# Επίσημη Εφημερίδα L 180/2021

| | ISSN 1977-0669 |
| --- | --- |
| Επίσημη Εφημερίδα
  της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180 |
| | |
| Έκδοση στην ελληνική γλώσσα | Νομοθεσία | 64ό έτος21 Μαΐου 2021 |

ISSN 1977-0669

Επίσημη Εφημερίδα

της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180

Έκδοση στην ελληνική γλώσσα

Νομοθεσία

64ό έτος21 Μαΐου 2021

---

| Περιεχόμενα | | II   Μη νομοθετικές πράξεις | Σελίδα |
| --- | --- | --- | --- |
| | | ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ |
| | * | Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/804 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την εφαρμογή του άρθρου 15 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014 σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν | 1 |
| | * | Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/805 της Επιτροπής, της 8ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του παραρτήματος II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (
  1
  ) | 3 |
| | * | Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/806 της Επιτροπής, της 10ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό τη συμπερίληψη του διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού (
  1
  ) | 78 |
| | * | Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/807 της Επιτροπής, της 10ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό την καταχώριση του σορβικού καλίου ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού (
  1
  ) | 81 |
| | * | Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/808 της Επιτροπής, της 22ας Μαρτίου 2021, σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων για τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται σε τροφοπαραγωγά ζώα και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, καθώς και σχετικά με τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, και για την κατάργηση των αποφάσεων 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ (
  1
  ) | 84 |
| | * | Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/809 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για τη μη έγκριση του ζυμωμένου εκχυλίσματος από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασικής ουσίας, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά (
  1
  ) | 110 |
| | * | Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/810 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/2021/808 όσον αφορά τις μεταβατικές διατάξεις για ορισμένες ουσίες που απαριθμούνται στο παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ (
  1
  ) | 112 |
| | * | Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/811 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση του παραρτήματος I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 για τη θέσπιση ειδικών μέτρων ελέγχου για την αφρικανική πανώλη των χοίρων (
  1
  ) | 114 |
| | | ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ |
| | * | Απόφαση (ΕΕ) 2021/812 του Συμβουλίου, της 10ης Μαΐου 2021, για τη θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ευρωπαϊκής Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα και στο Συμβούλιο Σύνδεσης που συγκροτήθηκαν με τη συμφωνία σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου, όσον αφορά ευνοϊκή γνώμη για τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας για την εφαρμογή της νομοθεσίας σχετικά με τις δημόσιες συμβάσεις και την αναγνώριση της ολοκλήρωσης της φάσης 1 του παραρτήματος XVI-B της εν λόγω συμφωνίας σύνδεσης | 147 |
| | * | Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/813 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση της απόφασης 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine) | 149 |
| | * | Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/814 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 για δραστηριότητες προβολής της Ένωσης προς υποστήριξη της εφαρμογής της Συνθήκης για το Εμπόριο Όπλων | 151 |
| | * | Εκτελεστική απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/815 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την εφαρμογή της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν | 152 |

Περιεχόμενα

II   Μη νομοθετικές πράξεις

Σελίδα

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ

*

Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/804 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την εφαρμογή του άρθρου 15 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014 σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν

1

*

Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/805 της Επιτροπής, της 8ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του παραρτήματος II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (
  1
  )

1

3

*

Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/806 της Επιτροπής, της 10ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό τη συμπερίληψη του διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού (
  1
  )

1

78

*

Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2021/807 της Επιτροπής, της 10ης Μαρτίου 2021, για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό την καταχώριση του σορβικού καλίου ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού (
  1
  )

1

81

*

Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/808 της Επιτροπής, της 22ας Μαρτίου 2021, σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων για τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται σε τροφοπαραγωγά ζώα και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, καθώς και σχετικά με τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, και για την κατάργηση των αποφάσεων 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ (
  1
  )

1

84

*

Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/809 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για τη μη έγκριση του ζυμωμένου εκχυλίσματος από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασικής ουσίας, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/810 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/2021/808 όσον αφορά τις μεταβατικές διατάξεις για ορισμένες ουσίες που απαριθμούνται στο παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ (
  1
  )

1

112

*

Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/811 της Επιτροπής, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση του παραρτήματος I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 για τη θέσπιση ειδικών μέτρων ελέγχου για την αφρικανική πανώλη των χοίρων (
  1
  )

1

114

ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ

*

Απόφαση (ΕΕ) 2021/812 του Συμβουλίου, της 10ης Μαΐου 2021, για τη θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ευρωπαϊκής Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα και στο Συμβούλιο Σύνδεσης που συγκροτήθηκαν με τη συμφωνία σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου, όσον αφορά ευνοϊκή γνώμη για τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας για την εφαρμογή της νομοθεσίας σχετικά με τις δημόσιες συμβάσεις και την αναγνώριση της ολοκλήρωσης της φάσης 1 του παραρτήματος XVI-B της εν λόγω συμφωνίας σύνδεσης

147

*

Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/813 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση της απόφασης 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine)

149

*

Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/814 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την τροποποίηση της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 για δραστηριότητες προβολής της Ένωσης προς υποστήριξη της εφαρμογής της Συνθήκης για το Εμπόριο Όπλων

151

*

Εκτελεστική απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2021/815 του Συμβουλίου, της 20ής Μαΐου 2021, για την εφαρμογή της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ |

---

(1)   Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ

1

| EL | Οι πράξεις των οποίων οι τίτλοι έχουν τυπωθεί με λευκά στοιχεία αποτελούν πράξεις τρεχούσης διαχειρίσεως που έχουν θεσπισθεί στο πλαίσιο της γεωργικής πολιτικής και είναι γενικά περιορισμένης χρονικής ισχύος.
  Οι τίτλοι όλων των υπολοίπων πράξεων έχουν τυπωθεί με μαύρα στοιχεία και επισημαίνονται με αστερίσκο. |
| --- | --- |

EL

Οι πράξεις των οποίων οι τίτλοι έχουν τυπωθεί με λευκά στοιχεία αποτελούν πράξεις τρεχούσης διαχειρίσεως που έχουν θεσπισθεί στο πλαίσιο της γεωργικής πολιτικής και είναι γενικά περιορισμένης χρονικής ισχύος.

Οι τίτλοι όλων των υπολοίπων πράξεων έχουν τυπωθεί με μαύρα στοιχεία και επισημαίνονται με αστερίσκο.

---

II Μη νομοθετικές πράξεις

ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΙ

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/1 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/1

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/804 ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 20ής Μαΐου 2021

για την εφαρμογή του άρθρου 15 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014 σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΕ) 747/2014 του Συμβουλίου της 10ης Ιουλίου 2014 σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν και την κατάργηση των κανονισμών (EΚ) αριθ. 131/2004 και (ΕΚ) αριθ. 1184/2005 (1) και ιδίως το άρθρο 15 παράγραφος 3,

Έχοντας υπόψη την πρόταση του Ύπατου Εκπροσώπου της Ένωσης για θέματα εξωτερικής πολιτικής και πολιτικής ασφαλείας,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Στις 10 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε τον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Στις 10 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε τον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 747/2014.

| (2) | Στις 5 Μαρτίου 2021 η Επιτροπή του Συμβουλίου Ασφαλείας των Ηνωμένων Εθνών (ΣΑΗΕ), η οποία συγκροτήθηκε δυνάμει της απόφασης 1591 (2005) του ΣΑΗΕ, ενέκρινε τη διαγραφή ενός προσώπου από τον κατάλογο των προσώπων και των οντοτήτων που υπόκεινται σε περιοριστικά μέτρα. |
| --- | --- |

(2)

Στις 5 Μαρτίου 2021 η Επιτροπή του Συμβουλίου Ασφαλείας των Ηνωμένων Εθνών (ΣΑΗΕ), η οποία συγκροτήθηκε δυνάμει της απόφασης 1591 (2005) του ΣΑΗΕ, ενέκρινε τη διαγραφή ενός προσώπου από τον κατάλογο των προσώπων και των οντοτήτων που υπόκεινται σε περιοριστικά μέτρα.

| (3) | Το παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014 θα πρέπει συνεπώς να τροποποιηθεί αναλόγως, |
| --- | --- |

(3)

Το παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014 θα πρέπει συνεπώς να τροποποιηθεί αναλόγως,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) 747/2014 τροποποιείται σύμφωνα με το παράρτημα του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία δημοσίευσής του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε όλα τα κράτη μέλη.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  ΕΕ L 203, 11.7.2014, σ. 1.

1

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Στον κατάλογο του παραρτήματος I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 747/2014, διαγράφεται η καταχώριση για το κάτωθι πρόσωπο:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/3 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/3

---

ΚΑΤ’ ΕΞΟΥΣΙΟΔΟΤΗΣΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/805 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 8ης Μαρτίου 2021

για την τροποποίηση του παραρτήματος II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/6 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 11ης Δεκεμβρίου 2018, για τα κτηνιατρικά φάρμακα και για την κατάργηση της οδηγίας 2001/82/ΕΚ (1), και ιδίως το άρθρο 146 παράγραφος 2,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Είναι σκόπιμο να επικαιροποιηθούν ουσιωδώς οι απαιτήσεις που ορίζονται στο παράρτημα II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6, οι οποίες επαναλαμβάνουν τις απαιτήσεις φακέλου που ορίζονταν στο παράρτημα I της οδηγίας 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (2), καθώς οι απαιτήσεις αυτές δεν είχαν επικαιροποιηθεί στον εν λόγω κανονισμό κατά την κατάργηση της εν λόγω οδηγίας. Οι απαιτήσεις φακέλου που ορίζονται στο παράρτημα I της οδηγίας 2001/82/ΕΚ επικαιροποιήθηκαν τελευταία το 2009. Ως εκ τούτου, το παράρτημα II θα πρέπει να τροποποιηθεί ώστε να ληφθεί υπόψη η επιστημονική πρόοδος και οι εξελίξεις από το 2009, συμπεριλαμβανομένης της διεθνούς καθοδήγησης από τη Διεθνή διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Έγκριση Κτηνιατρικών Φαρμάκων (VICH), από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) και από τα πρότυπα του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ). |
| --- | --- |

(1)

Είναι σκόπιμο να επικαιροποιηθούν ουσιωδώς οι απαιτήσεις που ορίζονται στο παράρτημα II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6, οι οποίες επαναλαμβάνουν τις απαιτήσεις φακέλου που ορίζονταν στο παράρτημα I της οδηγίας 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (2), καθώς οι απαιτήσεις αυτές δεν είχαν επικαιροποιηθεί στον εν λόγω κανονισμό κατά την κατάργηση της εν λόγω οδηγίας. Οι απαιτήσεις φακέλου που ορίζονται στο παράρτημα I της οδηγίας 2001/82/ΕΚ επικαιροποιήθηκαν τελευταία το 2009. Ως εκ τούτου, το παράρτημα II θα πρέπει να τροποποιηθεί ώστε να ληφθεί υπόψη η επιστημονική πρόοδος και οι εξελίξεις από το 2009, συμπεριλαμβανομένης της διεθνούς καθοδήγησης από τη Διεθνή διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Έγκριση Κτηνιατρικών Φαρμάκων (VICH), από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) και από τα πρότυπα του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ).

| (2) | Ενδείκνυται επίσης να καθοριστούν απαιτήσεις για τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα και τα κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας, που εισήχθησαν ως νέες κατηγορίες κτηνιατρικών φαρμάκων με τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/6. Για τα εν λόγω προϊόντα θα πρέπει να καθοριστούν ειδικές τεχνικές απαιτήσεις οι οποίες πρέπει να πληρούνται κατά την υποβολή αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. |
| --- | --- |

(2)

Ενδείκνυται επίσης να καθοριστούν απαιτήσεις για τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα και τα κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας, που εισήχθησαν ως νέες κατηγορίες κτηνιατρικών φαρμάκων με τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/6. Για τα εν λόγω προϊόντα θα πρέπει να καθοριστούν ειδικές τεχνικές απαιτήσεις οι οποίες πρέπει να πληρούνται κατά την υποβολή αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας.

| (3) | Αναγνωρίζοντας ότι η μικροβιακή αντοχή στα φάρμακα αποτελεί πρόβλημα που διογκώνεται συνεχώς στην ΕΕ και παγκοσμίως, ο κανονισμός (ΕΕ) 2019/6 θέσπισε ειδικές νομικές διατάξεις που αποσκοπούν στον περιορισμό του κινδύνου ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής στα φάρμακα. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να θεσπιστούν ειδικές τεχνικές απαιτήσεις για τα αντιμικροβιακά κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

(3)

Αναγνωρίζοντας ότι η μικροβιακή αντοχή στα φάρμακα αποτελεί πρόβλημα που διογκώνεται συνεχώς στην ΕΕ και παγκοσμίως, ο κανονισμός (ΕΕ) 2019/6 θέσπισε ειδικές νομικές διατάξεις που αποσκοπούν στον περιορισμό του κινδύνου ανάπτυξης μικροβιακής αντοχής στα φάρμακα. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να θεσπιστούν ειδικές τεχνικές απαιτήσεις για τα αντιμικροβιακά κτηνιατρικά φάρμακα.

| (4) | Ο παρών κανονισμός θα πρέπει να εφαρμόζεται από τις 28 Ιανουαρίου 2022, σύμφωνα με το άρθρο 153 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

Ο παρών κανονισμός θα πρέπει να εφαρμόζεται από τις 28 Ιανουαρίου 2022, σύμφωνα με το άρθρο 153 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6.

| (5) | Συνεπώς, ο κανονισμός (ΕΕ) 2019/6 θα πρέπει να τροποποιηθεί αναλόγως, |
| --- | --- |

(5)

Συνεπώς, ο κανονισμός (ΕΕ) 2019/6 θα πρέπει να τροποποιηθεί αναλόγως,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα II του κανονισμού (ΕΕ) 2019/6 αντικαθίσταται από το κείμενο του παραρτήματος του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Εφαρμόζεται από τις 28 Ιανουαρίου 2022.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 8 Μαρτίου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 4 της 7.1.2019, σ. 43.

1

(2)  Οδηγία 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα κτηνιατρικά φάρμακα (ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 1).

2

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

«ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΑΡΘΡΟ 8 ΠΑΡΑΓΡΑΦΟΣ 1 ΣΤΟΙΧΕΙΟ β)

Πίνακας περιεχομένων

| ΤΜΗΜΑ I | ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ | 11 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ I

| I.1. | Γενικές αρχές | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Απαιτήσεις σχετικά με τη σύνθεση του φακέλου | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Μέρος 1: Περίληψη του φακέλου | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Μέρος 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Μέρος 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Μέρος 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Λεπτομερείς απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους κτηνιατρικών φαρμάκων ή φακέλων άδειας κυκλοφορίας | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| ΤΜΗΜΑ II | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΚΤΟΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ | 14 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ II

| II.1. | ΜΕΡΟΣ 1: Περίληψη του φακέλου | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | ΜΕΡΟΣ 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Περιγραφή προϊόντος | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2Α1. | Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2Α1.

| II.2Α2. | Ανάπτυξη προϊόντος | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2Α2.

| II.2Β. | Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2Β.

| II.2Γ. | Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ.

| II.2Γ1. | Δραστική/-ές ουσία/-ες | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ1.

| II.2Γ1.1. | Δραστικές ουσίες που περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιίες | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ1.1.

| II.2Γ1.2. | Δραστικές ουσίες που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ1.2.

| II.2Γ1.3. | Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που μπορούν να επηρεάσουν τη βιοδιαθεσιμότητα | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ1.3.

| II.2Γ2. | Έκδοχα | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ2.

| II.2Γ3. | Συσκευασία (περιέκτες και συστήματα κλεισίματος) | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ3.

| II.2Γ3.1. | Δραστική ουσία | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ3.1.

| II.2Γ3.2. | Τελικό προϊόν | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ3.2.

| II.2Γ3.2. | Τελικό προϊόν | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2Γ3.2.

| II.2Δ. | Δοκιμές ελέγχου σε απομονωμένα ενδιάμεσα προϊόντα κατά τη διαδικασία παρασκευής | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2Δ.

| II.2Ε. | Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε.

| II.2Ε1. | Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε1.

| II.2Ε2. | Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε2.

| II.2Ε3. | Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε3.

| II.2Ε4. | Μικροβιολογικοί έλεγχοι | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε4.

| II.2Ε5. | Ομοιογένεια των παρτίδων | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε5.

| II.2Ε6. | Λοιποί έλεγχοι | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2Ε6.

| II.2ΣΤ. | Δοκιμή σταθερότητας | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2ΣΤ.

| II.2ΣΤ1. | Δραστική/-ες ουσία/-ες | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2ΣΤ1.

| II.2ΣΤ2. | Τελικό προϊόν | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2ΣΤ2.

| II.2Ζ. | Άλλες πληροφορίες | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2Ζ.

| II.3 | ΜΕΡΟΣ 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3

| II.3A. | Δοκιμές ασφάλειας | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Ακριβής ταυτοποίηση του προϊόντος και της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών του | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Φαρμακολογία | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3Α2.1. | Φαρμακοδυναμική | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3Α2.1.

| II.3Α2.2 | Φαρμακοκινητική | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3Α2.2

| II.3A3. | Τοξικολογία | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Άλλες απαιτήσεις | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3Α.4.1 | Ειδικές μελέτες | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3Α.4.1

| II.3A.4.2. | Παρατηρήσεις σε ανθρώπους | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.2.

| II.3A.4.3. | Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τους ανθρώπους | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.3.

| II.3A5. | Ασφάλεια του χρήστη | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Μελέτες καταλοίπων | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Ταυτοποίηση του φαρμάκου | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Απομάκρυνση των καταλοίπων (μεταβολισμός και κινητική των καταλοίπων) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Μέθοδος ανάλυσης των καταλοίπων | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | ΜΕΡΟΣ 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Προκλινικές μελέτες | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Φαρμακολογία | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A.1.1. | Φαρμακοδυναμική | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.1.

| II.4A.1.2. | Φαρμακοκινητική | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.2.

| II.4A2. | Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τα ζώα | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Προσδιορισμός και επιβεβαίωση δόσης | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Κλινική/-ές δοκιμή/-ές | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Γενικές αρχές | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Τεκμηρίωση | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Αποτελέσματα προκλινικών μελετών | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Αποτελέσματα κλινικών μελετών | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| ΤΜΗΜΑ III | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ | 32 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ III

| ΤΜΗΜΑ IIΙα | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΚΤΟΣ ΤΩΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ | 33 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ IIΙα

| IIΙα.1. | ΜΕΡΟΣ 1: Περίληψη του φακέλου | 33 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.1.

| IIΙα.2. | ΜΕΡΟΣ 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2.

| IIΙα.2Α. | Περιγραφή προϊόντος | 33 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α.

| IIΙα.2Α1. | Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση | 33 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α1.

| IIΙα.2Α2. | Ανάπτυξη προϊόντος | 34 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α2.

| IIΙα.2Α3. | Χαρακτηρισμός | 34 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α3.

| IIΙα.2Α3.1. | Διευκρίνιση δομής και άλλων χαρακτηριστικών | 34 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α3.1.

| IIΙα.2Α3.2. | Προσμείξεις | 35 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Α3.2.

| IIΙα.2Β. | Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής | 35 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Β.

| IIΙα.2Γ. | Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών | 35 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Γ.

| IIΙα.2Γ1. | Αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες | 36 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Γ1.

| IIΙα.2Γ2. | Αρχικά υλικά που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία | 36 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Γ2.

| IIΙα.2Γ2.1. | Αρχικά υλικά βιολογικής προέλευσης | 36 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Γ2.1.

| IIΙα.2Γ2.2. | Αρχικά υλικά μη βιολογικής προέλευσης | 37 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Γ2.2.

| IIΙα.2Δ. | Δοκιμές ελέγχου κατά τη διαδικασία παρασκευής | 37 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Δ.

| IIΙα.2Ε. | Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος | 38 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Ε.

| IIΙα.2Ε1. | Προδιαγραφή τελικού προϊόντος | 38 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Ε1.

| IIΙα.2Ε2. | Περιγραφές των μεθόδων και επικύρωση των δοκιμών για την έγκριση κυκλοφορίας | 38 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Ε2.

| IIΙα.2Ε3. | Πρότυπα ή υλικά αναφοράς | 39 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Ε3.

| IIΙα.2ΣΤ. | Ομοιογένεια των παρτίδων | 39 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2ΣΤ.

| IIΙα.2ΣΤ1. | Δραστική ουσία | 39 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2ΣΤ1.

| IIΙα.2ΣΤ2. | Τελικό προϊόν | 39 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2ΣΤ2.

| IIΙα.2Ζ. | Δοκιμές σταθερότητας | 39 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Ζ.

| IIΙα.2Η. | Άλλες πληροφορίες | 40 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.2Η.

| IIΙα.3. | ΜΕΡΟΣ 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3.

| IIΙα.3Α. | Δοκιμές ασφάλειας | 41 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α.

| IIΙα.3Α1. | Ακριβής ταυτοποίηση του προϊόντος και της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών του: | 41 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α1.

| IIΙα.3Α2. | Φαρμακολογία | 41 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α2.

| IIΙα.3Α2.1. | Φαρμακοδυναμική | 42 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α2.1.

| IIΙα.3Α2.2. | Φαρμακοκινητική | 42 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α2.2.

| IIΙα.3Α3. | Τοξικολογία | 42 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.

| IIΙα.3Α3.1. | Τοξικότητα εφάπαξ δόσης | 42 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.1.

| IIΙα.3Α3.2. | Τοξικότητα επανειλημμένων δόσεων | 42 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.2.

| IIΙα.3Α3.3. | Ανοχή στο ζωικό είδος προορισμού | 43 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.3.

| IIΙα.3Α3.4. | Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας κατά την ανάπτυξη | 43 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.4.

| IIΙα.3Α3.5. | Γονιδιοτοξικότητα | 43 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.5.

| IIΙα.3Α3.6. | Καρκινογένεση | 43 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.6.

| IIΙα.3Α3.7. | Εξαιρέσεις | 43 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α3.7.

| IIΙα.3Α4. | Άλλες απαιτήσεις | 44 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α4.

| IIΙα.3Α4.1. | Ειδικές μελέτες | 44 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α4.1.

| IIΙα.3Α4.2. | Παρατηρήσεις σε ανθρώπους | 44 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α4.2.

| IIΙα.3Α4.3. | Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τους ανθρώπους | 44 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α4.3.

| IIΙα.3Α5. | Ασφάλεια του χρήστη | 45 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α5.

| IIΙα.3Α6. | Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων | 45 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α6.

| IIΙα.3Α6.1. | Αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων από κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία δεν περιέχουν ή δεν αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς | 45 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α6.1.

| IIΙα.3Α6.2. | Αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων από κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς | 45 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Α6.2.

| IIΙα.3Β. | Μελέτες καταλοίπων | 46 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Β.

| IIΙα.3Β1. | Ταυτοποίηση του φαρμάκου | 46 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Β1.

| IIΙα.3Β2. | Απομάκρυνση των καταλοίπων | 46 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Β2.

| IIΙα.3Β3. | Μέθοδος ανάλυσης των καταλοίπων | 46 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.3Β3.

| IIΙα.4. | ΜΕΡΟΣ 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4.

| IIΙα.4Α. | Προκλινικές μελέτες | 47 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α.

| IIΙα.4Α1. | Φαρμακολογία | 47 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α1.

| IIΙα.4Α1.1. | Φαρμακοδυναμική | 47 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α1.1.

| IIΙα.4Α1.2. | Φαρμακοκινητική | 47 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α1.2.

| IIΙα.4Α2. | Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τα ζώα | 48 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α2.

| IIΙα.4Α3. | Προσδιορισμός και επιβεβαίωση δόσης | 48 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α3.

| IIΙα.4Α4. | Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού | 48 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Α4.

| IIΙα.4Β. | Κλινικές δοκιμές | 48 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Β.

| IIΙα.4Β1. | Γενικές αρχές | 48 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Β1.

| IIΙα.4Β2. | Τεκμηρίωση | 49 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Β2.

| IIΙα.4Β2.1. | Αποτελέσματα προκλινικών μελετών | 49 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Β2.1.

| IIΙα.4Β2.2. | Αποτελέσματα κλινικών μελετών | 49 |
| --- | --- | --- |

IIΙα.4Β2.2.

| ΤΜΗΜΑ IIΙβ | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ | 50 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ IIΙβ

| IIΙβ.1. | ΜΕΡΟΣ 1: Περίληψη του φακέλου | 50 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.1.

| IIΙβ.2. | ΜΕΡΟΣ 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2.

| IIΙβ.2.Α. | Περιγραφή προϊόντος | 50 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2.Α.

| IIΙβ.2Α1. | Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση | 51 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Α1.

| IIΙβ.2Α2. | Ανάπτυξη προϊόντος | 52 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Α2.

| IIΙβ.2Β. | Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής | 52 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Β.

| IIΙβ.2Γ. | Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών | 53 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Γ.

| IIΙβ.2Γ1. | Αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες | 53 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Γ1.

| IIΙβ.2Γ2. | Αρχικά υλικά που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία | 53 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Γ2.

| IIΙβ.2Γ2.1. | Αρχικά υλικά βιολογικής προέλευσης | 54 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Γ2.1.

| IIΙβ.2Γ2.2. | Αρχικά υλικά μη βιολογικής προέλευσης | 52 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Γ2.2.

| IIΙβ.2Δ. | Δοκιμές ελέγχου κατά τη διαδικασία παρασκευής | 54 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Δ.

| IIΙβ.2Ε. | Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος | 55 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Ε.

| IIΙβ.2ΣΤ. | Ομοιογένεια των παρτίδων | 56 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2ΣΤ.

| IIΙβ.2Ζ. | Δοκιμές σταθερότητας | 57 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Ζ.

| IIΙβ.2Η. | Άλλες πληροφορίες | 55 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.2Η.

| IIΙβ.3. | ΜΕΡΟΣ 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων) 67 | 57 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3.

| IIΙβ.3Α. | Γενικές απαιτήσεις | 58 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3Α.

| IIΙβ.3Β. | Προκλινικές μελέτες | 58 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3Β.

| IIΙβ.3Γ. | Κλινικές δοκιμές | 60 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3Γ.

| IIΙβ.3Δ. | Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων 72 | 61 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3Δ.

| IIΙβ.3Ε. | Αξιολόγηση που απαιτείται για κτηνιατρικά φάρμακα που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς | 61 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3Ε.

| IIΙβ.3ΣΤ. | Δοκιμές καταλοίπων που πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στις προκλινικές μελέτες | 62 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.3ΣΤ.

| IIΙβ.4Γ. | Κλινικές δοκιμές | 61 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.4Γ.

| IIΙβ.4Α. | Γενικές απαιτήσεις | 59 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.4Α.

| IIΙβ.4Β. | Προκλινικές μελέτες | 59 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.4Β.

| IIΙβ.4Γ. | Κλινικές δοκιμές | 63 |
| --- | --- | --- |

IIΙβ.4Γ.

| ΤΜΗΜΑ IV | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΙΤΗΣΕΙΣ ΕΙΔΙΚΩΝ ΑΔΕΙΩΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ | 64 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ IV

| IV.1. | Αιτήσεις για γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Αιτήσεις για υβριδικά κτηνιατρικά φάρμακα | 62 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Αιτήσεις για κτηνιατρικά φάρμακα σταθερού συνδυασμού | 63 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Αιτήσεις με συγκατάθεση | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Αιτήσεις βάσει βιβλιογραφικών δεδομένων | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Αιτήσεις για περιορισμένες αγορές | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Αιτήσεις σε εξαιρετικές περιστάσεις | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| ΤΜΗΜΑ V | ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΙΤΗΣΕΙΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΓΙΑ ΕΙΔΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ | 68 |
| --- | --- | --- |

ΤΜΗΜΑ V

| V.1. | Κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1 | Γενικές απαιτήσεις | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1

| V.1.2. | Απαιτήσεις ποιότητας | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Απαιτήσεις ασφάλειας | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Απαιτήσεις αποτελεσματικότητας | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Ειδικές απαιτήσεις υποβολής στοιχείων για ειδικούς τύπους φαρμάκων καινοτόμου θεραπείας | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Αρχές | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Κτηνιατρικά φάρμακα γονιδιακής θεραπείας | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Κτηνιατρικά φάρμακα αναγεννητικής ιατρικής, μηχανικής ιστών και κυτταρικής θεραπείας | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Κτηνιατρικά φάρμακα ειδικά σχεδιασμένα για φαγοθεραπεία | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Κτηνιατρικά φάρμακα που προέρχονται από νανοτεχνολογίες | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρο RNA και παρεμβολή RNA | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων | 73 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Φάκελος πολλαπλών στελεχών | 74 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Τεχνολογία πλατφόρμας εμβολίων | 74 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Εγκεκριμένα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα | 74 |
| --- | --- | --- |

V.5.

ΤΜΗΜΑ I

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΚΑΙ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ

I.1.   Γενικές αρχές

| I.1.1. | Τα έγγραφα που συνοδεύουν μια αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας δυνάμει του άρθρου 8 και των άρθρων 18 έως 25 υποβάλλονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις που ορίζονται στο παρόν παράρτημα και λαμβάνουν υπόψη τα έγγραφα καθοδήγησης που εξέδωσε η Επιτροπή και τις απαιτήσεις για τον ηλεκτρονικό μορφότυπο που δημοσίευσε ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Κατά τη συγκρότηση του φακέλου για την αίτηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, οι αιτούντες λαμβάνουν επίσης υπόψη τις πιο ενημερωμένες κτηνιατρικές γνώσεις και τις επιστημονικές κατευθυντήριες γραμμές όσον αφορά την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των κτηνιατρικών φαρμάκων που έχουν δημοσιευθεί από τον Οργανισμό. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | Για τα κτηνιατρικά φάρμακα, ισχύουν για τα αντίστοιχα τμήματα του φακέλου όλες οι σχετικές μονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, συμπεριλαμβανομένων των γενικών μονογραφιών και των γενικών κεφαλαίων. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | Οι διαδικασίες παρασκευής της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών και του τελικού προϊόντος είναι σύμφωνες με την ορθή παρασκευαστική πρακτική (GMP). |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | Στην αίτηση περιλαμβάνονται όλες οι πληροφορίες που είναι σημαντικές για την αξιολόγηση του εξεταζόμενου κτηνιατρικού φαρμάκου, ανεξάρτητα εάν είναι ευνοϊκές ή δυσμενείς για το προϊόν. Ιδιαίτερα, παρέχεται κάθε λεπτομέρεια σχετική με κάθε μελέτη ή δοκιμή σχετικά με το κτηνιατρικό φάρμακο που δεν έχει ολοκληρωθεί ή που εγκαταλείφθηκε. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Οι φαρμακολογικές και οι τοξικολογικές δοκιμές καθώς και οι δοκιμές καταλοίπων και προκλινικής ασφάλειας πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις διατάξεις περί ορθής εργαστηριακής πρακτικής (GLP) θεσπίζονται στις οδηγίες του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου 2004/10/ΕΚ (1) και 2004/9/ΕΚ (2). |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Όλα τα πειράματα σε ζώα πραγματοποιούνται λαμβανομένων υπόψη των αρχών που ορίζονται στην οδηγία 2010/63/ΕΕ, ανεξαρτήτως του τόπου διεξαγωγής των πειραμάτων. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | Στον φάκελο περιλαμβάνεται ως χωριστό έγγραφο η αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου όταν πρόκειται για την έγκριση κυκλοφορίας κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ) με την έννοια του άρθρου 2 της οδηγίας 2001/18/ΕΚ. Οι πληροφορίες υποβάλλονται σύμφωνα με τις διατάξεις της οδηγίας 2001/18/ΕΚ, λαμβανομένων υπόψη των οδηγιών που έχουν εκδοθεί από την Επιτροπή. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | Ο αιτών, στο μέρος 1 του φακέλου αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, επιβεβαιώνει ότι όλα τα στοιχεία που υποβάλλονται σχετικά με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων των δημοσιοποιημένων στοιχείων, δεν υπόκεινται σε προστασία τεχνικού φακέλου. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Απαιτήσεις σχετικά με τη σύνθεση του φακέλου

Κάθε φάκελος αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας κτηνιατρικού φαρμάκου αποτελείται από τα ακόλουθα μέρη:

I.2.1.   
  Μέρος 1: Περίληψη του φακέλου

| Το μέρος 1 περιλαμβάνει διοικητικές πληροφορίες, όπως παρατίθενται στο παράρτημα I, ως εξής: |
| --- |

Το μέρος 1 περιλαμβάνει διοικητικές πληροφορίες, όπως παρατίθενται στο παράρτημα I, ως εξής:

| α) | Μέρος 1A: σημεία 1 έως 4 και 6.1 έως 6.4· |
| --- | --- |

α)

Μέρος 1A: σημεία 1 έως 4 και 6.1 έως 6.4·

| β) | Μέρος 1Β: σημείο 5· |
| --- | --- |

β)

Μέρος 1Β: σημείο 5·

| γ) | Μέρος 1Γ: σημείο 6.5. |
| --- | --- |

γ)

Μέρος 1Γ: σημείο 6.5.

Όσον αφορά το μέρος 1B σημείο 5.1, σε συνδυασμό με το άρθρο 35 παράγραφος 1 στοιχείο ιβ), μια αίτηση στην οποία προτείνεται ο χαρακτηρισμός ενός κτηνιατρικού φαρμάκου ως “μη υποκείμενου σε κτηνιατρική συνταγή” περιλαμβάνει μια κριτική επισκόπηση των χαρακτηριστικών του προϊόντος, προκειμένου να αιτιολογηθεί η καταλληλότητα του εν λόγω χαρακτηρισμού, λαμβανομένων υπόψη της ασφάλειας των ζώων που αποτελούν ή όχι στόχο, της δημόσιας υγείας, καθώς και της περιβαλλοντικής ασφάλειας, όπως υπογραμμίζεται στα κριτήρια που ορίζονται στο άρθρο 34 παράγραφος 3 στοιχεία α) έως ζ).

Κάθε κριτική έκθεση εμπειρογνωμόνων εκπονείται με βάση το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων τη στιγμή της υποβολής της αίτησης. Περιέχει αξιολόγηση των διαφόρων δοκιμών και πειραμάτων, η οποία περιλαμβάνεται στον φάκελο για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, και εξετάζει όλες τις πτυχές σχετικά με την εκτίμηση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου. Περιέχει τα αναλυτικά αποτελέσματα των δοκιμών και πειραμάτων που υποβάλλονται καθώς και ακριβείς βιβλιογραφικές παραπομπές. Παρέχονται αντίγραφα των βιβλιογραφικών παραπομπών που αναφέρονται.

Οι κριτικές εκθέσεις εμπειρογνωμόνων φέρουν ημερομηνία και την υπογραφή του συντάκτη των εν λόγω εκθέσεων και επισυνάπτονται πληροφορίες σχετικά με το ιστορικό εκπαίδευσης, κατάρτισης και επαγγελματικής εμπειρίας του συντάκτη. Δηλώνεται επίσης η επαγγελματική σχέση του συντάκτη με τον αιτούντα.

Οι κριτικές εκθέσεις εμπειρογνωμόνων και τα προσαρτήματα περιέχουν επακριβείς και σαφείς παραπομπές στις πληροφορίες που περιέχονται στον τεχνικό φάκελο.

Όταν το μέρος 2 παρουσιάζεται σε μορφότυπο του Κοινού Τεχνικού Εγγράφου (CTD), για την κριτική έκθεση εμπειρογνωμόνων σχετικά με την ποιότητα χρησιμοποιείται η γενική περίληψη ποιότητας (QOS).

Για τα μέρη 3 και 4 η κριτική έκθεση εμπειρογνωμόνων περιλαμβάνει επίσης σε μορφή πίνακα περίληψη του συνόλου του τεχνικού φακέλου και των σχετικών στοιχείων που υποβάλλονται.

I.2.2.   
  Μέρος 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες)

| 1) | Τα (φυσικοχημικά, βιολογικά ή μικροβιολογικά) στοιχεία σχετικά με τη φαρμακευτική ποιότητα περιλαμβάνουν, για τη/τις δραστική/-ές ουσία/-ες και για το τελικό κτηνιατρικό φάρμακο, όλες τις σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τη διαδικασία παρασκευής, τον χαρακτηρισμό και τις ιδιότητες, τις διαδικασίες και απαιτήσεις ποιοτικού ελέγχου, τη σταθερότητα καθώς και μια περιγραφή της σύνθεσης, της ανάπτυξης και της παρουσίασης του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Μπορούν να εφαρμόζονται όλες οι μονογραφίες, συμπεριλαμβανομένων των ειδικών μονογραφιών, των γενικών μονογραφιών και των γενικών κεφαλαίων της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Για τα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα, μπορούν να εφαρμόζονται όλες οι μονογραφίες, συμπεριλαμβανομένων των ειδικών μονογραφιών, των γενικών μονογραφιών και των γενικών κεφαλαίων της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. Εάν δεν υπάρχει μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, ισχύει η μονογραφία της φαρμακοποιίας κράτους μέλους. Σε περίπτωση που μια ουσία δεν περιγράφεται ούτε στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ούτε στη φαρμακοποιία κράτους μέλους μπορεί να γίνει αποδεκτή η συμμόρφωση με μονογραφία από φαρμακοποιία τρίτης χώρας, εάν αποδεικνύεται η καταλληλότητά της· σε τέτοιες περιπτώσεις ο αιτών υποβάλλει αντίγραφο της μονογραφίας συνοδευόμενο από μετάφραση, εάν χρειάζεται. Υποβάλλονται αποδείξεις σχετικά με το αν η μονογραφία καθιστά δυνατή τη διενέργεια κατάλληλου ελέγχου της ποιότητας της ουσίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Εάν χρησιμοποιούνται δοκιμές διαφορετικές από εκείνες που αναφέρονται στη φαρμακοποιία, η χρήση αυτών των δοκιμών αιτιολογείται με την παροχή αποδεικτικών στοιχείων ότι τα υλικά, αν εξετάζονταν σύμφωνα με τη φαρμακοποιία, θα πληρούσαν τις απαιτήσεις ποιότητας της σχετικής μονογραφίας φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Όλες οι διαδικασίες δοκιμών για την ανάλυση και τον έλεγχο της ποιότητας πραγματοποιούνται λαμβανομένων υπόψη των καθιερωμένων οδηγιών και απαιτήσεων. Επίσης παρέχονται τα αποτελέσματα των μελετών επικύρωσης. Όλες οι διαδικασίες δοκιμών περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να δύνανται να αναπαράγονται σε δοκιμές ελέγχου που διενεργούνται κατόπιν αίτησης των αρμοδίων αρχών και να αξιολογούνται ορθά από την αρμόδια αρχή. Κάθε ειδική συσκευή και εξοπλισμός που μπορεί να χρησιμοποιείται, αποτελεί αντικείμενο περιγραφής κατά τον προσήκοντα τρόπο, συνοδευόμενης, ενδεχομένως, από διάγραμμα. Οι τύποι των εργαστηριακών αντιδραστηρίων συνοδεύονται, αν χρειάζεται, και από τη μέθοδο παρασκευής τους. Στην περίπτωση των διαδικασιών δοκιμών που περιλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή στη φαρμακοποιία κράτους μέλους η προαναφερόμενη περιγραφή μπορεί να αντικατασταθεί από λεπτομερή παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται χημικό και βιολογικό υλικό αναφοράς της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Αν χρησιμοποιούνται άλλα παρασκευάσματα και πρότυπα αναφοράς, επισημαίνονται και περιγράφονται λεπτομερώς. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Τα στοιχεία σχετικά με τη φαρμακευτική ποιότητα (φυσικοχημικά, βιολογικά ή μικροβιολογικά) για τη δραστική ουσία και/ή το τελικό προϊόν μπορούν να περιλαμβάνονται στον φάκελο σε μορφότυπο του Κοινού Τεχνικού Εγγράφου (CTD). |
| --- | --- |

6)

| 7) | Για τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των ανοσολογικών, οι πληροφορίες σχετικά με τους διαλύτες που απαιτούνται για την παρασκευή του τελικού προϊόντος περιλαμβάνονται στον φάκελο. Ένα βιολογικό κτηνιατρικό φάρμακο θεωρείται ως ένα προϊόν ακόμη και αν απαιτούνται περισσότεροι από ένας διαλύτες έτσι ώστε να μπορούν να κατασκευαστούν διαφορετικά παρασκευάσματα του προϊόντος, τα οποία μπορεί να χορηγούνται με διαφορετικές οδούς ή μεθόδους χορήγησης. Οι διαλύτες που παρέχονται με τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα μπορούν να συσκευάζονται μαζί με τα φιαλίδια δραστικής ουσίας ή χωριστά. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Σύμφωνα με την οδηγία 2010/63/ΕΕ και την Ευρωπαϊκή σύμβαση για την προστασία των σπονδυλωτών ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς, οι δοκιμές εκτελούνται με τη χρήση του ελάχιστου δυνατού αριθμού ζώων και προκαλώντας στον ελάχιστο δυνατό βαθμό πόνο, ταλαιπωρία, αγωνία ή μόνιμη βλάβη. Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται εναλλακτική δοκιμή in vitro, εφόσον κάτι τέτοιο έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ή τη μείωση της χρήσης ζώων ή τη μείωση της ταλαιπωρίας. |
| --- | --- |

8)

I.2.3.   
  Μέρος 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων)

| 1) | Ο φάκελος των μελετών ασφάλειας περιέχει τα ακόλουθα:






  α) | σύνθεση των δοκιμών που διενεργήθηκαν σύμφωνα με το παρόν μέρος, με αναλυτικές παραπομπές στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, η οποία περιέχει αντικειμενική εξέταση όλων των επιτευχθέντων αποτελεσμάτων. Η παράλειψη κάποιας δοκιμής ή κάποιου πειράματος και η υποβολή ενός εναλλακτικού είδους μελέτης επισημαίνεται και σχολιάζεται· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

σύνθεση των δοκιμών που διενεργήθηκαν σύμφωνα με το παρόν μέρος, με αναλυτικές παραπομπές στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, η οποία περιέχει αντικειμενική εξέταση όλων των επιτευχθέντων αποτελεσμάτων. Η παράλειψη κάποιας δοκιμής ή κάποιου πειράματος και η υποβολή ενός εναλλακτικού είδους μελέτης επισημαίνεται και σχολιάζεται·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για τις προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση, μαζί με εξέταση της συμβολής που μπορεί να έχει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική. |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για τις προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση, μαζί με εξέταση της συμβολής που μπορεί να έχει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική.

| 2) | Ο φάκελος περιλαμβάνει τα ακόλουθα:






  α) | κατάλογο όλων των μελετών και πειραμάτων που περιλαμβάνονται στον φάκελο· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

κατάλογο όλων των μελετών και πειραμάτων που περιλαμβάνονται στον φάκελο·

| β) | αιτιολόγηση για την παράλειψη τυχόν μελέτης ή δοκιμής· |
| --- | --- |

β)

αιτιολόγηση για την παράλειψη τυχόν μελέτης ή δοκιμής·

| γ) | εξήγηση της υποβολής εναλλακτικού είδους μελέτης ή πειράματος· |
| --- | --- |

γ)

εξήγηση της υποβολής εναλλακτικού είδους μελέτης ή πειράματος·

| δ) | εξέταση της συμβολής που μπορεί να προσφέρει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη ή πείραμα που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική. |
| --- | --- |

δ)

εξέταση της συμβολής που μπορεί να προσφέρει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη ή πείραμα που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική.

I.2.4.   
  Μέρος 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές)

| 1) | Ο φάκελος σχετικά με την αποτελεσματικότητα περιλαμβάνει όλη την προκλινική και κλινική τεκμηρίωση, ανεξάρτητα από το αν είναι ευμενής ή δυσμενής για τα κτηνιατρικά φάρμακα, προκειμένου να καταστεί δυνατή μια αντικειμενική γενική εκτίμηση του ισολογισμού οφέλους-κινδύνου του προϊόντος. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ο φάκελος των μελετών αποτελεσματικότητας περιέχει τα ακόλουθα:






  α) | σύνθεση των δοκιμών που διενεργήθηκαν σύμφωνα με το παρόν μέρος, με αναλυτικές παραπομπές στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, η οποία περιέχει αντικειμενική εξέταση όλων των επιτευχθέντων αποτελεσμάτων. Η παράλειψη κάποιας δοκιμής ή κάποιου πειράματος και η υποβολή ενός εναλλακτικού είδους μελέτης επισημαίνεται και σχολιάζεται· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

σύνθεση των δοκιμών που διενεργήθηκαν σύμφωνα με το παρόν μέρος, με αναλυτικές παραπομπές στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, η οποία περιέχει αντικειμενική εξέταση όλων των επιτευχθέντων αποτελεσμάτων. Η παράλειψη κάποιας δοκιμής ή κάποιου πειράματος και η υποβολή ενός εναλλακτικού είδους μελέτης επισημαίνεται και σχολιάζεται·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για τις προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση, μαζί με εξέταση της συμβολής που μπορεί να έχει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική. |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για τις προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση, μαζί με εξέταση της συμβολής που μπορεί να έχει στη γενική αξιολόγηση του κινδύνου κάθε μελέτη που δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με την ορθή εργαστηριακή πρακτική (GLP), και αιτιολόγηση της μη συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική.

| 3) | Ο φάκελος περιλαμβάνει τα ακόλουθα:






  α) | κατάλογο όλων των μελετών που περιλαμβάνονται στον φάκελο· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

κατάλογο όλων των μελετών που περιλαμβάνονται στον φάκελο·

| β) | αιτιολόγηση για την παράλειψη τυχόν μελέτης· |
| --- | --- |

β)

αιτιολόγηση για την παράλειψη τυχόν μελέτης·

| γ) | εξήγηση της υποβολής εναλλακτικού είδους μελέτης. |
| --- | --- |

γ)

εξήγηση της υποβολής εναλλακτικού είδους μελέτης.

| 4) | Σκοπός των πειραμάτων που περιγράφονται στο μέρος αυτό είναι να καταδείξουν την αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου. Κάθε ισχυρισμός του αιτούντος όσον αφορά τις ιδιότητες, τα αποτελέσματα και τη χρήση του προϊόντος υποστηρίζεται πλήρως από τα αποτελέσματα ειδικών πειραμάτων που περιλαμβάνονται στην αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όλα τα πειράματα αποτελεσματικότητας εκτελούνται με βάση ένα πλήρως ελεγμένο λεπτομερές πρωτόκολλο, το οποίο καταχωρίζεται γραπτώς πριν από την έναρξη του πειράματος. Η ορθή μεταχείριση των πειραματόζωων υπόκειται σε κτηνιατρική επίβλεψη και λαμβάνεται πλήρως υπόψη κατά την εκπόνηση κάθε πρωτοκόλλου πειράματος και κατά τη διενέργειά του. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Οι κλινικές δοκιμές (πειράματα υπό φυσικές συνθήκες) πραγματοποιούνται σύμφωνα με εγκεκριμένες αρχές ορθής κλινικής πρακτικής, εκτός και αν υπάρχει άλλη αιτιολογία. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Πριν από την έναρξη κάθε πειράματος υπό φυσικές συνθήκες λαμβάνεται και τεκμηριώνεται η ενημερωμένη συναίνεση του κατόχου των ζώων που θα χρησιμοποιηθούν στη δοκιμή. Ειδικότερα, ο κάτοχος των ζώων ενημερώνεται γραπτώς σχετικά με τις συνέπειες που μπορεί να έχει η συμμετοχή στο πείραμα όσον αφορά τη μετέπειτα διάθεση των υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων ή τη λήψη τροφίμων από τα ζώα αυτά. |
| --- | --- |

7)

I.2.5.   
  Λεπτομερείς απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους κτηνιατρικών φαρμάκων ή φακέλων άδειας κυκλοφορίας

| 1) | Λεπτομερείς απαιτήσεις για διαφορετικούς τύπους κτηνιατρικών φαρμάκων ή ειδικούς τύπους φακέλων άδειας κυκλοφορίας παρατίθενται στα ακόλουθα τμήματα του παρόντος παραρτήματος:






  α) | το τμήμα II περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για αιτήσεις που αφορούν κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

το τμήμα II περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για αιτήσεις που αφορούν κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων·

| β) | το τμήμα III περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα·






  i) | το τμήμα IIΙα περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων· |
| --- | --- | --- |

β)

το τμήμα III περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα·

i)

το τμήμα IIΙα περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων·

| ii) | το τμήμα IIΙβ περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα· |
| --- | --- |

ii)

το τμήμα IIΙβ περιγράφει τις τυποποιημένες απαιτήσεις για τις αιτήσεις που αφορούν ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα·

| γ) | το τμήμα IV περιγράφει τις απαιτήσεις για ειδικούς τύπους φακέλων άδειας κυκλοφορίας· |
| --- | --- |

γ)

το τμήμα IV περιγράφει τις απαιτήσεις για ειδικούς τύπους φακέλων άδειας κυκλοφορίας·

| δ) | το τμήμα V περιγράφει τις απαιτήσεις φακέλου για ειδικούς τύπους κτηνιατρικών φαρμάκων· |
| --- | --- |

δ)

το τμήμα V περιγράφει τις απαιτήσεις φακέλου για ειδικούς τύπους κτηνιατρικών φαρμάκων·

ΤΜΗΜΑ II

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΚΤΟΣ ΤΩΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Οι ακόλουθες λεπτομερείς απαιτήσεις ισχύουν για κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων, εξαιρουμένων αυτών που ορίζονται διαφορετικά στο τμήμα IV.

II.1.   
  Μέρος 1: Περίληψη του φακέλου

Βλέπε τμήμα I.

II.2.   
  Μέρος 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες)

II.2A.   Περιγραφή προϊόντος

II.2Α1.   Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

| 1) | Ως ποιοτική σύνθεση όλων των συστατικών του φαρμάκου, νοείται ο καθορισμός ή η περιγραφή:






  α) | της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών·

| β) | των εκδόχων, των συστατικών των εκδόχων, ανεξάρτητα από τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των χρωστικών ουσιών, των συντηρητικών, των ανοσοενισχυτών, των σταθεροποιητών, των πυκνωτικών μέσων, των γαλακτωματοποιητών, των βελτιωτικών γεύσης και των αρωματικών ουσιών, |
| --- | --- |

β)

των εκδόχων, των συστατικών των εκδόχων, ανεξάρτητα από τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των χρωστικών ουσιών, των συντηρητικών, των ανοσοενισχυτών, των σταθεροποιητών, των πυκνωτικών μέσων, των γαλακτωματοποιητών, των βελτιωτικών γεύσης και των αρωματικών ουσιών,

| γ) | άλλων συστατικών του εξωτερικού περιβλήματος των κτηνιατρικών φαρμάκων, όπως κάψουλες, κάψουλες ζελατίνης, συσκευές μεγάλης κοιλίας, που προορίζονται για κατάποση ή για με οποιοδήποτε άλλο τρόπο χορήγηση στα ζώα, |
| --- | --- |

γ)

άλλων συστατικών του εξωτερικού περιβλήματος των κτηνιατρικών φαρμάκων, όπως κάψουλες, κάψουλες ζελατίνης, συσκευές μεγάλης κοιλίας, που προορίζονται για κατάποση ή για με οποιοδήποτε άλλο τρόπο χορήγηση στα ζώα,

| δ) | κάθε σχετικού στοιχείου όσον αφορά τη στοιχειώδη συσκευασία και, εάν υπάρχει, όσον αφορά την εξωτερική συσκευασία και, κατά περίπτωση, τον τρόπο κλεισίματός της σε συνδυασμό με λεπτομέρειες για τις συσκευές με τις οποίες θα χρησιμοποιείται ή θα χορηγείται το κτηνιατρικό φάρμακο και οι οποίες συσκευές θα παρέχονται με το φάρμακο. |
| --- | --- |

δ)

κάθε σχετικού στοιχείου όσον αφορά τη στοιχειώδη συσκευασία και, εάν υπάρχει, όσον αφορά την εξωτερική συσκευασία και, κατά περίπτωση, τον τρόπο κλεισίματός της σε συνδυασμό με λεπτομέρειες για τις συσκευές με τις οποίες θα χρησιμοποιείται ή θα χορηγείται το κτηνιατρικό φάρμακο και οι οποίες συσκευές θα παρέχονται με το φάρμακο.

| 2) | Ως συνήθης ορολογία που πρέπει να χρησιμοποιείται για την περιγραφή των συστατικών των κτηνιατρικών φαρμάκων, με την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 8 νοείται:






  α) | για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο κύριος τίτλος που υπάρχει στην επικεφαλίδα της σχετικής μονογραφίας, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία, |
| --- | --- | --- |

2)

α)

για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο κύριος τίτλος που υπάρχει στην επικεφαλίδα της σχετικής μονογραφίας, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία,

| β) | για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία (INN) που συνιστάται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, από την ακριβή επιστημονική ονομασία, |
| --- | --- |

β)

για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία (INN) που συνιστάται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, από την ακριβή επιστημονική ονομασία,

| γ) | τα συστατικά που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια, |
| --- | --- |

γ)

τα συστατικά που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια,

| δ) | για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει αποδοθεί σύμφωνα με την οδηγία 2009/35/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου. |
| --- | --- |

δ)

για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει αποδοθεί σύμφωνα με την οδηγία 2009/35/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου.

| 3) | Για την παροχή της ποσοτικής σύνθεσης για όλες τις δραστικές ουσίες και τα έκδοχα των κτηνιατρικών φαρμάκων, είναι ανάγκη, ανάλογα με την εκάστοτε φαρμακευτική μορφή, να προσδιορίζεται για κάθε δραστική ουσία και έκδοχο η μάζα ή ο αριθμός των μονάδων βιολογικής δραστικότητας, είτε ανά μονάδα δόσης είτε ανά μονάδα μάζας ή όγκου. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας χρησιμοποιούνται για ουσίες που δεν μπορούν να καθοριστούν χημικώς. Όπου έχει ορισθεί διεθνής μονάδα βιολογικής δραστικότητας, αυτή και χρησιμοποιείται. Όταν δεν έχει οριστεί διεθνής μονάδα, οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας εκφράζονται με τρόπο ώστε να παρέχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με τη δραστικότητα των ουσιών χρησιμοποιώντας, αν ισχύουν, τις Μονάδες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Η ποσοτική σύνθεση συμπληρώνεται:






  α) | για παρασκευάσματα μίας δόσης: από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά περιέκτη μιας μονάδας, λαμβανομένου υπόψη του χρησιμοποιήσιμου όγκου του προϊόντος, ύστερα από ανασύσταση, κατά περίπτωση, |
| --- | --- | --- |

5)

α)

για παρασκευάσματα μίας δόσης: από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά περιέκτη μιας μονάδας, λαμβανομένου υπόψη του χρησιμοποιήσιμου όγκου του προϊόντος, ύστερα από ανασύσταση, κατά περίπτωση,

| β) | για τα κτηνιατρικά φάρμακα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες: από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται ανά σταγόνα ή περιέχεται στον αριθμό σταγόνων που αντιστοιχεί σε 1 ml ή σε 1 g του παρασκευάσματος, |
| --- | --- |

β)

για τα κτηνιατρικά φάρμακα που πρέπει να χορηγούνται σε σταγόνες: από τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας που περιέχεται ανά σταγόνα ή περιέχεται στον αριθμό σταγόνων που αντιστοιχεί σε 1 ml ή σε 1 g του παρασκευάσματος,

| γ) | για τις φαρμακευτικές μορφές που πρέπει να χορηγούνται σε μετρημένες ποσότητες: με τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά μετρημένη ποσότητα. |
| --- | --- |

γ)

για τις φαρμακευτικές μορφές που πρέπει να χορηγούνται σε μετρημένες ποσότητες: με τη μάζα ή τις μονάδες βιολογικής δραστικότητας κάθε δραστικής ουσίας ανά μετρημένη ποσότητα.

| 6) | Οι δραστικές ουσίες που υπάρχουν με τη μορφή ενώσεων ή παραγώγων προσδιορίζονται ποσοτικώς με την ολική τους μάζα και, αν χρειάζεται ή είναι σκόπιμο, με τη μάζα του δραστικού τμήματος ή των δραστικών τμημάτων του μορίου. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Για τα κτηνιατρικά προϊόντα που περιέχουν μια δραστική ουσία η οποία αποτελεί αντικείμενο αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας για πρώτη φορά στην Ένωση, η ποσοτική δήλωση μιας δραστικής ουσίας που είναι άλας ή ένυδρη εκφράζεται συστηματικά με βάση τη μάζα του δραστικού τμήματος ή των δραστικών τμημάτων του μορίου. Όλα τα κτηνιατρικά φάρμακα για τα οποία χορηγείται στη συνέχεια άδεια κυκλοφορίας στα κράτη μέλη οφείλουν να έχουν την ποσοτική σύνθεσή τους διατυπωμένη με τον ίδιο τρόπο για την ίδια δραστική ουσία. |
| --- | --- |

7)

II.2Α2.   Ανάπτυξη προϊόντος

| 1) | Παρέχεται εξήγηση όσον αφορά την επιλογή της σύνθεσης, των συστατικών, της συσκευασίας, την προβλεπόμενη λειτουργία των εκδόχων στο τελικό προϊόν και τη μέθοδο της παρασκευής του τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένης της αιτιολόγησης της επιλογής της μεθόδου και λεπτομερειών για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες. Η εν λόγω εξήγηση υποστηρίζεται από επιστημονικά στοιχεία σχετικά με την ανάπτυξη φαρμάκων. Δηλώνεται τυχόν περίσσεια με την αντίστοιχη αιτιολόγησή της. Τα μικροβιολογικά χαρακτηριστικά (μικροβιολογική καθαρότητα και αντιμικροβιακή δράση) και οι οδηγίες χρήσης πρέπει να αποδεικνύεται ότι ενδείκνυνται για την προβλεπόμενη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου όπως διευκρινίζεται στον φάκελο της αίτησης για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Εάν θεωρείται υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης μεταξύ τελικού προϊόντος και πρωτογενούς συσκευασίας, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και πρωτογενούς συσκευασίας, ιδιαίτερα αν πρόκειται για ενέσιμα σκευάσματα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τα προτεινόμενα μεγέθη συσκευασίας αιτιολογούνται σε σχέση με την προτεινόμενη οδό χορήγησης, τη δοσολογία και τα ζωικά είδη-προορισμού ιδίως για τις αντιμικροβιακές (δραστικές) ουσίες. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Όταν με το τελικό προϊόν παρέχεται δοσομετρική συσκευή, καταδεικνύεται η ακρίβεια της/των δόσης/-εων. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όταν συνιστάται συνοδευτική δοκιμή για χρήση με το τελικό προϊόν (π.χ. διαγνωστική δοκιμή), παρέχονται σχετικές πληροφορίες για τη δοκιμή. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Για τα κτηνιατρικά φάρμακα που προορίζονται για ενσωμάτωση σε ζωοτροφές, παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τα ποσοστά περιεκτικότητας, τις οδηγίες για την ανάμειξη, την ομοιογένεια στη ζωοτροφή και τη συμβατότητα/κατάλληλες ζωοτροφές. |
| --- | --- |

6)

II.2Β.   Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής

| 1) | Η περιγραφή της μεθόδου παρασκευής που επισυνάπτεται στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 8, διατυπώνεται έτσι ώστε να παρέχεται ικανοποιητική εικόνα της φύσης των πραγματοποιούμενων εργασιών. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Για τον λόγο αυτόν, η περιγραφή αυτή περιλαμβάνει τουλάχιστον:






  α) | την πραγματική σύνθεση παρασκευής για τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των ουσιών που χρησιμοποιούνται. Δηλώνονται τυχόν ουσίες που ενδέχεται να εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της παρασκευής· οποιαδήποτε περίσσεια επισημαίνεται· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

την πραγματική σύνθεση παρασκευής για τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των ουσιών που χρησιμοποιούνται. Δηλώνονται τυχόν ουσίες που ενδέχεται να εξαφανίζονται κατά τη διάρκεια της παρασκευής· οποιαδήποτε περίσσεια επισημαίνεται·

| β) | περιγραφή των σταδίων παρασκευής με σαφείς πληροφορίες για τις συνθήκες λειτουργίας της διαδικασίας, με περιγραφή η οποία συνοδεύεται από διάγραμμα ροής της διαδικασίας· |
| --- | --- |

β)

περιγραφή των σταδίων παρασκευής με σαφείς πληροφορίες για τις συνθήκες λειτουργίας της διαδικασίας, με περιγραφή η οποία συνοδεύεται από διάγραμμα ροής της διαδικασίας·

| γ) | στην περίπτωση συνεχούς παρασκευής, πλήρως λεπτομερή στοιχεία ως προς τα προφυλακτικά μέτρα που λαμβάνονται για να εξασφαλισθεί η ομοιογένεια του τελικού προϊόντος. Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας (για παράδειγμα, με όρους χρονικού διαστήματος ή ποσότητας προϊόντος και, ενδεχομένως, με όρους εύρους)· |
| --- | --- |

γ)

στην περίπτωση συνεχούς παρασκευής, πλήρως λεπτομερή στοιχεία ως προς τα προφυλακτικά μέτρα που λαμβάνονται για να εξασφαλισθεί η ομοιογένεια του τελικού προϊόντος. Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας (για παράδειγμα, με όρους χρονικού διαστήματος ή ποσότητας προϊόντος και, ενδεχομένως, με όρους εύρους)·

| δ) | απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται και των κριτηρίων αποδοχής· |
| --- | --- |

δ)

απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται και των κριτηρίων αποδοχής·

| ε) | πειραματικές μελέτες που επικυρώνουν τη διαδικασία παρασκευής και, εάν χρειάζεται, ένα σχήμα επικύρωσης της διαδικασίας για παραγωγικές παρτίδες· |
| --- | --- |

ε)

πειραματικές μελέτες που επικυρώνουν τη διαδικασία παρασκευής και, εάν χρειάζεται, ένα σχήμα επικύρωσης της διαδικασίας για παραγωγικές παρτίδες·

| στ) | στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες. |
| --- | --- |

στ)

στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες.

II.2Γ.   Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος σημείου, ως “αρχικά υλικά” νοούνται οι δραστικές ουσίες, τα έκδοχα και η συσκευασία (στοιχειώδης συσκευασία με το σύστημα κλεισίματός της και, κατά περίπτωση, εξωτερική συσκευασία και κάθε δοσομετρική συσκευή που παρέχεται με το κτηνιατρικό φάρμακο). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ο φάκελος περιλαμβάνει τις προδιαγραφές και τις πληροφορίες σχετικά με τις δοκιμές που πρέπει να πραγματοποιούνται για τον έλεγχο ποιότητας όλων των παρτίδων αρχικών υλικών. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Οι δοκιμές ρουτίνας που εκτελούνται στα αρχικά υλικά εκτελούνται κατά τρόπο ίδιο με αυτόν που δηλώνεται στον φάκελο. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Εάν έχει εκδοθεί πιστοποιητικό καταλληλότητας από την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη για ένα αρχικό υλικό, δραστική ουσία ή έκδοχο, το πιστοποιητικό αυτό αποτελεί την παραπομπή στη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όταν υπάρχει παραπομπή σε πιστοποιητικό καταλληλότητας, ο παρασκευαστής παρέχει στον αιτούντα γραπτή διαβεβαίωση ότι η παραγωγική διαδικασία δεν τροποποιήθηκε από τότε που χορηγήθηκε το πιστοποιητικό καταλληλότητας εκ μέρους της Ευρωπαϊκής Διεύθυνσης για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη. Σε περίπτωση που το πεδίο “πλαίσιο πρόσβασης” στο πιστοποιητικό είναι συμπληρωμένο και υπογεγραμμένο, η εν λόγω απαίτηση θεωρείται ότι πληρούται χωρίς να απαιτείται πρόσθετη διαβεβαίωση. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Πιστοποιητικά ανάλυσης υποβάλλονται για τα αρχικά υλικά έτσι ώστε να καταδεικνύεται η συμμόρφωση με τις καθορισμένες προδιαγραφές. |
| --- | --- |

6)

II.2Γ1. Δραστική/-ές ουσία/-ες

| 1) | Τα απαιτούμενα στοιχεία υποβάλλονται με έναν από τους τρεις τρόπους, όπως περιγράφεται στα σημεία 2 έως 4. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλονται τα ακόλουθα στοιχεία:






  α) | παρέχονται πληροφορίες για την ταυτότητα, τη δομή και ένας κατάλογος των φυσικοχημικών και άλλων σχετικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας, ιδίως των φυσικοχημικών ιδιοτήτων που ενδέχεται να επηρεάσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δραστικής ουσίας. Κατά περίπτωση, η απόδειξη της μοριακής δομής περιλαμβάνει τη σχηματική ακολουθία αμινοξέων και τη σχετική μοριακή μάζα· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

παρέχονται πληροφορίες για την ταυτότητα, τη δομή και ένας κατάλογος των φυσικοχημικών και άλλων σχετικών ιδιοτήτων της δραστικής ουσίας, ιδίως των φυσικοχημικών ιδιοτήτων που ενδέχεται να επηρεάσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δραστικής ουσίας. Κατά περίπτωση, η απόδειξη της μοριακής δομής περιλαμβάνει τη σχηματική ακολουθία αμινοξέων και τη σχετική μοριακή μάζα·

| β) | οι πληροφορίες σχετικά με τη διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνουν περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας που εκφράζει τη δέσμευση του αιτούντος για την παρασκευή της δραστικής ουσίας. Απαριθμούνται όλα τα υλικά που απαιτούνται για να παρασκευαστεί/-ούν η/οι δραστική/-ές ουσία/-ες, επισημαίνοντας σε ποιο σημείο της διεργασίας χρησιμοποιείται το κάθε υλικό. Επίσης παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα και τον έλεγχο των υλικών αυτών. Παρέχονται πληροφορίες που καταδεικνύουν ότι τα υλικά πληρούν τα πρότυπα τα σχετικά με την προβλεπόμενη χρήση τους· |
| --- | --- |

β)

οι πληροφορίες σχετικά με τη διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνουν περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας που εκφράζει τη δέσμευση του αιτούντος για την παρασκευή της δραστικής ουσίας. Απαριθμούνται όλα τα υλικά που απαιτούνται για να παρασκευαστεί/-ούν η/οι δραστική/-ές ουσία/-ες, επισημαίνοντας σε ποιο σημείο της διεργασίας χρησιμοποιείται το κάθε υλικό. Επίσης παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα και τον έλεγχο των υλικών αυτών. Παρέχονται πληροφορίες που καταδεικνύουν ότι τα υλικά πληρούν τα πρότυπα τα σχετικά με την προβλεπόμενη χρήση τους·

| γ) | οι πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο ποιότητας περιέχουν δοκιμές (περιλαμβανομένων των κριτηρίων αποδοχής) που πραγματοποιήθηκαν σε κάθε κρίσιμη βαθμίδα, πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των ενδιαμέσων και, κατά περίπτωση, μελέτες επικύρωσης και/ή αξιολόγησης της διαδικασίας. Επίσης, περιέχουν στοιχεία επικύρωσης για τις αναλυτικές μεθόδους που εφαρμόζονται στη δραστική ουσία, εάν χρειάζεται· |
| --- | --- |

γ)

οι πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο ποιότητας περιέχουν δοκιμές (περιλαμβανομένων των κριτηρίων αποδοχής) που πραγματοποιήθηκαν σε κάθε κρίσιμη βαθμίδα, πληροφορίες για την ποιότητα και τον έλεγχο των ενδιαμέσων και, κατά περίπτωση, μελέτες επικύρωσης και/ή αξιολόγησης της διαδικασίας. Επίσης, περιέχουν στοιχεία επικύρωσης για τις αναλυτικές μεθόδους που εφαρμόζονται στη δραστική ουσία, εάν χρειάζεται·

| δ) | στις πληροφορίες σχετικά με προσμείξεις επισημαίνονται οι προβλεπόμενες προσμείξεις μαζί με τα επίπεδα και τη φύση των παρατηρηθεισών προσμείξεων. Επίσης περιέχονται πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτών των προσμείξεων όπου υπάρχουν. |
| --- | --- |

δ)

στις πληροφορίες σχετικά με προσμείξεις επισημαίνονται οι προβλεπόμενες προσμείξεις μαζί με τα επίπεδα και τη φύση των παρατηρηθεισών προσμείξεων. Επίσης περιέχονται πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια αυτών των προσμείξεων όπου υπάρχουν.

| 3) | Κύριο αρχείο δραστικής ουσίας
  Για μια μη βιολογική δραστική ουσία, ο αιτών πρέπει να φροντίσει ώστε οι πληροφορίες για τη δραστική ουσία στο σημείο 2 να υποβάλλονται απευθείας στις αρμόδιες αρχές από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας ως κύριο αρχείο δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας παρέχει στον αιτούντα όλα τα στοιχεία (μέρος του κύριου αρχείου δραστικής ουσίας που ανήκει στον αιτούντα) που χρειάζεται για να αναλάβει τις ευθύνες του για το κτηνιατρικό φάρμακο. Στον φάκελο του φαρμάκου περιλαμβάνεται αντίγραφο των στοιχείων που παρέχονται από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας στον αιτούντα. Ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας δεσμεύεται γραπτώς έναντι του αιτούντος ότι θα εξασφαλίσει την ομοιογένεια των παρτίδων και δεν θα τροποποιήσει τη διαδικασία παρασκευής ή τις προδιαγραφές χωρίς να ενημερώσει τον αιτούντα. |
| --- | --- |

3)

Για μια μη βιολογική δραστική ουσία, ο αιτών πρέπει να φροντίσει ώστε οι πληροφορίες για τη δραστική ουσία στο σημείο 2 να υποβάλλονται απευθείας στις αρμόδιες αρχές από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας ως κύριο αρχείο δραστικής ουσίας. Στην περίπτωση αυτή, ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας παρέχει στον αιτούντα όλα τα στοιχεία (μέρος του κύριου αρχείου δραστικής ουσίας που ανήκει στον αιτούντα) που χρειάζεται για να αναλάβει τις ευθύνες του για το κτηνιατρικό φάρμακο. Στον φάκελο του φαρμάκου περιλαμβάνεται αντίγραφο των στοιχείων που παρέχονται από τον παρασκευαστή της δραστικής ουσίας στον αιτούντα. Ο παρασκευαστής της δραστικής ουσίας δεσμεύεται γραπτώς έναντι του αιτούντος ότι θα εξασφαλίσει την ομοιογένεια των παρτίδων και δεν θα τροποποιήσει τη διαδικασία παρασκευής ή τις προδιαγραφές χωρίς να ενημερώσει τον αιτούντα.

| 4) | Πιστοποιητικό καταλληλότητας που εκδίδεται από την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη
  Υποβάλλεται το πιστοποιητικό καταλληλότητας και τυχόν πρόσθετα στοιχεία που αφορούν τη μορφή δόσης τα οποία δεν καλύπτονται από το πιστοποιητικό καταλληλότητας. |
| --- | --- |

4)

Υποβάλλεται το πιστοποιητικό καταλληλότητας και τυχόν πρόσθετα στοιχεία που αφορούν τη μορφή δόσης τα οποία δεν καλύπτονται από το πιστοποιητικό καταλληλότητας.

II.2Γ1.1.   Δραστικές ουσίες που περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιίες

| 1) | Οι δραστικές ουσίες που πληρούν τις απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, της φαρμακοποιίας ενός κράτους μέλους θεωρούνται ότι συμμορφώνονται επαρκώς με το άρθρο 8. Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των μεθόδων και των διαδικασιών ανάλυσης αντικαθίστανται σε κάθε σχετικό τμήμα από την κατάλληλη παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Στις περιπτώσεις όπου κάποια προδιαγραφή που περιέχεται σε μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή στην εθνική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για τη διασφάλιση της ποιότητας της ουσίας, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να ζητήσουν καταλληλότερες προδιαγραφές από τον αιτούντα, περιλαμβάνοντας κριτήρια αποδοχής για συγκεκριμένες προσμείξεις με επικυρωμένες διαδικασίες δοκιμής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Οι αρμόδιες αρχές ενημερώνουν γι’ αυτό τις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρμακοποιία. Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας παρέχει στις αρχές της εν λόγω φαρμακοποιίας λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την υποτιθέμενη ανεπάρκεια και τις πρόσθετες προδιαγραφές που εφαρμόστηκαν. |
| --- | --- |

3)

II.2Γ1.2.   Δραστικές ουσίες που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία

| 1) | Οι δραστικές ουσίες που δεν περιλαμβάνονται σε κάποια φαρμακοποιία περιγράφονται με τη μορφή μονογραφίας σύμφωνα με την ακόλουθη μέθοδο:






  α) | η ονομασία του συστατικού, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του τμήματος II.2A1. σημείο 2, συμπληρώνεται με τα εμπορικά ή με τα επιστημονικά συνώνυμα· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

η ονομασία του συστατικού, που ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις του τμήματος II.2A1. σημείο 2, συμπληρώνεται με τα εμπορικά ή με τα επιστημονικά συνώνυμα·

| β) | ο ορισμός της ουσίας, διατυπωμένος κατά τρόπο ανάλογο εκείνου που χρησιμοποιείται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, συνοδεύεται από τις αναγκαίες επεξηγηματικές αποδείξεις ιδίως όσον αφορά τη μοριακή δομή. Εάν οι ουσίες μπορούν να περιγραφούν μόνο με τη μέθοδο παρασκευής τους, η περιγραφή είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζει μια ουσία η οποία να είναι σταθερή τόσο ως προς τη σύστασή της όσο και ως προς τις επιδράσεις της· |
| --- | --- |

β)

ο ορισμός της ουσίας, διατυπωμένος κατά τρόπο ανάλογο εκείνου που χρησιμοποιείται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, συνοδεύεται από τις αναγκαίες επεξηγηματικές αποδείξεις ιδίως όσον αφορά τη μοριακή δομή. Εάν οι ουσίες μπορούν να περιγραφούν μόνο με τη μέθοδο παρασκευής τους, η περιγραφή είναι αρκετά λεπτομερής ώστε να χαρακτηρίζει μια ουσία η οποία να είναι σταθερή τόσο ως προς τη σύστασή της όσο και ως προς τις επιδράσεις της·

| γ) | οι μέθοδοι ταυτοποίησης μπορούν να περιγράφονται με τη μορφή πλήρων τεχνικών, όπως αυτές χρησιμοποιούνται για την παρασκευή της ουσίας, και με τη μορφή δοκιμών που πρέπει να διενεργούνται εν είδει ρουτίνας· |
| --- | --- |

γ)

οι μέθοδοι ταυτοποίησης μπορούν να περιγράφονται με τη μορφή πλήρων τεχνικών, όπως αυτές χρησιμοποιούνται για την παρασκευή της ουσίας, και με τη μορφή δοκιμών που πρέπει να διενεργούνται εν είδει ρουτίνας·

| δ) | οι έλεγχοι καθαρότητας περιγράφονται σε συνάρτηση με κάθε επιμέρους προβλεπόμενη πρόσμειξη, ιδίως εκείνων που μπορεί να έχουν κάποια επιβλαβή επίδραση και, εφόσον είναι αναγκαίο, εκείνων που, λαμβανομένου υπόψη του συνδυασμού των ουσιών που αποτελούν αντικείμενο της αίτησης, θα μπορούσαν να επηρεάσουν δυσμενώς τη σταθερότητα του φαρμάκου ή να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων· |
| --- | --- |

δ)

οι έλεγχοι καθαρότητας περιγράφονται σε συνάρτηση με κάθε επιμέρους προβλεπόμενη πρόσμειξη, ιδίως εκείνων που μπορεί να έχουν κάποια επιβλαβή επίδραση και, εφόσον είναι αναγκαίο, εκείνων που, λαμβανομένου υπόψη του συνδυασμού των ουσιών που αποτελούν αντικείμενο της αίτησης, θα μπορούσαν να επηρεάσουν δυσμενώς τη σταθερότητα του φαρμάκου ή να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα των αναλύσεων·

| ε) | περιγράφονται οι δοκιμές και τα κριτήρια αποδοχής για τον έλεγχο παραμέτρων σχετικά με το τελικό προϊόν, όπως η αποστείρωση, και επικυρώνονται οι μέθοδοι, εάν χρειάζεται· |
| --- | --- |

ε)

περιγράφονται οι δοκιμές και τα κριτήρια αποδοχής για τον έλεγχο παραμέτρων σχετικά με το τελικό προϊόν, όπως η αποστείρωση, και επικυρώνονται οι μέθοδοι, εάν χρειάζεται·

| στ) | ως προς τις σύνθετες ουσίες φυτικής ή ζωικής προέλευσης, γίνεται διάκριση μεταξύ της περίπτωσης εκείνης στην οποία οι πολλαπλές φαρμακολογικές επιδράσεις καθιστούν αναγκαίο τον χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κύριων συστατικών και της περίπτωσης εκείνης ουσιών που περιέχουν μία ή περισσότερες δραστικές ομάδες με παρόμοια δραστικότητα, για τις οποίες μπορεί να γίνει αποδεκτή μία γενική μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού. |
| --- | --- |

στ)

ως προς τις σύνθετες ουσίες φυτικής ή ζωικής προέλευσης, γίνεται διάκριση μεταξύ της περίπτωσης εκείνης στην οποία οι πολλαπλές φαρμακολογικές επιδράσεις καθιστούν αναγκαίο τον χημικό, φυσικό ή βιολογικό έλεγχο των κύριων συστατικών και της περίπτωσης εκείνης ουσιών που περιέχουν μία ή περισσότερες δραστικές ομάδες με παρόμοια δραστικότητα, για τις οποίες μπορεί να γίνει αποδεκτή μία γενική μέθοδος ποσοτικού προσδιορισμού.

| 2) | Αυτά τα στοιχεία καταδεικνύουν ότι η προτεινόμενη σειρά διαδικασιών δοκιμής είναι επαρκής για τον έλεγχο της ποιότητας μιας δραστικής ουσίας από την καθορισμένη πηγή. |
| --- | --- |

2)

II.2Γ1.3.   Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που μπορούν να επηρεάσουν τη βιοδιαθεσιμότητα

Τα παρακάτω στοιχεία για δραστικές ουσίες παρέχονται ως μέρος της γενικής περιγραφής των δραστικών ουσιών, αν η βιοδιαθεσιμότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου εξαρτάται από αυτές:

| α) | κρυσταλλική μορφή και διαλυτότητα· |
| --- | --- |

α)

κρυσταλλική μορφή και διαλυτότητα·

| β) | μέγεθος των σωματιδίων· |
| --- | --- |

β)

μέγεθος των σωματιδίων·

| γ) | κατάσταση ενυδάτωσης· |
| --- | --- |

γ)

κατάσταση ενυδάτωσης·

| δ) | συντελεστής κατανομής ελαίου/ύδατος· |
| --- | --- |

δ)

συντελεστής κατανομής ελαίου/ύδατος·

| ε) | τιμές pK/pH. |
| --- | --- |

ε)

τιμές pK/pH.

Τα στοιχεία α) έως γ) δεν εφαρμόζονται για τις ουσίες που χρησιμοποιούνται αποκλειστικά υπό μορφή διαλυμάτων.

II.2Γ2.   Έκδοχα

| 1) | Τα έκδοχα που πληρούν τις απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, της φαρμακοποιίας ενός κράτους μέλους θεωρούνται ότι συμμορφώνονται επαρκώς με το άρθρο 8. Στην περίπτωση αυτή, η περιγραφή των μεθόδων και των διαδικασιών ανάλυσης αντικαθίστανται σε κάθε σχετικό τμήμα από την κατάλληλη παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία. Εάν χρειάζεται, οι απαιτήσεις της μονογραφίας συμπληρώνονται με πρόσθετες δοκιμές για τον έλεγχο παραμέτρων όπως είναι το μέγεθος των σωματιδίων, η στειρότητα και/ή τα υπολείμματα διαλυτών. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Εάν δεν υπάρχει μονογραφία φαρμακοποιίας προτείνονται και αιτιολογούνται προδιαγραφές. Τηρούνται οι απαιτήσεις για τις προδιαγραφές όπως ορίζονται στο μέρος II.2Γ1.2.1. στοιχεία α) έως ε) για τη δραστική ουσία. Υποβάλλονται οι προτεινόμενες μέθοδοι και τα συνοδευτικά στοιχεία επικύρωσης. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Προσκομίζεται δήλωση που επιβεβαιώνει ότι οι χρωστικές ουσίες που περιλαμβάνονται σε κτηνιατρικά φάρμακα πληρούν τις απαιτήσεις της οδηγίας 2009/35/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (3), εκτός εάν η αίτηση άδειας κυκλοφορίας αφορά ορισμένα κτηνιατρικά φάρμακα για τοπική χρήση, όπως τα περιλαίμια αποδέσμευσης φαρμάκου και τα ενώτια σήμανσης. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Προσκομίζεται δήλωση που επιβεβαιώνει ότι οι χρωστικές ουσίες που χρησιμοποιούνται ανταποκρίνονται στα κριτήρια καθαρότητας που καθορίζονται στον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 231/2012 της Επιτροπής (4). |
| --- | --- |

4)

| 5) | Για νέα έκδοχα, δηλαδή έκδοχα που χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην Ένωση σε κτηνιατρικό φάρμακο ή με νέα οδό χορήγησης, παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες για την παρασκευή, τον χαρακτηρισμό και τους ελέγχους, με παραπομπές για την υποστήριξη δεδομένων ασφάλειας, τόσο των κλινικών όσο και των μη κλινικών. Όσον αφορά τις χρωστικές ύλες, θεωρούνται επαρκείς οι δηλώσεις συμμόρφωσης στα σημεία 3 και 4. |
| --- | --- |

5)

II.2Γ3.   Συσκευασία (περιέκτες και συστήματα κλεισίματος)

II.2Γ3.1.   Δραστική ουσία

| 1) | Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον περιέκτη και το σύστημα κλεισίματός του όσον αφορά τη δραστική ουσία, συμπεριλαμβανομένης της ταυτότητας κάθε υλικού της στοιχειώδους συσκευασίας και των προδιαγραφών του. Το επίπεδο πληροφοριών που απαιτείται καθορίζεται από τη φυσική κατάσταση (υγρή, στερεή) της δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Εάν υποβάλλεται πιστοποιητικό καταλληλότητας για τη δραστική ουσία από την προτεινόμενη πηγή στο οποίο προσδιορίζεται περιέκτης και το σύστημα κλεισίματός του, οι λεπτομερείς αυτές πληροφορίες για τη δραστική ουσία από την εν λόγω πηγή είναι δυνατόν να αντικαθίστανται με παραπομπή στο έγκυρο πιστοποιητικό καταλληλότητας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Εάν υποβάλλεται κύριο αρχείο δραστικής ουσίας από την προτεινόμενη πηγή στο οποίο προσδιορίζεται περιέκτης και το σύστημα κλεισίματός του, οι λεπτομερείς αυτές πληροφορίες για τη δραστική ουσία από την εν λόγω πηγή είναι δυνατόν να αντικαθίστανται με παραπομπή στο κύριο αρχείο δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

3)

II.2Γ3.2.   Τελικό προϊόν

| 1) | Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον περιέκτη και το σύστημα κλεισίματός του, καθώς και για κάθε συσκευή του τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένης της ταυτότητας κάθε υλικού της στοιχειώδους συσκευασίας και των προδιαγραφών του. Το επίπεδο των απαιτούμενων πληροφοριών καθορίζεται από την οδό χορήγησης του κτηνιατρικού φαρμάκου και τη φυσική κατάσταση (υγρή, στερεή) της μορφής δόσης. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Εάν δεν υπάρχει μονογραφία φαρμακοποιίας προτείνονται και αιτιολογούνται προδιαγραφές για το υλικό συσκευασίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Για υλικά συσκευασίας που χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην Ένωση και έρχονται σε επαφή με το προϊόν, υποβάλλονται πληροφορίες σχετικά με τη σύνθεση, την κατασκευή και την ασφάλειά τους. |
| --- | --- |

3)

II.2Γ4.   Ουσίες βιολογικής προέλευσης

| 1) | Παρέχονται πληροφορίες για την πηγή, την επεξεργασία, τον χαρακτηρισμό και τον έλεγχο όλων των υλικών βιολογικής προέλευσης (από άνθρωπο, ζώο, φυτό ή από μικροοργανισμούς) που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή του κτηνιατρικού φαρμάκου, συμπεριλαμβανομένων των στοιχείων σχετικά με την ασφάλεια έναντι των ιών, σύμφωνα με τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλεται τεκμηρίωση που αποδεικνύει ότι τα υλικά που προέρχονται από ζωικά είδη που έχουν σχέση με τη μετάδοση των μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών (ΜΣΕ) συμμορφώνονται με το “Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση”, καθώς και με την αντίστοιχη μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Τα πιστοποιητικά καταλληλότητας που εκδίδονται από την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη, με παραπομπή στη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, μπορούν να χρησιμοποιούνται για να καταδεικνύεται η συμμόρφωση. |
| --- | --- |

2)

II.2Δ.   Δοκιμές ελέγχου σε απομονωμένα ενδιάμεσα προϊόντα κατά τη διαδικασία παρασκευής

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος τμήματος, ως “απομονωμένο ενδιάμεσο προϊόν” νοείται μερικώς επεξεργασμένο υλικό το οποίο ενδέχεται να φυλάσσεται για καθορισμένο χρονικό διάστημα και το οποίο υποβάλλεται σε περαιτέρω στάδιο/-α επεξεργασίας προτού καταστεί τελικό προϊόν. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ορίζονται προδιαγραφές για κάθε ενδιάμεσο προϊόν και περιγράφονται και επικυρώνονται οι αναλυτικές μέθοδοι, κατά περίπτωση. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Παρέχονται πληροφορίες για την πρωτογενή συσκευασία του ενδιάμεσου προϊόντος, εάν διαφέρει από τη συσκευασία του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ορίζονται η διάρκεια ζωής και οι συνθήκες φύλαξης για το ενδιάμεσο προϊόν με βάση τα δεδομένα που προέρχονται από τις μελέτες σταθερότητας. |
| --- | --- |

4)

II.2Ε.   Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος

| 1) | Για τον έλεγχο του τελικού προϊόντος, ως παρτίδα του τελικού προϊόντος νοείται το σύνολο των μονάδων μιας φαρμακευτικής μορφής που προέρχονται από την ίδια αρχική ποσότητα υλικού και έχουν υποβληθεί στην ίδια σειρά παρασκευαστικών και/ή αποστειρωτικών διεργασιών. Στην περίπτωση συνεχούς παρασκευής, το μέγεθος παρτίδας εκφράζεται με βάση κάποιο χρονικό διάστημα ή ποσότητα προϊόντος και, ενδεχομένως, ως εύρος τιμών. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Παρατίθενται οι δοκιμές που εκτελούνται στο τελικό προϊόν. Παρέχεται αιτιολόγηση για την προτεινόμενη προδιαγραφή. Για τις δοκιμές που δεν διεξάγονται συνήθως αναφέρεται και αιτιολογείται η συχνότητά τους. Παρέχονται τα κριτήρια αποδοχής για την έγκριση κυκλοφορίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ο φάκελος περιλαμβάνει στοιχεία σχετικά με τις δοκιμές ελέγχου στο τελικό προϊόν κατά την έγκριση της κυκλοφορίας του, καθώς και την επικύρωσή τους. Υποβάλλονται σύμφωνα με τις ακόλουθες απαιτήσεις. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Αν χρησιμοποιούνται διαδικασίες δοκιμών και κριτήρια αποδοχής διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στις σχετικές μονογραφίες και στα γενικά κεφάλαια της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχουν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους, οι εν λόγω διαδικασίες και τα κριτήρια αιτιολογούνται με την υποβολή αποδεικτικών στοιχείων ότι, αν το τελικό προϊόν εξετασθεί σύμφωνα με τις μονογραφίες αυτές, θα πληροί τις ποιοτικές απαιτήσεις της εν λόγω φαρμακοποιίας για τη συγκεκριμένη φαρμακευτική μορφή. |
| --- | --- |

4)

II.2Ε1.   Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος

| 1) | Ορισμένες δοκιμές των γενικών χαρακτηριστικών ενός προϊόντος περιλαμβάνονται υποχρεωτικά στις δοκιμές του τελικού προϊόντος. Οι δοκιμές αυτές, όποτε εφαρμόζονται, αφορούν τον έλεγχο των μέσων όρων μαζών/όγκων και μεγίστων αποκλίσεων, σε μηχανικές, φυσικές δοκιμές, οπτική εμφάνιση, φυσικά χαρακτηριστικά όπως το pH ή το μέγεθος των σωματιδίων. Για καθένα από αυτά τα χαρακτηριστικά, ο αιτών διευκρινίζει τα πρότυπα και τα κριτήρια αποδοχής. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι συνθήκες των δοκιμών, κατά περίπτωση, ο εξοπλισμός/οι συσκευές που χρησιμοποιήθηκαν και τα πρότυπα περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες, εάν δεν περιλαμβάνονται ούτε στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ούτε στην εθνική φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους· το ίδιο ισχύει και στις περιπτώσεις στις οποίες οι μέθοδοι που προβλέπονται από τις εν λόγω φαρμακοποιίες δεν είναι εφαρμόσιμες. |
| --- | --- |

2)

II.2Ε2.   Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών

| 1) | Η ταυτοποίηση και ο ποσοτικός προσδιορισμός της ή των δραστικών ουσιών διενεργούνται, είτε σε αντιπροσωπευτικό δείγμα από την παρτίδα παρασκευής, είτε σε έναν αριθμό μονάδων δόσης που αναλύονται χωριστά. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Εκτός αν υπάρχει κατάλληλη αιτιολόγηση, οι μέγιστες ανεκτές αποκλίσεις της περιεκτικότητας σε δραστικές ουσίες στο τελικό προϊόν δεν μπορούν να υπερβαίνουν το ± 5 % κατά τη στιγμή της παρασκευής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Σε ορισμένες περιπτώσεις ιδιαίτερα πολύπλοκων μειγμάτων, όπου ο ποσοτικός προσδιορισμός των δραστικών ουσιών, λόγω του μεγάλου αριθμού τους ή της ύπαρξής τους σε πολύ μικρές ποσότητες, θα απαιτούσε επίπονες έρευνες που δύσκολα εφαρμόζονται σε κάθε παρτίδα παρασκευής, ο ποσοτικός προσδιορισμός μίας ή περισσότερων δραστικών ουσιών στο τελικό προϊόν μπορεί να παραλειφθεί, με τη ρητή προϋπόθεση ότι τέτοιοι προσδιορισμοί διενεργούνται σε ενδιάμεσα στάδια της παραγωγικής διαδικασίας. Η απλουστευμένη αυτή τεχνική δεν μπορεί να επεκταθεί και στον χαρακτηρισμό των εν λόγω ουσιών. Συμπληρώνεται με μέθοδο ποσοτικής εκτίμησης, που επιτρέπει στην αρμόδια αρχή να επαληθεύει τη συμμόρφωση του φαρμάκου με τις προδιαγραφές του μετά την τοποθέτησή του στην αγορά. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ένας in vivo ή in vitro προσδιορισμός της βιολογικής δραστικότητας είναι υποχρεωτικός, εφόσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι είναι ανεπαρκείς για την παροχή πληροφοριών σχετικά με την ποιότητα του προϊόντος. Ο προσδιορισμός αυτός περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, υλικά αναφοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον υπολογισμό των ορίων εμπιστοσύνης. Όταν οι δοκιμές αυτές δεν είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικό προϊόν, μπορούν να πραγματοποιούνται σε ενδιάμεσο στάδιο, το αργότερο δυνατό κατά την πορεία της διαδικασίας παρασκευής. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Επισημαίνονται τα μέγιστα αποδεκτά επίπεδα των επιμέρους και των συνολικών προϊόντων αποικοδόμησης αμέσως μετά την παρασκευή. Παρουσιάζεται το σκεπτικό για τη συμπερίληψη ή τη μη συμπερίληψη των προϊόντων αποικοδόμησης στις προδιαγραφές. |
| --- | --- |

5)

II.2Ε3.   Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου

Η δοκιμή ταυτοποίησης και η δοκιμή ανώτερου και κατώτερου ορίου είναι υποχρεωτικές για κάθε επιμέρους αντιμικροβιολογικό συντηρητικό και για κάθε έκδοχο που είναι δυνατό να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα της δραστικής ουσίας, εκτός και αν η βιοδιαθεσιμότητα είναι εγγυημένη από άλλες κατάλληλες δοκιμές. Η δοκιμή ταυτοποίησης και η δοκιμή ανώτερου και κατώτερου ορίου είναι υποχρεωτικές για κάθε αντιοξειδωτικό και για κάθε έκδοχο που είναι δυνατό να επηρεάσει αρνητικά τις φυσιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης επίσης μιας δοκιμής χαμηλότερου ορίου για αντιοξειδωτικά κατά την απελευθέρωση.

II.2Ε4.   Μικροβιολογικοί έλεγχοι

Στα στοιχεία αναλύσεων, περιλαμβάνονται και στοιχεία μικροβιολογικών δοκιμών, όπως έλεγχος στειρότητας και βακτηριακών ενδοτοξινών, όταν οι δοκιμές αυτές εκτελούνται ως διαδικασία ρουτίνας για τον έλεγχο της ποιότητας του προϊόντος.

II.2Ε5.   Ομοιογένεια των παρτίδων

Για να εξασφαλιστεί ότι η ποιότητα του προϊόντος είναι ομοιογενής από παρτίδα σε παρτίδα και να αποδειχθεί η συμμόρφωση με τις προδιαγραφές παρέχονται στοιχεία παρτίδων με τα αποτελέσματα όλων των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν γενικά σε [3] παρτίδες που παρασκευάστηκαν στην/στις προτεινόμενη/-ες μονάδα/-ες παρασκευής σύμφωνα με την περιγραφείσα παραγωγική διαδικασία.

II.2Ε6.   Λοιποί έλεγχοι

Κάθε άλλη δοκιμή η οποία θεωρείται απαραίτητη ώστε να επιβεβαιωθεί η ποιότητα του φαρμάκου υποβάλλεται σε έλεγχο.

II.2ΣΤ.   Δοκιμή σταθερότητας

II.2ΣΤ1.   Δραστική/-ες ουσία/-ες

| 1) | Καθορίζονται η περίοδος επανελέγχου και οι συνθήκες φύλαξης για τη δραστική ουσία με εξαίρεση την περίπτωση στην οποία ο παρασκευαστής του τελικού προϊόντος ελέγχει πλήρως εκ νέου τη δραστική ουσία αμέσως πριν από τη χρήση της στην παρασκευή του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλονται στοιχεία σταθερότητας για την παροχή αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο η δραστική ουσία διαφοροποιείται με την πάροδο του χρόνου υπό την επίδραση διαφόρων περιβαλλοντικών παραγόντων και για την υποστήριξη της καθορισμένης περιόδου επανελέγχου και των συνθηκών φύλαξης, κατά περίπτωση. Υποβάλλονται ο τύπος των μελετών σταθερότητας που πραγματοποιήθηκαν, τα πρωτόκολλα που χρησιμοποιήθηκαν, οι αναλυτικές διαδικασίες που χρησιμοποιήθηκαν και η επικύρωσή τους μαζί με τα αναλυτικά τους αποτελέσματα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ωστόσο, εάν διατίθεται πιστοποιητικό καταλληλότητας για τη δραστική ουσία από την προτεινόμενη πηγή και διευκρινίζεται η περίοδος επανελέγχου και οι συνθήκες φύλαξης, τα στοιχεία σταθερότητας για τη δραστική ουσία από αυτήν την πηγή είναι δυνατόν να αντικαθίστανται με παραπομπή στο έγκυρο πιστοποιητικό καταλληλότητας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Εάν υποβάλλεται κύριο αρχείο δραστικής ουσίας από την προτεινόμενη πηγή και διευκρινίζονται στοιχεία σταθερότητας, οι λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας από την εν λόγω πηγή είναι δυνατόν να αντικαθίστανται με παραπομπή στο κύριο αρχείο δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

4)

II.2ΣΤ2.   Τελικό προϊόν

| 1) | Υποβάλλεται περιγραφή των μελετών με τις οποίες προσδιορίσθηκαν η διάρκεια ζωής, οι συνιστώμενες συνθήκες φύλαξης και οι προδιαγραφές στο τέλος της διάρκειας ζωής που προτείνονται από τον αιτούντα. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλονται ο τύπος των μελετών σταθερότητας που πραγματοποιήθηκαν, τα πρωτόκολλα που χρησιμοποιήθηκαν, οι αναλυτικές διαδικασίες που χρησιμοποιήθηκαν και η επικύρωσή τους μαζί με τα αναλυτικά τους αποτελέσματα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Όταν ένα τελικό προϊόν χρειάζεται να ανασυσταθεί ή να διαλυθεί πριν να χορηγηθεί, πρέπει να παρέχονται αναλυτικά στοιχεία για την προτεινόμενη διάρκεια ζωής του ανασυσταμένου/διαλυμένου προϊόντος, υποστηριζόμενα και από σχετικά στοιχεία σταθερότητας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Στην περίπτωση περιεκτών πολλαπλών δόσεων, αν χρειάζεται, υποβάλλονται στοιχεία ως προς τη σταθερότητα που δικαιολογούν τον χρόνο ζωής του προϊόντος μετά το άνοιγμα για πρώτη φορά και ορίζεται προδιαγραφή για τη διάρκεια της χρήσης. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όταν ένα τελικό προϊόν ενδέχεται να δημιουργήσει προϊόντα αποικοδόμησης, ο αιτών δηλώνει τα εν λόγω προϊόντα και υποδεικνύει τις μεθόδους ταυτοποίησης και τις διαδικασίες ελέγχου που χρησιμοποιήθηκαν. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Όταν από τα στοιχεία σταθερότητας προκύπτει ότι ο ποσοτικός προσδιορισμός της δραστικής ουσίας παρουσιάζει μείωση κατά τη συντήρηση, η περιγραφή των μεθόδων ελέγχου του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, τη χημική και, αν απαιτείται, μία τοξικοφαρμακολογική έρευνα των αλλαγών που υπέστη η ουσία αυτή και, ενδεχομένως, τον χαρακτηρισμό και/ή ποσοτικό προσδιορισμό των προϊόντων αποικοδόμησης. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Υποδεικνύεται και αιτιολογείται το μέγιστο ανεκτό επίπεδο επιμέρους και συνολικών προϊόντων αποικοδόμησης στη λήξη της διάρκειας ζωής. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Βάσει των αποτελεσμάτων των δοκιμών σταθερότητας, παρατίθενται και αιτιολογούνται οι δοκιμές που πραγματοποιούνται στο τελικό προϊόν κατά τη διάρκεια ζωής και τα κριτήρια αποδοχής τους. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Τα συμπεράσματα περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα αναλύσεων που δικαιολογούν την προτεινόμενη διάρκεια ζωής και εάν χρειάζεται, την εν χρήσει διάρκεια ζωής υπό τις προτεινόμενες συνθήκες φύλαξης. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Επιπλέον, για τα κτηνιατρικά φάρμακα που προορίζονται για ενσωμάτωση σε ζωοτροφές, παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη σταθερότητα και την προτεινόμενη διάρκεια ζωής μετά την ενσωμάτωση σε ζωοτροφές. Επίσης, υποβάλλεται προδιαγραφή για τις φαρμακούχες ζωοτροφές που παρασκευάζονται χρησιμοποιώντας τα εν λόγω κτηνιατρικά φάρμακα σύμφωνα με τις συνιστώμενες οδηγίες χρήσης. |
| --- | --- |

10)

II.2Ζ.   Άλλες πληροφορίες

Στον φάκελο είναι δυνατόν στο εν λόγω σημείο να συμπεριλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου που δεν καλύπτονται σε άλλα σημεία του παρόντος μέρους.

II.3   
  Μέρος 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων)

| 1) | Κάθε έκθεση μελέτης περιλαμβάνει:






  α) | αντίγραφο του σχεδίου μελέτης (πρωτόκολλο)· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

αντίγραφο του σχεδίου μελέτης (πρωτόκολλο)·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική, κατά περίπτωση· |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική, κατά περίπτωση·

| γ) | περιγραφή των μεθόδων, εργαλείων και υλικών που χρησιμοποιήθηκαν· |
| --- | --- |

γ)

περιγραφή των μεθόδων, εργαλείων και υλικών που χρησιμοποιήθηκαν·

| δ) | περιγραφή και αιτιολόγηση του συστήματος δοκιμής· |
| --- | --- |

δ)

περιγραφή και αιτιολόγηση του συστήματος δοκιμής·

| ε) | περιγραφή των αποτελεσμάτων που προέκυψαν, με επαρκείς λεπτομέρειες έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η κριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συγγραφέα· |
| --- | --- |

ε)

περιγραφή των αποτελεσμάτων που προέκυψαν, με επαρκείς λεπτομέρειες έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η κριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συγγραφέα·

| στ) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όπου απαιτείται· |
| --- | --- |

στ)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όπου απαιτείται·

| ζ) | συζήτηση των αποτελεσμάτων με σχόλια σχετικά με τα επίπεδα των παρατηρηθεισών και μη παρατηρηθεισών επιδράσεων και σχετικά με τυχόν ασυνήθη ευρήματα· |
| --- | --- |

ζ)

συζήτηση των αποτελεσμάτων με σχόλια σχετικά με τα επίπεδα των παρατηρηθεισών και μη παρατηρηθεισών επιδράσεων και σχετικά με τυχόν ασυνήθη ευρήματα·

| η) | την επωνυμία του εργαστηρίου· |
| --- | --- |

η)

την επωνυμία του εργαστηρίου·

| θ) | το όνομα του διευθυντή της μελέτης· |
| --- | --- |

θ)

το όνομα του διευθυντή της μελέτης·

| ι) | υπογραφή και ημερομηνία· |
| --- | --- |

ι)

υπογραφή και ημερομηνία·

| ια) | τον τόπο και το χρονικό διάστημα κατά το οποίο διενεργήθηκε η μελέτη· |
| --- | --- |

ια)

τον τόπο και το χρονικό διάστημα κατά το οποίο διενεργήθηκε η μελέτη·

| ιβ) | επεξήγηση συντμήσεων και κωδικών, ανεξαρτήτως του αν είναι διεθνώς αποδεκτά ή όχι· |
| --- | --- |

ιβ)

επεξήγηση συντμήσεων και κωδικών, ανεξαρτήτως του αν είναι διεθνώς αποδεκτά ή όχι·

| ιγ) | περιγραφή μαθηματικών και στατιστικών διαδικασιών. |
| --- | --- |

ιγ)

περιγραφή μαθηματικών και στατιστικών διαδικασιών.

| 2) | Είναι δυνατόν να γίνονται αποδεκτές δημοσιευμένες μελέτες, εφόσον περιέχουν επαρκή όγκο στοιχείων και επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να είναι δυνατή η διενέργεια ανεξάρτητης αξιολόγησης. Οι πειραματικές τεχνικές περιγράφονται με αρκετές λεπτομέρειες ώστε να μπορούν να αναπαράγονται, και ο ερευνητής αποδεικνύει την εγκυρότητά τους. Οι περιλήψεις μελετών για τις οποίες δεν διατίθενται λεπτομερείς εκθέσεις δεν γίνονται αποδεκτές ως έγκυρη τεκμηρίωση. Όταν η ουσία έχει προηγουμένως αξιολογηθεί για τον καθορισμό ανώτατων ορίων καταλοίπων (στο εξής: ΑΟΚ), για την κάλυψη ορισμένων απαιτήσεων σχετικά με την ασφάλεια είναι δυνατόν να γίνεται παραπομπή στη δημόσια έκθεση αξιολόγησης ΑΟΚ της Ευρωπαϊκής Ένωσης (στο εξής: EPMAR). Όταν γίνεται παραπομπή στην EPMAR δεν είναι αναγκαίο να υποβάλλονται μελέτες που έχουν ήδη αξιολογηθεί στο πλαίσιο της αξιολόγησης των ΑΟΚ· υποβάλλονται μόνο νέες μελέτες οι οποίες δεν είναι διαθέσιμες για την αξιολόγηση των ΑΟΚ. Αν η οδός έκθεσης (για παράδειγμα, του χρήστη) δεν είναι πανομοιότυπη με την οδό έκθεσης που χρησιμοποιείται σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) 2018/782 της Επιτροπής (5), ενδέχεται να απαιτούνται νέες μελέτες. |
| --- | --- |

2)

II.3A.   Δοκιμές ασφάλειας

| 1) | Η τεκμηρίωση ασφάλειας είναι επαρκής για την εκτίμηση:






  α) | της πιθανής τοξικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου και κάθε επικίνδυνης ή ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει στο ζωικό είδος προορισμού υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

της πιθανής τοξικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου και κάθε επικίνδυνης ή ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει στο ζωικό είδος προορισμού υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης·

| β) | των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο· |
| --- | --- |

β)

των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο·

| γ) | των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

γ)

των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου.

| 2) | Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να απαιτείται να διεξαχθούν δοκιμές με τους μεταβολίτες της μητρικής ενώσεως εφόσον αυτοί παρουσιάζουν σημασία ως κατάλοιπα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Όταν κάποιο έκδοχο χρησιμοποιείται για πρώτη φορά σε κτηνιατρικό φάρμακο ή με νέα οδό χορήγησης, αυτό θεωρείται ως δραστική ουσία. |
| --- | --- |

3)

II.3A1.   Ακριβής ταυτοποίηση του προϊόντος και της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών του

| α) | διεθνής κοινή ονομασία (ΙΝΝ)· |
| --- | --- |

α)

διεθνής κοινή ονομασία (ΙΝΝ)·

| β) | ονοματολογία της Διεθνούς Ένωσης Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC – International Union of Pure and Applied Chemistry)· |
| --- | --- |

β)

ονοματολογία της Διεθνούς Ένωσης Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC – International Union of Pure and Applied Chemistry)·

| γ) | αριθμός κατά CAS — Chemical Abstract Service (Ευρετήριο Χημικών Ουσιών)· |
| --- | --- |

γ)

αριθμός κατά CAS — Chemical Abstract Service (Ευρετήριο Χημικών Ουσιών)·

| δ) | θεραπευτική, φαρμακολογική και χημική ταξινόμηση· |
| --- | --- |

δ)

θεραπευτική, φαρμακολογική και χημική ταξινόμηση·

| ε) | συνώνυμα και συντμήσεις· |
| --- | --- |

ε)

συνώνυμα και συντμήσεις·

| στ) | συντακτικός τύπος· |
| --- | --- |

στ)

συντακτικός τύπος·

| ζ) | μοριακός τύπος· |
| --- | --- |

ζ)

μοριακός τύπος·

| η) | μοριακό βάρος· |
| --- | --- |

η)

μοριακό βάρος·

| θ) | βαθμός καθαρότητας· |
| --- | --- |

θ)

βαθμός καθαρότητας·

| ι) | ποιοτική και ποσοτική σύσταση των προσμείξεων· |
| --- | --- |

ι)

ποιοτική και ποσοτική σύσταση των προσμείξεων·

| ια) | περιγραφή των φυσικών ιδιοτήτων:






  i) | σημείο τήξης· |
| --- | --- | --- |

ια)

περιγραφή των φυσικών ιδιοτήτων:

i)

σημείο τήξης·

| ii) | σημείο ζέσης· |
| --- | --- |

ii)

σημείο ζέσης·

| iii) | πίεση ατμού· |
| --- | --- |

iii)

πίεση ατμού·

| iv) | διαλυτότητα σε νερό και σε οργανικούς διαλύτες εκφρασμένη σε g/l, με ένδειξη της θερμοκρασίας· |
| --- | --- |

iv)

διαλυτότητα σε νερό και σε οργανικούς διαλύτες εκφρασμένη σε g/l, με ένδειξη της θερμοκρασίας·

| v) | πυκνότητα· |
| --- | --- |

v)

πυκνότητα·

| vi) | διάθλαση του φωτός, οπτική περιστροφή κ.λπ.· |
| --- | --- |

vi)

διάθλαση του φωτός, οπτική περιστροφή κ.λπ.·

| ιβ) | τυποποίηση του προϊόντος. |
| --- | --- |

ιβ)

τυποποίηση του προϊόντος.

II.3A2.   Φαρμακολογία

| 1) | Οι φαρμακολογικές μελέτες είναι θεμελιώδους σημασίας για τη διαλεύκανση των μηχανισμών στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα του κτηνιατρικού φαρμάκου. Γι’ αυτόν τον λόγο, συμπεριλαμβάνονται οι μελέτες που πραγματοποιούνται στα πειραματικά ζωικά είδη και στα ζωικά είδη προορισμού. Είναι δυνατόν να γίνεται παραπομπή, κατά περίπτωση, στις μελέτες που υποβάλλονται στο μέρος 4 του φακέλου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αν ένα κτηνιατρικό φάρμακο έχει φαρμακολογικές επιδράσεις που εμφανίζονται απουσία τοξικής αντίδρασης ή σε μια δόση μικρότερη από την τοξική δόση, αυτές οι φαρμακολογικές επιδράσεις λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ασφάλειας του χρήστη του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Η τεκμηρίωση ασφάλειας συνοδεύεται πάντοτε από λεπτομερή στοιχεία των φαρμακολογικών μελετών που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα και από όλες τις σχετικές πληροφορίες που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών στο ζώο προορισμού. |
| --- | --- |

3)

II.3Α2.1.   Φαρμακοδυναμική

Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς της δράσης της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών, μαζί με πληροφορίες σχετικά με τις πρωτεύουσες και δευτερεύουσες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που θα βοηθούσαν στην κατανόηση τυχόν δυσμενών επιδράσεων στις μελέτες επί των ζώων. Αναλυτική αναφορά των φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων που σχετίζονται με το θεραπευτικό αποτέλεσμα παρατίθεται στο μέρος 4Α του φακέλου.

II.3Α2.2   Φαρμακοκινητική

Υποβάλλονται στοιχεία σχετικά με την τύχη της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών της σε πειραματόζωα, που να καλύπτουν την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση (ΑΚΜΑ). Τα στοιχεία σχετίζονται με τα ευρήματα δόσης/επίδρασης των φαρμακολογικών και τοξικολογικών μελετών, για να καθορίζεται η σωστή έκθεση.

II.3A3.   Τοξικολογία

| 1) | Η τεκμηρίωση για την τοξικολογία ακολουθεί τις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν από τον Οργανισμό σχετικά με τη γενική προσέγγιση για τις δοκιμές και τις οδηγίες για ειδικές μελέτες. Γενικά, οι μελέτες τοξικότητας διεξάγονται με την/τις δραστική/-ές ουσία/-ες, και όχι με το τυποποιημένο προϊόν, εκτός αν απαιτείται ειδικά κάτι διαφορετικό. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι μελέτες σε ζώα διεξάγονται σε αναγνωρισμένα στελέχη πειραματόζωων για τα οποία υπάρχουν διαθέσιμα (κατά προτίμηση) ιστορικά δεδομένα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τοξικότητα εφάπαξ δόσης
  Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης μπορούν να χρησιμοποιούνται για να προβλέπονται:






  α) | οι πιθανές επιδράσεις από οξεία υπερδοσολόγηση στο είδος προορισμού, |
| --- | --- | --- |

3)

Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης μπορούν να χρησιμοποιούνται για να προβλέπονται:

α)

οι πιθανές επιδράσεις από οξεία υπερδοσολόγηση στο είδος προορισμού,

| β) | οι πιθανές επιδράσεις εκ λάθους χορήγησης στον άνθρωπο· |
| --- | --- |

β)

οι πιθανές επιδράσεις εκ λάθους χορήγησης στον άνθρωπο·

| γ) | οι δόσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς στις μελέτες τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων. |
| --- | --- |

γ)

οι δόσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς στις μελέτες τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων.

Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης καταδεικνύουν τα αποτελέσματα οξείας τοξικότητας της ουσίας και τη χρονική πορεία εμφάνισης και υποχώρησής τους.

Οι μελέτες που πρέπει να πραγματοποιηθούν επιλέγονται με στόχο την παροχή πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του χρήστη, για παράδειγμα εάν αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη με εισπνοή ή δερματική επαφή με το κτηνιατρικό φάρμακο, εξετάζονται αυτές οι δυνατότητες έκθεσης.

| 4) | Τοξικότητα επανειλημμένων δόσεων
  Οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων προορίζονται να καταδείξουν τυχόν φυσιολογικές και/ή παθολογικές μεταβολές που προκαλούνται από επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή συνδυασμού των υπό εξέταση δραστικών ουσιών και να προσδιορίσουν τον τρόπο με τον οποίο οι αλλαγές αυτές σχετίζονται με τη δοσολογία.
  Κανονικά είναι αρκετή μία μελέτη τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων σε ένα είδος πειραματόζωου. Η μελέτη αυτή μπορεί να αντικαθίσταται με μελέτη πραγματοποιούμενη στο ζώο για το οποίο προορίζεται η ουσία. Η συχνότητα και η οδός χορήγησης όπως και η διάρκεια της μελέτης επιλέγονται σε συνάρτηση με τις προτεινόμενες συνθήκες κλινικής χρήσης και/ή την έκθεση του χρήστη. Ο αιτών δικαιολογεί την έκταση και τη διάρκεια των μελετών και των επιλεγόμενων δοσολογιών. |
| --- | --- |

4)

Οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων προορίζονται να καταδείξουν τυχόν φυσιολογικές και/ή παθολογικές μεταβολές που προκαλούνται από επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή συνδυασμού των υπό εξέταση δραστικών ουσιών και να προσδιορίσουν τον τρόπο με τον οποίο οι αλλαγές αυτές σχετίζονται με τη δοσολογία.

Κανονικά είναι αρκετή μία μελέτη τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων σε ένα είδος πειραματόζωου. Η μελέτη αυτή μπορεί να αντικαθίσταται με μελέτη πραγματοποιούμενη στο ζώο για το οποίο προορίζεται η ουσία. Η συχνότητα και η οδός χορήγησης όπως και η διάρκεια της μελέτης επιλέγονται σε συνάρτηση με τις προτεινόμενες συνθήκες κλινικής χρήσης και/ή την έκθεση του χρήστη. Ο αιτών δικαιολογεί την έκταση και τη διάρκεια των μελετών και των επιλεγόμενων δοσολογιών.

| 5) | Ανοχή στο ζωικό είδος προορισμού
  Παρέχεται σύνοψη τυχόν ενδείξεων δυσανεξίας που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών που πραγματοποιήθηκαν, συνήθως με την τελική τυποποίηση, στα ζωικά είδη προορισμού σε σύμφωνα με τις απαιτήσεις του μέρους II.4A4. (Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού). Επισημαίνονται οι εν λόγω μελέτες, οι δόσεις στις οποίες παρατηρήθηκε δυσανεξία και τα ζωικά είδη καθώς και οι φυλές των ζώων. Επίσης περιγράφονται λεπτομερώς τυχόν μη αναμενόμενες φυσιολογικές αλλαγές. Οι πλήρεις εκθέσεις αυτών των μελετών περιλαμβάνονται στο μέρος 4 του φακέλου. |
| --- | --- |

5)

Παρέχεται σύνοψη τυχόν ενδείξεων δυσανεξίας που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών που πραγματοποιήθηκαν, συνήθως με την τελική τυποποίηση, στα ζωικά είδη προορισμού σε σύμφωνα με τις απαιτήσεις του μέρους II.4A4. (Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού). Επισημαίνονται οι εν λόγω μελέτες, οι δόσεις στις οποίες παρατηρήθηκε δυσανεξία και τα ζωικά είδη καθώς και οι φυλές των ζώων. Επίσης περιγράφονται λεπτομερώς τυχόν μη αναμενόμενες φυσιολογικές αλλαγές. Οι πλήρεις εκθέσεις αυτών των μελετών περιλαμβάνονται στο μέρος 4 του φακέλου.

| 6) | Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας κατά την ανάπτυξη
  Μελέτη των επιδράσεων στην αναπαραγωγή
  Για προϊόντα που προορίζονται για χρήση σε ζώα αναπαραγωγής, υποβάλλονται μελέτες ασφάλειας για την αναπαραγωγή σύμφωνα με τη VICH GL43. Δεν αναμένονται μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε πειραματόζωα για την εκτίμηση των επιδράσεων στον χρήστη. |
| --- | --- |

6)

Μελέτη των επιδράσεων στην αναπαραγωγή

Για προϊόντα που προορίζονται για χρήση σε ζώα αναπαραγωγής, υποβάλλονται μελέτες ασφάλειας για την αναπαραγωγή σύμφωνα με τη VICH GL43. Δεν αναμένονται μελέτες τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε πειραματόζωα για την εκτίμηση των επιδράσεων στον χρήστη.

| 7) | Μελέτη τοξικότητας στην ανάπτυξη
  Για την εκτίμηση των επιδράσεων στα ζωικά είδη προορισμού, δεν απαιτούνται μελέτες τοξικότητας για προϊόντα που προορίζονται αποκλειστικά για χρήση σε ζώα εκτός των ζώων αναπαραγωγής. Για άλλα προϊόντα, πραγματοποιείται μελέτη της τοξικότητας στην ανάπτυξη σε τουλάχιστον ένα ζωικό είδος το οποίο μπορεί να είναι το είδος προορισμού. Εάν η μελέτη διεξάγεται στα είδη προορισμού, στο σημείο αυτό παρέχεται περίληψη, ενώ η πλήρης έκθεση της μελέτης περιλαμβάνεται στο μέρος 4 του φακέλου.
  Για την αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη, πραγματοποιούνται οι συνήθεις δοκιμές τοξικότητας στην ανάπτυξη σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών [μεταξύ των οποίων η VICH GL32 και οι δοκιμές του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ)] σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη. |
| --- | --- |

7)

Για την εκτίμηση των επιδράσεων στα ζωικά είδη προορισμού, δεν απαιτούνται μελέτες τοξικότητας για προϊόντα που προορίζονται αποκλειστικά για χρήση σε ζώα εκτός των ζώων αναπαραγωγής. Για άλλα προϊόντα, πραγματοποιείται μελέτη της τοξικότητας στην ανάπτυξη σε τουλάχιστον ένα ζωικό είδος το οποίο μπορεί να είναι το είδος προορισμού. Εάν η μελέτη διεξάγεται στα είδη προορισμού, στο σημείο αυτό παρέχεται περίληψη, ενώ η πλήρης έκθεση της μελέτης περιλαμβάνεται στο μέρος 4 του φακέλου.

Για την αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη, πραγματοποιούνται οι συνήθεις δοκιμές τοξικότητας στην ανάπτυξη σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών [μεταξύ των οποίων η VICH GL32 και οι δοκιμές του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ)] σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη.

| 8) | Γονιδιοτοξικότητα
  Πραγματοποιούνται δοκιμές για γονιδιοτοξικό δυναμικό με στόχο να αποκαλυφθούν αλλαγές τις οποίες μπορεί να προκαλέσει μια ουσία στο γενετικό υλικό των κυττάρων. Κάθε ουσία που προορίζεται να συμπεριληφθεί για πρώτη φορά σε κτηνιατρικό φάρμακο εκτιμάται όσον αφορά τις γονιδιοτοξικές ιδιότητες.
  Στη/στις δραστική/-ές ουσία/-ες πραγματοποιείται μια κανονική σειρά δοκιμών γονιδιοτοξικότητας σύμφωνα με τις πρότυπες δοκιμές βάσει των καθιερωμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL23 και οι δοκιμές του ΟΟΣΑ). |
| --- | --- |

8)

Πραγματοποιούνται δοκιμές για γονιδιοτοξικό δυναμικό με στόχο να αποκαλυφθούν αλλαγές τις οποίες μπορεί να προκαλέσει μια ουσία στο γενετικό υλικό των κυττάρων. Κάθε ουσία που προορίζεται να συμπεριληφθεί για πρώτη φορά σε κτηνιατρικό φάρμακο εκτιμάται όσον αφορά τις γονιδιοτοξικές ιδιότητες.

Στη/στις δραστική/-ές ουσία/-ες πραγματοποιείται μια κανονική σειρά δοκιμών γονιδιοτοξικότητας σύμφωνα με τις πρότυπες δοκιμές βάσει των καθιερωμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL23 και οι δοκιμές του ΟΟΣΑ).

| 9) | Καρκινογένεση
  Στην απόφαση σχετικά με το αν απαιτείται δοκιμή καρκινογένεσης λαμβάνονται υπόψη τα αποτελέσματα των δοκιμών γονιδιοτοξικότητας, οι σχέσεις δομής-δραστικότητας και τα ευρήματα των δοκιμών τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων που μπορεί να καταδεικνύουν την πιθανότητα υπερπλαστικών/νεοπλαστικών εξαλλοιώσεων.
  Εξετάζεται κάθε γνωστή εξειδίκευση του μηχανισμού τοξικότητας σε σχέση με τα ζωικά είδη, καθώς και κάθε διαφορά στον μεταβολισμό μεταξύ των ειδών δοκιμής, των ζωικών ειδών προορισμού και του ανθρώπου.
  Δοκιμές καρκινογένεσης πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις πρότυπες δοκιμές βάσει των καθιερωμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL28 και οι δοκιμές του ΟΟΣΑ). |
| --- | --- |

9)

Στην απόφαση σχετικά με το αν απαιτείται δοκιμή καρκινογένεσης λαμβάνονται υπόψη τα αποτελέσματα των δοκιμών γονιδιοτοξικότητας, οι σχέσεις δομής-δραστικότητας και τα ευρήματα των δοκιμών τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων που μπορεί να καταδεικνύουν την πιθανότητα υπερπλαστικών/νεοπλαστικών εξαλλοιώσεων.

Εξετάζεται κάθε γνωστή εξειδίκευση του μηχανισμού τοξικότητας σε σχέση με τα ζωικά είδη, καθώς και κάθε διαφορά στον μεταβολισμό μεταξύ των ειδών δοκιμής, των ζωικών ειδών προορισμού και του ανθρώπου.

Δοκιμές καρκινογένεσης πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις πρότυπες δοκιμές βάσει των καθιερωμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL28 και οι δοκιμές του ΟΟΣΑ).

| 10) | Εξαιρέσεις
  Όταν ένα κτηνιατρικό φάρμακο προορίζεται για τοπική χρήση, ερευνάται και η απορρόφηση από τον οργανισμό του ζωικού είδους προορισμού. Αν αποδειχθεί ότι η απορρόφηση από τον οργανισμό είναι αμελητέα, οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων, οι δοκιμές τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη και οι δοκιμές καρκινογένεσης μπορούν να παραλειφθούν, εκτός και αν:






  α) | με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται κατάποση του κτηνιατρικού φαρμάκου από το ζώο, ή |
| --- | --- | --- |

10)

Όταν ένα κτηνιατρικό φάρμακο προορίζεται για τοπική χρήση, ερευνάται και η απορρόφηση από τον οργανισμό του ζωικού είδους προορισμού. Αν αποδειχθεί ότι η απορρόφηση από τον οργανισμό είναι αμελητέα, οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων, οι δοκιμές τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη και οι δοκιμές καρκινογένεσης μπορούν να παραλειφθούν, εκτός και αν:

α)

με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται κατάποση του κτηνιατρικού φαρμάκου από το ζώο, ή

| β) | με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται στοματική έκθεση του χρήστη του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

β)

με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται στοματική έκθεση του χρήστη του κτηνιατρικού φαρμάκου.

II.3A4.   Άλλες απαιτήσεις

II.3Α.4.1   Ειδικές μελέτες

Για ειδικές ομάδες ουσιών ή εάν οι επιδράσεις που παρατηρούνται κατά τη διεξαγωγή μελετών επανειλημμένων δόσεων σε ζώα περιλαμβάνουν αλλαγές ενδεικτικές, για παράδειγμα, ανοσοτοξικότητας, νευροτοξικότητας ή ενδοκρινικής δυσλειτουργίας, απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές, για παράδειγμα μελέτες ευαισθητοποίησης ή δοκιμές καθυστερημένης νευροτοξικότητας. Ανάλογα με τη φύση του προϊόντος, μπορεί να χρειάζεται η διεξαγωγή επιπρόσθετων μελετών για την αξιολόγηση του βασικού μηχανισμού της τοξικής επίδρασης ή της ερεθιστικής ικανότητας.

Για προϊόντα στα οποία ενδέχεται να υπάρχει έκθεση μέσω επαφής με το δέρμα και τα μάτια, υποβάλλονται μελέτες ερεθισμού και ευαισθητοποίησης. Αυτές οι μελέτες διεξάγονται με την τελική τυποποίηση.

Κατά τον σχεδιασμό των μελετών αυτών και κατά την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο των πλέον πρόσφατων επιστημονικών γνώσεων και οι καθιερωμένες οδηγίες.

II.3A.4.2.   Παρατηρήσεις σε ανθρώπους

Παρέχονται πληροφορίες ως προς το εάν οι φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες του κτηνιατρικού φαρμάκου χρησιμοποιούνται ως φάρμακα στη θεραπεία ανθρώπων· εάν πράγματι συμβαίνει κάτι τέτοιο, συγκεντρώνονται όλες οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί (συμπεριλαμβανομένων και των ανεπιθύμητων ενεργειών) στους ανθρώπους και οι αιτίες τους, στον βαθμό που μπορεί να είναι σημαντικές για την αξιολόγηση της ασφάλειας του κτηνιατρικού φαρμάκου, παραθέτοντας, κατά περίπτωση των αποτελεσμάτων δημοσιευμένων μελετών· αν συστατικά των κτηνιατρικών φαρμάκων δεν χρησιμοποιούνται τα ίδια ή δεν χρησιμοποιούνται πλέον ως φάρμακα για θεραπεία ανθρώπων, αναφέρονται οι λόγοι, αν είναι δημόσια διαθέσιμοι.

II.3A.4.3.   Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τους ανθρώπους

Οι απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που περιγράφονται σε αυτό το σημείο σχετίζονται με αντιμικροβιακές ουσίες και ενδέχεται να μην εφαρμόζονται πλήρως σε άλλους τύπους αντιμικροβιακών (συγκεκριμένα σε αντιιικά, αντιμυκητιασικά και αντιπρωτοζωικά), αν και, καταρχήν, είναι δυνατόν να τηρούνται οι ίδιες απαιτήσεις, κατά περίπτωση.

Στοιχεία σχετικά με τη δυνητική εμφάνιση ανθεκτικών βακτηριδίων ή καθοριστικών παραγόντων αντοχής που έχουν σημασία για την ανθρώπινη υγεία και σχετίζονται με τη χρήση κτηνιατρικών φαρμάκων είναι αναγκαίο να υποβάλλονται για τα εν λόγω προϊόντα. Ο μηχανισμός ανάπτυξης και επιλογής τέτοιου είδους αντοχής είναι ιδιαίτερα σημαντικός από την άποψη αυτή. Εάν χρειάζεται, ο αιτών προτείνει μέτρα για τον περιορισμό της ανάπτυξης αντοχής που μπορεί να προκύψει από την προβλεπόμενη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου.

Τα στοιχεία που αφορούν την αντοχή σε σχέση με την κλινική χρήση του προϊόντος στα ζώα προορισμού εξετάζονται σύμφωνα με το μέρος II.4A2. Εάν χρειάζεται, παρατίθεται παραπομπή στα στοιχεία που ορίζονται στο μέρος II.4A2.

| 1) | Όσον αφορά τα ζώα παραγωγής τροφίμων, η αξιολόγηση κινδύνου εξετάζει:






  α) | τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο (ζωονοσογόνα βακτήρια και/ή συμβιωτικά βακτήρια) και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού (προσδιορισμός επικινδυνότητας)· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο (ζωονοσογόνα βακτήρια και/ή συμβιωτικά βακτήρια) και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού (προσδιορισμός επικινδυνότητας)·

| β) | την πιθανότητα ελευθέρωσης του ή των ταυτοποιηθέντων κινδύνων από το ζωικό είδος προορισμού ως αποτέλεσμα της χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

β)

την πιθανότητα ελευθέρωσης του ή των ταυτοποιηθέντων κινδύνων από το ζωικό είδος προορισμού ως αποτέλεσμα της χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου·

| γ) | την πιθανότητα επακόλουθης έκθεσης του ανθρώπου στον ή στους ταυτοποιηθέντες κινδύνους μέσω της τροφικής οδού ή με άμεση επαφή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες (δυσμενείς επιπτώσεις) για την ανθρώπινη υγεία. Οδηγίες διατίθενται στη VICH GL27 και στις κατευθυντήριες γραμμές της ΕΕ. |
| --- | --- |

γ)

την πιθανότητα επακόλουθης έκθεσης του ανθρώπου στον ή στους ταυτοποιηθέντες κινδύνους μέσω της τροφικής οδού ή με άμεση επαφή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες (δυσμενείς επιπτώσεις) για την ανθρώπινη υγεία. Οδηγίες διατίθενται στη VICH GL27 και στις κατευθυντήριες γραμμές της ΕΕ.

| 2) | Όσον αφορά τα ζώα συντροφιάς, η εκτίμηση του κινδύνου για την ανθρώπινη ή τη δημόσια υγεία εξετάζει:






  α) | τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού·

| β) | εκτίμηση της έκθεσης των ζωικών ειδών προορισμού σε ζωονοσογόνα και συμβιωτικά βακτήρια βάσει των συνθηκών χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

β)

εκτίμηση της έκθεσης των ζωικών ειδών προορισμού σε ζωονοσογόνα και συμβιωτικά βακτήρια βάσει των συνθηκών χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου·

| γ) | την επακόλουθη έκθεση του ανθρώπου στη μικροβιακή αντοχή (ΜΑ) και τις επακόλουθες συνέπειες για την ανθρώπινη υγεία. |
| --- | --- |

γ)

την επακόλουθη έκθεση του ανθρώπου στη μικροβιακή αντοχή (ΜΑ) και τις επακόλουθες συνέπειες για την ανθρώπινη υγεία.

| 3) | Εξετάζεται η μικροβιακή αντοχή στο περιβάλλον. |
| --- | --- |

3)

II.3A5.   Ασφάλεια του χρήστη

Το παρόν τμήμα περιλαμβάνει αξιολόγηση των επιδράσεων που διαπιστώθηκαν στα μέρη II.3A. έως II.3A4. και τις συσχετίζει με το είδος και τον βαθμό έκθεσης των ανθρώπων στο προϊόν με στόχο τη διατύπωση των δεόντων προειδοποιήσεων για τον χρήστη και άλλα μέτρα διαχείρισης του κινδύνου.

Η ασφάλεια του χρήστη εξετάζεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Επιτροπής Κτηνιατρικών Φαρμάκων (CVMP).

II.3A6.   Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων

| 1) | Πραγματοποιείται αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων για την εκτίμηση των δυνητικών επιβλαβών επιδράσεων που μπορεί να προκαλέσει στο περιβάλλον η χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου και τον εντοπισμό του κινδύνου αυτών των επιδράσεων. Η αξιολόγηση εντοπίζει επίσης τυχόν προληπτικά μέτρα που ενδεχομένως χρειάζονται για τη μείωση αυτού του κινδύνου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αυτή η αξιολόγηση αποτελείται από δύο φάσεις: Η πρώτη φάση της αξιολόγησης πραγματοποιείται πάντα. Τα αναλυτικά στοιχεία της αξιολόγησης παρέχονται σύμφωνα με οδηγίες που δημοσιεύτηκαν από τον Οργανισμό. Επισημαίνεται η δυνητική έκθεση του περιβάλλοντος στο προϊόν και το επίπεδο κινδύνου που συνδέεται με τυχόν έκθεση, λαμβάνοντας υπόψη ιδίως τα ακόλουθα θέματα:






  α) | τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης·

| β) | τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στα περιβαλλοντικά συστήματα· |
| --- | --- |

β)

τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στα περιβαλλοντικά συστήματα·

| γ) | την πιθανή απέκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών ή των σχετικών μεταβολιτών του στο περιβάλλον από τα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή ζώα· την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις αυτές· |
| --- | --- |

γ)

την πιθανή απέκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών ή των σχετικών μεταβολιτών του στο περιβάλλον από τα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή ζώα· την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις αυτές·

| δ) | τη διάθεση μη χρησιμοποιηθέντων κτηνιατρικών φαρμάκων ή άλλων αποβλήτων. |
| --- | --- |

δ)

τη διάθεση μη χρησιμοποιηθέντων κτηνιατρικών φαρμάκων ή άλλων αποβλήτων.

| 3) | Στη δεύτερη φάση, πραγματοποιείται περαιτέρω ειδική διερεύνηση της τύχης και των επιδράσεων του προϊόντος σε ειδικά οικοσυστήματα, σύμφωνα με τις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν από τον Οργανισμό. Λαμβάνεται υπόψη ο βαθμός έκθεσης του προϊόντος στο περιβάλλον και οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις φυσικές/χημικές, φαρμακολογικές και/ή τοξικολογικές ιδιότητες της/των εν λόγω ουσίας/-ών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών σε περίπτωση εμφανούς κινδύνου, που προέκυψαν κατά τη διεξαγωγή άλλων δοκιμών και αναλύσεων που απαιτούνται από τον παρόντα κανονισμό. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Για προϊόντα που προορίζονται για ζωικά είδη παραγωγής τροφίμων, οι ανθεκτικές, βιοσυσσωρεύσιμες και τοξικές (ΑΒΤ) ή οι άκρως ανθεκτικές και άκρως βιοσυσσωρεύσιμες (αΑαΒ) ουσίες ταξινομούνται σύμφωνα με τα κριτήρια στο παράρτημα XIII του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1907/2006 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (6) (κανονισμός REACH) και αξιολογούνται σύμφωνα με τις οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός για την αξιολόγηση ουσιών ΑΒΤ και αΑαΒ σε κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

4)

II.3B.   Μελέτες καταλοίπων

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος σημείου, ισχύουν οι ορισμοί του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 470/2009. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ο σκοπός της μελέτης της απομάκρυνσης των καταλοίπων από εδώδιμους ιστούς ή τα αυγά, το γάλα και το μέλι (το κερί, κατά περίπτωση) που προέρχονται από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είναι να προσδιορισθεί υπό ποιες συνθήκες και σε ποιον βαθμό παραμένουν κατάλοιπα στα τρόφιμα που παράγονται από αυτά τα ζώα. Επιπλέον, οι μελέτες καθιστούν δυνατό τον καθορισμό του χρόνου αναμονής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που προορίζονται για χρήση σε ζώα παραγωγής τροφίμων, η τεκμηρίωση ως προς τα κατάλοιπα παρουσιάζει:






  α) | σε ποιον βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα, κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του παραμένουν στους εδώδιμους ιστούς του ζώου που υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή ή στο γάλα, στα αυγά και/ή στο μέλι (στο κερί, κατά περίπτωση) που προέρχονται από αυτό· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

σε ποιον βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα, κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του παραμένουν στους εδώδιμους ιστούς του ζώου που υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή ή στο γάλα, στα αυγά και/ή στο μέλι (στο κερί, κατά περίπτωση) που προέρχονται από αυτό·

| β) | ότι για την εξάλειψη κάθε κινδύνου για την υγεία του καταναλωτή τροφίμων, προερχομένων από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, είναι δυνατόν να καθορισθούν ρεαλιστικοί χρόνοι αναμονής που να μπορούν να τηρούνται στα πλαίσια των εφαρμοζόμενων στην πράξη συνθηκών εκτροφής των ζώων· |
| --- | --- |

β)

ότι για την εξάλειψη κάθε κινδύνου για την υγεία του καταναλωτή τροφίμων, προερχομένων από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, είναι δυνατόν να καθορισθούν ρεαλιστικοί χρόνοι αναμονής που να μπορούν να τηρούνται στα πλαίσια των εφαρμοζόμενων στην πράξη συνθηκών εκτροφής των ζώων·

| γ) | ότι η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη απομάκρυνσης των καταλοίπων είναι επαρκώς έγκυρη/-ες ώστε να παρέχει/-ουν την αναγκαία εγγύηση ότι τα στοιχεία καταλοίπων που υποβάλλονται είναι κατάλληλα ως βάση για την περίοδο αναμονής. |
| --- | --- |

γ)

ότι η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη απομάκρυνσης των καταλοίπων είναι επαρκώς έγκυρη/-ες ώστε να παρέχει/-ουν την αναγκαία εγγύηση ότι τα στοιχεία καταλοίπων που υποβάλλονται είναι κατάλληλα ως βάση για την περίοδο αναμονής.

II.3B1.   Ταυτοποίηση του φαρμάκου

Το/τα κτηνιατρικό/-ά φάρμακο/-α που χρησιμοποιείται/-ούνται στη δοκιμή ταυτοποιείται/-ούνται με βάση:

| α) | τη σύνθεση· |
| --- | --- |

α)

τη σύνθεση·

| β) | τα φυσικά και χημικά (ισχύς και καθαρότητα) αποτελέσματα των δοκιμών για τη/τις σχετική/-ές παρτίδα/-ες· |
| --- | --- |

β)

τα φυσικά και χημικά (ισχύς και καθαρότητα) αποτελέσματα των δοκιμών για τη/τις σχετική/-ές παρτίδα/-ες·

| γ) | την ταυτοποίηση παρτίδας. |
| --- | --- |

γ)

την ταυτοποίηση παρτίδας.

II.3B2.   Απομάκρυνση των καταλοίπων (μεταβολισμός και κινητική των καταλοίπων)

| 1) | Σκοπός των μελετών αυτών, που μετρούν τον ρυθμό με τον οποίο τα κατάλοιπα απομακρύνονται από το ζώο προορισμού μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου, είναι να καταστήσει δυνατό τον καθορισμό των χρόνων αναμονής για να εξασφαλιστεί ότι δεν παραμένουν κατάλοιπα τα οποία μπορεί να αποτελούν κίνδυνο για τους καταναλωτές στα τρόφιμα που προέρχονται από ζώα τα οποία υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αναφέρεται η τρέχουσα κατάσταση των ΑΟΚ για τα συστατικά του κτηνιατρικού φαρμάκου στο οικείο ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τα επίπεδα των καταλοίπων που εντοπίζονται προσδιορίζονται σε επαρκές πλήθος χρονικών σημείων αφότου τα ζώα της μελέτης έλαβαν την τελική δόση του κτηνιατρικού φαρμάκου. Οι μελέτες σε θηλαστικά και πτηνά διενεργούνται σύμφωνα με τη VICH GL48 και άλλες σχετικές κατευθυντήριες γραμμές. Οι μελέτες καταλοίπων στο μέλι διενεργούνται σύμφωνα με τη VICH GL56 και οι μελέτες καταλοίπων στα υδρόβια ζώα σύμφωνα με τη VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Βάσει της αξιολόγησης εξετάζεται το σκεπτικό του προτεινόμενου χρόνου αναμονής. |
| --- | --- |

4)

II.3B3.   Μέθοδος ανάλυσης των καταλοίπων

Η/οι μελέτη/-ες απομάκρυνσης καταλοίπων, η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι και η επικύρωσή της/τους πραγματοποιούνται σύμφωνα με τη VICH GL49.

Στην αναλυτική μέθοδο λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο των επιστημονικών και τεχνικών γνώσεων κατά τη στιγμή υποβολής της αίτησης.

II.4.   
  Μέρος 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές)

II.4A.   Προκλινικές μελέτες

Στόχος των προκλινικών μελετών είναι να διερευνούν την ασφάλεια των ζώων προορισμού και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος και απαιτούνται για τον προσδιορισμό της φαρμακολογικής δραστικότητας, των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων, της δόση και τα ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, της αντοχής (κατά περίπτωση) και της ανοχής του φαρμάκου από το ζώο προορισμού.

II.4A1.   Φαρμακολογία

II.4A.1.1.   Φαρμακοδυναμική

| 1) | Προσδιορίζονται οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών που περιέχονται στο κτηνιατρικό φάρμακο. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Περιγράφονται επαρκώς ο τρόπος δράσης και οι φαρμακολογικές επιδράσεις στις οποίες βασίζεται στην πράξη η συνιστώμενη εφαρμογή, συμπεριλαμβανομένων των δευτερευουσών επιδράσεων (αν υπάρχουν). Γενικώς, ερευνώνται οι επιδράσεις στις κύριες λειτουργίες του σώματος. Τα αποτελέσματα εκφράζονται σε ποσοτική μορφή (χρησιμοποιώντας, για παράδειγμα, καμπύλες δόσης-επίδρασης και/ή καμπύλες χρόνου-επίδρασης) και, αν είναι δυνατόν, σε σύγκριση με κάποια ουσία της οποίας η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή (αν προβάλλεται ο ισχυρισμός ότι η δραστικότητα είναι υψηλότερη σε σύγκριση με την ουσία της οποίας η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή, η διαφορά καταδεικνύεται και αποδεικνύεται ότι είναι στατιστικώς σημαντική). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ερευνάται κάθε επίδραση των άλλων χαρακτηριστικών των προϊόντων (όπως ο τρόπος χορήγησης ή η σύνθεση) σχετικά με τη φαρμακολογική δραστικότητα της δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Οι πειραματικές τεχνικές, εκτός και αν είναι τυποποιημένες διαδικασίες, περιγράφονται με αρκετές λεπτομέρειες ώστε να μπορούν να αναπαράγονται και να μπορεί να προσδιορίζεται η εγκυρότητά τους. Τα πειραματικά αποτελέσματα παρουσιάζονται με σαφή τρόπο και παρουσιάζεται το αποτέλεσμα στατιστικών συγκρίσεων. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Εκτός αν υπάρχει επαρκής αιτιολόγηση, κάθε ποσοτική τροποποίηση αποκρίσεων που προκύπτουν από επαναλαμβανόμενη χορήγηση της ουσίας διερευνάται επίσης. |
| --- | --- |

5)

II.4A.1.2.   Φαρμακοκινητική

| 1) | Απαιτούνται βασικά φαρμακοκινητικά στοιχεία σχετικά με τη δραστική ουσία στο πλαίσιο της εκτίμησης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου στο είδος προορισμού, ειδικότερα αν πρόκειται για νέα ουσία ή σύνθεση. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι στόχοι των φαρμακοκινητικών μελετών στα ζωικά είδη προορισμού μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις κύριους τομείς:






  α) | περιγραφή των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών (συγκεκριμένα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης) της δραστικής ουσίας στη σύνθεση· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

περιγραφή των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών (συγκεκριμένα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης) της δραστικής ουσίας στη σύνθεση·

| β) | χρήση αυτών των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών για να διερευνηθούν οι σχέσεις μεταξύ δοσολογίας, συγκέντρωσης στο πλάσμα και στους ιστούς σε συνάρτηση με το χρόνο και φαρμακολογικών, θεραπευτικών ή τοξικών επιδράσεων· |
| --- | --- |

β)

χρήση αυτών των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών για να διερευνηθούν οι σχέσεις μεταξύ δοσολογίας, συγκέντρωσης στο πλάσμα και στους ιστούς σε συνάρτηση με το χρόνο και φαρμακολογικών, θεραπευτικών ή τοξικών επιδράσεων·

| γ) | αν χρειάζεται, σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ διαφόρων ζωικών ειδών προορισμού και διερεύνηση πιθανών διαφορών μεταξύ των ζωικών ειδών που έχουν αντίκτυπο στην ασφάλεια του ζώου προορισμού και στην αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

γ)

αν χρειάζεται, σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ διαφόρων ζωικών ειδών προορισμού και διερεύνηση πιθανών διαφορών μεταξύ των ζωικών ειδών που έχουν αντίκτυπο στην ασφάλεια του ζώου προορισμού και στην αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου·

| δ) | αν χρειάζεται, σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας για να υποστηριχθεί η σύνδεση πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για διαφορετικά προϊόντα, φαρμακοτεχνικές μορφές, περιεκτικότητες ή οδούς χορήγησης ή για να συγκριθεί ο αντίκτυπος των μεταβολών στην παρασκευή ή στη σύνθεση. |
| --- | --- |

δ)

αν χρειάζεται, σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας για να υποστηριχθεί η σύνδεση πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για διαφορετικά προϊόντα, φαρμακοτεχνικές μορφές, περιεκτικότητες ή οδούς χορήγησης ή για να συγκριθεί ο αντίκτυπος των μεταβολών στην παρασκευή ή στη σύνθεση.

| 3) | Στα ζωικά είδη προορισμού, οι φαρμακοκινητικές μελέτες είναι κατά κανόνα αναγκαίες ως συμπλήρωμα στις φαρμακοδυναμικές μελέτες για την υποστήριξη του καθορισμού ασφαλών και αποτελεσματικών δοσολογικών σχημάτων (οδό και σημείο χορήγησης, δόση, ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, αριθμό χορηγήσεων κ.λπ.). Επιπρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες απαιτούνται ενδεχομένως για τη θέσπιση δοσολογικών σχημάτων ανάλογα με συγκεκριμένες μεταβλητές του πληθυσμού. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Εάν έχουν υποβληθεί φαρμακοκινητικές μελέτες στο μέρος 3 του φακέλου, μπορεί να γίνεται παραπομπή στις εν λόγω μελέτες. Για σταθερούς φαρμακευτικούς συνδυασμούς, βλέπε τμήμα IV. |
| --- | --- |

4)

II.4A2.   Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τα ζώα

| 1) | Για τα σχετικά κτηνιατρικά φάρμακα (για παράδειγμα αντιμικροβιακά, αντιπαρασιτικά) παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την υφιστάμενη αντοχή (αν υπάρχει) και την πιθανή εμφάνιση αντοχής με κλινική σπουδαιότητα για την ισχυριζόμενη ένδειξη στο ζωικό είδος προορισμού. Αν είναι δυνατόν, παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά με τον/τους μηχανισμό/ούς αντοχής, τη μοριακή γενετική βάση της αντοχής και τον ρυθμό μεταφοράς καθοριστικών παραγόντων αντοχής. Όποτε κρίνεται σκόπιμο, παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά με τη συναντοχή και τη διασταυρούμενη αντοχή. Ο αιτών προτείνει μέτρα για τον περιορισμό της ανάπτυξης αντοχής από οργανισμούς με κλινική σπουδαιότητα για την προβλεπόμενη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η ανθεκτικότητα σε σχέση με κινδύνους για τους ανθρώπους εξετάζεται σύμφωνα με το μέρος II.3A4. σημείο 3. Κατά περίπτωση, παρατίθεται παραπομπή στα στοιχεία που ορίζονται στο μέρος II.3A4. σημείο 3. |
| --- | --- |

2)

II.4A3.   Προσδιορισμός και επιβεβαίωση δόσης

Παρέχονται κατάλληλα στοιχεία που αιτιολογούν την προτεινόμενη δόση, τα ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, τη διάρκεια της θεραπείας και τυχόν διάστημα που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας.

Για μελέτες που διεξάγονται σε πραγματικές συνθήκες παρέχονται σχετικές πληροφορίες, όπως περιγράφεται στο μέρος II.4Β, εκτός εάν αιτιολογείται δεόντως.

II.4A4.   Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού

Η τοπική ανοχή και η ανοχή από τον οργανισμό του κτηνιατρικού φαρμάκου πρέπει να ερευνάται στα ζωικά είδη προορισμού. Στόχος των μελετών ασφάλειας στα ζωικά είδη προορισμού είναι ο χαρακτηρισμός των ενδείξεων δυσανεξίας και ο καθορισμός επαρκούς περιθωρίου ασφάλειας κατά τη χρήση της/των συνιστώμενης/-ων οδού/-ών χορήγησης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με την αύξηση της θεραπευτικής δόσης και/ή της διάρκειας της θεραπείας. Η έκθεση ή οι εκθέσεις μελέτης περιέχει/-ουν λεπτομερή στοιχεία για όλες τις αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις και όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η διεξαγωγή των μελετών ασφάλειας σε ζώα προορισμού πραγματοποιείται σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς διάσκεψης για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Έγκριση των Κτηνιατρικών Φαρμάκων (στο εξής: VICH) και τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές που δημοσιεύονται από τον Οργανισμό.. Πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια στα ζωικά είδη προορισμού είναι δυνατόν να παρέχονται επίσης από άλλες προκλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των μελετών που παρατίθενται στο μέρος 3, και κλινικές δοκιμές, σε συνδυασμό με σχετικές πληροφορίες από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Οι μελέτες για την τοξικότητα στην ανάπτυξη που πραγματοποιούνται στο ζωικό είδος προορισμού περιλαμβάνονται στο σημείο αυτό, ενώ περίληψη παρέχεται στο μέρος 3 του φακέλου.

II.4B.   Κλινική/-ές δοκιμή/-ές

II.4B1.   Γενικές αρχές

| 1) | Για τον σχεδιασμό και τη διενέργεια των κλινικών δοκιμών, καθώς και την υποβολή των σχετικών εκθέσεων λαμβάνονται δεόντως υπόψη οι διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές για την ορθή κλινική πρακτική της VICH και σχετικές οδηγίες που δημοσιεύονται από τον Οργανισμό. Δεδομένα που προέρχονται από κλινικές δοκιμές που διενεργούνται εκτός της Ένωσης μπορεί να λαμβάνονται υπόψη για την αξιολόγηση μιας αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, μόνον εάν τα δεδομένα είναι επαρκώς αντιπροσωπευτικά της κατάστασης στην Ένωση. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Τα πειραματικά στοιχεία, όπως διερευνητικές/πιλοτικές δοκιμές ή αποτελέσματα από μη πειραματικές προσεγγίσεις, επαληθεύονται με κλινικές δοκιμές, εκτός αν αιτιολογούνται με άλλον τρόπο. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Σκοπός των κλινικών δοκιμών είναι να εξετάζουν, σε πραγματικές συνθήκες, την ασφάλεια των ζώων προορισμού και την αποτελεσματικότητα ενός κτηνιατρικού φαρμάκου υπό κανονικές συνθήκες ζωοτεχνίας και/ή ως μέρος της ορθής κτηνιατρικής πρακτικής. Καταδεικνύουν την επίδραση του κτηνιατρικού φαρμάκου μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δοσολογίας στο ζωικό είδος προορισμού μέσω της προτεινόμενης οδού ή οδών χορήγησης. Σκοπός του σχεδιασμού των δοκιμών είναι να υποστηρίζει τις ενδείξεις και να λαμβάνει υπόψη τις αντενδείξεις ανάλογα με το είδος, την ηλικία, τη φυλή και το φύλο, τις κατευθύνσεις όσον αφορά τις χρήσεις του κτηνιατρικού φαρμάκου, καθώς και κάθε τυχόν ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί να έχει. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Όλες οι κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές διεξάγονται σύμφωνα με αναλυτικό πρωτόκολλο δοκιμών. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Για συνθέσεις που προορίζονται για χρήση σε κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές στην Ένωση, στην επισήμανση αναγράφεται ευκρινώς και ανεξίτηλα η φράση “μόνο για χρήση σε κτηνιατρική κλινική δοκιμή”. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, οι κλινικές δοκιμές εκτελούνται σε ζώα-μάρτυρες (ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που προκύπτουν με το νέο προϊόν συγκρίνονται με τα αποτελέσματα δοκιμών από ζωικά είδη προορισμού τα οποία έχουν λάβει κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, το οποίο έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού, ή εικονικό φάρμακο (placebo), ή δεν είχαν θεραπευτική αγωγή. Αναφέρονται όλα τα αποτελέσματα που προκύπτουν, θετικά ή αρνητικά. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Στον σχεδιασμό του πρωτοκόλλου, στην ανάλυση και στην αξιολόγηση των κλινικών δοκιμών, χρησιμοποιούνται εγκεκριμένες στατιστικές αρχές σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός, εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

7)

II.4B2.   Τεκμηρίωση

II.4AB2.1.   Αποτελέσματα προκλινικών μελετών

Εφόσον είναι δυνατόν, δίνονται στοιχεία για τα αποτελέσματα:

| α) | των δοκιμών που καταδεικνύουν τη φαρμακολογική δραστικότητα, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών που καταδεικνύουν τους φαρμακοδυναμικούς μηχανισμούς στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα και δοκιμών που καταδεικνύουν τα κύρια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά· |
| --- | --- |

α)

των δοκιμών που καταδεικνύουν τη φαρμακολογική δραστικότητα, συμπεριλαμβανομένων δοκιμών που καταδεικνύουν τους φαρμακοδυναμικούς μηχανισμούς στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα και δοκιμών που καταδεικνύουν τα κύρια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά·

| β) | των δοκιμών και ερευνών σχετικά με την αντοχή, κατά περίπτωση· |
| --- | --- |

β)

των δοκιμών και ερευνών σχετικά με την αντοχή, κατά περίπτωση·

| γ) | των δοκιμών που καταδεικνύουν την ασφάλεια των ζώων προορισμού· |
| --- | --- |

γ)

των δοκιμών που καταδεικνύουν την ασφάλεια των ζώων προορισμού·

| δ) | των δοκιμών για τον προσδιορισμό και την επιβεβαίωση της δόσης (συμπεριλαμβανομένων του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, της διάρκειας της θεραπείας και τυχόν διαστήματος που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας). |
| --- | --- |

δ)

των δοκιμών για τον προσδιορισμό και την επιβεβαίωση της δόσης (συμπεριλαμβανομένων του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, της διάρκειας της θεραπείας και τυχόν διαστήματος που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας).

Εάν κατά την πορεία των δοκιμών παρατηρούνται μη αναμενόμενα αποτελέσματα, τα αποτελέσματα αυτά περιγράφονται λεπτομερώς. Οποιαδήποτε παράλειψη αυτών των στοιχείων αιτιολογείται. Σε όλες τις εκθέσεις προκλινικών μελετών, παρέχονται τα ακόλουθα αναλυτικά στοιχεία:

| α) | μια περίληψη· |
| --- | --- |

α)

μια περίληψη·

| β) | ένα πρωτόκολλο μελέτης· |
| --- | --- |

β)

ένα πρωτόκολλο μελέτης·

| γ) | αναλυτική περιγραφή των στόχων, του σχεδιασμού και της διεξαγωγής που περιλαμβάνει τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους, τα όργανα και τα υλικά, τα λεπτομερή στοιχεία για το είδος, την ηλικία, το βάρος, το φύλο, τον αριθμό, τη φυλή ή το γένος, την ταυτοποίηση των ζώων, τη δόση, την οδό χορήγησης και το δοσολογικό σχήμα· |
| --- | --- |

γ)

αναλυτική περιγραφή των στόχων, του σχεδιασμού και της διεξαγωγής που περιλαμβάνει τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους, τα όργανα και τα υλικά, τα λεπτομερή στοιχεία για το είδος, την ηλικία, το βάρος, το φύλο, τον αριθμό, τη φυλή ή το γένος, την ταυτοποίηση των ζώων, τη δόση, την οδό χορήγησης και το δοσολογικό σχήμα·

| δ) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, κατά περίπτωση· |
| --- | --- |

δ)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, κατά περίπτωση·

| ε) | αντικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού. |
| --- | --- |

ε)

αντικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού.

II.4AB2.2.   Αποτελέσματα κλινικών μελετών

Όλα τα στοιχεία παρέχονται από καθέναν από τους ερευνητές σε ξεχωριστά φύλλα έκθεσης, στην περίπτωση ατομικής θεραπευτικής αγωγής και σε συλλογικά φύλλα εκθέσεως, στην περίπτωση συλλογικής θεραπευτικής αγωγής.

Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του κτηνιατρικού φαρμάκου λαμβάνει όλα τα αναγκαία μέτρα για να εξασφαλιστεί ότι τα πρωτότυπα έγγραφα, που απετέλεσαν τη βάση των παρασχεθέντων στοιχείων, να διατηρούνται επί πέντε έτη τουλάχιστον, μετά τη λήξη της άδειας κυκλοφορίας του κτηνιατρικού φαρμάκου.

Σχετικά με κάθε κλινική μελέτη, οι κλινικές παρατηρήσεις συνοψίζονται σε μία σύνοψη των μελετών και των αποτελεσμάτων τους, που υποδεικνύουν ειδικότερα:

| α) | τον αριθμό των μαρτύρων και των ζώων της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είτε ξεχωριστά είτε συλλογικά, κατανεμημένων ανάλογα με το είδος, τη φυλή ή το γένος, την ηλικία και το φύλο· |
| --- | --- |

α)

τον αριθμό των μαρτύρων και των ζώων της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είτε ξεχωριστά είτε συλλογικά, κατανεμημένων ανάλογα με το είδος, τη φυλή ή το γένος, την ηλικία και το φύλο·

| β) | τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή· |
| --- | --- |

β)

τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή·

| γ) | στην περίπτωση ζώων-μαρτύρων, αν:






  i) | δεν υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή· |
| --- | --- | --- |

γ)

στην περίπτωση ζώων-μαρτύρων, αν:

i)

δεν υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή·

| ii) | έλαβαν εικονικό φάρμακο, ή· |
| --- | --- |

ii)

έλαβαν εικονικό φάρμακο, ή·

| iii) | έλαβαν άλλο κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, και έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού, ή |
| --- | --- |

iii)

έλαβαν άλλο κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, και έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού, ή

| iv) | έλαβαν την ίδια δραστική ουσία που ευρίσκεται υπό έρευνα σε διαφορετική σύνθεση ή με διαφορετική οδό χορήγησης· |
| --- | --- |

iv)

έλαβαν την ίδια δραστική ουσία που ευρίσκεται υπό έρευνα σε διαφορετική σύνθεση ή με διαφορετική οδό χορήγησης·

| α) | τη συχνότητα των παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών· |
| --- | --- |

α)

τη συχνότητα των παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών·

| β) | παρατηρήσεις όσον αφορά την επίδραση στην επίδοση του ζώου, εάν υπάρχουν· |
| --- | --- |

β)

παρατηρήσεις όσον αφορά την επίδραση στην επίδοση του ζώου, εάν υπάρχουν·

| γ) | στοιχεία σχετικά με ζώα της μελέτης που μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου λόγω της ηλικίας τους, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, ή του σκοπού για τον οποίο προορίζονται ή ζώα των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιτεί ειδική θεώρηση· |
| --- | --- |

γ)

στοιχεία σχετικά με ζώα της μελέτης που μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου λόγω της ηλικίας τους, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, ή του σκοπού για τον οποίο προορίζονται ή ζώα των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιτεί ειδική θεώρηση·

| δ) | στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. |
| --- | --- |

δ)

στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.

Ο βασικός ερευνητής εξάγει γενικά συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης και, ιδίως, κάθε πληροφορία σχετικά με ενδείξεις και αντενδείξεις, δοσολογία και μέση διάρκεια θεραπείας και, κατά περίπτωση, τυχόν αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν με άλλα κτηνιατρικά φάρμακα ή πρόσθετα ζωοτροφών, όπως επίσης τυχόν ειδικές προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται κατά τη θεραπευτική αγωγή και τα κλινικά συμπτώματα υπερδοσολόγησης, αν παρατηρούνται.

ΤΜΗΜΑ III

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Με την επιφύλαξη των ειδικών απαιτήσεων που καθορίζονται από την ενωσιακή νομοθεσία για τον έλεγχο και την εκρίζωση συγκεκριμένων λοιμωδών νοσημάτων των ζώων, ισχύουν για τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα οι ακόλουθες απαιτήσεις, εκτός και αν τα προϊόντα προορίζονται για χρήση σε ορισμένα ζωικά είδη ή για ειδικές ενδείξεις όπως ορίζεται στα τμήματα IV και V και στις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές.

ΤΜΗΜΑ IIΙα

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΕΚΤΟΣ ΤΩΝ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Οι ακόλουθες απαιτήσεις ισχύουν για τα βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα όπως ορίζονται στο άρθρο 4 παράγραφος 6, εξαιρουμένων των προϊόντων που ορίζονται στο άρθρο 4 παράγραφος 5 ή ορίζονται διαφορετικά στο τμήμα IV.

Επιτρέπεται η ευελιξία όσον αφορά τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις που ορίζονται στον παρόν τμήμα, όμως τυχόν αποκλίσεις από τις απαιτήσεις που ορίζονται στο παρόν παράρτημα αιτιολογούνται επιστημονικά και με βάση τις συγκεκριμένες ιδιότητες του βιολογικού προϊόντος. Για συγκεκριμένες ουσίες, εκτός των απαιτήσεων που απαριθμούνται στο παρόν τμήμα ενδέχεται να απαιτούνται δεδομένα ασφάλειας ανάλογα με τη φύση του προϊόντος.

IIΙα.1.   
  Μέρος 1: Περίληψη του φακέλου

Βλέπε τμήμα I.

IIΙα.2.   
  Μέρος 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες)

IIΙα.2Α.   Περιγραφή προϊόντος

IIΙα.2Α1.   Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

| 1) | Δηλώνεται η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση του βιολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. Το τμήμα αυτό περιλαμβάνει πληροφορίες σχετικά με:






  α) | τη/τις δραστική/-ές ουσία/-ες· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

τη/τις δραστική/-ές ουσία/-ες·

| β) | το ή τα συστατικά των εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοενισχυτικών, των συντηρητικών, των σταθεροποιητών, των πυκνωτικών μέσων, των γαλακτωματοποιητών, των χρωστικών ουσιών, των βελτιωτικών γεύσεως και των αρωματικών ουσιών, των ιχνηθετών κ.λπ.· |
| --- | --- |

β)

το ή τα συστατικά των εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοενισχυτικών, των συντηρητικών, των σταθεροποιητών, των πυκνωτικών μέσων, των γαλακτωματοποιητών, των χρωστικών ουσιών, των βελτιωτικών γεύσεως και των αρωματικών ουσιών, των ιχνηθετών κ.λπ.·

| γ) | τη σύνθεση, δηλαδή, τον κατάλογο όλων των συστατικών της μορφής δόσης και των ποσοτήτων τους σε μοναδιαία βάση (συμπεριλαμβανομένης της περίσσειας, εάν υπάρχει), τη λειτουργία των συστατικών και παραπομπή στα πρότυπα ποιότητάς τους (για παράδειγμα, συλλογές μονογραφιών ή προδιαγραφές του παρασκευαστή)· |
| --- | --- |

γ)

τη σύνθεση, δηλαδή, τον κατάλογο όλων των συστατικών της μορφής δόσης και των ποσοτήτων τους σε μοναδιαία βάση (συμπεριλαμβανομένης της περίσσειας, εάν υπάρχει), τη λειτουργία των συστατικών και παραπομπή στα πρότυπα ποιότητάς τους (για παράδειγμα, συλλογές μονογραφιών ή προδιαγραφές του παρασκευαστή)·

| δ) | τον/τους συνοδευτικό/-ούς διαλύτη/-ες ανασύστασης· |
| --- | --- |

δ)

τον/τους συνοδευτικό/-ούς διαλύτη/-ες ανασύστασης·

| ε) | τον τύπο του περιέκτη και του κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη μορφή δόσης και για κάθε συνοδευτικό διαλύτη και συσκευή ανασύστασης, κατά περίπτωση. Εάν ή συσκευή δεν παρέχεται μαζί με το βιολογικό κτηνιατρικό φάρμακο, παρέχονται σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τη συσκευή. |
| --- | --- |

ε)

τον τύπο του περιέκτη και του κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη μορφή δόσης και για κάθε συνοδευτικό διαλύτη και συσκευή ανασύστασης, κατά περίπτωση. Εάν ή συσκευή δεν παρέχεται μαζί με το βιολογικό κτηνιατρικό φάρμακο, παρέχονται σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τη συσκευή.

| 2) | Για την παροχή της ποσοτικής σύνθεσης για όλες τις δραστικές ουσίες και τα έκδοχα των κτηνιατρικών φαρμάκων, είναι ανάγκη, ανάλογα με την εκάστοτε φαρμακευτική μορφή, να προσδιορίζεται για κάθε δραστική ουσία και έκδοχο η μάζα ή ο αριθμός των μονάδων βιολογικής δραστικότητας, είτε ανά μονάδα δόσης είτε ανά μονάδα μάζας ή όγκου. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Όποτε είναι δυνατόν, επισημαίνεται η βιολογική δραστικότητα ανά μονάδα μάζας ή όγκου. Όπου έχει ορισθεί διεθνής μονάδα βιολογικής δραστικότητας, αυτή και χρησιμοποιείται, εκτός και αν υπάρχει άλλη αιτιολογία. Όταν δεν έχει οριστεί διεθνής μονάδα, οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας εκφράζονται με τρόπο ώστε να παρέχουν σαφείς πληροφορίες σχετικά με τη δραστικότητα των ουσιών με χρήση, αν ισχύουν, των μονάδων της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ως “συνήθης ορολογία” που πρέπει να χρησιμοποιείται για την περιγραφή των συστατικών των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων νοείται, υπό την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 8:






  α) | για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο βασικός τίτλος της σχετικής μονογραφίας, ο οποίος είναι υποχρεωτικός για όλες αυτές τις ουσίες, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία· |
| --- | --- | --- |

4)

α)

για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο βασικός τίτλος της σχετικής μονογραφίας, ο οποίος είναι υποχρεωτικός για όλες αυτές τις ουσίες, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία·

| β) | για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία (INN) που υποδεικνύεται από τον ΠΟΥ και η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια· |
| --- | --- |

β)

για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία (INN) που υποδεικνύεται από τον ΠΟΥ και η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια·

| γ) | για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει δοθεί στην οδηγία 2009/35/ΕΚ. |
| --- | --- |

γ)

για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει δοθεί στην οδηγία 2009/35/ΕΚ.

IIΙα.2Α2.   Ανάπτυξη προϊόντος

Παρέχονται εξηγήσεις, στις οποίες περιλαμβάνονται μεταξύ άλλων:

| α) | η επιλογή σύνθεσης και συστατικών, ειδικότερα σε σχέση με την προβλεπόμενη λειτουργία και τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις τους· |
| --- | --- |

α)

η επιλογή σύνθεσης και συστατικών, ειδικότερα σε σχέση με την προβλεπόμενη λειτουργία και τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις τους·

| β) | αιτιολογείται η συμπερίληψη συντηρητικού στη σύνθεση· |
| --- | --- |

β)

αιτιολογείται η συμπερίληψη συντηρητικού στη σύνθεση·

| γ) | η στοιχειώδης συσκευασία και η καταλληλότητα του περιέκτη και του συστήματος κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη φύλαξη και τη χρήση του τελικού προϊόντος. Εάν θεωρείται υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης μεταξύ τελικού προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, ιδιαίτερα αν πρόκειται για ενέσιμα σκευάσματα· |
| --- | --- |

γ)

η στοιχειώδης συσκευασία και η καταλληλότητα του περιέκτη και του συστήματος κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη φύλαξη και τη χρήση του τελικού προϊόντος. Εάν θεωρείται υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης μεταξύ τελικού προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, ιδιαίτερα αν πρόκειται για ενέσιμα σκευάσματα·

| δ) | τα μικροβιολογικά χαρακτηριστικά (μικροβιολογική καθαρότητα και αντιμικροβιακή δράση) και των οδηγιών χρήσης· |
| --- | --- |

δ)

τα μικροβιολογικά χαρακτηριστικά (μικροβιολογική καθαρότητα και αντιμικροβιακή δράση) και των οδηγιών χρήσης·

| ε) | ενδεχομένως η επιπλέον συσκευασία, η εξωτερική συσκευασία, εάν υπάρχει· |
| --- | --- |

ε)

ενδεχομένως η επιπλέον συσκευασία, η εξωτερική συσκευασία, εάν υπάρχει·

| στ) | τα προτεινόμενα μεγέθη συσκευασίας σε σχέση με την προτεινόμενη οδό χορήγησης, τη δοσολογία και το ζωικό είδος προορισμού· |
| --- | --- |

στ)

τα προτεινόμενα μεγέθη συσκευασίας σε σχέση με την προτεινόμενη οδό χορήγησης, τη δοσολογία και το ζωικό είδος προορισμού·

| ζ) | τυχόν περίσσεια στη σύνθεση για τη διασφάλιση ελάχιστης ισχύος στη λήξη της διάρκειας ζωής με αιτιολόγηση· |
| --- | --- |

ζ)

τυχόν περίσσεια στη σύνθεση για τη διασφάλιση ελάχιστης ισχύος στη λήξη της διάρκειας ζωής με αιτιολόγηση·

| η) | η επιλογή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος· |
| --- | --- |

η)

η επιλογή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος·

| θ) | οι διαφορές μεταξύ της ή των διαδικασιών παρασκευής που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή παρτίδων σε κλινικές δοκιμές και της διαδικασίας που περιγράφεται στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας· |
| --- | --- |

θ)

οι διαφορές μεταξύ της ή των διαδικασιών παρασκευής που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή παρτίδων σε κλινικές δοκιμές και της διαδικασίας που περιγράφεται στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας·

| ι) | όταν με το τελικό προϊόν παρέχεται δοσομετρική συσκευή, καταδεικνύεται η ακρίβεια της/των δόσης/-εων· |
| --- | --- |

ι)

όταν με το τελικό προϊόν παρέχεται δοσομετρική συσκευή, καταδεικνύεται η ακρίβεια της/των δόσης/-εων·

| ια) | όταν συνιστάται συνοδευτική δοκιμή για χρήση με το τελικό προϊόν (π.χ. διαγνωστική δοκιμή), παρέχονται σχετικές πληροφορίες για τη δοκιμή. |
| --- | --- |

ια)

όταν συνιστάται συνοδευτική δοκιμή για χρήση με το τελικό προϊόν (π.χ. διαγνωστική δοκιμή), παρέχονται σχετικές πληροφορίες για τη δοκιμή.

| ιβ) | Οι εν λόγω εξηγήσεις υποστηρίζονται από επιστημονικά στοιχεία σχετικά με την ανάπτυξη προϊόντων. |
| --- | --- |

ιβ)

Οι εν λόγω εξηγήσεις υποστηρίζονται από επιστημονικά στοιχεία σχετικά με την ανάπτυξη προϊόντων.

IIΙα.2Α3.   Χαρακτηρισμός

IIΙα.2Α3.1.   Διευκρίνιση δομής και άλλων χαρακτηριστικών

| 1) | Απαιτείται χαρακτηρισμός μιας ουσίας βιοτεχνολογικής ή βιολογικής προέλευσης (ο οποίος περιλαμβάνει τον καθορισμό των φυσικοχημικών ιδιοτήτων, τη βιολογική δραστικότητα, τις ανοσοχημικές ιδιότητες, την καθαρότητα και τις προσμείξεις) με τις κατάλληλες τεχνικές, ώστε να οριστεί η κατάλληλη προδιαγραφή. Η παραπομπή μόνο σε δεδομένα της βιβλιογραφίας δεν είναι αποδεκτή, εκτός εάν αιτιολογείται από προηγούμενη γνώση παρόμοιων μορίων για τροποποιήσεις για τις οποίες δεν εγείρεται ανησυχία όσον αφορά την ασφάλεια. Πραγματοποιείται επαρκής χαρακτηρισμός στη φάση ανάπτυξης και, εάν απαιτείται, μετά από σημαντικές αλλαγές στη διαδικασία. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Παρέχονται όλες οι σχετικές διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την πρωτεύουσα, τη δευτερεύουσα δομή και τη δομή ανώτερης τάξης, συμπεριλαμβανομένων των μετα-μεταφραστικών (για παράδειγμα, γλυκομορφές) και άλλων τροποποιήσεων της δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη βιολογική δραστικότητα (δηλαδή την ιδιαίτερη ικανότητα ή δυνατότητα ενός προϊόντος να επιτύχει μια καθορισμένη βιολογική δράση). Η βιολογική δραστικότητα, συνήθως, καθορίζεται ή αξιολογείται με τη χρήση κατάλληλης, αξιόπιστης και αναγνωρισμένης μεθόδου. Αιτιολογείται η έλλειψη μιας τέτοιας μεθόδου. Αναγνωρίζεται ότι κατά την ανάπτυξη αυξάνεται η έκταση των δεδομένων χαρακτηρισμού. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Παρέχεται το σκεπτικό της επιλογής των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για τον χαρακτηρισμό και αιτιολογείται η καταλληλότητά τους. |
| --- | --- |

4)

IIΙα.2Α3.2.   Προσμείξεις

| 1) | Εξετάζονται οι προσμείξεις που σχετίζονται με τη διαδικασία (για παράδειγμα, πρωτεΐνες κυττάρου ξενιστή, DNA κυττάρου ξενιστή, κατάλοιπα μέσων, εκχυλίσιμα στοιχεία στήλης) και προσμείξεις που σχετίζονται με το προϊόν (για παράδειγμα, πρόδρομες ουσίες, διασπασμένες μορφές, προϊόντα αποικοδόμησης, συσσωματώματα). Παρέχονται ποσοτικές πληροφορίες για τις προσμείξεις, συμπεριλαμβανομένης της μέγιστης ποσότητας για την υψηλότερη δόση. Για συγκεκριμένες σχετιζόμενες με τη διαδικασία προσμείξεις (για παράδειγμα, αντιαφριστικούς παράγοντες), μπορεί να αιτιολογηθεί μία εκτίμηση κάθαρσης. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Σε περίπτωση που για συγκεκριμένες προσμείξεις παρέχονται μόνο ποιοτικά δεδομένα, αυτό αιτιολογείται. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.2Β.   Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής

| 1) | Η περιγραφή της μεθόδου παρασκευής που επισυνάπτεται στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 8, διατυπώνεται έτσι ώστε να παρέχεται ικανοποιητική εικόνα της φύσης των πραγματοποιούμενων εργασιών. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Επισημαίνονται η/οι επωνυμία/-ες και η/οι διεύθυνση/-εις και οι ευθύνες του εκάστοτε παρασκευαστή, περιλαμβανομένων των υπεργολάβων, και κάθε προτεινόμενου τόπου ή εγκατάστασης που εμπλέκεται στην παρασκευή, τις δοκιμές και την έγκριση παρτίδων. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Η περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής περιλαμβάνει τουλάχιστον:






  α) | τα διάφορα στάδια παρασκευής, συμπεριλαμβανομένης της παρασκευής της δραστικής ουσίας και της περιγραφής των σταδίων κάθαρσης· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

τα διάφορα στάδια παρασκευής, συμπεριλαμβανομένης της παρασκευής της δραστικής ουσίας και της περιγραφής των σταδίων κάθαρσης·

| β) | παρέχεται διάγραμμα ροής διαδικασίας όλων των διαδοχικών σταδίων έτσι ώστε να μπορεί να γίνει εκτίμηση για την αναπαραγωγιμότητα της διαδικασίας παρασκευής και για τους κινδύνους δυσμενών επιδράσεων στα τελικά προϊόντα, όπως π.χ. κάποια μικροβιακή μόλυνση· |
| --- | --- |

β)

παρέχεται διάγραμμα ροής διαδικασίας όλων των διαδοχικών σταδίων έτσι ώστε να μπορεί να γίνει εκτίμηση για την αναπαραγωγιμότητα της διαδικασίας παρασκευής και για τους κινδύνους δυσμενών επιδράσεων στα τελικά προϊόντα, όπως π.χ. κάποια μικροβιακή μόλυνση·

| γ) | στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, πλήρως λεπτομερή στοιχεία ως προς τα προφυλακτικά μέτρα που λαμβάνονται ώστε να εξασφαλίζεται η ομοιογένεια και η σταθερότητα των διαφόρων παρτίδων του τελικού προϊόντος. Πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας και το ή τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων· |
| --- | --- |

γ)

στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, πλήρως λεπτομερή στοιχεία ως προς τα προφυλακτικά μέτρα που λαμβάνονται ώστε να εξασφαλίζεται η ομοιογένεια και η σταθερότητα των διαφόρων παρτίδων του τελικού προϊόντος. Πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας και το ή τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων·

| δ) | απαρίθμηση όλων των ουσιών στα κατάλληλα στάδια στα οποία χρησιμοποιούνται, συμπεριλαμβανομένων αυτών των οποίων η ανάκτηση δεν είναι δυνατή στην πορεία της παρασκευής· |
| --- | --- |

δ)

απαρίθμηση όλων των ουσιών στα κατάλληλα στάδια στα οποία χρησιμοποιούνται, συμπεριλαμβανομένων αυτών των οποίων η ανάκτηση δεν είναι δυνατή στην πορεία της παρασκευής·

| ε) | στοιχεία για την ανάμειξη, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποιούμενων ουσιών, συμπεριλαμβανομένου δείγματος αντιπροσωπευτικής παρτίδας παραγωγής· |
| --- | --- |

ε)

στοιχεία για την ανάμειξη, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποιούμενων ουσιών, συμπεριλαμβανομένου δείγματος αντιπροσωπευτικής παρτίδας παραγωγής·

| στ) | απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται και των κριτηρίων αποδοχής· |
| --- | --- |

στ)

απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται και των κριτηρίων αποδοχής·

| ζ) | στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες. |
| --- | --- |

ζ)

στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες.

| 4) | Παρέχεται η περιγραφή, η τεκμηρίωση και τα αποτελέσματα των μελετών επικύρωσης και/ή αξιολόγησης κρίσιμων βαθμίδων ή κρίσιμων ποσοτικών προσδιορισμών που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία παρασκευής (για παράδειγμα, επικύρωση της μεθόδου αποστείρωσης ή των άσηπτων διαδικασιών ή της πλήρωσης) και αποδεικνύεται η εγκυρότητα της συνολικής διαδικασίας παρασκευής με την παροχή των αποτελεσμάτων από τρεις διαδοχικές παρτίδες που παρασκευάστηκαν με χρήση της περιγραφόμενης μεθόδου. |
| --- | --- |

4)

IIΙα.2Γ.   Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος σημείου, ως “αρχικά υλικά” νοούνται όλα τα συστατικά, συμπεριλαμβανομένων των δραστικών ουσιών, που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή του βιολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. Τα μέσα καλλιέργειας που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή των δραστικών ουσιών θεωρούνται ως ένα αρχικό υλικό. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση παρουσιάζεται στον βαθμό που οι αρχές θεωρούν την πληροφορία αυτή σημαντική για την ποιότητα του τελικού προϊόντος και για τυχόν κινδύνους που μπορεί να ενέχει. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Εάν χρησιμοποιούνται υλικά ζωικής προέλευσης για την παρασκευή αυτών των μέσων καλλιέργειας, πρέπει να συμπεριλαμβάνεται το είδος του ζώου και ο ιστός και πρέπει να αποδεικνύεται η συμμόρφωση με τις αντίστοιχες μονογραφίες συμπεριλαμβανομένων των γενικών μονογραφιών και των γενικών κεφαλαίων της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ο αιτών παρέχει τεκμηρίωση για να επιδείξει ότι τα αρχικά υλικά, συμπεριλαμβανομένων υλικών ενοφθαλμισμού, κυτταρικών υλικών ενοφθαλμισμού, παρτίδων ορού και άλλων υλικών που προέρχονται από ζωικά είδη που έχουν σχέση με τη μετάδοση των μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών (ΜΣΕ), καθώς και η παρασκευή του κτηνιατρικού φαρμάκου πληρούν τις απαιτήσεις που περιέχει το “Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση”, καθώς και τις απαιτήσεις της αντίστοιχης μονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Τα πιστοποιητικά καταλληλότητας που εκδίδονται από την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη, με παραπομπή στη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, μπορούν να χρησιμοποιούνται για να καταδεικνύεται η συμμόρφωση. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Ο φάκελος περιλαμβάνει τις προδιαγραφές, πληροφορίες σχετικά με τις δοκιμές που πραγματοποιούνται για τον έλεγχο ποιότητας όλων των παρτίδων αρχικών υλικών και τα αποτελέσματα από μια παρτίδα όλων των συστατικών που χρησιμοποιήθηκαν και υποβάλλεται σύμφωνα με τις ακόλουθες διατάξεις. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Πιστοποιητικά ανάλυσης υποβάλλονται για τα αρχικά υλικά έτσι ώστε να καταδεικνύεται η συμμόρφωση με τις καθορισμένες προδιαγραφές. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Οι χρωστικές ουσίες πληρούν σε κάθε περίπτωση τις απαιτήσεις της οδηγίας 2009/35/ΕΚ. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Η χρήση αντιβιοτικών κατά την παραγωγή και συντηρητικών συμμορφώνεται με την Ευρωπαϊκή. Φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Για νέα έκδοχα —έκδοχα που χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην Ένωση σε κτηνιατρικό φάρμακο ή με νέα οδό χορήγησης— παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες για την παρασκευή, τον χαρακτηρισμό και τους ελέγχους, με παραπομπές σε σχετικά δεδομένα ασφάλειας, τόσο κλινικά όσο και μη κλινικά. Όσον αφορά τις χρωστικές ύλες, θεωρούνται επαρκείς οι δηλώσεις συμμόρφωσης που αναφέρονται στο μέρος II.2Γ2. σημεία 3 και 4. |
| --- | --- |

10)

IIΙα.2Γ1.   Αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες

| 1) | Σε όλα τα αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, εφαρμόζονται οι μονογραφίες της εν λόγω φαρμακοποιίας, εκτός αν παρέχεται επαρκής αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Όσον αφορά άλλες ουσίες, κάθε κράτος μέλος δύναται να απαιτήσει για τα προϊόντα που παρασκευάζονται στην επικράτειά του την τήρηση της εθνικής του φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Η περιγραφή των μεθόδων ανάλυσης δύναται να αντικαθίσταται από τη λεπτομερή παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, δηλώνονται οι δοκιμές ρουτίνας που εκτελούνται σε κάθε παρτίδα αρχικών υλικών. Εάν γίνονται άλλες δοκιμές εκτός από αυτές που αναφέρονται στη φαρμακοποιία, παρέχεται η απόδειξη ότι τα αρχικά υλικά ανταποκρίνονται στις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Εάν κάποια προδιαγραφή ή άλλες διατάξεις που περιέχονται σε μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή στη φαρμακοποιία κράτους μέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκής για τη διασφάλιση της ποιότητας της ουσίας, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να ζητήσουν καταλληλότερες προδιαγραφές από τον αιτούντα για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του προϊόντος. Η εικαζόμενη ανεπάρκεια αναφέρεται στις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

5)

IIΙα.2Γ2.   Αρχικά υλικά που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία

IIΙα.2Γ2.1.   Αρχικά υλικά βιολογικής προέλευσης

| 1) | Εάν, για την παρασκευή κτηνιατρικών φαρμάκων χρησιμοποιούνται υλικά όπως μικροοργανισμοί, ιστοί φυτικής ή ζωικής προελεύσεως, κύτταρα ή υγρά (συμπεριλαμβανομένου του αίματος) ανθρώπινης ή ζωικής προελεύσεως ή βιοτεχνολογικά κυτταρικά σκευάσματα, περιγράφεται και τεκμηριώνεται η προέλευση, συμπεριλαμβανομένης της γεωγραφικής περιοχής, και το ιστορικό των αρχικών υλικών. Επισημαίνονται η προέλευση, η γενική κατάσταση της υγείας και η ανοσολογική κατάσταση των ζώων από τα οποία λαμβάνονται οι οροί και χρησιμοποιούνται καθορισμένες μεικτές πηγές υλικών. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες και ιούς) σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία για τα υλικά ενοφθαλμισμού, συμπεριλαμβανομένων των κυτταρικών υλικών ενοφθαλμισμού και των δεξαμενών ορού και, όπου είναι δυνατόν, τα αρχικά υλικά από τα οποία προέρχονται. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Παρέχονται πληροφορίες για κάθε ουσία βιολογικής προέλευσης που χρησιμοποιείται σε οποιοδήποτε στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας. Οι πληροφορίες περιλαμβάνουν τη στρατηγική της παρασκευής, τις διαδικασίες καθαρισμού και αδρανοποίησης με την επικύρωσή τους και όλες τις διαδικασίες ελέγχου κατά τη διάρκεια της παρασκευής οι οποίες αποβλέπουν στην εξασφάλιση της ποιότητας, της ασφάλειας και της ομοιογένειας μεταξύ των παρτίδων του τελικού προϊόντος, καθώς και λεπτομέρειες για τυχόν ελέγχους επιμόλυνσης που πραγματοποιούνται σε κάθε παρτίδα της ουσίας. Αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά τη συντήρηση του αρχικού υλικού και, αν χρειάζεται, ο χρόνος συντήρησης. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Όταν χρησιμοποιούνται αρχικά υλικά ζωικής ή ανθρώπινης προέλευσης περιγράφονται τα μέτρα που χρησιμοποιήθηκαν για να εξασφαλιστεί η απαλλαγή τους από εξωγενείς παράγοντες. Εάν ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για παρουσία εξωγενών παραγόντων, το αντίστοιχο υλικό απορρίπτεται ή υποβάλλεται σε επικυρωμένη επεξεργασία για τη μείωση του κινδύνου παρουσίας. Αν μετά την επεξεργασία ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για παρουσία εξωγενών παραγόντων, το αντίστοιχο υλικό χρησιμοποιείται μόνον όταν η περαιτέρω επεξεργασία του προϊόντος διασφαλίζει την εξάλειψη και/ή την αδρανοποίηση τους· επιδεικνύεται η εξάλειψη και/ή αδρανοποίηση αυτών των εξωγενών παραγόντων. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όταν χρησιμοποιούνται κυτταρικά υλικά ενοφθαλμισμού, καταδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παραμένουν αμετάβλητα έως το ανώτατο όριο διόδων που χρησιμοποιείται για την παραγωγή. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Στην περίπτωση αρχικών υλικών που είναι προϊόντα γενετικής μηχανικής οι πληροφορίες αυτές περιλαμβάνουν λεπτομερή στοιχεία, όπως η περιγραφή των αρχικών κυττάρων ή στελεχών, η κατασκευή του φορέα έκφρασης (ονομασία, προέλευση, λειτουργία του ρεπλικονίου, υποκινητής, ενισχυτής και άλλα ρυθμιστικά στοιχεία), ο έλεγχος της ακολουθίας του αποτελεσματικώς εισαχθέντος DNA ή RNA, των ολιγονουκλεοτιδικών ακολουθιών του πλασμιδιακού φορέα στα κύτταρα, το πλασμίδιο που χρησιμοποιήθηκε για τον μετασχηματισμό, τα γονίδια που προστέθηκαν ή απαλείφθηκαν, οι βιολογικές ιδιότητες του τελικού προϊόντος και τα εκφραζόμενα γονίδια, ο αριθμός αντιτύπων και η γενετική σταθερότητα. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ), το σκέλος ποιότητας της αίτησης συνοδεύεται επίσης από τα έγγραφα που απαιτούνται σύμφωνα με την οδηγία 2001/18/ΕΚ. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Εφόσον απαιτείται, παρέχονται δείγματα του βιολογικού αρχικού υλικού ή των αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στις διαδικασίες δοκιμής ώστε να μπορούν οι αρμόδιες αρχές να εκτελούν δοκιμές ελέγχου. |
| --- | --- |

8)

IIΙα.2Γ2.2.   Αρχικά υλικά μη βιολογικής προέλευσης

| 1) | Η περιγραφή δίνεται με τη μορφή μονογραφίας που ανταποκρίνεται στα ακόλουθα στοιχεία:






  α) | η ονομασία του αρχικού υλικού, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του σημείου IIΙα.2A1. παράγραφος 4 ανωτέρω, συμπληρώνεται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνώνυμα· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

η ονομασία του αρχικού υλικού, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του σημείου IIΙα.2A1. παράγραφος 4 ανωτέρω, συμπληρώνεται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνώνυμα·

| β) | η περιγραφή του αρχικού υλικού καταρτίζεται με μορφή παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται σε περιγραφικό λήμμα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας· |
| --- | --- |

β)

η περιγραφή του αρχικού υλικού καταρτίζεται με μορφή παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται σε περιγραφικό λήμμα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας·

| γ) | η δράση του αρχικού υλικού· |
| --- | --- |

γ)

η δράση του αρχικού υλικού·

| δ) | οι μέθοδοι ταυτοποίησης· |
| --- | --- |

δ)

οι μέθοδοι ταυτοποίησης·

| ε) | αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά τη συντήρηση του αρχικού υλικού και, αν χρειάζεται, ο χρόνος συντήρησης. |
| --- | --- |

ε)

αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά τη συντήρηση του αρχικού υλικού και, αν χρειάζεται, ο χρόνος συντήρησης.

IIΙα.2Δ.   Δοκιμές ελέγχου κατά τη διαδικασία παρασκευής

| 1) | Ο φάκελος περιλαμβάνει στοιχεία σχετικά με τις δοκιμές ελέγχου που διενεργούνται κατά τη διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας, οι οποίες πραγματοποιούνται σε ενδιάμεσα στάδια παρασκευής για την επαλήθευση της σταθερότητας της διαδικασίας παρασκευής και του τελικού προϊόντος. Ορίζονται προδιαγραφές για κάθε δοκιμή ελέγχου και περιγράφονται οι αναλυτικές μέθοδοι. Παρέχεται επικύρωση των δοκιμών ελέγχου, εκτός αντίθετης αιτιολόγησης. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η προδιαγραφή για την/τις παρτίδα/-ες της δραστικής ουσίας ορίζει τα κριτήρια αποδοχής σε συνδυασμό με τις δοκιμές που χρησιμοποιούνται για τον επαρκή έλεγχο της ποιότητας της δραστικής ουσίας. Περιλαμβάνεται δοκιμή για τη βιολογική δραστικότητα, εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. Ορίζονται τα ανώτερα όρια για τις προσμείξεις λαμβανομένων υπόψη ζητημάτων σχετικά με την ασφάλεια. Προσδιορίζεται η μικροβιολογική ποιότητα της δραστικής ουσίας. Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες και ιούς) σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Σύμφωνα με την οδηγία 2010/63/ΕΕ και την Ευρωπαϊκή σύμβαση για την προστασία των σπονδυλωτών ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς, οι δοκιμές εκτελούνται με τη χρήση του ελάχιστου δυνατού αριθμού ζώων και προκαλώντας τους τον ελάχιστο δυνατό πόνο, ταλαιπωρία, αγωνία ή μόνιμη βλάβη. Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται εναλλακτική δοκιμή in vitro, εφόσον κάτι τέτοιο έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ή τη μείωση της χρήσης ζώων ή τη μείωση της ταλαιπωρίας. |
| --- | --- |

3)

IIΙα.2Ε.   Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος

IIΙα.2Ε1.   Προδιαγραφή τελικού προϊόντος

Για όλες τις δοκιμές, η περιγραφή των τεχνικών ανάλυσης του τελικού προϊόντος παρατίθεται με επαρκώς ακριβείς λεπτομέρειες για την αξιολόγηση της ποιότητας.

Όταν υπάρχουν οι κατάλληλες μονογραφίες, αν χρησιμοποιούνται διαδικασίες ελέγχου και όρια διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στις μονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, ή ελλείψει αυτής, στη φαρμακοποιία κράτους μέλους, πρέπει να παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία ότι αν το τελικό προϊόν εξεταζόταν σύμφωνα με τις μονογραφίες αυτές, θα πληρούσε τις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής για την εν λόγω φαρμακοτεχνική μορφή. Η αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας περιλαμβάνει τις δοκιμές εκείνες που εκτελούνται σε αντιπροσωπευτικά δείγματα κάθε παρτίδας του τελικού προϊόντος. Αναφέρεται η συχνότητα των δοκιμών που πραγματοποιούνται στο τελικό χύδην προϊόν και όχι στην ή στις παρτίδες που παρασκευάζονται από αυτό. Για τις δοκιμές που δεν διεξάγονται συστηματικά αιτιολογείται η συχνότητά τους. Παρέχονται και αιτιολογούνται τα κριτήρια αποδοχής για την έγκριση κυκλοφορίας. Παρέχεται επικύρωση των δοκιμών ελέγχου που πραγματοποιούνται στο τελικό προϊόν.

Ορίζονται τα ανώτερα όρια για τις προσμείξεις λαμβανομένων υπόψη ζητημάτων σχετικά με την ασφάλεια.

IIΙα.2Ε2.   Περιγραφές των μεθόδων και επικύρωση των δοκιμών για την έγκριση κυκλοφορίας

| 1) | Γενικά χαρακτηριστικά
  Οι δοκιμές των γενικών χαρακτηριστικών, όπου ισχύουν, αφορούν την εμφάνιση του τελικού προϊόντος και τις φυσικές ή χημικές δοκιμές, όπως το pH, η ωσμομοριακότητα κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, καθορίζονται από τον αιτούντα προδιαγραφές, με τα κατάλληλα όρια εμπιστοσύνης. |
| --- | --- |

1)

Οι δοκιμές των γενικών χαρακτηριστικών, όπου ισχύουν, αφορούν την εμφάνιση του τελικού προϊόντος και τις φυσικές ή χημικές δοκιμές, όπως το pH, η ωσμομοριακότητα κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, καθορίζονται από τον αιτούντα προδιαγραφές, με τα κατάλληλα όρια εμπιστοσύνης.

| 2) | Ταυτοποίηση και δοκιμή ισχύος
  Όταν χρειάζεται, διενεργείται ειδική δοκιμή για την ταυτοποίηση της δραστικής ουσίας. Κατά περίπτωση, η δοκιμή ταυτοποίησης μπορεί να συνδυάζεται με τη δοκιμή ισχύος.
  Πραγματοποιείται δοκιμή δραστικότητας ή δοκιμή για τον προσδιορισμό της ποσότητας της δραστικής ουσίας ή δοκιμή για τον υπολογισμό της ποιότητας της λειτουργικότητας (βιολογική δραστικότητα/λειτουργικό αποτέλεσμα) που συνδέεται με συναφείς βιολογικές ιδιότητες, ώστε να καταδειχθεί ότι κάθε παρτίδα θα εμπεριέχει την απαιτούμενη ισχύ για τη διασφάλιση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της.
  Ένας προσδιορισμός της βιολογικής δραστικότητας είναι υποχρεωτικός, εφόσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι δεν παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του προϊόντος. Ο προσδιορισμός αυτός περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, υλικά αναφοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον υπολογισμό των ορίων εμπιστοσύνης. Όταν οι δοκιμασίες αυτές δεν είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικό προϊόν, μπορούν να πραγματοποιούνται σε ενδιάμεσο στάδιο, το αργότερο δυνατό κατά την πορεία της διαδικασίας παρασκευής.
  Εάν προκύπτει αποικοδόμηση κατά τη διάρκεια της παρασκευής του τελικού προϊόντος, επισημαίνονται τα μέγιστα αποδεκτά επίπεδα των επιμέρους και των συνολικών προϊόντων αποικοδόμησης αμέσως μετά την παρασκευή. |
| --- | --- |

2)

Όταν χρειάζεται, διενεργείται ειδική δοκιμή για την ταυτοποίηση της δραστικής ουσίας. Κατά περίπτωση, η δοκιμή ταυτοποίησης μπορεί να συνδυάζεται με τη δοκιμή ισχύος.

Πραγματοποιείται δοκιμή δραστικότητας ή δοκιμή για τον προσδιορισμό της ποσότητας της δραστικής ουσίας ή δοκιμή για τον υπολογισμό της ποιότητας της λειτουργικότητας (βιολογική δραστικότητα/λειτουργικό αποτέλεσμα) που συνδέεται με συναφείς βιολογικές ιδιότητες, ώστε να καταδειχθεί ότι κάθε παρτίδα θα εμπεριέχει την απαιτούμενη ισχύ για τη διασφάλιση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς της.

Ένας προσδιορισμός της βιολογικής δραστικότητας είναι υποχρεωτικός, εφόσον οι φυσικοχημικές μέθοδοι δεν παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του προϊόντος. Ο προσδιορισμός αυτός περιλαμβάνει, κατά περίπτωση, υλικά αναφοράς και στατιστική ανάλυση που επιτρέπει τον υπολογισμό των ορίων εμπιστοσύνης. Όταν οι δοκιμασίες αυτές δεν είναι δυνατόν να διεξαχθούν στο τελικό προϊόν, μπορούν να πραγματοποιούνται σε ενδιάμεσο στάδιο, το αργότερο δυνατό κατά την πορεία της διαδικασίας παρασκευής.

Εάν προκύπτει αποικοδόμηση κατά τη διάρκεια της παρασκευής του τελικού προϊόντος, επισημαίνονται τα μέγιστα αποδεκτά επίπεδα των επιμέρους και των συνολικών προϊόντων αποικοδόμησης αμέσως μετά την παρασκευή.

| 3) | Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου
  Εφόσον είναι αναγκαίο, το/τα έκδοχο/-α αποτελούν αντικείμενο προσδιορισμού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους. Για τα συντηρητικά είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή ως προς το ανώτερο και κατώτερο όριο. Για κάθε άλλο συστατικό εκδόχου που μπορεί να προκαλέσει κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή για το ανώτερο όριο. Κατά περίπτωση, επιβεβαιώνονται η ποσότητα και η φύση του ανοσοενισχυτικού και των συστατικών του στο τελικό προϊόν, εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

3)

Εφόσον είναι αναγκαίο, το/τα έκδοχο/-α αποτελούν αντικείμενο προσδιορισμού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους. Για τα συντηρητικά είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή ως προς το ανώτερο και κατώτερο όριο. Για κάθε άλλο συστατικό εκδόχου που μπορεί να προκαλέσει κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή για το ανώτερο όριο. Κατά περίπτωση, επιβεβαιώνονται η ποσότητα και η φύση του ανοσοενισχυτικού και των συστατικών του στο τελικό προϊόν, εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση.

| 4) | Δοκιμές αποστείρωσης και καθαρότητας
  Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες, βακτηριακές ενδοτοξίνες κατά περίπτωση) σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Ανάλογα με τη φύση του βιολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, τη μέθοδο και τις συνθήκες παρασκευής, εκτελούνται κατάλληλες δοκιμές για να ελέγχεται η απουσία μολύνσεως από άλλες ουσίες. Εάν χρησιμοποιούνται συνήθως για κάθε παρτίδα λιγότερες δοκιμές από αυτές που απαιτούνται από την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, οι δοκιμές που πραγματοποιούνται είναι αυστηρές όσον αφορά τη συμμόρφωση με τη μονογραφία. Παρέχονται αποδείξεις ότι το βιολογικό κτηνιατρικό φάρμακο ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις, εάν δοκιμαστεί πλήρως σύμφωνα με τη μονογραφία. |
| --- | --- |

4)

Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες, βακτηριακές ενδοτοξίνες κατά περίπτωση) σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Ανάλογα με τη φύση του βιολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, τη μέθοδο και τις συνθήκες παρασκευής, εκτελούνται κατάλληλες δοκιμές για να ελέγχεται η απουσία μολύνσεως από άλλες ουσίες. Εάν χρησιμοποιούνται συνήθως για κάθε παρτίδα λιγότερες δοκιμές από αυτές που απαιτούνται από την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, οι δοκιμές που πραγματοποιούνται είναι αυστηρές όσον αφορά τη συμμόρφωση με τη μονογραφία. Παρέχονται αποδείξεις ότι το βιολογικό κτηνιατρικό φάρμακο ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις, εάν δοκιμαστεί πλήρως σύμφωνα με τη μονογραφία.

| 5) | Υπολειμματική υγρασία
  Κάθε παρτίδα λυόφιλου προϊόντος ή δισκίου ελέγχεται για υπολειμματική υγρασία. |
| --- | --- |

5)

Κάθε παρτίδα λυόφιλου προϊόντος ή δισκίου ελέγχεται για υπολειμματική υγρασία.

| 6) | Όγκος πλήρωσης
  Διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για να καταδείξουν τον ορθό όγκο πλήρωσης. |
| --- | --- |

6)

Διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για να καταδείξουν τον ορθό όγκο πλήρωσης.

IIΙα.2Ε3.   Πρότυπα ή υλικά αναφοράς

Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τη διαδικασία παρασκευής που χρησιμοποιείται για να καθοριστεί το υλικό αναφοράς. Αν έχουν χρησιμοποιηθεί περισσότερα από ένα πρότυπα αναφοράς για κάποια συγκεκριμένη δοκιμή κατά την ανάπτυξη του προϊόντος, παρέχεται ιστορικό διακριβώσεων το οποίο περιγράφει πώς διατηρήθηκε η σχέση μεταξύ των διαφόρων προτύπων.

Αν χρησιμοποιούνται άλλα παρασκευάσματα και πρότυπα αναφοράς από εκείνα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, επισημαίνονται και περιγράφονται λεπτομερώς.

IIΙα.2ΣΤ.   Ομοιογένεια των παρτίδων

IIΙα.2ΣΤ1.   Δραστική ουσία

Για να εξασφαλιστεί ότι η ποιότητα της δραστικής ουσίας είναι ομοιογενής από παρτίδα σε παρτίδα και να αποδειχθεί η συμμόρφωση με τις προδιαγραφές παρέχονται στοιχεία από αντιπροσωπευτικές παρτίδες.

IIΙα.2ΣΤ2.   Τελικό προϊόν

Για να εξασφαλιστεί ότι η ποιότητα του προϊόντος είναι ομοιογενής από παρτίδα σε παρτίδα και να αποδειχθεί η συμμόρφωση με τις προδιαγραφές παρέχεται πλήρες πρωτόκολλο τριών διαδοχικών παρτίδων αντιπροσωπευτικών της συνήθους παραγωγής.

IIΙα.2Ζ.   Δοκιμές σταθερότητας

| 1) | Οι δοκιμές σταθερότητας καλύπτουν τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένου του ή των διαλυτών, αν υπάρχουν. Αν φυλάσσονται δραστικές ουσίες, οι προβλεπόμενες συνθήκες και η διάρκεια φύλαξης καθορίζονται βάσει των στοιχείων σταθερότητας· τα στοιχεία αυτά είναι δυνατόν να λαμβάνονται είτε με δοκιμές των δραστικών ουσιών είτε με κατάλληλες δοκιμές του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλεται περιγραφή των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν για την υποστήριξη της διάρκειας ζωής, των συνιστώμενων συνθηκών φύλαξης και των προδιαγραφών στο τέλος της διάρκειας ζωής που προτείνονται από τον αιτούντα. Οι δοκιμές αυτές είναι πάντα μελέτες πραγματικού χρόνου· πραγματοποιούνται σε τουλάχιστον τρεις αντιπροσωπευτικές παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με την περιγραφείσα παραγωγική διαδικασία και σε προϊόντα τοποθετημένα στον/στους τελικό/-ούς περιέκτη/-ες· στις δοκιμές αυτές περιλαμβάνονται βιολογικές και φυσικοχημικές δοκιμές σταθερότητας που πραγματοποιούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα για το τελικό προϊόν έως το διεκδικούμενο τέλος της διάρκειας ζωής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τα συμπεράσματα περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα αναλύσεων που δικαιολογούν την προτεινόμενη διάρκεια ζωής κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες φύλαξης. Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται κατά τη μελέτη σταθερότητας λαμβάνονται υπόψη κατά τον καθορισμό της κατάλληλης σύνθεσης και των προδιαγραφών έγκρισης κυκλοφορίας, ώστε να διασφαλίζεται η συμμόρφωση του προϊόντος με τη διεκδικούμενη διάρκεια ζωής. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Στην περίπτωση προϊόντων που χορηγούνται στις ζωοτροφές, παρέχονται επίσης οι αναγκαίες πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια ζωής που προϊόντος, σε διάφορα στάδια ανάμειξης, όταν αναμειγνύεται σύμφωνα με τις συνιστώμενες οδηγίες. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όταν ένα τελικό προϊόν απαιτεί ανασύσταση πριν από τη χορήγησή του ή χορηγείται σε πόσιμο νερό, απαιτούνται στοιχεία για την προτεινόμενη διάρκεια ζωής του προϊόντος που υποβάλλεται σε ανασύσταση, όπως συνιστάται. Υποβάλλονται στοιχεία προς υποστήριξη της προτεινόμενης διάρκειας ζωής για το προϊόν που υπέστη ανασύσταση. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Στην περίπτωση περιεκτών πολλαπλών δόσεων, αν χρειάζεται, υποβάλλονται στοιχεία ως προς τη σταθερότητα που δικαιολογούν τον χρόνο ζωής του προϊόντος μετά το άνοιγμα για πρώτη φορά και ορίζεται προδιαγραφή για τη διάρκεια της χρήσης. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Όταν ένα τελικό προϊόν ενδέχεται να δημιουργήσει προϊόντα αποικοδόμησης, ο αιτών δηλώνει τα εν λόγω προϊόντα και υποδεικνύει μεθόδους ταυτοποίησης και διαδικασίες ελέγχου. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Τα στοιχεία σταθερότητας που προκύπτουν από συνδυασμένα προϊόντα μπορούν να χρησιμοποιούνται, εφόσον αιτιολογούνται επαρκώς, για παράγωγα προϊόντα που περιέχουν ένα ή περισσότερα από τα ίδια συστατικά. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα τυχόν συντηρητικού. Οι πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των συντηρητικών σε άλλα παρόμοια βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα από τον ίδιο κατασκευαστή ενδέχεται να επαρκούν. |
| --- | --- |

9)

IIΙα.2Η.   Άλλες πληροφορίες

Στον φάκελο είναι δυνατόν να συμπεριλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του βιολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου που δεν καλύπτονται στα μέρη IIΙα.2. έως IIΙα.2Ζ.

IIΙα.3.   
  Μέρος 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων)

| 1) | Κάθε έκθεση μελέτης περιλαμβάνει:






  α) | αντίγραφο του σχεδίου μελέτης (πρωτόκολλο)· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

αντίγραφο του σχεδίου μελέτης (πρωτόκολλο)·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική, κατά περίπτωση· |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική, κατά περίπτωση·

| γ) | περιγραφή των μεθόδων, εργαλείων και υλικών που χρησιμοποιήθηκαν· |
| --- | --- |

γ)

περιγραφή των μεθόδων, εργαλείων και υλικών που χρησιμοποιήθηκαν·

| δ) | περιγραφή και αιτιολόγηση του συστήματος δοκιμής· |
| --- | --- |

δ)

περιγραφή και αιτιολόγηση του συστήματος δοκιμής·

| ε) | περιγραφή των αποτελεσμάτων που προέκυψαν, με επαρκείς λεπτομέρειες έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η κριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συγγραφέα· |
| --- | --- |

ε)

περιγραφή των αποτελεσμάτων που προέκυψαν, με επαρκείς λεπτομέρειες έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η κριτική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συγγραφέα·

| στ) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όπου απαιτείται· |
| --- | --- |

στ)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όπου απαιτείται·

| ζ) | συζήτηση των αποτελεσμάτων με σχόλια σχετικά με τα επίπεδα των παρατηρηθεισών και μη παρατηρηθεισών επιδράσεων και σχετικά με τυχόν ασυνήθη ευρήματα· |
| --- | --- |

ζ)

συζήτηση των αποτελεσμάτων με σχόλια σχετικά με τα επίπεδα των παρατηρηθεισών και μη παρατηρηθεισών επιδράσεων και σχετικά με τυχόν ασυνήθη ευρήματα·

| η) | την επωνυμία του εργαστηρίου· |
| --- | --- |

η)

την επωνυμία του εργαστηρίου·

| θ) | το όνομα του διευθυντή της μελέτης· |
| --- | --- |

θ)

το όνομα του διευθυντή της μελέτης·

| ι) | υπογραφή και ημερομηνία· |
| --- | --- |

ι)

υπογραφή και ημερομηνία·

| ια) | τον τόπο και το χρονικό διάστημα κατά το οποίο διενεργήθηκε η μελέτη· |
| --- | --- |

ια)

τον τόπο και το χρονικό διάστημα κατά το οποίο διενεργήθηκε η μελέτη·

| ιβ) | επεξήγηση συντμήσεων και κωδικών, ανεξαρτήτως του αν είναι διεθνώς αποδεκτά ή όχι· |
| --- | --- |

ιβ)

επεξήγηση συντμήσεων και κωδικών, ανεξαρτήτως του αν είναι διεθνώς αποδεκτά ή όχι·

| ιγ) | περιγραφή μαθηματικών και στατιστικών διαδικασιών. |
| --- | --- |

ιγ)

περιγραφή μαθηματικών και στατιστικών διαδικασιών.

| 2) | Είναι δυνατόν να γίνονται αποδεκτές δημοσιευμένες μελέτες, εφόσον περιέχουν επαρκή όγκο στοιχείων και επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να είναι δυνατή η διενέργεια ανεξάρτητης αξιολόγησης. Οι πειραματικές τεχνικές περιγράφονται με αρκετές λεπτομέρειες, ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή τους, και ο ερευνητής αποδεικνύει την εγκυρότητά τους. Οι περιλήψεις μελετών για τις οποίες δεν διατίθενται λεπτομερείς εκθέσεις δεν γίνονται αποδεκτές ως έγκυρη τεκμηρίωση. Για την κάλυψη ορισμένων απαιτήσεων σχετικά με την ασφάλεια μπορεί να γίνεται παραπομπή στην EPMAR, όταν η ουσία έχει προηγουμένως αξιολογηθεί για τον καθορισμό ΑΟΚ. Όταν γίνεται παραπομπή σε EPMAR δεν είναι αναγκαίο να υποβάλλονται μελέτες που έχουν ήδη αξιολογηθεί στο πλαίσιο της αξιολόγησης των ΑΟΚ· υποβάλλονται μόνο νέες μελέτες οι οποίες δεν είναι διαθέσιμες για την αξιολόγηση των ΑΟΚ. Αν η οδός έκθεσης (για παράδειγμα, του χρήστη) δεν είναι πανομοιότυπη με την οδό έκθεσης που χρησιμοποιείται σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) 2018/78, ενδέχεται να απαιτούνται νέες μελέτες. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.3Α.   Δοκιμές ασφάλειας

| 1) | Η τεκμηρίωση ασφάλειας είναι επαρκής για την εκτίμηση:






  α) | της πιθανής τοξικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου και κάθε επικίνδυνης ή ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης στο ζωικό είδος προορισμού· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

της πιθανής τοξικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου και κάθε επικίνδυνης ή ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης στο ζωικό είδος προορισμού·

| β) | των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο· |
| --- | --- |

β)

των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο·

| γ) | των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

γ)

των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου.

| 2) | Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να απαιτείται να διεξαχθούν μελέτες με τους μεταβολίτες της μητρικής ουσίας εφόσον αυτοί παρουσιάζουν σημασία ως κατάλοιπα. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Όταν κάποιο έκδοχο χρησιμοποιείται για πρώτη φορά σε κτηνιατρικό φάρμακο ή με νέο μέσο χορήγησης, αυτό θεωρείται ως δραστική ουσία. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Καλύπτονται όλα τα τμήματα που παρατίθενται στο μέρος IIΙα.3A. Ανάλογα με τη φύση του προϊόντος, ορισμένα τμήματα μπορεί να μην είναι σχετικά και οι μελέτες μπορούν να παραλείπονται, όταν αυτό δικαιολογείται. |
| --- | --- |

4)

IIΙα.3Α1.   Ακριβής ταυτοποίηση του προϊόντος και της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών του:

| α) | διεθνής κοινή ονομασία (INN)· |
| --- | --- |

α)

διεθνής κοινή ονομασία (INN)·

| β) | ονοματολογία της Διεθνούς Ένωσης Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC — International Union of Pure and Applied Chemistry)· |
| --- | --- |

β)

ονοματολογία της Διεθνούς Ένωσης Καθαρής και Εφαρμοσμένης Χημείας (IUPAC — International Union of Pure and Applied Chemistry)·

| γ) | αριθμός κατά CAS — Chemical Abstract Service (Ευρετήριο Χημικών Ουσιών)· |
| --- | --- |

γ)

αριθμός κατά CAS — Chemical Abstract Service (Ευρετήριο Χημικών Ουσιών)·

| δ) | θεραπευτική, φαρμακολογική και χημική ταξινόμηση· |
| --- | --- |

δ)

θεραπευτική, φαρμακολογική και χημική ταξινόμηση·

| ε) | συνώνυμα και συντμήσεις· |
| --- | --- |

ε)

συνώνυμα και συντμήσεις·

| στ) | συντακτικός τύπος· |
| --- | --- |

στ)

συντακτικός τύπος·

| ζ) | μοριακός τύπος· |
| --- | --- |

ζ)

μοριακός τύπος·

| η) | μοριακό βάρος· |
| --- | --- |

η)

μοριακό βάρος·

| θ) | βαθμός καθαρότητας· |
| --- | --- |

θ)

βαθμός καθαρότητας·

| ι) | ποιοτική και ποσοτική σύσταση των προσμείξεων· |
| --- | --- |

ι)

ποιοτική και ποσοτική σύσταση των προσμείξεων·

| ια) | περιγραφή των φυσικών ιδιοτήτων· |
| --- | --- |

ια)

περιγραφή των φυσικών ιδιοτήτων·

| ιβ) | διαλυτότητα σε νερό και σε οργανικούς διαλύτες εκφρασμένη σε g/l, με ένδειξη της θερμοκρασίας· |
| --- | --- |

ιβ)

διαλυτότητα σε νερό και σε οργανικούς διαλύτες εκφρασμένη σε g/l, με ένδειξη της θερμοκρασίας·

| ιγ) | διάθλαση του φωτός, οπτική περιστροφή κ.λπ.· |
| --- | --- |

ιγ)

διάθλαση του φωτός, οπτική περιστροφή κ.λπ.·

| ιδ) | τυποποίηση του προϊόντος. |
| --- | --- |

ιδ)

τυποποίηση του προϊόντος.

IIΙα.3Α2.   Φαρμακολογία

| 1) | Οι φαρμακολογικές μελέτες είναι θεμελιώδους σημασίας για τη διαλεύκανση των μηχανισμών στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα του κτηνιατρικού φαρμάκου. Γι’ αυτόν τον λόγο, περιλαμβάνονται φαρμακολογικές μελέτες που πραγματοποιούνται στα ζωικά είδη προορισμού και, κατά περίπτωση, σε ζωικά είδη εκτός των ειδών προορισμού. Είναι δυνατόν να γίνεται παραπομπή, κατά περίπτωση, στις μελέτες που υποβάλλονται στο μέρος 4 του φακέλου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι φαρμακολογικές μελέτες μπορούν επίσης να βοηθήσουν στην κατανόηση τοξικολογικών φαινομένων. Αν ένα κτηνιατρικό φάρμακο έχει φαρμακολογικές επιδράσεις που εμφανίζονται απουσία τοξικής αντίδρασης ή σε δόσεις μικρότερες από την τοξική δόση, αυτές οι φαρμακολογικές επιδράσεις λαμβάνονται υπόψη κατά την εκτίμηση της ασφάλειας του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Η τεκμηρίωση ασφάλειας συνοδεύεται πάντοτε από λεπτομερή στοιχεία των φαρμακολογικών μελετών που διεξήχθησαν σε πειραματόζωα και από όλες τις σχετικές πληροφορίες που παρατηρούνται κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών στο ζώο προορισμού. |
| --- | --- |

3)

IIΙα.3Α2.1.   Φαρμακοδυναμική

Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς της δράσης της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών, μαζί με πληροφορίες σχετικά με τις πρωτεύουσες και δευτερεύουσες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που θα βοηθούσαν στην κατανόηση τυχόν δυσμενών επιπτώσεων στις μελέτες επί των ζώων. Αναλυτική αναφορά των φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων που σχετίζονται με το θεραπευτικό αποτέλεσμα παρατίθεται στο μέρος 4Α του φακέλου.

IIΙα.3Α2.2.   Φαρμακοκινητική

Υποβάλλονται στοιχεία σχετικά με την τύχη της δραστικής ουσίας και των μεταβολιτών της σε πειραματόζωα, που να καλύπτουν την απορρόφηση, την κατανομή, τον μεταβολισμό και την απέκκριση (ΑΚΜΑ). Τα στοιχεία σχετίζονται με τα ευρήματα δόσης/επίδρασης των φαρμακολογικών και τοξικολογικών μελετών, για να καθορίζεται η σωστή έκθεση.

IIΙα.3Α3.   Τοξικολογία

| 1) | Η τεκμηρίωση για την τοξικολογία ακολουθεί τις οδηγίες που δημοσιεύτηκαν από τον Οργανισμό σχετικά με τη γενική προσέγγιση για τις δοκιμές και τις οδηγίες για ειδικές μελέτες. Οι οδηγίες αυτές περιλαμβάνουν τοξικολογικά δεδομένα τα οποία απαιτούνται ώστε να καταδειχθεί η ασφάλεια του χρήστη, καθώς και την αξιολόγηση των δυσμενών επιδράσεων στα ζώα προορισμού και στο περιβάλλον. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι μελέτες τοξικότητας διεξάγονται με την/τις δραστική/-ές ουσία/-ες, και όχι με το τυποποιημένο προϊόν, εκτός αν απαιτείται ειδικά κάτι διαφορετικό. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Οι μελέτες σε ζώα διεξάγονται σε αναγνωρισμένα στελέχη πειραματόζωων για τα οποία υπάρχουν διαθέσιμα (κατά προτίμηση) ιστορικά δεδομένα. |
| --- | --- |

3)

IIΙα.3Α3.1.   Τοξικότητα εφάπαξ δόσης

Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης μπορούν να χρησιμοποιούνται για να προβλέπονται:

| α) | οι πιθανές επιδράσεις από οξεία υπερδοσολόγηση στο είδος προορισμού, |
| --- | --- |

α)

οι πιθανές επιδράσεις από οξεία υπερδοσολόγηση στο είδος προορισμού,

| β) | οι πιθανές επιδράσεις εκ λάθους χορήγησης στον άνθρωπο· |
| --- | --- |

β)

οι πιθανές επιδράσεις εκ λάθους χορήγησης στον άνθρωπο·

| γ) | οι δόσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς στις μελέτες τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων. |
| --- | --- |

γ)

οι δόσεις που μπορούν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς στις μελέτες τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων.

Οι μελέτες τοξικότητας εφάπαξ δόσης καταδεικνύουν τα αποτελέσματα οξείας τοξικότητας της ουσίας και τη χρονική πορεία εμφάνισης και υποχώρησής τους.

Οι μελέτες που πρέπει να πραγματοποιηθούν επιλέγονται με στόχο την παροχή πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια του χρήστη, για παράδειγμα εάν αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη με εισπνοή ή δερματική επαφή με το κτηνιατρικό φάρμακο, εξετάζονται αυτές οι δυνατότητες έκθεσης.

IIΙα.3Α3.2.   Τοξικότητα επανειλημμένων δόσεων

Οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων προορίζονται να καταδείξουν τυχόν φυσιολογικές και/ή παθολογικές μεταβολές που προκαλούνται από επανειλημμένες χορηγήσεις της δραστικής ουσίας ή συνδυασμού των υπό εξέταση δραστικών ουσιών και να προσδιορίσουν τον τρόπο με τον οποίο οι αλλαγές αυτές σχετίζονται με τη δοσολογία.

Κανονικά είναι αρκετή μία μελέτη τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων σε ένα είδος πειραματόζωου. Η μελέτη αυτή μπορεί να αντικαθίσταται με μελέτη πραγματοποιούμενη στο ζώο για το οποίο προορίζεται η ουσία. Η συχνότητα και η οδός χορήγησης όπως και η διάρκεια της μελέτης επιλέγονται σε συνάρτηση με τις προτεινόμενες συνθήκες κλινικής χρήσης και/ή την έκθεση του χρήστη. Ο αιτών δικαιολογεί την έκταση και τη διάρκεια των μελετών και των επιλεγόμενων δοσολογιών.

IIΙα.3Α3.3.   Ανοχή στο ζωικό είδος προορισμού

Παρέχεται σύνοψη τυχόν ενδείξεων δυσανεξίας που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια μελετών που πραγματοποιήθηκαν, συνήθως με την τελική τυποποίηση, στα ζωικά είδη προορισμού σε συμφωνία με τις απαιτήσεις του μέρους IIΙα.4A4. (Ασφάλεια των ζώων προορισμού). Επισημαίνονται οι εν λόγω μελέτες, οι δόσεις στις οποίες παρατηρήθηκε δυσανεξία και τα ζωικά είδη καθώς και οι φυλές των ζώων. Επίσης περιγράφονται λεπτομερώς τυχόν μη αναμενόμενες φυσιολογικές αλλαγές. Οι πλήρεις εκθέσεις αυτών των μελετών περιλαμβάνονται στο μέρος 4 του φακέλου.

IIΙα.3Α3.4.   Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας κατά την ανάπτυξη

| 1) | Μελέτη των επιδράσεων στην αναπαραγωγή
  Για προϊόντα που προορίζονται για χρήση σε ζώα αναπαραγωγής, υποβάλλονται μελέτες ασφάλειας για την αναπαραγωγή σύμφωνα με τη VICH GL43. Δεν αναμένονται μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε πειραματόζωα για την εκτίμηση των επιδράσεων στον χρήστη. |
| --- | --- |

1)

Για προϊόντα που προορίζονται για χρήση σε ζώα αναπαραγωγής, υποβάλλονται μελέτες ασφάλειας για την αναπαραγωγή σύμφωνα με τη VICH GL43. Δεν αναμένονται μελέτες τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή σε πειραματόζωα για την εκτίμηση των επιδράσεων στον χρήστη.

| 2) | Μελέτη τοξικότητας για την ανάπτυξη
  Για την εκτίμηση των επιδράσεων στα ζωικά είδη προορισμού, δεν απαιτούνται μελέτες τοξικότητας για προϊόντα που προορίζονται αποκλειστικά για χρήση σε ζώα εκτός των ζώων αναπαραγωγής. Για άλλα προϊόντα, πραγματοποιείται μελέτη της τοξικότητας κατά την ανάπτυξη σε τουλάχιστον ένα ζωικό είδος το οποίο μπορεί να είναι το είδος προορισμού.
  Για την αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη, πραγματοποιούνται οι συνήθεις δοκιμές τοξικότητας κατά την ανάπτυξη σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών [μεταξύ των οποίων η VICH GL32 και οι κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ)] σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη. |
| --- | --- |

2)

Για την εκτίμηση των επιδράσεων στα ζωικά είδη προορισμού, δεν απαιτούνται μελέτες τοξικότητας για προϊόντα που προορίζονται αποκλειστικά για χρήση σε ζώα εκτός των ζώων αναπαραγωγής. Για άλλα προϊόντα, πραγματοποιείται μελέτη της τοξικότητας κατά την ανάπτυξη σε τουλάχιστον ένα ζωικό είδος το οποίο μπορεί να είναι το είδος προορισμού.

Για την αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη, πραγματοποιούνται οι συνήθεις δοκιμές τοξικότητας κατά την ανάπτυξη σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών [μεταξύ των οποίων η VICH GL32 και οι κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης (ΟΟΣΑ)] σε όλες τις περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να αναμένεται σημαντική έκθεση του χρήστη.

IIΙα.3Α3.5.   Γονιδιοτοξικότητα

Πραγματοποιούνται δοκιμές για γονιδιοτοξικό δυναμικό, εκτός και αν υπάρχει άλλη αιτιολογία, με στόχο να αποκαλυφθούν αλλαγές τις οποίες μπορεί να προκαλέσει μια ουσία στο γενετικό υλικό των κυττάρων. Κάθε ουσία που προορίζεται να συμπεριληφθεί για πρώτη φορά σε κτηνιατρικό φάρμακο εκτιμάται όσον αφορά τις γονιδιοτοξικές ιδιότητες.

Συνήθως στη/στις δραστική/-ές ουσία/-ες πραγματοποιείται μια κανονική σειρά δοκιμών γονιδιοτοξικότητας σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL23 και οι κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών του ΟΟΣΑ).

IIΙα.3Α3.6.   Καρκινογένεση

Στην απόφαση σχετικά με το αν απαιτείται δοκιμή καρκινογένεσης λαμβάνονται υπόψη τα αποτελέσματα των δοκιμών γονιδιοτοξικότητας, οι σχέσεις δομής-δραστικότητας και τα ευρήματα των δοκιμών τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων που μπορεί να καταδεικνύουν την πιθανότητα υπερπλαστικών/νεοπλασματικών αλλοιώσεων.

Εξετάζεται κάθε γνωστή εξειδίκευση του μηχανισμού τοξικότητας σε σχέση με τα ζωικά είδη, καθώς και κάθε διαφορά στον μεταβολισμό μεταξύ των ειδών δοκιμής, των ζωικών ειδών προορισμού και του ανθρώπου.

Δοκιμές καρκινογένεσης πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις συνήθεις δοκιμές βάσει των καθορισμένων οδηγιών (μεταξύ των οποίων η VICH GL28 και οι κατευθυντήριες γραμμές δοκιμών του ΟΟΣΑ).

IIΙα.3Α3.7.   Εξαιρέσεις

Όταν ένα κτηνιατρικό φάρμακο προορίζεται για τοπική χρήση, ερευνάται και η απορρόφηση από τον οργανισμό του ζωικού είδους προορισμού. Αν αποδειχθεί ότι η απορρόφηση από τον οργανισμό είναι αμελητέα, οι δοκιμές τοξικότητας επανειλημμένων δόσεων, οι δοκιμές τοξικότητας κατά την ανάπτυξη και οι δοκιμές καρκινογένεσης μπορούν να παραλειφθούν, εκτός και αν:

| α) | με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται κατάποση του κτηνιατρικού φαρμάκου από το ζώο, ή |
| --- | --- |

α)

με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται κατάποση του κτηνιατρικού φαρμάκου από το ζώο, ή

| β) | με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται έκθεση του χρήστη του κτηνιατρικού φαρμάκου από το στόμα. |
| --- | --- |

β)

με βάση τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης, αναμένεται έκθεση του χρήστη του κτηνιατρικού φαρμάκου από το στόμα.

IIΙα.3Α4.   Άλλες απαιτήσεις

IIΙα.3Α4.1.   Ειδικές μελέτες

Για ειδικές ομάδες ουσιών ή εάν οι επιδράσεις που παρατηρούνται κατά τη διεξαγωγή μελετών επανειλημμένων δόσεων σε ζώα περιλαμβάνουν αλλαγές ενδεικτικές, για παράδειγμα, ανοσογονικότητας, ανοσοτοξικότητας, νευροτοξικότητας ή ενδοκρινικής δυσλειτουργίας, απαιτούνται περαιτέρω δοκιμές, για παράδειγμα μελέτες ευαισθητοποίησης ή δοκιμές καθυστερημένης νευροτοξικότητας. Ανάλογα με τη φύση του προϊόντος, μπορεί να χρειάζεται η διεξαγωγή επιπρόσθετων μελετών για την αξιολόγηση του βασικού μηχανισμού της τοξικής επίδρασης ή της ερεθιστικής ικανότητας.

Για προϊόντα στα οποία ενδέχεται να υπάρχει έκθεση μέσω του δέρματος και των ματιών, υποβάλλονται μελέτες ερεθισμού και ευαισθητοποίησης. Αυτές οι μελέτες διεξάγονται συνήθως με την τελική τυποποίηση.

Κατά τον σχεδιασμό των μελετών αυτών και κατά την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων τους λαμβάνεται υπόψη το επίπεδο των επιστημονικών γνώσεων και των καθορισμένων οδηγιών.

IIΙα.3Α4.2.   Παρατηρήσεις σε ανθρώπους

Παρέχονται πληροφορίες ως προς το εάν οι φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες του κτηνιατρικού φαρμάκου χρησιμοποιούνται ως φάρμακα στη θεραπεία ανθρώπων· σε αυτήν την περίπτωση, συγκεντρώνονται από δημοσιευμένες μελέτεςόλες οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί (συμπεριλαμβανομένων και των ανεπιθύμητων ενεργειών) στους ανθρώπους και οι αιτίες τους, στον βαθμό που μπορεί να είναι σημαντικές για την αξιολόγηση της ασφάλειας του κτηνιατρικού φαρμάκου· τα συστατικά των κτηνιατρικών φαρμάκων που δεν χρησιμοποιούνται τα ίδια ή δεν χρησιμοποιούνται πλέον ως φάρμακα για θεραπεία ανθρώπων για λόγους ασφάλειας αναφέρονται αν διατίθενται στο κοινό.

IIΙα.3Α4.3.   Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τους ανθρώπους

Οι απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που αναφέρονται σε αυτό το σημείο σχετίζονται με αντιμικροβιακές ουσίες και ενδέχεται να μην εφαρμόζονται σε άλλους τύπους αντιμικροβιακών (συγκεκριμένα σε αντιιικά, αντιμυκητιασικά και αντιπρωτοζωικά)· για ουσίες εκτός των αντιβακτηριακών για τις οποίες είναι αποδεδειγμένη η ύπαρξη μικροβιακής αντοχής, είναι δυνατόν να τηρούνται οι ίδιες απαιτήσεις, κατά περίπτωση.

Είναι αναγκαίο να υποβάλλονται στοιχεία σχετικά με τη δυνητική εμφάνιση ανθεκτικών βακτηριδίων ή καθοριστικών παραγόντων αντοχής που έχουν σημασία για την ανθρώπινη υγεία και σχετίζονται με τη χρήση κτηνιατρικών φαρμάκων. Ο μηχανισμός ανάπτυξης και επιλογής τέτοιου είδους αντοχής είναι ιδιαίτερα σημαντικός από την άποψη αυτή. Εάν χρειάζεται, προτείνονται μέτρα για τον περιορισμό της ανάπτυξης αντοχής που μπορεί να προκύψει από την προβλεπόμενη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου.

Τα στοιχεία που αφορούν την αντοχή και σχετίζονται με την κλινική χρήση του προϊόντος στα ζώα προορισμού εξετάζονται σύμφωνα με το μέρος IIΙα.4A2. Εάν χρειάζεται, παρατίθεται παραπομπή στα στοιχεία που ορίζονται στο μέρος IIΙα.4A2.

| 1) | Όσον αφορά τα ζώα παραγωγής τροφίμων, η αξιολόγηση κινδύνου εξετάζει:






  α) | τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο (ζωονοσογόνα βακτήρια και συμβιωτικά βακτήρια) και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού (προσδιορισμός επικινδυνότητας)· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο (ζωονοσογόνα βακτήρια και συμβιωτικά βακτήρια) και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού (προσδιορισμός επικινδυνότητας)·

| β) | την πιθανότητα ελευθέρωσης του ή των προσδιορισθέντων κινδύνων από το ζωικό είδος προορισμού ως αποτέλεσμα της χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

β)

την πιθανότητα ελευθέρωσης του ή των προσδιορισθέντων κινδύνων από το ζωικό είδος προορισμού ως αποτέλεσμα της χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου·

| γ) | την πιθανότητα επακόλουθης έκθεσης του ανθρώπου στον ή στους προσδιορισθέντες κινδύνους μέσω της τροφικής οδού ή με άμεση επαφή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες (δυσμενείς επιδράσεις) για την ανθρώπινη υγεία. Διατίθενται οδηγίες στη VICH GL27 και στις κατευθυντήριες γραμμές της ΕΕ. |
| --- | --- |

γ)

την πιθανότητα επακόλουθης έκθεσης του ανθρώπου στον ή στους προσδιορισθέντες κινδύνους μέσω της τροφικής οδού ή με άμεση επαφή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες (δυσμενείς επιδράσεις) για την ανθρώπινη υγεία. Διατίθενται οδηγίες στη VICH GL27 και στις κατευθυντήριες γραμμές της ΕΕ.

| 2) | Όσον αφορά τα ζώα συντροφιάς, η εκτίμηση του κινδύνου για την ανθρώπινη ή τη δημόσια υγεία εξετάζει:






  α) | τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τον προσδιορισμό των ανθεκτικών βακτηρίων ή των καθοριστικών παραγόντων αντοχής που θα μπορούσαν να σχετίζονται με ανθρώπινη νόσο και επιλέγονται μέσω της χρήσης του αντιμικροβιακού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού·

| β) | εκτίμηση της έκθεσης των ζωικών ειδών προορισμού σε ζωονοσογόνα βακτήρια και συμβιωτικά βακτήρια βάσει των συνθηκών χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

β)

εκτίμηση της έκθεσης των ζωικών ειδών προορισμού σε ζωονοσογόνα βακτήρια και συμβιωτικά βακτήρια βάσει των συνθηκών χρήσης του υπό εξέταση κτηνιατρικού φαρμάκου·

| γ) | την επακόλουθη έκθεση του ανθρώπου στη μικροβιακή αντοχή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες για την ανθρώπινη υγεία. |
| --- | --- |

γ)

την επακόλουθη έκθεση του ανθρώπου στη μικροβιακή αντοχή και τις συνεπακόλουθες συνέπειες για την ανθρώπινη υγεία.

| 3) | Εξετάζεται η μικροβιακή αντοχή στο περιβάλλον. |
| --- | --- |

3)

IIΙα.3Α5.   Ασφάλεια του χρήστη

Το τμήμα σχετικά με την ασφάλεια του χρήστη περιλαμβάνει αξιολόγηση των επιδράσεων που διαπιστώθηκαν στα μέρη IIΙα.3A. έως IIΙα.3A4. και τις συσχετίζει με το είδος και τον βαθμό έκθεσης των ανθρώπων στο προϊόν με στόχο τη διατύπωση των κατάλληλων προειδοποιήσεων για τον χρήστη και άλλων μέτρων διαχείρισης του κινδύνου.

Η ασφάλεια του χρήστη εξετάζεται σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της CVMP.

IIΙα.3Α6.   Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων

IIΙα.3Α6.1.   Αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων από κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία δεν περιέχουν ή δεν αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς

| 1) | Πραγματοποιείται αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων για την εκτίμηση των δυνητικών επιβλαβών επιδράσεων που μπορεί να προκαλέσει στο περιβάλλον η χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου και τον εντοπισμό του κινδύνου αυτών των επιδράσεων. Η αξιολόγηση εντοπίζει επίσης τυχόν προληπτικά μέτρα που ενδεχομένως χρειάζονται για τη μείωση αυτού του κινδύνου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αυτή η αξιολόγηση αποτελείται από δύο φάσεις: Η πρώτη φάση της αξιολόγησης πραγματοποιείται πάντα. Τα αναλυτικά στοιχεία της αξιολόγησης παρέχονται σύμφωνα με οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. Επισημαίνονται η δυνητική έκθεση του περιβάλλοντος στο προϊόν και το επίπεδο κινδύνου που συνδέεται με τυχόν έκθεση, λαμβάνοντας υπόψη ιδίως τα ακόλουθα θέματα:






  α) | τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης·

| β) | τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στα περιβαλλοντικά συστήματα· |
| --- | --- |

β)

τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στα περιβαλλοντικά συστήματα·

| γ) | την πιθανή απέκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών ή των σχετικών μεταβολιτών του στο περιβάλλον από τα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή ζώα· την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις αυτές· |
| --- | --- |

γ)

την πιθανή απέκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών ή των σχετικών μεταβολιτών του στο περιβάλλον από τα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή ζώα· την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις αυτές·

| δ) | τη διάθεση μη χρησιμοποιηθέντων κτηνιατρικών φαρμάκων ή άλλων αποβλήτων. |
| --- | --- |

δ)

τη διάθεση μη χρησιμοποιηθέντων κτηνιατρικών φαρμάκων ή άλλων αποβλήτων.

| 3) | Στη δεύτερη φάση, πραγματοποιείται περαιτέρω ειδική διερεύνηση της τύχης και των επιδράσεων του προϊόντος σε ειδικά οικοσυστήματα, σύμφωνα με οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. Λαμβάνεται υπόψη ο βαθμός έκθεσης του προϊόντος στο περιβάλλον και οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τις φυσικές/χημικές, φαρμακολογικές και/ή τοξικολογικές ιδιότητες της/των εν λόγω ουσίας/-ών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολιτών σε περίπτωση εμφανούς κινδύνου, που προέκυψαν κατά τη διεξαγωγή άλλων δοκιμών και αναλύσεων που απαιτούνται από τον παρόντα κανονισμό.
  Για προϊόντα που προορίζονται για ζωικά είδη παραγωγής τροφίμων, οι ανθεκτικές, βιοσυσσωρεύσιμες και τοξικές (ΑΒΤ) ή οι άκρως ανθεκτικές και άκρως βιοσυσσωρεύσιμες (αΑαΒ) ουσίες ταξινομούνται σύμφωνα με τα κριτήρια στο παράρτημα XIII του κανονισμού REACH και αξιολογούνται σύμφωνα με τις οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός για την αξιολόγηση ουσιών ΑΒΤ και αΑαΒ σε κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

3)

Για προϊόντα που προορίζονται για ζωικά είδη παραγωγής τροφίμων, οι ανθεκτικές, βιοσυσσωρεύσιμες και τοξικές (ΑΒΤ) ή οι άκρως ανθεκτικές και άκρως βιοσυσσωρεύσιμες (αΑαΒ) ουσίες ταξινομούνται σύμφωνα με τα κριτήρια στο παράρτημα XIII του κανονισμού REACH και αξιολογούνται σύμφωνα με τις οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός για την αξιολόγηση ουσιών ΑΒΤ και αΑαΒ σε κτηνιατρικά φάρμακα.

IIΙα.3Α6.2.   Αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων από κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς

| 1) | Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς η αίτηση συνοδεύεται επίσης από τα έγγραφα που απαιτούνται σύμφωνα με το άρθρο 2 και το μέρος Γ της οδηγίας 2001/18/ΕΚ. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι πιθανές δυσμενείς επιδράσεις στην ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον, οι οποίες μπορεί να προκαλούνται άμεσα ή έμμεσα μέσω μεταφοράς γενετικού υλικού από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ) σε άλλους οργανισμούς ή προκύπτουν από γενετικές τροποποιήσεις, αξιολογούνται με ακρίβεια για κάθε μεμονωμένη περίπτωση. Σκοπός αυτής της αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου είναι ο προσδιορισμός και η αξιολόγηση πιθανών άμεσων και έμμεσων, ταχυφανών ή οψιφανών δυσμενών επιδράσεων των ΓΤΟ στην ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον (συμπεριλαμβανομένων φυτών και ζώων) και διεξάγεται σύμφωνα με τις αρχές του παραρτήματος II της οδηγίας 2001/18/ΕΚ. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.3Β.   Μελέτες καταλοίπων

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος σημείου, ισχύουν οι ορισμοί του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 470/2009. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ο σκοπός της μελέτης της απομάκρυνσης των καταλοίπων από εδώδιμους ιστούς ή τα αυγά, το γάλα και το μέλι (το κερί, ανάλογα με την περίπτωση) που προέρχονται από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είναι να προσδιορισθεί υπό ποιες συνθήκες και σε ποιον βαθμό παραμένουν κατάλοιπα στα τρόφιμα που παράγονται από αυτά τα ζώα. Επιπλέον, οι μελέτες καθιστούν δυνατό τον καθορισμό του χρόνου αναμονής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που προορίζονται για χρήση σε ζώα παραγωγής τροφίμων, η τεκμηρίωση ως προς τα κατάλοιπα παρουσιάζει:






  α) | σε ποιον βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα, κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του παραμένουν στους βρώσιμους ιστούς του ζώου που υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή ή στο γάλα, στα αυγά και/ή στο μέλι (στο κερί, ανάλογα με την περίπτωση) που προέρχονται από αυτό· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

σε ποιον βαθμό και για πόσο χρονικό διάστημα, κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή των μεταβολιτών του παραμένουν στους βρώσιμους ιστούς του ζώου που υποβλήθηκε σε θεραπευτική αγωγή ή στο γάλα, στα αυγά και/ή στο μέλι (στο κερί, ανάλογα με την περίπτωση) που προέρχονται από αυτό·

| β) | ότι για την εξάλειψη κάθε κινδύνου για την υγεία του καταναλωτή τροφίμων, προερχομένων από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, είναι δυνατόν να καθορισθούν ρεαλιστικοί χρόνοι αναμονής που να μπορούν να τηρούνται στο πλαίσιο των εφαρμοζόμενων στην πράξη συνθηκών εκτροφής των ζώων· |
| --- | --- |

β)

ότι για την εξάλειψη κάθε κινδύνου για την υγεία του καταναλωτή τροφίμων, προερχομένων από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, είναι δυνατόν να καθορισθούν ρεαλιστικοί χρόνοι αναμονής που να μπορούν να τηρούνται στο πλαίσιο των εφαρμοζόμενων στην πράξη συνθηκών εκτροφής των ζώων·

| γ) | ότι η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη απομάκρυνσης των καταλοίπων είναι επαρκώς επικυρωμένη/-ες ώστε να παρέχει/-ουν την αναγκαία εγγύηση ότι τα στοιχεία καταλοίπων που υποβάλλονται είναι κατάλληλα ως βάση για την τεκμηρίωση του χρόνου αναμονής. |
| --- | --- |

γ)

ότι η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη απομάκρυνσης των καταλοίπων είναι επαρκώς επικυρωμένη/-ες ώστε να παρέχει/-ουν την αναγκαία εγγύηση ότι τα στοιχεία καταλοίπων που υποβάλλονται είναι κατάλληλα ως βάση για την τεκμηρίωση του χρόνου αναμονής.

IIΙα.3Β1.   Ταυτοποίηση του φαρμάκου

Το/τα κτηνιατρικό/-ά φάρμακο/-α που χρησιμοποιείται/-ούνται στη δοκιμή ταυτοποιείται/-ούνται με βάση:

| α) | τη σύνθεση· |
| --- | --- |

α)

τη σύνθεση·

| β) | τα φυσικά και χημικά (ισχύς και καθαρότητα) αποτελέσματα των δοκιμών για τη/τις σχετική/-ές παρτίδα/-ες· |
| --- | --- |

β)

τα φυσικά και χημικά (ισχύς και καθαρότητα) αποτελέσματα των δοκιμών για τη/τις σχετική/-ές παρτίδα/-ες·

| γ) | την ταυτοποίηση παρτίδας. |
| --- | --- |

γ)

την ταυτοποίηση παρτίδας.

IIΙα.3Β2.   Απομάκρυνση των καταλοίπων

| 1) | Σκοπός των μελετών αυτών, που μετρούν τον ρυθμό με τον οποίο τα κατάλοιπα απομακρύνονται από το ζώο προορισμού μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου, είναι να καταστήσει δυνατό τον καθορισμό των χρόνων αναμονής, ώστε να εξασφαλίζεται ότι δεν παραμένουν κατάλοιπα τα οποία μπορεί να αποτελούν κίνδυνο για τους καταναλωτές στα τρόφιμα που προέρχονται από ζώα τα οποία υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αναφέρεται η εκάστοτε κατάσταση των ανώτατων ορίων καταλοίπων για τα συστατικά του κτηνιατρικού φαρμάκου στο σχετικό ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τα επίπεδα των καταλοίπων που παραμένουν προσδιορίζονται σε επαρκές πλήθος χρονικών σημείων αφότου τα ζώα της μελέτης έλαβαν την τελική δόση του κτηνιατρικού φαρμάκου. Οι μελέτες σε θηλαστικά και πτηνά διενεργούνται σύμφωνα με τη VICH GL48 και άλλες σχετικές κατευθυντήριες γραμμές. Οι μελέτες καταλοίπων στο μέλι διενεργούνται σύμφωνα με τη VICH GL56 και οι μελέτες καταλοίπων στα υδρόβια ζώα σύμφωνα με τη VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Βάσει της αξιολόγησης εξετάζεται το σκεπτικό του προτεινόμενου χρόνου αναμονής. |
| --- | --- |

4)

IIΙα.3Β3.   Μέθοδος ανάλυσης των καταλοίπων

| 1) | Η/οι μελέτη/-ες απομάκρυνσης καταλοίπων, η/οι αναλυτική/-ές μέθοδος/-οι και η επικύρωσή της/τους πραγματοποιούνται σύμφωνα με τη VICH GL49. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η καταλληλότητα της προτεινόμενης αναλυτικής μεθόδου εκτιμάται σε σχέση με το επίπεδο των επιστημονικών και τεχνικών γνώσεων κατά τη στιγμή υποβολής της αίτησης. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.4.   
  Μέρος 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές)

IIΙα.4Α.   Προκλινικές μελέτες

Στόχος των προκλινικών μελετών είναι να διερευνούν την ασφάλεια των ζώων προορισμού και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος και απαιτούνται για να προσδιορισθούν η φαρμακολογική δραστικότητα, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες, η δόση και τα ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, η αντοχή (κατά περίπτωση) και η ανοχή του φαρμάκου από το ζώο προορισμού.

IIΙα.4Α1.   Φαρμακολογία

IIΙα.4Α1.1.   Φαρμακοδυναμική

| 1) | Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών που περιέχονται στο κτηνιατρικό φάρμακο προσδιορίζονται. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Περιγράφονται επαρκώς ο τρόπος δράσης και οι φαρμακολογικές ενέργειες στις οποίες βασίζεται στην πράξη η συνιστώμενη εφαρμογή, συμπεριλαμβανομένων των δευτερευουσών επιδράσεων (αν υπάρχουν). Γενικώς, ερευνώνται οι επιδράσεις στις κύριες λειτουργίες του σώματος. Τα αποτελέσματα εκφράζονται σε ποσοτική μορφή (με χρήση, για παράδειγμα, καμπυλών δόσης-επίδρασης, καμπυλών χρόνου-επίδρασης κ.λπ.) και, αν είναι δυνατόν, σε σύγκριση με κάποια ουσία της οποίας η δραστικότητα είναι πολύ γνωστή. Εάν μια δραστική ουσία παρουσιάζεται ότι έχει υψηλότερη δραστικότητα, η διαφορά καταδεικνύεται και αποδεικνύεται ότι είναι στατιστικώς σημαντική. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ερευνάται κάθε επίδραση των άλλων χαρακτηριστικών των προϊόντων (όπως ο τρόπος χορήγησης ή η σύνθεση) σχετικά με τη φαρμακολογική δραστικότητα της δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Οι πειραματικές τεχνικές, εκτός και αν είναι τυποποιημένες διαδικασίες, περιγράφονται με αρκετές λεπτομέρειες ώστε να μπορούν να αναπαράγονται και η εγκυρότητά τους πρέπει να προσδιορίζεται. Τα πειραματικά αποτελέσματα παρατίθενται με σαφή τρόπο και παρουσιάζεται το αποτέλεσμα τυχόν στατιστικών συγκρίσεων. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Εκτός αν υπάρχει επαρκής αιτιολόγηση, διερευνάται επίσης κάθε ποσοτική τροποποίηση αποκρίσεων που προκύπτουν από επαναλαμβανόμενη χορήγηση της ουσίας. |
| --- | --- |

5)

IIΙα.4Α1.2.   Φαρμακοκινητική

| 1) | Απαιτούνται βασικά φαρμακοκινητικά στοιχεία σχετικά με τη δραστική ουσία στο πλαίσιο της εκτίμησης της ασφάλειας των ζώων προορισμού και αποτελεσματικότητας του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού, ειδικότερα αν πρόκειται για νέα ουσία ή σύνθεση. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι στόχοι των φαρμακοκινητικών μελετών στα ζωικά είδη προορισμού μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις κύριους τομείς:






  α) | περιγραφή των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών (συγκεκριμένα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης) της δραστικής ουσίας στη σύνθεση· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

περιγραφή των βασικών φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών (συγκεκριμένα της απορρόφησης, της κατανομής, του μεταβολισμού και της απέκκρισης) της δραστικής ουσίας στη σύνθεση·

| β) | διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ δοσολογίας, συγκέντρωσης στο πλάσμα και στους ιστούς σε συνάρτηση με τον χρόνο και φαρμακολογικών, θεραπευτικών ή τοξικών επιδράσεων· |
| --- | --- |

β)

διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ δοσολογίας, συγκέντρωσης στο πλάσμα και στους ιστούς σε συνάρτηση με τον χρόνο και φαρμακολογικών, θεραπευτικών ή τοξικών επιδράσεων·

| γ) | αν χρειάζεται, σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ διαφόρων ζωικών ειδών προορισμού και διερεύνηση πιθανών διαφορών μεταξύ των ζωικών ειδών που έχουν αντίκτυπο στην ασφάλεια του ζώου προορισμού και στην αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου· |
| --- | --- |

γ)

αν χρειάζεται, σύγκριση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ διαφόρων ζωικών ειδών προορισμού και διερεύνηση πιθανών διαφορών μεταξύ των ζωικών ειδών που έχουν αντίκτυπο στην ασφάλεια του ζώου προορισμού και στην αποτελεσματικότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου·

| δ) | αν χρειάζεται, σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας για να υποστηριχθεί η σύνδεση πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για διαφορετικά προϊόντα, φαρμακοτεχνικές μορφές, περιεκτικότητες ή οδούς χορήγησης ή για να συγκριθεί ο αντίκτυπος των μεταβολών στην παρασκευή ή στη σύνθεση, περιλαμβανομένων τυποποιήσεων πιλοτικής κλίμακας και τελικών τυποποιήσεων. |
| --- | --- |

δ)

αν χρειάζεται, σύγκριση της βιοδιαθεσιμότητας για να υποστηριχθεί η σύνδεση πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για διαφορετικά προϊόντα, φαρμακοτεχνικές μορφές, περιεκτικότητες ή οδούς χορήγησης ή για να συγκριθεί ο αντίκτυπος των μεταβολών στην παρασκευή ή στη σύνθεση, περιλαμβανομένων τυποποιήσεων πιλοτικής κλίμακας και τελικών τυποποιήσεων.

| 3) | Στα ζωικά είδη προορισμού, οι φαρμακοκινητικές μελέτες είναι κατά κανόνα αναγκαίες ως συμπλήρωμα στις φαρμακοδυναμικές μελέτες για την υποστήριξη του καθορισμού ασφαλών και αποτελεσματικών δοσολογικών σχημάτων (οδός και σημείο χορήγησης, δόση, ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, αριθμός χορηγήσεων κ.λπ.). Επιπρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες απαιτούνται ενδεχομένως για τη θέσπιση δοσολογικών σχημάτων ανάλογα με συγκεκριμένες μεταβλητές του πληθυσμού. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Εάν έχουν υποβληθεί φαρμακοκινητικές μελέτες στο μέρος 3 του φακέλου, μπορεί να γίνεται παραπομπή στις εν λόγω μελέτες. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Για σταθερούς συνδυασμούς, βλέπε τμήμα IV. |
| --- | --- |

5)

IIΙα.4Α2.   Ανάπτυξη αντοχής και σχετικός κίνδυνος για τα ζώα

| 1) | Για τα σχετικά βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα (για παράδειγμα ουσίες με αντιμικροβιακή και αντιπαρασιτική δράση) παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την υφιστάμενη αντοχή (αν υπάρχει) και την πιθανή εμφάνιση αντοχής με κλινική σπουδαιότητα για τη διεκδικούμενη ένδειξη στο ζωικό είδος προορισμού. Αν είναι δυνατόν, παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς αντοχής, τη μοριακή γενετική βάση αντοχής και τον ρυθμό μεταφοράς καθοριστικών παραγόντων αντοχής. Όποτε κρίνεται σκόπιμο παρουσιάζονται πληροφορίες σχετικά με τη συναντοχή και τη διασταυρούμενη αντοχή. Ο αιτών προτείνει μέτρα για τον περιορισμό της ανάπτυξης αντοχής από οργανισμούς με κλινική σπουδαιότητα για την προβλεπόμενη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η ανθεκτικότητα σε σχέση με κινδύνους για τους ανθρώπους εξετάζεται στο μέρος 3 του φακέλου. Κατά περίπτωση, παρατίθεται παραπομπή στα στοιχεία που ορίζονται στο μέρος 3 του φακέλου. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.4Α3.   Προσδιορισμός και επιβεβαίωση δόσης

| 1) | Παρέχονται κατάλληλα στοιχεία που αιτιολογούν την προτεινόμενη δόση, τα ενδιάμεσα των δόσεων χρονικά διαστήματα, τη διάρκεια της θεραπείας και τυχόν διάστημα που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Για μελέτες που διεξάγονται σε πραγματικές συνθήκες παρέχονται σχετικές πληροφορίες όπως περιγράφεται στο μέρος σχετικά με τις κλινικές δοκιμές. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.4Α4.   Ανοχή στα ζωικά είδη προορισμού

| 1) | Η τοπική ανοχή και η ανοχή από τον οργανισμό του κτηνιατρικού φαρμάκου ερευνώνται στα ζωικά είδη προορισμού. Στόχος των μελετών ασφάλειας στα ζώα προορισμού είναι ο χαρακτηρισμός των ενδείξεων δυσανεξίας και ο καθορισμός επαρκούς περιθωρίου ασφάλειας κατά τη χρήση της/των συνιστώμενης/-ων οδού/-ών χορήγησης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με την αύξηση της θεραπευτικής δόσης και/ή της διάρκειας της θεραπείας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η έκθεση ή οι εκθέσεις μελέτης περιέχουν λεπτομερή στοιχεία για όλες τις αναμενόμενες φαρμακολογικές επιδράσεις και όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι μελέτες ασφάλειας στα ζώα προορισμού διενεργούνται σύμφωνα με τις οδηγίες της VICH και σχετικές οδηγίες που δημοσιεύονται από τον Οργανισμό. Πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια στα ζωικά είδη προορισμού είναι δυνατόν να παρέχονται επίσης από άλλες προκλινικές και κλινικές μελέτες, σε συνδυασμό με σχετικές πληροφορίες από τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. |
| --- | --- |

2)

IIΙα.4Β.   Κλινικές δοκιμές

IIΙα.4Β1.   Γενικές αρχές

| 1) | Για τον σχεδιασμό και τη διενέργεια των κλινικών δοκιμών, καθώς και την υποβολή των σχετικών εκθέσεων λαμβάνονται υπόψη οι οδηγίες της VICH και σχετικές οδηγίες που δημοσιεύονται από τον Οργανισμό. Στοιχεία που προέρχονται από κλινικές δοκιμές που διενεργούνται εκτός της Ένωσης μπορούν να λαμβάνονται υπόψη για την αξιολόγηση μιας αίτησης για άδεια κυκλοφορίας, μόνον εάν τα δεδομένα είναι επαρκώς αντιπροσωπευτικά της κατάστασης της Ένωσης. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Τα πειραματικά στοιχεία, όπως διερευνητικές/πιλοτικές δοκιμές ή αποτελέσματα από μη πειραματικές προσεγγίσεις, επαληθεύονται με δεδομένα που λαμβάνονται κάτω από φυσικές συνθήκες, εκτός αν αιτιολογούνται με άλλον τρόπο. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Σκοπός των κλινικών δοκιμών είναι να εξετάζουν, σε πραγματικές συνθήκες, την ασφάλεια των ζώων προορισμού και την αποτελεσματικότητα ενός κτηνιατρικού φαρμάκου υπό κανονικές συνθήκες ζωοτεχνίας και/ή ως μέρος της ορθής κτηνιατρικής πρακτικής. Καταδεικνύουν την επίδραση του κτηνιατρικού φαρμάκου μετά τη χορήγηση της συνιστώμενης δοσολογίας στο ζωικό είδος προορισμού μέσω της προτεινόμενης οδού ή οδών χορήγησης. Σκοπός του σχεδιασμού των δοκιμών είναι να υποστηρίζει τις ενδείξεις και να λαμβάνει υπόψη τις αντενδείξεις ανάλογα με το είδος, την ηλικία, τη φυλή και το φύλο, τις κατευθύνσεις όσον αφορά τις χρήσεις του κτηνιατρικού φαρμάκου, καθώς και κάθε τυχόν ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί αυτό να έχει. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Όλες οι κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές διεξάγονται σύμφωνα με αναλυτικό πρωτόκολλο δοκιμών. Για συνθέσεις που προορίζονται για χρήση σε κτηνιατρικές κλινικές δοκιμές στην Ένωση, στην επισήμανση αναγράφεται ευκρινώς και ανεξίτηλα η φράση “μόνο για χρήση σε κτηνιατρική κλινική δοκιμή”. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, οι κλινικές δοκιμές εκτελούνται σε ζώα-μάρτυρες (ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας που προκύπτουν με το νέο προϊόν συγκρίνονται με τα αποτελέσματα δοκιμών από ζωικά είδη προορισμού τα οποία έχουν λάβει κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, το οποίο έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού, ή εικονικό φάρμακο (placebo), ή δεν είχαν θεραπευτική αγωγή. Όλα τα αποτελέσματα που προκύπτουν, θετικά ή αρνητικά, αναφέρονται. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Στον σχεδιασμό του πρωτοκόλλου, στην ανάλυση και στην αξιολόγηση των κλινικών δοκιμών, χρησιμοποιούνται εγκεκριμένες στατιστικές αρχές σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός, εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

6)

IIΙα.4Β2.   Τεκμηρίωση

Ο φάκελος σχετικά με την αποτελεσματικότητα περιλαμβάνει όλη την προκλινική και κλινική τεκμηρίωση, ανεξάρτητα από το αν είναι ευμενής ή δυσμενής για τα κτηνιατρικά φάρμακα, προκειμένου να καταστεί δυνατή μια αντικειμενική γενική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του προϊόντος.

IIΙα.4Β2.1.   Αποτελέσματα προκλινικών μελετών

Εφόσον είναι δυνατόν, δίνονται στοιχεία για τα αποτελέσματα:

| α) | των δοκιμών που καταδεικνύουν τη φαρμακολογική δραστικότητα· |
| --- | --- |

α)

των δοκιμών που καταδεικνύουν τη φαρμακολογική δραστικότητα·

| β) | των δοκιμών που καταδεικνύουν τους φαρμακοδυναμικούς μηχανισμούς στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα· |
| --- | --- |

β)

των δοκιμών που καταδεικνύουν τους φαρμακοδυναμικούς μηχανισμούς στους οποίους οφείλεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα·

| γ) | των δοκιμών που καταδεικνύουν τα κύρια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά· |
| --- | --- |

γ)

των δοκιμών που καταδεικνύουν τα κύρια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά·

| δ) | των δοκιμών που καταδεικνύουν την ασφάλεια των ζώων προορισμού· |
| --- | --- |

δ)

των δοκιμών που καταδεικνύουν την ασφάλεια των ζώων προορισμού·

| ε) | των δοκιμών για τον προσδιορισμό και την επιβεβαίωση της δόσης (συμπεριλαμβανομένων του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, της διάρκειας της θεραπείας και τυχόν διαστήματος που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας)· |
| --- | --- |

ε)

των δοκιμών για τον προσδιορισμό και την επιβεβαίωση της δόσης (συμπεριλαμβανομένων του διαστήματος μεταξύ των δόσεων, της διάρκειας της θεραπείας και τυχόν διαστήματος που μεσολαβεί μέχρι την επανάληψη της θεραπείας)·

| στ) | των δοκιμών και διερευνήσεων σχετικά με ανθεκτικότητα, κατά περίπτωση. |
| --- | --- |

στ)

των δοκιμών και διερευνήσεων σχετικά με ανθεκτικότητα, κατά περίπτωση.

Σε περίπτωση που κατά την πορεία των δοκιμασιών σημειωθούν μη αναμενόμενα αποτελέσματα, τα αποτελέσματα αυτά εξηγούνται επαρκώς. Επιπλέον, σε όλες τις εκθέσεις προκλινικών μελετών, παρέχονται τα ακόλουθα αναλυτικά στοιχεία:

| α) | μια περίληψη· |
| --- | --- |

α)

μια περίληψη·

| β) | ένα πρωτόκολλο μελέτης· |
| --- | --- |

β)

ένα πρωτόκολλο μελέτης·

| γ) | αναλυτική περιγραφή των στόχων, του σχεδιασμού και της διεξαγωγής που περιλαμβάνει τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους, τα όργανα και τα υλικά, τα λεπτομερή στοιχεία για το είδος, την ηλικία, το βάρος, το φύλο, τον αριθμό, τη φυλή ή το γένος, την ταυτοποίηση των ζώων, τη δόση, την οδό χορήγησης και το δοσολογικό σχήμα· |
| --- | --- |

γ)

αναλυτική περιγραφή των στόχων, του σχεδιασμού και της διεξαγωγής που περιλαμβάνει τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους, τα όργανα και τα υλικά, τα λεπτομερή στοιχεία για το είδος, την ηλικία, το βάρος, το φύλο, τον αριθμό, τη φυλή ή το γένος, την ταυτοποίηση των ζώων, τη δόση, την οδό χορήγησης και το δοσολογικό σχήμα·

| δ) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων· |
| --- | --- |

δ)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων·

| ε) | αντικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού. |
| --- | --- |

ε)

αντικειμενική εξέταση των ληφθέντων αποτελεσμάτων, που οδηγούν σε συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού.

Οποιαδήποτε παράλειψη αυτών των στοιχείων αιτιολογείται.

IIΙα.4Β2.2.   Αποτελέσματα κλινικών μελετών

Όλα τα στοιχεία παρέχονται από καθέναν από τους ερευνητές σε ξεχωριστά φύλλα έκθεσης, στην περίπτωση ατομικής θεραπευτικής αγωγής και σε συλλογικά φύλλα εκθέσεως, στην περίπτωση συλλογικής θεραπευτικής αγωγής.

Ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας του κτηνιατρικού φαρμάκου λαμβάνει όλα τα αναγκαία μέτρα για να εξασφαλιστεί ότι τα πρωτότυπα έγγραφα, που απετέλεσαν τη βάση των παρασχεθέντων στοιχείων, να διατηρούνται επί πέντε έτη τουλάχιστον, μετά τη λήξη της άδειας κυκλοφορίας του κτηνιατρικού φαρμάκου.

Σχετικά με κάθε κλινική μελέτη, οι κλινικές παρατηρήσεις συνοψίζονται σε μία σύνοψη των μελετών και των αποτελεσμάτων τους, που υποδεικνύουν ειδικότερα:

| α) | τον αριθμό των μαρτύρων και των ζώων της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είτε ξεχωριστά είτε συλλογικά, κατανεμημένων ανάλογα με το είδος, τη φυλή ή το γένος, την ηλικία και το φύλο· |
| --- | --- |

α)

τον αριθμό των μαρτύρων και των ζώων της μελέτης που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή είτε ξεχωριστά είτε συλλογικά, κατανεμημένων ανάλογα με το είδος, τη φυλή ή το γένος, την ηλικία και το φύλο·

| β) | τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή· |
| --- | --- |

β)

τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή·

| γ) | στην περίπτωση ζώων-μαρτύρων, αν:






  i) | δεν υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή· |
| --- | --- | --- |

γ)

στην περίπτωση ζώων-μαρτύρων, αν:

i)

δεν υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή·

| ii) | έλαβαν εικονικό φάρμακο· |
| --- | --- |

ii)

έλαβαν εικονικό φάρμακο·

| iii) | έλαβαν άλλο κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, και έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού· ή |
| --- | --- |

iii)

έλαβαν άλλο κτηνιατρικό φάρμακο που έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση, με αποδεδειγμένο αποδεκτό επίπεδο αποτελεσματικότητας, και έχει εγκριθεί για την προτεινόμενη ένδειξη ή ενδείξεις προς χρήση στα ίδια ζωικά είδη προορισμού· ή

| iv) | έλαβαν την ίδια δραστική ουσία που ευρίσκεται υπό έρευνα σε διαφορετική σύνθεση ή με διαφορετική οδό χορήγησης· |
| --- | --- |

iv)

έλαβαν την ίδια δραστική ουσία που ευρίσκεται υπό έρευνα σε διαφορετική σύνθεση ή με διαφορετική οδό χορήγησης·

| δ) | τη συχνότητα των παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών· |
| --- | --- |

δ)

τη συχνότητα των παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών·

| ε) | παρατηρήσεις όσον αφορά την επίδραση στην επίδοση του ζώου, εάν υπάρχουν· |
| --- | --- |

ε)

παρατηρήσεις όσον αφορά την επίδραση στην επίδοση του ζώου, εάν υπάρχουν·

| στ) | στοιχεία σχετικά με ζώα της μελέτης που μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου λόγω της ηλικίας τους, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, ή του σκοπού για τον οποίο προορίζονται ή ζώα των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιτεί ειδική θεώρηση· |
| --- | --- |

στ)

στοιχεία σχετικά με ζώα της μελέτης που μπορεί να είναι αυξημένου κινδύνου λόγω της ηλικίας τους, του τρόπου εκτροφής ή διατροφής τους, ή του σκοπού για τον οποίο προορίζονται ή ζώα των οποίων η φυσιολογική ή παθολογική κατάσταση απαιτεί ειδική θεώρηση·

| ζ) | στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων. |
| --- | --- |

ζ)

στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.

Ο βασικός ερευνητής εξάγει γενικά συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης και, ιδίως, κάθε πληροφορία σχετικά με ενδείξεις και αντενδείξεις, δοσολογία και μέση διάρκεια θεραπείας και, κατά περίπτωση, τυχόν αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν με άλλα κτηνιατρικά φάρμακα ή πρόσθετα ζωοτροφών, όπως επίσης τυχόν ειδικές προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται κατά τη θεραπευτική αγωγή και τα κλινικά συμπτώματα υπερδοσολογίας, αν παρατηρούνται.

ΤΜΗΜΑ IIΙβ

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Οι ακόλουθες απαιτήσεις ισχύουν για τα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα όπως ορίζονται στο άρθρο 4 παράγραφος 5, εξαιρουμένων αυτών που ορίζονται διαφορετικά στο τμήμα IV.

IIΙβ.1.   
  Μέρος 1: Περίληψη του φακέλου

Βλέπε τμήμα I.

IIΙβ.2.   
  Μέρος 2: Τεκμηρίωση ποιότητας (φυσικοχημικές, βιολογικές ή μικροβιολογικές πληροφορίες)

IIΙβ.2.Α.   Περιγραφή προϊόντος

IIΙβ.2Α1.   Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση

| 1) | Ως ποιοτική σύνθεση όλων των συστατικών του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου νοούνται ο καθορισμός ή η περιγραφή:






  α) | της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών·

| β) | των συστατικών των ανοσοενισχυτικών· |
| --- | --- |

β)

των συστατικών των ανοσοενισχυτικών·

| γ) | του ή των συστατικών άλλων εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των συντηρητικών, των σταθεροποιητών, των χρωστικών ουσιών, των βελτιωτικών γεύσεως, των αρωματικών ουσιών, των ιχνηθετών κ.λπ.· |
| --- | --- |

γ)

του ή των συστατικών άλλων εκδόχων, άσχετα με τη φύση τους ή τη χρησιμοποιούμενη ποσότητα, συμπεριλαμβανομένων των συντηρητικών, των σταθεροποιητών, των χρωστικών ουσιών, των βελτιωτικών γεύσεως, των αρωματικών ουσιών, των ιχνηθετών κ.λπ.·

| δ) | των συνοδευτικών διαλυτών ανασύστασης. |
| --- | --- |

δ)

των συνοδευτικών διαλυτών ανασύστασης.

| 2) | Τα στοιχεία στο σημείο 1 συνοδεύονται από κάθε σχετικό στοιχείο όσον αφορά τη στοιχειώδη συσκευασία και, εάν υπάρχει, όσον αφορά την εξωτερική συσκευασία και, κατά περίπτωση, τον τρόπο κλεισίματός της καθώς και από λεπτομέρειες για τις συσκευές με τις οποίες θα χρησιμοποιείται ή θα χορηγείται το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο και οι οποίες συσκευές θα παρέχονται με το φάρμακο. Εάν οι συσκευές δεν παρέχονται μαζί με το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο, παρέχονται σχετικές πληροφορίες όσον αφορά τη συσκευή, εάν χρειάζεται για την αξιολόγηση του προϊόντος. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ως συνήθης ορολογία που πρέπει να χρησιμοποιείται για την περιγραφή των συστατικών των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων, με την επιφύλαξη της εφαρμογής των λοιπών διατάξεων του άρθρου 8, νοείται:






  α) | για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο κύριος τίτλος της σχετικής μονογραφίας, ο οποίος είναι υποχρεωτικός για όλες αυτές τις ουσίες, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

για τις ουσίες που εμφανίζονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία ή, αν δεν υπάρχουν σε αυτήν, στην εθνική φαρμακοποιία ενός από τα κράτη μέλη, ο κύριος τίτλος της σχετικής μονογραφίας, ο οποίος είναι υποχρεωτικός για όλες αυτές τις ουσίες, με παραπομπή στην οικεία φαρμακοποιία·

| β) | για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία που υποδεικνύεται από τον ΠΟΥ και η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια· |
| --- | --- |

β)

για τις άλλες ουσίες, η διεθνής κοινή ονομασία που υποδεικνύεται από τον ΠΟΥ και η οποία μπορεί να συνοδεύεται και από κάποια άλλη κοινή ονομασία ή, εάν δεν υπάρχει, η επακριβής επιστημονική ονομασία· οι ουσίες που δεν έχουν διεθνή κοινή ονομασία ή ακριβή επιστημονική ονομασία προσδιορίζονται με μία δήλωση ως προς τον τρόπο και τις ουσίες από τις οποίες παρασκευάσθηκαν, συνοδευόμενη, αν χρειάζεται, και από οποιαδήποτε άλλη σχετική λεπτομέρεια·

| γ) | για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει αποδοθεί σύμφωνα με την οδηγία 2009/35/ΕΚ. |
| --- | --- |

γ)

για τις χρωστικές ουσίες, ο χαρακτηρισμός με τον κωδικό “Ε” που τους έχει αποδοθεί σύμφωνα με την οδηγία 2009/35/ΕΚ.

| 4) | Για την παροχή της ποσοτικής σύνθεσης για τις δραστικές ουσίες των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων, είναι αναγκαίο να προσδιορίζεται, όταν είναι δυνατόν, ο αριθμός των μικροοργανισμών, η περιεκτικότητα σε ειδική πρωτεΐνη, η μάζα, ο αριθμός των διεθνών μονάδων (IU) ή των μονάδων βιολογικής δραστικότητας είτε ανά μονάδα δόσης είτε κατ’ όγκο και όσον αφορά τα ανοσοενισχυτικά και τα συστατικά των εκδόχων, η μάζα ή ο όγκος για καθένα από αυτά, λαμβανομένων υπόψη των λεπτομερειών που αναφέρονται στο μέρος IΙβ.2B.Β. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όπου έχει ορισθεί διεθνής μονάδα βιολογικής δραστικότητας, αυτή και χρησιμοποιείται. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Οι μονάδες βιολογικής δραστικότητας για τις οποίες δεν υπάρχουν δημοσιευμένα στοιχεία εκφράζονται έτσι ώστε να μην μπορεί να υπάρξει αμφισβήτηση ως προς τη δραστικότητα των συστατικών, για παράδειγμα με δήλωση της ποσότητας όπως προσδιορίζεται με δοκιμή τιτλοδότησης ή ισχύος του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Η σύνθεση παρέχεται με όρους ελάχιστης ποσότητας και, κατά περίπτωση, μέγιστης ποσότητας. |
| --- | --- |

7)

IIΙβ.2Α2.   Ανάπτυξη προϊόντος

| 1) | Παρέχονται εξηγήσεις όσον αφορά, μεταξύ άλλων:






  α) | την επιλογή σύνθεσης και συστατικών, ειδικότερα σε σχέση με την προβλεπόμενη λειτουργία και τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις τους· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

την επιλογή σύνθεσης και συστατικών, ειδικότερα σε σχέση με την προβλεπόμενη λειτουργία και τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις τους·

| β) | τη συμπερίληψη συντηρητικού στη σύνθεση· |
| --- | --- |

β)

τη συμπερίληψη συντηρητικού στη σύνθεση·

| γ) | τη στοιχειώδη συσκευασία και την καταλληλότητα του περιέκτη και του συστήματος κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη φύλαξη και τη χρήση του τελικού προϊόντος. Εάν θεωρείται υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης μεταξύ τελικού προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και περιέκτη, ιδιαίτερα αν πρόκειται για ενέσιμα σκευάσματα· |
| --- | --- |

γ)

τη στοιχειώδη συσκευασία και την καταλληλότητα του περιέκτη και του συστήματος κλεισίματός του που χρησιμοποιούνται για τη φύλαξη και τη χρήση του τελικού προϊόντος. Εάν θεωρείται υπαρκτός ο κίνδυνος αλληλεπίδρασης μεταξύ τελικού προϊόντος και πρωτοβάθμιας συσκευασίας, υποβάλλεται μελέτη σχετική με την αλληλεπίδραση προϊόντος και περιέκτη, ιδιαίτερα αν πρόκειται για ενέσιμα σκευάσματα·

| δ) | ενδεχομένως την επιπλέον συσκευασία, την εξωτερική συσκευασία, εάν υπάρχει· |
| --- | --- |

δ)

ενδεχομένως την επιπλέον συσκευασία, την εξωτερική συσκευασία, εάν υπάρχει·

| ε) | τα προτεινόμενα μεγέθη συσκευασίας σε σχέση με την προτεινόμενη οδό χορήγησης, τη δοσολογία και το ζωικό είδος προορισμού· |
| --- | --- |

ε)

τα προτεινόμενα μεγέθη συσκευασίας σε σχέση με την προτεινόμενη οδό χορήγησης, τη δοσολογία και το ζωικό είδος προορισμού·

| στ) | τυχόν περίσσεια στη σύνθεση για τη διασφάλιση ελάχιστης ισχύος/ποσότητας αντιγόνου στη λήξη της διάρκειας ζωής με αιτιολόγηση· |
| --- | --- |

στ)

τυχόν περίσσεια στη σύνθεση για τη διασφάλιση ελάχιστης ισχύος/ποσότητας αντιγόνου στη λήξη της διάρκειας ζωής με αιτιολόγηση·

| ζ) | την επιλογή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος· |
| --- | --- |

ζ)

την επιλογή της διαδικασίας παρασκευής της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος·

| η) | οι διαφορές μεταξύ της ή των διαδικασιών παρασκευής που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή παρτίδων σε κλινικές δοκιμές και της διαδικασίας που περιγράφεται στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας· |
| --- | --- |

η)

οι διαφορές μεταξύ της ή των διαδικασιών παρασκευής που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή παρτίδων σε κλινικές δοκιμές και της διαδικασίας που περιγράφεται στην αίτηση για άδεια κυκλοφορίας·

| θ) | όταν συνιστάται συνοδευτική δοκιμή για χρήση με το τελικό προϊόν (π.χ. διαγνωστική δοκιμή), παρέχονται σχετικές πληροφορίες για τη δοκιμή. |
| --- | --- |

θ)

όταν συνιστάται συνοδευτική δοκιμή για χρήση με το τελικό προϊόν (π.χ. διαγνωστική δοκιμή), παρέχονται σχετικές πληροφορίες για τη δοκιμή.

| 2) | Οι εν λόγω εξηγήσεις υποστηρίζονται από επιστημονικά στοιχεία σχετικά με την ανάπτυξη προϊόντων. |
| --- | --- |

2)

IIΙβ.2Β.   Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής

| 1) | Η περιγραφή της μεθόδου παρασκευής που επισυνάπτεται στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 8, διατυπώνεται έτσι ώστε να παρέχεται ικανοποιητική περιγραφή της φύσης των πραγματοποιούμενων εργασιών, συμπεριλαμβανομένου του προσδιορισμού των θεμελιωδών σταδίων της διαδικασίας παρασκευής. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η περιγραφή της διαδικασίας παρασκευής περιλαμβάνει τουλάχιστον:






  α) | τα διάφορα στάδια παρασκευής (συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών παραγωγής του αντιγόνου και κάθαρσης) συνοδευόμενα από ένα διάγραμμα ροής διαδικασιών, έτσι ώστε να μπορεί να γίνει εκτίμηση για την αναπαραγωγιμότητα της διαδικασίας παρασκευής και για τους κινδύνους δυσμενών επιδράσεων στα τελικά προϊόντα, όπως π.χ. κάποια μικροβιακή μόλυνση· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τα διάφορα στάδια παρασκευής (συμπεριλαμβανομένων των διαδικασιών παραγωγής του αντιγόνου και κάθαρσης) συνοδευόμενα από ένα διάγραμμα ροής διαδικασιών, έτσι ώστε να μπορεί να γίνει εκτίμηση για την αναπαραγωγιμότητα της διαδικασίας παρασκευής και για τους κινδύνους δυσμενών επιδράσεων στα τελικά προϊόντα, όπως π.χ. κάποια μικροβιακή μόλυνση·

| β) | στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, πλήρη στοιχεία για τα μέτρα που λαμβάνονται ώστε να εξασφαλίζεται η ομοιογένεια και η σταθερότητα των διαφόρων παρτίδων του τελικού προϊόντος· Πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας και το ή τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων· |
| --- | --- |

β)

στην περίπτωση συνεχούς παραγωγής, πλήρη στοιχεία για τα μέτρα που λαμβάνονται ώστε να εξασφαλίζεται η ομοιογένεια και η σταθερότητα των διαφόρων παρτίδων του τελικού προϊόντος· Πληροφορίες σχετικά με τον τρόπο ορισμού μιας παρτίδας και το ή τα προτεινόμενα μεγέθη εμπορικών παρτίδων·

| γ) | απαρίθμηση όλων των ουσιών στα κατάλληλα στάδια στα οποία χρησιμοποιούνται, συμπεριλαμβανομένων αυτών των οποίων η ανάκτηση δεν είναι δυνατή στην πορεία της παρασκευής· |
| --- | --- |

γ)

απαρίθμηση όλων των ουσιών στα κατάλληλα στάδια στα οποία χρησιμοποιούνται, συμπεριλαμβανομένων αυτών των οποίων η ανάκτηση δεν είναι δυνατή στην πορεία της παρασκευής·

| δ) | στοιχεία για την ανάμειξη, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποιούμενων ουσιών, συμπεριλαμβανομένου δείγματος αντιπροσωπευτικής παρτίδας παραγωγής· |
| --- | --- |

δ)

στοιχεία για την ανάμειξη, με τα ποσοτικά στοιχεία όλων των χρησιμοποιούμενων ουσιών, συμπεριλαμβανομένου δείγματος αντιπροσωπευτικής παρτίδας παραγωγής·

| ε) | απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται· |
| --- | --- |

ε)

απαρίθμηση ελέγχων κατά τη διάρκεια της παρασκευής, συμπεριλαμβανομένου του σταδίου της παρασκευής στο οποίο διενεργούνται·

| στ) | στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες. |
| --- | --- |

στ)

στην περίπτωση αποστειρωμένων προϊόντων, όταν δεν χρησιμοποιούνται συνθήκες αποστείρωσης της φαρμακοποιίας, λεπτομέρειες για τις χρησιμοποιούμενες μεθόδους αποστείρωσης και/ή άσηπτες διαδικασίες.

| 3) | Περιγράφεται και τεκμηριώνεται η επικύρωση όλων των μεθόδων ελέγχου που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία παρασκευής και παρέχονται τα αποτελέσματα, εκτός αντίθετης αιτιολόγησης. Η εγκυρότητα των θεμελιωδών σταδίων της διαδικασίας παρασκευής, καθώς και η εγκυρότητα της συνολικής διαδικασίας παρασκευής αποδεικνύονται με την παροχή των αποτελεσμάτων από τρεις διαδοχικές παρτίδες που παρασκευάστηκαν με την περιγραφόμενη μέθοδο. |
| --- | --- |

3)

IIΙβ.2Γ.   Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών

| 1) | Για τους σκοπούς του παρόντος μέρους, ως “αρχικά υλικά” νοούνται όλα τα συστατικά που χρησιμοποιούνται στην παραγωγή του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ως αρχικό υλικό θεωρούνται έτοιμα για χρήση συστήματα ανοσοενισχυτικών που διατίθενται στο εμπόριο και τα οποία προσδιορίζονται από εμπορική ονομασία, καθώς και μέσα καλλιέργειας που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή της δραστικής ουσίας, τα οποία αποτελούνται από διάφορα συστατικά. Ωστόσο, η ποιοτική και ποσοτική σύνθεση παρουσιάζεται στον βαθμό που οι αρχές θεωρούν την πληροφορία αυτή σημαντική για την ποιότητα του τελικού προϊόντος και για τυχόν κινδύνους που μπορεί να ενέχει. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Εάν χρησιμοποιούνται υλικά ζωικής προέλευσης για την παρασκευή αυτών των μέσων καλλιέργειας ή των συστημάτων ανοσοενισχυτικών, πρέπει να συμπεριλαμβάνονται το είδος του ζώου και ο ιστός και αποδεικνύεται η συμμόρφωση με τις αντίστοιχες μονογραφίες, συμπεριλαμβανομένων των γενικών μονογραφιών και των γενικών κεφαλαίων της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ο αιτών παρέχει τεκμηρίωση για να επιδείξει ότι τα αρχικά υλικά, συμπεριλαμβανομένων υλικών ενοφθαλμισμού, κυτταρικών υλικών ενοφθαλμισμού, παρτίδων ορού και άλλων υλικών που προέρχονται από ζωικά είδη που έχουν σχέση με τη μετάδοση των μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών (ΜΣΕ), καθώς και η παρασκευή του κτηνιατρικού φαρμάκου πληρούν τις απαιτήσεις που περιέχει το “Επεξηγηματικό σημείωμα για την ελαχιστοποίηση των κινδύνων μετάδοσης ζωικών παραγόντων της σπογγώδους εγκεφαλοπάθειας μέσω φαρμακευτικών προϊόντων για ανθρώπινη και κτηνιατρική χρήση”, καθώς και τις απαιτήσεις της αντίστοιχης μονογραφίας της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Τα πιστοποιητικά καταλληλότητας που εκδίδονται από την Ευρωπαϊκή Διεύθυνση για την Ποιότητα των Φαρμάκων και την Υγειονομική Περίθαλψη, με παραπομπή στη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, μπορούν να χρησιμοποιούνται για να καταδεικνύεται η συμμόρφωση. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Ο φάκελος περιλαμβάνει τις προδιαγραφές, πληροφορίες σχετικά με τις δοκιμές που πραγματοποιούνται για τον έλεγχο ποιότητας όλων των παρτίδων αρχικών υλικών και τα αποτελέσματα για μια παρτίδα και για όλα τα συστατικά που χρησιμοποιήθηκαν και υποβάλλεται σύμφωνα με τις απαιτήσεις του παρόντος μέρους. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Πιστοποιητικά ανάλυσης υποβάλλονται για τα αρχικά υλικά έτσι ώστε να καταδεικνύεται η συμμόρφωση με τις καθορισμένες προδιαγραφές. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Οι χρωστικές ουσίες πληρούν, σε κάθε περίπτωση, τις απαιτήσεις της οδηγίας 2009/35/ΕΚ. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Η χρήση αντιβιοτικών κατά την παραγωγή και η συμπερίληψη συντηρητικών στη σύνθεση του τελικού προϊόντος αιτιολογείται και συνάδει με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Για νέα έκδοχα, δηλαδή έκδοχα που χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά στην Ένωση σε κτηνιατρικό φάρμακο ή με νέα οδό χορήγησης, παρέχονται αναλυτικές πληροφορίες για την παρασκευή, τον χαρακτηρισμό και τους ελέγχους, με παραπομπές σε σχετικά δεδομένα ασφάλειας, τόσο κλινικά όσο και μη κλινικά. Όσον αφορά τις χρωστικές ύλες, θεωρούνται επαρκείς οι δηλώσεις συμμόρφωσης που αναφέρονται στο μέρος II.2Γ2. σημεία 3 και 4. |
| --- | --- |

9)

IIΙβ.2Γ1.   Αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στις φαρμακοποιίες

| 1) | Σε όλα τα αρχικά υλικά που περιλαμβάνονται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία, εφαρμόζονται οι μονογραφίες της εν λόγω φαρμακοποιίας, εκτός αν παρέχεται κατάλληλη αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Όσον αφορά άλλες ουσίες, κάθε κράτος μέλος δύναται να απαιτήσει για τα προϊόντα που παρασκευάζονται στην επικράτειά του την τήρηση της εθνικής του φαρμακοποιίας. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Η περιγραφή των μεθόδων ανάλυσης δύναται να αντικαθίσταται από τη λεπτομερή παραπομπή στην εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Στην αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, δηλώνονται οι δοκιμές ρουτίνας που εκτελούνται σε κάθε παρτίδα αρχικών υλικών. Εάν γίνονται άλλες δοκιμές εκτός από αυτές που αναφέρονται στη φαρμακοποιία, παρέχεται η απόδειξη ότι τα αρχικά υλικά ανταποκρίνονται στις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Στις περιπτώσεις όπου κάποια προδιαγραφή ή άλλες διατάξεις που περιέχονται σε μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή στην εθνική φαρμακοποιία κράτους μέλους ενδέχεται να είναι ανεπαρκείς για τη διασφάλιση της ποιότητας της ουσίας, οι αρμόδιες αρχές μπορούν να ζητήσουν καταλληλότερες προδιαγραφές από τον αιτούντα για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του προϊόντος. Η εικαζόμενη ανεπάρκεια αναφέρεται στις αρχές που είναι υπεύθυνες για την εν λόγω φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

5)

IIΙβ.2Γ2.   Αρχικά υλικά που δεν περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία

IIΙβ.2Γ2.1.   Αρχικά υλικά βιολογικής προέλευσης

| 1) | Η περιγραφή δίνεται με τη μορφή μονογραφίας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Η παρασκευή εμβολίων βασίζεται σε σύστημα παρτίδας υλικού ενοφθαλμισμού και σε καθιερωμένα κυτταρικά υλικά ενοφθαλμισμού, εφόσον είναι δυνατόν. Για την παρασκευή ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που αποτελούνται από ορό, επισημαίνονται η προέλευση, η γενική κατάσταση της υγείας και η ανοσολογική κατάσταση των ζώων από τα οποία λαμβάνονται οι οροί και χρησιμοποιούνται καθορισμένες μεικτές πηγές υλικών. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Περιγράφεται και τεκμηριώνεται η προέλευση, συμπεριλαμβανομένης και της γεωγραφικής περιοχής, καθώς και το ιστορικό των αρχικών υλικών. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Στην περίπτωση αρχικών υλικών που είναι προϊόντα γενετικής μηχανικής οι πληροφορίες αυτές περιλαμβάνουν λεπτομερή στοιχεία, όπως η περιγραφή των αρχικών κυττάρων ή στελεχών, η κατασκευή του φορέα έκφρασης (ονομασία, προέλευση, λειτουργία του ρεπλικονίου, υποκινητής, ενισχυτής και άλλα ρυθμιστικά στοιχεία), ο έλεγχος της ακολουθίας του αποτελεσματικώς εισαχθέντος DNA ή RNA, των ολιγονουκλεοτιδικών ακολουθιών του πλασμιδιακού φορέα στα κύτταρα, το πλασμίδιο που χρησιμοποιήθηκε για τον μετασχηματισμό, τα γονίδια που προστέθηκαν ή απαλείφθηκαν, οι βιολογικές ιδιότητες του τελικού προϊόντος και τα εκφραζόμενα γονίδια, ο αριθμός αντιτύπων και η γενετική σταθερότητα. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Στην περίπτωση κτηνιατρικών φαρμάκων που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ), το σκέλος ποιότητας της αίτησης συνοδεύεται επίσης από τα έγγραφα που απαιτούνται σύμφωνα με την οδηγία 2001/18/ΕΚ. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Τα υλικά ενοφθαλμισμού, συμπεριλαμβανομένων των κυτταρικών υλικών ενοφθαλμισμού και του ακατέργαστου ορού για παραγωγή αντιορού, ελέγχονται από πλευράς ταυτότητας και η απουσία εξωγενών παραγόντων αποδεικνύεται σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Παρέχονται πληροφορίες για κάθε ουσία βιολογικής προέλευσης που χρησιμοποιείται σε οποιοδήποτε στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας. Οι πληροφορίες περιλαμβάνουν:






  α) | λεπτομέρειες για την πηγή των υλικών· |
| --- | --- | --- |

7)

α)

λεπτομέρειες για την πηγή των υλικών·

| β) | λεπτομέρειες για οποιαδήποτε επεξεργασία, καθαρισμό και αδρανοποίηση που εφαρμόζεται, με στοιχεία για την εγκυρότητα των διαδικασιών και των ελέγχων αυτών κατά την παραγωγή· |
| --- | --- |

β)

λεπτομέρειες για οποιαδήποτε επεξεργασία, καθαρισμό και αδρανοποίηση που εφαρμόζεται, με στοιχεία για την εγκυρότητα των διαδικασιών και των ελέγχων αυτών κατά την παραγωγή·

| γ) | λεπτομέρειες για τυχόν ελέγχους επιμόλυνσης που πραγματοποιούνται σε κάθε παρτίδα της ουσίας. |
| --- | --- |

γ)

λεπτομέρειες για τυχόν ελέγχους επιμόλυνσης που πραγματοποιούνται σε κάθε παρτίδα της ουσίας.

| 8) | Εάν ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για παρουσία εξωγενών παραγόντων, το αντίστοιχο υλικό απορρίπτεται ή υποβάλλεται σε επικυρωμένη επεξεργασία για τη μείωση του κινδύνου παρουσίας. Αν μετά την επεξεργασία ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για παρουσία εξωγενών παραγόντων, το αντίστοιχο υλικό χρησιμοποιείται μόνον όταν η περαιτέρω επεξεργασία του προϊόντος διασφαλίζει την εξάλειψη και/ή την αδρανοποίηση τους· επιδεικνύεται η εξάλειψη και/ή αδρανοποίηση αυτών των εξωγενών παραγόντων. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Όταν χρησιμοποιούνται κυτταρικά υλικά ενοφθαλμισμού, καταδεικνύεται ότι τα χαρακτηριστικά των κυττάρων παραμένουν αμετάβλητα έως το ανώτατο όριο διόδων που χρησιμοποιείται για την παραγωγή. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Για ζώντα εξασθενημένα εμβόλια παρέχεται επιβεβαίωση της σταθερότητας των χαρακτηριστικών εξασθένησης του υλικού ενοφθαλμισμού. Εκτός εάν ένα ειδικό χαρακτηριστικό συνδέεται με την εξασθένηση (π.χ. γενετικός δείκτης, θερμική σταθερότητα), αυτό επιτυγχάνεται συνήθως με την απουσία ανάκτησης της λοιμογόνου δύναμης στο ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Εφόσον απαιτείται, παρέχονται δείγματα του βιολογικού αρχικού υλικού ή των αντιδραστηρίων που χρησιμοποιούνται στις διαδικασίες δοκιμής ώστε να μπορούν οι αρμόδιες αρχές να εκτελούν δοκιμές ελέγχου. |
| --- | --- |

11)

IIΙβ.2Γ2.2.   Αρχικά υλικά μη βιολογικής προέλευσης

Η περιγραφή δίνεται με τη μορφή μονογραφίας που ανταποκρίνεται στα ακόλουθα στοιχεία:

| α) | η ονομασία του αρχικού υλικού, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του μέρους IIΙβ.2A1. σημείο 3, συμπληρώνεται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνώνυμα· |
| --- | --- |

α)

η ονομασία του αρχικού υλικού, σύμφωνα με τις απαιτήσεις του μέρους IIΙβ.2A1. σημείο 3, συμπληρώνεται από τυχόν εμπορικά ή επιστημονικά συνώνυμα·

| β) | η περιγραφή του αρχικού υλικού καταρτίζεται με μορφή παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται σε περιγραφικό λήμμα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας· |
| --- | --- |

β)

η περιγραφή του αρχικού υλικού καταρτίζεται με μορφή παρόμοια με εκείνη που χρησιμοποιείται σε περιγραφικό λήμμα της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας·

| γ) | η δράση του αρχικού υλικού· |
| --- | --- |

γ)

η δράση του αρχικού υλικού·

| δ) | οι μέθοδοι ταυτοποίησης· |
| --- | --- |

δ)

οι μέθοδοι ταυτοποίησης·

| ε) | αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά τη συντήρηση του αρχικού υλικού και, αν χρειάζεται, ο χρόνος συντήρησης. |
| --- | --- |

ε)

αναφέρονται τυχόν ειδικές προφυλάξεις που μπορεί να απαιτούνται κατά τη συντήρηση του αρχικού υλικού και, αν χρειάζεται, ο χρόνος συντήρησης.

IIΙβ.2Δ.   Δοκιμές ελέγχου κατά τη διαδικασία παρασκευής

| 1) | Ο φάκελος περιλαμβάνει στοιχεία σχετικά με τις δοκιμές ελέγχου, οι οποίες πραγματοποιούνται σε ενδιάμεσα στάδια παρασκευής για την επαλήθευση της σταθερότητας της διαδικασίας παρασκευής και του τελικού προϊόντος. Ορίζονται προδιαγραφές για κάθε δοκιμή ελέγχου και περιγράφονται οι αναλυτικές μέθοδοι. Παρέχεται επικύρωση των δοκιμών ελέγχου για παραμέτρους που θεωρούνται κρίσιμες για τη διαδικασία παρασκευής, εκτός αντίθετης αιτιολόγησης. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Για αδρανοποιημένα εμβόλια ή εμβόλια ανατοξινών, η αδρανοποίηση ή η αποτοξίνωση ελέγχονται κατά τη διάρκεια κάθε γύρου παρασκευής το συντομότερο δυνατόν μετά τη λήξη της διαδικασίας αδρανοποίησης ή αποτοξίνωσης και μετά την εξουδετέρωση, εάν συμβαίνει αυτό, αλλά πριν από το επόμενο στάδιο παρασκευής. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Σύμφωνα με τις διατάξεις της οδηγίας 2010/63/ΕΕ και την ευρωπαϊκή σύμβαση για την προστασία των σπονδυλωτών ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς, οι δοκιμές εκτελούνται με τη χρήση του ελάχιστου δυνατού αριθμού ζώων και προκαλώντας τους τον ελάχιστο δυνατό πόνο, ταλαιπωρία, αγωνία ή μόνιμη βλάβη. Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται εναλλακτική δοκιμή in vitro, εφόσον κάτι τέτοιο έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ή τον περιορισμό της χρήσης ζώων ή τη μείωση της ταλαιπωρίας. |
| --- | --- |

3)

IIΙβ.2Ε.   Δοκιμές ελέγχου του τελικού προϊόντος

| 1) | Για όλες τις δοκιμές, η περιγραφή των τεχνικών ανάλυσης του τελικού προϊόντος παρατίθεται με επαρκείς λεπτομέρειες για την αξιολόγηση της ποιότητας. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Όταν υπάρχουν οι κατάλληλες μονογραφίες, αν χρησιμοποιούνται διαδικασίες ελέγχου και όρια διαφορετικά από εκείνα που αναφέρονται στις μονογραφίες της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας, ή ελλείψει αυτής, στη φαρμακοποιία κράτους μέλους, παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία ότι αν το τελικό προϊόν εξεταζόταν σύμφωνα με τις μονογραφίες αυτές, θα πληρούσε τις ποιοτικές απαιτήσεις της φαρμακοποιίας αυτής για την εν λόγω φαρμακοτεχνική μορφή. Η αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας περιλαμβάνει τις δοκιμές εκείνες που εκτελούνται σε αντιπροσωπευτικά δείγματα κάθε παρτίδας του τελικού προϊόντος. Αναφέρεται η συχνότητα των δοκιμών που πραγματοποιούνται στο τελικό χύμα εμβόλιο και όχι στην ή στις παρτίδες που παρασκευάζονται από αυτό. Παρέχονται και αιτιολογούνται τα όρια για την απελευθέρωση του προϊόντος. Παρέχεται επικύρωση των δοκιμών ελέγχου που πραγματοποιούνται στο τελικό προϊόν. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον καθορισμό και την αντικατάσταση του υλικού αναφοράς. Αν έχουν χρησιμοποιηθεί περισσότερα από ένα πρότυπα αναφοράς, παρέχεται ιστορικό διακριβώσεων το οποίο περιγράφει πώς διατηρήθηκε η σχέση μεταξύ των διαφόρων προτύπων. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται χημικό και βιολογικό υλικό αναφοράς της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Αν χρησιμοποιούνται άλλα παρασκευάσματα και πρότυπα αναφοράς, επισημαίνονται και περιγράφονται λεπτομερώς. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Σύμφωνα με τις διατάξεις της οδηγίας 2010/63/ΕΕ και την ευρωπαϊκή σύμβαση για την προστασία των σπονδυλωτών ζώων που χρησιμοποιούνται για πειραματικούς και άλλους επιστημονικούς σκοπούς, οι δοκιμές εκτελούνται με τη χρήση του ελάχιστου δυνατού αριθμού ζώων και προκαλώντας τους τον ελάχιστο δυνατό πόνο, ταλαιπωρία, αγωνία ή μόνιμη βλάβη. Αν διατίθεται, χρησιμοποιείται εναλλακτική δοκιμή in vitro, εφόσον κάτι τέτοιο έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση ή τη μείωση της χρήσης ζώων ή τη μείωση της ταλαιπωρίας. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Γενικά χαρακτηριστικά του τελικού προϊόντος
  Οι δοκιμές των γενικών χαρακτηριστικών, όπου ισχύουν, αφορούν την εμφάνιση και τα φυσικά ή χημικά χαρακτηριστικά, όπως την αγωγιμότητα, το pH, το ιξώδες κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, καθορίζονται από τον αιτούντα προδιαγραφές, με τα κατάλληλα όρια αποδοχής. |
| --- | --- |

6)

Οι δοκιμές των γενικών χαρακτηριστικών, όπου ισχύουν, αφορούν την εμφάνιση και τα φυσικά ή χημικά χαρακτηριστικά, όπως την αγωγιμότητα, το pH, το ιξώδες κ.λπ. Για καθένα από τα χαρακτηριστικά αυτά, καθορίζονται από τον αιτούντα προδιαγραφές, με τα κατάλληλα όρια αποδοχής.

| 7) | Ταυτοποίηση της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών
  Όταν χρειάζεται, διενεργείται επίσης και ειδική δοκιμή για ταυτοποίηση. Κατά περίπτωση, η δοκιμή ταυτοποίησης μπορεί να συνδυάζεται με τη δοκιμή τίτλου παρτίδας ή ισχύος. |
| --- | --- |

7)

Όταν χρειάζεται, διενεργείται επίσης και ειδική δοκιμή για ταυτοποίηση. Κατά περίπτωση, η δοκιμή ταυτοποίησης μπορεί να συνδυάζεται με τη δοκιμή τίτλου παρτίδας ή ισχύος.

| 8) | Τίτλος παρτίδας ή ισχύς
  Σε κάθε παρτίδα καθορίζεται η ποσότητα της δραστικής ουσίας για να διαπιστωθεί ότι κάθε παρτίδα θα περιέχει τη δέουσα ισχύ ή τίτλο για τη διασφάλιση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς της. |
| --- | --- |

8)

Σε κάθε παρτίδα καθορίζεται η ποσότητα της δραστικής ουσίας για να διαπιστωθεί ότι κάθε παρτίδα θα περιέχει τη δέουσα ισχύ ή τίτλο για τη διασφάλιση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειάς της.

| 9) | Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοενισχυτικών
  Η ποσότητα και η φύση του ανοσοενισχυτικού και των συστατικών του επιβεβαιώνονται στο τελικό προϊόν, εκτός εάν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

9)

Η ποσότητα και η φύση του ανοσοενισχυτικού και των συστατικών του επιβεβαιώνονται στο τελικό προϊόν, εκτός εάν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση.

| 10) | Ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός των συστατικών του εκδόχου
  Εφόσον είναι αναγκαίο, το/τα έκδοχο/-α αποτελούν αντικείμενο προσδιορισμού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους.
  Για τα συντηρητικά είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή ως προς το ανώτερο και κατώτερο όριο. Για κάθε άλλο συστατικό εκδόχου που μπορεί να προκαλέσει κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή για το ανώτερο όριο. |
| --- | --- |

10)

Εφόσον είναι αναγκαίο, το/τα έκδοχο/-α αποτελούν αντικείμενο προσδιορισμού τουλάχιστον της ταυτότητάς τους.

Για τα συντηρητικά είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή ως προς το ανώτερο και κατώτερο όριο. Για κάθε άλλο συστατικό εκδόχου που μπορεί να προκαλέσει κάποια ανεπιθύμητη αντίδραση είναι υποχρεωτικό να υπάρχει δοκιμή για το ανώτερο όριο.

| 11) | Δοκιμή αποστείρωσης και καθαρότητας
  Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες, βακτηριακές ενδοτοξίνες κατά περίπτωση) για προϊόντα παρεντερικής χορήγησης, σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Για μη υγρά, μη παρεντερικά προϊόντα, είναι δυνατόν να γίνεται αποδεκτή, αντί της δοκιμής αποστείρωσης, η συμμόρφωση προς ένα ανώτατο όριο μικροβιακού φορτίου, εφόσον υπάρχει επαρκής αιτιολόγηση.
  Ανάλογα με τη φύση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, τη μέθοδο και τις συνθήκες παρασκευής, εκτελούνται κατάλληλες δοκιμές για να ελέγχεται η απουσία μόλυνσης από συνοδούς εξωγενείς παράγοντες ή άλλες ουσίες. Χρησιμοποιείται προσέγγιση βάσει κινδύνου για να αποδεικνύεται η απουσία εξωγενών παραγόντων, όπως περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. |
| --- | --- |

11)

Αποδεικνύεται η απαλλαγή από εξωγενείς παράγοντες (βακτήρια, μυκόπλασμα, μύκητες, βακτηριακές ενδοτοξίνες κατά περίπτωση) για προϊόντα παρεντερικής χορήγησης, σύμφωνα με την Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία. Για μη υγρά, μη παρεντερικά προϊόντα, είναι δυνατόν να γίνεται αποδεκτή, αντί της δοκιμής αποστείρωσης, η συμμόρφωση προς ένα ανώτατο όριο μικροβιακού φορτίου, εφόσον υπάρχει επαρκής αιτιολόγηση.

Ανάλογα με τη φύση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, τη μέθοδο και τις συνθήκες παρασκευής, εκτελούνται κατάλληλες δοκιμές για να ελέγχεται η απουσία μόλυνσης από συνοδούς εξωγενείς παράγοντες ή άλλες ουσίες. Χρησιμοποιείται προσέγγιση βάσει κινδύνου για να αποδεικνύεται η απουσία εξωγενών παραγόντων, όπως περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία.

| 12) | Υπολειμματική υγρασία
  Κάθε παρτίδα λυόφιλου προϊόντος ελέγχεται για υπολειμματική υγρασία. |
| --- | --- |

12)

Κάθε παρτίδα λυόφιλου προϊόντος ελέγχεται για υπολειμματική υγρασία.

| 13) | Όγκος πλήρωσης
  Διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για να καταδείξουν τον ορθό όγκο πλήρωσης. |
| --- | --- |

13)

Διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για να καταδείξουν τον ορθό όγκο πλήρωσης.

IIΙβ.2ΣΤ.   Ομοιογένεια των παρτίδων

Για να εξασφαλιστεί ότι η ποιότητα του προϊόντος είναι ομοιογενής από παρτίδα σε παρτίδα και να αποδειχθεί η συμμόρφωση με τις προδιαγραφές παρέχεται πλήρες πρωτόκολλο τριών διαδοχικών παρτίδων αντιπροσωπευτικών της συνήθους παραγωγής με τα αποτελέσματα όλων των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν κατά την παρασκευή και στο τελικό προϊόν. Τα στοιχεία ομοιογένειας που προκύπτουν από συνδυασμένα προϊόντα μπορούν να χρησιμοποιούνται για παράγωγα προϊόντα που περιέχουν ένα ή περισσότερα από τα ίδια συστατικά.

IIΙβ.2Ζ.   Δοκιμές σταθερότητας

| 1) | Οι δοκιμές σταθερότητας καλύπτουν τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος, συμπεριλαμβανομένου του ή των διαλυτών, αν υπάρχουν. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Υποβάλλεται περιγραφή των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν για την υποστήριξη της διάρκειας ζωής, των συνιστώμενων συνθηκών φύλαξης και των προδιαγραφών στο τέλος της διάρκειας ζωής που προτείνονται για τη δραστική ουσία και το τελικό προϊόν. Οι δοκιμές αυτές είναι πάντα μελέτες πραγματικού χρόνου.
  Αν φυλάσσονται ενδιάμεσα προϊόντα που λαμβάνονται στα διάφορα στάδια της διαδικασίας παρασκευής, οι προβλεπόμενες συνθήκες και η διάρκεια φύλαξης αιτιολογούνται επαρκώς βάσει των διαθέσιμων στοιχείων σταθερότητας. |
| --- | --- |

2)

Αν φυλάσσονται ενδιάμεσα προϊόντα που λαμβάνονται στα διάφορα στάδια της διαδικασίας παρασκευής, οι προβλεπόμενες συνθήκες και η διάρκεια φύλαξης αιτιολογούνται επαρκώς βάσει των διαθέσιμων στοιχείων σταθερότητας.

| 3) | Οι δοκιμές σταθερότητας για το τελικό προϊόν πραγματοποιούνται σε τουλάχιστον τρεις αντιπροσωπευτικές παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με την περιγραφείσα παραγωγική διαδικασία και σε προϊόντα τοποθετημένα στον/στους τελικό/-ούς περιέκτη/-ες· στις δοκιμές αυτές περιλαμβάνονται βιολογικές και φυσικοχημικές δοκιμές σταθερότητας που πραγματοποιούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα για το τελικό προϊόν έως και 3 μήνες μετά το διεκδικούμενο τέλος της διάρκειας ζωής. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Τα συμπεράσματα περιλαμβάνουν τα αποτελέσματα αναλύσεων που δικαιολογούν την προτεινόμενη διάρκεια ζωής κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες φύλαξης. Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται κατά τη μελέτη σταθερότητας λαμβάνονται υπόψη κατά τον καθορισμό της κατάλληλης σύνθεσης και των προδιαγραφών έγκρισης κυκλοφορίας, ώστε να διασφαλίζεται η συμμόρφωση του προϊόντος με τη διεκδικούμενη διάρκεια ζωής. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Στην περίπτωση προϊόντων που χορηγούνται στις ζωοτροφές, παρέχονται επίσης οι αναγκαίες πληροφορίες σχετικά με τη διάρκεια ζωής που προϊόντος, σε διάφορα στάδια ανάμειξης, όταν αναμειγνύεται σύμφωνα με τις συνιστώμενες οδηγίες. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Όταν ένα τελικό προϊόν απαιτεί ανασύσταση πριν από τη χορήγησή του ή χορηγείται σε πόσιμο νερό, απαιτούνται στοιχεία για την προτεινόμενη διάρκεια ζωής του προϊόντος που υποβάλλεται σε ανασύσταση, όπως συνιστάται. Υποβάλλονται στοιχεία προς υποστήριξη της προτεινόμενης διάρκειας ζωής για το προϊόν που υπέστη ανασύσταση. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Τα στοιχεία σταθερότητας που προκύπτουν από συνδυασμένα προϊόντα μπορούν να χρησιμοποιούνται, εφόσον αιτιολογούνται επαρκώς, για παράγωγα προϊόντα που περιέχουν ένα ή περισσότερα από τα ίδια συστατικά. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Στην περίπτωση περιεκτών πολλαπλών δόσεων, αν χρειάζεται, υποβάλλονται στοιχεία ως προς τη σταθερότητα που δικαιολογούν τον χρόνο ζωής του προϊόντος μετά το άνοιγμα για πρώτη φορά και ορίζεται προδιαγραφή για τη διάρκεια της χρήσης. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα τυχόν συντηρητικού. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Οι πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα των συντηρητικών σε άλλα παρόμοια ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα από τον ίδιο κατασκευαστή ενδέχεται να επαρκούν. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Αν φυλάσσονται δραστικές ουσίες, οι προβλεπόμενες συνθήκες και η διάρκεια φύλαξης καθορίζονται βάσει των στοιχείων σταθερότητας. Τα στοιχεία αυτά είναι δυνατόν να λαμβάνονται είτε με δοκιμές των δραστικών ουσιών είτε με κατάλληλες δοκιμές του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

11)

IIΙβ.2Η.   Άλλες πληροφορίες

Στον φάκελο είναι δυνατόν να συμπεριλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου που δεν καλύπτονται στο παρόν τμήμα.

IIΙβ.3.   
  Μέρος 3: Τεκμηρίωση ασφάλειας (δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων)

IIΙβ.3Α.   Γενικές απαιτήσεις

| 1) | Η τεκμηρίωση ασφάλειας είναι επαρκής για την εκτίμηση:






  α) | της ασφάλειας του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου κατά τη χορήγηση στο ζωικό είδος προορισμού και κάθε ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης· οι εν λόγω ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογούνται σε σχέση με τα πιθανά οφέλη του προϊόντος· |
| --- | --- | --- |

1)

α)

της ασφάλειας του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου κατά τη χορήγηση στο ζωικό είδος προορισμού και κάθε ανεπιθύμητης επίδρασης που μπορεί να επέλθει υπό τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης· οι εν λόγω ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογούνται σε σχέση με τα πιθανά οφέλη του προϊόντος·

| β) | των πιθανών επιβλαβών επιδράσεων στον άνθρωπο από κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή ουσίας σε τρόφιμα που λαμβάνονται από ζώα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή· |
| --- | --- |

β)

των πιθανών επιβλαβών επιδράσεων στον άνθρωπο από κατάλοιπα του κτηνιατρικού φαρμάκου ή ουσίας σε τρόφιμα που λαμβάνονται από ζώα υποβληθέντα σε θεραπευτική αγωγή·

| γ) | των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο· |
| --- | --- |

γ)

των πιθανών κινδύνων που μπορεί να προκύψουν από την έκθεση του ανθρώπου στο κτηνιατρικό φάρμακο, π.χ. κατά τη χορήγησή του στο ζώο·

| δ) | των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου. |
| --- | --- |

δ)

των πιθανών κινδύνων για το περιβάλλον που προκύπτουν από τη χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου.

| 2) | Διεξάγονται προκλινικές μελέτες σύμφωνα με τις απαιτήσεις της ορθής εργαστηριακής πρακτικής (GLP).
  Είναι δυνατόν να γίνονται αποδεκτές μελέτες που δεν εφαρμόζουν την ορθή εργαστηριακή πρακτική για μελέτες σε είδη εκτός των ειδών προορισμού και μελέτες που αξιολογούν ανοσολογικές, βιολογικές ή γενετικές ιδιότητες στελεχών εμβολίων, υπό επαρκώς ελεγχόμενες συνθήκες. Άλλες παρεκκλίσεις αιτιολογούνται. |
| --- | --- |

2)

Είναι δυνατόν να γίνονται αποδεκτές μελέτες που δεν εφαρμόζουν την ορθή εργαστηριακή πρακτική για μελέτες σε είδη εκτός των ειδών προορισμού και μελέτες που αξιολογούν ανοσολογικές, βιολογικές ή γενετικές ιδιότητες στελεχών εμβολίων, υπό επαρκώς ελεγχόμενες συνθήκες. Άλλες παρεκκλίσεις αιτιολογούνται.

| 3) | Όλα τα πειράματα ασφάλειας εκτελούνται με βάση ένα πλήρως ελεγμένο λεπτομερές πρωτόκολλο, το οποίο καταχωρίζεται γραπτώς πριν από την έναρξη του πειράματος. Η ορθή μεταχείριση των πειραματόζωων υπόκειται σε κτηνιατρική επίβλεψη και λαμβάνεται πλήρως υπόψη κατά την εκπόνηση κάθε πρωτοκόλλου πειράματος και κατά τη διενέργειά του. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Απαιτούνται προκαθορισμένες συστηματικές γραπτές διαδικασίες για την οργάνωση, τη διεξαγωγή, τη συλλογή στοιχείων, την τεκμηρίωση και την επαλήθευση των πειραμάτων ασφάλειας. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Οι κλινικές δοκιμές (δοκιμές υπό φυσικές συνθήκες) πραγματοποιούνται σύμφωνα με εγκεκριμένες αρχές ορθής κλινικής πρακτικής (GCP). Οι παρεκκλίσεις αιτιολογούνται. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Οι μελέτες ασφάλειας συμμορφώνονται με τις σχετικές απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Οι παρεκκλίσεις αιτιολογούνται. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Οι μελέτες ασφάλειας διενεργούνται στο ζωικό είδος προορισμού. Η δόση που πρέπει να χρησιμοποιείται είναι η ποσότητα του προϊόντος που συνιστάται προς χρήση και η παρτίδα που χρησιμοποιείται για τη δοκιμή ασφάλειας λαμβάνεται από την παρτίδα ή τις παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με τη διαδικασία παρασκευής που περιγράφεται στο μέρος 2 της αίτησης. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Όσον αφορά τις εργαστηριακές δοκιμές που περιγράφονται στα τμήματα B.1, B.2 και B.3, η δόση του κτηνιατρικού φαρμάκου περιέχει τον μέγιστο τίτλο, τη μέγιστη ποσότητα αντιγόνου ή τη μέγιστη ισχύ. Εάν χρειάζεται μπορεί να αναπροσαρμοστεί η συγκέντρωση του αντιγόνου για να επιτευχθεί η απαιτούμενη δόση. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Η ασφάλεια ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου καταδεικνύεται για κάθε κατηγορία των ζωικών ειδών προορισμού για την οποία συνιστάται η χρήση του, από κάθε συνιστώμενη οδό και με κάθε συνιστώμενη μέθοδο χορήγησης και με το προτεινόμενο πρόγραμμα χορήγησης. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιείται σενάριο δυσμενέστερης περίπτωσης για την οδό και τη μέθοδο χορήγησης, αν υπάρχει επιστημονική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Στην περίπτωση ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που αποτελούνται από ζώντες μικροοργανισμούς, περιλαμβάνονται ειδικές απαιτήσεις στο μέρος B.6. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Τα στοιχεία και τα έγγραφα που συνοδεύουν την αίτηση για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας υποβάλλονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις για τις προκλινικές μελέτες και τις κλινικές δοκιμές που περιγράφονται στο μέρος IIΙβ.4B. σημείο 4 και στο μέρος IIΙβ.4Γ. σημείο 3.. |
| --- | --- |

11)

IIΙβ.3Β.   Προκλινικές μελέτες

| 1) | Ασφάλεια χορήγησης μίας δόσης
  Το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο χορηγείται στη συνιστώμενη δόση και από κάθε συνιστώμενη οδό και με κάθε συνιστώμενη μέθοδο χορήγησης σε ζώα κάθε είδους και σχετικής κατηγορίας (π.χ. ελάχιστη ηλικία, κυοφορούντα ζώα, κατά περίπτωση) για τα οποία προορίζεται να χρησιμοποιηθεί.
  Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται καθημερινά ως προς την παρουσία γενικών και τοπικών αντιδράσεων, μέχρις ότου δεν αναμένονται πλέον αντιδράσεις, σε όλες όμως τις περιπτώσεις, για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη χορήγηση Όταν χρειάζεται, οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν λεπτομερείς μεταθανάτιες μακροσκοπικές και μικροσκοπικές εξετάσεις του σημείου ένεσης. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων.
  Η μελέτη αυτή μπορεί να αποτελεί μέρος της μελέτης σχετικά με την επαναλαμβανόμενη δόση που απαιτείται στο σημείο 3 ή παραλείπεται εάν στα αποτελέσματα της μελέτης σχετικά με την υπερδοσολογία που απαιτείται στο σημείο 2 δεν υπάρχουν ενδείξεις οργανικών ή τοπικών αντιδράσεων. Αν παραλειφθεί, οι γενικές ή τοπικές αντιδράσεις που περιλαμβάνονται στη μελέτη σχετικά με την υπερδοσολογία εκλαμβάνονται ως η βάση για την περιγραφή της ασφάλειας του προϊόντος στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. |
| --- | --- |

1)

Το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο χορηγείται στη συνιστώμενη δόση και από κάθε συνιστώμενη οδό και με κάθε συνιστώμενη μέθοδο χορήγησης σε ζώα κάθε είδους και σχετικής κατηγορίας (π.χ. ελάχιστη ηλικία, κυοφορούντα ζώα, κατά περίπτωση) για τα οποία προορίζεται να χρησιμοποιηθεί.

Τα ζώα παρατηρούνται και εξετάζονται καθημερινά ως προς την παρουσία γενικών και τοπικών αντιδράσεων, μέχρις ότου δεν αναμένονται πλέον αντιδράσεις, σε όλες όμως τις περιπτώσεις, για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά τη χορήγηση Όταν χρειάζεται, οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν λεπτομερείς μεταθανάτιες μακροσκοπικές και μικροσκοπικές εξετάσεις του σημείου ένεσης. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων.

Η μελέτη αυτή μπορεί να αποτελεί μέρος της μελέτης σχετικά με την επαναλαμβανόμενη δόση που απαιτείται στο σημείο 3 ή παραλείπεται εάν στα αποτελέσματα της μελέτης σχετικά με την υπερδοσολογία που απαιτείται στο σημείο 2 δεν υπάρχουν ενδείξεις οργανικών ή τοπικών αντιδράσεων. Αν παραλειφθεί, οι γενικές ή τοπικές αντιδράσεις που περιλαμβάνονται στη μελέτη σχετικά με την υπερδοσολογία εκλαμβάνονται ως η βάση για την περιγραφή της ασφάλειας του προϊόντος στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος.

| 2) | Ασφάλεια χορήγησης μίας υπερβολικής δόσης
  Μόνον τα ζώντα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα απαιτούν δοκιμή υπερδοσολογίας.
  Χορηγείται μία υπερβολική δόση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, συνήθως ισοδύναμε με δέκα δόσεις, μέσω της/των συνιστώμενης/-ων οδού/-ών και μεθόδου/-ων σε ζώα των πλέον ευαίσθητων κατηγοριών του είδους προορισμού, εκτός και αν είναι αιτιολογημένη η επιλογή των πλέον ευαίσθητων από διάφορες παρόμοιες οδούς χορήγησης. Στην περίπτωση ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που χορηγούνται με ένεση, οι δόσεις και η/οι οδός/-οί και η/οι μέθοδος/-οι χορήγησης επιλέγεται/-ονται λαμβανομένου υπόψη του μέγιστου όγκου, ο οποίος μπορεί να χορηγηθεί σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο σημείο έγχυσης.
  Τα ζώα παρακολουθούνται και εξετάζονται καθημερινά για 14 τουλάχιστον ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση για τυχόν ενδείξεις γενικών ή τοπικών αντιδράσεων. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων.
  Όταν απαιτείται, οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν αναλυτικές μεταθανάτιες μακροσκοπικές και μικροσκοπικές εξετάσεις του σημείου ένεσης, εάν αυτό δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το σημείο 1. |
| --- | --- |

2)

Μόνον τα ζώντα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα απαιτούν δοκιμή υπερδοσολογίας.

Χορηγείται μία υπερβολική δόση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου, συνήθως ισοδύναμε με δέκα δόσεις, μέσω της/των συνιστώμενης/-ων οδού/-ών και μεθόδου/-ων σε ζώα των πλέον ευαίσθητων κατηγοριών του είδους προορισμού, εκτός και αν είναι αιτιολογημένη η επιλογή των πλέον ευαίσθητων από διάφορες παρόμοιες οδούς χορήγησης. Στην περίπτωση ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που χορηγούνται με ένεση, οι δόσεις και η/οι οδός/-οί και η/οι μέθοδος/-οι χορήγησης επιλέγεται/-ονται λαμβανομένου υπόψη του μέγιστου όγκου, ο οποίος μπορεί να χορηγηθεί σε οποιοδήποτε συγκεκριμένο σημείο έγχυσης.

Τα ζώα παρακολουθούνται και εξετάζονται καθημερινά για 14 τουλάχιστον ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση για τυχόν ενδείξεις γενικών ή τοπικών αντιδράσεων. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων.

Όταν απαιτείται, οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν αναλυτικές μεταθανάτιες μακροσκοπικές και μικροσκοπικές εξετάσεις του σημείου ένεσης, εάν αυτό δεν πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το σημείο 1.

| 3) | Ασφάλεια της επαναλαμβανόμενης χορήγησης μίας δόσης
  Στην περίπτωση ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που χορηγούνται περισσότερες από μία φορά, στο πλαίσιο βασικού συστήματος χορήγησης, απαιτείται μελέτη επαναλαμβανόμενης χορήγησης μίας δόσης για τη διαπίστωση τυχόν δυσμενών επιδράσεων που οφείλονται στην εν λόγω χορήγηση.
  Η δοκιμή εκτελείται στις πιο ευαίσθητες κατηγορίες του ζωικού είδους προορισμού, (όπως ορισμένες φυλές, ομάδες ηλικίας), με χρήση κάθε συνιστώμενης οδού και μεθόδου χορήγησης.
  Ο αριθμός χορηγήσεων δεν είναι μικρότερος από τον μέγιστο συνιστώμενο αριθμό· όσον αφορά τα εμβόλια, λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός χορηγήσεων για τον αρχικό εμβολιασμό και για τον πρώτο επανεμβολιασμό.
  Το χρονικό διάστημα μεταξύ χορηγήσεων είναι δυνατόν να είναι βραχύτερο από το διεκδικούμενο χρονικό διάστημα στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Το χρονικό διάστημα που επιλέγεται αιτιολογείται σε σχέση με τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.
  Τα ζώα παρακολουθούνται και εξετάζονται καθημερινά για 14 τουλάχιστον ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση για τυχόν ενδείξεις οργανικής ή τοπικής αντιδράσεως. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων. |
| --- | --- |

3)

Στην περίπτωση ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων που χορηγούνται περισσότερες από μία φορά, στο πλαίσιο βασικού συστήματος χορήγησης, απαιτείται μελέτη επαναλαμβανόμενης χορήγησης μίας δόσης για τη διαπίστωση τυχόν δυσμενών επιδράσεων που οφείλονται στην εν λόγω χορήγηση.

Η δοκιμή εκτελείται στις πιο ευαίσθητες κατηγορίες του ζωικού είδους προορισμού, (όπως ορισμένες φυλές, ομάδες ηλικίας), με χρήση κάθε συνιστώμενης οδού και μεθόδου χορήγησης.

Ο αριθμός χορηγήσεων δεν είναι μικρότερος από τον μέγιστο συνιστώμενο αριθμό· όσον αφορά τα εμβόλια, λαμβάνεται υπόψη ο αριθμός χορηγήσεων για τον αρχικό εμβολιασμό και για τον πρώτο επανεμβολιασμό.

Το χρονικό διάστημα μεταξύ χορηγήσεων είναι δυνατόν να είναι βραχύτερο από το διεκδικούμενο χρονικό διάστημα στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Το χρονικό διάστημα που επιλέγεται αιτιολογείται σε σχέση με τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

Τα ζώα παρακολουθούνται και εξετάζονται καθημερινά για 14 τουλάχιστον ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση για τυχόν ενδείξεις οργανικής ή τοπικής αντιδράσεως. Καταγράφονται επίσης και άλλα αντικειμενικά κριτήρια, όπως θερμοκρασία σώματος και μετρήσεις αποδόσεων.

| 4) | Εξέταση αναπαραγωγικής επίδοσης
  Η εξέταση της αναπαραγωγικής επίδοσης προβλέπεται όταν το ανοσολογικό κτηνιατρικό προϊόν προορίζεται για χρήση ή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί σε κυοφορούντα ζώα ή σε πτηνά σε περίοδο ωοτοκίας και όταν υπάρχουν στοιχεία που αφήνουν υποψίες ότι το αρχικό υλικό από το οποίο προέρχεται το προϊόν μπορεί να αποτελεί πιθανό παράγοντα κινδύνου.
  Η αναπαραγωγική επίδοση των αρρένων και των κυοφορούντων και μη κυοφορούντων θηλέων διερευνάται με τη συνιστώμενη δόση και με χρήση της πιο ευαίσθητης οδού και μεθόδου χορήγησης.
  Όσον αφορά τα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που συνιστώνται για χρήση σε κυοφορούντα ζώα, η εξέταση της αναπαραγωγικής επίδοσης καλύπτει την ασφάλεια της χορήγησης καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης ή για συγκεκριμένη περίοδο της κύησης λαμβάνοντας υπόψη την προβλεπόμενη χρήση του προϊόντος.
  Η περίοδος παρατήρησης εκτείνεται έως τον τοκετό ώστε να διερευνώνται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις στους απογόνους, περιλαμβανομένων τερατογονικών επιδράσεων και αποβολών εμβρύων.
  Οι μελέτες αυτές μπορεί να αποτελούν μέρος των μελετών ασφάλειας που περιγράφονται στα σημεία 1, 2, 3 ή των δοκιμών υπό φυσικές συνθήκες που προβλέπονται στο τμήμα IIΙβ.3Γ. |
| --- | --- |

4)

Η εξέταση της αναπαραγωγικής επίδοσης προβλέπεται όταν το ανοσολογικό κτηνιατρικό προϊόν προορίζεται για χρήση ή ενδέχεται να χρησιμοποιηθεί σε κυοφορούντα ζώα ή σε πτηνά σε περίοδο ωοτοκίας και όταν υπάρχουν στοιχεία που αφήνουν υποψίες ότι το αρχικό υλικό από το οποίο προέρχεται το προϊόν μπορεί να αποτελεί πιθανό παράγοντα κινδύνου.

Η αναπαραγωγική επίδοση των αρρένων και των κυοφορούντων και μη κυοφορούντων θηλέων διερευνάται με τη συνιστώμενη δόση και με χρήση της πιο ευαίσθητης οδού και μεθόδου χορήγησης.

Όσον αφορά τα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που συνιστώνται για χρήση σε κυοφορούντα ζώα, η εξέταση της αναπαραγωγικής επίδοσης καλύπτει την ασφάλεια της χορήγησης καθ’ όλη τη διάρκεια της κύησης ή για συγκεκριμένη περίοδο της κύησης λαμβάνοντας υπόψη την προβλεπόμενη χρήση του προϊόντος.

Η περίοδος παρατήρησης εκτείνεται έως τον τοκετό ώστε να διερευνώνται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις στους απογόνους, περιλαμβανομένων τερατογονικών επιδράσεων και αποβολών εμβρύων.

Οι μελέτες αυτές μπορεί να αποτελούν μέρος των μελετών ασφάλειας που περιγράφονται στα σημεία 1, 2, 3 ή των δοκιμών υπό φυσικές συνθήκες που προβλέπονται στο τμήμα IIΙβ.3Γ.

| 5) | Εξέταση ανοσολογικών λειτουργιών
  Όπου το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ανοσολογική ανταπόκριση του εμβολιασμένου ζώου ή των απογόνων του, διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για την ανοσολογική λειτουργία. |
| --- | --- |

5)

Όπου το ανοσολογικό κτηνιατρικό φάρμακο μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ανοσολογική ανταπόκριση του εμβολιασμένου ζώου ή των απογόνων του, διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για την ανοσολογική λειτουργία.

| 6) | Ειδικές απαιτήσεις για ζώντα εμβόλια |
| --- | --- |

6)

1)   Διάδοση του εμβολιακού στελέχους

Ερευνάται η διάδοση του εμβολιακού στελέχους από εμβολιασμένα σε μη εμβολιασμένα ζώα προορισμού, χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη οδό χορήγησης, η οποία παρουσιάζει και τις περισσότερες πιθανότητες να συμβεί κάτι τέτοιο. Επιπλέον, μπορεί να είναι αναγκαίο να ερευνηθεί η διάδοση σε ζωικά είδη εκτός των ειδών προορισμού που μπορεί να παρουσιάζουν μεγάλη ευαισθησία σε ζωντανό εμβολιακό στέλεχος. Παρέχεται εκτίμηση του αριθμού ενδεχόμενων διόδων από ζώο σε ζώο υπό κανονικές συνθήκες χρήσης και των δυνητικών συνεπειών.

2)   Διασπορά στο εμβολιασμένο ζώο

Κατά περίπτωση, δοκιμές πραγματοποιούνται στα κόπρανα, τα ούρα, το γάλα, τα αυγά, στις στοματικές, ρινικές και άλλες εκκρίσεις για την ανίχνευση της παρουσίας του μικροοργανισμού. Ακόμη, μπορεί να απαιτηθούν μελέτες για τη διασπορά του στελέχους του εμβολίου στο σώμα, εφιστώντας ιδιαίτερα την προσοχή στα σημεία που παρατηρείται έντονος πολλαπλασιασμός του μικροοργανισμού. Στην περίπτωση ζώντων εμβολίων για ζωονόσους με την έννοια της οδηγίας 2003/99/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου που χρησιμοποιούνται σε ζώα παραγωγής τροφίμων, οι μελέτες αυτές λαμβάνουν ιδιαίτερα υπόψη την επίμονη παρουσία του μικροοργανισμού στο σημείο ένεσης.

3)   Αύξηση της λοιμογόνου δύναμης

Η αύξηση ή η ανάκτηση της λοιμογόνου δύναμης διερευνάται στην κύρια καλλιέργεια. Εάν δεν διατίθεται επαρκής ποσότητα κύριας καλλιέργειας εξετάζεται υλικό της χαμηλότερης διόδου που χρησιμοποιείται για την παρασκευή. Η επιλογή χρήσης άλλης διόδου αιτιολογείται. Ο αρχικός εμβολιασμός διενεργείται με χρήση της οδού και της μεθόδου χορήγησης που είναι πιθανότερο να οδηγήσουν σε αύξηση της λοιμογόνου ισχύος ενδεικτική της ανάκτησης της λοιμογόνου δύναμης. Στα ζώα προορισμού πραγματοποιούνται διαδοχικές δίοδοι σε πέντε ομάδες ζώων, εκτός και αν υπάρχει αιτιολογία για περισσότερες διόδους ή ο μικροοργανισμός εξαφανίζεται πιο γρήγορα από τα πειραματόζωα. Εάν ο οργανισμός δεν κατορθώσει να αναπαραχθεί δεόντως, διεξάγονται όσο το δυνατόν περισσότερες δίοδοι στα ζωικά είδη προορισμού.

Μπορεί να είναι αναγκαίες και άλλες δοκιμές για να προσδιορισθούν, όσο το δυνατόν ακριβέστερα, οι ενδογενείς βιολογικές ιδιότητες του στελέχους του εμβολίου (π.χ. νευροτροπισμός).

Όσον αφορά τα εμβόλια που περιέχουν ζώντες γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς, όπου το προϊόν ξένου γονιδίου ενσωματώνεται στο στέλεχος ως δομική πρωτεΐνη, εξετάζεται ο κίνδυνος μεταβολής του τροπισμού ή της λοιμογόνου ισχύος και, όταν είναι αναγκαίο, διενεργούνται ειδικές δοκιμές.

5)   Ανασυνδυασμός ή γενομική ανακατάταξη στελεχών

Εκτιμάται η πιθανότητα ανασυνδυασμού ή γενομικής ανακατάταξης με το φυσικό ή με άλλα στελέχη και εξετάζονται οι συνέπειες αυτών των συμβάντων.

| 7) | Ασφάλεια του χρήστη
  Το τμήμα αυτό περιλαμβάνει συζήτηση των επιδράσεων που διαπιστώθηκαν στα μέρη IΙβ.3A. έως IIΙβ.3B. και συσχετίζει αυτές τις επιδράσεις με τον τύπο και τον βαθμό έκθεσης των ανθρώπων στο προϊόν με στόχο τη διατύπωση των δεουσών προειδοποιήσεων για τον χρήστη και άλλων μέτρων διαχείρισης του κινδύνου.
  Η ασφάλεια του χρήστη εξετάζεται σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

7)

Το τμήμα αυτό περιλαμβάνει συζήτηση των επιδράσεων που διαπιστώθηκαν στα μέρη IΙβ.3A. έως IIΙβ.3B. και συσχετίζει αυτές τις επιδράσεις με τον τύπο και τον βαθμό έκθεσης των ανθρώπων στο προϊόν με στόχο τη διατύπωση των δεουσών προειδοποιήσεων για τον χρήστη και άλλων μέτρων διαχείρισης του κινδύνου.

Η ασφάλεια του χρήστη εξετάζεται σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός.

| 8) | Αλληλεπιδράσεις
  Εάν υπάρχει δήλωση συμβατότητας με άλλα κτηνιατρικά φάρμακα στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, ερευνάται η ασφάλεια του συνδυασμού τους. Αναφέρονται τυχόν άλλες γνωστές αλληλεπιδράσεις με κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

8)

Εάν υπάρχει δήλωση συμβατότητας με άλλα κτηνιατρικά φάρμακα στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, ερευνάται η ασφάλεια του συνδυασμού τους. Αναφέρονται τυχόν άλλες γνωστές αλληλεπιδράσεις με κτηνιατρικά φάρμακα.

IIΙβ.3Γ.   Κλινικές δοκιμές

Εκτός αντίθετης αιτιολόγησης, τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών συμπληρώνονται με στοιχεία από κλινικές δοκιμές, με τη χρήση παρτίδων αντιπροσωπευτικών της διαδικασίας παρασκευής που περιγράφεται στην αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Στις ίδιες κλινικές δοκιμές μπορούν να ερευνώνται τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα.

IIΙβ.3Δ.   Αξιολόγηση περιβαλλοντικών κινδύνων

| 1) | Πραγματοποιείται αξιολόγηση των περιβαλλοντικών κινδύνων για την εκτίμηση των δυνητικών επιβλαβών επιδράσεων που μπορεί να προκαλέσει στο περιβάλλον η χρήση του κτηνιατρικού φαρμάκου και τον εντοπισμό του κινδύνου αυτών των επιδράσεων. Η αξιολόγηση εντοπίζει επίσης τυχόν προληπτικά μέτρα που ενδεχομένως χρειάζονται για τη μείωση αυτού του κινδύνου. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αυτή η αξιολόγηση αποτελείται από δύο φάσεις: Η πρώτη φάση της αξιολόγησης πραγματοποιείται πάντα. Τα αναλυτικά στοιχεία της αξιολόγησης παρέχονται σύμφωνα με οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. Επισημαίνονται η δυνητική έκθεση του περιβάλλοντος στο προϊόν και το επίπεδο κινδύνου που συνδέεται με τυχόν έκθεση, λαμβάνοντας υπόψη ιδίως τα ακόλουθα θέματα:






  α) | τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης· |
| --- | --- | --- |

2)

α)

τα ζωικά είδη προορισμού και το προτεινόμενο σχήμα χρήσης·

| β) | την οδό και τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στο περιβαλλοντικό σύστημα· |
| --- | --- |

β)

την οδό και τη μέθοδο χορήγησης, ιδιαίτερα τον πιθανό βαθμό κατά τον οποίο το προϊόν εισέρχεται απευθείας στο περιβαλλοντικό σύστημα·

| γ) | την πιθανή απέκκριση ή έκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών του στο περιβάλλον από τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις ή εκκρίσεις αυτές· |
| --- | --- |

γ)

την πιθανή απέκκριση ή έκκριση του προϊόντος, των δραστικών ουσιών του στο περιβάλλον από τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή, την ανθεκτικότητα στις απεκκρίσεις ή εκκρίσεις αυτές·

| δ) | τη διάθεση των μη χρησιμοποιηθέντων προϊόντων ή των απορριμμάτων· |
| --- | --- |

δ)

τη διάθεση των μη χρησιμοποιηθέντων προϊόντων ή των απορριμμάτων·

| 3) | Στην περίπτωση των ζώντων στελεχών εμβολίων τα οποία μπορεί να είναι ζωονοσογόνα, εκτιμάται ο κίνδυνος για τους ανθρώπους. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Εάν από τα συμπεράσματα της πρώτης φάσης προκύπτει σχετικός πιθανός κίνδυνος του προϊόντος για το περιβάλλον, ο αιτών προχωρεί στη δεύτερη φάση και αξιολογεί τους πιθανούς κινδύνους που το κτηνιατρικό φάρμακο ενδεχομένως ενέχει για το περιβάλλον. Αν είναι αναγκαίο, διενεργούνται και περαιτέρω έρευνες για τις επιπτώσεις του φαρμάκου (έδαφος, νερό, αέρας, υδάτινα συστήματα, οργανισμοί για τους οποίους δεν προορίζεται το προϊόν). |
| --- | --- |

4)

| 5) | Όσον αφορά τα εμβόλια DNA, ένα ειδικό θέμα ασφάλειας είναι ο πιθανός κίνδυνος μετανάστευσης του DNA στους γοναδικούς ιστούς και η πιθανή μεταφορά DNA στα γεννητικά κύτταρα των εμβολιασμένων αρσενικών και θηλυκών ζώων και, κατ’ επέκταση, η πιθανή μετάδοση στους απογόνους. Ο αιτών εκτιμά και εξετάζει τον ή τους πιθανούς κινδύνους των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων για την ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον (περιλαμβανομένων φυτών και ζώων). Αν εντοπιστεί πιθανός κίνδυνος ή κίνδυνοι, διενεργούνται έρευνες των επιπτώσεων του εμβολίου ανάλογα με τη χρήση του σε ζώα συντροφιάς ή σε ζώα παραγωγής τροφίμων ώστε να παρασχεθούν σχετικές πληροφορίες. |
| --- | --- |

5)

IIΙβ.3Ε.   Αξιολόγηση που απαιτείται για κτηνιατρικά φάρμακα που περιέχουν ή αποτελούνται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς

| 1) | Στην περίπτωση κτηνιατρικού φαρμάκου που περιέχει ή αποτελείται από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ) η αίτηση συνοδεύεται επίσης από τα έγγραφα που απαιτούνται σύμφωνα με το άρθρο 2 και το μέρος Γ της οδηγίας 2001/18/ΕΚ και την ειδική καθοδήγηση για τους ΓΤΟ. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Οι πιθανές δυσμενείς επιδράσεις στην ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον, οι οποίες μπορεί να προκαλούνται άμεσα ή έμμεσα μέσω μεταφοράς γενετικού υλικού από γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς (ΓΤΟ) σε άλλους οργανισμούς ή προκύπτουν από γενετικές τροποποιήσεις, αξιολογούνται με ακρίβεια για κάθε μεμονωμένη περίπτωση. Σκοπός αυτής της αξιολόγησης περιβαλλοντικού κινδύνου είναι ο προσδιορισμός και η αξιολόγηση πιθανών άμεσων και έμμεσων, ταχυφανών ή οψιφανών δυσμενών επιδράσεων των ΓΤΟ στην ανθρώπινη υγεία και το περιβάλλον (συμπεριλαμβανομένων φυτών και ζώων) και διεξάγεται σύμφωνα με τις αρχές του παραρτήματος II της οδηγίας 2001/18/ΕΚ. |
| --- | --- |

2)

IIΙβ.3ΣΤ.   Δοκιμές καταλοίπων που πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στις προκλινικές μελέτες

| 1) | Για τα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα, δεν είναι κανονικά αναγκαίο να γίνεται μελέτη καταλοίπων. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Όταν αντιβιοτικά, ανοσοενισχυτικά, συντηρητικά ή τυχόν άλλα έκδοχα χρησιμοποιούνται για την παρασκευή ανοσοενισχυτικών κτηνιατρικών φαρμάκων που προορίζονται για ζώα παραγωγής τροφίμων και/ή περιέχονται στην τελική τυποποίηση, εξετάζεται η πιθανότητα έκθεσης των καταναλωτών σε κατάλοιπα σε τρόφιμα που προέρχονται από ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή και η συμμόρφωση με τη νομοθεσία για τα ανώτατα όρια καταλοίπων. Εξετάζονται οι επιπτώσεις στην ασφάλεια των καταναλωτών που προκύπτουν από την πιθανή παρουσία τους στο τελικό προϊόν. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Στην περίπτωση ζώντων εμβολίων για ιδιαίτερα διαδεδομένες ζωονόσους, επιπροσθέτως των μελετών διασποράς, ενδέχεται να απαιτείται προσδιορισμός των υπολειμματικών οργανισμών του εμβολίου στο σημείο της ένεσης. Εάν χρειάζεται, ερευνώνται οι επιδράσεις των καταλοίπων αυτών. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Υποβάλλεται πρόταση για χρόνο αναμονής και εξετάζεται η επάρκειά του σε σχέση με τυχόν διενεργηθείσες μελέτες καταλοίπων. |
| --- | --- |

4)

IIΙβ.4. Μέρος 4: Τεκμηρίωση σχετικά με την αποτελεσματικότητα (προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές)

IIΙβ.4Α.   Γενικές απαιτήσεις

| 1) | Τηρούνται οι ακόλουθες γενικές απαιτήσεις:






  α) | οι μελέτες αποτελεσματικότητας συμμορφώνονται με τις γενικές απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Οι παρεκκλίσεις αιτιολογούνται. |
| --- | --- | --- |

1)

α)

οι μελέτες αποτελεσματικότητας συμμορφώνονται με τις γενικές απαιτήσεις της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας. Οι παρεκκλίσεις αιτιολογούνται.

| β) | η πρωτεύουσα παράμετρος στην οποία βασίζεται ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας πρέπει να καθορίζεται από τον ερευνητή κατά τον χρόνο του σχεδιασμού της μελέτης και δεν αλλάζει μετά την ολοκλήρωση της μελέτης· |
| --- | --- |

β)

η πρωτεύουσα παράμετρος στην οποία βασίζεται ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας πρέπει να καθορίζεται από τον ερευνητή κατά τον χρόνο του σχεδιασμού της μελέτης και δεν αλλάζει μετά την ολοκλήρωση της μελέτης·

| γ) | η προγραμματισμένη στατιστική ανάλυση περιγράφεται λεπτομερώς στα πρωτόκολλα μελέτης· |
| --- | --- |

γ)

η προγραμματισμένη στατιστική ανάλυση περιγράφεται λεπτομερώς στα πρωτόκολλα μελέτης·

| δ) | η επιλογή αντιγόνων ή στελεχών εμβολίων αιτιολογείται βάσει επιζωοτιολογικών στοιχείων· |
| --- | --- |

δ)

η επιλογή αντιγόνων ή στελεχών εμβολίων αιτιολογείται βάσει επιζωοτιολογικών στοιχείων·

| ε) | τα πειράματα αποτελεσματικότητας που πραγματοποιούνται στο εργαστήριο είναι ελεγχόμενα πειράματα, συμπεριλαμβανομένων των μη υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων-μαρτύρων, εκτός και αν υπάρχει αιτιολογία για λόγους ορθής μεταχείρισης των ζώων και η αποτελεσματικότητα μπορεί να αποδειχθεί διαφορετικά. |
| --- | --- |

ε)

τα πειράματα αποτελεσματικότητας που πραγματοποιούνται στο εργαστήριο είναι ελεγχόμενα πειράματα, συμπεριλαμβανομένων των μη υποβληθέντων σε θεραπευτική αγωγή ζώων-μαρτύρων, εκτός και αν υπάρχει αιτιολογία για λόγους ορθής μεταχείρισης των ζώων και η αποτελεσματικότητα μπορεί να αποδειχθεί διαφορετικά.

| 2) | Γενικά, οι προκλινικές μελέτες υποστηρίζονται από πειράματα που εκτελούνται υπό φυσικές συνθήκες.
  Όταν οι προκλινικές μελέτες υποστηρίζουν πλήρως τους ισχυρισμούς που διατυπώνονται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, δεν απαιτείται η διενέργεια πειραμάτων υπό φυσικές συνθήκες.
  Εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών συμπληρώνονται με στοιχεία από κλινικές δοκιμές, με τη χρήση παρτίδων αντιπροσωπευτικών της διαδικασίας παρασκευής που περιγράφεται στην αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Στις ίδιες κλινικές δοκιμές μπορούν να ερευνώνται τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα. |
| --- | --- |

2)

Όταν οι προκλινικές μελέτες υποστηρίζουν πλήρως τους ισχυρισμούς που διατυπώνονται στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος, δεν απαιτείται η διενέργεια πειραμάτων υπό φυσικές συνθήκες.

Εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών συμπληρώνονται με στοιχεία από κλινικές δοκιμές, με τη χρήση παρτίδων αντιπροσωπευτικών της διαδικασίας παρασκευής που περιγράφεται στην αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Στις ίδιες κλινικές δοκιμές μπορούν να ερευνώνται τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα.

| 3) | Όλα τα πειράματα περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να αξιολογούνται δεόντως από τις αρμόδιες αρχές. Καταδεικνύεται η εγκυρότητα όλων των τεχνικών που χρησιμοποιούνται στο πείραμα. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Αναφέρονται όλα τα αποτελέσματα, ανεξάρτητα αν είναι ευνοϊκά ή δυσμενή.






  α) | Η αποτελεσματικότητα ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου καταδεικνύεται για κάθε κατηγορία των ζωικών ειδών προορισμού για την οποία συνιστάται η χρήση του, από κάθε συνιστώμενη οδό και με κάθε συνιστώμενη μέθοδο χορήγησης και με το προτεινόμενο πρόγραμμα χορήγησης. Εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, η έναρξη και η διάρκεια της ανοσίας προσδιορίζονται και υποστηρίζονται με πειραματικά στοιχεία. |
| --- | --- | --- |

4)

α)

Η αποτελεσματικότητα ενός ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου καταδεικνύεται για κάθε κατηγορία των ζωικών ειδών προορισμού για την οποία συνιστάται η χρήση του, από κάθε συνιστώμενη οδό και με κάθε συνιστώμενη μέθοδο χορήγησης και με το προτεινόμενο πρόγραμμα χορήγησης. Εκτός και αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση, η έναρξη και η διάρκεια της ανοσίας προσδιορίζονται και υποστηρίζονται με πειραματικά στοιχεία.

| β) | Αξιολογείται δεόντως η επίδραση των παθητικά αποκτηθέντων και προερχόμενων από τη μητέρα αντισωμάτων στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων όταν χορηγούνται σε ζώα σε ηλικία στην οποία εξακολουθεί να υφίσταται η αποκτηθείσα από τη μητέρα ανοσία, εάν ενδείκνυται. |
| --- | --- |

β)

Αξιολογείται δεόντως η επίδραση των παθητικά αποκτηθέντων και προερχόμενων από τη μητέρα αντισωμάτων στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων όταν χορηγούνται σε ζώα σε ηλικία στην οποία εξακολουθεί να υφίσταται η αποκτηθείσα από τη μητέρα ανοσία, εάν ενδείκνυται.

| γ) | Καταδεικνύεται η αποτελεσματικότητα καθενός από τα συστατικά των πολυδύναμων και συνδυασμένων ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων. Εάν το προϊόν συνιστάται για χορήγηση σε συνδυασμό ή ταυτόχρονα με κάποιο άλλο κτηνιατρικό φάρμακο, αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού με κατάλληλες μελέτες. Αναφέρονται τυχόν γνωστές αλληλεπιδράσεις με τυχόν άλλα κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

γ)

Καταδεικνύεται η αποτελεσματικότητα καθενός από τα συστατικά των πολυδύναμων και συνδυασμένων ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων. Εάν το προϊόν συνιστάται για χορήγηση σε συνδυασμό ή ταυτόχρονα με κάποιο άλλο κτηνιατρικό φάρμακο, αποδεικνύεται η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού με κατάλληλες μελέτες. Αναφέρονται τυχόν γνωστές αλληλεπιδράσεις με τυχόν άλλα κτηνιατρικά φάρμακα.

| δ) | Όταν ένα προϊόν αποτελεί μέρος εμβολιακού σχήματος που συνιστάται από τον αιτούντα, καταδεικνύεται η επίδραση από τον αρχικό εμβολιασμό ή τον αναμνηστικό εμβολιασμό ή η συμβολή του κτηνιατρικού φαρμάκου στην αποτελεσματικότητα του εμβολιακού σχήματος ως συνόλου. |
| --- | --- |

δ)

Όταν ένα προϊόν αποτελεί μέρος εμβολιακού σχήματος που συνιστάται από τον αιτούντα, καταδεικνύεται η επίδραση από τον αρχικό εμβολιασμό ή τον αναμνηστικό εμβολιασμό ή η συμβολή του κτηνιατρικού φαρμάκου στην αποτελεσματικότητα του εμβολιακού σχήματος ως συνόλου.

| ε) | Η δόση που πρέπει να χρησιμοποιείται είναι η ποσότητα του προϊόντος που συνιστάται προς χρήση και η παρτίδα που χρησιμοποιείται για τη δοκιμή αποτελεσματικότητας λαμβάνεται από την παρτίδα ή τις παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με τη διαδικασία παρασκευής που περιγράφεται στο μέρος 2 της αίτησης. |
| --- | --- |

ε)

Η δόση που πρέπει να χρησιμοποιείται είναι η ποσότητα του προϊόντος που συνιστάται προς χρήση και η παρτίδα που χρησιμοποιείται για τη δοκιμή αποτελεσματικότητας λαμβάνεται από την παρτίδα ή τις παρτίδες που παράγονται σύμφωνα με τη διαδικασία παρασκευής που περιγράφεται στο μέρος 2 της αίτησης.

| στ) | Για διαγνωστικά ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που χορηγούνται σε ζώα, ο αιτών υποδεικνύει πώς πρέπει να ερμηνεύονται οι αντιδράσεις στο προϊόν. |
| --- | --- |

στ)

Για διαγνωστικά ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που χορηγούνται σε ζώα, ο αιτών υποδεικνύει πώς πρέπει να ερμηνεύονται οι αντιδράσεις στο προϊόν.

| ζ) | Για εμβόλια που έχουν ως στόχο να καταστεί δυνατή η διάκριση μεταξύ εμβολιασμένων και προσβεβλημένων ζώων (ιχνηθετικά εμβόλια), εάν ο ισχυρισμός αποτελεσματικότητας βασίζεται σε in vitro διαγνωστικές δοκιμές, παρέχονται επαρκή στοιχεία σχετικά με τις διαγνωστικές δοκιμές για να καταστεί δυνατή η κατάλληλη αξιολόγηση των ισχυρισμών που έχουν σχέση με τις ιδιότητες του ιχνηθέτη. |
| --- | --- |

ζ)

Για εμβόλια που έχουν ως στόχο να καταστεί δυνατή η διάκριση μεταξύ εμβολιασμένων και προσβεβλημένων ζώων (ιχνηθετικά εμβόλια), εάν ο ισχυρισμός αποτελεσματικότητας βασίζεται σε in vitro διαγνωστικές δοκιμές, παρέχονται επαρκή στοιχεία σχετικά με τις διαγνωστικές δοκιμές για να καταστεί δυνατή η κατάλληλη αξιολόγηση των ισχυρισμών που έχουν σχέση με τις ιδιότητες του ιχνηθέτη.

IIΙβ.4Β.   Προκλινικές μελέτες

| 1) | Καταρχήν, η επίδειξη αποτελεσματικότητας πραγματοποιείται κάτω από σωστά ελεγχόμενες εργαστηριακές συνθήκες με τεχνητή μόλυνση μετά τη χορήγηση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου στο ζώο προορισμού, κάτω από τις συνιστώμενες συνθήκες χρήσης. Στο μέτρο του δυνατού, οι συνθήκες κάτω από τις οποίες πραγματοποιείται η τεχνητή μόλυνση αντανακλούν τις φυσικές συνθήκες μόλυνσης. Παρέχονται αναλυτικά στοιχεία σχετικά με το στέλεχος τεχνητής μόλυνσης και τη συνάφειά του. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Για ζώντα εμβόλια, το προϊόν που χρησιμοποιείται για τη δοκιμή αποτελεσματικότητας λαμβάνεται από την παρτίδα ή τις παρτίδες που περιέχουν τον ελάχιστο τίτλο ή ισχύ. Για άλλα προϊόντα, χρησιμοποιείται προϊόν από παρτίδες με το ελάχιστο δραστικό περιεχόμενο ή ισχύ που αναμένεται στο τέλος της περιόδου ισχύος, εκτός αντίθετης αιτιολόγησης. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Εάν είναι δυνατόν, προσδιορίζεται και τεκμηριώνεται ο μηχανισμός της ανοσίας (κυτταρική/χυμική, τοπική/γενική, τάξεις ανοσοσφαιρίνης) η οποία ενεργοποιείται μετά τη χορήγηση του ανοσολογικού κτηνιατρικού φαρμάκου στα ζώα προορισμού μέσω της συνιστώμενης οδού χορήγησης. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Σε όλες τις προκλινικές μελέτες παρέχονται τα ακόλουθα:






  α) | μια περίληψη· |
| --- | --- | --- |

4)

α)

μια περίληψη·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση· |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή εργαστηριακή πρακτική για προκλινικές μελέτες, κατά περίπτωση·

| γ) | η ονομασία του φορέα που διενήργησε τις μελέτες· |
| --- | --- |

γ)

η ονομασία του φορέα που διενήργησε τις μελέτες·

| δ) | λεπτομερές πειραματικό πρωτόκολλο το οποίο να περιλαμβάνει περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών μεθόδων, συσκευών και υλικών, στοιχεία ως προς τα είδη ή τις φυλές των ζώων, τις κατηγορίες ζώων, του τόπου από όπου αυτά ελήφθησαν, την ταυτοποίηση και τον αριθμό των ζώων, τις συνθήκες κάτω από τις οποίες στεγάστηκαν και διατράφηκαν (με αναφορά μεταξύ άλλων του αν ήταν απαλλαγμένα από συγκεκριμένους παθογόνους παράγοντες και/ή συγκεκριμένα αντισώματα, της φύσης και της ποσότητας τυχόν προσθέτων που περιείχαν οι ζωοτροφές), τη δόση, την οδό, το χρονοδιάγραμμα και τις ημερομηνίες χορήγησης και την περιγραφή και αιτιολόγηση των χρησιμοποιηθεισών στατιστικών μεθόδων· |
| --- | --- |

δ)

λεπτομερές πειραματικό πρωτόκολλο το οποίο να περιλαμβάνει περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών μεθόδων, συσκευών και υλικών, στοιχεία ως προς τα είδη ή τις φυλές των ζώων, τις κατηγορίες ζώων, του τόπου από όπου αυτά ελήφθησαν, την ταυτοποίηση και τον αριθμό των ζώων, τις συνθήκες κάτω από τις οποίες στεγάστηκαν και διατράφηκαν (με αναφορά μεταξύ άλλων του αν ήταν απαλλαγμένα από συγκεκριμένους παθογόνους παράγοντες και/ή συγκεκριμένα αντισώματα, της φύσης και της ποσότητας τυχόν προσθέτων που περιείχαν οι ζωοτροφές), τη δόση, την οδό, το χρονοδιάγραμμα και τις ημερομηνίες χορήγησης και την περιγραφή και αιτιολόγηση των χρησιμοποιηθεισών στατιστικών μεθόδων·

| ε) | στην περίπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (placebo) ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε αγωγή· |
| --- | --- |

ε)

στην περίπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (placebo) ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε αγωγή·

| στ) | στην περίπτωση ζώων που υποβλήθηκαν σε αγωγή και, αν ενδείκνυται, εάν έλαβαν το προϊόν δοκιμής ή άλλο εγκεκριμένο στην Ένωση προϊόν· |
| --- | --- |

στ)

στην περίπτωση ζώων που υποβλήθηκαν σε αγωγή και, αν ενδείκνυται, εάν έλαβαν το προϊόν δοκιμής ή άλλο εγκεκριμένο στην Ένωση προϊόν·

| ζ) | κάθε γενική ή επιμέρους παρατήρηση και τα επιτευχθέντα αποτελέσματα (με μέσους όρους και τυπικές αποκλίσεις), ευνοϊκά ή δυσμενή. Τα δεδομένα περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε τα αποτελέσματα να μπορούν να αξιολογηθούν επισταμένως, ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συντάκτη. Τα επιμέρους δεδομένα παρουσιάζονται σε μορφή πινάκων. Τα αποτελέσματα, εν είδει επεξηγήσεως και απεικονίσεως, μπορούν να συνοδεύονται από αναπαραγωγές στοιχείων καταγραφής, μικροφωτογραφίες κ.λπ.· |
| --- | --- |

ζ)

κάθε γενική ή επιμέρους παρατήρηση και τα επιτευχθέντα αποτελέσματα (με μέσους όρους και τυπικές αποκλίσεις), ευνοϊκά ή δυσμενή. Τα δεδομένα περιγράφονται με επαρκείς λεπτομέρειες ώστε τα αποτελέσματα να μπορούν να αξιολογηθούν επισταμένως, ανεξάρτητα από την ερμηνεία τους από τον συντάκτη. Τα επιμέρους δεδομένα παρουσιάζονται σε μορφή πινάκων. Τα αποτελέσματα, εν είδει επεξηγήσεως και απεικονίσεως, μπορούν να συνοδεύονται από αναπαραγωγές στοιχείων καταγραφής, μικροφωτογραφίες κ.λπ.·

| η) | η φύση, η συχνότητα και η διάρκεια παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών· |
| --- | --- |

η)

η φύση, η συχνότητα και η διάρκεια παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών·

| θ) | ο αριθμός των ζώων που αποσύρθηκαν πρώιμα από τις μελέτες και οι λόγοι για την απόσυρση αυτή· |
| --- | --- |

θ)

ο αριθμός των ζώων που αποσύρθηκαν πρώιμα από τις μελέτες και οι λόγοι για την απόσυρση αυτή·

| ι) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις διακυμάνσεις των δεδομένων· |
| --- | --- |

ι)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις διακυμάνσεις των δεδομένων·

| ια) | η εμφάνιση και η πορεία τυχόν παρεμπίπτουσας ασθένειας· |
| --- | --- |

ια)

η εμφάνιση και η πορεία τυχόν παρεμπίπτουσας ασθένειας·

| ιβ) | κάθε λεπτομέρεια σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν), η χορήγηση των οποίων ήταν αναγκαία κατά την πορεία της μελέτης· |
| --- | --- |

ιβ)

κάθε λεπτομέρεια σχετικά με τα κτηνιατρικά φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν), η χορήγηση των οποίων ήταν αναγκαία κατά την πορεία της μελέτης·

| ιγ) | τυχόν άλλες παρατηρήσεις και παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο και οι πιθανές επιπτώσεις στα αποτελέσματα· |
| --- | --- |

ιγ)

τυχόν άλλες παρατηρήσεις και παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο και οι πιθανές επιπτώσεις στα αποτελέσματα·

| ιδ) | αντικειμενική εξέταση των αποκτηθέντων αποτελεσμάτων, που καταλήγει σε συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. |
| --- | --- |

ιδ)

αντικειμενική εξέταση των αποκτηθέντων αποτελεσμάτων, που καταλήγει σε συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

IIΙβ.4Γ.   Κλινικές δοκιμές

| 1) | Εκτός αντίθετης αιτιολόγησης, τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών συμπληρώνονται με στοιχεία από δοκιμές υπό φυσικές συνθήκες, με τη χρήση παρτίδων αντιπροσωπευτικών της διαδικασίας παρασκευής που περιγράφεται στην αίτηση για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας. Στην ίδια δοκιμή υπό φυσικές συνθήκες μπορούν να ερευνώνται τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Αν προκλινικές μελέτες δεν μπορούν να στηρίξουν την αποτελεσματικότητα, μόνο η εκτέλεση δοκιμών υπό φυσικές συνθήκες μπορεί να γίνει αποδεκτή. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Τα στοιχεία που αφορούν τα πειράματα υπό φυσικές συνθήκες πρέπει να είναι αρκετά λεπτομερή για να μπορεί να γίνει αντικειμενική κρίση επ’ αυτών. Περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:






  α) | μια περίληψη· |
| --- | --- | --- |

3)

α)

μια περίληψη·

| β) | δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή κλινική πρακτική· |
| --- | --- |

β)

δήλωση συμμόρφωσης με την ορθή κλινική πρακτική·

| γ) | το όνομα, τη διεύθυνση, την ειδικότητα και τα προσόντα του αρμόδιου ερευνητή· |
| --- | --- |

γ)

το όνομα, τη διεύθυνση, την ειδικότητα και τα προσόντα του αρμόδιου ερευνητή·

| δ) | τον τόπο και την ημερομηνία χορήγησης, τον κωδικό ταυτότητας που ενδέχεται να συνδέεται με το όνομα και τη διεύθυνση του κατόχου του/των ζώου/-ων· |
| --- | --- |

δ)

τον τόπο και την ημερομηνία χορήγησης, τον κωδικό ταυτότητας που ενδέχεται να συνδέεται με το όνομα και τη διεύθυνση του κατόχου του/των ζώου/-ων·

| ε) | λεπτομέρειες του πρωτοκόλλου δοκιμής με περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών μεθόδων, συσκευών και υλικών, στοιχεία για την οδό και τη μέθοδο χορήγησης, το πρόγραμμα χορήγησης, τη δόση, τις κατηγορίες των ζώων, τη διάρκεια της παρακολούθησης, την ορολογική ανταπόκριση και άλλες έρευνες που πραγματοποιήθηκαν στα ζώα μετά τη χορήγηση· |
| --- | --- |

ε)

λεπτομέρειες του πρωτοκόλλου δοκιμής με περιγραφή των χρησιμοποιηθεισών μεθόδων, συσκευών και υλικών, στοιχεία για την οδό και τη μέθοδο χορήγησης, το πρόγραμμα χορήγησης, τη δόση, τις κατηγορίες των ζώων, τη διάρκεια της παρακολούθησης, την ορολογική ανταπόκριση και άλλες έρευνες που πραγματοποιήθηκαν στα ζώα μετά τη χορήγηση·

| στ) | στην περίπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (placebo), ανταγωνιστικό προϊόν ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε αγωγή· |
| --- | --- |

στ)

στην περίπτωση ζώων μαρτύρων, αν σε αυτά χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (placebo), ανταγωνιστικό προϊόν ή δεν υποβλήθηκαν καθόλου σε αγωγή·

| ζ) | ταυτοποίηση των υποβληθέντων σε αγωγή ζώων και των ζώων-μαρτύρων (συλλογική ή ατομική, κατά περίπτωση), όπως είδος, φυλή ή γένος, ηλικία, βάρος, φύλο, φυσιολογική κατάσταση· |
| --- | --- |

ζ)

ταυτοποίηση των υποβληθέντων σε αγωγή ζώων και των ζώων-μαρτύρων (συλλογική ή ατομική, κατά περίπτωση), όπως είδος, φυλή ή γένος, ηλικία, βάρος, φύλο, φυσιολογική κατάσταση·

| η) | σύντομη περιγραφή της μεθόδου εκτροφής και διατροφής, με αναφορά της φύσης και της ποσότητας τυχόν προσθέτων που περιείχαν οι ζωοτροφές· |
| --- | --- |

η)

σύντομη περιγραφή της μεθόδου εκτροφής και διατροφής, με αναφορά της φύσης και της ποσότητας τυχόν προσθέτων που περιείχαν οι ζωοτροφές·

| θ) | όλα τα στοιχεία για παρατηρήσεις, αποδόσεις και αποτελέσματα (με μέσους όρους και τυπική απόκλιση)· παρέχονται ατομικά στοιχεία, όταν οι δοκιμές και οι μετρήσεις διεξάγονται σε άτομα· |
| --- | --- |

θ)

όλα τα στοιχεία για παρατηρήσεις, αποδόσεις και αποτελέσματα (με μέσους όρους και τυπική απόκλιση)· παρέχονται ατομικά στοιχεία, όταν οι δοκιμές και οι μετρήσεις διεξάγονται σε άτομα·

| ι) | στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις διακυμάνσεις των δεδομένων· |
| --- | --- |

ι)

στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, όταν αυτό απαιτείται από τον προγραμματισμό των δοκιμών, και τις διακυμάνσεις των δεδομένων·

| ια) | όλες τις παρατηρήσεις και αποτελέσματα των πειραμάτων, ευνοϊκά ή δυσμενή, με πλήρη αναφορά των παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμών δραστικότητας που απαιτούνται για την αξιολόγηση του προϊόντος· οι χρησιμοποιηθείσες τεχνικές προσδιορίζονται και επεξηγείται η σημαντικότητα τυχόν διακυμάνσεων στα αποτελέσματα· |
| --- | --- |

ια)

όλες τις παρατηρήσεις και αποτελέσματα των πειραμάτων, ευνοϊκά ή δυσμενή, με πλήρη αναφορά των παρατηρήσεων και των αποτελεσμάτων των αντικειμενικών δοκιμών δραστικότητας που απαιτούνται για την αξιολόγηση του προϊόντος· οι χρησιμοποιηθείσες τεχνικές προσδιορίζονται και επεξηγείται η σημαντικότητα τυχόν διακυμάνσεων στα αποτελέσματα·

| ιβ) | επιδράσεις στις επιδόσεις των ζώων· |
| --- | --- |

ιβ)

επιδράσεις στις επιδόσεις των ζώων·

| ιγ) | τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή· |
| --- | --- |

ιγ)

τον αριθμό των ζώων που αποσύρθηκαν πρόωρα από τις μελέτες και τους λόγους για την απόσυρση αυτή·

| ιδ) | τη φύση, τη συχνότητα και τη διάρκεια παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών· |
| --- | --- |

ιδ)

τη φύση, τη συχνότητα και τη διάρκεια παρατηρηθεισών ανεπιθύμητων ενεργειών·

| ιε) | την εμφάνιση και την πορεία τυχόν παρεμπίπτουσας ασθένειας· |
| --- | --- |

ιε)

την εμφάνιση και την πορεία τυχόν παρεμπίπτουσας ασθένειας·

| ιστ) | κάθε λεπτομέρεια σχετική με κτηνιατρικά φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν) που χορηγήθηκαν είτε πριν είτε ταυτόχρονα με το εξεταζόμενο προϊόν ή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης· λεπτομέρειες για τυχόν παρατηρηθείσες αλληλεπιδράσεις· |
| --- | --- |

ιστ)

κάθε λεπτομέρεια σχετική με κτηνιατρικά φάρμακα (εκτός από το υπό μελέτη προϊόν) που χορηγήθηκαν είτε πριν είτε ταυτόχρονα με το εξεταζόμενο προϊόν ή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης· λεπτομέρειες για τυχόν παρατηρηθείσες αλληλεπιδράσεις·

| ιζ) | τυχόν άλλες παρατηρήσεις και παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο και τις πιθανές επιπτώσεις στα αποτελέσματα· |
| --- | --- |

ιζ)

τυχόν άλλες παρατηρήσεις και παρεκκλίσεις από το πρωτόκολλο και τις πιθανές επιπτώσεις στα αποτελέσματα·

| ιη) | αντικειμενική εξέταση των αποκτηθέντων αποτελεσμάτων, που καταλήγει σε συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. |
| --- | --- |

ιη)

αντικειμενική εξέταση των αποκτηθέντων αποτελεσμάτων, που καταλήγει σε συμπεράσματα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

ΤΜΗΜΑ IV

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΙΤΗΣΕΙΣ ΕΙΔΙΚΩΝ ΑΔΕΙΩΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

IV.1.   Αιτήσεις για γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα

| IV.1.1. | Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 18 (γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα) περιέχουν τα στοιχεία που αναφέρονται στα μέρη 1 και 2 του τμήματος II του παρόντος παραρτήματος. Αν απαιτείται, συμπεριλαμβάνεται αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου σύμφωνα με το άρθρο 18 παράγραφος 7. Επιπλέον, ο φάκελος περιέχει στοιχεία που καταδεικνύουν ότι το προϊόν έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστική/-ές ουσία/-ες και την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως το φάρμακο αναφοράς, καθώς και τα στοιχεία που καταδεικνύουν τη βιοϊσοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς ή αιτιολόγηση του γεγονότος ότι αυτές οι μελέτες δεν πραγματοποιήθηκαν με παραπομπή στις καθιερωμένες οδηγίες. Όλες οι φαρμακοτεχνικές μορφές που λαμβάνονται από το στόμα και είναι άμεσης απελευθέρωσης θεωρούνται ως μία και η αυτή φαρμακοτεχνική μορφή.
  Για τα βιολογικά (συμπεριλαμβανομένων των ανοσολογικών) κτηνιατρικά φάρμακα, δεν θεωρείται καταρχήν κατάλληλη η τυπική προσέγγιση που ακολουθείται για τα γενόσημα και ακολουθείται η προσέγγιση για τα υβριδικά φάρμακα (βλέπε μέρος IV.2.). |
| --- | --- |

IV.1.1.

Για τα βιολογικά (συμπεριλαμβανομένων των ανοσολογικών) κτηνιατρικά φάρμακα, δεν θεωρείται καταρχήν κατάλληλη η τυπική προσέγγιση που ακολουθείται για τα γενόσημα και ακολουθείται η προσέγγιση για τα υβριδικά φάρμακα (βλέπε μέρος IV.2.).

| IV.1.2. | Για τα γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα, οι κριτικές εκθέσεις εμπειρογνωμόνων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα επικεντρώνονται ειδικότερα στα ακόλουθα στοιχεία:






  α) | στους λόγους για τον ισχυρισμό της βιοϊσοδυναμίας· |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

α)

στους λόγους για τον ισχυρισμό της βιοϊσοδυναμίας·

| β) | σε σύνοψη των προσμείξεων που περιέχονται σε παρτίδες της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών καθώς και του τελικού φαρμάκου (και, όπου χρειάζεται, στα προϊόντα αποικοδόμησης που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της φύλαξης) μαζί με μια αξιολόγηση αυτών των προσμείξεων· |
| --- | --- |

β)

σε σύνοψη των προσμείξεων που περιέχονται σε παρτίδες της/των δραστικής/-ών ουσίας/-ών καθώς και του τελικού φαρμάκου (και, όπου χρειάζεται, στα προϊόντα αποικοδόμησης που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της φύλαξης) μαζί με μια αξιολόγηση αυτών των προσμείξεων·

| γ) | σε αξιολόγηση των μελετών βιοϊσοδυναμίας ή σε άλλες πληροφορίες που μπορούν να υποστηρίξουν τον ισχυρισμό βιοϊσοδυναμίας σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός· |
| --- | --- |

γ)

σε αξιολόγηση των μελετών βιοϊσοδυναμίας ή σε άλλες πληροφορίες που μπορούν να υποστηρίξουν τον ισχυρισμό βιοϊσοδυναμίας σύμφωνα με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός·

| δ) | σε τυχόν συμπληρωματικά στοιχεία που αποδεικνύουν την ισοδυναμία των ιδιοτήτων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των διαφόρων αλάτων, εστέρων ή παραγώγων της αντίστοιχης εγκεκριμένης δραστικής ουσίας· |
| --- | --- |

δ)

σε τυχόν συμπληρωματικά στοιχεία που αποδεικνύουν την ισοδυναμία των ιδιοτήτων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των διαφόρων αλάτων, εστέρων ή παραγώγων της αντίστοιχης εγκεκριμένης δραστικής ουσίας·

| ε) | σε επανεξέταση της αξιολόγησης κινδύνου για την ασφάλεια του χρήστη με έμφαση στις διαφορές μεταξύ των γενόσημων και των κτηνιατρικών φαρμάκων αναφοράς (όπως η σύνθεση των εκδόχων)· |
| --- | --- |

ε)

σε επανεξέταση της αξιολόγησης κινδύνου για την ασφάλεια του χρήστη με έμφαση στις διαφορές μεταξύ των γενόσημων και των κτηνιατρικών φαρμάκων αναφοράς (όπως η σύνθεση των εκδόχων)·

| στ) | σε επανεξέταση της αξιολόγησης του περιβαλλοντικού κινδύνου, κατά περίπτωση. |
| --- | --- |

στ)

σε επανεξέταση της αξιολόγησης του περιβαλλοντικού κινδύνου, κατά περίπτωση.

| IV.1.3. | Για την αίτηση για γενόσημο κτηνιατρικό φάρμακο που περιέχει αντιμικροβιακή ουσία παρέχονται πληροφορίες σχετικά με το επίπεδο αντοχής, όπως είναι γνωστό από τα βιβλιογραφικά δεδομένα. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | Για γενόσημο κτηνιατρικό φάρμακο που περιέχει αντιπαρασιτική ουσία παρέχονται πληροφορίες σχετικά με το επίπεδο αντοχής, όπως είναι γνωστό από τα βιβλιογραφικά δεδομένα. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | Για γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα που προορίζονται για χορήγηση μέσω ενδομυϊκής, υποδερμικής ή διαδερμικής οδού, παρέχονται τα ακόλουθα συμπληρωματικά στοιχεία:
  απόδειξη ισοδύναμης ή διαφορετικής απομάκρυνσης καταλοίπων από το σημείο ένεσης, η οποία μπορεί να αιτιολογηθεί με τις κατάλληλες μελέτες απομάκρυνσης καταλοίπων·






  α) | απόδειξη της ανοχής του ζώου προορισμού στο σημείο ένεσης, που μπορεί να αιτιολογηθεί με τις κατάλληλες μελέτες σχετικά με την ανοχή του ζώου προορισμού. |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

απόδειξη ισοδύναμης ή διαφορετικής απομάκρυνσης καταλοίπων από το σημείο ένεσης, η οποία μπορεί να αιτιολογηθεί με τις κατάλληλες μελέτες απομάκρυνσης καταλοίπων·

α)

απόδειξη της ανοχής του ζώου προορισμού στο σημείο ένεσης, που μπορεί να αιτιολογηθεί με τις κατάλληλες μελέτες σχετικά με την ανοχή του ζώου προορισμού.

IV.2.   Αιτήσεις για υβριδικά κτηνιατρικά φάρμακα

| IV.2.1. | Οι αιτήσεις βάσει του άρθρου 19 (υβριδικά κτηνιατρικά φάρμακα) αφορούν κτηνιατρικά φάρμακα που είναι παρεμφερή με κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς, αλλά δεν πληρούν τους όρους που αναφέρονται στον ορισμό για τα γενόσημα κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Για τις αιτήσεις αυτές παρέχονται οι ακόλουθες πληροφορίες:






  α) | όλα τα στοιχεία που αναφέρονται στα μέρη 1 και 2 των τμημάτων II ή III, κατά περίπτωση, του παρόντος παραρτήματος· |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

α)

όλα τα στοιχεία που αναφέρονται στα μέρη 1 και 2 των τμημάτων II ή III, κατά περίπτωση, του παρόντος παραρτήματος·

| β) | για τα μέρη 3 και 4 του φακέλου, οι αιτήσεις για υβριδικά φάρμακα μπορούν να βασίζονται εν μέρει στα αποτελέσματα των κατάλληλων μελετών ασφάλειας, μελετών καταλοίπων και προκλινικών μελετών καθώς και των κατάλληλων κλινικών δοκιμών για ήδη εγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς, και εν μέρει σε νέα στοιχεία. Στα νέα στοιχεία περιλαμβάνονται αξιολόγηση του κινδύνου για την ασφάλεια του χρήστη και αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου σύμφωνα με το άρθρο 18 παράγραφος 7, κατά περίπτωση. Επιπλέον, για σχετικά προϊόντα (για παράδειγμα, αντιμικροβιακά, αντιπαρασιτικά), εξετάζεται ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής κατά περίπτωση. |
| --- | --- |

β)

για τα μέρη 3 και 4 του φακέλου, οι αιτήσεις για υβριδικά φάρμακα μπορούν να βασίζονται εν μέρει στα αποτελέσματα των κατάλληλων μελετών ασφάλειας, μελετών καταλοίπων και προκλινικών μελετών καθώς και των κατάλληλων κλινικών δοκιμών για ήδη εγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς, και εν μέρει σε νέα στοιχεία. Στα νέα στοιχεία περιλαμβάνονται αξιολόγηση του κινδύνου για την ασφάλεια του χρήστη και αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου σύμφωνα με το άρθρο 18 παράγραφος 7, κατά περίπτωση. Επιπλέον, για σχετικά προϊόντα (για παράδειγμα, αντιμικροβιακά, αντιπαρασιτικά), εξετάζεται ο κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής κατά περίπτωση.

| IV.2.3. | Στην περίπτωση βιολογικών (συμπεριλαμβανομένων των ανοσολογικών) κτηνιατρικών φαρμάκων, παρέχεται ολοκληρωμένη ανασκόπηση των ελέγχων συγκρισιμότητας, μεταξύ άλλων ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Όταν γίνεται παραπομπή σε στοιχεία που προέρχονται από άλλο εγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο, παρέχεται αιτιολόγηση της χρήσης και της σημασίας των στοιχείων αυτών για το νέο προϊόν. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | Η έκταση των νέων στοιχείων που απαιτούνται για την υποστήριξη της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας εξαρτάται από τα ειδικά χαρακτηριστικά του εκάστοτε νέου προϊόντος και τις διαφορές του σε σχέση με το κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς και καθορίζεται κατά περίπτωση. Παρέχονται νέα προκλινικά και κλινικά δεδομένα σχετικά με το νέο προϊόν για κάθε πτυχή για την οποία δεν παρέχει σχετική υποστήριξη το κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Αν διενεργούνται νέες μελέτες με παρτίδες κτηνιατρικού φαρμάκου αναφοράς που είναι εγκεκριμένο σε τρίτη χώρα, ο αιτών καταδεικνύει ότι το κτηνιατρικό φάρμακο αναφοράς έχει εγκριθεί βάσει απαιτήσεων ισοδύναμων με αυτές που έχουν θεσπιστεί στην Ένωση και ότι είναι σε τέτοιο βαθμό παρόμοιες ώστε να μπορούν να υποκαθιστούν οι μεν τις δε στις προκλινικές μελέτες ή τις κλινικές δοκιμές. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Αιτήσεις για κτηνιατρικά φάρμακα σταθερού συνδυασμού

| IV.3.1. | Υποβάλλεται αίτηση για προϊόν σταθερού συνδυασμού με επιμέρους δραστικές ουσίες οι οποίες αποτελούν ήδη αντικείμενο άδειας κυκλοφορίας κτηνιατρικού φαρμάκου στον ΕΟΧ, σύμφωνα με το άρθρο 20.
  Ένα προϊόν σταθερού συνδυασμού που περιέχει τουλάχιστον μία νέα δραστική ουσία η οποία δεν έχει ακόμη εγκριθεί για κτηνιατρικό φάρμακο στον ΕΟΧ υποβάλλεται σύμφωνα με το άρθρο 8. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Ένα προϊόν σταθερού συνδυασμού που περιέχει τουλάχιστον μία νέα δραστική ουσία η οποία δεν έχει ακόμη εγκριθεί για κτηνιατρικό φάρμακο στον ΕΟΧ υποβάλλεται σύμφωνα με το άρθρο 8.

| IV.3.2. | Για αιτήσεις που υποβάλλονται σύμφωνα με το άρθρο 20, υποβάλλεται πλήρης φάκελος που περιέχει τα μέρη 1, 2, 3 και 4. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Παρέχεται βάσιμη επιστημονική αιτιολόγηση βάσει έγκυρων θεραπευτικών αρχών για τον συνδυασμό δραστικών ουσιών, συμπεριλαμβανομένων κλινικών δεδομένων, η οποία καταδεικνύει την ανάγκη για όλες τις δραστικές ουσίες και τη συμβολή τους τη στιγμή της θεραπείας. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | Γενικά, για το προϊόν σταθερού συνδυασμού παρέχονται όλα τα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα και δεν απαιτούνται στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα για κάθε δραστική ουσία χωριστά, εκτός αν πρέπει να διευκρινιστούν οι επιμέρους φαρμακολογικές τους ιδιότητες. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Αν ο αιτών έχει στη διάθεσή του επαρκώς λεπτομερή στοιχεία σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μιας επιμέρους γνωστής δραστικής ουσίας, τα στοιχεία αυτά θα μπορούσαν να παρασχεθούν, προκειμένου να παραλειφθούν κάποιες μελέτες με τον σταθερό συνδυασμό ή για να προσθέσουν σχετικές πληροφορίες. Σε αυτήν την περίπτωση, διερευνάται η πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ δραστικών ουσιών. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | Διενεργούνται αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη, αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου, μελέτες απομάκρυνσης καταλοίπων και κλινικές μελέτες με το προϊόν σταθερού συνδυασμού. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | Παρέχεται μελέτη ασφάλειας των ζώων προορισμού με την τελική τυποποίηση, εκτός αν αιτιολογείται η παράλειψή της, |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Αιτήσεις με συγκατάθεση

| IV.4.1. | Οι αιτήσεις που βασίζονται στο άρθρο 21 αφορούν προϊόντα με πανομοιότυπη σύνθεση, φαρμακοτεχνική μορφή και διαδικασία παρασκευής (περιλαμβανομένων των πρώτων υλών και των αρχικών υλικών, των παραμέτρων διεργασίας και των μονάδων παρασκευής) με τα ήδη εγκεκριμένα κτηνιατρικά προϊόντα. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Ο φάκελος για τις αιτήσεις αυτές περιλαμβάνει μόνο στοιχεία για τα μέρη 1Α και 1Β, όπως περιγράφεται στο παράρτημα 1 (σημεία 1 έως 6.4), με την προϋπόθεση ότι ο κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας για το ήδη εγκεκριμένο κτηνιατρικό φάρμακο έχει δώσει τη γραπτή συγκάταθεσή του στον αιτούντα να αναφέρεται στο περιεχόμενο των μερών 1Γ, 2, 3 και 4 του φακέλου του εν λόγω προϊόντος. Στην περίπτωση αυτή δεν χρειάζεται να υποβληθούν κριτικές εκθέσεις εμπειρογνωμόνων σχετικά με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Ο αιτών παρέχει στην αίτησή του αποδεικτικά στοιχεία της γραπτής συγκατάθεσης. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Αιτήσεις βάσει βιβλιογραφικών δεδομένων

| IV.5.1. | Για κτηνιατρικά φάρμακα των οποίων η δραστική ουσία ή ουσίες έχουν καθιερωμένη κτηνιατρική χρήση όπως αναφέρεται στο άρθρο 22, με αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητα και αποδεκτό επίπεδο ασφάλειας, ισχύουν οι ακόλουθοι ειδικοί κανόνες. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Υποβάλλεται πλήρης φάκελος (ο οποίος περιέχει τα μέρη 1, 2, 3 και 4). Ο αιτών υποβάλλει τα μέρη 1 και 2 όπως περιγράφεται στο παρόν παράρτημα. Όσον αφορά τα μέρη 3 και 4, για την εξέταση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας υποβάλλεται αναλυτική επιστημονική βιβλιογραφία σε συνδυασμό με πληροφορίες που καταδεικνύουν την κατάλληλη σύνδεση μεταξύ των βιβλιογραφικών παραπομπών και του κτηνιατρικού φαρμάκου. Ενδέχεται να απαιτείται συμπλήρωση των βιβλιογραφικών δεδομένων με τεκμηρίωση ειδικά για το προϊόν, για παράδειγμα, αξιολόγηση της ασφάλειας του χρήστη και αξιολόγηση περιβαλλοντικού κινδύνου ή δεδομένα μελετών καταλοίπων ώστε να δικαιολογείται/-ούνται τυχόν προτεινόμενος/-οι χρόνος/-οι αναμονής. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | Οι ειδικοί κανόνες που ορίζονται στα μέρη IV.5.3.1. έως IV.5.3.12. ισχύουν για την τεκμηρίωση της καθιερωμένης κτηνιατρικής χρήσης. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | Για να τεκμηριωθεί η καθιερωμένη κτηνιατρική χρήση των συστατικών των κτηνιατρικών φαρμάκων, λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι παράγοντες:






  α) | ο χρόνος κατά τον οποίο μια δραστική ουσία έχει χρησιμοποιηθεί τακτικά στα ζωικά είδη προορισμού μέσω της προτεινόμενης οδού χορήγησης και με την προτεινόμενη δοσολογία· |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

α)

ο χρόνος κατά τον οποίο μια δραστική ουσία έχει χρησιμοποιηθεί τακτικά στα ζωικά είδη προορισμού μέσω της προτεινόμενης οδού χορήγησης και με την προτεινόμενη δοσολογία·

| β) | ποσοτικές πτυχές της χρήσης της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών, λαμβανομένου υπόψη του εύρους χρήσης της ουσίας ή των ουσιών στην πράξη, καθώς και του εύρους χρήσης σε γεωγραφική βάση· |
| --- | --- |

β)

ποσοτικές πτυχές της χρήσης της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών, λαμβανομένου υπόψη του εύρους χρήσης της ουσίας ή των ουσιών στην πράξη, καθώς και του εύρους χρήσης σε γεωγραφική βάση·

| γ) | ο βαθμός επιστημονικού ενδιαφέροντος για τη χρήση της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών (που αντικατοπτρίζεται στη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία) και |
| --- | --- |

γ)

ο βαθμός επιστημονικού ενδιαφέροντος για τη χρήση της δραστικής ουσίας ή των δραστικών ουσιών (που αντικατοπτρίζεται στη δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία) και

| δ) | η συνεκτικότητα των επιστημονικών αξιολογήσεων. |
| --- | --- |

δ)

η συνεκτικότητα των επιστημονικών αξιολογήσεων.

| IV.5.3.2. | Μπορεί να χρειάζονται διαφορετικές χρονικές περίοδοι για τη βεβαίωση της καθιερωμένης χρήσης διαφορετικών δραστικών ουσιών. Σε κάθε περίπτωση, η χρονική περίοδος που απαιτείται για τη βεβαίωση της καθιερωμένης κτηνιατρικής χρήσης ενός συστατικού ενός φαρμάκου δεν μπορεί να είναι μικρότερη από μια δεκαετία από την πρώτη συστηματική και τεκμηριωμένη χρήση της ουσίας αυτής ως κτηνιατρικού φαρμάκου στην Ένωση. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Κτηνιατρική χρήση δεν σημαίνει αποκλειστικά χρήση του φαρμάκου ως εγκεκριμένου κτηνιατρικού φαρμάκου. Η καθιερωμένη κτηνιατρική χρήση αναφέρεται στη χρήση για συγκεκριμένο θεραπευτικό σκοπό στο ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Αν μια ουσία με καθιερωμένη χρήση προτείνεται για εντελώς νέες θεραπευτικές ενδείξεις, δεν είναι δυνατόν αντικείμενο της αίτησης να είναι αποκλειστικά και μόνο η καθιερωμένη κτηνιατρική χρήση. Παρέχονται συμπληρωματικά στοιχεία σχετικά με τη νέα θεραπευτική ένδειξη, σε συνδυασμό με κατάλληλες δοκιμές ασφάλειας και καταλοίπων και προκλινικά και κλινικά δεδομένα και, σε αυτήν την περίπτωση, δεν είναι η δυνατή η αίτηση βάσει του άρθρου 21. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | Ο αιτών υποβάλλει δημοσιευμένη τεκμηρίωση η οποία διατίθεται δωρεάν στο κοινό και έχει δημοσιευθεί από αξιόπιστη πηγή, η οποία, κατά προτίμηση, έχει υποβληθεί σε αξιολόγηση από ομότιμους κριτές. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | Η τεκμηρίωση περιέχει επαρκείς λεπτομέρειες ώστε να καταστεί δυνατή η πραγματοποίηση ανεξάρτητης αξιολόγησης. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | Η τεκμηρίωση καλύπτει όλες τις πτυχές της αξιολόγησης της ασφάλειας και/ή της αποτελεσματικότητας του προϊόντος για την προτεινόμενη ένδειξη των ειδών προορισμού με τη χρήση της προτεινόμενης οδού χορήγησης και δοσολογίας. Περιλαμβάνει ή αναφέρεται σε μια ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας, λαμβανομένων υπόψη μελετών πριν και μετά την κυκλοφορία και δημοσιευμένη επιστημονική βιβλιογραφία που θα αφορά την εμπειρία με τη μορφή επιδημιολογικών μελετών και, ιδιαίτερα, συγκριτικών επιδημιολογικών μελετών. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Κοινοποιούνται όλα τα έγγραφα τεκμηρίωσης, τόσο ευνοϊκά όσο και δυσμενή. Όσον αφορά τις διατάξεις για την καθιερωμένη κτηνιατρική χρήση είναι ιδιαίτερα σημαντικό να καταστεί σαφές ότι οι βιβλιογραφικές παραπομπές σε άλλες πηγές στοιχείων (μελέτες μετά την κυκλοφορία στην αγορά, επιδημιολογικές μελέτες κ.λπ.), και όχι απλώς τα στοιχεία σχετικά με δοκιμές και μελέτες, μπορούν να χρησιμεύσουν ως έγκυρα αποδεικτικά στοιχεία της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας ενός προϊόντος εάν ο αιτών εξηγεί και αιτιολογεί ικανοποιητικά τη χρήση αυτών των πηγών στοιχείων. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Δεν είναι δυνατόν να θεωρηθεί ότι δημόσιες εκθέσεις αξιολόγησης και διαθέσιμες στο κοινό περιλήψεις πληροφοριών παρέχουν επαρκείς πληροφορίες, με εξαίρεση την έκθεση αξιολόγησης που δημοσιεύει ο Οργανισμός κατόπιν της αξιολόγησης μιας αίτησης για τον καθορισμό ανώτατων ορίων καταλοίπων, η οποία μπορεί να χρησιμοποιείται με τον δέοντα τρόπο ως βιβλιογραφία, ιδίως για τις δοκιμές ασφάλειας. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Δίνεται ιδιαίτερη προσοχή σε τυχόν ελλιπείς πληροφορίες και παρέχεται αιτιολόγηση για την ενδεχόμενη απόδειξη αποδεκτού επιπέδου ασφάλειας και/ή αποτελεσματικότητας ακόμη και αν λείπουν ορισμένες πληροφορίες. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Οι κριτικές εκθέσεις εμπειρογνωμόνων σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα εξηγούν την καταλληλότητα των στοιχείων που υποβάλλονται και τα οποία αφορούν ένα προϊόν διαφορετικό από το προϊόν που προορίζεται για κυκλοφορία στην αγορά. Διατυπώνεται κρίση σχετικά με το εάν το προϊόν που εξετάζεται στη βιβλιογραφία μπορεί να συνδεθεί ικανοποιητικά ή επιστημονικά με το προϊόν για το οποίο έχει υποβληθεί αίτηση άδειας κυκλοφορίας, ανεξάρτητα από τις υπάρχουσες διαφορές. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά με άλλα προϊόντα που περιέχουν τα ίδια συστατικά έχει ιδιαίτερη σημασία και οι αιτούντες δίνουν ιδιαίτερη έμφαση στο ζήτημα αυτό. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Αιτήσεις για περιορισμένες αγορές

| IV.6.1. | Ελλείψει πλήρων δεδομένων όσον αφορά την ασφάλεια και/ή την αποτελεσματικότητα είναι δυνατόν να χορηγείται άδεια κυκλοφορίας για περιορισμένη αγορά όταν, όπως προβλέπεται στο άρθρο 23, ο αιτών αποδεικνύει ότι το προϊόν προορίζεται για χρήση σε περιορισμένη αγορά και ότι το όφελος από τη διαθεσιμότητα του νέου προϊόντος υπερτερεί του κινδύνου που σχετίζεται με την παράλειψη ορισμένων δεδομένων όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα τα οποία απαιτούνται από το παρόν παράρτημα. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Για τις αιτήσεις αυτές, ο αιτών υποβάλλει τα μέρη 1 και 2 όπως περιγράφεται στον παρόν παράρτημα. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | Για τα μέρη 3 και 4, μπορούν να παραλείπονται ορισμένα από τα δεδομένα που απαιτεί το παρόν παράρτημα όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα. Όσον αφορά τον βαθμό στον οποίο μπορούν να παραλείπονται τα δεδομένα όσον αφορά την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα, λαμβάνονται υπόψη οι σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Αιτήσεις σε εξαιρετικές περιστάσεις

| IV.7.1. | Σε εξαιρετικές περιστάσεις που σχετίζονται με την υγεία των ζώων ή τη δημόσια υγεία, είναι δυνατόν να χορηγείται άδεια κυκλοφορίας σύμφωνα με το άρθρο 25, με την επιφύλαξη συγκεκριμένων υποχρεώσεων, όρων και/ή περιορισμών. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Για τις αιτήσεις αυτές, ο αιτών υποβάλλει το μέρος 1 όπως περιγράφεται στο παρόν παράρτημα, μαζί με τους λόγους για τους οποίους το όφελος από την άμεση διαθεσιμότητα του κτηνιατρικού φαρμάκου στην αγορά υπερτερεί του κινδύνου που συνίσταται στο γεγονός ότι δεν έχει παρασχεθεί ορισμένη τεκμηρίωση σχετικά με την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | Για τα μέρη 2, 3 και 4, είναι δυνατόν να παραλείπονται ορισμένα δεδομένα όσον αφορά την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα τα οποία απαιτούνται από το παρόν παράρτημα, εφόσον ο αιτών παρέχει τους λόγους για τους οποίους δεν είναι δυνατή η παροχή αυτών των δεδομένων κατά τη στιγμή της υποβολής. Για τον προσδιορισμό των ουσιαστικών απαιτήσεων για όλες αυτές τις αιτήσεις, λαμβάνονται υπόψη οι σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Ως μέρος των όρων της άδειας κυκλοφορίας είναι δυνατόν να απαιτηθεί η διεξαγωγή μελετών μετά τη χορήγηση της άδειας, οι οποίες σχεδιάζονται, διεξάγονται, αναλύονται και παρουσιάζονται σύμφωνα με τις γενικές αρχές για τις δοκιμές ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που ορίζονται στο παρόν παράρτημα, και τα σχετικά έγγραφα καθοδήγησης, κατά περίπτωση ανάλογα με το ζήτημα που εξετάζεται στη μελέτη. |
| --- | --- |

IV.7.4.

ΤΜΗΜΑ V

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΑΙΤΗΣΕΙΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΓΙΑ ΕΙΔΙΚΑ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Στο παρόν τμήμα καθορίζονται οι ειδικές απαιτήσεις για συγκεκριμένα κτηνιατρικά φάρμακα σε σχέση με τη φύση των δραστικών ουσιών που περιέχουν.

V.1.   Κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας

V.1.1.   Γενικές απαιτήσεις

| V.1.1.1. | Ανάλογα με τη δραστική ουσία και τον τρόπο δράσης, ένα κτηνιατρικό φάρμακο καινοτόμου θεραπείας θα μπορούσε να εμπίπτει σε οποιαδήποτε από τις ακόλουθες τρεις κατηγορίες προϊόντων:






  α) | κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων· |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

α)

κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων·

| β) | βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων· |
| --- | --- |

β)

βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των ανοσολογικών κτηνιατρικών φαρμάκων·

| γ) | ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα. |
| --- | --- |

γ)

ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα.

| V.1.1.2. | Γενικά, οι αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας για κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας, όπως ορίζονται στο άρθρο 4 παράγραφος 43, ακολουθούν τον μορφότυπο και τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που περιγράφονται στα τμήματα II ή III του παρόντος παραρτήματος, ανάλογα με την κατηγορία καινοτόμου θεραπείας. Κανονικά υποβάλλεται πλήρης φάκελος ο οποίος περιέχει τα μέρη 1, 2, 3 και 4, σύμφωνα με τις απαιτήσεις που περιγράφονται στα τμήματα II ή III και τυχόν σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. Είναι ενδεχομένως δυνατές παρεκκλίσεις από τις απαιτήσεις του παρόντος παραρτήματος, εφόσον αιτιολογούνται. Ανάλογα με την περίπτωση και λαμβανομένων υπόψη των ιδιαιτεροτήτων των προϊόντων καινοτόμου θεραπείας, ενδέχεται να ισχύουν πρόσθετες απαιτήσεις για συγκεκριμένους τύπους προϊόντων. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | Οι διαδικασίες παρασκευής κτηνιατρικών φαρμάκων καινοτόμου θεραπείας συμμορφώνονται με τις αρχές της ορθής παρασκευαστικής πρακτικής με προσαρμογές κατά περίπτωση, ώστε να αντικατοπτρίζεται η ιδιαίτερη φύση αυτών των προϊόντων. Καταρτίζονται κατευθυντήριες γραμμές ειδικά για τα κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας, ώστε να αντικατοπτρίζεται δεόντως η ιδιάζουσα φύση της διαδικασίας παρασκευής τους. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | Ανάλογα με την ιδιαίτερη φύση ενός προϊόντος καινοτόμου θεραπείας, η χρήση του μπορεί ενδεχομένως να σχετίζεται με συγκεκριμένους κινδύνους. Αυτοί οι κίνδυνοι προσδιορίζονται με εφαρμογή μεθοδολογίας καθορισμού χαρακτηριστικών κινδύνου για τον προσδιορισμό των κινδύνων που συνδέονται με το εκάστοτε προϊόν και των σχετικών παραγόντων κινδύνου. Σε αυτό το πλαίσιο, κίνδυνοι θα ήταν οποιεσδήποτε δυσμενείς επιδράσεις που ενδεχομένως αποδίδονται στη χρήση του προϊόντος καινοτόμου θεραπείας και οι οποίες έχουν σημασία για τον πληθυσμό προορισμού και/ή τον χρήστη, τον καταναλωτή και/ή το περιβάλλον. Η ανάλυση των κινδύνων μπορεί να καλύπτει ολόκληρη την ανάπτυξη. Οι παράγοντες κινδύνου που μπορούν να εξετάζονται περιλαμβάνουν την προέλευση του αρχικού υλικού (κύτταρα κ.λπ.), τον τρόπο δράσης στο ζώο (πολλαπλασιασμός, επαγωγή ανοσολογικής απόκρισης, παραμονή στον οργανισμό κ.λπ.), τον βαθμό τροποποίησης των κυττάρων (για παράδειγμα τη διαδικασία παρασκευής), τον συνδυασμό της δραστικής ουσίας με βιοδραστικά μόρια ή δομικά υλικά, τον βαθμό της ικανότητας πολλαπλασιασμού των ιών και των μικροοργανισμών που χρησιμοποιούνται in vivo, τον βαθμό ενσωμάτωσης αλληλουχιών νουκλεϊνικών οξέων ή γονιδίων στο γονιδίωμα, τη μακροπρόθεσμη λειτουργικότητα, τον κίνδυνο ογκογένεσης, τις επιδράσεις εκτός στόχου καθώς και τον τρόπο χορήγησης ή χρήσης. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Βάσει της αξιολόγησης των πληροφοριών σχετικά με τους προσδιοριζόμενους κινδύνους και παράγοντες κινδύνου καθορίζονται συγκεκριμένα χαρακτηριστικά για κάθε επιμέρους κίνδυνο που συνδέεται με ένα συγκεκριμένο προϊόν, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιούνται για να διαπιστώνεται και να αιτιολογείται ο τρόπος με τον οποίο το υποβληθέν σύνολο στοιχείων παρέχει τις αναγκαίες διασφαλίσεις ως προς την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα και επαρκεί για την υποστήριξη της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, ειδικότερα για τις πτυχές των προϊόντων καινοτόμου θεραπείας που δεν καλύπτονται από τις υφιστάμενες γνώσεις. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Για την κάλυψη ελλείψεων στα στοιχεία ή αβεβαιοτήτων κατά τη στιγμή της έγκρισης του προϊόντος, είναι δυνατόν να εξετάζεται η εφαρμογή μέτρων ή η διεξαγωγή μελετών μετά τη χορήγηση της άδειας κατά περίπτωση. Για τον εντοπισμό έγκαιρων ή καθυστερημένων σημάτων ανεπιθύμητων ενεργειών ώστε να αποτρέπονται οι κλινικές επιπτώσεις αυτών των αντιδράσεων και να διασφαλίζεται η έγκαιρη θεραπεία και προκειμένου να λαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα κτηνιατρικών φαρμάκων καινοτόμου θεραπείας, τα μέτρα που προβλέπονται για τη διασφάλιση μιας τέτοιας παρακολούθησης παρουσιάζονται αναλυτικά σε σχέδιο διαχείρισης των κινδύνων. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | Για κάθε προϊόν καινοτόμου θεραπείας και, ειδικότερα για όσα θεωρούνται πρωτοεμφανιζόμενος κλάδος στην κτηνιατρική, συνιστάται να ζητείται εγκαίρως η γνώμη του Οργανισμού πριν από την υποβολή του φακέλου για τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας, ώστε να ταξινομείται το προϊόν, να προσδιορίζεται η δομή φακέλου που πρέπει να εφαρμόζεται και να λαμβάνονται σχετικές πληροφορίες σχετικά με τα συμπληρωματικά στοιχεία που ενδέχεται να απαιτούνται για την υποστήριξη της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Απαιτήσεις ποιότητας

| V.1.2.1. | Γενικά, υποβάλλονται η περιγραφή της σύνθεσης, η μέθοδος παρασκευής, η σταθερότητα της παραγωγής, έλεγχοι των αρχικών υλικών, έλεγχοι που εφαρμόζονται κατά τη διαδικασία παρασκευής, δοκιμές του τελικού προϊόντος, περιλαμβανομένων της διενέργειας δοκιμής δραστικότητας ή προσδιορισμού της ποσότητας της δραστικής ουσίας, και στοιχεία σταθερότητας. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | Οι απαιτήσεις υποβολής στοιχείων για την παρασκευή και δοκιμή κτηνιατρικών φαρμάκων βιολογικής προέλευσης καινοτόμου θεραπείας τα οποία ταξινομούνται ως βιολογικό προϊόντα ή ως ανοσολογικά προϊόντα είναι γενικά σύμφωνες με τις απαιτήσεις για τα βιολογικά ή ανοσολογικά φάρμακα (όπως περιγράφονται στο τμήμα III του παρόντος παραρτήματος), περιλαμβανομένης της ανάγκης διενέργειας σχετικής δοκιμής ισχύος. Ενδέχεται να υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες εφαρμόζονται πρόσθετες απαιτήσεις, για παράδειγμα κύτταρα και κατασκευές γονιδίου-φορέα. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | Για κτηνιατρικά φάρμακα καινοτόμου θεραπείας που παρασκευάζονται μέσω χημικής σύνθεσης, εφαρμόζονται γενικά οι απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που ισχύουν και για τα κτηνιατρικά φάρμακα εκτός των βιολογικών προϊόντων (όπως περιγράφονται στο τμήμα II του παρόντος παραρτήματος). Ενδέχεται να υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες εφαρμόζονται πρόσθετες απαιτήσεις, για παράδειγμα η διενέργεια σχετικής δοκιμής ισχύος. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Απαιτήσεις ασφάλειας

| V.1.3.1. | Ανάλογα με τη φύση του προϊόντος και την προβλεπόμενη χρήση του, θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα επιπλέον στοιχεία για την αξιολόγηση της ασφάλειας του ζώου προορισμού, του χρήστη, του καταναλωτή ή του περιβάλλοντος όπως προκύπτει από την ανάλυση κινδύνων σε κάθε περίπτωση. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Λαμβάνονται υπόψη οι απαιτήσεις της οδηγίας 2001/18/ΕΚ όταν το ζώο που υποβάλλεται σε θεραπευτική αγωγή θα μπορούσε να καταστεί γενετικώς τροποποιημένος οργανισμός. Η οδηγία 2001/18/ΕΚ, αν και εφαρμόζεται σε τελικά προϊόντα που περιέχουν γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς, εξακολουθεί να αποτελεί επί του παρόντος τον βέλτιστο διαθέσιμο τεχνικό οδηγό που περιέχει κατάλογο των απαιτούμενων δεδομένων. Ειδικότερα, βασικό ζήτημα αποτελεί ο ρυθμός ενσωμάτωσης του DNA στα γεννητικά κύτταρα (γεγονός που καθιστά δυνατή τη μετάδοσή του στους απογόνους) ή η δυνητική μετάδοση των γενετικώς τροποποιημένων κυττάρων στους απογόνους. Επισημαίνεται επίσης ότι το εν λόγω πρόβλημα δεν είναι ακριβώς το ίδιο στην περίπτωση των ζώων συντροφιάς και των ζώων παραγωγής τροφίμων (κατανάλωση προϊόντων που περιέχουν γενετικώς τροποποιημένους οργανισμούς από τον άνθρωπο). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | Για ουσίες που προορίζονται για ενσωμάτωση στο γονιδίωμα ή για την τροποποίησή του, διενεργούνται κατάλληλες δοκιμές για την εκτίμηση του κινδύνου τροποποιήσεων εκτός στόχου και/ή μεταλλαξιγένεσης μέσω ένθεσης. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Απαιτήσεις αποτελεσματικότητας

| V.1.4.1. | Οι απαιτήσεις υποβολής στοιχείων σχετικά με την αποτελεσματικότητα διαφέρουν κυρίως ανάλογα με τις προβλεπόμενες ενδείξεις για χρήση στα ζωικά είδη προορισμού. Ανάλογα με την κατηγορία του προϊόντος καινοτόμου θεραπείας και την προβλεπόμενη χρήση στο ζωικό είδος προορισμού, μπορούν να εφαρμόζονται για ένα κτηνιατρικό φάρμακο καινοτόμου θεραπείας οι απαιτήσεις αποτελεσματικότητας που ορίζονται στα τμήματα II ή ΙΙΙ. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | Οι διεκδικούμενες ενδείξεις υποστηρίζονται με κατάλληλα στοιχεία για το ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Ειδικές απαιτήσεις υποβολής στοιχείων για ειδικούς τύπους φαρμάκων καινοτόμου θεραπείας

V.1.5.1.   Αρχές

| V.1.5.1.1. | Λαμβανομένων υπόψη των ιδιαιτεροτήτων των προϊόντων καινοτόμου θεραπείας, ενδέχεται να είναι σκόπιμες ειδικές απαιτήσεις συμπληρωματικά προς τις τυπικές απαιτήσεις για την αξιολόγηση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | Στα ακόλουθα τμήματα επισημαίνονται ειδικές απαιτήσεις που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για ειδικούς τύπους προϊόντων καινοτόμου θεραπείας. Οι εν λόγω ειδικές απαιτήσεις για ειδικούς τύπους προϊόντων καινοτόμου θεραπείας αντιπροσωπεύουν έναν μη εξαντλητικό κατάλογο απαιτήσεων που πρέπει, ενδεχομένως, να προσαρμόζονται στο εκάστοτε ειδικό προϊόν κατά περίπτωση βάσει ανάλυσης κινδύνων. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | Σε κάθε περίπτωση και ειδικότερα στην περίπτωση των καινοτόμων θεραπειών που θεωρούνται πρωτοεμφανιζόμενος κλάδος στην κτηνιατρική, οι αιτούντες πρέπει να λαμβάνουν υπόψη το υφιστάμενο επίπεδο των κτηνιατρικών γνώσεων και την επιστημονική καθοδήγηση που δημοσιεύεται από τον Οργανισμό και την Επιτροπή, σύμφωνα με το τμήμα I του παρόντος παραρτήματος. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Κτηνιατρικά φάρμακα γονιδιακής θεραπείας

| V.1.5.2.1. | Τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας είναι βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα τα οποία περιέχουν μια δραστική ουσία που περιέχει ή αποτελείται από ανασυνδυασμένο νουκλεϊνικό οξύ το οποίο χρησιμοποιείται ή χορηγείται σε ζώα με σκοπό τη ρύθμιση, την επιδιόρθωση, την αντικατάσταση, την προσθήκη ή τη διαγραφή μιας γενετικής αλληλουχίας. Ο θεραπευτικός, προφυλακτικός ή διαγνωστικός τους σκοπός έχει άμεση σχέση με την αλληλουχία ανασυνδυασμένου νουκλεϊνικού οξέος που περιέχουν ή με το προϊόν της γενετικής έκφρασης αυτής της αλληλουχίας. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Επιπροσθέτως προς τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που καθορίζονται στα τμήματα II ή ΙΙΙ, ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις:






  α) | παρέχονται πληροφορίες σχετικά με όλα τα αρχικά υλικά που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή της δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που απαιτούνται για τη γενετική τροποποίηση κυττάρων και, κατά περίπτωση, της επακόλουθης καλλιέργειας και διατήρησης των γενετικώς τροποποιημένων κυττάρων, λαμβανομένης υπόψη της πιθανής απουσίας σταδίων κάθαρσης· |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

α)

παρέχονται πληροφορίες σχετικά με όλα τα αρχικά υλικά που χρησιμοποιούνται για την παρασκευή της δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων που απαιτούνται για τη γενετική τροποποίηση κυττάρων και, κατά περίπτωση, της επακόλουθης καλλιέργειας και διατήρησης των γενετικώς τροποποιημένων κυττάρων, λαμβανομένης υπόψη της πιθανής απουσίας σταδίων κάθαρσης·

| β) | όσον αφορά τα προϊόντα που περιέχουν μικροοργανισμό ή ιό, παρέχονται δεδομένα σχετικά με τη γενετική τροποποίηση, την ανάλυση των αλληλουχιών, την εξασθένηση της λοιμογόνου δύναμης, τον τροπισμό προς συγκεκριμένα είδη ιστών και κυττάρων, την εξάρτηση του μικροοργανισμού ή του ιού από τον κυτταρικό κύκλο, την παθογονικότητα και τα χαρακτηριστικά του μητρικού στελέχους· |
| --- | --- |

β)

όσον αφορά τα προϊόντα που περιέχουν μικροοργανισμό ή ιό, παρέχονται δεδομένα σχετικά με τη γενετική τροποποίηση, την ανάλυση των αλληλουχιών, την εξασθένηση της λοιμογόνου δύναμης, τον τροπισμό προς συγκεκριμένα είδη ιστών και κυττάρων, την εξάρτηση του μικροοργανισμού ή του ιού από τον κυτταρικό κύκλο, την παθογονικότητα και τα χαρακτηριστικά του μητρικού στελέχους·

| γ) | οι σχετικές με τη διεργασία και το προϊόν προσμείξεις περιγράφονται στα κατάλληλα τμήματα του φακέλου και ειδικότερα οι προσμείξεις που συνίστανται από ικανούς προς πολλαπλασιασμό ιούς, εάν ο φορέας πρόκειται να είναι ανίκανος προς πολλαπλασιασμό· |
| --- | --- |

γ)

οι σχετικές με τη διεργασία και το προϊόν προσμείξεις περιγράφονται στα κατάλληλα τμήματα του φακέλου και ειδικότερα οι προσμείξεις που συνίστανται από ικανούς προς πολλαπλασιασμό ιούς, εάν ο φορέας πρόκειται να είναι ανίκανος προς πολλαπλασιασμό·

| δ) | όσον αφορά τα πλασμίδια, πραγματοποιείται ποσοτικός προσδιορισμός των διαφόρων πλασμιδιακών μορφών καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής του προϊόντος· |
| --- | --- |

δ)

όσον αφορά τα πλασμίδια, πραγματοποιείται ποσοτικός προσδιορισμός των διαφόρων πλασμιδιακών μορφών καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής του προϊόντος·

| ε) | όσον αφορά τα γενετικώς τροποποιημένα κύτταρα, διενεργούνται δοκιμές για τα χαρακτηριστικά των κυττάρων πριν και μετά τη γενετική τροποποίηση, καθώς και πριν και μετά από κάθε επακόλουθη διαδικασία κατάψυξης/αποθήκευσης. Όσον αφορά τα γενετικώς τροποποιημένα κύτταρα, εκτός από τις ειδικές απαιτήσεις για τα φαρμακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας, εφαρμόζονται και οι απαιτήσεις για την ποιότητα των φαρμάκων κυτταρικής θεραπείας και των προϊόντων που λαμβάνονται με τη χρήση μηχανικής ιστών· |
| --- | --- |

ε)

όσον αφορά τα γενετικώς τροποποιημένα κύτταρα, διενεργούνται δοκιμές για τα χαρακτηριστικά των κυττάρων πριν και μετά τη γενετική τροποποίηση, καθώς και πριν και μετά από κάθε επακόλουθη διαδικασία κατάψυξης/αποθήκευσης. Όσον αφορά τα γενετικώς τροποποιημένα κύτταρα, εκτός από τις ειδικές απαιτήσεις για τα φαρμακευτικά προϊόντα γονιδιακής θεραπείας, εφαρμόζονται και οι απαιτήσεις για την ποιότητα των φαρμάκων κυτταρικής θεραπείας και των προϊόντων που λαμβάνονται με τη χρήση μηχανικής ιστών·

| στ) | πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενθέσεις εκτός στόχου (οι οποίες οδηγούν, για παράδειγμα, σε όγκους/καρκίνο και μεταβολική δυσλειτουργία) και η μεταλλαξιγένεση μέσω ένθεσης και η γονιδιοτοξικότητα (ένθεση γενετικών στοιχείων και έκφραση πρωτεϊνών τροποποίησης του DNA ως επαγωγέων γονιδιοτοξικών παρενεργειών) στα είδη προορισμού· |
| --- | --- |

στ)

πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ενθέσεις εκτός στόχου (οι οποίες οδηγούν, για παράδειγμα, σε όγκους/καρκίνο και μεταβολική δυσλειτουργία) και η μεταλλαξιγένεση μέσω ένθεσης και η γονιδιοτοξικότητα (ένθεση γενετικών στοιχείων και έκφραση πρωτεϊνών τροποποίησης του DNA ως επαγωγέων γονιδιοτοξικών παρενεργειών) στα είδη προορισμού·

| ζ) | υποβάλλονται μελέτες μετάδοσης διά των γεννητικών κυττάρων, εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση. |
| --- | --- |

ζ)

υποβάλλονται μελέτες μετάδοσης διά των γεννητικών κυττάρων, εκτός αν υπάρχει διαφορετική αιτιολόγηση.

V.1.5.3.   Κτηνιατρικά φάρμακα αναγεννητικής ιατρικής, μηχανικής ιστών και κυτταρικής θεραπείας

| V.1.5.3.1. | Τα φάρμακα αναγεννητικής ιατρικής θεωρούνται ότι περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα προϊόντων και θεραπειών με γενικό σκοπό την αποκατάσταση λειτουργιών. Τα φάρμακα αυτά περιλαμβάνουν θεραπείες με βάση κύτταρα στις οποίες περιλαμβάνονται προϊόντα που λαμβάνονται με τη χρήση μηχανικής ιστών. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Τα κτηνιατρικά φάρμακα κυτταρικής θεραπείας είναι βιολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που περιέχουν ή αποτελούνται από κύτταρα ή ιστούς που έχουν υποστεί ουσιώδη τροποποίηση είτε ως προς τη φύση είτε ως προς τη λειτουργία τους, έτσι ώστε τα βιολογικά χαρακτηριστικά, οι φυσιολογικές λειτουργίες ή οι δομικές ιδιότητες που έχουν σημασία για την προβλεπόμενη κλινική χρήση έχουν αλλοιωθεί, ή τα οποία περιέχουν ή αποτελούνται από κύτταρα ή ιστούς που δεν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν για την/τις ίδια/-ες ουσιώδη/-εις λειτουργία/-ες στον λήπτη με αυτή/-ές που επιτελούν στον δότη. Παρουσιάζονται να έχουν ιδιότητες, ή χρησιμοποιούνται, ή χορηγούνται σε ζώα για την αγωγή, την πρόληψη ή τη διάγνωση νόσου χάρη στη φαρμακολογική, ανοσολογική ή μεταβολική δράση των κυττάρων ή των ιστών τους ή για την αναγέννηση, επιδιόρθωση ή αντικατάσταση ενός ιστού. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Επιπροσθέτως προς τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που καθορίζονται στα τμήματα II ή ΙΙΙ, ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις:






  α) | παρέχονται συνοπτικές πληροφορίες σχετικά με την προμήθεια και τη διεξαγωγή δοκιμών επί ανθρώπινων ιστών και κυττάρων που χρησιμοποιούνται ως αρχικά υλικά. Εάν ως αρχικά υλικά χρησιμοποιούνται μη υγιή κύτταρα ή ιστοί, η χρήση αυτή αιτιολογείται· |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

α)

παρέχονται συνοπτικές πληροφορίες σχετικά με την προμήθεια και τη διεξαγωγή δοκιμών επί ανθρώπινων ιστών και κυττάρων που χρησιμοποιούνται ως αρχικά υλικά. Εάν ως αρχικά υλικά χρησιμοποιούνται μη υγιή κύτταρα ή ιστοί, η χρήση αυτή αιτιολογείται·

| β) | η πιθανή ποικιλομορφία που εισάγεται μέσω των ζωικών ιστών και κυττάρων εξετάζεται ως μέρος της επικύρωσης της διαδικασίας παρασκευής, του χαρακτηρισμού της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος, της ανάπτυξης των δοκιμών και του προσδιορισμού των προδιαγραφών και της σταθερότητας· |
| --- | --- |

β)

η πιθανή ποικιλομορφία που εισάγεται μέσω των ζωικών ιστών και κυττάρων εξετάζεται ως μέρος της επικύρωσης της διαδικασίας παρασκευής, του χαρακτηρισμού της δραστικής ουσίας και του τελικού προϊόντος, της ανάπτυξης των δοκιμών και του προσδιορισμού των προδιαγραφών και της σταθερότητας·

| γ) | όσον αφορά τη γενετική τροποποίηση των κυττάρων, εφαρμόζονται οι τεχνικές απαιτήσεις που καθορίζονται για τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας· |
| --- | --- |

γ)

όσον αφορά τη γενετική τροποποίηση των κυττάρων, εφαρμόζονται οι τεχνικές απαιτήσεις που καθορίζονται για τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας·

| δ) | παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον χαρακτηρισμό του κυτταρικού πληθυσμού ή του μείγματος κυττάρων όσον αφορά την ταυτότητα, την καθαρότητα (για παράδειγμα σχετικά με εξωγενείς παράγοντες και επιμολυντές κυτταρικής προέλευσης), τη βιωσιμότητα, την ισχύ, την ανάλυση του καρυοτύπου, το ογκογόνο δυναμικό και την καταλληλότητα για την προβλεπόμενη ιατρική χρήση. Καταδεικνύεται επίσης η γενετική σταθερότητα των κυττάρων· |
| --- | --- |

δ)

παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τον χαρακτηρισμό του κυτταρικού πληθυσμού ή του μείγματος κυττάρων όσον αφορά την ταυτότητα, την καθαρότητα (για παράδειγμα σχετικά με εξωγενείς παράγοντες και επιμολυντές κυτταρικής προέλευσης), τη βιωσιμότητα, την ισχύ, την ανάλυση του καρυοτύπου, το ογκογόνο δυναμικό και την καταλληλότητα για την προβλεπόμενη ιατρική χρήση. Καταδεικνύεται επίσης η γενετική σταθερότητα των κυττάρων·

| ε) | διερευνώνται οι επιπτώσεις και οι αλληλεπιδράσεις οποιωνδήποτε συστατικών ενδέχεται να αλληλεπιδρούν (άμεσα ή ως αποτέλεσμα αποικοδόμησης ή μεταβολισμού) με τη δραστική ουσία· |
| --- | --- |

ε)

διερευνώνται οι επιπτώσεις και οι αλληλεπιδράσεις οποιωνδήποτε συστατικών ενδέχεται να αλληλεπιδρούν (άμεσα ή ως αποτέλεσμα αποικοδόμησης ή μεταβολισμού) με τη δραστική ουσία·

| στ) | όταν στην προβλεπόμενη λειτουργία συμμετέχει μια τρισδιάστατη δομή, το στάδιο διαφοροποίησης, η δομική και λειτουργική οργάνωση των κυττάρων και, κατά περίπτωση, η παραγόμενη εξωκυττάρια μήτρα αποτελούν τμήμα του χαρακτηρισμού αυτών των προϊόντων με βάση κύτταρα. |
| --- | --- |

στ)

όταν στην προβλεπόμενη λειτουργία συμμετέχει μια τρισδιάστατη δομή, το στάδιο διαφοροποίησης, η δομική και λειτουργική οργάνωση των κυττάρων και, κατά περίπτωση, η παραγόμενη εξωκυττάρια μήτρα αποτελούν τμήμα του χαρακτηρισμού αυτών των προϊόντων με βάση κύτταρα.

V.1.5.4.   Κτηνιατρικά φάρμακα ειδικά σχεδιασμένα για φαγοθεραπεία

| V.1.5.4.1. | Οι βακτηριοφάγοι είναι ιοί οι οποίοι εξαρτώνται από βακτηριακούς ξενιστές για τον πολλαπλασιασμό τους και προσβάλλουν ειδικά ορισμένα βακτηριακά στελέχη. Η φαγοθεραπεία μπορεί, για παράδειγμα, να χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στα αντιβιοτικά. Γενικά, οι βακτηριοφάγοι αποτελούνται από γονιδίωμα το οποίο αποτελείται από μονόκλωνο ή δίκλωνο DNA ή RNA που περιβάλλεται από πρωτεϊνικό καψίδιο. Λόγω της πολυμορφίας των προβλεπόμενων στόχων θεραπείας και της εξειδίκευσης των βακτηριοφάγων, θα είναι απαραίτητο να γίνεται επιλογή του κατάλληλου στελέχους βακτηριοφάγου ανάμεσα στα νοσογόνα βακτηριακά στελέχη ανάλογα με την περίπτωση της εκάστοτε έξαρσης μιας νόσου. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2. | Η ποιότητα και η ποσότητα των βακτηριοφάγων που προορίζονται για χρήση στο τελικό προϊόν συνήθως ποικίλλουν. Κατά συνέπεια, η σταθερή ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των βακτηριοφάγων δεν αντικατοπτρίζει τη συνήθη κατάσταση, καθώς οι φάγοι πρέπει να προσαρμόζονται σε συνεχή βάση. Επ’ αυτής της βάσης, πρέπει να δημιουργείται και να διατηρείται απόθεμα υλικού ενοφθαλμισμού με στελέχη βακτηριοφάγων (συγκρίσιμο με την προσέγγιση πολλαπλών στελεχών). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2.

| V.1.5.4.3. | Οι βακτηριοφάγοι καθώς και οι τράπεζες βακτηρίων-ξενιστών/κύριες τράπεζες κυττάρων για παρασκευή παράγονται κατά προτίμηση βάσει συστήματος κύριας καλλιέργειας. Παρέχεται επιβεβαίωση ότι ο χρησιμοποιούμενος βακτηριοφάγος είναι λυτικός. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | Η απουσία γονιδίου/-ων αντοχής και η απουσία γονιδίων που κωδικοποιούν τους λοιμογόνους παράγοντες καταδεικνύονται σε κάθε κύρια καλλιέργεια. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | Η ένδειξη αφορά την προφυλακτική, μεταφυλακτική και/ή θεραπευτική αγωγή έναντι ενός ή περισσοτέρων συγκεκριμένων μολύνσεων ή μολυσματικών ασθενειών. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδέεται με τη λυτική δράση των φάγων η οποία προσδίδει βακτηριοκτόνο δράση στους φάγους με εξειδίκευση ως προς το σχετικό βακτηριακό στέλεχος. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | Για γενετικώς τροποποιημένους φάγους, περιγράφεται η γενετική τροποποίηση. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Κτηνιατρικά φάρμακα που προέρχονται από νανοτεχνολογίες

| V.1.5.5.1. | Η νανοτεχνολογία θεωρείται πρωτίστως ως τεχνολογία παραγωγής φορέων για συνθετικές χημικές ουσίες αλλά και για βιολογικές ουσίες. Η χρήση νανοσωματιδίων μπορεί να συνιστά έναν τρόπο για τον έλεγχο της χορήγησης ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα ή τοξικών ενώσεων. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | Η “νανοτεχνολογία” αφορά τον σχεδιασμό, τον χαρακτηρισμό και την παραγωγή ναναοϋλικών με έλεγχο του σχήματος και του μεγέθους σε νανοκλίμακα (έως περίπου 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Τα “νανοσωματίδια” θεωρούνται ότι έχουν δύο ή περισσότερες διαστάσεις στη νανοκλίμακα. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | Για τον κτηνιατρικό τομέα παρουσιάζουν ενδιαφέρον τα νανοσωματίδια χορήγησης φαρμάκων ως “προϊόντα που προέρχονται από νανοτεχνολογίες”: τα νανοσωματίδια συζευγνύονται με ουσίες προκειμένου να μεταβάλουν τις φαρμακοκινητικές και/ή φαρμακοδυναμικές ιδιότητες. Τα φάρμακα με βάση το mRNA εγκλείονται σε συστήματα χορήγησης μέσω νανοσωματιδίων. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Επιπροσθέτως προς τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων σχετικά με την ποιότητα που καθορίζονται στα τμήματα II ή ΙΙΙ, ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις:






  α) | προσδιορίζεται η κατανομή μεγέθους των σωματιδίων· |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

α)

προσδιορίζεται η κατανομή μεγέθους των σωματιδίων·

| β) | χρησιμοποιείται κατάλληλη δοκιμή in vitro για τη λειτουργία τους και την πιθανή ικανότητα χορήγησης (αν χρησιμοποιούνται ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων). |
| --- | --- |

β)

χρησιμοποιείται κατάλληλη δοκιμή in vitro για τη λειτουργία τους και την πιθανή ικανότητα χορήγησης (αν χρησιμοποιούνται ως σύστημα χορήγησης φαρμάκων).

| V.1.5.5.6. | Όσον αφορά την ασφάλεια, το είδος των κινδύνων που εμφανίζονται με τη χρήση νανοσωματιδίων χορήγησης φαρμάκων ενδέχεται να διαφέρει από τους συμβατικούς κινδύνους που θέτουν οι χημικές ουσίες στις συνήθεις μήτρες μεταφοράς. Συνεπώς, εξετάζονται οι ακόλουθες πτυχές όσον αφορά την ασφάλεια:






  α) | τα νανοσωματίδια χορήγησης φαρμάκων θα μπορούσαν να επηρεάσουν την τοξικότητα του φαρμάκου. Η τοξικότητα της δραστικής ουσίας έχει καθοριστική σημασία για το προϊόν, όμως λαμβάνεται επίσης υπόψη η τοξικότητα του νανοσωματιδίου χορήγησης φαρμάκου, καθώς αυτό μπορεί να συνεπάγεται συγκεκριμένους κινδύνους (συσσωματώματα, κυτταροτοξικότητα), να μεταφέρει προσμείξεις μέσω προσρόφησης, να παράγει τοξικά υλικά μέσω αποικοδόμησης ή διαλυτοποίησης ή να διαπερνά τους φυσιολογικούς φραγμούς (αιματοεγκεφαλικός φραγμός, εμβρυοπλακουντικός φραγμός, κυτταρική και πυρηνική μεμβράνη κ.λπ.). Στο πλαίσιο αυτό:






  i) | όταν διαπερνώνται φυσιολογικοί φραγμοί, διερευνώνται οι επιπτώσεις των νανοσωματιδίων χορήγησης φαρμάκων στο/στα αντίστοιχο/-α όργανο/-α· |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

α)

τα νανοσωματίδια χορήγησης φαρμάκων θα μπορούσαν να επηρεάσουν την τοξικότητα του φαρμάκου. Η τοξικότητα της δραστικής ουσίας έχει καθοριστική σημασία για το προϊόν, όμως λαμβάνεται επίσης υπόψη η τοξικότητα του νανοσωματιδίου χορήγησης φαρμάκου, καθώς αυτό μπορεί να συνεπάγεται συγκεκριμένους κινδύνους (συσσωματώματα, κυτταροτοξικότητα), να μεταφέρει προσμείξεις μέσω προσρόφησης, να παράγει τοξικά υλικά μέσω αποικοδόμησης ή διαλυτοποίησης ή να διαπερνά τους φυσιολογικούς φραγμούς (αιματοεγκεφαλικός φραγμός, εμβρυοπλακουντικός φραγμός, κυτταρική και πυρηνική μεμβράνη κ.λπ.). Στο πλαίσιο αυτό:

i)

όταν διαπερνώνται φυσιολογικοί φραγμοί, διερευνώνται οι επιπτώσεις των νανοσωματιδίων χορήγησης φαρμάκων στο/στα αντίστοιχο/-α όργανο/-α·

| ii) | οι επιπτώσεις των συσσωματωμάτων διερευνώνται στα διάφορα όργανα-στόχους, με ιδιαίτερη έμφαση στον κίνδυνο εμβολής στα μικρότερα αιμοφόρα αγγεία· |
| --- | --- |

ii)

οι επιπτώσεις των συσσωματωμάτων διερευνώνται στα διάφορα όργανα-στόχους, με ιδιαίτερη έμφαση στον κίνδυνο εμβολής στα μικρότερα αιμοφόρα αγγεία·

| iii) | τα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια των νανοσωματιδίων χορήγησης φαρμάκων ενδέχεται να συνδέονται με κάποια αθροιστική επίδραση, χαρακτηριστικά αποικοδόμησης ή με την παραμονή στον οργανισμό με αρνητικές επιπτώσεις στις λειτουργίες των οργάνων-στόχων· |
| --- | --- |

iii)

τα ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια των νανοσωματιδίων χορήγησης φαρμάκων ενδέχεται να συνδέονται με κάποια αθροιστική επίδραση, χαρακτηριστικά αποικοδόμησης ή με την παραμονή στον οργανισμό με αρνητικές επιπτώσεις στις λειτουργίες των οργάνων-στόχων·

| iv) | ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια μπορούν επίσης να προκύψουν σε επίπεδο κυττάρου. Τα κύτταρα ενδέχεται να μην μπορούν πάντα να αποβάλουν τα νανοσωματίδια που μεταφέρονται διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, γεγονός που οδηγεί σε κυτταροτοξικότητα μέσω της πρόκλησης οξειδωτικού στρες. Οι τοξικολογικές δοκιμασίες που πρέπει να εφαρμόζονται είναι ικανές να αξιολογούν την κυτταροτοξικότητα και τις σχετικές πτυχές, όπως την παραγωγή τοξικών ελεύθερων ριζών και τη βιοανθεκτικότητα. |
| --- | --- |

iv)

ζητήματα σχετικά με την ασφάλεια μπορούν επίσης να προκύψουν σε επίπεδο κυττάρου. Τα κύτταρα ενδέχεται να μην μπορούν πάντα να αποβάλουν τα νανοσωματίδια που μεταφέρονται διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης, γεγονός που οδηγεί σε κυτταροτοξικότητα μέσω της πρόκλησης οξειδωτικού στρες. Οι τοξικολογικές δοκιμασίες που πρέπει να εφαρμόζονται είναι ικανές να αξιολογούν την κυτταροτοξικότητα και τις σχετικές πτυχές, όπως την παραγωγή τοξικών ελεύθερων ριζών και τη βιοανθεκτικότητα.

| β) | τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών που περιέχονται στα νανοσωματίδια χορήγησης φαρμάκων ενδέχεται να διαφέρουν, καθώς μπορεί να κατανέμονται διαφορετικά στα διάφορα εσωτερικά όργανα (διαφορετική διαλυτότητα στις βιολογικές μήτρες), ή να διαπερνούν απροσδόκητα διάφορους βιολογικούς φραγμούς εντός του οργανισμού, όπως τον εγκεφαλικό φραγμό· |
| --- | --- |

β)

τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών που περιέχονται στα νανοσωματίδια χορήγησης φαρμάκων ενδέχεται να διαφέρουν, καθώς μπορεί να κατανέμονται διαφορετικά στα διάφορα εσωτερικά όργανα (διαφορετική διαλυτότητα στις βιολογικές μήτρες), ή να διαπερνούν απροσδόκητα διάφορους βιολογικούς φραγμούς εντός του οργανισμού, όπως τον εγκεφαλικό φραγμό·

| γ) | οι παρενέργειες που συνδέονται με τις δραστικές ουσίες ενδέχεται να επιδεινώνονται όταν οι ουσίες χορηγούνται μέσω νανοσωματιδίων· |
| --- | --- |

γ)

οι παρενέργειες που συνδέονται με τις δραστικές ουσίες ενδέχεται να επιδεινώνονται όταν οι ουσίες χορηγούνται μέσω νανοσωματιδίων·

| δ) | έχουν ήδη εντοπιστεί για τα νανοφάρμακα ζητήματα ανοσολογικής ασφάλειας, όπως η ανοσοτοξικότητα (άμεση βλάβη των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος), η ανοσοδιέγερση, η ανοσοκαταστολή και η ανοσορρύθμιση (όπως ενεργοποίηση του συμπληρώματος, φλεγμονή, ενεργοποίηση της έμφυτης ή επίκτητης ανοσίας)· |
| --- | --- |

δ)

έχουν ήδη εντοπιστεί για τα νανοφάρμακα ζητήματα ανοσολογικής ασφάλειας, όπως η ανοσοτοξικότητα (άμεση βλάβη των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος), η ανοσοδιέγερση, η ανοσοκαταστολή και η ανοσορρύθμιση (όπως ενεργοποίηση του συμπληρώματος, φλεγμονή, ενεργοποίηση της έμφυτης ή επίκτητης ανοσίας)·

| ε) | εξετάζεται η ικανότητα των νανοσωματιδίων να προκαλούν φλεγμονώδεις ή αλλεργικές αντιδράσεις. Η ικανότητα διείσδυσης στην κυκλοφορία του αίματος και πρόκλησης φλεγμονωδών αντιδράσεων μπορεί να οδηγήσει σε διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη ή ινωδόλυση με περαιτέρω συνέπειες, όπως η θρόμβωση. Κατά συνέπεια, ελέγχεται η συμβατότητα του αίματος με τα νανοσωματίδια. |
| --- | --- |

ε)

εξετάζεται η ικανότητα των νανοσωματιδίων να προκαλούν φλεγμονώδεις ή αλλεργικές αντιδράσεις. Η ικανότητα διείσδυσης στην κυκλοφορία του αίματος και πρόκλησης φλεγμονωδών αντιδράσεων μπορεί να οδηγήσει σε διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη ή ινωδόλυση με περαιτέρω συνέπειες, όπως η θρόμβωση. Κατά συνέπεια, ελέγχεται η συμβατότητα του αίματος με τα νανοσωματίδια.

V.1.5.6.   Προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρο RNA και παρεμβολή RNA

| V.1.5.6.1. | Τα προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρες νουκλεοτιδικές ουσίες και θεραπείας παρεμβολής μπορούν να παράγονται μέσω τεχνικών σύνθεσης ή τεχνικών ανασυνδυασμού. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | Το αντιαγγελιοφόρο RNA είναι ένα μονόκλωνο RNA συμπληρωματικό με ένα αγγελιοφόρο RNA που κωδικοποιεί πρωτεΐνες, με το οποίο υβριδοποιείται καταστέλλοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη μετάφρασή του σε πρωτεΐνη. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | Η παρεμβολή RNA είναι μια βιολογική διεργασία κατά την οποία μόρια RNA καταστέλλουν τη γονιδιακή έκφραση ή μετάφραση αδρανοποιώντας μόρια-στόχους mRNA. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Επιπροσθέτως προς τις απαιτήσεις υποβολής στοιχείων που καθορίζονται στα τμήματα II ή ΙΙΙ, ισχύουν οι ακόλουθες απαιτήσεις:






  α) | η ελάχιστη περιεκτικότητα τμημάτων RNA κατ’ όγκο πρέπει να προσδιορίζεται στο πλαίσιο δοκιμών ελέγχου του τελικού προϊόντος και να επιβεβαιώνεται ότι τα τμήματα RNA παρουσιάζουν την ορθή αλληλουχία· |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4.

α)

η ελάχιστη περιεκτικότητα τμημάτων RNA κατ’ όγκο πρέπει να προσδιορίζεται στο πλαίσιο δοκιμών ελέγχου του τελικού προϊόντος και να επιβεβαιώνεται ότι τα τμήματα RNA παρουσιάζουν την ορθή αλληλουχία·

| β) | για ορισμένα προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρες νουκλεοτιδικές ουσίες που εμπίπτουν στο τμήμα II του παρόντος παραρτήματος ενδέχεται να απαιτείται βιοδοκιμή ισχύος για τον έλεγχο της διάθεσής τους· |
| --- | --- |

β)

για ορισμένα προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρες νουκλεοτιδικές ουσίες που εμπίπτουν στο τμήμα II του παρόντος παραρτήματος ενδέχεται να απαιτείται βιοδοκιμή ισχύος για τον έλεγχο της διάθεσής τους·

| γ) | οι μελέτες σταθερότητας περιλαμβάνουν δοκιμή για την παρακολούθηση του ρυθμού αποικοδόμησης των τμημάτων RNA με την πάροδο του χρόνου· |
| --- | --- |

γ)

οι μελέτες σταθερότητας περιλαμβάνουν δοκιμή για την παρακολούθηση του ρυθμού αποικοδόμησης των τμημάτων RNA με την πάροδο του χρόνου·

| δ) | για τη θεραπεία με αντιαγγελιοφόρο RNA εξετάζονται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις λόγω πρόσδεσης στον στόχο ή εκτός στόχου, καθώς και οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις που αποδίδονται στις αντιαγγελιοφόρες νουκλεοτιδικές ουσίες λόγω, για παράδειγμα, συσσώρευσης, προφλεγμονωδών αποκρίσεων και πρόσδεσης απταμερών· |
| --- | --- |

δ)

για τη θεραπεία με αντιαγγελιοφόρο RNA εξετάζονται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις λόγω πρόσδεσης στον στόχο ή εκτός στόχου, καθώς και οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις που αποδίδονται στις αντιαγγελιοφόρες νουκλεοτιδικές ουσίες λόγω, για παράδειγμα, συσσώρευσης, προφλεγμονωδών αποκρίσεων και πρόσδεσης απταμερών·

| ε) | για τη θεραπεία RNAi εξετάζονται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις παρεμβολής εκτός στόχου (λόγω του θετικού κλώνου RNAi), καθώς και η πιθανότητα να διαπεραστεί ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και να προκληθούν διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος· |
| --- | --- |

ε)

για τη θεραπεία RNAi εξετάζονται οι πιθανές επιβλαβείς επιδράσεις παρεμβολής εκτός στόχου (λόγω του θετικού κλώνου RNAi), καθώς και η πιθανότητα να διαπεραστεί ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και να προκληθούν διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος·

| στ) | για τα προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρο RNA και παρεμβολής RNA που προορίζονται για γονιδιακή θεραπεία λαμβάνονται υπόψη οι απαιτήσεις για τα κτηνιατρικά φάρμακα γονιδιακής θεραπείας. |
| --- | --- |

στ)

για τα προϊόντα θεραπείας με αντιαγγελιοφόρο RNA και παρεμβολής RNA που προορίζονται για γονιδιακή θεραπεία λαμβάνονται υπόψη οι απαιτήσεις για τα κτηνιατρικά φάρμακα γονιδιακής θεραπείας.

V.2.   Κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων

Για ειδικά ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα και κατά παρέκκλιση από το μέρος 2 τμήμα IIΙβ. εισάγεται η έννοια του κύριου αρχείου αντιγόνων εμβολίων.

V.2.1.   Αρχές

| V.2.1.1. | Για τους σκοπούς του παρόντος παραρτήματος, κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων σημαίνει ένα ανεξάρτητο μέρος του φακέλου αίτησης άδειας κυκλοφορίας για ένα εμβόλιο, το οποίο περιέχει όλες τις σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την ποιότητα για καθεμία από τις δραστικές ουσίες που αποτελούν μέρος του κτηνιατρικού φαρμάκου. Το ανεξάρτητο τμήμα μπορεί να είναι κοινό για ένα ή περισσότερα μονοδύναμα και/ή συνδυασμένα εμβόλια που υποβάλλονται από τον ίδιο αιτούντα ή κάτοχο άδειας κυκλοφορίας. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | Η χρήση των κύριων αρχείων αντιγόνων εμβολίων είναι προαιρετική. Για συνδυασμένα εμβόλια, προσδιορίζονται το/τα εμβολιακό/-ά αντιγόνα που πρόκειται να περιληφθούν στο ή στα κύρια αρχεία αντιγόνων εμβολίων και απαιτείται χωριστό κύριο αρχείο εμβολιακού αντιγόνου για το καθένα από αυτά. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | Η υποβολή και έγκριση ενός κύριου αρχείου αντιγόνων εμβολίων συμμορφώνεται με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

V.2.1.3.

V.2.2.   Περιεχόμενο

Ο φάκελος κύριου αρχείου αντιγόνων εμβολίων περιέχει τις πληροφορίες στα μέρη V.2.2.1. έως V.2.3.3. οι οποίες αντλούνται από τα σχετικά τμήματα του μέρους 1 (Περίληψη του φακέλου) και του μέρους 2 (Τεκμηρίωση ποιότητας), όπως ορίζεται στο τμήμα IIΙβ του παρόντος παραρτήματος:

V.2.2.1.   Περίληψη του φακέλου (Μέρος 1)

Αναφέρεται το όνομα και η διεύθυνση του ή των παρασκευαστών και του ή των τόπων που χρησιμοποιούνται στα διάφορα στάδια παρασκευής και ελέγχου της δραστικής ουσίας, μαζί με αντίγραφα των αντίστοιχων αδειών παρασκευής.

V.2.2.2.   Ποιοτική και ποσοτική σύνθεση των συστατικών (Μέρος 2.A)

Αναφέρεται η πλήρης και επακριβής ονομασία της δραστικής ουσίας (για παράδειγμα ιικό ή βακτηριακό στέλεχος, αντιγόνο) με τον ίδιο τρόπο που αναφέρεται σε κάθε τελικό προϊόν. Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με την ανάπτυξη προϊόντων που αφορούν τη δραστική ουσία.

V.2.2.3.   Περιγραφή της μεθόδου παρασκευής (Μέρος 2.B)

Παρέχεται περιγραφή της μεθόδου παρασκευής της δραστικής ουσίας, περιλαμβανομένης της επικύρωσης των θεμελιωδών σταδίων παραγωγής και αιτιολόγησης, κατά περίπτωση, τυχόν προτεινόμενης ενδιάμεσης φύλαξης. Για αδρανοποιημένα εμβόλια, παρέχονται στοιχεία σχετικά με την αδρανοποίηση της δραστικής ουσίας, συμπεριλαμβανομένης της επικύρωσης της διαδικασίας αδρανοποίησης.

V.2.2.4.   Παρασκευή και έλεγχος των αρχικών υλικών (Μέρος 2.Γ)

| V.2.2.4.1. | Ισχύουν οι τυπικές απαιτήσεις που περιγράφονται στο τμήμα IIΙβ.2Γ. και αφορούν τη δραστική ουσία. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Παρέχονται πληροφορίες σχετικά με τις δραστικές ουσίες (για παράδειγμα, ιικό/βακτηριακό στέλεχος), υπόστρωμα/-τα (κύτταρα, μέσο καλλιέργειας) και όλες τις πρώτες ύλες (που περιλαμβάνονται σε φαρμακοποιία ή εκτός φαρμακοποιίας, βιολογικές ή μη βιολογικές) που χρησιμοποιούνται για την παραγωγή της δραστικής ουσίας. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Ο φάκελος περιλαμβάνει τις προδιαγραφές, πληροφορίες σχετικά με τις διαδικασίες που εφαρμόζονται και τις δοκιμές που πραγματοποιούνται για τον έλεγχο ποιότητας όλων των παρτίδων αρχικών υλικών και τα αποτελέσματα για μια παρτίδα και για όλα τα συστατικά που χρησιμοποιήθηκαν. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | Υποβάλλεται αξιολόγηση κινδύνου μεταδοτικών σπογγωδών εγκεφαλοπαθειών (ΜΣΕ) και εξωγενών παραγόντων, κατά περίπτωση. Επισημαίνεται ότι για την αξιολόγηση κινδύνου ΜΣΕ και εξωγενών παραγόντων λαμβάνονται υπόψη τα ζωικά είδη προορισμού που διατηρούνται για τα τελικά προϊόντα με παραπομπή στο κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων. Ανάλογα με τις πληροφορίες που υποβάλλονται, είναι δυνατόν να συμπεριλαμβάνονται προειδοποιήσεις ή περιορισμοί χρήσης σε επίπεδο κύριου αρχείου αντιγόνων εμβολίων, τα οποία ενδέχεται να μετριάζονται κατά την αξιολόγηση κινδύνων σε επίπεδο τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Αν η δραστική ουσία λαμβάνεται με τεχνικές ανασυνδυασμού, παρέχονται όλα τα αντίστοιχα σχετικά στοιχεία που αφορούν τους γενετικώς τροποποιημένους ιούς/τα τροποποιημένα βακτήρια. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

V.2.2.5.   Δοκιμές ελέγχου κατά τη διαδικασία παρασκευής (Μέρος 2.Δ)

Οι τυπικές απαιτήσεις που περιγράφονται στο τμήμα IIΙβ.2Δ. ισχύουν για τις δοκιμές ελέγχου κατά τη διάρκεια της παρασκευής της δραστικής ουσίας, περιλαμβανομένων επικυρώσεων θεμελιωδών δοκιμών ελέγχου και, κατά περίπτωση, τυχόν προτεινόμενης ενδιάμεσης φύλαξης (πριν από την ανάμειξη).

V.2.2.6.   Ομοιογένεια των παρτίδων (Μέρος 2.ΣΤ)

Οι τυπικές απαιτήσεις που περιγράφονται στο τμήμα IIΙβ.2ΣΤ. ισχύουν για την απόδειξη της ομοιογένειας στην παρασκευή του αντιγόνου.

V.2.2.7.   Σταθερότητα (Μέρος 2.Ζ)

Οι τυπικές απαιτήσεις που περιγράφονται στο τμήμα IIΙβ.2Ζ. ισχύουν για την απόδειξη της σταθερότητας του αντιγόνου και, κατά περίπτωση, τυχόν ενδιάμεσης φύλαξης.

V.2.3.   Αξιολόγηση και πιστοποίηση

| V.2.3.1. | Για εμβόλια τα οποία περιέχουν ένα νέο εμβολιακό αντιγόνο ή αντιγόνα, όταν δεν υπάρχει ήδη κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων, ο αιτών υποβάλλει στον Οργανισμό πλήρη φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας που περιλαμβάνει όλα τα κύρια αρχεία αντιγόνων εμβολίων που αντιστοιχούν σε κάθε επιμέρους εμβολιακό αντιγόνο για το οποίο πρόκειται να χρησιμοποιηθεί κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων. Ο Οργανισμός διενεργεί επιστημονική και τεχνική αξιολόγηση για κάθε κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων. Η θετική αξιολόγηση έχει ως αποτέλεσμα ένα πιστοποιητικό συμμόρφωσης με την ενωσιακή νομοθεσία για κάθε κύριο αρχείο αντιγόνων εμβολίων, το οποίο συνοδεύεται από την έκθεση αξιολόγησης. Το πιστοποιητικό ισχύει σε ολόκληρη την Ένωση. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | Το μέρος V.2.3.1. ισχύει επίσης για κάθε εμβόλιο που αποτελείται από έναν νέο συνδυασμό αντιγόνων εμβολίων, ασχέτως του αν ένα ή περισσότερα από αυτά τα αντιγόνα εμβολίων αποτελούν μέρος εμβολίων που έχουν ήδη λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ένωση. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Οι μεταβολές του περιεχομένου ενός κύριου αρχείου αντιγόνων εμβολίων για εμβόλιο εγκεκριμένο στην Ένωση υποβάλλονται σε επιστημονική και τεχνική αξιολόγηση που διενεργείται από τον Οργανισμό. Σε περίπτωση θετικής αξιολόγησης, ο Οργανισμός εκδίδει πιστοποιητικό συμμόρφωσης με την ενωσιακή νομοθεσία για το κύριο αρχείο αντιγόνου εμβολίου. Το εκδοθέν πιστοποιητικό ισχύει σε ολόκληρη την Ένωση. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Φάκελος πολλαπλών στελεχών

| V.3.1. | Για ορισμένα ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα και κατά παρέκκλιση από τις διατάξεις στο μέρος 2 τμήμα IIΙβ. εισάγεται η έννοια του φακέλου πολλαπλών στελεχών. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | Φάκελος πολλαπλών στελεχών σημαίνει έναν φάκελο που περιέχει τα σχετικά στοιχεία για μια ενιαία και ενδελεχή επιστημονική αξιολόγηση των επιλεγμένων στελεχών ή συνδυασμών στελεχών που επιτρέπει την έγκριση εμβολίων για ιούς μεταβλητούς από πλευράς αντιγόνου ή βακτήρια για τα οποία απαιτείται ταχεία ή συχνή αλλαγή της σύνθεσης των παρασκευασμάτων εμβολίων, ώστε να διασφαλίζεται η αποτελεσματικότητα όσον αφορά την επιδημιολογική κατάσταση υπό πραγματικές συνθήκες. Ανάλογα με την επιδημιολογική κατάσταση στην οποία πρόκειται να χρησιμοποιηθεί το εμβόλιο, μια σειρά στελεχών θα μπορούσε να επιλεγεί από τα στελέχη που συμπεριλαμβάνονται στον φάκελο, ώστε να πραγματοποιηθεί η σύνθεση του τελικού προϊόντος. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Κάθε φάκελος πολλαπλών στελεχών ισχύει μόνο για ένα είδος ιών, γένος βακτηρίων ή φορέα συγκεκριμένης νόσου· τα μείγματα διαφόρων ιών που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες, γένη, είδη ή βακτηρίων που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες ή γένη δεν είναι δυνατόν να γίνουν αποδεκτά στο πλαίσιο ενός φακέλου πολλαπλών στελεχών. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | Για νέες αιτήσεις αδειών κυκλοφορίας για προϊόντα πολλαπλών στελεχών όταν δεν υπάρχει ήδη εγκεκριμένο εμβόλιο πολλαπλών στελεχών για έναν συγκεκριμένο ιό/βακτήριο/νόσο, η δυνατότητα χρήσης της προσέγγισης του φακέλου πολλαπλών στελεχών επιβεβαιώνεται από τον Οργανισμό πριν από την υποβολή της αίτησης. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | Η υποβολή φακέλων πολλαπλών στελεχών συμμορφώνεται με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Τεχνολογία πλατφόρμας εμβολίων

V.4.1.   Αρχές

| V.4.1.1. | Η τεχνολογία πλατφόρμας εμβολίων αποτελεί μια συλλογή τεχνολογιών οι οποίες έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό τη χρήση ενός κύριου μεταφορέα ή φορέα που τροποποιείται με διαφορετικό αντιγόνο ή σύνολο αντιγόνων για κάθε εμβόλιο που προέρχεται από την πλατφόρμα. Η τεχνολογία αυτή περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, πλατφόρμες βασισμένες σε πρωτεΐνες (ιόμορφα σωματίδια), πλατφόρμες εμβολίων DNA, πλατφόρμες βάσει mRNA, ρεπλικόνια (αυτοαντιγραφόμενα μόρια RNA) και εμβόλια ιικού βακτηριακού φορέα. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Οι αιτήσεις άδειας κυκλοφορίας για ανοσολογικά κτηνιατρικά φάρμακα που παρασκευάζονται βάσει τεχνολογιών πλατφόρμας εμβολίων θεωρούνται επιλέξιμες για υπαγωγή σε μειωμένες απαιτήσεις υποβολής στοιχείων. Για το πρώτο προϊόν απαιτείται πλήρης φάκελος από τον παρασκευαστή βάσει συγκεκριμένης τεχνολογίας πλατφόρμας για συγκεκριμένο ζωικό είδος προορισμού. Τη στιγμή της υποβολής του πρώτου (πλήρους) φακέλου βάσει της τεχνολογίας πλατφόρμας, ο αιτών μπορεί να υποβάλει παράλληλα “κύριο αρχείο τεχνολογίας πλατφόρμας” το οποίο περιέχει όλα τα στοιχεία σχετικά με την πλατφόρμα για τα οποία υπάρχει εύλογη επιστημονική βεβαιότητα ότι παραμένουν αμετάβλητα ανεξαρτήτως του ή των αντιγόνων/γονιδίων ενδιαφέροντος που προστίθενται στην πλατφόρμα. Η φύση των στοιχείων που πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στο κύριο αρχείο πλατφόρμας εμβολίων εξαρτάται από τον τύπο της πλατφόρμας. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Μετά την έκδοση πιστοποιητικού κύριου αρχείου τεχνολογίας πλατφόρμας, το πιστοποιητικό μπορεί να χρησιμοποιείται για την κάλυψη των σχετικών απαιτήσεων υποβολής στοιχείων στο πλαίσιο επακόλουθων αιτήσεων αδειών κυκλοφορίας βάσει της ίδιας πλατφόρμας και με αντικείμενο το ίδιο ζωικό είδος προορισμού. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Αξιολόγηση και πιστοποίηση

| V.4.2.1. | Η υποβολή κύριων αρχείων τεχνολογίας πλατφόρμας συμμορφώνεται με τις σχετικές οδηγίες που δημοσιεύει ο Οργανισμός. Ο Οργανισμός διενεργεί επιστημονική και τεχνική αξιολόγηση για κάθε κύριο αρχείο τεχνολογίας πλατφόρμας. Η θετική αξιολόγηση έχει ως αποτέλεσμα ένα πιστοποιητικό συμμόρφωσης με την ενωσιακή νομοθεσία για το κύριο αρχείο τεχνολογίας πλατφόρμας, το οποίο συνοδεύεται από την έκθεση αξιολόγησης. Το πιστοποιητικό ισχύει σε ολόκληρη την Ένωση. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Οι μεταβολές του περιεχομένου ενός κύριου αρχείου τεχνολογίας πλατφόρμας για εμβόλιο εγκεκριμένο στην Ένωση υποβάλλονται σε επιστημονική και τεχνική αξιολόγηση που διενεργείται από τον Οργανισμό. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | Σε περίπτωση θετικής αξιολόγησης, ο Οργανισμός εκδίδει πιστοποιητικό συμμόρφωσης με την ενωσιακή νομοθεσία για το κύριο αρχείο τεχνολογίας πλατφόρμας. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Εγκεκριμένα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα

V.5.1   Ποιότητα (Μέρος 2):

Οι διατάξεις του μέρους 2 τμήμα II.2. ισχύουν για τα έγγραφα για την άδεια κυκλοφορίας ομοιοπαθητικών κτηνιατρικών φαρμάκων όπως αναφέρονται στο άρθρο 85 παράγραφος 2 με τις ακόλουθες τροποποιήσεις.

V.5.2   Ορολογία

Η λατινική ονομασία της ομοιοπαθητικής πηγής που περιγράφεται στον φάκελο αίτησης για άδεια κυκλοφορίας είναι σύμφωνη με τον λατινικό τίτλο της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει, μιας επίσημης φαρμακοποιίας κράτους μέλους. Όταν χρειάζεται, παρέχονται η/οι παραδοσιακή/-ές ονομασία/-ες που χρησιμοποιούνται στο κάθε κράτος μέλος.

V.5.3   Έλεγχος των αρχικών υλικών

Τα αναλυτικά στοιχεία και τα έγγραφα σχετικά με τα αρχικά υλικά, δηλαδή όλα τα υλικά που χρησιμοποιούνται περιλαμβανομένων των πρώτων υλών και των ενδιαμέσων υλικών μέχρι και την τελική διάλυση που πρέπει να ενσωματωθεί στο τελικό εγκεκριμένο ομοιοπαθητικό κτηνιατρικό φάρμακο, τα οποία συνοδεύουν την αίτηση, συμπληρώνονται με πρόσθετα στοιχεία σχετικά με την ομοιοπαθητική πηγή.

Οι γενικές απαιτήσεις ποιότητας ισχύουν για όλα τα αρχικά υλικά και τις πρώτες ύλες καθώς και τις ενδιάμεσες βαθμίδες της διαδικασίας παρασκευής μέχρι και την τελική αραίωση που πρέπει να ενσωματωθεί στο τελικό ομοιοπαθητικό φάρμακο. Εάν υπάρχει τοξικό συστατικό, αυτό ελέγχεται, εάν είναι δυνατόν, στην τελική αραίωση. Ωστόσο, εάν αυτό δεν είναι δυνατόν λόγω της υψηλής αραίωσης, το τοξικό συστατικό ελέγχεται κανονικά σε νωρίτερο στάδιο. Κάθε βαθμίδα της διεργασίας παρασκευής, από τα αρχικά υλικά μέχρι και την τελική αραίωση που πρέπει να ενσωματωθεί στο τελικό προϊόν, περιγράφεται πλήρως.

Όταν περιλαμβάνονται αραιώσεις, αυτές οι βαθμίδες αραίωσης πραγματοποιούνται σύμφωνα με τις ομοιοπαθητικές μεθόδους παρασκευής που ορίζονται στη σχετική μονογραφία της Ευρωπαϊκής Φαρμακοποιίας ή, εάν δεν υπάρχει, σε επίσημη φαρμακοποιία ενός κράτους μέλους.

V.5.4   Δοκιμές ελέγχου του τελικού φαρμάκου

Οι γενικές απαιτήσεις ποιότητας ισχύουν για τα ομοιοπαθητικά τελικά κτηνιατρικά φάρμακα. Κάθε εξαίρεση αιτιολογείται δεόντως από τον αιτούντα.

Διενεργούνται ταυτοποίηση και ποσοτικός προσδιορισμός όλων των τοξικολογικά σχετικών συστατικών. Εάν αιτιολογείται το ότι δεν είναι δυνατή η ταυτοποίηση και/ή ο ποσοτικός προσδιορισμός όλων των τοξικολογικά σχετικών συστατικών, για παράδειγμα λόγω της αραίωσής τους στο τελικό φάρμακο, η ποιότητα αποδεικνύεται με την πλήρη επικύρωση της διεργασίας παρασκευής και αραίωσης.

V.5.5   Δοκιμές σταθερότητας

Η σταθερότητα του τελικού φαρμάκου αποδεικνύεται. Τα δεδομένα σταθερότητας από τις ομοιοπαθητικές πηγές μπορούν γενικά να μεταφερθούν στις αραιώσεις/συμπυκνώσεις που προέρχονται από αυτές. Εάν δεν είναι δυνατή η ταυτοποίηση ή ο ποσοτικός προσδιορισμός της δραστικής ουσίας λόγω του βαθμού αραίωσης, μπορούν να ληφθούν υπόψη τα δεδομένα σταθερότητας της φαρμακοτεχνικής μορφής.

V.5.6.   Τεκμηρίωση ασφάλειας (Μέρος 3)

Το μέρος 3 ισχύει για τα ομοιοπαθητικά κτηνιατρικά φάρμακα που αναφέρονται στο άρθρο 4 παράγραφος 10 του παρόντος κανονισμού με την ακόλουθη προδιαγραφή, με την επιφύλαξη των διατάξεων του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 37/2010 της Επιτροπής (7) σχετικά με φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες και την ταξινόμησή τους όσον αφορά τα ανώτατα όρια καταλοίπων στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης.

Τυχόν ελλιπείς πληροφορίες αιτιολογούνται, για παράδειγμα παρέχονται οι λόγοι για τους οποίους είναι δυνατόν να στηριχθεί η απόδειξη αποδεκτού επιπέδου ασφάλειας ακόμη και όταν λείπουν ορισμένες μελέτες.

---

(1)  Οδηγία 2004/10/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 11ης Φεβρουαρίου 2004, για την προσέγγιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με την εφαρμογή των αρχών ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρμογής τους κατά τις δοκιμές των χημικών ουσιών (ΕΕ L 50 της 20.2.2004, σ. 44).

1

(2)  Οδηγία 2004/9/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 11ης Φεβρουαρίου 2004, για την επιθεώρηση και τον έλεγχο της ορθής εργαστηριακής πρακτικής (ΟΕΠ) (ΕΕ L 50 της 20.2.2004, σ. 28).

2

(3)  Οδηγία 2009/35/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 23ης Απριλίου 2009, σχετικά με τις ουσίες που μπορούν να προστεθούν στα φάρμακα για τον χρωματισμό (ΕΕ L 109 της 30.4.2009, σ. 10).

3

(4)  Κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 231/2012 της Επιτροπής, της 9ης Μαρτίου 2012, σχετικά με τη θέσπιση προδιαγραφών για τα πρόσθετα τροφίμων που αναφέρονται στα παραρτήματα II και ΙΙΙ του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1333/2008 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΕ L 83 της 22.3.2012, σ. 1).

4

(5)  Κανονισμός (ΕΕ) 2018/782 της Επιτροπής, της 29ης Μαΐου 2018, για τον καθορισμό των μεθοδολογικών αρχών της εκτίμησης του κινδύνου και των συστάσεων για τη διαχείριση του κινδύνου που αναφέρονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 470/2009 (ΕΕ L 132 της 30.5.2018, σ. 5).

5

(6)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 1907/2006 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 18ης Δεκεμβρίου 2006, για την καταχώριση, την αξιολόγηση, την αδειοδότηση και τους περιορισμούς των χημικών προϊόντων (REACH) και για την ίδρυση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Χημικών Προϊόντων καθώς και για την τροποποίηση της οδηγίας 1999/45/ΕΚ και για κατάργηση του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 793/93 του Συμβουλίου και του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1488/94 της Επιτροπής καθώς και της οδηγίας 76/769/ΕΟΚ του Συμβουλίου και των οδηγιών της Επιτροπής 91/155/ΕΟΚ, 93/67/ΕΟΚ, 93/105/ΕΚ και 2000/21/ΕΚ (ΕΕ L 396 της 30.12.2006, σ. 1).

6

(7)  Κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 37/2010 της Επιτροπής, της 22ας Δεκεμβρίου 2009, σχετικά με φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες και την ταξινόμησή τους όσον αφορά τα ανώτατα όρια καταλοίπων στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης (ΕΕ L 15 της 20.1.2010, σ. 1).

7

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/78 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/78

---

ΚΑΤ’ ΕΞΟΥΣΙΟΔΟΤΗΣΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/806 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 10ης Μαρτίου 2021

για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό τη συμπερίληψη του διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (EE) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 22ας Μαΐου 2012, σχετικά με τη διάθεση στην αγορά και τη χρήση βιοκτόνων (1), και ιδίως το άρθρο 28 παράγραφος 1,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Ο κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής (2) καταρτίζει κατάλογο των υπαρχουσών δραστικών ουσιών που πρέπει να αξιολογηθούν για πιθανή έγκρισή τους για χρήση σε βιοκτόνα προϊόντα. Ο κατάλογος αυτός περιλαμβάνει το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση. |
| --- | --- |

(1)

Ο κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής (2) καταρτίζει κατάλογο των υπαρχουσών δραστικών ουσιών που πρέπει να αξιολογηθούν για πιθανή έγκρισή τους για χρήση σε βιοκτόνα προϊόντα. Ο κατάλογος αυτός περιλαμβάνει το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση.

| (2) | Το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αξιολογήθηκε για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 19, απωθητικά και προσελκυστικά, όπως ορίζεται στο παράρτημα V του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. |
| --- | --- |

(2)

Το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αξιολογήθηκε για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 19, απωθητικά και προσελκυστικά, όπως ορίζεται στο παράρτημα V του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012.

| (3) | Η Γαλλία ορίστηκε κράτος μέλος εισηγητής και η αρμόδια αρχή αξιολόγησης της εν λόγω χώρας υπέβαλε την έκθεση αξιολόγησης, μαζί με τα συμπεράσματά της, στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Χημικών Προϊόντων (στο εξής: Οργανισμός) στις 18 Σεπτεμβρίου 2019. |
| --- | --- |

(3)

Η Γαλλία ορίστηκε κράτος μέλος εισηγητής και η αρμόδια αρχή αξιολόγησης της εν λόγω χώρας υπέβαλε την έκθεση αξιολόγησης, μαζί με τα συμπεράσματά της, στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Χημικών Προϊόντων (στο εξής: Οργανισμός) στις 18 Σεπτεμβρίου 2019.

| (4) | Σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 2 του κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 1062/2014, η επιτροπή βιοκτόνων εξέδωσε τη γνώμη του Οργανισμού στις 16 Ιουνίου 2020 (3), αφού έλαβε υπόψη τα συμπεράσματα της αρμόδιας αρχής αξιολόγησης. |
| --- | --- |

(4)

Σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 2 του κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 1062/2014, η επιτροπή βιοκτόνων εξέδωσε τη γνώμη του Οργανισμού στις 16 Ιουνίου 2020 (3), αφού έλαβε υπόψη τα συμπεράσματα της αρμόδιας αρχής αξιολόγησης.

| (5) | Σύμφωνα με την εν λόγω γνώμη, τα βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 19 που χρησιμοποιούν διοξείδιο του άνθρακα παραγόμενο από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αναμένεται να ικανοποιούν τις απαιτήσεις του άρθρου 19 παράγραφος 1 στοιχείο β) του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Στη γνώμη του ο Οργανισμός κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι η εν λόγω δραστική ουσία δεν προκαλεί ανησυχία και είναι επιλέξιμη για καταχώριση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Σύμφωνα με την εν λόγω γνώμη, τα βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 19 που χρησιμοποιούν διοξείδιο του άνθρακα παραγόμενο από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αναμένεται να ικανοποιούν τις απαιτήσεις του άρθρου 19 παράγραφος 1 στοιχείο β) του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Στη γνώμη του ο Οργανισμός κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι η εν λόγω δραστική ουσία δεν προκαλεί ανησυχία και είναι επιλέξιμη για καταχώριση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012.

| (6) | Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τη γνώμη του Οργανισμού, είναι σκόπιμο να συμπεριληφθεί το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Δεδομένου ότι το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αξιολογήθηκε με βάση φάκελο δραστικής ουσίας που πληροί τις απαιτήσεις του άρθρου 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (4), το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση θα πρέπει να συμπεριληφθεί στην κατηγορία 6 του παραρτήματος I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, «Ουσίες για τις οποίες ένα κράτος μέλος έχει επικυρώσει φάκελο δραστικής ουσίας σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 3 του παρόντος κανονισμού ή έχει αποδεχθεί τέτοιο φάκελο σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ». |
| --- | --- |

(6)

Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη τη γνώμη του Οργανισμού, είναι σκόπιμο να συμπεριληφθεί το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Δεδομένου ότι το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση αξιολογήθηκε με βάση φάκελο δραστικής ουσίας που πληροί τις απαιτήσεις του άρθρου 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (4), το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση θα πρέπει να συμπεριληφθεί στην κατηγορία 6 του παραρτήματος I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, «Ουσίες για τις οποίες ένα κράτος μέλος έχει επικυρώσει φάκελο δραστικής ουσίας σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 3 του παρόντος κανονισμού ή έχει αποδεχθεί τέτοιο φάκελο σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ».

| (7) | Το άρθρο 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 περιλαμβάνει μεταβατικά μέτρα για την περίπτωση που υφιστάμενη δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασίας για τη συστηματική εξέταση υπαρχουσών δραστικών ουσιών εγκρίνεται σύμφωνα με τον εν λόγω κανονισμό. Όσον αφορά το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση για τον τύπο προϊόντων 19, ως ημερομηνία έγκρισης για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του εν λόγω κανονισμού θα πρέπει να οριστεί η 1η Ιουλίου 2022, ώστε να δοθεί επαρκής χρόνος για την υποβολή αιτήσεων χορήγησης άδειας σύμφωνα με το άρθρο 89 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του εν λόγω κανονισμού, |
| --- | --- |

(7)

Το άρθρο 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 περιλαμβάνει μεταβατικά μέτρα για την περίπτωση που υφιστάμενη δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασίας για τη συστηματική εξέταση υπαρχουσών δραστικών ουσιών εγκρίνεται σύμφωνα με τον εν λόγω κανονισμό. Όσον αφορά το διοξείδιο του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση για τον τύπο προϊόντων 19, ως ημερομηνία έγκρισης για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του εν λόγω κανονισμού θα πρέπει να οριστεί η 1η Ιουλίου 2022, ώστε να δοθεί επαρκής χρόνος για την υποβολή αιτήσεων χορήγησης άδειας σύμφωνα με το άρθρο 89 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του εν λόγω κανονισμού,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 τροποποιείται σύμφωνα με το παράρτημα του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, η ημερομηνία έγκρισης του διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση για τον τύπο προϊόντων 19 είναι η 1η Ιουλίου 2022.

Άρθρο 3

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 10 Μαρτίου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 167 της 27.6.2012, σ. 1.

1

(2)  Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής, της 4ης Αυγούστου 2014, σχετικά με το πρόγραμμα εργασιών για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών που περιέχονται σε βιοκτόνα τα οποία αναφέρονται στον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΕ L 294 της 10.10.2014, σ. 1).

2

(3)  Γνωμοδότηση της επιτροπής βιοκτόνων σχετικά με την αίτηση για την έγκριση της δραστικής ουσίας: Διοξείδιο του άνθρακα παραγόμενο από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση, τύπος προϊόντων: 19, ECHA/BPC/249/2020, που εκδόθηκε στις 16 Ιουνίου 2020.

3

(4)  Οδηγία 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 16ης Φεβρουαρίου 1998, για τη διάθεση βιοκτόνων στην αγορά (ΕΕ L 123 της 24.4.1998, σ. 1).

4

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, στην κατηγορία 6 του καταλόγου δραστικών ουσιών που αναφέρονται στο άρθρο 25 στοιχείο α), προστίθεται η ακόλουθη καταχώριση:

| Αριθμός ΕΚ | Ονομασία/ομάδα | Περιορισμός | Σχόλιο |
| --- | --- | --- | --- |
| «204-696-9 | Διοξείδιο του άνθρακα παραγόμενο από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση  (*1) | | αριθ. CAS 124-38-9 |

Αριθμός ΕΚ

Ονομασία/ομάδα

Περιορισμός

Σχόλιο

«204-696-9

Διοξείδιο του άνθρακα παραγόμενο από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση  (*1)

αριθ. CAS 124-38-9

---

(*1)  Η ημερομηνία έγκρισης του διοξειδίου του άνθρακα που παράγεται από προπάνιο, βουτάνιο ή μείγμα αμφοτέρων με καύση για τον τύπο προϊόντων 19 για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 είναι η 1η Ιουλίου 2022.».

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/81 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/81

---

ΚΑΤ’ ΕΞΟΥΣΙΟΔΟΤΗΣΗ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/807 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 10ης Μαρτίου 2021

για την τροποποίηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου με σκοπό την καταχώριση του σορβικού καλίου ως δραστικής ουσίας στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (EE) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 22ας Μαΐου 2012, σχετικά με τη διάθεση στην αγορά και τη χρήση βιοκτόνων (1), και ιδίως το άρθρο 28 παράγραφος 1.

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Το (E,E)-εξα-2,4-διενοϊκό κάλιο (σορβικό κάλιο) αξιολογήθηκε ως υπάρχουσα δραστική ουσία στο πλαίσιο του προγράμματος εργασίας για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 89 παράγραφος 1 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 και υλοποιείται σύμφωνα με τον κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής (2). |
| --- | --- |

(1)

Το (E,E)-εξα-2,4-διενοϊκό κάλιο (σορβικό κάλιο) αξιολογήθηκε ως υπάρχουσα δραστική ουσία στο πλαίσιο του προγράμματος εργασίας για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών, το οποίο αναφέρεται στο άρθρο 89 παράγραφος 1 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 και υλοποιείται σύμφωνα με τον κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής (2).

| (2) | Σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 2 του κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 1062/2014, η γνώμη του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Χημικών Προϊόντων (στο εξής: Οργανισμός) διατυπώθηκε στις 4 Δεκεμβρίου 2014 από την επιτροπή βιοκτόνων (3), αφού ελήφθησαν υπόψη τα συμπεράσματα της αρμόδιας αρχής αξιολόγησης. Δεδομένου ότι η αξιολόγηση από την αρμόδια αρχή ολοκληρώθηκε στις 20 Οκτωβρίου 2010, η αίτηση για την έγκριση του σορβικού καλίου εξετάστηκε σύμφωνα με την οδηγία 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (4), όπως προβλέπεται στο άρθρο 90 παράγραφος 2 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, και ο Οργανισμός, στη γνώμη του, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 8 που περιέχουν σορβικό κάλιο μπορεί να αναμένεται ότι πληρούν τις απαιτήσεις του άρθρου 5 της οδηγίας 98/8/ΕΚ. |
| --- | --- |

(2)

Σύμφωνα με το άρθρο 7 παράγραφος 2 του κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 1062/2014, η γνώμη του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Χημικών Προϊόντων (στο εξής: Οργανισμός) διατυπώθηκε στις 4 Δεκεμβρίου 2014 από την επιτροπή βιοκτόνων (3), αφού ελήφθησαν υπόψη τα συμπεράσματα της αρμόδιας αρχής αξιολόγησης. Δεδομένου ότι η αξιολόγηση από την αρμόδια αρχή ολοκληρώθηκε στις 20 Οκτωβρίου 2010, η αίτηση για την έγκριση του σορβικού καλίου εξετάστηκε σύμφωνα με την οδηγία 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (4), όπως προβλέπεται στο άρθρο 90 παράγραφος 2 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, και ο Οργανισμός, στη γνώμη του, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 8 που περιέχουν σορβικό κάλιο μπορεί να αναμένεται ότι πληρούν τις απαιτήσεις του άρθρου 5 της οδηγίας 98/8/ΕΚ.

| (3) | Ως εκ τούτου, το σορβικό κάλιο εγκρίθηκε ως δραστική ουσία για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 8 με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2015/1729 της Επιτροπής (5). |
| --- | --- |

(3)

Ως εκ τούτου, το σορβικό κάλιο εγκρίθηκε ως δραστική ουσία για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 8 με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2015/1729 της Επιτροπής (5).

| (4) | Το σορβικό κάλιο εξακολουθεί να περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασιών για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 6. |
| --- | --- |

(4)

Το σορβικό κάλιο εξακολουθεί να περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασιών για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 6.

| (5) | Στη γνώμη που εξέδωσε στις 4 Δεκεμβρίου 2014 ο Οργανισμός κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι το σορβικό κάλιο πληροί τα κριτήρια για καταχώριση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Στη γνώμη που εξέδωσε στις 4 Δεκεμβρίου 2014 ο Οργανισμός κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι το σορβικό κάλιο πληροί τα κριτήρια για καταχώριση στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012.

| (6) | Με βάση τη γνώμη του Οργανισμού, είναι σκόπιμο να συμπεριληφθεί το σορβικό κάλιο στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Δεδομένου ότι το σορβικό κάλιο αξιολογήθηκε βάσει φακέλου δραστικής ουσίας που έχει γίνει αποδεκτός σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ, το σορβικό κάλιο θα πρέπει να συμπεριληφθεί στην κατηγορία 6 του παραρτήματος I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Με βάση τη γνώμη του Οργανισμού, είναι σκόπιμο να συμπεριληφθεί το σορβικό κάλιο στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012. Δεδομένου ότι το σορβικό κάλιο αξιολογήθηκε βάσει φακέλου δραστικής ουσίας που έχει γίνει αποδεκτός σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 1 της οδηγίας 98/8/ΕΚ, το σορβικό κάλιο θα πρέπει να συμπεριληφθεί στην κατηγορία 6 του παραρτήματος I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012.

| (7) | Το άρθρο 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 περιλαμβάνει μεταβατικά μέτρα για την περίπτωση που υφιστάμενη δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασίας για τη συστηματική εξέταση υπαρχουσών δραστικών ουσιών εγκρίνεται σύμφωνα με τον εν λόγω κανονισμό. Όσον αφορά το σορβικό κάλιο για τον τύπο προϊόντων 6, η ημερομηνία έγκρισης για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του εν λόγω κανονισμού θα πρέπει να οριστεί η 1η Φεβρουαρίου 2023, ώστε να δοθεί επαρκής χρόνος για την υποβολή των αιτήσεων χορήγησης άδειας σύμφωνα με το άρθρο 89 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του εν λόγω κανονισμού, |
| --- | --- |

(7)

Το άρθρο 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 περιλαμβάνει μεταβατικά μέτρα για την περίπτωση που υφιστάμενη δραστική ουσία που περιλαμβάνεται στο πρόγραμμα εργασίας για τη συστηματική εξέταση υπαρχουσών δραστικών ουσιών εγκρίνεται σύμφωνα με τον εν λόγω κανονισμό. Όσον αφορά το σορβικό κάλιο για τον τύπο προϊόντων 6, η ημερομηνία έγκρισης για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του εν λόγω κανονισμού θα πρέπει να οριστεί η 1η Φεβρουαρίου 2023, ώστε να δοθεί επαρκής χρόνος για την υποβολή των αιτήσεων χορήγησης άδειας σύμφωνα με το άρθρο 89 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του εν λόγω κανονισμού,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012 τροποποιείται σύμφωνα με το παράρτημα του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, η ημερομηνία έγκρισης του σορβικού καλίου για τον τύπο προϊόντων 6 είναι η 1η Φεβρουαρίου 2023.

Άρθρο 3

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 10 Μαρτίου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 167 της 27.6.2012, σ. 1.

1

(2)  Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 1062/2014 της Επιτροπής, της 4ης Αυγούστου 2014, σχετικά με το πρόγραμμα εργασιών για τη συστηματική εξέταση όλων των υπαρχουσών δραστικών ουσιών που περιέχονται σε βιοκτόνα τα οποία αναφέρονται στον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 528/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΕ L 294 της 10.10.2014, σ. 1).

2

(3)  Γνωμοδότηση της επιτροπής βιοκτόνων σχετικά με την αίτηση για την έγκριση της δραστικής ουσίας: Σορβικό κάλιο, τύπος προϊόντος: 8, ECHA/BPC/37/2014, που εκδόθηκε στις 4 Δεκεμβρίου 2014.

3

(4)  Οδηγία 98/8/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 16ης Φεβρουαρίου 1998, για τη διάθεση βιοκτόνων στην αγορά (ΕΕ L 123 της 24.4.1998, σ. 1).

4

(5)  Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2015/1729 της Επιτροπής, της 28ης Σεπτεμβρίου 2015, για την έγκριση του σορβικού καλίου ως υπάρχουσας δραστικής ουσίας για χρήση σε βιοκτόνα του τύπου προϊόντων 8 (ΕΕ L 252 της 29.9.2015, σ. 24).

5

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Στο παράρτημα I του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 528/2012, στην κατηγορία 6 του καταλόγου δραστικών ουσιών που αναφέρονται στο άρθρο 25 στοιχείο α), προστίθεται η ακόλουθη καταχώριση:

| Αριθμός EC | Ονομασία/ομάδα | Περιορισμός | Σχόλιο |
| --- | --- | --- | --- |
| «246-376-1 | (E,E)-εξα-2,4-διενοϊκό κάλιο (σορβικό κάλιο)  (*1) | Ελάχιστος βαθμός καθαρότητας της δραστικής ουσίας  (*2): 990 g/kg | Αριθ. CAS 24634-61-5 |

Αριθμός EC

Ονομασία/ομάδα

Περιορισμός

Σχόλιο

«246-376-1

(E,E)-εξα-2,4-διενοϊκό κάλιο (σορβικό κάλιο)  (*1)

Ελάχιστος βαθμός καθαρότητας της δραστικής ουσίας  (*2): 990 g/kg

Αριθ. CAS 24634-61-5

---

(*1)  Η ημερομηνία έγκρισης του σορβικού καλίου για τον τύπο προϊόντων 6 για τους σκοπούς του άρθρου 89 παράγραφος 3 είναι η 1η Φεβρουαρίου 2023.

(*2)  Η καθαρότητα που εμφαίνεται στη στήλη αυτή είναι ο ελάχιστος βαθμός καθαρότητας της αξιολογηθείσας δραστικής ουσίας. Η δραστική ουσία στο προϊόν που τίθεται σε κυκλοφορία στην αγορά μπορεί να είναι ίσης ή διαφορετικής καθαρότητας, αν έχει αποδειχθεί ότι είναι τεχνικά ισοδύναμη με την αξιολογηθείσα δραστική ουσία.».

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/84 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/84

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/808 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 22ας Μαρτίου 2021

σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων για τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται σε τροφοπαραγωγά ζώα και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, καθώς και σχετικά με τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, και για την κατάργηση των αποφάσεων 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 15ης Μαρτίου 2017, για τους επίσημους ελέγχους και τις άλλες επίσημες δραστηριότητες που διενεργούνται με σκοπό την εξασφάλιση της εφαρμογής της νομοθεσίας για τα τρόφιμα και τις ζωοτροφές και των κανόνων για την υγεία και την καλή μεταχείριση των ζώων, την υγεία των φυτών και τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα, για την τροποποίηση των κανονισμών του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 999/2001, (ΕΚ) αριθ. 396/2005, (ΕΚ) αριθ. 1069/2009, (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, (ΕΕ) αριθ. 1151/2012, (EE) αριθ. 652/2014, (ΕΕ) 2016/429 και (ΕΕ) 2016/2031, των κανονισμών του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 1/2005 και (ΕΚ) αριθ. 1099/2009 και των οδηγιών του Συμβουλίου 98/58/ΕΚ, 1999/74/ΕΚ, 2007/43/ΕΚ, 2008/119/ΕΚ και 2008/120/ΕΚ και για την κατάργηση των κανονισμών του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 854/2004 και (ΕΚ) αριθ. 882/2004, των οδηγιών του Συμβουλίου 89/608/ΕΟΚ, 89/662/ΕΟΚ, 90/425/ΕΟΚ, 91/496/ΕΟΚ, 96/23/ΕΚ, 96/93/ΕΚ και 97/78/ΕΚ και της απόφασης 92/438/ΕΟΚ του Συμβουλίου (κανονισμός για τους επίσημους ελέγχους) (1), και ιδίως το άρθρο 34 παράγραφος 6,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Ο κανονισμός (ΕΕ) 2017/625 θεσπίζει κανόνες για τη διενέργεια επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων από τις αρμόδιες αρχές των κρατών μελών με σκοπό την επαλήθευση της συμμόρφωσης με τη νομοθεσία της Ένωσης όσον αφορά, μεταξύ άλλων, τον τομέα της ασφάλειας των τροφίμων σε όλα τα στάδια της παραγωγής, της μεταποίησης και της διανομής. Προβλέπει ειδικούς κανόνες για τους επίσημους ελέγχους σε σχέση με ουσίες των οποίων η χρήση μπορεί να οδηγήσει σε κατάλοιπα στα τρόφιμα και τις ζωοτροφές και καθορίζει γενικές απαιτήσεις για τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, τις εργαστηριακές αναλύσεις και τις δοκιμές κατά τη διάρκεια επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων. |
| --- | --- |

(1)

Ο κανονισμός (ΕΕ) 2017/625 θεσπίζει κανόνες για τη διενέργεια επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων από τις αρμόδιες αρχές των κρατών μελών με σκοπό την επαλήθευση της συμμόρφωσης με τη νομοθεσία της Ένωσης όσον αφορά, μεταξύ άλλων, τον τομέα της ασφάλειας των τροφίμων σε όλα τα στάδια της παραγωγής, της μεταποίησης και της διανομής. Προβλέπει ειδικούς κανόνες για τους επίσημους ελέγχους σε σχέση με ουσίες των οποίων η χρήση μπορεί να οδηγήσει σε κατάλοιπα στα τρόφιμα και τις ζωοτροφές και καθορίζει γενικές απαιτήσεις για τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, τις εργαστηριακές αναλύσεις και τις δοκιμές κατά τη διάρκεια επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων.

| (2) | Η απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής (2) καθορίζει απαιτήσεις σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων από τις αναλύσεις ορισμένων ουσιών και των καταλοίπων τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους, ενώ η απόφαση 98/179/ΕΚ της Επιτροπής (3) θεσπίζει λεπτομερείς κανόνες όσον αφορά την επίσημη δειγματοληψία για τον έλεγχο της ανίχνευσης ορισμένων ουσιών και των καταλοίπων τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους. Αμφότερες οι αποφάσεις εκδόθηκαν με βάση την οδηγία 96/23/ΕΚ του Συμβουλίου (4), η οποία καταργήθηκε με τον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625. Λόγω των νέων επιστημονικών εξελίξεων, οι εν λόγω κανόνες θα πρέπει να επικαιροποιηθούν και να ενσωματωθούν στο πλαίσιο των επίσημων ελέγχων που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625. |
| --- | --- |

(2)

Η απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής (2) καθορίζει απαιτήσεις σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων από τις αναλύσεις ορισμένων ουσιών και των καταλοίπων τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους, ενώ η απόφαση 98/179/ΕΚ της Επιτροπής (3) θεσπίζει λεπτομερείς κανόνες όσον αφορά την επίσημη δειγματοληψία για τον έλεγχο της ανίχνευσης ορισμένων ουσιών και των καταλοίπων τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους. Αμφότερες οι αποφάσεις εκδόθηκαν με βάση την οδηγία 96/23/ΕΚ του Συμβουλίου (4), η οποία καταργήθηκε με τον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625. Λόγω των νέων επιστημονικών εξελίξεων, οι εν λόγω κανόνες θα πρέπει να επικαιροποιηθούν και να ενσωματωθούν στο πλαίσιο των επίσημων ελέγχων που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625.

| (3) | Σύμφωνα με το άρθρο 1 δεύτερη παράγραφος της απόφασης 2002/657/ΕΚ, η εν λόγω απόφαση δεν εφαρμόζεται σε ουσίες για τις οποίες έχουν θεσπιστεί ειδικότεροι κανόνες με άλλες ενωσιακές νομοθετικές πράξεις. Οι ουσίες αυτές είναι οι μυκοτοξίνες στα τρόφιμα, οι διοξίνες και τα παρόμοια με διοξίνες πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCB) στα τρόφιμα, και ο μόλυβδος, το κάδμιο, ο υδράργυρος και το βενζο[a]πυρένιο στα τρόφιμα. Οι μυκοτοξίνες στα τρόφιμα πρέπει να πληρούν τις απαιτήσεις που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 401/2006 της Επιτροπής (5) για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των επιπέδων μυκοτοξινών στα τρόφιμα. Στην περίπτωση των διοξινών και των παρόμοιων με διοξίνες PCB εφαρμόζεται ο κανονισμός (ΕΕ) 2017/644 της Επιτροπής (6) για τον καθορισμό των μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον έλεγχο των επιπέδων των διοξινών, των παρόμοιων με διοξίνες PCB και των μη παρόμοιων με διοξίνες PCB σε ορισμένα τρόφιμα. Οι διατάξεις για τη δειγματοληψία και την ανάλυση όσον αφορά τους επίσημους ελέγχους για τον μόλυβδο, το κάδμιο, τον υδράργυρο και το βενζο[a]πυρένιο στα τρόφιμα καθορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 333/2007 της Επιτροπής (7). |
| --- | --- |

(3)

Σύμφωνα με το άρθρο 1 δεύτερη παράγραφος της απόφασης 2002/657/ΕΚ, η εν λόγω απόφαση δεν εφαρμόζεται σε ουσίες για τις οποίες έχουν θεσπιστεί ειδικότεροι κανόνες με άλλες ενωσιακές νομοθετικές πράξεις. Οι ουσίες αυτές είναι οι μυκοτοξίνες στα τρόφιμα, οι διοξίνες και τα παρόμοια με διοξίνες πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCB) στα τρόφιμα, και ο μόλυβδος, το κάδμιο, ο υδράργυρος και το βενζο[a]πυρένιο στα τρόφιμα. Οι μυκοτοξίνες στα τρόφιμα πρέπει να πληρούν τις απαιτήσεις που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 401/2006 της Επιτροπής (5) για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των επιπέδων μυκοτοξινών στα τρόφιμα. Στην περίπτωση των διοξινών και των παρόμοιων με διοξίνες PCB εφαρμόζεται ο κανονισμός (ΕΕ) 2017/644 της Επιτροπής (6) για τον καθορισμό των μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον έλεγχο των επιπέδων των διοξινών, των παρόμοιων με διοξίνες PCB και των μη παρόμοιων με διοξίνες PCB σε ορισμένα τρόφιμα. Οι διατάξεις για τη δειγματοληψία και την ανάλυση όσον αφορά τους επίσημους ελέγχους για τον μόλυβδο, το κάδμιο, τον υδράργυρο και το βενζο[a]πυρένιο στα τρόφιμα καθορίζονται στον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 333/2007 της Επιτροπής (7).

| (4) | Για λόγους σαφήνειας και ασφάλειας δικαίου, είναι σκόπιμο να συγχωνευθούν οι διατάξεις που ισχύουν για τη δειγματοληψία και την ανάλυση όσον αφορά τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες σε μια ενιαία νομική πράξη, όπως στην περίπτωση των μυκοτοξινών, των διοξινών, των παρόμοιων με διοξίνες PCB, του μολύβδου, του καδμίου, του υδραργύρου και του βενζο[a]πυρενίου στα τρόφιμα. |
| --- | --- |

(4)

Για λόγους σαφήνειας και ασφάλειας δικαίου, είναι σκόπιμο να συγχωνευθούν οι διατάξεις που ισχύουν για τη δειγματοληψία και την ανάλυση όσον αφορά τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες σε μια ενιαία νομική πράξη, όπως στην περίπτωση των μυκοτοξινών, των διοξινών, των παρόμοιων με διοξίνες PCB, του μολύβδου, του καδμίου, του υδραργύρου και του βενζο[a]πυρενίου στα τρόφιμα.

| (5) | Κατά συνέπεια, οι αποφάσεις 98/179/ΕΚ και 2002/657/ΕΚ θα πρέπει να καταργηθούν και να αντικατασταθούν από τον παρόντα κανονισμό. |
| --- | --- |

(5)

Κατά συνέπεια, οι αποφάσεις 98/179/ΕΚ και 2002/657/ΕΚ θα πρέπει να καταργηθούν και να αντικατασταθούν από τον παρόντα κανονισμό.

| (6) | Σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1831/2003 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (8), κοκκιδιοστατικά και ιστομονοστατικά (ιστομοναδοστατικά) μπορούν να χρησιμοποιούνται ως πρόσθετες ύλες ζωοτροφών και, ως εκ τούτου, για τις αναλύσεις της περιεκτικότητάς τους στις ζωοτροφές εφαρμόζεται ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 152/2009 της Επιτροπής (9) για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των ζωοτροφών. Ωστόσο, ο παρών κανονισμός θα πρέπει να εφαρμόζεται στις περιπτώσεις όπου γίνεται ανάλυση ζωοτροφών στο πλαίσιο επακόλουθων ενεργειών κατά τη διάρκεια διερευνήσεων σχετικά με την πηγή μη συμμορφούμενων δειγμάτων σε περιπτώσεις υποψίας ή διαπίστωσης μη συμμόρφωσης με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση ή στα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών οι οποίες έχουν εγκριθεί για χρήση σε κτηνιατρικά φάρμακα ή ως πρόσθετες ύλες ζωοτροφών ή με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών ή στα κατάλοιπά τους. |
| --- | --- |

(6)

Σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1831/2003 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (8), κοκκιδιοστατικά και ιστομονοστατικά (ιστομοναδοστατικά) μπορούν να χρησιμοποιούνται ως πρόσθετες ύλες ζωοτροφών και, ως εκ τούτου, για τις αναλύσεις της περιεκτικότητάς τους στις ζωοτροφές εφαρμόζεται ο κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 152/2009 της Επιτροπής (9) για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των ζωοτροφών. Ωστόσο, ο παρών κανονισμός θα πρέπει να εφαρμόζεται στις περιπτώσεις όπου γίνεται ανάλυση ζωοτροφών στο πλαίσιο επακόλουθων ενεργειών κατά τη διάρκεια διερευνήσεων σχετικά με την πηγή μη συμμορφούμενων δειγμάτων σε περιπτώσεις υποψίας ή διαπίστωσης μη συμμόρφωσης με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση ή στα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών οι οποίες έχουν εγκριθεί για χρήση σε κτηνιατρικά φάρμακα ή ως πρόσθετες ύλες ζωοτροφών ή με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών ή στα κατάλοιπά τους.

| (7) | Για να εξασφαλιστεί η συνέχεια στη διενέργεια των επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων όσον αφορά τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών και για να αποφευχθεί η ανάγκη ταυτόχρονης επανεπικύρωσης όλων των μεθόδων, οι μέθοδοι που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού μπορούν να παραμείνουν σε χρήση για περιορισμένο χρονικό διάστημα, με την επιφύλαξη των απαιτήσεων του παραρτήματος I σημεία 2 και 3 της απόφασης 2002/657/ΕΚ. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να δοθεί στα κράτη μέλη επαρκής χρόνος ώστε να εφαρμόσουν τις απαιτήσεις που ορίζονται στον παρόντα κανονισμό σε όλες τις αναλυτικές μεθόδους. |
| --- | --- |

(7)

Για να εξασφαλιστεί η συνέχεια στη διενέργεια των επίσημων ελέγχων και άλλων επίσημων δραστηριοτήτων όσον αφορά τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών και για να αποφευχθεί η ανάγκη ταυτόχρονης επανεπικύρωσης όλων των μεθόδων, οι μέθοδοι που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού μπορούν να παραμείνουν σε χρήση για περιορισμένο χρονικό διάστημα, με την επιφύλαξη των απαιτήσεων του παραρτήματος I σημεία 2 και 3 της απόφασης 2002/657/ΕΚ. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να δοθεί στα κράτη μέλη επαρκής χρόνος ώστε να εφαρμόσουν τις απαιτήσεις που ορίζονται στον παρόντα κανονισμό σε όλες τις αναλυτικές μεθόδους.

| (8) | Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών, |
| --- | --- |

(8)

Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Αντικείμενο και πεδίο εφαρμογής

Ο παρών κανονισμός θεσπίζει κανόνες σχετικά με τις μεθόδους ανάλυσης που χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία και τις εργαστηριακές αναλύσεις όσον αφορά τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών σε ζώντα τροφοπαραγωγά ζώα, καθώς και στα μέρη του σώματος τους και τα σωματικά υγρά, τα περιττώματα, τους ιστούς, τα προϊόντα ζωικής προέλευσης, τα ζωικά υποπροϊόντα, τις ζωοτροφές και το νερό τους. Θεσπίζει επίσης κανόνες για την ερμηνεία των αναλυτικών αποτελεσμάτων των εν λόγω εργαστηριακών αναλύσεων.

Ο παρών κανονισμός εφαρμόζεται στους επίσημους ελέγχους που αποσκοπούν στην εξακρίβωση της συμμόρφωσης με τις απαιτήσεις σχετικά με την παρουσία καταλοίπων φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών.

Άρθρο 2

Ορισμοί

Για τους σκοπούς του παρόντος κανονισμού, ισχύουν οι ορισμοί που περιέχονται στο άρθρο 2 του κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμού (ΕΕ) 2019/2090 της Επιτροπής (10), στον κανονισμό (ΕΕ) 2019/1871 της Επιτροπής (11), στο άρθρο 2 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 470/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (12) και στον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 315/93 του Συμβουλίου (13).

10

11

12

13

Ισχύουν επίσης οι ακόλουθοι ορισμοί:

| 1) | «απόλυτη ανάκτηση»: η απόδοση του τελικού σταδίου μιας αναλυτικής μεθόδου διαιρούμενη διά της ποσότητας της αναλυτέας ουσίας στο αρχικό δείγμα, εκφραζόμενη ως ποσοστό· |
| --- | --- |

1)

«απόλυτη ανάκτηση»: η απόδοση του τελικού σταδίου μιας αναλυτικής μεθόδου διαιρούμενη διά της ποσότητας της αναλυτέας ουσίας στο αρχικό δείγμα, εκφραζόμενη ως ποσοστό·

| 2) | «ορθότητα»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ ενός αποτελέσματος δοκιμής και της αποδεδεγμένα αληθούς τιμής αναφοράς, η οποία προσδιορίζεται με την εκτίμηση της αληθότητας και της ακρίβειας (14)· |
| --- | --- |

2)

«ορθότητα»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ ενός αποτελέσματος δοκιμής και της αποδεδεγμένα αληθούς τιμής αναφοράς, η οποία προσδιορίζεται με την εκτίμηση της αληθότητας και της ακρίβειας (14)·

14

| 3) | «σφάλμα τύπου α»: η πιθανότητα να είναι συμμορφούμενο το δοκιμασμένο δείγμα παρότι η μέτρηση έδωσε μη συμμορφούμενο αποτέλεσμα· |
| --- | --- |

3)

«σφάλμα τύπου α»: η πιθανότητα να είναι συμμορφούμενο το δοκιμασμένο δείγμα παρότι η μέτρηση έδωσε μη συμμορφούμενο αποτέλεσμα·

| 4) | «αναλυτέα ουσία»: το προς ανάλυση συστατικό ενός συστήματος· |
| --- | --- |

4)

«αναλυτέα ουσία»: το προς ανάλυση συστατικό ενός συστήματος·

| 5) | «εγκεκριμένη ουσία»: φαρμακολογικώς δραστική ουσία της οποίας η χρήση σε τροφοπαραγωγά ζώα έχει εγκριθεί σύμφωνα με την οδηγία 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (15)· |
| --- | --- |

5)

«εγκεκριμένη ουσία»: φαρμακολογικώς δραστική ουσία της οποίας η χρήση σε τροφοπαραγωγά ζώα έχει εγκριθεί σύμφωνα με την οδηγία 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (15)·

15

| 6) | «σφάλμα τύπου β»: η πιθανότητα το δοκιμασμένο δείγμα να είναι μη συμμορφούμενο στην πραγματικότητα, παρότι η μέτρηση έδωσε συμμορφούμενο αποτέλεσμα· |
| --- | --- |

6)

«σφάλμα τύπου β»: η πιθανότητα το δοκιμασμένο δείγμα να είναι μη συμμορφούμενο στην πραγματικότητα, παρότι η μέτρηση έδωσε συμμορφούμενο αποτέλεσμα·

| 7) | «συστηματικό σφάλμα»: η διαφορά μεταξύ της εκτιμώμενης τιμής του αποτελέσματος δοκιμής και μιας αποδεδεγμένης τιμής αναφοράς· |
| --- | --- |

7)

«συστηματικό σφάλμα»: η διαφορά μεταξύ της εκτιμώμενης τιμής του αποτελέσματος δοκιμής και μιας αποδεδεγμένης τιμής αναφοράς·

| 8) | «πρότυπο βαθμονόμησης»: ιχνηλάσιμο υλικό αναφοράς για μετρήσεις, το οποίο αντιπροσωπεύει την ποσότητα της υπό μελέτη ουσίας κατά τρόπον ώστε η τιμή της ουσίας να συνδέεται με κάποια βάση αναφοράς· |
| --- | --- |

8)

«πρότυπο βαθμονόμησης»: ιχνηλάσιμο υλικό αναφοράς για μετρήσεις, το οποίο αντιπροσωπεύει την ποσότητα της υπό μελέτη ουσίας κατά τρόπον ώστε η τιμή της ουσίας να συνδέεται με κάποια βάση αναφοράς·

| 9) | «πιστοποιημένο υλικό αναφοράς» (CRM): υλικό αναφοράς που συνοδεύεται από τεκμηρίωση η οποία έχει εκδοθεί από εξουσιοδοτημένο φορέα και παρέχει μία ή περισσότερες καθορισμένες τιμές ιδιοτήτων με τη σχετική αβεβαιότητα και ιχνηλασιμότητα, με χρήση έγκυρων διαδικασιών (16)· |
| --- | --- |

9)

«πιστοποιημένο υλικό αναφοράς» (CRM): υλικό αναφοράς που συνοδεύεται από τεκμηρίωση η οποία έχει εκδοθεί από εξουσιοδοτημένο φορέα και παρέχει μία ή περισσότερες καθορισμένες τιμές ιδιοτήτων με τη σχετική αβεβαιότητα και ιχνηλασιμότητα, με χρήση έγκυρων διαδικασιών (16)·

16

| 10) | «συγχρωματογραφία»: τεχνική κατά την οποία μια άγνωστη ουσία προστίθεται σε χρωματογραφικό φορέα μαζί με μία ή περισσότερες γνωστές ενώσεις, με την προσδοκία ότι η σύγκριση της συμπεριφοράς της άγνωστης ουσίας σε σχέση με τις γνωστές θα βοηθήσει στην ταυτοποίησή της· |
| --- | --- |

10)

«συγχρωματογραφία»: τεχνική κατά την οποία μια άγνωστη ουσία προστίθεται σε χρωματογραφικό φορέα μαζί με μία ή περισσότερες γνωστές ενώσεις, με την προσδοκία ότι η σύγκριση της συμπεριφοράς της άγνωστης ουσίας σε σχέση με τις γνωστές θα βοηθήσει στην ταυτοποίησή της·

| 11) | «συλλογική μελέτη»: η ανάλυση ενός ή περισσότερων ίδιων δειγμάτων με χρήση της ίδιας μεθόδου σε διαφορετικά εργαστήρια προκειμένου να προσδιοριστούν τα χαρακτηριστικά επιδόσεων της μεθόδου· η μελέτη επιτρέπει τον υπολογισμό του τυχαίου σφάλματος μέτρησης και του εργαστηριακού συστηματικού σφάλματος για τη χρησιμοποιούμενη μέθοδο· |
| --- | --- |

11)

«συλλογική μελέτη»: η ανάλυση ενός ή περισσότερων ίδιων δειγμάτων με χρήση της ίδιας μεθόδου σε διαφορετικά εργαστήρια προκειμένου να προσδιοριστούν τα χαρακτηριστικά επιδόσεων της μεθόδου· η μελέτη επιτρέπει τον υπολογισμό του τυχαίου σφάλματος μέτρησης και του εργαστηριακού συστηματικού σφάλματος για τη χρησιμοποιούμενη μέθοδο·

| 12) | «μέθοδος επιβεβαίωσης»: μέθοδος που παρέχει πλήρη ή συμπληρωματικά στοιχεία τα οποία επιτρέπουν την αναμφισβήτητη ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας και, εάν χρειάζεται, τον ποσοτικό προσδιορισμό της με έναν από τους παρακάτω τρόπους:






  α) | στο ανώτατο όριο καταλοίπων ή στο ανώτατο επίπεδο για τις εγκεκριμένες ουσίες· |
| --- | --- | --- |

12)

«μέθοδος επιβεβαίωσης»: μέθοδος που παρέχει πλήρη ή συμπληρωματικά στοιχεία τα οποία επιτρέπουν την αναμφισβήτητη ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας και, εάν χρειάζεται, τον ποσοτικό προσδιορισμό της με έναν από τους παρακάτω τρόπους:

α)

στο ανώτατο όριο καταλοίπων ή στο ανώτατο επίπεδο για τις εγκεκριμένες ουσίες·

| β) | στα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων (RPA) για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων· |
| --- | --- |

β)

στα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων (RPA) για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων·

| γ) | στη χαμηλότερη ευλόγως εφικτή συγκέντρωση για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων· |
| --- | --- |

γ)

στη χαμηλότερη ευλόγως εφικτή συγκέντρωση για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων·

| 13) | «συντελεστής κάλυψης (k)»: αριθμός που εκφράζει το επιθυμητό επίπεδο εμπιστοσύνης και ο οποίος συνδέεται με τη διευρυμένη αβεβαιότητα μέτρησης· |
| --- | --- |

13)

«συντελεστής κάλυψης (k)»: αριθμός που εκφράζει το επιθυμητό επίπεδο εμπιστοσύνης και ο οποίος συνδέεται με τη διευρυμένη αβεβαιότητα μέτρησης·

| 14) | «όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα)»: το όριο στο οποίο και πάνω από το οποίο μπορεί να συναχθεί με πιθανότητα σφάλματος α ότι ένα δείγμα είναι μη συμμορφούμενο, και η τιμή 1–α δηλώνει στατιστική βεβαιότητα, ως ποσοστό, ότι το επιτρεπόμενο όριο έχει ξεπεραστεί· |
| --- | --- |

14)

«όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα)»: το όριο στο οποίο και πάνω από το οποίο μπορεί να συναχθεί με πιθανότητα σφάλματος α ότι ένα δείγμα είναι μη συμμορφούμενο, και η τιμή 1–α δηλώνει στατιστική βεβαιότητα, ως ποσοστό, ότι το επιτρεπόμενο όριο έχει ξεπεραστεί·

| 15) | «ικανότητα ανίχνευσης διαλογής (CCβ)»: η χαμηλότερη περιεκτικότητα της αναλυτέας ουσίας που μπορεί να ανιχνευθεί ή να προσδιοριστεί ποσοτικά σε ένα δείγμα, με πιθανότητα σφάλματος β:






  α) | στην περίπτωση των απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων φαρμακολογικά δραστικών ουσιών, η CCβ είναι η χαμηλότερη συγκέντρωση στην οποία μια μέθοδος μπορεί να ανιχνεύσει ή να προσδιορίσει ποσοτικά, με στατιστική βεβαιότητα 1–β, τα δείγματα που περιέχουν κατάλοιπα απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων ουσιών· |
| --- | --- | --- |

15)

«ικανότητα ανίχνευσης διαλογής (CCβ)»: η χαμηλότερη περιεκτικότητα της αναλυτέας ουσίας που μπορεί να ανιχνευθεί ή να προσδιοριστεί ποσοτικά σε ένα δείγμα, με πιθανότητα σφάλματος β:

α)

στην περίπτωση των απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων φαρμακολογικά δραστικών ουσιών, η CCβ είναι η χαμηλότερη συγκέντρωση στην οποία μια μέθοδος μπορεί να ανιχνεύσει ή να προσδιορίσει ποσοτικά, με στατιστική βεβαιότητα 1–β, τα δείγματα που περιέχουν κατάλοιπα απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων ουσιών·

| β) | στην περίπτωση των εγκεκριμένων ουσιών, η CCβ είναι η συγκέντρωση στην οποία η μέθοδος μπορεί να ανιχνεύσει συγκεντρώσεις χαμηλότερες από το επιτρεπόμενο όριο με στατιστική βεβαιότητα 1–β· |
| --- | --- |

β)

στην περίπτωση των εγκεκριμένων ουσιών, η CCβ είναι η συγκέντρωση στην οποία η μέθοδος μπορεί να ανιχνεύσει συγκεντρώσεις χαμηλότερες από το επιτρεπόμενο όριο με στατιστική βεβαιότητα 1–β·

| 16) | «εμβολιασμένο υλικό δείγματος»: δείγμα εμπλουτισμένο με γνωστή ποσότητα της αναλυτέας ουσίας προς ανίχνευση ή ποσοτικό προσδιορισμό· |
| --- | --- |

16)

«εμβολιασμένο υλικό δείγματος»: δείγμα εμπλουτισμένο με γνωστή ποσότητα της αναλυτέας ουσίας προς ανίχνευση ή ποσοτικό προσδιορισμό·

| 17) | «διεργαστηριακή μελέτη»: η οργάνωση, διεξαγωγή και αξιολόγηση αναλύσεων του ιδίου δείγματος ή δειγμάτων από δύο ή περισσότερα εργαστήρια υπό προκαθορισμένες συνθήκες, είτε σε μορφή συλλογικής μελέτης είτε ως δοκιμή τεχνικής ικανότητας, με στόχο την αξιολόγηση των επιδόσεων της ανάλυσης· |
| --- | --- |

17)

«διεργαστηριακή μελέτη»: η οργάνωση, διεξαγωγή και αξιολόγηση αναλύσεων του ιδίου δείγματος ή δειγμάτων από δύο ή περισσότερα εργαστήρια υπό προκαθορισμένες συνθήκες, είτε σε μορφή συλλογικής μελέτης είτε ως δοκιμή τεχνικής ικανότητας, με στόχο την αξιολόγηση των επιδόσεων της ανάλυσης·

| 18) | «εσωτερικό πρότυπο (IS)»: ουσία η οποία δεν περιέχεται στο δείγμα και έχει φυσικοχημικές ιδιότητες όσο το δυνατόν πλησιέστερες στις ιδιότητες της αναλυτέας ουσίας προς ταυτοποίηση ή ποσοτικό προσδιορισμό· |
| --- | --- |

18)

«εσωτερικό πρότυπο (IS)»: ουσία η οποία δεν περιέχεται στο δείγμα και έχει φυσικοχημικές ιδιότητες όσο το δυνατόν πλησιέστερες στις ιδιότητες της αναλυτέας ουσίας προς ταυτοποίηση ή ποσοτικό προσδιορισμό·

| 19) | «επίπεδο που ενδιαφέρει»: η συγκέντρωση μιας αναλυτέας ή άλλης ουσίας σε ένα δείγμα, η οποία είναι σημαντική προκειμένου να προσδιοριστεί η συμμόρφωση με τη νομοθεσία όσον αφορά:






  α) | το ανώτατο όριο καταλοίπων ή το ανώτατο όριο για τις εγκεκριμένες ουσίες σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 124/2009 της Επιτροπής (17) και τον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 37/2010 της Επιτροπής (18)· |
| --- | --- | --- |

19)

«επίπεδο που ενδιαφέρει»: η συγκέντρωση μιας αναλυτέας ή άλλης ουσίας σε ένα δείγμα, η οποία είναι σημαντική προκειμένου να προσδιοριστεί η συμμόρφωση με τη νομοθεσία όσον αφορά:

α)

το ανώτατο όριο καταλοίπων ή το ανώτατο όριο για τις εγκεκριμένες ουσίες σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 124/2009 της Επιτροπής (17) και τον κανονισμό (ΕΕ) αριθ. 37/2010 της Επιτροπής (18)·

17

18

| β) | σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων προκειμένου για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/1871· |
| --- | --- |

β)

σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων προκειμένου για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) 2019/1871·

| γ) | τη χαμηλότερη συγκέντρωση που μπορεί να επιτευχθεί κατά την ανάλυση, για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων· |
| --- | --- |

γ)

τη χαμηλότερη συγκέντρωση που μπορεί να επιτευχθεί κατά την ανάλυση, για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων·

| 20) | «κατώτατο βαθμονομημένο επίπεδο» (LCL): η χαμηλότερη συγκέντρωση στην οποία έχει βαθμονομηθεί το σύστημα μέτρησης· |
| --- | --- |

20)

«κατώτατο βαθμονομημένο επίπεδο» (LCL): η χαμηλότερη συγκέντρωση στην οποία έχει βαθμονομηθεί το σύστημα μέτρησης·

| 21) | «μήτρα»: το υλικό από το οποίο λαμβάνεται δείγμα· |
| --- | --- |

21)

«μήτρα»: το υλικό από το οποίο λαμβάνεται δείγμα·

| 22) | «επίδραση μήτρας»: η διαφορά της αναλυτικής απόκρισης μεταξύ ενός προτύπου διαλυμένου στον διαλύτη και ενός προτύπου αντίστοιχης μήτρας, είτε χωρίς διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου είτε με διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου· |
| --- | --- |

22)

«επίδραση μήτρας»: η διαφορά της αναλυτικής απόκρισης μεταξύ ενός προτύπου διαλυμένου στον διαλύτη και ενός προτύπου αντίστοιχης μήτρας, είτε χωρίς διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου είτε με διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου·

| 23) | «πρότυπο αντίστοιχης μήτρας»: τυφλό μήτρας (δηλαδή χωρίς αναλυτέα ουσία) στο οποίο προστίθεται η αναλυτέα ουσία σε μια κλίμακα συγκεντρώσεων μετά από επεξεργασία του δείγματος· |
| --- | --- |

23)

«πρότυπο αντίστοιχης μήτρας»: τυφλό μήτρας (δηλαδή χωρίς αναλυτέα ουσία) στο οποίο προστίθεται η αναλυτέα ουσία σε μια κλίμακα συγκεντρώσεων μετά από επεξεργασία του δείγματος·

| 24) | «πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας»: τυφλό μήτρας (δηλαδή χωρίς αναλυτέα ουσία) στο οποίο προστίθεται η αναλυτέα ουσία σε μια κλίμακα συγκεντρώσεων πριν από την εκχύλιση με διαλύτη και την επεξεργασία του δείγματος· |
| --- | --- |

24)

«πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας»: τυφλό μήτρας (δηλαδή χωρίς αναλυτέα ουσία) στο οποίο προστίθεται η αναλυτέα ουσία σε μια κλίμακα συγκεντρώσεων πριν από την εκχύλιση με διαλύτη και την επεξεργασία του δείγματος·

| 25) | «μετρητέο μέγεθος»: το συγκεκριμένο φυσικό μέγεθος προς μέτρηση· |
| --- | --- |

25)

«μετρητέο μέγεθος»: το συγκεκριμένο φυσικό μέγεθος προς μέτρηση·

| 26) | «αβεβαιότητα μέτρησης»: μη αρνητική παράμετρος που συνδέεται με το αποτέλεσμα της μέτρησης και χαρακτηρίζει τη διασπορά τιμών που θα μπορούσε εύλογα να αποδοθεί στο μετρητέο μέγεθος, με βάση τις πληροφορίες που χρησιμοποιήθηκαν· |
| --- | --- |

26)

«αβεβαιότητα μέτρησης»: μη αρνητική παράμετρος που συνδέεται με το αποτέλεσμα της μέτρησης και χαρακτηρίζει τη διασπορά τιμών που θα μπορούσε εύλογα να αποδοθεί στο μετρητέο μέγεθος, με βάση τις πληροφορίες που χρησιμοποιήθηκαν·

| 27) | «κριτήρια επιδόσεων»: απαιτήσεις για ένα χαρακτηριστικό επιδόσεων με βάση τις οποίες μπορεί να θεωρηθεί ότι η αναλυτική μέθοδος είναι κατάλληλη για την προβλεπόμενη χρήση και παράγει αξιόπιστα αποτελέσματα· |
| --- | --- |

27)

«κριτήρια επιδόσεων»: απαιτήσεις για ένα χαρακτηριστικό επιδόσεων με βάση τις οποίες μπορεί να θεωρηθεί ότι η αναλυτική μέθοδος είναι κατάλληλη για την προβλεπόμενη χρήση και παράγει αξιόπιστα αποτελέσματα·

| 28) | «ακρίβεια»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ ανεξάρτητων αποτελεσμάτων δοκιμής που λαμβάνονται υπό καθορισμένες συνθήκες, ο οποίος εκφράζεται ως η τυπική απόκλιση ή ο συντελεστής μεταβλητότητας των αποτελεσμάτων· |
| --- | --- |

28)

«ακρίβεια»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ ανεξάρτητων αποτελεσμάτων δοκιμής που λαμβάνονται υπό καθορισμένες συνθήκες, ο οποίος εκφράζεται ως η τυπική απόκλιση ή ο συντελεστής μεταβλητότητας των αποτελεσμάτων·

| 29) | «ποιοτική μέθοδος»: αναλυτική μέθοδος η οποία ανιχνεύει ή ταυτοποιεί μια ουσία ή μια ομάδα ουσιών βάσει των χημικών, βιολογικών ή φυσικών ιδιοτήτων της· |
| --- | --- |

29)

«ποιοτική μέθοδος»: αναλυτική μέθοδος η οποία ανιχνεύει ή ταυτοποιεί μια ουσία ή μια ομάδα ουσιών βάσει των χημικών, βιολογικών ή φυσικών ιδιοτήτων της·

| 30) | «ποσοτική μέθοδος»: αναλυτική μέθοδος η οποία προσδιορίζει την ποσότητα ή το κλάσμα μάζας μιας ουσίας κατά τρόπον ώστε αυτό να μπορεί να εκφραστεί ως αριθμητική τιμή σε κατάλληλες μονάδες μέτρησης· |
| --- | --- |

30)

«ποσοτική μέθοδος»: αναλυτική μέθοδος η οποία προσδιορίζει την ποσότητα ή το κλάσμα μάζας μιας ουσίας κατά τρόπον ώστε αυτό να μπορεί να εκφραστεί ως αριθμητική τιμή σε κατάλληλες μονάδες μέτρησης·

| 31) | «ανάκτηση»: η διορθωμένη ως προς την ανάκτηση ποσότητα της αναλυτέας ουσίας διαιρούμενη διά της εμβολιασμένης ποσότητας αναλυτέας ουσίας στο δείγμα μήτρας, εκφραζόμενη ως ποσοστό· |
| --- | --- |

31)

«ανάκτηση»: η διορθωμένη ως προς την ανάκτηση ποσότητα της αναλυτέας ουσίας διαιρούμενη διά της εμβολιασμένης ποσότητας αναλυτέας ουσίας στο δείγμα μήτρας, εκφραζόμενη ως ποσοστό·

| 32) | «διόρθωση ανάκτησης»: η χρήση εσωτερικών προτύπων, η χρήση καμπύλης βαθμονόμησης μήτρας και η χρήση διορθωτικού συντελεστή ανάκτησης, καθώς και ένας συνδυασμός αυτών των προσεγγίσεων· |
| --- | --- |

32)

«διόρθωση ανάκτησης»: η χρήση εσωτερικών προτύπων, η χρήση καμπύλης βαθμονόμησης μήτρας και η χρήση διορθωτικού συντελεστή ανάκτησης, καθώς και ένας συνδυασμός αυτών των προσεγγίσεων·

| 33) | «υλικό αναφοράς»: υλικό επαρκώς ομοιογενές και σταθερό ως προς μία ή περισσότερες καθορισμένες ιδιότητες, το οποίο έχει αποδειχθεί κατάλληλο για την προβλεπόμενη χρήση του σε διαδικασία μέτρησης ή στην εξέταση ονομαστικών ιδιοτήτων (19)· |
| --- | --- |

33)

«υλικό αναφοράς»: υλικό επαρκώς ομοιογενές και σταθερό ως προς μία ή περισσότερες καθορισμένες ιδιότητες, το οποίο έχει αποδειχθεί κατάλληλο για την προβλεπόμενη χρήση του σε διαδικασία μέτρησης ή στην εξέταση ονομαστικών ιδιοτήτων (19)·

19

| 34) | «σχετική επίδραση μήτρας»: η διαφορά της αναλυτικής απόκρισης μεταξύ προτύπου διαλυμένου στον διαλύτη και προτύπου αντίστοιχης μήτρας, με διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου· |
| --- | --- |

34)

«σχετική επίδραση μήτρας»: η διαφορά της αναλυτικής απόκρισης μεταξύ προτύπου διαλυμένου στον διαλύτη και προτύπου αντίστοιχης μήτρας, με διόρθωση με χρήση εσωτερικού προτύπου·

| 35) | «επαναληψιμότητα»: η ακρίβεια υπό συνθήκες στις οποίες λαμβάνονται ανεξάρτητα αποτελέσματα δοκιμής με την ίδια μέθοδο σε πανομοιότυπο δοκιμαζόμενο υλικό, στο ίδιο εργαστήριο από τον ίδιο τεχνικό, με τη χρήση του ίδιου εξοπλισμού μέσα σε μικρά χρονικά διαστήματα· |
| --- | --- |

35)

«επαναληψιμότητα»: η ακρίβεια υπό συνθήκες στις οποίες λαμβάνονται ανεξάρτητα αποτελέσματα δοκιμής με την ίδια μέθοδο σε πανομοιότυπο δοκιμαζόμενο υλικό, στο ίδιο εργαστήριο από τον ίδιο τεχνικό, με τη χρήση του ίδιου εξοπλισμού μέσα σε μικρά χρονικά διαστήματα·

| 36) | «αναπαραγωγιμότητα»: η ακρίβεια υπό συνθήκες στις οποίες λαμβάνονται αποτελέσματα δοκιμής με την ίδια μέθοδο σε πανομοιότυπο δοκιμαζόμενο υλικό σε διαφορετικά εργαστήρια από διαφορετικούς τεχνικούς με τη χρήση διαφορετικού εξοπλισμού (20)· |
| --- | --- |

36)

«αναπαραγωγιμότητα»: η ακρίβεια υπό συνθήκες στις οποίες λαμβάνονται αποτελέσματα δοκιμής με την ίδια μέθοδο σε πανομοιότυπο δοκιμαζόμενο υλικό σε διαφορετικά εργαστήρια από διαφορετικούς τεχνικούς με τη χρήση διαφορετικού εξοπλισμού (20)·

20

| 37) | «ανθεκτικότητα»: η επιδεκτικότητα μιας αναλυτικής μεθόδου σε μεταβολές των πειραματικών συνθηκών υπό τις οποίες η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί όπως παρουσιάζεται ή με συγκεκριμένες τροποποιήσεις ήσσονος σημασίας· |
| --- | --- |

37)

«ανθεκτικότητα»: η επιδεκτικότητα μιας αναλυτικής μεθόδου σε μεταβολές των πειραματικών συνθηκών υπό τις οποίες η μέθοδος μπορεί να εφαρμοστεί όπως παρουσιάζεται ή με συγκεκριμένες τροποποιήσεις ήσσονος σημασίας·

| 38) | «μέθοδος διαλογής»: μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο διαλογής ως προς την παρουσία μιας ουσίας ή μιας κατηγορίας ουσιών στο επίπεδο που ενδιαφέρει· |
| --- | --- |

38)

«μέθοδος διαλογής»: μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον έλεγχο διαλογής ως προς την παρουσία μιας ουσίας ή μιας κατηγορίας ουσιών στο επίπεδο που ενδιαφέρει·

| 39) | «συγκέντρωση στόχου διαλογής» (STC): συγκέντρωση χαμηλότερη ή ίση με τη CCβ η οποία, όταν προκύψει από μια μέτρηση διαλογής, χαρακτηρίζει το δείγμα «δυνητικά μη συμμορφούμενο» ή «θετικό στη διαλογή» και επιβάλλει τη διενέργεια δοκιμής επιβεβαίωσης· |
| --- | --- |

39)

«συγκέντρωση στόχου διαλογής» (STC): συγκέντρωση χαμηλότερη ή ίση με τη CCβ η οποία, όταν προκύψει από μια μέτρηση διαλογής, χαρακτηρίζει το δείγμα «δυνητικά μη συμμορφούμενο» ή «θετικό στη διαλογή» και επιβάλλει τη διενέργεια δοκιμής επιβεβαίωσης·

| 40) | «επιλεκτικότητα»: η ικανότητα μιας μεθόδου να διακρίνει μια μετρούμενη αναλυτέα ουσία από άλλες ουσίες· |
| --- | --- |

40)

«επιλεκτικότητα»: η ικανότητα μιας μεθόδου να διακρίνει μια μετρούμενη αναλυτέα ουσία από άλλες ουσίες·

| 41) | «μονοεργαστηριακή μελέτη» ή «εσωτερική επικύρωση»: αναλυτική μελέτη την οποία διενεργεί ένα μόνο εργαστήριο χρησιμοποιώντας μία μέθοδο για την ανάλυση του ιδίου ή διαφορετικών δοκιμαζόμενων υλικών υπό διαφορετικές συνθήκες σε δικαιολογημένα μεγάλα χρονικά διαστήματα· |
| --- | --- |

41)

«μονοεργαστηριακή μελέτη» ή «εσωτερική επικύρωση»: αναλυτική μελέτη την οποία διενεργεί ένα μόνο εργαστήριο χρησιμοποιώντας μία μέθοδο για την ανάλυση του ιδίου ή διαφορετικών δοκιμαζόμενων υλικών υπό διαφορετικές συνθήκες σε δικαιολογημένα μεγάλα χρονικά διαστήματα·

| 42) | «σταθερή προσθήκη»: διαδικασία κατά την οποία ένα μέρος του δείγματος αναλύεται ως έχει, ενώ στα υπόλοιπα δοκιμαζόμενα κλάσματα προστίθενται γνωστές ποσότητες της πρότυπης αναλυτέας ουσίας πριν από την ανάλυση· |
| --- | --- |

42)

«σταθερή προσθήκη»: διαδικασία κατά την οποία ένα μέρος του δείγματος αναλύεται ως έχει, ενώ στα υπόλοιπα δοκιμαζόμενα κλάσματα προστίθενται γνωστές ποσότητες της πρότυπης αναλυτέας ουσίας πριν από την ανάλυση·

| 43) | «πρότυπη αναλυτέα ουσία»: αναλυτέα ουσία γνωστής και πιστοποιημένης περιεκτικότητας και καθαρότητας που προορίζεται για χρήση ως υλικό αναφοράς στην ανάλυση· |
| --- | --- |

43)

«πρότυπη αναλυτέα ουσία»: αναλυτέα ουσία γνωστής και πιστοποιημένης περιεκτικότητας και καθαρότητας που προορίζεται για χρήση ως υλικό αναφοράς στην ανάλυση·

| 44) | «ουσία»: ύλη σταθερής σύστασης που χαρακτηρίζεται από τις οντότητες που την αποτελούν και από ορισμένες φυσικές ιδιότητες· |
| --- | --- |

44)

«ουσία»: ύλη σταθερής σύστασης που χαρακτηρίζεται από τις οντότητες που την αποτελούν και από ορισμένες φυσικές ιδιότητες·

| 45) | «δοκιμαζόμενο κλάσμα»: ποσότητα υλικού που λαμβάνεται από το δείγμα και επί της οποίας διεξάγεται η δοκιμή ή η παρατήρηση· |
| --- | --- |

45)

«δοκιμαζόμενο κλάσμα»: ποσότητα υλικού που λαμβάνεται από το δείγμα και επί της οποίας διεξάγεται η δοκιμή ή η παρατήρηση·

| 46) | «αληθότητα»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ της μέσης τιμής που λαμβάνεται από μια μεγάλη σειρά αποτελεσμάτων δοκιμής και της αποδεδεγμένης τιμής αναφοράς· |
| --- | --- |

46)

«αληθότητα»: ο βαθμός συμφωνίας μεταξύ της μέσης τιμής που λαμβάνεται από μια μεγάλη σειρά αποτελεσμάτων δοκιμής και της αποδεδεγμένης τιμής αναφοράς·

| 47) | «μονάδες»: οι μονάδες που περιγράφονται στο πρότυπο ISO 80000 (21) και στην οδηγία 80/181/ΕΟΚ του Συμβουλίου (22)· |
| --- | --- |

47)

«μονάδες»: οι μονάδες που περιγράφονται στο πρότυπο ISO 80000 (21) και στην οδηγία 80/181/ΕΟΚ του Συμβουλίου (22)·

21

22

| 48) | «επικύρωση»: η απόδειξη, μέσω εξέτασης, και η προσκόμιση πραγματικών τεκμηρίων που αποδεικνύουν ότι πληρούνται οι ιδιαίτερες απαιτήσεις για μία συγκεκριμένη σκοπούμενη χρήση (23), μέσω μονοεργαστηριακής μελέτης ή συλλογικής μελέτης· |
| --- | --- |

48)

«επικύρωση»: η απόδειξη, μέσω εξέτασης, και η προσκόμιση πραγματικών τεκμηρίων που αποδεικνύουν ότι πληρούνται οι ιδιαίτερες απαιτήσεις για μία συγκεκριμένη σκοπούμενη χρήση (23), μέσω μονοεργαστηριακής μελέτης ή συλλογικής μελέτης·

23

| 49) | «ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα» ή «ενδιάμεση ακρίβεια/εσωτερική αναπαραγωγιμότητα»: η ακρίβεια μέτρησης υπό ένα σύνολο ενδοεργαστηριακών συνθηκών σε ένα συγκεκριμένο εργαστήριο. |
| --- | --- |

49)

«ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα» ή «ενδιάμεση ακρίβεια/εσωτερική αναπαραγωγιμότητα»: η ακρίβεια μέτρησης υπό ένα σύνολο ενδοεργαστηριακών συνθηκών σε ένα συγκεκριμένο εργαστήριο.

Άρθρο 3

Μέθοδοι ανάλυσης

Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν ότι τα δείγματα που λαμβάνονται σύμφωνα με το άρθρο 34 του κανονισμού (ΕΕ) 2017/625 αναλύονται με μεθόδους που συμμορφώνονται με τις ακόλουθες απαιτήσεις:

| 1) | τεκμηριώνονται σε οδηγίες δοκιμών, κατά προτίμηση σύμφωνα με τα παραρτήματα του προτύπου ISO 78-2:1999 «Chemistry-Layouts for standards – Part 2: Methods of chemical analysis» (24)· |
| --- | --- |

1)

τεκμηριώνονται σε οδηγίες δοκιμών, κατά προτίμηση σύμφωνα με τα παραρτήματα του προτύπου ISO 78-2:1999 «Chemistry-Layouts for standards – Part 2: Methods of chemical analysis» (24)·

24

| 2) | συμμορφώνονται με τα κριτήρια επιδόσεων και άλλες απαιτήσεις για τις αναλυτικές μεθόδους που ορίζονται στο παράρτημα I κεφάλαιο 1 του παρόντος κανονισμού· |
| --- | --- |

2)

συμμορφώνονται με τα κριτήρια επιδόσεων και άλλες απαιτήσεις για τις αναλυτικές μεθόδους που ορίζονται στο παράρτημα I κεφάλαιο 1 του παρόντος κανονισμού·

| 3) | έχουν επικυρωθεί σύμφωνα με τις απαιτήσεις που καθορίζονται στα παράρτημα I κεφάλαια 2 και 4 του παρόντος κανονισμού· |
| --- | --- |

3)

έχουν επικυρωθεί σύμφωνα με τις απαιτήσεις που καθορίζονται στα παράρτημα I κεφάλαια 2 και 4 του παρόντος κανονισμού·

| 4) | επιτρέπουν την επιβολή των σημείων αναφοράς για τη λήψη μέτρων που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΕ) 2019/1871, τον εντοπισμό της παρουσίας απαγορευμένων και μη εγκεκριμένων ουσιών και την επιβολή των ανώτατων επιπέδων (ΑΕ) που έχουν καθοριστεί με βάση τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 315/93 και τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 124/2009, καθώς και των ανώτατων ορίων καταλοίπων (ΑΟΚ) που έχουν καθοριστεί με βάση τους κανονισμούς (ΕΚ) αριθ. 1831/2003 και (EK) αριθ. 470/2009. |
| --- | --- |

4)

επιτρέπουν την επιβολή των σημείων αναφοράς για τη λήψη μέτρων που ορίζονται στον κανονισμό (ΕΕ) 2019/1871, τον εντοπισμό της παρουσίας απαγορευμένων και μη εγκεκριμένων ουσιών και την επιβολή των ανώτατων επιπέδων (ΑΕ) που έχουν καθοριστεί με βάση τον κανονισμό (ΕΟΚ) αριθ. 315/93 και τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 124/2009, καθώς και των ανώτατων ορίων καταλοίπων (ΑΟΚ) που έχουν καθοριστεί με βάση τους κανονισμούς (ΕΚ) αριθ. 1831/2003 και (EK) αριθ. 470/2009.

Άρθρο 4

Έλεγχος ποιότητας

Τα κράτη μέλη διασφαλίζουν την ποιότητα των αποτελεσμάτων των αναλύσεων που διενεργούνται σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625, ιδίως μέσω της παρακολούθησης των δοκιμών ή των αποτελεσμάτων βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO/IEC 17025:2017 («Γενικές απαιτήσεις για την ικανότητα των εργαστηρίων δοκιμών και διακριβώσεων») και με τις απαιτήσεις για τον έλεγχο ποιότητας κατά τη διάρκεια ανάλυσης ρουτίνας, όπως ορίζονται στο παράρτημα I κεφάλαιο 3 του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 5

Ερμηνεία των αποτελεσμάτων

1)   Το αποτέλεσμα μιας ανάλυσης θεωρείται μη συμμορφούμενο όταν είναι ίσο ή μεγαλύτερο από το όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα).

2)   Για τις εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί ΑΟΚ ή ΑΕ, το όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα) είναι η συγκέντρωση από την οποία και πάνω μπορεί να αποφασιστεί, με στατιστική βεβαιότητα με αριθμητική τιμή 1–α, ότι έχει σημειωθεί υπέρβαση του επιτρεπόμενου ορίου.

3)   Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες, ή για τις εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί ΑΟΚ ή ΑΕ σε συγκεκριμένο είδος ή προϊόν, το όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα) είναι το χαμηλότερο επίπεδο συγκέντρωσης στο οποίο μπορεί να αποφασιστεί, με στατιστική βεβαιότητα με αριθμητική τιμή 1–α, ότι είναι παρούσα η συγκεκριμένη αναλυτέα ουσία.

4)   Για τις μη εγκεκριμένες ή απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, το σφάλμα τύπου α είναι 1 % ή μικρότερο. Για όλες τις άλλες ουσίες, το σφάλμα τύπου α είναι 5 % ή μικρότερο.

Άρθρο 6

Μέθοδοι δειγματοληψίας

Τα κράτη μέλη εξασφαλίζουν ότι η λήψη, ο χειρισμός και η επισήμανση των δειγμάτων γίνονται σύμφωνα με τις λεπτομερείς μεθόδους δειγματοληψίας που ορίζονται στο παράρτημα II του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 7

Καταργήσεις και μεταβατικά μέτρα

Οι αποφάσεις 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ καταργούνται από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.

Ωστόσο, έως τις 10 Ιουνίου 2026, οι απαιτήσεις που καθορίζονται στο παράρτημα I σημεία 2 και 3 της απόφασης 2002/657/ΕΚ εξακολουθούν να ισχύουν για τις μεθόδους που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 8

Έναρξη ισχύος

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 22 Μαρτίου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 95 της 7.4.2017, σ. 1.

1

(2)  Απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής, της 14ης Αυγούστου 2002, για εφαρμογή της οδηγίας 96/23/ΕΚ του Συμβουλίου σχετικά με την επίδοση των αναλυτικών μεθόδων και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων (ΕΕ L 221 της 17.8.2002, σ. 8).

2

(3)  Απόφαση 98/179/ΕΚ της Επιτροπής, της 23ης Φεβρουαρίου 1998, για τη θέσπιση λεπτομερών κανόνων όσον αφορά την επίσημη δειγματοληψία για τον έλεγχο της ανίχνευσης ορισμένων ουσιών και των καταλοίπων τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους (ΕΕ L 65 της 5.3.1998, σ. 31).

3

(4)  Οδηγία 96/23/ΕΚ του Συμβουλίου, της 29ης Απριλίου 1996, περί της λήψης μέτρων ελέγχου για ορισμένες ουσίες και τα κατάλοιπά τους σε ζώντα ζώα και στα προϊόντα τους και κατάργησης των οδηγιών 85/358/ΕΟΚ και 86/469/ΕΟΚ και των αποφάσεων 89/187/ΕΟΚ και 91/664/ΕΟΚ (ΕΕ L 125 της 23.5.1996, σ. 10).

4

(5)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 401/2006 της Επιτροπής, της 23ης Φεβρουαρίου 2006, για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των επιπέδων μυκοτοξινών στα τρόφιμα (ΕΕ L 070 της 9.3.2006, σ. 12).

5

(6)  Κανονισμός (ΕΕ) 2017/644 της Επιτροπής, της 5ης Απριλίου 2017, για τον καθορισμό των μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον έλεγχο των επιπέδων των διοξινών, των παρόμοιων με διοξίνες PCB και των μη παρόμοιων με διοξίνες PCB σε ορισμένα τρόφιμα, και την κατάργηση του κανονισμού (ΕΕ) αριθ. 589/2014 (ΕΕ L 92 της 6.4.2017, σ. 9).

6

(7)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 333/2007 της Επιτροπής, της 28ης Μαρτίου 2007, για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον έλεγχο των επιπέδων ιχνοστοιχείων και ουσιών που επιμολύνουν τα τρόφιμα κατά την επεξεργασία τους (ΕΕ L 088 της 29.3.2007, σ. 29).

7

(8)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 1831/2003 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 22ας Σεπτεμβρίου 2003, για τις πρόσθετες ύλες που χρησιμοποιούνται στη διατροφή των ζώων (ΕΕ L 268 της 18.10.2003, σ. 29).

8

(9)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 152/2009 της Επιτροπής, της 27ης Ιανουαρίου 2009, για τον καθορισμό μεθόδων δειγματοληψίας και ανάλυσης για τον επίσημο έλεγχο των ζωοτροφών (ΕΕ L 54 της 26.2.2009, σ. 1).

9

(10)  Κατ’ εξουσιοδότηση κανονισμός (ΕΕ) 2019/2090 της Επιτροπής, της 19ης Ιουνίου 2019, για τη συμπλήρωση του κανονισμού (ΕΕ) 2017/625 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου όσον αφορά περιπτώσεις υποψίας ή διαπίστωσης μη συμμόρφωσης με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση ή στα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών οι οποίες επιτρέπονται σε κτηνιατρικά φάρμακα ή ως πρόσθετες ύλες ζωοτροφών ή με τους ενωσιακούς κανόνες που εφαρμόζονται στη χρήση απαγορευμένων ή μη εγκεκριμένων φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών ή στα κατάλοιπά τους (ΕΕ L 317 της 9.12.2019, σ. 28).

10

(11)  Κανονισμός (ΕΕ) 2019/1871 της Επιτροπής, της 7ης Νοεμβρίου 2019, σχετικά με τα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων για τις μη επιτρεπόμενες φαρμακολογικά δραστικές ουσίες που περιέχονται σε τρόφιμα ζωικής προέλευσης, και την κατάργηση της απόφασης 2005/34/ΕΚ (ΕΕ L 289 της 8.11.2019, σ. 41).

11

(12)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 470/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Μαΐου 2009, για θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών για τον καθορισμό ορίων καταλοίπων των φαρμακολογικά δραστικών ουσιών στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης, για την κατάργηση του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2377/90 του Συμβουλίου και τροποποίηση της οδηγίας 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου και του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΕ L 152 της 16.6.2009, σ. 11).

12

(13)  Κανονισμός (ΕΟΚ) αριθ. 315/93 του Συμβουλίου, της 8ης Φεβρουαρίου 1993, για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών για τις προσμείξεις των τροφίμων (ΕΕ L 037 της 13.2.1993, σ. 1).

13

(14)  ISO 3534-1:2006 Στατιστική –Λεξιλόγιο και σύμβολα – Μέρος 1: Γενικοί στατιστικοί όροι και όροι που χρησιμοποιούνται στον υπολογισμό των πιθανοτήτων (κεφάλαιο 1).

14

(15)  Οδηγία 2001/82/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα κτηνιατρικά φάρμακα (ΕΕ L 311 της 28.11.2001, σ. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, Διεθνές λεξιλόγιο μετρολογίας — Βασικές και γενικές έννοιες και συναφείς όροι (VIM), τρίτη έκδοση 2008: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm [Κεφάλαιο 5 – Πρότυπα μετρήσεων (Etalons)].

16

(17)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 124/2009 της Επιτροπής, της 10ης Φεβρουαρίου 2009, σχετικά με τον καθορισμό ανώτατων ορίων για την παρουσία κοκκιδιοστατικών ή ιστομοναδοστατικών στα τρόφιμα ως αποτέλεσμα της αναπόφευκτης μεταφοράς των εν λόγω ουσιών σε μη στοχευόμενες ζωοτροφές (ΕΕ L 040 της 11.2.2009, σ. 7).

17

(18)  Κανονισμός (ΕΕ) αριθ. 37/2010 της Επιτροπής, της 22ας Δεκεμβρίου 2009, σχετικά με φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες και την ταξινόμησή τους όσον αφορά τα ανώτατα όρια καταλοίπων στα τρόφιμα ζωικής προέλευσης (ΕΕ L 015 της 20.1.2010, σ. 1).

18

(19)  Επιτροπή του Codex Alimentarius, Οργανισμός Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών/Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, Guidelines on analytical terminology (Κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με την ορολογία αναλύσεων) (CAC/GL 72-2009).

19

(20)  ISO 5725-1:1994 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 1: General principles and definitions (Chapter 3) [Ορθότητα αποτελεσμάτων και μεθόδων μέτρησης (αληθότητα και ακρίβεια) - Μέρος 1: Γενικές αρχές και ορισμοί (κεφάλαιο 3)].

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Quantities and units — Part 1: General (Introduction) [Μεγέθη και μονάδες – Μέρος 1: Γενικά (Εισαγωγή)]

21

(22)  Οδηγία 80/181/ΕΟΚ του Συμβουλίου, της 20ής Δεκεμβρίου 1979, περί προσεγγίσεως των νομοθεσιών των κρατών μελών των αναφερομένων στις μονάδες μετρήσεως και καταργήσεως της οδηγίας 71/354/ΕΟΚ (ΕΕ L 39 της 15.2.1980, σ. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 General requirements for the competence of testing and calibration laboratories (Chapter 3) [Γενικές απαιτήσεις για την ικανότητα των εργαστηρίων δοκιμών και διακριβώσεων (κεφάλαιο 3)].

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chemistry - Layouts for standards - Part 2: Methods of chemical analysis (Annexes).

24

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΔΟΣΕΩΝ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΙΣ ΑΝΑΛΥΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΥΣ

1.1.   Απαιτήσεις για τις μεθόδους διαλογής

1.1.1.   Κατηγορίες κατάλληλων μεθόδων διαλογής

Ως κατάλληλες μέθοδοι διαλογής χρησιμοποιούνται ποιοτικές, ημιποσοτικές ή ποσοτικές μέθοδοι.

1.1.2.   Απαιτήσεις για τις βιολογικές, βιοχημικές ή φυσικοχημικές μεθόδους διαλογής

Για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες, η τιμή CCβ είναι η χαμηλότερη ευλόγως εφικτή και σε κάθε περίπτωση χαμηλότερη από το σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων (RPA) για τις ουσίες για τις οποίες έχουν θεσπιστεί RPA βάσει του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871.

Για τις εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, η τιμή CCβ είναι χαμηλότερη από το ΑΟΚ ή το ΑΕ.

Μόνον οι τεχνικές ανάλυσης για τις οποίες μπορεί να αποδειχθεί με τεκμηριωμένο και επαληθεύσιμο τρόπο ότι είναι επικυρωμένες και δίνουν ψευδώς συμμορφούμενο αποτέλεσμα σε ποσοστό μικρότερο ή ίσο του 5 % (σφάλμα τύπου β) μπορούν να χρησιμοποιούνται για σκοπούς διαλογής. Στην περίπτωση που υπάρχουν υποψίες για μη συμμορφούμενο αποτέλεσμα, το εν λόγω αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιώνεται με μέθοδο επιβεβαίωσης.

Οι ποσοτικές μέθοδοι διαλογής που χρησιμοποιούνται τόσο για τη διαλογή όσο και για την επιβεβαίωση πρέπει να πληρούν τις ίδιες απαιτήσεις ορθότητας, εύρους και ακρίβειας που περιγράφονται στα σημεία 1.2.2.1 και 1.2.2.2.

1.2.   Απαιτήσεις για τις μεθόδους επιβεβαίωσης

1.2.1.   Γενικές απαιτήσεις για τις μεθόδους επιβεβαίωσης

Για τις απαγορευμένες ή τις μη επιτρεπόμενες ουσίες, η τιμή CCα είναι η χαμηλότερη ευλόγως εφικτή. Για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες για τις οποίες έχουν θεσπιστεί RPA βάσει του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871, η τιμή CCα είναι μικρότερη ή ίση με το σημείο αναφοράς για τη λήψη μέτρων.

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, η τιμή CCα είναι υψηλότερη αλλά όσο το δυνατόν πλησιέστερη προς το ΑΟΚ ή το ΑΕ.

Για σκοπούς επιβεβαίωσης, χρησιμοποιούνται μόνο αναλυτικές μέθοδοι για τις οποίες μπορεί να αποδειχθεί με τεκμηριωμένο και επαληθεύσιμο τρόπο ότι είναι επικυρωμένες και δίνουν ψευδώς μη συμμορφούμενο αποτέλεσμα (σφάλμα τύπου α) σε ποσοστό μικρότερο ή ίσο του 1 % για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες, ή μικρότερο ή ίσο του 5 % για τις εγκεκριμένες ουσίες.

Οι μέθοδοι επιβεβαίωσης πρέπει να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη δομική χημική σύνθεση της αναλυτέας ουσίας. Συνεπώς, οι μέθοδοι επιβεβαίωσης που βασίζονται μόνο στη χρωματογραφική ανάλυση χωρίς να χρησιμοποιούν ανίχνευση με φασματομετρία μάζας δεν είναι κατάλληλες για να χρησιμοποιούνται μόνες τους ως επιβεβαιωτικές μέθοδοι για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες. Στην περίπτωση που η φασματομετρία μάζας δεν είναι κατάλληλη για εγκεκριμένες ουσίες, μπορούν να χρησιμοποιούνται άλλες μέθοδοι, όπως η HPLC-DAD και η HPLC-FLD, ή συνδυασμός αυτών.

Όταν απαιτείται σύμφωνα με τη μέθοδο επιβεβαίωσης, στην αρχή της διαδικασίας εκχύλισης προστίθεται κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο στο δοκιμαζόμενο κλάσμα. Ανάλογα με τη διαθεσιμότητα, χρησιμοποιούνται είτε σταθερές ραδιοσημασμένες μορφές της αναλυτέας ουσίας, που είναι ιδιαιτέρως κατάλληλες για ανίχνευση με φασματομετρία μάζας, είτε ανάλογες ενώσεις που έχουν παρόμοια δομή με την αναλυτέα ουσία. Όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο, η ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας επιβεβαιώνεται κατά προτίμηση με συγχρωματογραφία (1). Στην περίπτωση αυτή λαμβάνεται μία μόνο κορυφή, με ύψος (ή το εμβαδόν) αυξημένο κατά ποσότητα ισοδύναμη με την προστιθέμενη αναλυτέα ουσία. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, χρησιμοποιούνται πρότυπα αντίστοιχης ή εμβολιασμένης μήτρας.

1.2.2.   Γενικά κριτήρια επιδόσεων για τις μεθόδους επιβεβαίωσης

1.2.2.1.   Αληθότητα με ανάκτηση

Για επαναλαμβανόμενες αναλύσεις πιστοποιημένου υλικού αναφοράς, η απόκλιση του πειραματικώς προσδιοριζόμενου μέσου κλάσματος μάζας με διόρθωση ανάκτησης από την πιστοποιημένη τιμή συμμορφώνεται με τα ελάχιστα εύρη αληθότητας που παρατίθενται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1

Ελάχιστη αληθότητα των ποσοτικών μεθόδων

| Κλάσμα μάζας | Εύρος |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | -50 % έως +20 % |
| > 1 μg/kg έως 10 μg/kg | -30 % έως +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | -20 % έως +20 % |

Κλάσμα μάζας

Εύρος

≤ 1 μg/kg

-50 % έως +20 %

> 1 μg/kg έως 10 μg/kg

-30 % έως +20 %

≥ 10 μg/kg

-20 % έως +20 %

Όταν δεν υπάρχουν διαθέσιμα πιστοποιημένα υλικά αναφοράς, γίνεται δεκτό να αξιολογείται η αληθότητα των μετρήσεων με άλλους τρόπους, όπως η χρήση υλικών με εκχωρημένες τιμές από διεργαστηριακές μελέτες ή μέσω προσθήκης γνωστών ποσοτήτων της ή των αναλυτέων ουσιών σε τυφλό μήτρας.

1.2.2.2.   Ακρίβεια

Ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV) για την επαναλαμβανόμενη ανάλυση ενός υλικού αναφοράς ή εμβολιασμένου υλικού, υπό συνθήκες ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας, δεν πρέπει να υπερβαίνει το επίπεδο που υπολογίζεται με την εξίσωση Horwitz. Η εξίσωση αυτή είναι η εξής:

CV = 2(1
  –
  0,5
  log
  C)

όπου C το κλάσμα μάζας εκφραζόμενο ως δύναμη του 10 (π.χ. 1 mg/g = 10-3). Για κλάσματα μάζας κάτω των 120 μg/kg, η εφαρμογή της εξίσωσης Horwitz δίνει απαράδεκτα υψηλές τιμές. Ως εκ τούτου, ο επιτρεπόμενος μέγιστος συντελεστής μεταβλητότητας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις τιμές που παρουσιάζονται στον πίνακα 2.

Πίνακας 2

Αποδεκτός συντελεστής μεταβλητότητας

| Κλάσμα μάζας | CV αναπαραγωγιμότητας (%) |
| --- | --- |
| > 1 000 μg/kg | 16 (προσαρμογή από την εξίσωση Horwitz) |
| > 120 μg/kg – 1 000 μg/kg | 22 (προσαρμογή από την εξίσωση Horwitz) |
| 10 – 120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Κλάσμα μάζας

CV αναπαραγωγιμότητας (%)

> 1 000 μg/kg

16 (προσαρμογή από την εξίσωση Horwitz)

> 120 μg/kg – 1 000 μg/kg

22 (προσαρμογή από την εξίσωση Horwitz)

10 – 120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Για τις αναλύσεις που διεξάγονται υπό συνθήκες επαναληψιμότητας, ο συντελεστής μεταβλητότητας υπό συνθήκες επαναληψιμότητας είναι ίσος ή μικρότερος από τα δύο τρίτα των τιμών που παρατίθενται στον πίνακα 2.

1.2.3.   Απαιτήσεις για τον χρωματογραφικό διαχωρισμό

Για υγροχρωματογραφία (LC) ή αεριοχρωματογραφία (GC), ο ελάχιστος αποδεκτός χρόνος κατακράτησης για την εξεταζόμενη αναλυτέα ουσία είναι διπλάσιος του χρόνου κατακράτησης που αντιστοιχεί στον κενό όγκο της στήλης. Ο χρόνος κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας στο εκχύλισμα αντιστοιχεί σ’ εκείνον του προτύπου βαθμονόμησης, προτύπου αντίστοιχης μήτρας ή προτύπου εμβολιασμένης μήτρας με ανοχή ± 0,1 λεπτό. Για την ταχεία χρωματογραφία, όταν ο χρόνος κατακράτησης είναι μικρότερος από 2 λεπτά, γίνεται δεκτή απόκλιση μικρότερη από το 5 % του χρόνου κατακράτησης. Σε περίπτωση που χρησιμοποιείται εσωτερικό πρότυπο, ο λόγος του χρωματογραφικού χρόνου κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας προς τον αντίστοιχο του εσωτερικού προτύπου, δηλαδή ο σχετικός χρόνος κατακράτησης της αναλυτέας ουσίας, αντιστοιχεί σε αυτόν του προτύπου βαθμονόμησης, του προτύπου αντίστοιχης μήτρας ή του προτύπου εμβολιασμένης μήτρας, με μέγιστη απόκλιση 0,5 % για αεριοχρωματογραφία και 1 % για υγροχρωματογραφία για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.

1.2.4.   Ειδικά κριτήρια επιδόσεων για τη φασματομετρία μάζας

1.2.4.1.   Ανίχνευση με φασματομετρία μάζας

Η ανίχνευση με φασματομετρία μάζας πραγματοποιείται με χρήση ορισμένων από τις ακόλουθες επιλογές:

| 1. | καταγραφή φασμάτων μάζας πλήρους σάρωσης (FS)· |
| --- | --- |

1.

καταγραφή φασμάτων μάζας πλήρους σάρωσης (FS)·

| 2. | παρακολούθηση επιλεγμένων ιόντων (SIM)· |
| --- | --- |

2.

παρακολούθηση επιλεγμένων ιόντων (SIM)·

| 3. | τεχνικές διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (MSn) όπως η παρακολούθηση επιλεγμένων αντιδράσεων (SRM)· |
| --- | --- |

3.

τεχνικές διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (MSn) όπως η παρακολούθηση επιλεγμένων αντιδράσεων (SRM)·

| 4. | συνδυασμός τεχνικών φασματομετρίας μάζας (MS) ή διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (MSn) με κατάλληλους τρόπους ιοντισμού. |
| --- | --- |

4.

συνδυασμός τεχνικών φασματομετρίας μάζας (MS) ή διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (MSn) με κατάλληλους τρόπους ιοντισμού.

Τόσο η φασματομετρία μάζας χαμηλής διακριτικής ικανότητας (LRMS, στη διακριτική ικανότητα μοναδιαίας μάζας) όσο και η φασματομετρία μάζας υψηλής διακριτικής ικανότητας (HRMS), η οποία περιλαμβάνει π.χ. τομείς διπλής εστίασης, χρόνο πτήσης (TOF) και όργανα Orbitrap, θεωρούνται κατάλληλες.

Για την επιβεβαίωση της ταυτότητας μιας αναλυτέας ουσίας με φασματομετρία μάζας υψηλής διακριτικής ικανότητας (HRMS), η απόκλιση μάζας όλων των διαγνωστικών ιόντων είναι μικρότερη από 5 ppm (ή, σε περίπτωση που m/z < 200, κάτω από 1 mDa). Στη βάση αυτή θα πρέπει να επιλέγεται ωφέλιμη διακριτική ικανότητα κατάλληλη για τον επιδιωκόμενο σκοπό. Η διακριτική ικανότητα πρέπει κατά κανόνα να είναι μεγαλύτερη από 10 000 για ολόκληρο το εύρος τιμών μάζας σε κοιλάδα 10 % ή 20 000 για το ολικό εύρος στο ημιμέγιστο ύψος (FWHM).

Όταν ο φασματομετρικός προσδιορισμός μάζας πραγματοποιείται με την καταγραφή φασμάτων πλήρους σάρωσης (τόσο LRMS όσο και HRMS), είναι κατάλληλα μόνο διαγνωστικά ιόντα με σχετική ένταση άνω του 10 % στο φάσμα αναφοράς του προτύπου βαθμονόμησης, του προτύπου αντίστοιχης μήτρας ή του προτύπου εμβολιασμένης μήτρας. Στα διαγνωστικά ιόντα περιλαμβάνεται το μοριακό ιόν, εάν υπάρχει σε ένταση ≥ 10 % της βασικής κορυφής, και τα χαρακτηριστικά ιοντικά θραύσματα ή ιοντικά προϊόντα.

Επιλογή πρόδρομου ιόντος: Όταν ο φασματομετρικός προσδιορισμός μάζας πραγματοποιείται με θραυσματοποίηση μετά την επιλογή του πρόδρομου ιόντος, η επιλογή αυτή πραγματοποιείται στη διακριτική ικανότητα μοναδιαίας μάζας ή ανώτερη. Το επιλεγμένο πρόδρομο ιόν είναι το μοριακό ιόν, οι χαρακτηριστικές ενώσεις προσθήκης του μοριακού ιόντος, τα χαρακτηριστικά ιοντικά προϊόντα ή κάποιο από τα ισότοπα ιόντα αυτών. Σε περίπτωση που η επιλογή πρόδρομου ιόντος έχει παράθυρο επιλογής μάζας άνω του ενός Dalton [π.χ. σε περίπτωση λήψης ανεξάρτητης από δεδομένα (Data Independent Acquisition ή DIA)], η τεχνική θεωρείται ανάλυση επιβεβαίωσης πλήρους σάρωσης.

Ιοντικά θραύσματα και προϊόντα: Τα επιλεγμένα ιοντικά προϊόντα ή ιοντικά θραύσματα είναι διαγνωστικά θραύσματα για τη μετρούμενη αναλυτέα ουσία/το μετρούμενο προϊόν. Οι μη επιλεκτικές μεταπτώσεις (π.χ. κατιόν τροπυλίου ή απώλεια νερού) παραλείπονται όποτε είναι δυνατόν. Η αφθονία διαγνωστικών ιόντων προσδιορίζεται από το εμβαδόν ή το ύψος κορυφής των ενσωματωμένων χρωματογραφημάτων ιόντων που προκύπτουν από την εκχύλιση. Αυτό ισχύει επίσης όταν για την ταυτοποίηση χρησιμοποιούνται μετρήσεις πλήρους σάρωσης. Ο λόγος σήματος προς θόρυβο (S/N) όλων των διαγνωστικών ιόντων είναι ίσος ή μεγαλύτερος από τρία προς ένα (3:1).

Σχετικές εντάσεις: Οι σχετικές εντάσεις των διαγνωστικών ιόντων (λόγος ιόντων) εκφράζονται ως ποσοστό της έντασης του πλέον άφθονου ιόντος ή της πλέον άφθονης μετάπτωσης. Ο λόγος ιόντων πρέπει να προσδιορίζεται με σύγκριση φασμάτων ή με ενσωμάτωση των σημάτων των ιχνών μάζας των ιόντων που προκύπτουν από την εκχύλιση. Ο λόγος ιόντων της προς επιβεβαίωση αναλυτέας ουσίας αντιστοιχεί στους λόγους των προτύπων αντίστοιχης μήτρας, των προτύπων εμβολιασμένης μήτρας ή των πρότυπων διαλυμάτων σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις, μετρούμενες υπό τις ίδιες συνθήκες, εντός σχετικής απόκλισης ± 40 %.

Για όλες τις αναλύσεις φασματομετρίας μάζας, προσδιορίζεται τουλάχιστον ένας λόγος ιόντων. Αυτά είναι κατά προτίμηση ιόντα που λαμβάνονται μέσα σε μία μόνο σάρωση, αλλά μπορούν να προέρχονται και από διαφορετικές σαρώσεις στην ίδια έγχυση (δηλαδή πλήρης σάρωση και σάρωση θραυσματοποίησης).

1.2.4.2.   Ταυτοποίηση

Χρησιμοποιείται σύστημα σημείων ταυτοποίησης για την επιλογή κατάλληλων τρόπων λήψης και κριτηρίων αξιολόγησης. Για την επιβεβαίωση της ταυτότητας των ουσιών σε μήτρα για την οποία έχει καθοριστεί ΑΟΚ (εγκεκριμένη χρήση), απαιτούνται τουλάχιστον 4 σημεία ταυτοποίησης. Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες απαιτούνται 5 σημεία ταυτοποίησης. Ένα σημείο μπορεί να προέρχεται από τον χρωματογραφικό διαχωρισμό. Στον πίνακα 3 ορίζεται ο αριθμός των σημείων ταυτοποίησης που δίνει κάθε τεχνική. Προκειμένου να ικανοποιούνται οι απαιτήσεις σημείων ταυτοποίησης για την επιβεβαίωση, μπορούν να προστίθενται σημεία ταυτοποίησης που λαμβάνονται από διαφορετικές τεχνικές.

| 1. | Όλες οι αναλύσεις φασματομετρίας μάζας συνδυάζονται με τεχνική διαχωρισμού που δείχνει επαρκή διαχωριστική ικανότητα και επιλεκτικότητα για τη συγκεκριμένη εφαρμογή. Κατάλληλες τεχνικές διαχωρισμού είναι, μεταξύ άλλων, η υγροχρωματογραφία και η αεριοχρωματογραφία, η τριχοειδής ηλεκτροφόρηση (CE) και η χρωματογραφία υπερκρίσιμου ρευστού (SFC). Στην περίπτωση αναλυτέας ουσίας που εμφανίζει ισοβαρή ή ισομερή ένωση, απαιτείται αποδεκτός χρόνος κατακράτησης (δηλαδή ± 0,5 % σε GC και ± 1 % σε LC και SFC) για την επιβεβαίωση της ταυτότητάς της. |
| --- | --- |

1.

Όλες οι αναλύσεις φασματομετρίας μάζας συνδυάζονται με τεχνική διαχωρισμού που δείχνει επαρκή διαχωριστική ικανότητα και επιλεκτικότητα για τη συγκεκριμένη εφαρμογή. Κατάλληλες τεχνικές διαχωρισμού είναι, μεταξύ άλλων, η υγροχρωματογραφία και η αεριοχρωματογραφία, η τριχοειδής ηλεκτροφόρηση (CE) και η χρωματογραφία υπερκρίσιμου ρευστού (SFC). Στην περίπτωση αναλυτέας ουσίας που εμφανίζει ισοβαρή ή ισομερή ένωση, απαιτείται αποδεκτός χρόνος κατακράτησης (δηλαδή ± 0,5 % σε GC και ± 1 % σε LC και SFC) για την επιβεβαίωση της ταυτότητάς της.

| 2. | Για να επιτευχθεί ο ελάχιστος αριθμός σημείων ταυτοποίησης, μπορούν να συνδυαστούν έως τρεις διαφορετικές τεχνικές. |
| --- | --- |

2.

Για να επιτευχθεί ο ελάχιστος αριθμός σημείων ταυτοποίησης, μπορούν να συνδυαστούν έως τρεις διαφορετικές τεχνικές.

| 3. | Οι διάφοροι τρόποι ιοντισμού (π.χ. ιοντισμός ηλεκτρονίων και χημικός ιοντισμός) θεωρούνται διαφορετικές τεχνικές.

  Πίνακας 3


  Σημεία ταυτοποίησης ανά τεχνική







  Τεχνική | Σημεία ταυτοποίησης |
| --- | --- | --- |
| Διαχωρισμός (GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| LR-MS, ιόν | 1 |
| Επιλογή πρόδρομου ιόντος σε εύρος μαζών < ± 0,5 Da | 1 (έμμεσο) |
| LR-MSn, ιοντικό προϊόν | 1,5 |
| HR-MS, ιόν | 1,5 |
| HR-MSn, ιοντικό προϊόν | 2,5 |

3.

Οι διάφοροι τρόποι ιοντισμού (π.χ. ιοντισμός ηλεκτρονίων και χημικός ιοντισμός) θεωρούνται διαφορετικές τεχνικές.

Πίνακας 3

Σημεία ταυτοποίησης ανά τεχνική

Τεχνική

Σημεία ταυτοποίησης

Διαχωρισμός (GC, LC, SFC, CE)

1

LR-MS, ιόν

1

Επιλογή πρόδρομου ιόντος σε εύρος μαζών < ± 0,5 Da

1 (έμμεσο)

LR-MSn, ιοντικό προϊόν

1,5

HR-MS, ιόν

1,5

HR-MSn, ιοντικό προϊόν

2,5

Πίνακας 4

Παραδείγματα του αριθμού σημείων ταυτοποίησης για συγκεκριμένες τεχνικές και συνδυασμούς τεχνικών (n = ακέραιος)

| Τεχνική/-ές | Διαχωρισμός | Αριθμός ιόντων | Σημεία ταυτοποίησης |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI ή CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI και CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI ή CI) 2 παράγωγα | GC | 2 (παράγωγο A) + 2 (παράγωγο B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- ή LC-MS/MS | GC ή LC | 1 πρόδρομο + 2 προϊόντα | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- ή LC-MS/MS | GC ή LC | 2 πρόδρομο + 2 προϊόντα | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- ή LC-MS3 | GC ή LC | 1 πρόδρομο + 1 προϊόν MS2 + 1 προϊόν MS3 | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- ή LC-HRMS | GC ή LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- ή LC-HRMS/MS | GC ή LC | 1 πρόδρομο (εύρος μαζών < ± 0,5 Da) + 1 προϊόν | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- ή LC-HRMS και HRMS/MS | GC ή LC | 1 ιόν πλήρους σάρωσης + 1 ιοντικό προϊόν HRMS (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- και LC-MS | GC και LC | 2 ιόντα (GCMS) + 1 ιόν (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Τεχνική/-ές

Διαχωρισμός

Αριθμός ιόντων

Σημεία ταυτοποίησης

GC-MS (EI ή CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI και CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI ή CI) 2 παράγωγα

GC

2 (παράγωγο A) + 2 (παράγωγο B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- ή LC-MS/MS

GC ή LC

1 πρόδρομο + 2 προϊόντα

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- ή LC-MS/MS

GC ή LC

2 πρόδρομο + 2 προϊόντα

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- ή LC-MS3

GC ή LC

1 πρόδρομο + 1 προϊόν MS2 + 1 προϊόν MS3

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- ή LC-HRMS

GC ή LC

n

1 + n × 1,5

GC- ή LC-HRMS/MS

GC ή LC

1 πρόδρομο (εύρος μαζών < ± 0,5 Da) + 1 προϊόν

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- ή LC-HRMS και HRMS/MS

GC ή LC

1 ιόν πλήρους σάρωσης + 1 ιοντικό προϊόν HRMS (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- και LC-MS

GC και LC

2 ιόντα (GCMS) + 1 ιόν (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Ειδικά κριτήρια επιδόσεων για τον προσδιορισμό αναλυτέας ουσίας με χρήση υγροχρωματογραφίας με τεχνικές ανίχνευσης διαφορετικές από τη φασματομετρία μάζας

Μόνο για τις εγκεκριμένες ουσίες, ως εναλλακτική επιλογή έναντι των μεθόδων που βασίζονται στη φασματομετρία μάζας μπορούν να χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες τεχνικές, υπό τον όρο ότι πληρούνται τα σχετικά κριτήρια για τις τεχνικές αυτές:

| 1. | φασματοφωτομετρία πλήρους σάρωσης με συστοιχία διόδων ανίχνευσης (diode array detection – DAD) σε περίπτωση που χρησιμοποιείται με HPLC· |
| --- | --- |

1.

φασματοφωτομετρία πλήρους σάρωσης με συστοιχία διόδων ανίχνευσης (diode array detection – DAD) σε περίπτωση που χρησιμοποιείται με HPLC·

| 2. | φασματοφωτομετρία με ανίχνευση φθορισμού σε περίπτωση που χρησιμοποιείται με HPLC. |
| --- | --- |

2.

φασματοφωτομετρία με ανίχνευση φθορισμού σε περίπτωση που χρησιμοποιείται με HPLC.

Η υγροχρωματογραφία μαζί με την ανίχνευση UV/VIS (ενός μήκους κύματος) δεν είναι κατάλληλη για να χρησιμοποιείται μόνη της ως μέθοδος επιβεβαίωσης.

1.2.5.1.   Κριτήρια επιδόσεων για φασματοφωτομετρία πλήρους σάρωσης με συστοιχία διόδων

Πληρούνται τα κριτήρια επιδόσεων για τον χρωματογραφικό διαχωρισμό τα οποία περιλαμβάνονται στο σημείο 1.2.3.

Τα μέγιστα απορρόφησης στο φάσμα UV της αναλυτέας ουσίας βρίσκονται στα ίδια μήκη κύματος με εκείνα του προτύπου βαθμονόμησης σε μήτρα εντός μέγιστου περιθωρίου, το οποίο καθορίζεται από τη διακριτική ικανότητα του συστήματος ανίχνευσης. Για την ανίχνευση με συστοιχία διόδων, το εν λόγω μέγιστο περιθώριο είναι κατά κανόνα ± 2 nm. Το φάσμα της αναλυτέας ουσίας σε μήκη κύματος άνω των 220 nm, για τα τμήματα των δύο φασμάτων όπου η σχετική απορρόφηση είναι ίση ή μεγαλύτερη από 10 %, δεν πρέπει να διαφέρει εμφανώς από το φάσμα του προτύπου βαθμονόμησης. Το κριτήριο αυτό πληρούται όταν, πρώτον, υπάρχουν τα ίδια μέγιστα και, δεύτερον, η διαφορά μεταξύ των δύο φασμάτων δεν υπερβαίνει σε κανένα σημείο το 10 % της απορρόφησης του προτύπου βαθμονόμησης. Εάν χρησιμοποιείται ηλεκτρονική αναζήτηση σε βιβλιοθήκη και αντιστοίχιση, η σύγκριση των φασματικών δεδομένων των επίσημων δειγμάτων με τα δεδομένα του διαλύματος βαθμονόμησης πρέπει να υπερβαίνει έναν ορισμένο κρίσιμο συντελεστή αντιστοίχισης. Ο συντελεστής αυτός προσδιορίζεται κατά τη διαδικασία επικύρωσης για κάθε αναλυτέα ουσία βάσει των φασμάτων για τα οποία πληρούνται τα ανωτέρω κριτήρια. Ελέγχεται η μεταβλητότητα στα φάσματα που οφείλεται στη μήτρα του δείγματος και τις επιδόσεις του ανιχνευτή.

1.2.5.2.   Κριτήρια επιδόσεων για τη φασματοφωτομετρία με ανίχνευση φθορισμού

Πληρούνται τα κριτήρια επιδόσεων για τον χρωματογραφικό διαχωρισμό τα οποία περιλαμβάνονται στο σημείο 1.2.3.

Η επιλογή των μηκών κύματος διέγερσης και εκπομπής σε συνδυασμό με τις χρωματογραφικές συνθήκες γίνεται κατά τρόπο ώστε να ελαχιστοποιείται η εμφάνιση παρεμποδίσεων σε εκχυλίσματα τυφλού δείγματος. Η διαφορά μεταξύ των μηκών κύματος διέγερσης και εκπομπής θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 50 νανόμετρα.

Το πλησιέστερο μέγιστο κορυφής στο χρωματογράφημα απέχει από την καθορισμένη κορυφή αναλυτέας ουσίας τουλάχιστον κατά ένα πλήρες πλάτος κορυφής στο 10 % του μέγιστου ύψους της κορυφής αναλυτέας ουσίας.

Αυτό ισχύει για τα μόρια που εμφανίζουν φυσικό φθορισμό, καθώς και για τα μόρια που εμφανίζουν φθορισμό μετά από μετασχηματισμό ή παραγωγοποίηση.

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

ΕΠΙΚΥΡΩΣΗ

2.1.   Χαρακτηριστικά επιδόσεων που πρέπει να προσδιορίζονται για τις αναλυτικές μεθόδους

Μέσω της επικύρωσης της μεθόδου, αποδεικνύεται ότι η αναλυτική μέθοδος συμμορφώνονται με τα κριτήρια που ισχύουν για τα σχετικά χαρακτηριστικά επιδόσεων. Για διαφορετικούς σκοπούς ελέγχου απαιτούνται διαφορετικές κατηγορίες μεθόδων. Στον πίνακα 5 προσδιορίζεται ποια χαρακτηριστικά επιδόσεων πρέπει να επαληθεύονται για κάθε τύπο μεθόδου. Περαιτέρω επεξηγήσεις για κάθε παράμετρο παρέχονται στο παρόν κεφάλαιο.

Πίνακας 5

Ταξινόμηση των αναλυτικών μεθόδων ανάλογα με τα χαρακτηριστικά επιδόσεων που πρέπει να προσδιορίζονται

| Μέθοδος | Επιβεβαίωση | Διαλογή |
| --- | --- | --- |
| Ποιοτική | Ποσοτική | Ποιοτική | Ημιποσοτική | Ποσοτική |
| Ουσίες | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Ταυτοποίηση σύμφωνα με το τμήμα 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | - | | x | x | x |
| Αληθότητα | x | | | x |
| Ακρίβεια | x | | (x) | x |
| Σχετική επίδραση μήτρας/απόλυτη ανάκτηση (*) | x | | | x |
| Επιλεκτικότητα/Ειδικότητα | x | x | x | x |
| Σταθερότητα (#) | x | x | x | x |
| Ανθεκτικότητα | x | x | x | x |
| x: Απαιτείται να αποδεικνύεται μέσω της επικύρωσης ότι πληρούνται οι απαιτήσεις για το χαρακτηριστικό επίδοσης.
  (x) Για τις ημιποσοτικές μεθόδους διαλογής δεν χρειάζεται να πληρούνται οι απαιτήσεις ακρίβειας του σημείου 1.2.2.2. Ωστόσο, προσδιορίζεται η ακρίβεια ώστε να αποδεικνύεται ότι η μέθοδος είναι κατάλληλη για να αποφεύγονται ψευδώς συμμορφούμενα αναλυτικά αποτελέσματα.
  A: απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες
  B: εγκεκριμένες ουσίες |

Μέθοδος

Επιβεβαίωση

Διαλογή

Ποιοτική

Ποσοτική

Ποιοτική

Ημιποσοτική

Ποσοτική

Ουσίες

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Ταυτοποίηση σύμφωνα με το τμήμα 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

-

x

x

x

Αληθότητα

x

x

Ακρίβεια

x

(x)

x

Σχετική επίδραση μήτρας/απόλυτη ανάκτηση (*)

x

x

Επιλεκτικότητα/Ειδικότητα

x

x

x

x

Σταθερότητα (#)

x

x

x

x

Ανθεκτικότητα

x

x

x

x

x: Απαιτείται να αποδεικνύεται μέσω της επικύρωσης ότι πληρούνται οι απαιτήσεις για το χαρακτηριστικό επίδοσης.

(x) Για τις ημιποσοτικές μεθόδους διαλογής δεν χρειάζεται να πληρούνται οι απαιτήσεις ακρίβειας του σημείου 1.2.2.2. Ωστόσο, προσδιορίζεται η ακρίβεια ώστε να αποδεικνύεται ότι η μέθοδος είναι κατάλληλη για να αποφεύγονται ψευδώς συμμορφούμενα αναλυτικά αποτελέσματα.

A: απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες

B: εγκεκριμένες ουσίες

2.2.   Αληθότητα, επαναληψιμότητα και ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα

Στο παρόν κεφάλαιο δίνονται παραδείγματα και στοιχεία αναφοράς για τις διαδικασίες επικύρωσης. Μπορούν να χρησιμοποιούνται και άλλες προσεγγίσεις ώστε να αποδεικνύεται ότι η μέθοδος συμμορφώνεται με τα κριτήρια επιδόσεων, υπό την προϋπόθεση ότι οι προσεγγίσεις αυτές επιτυγχάνουν το ίδιο επίπεδο και την ίδια ποιότητα πληροφοριών.

2.2.1.   Συμβατική επικύρωση

Ο υπολογισμός των παραμέτρων σύμφωνα με τις συμβατικές μεθόδους απαιτεί τη διεξαγωγή αρκετών επιμέρους πειραμάτων. Για κάθε σημαντική μεταβολή πρέπει να προσδιορίζεται κάθε χαρακτηριστικό επίδοσης (βλέπε τμήμα 2.4). Για τις μεθόδους πολλαπλών αναλυτέων ουσιών, μπορούν να αναλυθούν ταυτόχρονα παραπάνω από μία αναλυτέες ουσίες, εφόσον έχει αποκλειστεί το ενδεχόμενο σημαντικής παρεμπόδισης. Με παρόμοιο τρόπο μπορούν να προσδιοριστούν αρκετά χαρακτηριστικά επιδόσεων. Ως εκ τούτου, για να ελαχιστοποιείται ο φόρτος εργασίας, συνιστάται να γίνεται όσο το δυνατόν περισσότερο συνδυασμός των πειραμάτων (π.χ. επαναληψιμότητα και ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα μαζί με ειδικότητα, ανάλυση τυφλών δειγμάτων για τον προσδιορισμό του ορίου απόφασης για επιβεβαίωση και δοκιμές για ειδικότητα).

2.2.1.1.   Αληθότητα βάσει πιστοποιημένου υλικού αναφοράς

Ο προσδιορισμός της αληθότητας μιας αναλυτικής μεθόδου γίνεται κατά προτίμηση μέσω πιστοποιημένου υλικού αναφοράς (CRM). Η σχετική διαδικασία περιγράφεται στο πρότυπο ISO 5725-4:1994 (2).

Παρακάτω δίνεται ένα παράδειγμα:

| 1. | Αναλύονται έξι πανομοιότυπα δείγματα του πιστοποιημένου υλικού αναφοράς σύμφωνα με τις οδηγίες δοκιμών για τη μέθοδο· |
| --- | --- |

1.

Αναλύονται έξι πανομοιότυπα δείγματα του πιστοποιημένου υλικού αναφοράς σύμφωνα με τις οδηγίες δοκιμών για τη μέθοδο·

| 2. | Προσδιορίζεται η συγκέντρωση της αναλυτέας ουσίας σε καθένα από τα πανομοιότυπα δείγματα· |
| --- | --- |

2.

Προσδιορίζεται η συγκέντρωση της αναλυτέας ουσίας σε καθένα από τα πανομοιότυπα δείγματα·

| 3. | Υπολογίζονται η μέση συγκέντρωση, η τυπική απόκλιση και ο συντελεστής μεταβλητότητας (%) γι’ αυτά τα έξι πανομοιότυπα δείγματα· |
| --- | --- |

3.

Υπολογίζονται η μέση συγκέντρωση, η τυπική απόκλιση και ο συντελεστής μεταβλητότητας (%) γι’ αυτά τα έξι πανομοιότυπα δείγματα·

| 4. | Υπολογίζεται η αληθότητα με διαίρεση της ανιχνευθείσας μέσης συγκέντρωσης με την πιστοποιημένη τιμή (που μετράται ως συγκέντρωση) και πολλαπλασιασμό με το 100, ώστε το αποτέλεσμα να εκφραστεί ως ποσοστό. |
| --- | --- |

4.

Υπολογίζεται η αληθότητα με διαίρεση της ανιχνευθείσας μέσης συγκέντρωσης με την πιστοποιημένη τιμή (που μετράται ως συγκέντρωση) και πολλαπλασιασμό με το 100, ώστε το αποτέλεσμα να εκφραστεί ως ποσοστό.

Αληθότητα (%) = (μέση ανιχνευθείσα συγκέντρωση διορθωμένη ως προς την ανάκτηση) × 100/πιστοποιημένη τιμή

2.2.1.2.   Αληθότητα βάσει εμβολιασμένων δειγμάτων

Εάν δεν διατίθεται πιστοποιημένο υλικό αναφοράς, η αληθότητα της μεθόδου προσδιορίζεται πειραματικά με χρήση εμβολιασμένου τυφλού μήτρας, τουλάχιστον σύμφωνα με την ακόλουθη διαδικασία:

| 1. | Για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, επιλέγεται τυφλό υλικό το οποίο εμβολιάζεται σε συγκέντρωση:






  (a) | ίση με την τιμή RPA επί 0,5 (3), 1,0 και 1,5· ή |
| --- | --- | --- |

1.

Για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, επιλέγεται τυφλό υλικό το οποίο εμβολιάζεται σε συγκέντρωση:

(a)

ίση με την τιμή RPA επί 0,5 (3), 1,0 και 1,5· ή

| (b) | ίση με 0,1 (4), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες· ή |
| --- | --- |

(b)

ίση με 0,1 (4), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες· ή

| (c) | ίσης με την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ουσίες (για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί RPA). |
| --- | --- |

(c)

ίσης με την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ουσίες (για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί RPA).

| 2. | Σε κάθε επίπεδο η ανάλυση διενεργείται με έξι πανομοιότυπα δείγματα. |
| --- | --- |

2.

Σε κάθε επίπεδο η ανάλυση διενεργείται με έξι πανομοιότυπα δείγματα.

| 3. | Αναλύονται τα δείγματα. |
| --- | --- |

3.

Αναλύονται τα δείγματα.

| 4. | Υπολογίζεται η ανιχνευθείσα συγκέντρωση σε κάθε δείγμα. |
| --- | --- |

4.

Υπολογίζεται η ανιχνευθείσα συγκέντρωση σε κάθε δείγμα.

| 5. | Υπολογίζεται η αληθότητα για κάθε δείγμα μέσω της παρακάτω εξίσωσης και, στη συνέχεια, υπολογίζονται η μέση αληθότητα και ο συντελεστής μεταβλητότητας για τα έξι αποτελέσματα σε κάθε επίπεδο συγκέντρωσης. |
| --- | --- |

5.

Υπολογίζεται η αληθότητα για κάθε δείγμα μέσω της παρακάτω εξίσωσης και, στη συνέχεια, υπολογίζονται η μέση αληθότητα και ο συντελεστής μεταβλητότητας για τα έξι αποτελέσματα σε κάθε επίπεδο συγκέντρωσης.

Αληθότητα (%) = (μέση ανιχνευθείσα συγκέντρωση διορθωμένη ως προς την ανάκτηση) × 100/επίπεδο εμβολιασμού

Για τις μεθόδους για εγκεκριμένες ουσίες που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία εφαρμογής του παρόντος κανονισμού, αρκεί ο προσδιορισμός της αληθότητας της μεθόδου με τη χρήση 6 κλασμάτων εμβολιασμένων σε επίπεδα που αντιστοιχούν σε 0,5, 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ.

2.2.1.3.   Επαναληψιμότητα

| 1. | Για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, ετοιμάζεται σύνολο από δείγματα πανομοιότυπων τυφλών μητρών του ίδιου είδους. Τα δείγματα αυτά εμβολιάζονται με την αναλυτέα ουσία ώστε να προκύψουν συγκεντρώσεις ισοδύναμες με:






  α) | την τιμή RPA επί 0,5 (5), 1,0 και 1,5, ή |
| --- | --- | --- |

1.

α)

την τιμή RPA επί 0,5 (5), 1,0 και 1,5, ή

| β) | 0,1 (6), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες, ή |
| --- | --- |

β)

0,1 (6), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες, ή

| γ) | την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες, σε περίπτωση που δεν εφαρμόζεται RPA. |
| --- | --- |

γ)

την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες, σε περίπτωση που δεν εφαρμόζεται RPA.

| 2. | Σε κάθε επίπεδο η ανάλυση διενεργείται με έξι τουλάχιστον πανομοιότυπα δείγματα. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Αναλύονται τα δείγματα. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Υπολογίζεται η ανιχνευθείσα συγκέντρωση σε κάθε δείγμα. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Υπολογίζονται η μέση συγκέντρωση, η τυπική απόκλιση και ο συντελεστής μεταβλητότητας (%) των εμβολιασμένων δειγμάτων. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Τα βήματα αυτά επαναλαμβάνονται τουλάχιστον άλλες δύο φορές. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Υπολογίζονται οι συνολικές μέσες συγκεντρώσεις, οι τυπικές αποκλίσεις (υπολογίζεται ο μέσος όρος των τετραγώνων των τυπικών αποκλίσεων των επιμέρους περιπτώσεων και λαμβάνεται η τετραγωνική ρίζα αυτού) και των συντελεστών μεταβλητότητας για τα εμβολιασμένα δείγματα.
  Για τις μεθόδους για εγκεκριμένες ουσίες που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία εφαρμογής του παρόντος κανονισμού, αρκεί ο προσδιορισμός της επαναληψιμότητας με εμβολιασμένες μήτρες σε συγκεντρώσεις ίσες με το ΑΟΚ ή το ΑΕ επί 0,5, 1,0 και 1,5.
  Εναλλακτικά, ο υπολογισμός της επαναληψιμότητας μπορεί να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με το πρότυπο ISO 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

Για τις μεθόδους για εγκεκριμένες ουσίες που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία εφαρμογής του παρόντος κανονισμού, αρκεί ο προσδιορισμός της επαναληψιμότητας με εμβολιασμένες μήτρες σε συγκεντρώσεις ίσες με το ΑΟΚ ή το ΑΕ επί 0,5, 1,0 και 1,5.

Εναλλακτικά, ο υπολογισμός της επαναληψιμότητας μπορεί να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με το πρότυπο ISO 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4.   Ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα

| 1. | Για επικυρώσεις που πραγματοποιούνται μετά την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, ετοιμάζεται σύνολο από δείγματα καθορισμένου υλικού δοκιμής (πανομοιότυπες ή διαφορετικές μήτρες), εμβολιασμένα με την ή τις αναλυτέες ουσίες ώστε να προκύψουν συγκεντρώσεις ισοδύναμες με:






  α) | την τιμή RPA επί 0,5(5), 1,0 και 1,5, ή |
| --- | --- | --- |

1.

α)

την τιμή RPA επί 0,5(5), 1,0 και 1,5, ή

| β) | 0,1(6), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες, ή |
| --- | --- |

β)

0,1(6), 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες, ή

| γ) | την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες, σε περίπτωση που δεν εφαρμόζεται RPA. |
| --- | --- |

γ)

την τιμή LCL επί 1,0, 2,0 και 3,0 για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες ουσίες, σε περίπτωση που δεν εφαρμόζεται RPA.

| 2. | Διενεργείται η ανάλυση σε κάθε επίπεδο συγκέντρωσης με τουλάχιστον έξι πανομοιότυπα δείγματα τυφλού υλικού. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Αναλύονται τα δείγματα. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Υπολογίζεται η ανιχνευθείσα συγκέντρωση σε κάθε δείγμα. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Τα βήματα αυτά επαναλαμβάνονται τουλάχιστον άλλες δύο φορές με διαφορετικές παρτίδες τυφλού υλικού, από διαφορετικούς τεχνικούς και υπό όσο το δυνατόν περισσότερες διαφορετικές περιβαλλοντικές συνθήκες, π.χ. διαφορετικές παρτίδες αντιδραστηρίων και διαλυτών, διαφορετικές θερμοκρασίες δωματίου, διαφορετικά όργανα, ή μια ποικιλία άλλων παραμέτρων. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Καθορίζονται η μέση συγκέντρωση, η τυπική απόκλιση και ο συντελεστής μεταβλητότητας (%) των εμβολιασμένων δειγμάτων.
  Για τις μεθόδους για εγκεκριμένες ουσίες που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, αρκεί ο προσδιορισμός της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας με εμβολιασμένες μήτρες σε συγκεντρώσεις ίσες με 0,5, 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ.
  Εναλλακτικά, ο υπολογισμός της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας/ενδιάμεσης ακρίβειας μπορεί επίσης να διενεργηθεί σύμφωνα με τα πρότυπα ISO 5725-2:2019 ή ISO 11843-1:1997 (8) ή τον Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

Για τις μεθόδους για εγκεκριμένες ουσίες που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, αρκεί ο προσδιορισμός της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας με εμβολιασμένες μήτρες σε συγκεντρώσεις ίσες με 0,5, 1,0 και 1,5 φορές το ΑΟΚ ή το ΑΕ.

Εναλλακτικά, ο υπολογισμός της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας/ενδιάμεσης ακρίβειας μπορεί επίσης να διενεργηθεί σύμφωνα με τα πρότυπα ISO 5725-2:2019 ή ISO 11843-1:1997 (8) ή τον Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Επικύρωση σύμφωνα με εναλλακτικά μοντέλα

Ο υπολογισμός των παραμέτρων σύμφωνα με εναλλακτικά μοντέλα απαιτεί την εφαρμογή πειραματικού σχεδίου. Το πειραματικό σχέδιο καταρτίζεται ανάλογα με τον αριθμό των διαφορετικών ειδών και των διαφορετικών παραγόντων που εξετάζονται. Επομένως, το πρώτο βήμα της όλης διαδικασίας επικύρωσης είναι η εξέταση του πληθυσμού των δειγμάτων που θα αναλύονται εφεξής στο εργαστήριο, προκειμένου να προσδιοριστούν τα πιο σημαντικά είδη και οι παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των μετρήσεων. Η παραγοντική προσέγγιση επιτρέπει την εκτίμηση της αβεβαιότητας μέτρησης των αποτελεσμάτων της δοκιμής, τα οποία λαμβάνονται υπό διάφορες συνθήκες δοκιμής σε δεδομένο εργαστήριο, π.χ. διαφορετικούς τεχνικούς, διαφορετικά όργανα, διαφορετικές παρτίδες αντιδραστηρίων, διαφορετικές μήτρες, διαφορετικούς χρόνους δοκιμασίας και διαφορετικές θερμοκρασίες δοκιμασίας. Στη συνέχεια, η κλίμακα συγκεντρώσεων πρέπει να επιλέγεται με τρόπο προσαρμοσμένο στον επιδιωκόμενο σκοπό σύμφωνα με το ΑΟΚ ή το ΑΕ για τις εγκεκριμένες ουσίες, ή την τιμή RPA ή LCL για τις απαγορευμένες ή τις μη εγκεκριμένες ουσίες.

Η παραγοντική προσέγγιση αποσκοπεί στον καθορισμό αξιόπιστων δεδομένων ακρίβειας και δεδομένων μέτρησης μέσω ταυτόχρονης ελεγχόμενης μεταβλητότητας των επιλεγμένων παραγόντων. Επιτρέπει την αξιολόγηση του συνδυασμένου αντικτύπου των παραγοντικών και των τυχαίων επιδράσεων. Ο πειραματικός σχεδιασμός επιτρέπει επίσης τη διερεύνηση της ανθεκτικότητας (10) της αναλυτικής μεθόδου και τον προσδιορισμό της τυπικής απόκλισης της εσωτερικής αναπαραγωγιμότητας μεταξύ των μητρών.

Στη συνέχεια δίνεται ένα παράδειγμα εναλλακτικής προσέγγισης με χρήση ορθογώνιου πειραματικού σχεδίου.

Μπορούν να εξεταστούν έως και επτά παράγοντες (παράγοντες θορύβου). Η μελέτη έχει σχεδιαστεί κατά τρόπο ώστε, μέσω της εφαρμογής του πειραματικού σχεδίου, να μπορούν να προσδιοριστούν ταυτόχρονα η ακρίβεια, η αληθότητα (βάσει εμβολιασμένων δειγμάτων), η ευαισθησία, η αβεβαιότητα μέτρησης και οι κρίσιμες συγκεντρώσεις.

Πίνακας 6

Παράδειγμα ορθογώνιου πειραματικού σχεδίου με 7 παράγοντες (I-VII) που κυμαίνονται σε δύο επίπεδα (A/B) σε μελέτη επικύρωσης με οκτώ σειρές δοκιμών (συνδυασμός επιπέδων παραγόντων)

| Παράγοντας | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Σειρά 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Σειρά 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Σειρά 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Σειρά 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Σειρά 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Σειρά 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Σειρά 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Σειρά 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Παράγοντας

I

II

III

IV

V

VI

VII

Σειρά 01

A

A

A

A

A

A

A

Σειρά 02

A

A

B

A

B

B

B

Σειρά 03

A

B

A

B

A

B

B

Σειρά 04

A

B

B

B

B

A

A

Σειρά 05

B

A

A

B

B

A

B

Σειρά 06

B

A

B

B

A

B

A

Σειρά 07

B

B

A

A

B

B

A

Σειρά 08

B

B

B

A

A

A

B

Ο υπολογισμός των χαρακτηριστικών της μεθόδου πραγματοποιείται όπως περιγράφεται από Jülicher et al. (11).

2.2.3.   Άλλες προσεγγίσεις ως προς την επικύρωση

Μπορούν να χρησιμοποιούνται και άλλες προσεγγίσεις ώστε να αποδεικνύεται ότι η αναλυτική μέθοδος συμμορφώνεται με τα κριτήρια για τα χαρακτηριστικά επιδόσεων, υπό την προϋπόθεση ότι οι προσεγγίσεις αυτές επιτυγχάνουν το ίδιο επίπεδο και την ίδια ποιότητα πληροφοριών. Η επικύρωση μπορεί επίσης να πραγματοποιείται με τη διεξαγωγή διεργαστηριακής μελέτης όπως καθορίζεται από τον Codex Alimentarius, τα πρότυπα ISO ή την IUPAC (12), ή σύμφωνα με εναλλακτικές μεθόδους, όπως μονοεργαστηριακές μελέτες ή εσωτερική επικύρωση (13). Όταν εφαρμόζονται εναλλακτικές διαδικασίες επικύρωσης, στο πρωτόκολλο επικύρωσης καθορίζονται το υποκείμενο μοντέλο και η υποκείμενη στρατηγική με τις αντίστοιχες προϋποθέσεις, παραδοχές και μαθηματικούς τύπους, ή τουλάχιστον περιλαμβάνονται σχετικές παραπομπές.

2.3.   Επιλεκτικότητα/Ειδικότητα

Προσδιορίζεται στον μέγιστο δυνατό βαθμό η ικανότητα διάκρισης ανάμεσα στην αναλυτέα ουσία και σε συγγενείς ουσίες. Προσδιορίζεται η παρεμπόδιση από ομόλογες ουσίες, ισομερή, προϊόντα αποδόμησης, ενδογενείς ουσίες, ανάλογες ουσίες, μεταβολικά προϊόντα του καταλοίπου που ενδιαφέρει, ενώσεις της μήτρας ή κάθε άλλη πιθανώς παρεμποδίζουσα ουσία και, εάν χρειάζεται, τροποποιείται η μέθοδος ώστε να αποφεύγονται οι προσδιορισθείσες παρεμποδίσεις. Για τον προσδιορισμό της ειδικότητας της μεθόδου χρησιμοποιείται η ακόλουθη προσέγγιση:

| 1. | Επιλέγεται μια σειρά από χημικά συγγενείς ενώσεις ή άλλες ουσίες που ενδέχεται να περιέχονται στα δείγματα μαζί με την ένωση που ενδιαφέρει και επαληθεύεται κατά πόσον αυτές θα μπορούσαν να παρεμποδίσουν την ανάλυση της ή των αναλυτέων ουσιών-στόχων. |
| --- | --- |

1.

Επιλέγεται μια σειρά από χημικά συγγενείς ενώσεις ή άλλες ουσίες που ενδέχεται να περιέχονται στα δείγματα μαζί με την ένωση που ενδιαφέρει και επαληθεύεται κατά πόσον αυτές θα μπορούσαν να παρεμποδίσουν την ανάλυση της ή των αναλυτέων ουσιών-στόχων.

| 2. | Αναλύεται κατάλληλος αριθμός αντιπροσωπευτικών τυφλών δειγμάτων, π.χ. διαφορετικές παρτίδες ή παρτίδες από διαφορετικά ζωικά είδη (n ≥ 20) και πραγματοποιείται έλεγχος για τυχόν παρεμποδίσεις από σήματα, κορυφές ή ίχνη ιόντων στην περιοχή που ενδιαφέρει και όπου αναμένεται να εκλουστεί η αναλυτέα ουσία. |
| --- | --- |

2.

Αναλύεται κατάλληλος αριθμός αντιπροσωπευτικών τυφλών δειγμάτων, π.χ. διαφορετικές παρτίδες ή παρτίδες από διαφορετικά ζωικά είδη (n ≥ 20) και πραγματοποιείται έλεγχος για τυχόν παρεμποδίσεις από σήματα, κορυφές ή ίχνη ιόντων στην περιοχή που ενδιαφέρει και όπου αναμένεται να εκλουστεί η αναλυτέα ουσία.

| 3. | Αντιπροσωπευτικά τυφλά δείγματα εμβολιάζονται, σε κατάλληλες συγκεντρώσεις, με ουσίες που θα μπορούσαν ενδεχομένως να επηρεάσουν την ταυτοποίηση και/ή την ποσοτικοποίηση της αναλυτέας ουσίας και ερευνάται κατά πόσον η προστιθέμενη ουσία:






  α) | μπορεί να οδηγήσει σε ψευδή ταυτοποίηση· |
| --- | --- | --- |

3.

Αντιπροσωπευτικά τυφλά δείγματα εμβολιάζονται, σε κατάλληλες συγκεντρώσεις, με ουσίες που θα μπορούσαν ενδεχομένως να επηρεάσουν την ταυτοποίηση και/ή την ποσοτικοποίηση της αναλυτέας ουσίας και ερευνάται κατά πόσον η προστιθέμενη ουσία:

α)

μπορεί να οδηγήσει σε ψευδή ταυτοποίηση·

| β) | εμποδίζει την ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας-στόχου· |
| --- | --- |

β)

εμποδίζει την ταυτοποίηση της αναλυτέας ουσίας-στόχου·

| γ) | επηρεάζει σημαντικά την ποσοτικοποίηση. |
| --- | --- |

γ)

επηρεάζει σημαντικά την ποσοτικοποίηση.

2.4.   Ανθεκτικότητα

Η αναλυτική μέθοδος υποβάλλεται σε δοκιμή για να διαπιστωθεί κατά πόσον οι επιδόσεις της παραμένουν σταθερές υπό διαφορετικές πειραματικές συνθήκες, στις οποίες περιλαμβάνονται π.χ. διαφορετικές συνθήκες δειγματοληψίας και μεταβολές ήσσονος σημασίας που μπορούν να επέλθουν στις δοκιμές ρουτίνας. Για να δοκιμαστεί η ανθεκτικότητα της μεθόδου, οι μεταβολές που εισάγονται στις πειραματικές συνθήκες θα πρέπει να είναι ήσσονος σημασίας. Η σημασία αυτών των μεταβολών υποβάλλεται σε αξιολόγηση. Προσδιορίζεται κάθε χαρακτηριστικό επιδόσεων για όλες τις μεταβολές ήσσονος σημασίας για τις οποίες διαπιστώνεται ότι έχουν σημαντική επίδραση στις επιδόσεις της δοκιμασίας.

2.5.   Σταθερότητα

Πρέπει να προσδιορίζεται η σταθερότητα του προτύπου βαθμονόμησης, του προτύπου αντίστοιχης μήτρας και/ή του προτύπου εμβολιασμένης μήτρας, καθώς και των συστατικών της αναλυτέας ουσίας ή της μήτρας στο δείγμα κατά την αποθήκευση ή την ανάλυση, καθώς τυχόν αστάθειες ενδέχεται να επηρεάσουν τα αποτελέσματα των δοκιμών.

Συνήθως η σταθερότητα της αναλυτέας ουσίας είναι καλά χαρακτηρισμένη υπό διάφορες συνθήκες αποθήκευσης. Τα πειράματα που διεξάγονται για την παρακολούθηση των συνθηκών αποθήκευσης των προτύπων και των δειγμάτων, τα οποία πραγματοποιούνται στο πλαίσιο του συνήθους συστήματος διαπίστευσης εργαστηρίων και ελέγχου ποιότητας, μπορούν να παρέχουν τις απαιτούμενες πληροφορίες. Εάν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σταθερότητας για τις αναλυτέες ουσίες στη μήτρα (π.χ. βάσει πληροφοριών από τα εργαστήρια αναφοράς της ΕΕ, δημοσιευμένων δεδομένων κ.λπ.), τα δεδομένα αυτά δεν χρειάζεται να προσδιορίζονται από κάθε εργαστήριο. Ωστόσο, η αναφορά στα διαθέσιμα δεδομένα σταθερότητας των αναλυτέων ουσιών σε διάλυμα και σε μήτρα είναι αποδεκτή μόνο εάν εφαρμόζονται ταυτόσημες συνθήκες.

Σε περίπτωση που τα απαιτούμενα δεδομένα σταθερότητας δεν είναι διαθέσιμα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες προσεγγίσεις.

2.5.1.   Προσδιορισμός της σταθερότητας της αναλυτέας ουσίας σε διάλυμα

| 1. | Παρασκευάζονται νέα αποθεματικά διαλύματα της ή των αναλυτέων ουσιών, τα οποία αραιώνονται όπως ορίζεται στις οδηγίες δοκιμών ώστε να παραχθεί επαρκής αριθμός κλασμάτων (π.χ. 40) από κάθε επιλεγμένη συγκέντρωση. Ετοιμάζονται δείγματα από:






  α) | διαλύματα της αναλυτέας ουσίας τα οποία χρησιμοποιούνται για εμβολιασμό· |
| --- | --- | --- |

1.

α)

διαλύματα της αναλυτέας ουσίας τα οποία χρησιμοποιούνται για εμβολιασμό·

| β) | διαλύματα της αναλυτέας ουσίας τα οποία χρησιμοποιούνται για την τελική ανάλυση· |
| --- | --- |

β)

διαλύματα της αναλυτέας ουσίας τα οποία χρησιμοποιούνται για την τελική ανάλυση·

| γ) | κάθε άλλο διάλυμα που ενδιαφέρει (π.χ. παράγωγα πρότυπα). |
| --- | --- |

γ)

κάθε άλλο διάλυμα που ενδιαφέρει (π.χ. παράγωγα πρότυπα).

| 2. | Μετριέται η περιεκτικότητα του πρόσφατα παρασκευασμένου διαλύματος σε αναλυτέα ουσία σύμφωνα με τις οδηγίες δοκιμών. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Μεταγγίζονται κατάλληλοι όγκοι σε κατάλληλους περιέκτες, οι οποίοι επισημαίνονται και αποθηκεύονται σύμφωνα με τις συνθήκες φωτισμού και θερμοκρασίας της διαδικασίας που περιλαμβάνεται στον πίνακα 7. Ο χρόνος αποθήκευσης επιλέγεται λαμβανομένης υπόψη της εφαρμοζόμενης αναλυτικής πρακτικής, ιδανικά έως ότου παρατηρηθούν τα πρώτα φαινόμενα αποδόμησης κατά την ταυτοποίηση και/ή την ποσοτικοποίηση. Εάν δεν παρατηρηθεί αποδόμηση κατά τη μελέτη σταθερότητας, η διάρκεια αποθήκευσης της μελέτης σταθερότητας λαμβάνεται ίση με τη διάρκεια της μέγιστης περιόδου αποθήκευσης του διαλύματος. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Υπολογίζεται η συγκέντρωση της ή των αναλυτέων ουσιών σε κάθε κλάσμα σε σύγκριση με τη συγκέντρωση της αναλυτέας ουσίας στο πρόσφατα παρασκευασμένο διάλυμα, σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο:
  Απομένουσα αναλυτέα ουσία (%) = Ci × 100/Cfresh

  Ci = συγκέντρωση τη χρονική στιγμή i
  Cfresh = συγκέντρωση πρόσφατου διαλύματος
  Η μέση τιμή πέντε πανομοιότυπων διαλυμάτων που διατηρήθηκαν αποθηκευμένα δεν πρέπει να διαφέρει κατά περισσότερο από 15 % από τη μέση τιμή πέντε προσφάτως παρασκευασμένων πανομοιότυπων διαλυμάτων. Η μέση τιμή των πέντε πρόσφατα παρασκευασμένων διαλυμάτων χρησιμοποιείται ως βάση για τον υπολογισμό της ποσοστιαίας διαφοράς.

  Πίνακας 7


  Διαδικασία για τον προσδιορισμό της σταθερότητας της αναλυτέας ουσίας σε διάλυμα | – 20 °C | + 4 °C | + 20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Σκουρόχρωμο | 10 κλάσματα | 10 κλάσματα | 10 κλάσματα |
| Ανοιχτόχρωμο | | | 10 κλάσματα |

4.

Απομένουσα αναλυτέα ουσία (%) = Ci × 100/Cfresh

Ci = συγκέντρωση τη χρονική στιγμή i

Cfresh = συγκέντρωση πρόσφατου διαλύματος

Η μέση τιμή πέντε πανομοιότυπων διαλυμάτων που διατηρήθηκαν αποθηκευμένα δεν πρέπει να διαφέρει κατά περισσότερο από 15 % από τη μέση τιμή πέντε προσφάτως παρασκευασμένων πανομοιότυπων διαλυμάτων. Η μέση τιμή των πέντε πρόσφατα παρασκευασμένων διαλυμάτων χρησιμοποιείται ως βάση για τον υπολογισμό της ποσοστιαίας διαφοράς.

Πίνακας 7

Διαδικασία για τον προσδιορισμό της σταθερότητας της αναλυτέας ουσίας σε διάλυμα

– 20 °C

+ 4 °C

+ 20 °C

Σκουρόχρωμο

10 κλάσματα

10 κλάσματα

10 κλάσματα

Ανοιχτόχρωμο

10 κλάσματα

2.5.2.   Προσδιορισμός της σταθερότητας της ή των αναλυτέων ουσιών σε μήτρα

| 1. | Όπου είναι δυνατόν, χρησιμοποιούνται πραγματικά δείγματα. Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη μήτρα πραγματικού δείγματος, χρησιμοποιείται τυφλό μήτρας εμβολιασμένο με την αναλυτέα ουσία. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Όταν υπάρχει διαθέσιμη μήτρα πραγματικού δείγματος, προσδιορίζεται η συγκέντρωση στη μήτρα, όσο η μήτρα είναι ακόμη πρόσφατη. Αποθηκεύονται επιπλέον κλάσματα της ομογενοποιημένης μήτρας πραγματικού δείγματος σε θερμοκρασία -20 °C ή χαμηλότερη, εάν απαιτείται, και προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις της αναλυτέας ουσίας για όσο διάστημα διατηρείται το δείγμα στο εργαστήριο. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Εάν δεν υπάρχει διαθέσιμη μήτρα πραγματικού δείγματος, λαμβάνεται και ομογενοποιείται τυφλό μήτρας. Η μήτρα μοιράζεται σε πέντε κλάσματα. Κάθε κλάσμα εμβολιάζεται με την αναλυτέα ουσία, η οποία θα πρέπει κατά προτίμηση να παρασκευάζεται σε μικρή ποσότητα υδατικού διαλύματος. Το ένα κλάσμα αναλύεται αμέσως, ενώ τα υπόλοιπα αποθηκεύονται σε θερμοκρασία -20 °C ή χαμηλότερη, εάν απαιτείται, και αναλύονται μετά από βραχυπρόθεσμη, μεσοπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη αποθήκευση, λαμβανομένων υπόψη των εφαρμοζόμενων αναλυτικών μεθόδων. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Καταγράφονται ο μέγιστος αποδεκτός χρόνος αποθήκευσης και οι βέλτιστες συνθήκες αποθήκευσης.
  Η μέση τιμή πέντε πανομοιότυπων διαλυμάτων που διατηρήθηκαν αποθηκευμένα δεν πρέπει να διαφέρει από τη μέση τιμή πέντε προσφάτως παρασκευασμένων πανομοιότυπων διαλυμάτων κατά περισσότερο από την ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα της μεθόδου. Η μέση τιμή των πέντε πρόσφατα παρασκευασμένων διαλυμάτων χρησιμοποιείται ως βάση για τον υπολογισμό της ποσοστιαίας διαφοράς. |
| --- | --- |

4.

Η μέση τιμή πέντε πανομοιότυπων διαλυμάτων που διατηρήθηκαν αποθηκευμένα δεν πρέπει να διαφέρει από τη μέση τιμή πέντε προσφάτως παρασκευασμένων πανομοιότυπων διαλυμάτων κατά περισσότερο από την ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα της μεθόδου. Η μέση τιμή των πέντε πρόσφατα παρασκευασμένων διαλυμάτων χρησιμοποιείται ως βάση για τον υπολογισμό της ποσοστιαίας διαφοράς.

2.6.   Όριο απόφασης για επιβεβαίωση (CCα)

Για τις μεθόδους επιβεβαίωσης προσδιορίζεται το CCα, το οποίο καθορίζεται υπό συνθήκες που συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις για την ταυτοποίηση ή για την ταυτοποίηση σε συνδυασμό με ποσοτικοποίηση, όπως αυτές ορίζονται στα «Κριτήρια επιδόσεων και άλλες απαιτήσεις για τις αναλυτικές μεθόδους» (κεφάλαιο 1).

Για τον έλεγχο της συμμόρφωσης των δειγμάτων, η συνδυασμένη τυπική αβεβαιότητα μέτρησης έχει ήδη ληφθεί υπόψη στην τιμή CCα (όριο απόφασης για επιβεβαίωση).

| 1. | Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, το CCα υπολογίζεται ως εξής:






  α) | Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (14) (όπου αναφέρεται ως κρίσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται τυφλό υλικό, εμβολιασμένο στην τιμή RPA ή LCL και πάνω από αυτήν σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Μετά την ταυτοποίηση, σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος, όπου είναι δυνατόν, ή η εκ νέου υπολογισθείσα συγκέντρωση σε σχέση με την προστεθείσα συγκέντρωση. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στο σημείο τομής του άξονα y συν 2,33 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας στο σημείο τομής ισούται με το όριο απόφασης. Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται μόνο σε ποσοτικές δοκιμασίες. Τα όρια απόφασης που λαμβάνονται με την προσέγγιση αυτή επαληθεύονται με ανάλυση τυφλού μήτρας εμβολιασμένου στο υπολογιζόμενο όριο απόφασης. |
| --- | --- | --- |

1.

Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, το CCα υπολογίζεται ως εξής:

α)

Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (14) (όπου αναφέρεται ως κρίσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται τυφλό υλικό, εμβολιασμένο στην τιμή RPA ή LCL και πάνω από αυτήν σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Μετά την ταυτοποίηση, σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος, όπου είναι δυνατόν, ή η εκ νέου υπολογισθείσα συγκέντρωση σε σχέση με την προστεθείσα συγκέντρωση. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στο σημείο τομής του άξονα y συν 2,33 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας στο σημείο τομής ισούται με το όριο απόφασης. Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται μόνο σε ποσοτικές δοκιμασίες. Τα όρια απόφασης που λαμβάνονται με την προσέγγιση αυτή επαληθεύονται με ανάλυση τυφλού μήτρας εμβολιασμένου στο υπολογιζόμενο όριο απόφασης.

| β) | Μέθοδος 2: με ανάλυση τουλάχιστον 20 αντιπροσωπευτικών τυφλών υλικών ανά μήτρα, ώστε να είναι δυνατός ο υπολογισμός του λόγου σήματος προς θόρυβο στο χρονικό διάστημα στο οποίο αναμένεται να εμφανιστεί η αναλυτέα ουσία. Ως όριο απόφασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί τιμή ίση με το τριπλάσιο του λόγου σήματος προς θόρυβο. Αυτό ισχύει τόσο για ποσοτικές όσο και για ποιοτικές δοκιμασίες. Τα όρια απόφασης που λαμβάνονται με την προσέγγιση αυτή επαληθεύονται με ανάλυση τυφλού μήτρας εμβολιασμένου στο υπολογιζόμενο όριο απόφασης. |
| --- | --- |

β)

Μέθοδος 2: με ανάλυση τουλάχιστον 20 αντιπροσωπευτικών τυφλών υλικών ανά μήτρα, ώστε να είναι δυνατός ο υπολογισμός του λόγου σήματος προς θόρυβο στο χρονικό διάστημα στο οποίο αναμένεται να εμφανιστεί η αναλυτέα ουσία. Ως όριο απόφασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί τιμή ίση με το τριπλάσιο του λόγου σήματος προς θόρυβο. Αυτό ισχύει τόσο για ποσοτικές όσο και για ποιοτικές δοκιμασίες. Τα όρια απόφασης που λαμβάνονται με την προσέγγιση αυτή επαληθεύονται με ανάλυση τυφλού μήτρας εμβολιασμένου στο υπολογιζόμενο όριο απόφασης.

| γ) | Μέθοδος 3: CCα = LCL + k(μονόπλευρη δοκιμή, 99 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στο LCL
  Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή —εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞)— χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 2,33.
  Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες. |
| --- | --- |

γ)

Μέθοδος 3: CCα = LCL + k(μονόπλευρη δοκιμή, 99 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στο LCL

Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή —εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞)— χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 2,33.

Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες.

Στην περίπτωση μεθόδων που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού, η μέθοδος 2 για τον υπολογισμό του CCα μπορεί να χρησιμοποιείται μόνο έως την 1η Ιανουαρίου 2026. Για τις μεθόδους που επικυρώνονται μετά την έναρξη ισχύος του παρόντος κανονισμού, χρησιμοποιούνται μόνο οι μέθοδοι 1 ή 3.

| 2. | Για τις εγκεκριμένες ουσίες, το CCα υπολογίζεται ως εξής:






  α) | Για τις εγκεκριμένες ουσίες σε συνδυασμούς μητρών/ειδών για τους οποίους έχει καθοριστεί ΑΟΚ ή ΑΕ:






  i) | Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως κρίσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται τυφλό υλικό, εμβολιασμένο στην τιμή του ΑΟΚ ή του ΑΕ και πάνω από αυτήν σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Μετά την ταυτοποίηση, σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος, όπου είναι δυνατόν, ή η εκ νέου υπολογισθείσα συγκέντρωση σε σχέση με την προστεθείσα συγκέντρωση. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στο ΑΟΚ ή το ΑΕ συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας στο επιτρεπόμενο όριο ισούται με το όριο απόφασης (α = 5 %). |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, το CCα υπολογίζεται ως εξής:

α)

Για τις εγκεκριμένες ουσίες σε συνδυασμούς μητρών/ειδών για τους οποίους έχει καθοριστεί ΑΟΚ ή ΑΕ:

i)

Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως κρίσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται τυφλό υλικό, εμβολιασμένο στην τιμή του ΑΟΚ ή του ΑΕ και πάνω από αυτήν σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Μετά την ταυτοποίηση, σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος, όπου είναι δυνατόν, ή η εκ νέου υπολογισθείσα συγκέντρωση σε σχέση με την προστεθείσα συγκέντρωση. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στο ΑΟΚ ή το ΑΕ συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας στο επιτρεπόμενο όριο ισούται με το όριο απόφασης (α = 5 %).

| ii) | Μέθοδος 2: CCα = ΑΟΚ (ή ΑΕ) + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στο ΑΟΚ ή το ΑΕ |
| --- | --- |

ii)

Μέθοδος 2: CCα = ΑΟΚ (ή ΑΕ) + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στο ΑΟΚ ή το ΑΕ

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή —εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞)— χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 1,64.

Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες.

Για τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί ΑΟΚ για το άθροισμα των διαφόρων ουσιών, ως CCα για την εκτίμηση του αθροίσματος των ουσιών στο μετρούμενο δείγμα χρησιμοποιείται το CCα της ουσίας με την υψηλότερη συγκέντρωση στο δείγμα.

| β) | Για τις εγκεκριμένες ουσίες σε συνδυασμούς μητρών/ειδών για τους οποίους δεν έχει καθοριστεί ΑΟΚ, δεν πρέπει να υπάρχουν κατάλοιπα εκτός εάν έχει χορηγηθεί εγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή σύμφωνα με το άρθρο 11 της οδηγίας 2001/82/ΕΚ. Για τις επιτρεπόμενες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί ΑΟΚ, για τον υπολογισμό του CCα χρησιμοποιείται το ΑΟΚ που προκύπτει από τη διαδοχική διαδικασία που καθορίζεται στον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2018/470 της Επιτροπής (15). Εφαρμόζεται η μέθοδος 1 ή 2 της ανωτέρω παραγράφου, αλλά το «ΑΟΚ» αναφέρεται στο «ΑΟΚ εκ διαδοχής επί 0,5, με στόχο ΑΟΚ εκ διαδοχής επί 0,1, όταν αυτό είναι ευλόγως εφικτό». |
| --- | --- |

β)

Για τις εγκεκριμένες ουσίες σε συνδυασμούς μητρών/ειδών για τους οποίους δεν έχει καθοριστεί ΑΟΚ, δεν πρέπει να υπάρχουν κατάλοιπα εκτός εάν έχει χορηγηθεί εγκεκριμένη θεραπευτική αγωγή σύμφωνα με το άρθρο 11 της οδηγίας 2001/82/ΕΚ. Για τις επιτρεπόμενες ουσίες για τις οποίες δεν έχει καθοριστεί ΑΟΚ, για τον υπολογισμό του CCα χρησιμοποιείται το ΑΟΚ που προκύπτει από τη διαδοχική διαδικασία που καθορίζεται στον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2018/470 της Επιτροπής (15). Εφαρμόζεται η μέθοδος 1 ή 2 της ανωτέρω παραγράφου, αλλά το «ΑΟΚ» αναφέρεται στο «ΑΟΚ εκ διαδοχής επί 0,5, με στόχο ΑΟΚ εκ διαδοχής επί 0,1, όταν αυτό είναι ευλόγως εφικτό».

2.7.   Ικανότητα ανίχνευσης διαλογής (CCβ)

Για τις μεθόδους διαλογής προσδιορίζεται η CCβ, η οποία καθορίζεται όπως ορίζεται στα «Κριτήρια επιδόσεων και άλλες απαιτήσεις για τις αναλυτικές μεθόδους» (κεφάλαιο 1 του παρόντος παραρτήματος) και σύμφωνα με τις απαιτήσεις που παρατίθενται στον πίνακα 5. Ωστόσο, για τις μεθόδους διαλογής δεν χρειάζεται να εφαρμόζονται πλήρως οι απαιτήσεις για την ταυτοποίηση (βλέπε σημεία 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5).

| 1. | Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, εξασφαλίζεται μέγιστο σφάλμα τύπου β 5 %. Η CCβ υπολογίζεται ως εξής:






  α) | Μέθοδος 1: διαδικασία καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως ελάχιστη ανιχνεύσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται αντιπροσωπευτικό τυφλό υλικό, το οποίο είναι εμβολιασμένο στην τιμή RPA και κάτω από αυτήν ή, αν δεν έχει καθοριστεί RPA, γύρω από την STC σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος έναντι της προστεθείσας συγκέντρωσης. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στην STC συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης. Η παρέκταση πολύ κάτω από το χαμηλότερο επίπεδο εμβολιασμού (< 50 % του χαμηλότερου επιπέδου εμβολιασμού) επιβεβαιώνεται από τα πειραματικά δεδομένα στο στάδιο της επικύρωσης. |
| --- | --- | --- |

1.

Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, εξασφαλίζεται μέγιστο σφάλμα τύπου β 5 %. Η CCβ υπολογίζεται ως εξής:

α)

Μέθοδος 1: διαδικασία καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως ελάχιστη ανιχνεύσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται αντιπροσωπευτικό τυφλό υλικό, το οποίο είναι εμβολιασμένο στην τιμή RPA και κάτω από αυτήν ή, αν δεν έχει καθοριστεί RPA, γύρω από την STC σε ισαπέχοντα βήματα. Αναλύονται τα δείγματα. Σχεδιάζεται η καμπύλη του σήματος έναντι της προστεθείσας συγκέντρωσης. Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στην STC συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης. Η παρέκταση πολύ κάτω από το χαμηλότερο επίπεδο εμβολιασμού (< 50 % του χαμηλότερου επιπέδου εμβολιασμού) επιβεβαιώνεται από τα πειραματικά δεδομένα στο στάδιο της επικύρωσης.

| β) | Μέθοδος 2: διερεύνηση εμβολιασμένου τυφλού υλικού σε επίπεδα συγκέντρωσης στην τιμή STC και πάνω από αυτήν. Για κάθε συγκέντρωση αναλύονται 20 εμβολιασμένα τυφλά ώστε να εξασφαλίζεται αξιόπιστη βάση για τον προσδιορισμό αυτό. Το επίπεδο συγκέντρωσης στο οποίο το ποσοστό των ψευδώς συμμορφούμενων αποτελεσμάτων περιορίζεται σε ≤ 5 % ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης της μεθόδου. |
| --- | --- |

β)

Μέθοδος 2: διερεύνηση εμβολιασμένου τυφλού υλικού σε επίπεδα συγκέντρωσης στην τιμή STC και πάνω από αυτήν. Για κάθε συγκέντρωση αναλύονται 20 εμβολιασμένα τυφλά ώστε να εξασφαλίζεται αξιόπιστη βάση για τον προσδιορισμό αυτό. Το επίπεδο συγκέντρωσης στο οποίο το ποσοστό των ψευδώς συμμορφούμενων αποτελεσμάτων περιορίζεται σε ≤ 5 % ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης της μεθόδου.

| γ) | Μέθοδος 3: CCβ = STC + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στην STC ή πάνω από αυτήν.
  Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή, εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞), χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 1,64.
  Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες. |
| --- | --- |

γ)

Μέθοδος 3: CCβ = STC + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στην STC ή πάνω από αυτήν.

Για τις μη εγκεκριμένες ή τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή, εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞), χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 1,64.

Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες.

| 2. | Για τις εγκεκριμένες ουσίες, εξασφαλίζεται μέγιστο σφάλμα τύπου β 5 %. Η CCβ υπολογίζεται ως εξής:






  α) | Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως ελάχιστη ανιχνεύσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται αντιπροσωπευτικό τυφλό υλικό, το οποίο είναι εμβολιασμένο στο επιτρεπόμενο επίπεδο και κάτω από αυτό, σε ισαπέχοντα βήματα ξεκινώντας από την STC. Αναλύονται τα δείγματα και γίνεται ταυτοποίηση της ή των αναλυτέων ουσιών. Υπολογίζεται η τυπική απόκλιση της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC.
  Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στην STC συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης. |
| --- | --- | --- |

2.

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, εξασφαλίζεται μέγιστο σφάλμα τύπου β 5 %. Η CCβ υπολογίζεται ως εξής:

α)

Μέθοδος 1: με τη διαδικασία της καμπύλης βαθμονόμησης σύμφωνα με το πρότυπο ISO 11843-1:1997 (όπου αναφέρεται ως ελάχιστη ανιχνεύσιμη τιμή της μεταβλητής καθαρής κατάστασης). Στην περίπτωση αυτή χρησιμοποιείται αντιπροσωπευτικό τυφλό υλικό, το οποίο είναι εμβολιασμένο στο επιτρεπόμενο επίπεδο και κάτω από αυτό, σε ισαπέχοντα βήματα ξεκινώντας από την STC. Αναλύονται τα δείγματα και γίνεται ταυτοποίηση της ή των αναλυτέων ουσιών. Υπολογίζεται η τυπική απόκλιση της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC.

Η συγκέντρωση που αντιστοιχεί στην STC συν 1,64 φορές την τυπική απόκλιση της ενδοεργαστηριακής αναπαραγωγιμότητας της μέσης μετρηθείσας περιεκτικότητας στην STC ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης.

| β) | Μέθοδος 2: με διερεύνηση εμβολιασμένου τυφλού υλικού σε επίπεδα συγκέντρωσης κάτω από το επιτρεπόμενο όριο. Για κάθε συγκέντρωση αναλύονται 20 εμβολιασμένα τυφλά ώστε να εξασφαλίζεται αξιόπιστη βάση για τον προσδιορισμό αυτό. Το επίπεδο συγκέντρωσης στο οποίο το ποσοστό των ψευδώς συμμορφούμενων αποτελεσμάτων περιορίζεται σε ≤ 5 % ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης της μεθόδου. |
| --- | --- |

β)

Μέθοδος 2: με διερεύνηση εμβολιασμένου τυφλού υλικού σε επίπεδα συγκέντρωσης κάτω από το επιτρεπόμενο όριο. Για κάθε συγκέντρωση αναλύονται 20 εμβολιασμένα τυφλά ώστε να εξασφαλίζεται αξιόπιστη βάση για τον προσδιορισμό αυτό. Το επίπεδο συγκέντρωσης στο οποίο το ποσοστό των ψευδώς συμμορφούμενων αποτελεσμάτων περιορίζεται σε ≤ 5 % ισούται με την ικανότητα ανίχνευσης της μεθόδου.

| γ) | Μέθοδος 3: CCβ = STC + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στην STC ή πάνω από αυτήν.
  Για τις εγκεκριμένες ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή, εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞), χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 1,64 (είτε χρησιμοποιείται ΑΟΚ εκ διαδοχής είτε κανονικό ΑΟΚ).
  Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες. |
| --- | --- |

γ)

Μέθοδος 3: CCβ = STC + k(μονόπλευρη δοκιμή, 95 %) × (συνδυασμένη) τυπική αβεβαιότητα μέτρησης στην STC ή πάνω από αυτήν.

Για τις εγκεκριμένες ουσίες, ανάλογα με το πείραμα επικύρωσης (και τους αντίστοιχους βαθμούς ελευθερίας), μπορεί εύλογα να εφαρμοστεί κατανομή t ή, εάν ληφθεί ως βάση η κατανομή Gauss (μονόπλευρη δοκιμή, n=∞), χρησιμοποιείται συντελεστής k ίσος με 1,64 (είτε χρησιμοποιείται ΑΟΚ εκ διαδοχής είτε κανονικό ΑΟΚ).

Η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα και η αληθότητα είναι κατάλληλες για τον καθορισμό της (συνδυασμένης) τυπικής αβεβαιότητας μέτρησης, εάν για τον προσδιορισμό τους λαμβάνονται υπόψη όλοι οι συναφείς επιδρώντες παράγοντες.

Για τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες για τις οποίες έχει καθοριστεί ΑΟΚ για το άθροισμα διαφόρων ουσιών, ως CCβ για την αξιολόγηση του αθροίσματος των ουσιών στο μετρούμενο δείγμα χρησιμοποιείται η CCβ της ουσίας με την υψηλότερη συγκέντρωση στο δείγμα.

2.8.   Καμπύλες βαθμονόμησης

Όταν χρησιμοποιούνται καμπύλες βαθμονόμησης για την ποσοτικοποίηση:

| (1) | στη χάραξη της καμπύλης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον πέντε ισαπέχοντα επίπεδα (συμπεριλαμβανομένου του μηδενικού επιπέδου)· |
| --- | --- |

(1)

στη χάραξη της καμπύλης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται τουλάχιστον πέντε ισαπέχοντα επίπεδα (συμπεριλαμβανομένου του μηδενικού επιπέδου)·

| (2) | περιγράφεται το εύρος εργασίας της καμπύλης· |
| --- | --- |

(2)

περιγράφεται το εύρος εργασίας της καμπύλης·

| (3) | περιγράφονται ο μαθηματικός τύπος της καμπύλης και ο έλεγχος καλής προσαρμογής των δεδομένων (συντελεστής προσδιορισμού R2) στην καμπύλη· |
| --- | --- |

(3)

περιγράφονται ο μαθηματικός τύπος της καμπύλης και ο έλεγχος καλής προσαρμογής των δεδομένων (συντελεστής προσδιορισμού R2) στην καμπύλη·

| (4) | περιγράφονται τα πεδία τιμών αποδοχής για τις παραμέτρους της καμπύλης. |
| --- | --- |

(4)

περιγράφονται τα πεδία τιμών αποδοχής για τις παραμέτρους της καμπύλης.

Για τις καμπύλες βαθμονόμησης που βασίζονται σε πρότυπο διάλυμα, πρότυπα αντίστοιχης μήτρας ή πρότυπα εμβολιασμένης μήτρας, αναφέρονται τα αποδεκτά πεδία τιμών για τις παραμέτρους της καμπύλης βαθμονόμησης, που μπορεί να ποικίλλουν από σειρά σε σειρά.

2.9.   Απόλυτη ανάκτηση

Η απόλυτη ανάκτηση της μεθόδου προσδιορίζεται όταν δεν χρησιμοποιείται εσωτερικό πρότυπο ή βαθμονόμηση διενεργούμενη με πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας.

Όταν πληρούνται οι απαιτήσεις αληθότητας, όπως ορίζονται στον πίνακα 1, μπορεί να χρησιμοποιείται σταθερός διορθωτικός συντελεστής. Σε αντίθετη περίπτωση, χρησιμοποιείται ο συντελεστής ανάκτησης που προκύπτει για τη συγκεκριμένη παρτίδα. Εναλλακτικά, αντί για συντελεστή διόρθωσης ανάκτησης, χρησιμοποιείται η διαδικασία σταθερής προσθήκης (16) ή εσωτερικό πρότυπο.

Η απόλυτη ανάκτηση υπολογίζεται για τουλάχιστον έξι αντιπροσωπευτικές παρτίδες μήτρας.

Πριν από την εκχύλιση εμβολιάζεται κλάσμα τυφλού μήτρας με την αναλυτέα ουσία, ενώ μετά την προετοιμασία του δείγματος εμβολιάζεται δεύτερο κλάσμα τυφλού μήτρας σε κατάλληλο επίπεδο συγκέντρωσης και προσδιορίζεται η συγκέντρωση της αναλυτέας ουσίας.

Η ανάκτηση υπολογίζεται ως εξής:

Ανάκτηση (αναλυτέα ουσία) = (εμβαδόν κορυφής, πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας)/(εμβαδόν κορυφής, πρότυπο αντίστοιχης μήτρας) × 100

2.10.   Σχετική επίδραση μήτρας

Η σχετική επίδραση μήτρας προσδιορίζεται σε όλες τις περιπτώσεις. Αυτό μπορεί να γίνει είτε στο πλαίσιο της επικύρωσης είτε σε χωριστά πειράματα. Ο υπολογισμός της σχετικής επίδρασης μήτρας πραγματοποιείται για τουλάχιστον 20 διαφορετικές παρτίδες τυφλών (μήτρα/είδος), ανάλογα με το πεδίο εφαρμογής της μεθόδου, π.χ. τα διαφορετικά είδη που πρέπει να καλυφθούν.

Το τυφλό μήτρας θα πρέπει να εμβολιάζεται μετά την εκχύλιση με την αναλυτέα ουσία στην τιμή RPA, στο ΑΟΚ ή στο ΑΕ και θα πρέπει να αναλύεται μαζί με καθαρό διάλυμα της αναλυτέας ουσίας.

Η σχετική επίδραση μήτρας ή συντελεστής μήτρας (ΣΜ) υπολογίζεται ως εξής:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: εσωτερικό πρότυπο

ΠΑΜ: πρότυπο αντίστοιχης μήτρας

Ο συντελεστής μεταβλητότητας δεν πρέπει να υπερβαίνει το 20 % για τον ΣΜ (πρότυπο κανονικοποιημένο για IS).

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3

ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΑΛΥΣΗΣ ΡΟΥΤΙΝΑΣ — ΔΙΑΡΚΗΣ ΕΠΑΛΗΘΕΥΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΔΟΣΕΩΝ ΤΗΣ ΜΕΘΟΔΟΥ

Πρέπει να πληρούνται οι απαιτήσεις που ορίζονται στο κεφάλαιο 7.7 του προτύπου ISO/IEC 17025:2017 (17) σχετικά με τη διασφάλιση της ποιότητας των αναλυτικών αποτελεσμάτων.

Κατά την ανάλυση ρουτίνας, η ανάλυση πιστοποιημένων υλικών αναφοράς είναι η προτιμότερη επιλογή για την τεκμηρίωση των επιδόσεων της μεθόδου. Δεδομένου ότι σπάνια υπάρχουν διαθέσιμα πιστοποιημένα υλικά αναφοράς που να περιέχουν τις σχετικές αναλυτέες ουσίες στα απαιτούμενα επίπεδα συγκέντρωσης, μπορούν εναλλακτικά να χρησιμοποιούνται και υλικά αναφοράς τα οποία παρέχονται και χαρακτηρίζονται από τα εργαστήρια αναφοράς της ΕΕ ή εργαστήρια που διαθέτουν διαπίστευση ISO/IEC 17043:2010 (18). Ως άλλη εναλλακτική δυνατότητα μπορούν να χρησιμοποιούνται εσωτερικά υλικά αναφοράς, τα οποία ελέγχονται τακτικά.

Η διαρκής επαλήθευση των επιδόσεων της μεθόδου κατά τη διάρκεια ανάλυσης ρουτίνας θα πρέπει να διενεργείται στο στάδιο της διαλογής και στο στάδιο της επιβεβαίωσης.

| 1. | Για το στάδιο της διαλογής:
  Για κάθε σειρά (παρτίδα) αναλύσεων που διενεργούνται, αναλύεται ταυτόχρονα σύνολο από τα ακόλουθα δείγματα ελέγχου ποιότητας:






  α) | δείγμα ελέγχου για την καταλληλότητα του οργάνου ως σύστημα, το οποίο, ιδανικά, είναι ειδικό για τη συγκεκριμένη μέθοδο· |
| --- | --- | --- |

1.

Για το στάδιο της διαλογής:

Για κάθε σειρά (παρτίδα) αναλύσεων που διενεργούνται, αναλύεται ταυτόχρονα σύνολο από τα ακόλουθα δείγματα ελέγχου ποιότητας:

α)

δείγμα ελέγχου για την καταλληλότητα του οργάνου ως σύστημα, το οποίο, ιδανικά, είναι ειδικό για τη συγκεκριμένη μέθοδο·

| β) | δείγματα ελέγχου ποιότητας τα οποία εμβολιάζονται σε συγκέντρωση κοντά στην STC και, ιδανικά, στη CCβ της διαλογής για εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, καθώς και για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες· |
| --- | --- |

β)

δείγματα ελέγχου ποιότητας τα οποία εμβολιάζονται σε συγκέντρωση κοντά στην STC και, ιδανικά, στη CCβ της διαλογής για εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες, καθώς και για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες·

| γ) | συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου (τυφλά δείγματα) και, κατά περίπτωση, τυφλά αντιδραστηρίου. |
| --- | --- |

γ)

συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου (τυφλά δείγματα) και, κατά περίπτωση, τυφλά αντιδραστηρίου.

| 2. | Για το στάδιο της επιβεβαίωσης:
  Για κάθε σειρά (παρτίδα) αναλύσεων που διενεργούνται, αναλύεται ταυτόχρονα σύνολο από τα ακόλουθα δείγματα ελέγχου ποιότητας:






  α) | δείγμα ελέγχου για την καταλληλότητα του οργάνου ως σύστημα, το οποίο, ιδανικά, είναι ειδικό για τη συγκεκριμένη μέθοδο· |
| --- | --- | --- |

2.

Για το στάδιο της επιβεβαίωσης:

Για κάθε σειρά (παρτίδα) αναλύσεων που διενεργούνται, αναλύεται ταυτόχρονα σύνολο από τα ακόλουθα δείγματα ελέγχου ποιότητας:

α)

δείγμα ελέγχου για την καταλληλότητα του οργάνου ως σύστημα, το οποίο, ιδανικά, είναι ειδικό για τη συγκεκριμένη μέθοδο·

| β) | δείγματα ελέγχου ποιότητας τα οποία εμβολιάζονται σε συγκέντρωση κοντά στο ΑΟΚ ή το ΑΕ για εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες ή κοντά στο RPA ή το LCL για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες (μη συμμορφούμενα δείγματα ελέγχου)· |
| --- | --- |

β)

δείγματα ελέγχου ποιότητας τα οποία εμβολιάζονται σε συγκέντρωση κοντά στο ΑΟΚ ή το ΑΕ για εγκεκριμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες ή κοντά στο RPA ή το LCL για απαγορευμένες ή μη εγκεκριμένες ουσίες (μη συμμορφούμενα δείγματα ελέγχου)·

| γ) | συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου (τυφλά δείγματα) και, κατά περίπτωση, τυφλά αντιδραστηρίου. |
| --- | --- |

γ)

συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου (τυφλά δείγματα) και, κατά περίπτωση, τυφλά αντιδραστηρίου.

Για τα δείγματα ελέγχου ποιότητας συνιστάται η ακόλουθη σειρά: δείγμα ελέγχου για την καταλληλότητα του οργάνου, συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου, δείγμα/-τα προς επιβεβαίωση, ξανά συμμορφούμενο δείγμα ελέγχου και εμβολιασμένο δείγμα ελέγχου ποιότητας (μη συμμορφούμενα δείγματα ελέγχου).

Για τις ποσοτικές μεθόδους, με κάθε παρτίδα επίσημων δειγμάτων, αναλύεται και μετράται καμπύλη βαθμονόμησης πριν ή μετά τα προαναφερθέντα δείγματα.

Όταν είναι εφικτό, αξιολογείται η αληθότητα (με βάση εμπλουτισμένα δείγματα) όλων των αναλυτέων ουσιών-στόχων στα μη συμμορφούμενα δείγματα ελέγχου μέσω διαγραμμάτων ελέγχου ποιότητας, σύμφωνα με το κεφάλαιο 7.7 του προτύπου ISO/IEC 17025:2017. Εάν αυτό απαιτεί δυσανάλογα μεγάλο αριθμό προσδιορισμών αληθότητας, ο αριθμός των αναλυτέων ουσιών μπορεί να μειωθεί σε έναν περιορισμένο αριθμό αντιπροσωπευτικών αναλυτέων ουσιών.

ΚΕΦΆΛΑΙΟ 4

ΕΠΈΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΕΠΙΚΥΡΩΜΈΝΟΥ ΠΕΔΊΟΥ ΕΦΑΡΜΟΓΉΣ ΜΙΑΣ ΉΔΗ ΕΠΙΚΥΡΩΜΈΝΗΣ ΜΕΘΌΔΟΥ

Μερικές φορές είναι αναγκαίο να επεκταθεί το πεδίο εφαρμογής μιας μεθόδου που έχει ήδη επικυρωθεί πλήρως. Στις περιπτώσεις αυτές, η επέκταση του πεδίου εφαρμογής θα πρέπει να πραγματοποιείται με τρόπο αποδοτικό και ενδεδειγμένο από αναλυτικής άποψης τρόπο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με τη διενέργεια επικύρωσης σε μειωμένο αριθμό δειγμάτων (π.χ. τα μισά δείγματα) σε σύγκριση με μια πλήρη επικύρωση.

Ωστόσο, ο τύπος και ο αριθμός των τροποποιήσεων που μπορούν να επικυρωθούν σε μία μοναδική διαδικασία επικύρωσης με μειωμένο αριθμό δειγμάτων πρέπει πάντα να βασίζεται σε εμπειρογνωσία και προηγούμενες εμπειρίες. Για παράδειγμα, μια μεταβολή στην τεχνική ανίχνευσης θα απαιτούσε πλήρη επικύρωση σε κάθε περίπτωση.

Γενικά, για να διασφαλίζεται ότι η μέθοδος παραμένει έγκυρη, οι επιδόσεις της παρακολουθούνται συνεχώς και συγκρίνονται με τις παραμέτρους επικύρωσης που είχαν ληφθεί αρχικά. Ιδανικά, αυτός ο διαρκής έλεγχος επιδόσεων της μεθόδου είναι σχεδιασμένος κατά τρόπο ώστε τα δεδομένα που λείπουν για πλήρη επικύρωση να μπορούν να συλλέγονται με την πάροδο του χρόνου (π.χ. με λίγα σημεία δεδομένων από δείγματα ελέγχου ποιότητας σε κάθε αναλυτική σειρά).

4.1.   Επέκταση μεθόδων όσον αφορά την κλίμακα συγκεντρώσεων

Λόγω μεταβολών στα ΑΟΚ, τα ΑΕ και τα RPA μπορεί να καταστεί αναγκαία η προσαρμογή της κλίμακας συγκεντρώσεων για την οποία έχει επικυρωθεί μια μέθοδος. Στην περίπτωση αυτή, γίνεται δεκτή η εφαρμογή διαδικασίας μειωμένης επικύρωσης.

Οι καμπύλες βαθμονόμησης για την τροποποιημένη κλίμακα θα πρέπει να σχεδιάζονται σύμφωνα με την επικυρωμένη διαδικασία. Θα πρέπει να αναλύονται διάφορες παρτίδες εμβολιασμένες σε διαφορετικά επίπεδα συγκέντρωσης (βλέπε σημεία 2.2.1, 2.2.2). Η αληθότητα, η επαναληψιμότητα και η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα/ενδιάμεση ακρίβεια θα πρέπει να βρίσκονται εντός αποδεκτού εύρους σε σύγκριση με εκείνες της αρχικά επικυρωμένης μεθόδου. Κατά περίπτωση, θα πρέπει να πραγματοποιείται εκ νέου υπολογισμός της CCβ (μέθοδοι διαλογής) και του CCα (μέθοδοι επιβεβαίωσης).

4.2.   Επέκταση μεθόδων όσον αφορά πρόσθετες ουσίες

Σε γενικές γραμμές, επέκταση της μεθόδου σε πρόσθετες ενώσεις μπορεί να γίνει μόνο για αναλυτέες ουσίες οι οποίες είναι παρόμοιες ως προς τη δομή και τα χαρακτηριστικά σε σύγκριση μ’ εκείνες που περιλαμβάνονται ήδη στην αναλυτική μέθοδο. Στην περίπτωση αυτή, γίνεται δεκτή η εφαρμογή διαδικασίας μειωμένης επικύρωσης. Ομοίως, δεν επιτρέπεται καμία απόκλιση από την περιγραφή της μεθόδου.

Οι καμπύλες βαθμονόμησης για τις πρόσθετες ουσίες θα πρέπει να σχεδιάζονται σύμφωνα με την επικυρωμένη διαδικασία. Θα πρέπει να αναλύονται διάφορες παρτίδες υλικών μήτρας εμβολιασμένες σε διαφορετικά επίπεδα συγκέντρωσης (βλέπε σημεία 2.2.1, 2.2.2). Η αληθότητα, η επαναληψιμότητα και η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα/ενδιάμεση ακρίβεια θα πρέπει να βρίσκονται εντός συγκρίσιμου εύρους μ’ εκείνες για τις άλλες αναλυτέες ουσίες της αρχικά επικυρωμένης μεθόδου και να είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις του σημείου 1.2.2. Πρέπει να πραγματοποιείται υπολογισμός της CCβ (μέθοδοι διαλογής) και του CCα (μέθοδοι επιβεβαίωσης) για τις νέες αναλυτέες ουσίες.

4.3.   Επέκταση μεθόδων όσον αφορά νέες μήτρες/είδη

Η συμπερίληψη νέων μητρών ή ειδών σε μια ήδη επικυρωμένη αναλυτική μέθοδο αποφασίζεται πάντοτε κατά περίπτωση, με βάση τις γνώσεις και τις εμπειρίες που έχουν αποκτηθεί μέχρι στιγμής με τη μέθοδο και τα προκαταρκτικά πειράματα με τα οποία αξιολογούνται πιθανές επιδράσεις της μήτρας και παρεμποδίσεις. Γενικά, αυτό θα είναι δυνατό μόνο για μήτρες που παρουσιάζουν παρόμοιες ιδιότητες και για μη κρίσιμες αναλυτέες ουσίες (σταθερότητα, ανιχνευσιμότητα).

Οι καμπύλες βαθμονόμησης (πρότυπο ή μήτρα) θα πρέπει να σχεδιάζονται σύμφωνα με την επικυρωμένη διαδικασία. Θα πρέπει να αναλύονται διάφορες παρτίδες υλικού μήτρας εμβολιασμένες σε διαφορετικά επίπεδα συγκέντρωσης (βλέπε σημεία 2.2.1, 2.2.2). Η αληθότητα, η επαναληψιμότητα και η ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιμότητα/ενδιάμεση ακρίβεια θα πρέπει να βρίσκονται εντός αποδεκτού εύρους σε σχέση μ’ εκείνες της αρχικά επικυρωμένης μεθόδου και να είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις του σημείου 1.2.2. Ανάλογα με την προσέγγιση ως προς την επικύρωση, ενδέχεται να χρειαστεί εκ νέου υπολογισμός της CCβ (μέθοδοι διαλογής) ή του CCα (μέθοδοι επιβεβαίωσης).

Εάν τα αποτελέσματα δεν βρίσκονται εντός αποδεκτού εύρους σε σύγκριση με τις τιμές για την αρχική μήτρα, θα χρειαστεί πρόσθετη πλήρης επικύρωση, προκειμένου να προσδιοριστούν οι ειδικές παράμετροι επιδόσεων μήτρας/είδους.

Στις περιπτώσεις όπου τα ΑΟΚ για μια συγκεκριμένη ουσία διαφέρουν για ορισμένες μήτρες, θα είναι πιθανότατα δύσκολο να προσαρμοστεί το πεδίο εφαρμογής της μεθόδου στην πρόσθετη μήτρα/είδος και συγκέντρωση, δεδομένου ότι στην περίπτωση αυτή πρέπει να εξεταστούν δύο τροποποιήσεις. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται πλήρης επικύρωση.

---

(1)  Η συγχρωματογραφία είναι διαδικασία κατά την οποία το εκχύλισμα του δείγματος μοιράζεται σε δύο μέρη πριν από τη χρωματογραφία. Ένα μέρος υποβάλλεται σε χρωματογραφία ως έχει. Το δεύτερο μέρος αναμειγνύεται με την πρότυπη αναλυτέα ουσία που πρόκειται να μετρηθεί. Στη συνέχεια, το μείγμα αυτό υποβάλλεται επίσης σε χρωματογραφία. Η ποσότητα της προστιθέμενης πρότυπης αναλυτέας ουσίας πρέπει να είναι όμοια με την εκτιμώμενη ποσότητα της αναλυτέας ουσίας στο εκχύλισμα. Η συγχρωματογραφία έχει σχεδιαστεί για τη βελτίωση της ταυτοποίησης της αναλυτέας ουσίας όταν χρησιμοποιούνται χρωματογραφικές μέθοδοι, ιδίως όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατάλληλο εσωτερικό πρότυπο.

(*)  Ο αναγραφόμενος CV (%) συνιστά κατευθυντήρια γραμμή και θα πρέπει να είναι ο χαμηλότερος ευλόγως εφικτός.

(a)  
  α Δεν λαμβάνεται πρόσθετο σημείο ταυτοποίησης για την επιλογή του πρόδρομου ιόντος, εάν το εν λόγω πρόδρομο ιόν είναι το ίδιο ιόν (ή ένωση προσθήκης ή ισότοπο) με το ιόν HRMS που παρακολουθείται σε πλήρη σάρωση.

(#)  Εάν τα δεδομένα σταθερότητας για τις αναλυτέες ουσίες σε μια μήτρα είναι διαθέσιμα από την επιστημονική βιβλιογραφία ή από άλλο εργαστήριο, τα δεδομένα αυτά δεν χρειάζεται να προσδιοριστούν εκ νέου από το οικείο εργαστήριο. Ωστόσο, η αναφορά στα διαθέσιμα δεδομένα σταθερότητας των αναλυτέων ουσιών σε διάλυμα είναι αποδεκτή μόνο εάν εφαρμόζονται ταυτόσημες συνθήκες.

(*)  Αφορά μεθόδους MS, ώστε να αποδεικνύεται μέσω της επικύρωσης ότι πληρούνται οι απαιτήσεις για τα χαρακτηριστικά επιδόσεων. Η σχετική επίδραση μήτρας της μεθόδου προσδιορίζεται όταν η επίδραση αυτή δεν αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της διαδικασίας επικύρωσης. Η απόλυτη ανάκτηση της μεθόδου προσδιορίζεται όταν δεν χρησιμοποιείται εσωτερικό πρότυπο ή βαθμονόμηση διενεργούμενη με πρότυπο εμβολιασμένης μήτρας.

(2)  ISO 5725-4:2020 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 4: Basic methods for the determination of the trueness of a standard measurement method (Clause 3) [Ορθότητα αποτελεσμάτων και μεθόδων μέτρησης (αληθότητα και ακρίβεια) - Μέρος 4: Βασικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της αληθότητας πρότυπης μεθόδου μέτρησης (ρήτρα 3)].

(3)  Όταν, για μη επιτρεπόμενη φαρμακολογικώς δραστική ουσία, δεν είναι ευλόγως εφικτή η επικύρωση συγκέντρωσης ίσης με την τιμή RPA επί 0,5, η συγκέντρωση RPA επί 0,5 μπορεί να αντικατασταθεί από τη χαμηλότερη συγκέντρωση μεταξύ RPA επί 0,5 και RPA επί 1,0 η οποία είναι ευλόγως εφικτή.

(4)  Όταν, για συγκεκριμένη φαρμακολογικώς δραστική ουσία, δεν είναι ευλόγως εφικτή η επικύρωση συγκέντρωσης ίσης με το ΑΟΚ επί 0,1, η συγκέντρωση ΑΟΚ επί 0,1 μπορεί να αντικατασταθεί από τη χαμηλότερη συγκέντρωση μεταξύ ΑΟΚ επί 0,1 και ΑΟΚ επί 0,5 η οποία είναι ευλόγως εφικτή.

(5)  Όταν, για μη επιτρεπόμενη φαρμακολογικώς δραστική ουσία, δεν είναι ευλόγως εφικτή η επικύρωση συγκέντρωσης ίσης με την τιμή RPA επί 0,5, η συγκέντρωση RPA επί 0,5 μπορεί να αντικατασταθεί από τη χαμηλότερη συγκέντρωση μεταξύ RPA επί 0,5 και RPA επί 1,0 η οποία είναι ευλόγως εφικτή.

(6)  Όταν, για συγκεκριμένη φαρμακολογικώς δραστική ουσία, δεν είναι ευλόγως εφικτή η επικύρωση συγκέντρωσης ίσης με το ΑΟΚ επί 0,1, η συγκέντρωση ΑΟΚ επί 0,1 μπορεί να αντικατασταθεί από τη χαμηλότερη συγκέντρωση μεταξύ ΑΟΚ επί 0,1 και ΑΟΚ επί 0,5 η οποία είναι ευλόγως εφικτή.

(7)  ISO 5725-2:2019 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 2: Basic method for the determination of repeatability and reproducibility of a standard measurement method (Clause 3) [Ορθότητα αποτελεσμάτων και μεθόδων μέτρησης (αληθότητα και ακρίβεια) - Μέρος 4: Βασική μέθοδος για τον προσδιορισμό της επαναληψιμότητας και της αναπαραγωγιμότητας πρότυπης μεθόδου μέτρησης (ρήτρα 3)].

(8)  ISO 11843-1:1997 Capability of detection – Part 1: Terms and definitions (Ικανότητα ανίχνευσης – Μέρος 1: Όροι και ορισμοί).

(9)  Επιτροπή του Codex Alimentarius, Οργανισμός Τροφίμων και Γεωργίας των Ηνωμένων Εθνών/Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, Guidelines on estimation of uncertainty of results (Κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με την εκτίμηση της αβεβαιότητας των αποτελεσμάτων) (CAC/GL 59-2006).

(10)  Οι μεταβολές στις πειραματικές συνθήκες που αναφέρονται εδώ μπορούν να αφορούν τα υλικά των δειγμάτων, τις αναλυτέες ουσίες, τις συνθήκες αποθήκευσης, τις περιβαλλοντικές συνθήκες και/ή τις συνθήκες προετοιμασίας των δειγμάτων. Για όλες τις πειραματικές συνθήκες οι οποίες μπορεί στην πράξη να υπόκεινται σε διακυμάνσεις (π.χ. σταθερότητα των αντιδραστηρίων, σύνθεση του δείγματος, pH, θερμοκρασία), αναφέρεται κάθε μεταβολή που θα μπορούσε να επηρεάσει το αναλυτικό αποτέλεσμα.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies, Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. and Uhlig, S. (1998) Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation. J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Capability of detection – Part 1: Terms and definitions (Ικανότητα ανίχνευσης – Μέρος 1: Όροι και ορισμοί).

(15)  Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2018/470 της Επιτροπής, της 21ης Μαρτίου 2018, για λεπτομερείς κανόνες σχετικά με το ανώτατο όριο καταλοίπων που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για τον έλεγχο τροφίμων που παράγονται από ζώα τα οποία έχουν λάβει θεραπευτική αγωγή στην ΕΕ σύμφωνα με το άρθρο 11 της οδηγίας 2001/82/ΕΚ (ΕΕ L 79 της 22.3.2018, σ. 16).

(16)  Η ποσότητα της πρότυπης αναλυτέας ουσίας που προστίθεται μπορεί να είναι, για παράδειγμα, διπλάσια έως πενταπλάσια από την εκτιμώμενη ποσότητα της αναλυτέας ουσίας στο δείγμα. Η διαδικασία αυτή έχει σχεδιαστεί για τον προσδιορισμό της περιεκτικότητας μιας αναλυτέας ουσίας σε ένα δείγμα, λαμβανομένης υπόψη της ανάκτησης της αναλυτικής διαδικασίας.

(17)  ISO/IEC 17025:2017 General requirements for the competence of testing and calibration laboratories (Chapter 7.7) [Γενικές απαιτήσεις για την ικανότητα των εργαστηρίων δοκιμών και διακριβώσεων (κεφάλαιο 7.7)].

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Conformity assessment – General requirements for proficiency testing (Αξιολόγηση συμμόρφωσης – Γενικές απαιτήσεις για δοκιμές ικανότητας).

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II

ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ ΔΕΙΓΜΑΤΟΛΗΨΙΑΣ ΚΑΙ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΙΑ ΤΩΝ ΕΠΙΣΗΜΩΝ ΔΕΙΓΜΑΤΩΝ

1.   Ποσότητα δείγματος

Οι ελάχιστες ποσότητες δείγματος καθορίζονται στο εθνικό πρόγραμμα ελέγχου καταλοίπων. Οι ελάχιστες ποσότητες δείγματος πρέπει να είναι επαρκείς ώστε τα εγκεκριμένα εργαστήρια να μπορούν να εφαρμόσουν τις αναλυτικές διαδικασίες που απαιτούνται για την ολοκλήρωση των αναλύσεων διαλογής και επιβεβαίωσης. Ειδικά για τα πουλερικά, τα είδη υδατοκαλλιέργειας, τα κουνέλια, τα εκτρεφόμενα θηράματα, τα ερπετά και τα έντομα, ένα δείγμα αποτελείται από ένα ή περισσότερα ζώα, ανάλογα με τις απαιτήσεις των αναλυτικών μεθόδων. Για τα αυγά, το μέγεθος του δείγματος ισοδυναμεί τουλάχιστον με 12 ή περισσότερα αυγά, ανάλογα με τις χρησιμοποιούμενες αναλυτικές μεθόδους. Σε περίπτωση που σ’ ένα δείγμα πρέπει να αναλυθούν διάφορες κατηγορίες ουσιών με διαφορετικές αναλυτικές μεθόδους, το μέγεθος του δείγματος αυξάνεται αναλόγως.

2.   Διαίρεση σε επιμέρους δείγματα

Κάθε δείγμα διαιρείται σε δύο τουλάχιστον ισοδύναμα επιμέρους δείγματα, κάθε ένα από τα οποία επαρκεί για τη διεξαγωγή ολόκληρης της αναλυτικής διαδικασίας, εκτός εάν αυτό είναι τεχνικώς αδύνατο ή δεν απαιτείται από την εθνική νομοθεσία. Η διαίρεση σε επιμέρους δείγματα μπορεί να λάβει χώρα στο σημείο δειγματοληψίας ή στο εργαστήριο.

3.   Ιχνηλασιμότητα

Κάθε δείγμα λαμβάνεται κατά τρόπο ώστε να είναι πάντοτε δυνατή η ιχνηλάτησή του στην εκμετάλλευση προέλευσης και στην παρτίδα ζώων ή στο επιμέρους ζώο, ανάλογα με την περίπτωση. Ειδικά για το γάλα, ανάλογα με την απόφαση του κράτους μέλους, τα δείγματα μπορούν να λαμβάνονται σ’ έναν από τους ακόλουθους τόπους:

| 1. | στην εκμετάλλευση από τη δεξαμενή συλλογής· |
| --- | --- |

1.

στην εκμετάλλευση από τη δεξαμενή συλλογής·

| 2. | στο επίπεδο της γαλακτοβιομηχανίας, πριν από την εκφόρτωση του γάλακτος. |
| --- | --- |

2.

στο επίπεδο της γαλακτοβιομηχανίας, πριν από την εκφόρτωση του γάλακτος.

4.   Περιέκτες δειγμάτων

Τα δείγματα συλλέγονται σε κατάλληλους περιέκτες ώστε να διατηρούνται η ακεραιότητα και η ιχνηλασιμότητα του δείγματος. Συγκεκριμένα, οι περιέκτες πρέπει να αποτρέπουν την υποκατάσταση, τη διασταυρούμενη μόλυνση και την αλλοίωση. Οι περιέκτες σφραγίζονται επίσημα.

5.   Έκθεση δειγματοληψίας

Μετά από κάθε διαδικασία δειγματοληψίας συντάσσεται έκθεση.

Στην έκθεση δειγματοληψίας ο επιθεωρητής/η επιθεωρήτρια καταγράφει τουλάχιστον τα ακόλουθα στοιχεία:

| 1. | διεύθυνση των αρμοδίων αρχών· |
| --- | --- |

1.

διεύθυνση των αρμοδίων αρχών·

| 2. | ονοματεπώνυμο ή κωδικό ταυτοποίησης του επιθεωρητή/της επιθεωρήτριας· |
| --- | --- |

2.

ονοματεπώνυμο ή κωδικό ταυτοποίησης του επιθεωρητή/της επιθεωρήτριας·

| 3. | επίσημο κωδικό του δείγματος· |
| --- | --- |

3.

επίσημο κωδικό του δείγματος·

| 4. | ημερομηνία δειγματοληψίας· |
| --- | --- |

4.

ημερομηνία δειγματοληψίας·

| 5. | ονοματεπώνυμο και διεύθυνση του ιδιοκτήτη/της ιδιοκτήτριας ή του ατόμου που είναι υπεύθυνο για τα ζώα ή τα ζωικά προϊόντα· |
| --- | --- |

5.

ονοματεπώνυμο και διεύθυνση του ιδιοκτήτη/της ιδιοκτήτριας ή του ατόμου που είναι υπεύθυνο για τα ζώα ή τα ζωικά προϊόντα·

| 6. | όνομα και διεύθυνση της εκμετάλλευσης καταγωγής του ζώου (όταν η δειγματοληψία λαμβάνει χώρα σε εκμετάλλευση)· |
| --- | --- |

6.

όνομα και διεύθυνση της εκμετάλλευσης καταγωγής του ζώου (όταν η δειγματοληψία λαμβάνει χώρα σε εκμετάλλευση)·

| 7. | αριθμό καταχώρισης της εκμετάλλευσης/αριθμό σφαγείου· |
| --- | --- |

7.

αριθμό καταχώρισης της εκμετάλλευσης/αριθμό σφαγείου·

| 8. | στοιχεία ταυτοποίησης του ζώου ή του προϊόντος· |
| --- | --- |

8.

στοιχεία ταυτοποίησης του ζώου ή του προϊόντος·

| 9. | είδος του ζώου· |
| --- | --- |

9.

είδος του ζώου·

| 10. | μήτρα του δείγματος· |
| --- | --- |

10.

μήτρα του δείγματος·

| 11. | κατά περίπτωση, φάρμακα που χορηγήθηκαν κατά τις τέσσερις τελευταίες εβδομάδες πριν από τη δειγματοληψία (όταν η δειγματοληψία λαμβάνει χώρα σε εκμετάλλευση)· |
| --- | --- |

11.

κατά περίπτωση, φάρμακα που χορηγήθηκαν κατά τις τέσσερις τελευταίες εβδομάδες πριν από τη δειγματοληψία (όταν η δειγματοληψία λαμβάνει χώρα σε εκμετάλλευση)·

| 12. | ουσίες ή ομάδες ουσιών προς εξέταση· |
| --- | --- |

12.

ουσίες ή ομάδες ουσιών προς εξέταση·

| 13. | ειδικές παρατηρήσεις. |
| --- | --- |

13.

ειδικές παρατηρήσεις.

Ανάλογα με τη διαδικασία δειγματοληψίας, πρέπει να παρέχονται αντίγραφα της έκθεσης σε έντυπη ή ηλεκτρονική μορφή. Η έκθεση δειγματοληψίας και τα αντίγραφά της συμπληρώνονται κατά τρόπο που διασφαλίζει τη γνησιότητα και τη νομική ισχύ τους και, ως εκ τούτου, ενδέχεται να απαιτείται η υπογραφή τους από τον επιθεωρητή/την επιθεωρήτρια. Σε περίπτωση δειγματοληψίας στην εκμετάλλευση, ο/η κτηνοτρόφος ή ο/η εκπρόσωπός του ενδέχεται να κληθούν να υπογράψουν το πρωτότυπο της έκθεσης δειγματοληψίας.

Το πρωτότυπο της έκθεσης δειγματοληψίας φυλάσσεται από την αρμόδια αρχή, η οποία πρέπει να διασφαλίζει ότι δεν είναι προσβάσιμο σε μη εξουσιοδοτημένα άτομα.

Εάν είναι αναγκαίο, ο/η κτηνοτρόφος ή ο ιδιοκτήτης/η ιδιοκτήτρια της εγκατάστασης μπορεί να ενημερωθεί για την πραγματοποίηση της δειγματοληψίας.

6.   Έκθεση δειγματοληψίας για το εργαστήριο

Η έκθεση δειγματοληψίας που καταρτίζεται από τις αρμόδιες αρχές για το εργαστήριο είναι σύμφωνη με τις απαιτήσεις που ορίζονται στο κεφάλαιο 7 του προτύπου ISO/IEC 17025:2017 (1) και περιέχει τουλάχιστον τις ακόλουθες πληροφορίες:

| 1. | διεύθυνση των αρμόδιων αρχών ή των ορισθέντων φορέων· |
| --- | --- |

1.

διεύθυνση των αρμόδιων αρχών ή των ορισθέντων φορέων·

| 2. | ονοματεπώνυμο ή αριθμό ταυτοποίησης του επιθεωρητή/της επιθεωρήτριας· |
| --- | --- |

2.

ονοματεπώνυμο ή αριθμό ταυτοποίησης του επιθεωρητή/της επιθεωρήτριας·

| 3. | επίσημο κωδικό του δείγματος· |
| --- | --- |

3.

επίσημο κωδικό του δείγματος·

| 4. | ημερομηνία δειγματοληψίας· |
| --- | --- |

4.

ημερομηνία δειγματοληψίας·

| 5. | είδος του ζώου· |
| --- | --- |

5.

είδος του ζώου·

| 6. | μήτρα του δείγματος· |
| --- | --- |

6.

μήτρα του δείγματος·

| 7. | ουσίες ή ομάδες ουσιών προς εξέταση· |
| --- | --- |

7.

ουσίες ή ομάδες ουσιών προς εξέταση·

| 8. | ειδικές παρατηρήσεις. |
| --- | --- |

8.

ειδικές παρατηρήσεις.

Η έκθεση δειγματοληψίας για το εργαστήριο συνοδεύει το δείγμα κατά την αποστολή του στο εργαστήριο.

7.   Μεταφορά και αποθήκευση

Τα προγράμματα ελέγχου καταλοίπων προσδιορίζουν τις κατάλληλες συνθήκες αποθήκευσης και μεταφοράς για κάθε συνδυασμό αναλυτέας ουσίας/μήτρας, ώστε να διασφαλίζεται η σταθερότητα της αναλυτέας ουσίας και η ακεραιότητα του δείγματος. Ο χρόνος μεταφοράς πρέπει να είναι όσο το δυνατόν μικρότερος και η θερμοκρασία κατά τη μεταφορά πρέπει να είναι επαρκής για τη διασφάλιση της σταθερότητας της αναλυτέας ουσίας.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στα κιβώτια μεταφοράς, στη θερμοκρασία και στους χρόνους παράδοσης στο αρμόδιο εργαστήριο.

Σε περίπτωση μη συμμόρφωσης με τις απαιτήσεις του προγράμματος ελέγχου, το εργαστήριο ενημερώνει αμέσως την αρμόδια αρχή.

---

(1)  ISO/IEC 17025:2017 General requirements for the competence of testing and calibration laboratories (Chapter 7.7) [Γενικές απαιτήσεις για την ικανότητα των εργαστηρίων δοκιμών και διακριβώσεων (κεφάλαιο 7.7)].

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/110 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/110

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/809 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 20ής Μαΐου 2021

για τη μη έγκριση του ζυμωμένου εκχυλίσματος από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασικής ουσίας, σύμφωνα με τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΚ) αριθ. 1107/2009 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 21ης Οκτωβρίου 2009, σχετικά με τη διάθεση φυτοπροστατευτικών προϊόντων στην αγορά και την κατάργηση των οδηγιών 79/117/ΕΟΚ και 91/414/ΕΟΚ του Συμβουλίου (1), και ιδίως το άρθρο 13 παράγραφος 2, σε συνδυασμό με το άρθρο 23 παράγραφος 5,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Στις 22 Ιανουαρίου 2015 η Επιτροπή έλαβε αίτηση από την εταιρεία Greenprotech για την έγκριση «προϊόντος διαβροχής συμφύτου» ως βασικής ουσίας για χρήση ως εντομοαπωθητικού και διεγέρτη της φυσικής άμυνας σε οπωροφόρα δέντρα, γρασίδι και λαχανικά. Η εν λόγω αίτηση συνοδευόταν από τις πληροφορίες που απαιτούνται σύμφωνα με το άρθρο 23 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. |
| --- | --- |

(1)

Στις 22 Ιανουαρίου 2015 η Επιτροπή έλαβε αίτηση από την εταιρεία Greenprotech για την έγκριση «προϊόντος διαβροχής συμφύτου» ως βασικής ουσίας για χρήση ως εντομοαπωθητικού και διεγέρτη της φυσικής άμυνας σε οπωροφόρα δέντρα, γρασίδι και λαχανικά. Η εν λόγω αίτηση συνοδευόταν από τις πληροφορίες που απαιτούνται σύμφωνα με το άρθρο 23 παράγραφος 3 δεύτερο εδάφιο του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009.

| (2) | Η Επιτροπή ζήτησε επιστημονική συνδρομή από την Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων (στο εξής: Αρχή). Η Αρχή υπέβαλε στην Επιτροπή τεχνική έκθεση για το «προϊόν διαβροχής συμφύτου» στις 28 Νοεμβρίου 2019 (2). Με βάση την εν λόγω τεχνική έκθεση και την τεκμηρίωση που υπέβαλε η αιτούσα, είναι σκόπιμο να καθοριστεί το αντικείμενο της αίτησης ως καλύπτον τη δραστική ουσία «ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο)». |
| --- | --- |

(2)

Η Επιτροπή ζήτησε επιστημονική συνδρομή από την Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων (στο εξής: Αρχή). Η Αρχή υπέβαλε στην Επιτροπή τεχνική έκθεση για το «προϊόν διαβροχής συμφύτου» στις 28 Νοεμβρίου 2019 (2). Με βάση την εν λόγω τεχνική έκθεση και την τεκμηρίωση που υπέβαλε η αιτούσα, είναι σκόπιμο να καθοριστεί το αντικείμενο της αίτησης ως καλύπτον τη δραστική ουσία «ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο)».

| (3) | Οι πληροφορίες που παρασχέθηκαν από την αιτούσα σχετικά με το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) δεν ήταν επαρκείς για να αποδειχθεί ότι πληροί τα κριτήρια των τροφίμων, όπως ορίζονται στο άρθρο 2 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 178/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (3). |
| --- | --- |

(3)

Οι πληροφορίες που παρασχέθηκαν από την αιτούσα σχετικά με το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) δεν ήταν επαρκείς για να αποδειχθεί ότι πληροί τα κριτήρια των τροφίμων, όπως ορίζονται στο άρθρο 2 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 178/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (3).

| (4) | Η Αρχή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι προδιαγραφές του εκχυλίσματος ζύμωσης από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) δεν είναι επαρκώς καθορισμένες. Η Αρχή ανέφερε επίσης ότι, όπως είναι γνωστό, το σύμφυτο περιέχει γονιδιοτοξικά και καρκινογόνα συστατικά και ότι δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη συγκέντρωση γονιδιοτοξικών και καρκινογόνων ενώσεων στο ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. Κατά συνέπεια, δεν κατέστη δυνατό να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. δεν πρέπει να θεωρηθεί ανησυχητική ουσία, όπως προβλέπεται στο άρθρο 23 παράγραφος 1 στοιχείο α) του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

Η Αρχή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι προδιαγραφές του εκχυλίσματος ζύμωσης από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) δεν είναι επαρκώς καθορισμένες. Η Αρχή ανέφερε επίσης ότι, όπως είναι γνωστό, το σύμφυτο περιέχει γονιδιοτοξικά και καρκινογόνα συστατικά και ότι δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη συγκέντρωση γονιδιοτοξικών και καρκινογόνων ενώσεων στο ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. Κατά συνέπεια, δεν κατέστη δυνατό να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. δεν πρέπει να θεωρηθεί ανησυχητική ουσία, όπως προβλέπεται στο άρθρο 23 παράγραφος 1 στοιχείο α) του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009.

| (5) | Επιπλέον, οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. δεν επέτρεψαν στην Αρχή να ολοκληρώσει την αξιολόγηση κινδύνου μη διατροφικής έκθεσης και την αξιολόγηση του κινδύνου για τους καταναλωτές. Εξάλλου, δεν υπήρχαν επαρκείς διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την περιβαλλοντική έκθεση και τους κινδύνους για τους μη στοχευόμενους οργανισμούς. |
| --- | --- |

(5)

Επιπλέον, οι διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. δεν επέτρεψαν στην Αρχή να ολοκληρώσει την αξιολόγηση κινδύνου μη διατροφικής έκθεσης και την αξιολόγηση του κινδύνου για τους καταναλωτές. Εξάλλου, δεν υπήρχαν επαρκείς διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με την περιβαλλοντική έκθεση και τους κινδύνους για τους μη στοχευόμενους οργανισμούς.

| (6) | Δεν υπήρχε σχετική αξιολόγηση που να έχει διενεργηθεί σύμφωνα με άλλη νομοθεσία της Ένωσης, όπως αναφέρεται στο άρθρο 23 παράγραφος 2 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. |
| --- | --- |

(6)

Δεν υπήρχε σχετική αξιολόγηση που να έχει διενεργηθεί σύμφωνα με άλλη νομοθεσία της Ένωσης, όπως αναφέρεται στο άρθρο 23 παράγραφος 2 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009.

| (7) | Η Επιτροπή υπέβαλε την έκθεση ανασκόπησης (4) και σχέδιο κανονισμού στη μόνιμη επιτροπή φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών στις 19 Μαΐου 2020 και στις 26 Ιανουαρίου 2021 αντίστοιχα, και οριστικοποίησε τα εν λόγω έγγραφα για τη συνεδρίαση της μόνιμης επιτροπής στις 24 Μαρτίου 2021. |
| --- | --- |

(7)

Η Επιτροπή υπέβαλε την έκθεση ανασκόπησης (4) και σχέδιο κανονισμού στη μόνιμη επιτροπή φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών στις 19 Μαΐου 2020 και στις 26 Ιανουαρίου 2021 αντίστοιχα, και οριστικοποίησε τα εν λόγω έγγραφα για τη συνεδρίαση της μόνιμης επιτροπής στις 24 Μαρτίου 2021.

| (8) | Η Επιτροπή κάλεσε την αιτούσα να υποβάλει τις παρατηρήσεις της σχετικά με την τεχνική έκθεση της Αρχής και σχετικά με το σχέδιο έκθεσης ανασκόπησης της Επιτροπής. Η αιτούσα υπέβαλε τις παρατηρήσεις της, οι οποίες εξετάστηκαν προσεκτικά. |
| --- | --- |

(8)

Η Επιτροπή κάλεσε την αιτούσα να υποβάλει τις παρατηρήσεις της σχετικά με την τεχνική έκθεση της Αρχής και σχετικά με το σχέδιο έκθεσης ανασκόπησης της Επιτροπής. Η αιτούσα υπέβαλε τις παρατηρήσεις της, οι οποίες εξετάστηκαν προσεκτικά.

| (9) | Ωστόσο, παρά τα επιχειρήματα που προέβαλε η αιτούσα, οι λόγοι ανησυχίας σχετικά με την ουσία δεν μπορούν να αρθούν. |
| --- | --- |

(9)

Ωστόσο, παρά τα επιχειρήματα που προέβαλε η αιτούσα, οι λόγοι ανησυχίας σχετικά με την ουσία δεν μπορούν να αρθούν.

| (10) | Κατά συνέπεια, δεν έχει αποδειχθεί ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 23 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να μην εγκριθεί το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασική ουσία. |
| --- | --- |

(10)

Κατά συνέπεια, δεν έχει αποδειχθεί ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις που προβλέπονται στο άρθρο 23 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009. Ως εκ τούτου, είναι σκόπιμο να μην εγκριθεί το ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασική ουσία.

| (11) | Ο παρών κανονισμός δεν εμποδίζει την υποβολή περαιτέρω αίτησης για την έγκριση του ζυμωμένου εκχυλίσματος από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασικής ουσίας, σύμφωνα με το άρθρο 23 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, ή αίτησης για έγκριση ως δραστικής ουσίας σύμφωνα με το άρθρο 7 του εν λόγω κανονισμού. |
| --- | --- |

(11)

Ο παρών κανονισμός δεν εμποδίζει την υποβολή περαιτέρω αίτησης για την έγκριση του ζυμωμένου εκχυλίσματος από φύλλα του φυτού Symphytum officinale L. (σύμφυτο) ως βασικής ουσίας, σύμφωνα με το άρθρο 23 παράγραφος 3 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, ή αίτησης για έγκριση ως δραστικής ουσίας σύμφωνα με το άρθρο 7 του εν λόγω κανονισμού.

| (12) | Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών, |
| --- | --- |

(12)

Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Η ουσία «ζυμωμένο εκχύλισμα από φύλλα του Symphytum officinale L. (σύμφυτο)» δεν εγκρίνεται ως βασική ουσία.

Άρθρο 2

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 309 της 24.11.2009, σ. 1.

1

(2)  ΕFSA (Ευρωπαϊκή Αρχή για την Ασφάλεια των Τροφίμων), 2019. Τεχνική έκθεση για τα αποτελέσματα των διαβουλεύσεων με τα κράτη μέλη και την EFSA σχετικά με την αίτηση για την έγκριση του προϊόντος διαβροχής συμφύτου για χρήση σε φυτοπροστατευτικά προϊόντα ως εντομοαπωθητικού και διεγέρτη της φυσικής άμυνας σε οπωροφόρα δέντρα, γρασίδι και λαχανικά. Σχετική δημοσίευση EFSA 2019:EN-1753. 64 σ. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

(3)  Κανονισμός (ΕΚ) αριθ. 178/2002 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 28ης Ιανουαρίου 2002, για τον καθορισμό των γενικών αρχών και απαιτήσεων της νομοθεσίας για τα τρόφιμα, για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Αρχής για την Ασφάλεια των Τροφίμων και τον καθορισμό διαδικασιών σε θέματα ασφαλείας των τροφίμων (ΕΕ L 31 της 1.2.2002, σ. 1).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/112 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/112

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/810 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 20ής Μαΐου 2021

για την τροποποίηση του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/2021/808 όσον αφορά τις μεταβατικές διατάξεις για ορισμένες ουσίες που απαριθμούνται στο παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΕ) 2017/625 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 15ης Μαρτίου 2017, για τους επίσημους ελέγχους και τις άλλες επίσημες δραστηριότητες που διενεργούνται με σκοπό την εξασφάλιση της εφαρμογής της νομοθεσίας για τα τρόφιμα και τις ζωοτροφές και των κανόνων για την υγεία και την καλή μεταχείριση των ζώων, την υγεία των φυτών και τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα, για την τροποποίηση των κανονισμών του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 999/2001, (ΕΚ) αριθ. 396/2005, (ΕΚ) αριθ. 1069/2009, (ΕΚ) αριθ. 1107/2009, (ΕΕ) αριθ. 1151/2012, (ΕΕ) αριθ. 652/2014, (ΕΕ) 2016/429 και (ΕΕ) 2016/2031, των κανονισμών του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 1/2005 και (ΕΚ) αριθ. 1099/2009 και των οδηγιών του Συμβουλίου 98/58/ΕΚ, 1999/74/ΕΚ, 2007/43/ΕΚ, 2008/119/ΕΚ και 2008/120/ΕΚ και για την κατάργηση των κανονισμών του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου (ΕΚ) αριθ. 854/2004 και (ΕΚ) αριθ. 882/2004, των οδηγιών του Συμβουλίου 89/608/ΕΟΚ, 89/662/ΕΟΚ, 90/425/ΕΟΚ, 91/496/ΕΟΚ, 96/23/ΕΚ, 96/93/ΕΚ και 97/78/ΕΚ και της απόφασης 92/438/ΕΟΚ του Συμβουλίου (κανονισμός για τους επίσημους ελέγχους) (1), και ιδίως το άρθρο 34 παράγραφος 6,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Ο εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/2021/808 της Επιτροπής (2) καταργεί, μεταξύ άλλων, την απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής (3). Το άρθρο 4 της εν λόγω απόφασης, σε συνδυασμό με το παράρτημα II αυτής, καθορίζει τα ελάχιστα απαιτούμενα όρια επίδοσης για τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες χλωραμφαινικόλη, μεταβολίτες νιτροφουρανίων, οξική μεδροξυπρογεστερόνη και πράσινο του μαλαχίτη σε ορισμένες μήτρες. |
| --- | --- |

(1)

Ο εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/2021/808 της Επιτροπής (2) καταργεί, μεταξύ άλλων, την απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής (3). Το άρθρο 4 της εν λόγω απόφασης, σε συνδυασμό με το παράρτημα II αυτής, καθορίζει τα ελάχιστα απαιτούμενα όρια επίδοσης για τις φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες χλωραμφαινικόλη, μεταβολίτες νιτροφουρανίων, οξική μεδροξυπρογεστερόνη και πράσινο του μαλαχίτη σε ορισμένες μήτρες.

| (2) | Στο άρθρο 8 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871 της Επιτροπής (4) θεσπίζονται οι μεταβατικές διατάξεις σχετικά με τα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων (RPA) όσον αφορά τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες. Τα ελάχιστα απαιτούμενα όρια επίδοσης για τη χλωραμφαινικόλη, τους μεταβολίτες νιτροφουρανίων και το σύνολο του πράσινου του μαλαχίτη και του πράσινου του λευκομαλαχίτη, που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ, θα πρέπει να εφαρμοστούν ως RPA για τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης που εισάγονται από τρίτες χώρες και για τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης που παράγονται στην Ένωση έως τις 27 Νοεμβρίου 2022. |
| --- | --- |

(2)

Στο άρθρο 8 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871 της Επιτροπής (4) θεσπίζονται οι μεταβατικές διατάξεις σχετικά με τα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων (RPA) όσον αφορά τις απαγορευμένες φαρμακολογικώς δραστικές ουσίες. Τα ελάχιστα απαιτούμενα όρια επίδοσης για τη χλωραμφαινικόλη, τους μεταβολίτες νιτροφουρανίων και το σύνολο του πράσινου του μαλαχίτη και του πράσινου του λευκομαλαχίτη, που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ, θα πρέπει να εφαρμοστούν ως RPA για τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης που εισάγονται από τρίτες χώρες και για τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης που παράγονται στην Ένωση έως τις 27 Νοεμβρίου 2022.

| (3) | Για τους σκοπούς που αναφέρονται στο άρθρο 8 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871, το παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ θα πρέπει, συνεπώς, να εξακολουθήσει να εφαρμόζεται έως τις 27 Νοεμβρίου 2022. |
| --- | --- |

(3)

Για τους σκοπούς που αναφέρονται στο άρθρο 8 του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871, το παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ θα πρέπει, συνεπώς, να εξακολουθήσει να εφαρμόζεται έως τις 27 Νοεμβρίου 2022.

| (4) | Για να διασφαλιστεί η συνέχεια, ο παρών κανονισμός θα πρέπει να αρχίσει να εφαρμόζεται από την ίδια ημερομηνία με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2021/2021/808. |
| --- | --- |

(4)

Για να διασφαλιστεί η συνέχεια, ο παρών κανονισμός θα πρέπει να αρχίσει να εφαρμόζεται από την ίδια ημερομηνία με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2021/2021/808.

| (5) | Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών, |
| --- | --- |

(5)

Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το άρθρο 7 του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/2021/808 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Άρθρο 7

Καταργήσεις και μεταβατικά μέτρα

Οι αποφάσεις 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ καταργούνται από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.

Ωστόσο, έως τις 10 Ιουνίου 2026, οι απαιτήσεις που καθορίζονται στο παράρτημα I σημεία 2 και 3 της απόφασης 2002/657/ΕΚ εξακολουθούν να ισχύουν για τις μεθόδους που έχουν επικυρωθεί πριν από την ημερομηνία έναρξης ισχύος του παρόντος κανονισμού.

Για τους σκοπούς που αναφέρονται στο άρθρο 8 δεύτερη παράγραφος του κανονισμού (ΕΕ) 2019/1871, το παράρτημα II της απόφασης 2002/657/ΕΚ εξακολουθεί να εφαρμόζεται έως τις 27 Νοεμβρίου 2022.».

Άρθρο 2

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την εικοστή ημέρα από τη δημοσίευσή του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 95 της 7.4.2017, σ. 1.

1

(2)  Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/2021/808 της Επιτροπής της 22ας Μαρτίου 2021, σχετικά με τις επιδόσεις των αναλυτικών μεθόδων για τα κατάλοιπα φαρμακολογικώς δραστικών ουσιών που χρησιμοποιούνται σε τροφοπαραγωγά ζώα και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, καθώς και σχετικά με τις μεθόδους που πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη δειγματοληψία, και για την κατάργηση των αποφάσεων 2002/657/ΕΚ και 98/179/ΕΚ (βλέπε σελίδα 84 της παρούσας Επίσημης Εφημερίδας).

2

(3)  Απόφαση 2002/657/ΕΚ της Επιτροπής, της 14ης Αυγούστου 2002, για εφαρμογή της οδηγίας 96/23/ΕΚ του Συμβουλίου σχετικά με την επίδοση των αναλυτικών μεθόδων και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων (ΕΕ L 221 της 17.8.2002, σ. 8).

3

(4)  Κανονισμός (ΕΕ) 2019/1871 της Επιτροπής, της 7ης Νοεμβρίου 2019, σχετικά με τα σημεία αναφοράς για τη λήψη μέτρων για τις μη επιτρεπόμενες φαρμακολογικά δραστικές ουσίες που περιέχονται σε τρόφιμα ζωικής προέλευσης, και την κατάργηση της απόφασης 2005/34/ΕΚ (ΕΕ L 289 της 8.11.2019, σ. 41).

4

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/114 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/114

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ (ΕΕ) 2021/811 ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ

της 20ής Μαΐου 2021

για την τροποποίηση του παραρτήματος I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 για τη θέσπιση ειδικών μέτρων ελέγχου για την αφρικανική πανώλη των χοίρων

(Κείμενο που παρουσιάζει ενδιαφέρον για τον ΕΟΧ)

Η ΕΥΡΩΠΑΪΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης,

Έχοντας υπόψη τον κανονισμό (ΕΕ) 2016/429 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 9ης Μαρτίου 2016, σχετικά με τις μεταδοτικές νόσους των ζώων και για την τροποποίηση και την κατάργηση ορισμένων πράξεων στον τομέα της υγείας των ζώων (στο εξής: νόμος για την υγεία των ζώων) (1), και ιδίως το άρθρο 71 παράγραφος 3,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Η αφρικανική πανώλη των χοίρων είναι λοιμώδης ιογενής νόσος δεσποζόμενων και άγριων χοιροειδών, η οποία μπορεί να επηρεάσει σοβαρά τον σχετικό ζωικό πληθυσμό και την κερδοφορία της κτηνοτροφίας, διαταράσσοντας τις μετακινήσεις φορτίων των εν λόγω ζώων και των προϊόντων τους εντός της Ένωσης και τις εξαγωγές προς τρίτες χώρες. |
| --- | --- |

(1)

Η αφρικανική πανώλη των χοίρων είναι λοιμώδης ιογενής νόσος δεσποζόμενων και άγριων χοιροειδών, η οποία μπορεί να επηρεάσει σοβαρά τον σχετικό ζωικό πληθυσμό και την κερδοφορία της κτηνοτροφίας, διαταράσσοντας τις μετακινήσεις φορτίων των εν λόγω ζώων και των προϊόντων τους εντός της Ένωσης και τις εξαγωγές προς τρίτες χώρες.

| (2) | Ο εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/605 της Επιτροπής (2) εκδόθηκε στο πλαίσιο του κανονισμού (ΕΕ) 2016/429 και θεσπίζει ειδικά μέτρα ελέγχου νόσων όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων, τα οποία πρέπει να εφαρμόζονται για περιορισμένη χρονική περίοδο στις απαγορευμένες ζώνες που περιλαμβάνονται στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού από τα κράτη μέλη που απαριθμούνται στο εν λόγω παράρτημα Οι περιοχές που αναφέρονται ως απαγορευμένες ζώνες I, II και III στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 βασίζονται στην επιδημιολογική κατάσταση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων στην Ένωση. Το παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 τροποποιήθηκε με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2021/687 της Επιτροπής (3), ώστε να διασφαλιστεί η συνέχεια και η συνέπεια των ειδικών μέτρων ελέγχου νόσων όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση μετά τη λήξη της εκτελεστικής απόφασης 2014/709/ΕΕ της Επιτροπής (4), και η έναρξη εφαρμογής του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 στις 21 Απριλίου 2021. |
| --- | --- |

(2)

Ο εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/605 της Επιτροπής (2) εκδόθηκε στο πλαίσιο του κανονισμού (ΕΕ) 2016/429 και θεσπίζει ειδικά μέτρα ελέγχου νόσων όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων, τα οποία πρέπει να εφαρμόζονται για περιορισμένη χρονική περίοδο στις απαγορευμένες ζώνες που περιλαμβάνονται στο παράρτημα I του εν λόγω κανονισμού από τα κράτη μέλη που απαριθμούνται στο εν λόγω παράρτημα Οι περιοχές που αναφέρονται ως απαγορευμένες ζώνες I, II και III στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 βασίζονται στην επιδημιολογική κατάσταση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων στην Ένωση. Το παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 τροποποιήθηκε με τον εκτελεστικό κανονισμό (ΕΕ) 2021/687 της Επιτροπής (3), ώστε να διασφαλιστεί η συνέχεια και η συνέπεια των ειδικών μέτρων ελέγχου νόσων όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση μετά τη λήξη της εκτελεστικής απόφασης 2014/709/ΕΕ της Επιτροπής (4), και η έναρξη εφαρμογής του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 στις 21 Απριλίου 2021.

| (3) | Τυχόν τροποποιήσεις στις απαγορευμένες ζώνες I, II και III στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 θα πρέπει να βασίζονται στην επιδημιολογική κατάσταση όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στις περιοχές που έχουν προσβληθεί από την εν λόγω νόσο και στη συνολική επιδημιολογική κατάσταση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων στο οικείο κράτος μέλος, στο επίπεδο κινδύνου για την περαιτέρω εξάπλωση της εν λόγω νόσου, σε επιστημονικά τεκμηριωμένες αρχές και κριτήρια για τον γεωγραφικό καθορισμό ζωνών λόγω της αφρικανικής πανώλης των χοίρων και στις κατευθυντήριες γραμμές της Ένωσης που συμφωνήθηκαν με τα κράτη μέλη στο πλαίσιο της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών και είναι διαθέσιμες στο κοινό στον δικτυακό τόπο της Επιτροπής (5). Οι τροποποιήσεις αυτές θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν υπόψη διεθνή πρότυπα, όπως ο κώδικας υγείας χερσαίων ζώων (6) του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (κώδικας OIE) και αιτιολογήσεις για τη διαίρεση σε ζώνες που παρέχονται από τις αρμόδιες αρχές των οικείων κρατών μελών. |
| --- | --- |

(3)

Τυχόν τροποποιήσεις στις απαγορευμένες ζώνες I, II και III στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 θα πρέπει να βασίζονται στην επιδημιολογική κατάσταση όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στις περιοχές που έχουν προσβληθεί από την εν λόγω νόσο και στη συνολική επιδημιολογική κατάσταση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων στο οικείο κράτος μέλος, στο επίπεδο κινδύνου για την περαιτέρω εξάπλωση της εν λόγω νόσου, σε επιστημονικά τεκμηριωμένες αρχές και κριτήρια για τον γεωγραφικό καθορισμό ζωνών λόγω της αφρικανικής πανώλης των χοίρων και στις κατευθυντήριες γραμμές της Ένωσης που συμφωνήθηκαν με τα κράτη μέλη στο πλαίσιο της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών και είναι διαθέσιμες στο κοινό στον δικτυακό τόπο της Επιτροπής (5). Οι τροποποιήσεις αυτές θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν υπόψη διεθνή πρότυπα, όπως ο κώδικας υγείας χερσαίων ζώων (6) του Παγκόσμιου Οργανισμού για την Υγεία των Ζώων (κώδικας OIE) και αιτιολογήσεις για τη διαίρεση σε ζώνες που παρέχονται από τις αρμόδιες αρχές των οικείων κρατών μελών.

| (4) | Από την ημερομηνία έκδοσης του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/687, εκδηλώθηκαν νέες εστίες αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγρια χοιροειδή στη Σλοβακία και την Πολωνία. |
| --- | --- |

(4)

Από την ημερομηνία έκδοσης του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/687, εκδηλώθηκαν νέες εστίες αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγρια χοιροειδή στη Σλοβακία και την Πολωνία.

| (5) | Τον Απρίλιο του 2021 παρατηρήθηκε κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοιροειδές στην περιφέρεια Rimavska Sobota της Σλοβακίας, σε περιοχή που επί του παρόντος αναφέρεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Αυτό το νέο κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοίρο συνιστά αυξημένο επίπεδο κινδύνου, το οποίο θα πρέπει να αποτυπωθεί στο εν λόγω παράρτημα. Συνεπώς, η εν λόγω περιοχή της Σλοβακίας που επί του παρόντος περιλαμβάνεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο εν λόγω παράρτημα και πλήττεται από την πρόσφατη αυτή εστία αφρικανικής πανώλης των χοίρων, θα πρέπει πλέον να περιληφθεί ως απαγορευμένη ζώνη ΙΙ στο εν λόγω παράρτημα αντί της απαγορευμένης ζώνης Ι. |
| --- | --- |

(5)

Τον Απρίλιο του 2021 παρατηρήθηκε κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοιροειδές στην περιφέρεια Rimavska Sobota της Σλοβακίας, σε περιοχή που επί του παρόντος αναφέρεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Αυτό το νέο κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοίρο συνιστά αυξημένο επίπεδο κινδύνου, το οποίο θα πρέπει να αποτυπωθεί στο εν λόγω παράρτημα. Συνεπώς, η εν λόγω περιοχή της Σλοβακίας που επί του παρόντος περιλαμβάνεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο εν λόγω παράρτημα και πλήττεται από την πρόσφατη αυτή εστία αφρικανικής πανώλης των χοίρων, θα πρέπει πλέον να περιληφθεί ως απαγορευμένη ζώνη ΙΙ στο εν λόγω παράρτημα αντί της απαγορευμένης ζώνης Ι.

| (6) | Τον Μάιο του 2021 παρατηρήθηκε κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοιροειδές στην περιφέρεια szamotulski της Πολωνίας, σε περιοχή που επί του παρόντος αναφέρεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Αυτό το νέο κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοίρο συνιστά αυξημένο επίπεδο κινδύνου, το οποίο θα πρέπει να αποτυπωθεί στο εν λόγω παράρτημα. Συνεπώς, η εν λόγω περιοχή της Πολωνίας που επί του παρόντος περιλαμβάνεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο εν λόγω παράρτημα και πλήττεται από την πρόσφατη αυτή εστία αφρικανικής πανώλης των χοίρων, θα πρέπει πλέον να περιληφθεί ως απαγορευμένη ζώνη ΙΙ στο εν λόγω παράρτημα αντί της απαγορευμένης ζώνης Ι. |
| --- | --- |

(6)

Τον Μάιο του 2021 παρατηρήθηκε κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοιροειδές στην περιφέρεια szamotulski της Πολωνίας, σε περιοχή που επί του παρόντος αναφέρεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Αυτό το νέο κρούσμα αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγριο χοίρο συνιστά αυξημένο επίπεδο κινδύνου, το οποίο θα πρέπει να αποτυπωθεί στο εν λόγω παράρτημα. Συνεπώς, η εν λόγω περιοχή της Πολωνίας που επί του παρόντος περιλαμβάνεται ως απαγορευμένη ζώνη Ι στο εν λόγω παράρτημα και πλήττεται από την πρόσφατη αυτή εστία αφρικανικής πανώλης των χοίρων, θα πρέπει πλέον να περιληφθεί ως απαγορευμένη ζώνη ΙΙ στο εν λόγω παράρτημα αντί της απαγορευμένης ζώνης Ι.

| (7) | Μετά από τις πρόσφατες αυτές εστίες αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγρια χοιροειδή στη Σλοβακία και την Πολωνία και λαμβανομένης υπόψη της τρέχουσας επιδημιολογικής κατάστασης όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση, επανεκτιμήθηκε και επικαιροποιήθηκε η διαίρεση σε ζώνες στα εν λόγω κράτη μέλη. Επιπροσθέτως, επανεκτιμήθηκαν και επικαιροποιήθηκαν επίσης τα εφαρμοζόμενα μέτρα διαχείρισης του κινδύνου. Οι αλλαγές αυτές θα πρέπει να αποτυπωθούν στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. |
| --- | --- |

(7)

Μετά από τις πρόσφατες αυτές εστίες αφρικανικής πανώλης των χοίρων σε άγρια χοιροειδή στη Σλοβακία και την Πολωνία και λαμβανομένης υπόψη της τρέχουσας επιδημιολογικής κατάστασης όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση, επανεκτιμήθηκε και επικαιροποιήθηκε η διαίρεση σε ζώνες στα εν λόγω κράτη μέλη. Επιπροσθέτως, επανεκτιμήθηκαν και επικαιροποιήθηκαν επίσης τα εφαρμοζόμενα μέτρα διαχείρισης του κινδύνου. Οι αλλαγές αυτές θα πρέπει να αποτυπωθούν στο παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605.

| (8) | Προκειμένου να ληφθούν υπόψη οι πρόσφατες εξελίξεις της επιδημιολογικής κατάστασης όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση, και για να καταπολεμηθούν προδραστικά οι κίνδυνοι που συνδέονται με την εξάπλωση της εν λόγω νόσου, νέες απαγορευμένες ζώνες με επαρκή έκταση θα πρέπει να οριοθετηθούν στη Σλοβακία και την Πολωνία και να καταχωριστούν δεόντως ως απαγορευμένη ζώνη II στο παράρτημα Ι του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Δεδομένου ότι η κατάσταση όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων είναι πολύ δυναμική στην Ένωση, κατά την οριοθέτηση των εν λόγω νέων απαγορευμένων ζωνών, ελήφθη υπόψη η κατάσταση στις γύρω περιοχές. |
| --- | --- |

(8)

Προκειμένου να ληφθούν υπόψη οι πρόσφατες εξελίξεις της επιδημιολογικής κατάστασης όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων στην Ένωση, και για να καταπολεμηθούν προδραστικά οι κίνδυνοι που συνδέονται με την εξάπλωση της εν λόγω νόσου, νέες απαγορευμένες ζώνες με επαρκή έκταση θα πρέπει να οριοθετηθούν στη Σλοβακία και την Πολωνία και να καταχωριστούν δεόντως ως απαγορευμένη ζώνη II στο παράρτημα Ι του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605. Δεδομένου ότι η κατάσταση όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων είναι πολύ δυναμική στην Ένωση, κατά την οριοθέτηση των εν λόγω νέων απαγορευμένων ζωνών, ελήφθη υπόψη η κατάσταση στις γύρω περιοχές.

| (9) | Δεδομένου του επείγοντος χαρακτήρα της επιδημιολογικής κατάστασης στην Ένωση όσον αφορά τη διασπορά της αφρικανικής πανώλης των χοίρων, είναι σημαντικό οι τροποποιήσεις που γίνονται στο παράρτημα Ι του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 με τον παρόντα εκτελεστικό κανονισμό να τεθούν σε ισχύ το συντομότερο δυνατόν. |
| --- | --- |

(9)

Δεδομένου του επείγοντος χαρακτήρα της επιδημιολογικής κατάστασης στην Ένωση όσον αφορά τη διασπορά της αφρικανικής πανώλης των χοίρων, είναι σημαντικό οι τροποποιήσεις που γίνονται στο παράρτημα Ι του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 με τον παρόντα εκτελεστικό κανονισμό να τεθούν σε ισχύ το συντομότερο δυνατόν.

| (10) | Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών, |
| --- | --- |

(10)

Τα μέτρα που προβλέπονται στον παρόντα κανονισμό είναι σύμφωνα με τη γνώμη της μόνιμης επιτροπής φυτών, ζώων, τροφίμων και ζωοτροφών,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΟΝ ΠΑΡΟΝΤΑ ΚΑΝΟΝΙΣΜΟ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 αντικαθίσταται από το κείμενο του παραρτήματος του παρόντος κανονισμού.

Άρθρο 2

Ο παρών κανονισμός αρχίζει να ισχύει την επομένη της δημοσίευσής του στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Ο παρών κανονισμός είναι δεσμευτικός ως προς όλα τα μέρη του και ισχύει άμεσα σε κάθε κράτος μέλος.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για την Επιτροπή

Η Πρόεδρος

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  ΕΕ L 84 της 31.3.2016, σ. 1.

1

(2)  Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/605 της Επιτροπής, της 7ης Απριλίου 2021, για τη θέσπιση ειδικών μέτρων ελέγχου για την αντιμετώπιση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων (ΕΕ L 129 της 15.4.2021, σ. 1).

2

(3)  Εκτελεστικός κανονισμός (ΕΕ) 2021/687 της Επιτροπής, της 26ης Απριλίου 2021, για την τροποποίηση του παραρτήματος I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 για τη θέσπιση ειδικών μέτρων ελέγχου για την αντιμετώπιση της αφρικανικής πανώλης των χοίρων (ΕΕ L 143 της 27.4.2021, σ. 11).

3

(4)  Εκτελεστική απόφαση 2014/709/ΕΕ της Επιτροπής, της 9ης Οκτωβρίου 2014, σχετικά με τα μέτρα ελέγχου της υγείας των ζώων όσον αφορά την αφρικανική πανώλη των χοίρων σε ορισμένα κράτη μέλη και για την κατάργηση της εκτελεστικής απόφασης 2014/178/ΕΕ (ΕΕ L 295 της 11.10.2014, σ. 63).

4

(5)  Έγγραφο εργασίας SANTE/7112/2015/Rev. 3 «Principles and criteria for geographically defining ASF regionalization».https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

(6)  Κώδικας υγείας χερσαίων ζώων του OIE, 28η έκδοση, 2019. ISBN του τόμου I: 978-92-95108-85-1· ISBN του τόμου II: 978-92-95108-86-8.https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Το παράρτημα I του εκτελεστικού κανονισμού (ΕΕ) 2021/605 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

ΑΠΑΓΟΡΕΥΜΕΝΕΣ ΖΩΝΕΣ

ΜΕΡΟΣ I

1.   Γερμανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στη Γερμανία:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Εσθονία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στην Εσθονία:

| — | Hiiu maakond. |
| --- | --- |

—

Hiiu maakond.

3.   Ελλάδα

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στην Ελλάδα:

| — | στην Περιφερειακή Ενότητα Δράμας:






  — | οι τοπικές ή δημοτικές κοινότητες Σιδηρονέρου και Σκαλωτής, Λιβαδερού και Ξηροποτάμου (στον Δήμο Δράμας), |
| --- | --- | --- |

—

στην Περιφερειακή Ενότητα Δράμας:

—

οι τοπικές ή δημοτικές κοινότητες Σιδηρονέρου και Σκαλωτής, Λιβαδερού και Ξηροποτάμου (στον Δήμο Δράμας),

| — | η τοπική κοινότητα Παρανεστίου (στον Δήμο Παρανεστίου), |
| --- | --- |

—

η τοπική κοινότητα Παρανεστίου (στον Δήμο Παρανεστίου),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κοκκινογείων, Μικροπόλεως, Πανοράματος, Πύργων (στον Δήμο Προσοτσάνης), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κοκκινογείων, Μικροπόλεως, Πανοράματος, Πύργων (στον Δήμο Προσοτσάνης),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κάτω Νευροκοπίου, Χρυσοκεφάλου, Αχλαδέας, Βαθυτόπου, Βώλακος, Γρανίτου, Δασωτού, Εξοχής, Καταφύτου, Λευκογείων, Μικροκλεισούρας, Μικρομηλέας, Οχυρού, Παγονερίου, Περιθωρίου, Κάτω Βροντούς και Ποταμών (στον Δήμο Κάτω Νευροκοπίου), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κάτω Νευροκοπίου, Χρυσοκεφάλου, Αχλαδέας, Βαθυτόπου, Βώλακος, Γρανίτου, Δασωτού, Εξοχής, Καταφύτου, Λευκογείων, Μικροκλεισούρας, Μικρομηλέας, Οχυρού, Παγονερίου, Περιθωρίου, Κάτω Βροντούς και Ποταμών (στον Δήμο Κάτω Νευροκοπίου),

| — | στην Περιφερειακή Ενότητα Ξάνθης:






  — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κιμμερίων, Σταυρουπόλεως, Γέρακα, Δαφνώνος, Κομνηνών, Καρυοφύτου και Νεοχωρίου (στον Δήμο Ξάνθης), |
| --- | --- | --- |

—

στην Περιφερειακή Ενότητα Ξάνθης:

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κιμμερίων, Σταυρουπόλεως, Γέρακα, Δαφνώνος, Κομνηνών, Καρυοφύτου και Νεοχωρίου (στον Δήμο Ξάνθης),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Σατρών, Θερμών, Κοτύλης, Μύκης, Εχίνου και Ωραίου (στον Δήμο Μύκης), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Σατρών, Θερμών, Κοτύλης, Μύκης, Εχίνου και Ωραίου (στον Δήμο Μύκης),

| — | η δημοτική κοινότητα Σελέρου και η τοπική κοινότητα Σουνίου (στον Δήμο Αβδήρων), |
| --- | --- |

—

η δημοτική κοινότητα Σελέρου και η τοπική κοινότητα Σουνίου (στον Δήμο Αβδήρων),

| — | στην Περιφερειακή Ενότητα Ροδόπης:






  — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κομοτηνής, Ανθοχωρίου, Γρατίνης, Θρυλορίου, Κάλχαντος, Καρυδιάς, Κηκιδίου, Κοσμίου, Πανδρόσου, Αιγείρου, Καλλίστης, Μελέτης, Νέου Σιδηροχωρίου και Μεγάλου Δουκάτου (στον Δήμο Κομοτηνής), |
| --- | --- | --- |

—

στην Περιφερειακή Ενότητα Ροδόπης:

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κομοτηνής, Ανθοχωρίου, Γρατίνης, Θρυλορίου, Κάλχαντος, Καρυδιάς, Κηκιδίου, Κοσμίου, Πανδρόσου, Αιγείρου, Καλλίστης, Μελέτης, Νέου Σιδηροχωρίου και Μεγάλου Δουκάτου (στον Δήμο Κομοτηνής),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ηπίου, Αρριανών, Δαρμένης, Αρχοντικών, Φιλλύρας, Άνω Δροσίνης, Αράτου, Κέχρου και Οργάνης (στον Δήμο Αρριανών), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ηπίου, Αρριανών, Δαρμένης, Αρχοντικών, Φιλλύρας, Άνω Δροσίνης, Αράτου, Κέχρου και Οργάνης (στον Δήμο Αρριανών),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ιάσμου, Σώστου, Ασωμάτων, Πολυάνθου, Αμβροσίας και Αμαξάδων (στον Δήμο Ιάσμου), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ιάσμου, Σώστου, Ασωμάτων, Πολυάνθου, Αμβροσίας και Αμαξάδων (στον Δήμο Ιάσμου),

| — | η δημοτική κοινότητα Αμαράντων (στον Δήμο Μαρωνείας – Σαπών), |
| --- | --- |

—

η δημοτική κοινότητα Αμαράντων (στον Δήμο Μαρωνείας – Σαπών),

| — | στην Περιφερειακή Ενότητα Έβρου:






  — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κυριακής, Μάνδρας, Μαυροκκλησίου, Μικρού Δερείου, Πρωτοκκλησίου, Ρούσσας, Γονικού, Γέρικου, Σιδηροχωρίου, Μεγάλου Δερείου, Σιδηρώς, Γιαννούλης, Αγριάνης και Πετρολόφου (στον Δήμο Σουφλίου), |
| --- | --- | --- |

—

στην Περιφερειακή Ενότητα Έβρου:

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κυριακής, Μάνδρας, Μαυροκκλησίου, Μικρού Δερείου, Πρωτοκκλησίου, Ρούσσας, Γονικού, Γέρικου, Σιδηροχωρίου, Μεγάλου Δερείου, Σιδηρώς, Γιαννούλης, Αγριάνης και Πετρολόφου (στον Δήμο Σουφλίου),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Δικαίων, Άρζου, Ελαίας, Θεραπειού, Κομάρων, Μαρασίων, Ορμενίου, Πενταλόφου, Πετρωτών, Πλάτης, Πτελέας, Κυπρίνου, Ζώνης, Φυλακίου, Σπηλαίου, Νέας Βύσσης, Καβύλης, Καστανεών, Ριζίων, Στέρνας, Αμπελακίων, Βάλτου, Μεγάλης Δοξιπάρας, Νεοχωρίου και Χανδρά (στον Δήμο Ορεστιάδας), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Δικαίων, Άρζου, Ελαίας, Θεραπειού, Κομάρων, Μαρασίων, Ορμενίου, Πενταλόφου, Πετρωτών, Πλάτης, Πτελέας, Κυπρίνου, Ζώνης, Φυλακίου, Σπηλαίου, Νέας Βύσσης, Καβύλης, Καστανεών, Ριζίων, Στέρνας, Αμπελακίων, Βάλτου, Μεγάλης Δοξιπάρας, Νεοχωρίου και Χανδρά (στον Δήμο Ορεστιάδας),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ασβεστάδων, Ελληνοχωρίου, Καρωτής, Κουφοβούνου, Κυανής, Μάνης, Σιτοχωρίου, Αλεποχωρίου, Ασπρονερίου, Μεταξάδων, Βρυσικών, Δόξης, Ελαφοχωρίου, Λάδης, Παλιουρίου και Ποιμενικού (στον Δήμο Διδυμοτείχου), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Ασβεστάδων, Ελληνοχωρίου, Καρωτής, Κουφοβούνου, Κυανής, Μάνης, Σιτοχωρίου, Αλεποχωρίου, Ασπρονερίου, Μεταξάδων, Βρυσικών, Δόξης, Ελαφοχωρίου, Λάδης, Παλιουρίου και Ποιμενικού (στον Δήμο Διδυμοτείχου),

| — | στην Περιφερειακή Ενότητα Σερρών:






  — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κερκίνης, Λιβαδιάς, Μακρινίτσης, Νεοχωρίου, Πλατανακίων, Πετριτσίου, Ακριτοχωρίου, Βυρωνείας, Γονίμου, Μανδρακίου, Μεγαλοχωρίου, Ροδοπόλεως, Άνω Ποροΐων, Κάτω Ποροΐων, Σιδηροκάστρου, Βαμβακοφύτου, Προμαχώνος, Καμαρωτού, Στρυμονοχωρίου, Χαροπού, Καστανούσσης, Χορτερού, Αχλαδοχωρίου, Αγκίστρου και Καπνοφύτου (στον Δήμο Σιντικής), |
| --- | --- | --- |

—

στην Περιφερειακή Ενότητα Σερρών:

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Κερκίνης, Λιβαδιάς, Μακρινίτσης, Νεοχωρίου, Πλατανακίων, Πετριτσίου, Ακριτοχωρίου, Βυρωνείας, Γονίμου, Μανδρακίου, Μεγαλοχωρίου, Ροδοπόλεως, Άνω Ποροΐων, Κάτω Ποροΐων, Σιδηροκάστρου, Βαμβακοφύτου, Προμαχώνος, Καμαρωτού, Στρυμονοχωρίου, Χαροπού, Καστανούσσης, Χορτερού, Αχλαδοχωρίου, Αγκίστρου και Καπνοφύτου (στον Δήμο Σιντικής),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Σερρών, Ελαιώνος, Οινούσσας, Ορεινής και Άνω Βροντούς (στον Δήμο Σερρών), |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Σερρών, Ελαιώνος, Οινούσσας, Ορεινής και Άνω Βροντούς (στον Δήμο Σερρών),

| — | οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Δασοχωρίου, Ηρακλείας, Βαλτερού, Καρπερής, Κοιμήσεως, Λιθοτόπου, Λιμνοχωρίου, Ποντισμένου και Χρυσοχωράφων (στον Δήμο Ηρακλείας). |
| --- | --- |

—

οι δημοτικές ή τοπικές κοινότητες Δασοχωρίου, Ηρακλείας, Βαλτερού, Καρπερής, Κοιμήσεως, Λιθοτόπου, Λιμνοχωρίου, Ποντισμένου και Χρυσοχωράφων (στον Δήμο Ηρακλείας).

4.   Λετονία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στη Λετονία:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
| --- | --- |

—

Nīcas novads.

5.   Λιθουανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στη Λιθουανία:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Palangos miesto savivaldybė.

6.   Ουγγαρία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στην Ουγγαρία:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
| --- | --- |

—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
| --- | --- |

—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Πολωνία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στην Πολωνία:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
| --- | --- |

—

powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
| --- | --- |

—

powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
| --- | --- |

—

powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
| --- | --- |

—

powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
| --- | --- |

—

powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
| --- | --- |

—

powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
| --- | --- |

—

powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
| --- | --- |

—

powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
| --- | --- |

—

powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
| --- | --- |

—

powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
| --- | --- |

—

powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
| --- | --- |

—

powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
| --- | --- |

—

powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
| --- | --- |

—

Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
| --- | --- |

—

powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
| --- | --- |

—

gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
| --- | --- |

—

gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
| --- | --- |

—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
| --- | --- |

—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
| --- | --- |

—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
| --- | --- |

—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Σλοβακία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες I στη Σλοβακία:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

ΜΕΡΟΣ II

1.   Βουλγαρία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στη Βουλγαρία:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Γερμανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στη Γερμανία:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Εσθονία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες ΙI στην Εσθονία:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Λετονία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στη Λετονία:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Λιθουανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στη Λιθουανία:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Ουγγαρία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στην Ουγγαρία:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Πολωνία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στην Πολωνία:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
| --- | --- |

—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
| --- | --- |

—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
| --- | --- |

—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
| --- | --- |

—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
| --- | --- |

—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
| --- | --- |

—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
| --- | --- |

—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
| --- | --- |

—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
| --- | --- |

—

powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
| --- | --- |

—

powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
| --- | --- |

—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
| --- | --- |

—

powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
| --- | --- |

—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
| --- | --- |

—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
| --- | --- |

—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
| --- | --- |

—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
| --- | --- |

—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
| --- | --- |

—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
| --- | --- |

—

powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
| --- | --- |

—

powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
| --- | --- |

—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
| --- | --- |

—

powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
| --- | --- |

—

powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
| --- | --- |

—

powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
| --- | --- |

—

powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
| --- | --- |

—

powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
| --- | --- |

—

powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
| --- | --- |

—

powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
| --- | --- |

—

powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
| --- | --- |

—

powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
| --- | --- |

—

powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
| --- | --- |

—

powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
| --- | --- |

—

powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
| --- | --- |

—

powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
| --- | --- |

—

powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
| --- | --- |

—

powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
| --- | --- |

—

powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
| --- | --- |

—

powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
| --- | --- |

—

gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
| --- | --- |

—

powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
| --- | --- |

—

gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
| --- | --- |

—

powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
| --- | --- |

—

powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
| --- | --- |

—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
| --- | --- |

—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
| --- | --- |

—

powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
| --- | --- |

—

gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
| --- | --- |

—

część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Σλοβακία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙ στη Σλοβακία:

| — | the whole district of Gelnica, |
| --- | --- |

—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
| --- | --- |

—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
| --- | --- |

—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
| --- | --- |

—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
| --- | --- |

—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
| --- | --- |

—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
| --- | --- |

—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
| --- | --- |

—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
| --- | --- |

—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
| --- | --- |

—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
| --- | --- |

—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

ΜΕΡΟΣ ΙΙΙ

1.   Βουλγαρία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στη Βουλγαρία:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Ιταλία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στην Ιταλία:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Λετονία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στη Λετονία:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Λιθουανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στη Λιθουανία:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Πολωνία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στην Πολωνία:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
| --- | --- |

—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
| --- | --- |

—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
| --- | --- |

—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
| --- | --- |

—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Ρουμανία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στη Ρουμανία:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
| --- | --- |

—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
| --- | --- |

—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
| --- | --- |

—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
| --- | --- |

—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
| --- | --- |

—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
| --- | --- |

—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
| --- | --- |

—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
| --- | --- |

—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
| --- | --- |

—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
| --- | --- |

—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
| --- | --- |

—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
| --- | --- |

—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
| --- | --- |

—

Județul Maramureş.

7.   Σλοβακία

Οι ακόλουθες απαγορευμένες ζώνες IΙΙ στη Σλοβακία:

| — | the whole district of Trebišov. |
| --- | --- |

—

the whole district of Trebišov.

---

ΑΠΟΦΑΣΕΙΣ

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/147 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/147

---

ΑΠΟΦΑΣΗ (ΕΕ) 2021/812 ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 10ης Μαΐου 2021

για τη θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ευρωπαϊκής Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα και στο Συμβούλιο Σύνδεσης που συγκροτήθηκαν με τη συμφωνία σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου, όσον αφορά ευνοϊκή γνώμη για τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας για την εφαρμογή της νομοθεσίας σχετικά με τις δημόσιες συμβάσεις και την αναγνώριση της ολοκλήρωσης της φάσης 1 του παραρτήματος XVI-B της εν λόγω συμφωνίας σύνδεσης

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης και ιδίως το άρθρο 207 παράγραφος 4 πρώτο εδάφιο, σε συνδυασμό με το άρθρο 218 παράγραφος 9,

Έχοντας υπόψη την πρόταση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Η συμφωνία σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου (1) («συμφωνία») συνήφθη από την Ένωση με την απόφαση (ΕΕ) 2016/838 του Συμβουλίου (2) και άρχισε να ισχύει την 1η Ιουλίου 2016. |
| --- | --- |

(1)

Η συμφωνία σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου (1) («συμφωνία») συνήφθη από την Ένωση με την απόφαση (ΕΕ) 2016/838 του Συμβουλίου (2) και άρχισε να ισχύει την 1η Ιουλίου 2016.

| (2) | Το άρθρο 145 παράγραφος 1 της συμφωνίας ορίζει ότι η Γεωργία οφείλει να υποβάλει στην Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα αναλυτικό χάρτη πορείας για την εφαρμογή στη Γεωργία της νομοθεσίας για τις δημόσιες συμβάσεις, με χρονοδιαγράμματα και ορόσημα που περιλαμβάνουν όλες τις μεταρρυθμίσεις ως προς την προσέγγιση των νομοθεσιών με το ενωσιακό κεκτημένο. |
| --- | --- |

(2)

Το άρθρο 145 παράγραφος 1 της συμφωνίας ορίζει ότι η Γεωργία οφείλει να υποβάλει στην Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα αναλυτικό χάρτη πορείας για την εφαρμογή στη Γεωργία της νομοθεσίας για τις δημόσιες συμβάσεις, με χρονοδιαγράμματα και ορόσημα που περιλαμβάνουν όλες τις μεταρρυθμίσεις ως προς την προσέγγιση των νομοθεσιών με το ενωσιακό κεκτημένο.

| (3) | Δυνάμει του άρθρου 145 παράγραφος 2 της συμφωνίας, απαιτείται η ευνοϊκή γνώμη της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα προκειμένου ο αναλυτικός χάρτης πορείας να αποτελέσει το έγγραφο αναφοράς για την εφαρμογή της προσέγγισης της νομοθεσίας της Γεωργίας για τις δημόσιες συμβάσεις προς το ενωσιακό κεκτημένο για τις δημόσιες συμβάσεις. |
| --- | --- |

(3)

Δυνάμει του άρθρου 145 παράγραφος 2 της συμφωνίας, απαιτείται η ευνοϊκή γνώμη της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα προκειμένου ο αναλυτικός χάρτης πορείας να αποτελέσει το έγγραφο αναφοράς για την εφαρμογή της προσέγγισης της νομοθεσίας της Γεωργίας για τις δημόσιες συμβάσεις προς το ενωσιακό κεκτημένο για τις δημόσιες συμβάσεις.

| (4) | Σύμφωνα με το άρθρο 146 παράγραφος 2 της συμφωνίας, η προσέγγιση με το ενωσιακό κεκτημένο απαιτείται να πραγματοποιείται σε διαδοχικές φάσεις, όπως ορίζεται στο χρονοδιάγραμμα του παραρτήματος XVI-B της συμφωνίας. Η εφαρμογή κάθε φάσης οφείλεται να αξιολογείται από την Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα, όπως ορίζεται στο άρθρο 408 παράγραφος 4 της συμφωνίας, και, έπειτα από θετική αξιολόγηση εκ μέρους της εν λόγω Επιτροπής, να συνδέεται με την αμοιβαία παροχή πρόσβασης στην αγορά, όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-Β της συμφωνίας. |
| --- | --- |

(4)

Σύμφωνα με το άρθρο 146 παράγραφος 2 της συμφωνίας, η προσέγγιση με το ενωσιακό κεκτημένο απαιτείται να πραγματοποιείται σε διαδοχικές φάσεις, όπως ορίζεται στο χρονοδιάγραμμα του παραρτήματος XVI-B της συμφωνίας. Η εφαρμογή κάθε φάσης οφείλεται να αξιολογείται από την Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα, όπως ορίζεται στο άρθρο 408 παράγραφος 4 της συμφωνίας, και, έπειτα από θετική αξιολόγηση εκ μέρους της εν λόγω Επιτροπής, να συνδέεται με την αμοιβαία παροχή πρόσβασης στην αγορά, όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-Β της συμφωνίας.

| (5) | Η Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα πρόκειται να εκδώσει απόφαση σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 2 του εσωτερικού της κανονισμού, που παρατίθεται στο παράρτημα II της απόφασης αριθ. 1/2014 του Συμβουλίου Σύνδεσης ΕΕ-Γεωργίας (3), γνωμοδοτώντας σχετικά με τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας, καθώς και παρέχοντας αξιολόγηση της έως τώρα προσέγγισης της γεωργιανής νομοθεσίας με το ενωσιακό κεκτημένο στο πλαίσιο της ολοκλήρωσης της φάσης 1 όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-B της συμφωνίας. Ο χάρτης πορείας εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας με το διάταγμα αριθ. 536 της 31ης Μαρτίου 2016 της κυβέρνησης της Γεωργίας «Σχετικά με τις προγραμματισμένες αλλαγές στον τομέα των δημόσιων συμβάσεων που προβλέπονται σύμφωνα με τις υποχρεώσεις μεταξύ της Γεωργίας και της ΕΕ εντός του πεδίου εφαρμογής της συμφωνίας για τη σφαιρική και σε βάθος ζώνη ελεύθερων συναλλαγών (DCFTA)», όπως τροποποιήθηκε με τα διατάγματα αριθ. 154, της 22ας Ιανουαρίου 2018, και αριθ. 974, της 12ης Ιουνίου 2020, της κυβέρνησης της Γεωργίας. |
| --- | --- |

(5)

Η Επιτροπή Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα πρόκειται να εκδώσει απόφαση σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 2 του εσωτερικού της κανονισμού, που παρατίθεται στο παράρτημα II της απόφασης αριθ. 1/2014 του Συμβουλίου Σύνδεσης ΕΕ-Γεωργίας (3), γνωμοδοτώντας σχετικά με τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας, καθώς και παρέχοντας αξιολόγηση της έως τώρα προσέγγισης της γεωργιανής νομοθεσίας με το ενωσιακό κεκτημένο στο πλαίσιο της ολοκλήρωσης της φάσης 1 όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-B της συμφωνίας. Ο χάρτης πορείας εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας με το διάταγμα αριθ. 536 της 31ης Μαρτίου 2016 της κυβέρνησης της Γεωργίας «Σχετικά με τις προγραμματισμένες αλλαγές στον τομέα των δημόσιων συμβάσεων που προβλέπονται σύμφωνα με τις υποχρεώσεις μεταξύ της Γεωργίας και της ΕΕ εντός του πεδίου εφαρμογής της συμφωνίας για τη σφαιρική και σε βάθος ζώνη ελεύθερων συναλλαγών (DCFTA)», όπως τροποποιήθηκε με τα διατάγματα αριθ. 154, της 22ας Ιανουαρίου 2018, και αριθ. 974, της 12ης Ιουνίου 2020, της κυβέρνησης της Γεωργίας.

| (6) | Μετά την αναγνώριση της ολοκλήρωσης της φάσης 1 όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, το Συμβούλιο Σύνδεσης πρόκειται να λάβει απόφαση, σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 2 του του εσωτερικού του κανονισμού, που παρατίθεται στο παράρτημα I της απόφασης αριθ. 1/2014 του Συμβουλίου Σύνδεσης ΕΕ-Γεωργίας, για τη χορήγηση αμοιβαίας πρόσβασης στην αγορά, σύμφωνα με το παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, όσον αφορά προμήθειες των κεντρικών κυβερνητικών αρχών. |
| --- | --- |

(6)

Μετά την αναγνώριση της ολοκλήρωσης της φάσης 1 όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, το Συμβούλιο Σύνδεσης πρόκειται να λάβει απόφαση, σύμφωνα με το άρθρο 11 παράγραφος 2 του του εσωτερικού του κανονισμού, που παρατίθεται στο παράρτημα I της απόφασης αριθ. 1/2014 του Συμβουλίου Σύνδεσης ΕΕ-Γεωργίας, για τη χορήγηση αμοιβαίας πρόσβασης στην αγορά, σύμφωνα με το παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, όσον αφορά προμήθειες των κεντρικών κυβερνητικών αρχών.

| (7) | Ενδείκνυται να καθοριστεί η θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα και στο πλαίσιο του Συμβουλίου Σύνδεσης, δεδομένου ότι οι προς έκδοση αποφάσεις θα είναι δεσμευτικές για την Ένωση, |
| --- | --- |

(7)

Ενδείκνυται να καθοριστεί η θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα και στο πλαίσιο του Συμβουλίου Σύνδεσης, δεδομένου ότι οι προς έκδοση αποφάσεις θα είναι δεσμευτικές για την Ένωση,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΑΠΟΦΑΣΗ:

Άρθρο 1

Η θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ένωσης στο πλαίσιο της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα όσον αφορά τον αναλυτικό χάρτη πορείας που εγκρίθηκε από την κυβέρνηση της Γεωργίας και την ολοκλήρωση της φάσης 1, όπως ορίζεται στο παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, βασίζεται στο σχέδιο απόφασης της Επιτροπής Σύνδεσης στη σύνθεσή της για τα εμπορικά θέματα (4).

Άρθρο 2

Η θέση που πρέπει να ληφθεί εξ ονόματος της Ένωσης στο πλαίσιο του Συμβουλίου Σύνδεσης όσον αφορά τη χορήγηση αμοιβαίας πρόσβασης στην αγορά, σύμφωνα με το παράρτημα XVI-B της συμφωνίας, βασίζεται στο σχέδιο απόφασης του Συμβουλίου Σύνδεσης  (4).

Άρθρο 3

Η παρούσα απόφαση αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία της έκδοσής της.

Βρυξέλλες, 10 Μαΐου 2021.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

J. BORRELL FONTELLES

---

(1)  
  ΕΕ L 261 της 30.8.2014, σ. 4.

1

(2)  Απόφαση (ΕΕ) 2016/838 του Συμβουλίου, της 23ης Μαΐου 2016, για τη σύναψη, εξ ονόματος της Ευρωπαϊκής Ένωσης, της συμφωνίας Σύνδεσης μεταξύ της Ευρωπαϊκής Ένωσης και της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ατομικής Ενέργειας και των κρατών μελών τους, αφενός, και της Γεωργίας, αφετέρου (ΕΕ L 141 της 28.5.2016, σ. 26).

2

(3)  Απόφαση αριθ. 1/2014 του Συμβουλίου Σύνδεσης ΕΕ-Γεωργίας, της 17ης Νοεμβρίου 2014, για τη θέσπιση του εσωτερικού κανονισμού του συμβουλίου σύνδεσης, της επιτροπής σύνδεσης και των υποεπιτροπών [2015/2261] (ΕΕ L 321 της 5.12.2015, σ. 60).

3

(4)  Βλέπε έγγραφο ST 7791/21 στον διαδικτυακό τόπο http://register.consilium.europa.eu.

4

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/149 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/149

---

ΑΠΟΦΑΣΗ (ΚΕΠΠΑ) 2021/813 ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 20ής Μαΐου 2021

για την τροποποίηση της απόφασης 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine)

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για την Ευρωπαϊκή Ένωση, και ιδίως το άρθρο 42 παράγραφος 4 και το άρθρο 43 παράγραφος 2,

Έχοντας υπόψη την πρόταση του ύπατου εκπροσώπου της Ένωσης για θέματα εξωτερικής πολιτικής και πολιτικής ασφαλείας,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Στις 22 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine) (1). |
| --- | --- |

(1)

Στις 22 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine) (1).

| (2) | Στις 13 Μαΐου 2019 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2019/761 (2), η οποία παρέτεινε την εντολή της EUAM Ukraine έως τις 31 Μαΐου 2021. |
| --- | --- |

(2)

Στις 13 Μαΐου 2019 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2019/761 (2), η οποία παρέτεινε την εντολή της EUAM Ukraine έως τις 31 Μαΐου 2021.

| (3) | Στο πλαίσιο στρατηγικής επανεξέτασης της EUAM Ukraine, η Επιτροπή Πολιτικής και Ασφάλειας συμφώνησε ότι η EUAM Ukraine θα πρέπει να παραταθεί έως τις 31 Μαΐου 2024 και ότι μετά από δύο έτη θα πρέπει να διεξαχθεί στρατηγική αξιολόγηση με επίκεντρο τις εξελίξεις στην πολιτική διάσταση. |
| --- | --- |

(3)

Στο πλαίσιο στρατηγικής επανεξέτασης της EUAM Ukraine, η Επιτροπή Πολιτικής και Ασφάλειας συμφώνησε ότι η EUAM Ukraine θα πρέπει να παραταθεί έως τις 31 Μαΐου 2024 και ότι μετά από δύο έτη θα πρέπει να διεξαχθεί στρατηγική αξιολόγηση με επίκεντρο τις εξελίξεις στην πολιτική διάσταση.

| (4) | Η απόφαση 2014/486/ΚΕΠΠΑ θα πρέπει, επομένως, να παραταθεί έως τις 31 Μαΐου 2024. |
| --- | --- |

(4)

Η απόφαση 2014/486/ΚΕΠΠΑ θα πρέπει, επομένως, να παραταθεί έως τις 31 Μαΐου 2024.

| (5) | Η EUAM Ukraine θα διεξαχθεί στο πλαίσιο μιας κατάστασης που μπορεί να επιδεινωθεί και που θα μπορούσε να παρεμποδίσει την επίτευξη των στόχων της εξωτερικής δράσης της Ένωσης όπως ορίζονται στο άρθρο 21 της Συνθήκης, |
| --- | --- |

(5)

Η EUAM Ukraine θα διεξαχθεί στο πλαίσιο μιας κατάστασης που μπορεί να επιδεινωθεί και που θα μπορούσε να παρεμποδίσει την επίτευξη των στόχων της εξωτερικής δράσης της Ένωσης όπως ορίζονται στο άρθρο 21 της Συνθήκης,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΑΠΟΦΑΣΗ:

Άρθρο 1

Η απόφαση 2014/486/ΚΕΠΠΑ τροποποιείται ως εξής:

| 1) | στο άρθρο 14 παράγραφος 1 προστίθεται το ακόλουθο εδάφιο:

  «Το ποσό δημοσιονομικής αναφοράς που προορίζεται να καλύψει τις δαπάνες που σχετίζονται με την EUAM Ukraine για την περίοδο από την 1η Ιουνίου 2021 έως τις 31 Μαΐου 2024 ανέρχεται σε 88 500 000 EUR.»· |
| --- | --- |

1)

στο άρθρο 14 παράγραφος 1 προστίθεται το ακόλουθο εδάφιο:

«Το ποσό δημοσιονομικής αναφοράς που προορίζεται να καλύψει τις δαπάνες που σχετίζονται με την EUAM Ukraine για την περίοδο από την 1η Ιουνίου 2021 έως τις 31 Μαΐου 2024 ανέρχεται σε 88 500 000 EUR.»·

| 2) | το άρθρο 18 αντικαθίστανται από το ακόλουθο κείμενο:

  «Άρθρο 18
  Στρατηγική αναθεώρηση
  Μετά τις 31 Μαΐου 2023, θα διεξαχθεί στρατηγική αξιολόγηση της EUAM Ukraine, με επίκεντρο τις εξελίξεις στην πολιτική διάσταση.»· |
| --- | --- |

2)

το άρθρο 18 αντικαθίστανται από το ακόλουθο κείμενο:

«Άρθρο 18

Στρατηγική αναθεώρηση

Μετά τις 31 Μαΐου 2023, θα διεξαχθεί στρατηγική αξιολόγηση της EUAM Ukraine, με επίκεντρο τις εξελίξεις στην πολιτική διάσταση.»·

| 3) | στο άρθρο 19, η δεύτερη παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

  «Εφαρμόζεται έως τις 31 Μαΐου 2024.». |
| --- | --- |

3)

στο άρθρο 19, η δεύτερη παράγραφος αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Εφαρμόζεται έως τις 31 Μαΐου 2024.».

Άρθρο 2

Η παρούσα απόφαση αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία της έκδοσής της.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  ΕΕ L 217 της 23.7.2014, σ. 42.

1

(2)  Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2019/761 του Συμβουλίου, της 13ης Μαΐου 2019, για την τροποποίηση της απόφασης 2014/486/ΚΕΠΠΑ σχετικά με τη συμβουλευτική αποστολή της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη μεταρρύθμιση του τομέα της μη στρατιωτικής ασφάλειας στην Ουκρανία (EUAM Ukraine) (ΕΕ L 125 της 14.5.2019, σ. 16).

2

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/151 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/151

---

ΑΠΟΦΑΣΗ (ΚΕΠΠΑ) 2021/814 ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 20ής Μαΐου 2021

για την τροποποίηση της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 για δραστηριότητες προβολής της Ένωσης προς υποστήριξη της εφαρμογής της Συνθήκης για το Εμπόριο Όπλων

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΈΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για την Ευρωπαϊκή Ένωση και ιδίως το άρθρο 28 παράγραφος 1 και το άρθρο 31 παράγραφος 1,

Έχοντας υπόψη την πρόταση του Ύπατου Εκπροσώπου της Ένωσης για θέματα εξωτερικής πολιτικής και πολιτικής ασφαλείας,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Στις 29 Μαΐου 2017 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

Στις 29 Μαΐου 2017 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 (1).

| (2) | Στις 30 Ιουλίου 2020 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2020/1134 (2) για την τροποποίηση της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 και την παράταση της περιόδου υλοποίησησς για τις δραστηριότητες του άρθρου 1 αυτής έως τις 30 Ιουνίου 2021. |
| --- | --- |

(2)

Στις 30 Ιουλίου 2020 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2020/1134 (2) για την τροποποίηση της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 και την παράταση της περιόδου υλοποίησησς για τις δραστηριότητες του άρθρου 1 αυτής έως τις 30 Ιουνίου 2021.

| (3) | Στις 31 Μαρτίου 2021 το Γερμανικό Ομοσπονδιακό Γραφείο Οικονομικών και Ελέγχου Εξαγωγών (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle), και στις 6 Απριλίου 2021 ο οργανισμός Expertise France, υπό την ιδιότητά τους ως εκτελεστικών οργανισμών, ζήτησαν την άδεια της Ένωσης να παραταθεί για δεύτερη φορά η εφαρμογή της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 του Συμβουλίου, έως τις 31 Ιανουαρίου 2022, λόγω των συνεχιζόμενων προκλήσεων που εγείρει η πανδημία Covid-19. |
| --- | --- |

(3)

Στις 31 Μαρτίου 2021 το Γερμανικό Ομοσπονδιακό Γραφείο Οικονομικών και Ελέγχου Εξαγωγών (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle), και στις 6 Απριλίου 2021 ο οργανισμός Expertise France, υπό την ιδιότητά τους ως εκτελεστικών οργανισμών, ζήτησαν την άδεια της Ένωσης να παραταθεί για δεύτερη φορά η εφαρμογή της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 του Συμβουλίου, έως τις 31 Ιανουαρίου 2022, λόγω των συνεχιζόμενων προκλήσεων που εγείρει η πανδημία Covid-19.

| (4) | Οι δραστηριότητες που προβλέπονται στο άρθρο 1 της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 δεν έχουν καμία επίπτωση επί των χρηματοδοτικών πόρων έως τις 31 Ιανουαρίου 2022, |
| --- | --- |

(4)

Οι δραστηριότητες που προβλέπονται στο άρθρο 1 της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 δεν έχουν καμία επίπτωση επί των χρηματοδοτικών πόρων έως τις 31 Ιανουαρίου 2022,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΑΠΟΦΑΣΗ:

Άρθρο 1

Το άρθρο 5 της απόφασης (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

«Άρθρο 5

Η παρούσα απόφαση αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία εκδόσεώς της.

Λήγει στις 31 Ιανουαρίου 2022.».

Άρθρο 2

Η παρούσα απόφαση αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία εκδόσεώς της.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

A. SANTOS SILVA

---

(1)  Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 του Συμβουλίου, της 29ης Μαΐου 2017, για δραστηριότητες προβολής της Ένωσης προς υποστήριξη της εφαρμογής της Συνθήκης για το Εμπόριο Όπλων (ΕΕ L 139 της 30.5.2017, σ. 38).

1

(2)  Απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2020/1134 του Συμβουλίου, της 30ής Ιουλίου 2020, που τροποποιεί την απόφαση (ΚΕΠΠΑ) 2017/915 για δραστηριότητες προβολής της Ένωσης προς υποστήριξη της εφαρμογής της Συνθήκης για το Εμπόριο Όπλων (ΕΕ L 247 της 31.7.2020, σ. 24).

2

---

| 21.5.2021 | EL | Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης | L 180/152 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

EL

Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης

L 180/152

---

ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΗ ΑΠΟΦΑΣΗ (ΚΕΠΠΑ) 2021/815 ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ

της 20ής Μαΐου 2021

για την εφαρμογή της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΥΡΩΠΑΪΚΗΣ ΕΝΩΣΗΣ,

Έχοντας υπόψη τη Συνθήκη για τη λειτουργία της Ευρωπαϊκής Ένωσης, και ιδίως το άρθρο 31 παράγραφος 2,

Έχοντας υπόψη την απόφαση 2014/450/ΚΕΠΠΑ του Συμβουλίου της 10ης Ιουλίου 2014 σχετικά με περιοριστικά μέτρα λόγω της κατάστασης στο Σουδάν και την κατάργηση της απόφασης 2011/423/ΚΕΠΠΑ (1), και ιδίως το άρθρο 6,

Έχοντας υπόψη την πρόταση του ύπατου εκπροσώπου της Ένωσης για θέματα εξωτερικής πολιτικής και πολιτικής ασφαλείας,

Εκτιμώντας τα ακόλουθα:

| (1) | Στις 10 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση 2014/450/ΚΕΠΠΑ. |
| --- | --- |

(1)

Στις 10 Ιουλίου 2014 το Συμβούλιο εξέδωσε την απόφαση 2014/450/ΚΕΠΠΑ.

| (2) | Στις 5 Μαρτίου 2021 η Επιτροπή του Συμβουλίου Ασφαλείας των Ηνωμένων Εθνών (ΣΑΗΕ), η οποία συγκροτήθηκε δυνάμει της απόφασης 1591 (2005) του ΣΑΗΕ, ενέκρινε τη διαγραφή ενός προσώπου από τον κατάλογο των προσώπων και οντοτήτων που υπόκεινται σε περιοριστικά μέτρα. |
| --- | --- |

(2)

Στις 5 Μαρτίου 2021 η Επιτροπή του Συμβουλίου Ασφαλείας των Ηνωμένων Εθνών (ΣΑΗΕ), η οποία συγκροτήθηκε δυνάμει της απόφασης 1591 (2005) του ΣΑΗΕ, ενέκρινε τη διαγραφή ενός προσώπου από τον κατάλογο των προσώπων και οντοτήτων που υπόκεινται σε περιοριστικά μέτρα.

| (3) | Το παράρτημα της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ θα πρέπει συνεπώς να τροποποιηθεί αναλόγως, |
| --- | --- |

(3)

Το παράρτημα της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ θα πρέπει συνεπώς να τροποποιηθεί αναλόγως,

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΑΠΟΦΑΣΗ:

Άρθρο 1

Το παράρτημα της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ τροποποιείται σύμφωνα με το παράρτημα της παρούσας απόφασης.

Άρθρο 2

Η παρούσα απόφαση αρχίζει να ισχύει την ημερομηνία της δημοσίευσής της στην Επίσημη Εφημερίδα της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Βρυξέλλες, 20 Μαΐου 2021.

Για το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  ΕΕ L 203 της 11.7.2014, σ. 106.

1

---

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ

Στον κατάλογο του παραρτήματος της απόφασης 2014/450/ΚΕΠΠΑ, διαγράφεται η καταχώριση για το κάτωθι πρόσωπο:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---