# Journal officiel L 180/2021

| | ISSN 1977-0693 |
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| Journal officiel
  de l’Union européenne | L 180 |
| | |
| Édition de langue française | Législation | 64e année21 mai 2021 |

ISSN 1977-0693

Journal officiel

de l’Union européenne

L 180

Édition de langue française

Législation

64e année21 mai 2021

---

| Sommaire | | II   Actes non législatifs | page |
| --- | --- | --- | --- |
| | | RÈGLEMENTS |
| | * | Règlement d’exécution (UE) 2021/804 du Conseil du 20 mai 2021 mettant en œuvre l'article 15, paragraphe 3, du règlement (UE) no 747/2014 concernant des mesures restrictives eu égard à la situation au Soudan | 1 |
| | * | Règlement délégué (UE) 2021/805 de la Commission du 8 mars 2021 modifiant l’annexe II du règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil (
  1
  ) | 3 |
| | * | Règlement délégué (UE) 2021/806 de la Commission du 10 mars 2021 modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil en vue d’inscrire le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux en tant que substance active à l’annexe I dudit règlement (
  1
  ) | 78 |
| | * | Règlement délégué (UE) 2021/807 de la Commission du 10 mars 2021 modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil aux fins de l’inscription du sorbate de potassium en tant que substance active à son annexe I (
  1
  ) | 81 |
| | * | Règlement d’exécution (UE) 2021/808 de la Commission du 22 mars 2021 concernant les performances des méthodes d’analyse des résidus de substances pharmacologiquement actives utilisées chez les animaux producteurs d’aliments et l’interprétation des résultats ainsi que les méthodes à employer pour l’échantillonnage et abrogeant les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE (
  1
  ) | 84 |
| | * | Règlement d’exécution (UE) 2021/809 de la Commission du 20 mai 2021 relatif à la non-approbation de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (
  1
  ) | 110 |
| | * | Règlement d’exécution (UE) 2021/810 de la Commission du 20 mai 2021 modifiant le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 en ce qui concerne les dispositions transitoires applicables à certaines substances énumérées à l’annexe II de la décision 2002/657/CE (
  1
  ) | 112 |
| | * | Règlement d’exécution (UE) 2021/811 de la Commission du 20 mai 2021 modifiant l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 établissant des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine (
  1
  ) | 114 |
| | | DÉCISIONS |
| | * | Décision (UE) 2021/812 du Conseil du 10 mai 2021 relative à la position à prendre au nom de l’Union européenne au sein du comité d’association dans sa configuration Commerce et du conseil d’association institués par l’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part, en ce qui concerne un avis favorable sur la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie pour la mise en œuvre de la législation en matière de marchés publics, et reconnaissant l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B dudit accord d’association | 147 |
| | * | Décision (PESC) 2021/813 du Conseil du 20 mai 2021 modifiant la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine) | 149 |
| | * | Décision (PESC) 2021/814 du Conseil du 20 mai 2021 modifiant la décision (PESC) 2017/915 concernant les activités de communication de l’Union à l’appui de la mise en œuvre du traité sur le commerce des armes | 151 |
| | * | Décision d’exécution (PESC) 2021/815 du Conseil du 20 mai 2021 mettant en œuvre la décision 2014/450/PESC concernant des mesures restrictives en raison de la situation au Soudan | 152 |

Sommaire

II   Actes non législatifs

page

RÈGLEMENTS

*

Règlement d’exécution (UE) 2021/804 du Conseil du 20 mai 2021 mettant en œuvre l'article 15, paragraphe 3, du règlement (UE) no 747/2014 concernant des mesures restrictives eu égard à la situation au Soudan

o

1

*

Règlement délégué (UE) 2021/805 de la Commission du 8 mars 2021 modifiant l’annexe II du règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil (
  1
  )

1

3

*

Règlement délégué (UE) 2021/806 de la Commission du 10 mars 2021 modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil en vue d’inscrire le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux en tant que substance active à l’annexe I dudit règlement (
  1
  )

o

1

78

*

Règlement délégué (UE) 2021/807 de la Commission du 10 mars 2021 modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil aux fins de l’inscription du sorbate de potassium en tant que substance active à son annexe I (
  1
  )

o

1

81

*

Règlement d’exécution (UE) 2021/808 de la Commission du 22 mars 2021 concernant les performances des méthodes d’analyse des résidus de substances pharmacologiquement actives utilisées chez les animaux producteurs d’aliments et l’interprétation des résultats ainsi que les méthodes à employer pour l’échantillonnage et abrogeant les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE (
  1
  )

1

84

*

Règlement d’exécution (UE) 2021/809 de la Commission du 20 mai 2021 relatif à la non-approbation de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (
  1
  )

Symphytum officinale

o

1

110

*

Règlement d’exécution (UE) 2021/810 de la Commission du 20 mai 2021 modifiant le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 en ce qui concerne les dispositions transitoires applicables à certaines substances énumérées à l’annexe II de la décision 2002/657/CE (
  1
  )

1

112

*

Règlement d’exécution (UE) 2021/811 de la Commission du 20 mai 2021 modifiant l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 établissant des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine (
  1
  )

1

114

DÉCISIONS

*

Décision (UE) 2021/812 du Conseil du 10 mai 2021 relative à la position à prendre au nom de l’Union européenne au sein du comité d’association dans sa configuration Commerce et du conseil d’association institués par l’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part, en ce qui concerne un avis favorable sur la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie pour la mise en œuvre de la législation en matière de marchés publics, et reconnaissant l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B dudit accord d’association

147

*

Décision (PESC) 2021/813 du Conseil du 20 mai 2021 modifiant la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine)

149

*

Décision (PESC) 2021/814 du Conseil du 20 mai 2021 modifiant la décision (PESC) 2017/915 concernant les activités de communication de l’Union à l’appui de la mise en œuvre du traité sur le commerce des armes

151

*

Décision d’exécution (PESC) 2021/815 du Conseil du 20 mai 2021 mettant en œuvre la décision 2014/450/PESC concernant des mesures restrictives en raison de la situation au Soudan

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE. |

---

(1)   Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE.

1

| FR | Les actes dont les titres sont imprimés en caractères maigres sont des actes de gestion courante pris dans le cadre de la politique agricole et ayant généralement une durée de validité limitée.
  Les actes dont les titres sont imprimés en caractères gras et précédés d'un astérisque sont tous les autres actes. |
| --- | --- |

FR

Les actes dont les titres sont imprimés en caractères maigres sont des actes de gestion courante pris dans le cadre de la politique agricole et ayant généralement une durée de validité limitée.

Les actes dont les titres sont imprimés en caractères gras et précédés d'un astérisque sont tous les autres actes.

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II Actes non législatifs

RÈGLEMENTS

| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/1 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/1

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RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/804 DU CONSEIL

du 20 mai 2021

mettant en œuvre l'article 15, paragraphe 3, du règlement (UE) no 747/2014 concernant des mesures restrictives eu égard à la situation au Soudan

LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne,

vu le règlement (UE) n° 747/2014 du Conseil du 10 juillet 2014 concernant des mesures restrictives eu égard à la situation au Soudan et abrogeant les règlements (CE) n° 131/2004 et (CE) n° 1184/2005 (1), et notamment son article 15, paragraphe 3,

vu la proposition du haut représentant de l'Union pour les affaires étrangères et la politique de sécurité,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le 10 juillet 2014, le Conseil a adopté le règlement (UE) n° 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Le 10 juillet 2014, le Conseil a adopté le règlement (UE) n° 747/2014.

| (2) | Le 5 mars 2021, le comité du Conseil de sécurité des Nations unies institué en application de la résolution 1591 (2005) du Conseil de sécurité des Nations unies a approuvé le retrait d'une personne de la liste des personnes et entités faisant l'objet de mesures restrictives. |
| --- | --- |

(2)

Le 5 mars 2021, le comité du Conseil de sécurité des Nations unies institué en application de la résolution 1591 (2005) du Conseil de sécurité des Nations unies a approuvé le retrait d'une personne de la liste des personnes et entités faisant l'objet de mesures restrictives.

| (3) | Il y a donc lieu de modifier l'annexe I du règlement (UE) n° 747/2014 en conséquence, |
| --- | --- |

(3)

Il y a donc lieu de modifier l'annexe I du règlement (UE) n° 747/2014 en conséquence,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L'annexe I du règlement (UE) n° 747/2014 est modifiée conformément à l'annexe du présent règlement.

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le jour de sa publication au Journal officiel de l'Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par le Conseil

Le président

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  JO L 203 du 11.7.2014, p. 1.

1

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ANNEXE

La mention relative à la personne ci-après est supprimée de la liste figurant à l'annexe I du règlement (UE) n° 747/2014:

| 3. | SHAREIF Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF Adam.

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/3 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/3

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RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) 2021/805 DE LA COMMISSION

du 8 mars 2021

modifiant l’annexe II du règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) 2019/6 du Parlement européen et du Conseil du 11 décembre 2018 relatif aux médicaments vétérinaires et abrogeant la directive 2001/82/CE (1), et notamment son article 146, paragraphe 2,

considérant ce qui suit:

| (1) | Il y a lieu de mettre substantiellement à jour les exigences énoncées à l’annexe II du règlement (UE) 2019/6, qui reprend les exigences relatives au dossier énoncées à l’annexe I de la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil (2), car ces exigences relatives au dossier n’ont pas été mises à jour au moment où la directive a été abrogée. Les exigences relatives au dossier énoncées à l’annexe I de la directive 2001/82/CE ont été mises à jour pour la dernière fois en 2009. Il y a donc lieu de modifier l’annexe II afin de tenir compte des avancées scientifiques et des évolutions depuis 2009, y compris les lignes directrices internationales de la Coopération internationale pour l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires (VICH), de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), et les normes de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE). |
| --- | --- |

(1)

Il y a lieu de mettre substantiellement à jour les exigences énoncées à l’annexe II du règlement (UE) 2019/6, qui reprend les exigences relatives au dossier énoncées à l’annexe I de la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil (2), car ces exigences relatives au dossier n’ont pas été mises à jour au moment où la directive a été abrogée. Les exigences relatives au dossier énoncées à l’annexe I de la directive 2001/82/CE ont été mises à jour pour la dernière fois en 2009. Il y a donc lieu de modifier l’annexe II afin de tenir compte des avancées scientifiques et des évolutions depuis 2009, y compris les lignes directrices internationales de la Coopération internationale pour l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires (VICH), de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), et les normes de l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE).

| (2) | Il y a également lieu d’énoncer des exigences applicables aux médicaments vétérinaires biologiques et aux médicaments vétérinaires de thérapie innovante introduits en tant que nouvelles catégories de médicaments vétérinaires par le règlement (UE) 2019/6. Pour ces produits, des exigences techniques particulières à satisfaire lors de l’introduction d’une demande d’autorisation de mise sur le marché devraient être définies. |
| --- | --- |

(2)

Il y a également lieu d’énoncer des exigences applicables aux médicaments vétérinaires biologiques et aux médicaments vétérinaires de thérapie innovante introduits en tant que nouvelles catégories de médicaments vétérinaires par le règlement (UE) 2019/6. Pour ces produits, des exigences techniques particulières à satisfaire lors de l’introduction d’une demande d’autorisation de mise sur le marché devraient être définies.

| (3) | Reconnaissant que la résistance aux médicaments antimicrobiens est un problème sanitaire croissant dans l’Union et dans le monde, le règlement (UE) 2019/6 a introduit des dispositions juridiques particulières visant à limiter le risque de développement d’une résistance aux médicaments antimicrobiens. Il y a donc lieu d’introduire des exigences techniques particulières applicables aux médicaments vétérinaires antimicrobiens. |
| --- | --- |

(3)

Reconnaissant que la résistance aux médicaments antimicrobiens est un problème sanitaire croissant dans l’Union et dans le monde, le règlement (UE) 2019/6 a introduit des dispositions juridiques particulières visant à limiter le risque de développement d’une résistance aux médicaments antimicrobiens. Il y a donc lieu d’introduire des exigences techniques particulières applicables aux médicaments vétérinaires antimicrobiens.

| (4) | Il convient que le présent règlement s’applique à partir du 28 janvier 2022, conformément à l’article 153, paragraphe 3, du règlement (UE) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

Il convient que le présent règlement s’applique à partir du 28 janvier 2022, conformément à l’article 153, paragraphe 3, du règlement (UE) 2019/6.

| (5) | Il y a donc lieu de modifier le règlement (UE) 2019/6 en conséquence, |
| --- | --- |

(5)

Il y a donc lieu de modifier le règlement (UE) 2019/6 en conséquence,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L’annexe II du règlement (UE) 2019/6 est remplacée par le texte figurant à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Il est applicable à partir du 28 janvier 2022.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 8 mars 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 4 du 7.1.2019, p. 43.

1

(2)  Directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires (JO L 311 du 28.11.2001, p. 1).

2

---

ANNEXE

«ANNEXE II

EXIGENCES VISÉES À L’ARTICLE 8, PARAGRAPHE 1, POINT B)

Table des matières

| SECTION I | PRINCIPES GÉNÉRAUX ET EXIGENCES | 11 |
| --- | --- | --- |

SECTION I

| I.1. | Principes généraux | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Exigences relatives à la composition du dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Première partie: résumé du dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou dossiers d’autorisation de mise sur le marché | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| SECTION II | EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES | 14 |
| --- | --- | --- |

SECTION II

| II.1. | PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2 | DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2

| II.2A. | Description du produit | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Composition qualitative et quantitative | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Développement du produit | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Description du mode de fabrication | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Production et contrôle des matières premières | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Substance(s) active(s) | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | Substances actives inscrites dans les pharmacopées | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Substances actives non inscrites dans une pharmacopée | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II.2C1.3. | Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.3.

| II.2C2. | Excipients | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Emballage (récipients et systèmes de fermeture) | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II.2C3.1. | Substance active | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.1.

| II.2C3.2. | Produit fini | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.2.

| II.2C4. | Substances d’origine biologique | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Contrôles effectués sur des produits intermédiaires isolés au cours de la fabrication | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Contrôles du produit fini | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Caractéristiques générales du produit fini | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II.2E2. | Identification et dosage de la ou des substances actives | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E2.

| II.2E3. | Identification et dosage des composants de l’excipient | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E3.

| II.2E4. | Contrôles microbiologiques | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E4.

| II.2E5. | Constance entre les lots | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E5.

| II.2E6. | Autres contrôles | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2E6.

| II.2F. | Essai de stabilité | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Substance(s) active(s) | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Produit fini | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Autres informations | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3. | TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.

| II.3A. | Essais d’innocuité | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Pharmacologie | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1. | Pharmacodynamique | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1.

| II.3A2.2. | Pharmacocinétique | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2.

| II.3A3. | Toxicologie | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Autres exigences | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3A.4.1. | Études particulières | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.1.

| II.3A.4.2. | Observations chez l’homme | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.2.

| II.3A.4.3. | Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.3.

| II.3A5. | Sécurité de l’utilisateur | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Évaluation des risques pour l’environnement | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Étude des résidus | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Identification du produit | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Déplétion des résidus (métabolisme et cinétique des résidus) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Méthode d’analyse des résidus | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Études précliniques | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Pharmacologie | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A1.1. | Pharmacodynamique | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.1.

| II.4A.1.2. | Pharmacocinétique | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.2.

| II.4A2. | Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Détermination de la dose et confirmation | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Tolérance chez l’animal de destination | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Essai(s) clinique(s) | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Principes généraux | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Documentation | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Résultats des études précliniques | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Résultats des essais cliniques | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| SECTION III | EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES | 32 |
| --- | --- | --- |

SECTION III

| SECTION IIIa | EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES | 33 |
| --- | --- | --- |

SECTION IIIa

| IIIa.1. | PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Description du produit | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Composition qualitative et quantitative | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Développement du produit | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Caractérisation | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Élucidation de la structure et d’autres caractéristiques | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Impuretés | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Description du mode de fabrication | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Production et contrôle des matières premières | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | Matières premières inscrites dans les pharmacopées | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Matières premières non inscrites dans une pharmacopée | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Matières premières d’origine biologique | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Matières premières d’origine non biologique | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Contrôles en cours de fabrication | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Contrôles du produit fini | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1 | Spécification du produit fini | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1

| IIIa.2E2. | Description des méthodes et validation des essais de libération | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2.

| IIIa.2E3. | Normes ou matériaux de référence | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Constance entre les lots | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Substance active | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Produit fini | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Essais de stabilité | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Autres informations | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3A. | Essais d’innocuité | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A.

| IIIa.3A1. | Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives: | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Pharmacologie | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Pharmacodynamique | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Pharmacocinétique | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Toxicologie | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Toxicité par administration unique | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Toxicité par administration réitérée | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Tolérance chez l’animal de destination | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Génotoxicité | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Cancérogénéité | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Dérogations | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Autres exigences | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Études particulières | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Observations chez l’homme | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Sécurité de l’utilisateur | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Évaluation des risques pour l’environnement | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Évaluation des risques pour l’environnement associés aux médicaments vétérinaires ne contenant pas d’organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Étude des résidus | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Identification du produit | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Déplétion des résidus | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Méthode d’analyse des résidus | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4A. | Études précliniques | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A.

| IIIa.4A1. | Pharmacologie | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Pharmacodynamique | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Pharmacocinétique | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Détermination de la dose et confirmation | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Tolérance chez l’animal de destination | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Essais cliniques | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Principes généraux | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Documentation | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Résultats des études précliniques | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Résultats des essais cliniques | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| SECTION IIIb | EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES | 50 |
| --- | --- | --- |

SECTION IIIb

| IIIb.1. | PREMIÈRE PARTIE: résumé du dossier | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| IIIb.2. | DEUXIÈME PARTIE: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques et microbiologiques) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.

| IIIb.2.A. | Description du produit | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Composition qualitative et quantitative | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Développement du produit | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Description du mode de fabrication | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Production et contrôle des matières premières | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | Matières premières inscrites dans les pharmacopées | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Matières premières non inscrites dans une pharmacopée | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Matières premières d’origine biologique | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Matières premières d’origine non biologique | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Contrôles en cours de fabrication | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Contrôles du produit fini | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Constance entre les lots | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Essais de stabilité | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Autres informations | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. | TROISIÈME PARTIE: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3.

| IIIb.3A. | Exigences générales | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3A.

| IIIb.3B. | Études précliniques | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Essais cliniques | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Évaluation des risques pour l’environnement | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Évaluation requise pour les médicaments vétérinaires contenant un organisme génétiquement modifié ou consistant en de tels organismes | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Étude des résidus à inclure dans les études précliniques | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. | QUATRIÈME PARTIE: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)] | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4.

| IIIb.4A. | Exigences générales | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4A.

| IIIb.4B. | Études précliniques | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Essais cliniques | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| SECTION IV | EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPÉCIFIQUES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ | 64 |
| --- | --- | --- |

SECTION IV

| IV.1. | Demandes relatives aux médicaments vétérinaires génériques | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Demandes relatives aux médicaments vétérinaires hybrides | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Demandes relatives aux médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Demandes fondées sur un consentement éclairé | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Demandes fondées sur des données bibliographiques | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Demandes concernant des marchés limités | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.6. | Demandes dans des circonstances exceptionnelles | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| SECTION V | EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES PARTICULIERS | 68 |
| --- | --- | --- |

SECTION V

| V.1. | Médicaments vétérinaires de thérapie innovante | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1. | Exigences générales | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1.

| V.1.2. | Exigences en matière de qualité | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Exigences en matière d’innocuité | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Exigences en matière d’efficacité | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Exigences particulières en matière de données propres à certains types de médicaments de thérapie innovante | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Principes | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Médicaments vétérinaires de thérapie génique | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Médicaments vétérinaires de médecine régénérative, d’ingénierie tissulaire et de thérapie cellulaire | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Médicament vétérinaire expressément conçu pour la phagothérapie | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Médicaments vétérinaires issus des nanotechnologies | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Produits de thérapie par ARN antisens et par interférence ARN | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Dossier permanent de l’antigène vaccinant | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Dossier multisouches | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Technologies de plateformes vaccinales | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Médicaments vétérinaires homéopathiques autorisés | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

SECTION I

PRINCIPES GÉNÉRAUX ET EXIGENCES

I.1.   Principes généraux

| I.1.1. | La documentation qui doit être jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 8 et 18 à 25 est présentée conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des documents d’orientation publiés par la Commission et des exigences relatives au format électronique publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Lorsqu’ils préparent le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché, les demandeurs prennent également en considération les connaissances sur les médicaments vétérinaires les plus récentes et les lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, à l’innocuité et à l’efficacité des médicaments vétérinaires publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | S’agissant des médicaments vétérinaires, toutes les monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne, y compris les monographies générales et les chapitres généraux, sont applicables en ce qui concerne les parties du dossier appropriées. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | Les procédés de fabrication de la ou des substances actives et du produit fini sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | Toute information utile pour l’évaluation du médicament vétérinaire concerné, qu’elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant toute étude ou tout essai incomplets ou abandonnés, relatifs au médicament vétérinaire. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Les études pharmacologiques, toxicologiques, des résidus et précliniques sont réalisés conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL) définies dans les directives 2004/10/CE (1) et 2004/9/CE (2) du Parlement européen et du Conseil. |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Toutes les expériences sur les animaux sont effectuées en tenant compte des principes définis dans la directive 2010/63/UE, sans préjudice du lieu où elles sont effectuées. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | L’évaluation des risques pour l’environnement liés à la dissémination de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes au sens de l’article 2 de la directive 2001/18/CE est fournie dans le dossier, dans un document séparé. Les informations sont présentées conformément aux dispositions de la directive 2001/18/CE, en tenant compte des documents d’orientation publiés par la Commission. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | Le demandeur confirme dans la première partie du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché que toutes les données fournies concernant la qualité, l’innocuité et l’efficacité du médicament vétérinaire, y compris les données rendues publiques, ne sont pas soumises à la protection de la documentation technique. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Exigences relatives à la composition du dossier

Tout dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire se compose des parties suivantes:

I.2.1.   
  Première partie: résumé du dossier

La première partie comprend les renseignements administratifs décrits à l’annexe I, comme suit:

| a) | partie 1A: points 1 à 4 et 6.1 à 6.4; |
| --- | --- |

a)

partie 1A: points 1 à 4 et 6.1 à 6.4;

| b) | partie 1B: point 5; |
| --- | --- |

b)

partie 1B: point 5;

| c) | partie 1C: point 6.5. |
| --- | --- |

c)

partie 1C: point 6.5.

En ce qui concerne la partie 1B, point 5.1, en relation avec l’article 35, paragraphe 1, point l), une demande qui propose la classification d’un médicament vétérinaire comme «non subordonnée à la présentation d’une ordonnance vétérinaire» inclut un examen critique des caractéristiques du produit afin de justifier le bien-fondé de cette classification en tenant compte de la sécurité des animaux cibles et de ceux auxquels le médicament n’est pas destiné, de la santé publique ainsi que de l’environnement, tel que décrit dans les critères énoncés à l’article 34, paragraphe 3, points a) à g).

Chaque rapport critique d’expert est rédigé en fonction de l’état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande. Il contient une évaluation des divers contrôles et essais, qui constituent le dossier d’autorisation de mise sur le marché, et aborde tous les aspects pertinents pour l’évaluation de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité du médicament vétérinaire. Il fournit les résultats détaillés des contrôles et essais effectués et des références bibliographiques exactes. Des copies des références bibliographiques citées sont fournies.

Les rapports critiques d’expert doivent être signés et datés par leur auteur, et accompagnés d’informations sur les titres, la formation et l’expérience professionnelle de l’auteur. Les liens professionnels de l’auteur avec le demandeur doivent être indiqués.

Les rapports critiques d’expert ainsi que les annexes doivent comporter des références croisées précises et claires aux informations figurant dans la documentation technique.

Si la deuxième partie est présentée suivant le format du document technique commun (DTC), le résumé global de la qualité (RGQ) est utilisé pour le rapport critique d’expert sur la qualité.

Pour les troisième et quatrième parties, le rapport critique d’expert inclut aussi un tableau récapitulatif de l’ensemble de la documentation technique et des données pertinentes fournies.

I.2.2.   
  Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

| 1) | Les données sur la qualité pharmaceutique (physico-chimique, biologique ou microbiologique) comportent, pour la ou les substances actives et pour le médicament vétérinaire fini, des informations concernant le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les procédures et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu’une description de la composition, du développement et de la présentation du médicament vétérinaire. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Toutes les monographies, y compris les monographies spécifiques, les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques, toutes les monographies, y compris les monographies spécifiques, les monographies générales et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne, sont applicables, sauf justification contraire. En l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, la monographie de la pharmacopée d’un État membre peut être appliquée. Lorsqu’une substance n’est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d’un État membre, la référence à une monographie d’une pharmacopée d’un pays tiers peut être acceptée, si sa conformité est attestée; dans ce cas, le demandeur soumet une copie de la monographie, accompagnée, le cas échéant, d’une traduction. Il convient de présenter des données permettant de démontrer l’aptitude de la monographie à contrôler de manière appropriée la qualité de la substance. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Si les essais utilisés ne sont pas ceux qui figurent dans la pharmacopée, il convient de justifier le recours à ces essais en apportant la preuve que les matériaux, s’ils étaient testés conformément à la pharmacopée, répondraient aux exigences de qualité de la monographie pertinente de la pharmacopée. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Toutes les procédures d’essai pour l’analyse et le contrôle de la qualité tiennent compte des lignes directrices et des exigences établies. Les résultats des études de validation sont fournis. La ou les procédures d’essai doivent être suffisamment détaillées afin d’être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes et afin d’être correctement évaluées par celles-ci. Le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l’objet d’une description suffisante et, le cas échéant, être accompagné d’un schéma. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d’essai figurant dans la Pharmacopée européenne ou la pharmacopée d’un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne doivent être utilisées. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Les données sur la qualité pharmaceutique (physico-chimique, biologique ou microbiologique) de la substance active ou du produit fini peuvent être incluses dans le dossier dans le format du document technique commun (DTC). |
| --- | --- |

6)

| 7) | Pour les médicaments vétérinaires biologiques, y compris les médicaments vétérinaires immunologiques, il y a lieu d’inclure dans le dossier les informations concernant les solvants nécessaires à la préparation du produit final. Un médicament vétérinaire biologique est considéré comme un produit unique, même lorsqu’il est nécessaire d’utiliser plusieurs solvants pour élaborer différentes préparations du produit fini, susceptibles d’être administrées selon des voies ou des modes différents. Les solvants fournis avec les médicaments vétérinaires biologiques peuvent être emballés avec les flacons de substance active ou séparément. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Conformément à la directive 2010/63/UE et à la convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques, les essais sont effectués de façon à utiliser le nombre minimal d’animaux et à causer le moins de dommages durables, de douleurs, de souffrances et d’angoisse. Si possible, un essai alternatif in vitro est utilisé lorsque cela permet de remplacer ou de réduire le recours à des animaux ou de réduire la souffrance animale. |
| --- | --- |

8)

I.2.3.   
  Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

| 1) | Le dossier des études d’innocuité inclut les éléments suivants:






  a) | une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie;

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL. |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL.

| 2) | Le dossier doit comprendre les éléments suivants:






  a) | un index de toutes les études et de tous les essais figurant dans le dossier; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

un index de toutes les études et de tous les essais figurant dans le dossier;

| b) | une justification en cas d’omission d’un type d’étude ou d’essai; |
| --- | --- |

b)

une justification en cas d’omission d’un type d’étude ou d’essai;

| c) | une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude ou d’essai; |
| --- | --- |

c)

une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude ou d’essai;

| d) | un examen de la contribution des éventuelles études ou des éventuels essais non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle ils ne sont pas conformes aux BPL. |
| --- | --- |

d)

un examen de la contribution des éventuelles études ou des éventuels essais non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle ils ne sont pas conformes aux BPL.

I.2.4.   
  Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

| 1) | Il y a lieu d’inclure dans le dossier sur l’efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques, qu’ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport bénéfices/risques du produit. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le dossier des études d’efficacité doit comprendre les éléments suivants:






  a) | une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

une synthèse des essais qui ont été effectués conformément à cette partie, accompagnée de références détaillées à la littérature publiée contenant un examen objectif de tous les résultats obtenus. Si l’un des contrôles ou des essais énumérés fait défaut ou si un autre type d’étude a été utilisé, une justification doit être fournie;

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL. |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire pour les études précliniques, le cas échéant, ainsi qu’un examen de la contribution des éventuelles études non conformes aux BPL à l’évaluation globale des risques, et une justification de la raison pour laquelle elles ne sont pas conformes aux BPL.

| 3) | Le dossier doit comprendre les éléments suivants:






  a) | un index de toutes les études figurant dans le dossier; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

un index de toutes les études figurant dans le dossier;

| b) | une justification en cas d’omission d’un type d’étude; |
| --- | --- |

b)

une justification en cas d’omission d’un type d’étude;

| c) | une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude. |
| --- | --- |

c)

une explication en cas d’inclusion d’un autre type d’étude.

| 4) | Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer l’efficacité du médicament vétérinaire. Toutes les allégations présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l’utilisation du médicament doivent être étayées par les résultats des essais spécifiques mentionnés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Tous les essais d’efficacité doivent être effectués conformément à un protocole détaillé, qui a fait l’objet d’une réflexion approfondie. Ce protocole doit être consigné par écrit avant le début de l’essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais doit faire l’objet d’un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l’élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Sauf justification contraire, les essais cliniques (essais sur le terrain) doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Avant le début de tout essai sur le terrain, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l’essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l’animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l’essai, notamment sur la manière d’éliminer ultérieurement l’animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. |
| --- | --- |

7)

I.2.5.   
  Exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou dossiers d’autorisation de mise sur le marché

| 1) | Les exigences détaillées relatives aux différents types de médicaments vétérinaires ou à certains types de dossiers d’autorisation de mise sur le marché sont décrites dans les sections suivantes de la présente annexe:






  a) | la section II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la section II décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques;

| b) | la section III décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques:






  i) | la section IIIa décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques autres que les médicaments vétérinaires immunologiques; |
| --- | --- | --- |

b)

la section III décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques:

i)

la section IIIa décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires biologiques autres que les médicaments vétérinaires immunologiques;

| ii) | la section IIIb décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques; |
| --- | --- |

ii)

la section IIIb décrit les exigences uniformisées applicables aux médicaments vétérinaires immunologiques;

| c) | la section IV décrit les exigences relatives au dossier applicables à certains types de dossiers d’autorisation de mise sur le marché; |
| --- | --- |

c)

la section IV décrit les exigences relatives au dossier applicables à certains types de dossiers d’autorisation de mise sur le marché;

| d) | la section V décrit les exigences relatives aux dossiers applicables à certains types de médicaments vétérinaires. |
| --- | --- |

d)

la section V décrit les exigences relatives aux dossiers applicables à certains types de médicaments vétérinaires.

SECTION II

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES

Les exigences détaillées suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques, sauf dispositions contraires prévues à la section IV.

II.1.   
  Première partie: résumé du dossier

Voir section I.

II.2.   
  Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

II.2A.   Description du produit

II.2A1.   Composition qualitative et quantitative

| 1) | Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description:






  a) | de la ou des substances actives; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de la ou des substances actives;

| b) | des excipients, des composants des excipients, quelle qu’en soit la nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants; |
| --- | --- |

b)

des excipients, des composants des excipients, quelle qu’en soit la nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants;

| c) | des autres éléments de mise en forme pharmaceutique — capsules, gélules, dispositif intraruminal, etc. — destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés; |
| --- | --- |

c)

des autres éléments de mise en forme pharmaceutique — capsules, gélules, dispositif intraruminal, etc. — destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés;

| d) | de tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, l’emballage extérieur et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament. |
| --- | --- |

d)

de tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, l’emballage extérieur et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, ainsi que sur les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament.

| 2) | Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 8:






  a) | pour les substances figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

pour les substances figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée;

| b) | pour les autres substances, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; |
| --- | --- |

b)

pour les autres substances, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte;

| c) | les composants dépourvus de DCI ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une indication de l’origine et du mode d’obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles; |
| --- | --- |

c)

les composants dépourvus de DCI ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une indication de l’origine et du mode d’obtention complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles;

| d) | pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil. |
| --- | --- |

d)

pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil.

| 3) | Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives et tous les excipients du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque substance active et chaque excipient, la masse ou le nombre d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les unités d’activité biologique sont utilisées pour les substances qui ne peuvent être définies chimiquement. Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

4)

| 5) | La composition quantitative est complétée:






  a) | pour les préparations destinées à une administration unique: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution; |
| --- | --- | --- |

5)

a)

pour les préparations destinées à une administration unique: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution;

| b) | pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation; |
| --- | --- |

b)

pour les médicaments vétérinaires devant être administrés par gouttes: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active contenue par goutte ou contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation;

| c) | pour les formes pharmaceutiques devant être administrées selon des mesures: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active par mesure. |
| --- | --- |

c)

pour les formes pharmaceutiques devant être administrées selon des mesures: par la masse ou les unités d’activité biologique de chaque substance active par mesure.

| 6) | Les substances actives à l’état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Pour les médicaments vétérinaires contenant une substance active qui fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché dans l’Union pour la première fois, la composition quantitative d’une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments vétérinaires autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active. |
| --- | --- |

7)

II.2A2.   Développement du produit

| 1) | Le choix de la composition, des composants, du conditionnement, de même que la fonction prévue des excipients dans le produit fini et le mode de fabrication du produit fini doivent être expliqués, et le choix de la méthode et les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation du produit fini doivent être justifiés. Cette explication est étayée par des données scientifiques relatives au développement galénique. Tout surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. Il convient de démontrer que les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation sont appropriées pour l’utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les tailles d’emballage proposées sont justifiées en fonction de la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles, en particulier pour les substances (actives) antimicrobiennes. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsqu’un dispositif de dosage est fourni avec le produit fini, l’exactitude de la ou des doses est démontrée. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Pour les médicaments vétérinaires destinés à être incorporés dans des aliments pour animaux, il convient de présenter des informations concernant les taux d’inclusion, les modalités d’incorporation, l’homogénéité et la compatibilité des aliments. |
| --- | --- |

6)

II.2B.   Description du mode de fabrication

| 1) | La description du mode de fabrication, jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché en vertu de l’article 8, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre. |
| --- | --- |

1)

| 2) | À cet effet, cette description comprend au minimum:






  a) | la formule réelle de fabrication pour la ou les tailles de lots commerciaux proposées, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées. Il est fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la formule réelle de fabrication pour la ou les tailles de lots commerciaux proposées, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées. Il est fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication. Tout surdosage doit être indiqué;

| b) | la description des différentes étapes de la fabrication, avec indication des conditions de fonctionnement du procédé, dans un style narratif, accompagnée d’un graphique opérationnel; |
| --- | --- |

b)

la description des différentes étapes de la fabrication, avec indication des conditions de fonctionnement du procédé, dans un style narratif, accompagnée d’un graphique opérationnel;

| c) | en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité du produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini (par exemple, exprimées en durée ou en quantité de produit, et éventuellement sous la forme de fourchettes) sont fournies; |
| --- | --- |

c)

en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité du produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini (par exemple, exprimées en durée ou en quantité de produit, et éventuellement sous la forme de fourchettes) sont fournies;

| d) | une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués et les critères d’acceptation; |
| --- | --- |

d)

une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués et les critères d’acceptation;

| e) | des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l’échelle de production; |
| --- | --- |

e)

des études expérimentales de validation du procédé de fabrication et, le cas échéant, un programme de validation des procédés pour les lots à l’échelle de production;

| f) | pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre. |
| --- | --- |

f)

pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

II.2C.   Production et contrôle des matières premières

| 1) | Pour l’application du présent point, il faut entendre par «matières premières» les substances actives, les excipients et l’emballage (le conditionnement primaire et son système de fermeture et, le cas échéant, l’emballage extérieur et tout dispositif de dosage fourni avec le médicament vétérinaire). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le dossier inclut les spécifications et les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les essais de routine exécutés sur les matières premières doivent être effectués de la même manière que celle indiquée dans le dossier. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsqu’un certificat de conformité a été délivré par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé pour une matière première, une substance active ou un excipient, ce certificat constitue la référence à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’il est fait référence à un certificat de conformité, le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l’assurance que le procédé de fabrication n’a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé. Si le champ
  «boîte d’accès»
  du certificat est complété et signé, cette exigence est jugée satisfaite sans qu’une assurance supplémentaire soit nécessaire. |
| --- | --- |

5)

| 6) | En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse. |
| --- | --- |

6)

II.2C1.   Substance(s) active(s)

| 1) | Les données requises sont fournies d’une des trois manières décrites aux points 2) à 4). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les renseignements suivants doivent être fournis:






  a) | les informations sur l’identité, la structure, et une liste des propriétés physico-chimiques et autres propriétés pertinentes de la substance active, en particulier les propriétés physico-chimiques qui sont susceptibles d’affecter l’innocuité et l’efficacité de la substance active. Le cas échéant, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

les informations sur l’identité, la structure, et une liste des propriétés physico-chimiques et autres propriétés pertinentes de la substance active, en particulier les propriétés physico-chimiques qui sont susceptibles d’affecter l’innocuité et l’efficacité de la substance active. Le cas échéant, la démonstration de la structure moléculaire inclut la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative;

| b) | les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l’engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Il convient d’énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l’usage prévu sont présentées; |
| --- | --- |

b)

les informations relatives au procédé de fabrication incluent une description du procédé de fabrication de la substance active qui représente l’engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active. Il convient d’énumérer toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substances actives, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé. Des informations sur la qualité et le contrôle de ces matières sont fournies. Des données démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l’usage prévu sont présentées;

| c) | les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d’acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d’évaluation, le cas échéant. Elles incluent également les données de validation des méthodes d’analyse appliquées à la substance active, le cas échéant; |
| --- | --- |

c)

les informations relatives au contrôle de la qualité mentionnent les essais (y compris les critères d’acceptation) réalisés à chaque étape critique et comprennent des données concernant la qualité et le contrôle des produits intermédiaires, la validation du procédé et/ou les études d’évaluation, le cas échéant. Elles incluent également les données de validation des méthodes d’analyse appliquées à la substance active, le cas échéant;

| d) | les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées. Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l’innocuité de ces impuretés. |
| --- | --- |

d)

les informations relatives aux impuretés indiquent les impuretés prévisibles ainsi que les niveaux et la nature des impuretés observées. Elles contiennent également, le cas échéant, des données sur l’innocuité de ces impuretés.

| 3) | Dossier permanent de la substance active
  Pour une substance active non biologique, le demandeur peut faire en sorte que les informations sur ladite substance mentionnées au point 2) soient adressées directement aux autorités compétentes par son fabricant, dans un dossier permanent de la substance active. Dans ce cas, le fabricant de la substance active doit fournir au demandeur toutes les données (partie du dossier permanent de la substance active consacrée au demandeur) nécessaires qui permettront à ce dernier d’assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Une copie des données fournies par le fabricant de la substance active au demandeur est incluse dans le dossier du médicament. Le fabricant de la substance active doit s’engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d’un lot à l’autre et à s’abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé. |
| --- | --- |

3)

Pour une substance active non biologique, le demandeur peut faire en sorte que les informations sur ladite substance mentionnées au point 2) soient adressées directement aux autorités compétentes par son fabricant, dans un dossier permanent de la substance active. Dans ce cas, le fabricant de la substance active doit fournir au demandeur toutes les données (partie du dossier permanent de la substance active consacrée au demandeur) nécessaires qui permettront à ce dernier d’assumer sa propre responsabilité relative au médicament vétérinaire. Une copie des données fournies par le fabricant de la substance active au demandeur est incluse dans le dossier du médicament. Le fabricant de la substance active doit s’engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d’un lot à l’autre et à s’abstenir de modifier le procédé de fabrication ou les spécifications sans le tenir informé.

| 4) | Certificat de conformité délivré par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé
  Le certificat de conformité et les éventuelles données supplémentaires pertinentes pour la forme de dosage non couverte par ledit certificat doivent être fournis. |
| --- | --- |

4)

Le certificat de conformité et les éventuelles données supplémentaires pertinentes pour la forme de dosage non couverte par ledit certificat doivent être fournis.

II.2C1.1.   Substances actives inscrites dans les pharmacopées

| 1) | La conformité des substances actives avec les prescriptions de la Pharmacopée européenne ou, en l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application de l’article 8. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Au cas où une spécification d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur des spécifications plus appropriées, y compris les critères d’acceptation, déterminés à l’aide de procédures d’analyse validées, qui s’appliquent à des impuretés spécifiques. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les autorités compétentes en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. |
| --- | --- |

3)

II.2C1.2.   Substances actives non inscrites dans une pharmacopée

| 1) | Les substances actives ne figurant dans aucune pharmacopée font l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:






  a) | la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la partie II.2A1, point 2), sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la partie II.2A1, point 2), sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;

| b) | la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets; |
| --- | --- |

b)

la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets;

| c) | les moyens d’identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu’elles ont été employées à l’occasion de la mise au point du produit et en essais devant être pratiqués de routine; |
| --- | --- |

c)

les moyens d’identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu’elles ont été employées à l’occasion de la mise au point du produit et en essais devant être pratiqués de routine;

| d) | les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l’association de substances faisant l’objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques; |
| --- | --- |

d)

les essais de pureté sont décrits en fonction de chacune des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l’association de substances faisant l’objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;

| e) | les analyses et les critères d’acceptation utilisés afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la stérilité, sont décrits et les méthodes sont validées s’il y a lieu; |
| --- | --- |

e)

les analyses et les critères d’acceptation utilisés afin de contrôler les paramètres importants pour le produit fini, tels que la stérilité, sont décrits et les méthodes sont validées s’il y a lieu;

| f) | en ce qui concerne les produits complexes d’origine végétale ou animale, il convient de distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d’activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage. |
| --- | --- |

f)

en ce qui concerne les produits complexes d’origine végétale ou animale, il convient de distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d’activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage.

| 2) | Ces données démontrent que l’ensemble de procédures d’essai proposé est suffisant pour contrôler la qualité de la substance active provenant de la source définie. |
| --- | --- |

2)

II.2C1.3.   Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d’affecter la biodisponibilité

Les données ci-après concernant les substances actives sont fournies, en tant qu’éléments de la description générale des substances actives, lorsqu’elles conditionnent la biodisponibilité du médicament vétérinaire:

| a) | forme cristalline et solubilité; |
| --- | --- |

a)

forme cristalline et solubilité;

| b) | taille des particules; |
| --- | --- |

b)

taille des particules;

| c) | état d’hydratation; |
| --- | --- |

c)

état d’hydratation;

| d) | coefficient de partage huile/eau; |
| --- | --- |

d)

coefficient de partage huile/eau;

| e) | valeurs pK/pH. |
| --- | --- |

e)

valeurs pK/pH.

Les points a) à c) ne s’appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

II.2C2.   Excipients

| 1) | La conformité des excipients avec les prescriptions de la Pharmacopée européenne ou, en l’absence de monographie de la Pharmacopée européenne, de la pharmacopée de l’un des États membres est suffisante pour l’application de l’article 8. Dans ce cas, la description des méthodes et des procédures analytiques peut être remplacée dans chaque section concernée par une référence appropriée à la pharmacopée en question. Le cas échéant, des analyses additionnelles visant à contrôler les paramètres tels que la taille des particules, la stérilité et/ou les solvants résiduels complètent les exigences de la monographie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée. Il y a lieu de respecter les exigences relatives aux spécifications, telles qu’elles sont décrites dans la partie II.2C1.2, paragraphe 1, points a) à e), concernant les substances actives. Les méthodes proposées et les données de validation qui les étayent sont présentées. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Il est nécessaire de fournir une déclaration confirmant que les matières colorantes destinées à être incorporées dans des médicaments vétérinaires satisfont aux exigences de la directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil (3), sauf dans le cas où la demande d’une autorisation de mise sur le marché concerne certains médicaments vétérinaires à usage topique, tels que les colliers médicamenteux et les marques auriculaires. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Il est nécessaire de fournir une déclaration confirmant que les matières colorantes utilisées respectent les critères de pureté définis dans le règlement (UE) no 231/2012 de la Commission (4). |
| --- | --- |

4)

| 5) | Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans l’Union dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques. Pour les matières colorantes, les déclarations de conformité des points 3) et 4) sont jugées suffisantes. |
| --- | --- |

5)

II.2C3.   Emballage (récipients et systèmes de fermeture)

II.2C3.1.   Substance active

| 1) | Il convient de fournir des informations sur le récipient contenant la substance active et son système de fermeture, y compris l’identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications. Le niveau d’information requis est déterminé par l’état physique (liquide, solide) de la substance active. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Lorsqu’un certificat de conformité pour la substance active provenant de la source proposée est fourni et décrit un récipient et son système de fermeture, les informations détaillées les concernant pour la substance active provenant de cette source peuvent être remplacées par une référence au certificat de conformité valable. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Lorsqu’un dossier permanent de la substance active de la source proposée est fourni et décrit un récipient et son système de fermeture, les informations détaillées les concernant pour la substance active provenant de cette source peuvent être remplacées par une référence au dossier permanent de la substance active. |
| --- | --- |

3)

II.2C3.2.   Produit fini

| 1) | Il convient de fournir des informations sur le récipient et son système de fermeture ainsi que sur l’éventuel dispositif du produit fini, y compris l’identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications. Le niveau d’information requis est déterminé par la voie d’administration du médicament vétérinaire et par l’état physique (liquide, solide) de la forme de dosage. |
| --- | --- |

1)

| 2) | En l’absence de toute monographie figurant dans une pharmacopée, une spécification est proposée et justifiée pour les matériaux d’emballage. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Pour les matériaux d’emballage qui sont utilisés pour la première fois dans l’Union et qui sont en contact avec le produit, il convient de présenter des informations sur leur composition, leur fabrication et leur innocuité. |
| --- | --- |

3)

II.2C4.   Substances d’origine biologique

| 1) | Des informations sur la source, la transformation, la caractérisation et le contrôle de toutes les matières d’origine biologique (humaines, animales, végétales ou provenant de micro-organismes) utilisées dans la fabrication des médicaments vétérinaires doivent être fournies, y compris des données sur l’innocuité virale, conformément aux lignes directrices pertinentes. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il convient de fournir une documentation attestant que les matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) sont conformes à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire ainsi qu’à la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. |
| --- | --- |

2)

II.2D.   Contrôles effectués sur des produits intermédiaires isolés au cours de la fabrication

| 1) | Pour l’application de la présente section, il faut entendre par «produit intermédiaire isolé» une matière partiellement transformée qui est susceptible d’être conservée pendant un laps de temps déterminé et qui subit une ou plusieurs autres étapes de transformation avant de devenir un produit fini. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Une spécification est établie pour chaque produit intermédiaire et les méthodes d’analyse sont décrites et validées s’il y a lieu. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Des informations sur l’emballage primaire du produit intermédiaire sont fournies s’il est différent de celui du produit fini. |
| --- | --- |

3)

| 4) | La durée et les conditions de conservation du produit intermédiaire sont définies sur la base des données issues des études de stabilité. |
| --- | --- |

4)

II.2E.   Contrôles du produit fini

| 1) | Pour le contrôle du produit fini, un lot de médicaments comprend l’ensemble des unités d’une forme pharmaceutique provenant d’une même quantité initiale de matière et ayant été soumis à la même série d’opérations de fabrication et/ou de stérilisation. Dans le cas d’un processus de production continu, la taille des lots peut être exprimée en durée ou en quantité de produit, et éventuellement sous la forme de fourchettes. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Une liste des essais qui sont réalisés sur le produit fini est établie. La spécification proposée est justifiée. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée et justifiée. Les critères d’acceptation pour la libération sont indiqués. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués sur le produit fini à la libération et à leur validation. Ceux-ci sont présentés conformément aux prescriptions énumérées ci-après. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Si les procédures et les critères d’acceptation utilisés pour les essais ne sont pas ceux qui figurent dans les monographies pertinentes et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée d’un État membre, il convient, afin de justifier ces procédures et ces critères, de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique concernée répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies. |
| --- | --- |

4)

II.2E1.   Caractéristiques générales du produit fini

| 1) | Certains contrôles des caractéristiques générales d’un produit figurent obligatoirement parmi les essais pratiqués sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des masses moyennes/volumes moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques et physiques, sur l’apparence visuelle et sur les caractéristiques physiques telles que le pH ou la taille des particules. Pour chacune de ces caractéristiques, des normes et critères d’acceptation doivent être définis par le demandeur. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les conditions des contrôles, le cas échéant le matériel et les appareils utilisés ainsi que les normes sont décrits de manière suffisamment détaillée, lorsqu’ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale d’un État membre; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables. |
| --- | --- |

2)

II.2E2.   Identification et dosage de la ou des substances actives

| 1) | L’identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés sur un échantillon moyen du lot de fabrication ou sur un certain nombre d’unités de prise considérées isolément. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Sauf justification appropriée, les écarts maximaux acceptables pour la teneur en substance active ne peuvent dépasser ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dans certains cas de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu’une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués lors d’étapes intermédiaires du processus de production. Cette technique simplifiée ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Elle est complétée par une méthode d’évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité avec les spécifications du médicament commercialisé. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Un essai d’activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela est possible, un tel essai comprend des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication. La raison pour laquelle certains produits de dégradation sont inclus ou exclus de la spécification doit être fournie. |
| --- | --- |

5)

II.2E3.   Identification et dosage des composants de l’excipient

Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur et inférieur chaque conservateur antimicrobien individuel et tout excipient susceptible d’affecter la biodisponibilité de la substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d’autres essais appropriés. Font obligatoirement l’objet d’un essai d’identification et d’un essai limite supérieur tout antioxygène et tout excipient susceptibles d’avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; les antioxygènes sont également soumis à un essai limite inférieur à la libération.

II.2E4.   Contrôles microbiologiques

Des renseignements concernant les essais microbiologiques, tels que des essais de stérilité et d’endotoxine bactérienne, figurent au dossier analytique, chaque fois qu’ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

II.2E5.   Constance entre les lots

Afin de garantir une qualité constante du produit d’un lot à un autre et de prouver la conformité avec les spécifications, il convient de fournir des données indiquant les résultats de l’ensemble des essais effectués sur [3] lots produits sur le(s) site(s) de fabrication proposé(s) conformément au procédé de production décrit.

II.2E6.   Autres contrôles

Tout autre essai jugé nécessaire pour confirmer la qualité du médicament est contrôlé.

II.2F.   Essai de stabilité

II.2F1.   Substance(s) active(s)

| 1) | Il y a lieu de définir une date de recontrôle et les conditions de conservation de la substance active, sauf lorsque le fabricant du produit fini soumet la substance active à une nouvelle série complète de contrôles, immédiatement avant son utilisation dans la fabrication du produit fini. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Des données de stabilité sont présentées afin de démontrer la manière dont la qualité d’une substance active varie avec le temps sous l’influence de divers facteurs environnementaux et de corroborer la date de recontrôle et les conditions de conservation définies, le cas échéant. Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Lorsqu’un certificat de conformité pour la substance active de la source proposée est disponible et indique une date de recontrôle et des conditions de conservation, les données de stabilité pour la substance active de cette source peuvent être remplacées par une référence au certificat de conformité valable. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsqu’un dossier permanent de la substance active de la source proposée est transmis et fournit des données de stabilité, les informations détaillées sur la stabilité de la substance active de cette source peuvent être remplacées par une référence au dossier permanent de la substance active. |
| --- | --- |

4)

II.2F2.   Produit fini

| 1) | Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de conservation proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques employées et leur validation, en les accompagnant de résultats détaillés. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué ou dilué avant administration, il convient de préciser la durée de conservation proposée et la spécification du produit reconstitué/dilué, en fournissant à l’appui les données de stabilité appropriées. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après un premier prélèvement ou une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d’utilisation doivent être définies. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d’identification et les procédures d’analyse utilisées. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Lorsque les données de stabilité montrent que le dosage de la substance active diminue pendant la conservation, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, s’il y a lieu, l’étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l’altération subie par cette substance avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Le taux maximal acceptable en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, à la fin de la durée de conservation doit être indiqué et justifié. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Sur la base des résultats des essais de stabilité, les essais et leurs critères d’acceptation, qui sont effectués sur le produit fini au cours de la durée de conservation, sont énumérés et justifiés. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée et, s’il y a lieu, la durée d’utilisation, dans les conditions de conservation recommandées. |
| --- | --- |

9)

| 10) | En outre, pour les médicaments vétérinaires destinés à être incorporés dans des aliments pour animaux, il convient de présenter des informations concernant la stabilité et la durée de conservation proposée après incorporation dans les aliments pour animaux. Il est également nécessaire de fournir des spécifications en ce qui concerne les aliments médicamenteux pour animaux, fabriqués à partir de ces médicaments vétérinaires conformément au mode d’emploi préconisé. |
| --- | --- |

10)

II.2G.   Autres informations

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire non couvertes ailleurs dans la présente partie peuvent être incluses dans le dossier sous ce point.

II.3.   
  Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

| 1) | Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:






  a) | une copie du plan d’étude (protocole); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

une copie du plan d’étude (protocole);

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire, s’il y a lieu;

| c) | une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés; |
| --- | --- |

c)

une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés;

| d) | une description et une justification du système d’essais; |
| --- | --- |

d)

une description et une justification du système d’essais;

| e) | une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur; |
| --- | --- |

e)

une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur;

| f) | une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

f)

une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu;

| g) | un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle; |
| --- | --- |

g)

un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle;

| h) | le nom du laboratoire; |
| --- | --- |

h)

le nom du laboratoire;

| i) | le nom du directeur de l’étude; |
| --- | --- |

i)

le nom du directeur de l’étude;

| j) | la signature et la date; |
| --- | --- |

j)

la signature et la date;

| k) | le lieu où et la période au cours de laquelle l’étude a été menée; |
| --- | --- |

k)

le lieu où et la période au cours de laquelle l’étude a été menée;

| l) | la liste des abréviations et des codes, qu’ils soient admis au niveau international ou non; |
| --- | --- |

l)

la liste des abréviations et des codes, qu’ils soient admis au niveau international ou non;

| m) | une description des procédures mathématiques et statistiques. |
| --- | --- |

m)

une description des procédures mathématiques et statistiques.

| 2) | Les études publiées peuvent être acceptées si elles contiennent une quantité suffisante de données et des renseignements suffisants pour permettre une évaluation indépendante. Les techniques expérimentales doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l’expérimentateur doit démontrer leur validité. Les résumés d’études pour lesquelles il n’existe pas de rapports détaillés ne constituent pas une documentation valable. Lorsque la substance a été évaluée précédemment en vue de fixer une limite maximale de résidus («LMR») pour répondre à certaines exigences en matière d’innocuité, il est possible de faire référence aux rapports publics européens d’évaluation de la LMR («EPMAR»). Dans ce cas, il n’est pas nécessaire de présenter les études déjà évaluées dans le cadre de l’évaluation de la LMR; seules les nouvelles études non disponibles pour l’évaluation de la LMR doivent être fournies. Si la voie d’exposition (par exemple, pour l’utilisateur) n’est pas identique à la voie utilisée conformément au règlement (UE) 2018/782 de la Commission (5), de nouvelles études sont susceptibles d’être requises. |
| --- | --- |

2)

II.3A.   Essais d’innocuité

| 1) | La documentation sur l’innocuité doit permettre d’évaluer:






  a) | l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables pour les espèces cibles dans les conditions d’emploi prévues; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables pour les espèces cibles dans les conditions d’emploi prévues;

| b) | les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal; |
| --- | --- |

b)

les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal;

| c) | les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement. |
| --- | --- |

c)

les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement.

| 2) | Dans certains cas, il peut être nécessaire d’étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Un excipient utilisé pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration est traité de la même manière qu’une substance active. |
| --- | --- |

3)

II.3A1.   Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives:

| a) | la dénomination commune internationale (DCI); |
| --- | --- |

a)

la dénomination commune internationale (DCI);

| b) | la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA); |
| --- | --- |

b)

la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA);

| c) | le numéro du Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

le numéro du Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique; |
| --- | --- |

d)

la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique;

| e) | les synonymes et abréviations; |
| --- | --- |

e)

les synonymes et abréviations;

| f) | la formule structurale; |
| --- | --- |

f)

la formule structurale;

| g) | la formule moléculaire; |
| --- | --- |

g)

la formule moléculaire;

| h) | le poids moléculaire; |
| --- | --- |

h)

le poids moléculaire;

| i) | le degré de pureté; |
| --- | --- |

i)

le degré de pureté;

| j) | la composition qualitative et quantitative des impuretés; |
| --- | --- |

j)

la composition qualitative et quantitative des impuretés;

| k) | la description des propriétés physiques:






  i) | le point de fusion, |
| --- | --- | --- |

k)

la description des propriétés physiques:

i)

le point de fusion,

| ii) | le point d’ébullition, |
| --- | --- |

ii)

le point d’ébullition,

| iii) | la pression de vapeur, |
| --- | --- |

iii)

la pression de vapeur,

| iv) | la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température, |
| --- | --- |

iv)

la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température,

| v) | la densité, |
| --- | --- |

v)

la densité,

| vi) | la réfraction de la lumière, la rotation optique, etc.; |
| --- | --- |

vi)

la réfraction de la lumière, la rotation optique, etc.;

| l) | la formule du produit. |
| --- | --- |

l)

la formule du produit.

II.3A2.   Pharmacologie

| 1) | Les études pharmacologiques sont d’une importance primordiale, car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C’est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses. Une référence aux études présentées dans la quatrième partie du dossier peut, le cas échéant, être incluse. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les effets pharmacologiques qui apparaissent en l’absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l’appréciation de l’innocuité d’un médicament vétérinaire pour l’utilisateur. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La documentation relative à l’innocuité doit toujours être précédée d’une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l’animal de destination. |
| --- | --- |

3)

II.3A2.1.   Pharmacodynamique

Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d’action de la ou des substances actives ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l’animal. Le détail des propriétés pharmacodynamiques relatives à l’effet thérapeutique doit figurer dans la partie 4A du dossier.

II.3A2.2.   Pharmacocinétique

Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les animaux de laboratoire, notamment sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d’exposition.

II.3A3.   Toxicologie

| 1) | La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l’Agence en ce qui concerne la démarche générale en matière d’essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. De manière générale, les études de toxicité doivent être menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé, sauf disposition expresse contraire. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les études sur les animaux doivent être menées sur des souches connues d’animaux de laboratoire pour lesquelles (de préférence) des données historiques sont disponibles. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Toxicité par administration unique
  Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire:






  a) | les effets éventuels d’une surdose aigue sur les espèces de destination; |
| --- | --- | --- |

3)

Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire:

a)

les effets éventuels d’une surdose aigue sur les espèces de destination;

| b) | les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme; |
| --- | --- |

b)

les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme;

| c) | les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée. |
| --- | --- |

c)

les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée.

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur le laps de temps s’écoulant avant leur apparition et leur atténuation.

Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s’il est prévu que l’homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d’exposition en cause doivent être étudiées.

| 4) | Toxicité par administration réitérée
  Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie.
  Il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées et/ou de l’exposition de l’utilisateur. Le demandeur doit justifier l’étendue et la durée des études ainsi que les doses choisies. |
| --- | --- |

4)

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées et/ou de l’exposition de l’utilisateur. Le demandeur doit justifier l’étendue et la durée des études ainsi que les doses choisies.

| 5) | Tolérance chez l’animal de destination
  Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez les espèces animales de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la partie II.4A4 (Tolérance chez l’animal de destination). Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie du dossier. |
| --- | --- |

5)

Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez les espèces animales de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la partie II.4A4 (Tolérance chez l’animal de destination). Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie du dossier.

| 6) | Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement
  Étude des effets au niveau de la reproduction
  Pour les produits destinés à être utilisés sur des animaux reproducteurs, des études de l’innocuité pour la reproduction conformes à la ligne directrice VICH LD43 doivent être fournies. Il n’est pas prévu que des études de la toxicité pour la reproduction chez les animaux de laboratoire soient menées aux fins de l’évaluation des effets sur l’utilisateur. |
| --- | --- |

6)

Étude des effets au niveau de la reproduction

Pour les produits destinés à être utilisés sur des animaux reproducteurs, des études de l’innocuité pour la reproduction conformes à la ligne directrice VICH LD43 doivent être fournies. Il n’est pas prévu que des études de la toxicité pour la reproduction chez les animaux de laboratoire soient menées aux fins de l’évaluation des effets sur l’utilisateur.

| 7) | Étude de la toxicité pour le développement
  Pour l’évaluation des effets chez les espèces animales de destination, des études de la toxicité pour le développement ne sont pas requises pour les produits destinés à être utilisés uniquement sur des animaux non reproducteurs. Pour les autres produits, une étude de la toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’espèce cible. Si l’étude est réalisée sur l’espèce cible, il convient de fournir un résumé et un rapport complet de l’étude doit être inclus dans la quatrième partie du dossier.
  Pour l’évaluation de la sécurité de l’utilisateur, des études de la toxicité pour le développement types, conformes aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD32 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques) doivent être réalisées dans tous les cas où une exposition significative de l’utilisateur est prévue. |
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7)

Pour l’évaluation des effets chez les espèces animales de destination, des études de la toxicité pour le développement ne sont pas requises pour les produits destinés à être utilisés uniquement sur des animaux non reproducteurs. Pour les autres produits, une étude de la toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’espèce cible. Si l’étude est réalisée sur l’espèce cible, il convient de fournir un résumé et un rapport complet de l’étude doit être inclus dans la quatrième partie du dossier.

Pour l’évaluation de la sécurité de l’utilisateur, des études de la toxicité pour le développement types, conformes aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD32 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques) doivent être réalisées dans tous les cas où une exposition significative de l’utilisateur est prévue.

| 8) | Génotoxicité
  Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.
  Une batterie standard d’études de génotoxicité conformes à des études types doit être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD23 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques). |
| --- | --- |

8)

Il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.

Une batterie standard d’études de génotoxicité conformes à des études types doit être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD23 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

| 9) | Cancérogénéité
  La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité par administration réitérée qui pourraient démontrer le potentiel d’altérations hyper-/néoplasiques.
  Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.
  Des études de cancérogénéité doivent être menées conformément aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD28 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques). |
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9)

La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité par administration réitérée qui pourraient démontrer le potentiel d’altérations hyper-/néoplasiques.

Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.

Des études de cancérogénéité doivent être menées conformément aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD28 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

| 10) | Dérogations
  Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’espèce animale de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice, les études de toxicité pour le développement et les études de cancérogénéité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où:






  a) | dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible; ou |
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10)

Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’espèce animale de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité sur la fonction reproductrice, les études de toxicité pour le développement et les études de cancérogénéité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où:

a)

dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible; ou

| b) | dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition orale de l’utilisateur du médicament vétérinaire est prévisible. |
| --- | --- |

b)

dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition orale de l’utilisateur du médicament vétérinaire est prévisible.

II.3A4.   Autres exigences

II.3A4.1.   Études particulières

Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l’animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d’une immunotoxicité, d’une neurotoxicité ou d’un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires, tels que des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée sont requis. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d’apprécier le mécanisme sous-jacent de l’effet toxique ou le potentiel d’irritation.

Pour les produits susceptibles d’entraîner une exposition de la peau et des yeux, des études d’irritation et de sensibilisation doivent être fournies. Ces études sont menées sur la formulation finale.

L’élaboration de ce type d’études et l’évaluation des résultats doivent tenir compte des connaissances scientifiques les plus récentes et des lignes directrices établies.

II.3A4.2.   Observations chez l’homme

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine. Si tel est le cas, il y a lieu de rapporter tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l’homme et leur cause, dans la mesure où ils peuvent avoir de l’importance pour l’appréciation de l’innocuité du médicament vétérinaire, en intégrant le cas échéant les conclusions d’études publiées; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d’en donner les raisons, si elles ont été rendues publiques.

II.3A4.3.   Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme

Les exigences en matière de données décrites au présent point concernent les substances antibactériennes et peuvent ne pas être intégralement applicables aux autres types d’antimicrobiens (à savoir les antiviraux, les antifongiques et les antiprotozoaires) même si, en principe, les mêmes exigences peuvent être suivies s’il y a lieu.

Pour ces produits, il est nécessaire de fournir des données concernant l’apparition éventuelle de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’avoir des répercussions sur la santé humaine et qui sont associés à l’utilisation des médicaments vétérinaires. Le mécanisme de développement et de sélection de cette résistance est particulièrement important à cet égard. S’il y a lieu, il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire.

Les données de résistance présentant un intérêt dans le cadre d’une utilisation clinique du produit sur les animaux de destination doivent être traitées conformément aux prescriptions de la partie II.4A2. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la partie II.4A2.

| 1) | Pour les animaux producteurs d’aliments, l’évaluation des risques doit couvrir:






  a) | la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines (bactéries zoonotiques et/ou commensales) et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination (détection des risques); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines (bactéries zoonotiques et/ou commensales) et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination (détection des risques);

| b) | la probabilité de diffusion du ou des risques détectés à partir des espèces animales de destination à la suite de l’utilisation du médicament vétérinaire examiné; |
| --- | --- |

b)

la probabilité de diffusion du ou des risques détectés à partir des espèces animales de destination à la suite de l’utilisation du médicament vétérinaire examiné;

| c) | la probabilité que l’être humain soit ensuite exposé au(x) risque(s) détecté(s) par la voie alimentaire ou par contact direct, et les conséquences qui en découlent (effets indésirables sur la santé) pour la santé humaine. Des orientations sont disponibles dans la ligne directrice VICH LD27 et dans les lignes directrices de l’Union européenne. |
| --- | --- |

c)

la probabilité que l’être humain soit ensuite exposé au(x) risque(s) détecté(s) par la voie alimentaire ou par contact direct, et les conséquences qui en découlent (effets indésirables sur la santé) pour la santé humaine. Des orientations sont disponibles dans la ligne directrice VICH LD27 et dans les lignes directrices de l’Union européenne.

| 2) | Pour les animaux de compagnie, l’examen des risques pour la santé humaine ou publique doit couvrir:






  a) | la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination;

| b) | une estimation de l’exposition aux bactéries zoonotiques et commensales chez l’espèce animale de destination fondée sur les conditions d’emploi du médicament vétérinaire examiné; |
| --- | --- |

b)

une estimation de l’exposition aux bactéries zoonotiques et commensales chez l’espèce animale de destination fondée sur les conditions d’emploi du médicament vétérinaire examiné;

| c) | l’examen de l’exposition ultérieure de l’être humain à la résistance antimicrobienne (RAM), et les conséquences qui en découlent pour la santé humaine. |
| --- | --- |

c)

l’examen de l’exposition ultérieure de l’être humain à la résistance antimicrobienne (RAM), et les conséquences qui en découlent pour la santé humaine.

| 3) | La résistance dans l’environnement doit être abordée. |
| --- | --- |

3)

II.3A5.   Sécurité de l’utilisateur

La présente section comprend une évaluation des effets observés dans les parties II.3A à II.3A4 et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

La sécurité de l’utilisateur est traitée conformément aux lignes directrices du comité des médicaments à usage vétérinaire (CVMP).

II.3A6.   Évaluation des risques pour l’environnement

| 1) | Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Cette évaluation se déroule en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. Il convient d’indiquer l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants:






  a) | les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé;

| b) | le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes; |
| --- | --- |

b)

le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes;

| c) | l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions; |
| --- | --- |

c)

l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions;

| d) | l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets. |
| --- | --- |

d)

l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets.

| 3) | Lors de la seconde étape, il est nécessaire d’effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. À cet effet, il y a lieu de prendre en considération l’étendue de l’exposition de l’environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par le présent règlement. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Pour les produits destinés aux espèces productrices d’aliments, les substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT) ou très persistantes et très bioaccumulables (VPVB) sont classées selon les critères définis à l’annexe XIII du règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil (6) (règlement REACH) et évaluées conformément aux lignes directrices pour l’évaluation des substances PBT et VPVB dans les médicaments vétérinaires publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

4)

II.3B.   Étude des résidus

| 1) | Aux fins du présent point, les définitions formulées dans le règlement (CE) no 470/2009 s’appliquent. |
| --- | --- |

1)

| 2) | L’étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les œufs, le lait et le miel (la cire, le cas échéant) provenant d’animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d’attente. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence:






  a) | dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus du médicament vétérinaire ou de ses métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel (la cire, le cas échéant) qui en proviennent; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus du médicament vétérinaire ou de ses métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel (la cire, le cas échéant) qui en proviennent;

| b) | qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité; |
| --- | --- |

b)

qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité;

| c) | que la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente. |
| --- | --- |

c)

que la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente.

II.3B1.   Identification du produit

Le ou les médicaments vétérinaires utilisés lors de l’étude doivent faire l’objet d’une identification comprenant:

| a) | la composition; |
| --- | --- |

a)

la composition;

| b) | les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés; |
| --- | --- |

b)

les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés;

| c) | l’identification du lot. |
| --- | --- |

c)

l’identification du lot.

II.3B2.   Déplétion des résidus (métabolisme et cinétique des résidus)

| 1) | Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l’animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d’attente nécessaire pour garantir qu’aucun résidu susceptible de représenter un risque pour les consommateurs n’est présent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le statut actuel des LMR pour les composants du médicament vétérinaire chez les espèces cibles pertinentes doit être communiqué. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l’animal soumis à l’essai. Les études chez les mammifères et les oiseaux doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD48 et aux autres lignes directrices pertinentes. Les études des résidus dans le miel doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD56, et les études de déplétion sur les espèces aquatiques conformément à la ligne directrice VICH LD57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Le temps d’attente préconisé doit être justifié sur la base de l’évaluation. |
| --- | --- |

4)

II.3B3.   Méthode d’analyse des résidus

La ou les études de la déplétion des résidus, la ou les méthodes d’analyse et la ou leur validation sont effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD49.

La méthode d’analyse doit prendre en considération l’état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.

II.4.   
  Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

II.4A.   Études précliniques

Les études précliniques ont pour but d’étudier l’innocuité et l’efficacité du produit chez l’animal de destination et sont exigées pour établir l’activité pharmacologique, les propriétés pharmacocinétiques, la dose et la fréquence, la résistance (le cas échéant) et la tolérance du produit chez l’animal de destination.

II.4A1.   Pharmacologie

II.4A1.1.   Pharmacodynamique

| 1) | Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il convient de décrire de façon adéquate le mode d’action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, y compris les effets secondaires (le cas échéant). En général, il convient d’étudier les effets sur les principales fonctions organiques. Les résultats doivent être exprimés sous forme quantitative (à l’aide, par exemple, de courbes dose-effet ou temps-effet) et, autant que possible, en comparaison avec une substance dont l’activité est bien connue (si l’activité est présentée comme supérieure par rapport à la substance dont l’activité est bien connue, la différence doit être démontrée et statistiquement significative). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Il est nécessaire d’examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d’administration ou la formulation) sur l’activité pharmacologique de la substance active. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les techniques expérimentales, lorsqu’elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et leur validité doit être démontrée. Les données expérimentales sont présentées d’une manière claire et le résultat des éventuelles comparaisons statistiques doit être présenté. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une administration réitérée de la substance doit également être étudiée. |
| --- | --- |

5)

II.4A1.2.   Pharmacocinétique

| 1) | Des données pharmacocinétiques fondamentales sur la substance active sont nécessaires dans le cadre de l’évaluation de la sécurité de l’animal de destination et de l’efficacité du médicament vétérinaire chez l’espèce de destination, en particulier s’il s’agit d’une nouvelle substance ou formule. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l’espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à quatre principaux domaines:






  a) | la description des caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales (à savoir, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion) de la substance active dans la formule; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la description des caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales (à savoir, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion) de la substance active dans la formule;

| b) | l’utilisation de ces caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales pour étudier la relation entre le régime posologique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques; |
| --- | --- |

b)

l’utilisation de ces caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales pour étudier la relation entre le régime posologique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques;

| c) | le cas échéant, la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre des espèces cibles différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur l’innocuité chez l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire; |
| --- | --- |

c)

le cas échéant, la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre des espèces cibles différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur l’innocuité chez l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire;

| d) | le cas échéant, la comparaison de la biodisponibilité à l’appui du rapprochement des informations d’innocuité et d’efficacité entre différents produits, formes pharmaceutiques, dosages ou voies d’administration, ou la comparaison de l’incidence des changements dans la fabrication ou la composition. |
| --- | --- |

d)

le cas échéant, la comparaison de la biodisponibilité à l’appui du rapprochement des informations d’innocuité et d’efficacité entre différents produits, formes pharmaceutiques, dosages ou voies d’administration, ou la comparaison de l’incidence des changements dans la fabrication ou la composition.

| 3) | Les études pharmacocinétiques chez l’animal de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques sûrs et efficaces (voie et site d’administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie du dossier, il convient d’y faire référence. Pour les associations fixes, voir section IV. |
| --- | --- |

4)

II.4A2.   Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal

| 1) | Pour les médicaments vétérinaires pertinents (par exemple, les antimicrobiens et les antiparasitaires), il convient de fournir des informations sur la résistance courante (le cas échéant) et sur l’apparition éventuelle d’une résistance d’importance clinique pour l’indication revendiquée chez les animaux de destination. Si possible, des informations sur le ou les mécanismes de résistance, la base génétique moléculaire de la résistance, et le taux de transfert des déterminants de résistance sont présentées. S’il y a lieu, des informations sur la corésistance et sur la résistance croisée sont présentées. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire chez les organismes présentant un intérêt clinique. |
| --- | --- |

1)

| 2) | La résistance jouant un rôle dans les risques pour l’homme doit être traitée conformément à la partie II.3A4, point 3). Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la partie II.3A4, point 3). |
| --- | --- |

2)

II.4A3.   Détermination de la dose et confirmation

Il convient de fournir des données appropriées pour justifier la dose, la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement préconisés.

Pour les études menées dans des conditions de terrain, il convient de fournir les informations pertinentes décrites dans la partie II.4B, sauf justification contraire.

II.4A4.   Tolérance chez l’animal de destination

Il convient d’étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. Les études d’innocuité chez l’animal de destination ont pour objet de caractériser les signes d’intolérance et d’établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d’administration préconisées. Il est possible d’y parvenir en augmentant la dose et/ou la durée du traitement. Le ou les rapports d’études doivent comprendre des informations détaillées sur l’ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables. Les études d’innocuité chez l’animal de destination sont menées conformément aux lignes directrices internationales de la Coopération internationale pour l’harmonisation des exigences techniques pour l’enregistrement des médicaments vétérinaires (VICH) et aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Des informations pertinentes extraites de la littérature publiée ainsi que d’autres études précliniques, y compris les études mentionnées dans la troisième partie et des essais cliniques, peuvent également fournir des informations sur l’innocuité chez les espèces cibles. Les études de toxicité pour le développement réalisées chez les espèces animales cibles doivent être incluses ici et un résumé doit être fourni dans la troisième partie du dossier.

II.4B.   Essai(s) clinique(s)

II.4B1.   Principes généraux

| 1) | Les essais cliniques doivent être conçus, effectués et communiqués en tenant dûment compte des lignes directrices internationales de la VICH sur les bonnes pratiques cliniques et des lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Les données issues d’essais cliniques menés en dehors de l’Union peuvent être prises en considération pour l’évaluation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché uniquement si ces données sont suffisamment représentatives de la situation dans l’Union. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les données expérimentales telles que les essais prospectifs/pilotes, ou les résultats de démarches non expérimentales doivent être confirmés par des essais cliniques, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les essais cliniques ont pour finalité d’examiner, dans des conditions de terrain, l’innocuité et l’efficacité d’un médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans des conditions normales d’élevage et/ou dans le cadre de bonnes pratiques vétérinaires. Ils doivent démontrer l’effet du médicament vétérinaire après administration à l’espèce cible prévue suivant le régime posologique et la ou les voies d’administration préconisés. La conception de l’essai doit viser à corroborer les indications et à prendre en considération les contre-indications éventuelles en fonction de l’espèce, de l’âge, de la race et du sexe, des modalités d’emploi du médicament vétérinaire ainsi que de ses effets indésirables éventuels. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d’essai détaillé. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Pour les formulations destinées à être utilisées dans des essais cliniques vétérinaires dans l’Union, la mention «pour essai clinique vétérinaire uniquement» doit figurer bien en évidence et de façon indélébile sur l’étiquette. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Sauf justification contraire, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d’efficacité obtenues avec le nouveau produit doivent être comparées avec celles concernant les espèces animales de destination ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour les indications d’utilisation proposées chez les mêmes espèces animales de destination, ou un placebo, ou n’ayant été soumises à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu’ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Sauf justification contraire, les principes statistiques établis conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence doivent être utilisés dans la conception du protocole ainsi que dans l’analyse et l’évaluation des essais cliniques. |
| --- | --- |

7)

II.4B2.   Documentation

II.4B2.1.   Résultats des études précliniques

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats:

| a) | des essais démontrant l’activité pharmacologique, y compris des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques sous-tendant l’effet thérapeutique et des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique; |
| --- | --- |

a)

des essais démontrant l’activité pharmacologique, y compris des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques sous-tendant l’effet thérapeutique et des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique;

| b) | des essais et des recherches concernant la résistance, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

b)

des essais et des recherches concernant la résistance, s’il y a lieu;

| c) | des essais démontrant l’innocuité chez l’animal de destination; |
| --- | --- |

c)

des essais démontrant l’innocuité chez l’animal de destination;

| d) | des essais visant à déterminer et à confirmer la dose (y compris la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement). |
| --- | --- |

d)

des essais visant à déterminer et à confirmer la dose (y compris la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement).

Tout résultat inattendu apparaissant au cours des essais doit faire l’objet d’une description détaillée. Si l’une de ces données fait défaut, une justification doit être fournie. Tous les rapports d’étude préclinique doivent comprendre les renseignements suivants:

| a) | un résumé; |
| --- | --- |

a)

un résumé;

| b) | un protocole d’étude; |
| --- | --- |

b)

un protocole d’étude;

| c) | une description détaillée des objectifs, de la conception et de la mise en œuvre qui inclut les méthodes, les appareils et le matériel utilisés en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose et la voie d’administration ainsi que le schéma d’administration; |
| --- | --- |

c)

une description détaillée des objectifs, de la conception et de la mise en œuvre qui inclut les méthodes, les appareils et le matériel utilisés en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose et la voie d’administration ainsi que le schéma d’administration;

| d) | une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

d)

une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu;

| e) | un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. |
| --- | --- |

e)

un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination.

II.4B2.2.   Résultats des essais cliniques

Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d’observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n’est plus autorisé.

Pour chaque essai clinique, les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment:

| a) | le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe; |
| --- | --- |

a)

le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;

| b) | le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; |
| --- | --- |

b)

le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

| c) | pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci:






  i) | n’ont reçu aucun traitement, |
| --- | --- | --- |

c)

pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci:

i)

n’ont reçu aucun traitement,

| ii) | ont reçu un placebo, ou |
| --- | --- |

ii)

ont reçu un placebo, ou

| iii) | ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour l’indication ou les indications préconisées en vue d’une utilisation chez le même animal de destination, ou |
| --- | --- |

iii)

ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour l’indication ou les indications préconisées en vue d’une utilisation chez le même animal de destination, ou

| iv) | ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente; |
| --- | --- |

iv)

ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente;

| d) | la fréquence des effets indésirables constatés; |
| --- | --- |

d)

la fréquence des effets indésirables constatés;

| e) | les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant; |
| --- | --- |

e)

les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant;

| f) | des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération; |
| --- | --- |

f)

des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

| g) | une évaluation statistique des résultats. |
| --- | --- |

g)

une évaluation statistique des résultats.

L’expérimentateur principal doit dégager des conclusions générales sur l’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans les conditions d’utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d’autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d’emploi et les signes cliniques de surdose, lorsqu’ils ont été observés.

SECTION III

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES

Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation de l’Union relatives au contrôle et à l’éradication de certaines maladies animales infectieuses, les dispositions suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires biologiques, sauf lorsque les produits sont destinés à être utilisés chez des espèces données ou selon des indications spécifiques, telles que définies aux sections IV et V et dans les lignes directrices applicables.

SECTION IIIa

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES BIOLOGIQUES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES

Les exigences suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires biologiques tels que définis à l’article 4, paragraphe 6, à l’exception des produits définis à l’article 4, paragraphe 5, ou sauf disposition contraire figurant à la section IV.

Une certaine flexibilité est autorisée concernant la conformité avec les exigences spécifiées dans la présente section, mais tout écart par rapport aux exigences prévues dans la présente annexe doit être scientifiquement justifié et fondé sur des propriétés spécifiques du produit biologique. Pour certaines substances, des données d’innocuité peuvent être requises en plus des exigences énumérées dans la présente section, en fonction de la nature du produit.

IIIa.1.   
  Première partie: résumé du dossier

Voir section I.

IIIa.2.   
  Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques)

IIIa.2A.   Description du produit

IIIa.2A1.   Composition qualitative et quantitative

| 1) | La composition qualitative et quantitative du médicament vétérinaire biologique doit être déclarée. Cette section doit inclure des informations concernant:






  a) | la ou les substances actives; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la ou les substances actives;

| b) | le ou les composants des excipients, quelles que soient leur nature et la quantité mise en œuvre, y compris les adjuvants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.; |
| --- | --- |

b)

le ou les composants des excipients, quelles que soient leur nature et la quantité mise en œuvre, y compris les adjuvants, conservateurs, stabilisants, épaississants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.;

| c) | la composition, c’est-à-dire, la liste de tous les composants de la forme de dosage et leur quantité par unité (y compris les surdosages, le cas échéant), la fonction des composants, et une référence à leurs normes de qualité (par exemple, des monographies officinales ou les spécifications du fabricant); |
| --- | --- |

c)

la composition, c’est-à-dire, la liste de tous les composants de la forme de dosage et leur quantité par unité (y compris les surdosages, le cas échéant), la fonction des composants, et une référence à leurs normes de qualité (par exemple, des monographies officinales ou les spécifications du fabricant);

| d) | le ou les solvants de reconstitution; |
| --- | --- |

d)

le ou les solvants de reconstitution;

| e) | le type de récipient et son système de fermeture utilisés pour la forme de dosage ainsi que pour les solvants et dispositifs de reconstitution, s’il y a lieu. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire biologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif. |
| --- | --- |

e)

le type de récipient et son système de fermeture utilisés pour la forme de dosage ainsi que pour les solvants et dispositifs de reconstitution, s’il y a lieu. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire biologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif.

| 2) | Pour donner la composition quantitative de toutes les substances actives et tous les excipients du médicament vétérinaire, il faut, selon la forme pharmaceutique, préciser, pour chaque substance active et chaque excipient, la masse ou le nombre d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Si possible, l’activité biologique par unité de masse ou de volume est indiquée. Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser, sauf justification contraire. Lorsqu’il n’y a pas d’unité internationale, les unités d’activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires biologiques, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 8:






  a) | pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée;

| b) | pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles; |
| --- | --- |

b)

pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles;

| c) | pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE.

IIIa.2A2.   Développement du produit

Une explication doit être fournie concernant, entre autres:

| a) | le choix de la composition et le choix des composants, en particulier par rapport à leurs fonctions prévues et à leurs concentrations respectives; |
| --- | --- |

a)

le choix de la composition et le choix des composants, en particulier par rapport à leurs fonctions prévues et à leurs concentrations respectives;

| b) | l’inclusion d’un conservateur dans la composition; |
| --- | --- |

b)

l’inclusion d’un conservateur dans la composition;

| c) | le conditionnement primaire et le caractère adéquat du récipient et de son système de fermeture utilisés pour conserver et utiliser le produit fini. Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables; |
| --- | --- |

c)

le conditionnement primaire et le caractère adéquat du récipient et de son système de fermeture utilisés pour conserver et utiliser le produit fini. Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables;

| d) | les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation; |
| --- | --- |

d)

les caractéristiques microbiologiques (pureté microbiologique et activité antimicrobienne) et les instructions d’utilisation;

| e) | l’éventuel conditionnement supplémentaire et l’emballage extérieur, le cas échéant; |
| --- | --- |

e)

l’éventuel conditionnement supplémentaire et l’emballage extérieur, le cas échéant;

| f) | les tailles d’emballage proposées en relation avec la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles; |
| --- | --- |

f)

les tailles d’emballage proposées en relation avec la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles;

| g) | les éventuels surdosages dans la formulation afin de garantir l’activité minimale à l’issue de la durée de conservation, accompagnés d’une justification; |
| --- | --- |

g)

les éventuels surdosages dans la formulation afin de garantir l’activité minimale à l’issue de la durée de conservation, accompagnés d’une justification;

| h) | la sélection du procédé de fabrication de la substance active et du produit fini; |
| --- | --- |

h)

la sélection du procédé de fabrication de la substance active et du produit fini;

| i) | les différences entre le ou les procédés de fabrication utilisés pour produire les lots utilisés dans les essais cliniques et le procédé décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché; |
| --- | --- |

i)

les différences entre le ou les procédés de fabrication utilisés pour produire les lots utilisés dans les essais cliniques et le procédé décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché;

| j) | lorsqu’un dispositif de dosage est fourni avec le produit fini, une démonstration de l’exactitude de la ou des doses; |
| --- | --- |

j)

lorsqu’un dispositif de dosage est fourni avec le produit fini, une démonstration de l’exactitude de la ou des doses;

| k) | lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies; |
| --- | --- |

k)

lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies;

| l) | cette explication est étayée par des données scientifiques relatives au développement du produit. |
| --- | --- |

l)

cette explication est étayée par des données scientifiques relatives au développement du produit.

IIIa.2A3.   Caractérisation

IIIa.2A3.1.   Élucidation de la structure et d’autres caractéristiques

| 1) | La caractérisation d’une substance biotechnologique ou biologique (qui inclut la détermination des propriétés physico-chimiques, de l’activité biologique, des propriétés immunochimiques, de la pureté et des impuretés) au moyen de techniques appropriées est nécessaire pour permettre l’établissement d’une spécification adéquate. Une référence aux données de la littérature n’est à elle seule pas acceptable, sauf justification contraire par des connaissances préalables tirées de molécules similaires pour les modifications qui ne posent pas de problème d’innocuité. La caractérisation adéquate est effectuée lors de la phase de développement et, le cas échéant, à la suite de changements de procédé significatifs. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il y a lieu de fournir toutes les informations pertinentes disponibles concernant la structure primaire, secondaire et d’ordre supérieur, y compris les modifications post-traductionnelles (par exemple, glycoformes) et autres de la substance active. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Des renseignements sur l’activité biologique (à savoir l’aptitude ou la capacité particulière d’un produit à obtenir un effet biologique déterminé) doivent être fournis. Habituellement, l’activité biologique est déterminée ou évaluée à l’aide d’une méthode appropriée, fiable et réunissant les conditions requises. L’absence d’un tel dosage doit être justifiée. Il est admis que l’étendue des données de caractérisation augmentera au cours du développement. |
| --- | --- |

3)

| 4) | La raison pour laquelle les méthodes utilisées pour la caractérisation ont été sélectionnées doit être fournie et leur validité doit être justifiée. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2A3.2.   Impuretés

| 1) | Les impuretés liées au procédé (par exemple, les protéines des cellules hôtes, l’ADN des cellules hôtes, les résidus de milieu, les agents lessivés des colonnes) et les impuretés liées aux produits (par exemple, les précurseurs, les formes clivées, les produits de dégradation, les agrégats) doivent être examinées. Il convient de fournir des informations quantitatives sur les impuretés, notamment la teneur maximale pour la dose la plus élevée. Pour certaines impuretés liées au procédé (par exemple, les antimoussants), une estimation de la clairance peut être justifiée. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dans le cas où seules des données quantitatives sont fournies pour certaines impuretés, il y a lieu de le justifier. |
| --- | --- |

2)

IIIa.2B.   Description du mode de fabrication

| 1) | La description du mode de fabrication jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché, en vertu de l’article 8, est énoncée de façon à donner une description satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il y a lieu d’indiquer le nom, l’adresse, et les responsabilités de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, ainsi que de chaque site de production proposé ou de chaque installation associée à la fabrication, aux essais et à la libération des lots. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La description du procédé de fabrication comprend au minimum:






  a) | les différentes étapes de la fabrication, y compris la production de la substance active et la description des étapes de purification; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

les différentes étapes de la fabrication, y compris la production de la substance active et la description des étapes de purification;

| b) | un graphique opérationnel de l’ensemble des étapes successives permettant d’apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques d’effets indésirables associés au produit fini, tels qu’une contamination microbiologique; |
| --- | --- |

b)

un graphique opérationnel de l’ensemble des étapes successives permettant d’apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques d’effets indésirables associés au produit fini, tels qu’une contamination microbiologique;

| c) | en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini et sur la ou les tailles de lots commerciaux proposées doivent être fournies; |
| --- | --- |

c)

en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini et sur la ou les tailles de lots commerciaux proposées doivent être fournies;

| d) | une énumération de toutes les substances utilisées aux diverses étapes, y compris celles qui ne peuvent être retrouvées au cours de la fabrication; |
| --- | --- |

d)

une énumération de toutes les substances utilisées aux diverses étapes, y compris celles qui ne peuvent être retrouvées au cours de la fabrication;

| e) | une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés, y compris un exemple de lot de production représentatif; |
| --- | --- |

e)

une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés, y compris un exemple de lot de production représentatif;

| f) | une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués et les critères d’acceptation; |
| --- | --- |

f)

une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués et les critères d’acceptation;

| g) | pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre. |
| --- | --- |

g)

pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

| 4) | Une description, une documentation et les résultats des études de validation et/ou d’évaluation doivent être fournis pour les étapes critiques ou les essais critiques mis en œuvre dans le processus de fabrication (par exemple, la validation du procédé de stérilisation ou du traitement ou du remplissage aseptique) et la validation du processus de production dans son ensemble doit être démontrée en produisant les résultats de trois lots consécutifs produits à l’aide de la méthode décrite. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2C.   Production et contrôle des matières premières

| 1) | Pour l’application du présent point, il faut entendre par «matières premières» tous les composants, y compris les substances actives, utilisés dans la production du médicament vétérinaire biologique. Les milieux de culture utilisés pour la production des substances actives sont considérés comme une seule matière première. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il y a lieu de présenter la composition qualitative et quantitative dans la mesure où les autorités estiment que ces informations sont pertinentes pour déterminer la qualité du produit fini et les risques qui pourraient en résulter. |
| --- | --- |

2)

| 3) | En cas d’utilisation de matières d’origine animale pour la préparation de ces milieux de culture, il convient d’indiquer l’espèce animale et le tissu utilisés, et la conformité avec les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux, de la Pharmacopée européenne doit être démontrée. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Il appartient au demandeur de fournir une documentation démontrant que les matières premières, y compris le matériel souche, les banques cellulaires, les lots de sérum et les autres matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST et la fabrication du médicament vétérinaire respectent les exigences de la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les exigences de la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Le dossier comprend les spécifications, les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première et les résultats obtenus sur un lot pour la totalité des composants utilisés, et il est présenté conformément aux dispositions énumérées ci-après. |
| --- | --- |

6)

| 7) | En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 2009/35/CE. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Les antibiotiques utilisés au cours de la production et les conservateurs doivent être conformes à la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans l’Union dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques. Pour les matières colorantes, les déclarations de conformité mentionnées à la partie II.2C2, points 3) et 4), sont jugées suffisantes. |
| --- | --- |

10)

IIIa.2C1.   Matières premières inscrites dans les pharmacopées

| 1) | Les monographies de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les matières premières y figurant, sauf justification appropriée. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Pour les autres substances, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La description des méthodes d’analyse peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en question. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si d’autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il convient de fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Au cas où une spécification, ou d’autres dispositions, d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur de l’autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Les autorités responsables de la pharmacopée en question doivent être informées de l’insuffisance alléguée. |
| --- | --- |

5)

IIIa.2C2.   Matières premières non inscrites dans une pharmacopée

IIIa.2C2.1.   Matières premières d’origine biologique

| 1) | Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d’origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d’origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l’origine, y compris l’origine géographique, et l’historique des matières premières doivent être décrits et documentés. L’origine, l’état de santé général et l’état immunologique des animaux utilisés pour la production doivent être indiqués et des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés. |
| --- | --- |

1)

| 2) | L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et virus) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne pour le matériel souche, y compris les banques cellulaires et les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d’origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Les renseignements comprennent la stratégie de production, les procédés de purification et d’inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à garantir la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini, ainsi qu’une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit. Toute précaution particulière qu’il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation doivent être indiqués. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsque des matières premières d’origine animale ou humaine sont utilisées, les mesures destinées à garantir l’absence d’agents étrangers doivent être décrites. Si la présence d’agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être écarté ou traité de manière à réduire le risque de présence au moyen d’un traitement validé. Si, après traitement, la présence de tels agents est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit n’être utilisé que lorsque le traitement ultérieur du produit assure leur élimination et/ou inactivation; l’élimination ou l’inactivation de ces agents étrangers devra être démontrée. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Si des banques cellulaires sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n’ont subi aucune altération, jusqu’au plus grand nombre de passages utilisé pour la production. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d’expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle de la séquence d’ADN ou d’ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Lorsqu’il s’agit d’un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes, le volet de la demande consacré à la qualité doit également être accompagné des documents requis conformément à la directive 2001/18/CE. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, s’il y a lieu, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre de faire pratiquer des essais de contrôle. |
| --- | --- |

8)

IIIa.2C2.2.   Matières premières d’origine non biologique

| 1) | Les matières premières d’origine non biologique doivent faire l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:






  a) | la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la partie IIIa.2A1, point 4), est complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la partie IIIa.2A1, point 4), est complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques;

| b) | la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d’un article de la Pharmacopée européenne; |
| --- | --- |

b)

la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d’un article de la Pharmacopée européenne;

| c) | la fonction de la matière première; |
| --- | --- |

c)

la fonction de la matière première;

| d) | les méthodes d’identification; |
| --- | --- |

d)

les méthodes d’identification;

| e) | toute précaution particulière qu’il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation. |
| --- | --- |

e)

toute précaution particulière qu’il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation.

IIIa.2D.   Contrôles en cours de fabrication

| 1) | Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles en cours de fabrication effectués lors des étapes intermédiaires de la fabrication, en vue de s’assurer de l’uniformité de la fabrication et du produit fini. Des spécifications sont établies pour chaque contrôle et les méthodes d’analyse sont décrites. La validation des contrôles doit être fournie, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

1)

| 2) | La spécification du ou des lots de substance active doit définir des critères d’acceptation ainsi que les essais utilisés pour exercer un contrôle suffisant de la qualité de la substance active. Un contrôle de l’activité biologique doit être inclus, sauf justification contraire. Des limites supérieures, tenant compte des considérations relatives à l’innocuité, doivent être fixées pour les impuretés. La qualité microbiologique de la substance active doit être précisée. L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et virus) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Conformément à la directive 2010/63/UE et à la convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques, les essais sont effectués de façon à utiliser le nombre minimal d’animaux et à causer le moins de dommages durables, de douleurs, de souffrances et d’angoisse. Si possible, un essai alternatif in vitro est utilisé lorsque cela permet de remplacer ou de réduire le recours à des animaux ou de réduire la souffrance animale. |
| --- | --- |

3)

IIIa.2E.   Contrôles du produit fini

IIIa.2E1.   Spécification du produit fini

Pour tous les contrôles, les méthodes d’analyses du produit fini doivent être décrites d’une manière suffisamment détaillée pour l’évaluation de la qualité.

Lorsqu’il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d’essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de l’un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies. La demande d’autorisation de mise sur le marché doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence des essais effectués sur le produit final en vrac plutôt que sur le ou les lots préparés à partir de celui-ci doit être indiquée s’il y a lieu. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine doit être justifiée. Les critères d’acceptation pour la libération doivent être indiqués et justifiés. La validation des contrôles qui sont réalisés sur le produit fini doit être fournie.

Des limites supérieures, tenant compte des considérations relatives à l’innocuité, doivent être fixées pour les impuretés.

IIIa.2E2.   Description des méthodes et validation des essais de libération

| 1) | Caractéristiques générales
  Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur l’apparence du produit fini et sur les essais physiques ou chimiques, tels que le pH, l’osmolalité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l’intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. |
| --- | --- |

1)

Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur l’apparence du produit fini et sur les essais physiques ou chimiques, tels que le pH, l’osmolalité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l’intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

| 2) | Identification et essai d’activité
  À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d’identification spécifique de la substance active doit être effectué. L’essai d’identification peut être combiné avec l’essai d’activité s’il y a lieu.
  Un essai d’activité ou essai de quantification de la substance active, ou encore essai de mesure quantitative de la fonctionnalité (activité biologique/effet fonctionnel) qui est liée aux propriétés biologiques pertinentes doit être mis en œuvre afin de montrer que chaque lot contiendra la teneur adéquate pour garantir son innocuité et son efficacité.
  Un essai d’activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela est possible, un tel essai comprend des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.
  Lorsqu’il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication. |
| --- | --- |

2)

À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d’identification spécifique de la substance active doit être effectué. L’essai d’identification peut être combiné avec l’essai d’activité s’il y a lieu.

Un essai d’activité ou essai de quantification de la substance active, ou encore essai de mesure quantitative de la fonctionnalité (activité biologique/effet fonctionnel) qui est liée aux propriétés biologiques pertinentes doit être mis en œuvre afin de montrer que chaque lot contiendra la teneur adéquate pour garantir son innocuité et son efficacité.

Un essai d’activité biologique est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela est possible, un tel essai comprend des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le processus de fabrication.

Lorsqu’il se produit une dégradation au cours de la fabrication du produit fini, il convient d’indiquer les taux maximaux acceptables en produits de dégradation, pour chaque produit et pour la totalité, immédiatement après la fabrication.

| 3) | Identification et dosage des composants de l’excipient
  Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l’excipient font, au minimum, l’objet d’une identification. Les conservateurs doivent obligatoirement faire l’objet d’un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l’excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur. Le cas échéant, la quantité, la nature et les composants de l’adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

3)

Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l’excipient font, au minimum, l’objet d’une identification. Les conservateurs doivent obligatoirement faire l’objet d’un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l’excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur. Le cas échéant, la quantité, la nature et les composants de l’adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés, sauf justification contraire.

| 4) | Essais de stérilité et de pureté
  L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et endotoxines bactériennes, le cas échéant) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne. Des essais permettant de mettre en évidence l’absence de contamination par d’autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire biologique, la méthode et les conditions de fabrication. Si le nombre d’essais pratiqués en routine pour chaque lot est inférieur à celui requis par la Pharmacopée européenne, les essais réalisés seront déterminants pour attester la conformité avec la monographie. Il convient d’apporter la preuve que le médicament vétérinaire biologique répondrait aux exigences, s’il était soumis à l’intégralité des essais requis par la monographie. |
| --- | --- |

4)

L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et endotoxines bactériennes, le cas échéant) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne. Des essais permettant de mettre en évidence l’absence de contamination par d’autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire biologique, la méthode et les conditions de fabrication. Si le nombre d’essais pratiqués en routine pour chaque lot est inférieur à celui requis par la Pharmacopée européenne, les essais réalisés seront déterminants pour attester la conformité avec la monographie. Il convient d’apporter la preuve que le médicament vétérinaire biologique répondrait aux exigences, s’il était soumis à l’intégralité des essais requis par la monographie.

| 5) | Humidité résiduelle
  L’humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé ou comprimé. |
| --- | --- |

5)

L’humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé ou comprimé.

| 6) | Volume de remplissage
  Il convient d’effectuer les essais adéquats en vue de démontrer le volume de remplissage correct. |
| --- | --- |

6)

Il convient d’effectuer les essais adéquats en vue de démontrer le volume de remplissage correct.

IIIa.2E3.   Normes ou matériaux de référence

Des informations concernant le procédé de fabrication utilisé pour établir le matériau de référence doivent être fournies. Si plusieurs normes de référence ont été utilisées pour un essai particulier au cours du développement du produit, un historique de qualification décrivant la manière dont la relation entre les différentes normes a été maintenue doit être fourni.

Si d’autres préparations et normes de référence que celles de la Pharmacopée européenne sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail.

IIIa.2F.   Constance entre les lots

IIIa.2F1.   Substance active

Afin de garantir une qualité constante de la substance active d’un lot à l’autre et de prouver la conformité avec les spécifications, il convient de fournir des données relatives à des lots représentatifs.

IIIa.2F2.   Produit fini

Afin de garantir une qualité constante du produit d’un lot à l’autre et de prouver la conformité avec les spécifications, il convient de fournir un protocole complet portant sur trois lots consécutifs représentatifs de la production de routine.

IIIa.2G.   Essais de stabilité

| 1) | Les essais de stabilité couvrent la stabilité de la substance active et du produit fini, y compris le ou les solvants s’il y a lieu. Si une ou plusieurs substances actives sont conservées, les conditions et la durée de conservation prévues doivent être définies sur la base des données de stabilité; elles peuvent être obtenues en testant les substances actives elles-mêmes ou au moyen d’essais appropriés sur le produit fini. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le demandeur est tenu de décrire les essais entrepris pour corroborer la durée de conservation, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation proposée. Ces essais doivent toujours être des études en temps réel; ils doivent, en outre, porter sur au moins trois lots représentatifs produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces essais comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique réalisés à intervalles réguliers sur le produit fini jusqu’à la fin revendiquée de la durée de conservation. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée dans toutes les conditions de conservation proposées. Les résultats obtenus lors de l’étude de stabilité doivent être pris en considération au moment de définir les spécifications appropriées de la formulation et de la libération pour garantir la conformité du produit avec la durée de conservation revendiquée. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Dans le cas de produits administrés dans des aliments pour animaux, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de conservation du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d’emploi préconisé. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué avant administration ou est administré (dilué) dans de l’eau potable, il convient de préciser la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d’emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l’appui de la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après un premier prélèvement ou une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité et des spécifications d’utilisation doivent être définies. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Lorsqu’un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes d’identification et les procédures d’analyse utilisées. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Les données de stabilité concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées, moyennant une justification adéquate, pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques. |
| --- | --- |

8)

| 9) | L’efficacité de tout système de conservation doit être démontrée. Des informations sur l’efficacité des conservateurs présents dans d’autres médicaments vétérinaires biologiques similaires produits par le même fabricant peuvent suffire. |
| --- | --- |

9)

IIIa.2H.   Autres informations

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire biologique non couvertes par les parties IIIa.2 à IIIa.2G peuvent être incluses dans le dossier.

IIIa.3.   
  Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

| 1) | Chaque rapport d’étude comprendra ce qui suit:






  a) | une copie du plan d’étude (protocole); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

une copie du plan d’étude (protocole);

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire, s’il y a lieu;

| c) | une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés; |
| --- | --- |

c)

une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés;

| d) | une description et une justification du système d’essais; |
| --- | --- |

d)

une description et une justification du système d’essais;

| e) | une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur; |
| --- | --- |

e)

une description des résultats obtenus, suffisamment détaillée de façon à permettre l’appréciation critique de ces résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur;

| f) | une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

f)

une analyse statistique des résultats, s’il y a lieu;

| g) | un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle; |
| --- | --- |

g)

un examen des résultats, assorti de commentaires sur les doses avec et sans effet observé, ainsi que sur toute constatation inhabituelle;

| h) | le nom du laboratoire; |
| --- | --- |

h)

le nom du laboratoire;

| i) | le nom du directeur de l’étude; |
| --- | --- |

i)

le nom du directeur de l’étude;

| j) | la signature et la date; |
| --- | --- |

j)

la signature et la date;

| k) | le lieu où et la période au cours de laquelle l’étude a été menée; |
| --- | --- |

k)

le lieu où et la période au cours de laquelle l’étude a été menée;

| l) | la liste des abréviations et des codes, qu’ils soient admis au niveau international ou non; |
| --- | --- |

l)

la liste des abréviations et des codes, qu’ils soient admis au niveau international ou non;

| m) | une description des procédures mathématiques et statistiques. |
| --- | --- |

m)

une description des procédures mathématiques et statistiques.

| 2) | Les études publiées peuvent être acceptées si elles contiennent une quantité suffisante de données et des renseignements suffisants pour permettre une évaluation indépendante. Les techniques expérimentales doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l’expérimentateur doit démontrer leur validité. Les résumés d’études pour lesquelles il n’existe pas de rapports détaillés ne constituent pas une documentation valable. Pour répondre à certaines exigences en matière d’innocuité, il est possible de faire référence aux EPMAR lorsque la substance a été évaluée précédemment en vue de fixer une LMR. Dans ce cas, il n’est pas nécessaire de présenter les études déjà évaluées dans le cadre de l’évaluation de la LMR; seules les nouvelles études non disponibles pour l’évaluation de la LMR doivent être fournies. Si la voie d’exposition (par exemple, pour l’utilisateur) n’est pas identique à la voie utilisée conformément au règlement (UE) 2018/782, de nouvelles études sont susceptibles d’être requises. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3A.   Essais d’innocuité

| 1) | La documentation sur l’innocuité doit permettre d’évaluer:






  a) | l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables pour les espèces cibles dans les conditions d’emploi prévues; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

l’éventuelle toxicité du médicament vétérinaire et ses effets dangereux ou indésirables pour les espèces cibles dans les conditions d’emploi prévues;

| b) | les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal; |
| --- | --- |

b)

les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal;

| c) | les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement. |
| --- | --- |

c)

les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement.

| 2) | Dans certains cas, il peut être nécessaire d’étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Un excipient utilisé pour la première fois dans un médicament vétérinaire ou suivant un nouveau mode d’administration est traité comme une substance active. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Toutes les sections énumérées dans la partie IIIa.3A doivent être traitées. Selon la nature du produit, certaines sections peuvent ne pas être pertinentes et des études peuvent être omises lorsque cela se justifie. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3A1.   Identification précise du produit et de sa ou ses substances actives:

| a) | la dénomination commune internationale (DCI); |
| --- | --- |

a)

la dénomination commune internationale (DCI);

| b) | la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA); |
| --- | --- |

b)

la dénomination de l’Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA);

| c) | le numéro du Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

le numéro du Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique; |
| --- | --- |

d)

la classification thérapeutique, pharmacologique et chimique;

| e) | les synonymes et abréviations; |
| --- | --- |

e)

les synonymes et abréviations;

| f) | la formule structurale; |
| --- | --- |

f)

la formule structurale;

| g) | la formule moléculaire; |
| --- | --- |

g)

la formule moléculaire;

| h) | le poids moléculaire; |
| --- | --- |

h)

le poids moléculaire;

| i) | le degré de pureté; |
| --- | --- |

i)

le degré de pureté;

| j) | la composition qualitative et quantitative des impuretés; |
| --- | --- |

j)

la composition qualitative et quantitative des impuretés;

| k) | la description des propriétés physiques; |
| --- | --- |

k)

la description des propriétés physiques;

| l) | la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température; |
| --- | --- |

l)

la solubilité dans l’eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température;

| m) | la réfraction de la lumière, la rotation optique, etc.; |
| --- | --- |

m)

la réfraction de la lumière, la rotation optique, etc.;

| n) | la formule du produit. |
| --- | --- |

n)

la formule du produit.

IIIa.3A2.   Pharmacologie

| 1) | Les études pharmacologiques sont d’une importance primordiale, car elles permettent de mieux appréhender les mécanismes responsables de l’effet thérapeutique du médicament vétérinaire. C’est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales de destination et, le cas échéant, chez les animaux auxquels le médicament n’est pas destiné doivent être incluses. Une référence aux études présentées dans la quatrième partie du dossier peut, le cas échéant, être incluse. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les études pharmacologiques peuvent également participer à l’élucidation des phénomènes toxicologiques. Les effets pharmacologiques qui apparaissent en l’absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en considération lors de l’appréciation de l’innocuité d’un médicament vétérinaire. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La documentation relative à l’innocuité doit toujours être précédée d’une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l’animal de destination. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A2.1.   Pharmacodynamique

Il y a lieu de fournir des informations sur le mécanisme d’action de la ou des substances actives ainsi que des données sur les effets pharmacodynamiques primaires et secondaires, afin de permettre une meilleure compréhension des effets indésirables dans les études réalisées chez l’animal. Le détail des propriétés pharmacodynamiques relatives à l’effet thérapeutique doit figurer dans la partie 4A du dossier.

IIIa.3A2.2.   Pharmacocinétique

Il convient de fournir des données sur le devenir de la substance active et de ses métabolites chez les animaux de laboratoire, notamment sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME). Les données seront corrélées avec les conclusions sur le rapport dose-effet des études pharmacologiques et toxicologiques, afin de déterminer les niveaux appropriés d’exposition.

IIIa.3A3.   Toxicologie

| 1) | La documentation relative à la toxicologie doit être conforme aux lignes directrices publiées par l’Agence en ce qui concerne la démarche générale en matière d’essais et les orientations relatives à certaines études spécifiques. Ces lignes directrices incluent les données toxicologiques requises pour établir la sécurité de l’utilisateur, et l’appréciation des effets indésirables pour les animaux de destination et pour l’environnement. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Des études doivent être menées sur la ou les substances actives et non sur le produit formulé, sauf disposition expresse contraire. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les études sur les animaux doivent être menées sur des souches connues d’animaux de laboratoire pour lesquelles (de préférence) des données historiques sont disponibles. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A3.1.   Toxicité par administration unique

Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prédire:

| a) | les effets éventuels d’une surdose aigue sur les espèces de destination; |
| --- | --- |

a)

les effets éventuels d’une surdose aigue sur les espèces de destination;

| b) | les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme; |
| --- | --- |

b)

les effets éventuels d’une administration accidentelle à l’homme;

| c) | les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée. |
| --- | --- |

c)

les doses qu’il peut être utile d’employer dans les études de toxicité par administration réitérée.

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur le laps de temps s’écoulant avant leur apparition et leur atténuation.

Les études à mener doivent être sélectionnées en vue de fournir des informations sur la sécurité des utilisateurs; ainsi, s’il est prévu que l’homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament vétérinaire par inhalation ou par contact cutané, les voies d’exposition en cause doivent être étudiées.

IIIa.3A3.2.   Toxicité par administration réitérée

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations physiologiques et/ou pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l’association de substances actives et d’établir les conditions d’apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Il suffit normalement d’effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d’animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l’animal de destination. Le choix de la fréquence et de la voie d’administration ainsi que de la durée de l’étude doit tenir compte des conditions d’utilisation clinique proposées et/ou de l’exposition de l’utilisateur. Le demandeur doit justifier l’étendue et la durée des études ainsi que les doses choisies.

IIIa.3A3.3.   Tolérance chez l’animal de destination

Il convient de fournir un résumé de tous les signes d’intolérance observés au cours des études pratiquées, généralement avec la formulation finale, chez les espèces animales de destination, en conformité avec les exigences énoncées dans la partie IIIa.4A4 (Innocuité chez l’animal de destination). Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l’objet d’une description détaillée. Les rapports complets de ces études sont inclus dans la quatrième partie du dossier.

IIIa.3A3.4.   Toxicité au niveau de la reproduction, y compris toxicité pour le développement

| 1) | Étude des effets au niveau de la reproduction
  Pour les produits destinés à être utilisés sur des animaux reproducteurs, des études de l’innocuité pour la reproduction conformes à la ligne directrice VICH LD43 doivent être fournies. Il n’est pas prévu que des études de la toxicité pour la reproduction chez les animaux de laboratoire soient menées aux fins de l’évaluation des effets sur l’utilisateur. |
| --- | --- |

1)

Pour les produits destinés à être utilisés sur des animaux reproducteurs, des études de l’innocuité pour la reproduction conformes à la ligne directrice VICH LD43 doivent être fournies. Il n’est pas prévu que des études de la toxicité pour la reproduction chez les animaux de laboratoire soient menées aux fins de l’évaluation des effets sur l’utilisateur.

| 2) | Étude de la toxicité pour le développement
  Pour l’évaluation des effets chez les espèces animales de destination, des études de la toxicité pour le développement ne sont pas requises pour les produits destinés à être utilisés uniquement sur des animaux non reproducteurs. Pour les autres produits, une étude de la toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’espèce cible.
  Pour l’évaluation de la sécurité de l’utilisateur, des études de la toxicité pour le développement types, conformes aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD32 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques) doivent être réalisées dans tous les cas où une exposition significative de l’utilisateur est prévue. |
| --- | --- |

2)

Pour l’évaluation des effets chez les espèces animales de destination, des études de la toxicité pour le développement ne sont pas requises pour les produits destinés à être utilisés uniquement sur des animaux non reproducteurs. Pour les autres produits, une étude de la toxicité pour le développement doit être réalisée sur au moins une espèce, qui peut être l’espèce cible.

Pour l’évaluation de la sécurité de l’utilisateur, des études de la toxicité pour le développement types, conformes aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD32 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques) doivent être réalisées dans tous les cas où une exposition significative de l’utilisateur est prévue.

IIIa.3A3.5.   Génotoxicité

Sauf justification contraire, il convient de réaliser des études du potentiel génotoxique, afin de mettre en évidence les modifications qu’une substance pourrait provoquer dans le matériel génétique des cellules. Il y a lieu d’évaluer les propriétés génotoxiques de toute substance destinée à être incluse pour la première fois dans un médicament vétérinaire.

Une batterie standard d’études de génotoxicité conformes à des études types doit être menée sur la ou les substances actives, conformément aux lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD23 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

IIIa.3A3.6.   Cancérogénéité

La décision de mener ou non des études de cancérogénéité doit se fonder sur les résultats des études de génotoxicité, les rapports structure-activité et les conclusions des études de toxicité par administration réitérée qui pourraient démontrer le potentiel d’altérations hyper-/néoplasiques.

Il y a lieu de prendre en considération toute spécificité d’espèce connue du mécanisme de toxicité, ainsi que toute différence de métabolisme entre les espèces utilisées pour les études, les espèces animales de destination et les êtres humains.

Des études de cancérogénéité doivent être menées conformément aux études types fondées sur les lignes directrices établies (y compris la ligne directrice VICH LD28 et les lignes directrices de l’OCDE pour les essais de produits chimiques).

IIIa.3A3.7.   Dérogations

Dans le cas où un médicament vétérinaire est destiné à un usage topique, l’absorption systémique doit être étudiée chez l’espèce animale de destination. S’il est prouvé que l’absorption systémique est négligeable, les études de toxicité par administration réitérée, les études de toxicité pour le développement et les études de cancérogénéité peuvent être supprimées, sauf dans le cas où:

| a) | dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible; ou |
| --- | --- |

a)

dans les conditions d’emploi recommandées, une ingestion orale du médicament vétérinaire par l’animal est prévisible; ou

| b) | dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition orale de l’utilisateur du médicament vétérinaire est prévisible. |
| --- | --- |

b)

dans les conditions d’emploi recommandées, une exposition orale de l’utilisateur du médicament vétérinaire est prévisible.

IIIa.3A4.   Autres exigences

IIIa.3A4.1.   Études particulières

Pour des groupes spécifiques de substances ou lorsque les effets observés chez l’animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations symptomatiques, par exemple, d’une immunogénicité, d’une immunotoxicité, d’une neurotoxicité ou d’un dysfonctionnement endocrinien, des essais supplémentaires, tels que des études de sensibilisation ou des tests de neurotoxicité différée sont requis. Selon la nature du produit, il peut se révéler nécessaire de mener des études additionnelles afin d’apprécier le mécanisme sous-jacent de l’effet toxique ou le potentiel d’irritation.

Pour les produits susceptibles d’entraîner une exposition de la peau et des yeux, des études d’irritation et de sensibilisation doivent être fournies. Ces études sont généralement menées sur la formulation finale.

L’élaboration de ce type d’études et l’évaluation des résultats doivent tenir compte de l’état des connaissances scientifiques et des lignes directrices établies.

IIIa.3A4.2.   Observations chez l’homme

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les substances pharmacologiquement actives du médicament vétérinaire sont employées comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, il y a lieu de rapporter les études publiées sur tous les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l’homme et leur cause, dans la mesure où elles peuvent avoir de l’importance pour l’appréciation de l’innocuité du médicament vétérinaire; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine pour des raisons de sécurité, il convient d’indiquer ces raisons, si elles ont été rendues publiques.

IIIa.3A4.3.   Développement d’une résistance et risque associé pour l’homme

Les exigences en matière de données mentionnées dans le présent point concernent les substances antibactériennes et peuvent ne pas être applicables aux autres types d’antimicrobiens (à savoir les antiviraux, les antifongiques et les antiprotozoaires); pour les substances autres que les substances antibactériennes pour lesquelles l’existence d’une résistance antimicrobienne est bien établie, les mêmes exigences peuvent être suivies s’il y a lieu.

Il est nécessaire de fournir des données concernant l’apparition éventuelle de bactéries résistantes susceptibles d’avoir des répercussions sur la santé humaine et qui sont associées à l’utilisation des médicaments vétérinaires. Le mécanisme de développement et de sélection de cette résistance est particulièrement important à cet égard. S’il y a lieu, des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire doivent être proposées.

Les données de résistance présentant un intérêt dans le cadre d’une utilisation clinique du produit sur les animaux de destination doivent être traitées conformément aux prescriptions de la partie IIIa.4A2. Le cas échéant, il convient de faire référence aux données figurant dans la partie IIIa.4A2.

| 1) | Pour les animaux producteurs d’aliments, l’évaluation des risques doit couvrir:






  a) | la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines (bactéries zoonotiques et/ou commensales) et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination (détection des risques); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines (bactéries zoonotiques et/ou commensales) et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination (détection des risques);

| b) | la probabilité de diffusion du ou des risques détectés à partir des espèces animales de destination à la suite de l’utilisation du médicament vétérinaire examiné; |
| --- | --- |

b)

la probabilité de diffusion du ou des risques détectés à partir des espèces animales de destination à la suite de l’utilisation du médicament vétérinaire examiné;

| c) | la probabilité que l’être humain soit ensuite exposé au(x) risque(s) détecté(s) par la voie alimentaire ou par contact direct, et les conséquences qui en découlent (effets indésirables sur la santé) pour la santé humaine. Des orientations sont disponibles dans la ligne directrice VICH LD27 et dans les lignes directrices de l’Union européenne. |
| --- | --- |

c)

la probabilité que l’être humain soit ensuite exposé au(x) risque(s) détecté(s) par la voie alimentaire ou par contact direct, et les conséquences qui en découlent (effets indésirables sur la santé) pour la santé humaine. Des orientations sont disponibles dans la ligne directrice VICH LD27 et dans les lignes directrices de l’Union européenne.

| 2) | Pour les animaux de compagnie, l’examen des risques pour la santé humaine ou publique doit couvrir:






  a) | la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la détection de bactéries résistantes ou de déterminants de résistance susceptibles d’être associés à des maladies humaines et qui sont sélectionnés par l’utilisation du médicament vétérinaire antimicrobien chez les animaux de destination;

| b) | une estimation de l’exposition aux bactéries zoonotiques et commensales chez l’espèce animale de destination fondée sur les conditions d’emploi du médicament vétérinaire examiné; |
| --- | --- |

b)

une estimation de l’exposition aux bactéries zoonotiques et commensales chez l’espèce animale de destination fondée sur les conditions d’emploi du médicament vétérinaire examiné;

| c) | l’examen de l’exposition ultérieure de l’être humain à la résistance antimicrobienne (RAM), et les conséquences qui en découlent pour la santé humaine. |
| --- | --- |

c)

l’examen de l’exposition ultérieure de l’être humain à la résistance antimicrobienne (RAM), et les conséquences qui en découlent pour la santé humaine.

| 3) | La résistance dans l’environnement doit être abordée. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A5.   Sécurité de l’utilisateur

La section sur la sécurité de l’utilisateur comprend une évaluation des effets observés dans les parties IIIa.3A à IIIa.3A4 et les met en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

La sécurité de l’utilisateur est traitée conformément aux lignes directrices du CVMP.

IIIa.3A6.   Évaluation des risques pour l’environnement

IIIa.3A6.1.   Évaluation des risques pour l’environnement associés aux médicaments vétérinaires ne contenant pas d’organismes génétiquement modifiés ou ne consistant pas en de tels organismes

| 1) | Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Cette évaluation se déroule en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. Il convient d’indiquer l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à cette exposition, en tenant compte des aspects suivants:






  a) | les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé;

| b) | le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes; |
| --- | --- |

b)

le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes;

| c) | l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions; |
| --- | --- |

c)

l’excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l’environnement par les animaux traités; leur persistance dans ces excrétions;

| d) | l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets. |
| --- | --- |

d)

l’élimination des médicaments vétérinaires inutilisés ou des autres déchets.

| 3) | Lors de la seconde étape, il est nécessaire d’effectuer des recherches complémentaires spécifiques en ce qui concerne le devenir et les effets du produit sur des écosystèmes particuliers, conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. À cet effet, il y a lieu de prendre en considération l’étendue de l’exposition de l’environnement au produit, ainsi que les renseignements sur les propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques de la ou des substances concernées, y compris des métabolites en cas de risque identifié, qui ont été obtenus au cours des autres essais et contrôles exigés par le présent règlement.
  Pour les produits destinés aux espèces productrices d’aliments, les substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT) ou très persistantes et très bioaccumulables (VPVB) sont classées selon les critères définis à l’annexe XIII du règlement REACH et évaluées conformément aux lignes directrices pour l’évaluation des substances PBT et VPVB dans les médicaments vétérinaires publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

3)

Pour les produits destinés aux espèces productrices d’aliments, les substances persistantes, bioaccumulables et toxiques (PBT) ou très persistantes et très bioaccumulables (VPVB) sont classées selon les critères définis à l’annexe XIII du règlement REACH et évaluées conformément aux lignes directrices pour l’évaluation des substances PBT et VPVB dans les médicaments vétérinaires publiées par l’Agence.

IIIa.3A6.2.   Évaluation des risques pour l’environnement présentés par les médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes

| 1) | Dans le cas d’un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés ou consistant en de tels organismes, la demande doit être accompagnée des documents requis par l’article 2 et la partie C de la directive 2001/18/CE. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les effets indésirables potentiels sur la santé humaine et sur l’environnement, qui peuvent survenir à travers le transfert de gènes des OGM à d’autres organismes ou à la suite de modifications génétiques, doivent être correctement appréciés au cas par cas. L’objectif de cette évaluation des risques pour l’environnement est de déceler et d’évaluer les effets indésirables potentiels directs et indirects, immédiats ou différés, des OGM sur la santé humaine et sur l’environnement (y compris la faune et la flore). Elle doit être réalisée conformément aux principes de l’annexe II de la directive 2001/18/CE. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3B.   Étude des résidus

| 1) | Aux fins du présent point, les définitions formulées dans le règlement (CE) no 470/2009 s’appliquent. |
| --- | --- |

1)

| 2) | L’étude de la déplétion des résidus a pour objet de déterminer dans quelles conditions et dans quelle mesure les résidus présents dans les tissus comestibles ou bien dans les œufs, le lait et le miel (la cire, le cas échéant) provenant d’animaux traités peuvent persister dans les denrées alimentaires produites à partir de ces animaux. En outre, les études devront permettre de déterminer un temps d’attente. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux producteurs d’aliments, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence:






  a) | dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus du médicament vétérinaire ou de ses métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel (la cire, le cas échéant) qui en proviennent; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus du médicament vétérinaire ou de ses métabolites persistent dans les tissus comestibles des animaux traités ou bien dans le lait, les œufs et/ou le miel (la cire, le cas échéant) qui en proviennent;

| b) | qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité; |
| --- | --- |

b)

qu’il est possible de définir des temps d’attente réalistes, pouvant être respectés dans des conditions d’élevage pratiques et susceptibles d’écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d’un animal traité;

| c) | que la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente. |
| --- | --- |

c)

que la ou les méthodes d’analyse utilisées dans le cadre de l’étude de la déplétion des résidus ont été suffisamment validées pour garantir que les données soumises sur les résidus constituent une base adéquate pour la détermination du temps d’attente.

IIIa.3B1.   Identification du produit

Le ou les médicaments vétérinaires utilisés lors de l’étude doivent faire l’objet d’une identification comprenant:

| a) | la composition; |
| --- | --- |

a)

la composition;

| b) | les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés; |
| --- | --- |

b)

les résultats des essais physiques et chimiques (teneur et pureté) du ou des lots concernés;

| c) | l’identification du lot. |
| --- | --- |

c)

l’identification du lot.

IIIa.3B2.   Déplétion des résidus

| 1) | Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l’animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le temps d’attente nécessaire pour garantir qu’aucun résidu susceptible de représenter un risque pour les consommateurs n’est présent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le statut actuel des limites maximales de résidus pour les composants du médicament vétérinaire chez les espèces cibles pertinentes doit être communiqué. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La teneur en résidus doit être déterminée à un nombre suffisant de points dans le temps après la dernière administration du médicament vétérinaire à l’animal soumis à l’essai. Les études chez les mammifères et les oiseaux doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD48 et aux autres lignes directrices pertinentes. Les études des résidus dans le miel doivent être effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD56, et les études de déplétion sur les espèces aquatiques conformément à la ligne directrice VICH LD57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Le temps d’attente préconisé doit être justifié sur la base de l’évaluation. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3B3.   Méthode d’analyse des résidus

| 1) | La ou les études de la déplétion des résidus, la ou les méthodes d’analyse et la ou leur validation sont effectuées conformément à la ligne directrice VICH LD49. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le bien-fondé de l’utilisation de la méthode d’analyse proposée doit être apprécié à la lumière de l’état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4.   
  Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

IIIa.4A.   Études précliniques

Les études précliniques ont pour but d’étudier l’innocuité et l’efficacité du produit chez l’animal de destination et sont exigées pour établir l’activité pharmacologique, les propriétés pharmacocinétiques, la dose et la fréquence, la résistance (le cas échéant) et la tolérance du produit chez l’animal de destination.

IIIa.4A1.   Pharmacologie

IIIa.4A1.1.   Pharmacodynamique

| 1) | Les effets pharmacodynamiques de la ou des substances actives incluses dans le médicament vétérinaire doivent être caractérisés. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Il convient de décrire de façon adéquate le mode d’action et les effets pharmacologiques qui sont à la base des applications pratiques préconisées, y compris les effets secondaires (le cas échéant). En général, il convient d’étudier les effets sur les principales fonctions organiques. Les résultats doivent être exprimés sous forme quantitative (à l’aide, par exemple, de courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l’activité est bien connue. Si une substance active est présentée comme ayant une activité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Il est nécessaire d’examiner toute incidence éventuelle des autres caractéristiques des produits (telles que la voie d’administration ou la formulation) sur l’activité pharmacologique de la substance active. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les techniques expérimentales, lorsqu’elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et leur validité doit être démontrée. Les données expérimentales sont présentées d’une manière claire et le résultat des éventuelles comparaisons statistiques doit être présenté. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une administration réitérée doit également être étudiée. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A1.2.   Pharmacocinétique

| 1) | Des données pharmacocinétiques fondamentales sur la substance active sont nécessaires dans le cadre de l’évaluation de la sécurité de l’animal de destination et de l’efficacité du médicament vétérinaire chez l’espèce de destination, en particulier s’il s’agit d’une nouvelle substance ou formulation. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les objectifs des études pharmacocinétiques chez l’espèce animale de destination peuvent être classés selon leur appartenance à quatre principaux domaines:






  a) | la description des caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales (à savoir, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion) de la substance active dans la formule; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la description des caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales (à savoir, l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion) de la substance active dans la formule;

| b) | l’étude de la relation entre le régime posologique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques; |
| --- | --- |

b)

l’étude de la relation entre le régime posologique, l’évolution de la concentration plasmatique et tissulaire dans le temps, et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques;

| c) | le cas échéant, la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre des espèces cibles différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur l’innocuité chez l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire; |
| --- | --- |

c)

le cas échéant, la comparaison des paramètres pharmacocinétiques entre des espèces cibles différentes et la recherche de différences d’espèces éventuelles ayant une incidence sur l’innocuité chez l’animal de destination et l’efficacité du médicament vétérinaire;

| d) | le cas échéant, la comparaison de la biodisponibilité à l’appui du rapprochement des informations d’innocuité et d’efficacité entre différents produits, formes pharmaceutiques, dosages ou voies d’administration, ou la comparaison de l’incidence des changements dans la fabrication ou la composition, y compris les formulations pilote et finale. |
| --- | --- |

d)

le cas échéant, la comparaison de la biodisponibilité à l’appui du rapprochement des informations d’innocuité et d’efficacité entre différents produits, formes pharmaceutiques, dosages ou voies d’administration, ou la comparaison de l’incidence des changements dans la fabrication ou la composition, y compris les formulations pilote et finale.

| 3) | Les études pharmacocinétiques chez l’animal de destination sont, par principe, nécessaires pour compléter les études pharmacodynamiques et contribuer à la détermination de régimes posologiques sûrs et efficaces (voie et site d’administration, dose, fréquence, nombre des administrations, etc.). Des études pharmacocinétiques additionnelles peuvent se révéler nécessaires pour déterminer des régimes posologiques en fonction de certains paramètres de la population. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Lorsque des études pharmacocinétiques ont été soumises dans le cadre de la troisième partie du dossier, il convient d’y faire référence. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Pour les associations fixes, voir section IV. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A2.   Développement d’une résistance et risque associé chez l’animal

| 1) | Pour les médicaments vétérinaires biologiques pertinents (par exemple, les substances ayant une activité antimicrobienne et antiparasitaire), il convient de fournir des informations sur la résistance courante (le cas échéant) et sur l’apparition éventuelle d’une résistance d’importance clinique pour l’indication revendiquée chez les animaux de destination. Si possible, des informations sur le ou les mécanismes de résistance, la base génétique moléculaire de la résistance, et le taux de transfert des déterminants de résistance sont présentées. S’il y a lieu, des informations sur la corésistance et sur la résistance croisée sont présentées. Il incombe au demandeur de proposer des mesures visant à limiter le développement d’une résistance lié à l’utilisation prévue du médicament vétérinaire chez les organismes présentant un intérêt clinique. |
| --- | --- |

1)

| 2) | La résistance jouant un rôle dans les risques pour l’homme doit être traitée dans la troisième partie du dossier. Le cas échéant, des références croisées doivent être faites aux données figurant dans la troisième partie du dossier. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A3.   Détermination de la dose et confirmation

| 1) | Il convient de fournir des données appropriées pour justifier la dose, la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement préconisés. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Pour les études menées dans des conditions de terrain, il convient de fournir les informations pertinentes décrites lors des études cliniques. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A4.   Tolérance chez l’animal de destination

| 1) | Il convient d’étudier la tolérance locale et systémique du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. Les études d’innocuité chez l’animal de destination ont pour objet de caractériser les signes d’intolérance et d’établir une marge de sécurité adéquate en utilisant la ou les voies d’administration préconisées. Il est possible d’y parvenir en augmentant la dose et/ou la durée du traitement. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Le ou les rapports d’études doivent comprendre des informations détaillées sur l’ensemble des effets pharmacologiques attendus et des effets indésirables. Les études d’innocuité chez l’animal de destination sont menées conformément aux lignes directrices de la VICH et aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. D’autres études précliniques et cliniques ainsi que des informations pertinentes extraites de la littérature publiée peuvent aussi fournir des informations sur l’innocuité chez les espèces cibles. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4B.   Essais cliniques

IIIa.4B1.   Principes généraux

| 1) | Les essais cliniques doivent être conçus, effectués et communiqués en tenant compte des lignes directrices de la VICH et des lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Les données issues d’essais cliniques menés en dehors de l’Union peuvent être prises en considération pour l’évaluation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché uniquement, si ces données sont suffisamment représentatives de la situation dans l’Union. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les données expérimentales telles que les essais prospectifs/pilotes, ou les résultats de démarches non expérimentales doivent être confirmés par des données obtenues dans des conditions de terrain normales, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les essais cliniques ont pour finalité d’examiner, dans des conditions de terrain, l’innocuité et l’efficacité d’un médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans des conditions normales d’élevage et/ou dans le cadre de bonnes pratiques vétérinaires. Ils doivent démontrer l’effet du médicament vétérinaire après administration à l’espèce cible prévue suivant le régime posologique et la ou les voies d’administration préconisés. La conception de l’essai doit viser à corroborer les indications et à prendre en considération les contre-indications éventuelles en fonction de l’espèce, de l’âge, de la race et du sexe, des modalités d’utilisation du médicament vétérinaire ainsi que de ses effets indésirables éventuels. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être réalisés conformément à un protocole d’essai détaillé. Pour les formulations destinées à être utilisées dans des essais cliniques vétérinaires dans l’Union, la mention «pour essai clinique vétérinaire uniquement» doit figurer bien en évidence et de façon indélébile sur l’étiquette. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Sauf justification contraire, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Les données d’efficacité obtenues avec le nouveau produit doivent être comparées avec celles concernant les espèces animales de destination ayant reçu un médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour les indications d’utilisation proposées chez les mêmes espèces animales de destination, ou un placebo, ou n’ayant été soumises à aucun traitement. Tous les résultats obtenus, qu’ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Sauf justification contraire, les principes statistiques établis conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence doivent être utilisés dans la conception du protocole ainsi que dans l’analyse et l’évaluation des essais cliniques. |
| --- | --- |

6)

IIIa.4B2.   Documentation

Il y a lieu d’inclure dans le dossier sur l’efficacité tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques, qu’ils soient favorables ou défavorables au médicament vétérinaire, afin de permettre une évaluation globale objective du rapport bénéfices/risques du produit.

IIIa.4B2.1.   Résultats des études précliniques

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats:

| a) | des essais démontrant l’activité pharmacologique; |
| --- | --- |

a)

des essais démontrant l’activité pharmacologique;

| b) | des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques responsables de l’effet thérapeutique; |
| --- | --- |

b)

des essais démontrant les mécanismes pharmacodynamiques responsables de l’effet thérapeutique;

| c) | des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique; |
| --- | --- |

c)

des essais démontrant le principal profil pharmacocinétique;

| d) | des essais démontrant l’innocuité chez l’animal de destination; |
| --- | --- |

d)

des essais démontrant l’innocuité chez l’animal de destination;

| e) | des essais visant à déterminer et à confirmer la dose (y compris la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement); |
| --- | --- |

e)

des essais visant à déterminer et à confirmer la dose (y compris la fréquence, la durée de traitement et l’éventuel intervalle de retraitement);

| f) | des essais et des recherches concernant la résistance, s’il y a lieu. |
| --- | --- |

f)

des essais et des recherches concernant la résistance, s’il y a lieu.

Si des résultats inattendus apparaissent au cours des essais, ces résultats doivent être suffisamment détaillés. En outre, tous les rapports d’études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants:

| a) | un résumé; |
| --- | --- |

a)

un résumé;

| b) | un protocole d’étude; |
| --- | --- |

b)

un protocole d’étude;

| c) | une description détaillée des objectifs, de la conception et de la mise en œuvre qui inclut les méthodes, les appareils et le matériel utilisés en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose et la voie d’administration ainsi que le schéma d’administration; |
| --- | --- |

c)

une description détaillée des objectifs, de la conception et de la mise en œuvre qui inclut les méthodes, les appareils et le matériel utilisés en précisant l’espèce, l’âge, le poids, le sexe, le nombre, la race ou la souche des animaux, l’identification des animaux, la dose et la voie d’administration ainsi que le schéma d’administration;

| d) | une analyse statistique des résultats; |
| --- | --- |

d)

une analyse statistique des résultats;

| e) | un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination. |
| --- | --- |

e)

un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’efficacité et à l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination.

Si l’une de ces données fait défaut, une justification doit être fournie.

IIIa.4B2.2.   Résultats des essais cliniques

Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d’observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n’est plus autorisé.

Pour chaque essai clinique, les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment:

| a) | le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe; |
| --- | --- |

a)

le nombre d’animaux témoins et traités individuellement ou collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;

| b) | le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; |
| --- | --- |

b)

le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

| c) | pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci:






  i) | n’ont reçu aucun traitement, |
| --- | --- | --- |

c)

pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci:

i)

n’ont reçu aucun traitement,

| ii) | ont reçu un placebo, |
| --- | --- |

ii)

ont reçu un placebo,

| iii) | ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour l’indication ou les indications proposées en vue d’une utilisation chez le même animal de destination, ou |
| --- | --- |

iii)

ont reçu un autre médicament vétérinaire autorisé dans l’Union qui a démontré un niveau acceptable d’efficacité et a été homologué pour l’indication ou les indications proposées en vue d’une utilisation chez le même animal de destination, ou

| iv) | ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente; |
| --- | --- |

iv)

ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente;

| d) | la fréquence des effets indésirables constatés; |
| --- | --- |

d)

la fréquence des effets indésirables constatés;

| e) | les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant; |
| --- | --- |

e)

les observations concernant l’incidence sur la performance des animaux, le cas échéant;

| f) | des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération; |
| --- | --- |

f)

des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d’élevage ou d’alimentation, de leur destination ou dont l’état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

| g) | une évaluation statistique des résultats. |
| --- | --- |

g)

une évaluation statistique des résultats.

L’expérimentateur principal doit dégager des conclusions générales sur l’efficacité et l’innocuité du médicament vétérinaire chez l’animal de destination dans les conditions d’utilisation envisagées, et fournir en particulier toute information sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d’autres médicaments vétérinaires ou additifs alimentaires, les précautions particulières d’emploi et les signes cliniques de surdosage, lorsqu’ils ont été observés.

SECTION IIIb

EXIGENCES RELATIVES AUX MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES IMMUNOLOGIQUES

Les exigences suivantes s’appliquent aux médicaments vétérinaires immunologiques tels que définis à l’article 4, paragraphe 5, sauf disposition contraire figurant à la section IV.

IIIb.1.   
  Première partie: résumé du dossier

Voir section I.

IIIb.2.   
  Deuxième partie: documentation sur la qualité (informations physico-chimiques, biologiques et microbiologiques)

IIIb.2.A.   Description du produit

IIIb.2A1.   Composition qualitative et quantitative

| 1) | Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description:






  a) | de la ou des substances actives; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de la ou des substances actives;

| b) | des composants des adjuvants; |
| --- | --- |

b)

des composants des adjuvants;

| c) | du ou des composants des autres excipients, quelle que soit leur nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.; |
| --- | --- |

c)

du ou des composants des autres excipients, quelle que soit leur nature ou la quantité mise en œuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc.;

| d) | des solvants de reconstitution. |
| --- | --- |

d)

des solvants de reconstitution.

| 2) | Ces données du point 1) sont complétées par tout renseignement utile sur le conditionnement primaire et, éventuellement, l’emballage extérieur ainsi que, le cas échéant, sur son mode de fermeture et les dispositifs avec lesquels le médicament vétérinaire immunologique sera utilisé ou administré et qui seront fournis avec le médicament. Si le dispositif n’est pas délivré avec le médicament vétérinaire immunologique, il y a lieu de fournir des informations pertinentes sur ce dispositif, lorsque cela s’avère nécessaire pour l’évaluation du produit. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments vétérinaires immunologiques, il faut entendre, sans préjudice de l’application des autres dispositions prévues à l’article 8:






  a) | pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l’un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée;

| b) | pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles; |
| --- | --- |

b)

pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé pouvant être accompagnée d’une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par l’indication de l’origine et du mode d’obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles;

| c) | pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté par la directive 2009/35/CE.

| 4) | Pour donner la «composition quantitative» des substances actives du médicament vétérinaire immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d’organismes, le contenu protéique spécifique, la masse, le nombre d’unités internationales (UI) ou d’unités d’activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l’adjuvant et les composants des excipients, la masse ou le volume de chacun d’eux, en tenant compte des détails figurant à la partie IIb.2B. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’une unité internationale d’activité biologique a été définie, il convient de l’utiliser. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Les unités d’activité biologique qui n’ont fait l’objet d’aucune publication seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l’activité de la substance, par exemple en mentionnant la quantité déterminée par titrage ou essai d’activité du produit final. |
| --- | --- |

6)

| 7) | La composition doit être donnée en quantités minimales et, le cas échéant, en quantités maximales. |
| --- | --- |

7)

IIIb.2A2.   Développement du produit

| 1) | Une explication doit être fournie concernant, entre autres:






  a) | le choix de la composition et le choix des composants, en particulier par rapport à leurs fonctions prévues et à leurs concentrations respectives; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

le choix de la composition et le choix des composants, en particulier par rapport à leurs fonctions prévues et à leurs concentrations respectives;

| b) | l’inclusion d’un conservateur dans la composition; |
| --- | --- |

b)

l’inclusion d’un conservateur dans la composition;

| c) | le conditionnement primaire et le caractère adéquat du récipient et de son système de fermeture utilisés pour conserver et utiliser le produit fini. Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables; |
| --- | --- |

c)

le conditionnement primaire et le caractère adéquat du récipient et de son système de fermeture utilisés pour conserver et utiliser le produit fini. Une étude sur l’interaction du produit fini et de l’emballage primaire est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu’il s’agit de préparations injectables;

| d) | l’éventuel conditionnement supplémentaire et l’emballage extérieur, le cas échéant; |
| --- | --- |

d)

l’éventuel conditionnement supplémentaire et l’emballage extérieur, le cas échéant;

| e) | les tailles d’emballage proposées en relation avec la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles; |
| --- | --- |

e)

les tailles d’emballage proposées en relation avec la voie d’administration proposée, la posologie et les espèces cibles;

| f) | les éventuels surdosages dans la formulation afin de garantir l’activité minimale/la teneur minimale en antigène à l’issue de la durée de conservation, accompagnés d’une justification; |
| --- | --- |

f)

les éventuels surdosages dans la formulation afin de garantir l’activité minimale/la teneur minimale en antigène à l’issue de la durée de conservation, accompagnés d’une justification;

| g) | la sélection du procédé de fabrication de la substance active et du produit fini; |
| --- | --- |

g)

la sélection du procédé de fabrication de la substance active et du produit fini;

| h) | les différences entre le ou les procédés de fabrication utilisés pour produire les lots utilisés dans les essais cliniques et le procédé décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché; |
| --- | --- |

h)

les différences entre le ou les procédés de fabrication utilisés pour produire les lots utilisés dans les essais cliniques et le procédé décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché;

| i) | lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies. |
| --- | --- |

i)

lorsqu’un test compagnon (par exemple un test diagnostique) est recommandé avec le produit fini, des informations pertinentes concernant ce test sont fournies.

| 2) | Cette explication est étayée par des données scientifiques relatives au développement du produit. |
| --- | --- |

2)

IIIb.2B.   Description du mode de fabrication

| 1) | La description du mode de fabrication jointe à la demande d’autorisation de mise sur le marché, en vertu de l’article 8, est énoncée de façon à donner une description satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre, y compris l’indication des étapes essentielles du processus de production. |
| --- | --- |

1)

| 2) | La description du procédé de fabrication comprend au minimum:






  a) | la mention des diverses étapes de la fabrication (y compris la production de l’antigène et les procédures de purification) accompagnée d’un graphique opérationnel permettant d’apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques d’effets indésirables associés au produit fini, tels qu’une contamination microbiologique; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

la mention des diverses étapes de la fabrication (y compris la production de l’antigène et les procédures de purification) accompagnée d’un graphique opérationnel permettant d’apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques d’effets indésirables associés au produit fini, tels qu’une contamination microbiologique;

| b) | en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini et sur la ou les tailles de lots commerciaux proposées doivent être fournies; |
| --- | --- |

b)

en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d’homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini. Des informations sur la manière dont un lot est défini et sur la ou les tailles de lots commerciaux proposées doivent être fournies;

| c) | une énumération de toutes les substances utilisées aux diverses étapes, y compris celles qui ne peuvent être retrouvées au cours de la fabrication; |
| --- | --- |

c)

une énumération de toutes les substances utilisées aux diverses étapes, y compris celles qui ne peuvent être retrouvées au cours de la fabrication;

| d) | une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés, y compris un exemple de lot de production représentatif; |
| --- | --- |

d)

une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés, y compris un exemple de lot de production représentatif;

| e) | une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués; |
| --- | --- |

e)

une liste des contrôles en cours de fabrication, y compris l’étape de la fabrication à laquelle ils sont effectués;

| f) | pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre. |
| --- | --- |

f)

pour les médicaments stériles, lorsque des conditions de stérilisation ne correspondant pas à la pharmacopée sont utilisées, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre.

| 3) | La validation de l’ensemble des méthodes de contrôle utilisées au cours de la fabrication doit être décrite et documentée, et les résultats doivent être fournis, sauf justification contraire. La validation des étapes clés ainsi que de l’ensemble du processus de production doit être démontrée, et les résultats obtenus sur trois lots consécutifs produits à l’aide de la méthode décrite doivent être fournis. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2C.   Production et contrôle des matières premières

| 1) | Pour l’application de la présente partie, il faut entendre par «matières premières» tous les composants utilisés dans la production du médicament vétérinaire immunologique. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les systèmes adjuvants prêts à l’emploi disponibles dans le commerce désignés par une marque ainsi que les milieux de culture utilisés pour la production de la substance active et consistant en plusieurs composants sont considérés comme une seule matière première. Néanmoins, il y a lieu de présenter la composition qualitative et quantitative dans la mesure où les autorités estiment que ces informations sont pertinentes pour déterminer la qualité du produit fini et les risques qui pourraient en résulter. |
| --- | --- |

2)

| 3) | En cas d’utilisation de matières d’origine animale pour la préparation de ces milieux de culture ou systèmes adjuvants, il convient d’indiquer l’espèce animale et le tissu utilisés, et la conformité avec les monographies pertinentes, y compris les monographies générales et les chapitres généraux, de la Pharmacopée européenne doit être démontrée. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Il appartient au demandeur de fournir une documentation démontrant que les matières premières, y compris le matériel souche, les banques cellulaires, les lots de sérum et les autres matières d’origine animale jouant un rôle dans la transmission des EST et la fabrication du médicament vétérinaire respectent les exigences de la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire, ainsi que les exigences de la monographie correspondante de la Pharmacopée européenne. Les certificats de conformité délivrés par la direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé, assortis d’un renvoi à la monographie concernée de la Pharmacopée européenne, peuvent être utilisés pour prouver la conformité. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Le dossier comprend les spécifications, les informations concernant les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première et les résultats obtenus sur un lot pour la totalité des composants utilisés, et il est présenté conformément aux exigences de la présente partie. |
| --- | --- |

5)

| 6) | En vue de prouver que les matières premières sont conformes à la spécification définie, il y a lieu de présenter des certificats d’analyse. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 2009/35/CE. |
| --- | --- |

7)

| 8) | L’utilisation d’antibiotiques au cours de la production et l’inclusion de conservateurs dans la composition du produit fini doivent être justifiées conformes à la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Pour les excipients nouveaux, à savoir l’excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans l’Union dans un médicament vétérinaire ou suivant une nouvelle voie d’administration, il y a lieu de fournir les détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles, en les accompagnant de références aux données d’innocuité cliniques et non cliniques. Pour les matières colorantes, les déclarations de conformité mentionnées à la partie II.2C2, points 3) et 4), sont jugées suffisantes. |
| --- | --- |

9)

IIIb.2C1.   Matières premières inscrites dans les pharmacopées

| 1) | Les monographies de la Pharmacopée européenne s’imposent pour toutes les matières premières y figurant, sauf justification appropriée. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Pour les autres substances, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le respect de sa pharmacopée nationale. |
| --- | --- |

2)

| 3) | La description des méthodes d’analyse peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en question. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. Si d’autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il convient de fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Au cas où une spécification, ou d’autres dispositions, d’une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée d’un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du demandeur de l’autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Les autorités responsables de la pharmacopée en question doivent être informées de l’insuffisance alléguée. |
| --- | --- |

5)

IIIb.2C2.   Matières premières non inscrites dans une pharmacopée

IIIb.2C2.1.   Matières premières d’origine biologique

| 1) | Ces produits doivent faire l’objet d’une monographie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Chaque fois que possible, la production de vaccins doit reposer sur un système de lot de semences et sur des banques cellulaires établies. Pour la production de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en des sérums, l’origine, l’état de santé général et l’état immunologique des animaux producteurs doivent être indiqués et des mélanges définis de matières premières doivent être utilisés. |
| --- | --- |

2)

| 3) | L’origine, notamment la région géographique, et l’historique des matières premières doivent être décrits et documentés. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d’expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle de la séquence d’ADN ou d’ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Lorsqu’il s’agit d’un médicament vétérinaire contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes, le volet de la demande consacré à la qualité doit également être accompagné des documents requis conformément à la directive 2001/18/CE. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Le matériel souche, notamment les banques cellulaires et le sérum brut destiné à la production d’antisérum, doit être soumis à des essais d’identification, et l’absence d’agents étrangers doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d’origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter:






  a) | une description détaillée de l’origine des matières premières; |
| --- | --- | --- |

7)

a)

une description détaillée de l’origine des matières premières;

| b) | une description détaillée de toute opération de traitement, purification et inactivation mise en œuvre, accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de production; |
| --- | --- |

b)

une description détaillée de toute opération de traitement, purification et inactivation mise en œuvre, accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de production;

| c) | une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit. |
| --- | --- |

c)

une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit.

| 8) | Si la présence d’agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être écarté ou traité de manière à réduire le risque de présence au moyen d’un traitement validé. Si, après traitement, la présence de tels agents est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit n’être utilisé que lorsque le traitement ultérieur du produit assure leur élimination et/ou inactivation; l’élimination ou l’inactivation de ces agents étrangers devra être démontrée. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Si des banques cellulaires sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n’ont subi aucune altération, jusqu’au plus grand nombre de passages utilisé pour la production. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Pour les vaccins vivants atténués, il convient de confirmer la stabilité des caractéristiques d’atténuation de la semence. À moins qu’une caractéristique spécifique ne soit associée à l’atténuation (par exemple marqueur génétique ou une stabilité thermique), cela est généralement confirmé par l’absence de réversion vers la virulence chez l’espèce animale de destination. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, s’il y a lieu, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre de faire pratiquer des essais de contrôle. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2C2.2.   Matières premières d’origine non biologique

Les matières premières d’origine non biologique doivent faire l’objet d’une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:

| a) | la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la section IIIb.2A1, point 3), est complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques; |
| --- | --- |

a)

la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la section IIIb.2A1, point 3), est complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques;

| b) | la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d’un article de la Pharmacopée européenne; |
| --- | --- |

b)

la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d’un article de la Pharmacopée européenne;

| c) | la fonction de la matière première; |
| --- | --- |

c)

la fonction de la matière première;

| d) | les méthodes d’identification; |
| --- | --- |

d)

les méthodes d’identification;

| e) | toute précaution particulière qu’il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation. |
| --- | --- |

e)

toute précaution particulière qu’il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, au besoin, les délais de conservation.

IIIb.2D.   Contrôles en cours de fabrication

| 1) | Le dossier comprend des renseignements relatifs aux contrôles effectués lors des étapes intermédiaires de la fabrication, en vue de s’assurer de l’uniformité de la fabrication et du produit fini. Des spécifications sont établies pour chaque contrôle et les méthodes d’analyse sont décrites. Sauf justification contraire, la validation des contrôles des paramètres jugés critiques pour le procédé de fabrication doit être fournie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l’inactivation et la détoxification doivent être contrôlées au cours de chaque opération de production, aussi rapidement que possible après la fin du procédé d’inactivation ou de détoxification et après la neutralisation le cas échéant, mais avant l’étape suivante de production. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Conformément aux dispositions de la directive 2010/63/UE et à la convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques, les essais sont effectués de façon à utiliser le nombre minimal d’animaux et à causer le moins de dommages durables, de douleurs, de souffrances et d’angoisse. Si possible, un essai alternatif in vitro est utilisé lorsque cela permet de remplacer ou de réduire le recours à des animaux ou de réduire la souffrance animale. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2E.   Contrôles du produit fini

| 1) | Pour tous les contrôles, les méthodes d’analyses du produit fini doivent être décrites d’une manière suffisamment détaillée pour l’évaluation de la qualité. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Lorsqu’il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d’essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de l’un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s’il était contrôlé conformément à ces monographies. La demande d’autorisation de mise sur le marché doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence des essais effectués sur le vaccin final en vrac, plutôt que sur le ou les lots préparés à partir de celui-ci s’il y a lieu. Les limites à la libération doivent être indiquées et justifiées. La validation des contrôles qui sont réalisés sur le produit fini doit être fournie. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Des informations sur l’établissement et le remplacement du matériau de référence doivent être fournies. Si plusieurs normes de référence ont été utilisées, un historique de qualification décrivant la manière dont la relation entre les différentes normes a été maintenue doit être fourni. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Le cas échéant, les références chimiques et biologiques de la Pharmacopée européenne doivent être utilisées. Si d’autres préparations et normes de référence sont utilisées, elles sont identifiées et décrites en détail. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Conformément aux dispositions de la directive 2010/63/UE et à la convention européenne sur la protection des animaux vertébrés utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins scientifiques, les essais sont effectués de façon à utiliser le nombre minimal d’animaux et à causer le moins de dommages durables, de douleurs, de souffrances et d’angoisse. Si possible, un essai alternatif in vitro est utilisé lorsque cela permet de remplacer ou de réduire le recours à des animaux ou de réduire la souffrance animale. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Caractéristiques générales du produit fini
  Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur l’apparence et sur les essais physiques ou chimiques, tels que la conductivité, le pH, la viscosité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications assorties de limites d’acceptation appropriées doivent être définies par le demandeur. |
| --- | --- |

6)

Les contrôles des caractéristiques générales portent, chaque fois que cela est possible, sur l’apparence et sur les essais physiques ou chimiques, tels que la conductivité, le pH, la viscosité, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications assorties de limites d’acceptation appropriées doivent être définies par le demandeur.

| 7) | Identification de la ou des substances actives
  À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d’identification spécifique doit être effectué. Le cas échéant, l’essai d’identification peut être combiné avec le contrôle du titre ou de la teneur des lots. |
| --- | --- |

7)

À chaque fois que cela est nécessaire, un essai d’identification spécifique doit être effectué. Le cas échéant, l’essai d’identification peut être combiné avec le contrôle du titre ou de la teneur des lots.

| 8) | Titre ou teneur des lots
  Il y a lieu de procéder à la quantification de la substance active dans chacun des lots, afin de démontrer que leur teneur ou leur titre permet de garantir leur innocuité et leur efficacité. |
| --- | --- |

8)

Il y a lieu de procéder à la quantification de la substance active dans chacun des lots, afin de démontrer que leur teneur ou leur titre permet de garantir leur innocuité et leur efficacité.

| 9) | Identification et dosage des adjuvants
  La quantité, la nature et les composants de l’adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

9)

La quantité, la nature et les composants de l’adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés, sauf justification contraire.

| 10) | Identification et dosage des composants de l’excipient
  Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l’excipient font, au minimum, l’objet d’une identification.
  Les conservateurs doivent obligatoirement faire l’objet d’un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l’excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur. |
| --- | --- |

10)

Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l’excipient font, au minimum, l’objet d’une identification.

Les conservateurs doivent obligatoirement faire l’objet d’un essai limite inférieur et supérieur. Tout autre composant de l’excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur.

| 11) | Essais de stérilité et de pureté
  L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et endotoxines bactériennes, le cas échéant) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne pour les produits administrés par voie parentérale. Pour les produits non liquides administrés par voie non-parentérale, moyennant une justification adéquate, la conformité avec une limite maximale de biocharge peut être acceptée en lieu et place d’un essai de stérilité.
  Des essais permettant de mettre en évidence l’absence de contamination par des agents étrangers ou d’autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire immunologique, la méthode et les conditions de fabrication. Il y a lieu de suivre une approche fondée sur les risques afin de démontrer l’absence d’agents étrangers, tels que décrits dans la Pharmacopée européenne. |
| --- | --- |

11)

L’absence d’agents étrangers (bactéries, mycoplasmes, champignons et endotoxines bactériennes, le cas échéant) doit être démontrée conformément à la Pharmacopée européenne pour les produits administrés par voie parentérale. Pour les produits non liquides administrés par voie non-parentérale, moyennant une justification adéquate, la conformité avec une limite maximale de biocharge peut être acceptée en lieu et place d’un essai de stérilité.

Des essais permettant de mettre en évidence l’absence de contamination par des agents étrangers ou d’autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament vétérinaire immunologique, la méthode et les conditions de fabrication. Il y a lieu de suivre une approche fondée sur les risques afin de démontrer l’absence d’agents étrangers, tels que décrits dans la Pharmacopée européenne.

| 12) | Humidité résiduelle
  L’humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé. |
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12)

L’humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé.

| 13) | Volume de remplissage
  Il convient d’effectuer les essais adéquats en vue de démontrer le volume de remplissage correct. |
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13)

Il convient d’effectuer les essais adéquats en vue de démontrer le volume de remplissage correct.

IIIb.2F.   Constance entre les lots

Afin de garantir une qualité constante du produit d’un lot à l’autre et de prouver la conformité avec les spécifications, il convient de fournir un protocole complet portant sur trois lots consécutifs représentatifs de la production de routine et indiquant les résultats de l’ensemble des essais effectués au cours de la production et sur le produit fini. Les données de constance concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques.

IIIb.2G.   Essais de stabilité

| 1) | Les essais de stabilité couvrent la stabilité de la substance active et du produit fini, y compris le ou les solvants s’il y a lieu. |
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1)

| 2) | Il y a lieu de décrire les essais entrepris pour corroborer la durée de conservation, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de conservation proposée pour la substance active et le produit fini. Ces essais doivent toujours être des études en temps réel.
  Si les produits intermédiaires obtenus aux différents stades du processus de fabrication sont conservés, les conditions et la durée de conservation prévues doivent être adéquatement justifiées sur la base des données de stabilité disponibles. |
| --- | --- |

2)

Si les produits intermédiaires obtenus aux différents stades du processus de fabrication sont conservés, les conditions et la durée de conservation prévues doivent être adéquatement justifiées sur la base des données de stabilité disponibles.

| 3) | Les essais de stabilité sur le produit fini doivent porter sur au moins trois lots représentatifs produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces essais comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique réalisés à intervalles réguliers sur le produit fini jusqu’à trois mois après la fin revendiquée de la durée de conservation. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de conservation proposée dans toutes les conditions de conservation proposées. Les résultats obtenus lors de l’étude de stabilité doivent être pris en considération au moment de définir les spécifications appropriées de la formulation et de la libération pour garantir la conformité du produit avec la durée de conservation revendiquée. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Dans le cas de produits administrés dans des aliments pour animaux, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de conservation du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d’emploi préconisé. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Lorsqu’un produit fini doit être reconstitué avant administration ou est administré (dilué) dans de l’eau potable, il convient de préciser la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d’emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l’appui de la durée de conservation proposée pour le produit reconstitué. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Les données de stabilité concernant des associations médicamenteuses peuvent être utilisées, moyennant une justification adéquate, pour les produits dérivés contenant un ou plusieurs composants identiques. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Pour les récipients contenant plusieurs doses, la durée de conservation du produit après un premier prélèvement ou une première ouverture doit être justifiée, le cas échéant, par des données de stabilité, et des spécifications concernant la durée de conservation en cours d’utilisation doivent être définies. |
| --- | --- |

8)

| 9) | L’efficacité de tout système de conservation doit être démontrée. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Des informations sur l’efficacité des conservateurs présents dans d’autres médicaments vétérinaires immunologiques similaires produits par le même fabricant peuvent suffire. |
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10)

| 11) | Si des substances actives sont conservées, les conditions et la durée de conservation prévues doivent être définies sur la base des données de stabilité. Ces données peuvent être obtenues en testant les substances actives elles-mêmes ou au moyen d’essais appropriés sur le produit fini. |
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11)

IIIb.2H.   Autres informations

Les informations relatives à la qualité du médicament vétérinaire immunologique non couvertes par la présente section peuvent être incluses dans le dossier.

IIIb.3.   Troisième partie: documentation sur l’innocuité (essais d’innocuité et études des résidus)

IIIb.3A.   Exigences générales

| 1) | La documentation sur l’innocuité doit permettre d’évaluer:






  a) | l’innocuité du médicament vétérinaire immunologique lorsqu’il est administré aux espèces cibles et les éventuels effets indésirables susceptibles de se produire dans les conditions d’emploi prévues; ces effets indésirables doivent être appréciés par rapport aux bénéfices potentiels du médicament; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

l’innocuité du médicament vétérinaire immunologique lorsqu’il est administré aux espèces cibles et les éventuels effets indésirables susceptibles de se produire dans les conditions d’emploi prévues; ces effets indésirables doivent être appréciés par rapport aux bénéfices potentiels du médicament;

| b) | les éventuels effets nocifs pour l’homme des résidus du médicament vétérinaire ou de la substance dans les denrées alimentaires obtenues à partir des animaux traités; |
| --- | --- |

b)

les éventuels effets nocifs pour l’homme des résidus du médicament vétérinaire ou de la substance dans les denrées alimentaires obtenues à partir des animaux traités;

| c) | les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal; |
| --- | --- |

c)

les dangers pour l’homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament vétérinaire, par exemple au moment de l’administration à l’animal;

| d) | les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement. |
| --- | --- |

d)

les risques éventuels auxquels l’emploi du médicament vétérinaire expose l’environnement.

| 2) | Des études précliniques doivent être réalisées conformément aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL).
  Les études non conformes aux BPL peuvent être acceptées pour les études portant sur les espèces auxquelles le médicament n’est pas destiné ainsi que pour les études d’évaluation des propriétés immunologiques, biologiques ou génétiques des souches vaccinales, dans des conditions adéquatement contrôlées. Les autres écarts doivent être justifiés. |
| --- | --- |

2)

Les études non conformes aux BPL peuvent être acceptées pour les études portant sur les espèces auxquelles le médicament n’est pas destiné ainsi que pour les études d’évaluation des propriétés immunologiques, biologiques ou génétiques des souches vaccinales, dans des conditions adéquatement contrôlées. Les autres écarts doivent être justifiés.

| 3) | Tous les essais d’innocuité doivent être effectués conformément à un protocole détaillé, qui a fait l’objet d’une réflexion approfondie. Ce protocole doit être consigné par écrit avant le début de l’essai. Le bien-être des animaux soumis aux essais doit faire l’objet d’un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l’élaboration de tout protocole expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais. |
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3)

| 4) | Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d’une manière systématique à l’organisation et à la conduite des essais, à la collecte des données ainsi qu’à la documentation et à la vérification des essais d’innocuité, sont exigées. |
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4)

| 5) | Les essais cliniques (essais sur le terrain) doivent être menés conformément aux principes établis des bonnes pratiques cliniques (BPC). Les écarts doivent être justifiés. |
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5)

| 6) | Les études d’innocuité doivent être conformes aux exigences applicables de la Pharmacopée européenne. Les écarts doivent être justifiés. |
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6)

| 7) | Les études d’innocuité doivent être pratiquées sur l’espèce de destination. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d’innocuité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d’autorisation. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Pour les essais en laboratoire décrits dans les sections B.1, B.2 et B.3, la dose de médicament vétérinaire doit contenir le titre maximal, la teneur maximale en antigène ou l’activité maximale. Si nécessaire, la concentration de l’antigène peut être adaptée pour obtenir la dose requise. |
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8)

| 9) | L’innocuité d’un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d’animaux de destination pour laquelle son utilisation est recommandée, pour chaque voie et chaque mode d’administration recommandés et en appliquant le calendrier d’administration préconisé. Le scénario le plus défavorable pour la voie et la méthode d’administration peut être utilisé si cela se justifie sur le plan scientifique. |
| --- | --- |

9)

| 10) | En cas de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en des organismes vivants, des exigences particulières figurent au point B.6. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Les renseignements et les documents qui doivent accompagner la demande d’autorisation de mise sur le marché doivent être présentés conformément aux exigences relatives aux études précliniques et aux essais cliniques décrites dans les sections IIIb.4B, point 4), et IIIb.4C, point 3). |
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11)

IIIb.3B.   Études précliniques

| 1) | Innocuité de l’administration d’une dose
  Le médicament vétérinaire immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies et chacun des modes d’administration recommandés à des animaux appartenant à chacune des espèces et chacune des catégories pertinentes (par exemple, âge minimal, animaux gravides, le cas échéant) auxquelles il est destiné.
  Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement jusqu’à ce qu’aucune réaction ne soit plus prévisible, mais en tout état de cause pendant 14 jours au moins après la dernière administration. Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique qu’à l’échelle microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
  Cette étude peut faire partie de l’étude par administration réitérée requise au titre du point 3 ou être omise si les résultats de l’étude de surdose requise au titre du point 2 n’ont révélé aucun signe majeur de réaction locale ou systémique. En cas d’omission, les réactions systémiques ou locales observées dans l’étude de surdose doivent servir de base à la description de l’innocuité du produit dans le résumé des caractéristiques du produit. |
| --- | --- |

1)

Le médicament vétérinaire immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies et chacun des modes d’administration recommandés à des animaux appartenant à chacune des espèces et chacune des catégories pertinentes (par exemple, âge minimal, animaux gravides, le cas échéant) auxquelles il est destiné.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement jusqu’à ce qu’aucune réaction ne soit plus prévisible, mais en tout état de cause pendant 14 jours au moins après la dernière administration. Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique qu’à l’échelle microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

Cette étude peut faire partie de l’étude par administration réitérée requise au titre du point 3 ou être omise si les résultats de l’étude de surdose requise au titre du point 2 n’ont révélé aucun signe majeur de réaction locale ou systémique. En cas d’omission, les réactions systémiques ou locales observées dans l’étude de surdose doivent servir de base à la description de l’innocuité du produit dans le résumé des caractéristiques du produit.

| 2) | Innocuité de l’administration d’une surdose
  Seuls les médicaments vétérinaires immunologiques vivants doivent être soumis à des essais de surdose.
  Une surdose de médicament vétérinaire immunologique, qui consiste normalement en dix doses, doit être administrée par chaque voie et selon chaque mode d’administration recommandés à des animaux appartenant aux catégories les plus sensibles des espèces cibles, à moins que le choix des voies les plus sensibles parmi plusieurs voies d’administration similaires ne se justifie. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés par injection, les doses ainsi que la ou les voies et le ou les modes d’administration doivent être choisis en fonction du volume maximal susceptible d’être administré sur une zone d’injection unique.
  Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement pendant 14 jours au moins après l’administration. D’autres critères, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.
  Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique qu’à l’échelle microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal, si cela n’a pas été fait dans le cadre du point 1. |
| --- | --- |

2)

Seuls les médicaments vétérinaires immunologiques vivants doivent être soumis à des essais de surdose.

Une surdose de médicament vétérinaire immunologique, qui consiste normalement en dix doses, doit être administrée par chaque voie et selon chaque mode d’administration recommandés à des animaux appartenant aux catégories les plus sensibles des espèces cibles, à moins que le choix des voies les plus sensibles parmi plusieurs voies d’administration similaires ne se justifie. Pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés par injection, les doses ainsi que la ou les voies et le ou les modes d’administration doivent être choisis en fonction du volume maximal susceptible d’être administré sur une zone d’injection unique.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement pendant 14 jours au moins après l’administration. D’autres critères, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

Des observations minutieuses, tant à l’échelle macroscopique qu’à l’échelle microscopique, de la zone où a été effectuée l’injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l’animal, si cela n’a pas été fait dans le cadre du point 1.

| 3) | Innocuité de l’administration réitérée d’une dose
  Pour les médicaments vétérinaires immunologiques devant être administrés à plusieurs reprises, dans le cadre d’un plan d’administration de base, une étude de l’administration réitérée d’une dose est nécessaire pour mettre en évidence tout effet indésirable résultant d’une telle administration.
  Les essais doivent être pratiqués sur les catégories les plus sensibles des espèces cibles (telles que certaines souches ou certains groupes d’âge) en utilisant la voie et le mode d’administration recommandés.
  Le nombre d’administrations ne doit pas être inférieur au nombre maximal recommandé; pour les vaccins, ce nombre tient compte du nombre d’administrations nécessaires pour la vaccination primaire et la première revaccination.
  L’intervalle entre les administrations peut être plus court que celui revendiqué dans le résumé des caractéristiques du produit. L’intervalle choisi doit être justifié en ce qui concerne les conditions d’emploi proposées.
  Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement pendant 14 jours au moins après la dernière administration. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés. |
| --- | --- |

3)

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques devant être administrés à plusieurs reprises, dans le cadre d’un plan d’administration de base, une étude de l’administration réitérée d’une dose est nécessaire pour mettre en évidence tout effet indésirable résultant d’une telle administration.

Les essais doivent être pratiqués sur les catégories les plus sensibles des espèces cibles (telles que certaines souches ou certains groupes d’âge) en utilisant la voie et le mode d’administration recommandés.

Le nombre d’administrations ne doit pas être inférieur au nombre maximal recommandé; pour les vaccins, ce nombre tient compte du nombre d’administrations nécessaires pour la vaccination primaire et la première revaccination.

L’intervalle entre les administrations peut être plus court que celui revendiqué dans le résumé des caractéristiques du produit. L’intervalle choisi doit être justifié en ce qui concerne les conditions d’emploi proposées.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou systémique sont recherchés quotidiennement pendant 14 jours au moins après la dernière administration. D’autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

| 4) | Étude de la fonction reproductrice
  Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée lorsque le médicament vétérinaire immunologique est destiné à être employé sur des animaux gravides ou des oiseaux de ponte, et chaque fois que les données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque.
  La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée ainsi que la voie et le mode d’administration les plus sensibles.
  Pour les médicaments vétérinaires immunologiques dont l’utilisation est recommandée chez les animaux gravides, l’étude de la fonction reproductrice doit couvrir l’innocuité de l’administration pendant toute la période de gestation ou pendant la période spécifique, au cours de la période de gestation, pendant laquelle le produit est destiné à être employé.
  La période d’observation doit être étendue à la parturition afin d’étudier les éventuels effets nocifs sur la descendance, y compris les effets tératogènes et abortifs.
  Ces études peuvent faire partie des études d’innocuité décrites aux points 1, 2 et 3 ou des essais sur le terrain visés à la section IIIb.3C. |
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4)

Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée lorsque le médicament vétérinaire immunologique est destiné à être employé sur des animaux gravides ou des oiseaux de ponte, et chaque fois que les données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque.

La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée ainsi que la voie et le mode d’administration les plus sensibles.

Pour les médicaments vétérinaires immunologiques dont l’utilisation est recommandée chez les animaux gravides, l’étude de la fonction reproductrice doit couvrir l’innocuité de l’administration pendant toute la période de gestation ou pendant la période spécifique, au cours de la période de gestation, pendant laquelle le produit est destiné à être employé.

La période d’observation doit être étendue à la parturition afin d’étudier les éventuels effets nocifs sur la descendance, y compris les effets tératogènes et abortifs.

Ces études peuvent faire partie des études d’innocuité décrites aux points 1, 2 et 3 ou des essais sur le terrain visés à la section IIIb.3C.

| 5) | Examen des fonctions immunologiques
  Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d’avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l’animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques. |
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5)

Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d’avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l’animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques.

| 6) | Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants |
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6)

1)   Diffusibilité de la souche vaccinale

La diffusibilité de la souche vaccinale par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l’espèce de destination doit être étudiée en utilisant la voie d’administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d’étudier la diffusibilité de la souche à des espèces animales auxquelles le médicament n’est pas destiné, mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant. Une évaluation du nombre de passages entre animaux susceptibles de se produire dans des conditions d’emploi normales ainsi que des conséquences potentielles doit être fournie.

2)   Dissémination dans le corps de l’animal vacciné

La présence de l’organisme doit, selon le cas, être recherchée dans les fèces, l’urine, le lait, les œufs ainsi que dans les sécrétions nasales et orales, entre autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l’animal en insistant sur les endroits dans lesquels s’effectue préférentiellement la réplication de l’organisme en question. En ce qui concerne les vaccins vivants prévus pour lutter contre les zoonoses au sens de la directive 2003/99/CE du Parlement européen et du Conseil et destinés à des animaux producteurs d’aliments, ces études doivent tout particulièrement prendre en considération la persistance de l’organisme sur la zone d’injection.

3)   Augmentation de la virulence

Il y a lieu d’étudier l’augmentation de la virulence ou la réversion vers l’état de virulence sur la semence primaire. Si la semence primaire n’est pas disponible en quantité suffisante, il convient d’étudier la semence utilisée pour la production à partir de laquelle le nombre de passages a été le plus faible. Le recours à un nombre de passages différent doit être justifié. La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie et le mode d’administration pour lesquels la probabilité d’une augmentation de la virulence indicative d’une réversion vers la virulence est la plus forte. Il y a lieu d’effectuer des passages successifs sur cinq groupes d’animaux de destination, à moins qu’un nombre de passages plus important ne se justifie ou que l’organisme ne disparaisse plus tôt des animaux soumis aux essais. Lorsque l’organisme n’a pas la capacité de se répliquer adéquatement, il convient de réaliser autant de passages que possible chez l’espèce cible.

4)   Propriétés biologiques de la souche vaccinale

D’autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche vaccinale (par exemple, le neurotropisme).

Pour les vaccins contenant un ou plusieurs organismes génétiquement modifiés, lorsque le produit d’un gène étranger est incorporé à la souche en tant que protéine structurelle, le risque d’altération du tropisme ou de la virulence de la souche doit être examiné et, si nécessaire, des essais spécifiques doivent être menés.

5)   Recombinaison ou réarrangement génomique des souches

La probabilité qu’il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d’autres souches doit être évaluée et les conséquences d’un tel événement doivent être examinées.

| 7) | Sécurité de l’utilisateur
  La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections IIIb.3A et IIIb.3B et met ces effets en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.
  La sécurité de l’utilisateur est traitée conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. |
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7)

La présente section comprend un examen des effets observés dans les sections IIIb.3A et IIIb.3B et met ces effets en rapport avec le type et l’ampleur de l’exposition humaine au produit, en vue de la formulation d’avertissements appropriés à l’utilisateur et d’autres mesures de gestion des risques.

La sécurité de l’utilisateur est traitée conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence.

| 8) | Interactions
  S’il existe une déclaration de compatibilité avec d’autres médicaments vétérinaires dans le résumé des caractéristiques du produit, il y a lieu d’examiner l’innocuité de l’association. Toute autre interaction connue avec des médicaments vétérinaires doit être décrite. |
| --- | --- |

8)

S’il existe une déclaration de compatibilité avec d’autres médicaments vétérinaires dans le résumé des caractéristiques du produit, il y a lieu d’examiner l’innocuité de l’association. Toute autre interaction connue avec des médicaments vétérinaires doit être décrite.

IIIb.3C.   Essais cliniques

Sauf justification contraire, il convient de compléter les résultats des études précliniques par des données issues d’essais cliniques, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’innocuité comme l’efficacité peuvent être étudiées au cours des mêmes essais cliniques.

IIIb.3D.   Évaluation des risques pour l’environnement

| 1) | Il convient de mener une évaluation des risques pour l’environnement afin d’apprécier les effets nocifs éventuels que l’utilisation du médicament vétérinaire pourrait avoir sur l’environnement et d’identifier les risques liés à ces effets. L’évaluation doit également rechercher toutes les précautions d’emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques. |
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1)

| 2) | Cette évaluation se déroule en deux étapes. La première étape de l’évaluation est obligatoire dans tous les cas. Il y a lieu de fournir les détails de l’évaluation conformément aux lignes directrices publiées par l’Agence. Il convient d’indiquer l’exposition éventuelle de l’environnement au produit et le niveau de risque associé à une telle exposition, en accordant une attention particulière aux aspects suivants:






  a) | les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé; |
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2)

a)

les espèces animales de destination et le mode d’utilisation proposé;

| b) | la voie et le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes; |
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b)

la voie et le mode d’administration, notamment la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes;

| c) | l’excrétion ou la sécrétion éventuelle du produit et de ses substances actives dans l’environnement par les animaux traités ainsi que leur persistance dans ces excrétions ou sécrétions; |
| --- | --- |

c)

l’excrétion ou la sécrétion éventuelle du produit et de ses substances actives dans l’environnement par les animaux traités ainsi que leur persistance dans ces excrétions ou sécrétions;

| d) | l’élimination des déchets ou des produits non utilisés. |
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d)

l’élimination des déchets ou des produits non utilisés.

| 3) | Dans le cas de souches vaccinales vivantes susceptibles d’être zoonotiques, le risque pour l’homme doit être évalué. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Si les conclusions de la première étape font apparaître un risque pertinent potentiel pour l’environnement dû au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape, au cours de laquelle il évalue le ou les risques potentiels que le médicament vétérinaire pourrait présenter pour l’environnement. À chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires doivent être effectuées sur l’incidence du produit (sol, eau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n’est pas destiné). |
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4)

| 5) | Pour les vaccins à ADN, une préoccupation particulière en matière de sécurité est le risque potentiel de migration de l’ADN vers les tissus gonadiques et le transfert potentiel d’ADN aux cellules germinales des animaux mâles et femelles vaccinés et, partant, sa transmission potentielle à leur progéniture. Le demandeur évalue et examine le ou les risques potentiels que de tels médicaments vétérinaires immunologiques sont susceptibles de poser pour la santé humaine et pour l’environnement (y compris la faune et la flore). Si un ou plusieurs risques potentiels sont recensés, il y a lieu de mener des recherches sur l’incidence du vaccin en fonction de son utilisation chez les animaux de compagnie ou chez les animaux producteurs d’aliments afin d’apporter des informations à ce sujet. |
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5)

IIIb.3E.   Évaluation requise pour les médicaments vétérinaires contenant un organisme génétiquement modifié ou consistant en de tels organismes

| 1) | Lorsqu’il s’agit de médicaments vétérinaires contenant des organismes génétiquement modifiés (OGM) ou consistant en de tels organismes, la demande doit également être accompagnée des documents requis par l’article 2 et la partie C de la directive 2001/18/CE et par les lignes directrices spécifiques concernant les OGM. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Les effets indésirables potentiels sur la santé humaine et sur l’environnement, qui peuvent survenir à travers le transfert de gènes des OGM à d’autres organismes ou à la suite de modifications génétiques, doivent être correctement appréciés au cas par cas. L’objectif de cette évaluation des risques pour l’environnement est de déceler et d’évaluer les effets indésirables potentiels directs et indirects, immédiats ou différés, des OGM sur la santé humaine et sur l’environnement (y compris la faune et la flore). Elle doit être réalisée conformément aux principes de l’annexe II de la directive 2001/18/CE. |
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2)

IIIb.3F.   Étude des résidus à inclure dans les études précliniques

| 1) | Il n’est généralement pas nécessaire d’étudier les résidus dans le cas des médicaments vétérinaires immunologiques. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Lorsque des antibiotiques, des adjuvants, des conservateurs ou tout autre excipient entrent dans la fabrication des médicaments vétérinaires immunologiques destinés aux animaux producteurs d’aliments et/ou sont inclus dans la formulation finale, il convient de tenir compte du fait qu’il est possible que le consommateur soit exposé à des résidus dans les denrées alimentaires dérivées des animaux traités, et de la conformité avec la législation relative aux LMR. Les implications en matière de sécurité pour le consommateur qui découlent de leur présence potentielle dans le produit fini doivent être abordées. |
| --- | --- |

2)

| 3) | En ce qui concerne les vaccins vivants contre des zoonoses bien établies, outre les études de dissémination, la détermination de la présence d’organismes vaccinaux résiduels sur la zone d’injection peut être requise. Les effets de tels résidus doivent être étudiés s’il y a lieu. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Un temps d’attente doit être proposé, dont le bien-fondé doit être apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus. |
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4)

IIIb.4.   
  Quatrième partie: documentation sur l’efficacité [études précliniques et essai(s) clinique(s)]

IIIb.4A.   Exigences générales

| 1) | Les exigences générales suivantes doivent être respectées:






  a) | les études d’efficacité doivent être conformes aux exigences générales de la Pharmacopée européenne. Les écarts doivent être justifiés; |
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1)

a)

les études d’efficacité doivent être conformes aux exigences générales de la Pharmacopée européenne. Les écarts doivent être justifiés;

| b) | le paramètre primaire sur lequel repose la détermination de l’efficacité doit être défini par l’expérimentateur au moment de la conception de l’étude et ne doit pas être modifié une fois l’étude terminée; |
| --- | --- |

b)

le paramètre primaire sur lequel repose la détermination de l’efficacité doit être défini par l’expérimentateur au moment de la conception de l’étude et ne doit pas être modifié une fois l’étude terminée;

| c) | l’analyse statistique prévue doit être décrite en détail dans les protocoles d’étude; |
| --- | --- |

c)

l’analyse statistique prévue doit être décrite en détail dans les protocoles d’étude;

| d) | le choix des antigènes ou des souches vaccinales doit être justifié par des données épizoologiques; |
| --- | --- |

d)

le choix des antigènes ou des souches vaccinales doit être justifié par des données épizoologiques;

| e) | les essais d’efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais contrôlés, comportant des animaux témoins non traités, à moins que cela ne se justifie pas pour des raisons de bien-être animal et que l’efficacité puisse être démontrée autrement. |
| --- | --- |

e)

les essais d’efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais contrôlés, comportant des animaux témoins non traités, à moins que cela ne se justifie pas pour des raisons de bien-être animal et que l’efficacité puisse être démontrée autrement.

| 2) | De manière générale, les études précliniques sont étayées par des essais réalisés dans des conditions de terrain.
  Lorsque les études précliniques corroborent totalement les revendications contenues dans le résumé des caractéristiques du produit, les essais réalisés dans des conditions de terrain ne sont pas requis.
  Sauf justification contraire, il convient de compléter les résultats des études précliniques par des données issues d’essais cliniques, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’innocuité comme l’efficacité peuvent être étudiées au cours des mêmes essais cliniques. |
| --- | --- |

2)

Lorsque les études précliniques corroborent totalement les revendications contenues dans le résumé des caractéristiques du produit, les essais réalisés dans des conditions de terrain ne sont pas requis.

Sauf justification contraire, il convient de compléter les résultats des études précliniques par des données issues d’essais cliniques, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’innocuité comme l’efficacité peuvent être étudiées au cours des mêmes essais cliniques.

| 3) | Tous les essais doivent être suffisamment détaillés afin d’être correctement évalués par les autorités compétentes. La validité de l’ensemble des méthodes utilisées dans l’essai doit être démontrée. |
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3)

| 4) | Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu’ils soient favorables ou défavorables au demandeur:






  a) | l’efficacité d’un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d’animaux de destination pour laquelle son utilisation est recommandée, pour chaque voie et chaque mode d’administration recommandés et en appliquant le calendrier d’administration préconisé. Sauf justification contraire, le commencement et la durée de l’immunité doivent être établis et étayés par des essais; |
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4)

a)

l’efficacité d’un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d’animaux de destination pour laquelle son utilisation est recommandée, pour chaque voie et chaque mode d’administration recommandés et en appliquant le calendrier d’administration préconisé. Sauf justification contraire, le commencement et la durée de l’immunité doivent être établis et étayés par des essais;

| b) | le cas échéant, l’influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l’efficacité d’un vaccin lorsqu’il est administré à des animaux à un âge auquel l’immunité maternelle est encore présente doit être appréciée d’une manière appropriée; |
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b)

le cas échéant, l’influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l’efficacité d’un vaccin lorsqu’il est administré à des animaux à un âge auquel l’immunité maternelle est encore présente doit être appréciée d’une manière appropriée;

| c) | pour les médicaments vétérinaires immunologiques plurivalents et combinés, l’efficacité de chacun des composants doit être démontrée. S’il est préconisé d’administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il convient de prouver l’efficacité de l’association au moyen d’études appropriées. Toute interaction connue avec d’autres médicaments vétérinaires doit être décrite; |
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c)

pour les médicaments vétérinaires immunologiques plurivalents et combinés, l’efficacité de chacun des composants doit être démontrée. S’il est préconisé d’administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il convient de prouver l’efficacité de l’association au moyen d’études appropriées. Toute interaction connue avec d’autres médicaments vétérinaires doit être décrite;

| d) | chaque fois qu’un médicament fait partie d’un plan de vaccination recommandé par le demandeur, il y a lieu de démontrer l’effet activateur ou amplificateur ou la contribution du médicament vétérinaire immunologique à l’efficacité du plan dans son ensemble; |
| --- | --- |

d)

chaque fois qu’un médicament fait partie d’un plan de vaccination recommandé par le demandeur, il y a lieu de démontrer l’effet activateur ou amplificateur ou la contribution du médicament vétérinaire immunologique à l’efficacité du plan dans son ensemble;

| e) | la dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d’efficacité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d’autorisation; |
| --- | --- |

e)

la dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée et le lot utilisé pour les essais d’efficacité doit être prélevé dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la deuxième partie de la demande d’autorisation;

| f) | pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d’interpréter les réactions au produit; |
| --- | --- |

f)

pour les médicaments vétérinaires immunologiques administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d’interpréter les réactions au produit;

| g) | en ce qui concerne les vaccins ayant pour but de distinguer les animaux vaccinés des animaux infectés (vaccins marqueurs), et pour lesquels les allégations d’efficacité s’appuient sur des tests diagnostiques in vitro, il y a lieu de fournir des données suffisantes sur ces tests pour permettre une appréciation adéquate des allégations liées aux propriétés des marqueurs. |
| --- | --- |

g)

en ce qui concerne les vaccins ayant pour but de distinguer les animaux vaccinés des animaux infectés (vaccins marqueurs), et pour lesquels les allégations d’efficacité s’appuient sur des tests diagnostiques in vitro, il y a lieu de fournir des données suffisantes sur ces tests pour permettre une appréciation adéquate des allégations liées aux propriétés des marqueurs.

IIIb.4B.   Études précliniques

| 1) | L’efficacité du médicament doit en principe être démontrée dans des conditions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l’animal de destination une épreuve par provocation après administration du médicament vétérinaire immunologique dans les conditions d’utilisation préconisées. Dans la mesure du possible, les conditions dans lesquelles la provocation est réalisée doivent refléter les conditions d’infection naturelles. Il convient de fournir des précisions sur la souche utilisée pour la provocation et sur sa pertinence. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Pour les vaccins vivants, le produit utilisé pour les essais d’efficacité doit provenir d’un lot ou de lots contenant le titre minimal ou la teneur minimale. Pour les autres produits, il convient d’utiliser des produits provenant de lots contenant la teneur active ou l’activité minimale prévue à la fin de la période de validité, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Si possible, le type de réaction immunitaire (à médiation cellulaire/humorale, locale/générale, classe d’immunoglobulines) induite par l’administration du médicament vétérinaire immunologique à l’animal de destination par la voie d’administration recommandée doit être indiqué et documenté. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Pour toute étude préclinique, il convient de présenter:






  a) | un résumé; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

un résumé;

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire relative aux études précliniques, s’il y a lieu; |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques de laboratoire relative aux études précliniques, s’il y a lieu;

| c) | le nom de l’organisme qui a réalisé l’étude; |
| --- | --- |

c)

le nom de l’organisme qui a réalisé l’étude;

| d) | un protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l’espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d’environnement et d’alimentation adoptées en précisant, entre autres, s’ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ou d’anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le schéma et les dates d’administration et une description des méthodes statistiques utilisées; |
| --- | --- |

d)

un protocole expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l’espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d’environnement et d’alimentation adoptées en précisant, entre autres, s’ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ou d’anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le schéma et les dates d’administration et une description des méthodes statistiques utilisées;

| e) | pour les animaux témoins, il convient de préciser s’ils ont reçu un traitement placebo ou non; |
| --- | --- |

e)

pour les animaux témoins, il convient de préciser s’ils ont reçu un traitement placebo ou non;

| f) | pour les animaux traités, le cas échéant, il convient de préciser s’ils ont reçu le médicament d’essai ou un autre médicament autorisé dans l’Union; |
| --- | --- |

f)

pour les animaux traités, le cas échéant, il convient de préciser s’ils ont reçu le médicament d’essai ou un autre médicament autorisé dans l’Union;

| g) | tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les écarts types), favorables et défavorables. Les données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l’appréciation critique des résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur. Les données individuelles doivent être présentées sous forme de tableau. À titre d’explication et d’exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc.; |
| --- | --- |

g)

tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les écarts types), favorables et défavorables. Les données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l’appréciation critique des résultats, indépendamment de l’interprétation qu’en donne l’auteur. Les données individuelles doivent être présentées sous forme de tableau. À titre d’explication et d’exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc.;

| h) | la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés; |
| --- | --- |

h)

la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés;

| i) | le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; |
| --- | --- |

i)

le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

| j) | une analyse statistique des résultats, lorsqu’elle est exigée par le programme d’essais, et la variance entre les données; |
| --- | --- |

j)

une analyse statistique des résultats, lorsqu’elle est exigée par le programme d’essais, et la variance entre les données;

| k) | l’apparition et l’évolution des éventuelles maladies intercurrentes; |
| --- | --- |

k)

l’apparition et l’évolution des éventuelles maladies intercurrentes;

| l) | toutes précisions sur les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), dont l’administration a été nécessaire au cours de l’étude; |
| --- | --- |

l)

toutes précisions sur les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), dont l’administration a été nécessaire au cours de l’étude;

| m) | toute autre observation et tout autre écart par rapport au protocole, ainsi que les incidences possibles sur les résultats; |
| --- | --- |

m)

toute autre observation et tout autre écart par rapport au protocole, ainsi que les incidences possibles sur les résultats;

| n) | un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’innocuité et à l’efficacité du médicament. |
| --- | --- |

n)

un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’innocuité et à l’efficacité du médicament.

IIIb.4C.   Essais cliniques

| 1) | Sauf justification contraire, il convient de compléter les résultats des études précliniques par des données issues d’essais sur le terrain, en utilisant des lots représentatifs du procédé de fabrication décrit dans la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’innocuité comme l’efficacité doivent être étudiées au cours des mêmes essais sur le terrain. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Lorsque les études précliniques ne permettent pas de faire apparaître l’efficacité du produit, la seule conduite d’essais sur le terrain peut être acceptable. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Les renseignements concernant les essais sur le terrain doivent être suffisamment détaillés pour permettre de formuler un jugement objectif. Ils doivent comprendre les éléments suivants:






  a) | un résumé; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

un résumé;

| b) | une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques cliniques; |
| --- | --- |

b)

une déclaration de conformité avec les bonnes pratiques cliniques;

| c) | le nom, l’adresse, la fonction et les qualifications de l’expérimentateur responsable; |
| --- | --- |

c)

le nom, l’adresse, la fonction et les qualifications de l’expérimentateur responsable;

| d) | le lieu et la date du traitement effectué, un code d’identification pouvant être relié au nom et à l’adresse du propriétaire du ou des animaux; |
| --- | --- |

d)

le lieu et la date du traitement effectué, un code d’identification pouvant être relié au nom et à l’adresse du propriétaire du ou des animaux;

| e) | un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie et du mode d’administration, du plan et de la dose d’administration, des catégories d’animaux, de la durée de la période d’observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l’administration; |
| --- | --- |

e)

un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie et du mode d’administration, du plan et de la dose d’administration, des catégories d’animaux, de la durée de la période d’observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l’administration;

| f) | pour les animaux témoins, il convient de préciser s’ils ont reçu un traitement placebo, un produit concurrent, ou aucun traitement; |
| --- | --- |

f)

pour les animaux témoins, il convient de préciser s’ils ont reçu un traitement placebo, un produit concurrent, ou aucun traitement;

| g) | l’identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon le cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique; |
| --- | --- |

g)

l’identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon le cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique;

| h) | une brève description du mode d’élevage et d’alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans les aliments pour animaux; |
| --- | --- |

h)

une brève description du mode d’élevage et d’alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans les aliments pour animaux;

| i) | tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent être indiqués; |
| --- | --- |

i)

tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent être indiqués;

| j) | une analyse statistique des résultats, lorsqu’elle est exigée par le programme d’essais, et la variance entre les données; |
| --- | --- |

j)

une analyse statistique des résultats, lorsqu’elle est exigée par le programme d’essais, et la variance entre les données;

| k) | toutes les observations cliniques et les résultats des essais, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d’essais objectifs d’activité nécessaires à l’appréciation du médicament; les méthodes suivies ainsi que la signification des divers écarts observés doivent être indiquées; |
| --- | --- |

k)

toutes les observations cliniques et les résultats des essais, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d’essais objectifs d’activité nécessaires à l’appréciation du médicament; les méthodes suivies ainsi que la signification des divers écarts observés doivent être indiquées;

| l) | les incidences sur les performances des animaux; |
| --- | --- |

l)

les incidences sur les performances des animaux;

| m) | le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; |
| --- | --- |

m)

le nombre d’animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

| n) | la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés; |
| --- | --- |

n)

la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés;

| o) | l’apparition et l’évolution des éventuelles maladies intercurrentes; |
| --- | --- |

o)

l’apparition et l’évolution des éventuelles maladies intercurrentes;

| p) | toutes précisions concernant les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), administrés soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l’essai ou durant la période d’observation; une description détaillée de toute interaction observée; |
| --- | --- |

p)

toutes précisions concernant les médicaments vétérinaires (autres que celui étudié), administrés soit préalablement, soit parallèlement au produit soumis à l’essai ou durant la période d’observation; une description détaillée de toute interaction observée;

| q) | toute autre observation et tout autre écart par rapport au protocole, ainsi que les incidences possibles sur les résultats; |
| --- | --- |

q)

toute autre observation et tout autre écart par rapport au protocole, ainsi que les incidences possibles sur les résultats;

| r) | un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’innocuité et à l’efficacité du médicament. |
| --- | --- |

r)

un examen objectif des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l’innocuité et à l’efficacité du médicament.

SECTION IV

EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES SPÉCIFIQUES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

IV.1.   Demandes relatives aux médicaments vétérinaires génériques

| IV.1.1. | Les demandes fondées sur l’article 18 (médicaments vétérinaires génériques) contiennent les données visées dans les première et deuxième parties de la section II de la présente annexe. Si nécessaire, une évaluation des risques pour l’environnement doit être incluse en application de l’article 18, paragraphe 7. En outre, le dossier doit contenir des données démontrant que le produit a la même composition qualitative et quantitative en substance(s) active(s) et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence, ainsi que des données montrant la bioéquivalence avec le médicament de référence ou donnant une explication des raisons pour lesquelles ces études n’ont pas été menées conformément aux lignes directrices établies. Toutes les formes pharmaceutiques orales à libération immédiate doivent être considérées comme une même forme pharmaceutique.
  Pour les médicaments vétérinaires biologiques (y compris immunologiques), l’approche générique type n’est en principe pas jugée appropriée, et une approche hybride doit être suivie (voir partie IV.2). |
| --- | --- |

IV.1.1.

Pour les médicaments vétérinaires biologiques (y compris immunologiques), l’approche générique type n’est en principe pas jugée appropriée, et une approche hybride doit être suivie (voir partie IV.2).

| IV.1.2. | En ce qui concerne les médicaments vétérinaires génériques, les rapports critiques d’expert relatifs à l’innocuité et à l’efficacité doivent être spécifiquement axés sur les éléments suivants:






  a) | les motifs pour invoquer la bioéquivalence; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

a)

les motifs pour invoquer la bioéquivalence;

| b) | un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage), ainsi qu’une évaluation de ces impuretés; |
| --- | --- |

b)

un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage), ainsi qu’une évaluation de ces impuretés;

| c) | une évaluation des études de bioéquivalence ou d’autres informations susceptibles de corroborer l’allégation de bioéquivalence conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence; |
| --- | --- |

c)

une évaluation des études de bioéquivalence ou d’autres informations susceptibles de corroborer l’allégation de bioéquivalence conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence;

| d) | toute donnée supplémentaire permettant de démontrer l’équivalence des propriétés d’innocuité et d’efficacité de différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée; |
| --- | --- |

d)

toute donnée supplémentaire permettant de démontrer l’équivalence des propriétés d’innocuité et d’efficacité de différents sels, esters ou dérivés d’une substance active autorisée;

| e) | une étude de l’évaluation des risques pour la sécurité de l’utilisateur axée sur les différences entre les médicaments vétérinaires génériques et de référence (par exemple, la composition en excipients); |
| --- | --- |

e)

une étude de l’évaluation des risques pour la sécurité de l’utilisateur axée sur les différences entre les médicaments vétérinaires génériques et de référence (par exemple, la composition en excipients);

| f) | une étude de l’évaluation des risques pour l’environnement, s’il y a lieu. |
| --- | --- |

f)

une étude de l’évaluation des risques pour l’environnement, s’il y a lieu.

| IV.1.3. | Pour les médicaments vétérinaires génériques contenant une substance antimicrobienne, il convient de fournir des informations sur le niveau de résistance, déterminé à partir de données bibliographiques. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | Pour les médicaments vétérinaires génériques contenant une substance antiparasitaire, il convient de fournir des informations sur le niveau de résistance, déterminé à partir de données bibliographiques. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | Pour les médicaments vétérinaires génériques destinés à être administrés par voie intramusculaire, sous-cutanée ou transdermique, il convient de fournir les données complémentaires suivantes:






  a) | la preuve de l’équivalence ou non de la déplétion des résidus à partir du site d’administration, qui peut être rapportée par des études appropriées; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

a)

la preuve de l’équivalence ou non de la déplétion des résidus à partir du site d’administration, qui peut être rapportée par des études appropriées;

| b) | la preuve de la tolérance de l’animal de destination au site d’administration, qui peut être rapportée par des études appropriées. |
| --- | --- |

b)

la preuve de la tolérance de l’animal de destination au site d’administration, qui peut être rapportée par des études appropriées.

IV.2.   Demandes relatives aux médicaments vétérinaires hybrides

| IV.2.1. | Les demandes fondées sur l’article 19 (médicaments vétérinaires hybrides) concernent des médicaments vétérinaires qui sont analogues à un médicament vétérinaire de référence mais qui ne remplissent pas les conditions prévues dans la définition du médicament vétérinaire générique. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Pour ces demandes, les informations suivantes doivent être fournies:






  a) | toutes les données visées dans les première et deuxième parties des sections II ou III, selon qu’il convient, de la présente annexe; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

a)

toutes les données visées dans les première et deuxième parties des sections II ou III, selon qu’il convient, de la présente annexe;

| b) | pour les troisième et quatrième parties du dossier, les demandes hybrides peuvent se fonder en partie sur les résultats des études d’innocuité, de résidus et précliniques appropriées et sur les essais cliniques relatifs à un médicament vétérinaire de référence déjà autorisé, et en partie sur de nouvelles données. S’il y a lieu, les nouvelles données incluent une évaluation des risques pour la sécurité de l’utilisateur et une évaluation des risques pour l’environnement conformément à l’article 18, paragraphe 7. En outre, pour les produits pertinents (par exemple, les antimicrobiens et les antiparasitaires), le risque de développement d’une résistance doit être examiné s’il y a lieu. |
| --- | --- |

b)

pour les troisième et quatrième parties du dossier, les demandes hybrides peuvent se fonder en partie sur les résultats des études d’innocuité, de résidus et précliniques appropriées et sur les essais cliniques relatifs à un médicament vétérinaire de référence déjà autorisé, et en partie sur de nouvelles données. S’il y a lieu, les nouvelles données incluent une évaluation des risques pour la sécurité de l’utilisateur et une évaluation des risques pour l’environnement conformément à l’article 18, paragraphe 7. En outre, pour les produits pertinents (par exemple, les antimicrobiens et les antiparasitaires), le risque de développement d’une résistance doit être examiné s’il y a lieu.

| IV.2.3. | Dans le cas des médicaments vétérinaires biologiques (y compris immunologiques), un examen complet de la comparabilité portant sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité doit être fourni. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Lorsqu’il est fait référence à des données provenant d’un autre médicament vétérinaire autorisé, une justification de l’utilisation et de la pertinence de ces données pour le nouveau produit doit être fournie. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | L’étendue des nouvelles données requises à l’appui de l’innocuité et de l’efficacité dépendra des caractéristiques propres au nouveau produit et de ses différences par rapport au médicament vétérinaire de référence, et sera déterminée au cas par cas. De nouvelles données précliniques et cliniques relatives au nouveau produit doivent être présentées pour tous les aspects pour lesquels le médicament vétérinaire de référence ne fournit pas l’appui nécessaire. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Si de nouvelles études sont menées sur des lots d’un médicament vétérinaire de référence autorisé dans un pays tiers, le demandeur démontre que le médicament vétérinaire de référence a été autorisé conformément à des exigences équivalentes à celles établies dans l’Union, et que ces exigences sont tellement similaires qu’elles pourraient se substituer les unes aux autres dans les études précliniques ou les essais cliniques. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Demandes relatives aux médicaments vétérinaires contenant une association de substances actives

| IV.3.1. | Les demandes relatives aux médicaments contenant une association fixe de différentes substances actives qui ont déjà fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché pour un médicament vétérinaire dans l’EEE doivent être présentées conformément à l’article 20.
  Les demandes relatives aux médicaments contenant une association fixe de substances actives et au moins une nouvelle substance active qui n’a pas encore été autorisée pour un médicament vétérinaire dans l’EEE doivent être présentées conformément à l’article 8. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Les demandes relatives aux médicaments contenant une association fixe de substances actives et au moins une nouvelle substance active qui n’a pas encore été autorisée pour un médicament vétérinaire dans l’EEE doivent être présentées conformément à l’article 8.

| IV.3.2. | Pour les demandes présentées conformément à l’article 20, un dossier complet contenant les première, deuxième, troisième et quatrième parties doit être fourni. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Une justification scientifique solide, fondée sur des principes thérapeutiques valables pour l’association de substances actives, y compris des données cliniques, et qui démontre la nécessité et la contribution de toutes les substances actives au moment du traitement, doit être fournie. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | De manière générale, toutes les données relatives l’innocuité et à l’efficacité doivent être fournies pour le médicament contenant une association fixe de substances actives, et les données d’innocuité et d’efficacité des différentes substances actives seules ne sont pas requises, excepté pour clarifier leurs propriétés pharmacologiques individuelles. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Si le demandeur dispose de données suffisamment détaillées sur l’innocuité et l’efficacité d’une des substances actives connues, ces données peuvent être fournies afin d’éviter de devoir réaliser certaines études relatives à l’association fixe ou de présenter des informations pertinentes. Dans ce cas, l’éventuelle interaction entre les substances actives doit aussi être étudiée. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | Une évaluation de la sécurité de l’utilisateur, une évaluation des risques pour l’environnement, des études de déplétion des résidus et des études cliniques doivent être menées concernant le médicament contenant une association fixe de substances actives. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | À moins qu’une omission se justifie, une étude d’innocuité de la formulation finale chez l’animal de destination doit être fournie. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Demandes fondées sur un consentement éclairé

| IV.4.1. | Les demandes fondées sur l’article 21 concernent des produits dont la composition, la forme pharmaceutique et le procédé de fabrication (y compris les matières de base et les matières premières, les paramètres de processus et les sites de fabrication) sont identiques à ceux de médicaments vétérinaires déjà autorisés. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Les dossiers relatifs à ces demandes doivent uniquement inclure les données pour les parties 1A et 1B, telles que décrites à l’annexe I (points 1 à 6.4), pour autant que le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire déjà autorisé ait consenti par écrit à ce que le demandeur fasse référence au contenu des parties 1C, 2, 3 et 4 du dossier relatif audit médicament. Dans ce cas, il n’est pas non plus nécessaire de fournir des rapports critiques d’expert sur la qualité, l’innocuité et l’efficacité. Le demandeur joint la preuve du consentement écrit à sa demande. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Demandes fondées sur des données bibliographiques

| IV.5.1. | Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un usage vétérinaire bien établi visé à l’article 22 et qui présentent une efficacité reconnue ainsi qu’un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques énumérées ci-après s’appliquent. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Un dossier complet (contenant les première, deuxième, troisième et quatrième parties) doit être fourni. Le demandeur soumet les première et deuxième parties, telles que décrites dans la présente annexe. Pour les troisième et quatrième parties, une bibliographie scientifique détaillée ainsi que des informations démontrant le lien utile entre les références bibliographiques et le médicament vétérinaire doivent être fournies afin de couvrir l’innocuité et l’efficacité. Les données bibliographiques sont susceptibles de devoir être complétées par de la documentation propre au produit, par exemple, des évaluations de la sécurité de l’utilisateur et des risques pour l’environnement ou des données d’étude sur les résidus, afin de justifier les éventuels temps d’attente proposés. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | Les règles particulières énoncées aux points IV.5.3.1 à IV.5.3.12 s’appliquent aux fins de démontrer l’usage vétérinaire bien établi. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l’usage vétérinaire des composants d’un médicament vétérinaire est bien établi sont les suivants:






  a) | la durée pendant laquelle une substance active a été régulièrement utilisée chez les espèces de destination en appliquant la voie d’administration et la posologie préconisées; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

a)

la durée pendant laquelle une substance active a été régulièrement utilisée chez les espèces de destination en appliquant la voie d’administration et la posologie préconisées;

| b) | les aspects quantitatifs de l’usage de la ou des substances actives, en tenant compte de la mesure dans laquelle cette ou ces substances ont été utilisées en pratique, et de la couverture géographique de l’utilisation;| |
| --- | --- |

b)

les aspects quantitatifs de l’usage de la ou des substances actives, en tenant compte de la mesure dans laquelle cette ou ces substances ont été utilisées en pratique, et de la couverture géographique de l’utilisation;|

| c) | le degré d’intérêt scientifique de l’usage de la ou des substances actives (reflété dans la littérature scientifique publiée); |
| --- | --- |

c)

le degré d’intérêt scientifique de l’usage de la ou des substances actives (reflété dans la littérature scientifique publiée);

| d) | la cohérence des évaluations scientifiques. |
| --- | --- |

d)

la cohérence des évaluations scientifiques.

| IV.5.3.2. | Des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l’usage bien établi de substances actives différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l’usage vétérinaire d’un composant d’un médicament est bien établi ne peut pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament vétérinaire dans l’Union. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Par «usage vétérinaire», il ne faut pas uniquement entendre un usage en tant que médicament vétérinaire autorisé. Par «usage vétérinaire bien établi», il faut entendre l’usage à une fin thérapeutique bien définie chez les espèces de destination. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Si une substance dont l’usage est bien établi est proposée pour des indications thérapeutiques entièrement nouvelles, il ne suffit pas de faire référence à un usage vétérinaire bien établi. Des données supplémentaires sur la nouvelle indication thérapeutique, des essais d’innocuité et des études de résidus appropriés ainsi que des données précliniques et cliniques doivent être fournis et, dans ce cas, les demandes fondées sur l’article 21 ne sont pas possibles. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | La documentation publiée présentée par le demandeur doit être accessible gratuitement au public, publiée par une source fiable, et de préférence avoir fait l’objet d’un examen par des pairs. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | La documentation doit être suffisamment détaillée pour permettre une évaluation indépendante. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | La documentation doit couvrir tous les aspects de l’évaluation de l’innocuité et/ou de l’efficacité du produit pour l’indication proposée chez l’espèce de destination, en appliquant la voie d’administration et la posologie préconisées. Elle doit comprendre une étude de la littérature correspondante ou y faire référence, et tenir compte des études de précommercialisation et de postcommercialisation et de la littérature scientifique publiée relatant l’expérience sous forme d’enquêtes épidémiologiques et en particulier d’enquêtes épidémiologiques comparatives. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Tous les documents, tant favorables que défavorables, doivent être communiqués. En ce qui concerne les dispositions relatives à l’usage vétérinaire bien établi, il est en particulier nécessaire de préciser que les références bibliographiques d’autres sources probantes (études de postcommercialisation, études épidémiologiques, etc.), et non pas uniquement les données relatives aux essais et contrôles, peuvent constituer des preuves valables de l’innocuité et de l’efficacité d’un produit, pour autant que le demandeur explique et justifie l’utilisation de ces sources d’information. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Les rapports d’évaluation publics ou les résumés au titre de la liberté de l’information ne peuvent être considérés comme des sources d’information suffisantes, à l’exception du rapport publié par l’Agence à la suite de l’évaluation d’une demande de fixation de limites maximales de résidus, qui peut opportunément être considéré comme de la littérature scientifique, en particulier pour les essais d’innocuité. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et d’expliquer pourquoi il est possible de soutenir qu’un niveau acceptable d’innocuité et/ou d’efficacité peut être garanti même en l’absence de certaines informations. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Les rapports critiques d’expert concernant l’innocuité et l’efficacité doivent expliquer la pertinence des données fournies au sujet d’un produit différent de celui qui sera commercialisé. Il convient de juger si le produit étudié dans la bibliographie peut être rattaché de manière satisfaisante ou scientifique au produit pour lequel la demande d’autorisation de mise sur le marché a été introduite en dépit des différences existantes. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | L’expérience postcommercialisation recueillie avec d’autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Demandes concernant des marchés limités

| IV.6.1. | Une autorisation de mise sur le marché peut être octroyée pour un marché limité en l’absence de données d’innocuité et/ou d’efficacité complètes lorsque, conformément à l’article 23, le demandeur démontre que le produit est destiné à être utilisé sur un marché limité et que le bénéfice que représente la disponibilité du nouveau produit l’emporte sur le risque associé à l’omission de certaines des données d’innocuité ou d’efficacité requises par la présente annexe. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Pour ces demandes, le demandeur soumet les première et deuxième parties telles que décrites dans la présente annexe. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | Pour les troisième et quatrième parties, certaines des données d’innocuité et d’efficacité requises par la présente annexe peuvent être omises. Quant à la mesure dans laquelle les données d’innocuité et d’efficacité peuvent être omises, les lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence doivent être prises en considération. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Demandes dans des circonstances exceptionnelles

| IV.7.1. | Dans des circonstances exceptionnelles liées à la santé animale ou publique, une autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire peut être octroyée au titre de l’article 25, sous réserve de certaines obligations, conditions et/ou restrictions particulières. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Pour ces demandes, le demandeur doit présenter la première partie telle que décrite dans la présente annexe, ainsi qu’une justification de la raison pour laquelle le bénéfice que représente la disponibilité immédiate sur le marché du médicament vétérinaire concerné l’emporte sur les risques inhérents au fait que certains documents relatifs à la qualité, à l’innocuité ou à l’efficacité n’ont pas été fournis. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | Pour les deuxième, troisième et quatrième parties, les données de qualité, d’innocuité ou d’efficacité requises par la présente annexe peuvent être omises, si le demandeur explique pourquoi ces données ne peuvent être fournies au moment du dépôt du dossier. Aux fins de déterminer les exigences essentielles relatives à ces demandes, les lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence doivent être prises en considération. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Des études postérieures à l’autorisation sont susceptibles d’être requises au titre des conditions de l’autorisation de mise sur le marché. Elles doivent être conçues, menées, analysées et présentées conformément aux principes généraux applicables aux essais de qualité, d’innocuité et d’efficacité énoncés dans la présente annexe et aux documents d’orientation pertinents, comme il convient en fonction du sujet de l’étude. |
| --- | --- |

IV.7.4.

SECTION V

EXIGENCES RELATIVES AUX DEMANDES D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DE MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES PARTICULIERS

La présente section établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments vétérinaires identifiés de par la substance active qu’ils contiennent.

V.1.   Médicaments vétérinaires de thérapie innovante

V.1.1.   Exigences générales

| V.1.1.1. | Selon la substance active et le mode d’action, un médicament vétérinaire de thérapie innovante peut relever d’une des trois catégories de produits suivantes:






  a) | médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

a)

médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires biologiques;

| b) | médicaments vétérinaires biologiques autres que les médicaments vétérinaires immunologiques; |
| --- | --- |

b)

médicaments vétérinaires biologiques autres que les médicaments vétérinaires immunologiques;

| c) | médicaments vétérinaires immunologiques. |
| --- | --- |

c)

médicaments vétérinaires immunologiques.

| V.1.1.2. | De manière générale, les demandes d’autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires de thérapie innovante, tels que définis à l’article 4, paragraphe 43, suivent les exigences en matière de format et de données décrites à la section II ou III de la présente annexe, selon la catégorie à laquelle la thérapie innovante appartient. Un dossier complet contenant les première, deuxième, troisième et quatrième parties doit normalement être fourni conformément aux exigences décrites à la section II ou III et dans les lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. Les écarts par rapport aux exigences de la présente annexe sont possibles dès lors qu’ils sont justifiés. Le cas échéant et compte tenu des particularités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires peuvent s’avérer pertinentes pour certains types de produits. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | Les procédés de fabrication des médicaments vétérinaires de thérapie innovante doivent être conformes aux principes des bonnes pratiques de fabrication (BPF), adaptées s’il y a lieu pour tenir compte de la nature particulière de ces produits. Des lignes directrices propres aux médicaments vétérinaires de thérapie innovante doivent être établies afin de refléter la nature particulière de leur procédé de fabrication. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | Selon la nature particulière d’un médicament de thérapie innovante, l’utilisation du produit peut être associée à des risques particuliers, qui doivent être recensés à l’aide d’une méthode de profilage des risques afin de mettre en évidence ceux inhérents au produit particulier et les facteurs de risque qui y contribuent. Dans ce contexte, les risques seraient les éventuels effets défavorables susceptibles d’être attribués à l’utilisation du médicament de thérapie innovante qui sont préoccupants pour la population cible et/ou l’utilisateur, le consommateur, et/ou l’environnement. L’analyse de risque peut porter sur l’ensemble du développement. Les facteurs de risque qui peuvent être envisagés comprennent l’origine de la matière première (cellules, etc.), le mode d’action chez l’animal (prolifération, induction d’une réponse immunitaire, permanence dans l’organisme, etc.), le niveau de manipulation cellulaire (par exemple, le procédé de fabrication), l’association de la substance active avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, le niveau d’intégration des séquences d’acides nucléiques ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d’oncogénicité, les effets hors cible, et le mode d’administration ou d’utilisation. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Sur la base de l’évaluation des informations sur les risques et les facteurs de risque recensés, un profil de chaque risque associé à un produit doit être établi et peut être utilisé pour déterminer et justifier la manière dont l’ensemble de données fourni donne les garanties nécessaires en matière de qualité, d’innocuité et d’efficacité et étaye adéquatement une demande d’autorisation de mise sur le marché, en particulier en ce qui concerne les aspects des médicaments de thérapie innovante qui vont au-delà des connaissances actuelles. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Pour combler les lacunes dans les données et dissiper les incertitudes au moment de l’autorisation du produit, des mesures ou des études postérieures à l’autorisation peuvent être envisagées au cas par cas. Afin de détecter les signes précoces ou plus tardifs de réactions indésirables, de prévenir les conséquences cliniques de telles réactions et de garantir un traitement en temps utile, et d’obtenir des informations sur l’innocuité et l’efficacité à long terme des médicaments vétérinaires de thérapie innovante, un plan de gestion des risques doit détailler les mesures prévues pour garantir un tel suivi. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | Pour tout médicament de thérapie innovante, en particulier ceux considérés comme un domaine émergent de la médecine vétérinaire, il est recommandé de demander conseil à l’Agence en temps utile avant le dépôt du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché afin de classer le produit, de déterminer la structure de dossier applicable et de recevoir des informations pertinentes concernant les données supplémentaires qui pourraient être nécessaires pour démontrer la qualité, l’innocuité et l’efficacité. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Exigences en matière de qualité

| V.1.2.1. | De manière générale, il y a lieu de fournir la description de la composition, du mode de fabrication, de la constance de la production, des contrôles des matières premières, des contrôles effectués au cours du processus de fabrication, de l’essai du produit fini, y compris l’essai d’activité ou la quantification de la substance active, et des données de stabilité. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | Les exigences en matière de données concernant la fabrication et les essais des médicaments vétérinaires de thérapie innovante d’origine biologique et classés comme produits biologiques ou comme produits immunologiques doivent en général correspondre à celles applicables aux médicaments biologiques ou immunologiques (telles que décrites à la section III de la présente annexe), y compris la nécessité d’un essai d’activité pertinent. Il peut exister des cas où des exigences supplémentaires s’appliquent, par exemple, des constructions cellulaires ou génétiques vectorielles. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | Pour les médicaments vétérinaires de thérapie innovante fabriqués par synthèse chimique, les exigences en matière de données relatives aux médicaments vétérinaires autres que les produits biologiques (telles que décrites à la section II de la présente annexe) sont généralement applicables. Il peut exister des cas où des exigences supplémentaires s’appliquent, par exemple, l’exigence d’un essai d’activité adapté. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Exigences en matière d’innocuité

| V.1.3.1. | Selon la nature du produit et l’usage auquel il est destiné, d’autres données permettant d’évaluer l’innocuité pour l’animal de destination, l’utilisateur, le consommateur ou l’environnement pourraient être pertinentes, tel que déterminé par une analyse des risques dans chaque cas. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Les exigences de la directive 2001/18/CE doivent être prises en considération lorsque l’animal traité lui-même pourrait devenir un organisme génétiquement modifié. Si la directive 2001/18/CE s’applique aux produits finis qui contiennent des organismes génétiquement modifiés, elle demeure toutefois le meilleur guide technique actuellement disponible pour répertorier les données nécessaires. Le taux d’intégration de l’ADN dans les cellules germinales (donc transmissibles à la descendance) ou la transmission potentielle des cellules génétiquement modifiées à la descendance constituent notamment un problème majeur. Il y a aussi lieu de noter que ce problème n’est pas tout à fait le même selon qu’il s’agisse d’animaux de compagnie ou d’animaux producteurs d’aliments (consommation humaine de produits contenant des organismes génétiquement modifiés). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | Pour les substances destinées à être intégrées dans le génome ou à le modifier, des essais adéquats doivent être effectués afin d’évaluer le risque de modifications hors cible et/ou de mutagenèse insertionnelle. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Exigences en matière d’efficacité

| V.1.4.1. | Les exigences en matière de données d’efficacité diffèrent essentiellement en fonction des indications d’utilisation prévues chez les espèces de destination. Selon la catégorisation du médicament vétérinaire de thérapie innovante et l’utilisation prévue chez les espèces de destination, les exigences en matière d’efficacité énoncées aux sections II ou III peuvent être applicables pour un médicament vétérinaire de thérapie innovante. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | Les indications revendiquées doivent être étayées par des données appropriées chez les espèces de destination. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Exigences particulières en matière de données propres à certains types de médicaments de thérapie innovante

V.1.5.1.   Principes

| V.1.5.1.1. | Compte tenu des particularités des médicaments de thérapie innovante, des exigences particulières sont susceptibles de venir s’ajouter aux exigences types pour l’évaluation de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | Les sections suivantes insistent sur les exigences particulières à prendre en considération pour certains types de médicaments de thérapie innovante. Ces exigences particulières établies pour certains types de médicaments de thérapie innovante constituent une liste non exhaustive d’exigences susceptibles de devoir être adaptées au produit en question au cas par cas et sur la base d’une analyse des risques. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | Dans tous les cas, et en particulier pour les thérapies innovantes qui sont considérées comme émergentes dans le domaine de la médecine vétérinaire, les demandeurs devront tenir compte de l’état actuel des connaissances vétérinaires et des lignes directrices scientifiques publiées par l’Agence et par la Commission, conformément à la section I de la présente annexe. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Médicaments vétérinaires de thérapie génique

| V.1.5.2.1. | Les médicaments de thérapie génique sont des médicaments vétérinaires biologiques contenant une substance active qui contient un acide nucléique recombinant ou consistent en un tel acide nucléique, utilisés chez des animaux ou administrés à ceux-ci en vue de réguler, réparer, remplacer, ajouter ou effacer une séquence génétique. Leur effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d’acide nucléique recombinant qu’ils contiennent ou du produit de l’expression génétique de cette séquence. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Outre les exigences en matière de données énoncées à la section II ou III, les exigences suivantes s’appliquent:






  a) | des informations doivent être fournies sur l’ensemble des matières premières utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l’absence éventuelle d’étapes de purification; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

a)

des informations doivent être fournies sur l’ensemble des matières premières utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l’absence éventuelle d’étapes de purification;

| b) | en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l’analyse de la séquence, l’atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale; |
| --- | --- |

b)

en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l’analyse de la séquence, l’atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;

| c) | les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les sections pertinentes du dossier, notamment les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte; |
| --- | --- |

c)

les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les sections pertinentes du dossier, notamment les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;

| d) | dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de conservation du produit; |
| --- | --- |

d)

dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de conservation du produit;

| e) | en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu’avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées. Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire et les produits d’ingénierie tissulaire doivent s’appliquer; |
| --- | --- |

e)

en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu’avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées. Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire et les produits d’ingénierie tissulaire doivent s’appliquer;

| f) | les insertions hors cible (qui entraînent, par exemple, des tumeurs/cancers ou des dysfonctions métaboliques), la mutagenèse insertionnelle et la génotoxicité (insertion d’éléments génétiques et expression de protéines modificatrices de l’ADN en tant que médiateurs d’effets secondaires génotoxiques) chez les espèces de destination doivent être examinées; |
| --- | --- |

f)

les insertions hors cible (qui entraînent, par exemple, des tumeurs/cancers ou des dysfonctions métaboliques), la mutagenèse insertionnelle et la génotoxicité (insertion d’éléments génétiques et expression de protéines modificatrices de l’ADN en tant que médiateurs d’effets secondaires génotoxiques) chez les espèces de destination doivent être examinées;

| g) | des études de transmission de lignée germinale doivent être fournies, sauf justification contraire. |
| --- | --- |

g)

des études de transmission de lignée germinale doivent être fournies, sauf justification contraire.

V.1.5.3.   Médicaments vétérinaires de médecine régénérative, d’ingénierie tissulaire et de thérapie cellulaire

| V.1.5.3.1. | La médecine régénérative est considérée comme englobant une large gamme de produits et de thérapies qui ont pour finalité générale de rétablir des fonctions. Cette médecine inclut les thérapies cellulaires qui elles-mêmes comprennent les produits d’ingénierie tissulaire. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Les médicaments vétérinaires de thérapie cellulaire sont des médicaments vétérinaires biologiques qui contiennent des cellules ou des tissus, ou consistent en des cellules ou des tissus, qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de leur nature ou de leur fonction de sorte que les caractéristiques biologiques, les fonctions physiologiques ou les propriétés structurelles pertinentes pour l’usage clinique prévu ont été altérées, ou des cellules ou des tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur. Ils sont présentés comme ayant des propriétés pour les animaux ou sont utilisés sur ou administrés à des animaux en vue de traiter, prévenir ou diagnostiquer une maladie par l’action pharmacologique, immunologique ou métabolique de leurs cellules ou de leurs tissus, ou de régénérer, réparer ou remplacer un tissu. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Outre les exigences en matière de données énoncées à la section II ou III, les exigences suivantes s’appliquent:






  a) | il y a lieu de fournir des informations sommaires sur l’obtention et l’essai des tissus et cellules d’origine animale utilisés comme matières premières. Si des cellules ou des tissus non sains sont utilisés comme matières premières, leur utilisation doit être justifiée; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

a)

il y a lieu de fournir des informations sommaires sur l’obtention et l’essai des tissus et cellules d’origine animale utilisés comme matières premières. Si des cellules ou des tissus non sains sont utilisés comme matières premières, leur utilisation doit être justifiée;

| b) | la variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus d’origine animale doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, de l’élaboration d’essais ainsi que de la définition des spécifications et de la stabilité; |
| --- | --- |

b)

la variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus d’origine animale doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, de l’élaboration d’essais ainsi que de la définition des spécifications et de la stabilité;

| c) | pour la modification génétique des cellules, les exigences techniques spécifiées pour les médicaments de thérapie génique s’appliquent; |
| --- | --- |

c)

pour la modification génétique des cellules, les exigences techniques spécifiées pour les médicaments de thérapie génique s’appliquent;

| d) | des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d’identité, de pureté (agents étrangers et contaminants cellulaires, par exemple), de viabilité, d’activité, de caryologie, de tumorigénicité et d’adéquation par rapport à l’usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée; |
| --- | --- |

d)

des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d’identité, de pureté (agents étrangers et contaminants cellulaires, par exemple), de viabilité, d’activité, de caryologie, de tumorigénicité et d’adéquation par rapport à l’usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée;

| e) | l’incidence et les interactions des composants susceptibles d’interagir (directement ou en raison d’une dégradation ou du métabolisme) avec les substances actives doivent être étudiées; |
| --- | --- |

e)

l’incidence et les interactions des composants susceptibles d’interagir (directement ou en raison d’une dégradation ou du métabolisme) avec les substances actives doivent être étudiées;

| f) | lorsqu’une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l’état de différenciation, l’organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. |
| --- | --- |

f)

lorsqu’une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l’état de différenciation, l’organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules.

V.1.5.4.   Médicament vétérinaire expressément conçu pour la phagothérapie

| V.1.5.4.1. | Les bactériophages sont des virus qui dépendent d’hôtes bactériens pour proliférer et qui agissent très spécifiquement sur certaines souches bactériennes. La phagothérapie peut, par exemple, être utilisée en remplacement des antibiotiques. De manière générale, les bactériophages consistent en un génome, composé d’ADN ou d’ARN simple ou double brin, encapsulé dans une capside protéique. En raison de la diversité des cibles auxquelles le traitement est destiné et de la spécificité des bactériophages, il conviendra de choisir la souche bactériophage adéquate contre la souche bactérienne à l’origine de la maladie au cas par cas pour le foyer de la maladie. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2. | La qualité et la quantité des bactériophages à utiliser dans le produit fini sont normalement variables. Par conséquent, une composition qualitative et quantitative fixe des bactériophages ne constituera pas une situation habituelle, les phages devant être adaptés en permanence. Partant, un stock de semences de bactériophages doit être constitué et conservé (comparable à une approche multisouches). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2.

| V.1.5.4.3. | Les bactériophages ainsi que les bactéries hôtes/la banque de cellules primaires pour la fabrication doivent de préférence être produits sur la base d’un système de semences primaires. Il y a lieu de confirmer que le bactériophage utilisé est lytique. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | L’absence de gène(s) de résistance et l’absence de gènes codant pour les facteurs de virulence doivent être montrées sur toutes les semences primaires. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | L’indication doit s’appliquer au traitement prophylactique, métaphylactique et/ou thérapeutique d’une ou plusieurs infections ou maladies infectieuses spécifiques. L’efficacité du traitement est liée à l’activité lytique des phages, qui confère une activité bactéricide aux bactériophages s’attaquant spécifiquement aux souches bactériennes concernées. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | Pour les phages génétiquement modifiés, la modification génétique doit être décrite. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Médicaments vétérinaires issus des nanotechnologies

| V.1.5.5.1. | Les nanotechnologies sont principalement vues comme des technologies visant à générer des porteurs pour des substances synthétisées chimiquement, mais il peut aussi s’agir de porteurs pour des substances biologiques. L’utilisation de nanoparticules peut être un moyen de contrôler l’administration des substances à faible solubilité ou des composés toxiques. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | La «nanotechnologie» correspond à la conception, à la caractérisation et à la production de nanomatériaux en contrôlant la forme et la taille à l’échelle nanométrique (jusqu’à 100 nm environ). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Les «nanoparticules» sont considérées comme ayant deux dimensions ou plus à l’échelle nanométrique. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | Dans le domaine vétérinaire, les nanoparticules destinées au système d’administration de médicaments sont pertinentes en tant que «produits issus des nanotechnologies»: les nanoparticules sont conjuguées à des substances afin de modifier les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques. Les médicaments à ARNm sont quant à eux encapsulés dans des systèmes d’administration à base de nanoparticules. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Outre les exigences en matière de données de qualité énoncées à la section II ou III, les exigences suivantes s’appliquent:






  a) | la répartition des particules par taille doit être déterminée; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

a)

la répartition des particules par taille doit être déterminée;

| b) | un essai in vitro adéquat de leur fonction et de leur capacité d’administration possible (si elles sont utilisées comme système d’administration de médicaments) doit être utilisé. |
| --- | --- |

b)

un essai in vitro adéquat de leur fonction et de leur capacité d’administration possible (si elles sont utilisées comme système d’administration de médicaments) doit être utilisé.

| V.1.5.5.6. | En ce qui concerne l’innocuité, les types de risques qui sont introduits par le recours à des nanoparticules pour l’administration de médicaments peuvent aller au-delà des risques conventionnels imposés par les substances chimiques dans les matrices d’administration classiques. Les aspects suivants doivent donc être pris en considération en ce qui concerne l’innocuité:






  a) | les nanoparticules pour l’administration de médicaments sont susceptibles d’influencer la toxicité du médicament. La toxicité de la substance active est capitale pour le médicament, mais la toxicité des nanoparticules pour l’administration du médicament doit aussi être prise en considération, car elles peuvent introduire des risques spécifiques (agglomérats, cytotoxicité), véhiculer des impuretés par adsorption, générer des matières toxiques par dégradation ou solubilisation, ou être transférées à travers une barrière physiologique (membranes hémato-encéphalique, fœto-placentaire, cellulaire et nucléaire, etc.). Dans ce contexte:






  i) | lorsque des barrières physiologiques sont franchies, l’incidence des nanoparticules pour l’administration de médicaments doit être étudiée sur le ou les organes correspondants, |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

a)

les nanoparticules pour l’administration de médicaments sont susceptibles d’influencer la toxicité du médicament. La toxicité de la substance active est capitale pour le médicament, mais la toxicité des nanoparticules pour l’administration du médicament doit aussi être prise en considération, car elles peuvent introduire des risques spécifiques (agglomérats, cytotoxicité), véhiculer des impuretés par adsorption, générer des matières toxiques par dégradation ou solubilisation, ou être transférées à travers une barrière physiologique (membranes hémato-encéphalique, fœto-placentaire, cellulaire et nucléaire, etc.). Dans ce contexte:

i)

lorsque des barrières physiologiques sont franchies, l’incidence des nanoparticules pour l’administration de médicaments doit être étudiée sur le ou les organes correspondants,

| ii) | l’incidence des agglomérats doit être étudiée dans les différents organes cibles, en particulier le risque d’embolie dans les plus petits vaisseaux sanguins, |
| --- | --- |

ii)

l’incidence des agglomérats doit être étudiée dans les différents organes cibles, en particulier le risque d’embolie dans les plus petits vaisseaux sanguins,

| iii) | les problèmes d’innocuité des nanoparticules pour l’administration de médicaments peuvent être liés à un effet cumulatif, à un profil de dégradation ou à la persistance dans l’organisme avec des effets négatifs sur les fonctions des organes ciblés, |
| --- | --- |

iii)

les problèmes d’innocuité des nanoparticules pour l’administration de médicaments peuvent être liés à un effet cumulatif, à un profil de dégradation ou à la persistance dans l’organisme avec des effets négatifs sur les fonctions des organes ciblés,

| iv) | les problèmes d’innocuité peuvent aussi être perçus au niveau cellulaire. Les cellules peuvent ne pas toujours être en mesure d’éliminer les nanoparticules véhiculées à travers la membrane cellulaire, entraînant une cytotoxicité, en particulier par l’induction d’un stress oxydatif. Les essais toxicologiques à effectuer doivent permettre d’évaluer cette cytotoxicité et les aspects connexes, tels que la génération de radicaux libres toxiques et la biopersistance; |
| --- | --- |

iv)

les problèmes d’innocuité peuvent aussi être perçus au niveau cellulaire. Les cellules peuvent ne pas toujours être en mesure d’éliminer les nanoparticules véhiculées à travers la membrane cellulaire, entraînant une cytotoxicité, en particulier par l’induction d’un stress oxydatif. Les essais toxicologiques à effectuer doivent permettre d’évaluer cette cytotoxicité et les aspects connexes, tels que la génération de radicaux libres toxiques et la biopersistance;

| b) | le profil toxicologique des substances actives contenues dans les nanoparticules pour l’administration de médicaments peut varier, car elles peuvent être réparties différemment dans les divers organes internes (solubilité différente dans les matrices biologiques) ou peuvent inopinément franchir diverses barrières biologiques dans l’organisme, telles que la barrière encéphalique; |
| --- | --- |

b)

le profil toxicologique des substances actives contenues dans les nanoparticules pour l’administration de médicaments peut varier, car elles peuvent être réparties différemment dans les divers organes internes (solubilité différente dans les matrices biologiques) ou peuvent inopinément franchir diverses barrières biologiques dans l’organisme, telles que la barrière encéphalique;

| c) | les effets secondaires liés aux substances actives peuvent être exacerbés lorsqu’elles sont administrées par des nanoparticules; |
| --- | --- |

c)

les effets secondaires liés aux substances actives peuvent être exacerbés lorsqu’elles sont administrées par des nanoparticules;

| d) | des problèmes de sécurité immunologique tels que l’immunotoxicité (dommage direct aux cellules immunitaires), l’immunostimulation, l’immunosuppression et l’immunomodulation (activation du complément, inflammation, activation de l’immunité innée ou adaptative) ont déjà été recensés pour les nanoparticules; |
| --- | --- |

d)

des problèmes de sécurité immunologique tels que l’immunotoxicité (dommage direct aux cellules immunitaires), l’immunostimulation, l’immunosuppression et l’immunomodulation (activation du complément, inflammation, activation de l’immunité innée ou adaptative) ont déjà été recensés pour les nanoparticules;

| e) | la capacité des nanoparticules à créer des réactions inflammatoires ou allergiques doit être prise en considération. La capacité de pénétrer dans la circulation sanguine et d’entraîner des réactions inflammatoires peut entraîner une coagulation intravasculaire disséminée ou une fibrinolyse avec d’autres conséquences telles qu’une thrombose. L’hémocompatibilité des nanoparticules doit donc être vérifiée. |
| --- | --- |

e)

la capacité des nanoparticules à créer des réactions inflammatoires ou allergiques doit être prise en considération. La capacité de pénétrer dans la circulation sanguine et d’entraîner des réactions inflammatoires peut entraîner une coagulation intravasculaire disséminée ou une fibrinolyse avec d’autres conséquences telles qu’une thrombose. L’hémocompatibilité des nanoparticules doit donc être vérifiée.

V.1.5.6.   Produits de thérapie par ARN antisens et par interférence ARN

| V.1.5.6.1. | Les produits de thérapie par ARN antisens et par interférence ARN peuvent être générés par synthèse ou par des techniques recombinantes. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | L’ARN antisens est un ARN simple brin qui est complémentaire d’un ARN messager codant une protéine avec lequel il s’hybride, bloquant ainsi sa traduction en protéine. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | L’interférence ARN est un processus biologique dans lequel les molécules d’ARN inhibent l’expression ou la traduction de gènes en neutralisant les molécules d’ARNm cibles. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Outre les exigences en matière de données énoncées à la section II ou III, les exigences suivantes s’appliquent:






  a) | la quantité minimale de segments d’ARN par volume et la confirmation que les segments d’ARN présentent la séquence correcte doivent être établies dans le cadre des contrôles du produit fini; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4.

a)

la quantité minimale de segments d’ARN par volume et la confirmation que les segments d’ARN présentent la séquence correcte doivent être établies dans le cadre des contrôles du produit fini;

| b) | pour certains produits de thérapie par ARN antisens relevant de la section II de la présente annexe, un bioessai d’activité peut s’avérer nécessaire pour leur essai de libération; |
| --- | --- |

b)

pour certains produits de thérapie par ARN antisens relevant de la section II de la présente annexe, un bioessai d’activité peut s’avérer nécessaire pour leur essai de libération;

| c) | les études de stabilité doivent inclure un essai de suivi du taux de dégradation des segments d’ARN dans le temps; |
| --- | --- |

c)

les études de stabilité doivent inclure un essai de suivi du taux de dégradation des segments d’ARN dans le temps;

| d) | pour les produits de thérapie par ARN antisens, les éventuels effets nocifs dus à la liaison sur cible ou hors cible doivent être examinés, ainsi que les éventuels effets nocifs non antisens dus, par exemple, à l’accumulation, aux réponses pro-inflammatoires et à la liaison aptamérique; |
| --- | --- |

d)

pour les produits de thérapie par ARN antisens, les éventuels effets nocifs dus à la liaison sur cible ou hors cible doivent être examinés, ainsi que les éventuels effets nocifs non antisens dus, par exemple, à l’accumulation, aux réponses pro-inflammatoires et à la liaison aptamérique;

| e) | pour les produits de thérapie par interférence ARN, les éventuels effets nocifs de l’interférence hors cible (dus au brin d’iARN positif) doivent être examinés, ainsi que la possibilité de franchir la barrière hémato-encéphalique et de provoquer des troubles du système nerveux central; |
| --- | --- |

e)

pour les produits de thérapie par interférence ARN, les éventuels effets nocifs de l’interférence hors cible (dus au brin d’iARN positif) doivent être examinés, ainsi que la possibilité de franchir la barrière hémato-encéphalique et de provoquer des troubles du système nerveux central;

| f) | pour les produits de thérapie par ARN antisens et de thérapie par interférence ARN destinés à la thérapie génique, les exigences relatives aux médicaments vétérinaires de thérapie génique doivent être prises en considération. |
| --- | --- |

f)

pour les produits de thérapie par ARN antisens et de thérapie par interférence ARN destinés à la thérapie génique, les exigences relatives aux médicaments vétérinaires de thérapie génique doivent être prises en considération.

V.2.   Dossier permanent de l’antigène vaccinant

Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques et par dérogation à la section IIIb, partie 2, le concept de dossier permanent de l’antigène vaccinant est introduit.

| V.2.1. | Principes |
| --- | --- |

V.2.1.

| V.2.1.1. | Aux fins de la présente annexe, on entend par dossier permanent de l’antigène vaccinant une partie autonome du dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché d’un vaccin qui contient toutes les informations pertinentes concernant la qualité de chacune des substances actives composant le médicament vétérinaire. La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présentés par le même demandeur ou titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | L’utilisation d’un dossier permanent de l’antigène vaccinant est facultative. Pour les vaccins combinés, le ou les antigènes vaccinants qui doivent figurer dans le ou les dossiers permanents de l’antigène vaccinant doivent être précisés et un dossier permanent de l’antigène vaccinant distinct est requis pour chacun d’entre eux. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | La présentation et l’approbation du dossier permanent de l’antigène vaccinant doivent être conformes aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

V.2.1.3.

| V.2.2. | Contenu
  Le dossier permanent de l’antigène vaccinant doit contenir les informations décrites aux parties V.2.2.1 à V.2.3.3 des sections pertinentes de la première partie (Résumé du dossier) et de la deuxième partie (Documentation sur la qualité), tel qu’énoncé dans la section IIIb de la présente annexe: |
| --- | --- |

V.2.2.

Le dossier permanent de l’antigène vaccinant doit contenir les informations décrites aux parties V.2.2.1 à V.2.3.3 des sections pertinentes de la première partie (Résumé du dossier) et de la deuxième partie (Documentation sur la qualité), tel qu’énoncé dans la section IIIb de la présente annexe:

| V.2.2.1. | Résumé du dossier (première partie)
  Le nom et l’adresse du ou des fabricants et du ou des sites jouant un rôle dans les différentes étapes de la fabrication et du contrôle de la substance active, accompagnés de copies des autorisations de fabrication correspondantes, doivent être fournis. |
| --- | --- |

V.2.2.1.

Le nom et l’adresse du ou des fabricants et du ou des sites jouant un rôle dans les différentes étapes de la fabrication et du contrôle de la substance active, accompagnés de copies des autorisations de fabrication correspondantes, doivent être fournis.

| V.2.2.2. | Compositions qualitative et quantitative des composants (partie 2.A)
  Le nom complet et exact de la substance active (par exemple la souche du virus ou de la bactérie, ou l’antigène) doit être fourni, tel qu’il est mentionné dans tout produit fini. Des informations sur le développement de produit en rapport avec la substance active doivent être fournies. |
| --- | --- |

V.2.2.2.

Le nom complet et exact de la substance active (par exemple la souche du virus ou de la bactérie, ou l’antigène) doit être fourni, tel qu’il est mentionné dans tout produit fini. Des informations sur le développement de produit en rapport avec la substance active doivent être fournies.

| V.2.2.3. | Description du mode de fabrication (partie 2.B)
  La description du mode de fabrication de la substance active doit être fournie, y compris la validation des étapes de production clés et la justification, s’il y a lieu, de tout stockage intermédiaire proposé. Pour les vaccins inactivés, il convient de fournir les données relatives à l’inactivation de la substance active, y compris la validation du processus d’inactivation. |
| --- | --- |

V.2.2.3.

La description du mode de fabrication de la substance active doit être fournie, y compris la validation des étapes de production clés et la justification, s’il y a lieu, de tout stockage intermédiaire proposé. Pour les vaccins inactivés, il convient de fournir les données relatives à l’inactivation de la substance active, y compris la validation du processus d’inactivation.

| V.2.2.4. | Production et contrôle des matières premières (partie 2.C) |
| --- | --- |

V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | Les exigences types décrites dans la section IIIb.2C et pertinentes pour la substance active s’appliquent. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Des informations sur la substance active (par exemple, la souche du virus/de la bactérie), le ou les substrats (cellules, milieu de culture) et l’ensemble des matières de base (pharmacopée ou non, biologiques ou non) utilisés dans la production de la substance active doivent être fournies. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Le dossier comprend les spécifications, les informations concernant les processus mis en œuvre et les essais à mener pour le contrôle de la qualité de l’ensemble des lots de matière première et les résultats obtenus sur un lot pour la totalité des composants utilisés. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | Une évaluation des risques d’EST et d’agents étrangers doit être fournie s’il y a lieu. Il est à noter que les espèces de destination retenues pour les produits finis faisant référence au dossier permanent de l’antigène vaccinant doivent être prises en considération dans l’évaluation des risques d’EST et d’agents étrangers. Des avertissements ou des restrictions d’utilisation peuvent être mis en place au niveau du dossier permanent de l’antigène vaccinant en fonction des informations présentées. Ils peuvent être assouplis pendant l’analyse des risques au niveau du produit fini. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Si la substance active est obtenue par des techniques recombinantes, toutes les données pertinentes correspondantes sur le virus/la bactérie génétiquement modifié(e) doivent être fournies. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Contrôles en cours de fabrication (partie 2.D)
  Les exigences types décrites dans la section IIIb.2D s’appliquent pour les contrôles effectués au cours de la fabrication de la substance active, y compris les validations des contrôles essentiels et, le cas échéant, de tout stockage intermédiaire proposé (avant le mélange). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

Les exigences types décrites dans la section IIIb.2D s’appliquent pour les contrôles effectués au cours de la fabrication de la substance active, y compris les validations des contrôles essentiels et, le cas échéant, de tout stockage intermédiaire proposé (avant le mélange).

| V.2.2.6. | Constance entre les lots (partie 2.F)
  Les exigences types décrites dans la section IIIb.2F s’appliquent à la démonstration de la constance dans la fabrication de l’antigène. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

Les exigences types décrites dans la section IIIb.2F s’appliquent à la démonstration de la constance dans la fabrication de l’antigène.

| V.2.2.7. | Stabilité (partie 2.G)
  Les exigences types décrites dans la section IIIb.2G en vue de démontrer la stabilité de l’antigène et, s’il y a lieu, tout stockage intermédiaire s’appliquent. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

Les exigences types décrites dans la section IIIb.2G en vue de démontrer la stabilité de l’antigène et, s’il y a lieu, tout stockage intermédiaire s’appliquent.

| V.2.3. | Évaluation et certification |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | Pour les vaccins contenant un ou plusieurs nouveaux antigènes vaccinants pour lesquels il n’existe pas de dossier permanent de l’antigène vaccinant, le demandeur doit présenter à l’Agence un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché complet incluant tous les dossiers permanents des antigènes vaccinants correspondant à chaque antigène vaccinant pour lequel l’utilisation d’un tel dossier est prévue. L’Agence procède à une évaluation scientifique et technique de chaque dossier permanent de l’antigène vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d’un certificat de conformité avec la législation de l’Union pour chaque dossier permanent de l’antigène vaccinant. Ce certificat est accompagné du rapport d’évaluation. Ce certificat s’applique dans toute l’Union. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | La partie V.2.3.1 s’applique également à tous les vaccins qui consistent en une combination inédite d’antigènes vaccinants, qu’un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants fassent partie ou non de vaccins déjà autorisés dans l’Union. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Les modifications du contenu d’un dossier permanent de l’antigène vaccinant pour un vaccin autorisé dans l’Union doivent faire l’objet d’une évaluation scientifique et technique de la part de l’Agence. En cas d’évaluation positive, l’Agence délivre un certificat de conformité avec la législation de l’Union pour le dossier permanent de l’antigène vaccinant. Le certificat délivré s’applique dans toute l’Union. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Dossier multisouches

| V.3.1. | Pour certains médicaments vétérinaires immunologiques et par dérogation aux dispositions de la section IIIb, partie 2, le concept d’utilisation de dossier multisouches est introduit. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | On entend par dossier multisouches un dossier unique contenant les données pertinentes nécessaires à une évaluation scientifique unique et approfondie des différentes possibilités de souches/d’associations de souches, en vue de permettre l’autorisation de vaccins inactivés contre des virus ou des bactéries présentant une variabilité antigénique pour lesquels une modification rapide ou fréquente de la composition des formulations vaccinales est nécessaire pour garantir l’efficacité au regard de la situation épidémiologique sur le terrain. En fonction de la situation épidémiologique de l’endroit où il est prévu d’utiliser le vaccin, un certain nombre de souches, parmi celles figurant dans le dossier, peuvent être sélectionnées pour formuler un produit final. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Chaque dossier multisouches est applicable à une seule espèce de virus, un seul genre de bactérie ou un seul vecteur d’une maladie donnée; les mélanges entre plusieurs virus appartenant à différentes familles, différents genres ou différentes espèces, ou entre différentes bactéries appartenant à différentes familles ou différents genres ne peuvent pas être approuvés dans le contexte d’un dossier multisouches. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | Pour les nouvelles demandes d’autorisation de mise sur le marché sur la base d’un dossier multisouches dans les cas où il n’existe pas encore de vaccin multisouches autorisé pour un virus/une bactérie/une maladie donné(e), l’admissibilité de la démarche par dossier multisouches doit être confirmée par l’Agence avant le dépôt de la demande. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | Le dépôt des dossiers multisouches doit être conforme aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Technologies de plateformes vaccinales

| V.4.1. | Principes |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | Les technologies de plateformes vaccinales sont une collection de technologies qui ont en commun d’utiliser un porteur ou un vecteur «de base» qui est modifié à l’aide d’un antigène ou d’un ensemble d’antigènes différent pour chaque vaccin dérivé de la plateforme. Il s’agit, entre autres, de plateformes à base de protéines (particules pseudovirales), de plateformes de vaccins à ADN, de plateformes à base d’ARNm, de vaccins à réplicons (ARN autoreproducteur) et de vaccins à vecteurs viraux et bactériens. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Les demandes d’autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires immunologiques fabriqués sur la base de technologies de plateformes vaccinales sont considérées comme admissibles aux exigences réduites en matière de données. Un dossier complet est requis pour le premier produit d’un fabricant fondé sur une technologie de plateforme donnée pour des espèces de destination données. Au moment du dépôt du premier dossier (complet) fondé sur la technologie de plateforme, le demandeur peut présenter, en parallèle, un «dossier permanent de la technologie de plateforme» comprenant toutes les données relatives à la plateforme pour lesquelles il existe une certitude scientifique raisonnable qu’elles demeureront inchangées quels que soient les antigènes/gènes d’intérêt ajoutés à la plateforme. La nature des données à inclure dans le dossier permanent de la technologie de plateforme dépendra du type de plateforme. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Une fois qu’un dossier permanent de la technologie de plateforme est certifié, le certificat peut être utilisé pour satisfaire aux exigences en matière de données dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché ultérieures fondées sur la même plateforme et concernant les mêmes espèces de destination. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Évaluation et certification

| V.4.2.1. | Le dépôt des dossiers permanents de la technologie de plateforme doit être conforme aux lignes directrices pertinentes publiées par l’Agence. L’Agence procède à une évaluation scientifique et technique de chaque dossier permanent de la technologie de plateforme. Une évaluation positive donne lieu, pour chaque dossier permanent de la technologie de plateforme, à la délivrance d’un certificat de conformité avec la législation de l’Union, qui est accompagné du rapport d’évaluation. Ce certificat s’applique dans toute l’Union. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Les modifications du contenu d’un dossier permanent de la technologie de plateforme pour un vaccin autorisé dans l’Union doivent faire l’objet d’une évaluation scientifique et technique de la part de l’Agence. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | En cas d’évaluation positive, l’Agence délivre un certificat de conformité avec la législation de l’Union pour le dossier permanent de la technologie de plateforme. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Médicaments vétérinaires homéopathiques autorisés

| V.5.1. | Qualité (deuxième partie)

  Les dispositions de la deuxième partie de la partie II.2, s’appliquent aux documents relatifs à l’autorisation des médicaments vétérinaires homéopathiques visés à l’article 85, paragraphe 2, avec les modifications suivantes. |
| --- | --- |

V.5.1.

Les dispositions de la deuxième partie de la partie II.2, s’appliquent aux documents relatifs à l’autorisation des médicaments vétérinaires homéopathiques visés à l’article 85, paragraphe 2, avec les modifications suivantes.

| V.5.2. | Terminologie

  Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d’une pharmacopée officielle d’un État membre. Le cas échéant, il y a lieu de fournir le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque État membre. |
| --- | --- |

V.5.2.

Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d’une pharmacopée officielle d’un État membre. Le cas échéant, il y a lieu de fournir le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque État membre.

| V.5.3. | Contrôle des matières premières

  Les renseignements et les documents relatifs aux matières premières, c’est-à-dire toutes les matières utilisées, y compris les matières de base et les matières intermédiaires jusqu’à la dilution finale qui doit être incorporée dans le médicament vétérinaire homéopathique fini autorisé, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.
  Les exigences générales de qualité s’appliquent à toutes les matières premières et à toutes les matières de base ainsi qu’aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit homéopathique fini. Lorsqu’un composant toxique est présent, il y a lieu de le contrôler si possible dans la dilution finale. Si cette opération n’est pas possible en raison de la dilution importante, le composant toxique doit normalement être contrôlé à un stade antérieur. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières premières jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini doit être décrite de façon complète.
  Dans le cas où des étapes de dilution ont lieu, elles doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d’un État membre. |
| --- | --- |

V.5.3.

Les renseignements et les documents relatifs aux matières premières, c’est-à-dire toutes les matières utilisées, y compris les matières de base et les matières intermédiaires jusqu’à la dilution finale qui doit être incorporée dans le médicament vétérinaire homéopathique fini autorisé, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.

Les exigences générales de qualité s’appliquent à toutes les matières premières et à toutes les matières de base ainsi qu’aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit homéopathique fini. Lorsqu’un composant toxique est présent, il y a lieu de le contrôler si possible dans la dilution finale. Si cette opération n’est pas possible en raison de la dilution importante, le composant toxique doit normalement être contrôlé à un stade antérieur. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières premières jusqu’à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini doit être décrite de façon complète.

Dans le cas où des étapes de dilution ont lieu, elles doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d’un État membre.

| V.5.4. | Contrôles du produit fini

  Les exigences générales de qualité s’appliquent aux médicaments vétérinaires homéopathiques finis. Toute exception doit être dûment justifiée par le demandeur.
  L’identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxicologique devront être réalisés. S’il est justifié qu’une identification et/ou un dosage de tous les composants susceptibles d’avoir un effet toxicologique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution. |
| --- | --- |

V.5.4.

Les exigences générales de qualité s’appliquent aux médicaments vétérinaires homéopathiques finis. Toute exception doit être dûment justifiée par le demandeur.

L’identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxicologique devront être réalisés. S’il est justifié qu’une identification et/ou un dosage de tous les composants susceptibles d’avoir un effet toxicologique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.

| V.5.5. | Essais de stabilité

  La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/dynamisations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n’est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte. |
| --- | --- |

V.5.5.

La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/dynamisations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n’est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.

| V.5.6. | Documentation sur l’innocuité (troisième partie)

  La troisième partie s’applique aux médicaments vétérinaires homéopathiques visés à l’article 4, paragraphe 10, du présent règlement avec la spécification suivante, sans préjudice des dispositions du règlement (UE) no 37/2010 de la Commission (7) relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale.
  Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu d’expliquer, par exemple, pourquoi il est possible de soutenir qu’un niveau acceptable d’innocuité peut être garanti, même en l’absence de certaines études. |
| --- | --- |

V.5.6.

La troisième partie s’applique aux médicaments vétérinaires homéopathiques visés à l’article 4, paragraphe 10, du présent règlement avec la spécification suivante, sans préjudice des dispositions du règlement (UE) no 37/2010 de la Commission (7) relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale.

Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu d’expliquer, par exemple, pourquoi il est possible de soutenir qu’un niveau acceptable d’innocuité peut être garanti, même en l’absence de certaines études.

»

---

(1)  Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques (JO L 50 du 20.2.2004, p. 44).

1

(2)  Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL) (JO L 50 du 20.2.2004, p. 28).

2

(3)  Directive 2009/35/CE du Parlement européen et du Conseil du 23 avril 2009 relative aux matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration (JO L 109 du 30.4.2009, p. 10).

3

(4)  Règlement (UE) no 231/2012 de la Commission du 9 mars 2012 établissant les spécifications des additifs alimentaires énumérés aux annexes II et III du règlement (CE) no 1333/2008 du Parlement européen et du Conseil (JO L 83 du 22.3.2012, p. 1).

4

o

o

(5)  Règlement (UE) 2018/782 de la Commission du 29 mai 2018 établissant les principes méthodologiques applicables à l’évaluation du risque et aux recommandations pour la gestion du risque visés dans le règlement (CE) no 470/2009 (JO L 132 du 30.5.2018, p. 5).

5

o

(6)  Règlement (CE) no 1907/2006 du Parlement européen et du Conseil du 18 décembre 2006 concernant l’enregistrement, l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances (REACH), instituant une agence européenne des produits chimiques, modifiant la directive 1999/45/CE et abrogeant le règlement (CEE) no 793/93 du Conseil et le règlement (CE) no 1488/94 de la Commission ainsi que la directive 76/769/CEE du Conseil et les directives 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE et 2000/21/CE de la Commission (JO L 396 du 30.12.2006, p. 1).

6

o

o

o

(7)  Règlement (UE) no 37/2010 de la Commission du 22 décembre 2009 relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale (JO L 15 du 20.1.2010, p. 1).

7

o

---

| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/78 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/78

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RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) 2021/806 DE LA COMMISSION

du 10 mars 2021

modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil en vue d’inscrire le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux en tant que substance active à l’annexe I dudit règlement

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil du 22 mai 2012 concernant la mise à disposition sur le marché et l’utilisation des produits biocides (1), et notamment son article 28, paragraphe 1,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le règlement délégué (UE) no 1062/2014 de la Commission (2) établit une liste des substances actives existantes à évaluer en vue de leur éventuelle approbation pour une utilisation dans des produits biocides. Le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux est inscrit sur cette liste. |
| --- | --- |

(1)

Le règlement délégué (UE) no 1062/2014 de la Commission (2) établit une liste des substances actives existantes à évaluer en vue de leur éventuelle approbation pour une utilisation dans des produits biocides. Le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux est inscrit sur cette liste.

| (2) | Le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux a été évalué en vue de son utilisation dans des produits biocides du type de produits 19 (répulsifs et appâts) tels que décrit à l’annexe V du règlement (UE) no 528/2012. |
| --- | --- |

(2)

Le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux a été évalué en vue de son utilisation dans des produits biocides du type de produits 19 (répulsifs et appâts) tels que décrit à l’annexe V du règlement (UE) no 528/2012.

| (3) | La France a été désignée comme État membre rapporteur et son autorité compétente pour l’évaluation a transmis le rapport d’évaluation assorti de ses conclusions à l’Agence européenne des produits chimiques (ci-après l’«Agence») le 18 septembre 2019. |
| --- | --- |

(3)

La France a été désignée comme État membre rapporteur et son autorité compétente pour l’évaluation a transmis le rapport d’évaluation assorti de ses conclusions à l’Agence européenne des produits chimiques (ci-après l’«Agence») le 18 septembre 2019.

| (4) | Le 16 juin 2020, le comité des produits biocides a, conformément à l’article 7, paragraphe 2, du règlement délégué (UE) no 1062/2014, adopté l’avis de l’Agence (3) en tenant compte des conclusions de l’autorité compétente d’évaluation. |
| --- | --- |

(4)

Le 16 juin 2020, le comité des produits biocides a, conformément à l’article 7, paragraphe 2, du règlement délégué (UE) no 1062/2014, adopté l’avis de l’Agence (3) en tenant compte des conclusions de l’autorité compétente d’évaluation.

| (5) | Selon cet avis, les produits biocides du type de produits 19 utilisant du dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux sont susceptibles de satisfaire aux exigences de l’article 19, paragraphe 1, point b), du règlement (UE) no 528/2012. Dans son avis, l’Agence a également conclu que cette substance active n’est pas considérée comme préoccupante et pouvait être inscrite à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Selon cet avis, les produits biocides du type de produits 19 utilisant du dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux sont susceptibles de satisfaire aux exigences de l’article 19, paragraphe 1, point b), du règlement (UE) no 528/2012. Dans son avis, l’Agence a également conclu que cette substance active n’est pas considérée comme préoccupante et pouvait être inscrite à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012.

| (6) | Compte tenu de l’avis de l’Agence, il convient donc d’inscrire le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. Étant donné que le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux a été évalué sur la base d’un dossier de substance active satisfaisant aux exigences énoncées à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil (4), le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux devrait être inscrit dans la catégorie 6 de l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012, celle des «substances pour lesquelles un État membre a validé un dossier de substance active conformément à l’article 7, paragraphe 3, du présent règlement ou accepté un tel dossier conformément à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE». |
| --- | --- |

(6)

Compte tenu de l’avis de l’Agence, il convient donc d’inscrire le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. Étant donné que le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux a été évalué sur la base d’un dossier de substance active satisfaisant aux exigences énoncées à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil (4), le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux devrait être inscrit dans la catégorie 6 de l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012, celle des «substances pour lesquelles un État membre a validé un dossier de substance active conformément à l’article 7, paragraphe 3, du présent règlement ou accepté un tel dossier conformément à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE».

| (7) | L’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012 prévoit des mesures transitoires lorsqu’une substance active existante faisant partie du programme de travail pour l’examen systématique des substances actives existantes est approuvée conformément audit règlement. En ce qui concerne le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux pour le type de produits 19, la date d’approbation aux fins de l’article 89, paragraphe 3, dudit règlement devrait être fixée au 1er juillet 2022 afin de laisser suffisamment de temps pour la présentation de demandes d’autorisation conformément à l’article 89, paragraphe 3, deuxième alinéa, dudit règlement, |
| --- | --- |

(7)

L’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012 prévoit des mesures transitoires lorsqu’une substance active existante faisant partie du programme de travail pour l’examen systématique des substances actives existantes est approuvée conformément audit règlement. En ce qui concerne le dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux pour le type de produits 19, la date d’approbation aux fins de l’article 89, paragraphe 3, dudit règlement devrait être fixée au 1er juillet 2022 afin de laisser suffisamment de temps pour la présentation de demandes d’autorisation conformément à l’article 89, paragraphe 3, deuxième alinéa, dudit règlement,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L’annexe I du règlement (UE) no 528/2012 est modifiée conformément à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Aux fins de l’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012, la date d’approbation du dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux pour le type de produits 19 est le 1er juillet 2022.

Article 3

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 10 mars 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  JO L 167 du 27.6.2012, p. 1.

1

(2)  Règlement délégué (UE) no 1062/2014 de la Commission du 4 août 2014 relatif au programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes contenues dans des produits biocides visé dans le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil (JO L 294 du 10.10.2014, p. 1).

2

o

o

(3)  Comité des produits biocides, «Opinion on the application for approval of the active substance: Carbon dioxide generated from propane, butane or a mixture of both by combustion, Product type: 19» (en anglais), ECHA/BPC/249/2020, adopté le 16 juin 2020.

3

(4)  Directive 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 février 1998 concernant la mise sur le marché des produits biocides (JO L 123 du 24.4.1998, p. 1).

4

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ANNEXE

À l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012, dans la catégorie 6 de la liste des substances actives visée à l’article 25, point a), l’entrée suivante est ajoutée:

| Numéro CE | Nom/groupe | Restrictions | Observations |
| --- | --- | --- | --- |
| «204-696-9 | Dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux  (*1) | | No CAS 124-38-9 |

Numéro CE

Nom/groupe

Restrictions

Observations

«204-696-9

Dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux  (*1)

No CAS 124-38-9

---

(*1)  La date d’approbation du dioxyde de carbone produit par combustion de propane, de butane ou d’un mélange des deux pour le type de produits 19 aux fins de l’article 89, paragraphe 3, est le 1er juillet 2022.»

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/81 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/81

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RÈGLEMENT DÉLÉGUÉ (UE) 2021/807 DE LA COMMISSION

du 10 mars 2021

modifiant le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil aux fins de l’inscription du sorbate de potassium en tant que substance active à son annexe I

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil du 22 mai 2012 concernant la mise à disposition sur le marché et l’utilisation des produits biocides (1), et notamment son article 28, paragraphe 1,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le (E,E)-hexa-2,4-diénoate de potassium (sorbate de potassium) a été évalué en tant que substance active existante figurant dans le programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes, visé à l’article 89, paragraphe 1, du règlement (UE) no 528/2012 et mis en œuvre conformément au règlement délégué (UE) no 1062/2014 (2) de la Commission. |
| --- | --- |

(1)

Le (E,E)-hexa-2,4-diénoate de potassium (sorbate de potassium) a été évalué en tant que substance active existante figurant dans le programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes, visé à l’article 89, paragraphe 1, du règlement (UE) no 528/2012 et mis en œuvre conformément au règlement délégué (UE) no 1062/2014 (2) de la Commission.

| (2) | Conformément à l’article 7, paragraphe 2, du règlement délégué (UE) no 1062/2014, l’avis de l’Agence européenne des produits chimiques (ci-après l’«Agence») a été adopté le 4 décembre 2014 par le comité des produits biocides (3), compte tenu des conclusions de l’autorité compétente d’évaluation. L’autorité compétente ayant clos son évaluation le 20 octobre 2010, la demande d’approbation du sorbate de potassium a été examinée conformément à la directive no 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil (4), comme le prévoit l’article 90, paragraphe 2, du règlement (UE) no 528/2012, et l’Agence a conclu dans son avis que les produits biocides qui relèvent du type de produits 8 et contiennent du sorbate de potassium étaient susceptibles de satisfaire aux exigences de l’article 5 de la directive 98/8/CE. |
| --- | --- |

(2)

Conformément à l’article 7, paragraphe 2, du règlement délégué (UE) no 1062/2014, l’avis de l’Agence européenne des produits chimiques (ci-après l’«Agence») a été adopté le 4 décembre 2014 par le comité des produits biocides (3), compte tenu des conclusions de l’autorité compétente d’évaluation. L’autorité compétente ayant clos son évaluation le 20 octobre 2010, la demande d’approbation du sorbate de potassium a été examinée conformément à la directive no 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil (4), comme le prévoit l’article 90, paragraphe 2, du règlement (UE) no 528/2012, et l’Agence a conclu dans son avis que les produits biocides qui relèvent du type de produits 8 et contiennent du sorbate de potassium étaient susceptibles de satisfaire aux exigences de l’article 5 de la directive 98/8/CE.

| (3) | Le sorbate de potassium a donc été approuvé en tant que substance active destinée à être utilisée dans les produits biocides relevant du type de produits 8 par le règlement d’exécution (UE) 2015/1729 de la Commission (5). |
| --- | --- |

(3)

Le sorbate de potassium a donc été approuvé en tant que substance active destinée à être utilisée dans les produits biocides relevant du type de produits 8 par le règlement d’exécution (UE) 2015/1729 de la Commission (5).

| (4) | Le sorbate de potassium reste inclus dans le programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes en vue de son utilisation dans les produits biocides relevant du type de produits 6. |
| --- | --- |

(4)

Le sorbate de potassium reste inclus dans le programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes en vue de son utilisation dans les produits biocides relevant du type de produits 6.

| (5) | Dans son avis du 4 décembre 2014, l’Agence a également conclu que le sorbate de potassium satisfaisait aux critères d’inscription à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Dans son avis du 4 décembre 2014, l’Agence a également conclu que le sorbate de potassium satisfaisait aux critères d’inscription à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012.

| (6) | Eu égard à l’avis de l’Agence, il convient d’inscrire le sorbate de potassium à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. Le sorbate de potassium ayant été évalué sur la base d’un dossier relatif à la substance active qui a été accepté conformément à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE, il y a lieu d’inscrire cette substance dans la catégorie 6 de l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Eu égard à l’avis de l’Agence, il convient d’inscrire le sorbate de potassium à l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012. Le sorbate de potassium ayant été évalué sur la base d’un dossier relatif à la substance active qui a été accepté conformément à l’article 11, paragraphe 1, de la directive 98/8/CE, il y a lieu d’inscrire cette substance dans la catégorie 6 de l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012.

| (7) | L’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012 prévoit des mesures transitoires lorsqu’une substance active existante faisant partie du programme de travail pour l’examen systématique des substances actives existantes est approuvée conformément audit règlement. En ce qui concerne le sorbate de potassium pour le type de produits 6, la date d’approbation aux fins de l’article 89, paragraphe 3, dudit règlement devrait être fixée au 1er février 2023 afin de laisser suffisamment de temps pour la présentation de demandes d’autorisation conformément à l’article 89, paragraphe 3, deuxième alinéa, dudit règlement, |
| --- | --- |

(7)

L’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012 prévoit des mesures transitoires lorsqu’une substance active existante faisant partie du programme de travail pour l’examen systématique des substances actives existantes est approuvée conformément audit règlement. En ce qui concerne le sorbate de potassium pour le type de produits 6, la date d’approbation aux fins de l’article 89, paragraphe 3, dudit règlement devrait être fixée au 1er février 2023 afin de laisser suffisamment de temps pour la présentation de demandes d’autorisation conformément à l’article 89, paragraphe 3, deuxième alinéa, dudit règlement,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L’annexe I du règlement (UE) no 528/2012 est modifiée conformément à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Aux fins de l’article 89, paragraphe 3, du règlement (UE) no 528/2012, la date d’approbation du sorbate de potassium pour le type de produits 6 est le 1er février 2023.

Article 3

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 10 mars 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  JO L 167 du 27.6.2012, p. 1.

1

(2)  Règlement délégué (UE) no 1062/2014 de la Commission du 4 août 2014 relatif au programme de travail pour l’examen systématique de toutes les substances actives existantes contenues dans des produits biocides visés dans le règlement (UE) no 528/2012 du Parlement européen et du Conseil (JO L 294 du 10.10.2014, p. 1).

2

o

o

(3)  Comité des produits biocides, «Opinion on the application for approval of the active substance: Potassium sorbate, Product type: 8» (en anglais), ECHA/BPC/37/2014, adopté le 4 décembre 2014.

3

(4)  Directive 98/8/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 février 1998 concernant la mise sur le marché des produits biocides (JO L 123 du 24.4.1998, p. 1).

4

(5)  Règlement d’exécution (UE) 2015/1729 de la Commission du 28 septembre 2015 approuvant le sorbate de potassium en tant que substance active existante destinée à être utilisée dans les produits biocides relevant du type de produits 8 (JO L 252 du 29.9.2015, p. 24).

5

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ANNEXE

À l’annexe I du règlement (UE) no 528/2012, dans la catégorie 6 de la liste des substances actives visées à l’article 25, point a), l’entrée suivante est ajoutée:

| Numéro CE | Nom/groupe | Restrictions | Observations |
| --- | --- | --- | --- |
| «246-376-1 | (E,E)-Hexa-2,4-diénoate de potassium (sorbate de potassium)  (*1) | Degré de pureté minimal de la substance active  (*2): 990 g/kg | No CAS 24634-61-5 |

Numéro CE

Nom/groupe

Restrictions

Observations

«246-376-1

(E,E)-Hexa-2,4-diénoate de potassium (sorbate de potassium)  (*1)

Degré de pureté minimal de la substance active  (*2): 990 g/kg

No CAS 24634-61-5

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(*1)  La date d’approbation du sorbate de potassium pour le type de produits 6 aux fins de l’article 89, paragraphe 3, est le 1er février 2023.

(*2)  La pureté indiquée dans cette colonne correspond au degré de pureté minimal de la substance active évaluée. La substance active contenue dans le produit mis sur le marché peut présenter un degré de pureté identique ou différent, dès lors qu’elle a été reconnue techniquement équivalente à la substance active évaluée.»

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/84 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/84

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RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/808 DE LA COMMISSION

du 22 mars 2021

concernant les performances des méthodes d’analyse des résidus de substances pharmacologiquement actives utilisées chez les animaux producteurs d’aliments et l’interprétation des résultats ainsi que les méthodes à employer pour l’échantillonnage et abrogeant les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) 2017/625 du Parlement européen et du Conseil du 15 mars 2017 concernant les contrôles officiels et les autres activités officielles servant à assurer le respect de la législation alimentaire et de la législation relative aux aliments pour animaux ainsi que des règles relatives à la santé et au bien-être des animaux, à la santé des végétaux et aux produits phytopharmaceutiques, modifiant les règlements du Parlement européen et du Conseil (CE) no 999/2001, (CE) no 396/2005, (CE) no 1069/2009, (CE) no 1107/2009, (UE) no 1151/2012, (UE) no 652/2014, (UE) 2016/429 et (UE) 2016/2031, les règlements du Conseil (CE) no 1/2005 et (CE) no 1099/2009 ainsi que les directives du Conseil 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE et 2008/120/CE, et abrogeant les règlements du Parlement européen et du Conseil (CE) no 854/2004 et (CE) no 882/2004, les directives du Conseil 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE et 97/78/CE ainsi que la décision 92/438/CEE du Conseil (règlement sur les contrôles officiels) (1), et notamment son article 34, paragraphe 6,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le règlement (UE) 2017/625 établit des règles relatives à la réalisation des contrôles officiels et des autres activités officielles par les autorités compétentes des États membres destinés à vérifier le respect de la législation de l’Union, notamment dans le domaine de la sécurité des denrées alimentaires, à toutes les étapes de la production, de la transformation et de la distribution. Il prévoit des règles spécifiques pour les contrôles officiels concernant les substances dont l’utilisation peut avoir pour résultat la présence de résidus dans les denrées alimentaires et les aliments pour animaux et fixe des exigences générales concernant les méthodes à employer pour l’échantillonnage et pour les analyses et les essais en laboratoire lors des contrôles officiels et des autres activités officielles. |
| --- | --- |

(1)

Le règlement (UE) 2017/625 établit des règles relatives à la réalisation des contrôles officiels et des autres activités officielles par les autorités compétentes des États membres destinés à vérifier le respect de la législation de l’Union, notamment dans le domaine de la sécurité des denrées alimentaires, à toutes les étapes de la production, de la transformation et de la distribution. Il prévoit des règles spécifiques pour les contrôles officiels concernant les substances dont l’utilisation peut avoir pour résultat la présence de résidus dans les denrées alimentaires et les aliments pour animaux et fixe des exigences générales concernant les méthodes à employer pour l’échantillonnage et pour les analyses et les essais en laboratoire lors des contrôles officiels et des autres activités officielles.

| (2) | La décision 2002/657/CE de la Commission (2) énonce les exigences applicables aux performances des méthodes d’analyse et à l’interprétation des résultats des analyses de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits et la décision 98/179/CE de la Commission (3) fixe les modalités de prise d’échantillons officiels pour la recherche de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits. Les deux décisions ont été adoptées sur la base de la directive 96/23/CE du Conseil (4), qui a été abrogée par le règlement (UE) 2017/625. Compte tenu des dernières évolutions scientifiques, il convient d’actualiser ces règles et de les intégrer au cadre défini par le règlement (UE) 2017/625 régissant les contrôles officiels. |
| --- | --- |

(2)

La décision 2002/657/CE de la Commission (2) énonce les exigences applicables aux performances des méthodes d’analyse et à l’interprétation des résultats des analyses de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits et la décision 98/179/CE de la Commission (3) fixe les modalités de prise d’échantillons officiels pour la recherche de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits. Les deux décisions ont été adoptées sur la base de la directive 96/23/CE du Conseil (4), qui a été abrogée par le règlement (UE) 2017/625. Compte tenu des dernières évolutions scientifiques, il convient d’actualiser ces règles et de les intégrer au cadre défini par le règlement (UE) 2017/625 régissant les contrôles officiels.

| (3) | Conformément à l’article 1er, paragraphe 2, de la décision 2002/657/CE, cette décision ne s’applique pas aux substances pour lesquelles des règles plus spécifiques ont été définies dans la législation de l’Union. Ces substances sont les mycotoxines, les dioxines et les polychlorobiphényles (PCB) de type dioxine ainsi que le plomb, le cadmium, le mercure et le benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires. En ce qui concerne les mycotoxines dans les denrées alimentaires, il convient de respecter les exigences énoncées dans le règlement (CE) no 401/2006 de la Commission (5) portant fixation des modes de prélèvement d’échantillons et des méthodes d’analyse pour le contrôle officiel des teneurs en mycotoxines des denrées alimentaires Le règlement (UE) 2017/644 de la Commission (6) portant fixation des méthodes de prélèvement et d’analyse d’échantillons à utiliser pour le contrôle des teneurs en dioxines, en PCB de type dioxine et en PCB autres que ceux de type dioxine de certaines denrées alimentaires s’applique à l’égard des dioxines et des PCB de type dioxine. Les dispositions en matière de prélèvement d’échantillons et d’analyse en vue des contrôles officiels concernant le plomb, le cadmium, le mercure et le benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires sont définies par le règlement (CE) no 333/2007 de la Commission (7). |
| --- | --- |

(3)

Conformément à l’article 1er, paragraphe 2, de la décision 2002/657/CE, cette décision ne s’applique pas aux substances pour lesquelles des règles plus spécifiques ont été définies dans la législation de l’Union. Ces substances sont les mycotoxines, les dioxines et les polychlorobiphényles (PCB) de type dioxine ainsi que le plomb, le cadmium, le mercure et le benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires. En ce qui concerne les mycotoxines dans les denrées alimentaires, il convient de respecter les exigences énoncées dans le règlement (CE) no 401/2006 de la Commission (5) portant fixation des modes de prélèvement d’échantillons et des méthodes d’analyse pour le contrôle officiel des teneurs en mycotoxines des denrées alimentaires Le règlement (UE) 2017/644 de la Commission (6) portant fixation des méthodes de prélèvement et d’analyse d’échantillons à utiliser pour le contrôle des teneurs en dioxines, en PCB de type dioxine et en PCB autres que ceux de type dioxine de certaines denrées alimentaires s’applique à l’égard des dioxines et des PCB de type dioxine. Les dispositions en matière de prélèvement d’échantillons et d’analyse en vue des contrôles officiels concernant le plomb, le cadmium, le mercure et le benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires sont définies par le règlement (CE) no 333/2007 de la Commission (7).

| (4) | Pour des raisons de clarté et de sécurité juridique, il convient de fusionner les dispositions applicables aux modes de prise d’échantillons et d’analyse des substances pharmacologiquement actives en un seul acte juridique comme dans le cas des mycotoxines, des dioxines, des PCB de type dioxine, du plomb, du cadmium, du mercure et du benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires. |
| --- | --- |

(4)

Pour des raisons de clarté et de sécurité juridique, il convient de fusionner les dispositions applicables aux modes de prise d’échantillons et d’analyse des substances pharmacologiquement actives en un seul acte juridique comme dans le cas des mycotoxines, des dioxines, des PCB de type dioxine, du plomb, du cadmium, du mercure et du benzo(a)pyrène dans les denrées alimentaires.

| (5) | Il convient donc d’abroger les décisions 98/179/CE et 2002/657/CE et de les remplacer par le présent règlement. |
| --- | --- |

(5)

Il convient donc d’abroger les décisions 98/179/CE et 2002/657/CE et de les remplacer par le présent règlement.

| (6) | Conformément au règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil (8), les coccidiostatiques et les histomonostatiques peuvent être utilisés comme additifs pour l’alimentation animale, c’est pourquoi le règlement (CE) no 152/2009 de la Commission (9) portant fixation des méthodes d’échantillonnage et d’analyse destinées au contrôle officiel des aliments pour animaux s’applique aux analyses de la teneur en ces substances des aliments pour animaux. Toutefois, il convient d’appliquer le présent règlement lorsque des aliments pour animaux sont analysés au titre des mesures de suivi lors de l’enquête sur la source des échantillons non conformes, dans des cas de non-conformité, établie ou soupçonnée, avec les règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives autorisées dans les médicaments vétérinaires ou en tant qu’additifs destinés à l’alimentation des animaux, ou avec les règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées. |
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(6)

Conformément au règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil (8), les coccidiostatiques et les histomonostatiques peuvent être utilisés comme additifs pour l’alimentation animale, c’est pourquoi le règlement (CE) no 152/2009 de la Commission (9) portant fixation des méthodes d’échantillonnage et d’analyse destinées au contrôle officiel des aliments pour animaux s’applique aux analyses de la teneur en ces substances des aliments pour animaux. Toutefois, il convient d’appliquer le présent règlement lorsque des aliments pour animaux sont analysés au titre des mesures de suivi lors de l’enquête sur la source des échantillons non conformes, dans des cas de non-conformité, établie ou soupçonnée, avec les règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives autorisées dans les médicaments vétérinaires ou en tant qu’additifs destinés à l’alimentation des animaux, ou avec les règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées.

| (7) | Afin d’assurer la continuité de l’exécution des contrôles officiels et des autres activités officielles sur les résidus de substances pharmacologiquement actives et pour éviter que toutes les méthodes ne doivent être revalidées simultanément, les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement peuvent rester en usage pendant une période limitée, sous réserve du respect des exigences de l’annexe I, points 2 et 3, de la décision 2002/657/CE. Il convient donc de laisser aux États membres un délai suffisant pour appliquer à toutes les méthodes d’analyse les exigences énoncées dans le présent règlement. |
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(7)

Afin d’assurer la continuité de l’exécution des contrôles officiels et des autres activités officielles sur les résidus de substances pharmacologiquement actives et pour éviter que toutes les méthodes ne doivent être revalidées simultanément, les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement peuvent rester en usage pendant une période limitée, sous réserve du respect des exigences de l’annexe I, points 2 et 3, de la décision 2002/657/CE. Il convient donc de laisser aux États membres un délai suffisant pour appliquer à toutes les méthodes d’analyse les exigences énoncées dans le présent règlement.

| (8) | Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, |
| --- | --- |

(8)

Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

Objet et champ d’application

Le présent règlement établit des règles concernant les méthodes d’analyse à employer pour le prélèvement d’échantillons et les analyses en laboratoire relatives aux résidus de substances pharmacologiquement actives dans les animaux vivants producteurs de denrées alimentaires, leurs parties et fluides corporels, les excréments, les tissus, les produits d’origine animale, les sous-produits animaux, les aliments pour animaux et l’eau. Il fixe également des règles concernant l’interprétation des résultats de ces analyses de laboratoire.

Le présent règlement s’applique aux contrôles officiels visant à vérifier le respect des exigences relatives à la présence de résidus de substances pharmacologiquement actives.

Article 2

Définitions

Aux fins du présent règlement, les définitions figurant à l’article 2 du règlement délégué (UE) 2019/2090 de la Commission (10), dans le règlement (UE) 2019/1871 de la Commission (11), à l’article 2 du règlement (CE) no 470/2009 du Parlement européen et du Conseil (12) et dans le règlement (CEE) no 315/93 du Conseil (13) s’appliquent.

10

11

o

12

o

13

En outre, on entend par:

| 1) | «rendement absolu»: le rendement de l’étape finale du procédé d’analyse d’un analyte divisé par la quantité d’analyte dans l’échantillon initial, exprimé en pourcentage; |
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1)

«rendement absolu»: le rendement de l’étape finale du procédé d’analyse d’un analyte divisé par la quantité d’analyte dans l’échantillon initial, exprimé en pourcentage;

| 2) | «exactitude»: l’étroitesse de l’accord entre le résultat d’essai et la valeur de référence vraie acceptée, déterminée par la justesse et la fidélité (14); |
| --- | --- |

2)

«exactitude»: l’étroitesse de l’accord entre le résultat d’essai et la valeur de référence vraie acceptée, déterminée par la justesse et la fidélité (14);

14

| 3) | «erreur alpha (α)»: la probabilité que l’échantillon testé soit conforme bien qu’un résultat de mesure non conforme ait été obtenu; |
| --- | --- |

3)

«erreur alpha (α)»: la probabilité que l’échantillon testé soit conforme bien qu’un résultat de mesure non conforme ait été obtenu;

| 4) | «analyte»: le constituant d’un système à analyser; |
| --- | --- |

4)

«analyte»: le constituant d’un système à analyser;

| 5) | «substance autorisée»: une substance pharmacologiquement active dont l’utilisation chez les animaux producteurs d’aliments est autorisée en application de la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil (15); |
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5)

«substance autorisée»: une substance pharmacologiquement active dont l’utilisation chez les animaux producteurs d’aliments est autorisée en application de la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil (15);

15

| 6) | «erreur bêta (β)»: la probabilité que l’échantillon testé soit en réalité non conforme, bien qu’un résultat de mesure conforme ait été obtenu; |
| --- | --- |

6)

«erreur bêta (β)»: la probabilité que l’échantillon testé soit en réalité non conforme, bien qu’un résultat de mesure conforme ait été obtenu;

| 7) | «biais»: la différence entre la valeur estimée des résultats d’essais et la valeur de référence acceptée; |
| --- | --- |

7)

«biais»: la différence entre la valeur estimée des résultats d’essais et la valeur de référence acceptée;

| 8) | «étalon»: une référence traçable de mesure qui représente la quantité de substance concernée d’une manière qui lie sa valeur à une base de référence; |
| --- | --- |

8)

«étalon»: une référence traçable de mesure qui représente la quantité de substance concernée d’une manière qui lie sa valeur à une base de référence;

| 9) | «matériau de référence certifié» (CRM): un matériau de référence accompagné d’une documentation délivrée par un organisme faisant autorité et fournissant une ou plusieurs valeurs de propriétés spécifiées avec les incertitudes et les traçabilités associées, en utilisant des procédures valables (16); |
| --- | --- |

9)

«matériau de référence certifié» (CRM): un matériau de référence accompagné d’une documentation délivrée par un organisme faisant autorité et fournissant une ou plusieurs valeurs de propriétés spécifiées avec les incertitudes et les traçabilités associées, en utilisant des procédures valables (16);

16

| 10) | «cochromatographie»: une technique dans laquelle une substance inconnue est appliquée sur un support chromatographique avec un ou plusieurs constituants connus, dans l’espoir que le comportement relatif des substances inconnues et connues permettra de déterminer la substance inconnue; |
| --- | --- |

10)

«cochromatographie»: une technique dans laquelle une substance inconnue est appliquée sur un support chromatographique avec un ou plusieurs constituants connus, dans l’espoir que le comportement relatif des substances inconnues et connues permettra de déterminer la substance inconnue;

| 11) | «étude collaborative»: l’analyse du ou des mêmes échantillons selon la même méthode afin de déterminer les caractéristiques de performance de la méthode dans différents laboratoires, une telle étude permettant de calculer l’erreur de mesure aléatoire et le biais de laboratoire pour la méthode employée; |
| --- | --- |

11)

«étude collaborative»: l’analyse du ou des mêmes échantillons selon la même méthode afin de déterminer les caractéristiques de performance de la méthode dans différents laboratoires, une telle étude permettant de calculer l’erreur de mesure aléatoire et le biais de laboratoire pour la méthode employée;

| 12) | «méthode de confirmation»: méthode qui fournit des informations complètes ou complémentaires propres à permettre l’identification univoque de la substance et, s’il y a lieu, sa quantification de l’une des manières suivantes:






  a) | à la teneur maximale en résidus ou à la teneur maximale, dans le cas des substances autorisées; |
| --- | --- | --- |

12)

«méthode de confirmation»: méthode qui fournit des informations complètes ou complémentaires propres à permettre l’identification univoque de la substance et, s’il y a lieu, sa quantification de l’une des manières suivantes:

a)

à la teneur maximale en résidus ou à la teneur maximale, dans le cas des substances autorisées;

| b) | aux valeurs de référence (VR), dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une telle valeur est établie; |
| --- | --- |

b)

aux valeurs de référence (VR), dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une telle valeur est établie;

| c) | à une concentration aussi faible que raisonnablement possible, dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles aucune valeur de référence n’est établie; |
| --- | --- |

c)

à une concentration aussi faible que raisonnablement possible, dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles aucune valeur de référence n’est établie;

| 13) | «coefficient de couverture (k)»: un nombre qui exprime le niveau de confiance souhaité et qui est associé à l’incertitude élargie; |
| --- | --- |

13)

«coefficient de couverture (k)»: un nombre qui exprime le niveau de confiance souhaité et qui est associé à l’incertitude élargie;

| 14) | «limite de décision aux fins de la confirmation (CCα)»: la limite à partir de laquelle il est permis de conclure avec une probabilité d’erreur α qu’un échantillon est non conforme, la valeur 1 – α désignant la certitude statistique en pourcentage que la limite autorisée a été dépassée; |
| --- | --- |

14)

«limite de décision aux fins de la confirmation (CCα)»: la limite à partir de laquelle il est permis de conclure avec une probabilité d’erreur α qu’un échantillon est non conforme, la valeur 1 – α désignant la certitude statistique en pourcentage que la limite autorisée a été dépassée;

| 15) | «capacité de détection aux fins du dépistage (CCβ)»: la plus petite teneur en analyte pouvant être détectée ou quantifiée dans un échantillon avec une probabilité d’erreur β:






  a) | dans le cas de substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées, la CCβ est la concentration la plus faible à laquelle une méthode peut détecter ou quantifier, avec une certitude statistique de 1 – β, des échantillons contenant des résidus de substances interdites ou non autorisées; |
| --- | --- | --- |

15)

«capacité de détection aux fins du dépistage (CCβ)»: la plus petite teneur en analyte pouvant être détectée ou quantifiée dans un échantillon avec une probabilité d’erreur β:

a)

dans le cas de substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées, la CCβ est la concentration la plus faible à laquelle une méthode peut détecter ou quantifier, avec une certitude statistique de 1 – β, des échantillons contenant des résidus de substances interdites ou non autorisées;

| b) | dans le cas de substances autorisées, la CCβ est la concentration à laquelle la méthode permet de détecter des concentrations inférieures à la limite autorisée avec une certitude statistique de 1 – β; |
| --- | --- |

b)

dans le cas de substances autorisées, la CCβ est la concentration à laquelle la méthode permet de détecter des concentrations inférieures à la limite autorisée avec une certitude statistique de 1 – β;

| 16) | «matériau échantillon supplémenté»: un échantillon enrichi d’une quantité connue de l’analyte à détecter ou à quantifier; |
| --- | --- |

16)

«matériau échantillon supplémenté»: un échantillon enrichi d’une quantité connue de l’analyte à détecter ou à quantifier;

| 17) | «étude interlaboratoire»: l’organisation, la réalisation et l’évaluation d’essais sur le ou les mêmes échantillons par deux laboratoires ou plus dans des conditions prédéfinies en vue d’évaluer les performances des essais, sous la forme soit d’une étude collaborative, soit d’un essai d’aptitude; |
| --- | --- |

17)

«étude interlaboratoire»: l’organisation, la réalisation et l’évaluation d’essais sur le ou les mêmes échantillons par deux laboratoires ou plus dans des conditions prédéfinies en vue d’évaluer les performances des essais, sous la forme soit d’une étude collaborative, soit d’un essai d’aptitude;

| 18) | «étalon interne (EI)»: une substance non contenue dans l’échantillon et possédant des propriétés physico-chimiques aussi proches que possible de celles de l’analyte à identifier ou à quantifier; |
| --- | --- |

18)

«étalon interne (EI)»: une substance non contenue dans l’échantillon et possédant des propriétés physico-chimiques aussi proches que possible de celles de l’analyte à identifier ou à quantifier;

| 19) | «niveau considéré»: la concentration d’une substance ou d’un analyte dans un échantillon qui est significative pour déterminer sa conformité avec la législation, au regard:






  a) | de la teneur maximale en résidus ou de la teneur maximale pour les substances autorisées conformément au règlement (CE) no 124/2009 de la Commission (17) et au règlement (UE) no 37/2010 de la Commission (18); |
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19)

«niveau considéré»: la concentration d’une substance ou d’un analyte dans un échantillon qui est significative pour déterminer sa conformité avec la législation, au regard:

a)

de la teneur maximale en résidus ou de la teneur maximale pour les substances autorisées conformément au règlement (CE) no 124/2009 de la Commission (17) et au règlement (UE) no 37/2010 de la Commission (18);

o

17

o

18

| b) | des valeurs de référence, pour les substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une valeur de référence est établie conformément au règlement (UE) 2019/1871; |
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b)

des valeurs de référence, pour les substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une valeur de référence est établie conformément au règlement (UE) 2019/1871;

| c) | de la concentration la plus faible pouvant être obtenue par analyse, dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles aucune valeur de référence n’est établie; |
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c)

de la concentration la plus faible pouvant être obtenue par analyse, dans le cas des substances interdites ou non autorisées pour lesquelles aucune valeur de référence n’est établie;

| 20) | «niveau étalonné le plus bas» (LCL): la concentration la plus faible sur laquelle le système de mesure a été étalonné; |
| --- | --- |

20)

«niveau étalonné le plus bas» (LCL): la concentration la plus faible sur laquelle le système de mesure a été étalonné;

| 21) | «matrice»: le matériau dans lequel un échantillon est prélevé; |
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21)

«matrice»: le matériau dans lequel un échantillon est prélevé;

| 22) | «effet de matrice»: la différence de réponse analytique entre un étalon dissous dans le solvant et un étalon avec adaptation matricielle, avec ou sans correction à l’aide d’un étalon interne; |
| --- | --- |

22)

«effet de matrice»: la différence de réponse analytique entre un étalon dissous dans le solvant et un étalon avec adaptation matricielle, avec ou sans correction à l’aide d’un étalon interne;

| 23) | «étalon avec adaptation matricielle»: un blanc de matrice (blanc signifiant sans analyte) auquel l’analyte est ajouté à diverses concentrations après traitement de l’échantillon; |
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23)

«étalon avec adaptation matricielle»: un blanc de matrice (blanc signifiant sans analyte) auquel l’analyte est ajouté à diverses concentrations après traitement de l’échantillon;

| 24) | «étalon avec supplémentation matricielle»: un blanc de matrice (blanc signifiant sans analyte) qui, avant l’extraction au solvant et le traitement de l’échantillon, est supplémenté avec l’analyte à diverses concentrations; |
| --- | --- |

24)

«étalon avec supplémentation matricielle»: un blanc de matrice (blanc signifiant sans analyte) qui, avant l’extraction au solvant et le traitement de l’échantillon, est supplémenté avec l’analyte à diverses concentrations;

| 25) | «mesurande»: la grandeur particulière soumise au mesurage; |
| --- | --- |

25)

«mesurande»: la grandeur particulière soumise au mesurage;

| 26) | «incertitude de mesure»: un paramètre non négatif associé au résultat de la mesure, qui caractérise la dispersion des valeurs pouvant être raisonnablement attribuées au mesurande, à partir des informations utilisées; |
| --- | --- |

26)

«incertitude de mesure»: un paramètre non négatif associé au résultat de la mesure, qui caractérise la dispersion des valeurs pouvant être raisonnablement attribuées au mesurande, à partir des informations utilisées;

| 27) | «critères de performances»: les exigences en matière de caractéristique de performances à partir desquelles il est possible de juger qu’une méthode d’analyse est adaptée à l’usage prévu et donne des résultats fiables; |
| --- | --- |

27)

«critères de performances»: les exigences en matière de caractéristique de performances à partir desquelles il est possible de juger qu’une méthode d’analyse est adaptée à l’usage prévu et donne des résultats fiables;

| 28) | «fidélité»: l’étroitesse de l’accord entre les résultats d’essais indépendants obtenus dans des conditions déterminées, exprimée sous forme d’écart type ou de coefficient de variation des résultats d’essais; |
| --- | --- |

28)

«fidélité»: l’étroitesse de l’accord entre les résultats d’essais indépendants obtenus dans des conditions déterminées, exprimée sous forme d’écart type ou de coefficient de variation des résultats d’essais;

| 29) | «méthode qualitative»: méthode d’analyse qui détecte ou identifie une substance ou un groupe de substances sur la base de ses propriétés chimiques, biologiques ou physiques; |
| --- | --- |

29)

«méthode qualitative»: méthode d’analyse qui détecte ou identifie une substance ou un groupe de substances sur la base de ses propriétés chimiques, biologiques ou physiques;

| 30) | «méthode quantitative»: méthode d’analyse qui détermine la quantité ou la fraction massique d’une substance de manière à pouvoir l’exprimer sous forme de valeur numérique dans les unités appropriées; |
| --- | --- |

30)

«méthode quantitative»: méthode d’analyse qui détermine la quantité ou la fraction massique d’une substance de manière à pouvoir l’exprimer sous forme de valeur numérique dans les unités appropriées;

| 31) | «récupération»: la quantité corrigée de la récupération d’un analyte, divisée par la quantité supplémentée d’analyte dans l’échantillon matriciel, exprimée en pourcentage; |
| --- | --- |

31)

«récupération»: la quantité corrigée de la récupération d’un analyte, divisée par la quantité supplémentée d’analyte dans l’échantillon matriciel, exprimée en pourcentage;

| 32) | «correction de récupération»: l’utilisation d’étalons internes, d’une courbe d’étalonnage matricielle, d’un facteur de correction de la récupération ainsi que d’une combinaison de ces approches; |
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32)

«correction de récupération»: l’utilisation d’étalons internes, d’une courbe d’étalonnage matricielle, d’un facteur de correction de la récupération ainsi que d’une combinaison de ces approches;

| 33) | «matériau de référence»: un matériau, suffisamment homogène et stable en ce qui concerne une ou plusieurs propriétés spécifiées, qui a été établi de manière à convenir à l’usage prévu dans un mesurage ou pour l’examen de propriétés nominales (19); |
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33)

«matériau de référence»: un matériau, suffisamment homogène et stable en ce qui concerne une ou plusieurs propriétés spécifiées, qui a été établi de manière à convenir à l’usage prévu dans un mesurage ou pour l’examen de propriétés nominales (19);

19

| 34) | «effet de matrice relatif»: la différence de réponse analytique entre un étalon dissous dans le solvant et un étalon avec adaptation matricielle, avec correction à l’aide d’un étalon interne; |
| --- | --- |

34)

«effet de matrice relatif»: la différence de réponse analytique entre un étalon dissous dans le solvant et un étalon avec adaptation matricielle, avec correction à l’aide d’un étalon interne;

| 35) | «répétabilité»: la fidélité dans des conditions dans lesquelles les résultats d’essai indépendants sont obtenus par la même méthode, sur des individus d’essai identiques, dans le même laboratoire, par le même opérateur utilisant le même équipement, sur de courts intervalles de temps; |
| --- | --- |

35)

«répétabilité»: la fidélité dans des conditions dans lesquelles les résultats d’essai indépendants sont obtenus par la même méthode, sur des individus d’essai identiques, dans le même laboratoire, par le même opérateur utilisant le même équipement, sur de courts intervalles de temps;

| 36) | «reproductibilité»: la fidélité dans des conditions dans lesquelles les résultats d’essais sont obtenus par la même méthode sur des individus d’essai identiques, dans des laboratoires différents, avec des opérateurs différents utilisant des équipements différents (20); |
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36)

«reproductibilité»: la fidélité dans des conditions dans lesquelles les résultats d’essais sont obtenus par la même méthode sur des individus d’essai identiques, dans des laboratoires différents, avec des opérateurs différents utilisant des équipements différents (20);

20

| 37) | «robustesse»: la sensibilité d’une méthode d’analyse à des variations des conditions d’expérience dans le cadre desquelles la méthode peut être appliquée telle quelle ou moyennant certaines modifications mineures; |
| --- | --- |

37)

«robustesse»: la sensibilité d’une méthode d’analyse à des variations des conditions d’expérience dans le cadre desquelles la méthode peut être appliquée telle quelle ou moyennant certaines modifications mineures;

| 38) | «méthode de dépistage»: une méthode servant à dépister une substance ou une classe de substances au niveau considéré; |
| --- | --- |

38)

«méthode de dépistage»: une méthode servant à dépister une substance ou une classe de substances au niveau considéré;

| 39) | «concentration cible du dépistage» (STC): la concentration inférieure ou égale à la CCβ à laquelle une mesure de dépistage classe l’échantillon comme étant potentiellement non conforme et «positif au dépistage», et déclenche un essai de confirmation; |
| --- | --- |

39)

«concentration cible du dépistage» (STC): la concentration inférieure ou égale à la CCβ à laquelle une mesure de dépistage classe l’échantillon comme étant potentiellement non conforme et «positif au dépistage», et déclenche un essai de confirmation;

| 40) | «sélectivité»: la capacité d’une méthode à distinguer l’analyte mesuré d’autres substances; |
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40)

«sélectivité»: la capacité d’une méthode à distinguer l’analyte mesuré d’autres substances;

| 41) | «étude monolaboratoire» ou «validation interne»: une étude analytique impliquant un seul laboratoire utilisant une seule méthode pour analyser des matériaux d’essai identiques ou différents dans des conditions différentes sur des intervalles de temps longs justifiés; |
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41)

«étude monolaboratoire» ou «validation interne»: une étude analytique impliquant un seul laboratoire utilisant une seule méthode pour analyser des matériaux d’essai identiques ou différents dans des conditions différentes sur des intervalles de temps longs justifiés;

| 42) | «ajout dosé»: une procédure dans laquelle une fraction de l’échantillon est analysée en l’état et des quantités connues de l’analyte étalon sont ajoutées aux autres fractions à analyser avant l’analyse; |
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42)

«ajout dosé»: une procédure dans laquelle une fraction de l’échantillon est analysée en l’état et des quantités connues de l’analyte étalon sont ajoutées aux autres fractions à analyser avant l’analyse;

| 43) | «analyte étalon»: un analyte dont la teneur et la pureté sont connues et certifiées et qui sert de référence lors de l’analyse; |
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43)

«analyte étalon»: un analyte dont la teneur et la pureté sont connues et certifiées et qui sert de référence lors de l’analyse;

| 44) | «substance»: une matière de composition constante caractérisée par les entités qui la composent et par certaines propriétés physiques; |
| --- | --- |

44)

«substance»: une matière de composition constante caractérisée par les entités qui la composent et par certaines propriétés physiques;

| 45) | «fraction à analyser»: la quantité de matériau prélevée de l’échantillon et qui fait effectivement l’objet de l’analyse ou de l’examen; |
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45)

«fraction à analyser»: la quantité de matériau prélevée de l’échantillon et qui fait effectivement l’objet de l’analyse ou de l’examen;

| 46) | «justesse»: l’étroitesse de l’accord entre la valeur moyenne obtenue à partir d’une large série de résultats d’essai et une valeur de référence acceptée; |
| --- | --- |

46)

«justesse»: l’étroitesse de l’accord entre la valeur moyenne obtenue à partir d’une large série de résultats d’essai et une valeur de référence acceptée;

| 47) | «unités»: les unités décrites dans la norme ISO 80000 (21) et dans la directive 80/181/CEE du Conseil (22); |
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47)

«unités»: les unités décrites dans la norme ISO 80000 (21) et dans la directive 80/181/CEE du Conseil (22);

21

22

| 48) | «validation»: la démonstration par examen et fourniture de preuves réelles que les exigences particulières d’un usage prévu donné sont remplies (23), au moyen d’une étude monolaboratoire ou d’une étude collaborative; |
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48)

«validation»: la démonstration par examen et fourniture de preuves réelles que les exigences particulières d’un usage prévu donné sont remplies (23), au moyen d’une étude monolaboratoire ou d’une étude collaborative;

23

| 49) | «reproductibilité intralaboratoire» ou «fidélité intermédiaire/reproductibilité interne»: fidélité de mesure dans un ensemble de conditions intralaboratoires, dans un laboratoire spécifique. |
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49)

«reproductibilité intralaboratoire» ou «fidélité intermédiaire/reproductibilité interne»: fidélité de mesure dans un ensemble de conditions intralaboratoires, dans un laboratoire spécifique.

Article 3

Méthodes d’analyse

Les États membres veillent à ce que les échantillons prélevés en application de l’article 34 du règlement (UE) 2017/625 soient analysés à l’aide de méthodes répondant aux exigences suivantes:

| 1) | être consignées dans des instructions d’essai, de préférence conformément aux annexes de la norme ISO 78-2:1999 Chimie — Plans de normes — Partie 2: Méthodes d’analyse chimique (24); |
| --- | --- |

1)

être consignées dans des instructions d’essai, de préférence conformément aux annexes de la norme ISO 78-2:1999 Chimie — Plans de normes — Partie 2: Méthodes d’analyse chimique (24);

24

| 2) | être conformes aux critères de performances et autres exigences applicables aux méthodes d’analyse énoncés à l’annexe I, chapitre 1, du présent règlement; |
| --- | --- |

2)

être conformes aux critères de performances et autres exigences applicables aux méthodes d’analyse énoncés à l’annexe I, chapitre 1, du présent règlement;

| 3) | avoir été validées conformément aux exigences énoncées à l’annexe I, chapitres 2 et 4, du présent règlement; |
| --- | --- |

3)

avoir été validées conformément aux exigences énoncées à l’annexe I, chapitres 2 et 4, du présent règlement;

| 4) | permettre l’application des valeurs de référence fixées dans le règlement (UE) 2019/1871, la détection de la présence de substances interdites et non autorisées et l’application des teneurs maximales (TM) fixées sur la base du règlement (CEE) no 315/93 et du règlement (CE) no 124/2009, ainsi que des limites maximales de résidus (LMR) fixées sur la base des règlements (CE) no 1831/2003 et (CE) no 470/2009. |
| --- | --- |

4)

permettre l’application des valeurs de référence fixées dans le règlement (UE) 2019/1871, la détection de la présence de substances interdites et non autorisées et l’application des teneurs maximales (TM) fixées sur la base du règlement (CEE) no 315/93 et du règlement (CE) no 124/2009, ainsi que des limites maximales de résidus (LMR) fixées sur la base des règlements (CE) no 1831/2003 et (CE) no 470/2009.

o

o

o

o

Article 4

Contrôle de la qualité

Les États membres veillent à la qualité des résultats des analyses effectuées en application du règlement (UE) 2017/625, notamment en contrôlant les essais ou les résultats d’étalonnage conformément à la norme ISO/IEC 17025:2017 Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais, et conformément aux exigences en matière de contrôle de la qualité lors des analyses de routine énoncées à l’annexe I, chapitre 3, du présent règlement.

Article 5

Interprétation des résultats

1)   Le résultat d’une analyse est considéré comme non conforme lorsqu’il est supérieur ou égal à la limite de décision aux fins de la confirmation (CCα).

2)   Pour les substances autorisées pour lesquelles une LMR ou une TM a été établie, la limite de décision aux fins de la confirmation (CCα) est la concentration à partir de laquelle il peut être conclu, avec une certitude statistique de valeur numérique 1 – α, que la limite autorisée a été dépassée.

3)   Pour les substances non autorisées ou interdites ou pour les substances autorisées pour lesquelles aucune LMR ou TM n’a été établie chez une espèce ou dans un produit spécifique, la limite de décision aux fins de la confirmation (CCα) est le niveau de concentration le plus faible auquel il peut être conclu, avec une certitude statistique de valeur numérique 1 – α, que l’analyte en question est présent.

4)   Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, l’erreur α est inférieure ou égale à 1 %. Pour toutes les autres substances, l’erreur α est inférieure ou égale à 5 %.

Article 6

Méthodes d’échantillonnage

Les États membres veillent à ce que les échantillons soient prélevés, manipulés et étiquetés conformément aux modalités d’échantillonnage énoncées à l’annexe II du présent règlement.

Article 7

Abrogations et mesures transitoires

Les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE sont abrogées à compter de la date d’entrée en vigueur du présent règlement.

Toutefois, jusqu’au 10 juin 2026, les exigences énoncées à l’annexe I, points 2 et 3, de la décision 2002/657/CE continuent de s’appliquer aux méthodes qui ont été validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement.

Article 8

Entrée en vigueur

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Journal officiel de l’Union européenne

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 22 mars 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 95 du 7.4.2017, p. 1.

1

(2)  Décision 2002/657/CE de la Commission du 14 août 2002 portant modalités d’application de la directive 96/23/CE du Conseil en ce qui concerne les performances des méthodes d’analyse et l’interprétation des résultats (JO L 221 du 17.8.2002, p. 8).

2

(3)  Décision 98/179/CE de la Commission du 23 février 1998 fixant les modalités de prise d’échantillons officiels pour la recherche de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits (JO L 65 du 5.3.1998, p. 31).

3

(4)  Directive 96/23/CE du Conseil du 29 avril 1996 relative aux mesures de contrôle à mettre en œuvre à l’égard de certaines substances et de leurs résidus dans les animaux vivants et leurs produits et abrogeant les directives 85/358/CEE et 86/469/CEE et les décisions 89/187/CEE et 91/664/CEE (JO L 125 du 23.5.1996, p. 10).

4

(5)  Règlement (CE) no 401/2006 de la Commission du 23 février 2006 portant fixation des modes de prélèvement d’échantillons et des méthodes d’analyse pour le contrôle officiel des teneurs en mycotoxines des denrées alimentaires (JO L 70 du 9.3.2006, p. 12).

5

o

(6)  Règlement (UE) 2017/644 de la Commission du 5 avril 2017 portant fixation des méthodes de prélèvement et d’analyse d’échantillons à utiliser pour le contrôle des teneurs en dioxines, en PCB de type dioxine et en PCB autres que ceux de type dioxine de certaines denrées alimentaires et abrogeant le règlement (UE) no 589/2014 (JO L 92 du 6.4.2017, p. 9).

6

o

(7)  Règlement (CE) no 333/2007 de la Commission du 28 mars 2007 portant fixation des modes de prélèvement d’échantillons et des méthodes d’analyse pour le contrôle des teneurs en éléments traces et en contaminants issus de procédés de transformation dans les denrées alimentaires (JO L 88 du 29.3.2007, p. 29).

7

o

(8)  Règlement (CE) no 1831/2003 du Parlement européen et du Conseil du 22 septembre 2003 relatif aux additifs destinés à l’alimentation des animaux (JO L 268 du 18.10.2003, p. 29).

8

o

(9)  Règlement (CE) no 152/2009 de la Commission du 27 janvier 2009 portant fixation des méthodes d’échantillonnage et d’analyse destinées au contrôle officiel des aliments pour animaux (JO L 54 du 26.2.2009, p. 1).

9

o

(10)  Règlement délégué (UE) 2019/2090 de la Commission du 19 juin 2019 complétant le règlement (UE) 2017/625 du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les cas de non-conformité, établie ou soupçonnée, aux règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives autorisées dans les médicaments vétérinaires ou en tant qu’additifs destinés à l’alimentation des animaux, ou aux règles de l’Union applicables à l’utilisation ou aux résidus de substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées (JO L 317 du 9.12.2019, p. 28).

10

(11)  Règlement (UE) 2019/1871 de la Commission du 7 novembre 2019 relatif aux valeurs de référence pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées présentes dans les denrées alimentaires d’origine animale et abrogeant la décision 2005/34/CE (JO L 289 du 8.11.2019, p. 41).

11

(12)  Règlement (CE) no 470/2009 du Parlement européen et du Conseil du 6 mai 2009 établissant des procédures communautaires pour la fixation des limites de résidus des substances pharmacologiquement actives dans les aliments d’origine animale, abrogeant le règlement (CEE) no 2377/90 du Conseil et modifiant la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil et le règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (JO L 152 du 16.6.2009, p. 11).

12

o

o

o

(13)  Règlement (CEE) no 315/93 du Conseil du 8 février 1993 portant établissement des procédures communautaires relatives aux contaminants dans les denrées alimentaires (JO L 37 du 13.2.1993, p. 1).

13

o

(14)  ISO 3534-1: 2006 Statistique — Vocabulaire et symboles — Partie 1: Termes statistiques généraux et termes utilisés en calcul des probabilités (Chapitre 1).

14

(15)  Directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires (JO L 311 du 28.11.2001, p. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, Vocabulaire international de métrologie — concepts fondamentaux et généraux et termes associés (VIM), troisième édition 2008: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm [chapitre 5 Normes de mesure (Étalons)].

16

(17)  Règlement (CE) no 124/2009 de la Commission du 10 février 2009 établissant des valeurs maximales pour la présence dans les denrées alimentaires de coccidiostatiques ou d’histomonostatiques résultant du transfert inévitable de ces substances vers des aliments pour animaux non cibles (JO L 40 du 11.2.2009, p. 7).

17

o

(18)  Règlement (UE) no 37/2010 de la Commission du 22 décembre 2009 relatif aux substances pharmacologiquement actives et à leur classification en ce qui concerne les limites maximales de résidus dans les aliments d’origine animale (JO L 15 du 20.1.2010, p. 1).

18

o

(19)  Commission du Codex Alimentarius, Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture/Organisation mondiale de la santé, directives sur la terminologie analytique (CAC/GL 72-2009).

19

(20)  ISO 5725-1:1994 Exactitude (justesse et fidélité) des résultats et méthodes de mesure — Partie 1: Principes généraux et définitions (chapitre 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Grandeurs et unités — Partie 1: Généralités (Introduction).

21

(22)  Directive 80/181/CEE du Conseil du 20 décembre 1979 concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux unités de mesure et abrogeant la directive 71/354/CEE (JO L 39 du 15.2.1980, p. 40).

22

(23)  ISO/CEI 17025:2017, Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais (chapitre 3).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chimie — Plans de normes — Partie 2: Méthodes d’analyse chimique (Annexes).

24

---

ANNEXE I

CHAPITRE 1

CRITÈRES DE PERFORMANCES ET AUTRES EXIGENCES APPLICABLES AUX MÉTHODES D’ANALYSE

1.1.   Exigences applicables aux méthodes de dépistage

1.1.1.   Catégories de méthodes de dépistage appropriées

Des méthodes qualitatives, semi-quantitatives ou quantitatives sont utilisées comme méthodes de dépistage.

1.1.2.   Exigences applicables aux méthodes de dépistage biologique, biochimique ou physico-chimique

Pour les substances interdites ou non autorisées, la CCβ doit être aussi faible que raisonnablement possible et, en tout état de cause, inférieure à la valeur de référence (VR), pour les substances pour lesquelles de telles valeurs sont établies en vertu du règlement (UE) 2019/1871.

Pour les substances pharmacologiquement actives autorisées, la CCβ doit être inférieure à la LMR ou à la TM.

Seules les méthodes d’analyse dont on peut démontrer, sur la base de preuves identifiables, qu’elles sont validées et présentent un taux de faux conformes inférieur ou égal à 5 % (erreur β) doivent être appliquées aux fins du dépistage. En cas de suspicion de résultat non conforme, ledit résultat doit être confirmé par une méthode de confirmation.

Les méthodes de dépistage quantitatives utilisées à la fois pour le dépistage et pour la confirmation doivent satisfaire aux exigences en matière d’exactitude, d’intervalle et de fidélité décrites aux points 1.2.2.1 et 1.2.2.2.

1.2.   Exigences applicables aux méthodes de confirmation

1.2.1.   Exigences générales applicables aux méthodes de confirmation

Pour les substances interdites ou non autorisées, la CCα doit être aussi faible que raisonnablement possible. Pour les substances interdites ou non autorisées pour lesquelles une VR est établie en vertu du règlement (UE) 2019/1871, la CCα doit être inférieure ou égale à ladite valeur de référence.

Pour les substances autorisées, la CCα doit être supérieure à la LMR ou à la TM, tout en étant aussi proche que possible.

Aux fins de la confirmation, seules sont utilisées des méthodes d’analyse dont on peut démontrer, sur la base de preuves identifiables, qu’elles sont validées et présentent un taux de faux non conformes (erreur α) inférieur ou égal à 1 % pour les substances interdites ou non autorisées, ou inférieur ou égal à 5 % pour les substances autorisées.

Les méthodes de confirmation doivent fournir des indications sur la composition chimique structurelle de l’analyte. Par conséquent, les méthodes de confirmation fondées uniquement sur l’analyse chromatographique et ne prévoyant pas l’utilisation d’une détection par spectrométrie de masse ne conviennent pas à elles seules comme méthodes de confirmation pour les substances pharmacologiquement actives interdites ou non autorisées. Dans le cas où la spectrométrie de masse ne convient pas à des substances autorisées, d’autres méthodes telles que la CLHP-DAD, la CLHP-DFL, ou une combinaison de ces méthodes, peuvent être appliquées.

Lorsque la méthode de confirmation l’exige, un étalon interne approprié est ajouté à la fraction à analyser au début de l’extraction. En fonction des disponibilités, il y a lieu d’utiliser soit des formes de l’analyte marquées d’un isotope stable qui conviennent particulièrement à la détection par spectrométrie de masse, soit des composés analogues fortement apparentés structurellement à l’analyte. S’il n’est pas possible d’utiliser un étalon interne approprié, l’identification de l’analyte est de préférence confirmée par cochromatographie (1). Dans ce cas, un seul pic doit être obtenu, l’augmentation de la hauteur (ou aire) du pic correspondant à la quantité d’analyte ajoutée. Si cela n’est pas réalisable, il convient d’utiliser des étalons avec adaptation matricielle ou avec supplémentation matricielle.

1.2.2.   Critères de performances généraux applicables aux méthodes de confirmation

1.2.2.1.   Justesse par récupération

Pour les analyses répétées d’un matériau de référence certifié, l’écart entre, d’une part, la fraction massique moyenne corrigée de la récupération déterminée expérimentalement et, d’autre part, la valeur certifiée doit être conforme aux intervalles de justesse minimale présentés dans le tableau 1.

Tableau 1

Justesse minimale des méthodes quantitatives

| Fraction massique | Fourchette |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | –50 % à +20 % |
| > 1 μg/kg à 10 μg/kg | –30 % à +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | –20 % à +20 % |

Fraction massique

Fourchette

≤ 1 μg/kg

–50 % à +20 %

> 1 μg/kg à 10 μg/kg

–30 % à +20 %

≥ 10 μg/kg

–20 % à +20 %

Lorsque aucun matériau de référence certifié n’est disponible, on peut admettre que la justesse des mesures soit évaluée d’une autre manière, par exemple à l’aide de matériaux disposant de valeurs assignées provenant d’études interlaboratoires ou par ajout de quantités connues du ou des analytes à un blanc de matrice.

1.2.2.2.   Fidélité

Le coefficient de variation (CV) pour l’analyse répétée d’un matériau de référence ou supplémenté dans des conditions de reproductibilité intralaboratoire ne doit pas dépasser le niveau calculé par l’équation d’Horwitz. Cette équation s’énonce comme suit:

CV = 2(1
  –
  0,5
  log
  C)

où C représente la fraction de la masse exprimée en puissances (exposant) de 10 (par exemple 1 mg/g = 10-3). Pour les fractions massiques inférieures à 120 μg/kg, l’application de l’équation d’Horwitz résulte en des valeurs inacceptables car trop élevées. Par conséquent, le coefficient de variation maximal autorisé ne doit pas être supérieur aux valeurs présentées dans le tableau 2.

Tableau 2

Coefficient de variation acceptable

| Fraction massique | CV en conditions de reproductibilité (%) |
| --- | --- |
| > 1 000 μg/kg | 16 (adapté de l’équation d’Horwitz) |
| > 120 μg/kg – 1 000 μg/kg | 22 (adapté de l’équation d’Horwitz) |
| 10 – 120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Fraction massique

CV en conditions de reproductibilité (%)

> 1 000 μg/kg

16 (adapté de l’équation d’Horwitz)

> 120 μg/kg – 1 000 μg/kg

22 (adapté de l’équation d’Horwitz)

10 – 120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Pour les analyses effectuées dans des conditions de répétabilité, le coefficient de variation en conditions de répétabilité doit être égal ou inférieur aux deux tiers des valeurs indiquées dans le tableau 2.

1.2.3.   Exigences applicables à la séparation chromatographique

Pour les chromatographies liquide (CL) ou en phase gazeuse (CG), le temps de rétention minimal admissible pour l’analyte ou les analytes étudiés doit être de deux fois le temps de rétention correspondant au volume vide de la colonne. Le temps de rétention de l’analyte dans l’extrait doit correspondre à celui de l’étalon, d’un étalon avec adaptation matricielle ou d’un étalon avec supplémentation matricielle, avec une tolérance de ± 0,1 minute. Pour la chromatographie rapide, lorsque le temps de rétention est inférieur à 2 minutes, un écart de moins de 5 % du temps de rétention est admissible. En cas d’utilisation d’un étalon interne, le rapport entre le temps de rétention chromatographique de l’analyte et celui de l’étalon interne, c’est-à-dire le temps de rétention relatif de l’analyte, doit correspondre à celui de l’étalon, de l’étalon avec adaptation matricielle ou de l’étalon avec supplémentation matricielle, avec un écart maximal de 0,5 % pour la chromatographie en phase gazeuse et de 1 % pour la chromatographie liquide pour les méthodes validées à partir de la date d’entrée en vigueur du présent règlement.

1.2.4.   Critères de performances spécifiques applicables à la spectrométrie de masse

1.2.4.1.   Détection par spectrométrie de masse

Il convient d’effectuer la détection par spectrométrie de masse en recourant à l’une des options suivantes:

| 1. | enregistrement des spectres de masse complets (balayage complet ou full scan); |
| --- | --- |

1.

enregistrement des spectres de masse complets (balayage complet ou full scan);

| 2. | mesure d’ions sélectionnés (Selected Ion Monitoring, SIM); |
| --- | --- |

2.

mesure d’ions sélectionnés (Selected Ion Monitoring, SIM);

| 3. | techniques de spectrométrie de masse en série (MSn) telles que la mesure de réactions sélectionnées (Selected Reaction Monitoring, SRM); |
| --- | --- |

3.

techniques de spectrométrie de masse en série (MSn) telles que la mesure de réactions sélectionnées (Selected Reaction Monitoring, SRM);

| 4. | une combinaison de techniques de spectrométrie de masse (SM) ou de spectrométrie de masse en série (MSn) associées aux modes d’ionisation appropriés. |
| --- | --- |

4.

une combinaison de techniques de spectrométrie de masse (SM) ou de spectrométrie de masse en série (MSn) associées aux modes d’ionisation appropriés.

La spectrométrie de masse à basse résolution (SMBR, à la résolution de masse unitaire) comme la spectrométrie de masse à haute résolution (SMHR), notamment les secteurs à double focalisation, les instruments à temps de vol (TOF) et les instruments Orbitrap, sont acceptés.

Pour confirmer l’identité d’un analyte en spectrométrie de masse à haute résolution (SMHR), l’écart de masse de tous les ions diagnostiques doit être inférieur à 5 ppm (ou, si m/z < 200, inférieur à 1 mDa). Sur cette base, la résolution effective devrait être choisie pour être adaptée à l’usage prévu, la résolution devant généralement être supérieure à 10 000 pour toute la plage de masse avec une vallée de 10 %, ou 20 000 de largeur à mi-hauteur (LMH).

Lorsque la détermination par spectrométrie de masse est effectuée par enregistrement de spectres complets (SMBR et SMHR), seuls les ions diagnostiques ayant une intensité relative supérieure à 10 % dans le spectre de référence de l’étalon, de l’étalon avec adaptation matricielle ou des étalons avec supplémentation matricielle sont acceptables. Les ions diagnostiques doivent inclure l’ion moléculaire (s’il est présent à une intensité ≥ 10 % du pic de base) et des ions fragments ou produits caractéristiques.

Sélection d’ions précurseurs: Lorsque la détermination par spectrométrie de masse est effectuée par fragmentation après sélection d’ions précurseurs, cette sélection est effectuée à la résolution de masse unitaire ou à une meilleure résolution. L’ion précurseur sélectionné doit être l’ion moléculaire, les adduits caractéristiques de l’ion moléculaire, les ions produits caractéristiques ou l’un de leurs ions isotopes. Si la sélection du précurseur comporte une fenêtre de sélection de masse de plus d’un Dalton (par exemple, dans le cas d’une acquisition indépendante de données), la technique est considérée comme une analyse de confirmation par balayage complet.

Ions fragments et produits: Les ions fragments ou produits sélectionnés doivent être des fragments diagnostiques de l’analyte ou du produit mesuré. Les transitions non sélectives (par exemple le cation tropylium ou la perte d’eau) sont omises dans la mesure du possible. L’abondance des ions diagnostiques est déterminée à partir de l’aire ou de la hauteur de pic des chromatogrammes d’ions extraits intégrés. Cette règle s’applique également lorsque des mesures par balayage complet sont utilisées pour l’identification. Le rapport signal-bruit (S/N) de tous les ions diagnostiques doit être supérieur ou égal à trois pour un (3:1).

Intensités relatives: Les intensités relatives des ions diagnostiques (rapport ionique) sont exprimées en pourcentage de l’intensité de l’ion le plus abondant ou de la transition la plus abondante. Il convient de déterminer le rapport ionique en comparant les spectres ou en intégrant les signaux des traces de masse des ions extraits. Le rapport ionique de l’analyte à confirmer doit correspondre à celui des étalons avec adaptation matricielle, des étalons avec supplémentation matricielle ou des solutions étalons à des concentrations comparables, mesuré dans les mêmes conditions, avec un écart relatif de ± 40 %.

Pour toute analyse par spectrométrie de masse, au moins un rapport ionique doit être déterminé. Il concerne de préférence des ions obtenus dans un même balayage, ou éventuellement dans différents balayages relatifs à une même injection (c’est-à-dire balayage complet et balayage de fragmentation).

1.2.4.2.   Identification

Un système de points d’identification est utilisé pour sélectionner les modes d’acquisition et les critères d’évaluation adéquats Pour confirmer l’identité d’une substance dans une matrice pour laquelle une LMR est établie (usage autorisé), un minimum de quatre points d’identification est requis. Pour les substances non autorisées ou interdites, cinq points d’identification sont requis. Un point peut être obtenu pour la séparation chromatographique. Le tableau 3 indique le nombre de points d’identification que permet d’obtenir chacune des techniques. Des points d’identification obtenus avec des techniques différentes peuvent être additionnés pour atteindre le nombre de points requis pour la confirmation.

| 1. | Toutes les analyses spectrométriques de masse doivent être couplées à une technique de séparation montrant une capacité de séparation et une sélectivité suffisantes pour l’application en question. Les techniques de séparation appropriées sont, entre autres, la chromatographie liquide (CL) et en phase gazeuse (CG), l’électrophorèse capillaire (EC) et la chromatographie en phase supercritique (CPS). Dans le cas d’un analyte présentant un quelconque composé isobare ou isomère, l’acceptabilité du temps de rétention (c’est-à-dire ± 0,5 % en CG et ± 1 % en CL et en CPS) est obligatoire pour confirmer son identité. |
| --- | --- |

1.

Toutes les analyses spectrométriques de masse doivent être couplées à une technique de séparation montrant une capacité de séparation et une sélectivité suffisantes pour l’application en question. Les techniques de séparation appropriées sont, entre autres, la chromatographie liquide (CL) et en phase gazeuse (CG), l’électrophorèse capillaire (EC) et la chromatographie en phase supercritique (CPS). Dans le cas d’un analyte présentant un quelconque composé isobare ou isomère, l’acceptabilité du temps de rétention (c’est-à-dire ± 0,5 % en CG et ± 1 % en CL et en CPS) est obligatoire pour confirmer son identité.

| 2. | Trois techniques distinctes au maximum peuvent être associées pour obtenir le nombre minimal de points d’identification. |
| --- | --- |

2.

Trois techniques distinctes au maximum peuvent être associées pour obtenir le nombre minimal de points d’identification.

| 3. | Des modes d’ionisation différents [par exemple, ionisation électronique (EI) et ionisation chimique(CI)] sont considérés comme des techniques différentes.

  Tableau 3


  Points d’identification par technique







  Technique | Points d’identification |
| --- | --- | --- |
| Séparation (par CG, CL, CPS, EC) | 1 |
| Ion SM-BR | 1 |
| Sélection d’ions précurseurs à une plage de masse < ± 0,5 Da | 1 (indirect) |
| Ion produit MSn-BR | 1,5 |
| Ion SM-HR | 1,5 |
| Ion produit MSn-HR | 2,5 |

3.

Des modes d’ionisation différents [par exemple, ionisation électronique (EI) et ionisation chimique(CI)] sont considérés comme des techniques différentes.

Tableau 3

Points d’identification par technique

Technique

Points d’identification

Séparation (par CG, CL, CPS, EC)

1

Ion SM-BR

1

Sélection d’ions précurseurs à une plage de masse < ± 0,5 Da

1 (indirect)

Ion produit MSn-BR

1,5

Ion SM-HR

1,5

Ion produit MSn-HR

2,5

Tableau 4

Exemples de nombre de points d’identification obtenus pour des techniques et couplages de techniques spécifiques (n = nombre entier)

| Technique(s) | Séparation | Nombre d’ions | Points d’identification |
| --- | --- | --- | --- |
| CG-SM (EI ou CI) | CG | n | 1 + n |
| CG-SM (EI et CI) | CG | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| CG-SM (EI ou CI) 2 dérivations | CG | 2 (dérivé A) + 2 (dérivé B) | 1 + 4 = 5 |
| CL-SM | CL | n (SM) | 1 + n |
| CG- ou CL-MS/MS | CG ou CL | 1 précurseur + 2 produits | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| CG- ou CL-MS/MS | CG ou CL | 2 précurseurs + 2 produits | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| CG- ou CL-MS3 | CG ou CL | 1 précurseur + 1 produit MS2 + 1 produit MS3 | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| CG- ou CL-SMHR | CG ou CL | n | 1 + n × 1,5 |
| CG- ou CL-SMHR/SM | CG ou CL | 1 précurseur (plage de masse < ± 0,5 Da) + 1 produit | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| CG- ou CL-SMHR et SMHR/SM | CG ou CL | 1 ion de balayage complet + 1 ion produit SMHR (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| CG- et CL-SM | CG et CL | 2 ions (CGSM) + 1 ion (CLSM) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Technique(s)

Séparation

Nombre d’ions

Points d’identification

CG-SM (EI ou CI)

CG

n

1 + n

CG-SM (EI et CI)

CG

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

CG-SM (EI ou CI) 2 dérivations

CG

2 (dérivé A) + 2 (dérivé B)

1 + 4 = 5

CL-SM

CL

n (SM)

1 + n

CG- ou CL-MS/MS

CG ou CL

1 précurseur + 2 produits

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

CG- ou CL-MS/MS

CG ou CL

2 précurseurs + 2 produits

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

CG- ou CL-MS3

CG ou CL

1 précurseur + 1 produit MS2 + 1 produit MS3

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

CG- ou CL-SMHR

CG ou CL

n

1 + n × 1,5

CG- ou CL-SMHR/SM

CG ou CL

1 précurseur (plage de masse < ± 0,5 Da) + 1 produit

1 + 1 + 2,5 = 4,5

CG- ou CL-SMHR et SMHR/SM

CG ou CL

1 ion de balayage complet + 1 ion produit SMHR (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

CG- et CL-SM

CG et CL

2 ions (CGSM) + 1 ion (CLSM)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Critères de performances spécifiques applicables à la détermination d’un analyte par chromatographie liquide associée à des techniques de détection autres que la spectrométrie de masse

Pour les substances autorisées uniquement, les techniques suivantes peuvent être utilisées comme solution de remplacement aux méthodes fondées sur la spectrométrie de masse, pour autant que les critères applicables à ces techniques soient remplis:

| 1. | spectrophotométrie avec détection par barrettes de diodes (DAD) en balayage complet, couplée à la CLHP; |
| --- | --- |

1.

spectrophotométrie avec détection par barrettes de diodes (DAD) en balayage complet, couplée à la CLHP;

| 2. | spectrophotométrie avec détecteur fluorimétrique (DFL), couplée à la CLHP. |
| --- | --- |

2.

spectrophotométrie avec détecteur fluorimétrique (DFL), couplée à la CLHP.

La chromatographie liquide avec détection UV/VIS (longueur d’onde unique) ne convient pas à elle seule comme méthode de confirmation.

1.2.5.1.   Critères de performances applicables à la spectrophotométrie à réseau de diodes en balayage complet

Les critères de performances applicables à la séparation chromatographique visés au point 1.2.3 doivent être remplis.

Les longueurs d’onde d’absorption maximales de l’analyte dans le spectre UV doivent être identiques à celles de l’étalon dans la matrice avec une marge maximale déterminée par la résolution du système de détection. Pour la détection par barrettes de diodes, cette marge maximale est généralement de ± 2 nm. Pour les parties des deux spectres dont l’absorbance relative est supérieure ou égale à 10 %, le spectre de l’analyte au-dessus de 220 nm ne doit pas être différent visuellement du spectre de l’étalon. Ce critère est rempli lorsque, d’une part, les mêmes maxima sont présents et, d’autre part, lorsque la différence des deux spectres n’est en aucun point supérieure à 10 % de l’absorbance de l’étalon. En cas de recherche et de comparaison en bibliothèque assistée par ordinateur, la comparaison des données spectrales des échantillons officiels avec celles de la solution d’étalonnage doit dépasser un facteur de correspondance critique. Ce facteur est déterminé au cours de la procédure de validation pour chaque analyte sur la base des spectres pour lesquels les critères ci-dessus sont remplis. La variabilité des spectres induite par la matrice d’échantillonnage et les performances du détecteur doit être vérifiée.

1.2.5.2.   Critères de performance pour la spectrophotométrie avec détecteur fluorimétrique

Les critères de performances applicables à la séparation chromatographique visés au point 1.2.3 doivent être remplis.

La sélection des longueurs d’onde d’excitation et d’émission associées aux conditions chromatographiques doit être effectuée de manière à réduire à un minimum les effets des composants interférents dans les extraits de blancs. Il devrait y avoir un minimum de 50 nanomètres entre la longueur d’onde d’excitation et la longueur d’onde d’émission.

Le maximum du pic le plus proche dans le chromatogramme doit être séparé du pic de l’analyte désigné par au moins une largeur totale de pic à 10 % de la hauteur maximale du pic de l’analyte.

Cela s’applique aux molécules ayant une fluorescence naturelle et aux molécules qui présentent une fluorescence après la transformation ou la dérivatisation.

CHAPITRE 2

VALIDATION

2.1.   Détermination des caractéristiques de performances des méthodes d’analyse

La validation d’une méthode d’analyse doit démontrer que cette dernière est conforme aux critères applicables pour les caractéristiques de performances correspondantes. Des objectifs de contrôle différents exigent des catégories de méthodes différentes. Le tableau 5 détermine quelle caractéristique de performance doit être vérifiée pour quel type de méthode; une explication complémentaire de chaque paramètre est donnée dans le présent chapitre.

Tableau 5

Classification des méthodes d’analyse par caractéristique de performance à déterminer

| Méthode | Confirmation | Dépistage |
| --- | --- | --- |
| Qualitative | Quantitative | Qualitatif | Semi-quantitatif | Quantitatif |
| Substances | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identification conformément au point 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | - | | x | x | x |
| Justesse | x | | | x |
| Fidélité | x | | (x) | x |
| Effet de matrice relatif/rendement absolu (*) | x | | | x |
| Sélectivité/Spécificité | x | x | x | x |
| Stabilité (#) | x | x | x | x |
| Robustesse | x | x | x | x |
| x: Il est nécessaire de prouver, au moyen de la validation, que les exigences relatives à la caractéristique de performance sont remplies.
  (x) Il n’est pas nécessaire de satisfaire aux exigences de fidélité visées au point 1.2.2.2 pour les méthodes de dépistage semi-quantitatives. Toutefois, la fidélité doit être déterminée pour démontrer que la méthode est adéquate pour éviter les résultats d’analyse faussement conformes.
  A: substances interdites ou non autorisées
  B: substances autorisées |

Méthode

Confirmation

Dépistage

Qualitative

Quantitative

Qualitatif

Semi-quantitatif

Quantitatif

Substances

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identification conformément au point 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

-

x

x

x

Justesse

x

x

Fidélité

x

(x)

x

Effet de matrice relatif/rendement absolu (*)

x

x

Sélectivité/Spécificité

x

x

x

x

Stabilité (#)

x

x

x

x

Robustesse

x

x

x

x

x: Il est nécessaire de prouver, au moyen de la validation, que les exigences relatives à la caractéristique de performance sont remplies.

(x) Il n’est pas nécessaire de satisfaire aux exigences de fidélité visées au point 1.2.2.2 pour les méthodes de dépistage semi-quantitatives. Toutefois, la fidélité doit être déterminée pour démontrer que la méthode est adéquate pour éviter les résultats d’analyse faussement conformes.

A: substances interdites ou non autorisées

B: substances autorisées

2.2.   Justesse, répétabilité et reproductibilité intralaboratoire

Le présent point contient des exemples et des références concernant les procédures de validation. D’autres approches peuvent être utilisées pour démontrer que la méthode répond aux critères de performances pour autant qu’elles fournissent un niveau et une qualité d’information équivalents.

2.2.1.   Validation classique

Le calcul des paramètres selon les méthodes classiques exige de réaliser plusieurs expériences. Chaque caractéristique de performance doit être déterminée pour chaque variation importante (voir point 2.4). Pour les méthodes multianalytes, plusieurs analytes peuvent être analysés simultanément pour autant que les éventuelles interférences non négligeables aient été écartées. Plusieurs caractéristiques de performances peuvent être déterminées de la même manière. Par conséquent, pour réduire la charge de travail, il est recommandé de combiner autant que possible les expériences (par exemple répétabilité et reproductibilité intralaboratoire avec spécificité, analyse des blancs pour déterminer la limite de décision aux fins de la confirmation et essai de spécificité).

2.2.1.1.   Justesse sur la base d’un matériau de référence certifié

Il est préférable de déterminer la justesse d’une méthode d’analyse au moyen d’un matériau de référence certifié (MRC). La procédure à cet égard est décrite dans la norme ISO 5725-4:1994 (2).

En voici un exemple:

| 1. | Analyser 6 réplicats du MRC conformément aux instructions d’essai applicables à la méthode. |
| --- | --- |

1.

Analyser 6 réplicats du MRC conformément aux instructions d’essai applicables à la méthode.

| 2. | Déterminer la concentration de l’analyte présente dans chaque échantillon des réplicats. |
| --- | --- |

2.

Déterminer la concentration de l’analyte présente dans chaque échantillon des réplicats.

| 3. | Calculer la moyenne, l’écart type et le coefficient de variation (%) pour ces six réplicats. |
| --- | --- |

3.

Calculer la moyenne, l’écart type et le coefficient de variation (%) pour ces six réplicats.

| 4. | Calculer la justesse en divisant la concentration moyenne détectée par la valeur certifiée (mesurée en concentration) et multiplier par 100 pour exprimer le résultat en pourcentage. |
| --- | --- |

4.

Calculer la justesse en divisant la concentration moyenne détectée par la valeur certifiée (mesurée en concentration) et multiplier par 100 pour exprimer le résultat en pourcentage.

Justesse (%) = concentration moyenne détectée corrigée de la récupération × 100/valeur certifiée

2.2.1.2.   Justesse sur la base d’échantillons supplémentés

Si aucun matériau de référence certifié n’est disponible, la justesse de la méthode doit être déterminée par des expériences utilisant un blanc de matrice supplémenté, suivant a minima le schéma suivant:

| 1. | Pour les méthodes validées à partir de la date d’entrée en vigueur du présent règlement, sélectionner le blanc de matériau et le supplémenter à une concentration de:






  a) | 0,5 (3), 1,0 et 1,5 fois la VR; ou |
| --- | --- | --- |

1.

Pour les méthodes validées à partir de la date d’entrée en vigueur du présent règlement, sélectionner le blanc de matériau et le supplémenter à une concentration de:

a)

0,5 (3), 1,0 et 1,5 fois la VR; ou

| b) | 0,1 (4), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées; ou |
| --- | --- |

b)

0,1 (4), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées; ou

| c) | 1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées (pour lesquelles aucune VR n’a été établie). |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées (pour lesquelles aucune VR n’a été établie).

| 2. | À chaque niveau, l’analyse doit être réalisée avec six réplicats. |
| --- | --- |

2.

À chaque niveau, l’analyse doit être réalisée avec six réplicats.

| 3. | Analyser les échantillons. |
| --- | --- |

3.

Analyser les échantillons.

| 4. | Calculer la concentration détectée dans chaque échantillon. |
| --- | --- |

4.

Calculer la concentration détectée dans chaque échantillon.

| 5. | Calculer la justesse pour chaque échantillon à l’aide de l’équation ci-dessous, puis calculer la justesse moyenne et le coefficient de variation moyen pour les six résultats à chaque niveau de concentration. |
| --- | --- |

5.

Calculer la justesse pour chaque échantillon à l’aide de l’équation ci-dessous, puis calculer la justesse moyenne et le coefficient de variation moyen pour les six résultats à chaque niveau de concentration.

Justesse (%) = concentration moyenne détectée corrigée de la récupération × 100/niveau d’enrichissement

Pour les méthodes appliquées aux substances autorisées validées avant la date d’application du présent règlement, il suffit de déterminer la justesse de la méthode à l’aide de 6 aliquotes supplémentées à 0,5, 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM.

2.2.1.3.   Répétabilité

| 1. | Pour les méthodes validées à partir de la date d’entrée en vigueur du présent règlement, un ensemble d’échantillons de blancs de matrices identiques de la même espèce doit être préparé. Ils doivent être supplémentés avec l’analyte de manière à obtenir des concentrations équivalentes à:






  a) | 0,5 (5), 1,0 et 1,5 fois la VR, ou |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 et 1,5 fois la VR, ou

| b) | 0,1 (6), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées, ou |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées, ou

| c) | 1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées ou interdites si aucune VR n’est applicable. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées ou interdites si aucune VR n’est applicable.

| 2. | À chaque niveau, l’analyse doit être réalisée avec six réplicats au minimum. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analyser les échantillons. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calculer la concentration détectée dans chaque échantillon. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Calculer la concentration moyenne, l’écart type et le coefficient de variation (%) des échantillons supplémentés. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Répéter ces opérations en deux autres occasions au minimum. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Calculer la moyenne globale des concentrations, des écarts types (en calculant la moyenne de l’écart type au carré entre les différentes exécutions, puis en en prenant la racine carrée) et des coefficients de variation pour les échantillons supplémentés.
  Pour les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement qui sont appliquées aux substances autorisées, il suffit de déterminer la répétabilité à l’aide de matrices supplémentées à des concentrations de 0,5, 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM.
  Le calcul de la répétabilité peut également être effectué conformément à la norme ISO 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

Pour les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement qui sont appliquées aux substances autorisées, il suffit de déterminer la répétabilité à l’aide de matrices supplémentées à des concentrations de 0,5, 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM.

Le calcul de la répétabilité peut également être effectué conformément à la norme ISO 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4.   Reproductibilité intralaboratoire

| 1. | Pour les validations effectuées après la date d’entrée en vigueur du présent règlement, préparer un ensemble d’échantillons du matériau d’essai spécifié (matrices identiques ou différentes), supplémenté avec le ou les analytes de manière à obtenir des concentrations équivalentes à:






  a) | 0,5(5), 1,0 et 1,5 fois la VR, ou |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5(5), 1,0 et 1,5 fois la VR, ou

| b) | 0,1(6), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées, ou |
| --- | --- |

b)

0,1(6), 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM pour les substances autorisées, ou

| c) | 1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées ou interdites si aucune VR n’est applicable. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 et 3,0 fois le LCL pour les substances non autorisées ou interdites si aucune VR n’est applicable.

| 2. | Effectuer l’analyse à chaque niveau de concentration avec au moins six réplicats de blanc de matériau. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analyser les échantillons. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calculer la concentration détectée dans chaque échantillon. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Répéter ces opérations à deux autres occasions au moins, sur différents lots de blanc, avec des opérateurs différents et autant d’environnements différents que possible, par exemple, des lots différents de réactifs, de solvants, des températures ambiantes différentes, des instruments différents ou une variation d’autres paramètres. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Déterminer la concentration moyenne, l’écart type et le coefficient de variation (%) des échantillons supplémentés.
  Pour les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement qui sont appliquées aux substances autorisées, il suffit de déterminer la reproductibilité intralaboratoire à l’aide de matrices supplémentées à des concentrations de 0,5, 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM.
  Le calcul de la reproductibilité intralaboratoire/de la fidélité intermédiaire peut également être effectué conformément aux normes ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), et aux directives Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

Pour les méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement qui sont appliquées aux substances autorisées, il suffit de déterminer la reproductibilité intralaboratoire à l’aide de matrices supplémentées à des concentrations de 0,5, 1,0 et 1,5 fois la LMR ou la TM.

Le calcul de la reproductibilité intralaboratoire/de la fidélité intermédiaire peut également être effectué conformément aux normes ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), et aux directives Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Validation sur la base d’autres modèles

Le calcul des paramètres sur la base d’autres modèles exige d’exécuter un plan d’expérience. Le plan d’expérience doit être établi en fonction du nombre d’espèces et de facteurs différents à étudier. Par conséquent, la première étape de la procédure de validation consiste à examiner les populations d’échantillons qui seront ensuite analysées en laboratoire de manière à déterminer les espèces les plus importantes et les facteurs susceptibles d’influer sur les résultats de mesure. L’approche factorielle permet d’évaluer l’incertitude de mesure des résultats d’essai obtenus dans diverses conditions d’essai dans un laboratoire donné, tels que des analystes différents, des instruments différents, des lots de réactifs différents, des matrices différentes, des durées d’essai et des températures d’essai différentes. Par la suite, la plage de concentration doit être choisie d’une manière adaptée à sa finalité en fonction de la LMR ou de la TM, pour les substances autorisées, ou en fonction de la VR ou du LCL, pour les substances interdites ou non autorisées.

L’approche factorielle vise à établir des données de fidélité et des données de mesure fiables lors de la variation simultanée et contrôlée des facteurs sélectionnés. Elle permet d’évaluer l’incidence combinée des effets factoriels et des effets aléatoires. Le plan d’expérience permet également d’étudier la robustesse (10) de la méthode d’analyse et de déterminer l’écart type de reproductibilité interne entre les matrices.

Un exemple de méthode de remplacement s’appuyant sur un plan d’expérience orthogonal est présenté ci-après.

Il est possible d’examiner jusqu’à sept facteurs (facteurs de bruit). L’étude est conçue de manière que la fidélité, la justesse (sur la base d’échantillons supplémentés), la sensibilité, l’incertitude de mesure et les concentrations critiques puissent être déterminées simultanément par la mise en œuvre du plan d’expérience.

Tableau 6

Exemple de plan d’expérience orthogonal incluant 7 facteurs (I – VII) variant sur deux niveaux (A/B) dans une étude de validation à huit essais (combinaison factorielle)

| Facteur | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Essai 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Essai 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Essai 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Essai 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Essai 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Essai 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Essai 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Essai 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Facteur

I

II

III

IV

V

VI

VII

Essai 01

A

A

A

A

A

A

A

Essai 02

A

A

B

A

B

B

B

Essai 03

A

B

A

B

A

B

B

Essai 04

A

B

B

B

B

A

A

Essai 05

B

A

A

B

B

A

B

Essai 06

B

A

B

B

A

B

A

Essai 07

B

B

A

A

B

B

A

Essai 08

B

B

B

A

A

A

B

Le calcul des caractéristiques de la méthode doit être effectué selon la description de Jülicher et al. (11).

2.2.3.   Autres approches de validation

D’autres approches peuvent être utilisées pour démontrer que la méthode répond aux critères de performances applicables aux caractéristiques de performances, pour autant qu’elles fournissent un niveau et une qualité d’information équivalents. On peut aussi effectuer la validation en procédant à une étude interlaboratoire telle que définie par le Codex alimentarius, l’ISO ou l’IUPAC (12), ou par d’autres méthodes telles que des études monolaboratoires ou une validation interne (13). Lorsque d’autres méthodes de validation sont appliquées, il y a lieu de définir le modèle et la stratégie de base avec les prérequis, les hypothèses et les formules correspondantes dans le protocole de validation ou au moins d’en indiquer les références.

2.3.   Sélectivité/Spécificité

La capacité de discrimination entre l’analyte et des substances proches doit être déterminée dans toute la mesure du possible. Il convient de déterminer les interférences d’homologues, d’isomères, de produits de dégradation, de substances endogènes, d’analogues, de métabolites du résidu considéré, de composés matriciels ou de toute autre substance potentiellement interférente et, si nécessaire, de modifier la méthode appliquée pour éviter les interférences recensées. Afin de déterminer la spécificité de la méthode, l’approche suivante est utilisée:

| 1. | Sélectionner une série de composés chimiquement apparentés ou d’autres substances susceptibles d’être rencontrés avec le composé étudié et pouvant être présents dans les échantillons, et vérifier s’ils peuvent interférer avec l’analyse du ou des analyte(s) cible(s). |
| --- | --- |

1.

Sélectionner une série de composés chimiquement apparentés ou d’autres substances susceptibles d’être rencontrés avec le composé étudié et pouvant être présents dans les échantillons, et vérifier s’ils peuvent interférer avec l’analyse du ou des analyte(s) cible(s).

| 2. | Analyser un nombre approprié de blancs d’échantillons représentatifs, par exemple des lots différents ou des lots provenant de différentes espèces animales (n ≥ 20) et contrôler la présence d’interférences sous forme de signaux, de pics ou de traces d’ions dans la zone concernée où l’analyte cible est supposé éluer. |
| --- | --- |

2.

Analyser un nombre approprié de blancs d’échantillons représentatifs, par exemple des lots différents ou des lots provenant de différentes espèces animales (n ≥ 20) et contrôler la présence d’interférences sous forme de signaux, de pics ou de traces d’ions dans la zone concernée où l’analyte cible est supposé éluer.

| 3. | Supplémenter des blancs d’échantillons représentatifs à une concentration pertinente avec des substances susceptibles d’interférer avec l’identification et/ou la quantification de l’analyte et vérifier si la substance ajoutée:






  a) | peut entraîner une fausse identification; |
| --- | --- | --- |

3.

Supplémenter des blancs d’échantillons représentatifs à une concentration pertinente avec des substances susceptibles d’interférer avec l’identification et/ou la quantification de l’analyte et vérifier si la substance ajoutée:

a)

peut entraîner une fausse identification;

| b) | entrave l’identification de l’analyte cible; |
| --- | --- |

b)

entrave l’identification de l’analyte cible;

| c) | influence la quantification de façon notable. |
| --- | --- |

c)

influence la quantification de façon notable.

2.4.   Robustesse

La méthode d’analyse doit être soumise à des essais visant à déterminer si ses performances sont maintenues dans des conditions expérimentales différentes, pouvant inclure notamment des conditions d’échantillonnage différentes et des variations mineures susceptibles de survenir lors des essais de routine. Pour tester la robustesse de la méthode, les variations introduites dans les conditions expérimentales doivent être mineures. L’importance de ces variations doit être évaluée. Chaque caractéristique de performance doit être déterminée pour toutes les variations mineures pour lesquelles un effet notable sur les performances de l’essai a été démontré.

2.5.   Stabilité

La stabilité de l’étalon, de l’étalon avec adaptation matricielle et/ou des étalons avec supplémentation matricielle ainsi que de l’analyte ou des constituants de la matrice de l’échantillon pendant l’entreposage ou l’analyse doit être déterminée, car les instabilités peuvent influencer les résultats des essais.

Généralement, la stabilité de l’analyte est bien caractérisée dans différentes conditions d’entreposage. Les expériences réalisées pour contrôler les conditions d’entreposage des étalons et des échantillons, qui sont réalisées dans le cadre du système normal d’accréditation et de contrôle de la qualité des laboratoires, peuvent fournir les informations requises. Si des données de stabilité sont disponibles pour les analytes de la matrice (par exemple sur la base des informations des LRUE, des données publiées, etc.), il n’est pas nécessaire que ces données soient déterminées par chaque laboratoire. Toutefois, le renvoi aux données disponibles en matière de stabilité des analytes en solution et dans la matrice n’est acceptable que si des conditions identiques sont appliquées.

Si les données de stabilité requises ne sont pas disponibles, les approches suivantes devraient être appliquées.

2.5.1.   Détermination de la stabilité de l’analyte en solution

| 1. | Préparer des solutions de base fraîches du ou des analytes et diluer conformément aux instructions d’essai pour obtenir des aliquotes en nombre suffisant (par exemple: quarante) de chaque concentration sélectionnée. Des échantillons seront préparés avec:






  a) | des solutions de l’analyte utilisées pour la supplémentation; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

des solutions de l’analyte utilisées pour la supplémentation;

| b) | des solutions d’analyte utilisées pour l’analyse finale; |
| --- | --- |

b)

des solutions d’analyte utilisées pour l’analyse finale;

| c) | toute autre solution présentant un intérêt (par exemple, des étalons dérivés). |
| --- | --- |

c)

toute autre solution présentant un intérêt (par exemple, des étalons dérivés).

| 2. | Mesurer la teneur en analyte dans la solution fraîchement préparée conformément aux instructions d’essai. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Verser des volumes adéquats dans des récipients adaptés, étiqueter et entreposer aux conditions de luminosité et de température prévues par le plan figurant au tableau 7. Le temps d’entreposage doit être choisi en tenant compte de la pratique analytique appliquée, idéalement jusqu’à ce que les premiers phénomènes de dégradation soient observables lors de l’identification et/ou de la quantification. Si aucune dégradation n’est observée au cours de l’étude de stabilité, la durée d’entreposage dans l’étude de stabilité équivaudra à la durée d’entreposage maximale de la solution. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calculer la concentration du ou des analyte(s) dans chaque aliquote par rapport à la concentration de l’analyte dans la solution fraîchement préparée, selon la formule suivante:
  Analyte restant (%) = Ci × 100/Cfraîche

  Ci = concentration à l’instant i considéré
  Cfraîche = concentration de la solution fraîche.
  La valeur moyenne de cinq solutions répliquées ayant été entreposées ne doit pas s’écarter de plus de 15 % de la valeur moyenne de cinq solutions répliquées fraîchement préparées. La valeur moyenne des cinq solutions fraîchement préparées sert de base au calcul de la différence en pourcentage.

  Tableau 7


  Plan de détermination de la stabilité de l’analyte en solution | –20 °C | +4 °C | +20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Obscurité | 10 aliquotes | 10 aliquotes | 10 aliquotes |
| Lumière | | | 10 aliquotes |

4.

Analyte restant (%) = Ci × 100/Cfraîche

Ci = concentration à l’instant i considéré

Cfraîche = concentration de la solution fraîche.

La valeur moyenne de cinq solutions répliquées ayant été entreposées ne doit pas s’écarter de plus de 15 % de la valeur moyenne de cinq solutions répliquées fraîchement préparées. La valeur moyenne des cinq solutions fraîchement préparées sert de base au calcul de la différence en pourcentage.

Tableau 7

Plan de détermination de la stabilité de l’analyte en solution

–20 °C

+4 °C

+20 °C

Obscurité

10 aliquotes

10 aliquotes

10 aliquotes

Lumière

10 aliquotes

2.5.2.   Détermination de la stabilité du ou des analytes dans la matrice

| 1. | Utiliser, dans la mesure du possible, des échantillons naturellement contaminés. À défaut de matrice contaminée, il y a lieu d’utiliser un blanc de matrice supplémenté avec l’analyte. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Avec une matrice naturellement contaminée, déterminer la concentration dans la matrice quand celle-ci est encore fraîche. Entreposer d’autres aliquotes de la matrice contaminée homogénéisée à –20 °C ou moins, si nécessaire, et déterminer les concentrations de l’analyte durant toute la période où l’échantillon est conservé dans le laboratoire. |
| --- | --- |

2.

| 3. | À défaut de matrice naturellement contaminée, prendre un peu de blanc de matrice et l’homogénéiser. Diviser la matrice en 5 aliquotes. Supplémenter chaque aliquote avec l’analyte, qui doit de préférence être préparé dans une petite quantité de solution aqueuse. Analyser une aliquote immédiatement. Entreposer les aliquotes restantes à –20 °C ou moins, si nécessaire, et les analyser après un entreposage à court, moyen et long terme, en tenant compte des méthodes d’analyse appliquées. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Consigner le temps d’entreposage maximal acceptable et les conditions optimales d’entreposage.
  La valeur moyenne de cinq solutions répliquées ayant été entreposées et la valeur moyenne de cinq solutions répliquées fraîchement préparées ne peuvent au plus différer que de la reproductibilité intralaboratoire de la méthode. La valeur moyenne des cinq solutions fraîchement préparées sert de base au calcul de la différence en pourcentage. |
| --- | --- |

4.

La valeur moyenne de cinq solutions répliquées ayant été entreposées et la valeur moyenne de cinq solutions répliquées fraîchement préparées ne peuvent au plus différer que de la reproductibilité intralaboratoire de la méthode. La valeur moyenne des cinq solutions fraîchement préparées sert de base au calcul de la différence en pourcentage.

2.6.   Limite de décision aux fins de la confirmation (CCα)

La CCα est déterminée pour les méthodes de confirmation. La CCα doit être établie dans des conditions conformes aux exigences en matière d’identification ou en matière d’identification et de quantification définies dans les «Critères de performances et autres exigences applicables aux méthodes d’analyse» énoncés au chapitre 1.

Pour le contrôle de la conformité des échantillons, l’incertitude type composée a déjà été prise en compte dans la valeur CCα (limite de décision aux fins de la confirmation).

| 1. | Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, la CCα est calculée comme suit:






  a) | Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur critique de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997 (14). Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc de matériau, supplémenté à la VR ou au LCL requis et au-delà, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Après identification, comparer le signal, si possible, ou la concentration recalculée, à la concentration ajoutée. La limite de décision est égale à la concentration correspondante à l’ordonnée à l’origine plus 2,33 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire à l’ordonnée à l’origine. Cette méthode s’applique uniquement aux déterminations quantitatives. Il convient de vérifier les limites de décision obtenues par cette approche en analysant le blanc de matrice supplémenté à la limite de décision calculée. |
| --- | --- | --- |

1.

Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, la CCα est calculée comme suit:

a)

Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur critique de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997 (14). Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc de matériau, supplémenté à la VR ou au LCL requis et au-delà, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Après identification, comparer le signal, si possible, ou la concentration recalculée, à la concentration ajoutée. La limite de décision est égale à la concentration correspondante à l’ordonnée à l’origine plus 2,33 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire à l’ordonnée à l’origine. Cette méthode s’applique uniquement aux déterminations quantitatives. Il convient de vérifier les limites de décision obtenues par cette approche en analysant le blanc de matrice supplémenté à la limite de décision calculée.

| b) | Méthode 2: en analysant au moins 20 blancs de matériau représentatifs par matrice pour être en mesure de calculer le rapport signal-bruit dans la fenêtre où est attendu l’analyte. On peut utiliser comme limite de décision la valeur correspondant à trois fois le rapport signal-bruit. Cette méthode s’applique aux déterminations quantitatives et qualitatives. Il convient de vérifier les limites de décision obtenues par cette approche en analysant le blanc de matrice supplémenté à la limite de décision calculée. |
| --- | --- |

b)

Méthode 2: en analysant au moins 20 blancs de matériau représentatifs par matrice pour être en mesure de calculer le rapport signal-bruit dans la fenêtre où est attendu l’analyte. On peut utiliser comme limite de décision la valeur correspondant à trois fois le rapport signal-bruit. Cette méthode s’applique aux déterminations quantitatives et qualitatives. Il convient de vérifier les limites de décision obtenues par cette approche en analysant le blanc de matrice supplémenté à la limite de décision calculée.

| c) | Méthode 3: CCα = LCL + k (unilatéral, 99 %) × incertitude type (composée) au LCL
  Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, en fonction de l’expérience de validation (et de ses degrés de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou — si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base — un facteur k de 2,33 doit être utilisé.
  La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents. |
| --- | --- |

c)

Méthode 3: CCα = LCL + k (unilatéral, 99 %) × incertitude type (composée) au LCL

Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, en fonction de l’expérience de validation (et de ses degrés de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou — si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base — un facteur k de 2,33 doit être utilisé.

La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents.

La méthode 2 pour le calcul de la CCα ne peut être utilisée que jusqu’au 1er janvier 2026 dans le cas de méthodes validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement. Pour les méthodes validées après l’entrée en vigueur du présent règlement, seules les méthodes 1 ou 3 sont utilisées.

| 2. | Pour les substances autorisées, la CCα est calculée comme suit:






  a) | Pour les substances autorisées dans des combinaisons d’espèces/matrices pour lesquelles une LMR ou une TM a été établie:






  i) | Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur critique de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc de matériau, supplémenté à la LMR ou à la TM requise et au-delà, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Après identification, comparer le signal, si possible, ou la concentration recalculée, à la concentration ajoutée. La limite de décision (α = 5 %) est égale à la concentration correspondante à la LMR ou à la TM plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire à la limite autorisée. |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Pour les substances autorisées, la CCα est calculée comme suit:

a)

Pour les substances autorisées dans des combinaisons d’espèces/matrices pour lesquelles une LMR ou une TM a été établie:

i)

Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur critique de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc de matériau, supplémenté à la LMR ou à la TM requise et au-delà, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Après identification, comparer le signal, si possible, ou la concentration recalculée, à la concentration ajoutée. La limite de décision (α = 5 %) est égale à la concentration correspondante à la LMR ou à la TM plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire à la limite autorisée.

| ii) | Méthode 2: CCα = LMR (ou TM)+ k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la LMR ou à la TM. |
| --- | --- |

ii)

Méthode 2: CCα = LMR (ou TM)+ k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la LMR ou à la TM.

Pour les substances autorisées, en fonction de l’expérience de validation (et de ses degrés de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou — si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base — un facteur k de 1,64 doit être utilisé.

La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents.

Pour les substances pharmacologiquement actives pour lesquelles la LMR est établie pour la somme des différentes substances, la CCα de la substance dont la concentration dans l’échantillon est la plus élevée est utilisée comme CCα pour évaluer la somme des substances dans l’échantillon étudié.

| b) | Pour les substances autorisées dans des combinaisons d’espèces/matrices pour lesquelles aucune LMR n’a été établie, aucun résidu ne doit être présent à moins qu’un traitement autorisé conformément à l’article 11 de la directive 2001/82/CE n’ait été effectué. Pour les substances autorisées pour lesquelles aucune LMR n’a été établie, le calcul de la CCα se fonde sur la cascade de LMR établie par le règlement d’exécution (UE) 2018/470 de la Commission (15). Les méthodes 1 ou 2 du paragraphe ci-dessus s’appliquent, en remplaçant la «LMR» par «0,5 fois la LMR en cascade, avec une valeur cible de 0,1 fois la LMR en cascade lorsque cela est raisonnablement possible». |
| --- | --- |

b)

Pour les substances autorisées dans des combinaisons d’espèces/matrices pour lesquelles aucune LMR n’a été établie, aucun résidu ne doit être présent à moins qu’un traitement autorisé conformément à l’article 11 de la directive 2001/82/CE n’ait été effectué. Pour les substances autorisées pour lesquelles aucune LMR n’a été établie, le calcul de la CCα se fonde sur la cascade de LMR établie par le règlement d’exécution (UE) 2018/470 de la Commission (15). Les méthodes 1 ou 2 du paragraphe ci-dessus s’appliquent, en remplaçant la «LMR» par «0,5 fois la LMR en cascade, avec une valeur cible de 0,1 fois la LMR en cascade lorsque cela est raisonnablement possible».

2.7.   Capacité de détection aux fins du dépistage (CCβ)

La CCβ est déterminée pour les méthodes de dépistage. La CCβ doit être établie conformément aux «Critères de performances et autres exigences applicables aux méthodes d’analyse» énoncés au chapitre 1 de la présente annexe et conformément aux exigences énoncées dans le tableau 5. Toutefois, il n’est pas nécessaire d’appliquer l’ensemble des exigences d’identification (points 1.2.3, 1.2.4 et 1.2.5) aux méthodes de dépistage.

| 1. | Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, une erreur β maximale de 5 % doit être garantie. La CCβ est calculée comme suit:






  a) | Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur minimale détectable de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc représentatif, supplémenté à la VR ou en dessous, ou en l’absence de VR établie, aux environs de la STC, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Comparer le signal à la concentration ajoutée. La capacité de détection est égale à la concentration correspondante à la STC plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire pour la teneur moyenne mesurée à la STC. Une extrapolation nettement inférieure au niveau de supplémentation le plus bas (< 50 % dudit niveau) doit être confirmée par des données expérimentales à l’étape de validation. |
| --- | --- | --- |

1.

Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, une erreur β maximale de 5 % doit être garantie. La CCβ est calculée comme suit:

a)

Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur minimale détectable de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc représentatif, supplémenté à la VR ou en dessous, ou en l’absence de VR établie, aux environs de la STC, par pas équidistants. Analyser les échantillons. Comparer le signal à la concentration ajoutée. La capacité de détection est égale à la concentration correspondante à la STC plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire pour la teneur moyenne mesurée à la STC. Une extrapolation nettement inférieure au niveau de supplémentation le plus bas (< 50 % dudit niveau) doit être confirmée par des données expérimentales à l’étape de validation.

| b) | Méthode 2: Étude du blanc de matériau supplémenté à des niveaux de concentration égaux ou inférieurs à la STC. Pour chaque niveau de concentration, 20 blancs supplémentés doivent être analysés afin de garantir une base fiable pour cette détermination. La capacité de détection de la méthode est égale au niveau de concentration où il ne reste que 5 % ou moins de faux résultats conformes. |
| --- | --- |

b)

Méthode 2: Étude du blanc de matériau supplémenté à des niveaux de concentration égaux ou inférieurs à la STC. Pour chaque niveau de concentration, 20 blancs supplémentés doivent être analysés afin de garantir une base fiable pour cette détermination. La capacité de détection de la méthode est égale au niveau de concentration où il ne reste que 5 % ou moins de faux résultats conformes.

| c) | Méthode 3: CCβ = STC + k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la STC ou au-delà.
  Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, en fonction de l’expérience de validation (et de son degré de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou, si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base, un facteur k de 1,64 doit être utilisé.
  La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents. |
| --- | --- |

c)

Méthode 3: CCβ = STC + k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la STC ou au-delà.

Pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées ou interdites, en fonction de l’expérience de validation (et de son degré de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou, si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base, un facteur k de 1,64 doit être utilisé.

La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents.

| 2. | Pour les substances autorisées, une erreur β maximale de 5 % doit être garantie. La CCβ est calculée comme suit:






  a) | Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur minimale détectable de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc représentatif, supplémenté au niveau de la limite autorisée et en dessous, à partir de la STC, par pas équidistants. Analyser les échantillons et identifier le ou les analytes. Calculer l’écart type de la teneur moyenne mesurée à la STC.
  La capacité de détection est égale à la concentration correspondante à la STC plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire pour la teneur moyenne mesurée à la STC. |
| --- | --- | --- |

2.

Pour les substances autorisées, une erreur β maximale de 5 % doit être garantie. La CCβ est calculée comme suit:

a)

Méthode 1: par la procédure de la courbe d’étalonnage (ici dénommée valeur minimale détectable de la variable nette d’état) selon la norme ISO 11843-1:1997. Dans ce cas, il y a lieu d’utiliser un blanc représentatif, supplémenté au niveau de la limite autorisée et en dessous, à partir de la STC, par pas équidistants. Analyser les échantillons et identifier le ou les analytes. Calculer l’écart type de la teneur moyenne mesurée à la STC.

La capacité de détection est égale à la concentration correspondante à la STC plus 1,64 fois l’écart type de la reproductibilité intralaboratoire pour la teneur moyenne mesurée à la STC.

| b) | Méthode 2: par l’étude du blanc de matériau supplémenté à des niveaux de concentration inférieurs à la limite autorisée. Pour chaque niveau de concentration, 20 blancs supplémentés doivent être analysés afin de garantir une base fiable pour cette détermination. La capacité de détection de la méthode est égale au niveau de concentration où il ne reste que 5 % ou moins de faux résultats conformes. |
| --- | --- |

b)

Méthode 2: par l’étude du blanc de matériau supplémenté à des niveaux de concentration inférieurs à la limite autorisée. Pour chaque niveau de concentration, 20 blancs supplémentés doivent être analysés afin de garantir une base fiable pour cette détermination. La capacité de détection de la méthode est égale au niveau de concentration où il ne reste que 5 % ou moins de faux résultats conformes.

| c) | Méthode 3: CCβ = STC + k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la STC ou au-delà.
  Pour les substances autorisées, en fonction de l’expérience de validation (et de ses degrés de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou, si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base, un facteur k de 1,64 doit être utilisé (que la LMR soit appliquée en cascade ou de manière ordinaire).
  La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents. |
| --- | --- |

c)

Méthode 3: CCβ = STC + k (unilatéral, 95 %) × incertitude type (composée) à la STC ou au-delà.

Pour les substances autorisées, en fonction de l’expérience de validation (et de ses degrés de liberté), la distribution de Student peut être raisonnablement appliquée ou, si la distribution gaussienne (unilatérale, n = ∞) est prise comme base, un facteur k de 1,64 doit être utilisé (que la LMR soit appliquée en cascade ou de manière ordinaire).

La reproductibilité intralaboratoire et la justesse permettent de définir l’incertitude type (composée), si elle est déterminée en tenant compte de tous les facteurs d’influence pertinents.

Pour les substances pharmacologiquement actives pour lesquelles la LMR est établie pour la somme de différentes substances, la CCβ de la substance dont la concentration dans l’échantillon est la plus élevée est utilisée comme CCβ pour évaluer la somme des substances dans l’échantillon étudié.

2.8.   Courbes d’étalonnage

Lorsque des courbes d’étalonnage sont utilisées pour la quantification:

| 1) | cinq niveaux au moins (niveau zéro compris), de préférence équidistants, doivent être utilisés pour construire la courbe, |
| --- | --- |

1)

cinq niveaux au moins (niveau zéro compris), de préférence équidistants, doivent être utilisés pour construire la courbe,

| 2. | l’étendue de mesure de la courbe d’étalonnage doit être décrite, |
| --- | --- |

2.

l’étendue de mesure de la courbe d’étalonnage doit être décrite,

| 3) | le modèle mathématique de la courbe et l’ajustement des données (coefficient de détermination R2) à la courbe doivent être décrits, |
| --- | --- |

3)

le modèle mathématique de la courbe et l’ajustement des données (coefficient de détermination R2) à la courbe doivent être décrits,

| 4) | les plages d’acceptabilité des paramètres de la courbe doivent être décrites. |
| --- | --- |

4)

les plages d’acceptabilité des paramètres de la courbe doivent être décrites.

Pour les courbes d’étalonnage fondées sur une solution étalon ou sur des étalons avec adaptation matricielle ou avec supplémentation matricielle, les plages acceptables doivent être indiquées pour les paramètres de la courbe d’étalonnage qui peuvent varier d’une série à l’autre.

2.9.   Rendement absolu

Le rendement absolu de la méthode est déterminé lorsque aucun étalon interne ou aucun étalonnage avec supplémentation matricielle n’est utilisé.

Lorsque les exigences de justesse énoncées dans le tableau 1 sont remplies, un facteur de correction fixe peut être utilisé. Dans le cas contraire, le facteur de récupération obtenu pour ce lot spécifique doit être utilisé. Il est également possible de recourir à la procédure d’ajout dosé (16) ou à un étalon interne au lieu d’un facteur de correction de récupération.

Le rendement absolu est calculé pour au moins six lots représentatifs de la matrice.

Une aliquote du blanc de matrice doit être supplémentée avec l’analyte avant extraction et une seconde aliquote du blanc de matrice doit être supplémentée après la préparation de l’échantillon à un niveau de concentration approprié et la concentration de l’analyte doit être déterminée.

La récupération est calculée comme suit:

Rec (analyte) = (étalon avec supplémentation matricielle)/(étalon avec adaptation matricielle) × 100

2.10.   Effets de matrice relatifs

L’effet de matrice relatif doit être déterminé dans tous les cas. Cette détermination peut se faire soit dans le cadre de la validation, soit dans le cadre d’expériences distinctes. Le calcul de l’effet de matrice relatif doit être effectué pour au moins 20 lots blancs différents (matrice/espèce), selon le champ d’application de la méthode, par exemple les différentes espèces à couvrir.

Le blanc de matrice doit être supplémenté après extraction avec l’analyte à la VR, à la LMR ou à la TM et analysé parallèlement à une solution pure de l’analyte.

L’effet de matrice relatif ou le facteur de matrice (FM) est calculé comme suit:

Image 1

Image 2

Image 3

EI =: étalon interne

EAM =: étalon avec adaptation matricielle

Le coefficient de variation ne doit pas être supérieur à 20 % pour le FM (étalon normalisé pour l’EI).

CHAPITRE 3

CONTRÔLE DE LA QUALITÉ LORS DES ANALYSES DE ROUTINE — VÉRIFICATION CONTINUE DES PERFORMANCES DE LA MÉTHODE

Les exigences d’assurance de la qualité des résultats d’analyse énoncées au chapitre 7.7 de la norme ISO/IEC 17025:2017 (17) doivent être respectées.

Lors de l’analyse de routine, l’analyse des matériaux de référence certifiés (MRC) est l’option à privilégier pour obtenir des preuves des performances de la méthode. Étant donné qu’il est rare de disposer de MRC contenant les analytes pertinents aux niveaux de concentration requis, il est également possible d’utiliser des matériaux de référence fournis et caractérisés par les LRUE ou les laboratoires titulaires d’une accréditation ISO/IEC 17043:2010 (18). Des matériaux de référence internes, qui font l’objet d’un contrôle régulier, peuvent également être utilisés.

La vérification continue des performances de la méthode par une analyse de routine doit être effectuée tant au stade du dépistage qu’au stade de la confirmation.

| 1. | Au stade du dépistage:
  Pour chaque série (lot) d’analyses effectuées, un ensemble d’échantillons soumis aux contrôles de qualité suivants doit être analysé simultanément:






  a) | échantillon de contrôle pour l’adéquation du système, idéalement spécifique à la méthode; |
| --- | --- | --- |

1.

Au stade du dépistage:

Pour chaque série (lot) d’analyses effectuées, un ensemble d’échantillons soumis aux contrôles de qualité suivants doit être analysé simultanément:

a)

échantillon de contrôle pour l’adéquation du système, idéalement spécifique à la méthode;

| b) | échantillons de contrôle de la qualité supplémentés à une concentration proche de la STC et idéalement à la CCβ du dépistage pour les substances pharmacologiquement actives autorisées ainsi que pour les substances interdites ou non autorisées; |
| --- | --- |

b)

échantillons de contrôle de la qualité supplémentés à une concentration proche de la STC et idéalement à la CCβ du dépistage pour les substances pharmacologiquement actives autorisées ainsi que pour les substances interdites ou non autorisées;

| c) | échantillon de contrôle conforme (blancs d’échantillons) et, le cas échéant, blancs de réactif. |
| --- | --- |

c)

échantillon de contrôle conforme (blancs d’échantillons) et, le cas échéant, blancs de réactif.

| 2. | Au stade de la confirmation:
  Pour chaque série (lot) d’analyses effectuées, un ensemble d’échantillons soumis aux contrôles de qualité suivants doit être analysé simultanément:






  a) | échantillon de contrôle pour l’adéquation du système, idéalement spécifique à la méthode; |
| --- | --- | --- |

2.

Au stade de la confirmation:

Pour chaque série (lot) d’analyses effectuées, un ensemble d’échantillons soumis aux contrôles de qualité suivants doit être analysé simultanément:

a)

échantillon de contrôle pour l’adéquation du système, idéalement spécifique à la méthode;

| b) | échantillons de contrôle de la qualité supplémentés à une concentration proche de la LMR ou de la TM pour les substances pharmacologiquement actives autorisées, ou proche de la VR ou du LCL pour les substances interdites ou non autorisées (échantillons de contrôle non conformes); |
| --- | --- |

b)

échantillons de contrôle de la qualité supplémentés à une concentration proche de la LMR ou de la TM pour les substances pharmacologiquement actives autorisées, ou proche de la VR ou du LCL pour les substances interdites ou non autorisées (échantillons de contrôle non conformes);

| c) | échantillon de contrôle conforme (blancs d’échantillons) et, le cas échéant, blancs de réactif. |
| --- | --- |

c)

échantillon de contrôle conforme (blancs d’échantillons) et, le cas échéant, blancs de réactif.

L’ordre suivant est recommandé pour les échantillons de contrôle de la qualité: échantillon de contrôle de l’adéquation de l’instrument, échantillon de contrôle conforme, échantillon(s) à confirmer, à nouveau échantillon de contrôle conforme et échantillons de contrôle de la qualité supplémentés (échantillons de contrôle non conformes).

Pour les méthodes quantitatives, avec chaque lot d’échantillons officiels, une courbe d’étalonnage doit être analysée et mesurée avant ou après les échantillons énumérés ci-dessus.

Dans la mesure du possible, la justesse (sur la base d’échantillons supplémentés) de tous les analytes cibles présents dans les échantillons de contrôle non conformes doit être évaluée au moyen de cartes de contrôle qualité conformément au chapitre 7.7 de la norme ISO/IEC 17025:2017. Si cela nécessite un nombre disproportionné de déterminations de la justesse, le nombre d’analytes peut être réduit à un nombre d’analytes représentatifs.

CHAPITRE 4

EXTENSION DU CHAMP D’APPLICATION VALIDÉ D’UNE MÉTHODE PRÉCÉDEMMENT VALIDÉE

Il est parfois nécessaire d’étendre le champ d’application d’une méthode entièrement validée précédemment. Dans ces cas, le champ d’application devrait être étendu d’une manière efficace et rigoureuse sur le plan analytique. Pour ce faire, il est possible de procéder à une validation sur un nombre réduit d’échantillons (par exemple, la moitié des échantillons) par rapport à une validation complète.

Néanmoins, le type et le nombre de modifications à valider dans un unique plan de validation réduit doivent toujours être fondés sur les connaissances d’experts et les expériences antérieures: par exemple, un changement de technique de détection nécessiterait en tout état de cause une validation complète.

D’une manière générale, pour assurer la validité permanente de la méthode, ses performances doivent être contrôlées en continu et comparées aux paramètres de validation initialement obtenus. Idéalement, ce contrôle continu des performances de la méthode est conçu de manière que les données manquantes pour une validation complète puissent être collectées au fil du temps (par exemple, avec quelques données provenant d’échantillons de contrôle qualité à chaque série d’analyses).

4.1.   Extension des méthodes en ce qui concerne la plage de concentrations

Lors de la modification des LMR, des TM et des VR, il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la plage de concentrations pour laquelle une méthode est validée. Dans ce cas, l’application d’un plan de validation réduit est acceptable.

Les courbes d’étalonnage relatives à la plage modifiée doivent être préparées conformément à la procédure validée. Il convient d’analyser différents lots supplémentés à des niveaux de concentration différents (voir points 2.2.1 et 2.2.2). La justesse, la répétabilité et la reproductibilité intralaboratoire/fidélité intermédiaire doivent se situer dans une plage acceptable par rapport à la méthode initialement validée. Le cas échéant, un nouveau calcul de la CCβ (pour les méthodes de dépistage) et la CCα (pour les méthodes de confirmation) doit être effectué.

4.2.   Extension des méthodes en ce qui concerne des substances supplémentaires

De manière générale, l’extension d’une méthode à d’autres composés n’est possible que pour des analytes comparables, en matière de structure et de caractéristiques, aux analytes déjà couverts par la méthode d’analyse. Dans ce cas, l’application d’un plan de validation réduit est acceptable. De même, aucun écart n’est autorisé par rapport à la description de la méthode.

Les courbes d’étalonnage des substances supplémentaires doivent être préparées conformément à la procédure validée. Il convient d’analyser différents lots de matériaux matriciels, supplémentés à des niveaux de concentration différents (voir points 2.2.1 et 2.2.2). La justesse, la répétabilité et la reproductibilité intralaboratoire/fidélité intermédiaire doivent se situer dans une plage comparable à celle des autres analytes de la méthode initialement validée et être conformes aux exigences énoncées au point 1.2.2. Il convient de procéder au calcul de la CCβ (pour les méthodes de dépistage) et de la CCα (pour les méthodes de confirmation) pour les nouveaux analytes.

4.3.   Extension des méthodes en ce qui concerne des matrices/espèces

La décision d’inclure de nouvelles matrices ou espèces pour une méthode d’analyse déjà validée doit toujours être prise au cas par cas sur la base des connaissances et de l’expérience acquises à ce jour avec la méthode en question et des expériences préliminaires évaluant les effets de matrice et les interférences potentiels. De manière générale, une telle extension ne sera possible que pour les matrices présentant des propriétés similaires et pour les analytes non critiques (stabilité, détectabilité).

Les courbes d’étalonnage (étalon ou matrice) doivent être préparées conformément à la procédure validée. Il convient d’analyser différents lots de matériau matriciel, supplémentés à des niveaux de concentration différents (voir points 2.2.1 et 2.2.2). La justesse, la répétabilité et la reproductibilité intralaboratoire/fidélité intermédiaire doivent se situer dans une plage acceptable par rapport à la méthode initialement validée et être conformes aux exigences énoncées au point 1.2.2. En fonction de la méthode de validation, un nouveau calcul de la CCβ (pour les méthodes de dépistage) ou de la CCα (pour les méthodes de confirmation) peut s’avérer nécessaire.

Si les résultats ne se situent pas dans une plage acceptable par rapport aux valeurs de la matrice initiale, une nouvelle validation complète sera nécessaire pour déterminer les paramètres de performances spécifiques de la matrice/l’espèce.

Dans les cas où les LMR d’une substance spécifique diffèrent pour certaines matrices, il sera vraisemblablement difficile d’adapter le champ d’application de la méthode à la nouvelle matrice/espèce et à la concentration, étant donné que, dans ce cas, deux variations doivent être prises en considération. Dans ce cas, une validation complète est recommandée.

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(1)  La cochromatographie est une méthode dans laquelle l’échantillon extrait à tester avant la ou les étapes chromatographiques est divisé en deux fractions. Une fraction fait l’objet d’une chromatographie en l’état. La deuxième fraction est mélangée avec l’analyte étalon à mesurer. Ce mélange est ensuite chromatographié. La quantité d’analyte étalon ajoutée doit être comparable à la quantité estimée de l’analyte contenue dans l’extrait. L’utilisation de la cochromatographie vise à améliorer l’identification d’un analyte par des méthodes chromatographiques, en particulier lorsqu’il est impossible d’utiliser un étalon interne approprié.

(*)  Ce CV (%) est fourni à titre d’orientation et devrait être aussi faible que raisonnablement possible.

(a)  Aucun point d’identification supplémentaire n’est obtenu pour la sélection des ions précurseurs si ce précurseur est le même ion (ou un adduit ou un isotope) que l’ion SMHR étudié en balayage complet.

(#)  Si les données relatives à la stabilité des analytes dans une matrice sont disponibles dans la littérature scientifique ou auprès d’un autre laboratoire, il n’est pas nécessaire que ces données soient à nouveau déterminées par le laboratoire concerné. Toutefois, un renvoi aux données disponibles en matière de stabilité des analytes en solution n’est acceptable que si des conditions identiques sont appliquées.

(*)  Pertinent pour les méthodes de SM utilisées pour démontrer, au moyen de la validation, que les exigences relatives aux caractéristiques de performances sont remplies. L’effet de matrice relatif de la méthode doit être déterminé lorsque cet effet n’a pas été évalué au cours de la procédure de validation. Le rendement absolu de la méthode est déterminé lorsque aucun étalon interne ou aucun étalonnage avec supplémentation matricielle n’est utilisé.

(2)  ISO 5725-4:2020 Exactitude (justesse et fidélité) des résultats et méthodes de mesure – Partie 4: Méthodes de base pour la détermination de la justesse d’une méthode de mesure normalisée (Chapitre 3).

(3)  Lorsque, pour une substance pharmacologiquement active non autorisée, la validation d’une concentration de 0,5 fois la VR n’est pas raisonnablement possible, cette valeur peut être remplacée par la concentration la plus faible, comprise entre 0,5 et 1,0 fois la VR, que l’on peut raisonnablement atteindre.

(4)  Lorsque, pour une substance pharmacologiquement active spécifique, la validation d’une concentration de 0,1 fois la LMR n’est pas raisonnablement possible, cette valeur peut être remplacée par la concentration la plus faible, comprise entre 0,1 et 0,5 fois la LMR, que l’on peut raisonnablement atteindre.

(5)  Lorsque, pour une substance pharmacologiquement active non autorisée, la validation d’une concentration de 0,5 fois la VR n’est pas raisonnablement possible, cette valeur peut être remplacée par la concentration la plus faible comprise, entre 0,5 et 1,0 fois la VR, que l’on peut raisonnablement atteindre.

(6)  Lorsque, pour une substance pharmacologiquement active spécifique, la validation d’une concentration de 0,1 fois la LMR n’est pas raisonnablement possible, cette valeur peut être remplacée par la concentration la plus faible, comprise entre 0,1 et 0,5 fois la LMR, que l’on peut raisonnablement atteindre.

(7)  ISO 5725-2:2019 Exactitude (justesse et fidélité) des résultats et méthodes de mesure – Partie 2: Méthode de base pour la détermination de la répétabilité et de la reproductibilité d’une méthode de mesure normalisée (Chapitre 3).

(8)  ISO 11843-1:1997 Capacité de détection – Partie 1: Termes et définitions.

(9)  Commission du Codex Alimentarius, Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture/Organisation mondiale de la santé, directives pour l’estimation de l’incertitude des résultats (CAC/GL 59-2006).

(10)  Les variations de conditions expérimentales qui y sont mentionnées peuvent porter sur les matériaux échantillonnés, les analytes, les conditions d’entreposage, l’environnement et/ou la préparation de l’échantillon. Pour toutes les conditions d’expérience qui, dans la pratique, sont sujettes à des variations (par exemple: stabilité des réactifs, composition de l’échantillon, pH, température), toutes les variations pouvant influencer le résultat de l’analyse doivent être indiquées.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. et Uhlig, S. (1998), Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies, Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. et Uhlig, S. (1998), Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation. J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Capacité de détection — Partie 1: Termes et définitions.

(15)  Règlement d’exécution (UE) 2018/470 de la Commission du 21 mars 2018 portant dispositions détaillées sur les limites maximales de résidus applicables aux fins des contrôles de denrées alimentaires issues d’animaux traités dans l’Union européenne en application de l’article 11 de la directive 2001/82/CE (JO L 79 du 22.3.2018, p. 16).

(16)  La quantité d’analyte étalon ajoutée peut se situer par exemple entre deux et cinq fois la quantité estimée de l’analyte contenue dans l’échantillon. Cette procédure permet de déterminer le contenu d’un analyte dans un échantillon compte tenu de la récupération de la procédure d’analyse.

(17)  ISO/IEC 17025: 2017 Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais (Chapitre 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Évaluation de la conformité — Exigences générales concernant les essais d’aptitude.

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ANNEXE II

PROCÉDURES D’ÉCHANTILLONNAGE ET TRAITEMENT DES ÉCHANTILLONS OFFICIELS

1.   Quantité de l’échantillon

La quantité minimale de l’échantillon est définie dans le programme national de surveillance des résidus. Elle est suffisante pour permettre aux laboratoires agréés d’effectuer les procédures analytiques nécessaires pour réaliser les analyses de dépistage et de confirmation. En ce qui concerne spécifiquement les volailles, l’aquaculture, les lapins, le gibier d’élevage, les reptiles et les insectes, un échantillon est constitué d’un ou plusieurs animaux, selon les exigences applicables aux méthodes d’analyse. En ce qui concerne les œufs, la taille de l’échantillon est au moins de 12 œufs ou plus selon la méthode d’analyse utilisée. Si plusieurs catégories de substances doivent être analysées dans un même échantillon au moyen de méthodes d’analyse différentes, la taille de l’échantillon est augmentée en conséquence.

2.   Division en sous-échantillons

Sauf impossibilité technique ou absence de prescription en ce sens dans la législation nationale, tout échantillon est divisé en au moins deux sous-échantillons équivalents permettant chacun la réalisation de la procédure analytique complète. La subdivision peut être effectuée sur le lieu d’échantillonnage ou en laboratoire.

3.   Traçabilité

Chaque échantillon est prélevé de telle sorte qu’il soit toujours possible de remonter jusqu’à l’exploitation d’origine et au lot d’animaux ou à l’animal particulier, le cas échéant. En particulier, pour le lait, selon le choix de l’État membre, les échantillons peuvent être prélevés dans l’un ou l’autre des lieux suivants:

| 1. | à la ferme, à partir de la cuve de collecte; |
| --- | --- |

1.

à la ferme, à partir de la cuve de collecte;

| 2. | au niveau de l’industrie laitière avant que le lait ne soit transvasé. |
| --- | --- |

2.

au niveau de l’industrie laitière avant que le lait ne soit transvasé.

4.   Récipients contenant les échantillons

Les échantillons sont collectés dans des récipients appropriés de nature à assurer l’intégrité et la traçabilité de l’échantillon. En particulier, les récipients sont conçus pour éviter la substitution, la contamination croisée et la détérioration des échantillons. Les récipients sont scellés officiellement.

5.   Rapport de prélèvement

Un rapport est établi à l’issue de chaque procédure d’échantillonnage.

L’inspecteur consigne au moins les données suivantes dans le rapport de prélèvement:

| 1. | adresse des autorités compétentes; |
| --- | --- |

1.

adresse des autorités compétentes;

| 2. | nom de l’inspecteur ou code d’identification; |
| --- | --- |

2.

nom de l’inspecteur ou code d’identification;

| 3. | numéro de code officiel de l’échantillon; |
| --- | --- |

3.

numéro de code officiel de l’échantillon;

| 4. | date du prélèvement; |
| --- | --- |

4.

date du prélèvement;

| 5. | nom et adresse du propriétaire de l’animal ou de la personne responsable des animaux ou des produits d’origine animale; |
| --- | --- |

5.

nom et adresse du propriétaire de l’animal ou de la personne responsable des animaux ou des produits d’origine animale;

| 6. | nom et adresse de l’exploitation d’origine de l’animal (lors du prélèvement en exploitation); |
| --- | --- |

6.

nom et adresse de l’exploitation d’origine de l’animal (lors du prélèvement en exploitation);

| 7. | numéro d’enregistrement de l’établissement/numéro de l’abattoir; |
| --- | --- |

7.

numéro d’enregistrement de l’établissement/numéro de l’abattoir;

| 8. | identification de l’animal ou du produit; |
| --- | --- |

8.

identification de l’animal ou du produit;

| 9. | espèce animale; |
| --- | --- |

9.

espèce animale;

| 10. | matrice d’échantillonnage; |
| --- | --- |

10.

matrice d’échantillonnage;

| 11. | le cas échéant, médicaments administrés pendant les quatre dernières semaines précédant le prélèvement (en cas de prélèvement en exploitation); |
| --- | --- |

11.

le cas échéant, médicaments administrés pendant les quatre dernières semaines précédant le prélèvement (en cas de prélèvement en exploitation);

| 12. | substances ou groupes de substances à rechercher; |
| --- | --- |

12.

substances ou groupes de substances à rechercher;

| 13. | remarques particulières. |
| --- | --- |

13.

remarques particulières.

Le nombre de copies imprimées ou électroniques du rapport à fournir varie en fonction de la procédure d’échantillonnage. Le rapport de prélèvement et ses copies sont remplis de manière à en garantir l’authenticité et la validité juridique, ce qui peut nécessiter que ces documents soient signés par l’inspecteur. En cas de prélèvement en exploitation, l’agriculteur ou son représentant peut être invité à signer l’original du rapport de prélèvement.

L’original du rapport de prélèvement est conservé par l’autorité compétente, qui doit s’assurer qu’aucune personne non autorisée ne peut avoir accès à cet original.

Le cas échéant, l’exploitant ou le propriétaire de l’établissement peut être informé du prélèvement d’échantillons.

6.   Rapport de prélèvement destiné au laboratoire

Le rapport de prélèvement établi par les autorités compétentes à l’attention du laboratoire est conforme aux exigences énoncées au chapitre 7 de la norme ISO/IEC 17025:2017 (1) et contient au moins les informations suivantes:

| 1. | adresse des autorités compétentes ou des organismes désignés; |
| --- | --- |

1.

adresse des autorités compétentes ou des organismes désignés;

| 2. | nom de l’inspecteur ou code d’identification; |
| --- | --- |

2.

nom de l’inspecteur ou code d’identification;

| 3. | numéro de code officiel de l’échantillon; |
| --- | --- |

3.

numéro de code officiel de l’échantillon;

| 4. | date du prélèvement; |
| --- | --- |

4.

date du prélèvement;

| 5. | espèce animale; |
| --- | --- |

5.

espèce animale;

| 6. | matrice d’échantillonnage; |
| --- | --- |

6.

matrice d’échantillonnage;

| 7. | substances ou groupes de substances à rechercher; |
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7.

substances ou groupes de substances à rechercher;

| 8. | remarques particulières. |
| --- | --- |

8.

remarques particulières.

Le rapport de prélèvement destiné au laboratoire accompagne l’échantillon lors de l’envoi de celui-ci au laboratoire.

7.   Transport et entreposage

Les programmes de surveillance des résidus définissent les conditions appropriées d’entreposage et de transport pour chaque combinaison analyte/matrice afin d’assurer la stabilité de l’analyte et l’intégrité de l’échantillon. La durée de transport est aussi courte que possible et la température pendant le transport est propre à garantir la stabilité de l’analyte.

Une attention particulière est à réserver aux caisses de transport, à la température et aux délais de livraison au laboratoire compétent.

En cas de non-respect des prescriptions du programme de surveillance, le laboratoire en informe immédiatement l’autorité compétente.

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(1)  ISO/IEC 17025: 2017 Exigences générales concernant la compétence des laboratoires d’étalonnages et d’essais (Chapitre 7.7).

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/110 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/110

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RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/809 DE LA COMMISSION

du 20 mai 2021

relatif à la non-approbation de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base conformément au règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (CE) no 1107/2009 du Parlement européen et du Conseil du 21 octobre 2009 concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques et abrogeant les directives 79/117/CEE et 91/414/CEE du Conseil (1), et notamment son article 13, paragraphe 2, considéré en liaison avec son article 23, paragraphe 5,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le 22 janvier 2015, la Commission a reçu une demande de la société Greenprotech en vue de l’approbation d’une «macération de consoude officinale» en tant que substance de base destinée à être utilisée comme insectifuge et éliciteur pour végétaux sur les arbres fruitiers, l’herbe et les légumes. Les informations requises au titre de l’article 23, paragraphe 3, deuxième alinéa, du règlement (CE) no 1107/2009 étaient jointes à cette demande. |
| --- | --- |

(1)

Le 22 janvier 2015, la Commission a reçu une demande de la société Greenprotech en vue de l’approbation d’une «macération de consoude officinale» en tant que substance de base destinée à être utilisée comme insectifuge et éliciteur pour végétaux sur les arbres fruitiers, l’herbe et les légumes. Les informations requises au titre de l’article 23, paragraphe 3, deuxième alinéa, du règlement (CE) no 1107/2009 étaient jointes à cette demande.

| (2) | La Commission a demandé l’assistance scientifique de l’Autorité européenne de sécurité des aliments (ci-après l’«Autorité»). Le 28 novembre 2019, l’Autorité a fourni à la Commission un rapport technique sur la «macération de consoude officinale» (2). Sur la base de ce rapport technique et de la documentation fournie par le demandeur, il convient de définir la portée de la demande, qui devrait concerner la substance active «extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale)». |
| --- | --- |

(2)

La Commission a demandé l’assistance scientifique de l’Autorité européenne de sécurité des aliments (ci-après l’«Autorité»). Le 28 novembre 2019, l’Autorité a fourni à la Commission un rapport technique sur la «macération de consoude officinale» (2). Sur la base de ce rapport technique et de la documentation fournie par le demandeur, il convient de définir la portée de la demande, qui devrait concerner la substance active «extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale)».

| (3) | Les informations fournies par le demandeur sur l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) étaient insuffisantes pour démontrer que cette substance remplit les critères d’une denrée alimentaire tels que définis à l’article 2 du règlement (CE) no 178/2002 du Parlement européen et du Conseil (3). |
| --- | --- |

(3)

Les informations fournies par le demandeur sur l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) étaient insuffisantes pour démontrer que cette substance remplit les critères d’une denrée alimentaire tels que définis à l’article 2 du règlement (CE) no 178/2002 du Parlement européen et du Conseil (3).

| (4) | L’Autorité a conclu que la spécification de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) n’est pas bien définie. L’Autorité a également indiqué que la consoude officinale est connue pour contenir des composants génotoxiques et cancérogènes, et que les informations sur la concentration des composés génotoxiques et cancérogènes dans l’extrait fermenté des feuilles de Symphytum officinale L. n’étaient pas disponibles. Par conséquent, il n’a pas été possible de conclure que l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. ne doit pas être considéré comme une substance préoccupante au sens de l’article 23, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

L’Autorité a conclu que la spécification de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) n’est pas bien définie. L’Autorité a également indiqué que la consoude officinale est connue pour contenir des composants génotoxiques et cancérogènes, et que les informations sur la concentration des composés génotoxiques et cancérogènes dans l’extrait fermenté des feuilles de Symphytum officinale L. n’étaient pas disponibles. Par conséquent, il n’a pas été possible de conclure que l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. ne doit pas être considéré comme une substance préoccupante au sens de l’article 23, paragraphe 1, point a), du règlement (CE) no 1107/2009.

| (5) | En outre, les informations disponibles sur l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. n’ont pas permis à l’Autorité de mener à son terme une évaluation des risques d’exposition non alimentaire et l’évaluation du risque pour les consommateurs. De plus, il n’y avait pas suffisamment d’informations disponibles concernant l’exposition dans l’environnement et les risques pour les organismes non cibles. |
| --- | --- |

(5)

En outre, les informations disponibles sur l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. n’ont pas permis à l’Autorité de mener à son terme une évaluation des risques d’exposition non alimentaire et l’évaluation du risque pour les consommateurs. De plus, il n’y avait pas suffisamment d’informations disponibles concernant l’exposition dans l’environnement et les risques pour les organismes non cibles.

| (6) | Aucune évaluation pertinente effectuée conformément à d’autres législations de l’Union, tel que cela est prévu à l’article 23, paragraphe 2, du règlement (CE) n° 1107/2009, n’était disponible. |
| --- | --- |

(6)

Aucune évaluation pertinente effectuée conformément à d’autres législations de l’Union, tel que cela est prévu à l’article 23, paragraphe 2, du règlement (CE) n° 1107/2009, n’était disponible.

| (7) | La Commission a présenté le rapport d’examen (4) et un projet de règlement au comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, respectivement le 19 mai 2020 et le 26 janvier 2021, et en a élaboré la version définitive en vue de la réunion dudit comité du 24 mars 2021. |
| --- | --- |

(7)

La Commission a présenté le rapport d’examen (4) et un projet de règlement au comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, respectivement le 19 mai 2020 et le 26 janvier 2021, et en a élaboré la version définitive en vue de la réunion dudit comité du 24 mars 2021.

| (8) | La Commission a invité le demandeur à lui présenter ses observations sur le rapport technique de l’Autorité et sur le projet de rapport d’examen de la Commission. Le demandeur a présenté ses observations, qui ont fait l’objet d’un examen attentif. |
| --- | --- |

(8)

La Commission a invité le demandeur à lui présenter ses observations sur le rapport technique de l’Autorité et sur le projet de rapport d’examen de la Commission. Le demandeur a présenté ses observations, qui ont fait l’objet d’un examen attentif.

| (9) | Toutefois, en dépit des arguments avancés par le demandeur, les préoccupations liées à la substance n’ont pas pu être dissipées. |
| --- | --- |

(9)

Toutefois, en dépit des arguments avancés par le demandeur, les préoccupations liées à la substance n’ont pas pu être dissipées.

| (10) | Par conséquent, il n’a pas été établi que les conditions énoncées à l’article 23 du règlement (CE) no 1107/2009 sont respectées. Il convient par conséquent de ne pas approuver l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base. |
| --- | --- |

(10)

Par conséquent, il n’a pas été établi que les conditions énoncées à l’article 23 du règlement (CE) no 1107/2009 sont respectées. Il convient par conséquent de ne pas approuver l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base.

| (11) | Le présent règlement ne fait pas obstacle à l’introduction d’une nouvelle demande d’approbation de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base conformément à l’article 23, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1107/2009 ou d’une demande d’approbation en tant que substance active conformément à l’article 7 dudit règlement. |
| --- | --- |

(11)

Le présent règlement ne fait pas obstacle à l’introduction d’une nouvelle demande d’approbation de l’extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale) en tant que substance de base conformément à l’article 23, paragraphe 3, du règlement (CE) no 1107/2009 ou d’une demande d’approbation en tant que substance active conformément à l’article 7 dudit règlement.

| (12) | Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, |
| --- | --- |

(12)

Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

La substance «extrait fermenté de feuilles de Symphytum officinale L. (consoude officinale)» n’est pas approuvée en tant que substance de base.

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  JO L 309 du 24.11.2009, p. 1.

1

(2)  EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments), 2019, «Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables», EFSA Supporting Publications, 2019:EN-1753, 64 p., doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

EFSA Supporting Publications

(3)  Règlement (CE) no 178/2002 du Parlement européen et du Conseil du 28 janvier 2002 établissant les principes généraux et les prescriptions générales de la législation alimentaire, instituant l’Autorité européenne de sécurité des aliments et fixant des procédures relatives à la sécurité des denrées alimentaires (JO L 31 du 1.2.2002, p. 1).

3

o

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/112

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RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/810 DE LA COMMISSION

du 20 mai 2021

modifiant le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 en ce qui concerne les dispositions transitoires applicables à certaines substances énumérées à l’annexe II de la décision 2002/657/CE

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) 2017/625 du Parlement européen et du Conseil du 15 mars 2017 concernant les contrôles officiels et les autres activités officielles servant à assurer le respect de la législation alimentaire et de la législation relative aux aliments pour animaux ainsi que des règles relatives à la santé et au bien-être des animaux, à la santé des végétaux et aux produits phytopharmaceutiques, modifiant les règlements du Parlement européen et du Conseil (CE) no 999/2001, (CE) no 396/2005, (CE) no 1069/2009, (CE) no 1107/2009, (UE) no 1151/2012, (UE) no 652/2014, (UE) 2016/429 et (UE) 2016/2031, les règlements du Conseil (CE) no 1/2005 et (CE) no 1099/2009 ainsi que les directives du Conseil 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE et 2008/120/CE, et abrogeant les règlements du Parlement européen et du Conseil (CE) no 854/2004 et (CE) no 882/2004, les directives du Conseil 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE et 97/78/CE ainsi que la décision 92/438/CEE du Conseil (règlement sur les contrôles officiels) (1), et notamment son article 34, paragraphe 6,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 de la Commission (2) abroge, entre autres, la décision 2002/657/CE de la Commission (3). L’article 4 de cette décision, en liaison avec son annexe II, fixe les limites de performance minimales requises pour les substances pharmacologiquement actives «chloramphénicol», «métabolites des nitrofuranes», «acétate de médroxyprogestérone» et «vert malachite» dans certains matrices. |
| --- | --- |

(1)

Le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 de la Commission (2) abroge, entre autres, la décision 2002/657/CE de la Commission (3). L’article 4 de cette décision, en liaison avec son annexe II, fixe les limites de performance minimales requises pour les substances pharmacologiquement actives «chloramphénicol», «métabolites des nitrofuranes», «acétate de médroxyprogestérone» et «vert malachite» dans certains matrices.

| (2) | L’article 8 du règlement (UE) 2019/1871 de la Commission (4) établit les dispositions transitoires relatives aux valeurs de référence (VR) pour les substances pharmacologiquement actives interdites. Les limites de performance minimales requises pour le chloramphénicol, les métabolites des nitrofuranes et la somme du vert malachite et du vert leucomalachite, figurant à l’annexe II de la décision 2002/657/CE, devraient être appliquées en tant que VR pour les denrées alimentaires d’origine animale importées de pays tiers et les denrées alimentaires d’origine animale produites dans l’Union jusqu’au 27 novembre 2022. |
| --- | --- |

(2)

L’article 8 du règlement (UE) 2019/1871 de la Commission (4) établit les dispositions transitoires relatives aux valeurs de référence (VR) pour les substances pharmacologiquement actives interdites. Les limites de performance minimales requises pour le chloramphénicol, les métabolites des nitrofuranes et la somme du vert malachite et du vert leucomalachite, figurant à l’annexe II de la décision 2002/657/CE, devraient être appliquées en tant que VR pour les denrées alimentaires d’origine animale importées de pays tiers et les denrées alimentaires d’origine animale produites dans l’Union jusqu’au 27 novembre 2022.

| (3) | Aux fins visées à l’article 8 du règlement (UE) 2019/1871, l’annexe II de la décision 2002/657/CE devrait par conséquent rester applicable jusqu’au 27 novembre 2022. |
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(3)

Aux fins visées à l’article 8 du règlement (UE) 2019/1871, l’annexe II de la décision 2002/657/CE devrait par conséquent rester applicable jusqu’au 27 novembre 2022.

| (4) | Afin de maintenir la continuité, le présent règlement devrait s’appliquer à partir de la même date que le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808. |
| --- | --- |

(4)

Afin de maintenir la continuité, le présent règlement devrait s’appliquer à partir de la même date que le règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808.

| (5) | Les mesures prévues dans le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, |
| --- | --- |

(5)

Les mesures prévues dans le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L’article 7 du règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 est remplacé par le texte suivant:

«Article 7

Abrogations et mesures transitoires

Les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE sont abrogées à compter de la date d’entrée en vigueur du présent règlement.

Toutefois, jusqu’au 10 juin 2026, les exigences énoncées à l’annexe I, parties 2 et 3, de la décision 2002/657/CE continuent de s’appliquer aux méthodes qui ont été validées avant la date d’entrée en vigueur du présent règlement.

Aux fins visées à l’article 8, deuxième alinéa, du règlement (UE) 2019/1871, l’annexe II de la décision 2002/657/CE continue de s’appliquer jusqu’au 27 novembre 2022.»

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 95 du 7.4.2017, p. 1.

1

(2)  Règlement d’exécution (UE) 2021/2021/808 de la Commission du 22 mars 2021 concernant les performances des méthodes d’analyse des résidus de substances pharmacologiquement actives utilisées chez les animaux producteurs d’aliments et l’interprétation des résultats ainsi que les méthodes à employer pour l’échantillonnage et abrogeant les décisions 2002/657/CE et 98/179/CE (voir page 84 du présent Journal officiel).

2

(3)  Décision 2002/657/CE de la Commission du 14 août 2002 portant modalités d’application de la directive 96/23/CE du Conseil en ce qui concerne les performances des méthodes d’analyse et l’interprétation des résultats (JO L 221 du 17.8.2002, p. 8).

3

(4)  Règlement (UE) 2019/1871 de la Commission du 7 novembre 2019 relatif aux valeurs de référence pour les substances pharmacologiquement actives non autorisées présentes dans les denrées alimentaires d’origine animale et abrogeant la décision 2005/34/CE (JO L 289 du 8.11.2019, p. 41).

4

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/114 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/114

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RÈGLEMENT D’EXÉCUTION (UE) 2021/811 DE LA COMMISSION

du 20 mai 2021

modifiant l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 établissant des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine

(Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE)

LA COMMISSION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne,

vu le règlement (UE) 2016/429 du Parlement européen et du Conseil du 9 mars 2016 relatif aux maladies animales transmissibles et modifiant et abrogeant certains actes dans le domaine de la santé animale («législation sur la santé animale») (1), et notamment son article 71, paragraphe 3,

considérant ce qui suit:

| (1) | La peste porcine africaine est une maladie virale infectieuse qui touche les porcins détenus et sauvages et peut avoir une incidence grave sur la population animale concernée et la rentabilité des élevages, perturbant ainsi les mouvements d’envois de ces animaux et des produits qui en sont issus au sein de l’Union et les exportations vers les pays tiers. |
| --- | --- |

(1)

La peste porcine africaine est une maladie virale infectieuse qui touche les porcins détenus et sauvages et peut avoir une incidence grave sur la population animale concernée et la rentabilité des élevages, perturbant ainsi les mouvements d’envois de ces animaux et des produits qui en sont issus au sein de l’Union et les exportations vers les pays tiers.

| (2) | Le règlement d’exécution (UE) 2021/605 de la Commission (2) a été adopté dans le cadre du règlement (UE) 2016/429; il établit des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine à appliquer pendant une période limitée par les États membres mentionnés dans son annexe I, dans les zones réglementées répertoriées dans ladite annexe. Les zones répertoriées en tant que zones réglementées I, II et III à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 sont fondées sur la situation épidémiologique de la peste porcine africaine dans l’Union. L’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 a été modifiée par le règlement d’exécution (UE) 2021/687 de la Commission (3) afin d’assurer la continuité et la cohérence des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine dans l’Union après l’expiration de la décision d’exécution 2014/709/UE de la Commission (4) et le début de l’application du règlement d’exécution (UE) 2021/605 le 21 avril 2021. |
| --- | --- |

(2)

Le règlement d’exécution (UE) 2021/605 de la Commission (2) a été adopté dans le cadre du règlement (UE) 2016/429; il établit des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine à appliquer pendant une période limitée par les États membres mentionnés dans son annexe I, dans les zones réglementées répertoriées dans ladite annexe. Les zones répertoriées en tant que zones réglementées I, II et III à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 sont fondées sur la situation épidémiologique de la peste porcine africaine dans l’Union. L’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 a été modifiée par le règlement d’exécution (UE) 2021/687 de la Commission (3) afin d’assurer la continuité et la cohérence des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine dans l’Union après l’expiration de la décision d’exécution 2014/709/UE de la Commission (4) et le début de l’application du règlement d’exécution (UE) 2021/605 le 21 avril 2021.

| (3) | Les modifications des zones réglementées I, II et III figurant à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 devraient être fondées sur la situation épidémiologique en ce qui concerne la peste porcine africaine dans les zones touchées par cette maladie et sur la situation épidémiologique globale de la peste porcine africaine dans l’État membre concerné, sur le degré de risque de propagation de cette maladie, sur des principes et critères scientifiquement fondés utilisés pour la définition géographique de la régionalisation consécutive à la peste porcine africaine et sur les lignes directrices de l’Union convenues avec les États membres au sein du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux et accessibles au public sur le site web de la Commission (5). Ces modifications devraient également tenir compte des normes internationales, telles que le code sanitaire pour les animaux terrestres (6) de l’Organisation mondiale de la santé animale (code de l’OIE), et des justifications relatives à la régionalisation fournies par les autorités compétentes des États membres concernés. |
| --- | --- |

(3)

Les modifications des zones réglementées I, II et III figurant à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 devraient être fondées sur la situation épidémiologique en ce qui concerne la peste porcine africaine dans les zones touchées par cette maladie et sur la situation épidémiologique globale de la peste porcine africaine dans l’État membre concerné, sur le degré de risque de propagation de cette maladie, sur des principes et critères scientifiquement fondés utilisés pour la définition géographique de la régionalisation consécutive à la peste porcine africaine et sur les lignes directrices de l’Union convenues avec les États membres au sein du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux et accessibles au public sur le site web de la Commission (5). Ces modifications devraient également tenir compte des normes internationales, telles que le code sanitaire pour les animaux terrestres (6) de l’Organisation mondiale de la santé animale (code de l’OIE), et des justifications relatives à la régionalisation fournies par les autorités compétentes des États membres concernés.

| (4) | Depuis l’adoption du règlement d’exécution (UE) 2021/687, de nouveaux foyers de peste porcine africaine sont apparus chez des porcins sauvages en Slovaquie et en Pologne. |
| --- | --- |

(4)

Depuis l’adoption du règlement d’exécution (UE) 2021/687, de nouveaux foyers de peste porcine africaine sont apparus chez des porcins sauvages en Slovaquie et en Pologne.

| (5) | En avril 2021, un cas de peste porcine africaine chez un porcin sauvage a été observé dans le district de Rimavska Sobota, en Slovaquie, dans une zone actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Ce nouveau foyer de peste porcine africaine chez un porcin sauvage entraîne une augmentation du niveau de risque dont il convient de tenir compte dans cette annexe. En conséquence, la zone de Slovaquie actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I dans ladite annexe et touchée par ce récent foyer de peste porcine africaine devrait désormais être répertoriée en tant que zone réglementée II dans ladite annexe plutôt qu’en tant que zone réglementée I. |
| --- | --- |

(5)

En avril 2021, un cas de peste porcine africaine chez un porcin sauvage a été observé dans le district de Rimavska Sobota, en Slovaquie, dans une zone actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Ce nouveau foyer de peste porcine africaine chez un porcin sauvage entraîne une augmentation du niveau de risque dont il convient de tenir compte dans cette annexe. En conséquence, la zone de Slovaquie actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I dans ladite annexe et touchée par ce récent foyer de peste porcine africaine devrait désormais être répertoriée en tant que zone réglementée II dans ladite annexe plutôt qu’en tant que zone réglementée I.

| (6) | En mai 2021, un cas de peste porcine africaine chez un porcin sauvage a été observé dans le district de szamotulski, en Pologne, dans une zone actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Ce nouveau foyer de peste porcine africaine chez un porcin sauvage entraîne une augmentation du niveau de risque dont il convient de tenir compte dans cette annexe. En conséquence, la zone de Pologne actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I dans ladite annexe et touchée par ce récent foyer de peste porcine africaine devrait désormais être répertoriée en tant que zone réglementée II dans ladite annexe plutôt qu’en tant que zone réglementée I. |
| --- | --- |

(6)

En mai 2021, un cas de peste porcine africaine chez un porcin sauvage a été observé dans le district de szamotulski, en Pologne, dans une zone actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Ce nouveau foyer de peste porcine africaine chez un porcin sauvage entraîne une augmentation du niveau de risque dont il convient de tenir compte dans cette annexe. En conséquence, la zone de Pologne actuellement répertoriée en tant que zone réglementée I dans ladite annexe et touchée par ce récent foyer de peste porcine africaine devrait désormais être répertoriée en tant que zone réglementée II dans ladite annexe plutôt qu’en tant que zone réglementée I.

| (7) | À la suite de l’apparition récente de ces foyers de peste porcine africaine chez des porcins sauvages en Slovaquie et en Pologne, et compte tenu de la situation épidémiologique actuelle en ce qui concerne la peste porcine africaine dans l’Union, la régionalisation dans ces États membres a été réexaminée et mise à jour. De plus, les mesures de gestion des risques mises en place ont également été réexaminées et actualisées. Il convient de tenir compte de ces modifications dans l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. |
| --- | --- |

(7)

À la suite de l’apparition récente de ces foyers de peste porcine africaine chez des porcins sauvages en Slovaquie et en Pologne, et compte tenu de la situation épidémiologique actuelle en ce qui concerne la peste porcine africaine dans l’Union, la régionalisation dans ces États membres a été réexaminée et mise à jour. De plus, les mesures de gestion des risques mises en place ont également été réexaminées et actualisées. Il convient de tenir compte de ces modifications dans l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605.

| (8) | Pour tenir compte des évolutions récentes concernant la situation épidémiologique de la peste porcine africaine dans l’Union, et en vue de lutter de manière proactive contre les risques liés à la propagation de cette maladie, il convient que de nouvelles zones réglementées d’une dimension suffisante soient délimitées en Slovaquie et en Pologne et dûment répertoriées en tant que zones réglementées II à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Étant donné que la situation en ce qui concerne la peste porcine africaine est très dynamique dans l’Union, lors de la délimitation de ces nouvelles zones réglementées, il a été tenu compte de la situation dans les zones environnantes. |
| --- | --- |

(8)

Pour tenir compte des évolutions récentes concernant la situation épidémiologique de la peste porcine africaine dans l’Union, et en vue de lutter de manière proactive contre les risques liés à la propagation de cette maladie, il convient que de nouvelles zones réglementées d’une dimension suffisante soient délimitées en Slovaquie et en Pologne et dûment répertoriées en tant que zones réglementées II à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605. Étant donné que la situation en ce qui concerne la peste porcine africaine est très dynamique dans l’Union, lors de la délimitation de ces nouvelles zones réglementées, il a été tenu compte de la situation dans les zones environnantes.

| (9) | Compte tenu de l’urgence de la situation épidémiologique dans l’Union en ce qui concerne la propagation de la peste porcine africaine, il importe que les modifications apportées à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 par le présent règlement d’exécution prennent effet le plus rapidement possible. |
| --- | --- |

(9)

Compte tenu de l’urgence de la situation épidémiologique dans l’Union en ce qui concerne la propagation de la peste porcine africaine, il importe que les modifications apportées à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 par le présent règlement d’exécution prennent effet le plus rapidement possible.

| (10) | Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux, |
| --- | --- |

(10)

Les mesures prévues par le présent règlement sont conformes à l’avis du comité permanent des végétaux, des animaux, des denrées alimentaires et des aliments pour animaux,

A ADOPTÉ LE PRÉSENT RÈGLEMENT:

Article premier

L’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 est remplacée par le texte figurant à l’annexe du présent règlement.

Article 2

Le présent règlement entre en vigueur le jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Le présent règlement est obligatoire dans tous ses éléments et directement applicable dans tout État membre.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par la Commission

La présidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 84 du 31.3.2016, p. 1.

1

(2)  Règlement d’exécution (UE) 2021/605 de la Commission du 7 avril 2021 établissant des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine (JO L 129 du 15.4.2021, p. 1).

2

(3)  Règlement d’exécution (UE) 2021/687 de la Commission du 26 avril 2021 modifiant l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 établissant des mesures spéciales de lutte contre la peste porcine africaine (JO L 143 du 27.4.2021, p. 11).

3

(4)  Décision d’exécution 2014/709/UE de la Commission du 9 octobre 2014 concernant des mesures zoosanitaires de lutte contre la peste porcine africaine dans certains États membres et abrogeant la décision d’exécution 2014/178/UE (JO L 295 du 11.10.2014, p. 63).

4

(5)  Document de travail SANTE/7112/2015/Rev. 3 Principles and criteria for geographically defining ASF regionalization (Principes et critères scientifiquement fondés utilisés pour la définition géographique de la régionalisation due à la peste porcine africaine).https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

Principles and criteria for geographically defining ASF regionalization

(6)  Code sanitaire pour les animaux terrestres de l’OIE, 28e édition, 2019. ISBN du volume I: 978-92-95108-85-1; ISBN du volume II: 978-92-95108-86-8.https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

e

---

ANNEXE

L’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2021/605 est remplacée par le texte suivant:

«ANNEXE I

ZONES RÉGLEMENTÉES

PARTIE I

1.   Allemagne

Les zones réglementées I suivantes en Allemagne:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
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Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
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Landkreis Bautzen

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Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
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Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
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Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
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Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
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—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
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—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
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Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
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Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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Landkreis Görlitz:

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Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
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—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
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Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
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—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
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—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
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—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
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Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estonie

Les zones réglementées I suivantes en Estonie:

| — | Hiiu maakond. |
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—

Hiiu maakond.

3.   Grèce

Les zones réglementées I suivantes en Grèce:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
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—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
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—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
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—

the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
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—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
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—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
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—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
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—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
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the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
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the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
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the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
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—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
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the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
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the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
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—

in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
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—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
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—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Lettonie

Les zones réglementées I suivantes en Lettonie:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
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—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
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—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
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Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
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—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
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—

Nīcas novads.

5.   Lituanie

Les zones réglementées I suivantes en Lituanie:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
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—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
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Palangos miesto savivaldybė.

6.   Hongrie

Les zones réglementées I suivantes en Hongrie:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
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—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
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Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
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Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Pologne

Les zones réglementées I suivantes en Pologne:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
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gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
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gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
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gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
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gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
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gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
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gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
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powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
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powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
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—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
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powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
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powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
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gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
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powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
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powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
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powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
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powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
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powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
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powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
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powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
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powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
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gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
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gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
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gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
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gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
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gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
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powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
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gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
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powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
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gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
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gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
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powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
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powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
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—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
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gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
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powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
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powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
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gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
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gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
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powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
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gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
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gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
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gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
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gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
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powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
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gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
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gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
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gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
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gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
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powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
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Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
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powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
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powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
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gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
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gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
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gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
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gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
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gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
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powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
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gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
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gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
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gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
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gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
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powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
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gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
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—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
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—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
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—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
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—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
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—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
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—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
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—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
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—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
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—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
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—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
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—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
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—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
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—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovaquie

Les zones réglementées I suivantes en Slovaquie:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
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—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
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—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
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—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
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—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
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—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
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—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
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—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
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—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
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—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
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—

the whole district of Brezno.

PARTIE II

1.   Bulgarie

Les zones réglementées II suivantes en Bulgarie:

| — | the whole region of Haskovo, |
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—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
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—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
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—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
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—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
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—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Allemagne

Les zones réglementées II suivantes en Allemagne:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
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—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
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—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
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—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
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—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
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—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
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—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
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—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
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—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
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—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
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—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
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—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
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—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
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—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
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—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
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—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
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—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
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—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
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—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
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—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
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—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
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—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
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—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
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—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
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—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
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—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
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—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
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—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
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—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
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—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
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—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
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—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
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—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
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—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
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—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
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—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
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—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
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—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
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—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
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—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
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—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
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—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
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—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
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—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
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—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
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—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
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—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
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—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
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—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estonie

Les zones réglementées II suivantes en Estonie:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
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—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Lettonie

Les zones réglementées II suivantes en Lettonie:

| — | Ādažu novads, |
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—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
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—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
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—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
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—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
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—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
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—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
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—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Lituanie

Les zones réglementées II suivantes en Lituanie:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Hongrie

Les zones réglementées II suivantes en Hongrie:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
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Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Pologne

Les zones réglementées II suivantes en Pologne:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
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gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
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powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
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powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
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—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
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—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
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—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
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—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
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—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
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—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
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—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
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—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
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powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
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—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
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—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
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—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
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—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
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—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
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—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
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—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
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—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
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powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
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powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
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—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
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—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
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—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
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powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
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—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
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—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
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—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
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—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
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powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
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—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
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—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
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—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
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—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
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—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
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—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
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—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
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—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
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—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
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powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
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—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
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—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
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—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
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powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
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gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
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—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
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—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
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—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
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—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
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powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
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powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
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powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
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powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
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powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
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powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
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powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
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powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
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powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
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powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
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powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
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powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
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powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
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gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
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gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
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gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
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—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
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powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
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powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
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gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
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powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
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powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
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gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
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powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
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powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
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powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
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powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
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powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
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powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
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powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
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gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
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powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
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gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
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gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
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gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
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gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
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powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
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gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
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gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
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gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
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gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
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powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
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gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
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powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
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gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
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gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
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wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
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powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
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gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
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gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
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gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
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gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
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gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
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gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
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gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
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część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
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powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
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gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
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granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
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gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
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część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
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gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
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gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
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gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
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gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovaquie

Les zones réglementées II suivantes en Slovaquie:

| — | the whole district of Gelnica, |
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the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
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the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
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the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
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in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
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the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
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the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
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the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
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the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
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in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
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Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
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in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
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the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
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in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
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in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
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the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
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in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
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the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
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the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
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in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

PARTIE III

1.   Bulgarie

Les zones réglementées III suivantes en Bulgarie:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Italie

Les zones réglementées III suivantes en Italie:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Lettonie

Les zones réglementées III suivantes en Lettonie:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Lituanie

Les zones réglementées III suivantes en Lituanie:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
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—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Pologne

Les zones réglementées III suivantes en Pologne:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
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—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
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—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
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—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
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—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
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—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
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—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
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—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
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—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
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—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
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—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
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—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
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—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
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—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
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—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
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—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
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—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
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—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
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—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Roumanie

Les zones réglementées III suivantes en Roumanie:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
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—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
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—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
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—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
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—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
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—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
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—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
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—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
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—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
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—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
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—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
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—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
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—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
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—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
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—

Județul Maramureş.

7.   Slovaquie

Les zones réglementées III suivantes en Slovaquie:

| — | the whole district of Trebišov. |
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—

the whole district of Trebišov.

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DÉCISIONS

| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/147 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/147

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DÉCISION (UE) 2021/812 DU CONSEIL

du 10 mai 2021

relative à la position à prendre au nom de l’Union européenne au sein du comité d’association dans sa configuration «Commerce» et du conseil d’association institués par l’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part, en ce qui concerne un avis favorable sur la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie pour la mise en œuvre de la législation en matière de marchés publics, et reconnaissant l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B dudit accord d’association

LE CONSEIL DE L’UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur le fonctionnement de l’Union européenne, et notamment son article 207, paragraphe 4, premier alinéa, en liaison avec l’article 218, paragraphe 9,

vu la proposition de la Commission européenne,

considérant ce qui suit:

| (1) | L’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part (ci-après dénommé «accord») (1) a été conclu au nom de l’Union en vertu de la décision (UE) 2016/838 du Conseil (2) et est entré en vigueur le 1er juillet 2016. |
| --- | --- |

(1)

L’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part (ci-après dénommé «accord») (1) a été conclu au nom de l’Union en vertu de la décision (UE) 2016/838 du Conseil (2) et est entré en vigueur le 1er juillet 2016.

| (2) | L’article 145, paragraphe 1, de l’accord dispose que la Géorgie présente au comité d’association dans sa configuration «Commerce» une feuille de route détaillée concernant la mise en œuvre de la législation géorgienne relative aux marchés publics, qui indique les délais et étapes à respecter et comprend l’ensemble des réformes nécessaires aux fins du rapprochement législatif avec l’acquis de l’Union. |
| --- | --- |

(2)

L’article 145, paragraphe 1, de l’accord dispose que la Géorgie présente au comité d’association dans sa configuration «Commerce» une feuille de route détaillée concernant la mise en œuvre de la législation géorgienne relative aux marchés publics, qui indique les délais et étapes à respecter et comprend l’ensemble des réformes nécessaires aux fins du rapprochement législatif avec l’acquis de l’Union.

| (3) | Conformément à l’article 145, paragraphe 2, de l’accord, un avis favorable du comité d’association dans sa configuration «Commerce» est requis pour que la feuille de route détaillée devienne le document de référence concernant la mise en œuvre du rapprochement de la législation géorgienne relative aux marchés publics avec l’acquis de l’Union en matière de marchés publics. |
| --- | --- |

(3)

Conformément à l’article 145, paragraphe 2, de l’accord, un avis favorable du comité d’association dans sa configuration «Commerce» est requis pour que la feuille de route détaillée devienne le document de référence concernant la mise en œuvre du rapprochement de la législation géorgienne relative aux marchés publics avec l’acquis de l’Union en matière de marchés publics.

| (4) | Conformément à l’article 146, paragraphe 2, de l’accord, le rapprochement avec l’acquis de l’Union est réalisé en plusieurs phases consécutives, indiquées dans le calendrier figurant à l’annexe XVI-B de l’accord. La mise en œuvre de chaque phase fait l’objet d’une évaluation par le comité d’association dans sa configuration «Commerce», tel qu’il est prévu à l’article 408, paragraphe 4, de l’accord, et, si celui-ci se prononce positivement, est liée à l’octroi réciproque de l’accès aux marchés selon les dispositions de l’annexe XVI-B de l’accord. |
| --- | --- |

(4)

Conformément à l’article 146, paragraphe 2, de l’accord, le rapprochement avec l’acquis de l’Union est réalisé en plusieurs phases consécutives, indiquées dans le calendrier figurant à l’annexe XVI-B de l’accord. La mise en œuvre de chaque phase fait l’objet d’une évaluation par le comité d’association dans sa configuration «Commerce», tel qu’il est prévu à l’article 408, paragraphe 4, de l’accord, et, si celui-ci se prononce positivement, est liée à l’octroi réciproque de l’accès aux marchés selon les dispositions de l’annexe XVI-B de l’accord.

| (5) | Le comité d’association dans sa configuration «Commerce» arrête une décision en application de l’article 11, paragraphe 2, de son règlement intérieur figurant à l’annexe II de la décision no 1/2014 du conseil d’association UE-Géorgie (3), afin de rendre un avis sur la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie, et procède à une évaluation du rapprochement de la législation géorgienne avec l’acquis de l’Union réalisé à ce jour dans le cadre de l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B de l’accord. Ladite feuille de route a été approuvée par le gouvernement géorgien par le décret no 536 du gouvernement de la Géorgie du 31 mars 2016«concernant la planification de changements en matière de marchés publics envisagés conformément aux obligations liant la Géorgie et l’Union dans le cadre de l’accord de zone de libre-échange approfondi et complet», tel qu’il a été modifié par les décrets du gouvernement de la Géorgie no 154 du 22 janvier 2018 et no 974 du 12 juin 2020. |
| --- | --- |

(5)

Le comité d’association dans sa configuration «Commerce» arrête une décision en application de l’article 11, paragraphe 2, de son règlement intérieur figurant à l’annexe II de la décision no 1/2014 du conseil d’association UE-Géorgie (3), afin de rendre un avis sur la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie, et procède à une évaluation du rapprochement de la législation géorgienne avec l’acquis de l’Union réalisé à ce jour dans le cadre de l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B de l’accord. Ladite feuille de route a été approuvée par le gouvernement géorgien par le décret no 536 du gouvernement de la Géorgie du 31 mars 2016«concernant la planification de changements en matière de marchés publics envisagés conformément aux obligations liant la Géorgie et l’Union dans le cadre de l’accord de zone de libre-échange approfondi et complet», tel qu’il a été modifié par les décrets du gouvernement de la Géorgie no 154 du 22 janvier 2018 et no 974 du 12 juin 2020.

| (6) | Une fois reconnu l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B de l’accord, il incombe au conseil d’association d’arrêter, conformément à l’article 11, paragraphe 2, de son règlement intérieur, figurant à l’annexe I de la décision no 1/2014 du conseil d’association UE-Géorgie, une décision relative à l’octroi d’un accès réciproque aux marchés des fournitures pour les autorités gouvernementales centrales, conformément à l’annexe XVI-B de l’accord. |
| --- | --- |

(6)

Une fois reconnu l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B de l’accord, il incombe au conseil d’association d’arrêter, conformément à l’article 11, paragraphe 2, de son règlement intérieur, figurant à l’annexe I de la décision no 1/2014 du conseil d’association UE-Géorgie, une décision relative à l’octroi d’un accès réciproque aux marchés des fournitures pour les autorités gouvernementales centrales, conformément à l’annexe XVI-B de l’accord.

| (7) | Il convient d’établir la position à prendre au nom de l’Union au sein du comité d’association dans sa configuration «Commerce» et du conseil d’association, étant donné que les décisions envisagées seront contraignantes pour l’Union, |
| --- | --- |

(7)

Il convient d’établir la position à prendre au nom de l’Union au sein du comité d’association dans sa configuration «Commerce» et du conseil d’association, étant donné que les décisions envisagées seront contraignantes pour l’Union,

A ADOPTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION:

Article premier

La position à prendre au nom de l’Union au sein du comité d’association dans sa configuration «Commerce» en ce qui concerne la feuille de route détaillée approuvée par le gouvernement de la Géorgie et l’achèvement de la phase 1 de l’annexe XVI-B de l’accord est fondée sur le projet de décision dudit comité (4).

Article 2

La position à prendre au nom de l’Union au sein du conseil d’association en ce qui concerne l’octroi d’un accès réciproque aux marchés conformément à l’annexe XVI-B de l’accord est fondée sur le projet de décision du conseil d’association (4).

Article 3

La présente décision entre en vigueur le jour de son adoption.

Fait à Bruxelles, le 10 mai 2021.

Par le Conseil

Le président

J. BORRELL FONTELLES

---

(1)  
  JO L 261 du 30.8.2014, p. 4.

1

(2)  Décision (UE) 2016/838 du Conseil du 23 mai 2016 relative à la conclusion, au nom de l’Union européenne, de l’accord d’association entre l’Union européenne et la Communauté européenne de l’énergie atomique et leurs États membres, d’une part, et la Géorgie, d’autre part (JO L 141 du 28.5.2016, p. 26).

2

(3)  Décision no 1/2014 du conseil d’association UE-Géorgie du 17 novembre 2014 arrêtant son règlement intérieur et celui du comité d’association et des sous-comités [2015/2261] (JO L 321 du 5.12.2015, p. 60).

3

o

(4)  Voir document ST 7791/21 à l’adresse suivante: http://register.consilium.europa.eu

4

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/149 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/149

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DÉCISION (PESC) 2021/813 DU CONSEIL

du 20 mai 2021

modifiant la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine)

LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur l'Union européenne, et notamment son article 42, paragraphe 4, et son article 43, paragraphe 2,

vu la proposition du haut représentant de l'Union pour les affaires étrangères et la politique de sécurité,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le 22 juillet 2014, le Conseil a adopté la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine) (1). |
| --- | --- |

(1)

Le 22 juillet 2014, le Conseil a adopté la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine) (1).

| (2) | Le 13 mai 2019, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2019/761 (2), prorogeant le mandat de l'EUAM Ukraine jusqu'au 31 mai 2021. |
| --- | --- |

(2)

Le 13 mai 2019, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2019/761 (2), prorogeant le mandat de l'EUAM Ukraine jusqu'au 31 mai 2021.

| (3) | Dans le cadre d'un réexamen stratégique de l'EUAM Ukraine, le Comité politique et de sécurité est convenu que l'EUAM Ukraine devrait voir son mandat prorogé jusqu'au 31 mai 2024 et qu'une évaluation stratégique axée sur l'évolution de la dimension politique devrait être réalisée après deux ans. |
| --- | --- |

(3)

Dans le cadre d'un réexamen stratégique de l'EUAM Ukraine, le Comité politique et de sécurité est convenu que l'EUAM Ukraine devrait voir son mandat prorogé jusqu'au 31 mai 2024 et qu'une évaluation stratégique axée sur l'évolution de la dimension politique devrait être réalisée après deux ans.

| (4) | Il y a donc lieu de proroger la décision 2014/486/PESC jusqu'au 31 mai 2024. |
| --- | --- |

(4)

Il y a donc lieu de proroger la décision 2014/486/PESC jusqu'au 31 mai 2024.

| (5) | L'EUAM Ukraine sera menée dans le contexte d'une situation susceptible de se détériorer et d'empêcher la réalisation des objectifs de l'action extérieure de l'Union tels qu'ils sont énoncés à l'article 21 du traité, |
| --- | --- |

(5)

L'EUAM Ukraine sera menée dans le contexte d'une situation susceptible de se détériorer et d'empêcher la réalisation des objectifs de l'action extérieure de l'Union tels qu'ils sont énoncés à l'article 21 du traité,

A ADOPTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION:

Article premier

La décision 2014/486/PESC est modifiée comme suit:

| 1) | À l'article 14, paragraphe 1, l'alinéa suivant est ajouté:

  «Le montant de référence financière destiné à couvrir les dépenses liées à l'EUAM Ukraine pour la période allant du 1er juin 2021 au 31 mai 2024 est de 88 500 000 EUR.» |
| --- | --- |

1)

À l'article 14, paragraphe 1, l'alinéa suivant est ajouté:

«Le montant de référence financière destiné à couvrir les dépenses liées à l'EUAM Ukraine pour la période allant du 1er juin 2021 au 31 mai 2024 est de 88 500 000 EUR.»

| 2) | L'article 18 est remplacé par le texte suivant:

  «Article 18
  Réexamen stratégique
  Une évaluation stratégique de l'EUAM Ukraine axée sur l'évolution de la dimension politique est réalisée après le 31 mai 2023.» |
| --- | --- |

2)

L'article 18 est remplacé par le texte suivant:

«Article 18

Réexamen stratégique

Une évaluation stratégique de l'EUAM Ukraine axée sur l'évolution de la dimension politique est réalisée après le 31 mai 2023.»

| 3) | À l'article 19, le deuxième alinéa est remplacé par le texte suivant:

  «Elle est applicable jusqu'au 31 mai 2024.» |
| --- | --- |

3)

À l'article 19, le deuxième alinéa est remplacé par le texte suivant:

«Elle est applicable jusqu'au 31 mai 2024.»

Article 2

La présente décision entre en vigueur le jour de son adoption.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par le Conseil

Le président

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  JO L 217 du 23.7.2014, p. 42.

1

(2)  Décision (PESC) 2019/761 du Conseil du 13 mai 2019 modifiant la décision 2014/486/PESC relative à la mission de conseil de l'Union européenne sur la réforme du secteur de la sécurité civile en Ukraine (EUAM Ukraine) (JO L 125 du 14.5.2019, p. 16).

2

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/151 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/151

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DÉCISION (PESC) 2021/814 DU CONSEIL

du 20 mai 2021

modifiant la décision (PESC) 2017/915 concernant les activités de communication de l’Union à l’appui de la mise en œuvre du traité sur le commerce des armes

LE CONSEIL DE L’UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur l’Union européenne, et notamment son article 28, paragraphe 1, et son article 31, paragraphe 1,

vu la proposition du haut représentant de l’Union pour les affaires étrangères et la politique de sécurité,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le 29 mai 2017, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

Le 29 mai 2017, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2017/915 (1).

| (2) | Le 30 juillet 2020, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2020/1134 (2), qui a modifié la décision (PESC) 2017/915 et prolongé la période de mise en œuvre des activités visées à son article 1er jusqu’au 30 juin 2021. |
| --- | --- |

(2)

Le 30 juillet 2020, le Conseil a adopté la décision (PESC) 2020/1134 (2), qui a modifié la décision (PESC) 2017/915 et prolongé la période de mise en œuvre des activités visées à son article 1er jusqu’au 30 juin 2021.

| (3) | Le 31 mars 2021, l’Office fédéral de l’économie et du contrôle des exportations (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle) et, le 6 avril 2021, Expertise France, en leur qualité respective d’agences chargées de la mise en œuvre, ont demandé à l’Union l’autorisation de proroger une deuxième fois la période de mise en œuvre de la décision (PESC) 2017/915 du Conseil, jusqu’au 31 janvier 2022, en raison des difficultés persistantes liées à la pandémie de COVID-19. |
| --- | --- |

(3)

Le 31 mars 2021, l’Office fédéral de l’économie et du contrôle des exportations (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle) et, le 6 avril 2021, Expertise France, en leur qualité respective d’agences chargées de la mise en œuvre, ont demandé à l’Union l’autorisation de proroger une deuxième fois la période de mise en œuvre de la décision (PESC) 2017/915 du Conseil, jusqu’au 31 janvier 2022, en raison des difficultés persistantes liées à la pandémie de COVID-19.

| (4) | La poursuite des activités visées à l’article 1er de la décision (PESC) 2017/915 n’a aucune incidence sur le plan des ressources financières jusqu’au 31 janvier 2022, |
| --- | --- |

(4)

La poursuite des activités visées à l’article 1er de la décision (PESC) 2017/915 n’a aucune incidence sur le plan des ressources financières jusqu’au 31 janvier 2022,

A ADOPTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION:

Article premier

L’article 5 de la décision (PESC) 2017/915 est remplacé par le texte suivant:

«Article 5

La présente décision entre en vigueur le jour de son adoption.

Elle expire le 31 janvier 2022.»

Article 2

La présente décision entre en vigueur le jour de son adoption.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par le Conseil

Le président

A. SANTOS SILVA

---

(1)  Décision (PESC) 2017/915 du Conseil du 29 mai 2017 concernant les activités de communication de l’Union à l’appui de la mise en œuvre du traité sur le commerce des armes (JO L 139 du 30.5.2017, p. 38).

1

(2)  Décision (PESC) 2020/1134 du Conseil du 30 juillet 2020 modifiant la décision (PESC) 2017/915 concernant les activités de communication de l’Union à l’appui de la mise en œuvre du traité sur le commerce des armes (JO L 247 du 31.7.2020, p. 24).

2

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| 21.5.2021 | FR | Journal officiel de l’Union européenne | L 180/152 |
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21.5.2021

FR

Journal officiel de l’Union européenne

L 180/152

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DÉCISION D’EXÉCUTION (PESC) 2021/815 DU CONSEIL

du 20 mai 2021

mettant en œuvre la décision 2014/450/PESC concernant des mesures restrictives en raison de la situation au Soudan

LE CONSEIL DE L’UNION EUROPÉENNE,

vu le traité sur l’Union européenne, et notamment son article 31, paragraphe 2,

vu la décision 2014/450/PESC du Conseil du 10 juillet 2014 concernant des mesures restrictives en raison de la situation au Soudan et abrogeant la décision 2011/423/PESC (1), et notamment son article 6,

vu la proposition du haut représentant de l’Union pour les affaires étrangères et la politique de sécurité,

considérant ce qui suit:

| (1) | Le 10 juillet 2014, le Conseil a adopté la décision 2014/450/PESC. |
| --- | --- |

(1)

Le 10 juillet 2014, le Conseil a adopté la décision 2014/450/PESC.

| (2) | Le 5 mars 2021, le comité du Conseil de sécurité des Nations unies institué en application de la résolution 1591 (2005) du Conseil de sécurité des Nations unies a approuvé le retrait d’une personne de la liste des personnes et entités faisant l’objet de mesures restrictives. |
| --- | --- |

(2)

Le 5 mars 2021, le comité du Conseil de sécurité des Nations unies institué en application de la résolution 1591 (2005) du Conseil de sécurité des Nations unies a approuvé le retrait d’une personne de la liste des personnes et entités faisant l’objet de mesures restrictives.

| (3) | Il y a donc lieu de modifier l’annexe de la décision 2014/450/PESC en conséquence, |
| --- | --- |

(3)

Il y a donc lieu de modifier l’annexe de la décision 2014/450/PESC en conséquence,

A ADOPTÉ LA PRÉSENTE DÉCISION:

Article premier

L’annexe de la décision 2014/450/PESC est modifiée conformément à l’annexe de la présente décision.

Article 2

La présente décision entre en vigueur le jour de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Fait à Bruxelles, le 20 mai 2021.

Par le Conseil

Le président

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  JO L 203 du 11.7.2014, p. 106.

1

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ANNEXE

La mention relative à la personne ci-après est retirée de la liste figurant à l’annexe de la décision 2014/450/PESC:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
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3.

SHAREIF, Adam.

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