# Euroopan unionin L 180/2021

| | ISSN 1977-0812 |
| --- | --- |
| Euroopan unionin
  virallinen lehti | L 180 |
| | |
| Suomenkielinen laitos | Lainsäädäntö | 64. vuosikerta21. toukokuu 2021 |

ISSN 1977-0812

Euroopan unionin

virallinen lehti

L 180

Suomenkielinen laitos

Lainsäädäntö

64. vuosikerta21. toukokuu 2021

---

| Sisältö | | II   Muut kuin lainsäätämisjärjestyksessä hyväksyttävät säädökset | Sivu |
| --- | --- | --- | --- |
| | | ASETUKSET |
| | * | Neuvoston täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/804, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun asetuksen (EU) N:o 747/2014 15 artiklan 3 kohdan täytäntöönpanosta | 1 |
| | * | Komission delegoitu asetus (EU) 2021/805, annettu 8 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2019/6 liitteen II muuttamisesta (
  1
  ) | 3 |
| | * | Komission delegoitu asetus (EU) 2021/806, annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I (
  1
  ) | 78 |
| | * | Komission delegoitu asetus (EU) 2021/807, annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta kaliumsorbaatin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I (
  1
  ) | 81 |
| | * | Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/808, annettu 22 päivänä maaliskuuta 2021, elintarviketuotantoeläimissä käytettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien määritysmenetelmien suorituskyvystä ja tulosten tulkinnasta sekä näytteenottomenetelmistä ja päätösten 2002/657/EY ja 98/179/EY kumoamisesta (
  1
  ) | 84 |
| | * | Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/809, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen jättämisestä hyväksymättä perusaineeksi kasvinsuojeluaineiden markkinoille saattamisesta annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1107/2009 mukaisesti (
  1
  ) | 110 |
| | * | Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/810, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/2021/808 muuttamisesta päätöksen 2002/657/EY liitteessä II lueteltuja tiettyjä aineita koskevien siirtymäsäännösten osalta (
  1
  ) | 112 |
| | * | Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/811, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä torjuntatoimenpiteistä annetun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteen I muuttamisesta (
  1
  ) | 114 |
| | | PÄÄTÖKSET |
| | * | Neuvoston päätös (EU) 2021/812, annettu 10 päivänä toukokuuta 2021, Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisellä assosiaatiosopimuksella perustetussa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa Euroopan unionin puolesta otettavasta kannasta Georgian hallituksen hyväksymää julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön täytäntöönpanemiseksi laadittua kattavaa etenemissuunnitelmaa koskevaan myönteiseen lausuntoon ja kyseisen assosiaatiosopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päätökseen saattamisen tunnustamisesta | 147 |
| | * | Neuvoston päätös (YUTP) 2021/813, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina) annetun päätöksen 2014/486/YUTP muuttamisesta | 149 |
| | * | Neuvoston päätös (YUTP) 2021/814, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, asekauppasopimuksen täytäntöönpanoa tukevista unionin tiedotustoimista annetun päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta | 151 |
| | * | Neuvoston täytäntöönpanopäätös (YUTP) 2021/815, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun päätöksen 2014/450/YUTP täytäntöönpanosta | 152 |

Sisältö

II   Muut kuin lainsäätämisjärjestyksessä hyväksyttävät säädökset

Sivu

ASETUKSET

*

Neuvoston täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/804, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun asetuksen (EU) N:o 747/2014 15 artiklan 3 kohdan täytäntöönpanosta

1

*

Komission delegoitu asetus (EU) 2021/805, annettu 8 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2019/6 liitteen II muuttamisesta (
  1
  )

1

3

*

Komission delegoitu asetus (EU) 2021/806, annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I (
  1
  )

1

78

*

Komission delegoitu asetus (EU) 2021/807, annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta kaliumsorbaatin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I (
  1
  )

1

81

*

Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/808, annettu 22 päivänä maaliskuuta 2021, elintarviketuotantoeläimissä käytettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien määritysmenetelmien suorituskyvystä ja tulosten tulkinnasta sekä näytteenottomenetelmistä ja päätösten 2002/657/EY ja 98/179/EY kumoamisesta (
  1
  )

1

84

*

Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/809, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen jättämisestä hyväksymättä perusaineeksi kasvinsuojeluaineiden markkinoille saattamisesta annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1107/2009 mukaisesti (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/810, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/2021/808 muuttamisesta päätöksen 2002/657/EY liitteessä II lueteltuja tiettyjä aineita koskevien siirtymäsäännösten osalta (
  1
  )

1

112

*

Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/811, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä torjuntatoimenpiteistä annetun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteen I muuttamisesta (
  1
  )

1

114

PÄÄTÖKSET

*

Neuvoston päätös (EU) 2021/812, annettu 10 päivänä toukokuuta 2021, Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisellä assosiaatiosopimuksella perustetussa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa Euroopan unionin puolesta otettavasta kannasta Georgian hallituksen hyväksymää julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön täytäntöönpanemiseksi laadittua kattavaa etenemissuunnitelmaa koskevaan myönteiseen lausuntoon ja kyseisen assosiaatiosopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päätökseen saattamisen tunnustamisesta

147

*

Neuvoston päätös (YUTP) 2021/813, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina) annetun päätöksen 2014/486/YUTP muuttamisesta

149

*

Neuvoston päätös (YUTP) 2021/814, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, asekauppasopimuksen täytäntöönpanoa tukevista unionin tiedotustoimista annetun päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta

151

*

Neuvoston täytäntöönpanopäätös (YUTP) 2021/815, annettu 20 päivänä toukokuuta 2021, Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun päätöksen 2014/450/YUTP täytäntöönpanosta

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   ETA:n kannalta merkityksellinen teksti. |

---

(1)   ETA:n kannalta merkityksellinen teksti.

1

| FI | Säädökset, joiden otsikot on painettu laihalla kirjasintyypillä, ovat maatalouspolitiikan alaan kuuluvia juoksevien asioiden hoitoon liityviä säädöksiä, joiden voimassaoloaika on yleensä rajoitettu.
  Kaikkien muiden säädösten otsikot on painettu lihavalla kirjasintyypillä ja merkitty tähdellä. |
| --- | --- |

FI

Säädökset, joiden otsikot on painettu laihalla kirjasintyypillä, ovat maatalouspolitiikan alaan kuuluvia juoksevien asioiden hoitoon liityviä säädöksiä, joiden voimassaoloaika on yleensä rajoitettu.

Kaikkien muiden säädösten otsikot on painettu lihavalla kirjasintyypillä ja merkitty tähdellä.

---

II Muut kuin lainsäätämisjärjestyksessä hyväksyttävät säädökset

ASETUKSET

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/1 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/1

---

NEUVOSTON TÄYTÄNTÖÖNPANOASETUS (EU) 2021/804,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun asetuksen (EU) N:o 747/2014 15 artiklan 3 kohdan täytäntöönpanosta

EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä ja asetusten (EY) N:o 131/2004 ja (EY) N:o 1184/2005 kumoamisesta 10 päivänä heinäkuuta 2014 annetun neuvoston asetuksen (EU) N:o 747/2014 (1) ja erityisesti sen 15 artiklan 3 kohdan,

ottaa huomioon unionin ulkoasioiden ja turvallisuuspolitiikan korkean edustajan ehdotuksen,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Neuvosto hyväksyi 10 päivänä heinäkuuta 2014 asetuksen (EU) N:o 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Neuvosto hyväksyi 10 päivänä heinäkuuta 2014 asetuksen (EU) N:o 747/2014.

| (2) | Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston päätöslauselman 1591 (2005) nojalla perustettu Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston komitea hyväksyi 5 päivänä maaliskuuta 2021 yhden henkilön poistamisen luettelosta, joka koskee henkilöitä ja yhteisöjä, joihin kohdistetaan rajoittavia toimenpiteitä. |
| --- | --- |

(2)

Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston päätöslauselman 1591 (2005) nojalla perustettu Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston komitea hyväksyi 5 päivänä maaliskuuta 2021 yhden henkilön poistamisen luettelosta, joka koskee henkilöitä ja yhteisöjä, joihin kohdistetaan rajoittavia toimenpiteitä.

| (3) | Asetuksen (EU) N:o 747/2014 liite I olisi näin ollen muutettava tämän mukaisesti, |
| --- | --- |

(3)

Asetuksen (EU) N:o 747/2014 liite I olisi näin ollen muutettava tämän mukaisesti,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Muutetaan asetuksen (EU) N:o 747/2014 liite I tämän asetuksen liitteen mukaisesti.

2 artikla

Tämä asetus tulee voimaan päivänä, jona se julkaistaan Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  EUVL L 203, 11.7.2014, s. 1.

1

---

LIITE

Poistetaan asetuksen (EU) N:o 747/2014 liitteessä I olevasta luettelosta seuraavaa henkilöä koskeva merkintä:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/3 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/3

---

KOMISSION DELEGOITU ASETUS (EU) 2021/805,

annettu 8 päivänä maaliskuuta 2021,

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2019/6 liitteen II muuttamisesta

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon eläinlääkkeistä ja direktiivin 2001/82/EY kumoamisesta 11 päivänä joulukuuta 2018 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2019/6 (1) ja erityisesti sen 146 artiklan 2 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | On aiheellista päivittää perusteellisesti asetuksen (EU) 2019/6 liitteessä II säädetyt vaatimukset, joilla korvattiin Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY (2) liitteessä I säädetyt hakemusaineistoa koskevat vaatimukset, koska mainitulla asetuksella ei kyseisen direktiivin kumoamisen yhteydessä päivitetty hakemusaineistoa koskevia vaatimuksia. Direktiivin 2001/82/EY liitteessä I säädetyt hakemusaineistoa koskevat vaatimukset oli päivitetty viimeksi vuonna 2009. Näin ollen liitettä II olisi muutettava, jotta voidaan ottaa huomioon vuoden 2009 jälkeen tapahtunut tieteen kehitys, mukaan lukien eläinlääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten yhdenmukaistamiseksi tehtävästä kansainvälisestä yhteistyöstä (VICH), Maailman terveysjärjestöltä (WHO) ja Taloudellisen yhteistyön ja kehityksen järjestöltä (OECD) saadut kansainväliset ohjeet. |
| --- | --- |

(1)

On aiheellista päivittää perusteellisesti asetuksen (EU) 2019/6 liitteessä II säädetyt vaatimukset, joilla korvattiin Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY (2) liitteessä I säädetyt hakemusaineistoa koskevat vaatimukset, koska mainitulla asetuksella ei kyseisen direktiivin kumoamisen yhteydessä päivitetty hakemusaineistoa koskevia vaatimuksia. Direktiivin 2001/82/EY liitteessä I säädetyt hakemusaineistoa koskevat vaatimukset oli päivitetty viimeksi vuonna 2009. Näin ollen liitettä II olisi muutettava, jotta voidaan ottaa huomioon vuoden 2009 jälkeen tapahtunut tieteen kehitys, mukaan lukien eläinlääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten yhdenmukaistamiseksi tehtävästä kansainvälisestä yhteistyöstä (VICH), Maailman terveysjärjestöltä (WHO) ja Taloudellisen yhteistyön ja kehityksen järjestöltä (OECD) saadut kansainväliset ohjeet.

| (2) | Lisäksi on aiheellista vahvistaa vaatimukset biologisille eläinlääkkeille ja uusiin hoitomuotoihin liittyville eläinlääkkeille, jotka on otettu käyttöön uusina eläinlääkeryhminä asetuksella (EU) 2019/6. Näiden valmisteiden osalta olisi määriteltävä erityiset tekniset vaatimukset, joiden täyttyminen on osoitettava myyntilupaa haettaessa. |
| --- | --- |

(2)

Lisäksi on aiheellista vahvistaa vaatimukset biologisille eläinlääkkeille ja uusiin hoitomuotoihin liittyville eläinlääkkeille, jotka on otettu käyttöön uusina eläinlääkeryhminä asetuksella (EU) 2019/6. Näiden valmisteiden osalta olisi määriteltävä erityiset tekniset vaatimukset, joiden täyttyminen on osoitettava myyntilupaa haettaessa.

| (3) | Koska resistenssi mikrobilääkkeille on kasvava terveysongelma unionissa ja maailmanlaajuisesti, asetuksella (EU) 2019/6 otettiin käyttöön erityisiä säännöksiä, joilla pyritään rajoittamaan mikrobilääkeresistenssin kehittymisen riskiä. Sen vuoksi on aiheellista ottaa käyttöön erityiset tekniset vaatimukset, joita sovelletaan eläimille tarkoitettuihin mikrobilääkkeisiin. |
| --- | --- |

(3)

Koska resistenssi mikrobilääkkeille on kasvava terveysongelma unionissa ja maailmanlaajuisesti, asetuksella (EU) 2019/6 otettiin käyttöön erityisiä säännöksiä, joilla pyritään rajoittamaan mikrobilääkeresistenssin kehittymisen riskiä. Sen vuoksi on aiheellista ottaa käyttöön erityiset tekniset vaatimukset, joita sovelletaan eläimille tarkoitettuihin mikrobilääkkeisiin.

| (4) | Tätä asetusta olisi sovellettava 28 päivästä tammikuuta 2022 asetuksen (EU) 2019/6153 artiklan 3 kohdan mukaisesti. |
| --- | --- |

(4)

Tätä asetusta olisi sovellettava 28 päivästä tammikuuta 2022 asetuksen (EU) 2019/6153 artiklan 3 kohdan mukaisesti.

| (5) | Sen vuoksi asetusta (EU) 2019/6 olisi muutettava, |
| --- | --- |

(5)

Sen vuoksi asetusta (EU) 2019/6 olisi muutettava,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Korvataan asetuksen (EU) 2019/6 liite II tämän asetuksen liitteessä olevalla tekstillä.

2 artikla

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Sitä sovelletaan 28 päivästä tammikuuta 2022.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 8 päivänä maaliskuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 4, 7.1.2019, s. 43.

1

(2)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/82/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä (EYVL L 311, 28.11.2001, s. 1).

2

---

LIITE

”LIITE II

8 ARTIKLAN 1 KOHDAN B ALAKOHDASSA TARKOITETUT VAATIMUKSET

Sisällysluettelo

| I JAKSO | YLEISET PERIAATTEET JA VAATIMUKSET | 11 |
| --- | --- | --- |

I JAKSO

| I.1. | Yleiset periaatteet | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Asiakirja-aineiston koostumusta koskevat vaatimukset | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | 1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | 2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | 3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | 4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| II JAKSO | MUITA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET | 14 |
| --- | --- | --- |

II JAKSO

| II.1. | 1 OSA: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | 2 OSA: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Valmisteen kuvaus | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Laadullinen ja määrällinen koostumus | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Lääkekehitys | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Valmistusmenetelmän kuvaus | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Vaikuttavat aineet | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | Farmakopeoissa mainitut vaikuttavat aineet | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Vaikuttavat aineet, joita ei mainita farmakopeassa | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II. 2C1.3. | Biologiseen hyötyosuuteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet | 18 |
| --- | --- | --- |

II. 2C1.3.

| II.2C2. | Apuaineet | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Pakkaus (säilytysastiat ja sulkemismekanismit) | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II. 2C3.1. | Vaikuttava aine | 17 |
| --- | --- | --- |

II. 2C3.1.

| II. 2C3.2. | Lopputuote | 17 |
| --- | --- | --- |

II. 2C3.2.

| II.2C4. | Biologista alkuperää olevat aineet | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Erotetuille välituotteille valmistusprosessin aikana tehtävät valvontatestit | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Lopputuotteen valvontatestit | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Lopputuotteen yleiset ominaisuudet | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II. 2E2. | Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E2.

| II. 2E3. | Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E3.

| II. 2E4. | Mikrobiologiset tarkastukset | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E4.

| II. 2E5. | Erien keskinäinen yhdenmukaisuus | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E5.

| II. 2E6. | Muut tarkastukset | 22 |
| --- | --- | --- |

II. 2E6.

| II.2F. | Säilyvyyskoe | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Vaikuttavat aineet | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Lopputuote | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Muut tiedot | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3. | 3 OSA: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.

| II.3A. | Turvallisuustutkimukset | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Farmakologia | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1. | Farmakodynamiikka | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1.

| II.3A2.2. | Farmakokinetiikka | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2.

| II.3A3. | Toksikologia | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Muut vaatimukset | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3A.4.1. | Erityistutkimukset | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.1.

| II.3A.4.2. | Havainnot ihmisissä | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.2.

| II.3A.4.3. | Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.3.

| II.3A5. | Käyttäjäturvallisuus | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Ympäristöriskien arviointi | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Jäämätutkimukset | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Tuotteen tunnistustiedot | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Jäämien poistuminen (metaboloituminen ja jäämäkinetiikka) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Jäämiä koskeva analyysimenetelmä | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | 4 OSA: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Prekliiniset tutkimukset | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Farmakologia | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A.1.1. | Farmakodynamiikka | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.1.

| II.4A.1.2. | Farmakokinetiikka | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.2.

| II.4A2. | Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Kohde-eläinlajien sietokyky | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Kliiniset lääketutkimukset | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Yleiset periaatteet | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Dokumentointi | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Prekliinisten tutkimusten tulokset | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Kliinisten lääketutkimusten tulokset | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| III JAKSO | BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET | 32 |
| --- | --- | --- |

III JAKSO

| IIIa JAKSO | MUITA BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa JAKSO

| IIIa.1. | 1 OSA: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | 2 OSA: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Valmisteen kuvaus | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Laadullinen ja määrällinen koostumus | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Lääkekehitys | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Karakterisointi | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Epäpuhtaudet | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Valmistusmenetelmän kuvaus | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Biologista alkuperää olevat lähtöaineet | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Lopputuotteen valvontatestit | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1 | Lopputuotteen laatuvaatimukset | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1

| IIIa.2E2. | Myyntiinvapauttamistestien menetelmäkuvaukset ja validointi | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2.

| IIIa.2E3. | Referenssistandardit tai -materiaalit | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Erien keskinäinen yhdenmukaisuus | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Vaikuttava aine | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Lopputuote | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Säilyvyyskokeet | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Muut tiedot | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | 3 OSA: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3A. | Turvallisuustutkimukset | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A.

| IIIa.3A1. | Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Farmakologia | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Farmakodynamiikka | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Farmakokinetiikka | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Toksikologia | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Kerta-annoksen toksisuus | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Toistetun annoksen toksisuus | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Kohde-eläinlajien sietokyky | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Lisääntymis- ja kehitystoksisuus | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Genotoksisuus | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Karsinogeenisuus | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Poikkeukset | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Muut vaatimukset | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Erityistutkimukset | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Havainnot ihmisissä | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Käyttäjäturvallisuus | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Ympäristöriskien arviointi | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Sellaisten eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi, jotka eivät sisällä muuntogeenisiä organismeja tai koostu niistä | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Muuntogeenisiä organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Jäämätutkimukset | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Tuotteen tunnistustiedot | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Jäämien poistuminen | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Jäämiä koskeva analyysimenetelmä | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | 4 OSA: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4A. | Prekliiniset tutkimukset | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A.

| IIIa.4A1. | Farmakologia | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Farmakodynamiikka | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Farmakokinetiikka | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Kohde-eläinlajien sietokyky | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Kliiniset lääketutkimukset | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Yleiset periaatteet | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Dokumentointi | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Prekliinisten tutkimusten tulokset | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Kliinisten lääketutkimusten tulokset | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| IIIb JAKSO | IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb JAKSO

| IIIb.1. 1 OSA: | Tiivistelmä asiakirja-aineistosta | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1. 1 OSA:

| IIIb.2. 2 OSA: | Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset ja mikrobiologiset tiedot) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2. 2 OSA:

| IIIb.2.A. | Valmisteen kuvaus | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Laadullinen ja määrällinen koostumus | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Lääkekehitys | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Valmistusmenetelmän kuvaus | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Biologista alkuperää olevat lähtöaineet | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Lopputuotteen valvontatestit | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Erien keskinäinen yhdenmukaisuus | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Säilyvyyskokeet | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Muut tiedot | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. 3 OSA: | Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3. 3 OSA:

| IIIb.3A. | Yleiset vaatimukset | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3A.

| IIIb.3B. | Prekliiniset tutkimukset | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Kliiniset lääketutkimukset | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Ympäristöriskien arviointi | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Muuntogeenisiä organismeja sisältävistä tai niistä koostuvista eläinlääkkeistä edellytetty arviointi | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Prekliinisiin tutkimuksiin sisällytettävät jäämätutkimukset | 65 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. 4 OSA: | Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset) | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4. 4 OSA:

| IIIb.4A. | Yleiset vaatimukset | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4A.

| IIIb.4B. | Prekliiniset tutkimukset | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Kliiniset lääketutkimukset | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| IV JAKSO | TIETYN TYYPPISIÄ MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET | 64 |
| --- | --- | --- |

IV JAKSO

| IV.1. | Rinnakkaiseläinlääkkeitä koskevat hakemukset | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Hybridieläinlääkkeitä koskevat hakemukset | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Yhdistelmäeläinlääkkeitä koskevat hakemukset | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Tietoiseen suostumukseen perustuvat hakemukset | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Kirjallisuustietoihin perustuvat hakemukset | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Suppeita markkinoita koskevat hakemukset | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Poikkeuksellisissa olosuhteissa tehtävät hakemukset | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| V JAKSO | TIETYN TYYPPISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET | 68 |
| --- | --- | --- |

V JAKSO

| V.1. | Uusiin hoitomuotoihin liittyvät eläinlääkkeet | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1. | Yleiset vaatimukset | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1.

| V.1.2. | Laatuvaatimukset | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Turvallisuusvaatimukset | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Tehoa koskevat vaatimukset | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Tietyntyyppisiä uusiin hoitomuotoihin liittyviä eläinlääkkeitä koskevat erityiset tietovaatimukset | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Periaatteet | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Geeniterapiassa käytettävät eläinlääkkeet | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Regeneratiivisessa hoidossa, kudosmuokkauksessa ja soluterapiassa käytettävät eläinlääkkeet | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Erityisesti faagiterapiaan tarkoitetut eläinlääkkeet | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Nanoteknologiaan perustuvat eläinlääkkeet | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | RNA-antisense-terapiaan ja RNA-interferenssiterapiaan tarkoitetut valmisteet | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Rokoteantigeenin kantatiedosto | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Useita kantoja koskeva asiakirja-aineisto | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Rokotealustateknologia | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Myyntiluvan saaneet homeopaattiset eläinlääkkeet | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

I JAKSO

YLEISET PERIAATTEET JA VAATIMUKSET

I.1   Yleiset periaatteet

| I.1.1 | Myyntilupahakemukseen liitetyt 8 artiklan ja 18–25 artiklan mukaiset asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä vahvistettujen vaatimusten mukaisesti, ja niissä on otettava huomioon komission julkaisemat ohjeasiakirjat ja lääkeviraston julkaisemat sähköistä muotoa koskevat vaatimukset. |
| --- | --- |

I.1.1

| I.1.2 | Kootessaan asiakirja-aineistoa myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otettava huomioon myös uusin eläinlääkinnällinen tietämys ja lääkeviraston julkaisemat eläinlääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevat tieteelliset ohjeet. |
| --- | --- |

I.1.2

| I.1.3 | Eläinlääkkeiden osalta sovelletaan Euroopan farmakopean kaikkia asiaan kuuluvia monografioita, myös yleismonografioita ja yleisiä lukuja, asiakirja-aineiston asianomaisiin osiin. |
| --- | --- |

I.1.3

| I.1.4 | Vaikuttavien aineiden ja lopputuotteen valmistusprosessien on oltava hyvien tuotantotapojen (GMP) mukaiset. |
| --- | --- |

I.1.4

| I.1.5 | Kaikki tiedot, joilla on merkitystä asianomaisen eläinlääkkeen arvioinnissa, niin myönteiset kuin kielteisetkin, on liitettävä hakemukseen. Varsinkin keskeneräisistä tai keskeytetyistä eläinlääkettä koskevista tutkimuksista tai kokeista on annettava kaikki merkitykselliset tiedot. |
| --- | --- |

I.1.5

| I.1.6 | Farmakologiset ja toksikologiset kokeet, jäämätutkimukset ja prekliiniset tutkimukset on suoritettava Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiiveissä 2004/10/EY (1) ja 2004/9/EY (2) vahvistettujen hyvää laboratoriokäytäntöä (GLP) koskevien säännösten mukaisesti. |
| --- | --- |

I.1.6

| I.1.7 | Kaikki eläinkokeet on suoritettava direktiivissä 2010/63/EU vahvistetut periaatteet huomioon ottaen riippumatta siitä, missä kokeet suoritetaan. |
| --- | --- |

I.1.7

| I.1.8 | Asiakirja-aineiston on sisällettävä direktiivin 2001/18/EY 2 artiklassa tarkoitettuja geneettisesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden myyntiin vapauttamiseen liittyvien ympäristöriskien arviointi erillisenä asiakirjana. Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY säännösten mukaisesti ottaen huomioon komission julkaisemat ohjeet. |
| --- | --- |

I.1.8

| I.1.9 | Hakijan on vahvistettava myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston 1 osassa, että teknisten asiakirjojen suoja ei koske mitään toimitettuja eläinlääkkeen laatuun, turvallisuuteen ja tehoon liittyviä tietoja, julkisesti saatavilla olevat tiedot mukaan luettuina. |
| --- | --- |

I.1.9

I.2   Asiakirja-aineiston koostumusta koskevat vaatimukset

Eläinlääkkeen myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston on sisällettävä seuraavat osat:

I.2.1.   
  1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

1 osan on sisällettävä liitteessä I esitetyt hallinnolliset tiedot seuraavasti:

| a) | 1A osa: 1–4 kohta ja 6.1–6.4 kohta; |
| --- | --- |

a)

1A osa: 1–4 kohta ja 6.1–6.4 kohta;

| b) | 1B osa: 5 kohta; |
| --- | --- |

b)

1B osa: 5 kohta;

| c) | 1C osa: 6.5 kohta. |
| --- | --- |

c)

1C osa: 6.5 kohta.

1B osan 5.1 kohdan ja 35 artiklan 1 kohdan l alakohdan osalta hakemuksen, jossa ehdotetaan eläinlääkkeen luokittelua eläinlääkkeeksi, joka ”ei edellytä eläinlääkemääräystä”, on sisällettävä valmisteen ominaisuuksien kriittinen tarkastelu, jotta voidaan perustella tällaisen luokituksen soveltuvuus ottaen huomioon kohde-eläinten ja muiden kuin kohde-eläinten turvallisuus, kansanterveys sekä ympäristöturvallisuus 34 artiklan 3 kohdan a–g alakohdassa esitettyjen perusteiden mukaisesti.

Kaikki kriittiset asiantuntijalausunnot on laadittava hakemuksen jättämishetken tieteellisen tietämyksen mukaan. Niiden on sisällettävä arvio myyntilupahakemuksen muodostavista erilaisista kokeista ja tutkimuksista, ja niissä on käsiteltävä kaikkia eläinlääkkeen laadun, turvallisuuden ja tehon arvioinnin kannalta merkittäviä näkökohtia. Niissä on esitettävä yksityiskohtainen yhteenveto suoritettujen kokeiden ja tutkimusten tuloksista sekä tarkat kirjallisuusviitteet. Kirjallisuusviitteistä on toimitettava jäljennökset.

Kriittisten asiantuntijalausuntojen on oltava laatijansa allekirjoittamia ja päiväämiä, ja niihin on liitettävä tiedot laatijan koulutuksesta ja ammatillisesta kokemuksesta. Lausunnon laatijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.

Kriittisten asiantuntijalausuntojen ja lisäysten on sisällettävä selkeät ja tarkat ristiviittaukset teknisten asiakirjojen sisältämiin tietoihin.

Jos 2 osa esitetään yhteisen teknisen asiakirjan (CTD-asiakirjan) muodossa, on kriittisessä asiantuntijalausunnossa käytettävä yleistä laatutiivistelmää (QOS).

Kriittisen asiantuntijalausunnon on 3 ja 4 osan osalta sisällettävä myös taulukkomuotoinen yhteenveto kaikista toimitetuista teknisistä asiakirjoista ja asiaankuuluvista tiedoista.

I.2.2.   
  2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

| 1) | Farmaseuttista laatua koskevien (fysikaalis-kemiallisten, biologisten tai mikrobiologisten) tietojen on sisällettävä vaikuttavien aineiden ja valmiin eläinlääkkeen osalta tiedot valmistusprosessista, ominaisuuksista, laadunvalvonnan menettelyistä ja vaatimuksista sekä säilyvyydestä ja lisäksi kuvaus eläinlääkkeen koostumuksesta, lääkekehityksestä ja myyntipakkauksesta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kaikkia Euroopan farmakopean monografioita sovelletaan, mukaan lukien yksittäiset monografiat, yleismonografiat ja yleiset luvut. Immunologisten eläinlääkkeiden osalta sovelletaan kaikkia Euroopan farmakopean monografioita, mukaan lukien yksittäiset monografiat, yleismonografiat ja yleiset luvut, jollei muu ole perusteltua. Jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, voidaan soveltaa jäsenvaltion farmakopean monografiaa. Jos ainetta ei ole esitetty Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, voidaan hyväksyä viittaus jonkin kolmannen maan farmakopeaan, jos sen soveltuvuus osoitetaan. Tällöin hakijan on toimitettava jäljennös kyseisestä monografiasta tarvittaessa käännöksineen. On esitettävä tiedot, jotka osoittavat, että monografialla pystytään riittävällä tavalla valvomaan aineen laatua. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos käytetään muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita, niiden käyttö on perusteltava esittämällä todisteet siitä, että aineet, jos ne testataan farmakopean mukaisesti, täyttävät kyseisen farmakopean monografian laatuvaatimukset. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Kaikissa analyyseihin ja laadunvalvontaan liittyvissä testausmenettelyissä on otettava huomioon vahvistetut ohjeet ja vaatimukset. Validointitutkimusten tulokset on toimitettava. Kaikki testausmenettelyt on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta ne ovat toistettavissa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa valvontatesteissä ja jotta toimivaltainen viranomainen voi arvioida ne asianmukaisesti. Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää, on kuvattava riittävän tarkasti, ja mukaan voidaan tarvittaessa liittää kaaviokuva. Laboratorioreagenssien kemiallisia kaavoja on tarvittaessa täydennettävä valmistusmenetelmällä. Euroopan farmakopeaan tai jäsenvaltion farmakopeaan sisältyvien testausmenettelyjen osalta kuvaus voidaan korvata täsmällisellä viittauksella kyseiseen farmakopeaan. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Euroopan farmakopean mukaista kemiallista ja biologista referenssimateriaalia on käytettävä, jos saatavilla. Jos käytetään muita viitevalmisteita ja -standardeja, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Vaikuttavan aineen ja/tai lopputuotteen farmaseuttista laatua koskevat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset) tiedot voidaan sisällyttää asiakirja-aineistoon yhteisen teknisen asiakirjan (CTD-asiakirjan) muodossa. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Biologisten eläinlääkkeiden, immunologiset eläinlääkkeet mukaan lukien, asiakirja-aineistoon on sisällytettävä tiedot lopullisena tuotteena olevan valmisteen valmistamiseen tarvittavista liuottimista. Biologista eläinlääkettä on pidettävä yhtenä valmisteena, vaikka vaadittaisiin enemmän kuin yksi liuotin, jotta voidaan valmistaa lopullisen tuotteen eri muodot, jotka voivat olla tarkoitettu eri antoreittejä tai -tapoja varten. Biologisten eläinlääkkeiden kanssa toimitettavat liuottimet voidaan pakata samaan pakkaukseen vaikuttavan aineen ampullien kanssa tai erikseen. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Direktiivin 2010/63/EU ja kokeellisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen mukaisesti kokeet on suoritettava siten, että niissä käytetään mahdollisimman vähän eläimiä ja että niistä aiheutuu mahdollisimman vähän kipua, tuskaa, kärsimystä tai pysyvää haittaa. Jos saatavilla on vaihtoehtoinen in vitro -testi, sellaista on käytettävä, jos sen avulla voidaan korvata eläinten käyttäminen tai vähentää sitä taikka vähentää kärsimystä. |
| --- | --- |

8)

I.2.3.   
  3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

| 1) | Turvallisuustutkimuksia koskevan asiakirja-aineiston on sisällettävä






  a) | yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava;

| b) | lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen. |
| --- | --- |

b)

lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

| 2) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä






  a) | hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista ja kokeista; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista ja kokeista;

| b) | perustelut jonkin tutkimus- ja koetyypin poisjättämiselle; |
| --- | --- |

b)

perustelut jonkin tutkimus- ja koetyypin poisjättämiselle;

| c) | selitys vaihtoehtoisen tutkimus- tai koetyypin mukaan ottamiselle; |
| --- | --- |

c)

selitys vaihtoehtoisen tutkimus- tai koetyypin mukaan ottamiselle;

| d) | selvitys siitä, mikä vaikutus muulla kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaisella tutkimuksella tai kokeella voi olla yleiseen riskinarviointiin, ja perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen. |
| --- | --- |

d)

selvitys siitä, mikä vaikutus muulla kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaisella tutkimuksella tai kokeella voi olla yleiseen riskinarviointiin, ja perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

I.2.4.   
  4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

| 1) | Tehoa koskeviin asiakirjoihin on sisällyttävä kaikki eläinlääkkeiden kannalta niin myönteiset kuin kielteisetkin prekliinisiin tutkimuksiin ja kliinisiin lääketutkimuksiin liittyvät asiakirjat, jotta valmisteen riski-hyötysuhde voidaan arvioida kokonaisvaltaisesti ja objektiivisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Tehoa koskevan asiakirja-aineiston on sisällettävä






  a) | yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

yhteenveto tämän osan mukaisesti suoritetuista kokeista sekä yksityiskohtaiset julkaisuviitteet ja objektiivinen analyysi kaikista saaduista tuloksista. Jonkin mainitun koe- tai tutkimustyypin poisjättäminen ja vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottaminen on ilmoitettava ja perusteltava;

| b) | lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen. |
| --- | --- |

b)

lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, ja tapauksen mukaan selvitys siitä, miten muu kuin hyvän laboratoriokäytännön mukainen tutkimus voi vaikuttaa yleiseen riskinarviointiin, sekä perustelut sille, että tutkimus ei ole hyvän laboratoriokäytännön mukainen.

| 3) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä






  a) | hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

hakemisto kaikista asiakirja-aineiston sisältämistä tutkimuksista;

| b) | perustelut jonkin tutkimustyypin poisjättämiselle; |
| --- | --- |

b)

perustelut jonkin tutkimustyypin poisjättämiselle;

| c) | selitys vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottamiselle. |
| --- | --- |

c)

selitys vaihtoehtoisen tutkimustyypin mukaan ottamiselle.

| 4) | Tässä osassa kuvattujen kokeiden tarkoituksena on osoittaa eläinlääkkeen teho. Myyntilupahakemuksen sisältämien kokeiden tulosten on tuettava täydellisesti niitä lääkkeen ominaisuuksia, vaikutuksia ja käyttöä, jotka hakija on ilmoittanut. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Kaikki tehon osoittamista koskevat kokeet on suoritettava perusteellisesti harkitun ja yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti, joka on tallennettava kirjallisesti ennen kokeen aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan alaista, ja se on otettava kaikilta osin huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeen suorittamisen aikana. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Kliiniset lääketutkimukset (kenttäkokeet) on suoritettava hyvän kliinisen tutkimustavan vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti, jollei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Ennen kenttäkokeiden aloittamista niissä käytettävien eläinten omistajalta on saatava tietoinen suostumus, joka on osoitettava asiakirjalla. Eläimen omistajalle on ilmoitettava kirjallisesti erityisesti kokeeseen osallistumisen mahdollisista seurauksista, jotka koskevat hoidetun eläimen myöhempää lopettamista tai sen tuottamia elintarvikkeita. |
| --- | --- |

7)

I.2.5   
  Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset

| 1) | Erityyppisiä eläinlääkkeitä tai tietyntyyppisiä myyntilupahakemusaineistoja koskevat yksityiskohtaiset vaatimukset esitetään tämän liitteen seuraavissa jaksoissa:






  a) | II jakso sisältää vakiovaatimukset muita eläinlääkkeitä kuin biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

II jakso sisältää vakiovaatimukset muita eläinlääkkeitä kuin biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille;

| b) | III jakso sisältää vakiovaatimukset biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille:






  i) | IIIa jakso sisältää vakiovaatimukset muita biologisia eläinlääkkeitä kuin immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; |
| --- | --- | --- |

b)

III jakso sisältää vakiovaatimukset biologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille:

i)

IIIa jakso sisältää vakiovaatimukset muita biologisia eläinlääkkeitä kuin immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille;

| ii) | IIIb jakso sisältää vakiovaatimukset immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille; |
| --- | --- |

ii)

IIIb jakso sisältää vakiovaatimukset immunologisia eläinlääkkeitä koskeville hakemuksille;

| c) | IV jakso sisältää tietyntyyppisiä myyntilupahakemusaineistoja koskevat asiakirja-aineistovaatimukset; |
| --- | --- |

c)

IV jakso sisältää tietyntyyppisiä myyntilupahakemusaineistoja koskevat asiakirja-aineistovaatimukset;

| d) | V jakso sisältää tietyntyyppisiä eläinlääkkeitä koskevat asiakirja-aineistovaatimukset. |
| --- | --- |

d)

V jakso sisältää tietyntyyppisiä eläinlääkkeitä koskevat asiakirja-aineistovaatimukset.

II JAKSO

MUITA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia yksityiskohtaisia vaatimuksia sovelletaan muihin eläinlääkkeisiin kuin biologisiin eläinlääkkeisiin, ellei IV jaksossa muuta todeta.

II.1.   
  1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

Ks. I jakso.

II.2.   
  2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

II.2A   Valmisteen kuvaus

II.2A1   Laadullinen ja määrällinen koostumus

| 1) | Lääkkeen kaikkien ainesosien laadullisella koostumuksella tarkoitetaan seuraavien nimitystä tai kuvausta:






  a) | vaikuttavat aineet; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

vaikuttavat aineet;

| b) | apuaineet, apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, adjuvantit, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit ja mauste- ja aromiaineet; |
| --- | --- |

b)

apuaineet, apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien väriaineet, säilytysaineet, adjuvantit, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit ja mauste- ja aromiaineet;

| c) | eläinlääkkeiden ulompien kuorien, kuten kapselien, gelatiinikapselien ja depotbolien, nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitetut muut ainesosat; |
| --- | --- |

c)

eläinlääkkeiden ulompien kuorien, kuten kapselien, gelatiinikapselien ja depotbolien, nieltäväksi tai muulla tavoin eläimille annettavaksi tarkoitetut muut ainesosat;

| d) | kaikki merkitykselliset tiedot sisäpakkauksesta ja tapauksen mukaan ulkopakkauksesta sekä, jos aiheellista, sen sulkemistavasta ja eläinlääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annetaan. |
| --- | --- |

d)

kaikki merkitykselliset tiedot sisäpakkauksesta ja tapauksen mukaan ulkopakkauksesta sekä, jos aiheellista, sen sulkemistavasta ja eläinlääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annetaan.

| 2) | Eläinlääkkeen ainesosien kuvauksessa käytettävillä tavanomaisilla käsitteillä tarkoitetaan, rajoittamatta 8 artiklan muiden säännösten soveltamista:






  a) | Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta asianomaisen monografian päänimitystä, jonka yhteydessä esitetään viittaus asianomaiseen farmakopeaan; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

Euroopan farmakopeassa, jos tämä on mahdollista, tai jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta asianomaisen monografian päänimitystä, jonka yhteydessä esitetään viittaus asianomaiseen farmakopeaan;

| b) | muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; |
| --- | --- |

b)

muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä;

| c) | ainesosat, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla; |
| --- | --- |

c)

ainesosat, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla;

| d) | väriaineiden osalta Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta. |
| --- | --- |

d)

väriaineiden osalta Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta.

| 3) | Kaikkien eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden ja apuaineiden määrällisen koostumuksen ilmoittamiseksi on, kyseisen lääkemuodon mukaan, tarpeen määrittää jokaisen vaikuttavan aineen ja apuaineen massa tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, massa- tai tilavuusyksikköä kohden. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä niiden aineiden osalta, joita ei voida määritellä kemiallisesti. Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteisen tiedon aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Määrällistä koostumusta on täydennettävä:






  a) | kerta-annoksena käytettävien valmisteiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä säilytysastiassa, ottaen tarvittaessa huomioon käytettävissä oleva valmisteen määrä, myös käyttökuntoon saattamisen jälkeen; |
| --- | --- | --- |

5)

a)

kerta-annoksena käytettävien valmisteiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yksittäisessä säilytysastiassa, ottaen tarvittaessa huomioon käytettävissä oleva valmisteen määrä, myös käyttökuntoon saattamisen jälkeen;

| b) | tippoina annettavien eläinlääkkeiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yhdessä tipassa tai valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä; |
| --- | --- |

b)

tippoina annettavien eläinlääkkeiden osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä yhdessä tipassa tai valmisteen yhtä millilitraa tai yhtä grammaa vastaavassa määrässä;

| c) | mitattavina määrinä annettavien lääkemuotojen osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden. |
| --- | --- |

c)

mitattavina määrinä annettavien lääkemuotojen osalta: jokaisen vaikuttavan aineen massalla tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrällä määrämittaa kohden.

| 6) | Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on kuvattava määrällisesti niiden kokonaismassan mukaan ja, jos se on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massan mukaan. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Eläinlääkkeestä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myyntilupaa ensimmäistä kertaa unionissa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien massana. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myyntiluvan saavien eläinlääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin. |
| --- | --- |

7)

II.2A2   Lääkekehitys

| 1) | Koostumuksen, ainesosien ja pakkauksen valinta, apuaineiden aiottu käyttötarkoitus lopputuotteessa ja valmistusmenetelmä, mukaan lukien valmistusmenetelmän valintaperusteet, on selostettava ja annettava yksityiskohtaiset tiedot lopputuotteen sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä. Tämä selostus on perusteltava farmaseuttiseen tuotekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tiedoilla. Mahdollinen ylimäärä on ilmoitettava perusteluineen. Mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen vaikutus) ja käyttöohjeet on osoitettava soveltuviksi myyntilupahakemuksen asiakirja-aineistossa määriteltyyn eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ehdotetut pakkauskoot on perusteltava suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin erityisesti antimikrobisten (vaikuttavien) aineiden osalta. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos lopputuotteen mukana on annostelulaite, annosten tarkkuus on osoitettava. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Kun kyse on rehuun lisättävistä eläinlääkkeistä, on annettava tiedot lisäysmääristä, lisäysohjeista, homogeenisuudesta rehussa sekä yhteensopivuudesta tai sopivasta rehusta. |
| --- | --- |

6)

II.2B   Valmistusmenetelmän kuvaus

| 1) | Myyntilupahakemukseen 8 artiklan mukaisesti liitettävä valmistusmenetelmän kuvaus on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimenpiteiden luonteesta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Tätä varten kuvauksen on sisällettävä ainakin






  a) | ehdotettujen kaupallisten eräkokojen valmistusohje sekä kaikkien käytettyjen aineiden määrälliset tiedot. Kaikki aineet, jotka saattavat hävitä valmistuksen aikana, on ilmoitettava; mahdollinen ylimäärä on ilmoitettava; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

ehdotettujen kaupallisten eräkokojen valmistusohje sekä kaikkien käytettyjen aineiden määrälliset tiedot. Kaikki aineet, jotka saattavat hävitä valmistuksen aikana, on ilmoitettava; mahdollinen ylimäärä on ilmoitettava;

| b) | kuvaus valmistuksen eri vaiheista ja tiedot prosessin toimintaolosuhteista sanallisesti kuvattuna yhdessä prosessikaavion kanssa; |
| --- | --- |

b)

kuvaus valmistuksen eri vaiheista ja tiedot prosessin toimintaolosuhteista sanallisesti kuvattuna yhdessä prosessikaavion kanssa;

| c) | keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi. On annettava tiedot siitä, miten erä määritellään (esimerkiksi ilmaistuna suhteessa aikaan tai valmisteen määrään, ja se voidaan ilmaista vaihteluväleinä); |
| --- | --- |

c)

keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi. On annettava tiedot siitä, miten erä määritellään (esimerkiksi ilmaistuna suhteessa aikaan tai valmisteen määrään, ja se voidaan ilmaista vaihteluväleinä);

| d) | luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit; |
| --- | --- |

d)

luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit;

| e) | valmistusprosessin validoivat kokeelliset tutkimukset ja tapauksen mukaan prosessin validointijärjestelmä tuotantoeriä varten; |
| --- | --- |

e)

valmistusprosessin validoivat kokeelliset tutkimukset ja tapauksen mukaan prosessin validointijärjestelmä tuotantoeriä varten;

| f) | steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä. |
| --- | --- |

f)

steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

II.2C   Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus

| 1) | Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan vaikuttavia aineita, apuaineita ja pakkauksia (sisäpakkaus sulkemismekanismeineen ja tapauksen mukaan ulkopakkaus ja eläinlääkkeen mukana mahdollisesti toimitettu annostelulaite). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä lähtöaineiden kaikkien erien laadunvalvontaa varten suoritettuja kokeita koskevat laatuvaatimukset ja tiedot. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Lähtöaineille tehtävät rutiinitestit on suoritettava asiakirja-aineistossa esitetyllä tavalla. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos lääkkeiden ja terveydenhuollon eurooppalainen laatutyöelin (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare, EDQM) on myöntänyt lähtöaineelle, vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle sertifikaatin (Certificate of Suitability, CEP), kyseinen sertifikaatti toimii viittauksena Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos CEP-sertifikaattiin viitataan, valmistajan on annettava hakijalle kirjallinen vakuutus siitä, että valmistusprosessia ei ole muutettu sen jälkeen, kun EDQM on myöntänyt sertifikaatin. Jos CEP-sertifikaatin kenttä ”käyttöoikeutta koskeva ilmoitus” on täytetty ja allekirjoitettu, tämä vaatimus katsotaan täytetyksi ilman, että lisävarmistus olisi tarpeen. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Lähtöaineista esitetään analyysitodistus, jolla osoitetaan määriteltyjen laatuvaatimusten noudattaminen. |
| --- | --- |

6)

II.2C1   Vaikuttavat aineet

| 1) | Vaaditut tiedot on toimitettava jollakin 2–4 kohdassa esitetyistä kolmesta tavasta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Seuraavat tiedot on toimitettava:






  a) | vaikuttavan aineen tunniste- ja rakennetiedot ja luettelo sen fysikaalis-kemiallisista ja muista merkityksellisistä ominaisuuksista, erityisesti fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen turvallisuuteen ja tehoon. Tapauksen mukaan osoituksen molekyylirakenteesta on sisällettävä likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

vaikuttavan aineen tunniste- ja rakennetiedot ja luettelo sen fysikaalis-kemiallisista ja muista merkityksellisistä ominaisuuksista, erityisesti fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, jotka saattavat vaikuttaa vaikuttavan aineen turvallisuuteen ja tehoon. Tapauksen mukaan osoituksen molekyylirakenteesta on sisällettävä likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa;

| b) | valmistusprosessia koskevien tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus, joka on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Kaikki vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava ja ilmoitettava, missä kohtaa prosessia kutakin ainetta käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. On toimitettava osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia; |
| --- | --- |

b)

valmistusprosessia koskevien tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus, joka on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Kaikki vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava ja ilmoitettava, missä kohtaa prosessia kutakin ainetta käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. On toimitettava osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia;

| c) | laadunvalvontaa koskevien tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit (mukaan lukien hyväksymiskriteerit), välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös vaikuttavan aineen analyysimenetelmien validointitiedot; |
| --- | --- |

c)

laadunvalvontaa koskevien tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit (mukaan lukien hyväksymiskriteerit), välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös vaikuttavan aineen analyysimenetelmien validointitiedot;

| d) | epäpuhtauksia koskevissa tiedoissa on ilmoitettava ennakoitavissa olevat epäpuhtaudet sekä havaittujen epäpuhtauksien määrä ja tyyppi. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös kyseisten epäpuhtauksien turvallisuutta koskevat tiedot. |
| --- | --- |

d)

epäpuhtauksia koskevissa tiedoissa on ilmoitettava ennakoitavissa olevat epäpuhtaudet sekä havaittujen epäpuhtauksien määrä ja tyyppi. Tietojen on tapauksen mukaan sisällettävä myös kyseisten epäpuhtauksien turvallisuutta koskevat tiedot.

| 3) | Vaikuttavan aineen kantatiedosto
  Kun kyseessä on muu kuin biologinen vaikuttava aine, hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa 2 kohdassa luetellut vaikuttavaa ainetta koskevat tiedot suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikuttavan aineen kantatiedostona. Tällöin vaikuttavan aineen valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot (hakijan osa vaikuttavan aineen kantatiedostosta), joita hakija voi tarvita ottaakseen eläinlääkkeestä vastuun. Lääkkeen asiakirja-aineistoon on sisällytettävä jäljennös tiedoista, jotka vaikuttavan aineen valmistaja on toimittanut hakijalle. Vaikuttavan aineen valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa erien keskinäisen yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai laatuvaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. |
| --- | --- |

3)

Kun kyseessä on muu kuin biologinen vaikuttava aine, hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa 2 kohdassa luetellut vaikuttavaa ainetta koskevat tiedot suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikuttavan aineen kantatiedostona. Tällöin vaikuttavan aineen valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot (hakijan osa vaikuttavan aineen kantatiedostosta), joita hakija voi tarvita ottaakseen eläinlääkkeestä vastuun. Lääkkeen asiakirja-aineistoon on sisällytettävä jäljennös tiedoista, jotka vaikuttavan aineen valmistaja on toimittanut hakijalle. Vaikuttavan aineen valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että hän varmistaa erien keskinäisen yhdenmukaisuuden ja ettei hän muuta valmistusprosessia tai laatuvaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle.

| 4) | EDQM:n myöntämä CEP-sertifikaatti
  CEP-sertifikaatti ja lääkemuotoa koskevat merkitykselliset lisätiedot, joita sertifikaatti ei sisällä, on toimitettava. |
| --- | --- |

4)

CEP-sertifikaatti ja lääkemuotoa koskevat merkitykselliset lisätiedot, joita sertifikaatti ei sisällä, on toimitettava.

II.2C1.1   Farmakopeoissa mainitut vaikuttavat aineet

| 1) | Vaikuttavien aineiden, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai, jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 8 artiklan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyysimenetelmien ja -menettelyjen kuvaus voidaan kussakin asianomaisessa jaksossa korvata asianmukaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset ovat riittämättömiä aineen laadun varmistamiseksi, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää hakijalta soveltuvampia laatuvaatimuksia, mukaan lukien tiettyjen epäpuhtauksien hyväksymiskriteerit ja niiden validoidut testausmenettelyt. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Toimivaltaisten viranomaisten on ilmoitettava asiasta kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille. Myyntiluvan haltijan on annettava kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille tiedot väitetyistä puutteista ja sovelletuista täydentävistä laatuvaatimuksista. |
| --- | --- |

3)

II.2C1.2   Vaikuttavat aineet, joita ei mainita farmakopeassa

| 1) | Vaikuttavat aineet, joita ei mainita missään farmakopeassa, on esitettävä monografian muodossa käyttäen seuraavia otsakkeita:






  a) | ainesosan nimeä, joka täyttää II.2A1 osan 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

ainesosan nimeä, joka täyttää II.2A1 osan 2 kohdan vaatimukset, on täydennettävä mahdollisilla kaupallisilla tai tieteellisillä synonyymeillä;

| b) | aineen kuvaukseen, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopeassa, on liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti molekyylirakenteesta. Jos aineet voidaan kuvailla ainoastaan valmistustapansa mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksityiskohtainen luonnehtimaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan; |
| --- | --- |

b)

aineen kuvaukseen, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopeassa, on liitettävä kaikki tarvittavat perustelut, erityisesti molekyylirakenteesta. Jos aineet voidaan kuvailla ainoastaan valmistustapansa mukaan, kuvauksen olisi oltava riittävän yksityiskohtainen luonnehtimaan ainetta, joka on pysyvä sekä koostumukseltaan että vaikutuksiltaan;

| c) | tunnistamistavat voidaan esittää täydellisten tekniikoiden muodossa, sellaisina kuin niitä käytetään aineen tuotannossa, ja sellaisten kokeiden muodossa, jotka olisi suoritettava rutiininomaisesti; |
| --- | --- |

c)

tunnistamistavat voidaan esittää täydellisten tekniikoiden muodossa, sellaisina kuin niitä käytetään aineen tuotannossa, ja sellaisten kokeiden muodossa, jotka olisi suoritettava rutiininomaisesti;

| d) | puhtauskokeet on kuvattava suhteessa jokaiseen yksittäiseen ennakoitavissa olevaan epäpuhtauteen, erityisesti sellaisiin, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisiin, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia, kun otetaan huomioon hakemuksen kohteena oleva aineyhdistelmä; |
| --- | --- |

d)

puhtauskokeet on kuvattava suhteessa jokaiseen yksittäiseen ennakoitavissa olevaan epäpuhtauteen, erityisesti sellaisiin, joilla voi olla haitallinen vaikutus, ja tarvittaessa sellaisiin, jotka saattavat vaikuttaa haitallisesti lääkkeen säilyvyyteen tai vääristää analyysin tuloksia, kun otetaan huomioon hakemuksen kohteena oleva aineyhdistelmä;

| e) | testit ja hyväksymiskriteerit lopputuotteen kannalta merkittävien parametrien, kuten steriiliyden, tarkastamiseksi on kuvattava, ja menetelmät validoitava tarvittaessa; |
| --- | --- |

e)

testit ja hyväksymiskriteerit lopputuotteen kannalta merkittävien parametrien, kuten steriiliyden, tarkastamiseksi on kuvattava, ja menetelmät validoitava tarvittaessa;

| f) | kun on kyse monimutkaisista kasvi- tai eläinperäisistä aineista, on erotettava toisistaan tapaukset, joissa pääasiallisten ainesosien kemiallinen, fysikaalinen tai biologinen tarkastus on välttämätöntä useiden farmakologisten vaikutusten takia, ja tapaukset, joissa aineet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen määritysmenetelmä. |
| --- | --- |

f)

kun on kyse monimutkaisista kasvi- tai eläinperäisistä aineista, on erotettava toisistaan tapaukset, joissa pääasiallisten ainesosien kemiallinen, fysikaalinen tai biologinen tarkastus on välttämätöntä useiden farmakologisten vaikutusten takia, ja tapaukset, joissa aineet sisältävät yhden tai useampia samanlaisen vaikutuksen aikaansaavia yhdisteryhmiä, joille voidaan hyväksyä yleinen määritysmenetelmä.

| 2) | Kyseisten tietojen on osoitettava, että ehdotetut testausmenettelyt ovat riittävät määriteltyä alkuperää olevan vaikuttavan aineen laadun varmistamiseksi. |
| --- | --- |

2)

II.2C1.3   Biologiseen hyötyosuuteen mahdollisesti vaikuttavat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Seuraavat vaikuttavia aineita koskevat tiedot on toimitettava osana vaikuttavien aineiden yleiskuvausta, jos eläinlääkkeen biologinen hyötyosuus riippuu niistä:

| a) | kiderakenne ja liukenevuus; |
| --- | --- |

a)

kiderakenne ja liukenevuus;

| b) | partikkelikoko; |
| --- | --- |

b)

partikkelikoko;

| c) | hydraatiotila; |
| --- | --- |

c)

hydraatiotila;

| d) | öljy–vesi-jakautumiskerroin; |
| --- | --- |

d)

öljy–vesi-jakautumiskerroin;

| e) | pK- ja pH-arvot. |
| --- | --- |

e)

pK- ja pH-arvot.

Edellä olevia a–c kohtaa ei sovelleta aineisiin, joita käytetään yksinomaan liuoksina.

II.2C2   Apuaineet

| 1) | Apuaineiden, jotka täyttävät Euroopan farmakopean tai, jos Euroopan farmakopean monografiaa ei ole, jonkin jäsenvaltion farmakopean vaatimukset, katsotaan täyttävän riittävällä tavalla 8 artiklan vaatimukset. Tässä tapauksessa analyysimenetelmien ja -menettelyjen kuvaus voidaan kussakin asianomaisessa jaksossa korvata asianmukaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. Tarvittaessa monografian vaatimuksia on täydennettävä lisätestein sellaisten parametrien kuten partikkelikoon, steriiliyden ja/tai liuotinjäämien tarkastamiseksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava laatuvaatimukset. Vaikuttavalle aineelle II.2C1.2 osan 1 kohdan a–e alakohdassa vahvistettuja laatuvaatimuksia koskevia vaatimuksia on noudatettava. Ehdotetut menetelmät ja niitä tukevat validointitiedot on ilmoitettava. |
| --- | --- |

2)

| 3) | On toimitettava selvitys, jossa vahvistetaan, että eläinlääkkeisiin lisättäväksi tarkoitetut väriaineet ovat Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2009/35/EY (3) vaatimusten mukaisia, lukuun ottamatta tapauksia, joissa myyntilupahakemus koskee tiettyjä paikallisesti käytettäväksi tarkoitettuja eläinlääkkeitä, kuten lääkepannat ja lääkemerkit korvaan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | On toimitettava selvitys, jossa vahvistetaan, että käytetyt väriaineet täyttävät komission asetuksessa (EU) N:o 231/2012 (4) säädetyt puhtausvaatimukset. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään unionissa eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä pitkin, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot sekä ristiviittaukset, joilla tuetaan kliinisiä ja ei-kliinisiä turvallisuustietoja. Edellä 3 ja 4 kohdassa tarkoitetut selvitykset vaatimustenmukaisuudesta katsotaan väriaineiden osalta riittäviksi. |
| --- | --- |

5)

II.2C3   Pakkaus (säilytysastiat ja sulkemismekanismit)

II.2C3.1   Vaikuttava aine

| 1) | Vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat tiedot, mukaan lukien kunkin sisäpakkausmateriaalin tunnistetiedot ja laatuvaatimukset, on annettava. Vaadittujen tietojen laajuus määräytyy vaikuttavan aineen fysikaalisen olomuodon (nestemäinen, kiinteä) mukaisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavaa ainetta koskeva CEP-sertifikaatti, jossa määritetään säilytysastia ja sen sulkemismekanismi, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat yksityiskohtaiset tiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen voimassa olevaan CEP-sertifikaattiin. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavan aineen kantatiedosto, jossa määritetään säilytysastia ja sen sulkemismekanismi, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia koskevat yksityiskohtaiset tiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen vaikuttavan aineen kantatiedostoon. |
| --- | --- |

3)

II.2C3.2   Lopputuote

| 1) | Lopputuotteen säilytysastiaa ja sen sulkemismekanismia ja mahdollista välinettä koskevat tiedot, mukaan lukien kunkin sisäpakkausmateriaalin tunnistetiedot ja laatuvaatimukset, on annettava. Vaadittujen tietojen laajuus määräytyy eläinlääkkeen antoreitin ja lääkemuodon fysikaalisen olomuodon (nestemäinen, kiinteä) mukaisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos farmakopean monografiaa ei ole olemassa, on esitettävä ja perusteltava pakkausmateriaalia koskevat laatuvaatimukset. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Pakkausmateriaaleista, joita käytetään unionissa ensimmäistä kertaa ja jotka ovat kosketuksissa valmisteeseen, on esitettävä tiedot niiden koostumuksesta, valmistuksesta ja turvallisuudesta. |
| --- | --- |

3)

II.2C4   Biologista alkuperää olevat aineet

| 1) | Tiedot kaikkien eläinlääkkeiden valmistuksessa käytettyjen biologista alkuperää olevien (ihmis-, eläin-, kasvi- tai mikro-organismiperäisten) aineiden lähteestä, käsittelystä, ominaisuuksista ja tarkastuksesta, mukaan lukien virusturvallisuutta koskevat tiedot, on toimitettava asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Asiakirjoin on osoitettava, että ainekset, jotka ovat peräisin tarttuvan spongiformisen enkefalopatian (TSE) leviämisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, ovat asiakirjan ”Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi” sekä Euroopan farmakopean vastaavan monografian mukaisia. EDQM:n myöntämää CEP-sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen. |
| --- | --- |

2)

II.2D   Erotetuille välituotteille valmistusprosessin aikana tehtävät valvontatestit

| 1) | Tässä jaksossa ’erotetulla välituotteella’ tarkoitetaan osittain käsiteltyä ainesta, jota voidaan säilyttää tietyn ajan ja jota on käsiteltävä edelleen yhdessä tai useammassa vaiheessa, ennen kuin siitä tulee lopputuote. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kullekin välituotteelle on vahvistettava laatuvaatimukset, ja analyysimenetelmät on kuvattava ja validoitava soveltuvin osin. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Välituotteen primaaripakkauksen tiedot on toimitettava, jos ne poikkeavat lopputuotteen primaaripakkauksessa annetuista tiedoista. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Välituotteen kestoaika ja säilytysolosuhteet on määriteltävä säilyvyystutkimuksista saatujen tietojen perusteella. |
| --- | --- |

4)

II.2E   Lopputuotteen valvontatestit

| 1) | Lopputuotteen tarkastuksessa lopputuote-erä muodostuu kaikista saman lääkemuodon yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisen materiaalin määrästä ja joille on tehty samat valmistus- ja/tai sterilointitoimet. Jos kyseessä on keskeytymätön valmistus, eräkoko voidaan ilmaista suhteessa aikaan tai valmisteen määrään, myös vaihteluväleinä. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Lopputuotteelle tehtävät testit on lueteltava. Ehdotetuille laatuvaatimuksille on esitettävä perustelut. Niiden testien toistumistiheys, joita ei suoriteta rutiininomaisesti, on ilmoitettava ja perusteltava. Myyntiin vapauttamisen hyväksymiskriteerit on ilmoitettava. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä tiedot, jotka koskevat lopputuotteen myyntiin vapauttamisen yhteydessä tehtäviä valvontatestejä ja niiden validointia. Ne on toimitettava seuraavien vaatimusten mukaisesti: |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos käytetään muita kuin Euroopan farmakopean tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion farmakopean asiaa koskevissa monografioissa ja yleisissä luvuissa mainittuja testausmenettelyjä ja hyväksymiskriteereitä, on tämä perusteltava toimittamalla todisteet siitä, että jos lopputuote tarkastettaisiin kyseisten monografioiden mukaisesti, se täyttäisi kyseisen farmakopean laatuvaatimukset kyseisen lääkemuodon osalta |
| --- | --- |

4)

II.2E1   Lopputuotteen yleiset ominaisuudet

| 1) | Tiettyjen valmisteiden yleisiä ominaisuuksia koskevien kokeiden on aina sisällyttävä lopputuotteella suoritettaviin kokeisiin. Näiden kokeiden on soveltuvissa tapauksissa liityttävä keskimääräisten massojen tai tilavuuksien ja enimmäispoikkeamien tarkastamiseen, mekaanisiin tai fysikaalisiin kokeisiin, ulkonäköön sekä fysikaalisiin ominaisuuksiin, kuten pH-arvoon ja partikkelikokoon. Hakijan on määritettävä jokaiselle ominaisuudelle omat standardit ja hyväksymiskriteerit. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Koeolosuhteet ja, soveltuvin osin, käytetyt laitteet tai välineet sekä standardit on selostettava riittävän yksityiskohtaisesti, jos niitä ei ole Euroopan farmakopeassa tai jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa. Tämä koskee myös tapauksia, joissa tällaisissa farmakopeoissa kuvattuja menetelmiä ei voida soveltaa. |
| --- | --- |

2)

II.2E2   Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys

| 1) | Vaikuttavien aineiden tunnistaminen ja määritys on suoritettava joko tuotantoerää edustavasta näytteestä tai useasta yksittäin tutkitusta annosyksiköstä. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa ei ilman aiheellisia perusteita saa olla suurempi kuin ± 5 prosenttia valmistushetkellä. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Tietyissä tapauksissa, kun on kysymys erityisen monimutkaisista seoksista, joissa vaikuttavien aineiden määrä on suuri tai niiden osuus vähäinen ja niiden pitoisuuden määrittäminen edellyttäisi mutkikasta tutkimista, joka on vaikea suorittaa jokaisesta tuotantoerästä, voidaan yhden tai useamman vaikuttavan aineen pitoisuuden määrittäminen lopputuotteessa jättää suorittamatta sillä nimenomaisella edellytyksellä, että se tehdään tuotantoprosessin välivaiheissa. Tätä yksinkertaistettua menettelyä ei saa laajentaa kyseisten aineiden ominaisuuksien määrittämiseen. Sitä on täydennettävä määrällisen arvioinnin menetelmällä, joka antaa toimivaltaiselle viranomaiselle mahdollisuuden varmistaa markkinoille saattamisen jälkeen, että lääke on edelleen laatuvaatimustensa mukainen. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Biologinen in vivo- tai in vitro -määritys on pakollinen silloin, kun fysikaalis-kemiallisilla menetelmillä ei voida saada riittävästi tietoa valmisteen laadusta. Tällaiseen määritykseen on aina kun mahdollista sisällyttävä referenssimateriaali ja tilastoanalyysi, jotka mahdollistavat luottamusvälien laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne tehdä valmistusprosessin niin myöhäisessä välivaiheessa kuin mahdollista. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Yksittäisten hajoamistuotteiden ja niiden kokonaismäärän hyväksyttävät enimmäismäärät heti valmistuksen päätyttyä on ilmoitettava. Perusteet hajoamistuotteiden sisällyttämiselle laatuvaatimuksiin tai jättämiselle niiden ulkopuolelle on esitettävä. |
| --- | --- |

5)

II.2E3   Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys

Tunnistuskoe sekä ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset kullekin yksittäiselle antimikrobiselle säilytysaineelle ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa vaikuttavan aineen biologiseen hyötyosuuteen, jollei biologista hyötyosuutta voida taata muunlaisin soveltuvin kokein. Tunnistuskoe ja ylärajakoe ovat pakolliset jokaiselle antioksidantille ja jokaiselle apuaineelle, joka voi vaikuttaa haitallisesti fysiologisiin toimintoihin, ja antioksidanteille on lisäksi tehtävä alarajakoe, kun ne vapautetaan myyntiin.

II.2E4   Mikrobiologiset tarkastukset

Mikrobiologisista kokeista, kuten steriiliyttä ja endotoksiineja koskevista kokeista saadut tiedot on esitettävä analyysiasiakirjoissa aina, kun tällaiset kokeet on suoritettava rutiininomaisesti valmisteen laadun varmistamiseksi.

II.2E5   Erien keskinäinen yhdenmukaisuus

Jotta voidaan varmistaa valmisteen laadun yhdenmukaisuus jokaisessa erässä ja osoittaa, että valmiste on laatuvaatimusten mukainen, on toimitettava erää koskevat tiedot, joista käyvät ilmi kaikkien sellaisten kokeiden tulokset, jotka on tehty ehdotetuissa valmistuspaikoissa kuvatun tuotantoprosessin mukaisesti valmistetulle [3] erälle.

II.2E6   Muut tarkastukset

Kaikki muut testit, joita pidetään tarpeellisina lääkkeen laadun vahvistamiseksi, on tarkastettava.

II.2F   Säilyvyyskoe

II.2F1   Vaikuttavat aineet

| 1) | Vaikuttavan aineen analysointitiheys ja säilytysolosuhteet on täsmennettävä, paitsi silloin, kun lopputuotteen valmistaja testaa vaikuttavan aineen kokonaan uudelleen välittömästi ennen sen käyttämistä lopputuotteen valmistuksessa. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Säilyvyystiedot on esitettävä, jotta saadaan näyttöä siitä, miten vaikuttavan aineen laatu vaihtelee ajan kuluessa erilaisten ympäristötekijöiden vaikutuksesta, ja määritellyn analysointitiheyden ja säilytysolosuhteiden perusteeksi tapauksen mukaan. On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos saatavilla on ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavaa ainetta koskeva CEP-sertifikaatti, jossa määritetään analysointitiheys ja säilytysolosuhteet, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen säilyvyystiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen voimassa olevaan CEP-sertifikaattiin. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos toimitetaan ehdotetusta lähteestä saatu vaikuttavan aineen kantatiedosto, jossa esitetään säilyvyystiedot, kyseisestä lähteestä peräisin olevat vaikuttavan aineen yksityiskohtaiset säilyvyystiedot voidaan korvata viittauksella kyseiseen vaikuttavan aineen kantatiedostoon. |
| --- | --- |

4)

II.2F2   Lopputuote

| 1) | On esitettävä kuvaus tutkimuksista, joiden avulla hakijan esittämät kestoaika, säilytysolosuhteet ja laatuvaatimukset kestoajan lopussa on määritetty. |
| --- | --- |

1)

| 2) | On esitettävä suoritetut säilyvyystutkimukset, käytetyt tutkimussuunnitelmat, analyysimenetelmät ja niiden validointi sekä yksityiskohtaiset tulokset. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos lopputuote on saatettava käyttökuntoon tai laimennettava ennen sen antamista, on ilmoitettava käyttökuntoon saatetun tai laimennetun valmisteen ehdotettua kestoaikaa ja laatuvaatimuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot asiaankuuluvilla säilyvyystiedoilla perusteltuina. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Tapauksen mukaan on esitettävä moniannospakkauksen säilyvyystiedot, joilla perustellaan valmisteen kestoaika, kun se on avattu ensimmäisen kerran, ja käytönaikaiset laatuvaatimukset on määritettävä. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos lopputuotteesta syntyy hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava kyseiset hajoamistuotteet ja mainittava käytetyt tunnistamismenetelmät ja testausmenettelyt. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jos säilyvyystiedot osoittavat, että vaikuttavan aineen pitoisuus laskee säilytyksen aikana, on lopputuotteen valvontatestien kuvauksessa tapauksen mukaan esitettävä kyseiselle aineelle tapahtuneita muutoksia koskevat kemialliset ja tarvittaessa myös farmakologis-toksikologiset tutkimukset, sekä mahdollisesti hajoamistuotteiden ominaisuuksien ja/tai pitoisuuden määritys. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Yksittäisten hajoamistuotteiden ja niiden kokonaismäärän hyväksyttävä enimmäismäärä kestoajan lopussa on ilmoitettava ja perusteltava. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Säilyvyyskokeen tulosten perusteella on lueteltava ja perusteltava lopputuotteelle kestoajan aikana tehtävät testit ja niiden hyväksymiskriteerit. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Päätelmien on sisällettävä analyysien tulokset, joilla perustellaan ehdotettu kestoaika ja tapauksen mukaan käytönaikainen kestoaika suositelluissa säilytysolosuhteissa. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Rehuun lisättävien eläinlääkkeiden osalta on lisäksi annettava tiedot säilyvyydestä ja ehdotetusta kestoajasta sen jälkeen, kun kyseiset eläinlääkkeet on lisätty rehuun. Tällaisesta lääkerehusta, joka on valmistettu suositeltujen käyttöohjeiden mukaisesti käyttämällä kyseisiä eläinlääkkeitä, on toimitettava myös laatuvaatimukset. |
| --- | --- |

10)

II.2G   Muut tiedot

Eläinlääkkeen laatua koskevat tiedot, joita ei käsitellä muualla tässä osassa, voidaan esittää asiakirja-aineiston tässä kohdassa.

II.3.   
  3 sa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

| 1) | Jokaisen tutkimusraportin on sisällettävä:






  a) | jäljennös tutkimussuunnitelmasta; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

jäljennös tutkimussuunnitelmasta;

| b) | tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä; |
| --- | --- |

b)

tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä;

| c) | kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineista; |
| --- | --- |

c)

kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja aineista;

| d) | koejärjestelyn kuvaus ja perustelut; |
| --- | --- |

d)

koejärjestelyn kuvaus ja perustelut;

| e) | riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta; |
| --- | --- |

e)

riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta;

| f) | tarvittaessa tulosten tilastoanalyysi; |
| --- | --- |

f)

tarvittaessa tulosten tilastoanalyysi;

| g) | tulosten tarkastelu ja kommentit annoksesta, joka aiheuttaa havaittavan vaikutuksen, ja annoksesta, joka ei aiheuta havaittavaa vaikutusta, sekä kaikki epätavalliset havainnot; |
| --- | --- |

g)

tulosten tarkastelu ja kommentit annoksesta, joka aiheuttaa havaittavan vaikutuksen, ja annoksesta, joka ei aiheuta havaittavaa vaikutusta, sekä kaikki epätavalliset havainnot;

| h) | laboratorion nimi; |
| --- | --- |

h)

laboratorion nimi;

| i) | tutkimusjohtajan nimi; |
| --- | --- |

i)

tutkimusjohtajan nimi;

| j) | allekirjoitus ja päiväys; |
| --- | --- |

j)

allekirjoitus ja päiväys;

| k) | tutkimuksen suorituspaikka ja ajanjakso, jonka kuluessa tutkimus suoritettiin; |
| --- | --- |

k)

tutkimuksen suorituspaikka ja ajanjakso, jonka kuluessa tutkimus suoritettiin;

| l) | lyhenteiden ja koodien selitykset riippumatta siitä, ovatko ne kansainvälisesti hyväksyttyjä; |
| --- | --- |

l)

lyhenteiden ja koodien selitykset riippumatta siitä, ovatko ne kansainvälisesti hyväksyttyjä;

| m) | matemaattisten ja tilastollisten menetelmien kuvaus. |
| --- | --- |

m)

matemaattisten ja tilastollisten menetelmien kuvaus.

| 2) | Julkaistut tutkimukset voidaan hyväksyä, jos ne sisältävät riittävän määrän riittävän yksityiskohtaisia tietoja riippumattoman arvioinnin tekemiseksi. Koemenetelmät on kuvattava niin yksityiskohtaisesti, että ne voidaan toistaa, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Päteviksi asiakirjoiksi ei hyväksytä tiivistelmiä tutkimuksista, joista ei ole saatavilla yksityiskohtaisia raportteja. Jos aine on aiemmin arvioitu jäämien enimmäismäärän (MRL) vahvistamiseksi, voidaan tiettyjen turvallisuusvaatimusten osalta viitata eurooppalaisiin julkisiin jäämien enimmäismäärien arviointiraportteihin (EPMAR). EPMAR:iin viitattaessa ei ole tarpeen toimittaa tutkimuksia, jotka on jo arvioitu osana jäämien enimmäismäärien arviointia, vaan ainoastaan uudet tutkimukset, joita ei ollut saatavilla jäämien enimmäismääriä arvioitaessa, on toimitettava. Jos altistumisreitti (esimerkiksi käyttäjän osalta) ei ole sama kuin komission asetuksen (EU) 2018/782 (5) mukaisesti käytetty reitti, uudet tutkimukset saattavat olla tarpeen. |
| --- | --- |

2)

II.3A   Turvallisuustutkimukset

| 1) | Turvallisuutta koskevien asiakirjojen on sisällettävä riittävät tiedot seuraavien arvioimiseksi:






  a) | eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja sellaiset vaaralliset tai ei-toivotut vaikutukset kohde-eläinlajeille, joita voi esiintyä, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja sellaiset vaaralliset tai ei-toivotut vaikutukset kohde-eläinlajeille, joita voi esiintyä, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla;

| b) | mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle; |
| --- | --- |

b)

mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle;

| c) | eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. |
| --- | --- |

c)

eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

| 2) | Kun huolta aiheuttavat jäämät koostuvat kanta-aineen metaboliiteista, voi joissakin tapauksissa olla tarpeellista tutkia kyseiset metaboliitit. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Apuainetta, jota käytetään eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai jolla on uusi antoreitti, on kohdeltava samalla tavalla kuin vaikuttavaa ainetta. |
| --- | --- |

3)

II.3A1   Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot

| a) | kansainvälinen yleisnimi (INN); |
| --- | --- |

a)

kansainvälinen yleisnimi (INN);

| b) | International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi; |
| --- | --- |

b)

International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi;

| c) | Chemical Abstracts Service (CAS) -numero; |
| --- | --- |

c)

Chemical Abstracts Service (CAS) -numero;

| d) | terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu; |
| --- | --- |

d)

terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu;

| e) | synonyymit ja lyhenteet; |
| --- | --- |

e)

synonyymit ja lyhenteet;

| f) | rakennekaava; |
| --- | --- |

f)

rakennekaava;

| g) | molekyylikaava; |
| --- | --- |

g)

molekyylikaava;

| h) | molekyylimassa; |
| --- | --- |

h)

molekyylimassa;

| i) | puhtausaste; |
| --- | --- |

i)

puhtausaste;

| j) | epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus; |
| --- | --- |

j)

epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus;

| k) | fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus:






  i) | sulamispiste, |
| --- | --- | --- |

k)

fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus:

i)

sulamispiste,

| ii) | kiehumispiste, |
| --- | --- |

ii)

kiehumispiste,

| iii) | höyrynpaine, |
| --- | --- |

iii)

höyrynpaine,

| iv) | liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin käyttäen yksikköä g/l ja maininta lämpötilasta, |
| --- | --- |

iv)

liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin käyttäen yksikköä g/l ja maininta lämpötilasta,

| v) | tiheys, |
| --- | --- |

v)

tiheys,

| vi) | valon taittuminen, optinen rotaatio jne.; |
| --- | --- |

vi)

valon taittuminen, optinen rotaatio jne.;

| l) | valmisteen formulaatio. |
| --- | --- |

l)

valmisteen formulaatio.

II.3A2   Farmakologia

| 1) | Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja, joilla eläinlääke saa aikaan terapeuttiset vaikutuksensa, ja siksi koe- ja kohde-eläinlajeilla suoritetut farmakologiset tutkimukset on sisällytettävä aineistoon. Tapauksen mukaan voidaan viitata asiakirja-aineiston 4 osassa toimitettuihin tutkimuksiin. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos eläinlääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiin saamiseksi tarvittavia annoksia pienempiä, on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon arvioitaessa eläinlääkkeen turvallisuutta käyttäjälle. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ennen turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina ensin esitettävä koe-eläimillä suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohtaiset tiedot ja kaikki merkitykselliset havainnot, jotka on tehty kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten aikana. |
| --- | --- |

3)

II.3A2.1   Farmakodynamiikka

Vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismia koskevat tiedot on toimitettava, samoin kuin tiedot primaarisista ja sekundaarisista farmakodynaamisista vaikutuksista. Nämä tiedot voivat auttaa ymmärtämään eläintutkimuksissa esiintyviä haittavaikutuksia. Yksityiskohtaiset tiedot terapeuttiseen vaikutukseen liittyvistä farmakodynaamisista ominaisuuksista on esitettävä asiakirja-aineiston 4A osassa.

II.3A2.2   Farmakokinetiikka

Vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien käyttäytymisestä koe-eläimissä on toimitettava tiedot, jotka kattavat imeytymisen, jakautumisen, metaboloitumisen ja erittymisen (ADME). Sopivan altistuksen määrittämiseksi tietojen on liityttävä farmakologisissa ja toksikologisissa tutkimuksissa havaittuihin annosvaikutussuhteisiin.

II.3A3   Toksikologia

| 1) | Toksikologiaa koskevien asiakirjojen on oltava yleistä lähestymistapaa testaukseen koskevien lääkeviraston julkaisemien ohjeiden ja tietyistä tutkimuksista annettujen ohjeiden mukaiset. Toksisuustutkimukset on tavallisesti suoritettava vaikuttavilla aineilla, ei formuloidulla valmisteella, ellei nimenomaisesti toisin vaadita. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Eläinkokeet on tehtävä vakiintuneilla koe-eläinkannoilla, joista on saatavilla (mielellään) aiempia tietoja. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kerta-annoksen toksisuus
  Kerta-annoksen toksisuutta koskevia tutkimuksia voidaan käyttää ennakoimaan






  a) | akuutin yliannoksen mahdollisia vaikutuksia kohde-eläinlajeissa; |
| --- | --- | --- |

3)

Kerta-annoksen toksisuutta koskevia tutkimuksia voidaan käyttää ennakoimaan

a)

akuutin yliannoksen mahdollisia vaikutuksia kohde-eläinlajeissa;

| b) | ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia; |
| --- | --- |

b)

ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia;

| c) | annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annoksen tutkimuksissa. |
| --- | --- |

c)

annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annoksen tutkimuksissa.

Kerta-annoksen toksisuustutkimusten on tuotava esiin aineen akuutit toksiset vaikutukset sekä niiden alkamiseen ja lievenemiseen kuluva aika.

Suoritettavat tutkimukset valitaan siten, että saadaan tietoja käyttäjäturvallisuudesta; esimerkiksi jos voidaan olettaa, että käyttäjä altistuu merkittävästi eläinlääkkeelle sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä altistumisreitit tutkittava.

| 4) | Toistetun annoksen toksisuus
  Toistetun annoksen toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva antaminen aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen.
  Yhdellä koe-eläinlajilla tehty toistetun annoksen toksisuustutkimus on tavallisesti riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Antotiheys ja antoreitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että otetaan huomioon se, miten valmistetta ehdotetaan kliinisesti käytettäväksi, ja/tai käyttäjän altistuminen. Hakijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset. |
| --- | --- |

4)

Toistetun annoksen toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva antaminen aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen.

Yhdellä koe-eläinlajilla tehty toistetun annoksen toksisuustutkimus on tavallisesti riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Antotiheys ja antoreitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että otetaan huomioon se, miten valmistetta ehdotetaan kliinisesti käytettäväksi, ja/tai käyttäjän altistuminen. Hakijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset.

| 5) | Kohde-eläinlajien sietokyky
  On esitettävä tiivistelmä mahdollisista huonon siedettävyyden merkeistä, jotka on havaittu kohde-eläinlajeissa yleensä lopullisella formulaatiolla II.4A4 osan (Kohde-eläinlajien sietokyky) vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla huono siedettävyys esiintyi, ja kyseiset lajit ja rodut on ilmoitettava. Lisäksi on toimitettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odottamattomista fysiologisista muutoksista. Täydelliset raportit näistä tutkimuksista on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan. |
| --- | --- |

5)

On esitettävä tiivistelmä mahdollisista huonon siedettävyyden merkeistä, jotka on havaittu kohde-eläinlajeissa yleensä lopullisella formulaatiolla II.4A4 osan (Kohde-eläinlajien sietokyky) vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla huono siedettävyys esiintyi, ja kyseiset lajit ja rodut on ilmoitettava. Lisäksi on toimitettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odottamattomista fysiologisista muutoksista. Täydelliset raportit näistä tutkimuksista on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan.

| 6) | Lisääntymis- ja kehitystoksisuus
  Tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen
  Siitoseläimille tarkoitettujen valmisteiden osalta on toimitettava VICH GL43 -ohjeiden mukaiset lisääntymisturvallisuutta koskevat tutkimukset. Koe-eläimillä ei odoteta tehtävän lisääntymistoksisuustutkimuksia käyttäjään kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi. |
| --- | --- |

6)

Tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen

Siitoseläimille tarkoitettujen valmisteiden osalta on toimitettava VICH GL43 -ohjeiden mukaiset lisääntymisturvallisuutta koskevat tutkimukset. Koe-eläimillä ei odoteta tehtävän lisääntymistoksisuustutkimuksia käyttäjään kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi.

| 7) | Kehitystoksisuustutkimus
  Vaikutusten arvioimiseksi kohde-eläinlajeilla kehitystoksisuustutkimuksia ei vaadita valmisteilta, jotka on tarkoitettu ainoastaan muille kuin siitoseläimille. Muiden valmisteiden osalta on tehtävä kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji. Jos tutkimus suoritetaan kohde-eläinlajilla, siitä on esitettävä tiivistelmä tässä kohdassa, ja täydellinen tutkimusraportti on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan.
  Käyttäjäturvallisuuden arvioimiseksi on suoritettava vahvistettuihin ohjeisiin (mukaan lukien VICH GL32 -ohjeet ja OECD:n kokeet) perustuvien vakiomuotoisten kokeiden mukaiset kehitystoksisuuskokeet kaikissa tapauksissa, joissa käyttäjien voidaan odottaa altistuvan merkittävästi. |
| --- | --- |

7)

Vaikutusten arvioimiseksi kohde-eläinlajeilla kehitystoksisuustutkimuksia ei vaadita valmisteilta, jotka on tarkoitettu ainoastaan muille kuin siitoseläimille. Muiden valmisteiden osalta on tehtävä kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji. Jos tutkimus suoritetaan kohde-eläinlajilla, siitä on esitettävä tiivistelmä tässä kohdassa, ja täydellinen tutkimusraportti on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan.

Käyttäjäturvallisuuden arvioimiseksi on suoritettava vahvistettuihin ohjeisiin (mukaan lukien VICH GL32 -ohjeet ja OECD:n kokeet) perustuvien vakiomuotoisten kokeiden mukaiset kehitystoksisuuskokeet kaikissa tapauksissa, joissa käyttäjien voidaan odottaa altistuvan merkittävästi.

| 8) | Genotoksisuus
  Genotoksista potentiaalia koskevia kokeita on tehtävä, jotta voidaan osoittaa muutokset, jotka aine voi aiheuttaa solujen geeniaineksessa. Kaikki aineet, joita on tarkoitus käyttää ensimmäistä kertaa eläinlääkkeessä, on arvioitava mahdollisten genotoksisten ominaisuuksien varalta.
  Vaikuttavilla aineilla on tehtävä genotoksisuuden vakiokokeet vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL23 -ohjeet ja OECD:n kokeet). |
| --- | --- |

8)

Genotoksista potentiaalia koskevia kokeita on tehtävä, jotta voidaan osoittaa muutokset, jotka aine voi aiheuttaa solujen geeniaineksessa. Kaikki aineet, joita on tarkoitus käyttää ensimmäistä kertaa eläinlääkkeessä, on arvioitava mahdollisten genotoksisten ominaisuuksien varalta.

Vaikuttavilla aineilla on tehtävä genotoksisuuden vakiokokeet vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL23 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

| 9) | Karsinogeenisuus
  Päätös karsinogeenisuuskokeiden tarpeellisuudesta tehdään sellaisten genotoksisuuskokeiden tulosten, rakenne-aktiivisuussuhteen ja toistetun annoksen toksisuuskokeiden löydösten perusteella, jotka saattavat osoittaa hyper- tai neoplastisten muutosten olevan mahdollisia.
  Toksisuusmekanismin kaikki tunnetut lajispesifisyydet on otettava huomioon samoin kuin erot koe-eläinlajien, kohde-eläinlajien ja ihmisen aineenvaihdunnan välillä.
  Karsinogeenisuuskokeet on tehtävä vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL28 -ohjeet ja OECD:n kokeet). |
| --- | --- |

9)

Päätös karsinogeenisuuskokeiden tarpeellisuudesta tehdään sellaisten genotoksisuuskokeiden tulosten, rakenne-aktiivisuussuhteen ja toistetun annoksen toksisuuskokeiden löydösten perusteella, jotka saattavat osoittaa hyper- tai neoplastisten muutosten olevan mahdollisia.

Toksisuusmekanismin kaikki tunnetut lajispesifisyydet on otettava huomioon samoin kuin erot koe-eläinlajien, kohde-eläinlajien ja ihmisen aineenvaihdunnan välillä.

Karsinogeenisuuskokeet on tehtävä vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL28 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

| 10) | Poikkeukset
  Jos eläinlääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkityksetöntä, voidaan toistetun annoksen toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, kehitystoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos






  a) | käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläin altistuu eläinlääkkeelle suun kautta, tai |
| --- | --- | --- |

10)

Jos eläinlääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkityksetöntä, voidaan toistetun annoksen toksisuutta, lisääntymistoksisuutta, kehitystoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos

a)

käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläin altistuu eläinlääkkeelle suun kautta, tai

| b) | käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläinlääkkeen käyttäjä altistuu suun kautta. |
| --- | --- |

b)

käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläinlääkkeen käyttäjä altistuu suun kautta.

II.3A4   Muut vaatimukset

II.3A.4.1   Erityistutkimukset

Tiettyjen aineryhmien osalta tai jos eläimillä tehdyissä toistetun annoksen tutkimuksissa havaittuihin vaikutuksiin kuuluu muutoksia, jotka viittaavat esimerkiksi immunotoksisuuteen, neurotoksisuuteen tai endokriinisiin häiriöihin, on edellytettävä lisäkokeita, esimerkiksi herkistymistutkimuksia tai viivästyneen neurotoksisuuden tutkimuksia. Valmisteen luonteen mukaan voi olla tarpeen suorittaa lisätutkimuksia toksisen vaikutuksen tai ärsytyspotentiaalin taustalla olevan mekanismin arvioimiseksi.

Valmisteista, joita saattaa joutua iholle ja silmiin, on toimitettava ärsytys- ja herkistymistutkimukset. Tällaiset tutkimukset suoritetaan tavallisesti lopullisella formulaatiolla.

Uusin tieteellinen tietämys ja vahvistetut ohjeet on otettava huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia.

II.3A.4.2   Havainnot ihmisissä

On toimitettava tiedot, joista käy ilmi, käytetäänkö eläinlääkkeen farmakologisesti vaikuttavia aineita lääkkeinä ihmisten hoidossa. Jos näin on, on ilmoitettava kaikki ihmisissä havaitut vaikutukset (myös haittavaikutukset) ja niiden syyt siinä määrin kuin ne voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen turvallisuuden arvioinnille, ja tapauksen mukaan on toimitettava julkaistujen tutkimusten tulokset. Jos eläinlääkkeen sisältämiä ainesosia ei käytetä tai ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa, on syyt tähän ilmoitettava, jos ne ovat julkisesti saatavilla.

II.3A.4.3   Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä

Tässä kohdassa kuvatut tietovaatimukset liittyvät antibakteerisiin aineisiin, eikä niitä välttämättä voida soveltaa sellaisenaan muuntyyppisiin mikrobilääkkeisiin (eli virus-, sienitauti- ja alkueläinlääkkeisiin), vaikka periaatteessa vaatimuksia voidaan noudattaa soveltuvin osin.

Tiedot sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden mahdollisesta ilmaantumisesta, joilla on merkitystä ihmisten terveydelle ja jotka liittyvät eläinlääkkeiden käyttöön, tulee toimittaa näiden valmisteiden osalta. Tällaisen resistenssin kehittymis- ja valikoitumismekanismi on erityisen tärkeä. Hakijan on tarvittaessa ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttöön liittyvän resistenssin kehittymistä.

Valmisteen kliinisen käytön kannalta merkitykselliset resistenssitiedot on käsiteltävä II.4A2 osan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus II.4A2 osassa esitettyihin tietoihin.

| 1) | Elintarviketuotantoeläinten osalta riskinarvioinnissa on käsiteltävä seuraavia asioita:






  a) | sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen (zoonoottiset ja/tai kommensaalibakteerit) ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä (vaaran tunnistaminen); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen (zoonoottiset ja/tai kommensaalibakteerit) ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä (vaaran tunnistaminen);

| b) | todennäköisyys, että kohde-eläinlajista aiheutuu tunnistettuja vaaroja tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käytön seurauksena; |
| --- | --- |

b)

todennäköisyys, että kohde-eläinlajista aiheutuu tunnistettuja vaaroja tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käytön seurauksena;

| c) | todennäköisyys, että ihminen altistuu tunnistetuille vaaroille myöhemmin elintarvikkeiden tai suoran kontaktin kautta, ja sen seuraukset (haitalliset terveysvaikutukset) ihmisen terveydelle. Ohjeita on saatavilla VICH GL27:ssa ja EU:n ohjeistoissa. |
| --- | --- |

c)

todennäköisyys, että ihminen altistuu tunnistetuille vaaroille myöhemmin elintarvikkeiden tai suoran kontaktin kautta, ja sen seuraukset (haitalliset terveysvaikutukset) ihmisen terveydelle. Ohjeita on saatavilla VICH GL27:ssa ja EU:n ohjeistoissa.

| 2) | Seuraeläinten osalta ihmisten terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvan riskin tarkastelussa on käsiteltävä seuraavia asioita:






  a) | sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä;

| b) | arvio kohde-eläinlajissa olevien zoonoottisten ja kommensaalibakteerien altistumisesta tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käyttötavan perusteella; |
| --- | --- |

b)

arvio kohde-eläinlajissa olevien zoonoottisten ja kommensaalibakteerien altistumisesta tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käyttötavan perusteella;

| c) | ihmisten altistumisen tarkastelu seuranneelle mikrobilääkeresistenssille ja siitä ihmisten terveydelle aiheutuvat seuraukset. |
| --- | --- |

c)

ihmisten altistumisen tarkastelu seuranneelle mikrobilääkeresistenssille ja siitä ihmisten terveydelle aiheutuvat seuraukset.

| 3) | Ympäristössä esiintyvää mikrobilääkeresistenssiä on käsiteltävä. |
| --- | --- |

3)

II.3A5   Käyttäjäturvallisuus

Tähän jaksoon sisältyy II.3A–II.3A4 osassa havaittujen vaikutusten arviointi sekä niiden suhteuttaminen siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat valmisteelle. Tavoitteena on laatia käyttäjille tarkoituksenmukaiset varoitukset sekä muut riskinhallintatoimenpiteet.

Käyttäjäturvallisuutta on käsiteltävä eläinlääkekomitean (CVMP) ohjeiden mukaisesti.

II.3A6   Ympäristöriskien arviointi

| 1) | Ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, joita eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa tällaisten vaikutusten riski. Arvioinnin avulla tunnistetaan myös varotoimet, jotka voivat olla tarpeen tällaisen riskin pienentämiseksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Arviointi on kaksivaiheinen. Ensimmäinen vaihe on toteutettava kaikissa tapauksissa. Yksityiskohtaiset arviointitiedot on toimitettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti. Arvioinnissa on osoitettava ympäristön mahdollinen altistuminen valmisteelle ja altistumiseen liittyvän riskin vakavuus ottaen huomioon erityisesti seuraavat asiat:






  a) | kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa;

| b) | antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin; |
| --- | --- |

b)

antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin;

| c) | valmisteen, sen vaikuttavien aineiden tai asiaankuuluvien metaboliittien mahdollinen erittyminen kohde-eläimistä luontoon sekä näiden pysyvyys tällaisissa eritteissä; |
| --- | --- |

c)

valmisteen, sen vaikuttavien aineiden tai asiaankuuluvien metaboliittien mahdollinen erittyminen kohde-eläimistä luontoon sekä näiden pysyvyys tällaisissa eritteissä;

| d) | käyttämättömien eläinlääkkeiden tai muiden valmistejätteiden hävittäminen. |
| --- | --- |

d)

käyttämättömien eläinlääkkeiden tai muiden valmistejätteiden hävittäminen.

| 3) | Toisessa vaiheessa on suoritettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti lisätutkimuksia valmisteen käyttäytymisestä ja vaikutuksista tietyissä ekosysteemeissä. On otettava huomioon, missä määrin ympäristö altistuu valmisteelle, ja tiedot, jotka koskevat asianomaisten aineiden fysikaalisia tai kemiallisia, farmakologisia ja/tai toksikologisia ominaisuuksia, mukaan lukien metaboliittien tunnistetut riskit, jotka on saatu selville tässä asetuksessa vaadittujen muiden kokeiden ja tutkimusten aikana. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Elintarviketuotantolajeille tarkoitettujen valmisteiden osalta hitaasti hajoavat, biokertyvät ja myrkylliset aineet (PBT) tai erittäin hitaasti hajoavat ja erittäin voimakkaasti biokertyvät aineet (vPvB) on luokiteltava Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1907/2006 (6) (REACH-asetus) liitteessä XIII vahvistettujen kriteerien mukaisesti ja arvioitava lääkeviraston julkaisemien, eläinlääkkeiden sisältämien PBT- ja vPvB-aineiden arviointia koskevien ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

4)

II.3B   Jäämätutkimukset

| 1) | Tässä kohdassa sovelletaan asetuksen (EY) N:o 470/2009 määritelmiä. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Hoidetuista eläimistä peräisin olevissa syötävissä kudoksissa tai munissa, maidossa ja hunajassa (vahassa, soveltuvin osin) olevien jäämien poistumista tutkimalla on tarkoitus määrittää, missä olosuhteissa ja missä määrin jäämät saattavat pysyä kyseisistä eläimistä tuotetuissa elintarvikkeissa. Lisäksi tutkimukset mahdollistavat varoajan määrittämisen. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kun kyseessä ovat elintarviketuotantoeläimille tarkoitetut eläinlääkkeet, on jäämiä koskevista asiakirjoista käytävä ilmi,






  a) | missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät hoidettujen eläinten syötävissä kudoksissa tai hoidetuista eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa (vahassa, soveltuvin osin); |
| --- | --- | --- |

3)

a)

missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät hoidettujen eläinten syötävissä kudoksissa tai hoidetuista eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa (vahassa, soveltuvin osin);

| b) | että sen estämiseksi, että hoidetuista eläimistä saatavista elintarvikkeista aiheutuisi riski kuluttajien terveydelle, on mahdollista asettaa todenmukaiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännössä tuotantoeläinten kasvatusolosuhteissa; |
| --- | --- |

b)

että sen estämiseksi, että hoidetuista eläimistä saatavista elintarvikkeista aiheutuisi riski kuluttajien terveydelle, on mahdollista asettaa todenmukaiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännössä tuotantoeläinten kasvatusolosuhteissa;

| c) | että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyysimenetelmät ovat riittävästi validoidut, jotta ne antavat tarvittavan vakuuden toimitettujen jäämätietojen soveltumisesta varoajan asettamisen perusteeksi. |
| --- | --- |

c)

että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyysimenetelmät ovat riittävästi validoidut, jotta ne antavat tarvittavan vakuuden toimitettujen jäämätietojen soveltumisesta varoajan asettamisen perusteeksi.

II.3B1   Tuotteen tunnistustiedot

Tutkimuksissa käytettyjen eläinlääkkeiden tunnistustiedot on toimitettava seuraavasti:

| a) | koostumus; |
| --- | --- |

a)

koostumus;

| b) | asianomaisten erien fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset; |
| --- | --- |

b)

asianomaisten erien fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset;

| c) | erän tunniste. |
| --- | --- |

c)

erän tunniste.

II.3B2   Jäämien poistuminen (metaboloituminen ja jäämäkinetiikka)

| 1) | Tutkimusten, joilla mitataan jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimessä eläinlääkkeen viimeisen antokerran jälkeen, tarkoituksena on mahdollistaa tarvittavien varoaikojen määrittäminen sen varmistamiseksi, ettei hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ole jäämiä, jotka voisivat aiheuttaa vaaraa kuluttajille. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Eläinlääkkeen ainesosien jäämien enimmäismäärien nykytilanne kyseisille kohde-eläinlajeille on ilmoitettava. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jäämien määrä on määritettävä riittävän monena ajankohtana sen jälkeen, kun tutkimuseläimet ovat saaneet viimeisen annoksen eläinlääkettä. Nisäkkäillä ja linnuilla suoritettavat tutkimukset on tehtävä VICH GL48 -ohjeiden ja muiden asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Hunajan jäämätutkimukset on tehtävä VICH GL56 -ohjeiden mukaisesti ja vesieläinlajien jäämätutkimukset VICH GL57 -ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Perustelut ehdotetulle varoajalle on käsiteltävä arvioinnissa. |
| --- | --- |

4)

II.3B3   Jäämiä koskeva analyysimenetelmä

Jäämien poistumista koskevien tutkimusten analyysimenetelmien ja näiden validoinnin on oltava VICH GL49 -ohjeiden mukaisia.

Analyysimenetelmän on oltava hakemuksen jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen mukainen.

II.4.   
  4 sa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

II.4A   Prekliiniset tutkimukset

Prekliinisten tutkimusten tarkoituksena on tutkia valmisteen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa, ja niitä vaaditaan valmisteen farmakologisen aktiivisuuden, farmakokineettisten ominaisuuksien, annoksen ja annosteluvälin, resistenssin (soveltuvin osin) ja kohde-eläinten sietokyvyn määrittämiseksi.

II.4A1   Farmakologia

II.4A.1.1   Farmakodynamiikka

| 1) | Eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden farmakodynaamiset vaikutukset on kuvattava. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Vaikutustapa ja farmakologiset vaikutukset, joihin suositeltu käyttö käytännössä perustuu, on kuvattava asianmukaisesti, mukaan lukien mahdolliset toissijaiset vaikutukset. Yleisesti ottaen on tutkittava vaikutukset tärkeimpiin elintoimintoihin. Tulokset on esitettävä määrällisinä (käyttäen esimerkiksi annos-vastekäyriä ja/tai aika-vastekäyriä) ja, aina kun mahdollista, vaikutukseltaan hyvin tunnettuun aineeseen vertaamalla (jos vaikutuksen väitetään olevan suurempi kuin aineella, jonka vaikutus on hyvin tunnettu, ero on osoitettava ja sen on oltava tilastollisesti merkitsevä). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Valmisteen muiden ominaisuuksien (kuten antoreitti tai formulaatio) kaikki vaikutukset vaikuttavan aineen farmakologiseen aktiivisuuteen on tutkittava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Koemenetelmät, elleivät ne ole vakiomenetelmiä, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja niiden validiteetti voidaan osoittaa. Kokeen tulokset on ilmaistava selkeästi, ja mahdollisten tilastollisten vertailujen tulokset on esitettävä. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, aineen toistuvasta antamisesta johtuvat vasteiden määrälliset muutokset on tutkittava. |
| --- | --- |

5)

II.4A.1.2   Farmakokinetiikka

| 1) | Vaikuttavaa ainetta koskevat farmakokineettiset perustiedot vaaditaan eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa kohde-eläinlajilla koskevaa arviointia varten, etenkin jos kyseessä on uusi aine tai formulaatio. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kohde-eläinlajilla tehtävien farmakokineettisten tutkimusten tavoitteet voidaan jakaa neljään pääalueeseen:






  a) | formulaation sisältämän vaikuttavan aineen farmakokineettisten perusominaisuuksien (imeytyminen, jakautuminen, metaboloituminen ja erittyminen) kuvaaminen; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

formulaation sisältämän vaikuttavan aineen farmakokineettisten perusominaisuuksien (imeytyminen, jakautuminen, metaboloituminen ja erittyminen) kuvaaminen;

| b) | näiden farmakokineettisten perusominaisuuksien käyttö annosteluohjelman, plasman ja kudosten pitoisuuden eri ajankohtina sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkimisessa; |
| --- | --- |

b)

näiden farmakokineettisten perusominaisuuksien käyttö annosteluohjelman, plasman ja kudosten pitoisuuden eri ajankohtina sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkimisessa;

| c) | tapauksen mukaan eri kohde-eläinlajien farmakokineettisten parametrien vertailu ja sellaisten mahdollisten lajienvälisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä; |
| --- | --- |

c)

tapauksen mukaan eri kohde-eläinlajien farmakokineettisten parametrien vertailu ja sellaisten mahdollisten lajienvälisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä;

| d) | tapauksen mukaan biologisen hyötyosuuden vertailu, jonka avulla voidaan tukea eri valmisteiden, lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen yhdistelyä tai vertailla valmistuksessa tai koostumuksessa tapahtuneiden muutosten vaikutuksia. |
| --- | --- |

d)

tapauksen mukaan biologisen hyötyosuuden vertailu, jonka avulla voidaan tukea eri valmisteiden, lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen yhdistelyä tai vertailla valmistuksessa tai koostumuksessa tapahtuneiden muutosten vaikutuksia.

| 3) | Kohde-eläinlajilla tehtäviä farmakokineettisiä tutkimuksia tarvitaan yleensä täydentämään farmakodynaamisia tutkimuksia turvallisen ja tehokkaan annosteluohjelman (antoreitti ja -paikka, annos, annosteluväli, antokertojen määrä jne.) laatimisen tueksi. Farmakokineettisiä lisätutkimuksia saatetaan tarvita annosteluohjelman laatimiseksi tiettyjen populaatiomuuttujien mukaisesti. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos farmakokineettisiä tutkimuksia on toimitettu asiakirja-aineiston 3 osan mukaisesti, niihin voidaan tehdä ristiviittaus. Yhdistelmävalmisteiden osalta ks. IV jakso. |
| --- | --- |

4)

II.4A2   Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä

| 1) | Asiaankuuluvista eläinlääkkeistä (esimerkiksi mikrobilääkkeistä ja loislääkkeistä) on toimitettava tiedot nykyisestä resistenssistä (tapauksen mukaan) ja mahdollisesta sellaisen resistenssin ilmaantumisesta, jolla on kliinistä merkitystä ilmoitetun käyttöaiheen kannalta kohde-eläinlajilla. Mahdollisuuksien mukaan on esitettävä tiedot resistenssimekanismeista, resistenssin molekyyligeneettisestä perustasta ja resistenssitekijöiden siirtymisnopeudesta. Tarvittaessa on esitettävä tiedot yhteis- ja ristiresistenssistä. Hakijan on ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen liittyvän resistenssin kehittymistä kliinisesti merkityksellisissä organismeissa. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ihmisiin kohdistuvien riskien kannalta merkityksellistä resistenssiä on tarkasteltava II.3A4 osan 3 kohdan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus II.3A4 osan 3 kohdassa esitettyihin tietoihin. |
| --- | --- |

2)

II.4A3   Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen

On toimitettava asianmukaiset tiedot, joilla perustellaan ehdotettu annos, annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon.

Kenttäolosuhteissa tehdyistä tutkimuksista on toimitettava asiaankuuluvat tiedot II.4B osan mukaisesti, ellei muu ole perusteltua.

II.4A4   Kohde-eläinlajien sietokyky

Eläinlääkkeen paikallinen ja systeeminen siedettävyys on tutkittava kohde-eläinlajilla. Kohde-eläinturvallisuutta koskevien tutkimusten tarkoitus on kuvata huonon siedettävyyden merkit ja vahvistaa riittävä turvamarginaali suositeltuja antoreittejä käyttämällä. Tämä voidaan saavuttaa suurentamalla annosta ja/tai pidentämällä hoidon kestoa. Tutkimusraporteissa on annettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odotetuista farmakologisista vaikutuksista ja haittavaikutuksista. Kohde-eläinturvallisuutta koskevat tutkimukset on suoritettava eläinlääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten yhdenmukaistamiseksi tehtävän kansainvälisen yhteistyön, jäljempänä ’VICH’, tuottamien kansainvälisten ohjeiden ja lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Myös muista prekliinisistä tutkimuksista, 3 osassa säädetyt tutkimukset mukaan lukien, ja kliinisistä lääketutkimuksista sekä julkaisuista saaduista asiaankuuluvista tiedoista voidaan saada lisätietoa turvallisuudesta kohde-eläinlajille. Kohde-eläinlajilla tehdyt kehitystoksisuutta koskevat tutkimukset on sisällytettävä tähän kohtaan, ja tiivistelmä on esitettävä asiakirja-aineiston 3 osassa.

II.4B   Kliiniset lääketutkimukset

II.4B1   Yleiset periaatteet

| 1) | Kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja raportoitava ottaen asianmukaisesti huomioon VICH:n tuottamat hyvää kliinistä tutkimustapaa koskevat kansainväliset ohjeet ja lääkeviraston julkaisemat asiaa koskevat ohjeet. Unionin ulkopuolella suoritetuista kliinisistä lääketutkimuksista peräisin olevat tiedot voidaan ottaa huomioon myyntilupahakemuksen arvioinnissa ainoastaan, jos tiedot ovat unionin tilanteeseen nähden riittävän edustavia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kokeisiin perustuvat tiedot esimerkiksi pilottitutkimuksista tai ei-kokeellisilla menetelmillä saadut tulokset on vahvistettava kliinisillä lääketutkimuksilla, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kliinisten lääketutkimusten tarkoituksena on tutkia kenttäolosuhteissa eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa tavanomaisissa eläintenpito-olosuhteissa ja/tai osana hyvää eläinlääkintäkäytäntöä. Niillä on osoitettava eläinlääkkeen vaikutus, kun kyseistä lääkettä on annettu aiotulle kohdelajille ehdotetun annosteluohjelman ja ehdotettujen antoreittien mukaisesti. Tutkimusasetelman avulla on pyrittävä tukemaan käyttöaiheita ja ottamaan huomioon mahdolliset vasta-aiheet lajin, iän, rodun ja sukupuolen mukaan, eläinlääkkeen käyttöohjeet sekä eläinlääkkeen mahdolliset haittavaikutukset. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Kaikki kliiniset eläinlääketutkimukset on suoritettava yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Kun on kyse formulaatioista, jotka on tarkoitettu käytettäviksi unionissa tehtävissä eläinlääkinnällisissä kliinisissä lääketutkimuksissa, merkinnöissä on oltava näkyvästi ja pysyvästi maininta ”ainoastaan kliinisiin eläinlääketutkimuksiin”. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset lääketutkimukset suoritettava vertailueläimiä käyttäen (vertailevat kliiniset lääketutkimukset). Uudella valmisteella saatuja tehoa koskevia tuloksia on verrattava sellaisella kohde-eläinlajilla saatuihin tuloksiin, joka on saanut jotakin toista eläinlääkettä, jolle on unionissa myönnetty myyntilupa, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty samoihin käyttöaiheisiin samalle kohde-eläinlajille, taikka joka on saanut lumetta tai joka ei ole saanut lääkitystä. On raportoitava niin myönteiset kuin kielteisetkin tulokset. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Kliinisten lääketutkimusten tutkimussuunnitelman laadinnassa ja tutkimuksen analysoinnissa ja arvioinnissa on käytettävä lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisia vakiintuneita tilastollisia periaatteita, jollei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

7)

II.4B2   Dokumentointi

II.4B2.1   Prekliinisten tutkimusten tulokset

Aina kun mahdollista, tiedoissa on esitettävä tulokset

| a) | farmakologista aktiivisuutta osoittavista kokeista, mukaan lukien kokeet, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit, ja kokeet, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin; |
| --- | --- |

a)

farmakologista aktiivisuutta osoittavista kokeista, mukaan lukien kokeet, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit, ja kokeet, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin;

| b) | resistenssiä koskevista kokeista ja tutkimuksista, soveltuvin osin; |
| --- | --- |

b)

resistenssiä koskevista kokeista ja tutkimuksista, soveltuvin osin;

| c) | kokeista, jotka osoittavat kohde-eläinturvallisuuden; |
| --- | --- |

c)

kokeista, jotka osoittavat kohde-eläinturvallisuuden;

| d) | kokeista, joiden avulla määritetään ja vahvistetaan annos (mukaan lukien annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon). |
| --- | --- |

d)

kokeista, joiden avulla määritetään ja vahvistetaan annos (mukaan lukien annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon).

Jos kokeiden aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, niistä on annettava yksityiskohtainen kuvaus. Jos jokin näistä tiedoista jätetään pois, tämä on perusteltava. Kaikissa prekliinisiä tutkimuksia koskevissa raporteissa on annettava seuraavat tiedot:

| a) | tiivistelmä; |
| --- | --- |

a)

tiivistelmä;

| b) | tutkimussuunnitelma; |
| --- | --- |

b)

tutkimussuunnitelma;

| c) | yksityiskohtainen kuvaus tavoitteista, tutkimusasetelmasta ja sen toteuttamisesta, mukaan lukien käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, määrä, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annos ja antoreitti ja -ohjelma; |
| --- | --- |

c)

yksityiskohtainen kuvaus tavoitteista, tutkimusasetelmasta ja sen toteuttamisesta, mukaan lukien käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, määrä, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annos ja antoreitti ja -ohjelma;

| d) | tulosten tilastoanalyysi, soveltuvin osin; |
| --- | --- |

d)

tulosten tilastoanalyysi, soveltuvin osin;

| e) | saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuudesta ja tehosta. |
| --- | --- |

e)

saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuudesta ja tehosta.

II.4B2.2   Kliinisten lääketutkimusten tulokset

Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki tiedot yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen lääkintä, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen lääkintä.

Myyntiluvan haltijan on toteutettava kaikki tarpeelliset järjestelyt sen varmistamiseksi, että alkuperäisiä asiakirjoja, jotka muodostavat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään vähintään viisi vuotta sen jälkeen, kun eläinlääkkeen myyntilupa on mennyt umpeen.

Kliiniset havainnot on kunkin kliinisen lääketutkimuksen osalta esitettävä tutkimusten ja niiden tulosten yleiskatsauksena, jossa on erityisesti mainittava:

| a) | yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan; |
| --- | --- |

a)

yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan;

| b) | niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt; |
| --- | --- |

b)

niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt;

| c) | vertailueläinten osalta tieto siitä,






  i) | onko ne jätetty lääkitsemättä, |
| --- | --- | --- |

c)

vertailueläinten osalta tieto siitä,

i)

onko ne jätetty lääkitsemättä,

| ii) | ovatko ne saaneet lumetta, vai |
| --- | --- |

ii)

ovatko ne saaneet lumetta, vai

| iii) | ovatko ne saaneet jotakin toista unionissa myyntiluvan saanutta eläinlääkettä, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty ehdotettuihin käyttöaiheisiin käytettäväksi samalla kohde-eläinlajilla, vai |
| --- | --- |

iii)

ovatko ne saaneet jotakin toista unionissa myyntiluvan saanutta eläinlääkettä, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty ehdotettuihin käyttöaiheisiin käytettäväksi samalla kohde-eläinlajilla, vai

| iv) | ovatko ne saaneet samaa tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä; |
| --- | --- |

iv)

ovatko ne saaneet samaa tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä;

| d) | havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys; |
| --- | --- |

d)

havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys;

| e) | havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista; |
| --- | --- |

e)

havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista;

| f) | yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatuksen, ruokinnan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa; |
| --- | --- |

f)

yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatuksen, ruokinnan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa;

| g) | tulosten tilastollinen arviointi. |
| --- | --- |

g)

tulosten tilastollinen arviointi.

Johtavan tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät eläinlääkkeen tehosta ja kohde-eläinturvallisuudesta, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla, ja ilmoitettava muut tiedot, jotka koskevat käyttöaiheita, vasta-aiheita, annostelua, hoidon keskimääräistä kestoa, sekä tarvittaessa muiden eläinlääkkeiden tai rehun lisäaineiden kanssa havaittuja mahdollisia yhteisvaikutuksia sekä muita erityisiä varotoimia, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä havaittuja yliannoksen kliinisiä oireita.

III JAKSO

BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan biologisiin eläinlääkkeisiin, lukuun ottamatta tietyillä lajeilla tai tiettyihin käyttöaiheisiin käytettäviksi tarkoitettuja lääkkeitä, siten kuin IV ja V jaksossa ja asiaa koskevissa ohjeissa määritellään, sanotun kuitenkaan rajoittamatta unionin lainsäädännössä vahvistettuja erityisvaatimuksia tiettyjen tarttuvien eläintautien torjunnasta ja hävittämisestä.

IIIa JAKSO

MUITA BIOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KUIN IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan 4 artiklan 6 kohdassa määriteltyihin biologisiin eläinlääkkeisiin, lukuun ottamatta 4 artiklan 5 kohdassa määriteltyjä lääkkeitä tai jos IV jaksossa toisin säädetään.

Tässä jaksossa täsmennettyjen vaatimusten noudattamisessa sallitaan joustavuus, mutta kaikki poikkeamat tämän liitteen vaatimuksista on perusteltava tieteellisesti ja niiden on perustuttava biologisen valmisteen erityisominaisuuksiin. Tietyistä aineista voidaan valmisteen luonteesta riippuen vaatia turvallisuustietoja tässä jaksossa lueteltujen vaatimusten lisäksi.

IIIa.1.   
  1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

Ks. I jakso.

IIIa.2.   
  2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset tai mikrobiologiset tiedot)

IIIa.2A   Valmisteen kuvaus

IIIa.2A1   Laadullinen ja määrällinen koostumus

| 1) | Biologisen eläinlääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus on ilmoitettava. Tässä jaksossa on oltava tiedot seuraavista:






  a) | vaikuttavat aineet; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

vaikuttavat aineet;

| b) | apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien adjuvantit, säilytysaineet, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet jne.; |
| --- | --- |

b)

apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien adjuvantit, säilytysaineet, stabilointiaineet, sakeuttamisaineet, emulgaattorit, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet jne.;

| c) | koostumus, toisin sanoen luettelo kaikista lääkemuodon ainesosista ja niiden määrä yksikköä kohti (mukaan lukien mahdolliset ylimäärät), ainesosien tehtävät ja viittaus niiden laatustandardeihin (esimerkiksi kompendiaaliset monografiat tai valmistajan laatuvaatimukset); |
| --- | --- |

c)

koostumus, toisin sanoen luettelo kaikista lääkemuodon ainesosista ja niiden määrä yksikköä kohti (mukaan lukien mahdolliset ylimäärät), ainesosien tehtävät ja viittaus niiden laatustandardeihin (esimerkiksi kompendiaaliset monografiat tai valmistajan laatuvaatimukset);

| d) | mukana olevat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten; |
| --- | --- |

d)

mukana olevat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten;

| e) | lääkemuodon ja sen mukana mahdollisesti toimitettavien välineiden ja käyttökuntoon saattamista varten tarkoitettujen liuottimien säilytysastian ja sen sulkimen tyyppi, soveltuvin osin. Jos välinettä ei toimiteta biologisen eläinlääkkeen mukana, välineestä on annettava tarvittavat tiedot. |
| --- | --- |

e)

lääkemuodon ja sen mukana mahdollisesti toimitettavien välineiden ja käyttökuntoon saattamista varten tarkoitettujen liuottimien säilytysastian ja sen sulkimen tyyppi, soveltuvin osin. Jos välinettä ei toimiteta biologisen eläinlääkkeen mukana, välineestä on annettava tarvittavat tiedot.

| 2) | Kaikkien eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden ja apuaineiden määrällisen koostumuksen ilmoittamiseksi on, kyseisen lääkemuodon mukaan, tarpeen määrittää jokaisen vaikuttavan aineen ja apuaineen massa tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, massa- tai tilavuusyksikköä kohden. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Mahdollisuuksien mukaan on ilmoitettava biologinen aktiivisuus massa- tai tilavuusyksikköä kohden. Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä, ellei muu ole perusteltua. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteisen tiedon aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Biologisten eläinlääkkeiden ainesosien kuvauksessa käytettävillä ”tavanomaisilla käsitteillä” tarkoitetaan, rajoittamatta 8 artiklan muiden säännösten soveltamista:






  a) | Euroopan farmakopeassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä viitataan kyseiseen farmakopeaan; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

Euroopan farmakopeassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä viitataan kyseiseen farmakopeaan;

| b) | muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineet, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla; |
| --- | --- |

b)

muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineet, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla;

| c) | väriaineiden osalta direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta. |
| --- | --- |

c)

väriaineiden osalta direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta.

IIIa.2A2   Lääkekehitys

Muiden muassa seuraavista on toimitettava selvitys:

| a) | koostumuksen ja ainesosien valinta erityisesti suhteessa niiden aiottuihin käyttötarkoituksiin ja pitoisuuksiin; |
| --- | --- |

a)

koostumuksen ja ainesosien valinta erityisesti suhteessa niiden aiottuihin käyttötarkoituksiin ja pitoisuuksiin;

| b) | säilytysaineen sisällyttäminen koostumukseen on perusteltava; |
| --- | --- |

b)

säilytysaineen sisällyttäminen koostumukseen on perusteltava;

| c) | sisäpakkaus sekä säilytysastian ja sen sulkemismekanismin soveltuvuus lopputuotteen säilytykseen ja käyttöön. Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet; |
| --- | --- |

c)

sisäpakkaus sekä säilytysastian ja sen sulkemismekanismin soveltuvuus lopputuotteen säilytykseen ja käyttöön. Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet;

| d) | mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen aktiivisuus) ja käyttöohjeet; |
| --- | --- |

d)

mikrobiologiset ominaisuudet (mikrobiologinen puhtaus ja antimikrobinen aktiivisuus) ja käyttöohjeet;

| e) | mahdollinen muu pakkaus, ulkopakkaus tapauksen mukaan; |
| --- | --- |

e)

mahdollinen muu pakkaus, ulkopakkaus tapauksen mukaan;

| f) | ehdotetut pakkauskoot suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin; |
| --- | --- |

f)

ehdotetut pakkauskoot suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin;

| g) | koostumuksen mahdolliset ylimäärät, joilla varmistetaan vähimmäisvoimakkuus kestoajan lopussa, perusteluineen; |
| --- | --- |

g)

koostumuksen mahdolliset ylimäärät, joilla varmistetaan vähimmäisvoimakkuus kestoajan lopussa, perusteluineen;

| h) | vaikuttavan aineen ja lopputuotteen valmistusprosessin valinta; |
| --- | --- |

h)

vaikuttavan aineen ja lopputuotteen valmistusprosessin valinta;

| i) | kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien erien valmistusprosessien ja myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin välisiä eroja on tarkasteltava; |
| --- | --- |

i)

kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien erien valmistusprosessien ja myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin välisiä eroja on tarkasteltava;

| j) | jos lopputuotteen mukana on annostelulaite, annosten tarkkuus on osoitettava; |
| --- | --- |

j)

jos lopputuotteen mukana on annostelulaite, annosten tarkkuus on osoitettava;

| k) | jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot. |
| --- | --- |

k)

jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot.

| l) | Tämä selvitys on perusteltava lääkekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tutkimustuloksilla. |
| --- | --- |

l)

Tämä selvitys on perusteltava lääkekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tutkimustuloksilla.

IIIa.2A3   Karakterisointi

IIIa.2A3.1   Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen

| 1) | Bioteknologisen tai biologisen aineen karakterisointi (johon sisältyy fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien, biologisen aktiivisuuden, immunokemiallisten ominaisuuksien, puhtauden ja epäpuhtauksien määrittäminen) asianmukaisilla tekniikoilla on tarpeen sopivien laatuvaatimusten määrittämiseksi. Viittausta ainoastaan kirjallisuusdataan ei voida hyväksyä, ellei muu ole vastaavista molekyyleistä saadun aiemman tietämyksen pohjalta perusteltua sellaisten muutosten osalta, joihin ei liity turvallisuusriskiä. Asianmukainen karakterisointi on suoritettava kehitysvaiheessa ja tarvittaessa merkittävien prosessimuutosten jälkeen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kaikki saatavilla oleva merkityksellinen tieto primaarisesta, sekundaarisesta ja korkeamman tason rakenteesta, mukaan lukien translaation jälkeinen muuntuminen (esimerkiksi glykoformit) ja muut vaikuttavan aineen muutokset toimitetaan. |
| --- | --- |

2)

| 3) | On annettava yksityiskohtaiset tiedot biologisesta aktiivisuudesta (eli tuotteen erityisestä kyvystä saavuttaa määritelty biologinen vaikutus). Biologinen aktiivisuus on tavallisesti määritettävä tai arvioitava asianmukaisella, luotettavalla ja pätevällä menetelmällä. Tällaisen määrityksen puuttuminen on perusteltava. On selvää, että karakterisointidata lisääntyy kehitystyön aikana. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Karakterisoinnissa käytettävien menetelmien valinta ja niiden soveltuvuus on perusteltava. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2A3.2   Epäpuhtaudet

| 1) | Prosessiin liittyvät epäpuhtaudet (esimerkiksi isäntäsolun proteiinit, isäntäsolun DNA, soluviljelyainejäämät, kolonnin uutteet) ja valmisteisiin liittyvät epäpuhtaudet (esimerkiksi prekursorit, pilkkoutuneet muodot, hajoamistuotteet, aggregaatit) on käsiteltävä. Epäpuhtauksia koskevat määrälliset tiedot on toimitettava, mukaan lukien suurimman annoksen enimmäismäärä. Tiettyjen prosessiin liittyvien epäpuhtauksien (esimerkiksi vaahdonestoaineiden) osalta puhdistuman arviointi voi olla perusteltua. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos tietyistä epäpuhtauksista toimitetaan ainoastaan laadulliset tiedot, tämä on perusteltava. |
| --- | --- |

2)

IIIa.2B   Valmistusmenetelmän kuvaus

| 1) | Myyntilupahakemukseen 8 artiklan mukaisesti liitettävä valmistusmenetelmän kuvaus on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimenpiteiden luonteesta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä ehdotetut valmistukseen, testaukseen ja erän myyntiin vapauttamiseen käytettävät tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Valmistusprosessin kuvauksen on sisällettävä vähintään seuraavat asiat:






  a) | valmistuksen eri vaiheet, mukaan lukien vaikuttavan aineen valmistus ja kuvaus puhdistusvaiheista; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

valmistuksen eri vaiheet, mukaan lukien vaikuttavan aineen valmistus ja kuvaus puhdistusvaiheista;

| b) | prosessikaavio kaikista peräkkäisistä vaiheista on esitettävä, jotta voidaan arvioida valmistusmenettelyn toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski; |
| --- | --- |

b)

prosessikaavio kaikista peräkkäisistä vaiheista on esitettävä, jotta voidaan arvioida valmistusmenettelyn toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski;

| c) | keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. On toimitettava tiedot siitä, miten erä määritellään, sekä ehdotetuista kaupallisista eräko’oista; |
| --- | --- |

c)

keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. On toimitettava tiedot siitä, miten erä määritellään, sekä ehdotetuista kaupallisista eräko’oista;

| d) | luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei saada talteen valmistuksen aikana; |
| --- | --- |

d)

luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei saada talteen valmistuksen aikana;

| e) | yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta kaikkien siihen käytettyjen aineiden määristä, sekä esimerkki edustavasta tuotantoerästä; |
| --- | --- |

e)

yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta kaikkien siihen käytettyjen aineiden määristä, sekä esimerkki edustavasta tuotantoerästä;

| f) | luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit; |
| --- | --- |

f)

luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan, ja hyväksymiskriteerit;

| g) | steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä. |
| --- | --- |

g)

steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

| 4) | Valmistusprosessin kriittisistä vaiheista tai kriittisistä määrityksistä on toimitettava validointi- ja/tai arviointitutkimusten kuvaus, asiakirjat ja tulokset (esimerkiksi sterilointiprosessin tai aseptisen käsittelyn tai täytön validointi), ja koko tuotantoprosessin validointi on osoitettava toimittamalla tulokset kolmesta peräkkäisestä erästä, jotka on tuotettu kuvattua menetelmää käyttäen. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2C   Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus

| 1) | Tässä kohdassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia biologisen eläinlääkkeen tuotannossa käytettyjä ainesosia, vaikuttavat aineet mukaan lukien. Vaikuttavien aineiden tuotantoon käytettävä elatusaine katsotaan yhdeksi lähtöaineeksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Laadullinen ja määrällinen koostumus on esitettävä siinä määrin kuin viranomaiset pitävät tätä tietoa merkityksellisenä lopputuotteen laadun ja mahdollisten riskien kannalta. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos kyseisten elatusaineiden valmistuksessa on käytetty eläinperäisiä aineksia, on ilmoitettava käytetty eläinlaji ja kudos ja on osoitettava, että ne ovat Euroopan farmakopean asiaa koskevien monografioiden, myös yleismonografioiden ja yleisten lukujen, mukaisia. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Hakijan on toimitettava asiakirjat sen osoittamiseksi, että lähtöaineet, mukaan lukien viljelmän aineet, soluviljelmät, seerumierät ja muu aines, joka on peräisin TSE:n siirtymisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, sekä kyseisen eläinlääkkeen valmistus ovat asiakirjan ”Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi” vaatimusten sekä Euroopan farmakopean vastaavan monografian vaatimusten mukaiset. |
| --- | --- |

4)

| 5) | EDQM:n myöntämää CEP-sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä laatuvaatimukset, lähtöaineiden kaikkien erien laadunvarmistuskokeita koskevat tiedot ja kunkin käytetyn ainesosan yhtä erää koskevat tulokset. Nämä asiakirjat on toimitettava seuraavien säännösten mukaisesti. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Lähtöaineista on esitettävä analyysitodistus, jolla osoitetaan määriteltyjen laatuvaatimusten noudattaminen. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 2009/35/EY vaatimukset. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Antibioottien käytön tuotannossa sekä säilytysaineiden on oltava Euroopan farmakopean mukaisia. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään unionissa eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä pitkin, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot sekä ristiviittaukset tueksi esitettyihin kliinisiin ja ei-kliinisiin turvallisuustietoihin. Edellä olevan II.2C2 osan 3 ja 4 kohdassa tarkoitetut selvitykset vaatimustenmukaisuudesta katsotaan väriaineiden osalta riittäviksi. |
| --- | --- |

10)

IIIa.2C1   Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet

| 1) | Euroopan farmakopean monografioita on sovellettava kaikkiin siinä mainittuihin lähtöaineisiin, ellei asianmukaisia perusteluja toimiteta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Muiden aineiden osalta jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta lääkkeiltä oman kansallisen farmakopeansa noudattamista. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Analyysimenetelmien kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Myyntilupahakemuksessa on ilmoitettava jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat rutiinitestit. Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita tehdään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät kyseisen farmakopean laatuvaatimukset. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset tai muut määräykset eivät mahdollisesti riitä varmistamaan aineen laatua, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää myyntiluvan hakijalta soveltuvampia laatuvaatimuksia. Kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille on ilmoitettava näistä väitetyistä puutteista. |
| --- | --- |

5)

IIIa.2C2   Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa

IIIa.2C2.1   Biologista alkuperää olevat lähtöaineet

| 1) | Jos eläinlääkkeen valmistuksessa käytetään sellaisia lähdemateriaaleja kuin mikro-organismeja, kasvi- tai eläinperäistä solukkoa tai kudoksia, ihmis- tai eläinperäisiä soluja tai nesteitä (veri mukaan luettuna) tai bioteknologisia solurakenteita, on lähtöaineiden alkuperä, maantieteellinen alue mukaan lukien, ja tausta kuvattava ja osoitettava asiakirjalla. Tuotannossa käytettävien eläinten alkuperä, yleinen terveydentila ja immunologinen tila on ilmoitettava ja määritettyjä lähdemateriaaliseoksia on käytettävä. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai viruksia) esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti viljelmän aineiden osalta, soluviljelmät ja seerumiseokset mukaan luettuina, sekä mahdollisuuksien mukaan niiden lähdemateriaalien osalta, joista ne on saatu. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kaikista missä tahansa valmistuksen vaiheessa käytetyistä biologista alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietoihin on sisällyttävä valmistusstrategia, puhdistus- ja inaktivointimenettelyt ja niiden validointi sekä kaikki valmistuksen aikaiset tarkastusmenettelyt, joiden tarkoituksena on varmistaa lopputuotteen laatu, turvallisuus ja erien keskinäinen yhdenmukaisuus, sekä yksityiskohtaiset tiedot kullekin aine-erälle mahdollisesti tehdyistä kontaminaatiotesteistä. Kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Käytettäessä eläin- tai ihmisperäisiä lähtöaineita on kuvattava toimenpiteet, joilla varmistetaan, ettei vierasaineita esiinny. Jos vierasaineita havaitaan tai epäillään niiden esiintymistä, kyseinen aine on hävitettävä tai käsiteltävä validoidulla käsittelyllä esiintymisriskin pienentämiseksi. Jos käsittelyn jälkeen havaitaan vierasaineita tai epäillään niiden esiintymistä, kyseistä ainetta saa käyttää ainoastaan, jos tuotteen jatkokäsittelyllä varmistetaan vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen; vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen on osoitettava. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Soluviljelmiä käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Muuntogeenisten lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, kuten kuvaus lähtösoluista tai lähtösolukannoista, ilmentämisvektorin rakenne (nimi, alkuperä, replikonin toiminta, promoottorin tehostaja ja muut säätelyelementit), tosiasiallisesti sijoitetun DNA- tai RNA-sekvenssin tarkastus, soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidisekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja geneettinen pysyvyys. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Muuntogeenisiä organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden osalta laatua koskevaan hakemuksen osaan on liitettävä myös direktiivin 2001/18/EY mukaisesti vaaditut asiakirjat. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Kokeissa käytettävistä biologisista lähtöaineista tai reagensseista on tarvittaessa toimitettava toimivaltaisille viranomaisille näytteet tarkastuskokeita varten. |
| --- | --- |

8)

IIIa.2C2.2   Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet

| 1) | Kuvaus on annettava monografian muodossa käyttäen seuraavia otsakkeita:






  a) | lähtöaineen nimi, joka täyttää IIIa.2A1 osan 4 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset kaupalliset tai tieteelliset synonyymit; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

lähtöaineen nimi, joka täyttää IIIa.2A1 osan 4 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset kaupalliset tai tieteelliset synonyymit;

| b) | lähtöaineen kuvaus, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopean kuvauskohdassa; |
| --- | --- |

b)

lähtöaineen kuvaus, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopean kuvauskohdassa;

| c) | lähtöaineen tehtävä; |
| --- | --- |

c)

lähtöaineen tehtävä;

| d) | tunnistusmenetelmät; |
| --- | --- |

d)

tunnistusmenetelmät;

| e) | kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava. |
| --- | --- |

e)

kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava.

IIIa.2D   Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit

| 1) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä yksityiskohtaiset tiedot valmistuksen välivaiheissa tehdyistä valvontatesteistä, joiden tarkoituksena on varmistaa valmistusprosessin ja lopullisen tuotteen yhdenmukaisuus. Kullekin valvontatestille on vahvistettava raja-arvot, ja analyysimenetelmät on kuvattava. Valvontatestien validointi on esitettävä, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Vaikuttavan aineen erien laatuvaatimuksissa on määriteltävä hyväksymiskriteerit sekä kokeet vaikuttavan aineen laadun riittävään valvontaan. Mukana on oltava biologista aktiivisuutta mittaava koe, ellei muu ole perusteltua. Epäpuhtauksille on asetettava ylärajat, joissa otetaan huomioon turvallisuusnäkökohdat. Vaikuttavan aineen mikrobiologinen laatu on täsmennettävä. Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai viruksia) esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Direktiivin 2010/63/EU ja kokeellisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen mukaisesti kokeet on suoritettava siten, että niissä käytetään mahdollisimman vähän eläimiä ja että niistä aiheutuu mahdollisimman vähän kipua, tuskaa, kärsimystä tai pysyvää haittaa. Jos saatavilla on vaihtoehtoinen in vitro -testi, sellaista on käytettävä, jos sen avulla voidaan korvata eläinten käyttäminen tai vähentää sitä taikka vähentää kärsimystä. |
| --- | --- |

3)

IIIa.2E   Lopputuotteen valvontatestit

IIIa.2E1   Lopputuotteen laatuvaatimukset

Lopputuotteen analyysimenetelmät on kaikkien kokeiden osalta kuvattava laadunarviointia varten riittävän yksityiskohtaisesti.

Jos sopivat monografiat ovat olemassa ja käytetään muita kuin Euroopan farmakopean monografiassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion farmakopean monografiassa esitettyjä testausmenettelyjä tai rajoja, on toimitettava todisteet siitä, että lopputuote täyttäisi kyseistä lääkemuotoa koskevat farmakopean laatuvaatimukset, jos tutkiminen suoritettaisiin kyseisten monografioiden mukaan. Myyntilupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan lopputuotteen jokaisen erän edustaville näytteille. Tapauksen mukaan on ilmoitettava, kuinka usein koe tehdään pakkaamattomalle lopputuotteelle, ei siitä valmistetulle erälle tai erille. Niiden kokeiden toistumistiheys, joita ei suoriteta rutiininomaisesti, on perusteltava. Myyntiin vapauttamisen hyväksymiskriteerit on ilmoitettava ja perusteltava. Lopputuotteelle tehtävien valvontatestien validointi on esitettävä.

Epäpuhtauksille on asetettava ylärajat, joissa otetaan huomioon turvallisuusnäkökohdat.

IIIa.2E2   Myyntiinvapauttamistestien menetelmäkuvaukset ja validointi

| 1) | Yleiset ominaisuudet
  Yleisiä ominaisuuksia koskevat kokeet liittyvät tapauksen mukaan lopputuotteen ulkonäköön tai fysikaalisiin tai kemiallisiin kokeisiin, joilla mitataan esimerkiksi pH-arvoa tai osmolaliteettia. Hakijan on määriteltävä jokaisen ominaisuuden osalta laatuvaatimukset ja asianmukaiset luottamusvälit kussakin eri tapauksessa. |
| --- | --- |

1)

Yleisiä ominaisuuksia koskevat kokeet liittyvät tapauksen mukaan lopputuotteen ulkonäköön tai fysikaalisiin tai kemiallisiin kokeisiin, joilla mitataan esimerkiksi pH-arvoa tai osmolaliteettia. Hakijan on määriteltävä jokaisen ominaisuuden osalta laatuvaatimukset ja asianmukaiset luottamusvälit kussakin eri tapauksessa.

| 2) | Tunnistus- ja voimakkuuskoe
  Tarvittaessa on suoritettava erityinen vaikuttavan aineen tunnistuskoe. Tunnistuskoe voidaan soveltuvissa tapauksissa yhdistää voimakkuuskokeeseen.
  Sen osoittamiseksi, että kullakin erällä on asianmukainen voimakkuus, jolla varmistetaan valmisteen turvallisuus ja teho, on mitattava vaikuttavan aineen aktiivisuus tai määritettävä sen pitoisuus tai tehtävä koe, jolla mitataan vaikuttavan aineen toimintaa (biologista aktiivisuutta tai toiminnallista vaikutusta), joka liittyy asiaankuuluviin biologisiin ominaisuuksiin.
  Biologinen määritys on pakollinen silloin, kun fysikaalis-kemiallisilla menetelmillä ei saada riittävästi tietoa valmisteen laadusta. Tällaiseen määritykseen on aina kun mahdollista sisällyttävä referenssimateriaali ja tilastoanalyysi, jotka mahdollistavat luottamusvälien laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne tehdä valmistusprosessin niin myöhäisessä välivaiheessa kuin mahdollista.
  Jos lopputuotteen valmistuksen aikana tapahtuu hajoamista, on ilmoitettava yksittäisten hajoamistuotteiden ja hajoamistuotteiden kokonaismäärän hyväksyttävät enimmäismäärät välittömästi valmistuksen jälkeen. |
| --- | --- |

2)

Tarvittaessa on suoritettava erityinen vaikuttavan aineen tunnistuskoe. Tunnistuskoe voidaan soveltuvissa tapauksissa yhdistää voimakkuuskokeeseen.

Sen osoittamiseksi, että kullakin erällä on asianmukainen voimakkuus, jolla varmistetaan valmisteen turvallisuus ja teho, on mitattava vaikuttavan aineen aktiivisuus tai määritettävä sen pitoisuus tai tehtävä koe, jolla mitataan vaikuttavan aineen toimintaa (biologista aktiivisuutta tai toiminnallista vaikutusta), joka liittyy asiaankuuluviin biologisiin ominaisuuksiin.

Biologinen määritys on pakollinen silloin, kun fysikaalis-kemiallisilla menetelmillä ei saada riittävästi tietoa valmisteen laadusta. Tällaiseen määritykseen on aina kun mahdollista sisällyttävä referenssimateriaali ja tilastoanalyysi, jotka mahdollistavat luottamusvälien laskemisen. Jos näitä kokeita ei voida suorittaa lopputuotteesta, voidaan ne tehdä valmistusprosessin niin myöhäisessä välivaiheessa kuin mahdollista.

Jos lopputuotteen valmistuksen aikana tapahtuu hajoamista, on ilmoitettava yksittäisten hajoamistuotteiden ja hajoamistuotteiden kokonaismäärän hyväksyttävät enimmäismäärät välittömästi valmistuksen jälkeen.

| 3) | Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys
  Tarpeen mukaan apuaineelle tai apuaineille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet. Ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset säilytysaineille. Ylärajakoe on suoritettava myös kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutuksia. Soveltuvissa tapauksissa on adjuvantin ja sen ainesosien määrä ja luonne lopputuotteessa tarkistettava, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

3)

Tarpeen mukaan apuaineelle tai apuaineille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet. Ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset säilytysaineille. Ylärajakoe on suoritettava myös kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutuksia. Soveltuvissa tapauksissa on adjuvantin ja sen ainesosien määrä ja luonne lopputuotteessa tarkistettava, ellei muu ole perusteltua.

| 4) | Steriiliys- ja puhtauskokeet
  Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai endotoksiineja, tapauksen mukaan) esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. Biologisen eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaan on suoritettava tarpeelliset kokeet sen osoittamiseksi, ettei muiden aineiden aiheuttamaa kontaminaatiota esiinny. Jos kullekin erälle tehdään rutiininomaisesti vähemmän kokeita kuin asianomaisessa Euroopan farmakopeassa edellytetään, tehdyt kokeet ovat monografian noudattamisen kannalta kriittisiä. On toimitettava todisteet siitä, että biologinen eläinlääke täyttäisi vaatimukset, jos se testattaisiin kokonaisuudessaan monografian mukaisesti. |
| --- | --- |

4)

Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai endotoksiineja, tapauksen mukaan) esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. Biologisen eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaan on suoritettava tarpeelliset kokeet sen osoittamiseksi, ettei muiden aineiden aiheuttamaa kontaminaatiota esiinny. Jos kullekin erälle tehdään rutiininomaisesti vähemmän kokeita kuin asianomaisessa Euroopan farmakopeassa edellytetään, tehdyt kokeet ovat monografian noudattamisen kannalta kriittisiä. On toimitettava todisteet siitä, että biologinen eläinlääke täyttäisi vaatimukset, jos se testattaisiin kokonaisuudessaan monografian mukaisesti.

| 5) | Jäännöskosteus
  Jokaisen kylmäkuivatun valmiste-tai tablettierän jäännöskosteus on tutkittava. |
| --- | --- |

5)

Jokaisen kylmäkuivatun valmiste-tai tablettierän jäännöskosteus on tutkittava.

| 6) | Täyttömäärä
  Oikean täyttömäärän osoittamiseksi on suoritettava asianmukaiset kokeet. |
| --- | --- |

6)

Oikean täyttömäärän osoittamiseksi on suoritettava asianmukaiset kokeet.

IIIa.2E3   Referenssistandardit tai -materiaalit

Tiedot referenssimateriaalin määrittämisessä käytetystä valmistusprosessista on toimitettava. Jos lääkekehityksen aikana jossain kokeessa on käytetty useampaa kuin yhtä referenssistandardia, on toimitettava kvalifiointihistorian tiedot, joissa kuvataan standardien välinen suhde.

Jos käytetään muita kuin Euroopan farmakopeassa mainittuja viitevalmisteita ja -standardeja, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti.

IIIa.2F   Erien keskinäinen yhdenmukaisuus

IIIa.2F1   Vaikuttava aine

Jotta voidaan varmistaa vaikuttavan aineen laadun yhdenmukaisuus jokaisessa erässä, ja osoittaa, että tuote on laatuvaatimustietojen mukainen, on toimitettava edustavia eriä koskevat tiedot.

IIIa.2F2   Lopputuote

Jotta voidaan varmistaa valmisteen laadun yhdenmukaisuus jokaisessa erässä ja osoittaa, että valmiste on laatuvaatimusten mukainen, on toimitettava rutiinituotannon kannalta edustava kolmen peräkkäisen erän täydellinen tuotantosuunnitelma.

IIIa.2G   Säilyvyyskokeet

| 1) | Säilyvyyskokeilla tutkitaan vaikuttavan aineen ja lopputuotteen säilyvyyttä, mukaan lukien soveltuvin osin myös liuottimet. Jos vaikuttavia aineita säilytetään, on suunnitellut säilytysolosuhteet ja säilytyksen kesto määritettävä säilyvyystietojen perusteella joko testaamalla kyseiset vaikuttavat aineet tai testaamalla lopputuote asianmukaisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Hakijan on esitettävä kuvaus tehdyistä kokeista, joilla perustellaan kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet ja ehdotetut laatuvaatimukset kestoajan lopussa. Näiden kokeiden on aina oltava reaaliaikatutkimuksia, ja ne on tehtävä vähintään kolmesta edustavasta erästä, jotka on tuotettu kuvatun prosessin mukaisesti, ja valmisteista, joita on säilytetty lopullisissa säilytysastioissa. Näihin kokeisiin kuuluvat muiden muassa biologiset ja fysikaalis-kemialliset säilyvyyskokeet, joita tehdään lopputuotteelle säännöllisin väliajoin sen väitettyyn kestoajan päättymiseen asti. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Päätelmien on sisällettävä analyysien tulokset, joilla perustellaan ehdotettu kestoaika kaikissa ehdotetuissa säilytysolosuhteissa. Säilyvyystutkimuksen tulokset on otettava huomioon määriteltäessä asianmukainen formulointi ja myyntiin vapauttamiseen liittyvät laatuvaatimukset sen varmistamiseksi, että valmiste säilyy väitetyn kestoajan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Rehussa annettavista valmisteista on soveltuvin osin ilmoitettava tiedot valmisteen kestoajasta sekoituksen eri vaiheissa, kun sekoitus tapahtuu suositeltujen ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos lopputuote on saatettava käyttökuntoon ennen sen antamista tai se annetaan juomavedessä, on käyttöohjeiden mukaisesti käyttökuntoon saatetun valmisteen ehdotettua kestoaikaa koskevat tiedot ilmoitettava. Käyttökuntoon saatetun valmisteen esitettyä kestoaikaa tukevat tiedot on toimitettava. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Tapauksen mukaan on esitettävä moniannospakkauksen säilyvyystiedot, joilla perustellaan valmisteen kestoaika, kun se on avattu ensimmäisen kerran, ja käytönaikaiset laatuvaatimukset on määritettävä. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Jos lopputuote voi tuottaa hajoamistuotteita, on hakijan ilmoitettava kyseiset tuotteet ja mainittava käytetyt tunnistamismenetelmät ja testausmenettelyt. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Yhdistelmälääkkeistä saatuja säilyvyystietoja voidaan käyttää yhtä tai useampaa samaa ainesosaa sisältävien johdannaisvalmisteiden osalta, jos tämä on asianmukaisesti perusteltu. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Mahdollisen säilytysainejärjestelmän teho on osoitettava. Saman valmistajan muissa samankaltaisissa biologisissa eläinlääkkeissä olevien säilytysaineiden tehoa koskevat tiedot saattavat riittää. |
| --- | --- |

9)

IIIa.2H   Muut tiedot

Biologisen eläinlääkkeen laatua koskevat tiedot, jotka eivät sisälly IIIa.2–IIIa2G osaan, voidaan sisällyttää asiakirja-aineistoon.

IIIa.3.   
  3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

| 1) | Jokaisen tutkimusraportin on sisällettävä:






  a) | jäljennös tutkimussuunnitelmasta; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

jäljennös tutkimussuunnitelmasta;

| b) | tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä; |
| --- | --- |

b)

tarvittaessa lausunto siitä, että on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä;

| c) | kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista; |
| --- | --- |

c)

kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista;

| d) | koejärjestelyn kuvaus ja perustelut; |
| --- | --- |

d)

koejärjestelyn kuvaus ja perustelut;

| e) | riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta; |
| --- | --- |

e)

riittävän yksityiskohtainen kuvaus saaduista tuloksista, jotta tulosten kriittinen arviointi on mahdollista tutkimuksen tekijän tulkinnasta riippumatta;

| f) | tarvittaessa tulosten tilastoanalyysi; |
| --- | --- |

f)

tarvittaessa tulosten tilastoanalyysi;

| g) | tulosten tarkastelu ja kommentit annoksesta, joka aiheuttaa havaittavan vaikutuksen, ja annoksesta, joka ei aiheuta havaittavaa vaikutusta, sekä kaikki epätavalliset havainnot; |
| --- | --- |

g)

tulosten tarkastelu ja kommentit annoksesta, joka aiheuttaa havaittavan vaikutuksen, ja annoksesta, joka ei aiheuta havaittavaa vaikutusta, sekä kaikki epätavalliset havainnot;

| h) | laboratorion nimi; |
| --- | --- |

h)

laboratorion nimi;

| i) | tutkimusjohtajan nimi; |
| --- | --- |

i)

tutkimusjohtajan nimi;

| j) | allekirjoitus ja päiväys; |
| --- | --- |

j)

allekirjoitus ja päiväys;

| k) | tutkimuksen suorituspaikka ja ajanjakso, jonka kuluessa tutkimus suoritettiin; |
| --- | --- |

k)

tutkimuksen suorituspaikka ja ajanjakso, jonka kuluessa tutkimus suoritettiin;

| l) | lyhenteiden ja koodien selitykset riippumatta siitä, ovatko ne kansainvälisesti hyväksyttyjä; |
| --- | --- |

l)

lyhenteiden ja koodien selitykset riippumatta siitä, ovatko ne kansainvälisesti hyväksyttyjä;

| m) | matemaattisten ja tilastollisten menetelmien kuvaus. |
| --- | --- |

m)

matemaattisten ja tilastollisten menetelmien kuvaus.

| 2) | Julkaistut tutkimukset voidaan hyväksyä, jos ne sisältävät riittävän määrän riittävän yksityiskohtaisia tietoja riippumattoman arvioinnin tekemiseksi. Koemenetelmät on kuvattava niin yksityiskohtaisesti, että ne voidaan toistaa, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Päteviksi asiakirjoiksi ei hyväksytä tiivistelmiä tutkimuksista, joista ei ole saatavilla yksityiskohtaisia raportteja. Tiettyjen turvallisuusvaatimusten huomioon ottamiseksi voidaan viitata eurooppalaisiin julkisiin jäämien enimmäismäärien arviointiraportteihin (EPMAR), kun aine on aiemmin arvioitu jäämien enimmäismäärien vahvistamiseksi. EPMAR:eihin viitattaessa ei ole tarpeen toimittaa tutkimuksia, jotka on jo arvioitu osana jäämien enimmäismäärien arviointia, vaan ainoastaan uudet tutkimukset, joita ei ollut saatavilla jäämien enimmäismääriä arvioitaessa, on toimitettava. Jos altistumisreitti (esimerkiksi käyttäjän osalta) ei ole sama kuin asetuksen (EU) 2018/78 mukaisesti käytetty reitti, uudet tutkimukset saattavat olla tarpeen. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3A   Turvallisuustutkimukset

| 1) | Turvallisuutta koskevien asiakirjojen on sisällettävä riittävät tiedot seuraavien arvioimiseksi:






  a) | eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja sellaiset vaaralliset tai ei-toivotut vaikutukset kohde-eläinlajeille, joita voi esiintyä käytettäessä valmistetta ehdotetulla tavalla; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

eläinlääkkeen mahdollinen toksisuus ja sellaiset vaaralliset tai ei-toivotut vaikutukset kohde-eläinlajeille, joita voi esiintyä käytettäessä valmistetta ehdotetulla tavalla;

| b) | mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle; |
| --- | --- |

b)

mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle;

| c) | eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. |
| --- | --- |

c)

eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

| 2) | Kun huolta aiheuttavat jäämät koostuvat kanta-aineen metaboliiteista, voi joissakin tapauksissa olla tarpeellista tutkia kyseiset metaboliitit. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Apuainetta, jota käytetään eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai jolla on uusi antotapa, on kohdeltava samalla tavalla kuin vaikuttavaa ainetta. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Kaikkia IIIa.3A osassa lueteltuja kohtia on käsiteltävä. Valmisteen luonteesta riippuen tietyt kohdat eivät välttämättä ole merkityksellisiä, ja tutkimukset voidaan perustelluissa tapauksissa jättää pois. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3A1   Valmisteen ja sen vaikuttavien aineiden täsmälliset tunnistustiedot

| a) | kansainvälinen yleisnimi (INN); |
| --- | --- |

a)

kansainvälinen yleisnimi (INN);

| b) | International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi; |
| --- | --- |

b)

International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) -nimi;

| c) | Chemical Abstracts Service (CAS) -numero; |
| --- | --- |

c)

Chemical Abstracts Service (CAS) -numero;

| d) | terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu; |
| --- | --- |

d)

terapeuttinen, farmakologinen ja kemiallinen luokittelu;

| e) | synonyymit ja lyhenteet; |
| --- | --- |

e)

synonyymit ja lyhenteet;

| f) | rakennekaava; |
| --- | --- |

f)

rakennekaava;

| g) | molekyylikaava; |
| --- | --- |

g)

molekyylikaava;

| h) | molekyylimassa; |
| --- | --- |

h)

molekyylimassa;

| i) | epäpuhtausaste; |
| --- | --- |

i)

epäpuhtausaste;

| j) | epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus; |
| --- | --- |

j)

epäpuhtauksien laadullinen ja määrällinen koostumus;

| k) | fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus: |
| --- | --- |

k)

fysikaalisten ominaisuuksien kuvaus:

| l) | liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin käyttäen yksikköä g/l ja maininta lämpötilasta; |
| --- | --- |

l)

liukenevuus veteen ja orgaanisiin liuottimiin käyttäen yksikköä g/l ja maininta lämpötilasta;

| m) | valon taittuminen, optinen rotaatio jne.; |
| --- | --- |

m)

valon taittuminen, optinen rotaatio jne.;

| n) | valmisteen formulaatio. |
| --- | --- |

n)

valmisteen formulaatio.

IIIa.3A2   Farmakologia

| 1) | Farmakologiset tutkimukset ovat olennaisen tärkeitä selvitettäessä mekanismeja, joilla eläinlääke saa aikaan terapeuttiset vaikutuksensa, ja siksi kohde-eläinlajeilla ja tapauksen mukaan muilla kuin kohde-eläinlajeilla suoritetut farmakologiset tutkimukset on sisällytettävä aineistoon. Tapauksen mukaan voidaan viitata asiakirja-aineiston 4 osassa toimitettuihin tutkimuksiin. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Farmakologiset tutkimukset voivat auttaa ymmärtämään myös toksikologisia ilmiöitä. Jos eläinlääke aiheuttaa farmakologisia vaikutuksia ilman toksista vastetta tai annoksilla, jotka ovat toksisuuden esiin saamiseksi tarvittavia annoksia pienempiä, on nämä farmakologiset vaikutukset otettava huomioon eläinlääkkeen turvallisuutta arvioitaessa. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Ennen turvallisuutta koskevia asiakirjoja on aina ensin esitettävä koe-eläimillä suoritettujen farmakologisten tutkimusten yksityiskohtaiset tiedot ja kaikki merkitykselliset havainnot, jotka on tehty kohde-eläimellä suoritettujen kliinisten tutkimusten aikana. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A2.1   Farmakodynamiikka

Vaikuttavien aineiden vaikutusmekanismia koskevat tiedot on toimitettava, samoin kuin tiedot primaarisista ja sekundaarisista farmakodynaamisista vaikutuksista. Nämä tiedot voivat auttaa ymmärtämään eläintutkimuksissa esiintyviä haittavaikutuksia. Yksityiskohtaiset tiedot terapeuttiseen vaikutukseen liittyvistä farmakodynaamisista ominaisuuksista on esitettävä asiakirja-aineiston 4A osassa.

IIIa.3A2.2   Farmakokinetiikka

Vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien käyttäytymisestä koe-eläimissä on toimitettava tiedot, jotka kattavat imeytymisen, jakautumisen, metaboloitumisen ja erittymisen (ADME). Sopivan altistuksen määrittämiseksi tietojen on liityttävä farmakologisissa ja toksikologisissa tutkimuksissa havaittuihin annosvaikutussuhteisiin.

IIIa.3A3   Toksikologia

| 1) | Toksikologiaa koskevien asiakirjojen on oltava yleistä lähestymistapaa testaukseen koskevien lääkeviraston julkaisemien ohjeiden ja tietyistä tutkimuksista annettujen ohjeiden mukaiset. Nämä ohjeet kattavat toksikologiset tiedot, joita tarvitaan käyttäjäturvallisuuden vahvistamiseksi, sekä kohde-eläimiin ja ympäristöön kohdistuvien haittavaikutusten arvioimiseksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Toksisuustutkimukset on suoritettava vaikuttavilla aineilla, ei formuloidulla valmisteella, ellei nimenomaisesti toisin vaadita. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Eläinkokeet on tehtävä vakiintuneilla koe-eläinkannoilla, joista on saatavilla (mielellään) aiempia tietoja. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A3.1   Kerta-annoksen toksisuus

Kerta-annoksen toksisuutta koskevia tutkimuksia voidaan käyttää ennakoimaan

| a) | akuutin yliannoksen mahdollisia vaikutuksia kohde-eläinlajeissa; |
| --- | --- |

a)

akuutin yliannoksen mahdollisia vaikutuksia kohde-eläinlajeissa;

| b) | ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia; |
| --- | --- |

b)

ihmisille vahingossa tapahtuneen annon mahdollisia vaikutuksia;

| c) | annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annoksen tutkimuksissa. |
| --- | --- |

c)

annoksia, joita voidaan käyttää toistetun annoksen tutkimuksissa.

Kerta-annoksen toksisuustutkimusten on tuotava esiin aineen akuutit toksiset vaikutukset sekä niiden alkamiseen ja lievenemiseen kuluva aika.

Suoritettavat tutkimukset valitaan siten, että saadaan tietoja käyttäjäturvallisuudesta; esimerkiksi jos voidaan olettaa, että käyttäjä altistuu merkittävästi eläinlääkkeelle sisäänhengityksen tai ihokontaktin kautta, on nämä altistumisreitit tutkittava.

IIIa.3A3.2   Toistetun annoksen toksisuus

Toistetun annoksen toksisuuskokeen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai patologiset muutokset, jotka tutkittavana olevan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden yhdistelmän toistuva antaminen aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annokseen.

Yhdellä koe-eläinlajilla tehty toistetun annoksen toksisuustutkimus on tavallisesti riittävä. Tämä tutkimus voidaan korvata kohde-eläimellä suoritettavalla tutkimuksella. Antotiheys ja antoreitti sekä tutkimuksen kesto on valittava siten, että otetaan huomioon se, miten valmistetta ehdotetaan kliinisesti käytettäväksi, ja/tai käyttäjän altistuminen. Hakijan on perusteltava tutkimusten laajuus ja kesto sekä valitut annokset.

IIIa.3A3.3   Kohde-eläinlajien sietokyky

On esitettävä tiivistelmä mahdollisista huonon siedettävyyden merkeistä, jotka on havaittu kohde-eläinlajeissa yleensä lopullisella formulaatiolla IIIa.4A4 osan (kohde-eläinturvallisuus) vaatimusten mukaisesti suoritettujen tutkimusten aikana. Suoritetut tutkimukset, annokset, joilla huono siedettävyys esiintyi, ja kyseiset lajit ja rodut on ilmoitettava. Lisäksi on toimitettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odottamattomista fysiologisista muutoksista. Täydelliset raportit näistä tutkimuksista on sisällytettävä asiakirja-aineiston 4 osaan.

IIIa.3A3.4   Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

| 1) | Tutkimus vaikutuksista lisääntymiseen
  Siitoseläimille tarkoitettujen valmisteiden osalta on toimitettava VICH GL43 -ohjeiden mukaiset lisääntymisturvallisuutta koskevat tutkimukset. Koe-eläimillä ei odoteta tehtävän lisääntymistoksisuustutkimuksia käyttäjään kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi. |
| --- | --- |

1)

Siitoseläimille tarkoitettujen valmisteiden osalta on toimitettava VICH GL43 -ohjeiden mukaiset lisääntymisturvallisuutta koskevat tutkimukset. Koe-eläimillä ei odoteta tehtävän lisääntymistoksisuustutkimuksia käyttäjään kohdistuvien vaikutusten arvioimiseksi.

| 2) | Kehitystoksisuustutkimus
  Vaikutusten arvioimiseksi kohde-eläinlajeilla kehitystoksisuustutkimuksia ei vaadita valmisteilta, jotka on tarkoitettu ainoastaan muille kuin siitoseläimille. Muiden valmisteiden osalta on tehtävä kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji.
  Käyttäjäturvallisuuden arvioimiseksi on suoritettava vahvistettuihin ohjeisiin (mukaan lukien VICH GL32 -ohjeet ja OECD:n kokeet) perustuvien vakiomuotoisten kokeiden mukaiset kehitystoksisuuskokeet kaikissa tapauksissa, joissa käyttäjien voidaan odottaa altistuvan merkittävästi. |
| --- | --- |

2)

Vaikutusten arvioimiseksi kohde-eläinlajeilla kehitystoksisuustutkimuksia ei vaadita valmisteilta, jotka on tarkoitettu ainoastaan muille kuin siitoseläimille. Muiden valmisteiden osalta on tehtävä kehitystoksisuustutkimus vähintään yhdellä lajilla, joka voi olla kohdelaji.

Käyttäjäturvallisuuden arvioimiseksi on suoritettava vahvistettuihin ohjeisiin (mukaan lukien VICH GL32 -ohjeet ja OECD:n kokeet) perustuvien vakiomuotoisten kokeiden mukaiset kehitystoksisuuskokeet kaikissa tapauksissa, joissa käyttäjien voidaan odottaa altistuvan merkittävästi.

IIIa.3A3.5   Genotoksisuus

Genotoksista potentiaalia koskevia kokeita on tehtävä, ellei muu ole perusteltua, jotta voidaan osoittaa muutokset, jotka aine voi aiheuttaa solujen geeniaineksessa. Kaikki aineet, joita on tarkoitus käyttää ensimmäistä kertaa eläinlääkkeessä, on arvioitava mahdollisten genotoksisten ominaisuuksien varalta.

Vaikuttavilla aineilla on yleensä tehtävä genotoksisuuden vakiokokeet vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL23 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

IIIa.3A3.6   Karsinogeenisuus

Päätös karsinogeenisuuskokeiden tarpeellisuudesta tehdään sellaisten genotoksisuuskokeiden tulosten, rakenne-aktiivisuussuhteen ja toistetun annoksen toksisuuskokeiden löydösten perusteella, jotka saattavat osoittaa hyper- tai neoplastisten muutosten olevan mahdollisia.

Toksisuusmekanismin kaikki tunnetut lajispesifisyydet on otettava huomioon samoin kuin erot koe-eläinlajien, kohde-eläinlajien ja ihmisen aineenvaihdunnan välillä.

Karsinogeenisuuskokeet on tehtävä vahvistettuihin ohjeisiin perustuvien vakiokokeiden mukaisesti (mukaan lukien VICH GL28 -ohjeet ja OECD:n kokeet).

IIIa.3A3.7   Poikkeukset

Jos eläinlääke on tarkoitettu paikallisesti käytettäväksi, on systeeminen imeytyminen tutkittava kohde-eläinlajilla. Jos systeeminen imeytyminen on merkityksetöntä, voidaan toistetun annostelun toksisuutta, kehitystoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat kokeet jättää suorittamatta, paitsi jos

| a) | käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläin altistuu eläinlääkkeelle suun kautta, tai |
| --- | --- |

a)

käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläin altistuu eläinlääkkeelle suun kautta, tai

| b) | käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläinlääkkeen käyttäjä altistuu suun kautta. |
| --- | --- |

b)

käytettäessä valmistetta aiotulla tavalla on odotettavissa, että eläinlääkkeen käyttäjä altistuu suun kautta.

IIIa.3A4   Muut vaatimukset

IIIa.3A4.1   Erityistutkimukset

Tiettyjen aineryhmien osalta tai jos eläimillä tehdyissä toistetun annoksen tutkimuksissa havaittuihin vaikutuksiin kuuluu muutoksia, jotka viittaavat esimerkiksi immunogeenisuuteen, immunotoksisuuteen, neurotoksisuuteen tai endokriinisiin häiriöihin, on edellytettävä lisäkokeita, esimerkiksi herkistymistutkimuksia tai viivästyneen neurotoksisuuden tutkimuksia. Valmisteen luonteen mukaan voi olla tarpeen suorittaa lisätutkimuksia toksisen vaikutuksen tai ärsytyspotentiaalin taustalla olevan mekanismin arvioimiseksi.

Valmisteista, joita saattaa joutua iholle ja silmiin, on toimitettava ärsytys- ja herkistymistutkimukset. Nämä tutkimukset suoritetaan tavallisesti lopullisella formulaatiolla.

Tieteellinen tietämys ja vahvistetut ohjeet on otettava huomioon suunniteltaessa tällaisia tutkimuksia ja arvioitaessa niiden tuloksia.

IIIa.3A4.2   Havainnot ihmisissä

On toimitettava tiedot siitä, käytetäänkö eläinlääkkeen farmakologisesti vaikuttavia aineita lääkkeinä ihmisten hoidossa. Jos näin on, kaikista ihmisillä havaituista vaikutuksista (myös haittavaikutuksista) ja niiden syistä on laadittava kooste julkaistujen tutkimusten perusteella, siltä osin kuin vaikutukset voivat olla tärkeitä eläinlääkkeen turvallisuuden arvioinnin kannalta. Jos eläinlääkkeen ainesosia ei käytetä tai niitä ei enää käytetä lääkkeinä ihmisten hoidossa turvallisuussyistä, syyt on ilmoitettava, jos ne ovat julkisesti saatavilla.

IIIa.3A4.3   Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski ihmisissä

Tässä kohdassa mainitut tietovaatimukset liittyvät antibakteerisiin aineisiin, eikä niitä välttämättä voida soveltaa muuntyyppisiin mikrobilääkkeisiin (eli virus-, sienitauti- ja alkueläinlääkkeisiin). Kun on kyse muista kuin antibakteerisista aineista, joiden osalta mikrobilääkeresistenssin esiintyminen on hyvin tiedossa, samoja vaatimuksia voidaan noudattaa soveltuvin osin.

Tiedot sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden mahdollisesta ilmaantumisesta, joilla on merkitystä ihmisten terveydelle ja jotka liittyvät eläinlääkkeiden käyttöön, tulee toimittaa. Tällaisen resistenssin kehittymis- ja valikoitumismekanismi on erityisen tärkeä. Tarvittaessa on ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttöön liittyvän resistenssin kehittymistä.

Valmisteen kliinisen käytön kannalta merkityksellisiä resistenssitietoja on käsiteltävä IIIa.4A2 osan mukaisesti. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus IIIa.4A2 osassa esitettyihin tietoihin.

| 1) | Elintarviketuotantoeläinten osalta riskinarvioinnissa on käsiteltävä seuraavia seikkoja:






  a) | sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen (zoonoottiset ja/tai kommensaalibakteerit) ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä (vaaran tunnistaminen); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen (zoonoottiset ja/tai kommensaalibakteerit) ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä (vaaran tunnistaminen);

| b) | todennäköisyys, että kohde-eläinlajista aiheutuu tunnistettuja vaaroja tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käytön seurauksena; |
| --- | --- |

b)

todennäköisyys, että kohde-eläinlajista aiheutuu tunnistettuja vaaroja tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käytön seurauksena;

| c) | todennäköisyys, että ihminen altistuu tunnistetuille vaaroille myöhemmin elintarvikkeiden tai suoran kontaktin kautta, ja sen seuraukset (haitalliset terveysvaikutukset) ihmisen terveydelle. Ohjeita on saatavilla VICH GL27:ssa ja EU:n ohjeistoissa. |
| --- | --- |

c)

todennäköisyys, että ihminen altistuu tunnistetuille vaaroille myöhemmin elintarvikkeiden tai suoran kontaktin kautta, ja sen seuraukset (haitalliset terveysvaikutukset) ihmisen terveydelle. Ohjeita on saatavilla VICH GL27:ssa ja EU:n ohjeistoissa.

| 2) | Seuraeläinten osalta ihmisten terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvan riskin tarkastelussa on käsiteltävä seuraavia seikkoja:






  a) | sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

sellaisten resistenttien bakteerien tai resistenssitekijöiden tunnistaminen, jotka voivat liittyä ihmisen sairauteen ja jotka valikoituvat käytettäessä eläimille tarkoitettua mikrobilääkettä kohde-eläimillä;

| b) | arvio kohde-eläinlajissa olevien zoonoottisten ja kommensaalibakteerien altistumisesta tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käyttötavan perusteella; |
| --- | --- |

b)

arvio kohde-eläinlajissa olevien zoonoottisten ja kommensaalibakteerien altistumisesta tarkasteltavana olevan eläinlääkkeen käyttötavan perusteella;

| c) | ihmisten myöhemmän mikrobilääkeresistenssille altistumisen tarkastelu ja siitä ihmisten terveydelle aiheutuvat seuraukset. |
| --- | --- |

c)

ihmisten myöhemmän mikrobilääkeresistenssille altistumisen tarkastelu ja siitä ihmisten terveydelle aiheutuvat seuraukset.

| 3) | Ympäristössä esiintyvää mikrobilääkeresistenssiä on käsiteltävä. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A5   Käyttäjäturvallisuus

Käyttäjäturvallisuutta koskevassa jaksossa arvioidaan IIIa.3A–IIIa.3A4 osassa havaitut vaikutukset, jotka liittyvät siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat valmisteelle. Tavoitteena on suunnitella tarkoituksenmukaiset käyttäjille tarkoitetut varoitukset ja muita riskinhallintatoimenpiteitä.

Käyttäjäturvallisuutta on käsiteltävä eläinlääkekomitean ohjeiden mukaisesti.

IIIa.3A6   Ympäristöriskien arviointi

IIIa.3A6.1   Sellaisten eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi, jotka eivät sisällä muuntogeenisiä organismeja tai koostu niistä

| 1) | Ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, joita eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa tällaisten vaikutusten riski. Arvioinnin avulla määritetään myös varotoimet, jotka voivat olla tarpeen tällaisen riskin pienentämiseksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Arviointi on kaksivaiheinen. Ensimmäinen vaihe on toteutettava kaikissa tapauksissa. Yksityiskohtaiset arviointitiedot on toimitettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti. Tiedoissa on ilmoitettava, miten ympäristö mahdollisesti altistuu valmisteelle, ja altistumiseen liittyvän riskin vakavuus ottaen huomioon erityisesti seuraavat asiat:






  a) | kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa;

| b) | antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin; |
| --- | --- |

b)

antotapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin;

| c) | mahdollisuus, että hoidetut eläimet erittävät ympäristöön valmistetta, sen vaikuttavia aineita tai niiden merkityksellisiä metaboliitteja; niiden pysyvyys tällaisissa eritteissä; |
| --- | --- |

c)

mahdollisuus, että hoidetut eläimet erittävät ympäristöön valmistetta, sen vaikuttavia aineita tai niiden merkityksellisiä metaboliitteja; niiden pysyvyys tällaisissa eritteissä;

| d) | käyttämättömien eläinlääkkeiden tai muiden valmistejätteiden hävittäminen. |
| --- | --- |

d)

käyttämättömien eläinlääkkeiden tai muiden valmistejätteiden hävittäminen.

| 3) | Toisessa vaiheessa on suoritettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti lisätutkimuksia valmisteen käyttäytymisestä ja vaikutuksista tietyissä ekosysteemeissä. On otettava huomioon, missä määrin ympäristö altistuu valmisteelle, sekä tiedot, jotka koskevat asianomaisten aineiden, metaboliitit mukaan lukien, fysikaalisia tai kemiallisia, farmakologisia ja/tai toksikologisia ominaisuuksia tunnistetun riskin tapauksessa ja jotka on saatu tässä asetuksessa vaadittujen muiden kokeiden ja tutkimusten aikana.
  Elintarviketuotantolajeille tarkoitettujen valmisteiden osalta hitaasti hajoavat, biokertyvät ja myrkylliset aineet (PBT) tai erittäin hitaasti hajoavat ja erittäin voimakkaasti biokertyvät aineet (vPvB) on luokiteltava Reach-asetuksen liitteessä XIII vahvistettujen kriteerien mukaisesti ja arvioitava lääkeviraston julkaisemien, eläinlääkkeiden sisältämien PBT- ja vPvB-aineiden arviointia koskevien ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

3)

Elintarviketuotantolajeille tarkoitettujen valmisteiden osalta hitaasti hajoavat, biokertyvät ja myrkylliset aineet (PBT) tai erittäin hitaasti hajoavat ja erittäin voimakkaasti biokertyvät aineet (vPvB) on luokiteltava Reach-asetuksen liitteessä XIII vahvistettujen kriteerien mukaisesti ja arvioitava lääkeviraston julkaisemien, eläinlääkkeiden sisältämien PBT- ja vPvB-aineiden arviointia koskevien ohjeiden mukaisesti.

IIIa.3A6.2   Muuntogeenisiä organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden ympäristöriskien arviointi

| 1) | Muuntogeenisiä organismeja sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden tapauksessa hakemukseen on liitettävä myös direktiivin 2001/18/EY 2 artiklassa ja C osassa vaaditut asiakirjat. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mahdolliset ihmisten terveyteen ja ympäristöön kohdistuvat haitalliset vaikutukset, jotka voivat ilmetä muuntogeenisistä organismeista muihin organismeihin tapahtuvan geenisiirron välityksellä tai joita voi aiheutua geenimuunnoksista, on arvioitava tarkasti ja tapauskohtaisesti. Tällaisen ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on tunnistaa ja arvioida muuntogeenisten organismien mahdolliset suorat ja välilliset, välittömästi tai viipeellä ilmenevät haitalliset vaikutukset ihmisten terveyteen ja ympäristöön (kasvit ja eläimet mukaan lukien), ja se on tehtävä direktiivin 2001/18/EY liitteessä II säädettyjen periaatteiden mukaisesti. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3B   Jäämätutkimukset

| 1) | Tässä kohdassa sovelletaan asetuksen (EY) N:o 470/2009 määritelmiä. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Hoidetuista eläimistä peräisin olevissa syötävissä kudoksissa tai munissa, maidossa ja hunajassa (vahassa, soveltuvin osin) olevien jäämien poistumista tutkimalla on tarkoitus määrittää, missä olosuhteissa ja missä määrin jäämät saattavat pysyä kyseisistä eläimistä tuotetuissa elintarvikkeissa. Lisäksi tutkimukset mahdollistavat varoajan määrittämisen. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kun kyseessä ovat elintarviketuotantoeläimille tarkoitetut eläinlääkkeet, on jäämiä koskevista asiakirjoista käytävä ilmi,






  a) | missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät hoidettujen eläinten syötävissä kudoksissa tai hoidetuista eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa (vahassa, soveltuvin osin); |
| --- | --- | --- |

3)

a)

missä määrin ja kuinka pitkään eläinlääkkeen jäämät tai sen metaboliitit pysyvät hoidettujen eläinten syötävissä kudoksissa tai hoidetuista eläimistä saadussa maidossa, munissa ja/tai hunajassa (vahassa, soveltuvin osin);

| b) | että sen estämiseksi, että hoidetuista eläimistä saatavista elintarvikkeista aiheutuisi riski kuluttajien terveydelle, on mahdollista asettaa todenmukaiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännössä tuotantoeläinten kasvatusolosuhteissa; |
| --- | --- |

b)

että sen estämiseksi, että hoidetuista eläimistä saatavista elintarvikkeista aiheutuisi riski kuluttajien terveydelle, on mahdollista asettaa todenmukaiset varoajat, joita voidaan noudattaa käytännössä tuotantoeläinten kasvatusolosuhteissa;

| c) | että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyysimenetelmät ovat riittävän validoidut, jotta ne antavat tarvittavan takuun siitä, että toimitetut jäämätiedot soveltuvat varoajan asettamisen perusteeksi. |
| --- | --- |

c)

että jäämien poistumista koskevassa tutkimuksessa käytetyt analyysimenetelmät ovat riittävän validoidut, jotta ne antavat tarvittavan takuun siitä, että toimitetut jäämätiedot soveltuvat varoajan asettamisen perusteeksi.

IIIa.3B1   Tuotteen tunnistustiedot

On toimitettava seuraavat kokeissa käytettävien eläinlääkkeiden tunnistustiedot:

| a) | koostumus; |
| --- | --- |

a)

koostumus;

| b) | asianomaisten erien fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset; |
| --- | --- |

b)

asianomaisten erien fysikaalisten ja kemiallisten (voimakkuus ja puhtaus) kokeiden tulokset;

| c) | erän tunniste. |
| --- | --- |

c)

erän tunniste.

IIIa.3B2   Jäämien poistuminen

| 1) | Tutkimusten, joilla mitataan jäämien poistumisnopeutta kohde-eläimessä eläinlääkkeen viimeisen antokerran jälkeen, tarkoituksena on mahdollistaa tarvittavien varoaikojen määrittäminen sen varmistamiseksi, ettei hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa ole jäämiä, jotka voisivat aiheuttaa vaaraa kuluttajille. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Eläinlääkkeen ainesosien jäämien enimmäismäärien nykytilanne asianomaisissa kohde-eläinlajeissa on ilmoitettava. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jäämien määrä on määritettävä riittävän monena ajankohtana sen jälkeen, kun tutkimuseläimet ovat saaneet viimeisen annoksen eläinlääkettä. Nisäkkäillä ja linnuilla suoritettavat tutkimukset on tehtävä VICH GL48 -ohjeiden ja muiden asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Hunajan jäämätutkimukset on tehtävä VICH GL56 -ohjeiden mukaisesti ja vesieläinlajien jäämätutkimukset VICH GL57 -ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Perustelut ehdotetulle varoajalle on käsiteltävä arvioinnissa. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3B3   Jäämiä koskeva analyysimenetelmä

| 1) | Jäämien poistumista koskevien tutkimusten analyysimenetelmien ja näiden validoinnin on oltava VICH GL49 -ohjeiden mukaisia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ehdotetun analyysimenetelmän sopivuus on arvioitava hakemuksen jättämishetkellä vallitsevan tieteellisen ja teknisen tietämyksen perusteella. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4.   
  4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

IIIa.4A   Prekliiniset tutkimukset

Prekliinisten tutkimusten tarkoituksena on tutkia valmisteen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa, ja niitä vaaditaan valmisteen farmakologisen aktiivisuuden, farmakokineettisten ominaisuuksien, annoksen ja annosteluvälin, resistenssin (soveltuvin osin) ja kohde-eläinten sietokyvyn määrittämiseksi.

IIIa.4A1   Farmakologia

IIIa.4A1.1   Farmakodynamiikka

| 1) | Eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden farmakodynaamiset vaikutukset on kuvattava. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Vaikutustapa ja farmakologiset vaikutukset, joihin suositeltu käyttö käytännössä perustuu, on kuvattava asianmukaisesti, mukaan lukien mahdolliset toissijaiset vaikutukset. Yleisesti ottaen on tutkittava vaikutukset tärkeimpiin elintoimintoihin. Tulokset on esitettävä määrällisinä (käyttäen esimerkiksi annos-vastekäyriä ja/tai aika-vastekäyriä) ja, aina kun mahdollista, vaikutukseltaan hyvin tunnettuun aineeseen vertaamalla. Jos vaikuttavalla aineella ilmoitetaan olevan suurempi vaikutus, on ero osoitettava, ja sen on oltava tilastollisesti merkitsevä. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Valmisteen muiden ominaisuuksien (kuten antoreitti tai formulaatio) kaikki vaikutukset vaikuttavan aineen farmakologiseen aktiivisuuteen on tutkittava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Koemenetelmät, elleivät ne ole vakiomenetelmiä, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja niiden validiteetti voidaan osoittaa. Kokeen tulokset on ilmaistava selkeästi, ja mahdollisten tilastollisten vertailujen tulokset on esitettävä. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jollei muulle menettelylle ole hyviä perusteita, aineen toistuvasta antamisesta johtuvat vasteiden määrälliset muutokset on tutkittava. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A1.2   Farmakokinetiikka

| 1) | Vaikuttavaa ainetta koskevat farmakokineettiset perustiedot vaaditaan eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa kohde-eläinlajilla koskevaa arviointia varten, etenkin jos kyseessä on uusi aine tai formulaatio. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kohde-eläinlajilla tehtävien farmakokineettisten tutkimusten tavoitteet voidaan jakaa neljään pääalueeseen:






  a) | formulaation sisältämän vaikuttavan aineen farmakokineettisten perusominaisuuksien (imeytyminen, jakautuminen, metaboloituminen ja erittyminen) kuvaaminen; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

formulaation sisältämän vaikuttavan aineen farmakokineettisten perusominaisuuksien (imeytyminen, jakautuminen, metaboloituminen ja erittyminen) kuvaaminen;

| b) | anto-ohjelman, plasman ja kudosten pitoisuuden eri ajankohtina sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkiminen; |
| --- | --- |

b)

anto-ohjelman, plasman ja kudosten pitoisuuden eri ajankohtina sekä farmakologisten, terapeuttisten tai toksisten vaikutusten välisten suhteiden tutkiminen;

| c) | tapauksen mukaan eri kohde-eläinlajien farmakokineettisten parametrien vertailu ja sellaisten mahdollisten lajienvälisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä; |
| --- | --- |

c)

tapauksen mukaan eri kohde-eläinlajien farmakokineettisten parametrien vertailu ja sellaisten mahdollisten lajienvälisten erojen tutkiminen, joilla on vaikutusta eläinlääkkeen turvallisuuteen ja tehoon kohde-eläimillä;

| d) | tapauksen mukaan biologisen hyötyosuuden vertailu, jonka avulla voidaan tukea eri valmisteiden, lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen yhdistelyä tai vertailla valmistuksessa tai koostumuksessa tapahtuneiden muutosten vaikutuksia, lopulliset ja pilottiformulaatiot mukaan lukien. |
| --- | --- |

d)

tapauksen mukaan biologisen hyötyosuuden vertailu, jonka avulla voidaan tukea eri valmisteiden, lääkemuotojen, vahvuuksien tai antoreittien turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen yhdistelyä tai vertailla valmistuksessa tai koostumuksessa tapahtuneiden muutosten vaikutuksia, lopulliset ja pilottiformulaatiot mukaan lukien.

| 3) | Kohde-eläinlajilla tehtäviä farmakokineettisiä tutkimuksia tarvitaan yleensä täydentämään farmakodynaamisia tutkimuksia turvallisen ja tehokkaan annosteluohjelman (antoreitti ja -paikka, annos, annosteluväli, antokertojen määrä jne.) laatimisen tueksi. Farmakokineettisiä lisätutkimuksia saatetaan tarvita annosteluohjelman laatimiseksi tiettyjen populaatiomuuttujien mukaisesti. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos farmakokineettisiä tutkimuksia on toimitettu asiakirja-aineiston 3 osan mukaisesti, niihin voidaan tehdä ristiviittaus. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Yhdistelmävalmisteiden osalta ks. IV jakso. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A2   Resistenssin kehittyminen ja siihen liittyvä riski eläimissä

| 1) | Asiaankuuluvista biologisista eläinlääkkeistä (esimerkiksi aineista, joilla on antimikrobinen ja antiparasiittinen vaikutus) on toimitettava tiedot nykyisestä resistenssistä (tapauksen mukaan) ja mahdollisesta sellaisen resistenssin ilmaantumisesta, jolla on kliinistä merkitystä ilmoitetun käyttöaiheen kannalta kohde-eläinlajilla. Mahdollisuuksien mukaan on esitettävä tiedot resistenssimekanismeista, resistenssin molekyyligeneettisestä perustasta ja resistenssitekijöiden siirtymisnopeudesta. Tarvittaessa on esitettävä tiedot yhteis- ja ristiresistenssistä. Hakijan on ehdotettava toimenpiteitä, joilla rajoitetaan eläinlääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen liittyvän resistenssin kehittymistä kliinisesti merkityksellisissä organismeissa. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ihmisiin kohdistuvien riskien kannalta merkityksellistä resistenssiä on tarkasteltava asiakirja-aineiston 3 osassa. Tarvittaessa on tehtävä ristiviittaus asiakirja-aineiston 3 osassa esitettyihin tietoihin. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A3   Annoksen määrittäminen ja vahvistaminen

| 1) | On toimitettava asianmukaiset tiedot, joilla perustellaan ehdotettu annos, annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kenttäolosuhteissa tehdyistä tutkimuksista on toimitettava asiaankuuluvat tiedot kliinisiä tutkimuksia koskevan kohdan mukaisesti. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A4   Kohde-eläinlajien sietokyky

| 1) | Eläinlääkkeen paikallinen ja systeeminen siedettävyys on tutkittava kohde-eläinlajilla. Kohde-eläinturvallisuutta koskevien tutkimusten tarkoitus on kuvata huonon siedettävyyden merkit ja vahvistaa riittävä turvamarginaali suositeltuja antoreittejä käyttämällä. Tämä voidaan saavuttaa suurentamalla annosta ja/tai pidentämällä hoidon kestoa. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Tutkimusraporteissa on annettava yksityiskohtaiset tiedot kaikista odotetuista farmakologisista vaikutuksista ja haittavaikutuksista. Kohde-eläinturvallisuutta koskevat tutkimukset on suoritettava VICH:n ja lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Myös muista prekliinisistä ja kliinisistä tutkimuksista sekä julkaisuista saaduista asiaankuuluvista tiedoista voidaan saada lisätietoa turvallisuudesta kohde-eläinlajille. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4B   Kliiniset lääketutkimukset

IIIa.4B1   Yleiset periaatteet

| 1) | Kliiniset lääketutkimukset on suunniteltava, suoritettava ja raportoitava ottaen huomioon VICH-ohjeet ja lääkeviraston julkaisemat asiaa koskevat ohjeet. Unionin ulkopuolella suoritetuista kliinisistä lääketutkimuksista peräisin olevat tiedot voidaan ottaa huomioon myyntilupahakemuksen arvioinnissa ainoastaan, jos tiedot ovat unionin tilanteeseen verrattuna riittävän edustavia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kokeisiin perustuvat tiedot esimerkiksi pilottitutkimuksista tai ei-kokeellisilla menetelmillä saadut tulokset on vahvistettava tavanomaisissa kenttäolosuhteissa saaduilla tiedoilla, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kliinisten lääketutkimusten tarkoituksena on tutkia kenttäolosuhteissa eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuutta ja tehoa tavanomaisissa eläintenpito-olosuhteissa ja/tai osana hyvää eläinlääkintäkäytäntöä. Niillä on osoitettava eläinlääkkeen vaikutus, kun kyseistä lääkettä on annettu aiotulle kohdelajille ehdotetun annosteluohjelman ja ehdotettujen antoreittien mukaisesti. Tutkimusasetelman avulla on pyrittävä tukemaan käyttöaiheita ja ottamaan huomioon mahdolliset vasta-aiheet lajin, iän, rodun ja sukupuolen mukaan, eläinlääkkeen käyttöohjeet sekä eläinlääkkeen mahdolliset haittavaikutukset. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Kaikki kliiniset eläinlääketutkimukset on suoritettava yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti. Kun on kyse formulaatioista, jotka on tarkoitettu käytettäviksi unionissa tehtävissä eläinlääkinnällisissä kliinisissä lääketutkimuksissa, merkinnöissä on oltava näkyvästi ja pysyvästi maininta ”ainoastaan kliinisiin eläinlääketutkimuksiin”. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jollei muu ole perusteltua, on kliiniset lääketutkimukset suoritettava vertailueläimiä käyttäen (vertailevat kliiniset lääketutkimukset). Uudella valmisteella saatuja tehoa koskevia tuloksia on verrattava sellaisella kohde-eläinlajilla saatuihin tuloksiin, joka on saanut jotakin toista eläinlääkettä, jolle on unionissa myönnetty myyntilupa, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty samoihin käyttöaiheisiin samalle kohde-eläinlajille, taikka joka on saanut lumetta tai joka ei ole saanut lääkitystä. On raportoitava niin myönteiset kuin kielteisetkin tulokset. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Kliinisten lääketutkimusten tutkimussuunnitelman laadinnassa ja tutkimuksen analysoinnissa ja arvioinnissa on käytettävä lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisia vakiintuneita tilastollisia periaatteita, jollei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

6)

IIIa.4B2   Dokumentointi

Tehoa koskeviin asiakirjoihin on sisällyttävä kaikki eläinlääkkeiden kannalta niin myönteiset kuin kielteisetkin prekliinisiin tutkimuksiin ja kliinisiin lääketutkimuksiin liittyvät asiakirjat, jotta valmisteen riski-hyötysuhde voidaan arvioida kokonaisvaltaisesti ja objektiivisesti.

IIIa.4B2.1   Prekliinisten tutkimusten tulokset

Aina kun mahdollista, tiedoissa on esitettävä tulokset

| a) | kokeista, jotka osoittavat farmakologisen aktiivisuuden; |
| --- | --- |

a)

kokeista, jotka osoittavat farmakologisen aktiivisuuden;

| b) | kokeista, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit; |
| --- | --- |

b)

kokeista, jotka osoittavat terapeuttisen vaikutuksen perustana olevat farmakodynaamiset mekanismit;

| c) | kokeista, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin; |
| --- | --- |

c)

kokeista, jotka osoittavat pääasiallisen farmakokineettisen profiilin;

| d) | kokeista, jotka osoittavat kohde-eläinturvallisuuden; |
| --- | --- |

d)

kokeista, jotka osoittavat kohde-eläinturvallisuuden;

| e) | kokeista, joiden avulla määritetään ja vahvistetaan annos (mukaan lukien annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon); |
| --- | --- |

e)

kokeista, joiden avulla määritetään ja vahvistetaan annos (mukaan lukien annosteluväli, hoidon kesto ja aikaväli mahdolliseen uusintahoitoon);

| f) | resistenssiä koskevista kokeista ja tutkimuksista, soveltuvin osin. |
| --- | --- |

f)

resistenssiä koskevista kokeista ja tutkimuksista, soveltuvin osin.

Jos kokeiden aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, niistä on annettava yksityiskohtainen kuvaus. Kaikissa prekliinisiä tutkimuksia koskevissa raporteissa on lisäksi ilmoitettava seuraavat tiedot:

| a) | tiivistelmä; |
| --- | --- |

a)

tiivistelmä;

| b) | tutkimussuunnitelma; |
| --- | --- |

b)

tutkimussuunnitelma;

| c) | yksityiskohtainen kuvaus tavoitteista, tutkimusasetelmasta ja sen toteuttamisesta, mukaan lukien käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, määrä, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annos ja antoreitti ja -ohjelma; |
| --- | --- |

c)

yksityiskohtainen kuvaus tavoitteista, tutkimusasetelmasta ja sen toteuttamisesta, mukaan lukien käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, eläinten laji, ikä, paino, sukupuoli, määrä, rotu tai kanta ja tunnisteet sekä annos ja antoreitti ja -ohjelma;

| d) | tulosten tilastoanalyysi; |
| --- | --- |

d)

tulosten tilastoanalyysi;

| e) | saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuudesta ja tehosta. |
| --- | --- |

e)

saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät eläinlääkkeen kohde-eläinturvallisuudesta ja tehosta.

Jos jokin näistä tiedoista jätetään pois, tämä on perusteltava.

IIIa.4B2.2   Kliinisten lääketutkimusten tulokset

Jokaisen tutkijan on toimitettava kaikki tiedot yksilökohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on yksilökohtainen lääkintä, ja ryhmäkohtaisilla seurantalomakkeilla, jos kyseessä on ryhmäkohtainen lääkintä.

Myyntiluvan haltijan on toteutettava kaikki tarpeelliset järjestelyt sen varmistamiseksi, että alkuperäisiä asiakirjoja, jotka muodostavat toimitettujen tietojen perustan, säilytetään vähintään viisi vuotta sen jälkeen, kun eläinlääkkeen myyntilupa on mennyt umpeen.

Kliiniset havainnot on kunkin kliinisen lääketutkimuksen osalta esitettävä tutkimusten ja niiden tulosten yleiskatsauksena, jossa on erityisesti mainittava:

| a) | yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan; |
| --- | --- |

a)

yksilö- tai ryhmäkohtaisesti lääkittyjen vertailu- ja koe-eläinten lukumäärä sekä jakauma lajin, rodun tai kannan, iän ja sukupuolen mukaan;

| b) | niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt; |
| --- | --- |

b)

niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt;

| c) | vertailueläinten osalta tieto siitä,






  i) | onko ne jätetty lääkitsemättä, |
| --- | --- | --- |

c)

vertailueläinten osalta tieto siitä,

i)

onko ne jätetty lääkitsemättä,

| ii) | ovatko ne saaneet lumetta, |
| --- | --- |

ii)

ovatko ne saaneet lumetta,

| iii) | ovatko ne saaneet jotakin toista unionissa myyntiluvan saanutta eläinlääkettä, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty ehdotettuihin käyttöaiheisiin käytettäväksi samalla kohde-eläinlajilla, vai |
| --- | --- |

iii)

ovatko ne saaneet jotakin toista unionissa myyntiluvan saanutta eläinlääkettä, jonka tehon on osoitettu olevan hyväksyttävällä tasolla ja joka on hyväksytty ehdotettuihin käyttöaiheisiin käytettäväksi samalla kohde-eläinlajilla, vai

| iv) | ovatko ne saaneet samaa tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä; |
| --- | --- |

iv)

ovatko ne saaneet samaa tutkittavana olevaa vaikuttavaa ainetta eri formulaationa tai eri reittiä;

| d) | havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys; |
| --- | --- |

d)

havaittujen haittavaikutusten esiintymistiheys;

| e) | havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista; |
| --- | --- |

e)

havainnot vaikutuksista eläinten suorituskykyyn, jos aiheellista;

| f) | yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatuksen, ruokinnan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa; |
| --- | --- |

f)

yksityiskohtaiset tiedot koe-eläimistä, joilla riski voi olla erityisen suuri niiden iän, kasvatuksen, ruokinnan tai käyttötarkoituksen vuoksi, tai eläimistä, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityisharkintaa;

| g) | tulosten tilastollinen arviointi. |
| --- | --- |

g)

tulosten tilastollinen arviointi.

Johtavan tutkijan on tehtävä yleiset päätelmät eläinlääkkeen tehosta ja kohde-eläinturvallisuudesta ehdotetuissa käyttöolosuhteissa, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla, ja ilmoitettava muut tiedot, jotka koskevat käyttöaiheita, vasta-aiheita, annostelua, hoidon keskimääräistä kestoa, sekä tarvittaessa muiden eläinlääkkeiden tai rehun lisäaineiden kanssa havaittuja mahdollisia yhteisvaikutuksia sekä muita erityisiä varotoimia, joihin hoidon aikana on ryhdyttävä, sekä havaittuja yliannoksen kliinisiä oireita.

IIIb JAKSO

IMMUNOLOGISIA ELÄINLÄÄKKEITÄ KOSKEVAT VAATIMUKSET

Seuraavia vaatimuksia sovelletaan 4 artiklan 5 kohdassa määriteltyihin immunologisiin eläinlääkkeisiin, paitsi jos IV jaksossa toisin säädetään.

IIIb.1.   
  1 osa: Tiivistelmä asiakirja-aineistosta

Ks. I jakso.

IIIb.2.   
  2 osa: Laatua koskevat asiakirjat (fysikaalis-kemialliset, biologiset ja mikrobiologiset tiedot)

IIIb.2.A   Valmisteen kuvaus

IIIb.2A1   Laadullinen ja määrällinen koostumus

| 1) | Immunologisten eläinlääkkeiden kaikkien ainesosien laadullisella koostumuksella tarkoitetaan seuraavien kuvausta:






  a) | vaikuttavat aineet; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

vaikuttavat aineet;

| b) | adjuvanttien ainesosat; |
| --- | --- |

b)

adjuvanttien ainesosat;

| c) | muiden apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien säilytysaineet, stabilointiaineet, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet jne.; |
| --- | --- |

c)

muiden apuaineiden ainesosat niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan lukien säilytysaineet, stabilointiaineet, väriaineet, mauste- ja aromiaineet, merkintäaineet jne.;

| d) | mukana olevat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten. |
| --- | --- |

d)

mukana olevat liuottimet käyttökuntoon saattamista varten.

| 2) | Edellä 1 kohdassa lueteltujen tietojen lisäksi on toimitettava asiaankuuluvat tiedot sisäpakkauksesta ja tapauksen mukaan ulkopakkauksesta sekä, jos aiheellista, sen sulkemistavasta ja immunologisen eläinlääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annetaan. Jos välinettä ei toimiteta immunologisen eläinlääkkeen mukana, on toimitettava tarvittavat tiedot välineestä, jos se on tarpeen lääkkeen arviointia varten. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Immunologisten eläinlääkkeiden ainesosien kuvauksessa käytettävillä tavanomaisilla käsitteillä tarkoitetaan, rajoittamatta 8 artiklan muiden säännösten soveltamista:






  a) | Euroopan farmakopeassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä viitataan kyseiseen farmakopeaan; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

Euroopan farmakopeassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian päänimitystä, joka on pakollinen kaikille tällaisille aineille ja jonka yhteydessä viitataan kyseiseen farmakopeaan;

| b) | muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineet, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla; |
| --- | --- |

b)

muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön (WHO) suosittelemaa yleistä kansainvälistä yleisnimeä (INN), johon voi liittyä toinen yleisnimi, tai näiden puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineet, joilla ei ole kansainvälistä yleisnimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on kuvattava esittämällä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tapauksen mukaan muilla asiaankuuluvilla tiedoilla;

| c) | väriaineiden osalta direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta. |
| --- | --- |

c)

väriaineiden osalta direktiivissä 2009/35/EY niille osoitettua E-tunnusta.

| 4) | Immunologisen eläinlääkkeen sisältämien vaikuttavien aineiden määrällisen koostumuksen ilmoittamiseksi on aina mahdollisuuksien mukaan täsmennettävä organismien määrä, proteiinipitoisuus, massa, kansainvälisten yksiköiden (IU) määrä tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos- tai tilavuusyksikköä kohden, ottaen huomioon adjuvantin sekä apuaineiden kunkin ainesosan massan tai tilavuuden ja IIb.2B osassa esitetyt tiedot. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jos kansainvälinen biologisen aktiivisuuden yksikkö on määritelty, on sitä käytettävä. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Biologisen aktiivisuuden yksiköt, joista ei ole julkaistua tietoa, on ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteistä tietoa ainesosien vaikutuksesta, esimerkiksi mainitsemalla niiden kunkin määrä siten kuin se on määritetty titraamalla lopullinen tuote tai testaamalla sen voimakkuus. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Koostumus on ilmoitettava vähimmäismäärinä ja tarvittaessa enimmäismäärinä. |
| --- | --- |

7)

IIIb.2A2   Lääkekehitys

| 1) | Muiden muassa seuraavista on toimitettava selvitys:






  a) | koostumuksen ja ainesosien valinta erityisesti suhteessa niiden aiottuihin käyttötarkoituksiin ja pitoisuuksiin; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

koostumuksen ja ainesosien valinta erityisesti suhteessa niiden aiottuihin käyttötarkoituksiin ja pitoisuuksiin;

| b) | säilytysaineen sisällyttäminen koostumukseen on perusteltava; |
| --- | --- |

b)

säilytysaineen sisällyttäminen koostumukseen on perusteltava;

| c) | sisäpakkaus sekä säilytysastian ja sen sulkemismekanismin soveltuvuus lopputuotteen säilytykseen ja käyttöön. Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet; |
| --- | --- |

c)

sisäpakkaus sekä säilytysastian ja sen sulkemismekanismin soveltuvuus lopputuotteen säilytykseen ja käyttöön. Tutkimus lopputuotteen ja primaaripakkauksen välisestä vuorovaikutuksesta on toimitettava aina, kun tällaisen vuorovaikutuksen riski katsotaan mahdolliseksi, erityisesti silloin kun kyseessä ovat injektoitavat valmisteet;

| d) | mahdollinen muu pakkaus, ulkopakkaus tapauksen mukaan; |
| --- | --- |

d)

mahdollinen muu pakkaus, ulkopakkaus tapauksen mukaan;

| e) | ehdotetut pakkauskoot suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin; |
| --- | --- |

e)

ehdotetut pakkauskoot suhteessa ehdotettuun antoreittiin, annostukseen ja kohde-eläinlajeihin;

| f) | formulaation mahdolliset ylimäärät, joilla varmistetaan vähimmäisvoimakkuus / antigeenipitoisuus kestoajan lopussa, perusteluineen; |
| --- | --- |

f)

formulaation mahdolliset ylimäärät, joilla varmistetaan vähimmäisvoimakkuus / antigeenipitoisuus kestoajan lopussa, perusteluineen;

| g) | vaikuttavan aineen ja lopputuotteen valmistusprosessin valinta; |
| --- | --- |

g)

vaikuttavan aineen ja lopputuotteen valmistusprosessin valinta;

| h) | kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien erien valmistusprosessien ja myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin välisiä eroja on tarkasteltava; |
| --- | --- |

h)

kliinisissä lääketutkimuksissa käytettävien erien valmistusprosessien ja myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin välisiä eroja on tarkasteltava;

| i) | jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot. |
| --- | --- |

i)

jos lopputuotteen kanssa suositellaan käytettäväksi yhdistävää testiä (esim. diagnostinen testi), kyseisestä testistä on annettava asianmukaiset tiedot.

| 2) | Tämä selvitys on perusteltava lääkekehitykseen liittyvillä tieteellisillä tutkimustuloksilla. |
| --- | --- |

2)

IIIb.2B   Valmistusmenetelmän kuvaus

| 1) | Myyntilupahakemukseen 8 artiklan mukaisesti liitettävä valmistusmenetelmän kuvaus on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan suoritettujen toimenpiteiden luonteesta, ja siinä on myös mainittava valmistusprosessin tärkeimmät vaiheet. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Valmistusprosessin kuvauksen on sisällettävä vähintään seuraavat asiat:






  a) | valmistuksen eri vaiheet (myös antigeenin tuotanto ja puhdistusmenettelyt) ja prosessikaavio, jotta voidaan arvioida valmistusmenettelyn toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

valmistuksen eri vaiheet (myös antigeenin tuotanto ja puhdistusmenettelyt) ja prosessikaavio, jotta voidaan arvioida valmistusmenettelyn toistettavuus ja lopputuotteeseen liittyvien haittavaikutusten, kuten mikrobiologisen kontaminaation, riski;

| b) | keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. On toimitettava tiedot siitä, miten erä määritellään, sekä ehdotetuista kaupallisista eräko’oista; |
| --- | --- |

b)

keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot varotoimista lopputuote-erien homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden varmistamiseksi. On toimitettava tiedot siitä, miten erä määritellään, sekä ehdotetuista kaupallisista eräko’oista;

| c) | luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei saada talteen valmistuksen aikana; |
| --- | --- |

c)

luettelo kaikista aineista niissä tuotantovaiheissa, joissa niitä käytetään, myös aineista, joita ei saada talteen valmistuksen aikana;

| d) | yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta kaikkien siihen käytettyjen aineiden määristä, sekä esimerkki edustavasta tuotantoerästä; |
| --- | --- |

d)

yksityiskohtainen kuvaus seoksen valmistamisesta ja maininta kaikkien siihen käytettyjen aineiden määristä, sekä esimerkki edustavasta tuotantoerästä;

| e) | luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan; |
| --- | --- |

e)

luettelo valmistuksen aikaisista tarkastuksista, mukaan lukien valmistusvaihe, jossa ne suoritetaan;

| f) | steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä. |
| --- | --- |

f)

steriilien valmisteiden osalta, jos on käytetty muita kuin farmakopeassa mainittuja sterilointivaatimuksia, yksityiskohtaiset tiedot käytetyistä sterilointiprosesseista ja/tai aseptisista menettelyistä.

| 3) | Kaikkien valmistusprosessissa käytettyjen tarkastusmenetelmien validointi on kuvattava ja dokumentoitava ja tulokset esitettävä, ellei muu ole perusteltua. Tuotantoprosessin tärkeimpien vaiheiden validointi on osoitettava ja koko tuotantoprosessin validointi on osoitettava toimittamalla tulokset kuvattua menetelmää käyttämällä tuotetusta kolmesta peräkkäisestä erästä. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2C   Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus

| 1) | Tässä osassa ’lähtöaineilla’ tarkoitetaan kaikkia immunologisen eläinlääkkeen tuotannossa käytettyjä ainesosia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Kaupallisesti saatavilla olevat käyttövalmiit adjuvantilliset elatusaineet, joilla on tuotenimi, ja vaikuttavan aineen tuotantoon käytettävä elatusaine, joka koostuu useista ainesosista, katsotaan yhdeksi lähtöaineeksi. Laadullinen ja määrällinen koostumus on kuitenkin esitettävä siinä määrin kuin viranomaiset pitävät tätä tietoa merkityksellisenä lopputuotteen laadun ja mahdollisten riskien kannalta. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos kyseisten elatusaineiden tai adjuvanttijärjestelmien valmistuksessa on käytetty eläinperäisiä aineksia, on ilmoitettava käytetty eläinlaji ja kudos ja osoitettava, että ne ovat Euroopan farmakopean asiaa koskevien monografioiden, myös yleismonografioiden ja yleisten lukujen, mukaisia. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Hakijan on toimitettava asiakirjat sen osoittamiseksi, että lähtöaineet, mukaan lukien viljelmän aineet, soluviljelmät, seerumierät ja muu aines, joka on peräisin TSE:n siirtymisen kannalta merkityksellisistä eläinlajeista, sekä kyseisen eläinlääkkeen valmistus ovat asiakirjan ”Ohjeet ihmisille ja eläimille tarkoitettujen lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi” vaatimusten sekä Euroopan farmakopean vastaavan monografian vaatimusten mukaiset. EDQM:n myöntämää CEP-sertifikaattia ja viittausta Euroopan farmakopean asianomaiseen monografiaan voidaan käyttää vaatimustenmukaisuuden osoittamiseen. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä laatuvaatimukset, lähtöaineiden kaikkien erien laadunvarmistuskokeita koskevat tiedot ja kunkin käytetyn ainesosan yhtä erää koskevat tulokset. Nämä asiakirjat on toimitettava tämän osan vaatimusten mukaisesti. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Lähtöaineista esitetään analyysitodistus, jolla osoitetaan määriteltyjen laatuvaatimusten noudattaminen. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivin 2009/35/EY vaatimukset. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Antibioottien käyttö tuotannossa ja säilytysaineiden sisällyttäminen lopputuotteen koostumukseen on perusteltava ja suoritettava Euroopan farmakopean mukaisesti. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Sellaisten uusien apuaineiden osalta, joita käytetään unionissa eläinlääkkeessä ensimmäistä kertaa tai uutta antoreittiä pitkin, on ilmoitettava valmistusta, ominaisuuksia ja tarkastuksia koskevat yksityiskohtaiset tiedot sekä ristiviittaukset tueksi esitettyihin kliinisiin ja ei-kliinisiin turvallisuustietoihin. Edellä olevan II.2C2 osan 3 ja 4 kohdassa tarkoitetut selvitykset vaatimustenmukaisuudesta katsotaan väriaineiden osalta riittäviksi. |
| --- | --- |

9)

IIIb.2C1   Farmakopeoissa mainitut lähtöaineet

| 1) | Euroopan farmakopean monografioita on sovellettava kaikkiin siinä mainittuihin lähtöaineisiin, ellei asianmukaisia perusteluja toimiteta. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Muiden aineiden osalta jokainen jäsenvaltio voi vaatia omalla alueellaan valmistetuilta lääkkeiltä oman kansallisen farmakopeansa noudattamista. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Analyysimenetelmien kuvaus voidaan korvata yksityiskohtaisella viittauksella kyseiseen farmakopeaan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Myyntilupahakemuksessa on ilmoitettava jokaiselle lähtöaine-erälle suoritettavat rutiinitestit. Jos muita kuin farmakopeassa mainittuja kokeita tehdään, on toimitettava todisteet siitä, että lähtöaineet täyttävät kyseisen farmakopean laatuvaatimukset. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Tapauksissa, joissa Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean monografian sisältämät laatuvaatimukset tai muut määräykset eivät mahdollisesti riitä varmistamaan aineen laatua, toimivaltaiset viranomaiset voivat pyytää myyntiluvan hakijalta soveltuvampia laatuvaatimuksia. Kyseisestä farmakopeasta vastaaville viranomaisille on ilmoitettava näistä väitetyistä puutteista. |
| --- | --- |

5)

IIIb.2C2   Lähtöaineet, joita ei ole mainittu farmakopeassa

IIIb.2C2.1   Biologista alkuperää olevat lähtöaineet

| 1) | Kuvaus on annettava monografian muodossa. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Rokotetuotannon on perustuttava emokantajärjestelmään ja vakiintuneisiin soluviljelmiin aina, kun se on mahdollista. Tuotettaessa seerumeja sisältäviä immunologisia eläinlääkkeitä on tuotantoeläinten alkuperä, yleinen terveydentila ja immunologinen tila ilmoitettava ja määriteltyjä lähdemateriaaliseoksia käytettävä. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Lähtöaineiden alkuperä, myös maantieteellinen alue, ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Muuntogeenisten lähtöaineiden osalta näiden tietojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, kuten kuvaus lähtösoluista tai lähtösolukannoista, ilmentämisvektorin rakenne (nimi, alkuperä, replikonin toiminta, promoottorin tehostaja ja muut säätelyelementit), tosiasiallisesti sijoitetun DNA- tai RNA-sekvenssin tarkastus, soluissa olevan plasmidivektorin oligonukleotidisekvenssi, kotransfektioon käytetty plasmidi, lisätyt tai poistetut geenit, lopullisen rakenteen biologiset ominaisuudet ja ekspressoidut geenit, kopioiden määrä ja geneettinen pysyvyys. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Muuntogeenisiä organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien eläinlääkkeiden osalta laatua koskevaan hakemuksen osaan on liitettävä myös direktiivin 2001/18/EY mukaisesti vaaditut asiakirjat. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Viljelmän aineille, mukaan lukien soluviljelmät ja antiseerumin tuotantoon käytetty raakaseerumi, on tehtävä tunnistuskokeet, ja se, ettei vierasaineita esiinny, on osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Kaikista missä tahansa valmistuksen vaiheessa käytetyistä biologista alkuperää olevista aineista on toimitettava tiedot. Tietojen on sisällettävä seuraavat:






  a) | yksityiskohtainen kuvaus aineiden alkuperästä; |
| --- | --- | --- |

7)

a)

yksityiskohtainen kuvaus aineiden alkuperästä;

| b) | yksityiskohtainen kuvaus jokaisesta käsittelystä, puhdistuksesta ja inaktivoinnista sekä tiedot näiden prosessien validoinnista ja valmistuksen aikaisista tarkastuksista; |
| --- | --- |

b)

yksityiskohtainen kuvaus jokaisesta käsittelystä, puhdistuksesta ja inaktivoinnista sekä tiedot näiden prosessien validoinnista ja valmistuksen aikaisista tarkastuksista;

| c) | yksityiskohtainen kuvaus kaikista kontaminaatiotutkimuksista, jotka suoritetaan jokaiselle aine-erälle. |
| --- | --- |

c)

yksityiskohtainen kuvaus kaikista kontaminaatiotutkimuksista, jotka suoritetaan jokaiselle aine-erälle.

| 8) | Jos vierasaineita havaitaan tai epäillään niiden esiintymistä, kyseinen aine on hävitettävä tai käsiteltävä validoidulla käsittelyllä esiintymisriskin pienentämiseksi. Jos käsittelyn jälkeen havaitaan vierasaineita tai epäillään niiden esiintymistä, kyseistä ainetta saa käyttää ainoastaan, jos tuotteen jatkokäsittelyllä varmistetaan vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen; vierasaineiden tuhoutuminen ja/tai inaktivoituminen on osoitettava. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Soluviljelmiä käytettäessä on solujen ominaisuuksien säilyminen muuttumattomana osoitettava ylimmällä tuotannossa käytetyllä siirrostustasolla. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Elävien heikennettyjen rokotteiden osalta on toimitettava vahvistus viljelmän heikennettyjen ominaisuuksien pysyvyydestä. Ellei heikentymiseen liity tiettyä ominaisuutta (esim. geneettinen markkeri, terminen pysyvyys), tämä voidaan tavallisesti osoittaa sillä, että rokote ei muutu virulentiksi kohde-eläinlajissa. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Kokeissa käytettävistä biologisista lähtöaineista tai reagensseista on tarvittaessa toimitettava toimivaltaisille viranomaisille näytteet tarkastuskokeita varten. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2C2.2   Muuta kuin biologista alkuperää olevat lähtöaineet

Kuvaus on annettava monografian muodossa käyttäen seuraavia otsakkeita:

| a) | lähtöaineen nimi, joka täyttää IIIb.2A1 osan 3 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset kaupalliset tai tieteelliset synonyymit; |
| --- | --- |

a)

lähtöaineen nimi, joka täyttää IIIb.2A1 osan 3 kohdan vaatimukset, ja mahdolliset kaupalliset tai tieteelliset synonyymit;

| b) | lähtöaineen kuvaus, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopean kuvauskohdassa; |
| --- | --- |

b)

lähtöaineen kuvaus, joka esitetään samassa muodossa kuin Euroopan farmakopean kuvauskohdassa;

| c) | lähtöaineen tehtävä; |
| --- | --- |

c)

lähtöaineen tehtävä;

| d) | tunnistusmenetelmät; |
| --- | --- |

d)

tunnistusmenetelmät;

| e) | kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava. |
| --- | --- |

e)

kaikki erityiset varotoimet, jotka voivat olla tarpeellisia lähtöaineen säilytyksen aikana, ja tarvittaessa sen kestoaika on ilmoitettava.

IIIb.2D   Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit

| 1) | Asiakirja-aineiston on sisällettävä yksityiskohtaiset tiedot valmistuksen välivaiheissa tehdyistä valvontatesteistä, joiden tarkoituksena on varmistaa valmistusprosessin ja lopullisen tuotteen yhdenmukaisuus. Kullekin valvontatestille on vahvistettava raja-arvot, ja analyysimenetelmät on kuvattava. Valmistusprosessin kannalta kriittisiksi katsottujen parametrien valvontatestien validointi on esitettävä, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Inaktivoiduista tai detoksifioiduista rokotteista on tutkittava inaktivaatio tai detoksifikaatio jokaisen tuotantojakson aikana mahdollisimman pian inaktivaatio- tai detoksifikaatioprosessin jälkeen ja mahdollisen neutraloinnin jälkeen, mutta ennen seuraavaa tuotantovaihetta. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Direktiivin 2010/63/EU säännösten ja kokeellisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen mukaisesti kokeet on suoritettava siten, että niissä käytetään mahdollisimman vähän eläimiä ja että niistä aiheutuu mahdollisimman vähän kipua, tuskaa, kärsimystä tai pysyvää haittaa. Jos saatavilla on vaihtoehtoinen in vitro -testi, sellaista on käytettävä, jos sen avulla voidaan korvata eläinten käyttäminen tai vähentää sitä taikka vähentää kärsimystä. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2E   Lopputuotteen valvontatestit

| 1) | Lopputuotteen analyysimenetelmät on kaikkien kokeiden osalta kuvattava laadunarviointia varten riittävän yksityiskohtaisesti. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos sopivat monografiat ovat olemassa ja käytetään muita kuin Euroopan farmakopean monografiassa tai, jos se ei ole mahdollista, jonkin jäsenvaltion farmakopean monografiassa esitettyjä testausmenettelyjä tai rajoja, on toimitettava todisteet siitä, että lopputuote täyttäisi kyseistä lääkemuotoa koskevat farmakopean laatuvaatimukset, jos tutkiminen suoritettaisiin kyseisten monografioiden mukaan. Myyntilupahakemuksessa on lueteltava ne kokeet, jotka suoritetaan lopputuotteen jokaisen erän edustaville näytteille. On ilmoitettava, kuinka usein koe tehdään pakkaamattomalle lopulliselle rokotteelle, ei siitä valmistetulle erälle tai erille. Vapauttamisrajat on ilmoitettava ja perusteltava. Lopputuotteelle tehtävien valvontatestien validointi on esitettävä. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Referenssimateriaalin määrittämistä ja vaihtamista koskevat tiedot on toimitettava. Jos on käytetty useampaa kuin yhtä referenssistandardia, on toimitettava kvalifiointihistorian tiedot, joissa kuvataan standardien välinen suhde. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Euroopan farmakopean mukaista kemiallista ja biologista referenssimateriaalia on käytettävä, jos saatavilla. Jos käytetään muita viitevalmisteita ja -standardeja, ne on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Direktiivin 2010/63/EU säännösten ja kokeellisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien selkärankaisten eläinten suojelua koskevan eurooppalaisen yleissopimuksen mukaisesti kokeet on suoritettava siten, että niissä käytetään mahdollisimman vähän eläimiä ja että niistä aiheutuu mahdollisimman vähän kipua, tuskaa, kärsimystä tai pysyvää haittaa. Jos saatavilla on vaihtoehtoinen in vitro -testi, sellaista on käytettävä, jos sen avulla voidaan korvata eläinten käyttäminen tai vähentää sitä taikka vähentää kärsimystä. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Lopputuotteen yleiset ominaisuudet
  Yleisiä ominaisuuksia koskevat kokeet liittyvät tapauksen mukaan ulkonäköön tai fysikaalisiin tai kemiallisiin kokeisiin, joilla mitataan esimerkiksi johtavuutta, pH-arvoa tai viskositeettia. Hakijan on määriteltävä jokaisen ominaisuuden osalta laatuvaatimukset ja asianmukaiset hyväksymisrajat kussakin eri tapauksessa. |
| --- | --- |

6)

Yleisiä ominaisuuksia koskevat kokeet liittyvät tapauksen mukaan ulkonäköön tai fysikaalisiin tai kemiallisiin kokeisiin, joilla mitataan esimerkiksi johtavuutta, pH-arvoa tai viskositeettia. Hakijan on määriteltävä jokaisen ominaisuuden osalta laatuvaatimukset ja asianmukaiset hyväksymisrajat kussakin eri tapauksessa.

| 7) | Vaikuttavien aineiden tunnistustiedot
  Tarvittaessa on suoritettava erityinen tunnistuskoe. Tunnistuskoe voidaan soveltuvissa tapauksissa yhdistää erän titterin tai voimakkuuden määritykseen. |
| --- | --- |

7)

Tarvittaessa on suoritettava erityinen tunnistuskoe. Tunnistuskoe voidaan soveltuvissa tapauksissa yhdistää erän titterin tai voimakkuuden määritykseen.

| 8) | Erän titteri tai voimakkuus
  Vaikuttavan aineen kvantifiointi on suoritettava kustakin erästä sen asianmukaisen voimakkuuden tai titterin osoittamiseksi, jotta voidaan taata kunkin erän turvallisuus ja teho. |
| --- | --- |

8)

Vaikuttavan aineen kvantifiointi on suoritettava kustakin erästä sen asianmukaisen voimakkuuden tai titterin osoittamiseksi, jotta voidaan taata kunkin erän turvallisuus ja teho.

| 9) | Adjuvanttien tunnistaminen ja määritys
  Adjuvantin ja sen ainesosien määrä ja luonne lopputuotteessa on tarkistettava, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

9)

Adjuvantin ja sen ainesosien määrä ja luonne lopputuotteessa on tarkistettava, ellei muu ole perusteltua.

| 10) | Apuaineen ainesosien tunnistaminen ja määritys
  Siinä määrin kuin on tarpeellista, apuaineille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet.
  Ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset säilytysaineille. Ylärajakoe on suoritettava myös kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutuksia. |
| --- | --- |

10)

Siinä määrin kuin on tarpeellista, apuaineille on suoritettava vähintään tunnistuskokeet.

Ylä- ja alarajakoe ovat pakolliset säilytysaineille. Ylärajakoe on suoritettava myös kaikille muille apuaineen ainesosille, jotka voivat aiheuttaa haittavaikutuksia.

| 11) | Steriiliys- ja puhtauskoe
  Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai endotoksiineja, tapauksen mukaan) esiinny, on parenteraalisesti annettavien valmisteiden osalta osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. Sellaisten valmisteiden osalta, jotka eivät ole nestemäisessä muodossa ja joita ei anneta parenteraalisesti, voidaan asianmukaisesti perustelluissa tapauksissa hyväksyä alkukontaminaation enimmäisrajan noudattaminen steriiliyskokeen sijasta.
  Immunologisen eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaisesti on suoritettava tarpeelliset kokeet sen osoittamiseksi, että vierasaineiden tai muiden aineiden aiheuttamaa kontaminaatiota ei esiinny. On käytettävä riskiperusteista lähestymistapaa sen osoittamiseksi, ettei Euroopan farmakopeassa kuvattuja vierasaineita esiinny. |
| --- | --- |

11)

Se, ettei vierasaineita (bakteereja, mykoplasmaa, sieniä tai endotoksiineja, tapauksen mukaan) esiinny, on parenteraalisesti annettavien valmisteiden osalta osoitettava Euroopan farmakopean mukaisesti. Sellaisten valmisteiden osalta, jotka eivät ole nestemäisessä muodossa ja joita ei anneta parenteraalisesti, voidaan asianmukaisesti perustelluissa tapauksissa hyväksyä alkukontaminaation enimmäisrajan noudattaminen steriiliyskokeen sijasta.

Immunologisen eläinlääkkeen luonteen, valmistusmenetelmän ja -olosuhteiden mukaisesti on suoritettava tarpeelliset kokeet sen osoittamiseksi, että vierasaineiden tai muiden aineiden aiheuttamaa kontaminaatiota ei esiinny. On käytettävä riskiperusteista lähestymistapaa sen osoittamiseksi, ettei Euroopan farmakopeassa kuvattuja vierasaineita esiinny.

| 12) | Jäännöskosteus
  Jokaisen kylmäkuivatun tuote-erän jäännöskosteus on tutkittava. |
| --- | --- |

12)

Jokaisen kylmäkuivatun tuote-erän jäännöskosteus on tutkittava.

| 13) | Täyttömäärä
  Oikean täyttömäärän osoittamiseksi on suoritettava asianmukaiset kokeet. |
| --- | --- |

13)

Oikean täyttömäärän osoittamiseksi on suoritettava asianmukaiset kokeet.

IIIb.2F   Erien keskinäinen yhdenmukaisuus

Jotta voidaan varmistaa valmisteen laadun yhdenmukaisuus jokaisessa erässä ja osoittaa, että valmiste on laatuvaatimusten mukainen, on toimitettava rutiinituotannon kannalta edustava kolmen peräkkäisen erän täydellinen tuotantosuunnitelma, josta käyvät ilmi kaikkien tuotannon aikana ja lopputuotteelle tehtyjen kokeiden tulokset. Yhdistelmälääkkeistä saatuja yhdenmukaisuustietoja voidaan käyttää yhtä tai useampaa samaa ainesosaa sisältävien johdannaisvalmisteiden osalta.

IIIb.2G   Säilyvyyskokeet

| 1) | Säilyvyyskokeilla tutkitaan vaikuttavan aineen ja lopputuotteen säilyvyyttä, mukaan lukien soveltuvin osin myös liuottimet. |
| --- | --- |

1)

| 2) | On esitettävä kuvaus tehdyistä kokeista, joilla perustellaan kestoaika, suositellut säilytysolosuhteet ja vaikuttavalle aineelle ja lopputuotteelle ehdotetut laatuvaatimukset kestoajan lopussa. Näiden kokeiden on aina oltava reaaliaikatutkimuksia.
  Jos valmistuksen eri vaiheissa saatuja välituotteita säilytetään, on suunnitellut säilytysolosuhteet ja säilytyksen kesto perusteltava riittävästi saatavilla olevien säilyvyystietojen perusteella. |
| --- | --- |

2)

Jos valmistuksen eri vaiheissa saatuja välituotteita säilytetään, on suunnitellut säilytysolosuhteet ja säilytyksen kesto perusteltava riittävästi saatavilla olevien säilyvyystietojen perusteella.

| 3) | Lopputuotteelle on tehtävä säilyvyyskokeet vähintään kolmesta edustavasta erästä, jotka on tuotettu kuvatun prosessin mukaisesti, ja valmisteista, joita on säilytetty lopullisissa säilytysastioissa. Näihin kokeisiin kuuluvat muiden muassa biologiset ja fysikaalis-kemialliset säilyvyyskokeet, joita tehdään lopputuotteelle säännöllisin väliajoin, kunnes lopputuotteen väitetyn kestoajan päättymisestä on kulunut kolme kuukautta. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Päätelmien on sisällettävä analyysien tulokset, joilla perustellaan ehdotettu kestoaika kaikissa ehdotetuissa säilytysolosuhteissa. Säilyvyystutkimuksen tulokset on otettava huomioon määriteltäessä asianmukainen formulointi ja myyntiin vapauttamiseen liittyvät laatuvaatimukset sen varmistamiseksi, että valmiste säilyy väitetyn kestoajan. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Rehussa annettavista valmisteista on soveltuvin osin ilmoitettava tiedot valmisteen kestoajasta sekoituksen eri vaiheissa, kun sekoitus tapahtuu suositeltujen ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jos lopputuote on saatettava käyttökuntoon ennen sen antamista tai se annetaan juomavedessä, on käyttöohjeiden mukaisesti käyttökuntoon saatetun valmisteen ehdotettua kestoaikaa koskevat tiedot ilmoitettava. Käyttökuntoon saatetun valmisteen esitettyä kestoaikaa tukevat tiedot on toimitettava. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Yhdistelmälääkkeistä saatuja säilyvyystietoja voidaan käyttää yhtä tai useampaa samaa ainesosaa sisältävien johdannaisvalmisteiden osalta, jos tämä on asianmukaisesti perusteltu. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Tapauksen mukaan on esitettävä moniannospakkauksen säilyvyystiedot, joilla perustellaan valmisteen kestoaika, kun se on avattu ensimmäisen kerran, ja käytönaikaiset kestoaikaa koskevat laatuvaatimukset on määritettävä. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Mahdollisen säilytysainejärjestelmän teho on osoitettava. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Saman valmistajan muissa samankaltaisissa immunologisissa eläinlääkkeissä olevien säilytysaineiden tehoa koskevat tiedot saattavat riittää. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Jos vaikuttavia aineita säilytetään, on suunnitellut säilytysolosuhteet ja säilytyksen kesto määritettävä säilyvyystietojen perusteella joko testaamalla kyseiset vaikuttavat aineet tai testaamalla lopputuote asianmukaisesti. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2H   Muut tiedot

Immunologisen eläinlääkkeen laatua koskevat tiedot, jotka eivät sisälly tähän jaksoon, voidaan sisällyttää asiakirja-aineistoon.

IIIb.3.   3 osa: Turvallisuutta koskevat asiakirjat (turvallisuus- ja jäämätutkimukset)

IIIb.3A   Yleiset vaatimukset

| 1) | Turvallisuutta koskevien asiakirjojen on sisällettävä riittävät tiedot seuraavien arvioimiseksi:






  a) | immunologisen eläinlääkkeen turvallisuus, kun sitä annetaan kohde-eläinlajille, ja mahdolliset ei-toivotut vaikutukset, joita voi ilmetä, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla; kyseiset ei-toivotut vaikutukset on arvioitava suhteessa valmisteen mahdollisiin hyötyihin; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

immunologisen eläinlääkkeen turvallisuus, kun sitä annetaan kohde-eläinlajille, ja mahdolliset ei-toivotut vaikutukset, joita voi ilmetä, kun valmistetta käytetään ehdotetulla tavalla; kyseiset ei-toivotut vaikutukset on arvioitava suhteessa valmisteen mahdollisiin hyötyihin;

| b) | hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa olevien eläinlääke- tai ainejäämien mahdolliset haitalliset vaikutukset ihmisiin; |
| --- | --- |

b)

hoidetuista eläimistä saaduissa elintarvikkeissa olevien eläinlääke- tai ainejäämien mahdolliset haitalliset vaikutukset ihmisiin;

| c) | mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle; |
| --- | --- |

c)

mahdolliset riskit, joita voi seurata ihmisten altistumisesta eläinlääkkeelle, esimerkiksi annettaessa sitä eläimelle;

| d) | eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. |
| --- | --- |

d)

eläinlääkkeen käytöstä ympäristölle mahdollisesti aiheutuvat riskit.

| 2) | Prekliiniset tutkimukset on suoritettava hyvän laboratoriokäytännön (GLP) vaatimusten mukaisesti.
  Muut kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaiset (non-GLP) tutkimukset voidaan hyväksyä muissa kuin kohdelajitutkimuksissa sekä tutkimuksissa, joissa arvioidaan rokotekantojen immunologisia, biologisia tai geneettisiä ominaisuuksia asianmukaisesti valvotuissa olosuhteissa. Muut poikkeamat on perusteltava. |
| --- | --- |

2)

Muut kuin hyvän laboratoriokäytännön mukaiset (non-GLP) tutkimukset voidaan hyväksyä muissa kuin kohdelajitutkimuksissa sekä tutkimuksissa, joissa arvioidaan rokotekantojen immunologisia, biologisia tai geneettisiä ominaisuuksia asianmukaisesti valvotuissa olosuhteissa. Muut poikkeamat on perusteltava.

| 3) | Kaikki turvallisuuskokeet on suoritettava perusteellisesti harkitun ja yksityiskohtaisen tutkimussuunnitelman mukaisesti, joka on tallennettava kirjallisesti ennen kokeen aloittamista. Koe-eläinten hyvinvoinnin on oltava eläinlääketieteellisen valvonnan alaista, ja se on otettava kaikilta osin huomioon tutkimussuunnitelmaa laadittaessa ja kokeen suorittamisen aikana. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Ennakolta vahvistetut järjestelmälliset kirjalliset menettelyt vaaditaan turvallisuuskokeiden järjestämisestä, suorittamisesta, tietojen keruusta, dokumentoinnista ja varmentamisesta. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Kliiniset lääketutkimukset (kenttäkokeet) on suoritettava hyvän kliinisen tutkimustavan (GCP) vakiintuneiden periaatteiden mukaisesti. Poikkeamat on perusteltava. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Turvallisuustutkimusten on oltava Euroopan farmakopean vaatimusten mukaisia. Poikkeamat on perusteltava. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Turvallisuuskokeet on suoritettava kohde-eläinlajilla. Käytettävän annoksen on oltava käytettäväksi suositeltu määrä valmistetta, ja turvallisuustutkimuksessa käytettävä erä on otettava erästä tai eristä, jotka on valmistettu hakemuksen 2 osassa kuvatun valmistusprosessin mukaisesti. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Edellä B.1, B.2 ja B.3 jaksossa kuvatuissa laboratoriokokeissa eläinlääkkeen annoksen on sisällettävä enimmäistitteri tai suurin mahdollinen antigeenipitoisuus tai voimakkuus. Antigeenin konsentraatiota voidaan tarvittaessa mukauttaa vaaditun annoksen aikaansaamiseksi. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Immunologisen eläinlääkkeen turvallisuus on osoitettava jokaisen kohde-eläinlajiryhmän osalta, jolle sen käyttöä suositellaan, käyttäen jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa ja ehdotettua rokotusohjelmaa. Antoreitin ja -tavan osalta voidaan käyttää huonoimman vaihtoehdon skenaariota, jos se on tieteellisesti perusteltua. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Elävistä organismeista koostuvia immunologisia eläinlääkkeitä koskevat erityisvaatimukset sisältyvät B.6 kohtaan. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Myyntilupahakemukseen liitettävät tiedot ja asiakirjat on toimitettava IIIb.4B osan 4 kohdassa ja IIIb.4C osan 3 kohdassa kuvattuja prekliinisiä tutkimuksia ja kliinisiä lääketutkimuksia koskevien vaatimusten mukaisesti. |
| --- | --- |

11)

IIIb.3B   Prekliiniset tutkimukset

| 1) | Kerta-annoksen turvallisuus
  Immunologinen eläinlääke on annettava suositeltuna annoksena ja jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa käyttäen jokaiselle eläinlajille ja jokaiselle asianomaiselle eläinryhmälle (esimerkiksi vähimmäisikä, tiineet eläimet, tapauksen mukaan), jolle se on tarkoitettu käytettäväksi.
  Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta, kunnes reaktioita ei enää voida odottaa mutta joka tapauksessa vähintään 14 päivän ajan annon jälkeen. Tarvittaessa tutkimusten on sisällettävä injektiokohdan yksityiskohtaiset makroskooppiset ja mikroskooppiset post mortem -tutkimukset. Muut objektiiviset arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava.
  Tämä tutkimus voi olla osa 3 kohdan mukaisesti vaadittua toistetun annoksen tutkimusta tai se voidaan jättää pois, jos 2 kohdan mukaisesti vaaditussa yliannostutkimuksessa ei ole ilmennyt selkeitä merkkejä systeemisistä tai paikallisista reaktioista. Jos tämä tutkimus jätetään pois, on valmisteyhteenvedossa valmisteen turvallisuuden kuvaamisen perustana käytettävä yliannostutkimuksessa havaittuja systeemisiä tai paikallisia reaktioita. |
| --- | --- |

1)

Immunologinen eläinlääke on annettava suositeltuna annoksena ja jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa käyttäen jokaiselle eläinlajille ja jokaiselle asianomaiselle eläinryhmälle (esimerkiksi vähimmäisikä, tiineet eläimet, tapauksen mukaan), jolle se on tarkoitettu käytettäväksi.

Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta, kunnes reaktioita ei enää voida odottaa mutta joka tapauksessa vähintään 14 päivän ajan annon jälkeen. Tarvittaessa tutkimusten on sisällettävä injektiokohdan yksityiskohtaiset makroskooppiset ja mikroskooppiset post mortem -tutkimukset. Muut objektiiviset arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava.

Tämä tutkimus voi olla osa 3 kohdan mukaisesti vaadittua toistetun annoksen tutkimusta tai se voidaan jättää pois, jos 2 kohdan mukaisesti vaaditussa yliannostutkimuksessa ei ole ilmennyt selkeitä merkkejä systeemisistä tai paikallisista reaktioista. Jos tämä tutkimus jätetään pois, on valmisteyhteenvedossa valmisteen turvallisuuden kuvaamisen perustana käytettävä yliannostutkimuksessa havaittuja systeemisiä tai paikallisia reaktioita.

| 2) | Kertayliannoksen turvallisuus
  Ainoastaan eläville immunologisille eläinlääkkeille on tehtävä yliannostutkimus.
  Kohde-eläinlajin herkimpiä ryhmiä edustaville eläimille on annettava yliannos immunologista eläinlääkettä, tavallisesti kymmenkertainen annos, jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa käyttäen, jollei herkistävimmän antoreitin valinta useista samankaltaisista reiteistä ole perusteltua. Jos immunologinen eläinlääke annetaan injektiona, annokset, antoreitit ja antotavat on valittava sen enimmäismäärän mukaan, joka voidaan antaa yhteen injektiokohtaan.
  Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta vähintään 14 päivän ajan annon jälkeen. Muut arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava.
  Tarvittaessa kyseisten tutkimusten on sisällettävä injektiokohdan yksityiskohtaiset makroskooppiset ja mikroskooppiset post mortem -tutkimukset, jos niitä ei ole tehty 1 kohdan mukaisesti. |
| --- | --- |

2)

Ainoastaan eläville immunologisille eläinlääkkeille on tehtävä yliannostutkimus.

Kohde-eläinlajin herkimpiä ryhmiä edustaville eläimille on annettava yliannos immunologista eläinlääkettä, tavallisesti kymmenkertainen annos, jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa käyttäen, jollei herkistävimmän antoreitin valinta useista samankaltaisista reiteistä ole perusteltua. Jos immunologinen eläinlääke annetaan injektiona, annokset, antoreitit ja antotavat on valittava sen enimmäismäärän mukaan, joka voidaan antaa yhteen injektiokohtaan.

Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta vähintään 14 päivän ajan annon jälkeen. Muut arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava.

Tarvittaessa kyseisten tutkimusten on sisällettävä injektiokohdan yksityiskohtaiset makroskooppiset ja mikroskooppiset post mortem -tutkimukset, jos niitä ei ole tehty 1 kohdan mukaisesti.

| 3) | Toistetun kerta-annoksen turvallisuus
  Jos immunologista eläinlääkettä on rokotusohjelman mukaisesti määrä antaa useammin kuin kerran, on suoritettava toistettua kerta-annosta koskeva tutkimus tällaisen annon aiheuttamien mahdollisten haittavaikutusten selvittämiseksi.
  Koe on suoritettava kohde-eläinlajin herkimmillä ryhmillä (kuten tietyt rodut tai ikäryhmät) käyttäen kutakin suositeltua antoreittiä ja -tapaa.
  Antokertojen määrä ei saa olla pienempi kuin suositeltu enimmäismäärä, ja rokotteiden osalta on otettava huomioon antokertojen määrä perusrokotusta ja ensimmäistä uusintarokotusta varten.
  Antokertojen välinen aika voi olla lyhyempi kuin valmisteyhteenvedossa ilmoitettu aika. Valittu aikaväli on perusteltava suhteessa ehdotettuun käyttötapaan.
  Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta vähintään 14 päivän ajan lääkkeen viimeisen annon jälkeen. Muut objektiiviset arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava. |
| --- | --- |

3)

Jos immunologista eläinlääkettä on rokotusohjelman mukaisesti määrä antaa useammin kuin kerran, on suoritettava toistettua kerta-annosta koskeva tutkimus tällaisen annon aiheuttamien mahdollisten haittavaikutusten selvittämiseksi.

Koe on suoritettava kohde-eläinlajin herkimmillä ryhmillä (kuten tietyt rodut tai ikäryhmät) käyttäen kutakin suositeltua antoreittiä ja -tapaa.

Antokertojen määrä ei saa olla pienempi kuin suositeltu enimmäismäärä, ja rokotteiden osalta on otettava huomioon antokertojen määrä perusrokotusta ja ensimmäistä uusintarokotusta varten.

Antokertojen välinen aika voi olla lyhyempi kuin valmisteyhteenvedossa ilmoitettu aika. Valittu aikaväli on perusteltava suhteessa ehdotettuun käyttötapaan.

Eläimiä on tarkkailtava ja tutkittava päivittäin systeemisten ja paikallisten reaktioiden varalta vähintään 14 päivän ajan lääkkeen viimeisen annon jälkeen. Muut objektiiviset arviointiperusteet, kuten peräsuolesta mitattu lämpö ja suorituskykymittaukset, on kirjattava.

| 4) | Lisääntymiskyvyn tutkiminen
  Lisääntymiskyvyn tutkimista on harkittava silloin, kun immunologinen eläinlääke on tarkoitettu käytettäväksi tai sitä voidaan käyttää tiineillä eläimillä tai munivilla linnuilla ja kun tiedot viittaavat siihen, että lähtöaine, josta valmiste on johdettu, voi olla mahdollinen riskitekijä.
  Urosten sekä tiineiden ja muiden kuin tiineiden naaraiden lisääntymiskyky on tutkittava suositellulla annoksella ja herkistävintä antoreittiä ja -tapaa käyttäen.
  Sellaisten immunologisten eläinlääkkeiden osalta, joita suositellaan käytettäviksi tiineillä eläimillä, lisääntymiskyvyn tutkimisessa on kiinnitettävä huomiota lääkkeen antamisen turvallisuuteen koko tiineysajan tai tietyllä jaksolla tiineysaikana, ottaen huomioon valmisteen aiotun käyttötarkoituksen.
  Tarkkailujaksoa on jatkettava synnytykseen saakka, jotta voidaan tutkia mahdolliset haitalliset vaikutukset jälkeläisiin, mukaan lukien epämuodostumia aiheuttavat ja tiineyden keskeytymisen aiheuttavat vaikutukset.
  Nämä tutkimukset voivat olla osa 1, 2 ja 3 kohdassa kuvattuja turvallisuustutkimuksia tai IIIb.3C jaksossa säädettyjä kenttäkokeita. |
| --- | --- |

4)

Lisääntymiskyvyn tutkimista on harkittava silloin, kun immunologinen eläinlääke on tarkoitettu käytettäväksi tai sitä voidaan käyttää tiineillä eläimillä tai munivilla linnuilla ja kun tiedot viittaavat siihen, että lähtöaine, josta valmiste on johdettu, voi olla mahdollinen riskitekijä.

Urosten sekä tiineiden ja muiden kuin tiineiden naaraiden lisääntymiskyky on tutkittava suositellulla annoksella ja herkistävintä antoreittiä ja -tapaa käyttäen.

Sellaisten immunologisten eläinlääkkeiden osalta, joita suositellaan käytettäviksi tiineillä eläimillä, lisääntymiskyvyn tutkimisessa on kiinnitettävä huomiota lääkkeen antamisen turvallisuuteen koko tiineysajan tai tietyllä jaksolla tiineysaikana, ottaen huomioon valmisteen aiotun käyttötarkoituksen.

Tarkkailujaksoa on jatkettava synnytykseen saakka, jotta voidaan tutkia mahdolliset haitalliset vaikutukset jälkeläisiin, mukaan lukien epämuodostumia aiheuttavat ja tiineyden keskeytymisen aiheuttavat vaikutukset.

Nämä tutkimukset voivat olla osa 1, 2 ja 3 kohdassa kuvattuja turvallisuustutkimuksia tai IIIb.3C jaksossa säädettyjä kenttäkokeita.

| 5) | Immunologisten toimintojen tutkiminen
  Jos immunologinen eläinlääke saattaa vaikuttaa haitallisesti rokotetun eläimen tai sen jälkeläisen immuunivasteeseen, on suoritettava immunologisia toimintoja koskevat soveltuvat kokeet. |
| --- | --- |

5)

Jos immunologinen eläinlääke saattaa vaikuttaa haitallisesti rokotetun eläimen tai sen jälkeläisen immuunivasteeseen, on suoritettava immunologisia toimintoja koskevat soveltuvat kokeet.

| 6) | Eläviä rokotteita koskevat erityisvaatimukset |
| --- | --- |

6)

1)   Rokotekannan leviäminen

Rokotekannan leviäminen rokotetuista kohde-eläimistä rokottamattomiin on tutkittava käyttäen sitä suositeltua antoreittiä, joka todennäköisimmin johtaa leviämiseen. Lisäksi voi olla tarpeen tutkia leviämistä eläimiin, jotka eivät kuulu kohde-eläinlajeihin mutta jotka voisivat olla erityisen herkkiä elävälle rokotekannalle. On esitettävä arvio siitä, kuinka monta kertaa kanta tavanomaisena käyttötavan perusteella todennäköisesti leviää eläimestä toiseen, ja tämän mahdollisista seurauksista.

2)   Jakaantuminen rokotetussa eläimessä

Ulosteista, virtsasta, maidosta, munista, sierain- ja muista eritteistä on tapauksen mukaan tutkittava organismin esiintyminen. Lisäksi tutkimuksia saatetaan tarvita rokotekannan jakaantumisesta eläimessä kiinnittäen erityistä huomiota paikkoihin, joissa organismin replikaatio tyypillisesti tapahtuu. Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2003/99/EY tarkoitettujen, elintarvikkeiden tuotantoon käytettäville eläimille annettavien zoonooseja vastaan tarkoitettujen elävien rokotteiden tapauksessa näissä tutkimuksissa on eritoten otettava huomioon organismin pysyvyys injektiokohdassa.

3)   Virulenssin lisääntyminen

Virulenssin lisääntyminen tai virulentiksi muuntuminen on tutkittava käyttäen master seed -kantaa. Jos master seed -kantaa ei ole saatavissa riittävää määrää, tutkitaan matalin tuotannossa käytetty siirrostustaso. Muun siirrostusvaihtoehdon käyttäminen on perusteltava. Ensirokotus on suoritettava käyttämällä sitä antoreittiä ja -tapaa, joka todennäköisimmin johtaa virulentiksi muuntumista osoittavaan virulenssin lisääntymiseen. Perättäisiä siirrostuksia on tehtävä viiden kohde-eläinryhmän kautta, ellei ole perusteltua tehdä useampia siirrostuksia tai jos organismi häviää koe-eläimistä aikaisemmin. Jos organismi on kyvytön replikoimaan riittävästi, kohde-eläinlajilla on suoritettava niin monta siirrostusta kuin mahdollista.

4)   Rokotekannan biologiset ominaisuudet

Muut kokeet voivat olla tarpeen käytettävän rokotekannan mahdollisten luontaisten biologisten ominaisuuksien (esim. neurotropismi) määrittämiseksi niin tarkasti kuin mahdollista.

Kun on kyse eläviä muuntogeenisiä organismeja sisältävistä rokotteista, joissa vieraan geenin tuote on sisällytetty kantaan rakenneproteiinina, on otettava huomioon riski, että kannan tropismi tai virulenssi muuttuu, ja tarvittaessa on tehtävä erityisiä testejä.

5)   Kantojen rekombinaatio tai genomien uudelleenjärjestyminen

Rekombinaation tai genomien uudelleenjärjestymisen mahdollisuus luonnon- tai muiden kantojen kanssa on arvioitava ja niiden vaikutuksia on tarkasteltava.

| 7) | Käyttäjäturvallisuus
  Tässä jaksossa tarkastellaan IIIb.3A–IIIb.3B osassa havaittuja vaikutuksia ja suhteutetaan kyseiset vaikutukset siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat valmisteelle. Tavoitteena on suunnitella tarkoituksenmukaiset käyttäjille tarkoitetut varoitukset ja muita riskinhallintatoimenpiteitä.
  Käyttäjäturvallisuus on huomioitava lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

7)

Tässä jaksossa tarkastellaan IIIb.3A–IIIb.3B osassa havaittuja vaikutuksia ja suhteutetaan kyseiset vaikutukset siihen, millä tavalla ja missä määrin ihmiset altistuvat valmisteelle. Tavoitteena on suunnitella tarkoituksenmukaiset käyttäjille tarkoitetut varoitukset ja muita riskinhallintatoimenpiteitä.

Käyttäjäturvallisuus on huomioitava lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti.

| 8) | Yhteisvaikutukset
  Jos valmisteyhteenvedossa on maininta yhteensopivuudesta toisten eläinlääkkeiden kanssa, yhdistelmän turvallisuus on tutkittava. Kaikki muut tunnetut yhteisvaikutukset muiden eläinlääkkeiden kanssa on kuvattava. |
| --- | --- |

8)

Jos valmisteyhteenvedossa on maininta yhteensopivuudesta toisten eläinlääkkeiden kanssa, yhdistelmän turvallisuus on tutkittava. Kaikki muut tunnetut yhteisvaikutukset muiden eläinlääkkeiden kanssa on kuvattava.

IIIb.3C   Kliiniset lääketutkimukset

Jollei muu ole perusteltua, prekliinisten tutkimusten tuloksia on täydennettävä kliinisistä lääketutkimuksista saaduilla tiedoilla käyttämällä eriä, jotka ovat myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin mukaisia. Samoissa kliinisissä lääketutkimuksissa voidaan tutkia niin turvallisuutta kuin tehoakin.

IIIb.3D   Ympäristöriskien arviointi

| 1) | Ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on arvioida mahdolliset haitalliset vaikutukset, joita eläinlääkkeen käyttö voi aiheuttaa ympäristölle, ja tunnistaa tällaisten vaikutusten riski. Arvioinnin avulla määritetään myös varotoimet, jotka voivat olla tarpeen tällaisen riskin pienentämiseksi. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Arviointi on kaksivaiheinen. Ensimmäinen vaihe on toteutettava kaikissa tapauksissa. Yksityiskohtaiset arviointitiedot on toimitettava lääkeviraston ohjeiden mukaisesti. Niissä on ilmoitettava, miten ympäristö mahdollisesti altistuu valmisteelle, ja altistumiseen liittyvän riskin vakavuus ottaen huomioon erityisesti seuraavat asiat:






  a) | kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

kohde-eläinlajit ja ehdotettu käyttötapa;

| b) | antoreitti ja -tapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin; |
| --- | --- |

b)

antoreitti ja -tapa ja erityisesti se, kuinka paljon valmistetta todennäköisesti pääsee suoraan ekosysteemeihin;

| c) | mahdollisuus, että hoidetut eläimet erittävät ympäristöön valmistetta ja sen vaikuttavia aineita, ja niiden pysyvyys eritteissä; |
| --- | --- |

c)

mahdollisuus, että hoidetut eläimet erittävät ympäristöön valmistetta ja sen vaikuttavia aineita, ja niiden pysyvyys eritteissä;

| d) | käyttämättömien valmisteiden tai valmistejätteiden hävittäminen. |
| --- | --- |

d)

käyttämättömien valmisteiden tai valmistejätteiden hävittäminen.

| 3) | Jos elävät rokotekannat saattavat olla zoonoottisia, on ihmisille aiheutuva riski arvioitava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jos ensimmäisen vaiheen johtopäätöksistä ilmenee, että valmiste saattaa aiheuttaa merkityksellisen riskin ympäristölle, on hakijan edettävä toiseen vaiheeseen ja arvioitava eläinlääkkeen mahdolliset ympäristöriskit. Tarvittaessa on tehtävä lisätutkimuksia valmisteen vaikutuksista (maaperään, veteen, ilmaan, vesistöihin ja muihin kuin kohdeorganismeihin). |
| --- | --- |

4)

| 5) | DNA-rokotteissa on erityinen turvallisuuteen liittyvä huolenaihe: mahdollinen riski, että DNA siirtyy sukurauhaskudoksiin ja mahdollisesti rokotettujen uros- ja naaraspuolisten eläinten sukusoluihin ja siten mahdollisesti jälkeläisiin. Hakijan on arvioitava mahdolliset riskit, joita tällaiset immunologiset eläinlääkkeet voivat aiheuttaa ihmisten terveydelle ja ympäristölle (mukaan lukien kasvit ja eläimet), ja tarkasteltava niitä. Jos mahdollisia riskejä havaitaan, on tehtävä tutkimuksia rokotteen vaikutuksesta sen mukaan, käytetäänkö sitä seuraeläimille tai elintarviketuotantoeläimille, jotta saadaan tätä kohtaa koskevia tietoja. |
| --- | --- |

5)

IIIb.3E   Muuntogeenisiä organismeja sisältävistä tai niistä koostuvista eläinlääkkeistä edellytetty arviointi

| 1) | Muuntogeenisiä organismeja (GMO) sisältäviä tai niistä koostuvia eläinlääkkeitä koskevaan hakemukseen on liitettävä direktiivin 2001/18/EY 2 artiklan ja C osan nojalla vaaditut asiakirjat sekä erityiset muuntogeenisiä organismeja koskevat ohjeet. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mahdolliset ihmisten terveyteen ja ympäristöön kohdistuvat haitalliset vaikutukset, jotka voivat ilmetä muuntogeenisistä organismeista muihin organismeihin tapahtuvan geenisiirron välityksellä tai joita voi aiheutua geenimuunnoksista, on arvioitava tarkasti ja tapauskohtaisesti. Tällaisen ympäristöriskien arvioinnin tarkoituksena on tunnistaa ja arvioida muuntogeenisten organismien mahdolliset suorat ja välilliset, välittömästi tai viipeellä ilmenevät haitalliset vaikutukset ihmisten terveyteen ja ympäristöön (kasvit ja eläimet mukaan lukien), ja se on tehtävä direktiivin 2001/18/EY liitteessä II säädettyjen periaatteiden mukaisesti. |
| --- | --- |

2)

IIIb.3F   Prekliinisiin tutkimuksiin sisällytettävät jäämätutkimukset

| 1) | Immunologisista eläinlääkkeistä ei yleensä ole tarpeen suorittaa jäämätutkimuksia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos elintarviketuotantoeläimille tarkoitettujen immunologisten eläinlääkkeiden valmistuksessa käytetään antibiootteja, adjuvantteja, säilytysaineita tai muita apuaineita ja/tai niitä sisältyy lopulliseen formulaatioon, on otettava huomioon kuluttajien mahdollinen altistuminen hoidetuista eläimistä peräisin olevissa elintarvikkeissa oleville jäämille sekä jäämien enimmäismääriä koskevan lainsäädännön noudattaminen. Kuluttajaturvallisuuteen liittyviä vaikutuksia, jotka johtuvat niiden mahdollisesta esiintymisestä lopputuotteessa, on käsiteltävä. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos on kyse vakiintuneiden zoonoosien torjuntaan tarkoitetuista elävistä rokotteista, leviämistutkimusten lisäksi saattaa olla tarpeen määrittää rokoteorganismien jäämät injektiokohdassa. Tällaisten jäämien vaikutukset on tarvittaessa tutkittava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Varoaikaa koskeva ehdotus on esitettävä, ja sen riittävyyttä on tarkasteltava suhteessa mahdollisesti suoritettuihin jäämätutkimuksiin. |
| --- | --- |

4)

IIIb.4.   
  4 osa: Tehoa koskevat asiakirjat (prekliiniset tutkimukset ja kliiniset lääketutkimukset)

IIIb.4A   Yleiset vaatimukset

| 1) | Seuraavia yleisiä vaatimuksia on noudatettava:






  a) | tehoa koskevien tutkimusten on oltava Euroopan farmakopean yleisten vaatimusten mukaisia. Poikkeamat on perusteltava; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

tehoa koskevien tutkimusten on oltava Euroopan farmakopean yleisten vaatimusten mukaisia. Poikkeamat on perusteltava;

| b) | tutkijan on tutkimusasetelman laatimisen yhteydessä määriteltävä ensisijainen parametri, johon tehon määrittäminen perustuu, eikä sitä saa muuttaa tutkimuksen valmistumisen jälkeen; |
| --- | --- |

b)

tutkijan on tutkimusasetelman laatimisen yhteydessä määriteltävä ensisijainen parametri, johon tehon määrittäminen perustuu, eikä sitä saa muuttaa tutkimuksen valmistumisen jälkeen;

| c) | suunniteltu tilastoanalyysi on kuvattava yksityiskohtaisesti tutkimussuunnitelmissa; |
| --- | --- |

c)

suunniteltu tilastoanalyysi on kuvattava yksityiskohtaisesti tutkimussuunnitelmissa;

| d) | antigeenien tai rokotekantojen valinta on perusteltava epizoologisten tietojen pohjalta; |
| --- | --- |

d)

antigeenien tai rokotekantojen valinta on perusteltava epizoologisten tietojen pohjalta;

| e) | laboratoriossa suoritettujen tehoa koskevien tutkimusten on oltava vertailevia tutkimuksia, joissa on mukana vertailueläimiä, jotka eivät ole saaneet lääkitystä, paitsi jos se ei ole perusteltua eläinten hyvinvointiin liittyvistä syistä ja jos teho voidaan osoittaa muulla tavoin. |
| --- | --- |

e)

laboratoriossa suoritettujen tehoa koskevien tutkimusten on oltava vertailevia tutkimuksia, joissa on mukana vertailueläimiä, jotka eivät ole saaneet lääkitystä, paitsi jos se ei ole perusteltua eläinten hyvinvointiin liittyvistä syistä ja jos teho voidaan osoittaa muulla tavoin.

| 2) | Prekliinisiä tutkimuksia on yleensä tuettava kenttäolosuhteissa suoritettavilla kokeilla.
  Jos prekliiniset tutkimukset tukevat täysin valmisteyhteenvedossa esitettyjä väitteitä, kenttäolosuhteissa suoritettavia kokeita ei vaadita.
  Jollei muu ole perusteltua, prekliinisten tutkimusten tuloksia on täydennettävä kliinisistä lääketutkimuksista saaduilla tiedoilla käyttämällä eriä, jotka ovat myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin mukaisia. Samoissa kliinisissä lääketutkimuksissa voidaan tutkia niin turvallisuutta kuin tehoakin. |
| --- | --- |

2)

Jos prekliiniset tutkimukset tukevat täysin valmisteyhteenvedossa esitettyjä väitteitä, kenttäolosuhteissa suoritettavia kokeita ei vaadita.

Jollei muu ole perusteltua, prekliinisten tutkimusten tuloksia on täydennettävä kliinisistä lääketutkimuksista saaduilla tiedoilla käyttämällä eriä, jotka ovat myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin mukaisia. Samoissa kliinisissä lääketutkimuksissa voidaan tutkia niin turvallisuutta kuin tehoakin.

| 3) | Kaikki kokeet on kuvattava riittävän yksityiskohtaisesti, jotta toimivaltaiset viranomaiset voivat arvioida ne asianmukaisesti. Kaikkien kokeessa käytettyjen tekniikoiden validiteetti on osoitettava. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Kaikki saadut tulokset, niin myönteiset kuin kielteisetkin, on ilmoitettava:






  a) | Immunologisen eläinlääkkeen teho on osoitettava jokaisen kohde-eläinlajiryhmän osalta, jolle sen käyttöä suositellaan, käyttäen jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa ja ehdotettua anto-ohjelmaa. Jollei muu ole perusteltua, immuniteetin alkaminen ja kesto on määritettävä kokeista saatujen tietojen perusteella. |
| --- | --- | --- |

4)

a)

Immunologisen eläinlääkkeen teho on osoitettava jokaisen kohde-eläinlajiryhmän osalta, jolle sen käyttöä suositellaan, käyttäen jokaista suositeltua antoreittiä ja -tapaa ja ehdotettua anto-ohjelmaa. Jollei muu ole perusteltua, immuniteetin alkaminen ja kesto on määritettävä kokeista saatujen tietojen perusteella.

| b) | Passiivisesti saatujen maternaalisten vasta-aineiden vaikutus rokotteiden tehoon, kun rokotteita annetaan iässä, jossa emältä saatu immuniteetti on edelleen olemassa, on tarvittaessa arvioitava asianmukaisesti. |
| --- | --- |

b)

Passiivisesti saatujen maternaalisten vasta-aineiden vaikutus rokotteiden tehoon, kun rokotteita annetaan iässä, jossa emältä saatu immuniteetti on edelleen olemassa, on tarvittaessa arvioitava asianmukaisesti.

| c) | Multivalenttien ja yhdistelmämuotoisten immunologisten eläinlääkkeiden jokaisen ainesosan teho on osoitettava. Jos valmiste suositellaan annettavaksi toisen eläinlääkkeen kanssa yhdistelmänä tai yhtäaikaisesti, on yhdistelmän teho osoitettava asianmukaisilla tutkimuksilla. Kaikki tunnetut yhteisvaikutukset muiden eläinlääkkeiden kanssa on kuvattava. |
| --- | --- |

c)

Multivalenttien ja yhdistelmämuotoisten immunologisten eläinlääkkeiden jokaisen ainesosan teho on osoitettava. Jos valmiste suositellaan annettavaksi toisen eläinlääkkeen kanssa yhdistelmänä tai yhtäaikaisesti, on yhdistelmän teho osoitettava asianmukaisilla tutkimuksilla. Kaikki tunnetut yhteisvaikutukset muiden eläinlääkkeiden kanssa on kuvattava.

| d) | Aina kun valmiste on osa hakijan suosittelemaa rokotusohjelmaa, immunologisen eläinlääkkeen käynnistys- tai tehostevaikutus tai valmisteen osuus koko ohjelman toimivuuteen on osoitettava. |
| --- | --- |

d)

Aina kun valmiste on osa hakijan suosittelemaa rokotusohjelmaa, immunologisen eläinlääkkeen käynnistys- tai tehostevaikutus tai valmisteen osuus koko ohjelman toimivuuteen on osoitettava.

| e) | Käytettävän annoksen on oltava se määrä valmistetta, jota suositellaan käytettäväksi, ja tehon osoittamista koskevassa kokeessa käytettävä erä on otettava erästä tai eristä, jotka on valmistettu hakemuksen 2 osassa kuvatun valmistusprosessin mukaisesti. |
| --- | --- |

e)

Käytettävän annoksen on oltava se määrä valmistetta, jota suositellaan käytettäväksi, ja tehon osoittamista koskevassa kokeessa käytettävä erä on otettava erästä tai eristä, jotka on valmistettu hakemuksen 2 osassa kuvatun valmistusprosessin mukaisesti.

| f) | Hakijan on ilmoitettava, kuinka eläimille annettujen diagnostisten immunologisten eläinlääkkeiden aiheuttamat reaktiot on tarkoitus tulkita. |
| --- | --- |

f)

Hakijan on ilmoitettava, kuinka eläimille annettujen diagnostisten immunologisten eläinlääkkeiden aiheuttamat reaktiot on tarkoitus tulkita.

| g) | Niiden rokotteiden osalta, jotka on tarkoitettu mahdollistamaan rokotettujen ja tartunnan saaneiden eläinten erottaminen toisistaan (markkerirokotteet), jos tehoa koskeva väite perustuu diagnostisiin in vitro -testeihin, on toimitettava riittävät tiedot, jotta markkeriominaisuuksiin liittyvät väitteet voidaan arvioida asianmukaisesti. |
| --- | --- |

g)

Niiden rokotteiden osalta, jotka on tarkoitettu mahdollistamaan rokotettujen ja tartunnan saaneiden eläinten erottaminen toisistaan (markkerirokotteet), jos tehoa koskeva väite perustuu diagnostisiin in vitro -testeihin, on toimitettava riittävät tiedot, jotta markkeriominaisuuksiin liittyvät väitteet voidaan arvioida asianmukaisesti.

IIIb.4B   Prekliiniset tutkimukset

| 1) | Periaatteessa teho on osoitettava tarkasti määritellyissä laboratorio-olosuhteissa suorittamalla altistus sen jälkeen, kun immunologista eläinlääkettä on annettu kohde-eläimelle suositellulla tavalla. Altistusolosuhteiden on vastattava mahdollisimman tarkoin infektion luonnollisia olosuhteita. Altistuskantaa koskevat yksityiskohtaiset tiedot ja sen merkityksellisyys on ilmoitettava. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Elävien rokotteiden osalta tehon testaamiseen käytettävä valmiste on otettava vähimmäistitterin tai -voimakkuuden sisältävästä erästä tai eristä. Muiden valmisteiden osalta on käytettävä kestoajan päättyessä odotettavissa olevan vähimmäismäärän aktiivisuutta tai vähimmäisvoimakkuuden sisältäviä eriä, jollei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jos mahdollista, immuunimekanismi (soluvälitteinen tai humoraalinen, immunoglobuliinin paikalliset tai yleiset luokat), joka käynnistyy sen jälkeen, kun immunologista eläinlääkettä on annettu kohde-eläimille suositeltua antoreittiä käyttäen, on määritettävä ja osoitettava asiakirjalla. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Seuraavat tiedot on toimitettava kaikista prekliinisistä tutkimuksista:






  a) | tiivistelmä; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

tiivistelmä;

| b) | lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, tapauksen mukaan; |
| --- | --- |

b)

lausunto siitä, että prekliinisissä tutkimuksissa on noudatettu hyvää laboratoriokäytäntöä, tapauksen mukaan;

| c) | tutkimukset suorittaneen laitoksen nimi; |
| --- | --- |

c)

tutkimukset suorittaneen laitoksen nimi;

| d) | yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa kuvataan käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, tiedot kuten eläinten laji tai rotu, luokka, alkuperä, tunnisteet ja määrä, niiden elin- ja ruokintaolosuhteet (muun muassa toteamus siitä, olivatko ne vapaita erikseen määritellyistä taudinaiheuttajista ja/tai erikseen määritellyistä vasta-aineista, rehun mahdollisesti sisältämien lisäaineiden tyyppi ja määrä), annos, antoreitti, -ohjelma ja -päivämäärät, kuvaus käytetyistä tilastollisista menetelmistä ja niiden käyttämisen perustelut; |
| --- | --- |

d)

yksityiskohtainen tutkimussuunnitelma, jossa kuvataan käytetyt menetelmät, laitteet ja ainekset, tiedot kuten eläinten laji tai rotu, luokka, alkuperä, tunnisteet ja määrä, niiden elin- ja ruokintaolosuhteet (muun muassa toteamus siitä, olivatko ne vapaita erikseen määritellyistä taudinaiheuttajista ja/tai erikseen määritellyistä vasta-aineista, rehun mahdollisesti sisältämien lisäaineiden tyyppi ja määrä), annos, antoreitti, -ohjelma ja -päivämäärät, kuvaus käytetyistä tilastollisista menetelmistä ja niiden käyttämisen perustelut;

| e) | saivatko vertailueläimet lumetta vai jätettiinkö ne lääkitsemättä; |
| --- | --- |

e)

saivatko vertailueläimet lumetta vai jätettiinkö ne lääkitsemättä;

| f) | soveltuvin osin tieto siitä, onko hoidetuille eläimille annettu testattavaa valmistetta vai muuta unionissa myyntiluvan saanutta valmistetta; |
| --- | --- |

f)

soveltuvin osin tieto siitä, onko hoidetuille eläimille annettu testattavaa valmistetta vai muuta unionissa myyntiluvan saanutta valmistetta;

| g) | kaikki yleiset ja yksilökohtaiset havainnot ja tulokset, niin myönteiset kuin kielteisetkin (myös keskiarvot ja keskihajonnat). Tiedot on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta tulokset voidaan arvioida kriittisesti riippumatta tutkimuksen tekijän niistä esittämistä tulkinnoista. Yksilökohtaiset tiedot on esitettävä taulukkomuodossa. Selityksenä ja valaisevana esimerkkinä voidaan tuloksiin liittää jäljennöksiä kirjauksista, mikrovalokuvia jne.; |
| --- | --- |

g)

kaikki yleiset ja yksilökohtaiset havainnot ja tulokset, niin myönteiset kuin kielteisetkin (myös keskiarvot ja keskihajonnat). Tiedot on esitettävä riittävän yksityiskohtaisesti, jotta tulokset voidaan arvioida kriittisesti riippumatta tutkimuksen tekijän niistä esittämistä tulkinnoista. Yksilökohtaiset tiedot on esitettävä taulukkomuodossa. Selityksenä ja valaisevana esimerkkinä voidaan tuloksiin liittää jäljennöksiä kirjauksista, mikrovalokuvia jne.;

| h) | havaittujen haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto; |
| --- | --- |

h)

havaittujen haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto;

| i) | niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt; |
| --- | --- |

i)

niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt;

| j) | tulosten tilastoanalyysi silloin, kun testausohjelma sitä edellyttää, ja tulosten varianssi; |
| --- | --- |

j)

tulosten tilastoanalyysi silloin, kun testausohjelma sitä edellyttää, ja tulosten varianssi;

| k) | muun samanaikaisen sairauden esiintyminen ja kulku; |
| --- | --- |

k)

muun samanaikaisen sairauden esiintyminen ja kulku;

| l) | yksityiskohtaiset tiedot kaikista eläinlääkkeistä (muista kuin tutkittavasta valmisteesta), joita oli annettava tutkimuksen aikana; |
| --- | --- |

l)

yksityiskohtaiset tiedot kaikista eläinlääkkeistä (muista kuin tutkittavasta valmisteesta), joita oli annettava tutkimuksen aikana;

| m) | mahdolliset muut havainnot ja poikkeamat tutkimussuunnitelmasta ja mahdolliset vaikutukset tuloksiin; |
| --- | --- |

m)

mahdolliset muut havainnot ja poikkeamat tutkimussuunnitelmasta ja mahdolliset vaikutukset tuloksiin;

| n) | saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät valmisteen turvallisuudesta ja tehosta. |
| --- | --- |

n)

saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät valmisteen turvallisuudesta ja tehosta.

IIIb.4C   Kliiniset lääketutkimukset

| 1) | Jollei muu ole perusteltua, prekliinisten tutkimusten tuloksia on täydennettävä kenttäkokeista saaduilla tiedoilla käyttämällä eriä, jotka ovat myyntilupahakemuksessa kuvatun valmistusprosessin mukaisia. Samoissa kenttäkokeissa voidaan tutkia niin turvallisuutta kuin tehoakin. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jos prekliinisillä tutkimuksilla ei saada valmisteen tehoa osoitetuksi, voi pelkkien kenttäkokeiden suorittaminen olla hyväksyttävää. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Kenttäkokeita koskevien asiakirjojen on oltava riittävän yksityiskohtaisia, jotta voidaan tehdä objektiivinen päätelmä. Niiden on sisällettävä seuraavat tiedot:






  a) | tiivistelmä; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

tiivistelmä;

| b) | lausunto siitä, että on noudatettu hyvää kliinistä tutkimustapaa; |
| --- | --- |

b)

lausunto siitä, että on noudatettu hyvää kliinistä tutkimustapaa;

| c) | vastuullisen tutkijan nimi, osoite, tehtävä ja pätevyys; |
| --- | --- |

c)

vastuullisen tutkijan nimi, osoite, tehtävä ja pätevyys;

| d) | annon tapahtumapaikka ja -aika, eläimen tai eläinten omistajan nimeen ja osoitteeseen liitettävissä oleva tunnistekoodi; |
| --- | --- |

d)

annon tapahtumapaikka ja -aika, eläimen tai eläinten omistajan nimeen ja osoitteeseen liitettävissä oleva tunnistekoodi;

| e) | yksityiskohtaiset tiedot tutkimussuunnitelmasta, kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, antoreitti, -tapa ja -ohjelma, annos, eläinryhmät, havainnoinnin kesto, serologinen vaste ja muut annon jälkeen eläimillä suoritetut tutkimukset; |
| --- | --- |

e)

yksityiskohtaiset tiedot tutkimussuunnitelmasta, kuvaus käytetyistä menetelmistä, laitteista ja materiaaleista, antoreitti, -tapa ja -ohjelma, annos, eläinryhmät, havainnoinnin kesto, serologinen vaste ja muut annon jälkeen eläimillä suoritetut tutkimukset;

| f) | saivatko vertailueläimet lumetta tai kilpailevaa valmistetta vai jätettiinkö ne lääkitsemättä; |
| --- | --- |

f)

saivatko vertailueläimet lumetta tai kilpailevaa valmistetta vai jätettiinkö ne lääkitsemättä;

| g) | lääkittyjen ja vertailueläinten tunnisteet (ryhmäkohtaiset tai yksilökohtaiset, tapauksen mukaan), kuten laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli, fysiologinen tila; |
| --- | --- |

g)

lääkittyjen ja vertailueläinten tunnisteet (ryhmäkohtaiset tai yksilökohtaiset, tapauksen mukaan), kuten laji, rotu tai kanta, ikä, paino, sukupuoli, fysiologinen tila;

| h) | lyhyt kuvaus kasvatus- ja ruokintatavasta ja rehun mahdollisesti sisältämien lisäaineiden tyypit ja määrät; |
| --- | --- |

h)

lyhyt kuvaus kasvatus- ja ruokintatavasta ja rehun mahdollisesti sisältämien lisäaineiden tyypit ja määrät;

| i) | kaikki tiedot havainnoista, suorituskyvystä ja tuloksista (myös keskiarvot ja keskihajonta); yksilökohtaiset tiedot on ilmoitettava, jos kokeet ja mittaukset on suoritettu yksilöillä; |
| --- | --- |

i)

kaikki tiedot havainnoista, suorituskyvystä ja tuloksista (myös keskiarvot ja keskihajonta); yksilökohtaiset tiedot on ilmoitettava, jos kokeet ja mittaukset on suoritettu yksilöillä;

| j) | tulosten tilastoanalyysi silloin, kun testausohjelma sitä edellyttää, ja tulosten varianssi; |
| --- | --- |

j)

tulosten tilastoanalyysi silloin, kun testausohjelma sitä edellyttää, ja tulosten varianssi;

| k) | kokeiden kaikki havainnot ja tulokset, niin myönteiset kuin kielteisetkin, ja täydellinen lausunto valmisteen arvioimiseksi vaadittavista havainnoista ja objektiivisten aktiivisuuskokeiden tuloksista; käytetyt menetelmät on täsmennettävä ja tulosten vaihtelujen merkitys selitettävä; |
| --- | --- |

k)

kokeiden kaikki havainnot ja tulokset, niin myönteiset kuin kielteisetkin, ja täydellinen lausunto valmisteen arvioimiseksi vaadittavista havainnoista ja objektiivisten aktiivisuuskokeiden tuloksista; käytetyt menetelmät on täsmennettävä ja tulosten vaihtelujen merkitys selitettävä;

| l) | vaikutukset eläinten suorituskykyyn; |
| --- | --- |

l)

vaikutukset eläinten suorituskykyyn;

| m) | niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt; |
| --- | --- |

m)

niiden eläinten lukumäärä, joiden osalta kokeet keskeytettiin, ja keskeyttämisten syyt;

| n) | havaittujen haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto; |
| --- | --- |

n)

havaittujen haittavaikutusten luonne, esiintymistiheys ja kesto;

| o) | muun samanaikaisen sairauden esiintyminen ja kulku; |
| --- | --- |

o)

muun samanaikaisen sairauden esiintyminen ja kulku;

| p) | kaikki tiedot tutkittavista eläinlääkkeistä (muista kuin tutkittavasta valmisteesta), joita on annettu joko ennen tutkittavaa valmistetta tai yhtäaikaisesti sen kanssa tai havainnointijakson aikana; yksityiskohtaiset tiedot mahdollisesti havaituista yhteisvaikutuksista; |
| --- | --- |

p)

kaikki tiedot tutkittavista eläinlääkkeistä (muista kuin tutkittavasta valmisteesta), joita on annettu joko ennen tutkittavaa valmistetta tai yhtäaikaisesti sen kanssa tai havainnointijakson aikana; yksityiskohtaiset tiedot mahdollisesti havaituista yhteisvaikutuksista;

| q) | mahdolliset muut havainnot ja poikkeamat tutkimussuunnitelmasta ja mahdolliset vaikutukset tuloksiin; |
| --- | --- |

q)

mahdolliset muut havainnot ja poikkeamat tutkimussuunnitelmasta ja mahdolliset vaikutukset tuloksiin;

| r) | saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät valmisteen turvallisuudesta ja tehosta. |
| --- | --- |

r)

saatujen tulosten objektiivinen tarkastelu, jonka perusteella tehdään päätelmät valmisteen turvallisuudesta ja tehosta.

IV JAKSO

TIETYN TYYPPISIÄ MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET

IV.1   Rinnakkaiseläinlääkkeitä koskevat hakemukset

| IV.1.1 | Hakemusten, jotka perustuvat 18 artiklaan (rinnakkaiseläinlääkkeet), on sisällettävä tämän liitteen II jakson 1 ja 2 osan mukaiset tiedot. Vaadittaessa on 18 artiklan 7 kohdan nojalla tehtävä ympäristöriskien arviointi. Lisäksi asiakirja-aineistossa on oltava tiedot, jotka osoittavat, että valmisteella on sama vaikuttavien aineiden laadullinen ja määrällinen koostumus ja sama lääkemuoto kuin viitelääkkeellä, sekä tiedot, joista käy ilmi rinnakkaislääkkeen biologinen samanarvoisuus tai perustelut sille, miksi kyseisiä tutkimuksia ei ole tehty vahvistettujen ohjeiden mukaisesti. Lääkeainetta välittömästi vapauttavia suun kautta annosteltavia lääkemuotoja on pidettävä samana lääkemuotona.
  Biologisten (myös immunologisten) eläinlääkkeiden osalta vakiomuotoista geneeristä lähestymistapaa ei periaatteessa pidetä asianmukaisena, vaan on noudatettava hybridilähestymistapaa (ks. IV.2 osa). |
| --- | --- |

IV.1.1

Biologisten (myös immunologisten) eläinlääkkeiden osalta vakiomuotoista geneeristä lähestymistapaa ei periaatteessa pidetä asianmukaisena, vaan on noudatettava hybridilähestymistapaa (ks. IV.2 osa).

| IV.1.2 | Rinnakkaiseläinlääkkeiden osalta turvallisuutta ja tehoa koskevissa kriittisissä asiantuntijalausunnoissa on keskityttävä erityisesti seuraaviin tekijöihin:






  a) | perusteet biologista samanarvoisuutta koskevalle väitteelle; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2

a)

perusteet biologista samanarvoisuutta koskevalle väitteelle;

| b) | yhteenveto vaikuttavien aineiden erien ja lopullisen lääkkeen sisältämistä epäpuhtauksista (ja soveltuvin osin säilytyksen aikana syntyvistä hajoamistuotteista) sekä kyseisten epäpuhtauksien arviointi; |
| --- | --- |

b)

yhteenveto vaikuttavien aineiden erien ja lopullisen lääkkeen sisältämistä epäpuhtauksista (ja soveltuvin osin säilytyksen aikana syntyvistä hajoamistuotteista) sekä kyseisten epäpuhtauksien arviointi;

| c) | biologista samanarvoisuutta koskevien tutkimusten arviointi tai muut tiedot, jotka voivat tukea biologisen samanarvoisuuden toteamista lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti; |
| --- | --- |

c)

biologista samanarvoisuutta koskevien tutkimusten arviointi tai muut tiedot, jotka voivat tukea biologisen samanarvoisuuden toteamista lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti;

| d) | on annettava lisätiedot, joilla osoitetaan luvan saaneen vaikuttavan aineen eri suolojen, estereiden tai johdannaisten turvallisuus- ja teho-ominaisuuksien samanarvoisuus; |
| --- | --- |

d)

on annettava lisätiedot, joilla osoitetaan luvan saaneen vaikuttavan aineen eri suolojen, estereiden tai johdannaisten turvallisuus- ja teho-ominaisuuksien samanarvoisuus;

| e) | käyttäjäturvallisuutta koskevan riskinarvioinnin uudelleentarkastelu, jossa keskitytään rinnakkais- ja viite-eläinlääkkeiden eroihin (esimerkiksi apuaineiden koostumus); |
| --- | --- |

e)

käyttäjäturvallisuutta koskevan riskinarvioinnin uudelleentarkastelu, jossa keskitytään rinnakkais- ja viite-eläinlääkkeiden eroihin (esimerkiksi apuaineiden koostumus);

| f) | ympäristöriskien arvioinnin uudelleentarkastelu, tapauksen mukaan. |
| --- | --- |

f)

ympäristöriskien arvioinnin uudelleentarkastelu, tapauksen mukaan.

| IV.1.3 | Antimikrobista ainetta sisältäviä rinnakkaiseläinlääkkeitä koskevissa hakemuksissa on annettava kirjallisuustiedoista tunnettua resistenssin tasoa koskevat tiedot. |
| --- | --- |

IV.1.3

| IV.1.4 | Antiparasiittista ainetta sisältäviä rinnakkaiseläinlääkkeitä koskevissa hakemuksissa on annettava kirjallisuustiedoista tunnettua resistenssin tasoa koskevat tiedot. |
| --- | --- |

IV.1.4

| IV.1.5 | Lihakseen, ihon alle tai ihon läpi annettavaksi tarkoitetuista rinnakkaiseläinlääkkeistä on toimitettava seuraavat lisätiedot:






  a) | antokohdan jäämien vastaavan tai poikkeavan poistumisen osoittava näyttö, joka voidaan vahvistaa asianmukaisilla jäämien poistumista koskevilla tutkimuksilla; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5

a)

antokohdan jäämien vastaavan tai poikkeavan poistumisen osoittava näyttö, joka voidaan vahvistaa asianmukaisilla jäämien poistumista koskevilla tutkimuksilla;

| b) | kohde-eläinten sietokykyä antokohdassa osoittava näyttö, joka voidaan vahvistaa asianmukaisilla kohde-eläimen sietokykyä koskevilla tutkimuksilla. |
| --- | --- |

b)

kohde-eläinten sietokykyä antokohdassa osoittava näyttö, joka voidaan vahvistaa asianmukaisilla kohde-eläimen sietokykyä koskevilla tutkimuksilla.

IV.2   Hybridieläinlääkkeitä koskevat hakemukset

| IV.2.1 | Hakemukset, jotka perustuvat 19 artiklaan (hybridieläinlääkkeet), koskevat eläinlääkkeitä, jotka ovat samankaltaisia kuin viite-eläinlääke mutta jotka eivät täytä rinnakkaiseläinlääkkeen määritelmän vaatimuksia. |
| --- | --- |

IV.2.1

| IV.2.2 | Tällaisten hakemusten mukana on toimitettava seuraavat tiedot:






  a) | kaikki tämän liitteen II tai III jakson 1 ja 2 osassa tarkoitetut tiedot, tapauksen mukaan; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2

a)

kaikki tämän liitteen II tai III jakson 1 ja 2 osassa tarkoitetut tiedot, tapauksen mukaan;

| b) | asiakirja-aineiston 3 ja 4 osan osalta hybridieläinlääkkeitä koskevat hakemukset voivat perustua osittain jo myyntiluvan saaneen viite-eläinlääkkeen asianmukaisten turvallisuus-, jäämä- ja prekliinisten tutkimusten ja kliinisten lääketutkimusten tuloksiin ja osittain uusiin tietoihin. Uusiin tietoihin on soveltuvin osin sisällyttävä käyttäjäturvallisuutta koskeva riskinarviointi ja ympäristöriskien arviointi 18 artiklan 7 kohdan mukaisesti. Lisäksi asianomaisten valmisteiden (esimerkiksi mikrobilääkkeiden ja loislääkkeiden) osalta on soveltuvin osin otettava huomioon resistenssin kehittymisriski. |
| --- | --- |

b)

asiakirja-aineiston 3 ja 4 osan osalta hybridieläinlääkkeitä koskevat hakemukset voivat perustua osittain jo myyntiluvan saaneen viite-eläinlääkkeen asianmukaisten turvallisuus-, jäämä- ja prekliinisten tutkimusten ja kliinisten lääketutkimusten tuloksiin ja osittain uusiin tietoihin. Uusiin tietoihin on soveltuvin osin sisällyttävä käyttäjäturvallisuutta koskeva riskinarviointi ja ympäristöriskien arviointi 18 artiklan 7 kohdan mukaisesti. Lisäksi asianomaisten valmisteiden (esimerkiksi mikrobilääkkeiden ja loislääkkeiden) osalta on soveltuvin osin otettava huomioon resistenssin kehittymisriski.

| IV.2.3 | Kun kyseessä ovat biologiset (myös immunologiset) eläinlääkkeet, on toimitettava kattava vertailu, jossa käsitellään laatua, turvallisuutta ja tehoa. |
| --- | --- |

IV.2.3

| IV.2.4 | Jos viitataan myyntiluvan saaneesta toisesta eläinlääkkeestä peräisin oleviin tietoihin, on perusteltava kyseisten tietojen käyttö ja merkityksellisyys uuden valmisteen osalta. |
| --- | --- |

IV.2.4

| IV.2.5 | Turvallisuuden ja tehon tueksi tarvittavien uusien tietojen laajuus riippuu uuden valmisteen erityispiirteistä ja sen eroista viite-eläinlääkkeeseen nähden, ja laajuus on määritettävä tapauskohtaisesti. Uutta valmistetta koskevat uudet prekliiniset ja kliiniset tiedot on esitettävä kaikista niistä näkökohdista, joiden osalta viite-eläinlääke ei tarjoa asiaankuuluvaa tukea. |
| --- | --- |

IV.2.5

| IV.2.6 | Jos uusia tutkimuksia tehdään sellaisten viite-eläinlääkkeiden erillä, joille on myönnetty myyntilupa kolmannessa maassa, hakijan on osoitettava, että viite-eläinlääke on saanut myyntiluvan unionissa vahvistettuja vaatimuksia vastaavien vaatimusten mukaisesti ja että valmisteet ovat niin samankaltaiset, että niitä voidaan käyttää toistensa sijasta prekliinisissä tutkimuksissa tai kliinisissä lääketutkimuksissa. |
| --- | --- |

IV.2.6

IV.3   Yhdistelmäeläinlääkkeitä koskevat hakemukset

| IV.3.1 | Sellaista yhdistelmävalmistetta koskeva hakemus, joka sisältää yksittäisiä vaikuttavia aineita, joille on jo myönnetty myyntilupa eläinlääkkeessä tapahtuvaa käyttöä varten Euroopan talousalueella, on toimitettava 20 artiklan mukaisesti.
  Sellaista yhdistelmävalmistetta koskeva hakemus, joka sisältää vähintään yhtä uutta vaikuttavaa ainetta, jolle ei ole vielä myönnetty myyntilupaa eläinlääkkeessä Euroopan talousalueella, on toimitettava 8 artiklan mukaisesti. |
| --- | --- |

IV.3.1

Sellaista yhdistelmävalmistetta koskeva hakemus, joka sisältää vähintään yhtä uutta vaikuttavaa ainetta, jolle ei ole vielä myönnetty myyntilupaa eläinlääkkeessä Euroopan talousalueella, on toimitettava 8 artiklan mukaisesti.

| IV.3.2 | Hakemuksista, jotka esitetään 20 artiklan mukaisesti, on toimitettava täydellinen 1, 2, 3 ja 4 osan sisältävä asiakirja-aineisto. |
| --- | --- |

IV.3.2

| IV.3.3 | Vaikuttavien aineiden yhdistelmän osalta on toimitettava valideihin terapeuttisiin periaatteisiin perustuvat vankat tieteelliset perustelut, kliiniset tiedot mukaan lukien, jotka osoittavat kaikkien vaikuttavien aineiden tarpeen ja vaikutuksen hoidon aikana. |
| --- | --- |

IV.3.3

| IV.3.4 | Yhdistelmävalmisteen osalta on yleensä toimitettava kaikki turvallisuutta ja tehoa koskevat tiedot eikä yksittäisten vaikuttavien aineiden turvallisuutta ja tehoa koskevia tietoja vaadita, paitsi niiden yksittäisten farmakologisten ominaisuuksien selventämiseksi. |
| --- | --- |

IV.3.4

| IV.3.5 | Jos hakijan saatavilla on riittävän yksityiskohtaisia tietoja tunnetun yksittäisen vaikuttavan aineen turvallisuudesta ja tehosta, nämä tiedot voidaan toimittaa, jotta yhdistelmävalmisteella ei tarvitsisi tehdä tiettyjä tutkimuksia tai toimittaa niistä merkityksellisiä tietoja. Siinä tapauksessa on tutkittava myös vaikuttavien aineiden mahdollinen yhteisvaikutus. |
| --- | --- |

IV.3.5

| IV.3.6 | Yhdistelmävalmisteelle on tehtävä käyttäjäturvallisuuden arviointi, ympäristöriskien arviointi, jäämien poistumista koskevat tutkimukset ja kliiniset tutkimukset. |
| --- | --- |

IV.3.6

| IV.3.7 | Kohde-eläinturvallisuutta koskeva tutkimus on tehtävä lopullisella formulaatiolla, ellei tutkimuksen poisjättäminen ole perusteltua. |
| --- | --- |

IV.3.7

IV.4   Tietoiseen suostumukseen perustuvat hakemukset

| IV.4.1 | Hakemukset, jotka perustuvat 21 artiklaan, koskevat valmisteita, joilla on sama koostumus, lääkemuoto ja valmistusprosessi (mukaan lukien raaka-aineet ja lähtöaineet, prosessiparametrit ja valmistuspaikat) kuin jo myyntiluvan saaneilla eläinlääkkeillä. |
| --- | --- |

IV.4.1

| IV.4.2 | Tällaisten hakemusten asiakirja-aineiston on sisällettävä ainoastaan liitteessä I olevan 1A ja 1B osan (1–6.4 kohdan) mukaiset tiedot edellyttäen, että jo myyntiluvan saaneen eläinlääkkeen myyntiluvan haltija on antanut hakijalle kirjallisen suostumuksensa viitata kyseisen valmisteen asiakirja-aineiston 1C, 2, 3 ja 4 osan sisältämiin tietoihin. Tällöin ei ole tarpeen toimittaa laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevia kriittisiä asiantuntijalausuntoja. Hakijan on liitettävä hakemukseensa todiste kirjallisesta suostumuksesta. |
| --- | --- |

IV.4.2

IV.5   Kirjallisuustietoihin perustuvat hakemukset

| IV.5.1 | Seuraavat erityissäännöt koskevat eläinlääkkeitä, joiden vaikuttavilla aineilla on 22 artiklassa tarkoitettu ”vakiintunut eläinlääkinnällinen käyttö”, tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso. |
| --- | --- |

IV.5.1

| IV.5.2 | Täydellinen (1, 2, 3 ja 4 osan sisältävä) asiakirja-aineisto on toimitettava. Hakijan on toimitettava tämän liitteen 1 ja 2 osan mukaiset tiedot. 3 ja 4 osasta on toimitettava yksityiskohtainen tieteellinen julkaisuluettelo sekä tiedot, jotka osoittavat, että kirjallisuusviitteiden ja eläinlääkkeen välillä on turvallisuuden ja tehon kannalta merkityksellinen yhteys. Kirjallisuustietoja voidaan joutua täydentämään joillakin valmistetta koskevilla asiakirjoilla, esimerkiksi käyttäjäturvallisuuden ja ympäristöriskien arvioinneilla tai jäämätutkimustiedoilla, joilla perustellaan ehdotetut varoajat. |
| --- | --- |

IV.5.2

| IV.5.3 | Vakiintuneen eläinlääkinnällisen käytön osoittamiseksi sovelletaan IV.5.3.1–IV.5.3.12 osassa vahvistettuja erityissääntöjä. |
| --- | --- |

IV.5.3

| IV.5.3.1 | Eläinlääkkeiden ainesosien vakiintuneen eläinlääkinnällisen käytön osoittamisessa on otettava huomioon seuraavat tekijät:






  a) | aika, jona vaikuttavaa ainetta on käytetty säännöllisesti kohde-eläinlajilla ehdotettua antoreittiä ja annosteluohjelmaa käyttäen; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1

a)

aika, jona vaikuttavaa ainetta on käytetty säännöllisesti kohde-eläinlajilla ehdotettua antoreittiä ja annosteluohjelmaa käyttäen;

| b) | vaikuttavien aineiden käytön määrälliset näkökohdat ottaen huomioon, missä määrin ja kuinka laajalla maantieteellisellä alueella aineita on käytännössä käytetty; |
| --- | --- |

b)

vaikuttavien aineiden käytön määrälliset näkökohdat ottaen huomioon, missä määrin ja kuinka laajalla maantieteellisellä alueella aineita on käytännössä käytetty;

| c) | vaikuttavia aineita kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu tieteellisten julkaisujen määrään); |
| --- | --- |

c)

vaikuttavia aineita kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu tieteellisten julkaisujen määrään);

| d) | tieteellisten arvioiden keskinäinen yhdenmukaisuus. |
| --- | --- |

d)

tieteellisten arvioiden keskinäinen yhdenmukaisuus.

| IV.5.3.2 | Eri vaikuttavien aineiden kohdalla voidaan tarvita eri pituinen aika vakiintuneen käytön määrittämiseksi. Lääkkeen ainesosan vakiintuneen eläinlääkinnällisen käytön määrittämiseksi tarvittava aika ei saa olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä eläinlääkkeenä unionissa. |
| --- | --- |

IV.5.3.2

| IV.5.3.3 | Eläinlääkinnällinen käyttö ei tarkoita pelkästään käyttöä myyntiluvan saaneena eläinlääkkeenä. Vakiintuneella eläinlääkinnällisellä käytöllä tarkoitetaan käyttöä kohde-eläinlajilla tiettyyn terapeuttiseen tarkoitukseen. |
| --- | --- |

IV.5.3.3

| IV.5.3.4 | Jos vakiintuneessa käytössä olevaa ainetta ehdotetaan täysin uusiin käyttöaiheisiin, ei voida pelkästään viitata vakiintuneeseen eläinlääkinnälliseen käyttöön. Uudesta käyttöaiheesta on esitettävä lisätietoja, asianmukaiset turvallisuus- ja jäämätutkimukset sekä prekliiniset ja kliiniset tiedot, ja tällaisessa tapauksessa 21 artiklaan perustuvat hakemukset eivät ole mahdollisia. |
| --- | --- |

IV.5.3.4

| IV.5.3.5 | Hakijan toimittamien julkaistujen asiakirjojen on oltava julkisesti saatavilla, ja niiden on oltava hyvämaineisen lähteen julkaisemia ja mieluiten vertaisarvioituja. |
| --- | --- |

IV.5.3.5

| IV.5.3.6 | Asiakirjojen on sisällettävä riittävän yksityiskohtaiset tiedot riippumattoman arvioinnin tekemiseksi. |
| --- | --- |

IV.5.3.6

| IV.5.3.7 | Asiakirjojen on katettava kaikki valmisteen turvallisuuden ja/tai tehon arviointiin liittyvät näkökohdat, kun valmistetta käytetään ehdotettuun käyttöaiheeseen kohde-eläinlajilla ehdotettua antoreittiä ja anto-ohjelmaa noudattaen. Asiakirjoissa on oltava katsaus aiheeseen liittyvään kirjallisuuteen tai viittaus tällaiseen katsaukseen, jossa otetaan huomioon myyntilupaa edeltävät ja sen jälkeiset tutkimukset sekä epidemiologisista tutkimuksista ja erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista laaditut tieteelliset julkaisut. |
| --- | --- |

IV.5.3.7

| IV.5.3.8 | Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava. Vakiintunutta eläinlääkinnällistä käyttöä koskevien sääntöjen osalta on erityisesti korostettava, että testeihin ja tutkimuksiin viittaavien tietojen lisäksi myös kirjallisuusviittaukset muihin lähteisiin (myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin tutkimuksiin, epidemiologisiin tutkimuksiin jne.) voivat toimia hyväksyttävänä osoituksena valmisteen turvallisuudesta ja tehosta, jos hakija antaa asianmukaisesti selvityksen ja perustelut näiden tietolähteiden käytölle. |
| --- | --- |

IV.5.3.8

| IV.5.3.9 | Julkisten arviointilausuntojen tai julkisuusperiaatetta toteuttavien tiivistelmien ei voida katsoa antavan riittäviä tietoja, lukuun ottamatta arviointiraporttia, jonka lääkevirasto julkaisee jäämien enimmäismäärien vahvistamista koskevan hakemuksen arvioinnin jälkeen ja jota voidaan käyttää asianmukaisella tavalla kirjallisuutena, erityisesti turvallisuustutkimusten osalta. |
| --- | --- |

IV.5.3.9

| IV.5.3.10 | Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota, ja on perusteltava, miksi hyväksyttävän turvallisuus- ja/tai tehotason osoittamista voidaan pitää riittävänä, vaikka jotkin tiedot puuttuvat. |
| --- | --- |

IV.5.3.10

| IV.5.3.11 | Turvallisuutta ja tehoa koskevissa kriittisissä asiantuntijalausunnoissa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää merkityksellisinä. On arvioitava, voidaanko kirjallisuudessa tutkittu valmiste yhdistää tyydyttävästi tai tieteellisesti valmisteeseen, jolle on haettu myyntilupaa, näiden valmisteiden eroista huolimatta. |
| --- | --- |

IV.5.3.11

| IV.5.3.12 | Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset kokemukset, jotka on saatu muilla samoja ainesosia sisältävillä valmisteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa. |
| --- | --- |

IV.5.3.12

IV.6   Suppeita markkinoita koskevat hakemukset

| IV.6.1 | Myyntilupa voidaan myöntää suppeille markkinoille ilman kattavia turvallisuutta ja/tai tehoa koskevia tietoja, jos hakija osoittaa 23 artiklassa säädetyllä tavalla, että valmiste on tarkoitettu käytettäväksi suppeilla markkinoilla ja että uuden valmisteen saatavuudesta koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, jotka liittyvät joidenkin tässä liitteessä vaadittujen turvallisuutta tai tehoa koskevien tietojen toimittamatta jättämiseen. |
| --- | --- |

IV.6.1

| IV.6.2 | Hakijan on tällaisten hakemusten osalta toimitettava tämän liitteen 1 ja 2 osan mukaiset tiedot. |
| --- | --- |

IV.6.2

| IV.6.3 | Joitakin tässä liitteessä vaadittuja turvallisuutta tai tehoa koskevia tietoja voidaan 3 ja 4 osan osalta jättää toimittamatta. Niiden turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen laajuuden määrittämisessä, jotka voidaan jättää pois, on otettava huomioon lääkeviraston julkaisemat asiaa koskevat ohjeet. |
| --- | --- |

IV.6.3

IV.7   Poikkeuksellisissa olosuhteissa tehtävät hakemukset

| IV.7.1 | Eläinlääkkeelle voidaan poikkeuksellisissa eläinterveyteen tai kansanterveyteen liittyvissä olosuhteissa myöntää myyntilupa 25 artiklan nojalla tietyin erityisvelvoittein, edellytyksin ja/tai rajoituksin. |
| --- | --- |

IV.7.1

| IV.7.2 | Hakijan on tällaista hakemusta varten toimitettava tässä liitteessä kuvattu 1 osa sekä perustelut sille, miksi kyseisen eläinlääkkeen välittömästä saatavuudesta markkinoilla koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin riskit, jotka liittyvät tiettyjen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevien asiakirjojen toimittamatta jättämiseen. |
| --- | --- |

IV.7.2

| IV.7.3 | Tietyt tässä liitteessä vaaditut laatua, turvallisuutta tai tehoa koskevat tiedot voidaan 2, 3 ja 4 osan osalta jättää pois, jos hakija perustelee, ettei kyseisiä tietoja voida esittää hakemuksen toimittamisen yhteydessä. Jotta voidaan määrittää kaikkia tällaisia hakemuksia koskevat olennaiset vaatimukset, on otettava huomioon lääkeviraston julkaisemat asiaa koskevat ohjeet. |
| --- | --- |

IV.7.3

| IV.7.4 | Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä tutkimuksia voidaan edellyttää osana myyntiluvan ehtoja, ja tutkimukset on suunniteltava, suoritettava, analysoitava ja esitettävä tässä liitteessä vahvistettujen laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevien kokeiden yleisten periaatteiden ja asiaa koskevien ohjeasiakirjojen mukaisesti riippuen siitä, mitä asiaa tutkimuksessa käsitellään. |
| --- | --- |

IV.7.4

V JAKSO

TIETYN TYYPPISTEN ELÄINLÄÄKKEIDEN MYYNTILUPAHAKEMUKSIA KOSKEVAT VAATIMUKSET

Tässä jaksossa vahvistetaan tietyn tyyppisiä eläinlääkkeitä koskevat erityisvaatimukset siltä osin kuin on kyse niiden sisältämien vaikuttavien aineiden luonteesta.

V.1   Uusiin hoitomuotoihin liittyvät eläinlääkkeet

V.1.1   Yleiset vaatimukset

| V.1.1.1 | Uusiin hoitomuotoihin liittyvä eläinlääke voisi vaikuttavan aineen ja vaikutustavan mukaan kuulua johonkin seuraavista kolmesta valmisteryhmästä:






  a) | muut eläinlääkkeet kuin biologiset eläinlääkkeet; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1

a)

muut eläinlääkkeet kuin biologiset eläinlääkkeet;

| b) | muut biologiset eläinlääkkeet kuin immunologiset eläinlääkkeet; |
| --- | --- |

b)

muut biologiset eläinlääkkeet kuin immunologiset eläinlääkkeet;

| c) | immunologiset eläinlääkkeet. |
| --- | --- |

c)

immunologiset eläinlääkkeet.

| V.1.1.2 | Tämän asetuksen 4 artiklan 43 kohdassa määriteltyjä uusiin hoitomuotoihin liittyviä eläinlääkkeitä koskevissa myyntilupahakemuksissa on yleisesti ottaen noudatettava tämän liitteen II tai III jaksossa kuvattuja muoto- ja tietovaatimuksia sen mukaan, miten uusi hoitomuoto on luokiteltu. Tavallisesti on toimitettava 1, 2, 3 ja 4 osan sisältävä täydellinen asiakirja-aineisto II tai III jaksossa kuvattujen vaatimusten ja lääkeviraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti. Perustelluissa tapauksissa voi olla mahdollista poiketa tämän liitteen vaatimuksista. Soveltuvissa tapauksissa ja kun otetaan huomioon uusiin hoitomuotoihin liittyvien valmisteiden erityispiirteet, lisävaatimukset saattavat olla aiheellisia tietyntyyppisille valmisteille. |
| --- | --- |

V.1.1.2

| V.1.1.3 | Uusiin hoitomuotoihin liittyvien eläinlääkkeiden valmistusprosessien on oltava hyvien tuotantotapojen (GMP) periaatteiden mukaisia, ja niitä on tarvittaessa mukautettava kyseisten valmisteiden erityisluonteen huomioon ottamiseksi. Uusiin hoitomuotoihin liittyviä eläinlääkkeitä varten on laadittava ohjeet, joissa otetaan asianmukaisesti huomioon niiden valmistusprosessin erityisluonne. |
| --- | --- |

V.1.1.3

| V.1.1.4 | Uusiin hoitomuotoihin liittyvien valmisteiden käyttöön saattaa liittyä erityisiä riskejä kunkin valmisteen erityisluonteesta riippuen. Tällaiset riskit on tunnistettava riskiprofilointimenetelmällä, jolla tunnistetaan tiettyyn valmisteeseen liittyvät riskit ja näihin riskeihin vaikuttavat riskitekijät. Tässä yhteydessä riskejä ovat kaikki mahdolliset epäsuotuisat vaikutukset, joita uusiin hoitomuotoihin liittyvien valmisteiden käytöllä saattaa olla ja jotka ovat kohdepopulaation ja/tai käyttäjän, kuluttajan ja/tai ympäristön kannalta huolta aiheuttavia. Riskianalyysi voi kattaa koko kehityksen. Riskitekijöitä, jotka voidaan ottaa huomioon, ovat lähtöaineen (solut jne.) alkuperä, vaikutustapa eläimessä (lisääntyminen, immuunivasteen käynnistyminen, pysyvyys elimistössä jne.), solujen käsittelyaste (esimerkiksi valmistusprosessi), vaikuttavan aineen yhdistäminen bioaktiivisiin molekyyleihin tai rakenneaineisiin, sellaisten virusten tai mikro-organismien monistumiskyvyn laajuus, joita käytetään in vivo, nukleiinihapposekvenssien tai geenien genomiin integroitumisen aste, pitkän aikavälin toiminnallisuus, kasvaimien kehittymisen riski, ennakoimattomaan kohteeseen kohdistuvat vaikutukset sekä anto- tai käyttötapa. |
| --- | --- |

V.1.1.4

| V.1.1.5 | Tunnistettuja riskejä ja riskitekijöitä koskevien tietojen arvioinnin perusteella on vahvistettava kunkin tiettyyn valmisteeseen liittyvän yksittäisen riskin profiili, jota voidaan käyttää sen määrittämiseksi ja perustelemiseksi, että toimitetut tiedot antavat tarvittavat takeet laadusta, turvallisuudesta ja tehosta ja tukevat riittävästi myyntilupahakemusta, etenkin niiden uusiin hoitomuotoihin liittyvien valmisteiden näkökohtien osalta, joita nykytietämys ei kata. |
| --- | --- |

V.1.1.5

| V.1.1.6 | Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä toimenpiteitä tai tutkimuksia voidaan harkita tapauskohtaisesti, jotta voitaisiin puuttua valmisteen hyväksymisen yhteydessä ilmenneisiin puutteellisiin tietoihin tai epävarmuustekijöihin. Jotta voidaan havaita haittavaikutusten varhaiset tai viipeellä ilmenevät merkit, estää tällaisten haittavaikutusten kliiniset seuraukset ja varmistaa oikea-aikainen hoito sekä saada tietoa uusiin hoitomuotoihin liittyvien eläinlääkkeiden pitkän aikavälin turvallisuudesta ja tehosta, riskinhallintasuunnitelmassa on esitettävä yksityiskohtaisesti toimenpiteet, jotka on suunniteltu tällaisen seurannan varmistamiseksi. |
| --- | --- |

V.1.1.6

| V.1.1.7 | Kaikkiin niihin uusiin hoitomuotoihin liittyvien valmisteiden osalta, joita eläinlääketieteessä pidetään kehittyvinä aloina, on suositeltavaa pyytää lääkevirastolta neuvontaa hyvissä ajoin ennen myyntilupa-asiakirjojen toimittamista, jotta valmiste voidaan luokitella, määrittää sovellettava asiakirja-aineiston rakenne ja saada asiaankuuluvaa tietoa siitä, mitkä lisätiedot saattavat olla tarpeen laadun, turvallisuuden ja tehon osoittamiseksi. |
| --- | --- |

V.1.1.7

V.1.2   Laatuvaatimukset

| V.1.2.1 | Tavallisesti on toimitettava kuvaus koostumuksesta, valmistusmenetelmästä, tuotannon johdonmukaisuudesta, lähtöaineiden tarkastuksista, valmistusprosessin aikana suoritetuista tarkastuksista, lopputuotteen testauksesta mukaan lukien vaikuttavan aineen aktiivisuuskoe tai kvantifiointi sekä säilyvyystiedot. |
| --- | --- |

V.1.2.1

| V.1.2.2 | Tietovaatimusten, jotka koskevat biologista alkuperää olevien ja biologisiksi tai immunologisiksi lääkkeiksi luokiteltujen uusiin hoitomuotoihin liittyvien eläinlääkkeiden valmistusta ja testausta, on tavallisesti vastattava biologisia tai immunologisia lääkkeitä koskevia tietovaatimuksia (sellaisina kuin ne on kuvattu tämän liitteen III jaksossa), mukaan lukien tarvittava asianmukainen voimakkuuskoe. Soveltuvissa tapauksissa voidaan asettaa lisävaatimuksia koskien esimerkiksi soluja ja vektorigeenikonstrukteja. |
| --- | --- |

V.1.2.2

| V.1.2.3 | Kemiallisen synteesin avulla valmistettuihin, uusiin hoitomuotoihin liittyviin eläinlääkkeisiin sovelletaan yleisesti muita kuin biologisia eläinlääkkeitä koskevia tietovaatimuksia (sellaisina kuin ne on kuvattu tämän liitteen II jaksossa). Soveltuvissa tapauksissa voidaan asettaa lisävaatimuksia, esimerkiksi asianmukainen voimakkuuskoe. |
| --- | --- |

V.1.2.3

V.1.3   Turvallisuusvaatimukset

| V.1.3.1 | Valmisteen luonteesta ja aiotusta käyttötarkoituksesta riippuen lisätiedot, joiden avulla arvioidaan turvallisuutta kohde-eläimelle, käyttäjälle, kuluttajalle tai ympäristölle, saattavat olla merkityksellisiä, sillä ne määritetään kussakin tapauksessa riskianalyysin perusteella. |
| --- | --- |

V.1.3.1

| V.1.3.2 | Direktiivin 2001/18/EY vaatimukset on otettava huomioon, jos hoidetusta eläimestä itsestään voi tulla muuntogeeninen organismi. Vaikka direktiiviä 2001/18/EY sovelletaan muuntogeenisiä organismeja sisältäviin lopputuotteisiin, se on edelleen paras saatavilla oleva tekninen opas, jossa luetellaan tarvittavat tiedot. Keskeinen kysymys on erityisesti DNA:n integroitumisaste sukusoluihin (jolloin siirtyminen jälkeläisiin on mahdollista) tai geneettisesti muunnettujen solujen mahdollinen siirtyminen jälkeläisiin. On huomattava myös, että tämä ongelma ei ole täysin sama, kun on kyse seuraeläimistä tai elintarviketuotantoeläimistä (geneettisesti muunnettuja organismeja sisältävien tuotteiden käyttö ihmisravintona). |
| --- | --- |

V.1.3.2

| V.1.3.3 | Aineille, jotka on tarkoitettu integroitaviksi genomiin tai genomin muokkaukseen, on tehtävä asianmukaiset kokeet, joilla arvioidaan ei-aiotun kohteen muutosten ja/tai insertiomutageneesin riski. |
| --- | --- |

V.1.3.3

V.1.4   Tehoa koskevat vaatimukset

| V.1.4.1 | Tehoa koskeviin tietoihin sovellettavat vaatimukset vaihtelevat pääasiassa sen mukaan, mikä on eläinlääkkeen käyttöaihe kohdelajilla. II tai III jaksossa vahvistettuja tehoa koskevia vaatimuksia voidaan soveltaa uusiin hoitomuotoihin liittyvään eläinlääkkeeseen sen mukaan, miten uusiin hoitomuotoihin liittyvä eläinlääke on luokiteltu ja mikä on sen suunniteltu käyttö kohdelajilla. |
| --- | --- |

V.1.4.1

| V.1.4.2 | Ilmoitettujen käyttöaiheiden tueksi on esitettävä kohdelajia koskevat asianmukaiset tiedot. |
| --- | --- |

V.1.4.2

V.1.5   Tietyntyyppisiä uusiin hoitomuotoihin liittyviä eläinlääkkeitä koskevat erityiset tietovaatimukset

V.1.5.1   Periaatteet

| V.1.5.1.1 | Kun otetaan huomioon uusiin hoitomuotoihin liittyvien eläinlääkkeiden erityispiirteet, laadun, turvallisuuden ja tehon arviointia koskevien vakiovaatimusten lisäksi voi olla aiheellista asettaa erityisvaatimuksia. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1

| V.1.5.1.2 | Seuraavissa jaksoissa käsitellään erityisvaatimuksia, jotka on otettava huomioon tietyntyyppisten uusiin hoitomuotoihin liittyvien eläinlääkkeiden kohdalla. Nämä uusiin hoitomuotoihin liittyville eläinlääkkeille asetetut erityisvaatimukset muodostavat luettelon, joka ei kuitenkaan ole tyhjentävä ja jota voidaan joutua mukauttamaan kyseiseen valmisteeseen tapauskohtaisesti ja riskianalyysin perusteella. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2

| V.1.5.1.3 | Kaikissa tapauksissa ja erityisesti sellaisten uusien hoitomuotojen osalta, joiden katsotaan olevan kehittymässä eläinlääketieteen alalla, hakijoiden on tarpeen ottaa huomioon nykyinen eläinlääketieteellinen tietämys sekä lääkeviraston ja komission julkaisemat tieteelliset ohjeet tämän liitteen I jakson mukaisesti. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3

V.1.5.2   Geeniterapiassa käytettävät eläinlääkkeet

| V.1.5.2.1 | Geeniterapiavalmisteet ovat biologisia eläinlääkkeitä, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta, joka sisältää yhdistelmänukleiinihappoa tai koostuu siitä ja jota käytetään eläimissä tai annetaan eläimille geenisekvenssin säätelemiseksi, korjaamiseksi, korvaamiseksi, lisäämiseksi tai poistamiseksi. Niiden terapeuttinen, profylaktinen tai diagnostinen vaikutus liittyy suoraan niiden sisältämään yhdistelmänukleiinihapposekvenssiin tai tämän sekvenssin geneettisen ilmentymän tuotteeseen. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1

| V.1.5.2.2 | Edellä II ja III jaksossa esitettyjen tietovaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:






  a) | on annettava tiedot kaikista vaikuttavan aineen valmistuksessa käytetyistä lähtöaineista, mukaan lukien solujen geneettisessä muuntamisessa tarvittavat tuotteet sekä tarvittaessa geneettisesti muunnettujen solujen myöhempi viljely ja säilöntä, ottaen huomioon puhdistusvaiheiden mahdollisen puuttumisen; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2

a)

on annettava tiedot kaikista vaikuttavan aineen valmistuksessa käytetyistä lähtöaineista, mukaan lukien solujen geneettisessä muuntamisessa tarvittavat tuotteet sekä tarvittaessa geneettisesti muunnettujen solujen myöhempi viljely ja säilöntä, ottaen huomioon puhdistusvaiheiden mahdollisen puuttumisen;

| b) | mikro-organismin tai viruksen sisältävien valmisteiden osalta on annettava tiedot geneettisestä muunnoksesta, sekvenssianalyysista, virulenssin heikentymisestä, tropismista tiettyjen kudos- ja solutyyppien osalta, mikro-organismin tai viruksen riippuvuudesta solusyklistä, patogeenisuudesta ja emokannan ominaispiirteistä; |
| --- | --- |

b)

mikro-organismin tai viruksen sisältävien valmisteiden osalta on annettava tiedot geneettisestä muunnoksesta, sekvenssianalyysista, virulenssin heikentymisestä, tropismista tiettyjen kudos- ja solutyyppien osalta, mikro-organismin tai viruksen riippuvuudesta solusyklistä, patogeenisuudesta ja emokannan ominaispiirteistä;

| c) | prosessiin ja valmisteeseen liittyvät epäpuhtaudet on kuvattava asiakirja-aineiston asianomaisissa kohdissa, ja erityisesti on mainittava monistumiskykyiset viruskontaminantit, jos vektorin ei ole tarkoitus kyetä monistumaan; |
| --- | --- |

c)

prosessiin ja valmisteeseen liittyvät epäpuhtaudet on kuvattava asiakirja-aineiston asianomaisissa kohdissa, ja erityisesti on mainittava monistumiskykyiset viruskontaminantit, jos vektorin ei ole tarkoitus kyetä monistumaan;

| d) | plasmidien osalta eri plasmidimuodot on ilmaistava määrällisesti valmisteen koko säilyvyysajan osalta; |
| --- | --- |

d)

plasmidien osalta eri plasmidimuodot on ilmaistava määrällisesti valmisteen koko säilyvyysajan osalta;

| e) | geneettisesti muunnettujen solujen osalta on testattava solujen ominaisuudet ennen geneettistä muuntamista ja sen jälkeen sekä ennen mahdollista myöhemmin tehtävää jäädyttämistä/säilytystä ja sen jälkeen. Geneettisesti muunnettujen solujen osalta sovelletaan geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevien erityisvaatimusten lisäksi soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevia laatuvaatimuksia; |
| --- | --- |

e)

geneettisesti muunnettujen solujen osalta on testattava solujen ominaisuudet ennen geneettistä muuntamista ja sen jälkeen sekä ennen mahdollista myöhemmin tehtävää jäädyttämistä/säilytystä ja sen jälkeen. Geneettisesti muunnettujen solujen osalta sovelletaan geeniterapiassa käytettäviä lääkkeitä koskevien erityisvaatimusten lisäksi soluterapiassa käytettäviä lääkkeitä ja kudosmuokkaustuotteita koskevia laatuvaatimuksia;

| f) | ei-aiottuun kohteeseen kohdistuvat insertiot (jotka aiheuttavat esimerkiksi kasvaimia/syöpää, aineenvaihdunnan häiriöitä) sekä insertiomutageneesi ja genotoksisuus (geneettisen materiaalin insertio ja DNA:ta muokkaavien proteiinien ilmentyminen genotoksisten sivuvaikutusten välittäjinä) kohde-eläinlajeissa on otettava huomioon; |
| --- | --- |

f)

ei-aiottuun kohteeseen kohdistuvat insertiot (jotka aiheuttavat esimerkiksi kasvaimia/syöpää, aineenvaihdunnan häiriöitä) sekä insertiomutageneesi ja genotoksisuus (geneettisen materiaalin insertio ja DNA:ta muokkaavien proteiinien ilmentyminen genotoksisten sivuvaikutusten välittäjinä) kohde-eläinlajeissa on otettava huomioon;

| g) | solulinjaan siirtymistä koskevat tutkimukset on toimitettava, ellei muu ole perusteltua. |
| --- | --- |

g)

solulinjaan siirtymistä koskevat tutkimukset on toimitettava, ellei muu ole perusteltua.

V.1.5.3   Regeneratiivisessa hoidossa, kudosmuokkauksessa ja soluterapiassa käytettävät eläinlääkkeet

| V.1.5.3.1 | Regeneratiivisen hoidon katsotaan kattavan laajan valikoiman valmisteita ja hoitoja, joiden yleisenä tarkoituksena on toimintojen palauttaminen. Näihin hoitoihin kuuluu soluterapia, johon kudosmuokkaustuotteet sisältyvät. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1

| V.1.5.3.2 | Soluterapiassa käytettävät eläinlääkkeet ovat biologisia eläinlääkkeitä, jotka sisältävät soluja tai kudoksia tai koostuvat soluista tai kudoksista, joiden luonnetta tai toimintaa on merkittävästi muokattu siten, että aiotun kliinisen käytön kannalta merkityksellisiä biologisia ominaisuuksia, fysiologisia toimintoja tai rakenteellisia ominaisuuksia on muutettu, tai soluja tai kudoksia ei ole tarkoitettu käytettäviksi samoihin olennaisiin toimintoihin vastaanottajassa ja luovuttajassa. Niillä esitetään olevan ominaisuuksia, jotka edistävät sairauden hoitoa, ehkäisemistä tai diagnosointia eläimen solujen tai kudosten farmakologisen, immunologisen tai metabolisen vaikutuksen kautta taikka kudoksen uusiutumiseksi, korjaamiseksi tai korvaamiseksi, tai että niitä käytetään eläimissä tai annetaan eläimille näitä tarkoituksia varten. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2

| V.1.5.3.3 | Edellä II ja III jaksossa esitettyjen tietovaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:






  a) | lähtöaineina käytettävien eläinkudosten ja -solujen hankinnasta ja testauksesta on toimitettava yhteenvetotiedot. Jos lähtöaineina käytetään muita kuin terveitä soluja tai kudoksia, niiden käyttö on perusteltava; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3

a)

lähtöaineina käytettävien eläinkudosten ja -solujen hankinnasta ja testauksesta on toimitettava yhteenvetotiedot. Jos lähtöaineina käytetään muita kuin terveitä soluja tai kudoksia, niiden käyttö on perusteltava;

| b) | eläinten kudoksista ja soluista johtuva valmisteisiin mahdollisesti tuleva vaihtelu on otettava huomioon valmistusprosessia validoitaessa, vaikuttavan aineen ja lopputuotteen ominaispiirteitä kuvattaessa, määritysmenetelmiä kehitettäessä ja vaatimuksia ja säilyvyyttä vahvistettaessa; |
| --- | --- |

b)

eläinten kudoksista ja soluista johtuva valmisteisiin mahdollisesti tuleva vaihtelu on otettava huomioon valmistusprosessia validoitaessa, vaikuttavan aineen ja lopputuotteen ominaispiirteitä kuvattaessa, määritysmenetelmiä kehitettäessä ja vaatimuksia ja säilyvyyttä vahvistettaessa;

| c) | solujen geneettiseen muuntamiseen on sovellettava geeniterapiavalmisteille määritettyjä teknisiä vaatimuksia; |
| --- | --- |

c)

solujen geneettiseen muuntamiseen on sovellettava geeniterapiavalmisteille määritettyjä teknisiä vaatimuksia;

| d) | on annettava solupopulaation tai soluseoksen kuvauksen kannalta olennaiset tiedot, jotka koskevat tunnistamista, puhtautta (esim. vierasaineet ja solujen epäpuhtaudet), elinkelpoisuutta, tehoa, karyologiaa, tuumorigeenisyyttä sekä aiottuun lääkintäkäyttöön soveltuvuutta. Solujen geneettinen säilyvyys on osoitettava; |
| --- | --- |

d)

on annettava solupopulaation tai soluseoksen kuvauksen kannalta olennaiset tiedot, jotka koskevat tunnistamista, puhtautta (esim. vierasaineet ja solujen epäpuhtaudet), elinkelpoisuutta, tehoa, karyologiaa, tuumorigeenisyyttä sekä aiottuun lääkintäkäyttöön soveltuvuutta. Solujen geneettinen säilyvyys on osoitettava;

| e) | kaikkien vaikuttavien aineiden kanssa todennäköisesti (suoraan tai hajoamisen tai metaboloitumisen tuloksena) vuorovaikutuksessa olevien aineiden vaikutukset ja yhteisvaikutukset on tutkittava; |
| --- | --- |

e)

kaikkien vaikuttavien aineiden kanssa todennäköisesti (suoraan tai hajoamisen tai metaboloitumisen tuloksena) vuorovaikutuksessa olevien aineiden vaikutukset ja yhteisvaikutukset on tutkittava;

| f) | jos kolmiulotteinen rakenne on osa aiottua toimintoa, solujen erilaistumisen aste ja rakenteellinen ja toiminnallinen organisaatio sekä – tarvittaessa – luotu solunulkoinen matriksi ovat osa näiden solupohjaisten valmisteiden kuvausta. |
| --- | --- |

f)

jos kolmiulotteinen rakenne on osa aiottua toimintoa, solujen erilaistumisen aste ja rakenteellinen ja toiminnallinen organisaatio sekä – tarvittaessa – luotu solunulkoinen matriksi ovat osa näiden solupohjaisten valmisteiden kuvausta.

V.1.5.4   Erityisesti faagiterapiaan tarkoitetut eläinlääkkeet

| V.1.5.4.1 | Bakteriofagit ovat viruksia, joiden leviäminen riippuu niiden isäntäbakteereista ja joiden vaikutukset kohdentuvat tiettyihin bakteerikantoihin. Faagiterapiaa voidaan käyttää esimerkiksi antibioottien vaihtoehtona. Bakteriofagit koostuvat yleensä genomista, joka koostuu yksi- tai kaksisäikeisestä DNA:sta tai RNA:sta pakattuna proteiinikuoreen. Koska aiotut hoitokohteet vaihtelevat ja bakteriofagit ovat spesifejä, taudin aiheuttavan bakteerikannan torjuntaan on valittava soveltuva bakteriofagikanta tapauskohtaisesti kunkin taudinpurkauksen osalta. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1

| V.1.5.4.2 | Lopputuotteessa käytettäviksi tarkoitettujen bakteriofagien laatu ja määrä yleensä vaihtelevat. Bakteriofageilla ei tavallisesti ole kiinteää laadullista ja määrällistä koostumusta, koska faageja on mukautettava jatkuvasti. Tämän vuoksi on luotava bakteriofagikantojen siemenkanta ja ylläpidettävä sitä (verrattavissa useaan kantaan perustuvaan lähestymistapaan). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2

| V.1.5.4.3 | Bakteriofagit sekä niiden valmistusta varten olevat isäntäbakteerit tai kantasolupankit on mieluiten tuotettava master seed -kantaan perustuen. On annettava vahvistus siitä, että käytetty bakteriofagi on lyyttinen. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3

| V.1.5.4.4 | Resistenssigeenien puuttuminen ja virulenssitekijöitä koodaavien geenien puuttuminen on osoitettava kaikissa master seed -kannoissa. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4

| V.1.5.4.5 | Käyttöaiheena on oltava yhden tai useamman infektion tai tartuntataudin profylaktinen, metafylaktinen ja/tai terapeuttinen hoito. Hoidon teho liittyy faagien lyyttiseen aktiivisuuteen, joka saa bakteriofageissa aikaan bakteereja tappavan vaikutuksen, joka kohdistuu kyseiseen bakteerikantaan. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5

| V.1.5.4.6 | Geneettisesti muunnettujen faagien osalta on kuvattava geneettinen muuntaminen. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6

V.1.5.5   Nanoteknologiaan perustuvat eläinlääkkeet

| V.1.5.5.1 | Nanoteknologiaa pidetään ensisijaisesti teknologiana, joka tuottaa kantaja-aineita kemiallisesti syntetisoiduille aineille, mutta kyse voi olla myös biologisten aineiden kantajista. Nanopartikkeleita käyttämällä saatetaan pystyä valvomaan heikosti liukenevien aineiden tai myrkyllisten yhdisteiden kuljetusta. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1

| V.1.5.5.2 | ’Nanoteknologialla’ tarkoitetaan nanomateriaalien suunnittelua, karakterisointia ja tuotantoa säätämällä niiden muotoa ja kokoa nanomittakaavassa (enintään noin 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2

| V.1.5.5.3 | ’Nanopartikkeleilla’ katsotaan olevan kaksi tai useampia ulottuvuuksia nanomittakaavassa. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3

| V.1.5.5.4 | Lääkkeitä kuljettavat nanopartikkelit ovat merkityksellisiä nanoteknologiatuotteita eläinlääkinnässä: nanopartikkelit konjugoidaan aineisiin farmakokineettisten ja/tai farmakodynaamisten ominaisuuksien muuttamiseksi. mRNA-lääkkeet sen sijaan on kapseloitu nanohiukkasten kuljetusjärjestelmiin. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4

| V.1.5.5.5 | Edellä II ja III jaksossa esitettyjen laatuvaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:






  a) | partikkelien kokojakauma on määritettävä; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5

a)

partikkelien kokojakauma on määritettävä;

| b) | on käytettävä soveltuvaa in vitro -testiä, jolla tutkitaan niiden toimintaa ja mahdollista kuljetuskykyä (kun niitä käytetään lääkkeen kantajana). |
| --- | --- |

b)

on käytettävä soveltuvaa in vitro -testiä, jolla tutkitaan niiden toimintaa ja mahdollista kuljetuskykyä (kun niitä käytetään lääkkeen kantajana).

| V.1.5.5.6 | Turvallisuuden osalta voidaan todeta, että nanopartikkelien käytöstä lääkkeiden kuljetuksessa aiheutuvat vaarat voivat olla suurempia kuin perinteiset vaarat, joita kemialliset aineet aiheuttavat klassisissa kuljetusmatrikseissa. Sen vuoksi turvallisuuden osalta on otettava huomioon seuraavat näkökohdat:






  a) | Lääkkeitä kuljettavat nanopartikkelit voivat vaikuttaa lääkkeen toksisuuteen. Vaikuttavan aineen toksisuus on valmisteelle ratkaisevan tärkeää, mutta myös lääkettä kuljettavan nanohiukkasen toksisuus on otettava huomioon, koska se voi aiheuttaa erityisiä riskejä (agglomeraatit, sytotoksisuus), saada aikaan epäpuhtauksia pintaan kiinnittymällä, tuottaa myrkyllisiä aineita hajoamisen tai liukenemisen välityksellä tai siirtyä fysiologisen esteen läpi (veri-aivoeste, sikiö-istukkaeste, solu-tumakalvoeste jne.). Tässä yhteydessä






  i) | jos siirtyminen fysiologisen esteen läpi tapahtuu, nanohiukkasten vaikutus lääkkeiden kuljetukseen on tutkittava vastaavissa elimissä; |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6

a)

Lääkkeitä kuljettavat nanopartikkelit voivat vaikuttaa lääkkeen toksisuuteen. Vaikuttavan aineen toksisuus on valmisteelle ratkaisevan tärkeää, mutta myös lääkettä kuljettavan nanohiukkasen toksisuus on otettava huomioon, koska se voi aiheuttaa erityisiä riskejä (agglomeraatit, sytotoksisuus), saada aikaan epäpuhtauksia pintaan kiinnittymällä, tuottaa myrkyllisiä aineita hajoamisen tai liukenemisen välityksellä tai siirtyä fysiologisen esteen läpi (veri-aivoeste, sikiö-istukkaeste, solu-tumakalvoeste jne.). Tässä yhteydessä

i)

jos siirtyminen fysiologisen esteen läpi tapahtuu, nanohiukkasten vaikutus lääkkeiden kuljetukseen on tutkittava vastaavissa elimissä;

| ii) | agglomeraattien vaikutusta on tutkittava eri kohde-elimissä keskittyen erityisesti pienempien verisuonten emboliariskiin; |
| --- | --- |

ii)

agglomeraattien vaikutusta on tutkittava eri kohde-elimissä keskittyen erityisesti pienempien verisuonten emboliariskiin;

| iii) | lääkkeiden kuljetukseen tarkoitettujen nanopartikkelien turvallisuuskysymykset voivat liittyä kumulatiiviseen vaikutukseen, hajoamisprofiiliin tai pysyvyyteen elimistössä, jolloin aiheutuu haittavaikutuksia kohteena olevien elinten toimintaan; |
| --- | --- |

iii)

lääkkeiden kuljetukseen tarkoitettujen nanopartikkelien turvallisuuskysymykset voivat liittyä kumulatiiviseen vaikutukseen, hajoamisprofiiliin tai pysyvyyteen elimistössä, jolloin aiheutuu haittavaikutuksia kohteena olevien elinten toimintaan;

| iv) | turvallisuusongelmia voidaan havaita myös solutasolla. Solut eivät ehkä aina pysty eliminoimaan solukalvon läpi kulkeutuneita nanopartikkeleita, mikä aiheuttaa sytotoksisuutta erityisesti oksidatiivisen stressin takia. Tämä sytotoksisuus ja siihen liittyvät näkökohdat, kuten toksisten vapaiden radikaalien muodostuminen ja biopersistenssi, on voitava arvioida toksikologisilla määrityksillä. |
| --- | --- |

iv)

turvallisuusongelmia voidaan havaita myös solutasolla. Solut eivät ehkä aina pysty eliminoimaan solukalvon läpi kulkeutuneita nanopartikkeleita, mikä aiheuttaa sytotoksisuutta erityisesti oksidatiivisen stressin takia. Tämä sytotoksisuus ja siihen liittyvät näkökohdat, kuten toksisten vapaiden radikaalien muodostuminen ja biopersistenssi, on voitava arvioida toksikologisilla määrityksillä.

| b) | Lääkkeiden kuljetukseen tarkoitettujen nanopartikkelien sisältämien vaikuttavien aineiden toksikologiset ominaisuudet saattavat vaihdella, koska ne voivat jakautua eri tavoin eri sisäelimiin (liukenevuus biologisiin matrikseihin vaihtelee) tai koska ne voivat yllättäen ylittää erilaisia biologisia esteitä elimistössä, kuten aivoesteen. |
| --- | --- |

b)

Lääkkeiden kuljetukseen tarkoitettujen nanopartikkelien sisältämien vaikuttavien aineiden toksikologiset ominaisuudet saattavat vaihdella, koska ne voivat jakautua eri tavoin eri sisäelimiin (liukenevuus biologisiin matrikseihin vaihtelee) tai koska ne voivat yllättäen ylittää erilaisia biologisia esteitä elimistössä, kuten aivoesteen.

| c) | Vaikuttaviin aineisiin liittyvät sivuvaikutukset voivat pahentua, kun kyseisiä aineita kuljetetaan nanopartikkeleilla. |
| --- | --- |

c)

Vaikuttaviin aineisiin liittyvät sivuvaikutukset voivat pahentua, kun kyseisiä aineita kuljetetaan nanopartikkeleilla.

| d) | Nanolääketieteessä on jo havaittu immuuniturvallisuuteen liittyviä ongelmia, kuten immunotoksisuutta (välitöntä vahinkoa immuunisoluille), immunostimulaatiota, immunosuppressiota ja immunomodulaatiota (kuten komplementtiaktivaatio, tulehdus, luontaisen tai adaptiivisen immuniteetin aktivointi). |
| --- | --- |

d)

Nanolääketieteessä on jo havaittu immuuniturvallisuuteen liittyviä ongelmia, kuten immunotoksisuutta (välitöntä vahinkoa immuunisoluille), immunostimulaatiota, immunosuppressiota ja immunomodulaatiota (kuten komplementtiaktivaatio, tulehdus, luontaisen tai adaptiivisen immuniteetin aktivointi).

| e) | Nanopartikkelien kyky aiheuttaa tulehdus- tai allergisia reaktioita on otettava huomioon. Kyky tunkeutua verenvirtaan ja aiheuttaa tulehdusreaktioita voi johtaa yleistyneeseen suonensisäiseen hyytymiseen tai fibrinolyysiin, joilla on muita seurauksia, kuten tromboosi. Siksi nanopartikkelien hemokompatibiliteetti on tarkistettava. |
| --- | --- |

e)

Nanopartikkelien kyky aiheuttaa tulehdus- tai allergisia reaktioita on otettava huomioon. Kyky tunkeutua verenvirtaan ja aiheuttaa tulehdusreaktioita voi johtaa yleistyneeseen suonensisäiseen hyytymiseen tai fibrinolyysiin, joilla on muita seurauksia, kuten tromboosi. Siksi nanopartikkelien hemokompatibiliteetti on tarkistettava.

V.1.5.6   RNA-antisense-terapiaan ja RNA-interferenssiterapiaan tarkoitetut valmisteet

| V.1.5.6.1 | Antisense-terapiaan ja interferenssiterapiaan tarkoitettuja valmisteita voidaan tuottaa synteesillä tai yhdistelmätekniikalla. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1

| V.1.5.6.2 | Antisense-RNA on yksisäikeinen RNA, joka on komplementaarinen proteiinin koodaavan lähetti-RNA:n kanssa, jonka kanssa se pariutuu estäen sen kääntämisen proteiiniksi. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2

| V.1.5.6.3 | RNA-interferenssi on biologinen prosessi, jossa RNA-molekyylit estävät geenin ilmentymisen tai translaation neutraloimalla kohteena olevat mRNA-molekyylit. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3

| V.1.5.6.4 | Edellä II ja III jaksossa esitettyjen tietovaatimusten lisäksi sovelletaan seuraavia vaatimuksia:






  a) | RNA-segmenttien vähimmäismäärä tilavuutta kohti on määritettävä osana lopputuotteen valvontatestejä, ja lisäksi on esitettävä vahvistus siitä, että RNA-segmentit ovat oikeassa järjestyksessä; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4

a)

RNA-segmenttien vähimmäismäärä tilavuutta kohti on määritettävä osana lopputuotteen valvontatestejä, ja lisäksi on esitettävä vahvistus siitä, että RNA-segmentit ovat oikeassa järjestyksessä;

| b) | tiettyjen tämän liitteen II jakson soveltamisalaan kuuluvien antisense-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta saatetaan tarvita voimakkuuden biomääritys niiden myyntiinvapauttamistestausta varten; |
| --- | --- |

b)

tiettyjen tämän liitteen II jakson soveltamisalaan kuuluvien antisense-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta saatetaan tarvita voimakkuuden biomääritys niiden myyntiinvapauttamistestausta varten;

| c) | säilyvyystutkimuksiin on sisällyttävä koe, jolla seurataan RNA-segmenttien hajoamisnopeutta ajan mittaan; |
| --- | --- |

c)

säilyvyystutkimuksiin on sisällyttävä koe, jolla seurataan RNA-segmenttien hajoamisnopeutta ajan mittaan;

| d) | RNA-antisense-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta on käsiteltävä mahdollisia haitallisia vaikutuksia, jotka johtuvat sitoutumisesta aiottuun tai ei-aiottuun kohteeseen, sekä mahdollisia haitallisia vaikutuksia, jotka eivät liity antisense-terapiaan vaan jotka johtuvat esimerkiksi kertymisestä, proinflammatorisista vasteista ja aptameerisesta sitoutumisesta; |
| --- | --- |

d)

RNA-antisense-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta on käsiteltävä mahdollisia haitallisia vaikutuksia, jotka johtuvat sitoutumisesta aiottuun tai ei-aiottuun kohteeseen, sekä mahdollisia haitallisia vaikutuksia, jotka eivät liity antisense-terapiaan vaan jotka johtuvat esimerkiksi kertymisestä, proinflammatorisista vasteista ja aptameerisesta sitoutumisesta;

| e) | RNAi-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta on käsiteltävä ennakoimattoman kohteeseen kohdistuvan interferenssin mahdollisia haitallisia vaikutuksia (jotka johtuvat positiivisjuosteisesta RNAi-säikeestä) sekä mahdollista veri-aivoesteen ylittämistä ja aiheutuvia keskushermoston häiriöitä; |
| --- | --- |

e)

RNAi-terapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta on käsiteltävä ennakoimattoman kohteeseen kohdistuvan interferenssin mahdollisia haitallisia vaikutuksia (jotka johtuvat positiivisjuosteisesta RNAi-säikeestä) sekä mahdollista veri-aivoesteen ylittämistä ja aiheutuvia keskushermoston häiriöitä;

| f) | niiden RNA-antisense-terapiaan ja RNA-interferenssiterapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta, jotka on tarkoitettu geeniterapiaan, on otettava huomioon geeniterapiassa käytettäviä eläinlääkkeitä koskevat vaatimukset. |
| --- | --- |

f)

niiden RNA-antisense-terapiaan ja RNA-interferenssiterapiaan tarkoitettujen valmisteiden osalta, jotka on tarkoitettu geeniterapiaan, on otettava huomioon geeniterapiassa käytettäviä eläinlääkkeitä koskevat vaatimukset.

V.2   Rokoteantigeenin kantatiedosto

Tiettyjen immunologisten eläinlääkkeiden osalta ja poiketen 2 osan IIIb jaksosta otetaan käyttöön rokoteantigeenin kantatiedoston käsite.

| V.2.1 | Periaatteet |
| --- | --- |

V.2.1

| V.2.1.1 | Tässä liitteessä rokoteantigeenin kantatiedostolla tarkoitetaan rokotteen myyntilupahakemuksesta erillistä osaa, joka sisältää kaikki olennaiset laatua koskevat tiedot jokaisesta kyseisen eläinlääkkeen sisältämästä vaikuttavasta aineesta. Erillinen osa voi olla yhteinen saman hakijan tai myyntiluvan haltijan esittämälle yhdelle tai useammalle monovalentille ja/tai yhdistelmärokotteelle. |
| --- | --- |

V.2.1.1

| V.2.1.2 | Rokoteantigeenin kantatiedostojen käyttö on vapaaehtoista. Yhdistelmärokotteista on eriteltävä rokoteantigeenin kantatiedostoihin sisällytettävät rokoteantigeenit, ja jokaisesta rokoteantigeenistä on laadittava erillinen rokoteantigeenin kantatiedosto. |
| --- | --- |

V.2.1.2

| V.2.1.3 | Rokoteantigeenin kantatiedostoja toimitettaessa ja hyväksyttäessä on noudatettava lääkeviraston julkaisemia asiaa koskevia ohjeita. |
| --- | --- |

V.2.1.3

| V.2.2 | Sisältö
  Rokoteantigeenin kantatiedostoaineiston on sisällettävä V.2.2.1–V.2.3.3 osassa esitetyt tiedot, jotka on saatu tämän liitteen IIIb jakson 1 osan (Tiivistelmä asiakirja-aineistosta) ja 2 osan (Laatua koskevat asiakirjat) asiaankuuluvista kohdista: |
| --- | --- |

V.2.2

Rokoteantigeenin kantatiedostoaineiston on sisällettävä V.2.2.1–V.2.3.3 osassa esitetyt tiedot, jotka on saatu tämän liitteen IIIb jakson 1 osan (Tiivistelmä asiakirja-aineistosta) ja 2 osan (Laatua koskevat asiakirjat) asiaankuuluvista kohdista:

| V.2.2.1 | Tiivistelmä asiakirja-aineistosta (1 osa)
  On toimitettava valmistajan (valmistajien) nimi ja osoite sekä paikka (paikat), jossa vaikuttavan aineen valmistuksen ja valvonnan eri vaiheet on toteutettu, sekä jäljennökset vastaavista valmistusluvista. |
| --- | --- |

V.2.2.1

On toimitettava valmistajan (valmistajien) nimi ja osoite sekä paikka (paikat), jossa vaikuttavan aineen valmistuksen ja valvonnan eri vaiheet on toteutettu, sekä jäljennökset vastaavista valmistusluvista.

| V.2.2.2 | Ainesosien laadullinen ja määrällinen koostumus (2.A osa)
  Vaikuttavan aineen täydellinen ja tarkka nimi (esimerkiksi virus- tai bakteerikanta, antigeeni) on ilmoitettava samalla tavalla kuin se on merkitty jokaiseen lopputuotteeseen. Tiedot vaikuttavan aineen kannalta merkityksellisestä lääkekehityksestä on toimitettava. |
| --- | --- |

V.2.2.2

Vaikuttavan aineen täydellinen ja tarkka nimi (esimerkiksi virus- tai bakteerikanta, antigeeni) on ilmoitettava samalla tavalla kuin se on merkitty jokaiseen lopputuotteeseen. Tiedot vaikuttavan aineen kannalta merkityksellisestä lääkekehityksestä on toimitettava.

| V.2.2.3 | Valmistusmenetelmän kuvaus (2.B osa)
  Vaikuttavan aineen valmistusmenetelmän kuvaus on toimitettava, mukaan lukien tuotannon tärkeimpien vaiheiden validointi ja, soveltuvissa tapauksissa, mahdollisen ehdotetun välivarastoinnin perustelut. Inaktivoitujen rokotteiden osalta on toimitettava vaikuttavan aineen inaktivointivaihetta koskevat merkitykselliset tiedot, mukaan lukien inaktivointiprosessin validointi. |
| --- | --- |

V.2.2.3

Vaikuttavan aineen valmistusmenetelmän kuvaus on toimitettava, mukaan lukien tuotannon tärkeimpien vaiheiden validointi ja, soveltuvissa tapauksissa, mahdollisen ehdotetun välivarastoinnin perustelut. Inaktivoitujen rokotteiden osalta on toimitettava vaikuttavan aineen inaktivointivaihetta koskevat merkitykselliset tiedot, mukaan lukien inaktivointiprosessin validointi.

| V.2.2.4 | Lähtöaineiden tuotanto ja tarkastus (2.C osa) |
| --- | --- |

V.2.2.4

| V.2.2.4.1 | Sovelletaan IIIb.2C jaksossa kuvattuja vaikuttavan aineen kannalta merkityksellisiä vakiovaatimuksia. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1

| V.2.2.4.2 | Tiedot vaikuttavasta aineesta (esimerkiksi virus-/bakteerikannasta), substraatista/substraateista (solut, elatusaine) ja kaikista vaikuttavan aineen tuotannossa käytetyistä raaka-aineista (farmakopea tai muu kuin farmakopea, biologinen tai muu kuin biologinen) on toimitettava. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2

| V.2.2.4.3 | Asiakirja-aineiston on sisällettävä laatuvaatimukset, toteutettuja prosesseja ja lähtöaineiden kaikkien erien laadun varmistamiseksi suoritettavia kokeita koskevat tiedot ja kaikkien käytettyjen ainesosien eriä koskevat tulokset. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3

| V.2.2.4.4 | TSE:tä ja vierasaineita koskeva riskinarviointi on toimitettava soveltuvissa tapauksissa. On huomattava, että niiden lopputuotteiden osalta merkitykselliset kohdelajit, joiden kohdalla viitataan rokoteantigeenin kantatiedostoon, on otettava huomioon TSE:tä ja vierasaineita koskevissa riskinarvioinneissa. Rokoteantigeenin kantatiedostoon voidaan toimitetuista tiedoista riippuen lisätä käyttöä koskevia varoituksia tai rajoituksia, joita voidaan lieventää riskianalyysin aikana lopputuotteen osalta. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4

| V.2.2.4.5 | Jos vaikuttava aine on saatu yhdistelmätekniikkaa käyttämällä, on toimitettava kaikki vastaavat merkitykselliset tiedot geneettisesti muunnetuista viruksista/bakteereista. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5

| V.2.2.5 | Valmistusprosessin aikana suoritettavat valvontatestit (2.D osa)
  Vaikuttavan aineen valmistuksen aikana suoritettaviin valvontatesteihin sovelletaan IIIb.2D jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia, mukaan lukien keskeisten valvontatestien validointi ja, soveltuvissa tapauksissa, mahdollisesti ehdotettu välivarastointi (ennen sekoittamista). |
| --- | --- |

V.2.2.5

Vaikuttavan aineen valmistuksen aikana suoritettaviin valvontatesteihin sovelletaan IIIb.2D jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia, mukaan lukien keskeisten valvontatestien validointi ja, soveltuvissa tapauksissa, mahdollisesti ehdotettu välivarastointi (ennen sekoittamista).

| V.2.2.6 | Erien keskinäinen yhdenmukaisuus (2.F osa)
  Antigeenin valmistuksen yhdenmukaisuuden osoittamiseen sovelletaan IIIb.2F jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia. |
| --- | --- |

V.2.2.6

Antigeenin valmistuksen yhdenmukaisuuden osoittamiseen sovelletaan IIIb.2F jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia.

| V.2.2.7 | Säilyvyys (2.G osa)
  Antigeenin säilyvyyden osoittamiseen, mahdollinen välivarastointi mukaan lukien, sovelletaan IIIb.2G jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia. |
| --- | --- |

V.2.2.7

Antigeenin säilyvyyden osoittamiseen, mahdollinen välivarastointi mukaan lukien, sovelletaan IIIb.2G jaksossa kuvattuja vakiovaatimuksia.

| V.2.3 | Arviointi ja todistukset |
| --- | --- |

V.2.3

| V.2.3.1 | Uusia rokoteantigeenejä sisältävien rokotteiden osalta, joista ei ole vielä olemassa rokoteantigeenin kantatiedostoa, hakijan on toimitettava lääkevirastolle täydellinen myyntilupahakemusaineisto, joka sisältää kaikki rokoteantigeenien kantatiedostot, jotka vastaavat kutakin yksittäistä rokoteantigeeniä, jonka osalta rokoteantigeenin kantatiedostoa on tarkoitus käyttää. Lääkevirasto tekee rokoteantigeenin kantatiedoston tieteellisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena rokoteantigeenin kantatiedostosta laaditaan unionin lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon liitetään arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla unionissa. |
| --- | --- |

V.2.3.1

| V.2.3.2 | Osaa V.2.3.1 on sovellettava myös kaikkiin rokotteisiin, jotka koostuvat rokoteantigeenien uudesta yhdistelmästä, riippumatta siitä, onko yksi tai useampi näistä rokoteantigeeneistä osa unionissa jo myyntiluvan saanutta rokotetta. |
| --- | --- |

V.2.3.2

| V.2.3.3 | Lääkevirasto tekee tieteellisen ja teknisen arvioinnin unionissa hyväksyttyä rokotetta koskevan rokoteantigeenin kantatiedoston sisältöön tehtävistä muutoksista. Myönteisen arvioinnin tuloksena lääkevirasto antaa rokoteantigeenin kantatiedostolle unionin lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistuksen. Annettu todistus on voimassa kaikkialla unionissa. |
| --- | --- |

V.2.3.3

V.3   Useita kantoja koskeva asiakirja-aineisto

| V.3.1 | Tiettyjen immunologisten eläinlääkkeiden osalta ja poiketen 2 osan IIIb jakson säännöksistä otetaan käyttöön useita kantoja koskeva asiakirja-aineisto. |
| --- | --- |

V.3.1

| V.3.2 | Useita kantoja koskevalla asiakirja-aineistolla tarkoitetaan yhtä aineistoa, joka sisältää tarvittavat tiedot erilaisten kantavaihtoehtojen tai -yhdistelmien ainutkertaista ja yhtä, perusteellista tieteellistä arviointia varten, jotta voidaan myöntää myyntilupa antigeenirakenteeltaan muuntuvia viruksia tai bakteereja vastaan annettaville inaktivoiduille rokotteille, joiden osalta tarvitaan nopeita tai toistuvia muutoksia rokoteformulaatioiden koostumuksessa, jotta varmistetaan rokotteiden teho kulloisessakin epidemiologisessa tilanteessa. Sen epidemiologisen tilanteen mukaan, jossa rokotetta on tarkoitus käyttää, voidaan lopullisen tuotteen formuloimiseksi valita useita asiakirja-aineistoon sisältyvistä kannoista. |
| --- | --- |

V.3.2

| V.3.3 | Kutakin useita kantoja koskevaa asiakirja-aineistoa voidaan soveltaa vain yhteen tietyn taudin viruslajiin, bakteerisukuun tai vektoriin: eri heimoihin, sukuihin tai lajeihin kuuluvia viruksia tai eri heimoihin tai sukuihin kuuluvia bakteereja ei voida hyväksyä useita kantoja koskevassa asiakirja-aineistossa. |
| --- | --- |

V.3.3

| V.3.4 | Kun on kyse sellaisia useita kantoja koskevista uusista myyntilupahakemuksista, joiden osalta tietylle virukselle/bakteerille/taudille ei ole jo myyntiluvan saanutta useita kantoja sisältävää rokotetta, lääkeviraston on ennen hakemuksen jättämistä vahvistettava, että useita kantoja koskevaa toimintatapaa on mahdollista käyttää. |
| --- | --- |

V.3.4

| V.3.5 | Useita kantoja koskevia asiakirja-aineistoja toimitettaessa on noudatettava lääkeviraston julkaisemia asiaa koskevia ohjeita. |
| --- | --- |

V.3.5

V.4   Rokotealustateknologia

| V.4.1 | Periaatteet |
| --- | --- |

V.4.1

| V.4.1.1 | Rokotealustateknologia on kokoelma tekniikoita, joilla on yhteinen kantaja tai vektori, jota on muunnettu eri antigeenillä tai useilla antigeeneillä kutakin rokotealustan avulla kehitettyä rokotetta varten. Tämä kattaa muiden muassa proteiinipohjaiset alustat (virusten kaltaiset partikkelit), DNA-rokotealustat, mRNA-pohjaiset alustat, replikonit (itsenäisesti replikoituva RNA) sekä virus- ja bakteerivektorirokotteet. |
| --- | --- |

V.4.1.1

| V.4.1.2 | Rokotealustateknologian pohjalta valmistettujen immunologisten eläinlääkkeiden myyntilupahakemusten osalta katsotaan, että niihin voidaan soveltaa kevennettyjä tietovaatimuksia. Valmistajan on toimitettava täydellinen asiakirja-aineisto ensimmäisestä valmisteesta, joka perustuu tiettyyn kohdelajiin liittyvään alustateknologiaan. Hakija voi ensimmäistä (täydellistä) alustateknologiaan perustuvaa asiakirja-aineistoa toimittaessaan toimittaa samassa yhteydessä ”alustateknologian kantatiedoston”, joka sisältää kaikki alustaan liittyvät tiedot, joista ollaan tieteellisesti kohtuullisen varmoja ja jotka säilyvät muuttumattomina riippumatta siitä, mitä antigeenejä tai geenejä alustalle on lisätty. Alustateknologian kantatiedostoon sisällytettävien tietojen luonne riippuu alustatyypistä. |
| --- | --- |

V.4.1.2

| V.4.1.3 | Kun alustateknologian kantatiedosto on sertifioitu, todistusta voidaan käyttää täyttämään asiaankuuluvat tietovaatimukset myöhemmissä myyntilupahakemuksissa, jotka perustuvat samaan alustaan ja jotka on tarkoitettu samalle kohdelajille. |
| --- | --- |

V.4.1.3

V.4.2   Arviointi ja todistukset

| V.4.2.1 | Alustateknologian kantatiedostoja toimitettaessa on noudatettava lääkeviraston julkaisemia asiaa koskevia ohjeita. Lääkevirasto tekee alustateknologian kantatiedoston tieteellisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena alustateknologian kantatiedostosta laaditaan unionin lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon on liitettävä arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla unionissa. |
| --- | --- |

V.4.2.1

| V.4.2.2 | Lääkevirasto tekee tieteellisen ja teknisen arvioinnin unionissa hyväksyttyä rokotetta koskevan alustateknologian kantatiedoston sisältöön tehtävistä muutoksista. |
| --- | --- |

V.4.2.2

| V.4.2.3 | Myönteisen arvioinnin tuloksena lääkevirasto antaa alustateknologian kantatiedostolle unionin lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistuksen. |
| --- | --- |

V.4.2.3

V.5   Myyntiluvan saaneet homeopaattiset eläinlääkkeet

| V.5.1 | Laatu (2 osa)

  85 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuja homeopaattisia eläinlääkkeitä koskeviin myyntilupa-asiakirjoihin sovelletaan II.2 jakson 2 osan säännöksiä seuraavin muutoksin: |
| --- | --- |

V.5.1

85 artiklan 2 kohdassa tarkoitettuja homeopaattisia eläinlääkkeitä koskeviin myyntilupa-asiakirjoihin sovelletaan II.2 jakson 2 osan säännöksiä seuraavin muutoksin:

| V.5.2 | Terminologia

  Myyntilupahakemuksessa kuvatun homeopaattisen kannan latinankielisen nimen on oltava yhdenmukainen Euroopan farmakopeassa mainitun latinankielisen nimen kanssa, tai jos nimi ei sisälly Euroopan farmakopeaan, jäsenvaltion virallisessa farmakopeassa mainitun nimen kanssa. Myös jäsenvaltioissa käytössä olevat tavanomaiset nimet on tarvittaessa ilmoitettava. |
| --- | --- |

V.5.2

Myyntilupahakemuksessa kuvatun homeopaattisen kannan latinankielisen nimen on oltava yhdenmukainen Euroopan farmakopeassa mainitun latinankielisen nimen kanssa, tai jos nimi ei sisälly Euroopan farmakopeaan, jäsenvaltion virallisessa farmakopeassa mainitun nimen kanssa. Myös jäsenvaltioissa käytössä olevat tavanomaiset nimet on tarvittaessa ilmoitettava.

| V.5.3 | Lähtöaineiden tarkastus

  Hakemukseen sisällytettäviä tietoja ja asiakirjoja lähtöaineista eli kaikista aineksista, myös raaka-aineista ja välituotteista, joita on käytetty lopulliseen, luvan saaneeseen homeopaattiseen eläinlääkkeeseen lisättävään laimennukseen, on täydennettävä lisätiedoilla homeopaattisesta kannasta.
  Yleisiä laatuvaatimuksia sovelletaan kaikkiin lähtö- ja raaka-aineisiin sekä valmistusprosessin välivaiheisiin lopulliseen homeopaattiseen lääkkeeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti. Jos toksisia ainesosia esiintyy, tämä on mahdollisuuksien mukaan tarkastettava lopullisessa laimennuksessa. Jos tämä ei ole mahdollista korkean laimennusasteen vuoksi, toksiset ainesosat on tarkastettava aikaisemmassa vaiheessa. Valmistusprosessin jokainen vaihe lähtöaineista lopputuotteeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti on kuvattava kokonaisuudessaan.
  Mahdollisten laimennusten eri vaiheet on suoritettava Euroopan farmakopean asianomaisessa monografiassa tai sen puuttuessa jäsenvaltiossa virallisesti voimassa olevassa farmakopeassa vahvistettujen homeopaattisten valmistusmenetelmien mukaisesti. |
| --- | --- |

V.5.3

Hakemukseen sisällytettäviä tietoja ja asiakirjoja lähtöaineista eli kaikista aineksista, myös raaka-aineista ja välituotteista, joita on käytetty lopulliseen, luvan saaneeseen homeopaattiseen eläinlääkkeeseen lisättävään laimennukseen, on täydennettävä lisätiedoilla homeopaattisesta kannasta.

Yleisiä laatuvaatimuksia sovelletaan kaikkiin lähtö- ja raaka-aineisiin sekä valmistusprosessin välivaiheisiin lopulliseen homeopaattiseen lääkkeeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti. Jos toksisia ainesosia esiintyy, tämä on mahdollisuuksien mukaan tarkastettava lopullisessa laimennuksessa. Jos tämä ei ole mahdollista korkean laimennusasteen vuoksi, toksiset ainesosat on tarkastettava aikaisemmassa vaiheessa. Valmistusprosessin jokainen vaihe lähtöaineista lopputuotteeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti on kuvattava kokonaisuudessaan.

Mahdollisten laimennusten eri vaiheet on suoritettava Euroopan farmakopean asianomaisessa monografiassa tai sen puuttuessa jäsenvaltiossa virallisesti voimassa olevassa farmakopeassa vahvistettujen homeopaattisten valmistusmenetelmien mukaisesti.

| V.5.4 | Lopullisen lääkkeen valvontatestit

  Valmiisiin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin sovelletaan yleisiä laatuvaatimuksia. Hakijan on perusteltava kaikki poikkeukset asianmukaisesti.
  Kaikki toksikologisesti merkitykselliset ainesosat on tunnistettava ja niiden pitoisuus on määritettävä. Jos voidaan perustella, että kaikkien toksikologisesti merkityksellisten ainesosien tunnistaminen ja/tai pitoisuuden määrittäminen ei ole mahdollista esimerkiksi sen vuoksi, että ne ovat laimennettuina lopulliseen lääkkeeseen, laatu on osoitettava koko valmistus- ja laimennusprosessin validoinnin avulla. |
| --- | --- |

V.5.4

Valmiisiin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin sovelletaan yleisiä laatuvaatimuksia. Hakijan on perusteltava kaikki poikkeukset asianmukaisesti.

Kaikki toksikologisesti merkitykselliset ainesosat on tunnistettava ja niiden pitoisuus on määritettävä. Jos voidaan perustella, että kaikkien toksikologisesti merkityksellisten ainesosien tunnistaminen ja/tai pitoisuuden määrittäminen ei ole mahdollista esimerkiksi sen vuoksi, että ne ovat laimennettuina lopulliseen lääkkeeseen, laatu on osoitettava koko valmistus- ja laimennusprosessin validoinnin avulla.

| V.5.5 | Säilyvyyskokeet

  Lopullisen lääkkeen säilyvyys on osoitettava. Homeopaattisten kantojen säilyvyyttä koskevat tiedot ovat yleensä siirrettävissä kannoista tehtyihin laimennuksiin tai potentointiin. Jos vaikuttavan aineen tunnistaminen tai pitoisuuden määritys ei ole mahdollista laimennusasteen vuoksi, voidaan antaa selvitys lääkemuotoa koskevista säilyvyystiedoista. |
| --- | --- |

V.5.5

Lopullisen lääkkeen säilyvyys on osoitettava. Homeopaattisten kantojen säilyvyyttä koskevat tiedot ovat yleensä siirrettävissä kannoista tehtyihin laimennuksiin tai potentointiin. Jos vaikuttavan aineen tunnistaminen tai pitoisuuden määritys ei ole mahdollista laimennusasteen vuoksi, voidaan antaa selvitys lääkemuotoa koskevista säilyvyystiedoista.

| V.5.6 | Turvallisuutta koskevat asiakirjat (3 osa)

  3 osaa sovelletaan tämän asetuksen 4 artiklan 10 kohdassa tarkoitettuihin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin seuraavien vaatimusten mukaisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta farmakologisesti vaikuttavista aineista ja niiden eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyvien jäämien enimmäismääriä koskevasta luokituksesta annetun komission asetuksen (EU) N:o 37/2010 (7) säännösten soveltamista.
  Kaikki puuttuvat tiedot on perusteltava, esimerkiksi on annettava perustelut sille, miksi turvallisuustason osoittamista voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka kaikkia tutkimuksia ei ole tehty. |
| --- | --- |

V.5.6

3 osaa sovelletaan tämän asetuksen 4 artiklan 10 kohdassa tarkoitettuihin homeopaattisiin eläinlääkkeisiin seuraavien vaatimusten mukaisesti, sanotun kuitenkaan rajoittamatta farmakologisesti vaikuttavista aineista ja niiden eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyvien jäämien enimmäismääriä koskevasta luokituksesta annetun komission asetuksen (EU) N:o 37/2010 (7) säännösten soveltamista.

Kaikki puuttuvat tiedot on perusteltava, esimerkiksi on annettava perustelut sille, miksi turvallisuustason osoittamista voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka kaikkia tutkimuksia ei ole tehty.

---

(1)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/10/EY, annettu 11 päivänä helmikuuta 2004, hyvän laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten aineiden kokeissa ja periaatteiden noudattamisen todentamista koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä (EUVL L 50, 20.2.2004, s. 44).

1

(2)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2004/9/EY, annettu 11 päivänä helmikuuta 2004, hyvän laboratoriokäytännön (GLP) tarkastamisesta ja todentamisesta (EUVL L 50, 20.2.2004, s. 28).

2

(3)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2009/35/EY, annettu 23 päivänä huhtikuuta 2009, lääkkeissä sallituista väriaineista (EUVL L 109, 30.4.2009, s. 10).

3

(4)  Komission asetus (EU) N:o 231/2012, annettu 9 päivänä maaliskuuta 2012, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1333/2008 liitteissä II ja III lueteltujen elintarvikelisäaineiden eritelmien vahvistamisesta (EUVL L 83, 22.3.2012, s. 1).

4

(5)  Komission asetus (EU) 2018/782, annettu 29 päivänä toukokuuta 2018, asetuksessa (EY) N:o 470/2009 tarkoitetuista riskinarviointiin ja riskinhallintasuosituksiin liittyvistä metodologisista periaatteista (EUVL L 132, 30.5.2018, s. 5).

5

(6)  Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 1907/2006, annettu 18 päivänä joulukuuta 2006, kemikaalien rekisteröinnistä, arvioinnista, lupamenettelyistä ja rajoituksista (REACH), Euroopan kemikaaliviraston perustamisesta, direktiivin 1999/45/EY muuttamisesta sekä neuvoston asetuksen (ETY) N:o 793/93, komission asetuksen (EY) N:o 1488/94, neuvoston direktiivin 76/769/ETY ja komission direktiivien 91/155/ETY, 93/67/ETY, 93/105/EY ja 2000/21/EY kumoamisesta (EUVL L 396, 30.12.2006, s. 1).

6

(7)  Komission asetus (EU) N:o 37/2010, annettu 22 päivänä joulukuuta 2009, farmakologisesti vaikuttavista aineista ja niiden eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyvien jäämien enimmäismääriä koskevasta luokituksesta (EUVL L 15, 20.1.2010, s. 1).”

7

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/78 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/78

---

KOMISSION DELEGOITU ASETUS (EU) 2021/806,

annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021,

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon biosidivalmisteiden asettamisesta saataville markkinoilla ja niiden käytöstä 22 päivänä toukokuuta 2012 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 (1) ja erityisesti sen 28 artiklan 1 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Komission delegoidussa asetuksessa (EU) N:o 1062/2014 (2) vahvistetaan luettelo vanhoista tehoaineista, jotka on arvioitava sen selvittämiseksi, voidaanko ne mahdollisesti hyväksyä käytettäviksi biosidivalmisteissa. Luettelossa mainitaan myös propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi. |
| --- | --- |

(1)

Komission delegoidussa asetuksessa (EU) N:o 1062/2014 (2) vahvistetaan luettelo vanhoista tehoaineista, jotka on arvioitava sen selvittämiseksi, voidaanko ne mahdollisesti hyväksyä käytettäviksi biosidivalmisteissa. Luettelossa mainitaan myös propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi.

| (2) | Propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettua hiilidioksidia on arvioitu sen selvittämiseksi, voitaisiinko sitä käyttää biosidivalmisteissa, jotka kuuluvat asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä V kuvattuun valmisteryhmään 19 (karkotteet ja houkutteet). |
| --- | --- |

(2)

Propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettua hiilidioksidia on arvioitu sen selvittämiseksi, voitaisiinko sitä käyttää biosidivalmisteissa, jotka kuuluvat asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä V kuvattuun valmisteryhmään 19 (karkotteet ja houkutteet).

| (3) | Esitteleväksi jäsenvaltioksi nimettiin Ranska, ja sen arvioinnista vastaava toimivaltainen viranomainen toimitti 18 päivänä syyskuuta 2019 arviointikertomuksen sekä päätelmänsä Euroopan kemikaalivirastolle, jäljempänä ’kemikaalivirasto’. |
| --- | --- |

(3)

Esitteleväksi jäsenvaltioksi nimettiin Ranska, ja sen arvioinnista vastaava toimivaltainen viranomainen toimitti 18 päivänä syyskuuta 2019 arviointikertomuksen sekä päätelmänsä Euroopan kemikaalivirastolle, jäljempänä ’kemikaalivirasto’.

| (4) | Biosidivalmistekomitea antoi 16 päivänä kesäkuuta 2020 delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 7 artiklan 2 kohdan mukaisesti kemikaaliviraston lausunnon (3), jossa otettiin huomioon arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen päätelmät. |
| --- | --- |

(4)

Biosidivalmistekomitea antoi 16 päivänä kesäkuuta 2020 delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 7 artiklan 2 kohdan mukaisesti kemikaaliviraston lausunnon (3), jossa otettiin huomioon arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen päätelmät.

| (5) | Valmisteryhmän 19 biosidivalmisteiden, joissa käytetään propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettua hiilidioksidia, voidaan lausunnon mukaan odottaa täyttävän asetuksen (EU) N:o 528/2012 19 artiklan 1 kohdan b alakohdan vaatimukset. Kemikaaliviraston lausunnossa todetaan lisäksi, että kyseinen tehoaine ei aiheuta huolta, joten se voidaan sisällyttää asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. |
| --- | --- |

(5)

Valmisteryhmän 19 biosidivalmisteiden, joissa käytetään propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettua hiilidioksidia, voidaan lausunnon mukaan odottaa täyttävän asetuksen (EU) N:o 528/2012 19 artiklan 1 kohdan b alakohdan vaatimukset. Kemikaaliviraston lausunnossa todetaan lisäksi, että kyseinen tehoaine ei aiheuta huolta, joten se voidaan sisällyttää asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I.

| (6) | Kemikaaliviraston lausunto huomioon ottaen on sen vuoksi asianmukaista sisällyttää propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. Koska propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi on arvioitu Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 98/8/EY (4) 11 artiklan 1 kohdassa säädetyt vaatimukset täyttävän tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston perusteella, propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi olisi lisättävä asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan ryhmään 6 ”Aineet, joiden osalta jäsenvaltio on validoinut tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston tämän asetuksen 7 artiklan 3 kohdan mukaisesti tai hyväksynyt tällaisen asiakirja-aineiston direktiivin 98/8/EY 11 artiklan 1 kohdan mukaisesti”. |
| --- | --- |

(6)

Kemikaaliviraston lausunto huomioon ottaen on sen vuoksi asianmukaista sisällyttää propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. Koska propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi on arvioitu Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 98/8/EY (4) 11 artiklan 1 kohdassa säädetyt vaatimukset täyttävän tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston perusteella, propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi olisi lisättävä asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan ryhmään 6 ”Aineet, joiden osalta jäsenvaltio on validoinut tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston tämän asetuksen 7 artiklan 3 kohdan mukaisesti tai hyväksynyt tällaisen asiakirja-aineiston direktiivin 98/8/EY 11 artiklan 1 kohdan mukaisesti”.

| (7) | Asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdassa säädetään siirtymätoimenpiteistä, joita sovelletaan, kun vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan sisältyvä olemassa oleva tehoaine hyväksytään kyseisen asetuksen mukaisesti. Kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi hyväksymispäiväksi olisi valmisteryhmässä 19 käytettävän propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin osalta vahvistettava 1 päivä heinäkuuta 2022, jotta lupahakemusten jättämiselle kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti olisi riittävästi aikaa, |
| --- | --- |

(7)

Asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdassa säädetään siirtymätoimenpiteistä, joita sovelletaan, kun vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan sisältyvä olemassa oleva tehoaine hyväksytään kyseisen asetuksen mukaisesti. Kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi hyväksymispäiväksi olisi valmisteryhmässä 19 käytettävän propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin osalta vahvistettava 1 päivä heinäkuuta 2022, jotta lupahakemusten jättämiselle kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti olisi riittävästi aikaa,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Muutetaan asetuksen (EU) N:o 528/2012 liite I tämän asetuksen liitteen mukaisesti.

2 artikla

Valmisteryhmässä 19 käytettävän propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin hyväksymispäivä asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdan soveltamiseksi on 1 päivä heinäkuuta 2022.

3 artikla

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 10 päivänä maaliskuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 167, 27.6.2012, s. 1.

1

(2)  Komission delegoitu asetus (EU) N:o 1062/2014, annettu 4 päivänä elokuuta 2014, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EU) N:o 528/2012 tarkoitetusta kaikkien biosidivalmisteissa käytettyjen vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevasta työohjelmasta (EUVL L 294, 10.10.2014, s. 1).

2

(3)  Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance: Carbon dioxide generated from propane, butane or a mixture of both by combustion, Product type: 19, ECHA/BPC/249/2020, lausunto annettu 16. kesäkuuta 2020.

3

(4)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/8/EY, annettu 16 päivänä helmikuuta 1998, biosidituotteiden markkinoille saattamisesta (EYVL L 123, 24.4.1998, s. 1).

4

---

LIITE

Lisätään asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan 25 artiklan a alakohdassa tarkoitettujen tehoaineiden luetteloon ryhmään 6 kohta seuraavasti:

| EY-numero | Nimi/ryhmä | Rajoitus | Huomautus |
| --- | --- | --- | --- |
| ”204-696-9 | Propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi  (*1) | | CAS-numero 124-38-9 |

EY-numero

Nimi/ryhmä

Rajoitus

Huomautus

”204-696-9

Propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotettu hiilidioksidi  (*1)

CAS-numero 124-38-9

---

(*1)  Asetuksen 89 artiklan 3 kohdan soveltamiseksi valmisteryhmän 19 propaanista, butaanista tai niiden seoksesta polttamalla tuotetun hiilidioksidin hyväksymispäivä on 1 päivä heinäkuuta 2022.”

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/81 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/81

---

KOMISSION DELEGOITU ASETUS (EU) 2021/807,

annettu 10 päivänä maaliskuuta 2021,

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 muuttamisesta kaliumsorbaatin lisäämiseksi tehoaineena sen liitteeseen I

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon biosidivalmisteiden asettamisesta saataville markkinoilla ja niiden käytöstä 22 päivänä toukokuuta 2012 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) N:o 528/2012 (1) ja erityisesti sen 28 artiklan 1 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Kalium(E,E)-heksa-2,4-dienoaatti (kaliumsorbaatti) on arvioitu vanhana tehoaineena asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 1 kohdassa tarkoitetussa kaikkien vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevassa työohjelmassa, joka toteutetaan komission delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 (2) mukaisesti. |
| --- | --- |

(1)

Kalium(E,E)-heksa-2,4-dienoaatti (kaliumsorbaatti) on arvioitu vanhana tehoaineena asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 1 kohdassa tarkoitetussa kaikkien vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevassa työohjelmassa, joka toteutetaan komission delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 (2) mukaisesti.

| (2) | Biosidivalmistekomitea hyväksyi 4 päivänä joulukuuta 2014 Euroopan kemikaaliviraston, jäljempänä ’kemikaalivirasto’, lausunnon (3) delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 7 artiklan 2 kohdan mukaisesti ottaen huomioon arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen päätelmät. Koska toimivaltaisen viranomaisen arviointi saatettiin päätökseen 20 päivänä lokakuuta 2010, kaliumsorbaatin hyväksyntää koskeva hakemus tutkittiin Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 98/8/EY (4) mukaisesti, kuten asetuksen (EU) N:o 528/2012 90 artiklan 2 kohdassa säädetään, ja kemikaalivirasto totesi lausunnossaan, että valmisteryhmään 8 kuuluvien kaliumsorbaattia sisältävien biosidivalmisteiden voidaan olettaa täyttävän direktiivin 98/8/EY 5 artiklan vaatimukset. |
| --- | --- |

(2)

Biosidivalmistekomitea hyväksyi 4 päivänä joulukuuta 2014 Euroopan kemikaaliviraston, jäljempänä ’kemikaalivirasto’, lausunnon (3) delegoidun asetuksen (EU) N:o 1062/2014 7 artiklan 2 kohdan mukaisesti ottaen huomioon arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen päätelmät. Koska toimivaltaisen viranomaisen arviointi saatettiin päätökseen 20 päivänä lokakuuta 2010, kaliumsorbaatin hyväksyntää koskeva hakemus tutkittiin Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 98/8/EY (4) mukaisesti, kuten asetuksen (EU) N:o 528/2012 90 artiklan 2 kohdassa säädetään, ja kemikaalivirasto totesi lausunnossaan, että valmisteryhmään 8 kuuluvien kaliumsorbaattia sisältävien biosidivalmisteiden voidaan olettaa täyttävän direktiivin 98/8/EY 5 artiklan vaatimukset.

| (3) | Kaliumsorbaatti hyväksyttiin sen vuoksi komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2015/1729 (5) käytettäväksi tehoaineena biosidivalmisteissa valmisteryhmässä 8. |
| --- | --- |

(3)

Kaliumsorbaatti hyväksyttiin sen vuoksi komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2015/1729 (5) käytettäväksi tehoaineena biosidivalmisteissa valmisteryhmässä 8.

| (4) | Kaliumsorbaatti sisältyy edelleen kaikkien vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan siltä osin kuin on kyse sen käytöstä valmisteryhmään 6 kuuluvissa biosidivalmisteissa. |
| --- | --- |

(4)

Kaliumsorbaatti sisältyy edelleen kaikkien vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan siltä osin kuin on kyse sen käytöstä valmisteryhmään 6 kuuluvissa biosidivalmisteissa.

| (5) | Kemikaalivirasto totesi 4 päivänä joulukuuta 2014 antamassaan lausunnossa myös, että kaliumsorbaatti täyttää kriteerit sen sisällyttämiseksi asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. |
| --- | --- |

(5)

Kemikaalivirasto totesi 4 päivänä joulukuuta 2014 antamassaan lausunnossa myös, että kaliumsorbaatti täyttää kriteerit sen sisällyttämiseksi asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I.

| (6) | Kemikaaliviraston lausunto huomioon ottaen kaliumsorbaatti on aiheellista sisällyttää asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. Koska kaliumsorbaatti on arvioitu direktiivin 98/8/EY 11 artiklan 1 kohdan mukaisesti hyväksytyn, tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston perusteella, kaliumsorbaatti olisi sisällytettävä asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan ryhmään 6. |
| --- | --- |

(6)

Kemikaaliviraston lausunto huomioon ottaen kaliumsorbaatti on aiheellista sisällyttää asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteeseen I. Koska kaliumsorbaatti on arvioitu direktiivin 98/8/EY 11 artiklan 1 kohdan mukaisesti hyväksytyn, tehoainetta koskevan asiakirja-aineiston perusteella, kaliumsorbaatti olisi sisällytettävä asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan ryhmään 6.

| (7) | Asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdassa säädetään siirtymätoimenpiteistä, joita sovelletaan, kun vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan sisältyvä olemassa oleva tehoaine hyväksytään kyseisen asetuksen mukaisesti. Valmisteryhmässä 6 käytettävän kaliumsorbaatin osalta kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi hyväksymispäiväksi olisi vahvistettava 1 päivä helmikuuta 2023, jotta lupahakemusten jättämiselle olisi riittävästi aikaa kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti, |
| --- | --- |

(7)

Asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdassa säädetään siirtymätoimenpiteistä, joita sovelletaan, kun vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevaan työohjelmaan sisältyvä olemassa oleva tehoaine hyväksytään kyseisen asetuksen mukaisesti. Valmisteryhmässä 6 käytettävän kaliumsorbaatin osalta kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdassa tarkoitetuksi hyväksymispäiväksi olisi vahvistettava 1 päivä helmikuuta 2023, jotta lupahakemusten jättämiselle olisi riittävästi aikaa kyseisen asetuksen 89 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Muutetaan asetuksen (EU) N:o 528/2012 liite I tämän asetuksen liitteen mukaisesti.

2 artikla

Valmisteryhmässä 6 käytettävän kaliumsorbaatin hyväksymispäivä asetuksen (EU) N:o 528/2012 89 artiklan 3 kohdan soveltamiseksi on 1 päivä helmikuuta 2023.

3 artikla

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 10 päivänä maaliskuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 167, 27.6.2012, s. 1.

1

(2)  Komission delegoitu asetus (EU) N:o 1062/2014, annettu 4 päivänä elokuuta 2014, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksessa (EU) N:o 528/2012 tarkoitetusta kaikkien biosidivalmisteissa käytettyjen vanhojen tehoaineiden järjestelmällistä arviointia koskevasta työohjelmasta (EUVL L 294, 10.10.2014, s. 1).

2

(3)  Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance: Potassium sorbate, Product type: 8, ECHA/BPC/37/2014, annettu 4. joulukuuta 2014.

3

(4)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/8/EY, annettu 16 päivänä helmikuuta 1998, biosidituotteiden markkinoille saattamisesta (EYVL L 123, 24.4.1998, s. 1).

4

(5)  Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2015/1729, annettu 28 päivänä syyskuuta 2015, kaliumsorbaatin hyväksymisestä vanhana tehoaineena käytettäväksi biosidivalmisteissa valmisteryhmässä 8 (EUVL L 252, 29.9.2015, s. 24).

5

---

LIITE

Lisätään asetuksen (EU) N:o 528/2012 liitteessä I olevaan 25 artiklan a alakohdassa tarkoitettujen tehoaineiden luetteloon ryhmään 6 kohta seuraavasti:

| EY-numero | Nimi/ryhmä | Rajoitus | Huomautus |
| --- | --- | --- | --- |
| ”246-376-1 | Kalium-(E,E)-heksa-2,4-dienoaatti (kaliumsorbaatti)  (*1) | Tehoaineen vähimmäispuhtausaste  (*2): 990 g/kg | CAS-nro: 24634-61-5 |

EY-numero

Nimi/ryhmä

Rajoitus

Huomautus

”246-376-1

Kalium-(E,E)-heksa-2,4-dienoaatti (kaliumsorbaatti)  (*1)

Tehoaineen vähimmäispuhtausaste  (*2): 990 g/kg

CAS-nro: 24634-61-5

---

(*1)  Asetuksen 89 artiklan 3 kohdan soveltamiseksi valmisteryhmän 6 kaliumsorbaatin hyväksymispäivä on 1. helmikuuta 2023.

(*2)  Tässä sarakkeessa ilmoitettu puhtaus on arvioidun tehoaineen vähimmäispuhtausaste. Markkinoille saatetussa valmisteessa olevan tehoaineen puhtausaste voi poiketa vähimmäispuhtausasteesta, jos sen on todettu teknisesti vastaavan arvioitua tehoainetta.”

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/84 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/84

---

KOMISSION TÄYTÄNTÖÖNPANOASETUS (EU) 2021/808,

annettu 22 päivänä maaliskuuta 2021,

elintarviketuotantoeläimissä käytettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien määritysmenetelmien suorituskyvystä ja tulosten tulkinnasta sekä näytteenottomenetelmistä ja päätösten 2002/657/EY ja 98/179/EY kumoamisesta

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon virallisesta valvonnasta ja muista virallisista toimista, jotka suoritetaan elintarvike- ja rehulainsäädännön ja eläinten terveyttä ja hyvinvointia, kasvien terveyttä ja kasvinsuojeluaineita koskevien sääntöjen soveltamisen varmistamiseksi, sekä Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusten (EY) N:o 999/2001, (EY) N:o 396/2005, (EY) N:o 1069/2009, (EY) N:o 1107/2009, (EU) N:o 1151/2012, (EU) N:o 652/2014, (EU) 2016/429 ja (EU) 2016/2031, neuvoston asetusten (EY) N:o 1/2005 ja (EY) N:o 1099/2009 ja neuvoston direktiivien 98/58/EY, 1999/74/EY, 2007/43/EY, 2008/119/EY ja 2008/120/EY muuttamisesta ja Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusten (EY) N:o 854/2004 ja (EY) N:o 882/2004, neuvoston direktiivien 89/608/ETY, 89/662/ETY, 90/425/ETY, 91/496/ETY, 96/23/EY, 96/93/EY ja 97/78/EY ja neuvoston päätöksen 92/438/ETY kumoamisesta 15 päivänä maaliskuuta 2017 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2017/625 (1) (virallista valvontaa koskeva asetus) ja erityisesti sen 34 artiklan 6 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Asetuksessa (EU) 2017/625 vahvistetaan säännöt sellaista virallista valvontaa ja sellaisia muita virallisia toimia varten, joita jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset suorittavat sen todentamiseksi, noudatetaanko unionin lainsäädäntöä muun muassa elintarvikkeiden turvallisuuden alalla tuotannon, jalostuksen ja jakelun kaikissa vaiheissa. Siinä säädetään erityisistä säännöistä, jotka koskevat virallista valvontaa sellaisten aineiden osalta, joiden käyttö saattaa aiheuttaa jäämiä elintarvikkeissa ja rehussa, ja vahvistetaan yleiset vaatimukset virallisen valvonnan ja muiden virallisten toimien aikana käytettäviä näytteenottomenetelmiä ja laboratoriossa käytettäviä analyysi- ja testausmenetelmiä varten. |
| --- | --- |

(1)

Asetuksessa (EU) 2017/625 vahvistetaan säännöt sellaista virallista valvontaa ja sellaisia muita virallisia toimia varten, joita jäsenvaltioiden toimivaltaiset viranomaiset suorittavat sen todentamiseksi, noudatetaanko unionin lainsäädäntöä muun muassa elintarvikkeiden turvallisuuden alalla tuotannon, jalostuksen ja jakelun kaikissa vaiheissa. Siinä säädetään erityisistä säännöistä, jotka koskevat virallista valvontaa sellaisten aineiden osalta, joiden käyttö saattaa aiheuttaa jäämiä elintarvikkeissa ja rehussa, ja vahvistetaan yleiset vaatimukset virallisen valvonnan ja muiden virallisten toimien aikana käytettäviä näytteenottomenetelmiä ja laboratoriossa käytettäviä analyysi- ja testausmenetelmiä varten.

| (2) | Komission päätöksessä 2002/657/EY (2) vahvistetaan vaatimukset, jotka koskevat määritysmenetelmien suorituskykyä ja tulosten tulkintaa eräiden elävistä eläimistä ja eläintuotteista seurattavien aineiden ja niiden jäämien osalta, ja komission päätöksessä 98/179/EY (3) vahvistetaan yksityiskohtaiset säännöt, jotka koskevat eräiden elävistä eläimistä ja eläintuotteista seurattavien aineiden ja niiden jäämien määrittämistä varten tehtävää virallista näytteenottoa. Molemmat päätökset hyväksyttiin neuvoston direktiivin 96/23/EY (4) pohjalta, joka kumottiin asetuksella (EU) 2017/625. Uuden tieteellisen tiedon vuoksi kyseisiä sääntöjä olisi ajantasaistettava ja ne olisi sisällytettävä asetuksella (EU) 2017/625 määriteltyihin virallisen valvonnan puitteisiin. |
| --- | --- |

(2)

Komission päätöksessä 2002/657/EY (2) vahvistetaan vaatimukset, jotka koskevat määritysmenetelmien suorituskykyä ja tulosten tulkintaa eräiden elävistä eläimistä ja eläintuotteista seurattavien aineiden ja niiden jäämien osalta, ja komission päätöksessä 98/179/EY (3) vahvistetaan yksityiskohtaiset säännöt, jotka koskevat eräiden elävistä eläimistä ja eläintuotteista seurattavien aineiden ja niiden jäämien määrittämistä varten tehtävää virallista näytteenottoa. Molemmat päätökset hyväksyttiin neuvoston direktiivin 96/23/EY (4) pohjalta, joka kumottiin asetuksella (EU) 2017/625. Uuden tieteellisen tiedon vuoksi kyseisiä sääntöjä olisi ajantasaistettava ja ne olisi sisällytettävä asetuksella (EU) 2017/625 määriteltyihin virallisen valvonnan puitteisiin.

| (3) | Päätöksen 2002/657/EY 1 artiklan 2 kohdan mukaisesti kyseistä päätöstä ei sovelleta aineisiin, joista on annettu tarkempia säännöksiä unionin muussa lainsäädännössä. Näitä aineita ovat elintarvikkeissa olevat mykotoksiinit, elintarvikkeissa olevat dioksiinit ja dioksiinien kaltaiset PCB-yhdisteet sekä elintarvikkeissa olevat lyijy, kadmium, elohopea ja bentso(a)pyreeni. Elintarvikkeiden mykotoksiinipitoisuuksien on täytettävä näytteenotto- ja määritysmenetelmistä elintarvikkeiden mykotoksiinipitoisuuksien virallista tarkastusta varten annetussa komission asetuksessa (EY) N:o 401/2006 (5) vahvistetut vaatimukset. Näytteenotto- ja määritysmenetelmistä tietyissä elintarvikkeissa olevien dioksiinien, dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden ja muiden kuin dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden pitoisuuksien tarkastusta varten annettua komission asetusta (EU) 2017/644 (6) sovelletaan, kun on kyse dioksiineista ja dioksiinien kaltaisista PCB-yhdisteistä. Elintarvikkeiden lyijy-, kadmium-, elohopea- ja bentso(a)pyreenipitoisuuksien virallista tarkastusta koskevista näytteenotto- ja määritysmenetelmistä säädetään komission asetuksessa (EY) N:o 333/2007 (7). |
| --- | --- |

(3)

Päätöksen 2002/657/EY 1 artiklan 2 kohdan mukaisesti kyseistä päätöstä ei sovelleta aineisiin, joista on annettu tarkempia säännöksiä unionin muussa lainsäädännössä. Näitä aineita ovat elintarvikkeissa olevat mykotoksiinit, elintarvikkeissa olevat dioksiinit ja dioksiinien kaltaiset PCB-yhdisteet sekä elintarvikkeissa olevat lyijy, kadmium, elohopea ja bentso(a)pyreeni. Elintarvikkeiden mykotoksiinipitoisuuksien on täytettävä näytteenotto- ja määritysmenetelmistä elintarvikkeiden mykotoksiinipitoisuuksien virallista tarkastusta varten annetussa komission asetuksessa (EY) N:o 401/2006 (5) vahvistetut vaatimukset. Näytteenotto- ja määritysmenetelmistä tietyissä elintarvikkeissa olevien dioksiinien, dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden ja muiden kuin dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden pitoisuuksien tarkastusta varten annettua komission asetusta (EU) 2017/644 (6) sovelletaan, kun on kyse dioksiineista ja dioksiinien kaltaisista PCB-yhdisteistä. Elintarvikkeiden lyijy-, kadmium-, elohopea- ja bentso(a)pyreenipitoisuuksien virallista tarkastusta koskevista näytteenotto- ja määritysmenetelmistä säädetään komission asetuksessa (EY) N:o 333/2007 (7).

| (4) | Selvyyden ja oikeusvarmuuden vuoksi on aiheellista yhdistää farmakologisesti vaikuttavien aineiden näytteenottoon ja määritykseen sovellettavat säännökset yhteen säädökseen samaan tapaan kuin elintarvikkeissa olevien mykotoksiinien, dioksiinien, dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden, lyijyn, kadmiumin, elohopean ja bentso(a)pyreenin tapauksessa. |
| --- | --- |

(4)

Selvyyden ja oikeusvarmuuden vuoksi on aiheellista yhdistää farmakologisesti vaikuttavien aineiden näytteenottoon ja määritykseen sovellettavat säännökset yhteen säädökseen samaan tapaan kuin elintarvikkeissa olevien mykotoksiinien, dioksiinien, dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden, lyijyn, kadmiumin, elohopean ja bentso(a)pyreenin tapauksessa.

| (5) | Päätökset 98/179/EY ja 2002/657/EY olisi sen vuoksi kumottava ja korvattava tällä asetuksella. |
| --- | --- |

(5)

Päätökset 98/179/EY ja 2002/657/EY olisi sen vuoksi kumottava ja korvattava tällä asetuksella.

| (6) | Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1831/2003 (8) mukaisesti kokkidiostaatteja ja histomonostaatteja voidaan käyttää rehun lisäaineena, minkä vuoksi näytteenotto- ja määritysmenetelmistä rehujen virallista valvontaa varten annettua komission asetusta (EY) N:o 152/2009 (9) sovelletaan niiden pitoisuuden määrittämiseen rehuissa. Tätä asetusta olisi kuitenkin sovellettava silloin, kun rehuja analysoidaan osana vaatimustenvastaisten näytteiden lähteen selvittämiseen kuuluvia jatkotoimia, kun on kyse tapauksista, joissa epäillään tai todetaan, ettei ole noudatettu unionin sääntöjä, joita sovelletaan eläinlääkkeissä tai rehun lisäaineina sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden taikka kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden käyttöön tai jäämiin. |
| --- | --- |

(6)

Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1831/2003 (8) mukaisesti kokkidiostaatteja ja histomonostaatteja voidaan käyttää rehun lisäaineena, minkä vuoksi näytteenotto- ja määritysmenetelmistä rehujen virallista valvontaa varten annettua komission asetusta (EY) N:o 152/2009 (9) sovelletaan niiden pitoisuuden määrittämiseen rehuissa. Tätä asetusta olisi kuitenkin sovellettava silloin, kun rehuja analysoidaan osana vaatimustenvastaisten näytteiden lähteen selvittämiseen kuuluvia jatkotoimia, kun on kyse tapauksista, joissa epäillään tai todetaan, ettei ole noudatettu unionin sääntöjä, joita sovelletaan eläinlääkkeissä tai rehun lisäaineina sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden taikka kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden käyttöön tai jäämiin.

| (7) | Jotta varmistetaan farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämiä koskevan virallisen valvonnan ja muiden virallisten toimien jatkuvuus ja jotta vältetään se, että kaikki menetelmät on tarpeen validoida uudelleen kerralla, menetelmiä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, voidaan edelleen käyttää rajoitetun ajan päätöksen 2002/657/EY liitteessä I olevan 2 ja 3 kohdan vaatimusten mukaisesti. Sen vuoksi on aiheellista antaa jäsenvaltioille riittävästi aikaa soveltaa tässä asetuksessa vahvistettuja vaatimuksia kaikkiin määritysmenetelmiin. |
| --- | --- |

(7)

Jotta varmistetaan farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämiä koskevan virallisen valvonnan ja muiden virallisten toimien jatkuvuus ja jotta vältetään se, että kaikki menetelmät on tarpeen validoida uudelleen kerralla, menetelmiä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, voidaan edelleen käyttää rajoitetun ajan päätöksen 2002/657/EY liitteessä I olevan 2 ja 3 kohdan vaatimusten mukaisesti. Sen vuoksi on aiheellista antaa jäsenvaltioille riittävästi aikaa soveltaa tässä asetuksessa vahvistettuja vaatimuksia kaikkiin määritysmenetelmiin.

| (8) | Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset, |
| --- | --- |

(8)

Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Aihe ja soveltamisala

Tässä asetuksessa vahvistetaan säännöt, jotka koskevat määritysmenetelmiä, joita käytetään näytteenotossa ja laboratorioanalyyseissa, kun on kyse farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämistä elävissä elintarviketuotantoeläimissä, niiden ruumiin osissa ja nesteissä, ulosteissa, kudoksissa, eläinperäisissä tuotteissa, eläimistä saatavissa sivutuotteissa, rehuissa ja vedessä. Siinä vahvistetaan myös säännöt, jotka koskevat näiden laboratorioanalyysien määritystulosten tulkintaa.

Tätä asetusta sovelletaan viralliseen valvontaan, jonka tarkoituksena on tarkastaa farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien esiintymistä koskevien vaatimusten täyttyminen.

2 artikla

Määritelmät

Tässä asetuksessa sovelletaan komission delegoidun asetuksen (EU) 2019/2090 (10) 2 artiklassa, komission asetuksessa (EU) 2019/1871 (11), Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 470/2009 (12) 2 artiklassa ja neuvoston asetuksessa (ETY) N:o 315/93 (13) säädettyjä määritelmiä.

10

11

12

13

Lisäksi tässä asetuksessa tarkoitetaan:

| 1) | ’absoluuttisella saannolla’ analyytin määrää määrityksen lopussa jaettuna alkuperäisen näytteen sisältämän analyytin määrällä ja ilmaistuna prosenttiosuutena; |
| --- | --- |

1)

’absoluuttisella saannolla’ analyytin määrää määrityksen lopussa jaettuna alkuperäisen näytteen sisältämän analyytin määrällä ja ilmaistuna prosenttiosuutena;

| 2) | ’(menetelmän) tarkkuudella’ testituloksen ja hyväksytyn todellisen vertailuarvon välisen eron suuruutta; se määritetään arvioimalla oikeellisuus ja täsmällisyys (toistotarkkuus) (14); |
| --- | --- |

2)

’(menetelmän) tarkkuudella’ testituloksen ja hyväksytyn todellisen vertailuarvon välisen eron suuruutta; se määritetään arvioimalla oikeellisuus ja täsmällisyys (toistotarkkuus) (14);

14

| 3) | ’alfa (α) -virheellä’ todennäköisyyttä, että testattu näyte on vaatimustenmukainen, vaikka mittaustulos osoittaa, että se olisi vaatimustenvastainen; |
| --- | --- |

3)

’alfa (α) -virheellä’ todennäköisyyttä, että testattu näyte on vaatimustenmukainen, vaikka mittaustulos osoittaa, että se olisi vaatimustenvastainen;

| 4) | ’analyytillä’ systeemin analysoitavaa ainesosaa; |
| --- | --- |

4)

’analyytillä’ systeemin analysoitavaa ainesosaa;

| 5) | ’sallitulla aineella’ farmakologisesti vaikuttavaa ainetta, joka on hyväksytty annettavaksi elintarviketuotantoeläimille Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY (15) mukaisesti; |
| --- | --- |

5)

’sallitulla aineella’ farmakologisesti vaikuttavaa ainetta, joka on hyväksytty annettavaksi elintarviketuotantoeläimille Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY (15) mukaisesti;

15

| 6) | ’beeta (β) -virheellä’ todennäköisyyttä, että testattu näyte on todellisuudessa vaatimustenvastainen, vaikka mittaustulos osoittaa, että se olisi vaatimustenmukainen; |
| --- | --- |

6)

’beeta (β) -virheellä’ todennäköisyyttä, että testattu näyte on todellisuudessa vaatimustenvastainen, vaikka mittaustulos osoittaa, että se olisi vaatimustenmukainen;

| 7) | ’systemaattisella virheellä’ testituloksen arvioidun arvon ja hyväksytyn vertailuarvon välisen eron suuruutta; |
| --- | --- |

7)

’systemaattisella virheellä’ testituloksen arvioidun arvon ja hyväksytyn vertailuarvon välisen eron suuruutta;

| 8) | ’kalibrointistandardilla’ jäljitettävissä olevaa mittausten viitettä, jonka avulla mitattavan aineen määrä voidaan laskea suhteessa vertailuaineeseen; |
| --- | --- |

8)

’kalibrointistandardilla’ jäljitettävissä olevaa mittausten viitettä, jonka avulla mitattavan aineen määrä voidaan laskea suhteessa vertailuaineeseen;

| 9) | ’sertifioidulla vertailumateriaalilla’ (CRM) vertailuainetta, jonka mukana on valtuutetun laitoksen antama dokumentaatio ja jonka avulla saadaan pätevillä menettelyillä yksi tai useampi määritelty ominaisuuden arvo sekä vastaavat epävarmuudet ja jäljitettävyydet (16); |
| --- | --- |

9)

’sertifioidulla vertailumateriaalilla’ (CRM) vertailuainetta, jonka mukana on valtuutetun laitoksen antama dokumentaatio ja jonka avulla saadaan pätevillä menettelyillä yksi tai useampi määritelty ominaisuuden arvo sekä vastaavat epävarmuudet ja jäljitettävyydet (16);

16

| 10) | ’yhteiskromatografialla’ tekniikkaa, jolla tuntematon aine erotellaan kromatografisesti yhdessä yhden tai useamman tunnetun yhdisteen kanssa olettaen, että tuntemattomien ja tunnettujen aineiden suhteellinen käyttäytyminen auttaa tuntemattoman aineen tunnistuksessa; |
| --- | --- |

10)

’yhteiskromatografialla’ tekniikkaa, jolla tuntematon aine erotellaan kromatografisesti yhdessä yhden tai useamman tunnetun yhdisteen kanssa olettaen, että tuntemattomien ja tunnettujen aineiden suhteellinen käyttäytyminen auttaa tuntemattoman aineen tunnistuksessa;

| 11) | ’kollaboratiivisella tutkimuksella’ sitä, että sama näyte (näytteet) analysoidaan samalla menetelmällä menetelmän suorituskykyarvojen määrittämiseksi eri laboratorioissa; tutkimus antaa mahdollisuuden laskea mittauksen satunnaisvirheen ja laboratorion systemaattisen virheen käytetyn menetelmän osalta; |
| --- | --- |

11)

’kollaboratiivisella tutkimuksella’ sitä, että sama näyte (näytteet) analysoidaan samalla menetelmällä menetelmän suorituskykyarvojen määrittämiseksi eri laboratorioissa; tutkimus antaa mahdollisuuden laskea mittauksen satunnaisvirheen ja laboratorion systemaattisen virheen käytetyn menetelmän osalta;

| 12) | ’varmistusmenetelmällä’ menetelmää, jolla saadaan täydelliset tiedot tai täydentäviä tietoja, joiden avulla aine voidaan tunnistaa yksiselitteisesti ja tarvittaessa kvantifioida jollakin seuraavista tavoista:






  a) | jäämän enimmäismäärän tasolla tai enimmäismäärän tasolla, kun on kyse sallituista aineista; |
| --- | --- | --- |

12)

’varmistusmenetelmällä’ menetelmää, jolla saadaan täydelliset tiedot tai täydentäviä tietoja, joiden avulla aine voidaan tunnistaa yksiselitteisesti ja tarvittaessa kvantifioida jollakin seuraavista tavoista:

a)

jäämän enimmäismäärän tasolla tai enimmäismäärän tasolla, kun on kyse sallituista aineista;

| b) | valvonnan toimenpiderajojen (RPA) tasolla, kun on kyse kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista, joille on vahvistettu valvonnan toimenpideraja; |
| --- | --- |

b)

valvonnan toimenpiderajojen (RPA) tasolla, kun on kyse kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista, joille on vahvistettu valvonnan toimenpideraja;

| c) | alimman kohtuudella määritettävissä olevan pitoisuuden tasolla, kun on kyse kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista, joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa; |
| --- | --- |

c)

alimman kohtuudella määritettävissä olevan pitoisuuden tasolla, kun on kyse kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista, joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa;

| 13) | ’kattavuuskertoimella’ (k) numeroa, joka ilmaisee toivotun luottamustason ja joka liittyy laajennettuun mittausepävarmuuteen; |
| --- | --- |

13)

’kattavuuskertoimella’ (k) numeroa, joka ilmaisee toivotun luottamustason ja joka liittyy laajennettuun mittausepävarmuuteen;

| 14) | ’varmistuksen päätösrajalla’ (CCα) rajaa jossa ja jonka yläpuolella voidaan päätellä virhetodennäköisyydellä α, että näyte on vaatimustenvastainen; arvo 1 – α tarkoittaa prosenttiosuutena ilmaistua tilastollista varmuutta siitä, että sallittu raja on ylitetty; |
| --- | --- |

14)

’varmistuksen päätösrajalla’ (CCα) rajaa jossa ja jonka yläpuolella voidaan päätellä virhetodennäköisyydellä α, että näyte on vaatimustenvastainen; arvo 1 – α tarkoittaa prosenttiosuutena ilmaistua tilastollista varmuutta siitä, että sallittu raja on ylitetty;

| 15) | ’seulonnan havaitsemisrajalla’ (CCβ) analyytin pienintä pitoisuutta, joka voidaan havaita tai kvantifioida näytteessä virhetodennäköisyydellä β:






  a) | kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden tapauksessa CCβ on alin pitoisuus, jolla menetelmällä voidaan tilastollisella varmuudella 1 – β havaita tai kvantifioida näytteet, jotka sisältävät kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden jäämiä; |
| --- | --- | --- |

15)

’seulonnan havaitsemisrajalla’ (CCβ) analyytin pienintä pitoisuutta, joka voidaan havaita tai kvantifioida näytteessä virhetodennäköisyydellä β:

a)

kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden tapauksessa CCβ on alin pitoisuus, jolla menetelmällä voidaan tilastollisella varmuudella 1 – β havaita tai kvantifioida näytteet, jotka sisältävät kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden jäämiä;

| b) | sallittujen aineiden tapauksessa CCβ on pitoisuus, jolla menetelmällä voidaan havaita sallittua rajaa pienemmät pitoisuudet tilastollisella varmuudella 1 – β; |
| --- | --- |

b)

sallittujen aineiden tapauksessa CCβ on pitoisuus, jolla menetelmällä voidaan havaita sallittua rajaa pienemmät pitoisuudet tilastollisella varmuudella 1 – β;

| 16) | ’väkevöidyllä näytemateriaalilla’ näytettä, johon on lisätty tunnettu määrä havaittavaa tai kvantifioitavaa analyyttiä; |
| --- | --- |

16)

’väkevöidyllä näytemateriaalilla’ näytettä, johon on lisätty tunnettu määrä havaittavaa tai kvantifioitavaa analyyttiä;

| 17) | ’laboratorioidenvälisellä tutkimuksella’ sitä, että kaksi tai useampi laboratoriota järjestää, suorittaa ja arvioi samasta näytteestä (näytteistä) tehdyt testaukset, jotka tehdään ennaltamäärätyissä olosuhteissa, testauskyvyn arvioimiseksi joko kollaboratiivisena tutkimuksena tai pätevyyskokeena; |
| --- | --- |

17)

’laboratorioidenvälisellä tutkimuksella’ sitä, että kaksi tai useampi laboratoriota järjestää, suorittaa ja arvioi samasta näytteestä (näytteistä) tehdyt testaukset, jotka tehdään ennaltamäärätyissä olosuhteissa, testauskyvyn arvioimiseksi joko kollaboratiivisena tutkimuksena tai pätevyyskokeena;

| 18) | ’sisäisellä standardilla’ (IS) ainetta, jota näyte ei sisällä ja jonka fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ovat mahdollisimman samankaltaiset tunnistettavan tai kvantifioitavan analyytin kanssa; |
| --- | --- |

18)

’sisäisellä standardilla’ (IS) ainetta, jota näyte ei sisällä ja jonka fysikaalis-kemialliset ominaisuudet ovat mahdollisimman samankaltaiset tunnistettavan tai kvantifioitavan analyytin kanssa;

| 19) | ’tietyllä tasolla’ näytteessä olevan aineen tai analyytin pitoisuutta, joka on merkityksellinen sen kannalta, onko aine lainsäädännön vaatimusten mukainen seuraavien osalta:






  a) | jäämän enimmäismäärä tai enimmäismäärä sallittujen aineiden osalta komission asetuksen (EY) N:o 124/2009 (17) ja komission asetuksen (EU) N:o 37/2010 (18) mukaisesti; |
| --- | --- | --- |

19)

’tietyllä tasolla’ näytteessä olevan aineen tai analyytin pitoisuutta, joka on merkityksellinen sen kannalta, onko aine lainsäädännön vaatimusten mukainen seuraavien osalta:

a)

jäämän enimmäismäärä tai enimmäismäärä sallittujen aineiden osalta komission asetuksen (EY) N:o 124/2009 (17) ja komission asetuksen (EU) N:o 37/2010 (18) mukaisesti;

17

18

| b) | valvonnan toimenpideraja sellaisten kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta, joille on vahvistettu valvonnan toimenpideraja asetuksen (EU) 2019/1871 mukaisesti; |
| --- | --- |

b)

valvonnan toimenpideraja sellaisten kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta, joille on vahvistettu valvonnan toimenpideraja asetuksen (EU) 2019/1871 mukaisesti;

| c) | alin määritettävissä oleva pitoisuus sellaisten kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta, joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa; |
| --- | --- |

c)

alin määritettävissä oleva pitoisuus sellaisten kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta, joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa;

| 20) | ’alimmalla kalibrointitasolla’ (LCL) alinta pitoisuutta, jolla mittausjärjestelmä on kalibroitu; |
| --- | --- |

20)

’alimmalla kalibrointitasolla’ (LCL) alinta pitoisuutta, jolla mittausjärjestelmä on kalibroitu;

| 21) | ’matriisilla’ materiaalia, josta näyte otetaan; |
| --- | --- |

21)

’matriisilla’ materiaalia, josta näyte otetaan;

| 22) | ’matriisivaikutuksella’ liuottimeen liuotetun standardin ja matriisiin lisätyn standardin analyyttisen vasteen eroa joko ilman sisäisellä standardilla tehtävää korjausta tai käyttämällä sisäisellä standardilla tehtävää korjausta; |
| --- | --- |

22)

’matriisivaikutuksella’ liuottimeen liuotetun standardin ja matriisiin lisätyn standardin analyyttisen vasteen eroa joko ilman sisäisellä standardilla tehtävää korjausta tai käyttämällä sisäisellä standardilla tehtävää korjausta;

| 23) | ’matriisisovitetulla standardilla’ analyyttiä sisältämätöntä nollamatriisia, johon analyytti lisätään eri pitoisuuksina näytteen käsittelyn jälkeen; |
| --- | --- |

23)

’matriisisovitetulla standardilla’ analyyttiä sisältämätöntä nollamatriisia, johon analyytti lisätään eri pitoisuuksina näytteen käsittelyn jälkeen;

| 24) | ’matriisiväkevöidyllä standardilla’ analyyttiä sisältämätöntä nollamatriisia, johon analyytti lisätään eri pitoisuuksina ennen liuotinuuttoa ja näytteenkäsittelyä; |
| --- | --- |

24)

’matriisiväkevöidyllä standardilla’ analyyttiä sisältämätöntä nollamatriisia, johon analyytti lisätään eri pitoisuuksina ennen liuotinuuttoa ja näytteenkäsittelyä;

| 25) | ’mittaussuureella’ tiettyä suuretta, jota mitataan; |
| --- | --- |

25)

’mittaussuureella’ tiettyä suuretta, jota mitataan;

| 26) | ’mittausepävarmuudella’ mittaustulokseen liittyvää ei-negatiivista parametria, joka kuvaa niiden arvojen hajontaa, jotka mittaussuureelle voidaan kohtuullisesti antaa käytettyjen tietojen perusteella; |
| --- | --- |

26)

’mittausepävarmuudella’ mittaustulokseen liittyvää ei-negatiivista parametria, joka kuvaa niiden arvojen hajontaa, jotka mittaussuureelle voidaan kohtuullisesti antaa käytettyjen tietojen perusteella;

| 27) | ’suorituskykyperusteilla’ suorituskykyarvoja koskevia vaatimuksia, joiden perusteella voidaan päätellä, että kyseinen analyyttinen menetelmä sopii aiottuun käyttöön ja tuottaa luotettavia tuloksia; |
| --- | --- |

27)

’suorituskykyperusteilla’ suorituskykyarvoja koskevia vaatimuksia, joiden perusteella voidaan päätellä, että kyseinen analyyttinen menetelmä sopii aiottuun käyttöön ja tuottaa luotettavia tuloksia;

| 28) | ’täsmällisyydellä (toistotarkkuus)’ ennaltamäärätyissä olosuhteissa saatujen toisistaan riippumattomien testitulosten eron suuruutta; ilmaistaan testitulosten keskihajontana tai variaatiokertoimena; |
| --- | --- |

28)

’täsmällisyydellä (toistotarkkuus)’ ennaltamäärätyissä olosuhteissa saatujen toisistaan riippumattomien testitulosten eron suuruutta; ilmaistaan testitulosten keskihajontana tai variaatiokertoimena;

| 29) | ’kvalitatiivisella menetelmällä’ analyyttistä menetelmää, jolla havaitaan tai tunnistetaan aine tai aineryhmä sen kemiallisten, biologisten tai fysikaalisten ominaisuuksien perusteella; |
| --- | --- |

29)

’kvalitatiivisella menetelmällä’ analyyttistä menetelmää, jolla havaitaan tai tunnistetaan aine tai aineryhmä sen kemiallisten, biologisten tai fysikaalisten ominaisuuksien perusteella;

| 30) | ’kvantitatiivisella menetelmällä’ analyyttistä menetelmää, jolla määritetään aineen määrä tai massaosuus siten, että se voidaan ilmaista numeerisena arvona asianmukaisissa yksiköissä; |
| --- | --- |

30)

’kvantitatiivisella menetelmällä’ analyyttistä menetelmää, jolla määritetään aineen määrä tai massaosuus siten, että se voidaan ilmaista numeerisena arvona asianmukaisissa yksiköissä;

| 31) | ’saannolla’ saannon suhteen korjattua analyytin määrää jaettuna analyytin väkevöidyllä määrällä matriisinäytteessä, ilmaistuna prosenttiosuutena; |
| --- | --- |

31)

’saannolla’ saannon suhteen korjattua analyytin määrää jaettuna analyytin väkevöidyllä määrällä matriisinäytteessä, ilmaistuna prosenttiosuutena;

| 32) | ’saantokorjauksella’ sisäisten standardien, matriisikalibraatiokäyrän ja saantokorjauskertoimen tai näiden yhdistelmän käyttämistä; |
| --- | --- |

32)

’saantokorjauksella’ sisäisten standardien, matriisikalibraatiokäyrän ja saantokorjauskertoimen tai näiden yhdistelmän käyttämistä;

| 33) | ’vertailumateriaalilla’ riittävän homogeenista ja yhden tai useamman määritellyn ominaisuuden osalta stabiilia materiaalia, joka on valmistettu täyttämään käyttötarkoituksen vaatimukset mittauksessa tai nimellisominaisuuksien tutkimisessa (19); |
| --- | --- |

33)

’vertailumateriaalilla’ riittävän homogeenista ja yhden tai useamman määritellyn ominaisuuden osalta stabiilia materiaalia, joka on valmistettu täyttämään käyttötarkoituksen vaatimukset mittauksessa tai nimellisominaisuuksien tutkimisessa (19);

19

| 34) | ’suhteellisella matriisivaikutuksella’ liuottimeen liuotetun standardin ja matriisisovitetun standardin analyyttisen vasteen eroa käyttäen sisäisellä standardilla tehtyä korjausta; |
| --- | --- |

34)

’suhteellisella matriisivaikutuksella’ liuottimeen liuotetun standardin ja matriisisovitetun standardin analyyttisen vasteen eroa käyttäen sisäisellä standardilla tehtyä korjausta;

| 35) | ’toistettavuudella’ täsmällisyyttä olosuhteissa, joissa toisistaan riippumattomat testitulokset saadaan samalla menetelmällä samoista näytteistä samassa laboratoriossa saman analyysinsuorittajan toimesta käyttäen samoja välineitä lyhyen ajan sisällä; |
| --- | --- |

35)

’toistettavuudella’ täsmällisyyttä olosuhteissa, joissa toisistaan riippumattomat testitulokset saadaan samalla menetelmällä samoista näytteistä samassa laboratoriossa saman analyysinsuorittajan toimesta käyttäen samoja välineitä lyhyen ajan sisällä;

| 36) | ’uusittavuudella’ täsmällisyyttä olosuhteissa, joissa testitulokset saadaan samalla menetelmällä samoista näytteistä eri laboratorioissa eri analyysinsuorittajien toimesta käyttäen eri välineitä (20); |
| --- | --- |

36)

’uusittavuudella’ täsmällisyyttä olosuhteissa, joissa testitulokset saadaan samalla menetelmällä samoista näytteistä eri laboratorioissa eri analyysinsuorittajien toimesta käyttäen eri välineitä (20);

20

| 37) | ’häiriönkestävyydellä’ analyyttisen menetelmän herkkyyttä sellaisten koeolosuhteiden muutoksille, joiden vallitessa menetelmää voidaan käyttää esitetyssä muodossa tai määritetyin pienin muutoksin; |
| --- | --- |

37)

’häiriönkestävyydellä’ analyyttisen menetelmän herkkyyttä sellaisten koeolosuhteiden muutoksille, joiden vallitessa menetelmää voidaan käyttää esitetyssä muodossa tai määritetyin pienin muutoksin;

| 38) | ’seulontamenetelmällä’ menetelmää, jota käytetään seulomaan aineen tai aineryhmän olemassaolo tietyllä tasolla; |
| --- | --- |

38)

’seulontamenetelmällä’ menetelmää, jota käytetään seulomaan aineen tai aineryhmän olemassaolo tietyllä tasolla;

| 39) | ’seulonnan tavoitepitoisuudella’ (STC) enintään seulonnan havaitsemisrajaa (CCβ) vastaavaa pitoisuutta, jonka perusteella näyte luokitellaan seulontamittauksessa mahdollisesti vaatimusten vastaiseksi ”seulontapositiiviseksi”, minkä vuoksi varmistustestaus on tarpeen; |
| --- | --- |

39)

’seulonnan tavoitepitoisuudella’ (STC) enintään seulonnan havaitsemisrajaa (CCβ) vastaavaa pitoisuutta, jonka perusteella näyte luokitellaan seulontamittauksessa mahdollisesti vaatimusten vastaiseksi ”seulontapositiiviseksi”, minkä vuoksi varmistustestaus on tarpeen;

| 40) | ’selektiivisyydellä’ menetelmän kykyä erottaa mitattavana oleva analyytti muista aineista; |
| --- | --- |

40)

’selektiivisyydellä’ menetelmän kykyä erottaa mitattavana oleva analyytti muista aineista;

| 41) | ’yhden laboratorion tutkimuksella’ tai ’sisäisellä validoinnilla’ sitä, että yhdessä laboratoriossa analysoidaan yhdellä menetelmällä samat tai erilaiset näytemateriaalit eri olosuhteissa perustelluin pitkin aikavälein; |
| --- | --- |

41)

’yhden laboratorion tutkimuksella’ tai ’sisäisellä validoinnilla’ sitä, että yhdessä laboratoriossa analysoidaan yhdellä menetelmällä samat tai erilaiset näytemateriaalit eri olosuhteissa perustelluin pitkin aikavälein;

| 42) | ’standardilisäyksellä’ menettelyä, jossa yksi osa näytettä analysoidaan sellaisenaan, ja muihin näyteannoksiin lisätään tunnetut määrät standardianalyyttiä ennen määritystä; |
| --- | --- |

42)

’standardilisäyksellä’ menettelyä, jossa yksi osa näytettä analysoidaan sellaisenaan, ja muihin näyteannoksiin lisätään tunnetut määrät standardianalyyttiä ennen määritystä;

| 43) | ’standardianalyytillä’ analyyttiä, joka sisältää tunnetun ja sertifioidun määrän puhtausasteeltaan tunnettua ja sertifioitua ainetta ja jota voidaan siten käyttää määrityksessä vertailuaineena; |
| --- | --- |

43)

’standardianalyytillä’ analyyttiä, joka sisältää tunnetun ja sertifioidun määrän puhtausasteeltaan tunnettua ja sertifioitua ainetta ja jota voidaan siten käyttää määrityksessä vertailuaineena;

| 44) | ’aineella’ koostumukseltaan muuttumatonta ainesta, jolle on tunnusomaista sen muodostava kokonaisuus, ja tietyt fysikaaliset ominaisuudet; |
| --- | --- |

44)

’aineella’ koostumukseltaan muuttumatonta ainesta, jolle on tunnusomaista sen muodostava kokonaisuus, ja tietyt fysikaaliset ominaisuudet;

| 45) | ’testiannoksella’ tiettyä määrää näytettä, joka otetaan tutkittavasta tai havainnoitavasta näytteestä; |
| --- | --- |

45)

’testiannoksella’ tiettyä määrää näytettä, joka otetaan tutkittavasta tai havainnoitavasta näytteestä;

| 46) | ’oikeellisuudella’ suuresta määrästä testituloksia saadun keskiarvon ja hyväksytyn vertailuarvon välisen eron suuruutta; |
| --- | --- |

46)

’oikeellisuudella’ suuresta määrästä testituloksia saadun keskiarvon ja hyväksytyn vertailuarvon välisen eron suuruutta;

| 47) | ’yksiköllä’ standardissa ISO 80000 (21) ja neuvoston direktiivissä 80/181/ETY (22) selostettuja yksiköitä; |
| --- | --- |

47)

’yksiköllä’ standardissa ISO 80000 (21) ja neuvoston direktiivissä 80/181/ETY (22) selostettuja yksiköitä;

21

22

| 48) | ’validoinnilla’ osoittamista tutkimalla ja tosiasiallista näyttöä esittämällä, että erityiset vaatimukset tiettyä aiottua tarkoitusta varten täyttyvät (23), yhden laboratorion tutkimuksen tai kollaboratiivisen tutkimuksen avulla; |
| --- | --- |

48)

’validoinnilla’ osoittamista tutkimalla ja tosiasiallista näyttöä esittämällä, että erityiset vaatimukset tiettyä aiottua tarkoitusta varten täyttyvät (23), yhden laboratorion tutkimuksen tai kollaboratiivisen tutkimuksen avulla;

23

| 49) | ’laboratorion sisäisellä uusittavuudella’ tai ’kohtalaisella tarkkuudella / sisäisellä uusittavuudella’ mittauksen täsmällisyyttä laboratorion sisäisissä oloissa tietyssä laboratoriossa. |
| --- | --- |

49)

’laboratorion sisäisellä uusittavuudella’ tai ’kohtalaisella tarkkuudella / sisäisellä uusittavuudella’ mittauksen täsmällisyyttä laboratorion sisäisissä oloissa tietyssä laboratoriossa.

3 artikla

Määritysmenetelmät

Jäsenvaltioiden on varmistettava, että asetuksen (EU) 2017/625 34 artiklan mukaisesti otetut näytteet analysoidaan käyttäen menetelmiä, jotka ovat seuraavien vaatimusten mukaisia:

| 1) | ne on dokumentoitu testausohjeissa mieluiten standardin ISO 78-2:1999 Chemistry-Layouts for standards – Part 2: Methods of chemical analysis (24) liitteiden mukaisesti; |
| --- | --- |

1)

ne on dokumentoitu testausohjeissa mieluiten standardin ISO 78-2:1999 Chemistry-Layouts for standards – Part 2: Methods of chemical analysis (24) liitteiden mukaisesti;

24

| 2) | ne ovat tämän asetuksen liitteessä I olevassa 1 luvussa vahvistettujen määritysmenetelmiä koskevien suorituskykyperusteiden ja muiden vaatimusten mukaisia; |
| --- | --- |

2)

ne ovat tämän asetuksen liitteessä I olevassa 1 luvussa vahvistettujen määritysmenetelmiä koskevien suorituskykyperusteiden ja muiden vaatimusten mukaisia;

| 3) | ne on validoitu tämän asetuksen liitteessä I olevassa 2 ja 4 luvussa vahvistettujen vaatimusten mukaisesti; |
| --- | --- |

3)

ne on validoitu tämän asetuksen liitteessä I olevassa 2 ja 4 luvussa vahvistettujen vaatimusten mukaisesti;

| 4) | niiden avulla voidaan panna täytäntöön asetuksessa (EU) 2019/1871 vahvistetut valvonnan toimenpiderajat, tunnistaa kiellettyjen ja muiden kuin sallittujen aineiden esiintyminen ja valvoa asetuksen (ETY) N:o 315/93 ja asetuksen (EY) N:o 124/2009 perusteella vahvistettujen enimmäismäärien (ML) ja asetusten (EY) N:o 1831/2003 ja (EY) N:o 470/2009 perusteella vahvistettujen jäämien enimmäismäärien (MRL) noudattamista. |
| --- | --- |

4)

niiden avulla voidaan panna täytäntöön asetuksessa (EU) 2019/1871 vahvistetut valvonnan toimenpiderajat, tunnistaa kiellettyjen ja muiden kuin sallittujen aineiden esiintyminen ja valvoa asetuksen (ETY) N:o 315/93 ja asetuksen (EY) N:o 124/2009 perusteella vahvistettujen enimmäismäärien (ML) ja asetusten (EY) N:o 1831/2003 ja (EY) N:o 470/2009 perusteella vahvistettujen jäämien enimmäismäärien (MRL) noudattamista.

4 artikla

Laadunvalvonta

Jäsenvaltioiden on varmistettava asetuksen (EU) 2017/625 nojalla tehtyjen määritysten tulosten laatu, erityisesti seurantatesteillä tai kalibrointituloksilla standardin ISO/IEC 17025:2017 ”Testaus- ja kalibrointilaboratorioiden pätevyys. Yleiset vaatimukset” mukaisesti sekä tämän asetuksen liitteessä I olevassa 3 luvussa vahvistettujen laadunvalvontaa rutiinianalyyseissä koskevien vaatimusten mukaisesti.

5 artikla

Tulosten tulkinta

1)   Määritystulosta on pidettävä vaatimusten vastaisena, jos se on yhtä suuri tai suurempi kuin varmistuksen päätösraja (CCα).

2)   Kun on kyse sallituista aineista, joille on vahvistettu jäämän enimmäismäärä (MRL) tai enimmäismäärä (ML), varmistuksen päätösraja (CCα) on se pitoisuus, jonka tasolla ja yläpuolella voidaan päättää tilastollisella varmuudella numeerisella arvolla 1 – α, että sallittu raja on ylitetty.

3)   Kun on kyse muista kuin sallituista aineista tai kielletyistä aineista taikka sallituista aineista, joille ei ole vahvistettu jäämän enimmäismäärää (MRL) tai enimmäismäärää (ML) tietyssä lajissa tai tuotteessa, varmistuksen päätösraja (CCα) on alin pitoisuus, jolla voidaan päättää tilastollisella varmuudella numeerisella arvolla 1 – α, että kyseistä analyyttiä on näytteessä.

4)   Kun on kyse muista kuin sallituista taikka kielletyistä farmakologisesti vaikuttavista aineista, α-virhe saa olla enintään 1 %. Kaikilla muilla aineilla α-virhe saa olla enintään 5 %.

6 artikla

Näytteenottomenetelmät

Jäsenvaltioiden on varmistettava, että näytteet otetaan, käsitellään ja merkitään tämän asetuksen liitteessä II vahvistettujen yksityiskohtaisten näytteenottomenetelmien mukaisesti.

7 artikla

Kumoaminen ja siirtymätoimenpiteet

Kumotaan päätökset 2002/657/EY ja 98/179/EY tämän asetuksen voimaantulopäivästä.

Päätöksen 2002/657/EY liitteessä I olevassa 2 ja 3 kohdassa vahvistettuja vaatimuksia sovelletaan kuitenkin 10 päivään kesäkuuta 2026 menetelmiin, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää.

8 artikla

Voimaantulo

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Euroopan unionin virallisessa lehdessä

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 22 päivänä maaliskuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 95, 7.4.2017, s. 1.

1

(2)  Komission päätös 2002/657/EY, tehty 14 päivänä elokuuta 2002, neuvoston direktiivin 96/23/EY täytäntöönpanosta määritysmenetelmien suorituskyvyn ja tulosten tulkinnan osalta (EYVL L 221, 17.8.2002, s. 8).

2

(3)  Komission päätös 98/179/EY, tehty 23 päivänä helmikuuta 1998, eräiden elävistä eläimistä ja eläintuotteista seurattavien aineiden ja niiden jäämien määrittämistä varten tehtävää virallista näytteenottoa koskevista yksityiskohtaisista säännöistä (EYVL L 65, 5.3.1998, s. 31).

3

(4)  Neuvoston direktiivi 96/23/EY, annettu 29 päivänä huhtikuuta 1996, elävissä eläimissä ja niistä saatavissa tuotteissa olevien tiettyjen aineiden ja niiden jäämien osalta suoritettavista tarkastustoimenpiteistä ja direktiivien 85/358/ETY ja 86/469/ETY sekä päätösten 89/187/ETY ja 91/664/ETY kumoamisesta (EYVL L 125, 23.5.1996, s. 10).

4

(5)  Komission asetus (EY) N:o 401/2006, annettu 23 päivänä helmikuuta 2006, näytteenotto- ja määritysmenetelmistä elintarvikkeiden mykotoksiinipitoisuuksien virallista tarkastusta varten (EUVL L 70, 9.3.2006, s. 12).

5

(6)  Komission asetus (EU) 2017/644, annettu 5 päivänä huhtikuuta 2017, näytteenotto- ja määritysmenetelmistä tietyissä elintarvikkeissa olevien dioksiinien, dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden ja muiden kuin dioksiinien kaltaisten PCB-yhdisteiden pitoisuuksien tarkastusta varten sekä asetuksen (EU) N:o 589/2014 kumoamisesta (EUVL L 92, 6.4.2017, s. 9).

6

(7)  Komission asetus (EY) N:o 333/2007, annettu 28 päivänä maaliskuuta 2007, näytteenotto- ja määritysmenetelmistä elintarvikkeissa olevien hivenaineiden ja jalostuksesta peräisin olevien vierasaineiden pitoisuuksien tarkastusta varten (EUVL L 88, 29.3.2007, s. 29).

7

(8)  Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 1831/2003, annettu 22 päivänä syyskuuta 2003, eläinten ruokinnassa käytettävistä lisäaineista (EUVL L 268, 18.10.2003, s. 29).

8

(9)  Komission asetus (EY) N:o 152/2009, annettu 27 päivänä tammikuuta 2009, näytteenotto- ja määritysmenetelmistä rehujen virallista valvontaa varten (EUVL L 54, 26.2.2009, s. 1).

9

(10)  Komission delegoitu asetus (EU) 2019/2090, annettu 19 päivänä kesäkuuta 2019, Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2017/625 täydentämisestä siltä osin kuin on kyse tapauksista, joissa epäillään tai todetaan, ettei ole noudatettu unionin sääntöjä, joita sovelletaan eläinlääkkeissä tai rehun lisäaineina sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden taikka kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden käyttöön tai jäämiin (EUVL L 317, 9.12.2019, s. 28).

10

(11)  Komission asetus (EU) 2019/1871, annettu 7 päivänä marraskuuta 2019, eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyviä muita kuin sallittuja farmakologisesti vaikuttavia aineita koskevista valvonnan toimenpiderajoista ja päätöksen 2005/34/EY kumoamisesta (EUVL L 289, 8.11.2019, s. 41).

11

(12)  Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 470/2009, annettu 6 päivänä toukokuuta 2009, yhteisön menettelyistä farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien enimmäismäärien vahvistamiseksi eläimistä saatavissa elintarvikkeissa, neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2377/90 kumoamisesta sekä Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/82/EY ja Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 726/2004 muuttamisesta (EUVL L 152, 16.6.2009, s. 11).

12

(13)  Neuvoston asetus (ETY) N:o 315/93, annettu 8 päivänä helmikuuta 1993, elintarvikkeissa olevia vieraita aineita koskevista yhteisön menettelyistä (EYVL L 37, 13.2.1993, s. 1).

13

(14)  ISO 3534-1: 2006 Statistics – Vocabulary and symbols – Part 1: General statistical terms and terms used in probability (Chapter 1).

14

(15)  Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2001/82/EY, annettu 6 päivänä marraskuuta 2001, eläinlääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä (EYVL L 311, 28.11.2001, s. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, Kansainvälinen metrologian sanasto (VIM) – Perus- ja yleiskäsitteet sekä niihin liittyvät termit, kolmas painos 2008: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm (Luku 5 (Mittanormaalit)).

16

(17)  Komission asetus (EY) N:o 124/2009, annettu 10 päivänä helmikuuta 2009, enimmäispitoisuuksien asettamisesta kokkidiostaattien tai histomonostaattien väistämättömästä siirtymisestä muihin kuin kohderehuihin johtuvalle esiintymiselle elintarvikkeissa (EUVL L 40, 11.2.2009, s. 7).

17

(18)  Komission asetus (EU) N:o 37/2010, annettu 22 päivänä joulukuuta 2009, farmakologisesti vaikuttavista aineista ja niiden eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyvien jäämien enimmäismääriä koskevasta luokituksesta (EUVL L 15, 20.1.2010, s. 1).

18

(19)  Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization, Guidelines on analytical terminology (CAC/GL 72-2009).

19

(20)  ISO 5725-1:1994 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 1: General principles and definitions (Chapter 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Quantities and units – Part 1: General (Introduction).

21

(22)  Neuvoston direktiivi 80/181/ETY, annettu 20 päivänä joulukuuta 1979, mittayksikköjä koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä ja direktiivin 71/354/ETY kumoamisesta (EYVL L 39, 15.2.1980, s. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017, Testaus- ja kalibrointilaboratorioiden pätevyys. Yleiset vaatimukset (Luku 3).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chemistry – Layouts for standards – Part 2: Methods of chemical analysis (Annexes).

24

---

LIITE I

1 LUKU

MÄÄRITYSMENETELMIÄ KOSKEVAT SUORITUSKYKYPERUSTEET JA MUUT VAATIMUKSET

1.1   Seulontamenetelmiä koskevat vaatimukset

1.1.1   Sopivien seulontamenetelmien luokat

Sopivina seulontamenetelminä on käytettävä kvalitatiivisia, semikvantitatiivisia tai kvantitatiivisia menetelmiä.

1.1.2   Biologisia, biokemiallisia tai fysikaalis-kemiallisia seulontamenetelmiä koskevat vaatimukset

Kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta CCβ:n on oltava niin alhainen, kuin on kohtuudella mahdollista saavuttaa, ja joka tapauksessa pienempi kuin valvonnan toimenpideraja (RPA), kun kyseessä on aine, jolle on vahvistettu valvonnan toimenpideraja asetuksen (EU) 2019/1871 nojalla.

Sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden osalta CCβ:n on oltava alempi kuin jäämän enimmäismäärä (MRL) tai enimmäismäärä (ML).

Seulontatarkoituksiin on käytettävä vain niitä määritysmenetelmiä, joista voidaan dokumentoidusti ja jäljitettävissä olevalla tavalla osoittaa, että menetelmä on validoitu ja että sen väärien vaatimustenmukaisten tulosten osuus (β-virhe) on enintään 5 %. Jos tuloksen epäillään olevan vaatimustenvastainen, tulos on vahvistettava varmistusmenetelmän avulla.

Sekä seulontaan että varmistukseen käytettävien kvantitatiivisten seulontamenetelmien on täytettävä samat tarkkuutta, rajoja ja täsmällisyyttä (toistotarkkuutta) koskevat vaatimukset kuin 1.2.2.1 ja 1.2.2.2 luvussa on kuvattu.

1.2   Varmistusmenetelmiä koskevat vaatimukset

1.2.1   Varmistusmenetelmiä koskevat yleiset vaatimukset

Kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta CCα:n on oltava niin alhainen kuin on kohtuudella mahdollista saavuttaa. Jos kielletylle tai muulle kuin sallitulle aineelle on vahvistettu valvonnan toimenpideraja (RPA) asetuksen (EU) 2019/1871 nojalla, CCα:n on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin kyseinen valvonnan toimenpideraja.

Sallittujen aineiden osalta CCα:n on oltava suurempi kuin jäämän enimmäismäärä (MRL) tai enimmäismäärä (ML), mutta kuitenkin mahdollisimman lähellä sitä.

Varmistustarkoituksiin on käytettävä vain niitä määritysmenetelmiä, joista voidaan dokumentoidusti ja jäljitettävissä olevalla tavalla osoittaa, että menetelmä on validoitu ja että sen väärien vaatimustenvastaisten tulosten osuus (α-virhe) on enintään 1 %, kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut aineet ja enintään 5 %, kun kyseessä ovat sallitut aineet.

Varmistusmenetelmien on annettava tietoa analyytin kemiallisesta rakenteesta. Sen vuoksi pelkästään kromatografiaan perustuvat varmistusmenetelmät, joissa ei käytetä massaspektrometrista detektiota, eivät sovellu sellaisenaan varmistusmenetelmiksi, kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut farmakologisesti vaikuttavat aineet. Jos massaspektrometria ei sovellu sallituille aineille, voidaan käyttää muita menetelmiä, esimerkiksi HPLC-DAD tai -FLD tai niiden yhdistelmä.

Jos varmistusmenetelmä tätä edellyttää, sopiva sisäinen standardi on lisättävä testiannokseen uuttoprosessin alussa. Saatavuuden mukaan on käytettävä joko analyytin vakaita isotooppimerkittyjä muotoja, jotka soveltuvat erityisesti massaspektrometridetektioon, tai vastaavia yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti lähellä analyyttiä. Jos sopivaa sisäistä standardia ei ole käytettävissä, analyytin tunnistus on suositeltavaa varmistaa yhteiskromatografialla (1). Tässä tapauksessa kromatografiassa saa tulla vain yksi piikki, jolloin piikin korkeuden (tai pinta-alan) lisääntyminen vastaa lisätyn analyytin määrää. Jos tämä ei ole mahdollista, on käytettävä matriisisovitettuja tai matriisiväkevöityjä standardeja.

1.2.2   Varmistusmenetelmiä koskevat yleiset suorituskykyperusteet

1.2.2.1   Oikeellisuuden arviointi saannon avulla

Kun sertifioidun vertailumateriaalin analyysia toistetaan, massaosuuden saannon suhteen korjatun kokeellisesti määritetyn keskiarvon poikkeaman sertifioidusta arvosta on noudatettava taulukossa 1 lueteltuja oikeellisuuden vähimmäisarvojen vaihteluvälejä.

Taulukko 1

Kvantitatiivisten menetelmien vähimmäisoikeellisuus

| Massaosuus | Rajat |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | – 50 % ... +20 % |
| > 1 μg/kg ... 10 μg/kg | –30 % ... +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | –20 % ... +20 % |

Massaosuus

Rajat

≤ 1 μg/kg

– 50 % ... +20 %

> 1 μg/kg ... 10 μg/kg

–30 % ... +20 %

≥ 10 μg/kg

–20 % ... +20 %

Jos sertifioitua vertailumateriaalia ei ole saatavissa, on hyväksyttävää arvioida mittausten oikeellisuus muilla tavoilla, kuten käyttämällä materiaaleja, joille on määritetty laboratorioidenvälisistä tutkimuksista saadut asetetut arvot, tai lisäämällä nollamatriisiin tunnettu määrä analyyttiä.

1.2.2.2   Täsmällisyys (toistotarkkuus)

Vaihtelukerroin (CV) vertailumateriaalin tai väkevöidyn materiaalin toistomäärityksille laboratorion sisäisissä uusittavuusolosuhteissa ei saa olla suurempi kuin Horwitzin yhtälöllä laskettu taso. Yhtälö on seuraava:

CV = 2(1 – 0,5
  log
  C)

jossa C on massaosuus 10:n potenssina (esim. 1 mg/g = 10–3). Jos massaosuus on pienempi kuin 120 μg/kg, Horwitzin yhtälö antaa liian suuria arvoja. Siksi suurin sallittu vaihtelukerroin ei saa olla taulukossa 2 esitettyjä arvoja suurempi.

Taulukko 2

Hyväksyttävä vaihtelukerroin

| Massaosuus | Uusittavuus-CV (%) |
| --- | --- |
| > 1 000 μg/kg | 16 (mukailtu Horwitzin yhtälöstä) |
| > 120 μg/kg ... 1 000 μg/kg | 22 (mukailtu Horwitzin yhtälöstä) |
| 10–120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Massaosuus

Uusittavuus-CV (%)

> 1 000 μg/kg

16 (mukailtu Horwitzin yhtälöstä)

> 120 μg/kg ... 1 000 μg/kg

22 (mukailtu Horwitzin yhtälöstä)

10–120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Toistettavuusolosuhteissa tehdyille määrityksille vaihtelukertoimen on toistettavuusolosuhteissa oltava enintään kaksi kolmasosaa taulukossa 2 luetelluista arvoista.

1.2.3   Kromatografista erotusta koskevat vaatimukset

Neste- tai kaasukromatografiassa (LC tai GC) tutkittavan analyytin pienin hyväksyttävä retentioaika on kaksi kertaa kolonnin tyhjätilavuutta vastaava retentioaika. Uutteen sisältämän analyytin retentioajan on vastattava kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin tai matriisiväkevöidyn standardin retentioaikaa ± 0,1 minuutin toleranssin puitteissa. Nopeassa kromatografiassa, jossa retentioaika on alle 2 minuuttia, hyväksytään alle 5 %:n poikkeama retentioajasta. Jos käytetään sisäistä standardia, analyytin suhteellisen retentioajan, eli analyytin kromatografisen retentioajan suhde sisäisen standardin retentioaikaan, tulee vastata kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin tai matriisiväkevöidyn standardin suhteellista retentioaikaa siten, että poikkeama on enintään 0,5 % kaasukromatografiassa ja 1 % nestekromatografiassa menetelmillä, jotka on validoitu tämän asetuksen voimaantulopäivästä alkaen.

1.2.4   Massaspektrometriaa koskevat erityiset suorituskykyperusteet

1.2.4.1   Massaspektrometrinen detektio

Massaspektrometrisessa detektiossa on käytettävä jotakin seuraavista vaihtoehdoista:

| 1. | pyyhkäisyspektrien (FS) mittaaminen; |
| --- | --- |

1.

pyyhkäisyspektrien (FS) mittaaminen;

| 2. | valittujen ionien seuranta (SIM); |
| --- | --- |

2.

valittujen ionien seuranta (SIM);

| 3. | useampivaiheiset massaspektrometriatekniikat (MSn), kuten valittujen reaktioiden seuranta (SRM); |
| --- | --- |

3.

useampivaiheiset massaspektrometriatekniikat (MSn), kuten valittujen reaktioiden seuranta (SRM);

| 4. | massaspektrometriatekniikoiden (MS) tai useampivaiheisten massaspektrometriatekniikoiden (MSn) yhdistelmä yhdistettynä asianmukaisiin ionisaatiotekniikoihin. |
| --- | --- |

4.

massaspektrometriatekniikoiden (MS) tai useampivaiheisten massaspektrometriatekniikoiden (MSn) yhdistelmä yhdistettynä asianmukaisiin ionisaatiotekniikoihin.

Hyväksyttäviä ovat sekä matalan erotuskyvyn massaspektrometria (LRMS, yksikkömassaresoluutiolla) että korkean erotuskyvyn massaspektrometria (HRMS), mukaan lukien kaksoisfokusoivat sektorit sekä lentoaika- (TOF) ja Orbiloukku-laitteistot.

Korkean erotuskyvyn massaspektrometriassa analyytin tunnistamisen varmistamiseksi kaikkien diagnostisten ionien massatarkkuuden on oltava alle 5 ppm (tai alle 1 mDa, jos m/z < 200). Tarkoitukseen sopiva efektiivinen erotuskyky tulee valita tämän perusteella ja sen on oltava tyypillisesti koko massa-alueella suurempi kuin 10 000 käyttäen 10 % laakson määritelmää tai 20 000 puolikorkeuden leveydellä (FWHM).

Kun massaspektrometrinen määritys tehdään mittaamalla pyyhkäisyspektrit (sekä LRMS että HRMS), soveltuvia ovat vain sellaiset diagnostiset ionit, joiden suhteellinen intensiteetti kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin tai matriisiväkevöidyn standardin vertailuspektrissä on yli 10 %. Diagnostisissa ioneissa on oltava mukana molekyyli-ioni (jos sen suhteellinen intensiteetti on ≥ 10 % verrattuna peruspiikkiin) sekä tunnusomaiset pilke- tai tuoteionit.

Lähtöionin valinta: Kun massaspektrometrinen määritys tehdään pilkkomalla lähtöionin valinnan jälkeen, lähtöionin valinta tehdään vähintään yksikkömassaresoluutiolla. Valitun lähtöionin on oltava molekyyli-ioni, molekyyli-ionin tunnusomainen adduktiotuote, tunnusomainen tuoteioni tai jokin niiden isotooppi-ioneista. Jos lähtöionin valinnassa käytetään yli yhden daltonin kokoista massaikkunaa (esimerkiksi pilkkomalla kaikki ionit tietyllä massa-alueella (Data Independent Acquisition eli datasta riippumaton mittaus)), tekniikan katsotaan olevan pyyhkäisy-varmistusanalyysi.

Pilke- ja tuoteionit: Valittujen pilke- tai tuoteionien on oltava mitatun analyytin/tuotteen diagnostisia pilkeioneja. Epäselektiiviset siirtymät (esimerkiksi tropyliumikationi tai veden lohkeaminen) on jätettävä pois aina kun mahdollista. Diagnostisten ionien runsaus määritetään integroitujen eristettyjen ionikromatogrammien piikin pinta-alasta tai korkeudesta. Tämä pätee myös silloin, kun tunnistamiseen käytetään pyyhkäisymittauksia. Kunkin diagnostisen ionin signaali-kohinasuhteen (S/N) on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin kolmen suhde yhteen (3:1).

Suhteelliset intensiteetit: Diagnostisten ionien suhteelliset intensiteetit (ionisuhde) ilmaistaan prosenttiosuutena runsaimmin esiintyvän ionin tai siirtymän intensiteetistä. Ionisuhde on määritettävä vertaamalla spektrejä tai integroimalla eristettyjen ionien massajäljet. Varmistettavan analyytin ionisuhteen on oltava vastaava kuin matriisisovitetuilla standardeilla, matriisiväkevöidyillä standardeilla tai standardiliuoksilla vastaavilla pitoisuuksilla ja vastaavissa olosuhteissa mitattuna ja suhteellisen poikkeaman ollessa enintään ± 40 %.

Kaikissa massaspektrometrisissä analyyseissä on määritettävä vähintään yksi ionisuhde. Nämä ovat mieluiten yhdellä pyyhkäisyllä saatuja ioneja, mutta ionit voivat olla peräisin myös saman injektion eri pyyhkäisyistä (massaspektrin pyyhkäisy ja pilkepyyhkäisy).

1.2.4.2   Tunnistaminen

Sopivien mittaustapojen ja arviointikriteerien valinnassa on käytettävä tunnistuspistejärjestelmää. Sellaisten matriisissa olevien aineiden, joille on vahvistettu MRL (sallitussa käyttötarkoituksessa), tunnistamisen varmistamiseksi vaaditaan vähintään neljä tunnistuspistettä. Muille kuin sallituille aineille ja kielletyille aineille vaaditaan viisi tunnistuspistettä. Yksi piste voi olla peräisin kromatografisesta erotuksesta. Taulukossa 3 esitetään, kuinka monta tunnistuspistettä eri menetelmistä saadaan. Eri menetelmistä saadut tunnistuspisteet voidaan laskea yhteen, jotta saadaan varmistamiseen vaadittava määrä tunnistuspisteitä.

| 1. | Kaikki massaspektrometriset analyysit on yhdistettävä erotustekniikkaan, jolla on käyttökohteen kannalta riittävä erotusteho ja selektiivisyys. Sopivia erotusmenetelmiä ovat muun muassa neste- ja kaasukromatografia, kapillaarielektroforeesi (CE) ja ylikriittinen kromatografia (SFC). Mikäli analyytillä on isobaarinen tai isomeerinen yhdiste, retentioajan on oltava hyväksyttävä (kaasukromatografiassa ± 0,5 %, nestekromatografiassa ja ylikriittisessä kromatografiassa ± 1 %), jotta analyytin tunnistaminen voidaan varmistaa. |
| --- | --- |

1.

Kaikki massaspektrometriset analyysit on yhdistettävä erotustekniikkaan, jolla on käyttökohteen kannalta riittävä erotusteho ja selektiivisyys. Sopivia erotusmenetelmiä ovat muun muassa neste- ja kaasukromatografia, kapillaarielektroforeesi (CE) ja ylikriittinen kromatografia (SFC). Mikäli analyytillä on isobaarinen tai isomeerinen yhdiste, retentioajan on oltava hyväksyttävä (kaasukromatografiassa ± 0,5 %, nestekromatografiassa ja ylikriittisessä kromatografiassa ± 1 %), jotta analyytin tunnistaminen voidaan varmistaa.

| 2. | Tunnistuspisteiden vähimmäismäärän saavuttamiseksi voidaan yhdistää enintään kolme eri menetelmää. |
| --- | --- |

2.

Tunnistuspisteiden vähimmäismäärän saavuttamiseksi voidaan yhdistää enintään kolme eri menetelmää.

| 3. | Eri ionisaatiomoodit (esim. elektroni-ionisaatio ja kemiallinen ionisaatio) katsotaan eri tekniikoiksi.

  Taulukko 3


  Eri menetelmien tunnistuspisteet







  Menetelmä | Tunnistuspisteet |
| --- | --- | --- |
| Erotus (GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| LR-MS-ioni | 1 |
| Lähtöionin valinta, kun massa-alue < ± 0,5 Da | 1 (epäsuora) |
| LR-MSn-tuoteioni | 1,5 |
| HR-MS-ioni | 1,5 |
| HR-MSn-tuoteioni | 2,5 |

3.

Eri ionisaatiomoodit (esim. elektroni-ionisaatio ja kemiallinen ionisaatio) katsotaan eri tekniikoiksi.

Taulukko 3

Eri menetelmien tunnistuspisteet

Menetelmä

Tunnistuspisteet

Erotus (GC, LC, SFC, CE)

1

LR-MS-ioni

1

Lähtöionin valinta, kun massa-alue < ± 0,5 Da

1 (epäsuora)

LR-MSn-tuoteioni

1,5

HR-MS-ioni

1,5

HR-MSn-tuoteioni

2,5

Taulukko 4

Esimerkkejä eri menetelmillä ja niiden yhdistelmillä saatavien tunnistuspisteiden määristä (n = kokonaisluku)

| Menetelmä(t) | Erotus | Ionien lukumäärä | Tunnistuspisteet |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (elektroni-ionisaatio (EI) tai kemiallinen ionisaatio (CI)) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI ja CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI tai CI) 2 johdosta | GC | 2 (johdos A) + 2 (johdos B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- tai LC-MS/MS | GC tai LC | 1 lähtöioni + 2 tuoteionia | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- tai LC-MS/MS | GC tai LC | 2 lähtöionia + 2 tuoteionia | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- tai LC-MS3 | GC tai LC | 1 lähtöioni + 1 MS2-tuoteioni + 1 MS3-tuoteioni | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- tai LC-HRMS | GC tai LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- tai LC-HRMS/MS | GC tai LC | 1 lähtöioni (massa-alue <±0,5 Da) + 1 tuoteioni | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- tai LC-HRMS ja HRMS/MS | GC tai LC | 1 pyyhkäisyspektrin ioni + 1 HRMS-tuoteioni (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- ja LC-MS | GC ja LC | 2 ionia (GCMS) + 1 ioni (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Menetelmä(t)

Erotus

Ionien lukumäärä

Tunnistuspisteet

GC-MS (elektroni-ionisaatio (EI) tai kemiallinen ionisaatio (CI))

GC

n

1 + n

GC-MS (EI ja CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI tai CI) 2 johdosta

GC

2 (johdos A) + 2 (johdos B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- tai LC-MS/MS

GC tai LC

1 lähtöioni + 2 tuoteionia

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- tai LC-MS/MS

GC tai LC

2 lähtöionia + 2 tuoteionia

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- tai LC-MS3

GC tai LC

1 lähtöioni + 1 MS2-tuoteioni + 1 MS3-tuoteioni

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- tai LC-HRMS

GC tai LC

n

1 + n × 1,5

GC- tai LC-HRMS/MS

GC tai LC

1 lähtöioni (massa-alue <±0,5 Da) + 1 tuoteioni

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- tai LC-HRMS ja HRMS/MS

GC tai LC

1 pyyhkäisyspektrin ioni + 1 HRMS-tuoteioni (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- ja LC-MS

GC ja LC

2 ionia (GCMS) + 1 ioni (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5   Erityiset suorituskykyperusteet, jotka koskevat analyytin määrittämistä nestekromatografialla yhdessä muiden detektiotekniikoiden kuin massaspektrometrian kanssa

Seuraavia menetelmiä voidaan käyttää ainoastaan sallituille aineille vaihtoehtoina massaspektrometriaan perustuville menetelmille, jos näitä tekniikoita koskevat suorituskykyperusteet täyttyvät:

| 1. | pyyhkäisy-diodirividetektiospektrofotometria (DAD), jos sitä käytetään yhdessä HPLC:n kanssa; |
| --- | --- |

1.

pyyhkäisy-diodirividetektiospektrofotometria (DAD), jos sitä käytetään yhdessä HPLC:n kanssa;

| 2. | fluoresenssidetektiospektrofotometria (FLD), jos sitä käytetään yhdessä HPLC:n kanssa. |
| --- | --- |

2.

fluoresenssidetektiospektrofotometria (FLD), jos sitä käytetään yhdessä HPLC:n kanssa.

Nestekromatografia yhdessä UV/VIS-detektion kanssa (yksi aallonpituus) ei sovellu yksinään varmistusmenetelmäksi.

1.2.5.1   Pyyhkäisy-diodirivispektrofotometriaa koskevat suorituskykyperusteet

Kromatografista erotusta koskevien suorituskykyperusteiden, jotka esitetään 1.2.3. luvussa, on täytyttävä.

Analyytin UV-spektrissä esiintyvien absorptiomaksimien on oltava samoilla aallonpituuksilla kuin matriisissa olevan kalibrointistandardin absorptiomaksimit detektiojärjestelmän resoluution määrittämän enimmäismarginaalin rajoissa. Diodirividetektiossa enimmäismarginaali on tavallisesti ± 2 nm. Yli 220 nm:ssä analyytin spektri ei silmämääräisesti tarkasteltuna saa erota kalibrointistandardin spektristä niillä kummankin spektrin alueilla, joissa suhteellinen absorbanssi on vähintään 10 %. Tämä peruste täyttyy, kun spektrien absorptiomaksimi on sama ja näiden kahden spektrin ero ei ole missään kohdassa suurempi kuin 10 % kalibrointistandardin absorbanssista. Tietokoneavusteista kirjastohakua ja vertailua käytettäessä virallisten näytteiden spektridatan ja kalibrointiliuoksen datan vertailun on oltava suurempi kuin kriittinen vastaavuustekijä. Tämä tekijä on määritettävä validointiprosessin yhteydessä kullekin analyytille sellaisten spektrien perusteella, jotka täyttävät edellä esitetyt vaatimukset. Näytematriisin ja detektorin suorituskyvyn aiheuttama vaihtelu spektreissä on selvitettävä.

1.2.5.2   Fluoresenssidetektiospektrofotometriaa koskevat suorituskykyperusteet

Kromatografista erotusta koskevien suorituskykyperusteiden, jotka esitetään 1.2.3. luvussa, on täytyttävä.

Virittymis- ja emissioaallonpituudet ja kromatografiset olosuhteet on valittava siten, että nollanäyteuutteissa esiintyvien häiritsevien komponenttien vaikutukset minimoidaan. Virittymis- ja emissioaallonpituuden etäisyyden on oltava vähintään 50 nanometriä.

Kromatogrammissa analyytin piikkiä lähinnä olevan piikin huipun on oltava vähintään yhden täyden piikinleveyden etäisyydellä 10 %:n korkeudella analyyttipiikin enimmäiskorkeudesta.

Tämä koskee molekyyleja, joilla esiintyy luontaista fluoresenssia sekä molekyyleja, joilla esiintyy fluoresenssia joko muuntumisen tai johdannaisen valmistuksen jälkeen.

2 LUKU

VALIDOINTI

2.1   Määritysmenetelmiä varten määritettävät suorituskykyarvot

Menetelmän validoinnilla on osoitettava, että määritysmenetelmä täyttää relevantteja suorituskykyarvoja koskevat vaatimukset. Erityyppistä valvontaa varten käytetään erilaisia menetelmiä. Taulukossa 5 esitetään, mitkä suorituskykyarvot on todennettava millekin menetelmälle. Parametrien merkitys selitetään tarkemmin tässä luvussa.

Taulukko 5

Määritysmenetelmien luokittelu määritettävien suorituskykyarvojen perusteella

| Menetelmä | Varmistus | Seulonta |
| --- | --- | --- |
| Kvalitatiivinen | Kvantitatiivinen | Kvalitatiivinen | Semikvantitatiivinen | Kvantitatiivinen |
| Aineet | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Tunnistaminen 1.2 luvun mukaisesti | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | – | | x | x | x |
| Oikeellisuus | x | | | x |
| Täsmällisyys (toistotarkkuus) | x | | (x) | x |
| Suhteellinen matriisivaikutus/absoluuttinen saanto (*) | x | | | x |
| Selektiivisyys/Spesifisyys | x | x | x | x |
| Stabiilius (#) | x | x | x | x |
| Häiriönkestävyys | x | x | x | x |
| x: Validoinnin avulla on osoitettava, että suorituskykyarvoja koskevat vaatimukset täyttyvät.
  x) Semikvantitatiivisten seulontamenetelmien ei tarvitse täyttää 1.2.2.2 luvun täsmällisyyttä (toistotarkkuutta) koskevia vaatimuksia. Täsmällisyys on kuitenkin määritettävä sen osoittamiseksi, että menetelmä soveltuu väärien vaatimustenmukaisten määritystulosten estämiseen.
  A: kielletyt tai muut kuin sallitut aineet
  B: sallitut aineet |

Menetelmä

Varmistus

Seulonta

Kvalitatiivinen

Kvantitatiivinen

Kvalitatiivinen

Semikvantitatiivinen

Kvantitatiivinen

Aineet

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Tunnistaminen 1.2 luvun mukaisesti

x

x

CCα

x

x

CCβ

–

x

x

x

Oikeellisuus

x

x

Täsmällisyys (toistotarkkuus)

x

(x)

x

Suhteellinen matriisivaikutus/absoluuttinen saanto (*)

x

x

Selektiivisyys/Spesifisyys

x

x

x

x

Stabiilius (#)

x

x

x

x

Häiriönkestävyys

x

x

x

x

x: Validoinnin avulla on osoitettava, että suorituskykyarvoja koskevat vaatimukset täyttyvät.

x) Semikvantitatiivisten seulontamenetelmien ei tarvitse täyttää 1.2.2.2 luvun täsmällisyyttä (toistotarkkuutta) koskevia vaatimuksia. Täsmällisyys on kuitenkin määritettävä sen osoittamiseksi, että menetelmä soveltuu väärien vaatimustenmukaisten määritystulosten estämiseen.

A: kielletyt tai muut kuin sallitut aineet

B: sallitut aineet

2.2   Oikeellisuus, toistettavuus ja laboratorion sisäinen uusittavuus

Tässä luvussa annetaan esimerkkejä validointimenettelyistä sekä kirjallisuusviitteitä. Sen osoittamiseksi, että menetelmä on suorituskykyperusteiden mukainen, voidaan käyttää myös muita tapoja, mikäli saavutetaan sama informaation taso ja laatu.

2.2.1   Tavanomainen validointi

Muuttujien laskenta tavanomaisilla menetelmillä vaatii useita erillisiä kokeita. Jokainen suorituskykyarvo on määritettävä kutakin merkittävää muutosta kohti (ks. 2.4 luku). Useita analyyttejä kattavissa menetelmissä voidaan analysoida useita aineita samanaikaisesti, kunhan mahdollisesti merkittävät häiriöt on suljettu pois. Useita suorituskykyarvoja voidaan määrittää samankaltaisella tavalla. Työmäärän vähentämiseksi onkin suositeltavaa yhdistellä kokeita niin paljon kuin mahdollista (esim. yhdistää toistettavuus ja laboratorion sisäinen uusittavuus spesifisyyteen tai yhdistää nollanäytteiden määritys varmistuksen päätösrajan määritystä varten spesifisyyden testaukseen).

2.2.1.1   Oikeellisuus sertifioidun vertailumateriaalin avulla

Määritysmenetelmän oikeellisuus on suositeltavinta määrittää sertifioidun vertailumateriaalin (CRM) avulla. Menetelmä on kuvattu standardissa ISO 5725-4:1994 (2).

Esimerkki:

| 1. | Analysoidaan kuusi CRM:n rinnakkaisnäytettä testiohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

1.

Analysoidaan kuusi CRM:n rinnakkaisnäytettä testiohjeiden mukaisesti.

| 2. | Määritetään analyytin pitoisuus kussakin rinnakkaisnäytteessä. |
| --- | --- |

2.

Määritetään analyytin pitoisuus kussakin rinnakkaisnäytteessä.

| 3. | Lasketaan kaikkien kuuden rinnakkaisnäytteen keskiarvo, keskihajonta ja vaihtelukerroin (%). |
| --- | --- |

3.

Lasketaan kaikkien kuuden rinnakkaisnäytteen keskiarvo, keskihajonta ja vaihtelukerroin (%).

| 4. | Lasketaan oikeellisuus jakamalla tulokseksi saatu keskimääräinen pitoisuus sertifioidulla arvolla (mitattu pitoisuutena) ja kerrotaan tulos sadalla prosentuaalisen tuloksen saamiseksi. |
| --- | --- |

4.

Lasketaan oikeellisuus jakamalla tulokseksi saatu keskimääräinen pitoisuus sertifioidulla arvolla (mitattu pitoisuutena) ja kerrotaan tulos sadalla prosentuaalisen tuloksen saamiseksi.

Oikeellisuus (%) = (keskimääräinen saannon suhteen korjattu pitoisuus) × 100 / sertifioitu arvo

2.2.1.2   Oikeellisuus väkevöityjen näytteiden perusteella

Jos sertifioitua vertailumateriaalia ei ole saatavilla, menetelmän oikeellisuus on määritettävä kokeilla, joissa käytetään väkevöityä nollamatriisia, vähintään seuraavan suunnitelman mukaisesti:

| 1. | Kun kyse on menetelmistä, jotka on validoitu tämän asetuksen voimaantulopäivästä alkaen, valitaan nollamateriaali ja väkevöidään se pitoisuuteen, joka vastaa






  a) | 0,5 (3)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA); tai |
| --- | --- | --- |

1.

Kun kyse on menetelmistä, jotka on validoitu tämän asetuksen voimaantulopäivästä alkaen, valitaan nollamateriaali ja väkevöidään se pitoisuuteen, joka vastaa

a)

0,5 (3)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA); tai

| b) | 0,1 (4)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet; tai |
| --- | --- |

b)

0,1 (4)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet; tai

| c) | 1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet (joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa). |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet (joille ei ole vahvistettu valvonnan toimenpiderajaa).

| 2. | Määritys tehdään kullakin tasolla kuudelle rinnakkaisnäytteelle. |
| --- | --- |

2.

Määritys tehdään kullakin tasolla kuudelle rinnakkaisnäytteelle.

| 3. | Näytteet analysoidaan. |
| --- | --- |

3.

Näytteet analysoidaan.

| 4. | Kunkin näytteen pitoisuus lasketaan. |
| --- | --- |

4.

Kunkin näytteen pitoisuus lasketaan.

| 5. | Oikeellisuus lasketaan kunkin näytteen osalta seuraavalla yhtälöllä, minkä jälkeen lasketaan kuuden tuloksen oikeellisuuden keskiarvo ja vaihtelukerroin kullakin pitoisuustasolla. |
| --- | --- |

5.

Oikeellisuus lasketaan kunkin näytteen osalta seuraavalla yhtälöllä, minkä jälkeen lasketaan kuuden tuloksen oikeellisuuden keskiarvo ja vaihtelukerroin kullakin pitoisuustasolla.

Oikeellisuus (%) = (keskimääräinen saannon suhteen korjattu pitoisuus) × 100 / väkevöintitaso

Kun kyse on sallituille aineille käytettävistä menetelmistä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen soveltamispäivää, menetelmän oikeellisuuden määritykseen riittää, että käytetään kuutta osanäytettä, jotka on väkevöity pitoisuuksiin, jotka vastaavat MRL:ää tai ML:ää 0,5-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti.

2.2.1.3   Toistettavuus

| 1. | Kun kyse on menetelmistä, jotka on validoitu tämän asetuksen voimaantulopäivästä alkaen, valmistetaan joukko näytteitä saman lajin identtisistä nollamatriiseista. Ne väkevöidään analyytillä siten, että saadaan pitoisuudet, jotka vastaavat






  a) | 0,5 (5)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), tai |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5)-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), tai

| b) | 0,1- (6), 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet, tai |
| --- | --- |

b)

0,1- (6), 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet, tai

| c) | 1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet tai kielletyt aineet, jos mitään valvonnan toimenpiderajaa (RPA) ei voi soveltaa. |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet tai kielletyt aineet, jos mitään valvonnan toimenpiderajaa (RPA) ei voi soveltaa.

| 2. | Määritys tehdään kullakin tasolla vähintään kuudelle rinnakkaisnäytteelle. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Näytteet analysoidaan. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Kunkin näytteen pitoisuus lasketaan. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Väkevöityjen näytteiden keskimääräinen pitoisuus, keskihajonta ja vaihtelukerroin (%) lasketaan. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Nämä vaiheet toistetaan ainakin kaksi muuta kertaa. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Lasketaan kaikkien väkevöityjen näytteiden keskimääräiset pitoisuudet, keskihajonnat (laskemalla yksittäisten tapausten keskihajonnan toisen potenssin keskiarvo ja ottamalla tästä neliöjuuri) sekä vaihtelukertoimet.
  Kun kyse on sallituille aineille käytettävistä menetelmistä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, toistettavuuden määritykseen riittää matriisien väkevöiminen pitoisuuksiin, jotka vastaavat MRL:ää tai ML:ää 0,5-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti.
  Vaihtoehtoisesti toistettavuus voidaan laskea standardin ISO 5725-2:2019 (7) mukaisesti. |
| --- | --- |

7.

Kun kyse on sallituille aineille käytettävistä menetelmistä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, toistettavuuden määritykseen riittää matriisien väkevöiminen pitoisuuksiin, jotka vastaavat MRL:ää tai ML:ää 0,5-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti.

Vaihtoehtoisesti toistettavuus voidaan laskea standardin ISO 5725-2:2019 (7) mukaisesti.

2.2.1.4   Laboratorion sisäinen uusittavuus

| 1. | Kun kyseessä ovat validoinnit, jotka tehdään tämän asetuksen voimaantulopäivän jälkeen, määrätystä testimateriaalista (joiden matriisi on sama tai erilainen) valmistetaan joukko näytteitä, jotka on väkevöity analyytillä/analyyteillä niin, että pitoisuudet vastaavat






  a) | 0,55-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), tai |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,55-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), tai

| b) | 0,1-6, 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet, tai |
| --- | --- |

b)

0,1-6, 1,0- ja 1,5-kertaisesti MRL:ää tai ML:ää, kun kyseessä ovat sallitut aineet, tai

| c) | 1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet tai kielletyt aineet, jos mitään valvonnan toimenpiderajaa ei voi soveltaa. |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- ja 3,0-kertaisesti alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat muut kuin sallitut aineet tai kielletyt aineet, jos mitään valvonnan toimenpiderajaa ei voi soveltaa.

| 2. | Nollamateriaali väkevöidään ja kullakin pitoisuustasolla tehdään vähintään kuusi rinnakkaismääritystä. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Näytteet analysoidaan. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Kunkin näytteen pitoisuus lasketaan. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Nämä vaiheet toistetaan ainakin kahdella muulla kerralla käyttäen eri nollamateriaalieriä sekä vaihdellen analyysin suorittajia ja mahdollisimman monia ympäristötekijöitä, kuten reagenssien eriä, liuottimia, huonelämpötilaa, laitteita tai muita parametreja. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Väkevöityjen näytteiden keskimääräinen pitoisuus, keskihajonta ja vaihtelukerroin (%) määritetään.
  Kun kyse on sallituille aineille käytettävistä menetelmistä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, laboratorion sisäisen uusittavuuden määritykseen riittää matriisien väkevöiminen pitoisuuksiin, jotka vastaavat MRL:ää tai ML:ää 0,5-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti.
  Vaihtoehtoisesti laboratorion sisäinen uusittavuus / kohtalainen tarkkuus voidaan laskea myös standardien ISO 5725-2:2019 tai ISO 11843-1:1997 (8) tai Codex Alimentarius -ohjeiden CAC/GL 59–2006 (9) mukaisesti. |
| --- | --- |

6.

Kun kyse on sallituille aineille käytettävistä menetelmistä, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää, laboratorion sisäisen uusittavuuden määritykseen riittää matriisien väkevöiminen pitoisuuksiin, jotka vastaavat MRL:ää tai ML:ää 0,5-, 1,0- ja 1,5-kertaisesti.

Vaihtoehtoisesti laboratorion sisäinen uusittavuus / kohtalainen tarkkuus voidaan laskea myös standardien ISO 5725-2:2019 tai ISO 11843-1:1997 (8) tai Codex Alimentarius -ohjeiden CAC/GL 59–2006 (9) mukaisesti.

2.2.2   Vaihtoehtoisten mallien mukainen validointi

Muuttujien laskenta vaihtoehtoisilla menetelmillä vaatii koesuunnitelman toteuttamista. Koesuunnitelma määräytyy tutkittavien eläinlajien lukumäärän ja tutkittavien tekijöiden mukaan. Koko validointimenettelyn ensimmäisessä vaiheessa on otettava huomioon laboratoriossa tulevaisuudessa analysoitavat näytepopulaatiot, jotta voitaisiin määrittää tärkeimmät eläinlajit ja mittaustuloksiin mahdollisesti vaikuttavat tekijät. Faktorikokeeseen perustuvaa lähestymistapaa käytettäessä voidaan arvioida testitulosten mittausepävarmuutta, kun testitulokset on saatu yhdessä laboratoriossa vaihtelevissa testausolosuhteissa, jotka poikkeavat toisistaan esimerkiksi analysoijien, laitteiden, reagenssierien, matriisien, kuluneen analyysiajan ja analyysilämpötilan suhteen. Pitoisuusalue on tämän jälkeen valittava tarkoitusta vastaavasti sallittujen aineiden osalta MRL- tai ML-arvon perusteella ja kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen aineiden osalta valvonnan toimenpiderajan (RPA) tai alimman kalibrointitason (LCL) perusteella.

Faktoreihin perustuvassa lähestymistavassa tavoitteena on luotettavien täsmällisyyttä (toistotarkkuutta) koskevien tietojen ja mittaustulosten tuottaminen valittujen parametrien samanaikaisen hallitun muuntelun avulla. Sen avulla voidaan arvioida parametreista johtuvien ja satunnaisvaikutusten yhteisvaikutusta. Koeasetelman avulla voidaan tutkia myös määritysmenetelmän häiriönkestävyyttä (10) ja määrittää laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta eri matriisien välillä.

Seuraavassa annetaan esimerkki vaihtoehtoisesta menetelmästä, jossa käytetään ortogonaalista koeasetelmaa.

Tutkittavana voi olla enintään seitsemän parametria (kohinatekijää). Tutkimus on suunniteltu niin, että täsmällisyys (toistotarkkuus), oikeellisuus (väkevöityjen näytteiden perusteella), herkkyys, mittausepävarmuus ja kriittiset pitoisuudet voidaan määrittää samanaikaisesti koeasetelman toteuttamalla.

Taulukko 6

Esimerkki ortogonaalisesta koeasetelmasta, jossa seitsemää parametria (I–VII) varioidaan kahdella tasolla (A/B) kahdeksan analyysisarjan validointitutkimuksessa (parametritasojen yhdistelmä)

| Parametri | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Analyysisarja 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Analyysisarja 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Analyysisarja 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Analyysisarja 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Analyysisarja 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Analyysisarja 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Analyysisarja 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Analyysisarja 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Parametri

I

II

III

IV

V

VI

VII

Analyysisarja 01

A

A

A

A

A

A

A

Analyysisarja 02

A

A

B

A

B

B

B

Analyysisarja 03

A

B

A

B

A

B

B

Analyysisarja 04

A

B

B

B

B

A

A

Analyysisarja 05

B

A

A

B

B

A

B

Analyysisarja 06

B

A

B

B

A

B

A

Analyysisarja 07

B

B

A

A

B

B

A

Analyysisarja 08

B

B

B

A

A

A

B

Menetelmän ominaisarvot lasketaan teoksessa Jülicher ym. (11). kuvatulla tavalla.

2.2.3   Muita validointitapoja

Sen osoittamiseksi, että menetelmä täyttää suorituskykyarvoja koskevat suorituskykyperusteet, voidaan käyttää myös muita tapoja, mikäli saavutetaan sama informaation taso ja laatu. Validointi voidaan tehdä myös laboratorioidenvälisen tutkimuksen avulla, kuten Codex Alimentariuksen, ISOn ja IUPACin (12) vahvistamat laboratorioidenväliset tutkimukset. Mahdollisia ovat myös vaihtoehtoiset menetelmät, kuten yhden laboratorion tutkimus tai sisäinen validointi (13). Jos käytetään vaihtoehtoisia validointimenetelmiä, pohjana oleva malli ja strategia ja siihen liittyvät vaatimukset, oletukset ja kaavat on määriteltävä validointikuvauksessa tai niihin on vähintäänkin annettava viitteet.

2.3   Selektiivisyys/Spesifisyys

Kyky erottaa analyytti sitä läheisesti muistuttavista aineista on määritettävä mahdollisimman tarkoin. Homologien, isomeerien, hajoamistuotteiden, endogeenisten aineiden, analogien, kyseisen jäämän metaboliatuotteiden, matriisin ainesosien tai minkä tahansa muun mahdollisesti häiritsevän aineen aiheuttama häiriö on määriteltävä. Menetelmää on tarvittaessa muutettava tunnistettujen häiriötekijöiden välttämiseksi. Menetelmän spesifisyyden määrittämiseksi on käytettävä seuraavaa lähestymistapaa:

| 1. | Valitaan joukko kemiallisesti toisiaan lähellä olevia yhdisteitä tai muita aineita, joita todennäköisesti esiintyy yhdessä tutkittavan yhdisteen kanssa ja joita voi olla näytteissä, ja todennetaan, voivatko ne häiritä kohdeanalyytin tai -analyyttien määritystä. |
| --- | --- |

1.

Valitaan joukko kemiallisesti toisiaan lähellä olevia yhdisteitä tai muita aineita, joita todennäköisesti esiintyy yhdessä tutkittavan yhdisteen kanssa ja joita voi olla näytteissä, ja todennetaan, voivatko ne häiritä kohdeanalyytin tai -analyyttien määritystä.

| 2. | Analysoidaan sopiva määrä edustavia nollanäytteitä, jotka ovat peräisin esimerkiksi eri eristä tai eri eläinlajien muodostamista eristä (n ≥ 20) ja etsitään häiritseviä signaaleja, piikkejä tai ioneja sillä alueella, jossa kohdeanalyytin oletetaan eluoituvan, |
| --- | --- |

2.

Analysoidaan sopiva määrä edustavia nollanäytteitä, jotka ovat peräisin esimerkiksi eri eristä tai eri eläinlajien muodostamista eristä (n ≥ 20) ja etsitään häiritseviä signaaleja, piikkejä tai ioneja sillä alueella, jossa kohdeanalyytin oletetaan eluoituvan,

| 3. | Edustavat nollanäytteet väkevöidään relevanttiin pitoisuuteen aineilla, jotka saattavat mahdollisesti häiritä analyytin tunnistusta ja/tai kvantifiointia, minkä jälkeen tutkitaan, voiko lisätty aine






  a) | aiheuttaa väärän tunnistuksen, |
| --- | --- | --- |

3.

Edustavat nollanäytteet väkevöidään relevanttiin pitoisuuteen aineilla, jotka saattavat mahdollisesti häiritä analyytin tunnistusta ja/tai kvantifiointia, minkä jälkeen tutkitaan, voiko lisätty aine

a)

aiheuttaa väärän tunnistuksen,

| b) | vaikeuttaa kohdeanalyytin tunnistusta, |
| --- | --- |

b)

vaikeuttaa kohdeanalyytin tunnistusta,

| c) | vaikuttaa kvantifiointiin huomattavasti. |
| --- | --- |

c)

vaikuttaa kvantifiointiin huomattavasti.

2.4   Häiriönkestävyys

Testaamalla on varmistettava, että määritysmenetelmän suorituskyky säilyy erilaisissa koeolosuhteissa, joita ovat esimerkiksi erilaiset näytteenotto-olosuhteet sekä vähäiset muutokset, jollaisia rutiinitestauksessa voi ilmetä. Muutosten, joita koeolosuhteisiin tehdään menetelmän häiriönkestävyyden testaamiseksi, olisi oltava vähäisiä. Muutosten merkitys on arvioitava. Kukin suorituskykyarvo on määritettävä kaikkien niiden vähäisten muutosten osalta, joilla on osoitettu olevan merkittävä vaikutus määrityksen suorituskykyyn.

2.5   Stabiilius

Kalibrointistandardin, matriisisovitetun standardin ja/tai matriisiväkevöityjen standardien sekä näytteessä olevan analyytin tai matriisin komponenttien stabiilius säilytyksen tai määrityksen aikana on määritettävä, sillä epästabiilius voi vaikuttaa testituloksiin.

Analyytin stabiilius on yleensä hyvin osoitettu eri säilytysoloissa. Tarvittavat tiedot voidaan saada standardien ja näytteiden säilytysolosuhteiden seuraamiseksi tehdyistä kokeista, joita tehdään osana laboratorion normaalia akkreditointi- ja laadunvalvontajärjestelmää. Jos tietoa matriisissa olevien analyyttien stabiiliudesta on saatavilla (esimerkiksi EU:n vertailulaboratorioista saatujen tietojen tai julkaistujen tietojen perusteella), näitä tietoja ei tarvitse määrittää kussakin laboratoriossa erikseen. Viittaus liuoksessa ja matriisissa olevien analyyttien saatavilla oleviin stabiiliustietoihin on kuitenkin hyväksyttävä vain, jos sovelletaan identtisiä olosuhteita.

Jos vaadittuja stabiiliustietoja ei ole saatavilla, on käytettävä seuraavia menetelmiä.

2.5.1   Liuoksessa olevan analyytin stabiiliuden määrittäminen

| 1. | Valmistetaan analyytistä tuoreet kantaliuokset ja laimennetaan ne testiohjeissa esitetyllä tavalla, jotta saadaan riittävä määrä osanäytteitä (esim. 40) kutakin valittua pitoisuutta kohti. Näytteet valmistetaan seuraavista:






  a) | väkevöinnissä käytetyt analyyttiliuokset; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

väkevöinnissä käytetyt analyyttiliuokset;

| b) | lopullisessa määrityksessä käytetyt analyyttiliuokset; |
| --- | --- |

b)

lopullisessa määrityksessä käytetyt analyyttiliuokset;

| c) | mahdolliset muut tutkittavat liuokset (esim. johdosstandardit). |
| --- | --- |

c)

mahdolliset muut tutkittavat liuokset (esim. johdosstandardit).

| 2. | Mitataan analyyttipitoisuus juuri valmistetussa liuoksessa testiohjeiden mukaisesti. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Siirretään asianmukaiset määrät liuosta sopiviin astioihin, merkitään astiat ja säilytetään niitä taulukossa 7 esitetyissä valaistus- ja lämpötilaolosuhteissa. Säilytysaikaa valittaessa otetaan huomioon sovellettu analyysikäytäntö, mutta ihannetapauksessa säilytys jatkuu siihen asti, kun ensimmäiset hajoamisilmiöt ovat havaittavissa tunnistuksen ja/tai kvantifioinnin yhteydessä. Jos stabiiliustutkimuksen aikana ei havaita hajoamista, liuoksen enimmäissäilytysajan on oltava sama kuin säilytyksen keston stabiiliustutkimuksessa. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Lasketaan analyytin pitoisuus kussakin osanäytteessä verrattuna analyytin pitoisuuteen juuri valmistetussa liuoksessa seuraavan kaavan mukaisesti:
  Jäljellä oleva analyytti (%) = Ci × 100/Ctuore

  Ci = pitoisuus hetkellä i
  Ctuore = tuoreen liuoksen pitoisuus
  Viiden säilytetyn rinnakkaisliuoksen keskiarvo saa poiketa enintään 15 % viiden juuri valmistetun rinnakkaisliuoksen keskiarvosta. Prosentuaalinen ero lasketaan viiden juuri valmistetun liuoksen keskiarvon perusteella.

  Taulukko 7


  Liuoksessa olevan analyytin stabiiliuden määrittäminen | – 20 °C | + 4 °C | + 20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Pimeässä | 10 osanäytettä | 10 osanäytettä | 10 osanäytettä |
| Valossa | | | 10 osanäytettä |

4.

Jäljellä oleva analyytti (%) = Ci × 100/Ctuore

Ci = pitoisuus hetkellä i

Ctuore = tuoreen liuoksen pitoisuus

Viiden säilytetyn rinnakkaisliuoksen keskiarvo saa poiketa enintään 15 % viiden juuri valmistetun rinnakkaisliuoksen keskiarvosta. Prosentuaalinen ero lasketaan viiden juuri valmistetun liuoksen keskiarvon perusteella.

Taulukko 7

Liuoksessa olevan analyytin stabiiliuden määrittäminen

– 20 °C

+ 4 °C

+ 20 °C

Pimeässä

10 osanäytettä

10 osanäytettä

10 osanäytettä

Valossa

10 osanäytettä

2.5.2   Matriisissa olevan analyytin stabiiliuden määrittäminen

| 1. | Käytetään aitoja näytteitä aina kun mahdollista. Jos aitoa matriisia ei ole saatavilla, on käytettävä analyytillä väkevöityä nollamatriisia. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Jos aitoa matriisia on saatavilla, aineen pitoisuus matriisissa määritetään matriisin ollessa vielä tuoretta. Homogenoidusta aidosta matriisista otetut lisänäytteet säilytetään –20 °C:ssa tai tarvittaessa kylmemmässä, ja määritetään analyytin pitoisuudet niin kauan kuin näytettä on jäljellä laboratoriossa. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Jos aitoa matriisia ei ole käytettävissä, otetaan nollamatriisia ja homogenoidaan se. Matriisi jaetaan viiteen osanäytteeseen. Osanäytteet väkevöidään analyytillä, josta on mieluiten valmistettava liuos pieneen määrään vettä. Yksi osanäyte analysoidaan heti. Muita osanäytteitä säilytetään vähintään –20 °C:ssa tai tarvittaessa kylmemmässä, ja ne analysoidaan lyhyen, keskipitkän ja pitkän säilytysajan jälkeen. Tässä otetaan huomioon käytetyt määritysmenetelmät. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Kirjataan muistiin pisin hyväksyttävä säilytysaika ja ihanteelliset säilytysolosuhteet.
  Viiden säilytetyn rinnakkaisliuoksen keskiarvo saa poiketa enintään menetelmän laboratorion sisäisen uusittavuuden verran viiden juuri valmistetun rinnakkaisliuoksen keskiarvosta. Prosentuaalinen ero lasketaan viiden juuri valmistetun liuoksen keskiarvon perusteella. |
| --- | --- |

4.

Viiden säilytetyn rinnakkaisliuoksen keskiarvo saa poiketa enintään menetelmän laboratorion sisäisen uusittavuuden verran viiden juuri valmistetun rinnakkaisliuoksen keskiarvosta. Prosentuaalinen ero lasketaan viiden juuri valmistetun liuoksen keskiarvon perusteella.

2.6   Varmistuksen päätösraja (CCα)

CCα-arvo on määritettävä varmistusmenetelmien osalta. CCα-arvo on vahvistettava tunnistusta tai sekä tunnistusta että kvantifiointia koskevien vaatimusten mukaisissa olosuhteissa siten kuin 1 luvussa ”Määritysmenetelmiä koskevat suorituskykyperusteet ja muut vaatimukset” on selostettu.

Näytteiden vaatimustenmukaisuuden valvonnassa yhdistetty mittauksen standardiepävarmuus on jo otettu huomioon CCα-arvossa (varmistuksen päätösraja).

| 1. | Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille CCα-arvo lasketaan seuraavasti:






  a) | Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 (14) mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan kriittiseksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on valvonnan toimenpiderajan (RPA) tai alimman kalibrointitason (LCL) kohdalla ja sen yläpuolella tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tunnistuksen jälkeen piirretään kuvaaja, jossa mahdollisuuksien mukaan signaali tai uudelleen laskettu pitoisuus esitetään lisätyn pitoisuuden funktiona. Päätösraja on yhtä suuri kuin y-akselin leikkauspistettä vastaava pitoisuus plus 2,33 kertaa leikkauspistettä vastaavan laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta. Tätä menetelmää voidaan soveltaa vain kvantitatiivisiin analyyseihin. Tällä menetelmällä saadut päätösrajat on todennettava analysoimalla lasketulla päätösrajan pitoisuudella väkevöity nollamatriisi. |
| --- | --- | --- |

1.

Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille CCα-arvo lasketaan seuraavasti:

a)

Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 (14) mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan kriittiseksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on valvonnan toimenpiderajan (RPA) tai alimman kalibrointitason (LCL) kohdalla ja sen yläpuolella tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tunnistuksen jälkeen piirretään kuvaaja, jossa mahdollisuuksien mukaan signaali tai uudelleen laskettu pitoisuus esitetään lisätyn pitoisuuden funktiona. Päätösraja on yhtä suuri kuin y-akselin leikkauspistettä vastaava pitoisuus plus 2,33 kertaa leikkauspistettä vastaavan laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta. Tätä menetelmää voidaan soveltaa vain kvantitatiivisiin analyyseihin. Tällä menetelmällä saadut päätösrajat on todennettava analysoimalla lasketulla päätösrajan pitoisuudella väkevöity nollamatriisi.

| b) | Menetelmä 2: Analysoidaan vähintään 20 edustavaa nollamateriaalia matriisia kohti, jotta voitaisiin laskea signaali-kohinasuhde siinä aikaikkunassa, jossa tutkittavan aineen oletetaan esiintyvän. Päätösrajana voidaan käyttää signaali-kohinasuhdetta kerrottuna kolmella. Tätä menetelmää voidaan soveltaa sekä kvantitatiivisiin että kvalitatiivisiin analyyseihin. Tällä menetelmällä saadut päätösrajat on todennettava analysoimalla lasketulla päätösrajan pitoisuudella väkevöity nollamatriisi. |
| --- | --- |

b)

Menetelmä 2: Analysoidaan vähintään 20 edustavaa nollamateriaalia matriisia kohti, jotta voitaisiin laskea signaali-kohinasuhde siinä aikaikkunassa, jossa tutkittavan aineen oletetaan esiintyvän. Päätösrajana voidaan käyttää signaali-kohinasuhdetta kerrottuna kolmella. Tätä menetelmää voidaan soveltaa sekä kvantitatiivisiin että kvalitatiivisiin analyyseihin. Tällä menetelmällä saadut päätösrajat on todennettava analysoimalla lasketulla päätösrajan pitoisuudella väkevöity nollamatriisi.

| c) | Menetelmä 3: CCα = LCL + k(yksisuuntainen, 99 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus alimman kalibrointitason kohdalla
  Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille validointimenettelystä (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 2,33.
  Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät. |
| --- | --- |

c)

Menetelmä 3: CCα = LCL + k(yksisuuntainen, 99 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus alimman kalibrointitason kohdalla

Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille validointimenettelystä (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 2,33.

Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät.

Menetelmää 2 voidaan käyttää CCα-arvon laskemisessa vain 1. tammikuuta 2026 asti sellaisille menetelmille, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää. Tämän asetuksen voimaantulon jälkeen validoiduille menetelmille voidaan käyttää vain menetelmää 1 tai 3.

| 2. | Sallituille aineille CCα-arvo lasketaan seuraavasti:






  a) | Jos kyseessä ovat matriisi- ja eläinlajiyhdistelmät, joille on vahvistettu sallittujen aineiden MRL- tai ML-arvot:






  i) | Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan kriittiseksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on MRL- tai ML-arvon kohdalla ja sen yläpuolella tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tunnistuksen jälkeen piirretään kuvaaja, jossa mahdollisuuksien mukaan signaali tai uudelleen laskettu pitoisuus esitetään lisätyn pitoisuuden funktiona. Päätösraja (α = 5 %) on yhtä suuri kuin pitoisuus MRL- tai ML-arvon kohdalla plus 1,64 kertaa vastaavan laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta sallitun rajan kohdalla. |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Sallituille aineille CCα-arvo lasketaan seuraavasti:

a)

Jos kyseessä ovat matriisi- ja eläinlajiyhdistelmät, joille on vahvistettu sallittujen aineiden MRL- tai ML-arvot:

i)

Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan kriittiseksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on MRL- tai ML-arvon kohdalla ja sen yläpuolella tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tunnistuksen jälkeen piirretään kuvaaja, jossa mahdollisuuksien mukaan signaali tai uudelleen laskettu pitoisuus esitetään lisätyn pitoisuuden funktiona. Päätösraja (α = 5 %) on yhtä suuri kuin pitoisuus MRL- tai ML-arvon kohdalla plus 1,64 kertaa vastaavan laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta sallitun rajan kohdalla.

| ii) | Menetelmä 2: CCα = MRL (tai ML) + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus MRL- tai ML-arvon kohdalla. |
| --- | --- |

ii)

Menetelmä 2: CCα = MRL (tai ML) + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus MRL- tai ML-arvon kohdalla.

Sallituille aineille validointimenettelystä (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 1,64.

Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät.

Niiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden osalta, joille on vahvistettu MRL-arvo eri aineiden yhteenlasketulle määrälle, mitatussa näytteessä olevien aineiden yhteenlasketun määrän arvioinnissa tarvittavana CCα-arvona käytetään sen aineen CCα-arvoa, jonka pitoisuus näytteessä on suurin.

| b) | Jos kyseessä ovat matriisi- ja eläinlajiyhdistelmät, joille ei ole vahvistettu sallittujen aineiden MRL-arvoa, jäämiä ei saa olla, paitsi jos eläintä on hoidettu direktiivin 2001/82/EY 11 artiklan mukaisesti. Jos kyseessä ovat sallitut aineet, joille ei ole vahvistettu MRL-arvoa, CCα-arvon laskemiseen käytetään komission täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2018/470 (15) mukaisesti vahvistettua kaskadiperiaatteen mukaista MRL-arvoa. Tässä tapauksessa sovelletaan edellisen kohdan menetelmää 1 tai 2, mutta ”MRL” luetaan ”0,5 kertaa kaskadiperiaatteen mukainen MRL-arvo, tavoitteena 0,1 kertaa kaskadiperiaatteen mukainen MRL-arvo, jos se on kohtuudella mahdollista saavuttaa”. |
| --- | --- |

b)

Jos kyseessä ovat matriisi- ja eläinlajiyhdistelmät, joille ei ole vahvistettu sallittujen aineiden MRL-arvoa, jäämiä ei saa olla, paitsi jos eläintä on hoidettu direktiivin 2001/82/EY 11 artiklan mukaisesti. Jos kyseessä ovat sallitut aineet, joille ei ole vahvistettu MRL-arvoa, CCα-arvon laskemiseen käytetään komission täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2018/470 (15) mukaisesti vahvistettua kaskadiperiaatteen mukaista MRL-arvoa. Tässä tapauksessa sovelletaan edellisen kohdan menetelmää 1 tai 2, mutta ”MRL” luetaan ”0,5 kertaa kaskadiperiaatteen mukainen MRL-arvo, tavoitteena 0,1 kertaa kaskadiperiaatteen mukainen MRL-arvo, jos se on kohtuudella mahdollista saavuttaa”.

2.7   Seulonnan havaitsemisraja (CCβ)

CCβ-arvo on määritettävä seulontamenetelmien osalta. CCβ-arvo on vahvistettava siten kuin tämän liitteen 1 luvussa ”Määritysmenetelmiä koskevat suorituskykyperusteet ja muut vaatimukset” on selostettu ja taulukossa 5 esitettyjen vaatimusten mukaisesti. Seulontamenetelmiin ei kuitenkaan tarvitse soveltaa kaikkia tunnistusta koskevia vaatimuksia (ks. 1.2.3, 1.2.4 ja 1.2.5 luku).

| 1. | Kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden osalta on varmistettava, että β-virhe on enintään 5 %. CCβ-arvo lasketaan seuraavasti:






  a) | Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan pienimmäksi havaittavaksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä edustavaa nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on valvonnan toimenpiderajan kohdalla ja sen alapuolella, tai jos valvonnan toimenpiderajaa (RPA) ei ole vahvistettu, seulonnan tavoitepitoisuuden (STC) ympärillä tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tämän jälkeen piirretään kuvaaja, jossa esitetään signaali lisätyn pitoisuuden funktiona. Detektiokyky on yhtä suuri kuin seulonnan tavoitepitoisuutta vastaava pitoisuus plus 1,64 kertaa seulonnan tavoitepitoisuutta vastaavan keskimääräisen mitatun pitoisuuden laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta. Huomattavasti alimman väkevöintitason alapuolelle (alle 50 %:iin alimmasta väkevöimismäärästä) ulottuva ekstrapolointi on vahvistettava kokeellisilla tiedoilla validointivaiheessa. |
| --- | --- | --- |

1.

Kiellettyjen tai muiden kuin sallittujen farmakologisesti vaikuttavien aineiden osalta on varmistettava, että β-virhe on enintään 5 %. CCβ-arvo lasketaan seuraavasti:

a)

Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan pienimmäksi havaittavaksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä edustavaa nollamateriaalia, joka väkevöidään siten, että pitoisuus on valvonnan toimenpiderajan kohdalla ja sen alapuolella, tai jos valvonnan toimenpiderajaa (RPA) ei ole vahvistettu, seulonnan tavoitepitoisuuden (STC) ympärillä tasaisin välein. Näytteet analysoidaan. Tämän jälkeen piirretään kuvaaja, jossa esitetään signaali lisätyn pitoisuuden funktiona. Detektiokyky on yhtä suuri kuin seulonnan tavoitepitoisuutta vastaava pitoisuus plus 1,64 kertaa seulonnan tavoitepitoisuutta vastaavan keskimääräisen mitatun pitoisuuden laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta. Huomattavasti alimman väkevöintitason alapuolelle (alle 50 %:iin alimmasta väkevöimismäärästä) ulottuva ekstrapolointi on vahvistettava kokeellisilla tiedoilla validointivaiheessa.

| b) | Menetelmä 2: Seulonnan tavoitepitoisuutta vastaaviin ja sen yläpuolella oleviin pitoisuuksiin väkevöidyn nollamateriaalin tutkiminen. Kunkin pitoisuuden osalta analysoidaan 20 väkevöityä nollanäytettä, jotta määritys voidaan tehdä luotettavalta pohjalta. Menetelmän detektiokyky on yhtä suuri kuin se pitoisuus, jolla esiintyy enää enintään 5 % vääriä vaatimustenmukaisia tuloksia. |
| --- | --- |

b)

Menetelmä 2: Seulonnan tavoitepitoisuutta vastaaviin ja sen yläpuolella oleviin pitoisuuksiin väkevöidyn nollamateriaalin tutkiminen. Kunkin pitoisuuden osalta analysoidaan 20 väkevöityä nollanäytettä, jotta määritys voidaan tehdä luotettavalta pohjalta. Menetelmän detektiokyky on yhtä suuri kuin se pitoisuus, jolla esiintyy enää enintään 5 % vääriä vaatimustenmukaisia tuloksia.

| c) | Menetelmä 3: CCβ = STC + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla tai sen yläpuolella.
  Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille validointikokeesta (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 1,64.
  Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät. |
| --- | --- |

c)

Menetelmä 3: CCβ = STC + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla tai sen yläpuolella.

Kielletyille tai muille kuin sallituille farmakologisesti vaikuttaville aineille validointikokeesta (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 1,64.

Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät.

| 2. | Sallittujen aineiden osalta on varmistettava, että β-virhe on enintään 5 %. CCβ-arvo lasketaan seuraavasti:






  a) | Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan pienimmäksi havaittavaksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä edustavaa nollamateriaalia, joka väkevöidään sallitun rajan kohdalle ja sen alapuolelle tasaisin välein, alkaen seulonnan tavoitepitoisuudesta. Analysoidaan näytteet ja tunnistetaan analyytit. Lasketaan keskimääräisen mitatun pitoisuuden keskihajonta seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla.
  Detektiokyky on yhtä suuri kuin seulonnan tavoitepitoisuutta vastaava pitoisuus plus 1,64 kertaa seulonnan tavoitepitoisuutta vastaavan keskimääräisen mitatun pitoisuuden laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta. |
| --- | --- | --- |

2.

Sallittujen aineiden osalta on varmistettava, että β-virhe on enintään 5 %. CCβ-arvo lasketaan seuraavasti:

a)

Menetelmä 1: Käytetään standardin ISO 11843-1:1997 mukaista kalibrointikäyrämenetelmää (jota tässä kutsutaan nettotilamuuttujan pienimmäksi havaittavaksi arvoksi). Tässä tapauksessa on käytettävä edustavaa nollamateriaalia, joka väkevöidään sallitun rajan kohdalle ja sen alapuolelle tasaisin välein, alkaen seulonnan tavoitepitoisuudesta. Analysoidaan näytteet ja tunnistetaan analyytit. Lasketaan keskimääräisen mitatun pitoisuuden keskihajonta seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla.

Detektiokyky on yhtä suuri kuin seulonnan tavoitepitoisuutta vastaava pitoisuus plus 1,64 kertaa seulonnan tavoitepitoisuutta vastaavan keskimääräisen mitatun pitoisuuden laboratorion sisäisen uusittavuuden keskihajonta.

| b) | Menetelmä 2: Sallitun rajan alapuolella oleviin pitoisuustasoihin väkevöidyn nollamateriaalin tutkiminen. Kunkin pitoisuuden osalta analysoidaan 20 väkevöityä nollamatriisia, jotta määritys voidaan tehdä luotettavalta pohjalta. Menetelmän detektiokyky on yhtä suuri kuin se pitoisuus, jolla esiintyy enää enintään 5 % vääriä vaatimustenmukaisia tuloksia. |
| --- | --- |

b)

Menetelmä 2: Sallitun rajan alapuolella oleviin pitoisuustasoihin väkevöidyn nollamateriaalin tutkiminen. Kunkin pitoisuuden osalta analysoidaan 20 väkevöityä nollamatriisia, jotta määritys voidaan tehdä luotettavalta pohjalta. Menetelmän detektiokyky on yhtä suuri kuin se pitoisuus, jolla esiintyy enää enintään 5 % vääriä vaatimustenmukaisia tuloksia.

| c) | Menetelmä 3: CCβ = STC + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla tai sen yläpuolella.
  Sallituille aineille validointimenettelystä (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 1,64 (riippumatta siitä, käytetäänkö kaskadikäytön vai tavanomaisen käytön MRL-arvoa).
  Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät. |
| --- | --- |

c)

Menetelmä 3: CCβ = STC + k(yksisuuntainen, 95 %) × (yhdistetty) mittauksen standardiepävarmuus seulonnan tavoitepitoisuuden kohdalla tai sen yläpuolella.

Sallituille aineille validointimenettelystä (ja sen vapausasteesta) riippuen voidaan soveltaa t-jakaumaa, tai – jos perustaksi otetaan Gaussin jakauma (yksisuuntainen, n=∞) – käytetään k-kerrointa 1,64 (riippumatta siitä, käytetäänkö kaskadikäytön vai tavanomaisen käytön MRL-arvoa).

Laboratorion sisäinen uusittavuus ja oikeellisuus soveltuvat (yhdistetyn) mittauksen standardiepävarmuuden määrittämiseen, jos niiden valinnassa otetaan huomioon kaikki merkitykselliset vaikuttavat tekijät.

Niiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden osalta, joille on vahvistettu MRL-arvo eri aineiden summana, käytetään näytteessä olevien aineiden summan määrittämiseen sen aineen CCβ-arvoa, jonka pitoisuus näytteessä on suurin.

2.8   Kalibrointikäyrät

Kun kvantifiointiin käytetään kalibrointikäyriä:

| 1) | käyrän muodostamiseen olisi käytettävä vähintään viittä mieluiten tasaisin välein sijaitsevaa tasoa (nollataso mukaan lukien), |
| --- | --- |

1)

käyrän muodostamiseen olisi käytettävä vähintään viittä mieluiten tasaisin välein sijaitsevaa tasoa (nollataso mukaan lukien),

| 2) | käyrän toiminta-alue on kuvattava, |
| --- | --- |

2)

käyrän toiminta-alue on kuvattava,

| 3) | käyrän matemaattinen kaava ja datapisteiden yhteensopivuus (selitysaste R2) on kuvattava, |
| --- | --- |

3)

käyrän matemaattinen kaava ja datapisteiden yhteensopivuus (selitysaste R2) on kuvattava,

| 4) | käyrän muuttujien hyväksymisrajat on kuvattava. |
| --- | --- |

4)

käyrän muuttujien hyväksymisrajat on kuvattava.

Standardiliuokseen, matriisisovitettuihin standardeihin tai matriisiväkevöityihin standardeihin perustuvia kalibrointikäyriä muodostettaessa kalibrointikäyrän muuttujille on esitettävä hyväksymisrajat, jotka voivat vaihdella sarjojen välillä.

2.9   Absoluuttinen saanto

Menetelmän absoluuttinen saanto on määritettävä silloin, kun ei käytetä sisäistä standardia tai kalibrointia ei tehdä matriisiväkevöidyillä standardeilla.

Jos taulukossa 1 esitetyt oikeellisuutta koskevat edellytykset täyttyvät, voidaan käyttää määrättyä korjauskerrointa. Muussa tapauksessa on käytettävä kyseisen näyte-erän omaa saantoa. Saantokorjauskertoimen sijasta voidaan vaihtoehtoisesti käyttää standardilisäysmenettelyä (16) tai sisäistä standardia.

Absoluuttinen saanto on laskettava vähintään kuudelle edustavalle matriisierälle.

Nollamatriisista valmistettu osanäyte väkevöidään analyytillä ennen uuttoa ja toinen nollamatriisista valmistettu osanäyte väkevöidään näytteen valmistuksen jälkeen sopivaan pitoisuuteen, ja analyytin pitoisuus määritetään.

Saanto lasketaan seuraavasti:

Saanto (analyytti) = (pinta-ala matriisiväkevöity standardi) / (pinta-ala matriisisovitettu standardi) × 100

2.10   Suhteellinen matriisivaikutus

Suhteellinen matriisivaikutus on määritettävä kaikissa tapauksissa. Tämä voidaan tehdä joko validoinnin yhteydessä tai erillisissä kokeissa. Suhteellinen matriisivaikutus on laskettava vähintään 20 erilaiselle nollanäyte-erälle (matriisi-/lajiyhdistelmä) menetelmän soveltamisalan, esimerkiksi tutkittavien lajien, mukaisesti.

Nollamatriisi väkevöidään uuton jälkeen analyytillä valvonnan toimenpiderajan (RPA) tai MRL- tai ML-arvon tasolle, ja se olisi analysoitava yhdessä puhtaan analyyttiliuoksen kanssa.

Suhteellinen matriisivaikutus tai matriisikerroin (MF) lasketaan seuraavasti:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: sisäinen standardi

MMS: matriisisovitettu standardi

Matriisikertoimen vaihtelukerroin saa olla enintään 20 % (sisäisen standardin suhteen normalisoitu standardi).

3 LUKU

LAADUNVALVONTA RUTIINIANALYYSEISSÄ – MENETELMÄN SUORITUSKYVYN JATKUVA TODENTAMINEN

Standardin ISO/IEC 17025:2017 (17) luvussa 7.7 esitettyjä määritystulosten laadun varmistamista koskevia vaatimuksia on noudatettava.

Rutiinianalyysissä suositeltavin vaihtoehto menetelmän suorituskykyä koskevan näytön saamiseksi on sertifioitujen vertailumateriaalien analysointi. Sertifioituja vertailumateriaaleja, jotka sisältävät sopivia analyyttejä vaadittuina pitoisuuksina, on kuitenkin harvoin saatavilla. Sen vuoksi vaihtoehtona voidaan käyttää myös vertailumateriaaleja, jotka on toimittanut ja karakterisoinut jokin EU:n vertailulaboratorio tai laboratorio, jolla on standardin ISO/IEC 17043:2010 (18) mukainen akkreditointi. Toisena vaihtoehtona on säännöllisesti tarkastettujen laboratorion sisäisten vertailumateriaalien käyttäminen.

Menetelmän suorituskyvyn jatkuvaa todentamista rutiinianalyysin aikana olisi tehtävä seulontavaiheessa ja varmistusvaiheessa.

| 1. | Seulontavaihe:
  Jokaisessa tehdyssä määrityssarjassa (erässä) on analysoitava samanaikaisesti seuraavat laadunvalvontanäytteet:






  a) | valvontanäyte, jolla tutkitaan laitteiston toimintakykyä, mieluiten menetelmäkohtainen; |
| --- | --- | --- |

1.

Seulontavaihe:

Jokaisessa tehdyssä määrityssarjassa (erässä) on analysoitava samanaikaisesti seuraavat laadunvalvontanäytteet:

a)

valvontanäyte, jolla tutkitaan laitteiston toimintakykyä, mieluiten menetelmäkohtainen;

| b) | laadunvalvontanäytteet, jotka väkevöidään lähelle seulonnan tavoitepitoisuutta, mieluiten seulonnan CCβ-arvoon, kun on kyse sallituista farmakologisesti vaikuttavista aineista sekä kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista: |
| --- | --- |

b)

laadunvalvontanäytteet, jotka väkevöidään lähelle seulonnan tavoitepitoisuutta, mieluiten seulonnan CCβ-arvoon, kun on kyse sallituista farmakologisesti vaikuttavista aineista sekä kielletyistä tai muista kuin sallituista aineista:

| c) | vaatimustenmukainen valvontanäyte (nollanäytteet) ja tarvittaessa reagenssinolla. |
| --- | --- |

c)

vaatimustenmukainen valvontanäyte (nollanäytteet) ja tarvittaessa reagenssinolla.

| 2. | Varmistusvaihe:
  Jokaisessa tehdyssä määrityssarjassa (erässä) on analysoitava samanaikaisesti seuraavat laadunvalvontanäytteet:






  a) | valvontanäyte, jolla tutkitaan laitteiston toimintakykyä, mieluiten menetelmäkohtainen; |
| --- | --- | --- |

2.

Varmistusvaihe:

Jokaisessa tehdyssä määrityssarjassa (erässä) on analysoitava samanaikaisesti seuraavat laadunvalvontanäytteet:

a)

valvontanäyte, jolla tutkitaan laitteiston toimintakykyä, mieluiten menetelmäkohtainen;

| b) | laadunvalvontanäytteet, jotka väkevöidään lähelle MRL- tai ML-arvoa, kun kyseessä ovat sallitut farmakologisesti vaikuttavat aineet, tai lähelle valvonnan toimenpiderajaa (RPA) tai alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut aineet (vaatimustenvastaiset valvontanäytteet); |
| --- | --- |

b)

laadunvalvontanäytteet, jotka väkevöidään lähelle MRL- tai ML-arvoa, kun kyseessä ovat sallitut farmakologisesti vaikuttavat aineet, tai lähelle valvonnan toimenpiderajaa (RPA) tai alinta kalibrointitasoa (LCL), kun kyseessä ovat kielletyt tai muut kuin sallitut aineet (vaatimustenvastaiset valvontanäytteet);

| c) | vaatimustenmukainen valvontanäyte (nollanäytteet) ja tarvittaessa reagenssinolla. |
| --- | --- |

c)

vaatimustenmukainen valvontanäyte (nollanäytteet) ja tarvittaessa reagenssinolla.

Laadunvalvontanäytteille suositellaan seuraavaa järjestystä: valvontanäyte, jolla tutkitaan laitteiston toimintakykyä, vaatimustenmukainen valvontanäyte, varmistettavat näytteet, vaatimustenmukainen valvontanäyte uudelleen ja lopuksi väkevöity laadunvalvontanäyte (vaatimustenvastaiset valvontanäytteet).

Kun käytetään kvantitatiivisia menetelmiä, jokaisen virallisten näytteiden sarjan osalta on määritettävä ja mitattava kalibrointikäyrä ennen tai jälkeen edellä lueteltuja näytteitä.

Kaikkien vaatimustenvastaisissa valvontanäytteissä olevien kohdeanalyyttien oikeellisuus (väkevöityjen näytteiden perusteella) on mahdollisuuksien mukaan arvioitava käyttämällä laadunvalvontakortteja standardin ISO/IEC 17025:2017 luvun 7.7 mukaisesti. Jos tähän tarvitaan suhteettoman suuri määrä oikeellisuusmäärityksiä, analyyttien määrä voidaan vähentää edustaviin analyytteihin.

4 LUKU

AIEMMIN VALIDOIDUN MENETELMÄN VALIDOINNIN SOVELTAMISALAN LAAJENTAMINEN

Toisinaan on tarpeen laajentaa aiemmin kattavasti validoidun menetelmän soveltamisalaa. Soveltamisalan laajentaminen olisi silloin tehtävä tehokkaasti ja analyyttisesti pätevällä tavalla. Se voidaan toteuttaa validoimalla pienempi määrä näytteitä (esimerkiksi puolet) verrattuna täyteen validointiin.

Yksittäisessä suppeassa validoinnissa validoitavien muutosten tyypin ja lukumäärän on kuitenkin aina perustuttava asiantuntijatietoon ja aiempiin kokemuksiin. Esimerkiksi detektiotekniikan muutos edellyttäisi joka tapauksessa täyttä validointia.

Menetelmän jatkuvan validiuden varmistamiseksi sen suorituskykyä on seurattava jatkuvasti ja verrattava alun perin saatuihin validointiparametreihin. Tämä menetelmän suorituskyvyn jatkuva valvonta olisi suunniteltava mieluiten siten, että täydestä validoinnista puuttuvat tiedot voidaan kerätä ajan mittaan (esimerkiksi kuhunkin analyysisarjaan sisältyvistä laadunvalvontanäytteistä saatavista muutamasta datapisteestä).

4.1   Menetelmien soveltamisalan laajentaminen pitoisuusalueen osalta

MRL- ja ML-arvoissa tai valvonnan toimenpiderajoissa (RPA) tapahtuvien muutosten vuoksi voi olla tarpeen mukauttaa pitoisuusaluetta, jolle menetelmä on validoitu. Silloin on hyväksyttävää käyttää supistettua validointia.

Mukautettua aluetta vastaavat kalibrointikäyrät olisi laadittava validoidun menettelyn mukaisesti. Määritys olisi tehtävä eri pitoisuustasoille väkevöidyille erille (ks. 2.2.1 ja 2.2.2 luku). Oikeellisuuden, toistettavuuden ja laboratorion sisäisen uusittavuuden / kohtalaisen tarkkuuden olisi oltava hyväksyttävän vaihteluvälin sisällä alun perin validoituun menetelmään verrattuna. Tarvittaessa olisi laskettava uudelleen CCβ-arvo (seulontamenetelmät) ja CCα-arvo (varmistusmenetelmät).

4.2   Menetelmien soveltamisalan laajentaminen uusien aineiden osalta

Menetelmän soveltamisalan laajentaminen muihin yhdisteisiin on yleisesti mahdollista vain sellaisten analyyttien osalta, jotka ovat rakenteeltaan ja ominaisuuksiltaan samanlaisia verrattuna määritysmenetelmään jo sisältyviin analyytteihin. Silloin on hyväksyttävää käyttää supistettua validointia. Menetelmän kuvauksesta ei myöskään saa poiketa.

Uusien aineiden kalibrointikäyrät olisi laadittava validoidun menettelyn mukaisesti. Määritys olisi tehtävä eri pitoisuustasoille väkevöidyille matriisierille (ks. 2.2.1 ja 2.2.2 luku). Oikeellisuuden, toistettavuuden ja laboratorion sisäisen uusittavuuden / kohtalaisen tarkkuuden olisi oltava vastaavan vaihteluvälin sisällä alun perin validoidun menetelmän muihin analyytteihin verrattuna sekä 1.2.2 luvun vaatimusten mukaisia. Uusien analyyttien osalta on laskettava CCβ-arvo (seurantamenetelmät) ja CCα-arvo (varmistusmenetelmät).

4.3   Menetelmien soveltamisalan laajentaminen matriisien/lajien osalta

Uusien matriisien tai lajien sisällyttämisestä aiemmin validoituun määritysmenetelmään on aina päätettävä tapauskohtaisesti menetelmästä siihen mennessä kerätyn tietämyksen ja kokemusten sekä mahdollisia matriisivaikutuksia ja häiritseviä tekijöitä kartoittavien alustavien kokeiden perusteella. Tämä on yleensä mahdollista vain matriiseille, joilla on samanlaisia ominaisuuksia, sekä muille kuin kriittisille analyyteille (stabiilius, havaittavuus).

Kalibrointikäyrät (standardille tai matriisille) olisi laadittava validoidun menettelyn mukaisesti. Määritys olisi tehtävä eri pitoisuustasoille väkevöidyille matriisierille (ks. 2.2.1 ja 2.2.2 luvut). Oikeellisuuden, toistettavuuden ja laboratorion sisäisen uusittavuuden / kohtalaisen tarkkuuden olisi oltava hyväksyttävän vaihteluvälin sisällä alun perin validoituun menetelmään verrattuna sekä 1.2.2 luvun vaatimusten mukaisia. CCβ-arvo (seurantamenetelmät) tai CCα-arvo (varmistusmenetelmät) saatetaan validointitavasta riippuen joutua laskemaan uudelleen.

Elleivät tulokset ole hyväksyttävän vaihteluvälin sisällä alkuperäisen matriisin arvoihin verrattuna, on tehtävä uusi täysi validointi matriisi-/lajiyhdistelmäkohtaisten suorituskykyparametrien määrittämiseksi.

Jos yksittäisen aineen MRL-arvot eroavat tiettyjen matriisien osalta, menetelmän soveltamisalaa on todennäköisesti vaikea mukauttaa uusiin matriisi-/lajiyhdistelmiin ja pitoisuuksiin, sillä silloin huomioon on otettava kaksi muutosta. Tällöin suositellaan täyttä validointia.

---

(1)  Yhteiskromatografia on menetelmä, jossa näyteuute jaetaan kahteen osaan ennen kromatografisia vaiheita. Toinen osanäyte erotellaan kromatografisesti sellaisenaan. Toinen osa sekoitetaan standardianalyytin kanssa, joka on tarkoitus mitata. Sitten myös tämä seos erotellaan kromatografisesti. Lisätyn standardianalyytin määrän on oltava samansuuruinen kuin uutteen sisältämän tutkittavan analyytin arvioitu määrä. Yhteiskromatografiaa käytetään parantamaan analyytin tunnistusta käytettäessä kromatografisia menetelmiä, erityisesti kun sopivaa sisäistä standardia ei ole käytettävissä.

(*)  Tässä annettu vaihtelukerroin (%) on ohjeellinen, ja sen olisi oltava niin alhainen kuin on kohtuudella mahdollista saavuttaa.

(a)  Lähtöionin valinnasta ei saa lisää tunnistuspisteitä, jos kyseinen lähtöioni on sama ioni (tai adduktiotuote tai isotooppi-ioni) kuin massaspektrin pyyhkäisyssä havaittu HRMS-ioni.

(#)  Jos matriisissa olevien analyyttien stabiiliustiedot saadaan tieteellisestä kirjallisuudesta tai toisesta laboratoriosta, laboratorion ei tarvitse määrittää näitä tietoja uudelleen. Viittaus liuoksessa olevien analyyttien saatavilla oleviin stabiiliustietoihin on kuitenkin hyväksyttävä vain, jos sovelletaan identtisiä olosuhteita.

(*)  Jäsenvaltioiden menetelmille on oleellista osoittaa validoinnin avulla, että suorituskykyarvoja koskevat vaatimukset täyttyvät. Menetelmän suhteellinen matriisivaikutus on määritettävä, jos kyseistä vaikutusta ei ole arvioitu validoinnin aikana. Menetelmän absoluuttinen saanto on määritettävä silloin, kun ei käytetä sisäistä standardia tai kalibrointia ei tehdä matriisiväkevöidyillä standardeilla.

(2)  ISO 5725-4:2020, Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 4: Basic methods for the determination of the trueness of a standard measurement method (lauseke 3).

(3)  Jos muun kuin sallitun farmakologisesti vaikuttavan aineen kyseessä ollessa ei ole kohtuudella mahdollista validoida pitoisuutta, joka vastaa 0,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), kyseinen pitoisuus voidaan korvata pienimmällä kohtuudella saavutettavissa olevalla pitoisuudella, joka vastaa 0,5–1,0-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa.

(4)  Jos yksittäisen farmakologisesti vaikuttavan aineen kyseessä ollessa ei ole kohtuudella mahdollista validoida pitoisuutta, joka vastaa 0,1-kertaisesti MRL:ää, kyseinen pitoisuus voidaan korvata pienimmällä kohtuudella saavutettavissa olevalla pitoisuudella, joka vastaa 0,1–0,5-kertaisesti MRL:ää.

(5)  Jos muun kuin sallitun farmakologisesti vaikuttavan aineen kyseessä ollessa ei ole kohtuudella mahdollista validoida pitoisuutta, joka vastaa 0,5-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa (RPA), kyseinen pitoisuus voidaan korvata pienimmällä kohtuudella saavutettavissa olevalla pitoisuudella, joka vastaa 0,5–1,0-kertaisesti valvonnan toimenpiderajaa.

(6)  Jos yksittäisen farmakologisesti vaikuttavan aineen kyseessä ollessa ei ole kohtuudella mahdollista validoida pitoisuutta, joka vastaa 0,1-kertaisesti MRL:ää, kyseinen pitoisuus voidaan korvata pienimmällä kohtuudella saavutettavissa olevalla pitoisuudella, joka vastaa 0,1–0,5-kertaisesti MRL:ää.

(7)  ISO 5725-2:2019, Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 2: Basic method for the determination of repeatability and reproducibility of a standard measurement method (lauseke 3).

(8)  ISO 11843-1:1997, Capability of detection – Part 1: Terms and definitions.

(9)  Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization, Guidelines on estimation of uncertainty of results (CAC/GL 59-2006).

(10)  Häiriönkestävyyden määritelmässä tarkoitetut koeolosuhteiden muutokset voivat koskea näytemateriaaleja, analyyttejä, säilytysolosuhteita sekä ympäristöolosuhteita ja/tai olosuhteita, joissa näytteet valmistetaan. Sellaiset koeolosuhteiden muutokset, jotka käytännössä voivat vaihdella (esimerkiksi reagenssien stabiilius, näytteen koostumus, pH, lämpötila) ja vaikuttaa määritystuloksiin, on ilmoitettava.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies, Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. and Uhlig, S. (1998) Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation. J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997, Capability of detection – Part 1: Terms and definitions.

(15)  Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2018/470, annettu 21 päivänä maaliskuuta 2018, sellaisia jäämien enimmäismääriä koskevista yksityiskohtaisista säännöistä, jotka on otettava huomioon direktiivin 2001/82/EY 11 artiklan nojalla EU:ssa hoidetuista eläimistä saatujen elintarvikkeiden valvontaa varten (EUVL L 79, 22.3.2018, s. 16).

(16)  Lisätyn standardianalyytin määrä voi olla esimerkiksi kahdesta viiteen kertaa niin suuri kuin näytteen sisältämän analyytin arvioitu määrä. Tämä menettely on suunniteltu analyytin pitoisuuden määrittämiseksi näytteestä ottaen huomioon määritysmenetelmän saanto.

(17)  ISO/IEC 17025: 2017, Testaus- ja kalibrointilaboratorioiden pätevyys. Yleiset vaatimukset (Luku 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010, Conformity assessment – General requirements for proficiency testing.

---

LIITE II

NÄYTTEENOTTOMENETTELYT JA VIRALLINEN NÄYTTEIDEN KÄSITTELY

1.   Näytteen määrä

Näytteiden pienin mahdollinen määrä on määriteltävä kansallisessa jäämien valvontaohjelmassa. Näytteiden pienimmän mahdollisen määrän on oltava niin suuri, että hyväksytyt laboratoriot kykenevät suorittamaan seulonta- ja varmistustutkimusten lisäksi tarvittavat analyysit. Erityisesti siipikarjan, vesiviljelyn, kanien, tarhatun riistan, matelijoiden ja hyönteisten kohdalla näyte koostuu yhdestä tai useammasta eläimestä määritysmenetelmien vaatimusten mukaan. Munien kohdalla näytteen koon on oltava vähintään 12 munaa tai enemmän käytettävien määritysmenetelmien mukaan. Kun yhdestä näytteestä on tarpeen analysoida useita aineluokkia erilaisilla määritysmenetelmillä, näytteen kokoa on suurennettava vastaavasti.

2.   Jako osanäytteisiin

Jokainen näyte on jaettava vähintään kahdeksi samanlaiseksi osanäytteeksi, jotka analysoidaan täysin samojen analyyttisten menettelyjen mukaisesti, paitsi jos se on teknisesti mahdotonta tai sitä ei edellytetä kansallisessa lainsäädännössä. Jako osanäytteisiin voidaan tehdä näytteenottopaikassa tai laboratoriossa.

3.   Jäljitettävyys

Jokainen näyte on otettava sellaisella tavalla, että on mahdollista aina jäljittää se alkuperätilalle ja eläinryhmään tai yksittäiseen eläimeen tarpeen mukaan. Erityisesti maidosta otettavat näytteet voidaan ottaa jäsenvaltion valinnan mukaan jommassakummassa seuraavista paikoista:

| 1. | maatilalla tilasäiliöstä; |
| --- | --- |

1.

maatilalla tilasäiliöstä;

| 2. | meijerissä ennen maidon purkamista. |
| --- | --- |

2.

meijerissä ennen maidon purkamista.

4.   Näytteiden säilytysastiat

Näytteet on kerättävä sopiviin astioihin, joissa ne säilyvät koskemattomina ja jäljitettävinä. Astioiden on oltava ennen kaikkea sellaiset, että korvautuminen, ristiinsaastuminen ja hajoaminen estyvät. Astiat on sinetöitävä virallisesti.

5.   Näytteenottokertomus

Jokaisen näytteenottomenettelyn jälkeen on laadittava kertomus.

Tarkastajan on merkittävä näytteenottokertomukseen ainakin seuraavat tiedot:

| 1. | toimivaltaisten viranomaisten osoite; |
| --- | --- |

1.

toimivaltaisten viranomaisten osoite;

| 2. | tarkastajan nimi tai tunnistekoodi; |
| --- | --- |

2.

tarkastajan nimi tai tunnistekoodi;

| 3. | näytteen virallinen koodinumero; |
| --- | --- |

3.

näytteen virallinen koodinumero;

| 4. | näytteenoton päivämäärä; |
| --- | --- |

4.

näytteenoton päivämäärä;

| 5. | eläinten tai eläintuotteiden omistajan tai niistä vastuussa olevan henkilön nimi ja osoite; |
| --- | --- |

5.

eläinten tai eläintuotteiden omistajan tai niistä vastuussa olevan henkilön nimi ja osoite;

| 6. | eläimen alkuperätilan nimi ja osoite (jos näyte on otettu tilalla); |
| --- | --- |

6.

eläimen alkuperätilan nimi ja osoite (jos näyte on otettu tilalla);

| 7. | laitoksen rekisteröintinumero/teurastamon numero; |
| --- | --- |

7.

laitoksen rekisteröintinumero/teurastamon numero;

| 8. | eläimen tai tuotteen tunniste; |
| --- | --- |

8.

eläimen tai tuotteen tunniste;

| 9. | eläinlaji; |
| --- | --- |

9.

eläinlaji;

| 10. | näytematriisi; |
| --- | --- |

10.

näytematriisi;

| 11. | tapauksen mukaan lääkitys näytteenottoa edeltäneiden neljän viikon ajalta (jos näyte on otettu tilalla); |
| --- | --- |

11.

tapauksen mukaan lääkitys näytteenottoa edeltäneiden neljän viikon ajalta (jos näyte on otettu tilalla);

| 12. | tutkittava aine tai aineryhmä; |
| --- | --- |

12.

tutkittava aine tai aineryhmä;

| 13. | erityishuomiot. |
| --- | --- |

13.

erityishuomiot.

Kertomuksesta on otettava paperisia tai sähköisiä jäljennöksiä näytteenottomenettelyn mukaan. Näytteenottokertomus ja sen jäljennökset on täytettävä tavalla, jolla varmistetaan niiden aitous ja oikeudellinen pätevyys, mikä voi edellyttää sitä, että tarkastaja allekirjoittaa kyseiset asiakirjat. Jos näyte otetaan tilalla, saatetaan alkuperäiseen näytteenottokertomukseen pyytää viljelijän tai hänen edustajansa allekirjoitus.

Alkuperäinen näytteenottokertomus jää toimivaltaiselle viranomaiselle, jonka on varmistettava, että tämä alkuperäinen kertomus ei ole asiattomien henkilöiden saatavilla.

Viljelijälle tai laitoksen omistajalle voidaan ilmoittaa suoritetusta näytteenotosta, jos se on tarpeen.

6.   Näytteenottokertomus laboratoriota varten

Toimivaltaisten viranomaisten perustamaa laboratoriota varten tarkoitetun näytteenottokertomuksen on oltava standardin ISO/IEC 17025:2017 (1) luvun 7 vaatimusten mukainen, ja sen on sisällettävä vähintään seuraavat tiedot:

| 1. | toimivaltaisten viranomaisten tai nimettyjen elinten osoite; |
| --- | --- |

1.

toimivaltaisten viranomaisten tai nimettyjen elinten osoite;

| 2. | tarkastajan nimi tai tunnistekoodi; |
| --- | --- |

2.

tarkastajan nimi tai tunnistekoodi;

| 3. | näytteen virallinen koodinumero; |
| --- | --- |

3.

näytteen virallinen koodinumero;

| 4. | näytteenoton päivämäärä; |
| --- | --- |

4.

näytteenoton päivämäärä;

| 5. | eläinlaji; |
| --- | --- |

5.

eläinlaji;

| 6. | näytematriisi; |
| --- | --- |

6.

näytematriisi;

| 7. | tutkittavat aineet tai aineryhmät; |
| --- | --- |

7.

tutkittavat aineet tai aineryhmät;

| 8. | erityishuomiot. |
| --- | --- |

8.

erityishuomiot.

Näytteenottokertomus laboratoriota varten on liitettävä näytteeseen, kun se lähetetään laboratorioon.

7.   Kuljetus ja varastointi

Jäämien valvontaohjelmissa on tarkennettava sopivat varastointi- ja kuljetusehdot jokaista analyytti-matriisiyhdistelmää varten, jotta varmistetaan analyytin stabiilius ja näytteen eheys. Kuljetusajan on oltava mahdollisimman lyhyt, ja lämpötilan on kuljetuksen aikana oltava asianmukainen, jotta varmistetaan analyytin stabiilius.

Erityistä huomiota on kiinnitettävä kuljetuslaatikoihin, lämpötilaan ja aikaan, joka kuluu näytteen toimittamiseen vastuussa olevalle laboratoriolle.

Jos valvontaohjelmassa esitetyt vaatimukset jäävät täyttymättä, on laboratorion ilmoitettava siitä toimivaltaiselle viranomaiselle viipymättä.

---

(1)  ISO/IEC 17025: 2017, Testaus- ja kalibrointilaboratorioiden pätevyys. Yleiset vaatimukset (Luku 7.7).

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/110 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/110

---

KOMISSION TÄYTÄNTÖÖNPANOASETUS (EU) 2021/809,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen jättämisestä hyväksymättä perusaineeksi kasvinsuojeluaineiden markkinoille saattamisesta annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1107/2009 mukaisesti

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon kasvinsuojeluaineiden markkinoille saattamisesta sekä neuvoston direktiivien 79/117/ETY ja 91/414/ETY kumoamisesta 21 päivänä lokakuuta 2009 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 1107/2009 (1) ja erityisesti sen 13 artiklan 2 kohdan yhdessä sen 23 artiklan 5 kohdan kanssa,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Komissio vastaanotti 22 päivänä tammikuuta 2015 Greenprotech-yritykseltä hakemuksen, joka koski ”rohtoraunioyrttilietteen” (comfey steeping) hyväksymistä perusaineeksi käytettäväksi hyönteiskarkotteena ja kasvien itsepuolustusmekanismien elisiittorina hedelmäpuissa, nurmessa ja vihanneksissa. Hakemuksen mukana toimitettiin asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti vaaditut tiedot. |
| --- | --- |

(1)

Komissio vastaanotti 22 päivänä tammikuuta 2015 Greenprotech-yritykseltä hakemuksen, joka koski ”rohtoraunioyrttilietteen” (comfey steeping) hyväksymistä perusaineeksi käytettäväksi hyönteiskarkotteena ja kasvien itsepuolustusmekanismien elisiittorina hedelmäpuissa, nurmessa ja vihanneksissa. Hakemuksen mukana toimitettiin asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 3 kohdan toisen alakohdan mukaisesti vaaditut tiedot.

| (2) | Komissio pyysi tieteellistä apua Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaiselta, jäljempänä ’elintarviketurvallisuusviranomainen’. Elintarviketurvallisuusviranomainen esitti komissiolle ”rohtoraunioyrttilietettä” koskevan teknisen raportin 28 päivänä marraskuuta 2019 (2). Kyseisen teknisen raportin ja hakijan toimittamien asiakirjojen perusteella on aiheellista määritellä hakemuksen soveltamisala siten, että se kattaa tehoaineen Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadunkäymisuutteen. |
| --- | --- |

(2)

Komissio pyysi tieteellistä apua Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaiselta, jäljempänä ’elintarviketurvallisuusviranomainen’. Elintarviketurvallisuusviranomainen esitti komissiolle ”rohtoraunioyrttilietettä” koskevan teknisen raportin 28 päivänä marraskuuta 2019 (2). Kyseisen teknisen raportin ja hakijan toimittamien asiakirjojen perusteella on aiheellista määritellä hakemuksen soveltamisala siten, että se kattaa tehoaineen Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadunkäymisuutteen.

| (3) | Hakijan toimittamat tiedot Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadusta käymisuutteesta eivät riittäneet osoittamaan, että se täyttää Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 178/2002 (3) 2 artiklassa määritellyt elintarvikkeen kriteerit. |
| --- | --- |

(3)

Hakijan toimittamat tiedot Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadusta käymisuutteesta eivät riittäneet osoittamaan, että se täyttää Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EY) N:o 178/2002 (3) 2 artiklassa määritellyt elintarvikkeen kriteerit.

| (4) | Elintarviketurvallisuusviranomainen totesi, että Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen eritelmä ei ole hyvin määritelty. Elintarviketurvallisuusviranomainen totesi myös, että rohtoraunioyrtin tiedetään sisältävän genotoksisia ja karsinogeenisia ainesosia ja että genotoksisten ja karsinogeenisten ainesosien pitoisuudesta Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadussa käymisuutteessa ei ole tietoja. Näin ollen ei ollut mahdollista päätellä, että Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutteetta ei olisi syytä pitää asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 1 kohdan a alakohdassa tarkoitettuna huolta aiheuttavana aineena. |
| --- | --- |

(4)

Elintarviketurvallisuusviranomainen totesi, että Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen eritelmä ei ole hyvin määritelty. Elintarviketurvallisuusviranomainen totesi myös, että rohtoraunioyrtin tiedetään sisältävän genotoksisia ja karsinogeenisia ainesosia ja että genotoksisten ja karsinogeenisten ainesosien pitoisuudesta Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadussa käymisuutteessa ei ole tietoja. Näin ollen ei ollut mahdollista päätellä, että Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutteetta ei olisi syytä pitää asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 1 kohdan a alakohdassa tarkoitettuna huolta aiheuttavana aineena.

| (5) | Elintarviketurvallisuusviranomainen ei myöskään voinut Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutetta koskevien tietojen perusteella saattaa päätökseen muun kuin ravinnon kautta tapahtuvan altistumisen riskin arviointia eikä kuluttajille aiheutuvan riskin arviointia. Ympäristön altistumisesta ja muille kuin torjuttaville organismeille aiheutuvista riskeistä ei niin ikään ollut saatavilla riittävästi tietoa. |
| --- | --- |

(5)

Elintarviketurvallisuusviranomainen ei myöskään voinut Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutetta koskevien tietojen perusteella saattaa päätökseen muun kuin ravinnon kautta tapahtuvan altistumisen riskin arviointia eikä kuluttajille aiheutuvan riskin arviointia. Ympäristön altistumisesta ja muille kuin torjuttaville organismeille aiheutuvista riskeistä ei niin ikään ollut saatavilla riittävästi tietoa.

| (6) | Käytettävissä ei ollut asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua muun unionin lainsäädännön mukaisesti suoritettua asiaa koskevaa arviointia. |
| --- | --- |

(6)

Käytettävissä ei ollut asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 2 kohdassa tarkoitettua muun unionin lainsäädännön mukaisesti suoritettua asiaa koskevaa arviointia.

| (7) | Komissio esitti pysyvälle kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitealle tarkastelukertomuksen (4)19 päivänä toukokuuta 2020 ja asetusluonnoksen 26 päivänä tammikuuta 2021 ja sai ne valmiiksi komitean 24 päivänä maaliskuuta 2021 pidettyä kokousta varten. |
| --- | --- |

(7)

Komissio esitti pysyvälle kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitealle tarkastelukertomuksen (4)19 päivänä toukokuuta 2020 ja asetusluonnoksen 26 päivänä tammikuuta 2021 ja sai ne valmiiksi komitean 24 päivänä maaliskuuta 2021 pidettyä kokousta varten.

| (8) | Komissio pyysi hakijaa toimittamaan huomautuksensa elintarviketurvallisuusviranomaisen teknisestä raportista ja komission laatiman tarkastelukertomuksen luonnoksesta. Hakija toimitti huomautuksensa, ja ne on tutkittu huolellisesti. |
| --- | --- |

(8)

Komissio pyysi hakijaa toimittamaan huomautuksensa elintarviketurvallisuusviranomaisen teknisestä raportista ja komission laatiman tarkastelukertomuksen luonnoksesta. Hakija toimitti huomautuksensa, ja ne on tutkittu huolellisesti.

| (9) | Hakijan esittämistä perusteluista huolimatta ainetta koskevia huolenaiheita ei voida poistaa. |
| --- | --- |

(9)

Hakijan esittämistä perusteluista huolimatta ainetta koskevia huolenaiheita ei voida poistaa.

| (10) | Näin ollen ei ole voitu vahvistaa, että asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklassa säädetyt edellytykset täyttyvät. Sen vuoksi on aiheellista olla hyväksymättä Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutetta perusaineeksi. |
| --- | --- |

(10)

Näin ollen ei ole voitu vahvistaa, että asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklassa säädetyt edellytykset täyttyvät. Sen vuoksi on aiheellista olla hyväksymättä Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutetta perusaineeksi.

| (11) | Tämä asetus ei estä Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen hyväksymistä perusaineeksi koskevan uuden hakemuksen toimittamista asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 3 kohdan mukaisesti tai hyväksymistä tehoaineeksi koskevan hakemuksen toimittamista kyseisen asetuksen 7 artiklan mukaisesti. |
| --- | --- |

(11)

Tämä asetus ei estä Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saadun käymisuutteen hyväksymistä perusaineeksi koskevan uuden hakemuksen toimittamista asetuksen (EY) N:o 1107/2009 23 artiklan 3 kohdan mukaisesti tai hyväksymistä tehoaineeksi koskevan hakemuksen toimittamista kyseisen asetuksen 7 artiklan mukaisesti.

| (12) | Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset, |
| --- | --- |

(12)

Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Symphytum officinale L. -kasvin (rohtoraunioyrtti) lehdistä saatua käymisuutetta ei hyväksytä perusaineeksi.

2 artikla

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 309, 24.11.2009, s. 1.

1

(2)  EFSA (Euroopan elintarviketurvallisuusviranomainen) 2019. Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables. EFSA supporting publication 2019:EN-1753. 64 pp. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

(3)  Euroopan parlamentin ja neuvoston asetus (EY) N:o 178/2002, annettu 28 päivänä tammikuuta 2002, elintarvikelainsäädäntöä koskevista yleisistä periaatteista ja vaatimuksista, Euroopan elintarviketurvallisuusviranomaisen perustamisesta sekä elintarvikkeiden turvallisuuteen liittyvistä menettelyistä (EYVL L 31, 1.2.2002, s. 1).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/112 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/112

---

KOMISSION TÄYTÄNTÖÖNPANOASETUS (EU) 2021/810,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/2021/808 muuttamisesta päätöksen 2002/657/EY liitteessä II lueteltuja tiettyjä aineita koskevien siirtymäsäännösten osalta

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon virallisesta valvonnasta ja muista virallisista toimista, jotka suoritetaan elintarvike- ja rehulainsäädännön ja eläinten terveyttä ja hyvinvointia, kasvien terveyttä ja kasvinsuojeluaineita koskevien sääntöjen soveltamisen varmistamiseksi, sekä Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusten (EY) N:o 999/2001, (EY) N:o 396/2005, (EY) N:o 1069/2009, (EY) N:o 1107/2009, (EU) N:o 1151/2012, (EU) N:o 652/2014, (EU) 2016/429 ja (EU) 2016/2031, neuvoston asetusten (EY) N:o 1/2005 ja (EY) N:o 1099/2009 ja neuvoston direktiivien 98/58/EY, 1999/74/EY, 2007/43/EY, 2008/119/EY ja 2008/120/EY muuttamisesta ja Euroopan parlamentin ja neuvoston asetusten (EY) N:o 854/2004 ja (EY) N:o 882/2004, neuvoston direktiivien 89/608/ETY, 89/662/ETY, 90/425/ETY, 91/496/ETY, 96/23/EY, 96/93/EY ja 97/78/EY ja neuvoston päätöksen 92/438/ETY kumoamisesta 15 päivänä maaliskuuta 2017 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2017/625 (1) (virallista valvontaa koskeva asetus) ja erityisesti sen 34 artiklan 6 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2021/2021/808 (2) kumotaan muun muassa komission päätös 2002/657/EY (3). Kyseisen päätöksen 4 artiklassa yhdessä sen liitteen II kanssa vahvistetaan määritysmenetelmän suorituskykyä koskevat vähimmäisvaatimukset farmakologisesti vaikuttaville aineille kloramfenikoli, nitrofuraanin metaboliitit, medroksiprogesteroni ja malakiittivihreä tietyissä matriiseissa. |
| --- | --- |

(1)

Komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2021/2021/808 (2) kumotaan muun muassa komission päätös 2002/657/EY (3). Kyseisen päätöksen 4 artiklassa yhdessä sen liitteen II kanssa vahvistetaan määritysmenetelmän suorituskykyä koskevat vähimmäisvaatimukset farmakologisesti vaikuttaville aineille kloramfenikoli, nitrofuraanin metaboliitit, medroksiprogesteroni ja malakiittivihreä tietyissä matriiseissa.

| (2) | Komission asetuksen (EU) 2019/1871 (4) 8 artiklassa vahvistetaan kiellettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden valvonnan toimenpiderajoja koskevat siirtymäsäännökset. Päätöksen 2002/657/EY liitteessä II mainittuja määritysmenetelmän suorituskykyä koskevia vähimmäisvaatimuksia kloramfenikolin, nitrofuraanin aineenvaihduntatuotteiden ja malakiittivihreän ja leukomalakiittivihreän summan osalta, olisi sovellettava valvonnan toimenpiderajoina kolmansista maista tuotavien ja unionissa valmistettujen eläinperäisten elintarvikkeiden osalta 27 päivään marraskuuta 2022 saakka. |
| --- | --- |

(2)

Komission asetuksen (EU) 2019/1871 (4) 8 artiklassa vahvistetaan kiellettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden valvonnan toimenpiderajoja koskevat siirtymäsäännökset. Päätöksen 2002/657/EY liitteessä II mainittuja määritysmenetelmän suorituskykyä koskevia vähimmäisvaatimuksia kloramfenikolin, nitrofuraanin aineenvaihduntatuotteiden ja malakiittivihreän ja leukomalakiittivihreän summan osalta, olisi sovellettava valvonnan toimenpiderajoina kolmansista maista tuotavien ja unionissa valmistettujen eläinperäisten elintarvikkeiden osalta 27 päivään marraskuuta 2022 saakka.

| (3) | Päätöksen 2002/657/EY liitettä II olisi sen vuoksi sovellettava 27 päivään marraskuuta 2022 saakka asetuksen (EU) 2019/1871 8 artiklan soveltamiseksi. |
| --- | --- |

(3)

Päätöksen 2002/657/EY liitettä II olisi sen vuoksi sovellettava 27 päivään marraskuuta 2022 saakka asetuksen (EU) 2019/1871 8 artiklan soveltamiseksi.

| (4) | Jatkuvuuden säilyttämiseksi tätä asetusta olisi sovellettava samasta päivästä kuin täytäntöönpanoasetusta (EU) 2021/2021/808 |
| --- | --- |

(4)

Jatkuvuuden säilyttämiseksi tätä asetusta olisi sovellettava samasta päivästä kuin täytäntöönpanoasetusta (EU) 2021/2021/808

| (5) | Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset, |
| --- | --- |

(5)

Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Korvataan täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/2021/808 7 artikla seuraavasti:

”7 artikla

Kumoaminen ja siirtymätoimenpiteet

Kumotaan päätökset 2002/657/EY ja 98/179/EY tämän asetuksen voimaantulopäivästä.

Päätöksen 2002/657/EY liitteessä I olevassa 2 ja 3 kohdassa vahvistettuja vaatimuksia sovelletaan kuitenkin 10 päivään kesäkuuta 2026 menetelmiin, jotka on validoitu ennen tämän asetuksen voimaantulopäivää.

Päätöksen 2002/657/EY liitettä II sovelletaan 27 päivään marraskuuta 2022 asetuksen (EU) 2019/1871 8 artiklan toisen kohdan soveltamiseksi.”

2 artikla

Tämä asetus tulee voimaan kahdentenakymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 95, 7.4.2017, s. 1.

1

(2)  Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/2021/808, annettu 22 päivänä maaliskuuta 2021, elintarviketuotantoeläimissä käytettyjen farmakologisesti vaikuttavien aineiden jäämien määritysmenetelmien suorituskyvystä ja tulosten tulkinnasta sekä näytteenottomenetelmistä ja päätösten 2002/657/EY ja 98/179/EY kumoamisesta (ks. tämän virallisen lehden sivu 84).

2

(3)  Komission päätös 2002/657/EY, tehty 14 päivänä elokuuta 2002, neuvoston direktiivin 96/23/EY täytäntöönpanosta määritysmenetelmien suorituskyvyn ja tulosten tulkinnan osalta (EYVL L 221, 17.8.2002, s. 8).

3

(4)  Komission asetus (EU) 2019/1871, annettu 7 päivänä marraskuuta 2019, eläinperäisissä elintarvikkeissa esiintyviä muita kuin sallittuja farmakologisesti vaikuttavia aineita koskevista valvonnan toimenpiderajoista ja päätöksen 2005/34/EY kumoamisesta (EUVL L 289, 8.11.2019, s. 41).

4

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/114 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/114

---

KOMISSION TÄYTÄNTÖÖNPANOASETUS (EU) 2021/811,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä torjuntatoimenpiteistä annetun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteen I muuttamisesta

(ETA:n kannalta merkityksellinen teksti)

EUROOPAN KOMISSIO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen,

ottaa huomioon tarttuvista eläintaudeista sekä tiettyjen eläinterveyttä koskevien säädösten muuttamisesta ja kumoamisesta (”eläinterveyssäännöstö”) 9 päivänä maaliskuuta 2016 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston asetuksen (EU) 2016/429 (1) ja erityisesti sen 71 artiklan 3 kohdan,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Afrikkalainen sikarutto on kotieläiminä pidettävien ja luonnonvaraisten sikaeläinten tarttuva virustauti, joka voi merkittävästi vaikuttaa tällaisiin eläinkantoihin ja sikatilojen kannattavuuteen häiritsemällä kyseisten eläinten ja niistä saatavien tuotteiden lähetysten siirtoja unionissa ja niiden vientiä kolmansiin maihin. |
| --- | --- |

(1)

Afrikkalainen sikarutto on kotieläiminä pidettävien ja luonnonvaraisten sikaeläinten tarttuva virustauti, joka voi merkittävästi vaikuttaa tällaisiin eläinkantoihin ja sikatilojen kannattavuuteen häiritsemällä kyseisten eläinten ja niistä saatavien tuotteiden lähetysten siirtoja unionissa ja niiden vientiä kolmansiin maihin.

| (2) | Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/605 (2) hyväksyttiin asetuksen (EU) 2016/429 puitteissa, ja siinä säädetään afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä taudintorjuntatoimenpiteistä, joita kyseisen asetuksen liitteessä I lueteltujen jäsenvaltioiden on sovellettava rajoitetun ajan mainitussa liitteessä luetelluilla rajoitusvyöhykkeillä. Alueet, jotka luetellaan rajoitusvyöhykkeinä I, II ja III täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I, perustuvat afrikkalaisen sikaruton epidemiologiseen tilanteeseen unionissa. Täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitettä I muutettiin komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2021/687 (3) afrikkalaista sikaruttoa koskevien erityisten taudintorjuntatoimenpiteiden jatkuvuuden ja johdonmukaisuuden varmistamiseksi unionissa komission täytäntöönpanopäätöksen 2014/709/EU (4) voimassaolon päätyttyä ja täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 soveltamisen alettua 21 päivänä huhtikuuta 2021. |
| --- | --- |

(2)

Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/605 (2) hyväksyttiin asetuksen (EU) 2016/429 puitteissa, ja siinä säädetään afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä taudintorjuntatoimenpiteistä, joita kyseisen asetuksen liitteessä I lueteltujen jäsenvaltioiden on sovellettava rajoitetun ajan mainitussa liitteessä luetelluilla rajoitusvyöhykkeillä. Alueet, jotka luetellaan rajoitusvyöhykkeinä I, II ja III täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I, perustuvat afrikkalaisen sikaruton epidemiologiseen tilanteeseen unionissa. Täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitettä I muutettiin komission täytäntöönpanoasetuksella (EU) 2021/687 (3) afrikkalaista sikaruttoa koskevien erityisten taudintorjuntatoimenpiteiden jatkuvuuden ja johdonmukaisuuden varmistamiseksi unionissa komission täytäntöönpanopäätöksen 2014/709/EU (4) voimassaolon päätyttyä ja täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 soveltamisen alettua 21 päivänä huhtikuuta 2021.

| (3) | Kun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I vahvistettuihin rajoitusvyöhykkeisiin I, II ja III tehdään muutoksia, niiden olisi perustuttava afrikkalaisen sikaruton epidemiologiseen tilanteeseen taudin esiintymisalueilla ja afrikkalaisen sikaruton yleiseen epidemiologiseen tilanteeseen kyseisessä jäsenvaltiossa, taudin leviämisriskin tasoon ja tieteellisesti perusteltuihin periaatteisiin ja perusteisiin, joiden nojalla afrikkalaisesta sikarutosta johtuva vyöhykejako määritellään maantieteellisesti, sekä jäsenvaltioiden kanssa pysyvässä kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomiteassa sovittuihin ja komission verkkosivustolla (5) julkisesti saatavilla oleviin unionin suuntaviivoihin. Muutoksissa olisi otettava huomioon myös kansainväliset standardit, kuten Maailman eläintautijärjestön maaeläinten terveyttä koskeva säännöstö (6), jäljempänä ’OIE:n säännöstö’, ja asianomaisten jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten esittämät vyöhykejakoa koskevat perustelut. |
| --- | --- |

(3)

Kun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I vahvistettuihin rajoitusvyöhykkeisiin I, II ja III tehdään muutoksia, niiden olisi perustuttava afrikkalaisen sikaruton epidemiologiseen tilanteeseen taudin esiintymisalueilla ja afrikkalaisen sikaruton yleiseen epidemiologiseen tilanteeseen kyseisessä jäsenvaltiossa, taudin leviämisriskin tasoon ja tieteellisesti perusteltuihin periaatteisiin ja perusteisiin, joiden nojalla afrikkalaisesta sikarutosta johtuva vyöhykejako määritellään maantieteellisesti, sekä jäsenvaltioiden kanssa pysyvässä kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomiteassa sovittuihin ja komission verkkosivustolla (5) julkisesti saatavilla oleviin unionin suuntaviivoihin. Muutoksissa olisi otettava huomioon myös kansainväliset standardit, kuten Maailman eläintautijärjestön maaeläinten terveyttä koskeva säännöstö (6), jäljempänä ’OIE:n säännöstö’, ja asianomaisten jäsenvaltioiden toimivaltaisten viranomaisten esittämät vyöhykejakoa koskevat perustelut.

| (4) | Täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/687 antamisen jälkeen Slovakiassa ja Puolassa on ilmennyt uusia afrikkalaisen sikaruton taudinpurkauksia luonnonvaraisissa sikaeläimissä. |
| --- | --- |

(4)

Täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/687 antamisen jälkeen Slovakiassa ja Puolassa on ilmennyt uusia afrikkalaisen sikaruton taudinpurkauksia luonnonvaraisissa sikaeläimissä.

| (5) | Huhtikuussa 2021 Slovakiassa havaittiin yksi afrikkalaisen sikaruton tapaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä Rimavská Sobotan piirikunnassa alueella, joka mainitaan tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I. Tämä uusi afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä merkitsee riskitason nousua, joka olisi otettava huomioon mainitussa liitteessä. Sen vuoksi kyseinen Slovakian alue, joka mainitaan kyseisessä liitteessä tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I ja jolla tämä äskettäinen afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus ilmeni, olisi nyt lueteltava kyseisessä liitteessä rajoitusvyöhykkeenä II eikä rajoitusvyöhykkeenä I. |
| --- | --- |

(5)

Huhtikuussa 2021 Slovakiassa havaittiin yksi afrikkalaisen sikaruton tapaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä Rimavská Sobotan piirikunnassa alueella, joka mainitaan tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I. Tämä uusi afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä merkitsee riskitason nousua, joka olisi otettava huomioon mainitussa liitteessä. Sen vuoksi kyseinen Slovakian alue, joka mainitaan kyseisessä liitteessä tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I ja jolla tämä äskettäinen afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus ilmeni, olisi nyt lueteltava kyseisessä liitteessä rajoitusvyöhykkeenä II eikä rajoitusvyöhykkeenä I.

| (6) | Toukokuussa 2021 Puolassa havaittiin yksi afrikkalaisen sikaruton tapaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä Szamotułyn (powiat szamotulski) piirikunnassa alueella, joka mainitaan tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I. Tämä uusi afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä merkitsee riskitason nousua, joka olisi otettava huomioon mainitussa liitteessä. Sen vuoksi kyseinen Puolan alue, joka mainitaan kyseisessä liitteessä tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I ja jolla tämä äskettäinen afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus ilmeni, olisi nyt lueteltava kyseisessä liitteessä rajoitusvyöhykkeenä II eikä rajoitusvyöhykkeenä I. |
| --- | --- |

(6)

Toukokuussa 2021 Puolassa havaittiin yksi afrikkalaisen sikaruton tapaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä Szamotułyn (powiat szamotulski) piirikunnassa alueella, joka mainitaan tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I. Tämä uusi afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus luonnonvaraisessa sikaeläimessä merkitsee riskitason nousua, joka olisi otettava huomioon mainitussa liitteessä. Sen vuoksi kyseinen Puolan alue, joka mainitaan kyseisessä liitteessä tällä hetkellä rajoitusvyöhykkeenä I ja jolla tämä äskettäinen afrikkalaisen sikaruton taudinpurkaus ilmeni, olisi nyt lueteltava kyseisessä liitteessä rajoitusvyöhykkeenä II eikä rajoitusvyöhykkeenä I.

| (7) | Näiden äskettäisten Slovakiassa ja Puolassa luonnonvaraisissa sikaeläimissä esiintyneiden afrikkalaisen sikaruton taudinpurkausten seurauksena ja ottaen huomioon afrikkalaisen sikaruton nykyinen epidemiologinen tilanne unionissa kyseisten jäsenvaltioiden vyöhykejakoa on arvioitu uudelleen ja päivitetty. Myös käytössä olevia riskinhallintatoimenpiteitä on arvioitu uudelleen ja päivitetty. Nämä muutokset olisi otettava huomioon täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I. |
| --- | --- |

(7)

Näiden äskettäisten Slovakiassa ja Puolassa luonnonvaraisissa sikaeläimissä esiintyneiden afrikkalaisen sikaruton taudinpurkausten seurauksena ja ottaen huomioon afrikkalaisen sikaruton nykyinen epidemiologinen tilanne unionissa kyseisten jäsenvaltioiden vyöhykejakoa on arvioitu uudelleen ja päivitetty. Myös käytössä olevia riskinhallintatoimenpiteitä on arvioitu uudelleen ja päivitetty. Nämä muutokset olisi otettava huomioon täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteessä I.

| (8) | Jotta voidaan ottaa huomioon afrikkalaisen sikaruton viimeaikainen epidemiologinen tilanne unionissa ja torjua ennakoivasti taudin leviämiseen liittyviä riskejä, olisi määritettävä riittävän suuret uudet rajoitusvyöhykkeet Slovakian ja Puolan osalta ja sisällytettävä ne täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteeseen I rajoitusvyöhykkeenä II. Koska afrikkalaisen sikaruton tilanne unionissa on erittäin dynaaminen, näiden uusien rajoitusvyöhykkeiden määrittämisessä olisi otettava huomioon tilanne ympäröivillä alueilla. |
| --- | --- |

(8)

Jotta voidaan ottaa huomioon afrikkalaisen sikaruton viimeaikainen epidemiologinen tilanne unionissa ja torjua ennakoivasti taudin leviämiseen liittyviä riskejä, olisi määritettävä riittävän suuret uudet rajoitusvyöhykkeet Slovakian ja Puolan osalta ja sisällytettävä ne täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteeseen I rajoitusvyöhykkeenä II. Koska afrikkalaisen sikaruton tilanne unionissa on erittäin dynaaminen, näiden uusien rajoitusvyöhykkeiden määrittämisessä olisi otettava huomioon tilanne ympäröivillä alueilla.

| (9) | Koska epidemiologinen tilanne unionissa on afrikkalaisen sikaruton leviämisen kannalta kriittinen, on tärkeää, että täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteeseen I tällä asetuksella tehtävät muutokset tulevat voimaan mahdollisimman pian. |
| --- | --- |

(9)

Koska epidemiologinen tilanne unionissa on afrikkalaisen sikaruton leviämisen kannalta kriittinen, on tärkeää, että täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteeseen I tällä asetuksella tehtävät muutokset tulevat voimaan mahdollisimman pian.

| (10) | Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset, |
| --- | --- |

(10)

Tässä asetuksessa säädetyt toimenpiteet ovat pysyvän kasvi-, eläin-, elintarvike- ja rehukomitean lausunnon mukaiset,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN ASETUKSEN:

1 artikla

Korvataan täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liite I tämän asetuksen liitteessä olevalla tekstillä.

2 artikla

Tämä asetus tulee voimaan seuraavana päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tämä asetus on kaikilta osiltaan velvoittava, ja sitä sovelletaan sellaisenaan kaikissa jäsenvaltioissa.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Komission puolesta

Puheenjohtaja

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  EUVL L 84, 31.3.2016, s. 1.

1

(2)  Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/605, annettu 7 päivänä huhtikuuta 2021, afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä torjuntatoimenpiteistä (EUVL L 129, 15.4.2021, s. 1).

2

(3)  Komission täytäntöönpanoasetus (EU) 2021/687, annettu 26 päivänä huhtikuuta 2021, afrikkalaista sikaruttoa koskevista erityisistä torjuntatoimenpiteistä annetun täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liitteen I muuttamisesta (EUVL L 143, 27.4.2021, s. 11).

3

(4)  Komission täytäntöönpanopäätös 2014/709/EU, annettu 9 päivänä lokakuuta 2014, eläinten terveyttä koskevista toimenpiteistä afrikkalaisen sikaruton torjumiseksi eräissä jäsenvaltioissa ja täytäntöönpanopäätöksen 2014/178/EU kumoamisesta (EUVL L 295, 11.10.2014, s. 63).

4

(5)  Valmisteluasiakirja SANTE/7112/2015/Rev. 3 ”Principles and criteria for geographically defining ASF regionalisation”. https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

(6)  OIE Terrestrial Animal Health Code, 28. painos, 2019. ISBN osa I: 978-92-95108-85-1; ISBN osa II: 978-92-95108-86-8. https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

---

LIITE

Korvataan täytäntöönpanoasetuksen (EU) 2021/605 liite I seuraavasti:

”LIITE I

RAJOITUSVYÖHYKKEET

I OSA

1.   Saksa

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Saksassa:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Viro

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Virossa:

| — | Hiiu maakond. |
| --- | --- |

—

Hiiu maakond.

3.   Kreikka

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Kreikassa:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
| --- | --- |

—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Latvia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Latviassa:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
| --- | --- |

—

Nīcas novads.

5.   Liettua

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Liettuassa:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Palangos miesto savivaldybė.

6.   Unkari

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Unkarissa:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
| --- | --- |

—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
| --- | --- |

—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Puola

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Puolassa:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
| --- | --- |

—

powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
| --- | --- |

—

powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
| --- | --- |

—

powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
| --- | --- |

—

powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
| --- | --- |

—

powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
| --- | --- |

—

powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
| --- | --- |

—

powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
| --- | --- |

—

powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
| --- | --- |

—

powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
| --- | --- |

—

powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
| --- | --- |

—

powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
| --- | --- |

—

powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
| --- | --- |

—

powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
| --- | --- |

—

Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
| --- | --- |

—

powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
| --- | --- |

—

gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
| --- | --- |

—

gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
| --- | --- |

—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
| --- | --- |

—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
| --- | --- |

—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
| --- | --- |

—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovakia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet I Slovakiassa:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

II OSA

1.   Bulgaria

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Bulgariassa:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Saksa

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Saksassa:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Viro

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Virossa:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Latvia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Latviassa:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Liettua

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Liettuassa:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Unkari

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Unkarissa:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Puola

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Puolassa:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
| --- | --- |

—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
| --- | --- |

—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
| --- | --- |

—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
| --- | --- |

—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
| --- | --- |

—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
| --- | --- |

—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
| --- | --- |

—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
| --- | --- |

—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
| --- | --- |

—

powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
| --- | --- |

—

powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
| --- | --- |

—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
| --- | --- |

—

powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
| --- | --- |

—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
| --- | --- |

—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
| --- | --- |

—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
| --- | --- |

—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
| --- | --- |

—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
| --- | --- |

—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
| --- | --- |

—

powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
| --- | --- |

—

powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
| --- | --- |

—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
| --- | --- |

—

powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
| --- | --- |

—

powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
| --- | --- |

—

powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
| --- | --- |

—

powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
| --- | --- |

—

powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
| --- | --- |

—

powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
| --- | --- |

—

powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
| --- | --- |

—

powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
| --- | --- |

—

powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
| --- | --- |

—

powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
| --- | --- |

—

powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
| --- | --- |

—

powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
| --- | --- |

—

powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
| --- | --- |

—

powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
| --- | --- |

—

powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
| --- | --- |

—

powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
| --- | --- |

—

powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
| --- | --- |

—

gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
| --- | --- |

—

powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
| --- | --- |

—

gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
| --- | --- |

—

powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
| --- | --- |

—

powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
| --- | --- |

—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
| --- | --- |

—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
| --- | --- |

—

powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
| --- | --- |

—

gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
| --- | --- |

—

część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovakia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet II Slovakiassa:

| — | the whole district of Gelnica, |
| --- | --- |

—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
| --- | --- |

—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
| --- | --- |

—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
| --- | --- |

—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
| --- | --- |

—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
| --- | --- |

—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
| --- | --- |

—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
| --- | --- |

—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
| --- | --- |

—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
| --- | --- |

—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
| --- | --- |

—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

III OSA

1.   Bulgaria

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Bulgariassa:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Italia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Italiassa:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Latvia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Latviassa:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Liettua

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Liettuassa:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Puola

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Puolassa:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
| --- | --- |

—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
| --- | --- |

—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
| --- | --- |

—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
| --- | --- |

—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Romania

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Romaniassa:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
| --- | --- |

—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
| --- | --- |

—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
| --- | --- |

—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
| --- | --- |

—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
| --- | --- |

—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
| --- | --- |

—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
| --- | --- |

—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
| --- | --- |

—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
| --- | --- |

—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
| --- | --- |

—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
| --- | --- |

—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
| --- | --- |

—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
| --- | --- |

—

Județul Maramureş.

7.   Slovakia

Seuraavat rajoitusvyöhykkeet III Slovakiassa:

| — | the whole district of Trebišov. |
| --- | --- |

—

the whole district of Trebišov.

---

PÄÄTÖKSET

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/147 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/147

---

NEUVOSTON PÄÄTÖS (EU) 2021/812,

annettu 10 päivänä toukokuuta 2021,

Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisellä assosiaatiosopimuksella perustetussa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa Euroopan unionin puolesta otettavasta kannasta Georgian hallituksen hyväksymää julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön täytäntöönpanemiseksi laadittua kattavaa etenemissuunnitelmaa koskevaan myönteiseen lausuntoon ja kyseisen assosiaatiosopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päätökseen saattamisen tunnustamisesta

EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionin toiminnasta tehdyn sopimuksen ja erityisesti sen 207 artiklan 4 kohdan ensimmäisen alakohdan yhdessä sen 218 artiklan 9 kohdan kanssa,

ottaa huomioon Euroopan komission ehdotuksen,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Unioni teki Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisen assosiaatiosopimuksen (1), jäljempänä ’sopimus’, neuvoston päätöksellä (EU) 2016/838 (2), ja sopimus tuli voimaan 1 päivänä heinäkuuta 2016. |
| --- | --- |

(1)

Unioni teki Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisen assosiaatiosopimuksen (1), jäljempänä ’sopimus’, neuvoston päätöksellä (EU) 2016/838 (2), ja sopimus tuli voimaan 1 päivänä heinäkuuta 2016.

| (2) | Sopimuksen 145 artiklan 1 kohdassa määrätään, että Georgian on toimitettava kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevalle assosiaatiokomitealle kattava etenemissuunnitelma Georgian julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön täytäntöönpanemiseksi sekä aikataulut ja välitavoitteet, joihin on sisällyttävä kaikki uudistukset, jotka liittyvät lainsäädännön lähentämiseen unionin säännöstöön. |
| --- | --- |

(2)

Sopimuksen 145 artiklan 1 kohdassa määrätään, että Georgian on toimitettava kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevalle assosiaatiokomitealle kattava etenemissuunnitelma Georgian julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön täytäntöönpanemiseksi sekä aikataulut ja välitavoitteet, joihin on sisällyttävä kaikki uudistukset, jotka liittyvät lainsäädännön lähentämiseen unionin säännöstöön.

| (3) | Sopimuksen 145 artiklan 2 kohdan nojalla vaaditaan kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevan assosiaatiokomitean myönteinen lausunto, jotta kattavaa etenemissuunnitelmaa voidaan pitää täytäntöönpanon viiteasiakirjana Georgian julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön lähentämiseksi unionin säännöstöön. |
| --- | --- |

(3)

Sopimuksen 145 artiklan 2 kohdan nojalla vaaditaan kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevan assosiaatiokomitean myönteinen lausunto, jotta kattavaa etenemissuunnitelmaa voidaan pitää täytäntöönpanon viiteasiakirjana Georgian julkisiin hankintoihin liittyvän lainsäädännön lähentämiseksi unionin säännöstöön.

| (4) | Lainsäädännön lähentäminen unionin säännöstöön toteutetaan sopimuksen 146 artiklan 2 kohdan mukaisesti peräkkäisissä vaiheissa sopimuksen liitteessä XVI-B olevan aikataulun mukaisesti. Kunkin vaiheen täytäntöönpanoa arvioi sopimuksen 408 artiklan 4 kohdan mukaisessa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa oleva assosiaatiokomitea, ja kyseisen komitean annettua myönteisen arvioinnin myönnetään vastavuoroinen markkinoillepääsy sopimuksen liitteen XVI-B mukaisesti. |
| --- | --- |

(4)

Lainsäädännön lähentäminen unionin säännöstöön toteutetaan sopimuksen 146 artiklan 2 kohdan mukaisesti peräkkäisissä vaiheissa sopimuksen liitteessä XVI-B olevan aikataulun mukaisesti. Kunkin vaiheen täytäntöönpanoa arvioi sopimuksen 408 artiklan 4 kohdan mukaisessa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa oleva assosiaatiokomitea, ja kyseisen komitean annettua myönteisen arvioinnin myönnetään vastavuoroinen markkinoillepääsy sopimuksen liitteen XVI-B mukaisesti.

| (5) | Kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevan assosiaatiokomitean on määrä hyväksyä EU–Georgia-assosiaationeuvoston päätöksen N:o 1/2014 (3) liitteessä II olevan työjärjestyksensä 11 artiklan 2 kohdan mukaisesti päätös, jossa annetaan lausunto Georgian hallituksen hyväksymästä kattavasta etenemissuunnitelmasta ja arvio Georgian lainsäädännön tähänastisesta lähentämisestä unionin lainsäädäntöön sopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päättyessä. Georgian hallitus hyväksyi kyseisen etenemissuunnitelman pitkälle menevää ja laaja-alaista vapaakauppa-aluetta (DCFTA) koskevan sopimuksen soveltamisalaan kuuluvien Georgian ja EU:n välisten velvoitteiden mukaisista julkisten hankintojen alalle suunnitteluista muutoksista 31 päivänä maaliskuuta 2016 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 536, sellaisena kuin se on muutettuna 22 päivänä tammikuuta 2018 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 154 ja 12 päivänä kesäkuuta 2020 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 974. |
| --- | --- |

(5)

Kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevan assosiaatiokomitean on määrä hyväksyä EU–Georgia-assosiaationeuvoston päätöksen N:o 1/2014 (3) liitteessä II olevan työjärjestyksensä 11 artiklan 2 kohdan mukaisesti päätös, jossa annetaan lausunto Georgian hallituksen hyväksymästä kattavasta etenemissuunnitelmasta ja arvio Georgian lainsäädännön tähänastisesta lähentämisestä unionin lainsäädäntöön sopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päättyessä. Georgian hallitus hyväksyi kyseisen etenemissuunnitelman pitkälle menevää ja laaja-alaista vapaakauppa-aluetta (DCFTA) koskevan sopimuksen soveltamisalaan kuuluvien Georgian ja EU:n välisten velvoitteiden mukaisista julkisten hankintojen alalle suunnitteluista muutoksista 31 päivänä maaliskuuta 2016 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 536, sellaisena kuin se on muutettuna 22 päivänä tammikuuta 2018 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 154 ja 12 päivänä kesäkuuta 2020 annetulla Georgian valtioneuvoston asetuksella nro 974.

| (6) | Kun sopimuksen liitteessä vahvistetun XVI-B 1. vaiheen päätökseen saattaminen on todettu, assosiaationeuvoston on määrä tehdä EU–Georgia-assosiaationeuvoston päätöksen N:o 1/2014 liitteessä I olevan työjärjestyksen 11 artiklan 2 kohdan mukaisesti päätös vastavuoroisen markkinoillepääsyn myöntämisestä sopimuksen liitteen XVI-B mukaisesti keskushallinnon viranomaisten tavarahankintoihin. |
| --- | --- |

(6)

Kun sopimuksen liitteessä vahvistetun XVI-B 1. vaiheen päätökseen saattaminen on todettu, assosiaationeuvoston on määrä tehdä EU–Georgia-assosiaationeuvoston päätöksen N:o 1/2014 liitteessä I olevan työjärjestyksen 11 artiklan 2 kohdan mukaisesti päätös vastavuoroisen markkinoillepääsyn myöntämisestä sopimuksen liitteen XVI-B mukaisesti keskushallinnon viranomaisten tavarahankintoihin.

| (7) | On aiheellista vahvistaa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa ja assosiaationeuvostossa unionin puolesta otettava kanta, koska suunnitellut päätökset tulevat olemaan unionia sitovia, |
| --- | --- |

(7)

On aiheellista vahvistaa kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa ja assosiaationeuvostossa unionin puolesta otettava kanta, koska suunnitellut päätökset tulevat olemaan unionia sitovia,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN PÄÄTÖKSEN:

1 artikla

Kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevassa assosiaatiokomiteassa unionin puolesta otettava kanta Georgian hallituksen hyväksymään kattavaan etenemissuunnitelmaan ja sopimuksen liitteessä XVI-B vahvistetun 1. vaiheen päätökseen saattaminen perustuvat kauppaan liittyvien kysymysten kokoonpanossa olevan assosiaatiokomitean päätösluonnokseen (4).

2 artikla

Assosiaationeuvostossa unionin puolesta otettava kanta vastavuoroisen markkinoillepääsyn myöntämiseen sopimuksen liitteen XVI-B mukaisesti perustuu assosiaationeuvoston päätösluonnokseen (4).

3 artikla

Tämä päätös tulee voimaan päivänä, jona se hyväksytään.

Tehty Brysselissä 10 päivänä toukokuuta 2021.

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

J. BORRELL FONTELLES

---

(1)  
  EUVL L 261, 30.8.2014, s. 4.

1

(2)  Neuvoston päätös (EU) 2016/838, annettu 23 päivänä toukokuuta 2016, Euroopan unionin, Euroopan atomienergiayhteisön ja niiden jäsenvaltioiden sekä Georgian välisen assosiaatiosopimuksen tekemisestä Euroopan unionin puolesta (EUVL L 141, 28.5.2016, s. 26).

2

(3)  EU–Georgia-assosiaationeuvoston päätös N:o 1/2014, annettu 17 päivänä marraskuuta 2014, oman työjärjestyksensä sekä assosiaatiokomitean ja alakomiteoiden työjärjestyksen hyväksymisestä [2015/2261] (EUVL L 321, 5.12.2015, s. 60).

3

(4)  Ks. asiakirja ST 7791/21 osoitteessa http://register.consilium.europa.eu.

4

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/149 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/149

---

NEUVOSTON PÄÄTÖS (YUTP) 2021/813,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina) annetun päätöksen 2014/486/YUTP muuttamisesta

EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionista tehdyn sopimuksen ja erityisesti sen 42 artiklan 4 kohdan ja 43 artiklan 2 kohdan,

ottaa huomioon unionin ulkoasioiden ja turvallisuuspolitiikan korkean edustajan ehdotuksen,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Neuvosto hyväksyi 22 päivänä heinäkuuta 2014 päätöksen 2014/486/YUTP (1) siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina). |
| --- | --- |

(1)

Neuvosto hyväksyi 22 päivänä heinäkuuta 2014 päätöksen 2014/486/YUTP (1) siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina).

| (2) | Neuvosto hyväksyi 13 päivänä toukokuuta 2019 päätöksen (YUTP) 2019/761 (2), jolla EUAM Ukrainan toimeksiantoa jatkettiin 31 päivään toukokuuta 2021. |
| --- | --- |

(2)

Neuvosto hyväksyi 13 päivänä toukokuuta 2019 päätöksen (YUTP) 2019/761 (2), jolla EUAM Ukrainan toimeksiantoa jatkettiin 31 päivään toukokuuta 2021.

| (3) | EUAM Ukrainan strategisen uudelleenarvioinnin yhteydessä poliittisten ja turvallisuusasioiden komitea pääsi yhteisymmärrykseen siitä, että EUAM Ukrainan toimeksiantoa olisi jatkettava 31 päivään toukokuuta 2024 ja että kahden vuoden kuluttua olisi suoritettava strateginen arviointi, jossa keskitytään poliittisen ulottuvuuden kehitykseen. |
| --- | --- |

(3)

EUAM Ukrainan strategisen uudelleenarvioinnin yhteydessä poliittisten ja turvallisuusasioiden komitea pääsi yhteisymmärrykseen siitä, että EUAM Ukrainan toimeksiantoa olisi jatkettava 31 päivään toukokuuta 2024 ja että kahden vuoden kuluttua olisi suoritettava strateginen arviointi, jossa keskitytään poliittisen ulottuvuuden kehitykseen.

| (4) | Päätöksen 2014/486/YUTP voimassaoloa olisi näin ollen jatkettava 31 päivään toukokuuta 2024. |
| --- | --- |

(4)

Päätöksen 2014/486/YUTP voimassaoloa olisi näin ollen jatkettava 31 päivään toukokuuta 2024.

| (5) | EUAM Ukraina toteutetaan tilanteessa, joka voi huonontua ja joka saattaa vaarantaa perussopimuksen 21 artiklassa määrättyjen unionin ulkoisen toiminnan tavoitteiden saavuttamisen, |
| --- | --- |

(5)

EUAM Ukraina toteutetaan tilanteessa, joka voi huonontua ja joka saattaa vaarantaa perussopimuksen 21 artiklassa määrättyjen unionin ulkoisen toiminnan tavoitteiden saavuttamisen,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN PÄÄTÖKSEN:

1 artikla

Muutetaan päätös 2014/486/YUTP seuraavasti:

| 1) | Lisätään 14 artiklan 1 kohtaan alakohta seuraavasti:

  ”EUAM Ukrainaan liittyviin menoihin tarkoitettu rahoitusohje 1 päivänä kesäkuuta 2021 alkavalla ja 31 päivänä toukokuuta 2024 päättyvällä kaudella on 88 500 000 euroa.” |
| --- | --- |

1)

Lisätään 14 artiklan 1 kohtaan alakohta seuraavasti:

”EUAM Ukrainaan liittyviin menoihin tarkoitettu rahoitusohje 1 päivänä kesäkuuta 2021 alkavalla ja 31 päivänä toukokuuta 2024 päättyvällä kaudella on 88 500 000 euroa.”

| 2) | Korvataan 18 artikla seuraavasti:

  ”18 artikla
  Strateginen uudelleenarviointi
  EUAM Ukrainan strateginen arviointi suoritetaan 31 päivän toukokuuta 2023 jälkeen, ja siinä keskitytään poliittisen ulottuvuuden kehitykseen.” |
| --- | --- |

2)

Korvataan 18 artikla seuraavasti:

”18 artikla

Strateginen uudelleenarviointi

EUAM Ukrainan strateginen arviointi suoritetaan 31 päivän toukokuuta 2023 jälkeen, ja siinä keskitytään poliittisen ulottuvuuden kehitykseen.”

| 3) | Korvataan 19 artiklan toinen kohta seuraavasti:

  ”Sitä sovelletaan 31 päivään toukokuuta 2024.” |
| --- | --- |

3)

Korvataan 19 artiklan toinen kohta seuraavasti:

”Sitä sovelletaan 31 päivään toukokuuta 2024.”

2 artikla

Tämä päätös tulee voimaan päivänä, jona se hyväksytään.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  EUVL L 217, 23.7.2014, s. 42.

1

(2)  Neuvoston päätös (YUTP) 2019/761, annettu 13 päivänä toukokuuta 2019, siviiliturvallisuusalan uudistamista koskevasta Euroopan unionin neuvontaoperaatiosta Ukrainassa (EUAM Ukraina) annetun päätöksen 2014/486/YUTP muuttamisesta (EUVL L 125,14.5.2019, s. 16).

2

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/151 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/151

---

NEUVOSTON PÄÄTÖS (YUTP) 2021/814,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

asekauppasopimuksen täytäntöönpanoa tukevista unionin tiedotustoimista annetun päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta

EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionista tehdyn sopimuksen ja erityisesti sen 28 artiklan 1 kohdan ja 31 artiklan 1 kohdan,

ottaa huomioon unionin ulkoasioiden ja turvallisuuspolitiikan korkean edustajan ehdotuksen,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Neuvosto hyväksyi 29 päivänä toukokuuta 2017 päätöksen (YUTP) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

Neuvosto hyväksyi 29 päivänä toukokuuta 2017 päätöksen (YUTP) 2017/915 (1).

| (2) | Neuvosto hyväksyi 30 päivänä heinäkuuta 2020 päätöksen (YUTP) 2020/1134 (2) päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta ja sen 1 artiklassa tarkoitettujen toimien täytäntöönpanokauden jatkamisesta 30 päivään kesäkuuta 2021. |
| --- | --- |

(2)

Neuvosto hyväksyi 30 päivänä heinäkuuta 2020 päätöksen (YUTP) 2020/1134 (2) päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta ja sen 1 artiklassa tarkoitettujen toimien täytäntöönpanokauden jatkamisesta 30 päivään kesäkuuta 2021.

| (3) | Saksan talous- ja vientivalvontavirasto (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle) pyysi 31 päivänä maaliskuuta 2021 ja Expertise France 6 päivänä huhtikuuta 2021, kumpikin täytäntöönpanoviraston ominaisuudessa, unionin lupaa jatkaa toistamiseen neuvoston päätöksen (YUTP) 2017/915 täytäntöönpanoa 31 päivään tammikuuta 2022 saakka covid-19-pandemiasta aiheutuneiden jatkuvien haasteiden vuoksi. |
| --- | --- |

(3)

Saksan talous- ja vientivalvontavirasto (Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle) pyysi 31 päivänä maaliskuuta 2021 ja Expertise France 6 päivänä huhtikuuta 2021, kumpikin täytäntöönpanoviraston ominaisuudessa, unionin lupaa jatkaa toistamiseen neuvoston päätöksen (YUTP) 2017/915 täytäntöönpanoa 31 päivään tammikuuta 2022 saakka covid-19-pandemiasta aiheutuneiden jatkuvien haasteiden vuoksi.

| (4) | Päätöksen (YUTP) 2017/915 1 artiklassa tarkoitettujen toimien jatkaminen 31 päivään tammikuuta 2022 saakka ei vaikuta taloudellisiin resursseihin, |
| --- | --- |

(4)

Päätöksen (YUTP) 2017/915 1 artiklassa tarkoitettujen toimien jatkaminen 31 päivään tammikuuta 2022 saakka ei vaikuta taloudellisiin resursseihin,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN PÄÄTÖKSEN:

1 artikla

Korvataan päätöksen (YUTP) 2017/915 5 artikla seuraavasti:

”5 artikla

Tämä päätös tulee voimaan päivänä, jona se hyväksytään.

Sen voimassaolo päättyy 31 päivänä tammikuuta 2022.”

2 artikla

Tämä päätös tulee voimaan päivänä, jona se hyväksytään.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

A. SANTOS SILVA

---

(1)  Neuvoston päätös (YUTP) 2017/915, annettu 29 päivänä toukokuuta 2017, asekauppasopimuksen täytäntöönpanoa tukevista unionin tiedotustoimista (EUVL L 139, 30.5.2017, s. 38).

1

(2)  Neuvoston päätös (YUTP) 2020/1134, annettu 30 päivänä heinäkuuta 2020, asekauppasopimuksen täytäntöönpanoa tukevista unionin tiedotustoimista annetun päätöksen (YUTP) 2017/915 muuttamisesta (EUVL L 247, 31.7.2020, s. 24).

2

---

| 21.5.2021 | FI | Euroopan unionin virallinen lehti | L 180/152 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

FI

Euroopan unionin virallinen lehti

L 180/152

---

NEUVOSTON TÄYTÄNTÖÖNPANOPÄÄTÖS (YUTP) 2021/815,

annettu 20 päivänä toukokuuta 2021,

Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä annetun päätöksen 2014/450/YUTP täytäntöönpanosta

EUROOPAN UNIONIN NEUVOSTO, joka

ottaa huomioon Euroopan unionista tehdyn sopimuksen ja erityisesti sen 31 artiklan 2 kohdan,

ottaa huomioon Sudanin tilanteen johdosta määrättävistä rajoittavista toimenpiteistä ja päätöksen 2011/423/YUTP kumoamisesta 10 päivänä heinäkuuta 2014 annetun neuvoston päätöksen 2014/450/YUTP (1) ja erityisesti sen 6 artiklan,

ottaa huomioon unionin ulkoasioiden ja turvallisuuspolitiikan korkean edustajan ehdotuksen,

sekä katsoo seuraavaa:

| (1) | Neuvosto hyväksyi 10 päivänä heinäkuuta 2014 päätöksen 2014/450/YUTP. |
| --- | --- |

(1)

Neuvosto hyväksyi 10 päivänä heinäkuuta 2014 päätöksen 2014/450/YUTP.

| (2) | Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston päätöslauselman 1591 (2005) nojalla perustettu Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston komitea hyväksyi 5 päivänä maaliskuuta 2021 yhden henkilön poistamisen luettelosta, joka koskee henkilöitä ja yhteisöjä, joihin kohdistetaan rajoittavia toimenpiteitä. |
| --- | --- |

(2)

Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston päätöslauselman 1591 (2005) nojalla perustettu Yhdistyneiden kansakuntien turvallisuusneuvoston komitea hyväksyi 5 päivänä maaliskuuta 2021 yhden henkilön poistamisen luettelosta, joka koskee henkilöitä ja yhteisöjä, joihin kohdistetaan rajoittavia toimenpiteitä.

| (3) | Päätöksen 2014/450/YUTP liite olisi näin ollen muutettava tämän mukaisesti, |
| --- | --- |

(3)

Päätöksen 2014/450/YUTP liite olisi näin ollen muutettava tämän mukaisesti,

ON HYVÄKSYNYT TÄMÄN PÄÄTÖKSEN:

1 artikla

Muutetaan päätöksen 2014/450/YUTP liite tämän päätöksen liitteen mukaisesti.

2 artikla

Tämä päätös tulee voimaan päivänä, jona se julkaistaan Euroopan unionin virallisessa lehdessä.

Tehty Brysselissä 20 päivänä toukokuuta 2021.

Neuvoston puolesta

Puheenjohtaja

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  EUVL L 203, 11.7.2014, s. 106.

1

---

LIITE

Poistetaan päätöksen 2014/450/YUTP liitteessä olevasta luettelosta seuraavaa henkilöä koskeva merkintä:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---