# Službeni list L 180/2021

| | ISSN 1977-0847 |
| --- | --- |
| Službeni list
  Europske unije | L 180 |
| | |
| Hrvatsko izdanje | Zakonodavstvo | Godište 64.21. svibnja 2021. |

ISSN 1977-0847

Službeni list

Europske unije

L 180

Hrvatsko izdanje

Zakonodavstvo

Godište 64.21. svibnja 2021.

---

| Sadržaj | | II.   Nezakonodavni akti | Stranica |
| --- | --- | --- | --- |
| | | UREDBE |
| | * | Provedbena uredba Vijeća (EU) 2021/804 od 20. svibnja 2021. o provedbi članka 15. stavka 3. Uredbe (EU) br. 747/2014 o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu | 1 |
| | * | Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/805 оd 8. ožujka 2021. o izmjeni Priloga II. Uredbi (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća (
  1
  ) | 3 |
| | * | Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/806 оd 10. ožujka 2021. o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine kao aktivne tvari u njezin Prilog I. (
  1
  ) | 78 |
| | * | Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/807 оd 10. ožujka 2021. o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja kalijeva sorbata kao aktivne tvari u njezin Prilog I. (
  1
  ) | 81 |
| | * | Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/808 оd 22. ožujka 2021. o provođenju analitičkih metoda za rezidue farmakološki djelatnih tvari koje se upotrebljavaju na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane i o tumačenju rezultata kao i o metodama koje treba primjenjivati za uzorkovanje te o stavljanju izvan snage odluka 2002/657/EZ i 98/179/EZ (
  1
  ) | 84 |
| | * | Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/809 оd 20. svibnja 2021. o neodobravanju fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovne tvari u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja (
  1
  ) | 110 |
| | * | Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/810 оd 20. svibnja 2021. o izmjeni Provedbene uredbe (EU) 2021/2021/808 u pogledu prijelaznih odredaba za određene tvari navedene u Prilogu II. Odluci 2002/657/EZ (
  1
  ) | 112 |
| | * | Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/811 оd 20. svibnja 2021. o izmjeni Priloga I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 o utvrđivanju posebnih mjera za kontrolu afričke svinjske kuge (
  1
  ) | 114 |
| | | ODLUKE |
| | * | Odluka Vijeća (EU) 2021/812 od 10. svibnja 2021. o stajalištu koje treba zauzeti u ime Europske unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu i u Vijeću za pridruživanje osnovanom Sporazumom o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane, u pogledu pozitivnog mišljenja o sveobuhvatnom planu koji je vlada Gruzije odobrila za provedbu zakonodavstva u vezi s javnom nabavom i priznavanja dovršetka faze 1 Priloga XVI.B tom Sporazumu o pridruživanju | 147 |
| | * | Odluka Vijeća (ZVSP) 2021/813 od 20. svibnja 2021. o izmjeni Odluke 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine) | 149 |
| | * | Odluka Vijeća (ZVSP) 2021/814 od 20. svibnja 2021. o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 o aktivnostima Unije za širenje suradnje u cilju potpore provedbi Ugovora o trgovini oružjem | 151 |
| | * | Provedbena odluka Vijeća (ZVSP) 2021/815 od 20. svibnja 2021. o provedbi Odluke 2014/450/ZVSP o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu | 152 |

Sadržaj

II.   Nezakonodavni akti

Stranica

UREDBE

*

Provedbena uredba Vijeća (EU) 2021/804 od 20. svibnja 2021. o provedbi članka 15. stavka 3. Uredbe (EU) br. 747/2014 o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu

1

*

Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/805 оd 8. ožujka 2021. o izmjeni Priloga II. Uredbi (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća (
  1
  )

1

3

*

Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/806 оd 10. ožujka 2021. o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine kao aktivne tvari u njezin Prilog I. (
  1
  )

1

78

*

Delegirana uredba Komisije (EU) 2021/807 оd 10. ožujka 2021. o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja kalijeva sorbata kao aktivne tvari u njezin Prilog I. (
  1
  )

1

81

*

Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/808 оd 22. ožujka 2021. o provođenju analitičkih metoda za rezidue farmakološki djelatnih tvari koje se upotrebljavaju na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane i o tumačenju rezultata kao i o metodama koje treba primjenjivati za uzorkovanje te o stavljanju izvan snage odluka 2002/657/EZ i 98/179/EZ (
  1
  )

1

84

*

Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/809 оd 20. svibnja 2021. o neodobravanju fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovne tvari u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/810 оd 20. svibnja 2021. o izmjeni Provedbene uredbe (EU) 2021/2021/808 u pogledu prijelaznih odredaba za određene tvari navedene u Prilogu II. Odluci 2002/657/EZ (
  1
  )

1

112

*

Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/811 оd 20. svibnja 2021. o izmjeni Priloga I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 o utvrđivanju posebnih mjera za kontrolu afričke svinjske kuge (
  1
  )

1

114

ODLUKE

*

Odluka Vijeća (EU) 2021/812 od 10. svibnja 2021. o stajalištu koje treba zauzeti u ime Europske unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu i u Vijeću za pridruživanje osnovanom Sporazumom o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane, u pogledu pozitivnog mišljenja o sveobuhvatnom planu koji je vlada Gruzije odobrila za provedbu zakonodavstva u vezi s javnom nabavom i priznavanja dovršetka faze 1 Priloga XVI.B tom Sporazumu o pridruživanju

147

*

Odluka Vijeća (ZVSP) 2021/813 od 20. svibnja 2021. o izmjeni Odluke 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine)

149

*

Odluka Vijeća (ZVSP) 2021/814 od 20. svibnja 2021. o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 o aktivnostima Unije za širenje suradnje u cilju potpore provedbi Ugovora o trgovini oružjem

151

*

Provedbena odluka Vijeća (ZVSP) 2021/815 od 20. svibnja 2021. o provedbi Odluke 2014/450/ZVSP o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Tekst značajan za EGP. |

---

(1)   Tekst značajan za EGP.

1

| HR | Akti čiji su naslovi tiskani običnim slovima su oni koji se odnose na svakodnevno upravljanje poljoprivrednim pitanjima, a općenito vrijede ograničeno razdoblje.
  Naslovi svih drugih akata tiskani su masnim slovima, a prethodi im zvjezdica. |
| --- | --- |

HR

Akti čiji su naslovi tiskani običnim slovima su oni koji se odnose na svakodnevno upravljanje poljoprivrednim pitanjima, a općenito vrijede ograničeno razdoblje.

Naslovi svih drugih akata tiskani su masnim slovima, a prethodi im zvjezdica.

---

II. Nezakonodavni akti

UREDBE

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/1 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/1

---

PROVEDBENA UREDBA VIJEĆA (EU) 2021/804

od 20. svibnja 2021.

o provedbi članka 15. stavka 3. Uredbe (EU) br. 747/2014 o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu

VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu Vijeća (EU) br. 747/2014 od 10. srpnja 2014. o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu i o stavljanju izvan snage uredbi (EZ) br. 131/2004 i (EZ) br. 1184/2005 (1), a posebno njezin članak 15. stavak 3.,

uzimajući u obzir prijedlog Visokog predstavnika Unije za vanjske poslove i sigurnosnu politiku,

budući da:

| (1) | Vijeće je 10. srpnja 2014. donijelo Uredbu (EU) br. 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Vijeće je 10. srpnja 2014. donijelo Uredbu (EU) br. 747/2014.

| (2) | Odbor Vijeća sigurnosti Ujedinjenih naroda (VSUN), osnovan na temelju Rezolucije VSUN-a 1591 (2005), 5. ožujka 2021. odobrio je brisanje jedne osobe s popisa osoba i subjekata koje podliježu mjerama ograničavanja. |
| --- | --- |

(2)

Odbor Vijeća sigurnosti Ujedinjenih naroda (VSUN), osnovan na temelju Rezolucije VSUN-a 1591 (2005), 5. ožujka 2021. odobrio je brisanje jedne osobe s popisa osoba i subjekata koje podliježu mjerama ograničavanja.

| (3) | Prilog I. Uredbi (EU) br. 747/2014 trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti, |
| --- | --- |

(3)

Prilog I. Uredbi (EU) br. 747/2014 trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti,

DONIJELO JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Prilog I. Uredbi (EU) br. 747/2014 mijenja se kako je navedeno u Prilogu ovoj Uredbi.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu na dan objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Vijeće

Predsjednik

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  SL L 203, 11.7.2014., str. 1.

1

---

PRILOG

Na popisu iz Priloga I. Uredbi (EU) br. 747/2014 briše se unos za sljedeću osobu:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/3 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/3

---

DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/805

оd 8. ožujka 2021.

o izmjeni Priloga II. Uredbi (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2019/6 Europskog parlamenta i Vijeća od 11. prosinca 2018. o veterinarsko-medicinskim proizvodima i stavljanju izvan snage Direktive 2001/82/EZ (1), a posebno njezin članak 146. stavak 2.,

budući da:

| (1) | Primjereno je u znatnoj mjeri ažurirati zahtjeve iz Priloga II. Uredbi (EU) 2019/6, u koji su preuzeti zahtjevi u pogledu dokumentacije iz Priloga I. Direktivi 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (2), s obzirom na to da u toj uredbi zahtjevi u pogledu dokumentacije nisu ažurirani u vrijeme stavljanja izvan snage te direktive. Zahtjevi u pogledu dokumentacije iz Priloga I. Direktivi 2001/82/EZ zadnji su put ažurirani 2009. Stoga bi Prilog II. trebalo izmijeniti tako da se u obzir uzmu znanstveni napredak i razvoj od 2009., što uključuje međunarodne smjernice Međunarodne suradnje u usklađivanju tehničkih zahtjeva za registraciju veterinarsko-medicinskih proizvoda (VICH), Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i norme Organizacije za gospodarsku suradnju i razvoj (OECD). |
| --- | --- |

(1)

Primjereno je u znatnoj mjeri ažurirati zahtjeve iz Priloga II. Uredbi (EU) 2019/6, u koji su preuzeti zahtjevi u pogledu dokumentacije iz Priloga I. Direktivi 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (2), s obzirom na to da u toj uredbi zahtjevi u pogledu dokumentacije nisu ažurirani u vrijeme stavljanja izvan snage te direktive. Zahtjevi u pogledu dokumentacije iz Priloga I. Direktivi 2001/82/EZ zadnji su put ažurirani 2009. Stoga bi Prilog II. trebalo izmijeniti tako da se u obzir uzmu znanstveni napredak i razvoj od 2009., što uključuje međunarodne smjernice Međunarodne suradnje u usklađivanju tehničkih zahtjeva za registraciju veterinarsko-medicinskih proizvoda (VICH), Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i norme Organizacije za gospodarsku suradnju i razvoj (OECD).

| (2) | Primjereno je utvrditi i zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode i veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene novim terapijama koji su kao nove kategorije veterinarsko-medicinskih proizvoda uvedeni Uredbom (EU) 2019/6. Za te proizvode trebalo bi definirati posebne tehničke zahtjeve koji se moraju ispuniti da bi se mogao podnijeti zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. |
| --- | --- |

(2)

Primjereno je utvrditi i zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode i veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene novim terapijama koji su kao nove kategorije veterinarsko-medicinskih proizvoda uvedeni Uredbom (EU) 2019/6. Za te proizvode trebalo bi definirati posebne tehničke zahtjeve koji se moraju ispuniti da bi se mogao podnijeti zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet.

| (3) | S obzirom na to da je antimikrobna otpornost na lijekove sve veći zdravstveni problem u Uniji i cijelom svijetu, Uredbom (EU) 2019/6 uvedene su posebne zakonske odredbe u cilju ograničavanja rizika od razvoja antimikrobne otpornosti na lijekove. Stoga je primjereno uvesti posebne tehničke zahtjeve za antimikrobne veterinarsko-medicinske proizvode. |
| --- | --- |

(3)

S obzirom na to da je antimikrobna otpornost na lijekove sve veći zdravstveni problem u Uniji i cijelom svijetu, Uredbom (EU) 2019/6 uvedene su posebne zakonske odredbe u cilju ograničavanja rizika od razvoja antimikrobne otpornosti na lijekove. Stoga je primjereno uvesti posebne tehničke zahtjeve za antimikrobne veterinarsko-medicinske proizvode.

| (4) | Ova Uredba trebala bi se primjenjivati od 28. siječnja 2022. u skladu s člankom 153. stavkom 3. Uredbe (EU) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

Ova Uredba trebala bi se primjenjivati od 28. siječnja 2022. u skladu s člankom 153. stavkom 3. Uredbe (EU) 2019/6.

| (5) | Uredbu (EU) 2019/6 trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti, |
| --- | --- |

(5)

Uredbu (EU) 2019/6 trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Prilog II. Uredbi (EU) 2019/6 zamjenjuje se tekstom u Prilogu ovoj Uredbi.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Primjenjuje se od 28. siječnja 2022.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 8. ožujka 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 4, 7.1.2019., str. 43.

1

(2)  Direktiva 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o veterinarsko-medicinskim proizvodima (SL L 311, 28.11.2001., str. 1.).

2

---

PRILOG

„PRILOG II.

ZAHTJEVI IZ ČLANKA 8. STAVKA 1. TOČKE (B)

Sadržaj

| ODJELJAK 1. | OPĆA NAČELA I ZAHTJEVI. | 11 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK 1.

| I.1. | Opća načela | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Zahtjevi u pogledu sastava dokumentacije | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Dio 1.: Sažetak dokumentacije | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Detaljni zahtjevi za različite vrste veterinarsko-medicinskih proizvoda ili dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| ODJELJAK II. | ZAHTJEVI ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM BIOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA | 14 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK II.

| II.1. | Dio 1.: Sažetak dokumentacije | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2.A. | Opis proizvoda | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.A.

| II.2.A.1. | Kvalitativni i kvantitativni sastav | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.A.1.

| II.2.A.2. | Razvoj proizvoda | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2.A.2.

| II.2.B. | Opis metode proizvodnje | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2.B.

| II.2.C. | Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.

| II.2.C.1. | Djelatne tvari | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.1.

| II.2.C.1.1. | Djelatne tvari navedene u farmakopejama | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.1.1.

| II.2.C.1.2. | Djelatne tvari koje nisu navedene u farmakopeji | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.1.2.

| II.2.C.1.3. | Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na bioraspoloživost | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.1.3.

| II.2C.2. | Pomoćne tvari | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C.2.

| II.2.C.3. | Pakiranje (spremnici i sustavi zatvaranja) | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.3.

| II.2.C.3.1. | Djelatna tvar | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.3.1.

| II.2.C.3.2. | Gotovi proizvod | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.3.2.

| II.2.C.4. | Tvari biološkog podrijetla | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2.C.4.

| II.2.D. | Kontrolna ispitivanja koja se provode na izoliranim međuproizvodima tijekom proizvodnog procesa | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2.D.

| II.2.E. | Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.

| II.2.E.1. | Opća svojstva gotovog proizvoda | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.1.

| II.2.E.2. | Identifikacija i analiza djelatnih tvari | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.2.

| II.2.E.3. | Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.3.

| II.2.E.4. | Mikrobiološke kontrole | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.4.

| II.2.E.5. | Ujednačenost među serijama | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.5.

| II.2.E.6. | Ostale kontrole | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2.E.6.

| II.2F. | Ispitivanja stabilnosti | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2.F.1. | Djelatna tvar/djelatne tvari | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2.F.1.

| II.2.F.2. | Gotovi proizvod | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2.F.2.

| II.2.G. | Ostale informacije | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2.G.

| II.3. | Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.

| II.3.A. | Ispitivanja neškodljivosti | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.

| II.3.A.1. | Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.1.

| II.3.A.2. | Farmakologija | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.2.

| II.3.A.2.1. | Farmakodinamika | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.2.1.

| II.3.A.2.2. | Farmakokinetika | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.2.2.

| II.3.A.3. | Toksikologija | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.3.

| II.3.A.4. | Ostali zahtjevi | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.4.

| II.3.A.4.1. | Posebna ispitivanja | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.4.1.

| II.3.A.4.2. | Opažanja kod ljudi | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.4.2.

| II.3.A.4.3. | Razvoj rezistencije i povezani rizici kod ljudi | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.4.3.

| II.3.A.5. | Sigurnost korisnika | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.5.

| II.3.A.6. | Procjena rizika za okoliš | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3.A.6.

| II.3.B. | Ispitivanja na rezidue | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3.B.

| II.3.B.1. | Identifikacija proizvoda | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3.B.1.

| II.3.B.2. | Deplecija rezidua (metabolizam i kinetika rezidua) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3.B.2.

| II.3.B.3. | Analitička metoda za rezidue | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3.B.3.

| II.4. | Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4.A. | Pretklinička ispitivanja | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.

| II.4.A.1. | Farmakologija | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.1.

| II.4.A.1.1. | Farmakodinamika | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.1.1.

| II.4.A.1.2. | Farmakokinetika | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.1.2.

| II.4.A.2. | Razvoj rezistencije i povezani rizici kod životinja | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.2.

| II.4.A.3. | Utvrđivanje i potvrda doze | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.3.

| II.4.A.4. | Tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4.A.4.

| II.4.B. | Klinička ispitivanja | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4.B.

| II.4.B.1. | Opća načela | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4.B.1.

| II.4.B.2. | Dokumentacija | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4.B.2.

| II.4.AB2.1. | Rezultati pretkliničkih ispitivanja | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4.AB2.1.

| II.4.AB2.2. | Rezultati kliničkih ispitivanja | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4.AB2.2.

| ODJELJAK III. | ZAHTJEVI ZA BIOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE | 32 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK III.

| ODJELJAK III.a | ZAHTJEVI ZA BIOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM IMUNOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA | 33 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK III.a

| III.a.1. | Dio 1.: Sažetak dokumentacije | 33 |
| --- | --- | --- |

III.a.1.

| III.a.2. | Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) | 33 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.

| IIIa.2.A. | Opis proizvoda | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.A.

| IIIa.2.A.1. | Kvalitativni i kvantitativni sastav | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.A.1.

| IIIa.2.A.2. | Razvoj proizvoda | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.A.2.

| IIIa.2 A.3. | Karakterizacija | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2 A.3.

| III.a.2.A.3.1. | Potvrda strukture i druge osobine | 34 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.A.3.1.

| III.a.2.A.3.2. | Nečistoće | 35 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.A.3.2.

| III.a.2.B. | Opis metode proizvodnje | 35 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.B.

| III.a.2.C. | Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala | 35 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.C.

| III.a.2.C.1. | Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama | 36 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.C.1.

| III.a.2.C.2. | Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji | 36 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.C.2.

| IIIa.2.C.2.1. | Ishodišni materijali biološkog podrijetla | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.C.2.1.

| IIIa.2.C.2.2. | Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.C.2.2.

| III.a.2.D. | Kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnog procesa | 37 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.D.

| III.a.2.E. | Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda | 38 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.E.

| III.a.2.E.1. | Specifikacija gotovog proizvoda | 38 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.E.1.

| III.a.2.E.2. | Opisi metoda i validacija ispitivanja za puštanje u promet | 38 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.E.2.

| III.a.2.E.3. | Referentne norme ili materijali | 39 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.E.3.

| III.a.2.F. | Ujednačenost među serijama | 39 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.F.

| III.a.2.F.1. | Djelatna tvar | 39 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.F.1.

| III.a.2.F.2. | Gotovi proizvod | 39 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.F.2.

| III.a.2.G. | Ispitivanja stabilnosti | 39 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.G.

| III.a.2.H. | Ostale informacijea | 40 |
| --- | --- | --- |

III.a.2.H.

| III.a.3. | Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue) | 40 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.

| III.a.3.A. | Ispitivanja neškodljivosti | 41 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.

| III.a.3.A.1. | Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari: | 41 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.1.

| III.a.3.A.2. | Farmakologija | 41 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.2.

| III.a.3.A.2.1. | Farmakodinamika | 42 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.2.1.

| III.a.3.A.2.2. | Farmakokinetika | 42 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.2.2.

| IIIa.3.A.3. | Toksikologija | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.A.3.

| III.a.3.A.3.1. | Toksičnost jednokratne doze | 42 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.1.

| III.a.3.A.3.2. | Toksičnost ponovljenih doza | 42 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.2.

| IIIa.3.A.3.3. | Tolerancija kod ciljnih vrsta | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.A.3.3.

| III.a.3.A.3.4. | Reproduktivna toksičnost, uključujući razvojnu toksičnost | 43 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.4.

| III.a.3.A.3.5. | Genotoksičnost | 43 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.5.

| III.a.3.A.3.6. | Karcinogenost | 43 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.6.

| III.a.3.A.3.7. | Izuzeća | 43 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.3.7.

| III.a.3.A.4. | Ostali zahtjevi | 44 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.4.

| III.a.3.A.4.1. | Posebna ispitivanja | 44 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.4.1.

| IIIa.3.A.4.2. | Opažanja kod ljudi | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.A.4.2.

| III.a.3.A.4.3. | Razvoj rezistencije i povezani rizici kod ljudi | 44 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.4.3.

| III.a.3.A.5. | Sigurnost korisnika | 45 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.5.

| III.a.3.A.6. | Procjena rizika za okoliš | 45 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.6.

| III.a.3.A.6.1. | Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji ne sadržavaju genetski modificirane organizme niti se od njih sastoje | 45 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.6.1.

| III.a.3.A.6.2. | Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje | 45 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.A.6.2.

| III.a.3.B. | Ispitivanja na rezidue | 46 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.B.

| III.a.3.B.1. | Identifikacija proizvoda | 46 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.B.1.

| III.a.3.B.2. | Deplecija rezidua | 46 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.B.2.

| III.a.3.B.3. | Analitička metoda za rezidue | 46 |
| --- | --- | --- |

III.a.3.B.3.

| III.a.4. | Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja) | 47 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.

| III.a.4.A. | Pretklinička ispitivanja | 47 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.

| III.a.4.A.1. | Farmakologija | 47 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.1.

| III.a.4.A.1.1. | Farmakodinamika | 47 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.1.1.

| III.a.4.A.1.2. | Farmakokinetika | 47 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.1.2.

| III.a.4.A.2. | Razvoj rezistencije i povezani rizici kod životinja | 48 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.2.

| III.a.4.A.3. | Utvrđivanje i potvrda doze | 48 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.3.

| III.a.4.A.4. | Tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta | 48 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.A.4.

| III.a.4.B. | Klinička ispitivanja | 48 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.B.

| III.a.4.B.1. | Opća načela | 48 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.B.1.

| III.a.4.B.2. | Dokumentacija | 49 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.B.2.

| III.a.4.B.2.1. | Rezultati pretkliničkih ispitivanja | 49 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.B.2.1.

| III.a.4.B.2.2. | Rezultati kliničkih ispitivanja | 49 |
| --- | --- | --- |

III.a.4.B.2.2.

| ODJELJAK III.b | ZAHTJEVI ZA IMUNOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE | 50 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK III.b

| IIIb.1. | Dio 1.: Sažetak dokumentacije | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| III.b.2. | Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki i mikrobiološki podaci) | 50 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.

| III.b.2.A. | Opis proizvoda | 50 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.A.

| III.b.2.A.1. | Kvalitativni i kvantitativni sastav | 50 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.A.1.

| III.b.2.A.2. | Razvoj proizvoda | 51 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.A.2.

| III.b.2.B. | Opis metode proizvodnje | 52 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.B.

| III.b.2.C. | Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala | 52 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.C.

| IIIb.2.C.1. | Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.C.1.

| III.b.2.C.2. | Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji | 53 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.C.2.

| III.b.2.C.2.1. | Ishodišni materijali biološkog podrijetla | 53 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.C.2.1.

| III.b.2.C.2.2. | Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla | 54 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.C.2.2.

| III.b.2.D. | Kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnog procesa | 54 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.D.

| III.b.2.E. | Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda | 55 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.E.

| III.b.2.F. | Ujednačenost među serijama | 56 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.F.

| III.b.2.G. | Ispitivanja stabilnosti | 56 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.G.

| III.b.2.H. | Ostale informacije | 57 |
| --- | --- | --- |

III.b.2.H.

| III.b.3. | Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue) | 57 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.

| III.b.3.A. | Opći zahtjevi | 57 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.A.

| III.b.3.B. | Pretklinička ispitivanja | 58 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.B.

| III.b.3.C. | Klinička ispitivanja | 60 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.C.

| III.b.3.D. | Procjena rizika za okoliš | 60 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.D.

| III.b.3.E. | Procjena potrebna za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje | 61 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.E.

| III.b.3.F. | Ispitivanja na rezidue koja treba uvrstiti u pretklinička ispitivanja | 61 |
| --- | --- | --- |

III.b.3.F.

| III.b.4. | Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja) | 61 |
| --- | --- | --- |

III.b.4.

| III.b.4.A. | Opći zahtjevi | 61 |
| --- | --- | --- |

III.b.4.A.

| III.b.4.B. | Pretklinička ispitivanja | 62 |
| --- | --- | --- |

III.b.4.B.

| III.b.4.C. | Klinička ispitivanja | 63 |
| --- | --- | --- |

III.b.4.C.

| ODJELJAK IV. | UVJETI ZA POSEBNE ZAHTJEVE ZA IZDAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET | 64 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK IV.

| IV.1. | Zahtjevi za generičke veterinarsko-medicinske proizvode | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Zahtjevi za hibridne veterinarsko-medicinske proizvode | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Zahtjevi za kombinirane veterinarsko-medicinske proizvode | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Zahtjevi koji se temelje na informiranom pristanku | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Zahtjevi koji se temelje na bibliografskim podacima | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Zahtjevi za ograničena tržišta | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Zahtjevi u iznimnim okolnostima | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| ODJELJAK V. | UVJETI ZA IZDAVANJE ZAHTJEVA ZA ODOBRENJE ZA STAVLJANJE U PROMET POJEDINIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA | 68 |
| --- | --- | --- |

ODJELJAK V.

| V.1. | Veterinarsko-medicinski proizvodi namijenjeni novim terapijama | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1. | Opći zahtjevi | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1.

| V.1.2. | Zahtjevi u pogledu kakvoće | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Sigurnosni zahtjevi | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Zahtjevi djelotvornosti | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Posebni zahtjevi za podatke za posebne vrste proizvoda namijenjenih novim terapijama | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Načela | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Veterinarsko-medicinski proizvodi namijenjeni genskim terapijama | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Veterinarsko-medicinski proizvodi za regenerativnu medicinu, inženjering tkiva i staničnu terapiju | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Veterinarsko-medicinski proizvod posebno osmišljen za terapiju bakteriofagima | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Veterinarsko-medicinski proizvod dobiven nanotehnologijom | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Proizvodi namijenjeni antisense RNK terapiji i terapiji RNK interferencijom | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Glavni spis za antigen cjepiva | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Dokumentacija za više sojeva | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Platformska tehnologija cjepiva | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Odobreni homeopatski veterinarsko-medicinski proizvodi | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

ODJELJAK I.

OPĆA NAČELA I ZAHTJEVI

I.1.   Opća načela

| I.1.1. | Dokumentacija koja se prilaže uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu s člankom 8. i člancima od 18. do 25. podnosi se u skladu sa zahtjevima iz ovog Priloga te se u njoj u obzir uzimaju smjernice koje je objavila Komisija i zahtjevi elektroničkog formata koje je objavila Agencija. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Pri prikupljanju dokumentacije za podnošenje zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnositelji u obzir uzimaju i najnovija veterinarsko-medicinska saznanja i znanstvene smjernice u vezi s kakvoćom, neškodljivošću i djelotvornošću veterinarsko-medicinskih proizvoda koje je objavila Agencija. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | Za veterinarsko-medicinske proizvode sve su relevantne monografije Europske farmakopeje, uključujući opće monografije i opća poglavlja, primjenjive na odgovarajuće dijelove dokumentacije. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | Postupci proizvodnje djelatnih tvari i gotovog proizvoda moraju biti u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | U zahtjev se uključuju sve informacije relevantne za ocjenjivanje dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, bile one povoljne ili nepovoljne za proizvod. Osobito se navode svi relevantni detalji o svim nepotpunim ili nedovršenim studijama ili ispitivanjima u vezi s veterinarsko-medicinskim proizvodom. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Farmakološka i toksikološka ispitivanja, ispitivanja na rezidue te pretklinička ispitivanja provode se u skladu s odredbama o dobroj laboratorijskoj praksi utvrđenima u direktivama 2004/10/EZ (1) i 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (2). |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Svi pokusi na životinjama provode se uzimajući u obzir načela utvrđena u Direktivi 2010/63/EU, neovisno o mjestu provedbe pokusa. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | U dokumentaciji se u zasebnom dokumentu navodi procjena rizika za okoliš povezana s puštanjem u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme (GMO) u smislu članka 2. Direktive 2001/18/EZ ili se od njih sastoje. Informacije se predstavljaju u skladu s odredbama Direktive 2001/18/EZ, uzimajući u obzir smjernice koje je objavila Komisija. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | Podnositelj zahtjeva u dijelu 1. dokumentacije zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet potvrđuje da svi dostavljeni podaci relevantni za kakvoću, neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući javno dostupne podatke, ne podliježu zaštiti tehničke dokumentacije. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Zahtjevi u pogledu sastava dokumentacije

Sva dokumentacija zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda mora sadržavati sljedeće sastavne dijelove:

I.2.1.   
  Dio 1.: Sažetak dokumentacije

Dio 1. uključuje administrativne informacije navedene u Prilogu I., konkretno:

| (a) | dio 1.A: točke od 1. do 4. i od 6.1. do 6.4.; |
| --- | --- |

(a)

dio 1.A: točke od 1. do 4. i od 6.1. do 6.4.;

| (b) | dio 1.B: točka 5.; |
| --- | --- |

(b)

dio 1.B: točka 5.;

| (c) | dio 1.C: točka 6.5. |
| --- | --- |

(c)

dio 1.C: točka 6.5.

Kada je riječ o dijelu 1.B točki 5.1. u vezi s člankom 35. stavkom 1. točkom (l), zahtjev u kojem se predlaže klasifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda u „skupinu onih koji se ne izdaju na veterinarski recept” mora uključivati kritičko preispitivanje svojstava proizvoda kako bi se opravdala prikladnost te klasifikacije uzimajući u obzir neškodljivost kod ciljnih i neciljnih životinja, javno zdravlje i sigurnost za okoliš, kako je navedeno prema kriterijima iz članka 34. stavka 3. točaka od (a) do (g).

Svako kritičko izvješće stručnjaka sastavlja se vodeći računa o znanstvenim spoznajama u trenutku podnošenja zahtjeva. Izvješća sadržavaju ocjenu raznih testiranja i ispitivanja, koja čine dokumentaciju odobrenja za stavljanje u promet, i obuhvaćaju sve aspekte koji su važni za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda. Sadržavaju detaljne rezultate podnesenih testiranja i ispitivanja te točne bibliografske bilješke. Dostavljaju se kopije navedenih bibliografskih bilješki.

Kritička izvješća stručnjaka mora potpisati i datirati autor izvješća, a potrebno je priložiti i informacije o obrazovanju autora, njegovoj dodatnoj izobrazbi i stručnom iskustvu. Potrebno je jasno navesti u kojem su poslovnom odnosu autor i podnositelj zahtjeva.

Kritička izvješća stručnjaka i dodaci sadržavaju točna i jasna upućivanja na informacije koje se nalaze u tehničkoj dokumentaciji.

Kada se dio 2. predstavlja u formatu zajedničkog tehničkog dokumenta (ZTD), za kritičko izvješće stručnjaka o kakvoći upotrebljava se sveukupni sažetak o kakvoći.

Za dijelove 3. i 4. kritičko izvješće stručnjaka uključuje i tablični prikaz sažetka cjelokupne tehničke dokumentacije i svih relevantnih podataka koji su dostavljeni.

I.2.2.   
  Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci)

| 1. | Farmaceutski podaci o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) za djelatne tvari i za gotov veterinarsko-medicinski proizvod obuhvaćaju informacije o proizvodnom procesu, karakterizaciji i značajkama, postupcima i zahtjevima za kontrolu kakvoće, stabilnosti, kao i opis sastava, razvoja i izgleda veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Primjenjive su sve monografije, uključujući posebne monografije, opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode primjenjive su sve monografije, uključujući posebne monografije, opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje, osim ako je drukčije opravdano. Ako monografija Europske farmakopeje ne postoji, primjenjuje se monografija države članice. Ako tvar nije opisana ni u Europskoj farmakopeji ni u farmakopeji neke od država članica, može se prihvatiti sukladnost s monografijom farmakopeje treće zemlje ako se dokaže njezina prikladnost; u takvim slučajevima podnositelj zahtjeva podnosi kopiju monografije uz priložen prijevod, ako je to primjereno. Prilažu se podaci koji pokazuju da monografija omogućuje primjerenu kontrolu kakvoće tvari. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako se upotrebljavaju ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji, potrebno je opravdati uporabu tih ispitivanja tako da se dostave dokazi o tome da bi materijali, da se ispitaju u skladu s farmakopejom, ispunjavali zahtjeve u pogledu kakvoće koje propisuje relevantna monografija farmakopeje. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Svi postupci ispitivanja za analizu i kontrolu kakvoće uzimaju u obzir utvrđene smjernice i zahtjeve. Potrebno je priložiti rezultate studija validacije. Svi postupci ispitivanja opisuju se s dovoljno pojedinosti da bi se mogli ponoviti u kontrolnim ispitivanjima, koja se provode na zahtjev nadležnog tijela i kako bi ih nadležno tijelo moglo pravilno procijeniti. Na primjeren se način opisuje sva posebna oprema ili aparati koji bi se mogli upotrebljavati, s priloženim dijagramom prema potrebi. Uz formule laboratorijskih reagensa treba, prema potrebi, navesti metodu pripreme. U slučaju postupaka ispitivanja uključenih u Europsku farmakopeju ili farmakopeju neke od država članica, taj se opis može zamijeniti detaljnim upućivanjem na dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se upotrebljavaju ostali referentni pripravci i standardi, moraju se detaljno identificirati i opisati. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Farmaceutski podaci o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci) o djelatnoj tvari i/ili gotovom proizvodu smiju biti uključeni u dokumentaciju u obliku zajedničkog tehničkog dokumenta (ZTD). |
| --- | --- |

6.

| 7. | Za biološke veterinarsko-medicinske proizvode, uključujući imunološke proizvode, u dokumentaciju se uključuju podaci o otapalima koja su potrebna za pripremu pripravka konačnog proizvoda. Biološki veterinarsko-medicinski proizvod smatra se jednim proizvodom čak i kada je potrebno više od jednog otapala kako bi se pripravili različiti pripravci konačnog proizvoda, koji se može primjenjivati različitim putevima ili načinima. Otapala koja se isporučuju s biološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima mogu se pakirati zajedno s djelatnom tvari ili odvojeno. |
| --- | --- |

7.

| 8. | U skladu s Direktivom 2010/63/EU i Europskom konvencijom o zaštiti kralježnjaka koji se koriste u pokusne i druge znanstvene svrhe, ispitivanja se provode postupcima za koje je potreban najmanji broj životinja i koji uzrokuju najmanje boli, patnje, stresa ili trajnih oštećenja. Ako je moguće, zamjensko ispitivanje in vitro upotrebljava se kada se njime mogu zamijeniti životinje ili upotrijebiti manji broj životinja ili umanjiti patnja. |
| --- | --- |

8.

I.2.3.   
  Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue)

| 1. | Dokumentacija o ispitivanjima neškodljivosti uključuje sljedeće:






  (a) | objedinjeno izvješće o ispitivanjima koja su provedena u skladu s ovim dijelom, s detaljnim upućivanjima na objavljenu literaturu koja sadržava objektivnu raspravu svih dobivenih rezultata. Izostavljanje bilo kojih pretraga ili ispitivanja i uključivanje neke druge vrste studije potrebno je naznačiti i raspraviti; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

objedinjeno izvješće o ispitivanjima koja su provedena u skladu s ovim dijelom, s detaljnim upućivanjima na objavljenu literaturu koja sadržava objektivnu raspravu svih dobivenih rezultata. Izostavljanje bilo kojih pretraga ili ispitivanja i uključivanje neke druge vrste studije potrebno je naznačiti i raspraviti;

| (b) | izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse u pretkliničkim ispitivanjima, ako je primjenjivo, uz analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika, te opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse. |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse u pretkliničkim ispitivanjima, ako je primjenjivo, uz analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika, te opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse.

| 2. | Dokumentacija uključuje sljedeće:






  (a) | kazalo svih studija i ispitivanja uključenih u dokumentaciju; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

kazalo svih studija i ispitivanja uključenih u dokumentaciju;

| (b) | opravdanje za neuključivanje određene vrste studija i ispitivanja; |
| --- | --- |

(b)

opravdanje za neuključivanje određene vrste studija i ispitivanja;

| (c) | objašnjenje za uključivanje neke druge vrste studije ili ispitivanja; |
| --- | --- |

(c)

objašnjenje za uključivanje neke druge vrste studije ili ispitivanja;

| (d) | analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika i opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse. |
| --- | --- |

(d)

analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika i opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse.

I.2.4.   
  Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja)

| 1. | Dokumentacija o djelotvornosti uključuje svu pretkliničku i kliničku dokumentaciju, bila ona povoljna ili nepovoljna za veterinarsko-medicinske proizvode, kako bi se omogućila cjelovita objektivna ocjena omjera koristi i rizika proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Dokumentacija o ispitivanjima djelotvornosti uključuje sljedeće:






  (a) | objedinjeno izvješće o ispitivanjima koja su provedena u skladu s ovim dijelom, s detaljnim upućivanjima na objavljenu literaturu koja sadržava objektivnu raspravu svih dobivenih rezultata. Izostavljanje bilo kojih pretraga ili ispitivanja i uključivanje neke druge vrste studije potrebno je naznačiti i raspraviti; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

objedinjeno izvješće o ispitivanjima koja su provedena u skladu s ovim dijelom, s detaljnim upućivanjima na objavljenu literaturu koja sadržava objektivnu raspravu svih dobivenih rezultata. Izostavljanje bilo kojih pretraga ili ispitivanja i uključivanje neke druge vrste studije potrebno je naznačiti i raspraviti;

| (b) | izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse u pretkliničkim ispitivanjima, ako je primjenjivo, uz analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika, te opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse. |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse u pretkliničkim ispitivanjima, ako je primjenjivo, uz analizu doprinosa koji bilo koje ispitivanje u kojem se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa može donijeti sveukupnoj procjeni rizika, te opravdanje za neprimjenjivanje dobre laboratorijske prakse.

| 3. | Dokumentacija uključuje sljedeće:






  (a) | kazalo svih ispitivanja uključenih u dokumentaciju; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

kazalo svih ispitivanja uključenih u dokumentaciju;

| (b) | opravdanje za neuključivanje određene vrste ispitivanja; |
| --- | --- |

(b)

opravdanje za neuključivanje određene vrste ispitivanja;

| (c) | objašnjenje za uključivanje neke druge vrste ispitivanja. |
| --- | --- |

(c)

objašnjenje za uključivanje neke druge vrste ispitivanja.

| 4. | Svrha ispitivanja opisanih u ovom dijelu jest dokazati djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda. Sve tvrdnje podnositelja zahtjeva koje se odnose na svojstva, učinke i uporabu proizvoda moraju u potpunosti biti potkrijepljene nalazima specifičnih ispitivanja koji se nalaze u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Sva ispitivanja djelotvornosti provode se u skladu s potpuno razmotrenim detaljnim protokolom koji se prije početka ispitivanja bilježi pisanim putem. Dobrobit pokusnih životinja podvrgava se veterinarskom nadzoru i u potpunosti se uzima u obzir tijekom izrade bilo kojeg protokola ispitivanja i tijekom provedbe ispitivanja. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Klinička ispitivanja (terenska ispitivanja) provode se u skladu s uspostavljenim načelima dobre kliničke prakse, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Prije početka svakog terenskog ispitivanja potrebno je dobiti i dokumentirati informirani pristanak vlasnika životinja koje se upotrebljavaju u ispitivanju. Vlasnik životinja posebno se pisanim putem obavješćuje o posljedicama koje sudjelovanje u ispitivanju ima na kasnije uklanjanje liječenih životinja ili dobivanje hrane od liječenih životinja. |
| --- | --- |

7.

I.2.5.   
  Detaljni zahtjevi za različite vrste veterinarsko-medicinskih proizvoda ili dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet

| 1. | Detaljni zahtjevi za različite vrste veterinarsko-medicinskih proizvoda ili posebne vrste dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet navedeni su u sljedećim odjeljcima ovog Priloga:






  (a) | u odjeljku II. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

u odjeljku II. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda;

| (b) | u odjeljku III. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode:






  i. | u odjeljku III. točki (a) opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda; |
| --- | --- | --- |

(b)

u odjeljku III. opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode:

i.

u odjeljku III. točki (a) opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za biološke veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda;

| ii. | u odjeljku III. točki (b) opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode; |
| --- | --- |

ii.

u odjeljku III. točki (b) opisani su standardizirani uvjeti za zahtjeve za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode;

| (c) | u odjeljku IV. opisani su zahtjevi u pogledu dokumentacije za posebne vrste dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet; |
| --- | --- |

(c)

u odjeljku IV. opisani su zahtjevi u pogledu dokumentacije za posebne vrste dokumentacije odobrenja za stavljanje u promet;

| (d) | u odjeljku IV. opisani su zahtjevi u pogledu dokumentacije za posebne vrste veterinarsko-medicinskih proizvoda. |
| --- | --- |

(d)

u odjeljku IV. opisani su zahtjevi u pogledu dokumentacije za posebne vrste veterinarsko-medicinskih proizvoda.

ODJELJAK II.

ZAHTJEVI ZA VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM BIOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

Sljedeći detaljni zahtjevi primjenjuju se na veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ako nije drukčije utvrđeno u odjeljku IV.

II.1.   
  Dio 1.: Sažetak dokumentacije

Vidjeti odjeljak I.

II.2.   
  Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci)

II.2.A.   Opis proizvoda

II.2.A.1.   Kvalitativni i kvantitativni sastav

| 1. | Kvalitativni sastav svih sastojaka medicinskog proizvoda znači oznaka ili opis:






  (a) | jedne ili više djelatnih tvari; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

jedne ili više djelatnih tvari;

| (b) | pomoćnih tvari, sastojaka pomoćnih tvari, bez obzira na njihovu narav ili upotrijebljenu količinu, uključujući bojila, konzervanse, adjuvanse, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, pojačivače okusa i arome; |
| --- | --- |

(b)

pomoćnih tvari, sastojaka pomoćnih tvari, bez obzira na njihovu narav ili upotrijebljenu količinu, uključujući bojila, konzervanse, adjuvanse, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, pojačivače okusa i arome;

| (c) | drugih sastojaka, namijenjenih gutanju ili drugom načinu primjene na životinjama, vanjskih omotača veterinarsko-medicinskih proizvoda, poput kapsula, želatinskih kapsula, intraruminalnih naprava; |
| --- | --- |

(c)

drugih sastojaka, namijenjenih gutanju ili drugom načinu primjene na životinjama, vanjskih omotača veterinarsko-medicinskih proizvoda, poput kapsula, želatinskih kapsula, intraruminalnih naprava;

| (d) | svih relevantnih podataka koji se odnose na unutarnje pakiranje i, prema potrebi, vanjsko pakiranje te, ako je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o priboru s kojim se veterinarsko-medicinski proizvod upotrebljava ili daje i koji se dostavlja s proizvodom. |
| --- | --- |

(d)

svih relevantnih podataka koji se odnose na unutarnje pakiranje i, prema potrebi, vanjsko pakiranje te, ako je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o priboru s kojim se veterinarsko-medicinski proizvod upotrebljava ili daje i koji se dostavlja s proizvodom.

| 2. | Uobičajena terminologija koja se treba upotrebljavati za opis sastojaka veterinarsko-medicinskih proizvoda, neovisno o primjeni ostalih odredbi članka 8.:






  (a) | u pogledu tvari koje se pojavljuju u Europskoj farmakopeji ili, ako se tamo ne pojavljuju, u nacionalnoj farmakopeji neke od država članica, glavni naslov na zaglavlju monografije s upućivanjem na dotičnu farmakopeju; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

u pogledu tvari koje se pojavljuju u Europskoj farmakopeji ili, ako se tamo ne pojavljuju, u nacionalnoj farmakopeji neke od država članica, glavni naslov na zaglavlju monografije s upućivanjem na dotičnu farmakopeju;

| (b) | u pogledu drugih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija (SZO), uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; |
| --- | --- |

(b)

u pogledu drugih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija (SZO), uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka;

| (c) | sastojci koji nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljeni te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti; |
| --- | --- |

(c)

sastojci koji nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljeni te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti;

| (d) | u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen Direktivom 2009/35/EZ Europskog parlamenta i Vijeća. |
| --- | --- |

(d)

u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen Direktivom 2009/35/EZ Europskog parlamenta i Vijeća.

| 3. | Kako bi se za sve djelatne i pomoćne tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda dao kvantitativni sastav, potrebno je, ovisno o farmaceutskom obliku, navesti masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici mase ili volumena, i to od svake djelatne i pomoćne tvari. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Jedinice biološke aktivnosti upotrebljavaju se za tvari koje se ne mogu kemijski definirati. Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, potrebno ju je koristiti. Ako međunarodna jedinica nije definirana, jedinice biološke aktivnosti izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislenu informaciju o aktivnosti tvari koristeći, ako je to primjenjivo, jedinice Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Kvantitativni se sastav dopunjuje:






  (a) | u pogledu pripravaka za jednokratnu primjenu: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari u spremniku jedinice, uzimajući u obzir iskoristivi volumen proizvoda, nakon otapanja u tekućini, ako je to primjereno; |
| --- | --- | --- |

5.

(a)

u pogledu pripravaka za jednokratnu primjenu: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari u spremniku jedinice, uzimajući u obzir iskoristivi volumen proizvoda, nakon otapanja u tekućini, ako je to primjereno;

| (b) | u pogledu veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju u kapljicama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržane u kapljici ili sadržane u određenom broju kapljica koji odgovara 1 ml ili 1 g pripravka; |
| --- | --- |

(b)

u pogledu veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju u kapljicama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari sadržane u kapljici ili sadržane u određenom broju kapljica koji odgovara 1 ml ili 1 g pripravka;

| (c) | u pogledu farmaceutskih oblika koji se daju u mjerenim količinama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari po mjerenoj količini. |
| --- | --- |

(c)

u pogledu farmaceutskih oblika koji se daju u mjerenim količinama: masom ili jedinicama biološke aktivnosti svake djelatne tvari po mjerenoj količini.

| 6. | Djelatne tvari zastupljene u obliku spojeva ili derivata opisuju se kvantitativno prema njihovoj ukupnoj masi, a ako je to nužno ili relevantno, prema masi aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju djelatnu tvar koja je prvi put predmet zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u Uniji, sistematski se u obliku mase aktivnog čimbenika ili aktivnih čimbenika molekule izražava kvantitativna izjava o djelatnoj tvari koja je sol ili hidrat. Svi kasnije odobreni veterinarsko-medicinski proizvodi u državama članicama za istu djelatnu tvar trebaju kvantitativni sastav imati naveden na isti način. |
| --- | --- |

7.

II.2.A.2.   Razvoj proizvoda

| 1. | Potrebno je pružiti objašnjenje odabira sastava, sastojaka, pakiranja i predviđene funkcije pomoćnih tvari u gotovom proizvodu, kao i metode proizvodnje, uključujući obrazloženje odabira metode i detalja sterilizacijskih procesa i/ili aseptičnih postupaka koji se upotrebljavaju u gotovom proizvodu. Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o farmaceutskom razvoju. Potrebno je navesti i bilo kakvu dotrajalost, uz obrazloženje. Mikrobiološka svojstva (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) te upute za uporabu trebaju biti dokazano primjereni za namijenjenu uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda kako je navedeno u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između gotovog proizvoda i primarne ambalaže kad god se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kad je riječ o injekcijskim pripravcima. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Predložene veličine pakiranja moraju se opravdati u pogledu predloženog puta primjene, doziranja i ciljne vrste, posebno za antimikrobne (djelatne) tvari. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako se dozator isporučuje s gotovim proizvodom, mora se dokazati točnost mjerenja doza. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako se preporučuje uporaba pratećeg ispitivanja s gotovim proizvodom (npr. dijagnostički test), navode se relevantne informacije o ispitivanju. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Za veterinarsko-medicinske proizvode koji su namijenjeni za umješavanje u hranu za životinje daju se informacije o udjelu, uputama za umješavanje, homogenosti unutar hrane za životinje i podudarnosti/prikladnosti za hranu za životinje. |
| --- | --- |

6.

II.2.B.   Opis metode proizvodnje

| 1. | Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 8. prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da pruža zadovoljavajući pregled naravi korištenih postupaka. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U tu svrhu opis metode proizvodnje uključuje barem:






  (a) | stvarnu proizvodnu formulu za predložene komercijalne veličine serije, s kvantitativnim podacima o svim upotrijebljenim tvarima. Navode se sve tvari koje mogu nestati tijekom proizvodnje; bilo kakva dotrajalost navodi se uz obrazloženje; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

stvarnu proizvodnu formulu za predložene komercijalne veličine serije, s kvantitativnim podacima o svim upotrijebljenim tvarima. Navode se sve tvari koje mogu nestati tijekom proizvodnje; bilo kakva dotrajalost navodi se uz obrazloženje;

| (b) | opis raznih faza proizvodnje s informacijama o radnim uvjetima procesa, u narativnom obliku i s dijagramom toka procesa; |
| --- | --- |

(b)

opis raznih faza proizvodnje s informacijama o radnim uvjetima procesa, u narativnom obliku i s dijagramom toka procesa;

| (c) | u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija (na primjer, kao razdoblje ili količina proizvoda i može se izraziti u obliku raspona); |
| --- | --- |

(c)

u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija (na primjer, kao razdoblje ili količina proizvoda i može se izraziti u obliku raspona);

| (d) | popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode i načela za prihvaćanje; |
| --- | --- |

(d)

popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode i načela za prihvaćanje;

| (e) | eksperimentalna ispitivanja za validaciju proizvodnog procesa i, ako je to primjereno, plan validacije procesa za serije proizvodne razine; |
| --- | --- |

(e)

eksperimentalna ispitivanja za validaciju proizvodnog procesa i, ako je to primjereno, plan validacije procesa za serije proizvodne razine;

| (f) | za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste. |
| --- | --- |

(f)

za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste.

II.2.C.   Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala

| 1. | Za potrebe ove točke „ishodišni materijali” znači sve djelatne tvari, pomoćne tvari i pakiranja (unutarnje pakiranje sa sustavom zatvaranja i, ako je primjenjivo, vanjsko pakiranje i dozator koji se isporučuje s veterinarsko-medicinskim proizvodom). |
| --- | --- |

1.

| 2. | Dokumentacija uključuje specifikacije i informacije o ispitivanjima koja se trebaju provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Rutinska ispitivanja na ishodišnim materijalima provode se na način naveden u dokumentaciji. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb za neki ishodišni materijal, djelatnu tvar ili pomoćnu tvar izdaje potvrdu o prikladnosti, ta potvrda sadržava upućivanje na relevantnu monografiju Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako se upućuje na potvrdu o prikladnosti, proizvođač pisanim putem podnositelju zahtjeva daje jamstva da proizvodni proces od trenutka kada je Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb izdala potvrdu o prikladnosti nije modificiran. Ako je polje „okvir pristupa” na potvrdi ispunjeno i potpisano, taj se zahtjev smatra ispunjenim bez dodatnih jamstava. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Kako bi se dokazala sukladnost s utvrđenim specifikacijama, prilažu se potvrde o analizi za ishodišne materijale. |
| --- | --- |

6.

II.2.C.1.   Djelatne tvari

| 1. | Potrebni podaci dostavljaju se na jedan od tri načina navedenih u točkama od 2. do 4. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Dostavljaju se sljedeće pojedinosti:






  (a) | navode se podaci o identitetu, strukturi te popis fizikalno-kemijskih i drugih relevantnih svojstava djelatne tvari, posebno fizikalno-kemijskih svojstava koja potencijalno utječu na neškodljivost i djelotvornost djelatne tvari. Ako je relevantno, dokaz molekularne strukture uključuje shematski aminokiselinski slijed i relativnu molekulsku masu; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

navode se podaci o identitetu, strukturi te popis fizikalno-kemijskih i drugih relevantnih svojstava djelatne tvari, posebno fizikalno-kemijskih svojstava koja potencijalno utječu na neškodljivost i djelotvornost djelatne tvari. Ako je relevantno, dokaz molekularne strukture uključuje shematski aminokiselinski slijed i relativnu molekulsku masu;

| (b) | informacije o proizvodnom procesu uključuju opis proizvodnog procesa djelatne tvari što predstavlja obvezu podnositelja zahtjeva za proizvodnju djelatne tvari. Navode se svi materijali koji su potrebni radi proizvodnje djelatne (djelatnih) tvari, navodeći gdje se u procesu svaki materijal koristi. Dostavljaju se informacije o kakvoći i kontroli tih materijala. Dostavljaju se informacije koje pokazuju da materijali udovoljavaju standardima koji su primjereni za njihovu namijenjenu uporabu; |
| --- | --- |

(b)

informacije o proizvodnom procesu uključuju opis proizvodnog procesa djelatne tvari što predstavlja obvezu podnositelja zahtjeva za proizvodnju djelatne tvari. Navode se svi materijali koji su potrebni radi proizvodnje djelatne (djelatnih) tvari, navodeći gdje se u procesu svaki materijal koristi. Dostavljaju se informacije o kakvoći i kontroli tih materijala. Dostavljaju se informacije koje pokazuju da materijali udovoljavaju standardima koji su primjereni za njihovu namijenjenu uporabu;

| (c) | informacije o kontroli kakvoće sadržavaju ispitivanja (uključujući načela za prihvaćanje) koja se provode pri svakoj kritičnoj fazi, informacije o kakvoći i kontroli međuproizvoda i validaciji procesa i/ili evaluacijske studije, ovisno o slučaju. One sadržavaju i validacijske podatke za analitičke metode koje se primjenjuju na djelatnu tvar, ako je to primjereno; |
| --- | --- |

(c)

informacije o kontroli kakvoće sadržavaju ispitivanja (uključujući načela za prihvaćanje) koja se provode pri svakoj kritičnoj fazi, informacije o kakvoći i kontroli međuproizvoda i validaciji procesa i/ili evaluacijske studije, ovisno o slučaju. One sadržavaju i validacijske podatke za analitičke metode koje se primjenjuju na djelatnu tvar, ako je to primjereno;

| (d) | informacije o nečistoćama sadržavaju informacije o predvidljivim nečistoćama zajedno s razinama i naravi zamijećenih nečistoća. One prema potrebi sadržavaju i informacije o sigurnosti tih nečistoća. |
| --- | --- |

(d)

informacije o nečistoćama sadržavaju informacije o predvidljivim nečistoćama zajedno s razinama i naravi zamijećenih nečistoća. One prema potrebi sadržavaju i informacije o sigurnosti tih nečistoća.

| 3. | Glavni spis za djelatnu tvar
  Za nebiološku djelatnu tvar podnositelj zahtjeva može dogovoriti da proizvođač djelatne tvari informacije o djelatnoj tvari iz točke 2. dostavi izravno nadležnim tijelima kao glavni spis za djelatnu tvar. U tom slučaju proizvođač djelatne tvari podnositelju zahtjeva pruža sve podatke (dio glavnog spisa za djelatnu tvar koji pripada podnositelju zahtjeva) koji bi mu mogli biti nužni za preuzimanje odgovornosti za veterinarsko-medicinski proizvod. U dokumentaciju medicinskog proizvoda uključuje se kopija podataka koje je proizvođač djelatne tvari dostavio podnositelju zahtjeva. Proizvođač djelatne tvari pisanim putem podnositelju zahtjeva potvrđuje da će osigurati ujednačenost među serijama i da neće modificirati proizvodni proces ni specifikacije, a da o tome ne obavijesti podnositelja zahtjeva. |
| --- | --- |

3.

Za nebiološku djelatnu tvar podnositelj zahtjeva može dogovoriti da proizvođač djelatne tvari informacije o djelatnoj tvari iz točke 2. dostavi izravno nadležnim tijelima kao glavni spis za djelatnu tvar. U tom slučaju proizvođač djelatne tvari podnositelju zahtjeva pruža sve podatke (dio glavnog spisa za djelatnu tvar koji pripada podnositelju zahtjeva) koji bi mu mogli biti nužni za preuzimanje odgovornosti za veterinarsko-medicinski proizvod. U dokumentaciju medicinskog proizvoda uključuje se kopija podataka koje je proizvođač djelatne tvari dostavio podnositelju zahtjeva. Proizvođač djelatne tvari pisanim putem podnositelju zahtjeva potvrđuje da će osigurati ujednačenost među serijama i da neće modificirati proizvodni proces ni specifikacije, a da o tome ne obavijesti podnositelja zahtjeva.

| 4. | Potvrda o prikladnosti koju izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb
  Dostavljaju se potvrda o prikladnosti i svi dodatni podaci relevantni za farmaceutski oblik koji nisu obuhvaćeni potvrdom o prikladnosti. |
| --- | --- |

4.

Dostavljaju se potvrda o prikladnosti i svi dodatni podaci relevantni za farmaceutski oblik koji nisu obuhvaćeni potvrdom o prikladnosti.

II.2.C.1.1.   Djelatne tvari navedene u farmakopejama

| 1. | Za djelatne tvari koje ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili, ako monografija Europske farmakopeje ne postoji, farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri u skladu s člankom 8. U tom se slučaju umjesto opisa analitičkih metoda i postupaka u svakom relevantnom odjeljku navodi odgovarajuće upućivanje na dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U slučajevima kada je specifikacija sadržana u monografiji Europske farmakopeje ili nacionalne farmakopeje neke od država članica nedostatna da bi osigurala kakvoću tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva zatražiti primjerenije specifikacije, uključujući načela za prihvaćanje za specifične nečistoće s validiranim postupcima ispitivanja. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Nadležna tijela obavješćuju tijela koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. Nositelj odobrenja za stavljanje u promet tijelima te farmakopeje osigurava pojedinosti o navodnoj nedostatnosti i dodatnim primijenjenim specifikacijama. |
| --- | --- |

3.

II.2.C.1.2.   Djelatne tvari koje nisu navedene u farmakopeji

| 1. | Djelatne tvari koje nisu navedene ni u jednoj farmakopeji opisuju se u obliku monografije pod sljedećim naslovima:






  (a) | uz naziv sastojka koji ispunjava zahtjeve iz dijela II.2.A.1. točke 2. dodaju se svi trgovački ili znanstveni sinonimi; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

uz naziv sastojka koji ispunjava zahtjeve iz dijela II.2.A.1. točke 2. dodaju se svi trgovački ili znanstveni sinonimi;

| (b) | uz definiciju tvari, određenu na način koji je sličan onome korištenom u Europskoj farmakopeji, prilaže se nužni dokaz pojašnjenja, posebno u pogledu molekularne strukture. Ako se tvari mogu opisati samo prema njihovoj metodi proizvodnje, opis treba biti dostatno detaljan kako bi se karakterizirala tvar koja je i po sastavu i po učinku konstantna; |
| --- | --- |

(b)

uz definiciju tvari, određenu na način koji je sličan onome korištenom u Europskoj farmakopeji, prilaže se nužni dokaz pojašnjenja, posebno u pogledu molekularne strukture. Ako se tvari mogu opisati samo prema njihovoj metodi proizvodnje, opis treba biti dostatno detaljan kako bi se karakterizirala tvar koja je i po sastavu i po učinku konstantna;

| (c) | postupci identifikacije mogu biti opisani u obliku potpunih tehnika kako se koriste za proizvodnju tvari te u obliku ispitivanja koja se trebaju rutinski provoditi; |
| --- | --- |

(c)

postupci identifikacije mogu biti opisani u obliku potpunih tehnika kako se koriste za proizvodnju tvari te u obliku ispitivanja koja se trebaju rutinski provoditi;

| (d) | ispitivanja čistoće opisuju se u odnosu na svaku pojedinačnu predvidljivu nečistoću, posebno one koje mogu imati štetni učinak te, ako je to nužno, one koje, uzimajući u obzir kombinaciju tvari na koje se zahtjev odnosi, mogu štetno djelovati na stabilnost proizvoda ili iskriviti analitičke nalaze; |
| --- | --- |

(d)

ispitivanja čistoće opisuju se u odnosu na svaku pojedinačnu predvidljivu nečistoću, posebno one koje mogu imati štetni učinak te, ako je to nužno, one koje, uzimajući u obzir kombinaciju tvari na koje se zahtjev odnosi, mogu štetno djelovati na stabilnost proizvoda ili iskriviti analitičke nalaze;

| (e) | opisuju se ispitivanja i načela za prihvaćanje za kontrolu parametara koji su relevantni za gotovi proizvod, kao što je sterilnost, a metode se validiraju prema potrebi; |
| --- | --- |

(e)

opisuju se ispitivanja i načela za prihvaćanje za kontrolu parametara koji su relevantni za gotovi proizvod, kao što je sterilnost, a metode se validiraju prema potrebi;

| (f) | kad je riječ o složenim tvarima biljnog ili životinjskog podrijetla, potrebno je razlikovati slučajeve u kojima višestruki farmakološki učinci zahtijevaju kemijsku, fizikalnu ili biološku kontrolu temeljnih komponenti te slučajeve tvari koje sadržavaju jednu ili više skupina temeljnih sastavnica koje imaju sličnu aktivnost, u odnosu na koje se može prihvatiti sveukupni postupak analize. |
| --- | --- |

(f)

kad je riječ o složenim tvarima biljnog ili životinjskog podrijetla, potrebno je razlikovati slučajeve u kojima višestruki farmakološki učinci zahtijevaju kemijsku, fizikalnu ili biološku kontrolu temeljnih komponenti te slučajeve tvari koje sadržavaju jednu ili više skupina temeljnih sastavnica koje imaju sličnu aktivnost, u odnosu na koje se može prihvatiti sveukupni postupak analize.

| 2. | Ti podaci pokazuju da je predloženi niz postupaka ispitivanja dostatan za kontrolu kakvoće djelatne tvari iz definiranog izvora. |
| --- | --- |

2.

II.2.C.1.3.   Fizikalno-kemijska svojstva koja mogu utjecati na bioraspoloživost

Sljedeći podaci koji se odnose na djelatne tvari trebaju biti dostavljeni kao dio općeg opisa djelatnih tvari ako bioraspoloživost veterinarsko-medicinskog proizvoda o njima ovisi:

| (a) | kristalični oblik i topljivost; |
| --- | --- |

(a)

kristalični oblik i topljivost;

| (b) | veličina čestica; |
| --- | --- |

(b)

veličina čestica;

| (c) | stanje hidracije; |
| --- | --- |

(c)

stanje hidracije;

| (d) | koeficijent raspodjele ulja/vode; |
| --- | --- |

(d)

koeficijent raspodjele ulja/vode;

| (e) | vrijednosti pK/pH. |
| --- | --- |

(e)

vrijednosti pK/pH.

Točke od (a) do (c) nisu primjenjive na tvari koje se koriste isključivo kao otopine.

II.2.C.2.   Pomoćne tvari

| 1. | Za pomoćne tvari koje ispunjavaju zahtjeve Europske farmakopeje ili, ako monografija Europske farmakopeje ne postoji, farmakopeje jedne od država članica smatra se da su u dovoljnoj mjeri u skladu s člankom 8. U tom se slučaju umjesto opisa analitičkih metoda i postupaka u svakom relevantnom odjeljku navodi odgovarajuće upućivanje na dotičnu farmakopeju. Zahtjevi monografije prema potrebi se dopunjuju dodatnim ispitivanjima radi kontrole parametara kao što su veličina čestica, sterilnost i/ili rezidualna otapala. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija. Moraju se poštovati zahtjevi za specifikacije iz dijela II.2.C.1.2.1. točaka od (a) do (e) za djelatnu tvar. Dostavljaju se predložene metode i njihovi dodatni validacijski podaci. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Podnosi se izjava radi potvrde da bojila koja se dodaju veterinarsko-medicinskim proizvodima udovoljavaju zahtjevima Direktive 2009/35/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (3), osim ako se zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet odnosi na određene veterinarsko-medicinske proizvode za lokalnu primjenu poput medicinskih ovratnika i ušnih markica. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Dostavlja se izjava kojom se potvrđuje da bojila koja se upotrebljavaju udovoljavaju kriterijima čistoće iz Uredbe Komisije (EU) br. 231/2012 (4). |
| --- | --- |

4.

| 5. | Za nove pomoćne tvari, to jest pomoćne tvari koje se prvi put u Uniji koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili novim putem primjene, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju i kontrole, s upućivanjima kojima se podupiru i klinički i neklinički podaci o neškodljivosti. Za bojila se izjave o sukladnosti iz točaka 3. i 4. smatraju dostatnima. |
| --- | --- |

5.

II.2.C.3.   Pakiranje (spremnici i sustavi zatvaranja)

II.2.C.3.1.   Djelatna tvar

| 1. | Potrebno je osigurati informacije o spremniku i njegovu sustavu zatvaranja za djelatnu tvar, uključujući identitet pojedinog materijala za unutarnje pakiranje i njegove specifikacije. Količina obveznih informacija ovisi o fizikalnom stanju (tekućina, krutina) djelatne tvari. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako je dostavljena potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojoj se navode spremnik i njegov sustav zatvaranja, detaljni podaci o njima za djelatnu tvar iz tog izvora mogu se zamijeniti upućivanjem na valjanu potvrdu o prikladnosti. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako je dostavljen glavni spis za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojem se navode spremnik i njegov sustav zatvaranja, detaljni podaci o njima za djelatnu tvar iz tog izvora mogu se zamijeniti upućivanjem na glavni spis za djelatnu tvar. |
| --- | --- |

3.

II.2.C.3.2.   Gotovi proizvod

| 1. | Potrebno je osigurati informacije o spremniku i njegovu sustavu zatvaranja i priboru za gotovi proizvod, uključujući identitet pojedinog materijala za unutarnje pakiranje i njegove specifikacije. Količina obveznih informacija ovisi o putu primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda i fizikalnom stanju (tekućina, krutina) doze. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako farmakopejska monografija ne postoji, predlaže se i opravdava specifikacija za materijal za pakiranje. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Navode se informacije o sastavu, proizvodnji i neškodljivosti materijala za pakiranje koji se prvi put upotrebljavaju u Uniji i koji su u dodiru s proizvodom. |
| --- | --- |

3.

II.2.C.4.   Tvari biološkog podrijetla

| 1. | Navode se informacije o izvoru, obradi, karakterizaciji i kontroli svih materijala biološkog podrijetla (ljudskih, životinjskih, biljnih ili od mikroorganizama) koji se upotrebljavaju u proizvodnji veterinarsko-medicinskih proizvoda, uključujući podatke o virusnoj neškodljivosti, u skladu s relevantnim smjernicama. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je dostaviti dokumentaciju kojom se dokazuje da su materijali koji potječu od životinjskih vrsta koji mogu prenositi transmisivnu spongiformnu encefalopatiju (TSE) u skladu s Uputama za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i s odgovarajućom monografijom Europske farmakopeje. Da bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

2.

II.2.D.   Kontrolna ispitivanja koja se provode na izoliranim međuproizvodima tijekom proizvodnog procesa

| 1. | Za potrebe ovog odjeljka „izolirani međuproizvod” znači djelomično prerađeni materijal koji se može pohraniti na određeno vrijeme i koji je potrebno dodatno preraditi prije nego što postane gotov proizvod. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Određuje se specifikacija za svaki međuproizvod te se opisuju i validiraju analitičke metode, ako je to primjenjivo. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Navode se informacije o primarnoj ambalaži međuproizvoda ako se ona razlikuje od pakiranja gotovog proizvoda. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Rok valjanosti i uvjeti pohrane međuproizvoda određuju se na temelju podataka dobivenih ispitivanjima stabilnosti. |
| --- | --- |

4.

II.2.E.   Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda

| 1. | Za kontrolu gotovog proizvoda, serija gotovog proizvoda sadržava sve jedinice farmaceutskog oblika koje su sastavljene od iste inicijalne količine materijala i podvrgnute istim serijama proizvodnih i/ili sterilizacijskih operacija. U slučaju neprekinute proizvodnje veličina serije može se izraziti kao razdoblje ili količina proizvoda i može se izraziti u obliku raspona. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Navode se ispitivanja koja se provode na gotovom proizvodu. Potrebno je obrazložiti predložene specifikacije. Navodi se i obrazlaže učestalost ispitivanja koja se ne provode rutinski. Navode se i načela za prihvaćanje puštanja u promet. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Dokumentacija uključuje podatke koji se odnose na kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda pri puštanju u promet i njihovu validaciju. Oni se podnose u skladu sa sljedećim zahtjevima. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Kako bi se opravdala primjena postupaka ispitivanja i načela za prihvaćanje koji su drukčiji od onih navedenih u relevantnim monografijama i općim poglavljima Europske farmakopeje ili, u njihovu nedostatku, u farmakopeji neke od država članica, ti postupci i načela moraju se opravdati tako da se dostavi dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće propisane u toj farmakopeji za taj farmaceutski oblik. |
| --- | --- |

4.

II.2.E.1.   Opća svojstva gotovog proizvoda

| 1. | Određena ispitivanja općih svojstava proizvoda uvijek se uključuju u ispitivanja gotovog proizvoda. Ta se ispitivanja, kad god je to primjenjivo, odnose na kontrolu prosječne mase/volumena i maksimalnih odstupanja, na mehanička ili fizikalna ispitivanja, vanjski izgled, fizikalna svojstva kao što su pH ili veličina čestica. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva navodi standarde i načela za prihvaćanje. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Uvjeti ispitivanja, ako je to primjereno, korištena oprema/aparat, kao i standardi, trebaju biti dovoljno detaljno opisani kad god nisu navedeni u Europskoj farmakopeji ili farmakopeji neke od država članica; isto se primjenjuje u slučajevima u kojima postupci propisani takvim farmakopejama nisu primjenjivi. |
| --- | --- |

2.

II.2.E.2.   Identifikacija i analiza djelatnih tvari

| 1. | Identifikacija i analiza djelatnih tvari provodi se ili na reprezentativnom uzorku iz proizvodne serije ili na određenom broju doznih jedinica koje se analiziraju pojedinačno. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako za to postoji primjereno opravdanje, najviše prihvatljivo odstupanje u sadržaju djelatne tvari u gotovom proizvodu ne premašuje ± 5 % u vrijeme proizvodnje. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U određenim slučajevima posebno složenih mješavina, ako analiza djelatnih tvari koje su vrlo brojne ili zastupljene u vrlo niskim količinama zahtijeva temeljitu istragu koju je teško provesti u odnosu na svaku proizvodnu seriju, analiza jedne ili više djelatnih tvari u gotovom proizvodu može se izostaviti, pod izričitim uvjetom da se takve analize obavljaju u prijelaznim fazama proizvodnog procesa. Ta pojednostavnjena tehnika ne može se proširiti na karakterizaciju dotičnih tvari. Dopunjuje je postupak kvantitativne evaluacije, koji nadležnom tijelu omogućuje da provjeri usklađenost proizvoda s njegovom specifikacijom nakon njegova stavljanja u promet. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Biološka analiza in vivo ili in vitro obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne mogu osigurati primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, kad god je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize koji omogućuju izračun granica pouzdanosti. Ako se ta ispitivanja ne mogu provesti na gotovom proizvodu, mogu se provesti u prijelaznoj fazi, što je kasnije moguće u proizvodnom procesu. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Navode se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje. Navodi se razlog uključivanja degradacijskih produkata u specifikacije ili njihova isključivanja iz specifikacija. |
| --- | --- |

5.

II.2.E.3.   Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari

Identifikacijsko ispitivanje te ispitivanje gornjih i donjih graničnih vrijednosti obvezno je za svaki pojedinačni antimikrobni konzervans i za svaku pomoćnu tvar koja može utjecati na bioraspoloživost djelatne tvari, osim ako se bioraspoloživost jamči drugim primjerenim ispitivanjima. Identifikacijsko ispitivanje i ispitivanje gornjih graničnih vrijednosti obvezno je za sve antioksidanse i za sve pomoćne tvari s mogućim štetnim djelovanjem na fiziološke funkcije, dok je za antioksidanse uključeno i ispitivanje donjih graničnih vrijednosti u vrijeme puštanja u promet.

II.2.E.4.   Mikrobiološke kontrole

Podaci o mikrobiološkim ispitivanjima, poput sterilnosti i bakterijskih endotoksina, uključuju se u analitičke podatke kad god takva ispitivanja moraju biti rutinski poduzeta kako bi se provjerila kakvoća proizvoda.

II.2.E.5.   Ujednačenost među serijama

Kako bi se osigurala dosljedna kakvoća svih serija proizvoda i dokazala usklađenost sa specifikacijama, navode se podaci o seriji s rezultatima svih ispitivanja provedenih na [3] serije koje su proizvedene na predloženom mjestu/mjestima proizvodnje u skladu s opisanim proizvodnim procesom.

II.2.E.6.   Ostale kontrole

Kontroliraju se sva ostala ispitivanja koja se smatraju potrebnima za potvrdu kakvoće medicinskog proizvoda.

II.2.F.   Ispitivanje stabilnosti

II.2.F.1.   Djelatna tvar/djelatne tvari

| 1. | Potrebno je utvrditi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjete pohrane za djelatnu tvar osim kada proizvođač gotovog proizvoda u potpunosti ponovno ispituje djelatnu tvar neposredno prije njezine uporabe u proizvodnji gotovog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Podaci o stabilnosti dostavljaju se kako bi se dokazalo na koji se način kakvoća djelatne tvari mijenja s vremenom pod utjecajem raznih okolišnih čimbenika i u potporu utvrđenih razdoblja za ponovno ispitivanje i uvjeta pohrane, ako je to primjenjivo. Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako je dostupna potvrda o prikladnosti za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojoj se navodi razdoblje za ponovno ispitivanje i uvjeti pohrane, podaci o stabilnosti za djelatnu tvar iz tog izvora mogu se zamijeniti upućivanjem na valjanu potvrdu o prikladnosti. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako je dostavljen glavni spis za djelatnu tvar iz predloženog izvora u kojem se navode podaci o stabilnosti, detaljni podaci o stabilnosti djelatne tvari iz tog izvora mogu se zamijeniti upućivanjem na glavni spis za djelatnu tvar. |
| --- | --- |

4.

II.2.F.2.   Gotovi proizvod

| 1. | Potrebno je opisati istraživanja kojima se određuje rok valjanosti, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju roka valjanosti koje predlaže podnositelj zahtjeva. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je predočiti i vrstu provedenih ispitivanja stabilnosti, korištene protokole, analitičke postupke i njihovu validaciju zajedno s detaljnim rezultatima. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako gotov proizvod zahtijeva otapanje u tekućini ili razrjeđivanje prije primjene, potrebno je navesti pojedinosti u pogledu predloženog roka valjanosti i specifikaciju za otopljeni/razrijeđeni proizvod, uz relevantne podatke o stabilnosti. |
| --- | --- |

3.

| 4. | U slučaju spremnika s višestrukim dozama prema potrebi se dostavljaju podaci o stabilnosti kako bi se opravdao rok valjanosti proizvoda nakon otvaranja te se definiraju specifikacije za tijek uporabe. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako postoji mogućnost da uz gotovi proizvod nastanu degradacijski produkti, podnositelj zahtjeva podnosi izjavu o tim produktima i navodi upotrijebljeni identifikacijski postupak i postupke ispitivanja. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Ako podaci o stabilnosti pokažu da analiza djelatne tvari pada pri pohrani, opis kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda uključuje, ako je to primjereno, kemijsku i, ako je to nužno, toksikološko-farmakološku pretragu promjena kojima je ta tvar podvrgnuta te eventualno karakterizaciju i/ili analizu degradacijskih produkata. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Navodi se i obrazlaže najviše prihvatljiva razina pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata na kraju roka valjanosti. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Na temelju rezultata ispitivanja stabilnosti navode se i obrazlažu ispitivanja koja se provode na gotovom proizvodu tijekom roka valjanosti i njihova načela za prihvaćanje. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti i, prema potrebi, rok valjanosti nakon otvaranja pod preporučenim uvjetima pohrane. |
| --- | --- |

9.

| 10. | Osim toga, za veterinarsko-medicinske proizvode koji su namijenjeni za umješavanje u hranu za životinje navode se informacije o stabilnosti i predloženom roku valjanosti nakon umješavanja u hranu za životinje. Potrebno je predati i specifikaciju za ljekovitu hranu za životinje proizvedenu uporabom tih veterinarsko-medicinskih proizvoda u skladu s preporučenim uputama za uporabu. |
| --- | --- |

10.

II.2G.   Ostale informacije

Informacije koje se odnose na kakvoću veterinarsko-medicinskog proizvoda, a koje nisu obuhvaćene ovim dijelom mogu se uključiti u dokumentaciju pod ovom točkom.

II.3.   
  Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue)

| 1. | Svako izvješće o ispitivanju uključuje:






  (a) | presliku plana ispitivanja (protokola); |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

presliku plana ispitivanja (protokola);

| (b) | izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo;

| (c) | opis korištenih metoda, aparata i materijala; |
| --- | --- |

(c)

opis korištenih metoda, aparata i materijala;

| (d) | opis i obrazloženje sustava ispitivanja; |
| --- | --- |

(d)

opis i obrazloženje sustava ispitivanja;

| (e) | opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o tumačenju autora; |
| --- | --- |

(e)

opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o tumačenju autora;

| (f) | statističku analizu rezultata, ako je primjereno; |
| --- | --- |

(f)

statističku analizu rezultata, ako je primjereno;

| (g) | analizu rezultata s napomenom o razinama doza sa zamijećenim učincima i bez zamijećenih učinaka te o eventualnim neuobičajenim rezultatima; |
| --- | --- |

(g)

analizu rezultata s napomenom o razinama doza sa zamijećenim učincima i bez zamijećenih učinaka te o eventualnim neuobičajenim rezultatima;

| (h) | naziv laboratorija; |
| --- | --- |

(h)

naziv laboratorija;

| (i) | ime voditelja studije; |
| --- | --- |

(i)

ime voditelja studije;

| (j) | potpis i datum; |
| --- | --- |

(j)

potpis i datum;

| (k) | mjesto i vrijeme provođenja studije; |
| --- | --- |

(k)

mjesto i vrijeme provođenja studije;

| (l) | legendu kratica i šifri, neovisno o tome jesu li međunarodno prihvaćene; |
| --- | --- |

(l)

legendu kratica i šifri, neovisno o tome jesu li međunarodno prihvaćene;

| (m) | opis matematičkih i statističkih postupaka. |
| --- | --- |

(m)

opis matematičkih i statističkih postupaka.

| 2. | Objavljene studije prihvaćaju se ako sadržavaju dovoljno podataka i pojedinosti za neovisnu procjenu. Eksperimentalne tehnike opisuju se toliko detaljno da se mogu reproducirati, a ispitivač mora utvrditi njihovu valjanost. Sažeci studija za koje nisu dostupna detaljna izvješća ne prihvaćaju se kao valjana dokumentacija. Ako je tvar prethodno procijenjena kako bi se utvrdila najveća dopuštena količina rezidua („NDK”), za određene zahtjeve neškodljivosti može se uputiti na europska javna izvješća o procjeni NDK-a. Ako se upućuje na europsko javno izvješće o procjeni NDK-a, nije potrebno dostaviti studije koje su već procijenjene u okviru procjene NDK-a; dostavljaju se samo nove studije koje nisu bile dostupne pri procjeni NDK-a. Ako put izlaganja (na primjer, korisnika) nije jednak putu koji se upotrebljava u skladu s Uredbom Komisije (EU) 2018/782 (5), možda će biti potrebne nove studije. |
| --- | --- |

2.

II.3.A.   Ispitivanja neškodljivosti

| 1. | Dokumentacija o neškodljivosti mora biti prikladna za procjenu:






  (a) | potencijalne toksičnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo kojih opasnih ili nepoželjnih učinaka koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na ciljnoj vrsti; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

potencijalne toksičnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo kojih opasnih ili nepoželjnih učinaka koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na ciljnoj vrsti;

| (b) | potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji; |
| --- | --- |

(b)

potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;

| (c) | potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

(c)

potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

| 2. | U nekim slučajevima može biti neophodno ispitati metabolite izvornog spoja ako oni predstavljaju problematične rezidue. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Pomoćna tvar koja se prvi put upotrebljava u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili koja se upotrebljava novim putem primjene tretira se jednako kao djelatna tvar. |
| --- | --- |

3.

II.3.A.1.   Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari

| (a) | međunarodni nezaštićeni naziv (INN); |
| --- | --- |

(a)

međunarodni nezaštićeni naziv (INN);

| (b) | naziv u skladu s Međunarodnom unijom za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC); |
| --- | --- |

(b)

naziv u skladu s Međunarodnom unijom za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC);

| (c) | registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

(c)

registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS);

| (d) | terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija; |
| --- | --- |

(d)

terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija;

| (e) | sinonimi i kratice; |
| --- | --- |

(e)

sinonimi i kratice;

| (f) | strukturna formula; |
| --- | --- |

(f)

strukturna formula;

| (g) | molekularna formula; |
| --- | --- |

(g)

molekularna formula;

| (h) | molekularna težina; |
| --- | --- |

(h)

molekularna težina;

| (i) | stupanj čistoće; |
| --- | --- |

(i)

stupanj čistoće;

| (j) | kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća; |
| --- | --- |

(j)

kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća;

| (k) | opis fizikalnih svojstava:






  i. | talište; |
| --- | --- | --- |

(k)

opis fizikalnih svojstava:

i.

talište;

| ii. | vrelište; |
| --- | --- |

ii.

vrelište;

| iii. | pritisak pare; |
| --- | --- |

iii.

pritisak pare;

| iv. | topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature; |
| --- | --- |

iv.

topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature;

| v. | gustoća; |
| --- | --- |

v.

gustoća;

| vi. | odbijanje svjetlosti, optička rotacija itd.; |
| --- | --- |

vi.

odbijanje svjetlosti, optička rotacija itd.;

| (l) | formulacija proizvoda. |
| --- | --- |

(l)

formulacija proizvoda.

II.3.A.2.   Farmakologija

| 1. | Farmakološka ispitivanja od ključne su važnosti za razjašnjavanje mehanizama na temelju kojih veterinarsko-medicinski proizvod postiže svoj ljekoviti učinak i stoga se uključuju farmakološka ispitivanja provedena na eksperimentalnim i ciljnim životinjskim vrstama. Ako je primjenjivo, navode se upućivanja na studije dostavljene u dijelu 4. dokumentacije. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako veterinarsko-medicinski proizvod ima farmakološko djelovanje bez toksičnog odgovora ili pri dozama koje su manje od onih kod kojih se pojavljuje toksičnost, to se farmakološko djelovanje uzima u obzir tijekom ocjene neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za korisnika. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Prije sigurnosne dokumentacije trebaju biti dostavljeni detalji farmakoloških istraživanja koja su provedena na laboratorijskim životinjama, uz sve relevantne informacije koje su zapažene tijekom kliničkih ispitivanja u ciljnoj životinji. |
| --- | --- |

3.

II.3.A.2.1.   Farmakodinamika

Potrebno je dostaviti informacije o mehanizmu djelovanja djelatnih tvari, zajedno s informacijama o primarnom i sekundarnom farmakodinamičkom učinku kako bi se bolje razumjeli štetni učinci u životinjskim ispitivanjima. Detaljno izvještavanje o farmakodinamičkim svojstvima povezanima s terapeutskim učinkom navodi se u dijelu 4.A dokumentacije.

II.3.A.2.2.   Farmakokinetika

Prilažu se podaci o sudbini djelatne tvari i njezinih metabolita u laboratorijskim životinjama, a oni trebaju obuhvaćati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanja (ADME). Podaci se odnose na otkrivene vrijednosti za dozu/učinak u farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima, kako bi se odredila primjerena izloženost.

II.3.A.3.   Toksikologija

| 1. | Dokumentacija o toksikologiji slijedi smjernice koje je Agencija objavila o općem pristupu ispitivanju i smjernice za pojedinačna ispitivanja. Općenito, ispitivanja toksičnosti obavljaju se na djelatnim tvarima, a ne na formuliranom proizvodu, osim ako je posebno uvjetovan drukčiji postupak. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ispitivanja na životinjama provode se na laboratorijskim životinjama utvrđena soja za koji su (po mogućnosti) dostupni povijesni podaci. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Toksičnost jednokratne doze
  Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze mogu se koristiti za predviđanje:






  (a) | mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljnoj vrsti; |
| --- | --- | --- |

3.

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze mogu se koristiti za predviđanje:

(a)

mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljnoj vrsti;

| (b) | mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima; |
| --- | --- |

(b)

mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima;

| (c) | doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ispitivanjima ponovljenih doza. |
| --- | --- |

(c)

doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ispitivanjima ponovljenih doza.

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze trebaju otkriti akutne toksične učinke tvari i razdoblje za njihovu pojavu i povlačenje.

Ispitivanja koja se trebaju provesti odabiru se u svrhu osiguravanja informacija o sigurnosti korisnika, na primjer, ako se predviđa značajno izlaganje udisanjem ili kožnim doticajem korisnika veterinarsko-medicinskog proizvoda, potrebno je proučiti te puteve izlaganja.

| 4. | Toksičnost ponovljenih doza
  Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza imaju za cilj otkriti fiziološke i/ili patološke promjene do kojih dolazi nakon ponovljene primjene djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari koje su predmet ispitivanja te utvrditi povezanost između tih promjena i doziranja.
  Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u pravilu je dovoljno provesti na jednoj vrsti pokusne životinje. Umjesto tog ispitivanja može se provesti ispitivanje koje se provodi na ciljnoj životinji. Učestalost i put primjene te trajanje ispitivanja odabiru se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu i/ili izlaganje korisnika. Podnositelj zahtjeva navodi svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabrane doze. |
| --- | --- |

4.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza imaju za cilj otkriti fiziološke i/ili patološke promjene do kojih dolazi nakon ponovljene primjene djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari koje su predmet ispitivanja te utvrditi povezanost između tih promjena i doziranja.

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u pravilu je dovoljno provesti na jednoj vrsti pokusne životinje. Umjesto tog ispitivanja može se provesti ispitivanje koje se provodi na ciljnoj životinji. Učestalost i put primjene te trajanje ispitivanja odabiru se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu i/ili izlaganje korisnika. Podnositelj zahtjeva navodi svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabrane doze.

| 5. | Tolerancija kod ciljnih vrsta
  Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom ispitivanja, obično s konačnom formulacijom, u ciljnoj životinjskoj vrsti u skladu sa zahtjevima dijela II.4.A4 (tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta). Potrebno je navesti ispitivanja, doze kod kojih se javila netolerancija te vrste i pasmine životinja na koje se to odnosi. Potrebno je dostaviti i detaljne podatke o neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. dokumentacije uključuju se potpuna izvješća o tim ispitivanjima. |
| --- | --- |

5.

Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom ispitivanja, obično s konačnom formulacijom, u ciljnoj životinjskoj vrsti u skladu sa zahtjevima dijela II.4.A4 (tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta). Potrebno je navesti ispitivanja, doze kod kojih se javila netolerancija te vrste i pasmine životinja na koje se to odnosi. Potrebno je dostaviti i detaljne podatke o neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. dokumentacije uključuju se potpuna izvješća o tim ispitivanjima.

| 6. | Reproduktivna toksičnost, uključujući razvojnu toksičnost
  Ispitivanje učinaka na reprodukciju
  Za proizvode namijenjene uporabi na rasplodnim životinjama dostavljaju se ispitivanja neškodljivosti za razmnožavanje u skladu sa smjernicama VICH-a GL43. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na laboratorijskim životinjama ne očekuju se za procjenu učinaka na korisnika. |
| --- | --- |

6.

Ispitivanje učinaka na reprodukciju

Za proizvode namijenjene uporabi na rasplodnim životinjama dostavljaju se ispitivanja neškodljivosti za razmnožavanje u skladu sa smjernicama VICH-a GL43. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na laboratorijskim životinjama ne očekuju se za procjenu učinaka na korisnika.

| 7. | Ispitivanje razvojne toksičnosti
  Pri procjeni učinaka kod ciljne životinjske vrste nisu potrebne studije razvojne toksičnosti za proizvode koji su namijenjeni samo uporabi na nerasplodnim životinjama. Za ostale proizvode potrebno je provesti ispitivanje razvojne toksičnosti na najmanje jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta. Ako se studija provodi na ciljnoj vrsti, ovdje se dostavlja sažetak, a potpuno izvješće o ispitivanju uključuje se u dio 4. dokumentacije.
  Za procjenu sigurnosti korisnika provodi se standardno ispitivanje razvojne toksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL32 i ispitivanja OECD-a) u svim situacijama u kojima se može očekivati znatna izloženost korisnika. |
| --- | --- |

7.

Pri procjeni učinaka kod ciljne životinjske vrste nisu potrebne studije razvojne toksičnosti za proizvode koji su namijenjeni samo uporabi na nerasplodnim životinjama. Za ostale proizvode potrebno je provesti ispitivanje razvojne toksičnosti na najmanje jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta. Ako se studija provodi na ciljnoj vrsti, ovdje se dostavlja sažetak, a potpuno izvješće o ispitivanju uključuje se u dio 4. dokumentacije.

Za procjenu sigurnosti korisnika provodi se standardno ispitivanje razvojne toksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL32 i ispitivanja OECD-a) u svim situacijama u kojima se može očekivati znatna izloženost korisnika.

| 8. | Genotoksičnost
  Provode se ispitivanja genotoksičnog potencijala kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica. Ispituju se genotoksična svojstva svake tvari koja se prvi put koristi u veterinarsko-medicinskom proizvodu.
  Na djelatnim tvarima provodi se standardni niz ispitivanja genotoksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL23 i ispitivanja OECD-a). |
| --- | --- |

8.

Provode se ispitivanja genotoksičnog potencijala kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica. Ispituju se genotoksična svojstva svake tvari koja se prvi put koristi u veterinarsko-medicinskom proizvodu.

Na djelatnim tvarima provodi se standardni niz ispitivanja genotoksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL23 i ispitivanja OECD-a).

| 9. | Karcinogenost
  Odluka o tome je li obvezno ispitivanje karcinogenosti ovisi o rezultatima ispitivanja genotoksičnosti, odnosa strukture-aktivnosti i rezultata ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koji bi mogli pokazati potencijal za hiperplastične/neoplastične promjene.
  Potrebno je razmotriti sve poznate mehanizme toksičnosti kod pojedinih vrsta i sve razlike u metabolizmu između vrsta korištenih u ispitivanju, ciljnih životinjskih vrsta i čovjeka.
  Ispitivanje karcinogenosti provodi se u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL28 i ispitivanja OECD-a). |
| --- | --- |

9.

Odluka o tome je li obvezno ispitivanje karcinogenosti ovisi o rezultatima ispitivanja genotoksičnosti, odnosa strukture-aktivnosti i rezultata ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koji bi mogli pokazati potencijal za hiperplastične/neoplastične promjene.

Potrebno je razmotriti sve poznate mehanizme toksičnosti kod pojedinih vrsta i sve razlike u metabolizmu između vrsta korištenih u ispitivanju, ciljnih životinjskih vrsta i čovjeka.

Ispitivanje karcinogenosti provodi se u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL28 i ispitivanja OECD-a).

| 10. | Izuzeća
  Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, kod ciljne životinjske vrste istražuje se sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i razvojne toksičnosti te ispitivanja karcinogenosti, osim:






  (a) | ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno; ili |
| --- | --- | --- |

10.

Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, kod ciljne životinjske vrste istražuje se sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja reproduktivne toksičnosti i razvojne toksičnosti te ispitivanja karcinogenosti, osim:

(a)

ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno; ili

| (b) | ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje oralna izloženost korisnika veterinarsko-medicinskom proizvodu. |
| --- | --- |

(b)

ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje oralna izloženost korisnika veterinarsko-medicinskom proizvodu.

II.3.A.4.   Ostali zahtjevi

II.3.A.4.1.   Posebna ispitivanja

Za posebne skupine tvari ili ako učinci koji su zamijećeni tijekom ispitivanja ponovljenih doza u životinja uključuju promjene koje su indikativne za, na primjer, imunotoksičnost, neurotoksičnost ili endokrinu disfunkciju, moraju se provesti daljnja ispitivanja, na primjer ispitivanja senzibilizacije ili ispitivanja odgođene neurotoksičnosti. Ovisno o prirodi proizvoda, može biti nužno provesti dodatna ispitivanja kako bi se ocijenio osnovni mehanizam toksičnog učinka ili potencijal iritacije.

Za proizvode kod kojih može doći do izloženosti kože i očiju potrebno je dostaviti ispitivanja nadraživanja i preosjetljivosti. Ta se ispitivanja provode s konačnom formulacijom.

Pri osmišljavanju takvih ispitivanja i ocjene njihovih rezultata u obzir se uzimaju stupanj najnovijih znanstvenih spoznaja i utvrđene smjernice.

II.3.A.4.2.   Opažanja kod ljudi

Potrebno je navesti informacije koje pokazuju koriste li se farmakološki djelatne tvari veterinarsko-medicinskog proizvoda kao lijekovi za humanu primjenu. Ako je to slučaj, potrebno je prikupiti sve učinke koji su do tada opaženi kod ljudi (uključujući nuspojave) i njihove uzroke, u mjeri u kojoj bi mogli biti važni za procjenu neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući prema potrebi rezultate objavljenih ispitivanja; ako se sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda sami ne koriste ili se više ne koriste kao lijekovi za humanu primjenu, za to je potrebno navesti obrazloženje ako je javno dostupno.

II.3.A.4.3.   Razvoj rezistencije i povezani rizici kod ljudi

Zahtjevi za podatke opisani u ovoj točki povezani su s antibakterijskim tvarima i možda nisu u potpunosti primjenjivi na druge vrste antimikrobnih tvari (odnosno antiviralna sredstva, antimikotike i antiprotozoike), iako se u načelu zahtjevi mogu ispuniti, ako je primjenjivo.

Podaci o potencijalnoj pojavi rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi mogle utjecati na zdravlje ljudi i koje su povezane s uporabom veterinarsko-medicinskih proizvoda potrebni su za te proizvode. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja i selekcije takve rezistencije. Prema potrebi, podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja rezistencije zbog predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Podaci o rezistenciji relevantnoj za kliničku uporabu proizvoda na ciljnim životinjama rješavaju se u skladu s dijelom II.4.A.2. Prema potrebi se navodi upućivanje na podatke iz dijela II.4.A.2.

| 1. | Za životinje koje se koriste za proizvodnju hrane procjena rizika odnosi se na:






  (a) | identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima (zoonotske i/ili komenzalne bakterije) i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama (identifikacija opasnosti); |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima (zoonotske i/ili komenzalne bakterije) i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama (identifikacija opasnosti);

| (b) | vjerojatnost širenja identificiranih opasnosti s ciljne životinjske vrste kao posljedica uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju; |
| --- | --- |

(b)

vjerojatnost širenja identificiranih opasnosti s ciljne životinjske vrste kao posljedica uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju;

| (c) | vjerojatnost naknadnog izlaganja ljudi identificiranim opasnostima putem hrane ili izravnim dodirom i posljedice toga (štetni učinci) na ljudsko zdravlje. Smjernice su dostupne u sklopu smjernica VICH-a GL27 i smjernica EU-a. |
| --- | --- |

(c)

vjerojatnost naknadnog izlaganja ljudi identificiranim opasnostima putem hrane ili izravnim dodirom i posljedice toga (štetni učinci) na ljudsko zdravlje. Smjernice su dostupne u sklopu smjernica VICH-a GL27 i smjernica EU-a.

| 2. | Za kućne ljubimce razmatranje rizika za ljudsko ili javno zdravlje odnosi se na:






  (a) | identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama;

| (b) | procjenu izloženosti zoonotskim i komenzalnim bakterijama kod ciljne životinjske vrste na temelju uvjeta uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju; |
| --- | --- |

(b)

procjenu izloženosti zoonotskim i komenzalnim bakterijama kod ciljne životinjske vrste na temelju uvjeta uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju;

| (c) | razmatranje naknadnog izlaganja ljudi antimikrobnoj rezistenciji i posljedice toga na ljudsko zdravlje. |
| --- | --- |

(c)

razmatranje naknadnog izlaganja ljudi antimikrobnoj rezistenciji i posljedice toga na ljudsko zdravlje.

| 3. | Potrebno je razmotriti rezistenciju u okolini. |
| --- | --- |

3.

II.3.A.5.   Sigurnost korisnika

Ovaj odjeljak uključuje procjenu učinaka koji su ustanovljeni u dijelovima od II.3.A do II.3.A.4., koji te učinke povezuju s vrstom i trajanjem izlaganja ljudi proizvodu, radi formuliranja primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.

Sigurnost korisnika rješava se u skladu sa smjernicama Odbora za veterinarsko-medicinske proizvode (CVMP).

II.3.A.6.   Procjena rizika za okoliš

| 1. | Procjena rizika za okoliš provodi se radi procjene mogućih štetnih učinaka koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati za okoliš te radi utvrđivanja rizika od takvih učinaka. U procjeni se navode i sve mjere opreza koje mogu biti potrebne za smanjenje tog rizika. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ta procjena sastoji se od dvije faze. Prva faza procjene obavlja se uvijek. Pojedinosti o procjeni pružaju se u skladu sa smjernicama koje objavljuje Agencija. U njoj se navodi potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog sa svakim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:






  (a) | ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe;

| (b) | način primjene proizvoda, a posebno opseg u kojem bi proizvod mogao izravno ući u ekosustave; |
| --- | --- |

(b)

način primjene proizvoda, a posebno opseg u kojem bi proizvod mogao izravno ući u ekosustave;

| (c) | moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u tim izlučevinama; |
| --- | --- |

(c)

moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u tim izlučevinama;

| (d) | zbrinjavanje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugog otpada. |
| --- | --- |

(d)

zbrinjavanje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugog otpada.

| 3. | U drugoj se fazi provode daljnja specifična istraživanja o zadržavanju proizvoda i njegovim učincima na pojedine ekosustave u skladu sa smjernicama koje objavljuje Agencija. U obzir se uzima opseg izlaganja okoliša proizvodu te dostupne informacije o fizikalnim/kemijskim, farmakološkim i/ili toksikološkim svojstvima dotičnih tvari, uključujući metabolite u slučaju utvrđenog rizika, koje su prikupljene tijekom ostalih ispitivanja provedenih u skladu s ovom Uredbom. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Za proizvode namijenjene vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane, postojane, bioakumulativne i otrovne ili vrlo postojane i vrlo bioakumulativne tvari klasificiraju se u skladu s kriterijima iz Priloga XIII. Uredbi (EZ) br. 1907/2006 Europskog parlamenta i Vijeća (6) (Uredba REACH) i procjenjuju se u skladu sa smjernicama za procjenu postojanih, bioakumulativnih i otrovnih te vrlo postojanih i vrlo bioakumulativnih tvari u veterinarsko-medicinskim proizvodima koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

4.

II.3.B.   Ispitivanja na rezidue

| 1. | Za potrebe ove točke primjenjuju se definicije iz Uredbe (EZ) br. 470/2009. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Svrha proučavanja deplecije rezidua iz jestivog tkiva ili jaja, mlijeka i meda (voska, ako je prikladno) dobivenih iz liječenih životinja jest odrediti pod kojim uvjetima i u kojem opsegu rezidue mogu opstati u prehrambenim proizvodima proizvedenima od tih životinja. Nadalje, na temelju ispitivanja mora biti moguće odrediti razdoblje karencije. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, u dokumentaciji o reziduama navodi se:






  (a) | do koje mjere i koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu (vosku, ako je prikladno) dobivenima od takvih životinja; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

do koje mjere i koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu (vosku, ako je prikladno) dobivenima od takvih životinja;

| (b) | da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja; |
| --- | --- |

(b)

da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja;

| (c) | da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije. |
| --- | --- |

(c)

da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije.

II.3.B.1.   Identifikacija proizvoda

Mora se provesti identifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda odnosno veterinarsko-medicinskih proizvoda korištenih u ispitivanju, uključujući:

| (a) | sastav; |
| --- | --- |

(a)

sastav;

| (b) | rezultate fizikalnih i kemijskih ispitivanja (potencija i čistoća) za odgovarajuću seriju ili serije; |
| --- | --- |

(b)

rezultate fizikalnih i kemijskih ispitivanja (potencija i čistoća) za odgovarajuću seriju ili serije;

| (c) | identifikaciju serije. |
| --- | --- |

(c)

identifikaciju serije.

II.3.B.2.   Deplecija rezidua (metabolizam i kinetika rezidua)

| 1. | Svrha tih ispitivanja, kojima se mjeri stopa deplecije rezidua u ciljnu životinju nakon zadnje primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda, jest omogućiti određivanje razdoblja karencije koja su potrebna kako bi se osiguralo da u prehrambenim proizvodima koji se dobivaju od liječenih životinja nema rezidua koje mogu predstavljati opasnost za potrošače. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Izvještava se o trenutačnom statusu najveće dopuštene količine rezidua za sastavnice veterinarsko-medicinskog proizvoda u relevantnoj ciljnoj vrsti. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Razine prisutnih rezidua utvrđuju se za dovoljan broj intervala nakon što su ispitivane životinje primile konačnu dozu veterinarsko-medicinskog proizvoda. Ispitivanja na sisavcima i pticama provode se u skladu sa smjernicama VICH-a GL48 i ostalim relevantnim smjernicama. Ispitivanja meda na rezidue provode se u skladu sa smjernicama VICH-a GL56, a studije o depleciji rezidua u akvatičnim vrstama u skladu sa smjernicama VICH-a GL57. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Razlog za predloženo razdoblje karencije obrazlaže se na temelju evaluacije. |
| --- | --- |

4.

II.3.B.3.   Analitička metoda za rezidue

Studija (studije) o depleciji rezidua, analitičke metode korištene u ispitivanjima o depleciji rezidua i postupak njihove validacije moraju biti u skladu sa smjernicama VICH-a GL49.

Analitička metoda mora uzimati u obzir znanstvena i tehnička saznanja dostupna u vrijeme podnošenja zahtjeva.

II.4.   
  Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja)

II.4.A.   Pretklinička ispitivanja

Cilj je pretkliničkih ispitivanja istražiti neškodljivost i djelotvornost proizvoda za ciljnu životinju te su ona nužna kako bi se ustanovili farmakološko djelovanje, farmakokinetička svojstva, doza i učestalost doziranja, rezistencija (ako je primjenjivo) i tolerancija ciljne životinje na proizvod.

II.4.A.1.   Farmakologija

II.4.A.1.1.   Farmakodinamika

| 1. | Potrebno je opisati farmakodinamičke učinke djelatnih tvari sadržanih u veterinarsko-medicinskom proizvodu. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je primjereno opisati način djelovanja i farmakološke učinke na kojima se u praksi temelji ustaljena preporučena primjena, uključujući sekundarne učinke (ako postoje). Općenito je potrebno proučiti učinke na glavne tjelesne funkcije. Rezultati se izražavaju kvantitativno (primjerice, uporabom krivulja učinka ovisno o dozi i/ili krivulja učinka tijekom vremena) te, kad god je to moguće, u usporedbi s tvari čije je djelovanje dobro poznato (ako se tvrdi da je tvar djelotvornija od tvari čije je djelovanje dobro poznato, razlika se mora dokazati i biti statistički značajna). |
| --- | --- |

2.

| 3. | Istražuje se svaki učinak drugih svojstava proizvoda (npr. put primjene ili formulacija) na farmakološko djelovanje djelatne tvari. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Eksperimentalne tehnike, osim ako je riječ o standardnim postupcima, moraju biti opisane dovoljno detaljno da bi se mogle ponoviti i da bi se mogla dokazati njihova valjanost. Rezultati pokusa navode se jasno i predstavljaju se rezultati svih statističkih usporedbi. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Mora se istražiti i svaka kvantitativna promjena učinaka koja je rezultat ponovljene primjene tvari, osim ako su navedeni dobri protuargumenti. |
| --- | --- |

5.

II.4.A.1.2.   Farmakokinetika

| 1. | U kontekstu procjene neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinjsku vrstu nužno je navesti osnovne farmakokinetičke podatke o djelatnoj tvari, posebno ako je riječ o novoj tvari ili formulaciji. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ciljevi farmakokinetičkih ispitivanja kod ciljnih životinjskih vrsta mogu se podijeliti u četiri glavna područja:






  (a) | opis osnovnih farmakokinetičkih svojstava (odnosno apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja) djelatne tvari u formulaciji; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

opis osnovnih farmakokinetičkih svojstava (odnosno apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja) djelatne tvari u formulaciji;

| (b) | uporaba tih osnovnih farmakokinetičkih svojstava za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka; |
| --- | --- |

(b)

uporaba tih osnovnih farmakokinetičkih svojstava za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka;

| (c) | ako je primjenjivo, usporedba farmakokinetičkih parametara između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda; |
| --- | --- |

(c)

ako je primjenjivo, usporedba farmakokinetičkih parametara između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda;

| (d) | ako je primjenjivo, usporedba bioraspoloživosti kako bi se potaknuo prijenos informacija o neškodljivosti i djelotvornosti među različitim proizvodima, farmaceutskim oblicima, jačinama ili putevima primjene ili usporedba učinka promjena u proizvodnji ili sastavu. |
| --- | --- |

(d)

ako je primjenjivo, usporedba bioraspoloživosti kako bi se potaknuo prijenos informacija o neškodljivosti i djelotvornosti među različitim proizvodima, farmaceutskim oblicima, jačinama ili putevima primjene ili usporedba učinka promjena u proizvodnji ili sastavu.

| 3. | Farmakokinetička ispitivanja u ciljnim životinjskim vrstama u pravilu su potrebna kao dopuna farmakodinamičkim ispitivanjima radi lakšeg uspostavljanja sigurnih i učinkovitih režima doziranja (put i mjesto primjene, doza, učestalost doziranja, broj davanja proizvoda itd.). Dodatna farmakokinetička ispitivanja mogu biti potrebna radi uspostavljanja režima doziranja ovisno o određenim razlikama među populacijama. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako su u skladu s dijelom 3. dokumentacije podnesena farmakokinetička ispitivanja, mogu se navesti upućivanja na njih. Za fiksne kombinacije vidjeti odjeljak IV. |
| --- | --- |

4.

II.4.A.2.   Razvoj rezistencije i povezani rizici kod životinja

| 1. | Za relevantne veterinarsko-medicinske proizvode (na primjer, antimikrobna sredstva, antiparazitici) navode se informacije o trenutačnoj rezistenciji (ako je primjenjivo) i o potencijalnoj pojavi klinički značajne rezistencije za navedene indikacije kod ciljne životinjske vrste. Ako je moguće, predstavljaju se informacije o mehanizmima rezistencije, molekularnoj genetskoj osnovi rezistencije i stopi prijenosa rezistentnih mutacija. Ako je relevantno, predstavljaju se informacije o korezistenciji i unakrsnoj rezistenciji. Podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja klinički značajne rezistencije kod organizama uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Rezistencija relevantna za rizik kod ljudi rješava se u skladu s dijelom II.3.A.4. točkom 3. Prema potrebi navodi se upućivanje na podatke iz dijela II.3.A.4. točke 3. |
| --- | --- |

2.

II.4.A.3.   Utvrđivanje i potvrda doze

Potrebno je dostaviti odgovarajuće podatke za opravdanje predložene doze, učestalosti doziranja, trajanja liječenja i učestalosti ponovnog liječenja.

Za ispitivanja provedena u terenskim uvjetima relevantne informacije dostavljaju se kako je navedeno u dijelu II.4.B., osim u opravdanim slučajevima.

II.4.A.4.   Tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta

Kod ciljnih životinjskih vrsta mora se istražiti lokalna i sistemska tolerancija veterinarsko-medicinskog proizvoda. Svrha je ispitivanja neškodljivosti za ciljne životinje opisati znakove netolerancije i postaviti odgovarajuću granicu neškodljivosti korištenjem preporučenih puteva primjene. To se može postići povećanjem doze i/ili trajanja liječenja. Izvješća o ispitivanjima moraju sadržavati pojedinosti o svim očekivanim farmakološkim učincima i svim nuspojavama. Ispitivanja neškodljivosti za ciljne životinjske vrste provode se u skladu s međunarodnim smjernicama Međunarodne suradnje za usklađivanje tehničkih zahtjeva za registraciju veterinarsko-medicinskih proizvoda (VICH) i relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. I druga pretklinička ispitivanja, uključujući ispitivanja iz dijela 3. i klinička ispitivanja, uz relevantne informacije iz objavljene literature, mogu biti izvor informacija o neškodljivosti za ciljne vrste. U to su uključena ispitivanja razvojne toksičnosti koja se provode na ciljnim životinjskim vrstama, a sažetak se dostavlja u dijelu 3. dokumentacije.

II.4.B.   Klinička ispitivanja

II.4.B.1.   Opća načela

| 1. | Klinička ispitivanja osmišljavaju se, provode i o njima se izvještava uzimajući pritom u obzir međunarodne smjernice za dobru kliničku praksu VICH-a i relevantne smjernice koje objavljuje Agencija. Podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima koja su provedena izvan Unije mogu se uzeti u obzir pri procjeni zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet samo ako su podaci dovoljno reprezentativni za stanje u Uniji. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Podaci dobiveni tijekom pokusa kao što su pokusna ispitivanja/pilot-ispitivanja ili rezultati neeksperimentalnih pristupa moraju se potvrditi u kliničkim ispitivanjima, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Svrha je kliničkih ispitivanja u terenskim uvjetima ispitati neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljne životinje u uobičajenim uvjetima uzgoja životinja i/ili kao dio dobre veterinarske prakse. Njima se dokazuje učinak veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon primjene kod namjeravane ciljne vrste uz predloženi režim doziranja i predložene puteve primjene. Pokus bi trebao biti osmišljen kako bi se dokazale indikacije i uzimajući u obzir sve kontraindikacije ovisno o vrsti, dobi, pasmini i spolu, upute za uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda te eventualne nuspojave koje može izazvati. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Sva veterinarska klinička ispitivanja provode se u skladu s detaljnim protokolom ispitivanja. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Za formulacije namijenjene za uporabu u veterinarskim kliničkim ispitivanjima u Uniji potrebno je na oznaci navesti riječi „samo za uporabu u veterinarskim kliničkim ispitivanjima” u istaknutom i neizbrisivom obliku. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Osim ako je drukčije opravdano, klinička ispitivanja moraju se provoditi na kontrolnim životinjama (kontrolirana klinička ispitivanja). Rezultati o djelotvornosti novog proizvoda uspoređuju se s onima za ciljnu životinjsku vrstu koja je primala veterinarsko-medicinski proizvod odobren u Uniji koji ima dokazano prihvatljivu razinu djelotvornosti i koji je odobren za predložene indikacije i za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti, ili s placebom ili sa životinjama koje nisu primale nikakvo liječenje. Potrebno je izvijestiti o svim dobivenim rezultatima, bilo pozitivnima bilo negativnima. |
| --- | --- |

6.

| 7. | U osmišljavanju protokola, analizi i ocjeni kliničkih ispitivanja upotrebljavaju se utvrđena statistička načela u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija, a svaki drukčiji pristup mora se opravdati. |
| --- | --- |

7.

II.4.B.2.   Dokumentacija

II.4.B2.1.   Rezultati pretkliničkih ispitivanja

Kad god je to moguće, navode se podaci o rezultatima:

| 1. | ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje, uključujući ispitivanja kojima se dokazuju farmakodinamički mehanizmi na kojima se temelji terapijski učinak i ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil; |
| --- | --- |

1.

ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje, uključujući ispitivanja kojima se dokazuju farmakodinamički mehanizmi na kojima se temelji terapijski učinak i ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil;

| 2. | ispitivanja i istraživanja rezistencije, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

2.

ispitivanja i istraživanja rezistencije, ako je primjenjivo;

| 3. | ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju; |
| --- | --- |

3.

ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju;

| 4. | ispitivanja kojima se utvrđuje i potvrđuje doza (uključujući učestalost doziranja, trajanje liječenja i učestalost ponovnog liječenja). |
| --- | --- |

4.

ispitivanja kojima se utvrđuje i potvrđuje doza (uključujući učestalost doziranja, trajanje liječenja i učestalost ponovnog liječenja).

Ako se tijekom ispitivanja pojave neočekivani rezultati, potrebno ih je detaljno opisati. Neuključivanje bilo kojih od tih podataka mora se opravdati. U svim izvješćima o pretkliničkim ispitivanjima navode se sljedeći podaci:

| (a) | sažetak; |
| --- | --- |

(a)

sažetak;

| (b) | protokol ispitivanja; |
| --- | --- |

(b)

protokol ispitivanja;

| (c) | detaljan opis ciljeva, osmišljavanja i provedbe koji uključuje korištene metode, aparate i materijale, podatke o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciju životinja, doze, puteve primjene i raspored davanja proizvoda; |
| --- | --- |

(c)

detaljan opis ciljeva, osmišljavanja i provedbe koji uključuje korištene metode, aparate i materijale, podatke o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciju životinja, doze, puteve primjene i raspored davanja proizvoda;

| (d) | statistička analiza rezultata, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(d)

statistička analiza rezultata, ako je primjenjivo;

| (e) | objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju. |
| --- | --- |

(e)

objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju.

II.4.AB2.2.   Rezultati kliničkih ispitivanja

Svaki od istraživača podnosi sve podatke na zasebnim evidencijskim listićima u slučaju pojedinačnog liječenja odnosno na zajedničkim evidencijskim listićima u slučaju skupnog liječenja.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet mora poduzeti sve potrebne mjere kako bi osigurao da se izvorni dokumenti, na kojima se temelje dostavljeni podaci, čuvaju najmanje pet godina nakon isteka odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet.

Potrebno je pripremiti sažeti prikaz svih ispitivanja i njihovih rezultata te u njega unijeti klinička opažanja iz svakog pojedinog kliničkog ispitivanja te posebno navesti sljedeće:

| (a) | broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu; |
| --- | --- |

(a)

broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu;

| (b) | broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje; |
| --- | --- |

(b)

broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje;

| (c) | u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti:






  i. | da nisu bile liječene; |
| --- | --- | --- |

(c)

u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti:

i.

da nisu bile liječene;

| ii. | da su primale placebo; ili |
| --- | --- |

ii.

da su primale placebo; ili

| iii. | da su primale neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je odobren u Uniji i koji je pokazao prihvatljivu razinu djelotvornosti te koji je odobren za predloženu indikaciju za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti; ili |
| --- | --- |

iii.

da su primale neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je odobren u Uniji i koji je pokazao prihvatljivu razinu djelotvornosti te koji je odobren za predloženu indikaciju za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti; ili

| iv. | da su primale istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene; |
| --- | --- |

iv.

da su primale istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene;

| (d) | učestalost uočenih nuspojava; |
| --- | --- |

(d)

učestalost uočenih nuspojava;

| (e) | opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(e)

opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo;

| (f) | pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost; |
| --- | --- |

(f)

pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost;

| (g) | statističku procjenu rezultata. |
| --- | --- |

(g)

statističku procjenu rezultata.

Glavni istraživač mora izvući opće zaključke o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju u predloženim uvjetima uporabe, a posebice sve informacije o indikacijama i kontraindikacijama, doziranju i prosječnom trajanju liječenja i, prema potrebi, o svim uočenim međudjelovanjima s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima ili dodacima hrani za životinje te o svim posebnim mjerama opreza koje se moraju poduzeti tijekom liječenja i kod kliničkih znakova predoziranja, ako se uoče.

ODJELJAK III.

ZAHTJEVI ZA BIOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE

Ne dovodeći u pitanje posebne zahtjeve utvrđene zakonodavstvom Unije za kontrolu i iskorjenjivanje specifičnih zaraznih bolesti životinja, sljedeći se zahtjevi odnose na biološke veterinarsko-medicinske proizvode, osim ako su ti proizvodi namijenjeni uporabi kod nekih vrsta ili s posebnim indikacijama, kako je definirano u odjeljcima IV. i V. i relevantnim smjernicama.

ODJELJAK III.a

ZAHTJEVI ZA BIOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE OSIM IMUNOLOŠKIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

Sljedeći zahtjevi primjenjuju se na biološke veterinarsko-medicinske proizvode kako su definirani u članku 4. stavku 6., osim proizvoda koji su definirani u članku 4. stavku 5. ili ako je drukčije određeno u odjeljku IV.

Dopuštena je fleksibilnost u vezi s usklađenosti sa zahtjevima u ovom odjeljku, ali sva odstupanja od zahtjeva u ovom Prilogu moraju biti znanstveno opravdana i temeljiti se na posebnim svojstvima biološkog proizvoda. Za određene tvari uz zahtjeve navedene u ovom odjeljku mogu biti potrebni podaci o neškodljivosti, ovisno o prirodi proizvoda.

III.a.1.   
  Dio 1.: Sažetak dokumentacije

Vidjeti odjeljak I.

III.a.2.   
  Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki ili mikrobiološki podaci)

III.a.2.A.   Opis proizvoda

III.a.2.A.1.   Kvalitativni i kvantitativni sastav

| 1. | Potrebno je navesti kvalitativni i kvantitativni sastav biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Ovaj odjeljak uključuje informacije o:






  (a) | jednoj ili više djelatnih tvari; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

jednoj ili više djelatnih tvari;

| (b) | jednom ili više sastojaka pomoćnih tvari, neovisno o njihovoj vrsti ili upotrijebljenoj količini, uključujući adjuvanse, konzervanse, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, bojila, pojačivače okusa i arome, markere itd.; |
| --- | --- |

(b)

jednom ili više sastojaka pomoćnih tvari, neovisno o njihovoj vrsti ili upotrijebljenoj količini, uključujući adjuvanse, konzervanse, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, bojila, pojačivače okusa i arome, markere itd.;

| (c) | sastavu, odnosno popis svih sastojaka farmaceutskog oblika i njihove količine u jedinici (uključujući suvišak, ako postoji), funkcija sastojaka i upućivanje na njihove standarde kvalitete (na primjer, priručna monografija ili specifikacije proizvođača); |
| --- | --- |

(c)

sastavu, odnosno popis svih sastojaka farmaceutskog oblika i njihove količine u jedinici (uključujući suvišak, ako postoji), funkcija sastojaka i upućivanje na njihove standarde kvalitete (na primjer, priručna monografija ili specifikacije proizvođača);

| (d) | pratećim otapalima za rekonstituciju; |
| --- | --- |

(d)

pratećim otapalima za rekonstituciju;

| (e) | vrsti spremnika i njegova zatvaranja, koji se upotrebljava za farmaceutski oblik i za sva prateća otapala i pribor za rekonstituciju, ako je primjenjivo. Ako se taj pribor ne isporučuje zajedno s biološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je navesti relevantne informacije o tom priboru. |
| --- | --- |

(e)

vrsti spremnika i njegova zatvaranja, koji se upotrebljava za farmaceutski oblik i za sva prateća otapala i pribor za rekonstituciju, ako je primjenjivo. Ako se taj pribor ne isporučuje zajedno s biološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je navesti relevantne informacije o tom priboru.

| 2. | Kako bi se za sve djelatne i pomoćne tvari veterinarsko-medicinskih proizvoda dao kvantitativni sastav, potrebno je, ovisno o farmaceutskom obliku, navesti masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici mase ili volumena, i to od svake djelatne i pomoćne tvari. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Kada je to moguće, navodi se biološka aktivnost po jedinici mase ili volumena. Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, potrebno ju je koristiti, osim ako je drukčije opravdano. Ako međunarodna jedinica nije definirana, jedinice biološke aktivnosti izražavaju se na takav način da osiguraju nedvosmislenu informaciju o aktivnosti tvari koristeći, ako je to primjenjivo, jedinice Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

3.

| 4. | „Uobičajena terminologija” koja se treba koristiti u opisivanju sastojaka bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ne dovodeći u pitanje primjenu ostalih odredbi članka 8., znači:






  (a) | u pogledu tvari koje se nalaze u Europskoj farmakopeji, ili ako to nije slučaj, u farmakopeji jedne od država članica, glavni naziv iz te monografije, koji će biti obvezan za sve takve tvari, s upućivanjem na dotičnu farmakopeju; |
| --- | --- | --- |

4.

(a)

u pogledu tvari koje se nalaze u Europskoj farmakopeji, ili ako to nije slučaj, u farmakopeji jedne od država članica, glavni naziv iz te monografije, koji će biti obvezan za sve takve tvari, s upućivanjem na dotičnu farmakopeju;

| (b) | u pogledu ostalih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljene te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti; |
| --- | --- |

(b)

u pogledu ostalih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljene te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti;

| (c) | u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen na temelju Direktive 2009/35/EZ. |
| --- | --- |

(c)

u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen na temelju Direktive 2009/35/EZ.

III.a.2.A.2.   Razvoj proizvoda

Potrebno je pružiti obrazloženje koje uključuje, ali nije ograničeno na sljedeće:

| (a) | izbor sastava i izbor sastojaka, posebno u vezi s njihovim namjeravanim funkcijama i koncentracijama; |
| --- | --- |

(a)

izbor sastava i izbor sastojaka, posebno u vezi s njihovim namjeravanim funkcijama i koncentracijama;

| (b) | uključivanje konzervansa u sastav mora biti opravdano; |
| --- | --- |

(b)

uključivanje konzervansa u sastav mora biti opravdano;

| (c) | unutarnje pakiranje i prikladnost spremnika i njegova sustava zatvaranja koji se upotrebljava za pohranu i uporabu gotovog proizvoda. Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između gotovog proizvoda i primarne ambalaže kad god se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kad je riječ o injekcijskim pripravcima; |
| --- | --- |

(c)

unutarnje pakiranje i prikladnost spremnika i njegova sustava zatvaranja koji se upotrebljava za pohranu i uporabu gotovog proizvoda. Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između gotovog proizvoda i primarne ambalaže kad god se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kad je riječ o injekcijskim pripravcima;

| (d) | mikrobiološka svojstva (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) i upute za uporabu; |
| --- | --- |

(d)

mikrobiološka svojstva (mikrobiološka čistoća i antimikrobna aktivnost) i upute za uporabu;

| (e) | moguće daljnje pakiranje, vanjsko pakiranje, prema potrebi; |
| --- | --- |

(e)

moguće daljnje pakiranje, vanjsko pakiranje, prema potrebi;

| (f) | predložene veličine pakiranja u pogledu predloženog puta primjene, doziranja i ciljne vrste; |
| --- | --- |

(f)

predložene veličine pakiranja u pogledu predloženog puta primjene, doziranja i ciljne vrste;

| (g) | dotrajalost u formulaciji kako bi se zajamčilo minimalno djelovanje na kraju roka valjanosti s obrazloženjem; |
| --- | --- |

(g)

dotrajalost u formulaciji kako bi se zajamčilo minimalno djelovanje na kraju roka valjanosti s obrazloženjem;

| (h) | odabir proizvodnog procesa djelatne tvari i gotovog proizvoda; |
| --- | --- |

(h)

odabir proizvodnog procesa djelatne tvari i gotovog proizvoda;

| (i) | razmatraju se razlike među proizvodnim procesima koji se upotrebljavaju za proizvodnju serija koje su primijenjene u kliničkim ispitivanjima i procesa koji je opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet; |
| --- | --- |

(i)

razmatraju se razlike među proizvodnim procesima koji se upotrebljavaju za proizvodnju serija koje su primijenjene u kliničkim ispitivanjima i procesa koji je opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet;

| (j) | ako se dozator isporučuje s gotovim proizvodom, mora se dokazati točnost mjerenja doza; |
| --- | --- |

(j)

ako se dozator isporučuje s gotovim proizvodom, mora se dokazati točnost mjerenja doza;

| (k) | ako se preporučuje uporaba pratećeg ispitivanja s gotovim proizvodom (npr. dijagnostički test), navode se relevantne informacije o ispitivanju. |
| --- | --- |

(k)

ako se preporučuje uporaba pratećeg ispitivanja s gotovim proizvodom (npr. dijagnostički test), navode se relevantne informacije o ispitivanju.

| (l) | Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o razvoju proizvoda. |
| --- | --- |

(l)

Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o razvoju proizvoda.

III.a.2.A.3.   Karakterizacija

III.a.2.A.3.1.   Potvrda strukture i druge osobine

| 1. | Karakterizacija biotehnološke ili biološke tvari (koja uključuje određivanje fizikalno-kemijskih svojstava, biološke aktivnosti, imunokemijskih svojstava, čistoće i nečistoća) odgovarajućim tehnikama potrebna je kako bi se omogućilo utvrđivanje prikladne specifikacije. Nije prihvatljivo samo upućivanje na podatke iz literature, osim ako je opravdano prethodnim saznanjima o sličnim molekulama za promjene kod kojih nema pitanja neškodljivosti. Prikladna karakterizacija provodi se u fazi razvoja i, ako je potrebno, nakon značajnih promjena procesa. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Navode se sve dostupne relevantne informacije o primarnoj strukturi, sekundarnoj strukturi i strukturi višeg reda, uključujući posttranslacijske (na primjer, glikoforme) i druge promjene djelatne tvari. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Navode se pojedinosti o biološkoj aktivnosti (odnosno posebna sposobnost ili kapacitet proizvoda za postizanje definiranog biološkog učinka). Biološka aktivnost obično se određuje ili procjenjuje prikladnom, pouzdanom i kvalificiranom metodom. Ako nema takve analize, to je potrebno opravdati. Prepoznato je da će se opseg podataka za karakterizaciju povećati tijekom razvoja. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Potrebno je navesti razlog za odabir metoda karakterizacije i obrazložiti njihovu prikladnost. |
| --- | --- |

4.

III.a.2.A.3.2.   Nečistoće

| 1. | Potrebno je razmotriti nečistoće povezane s procesom (na primjer, bjelančevine stanice domaćina, DNK stanice domaćina, ostaci medija, izlučive tvari) i nečistoće povezane s proizvodom (na primjer, prekursori, rascijepljeni oblici, degradacijski produkti, agregati). Navode se kvantitativne informacije o nečistoćama, uključujući maksimalnu količinu za najveću dozu. Za određene nečistoće povezane s procesom (na primjer, sredstva protiv pjenjenja) može biti opravdana procjena izlučivanja. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako se za određene nečistoće navode samo kvalitativni podaci, to se mora obrazložiti. |
| --- | --- |

2.

III.a.2.B.   Opis metode proizvodnje

| 1. | Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 8. prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da pruža zadovoljavajući opis naravi korištenih postupaka. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Navode se naziv, adresa i odgovornost svakog proizvođača, uključujući podizvođače, i svakog predloženog proizvodnog mjesta ili pogona uključenog u proizvodnju, ispitivanje i puštanje serije lijeka u promet. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Opis procesa proizvodnje uključuje barem:






  (a) | razne faze proizvodnje, uključujući proizvodnju djelatne tvari i opis koraka purifikacije; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

razne faze proizvodnje, uključujući proizvodnju djelatne tvari i opis koraka purifikacije;

| (b) | dostavlja se dijagram toka procesa svih naknadnih koraka, tako da se može procijeniti mogućnost ponavljanja proizvodnog postupka te rizici od štetnih učinaka na gotove proizvode, poput mikrobiološke kontaminacije; |
| --- | --- |

(b)

dostavlja se dijagram toka procesa svih naknadnih koraka, tako da se može procijeniti mogućnost ponavljanja proizvodnog postupka te rizici od štetnih učinaka na gotove proizvode, poput mikrobiološke kontaminacije;

| (c) | u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija i o predloženim komercijalnim veličinama serije; |
| --- | --- |

(c)

u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija i o predloženim komercijalnim veličinama serije;

| (d) | popis svih tvari i odgovarajućih faza u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti; |
| --- | --- |

(d)

popis svih tvari i odgovarajućih faza u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti;

| (e) | pojedinosti o mješavinama, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima, uključujući primjer reprezentativne proizvodne serije; |
| --- | --- |

(e)

pojedinosti o mješavinama, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima, uključujući primjer reprezentativne proizvodne serije;

| (f) | popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode i načela za prihvaćanje; |
| --- | --- |

(f)

popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode i načela za prihvaćanje;

| (g) | za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste. |
| --- | --- |

(g)

za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste.

| 4. | Navode se opis, dokumentacija i rezultati validacije i/ili evaluacijskih studija za važne korake ili važne analize koje se upotrebljavaju u proizvodnom procesu (na primjer, validacija sterilizacijskog procesa ili aseptične obrade ili popunjavanja) te se validacija cjelokupnog proizvodnog procesa dokazuje navođenjem rezultata za tri uzastopne serije koje su proizvedene opisanom metodom. |
| --- | --- |

4.

III.a.2.C.   Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala

| 1. | Za potrebe ove točke „ishodišni materijali” znače sve sastavnice korištene u proizvodnji biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, uključujući djelatne tvari. Mediji za uzgoj korišteni za proizvodnju djelatnih tvari smatraju se jednim ishodišnim materijalom. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je dostaviti kvalitativni i kvantitativni sastav ako nadležna tijela smatraju da je ta informacija relevantna za kakvoću gotovog proizvoda i eventualne rizike koje bi on mogao predstavljati. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako se za pripremu tih medija za uzgoj upotrebljavaju materijali životinjskog podrijetla, potrebno je navesti životinjsku vrstu i tkivo koje je upotrijebljeno te je potrebno dokazati usklađenost s relevantnim monografijama, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju kojom dokazuje da ishodišni materijali, uključujući cijepne sojeve, stanične sojeve, serije seruma i ostale materijale životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE, i proizvodnja veterinarsko-medicinskog proizvoda ispunjavaju zahtjeve iz Uputa za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i zahtjeve iz odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Da bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Dokumentacija obuhvaća specifikacije, informacije o ispitivanjima koja treba provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala i rezultate za jednu seriju za sve korištene sastavnice te se dostavlja u skladu sa sljedećim odredbama. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Kako bi se dokazala sukladnost s utvrđenim specifikacijama, prilažu se potvrde o analizi za ishodišne materijale. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Bojila u svim slučajevima moraju udovoljavati zahtjevima Direktive 2009/35/EZ. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Uporaba antibiotika tijekom proizvodnje i konzervansa mora biti u skladu s Europskom farmakopejom. |
| --- | --- |

9.

| 10. | Za nove pomoćne tvari, tj. pomoćne tvari koje se prvi put u Uniji koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili novim putem primjene, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju i kontrole, s upućivanjima na njihove sigurnosne podatke, i kliničke i nekliničke. Za bojila se izjave o sukladnosti iz dijela II.2.C2 točaka 3. i 4. smatraju dostatnima. |
| --- | --- |

10.

III.a.2.C.1.   Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama

| 1. | Monografije Europske farmakopeje primjenjuju se na sve ishodišne materijale koji se u njima pojavljuju, osim ako se navede odgovarajuće obrazloženje. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U odnosu na ostale tvari, svaka država članica može zahtijevati da se u slučaju proizvoda koji se proizvode na njezinu državnom području poštuje njezina vlastita nacionalna farmakopeja. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Umjesto opisa analitičkih metoda može se navesti detaljno upućivanje na dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

3.

| 4. | U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala. Ako se koriste ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji, potrebno je dostaviti dokaz da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Kada bi specifikacija ili druge odredbe iz monografije Europske farmakopeje ili iz farmakopeje jedne od država članica mogle biti nedostatne da se osigura kakvoća tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet zatražiti primjerenije specifikacije. Navodna nedostatnost prijavljuje se tijelima koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

5.

III.a.2.C.2.   Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji

III.a.2.C.2.1.   Ishodišni materijali biološkog podrijetla

| 1. | Ako se za proizvodnju veterinarsko-medicinskih proizvoda koriste ishodišni materijali poput mikroorganizama, tkiva biljnog ili životinjskog podrijetla, stanica ili tekućina (uključujući krv) ljudskog ili životinjskog podrijetla ili biotehnološke stanice, potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo, uključujući zemljopisnu regiju, i povijest ishodišnih materijala. Navode se podrijetlo, opće zdravstveno i imunološko stanje životinja koje se upotrebljavaju za proizvodnju i upotrebljavaju se definirani skupovi izvorišnih materijala. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i virusi) u skladu s Europskom farmakopejom za cijepne sojeve, uključujući stanične sojeve i skupne uzorke seruma te, ako je moguće, ishodišne materijale iz kojih potječu. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Potrebno je dostaviti informacije o svim tvarima biološkog podrijetla koje se koriste u svim fazama proizvodnog postupka. Te informacije uključuju proizvodnu strategiju, postupke pročišćavanja i inaktivacije s njihovom validacijom i sve kontrolne postupke u procesu koji su osmišljeni za osiguravanje kakvoće, neškodljivosti i ujednačenosti među serijama gotovog proizvoda, kao i pojedinosti o svim ispitivanjima koja su u svrhu utvrđivanja kontaminacije provedena na svakoj seriji tvari. Navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako se koristi ishodišni materijal životinjskog ili ljudskog podrijetla, opisuju se mjere koje se upotrebljavaju za očuvanje nezaraženosti stranim agensima. Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost nepoželjnih agensa, taj se materijal odbacuje ili obrađuje validiranim tretmanom kako bi se smanjio rizik od prisutnosti. Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost nakon tretmana, taj se materijal koristi samo ako se daljnjom preradom proizvoda osigurava njihova eliminacija i/ili inaktivacija; potrebno je dokazati eliminaciju i/ili inaktivaciju takvih stranih tvari. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako se koriste stanični sojevi, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena sve do najviše razine pasaže koja se koristi za proizvodnju. |
| --- | --- |

5.

| 6. | U slučaju genetski izmijenjenih ishodišnih materijala ta informacija mora sadržavati i podatke kao što su opis ishodišnih stanica ili sojeva, konstrukcija ekspresijskog vektora (naziv, podrijetlo, funkcija replikona, stimulator promotora i drugi regulacijski elementi), kontrola sekvence učinkovito umetnute DNK ili RNK, oligonukleotidna sekvenca plazmidnog vektora u stanicama, plazmid upotrijebljen za kotransfekciju, dodani ili izbrisani geni, biološka svojstva konačnog konstrukta i izraženih gena, broj kopija i genetska stabilnost. |
| --- | --- |

6.

| 7. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju ili koji se sastoje od genetski modificiranih organizama (GMO), uz dio zahtjeva o kakvoći potrebno je priložiti dokumente koji su obvezni u skladu s Direktivom 2001/18/EZ. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Kada je to potrebno, moraju se dostaviti uzorci biološkog ishodišnog materijala ili reagensa korištenih u postupcima ispitivanja kako bi nadležno tijelo moglo organizirati provođenje kontrolnih ispitivanja. |
| --- | --- |

8.

III.a.2.C.2.2.   Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla

| 1. | Opis se dostavlja u obliku monografije koja sadržava sljedeće elemente:






  (a) | uz naziv ishodišnog materijala koji ispunjava zahtjeve iz dijela III.a.2.A.1. točke 4. navode se svi trgovački ili znanstveni sinonimi; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

uz naziv ishodišnog materijala koji ispunjava zahtjeve iz dijela III.a.2.A.1. točke 4. navode se svi trgovački ili znanstveni sinonimi;

| (b) | opis ishodišnog materijala napisan u skladu s načinom opisa tvari u Europskoj farmakopeji; |
| --- | --- |

(b)

opis ishodišnog materijala napisan u skladu s načinom opisa tvari u Europskoj farmakopeji;

| (c) | funkcija ishodišnog materijala; |
| --- | --- |

(c)

funkcija ishodišnog materijala;

| (d) | načini identifikacije; |
| --- | --- |

(d)

načini identifikacije;

| (e) | navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja. |
| --- | --- |

(e)

navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja.

III.a.2.D.   Kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnog procesa

| 1. | Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima tijekom proizvodnje, koja se provode u međufazama proizvodnje radi provjere dosljednosti proizvodnog procesa i konačnog proizvoda. Određuje se specifikacija za svako kontrolno ispitivanje te se opisuju analitičke metode. Potrebno je dostaviti validaciju kontrolnih ispitivanja, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U specifikaciji serije/serija djelatne tvari definiraju se načela za prihvaćanje zajedno s ispitivanjima koja se upotrebljavaju za postizanje dostatne kontrole kakvoće djelatne tvari. Potrebno je uključiti ispitivanje biološke aktivnosti, osim ako je drukčije opravdano. Određuju se gornje granične vrijednosti za nečistoće, uzimajući u obzir pitanja u pogledu neškodljivosti. Navodi se mikrobiološka kvaliteta djelatne tvari. Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i virusi) u skladu s Europskom farmakopejom. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U skladu s Direktivom 2010/63/EU i Europskom konvencijom o zaštiti kralježnjaka koji se koriste u pokusne i druge znanstvene svrhe, ispitivanja se provode postupcima za koje je potreban najmanji broj životinja i koji uzrokuju najmanje boli, patnje, stresa ili trajnih oštećenja. Ako je moguće, zamjensko ispitivanje in vitro upotrebljava se kada se njime mogu zamijeniti životinje ili upotrijebiti manji broj životinja ili umanjiti patnja. |
| --- | --- |

3.

III.a.2.E.   Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda

III.a.2.E.1.   Specifikacija gotovog proizvoda

Kod svih ispitivanja načini analize gotovog proizvoda moraju biti opisani dovoljno detaljno da bi se omogućila ocjena kakvoće.

Ako se, u slučaju da postoje odgovarajuće monografije, primjenjuju postupci ispitivanja i granične vrijednosti koji su drukčiji od onih navedenih u monografijama Europske farmakopeje ili, ako tamo nisu navedeni, u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, mora se dostaviti dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće koje ta farmakopeja propisuje za taj farmaceutski oblik. U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode na reprezentativnim uzorcima svake serije gotovog proizvoda. Ako je primjenjivo, navodi se učestalost ispitivanja koja se provode na konačnoj količini umjesto na njezinoj seriji ili serijama. Obrazlaže se učestalost ispitivanja koja se ne provode rutinski. Navode se i obrazlažu načela za prihvaćanje puštanja u promet. Navodi se validacija kontrolnih ispitivanja koja se provode na gotovom proizvodu.

Određuju se gornje granične vrijednosti za nečistoće, uzimajući u obzir pitanja u pogledu neškodljivosti.

III.a.2.E.2.   Opisi metoda i validacija ispitivanja za puštanje u promet

| 1. | Opća svojstva
  Ispitivanja općih svojstava moraju se, kad god je to primjenjivo, odnositi na izgled gotovog proizvoda i na fizikalna ili kemijska ispitivanja, kao što su pH, osmolalnost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora u svakom pojedinom slučaju navesti specifikacije i odgovarajuće granice pouzdanosti. |
| --- | --- |

1.

Ispitivanja općih svojstava moraju se, kad god je to primjenjivo, odnositi na izgled gotovog proizvoda i na fizikalna ili kemijska ispitivanja, kao što su pH, osmolalnost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora u svakom pojedinom slučaju navesti specifikacije i odgovarajuće granice pouzdanosti.

| 2. | Identifikacija i ispitivanje potencije
  Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije djelatne tvari. Prema potrebi, ispitivanje identifikacije može se kombinirati s ispitivanjem potencije.
  Provodi se ispitivanje aktivnosti ili ispitivanje kvantifikacije djelatne tvari ili ispitivanje za kvantitativno mjerenje djelovanja (biološke aktivnosti/učinka) u vezi s relevantnim biološkim svojstvima kako bi se pokazalo da će svaka serija imati odgovarajuću potenciju za osiguranje njezine neškodljivosti i djelotvornosti.
  Biološka analiza obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne pružaju primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, kad god je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize koji omogućuju izračun granica pouzdanosti. Ako se ta ispitivanja ne mogu provesti na gotovom proizvodu, mogu se provesti u prijelaznoj fazi, što je kasnije moguće u proizvodnom procesu.
  Ako tijekom proizvodnje gotovog proizvoda dođe do njegova raspadanja (degradacije), navode se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje. |
| --- | --- |

2.

Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije djelatne tvari. Prema potrebi, ispitivanje identifikacije može se kombinirati s ispitivanjem potencije.

Provodi se ispitivanje aktivnosti ili ispitivanje kvantifikacije djelatne tvari ili ispitivanje za kvantitativno mjerenje djelovanja (biološke aktivnosti/učinka) u vezi s relevantnim biološkim svojstvima kako bi se pokazalo da će svaka serija imati odgovarajuću potenciju za osiguranje njezine neškodljivosti i djelotvornosti.

Biološka analiza obvezna je kada fizikalno-kemijske metode ne pružaju primjerenu informaciju o kakvoći proizvoda. Takva analiza, kad god je to moguće, uključuje referentne materijale i statističke analize koji omogućuju izračun granica pouzdanosti. Ako se ta ispitivanja ne mogu provesti na gotovom proizvodu, mogu se provesti u prijelaznoj fazi, što je kasnije moguće u proizvodnom procesu.

Ako tijekom proizvodnje gotovog proizvoda dođe do njegova raspadanja (degradacije), navode se najviše prihvatljive razine pojedinačnih i ukupnih degradacijskih produkata neposredno nakon proizvodnje.

| 3. | Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari
  Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije. Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge komponente pomoćnih tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obvezno se mora provesti ispitivanje gornje granice. Ako je primjenjivo, na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

3.

Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije. Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge komponente pomoćnih tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obvezno se mora provesti ispitivanje gornje granice. Ako je primjenjivo, na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka, osim ako je drukčije opravdano.

| 4. | Ispitivanja sterilnosti i čistoće
  Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i bakterijski endotoksini, prema potrebi) u skladu s Europskom farmakopejom. Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije drugim tvarima, u skladu s prirodom biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Ako se za svaku seriju rutinski provodi manje ispitivanja nego što se to traži relevantnom Europskom farmakopejom, provedena ispitivanja bit će od ključne važnosti za usklađenost s monografijom. Potrebno je dostaviti dokaz da bi biološki veterinarsko-medicinski proizvod ispunjavao zahtjeve da se u potpunosti ispituje u skladu s monografijom. |
| --- | --- |

4.

Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i bakterijski endotoksini, prema potrebi) u skladu s Europskom farmakopejom. Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije drugim tvarima, u skladu s prirodom biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Ako se za svaku seriju rutinski provodi manje ispitivanja nego što se to traži relevantnom Europskom farmakopejom, provedena ispitivanja bit će od ključne važnosti za usklađenost s monografijom. Potrebno je dostaviti dokaz da bi biološki veterinarsko-medicinski proizvod ispunjavao zahtjeve da se u potpunosti ispituje u skladu s monografijom.

| 5. | Rezidualna vlaga
  U svakoj se seriji liofiliziranog proizvoda ili tableta ispituje rezidualna vlaga. |
| --- | --- |

5.

U svakoj se seriji liofiliziranog proizvoda ili tableta ispituje rezidualna vlaga.

| 6. | Obujam punjenja
  Potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja za određivanje ispravnog obujma punjenja. |
| --- | --- |

6.

Potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja za određivanje ispravnog obujma punjenja.

III.a.2.E.3.   Referentne norme ili materijali

Potrebno je navesti informacije o proizvodnom procesu koji se upotrebljava za utvrđivanje referentnih materijala. Ako se za određeno ispitivanje tijekom razvoja proizvoda upotrebljavalo više referentnih normi, navodi se povijest kvalifikacija u kojoj je opisan odnos među različitim primijenjenim normama.

Ako se upotrebljavaju referentni pripravci i norme koje ne pripadaju Europskoj farmakopeji, moraju se detaljno identificirati i opisati.

III.a.2.F.   Ujednačenost među serijama

III.a.2.F.1.   Djelatna tvar

Kako bi se osigurala ujednačenost kakvoće djelatne tvari među serijama i dokazala usklađenost s podacima iz specifikacije, navode se podaci o reprezentativnim serijama.

III.a.2.F.2.   Gotovi proizvod

Kako bi se osiguralo da je kakvoća proizvoda ujednačena među serijama i dokazala usklađenost sa specifikacijama, potrebno je sastaviti potpuni protokol triju uzastopnih serija reprezentativnih za rutinsku proizvodnju.

III.a.2.G.   Ispitivanja stabilnosti

| 1. | Ispitivanja stabilnosti obuhvaćaju stabilnost djelatne tvari i gotovog proizvoda, uključujući otapala, prema potrebi. Ako se djelatne tvari pohranjuju, predviđeni uvjeti i trajanje pohrane definiraju se na temelju podataka o stabilnosti; ti se podaci mogu dobiti ispitivanjem samih djelatnih tvari ili odgovarajućim ispitivanjem gotovog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je predati opis provedenih ispitivanja kojima se potkrepljuju rok valjanosti, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju roka valjanosti koje predlaže podnositelj zahtjeva. Ta se ispitivanja uvijek izvode kao studije u stvarnom vremenu; provode se na barem tri reprezentativne serije proizvedene u skladu s opisanim postupkom proizvodnje i na proizvodima koji su pohranjeni u konačnom spremniku/konačnim spremnicima; ta ispitivanja uključuju ispitivanja biološke i fizikalno-kemijske stabilnosti gotovog proizvoda u pravilnim vremenskim razmacima do navedenog kraja roka valjanosti. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti u svim predloženim uvjetima pohrane. Rezultati dobiveni ispitivanjem stabilnosti uzimaju se u obzir pri definiranju odgovarajuće formulacije i specifikacija za puštanje u promet kako bi se osigurala sukladnost proizvoda s navedenim rokom valjanosti. |
| --- | --- |

3.

| 4. | U slučaju proizvoda koji se koriste u hrani za životinje, prema potrebi daju se i informacije o roku valjanosti proizvoda pri različitim fazama umješavanja, kada se umješava u skladu s preporučenim uputama. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako je za gotov proizvod prije primjene potrebna rekonstitucija ili se daje u vodi za piće, potrebno je priložiti pojedinosti o predloženom roku valjanosti za proizvod koji je rekonstituiran u skladu s preporukama. Podnose se i podaci koji potkrepljuju predloženi rok valjanosti za rekonstituirani proizvod. |
| --- | --- |

5.

| 6. | U slučaju spremnika s višestrukim dozama prema potrebi se dostavljaju podaci o stabilnosti kako bi se opravdao rok valjanosti proizvoda nakon otvaranja te se definiraju specifikacije za tijek uporabe. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Ako postoji mogućnost da uz gotovi proizvod nastanu degradacijski produkti, podnositelj zahtjeva podnosi izjavu o tim produktima i navodi upotrijebljeni identifikacijski postupak i postupke ispitivanja. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Podatke o stabilnosti dobivene iz kombiniranih proizvoda moguće je koristiti uz odgovarajuće obrazloženje za derivate proizvoda koji sadržavaju jednu ili više istih komponenti. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Potrebno je dokazati učinkovitost bilo kojeg sustava konzerviranja. Mogu biti dostatne informacije o učinkovitosti konzervansa u drugim sličnim biološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima istog proizvođača. |
| --- | --- |

9.

III.a.2.H.   Ostale informacije

U dokumentaciju mogu biti uključene informacije koje se odnose na kakvoću biološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda koje nisu obuhvaćene dijelovima od III.a.2. do III.a.2.G.

III.a.3.   
  Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na rezidue)

| 1. | Svako izvješće o ispitivanju uključuje:






  (a) | presliku plana ispitivanja (protokola); |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

presliku plana ispitivanja (protokola);

| (b) | izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse, ako je primjenjivo;

| (c) | opis korištenih metoda, aparata i materijala; |
| --- | --- |

(c)

opis korištenih metoda, aparata i materijala;

| (d) | opis i obrazloženje sustava ispitivanja; |
| --- | --- |

(d)

opis i obrazloženje sustava ispitivanja;

| (e) | opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o tumačenju autora; |
| --- | --- |

(e)

opis dobivenih rezultata koji je dovoljno detaljan da je moguća kritička procjena rezultata neovisno o tumačenju autora;

| (f) | statističku analizu rezultata, ako je primjereno; |
| --- | --- |

(f)

statističku analizu rezultata, ako je primjereno;

| (g) | analizu rezultata s napomenom o razinama doza sa zamijećenim učincima i bez zamijećenih učinaka te o eventualnim neuobičajenim rezultatima; |
| --- | --- |

(g)

analizu rezultata s napomenom o razinama doza sa zamijećenim učincima i bez zamijećenih učinaka te o eventualnim neuobičajenim rezultatima;

| (h) | naziv laboratorija; |
| --- | --- |

(h)

naziv laboratorija;

| (i) | ime voditelja studije; |
| --- | --- |

(i)

ime voditelja studije;

| (j) | potpis i datum; |
| --- | --- |

(j)

potpis i datum;

| (k) | mjesto i vrijeme provođenja studije; |
| --- | --- |

(k)

mjesto i vrijeme provođenja studije;

| (l) | legendu kratica i šifri, neovisno o tome jesu li međunarodno prihvaćene; |
| --- | --- |

(l)

legendu kratica i šifri, neovisno o tome jesu li međunarodno prihvaćene;

| (m) | opis matematičkih i statističkih postupaka. |
| --- | --- |

(m)

opis matematičkih i statističkih postupaka.

| 2. | Objavljene studije prihvaćaju se ako sadržavaju dovoljno podataka i pojedinosti za neovisnu procjenu. Eksperimentalne tehnike opisuju se toliko detaljno da se mogu reproducirati, a ispitivač mora utvrditi njihovu valjanost. Sažeci studija za koje nisu dostupna detaljna izvješća ne prihvaćaju se kao valjana dokumentacija. Kako bi se riješili određeni zahtjevi neškodljivosti, može se upućivati na europsko javno izvješće o procjeni NDK-a ako je tvar prethodno procijenjena radi određivanja NDK-a. Ako se upućuje na europsko javno izvješće o procjeni NDK-a, nije potrebno dostaviti studije koje su već procijenjene u okviru procjene NDK-a; dostavljaju se samo nove studije koje nisu bile dostupne pri procjeni NDK-a. Ako put izlaganja (na primjer, korisnika) nije jednak putu koji se upotrebljava u skladu s Uredbom (EU) 2018/78, možda će biti potrebne nove studije. |
| --- | --- |

2.

III.a.3.A.   Ispitivanja neškodljivosti

| 1. | Dokumentacija o neškodljivosti mora biti prikladna za procjenu:






  (a) | potencijalne toksičnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo kojih opasnih ili nepoželjnih učinaka koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na ciljnoj vrsti; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

potencijalne toksičnosti veterinarsko-medicinskog proizvoda i bilo kojih opasnih ili nepoželjnih učinaka koji se mogu pojaviti pod predloženim uvjetima uporabe na ciljnoj vrsti;

| (b) | potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji; |
| --- | --- |

(b)

potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;

| (c) | potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

(c)

potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

| 2. | U nekim slučajevima može biti neophodno ispitati metabolite izvornog spoja ako oni predstavljaju problematične rezidue. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Pomoćna tvar koja se prvi put upotrebljava u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili koja se upotrebljava novim načinom primjene tretira se kao djelatna tvar. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Razmatraju se svi odjeljci navedeni u dijelu III.a.3.A. Ovisno o prirodi proizvoda, određeni odjeljci možda neće biti relevantni i ispitivanja se mogu izostaviti, ako je to opravdano. |
| --- | --- |

4.

III.a.3.A.1.   Precizna identifikacija proizvoda i njegovih djelatnih tvari:

| (a) | međunarodni nezaštićeni naziv (INN); |
| --- | --- |

(a)

međunarodni nezaštićeni naziv (INN);

| (b) | naziv u skladu s Međunarodnom unijom za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC); |
| --- | --- |

(b)

naziv u skladu s Međunarodnom unijom za čistu i primijenjenu kemiju (IUPAC);

| (c) | registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

(c)

registarski broj koji dodjeljuje Chemical Abstract Service (CAS);

| (d) | terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija; |
| --- | --- |

(d)

terapeutska, farmakološka i kemijska klasifikacija;

| (e) | sinonimi i kratice; |
| --- | --- |

(e)

sinonimi i kratice;

| (f) | strukturna formula; |
| --- | --- |

(f)

strukturna formula;

| (g) | molekularna formula; |
| --- | --- |

(g)

molekularna formula;

| (h) | molekularna težina; |
| --- | --- |

(h)

molekularna težina;

| (i) | stupanj nečistoće; |
| --- | --- |

(i)

stupanj nečistoće;

| (j) | kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća; |
| --- | --- |

(j)

kvalitativni i kvantitativni sastav nečistoća;

| (k) | opis fizikalnih svojstava; |
| --- | --- |

(k)

opis fizikalnih svojstava;

| (l) | topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature; |
| --- | --- |

(l)

topljivost u vodi i organskim otapalima izražena u g/l, s naznakom temperature;

| (m) | odbijanje svjetlosti, optička rotacija itd.; |
| --- | --- |

(m)

odbijanje svjetlosti, optička rotacija itd.;

| (n) | formulacija proizvoda. |
| --- | --- |

(n)

formulacija proizvoda.

III.a.3.A.2.   Farmakologija

| 1. | Farmakološka ispitivanja od ključne su važnosti za razjašnjavanje mehanizama na temelju kojih veterinarsko-medicinski proizvod postiže svoj ljekoviti učinak i stoga se uključuju farmakološka ispitivanja provedena na ciljnim životinjskim vrstama i, ako je primjenjivo, na neciljnim životinjskim vrstama. Ako je primjenjivo, navode se upućivanja na studije dostavljene u dijelu 4. dokumentacije. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Farmakološka ispitivanja mogu pomoći i u razumijevanju toksikoloških pojava. Ako veterinarsko-medicinski proizvod ima farmakološko djelovanje bez toksičnog odgovora ili pri dozama koje su manje od onih kod kojih se pojavljuje toksičnost, to se farmakološko djelovanje uzima u obzir tijekom ocjene neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Prije sigurnosne dokumentacije trebaju biti dostavljeni detalji farmakoloških istraživanja koja su provedena na laboratorijskim životinjama, uz sve relevantne informacije koje su zapažene tijekom kliničkih ispitivanja u ciljnoj životinji. |
| --- | --- |

3.

III.a.3.A.2.1.   Farmakodinamika

Potrebno je dostaviti informacije o mehanizmu djelovanja djelatnih tvari, zajedno s informacijama o primarnom i sekundarnom farmakodinamičkom učinku kako bi se bolje razumjeli štetni učinci u životinjskim ispitivanjima. Detaljno izvještavanje o farmakodinamičkim svojstvima povezanima s terapeutskim učinkom navodi se u dijelu 4.A dokumentacije.

III.a.3.A.2.2.   Farmakokinetika

Prilažu se podaci o sudbini djelatne tvari i njezinih metabolita u laboratorijskim životinjama, a oni trebaju obuhvaćati apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanja (ADME). Podaci se odnose na otkrivene vrijednosti za dozu/učinak u farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima, kako bi se odredila primjerena izloženost.

III.a.3.A.3.   Toksikologija

| 1. | Dokumentacija o toksikologiji slijedi smjernice koje je Agencija objavila o općem pristupu ispitivanju i smjernice za pojedinačna ispitivanja. Te smjernice uključuju toksikološke podatke koji su potrebni za utvrđivanje sigurnosti korisnika i procjenu štetnih učinaka na ciljne životinje i okoliš. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ispitivanja toksičnosti obavljaju se na djelatnim tvarima, a ne na formuliranom proizvodu, osim ako je posebno uvjetovan drukčiji postupak. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ispitivanja na životinjama provode se na laboratorijskim životinjama utvrđena soja za koji su (po mogućnosti) dostupni povijesni podaci. |
| --- | --- |

3.

III.a.3.A.3.1.   Toksičnost jednokratne doze

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze mogu se koristiti za predviđanje:

| (a) | mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljnoj vrsti; |
| --- | --- |

(a)

mogućih učinaka akutnog predoziranja u ciljnoj vrsti;

| (b) | mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima; |
| --- | --- |

(b)

mogućih učinaka slučajne primjene na ljudima;

| (c) | doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ispitivanjima ponovljenih doza. |
| --- | --- |

(c)

doza koje se mogu uspješno primjenjivati u ispitivanjima ponovljenih doza.

Ispitivanja toksičnosti jednokratne doze trebaju otkriti akutne toksične učinke tvari i razdoblje za njihovu pojavu i povlačenje.

Ispitivanja koja se trebaju provesti odabiru se u svrhu osiguravanja informacija o sigurnosti korisnika, na primjer, ako se predviđa značajno izlaganje udisanjem ili kožnim doticajem korisnika veterinarsko-medicinskog proizvoda, potrebno je proučiti te puteve izlaganja.

III.a.3.A.3.2.   Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza imaju za cilj otkriti fiziološke i/ili patološke promjene do kojih dolazi nakon ponovljene primjene djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari koje su predmet ispitivanja te utvrditi povezanost između tih promjena i doziranja.

Ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u pravilu je dovoljno provesti na jednoj vrsti pokusne životinje. Umjesto tog ispitivanja može se provesti ispitivanje koje se provodi na ciljnoj životinji. Učestalost i put primjene te trajanje ispitivanja odabiru se uzimajući u obzir predložene uvjete za kliničku uporabu i/ili izlaganje korisnika. Podnositelj zahtjeva navodi svoje razloge za širinu i trajanje ispitivanja i odabrane doze.

III.a.3.A.3.3.   Tolerancija kod ciljnih vrsta

Podnosi se sažetak bilo kakvih znakova netolerancije pripravka koji su zapaženi tijekom ispitivanja, obično s konačnom formulacijom, u ciljnoj životinjskoj vrsti u skladu sa zahtjevima dijela III.a.4.A.4. (neškodljivost za ciljne životinje). Potrebno je navesti ispitivanja, doze kod kojih se javila netolerancija te vrste i pasmine životinja na koje se to odnosi. Potrebno je dostaviti i detaljne podatke o neočekivanim fiziološkim promjenama. U dio 4. dokumentacije uključuju se potpuna izvješća o tim ispitivanjima.

III.a.3.A.3.4.   Reproduktivna toksičnost, uključujući razvojnu toksičnost

| 1. | Ispitivanje učinaka na reprodukciju
  Za proizvode namijenjene uporabi na rasplodnim životinjama dostavljaju se ispitivanja neškodljivosti za razmnožavanje u skladu sa smjernicama VICH-a GL43. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na laboratorijskim životinjama ne očekuju se za procjenu učinaka na korisnika. |
| --- | --- |

1.

Za proizvode namijenjene uporabi na rasplodnim životinjama dostavljaju se ispitivanja neškodljivosti za razmnožavanje u skladu sa smjernicama VICH-a GL43. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na laboratorijskim životinjama ne očekuju se za procjenu učinaka na korisnika.

| 2. | Ispitivanje razvojne toksičnosti
  Pri procjeni učinaka kod ciljne životinjske vrste nisu potrebne studije razvojne toksičnosti za proizvode koji su namijenjeni samo uporabi na nerasplodnim životinjama. Za ostale proizvode potrebno je provesti ispitivanje razvojne toksičnosti na najmanje jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta.
  Za procjenu sigurnosti korisnika provodi se standardno ispitivanje razvojne toksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL32 i ispitivanja OECD-a) u svim situacijama u kojima se može očekivati znatna izloženost korisnika. |
| --- | --- |

2.

Pri procjeni učinaka kod ciljne životinjske vrste nisu potrebne studije razvojne toksičnosti za proizvode koji su namijenjeni samo uporabi na nerasplodnim životinjama. Za ostale proizvode potrebno je provesti ispitivanje razvojne toksičnosti na najmanje jednoj vrsti, koja može biti ciljna vrsta.

Za procjenu sigurnosti korisnika provodi se standardno ispitivanje razvojne toksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL32 i ispitivanja OECD-a) u svim situacijama u kojima se može očekivati znatna izloženost korisnika.

III.a.3.A.3.5.   Genotoksičnost

Provode se ispitivanja genotoksičnog potencijala kako bi se otkrile promjene koje tvar može uzrokovati u genskom materijalu stanica, osim ako je drukčije opravdano. Ispituju se genotoksična svojstva svake tvari koja se prvi put koristi u veterinarsko-medicinskom proizvodu.

Na djelatnim tvarima obično se provodi standardni niz ispitivanja genotoksičnosti u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL23 i ispitivanja OECD-a).

III.a.3.A.3.6.   Karcinogenost

Odluka o tome je li obvezno ispitivanje karcinogenosti ovisi o rezultatima ispitivanja genotoksičnosti, odnosa strukture-aktivnosti i rezultata ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza koji bi mogli pokazati potencijal za hiperplastične/neoplastične promjene.

Potrebno je razmotriti sve poznate mehanizme toksičnosti kod pojedinih vrsta i sve razlike u metabolizmu između vrsta korištenih u ispitivanju, ciljnih životinjskih vrsta i čovjeka.

Ispitivanje karcinogenosti provodi se u skladu sa standardnim ispitivanjima na temelju utvrđenih smjernica (uključujući smjernice VICH-a GL28 i ispitivanja OECD-a).

III.a.3.A.3.7.   Izuzeća

Ako je veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen lokalnoj primjeni, kod ciljne životinjske vrste istražuje se sistemska apsorpcija. Ako se dokaže da je sistemska apsorpcija zanemariva, moguće je izostaviti ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja razvojne toksičnosti i ispitivanja karcinogenosti, osim:

| (a) | ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno; ili |
| --- | --- |

(a)

ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje da životinja veterinarsko-medicinski proizvod prima oralno; ili

| (b) | ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje oralna izloženost korisnika veterinarsko-medicinskom proizvodu. |
| --- | --- |

(b)

ako se u predviđenim uvjetima uporabe očekuje oralna izloženost korisnika veterinarsko-medicinskom proizvodu.

III.a.3.A.4.   Ostali zahtjevi

III.a.3.A.4.1.   Posebna ispitivanja

Za posebne skupine tvari ili ako učinci koji su zamijećeni tijekom ispitivanja ponovljenih doza u životinja uključuju promjene koje su indikativne za, na primjer, imunogenost, imunotoksičnost, neurotoksičnost ili endokrinu disfunkciju, moraju se provesti daljnja ispitivanja, na primjer, ispitivanja senzibilizacije ili ispitivanja odgođene neurotoksičnosti. Ovisno o prirodi proizvoda, može biti nužno provesti dodatna ispitivanja kako bi se ocijenio osnovni mehanizam toksičnog učinka ili potencijal iritacije.

Za proizvode kod kojih može doći do izloženosti kože i očiju potrebno je dostaviti ispitivanja nadraživanja i preosjetljivosti. Ta se ispitivanja obično provode s konačnom formulacijom.

Pri osmišljavanju takvih ispitivanja i ocjeni njihovih rezultata u obzir se uzimaju stupanj znanstvenih spoznaja i utvrđene smjernice.

III.a.3.A.4.2.   Opažanja kod ljudi

Potrebno je navesti informacije o tome koriste li se farmakološki djelatne tvari veterinarsko-medicinskog proizvoda kao lijekovi za humanu primjenu; u tom slučaju potrebno je prikupiti sve učinke iz objavljenih ispitivanja koji su do tada opaženi kod ljudi (uključujući nuspojave) i njihove uzroke, u mjeri u kojoj bi mogli biti važni za procjenu neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda; ako se sastojci veterinarsko-medicinskog proizvoda sami ne upotrebljavaju ili se više ne upotrebljavaju kao lijekovi za humanu primjenu iz sigurnosnih razloga, potrebno je navesti te razloge ako su javno dostupni.

III.a.3.A.4.3.   Razvoj rezistencije i povezani rizici kod ljudi

Zahtjevi za podatke navedeni u ovoj točki povezani su s antibakterijskim tvarima i možda nisu primjenjivi na druge vrste antimikrobnih tvari (odnosno antiviralna sredstva, antimikotike i antiprotozoike); za tvari osim antibakterijskih za koje je postojanje antimikrobne rezistencije već utvrđeno isti se zahtjevi mogu ispuniti, ako je primjenjivo.

Potrebno je navesti podatke o potencijalnoj pojavi rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi mogle utjecati na zdravlje ljudi i koje su povezane s uporabom veterinarsko-medicinskih proizvoda. U tom je pogledu posebno važan mehanizam razvoja i selekcije takve rezistencije. Ako je potrebno, predlažu se mjere za ograničavanje razvoja rezistencije zbog predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

Podaci o rezistenciji relevantnoj za kliničku uporabu proizvoda na ciljnim životinjama rješavaju se u skladu s dijelom III.a.4.A.2. Prema potrebi se navodi upućivanje na podatke iz dijela III.a.4.A.2.

| 1. | Za životinje koje se koriste za proizvodnju hrane procjena rizika odnosi se na:






  (a) | identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima (zoonotske i/ili komenzalne bakterije) i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama (identifikacija opasnosti); |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima (zoonotske i/ili komenzalne bakterije) i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama (identifikacija opasnosti);

| (b) | vjerojatnost širenja identificiranih opasnosti s ciljne životinjske vrste kao posljedica uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju; |
| --- | --- |

(b)

vjerojatnost širenja identificiranih opasnosti s ciljne životinjske vrste kao posljedica uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju;

| (c) | vjerojatnost naknadnog izlaganja ljudi identificiranim opasnostima putem hrane ili izravnim dodirom i posljedice toga (štetni učinci) na ljudsko zdravlje. Smjernice su dostupne u sklopu smjernica VICH-a GL27 i smjernica EU-a. |
| --- | --- |

(c)

vjerojatnost naknadnog izlaganja ljudi identificiranim opasnostima putem hrane ili izravnim dodirom i posljedice toga (štetni učinci) na ljudsko zdravlje. Smjernice su dostupne u sklopu smjernica VICH-a GL27 i smjernica EU-a.

| 2. | Za kućne ljubimce razmatranje rizika za ljudsko ili javno zdravlje odnosi se na:






  (a) | identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

identifikaciju rezistentnih bakterija ili rezistentnih mutacija koje bi se mogle povezati s ljudskim bolestima i koje se primjenjuju uporabom antimikrobnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnim životinjama;

| (b) | procjenu izloženosti zoonotskim i komenzalnim bakterijama kod ciljne životinjske vrste na temelju uvjeta uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju; |
| --- | --- |

(b)

procjenu izloženosti zoonotskim i komenzalnim bakterijama kod ciljne životinjske vrste na temelju uvjeta uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda u pitanju;

| (c) | razmatranje naknadnog izlaganja ljudi antimikrobnoj rezistenciji i posljedice toga na ljudsko zdravlje. |
| --- | --- |

(c)

razmatranje naknadnog izlaganja ljudi antimikrobnoj rezistenciji i posljedice toga na ljudsko zdravlje.

| 3. | Potrebno je razmotriti rezistenciju u okolini. |
| --- | --- |

3.

III.a.3.A.5.   Sigurnost korisnika

Ovaj odjeljak o sigurnosti korisnika uključuje procjenu učinaka koji su ustanovljeni u dijelovima od III.a.3.A do III.a.3.A.4., koji te učinke povezuju s vrstom i trajanjem izlaganja ljudi proizvodu, radi formuliranja primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.

Sigurnost korisnika rješava se u skladu sa smjernicama Odbora za veterinarsko-medicinske proizvode.

III.a.3.A.6.   Procjena rizika za okoliš

III.a.3.A.6.1.   Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji ne sadržavaju genetski modificirane organizme niti se od njih sastoje

| 1. | Procjena rizika za okoliš provodi se radi procjene mogućih štetnih učinaka koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati za okoliš i radi utvrđivanja rizika od takvih učinaka. U procjeni se navode i sve mjere opreza koje mogu biti potrebne za smanjenje tog rizika. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ta procjena sastoji se od dvije faze. Prva faza procjene obavlja se uvijek. Pojedinosti o procjeni pružaju se u skladu sa smjernicama koje objavljuje Agencija. U njoj se navodi potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog sa svakim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:






  (a) | ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe;

| (b) | način primjene proizvoda, a posebno opseg u kojem bi proizvod mogao izravno ući u ekosustave; |
| --- | --- |

(b)

način primjene proizvoda, a posebno opseg u kojem bi proizvod mogao izravno ući u ekosustave;

| (c) | moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u tim izlučevinama; |
| --- | --- |

(c)

moguće izlučivanje proizvoda, njegovih djelatnih tvari ili relevantnih metabolita u okoliš putem liječenih životinja; postojanost u tim izlučevinama;

| (d) | zbrinjavanje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugog otpada. |
| --- | --- |

(d)

zbrinjavanje neupotrijebljenih veterinarsko-medicinskih proizvoda ili drugog otpada.

| 3. | U drugoj se fazi provode daljnja specifična istraživanja o zadržavanju proizvoda i njegovim učincima na pojedine ekosustave u skladu sa smjernicama koje objavljuje Agencija. U obzir se uzima opseg izlaganja okoliša proizvodu te dostupne informacije o fizikalnim/kemijskim, farmakološkim i/ili toksikološkim svojstvima dotičnih tvari, uključujući metabolite u slučaju utvrđenog rizika, koje su prikupljene tijekom ostalih ispitivanja provedenih u skladu s ovom Uredbom.
  Za proizvode namijenjene vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane, postojane, bioakumulativne i otrovne ili vrlo postojane i vrlo bioakumulativne tvari klasificiraju se u skladu s kriterijima iz Priloga XIII. Uredbi REACH i procjenjuju se u skladu sa smjernicama za procjenu postojanih, bioakumulativnih i otrovnih te vrlo postojanih i vrlo bioakumulativnih tvari u veterinarsko-medicinskim proizvodima koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

3.

Za proizvode namijenjene vrstama koje se koriste za proizvodnju hrane, postojane, bioakumulativne i otrovne ili vrlo postojane i vrlo bioakumulativne tvari klasificiraju se u skladu s kriterijima iz Priloga XIII. Uredbi REACH i procjenjuju se u skladu sa smjernicama za procjenu postojanih, bioakumulativnih i otrovnih te vrlo postojanih i vrlo bioakumulativnih tvari u veterinarsko-medicinskim proizvodima koje objavljuje Agencija.

III.a.3.A.6.2.   Procjena rizika koji za okoliš predstavljaju veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje

| 1. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje uz zahtjev se moraju priložiti i dokumenti koji su obvezni na temelju članka 2. i dijela C. Direktive 2001/18/EZ. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je precizno procijeniti potencijalne štetne učinke na ljudsko zdravlje i okoliš u pojedinom slučaju, do kojih može doći prijenosom gena iz genetski modificiranih organizama na druge organizme ili koji mogu proizaći iz genetskih modifikacija. Cilj je takve procjene rizika za okoliš identificirati i ocijeniti potencijalne izravne i neizravne, trenutne ili odgođene štetne učinke genetski modificiranih organizama na ljudsko zdravlje i okoliš (uključujući biljke i životinje) i ona se provodi u skladu s načelima iz Priloga II. Direktivi 2001/18/EZ. |
| --- | --- |

2.

III.a.3.B.   Ispitivanja na rezidue

| 1. | Za potrebe ove točke primjenjuju se definicije iz Uredbe (EZ) br. 470/2009. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Svrha proučavanja deplecije rezidua iz jestivog tkiva ili jaja, mlijeka i meda (voska, ako je prikladno) dobivenih iz liječenih životinja jest odrediti pod kojim uvjetima i u kojem opsegu rezidue mogu opstati u prehrambenim proizvodima proizvedenima od tih životinja. Nadalje, na temelju ispitivanja mora biti moguće odrediti razdoblje karencije. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih uporabi na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, u dokumentaciji o reziduama navodi se:






  (a) | do koje mjere i koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu (vosku, ako je prikladno) dobivenima od takvih životinja; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

do koje mjere i koliko dugo rezidue veterinarsko-medicinskog proizvoda ili njegovi metaboliti opstaju u jestivim tkivima liječene životinje ili u mlijeku, jajima i/ili medu (vosku, ako je prikladno) dobivenima od takvih životinja;

| (b) | da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja; |
| --- | --- |

(b)

da je moguće utvrditi realna razdoblja karencije kojih se moguće pridržavati u praktičnim uvjetima uzgoja radi sprečavanja bilo kakvih rizika za zdravlje potrošača prehrambenih proizvoda dobivenih od liječenih životinja;

| (c) | da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije. |
| --- | --- |

(c)

da su analitičke metode korištene u ispitivanju o depleciji rezidua primjereno validirane kako bi se moglo jamčiti da su podneseni podaci o reziduama prikladni za utvrđivanje razdoblja karencije.

III.a.3.B.1.   Identifikacija proizvoda

Mora se provesti identifikacija veterinarsko-medicinskog proizvoda odnosno veterinarsko-medicinskih proizvoda korištenih u ispitivanju, uključujući:

| (a) | sastav; |
| --- | --- |

(a)

sastav;

| (b) | rezultate fizikalnih i kemijskih ispitivanja (potencija i čistoća) za odgovarajuću seriju ili serije; |
| --- | --- |

(b)

rezultate fizikalnih i kemijskih ispitivanja (potencija i čistoća) za odgovarajuću seriju ili serije;

| (c) | identifikaciju serije. |
| --- | --- |

(c)

identifikaciju serije.

III.a.3.B.2.   Deplecija rezidua

| 1. | Svrha tih ispitivanja, kojima se mjeri stopa deplecije rezidua u ciljnu životinju nakon zadnje primjene veterinarsko-medicinskog proizvoda, jest omogućiti određivanje razdoblja karencije koja su potrebna kako bi se osiguralo da u prehrambenim proizvodima koji se dobivaju od liječenih životinja nema rezidua koje mogu predstavljati opasnost za potrošače. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Izvještava se o trenutačnom statusu najveće dopuštene količine rezidua za sastavnice veterinarsko-medicinskog proizvoda u relevantnoj ciljnoj vrsti. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Razine prisutnih rezidua utvrđuju se za dovoljan broj intervala nakon što su ispitivane životinje primile konačnu dozu veterinarsko-medicinskog proizvoda. Ispitivanja na sisavcima i pticama provode se u skladu sa smjernicama VICH-a GL48 i ostalim relevantnim smjernicama. Ispitivanja meda na rezidue provode se u skladu sa smjernicama VICH-a GL56, a studije o depleciji rezidua u akvatičnim vrstama u skladu sa smjernicama VICH-a GL57. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Razlog za predloženo razdoblje karencije obrazlaže se na temelju evaluacije. |
| --- | --- |

4.

III.a.3.B.3.   Analitička metoda za rezidue

| 1. | Studija (studije) o depleciji rezidua, analitičke metode korištene u ispitivanjima o depleciji rezidua i postupak njihove validacije moraju biti u skladu sa smjernicama VICH-a GL49. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Prikladnost predložene analitičke metode ocjenjuje se u pogledu znanstvenih i tehničkih saznanja dostupnih u vrijeme podnošenja zahtjeva. |
| --- | --- |

2.

III.a.4.   
  Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja)

III.a.4.A.   Pretklinička ispitivanja

Cilj je pretkliničkih ispitivanja istražiti neškodljivost i djelotvornost proizvoda za ciljnu životinju te su ona nužna kako bi se ustanovili farmakološko djelovanje, farmakokinetička svojstva, doza i učestalost doziranja, rezistencija (ako je primjenjivo) i tolerancija ciljne životinje na proizvod.

III.a.4.A.1.   Farmakologija

III.a.4.A.1.1.   Farmakodinamika

| 1. | Potrebno je opisati farmakodinamičke učinke djelatnih tvari sadržanih u veterinarsko-medicinskom proizvodu. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je primjereno opisati način djelovanja i farmakološke učinke na kojima se temelji ustaljena preporučena primjena, uključujući sekundarne učinke (ako postoje). Općenito je potrebno proučiti učinke na glavne tjelesne funkcije. Rezultati se izražavaju kvantitativno (uporabom, primjerice, krivulja učinka ovisno o dozi, krivulja učinka tijekom vremena itd.) te, kad god je to moguće, u usporedbi s tvari čije je djelovanje dobro poznato. Ako se navodi da djelatna tvar ima snažnije djelovanje, razlika se mora dokazati i biti statistički značajna. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Istražuje se svaki učinak drugih svojstava proizvoda (poput puta primjene ili formulacije) na farmakološko djelovanje djelatne tvari. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Eksperimentalne tehnike, osim ako je riječ o standardnim postupcima, moraju biti opisane dovoljno detaljno da bi se mogle ponoviti i da bi se mogla dokazati njihova valjanost. Rezultati pokusa navode se jasno i predstavljaju se rezultati svih statističkih usporedbi. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Mora se istražiti i svaka kvantitativna promjena učinaka koja je rezultat ponovljene primjene tvari, osim ako su navedeni odgovarajući protuargumenti. |
| --- | --- |

5.

III.a.4.A.1.2.   Farmakokinetika

| 1. | U kontekstu procjene neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinjsku vrstu nužno je navesti osnovne farmakokinetičke podatke o djelatnoj tvari, posebno ako je riječ o novoj tvari ili formulaciji. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ciljevi farmakokinetičkih ispitivanja kod ciljnih životinjskih vrsta mogu se podijeliti u četiri glavna područja:






  (a) | opis osnovnih farmakokinetičkih svojstava (odnosno apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja) djelatne tvari u formulaciji; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

opis osnovnih farmakokinetičkih svojstava (odnosno apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja) djelatne tvari u formulaciji;

| (b) | za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka; |
| --- | --- |

(b)

za istraživanje odnosa između režima doziranja, koncentracije u plazmi i tkivu tijekom vremena te farmakoloških, terapeutskih i toksičnih učinaka;

| (c) | ako je primjenjivo, usporedba farmakokinetičkih parametara između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda; |
| --- | --- |

(c)

ako je primjenjivo, usporedba farmakokinetičkih parametara između različitih ciljnih vrsta i istraživanje mogućih razlika između vrsta koje utječu na neškodljivost za ciljnu životinjsku vrstu i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda;

| (d) | prema potrebi, usporedba bioraspoloživosti kako bi se potaknuo prijenos informacija o neškodljivosti i djelotvornosti među različitim proizvodima, farmaceutskim oblicima, jačinama ili putevima primjene ili usporedba učinka promjena u proizvodnji ili sastavu, uključujući probne i konačne formulacije. |
| --- | --- |

(d)

prema potrebi, usporedba bioraspoloživosti kako bi se potaknuo prijenos informacija o neškodljivosti i djelotvornosti među različitim proizvodima, farmaceutskim oblicima, jačinama ili putevima primjene ili usporedba učinka promjena u proizvodnji ili sastavu, uključujući probne i konačne formulacije.

| 3. | Farmakokinetička ispitivanja u ciljnim životinjskim vrstama u pravilu su potrebna kao dopuna farmakodinamičkim ispitivanjima radi lakšeg uspostavljanja sigurnih i učinkovitih režima doziranja (put i mjesto primjene, doza, učestalost doziranja, broj davanja proizvoda itd.). Dodatna farmakokinetička ispitivanja mogu biti potrebna radi uspostavljanja režima doziranja ovisno o određenim razlikama među populacijama. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako su u skladu s dijelom 3. dokumentacije podnesena farmakokinetička ispitivanja, mogu se navesti upućivanja na njih. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Za fiksne kombinacije vidjeti odjeljak IV. |
| --- | --- |

5.

III.a.4.A.2.   Razvoj rezistencije i povezani rizici kod životinja

| 1. | Za relevantne biološke veterinarsko-medicinske proizvode (na primjer, tvari s antimikrobnim i antiparazitskim djelovanjem) navode se informacije o trenutačnoj rezistenciji (ako je primjenjivo) i o potencijalnoj pojavi klinički značajne rezistencije za navedene indikacije kod ciljne životinjske vrste. Ako je moguće, predstavljaju se informacije o mehanizmima rezistencije, molekularnoj genetskoj osnovi rezistencije i stopi prijenosa rezistentnih mutacija. Ako je relevantno, predstavljaju se informacije o korezistenciji i unakrsnoj rezistenciji. Podnositelj zahtjeva predlaže mjere za ograničavanje razvoja klinički značajne rezistencije kod organizama uslijed predviđene uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Rezistencija relevantna za rizik kod ljudi navodi se u dijelu 3. dokumentacije. Prema potrebi navodi se upućivanje na podatke iz dijela 3. dokumentacije. |
| --- | --- |

2.

III.a.4.A.3.   Utvrđivanje i potvrda doze

| 1. | Potrebno je dostaviti odgovarajuće podatke za opravdanje predložene doze, učestalosti doziranja, trajanja liječenja i učestalosti ponovnog liječenja. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Za ispitivanja provedena u terenskim uvjetima relevantne informacije dostavljaju se kako je navedeno u kliničkim studijama. |
| --- | --- |

2.

III.a.4.A.4.   Tolerancija kod ciljnih životinjskih vrsta

| 1. | Kod ciljnih životinjskih vrsta mora se istražiti lokalna i sistemska tolerancija veterinarsko-medicinskog proizvoda. Svrha je ispitivanja neškodljivosti za ciljne životinje opisati znakove netolerancije i postaviti odgovarajuću granicu neškodljivosti korištenjem preporučenih puteva primjene. To se može postići povećanjem doze i/ili trajanja liječenja. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Izvješća o ispitivanjima moraju sadržavati pojedinosti o svim očekivanim farmakološkim učincima i svim nuspojavama. Ispitivanja neškodljivosti za ciljne životinjske vrste provode se u skladu sa smjernicama VICH-a i relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. I druga pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja, uz relevantne informacije iz objavljene literature, mogu biti izvor informacija o neškodljivosti za ciljne vrste. |
| --- | --- |

2.

III.a.4.B.   Klinička ispitivanja

III.a.4.B.1.   Opća načela

| 1. | Klinička ispitivanja osmišljavaju se, provode i o njima se izvještava uzimajući pritom u obzir smjernice VICH-a i relevantne smjernice koje objavljuje Agencija. Podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima koja su provedena izvan Unije mogu se uzeti u obzir pri procjeni zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet samo ako su podaci dovoljno reprezentativni za stanje u Uniji. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Podaci dobiveni tijekom pokusa kao što su pokusna ispitivanja/pilot-ispitivanja ili rezultati neeksperimentalnih pristupa moraju se potvrditi podacima dobivenima u uobičajenim terenskim uvjetima, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Svrha je kliničkih ispitivanja u terenskim uvjetima ispitati neškodljivost i djelotvornost veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljne životinje u uobičajenim uvjetima uzgoja životinja i/ili kao dio dobre veterinarske prakse. Njima se dokazuje učinak veterinarsko-medicinskog proizvoda nakon primjene kod namjeravane ciljne vrste uz predloženi režim doziranja i predložene puteve primjene. Pokus bi trebao biti osmišljen kako bi se dokazale indikacije i trebao bi uzimati u obzir sve kontraindikacije ovisno o vrsti, dobi, pasmini i spolu, upute za uporabu veterinarsko-medicinskog proizvoda te eventualne nuspojave koje može izazvati. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Sva veterinarska klinička ispitivanja provode se u skladu s detaljnim protokolom ispitivanja. Za formulacije namijenjene za uporabu u veterinarskim kliničkim ispitivanjima u Uniji potrebno je na oznaci navesti riječi „samo za uporabu u veterinarskim kliničkim ispitivanjima” u istaknutom i neizbrisivom obliku. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Osim ako je drukčije opravdano, klinička ispitivanja moraju se provoditi na kontrolnim životinjama (kontrolirana klinička ispitivanja). Rezultati o djelotvornosti novog proizvoda uspoređuju se s onima za ciljnu životinjsku vrstu koja je primala veterinarsko-medicinski proizvod odobren u Uniji koji ima dokazano prihvatljivu razinu djelotvornosti i koji je odobren za predložene indikacije i za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti, ili s placebom ili sa životinjama koje nisu primale nikakvo liječenje. Potrebno je izvijestiti o svim dobivenim rezultatima, bilo pozitivnima bilo negativnima. |
| --- | --- |

5.

| 6. | U osmišljavanju protokola, analizi i ocjeni kliničkih ispitivanja upotrebljavaju se utvrđena statistička načela u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija, a svaki drukčiji pristup mora se opravdati. |
| --- | --- |

6.

III.a.4.B.2.   Dokumentacija

Dokumentacija o djelotvornosti uključuje svu pretkliničku i kliničku dokumentaciju, bila ona povoljna ili nepovoljna za veterinarsko-medicinske proizvode, kako bi se omogućila cjelovita objektivna ocjena omjera koristi i rizika proizvoda.

III.a.4.B.2.1.   Rezultati pretkliničkih ispitivanja

Kad god je to moguće, navode se podaci o rezultatima:

| (a) | ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje; |
| --- | --- |

(a)

ispitivanja koja pokazuju farmakološko djelovanje;

| (b) | ispitivanja koja pokazuju farmakodinamičke mehanizme koji su temelj terapeutskog učinka; |
| --- | --- |

(b)

ispitivanja koja pokazuju farmakodinamičke mehanizme koji su temelj terapeutskog učinka;

| (c) | ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil; |
| --- | --- |

(c)

ispitivanja koja pokazuju glavni farmakokinetički profil;

| (d) | ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju; |
| --- | --- |

(d)

ispitivanja koja pokazuju neškodljivost za ciljnu životinju;

| (e) | ispitivanja kojima se utvrđuje i potvrđuje doza (uključujući učestalost doziranja, trajanje liječenja i učestalost ponovnog liječenja); |
| --- | --- |

(e)

ispitivanja kojima se utvrđuje i potvrđuje doza (uključujući učestalost doziranja, trajanje liječenja i učestalost ponovnog liječenja);

| (f) | ispitivanja i istraživanja rezistencije, ako je primjenjivo. |
| --- | --- |

(f)

ispitivanja i istraživanja rezistencije, ako je primjenjivo.

U slučaju da se tijekom ispitivanja pojave neočekivani rezultati, potrebno ih je dovoljno detaljno opisati. Nadalje, u svim izvješćima o pretkliničkim ispitivanjima navode se sljedeći podaci:

| (a) | sažetak; |
| --- | --- |

(a)

sažetak;

| (b) | protokol ispitivanja; |
| --- | --- |

(b)

protokol ispitivanja;

| (c) | detaljni opis ciljeva, osmišljavanja i provedbe koji uključuje korištene metode, aparate i materijale, podatke o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciju životinja, doze, puteve primjene i raspored davanja proizvoda; |
| --- | --- |

(c)

detaljni opis ciljeva, osmišljavanja i provedbe koji uključuje korištene metode, aparate i materijale, podatke o vrsti, dobi, težini, spolu, broju, pasmini ili soju životinja, identifikaciju životinja, doze, puteve primjene i raspored davanja proizvoda;

| (d) | statistička analiza rezultata; |
| --- | --- |

(d)

statistička analiza rezultata;

| (e) | objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju. |
| --- | --- |

(e)

objektivan opis dobivenih rezultata sa zaključcima o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju.

Neuključivanje bilo kojih od tih podataka mora se opravdati.

III.a.4.B.2.2.   Rezultati kliničkih ispitivanja

Svaki od istraživača podnosi sve podatke na zasebnim evidencijskim listićima u slučaju pojedinačnog liječenja odnosno na zajedničkim evidencijskim listićima u slučaju skupnog liječenja.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet mora poduzeti sve potrebne mjere kako bi osigurao da se izvorni dokumenti, na kojima se temelje dostavljeni podaci, čuvaju najmanje pet godina nakon isteka odobrenja za stavljanje veterinarsko-medicinskog proizvoda u promet.

Potrebno je pripremiti sažeti prikaz svih ispitivanja i njihovih rezultata te u njega unijeti klinička opažanja iz svakog pojedinog kliničkog ispitivanja te posebno navesti sljedeće:

| (a) | broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu; |
| --- | --- |

(a)

broj kontrolnih i ispitivanih životinja liječenih bilo pojedinačno bilo skupno, s raščlambom prema vrsti, pasmini ili soju, dobi i spolu;

| (b) | broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje; |
| --- | --- |

(b)

broj životinja koje su prijevremeno isključene iz ispitivanja te razloge za njihovo isključivanje;

| (c) | u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti:






  i. | da nisu bile liječene; |
| --- | --- | --- |

(c)

u slučaju kontrolnih životinja, potrebno je navesti:

i.

da nisu bile liječene;

| ii. | da su primale placebo; |
| --- | --- |

ii.

da su primale placebo;

| iii. | da su primale neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je odobren u Uniji i koji je pokazao prihvatljivu razinu djelotvornosti te koji je odobren za predloženu indikaciju za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti; ili |
| --- | --- |

iii.

da su primale neki drugi veterinarsko-medicinski proizvod koji je odobren u Uniji i koji je pokazao prihvatljivu razinu djelotvornosti te koji je odobren za predloženu indikaciju za uporabu na istoj ciljnoj životinjskoj vrsti; ili

| iv. | da su primale istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene; |
| --- | --- |

iv.

da su primale istu djelatnu tvar koja se ispituje u različitoj formulaciji ili drugim putem primjene;

| (d) | učestalost uočenih nuspojava; |
| --- | --- |

(d)

učestalost uočenih nuspojava;

| (e) | opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(e)

opažanja u pogledu produktivnosti životinja, ako je primjenjivo;

| (f) | pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost; |
| --- | --- |

(f)

pojedinosti o ispitivanim životinjama koje bi mogle biti izložene većoj opasnosti zbog svoje dobi, načina uzgoja ili hranidbe, ili svrhe kojoj su namijenjene, ili o životinjama čije fiziološko ili patološko stanje zahtijeva posebnu pozornost;

| (g) | statističku procjenu rezultata. |
| --- | --- |

(g)

statističku procjenu rezultata.

Glavni istraživač mora izvući opće zaključke o djelotvornosti i neškodljivosti veterinarsko-medicinskog proizvoda za ciljnu životinju u predloženim uvjetima uporabe, a posebice sve informacije o indikacijama i kontraindikacijama, doziranju i prosječnom trajanju liječenja i, prema potrebi, o svim uočenim međudjelovanjima s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima ili dodacima hrani za životinje te o svim posebnim mjerama opreza koje se moraju poduzeti tijekom liječenja i kod kliničkih znakova predoziranja, ako se uoče.

ODJELJAK III.b

ZAHTJEVI ZA IMUNOLOŠKE VETERINARSKO-MEDICINSKE PROIZVODE

Sljedeći zahtjevi primjenjuju se na imunološke veterinarsko-medicinske proizvode kako su definirani u članku 4. stavku 5., osim ako je drukčije određeno u odjeljku IV.

III.b.1.   
  Dio 1.: Sažetak dokumentacije

Vidjeti odjeljak I.

III.b.2.   
  Dio 2.: Dokumentacija o kakvoći (fizikalno-kemijski, biološki i mikrobiološki podaci)

III.b.2.A.   Opis proizvoda

III.b.2.A.1.   Kvalitativni i kvantitativni sastav

| 1. | Kvalitativni sastav svih sastojaka imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda znači određivanje ili opis:






  (a) | jedne ili više djelatnih tvari; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

jedne ili više djelatnih tvari;

| (b) | sastojaka adjuvansa; |
| --- | --- |

(b)

sastojaka adjuvansa;

| (c) | jednog ili više sastojaka drugih pomoćnih tvari, neovisno o njihovoj vrsti ili upotrijebljenoj količini, uključujući konzervanse, stabilizatore, bojila, pojačivače okusa i arome, markere itd.; |
| --- | --- |

(c)

jednog ili više sastojaka drugih pomoćnih tvari, neovisno o njihovoj vrsti ili upotrijebljenoj količini, uključujući konzervanse, stabilizatore, bojila, pojačivače okusa i arome, markere itd.;

| (d) | pratećim otapalima za rekonstituciju. |
| --- | --- |

(d)

pratećim otapalima za rekonstituciju.

| 2. | Ti se podaci iz točke 1. dopunjuju svim relevantnim podacima koji se odnose na unutarnje pakiranje i, prema potrebi, vanjsko pakiranje te, ako je to primjereno, njegov način zatvaranja, zajedno s pojedinostima o priboru s kojim se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod koristi ili daje i koji se isporučuje s proizvodom. Ako se taj pribor ne isporučuje zajedno s imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodom, potrebno je navesti relevantne informacije o tom priboru ako je to nužno za ocjenu proizvoda. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Uobičajena terminologija koja se treba koristiti u opisivanju sastojaka imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda, ne dovodeći u pitanje primjenu ostalih odredbi članka 8., znači:






  (a) | u pogledu tvari koje se nalaze u Europskoj farmakopeji, ili ako to nije slučaj, u farmakopeji jedne od država članica, glavni naziv iz te monografije, koji će biti obvezan za sve takve tvari, s upućivanjem na dotičnu farmakopeju; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

u pogledu tvari koje se nalaze u Europskoj farmakopeji, ili ako to nije slučaj, u farmakopeji jedne od država članica, glavni naziv iz te monografije, koji će biti obvezan za sve takve tvari, s upućivanjem na dotičnu farmakopeju;

| (b) | u pogledu ostalih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljene te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti; |
| --- | --- |

(b)

u pogledu ostalih tvari, međunarodni nezaštićeni naziv (INN) koji preporučuje Svjetska zdravstvena organizacija, uz koji se može navesti drugi nezaštićeni naziv ili, ako to nije moguće, točna znanstvena oznaka; tvari koje nemaju međunarodni nezaštićeni naziv ni točnu znanstvenu oznaku opisuju se navodeći kako su i od čega pripravljene te se prema potrebi prilažu sve druge relevantne pojedinosti;

| (c) | u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen na temelju Direktive 2009/35/EZ. |
| --- | --- |

(c)

u pogledu bojila, oznaka s koda „E”, koji im je dodijeljen na temelju Direktive 2009/35/EZ.

| 4. | Kako bi se za sve djelatne tvari imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda pružio kvantitativni sastav, nužno je, kad god je to moguće, navesti broj organizama, specifičan proteinski sastav, masu, broj međunarodnih jedinica (IU) ili jedinica biološke aktivnosti, ili po jedinici doze ili po jedinici volumena, a u pogledu adjuvansa i sastojaka pomoćnih tvari, masu ili volumen svakog od njih, vodeći računa o pojedinostima iz dijela II.b.2.B. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ako je definirana međunarodna jedinica biološke aktivnosti, potrebno ju je koristiti. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Jedinice biološke aktivnosti za koje nema objavljenih podataka izražavaju se tako da se osigura nedvosmislenost informacija o aktivnosti sastojaka, na primjer, navodeći količinu kako je određena ispitivanjem titracije ili potencije konačnog proizvoda. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Sastav se navodi u obliku minimalnih količina i, prema potrebi, uključuje maksimalne količine. |
| --- | --- |

7.

III.b.2.A.2.   Razvoj proizvoda

| 1. | Potrebno je pružiti objašnjenje za, ali ne ograničavajući se na:






  (a) | izbor sastava i izbor sastojaka, posebno u vezi s njihovim namjeravanim funkcijama i koncentracijama; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

izbor sastava i izbor sastojaka, posebno u vezi s njihovim namjeravanim funkcijama i koncentracijama;

| (b) | uključivanje konzervansa u sastav mora biti opravdano; |
| --- | --- |

(b)

uključivanje konzervansa u sastav mora biti opravdano;

| (c) | unutarnje pakiranje i prikladnost spremnika i njegova sustava zatvaranja koji se upotrebljava za pohranu i uporabu gotovog proizvoda. Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između gotovog proizvoda i primarne ambalaže kad god se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kad je riječ o injekcijskim pripravcima; |
| --- | --- |

(c)

unutarnje pakiranje i prikladnost spremnika i njegova sustava zatvaranja koji se upotrebljava za pohranu i uporabu gotovog proizvoda. Podnosi se ispitivanje međudjelovanja između gotovog proizvoda i primarne ambalaže kad god se rizik takvog međudjelovanja smatra mogućim, posebno kad je riječ o injekcijskim pripravcima;

| (d) | moguće daljnje pakiranje, vanjsko pakiranje, prema potrebi; |
| --- | --- |

(d)

moguće daljnje pakiranje, vanjsko pakiranje, prema potrebi;

| (e) | predložene veličine pakiranja u pogledu predloženog puta primjene, doziranja i ciljne vrste; |
| --- | --- |

(e)

predložene veličine pakiranja u pogledu predloženog puta primjene, doziranja i ciljne vrste;

| (f) | dotrajalost u formulaciji kako bi se zajamčilo minimalno djelovanje/udio antigena na kraju roka valjanosti s obrazloženjem; |
| --- | --- |

(f)

dotrajalost u formulaciji kako bi se zajamčilo minimalno djelovanje/udio antigena na kraju roka valjanosti s obrazloženjem;

| (g) | odabir proizvodnog procesa djelatne tvari i gotovog proizvoda; |
| --- | --- |

(g)

odabir proizvodnog procesa djelatne tvari i gotovog proizvoda;

| (h) | razmatraju se razlike među proizvodnim procesima koji se upotrebljavaju za proizvodnju serija koje su primijenjene u kliničkim ispitivanjima i procesa koji je opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet; |
| --- | --- |

(h)

razmatraju se razlike među proizvodnim procesima koji se upotrebljavaju za proizvodnju serija koje su primijenjene u kliničkim ispitivanjima i procesa koji je opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet;

| (i) | ako se preporučuje uporaba pratećeg ispitivanja s gotovim proizvodom (npr. dijagnostički test), navode se relevantne informacije o ispitivanju. |
| --- | --- |

(i)

ako se preporučuje uporaba pratećeg ispitivanja s gotovim proizvodom (npr. dijagnostički test), navode se relevantne informacije o ispitivanju.

| 2. | Uz to objašnjenje prilažu se znanstveni podaci o razvoju proizvoda. |
| --- | --- |

2.

III.b.2.B.   Opis metode proizvodnje

| 1. | Opis metode proizvodnje koji se u skladu s člankom 8. prilaže zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet mora biti sastavljen tako da pruža zadovoljavajući opis naravi korištenih postupaka, uključujući identifikaciju ključnih faza proizvodnog procesa. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Opis procesa proizvodnje uključuje barem:






  (a) | razne faze proizvodnje (uključujući proizvodnju antigena i postupke purifikacije) s priloženim dijagramom toka procesa, tako da se može procijeniti mogućnost ponavljanja proizvodnog postupka te rizici od štetnih učinaka na gotove proizvode, poput mikrobiološke kontaminacije; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

razne faze proizvodnje (uključujući proizvodnju antigena i postupke purifikacije) s priloženim dijagramom toka procesa, tako da se može procijeniti mogućnost ponavljanja proizvodnog postupka te rizici od štetnih učinaka na gotove proizvode, poput mikrobiološke kontaminacije;

| (b) | u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija i o predloženim komercijalnim veličinama serije; |
| --- | --- |

(b)

u slučaju neprekinute proizvodnje, sve pojedinosti o poduzetim mjerama predostrožnosti radi osiguravanja homogenosti i konzistencije svake serije gotovog proizvoda. Navode se informacije o tome kako se definira serija i o predloženim komercijalnim veličinama serije;

| (c) | popis svih tvari i odgovarajućih faza u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti; |
| --- | --- |

(c)

popis svih tvari i odgovarajućih faza u kojima se koriste, uključujući one koje se tijekom proizvodnje ne mogu povratiti;

| (d) | pojedinosti o mješavinama, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima, uključujući primjer reprezentativne proizvodne serije; |
| --- | --- |

(d)

pojedinosti o mješavinama, s kvantitativnim podacima o svim korištenim tvarima, uključujući primjer reprezentativne proizvodne serije;

| (e) | popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode; |
| --- | --- |

(e)

popis kontrola tijekom proizvodnje, uključujući fazu proizvodnje u kojoj se provode;

| (f) | za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste. |
| --- | --- |

(f)

za sterilne proizvode, ako se koriste uvjeti sterilizacije koji nisu u farmakopeji, pojedinosti o sterilizacijskim procesima i/ili aseptičnim postupcima koji se u tu svrhu koriste.

| 3. | Potrebno je opisati, dokumentirati i dostaviti rezultate validacije svih metoda kontrole koje se upotrebljavaju u proizvodnom procesu, osim ako je drukčije opravdano. Potrebno je dokazati validaciju ključnih faza proizvodnog procesa i validaciju proizvodnog procesa kao cjeline, uz navođenje rezultata triju uzastopnih serija koje su proizvedene primjenom opisane metode. |
| --- | --- |

3.

III.b.2.C.   Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala

| 1. | Za potrebe ovog dijela „ishodišni materijali” znače sve sastavnice korištene u proizvodnji imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Komercijalno dostupni gotovi sustavi adjuvansa s oznakom robne marke te mediji za uzgoj koji se upotrebljavaju za proizvodnju djelatne tvari koji se sastoje od više sastavnica smatraju se jednim ishodišnim materijalom. Ipak, potrebno je dostaviti kvalitativni i kvantitativni sastav ako nadležna tijela smatraju da je ta informacija relevantna za kakvoću gotovog proizvoda i eventualne rizike koje bi on mogao predstavljati. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako se za pripremu tih medija za uzgoj ili sustava adjuvansa upotrebljavaju materijali životinjskog podrijetla, potrebno je navesti životinjsku vrstu i tkivo koje je upotrijebljeno te je potrebno dokazati usklađenost s relevantnim monografijama, uključujući opće monografije i opća poglavlja Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju kojom dokazuje da ishodišni materijali, uključujući cijepne sojeve, stanične sojeve, serije seruma i ostale materijale životinjskog podrijetla koji mogu prenositi TSE, i proizvodnja veterinarsko-medicinskog proizvoda ispunjavaju zahtjeve iz Uputa za smjernice o umanjenju rizika prijenosa uzročnika životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova i veterinarsko-medicinskih proizvoda, kao i zahtjeve iz odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Da bi se dokazala sukladnost, mogu se koristiti potvrde o prikladnosti koje izdaje Europska uprava za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb, uz upućivanje na odgovarajuću monografiju Europske farmakopeje. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Dokumentacija obuhvaća specifikacije, informacije o ispitivanjima koja treba provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala i rezultate za jednu seriju za sve korištene sastavnice te se dostavlja u skladu sa zahtjevima ovog dijela. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Kako bi se dokazala sukladnost s utvrđenim specifikacijama, prilažu se potvrde o analizi za ishodišne materijale. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Bojila u svim slučajevima moraju udovoljavati zahtjevima Direktive 2009/35/EZ. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Uporaba antibiotika tijekom proizvodnje i uključivanje konzervansa u sastav mora biti opravdano i u skladu s Europskom farmakopejom. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Za nove pomoćne tvari, to jest pomoćne tvari koje se prvi put u Uniji koriste u veterinarsko-medicinskom proizvodu ili novim putem primjene, potrebno je osigurati pojedinosti o proizvodnji, karakterizaciju i kontrole, s upućivanjima na njihove sigurnosne podatke, i kliničke i nekliničke. Za bojila se izjave o sukladnosti iz dijela II.2.C2 točaka 3. i 4. smatraju dostatnima. |
| --- | --- |

9.

III.b.2.C.1.   Ishodišni materijali navedeni u farmakopejama

| 1. | Monografije Europske farmakopeje primjenjuju se na sve ishodišne materijale koji se u njima pojavljuju, osim ako se navede odgovarajuće obrazloženje. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U odnosu na ostale tvari, svaka država članica može zahtijevati da se u slučaju proizvoda koji se proizvode na njezinu državnom području poštuje njezina vlastita nacionalna farmakopeja. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Umjesto opisa analitičkih metoda može se navesti detaljno upućivanje na dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

3.

| 4. | U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se rutinska ispitivanja koja se provode na svakoj seriji ishodišnih materijala. Ako se koriste ispitivanja koja nisu navedena u farmakopeji, potrebno je dostaviti dokaz da ishodišni materijali ispunjavaju zahtjeve te farmakopeje u pogledu kakvoće. |
| --- | --- |

4.

| 5. | U slučajevima kada bi specifikacija ili druge odredbe iz monografije Europske farmakopeje ili iz farmakopeje jedne od država članica mogle biti nedostatne da se osigura kakvoća tvari, nadležna tijela mogu od podnositelja zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet zatražiti primjerenije specifikacije. Navodna nedostatnost prijavljuje se tijelima koja su odgovorna za dotičnu farmakopeju. |
| --- | --- |

5.

III.b.2.C.2.   Ishodišni materijali koji nisu navedeni u farmakopeji

III.b.2.C.2.1.   Ishodišni materijali biološkog podrijetla

| 1. | Opis se dostavlja u obliku monografije. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Proizvodnja cjepiva temelji se na sustavu serija cijepnih sojeva i na utvrđenim staničnim sojevima kad god je to moguće. Za proizvodnju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se sastoje od seruma potrebno je navesti podrijetlo, opće zdravstveno i imunološko stanje proizvodnih životinja te koristiti definirane skupove izvorišnih materijala. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Potrebno je opisati i dokumentirati podrijetlo, uključujući zemljopisnu regiju, te povijest ishodišnih materijala. |
| --- | --- |

3.

| 4. | U slučaju genetski izmijenjenih ishodišnih materijala ta informacija mora sadržavati i podatke kao što su opis ishodišnih stanica ili sojeva, konstrukcija ekspresijskog vektora (naziv, podrijetlo, funkcija replikona, stimulator promotora i drugi regulacijski elementi), kontrola sekvence učinkovito umetnute DNK ili RNK, oligonukleotidna sekvenca plazmidnog vektora u stanicama, plazmid upotrijebljen za kotransfekciju, dodani ili izbrisani geni, biološka svojstva konačnog konstrukta i izraženih gena, broj kopija i genetska stabilnost. |
| --- | --- |

4.

| 5. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju ili koji se sastoje od genetski modificiranih organizama (GMO), uz dio zahtjeva o kakvoći potrebno je priložiti dokumente koji su obvezni u skladu s Direktivom 2001/18/EZ. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Kod cijepnih sojeva, uključujući stanične sojeve i sirovi serum za proizvodnju antiseruma, ispituje se identitet i dokazuje se odsutnost stranih agensa u skladu s Europskom farmakopejom. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Potrebno je dostaviti informacije o svim tvarima biološkog podrijetla koje se koriste u svim fazama proizvodnog postupka. Te informacije uključuju:






  (a) | pojedinosti o podrijetlu materijala; |
| --- | --- | --- |

7.

(a)

pojedinosti o podrijetlu materijala;

| (b) | pojedinosti o svakom primijenjenom postupku prerade, purifikacije i inaktivacije te podatke o validaciji tih procesa i kontrolama tijekom proizvodnje; |
| --- | --- |

(b)

pojedinosti o svakom primijenjenom postupku prerade, purifikacije i inaktivacije te podatke o validaciji tih procesa i kontrolama tijekom proizvodnje;

| (c) | pojedinosti o svim ispitivanjima koja su u svrhu utvrđivanja kontaminacije provedena na svakoj seriji tvari. |
| --- | --- |

(c)

pojedinosti o svim ispitivanjima koja su u svrhu utvrđivanja kontaminacije provedena na svakoj seriji tvari.

| 8. | Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost nepoželjnih agensa, taj se materijal odbacuje ili obrađuje validiranim tretmanom kako bi se smanjio rizik od prisutnosti. Ako se utvrdi ili posumnja na prisutnost nakon tretmana, taj se materijal koristi samo ako se daljnjom preradom proizvoda osigurava njihova eliminacija i/ili inaktivacija; potrebno je dokazati eliminaciju i/ili inaktivaciju takvih stranih tvari. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Ako se koriste stanični sojevi, potrebno je pokazati da su svojstva stanice ostala nepromijenjena sve do najviše razine pasaže koja se koristi za proizvodnju. |
| --- | --- |

9.

| 10. | Za živa atenuirana cjepiva dostavlja se potvrda o stabilnosti svojstava atenuacije cijepnog soja. Osim ako je s atenuacijom povezano neko specifično svojstvo (npr. genetski marker, toplinska stabilnost), to se obično postiže odsustvom povratka virulencije kod ciljane životinjske vrste. |
| --- | --- |

10.

| 11. | Kada je to potrebno, moraju se dostaviti uzorci biološkog ishodišnog materijala ili reagensa korištenih u postupcima ispitivanja kako bi nadležno tijelo moglo organizirati provođenje kontrolnih ispitivanja. |
| --- | --- |

11.

III.b.2.C.2.2.   Ishodišni materijali koji nisu biološkog podrijetla

Opis se dostavlja u obliku monografije koja sadržava sljedeće elemente:

| (a) | uz naziv ishodišnog materijala koji ispunjava zahtjeve iz dijela III.b.2.A.1. točke 3. navode se svi trgovački ili znanstveni sinonimi; |
| --- | --- |

(a)

uz naziv ishodišnog materijala koji ispunjava zahtjeve iz dijela III.b.2.A.1. točke 3. navode se svi trgovački ili znanstveni sinonimi;

| (b) | opis ishodišnog materijala napisan u skladu s načinom opisa tvari u Europskoj farmakopeji; |
| --- | --- |

(b)

opis ishodišnog materijala napisan u skladu s načinom opisa tvari u Europskoj farmakopeji;

| (c) | funkcija ishodišnog materijala; |
| --- | --- |

(c)

funkcija ishodišnog materijala;

| (d) | načini identifikacije; |
| --- | --- |

(d)

načini identifikacije;

| (e) | navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja. |
| --- | --- |

(e)

navode se sve posebne mjere opreza koje mogu biti potrebne tijekom pohrane ishodišnog materijala te, prema potrebi, njegov rok trajanja.

III.b.2.D.   Kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnog procesa

| 1. | Dokumentacija sadržava podatke o kontrolnim ispitivanjima, koja se provode u međufazama proizvodnje radi provjere dosljednosti proizvodnog procesa i konačnog proizvoda. Određuju se specifikacije za svako kontrolno ispitivanje te se opisuju analitičke metode. Navodi se validacija kontrolnih ispitivanja za parametre koji se smatraju najvažnijima za proizvodni proces, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

1.

| 2. | U slučaju inaktiviranih ili detoksiciranih cjepiva inaktivacija ili detoksikacija moraju se provjeravati tijekom svakog proizvodnog ciklusa, i to što prije nakon okončanja procesa inaktivacije ili detoksikacije te nakon neutralizacije, ako do nje dolazi, no prije sljedeće faze proizvodnje. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U skladu s odredbama Direktive 2010/63/EU i Europskom konvencijom o zaštiti kralježnjaka koji se koriste u pokusne i druge znanstvene svrhe, ispitivanja se provode postupcima za koje je potreban najmanji broj životinja i koji uzrokuju najmanje boli, patnje, stresa ili trajnih oštećenja. Ako je moguće, zamjensko ispitivanje in vitro upotrebljava se kada se njime mogu zamijeniti životinje ili upotrijebiti manji broj životinja ili umanjiti patnja. |
| --- | --- |

3.

III.b.2.E.   Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda

| 1. | Kod svih ispitivanja načini analize gotovog proizvoda moraju biti opisani dovoljno detaljno da bi se omogućila ocjena kakvoće. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako se, u slučaju da postoje odgovarajuće monografije, primjenjuju postupci ispitivanja i granične vrijednosti koji su drukčiji od onih navedenih u monografijama Europske farmakopeje ili, ako tamo nisu navedeni, u nacionalnoj farmakopeji jedne od država članica, dostavlja se dokaz da bi gotovi proizvod, da se ispituje u skladu s tim monografijama, ispunjavao zahtjeve u pogledu kakvoće koje ta farmakopeja propisuje za taj farmaceutski oblik. U zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet navode se ispitivanja koja se provode na reprezentativnim uzorcima svake serije gotovog proizvoda. Navodi se učestalost ispitivanja koja se provode na konačnoj količini cjepiva umjesto na njezinoj seriji ili serijama. Granične vrijednosti za puštanje u promet naznačuju se uz obrazloženje. Navodi se validacija kontrolnih ispitivanja koja se provode na gotovom proizvodu. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Navode se podaci o određivanju i zamjeni referentnih materijala. Ako se upotrebljavalo više referentnih normi, navodi se povijest kvalifikacija u kojoj je opisan odnos među različitim primijenjenim normama. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako je dostupan, upotrebljava se kemijski i biološki referentni materijal Europske farmakopeje. Ako se upotrebljavaju ostali referentni pripravci i standardi, moraju se detaljno identificirati i opisati. |
| --- | --- |

4.

| 5. | U skladu s odredbama Direktive 2010/63/EU i Europskom konvencijom o zaštiti kralježnjaka koji se koriste u pokusne i druge znanstvene svrhe, ispitivanja se provode postupcima za koje je potreban najmanji broj životinja i koji uzrokuju najmanje boli, patnje, stresa ili trajnih oštećenja. Ako je moguće, zamjensko ispitivanje in vitro upotrebljava se kada se njime mogu zamijeniti životinje ili upotrijebiti manji broj životinja ili umanjiti patnja. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Opća svojstva gotovog proizvoda
  Ispitivanja općih svojstava moraju se, kad god je to primjenjivo, odnositi na izgled i na fizikalna ili kemijska ispitivanja, kao što su provodljivost, pH, viskoznost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora navesti specifikacije i odgovarajuće granice prihvatljivosti. |
| --- | --- |

6.

Ispitivanja općih svojstava moraju se, kad god je to primjenjivo, odnositi na izgled i na fizikalna ili kemijska ispitivanja, kao što su provodljivost, pH, viskoznost itd. Za svako od tih svojstava podnositelj zahtjeva mora navesti specifikacije i odgovarajuće granice prihvatljivosti.

| 7. | Identifikacija djelatnih tvari
  Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije. Prema potrebi, ispitivanje identifikacije može se kombinirati s ispitivanjem titra ili potencije serije. |
| --- | --- |

7.

Ako je potrebno, provodi se posebno ispitivanje identifikacije. Prema potrebi, ispitivanje identifikacije može se kombinirati s ispitivanjem titra ili potencije serije.

| 8. | Titar ili potencija serije
  Za svaku se seriju utvrđuje količina djelatne tvari kako bi se pokazalo da svaka serija ima odgovarajuću potenciju ili titar da bi se osigurala njezina neškodljivost i djelotvornost. |
| --- | --- |

8.

Za svaku se seriju utvrđuje količina djelatne tvari kako bi se pokazalo da svaka serija ima odgovarajuću potenciju ili titar da bi se osigurala njezina neškodljivost i djelotvornost.

| 9. | Identifikacija i analiza adjuvansa
  Na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

9.

Na gotovom se proizvodu provjerava količina i vrsta adjuvansa i njegovih sastojaka, osim ako je drukčije opravdano.

| 10. | Identifikacija i analiza komponenti pomoćnih tvari
  Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije.
  Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge komponente pomoćnih tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obvezno se mora provesti ispitivanje gornje granice. |
| --- | --- |

10.

Ako je nužno, za pomoćne tvari potrebno je provesti barem ispitivanje identifikacije.

Za konzervanse se obvezno mora provesti ispitivanje gornje i donje granice. Za sve druge komponente pomoćnih tvari koje bi mogle izazvati nuspojave obvezno se mora provesti ispitivanje gornje granice.

| 11. | Ispitivanje sterilnosti i čistoće
  Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i bakterijski endotoksini, prema potrebi) za proizvode za parenteralnu primjenu u skladu s Europskom farmakopejom. Za netekuće proizvode koji nisu za parenteralnu primjenu može biti prihvatljiva sukladnost s najvećom granicom biološkog opterećenja umjesto ispitivanja sterilnosti, ako je na odgovarajući način opravdana.
  Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije stranim agensima ili drugim tvarima, u skladu s prirodom imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Primjenjuje se pristup za dokazivanje odsutnosti stranih agensa na temelju rizika kako je opisano u Europskoj farmakopeji. |
| --- | --- |

11.

Potrebno je dokazati neprisutnost stranih agensa (bakterije, mikoplazme, gljivice i bakterijski endotoksini, prema potrebi) za proizvode za parenteralnu primjenu u skladu s Europskom farmakopejom. Za netekuće proizvode koji nisu za parenteralnu primjenu može biti prihvatljiva sukladnost s najvećom granicom biološkog opterećenja umjesto ispitivanja sterilnosti, ako je na odgovarajući način opravdana.

Provode se primjerena ispitivanja za dokazivanje odsutnosti kontaminacije stranim agensima ili drugim tvarima, u skladu s prirodom imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, načinom i uvjetima proizvodnje. Primjenjuje se pristup za dokazivanje odsutnosti stranih agensa na temelju rizika kako je opisano u Europskoj farmakopeji.

| 12. | Rezidualna vlaga
  U svakoj se seriji liofiliziranog proizvoda ispituje rezidualna vlaga. |
| --- | --- |

12.

U svakoj se seriji liofiliziranog proizvoda ispituje rezidualna vlaga.

| 13. | Obujam punjenja
  Potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja za određivanje ispravnog obujma punjenja. |
| --- | --- |

13.

Potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja za određivanje ispravnog obujma punjenja.

III.b.2.F.   Ujednačenost među serijama

Kako bi se osiguralo da je kakvoća proizvoda ujednačena među serijama i dokazala usklađenost sa specifikacijama, potrebno je sastaviti potpuni protokol triju uzastopnih serija reprezentativnih za rutinsku proizvodnju s rezultatima svih ispitivanja koja se provode tijekom proizvodnje, kao i na gotovom proizvodu. Podatke o ujednačenosti dobivene iz kombiniranih proizvoda moguće je koristiti za derivate proizvoda koji sadržavaju jednu ili više istih komponenti.

III.b.2.G.   Ispitivanja stabilnosti

| 1. | Ispitivanja stabilnosti obuhvaćaju stabilnost djelatne tvari i gotovog proizvoda, uključujući otapala, prema potrebi. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je predati opis provedenih ispitivanja kojima se potkrepljuju rok valjanosti, preporučeni uvjeti pohrane i specifikacije na kraju roka valjanosti koje su predložene za djelatnu tvar i gotovi proizvod. Ta se ispitivanja uvijek izvode kao studije u stvarnom vremenu.
  Ako se pohranjuju međuproizvodi dobiveni u raznim fazama proizvodnog procesa, predviđeni uvjeti i trajanje pohrane obrazlažu se na odgovarajući način na temelju dostupnih podataka o stabilnosti. |
| --- | --- |

2.

Ako se pohranjuju međuproizvodi dobiveni u raznim fazama proizvodnog procesa, predviđeni uvjeti i trajanje pohrane obrazlažu se na odgovarajući način na temelju dostupnih podataka o stabilnosti.

| 3. | Ispitivanja stabilnosti gotovog proizvoda provode se na barem tri reprezentativne serije proizvedene u skladu s opisanim postupkom proizvodnje i na proizvodima koji su pohranjeni u konačnom spremniku/konačnim spremnicima; ta ispitivanja uključuju ispitivanja biološke i fizikalno-kemijske stabilnosti gotovog proizvoda u pravilnim vremenskim razmacima do tri mjeseca nakon navedenog kraja roka valjanosti. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Zaključci sadržavaju rezultate analiza koji opravdavaju predloženi rok valjanosti u svim predloženim uvjetima pohrane. Rezultati dobiveni ispitivanjem stabilnosti uzimaju se u obzir pri definiranju odgovarajuće formulacije i specifikacija za puštanje u promet kako bi se osigurala sukladnost proizvoda s navedenim rokom valjanosti. |
| --- | --- |

4.

| 5. | U slučaju proizvoda koji se koriste u hrani za životinje, prema potrebi daju se i informacije o roku valjanosti proizvoda pri različitim fazama umješavanja, kada se umješava u skladu s preporučenim uputama. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Ako je za gotov proizvod prije primjene potrebna rekonstitucija ili se daje u vodi za piće, potrebno je priložiti pojedinosti o predloženom roku valjanosti za proizvod koji je rekonstituiran u skladu s preporukama. Podnose se i podaci koji potkrepljuju predloženi rok valjanosti za rekonstituirani proizvod. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Podatke o stabilnosti dobivene iz kombiniranih proizvoda moguće je koristiti uz odgovarajuće obrazloženje za derivate proizvoda koji sadržavaju jednu ili više istih komponenti. |
| --- | --- |

7.

| 8. | U slučaju spremnika s višestrukim dozama prema potrebi se dostavljaju podaci o stabilnosti kako bi se opravdao rok valjanosti proizvoda nakon otvaranja te se definiraju specifikacije roka valjanosti za tijek uporabe. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Potrebno je dokazati učinkovitost bilo kojeg sustava konzerviranja. |
| --- | --- |

9.

| 10. | Mogu biti dostatne informacije o učinkovitosti konzervansa u drugim sličnim imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima istog proizvođača. |
| --- | --- |

10.

| 11. | Ako se djelatne tvari pohranjuju, predviđeni uvjeti i trajanje pohrane definiraju se na temelju podataka o stabilnosti. Ti se podaci mogu dobiti ispitivanjem samih djelatnih tvari ili odgovarajućim ispitivanjem gotovog proizvoda. |
| --- | --- |

11.

III.b.2.H.   Ostale informacije

U dokumentaciju mogu biti uključene informacije koje se odnose na kakvoću imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda koje nisu obuhvaćene ovim odjeljkom.

III.b.3.   
  Dio 3.: Dokumentacija o neškodljivosti (ispitivanja neškodljivosti i ispitivanja na
  rezidue)

III.b.3.A.   Opći zahtjevi

| 1. | Dokumentacija o neškodljivosti mora biti prikladna za procjenu:






  (a) | neškodljivosti imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda kada se primjenjuje na ciljnu vrstu i svih nepoželjnih učinaka do kojih može doći u predloženim uvjetima uporabe; ti se nepoželjni učinci procjenjuju u odnosu na potencijalnu korist od proizvoda; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

neškodljivosti imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda kada se primjenjuje na ciljnu vrstu i svih nepoželjnih učinaka do kojih može doći u predloženim uvjetima uporabe; ti se nepoželjni učinci procjenjuju u odnosu na potencijalnu korist od proizvoda;

| (b) | za ljude potencijalno štetnih učinaka rezidua veterinarsko-medicinskog proizvoda ili tvari u prehrambenim proizvodima dobivenima od tretiranih životinja; |
| --- | --- |

(b)

za ljude potencijalno štetnih učinaka rezidua veterinarsko-medicinskog proizvoda ili tvari u prehrambenim proizvodima dobivenima od tretiranih životinja;

| (c) | potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji; |
| --- | --- |

(c)

potencijalnih rizika koji mogu potjecati od izlaganja ljudi veterinarsko-medicinskom proizvodu, primjerice tijekom njegova davanja životinji;

| (d) | potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

(d)

potencijalnih rizika za okoliš koji proizlaze iz uporabe veterinarsko-medicinskog proizvoda.

| 2. | Pretklinička ispitivanja provode se u skladu sa zahtjevima dobre laboratorijske prakse.
  Ispitivanja u kojima se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa mogu se prihvatiti za ispitivanja na neciljnim životinjskim vrstama i ispitivanja u kojima se procjenjuju imunološka, biološka ili genetska svojstva cijepnih sojeva u prikladno kontroliranim uvjetima. Ostala odstupanja moraju se obrazložiti. |
| --- | --- |

2.

Ispitivanja u kojima se ne primjenjuje dobra laboratorijska praksa mogu se prihvatiti za ispitivanja na neciljnim životinjskim vrstama i ispitivanja u kojima se procjenjuju imunološka, biološka ili genetska svojstva cijepnih sojeva u prikladno kontroliranim uvjetima. Ostala odstupanja moraju se obrazložiti.

| 3. | Sva ispitivanja neškodljivosti provode se u skladu s potpuno razmotrenim detaljnim protokolom koji se prije početka ispitivanja bilježi pisanim putem. Dobrobit pokusnih životinja podvrgava se veterinarskom nadzoru i u potpunosti se uzima u obzir tijekom izrade bilo kojeg protokola ispitivanja i tijekom provedbe ispitivanja. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Moraju postojati pisani, unaprijed utvrđeni sustavni postupci za organizaciju i izvođenje ispitivanja, prikupljanje podataka, dokumentiranje i provjeru ispitivanja neškodljivosti. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Klinička ispitivanja (terenska ispitivanja) provode se u skladu s uspostavljenim načelima dobre kliničke prakse. Odstupanja se moraju obrazložiti. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Ispitivanja neškodljivosti moraju biti u skladu s relevantnim zahtjevima Europske farmakopeje. Odstupanja se moraju obrazložiti. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Ispitivanja neškodljivosti provode se na ciljnim vrstama životinja. Doza koja se treba koristiti je količina proizvoda koji se preporučuje za uporabu, a serija koja se koristi za ispitivanje neškodljivosti uzima se iz serije ili serija koje se proizvode u skladu s postupkom proizvodnje opisanim u dijelu 2. zahtjeva. |
| --- | --- |

7.

| 8. | Za laboratorijska ispitivanja opisana u odjeljcima B.1, B.2 i B.3 doza veterinarsko-medicinskog proizvoda mora sadržavati maksimalni titar, sadržaj antigena ili potenciju. Ako je to nužno, koncentracija antigena može se prilagoditi kako bi se postigla tražena doza. |
| --- | --- |

8.

| 9. | Neškodljivost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda dokazuje se za svaku kategoriju ciljnih životinjskih vrsta za koje je preporučena njegova uporaba, za svaki preporučeni put i način primjene te uporabom predloženog rasporeda primjene. Može se upotrijebiti scenarij najgoreg slučaja za put i način primjene ako je to znanstveno opravdano. |
| --- | --- |

9.

| 10. | Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se sastoje od živih organizama primjenjuju se posebni zahtjevi iz odjeljka B.6. |
| --- | --- |

10.

| 11. | Podaci i dokumenti koji se prilažu uz zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet dostavljaju se u skladu sa zahtjevima za pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja iz dijela III.b.4.B točke 4. i dijela III.b.4.C točke 3. |
| --- | --- |

11.

III.b.3.B.   Pretklinička ispitivanja

| 1. | Neškodljivost primjene jedne doze
  Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod primjenjuje se u preporučenoj dozi i prema svakom preporučenom putu i metodi primjene na životinjama svake vrste i relevantne kategorije (npr. minimalna dob, gravidne životinje, kako je prikladno) kojima je namijenjen za uporabu.
  Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju na znakove sistemskih i lokalnih reakcija sve dok se reakcije više ne mogu očekivati, ali u svim slučajevima barem 14 dana nakon primjene. Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.
  Ova studija može biti dio studije ponovljene doze koja se zahtijeva na temelju točke 3. ili se može izostaviti ako nalazi studije primjene prekomjerne doze koja se zahtijeva na temelju točke 2. nisu pokazali nikakve bitne znakove sistemske ili lokalne reakcije. Ako je izostavljena, sistemske ili lokalne reakcije iz studije primjene prekomjerne doze uzimaju se kao osnova za opis neškodljivosti proizvoda u sažetku opisa svojstava proizvoda. |
| --- | --- |

1.

Imunološki veterinarsko-medicinski proizvod primjenjuje se u preporučenoj dozi i prema svakom preporučenom putu i metodi primjene na životinjama svake vrste i relevantne kategorije (npr. minimalna dob, gravidne životinje, kako je prikladno) kojima je namijenjen za uporabu.

Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju na znakove sistemskih i lokalnih reakcija sve dok se reakcije više ne mogu očekivati, ali u svim slučajevima barem 14 dana nakon primjene. Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.

Ova studija može biti dio studije ponovljene doze koja se zahtijeva na temelju točke 3. ili se može izostaviti ako nalazi studije primjene prekomjerne doze koja se zahtijeva na temelju točke 2. nisu pokazali nikakve bitne znakove sistemske ili lokalne reakcije. Ako je izostavljena, sistemske ili lokalne reakcije iz studije primjene prekomjerne doze uzimaju se kao osnova za opis neškodljivosti proizvoda u sažetku opisa svojstava proizvoda.

| 2. | Neškodljivost primjene prekomjerne doze
  Ispitivanje na prekomjerno doziranje obavlja se samo na živim imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima.
  Prekomjerno doziranje imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, koje obično obuhvaća 10 doza, primjenjuje se svakim od preporučenih puteva i načina primjene na životinjama koje su najosjetljivija kategorija ciljne vrste životinja osim ako je opravdana selekcija najosjetljivijeg među nekoliko sličnih puteva primjene. U slučaju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju injekcijom, doze te putevi i načini primjene izabiru se na način da se u obzir uzima maksimalni volumen koji se može primijeniti kao jedna injekcija.
  Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.
  Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja ako to nije obavljeno na temelju točke 1. |
| --- | --- |

2.

Ispitivanje na prekomjerno doziranje obavlja se samo na živim imunološkim veterinarsko-medicinskim proizvodima.

Prekomjerno doziranje imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda, koje obično obuhvaća 10 doza, primjenjuje se svakim od preporučenih puteva i načina primjene na životinjama koje su najosjetljivija kategorija ciljne vrste životinja osim ako je opravdana selekcija najosjetljivijeg među nekoliko sličnih puteva primjene. U slučaju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se daju injekcijom, doze te putevi i načini primjene izabiru se na način da se u obzir uzima maksimalni volumen koji se može primijeniti kao jedna injekcija.

Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.

Ako je to primjereno, te studije uključuju detaljne postmortalne makroskopske i mikroskopske preglede mjesta ubrizgavanja ako to nije obavljeno na temelju točke 1.

| 3. | Neškodljivost ponovljene primjene jedne doze
  U slučaju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se trebaju primijeniti više od jednom kao dio osnovnog programa primjene, potrebna je studija ponovljene primjene jedne doze kako bi se otkrili svi štetni učinci koji su rezultat takve primjene.
  Ta se pretraga provodi na najosjetljivijim kategorijama ciljnih vrsta životinja (poput određenih pasmina, dobnih skupina) korištenjem svakog preporučenog puta i načina primjene.
  Broj primjena ne smije biti manji od maksimalnog preporučenog broja; za cjepiva se uzima u obzir broj primjena za primarno cijepljenje i prvo naknadno cijepljenje.
  Vrijeme između primjena može biti kraće od vremena navedenog u sažetku opisa svojstava proizvoda. Odabrano vrijeme potrebno je obrazložiti u pogledu predloženih uvjeta uporabe.
  Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon posljednje primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti. |
| --- | --- |

3.

U slučaju imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se trebaju primijeniti više od jednom kao dio osnovnog programa primjene, potrebna je studija ponovljene primjene jedne doze kako bi se otkrili svi štetni učinci koji su rezultat takve primjene.

Ta se pretraga provodi na najosjetljivijim kategorijama ciljnih vrsta životinja (poput određenih pasmina, dobnih skupina) korištenjem svakog preporučenog puta i načina primjene.

Broj primjena ne smije biti manji od maksimalnog preporučenog broja; za cjepiva se uzima u obzir broj primjena za primarno cijepljenje i prvo naknadno cijepljenje.

Vrijeme između primjena može biti kraće od vremena navedenog u sažetku opisa svojstava proizvoda. Odabrano vrijeme potrebno je obrazložiti u pogledu predloženih uvjeta uporabe.

Životinje se svakodnevno promatraju i pregledavaju barem 14 dana nakon posljednje primjene na znakove sistemskih i lokalnih reakcija. Zapisuju se i drugi objektivni kriteriji procjene, poput rektalne temperature i mjerenja proizvodnosti.

| 4. | Ispitivanje reprodukcijske funkcije
  Ispitivanje reprodukcijske funkcije uzima se u obzir kada je imunološki veterinarski proizvod namijenjen za uporabu ili kada se može upotrijebiti kod gravidnih životinja ili ptica nesilica i kada podaci ukazuju na to da ishodišni materijal iz kojeg je proizvod potekao može predstavljati potencijalni faktor rizika.
  Reprodukcijska funkcija mužjaka te negravidnih i gravidnih ženki istražuje se na temelju preporučene doze i najosjetljivijeg puta i načina primjene.
  Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se preporučuju za uporabu kod gravidnih životinja provodi se ispitivanje reprodukcijske funkcije radi razmatranja neškodljivosti primjene tijekom cijelog razdoblja gestacije ili tijekom određenog razdoblja gestacije uzimajući u obzir predviđenu primjenu proizvoda.
  Razdoblje promatranja produljuje se do porođaja kako bi se ispitali mogući štetni učinci na potomstvo, uključujući teratogene i abortivne učinke.
  Te studije mogu činiti dio ispitivanja neškodljivosti opisanih u točkama 1., 2., 3. ili terenskih ispitivanja predviđenih odjeljkom III.b.3.C. |
| --- | --- |

4.

Ispitivanje reprodukcijske funkcije uzima se u obzir kada je imunološki veterinarski proizvod namijenjen za uporabu ili kada se može upotrijebiti kod gravidnih životinja ili ptica nesilica i kada podaci ukazuju na to da ishodišni materijal iz kojeg je proizvod potekao može predstavljati potencijalni faktor rizika.

Reprodukcijska funkcija mužjaka te negravidnih i gravidnih ženki istražuje se na temelju preporučene doze i najosjetljivijeg puta i načina primjene.

Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se preporučuju za uporabu kod gravidnih životinja provodi se ispitivanje reprodukcijske funkcije radi razmatranja neškodljivosti primjene tijekom cijelog razdoblja gestacije ili tijekom određenog razdoblja gestacije uzimajući u obzir predviđenu primjenu proizvoda.

Razdoblje promatranja produljuje se do porođaja kako bi se ispitali mogući štetni učinci na potomstvo, uključujući teratogene i abortivne učinke.

Te studije mogu činiti dio ispitivanja neškodljivosti opisanih u točkama 1., 2., 3. ili terenskih ispitivanja predviđenih odjeljkom III.b.3.C.

| 5. | Pregled imunoloških funkcija
  Ako imunološki veterinarsko-medicinski proizvod može nepoželjno utjecati na imunosni odgovor cijepljene životinje ili njezina potomstva, provode se prikladna ispitivanja imunološke funkcije. |
| --- | --- |

5.

Ako imunološki veterinarsko-medicinski proizvod može nepoželjno utjecati na imunosni odgovor cijepljene životinje ili njezina potomstva, provode se prikladna ispitivanja imunološke funkcije.

| 6. | Posebni zahtjevi za živa cjepiva |
| --- | --- |

6.

1.   Prenošenje cijepnog soja

Prenošenje cijepnog soja s cijepljenih na necijepljene ciljne životinje istražuje se uporabom preporučenih puteva primjene koji najvjerojatnije mogu završiti prenošenjem cijepnog soja. Osim toga, može biti potrebno istražiti prenošenje na neciljne životinjske vrste koje bi mogle biti vrlo podložne živom cijepnom soju. Navode se procjena broja prenošenja sa životinje na životinju do kojeg će vjerojatno doći u uobičajenim uvjetima uporabe i potencijalne posljedice.

2.   Širenje u tijelu cijepljene životinje

Izmet, mokraću, mlijeko, jaja, izlučevine iz usta i nosa te druge izlučevine potrebno je ispitati na prisutnost organizma, ako je to prikladno. Osim toga, moguća je potreba za provođenje studija o širenju cijepnog soja u tijelu, uz posvećivanje posebne pozornosti na predilekcijska mjesta za umnažanje organizma. U slučaju živih cjepiva za zoonoze u smislu Direktive 2003/99/EZ Europskog parlamenta i Vijeća koja će se primijeniti na životinje koje se koriste za proizvodnju hrane, pri provedbi tih studija posebno se uzima u obzir postojanost organizma na mjestu uboda.

3.   Povećanje virulencije

Povećanje ili povratak virulencije istražuje se na temelju matičnog cijepnog soja. Ako matični cijepni soj nije dostupan u dostatnoj količini, tada se istražuje cijepni soj s najnižom pasažom korišten za proizvodnju. Potrebno je opravdati uporabu druge mogućnosti pasaže. Inicijalno se cijepljenje provodi putem i načinom primjene za koji je najvjerojatnije da će dovesti do povećanja virulencije indikativnog za povratak na virulenciju. Serijske pasaže u ciljnim se životinjama odvijaju kroz pet skupina životinja, osim ako se opravda uporaba više pasaža ili ako organizam iz ispitivane životinje iščezne ranije. Ako se organizam ne uspije primjereno umnažati, na ciljnoj vrsti provodi se koliko je god moguće više pasaža.

4.   Biološka svojstva cijepnog soja

Moguća je potreba za drugim ispitivanjima kojima bi se na najprecizniji mogući način odredila intrinzična biološka svojstva cijepnog soja (npr. neurotropizam).

Za cjepiva koja sadržavaju žive genetski modificirane organizme, ako je proizvod stranog gena ugrađen u soj kao građevni protein, potrebno je razmotriti rizik od promjene tropizma ili virulencije soja i, prema potrebi, provesti posebna ispitivanja.

5.   Rekombinacija ili genomska preraspodjela sojeva

Procjenjuje se vjerojatnost rekombinacije ili genomske preraspodjele s terenskim ili drugim sojevima i razmatraju se posljedice tih procesa.

| 7. | Sigurnost korisnika
  Ovaj odjeljak uključuje raspravu o učincima koji su ustanovljeni u dijelovima od III.b.3.A. do III.b.3.B., koji te učinke povezuju s vrstom i trajanjem izlaganja ljudi proizvodu, radi formuliranja primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.
  Sigurnost korisnika razmatra se u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

7.

Ovaj odjeljak uključuje raspravu o učincima koji su ustanovljeni u dijelovima od III.b.3.A. do III.b.3.B., koji te učinke povezuju s vrstom i trajanjem izlaganja ljudi proizvodu, radi formuliranja primjerenih upozorenja za korisnike i ostalih mjera upravljanja rizikom.

Sigurnost korisnika razmatra se u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija.

| 8. | Međudjelovanja
  Ako u sažetku opisa svojstava proizvoda postoji izjava o podudarnosti s ostalim veterinarsko-medicinskim proizvodima, potrebno je istražiti neškodljivost spoja. Opisuju se i sva druga poznata međudjelovanja s veterinarsko-medicinskim proizvodima. |
| --- | --- |

8.

Ako u sažetku opisa svojstava proizvoda postoji izjava o podudarnosti s ostalim veterinarsko-medicinskim proizvodima, potrebno je istražiti neškodljivost spoja. Opisuju se i sva druga poznata međudjelovanja s veterinarsko-medicinskim proizvodima.

III.b.3.C.   Klinička ispitivanja

Osim ako je drukčije opravdano, rezultati pretkliničkih ispitivanja trebaju biti nadopunjeni podacima iz kliničkih ispitivanja, uporabom serija koje su reprezentativne za postupak proizvodnje opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istim kliničkim ispitivanjima mogu biti istraženi i neškodljivost i djelotvornost.

III.b.3.D.   Procjena rizika za okoliš

| 1. | Procjena rizika za okoliš provodi se radi procjene mogućih štetnih učinaka koje uporaba veterinarsko-medicinskog proizvoda može uzrokovati za okoliš i radi utvrđivanja rizika od takvih učinaka. U procjeni se navode i sve mjere opreza koje mogu biti potrebne za smanjenje tog rizika. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ta procjena sastoji se od dvije faze. Prva faza procjene obavlja se uvijek. Pojedinosti o procjeni pružaju se u skladu sa smjernicama koje objavljuje Agencija. U njoj se navodi potencijalno izlaganje okoliša proizvodu i razina rizika povezanog sa svakim takvim izlaganjem uzimajući u obzir posebno sljedeće stavke:






  (a) | ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe; |
| --- | --- | --- |

2.

(a)

ciljne životinjske vrste i predloženi način uporabe;

| (b) | put i način primjene proizvoda, a posebno količinu u kojoj bi proizvod mogao izravno ući u ekosustav; |
| --- | --- |

(b)

put i način primjene proizvoda, a posebno količinu u kojoj bi proizvod mogao izravno ući u ekosustav;

| (c) | moguće izlučivanje ili lučenje proizvoda i njegovih djelatnih tvari u okoliš preko liječenih životinja, postojanost u tim izlučevinama; |
| --- | --- |

(c)

moguće izlučivanje ili lučenje proizvoda i njegovih djelatnih tvari u okoliš preko liječenih životinja, postojanost u tim izlučevinama;

| (d) | zbrinjavanje neupotrijebljenih ili otpadnih proizvoda. |
| --- | --- |

(d)

zbrinjavanje neupotrijebljenih ili otpadnih proizvoda.

| 3. | U slučaju živih cijepnih sojeva koji mogu biti zoonotske prirode procjenjuje se rizik za ljude. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Ako zaključci iz prve faze ukazuju na mogući značajan rizik proizvoda za okoliš, podnositelj zahtjeva nastavlja s drugom fazom i procjenjuje potencijalne rizike koje bi veterinarsko-medicinski proizvod mogao predstavljati za okoliš. Prema potrebi provode se dodatna ispitivanja o utjecaju proizvoda (tlo, voda, zrak, vodeni sustavi i organizmi koji ne pripadaju ciljnoj skupini). |
| --- | --- |

4.

| 5. | Za cjepiva na bazi DNK posebno je pitanje sigurnosti mogući rizik od migracije DNK na spolno tkivo i potencijalni prijenos DNK u zametne stanice cijepljenih ženki i mužjaka te potencijalni prijenos na potomstvo. Podnositelj zahtjeva procjenjuje i objašnjava moguće rizike koje bi takvi imunološki veterinarsko-medicinski proizvodi mogli predstavljati za ljudsko zdravlje i okoliš (uključujući biljke i životinje). Ako se identificiraju mogući rizici, provode se istraživanja učinka cjepiva ovisno o njegovoj uporabi za kućne ljubimce ili životinje koje se upotrebljavaju za proizvodnju hrane kako bi se dobile informacije o njima. |
| --- | --- |

5.

III.b.3.E.   Procjena potrebna za veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju genetski modificirane organizme ili se od njih sastoje

| 1. | U slučaju veterinarsko-medicinskih proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme (GMO) ili se od njih sastoje, zahtjev treba biti popraćen dokumentima koji se zahtijevaju na temelju članka 2. i dijela C Direktive 2001/18/EZ te posebnih smjernica u vezi s GMO-om. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Potrebno je precizno procijeniti potencijalne štetne učinke na ljudsko zdravlje i okoliš u pojedinom slučaju, do kojih može doći prijenosom gena iz genetski modificiranih organizama na druge organizme ili koji mogu proizaći iz genetskih modifikacija. Cilj je takve procjene rizika za okoliš identificirati i ocijeniti potencijalne izravne i neizravne, trenutne ili odgođene štetne učinke genetski modificiranih organizama na ljudsko zdravlje i okoliš (uključujući biljke i životinje) i ona se provodi u skladu s načelima iz Priloga II. Direktivi 2001/18/EZ. |
| --- | --- |

2.

III.b.3.F.   Ispitivanja na rezidue koja treba uvrstiti u pretklinička ispitivanja

| 1. | Za imunološke veterinarsko-medicinske proizvode najčešće nije nužno provesti ispitivanje na rezidue. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako se antibiotici, adjuvansi, konzervansi ili bilo koje druge pomoćne tvari upotrebljavaju u proizvodnji imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih za životinje koje se koriste za proizvodnju hrane i/ili ako su oni uključeni u konačnu formulaciju, potrebno je razmotriti mogućnost izlaganja potrošača reziduama u prehrambenim proizvodima dobivenima od tretiranih životinja i usklađenost sa zakonodavstvom o NDK-u. Potrebno je riješiti implikacije u pogledu sigurnosti potrošača koje proizlaze iz potencijalne prisutnosti tih tvari u gotovom proizvodu. |
| --- | --- |

2.

| 3. | U slučaju živih cjepiva za već poznate zoonotske bolesti možda će uz ispitivanja širenja biti potrebno utvrđivanje rezidualnih organizama cjepiva na mjestu ubrizgavanja. Ako je to nužno, istražuju se učinci takvih rezidua. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Podnosi se prijedlog razdoblja karencije, a o njegovoj adekvatnosti raspravlja se u vezi sa svim provedenim ispitivanjima na rezidue. |
| --- | --- |

4.

III.b.4.   
  Dio 4.: Dokumentacija o djelotvornosti (pretklinička ispitivanja i klinička ispitivanja)

III.b.4.A.   Opći zahtjevi

| 1. | Moraju se poštovati sljedeći opći zahtjevi:






  (a) | ispitivanja djelotvornosti moraju biti u skladu s općim zahtjevima Europske farmakopeje. Odstupanja se moraju obrazložiti; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

ispitivanja djelotvornosti moraju biti u skladu s općim zahtjevima Europske farmakopeje. Odstupanja se moraju obrazložiti;

| (b) | istraživač mora definirati primarni parametar na temelju kojeg se određuje djelotvornost pri osmišljavanju ispitivanja i ne smije ga promijeniti do dovršetka ispitivanja; |
| --- | --- |

(b)

istraživač mora definirati primarni parametar na temelju kojeg se određuje djelotvornost pri osmišljavanju ispitivanja i ne smije ga promijeniti do dovršetka ispitivanja;

| (c) | planirana statistička analiza mora se detaljno opisati u protokolima ispitivanja; |
| --- | --- |

(c)

planirana statistička analiza mora se detaljno opisati u protokolima ispitivanja;

| (d) | izbor antigena ili cijepnih sojeva opravdava se na temelju epizootioloških podataka; |
| --- | --- |

(d)

izbor antigena ili cijepnih sojeva opravdava se na temelju epizootioloških podataka;

| (e) | ispitivanja djelotvornosti provedena u laboratoriju moraju biti kontrolirana ispitivanja koja uključuju neliječene kontrolne životinje, osim ako to nije opravdano zbog dobrobiti životinja, a djelotvornost se može dokazati na neki drugi način. |
| --- | --- |

(e)

ispitivanja djelotvornosti provedena u laboratoriju moraju biti kontrolirana ispitivanja koja uključuju neliječene kontrolne životinje, osim ako to nije opravdano zbog dobrobiti životinja, a djelotvornost se može dokazati na neki drugi način.

| 2. | Općenito, pretklinička ispitivanja moraju se poduprijeti ispitivanjima provedenima u terenskim uvjetima.
  Ako pretklinička ispitivanja u potpunosti podupiru tvrdnje iz sažetka opisa svojstava proizvoda, nisu potrebna ispitivanja provedena u terenskim uvjetima.
  Osim ako je drukčije opravdano, rezultati pretkliničkih ispitivanja trebaju biti nadopunjeni podacima iz kliničkih ispitivanja, uporabom serija koje su reprezentativne za postupak proizvodnje opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istim kliničkim ispitivanjima mogu biti istraženi i neškodljivost i djelotvornost. |
| --- | --- |

2.

Ako pretklinička ispitivanja u potpunosti podupiru tvrdnje iz sažetka opisa svojstava proizvoda, nisu potrebna ispitivanja provedena u terenskim uvjetima.

Osim ako je drukčije opravdano, rezultati pretkliničkih ispitivanja trebaju biti nadopunjeni podacima iz kliničkih ispitivanja, uporabom serija koje su reprezentativne za postupak proizvodnje opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istim kliničkim ispitivanjima mogu biti istraženi i neškodljivost i djelotvornost.

| 3. | Sva ispitivanja potrebno je dovoljno detaljno opisati kako bi ih nadležna tijela mogla pravilno procijeniti. Potrebno je dokazati valjanost svih tehnika koje su primijenjene u ispitivanju. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Izvješćuje se o svim dobivenim rezultatima, bili oni povoljni ili nepovoljni:






  (a) | djelotvornost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda dokazuje se za svaku kategoriju ciljnih životinjskih vrsta za koje je preporučena njegova uporaba, za svaki preporučeni put i način primjene te uporabom predloženog rasporeda primjene. Osim ako je drukčije opravdano, pojava i trajanje imunosti utvrđuju se i potkrepljuju podacima iz ispitivanja; |
| --- | --- | --- |

4.

(a)

djelotvornost imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda dokazuje se za svaku kategoriju ciljnih životinjskih vrsta za koje je preporučena njegova uporaba, za svaki preporučeni put i način primjene te uporabom predloženog rasporeda primjene. Osim ako je drukčije opravdano, pojava i trajanje imunosti utvrđuju se i potkrepljuju podacima iz ispitivanja;

| (b) | potrebno je na odgovarajući način procijeniti utjecaj protutijela pasivno stečenih od majke na djelotvornost cjepiva kada se primjenjuju kod životinja u dobi u kojoj je imunitet stečen od majke još prisutan, ako je to primjenjivo; |
| --- | --- |

(b)

potrebno je na odgovarajući način procijeniti utjecaj protutijela pasivno stečenih od majke na djelotvornost cjepiva kada se primjenjuju kod životinja u dobi u kojoj je imunitet stečen od majke još prisutan, ako je to primjenjivo;

| (c) | potrebno je dokazati učinkovitost svake komponente multivalentnih i kombiniranih imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda. Ako se proizvod preporučuje za primjenu u kombinaciji s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodom ili u isto vrijeme kao on, potrebno je dokazati djelotvornost kombinacije odgovarajućim ispitivanjima. Opisuju se sva druga poznata međudjelovanja sa svim drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima; |
| --- | --- |

(c)

potrebno je dokazati učinkovitost svake komponente multivalentnih i kombiniranih imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda. Ako se proizvod preporučuje za primjenu u kombinaciji s drugim veterinarsko-medicinskim proizvodom ili u isto vrijeme kao on, potrebno je dokazati djelotvornost kombinacije odgovarajućim ispitivanjima. Opisuju se sva druga poznata međudjelovanja sa svim drugim veterinarsko-medicinskim proizvodima;

| (d) | kad god proizvod čini dio programa cijepljenja koji preporučuje podnositelj zahtjeva, potrebno je dokazati potičući ili pojačavajući učinak ili doprinos veterinarskog imunološkog proizvoda učinkovitosti programa kao cjeline; |
| --- | --- |

(d)

kad god proizvod čini dio programa cijepljenja koji preporučuje podnositelj zahtjeva, potrebno je dokazati potičući ili pojačavajući učinak ili doprinos veterinarskog imunološkog proizvoda učinkovitosti programa kao cjeline;

| (e) | doza koja se treba koristiti je količina proizvoda koja se preporučuje za uporabu, a serija koja se koristi za ispitivanje djelotvornosti uzima se iz serije ili serija koje se dobivaju u skladu s procesom proizvodnje opisanim u dijelu 2. zahtjeva; |
| --- | --- |

(e)

doza koja se treba koristiti je količina proizvoda koja se preporučuje za uporabu, a serija koja se koristi za ispitivanje djelotvornosti uzima se iz serije ili serija koje se dobivaju u skladu s procesom proizvodnje opisanim u dijelu 2. zahtjeva;

| (f) | za dijagnostičke imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se primjenjuju na životinjama podnositelj zahtjeva treba naznačiti kako se trebaju tumačiti reakcije na proizvod; |
| --- | --- |

(f)

za dijagnostičke imunološke veterinarsko-medicinske proizvode koji se primjenjuju na životinjama podnositelj zahtjeva treba naznačiti kako se trebaju tumačiti reakcije na proizvod;

| (g) | za cjepiva namijenjena razlikovanju između cijepljenih i zaraženih životinja (cjepiva markeri), ako se tvrdnja o djelotvornosti oslanja na in vitro dijagnostičke testove, potrebno je osigurati dovoljno podataka o dijagnostičkim testovima kako bi se omogućila primjerena procjena tvrdnji koje se odnose na značajke markera. |
| --- | --- |

(g)

za cjepiva namijenjena razlikovanju između cijepljenih i zaraženih životinja (cjepiva markeri), ako se tvrdnja o djelotvornosti oslanja na in vitro dijagnostičke testove, potrebno je osigurati dovoljno podataka o dijagnostičkim testovima kako bi se omogućila primjerena procjena tvrdnji koje se odnose na značajke markera.

III.b.4.B.   Pretklinička ispitivanja

| 1. | U načelu se dokazivanje djelotvornosti poduzima u dobro kontroliranim laboratorijskim uvjetima inficiranjem nakon primjene imunološkog veterinarsko-medicinskog proizvoda na ciljnoj životinji u preporučenim uvjetima uporabe. Koliko god je to moguće, uvjeti pod kojima se provodi inficiranje trebaju odražavati prirodne uvjete zaraze. Potrebno je dostaviti pojedinosti o soju za inficiranje i njegovu značaju. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Za živa cjepiva proizvod koji se upotrebljava za ispitivanje djelotvornosti uzima se iz serije ili serija koje sadržavaju minimalan titar ili potenciju. Za ostale proizvode upotrebljava se proizvod iz serija koje sadržavaju minimalni aktivni sadržaj ili potenciju koja je očekivana na kraju razdoblja valjanosti, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako je to moguće, potrebno je specificirati i dokumentirati imunosni mehanizam (stanični/humoralni, lokalni/opći razredi imunoglobulina) koji se aktivira nakon što se imunološki veterinarsko-medicinski proizvod primijeni preporučenim putem primjene na ciljnim životinjama. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Za sva je pretklinička ispitivanja potrebno osigurati sljedeće:






  (a) | sažetak; |
| --- | --- | --- |

4.

(a)

sažetak;

| (b) | izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse za pretklinička ispitivanja, ako je primjenjivo; |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre laboratorijske prakse za pretklinička ispitivanja, ako je primjenjivo;

| (c) | naziv tijela koje je provelo ispitivanja; |
| --- | --- |

(c)

naziv tijela koje je provelo ispitivanja;

| (d) | detaljni protokol pokusa u kojem se daje opis korištenih metoda, uređaja i materijala, pojedinosti poput vrste ili pasmine životinja, kategorije životinja, mjesta nabavljanja, njihovih identifikacijskih podataka i broja, uvjeta pod kojima su bile smještene i hranjene (među ostalim, jesu li te životinje bile nezaražene bilo kojim specificiranim patogenim organizmima i/ili specificiranim protutijelima, prirodu i količinu bilo kojih dodataka koji se nalaze u hrani za životinje), doze, puta, programa i datuma primjene, opisa i opravdanja za korištene statističke metode; |
| --- | --- |

(d)

detaljni protokol pokusa u kojem se daje opis korištenih metoda, uređaja i materijala, pojedinosti poput vrste ili pasmine životinja, kategorije životinja, mjesta nabavljanja, njihovih identifikacijskih podataka i broja, uvjeta pod kojima su bile smještene i hranjene (među ostalim, jesu li te životinje bile nezaražene bilo kojim specificiranim patogenim organizmima i/ili specificiranim protutijelima, prirodu i količinu bilo kojih dodataka koji se nalaze u hrani za životinje), doze, puta, programa i datuma primjene, opisa i opravdanja za korištene statističke metode;

| (e) | u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo ili nisu uopće liječene; |
| --- | --- |

(e)

u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo ili nisu uopće liječene;

| (f) | u slučaju liječenih životinja i ako je to primjereno, jesu li primile ispitni proizvod ili neki drugi proizvod odobren u Uniji; |
| --- | --- |

(f)

u slučaju liječenih životinja i ako je to primjereno, jesu li primile ispitni proizvod ili neki drugi proizvod odobren u Uniji;

| (g) | sva općenita i pojedinačna zapažanja i dobivene rezultate (sa srednjim vrijednostima i standardnim odstupanjima), bili oni povoljni ili nepovoljni. Podaci se trebaju dostatno detaljno opisati kako bi se osiguralo da rezultati budu kritički procijenjeni neovisno o tome kako ih je protumačio autor. Neobrađeni se podaci prikazuju u tabličnom obliku. Uz objašnjenja i ilustracije, rezultati mogu biti popraćeni reprodukcijama zapisa, fotomikrografima itd.; |
| --- | --- |

(g)

sva općenita i pojedinačna zapažanja i dobivene rezultate (sa srednjim vrijednostima i standardnim odstupanjima), bili oni povoljni ili nepovoljni. Podaci se trebaju dostatno detaljno opisati kako bi se osiguralo da rezultati budu kritički procijenjeni neovisno o tome kako ih je protumačio autor. Neobrađeni se podaci prikazuju u tabličnom obliku. Uz objašnjenja i ilustracije, rezultati mogu biti popraćeni reprodukcijama zapisa, fotomikrografima itd.;

| (h) | prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija; |
| --- | --- |

(h)

prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija;

| (i) | broj životinja koje su prerano povučene iz ispitivanja i razloge za takvo povlačenje; |
| --- | --- |

(i)

broj životinja koje su prerano povučene iz ispitivanja i razloge za takvo povlačenje;

| (j) | statističke analize rezultata, ako to zahtijeva program ispitivanja, te razlike među podacima; |
| --- | --- |

(j)

statističke analize rezultata, ako to zahtijeva program ispitivanja, te razlike među podacima;

| (k) | pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom ispitivanja; |
| --- | --- |

(k)

pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom ispitivanja;

| (l) | sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut ispitivanju) čija je primjena bila nužna tijekom trajanja ispitivanja; |
| --- | --- |

(l)

sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut ispitivanju) čija je primjena bila nužna tijekom trajanja ispitivanja;

| (m) | sva ostala opažanja i odstupanja od protokola i mogući učinak na rezultate; |
| --- | --- |

(m)

sva ostala opažanja i odstupanja od protokola i mogući učinak na rezultate;

| (n) | objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda. |
| --- | --- |

(n)

objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda.

III.b.4.C.   Klinička ispitivanja

| 1. | Osim ako je drukčije opravdano, rezultati pretkliničkih ispitivanja trebaju biti nadopunjeni podacima iz terenskih ispitivanja, uporabom serija koje su reprezentativne za postupak proizvodnje opisan u zahtjevu za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet. U istom terenskom ispitivanju mogu se istražiti i neškodljivost i djelotvornost. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako se pretkliničkim ispitivanjima ne može potkrijepiti djelotvornost, moguće je prihvatiti samo rezultate terenskih ispitivanja. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Podaci koji se odnose na terenska ispitivanja trebaju biti dostatno detaljni kako bi se osiguralo donošenje objektivne procjene. Oni uključuju sljedeće:






  (a) | sažetak; |
| --- | --- | --- |

3.

(a)

sažetak;

| (b) | izjavu o primjeni dobre kliničke prakse; |
| --- | --- |

(b)

izjavu o primjeni dobre kliničke prakse;

| (c) | naziv, adresu, funkciju i kvalifikacije glavnog istraživača; |
| --- | --- |

(c)

naziv, adresu, funkciju i kvalifikacije glavnog istraživača;

| (d) | mjesto i datum primjene, kôd identiteta koji se može povezati s imenom i adresom vlasnika životinje; |
| --- | --- |

(d)

mjesto i datum primjene, kôd identiteta koji se može povezati s imenom i adresom vlasnika životinje;

| (e) | pojedinosti o protokolu ispitivanja u kojem se daje opis korištenih načina, uređaja i materijala, pojedinosti poput puta i načina primjene, rasporeda primjene, doze, kategorije životinja, trajanja promatranja, serološke reakcije i svih ostalih ispitivanja koja su se provela na životinjama nakon primjene; |
| --- | --- |

(e)

pojedinosti o protokolu ispitivanja u kojem se daje opis korištenih načina, uređaja i materijala, pojedinosti poput puta i načina primjene, rasporeda primjene, doze, kategorije životinja, trajanja promatranja, serološke reakcije i svih ostalih ispitivanja koja su se provela na životinjama nakon primjene;

| (f) | u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo, konkurentni proizvod ili nisu bile liječene; |
| --- | --- |

(f)

u slučaju kontrolnih životinja, jesu li primile placebo, konkurentni proizvod ili nisu bile liječene;

| (g) | identifikaciju liječenih i kontrolnih životinja (skupnu ili pojedinačnu, ovisno o slučaju) poput vrste, pasmine ili sojeva, dobi, težine, spola, fiziološkog statusa; |
| --- | --- |

(g)

identifikaciju liječenih i kontrolnih životinja (skupnu ili pojedinačnu, ovisno o slučaju) poput vrste, pasmine ili sojeva, dobi, težine, spola, fiziološkog statusa;

| (h) | kratak opis načina uzgoja i hranjenja, naznačujući prirodu i količinu bilo kojih dodataka hrani za životinje; |
| --- | --- |

(h)

kratak opis načina uzgoja i hranjenja, naznačujući prirodu i količinu bilo kojih dodataka hrani za životinje;

| (i) | sve pojedinosti o zapažanjima, performansama i rezultatima (sa srednjim vrijednostima i standardnim devijacijama); pojedinačni podaci naznačuju se kada su pretrage i mjerenja provedeni na pojedinačnim životinjama; |
| --- | --- |

(i)

sve pojedinosti o zapažanjima, performansama i rezultatima (sa srednjim vrijednostima i standardnim devijacijama); pojedinačni podaci naznačuju se kada su pretrage i mjerenja provedeni na pojedinačnim životinjama;

| (j) | statističke analize rezultata, ako to zahtijeva program ispitivanja, te razlike među podacima; |
| --- | --- |

(j)

statističke analize rezultata, ako to zahtijeva program ispitivanja, te razlike među podacima;

| (k) | sva zapažanja i rezultate ispitivanja, bili oni povoljni ili nepovoljni, s cjelovitom izjavom o zapažanjima i rezultatima objektivnih ispitivanja aktivnosti potrebnih za procjenu proizvoda; korištene tehnike moraju se specificirati i mora se objasniti značaj bilo kakvih varijacija rezultata; |
| --- | --- |

(k)

sva zapažanja i rezultate ispitivanja, bili oni povoljni ili nepovoljni, s cjelovitom izjavom o zapažanjima i rezultatima objektivnih ispitivanja aktivnosti potrebnih za procjenu proizvoda; korištene tehnike moraju se specificirati i mora se objasniti značaj bilo kakvih varijacija rezultata;

| (l) | učinak na proizvodnost životinja; |
| --- | --- |

(l)

učinak na proizvodnost životinja;

| (m) | broj životinja koje su prerano povučene iz ispitivanja i razloge za takvo povlačenje; |
| --- | --- |

(m)

broj životinja koje su prerano povučene iz ispitivanja i razloge za takvo povlačenje;

| (n) | prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija; |
| --- | --- |

(n)

prirodu, učestalost i trajanje zapaženih nepoželjnih reakcija;

| (o) | pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom ispitivanja; |
| --- | --- |

(o)

pojavu i tijek svih bolesti do kojih je došlo tijekom ispitivanja;

| (p) | sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut ispitivanju) čija je primjena bila nužna prije ili tijekom trajanja ispitivanja proizvoda ili tijekom razdoblja proučavanja; pojedinosti o bilo kakvim zapaženim međudjelovanjima; |
| --- | --- |

(p)

sve pojedinosti koje se odnose na veterinarsko-medicinske proizvode (osim proizvoda koji je podvrgnut ispitivanju) čija je primjena bila nužna prije ili tijekom trajanja ispitivanja proizvoda ili tijekom razdoblja proučavanja; pojedinosti o bilo kakvim zapaženim međudjelovanjima;

| (q) | sva ostala opažanja i odstupanja za protokol i mogući učinak na rezultate; |
| --- | --- |

(q)

sva ostala opažanja i odstupanja za protokol i mogući učinak na rezultate;

| (r) | objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda. |
| --- | --- |

(r)

objektivnu raspravu o dobivenim rezultatima iz koje slijede zaključci o neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda.

ODJELJAK IV.

UVJETI ZA POSEBNE ZAHTJEVE ZA IZDAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET

IV.1.   Zahtjevi za generičke veterinarsko-medicinske proizvode

| IV.1.1. | Zahtjevi koji se temelje na članku 18. (generički veterinarsko-medicinski proizvodi) sadržavaju podatke koji se navode u odjeljku II. dijelovima 1. i 2. ovog Priloga. Ako je potrebno, uključuje se procjena rizika za okoliš u skladu s člankom 18. stavkom 7. Osim toga, dokumentacija mora sadržavati podatke kojima se dokazuje da proizvod ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatnih tvari i isti farmaceutski oblik kao referentni proizvod; i podatke kojima se dokazuje bioekvivalencija referentnom proizvodu ili opravdanje zašto studije nisu izvedene u skladu s propisanim smjernicama. Svi oralni farmaceutski oblici s neposrednim otpuštanjem smatraju se istim farmaceutskim oblikom.
  Za biološke (uključujući imunološke) veterinarsko-medicinske proizvode standardni generički pristup u načelu se ne smatra prikladnim te je potrebno primijeniti hibridni pristup (vidjeti dio IV.2.). |
| --- | --- |

IV.1.1.

Za biološke (uključujući imunološke) veterinarsko-medicinske proizvode standardni generički pristup u načelu se ne smatra prikladnim te je potrebno primijeniti hibridni pristup (vidjeti dio IV.2.).

| IV.1.2. | Za generičke veterinarsko-medicinske proizvode u kritičkim izvješćima stručnjaka o neškodljivosti i djelotvornosti stavlja se poseban naglasak na sljedeće elemente:






  (a) | utemeljenost tvrdnje o bioekvivalenciji; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

(a)

utemeljenost tvrdnje o bioekvivalenciji;

| (b) | sažetak nečistoća prisutnih u serijama djelatnih tvari i nečistoća u gotovom proizvodu (i, ako je to relevantno, proizvode raspadanja koji se pojavljuju tijekom čuvanja) zajedno s procjenom tih nečistoća; |
| --- | --- |

(b)

sažetak nečistoća prisutnih u serijama djelatnih tvari i nečistoća u gotovom proizvodu (i, ako je to relevantno, proizvode raspadanja koji se pojavljuju tijekom čuvanja) zajedno s procjenom tih nečistoća;

| (c) | evaluaciju ispitivanja bioekvivalencije ili druge informacije kojima se može potkrijepiti tvrdnja o bioekvivalenciji u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija; |
| --- | --- |

(c)

evaluaciju ispitivanja bioekvivalencije ili druge informacije kojima se može potkrijepiti tvrdnja o bioekvivalenciji u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija;

| (d) | sve dodatne podatke radi prikazivanja jednakovrijednosti svojstava neškodljivosti i djelotvornosti različitih soli, estera ili derivata odobrene djelatne tvari; |
| --- | --- |

(d)

sve dodatne podatke radi prikazivanja jednakovrijednosti svojstava neškodljivosti i djelotvornosti različitih soli, estera ili derivata odobrene djelatne tvari;

| (e) | preispitivanje procjene sigurnosnog rizika za korisnika usmjereno na razlike među generičkim i referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodima (na primjer, sastav pomoćnih tvari); |
| --- | --- |

(e)

preispitivanje procjene sigurnosnog rizika za korisnika usmjereno na razlike među generičkim i referentnim veterinarsko-medicinskim proizvodima (na primjer, sastav pomoćnih tvari);

| (f) | preispitivanje procjene rizika za okoliš, prema potrebi. |
| --- | --- |

(f)

preispitivanje procjene rizika za okoliš, prema potrebi.

| IV.1.3. | Za zahtjev za generičke veterinarsko-medicinske proizvode koji sadržavaju antimikrobno sredstvo potrebno je navesti informacije o razini rezistencije u skladu s bibliografskim podacima. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | Za generički veterinarsko-medicinski proizvod koji sadržava antiparazitsko sredstvo potrebno je navesti informacije o razini rezistencije u skladu s bibliografskim podacima. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | Za generičke veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene za put primjene u mišić, potkožno ili transdermalno, potrebno je osigurati sljedeće dodatne podatke:






  (a) | dokaz jednakovrijedne ili različite deplecije rezidua na mjestu primjene, što može biti potkrijepljeno odgovarajućim studijama o depleciji rezidua; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

(a)

dokaz jednakovrijedne ili različite deplecije rezidua na mjestu primjene, što može biti potkrijepljeno odgovarajućim studijama o depleciji rezidua;

| (b) | dokaz da je ciljna životinja dobro podnijela proizvod na mjestu primjene, što može biti potkrijepljeno odgovarajućim studijama o tome kako ciljne životinje podnose proizvod. |
| --- | --- |

(b)

dokaz da je ciljna životinja dobro podnijela proizvod na mjestu primjene, što može biti potkrijepljeno odgovarajućim studijama o tome kako ciljne životinje podnose proizvod.

IV.2.   Zahtjevi za hibridne veterinarsko-medicinske proizvode

| IV.2.1. | Zahtjevi koji se temelje na članku 19. (hibridni veterinarsko-medicinski proizvodi) odnose se na veterinarsko-medicinske proizvode koji su slični referentnom veterinarsko-medicinskom proizvodu, ali koji ne ispunjavaju uvjete definicije generičkog veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Za takve se zahtjeve dostavljaju sljedeće informacije:






  (a) | svi podaci iz odjeljka II. ili III., kako je prikladno, dijelova 1. i 2. ovog Priloga; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

(a)

svi podaci iz odjeljka II. ili III., kako je prikladno, dijelova 1. i 2. ovog Priloga;

| (b) | za dijelove 3. i 4. dokumentacije hibridni zahtjevi mogu se djelomično oslanjati na rezultate odgovarajućih ispitivanja neškodljivosti, ispitivanja na rezidue, pretkliničkih ispitivanja i kliničkih ispitivanja već odobrenog referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, a djelomično na nove podatke. Novi podaci uključuju procjenu sigurnosnog rizika za korisnika i procjenu rizika za okoliš u skladu s člankom 18. stavkom 7., ako je primjenjivo. Osim toga, za relevantne proizvode (na primjer, antimikrobna sredstva, antiparazitici) razmatra se rizik od razvoja rezistencije, ako je primjenjivo. |
| --- | --- |

(b)

za dijelove 3. i 4. dokumentacije hibridni zahtjevi mogu se djelomično oslanjati na rezultate odgovarajućih ispitivanja neškodljivosti, ispitivanja na rezidue, pretkliničkih ispitivanja i kliničkih ispitivanja već odobrenog referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda, a djelomično na nove podatke. Novi podaci uključuju procjenu sigurnosnog rizika za korisnika i procjenu rizika za okoliš u skladu s člankom 18. stavkom 7., ako je primjenjivo. Osim toga, za relevantne proizvode (na primjer, antimikrobna sredstva, antiparazitici) razmatra se rizik od razvoja rezistencije, ako je primjenjivo.

| IV.2.3. | Za biološke (uključujući imunološke) veterinarsko-medicinske proizvode provodi se sveobuhvatno preispitivanje usporedivosti koje se odnosi na kakvoću, neškodljivost i djelotvornost. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Kada se upućuje na podatke o drugom odobrenom veterinarsko-medicinskom proizvodu, navodi se obrazloženje o uporabi i relevantnosti tih podataka za novi proizvod. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | Količina novih podataka potrebnih za podupiranje neškodljivosti i djelotvornosti ovisi o specifičnim svojstvima pojedinog novog proizvoda i njegovim razlikama od referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda te se ona utvrđuje za svaki pojedini slučaj. Navode se novi pretklinički i klinički podaci o novom proizvodu za sve aspekte u kojima ne postoji relevantan oslonac kod referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Ako se nova ispitivanja provode na serijama referentnog veterinarsko-medicinskog proizvoda koji je odobren u trećoj zemlji, podnositelj zahtjeva mora dokazati da je referentni veterinarsko-medicinski proizvod odobren u skladu sa zahtjevima koji su jednakovrijedni zahtjevima Unije te da su proizvodi dovoljno slični da se mogu zamijeniti jedan drugim u pretkliničkim ili kliničkim ispitivanjima. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Zahtjevi za kombinirane veterinarsko-medicinske proizvode

| IV.3.1. | Zahtjev za proizvod s fiksnom kombinacijom s pojedinačnim djelatnim tvarima koje su već bile predmet odobrenja za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda u EGP-u podnosi se u skladu s člankom 20.
  Fiksni kombinirani proizvod koji sadržava barem jednu novu djelatnu tvar koja još nije odobrena za veterinarsko-medicinski proizvod u EGP-u prijavljuje se u skladu s člankom 8. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Fiksni kombinirani proizvod koji sadržava barem jednu novu djelatnu tvar koja još nije odobrena za veterinarsko-medicinski proizvod u EGP-u prijavljuje se u skladu s člankom 8.

| IV.3.2. | Uz zahtjeve koji se dostavljaju u skladu s člankom 20. prilaže se cjelokupna dokumentacija s dijelovima 1., 2., 3. i 4. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Navodi se znanstveno prihvatljivo obrazloženje na temelju valjanih terapijskih načela za kombiniranje djelatnih tvari, uključujući kliničke podatke, u kojem se dokazuje nužnost i doprinos svih djelatnih tvari u trenutku liječenja. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | Općenito, za fiksni kombinirani proizvod navode se svi podaci o neškodljivosti i djelotvornosti, a za pojedine djelatne tvari nisu potrebni podaci o neškodljivosti i djelotvornosti, osim za obrazloženje njihovih pojedinačnih farmakoloških svojstava. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Ako su podnositelju zahtjeva dostupni dovoljno detaljni podaci o neškodljivosti i djelotvornosti pojedine poznate djelatne tvari, ti se podaci mogu navesti kako bi se isključila potreba dostavljanja nekih ispitivanja s fiksnom kombinacijom ili kako bi se dodale relevantne informacije. U tom je slučaju potrebno istražiti i moguću interakciju djelatnih tvari. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | Potrebno je provesti procjenu sigurnosti za korisnika, procjenu rizika za okoliš, studije o depleciji rezidua i klinička ispitivanja s fiksnim kombiniranim proizvodom. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | Potrebno je navesti ispitivanje neškodljivosti konačne formulacije za ciljnu životinju, osim ako je njegovo izostavljanje opravdano. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Zahtjevi koji se temelje na informiranom pristanku

| IV.4.1. | Zahtjevi koji se temelje na članku 21. odnose se na proizvode identičnog sastava, farmaceutskog oblika i proizvodnog procesa (uključujući sirovine i ishodišne materijale, parametre procesa i proizvodna postrojenja) kao već odobreni veterinarsko-medicinski proizvodi. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Dokumentacija takvih zahtjeva uključuje samo podatke za dijelove 1.A i 1.B, kako je opisano u Prilogu I. (točkama od 1. do 6.4.), pod uvjetom da je nositelj odobrenja za stavljanje u promet za već odobreni veterinarsko-medicinski proizvod dao podnositelju zahtjeva svoj pisani pristanak za upućivanje na sadržaj dijelova 1.C, 2., 3. i 4. dokumentacije tog proizvoda. U tom slučaju nema potrebe ni za podnošenjem kritičkih izvješća stručnjaka o kakvoći, neškodljivosti i djelotvornosti. Podnositelj zahtjeva mora dostaviti dokaz o pisanom pristanku uz zahtjev. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Zahtjevi koji se temelje na bibliografskim podacima

| IV.5.1. | Za veterinarsko-medicinske proizvode čije su djelatne tvari bile u provjerenoj veterinarskoj uporabi kako je navedeno u članku 22., s poznatom djelotvornošću i prihvatljivom razinom neškodljivosti, primjenjuju se sljedeća posebna pravila. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Prilaže se cjelokupna dokumentacija (s dijelovima 1., 2., 3. i 4.). Podnositelj zahtjeva podnosi dijelove 1. i 2. kako je opisano u ovom Prilogu. Za dijelove 3. i 4. dostavlja se detaljna znanstvena bibliografija zajedno s informacijama kojima se dokazuje odgovarajuće povezivanje bibliografskih upućivanja i veterinarsko-medicinskog proizvoda kako bi se riješilo pitanje neškodljivosti i djelotvornosti. Uz bibliografske podatke možda će biti potrebno priložiti dokumentaciju specifičnu za proizvod, na primjer, procjene sigurnosti za korisnika i rizika za okoliš ili podatke o ispitivanju na rezidue kako bi se opravdala predložena razdoblja karencije. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | Posebna pravila iz dijelova od IV.5.3.1. do IV.5.3.12. primjenjuju se kako bi se dokazala provjerena veterinarska uporaba. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | Kako bi se utvrdila provjerena veterinarsko-medicinska uporaba sastojaka veterinarsko-medicinskih proizvoda, uzimaju se u obzir sljedeći čimbenici:






  (a) | vrijeme tijekom kojeg se djelatna tvar redovito primjenjivala na ciljnu vrstu predloženim putem primjene i režimom doziranja; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

(a)

vrijeme tijekom kojeg se djelatna tvar redovito primjenjivala na ciljnu vrstu predloženim putem primjene i režimom doziranja;

| (b) | kvantitativni aspekti uporabe djelatne (djelatnih) tvari, uzimajući u obzir opseg u kojem su tvari upotrebljavane u praksi i zemljopisni opseg uporabe; |
| --- | --- |

(b)

kvantitativni aspekti uporabe djelatne (djelatnih) tvari, uzimajući u obzir opseg u kojem su tvari upotrebljavane u praksi i zemljopisni opseg uporabe;

| (c) | razina znanstvenog interesa za korištenje djelatne (djelatnih) tvari (što je vidljivo iz objavljene znanstvene literature); |
| --- | --- |

(c)

razina znanstvenog interesa za korištenje djelatne (djelatnih) tvari (što je vidljivo iz objavljene znanstvene literature);

| (d) | usklađenost znanstvenih procjena. |
| --- | --- |

(d)

usklađenost znanstvenih procjena.

| IV.5.3.2. | Moguće je da su za dokazivanje provjerene veterinarske uporabe različitih djelatnih tvari potrebna različita razdoblja. U svakom slučaju razdoblje koje je potrebno za dokazivanje provjerene veterinarske uporabe sastojka proizvoda ne smije biti manje od deset godina od prve sustavne i dokumentirane uporabe te tvari kao veterinarsko-medicinskog proizvoda u Uniji. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Veterinarska uporaba ne znači isključivo uporaba u obliku odobrenog veterinarsko-medicinskog proizvoda. Provjerena veterinarska uporaba odnosi se na uporabu u određenu terapijsku svrhu kod ciljne vrste. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Ako se tvar koja se provjereno upotrebljava predlaže za potpuno nove terapijske indikacije, nije dovoljno upućivanje samo na provjerenu veterinarsku uporabu. Potrebno je dostaviti dodatne podatke o novoj terapijskoj indikaciji zajedno s odgovarajućim ispitivanjima neškodljivosti i ispitivanjima na rezidue te pretkliničkim i kliničkim podacima te u tom slučaju nije moguće podnošenje zahtjeva na temelju članka 21. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | Objavljena dokumentacija koju dostavlja podnositelj zahtjeva mora biti dostupna javnosti i mora je objaviti pouzdani izvor, po mogućnosti s recenzijom stručnjaka. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | Dokumentacija mora sadržavati dovoljno pojedinosti za neovisnu procjenu. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | Dokumentacija mora obuhvaćati sve aspekte procjene neškodljivosti i/ili djelotvornosti proizvoda za predloženu indikaciju kod ciljne vrste životinja uporabom predloženog puta primjene i režima doziranja. Dokumentacija mora uključivati ili upućivati na pregled relevantne literature, uzimajući u obzir studije prije i nakon stavljanja u promet i objavljenu znanstvenu literaturu koja se odnosi na iskustvo u obliku epidemioloških studija, a posebno komparativnih epidemioloških studija. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Potrebno je dostaviti svu dokumentaciju, i povoljnu i nepovoljnu. U pogledu odredaba o provjerenoj veterinarskoj uporabi posebno je nužno razjasniti da bibliografsko upućivanje na ostale izvore dokaza (studije nakon stavljanja u promet, epidemiološke studije itd.), a ne samo podaci povezani s ispitivanjima, mogu služiti kao valjani dokaz neškodljivosti i djelotvornosti proizvoda ako podnositelj zahtjeva na zadovoljavajući način objasni i opravda uporabu tih izvora dokaza. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Javna izvješća o procjeni ili sažeci o slobodi informacija ne mogu se smatrati dostatnim informacijama, osim izvješća o procjeni koje objavljuje Agencija nakon evaluacije zahtjeva za utvrđivanje najveće dopuštene količine rezidua, koje se može upotrebljavati na odgovarajući način kao literatura, posebno za ispitivanja neškodljivosti. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Potrebno je obratiti posebnu pozornost na bilo kakvu izostavljenu informaciju i potrebno je opravdati zašto je moguće odobriti prihvatljivu razinu neškodljivosti i/ili djelotvornosti iako neke informacije nedostaju. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Kritičkim izvješćima stručnjaka koja se odnose na neškodljivost i djelotvornost mora se objasniti važnost svih dostavljenih podataka koji se odnose na proizvod različit od proizvoda namijenjenog stavljanju u promet. Potrebno je ocijeniti može li se proizvod iz literature smatrati dovoljno ili znanstveno sličnim proizvodu za koji je zahtjev za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet podnesen unatoč postojećim razlikama. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | Iskustvo nakon stavljanja u promet stečeno na temelju drugih proizvoda koji sadržavaju iste sastojke posebno je važno, a podnositelj zahtjeva tome treba posvetiti posebnu pozornost. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Zahtjevi za ograničena tržišta

| IV.6.1. | Odobrenje za stavljanje u promet može se izdati za ograničeno tržište ako ne postoje sveobuhvatni podaci o neškodljivosti i/ili djelotvornosti kada, kako je predviđeno člankom 23., podnositelj zahtjeva dokaže da je proizvod namijenjen za uporabu na ograničenom tržištu i da je korist dostupnosti novog proizvoda veća od rizika povezanog s izostavljanjem nekih podataka o neškodljivosti ili djelotvornosti koji su potrebni u skladu s ovim Prilogom. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Za takve zahtjeve podnositelj zahtjeva podnosi dijelove 1. i 2. kako je opisano u ovom Prilogu. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | U dijelovima 3. i 4. mogu se izostaviti neki podaci o neškodljivosti ili djelotvornosti koji su potrebni u skladu s ovim Prilogom. U vezi s opsegom podataka o neškodljivosti i djelotvornosti koji se mogu izostaviti uzimaju se u obzir relevantne smjernice koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Zahtjevi u iznimnim okolnostima

| IV.7.1. | Uiznimnim okolnostima povezanima sa zdravljem životinja ili javnim zdravljem može se izdati odobrenje za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskog proizvoda u skladu s člankom 25., podložno određenim posebnim obvezama, uvjetima i/ili ograničenjima. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Za takve zahtjeve podnositelj zahtjeva dostavlja dio 1. kako je opisano u ovom Prilogu zajedno s obrazloženjem zašto je korist od neposredne dostupnosti dotičnog veterinarsko-medicinskog proizvoda na tržištu veća od rizika koji proizlazi iz činjenice da nije dostavljena određena dokumentacija o kakvoći, neškodljivosti ili djelotvornosti. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | U dijelovima 2., 3. i 4. mogu se izostaviti određeni podaci o kakvoći, neškodljivosti ili djelotvornosti koji su potrebni u skladu s ovim Prilogom ako podnositelj zahtjeva dokaže da nije moguće dostaviti te podatke u trenutku podnošenja zahtjeva. Za identifikaciju ključnih uvjeta za sve takve zahtjeve uzimaju se u obzir relevantne smjernice koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Ispitivanja nakon dobivanja odobrenja mogu se zahtijevati u sklopu uvjeta za odobrenje za stavljanje u promet te ih je potrebno osmisliti, provesti, analizirati i predstaviti u skladu s općim načelima za ispitivanja kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti utvrđenima u ovom Prilogu, kao i relevantnim smjernicama, ako je primjenjivo ovisno o pitanju na koje se ispitivanje odnosi. |
| --- | --- |

IV.7.4.

ODJELJAK V.

UVJETI ZA IZDAVANJE ZAHTJEVA ZA ODOBRENJE ZA STAVLJANJE U PROMET POJEDINIH VETERINARSKO-MEDICINSKIH PROIZVODA

U ovom se odjeljku utvrđuju posebni zahtjevi za identificirane veterinarsko-medicinske proizvode povezani s prirodom djelatnih tvari koje se u njima nalaze.

V.1.   Veterinarsko-medicinski proizvodi namijenjeni novim terapijama

V.1.1.   Opći zahtjevi

| V.1.1.1. | Ovisno o djelatnoj tvari i načinu djelovanja, veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen novim terapijama može se ubrajati u jednu od triju kategorija proizvoda:






  (a) | veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

(a)

veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških veterinarsko-medicinskih proizvoda;

| (b) | biološke veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda; |
| --- | --- |

(b)

biološke veterinarsko-medicinske proizvode osim imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda;

| (c) | imunološke veterinarsko-medicinske proizvode. |
| --- | --- |

(c)

imunološke veterinarsko-medicinske proizvode.

| V.1.1.2. | Općenito, zahtjevi za odobrenje za stavljanje u promet veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih novim terapijama, kako je definirano u članku 4. stavku 43., moraju ispunjavati zahtjeve u pogledu formata i podataka iz odjeljka II. ili III. ovog Priloga ovisno o kategorizaciji nove terapije. Obično se dostavlja cjelokupna dokumentacija s dijelovima 1., 2., 3. i 4. u skladu sa zahtjevima iz odjeljka II. ili III. i relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. Odstupanja od zahtjeva iz ovog Priloga moguća su ako su opravdana. Prema potrebi i uzimajući u obzir specifičnosti proizvoda namijenjenih novim terapijama, dodatni zahtjevi mogu se primjenjivati za određene vrste proizvoda. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | Proizvodni procesi veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih novim terapijama moraju biti usklađeni s načelima dobre proizvođačke prakse, s izmjenama prema potrebi kako bi se odražavala posebnost tih proizvoda. Potrebno je osmisliti smjernice specifične za veterinarske proizvode namijenjene novim terapijama kako bi se na odgovarajući način odražavala posebnost njihova proizvodnog procesa. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | Ovisno o posebnosti proizvoda namijenjenog novim terapijama, uporaba proizvoda potencijalno može biti povezana sa specifičnim rizicima. Te je rizike potrebno identificirati primjenom metodologije za profiliranje rizika kako bi se identificirali rizici koji proizlaze iz određenog proizvoda i čimbenici rizika koji doprinose tim rizicima. U tom kontekstu rizici su svi potencijalni nepoželjni učinci koji se mogu pripisati uporabi proizvoda namijenjenog novim terapijama i koji utječu na ciljnu populaciju i/ili korisnika, potrošača i/ili okoliš. Analiza rizika može se odnositi na cijeli razvoj. Čimbenici rizika koji se mogu razmatrati uključuju podrijetlo ishodišnog materijala (stanice itd.), način djelovanja na životinju (proliferacija, pokretanje imunološke reakcije, nepromjenjivost u tijelu itd.), razinu manipulacije stanica (na primjer, proizvodni proces), kombinaciju djelatne tvari s bioaktivnim molekulama ili strukturnim materijalima, opseg replikacijske sposobnosti virusa ili mikroorganizama koji se koriste in vivo, razinu integracije sljedova nukleinske kiseline ili gena u genomu, dugoročnu učinkovitost, rizik stvaranja tumora, neciljne učinke i način primjene ili korištenja. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Na temelju evaluacije informacija o identificiranim rizicima i čimbenicima rizika stvara se posebni profil svakog pojedinog rizika koji je povezan s određenim proizvodom i on se može upotrijebiti za određivanje i dokazivanje toga kako navedeni skup podataka osigurava nužnu kakvoću, neškodljivost i djelotvornost te je prikladan za podupiranje zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet, posebno za trenutačno nepoznate aspekte proizvoda namijenjenih novim terapijama. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Kako bi se riješili nedostaci ili dvojbe u vezi podataka u trenutku odobrenja proizvoda, može se razmotriti provedba mjera ili ispitivanja nakon dobivanja odobrenja za svaki pojedini slučaj. Kako bi se otkrili rani ili odgođeni znakovi nuspojava, kako bi se spriječile kliničke posljedice takvih nuspojava i kako bi se osiguralo pravovremeno liječenje te kako bi se dobile informacije o dugoročnoj neškodljivosti i djelotvornosti veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih novim terapijama, u planu upravljanja rizicima navode se mjere za osiguranje takvog naknadnog preispitivanja. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | Za sve proizvode namijenjene novim terapijama, posebno one koji se smatraju područjem veterinarske medicine u nastajanju, preporučuje se pravovremeno zatražiti savjet Agencije prije predavanja dokumentacije zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet radi klasifikacije proizvoda, određivanja primjenjive strukture dokumentacije i dobivanja relevantnih informacija o dodatnom skupu podataka koji može biti potreban za osiguranje kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Zahtjevi u pogledu kakvoće

| V.1.2.1. | Općenito, potrebno je dostaviti opis sastava, metode proizvodnje, dosljednosti proizvodnje, kontrola ishodišnih materijala, kontrola koje se provode tijekom proizvodnog procesa, ispitivanja gotovog proizvoda, uključujući provedbu ispitivanja aktivnosti ili kvantifikaciju djelatne tvari i podatke o stabilnosti. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | Zahtjevi za podatke o proizvodnji i ispitivanju veterinarsko-medicinskih proizvoda namijenjenih novim terapijama koji su biološkog podrijetla i koji su klasificirani kao biološki proizvod ili imunološki proizvod općenito su usklađeni sa zahtjevima za biološke ili imunološke proizvode (kako je opisano u odjeljku III. ovog Priloga), uključujući nužno relevantno ispitivanje potencije. Mogu postojati slučajevi u kojima se primjenjuju dodatni zahtjevi, na primjer, stanice i vektorski geni. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | Za veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene novim terapijama koji se stvaraju kemijskom sintezom općenito se primjenjuju zahtjevi za podatke kao za veterinarsko-medicinske proizvode osim bioloških proizvoda (kako je opisano u odjeljku II. ovog Priloga). Mogu postojati slučajevi u kojima se primjenjuju dodatni zahtjevi, na primjer, relevantno ispitivanje potencije. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Sigurnosni zahtjevi

| V.1.3.1. | Ovisno o prirodi i namjeni proizvoda, mogu biti relevantni dodatni podaci za procjenu neškodljivosti za ciljnu životinju, korisnika, potrošača ili okoliš, u skladu s analizom rizika u pojedinom slučaju. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Kada bi tretirana životinja mogla postati genetski modificirani organizam, uzimaju se u obzir zahtjevi iz Direktive 2001/18/EZ. Iako se Direktiva 2001/18/EZ odnosi na gotove proizvode koji sadržavaju genetski modificirane organizme, ona je i dalje najbolji trenutačno dostupan tehnički vodič za navođenje potrebnih podataka. Konkretno, glavno je pitanje stopa integracije DNK u zametne stanice (i prijenos na potomstvo) ili potencijalni prijenos genetski modificiranih stanica na potomstvo. Napominje se i da to pitanje nije potpuno isto kada se odnosi na kućne ljubimce i životinje koje se koriste za proizvodnju hrane (ljudska potrošnja proizvoda koji sadržavaju genetski modificirane organizme). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | Za tvari namijenjene integraciji u genom ili uređivanju genoma potrebno je provesti odgovarajuća ispitivanja za procjenu rizika od neciljnih modifikacija i/ili insercijske mutageneze. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Zahtjevi djelotvornosti

| V.1.4.1. | Zahtjevi za podatke o djelotvornosti prvenstveno se razlikuju ovisno o predviđenim indikacijama za uporabu kod ciljne vrste. Ovisno o kategorizaciji proizvoda namijenjenog novim terapijama i namjeravanoj uporabi kod ciljne vrste, na veterinarsko-medicinski proizvod namijenjen novim terapijama mogu se primjenjivati zahtjevi djelotvornosti iz odjeljka II. ili III. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | Naznačene indikacije potrebno je potkrijepiti odgovarajućim podacima o ciljnoj vrsti. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Posebni zahtjevi za podatke za posebne vrste proizvoda namijenjenih novim terapijama

V.1.5.1.   Načela

| V.1.5.1.1. | Uzimajući u obzir posebnosti proizvoda namijenjenih novim terapijama, mogu biti prikladni posebni dodatni zahtjevi uz standardne zahtjeve za procjenu kakvoće, neškodljivosti i djelotvornosti. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | U sljedećim odjeljcima istaknuti su posebni zahtjevi koji se razmatraju za posebnu vrstu proizvoda namijenjenih novim terapijama. Ti posebni zahtjevi utvrđeni za posebnu vrstu proizvoda namijenjenih novim terapijama nisu iscrpan popis zahtjeva i možda će se morati prilagoditi određenom proizvodu u pitanju za svaki pojedini slučaj i na temelju analize rizika. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | U svim slučajevima i posebno za nove terapije koje se smatraju područjem veterinarske medicine u nastajanju, podnositelji zahtjeva morat će uzeti u obzir trenutačna veterinarsko-medicinska saznanja i znanstvene smjernice koje objavljuju Agencija i Komisija, u skladu s odjeljkom I. ovog Priloga. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Veterinarsko-medicinski proizvodi namijenjeni genskim terapijama

| V.1.5.2.1. | Proizvodi namijenjeni genskim terapijama biološki su veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju djelatnu tvar koja sadržava ili se sastoji od rekombinantne nukleinske kiseline koja se koristi ili se daje životinjama radi reguliranja, popravljanja, zamjene, dodavanja ili uklanjanja genskog slijeda. Njihov se terapijski, preventivan ili dijagnostički učinak izravno odnosi na slijed rekombinantne nukleinske kiseline koju sadržavaju ili na proizvod genske ekspresije tog slijeda. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Uz zahtjeve za podatke iz odjeljka II. ili III. primjenjuju se i sljedeći zahtjevi:






  (a) | potrebno je osigurati informacije o svim ishodišnim materijalima koji se koriste za proizvodnju djelatne tvari, uključujući proizvode potrebne za genetsku modifikaciju stanica, ako je potrebno, naknadnu kulturu stanica i čuvanje genetski modificiranih stanica, uzimajući u obzir moguć izostanak koraka za pročišćavanje; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

(a)

potrebno je osigurati informacije o svim ishodišnim materijalima koji se koriste za proizvodnju djelatne tvari, uključujući proizvode potrebne za genetsku modifikaciju stanica, ako je potrebno, naknadnu kulturu stanica i čuvanje genetski modificiranih stanica, uzimajući u obzir moguć izostanak koraka za pročišćavanje;

| (b) | za proizvode koji sadržavaju mikroorganizam ili virus, potrebno je osigurati podatke o genetskoj modifikaciji, analizi slijeda, atenuaciji virulencije, tropizmu za posebne tipove tkiva i stanica, ovisnosti staničnog ciklusa o mikroorganizmu ili virusu, patogenosti i značajkama roditeljskog soja; |
| --- | --- |

(b)

za proizvode koji sadržavaju mikroorganizam ili virus, potrebno je osigurati podatke o genetskoj modifikaciji, analizi slijeda, atenuaciji virulencije, tropizmu za posebne tipove tkiva i stanica, ovisnosti staničnog ciklusa o mikroorganizmu ili virusu, patogenosti i značajkama roditeljskog soja;

| (c) | onečišćenja povezana s postupkom i onečišćenja povezana s proizvodom treba opisati u odgovarajućim odjeljcima dokumentacije, a posebno onečišćenje koje uzrokuje replicirajući virus ako je vektor oblikovan tako da se ne može replicirati; |
| --- | --- |

(c)

onečišćenja povezana s postupkom i onečišćenja povezana s proizvodom treba opisati u odgovarajućim odjeljcima dokumentacije, a posebno onečišćenje koje uzrokuje replicirajući virus ako je vektor oblikovan tako da se ne može replicirati;

| (d) | za plazmide se kvantifikacija različitih plazmidnih oblika treba provoditi tijekom cjelokupnog roka valjanosti proizvoda; |
| --- | --- |

(d)

za plazmide se kvantifikacija različitih plazmidnih oblika treba provoditi tijekom cjelokupnog roka valjanosti proizvoda;

| (e) | za genetski modificirane stanice treba ispitati značajke stanica prije i nakon genetske modifikacije, kao i prije i nakon nekog naknadnog postupka smrzavanja/skladištenja. Za genetski modificirane stanice, uz posebne zahtjeve za lijekove za gensku terapiju, primjenjuju se zahtjevi u pogledu kakvoće za lijekove za terapiju stanicama i lijekove tkivnog inženjerstva; |
| --- | --- |

(e)

za genetski modificirane stanice treba ispitati značajke stanica prije i nakon genetske modifikacije, kao i prije i nakon nekog naknadnog postupka smrzavanja/skladištenja. Za genetski modificirane stanice, uz posebne zahtjeve za lijekove za gensku terapiju, primjenjuju se zahtjevi u pogledu kakvoće za lijekove za terapiju stanicama i lijekove tkivnog inženjerstva;

| (f) | potrebno je razmotriti neciljne insercije (koje uzrokuju, primjerice, tumore/rak, metaboličke disfunkcije) i insercijsku mutagenezu i genotoksičnost (insercija genetskih elemenata i ekspresija proteina koji modificiraju DNK kao posrednika genotoksičnih nuspojava) kod ciljne vrste; |
| --- | --- |

(f)

potrebno je razmotriti neciljne insercije (koje uzrokuju, primjerice, tumore/rak, metaboličke disfunkcije) i insercijsku mutagenezu i genotoksičnost (insercija genetskih elemenata i ekspresija proteina koji modificiraju DNK kao posrednika genotoksičnih nuspojava) kod ciljne vrste;

| (g) | navode se ispitivanja prijenosa na zametne stanice, osim ako je drukčije opravdano. |
| --- | --- |

(g)

navode se ispitivanja prijenosa na zametne stanice, osim ako je drukčije opravdano.

V.1.5.3.   Veterinarsko-medicinski proizvodi za regenerativnu medicinu, inženjering tkiva i staničnu terapiju

| V.1.5.3.1. | Regenerativni lijekovi obuhvaćaju širok raspon proizvoda i terapija čija je opća svrha obnova funkcija. Ti lijekovi uključuju terapije na temelju stanica u koje su uključeni proizvodi inženjeringa tkiva. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Veterinarsko-medicinski proizvodi namijenjeni staničnoj terapiji biološki su veterinarsko-medicinski proizvodi koji sadržavaju ili se sastoje od stanica ili tkiva koja su podvrgnuta znatnoj manipulaciji prirode ili funkcije tako da su izmijenjene biološke karakteristike, fiziološke funkcije ili strukturna svojstva važna za namijenjenu kliničku uporabu, ili stanica ili tkiva koja nisu namijenjena za istu osnovnu funkciju/funkcije primatelja i davatelja. Na njima je naznačeno da sadržavaju svojstva za, ili se koriste za, ili se daju životinjama za liječenje, prevenciju ili dijagnosticiranje bolesti pomoću farmakološkog, imunološkog ili metaboličkog djelovanja njihovih stanica ili tkiva ili radi regeneracije, popravka ili zamjene tkiva. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Uz zahtjeve za podatke iz odjeljka II. ili III. primjenjuju se i sljedeći zahtjevi:






  (a) | potrebno je dostaviti sažetak informacija o prikupljanju i ispitivanju životinjskog tkiva i stanica koje se koriste kao ishodišni materijali. Korištenje nezdravih stanica ili tkiva kao ishodišnog materijala treba opravdati; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

(a)

potrebno je dostaviti sažetak informacija o prikupljanju i ispitivanju životinjskog tkiva i stanica koje se koriste kao ishodišni materijali. Korištenje nezdravih stanica ili tkiva kao ishodišnog materijala treba opravdati;

| (b) | moguća varijabilnost uvedena putem životinjskih tkiva i stanica obuhvaća se u okviru validacije proizvodnog procesa, karakterizacije djelatne tvari i gotovog proizvoda, razvoja ispitivanja, određivanja zahtjeva kakvoće i stabilnosti; |
| --- | --- |

(b)

moguća varijabilnost uvedena putem životinjskih tkiva i stanica obuhvaća se u okviru validacije proizvodnog procesa, karakterizacije djelatne tvari i gotovog proizvoda, razvoja ispitivanja, određivanja zahtjeva kakvoće i stabilnosti;

| (c) | za genetsku modifikaciju stanica primjenjuju se tehnički zahtjevi za proizvode namijenjene genskim terapijama; |
| --- | --- |

(c)

za genetsku modifikaciju stanica primjenjuju se tehnički zahtjevi za proizvode namijenjene genskim terapijama;

| (d) | potrebno je osigurati relevantne informacije o karakterizaciji stanične populacije ili stanične mješavine s obzirom na identitet, čistoću (na primjer, strani agensi i stanične kontaminante), vijabilnost, potentnost, kariologiju, tumorogenost i prikladnost za namjeravanu medicinsku uporabu. Genetska stabilnost stanice treba biti dokazana; |
| --- | --- |

(d)

potrebno je osigurati relevantne informacije o karakterizaciji stanične populacije ili stanične mješavine s obzirom na identitet, čistoću (na primjer, strani agensi i stanične kontaminante), vijabilnost, potentnost, kariologiju, tumorogenost i prikladnost za namjeravanu medicinsku uporabu. Genetska stabilnost stanice treba biti dokazana;

| (e) | potrebno je ispitati učinak i interakcije svih sastojaka koji mogu ostvariti interakciju (izravno ili kao posljedica degradacije ili metabolizma) s djelatnim tvarima; |
| --- | --- |

(e)

potrebno je ispitati učinak i interakcije svih sastojaka koji mogu ostvariti interakciju (izravno ili kao posljedica degradacije ili metabolizma) s djelatnim tvarima;

| (f) | kada je trodimenzionalna struktura dio predviđene funkcije, stanje diferencijacije, strukturna i funkcionalna organizacija stanica i, prema potrebi, generirani izvanstanični matriks, trebaju biti uključeni u karakterizaciju tih proizvoda koji se temelje na stanicama. |
| --- | --- |

(f)

kada je trodimenzionalna struktura dio predviđene funkcije, stanje diferencijacije, strukturna i funkcionalna organizacija stanica i, prema potrebi, generirani izvanstanični matriks, trebaju biti uključeni u karakterizaciju tih proizvoda koji se temelje na stanicama.

V.1.5.4.   Veterinarsko-medicinski proizvod posebno osmišljen za terapiju bakteriofagima

| V.1.5.4.1. | Bakteriofagi su virusi koji ovise o bakterijama domaćinima za razmnožavanje i koji imaju specifično djelovanje na određene bakterijske sojeve. Terapija bakteriofagima može se upotrijebiti, na primjer, kao zamjena za antibiotike. Općenito, bakteriofagi se sastoje od genoma, koji se sastoji od jednolančane ili dvolančane DNK ili RNK, obavijene proteinskom kapsidom. Zbog različitosti namjeravanih ciljeva tretmana i osobitosti bakteriofaga potrebno je odabrati odgovarajući soj bakteriofaga protiv bakterijskog soja koji uzrokuje bolest za svaki pojedini slučaj pri pojedinačnom izbijanju bolesti. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2. | Kvaliteta i broj bakteriofaga koji se upotrebljavaju u gotovom proizvodu obično varira. Zbog toga fiksni kvalitativni i kvantitativni sastav bakteriofaga nije uobičajen jer se bakteriofagi moraju prilagoditi pojedinačnoj situaciji. Na temelju toga potrebno je odrediti i održavati izvornu tinkturu sojeva bakteriofaga (usporedivo s pristupom za više sojeva). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2.

| V.1.5.4.3. | Poželjno je da se bakteriofagi i bakterije domaćini/banke matičnih stranica za proizvodnju proizvode na temelju sustava matičnog cijepnog soja. Dostavlja se potvrda o tome da je upotrijebljeni bakteriofag litički. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | Nepostojanje gena rezistencije i nepostojanje gena koji se kodiraju za čimbenike virulencije prikazuje se na svim matičnim cijepnim sojevima. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | Indikacija je profilaktičko, metafilaktičko i/ili terapijsko liječenje jedne ili više određenih infekcija ili zaraznih bolesti. Djelotvornost liječenja povezana je s litičkom aktivnosti bakteriofaga kojom se povezuje baktericidna aktivnost tih bakteriofaga s osobitosti bakterijskog soja u pitanju. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | Genetska modifikacija opisuje se za genetski modificirane bakteriofage. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Veterinarsko-medicinski proizvod dobiven nanotehnologijom

| V.1.5.5.1. | Nanotehnologija se prvenstveno smatra tehnologijom za stvaranje prijenosnika kemijski sintetiziranih tvari, ali može se raditi i o prijenosnicima bioloških tvari. Uporabom nanočestica može se upravljati isporukom tvari koje sadržavaju slabo topljive ili toksične spojeve. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | „Nanotehnologija” se odnosi na osmišljavanje, karakterizaciju i proizvodnju nanomaterijala upravljanjem oblikom i veličinom na razini nanočestica (do oko 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | „Nanočestice” su čestice s jednom ili dvjema dimenzijama na nanorazini. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | U području veterine nanočestice za sustav za isporuku lijeka relevantne su kao „proizvodi dobiveni nanotehnologijom”: nanočestice se konjugiraju s tvarima kako bi se promijenila farmakokinetička i/ili farmakodinamička svojstva. Lijekovi glasničke RNK obavijaju se sustavima za isporuku na razini nanočestica. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Uz zahtjeve za podatke o kakvoći iz odjeljka II. ili III. primjenjuju se i sljedeći zahtjevi:






  (a) | određuje se distribucija veličine čestica; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

(a)

određuje se distribucija veličine čestica;

| (b) | upotrebljava se odgovarajuće in vitro ispitivanje njihove funkcije i mogućeg kapaciteta isporuke (ako se upotrebljavaju kao sustav za isporuku lijeka). |
| --- | --- |

(b)

upotrebljava se odgovarajuće in vitro ispitivanje njihove funkcije i mogućeg kapaciteta isporuke (ako se upotrebljavaju kao sustav za isporuku lijeka).

| V.1.5.5.6. | U vezi s neškodljivosti, vrste opasnosti koje se javljaju pri uporabi nanočestica za isporuku lijekova mogu biti drukčije od uobičajenih opasnosti koje proizlaze iz kemikalija u klasičnim matricama isporuke. Zbog toga se razmatraju sljedeći aspekti u vezi s neškodljivosti:






  (a) | nanočestice za isporuku lijeka mogu utjecati na toksičnost lijeka. Toksičnost djelatne tvari ima presudnu ulogu u neškodljivosti proizvoda, ali potrebno je razmotriti i toksičnost nanočestica za isporuku lijeka jer one mogu uzrokovati određene rizike (aglomeracija, citotoksičnost), prenijeti nečistoće adsorpcijom, stvoriti toksične materijale degradacijom ili otapanjem ili mogu proći kroz fiziološku barijeru (hematoencefaličnu barijeru, fetoplacentnu barijeru, staničnu membranu i jezgrenu ovojnicu itd.). U tom kontekstu:






  i. | u slučaju prolaska kroz fiziološku barijeru ispituje se učinak nanočestica za isporuku lijeka na odgovarajuće organe; |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

(a)

nanočestice za isporuku lijeka mogu utjecati na toksičnost lijeka. Toksičnost djelatne tvari ima presudnu ulogu u neškodljivosti proizvoda, ali potrebno je razmotriti i toksičnost nanočestica za isporuku lijeka jer one mogu uzrokovati određene rizike (aglomeracija, citotoksičnost), prenijeti nečistoće adsorpcijom, stvoriti toksične materijale degradacijom ili otapanjem ili mogu proći kroz fiziološku barijeru (hematoencefaličnu barijeru, fetoplacentnu barijeru, staničnu membranu i jezgrenu ovojnicu itd.). U tom kontekstu:

i.

u slučaju prolaska kroz fiziološku barijeru ispituje se učinak nanočestica za isporuku lijeka na odgovarajuće organe;

| ii. | ispituje se učinak aglomeracija u različitim ciljnim organima, s posebnim fokusom na rizik od embolije u manjim krvnim žilama; |
| --- | --- |

ii.

ispituje se učinak aglomeracija u različitim ciljnim organima, s posebnim fokusom na rizik od embolije u manjim krvnim žilama;

| iii. | pitanja neškodljivosti nanočestica za isporuku lijekova mogu biti povezana s kumulativnim učinkom, profilom degradacije ili postojanosti u tijelu s negativnim učincima na funkcije ciljnih organa; |
| --- | --- |

iii.

pitanja neškodljivosti nanočestica za isporuku lijekova mogu biti povezana s kumulativnim učinkom, profilom degradacije ili postojanosti u tijelu s negativnim učincima na funkcije ciljnih organa;

| iv. | pitanja neškodljivosti mogu se odnositi i na razinu stanice. Stanice možda neće uvijek uspjeti eliminirati nanočestice koje prođu kroz staničnu membranu, što može dovesti do citotoksičnosti, posebno indukcijom oksidativnog stresa. Toksikološke analize koje je potrebno provesti moraju moći ocijeniti tu citotoksičnost i povezane aspekte, kao što je nastanak toksičnih slobodnih radikala i biološka postojanost; |
| --- | --- |

iv.

pitanja neškodljivosti mogu se odnositi i na razinu stanice. Stanice možda neće uvijek uspjeti eliminirati nanočestice koje prođu kroz staničnu membranu, što može dovesti do citotoksičnosti, posebno indukcijom oksidativnog stresa. Toksikološke analize koje je potrebno provesti moraju moći ocijeniti tu citotoksičnost i povezane aspekte, kao što je nastanak toksičnih slobodnih radikala i biološka postojanost;

| (b) | toksikološki profili djelatnih tvari koje se nalaze u nanočesticama za isporuku lijeka mogu se razlikovati jer se mogu distribuirati na različite načine u razne unutarnje organe (različita razina topljivosti u biološkim matricama) ili jer mogu neočekivano proći kroz različite biološke barijere u tijelu, kao što je moždana barijera; |
| --- | --- |

(b)

toksikološki profili djelatnih tvari koje se nalaze u nanočesticama za isporuku lijeka mogu se razlikovati jer se mogu distribuirati na različite načine u razne unutarnje organe (različita razina topljivosti u biološkim matricama) ili jer mogu neočekivano proći kroz različite biološke barijere u tijelu, kao što je moždana barijera;

| (c) | nuspojave povezane s djelatnim tvarima mogu biti pojačane kada se tvari isporučuju putem nanočestica; |
| --- | --- |

(c)

nuspojave povezane s djelatnim tvarima mogu biti pojačane kada se tvari isporučuju putem nanočestica;

| (d) | pitanja imunološke neškodljivosti kao što su imunotoksičnost (izravno oštećenje imunoloških stanica), imunostimulacija, imunosupresija i imunomodulacija (kao što je aktivacija komplementarnog sustava, upala, aktivacija urođenog ili adaptivnog imuniteta) već su identificirana kod nanolijekova; |
| --- | --- |

(d)

pitanja imunološke neškodljivosti kao što su imunotoksičnost (izravno oštećenje imunoloških stanica), imunostimulacija, imunosupresija i imunomodulacija (kao što je aktivacija komplementarnog sustava, upala, aktivacija urođenog ili adaptivnog imuniteta) već su identificirana kod nanolijekova;

| (e) | potrebno je razmotriti sposobnost nanočestica da uzrokuju upalne ili alergijske reakcije. Mogućnost prodiranja u krvotok i uzrokovanja upalnih reakcija može dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije ili fibrinolize s daljnjim posljedicama, kao što je tromboza. Zato je potrebno provjeriti hemokompatibilnost nanočestica. |
| --- | --- |

(e)

potrebno je razmotriti sposobnost nanočestica da uzrokuju upalne ili alergijske reakcije. Mogućnost prodiranja u krvotok i uzrokovanja upalnih reakcija može dovesti do diseminirane intravaskularne koagulacije ili fibrinolize s daljnjim posljedicama, kao što je tromboza. Zato je potrebno provjeriti hemokompatibilnost nanočestica.

V.1.5.6.   Proizvodi namijenjeni antisense RNK terapiji i terapiji RNK interferencijom

| V.1.5.6.1. | Proizvodi namijenjeni antisense terapiji i terapiji interferencijom mogu se proizvesti sintezom ili rekombinantnim tehnikama. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | Antisense RNK jednolančana je RNK koja je komplementarna glasničkoj RNK koja kodira protein i s kojom stvara hibrid, čime se blokira njezina translacija u protein. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | RNK interferencija biološki je proces u kojem molekule RNK inhibiraju ekspresiju ili translaciju gena neutralizacijom ciljnih molekula glasničke RNK. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Uz zahtjeve za podatke iz odjeljka II. ili III. primjenjuju se i sljedeći zahtjevi:






  (a) | određuje se minimalna količina segmenata RNK po volumnom udjelu u okviru kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda, kao i potvrde da segmenti RNK predstavljaju točan niz; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4.

(a)

određuje se minimalna količina segmenata RNK po volumnom udjelu u okviru kontrolnih ispitivanja gotovog proizvoda, kao i potvrde da segmenti RNK predstavljaju točan niz;

| (b) | za određene proizvode namijenjene antisense terapiji koji spadaju u odjeljak II. ovog Priloga može biti potrebna analiza potencije za ispitivanje prije puštanja u promet; |
| --- | --- |

(b)

za određene proizvode namijenjene antisense terapiji koji spadaju u odjeljak II. ovog Priloga može biti potrebna analiza potencije za ispitivanje prije puštanja u promet;

| (c) | ispitivanja stabilnosti uključuju ispitivanje za praćenje stope degradacije segmenata RNK tijekom vremena; |
| --- | --- |

(c)

ispitivanja stabilnosti uključuju ispitivanje za praćenje stope degradacije segmenata RNK tijekom vremena;

| (d) | za proizvode namijenjene antisense RNK terapiji potrebno je razmotriti moguće štetne učinke zbog ciljnog ili neciljnog vezanja, kao i moguće štetne učinke koji se ne odnose na antisense, na primjer, akumulaciju, upalne reakcije i vezanje aptamera; |
| --- | --- |

(d)

za proizvode namijenjene antisense RNK terapiji potrebno je razmotriti moguće štetne učinke zbog ciljnog ili neciljnog vezanja, kao i moguće štetne učinke koji se ne odnose na antisense, na primjer, akumulaciju, upalne reakcije i vezanje aptamera;

| (e) | za proizvode namijenjene terapiji RNK interferencijom potrebno je razmotriti moguće štetne učinke neciljne interferencije (zbog pozitivnog lanca interferencijske RNK), kao i mogućnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru i uzrokovanja poremećaja središnjeg živčanog sustava; |
| --- | --- |

(e)

za proizvode namijenjene terapiji RNK interferencijom potrebno je razmotriti moguće štetne učinke neciljne interferencije (zbog pozitivnog lanca interferencijske RNK), kao i mogućnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru i uzrokovanja poremećaja središnjeg živčanog sustava;

| (f) | za proizvode namijenjene antisense RNK terapiji i terapiji RNK interferencijom koji su namijenjeni genskim terapijama potrebno je razmotriti zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene genskim terapijama. |
| --- | --- |

(f)

za proizvode namijenjene antisense RNK terapiji i terapiji RNK interferencijom koji su namijenjeni genskim terapijama potrebno je razmotriti zahtjeve za veterinarsko-medicinske proizvode namijenjene genskim terapijama.

V.2.   Glavni spis za antigen cjepiva

Za pojedine imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, i odstupajući od odjeljka III.b dijela 2., uvodi se koncept glavnog spisa za antigen cjepiva.

| V.2.1. | Načela |
| --- | --- |

V.2.1.

| V.2.1.1. | Za potrebe ovog Priloga glavni spis za antigen cjepiva samostalan je dio dokumentacije zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet cjepiva, koji sadržava sve relevantne informacije o kakvoći svake od djelatnih tvari koja je dio veterinarsko-medicinskog proizvoda. Samostalni dio može biti zajednički za jedno ili više monovalentnih i/ili kombiniranih cjepiva koje dostavlja isti podnositelj zahtjeva ili nositelj odobrenja za stavljanje u promet. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | Uporaba glavnog spisa za antigen cjepiva nije obvezna. Za kombinirana cjepiva navode se antigeni cjepiva koji se uključuju u glavne spise za antigen cjepiva i potreban je zaseban glavni spis za antigen cjepiva za pojedini antigen cjepiva. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | Dostavljanje i odobrenje glavnog spisa za antigen cjepiva mora biti usklađeno s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

V.2.1.3.

| V.2.2. | Sadržaj
  Dokumentacija glavnog spisa za antigen cjepiva sadržava informacije iz dijelova od V.2.2.1. do V.2.3.3. izvedene iz relevantnih odjeljaka dijela 1. (Sažetak dokumentacije) i dijela 2. (Dokumentacija o kakvoći) kako je navedeno u odjeljku III.b ovog Priloga: |
| --- | --- |

V.2.2.

Dokumentacija glavnog spisa za antigen cjepiva sadržava informacije iz dijelova od V.2.2.1. do V.2.3.3. izvedene iz relevantnih odjeljaka dijela 1. (Sažetak dokumentacije) i dijela 2. (Dokumentacija o kakvoći) kako je navedeno u odjeljku III.b ovog Priloga:

| V.2.2.1. | Sažetak dokumentacije (dio 1.)
  Navode se naziv i adresa proizvođača i postrojenja uključenih u različite faze proizvodnje i kontrole djelatne tvari zajedno s kopijama odgovarajućih odobrenja za proizvodnju. |
| --- | --- |

V.2.2.1.

Navode se naziv i adresa proizvođača i postrojenja uključenih u različite faze proizvodnje i kontrole djelatne tvari zajedno s kopijama odgovarajućih odobrenja za proizvodnju.

| V.2.2.2. | Kvalitativni i kvantitativni podaci o sastojcima (dio 2.A)
  Navodi se potpun i točan naziv djelatne tvari (na primjer, virusni ili bakterijski soj, antigen) na isti način na koji je naveden u svim gotovim proizvodima. Navode se informacije o razvoju proizvoda relevantne za djelatnu tvar. |
| --- | --- |

V.2.2.2.

Navodi se potpun i točan naziv djelatne tvari (na primjer, virusni ili bakterijski soj, antigen) na isti način na koji je naveden u svim gotovim proizvodima. Navode se informacije o razvoju proizvoda relevantne za djelatnu tvar.

| V.2.2.3. | Opis metode proizvodnje (dio 2.B)
  Navodi se opis metode proizvodnje djelatne tvari, uključujući validaciju najvažnijih faza proizvodnje i, prema potrebi, obrazloženje svih predloženih načina međupohrane. Za inaktivirana cjepiva navode se podaci relevantni za inaktivaciju djelatne tvari, uključujući validaciju procesa inaktivacije. |
| --- | --- |

V.2.2.3.

Navodi se opis metode proizvodnje djelatne tvari, uključujući validaciju najvažnijih faza proizvodnje i, prema potrebi, obrazloženje svih predloženih načina međupohrane. Za inaktivirana cjepiva navode se podaci relevantni za inaktivaciju djelatne tvari, uključujući validaciju procesa inaktivacije.

| V.2.2.4. | Proizvodnja i kontrola ishodišnih materijala (dio 2.C) |
| --- | --- |

V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | Primjenjuju se standardni zahtjevi koji su opisani u odjeljku III.b.2.C i koji su relevantni za djelatnu tvar. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Navode se informacije o djelatnoj tvari (na primjer, virusni/bakterijski soj), supstratu (stanice, medij za uzgoj) i svim sirovinama (u farmakopeji ili ne u farmakopeji, biološke ili nebiološke) koje se upotrebljavaju u proizvodnji djelatne tvari. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Dokumentacija obuhvaća specifikacije, informacije o provedenim procesima i o ispitivanjima koja treba provesti radi kontrole kakvoće svih serija ishodišnih materijala i rezultate za jednu seriju za sve korištene sastavnice. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | Dostavlja se procjena rizika od transmisivne spongiformne encefalopatije i stranih agensa, ako je primjenjivo. Ciljne vrste koje se zadržavaju za gotove proizvode s upućivanjem na glavni spis za antigen cjepiva razmatraju se u procjeni rizika od transmisivne spongiformne encefalopatije i stranih agensa. U glavni spis za antigen cjepiva mogu se dodati upozorenja ili ograničenja ovisno o navedenim informacijama, koja se mogu umanjiti tijekom analize rizika na razini gotovog proizvoda. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Ako se djelatna tvar dobiva rekombinantnim tehnikama, navode se svi odgovarajući relevantni podaci o genetski modificiranim virusima/bakterijama. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Kontrolna ispitivanja tijekom proizvodnog procesa (dio 2.D)
  Standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.D primjenjuju se na kontrolna ispitivanja koja se provode tijekom proizvodnje djelatne tvari, uključujući validacije važnih kontrolnih ispitivanja i, prema potrebi, svih predloženih načina međupohrane (prije umješavanja). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

Standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.D primjenjuju se na kontrolna ispitivanja koja se provode tijekom proizvodnje djelatne tvari, uključujući validacije važnih kontrolnih ispitivanja i, prema potrebi, svih predloženih načina međupohrane (prije umješavanja).

| V.2.2.6. | Ujednačenost među serijama (dio 2.F)
  Standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.F primjenjuju se za dokazivanje ujednačenosti u proizvodnji antigena. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

Standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.F primjenjuju se za dokazivanje ujednačenosti u proizvodnji antigena.

| V.2.2.7. | Stabilnost (dio 2.G)
  Primjenjuju se standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.G za dokazivanje stabilnosti antigena i, prema potrebi, svih načina međupohrane. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

Primjenjuju se standardni zahtjevi iz odjeljka III.b.2.G za dokazivanje stabilnosti antigena i, prema potrebi, svih načina međupohrane.

| V.2.3. | Procjena i ovjeravanje |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | Za cjepiva koja sadržavaju nove antigene cjepiva kod kojih još ne postoji glavni spis za antigen cjepiva podnositelj zahtjeva Agenciji dostavlja cjelokupnu dokumentaciju zahtjeva za odobrenje za stavljanje u promet, uključujući sve glavne spise za antigen cjepiva za svaki pojedini antigen cjepiva za koji je namijenjena primjena glavnog spisa za antigen cjepiva. Agencija obavlja znanstvenu i tehničku ocjenu svakog glavnog spisa za antigen cjepiva. Pozitivna ocjena rezultira ovjernicom o usklađenosti sa zakonodavstvom Unije za svaki glavni spis za antigen cjepiva, uz koji se izdaje izvješće o ocjeni. Ovjernica vrijedi na čitavom području Unije. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | Dio V.2.3.1. primjenjuje se i na svako cjepivo koje se sastoji od nove kombinacije antigena cjepiva, bez obzira na to je li jedan ili više tih antigena cjepiva dio cjepiva koja su već odobrena u Uniji ili ne. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Izmjene sadržaja glavnog spisa za antigen cjepiva za cjepivo odobreno u Uniji podliježu znanstvenoj i tehničkoj ocjeni koju obavlja Agencija. U slučaju pozitivne ocjene, Agencija izdaje ovjernicu o usklađenosti sa zakonodavstvom Unije za glavni spis za antigen cjepiva. Izdana ovjernica vrijedi na čitavom području Unije. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Dokumentacija za više sojeva

| V.3.1. | Za određene imunološke veterinarsko-medicinske proizvode, i odstupajući od odredbi odjeljka III.b dijela 2., uvodi se koncept dokumentacije za više sojeva. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | Dokumentacija za više sojeva jedna je dokumentacija koja sadržava relevantne podatke za jedinstvenu i temeljitu znanstvenu procjenu različitih opcija sojeva ili kombinacija sojeva na temelju koje se može izdati odobrenje za inaktivirana cjepiva protiv antigeno varijabilnih virusa ili bakterija za koje su potrebne brze ili česte promjene sastava formulacija cjepiva kako bi se osigurala djelotvornost u pogledu epidemiološke situacije na terenu. U skladu s epidemiološkom situacijom kojoj je cjepivo namijenjeno može se odabrati nekoliko sojeva među sojevima koji su uključeni u dokumentaciju za formulaciju konačnog proizvoda. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Svaka dokumentacija za više sojeva primjenjiva je samo na jednu vrstu virusa, rod bakterija ili vektor određene bolesti; mješavine raznih virusa koji pripadaju različitim porodicama, rodovima, vrstama ili bakterije koje pripadaju različitim porodicama ili rodovima ne mogu se odobriti u kontekstu dokumentacije za više sojeva. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | Agencija mora potvrditi prihvatljivost pristupa dokumentacije za više sojeva za nove zahtjeve za odobrenje za stavljanje u promet uz dokumentaciju za više sojeva kod kojih još ne postoji odobreno cjepivo za više sojeva za određeni virus/bakteriju/bolest prije dostavljanja zahtjeva. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | Dokumentacija za više sojeva dostavlja se u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Platformska tehnologija cjepiva

| V.4.1. | Načela |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | Platformska tehnologija cjepiva skup je tehnologija kojima je zajednička uporaba „temeljnog” prijenosnika ili vektora koji se modificira različitim antigenima ili skupovima antigena za pojedino cjepivo koje se izvodi iz platforme. To uključuje, ali nije ograničeno na platforme na temelju proteina (čestice slične virusima), platforme DNK cjepiva, platforme na temelju glasničke RNK, replikone (samoreplicirajuća RNK) i cjepiva virusnih i bakterijskih vektora. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Zahtjevi za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet imunoloških veterinarsko-medicinskih proizvoda koji se proizvode na temelju platformske tehnologije cjepiva podložni su nižim zahtjevima podataka. Cjelokupna dokumentacija potrebna je za prvi proizvod proizvođača na temelju određene platformske tehnologije za određenu ciljnu vrstu. U trenutku dostavljanja prve (cjelokupne) dokumentacije na temelju platformske tehnologije podnositelj zahtjeva istodobno može dostaviti „glavni spis platformske tehnologije” koji sadržava sve podatke o platformi za koju postoji razumna znanstvena sigurnost da se neće promijeniti neovisno o antigenima/genima koji se dodaju na platformu. Priroda podataka koje je potrebno uključiti u glavni spis platformske tehnologije ovisi o vrsti platforme. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Kada se glavni spis platformske tehnologije potvrdi, ta se potvrda može upotrijebiti za ispunjenje relevantnih zahtjeva podataka pri naknadnim zahtjevima za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet na temelju iste platforme i za istu ciljnu vrstu. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Ocjena i ovjeravanje

| V.4.2.1. | Glavni spisi platformske tehnologije dostavljaju se u skladu s relevantnim smjernicama koje objavljuje Agencija. Agencija obavlja znanstvenu i tehničku ocjenu svakog glavnog spisa platformske tehnologije. Pozitivna ocjena rezultira ovjernicom o usklađenosti sa zakonodavstvom Unije za svaki glavni spis platformske tehnologije, uz koji se izdaje izvješće o ocjeni. Ovjernica vrijedi na čitavom području Unije. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Izmjene sadržaja glavnog spisa platformske tehnologije za cjepivo odobreno u Uniji podliježu znanstvenoj i tehničkoj ocjeni koju provodi Agencija. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | U slučaju pozitivne ocjene Agencija izdaje ovjernicu o usklađenosti sa zakonodavstvom Unije za glavni spis platformske tehnologije. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Odobreni homeopatski veterinarsko-medicinski proizvodi

| V.5.1. | Kakvoća (dio 2.)

  Odredbe iz odjeljka II.2. Dio 2. odnosi se na dokumentaciju za odobrenje homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 85. stavka 2. sa sljedećim izmjenama. |
| --- | --- |

V.5.1.

Odredbe iz odjeljka II.2. Dio 2. odnosi se na dokumentaciju za odobrenje homeopatskih veterinarsko-medicinskih proizvoda iz članka 85. stavka 2. sa sljedećim izmjenama.

| V.5.2. | Terminologija

  Latinski naziv za homeopatsku izvornu tinkturu opisanu u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu je s latinskim naslovom u Europskoj farmakopeji ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice. Ako je to relevantno, daju se tradicionalni nazivi koji se upotrebljavaju u svakoj državi članici. |
| --- | --- |

V.5.2.

Latinski naziv za homeopatsku izvornu tinkturu opisanu u dokumentaciji zahtjeva za izdavanje odobrenja za stavljanje u promet u skladu je s latinskim naslovom u Europskoj farmakopeji ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice. Ako je to relevantno, daju se tradicionalni nazivi koji se upotrebljavaju u svakoj državi članici.

| V.5.3. | Kontrola ishodišnih materijala

  Podaci i dokumenti o ishodišnim materijalima, odnosno svim materijalima koji se koriste, uključujući sirove i posredne materijale sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi odobreni homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod, a koji prate zahtjev, trebaju biti nadopunjeni dodatnim podacima o homeopatskoj tinkturi.
  Opći zahtjevi u pogledu kakvoće primjenjuju se na sve ishodišne i sirove materijale kao i prijelazne faze proizvodnog procesa sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi homeopatski proizvod. Ako je prisutna toksična komponenta, potrebno ju je kontrolirati, po mogućnosti u konačnom razrjeđenju. Ako to nije moguće zbog visokog stupnja razrjeđenja, toksičnu komponentu potrebno je kontrolirati u ranijoj fazi. Svaka faza proizvodnog procesa od ishodišnih materijala do konačnog razrjeđenja koji se umješavaju u gotovi proizvod mora biti u potpunosti opisana.
  Kod razrjeđenja te se faze razrjeđenja odvijaju u skladu s homeopatskim metodama proizvodnje utvrđenima u relevantnoj monografiji Europske farmakopeje ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice. |
| --- | --- |

V.5.3.

Podaci i dokumenti o ishodišnim materijalima, odnosno svim materijalima koji se koriste, uključujući sirove i posredne materijale sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi odobreni homeopatski veterinarsko-medicinski proizvod, a koji prate zahtjev, trebaju biti nadopunjeni dodatnim podacima o homeopatskoj tinkturi.

Opći zahtjevi u pogledu kakvoće primjenjuju se na sve ishodišne i sirove materijale kao i prijelazne faze proizvodnog procesa sve do konačnog razrjeđenja koje treba umiješati u gotovi homeopatski proizvod. Ako je prisutna toksična komponenta, potrebno ju je kontrolirati, po mogućnosti u konačnom razrjeđenju. Ako to nije moguće zbog visokog stupnja razrjeđenja, toksičnu komponentu potrebno je kontrolirati u ranijoj fazi. Svaka faza proizvodnog procesa od ishodišnih materijala do konačnog razrjeđenja koji se umješavaju u gotovi proizvod mora biti u potpunosti opisana.

Kod razrjeđenja te se faze razrjeđenja odvijaju u skladu s homeopatskim metodama proizvodnje utvrđenima u relevantnoj monografiji Europske farmakopeje ili, ako ona nije dostupna, u službenoj farmakopeji države članice.

| V.5.4. | Kontrolna ispitivanja gotovog proizvoda

  Opći zahtjevi u pogledu kakvoće odnose se na gotove homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode. Podnositelj zahtjeva mora u potpunosti opravdati svaku iznimku.
  Potrebno je provesti identifikaciju i analizu svih toksikološki značajnih sastojaka. Ako je opravdano da identifikacija i/ili analiza svih toksikološki značajnih sastojaka nije moguća, primjerice zbog njihova razrjeđenja u gotovom proizvodu, kakvoća se dokazuje potpunom validacijom postupka proizvodnje i razrjeđivanja. |
| --- | --- |

V.5.4.

Opći zahtjevi u pogledu kakvoće odnose se na gotove homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode. Podnositelj zahtjeva mora u potpunosti opravdati svaku iznimku.

Potrebno je provesti identifikaciju i analizu svih toksikološki značajnih sastojaka. Ako je opravdano da identifikacija i/ili analiza svih toksikološki značajnih sastojaka nije moguća, primjerice zbog njihova razrjeđenja u gotovom proizvodu, kakvoća se dokazuje potpunom validacijom postupka proizvodnje i razrjeđivanja.

| V.5.5. | Ispitivanja stabilnosti

  Potrebno je dokazati stabilnost gotovog proizvoda. Podaci o stabilnosti homeopatskih izvornih tinktura općenito su prenosivi na razrjeđenja/pojačanja dobivena od njih. Ako zbog stupnja razrjeđenja nije moguća identifikacija ili analiza djelatne tvari, moguće je uzeti u obzir podatke o stabilnosti farmaceutskog oblika. |
| --- | --- |

V.5.5.

Potrebno je dokazati stabilnost gotovog proizvoda. Podaci o stabilnosti homeopatskih izvornih tinktura općenito su prenosivi na razrjeđenja/pojačanja dobivena od njih. Ako zbog stupnja razrjeđenja nije moguća identifikacija ili analiza djelatne tvari, moguće je uzeti u obzir podatke o stabilnosti farmaceutskog oblika.

| V.5.6. | Dokumentacija o neškodljivosti (dio 3.)

  Dio 3. odnosi se na homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode iz članka 4. stavka 10. ove Uredbe sa sljedećim specifikacijama, ne dovodeći u pitanje odredbe Uredbe Komisije (EU) br. 37/2010 (7) o farmakološki djelatnim tvarima i njihovoj klasifikaciji u odnosu na najveće dopuštene količine rezidua u hrani životinjskog podrijetla.
  Potrebno je opravdati bilo kakvu izostavljenu informaciju, na primjer, potrebno je opravdati zašto je moguće odobriti prihvatljivu razinu neškodljivosti iako neke studije nedostaju. |
| --- | --- |

V.5.6.

Dio 3. odnosi se na homeopatske veterinarsko-medicinske proizvode iz članka 4. stavka 10. ove Uredbe sa sljedećim specifikacijama, ne dovodeći u pitanje odredbe Uredbe Komisije (EU) br. 37/2010 (7) o farmakološki djelatnim tvarima i njihovoj klasifikaciji u odnosu na najveće dopuštene količine rezidua u hrani životinjskog podrijetla.

Potrebno je opravdati bilo kakvu izostavljenu informaciju, na primjer, potrebno je opravdati zašto je moguće odobriti prihvatljivu razinu neškodljivosti iako neke studije nedostaju.

---

(1)  Direktiva 2004/10/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. veljače 2004. o usklađivanju zakona i ostalih propisa u vezi s primjenom načela dobre laboratorijske prakse i provjeri njihove primjene u ispitivanju kemijskih tvari (SL L 50, 20.2.2004., str. 44.).

1

(2)  Direktiva 2004/9/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. veljače 2004. o nadzoru i provjeri dobre laboratorijske prakse (DLP) (SL L 50, 20.2.2004., str. 28.).

2

(3)  Direktiva 2009/35/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 23. travnja 2009. o bojilima koja se mogu dodavati lijekovima (SL L 109, 30.4.2009., str. 10.).

3

(4)  Uredba Komisije (EU) br. 231/2012 od 9. ožujka 2012. o utvrđivanju specifikacija za prehrambene aditive navedene u prilozima II. i III. Uredbi (EZ) br. 1333/2008 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 83, 22.3.2012., str. 1.).

4

(5)  Uredba Komisije (EU) 2018/782 od 29. svibnja 2018. o utvrđivanju metodoloških načela za procjenu rizika i preporuke za upravljanje rizikom iz Uredbe (EZ) br. 470/2009 (SL L 132, 30.5.2018., str. 5.).

5

(6)  Uredba (EZ) br. 1907/2006 Europskog parlamenta i Vijeća od 18. prosinca 2006. o registraciji, evaluaciji, autorizaciji i ograničavanju kemikalija (REACH) i osnivanju Europske agencije za kemikalije te o izmjeni Direktive 1999/45/EZ i stavljanju izvan snage Uredbe Vijeća (EEZ) br. 793/93 i Uredbe Komisije (EZ) br. 1488/94 kao i Direktive Vijeća 76/769/EEZ i direktiva Komisije 91/155/EEZ, 93/67/EEZ, 93/105/EZ i 2000/21/EZ (SL L 396, 30.12.2006., str. 1.).

6

(7)  Uredba Komisije (EU) br. 37/2010 od 22. prosinca 2009. o farmakološki djelatnim tvarima i njihovoj klasifikaciji u odnosu na najveće dopuštene količine rezidua u hrani životinjskog podrijetla (SL L 15, 20.1.2010., str. 1.).

7

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/78 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/78

---

DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/806

оd 10. ožujka 2021.

o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine kao aktivne tvari u njezin Prilog I.

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 22. svibnja 2012. o stavljanju na raspolaganje na tržištu i uporabi biocidnih proizvoda (1), a posebno njezin članak 28., stavak 1.,

budući da:

| (1) | Delegiranom uredbom Komisije (EU) br. 1062/2014 (2) utvrđen je popis postojećih aktivnih tvari koje treba ocijeniti radi njihova mogućeg odobrenja za uporabu u biocidnim proizvodima. Taj popis uključuje ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine. |
| --- | --- |

(1)

Delegiranom uredbom Komisije (EU) br. 1062/2014 (2) utvrđen je popis postojećih aktivnih tvari koje treba ocijeniti radi njihova mogućeg odobrenja za uporabu u biocidnim proizvodima. Taj popis uključuje ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine.

| (2) | Ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine ocijenjen je za uporabu u biocidnim proizvodima vrste proizvoda 19 „repelenti i mamci”, kako je navedeno u Prilogu V. Uredbi (EU) br. 528/2012. |
| --- | --- |

(2)

Ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine ocijenjen je za uporabu u biocidnim proizvodima vrste proizvoda 19 „repelenti i mamci”, kako je navedeno u Prilogu V. Uredbi (EU) br. 528/2012.

| (3) | Francuska je imenovana državom članicom izvjestiteljicom te je njezino nadležno ocjenjivačko tijelo 18. rujna 2019. Europskoj agenciji za kemikalije („Agencija”) podnijelo izvješće o ocjeni, zajedno sa svojim zaključcima. |
| --- | --- |

(3)

Francuska je imenovana državom članicom izvjestiteljicom te je njezino nadležno ocjenjivačko tijelo 18. rujna 2019. Europskoj agenciji za kemikalije („Agencija”) podnijelo izvješće o ocjeni, zajedno sa svojim zaključcima.

| (4) | U skladu s člankom 7. stavkom 2. Delegirane uredbe (EU) br. 1062/2014 Odbor za biocidne proizvode donio je 16. lipnja 2020. mišljenje Agencije (3), uzimajući u obzir zaključke nadležnog ocjenjivačkog tijela. |
| --- | --- |

(4)

U skladu s člankom 7. stavkom 2. Delegirane uredbe (EU) br. 1062/2014 Odbor za biocidne proizvode donio je 16. lipnja 2020. mišljenje Agencije (3), uzimajući u obzir zaključke nadležnog ocjenjivačkog tijela.

| (5) | U skladu s tim mišljenjem može se očekivati da će biocidni proizvodi vrste proizvoda 19 u kojima se upotrebljava ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine ispuniti zahtjeve iz članka 19. stavka 1. točke (b) Uredbe (EU) br. 528/2012. Agencija je u svojem mišljenju zaključila da ta aktivna tvar ne izaziva zabrinutost i da je stoga prihvatljiva za uvrštavanje u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

U skladu s tim mišljenjem može se očekivati da će biocidni proizvodi vrste proizvoda 19 u kojima se upotrebljava ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine ispuniti zahtjeve iz članka 19. stavka 1. točke (b) Uredbe (EU) br. 528/2012. Agencija je u svojem mišljenju zaključila da ta aktivna tvar ne izaziva zabrinutost i da je stoga prihvatljiva za uvrštavanje u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012.

| (6) | Uzimajući u obzir mišljenje Agencije, stoga je ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine primjereno uvrstiti u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. Budući da je ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove smjese ocijenjen na temelju dokumentacije o aktivnoj tvari koja je u skladu sa zahtjevima utvrđenima u članku 11. stavku 1. Direktive 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (4), ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine trebalo bi uvrstiti u kategoriju 6. Priloga I. Uredbi (EU) br. 528/2012 „tvari za koje je država članica potvrdila dokumentaciju o aktivnoj tvari u skladu s člankom 7. stavkom 3. ove Uredbe ili prihvatila takvu dokumentaciju u skladu s člankom 11. stavkom 1. Direktive 98/8/EZ”. |
| --- | --- |

(6)

Uzimajući u obzir mišljenje Agencije, stoga je ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine primjereno uvrstiti u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. Budući da je ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove smjese ocijenjen na temelju dokumentacije o aktivnoj tvari koja je u skladu sa zahtjevima utvrđenima u članku 11. stavku 1. Direktive 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (4), ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine trebalo bi uvrstiti u kategoriju 6. Priloga I. Uredbi (EU) br. 528/2012 „tvari za koje je država članica potvrdila dokumentaciju o aktivnoj tvari u skladu s člankom 7. stavkom 3. ove Uredbe ili prihvatila takvu dokumentaciju u skladu s člankom 11. stavkom 1. Direktive 98/8/EZ”.

| (7) | Članak 89. stavak 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 sadržava prijelazne mjere koje se primjenjuju ako je postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled postojećih aktivnih tvari odobrena u skladu s tom uredbom. Za potrebe članka 89. stavka 3. te uredbe datum odobrenja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine za vrstu proizvoda 19 trebao bi biti 1. srpnja 2022. kako bi se omogućilo dovoljno vremena za podnošenje zahtjeva za odobrenje u skladu s člankom 89. stavkom 3. drugim podstavkom te uredbe, |
| --- | --- |

(7)

Članak 89. stavak 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 sadržava prijelazne mjere koje se primjenjuju ako je postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled postojećih aktivnih tvari odobrena u skladu s tom uredbom. Za potrebe članka 89. stavka 3. te uredbe datum odobrenja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine za vrstu proizvoda 19 trebao bi biti 1. srpnja 2022. kako bi se omogućilo dovoljno vremena za podnošenje zahtjeva za odobrenje u skladu s člankom 89. stavkom 3. drugim podstavkom te uredbe,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012 mijenja se u skladu s Prilogom ovoj Uredbi.

Članak 2.

Za potrebe članka 89. stavka 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 datum odobrenja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine za vrstu proizvoda 19 jest 1. srpnja 2022.

Članak 3.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 10. ožujka 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 167, 27.6.2012., str. 1.

1

(2)  Delegirana uredba Komisije (EU) br. 1062/2014 оd 4. kolovoza 2014. o programu rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari sadržanih u biocidnim proizvodima iz Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 294, 10.10.2014., str. 1.).

2

(3)  Mišljenje Odbora za biocidne proizvode doneseno 16. lipnja 2020. o zahtjevu za odobrenje aktivne tvari ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine za vrstu proizvoda 19, ECHA/BPC/249/2020.

3

(4)  Direktiva 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 16. veljače 1998. o stavljanju biocidnih pripravaka na tržište (SL L 123, 24.4.1998., str. 1.).

4

---

PRILOG

U Prilogu I. Uredbi (EU) br. 528/2012 u kategoriju 6. popisa aktivnih tvari iz članka 25. točke (a) dodaje se sljedeći unos:

| Broj EZ | Naziv/skupina | Ograničenje | Napomena |
| --- | --- | --- | --- |
| „204-696-9 | Ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine  (*1) | | CAS br. 124-38-9 |

Broj EZ

Naziv/skupina

Ograničenje

Napomena

„204-696-9

Ugljikov dioksid dobiven izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine  (*1)

CAS br. 124-38-9

---

(*1)  Za potrebe članka 89. stavka 3. datum odobrenja ugljikova dioksida dobivenog izgaranjem iz propana, butana ili njihove mješavine za vrstu proizvoda 19 jest 1. srpnja 2022.”

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/81 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/81

---

DELEGIRANA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/807

оd 10. ožujka 2021.

o izmjeni Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća radi uvrštavanja kalijeva sorbata kao aktivne tvari u njezin Prilog I.

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća od 22. svibnja 2012. o stavljanju na raspolaganje na tržištu i uporabi biocidnih proizvoda (1), a posebno njezin članak 28. stavak 1.,

budući da:

| (1) | Kalijev (E,E)-heksa-2,4-dienoat (kalijev sorbat) ocijenjen je kao postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari iz članka 89. stavka 1. Uredbe (EU) br. 528/2012 koji se provodi u skladu s Delegiranom uredbom Komisije (EU) br. 1062/2014 (2). |
| --- | --- |

(1)

Kalijev (E,E)-heksa-2,4-dienoat (kalijev sorbat) ocijenjen je kao postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari iz članka 89. stavka 1. Uredbe (EU) br. 528/2012 koji se provodi u skladu s Delegiranom uredbom Komisije (EU) br. 1062/2014 (2).

| (2) | U skladu s člankom 7. stavkom 2. Delegirane uredbe (EU) br. 1062/2014 Odbor za biocidne proizvode (3) donio je 4. prosinca 2014. mišljenje Europske agencije za kemikalije („Agencija”), uzimajući u obzir zaključke nadležnog ocjenjivačkog tijela. Budući da je ocjenjivanje nadležnog tijela dovršeno 20. listopada 2010., zahtjev za odobrenje kalijeva sorbata ispitan je u skladu s Direktivom 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (4), kako je predviđeno člankom 90. stavkom 2. Uredbe (EU) br. 528/2012, te je Agencija u svojem mišljenju zaključila da se može očekivati da će biocidni proizvodi vrste 8 koji sadržavaju kalijev sorbat ispuniti zahtjeve iz članka 5. Direktive 98/8/EZ. |
| --- | --- |

(2)

U skladu s člankom 7. stavkom 2. Delegirane uredbe (EU) br. 1062/2014 Odbor za biocidne proizvode (3) donio je 4. prosinca 2014. mišljenje Europske agencije za kemikalije („Agencija”), uzimajući u obzir zaključke nadležnog ocjenjivačkog tijela. Budući da je ocjenjivanje nadležnog tijela dovršeno 20. listopada 2010., zahtjev za odobrenje kalijeva sorbata ispitan je u skladu s Direktivom 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (4), kako je predviđeno člankom 90. stavkom 2. Uredbe (EU) br. 528/2012, te je Agencija u svojem mišljenju zaključila da se može očekivati da će biocidni proizvodi vrste 8 koji sadržavaju kalijev sorbat ispuniti zahtjeve iz članka 5. Direktive 98/8/EZ.

| (3) | Kalijev sorbat stoga je Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2015/1729 (5) odobren kao aktivna tvar za uporabu u biocidnim proizvodima vrste 8. |
| --- | --- |

(3)

Kalijev sorbat stoga je Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2015/1729 (5) odobren kao aktivna tvar za uporabu u biocidnim proizvodima vrste 8.

| (4) | Kalijev sorbat i dalje je uključen u program rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari za njegovu uporabu u biocidnim proizvodima vrste 6. |
| --- | --- |

(4)

Kalijev sorbat i dalje je uključen u program rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari za njegovu uporabu u biocidnim proizvodima vrste 6.

| (5) | U mišljenju od 4. prosinca 2014. Agencija je zaključila i da kalijev sorbat ispunjuje kriterije za uvrštenje u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

U mišljenju od 4. prosinca 2014. Agencija je zaključila i da kalijev sorbat ispunjuje kriterije za uvrštenje u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012.

| (6) | Uzimajući u obzir mišljenje Agencije kalijev sorbat primjereno je uvrstiti u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. Budući da je kalijev sorbat ocijenjen na temelju dokumentacije o aktivnoj tvari koja je prihvaćena u skladu s člankom 11. stavkom 1. Direktive 98/8/EZ, kalijev sorbat trebalo bi uvrstiti u kategoriju 6. Priloga I. Uredbi (EU) br. 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Uzimajući u obzir mišljenje Agencije kalijev sorbat primjereno je uvrstiti u Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012. Budući da je kalijev sorbat ocijenjen na temelju dokumentacije o aktivnoj tvari koja je prihvaćena u skladu s člankom 11. stavkom 1. Direktive 98/8/EZ, kalijev sorbat trebalo bi uvrstiti u kategoriju 6. Priloga I. Uredbi (EU) br. 528/2012.

| (7) | Članak 89. stavak 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 sadržava prijelazne mjere koje se primjenjuju ako je postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled postojećih aktivnih tvari odobrena u skladu s tom uredbom. Kada je riječ o kalijevu sorbatu za vrstu proizvoda 6, datum odobrenja za potrebe članka 89. stavka 3. te uredbe trebao bi biti 1. veljače 2023. kako bi se omogućilo dovoljno vremena za podnošenje zahtjeva za odobrenje u skladu s člankom 89. stavkom 3. drugim podstavkom te uredbe, |
| --- | --- |

(7)

Članak 89. stavak 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 sadržava prijelazne mjere koje se primjenjuju ako je postojeća aktivna tvar uključena u program rada za sustavni pregled postojećih aktivnih tvari odobrena u skladu s tom uredbom. Kada je riječ o kalijevu sorbatu za vrstu proizvoda 6, datum odobrenja za potrebe članka 89. stavka 3. te uredbe trebao bi biti 1. veljače 2023. kako bi se omogućilo dovoljno vremena za podnošenje zahtjeva za odobrenje u skladu s člankom 89. stavkom 3. drugim podstavkom te uredbe,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Prilog I. Uredbi (EU) br. 528/2012 mijenja se u skladu s Prilogom ovoj Uredbi.

Članak 2.

Za potrebe članka 89. stavka 3. Uredbe (EU) br. 528/2012 datum odobrenja kalijeva sorbata za vrstu proizvoda 6 jest 1. veljače 2023.

Članak 3.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 10. ožujka 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 167, 27.6.2012., str. 1.

1

(2)  Delegirana uredba Komisije (EU) br. 1062/2014 оd 4. kolovoza 2014. o programu rada za sustavni pregled svih postojećih aktivnih tvari sadržanih u biocidnim proizvodima iz Uredbe (EU) br. 528/2012 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 294, 10.10.2014., str. 1.).

2

(3)  Mišljenje Odbora za biocidne proizvode o zahtjevu za odobrenje aktivne tvari: kalijev sorbat, vrsta proizvoda: 8, ECHA/BPC/37/2014, doneseno 4. prosinca 2014.

3

(4)  Direktiva 98/8/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 16. veljače 1998. o stavljanju biocidnih pripravaka na tržište (SL L 123, 24.4.1998., str. 1.).

4

(5)  Provedbena uredba Komisije (EU) 2015/1729 оd 28. rujna 2015. o odobrenju kalijeva sorbata kao postojeće aktivne tvari za uporabu u biocidnim proizvodima za vrstu proizvoda 8 (SL L 252, 29.9.2015., str. 24.).

5

---

PRILOG

U Prilogu I. Uredbi (EU) br. 528/2012 u kategoriji 6. Popisa aktivnih tvari iz članka 25. točke (a) dodaje se sljedeći unos:

| Broj EZ | Naziv/skupina | Ograničenje | Napomena |
| --- | --- | --- | --- |
| „246-376-1 | Kalijev (E,E)-heksa-2,4-dienoat (kalijev sorbat)  (*1) | Najmanji stupanj čistoće aktivne tvari  (*2): 990 g/kg | CAS br. 24634-61-5 |

Broj EZ

Naziv/skupina

Ograničenje

Napomena

„246-376-1

Kalijev (E,E)-heksa-2,4-dienoat (kalijev sorbat)  (*1)

Najmanji stupanj čistoće aktivne tvari  (*2): 990 g/kg

CAS br. 24634-61-5

---

(*1)  Za potrebe članka 89. stavka 3. datum odobrenja kalijeva sorbata za vrstu proizvoda 6 jest 1. veljače 2023.

(*2)  Čistoća navedena u ovom stupcu bila je najmanji stupanj čistoće ocijenjene aktivne tvari. Aktivna tvar u proizvodu stavljenom na tržište može biti jednake ili različite čistoće ako je dokazano da je tehnički ekvivalentna ocijenjenoj aktivnoj tvari.”

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/84 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/84

---

PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/808

оd 22. ožujka 2021.

o provođenju analitičkih metoda za rezidue farmakološki djelatnih tvari koje se upotrebljavaju na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane i o tumačenju rezultata kao i o metodama koje treba primjenjivati za uzorkovanje te o stavljanju izvan snage odluka 2002/657/EZ i 98/179/EZ

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2017/625 Europskog parlamenta i Vijeća od 15. ožujka 2017. o službenim kontrolama i drugim službenim aktivnostima kojima se osigurava primjena propisa o hrani i hrani za životinje, pravila o zdravlju i dobrobiti životinja, zdravlju bilja i sredstvima za zaštitu bilja, o izmjeni uredaba (EZ) br. 999/2001, (EZ) br. 396/2005, (EZ) br. 1069/2009, (EZ) br. 1107/2009, (EU) br. 1151/2012, (EU) br. 652/2014, (EU) 2016/429 i (EU) 2016/2031 Europskog parlamenta i Vijeća, uredaba Vijeća (EZ) br. 1/2005 i (EZ) br. 1099/2009 i direktiva Vijeća 98/58/EZ, 1999/74/EZ, 2007/43/EZ, 2008/119/EZ i 2008/120/EZ te o stavljanju izvan snage uredaba (EZ) br. 854/2004 i (EZ) br. 882/2004 Europskog parlamenta i Vijeća, direktiva Vijeća 89/608/EEZ, 89/662/EEZ, 90/425/EEZ, 91/496/EEZ, 96/23/EZ, 96/93/EZ i 97/78/EZ te Odluke Vijeća 92/438/EEZ (Uredba o službenim kontrolama) (1), a posebno njezin članak 34. stavak 6.,

budući da:

| (1) | Uredbom (EU) 2017/625 utvrđuju se pravila za provedbu službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti koje provode nadležna tijela država članica radi provjere usklađenosti sa zakonodavstvom Unije, među ostalim u području sigurnosti hrane u svim fazama proizvodnje, prerade i distribucije. Njome se utvrđuju posebna pravila o službenim kontrolama u vezi s tvarima čija upotreba može dovesti do ostataka u hrani i hrani za životinje te se utvrđuju opći zahtjevi za metode koje treba primjenjivati za uzorkovanje, laboratorijske analize i ispitivanja tijekom službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti. |
| --- | --- |

(1)

Uredbom (EU) 2017/625 utvrđuju se pravila za provedbu službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti koje provode nadležna tijela država članica radi provjere usklađenosti sa zakonodavstvom Unije, među ostalim u području sigurnosti hrane u svim fazama proizvodnje, prerade i distribucije. Njome se utvrđuju posebna pravila o službenim kontrolama u vezi s tvarima čija upotreba može dovesti do ostataka u hrani i hrani za životinje te se utvrđuju opći zahtjevi za metode koje treba primjenjivati za uzorkovanje, laboratorijske analize i ispitivanja tijekom službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti.

| (2) | Odlukom Komisije 2002/657/EZ (2) utvrđuju se zahtjevi za provođenje analitičkih metoda i tumačenje rezultata analiza određenih tvari i njihovih rezidua u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla, a Odlukom Komisije 98/179/EZ (3) utvrđuju se detaljna pravila službenog uzorkovanja za praćenje određenih tvari i njihovih ostataka u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla. Obje odluke donesene su na temelju Direktive Vijeća 96/23/EZ (4), koja je stavljena izvan snage Uredbom (EU) 2017/625. S obzirom na nova znanstvena dostignuća ta bi pravila trebalo ažurirati i ugraditi u okvir službenih kontrola definiranih Uredbom (EU) 2017/625. |
| --- | --- |

(2)

Odlukom Komisije 2002/657/EZ (2) utvrđuju se zahtjevi za provođenje analitičkih metoda i tumačenje rezultata analiza određenih tvari i njihovih rezidua u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla, a Odlukom Komisije 98/179/EZ (3) utvrđuju se detaljna pravila službenog uzorkovanja za praćenje određenih tvari i njihovih ostataka u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla. Obje odluke donesene su na temelju Direktive Vijeća 96/23/EZ (4), koja je stavljena izvan snage Uredbom (EU) 2017/625. S obzirom na nova znanstvena dostignuća ta bi pravila trebalo ažurirati i ugraditi u okvir službenih kontrola definiranih Uredbom (EU) 2017/625.

| (3) | U skladu s člankom 1. stavkom 2. Odluke 2002/657/EZ, ta se odluka ne primjenjuje na tvari za koje su utvrđena posebna pravila u ostalom zakonodavstvu Unije. Te su tvari mikotoksini u hrani, dioksini i dioksinima slični poliklorirani bifenili (PCB) u hrani te olovo, kadmij, živa i benzo(a)piren u hrani. Mikotoksini u hrani moraju ispunjavati zahtjeve utvrđene Uredbom Komisije (EZ) br. 401/2006 (5) o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu razina mikotoksina u hrani. U slučaju dioksina i dioksinima sličnih PCB-ova primjenjuje se Uredba Komisije (EU) 2017/644 (6) o metodama uzorkovanja i analitičkim metodama za kontrolu količina dioksina, dioksinima sličnih PCB-ova i PCB-ova koji nisu slični dioksinima u određenoj hrani. Odredbe za uzorkovanje i analizu za službene kontrole olova, kadmija, žive i benzo(a)pirena u hrani utvrđene su u Uredbi Komisije (EZ) br. 333/2007 (7). |
| --- | --- |

(3)

U skladu s člankom 1. stavkom 2. Odluke 2002/657/EZ, ta se odluka ne primjenjuje na tvari za koje su utvrđena posebna pravila u ostalom zakonodavstvu Unije. Te su tvari mikotoksini u hrani, dioksini i dioksinima slični poliklorirani bifenili (PCB) u hrani te olovo, kadmij, živa i benzo(a)piren u hrani. Mikotoksini u hrani moraju ispunjavati zahtjeve utvrđene Uredbom Komisije (EZ) br. 401/2006 (5) o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu razina mikotoksina u hrani. U slučaju dioksina i dioksinima sličnih PCB-ova primjenjuje se Uredba Komisije (EU) 2017/644 (6) o metodama uzorkovanja i analitičkim metodama za kontrolu količina dioksina, dioksinima sličnih PCB-ova i PCB-ova koji nisu slični dioksinima u određenoj hrani. Odredbe za uzorkovanje i analizu za službene kontrole olova, kadmija, žive i benzo(a)pirena u hrani utvrđene su u Uredbi Komisije (EZ) br. 333/2007 (7).

| (4) | Radi jasnoće i pravne sigurnosti primjereno je objediniti odredbe koje se primjenjuju na uzorkovanje i analizu farmakološki djelatnih tvari u jedan pravni akt kao u slučaju mikotoksina, dioksina, dioksinima sličnih PCB-ova, olova, kadmija, žive i benzo(a)pirena u hrani. |
| --- | --- |

(4)

Radi jasnoće i pravne sigurnosti primjereno je objediniti odredbe koje se primjenjuju na uzorkovanje i analizu farmakološki djelatnih tvari u jedan pravni akt kao u slučaju mikotoksina, dioksina, dioksinima sličnih PCB-ova, olova, kadmija, žive i benzo(a)pirena u hrani.

| (5) | Odluke 98/179/EZ i 2002/657/EZ stoga bi trebalo staviti izvan snage i zamijeniti ovom Uredbom. |
| --- | --- |

(5)

Odluke 98/179/EZ i 2002/657/EZ stoga bi trebalo staviti izvan snage i zamijeniti ovom Uredbom.

| (6) | U skladu s Uredbom (EZ) br. 1831/2003 Europskog parlamenta i Vijeća (8) kokcidiostatici i histomonostatici mogu se upotrebljavati kao dodaci hrani za životinje, stoga se na analize njihova udjela u hrani za životinje primjenjuje Uredba Komisije (EZ) br. 152/2009 (9) o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu hrane za životinje. Međutim, ova bi se Uredba trebala primjenjivati kada se hrana za životinje analizira kao dio daljnjeg postupanja tijekom istraga izvora neusklađenih uzoraka u slučajevima sumnje na neusklađenost ili utvrđene neusklađenosti s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue farmakološki djelatnih tvari koje su odobrene u veterinarsko-medicinskim proizvodima ili kao dodaci hrani za životinje, ili s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue zabranjenih ili neodobrenih farmakološki djelatnih tvari. |
| --- | --- |

(6)

U skladu s Uredbom (EZ) br. 1831/2003 Europskog parlamenta i Vijeća (8) kokcidiostatici i histomonostatici mogu se upotrebljavati kao dodaci hrani za životinje, stoga se na analize njihova udjela u hrani za životinje primjenjuje Uredba Komisije (EZ) br. 152/2009 (9) o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu hrane za životinje. Međutim, ova bi se Uredba trebala primjenjivati kada se hrana za životinje analizira kao dio daljnjeg postupanja tijekom istraga izvora neusklađenih uzoraka u slučajevima sumnje na neusklađenost ili utvrđene neusklađenosti s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue farmakološki djelatnih tvari koje su odobrene u veterinarsko-medicinskim proizvodima ili kao dodaci hrani za životinje, ili s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue zabranjenih ili neodobrenih farmakološki djelatnih tvari.

| (7) | Da bi se osigurao kontinuitet provedbe službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti u vezi s reziduama farmakološki djelatnih tvari te kako bi se izbjeglo da se sve metode trebaju istodobno ponovno validirati, metode validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe mogu ostati u upotrebi tijekom ograničenog razdoblja, podložno zahtjevima iz točaka 2. i 3. Priloga I. Odluci 2002/657/EZ. Stoga je primjereno državama članicama dati dovoljno vremena da primijene zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi na sve analitičke metode. |
| --- | --- |

(7)

Da bi se osigurao kontinuitet provedbe službenih kontrola i drugih službenih aktivnosti u vezi s reziduama farmakološki djelatnih tvari te kako bi se izbjeglo da se sve metode trebaju istodobno ponovno validirati, metode validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe mogu ostati u upotrebi tijekom ograničenog razdoblja, podložno zahtjevima iz točaka 2. i 3. Priloga I. Odluci 2002/657/EZ. Stoga je primjereno državama članicama dati dovoljno vremena da primijene zahtjeve utvrđene u ovoj Uredbi na sve analitičke metode.

| (8) | Mjere predviđene ovom Uredbom u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, |
| --- | --- |

(8)

Mjere predviđene ovom Uredbom u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Predmet i područje primjene

Ovom se Uredbom utvrđuju pravila o metodama analize koje se upotrebljavaju za uzorkovanje i laboratorijske analize u vezi s reziduama farmakološki djelatnih tvari u živim životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane, dijelovima njihova tijela i tjelesnim tekućinama, izmetu, tkivima, proizvodima životinjskog podrijetla, nusproizvodima životinjskog podrijetla, hrani za životinje i vodi. Utvrđuju se i pravila za tumačenje analitičkih rezultata tih laboratorijskih analiza.

Ova se Uredba primjenjuje na službene kontrole koje su usmjerene na provjeru usklađenosti sa zahtjevima o prisutnosti rezidua farmakološki djelatnih tvari.

Članak 2.

Definicije

Za potrebe ove Uredbe primjenjuju se definicije iz članka 2. Delegirane uredbe Komisije (EU) 2019/2090 (10), iz Uredbe Komisije (EU) 2019/1871 (11), iz članka 2. Uredbe (EZ) br. 470/2009 Europskog parlamenta i Vijeća (12) te iz Uredbe Vijeća (EEZ) br. 315/93 (13).

10

11

12

13

Primjenjuju se i sljedeće definicije:

| (1) | „apsolutno iskorištenje” znači konačni maseni udio završne faze analitičkog postupka za analit podijeljen količinom analita u izvornom uzorku, izraženo kao postotak; |
| --- | --- |

(1)

„apsolutno iskorištenje” znači konačni maseni udio završne faze analitičkog postupka za analit podijeljen količinom analita u izvornom uzorku, izraženo kao postotak;

| (2) | „točnost” znači stupanj podudarnosti između rezultata ispitivanja i prihvaćene stvarne referentne vrijednosti, koji se utvrđuje procjenom istinitosti i preciznosti (14); |
| --- | --- |

(2)

„točnost” znači stupanj podudarnosti između rezultata ispitivanja i prihvaćene stvarne referentne vrijednosti, koji se utvrđuje procjenom istinitosti i preciznosti (14);

14

| (3) | „alfa (α) pogreška” znači vjerojatnost da je ispitani uzorak usklađen iako je dobiven neusklađen mjerni rezultat; |
| --- | --- |

(3)

„alfa (α) pogreška” znači vjerojatnost da je ispitani uzorak usklađen iako je dobiven neusklađen mjerni rezultat;

| (4) | „analit” znači komponenta sustava koja se analizira; |
| --- | --- |

(4)

„analit” znači komponenta sustava koja se analizira;

| (5) | „odobrena tvar” znači farmakološki djelatna tvar odobrena za upotrebu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane u skladu s Direktivom 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (15); |
| --- | --- |

(5)

„odobrena tvar” znači farmakološki djelatna tvar odobrena za upotrebu na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane u skladu s Direktivom 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća (15);

15

| (6) | „beta (β) pogreška” znači vjerojatnost da je ispitani uzorak stvarno neusklađen iako je dobiven usklađen mjerni rezultat; |
| --- | --- |

(6)

„beta (β) pogreška” znači vjerojatnost da je ispitani uzorak stvarno neusklađen iako je dobiven usklađen mjerni rezultat;

| (7) | „mjerno odstupanje” znači razlika između procijenjene vrijednosti rezultata ispitivanja i prihvaćene referentne vrijednosti; |
| --- | --- |

(7)

„mjerno odstupanje” znači razlika između procijenjene vrijednosti rezultata ispitivanja i prihvaćene referentne vrijednosti;

| (8) | „kalibracijski standard” znači sljediva referentna vrijednost za mjerenja koja predstavlja količinu testirane tvari tako da povezuje njezinu vrijednost s referentnom bazom; |
| --- | --- |

(8)

„kalibracijski standard” znači sljediva referentna vrijednost za mjerenja koja predstavlja količinu testirane tvari tako da povezuje njezinu vrijednost s referentnom bazom;

| (9) | „potvrđena referentna tvar” (PRT) znači referentna tvar, praćena dokumentacijom koju izdaje delegirano tijelo i koja se oslanja na valjane postupke koji se upotrebljavaju za dobivanje jedne ili više specificiranih vrijednosti svojstva s pridruženim nesigurnostima i sljedivostima (16); |
| --- | --- |

(9)

„potvrđena referentna tvar” (PRT) znači referentna tvar, praćena dokumentacijom koju izdaje delegirano tijelo i koja se oslanja na valjane postupke koji se upotrebljavaju za dobivanje jedne ili više specificiranih vrijednosti svojstva s pridruženim nesigurnostima i sljedivostima (16);

16

| (10) | „ko-kromatografija” znači tehnika u kojoj se nepoznata tvar nanosi na kromatografski nosač zajedno s jednim ili više poznatih spojeva, pri čemu se očekuje da će relativno ponašanje nepoznatih i poznatih tvari pomoći u identifikaciji nepoznate tvari; |
| --- | --- |

(10)

„ko-kromatografija” znači tehnika u kojoj se nepoznata tvar nanosi na kromatografski nosač zajedno s jednim ili više poznatih spojeva, pri čemu se očekuje da će relativno ponašanje nepoznatih i poznatih tvari pomoći u identifikaciji nepoznate tvari;

| (11) | „poredbeno ispitivanje” znači analiziranje istog uzorka ili istih uzoraka korištenjem iste metode kako bi se utvrdila učinkovitost metode u različitim laboratorijima, pri čemu ispitivanje omogućuje izračun slučajne mjerne pogreške i mjernog odstupanja laboratorija za korištenu metodu; |
| --- | --- |

(11)

„poredbeno ispitivanje” znači analiziranje istog uzorka ili istih uzoraka korištenjem iste metode kako bi se utvrdila učinkovitost metode u različitim laboratorijima, pri čemu ispitivanje omogućuje izračun slučajne mjerne pogreške i mjernog odstupanja laboratorija za korištenu metodu;

| (12) | „potvrdna metoda” znači metoda koja daje potpune ili dodatne podatke na temelju kojih je tvar moguće nesumnjivo identificirati i prema potrebi kvantificirati na jedan od sljedećih načina:






  (a) | na najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini za odobrene tvari; |
| --- | --- | --- |

(12)

„potvrdna metoda” znači metoda koja daje potpune ili dodatne podatke na temelju kojih je tvar moguće nesumnjivo identificirati i prema potrebi kvantificirati na jedan od sljedećih načina:

(a)

na najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini za odobrene tvari;

| (b) | na referentnim vrijednostima za poduzimanje mjera za zabranjene ili neodobrene tvari za koje je utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera; |
| --- | --- |

(b)

na referentnim vrijednostima za poduzimanje mjera za zabranjene ili neodobrene tvari za koje je utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera;

| (c) | na najnižoj razumno ostvarivoj koncentraciji za zabranjenu ili neodobrenu tvar za koju nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera; |
| --- | --- |

(c)

na najnižoj razumno ostvarivoj koncentraciji za zabranjenu ili neodobrenu tvar za koju nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera;

| (13) | „faktor prekrivanja (k)” znači broj kojim se izražava željena razina pouzdanosti i koji je povezan s proširenom mjernom nesigurnosti; |
| --- | --- |

(13)

„faktor prekrivanja (k)” znači broj kojim se izražava željena razina pouzdanosti i koji je povezan s proširenom mjernom nesigurnosti;

| (14) | „granica odlučivanja za potvrdu (CCα)” znači granica na kojoj i iznad koje se može zaključiti, uz vjerojatnost pogreške α, da je uzorak neusklađen, a vrijednost 1 – α znači statistička sigurnost, izražena u postotku, da je dozvoljena granica premašena; |
| --- | --- |

(14)

„granica odlučivanja za potvrdu (CCα)” znači granica na kojoj i iznad koje se može zaključiti, uz vjerojatnost pogreške α, da je uzorak neusklađen, a vrijednost 1 – α znači statistička sigurnost, izražena u postotku, da je dozvoljena granica premašena;

| (15) | „sposobnost detekcije orijentacije (CCβ)” znači najmanji udio analita koji je moguće detektirati ili kvantificirati u uzorku, uz vjerojatnost pogreške β:






  (a) | u slučaju zabranjenih ili neodobrenih farmakološki djelatnih tvari CCβ je najniža koncentracija pri kojoj se metodom mogu detektirati ili kvantificirati, sa statističkom sigurnošću od 1 – β, uzorci koji sadržavaju rezidue zabranjenih ili neodobrenih tvari; |
| --- | --- | --- |

(15)

„sposobnost detekcije orijentacije (CCβ)” znači najmanji udio analita koji je moguće detektirati ili kvantificirati u uzorku, uz vjerojatnost pogreške β:

(a)

u slučaju zabranjenih ili neodobrenih farmakološki djelatnih tvari CCβ je najniža koncentracija pri kojoj se metodom mogu detektirati ili kvantificirati, sa statističkom sigurnošću od 1 – β, uzorci koji sadržavaju rezidue zabranjenih ili neodobrenih tvari;

| (b) | u slučaju odobrenih tvari CCβ je koncentracija pri kojoj se metodom mogu otkriti, sa statističkom sigurnošću od 1 – β, koncentracije ispod dozvoljene granice; |
| --- | --- |

(b)

u slučaju odobrenih tvari CCβ je koncentracija pri kojoj se metodom mogu otkriti, sa statističkom sigurnošću od 1 – β, koncentracije ispod dozvoljene granice;

| (16) | „obogaćeni uzorak” znači uzorak obogaćen poznatom količinom analita koji se treba detektirati ili kvantificirati; |
| --- | --- |

(16)

„obogaćeni uzorak” znači uzorak obogaćen poznatom količinom analita koji se treba detektirati ili kvantificirati;

| (17) | „međulaboratorijsko ispitivanje” znači organiziranje, provedba i ocjena testiranja istog uzorka ili istih uzoraka u dvama laboratorijima ili više njih prema unaprijed određenim uvjetima kako bi se procijenila učinkovitost testiranja, u obliku poredbenog ispitivanja ili ispitivanja sposobnosti; |
| --- | --- |

(17)

„međulaboratorijsko ispitivanje” znači organiziranje, provedba i ocjena testiranja istog uzorka ili istih uzoraka u dvama laboratorijima ili više njih prema unaprijed određenim uvjetima kako bi se procijenila učinkovitost testiranja, u obliku poredbenog ispitivanja ili ispitivanja sposobnosti;

| (18) | „unutarnji standard (IS)” znači tvar koja nije sadržana u uzorku, a čija su fizikalno-kemijska svojstva što sličnija svojstvima analita koji se treba identificirati ili kvantificirati; |
| --- | --- |

(18)

„unutarnji standard (IS)” znači tvar koja nije sadržana u uzorku, a čija su fizikalno-kemijska svojstva što sličnija svojstvima analita koji se treba identificirati ili kvantificirati;

| (19) | „razina značajnosti” znači koncentracija tvari ili analita u uzorku koja je značajna za određivanje njihove usklađenosti sa zakonodavstvom u pogledu sljedećeg:






  (a) | najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine za odobrene tvari u skladu s Uredbom Komisije (EZ) br. 124/2009 (17) i Uredbom Komisije (EU) br. 37/2010 (18); |
| --- | --- | --- |

(19)

„razina značajnosti” znači koncentracija tvari ili analita u uzorku koja je značajna za određivanje njihove usklađenosti sa zakonodavstvom u pogledu sljedećeg:

(a)

najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine za odobrene tvari u skladu s Uredbom Komisije (EZ) br. 124/2009 (17) i Uredbom Komisije (EU) br. 37/2010 (18);

17

18

| (b) | referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera za zabranjene ili neodobrene tvari za koje je utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera u skladu s Uredbom (EU) 2019/1871; |
| --- | --- |

(b)

referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera za zabranjene ili neodobrene tvari za koje je utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera u skladu s Uredbom (EU) 2019/1871;

| (c) | najniže koncentracije koju je analitički moguće dokazati za zabranjenu ili neodobrenu tvar za koju nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera; |
| --- | --- |

(c)

najniže koncentracije koju je analitički moguće dokazati za zabranjenu ili neodobrenu tvar za koju nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera;

| (20) | „najniža kalibrirana razina” znači najniža koncentracija na koju je mjerni sustav kalibriran; |
| --- | --- |

(20)

„najniža kalibrirana razina” znači najniža koncentracija na koju je mjerni sustav kalibriran;

| (21) | „matriks” znači materijal iz kojeg je uzet uzorak; |
| --- | --- |

(21)

„matriks” znači materijal iz kojeg je uzet uzorak;

| (22) | „učinak matriksa” znači razlika analitičkog odgovora između standarda otopljenog u otapalu i matriksa udruženog sa standardom bez korekcije upotrebom unutarnjeg standarda ili uz korekciju upotrebom unutarnjeg standarda; |
| --- | --- |

(22)

„učinak matriksa” znači razlika analitičkog odgovora između standarda otopljenog u otapalu i matriksa udruženog sa standardom bez korekcije upotrebom unutarnjeg standarda ili uz korekciju upotrebom unutarnjeg standarda;

| (23) | „matriks udružen sa standardom” znači slijepi matriks (tj. bez analita) na koji se dodaje analit pri rasponu koncentracija nakon obrade uzorka; |
| --- | --- |

(23)

„matriks udružen sa standardom” znači slijepi matriks (tj. bez analita) na koji se dodaje analit pri rasponu koncentracija nakon obrade uzorka;

| (24) | „matriks obogaćen standardom” znači slijepi matriks (tj. bez analita) koji se prije ekstrakcije otapalom i obrade uzorka obogaćuje analitom u nizu koncentracija; |
| --- | --- |

(24)

„matriks obogaćen standardom” znači slijepi matriks (tj. bez analita) koji se prije ekstrakcije otapalom i obrade uzorka obogaćuje analitom u nizu koncentracija;

| (25) | „mjerena veličina” znači određena količina koja podliježe mjerenju; |
| --- | --- |

(25)

„mjerena veličina” znači određena količina koja podliježe mjerenju;

| (26) | „mjerna nesigurnost” znači nenegativni parametar povezan s rezultatom mjerenja koji označava disperziju vrijednosti koje bi se opravdano mogle pripisati mjerenoj veličini na temelju korištenih podataka; |
| --- | --- |

(26)

„mjerna nesigurnost” znači nenegativni parametar povezan s rezultatom mjerenja koji označava disperziju vrijednosti koje bi se opravdano mogle pripisati mjerenoj veličini na temelju korištenih podataka;

| (27) | „kriteriji učinkovitosti” znači zahtjevi u pogledu učinkovitosti prema kojima se može ocijeniti da je analitička metoda primjerena namjeni i da daje pouzdane rezultate; |
| --- | --- |

(27)

„kriteriji učinkovitosti” znači zahtjevi u pogledu učinkovitosti prema kojima se može ocijeniti da je analitička metoda primjerena namjeni i da daje pouzdane rezultate;

| (28) | „preciznost” znači stupanj podudarnosti između rezultata nezavisnih ispitivanja dobivenih pod propisanim uvjetima te se izražava kao standardna devijacija ili koeficijent varijacije rezultata ispitivanja; |
| --- | --- |

(28)

„preciznost” znači stupanj podudarnosti između rezultata nezavisnih ispitivanja dobivenih pod propisanim uvjetima te se izražava kao standardna devijacija ili koeficijent varijacije rezultata ispitivanja;

| (29) | „kvalitativna metoda” znači analitička metoda kojom se tvar ili skupina tvari detektira ili identificira na temelju njihovih kemijskih, bioloških ili fizikalnih svojstava; |
| --- | --- |

(29)

„kvalitativna metoda” znači analitička metoda kojom se tvar ili skupina tvari detektira ili identificira na temelju njihovih kemijskih, bioloških ili fizikalnih svojstava;

| (30) | „kvantitativna metoda” znači analitička metoda kojom se određuje količina ili maseni udio tvari tako da se može iskazati kao brojčana vrijednost u odgovarajućim jedinicama; |
| --- | --- |

(30)

„kvantitativna metoda” znači analitička metoda kojom se određuje količina ili maseni udio tvari tako da se može iskazati kao brojčana vrijednost u odgovarajućim jedinicama;

| (31) | „iskorištenje” znači količina analita korigirana iskorištenjem i podijeljena obogaćenom količinom analita u uzorku matriksa, izražena kao postotak; |
| --- | --- |

(31)

„iskorištenje” znači količina analita korigirana iskorištenjem i podijeljena obogaćenom količinom analita u uzorku matriksa, izražena kao postotak;

| (32) | „korekcija iskorištenja” znači upotreba unutarnjih standarda, upotreba kalibracijske krivulje matriksa kao i upotreba faktora korekcije iskorištenja te kombinacija tih pristupa; |
| --- | --- |

(32)

„korekcija iskorištenja” znači upotreba unutarnjih standarda, upotreba kalibracijske krivulje matriksa kao i upotreba faktora korekcije iskorištenja te kombinacija tih pristupa;

| (33) | „referentni materijal” znači materijal koji je dovoljno homogen i stabilan u pogledu jednog ili više određenih svojstava, za koji je utvrđeno da je primjeren namjeni u postupku mjerenja ili u ispitivanju nominalnih svojstava (19); |
| --- | --- |

(33)

„referentni materijal” znači materijal koji je dovoljno homogen i stabilan u pogledu jednog ili više određenih svojstava, za koji je utvrđeno da je primjeren namjeni u postupku mjerenja ili u ispitivanju nominalnih svojstava (19);

19

| (34) | „relativni učinak matriksa” znači razlika analitičkog odgovora između standarda otopljenog u otapalu i matriksa udruženog sa standardom uz korekciju upotrebom unutarnjeg standarda; |
| --- | --- |

(34)

„relativni učinak matriksa” znači razlika analitičkog odgovora između standarda otopljenog u otapalu i matriksa udruženog sa standardom uz korekciju upotrebom unutarnjeg standarda;

| (35) | „ponovljivost” znači preciznost u uvjetima u kojima isti analitičar koristeći se istom opremom u istom laboratoriju dobije nezavisne rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na istovjetnim ispitivanim jedinicama u kratkim vremenskim intervalima; |
| --- | --- |

(35)

„ponovljivost” znači preciznost u uvjetima u kojima isti analitičar koristeći se istom opremom u istom laboratoriju dobije nezavisne rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na istovjetnim ispitivanim jedinicama u kratkim vremenskim intervalima;

| (36) | „obnovljivost” znači preciznost u uvjetima u kojima različiti analitičari koristeći se različitom opremom u različitim laboratorijima dobiju rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na istovjetnim ispitivanim jedinicama (20); |
| --- | --- |

(36)

„obnovljivost” znači preciznost u uvjetima u kojima različiti analitičari koristeći se različitom opremom u različitim laboratorijima dobiju rezultate ispitivanja primjenjujući istu metodu na istovjetnim ispitivanim jedinicama (20);

20

| (37) | „robusnost” znači osjetljivost analitičke metode na promjene uvjeta ispitivanja pod kojima se metoda može primjenjivati onakva kakva jest ili uz određene manje izmjene; |
| --- | --- |

(37)

„robusnost” znači osjetljivost analitičke metode na promjene uvjeta ispitivanja pod kojima se metoda može primjenjivati onakva kakva jest ili uz određene manje izmjene;

| (38) | „orijentacijska metoda” znači metoda koja se primjenjuje za orijentaciju neke tvari ili vrste tvari na razini značajnosti; |
| --- | --- |

(38)

„orijentacijska metoda” znači metoda koja se primjenjuje za orijentaciju neke tvari ili vrste tvari na razini značajnosti;

| (39) | „orijentacijska ciljna koncentracija” (STC) znači koncentracija niža od ili jednaka vrijednosti CCβ pri kojoj se uzorak orijentacijskim mjerenjem kategorizira kao potencijalno neusklađen („orijentacijski pozitivan”) i traži se potvrdno ispitivanje; |
| --- | --- |

(39)

„orijentacijska ciljna koncentracija” (STC) znači koncentracija niža od ili jednaka vrijednosti CCβ pri kojoj se uzorak orijentacijskim mjerenjem kategorizira kao potencijalno neusklađen („orijentacijski pozitivan”) i traži se potvrdno ispitivanje;

| (40) | „selektivnost” znači sposobnost metode da razlikuje analit koji se mjeri od drugih tvari; |
| --- | --- |

(40)

„selektivnost” znači sposobnost metode da razlikuje analit koji se mjeri od drugih tvari;

| (41) | „ispitivanje unutar jednog laboratorija” ili „unutarnja validacija” znači analitičko ispitivanje u kojem jedan laboratorij u različitim uvjetima i u opravdano dugim vremenskim intervalima primjenjuje jednu metodu za analiziranje istih ili različitih materijala za testiranje; |
| --- | --- |

(41)

„ispitivanje unutar jednog laboratorija” ili „unutarnja validacija” znači analitičko ispitivanje u kojem jedan laboratorij u različitim uvjetima i u opravdano dugim vremenskim intervalima primjenjuje jednu metodu za analiziranje istih ili različitih materijala za testiranje;

| (42) | „standardno dodavanje” znači postupak pri kojem se jedan dio uzorka analizira kao takav, a drugom se prije analize dodaje poznata količina standardnog analita; |
| --- | --- |

(42)

„standardno dodavanje” znači postupak pri kojem se jedan dio uzorka analizira kao takav, a drugom se prije analize dodaje poznata količina standardnog analita;

| (43) | „standardni analit” znači analit poznatog i potvrđenog sadržaja i čistoće koji se koristi kao referentni materijal u analizi; |
| --- | --- |

(43)

„standardni analit” znači analit poznatog i potvrđenog sadržaja i čistoće koji se koristi kao referentni materijal u analizi;

| (44) | „tvar” znači tvar stalnog sastava koju karakteriziraju dijelovi od kojih je sastavljena i određena fizikalna svojstva; |
| --- | --- |

(44)

„tvar” znači tvar stalnog sastava koju karakteriziraju dijelovi od kojih je sastavljena i određena fizikalna svojstva;

| (45) | „poduzorak za analizu” znači količina materijala uzetog iz uzorka na kojemu se izvodi ispitivanje ili koji se promatra; |
| --- | --- |

(45)

„poduzorak za analizu” znači količina materijala uzetog iz uzorka na kojemu se izvodi ispitivanje ili koji se promatra;

| (46) | „istinitost” znači stupanj podudarnosti između srednje vrijednosti dobivene iz velikog niza rezultata ispitivanja i prihvaćene referentne vrijednosti; |
| --- | --- |

(46)

„istinitost” znači stupanj podudarnosti između srednje vrijednosti dobivene iz velikog niza rezultata ispitivanja i prihvaćene referentne vrijednosti;

| (47) | „jedinice” znači jedinice opisane u normi ISO 80000 (21) i Direktivi Vijeća 80/181/EEZ (22); |
| --- | --- |

(47)

„jedinice” znači jedinice opisane u normi ISO 80000 (21) i Direktivi Vijeća 80/181/EEZ (22);

21

22

| (48) | „validacija” znači pokazivanje, s pomoću ispitivanja i pribavljanja stvarnih dokaza, da su ispunjeni posebni zahtjevi u pogledu specifične predviđene primjene (23) putem ispitivanja unutar jednog laboratorija ili poredbenog ispitivanja; |
| --- | --- |

(48)

„validacija” znači pokazivanje, s pomoću ispitivanja i pribavljanja stvarnih dokaza, da su ispunjeni posebni zahtjevi u pogledu specifične predviđene primjene (23) putem ispitivanja unutar jednog laboratorija ili poredbenog ispitivanja;

23

| (49) | „unutarlaboratorijska obnovljivost” ili „srednja preciznost/unutarnja obnovljivost” znači preciznost mjerenja pod skupom unutarlaboratorijskih uvjeta u određenom laboratoriju. |
| --- | --- |

(49)

„unutarlaboratorijska obnovljivost” ili „srednja preciznost/unutarnja obnovljivost” znači preciznost mjerenja pod skupom unutarlaboratorijskih uvjeta u određenom laboratoriju.

Članak 3.

Metode analize

Države članice osiguravaju da se uzorci uzeti u skladu s člankom 34. Uredbe (EU) 2017/625 analiziraju korištenjem metoda koje ispunjavaju sljedeće zahtjeve:

| (1) | dokumentirane su u uputama za testiranje, po mogućnosti u skladu s prilozima normi ISO 78-2:1999 Kemija – Standardni postupci – 2. dio: Metode kemijske analize (24); |
| --- | --- |

(1)

dokumentirane su u uputama za testiranje, po mogućnosti u skladu s prilozima normi ISO 78-2:1999 Kemija – Standardni postupci – 2. dio: Metode kemijske analize (24);

24

| (2) | u skladu su s kriterijima učinkovitosti i drugim zahtjevima za analitičke metode utvrđenima u poglavlju 1. Priloga I. ovoj Uredbi; |
| --- | --- |

(2)

u skladu su s kriterijima učinkovitosti i drugim zahtjevima za analitičke metode utvrđenima u poglavlju 1. Priloga I. ovoj Uredbi;

| (3) | validirane su u skladu sa zahtjevima utvrđenima u poglavljima 2. i 4. Priloga I. ovoj Uredbi; |
| --- | --- |

(3)

validirane su u skladu sa zahtjevima utvrđenima u poglavljima 2. i 4. Priloga I. ovoj Uredbi;

| (4) | omogućavaju izvršenje referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera utvrđenih u Uredbi (EU) 2019/1871, utvrđivanje prisutnosti zabranjenih i neodobrenih tvari te izvršenje najvećih dopuštenih količina, koje su utvrđene na temelju Uredbe (EEZ) br. 315/93 i Uredbe (EZ) br. 124/2009, kao i najvećih dopuštenih količina rezidua, koje su utvrđene na temelju uredbi (EZ) br. 1831/2003 i (EZ) br. 470/2009. |
| --- | --- |

(4)

omogućavaju izvršenje referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera utvrđenih u Uredbi (EU) 2019/1871, utvrđivanje prisutnosti zabranjenih i neodobrenih tvari te izvršenje najvećih dopuštenih količina, koje su utvrđene na temelju Uredbe (EEZ) br. 315/93 i Uredbe (EZ) br. 124/2009, kao i najvećih dopuštenih količina rezidua, koje su utvrđene na temelju uredbi (EZ) br. 1831/2003 i (EZ) br. 470/2009.

Članak 4.

Kontrola kvalitete

Države članice osiguravaju kvalitetu rezultata analiza provedenih u skladu s Uredbom (EU) 2017/625, posebno praćenjem ispitivanja ili rezultata kalibracije u skladu s normom ISO/IEC 17025:2017 Opći zahtjevi za osposobljenost ispitnih i umjernih laboratorija i sa zahtjevima za kontrolu kvalitete tijekom rutinske analize kako su utvrđeni u poglavlju 3. Priloga I. ovoj Uredbi.

Članak 5.

Tumačenje rezultata

(1)   Rezultat analize smatra se neusklađenim kada je jednak ili veći od granice odlučivanja za potvrdu (CCα).

(2)   Za odobrene tvari za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina granica odlučivanja za potvrdu (CCα) je koncentracija pri kojoj i iznad koje se sa statističkom sigurnošću brojčane vrijednosti 1 – α može odlučiti da je dozvoljena granica premašena.

(3)   Za neodobrene ili zabranjene tvari ili za odobrene tvari za koje nije utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina u određenoj vrsti ili proizvodu granica odlučivanja za potvrdu (CCα) je najniža razina koncentracije pri kojoj se sa statističkom sigurnošću brojčane vrijednosti 1 – α može odlučiti da je određeni analit prisutan.

(4)   Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari α-pogreška jednaka je ili manja od 1 %. Za sve ostale tvari α-pogreška jednaka je ili manja od 5 %.

Članak 6.

Metode uzorkovanja

Države članice osiguravaju da se uzorci uzimaju i označavaju te da se njima rukuje u skladu s detaljnim metodama uzorkovanja utvrđenima u Prilogu II. ovoj Uredbi.

Članak 7.

Stavljanja izvan snage i prijelazne mjere

Odluke 2002/657/EZ i 98/179/EZ stavljaju se izvan snage od datuma stupanja na snagu ove Uredbe.

Međutim, zahtjevi utvrđeni u točkama 2. i 3. Priloga I. Odluci 2002/657/EZ nastavljaju se primjenjivati na metode koje su validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe do 10. lipnja 2026.

Članak 8.

Stupanje na snagu

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Službenom listu Europske unije

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 22. ožujka 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 95, 7.4.2017., str. 1.

1

(2)  Odluka Komisije 2002/657/EZ od 14. kolovoza 2002. o primjeni Direktive Vijeća 96/23/EZ o provođenju analitičkih metoda i tumačenju rezultata (SL L 221, 17.8.2002., str. 8.).

2

(3)  Odluka Komisije 98/179/EZ od 23. veljače 1998. o utvrđivanju detaljnih pravila službenog uzorkovanja za praćenje određenih tvari i njihovih ostataka u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla (SL L 65, 5.3.1998., str. 31.).

3

(4)  Direktiva Vijeća 96/23/EZ od 29. travnja 1996. o mjerama za praćenje određenih tvari i njihovih rezidua u živim životinjama i proizvodima životinjskog podrijetla i o stavljanju izvan snage direktiva 85/358/EEZ i 86/469/EEZ te odluka 89/187/EEZ i 91/664/EEZ (SL L 125, 23.5.1996., str. 10.).

4

(5)  Uredba Komisije (EZ) br. 401/2006 od 23. veljače 2006. o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu razina mikotoksina u hrani (SL L 70, 9.3.2006., str. 12.).

5

(6)  Uredba Komisije (EU) 2017/644 od 5. travnja 2017. o metodama uzorkovanja i analitičkim metodama za kontrolu količina dioksina, dioksinima sličnih PCB-ova i PCB-ova koji nisu slični dioksinima u određenoj hrani i o stavljanju izvan snage Uredbe (EU) br. 589/2014 (SL L 92, 6.4.2017., str. 9.).

6

(7)  Uredba Komisije (EZ) br. 333/2007 od 28. ožujka 2007. o metodama uzorkovanja i analitičkim metodama za kontrolu razina elemenata u tragovima i procesnih kontaminanata u hrani (SL L 88, 29.3.2007., str. 29.).

7

(8)  Uredba (EZ) br. 1831/2003 Europskog parlamenta i Vijeća od 22. rujna 2003. o dodacima hrani za životinje (SL L 268, 18.10.2003., str. 29.).

8

(9)  Uredba Komisije (EZ) br. 152/2009 od 27. siječnja 2009. o utvrđivanju metoda uzorkovanja i analize za službenu kontrolu hrane za životinje (SL L 54, 26.2.2009., str. 1.).

9

(10)  Delegirana uredba Komisije (EU) 2019/2090 od 19. lipnja 2019. o dopuni Uredbe (EU) 2017/625 Europskog parlamenta i Vijeća u pogledu slučajeva sumnje na neusklađenost ili utvrđene neusklađenosti s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue farmakološki djelatnih tvari koje su odobrene u veterinarsko-medicinskim proizvodima ili kao dodaci hrani za životinje ili s pravilima Unije koja se primjenjuju na upotrebu ili rezidue zabranjenih ili neodobrenih farmakološki djelatnih tvari (SL L 317, 9.12.2019., str. 28.).

10

(11)  Uredba Komisije (EU) 2019/1871 od 7. studenoga 2019. o referentnim vrijednostima za poduzimanje mjera za neodobrene farmakološki djelatne tvari prisutne u hrani životinjskog podrijetla i stavljanju izvan snage Odluke 2005/34/EZ (SL L 289, 8.11.2019., str. 41.).

11

(12)  Uredba (EZ) br. 470/2009 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. svibnja 2009. o propisivanju postupaka Zajednice za određivanje najvećih dopuštenih količina rezidua farmakološki djelatnih tvari u hrani životinjskog podrijetla, o stavljanju izvan snage Uredbe Vijeća (EEZ) br. 2377/90 i o izmjeni Direktive 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća i Uredbe (EZ) br. 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 152, 16.6.2009., str. 11.).

12

(13)  Uredba Vijeća (EEZ) br. 315/93 od 8. veljače 1993. o utvrđivanju postupaka Zajednice za kontrolu kontaminanata u hrani (SL L 37, 13.2.1993., str. 1.).

13

(14)  ISO 3534-1: 2006. Statistika – Terminološki rječnik i simboli – 1. dio: Opći statistički nazivi i nazivi koji se upotrebljavaju u vjerojatnosti (1. poglavlje).

14

(15)  Direktiva 2001/82/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o zakoniku Zajednice o veterinarsko-medicinskim proizvodima (SL L 311, 28.11.2001., str. 1.).

15

(16)  JCGM 200:2008, Međunarodni mjeriteljski rječnik – Osnovni i opći pojmovi i pridruženi nazivi (VIM), treće izdanje 2008.: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm (poglavlje 5. Mjerni etaloni).

16

(17)  Uredba Komisije (EZ) br. 124/2009 od 10. veljače 2009. o određivanju najviših dopuštenih količina kokcidiostatika ili histomonostatika u hrani koji su posljedica neizbježnog prenošenja tih tvari u neciljnu hranu za životinje (SL L 40, 11.2.2009., str. 7.).

17

(18)  Uredba Komisije (EU) br. 37/2010 od 22. prosinca 2009. o farmakološki djelatnim tvarima i njihovoj klasifikaciji u odnosu na najveće dopuštene količine rezidua u hrani životinjskog podrijetla (SL L 15, 20.1.2010., str. 1.).

18

(19)  Komisija za Codex Alimentarius, Organizacija za hranu i poljoprivredu Ujedinjenih naroda/Svjetska zdravstvena organizacija, Guidelines on analytical terminology (Smjernice za analitičku terminologiju) (CAC/GL 72-2009).

19

Guidelines on analytical terminology

(20)  ISO 5725-1:1994 Točnost (istinitost i preciznost) mjernih metoda i rezultata – 1. dio: Opća načela i definicije (poglavlje 3.).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Veličine i jedinice – 1. dio: Općenito (Uvod).

21

(22)  Direktiva Vijeća 80/181/EEZ od 20. prosinca 1979. o usklađivanju zakonodavstava država članica u odnosu na mjerne jedinice i o stavljanju izvan snage Direktive 71/354/EEZ (SL L 39, 15.2.1980., str. 40.).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 Opći zahtjevi za osposobljenost ispitnih i umjernih laboratorija (poglavlje 3.).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Kemija – Standardni postupci – 2. dio: Metode kemijske analize (prilozi).

24

---

PRILOG I.

POGLAVLJE 1.

KRITERIJI UČINKOVITOSTI I DRUGI ZAHTJEVI ZA ANALITIČKE METODE

1.1   Zahtjevi za orijentacijske metode

1.1.1   Kategorije prikladnih orijentacijskih metoda

Kao prikladne orijentacijske metode primjenjuju se kvalitativne, polukvantitativne ili kvantitativne metode.

1.1.2   Zahtjevi za biološke, biokemijske ili fizikalno-kemijske orijentacijske metode

Za zabranjene ili neodobrene tvari CCβ mora biti na najnižoj razumno ostvarivoj razini, a u svakom slučaju niži od referentne vrijednosti za poduzimanje mjera za tvari za koje su referentne vrijednosti za poduzimanje mjera utvrđene Uredbom (EU) 2019/1871.

Za odobrene farmakološki djelatne tvari CCβ mora biti niži od najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine.

U svrhu orijentacije primjenjuju se samo one analitičke metode za koje se na dokumentirani sljedivi način može pokazati da su validirane i da je njihov postotak lažno usklađenih rezultata manji od ili jednak 5 % (β-pogreška). U slučaju sumnje na neusklađeni rezultat taj se rezultat mora potvrditi potvrdnom metodom.

Kvantitativne orijentacijske metode, koje se upotrebljavaju i za orijentaciju i potvrdu, moraju ispunjavati iste zahtjeve u vezi s točnošću, rasponom i preciznošću opisane u točkama 1.2.2.1 i 1.2.2.2.

1.2   Zahtjevi za potvrdne metode

1.2.1   Opći zahtjevi za potvrdne metode

Za zabranjene ili neodobrene tvari CCα mora biti na najnižoj razumno ostvarivoj razini. Za zabranjene ili neodobrene tvari za koje je utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera na temelju Uredbe (EU) 2019/1871 CCα mora biti manji od referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili jednak toj vrijednosti.

Za odobrene tvari CCα mora biti viši od najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine, ali što je bliže moguće tim vrijednostima.

U svrhu potvrđivanja primjenjuju se samo one analitičke metode za koje se na dokumentirani sljedivi način može pokazati da su validirane i da je njihov postotak lažno neusklađenih rezultata (α-pogreška) manji od ili jednak 1 % za zabranjene ili neodobrene tvari odnosno manji od ili jednak 5 % za odobrene tvari.

Potvrdnim metodama dobivaju se informacije o strukturnom kemijskom sastavu analita. Dakle, potvrdne metode koje se temelje isključivo na kromatografskoj analizi bez primjene detekcije masenom spektrometrijom same po sebi nisu prikladne za primjenu kao potvrdne metode za zabranjene ili neodobrene farmakološki djelatne tvari. Ako masena spektrometrija nije prikladna za odobrene tvari, mogu se upotrijebiti druge metode kao što su HPLC-DAD i HPLC-FLD ili njihova kombinacija.

Kada je to potrebno prema potvrdnoj metodi, prikladan unutarnji standard dodaje se poduzorku za analizu na početku postupka ekstrakcije. Ovisno o raspoloživosti, koriste se stabilni oblici analita obilježeni izotopom, koji su posebno prikladni za detekciju masenom spektrometrijom, ili analogni spojevi koji su po svojoj strukturi vrlo slični analitu. Ako se ne može upotrijebiti odgovarajući unutarnji standard, poželjno je da se identifikacija analita potvrdi ko-kromatografijom (1). U tom slučaju dobiva se samo jedan pik (vrh), pri čemu je povećana visina (ili područje) pika jednaka količini dodanog analita. Ako to nije izvedivo, upotrebljava se matriks udružen sa standardom ili matriks obogaćen standardom.

1.2.2   Opći kriteriji učinkovitosti za potvrdne metode

1.2.2.1   Istinitost ocijenjena iskorištenjem

Za ponovljene analize potvrđene referentne tvari odstupanje prosječnog masenog udjela koji je eksperimentalno određen i korigiran iskorištenjem od potvrđene vrijednosti mora biti u skladu s minimalnim rasponima istinitosti navedenima u tablici 1.

Tablica 1.

Minimalna istinitost kvantitativnih metoda

| Maseni udio | Raspon |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | od – 50 % do +20 % |
| > 1 μg/kg do 10 μg/kg | od – 30 % do +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | od – 20 % do +20 % |

Maseni udio

Raspon

≤ 1 μg/kg

od – 50 % do +20 %

> 1 μg/kg do 10 μg/kg

od – 30 % do +20 %

≥ 10 μg/kg

od – 20 % do +20 %

Ako nema potvrđenih referentnih tvari, istinitost mjerenja može se ocijeniti na druge načine, na primjer korištenjem tvari s dodijeljenim vrijednostima iz međulaboratorijskih ispitivanja ili dodavanjem poznatih količina analita na slijepi matriks.

1.2.2.2   Preciznost

Koeficijent varijacije (CV) za ponovljene analize referentnog ili obogaćenog materijala, u uvjetima unutarlaboratorijske obnovljivosti, ne smije biti veći od razine izračunate Horwitzovom jednadžbom. Jednadžba glasi:

CV = 2(1 – 0,5
  log
  C)

gdje je C maseni udio izražen kao potencija (eksponent) s bazom 10 (npr. 1 mg/g = 10–3). Za masene udjele manje od 120 μg/kg primjenom Horwitzove jednadžbe dobivaju se neprihvatljivo visoke vrijednosti. Stoga najveći dozvoljeni koeficijent varijacije ne smije biti veći od vrijednosti prikazanih u tablici 2.

Tablica 2.

Prihvatljivi koeficijent varijacije

| Maseni udio | CV obnovljivosti (%) |
| --- | --- |
| > 1 000 μg/kg | 16 (prilagođeno na temelju Horwitzove jednadžbe) |
| > 120 μg/kg – 1 000 μg/kg | 22 (prilagođeno na temelju Horwitzove jednadžbe) |
| 10–120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Maseni udio

CV obnovljivosti (%)

> 1 000 μg/kg

16 (prilagođeno na temelju Horwitzove jednadžbe)

> 120 μg/kg – 1 000 μg/kg

22 (prilagođeno na temelju Horwitzove jednadžbe)

10–120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Za analize koje se izvode u uvjetima ponovljivosti koeficijent varijacije u uvjetima ponovljivosti mora biti jednak ili manji od dvije trećine vrijednosti navedenih u tablici 2.

1.2.3   Zahtjevi za kromatografsku separaciju

Za tekućinsku (LC) ili plinsku kromatografiju (GC) najmanje prihvatljivo vrijeme zadržavanja analita koji se ispituju mora biti jednako dvostrukom vremenu zadržavanja koje vrijedi za prazni volumen kolone. Vrijeme zadržavanja analita u ekstraktu mora odgovarati vremenu zadržavanja kalibracijskog standarda, matriksa udruženog sa standardom ili matriksa obogaćenog standardom uz odstupanje od ± 0,1 minute. Za brzu kromatografiju, gdje je vrijeme zadržavanja manje od dvije minute, prihvatljivo je odstupanje manje od 5 % vremena zadržavanja. Ako se upotrebljava unutarnji standard, omjer između kromatografskog vremena zadržavanja analita i vremena zadržavanja unutarnjeg standarda, tj. relativno vrijeme zadržavanja analita, mora odgovarati vremenu zadržavanja kalibracijskog standarda, matriksa udruženog sa standardom ili matriksa obogaćenog standardom uz najveće odstupanje od 0,5 % za plinsku kromatografiju i 1 % za tekućinsku kromatografiju za metode validirane od datuma stupanja na snagu ove Uredbe.

1.2.4   Posebni kriteriji učinkovitosti za masenu spektrometriju

1.2.4.1   Detekcija masenom spektrometrijom

Detekcija masenom spektrometrijom izvodi se upotrebom nekih od sljedećih mogućnosti:

| 1. | snimanje cjelokupnih (engl. full scan, FS) masenih spektara; |
| --- | --- |

1.

snimanje cjelokupnih (engl. full scan, FS) masenih spektara;

| 2. | praćenje odabranih iona (engl. selected ion monitoring, SIM); |
| --- | --- |

2.

praćenje odabranih iona (engl. selected ion monitoring, SIM);

| 3. | tehnike sekvencijalne masene spektrometrije (MSn) kao što je praćenje odabranih reakcija (engl. selected reaction monitoring (SRM)); |
| --- | --- |

3.

tehnike sekvencijalne masene spektrometrije (MSn) kao što je praćenje odabranih reakcija (engl. selected reaction monitoring (SRM));

| 4. | kombinacija tehnika masene spektrometrije (MS) ili sekvencijalne masene spektrometrije (MSn) s odgovarajućim načinima ionizacije. |
| --- | --- |

4.

kombinacija tehnika masene spektrometrije (MS) ili sekvencijalne masene spektrometrije (MSn) s odgovarajućim načinima ionizacije.

Primjerene su i masena spektrometrija niske razlučivosti (engl. low resolution mass spectrometry, LRMS, pri jediničnoj masenoj razlučivosti) i masena spektrometrija visoke razlučivosti (engl. high resolution mass spectrometry, HRMS), uključujući npr. dvostruko fokusirajuće instrumente, instrumente koji mjere vrijeme putovanja (engl. time of flight, TOF) i instrumente Orbitrap.

Za potvrđivanje identiteta analita u masenoj spektrometriji visoke razlučivosti (HRMS) masena devijacija svih dijagnostičkih iona mora biti ispod 5 ppm (ili u slučaju m/z < 200 ispod 1 mDa). Na temelju toga mora se odabrati učinkovita razlučivost primjerena svrsi, koja općenito mora biti veća od 10 000 za cijeli raspon mase s ulegnućem od 10 % ili 20 000 na punoj širini na polovini maksimuma (engl. full width at half maximum, FWHM).

Kada se određivanje masenom spektrometrijom provodi snimanjem cjelokupnih spektara (i LRMS i HRMS), primjereni su samo dijagnostički ioni s relativnim intenzitetom većim od 10 % u referentnom spektru kalibracijskog standarda, matriksa udruženog sa standardom ili matriksa obogaćenog standardom. Dijagnostički ioni uključuju molekularni ion (ako je prisutan pri ≥ 10 % intenziteta baznog pika) i karakteristične ione fragmenata ili produkata.

Odabir iona prekursora: kada se određivanje masenom spektrometrijom provodi fragmentacijom nakon odabira iona prekursora, odabir iona prekursora obavlja se pri jediničnoj masenoj razlučivosti ili boljoj. Odabrani ion prekursora čine molekularni ion, karakteristični adukti molekularnog iona, karakteristični ioni produkata ili jedan od njihovih izotopnih iona. Ako odabir prekursora ima interval odabira mase veći od jednog daltona (npr. u slučaju akvizicije koja nije ovisna o podacima), tehnika se smatra potvrdnom analizom snimanjem cjelokupnih spektara.

Ioni fragmenata i produkata: Odabrani ioni fragmenata ili produkata su dijagnostički fragment za analit/produkt koji se mjeri. Neselektivni prijelazi (npr. tropilijev kation ili gubitak vode) trebaju se izostaviti kad god je to moguće. Brojnost dijagnostičkih iona određuje se na temelju područja pikova ili visine integriranih kromatograma ekstrahiranih iona. To se primjenjuje i kada se mjerenja snimanjem cjelokupnih spektara koriste za identifikaciju. Omjer signal-šum (S/N) svih dijagnostičkih iona mora biti jednak ili veći od tri naprama jedan (3: 1).

Relativni intenziteti: relativni intenziteti dijagnostičkih iona (omjer iona) izražavaju se kao postotak intenziteta najbrojnijeg iona ili prijelaza. Omjer iona mora se odrediti uspoređivanjem spektara ili integriranjem signala masenih tragova ekstrahiranih iona. Omjer iona analita koji se potvrđuje mora odgovarati omjeru iona matriksa udruženih sa standardom, matriksa obogaćenih standardom ili standardnih otopina na usporedivim koncentracijama, mjerenom pod istim uvjetima, uz relativno odstupanje od ± 40 %.

Za sve masene spektrometrijske analize mora se odrediti najmanje jedan omjer iona. Poželjno je da su to ioni dobiveni jednim snimanjem, ali mogu potjecati i od različitih snimanja u istoj injekciji (tj. snimanje cjelokupnih spektara i snimanje masenih fragmenata).

1.2.4.2   Identifikacija

Sustav identifikacijskih točaka upotrebljava se za odabir odgovarajućih načina akvizicije i kriterija ocjenjivanja. Za potvrdu identiteta tvari u matriksu za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua (odobrena upotreba) potrebne su najmanje četiri identifikacijske točke. Za neodobrene ili zabranjene tvari potrebno je pet identifikacijskih točaka. Jedna točka može potjecati iz kromatografske separacije. U tablici 3. prikazan je broj identifikacijskih točaka koje se mogu dobiti pojedinom tehnikom. Da bi se mogle dobiti identifikacijske točke potrebne za potvrdu, mogu se dodati identifikacijske točke dobivene različitim tehnikama.

| 1. | Sve masene spektrometrijske analize moraju se kombinirati s tehnikom separacije koja pokazuje dovoljnu snagu separacije i selektivnost za određenu primjenu. Odgovarajuće su tehnike separacije, među ostalim, tekućinska kromatografija (LC), plinska kromatografija (GC), kapilarna elektroforeza (CE) i superkritična tekućinska kromatografija (SFC). U slučaju analita u kojem je prisutan bilo koji izobarni ili izomerni spoj, prihvatljivost vremena zadržavanja (tj. ±0,5 % u plinskoj kromatografiji te ± 1 % u tekućinskoj kromatografiji i superkritičnoj tekućinskoj kromatografiji) obavezna je za potvrdu njegova identiteta. |
| --- | --- |

1.

Sve masene spektrometrijske analize moraju se kombinirati s tehnikom separacije koja pokazuje dovoljnu snagu separacije i selektivnost za određenu primjenu. Odgovarajuće su tehnike separacije, među ostalim, tekućinska kromatografija (LC), plinska kromatografija (GC), kapilarna elektroforeza (CE) i superkritična tekućinska kromatografija (SFC). U slučaju analita u kojem je prisutan bilo koji izobarni ili izomerni spoj, prihvatljivost vremena zadržavanja (tj. ±0,5 % u plinskoj kromatografiji te ± 1 % u tekućinskoj kromatografiji i superkritičnoj tekućinskoj kromatografiji) obavezna je za potvrdu njegova identiteta.

| 2. | Mogu se kombinirati najviše tri posebne tehnike kako bi se postigao minimalni broj identifikacijskih točaka. |
| --- | --- |

2.

Mogu se kombinirati najviše tri posebne tehnike kako bi se postigao minimalni broj identifikacijskih točaka.

| 3. | Različiti načini ionizacije (npr. elektronska ionizacija i kemijska ionizacija) smatraju se različitim tehnikama.

  Tablica 3.


  Identifikacijske točke po tehnikama







  Tehnika | Identifikacijske točke |
| --- | --- | --- |
| Separacija (način GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| LR-MS ion | 1 |
| Odabir iona prekursora pri masenom rasponu od < ±0,5 Da | 1 (neizravni) |
| LR-MSn ion produkta | 1,5 |
| HR-MS ion | 1,5 |
| HR-MSn ion produkta | 2,5 |

3.

Različiti načini ionizacije (npr. elektronska ionizacija i kemijska ionizacija) smatraju se različitim tehnikama.

Tablica 3.

Identifikacijske točke po tehnikama

Tehnika

Identifikacijske točke

Separacija (način GC, LC, SFC, CE)

1

LR-MS ion

1

Odabir iona prekursora pri masenom rasponu od < ±0,5 Da

1 (neizravni)

LR-MSn ion produkta

1,5

HR-MS ion

1,5

HR-MSn ion produkta

2,5

Tablica 4.

Primjeri broja identifikacijskih točaka za posebne tehnike i kombinacije tehnika (n = cijeli broj)

| Tehnika | Separacija | Broj iona | Identifikacijske točke |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI ili CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI i CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI ili CI) 2 derivata | GC | 2 (derivat A) + 2 (derivat B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- ili LC-MS/MS | GC ili LC | 1 prekursor + 2 produkta | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- ili LC-MS/MS | GC ili LC | 2 prekursora + 2 produkta | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- ili LC-MS3 | GC ili LC | 1 prekursor + 1 MS2 produkt + 1 MS3 produkt | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- ili LC-HRMS | GC ili LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- ili LC-HRMS/MS | GC ili LC | 1 prekursor (maseni raspon < ±0,5 Da) + 1 produkt | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- ili LC-HRMS i HRMS/MS | GC ili LC | 1 ion detektiran snimanjem cjelokupnih spektara + 1 HRMS ion produkta (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- i LC-MS | GC i LC | 2 iona (GCMS) + 1 ion (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Tehnika

Separacija

Broj iona

Identifikacijske točke

GC-MS (EI ili CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI i CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI ili CI) 2 derivata

GC

2 (derivat A) + 2 (derivat B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- ili LC-MS/MS

GC ili LC

1 prekursor + 2 produkta

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- ili LC-MS/MS

GC ili LC

2 prekursora + 2 produkta

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- ili LC-MS3

GC ili LC

1 prekursor + 1 MS2 produkt + 1 MS3 produkt

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- ili LC-HRMS

GC ili LC

n

1 + n × 1,5

GC- ili LC-HRMS/MS

GC ili LC

1 prekursor (maseni raspon < ±0,5 Da) + 1 produkt

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- ili LC-HRMS i HRMS/MS

GC ili LC

1 ion detektiran snimanjem cjelokupnih spektara + 1 HRMS ion produkta (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- i LC-MS

GC i LC

2 iona (GCMS) + 1 ion (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5   Posebni kriteriji učinkovitosti za određivanje analita upotrebom tekućinske kromatografije i tehnike detekcije koja nije masena spektrometrija

Kao alternativa metodama koje se temelje na masenoj spektrometriji i samo za odobrene tvari mogu se upotrijebiti sljedeće tehnike, pod uvjetom da su ispunjeni odgovarajući kriteriji za te tehnike:

| 1. | spektrofotometrija detekcijom s diodnim nizom (engl. diode array detection, DAD) uz snimanje cjelokupnog spektra u slučaju upotrebe s HPLC-om; |
| --- | --- |

1.

spektrofotometrija detekcijom s diodnim nizom (engl. diode array detection, DAD) uz snimanje cjelokupnog spektra u slučaju upotrebe s HPLC-om;

| 2. | spektrofotometrija fluorescencijskom detekcijom (engl. fluorescence detection spectrophotometry, FLD) u slučaju upotrebe s HPLC-om. |
| --- | --- |

2.

spektrofotometrija fluorescencijskom detekcijom (engl. fluorescence detection spectrophotometry, FLD) u slučaju upotrebe s HPLC-om.

Tekućinska kromatografija uz UV/VIS detekciju (jedna valna dužina) ne može se sama po sebi koristiti kao potvrdna metoda.

1.2.5.1   Kriteriji učinkovitosti za spektrofotometriju s diodnim nizom uz snimanje cjelokupnog spektra

Moraju se ispuniti kriteriji učinkovitosti za kromatografsku separaciju iz poglavlja 1.2.3.

Maksimumi apsorpcije u UV spektru analita moraju biti na istim valnim dužinama kao i oni kalibracijskog standarda u matriksu, uz maksimalnu toleranciju koja ovisi o razlučivosti sustava detekcije. Za detekciju s diodnim nizom maksimalna tolerancija obično je unutar ± 2 nm. Za one dijelove dvaju spektara čija je relativna apsorbancija veća od ili jednaka 10 % spektar analita iznad 220 nm ne smije se vidljivo razlikovati od spektra kalibracijskog standarda. Taj je kriterij zadovoljen kada su, prvo, prisutni isti maksimumi i, drugo, kada razlika između dva spektra ni u jednoj točki nije veća od 10 % od apsorbancije kalibracijskog standarda. U slučaju računalnog pretraživanja baza podataka i uspoređivanja, usporedba podataka o spektru u službenim uzorcima s onima kalibracijske otopine mora biti veća od kritičnog faktora podudarnosti. Taj se faktor određuje tijekom postupka validacije za svaki analit na temelju spektara za koje su ispunjeni prethodno opisani uvjeti. Mora se provjeriti varijabilnost spektara uzrokovana matriksom uzorka i funkcioniranjem detektora.

1.2.5.2   Kriteriji učinkovitosti za spektrofotometriju fluorescencijskom detekcijom

Moraju se ispuniti kriteriji učinkovitosti za kromatografsku separaciju iz poglavlja 1.2.3.

Valne dužine podražaja i emisije, u kombinaciji s kromatografskim uvjetima, moraju se odabrati tako da se učinci interferencijskih komponenata u ekstraktima slijepog uzorka svedu na najmanju mjeru. Između valne dužine podražaja i emisije treba biti najmanje 50 nanometara.

Najbliži maksimum pika u kromatogramu mora biti odvojen od utvrđenog pika analita za najmanje jednu punu širinu pika izmjerenu na 10 % od maksimalne visine pika analita.

To se odnosi na molekule koje pokazuju prirodnu fluorescenciju i molekule koje pokazuju fluorescenciju nakon transformacije ili derivatizacije.

POGLAVLJE 2.

VALIDACIJA

2.1   Značajke učinkovitosti koje se trebaju odrediti za analitičke metode

Validacijom metode pokazuje se da analitička metoda ispunjava kriterije koji se odnose na odgovarajuće značajke učinkovitosti. Različiti ciljevi kontrole zahtijevaju različite kategorije metoda. U tablici 5. prikazano je koje se značajke učinkovitosti provjeravaju za koju vrstu metode, a daljnje objašnjenje svakog parametra nalazi se u ovom poglavlju.

Tablica 5.

Klasifikacija analitičkih metoda prema značajkama učinkovitosti koje se moraju odrediti

| Metoda | Potvrda | Orijentacija |
| --- | --- | --- |
| Kvalitativna | Kvantitativna | Kvalitativna | Polukvantitativna | Kvantitativna |
| Tvari | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identifikacija u skladu s točkom 1.2. | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | – | | x | x | x |
| Istinitost | x | | | x |
| Preciznost | x | | x. | x |
| Relativni učinak matriksa/apsolutno iskorištenje (*) | x | | | x |
| Selektivnost/specifičnost | x | x | x | x |
| Stabilnost (#) | x | x | x | x |
| Robusnost | x | x | x | x |
| x: potrebno je kako bi se validacijom dokazalo da su ispunjeni zahtjevi za značajku učinkovitosti.
  x.: zahtjevi preciznosti iz poglavlja 1.2.2.2. ne moraju se ispuniti za polukvantitativne orijentacijske metode. Međutim, preciznost se određuje kako bi se dokazala prikladnost metode za izbjegavanje lažno usklađenih analitičkih rezultata.
  A: zabranjene ili neodobrene tvari
  B: odobrene tvari |

Metoda

Potvrda

Orijentacija

Kvalitativna

Kvantitativna

Kvalitativna

Polukvantitativna

Kvantitativna

Tvari

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identifikacija u skladu s točkom 1.2.

x

x

CCα

x

x

CCβ

–

x

x

x

Istinitost

x

x

Preciznost

x

x.

x

Relativni učinak matriksa/apsolutno iskorištenje (*)

x

x

Selektivnost/specifičnost

x

x

x

x

Stabilnost (#)

x

x

x

x

Robusnost

x

x

x

x

x: potrebno je kako bi se validacijom dokazalo da su ispunjeni zahtjevi za značajku učinkovitosti.

x.: zahtjevi preciznosti iz poglavlja 1.2.2.2. ne moraju se ispuniti za polukvantitativne orijentacijske metode. Međutim, preciznost se određuje kako bi se dokazala prikladnost metode za izbjegavanje lažno usklađenih analitičkih rezultata.

A: zabranjene ili neodobrene tvari

B: odobrene tvari

2.2   Istinitost, ponovljivost i unutarlaboratorijska obnovljivost

U ovom su poglavlju navedeni primjeri i naputci za postupke validacije. Mogu se primijeniti i drugi postupci kako bi se pokazalo da metoda ispunjava kriterije učinkovitosti, pod uvjetom da pružaju istu razinu i kvalitetu informacija.

2.2.1   Uobičajena validacija

Izračunavanje parametara u skladu s uobičajenim metodama zahtijeva izvođenje nekoliko pojedinačnih pokusa. Za svaku veću promjenu mora se odrediti svaka značajka učinkovitosti (vidjeti odjeljak 2.4.). Metodama za ispitivanje više analita moguće je istodobno analizirati nekoliko analita, pod uvjetom da su isključene interferencije koje bi mogle biti značajne. Na isti se način može odrediti nekoliko značajki učinkovitosti. Stoga, da bi se smanjila količina posla, preporučljivo je što više kombinirati pokuse (npr. ponovljivost i unutarlaboratorijska obnovljivost sa specifičnošću, analizu slijepih uzoraka kako bi se odredila granica odlučivanja za potvrdu i ispitivanje osjetljivosti).

2.2.1.1   Istinitost na temelju potvrđene referentne tvari

Poželjno je odrediti istinitost analitičke metode s pomoću potvrđene referentne tvari. Postupak za to opisan je u normi ISO 5725-4:1994 (2).

U nastavku je naveden primjer:

| 1. | analizirajte šest replika potvrđene referentne tvari u skladu s uputama za testiranje koje vrijede za određenu metodu; |
| --- | --- |

1.

analizirajte šest replika potvrđene referentne tvari u skladu s uputama za testiranje koje vrijede za određenu metodu;

| 2. | odredite koncentraciju analita koji je prisutan u svakom uzorku replika; |
| --- | --- |

2.

odredite koncentraciju analita koji je prisutan u svakom uzorku replika;

| 3. | izračunajte srednju vrijednost, standardnu devijaciju i koeficijent varijacije (%) za tih šest replika; |
| --- | --- |

3.

izračunajte srednju vrijednost, standardnu devijaciju i koeficijent varijacije (%) za tih šest replika;

| 4. | izračunajte istinitost dijeljenjem detektirane srednje vrijednosti potvrđenom vrijednošću (mjerenom kao koncentracija) i pomnožite sa 100 kako biste rezultat izrazili u postotku. |
| --- | --- |

4.

izračunajte istinitost dijeljenjem detektirane srednje vrijednosti potvrđenom vrijednošću (mjerenom kao koncentracija) i pomnožite sa 100 kako biste rezultat izrazili u postotku.

Istinitost (%) = (srednja vrijednost detektirane koncentracije korigirana iskorištenjem) × 100/potvrđena vrijednost

2.2.1.2   Istinitost na temelju obogaćenih uzoraka

Ako nije dostupna potvrđena referentna tvar, istinitost metode određuje se pokusima uz upotrebu obogaćenog slijepog matriksa, u najmanjoj mjeri u skladu sa sljedećom shemom:

| 1. | za metode validirane od datuma stupanja na snagu ove Uredbe odaberite slijepi uzorak i obogatite pri koncentraciji od:






  (a) | 0,5 (3), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili |
| --- | --- | --- |

1.

za metode validirane od datuma stupanja na snagu ove Uredbe odaberite slijepi uzorak i obogatite pri koncentraciji od:

(a)

0,5 (3), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili

| (b) | 0,1 (4), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili |
| --- | --- |

(b)

0,1 (4), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili

| (c) | 1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene tvari (za koje nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera); |
| --- | --- |

(c)

1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene tvari (za koje nije utvrđena referentna vrijednost za poduzimanje mjera);

| 2. | za svaku razinu koncentracije analiza se mora obaviti sa šest replika; |
| --- | --- |

2.

za svaku razinu koncentracije analiza se mora obaviti sa šest replika;

| 3. | analizirajte uzorke; |
| --- | --- |

3.

analizirajte uzorke;

| 4. | izračunajte koncentraciju detektiranu u svakom uzorku; |
| --- | --- |

4.

izračunajte koncentraciju detektiranu u svakom uzorku;

| 5. | izračunajte istinitost za svaki uzorak s pomoću jednadžbe u nastavku, a zatim izračunajte srednju istinitost i koeficijent varijacije za šest rezultata pri svakoj razini koncentracije. |
| --- | --- |

5.

izračunajte istinitost za svaki uzorak s pomoću jednadžbe u nastavku, a zatim izračunajte srednju istinitost i koeficijent varijacije za šest rezultata pri svakoj razini koncentracije.

Istinitost (%) = (srednja vrijednost detektirane koncentracije korigirana iskorištenjem) × 100/razina obogaćenja

Za metode za odobrene tvari validirane prije datuma početka primjene ove Uredbe dostatno je određivanje istinitosti metode upotrebom šest obogaćenih alikvota pri 0,5, 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina.

2.2.1.3   Ponovljivost

| 1. | Za metode validirane od datuma stupanja na snagu ove Uredbe mora se pripremiti skup uzoraka istovjetnih slijepih matriksa iste vrste. Oni se moraju obogatiti analitom tako da se dobiju koncentracije jednake:






  (a) | 0,5 (5), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

0,5 (5), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili

| (b) | 0,1 (6), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili |
| --- | --- |

(b)

0,1 (6), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili

| (c) | 1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene ili zabranjene tvari u slučaju da referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije primjenjiva. |
| --- | --- |

(c)

1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene ili zabranjene tvari u slučaju da referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije primjenjiva.

| 2. | Za svaku razinu koncentracije analiza se mora obaviti s najmanje šest replika. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analizirajte uzorke. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Izračunajte koncentraciju detektiranu u svakom uzorku. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Izračunajte srednju koncentraciju, standardnu devijaciju i koeficijent varijacije (%) obogaćenih uzoraka. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Ponovite ove korake još najmanje dvaput. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Izračunajte ukupne srednje koncentracije, standardne devijacije (tako da izračunate prosjek standardne devijacije kao kvadrata pojedinačnih izvođenja i zatim izračunate kvadratni korijen te vrijednosti) i koeficijente varijacije za obogaćene uzorke.
  Za metode za odobrene tvari validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe dostatno je određivanje ponovljivosti uz obogaćene matrikse s koncentracijama u iznosu od 0,5, 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina.
  Druga je mogućnost da se ponovljivost izračuna u skladu s normom ISO 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

Za metode za odobrene tvari validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe dostatno je određivanje ponovljivosti uz obogaćene matrikse s koncentracijama u iznosu od 0,5, 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina.

Druga je mogućnost da se ponovljivost izračuna u skladu s normom ISO 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4   Unutarlaboratorijska obnovljivost

| 1. | Za validacije koje se provode nakon datuma stupanja na snagu ove Uredbe pripremite skup uzoraka određenog ispitnog materijala (identičnih ili različitih matriksa), kojima je dodan jedan ili više analita tako da se dobiju koncentracije koje iznose:






  (a) | 0,5(5), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

0,5(5), 1,0 i 1,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera; ili

| (b) | 0,1(6), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili |
| --- | --- |

(b)

0,1(6), 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina za odobrene tvari; ili

| (c) | 1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene ili zabranjene tvari u slučaju da referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije primjenjiva. |
| --- | --- |

(c)

1,0, 2,0 i 3,0 puta najniža kalibrirana razina za neodobrene ili zabranjene tvari u slučaju da referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije primjenjiva.

| 2. | Izvršite analizu za svaku razinu koncentracije s najmanje šest replika slijepog uzorka. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analizirajte uzorke. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Izračunajte koncentraciju detektiranu u svakom uzorku. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ponovite ove korake još najmanje dvaput, s različitim serijama slijepog uzorka, različitim analitičarima i u što više različitih uvjeta okoliša, npr. različite serije reagensa, otapala, različite sobne temperature, različiti instrumenti ili varijacija drugih parametara. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Odredite srednju koncentraciju, standardnu devijaciju i koeficijent varijacije (%) obogaćenih uzoraka.
  Za metode za odobrene tvari validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe dostatno je određivanje unutarlaboratorijske obnovljivosti uz obogaćene matrikse s koncentracijama od 0,5, 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina.
  Druga je mogućnost da se i izračun unutarlaboratorijske obnovljivosti/srednje preciznosti obavi u skladu s normama ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

Za metode za odobrene tvari validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe dostatno je određivanje unutarlaboratorijske obnovljivosti uz obogaćene matrikse s koncentracijama od 0,5, 1,0 i 1,5 puta najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina.

Druga je mogućnost da se i izračun unutarlaboratorijske obnovljivosti/srednje preciznosti obavi u skladu s normama ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2   Validacija prema alternativnim modelima

Za izračunavanje parametara u skladu s alternativnim modelima potrebno je izvođenje plana testiranja. Plan testiranja mora biti napravljen tako da se u njemu uzme u obzir broj različitih vrsta i različitih čimbenika koji se ispituju. Stoga se kao prvi korak u cijelom postupku validacije razmatraju populacijski uzorci koji će se u budućnosti analizirati u laboratoriju kako bi se odredili najvažnije vrste i čimbenici koji bi mogli utjecati na mjerne rezultate. Faktorski pristup omogućuje ocjenjivanje mjerne nesigurnosti rezultata ispitivanja, dobivenih u različitim uvjetima ispitivanja u određenom laboratoriju, kao što su različiti analitičari, različiti instrumenti, različite serije reagensa, različiti matriksi, različita protekla vremena ispitivanja i različite temperature ispitivanja. Nakon toga treba odabrati raspon koncentracije koji je prilagođen svrsi u skladu s najvećom dopuštenom količinom rezidua ili najvećom dopuštenom količinom za odobrene tvari ili s referentnom vrijednošću za poduzimanje mjera ili najnižom kalibriranom razinom za zabranjene ili neodobrene tvari.

Faktorskim pristupom nastoje se dobiti pouzdani podaci o preciznosti i mjerni podaci istovremenom kontroliranom varijacijom odabranih faktora. On omogućuje procjenu kombiniranog utjecaja faktorskih učinaka i nasumičnih učinaka. Plan testiranja ujedno omogućuje ispitivanje robusnosti (10) analitičke metode i određivanje standardne devijacije unutarnje obnovljivosti među matriksima.

U daljnjem tekstu navodi se primjer alternativne metode korištenjem ortogonalnog plana testiranja.

Može se ispitati do sedam čimbenika (čimbenici šuma). Ispitivanje je osmišljeno tako da se primjenom plana testiranja istodobno mogu odrediti preciznost, istinitost (na temelju obogaćenih uzoraka), osjetljivost, mjerna nesigurnost i kritične koncentracije.

Tablica 6.

Primjer ortogonalnog plana testiranja sa sedam čimbenika (I–VII) promijenjenih na dvije razine (A/B) u validacijskoj studiji s osam procesa analize (kombinacija razine čimbenika)

| Čimbenik | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Proces analize 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Proces analize 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Proces analize 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Proces analize 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Proces analize 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Proces analize 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Proces analize 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Proces analize 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Čimbenik

I

II

III

IV

V

VI

VII

Proces analize 01

A

A

A

A

A

A

A

Proces analize 02

A

A

B

A

B

B

B

Proces analize 03

A

B

A

B

A

B

B

Proces analize 04

A

B

B

B

B

A

A

Proces analize 05

B

A

A

B

B

A

B

Proces analize 06

B

A

B

B

A

B

A

Proces analize 07

B

B

A

A

B

B

A

Proces analize 08

B

B

B

A

A

A

B

Izračun značajki metode obavlja se kako opisuju Jülicher i dr. (11).

2.2.3   Drugi postupci validacije

Mogu se primijeniti i drugi postupci kako bi se pokazalo da metoda ispunjava kriterije učinkovitosti za značajke učinkovitosti, pod uvjetom da pružaju istu razinu i kvalitetu informacija. Validacija se može obaviti i provođenjem međulaboratorijskog ispitivanja kao što to utvrđuju Codex Alimentarius, ISO ili IUPAC (12) ili s pomoću alternativnih metoda kao što su ispitivanja u jednom laboratoriju odnosno unutarnja validacija (13). Ako se primjenjuju alternativni postupci validacije, u protokolu izvođenja validacije utvrđuju se temeljni model i strategija s odgovarajućim preduvjetima, pretpostavkama i formulama, ili se na njih barem upućuje.

2.3   Selektivnost/specifičnost

Sposobnost razlučivanja između analita i njemu srodnih tvari mora se odrediti u najvećoj mogućoj mjeri. Moraju se odrediti interferencije homologa, izomera, produkta degradacije, endogenih tvari, analoga, metabolita rezidue koju se testira, spojeva matriksa ili bilo koje druge potencijalno interferirajuće tvari te se metoda prema potrebi mora izmijeniti da bi se izbjegle utvrđene interferencije. Za određivanje specifičnosti metode primjenjuje se sljedeći pristup:

| 1. | odaberite niz kemijski srodnih spojeva ili drugih tvari koje bi mogle interferirati sa značajnim spojem koji je možda prisutan u uzorcima i provjerite mogu li interferirati s analizom ciljnih analita; |
| --- | --- |

1.

odaberite niz kemijski srodnih spojeva ili drugih tvari koje bi mogle interferirati sa značajnim spojem koji je možda prisutan u uzorcima i provjerite mogu li interferirati s analizom ciljnih analita;

| 2. | analizirajte odgovarajući broj reprezentativnih slijepih uzoraka, npr. različite serije ili serije različitih životinjskih vrsta (n ≥ 20) i provjerite interferencije signala, pikova ili tragova iona u značajnom području u kojemu se očekuje elucija ciljnog analita; |
| --- | --- |

2.

analizirajte odgovarajući broj reprezentativnih slijepih uzoraka, npr. različite serije ili serije različitih životinjskih vrsta (n ≥ 20) i provjerite interferencije signala, pikova ili tragova iona u značajnom području u kojemu se očekuje elucija ciljnog analita;

| 3. | obogatite reprezentativne slijepe uzorke do relevantne koncentracije tvarima koje bi mogle ometati identifikaciju i/ili kvantifikaciju analita i ispitajte:






  (a) | bi li prisutnost dodane tvari mogla dovesti do pogrešne identifikacije; |
| --- | --- | --- |

3.

obogatite reprezentativne slijepe uzorke do relevantne koncentracije tvarima koje bi mogle ometati identifikaciju i/ili kvantifikaciju analita i ispitajte:

(a)

bi li prisutnost dodane tvari mogla dovesti do pogrešne identifikacije;

| (b) | otežava li dodana tvar identifikaciju ciljnog analita; |
| --- | --- |

(b)

otežava li dodana tvar identifikaciju ciljnog analita;

| (c) | postoji li značajni utjecaj dodane tvari na kvantifikaciju. |
| --- | --- |

(c)

postoji li značajni utjecaj dodane tvari na kvantifikaciju.

2.4   Robusnost

Mora se ispitati kontinuirana učinkovitost analitičke metode u različitim uvjetima ispitivanja, koji primjerice uključuju različite uvjete uzorkovanja i manje promjene koje se mogu dogoditi pri rutinskom testiranju. Za ispitivanje robusnosti metode trebale bi se uvesti manje promjene uvjeta ispitivanja. Ocjenjuje se važnost tih promjena. Za sve manje promjene za koje se pokazalo da značajno utječu na učinkovitost ispitivanja mora se odrediti svaka značajka učinkovitosti.

2.5   Stabilnost

Mora se odrediti stabilnost kalibracijskog standarda, matriksa udruženog sa standardom i/ili matriksa obogaćenih standardom i stabilnost analita ili komponenti matriksa u uzorku tijekom pohrane ili analize jer nestabilnost može utjecati na rezultate ispitivanja.

Stabilnost analita u različitim uvjetima pohrane obično je dobro poznata. Ispitivanja koja se provode radi praćenja uvjeta pohrane standarda i uzoraka, koja su sastavni dio uobičajenog sustava akreditacije laboratorija i kontrole kvalitete, mogu pružiti potrebne podatke. Ako su dostupni podaci o stabilnosti za analite u matriksu (npr. na temelju podataka iz referentnih laboratorija EU-a (EURL), objavljenih podataka itd.), svaki pojedini laboratorij ne mora utvrđivati te podatke. Međutim, upućivanje na dostupne podatke o stabilnosti za analite u otopini i u matriksu prihvatljivo je samo ako se primjenjuju istovjetni uvjeti.

Ako nisu dostupni potrebni podaci o stabilnosti, trebaju se upotrijebiti pristupi u nastavku.

2.5.1   Određivanje stabilnosti analita u otopini

| 1. | Pripremite svježe matične otopine jednog ili više analita i razrijedite ih prema uputama za testiranje kako biste dobili dovoljno alikvota (npr. 40) svake odabrane koncentracije. Pripremaju se uzorci:






  (a) | otopina analita koje se koriste za obogaćivanje; |
| --- | --- | --- |

1.

(a)

otopina analita koje se koriste za obogaćivanje;

| (b) | otopina analita koje se koriste za konačnu analizu; |
| --- | --- |

(b)

otopina analita koje se koriste za konačnu analizu;

| (c) | svih drugih značajnih otopina (npr. derivatizirani standardi). |
| --- | --- |

(c)

svih drugih značajnih otopina (npr. derivatizirani standardi).

| 2. | Izmjerite udio analita u svježe pripremljenoj otopini prema uputama za testiranje. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Rasporedite odgovarajuće volumene u prikladne spremnike, označite ih i pohranite u skladu s uvjetima svjetla i temperature iz sheme u tablici 7. Vrijeme pohrane mora se odabrati uzimajući u obzir primijenjenu analitičku praksu, po mogućnosti dok se ne primijete prve pojave degradacije tijekom identifikacije i/ili kvantifikacije. Ako se tijekom ispitivanja stabilnosti ne primijeti degradacija, trajanje pohrane u ispitivanju stabilnosti mora biti jednako trajanju najduljeg roka pohrane otopine. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Izračunajte koncentraciju jednog ili više analita u svakom alikvotu u usporedbi s koncentracijom analita u svježe pripremljenoj otopini prema jednadžbi u nastavku:
  Preostali analit (%) = Ci × 100/Csvježa

  Ci = koncentracija u vremenskoj točki i
  Csvježa = koncentracija svježe otopine
  Srednja vrijednost pet replika otopine koje su bile pohranjene ne smije se razlikovati za više od 15 % od srednje vrijednosti pet svježe pripremljenih replika otopine. Srednja vrijednost pet svježe pripremljenih otopina upotrebljava se kao osnova za izračun postotne razlike.

  Tablica 7.


  Shema za određivanje stabilnosti analita u otopini | –20 °C | +4 °C | +20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Tama | 10 alikvota | 10 alikvota | 10 alikvota |
| Svjetlo | | | 10 alikvota |

4.

Preostali analit (%) = Ci × 100/Csvježa

Ci = koncentracija u vremenskoj točki i

Csvježa = koncentracija svježe otopine

Srednja vrijednost pet replika otopine koje su bile pohranjene ne smije se razlikovati za više od 15 % od srednje vrijednosti pet svježe pripremljenih replika otopine. Srednja vrijednost pet svježe pripremljenih otopina upotrebljava se kao osnova za izračun postotne razlike.

Tablica 7.

Shema za određivanje stabilnosti analita u otopini

–20 °C

+4 °C

+20 °C

Tama

10 alikvota

10 alikvota

10 alikvota

Svjetlo

10 alikvota

2.5.2   Određivanje stabilnosti analita u matriksu

| 1. | Ako je moguće, upotrijebite prirodno kontaminirane uzorke. Ako prirodno kontaminirani matriks nije na raspolaganju, mora se upotrijebiti slijepi matriks obogaćen analitom. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ako je na raspolaganju prirodno kontaminirani matriks, odredite koncentraciju u matriksu dok je još svjež. Pohranite ostale alikvote homogeniziranog prirodno kontaminiranog matriksa na temperaturi od –20 °C ili nižoj, prema potrebi, i određujte koncentracije analita onoliko dugo koliko se uzorak čuva u laboratoriju. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Ako prirodno kontaminirani matriks nije na raspolaganju, uzmite slijepi matriks i homogenizirajte ga. Podijelite matriks u pet alikvota. Obogatite svaki alikvot analitom, koji bi po mogućnosti trebao biti pripremljen u maloj količini vodene otopine. Odmah analizirajte jedan alikvot. Ostale alikvote pohranite na temperaturi od barem –20 °C ili nižoj, prema potrebi, i analizirajte ih nakon kratkoročne, srednjoročne i dugoročne pohrane uzimajući u obzir primijenjene analitičke metode. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Zabilježite najdulje prihvatljivo vrijeme pohrane i optimalne uvjete pohrane.
  Srednja vrijednost pet replika otopine koje su bile pohranjene ne smije se razlikovati od srednje vrijednosti pet svježe pripremljenih replika otopine za više od unutarlaboratorijske obnovljivosti metode. Srednja vrijednost pet svježe pripremljenih otopina upotrebljava se kao osnova za izračun postotne razlike. |
| --- | --- |

4.

Srednja vrijednost pet replika otopine koje su bile pohranjene ne smije se razlikovati od srednje vrijednosti pet svježe pripremljenih replika otopine za više od unutarlaboratorijske obnovljivosti metode. Srednja vrijednost pet svježe pripremljenih otopina upotrebljava se kao osnova za izračun postotne razlike.

2.6   Granica odlučivanja za potvrdu (CCα)

CCα se određuje za potvrdne metode. CCα se utvrđuje na temelju uvjeta koji su u skladu sa zahtjevima za identifikaciju ili identifikaciju i kvantifikaciju definiranima u poglavlju 1. pod „Kriteriji učinkovitosti i drugi zahtjevi za analitičke metode”.

Za kontrolu usklađenosti uzoraka kombinirana standardna mjerna nesigurnost već je uzeta u obzir u vrijednosti CCα (granica odlučivanja za potvrdu).

| 1. | Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari CCα se računa na sljedeći način:






  (a) | metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (14) (u tekstu: kritična vrijednost neto varijable stanja). U tom se slučaju koristi slijepi uzorak koji se obogaćuje na razinu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili najniže kalibrirane razine ili iznad njih u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Nakon identifikacije grafički prikažite odnos signala, ako je moguće, ili ponovno izračunane koncentracije i dodane koncentracije. Granica odlučivanja jednaka je pripadajućoj koncentraciji u točki sjecišta s ordinatom y plus 2,33 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti u točki sjecišta. Ova metoda primjenjiva je samo na kvantitativna ispitivanja. Granice odlučivanja dobivene ovim pristupom moraju se provjeriti analiziranjem slijepog matriksa obogaćenog na izračunanoj granici odlučivanja; |
| --- | --- | --- |

1.

Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari CCα se računa na sljedeći način:

(a)

metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (14) (u tekstu: kritična vrijednost neto varijable stanja). U tom se slučaju koristi slijepi uzorak koji se obogaćuje na razinu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili najniže kalibrirane razine ili iznad njih u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Nakon identifikacije grafički prikažite odnos signala, ako je moguće, ili ponovno izračunane koncentracije i dodane koncentracije. Granica odlučivanja jednaka je pripadajućoj koncentraciji u točki sjecišta s ordinatom y plus 2,33 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti u točki sjecišta. Ova metoda primjenjiva je samo na kvantitativna ispitivanja. Granice odlučivanja dobivene ovim pristupom moraju se provjeriti analiziranjem slijepog matriksa obogaćenog na izračunanoj granici odlučivanja;

| (b) | metoda 2.: analiziranjem najmanje 20 reprezentativnih slijepih uzoraka po matriksu kako bi se izračunao omjer signala i šuma u vremenskom intervalu u kojem se očekuje analit. Kao granica odlučivanja može se uzeti trostruka vrijednost omjera signal-šum. Ovo je primjenjivo na kvantitativna i kvalitativna ispitivanja. Granice odlučivanja dobivene ovim pristupom moraju se provjeriti analiziranjem slijepog matriksa obogaćenog na izračunanoj granici odlučivanja; |
| --- | --- |

(b)

metoda 2.: analiziranjem najmanje 20 reprezentativnih slijepih uzoraka po matriksu kako bi se izračunao omjer signala i šuma u vremenskom intervalu u kojem se očekuje analit. Kao granica odlučivanja može se uzeti trostruka vrijednost omjera signal-šum. Ovo je primjenjivo na kvantitativna i kvalitativna ispitivanja. Granice odlučivanja dobivene ovim pristupom moraju se provjeriti analiziranjem slijepog matriksa obogaćenog na izračunanoj granici odlučivanja;

| (c) | metoda 3.: CCα = najniža kalibrirana razina + k(jednostrani, 99 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost na najnižoj kalibriranoj razini.
  Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 2,33.
  Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu. |
| --- | --- |

(c)

metoda 3.: CCα = najniža kalibrirana razina + k(jednostrani, 99 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost na najnižoj kalibriranoj razini.

Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 2,33.

Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu.

Metoda 2. za izračun vrijednosti CCα može se upotrebljavati samo do 1. siječnja 2026. u slučaju metoda validiranih prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe. Za metode validirane nakon stupanja na snagu ove Uredbe moraju se primjenjivati isključivo metoda 1. ili 3.

| 2. | Za odobrene tvari CCα se izračunava na sljedeći način:






  (a) | za odobrene tvari u kombinacijama matriksa/vrsta za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina:






  i. | metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: kritična vrijednost neto varijable stanja). U tom se slučaju koristi slijepi uzorak koji se obogaćuje na razinu najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine ili iznad njih u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Nakon identifikacije grafički prikažite odnos signala, ako je moguće, ili ponovno izračunane koncentracije i dodane koncentracije. Granica odlučivanja jednaka je pripadajućoj koncentraciji pri najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti na dozvoljenoj granici (α = 5 %); |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Za odobrene tvari CCα se izračunava na sljedeći način:

(a)

za odobrene tvari u kombinacijama matriksa/vrsta za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ili najveća dopuštena količina:

i.

metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: kritična vrijednost neto varijable stanja). U tom se slučaju koristi slijepi uzorak koji se obogaćuje na razinu najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine ili iznad njih u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Nakon identifikacije grafički prikažite odnos signala, ako je moguće, ili ponovno izračunane koncentracije i dodane koncentracije. Granica odlučivanja jednaka je pripadajućoj koncentraciji pri najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti na dozvoljenoj granici (α = 5 %);

| ii. | metoda 2.: CCα = najveća dopuštena količina rezidua (ili najveća dopuštena količina) + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost pri najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini. |
| --- | --- |

ii.

metoda 2.: CCα = najveća dopuštena količina rezidua (ili najveća dopuštena količina) + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost pri najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini.

Za odobrene tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 1,64.

Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu.

Za farmakološki djelatne tvari za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua za zbroj različitih tvari, CCα tvari s najvišom koncentracijom u uzorku upotrebljava se kao CCα za ocjenjivanje zbroja tvari u mjerenom uzorku;

| (b) | za odobrene tvari u kombinacijama matriksa/vrsta za koje nije utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ne smiju biti prisutne rezidue osim ako se odvila odobrena primjena u skladu s člankom 11. Direktive 2001/82/EZ. Za odobrene tvari za koje nije utvrđena najveća dopuštena količina rezidua, za izračun vrijednosti CCα upotrebljava se kaskadna najveća dopuštena količina rezidua utvrđena Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2018/470 (15). Primjenjuje se metoda 1. ili 2. iz prethodnog stavka, ali „najveća dopuštena količina rezidua” odnosi se na „0,5 puta kaskadna najveća dopuštena količina rezidua, uz ciljani 0,1 puta kaskadna najveća dopuštena količina rezidua kada je to razumno izvedivo”. |
| --- | --- |

(b)

za odobrene tvari u kombinacijama matriksa/vrsta za koje nije utvrđena najveća dopuštena količina rezidua ne smiju biti prisutne rezidue osim ako se odvila odobrena primjena u skladu s člankom 11. Direktive 2001/82/EZ. Za odobrene tvari za koje nije utvrđena najveća dopuštena količina rezidua, za izračun vrijednosti CCα upotrebljava se kaskadna najveća dopuštena količina rezidua utvrđena Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2018/470 (15). Primjenjuje se metoda 1. ili 2. iz prethodnog stavka, ali „najveća dopuštena količina rezidua” odnosi se na „0,5 puta kaskadna najveća dopuštena količina rezidua, uz ciljani 0,1 puta kaskadna najveća dopuštena količina rezidua kada je to razumno izvedivo”.

2.7   Sposobnost detekcije za orijentaciju (CCβ)

CCβ se određuje za orijentacijske metode. CCβ se utvrđuje na temelju odjeljka „Kriteriji učinkovitosti i drugi zahtjevi za analitičke metode” kako je utvrđeno u poglavlju 1. ovog Priloga i u skladu sa zahtjevima utvrđenima u tablici 5. Međutim, za orijentacijske metode ne trebaju se primjenjivati potpuni zahtjevi za identifikaciju (usp. 1.2.3., 1.2.4., 1.2.5.).

| 1. | Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari mora se osigurati najveća β-pogreška od 5 %. CCβ se računa na sljedeći način:






  (a) | metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: najmanja vrijednost neto varijable stanja koja se može detektirati). U tom slučaju koristi se reprezentativni slijepi uzorak koji je obogaćen na razinu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili ispod nje odnosno, ako referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije utvrđena, oko orijentacijske ciljne koncentracije u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Grafički prikažite odnos signala i dodane koncentracije. Sposobnost detekcije jednaka je odgovarajućoj koncentraciji na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti za srednji izmjereni udio pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji. Ekstrapolacija daleko ispod najniže razine obogaćenja (< 50 % najniže razine obogaćenja) potvrđuje se eksperimentalnim podacima u koraku validacije; |
| --- | --- | --- |

1.

Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari mora se osigurati najveća β-pogreška od 5 %. CCβ se računa na sljedeći način:

(a)

metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: najmanja vrijednost neto varijable stanja koja se može detektirati). U tom slučaju koristi se reprezentativni slijepi uzorak koji je obogaćen na razinu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili ispod nje odnosno, ako referentna vrijednost za poduzimanje mjera nije utvrđena, oko orijentacijske ciljne koncentracije u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke. Grafički prikažite odnos signala i dodane koncentracije. Sposobnost detekcije jednaka je odgovarajućoj koncentraciji na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti za srednji izmjereni udio pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji. Ekstrapolacija daleko ispod najniže razine obogaćenja (< 50 % najniže razine obogaćenja) potvrđuje se eksperimentalnim podacima u koraku validacije;

| (b) | metoda 2.: ispitivanje obogaćenog slijepog uzorka na razinama koncentracije jednakima i višima od orijentacijske ciljne koncentracije. Za svaku razinu koncentracije analizira se 20 obogaćenih slijepih uzoraka kako bi se osigurala pouzdana osnova za ovo određivanje. Sposobnost detekcije metode jednaka je razini koncentracije kod koje ostaje samo ≤ 5 % lažno usklađenih rezultata; |
| --- | --- |

(b)

metoda 2.: ispitivanje obogaćenog slijepog uzorka na razinama koncentracije jednakima i višima od orijentacijske ciljne koncentracije. Za svaku razinu koncentracije analizira se 20 obogaćenih slijepih uzoraka kako bi se osigurala pouzdana osnova za ovo određivanje. Sposobnost detekcije metode jednaka je razini koncentracije kod koje ostaje samo ≤ 5 % lažno usklađenih rezultata;

| (c) | metoda 3.: CCβ = orijentacijska ciljna koncentracija + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji ili iznad nje.
  Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 1,64.
  Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu. |
| --- | --- |

(c)

metoda 3.: CCβ = orijentacijska ciljna koncentracija + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji ili iznad nje.

Za neodobrene ili zabranjene farmakološki djelatne tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 1,64.

Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu.

| 2. | Za odobrene tvari mora se osigurati najveća β-pogreška od 5 %. CCβ se računa na sljedeći način:






  (a) | metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: najmanja vrijednost neto varijable stanja koja se može detektirati). U tom slučaju koristi se reprezentativni slijepi uzorak koji je obogaćen na razinu dozvoljene granice ili ispod nje, počevši od orijentacijske ciljne koncentracije u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke i identificirajte analite. Izračunajte standardnu devijaciju srednjeg udjela izmjerenog pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji.
  Sposobnost detekcije jednaka je odgovarajućoj koncentraciji na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti za srednji izmjereni udio pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji. |
| --- | --- | --- |

2.

Za odobrene tvari mora se osigurati najveća β-pogreška od 5 %. CCβ se računa na sljedeći način:

(a)

metoda 1.: postupkom kalibracijske krivulje prema normi ISO 11843-1:1997 (u tekstu: najmanja vrijednost neto varijable stanja koja se može detektirati). U tom slučaju koristi se reprezentativni slijepi uzorak koji je obogaćen na razinu dozvoljene granice ili ispod nje, počevši od orijentacijske ciljne koncentracije u jednakim razmacima. Analizirajte uzorke i identificirajte analite. Izračunajte standardnu devijaciju srednjeg udjela izmjerenog pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji.

Sposobnost detekcije jednaka je odgovarajućoj koncentraciji na orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji plus 1,64 puta standardna devijacija unutarlaboratorijske obnovljivosti za srednji izmjereni udio pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji.

| (b) | metoda 2.: ispitivanjem obogaćenog slijepog uzorka na razinama koncentracije ispod dopuštene granice. Za svaku razinu koncentracije analizira se 20 obogaćenih slijepih uzoraka kako bi se osigurala pouzdana osnova za ovo određivanje. Sposobnost detekcije metode jednaka je razini koncentracije kod koje ostaje samo ≤ 5 % lažno usklađenih rezultata; |
| --- | --- |

(b)

metoda 2.: ispitivanjem obogaćenog slijepog uzorka na razinama koncentracije ispod dopuštene granice. Za svaku razinu koncentracije analizira se 20 obogaćenih slijepih uzoraka kako bi se osigurala pouzdana osnova za ovo određivanje. Sposobnost detekcije metode jednaka je razini koncentracije kod koje ostaje samo ≤ 5 % lažno usklađenih rezultata;

| (c) | metoda 3.: CCβ = orijentacijska ciljna koncentracija + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji ili iznad nje.
  Za odobrene tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 1,64 (u kaskadnoj ili redovitoj upotrebi najveće dopuštene količine rezidua).
  Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu. |
| --- | --- |

(c)

metoda 3.: CCβ = orijentacijska ciljna koncentracija + k(jednostrani, 95 %) × (kombinirana) standardna mjerna nesigurnost pri orijentacijskoj ciljnoj koncentraciji ili iznad nje.

Za odobrene tvari, ovisno o postupku validacije (i povezanim stupnjevima slobode), može se opravdano primijeniti t-distribucija ili, ako je kao osnova uzeta Gaussova distribucija (jednostrana, n = ∞), upotrebljava se k-faktor od 1,64 (u kaskadnoj ili redovitoj upotrebi najveće dopuštene količine rezidua).

Unutarlaboratorijska obnovljivost i istinitost prikladne su za definiranje (kombinirane) standardne mjerne nesigurnosti ako se određuju uzimanjem u obzir svih relevantnih čimbenika koji na to utječu.

Za farmakološki djelatne tvari za koje je utvrđena najveća dopuštena količina rezidua za zbroj različitih tvari, CCβ tvari s najvišom koncentracijom u uzorku upotrebljava se kao CCβ za ocjenjivanje zbroja tvari u mjerenom uzorku.

2.8   Kalibracijske krivulje

Kad se kalibracijske krivulje primjenjuju u svrhu kvantifikacije:

| (1) | pri njihovoj izradi treba upotrijebiti najmanje pet razina (uključujući nultu razinu), po mogućnosti u jednakim razmacima; |
| --- | --- |

(1)

pri njihovoj izradi treba upotrijebiti najmanje pet razina (uključujući nultu razinu), po mogućnosti u jednakim razmacima;

| (2) | mora se opisati operativni raspon krivulje; |
| --- | --- |

(2)

mora se opisati operativni raspon krivulje;

| (3) | mora se opisati matematička formula krivulje i primjerenost podataka krivulji (koeficijent određenja R2); |
| --- | --- |

(3)

mora se opisati matematička formula krivulje i primjerenost podataka krivulji (koeficijent određenja R2);

| (4) | moraju se opisati rasponi prihvatljivosti parametara krivulje. |
| --- | --- |

(4)

moraju se opisati rasponi prihvatljivosti parametara krivulje.

Za kalibracijske krivulje na temelju standardne otopine moraju se naznačiti prihvatljivi rasponi matriksa udruženih sa standardom ili matriksa obogaćenih standardom za parametre kalibracijske krivulje, koji mogu varirati od serije do serije.

2.9   Apsolutno iskorištenje

Apsolutno iskorištenje metode određuje se kada se ne upotrebljava unutarnji standard ni kalibracija matriksom obogaćenim standardom.

Kada su ispunjeni zahtjevi za istinitost, kako je utvrđeno u tablici 1., može se koristiti fiksni faktor korekcije. U protivnom se koristi faktor iskorištenja dobiven za tu određenu seriju. Druga je mogućnost da se umjesto faktora korekcije iskorištenja koristi postupak standardnog dodavanja (16) ili unutarnji standard.

Apsolutno iskorištenje izračunava se za najmanje šest reprezentativnih serija matriksa.

Alikvot slijepog matriksa obogaćuje se analitom prije ekstrakcije, a drugi alikvot slijepog matriksa obogaćuje se nakon pripreme uzorka na relevantnu razinu koncentracije i određuje se koncentracija analita.

Iskorištenje se računa na sljedeći način:

Iskorištenje (analit) = (područje matriksa obogaćenog standardom)/(područje matriksa udruženog sa standardom) × 100

2.10   Relativni učinci matriksa

Relativni učinak matriksa određuje se u svim slučajevima. To se može učiniti u okviru validacije ili u zasebnim ispitivanjima. Relativni učinak matriksa mora se izračunati za barem 20 različitih slijepih serija (matriks/vrsta), u skladu s područjem primjene metode, npr. različite vrste koje je potrebno obuhvatiti.

Slijepi matriks nakon ekstrakcije treba obogatiti analitom na referentnoj vrijednosti za poduzimanje mjera, najvećoj dopuštenoj količini rezidua ili najvećoj dopuštenoj količini i treba ga analizirati zajedno s čistom otopinom analita.

Relativni učinak matriksa ili faktor matriksa (engl. matrix factor, MF) računa se na sljedeći način:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: unutarnji standard

MMS: matriks udružen sa standardom

Koeficijent varijacije ne smije biti veći od 20 % za MF (standard normaliziran za IS).

POGLAVLJE 3.

KONTROLA KVALITETE TIJEKOM RUTINSKE ANALIZE – KONTINUIRANA PROVJERA UČINKOVITOSTI METODE

Moraju se ispuniti zahtjevi za osiguranje kvalitete analitičkih rezultata iz poglavlja 7.7. norme ISO/IEC 17025:2017 (17).

Tijekom rutinske analize, analiza potvrđenih referentnih tvari (PRT) poželjna je opcija dokazivanja učinkovitosti metode. Budući da su potvrđeni referentni materijali koji sadržavaju relevantne analite u potrebnim razinama koncentracije rijetko dostupni, kao druga mogućnost mogu se upotrijebiti i referentni materijali koje pružaju i opisuju referentni laboratoriji EU-a ili laboratoriji koji su stekli akreditaciju prema normi ISO/IEC 17043:2010 (18). Još je jedna mogućnost korištenje unutarnjih referentnih materijala koji se redovito kontroliraju.

Kontinuirana provjera učinkovitosti metode tijekom rutinske analize treba se izvršiti u koraku orijentacije i u koraku potvrde.

| 1. | Za korak orijentacije:
  za svaku seriju obavljenih analiza istodobno se analizira skup sljedećih uzoraka za kontrolu kvalitete:






  (a) | kontrolni uzorak za prikladnost sustava instrumenta, po mogućnosti specifičan za metodu; |
| --- | --- | --- |

1.

Za korak orijentacije:

za svaku seriju obavljenih analiza istodobno se analizira skup sljedećih uzoraka za kontrolu kvalitete:

(a)

kontrolni uzorak za prikladnost sustava instrumenta, po mogućnosti specifičan za metodu;

| (b) | uzorci za kontrolu kvalitete koji su obogaćeni na koncentraciju blizu orijentacijske ciljne koncentracije, a po mogućnosti na CCβ orijentacije za odobrene farmakološki djelatne tvari kao i zabranjene ili neodobrene tvari; |
| --- | --- |

(b)

uzorci za kontrolu kvalitete koji su obogaćeni na koncentraciju blizu orijentacijske ciljne koncentracije, a po mogućnosti na CCβ orijentacije za odobrene farmakološki djelatne tvari kao i zabranjene ili neodobrene tvari;

| (c) | usklađeni kontrolni uzorak (slijepi uzorci) i, kada je relevantno, slijepi uzorci s reagensom. |
| --- | --- |

(c)

usklađeni kontrolni uzorak (slijepi uzorci) i, kada je relevantno, slijepi uzorci s reagensom.

| 2. | Za korak potvrde:
  za svaku seriju obavljenih analiza istodobno se analizira skup sljedećih uzoraka za kontrolu kvalitete:






  (a) | kontrolni uzorak za prikladnost sustava instrumenta, po mogućnosti specifičan za metodu; |
| --- | --- | --- |

2.

Za korak potvrde:

za svaku seriju obavljenih analiza istodobno se analizira skup sljedećih uzoraka za kontrolu kvalitete:

(a)

kontrolni uzorak za prikladnost sustava instrumenta, po mogućnosti specifičan za metodu;

| (b) | uzorci za kontrolu kvalitete koji su obogaćeni na koncentraciju blizu najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine za odobrene farmakološki djelatne tvari ili blizu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili najniže kalibrirane razine za zabranjene ili neodobrene tvari (neusklađeni kontrolni uzorci); |
| --- | --- |

(b)

uzorci za kontrolu kvalitete koji su obogaćeni na koncentraciju blizu najveće dopuštene količine rezidua ili najveće dopuštene količine za odobrene farmakološki djelatne tvari ili blizu referentne vrijednosti za poduzimanje mjera ili najniže kalibrirane razine za zabranjene ili neodobrene tvari (neusklađeni kontrolni uzorci);

| (c) | usklađeni kontrolni uzorak (slijepi uzorci) i, kada je relevantno, slijepi uzorci s reagensom. |
| --- | --- |

(c)

usklađeni kontrolni uzorak (slijepi uzorci) i, kada je relevantno, slijepi uzorci s reagensom.

Preporučuje se sljedeći redoslijed uzoraka za kontrolu kvalitete: kontrolni uzorak za prikladnost sustava instrumenta, usklađeni kontrolni uzorak, uzorak ili uzorci koje treba potvrditi, ponovno usklađeni kontrolni uzorak i obogaćeni uzorak za kontrolu kvalitete (neusklađeni kontrolni uzorci).

Za kvantitativne metode za svaku seriju službenih uzoraka analizira se i mjeri kalibracijska krivulja prije ili poslije prethodno navedenih uzoraka.

Kada je to izvedivo, ocjenjuje se istinitost (na temelju obogaćenih uzoraka) svih ciljnih analita u neusklađenim kontrolnim uzorcima s pomoću dijagrama kontrole kvalitete u skladu s poglavljem 7.7. norme ISO/IEC 17025:2017. Ako je za to potreban nerazmjerno velik broj određivanja istinitosti, broj analita može se smanjiti na broj reprezentativnih analita.

POGLAVLJE 4.

PROŠIRENJE VALIDIRANOG PODRUČJA PRIMJENE PRETHODNO VALIDIRANE METODE

Ponekad je potrebno proširiti područje primjene prethodno sveobuhvatno validirane metode. U tim slučajevima proširenje područja primjene treba postići na djelotvoran i analitički pouzdan način. To se može postići izvršavanjem validacije na smanjenom broju uzoraka (npr. na polovini uzoraka) u usporedbi s potpunom validacijom.

Ipak, vrsta i broj izmjena koje treba validirati u jednoj smanjenoj validacijskoj shemi uvijek se moraju temeljiti na stručnom znanju i prethodnom iskustvu, npr. za promjenu tehnike detekcije u svakom bi slučaju bila potrebna potpuna validacija.

Općenito, da bi se osigurala stalna valjanost metode, njezina učinkovitost mora se kontinuirano pratiti i uspoređivati s prvotno dobivenim parametrima validacije. Ta je kontinuirana kontrola učinkovitosti metode po mogućnosti osmišljena tako da se podaci koji nedostaju za potpunu validaciju mogu prikupiti tijekom vremena (npr. s pomoću nekoliko podatkovnih točaka iz uzoraka za kontrolu kvalitete u svakoj analitičkoj seriji).

4.1   Proširenja metoda s obzirom na raspone koncentracija

Zbog promjena najvećih dopuštenih količina rezidua, najvećih dopuštenih količina i referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera može postati nužno prilagoditi raspon koncentracije za koji se metoda validira. U tom slučaju prihvatljiva je primjena smanjene validacijske sheme.

Kalibracijske krivulje za izmijenjeni raspon trebaju se pripremiti u skladu s validiranim postupkom. Trebaju se analizirati različite serije obogaćene na različite razine koncentracije (usp. 2.2.1., 2.2.2.). Istinitost, ponovljivost i unutarlaboratorijska obnovljivost/srednja preciznost trebale bi biti unutar prihvatljivog raspona u usporedbi s onima izvorno validirane metode. Prema potrebi treba ponovno izračunati CCβ (orijentacijske metode) i CCα (potvrdne metode).

4.2   Proširenja metoda s obzirom na dodatne tvari

Proširenje metoda na dodatne spojeve općenito je moguće samo za analite koji imaju sličnu strukturu i značajke kao oni koji su već uključeni u analitičku metodu. U tom slučaju prihvatljiva je primjena smanjene validacijske sheme. Slično tomu, nije dozvoljeno odstupanje od opisa metoda.

Kalibracijske krivulje za dodatne tvari trebaju se pripremiti u skladu s validiranim postupkom. Trebaju se analizirati različite serije matriksa obogaćene na različite razine koncentracije (usp. 2.2.1., 2.2.2.). Istinitost, ponovljivost i unutarlaboratorijska obnovljivost/srednja preciznost trebale bi biti unutar usporedivog raspona u odnosu na druge analite u izvorno validiranoj metodi i u skladu sa zahtjevima utvrđenima u točki 1.2.2. Za nove analite mora se izračunati CCβ (orijentacijske metode) i CCα (potvrdne metode).

4.3   Proširenja metoda s obzirom na matrikse/vrste

Odluka o uključivanju novih matriksa ili vrsta u validiranu analitičku metodu uvijek se mora donijeti za svaki pojedinačni slučaj na temelju znanja i iskustva koje je dosad stečeno u pogledu metode i preliminarnih ispitivanja kojima se ocjenjuju mogući učinci i interferencije matriksa. Općenito, to će biti moguće samo za matrikse koji imaju slična svojstva i za nekritične analite (stabilnost, sposobnost detekcije).

Kalibracijske krivulje (standarda ili matriksa) trebaju se pripremiti u skladu s validiranim postupkom. Trebaju se analizirati različite serije matriksa obogaćene na različite razine koncentracije (usp. 2.2.1., 2.2.2.). Istinitost, ponovljivost i unutarlaboratorijska obnovljivost/srednja preciznost trebale bi biti unutar prihvatljivog raspona u odnosu na izvorno validiranu metodu i u skladu sa zahtjevima utvrđenima u točki 1.2.2. Ovisno o postupku validacije može biti potreban ponovni izračun vrijednosti CCβ (orijentacijske metode) ili CCα (potvrdne metode).

Ako rezultati nisu unutar prihvatljivog raspona u usporedbi s vrijednostima za izvorni matriks, bit će potrebna dodatna potpuna validacija kako bi se odredili parametri učinkovitosti za pojedini matriks/vrstu.

U slučajevima kada se najveće dopuštene količine rezidua za određenu tvar razlikuju za određene matrikse najvjerojatnije će biti teško prilagoditi područje primjene metode s obzirom na dodatni matriks/vrstu i koncentraciju jer u tom slučaju treba uzeti u obzir dvije izmjene. U takvim slučajevima preporučuje se potpuna validacija.

---

(1)  Ko-kromatografija je postupak u kojem se ekstrakt uzorka prije koraka kromatografije dijeli na dva dijela. Jedan se dio podvrgava kromatografiji kao takav. Drugi se dio miješa sa standardnim analitom koji se ispituje. Potom se ta mješavina isto podvrgava kromatografiji. Količina dodanog standardnog analita mora biti slična procijenjenoj količini analita u ekstraktu. Ko-kromatografija se koristi za poboljšanje identifikacije analita pri upotrebi kromatografskih metoda, posebno kad se ne može koristiti odgovarajući unutarnji standard.

(*)  * Prikazani CV (%) služi kao smjernica i treba biti na najnižoj razumno ostvarivoj razini.

(a)  
  a Ne uzima se dodatna identifikacijska točka za odabir iona prekursora ako je taj ion prekursora isti ion (ili adukt ili izotop) kao HRMS ion praćen snimanjem cjelokupnog spektra.

(#)  Ako su podaci o stabilnosti za analite u matriksu dostupni iz znanstvene literature ili iz drugog laboratorija, predmetni laboratorij ne mora ih ponovno utvrditi. Međutim, upućivanje na dostupne podatke o stabilnosti za analite u otopini prihvatljivo je samo ako se primjenjuju istovjetni uvjeti.

(*)  Relevantno za metode masene spektrometrije kako bi se validacijom dokazalo da su ispunjeni zahtjevi za značajke učinkovitosti. Relativni učinak matriksa metode određuje se kada taj učinak nije ocijenjen tijekom postupka validacije. Apsolutno iskorištenje metode određuje se kada se ne upotrebljava unutarnji standard ni kalibracija matriksom obogaćenim standardom.

(2)  ISO 5725-4:2020, Točnost (istinitost i preciznost) mjernih metoda i rezultata – 4. dio: Osnovne metode određivanja istinitosti standardne mjerne metode (klauzula 3.).

(3)  Kada se za neodobrenu farmakološki djelatnu tvar ne može razumno ostvariti validacija koncentracije koja iznosi 0,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera, koncentracija koja iznosi 0,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera može se zamijeniti najnižom razumno ostvarivom koncentracijom koja iznosi između 0,5 i 1,0 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera.

(4)  Kada se za određenu farmakološki djelatnu tvar ne može razumno ostvariti validacija koncentracije koja iznosi 0,1 puta najveća dopuštena količina rezidua, koncentracija od 0,1 puta najveća dopuštena količina rezidua može se zamijeniti najnižom razumno ostvarivom koncentracijom koja iznosi između 0,1 i 0,5 puta najveća dopuštena količina rezidua.

(5)  Kada se za neodobrenu farmakološki djelatnu tvar ne može razumno ostvariti validacija koncentracije koja iznosi 0,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera, koncentracija koja iznosi 0,5 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera može se zamijeniti najnižom razumno ostvarivom koncentracijom koja iznosi između 0,5 i 1,0 puta referentna vrijednost za poduzimanje mjera.

(6)  Kada se za određenu farmakološki djelatnu tvar ne može razumno ostvariti validacija koncentracije koja iznosi 0,1 puta najveća dopuštena količina rezidua, koncentracija koja iznosi 0,1 puta najveća dopuštena količina rezidua može se zamijeniti najnižom razumno ostvarivom koncentracijom koja iznosi između 0,1 i 0,5 puta najveća dopuštena količina rezidua.

(7)  ISO 5725-2:2019 Točnost (istinitost i preciznost) mjernih metoda i rezultata – 2. dio: Osnovna metoda određivanja ponovljivosti i obnovljivosti standardne mjerne metode (klauzula 3.).

(8)  ISO 11843-1:1997 Mogućnost dokazivanja – 1. dio: Nazivi i definicije.

(9)  Komisija za Codex alimentarius, Organizacija za hranu i poljoprivredu Ujedinjenih naroda/Svjetska zdravstvena organizacija, Guidelines on estimation of uncertainty of results (Smjernice za procjenu nesigurnosti rezultata) (CAC/GL 59-2006).

(10)  Promjene uvjeta ispitivanja koje se ondje navode mogu uključivati uzorke, analite, uvjete pohrane, uvjete okoliša i/ili uvjete pripreme uzoraka. Za sve uvjete ispitivanja koji bi u praksi mogli biti podložni promjenama (npr. stabilnost reagensa, sastav uzorka, pH, temperatura) mora se ukazati na sve varijacije koje bi mogle utjecati na rezultat analize.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. i Uhlig, S. (1998.) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept (Ocjena metoda detekcije u analizi tragova s pomoću statistički utemeljenog koncepta unutarnje validacije). Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995.), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies (Protokol o oblikovanju, izvođenju i tumačenju ispitivanja učinkovitosti metoda), Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. i Uhlig, S. (1998.) Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection.
  Method description and comprehensive in-house validation (Multirezidualna metoda za nesteroidne protuupalne lijekove u plazmi korištenjem tekućinske kromatografije visoke učinkovitosti uz primjenu detekcije s pomoću niza fotodioda. Opis metode i sveobuhvatna unutarnja validacija), J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Mogućnost dokazivanja – 1. dio: Nazivi i definicije.

(15)  Provedbena uredba Komisije (EU) 2018/470 od 21. ožujka 2018. o detaljnim pravilima o najvećim dopuštenim količinama rezidua koje treba uzeti u obzir pri provođenju kontrola za hranu podrijetlom od životinja liječenih u EU-u u skladu s člankom 11. Direktive 2001/82/EZ (SL L 79, 22.3.2018., str. 16.).

(16)  Količina standardnog analita koja se dodaje može, primjerice, biti od dva do pet puta veća od procijenjene količine analita u uzorku. Cilj je postupka odrediti udio analita u uzorku uzimajući u obzir iskorištenje analitičkog postupka.

(17)  ISO/IEC 17025: 2017. Opći zahtjevi za osposobljenost ispitnih i umjernih laboratorija (poglavlje 7.7.).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Ocjenjivanje sukladnosti – Opći zahtjevi za ispitivanje sposobnosti.

---

PRILOG II.

POSTUPCI UZORKOVANJA I POSTUPANJE SA SLUŽBENIM UZORCIMA

1.   Količina uzoraka

U nacionalnom programu kontrole rezidua moraju se utvrditi najmanje količine uzoraka. Najmanje količine uzoraka moraju biti dovoljne da ovlaštenim laboratorijima omoguće izvođenje analitičkih postupaka potrebnih za orijentaciju i za potvrdne analize. Posebno za perad, akvakulturu, zečeve, divljač iz uzgoja, gmazove i kukce uzorak se sastoji od jedne ili više životinja, ovisno o zahtjevima analitičke metode. Veličina uzorka za jaja iznosi najmanje 12 ili više jaja, prema primijenjenim analitičkim metodama. Ako u jednom uzorku više kategorija tvari treba analizirati različitim analitičkim metodama, veličina uzorka povećava se u skladu s tim.

2.   Podjela na poduzorke

Svaki se uzorak mora podijeliti na najmanje dva jednaka poduzorka na kojima se može obaviti cjelokupni analitički postupak, osim ako je to tehnički nemoguće ili ako se to ne zahtijeva nacionalnim zakonodavstvom. Podjela na poduzorke može se izvršiti na mjestu uzorkovanja ili u laboratoriju.

3.   Sljedivost

Svaki uzorak uzima se tako da ga je uvijek moguće povezati s poljoprivrednim gospodarstvom podrijetla i serijom životinja ili, prema potrebi, s pojedinačnom životinjom. Konkretno, u skladu s izborom države članice uzorci mlijeka mogu se uzimati na bilo kojem od sljedećih mjesta:

| 1. | na poljoprivrednom gospodarstvu iz spremnika za prikupljanje mlijeka; |
| --- | --- |

1.

na poljoprivrednom gospodarstvu iz spremnika za prikupljanje mlijeka;

| 2. | na razini mliječne industrije, prije ispuštanja mlijeka. |
| --- | --- |

2.

na razini mliječne industrije, prije ispuštanja mlijeka.

4.   Spremnici za uzorke

Uzorci se moraju prikupiti u prikladne spremnike koji osiguravaju cjelovitost i sljedivost uzorka. Spremnici posebno moraju sprečavati zamjenu, međusobnu kontaminaciju i degradaciju uzoraka. Spremnici moraju biti službeno plombirani.

5.   Izvješće o uzorkovanju

Za svaki se postupak uzorkovanja mora sastaviti izvješće.

Inspektor u izvješće o uzorkovanju unosi barem sljedeće podatke:

| 1. | adresu nadležnih tijela; |
| --- | --- |

1.

adresu nadležnih tijela;

| 2. | ime inspektora ili identifikacijsku oznaku; |
| --- | --- |

2.

ime inspektora ili identifikacijsku oznaku;

| 3. | službenu oznaku uzorka; |
| --- | --- |

3.

službenu oznaku uzorka;

| 4. | datum uzorkovanja; |
| --- | --- |

4.

datum uzorkovanja;

| 5. | ime i adresu vlasnika ili osobe koja je zadužena za životinje ili proizvode životinjskog podrijetla; |
| --- | --- |

5.

ime i adresu vlasnika ili osobe koja je zadužena za životinje ili proizvode životinjskog podrijetla;

| 6. | naziv i adresu poljoprivrednog gospodarstva podrijetla životinja (kod uzorkovanja na gospodarstvu); |
| --- | --- |

6.

naziv i adresu poljoprivrednog gospodarstva podrijetla životinja (kod uzorkovanja na gospodarstvu);

| 7. | registracijski broj objekta/broj klaonice; |
| --- | --- |

7.

registracijski broj objekta/broj klaonice;

| 8. | identifikaciju životinje ili proizvoda; |
| --- | --- |

8.

identifikaciju životinje ili proizvoda;

| 9. | životinjsku vrstu; |
| --- | --- |

9.

životinjsku vrstu;

| 10. | matriks uzorka; |
| --- | --- |

10.

matriks uzorka;

| 11. | prema potrebi, lijekove davane tijekom posljednja četiri tjedna prije uzorkovanja (kod uzorkovanja na gospodarstvu); |
| --- | --- |

11.

prema potrebi, lijekove davane tijekom posljednja četiri tjedna prije uzorkovanja (kod uzorkovanja na gospodarstvu);

| 12. | tvar ili skupinu tvari koje se ispituju; |
| --- | --- |

12.

tvar ili skupinu tvari koje se ispituju;

| 13. | posebne napomene. |
| --- | --- |

13.

posebne napomene.

Papirnati ili elektronički primjerci izvješća dostavljaju se ovisno o postupku uzorkovanja. Izvješće o uzorkovanju i njegovi primjerci popunjavaju se na način kojim se jamči njihova vjerodostojnost i pravna valjanost, zbog čega će te dokumente možda morati potpisati inspektor. Kod uzorkovanja na gospodarstvu može se pozvati uzgajivač ili njegov predstavnik da potpišu izvorni primjerak izvješća o uzorkovanju.

Izvornik izvješća o uzorkovanju ostaje kod nadležnog tijela koje mora jamčiti da izvornik izvješća neće biti dostupan neovlaštenim osobama.

Ako je potrebno, o uzorkovanju se može obavijestiti uzgajivač ili vlasnik objekta.

6.   Izvješće o uzorkovanju za laboratorij

Izvješće o uzorkovanju za laboratorij koje sastavljaju nadležna tijela mora biti u skladu sa zahtjevima utvrđenima u poglavlju 7. norme ISO/IEC 17025:2017 (1) i sadržavati najmanje sljedeće podatke:

| 1. | adresu nadležnih tijela ili imenovanih tijela; |
| --- | --- |

1.

adresu nadležnih tijela ili imenovanih tijela;

| 2. | ime inspektora ili identifikacijsku oznaku; |
| --- | --- |

2.

ime inspektora ili identifikacijsku oznaku;

| 3. | službenu oznaku uzorka; |
| --- | --- |

3.

službenu oznaku uzorka;

| 4. | datum uzorkovanja; |
| --- | --- |

4.

datum uzorkovanja;

| 5. | životinjsku vrstu; |
| --- | --- |

5.

životinjsku vrstu;

| 6. | matriks uzorka; |
| --- | --- |

6.

matriks uzorka;

| 7. | tvari ili skupine tvari koje se ispituju; |
| --- | --- |

7.

tvari ili skupine tvari koje se ispituju;

| 8. | posebne napomene. |
| --- | --- |

8.

posebne napomene.

Izvješće o uzorkovanju za laboratorij predaje se laboratoriju zajedno s uzorkom.

7.   Prijevoz i pohrana

U programima kontrole rezidua utvrđuju se prikladni uvjeti prijevoza i pohrane za svaku kombinaciju analita i matriksa kako bi se osigurala stabilnost analita i cjelovitost uzorka. Vrijeme prijevoza mora biti što kraće, a temperatura tijekom prijevoza mora biti odgovarajuća kako bi se osigurala stabilnost analita.

Posebna pozornost obraća se na transportne kutije, temperaturu i vrijeme isporuke nadležnom laboratoriju.

U slučaju neusklađenosti sa zahtjevima programa kontrole, laboratorij o tome bez odgode obavješćuje nadležno tijelo.

---

(1)  ISO/IEC 17025: 2017. Opći zahtjevi za osposobljenost ispitnih i umjernih laboratorija (poglavlje 7.7.).

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/110 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/110

---

PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/809

оd 20. svibnja 2021.

o neodobravanju fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovne tvari u skladu s Uredbom (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EZ) br. 1107/2009 Europskog parlamenta i Vijeća od 21. listopada 2009. o stavljanju na tržište sredstava za zaštitu bilja i stavljanju izvan snage direktiva Vijeća 79/117/EEZ i 91/414/EEZ (1), a posebno njezin članak 13. stavak 2. u vezi s njezinim člankom 23. stavkom 5.,

budući da:

| (1) | Komisija je 22. siječnja 2015. zaprimila zahtjev društva Greenprotech za odobrenje „namočenih listova gaveza” kao osnovne tvari za uporabu kao repelent protiv insekata i elicitor za voćke, travu i povrće. Uz navedeni zahtjev priložene su tražene informacije iz članka 23. stavka 3. drugog podstavka Uredbe (EZ) br. 1107/2009. |
| --- | --- |

(1)

Komisija je 22. siječnja 2015. zaprimila zahtjev društva Greenprotech za odobrenje „namočenih listova gaveza” kao osnovne tvari za uporabu kao repelent protiv insekata i elicitor za voćke, travu i povrće. Uz navedeni zahtjev priložene su tražene informacije iz članka 23. stavka 3. drugog podstavka Uredbe (EZ) br. 1107/2009.

| (2) | Komisija je od Europske agencije za sigurnost hrane („Agencija”) zatražila znanstvenu pomoć. Agencija je 28. studenoga 2019. Komisiji dostavila tehničko izvješće o tvari „namočeni listovi gaveza” (2). Na temelju tog tehničkog izvješća i dokumentacije koju je dostavio podnositelj zahtjeva područje primjene zahtjeva primjereno je definirati na način da obuhvaća aktivnu tvar „fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. (gavez)”. |
| --- | --- |

(2)

Komisija je od Europske agencije za sigurnost hrane („Agencija”) zatražila znanstvenu pomoć. Agencija je 28. studenoga 2019. Komisiji dostavila tehničko izvješće o tvari „namočeni listovi gaveza” (2). Na temelju tog tehničkog izvješća i dokumentacije koju je dostavio podnositelj zahtjeva područje primjene zahtjeva primjereno je definirati na način da obuhvaća aktivnu tvar „fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. (gavez)”.

| (3) | Informacije o fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. (gavez) koje je dostavio podnositelj zahtjeva nisu bile dostatne da bi se dokazalo da ta tvar ispunjava kriterije za hranu iz članka 2. Uredbe (EZ) br. 178/2002 Europskog parlamenta i Vijeća (3). |
| --- | --- |

(3)

Informacije o fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. (gavez) koje je dostavio podnositelj zahtjeva nisu bile dostatne da bi se dokazalo da ta tvar ispunjava kriterije za hranu iz članka 2. Uredbe (EZ) br. 178/2002 Europskog parlamenta i Vijeća (3).

| (4) | Agencija je zaključila da specifikacija fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) nije dobro definirana. Agencija je navela i da je poznato da gavez sadržava genotoksične i kancerogene sastojke, a informacije o koncentraciji genotoksičnih i kancerogenih spojeva u fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. nisu bile dostupne. Stoga nije bilo moguće zaključiti da ne treba smatrati da je fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. tvar koja izaziva zabrinutost kako je predviđeno člankom 23. stavkom 1. točkom (a) Uredbe (EZ) br. 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

Agencija je zaključila da specifikacija fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) nije dobro definirana. Agencija je navela i da je poznato da gavez sadržava genotoksične i kancerogene sastojke, a informacije o koncentraciji genotoksičnih i kancerogenih spojeva u fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. nisu bile dostupne. Stoga nije bilo moguće zaključiti da ne treba smatrati da je fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. tvar koja izaziva zabrinutost kako je predviđeno člankom 23. stavkom 1. točkom (a) Uredbe (EZ) br. 1107/2009.

| (5) | Nadalje, na temelju dostupnih informacija o fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. Agencija nije mogla dovršiti procjenu rizika kod neprehrambene izloženosti ni procjenu rizika za potrošače. Nadalje, nije bilo dostupno dovoljno informacija o izloženosti okoliša i rizicima za organizme koji ne pripadaju ciljanoj skupini. |
| --- | --- |

(5)

Nadalje, na temelju dostupnih informacija o fermentiranom ekstraktu listova Symphytum officinale L. Agencija nije mogla dovršiti procjenu rizika kod neprehrambene izloženosti ni procjenu rizika za potrošače. Nadalje, nije bilo dostupno dovoljno informacija o izloženosti okoliša i rizicima za organizme koji ne pripadaju ciljanoj skupini.

| (6) | Odgovarajuća ocjenjivanja provedena u skladu s ostalim zakonodavstvom Unije iz članka 23. stavka 2. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 nisu bila dostupna. |
| --- | --- |

(6)

Odgovarajuća ocjenjivanja provedena u skladu s ostalim zakonodavstvom Unije iz članka 23. stavka 2. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 nisu bila dostupna.

| (7) | Komisija je Stalnom odboru za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje 19. svibnja 2020. odnosno 26. siječnja 2021. predočila izvješće o pregledu (4) i nacrt uredbe te pripremila njihove završne verzije za sastanak tog odbora održan 24. ožujka 2021. |
| --- | --- |

(7)

Komisija je Stalnom odboru za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje 19. svibnja 2020. odnosno 26. siječnja 2021. predočila izvješće o pregledu (4) i nacrt uredbe te pripremila njihove završne verzije za sastanak tog odbora održan 24. ožujka 2021.

| (8) | Komisija je pozvala podnositelja zahtjeva da podnese svoje primjedbe o tehničkom izvješću Agencije i o Komisijinu nacrtu izvješća o pregledu. Podnositelj zahtjeva podnio je primjedbe, koje su detaljno pregledane. |
| --- | --- |

(8)

Komisija je pozvala podnositelja zahtjeva da podnese svoje primjedbe o tehničkom izvješću Agencije i o Komisijinu nacrtu izvješća o pregledu. Podnositelj zahtjeva podnio je primjedbe, koje su detaljno pregledane.

| (9) | Međutim, unatoč argumentima koje je iznio podnositelj zahtjeva, bojazni u pogledu tvari ne mogu se ukloniti. |
| --- | --- |

(9)

Međutim, unatoč argumentima koje je iznio podnositelj zahtjeva, bojazni u pogledu tvari ne mogu se ukloniti.

| (10) | Stoga nije utvrđeno da su ispunjeni uvjeti iz članka 23. Uredbe (EZ) br. 1107/2009. Stoga je primjereno ne odobriti fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovnu tvar. |
| --- | --- |

(10)

Stoga nije utvrđeno da su ispunjeni uvjeti iz članka 23. Uredbe (EZ) br. 1107/2009. Stoga je primjereno ne odobriti fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovnu tvar.

| (11) | Ovom se Uredbom ne sprečava ponovno podnošenje zahtjeva za odobrenje fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovne tvari u skladu s člankom 23. stavkom 3. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 ili zahtjeva za odobrenje kao aktivne tvari u skladu s člankom 7. te uredbe. |
| --- | --- |

(11)

Ovom se Uredbom ne sprečava ponovno podnošenje zahtjeva za odobrenje fermentiranog ekstrakta listova Symphytum officinale L. (gavez) kao osnovne tvari u skladu s člankom 23. stavkom 3. Uredbe (EZ) br. 1107/2009 ili zahtjeva za odobrenje kao aktivne tvari u skladu s člankom 7. te uredbe.

| (12) | Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, |
| --- | --- |

(12)

Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Tvar „fermentirani ekstrakt listova Symphytum officinale L. (gavez)” ne odobrava se kao osnovna tvar.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 309, 24.11.2009., str. 1.

1

(2)  EFSA (Europska agencija za sigurnost hrane), 2019. Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables (Tehničko izvješće o rezultatima savjetovanja s državama članicama i EFSA-om o zahtjevu za odobrenje namočenih listova gaveza kao osnovne tvari za uporabu u zaštiti bilja kao repelent protiv insekata i elicitor za voćke, travu i povrće). EFSA, povezana publikacija 2019.:EN-1753. 64 str. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables

(3)  Uredba (EZ) br. 178/2002 Europskog parlamenta i Vijeća od 28. siječnja 2002. o utvrđivanju općih načela i uvjeta zakona o hrani, osnivanju Europske agencije za sigurnost hrane te utvrđivanju postupaka u područjima sigurnosti hrane (SL L 31, 1.2.2002., str. 1.).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/112 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/112

---

PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/810

оd 20. svibnja 2021.

o izmjeni Provedbene uredbe (EU) 2021/2021/808 u pogledu prijelaznih odredaba za određene tvari navedene u Prilogu II. Odluci 2002/657/EZ

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2017/625 Europskog parlamenta i Vijeća od 15. ožujka 2017. o službenim kontrolama i drugim službenim aktivnostima kojima se osigurava primjena propisa o hrani i hrani za životinje, pravila o zdravlju i dobrobiti životinja, zdravlju bilja i sredstvima za zaštitu bilja, o izmjeni uredaba (EZ) br. 999/2001, (EZ) br. 396/2005, (EZ) br. 1069/2009, (EZ) br. 1107/2009, (EU) br. 1151/2012, (EU) br. 652/2014, (EU) 2016/429 i (EU) 2016/2031 Europskog parlamenta i Vijeća, uredaba Vijeća (EZ) br. 1/2005 i (EZ) br. 1099/2009 i direktiva Vijeća 98/58/EZ, 1999/74/EZ, 2007/43/EZ, 2008/119/EZ i 2008/120/EZ te o stavljanju izvan snage uredaba (EZ) br. 854/2004 i (EZ) br. 882/2004 Europskog parlamenta i Vijeća, direktiva Vijeća 89/608/EEZ, 89/662/EEZ, 90/425/EEZ, 91/496/EEZ, 96/23/EZ, 96/93/EZ i 97/78/EZ te Odluke Vijeća 92/438/EEZ (Uredba o službenim kontrolama) (1), a posebno njezin članak 34. stavak 6.,

budući da:

| (1) | Provedbenom uredbom Komisije 2021/2021/808 (2) stavlja se izvan snage, među ostalim, Odluka Komisije 2002/657/EZ (3). Člankom 4. te odluke u vezi s njezinim Prilogom II. utvrđene su najmanje zahtijevane granice učinkovitosti za farmakološki djelatne tvari kloramfenikol, metaboliti nitrofurana, medroksiprogesteron acetat i malahitno zelenilo u određenim matricama. |
| --- | --- |

(1)

Provedbenom uredbom Komisije 2021/2021/808 (2) stavlja se izvan snage, među ostalim, Odluka Komisije 2002/657/EZ (3). Člankom 4. te odluke u vezi s njezinim Prilogom II. utvrđene su najmanje zahtijevane granice učinkovitosti za farmakološki djelatne tvari kloramfenikol, metaboliti nitrofurana, medroksiprogesteron acetat i malahitno zelenilo u određenim matricama.

| (2) | Člankom 8. Uredbe Komisije (EU) 2019/1871 (4) utvrđuju se prijelazne odredbe u pogledu referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera za zabranjene farmakološki djelatne tvari. Najmanje zahtijevane granice učinkovitosti za kloramfenikol, metabolite nitrofurana te zbroj malahitnog zelenila i leukomalahitnog zelenila iz Priloga II. Odluci 2002/657/EZ trebalo bi primjenjivati kao referentne vrijednosti za poduzimanje mjera za hranu životinjskog podrijetla uvezenu iz trećih zemalja i za hranu životinjskog podrijetla proizvedenu u Uniji do 27. studenoga 2022. |
| --- | --- |

(2)

Člankom 8. Uredbe Komisije (EU) 2019/1871 (4) utvrđuju se prijelazne odredbe u pogledu referentnih vrijednosti za poduzimanje mjera za zabranjene farmakološki djelatne tvari. Najmanje zahtijevane granice učinkovitosti za kloramfenikol, metabolite nitrofurana te zbroj malahitnog zelenila i leukomalahitnog zelenila iz Priloga II. Odluci 2002/657/EZ trebalo bi primjenjivati kao referentne vrijednosti za poduzimanje mjera za hranu životinjskog podrijetla uvezenu iz trećih zemalja i za hranu životinjskog podrijetla proizvedenu u Uniji do 27. studenoga 2022.

| (3) | Prilog II. Odluci 2002/657/EZ stoga bi se trebao za potrebe iz članka 8. Uredbe (EU) 2019/1871 i dalje primjenjivati do 27. studenoga 2022. |
| --- | --- |

(3)

Prilog II. Odluci 2002/657/EZ stoga bi se trebao za potrebe iz članka 8. Uredbe (EU) 2019/1871 i dalje primjenjivati do 27. studenoga 2022.

| (4) | Kako bi se održao kontinuitet, ova bi se Uredba trebala primjenjivati od istog datuma kao i Provedbena uredba (EU) 2021/2021/808. |
| --- | --- |

(4)

Kako bi se održao kontinuitet, ova bi se Uredba trebala primjenjivati od istog datuma kao i Provedbena uredba (EU) 2021/2021/808.

| (5) | Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, |
| --- | --- |

(5)

Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Članak 7. Provedbene uredbe (EU) 2021/2021/808 zamjenjuje se sljedećim:

„Članak 7.

Stavljanja izvan snage i prijelazne mjere

Odluke 2002/657/EZ i 98/179/EZ stavljaju se izvan snage od datuma stupanja na snagu ove Uredbe.

Međutim, zahtjevi utvrđeni u točkama 2. i 3. Priloga I. Odluci 2002/657/EZ nastavljaju se primjenjivati na metode koje su validirane prije datuma stupanja na snagu ove Uredbe do 10. lipnja 2026.

Za potrebe iz članka 8. drugog stavka Uredbe (EU) 2019/1871, Prilog II. Odluci 2002/657/EZ nastavlja se primjenjivati do 27. studenoga 2022.”.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu dvadesetog dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 95, 7.4.2017., str. 1.

1

(2)  Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/2021/808 od 22. ožujka 2021. o provođenju analitičkih metoda za rezidue farmakološki djelatnih tvari koje se upotrebljavaju na životinjama koje se koriste za proizvodnju hrane i o tumačenju rezultata kao i o metodama koje treba primjenjivati za uzorkovanje te o stavljanju izvan snage odluka 2002/657/EZ i 98/179/EZ (vidjeti stranicu 84 ovoga Službenog lista).

2

(3)  Odluka Komisije 2002/657/EZ od 14. kolovoza 2002. o primjeni Direktive Vijeća 96/23/EZ o provođenju analitičkih metoda i tumačenju rezultata (SL L 221, 17.8.2002., str. 8.).

3

(4)  Uredba Komisije (EU) 2019/1871 od 7. studenoga 2019. o referentnim vrijednostima za poduzimanje mjera za neodobrene farmakološki djelatne tvari prisutne u hrani životinjskog podrijetla i stavljanju izvan snage Odluke 2005/34/EZ (SL L 289, 8.11.2019., str. 41.).

4

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/114 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/114

---

PROVEDBENA UREDBA KOMISIJE (EU) 2021/811

оd 20. svibnja 2021.

o izmjeni Priloga I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 o utvrđivanju posebnih mjera za kontrolu afričke svinjske kuge

(Tekst značajan za EGP)

EUROPSKA KOMISIJA,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije,

uzimajući u obzir Uredbu (EU) 2016/429 Europskog parlamenta i Vijeća od 9. ožujka 2016. o prenosivim bolestima životinja te o izmjeni i stavljanju izvan snage određenih akata u području zdravlja životinja („Zakon o zdravlju životinja”) (1), a posebno njezin članak 71. stavak 3.,

budući da:

| (1) | Afrička svinjska kuga zarazna je virusna bolest koja pogađa držane i divlje svinje te može ozbiljno utjecati na populaciju tih životinja i unosnost uzgoja jer uzrokuje poremećaje u premještanjima pošiljaka tih životinja i proizvoda dobivenih od njih unutar Unije te u izvozu u treće zemlje. |
| --- | --- |

(1)

Afrička svinjska kuga zarazna je virusna bolest koja pogađa držane i divlje svinje te može ozbiljno utjecati na populaciju tih životinja i unosnost uzgoja jer uzrokuje poremećaje u premještanjima pošiljaka tih životinja i proizvoda dobivenih od njih unutar Unije te u izvozu u treće zemlje.

| (2) | Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/605 (2) donesena je u okviru Uredbe (EU) 2016/429 i u njoj se utvrđuju posebne mjere za kontrolu bolesti afričke svinjske kuge koje države članice iz njezina Priloga I. trebaju u ograničenom razdoblju primjenjivati u zonama ograničenja iz tog priloga. Područja navedena kao zone ograničenja I, II i III u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 temelje se na epidemiološkoj situaciji u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji. Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 izmijenjen je Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2021/687 (3) kako bi se zajamčili kontinuitet i dosljednost posebnih mjera kontrole bolesti u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji nakon isteka Provedbene odluke Komisije 2014/709/EU (4) te početak primjene Provedbene uredbe (EU) 2021/605 21. travnja 2021. |
| --- | --- |

(2)

Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/605 (2) donesena je u okviru Uredbe (EU) 2016/429 i u njoj se utvrđuju posebne mjere za kontrolu bolesti afričke svinjske kuge koje države članice iz njezina Priloga I. trebaju u ograničenom razdoblju primjenjivati u zonama ograničenja iz tog priloga. Područja navedena kao zone ograničenja I, II i III u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 temelje se na epidemiološkoj situaciji u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji. Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 izmijenjen je Provedbenom uredbom Komisije (EU) 2021/687 (3) kako bi se zajamčili kontinuitet i dosljednost posebnih mjera kontrole bolesti u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji nakon isteka Provedbene odluke Komisije 2014/709/EU (4) te početak primjene Provedbene uredbe (EU) 2021/605 21. travnja 2021.

| (3) | Sve izmjene zona ograničenja I, II i III u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trebalo bi temeljiti na epidemiološkoj situaciji povezanoj s afričkom svinjskom kugom u područjima zahvaćenima tom bolešću i općoj epidemiološkoj situaciji povezanoj s afričkom svinjskom kugom u predmetnoj državi članici, razini rizika za daljnje širenje te bolesti, znanstveno utemeljenim načelima i kriterijima za geografsko određivanje zona zbog afričke svinjske kuge te smjernicama Unije dogovorenima s državama članicama u Stalnom odboru za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, koje su javno dostupne na internetskim stranicama Komisije (5). Pri takvim izmjenama trebalo bi uzimati u obzir i međunarodne standarde, primjerice Kodeks o zdravlju kopnenih životinja (6) Svjetske organizacije za zdravlje životinja (Kodeks OIE-a) te obrazloženja za određivanje zona koja dostave nadležna tijela predmetnih država članica. |
| --- | --- |

(3)

Sve izmjene zona ograničenja I, II i III u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trebalo bi temeljiti na epidemiološkoj situaciji povezanoj s afričkom svinjskom kugom u područjima zahvaćenima tom bolešću i općoj epidemiološkoj situaciji povezanoj s afričkom svinjskom kugom u predmetnoj državi članici, razini rizika za daljnje širenje te bolesti, znanstveno utemeljenim načelima i kriterijima za geografsko određivanje zona zbog afričke svinjske kuge te smjernicama Unije dogovorenima s državama članicama u Stalnom odboru za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, koje su javno dostupne na internetskim stranicama Komisije (5). Pri takvim izmjenama trebalo bi uzimati u obzir i međunarodne standarde, primjerice Kodeks o zdravlju kopnenih životinja (6) Svjetske organizacije za zdravlje životinja (Kodeks OIE-a) te obrazloženja za određivanje zona koja dostave nadležna tijela predmetnih država članica.

| (4) | Od datuma donošenja Provedbene uredbe (EU) 2021/687 zabilježeni su novi slučajevi afričke svinjske kuge kod divljih svinja u Slovačkoj i Poljskoj. |
| --- | --- |

(4)

Od datuma donošenja Provedbene uredbe (EU) 2021/687 zabilježeni su novi slučajevi afričke svinjske kuge kod divljih svinja u Slovačkoj i Poljskoj.

| (5) | U travnju 2021. zabilježen je jedan slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje u okrugu Rimavska Sobota u Slovačkoj, u području koje je u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trenutačno navedeno kao zona ograničenja I. Taj novi slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje znači da je stupanj rizika povećan, što bi se trebalo odražavati u tom prilogu. U skladu s tim, područje Slovačke na kojem je zabilježen taj nedavni slučaj afričke svinjske kuge i koje je trenutačno u tom prilogu navedeno kao zona ograničenja I sada bi trebalo navesti kao zonu ograničenja II. |
| --- | --- |

(5)

U travnju 2021. zabilježen je jedan slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje u okrugu Rimavska Sobota u Slovačkoj, u području koje je u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trenutačno navedeno kao zona ograničenja I. Taj novi slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje znači da je stupanj rizika povećan, što bi se trebalo odražavati u tom prilogu. U skladu s tim, područje Slovačke na kojem je zabilježen taj nedavni slučaj afričke svinjske kuge i koje je trenutačno u tom prilogu navedeno kao zona ograničenja I sada bi trebalo navesti kao zonu ograničenja II.

| (6) | U svibnju 2021. zabilježen je jedan slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje u okrugu szamotulski u Poljskoj, u području koje je u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trenutačno navedeno kao zona ograničenja I. Taj novi slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje znači da je stupanj rizika povećan, što bi se trebalo odražavati u tom prilogu. U skladu s tim, područje Poljske na kojem je zabilježen taj nedavni slučaj afričke svinjske kuge i koje je trenutačno u tom prilogu navedeno kao zona ograničenja I sada bi trebalo navesti kao zonu ograničenja II. |
| --- | --- |

(6)

U svibnju 2021. zabilježen je jedan slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje u okrugu szamotulski u Poljskoj, u području koje je u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trenutačno navedeno kao zona ograničenja I. Taj novi slučaj afričke svinjske kuge u divlje svinje znači da je stupanj rizika povećan, što bi se trebalo odražavati u tom prilogu. U skladu s tim, područje Poljske na kojem je zabilježen taj nedavni slučaj afričke svinjske kuge i koje je trenutačno u tom prilogu navedeno kao zona ograničenja I sada bi trebalo navesti kao zonu ograničenja II.

| (7) | Nakon nedavne pojave afričke svinjske kuge kod divljih svinja u Slovačkoj i Poljskoj te uzimajući u obzir trenutačnu epidemiološku situaciju povezanu s afričkom svinjskom kugom u Uniji, zone određene u tim državama članicama preispitane su i ažurirane. Osim toga, preispitane su i ažurirane postojeće mjere za upravljanje rizicima. Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trebao bi odražavati te promjene. |
| --- | --- |

(7)

Nakon nedavne pojave afričke svinjske kuge kod divljih svinja u Slovačkoj i Poljskoj te uzimajući u obzir trenutačnu epidemiološku situaciju povezanu s afričkom svinjskom kugom u Uniji, zone određene u tim državama članicama preispitane su i ažurirane. Osim toga, preispitane su i ažurirane postojeće mjere za upravljanje rizicima. Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 trebao bi odražavati te promjene.

| (8) | Kako bi se uzele u obzir nedavne promjene epidemiološke situacije povezane s afričkom svinjskom kugom u Uniji i proaktivno odgovorilo na rizike povezane sa širenjem te bolesti, trebalo bi utvrditi nove zone ograničenja u Slovačkoj i Poljskoj te ih navesti kao zone ograničenja II u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605. Budući da se situacija u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji stalno mijenja, pri određivanju tih novih zona ograničenja u obzir je uzeta situacija u okolnim područjima. |
| --- | --- |

(8)

Kako bi se uzele u obzir nedavne promjene epidemiološke situacije povezane s afričkom svinjskom kugom u Uniji i proaktivno odgovorilo na rizike povezane sa širenjem te bolesti, trebalo bi utvrditi nove zone ograničenja u Slovačkoj i Poljskoj te ih navesti kao zone ograničenja II u Prilogu I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605. Budući da se situacija u pogledu afričke svinjske kuge u Uniji stalno mijenja, pri određivanju tih novih zona ograničenja u obzir je uzeta situacija u okolnim područjima.

| (9) | Zbog važnosti epidemiološke situacije u Uniji povezane sa širenjem afričke svinjske kuge bitno je da izmjene Priloga I. Provedbenoj odluci (EU) 2021/605 utvrđene ovom Provedbenom uredbom stupe na snagu što prije. |
| --- | --- |

(9)

Zbog važnosti epidemiološke situacije u Uniji povezane sa širenjem afričke svinjske kuge bitno je da izmjene Priloga I. Provedbenoj odluci (EU) 2021/605 utvrđene ovom Provedbenom uredbom stupe na snagu što prije.

| (10) | Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje, |
| --- | --- |

(10)

Mjere predviđene u ovoj Uredbi u skladu su s mišljenjem Stalnog odbora za bilje, životinje, hranu i hranu za životinje,

DONIJELA JE OVU UREDBU:

Članak 1.

Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 zamjenjuje se tekstom iz Priloga ovoj Uredbi.

Članak 2.

Ova Uredba stupa na snagu sljedećeg dana od dana objave u Službenom listu Europske unije.

Ova je Uredba u cijelosti obvezujuća i izravno se primjenjuje u svim državama članicama.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Komisiju

Predsjednica

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  SL L 84, 31.3.2016., str. 1.

1

(2)  Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/605 оd 7. travnja 2021. o utvrđivanju posebnih mjera za kontrolu afričke svinjske kuge (SL L 129, 15.4.2021., str. 1.).

2

(3)  Provedbena uredba Komisije (EU) 2021/687 оd 26. travnja 2021. o izmjeni Priloga I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 o utvrđivanju posebnih mjera za kontrolu afričke svinjske kuge (SL L 143, 27.4.2021., str. 11.).

3

(4)  Provedbena odluka Komisije 2014/709/EU od 9. listopada 2014. o mjerama kontrole zdravlja životinja u pogledu afričke svinjske kuge u određenim državama članicama i o stavljanju izvan snage Provedbene odluke 2014/178/EU (SL L 295, 11.10.2014., str. 63.).

4

(5)  Radni dokument SANTE/7112/2015/Rev. 3 „Načela i kriteriji za geografsko određivanje regija zbog afričke svinjske kuge”.https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

(6)  
  OIE Terrestrial Animal Health Code („Kodeks OIE-a o zdravlju kopnenih životinja”), 28. izdanje, 2019. ISBN I. sveska: 978-92-95108-85-1; ISBN II. sveska: 978-92-95108-86-8.https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

OIE Terrestrial Animal Health Code

---

PRILOG

Prilog I. Provedbenoj uredbi (EU) 2021/605 zamjenjuje se sljedećim:

„PRILOG I

ZONE OGRANIČENJA

DIO I.

1.   Njemačka

Sljedeće zone ograničenja I u Njemačkoj:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estonija

Sljedeće zone ograničenja I u Estoniji:

| — | Hiiu maakond. |
| --- | --- |

—

Hiiu maakond.

3.   Grčka

Sljedeće zone ograničenja I u Grčkoj:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
| --- | --- |

—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Latvija

Sljedeće zone ograničenja I u Latviji:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
| --- | --- |

—

Nīcas novads.

5.   Litva

Sljedeće zone ograničenja I u Litvi:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Palangos miesto savivaldybė.

6.   Mađarska

Sljedeće zone ograničenja I u Mađarskoj:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
| --- | --- |

—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
| --- | --- |

—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Poljska

Sljedeće zone ograničenja I u Poljskoj:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
| --- | --- |

—

powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
| --- | --- |

—

powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
| --- | --- |

—

powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
| --- | --- |

—

powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
| --- | --- |

—

powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
| --- | --- |

—

powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
| --- | --- |

—

powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
| --- | --- |

—

powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
| --- | --- |

—

powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
| --- | --- |

—

powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
| --- | --- |

—

powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
| --- | --- |

—

powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
| --- | --- |

—

powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
| --- | --- |

—

Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
| --- | --- |

—

powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
| --- | --- |

—

gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
| --- | --- |

—

gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
| --- | --- |

—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
| --- | --- |

—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
| --- | --- |

—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
| --- | --- |

—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovačka

Sljedeće zone ograničenja I u Slovačkoj:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

DIO II.

1.   Bugarska

Sljedeće zone ograničenja II u Bugarskoj:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Njemačka

Sljedeće zone ograničenja II u Njemačkoj:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estonija

Sljedeće zone ograničenja II u Estoniji:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Latvija

Sljedeće zone ograničenja II u Latviji:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Litva

Sljedeće zone ograničenja II u Litvi:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Mađarska

Sljedeće zone ograničenja II u Mađarskoj:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Poljska

Sljedeće zone ograničenja II u Poljskoj:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
| --- | --- |

—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
| --- | --- |

—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
| --- | --- |

—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
| --- | --- |

—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
| --- | --- |

—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
| --- | --- |

—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
| --- | --- |

—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
| --- | --- |

—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
| --- | --- |

—

powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
| --- | --- |

—

powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
| --- | --- |

—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
| --- | --- |

—

powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
| --- | --- |

—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
| --- | --- |

—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
| --- | --- |

—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
| --- | --- |

—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
| --- | --- |

—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
| --- | --- |

—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
| --- | --- |

—

powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
| --- | --- |

—

powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
| --- | --- |

—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
| --- | --- |

—

powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
| --- | --- |

—

powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
| --- | --- |

—

powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
| --- | --- |

—

powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
| --- | --- |

—

powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
| --- | --- |

—

powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
| --- | --- |

—

powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
| --- | --- |

—

powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
| --- | --- |

—

powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
| --- | --- |

—

powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
| --- | --- |

—

powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
| --- | --- |

—

powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
| --- | --- |

—

powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
| --- | --- |

—

powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
| --- | --- |

—

powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
| --- | --- |

—

powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
| --- | --- |

—

powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
| --- | --- |

—

gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
| --- | --- |

—

powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
| --- | --- |

—

gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
| --- | --- |

—

powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
| --- | --- |

—

powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
| --- | --- |

—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
| --- | --- |

—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
| --- | --- |

—

powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
| --- | --- |

—

gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
| --- | --- |

—

część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovačka

Sljedeće zone ograničenja II u Slovačkoj:

| — | the whole district of Gelnica, |
| --- | --- |

—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
| --- | --- |

—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
| --- | --- |

—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
| --- | --- |

—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
| --- | --- |

—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
| --- | --- |

—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
| --- | --- |

—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
| --- | --- |

—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
| --- | --- |

—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
| --- | --- |

—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
| --- | --- |

—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

DIO III.

1.   Bugarska

Sljedeće zone ograničenja III u Bugarskoj:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Italija

Sljedeće zone ograničenja III u Italiji:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Latvija

Sljedeće zone ograničenja III u Latviji:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Litva

Sljedeće zone ograničenja III u Litvi:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Poljska

Sljedeće zone ograničenja III u Poljskoj:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
| --- | --- |

—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
| --- | --- |

—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
| --- | --- |

—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
| --- | --- |

—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Rumunjska

Sljedeće zone ograničenja III u Rumunjskoj:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
| --- | --- |

—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
| --- | --- |

—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
| --- | --- |

—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
| --- | --- |

—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
| --- | --- |

—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
| --- | --- |

—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
| --- | --- |

—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
| --- | --- |

—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
| --- | --- |

—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
| --- | --- |

—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
| --- | --- |

—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
| --- | --- |

—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
| --- | --- |

—

Județul Maramureş.

7.   Slovačka

Sljedeće zone ograničenja III u Slovačkoj:

| — | the whole district of Trebišov. |
| --- | --- |

—

the whole district of Trebišov.

---

ODLUKE

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/147 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/147

---

ODLUKA VIJEĆA (EU) 2021/812

od 10. svibnja 2021.

o stajalištu koje treba zauzeti u ime Europske unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu i u Vijeću za pridruživanje osnovanom Sporazumom o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane, u pogledu pozitivnog mišljenja o sveobuhvatnom planu koji je vlada Gruzije odobrila za provedbu zakonodavstva u vezi s javnom nabavom i priznavanja dovršetka faze 1 Priloga XVI.B tom Sporazumu o pridruživanju

VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o funkcioniranju Europske unije, a posebno njegov članak 207. stavak 4. prvi podstavak u vezi s člankom 218. stavkom 9.,

uzimajući u obzir prijedlog Europske komisije,

budući da:

| (1) | Unija je Odlukom Vijeća (EU) 2016/838 (1) sklopila Sporazum o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane (2) („Sporazum”), koji je stupio na snagu 1. srpnja 2016. |
| --- | --- |

(1)

Unija je Odlukom Vijeća (EU) 2016/838 (1) sklopila Sporazum o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane (2) („Sporazum”), koji je stupio na snagu 1. srpnja 2016.

| (2) | U članku 145. stavku 1. Sporazuma utvrđeno je da Gruzija Odboru za pridruživanje u sastavu za trgovinu podnosi sveobuhvatan plan provedbe zakonodavstva o javnoj nabavi u Gruziji koji sadržava vremenske rasporede i ciljeve prema pojedinim fazama te kojim se obuhvaćaju sve reforme u smislu zakonodavnog približavanja pravnoj stečevini Unije. |
| --- | --- |

(2)

U članku 145. stavku 1. Sporazuma utvrđeno je da Gruzija Odboru za pridruživanje u sastavu za trgovinu podnosi sveobuhvatan plan provedbe zakonodavstva o javnoj nabavi u Gruziji koji sadržava vremenske rasporede i ciljeve prema pojedinim fazama te kojim se obuhvaćaju sve reforme u smislu zakonodavnog približavanja pravnoj stečevini Unije.

| (3) | U skladu s člankom 145. stavkom 2. Sporazuma pozitivno mišljenje Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu potrebno je kako bi se sveobuhvatni plan smatrao referentnim dokumentom za provedbu, približavanja zakonodavstva Gruzije o javnoj nabavi pravnoj stečevini Unije. |
| --- | --- |

(3)

U skladu s člankom 145. stavkom 2. Sporazuma pozitivno mišljenje Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu potrebno je kako bi se sveobuhvatni plan smatrao referentnim dokumentom za provedbu, približavanja zakonodavstva Gruzije o javnoj nabavi pravnoj stečevini Unije.

| (4) | U skladu s člankom 146. stavkom 2. Sporazuma, približavanje pravnoj stečevini Unije provodi se u uzastopnim fazama kako je utvrđeno u rasporedu u Prilogu XVI.B Sporazumu. Provedbu svake faze ocjenjuje Odbor za pridruživanje u sastavu za trgovinu, kako je utvrđeno u članku 408. stavku 4. Sporazuma, koja se nakon pozitivne ocjene tog odbora povezuje s reciprocitetom u odobravanju pristupa tržištu kako je utvrđeno u Prilogu XVI.B Sporazumu. |
| --- | --- |

(4)

U skladu s člankom 146. stavkom 2. Sporazuma, približavanje pravnoj stečevini Unije provodi se u uzastopnim fazama kako je utvrđeno u rasporedu u Prilogu XVI.B Sporazumu. Provedbu svake faze ocjenjuje Odbor za pridruživanje u sastavu za trgovinu, kako je utvrđeno u članku 408. stavku 4. Sporazuma, koja se nakon pozitivne ocjene tog odbora povezuje s reciprocitetom u odobravanju pristupa tržištu kako je utvrđeno u Prilogu XVI.B Sporazumu.

| (5) | Odbor za pridruživanje u sastavu za trgovinu donosi odluku u skladu s člankom 11. stavkom 2. svojeg poslovnika, utvrđenog u Prilogu II. Odluci br. 1/2014 Vijeća za pridruživanje EU-a i Gruzije (3), čime daje mišljenje o sveobuhvatnom planu koji je odobrila vlada Gruzije te ocjenu dosadašnjeg približavanja gruzijskog zakonodavstva pravnoj stečevini Unije u dovršetku faze 1 kako je navedeno u Prilogu XVI.B Sporazumu. Vlada Gruzije odobrila je plan Uredbom br. 536 vlade Gruzije od 31. ožujka 2016. o odobrenju plana „O planiranim promjenama u području javne nabave predviđenima u skladu s obvezama Gruzije i EU-a u okviru Detaljnog i sveobuhvatnog sporazuma o slobodnoj trgovini (DCFTA)”, kako je izmijenjena uredbama vlade Gruzije br. 154 od 22. siječnja 2018. i br. 974 od 12. lipnja 2020. |
| --- | --- |

(5)

Odbor za pridruživanje u sastavu za trgovinu donosi odluku u skladu s člankom 11. stavkom 2. svojeg poslovnika, utvrđenog u Prilogu II. Odluci br. 1/2014 Vijeća za pridruživanje EU-a i Gruzije (3), čime daje mišljenje o sveobuhvatnom planu koji je odobrila vlada Gruzije te ocjenu dosadašnjeg približavanja gruzijskog zakonodavstva pravnoj stečevini Unije u dovršetku faze 1 kako je navedeno u Prilogu XVI.B Sporazumu. Vlada Gruzije odobrila je plan Uredbom br. 536 vlade Gruzije od 31. ožujka 2016. o odobrenju plana „O planiranim promjenama u području javne nabave predviđenima u skladu s obvezama Gruzije i EU-a u okviru Detaljnog i sveobuhvatnog sporazuma o slobodnoj trgovini (DCFTA)”, kako je izmijenjena uredbama vlade Gruzije br. 154 od 22. siječnja 2018. i br. 974 od 12. lipnja 2020.

| (6) | Nakon potvrde dovršetka faze 1, kako je navedeno u Prilogu XVI.B Sporazumu, Vijeće za pridruživanje donosi odluku, u skladu s člankom 11. stavkom 2. svojeg poslovnika utvrđenog u Prilogu I. Odluci br. 1/2014 Vijeća za pridruživanje EU-a i Gruzije od 17. studenoga 2014. o poslovniku, o odobravanju reciprociteta u pristupu tržištu za robu za tijela središnje državne uprave u skladu s Prilogom XVI.B Sporazumu. |
| --- | --- |

(6)

Nakon potvrde dovršetka faze 1, kako je navedeno u Prilogu XVI.B Sporazumu, Vijeće za pridruživanje donosi odluku, u skladu s člankom 11. stavkom 2. svojeg poslovnika utvrđenog u Prilogu I. Odluci br. 1/2014 Vijeća za pridruživanje EU-a i Gruzije od 17. studenoga 2014. o poslovniku, o odobravanju reciprociteta u pristupu tržištu za robu za tijela središnje državne uprave u skladu s Prilogom XVI.B Sporazumu.

| (7) | Primjereno je utvrditi stajalište koje treba zauzeti u ime Unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu te u Vijeću za pridruživanje jer će predviđene odluke biti obvezujuće za Uniju, |
| --- | --- |

(7)

Primjereno je utvrditi stajalište koje treba zauzeti u ime Unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu te u Vijeću za pridruživanje jer će predviđene odluke biti obvezujuće za Uniju,

DONIJELO JE OVU ODLUKU:

Članak 1.

Stajalište koje treba zauzeti u ime Unije u okviru Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu u pogledu sveobuhvatnog plana koji je odobrila vlada Gruzije, i završetka faze 1 kako je navedeno u Prilogu XVI.B Sporazumu temelji se na nacrtu odluke Odbora za pridruživanje u sastavu za trgovinu (4).

Članak 2.

Stajalište koje treba zauzeti u ime Unije u Vijeću za pridruživanje u pogledu odobravanja reciprociteta u pristupu tržištu u skladu s Prilogom XVI.B Sporazumu temelji se na nacrtu odluke Vijeća za pridruživanje  (4).

Članak 3.

Ova Odluka stupa na snagu na dan donošenja.

Sastavljeno u Bruxellesu 10. svibnja 2021.

Za Vijeće

Predsjednik

J. BORRELL FONTELLES

---

(1)  Odluka Vijeća (EU) 2016/838 od 23. svibnja 2016. o sklapanju, u ime Europske unije, Sporazuma o pridruživanju između Europske unije i Europske zajednice za atomsku energiju i njihovih država članica, s jedne strane, i Gruzije, s druge strane (SL L 141, 28.5.2016., str. 26.).

1

(2)  
  SL L 261, 30.8.2014., str. 4.

2

(3)  Odluka br. 1/2014 Vijeća za pridruživanje EU-a i Gruzije od 17. studenoga 2014. o donošenju njegova poslovnika i poslovnika Odbora za pridruživanje i pododborâ [2015/2261] (SL L 321, 5.12.2015., str. 60.).

3

(4)  Vidjeti dokument ST 7791/21 na http://register.consilium.europa.eu.

4

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/149 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/149

---

ODLUKA VIJEĆA (ZVSP) 2021/813

od 20. svibnja 2021.

o izmjeni Odluke 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine)

VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o Europskoj uniji, a posebno njegov članak 42. stavak 4. i članak 43. stavak 2.,

uzimajući u obzir prijedlog Visokog predstavnika Unije za vanjske poslove i sigurnosnu politiku,

budući da:

| (1) | Vijeće je 22. srpnja 2014. donijelo Odluku 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine) (1). |
| --- | --- |

(1)

Vijeće je 22. srpnja 2014. donijelo Odluku 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine) (1).

| (2) | Vijeće je 13. svibnja 2019. donijelo Odluku (ZVSP) 2019/761 (2) kojom je mandat misije EUAM Ukraine produljen do 31. svibnja 2021. |
| --- | --- |

(2)

Vijeće je 13. svibnja 2019. donijelo Odluku (ZVSP) 2019/761 (2) kojom je mandat misije EUAM Ukraine produljen do 31. svibnja 2021.

| (3) | U kontekstu strateškog preispitivanja misije EUAM Ukraine Politički i sigurnosni odbor postigao je dogovor o tome da bi misiju EUAM Ukraine trebalo produljiti do 31. svibnja 2024. i da bi stratešku procjenu usmjerenu na razvoj političke dimenzije trebalo provesti nakon dvije godine. |
| --- | --- |

(3)

U kontekstu strateškog preispitivanja misije EUAM Ukraine Politički i sigurnosni odbor postigao je dogovor o tome da bi misiju EUAM Ukraine trebalo produljiti do 31. svibnja 2024. i da bi stratešku procjenu usmjerenu na razvoj političke dimenzije trebalo provesti nakon dvije godine.

| (4) | Odluku 2014/486/ZVSP trebalo bi stoga produljiti do 31. svibnja 2024. |
| --- | --- |

(4)

Odluku 2014/486/ZVSP trebalo bi stoga produljiti do 31. svibnja 2024.

| (5) | Misija EUAM Ukraine provodit će se u kontekstu situacije koja se može pogoršati i koja bi mogla ugroziti ostvarenje ciljeva vanjskog djelovanja Unije kako su određeni u članku 21. Ugovora, |
| --- | --- |

(5)

Misija EUAM Ukraine provodit će se u kontekstu situacije koja se može pogoršati i koja bi mogla ugroziti ostvarenje ciljeva vanjskog djelovanja Unije kako su određeni u članku 21. Ugovora,

DONIJELO JE OVU ODLUKU:

Članak 1.

Odluka 2014/486/ZVSP mijenja se kako slijedi:

| 1. | u članku 14. stavku 1. dodaje se sljedeći podstavak:

  „Financijski referentni iznos namijenjen pokrivanju rashoda povezanih s misijom EUAM Ukraine za razdoblje od 1. lipnja 2021. do 31. svibnja 2024. iznosi 88 500 000 EUR.”; |
| --- | --- |

1.

u članku 14. stavku 1. dodaje se sljedeći podstavak:

„Financijski referentni iznos namijenjen pokrivanju rashoda povezanih s misijom EUAM Ukraine za razdoblje od 1. lipnja 2021. do 31. svibnja 2024. iznosi 88 500 000 EUR.”;

| 2. | članak 18. zamjenjuje se sljedećim:

  „Članak 18.
  Strateško preispitivanje
  Strateško preispitivanje misije EUAM Ukraine usmjereno na razvoj političke dimenzije provodi se nakon 31. svibnja 2023.”; |
| --- | --- |

2.

članak 18. zamjenjuje se sljedećim:

„Članak 18.

Strateško preispitivanje

Strateško preispitivanje misije EUAM Ukraine usmjereno na razvoj političke dimenzije provodi se nakon 31. svibnja 2023.”;

| 3. | u članku 19. drugi stavak zamjenjuje se sljedećim:

  „Primjenjuje se do 31. svibnja 2024.”. |
| --- | --- |

3.

u članku 19. drugi stavak zamjenjuje se sljedećim:

„Primjenjuje se do 31. svibnja 2024.”.

Članak 2.

Ova Odluka stupa na snagu na dan donošenja.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Vijeće

Predsjednik

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  SL L 217, 23.7.2014., str. 42.

1

(2)  Odluka Vijeća (ZVSP) 2019/761 od 13. svibnja 2019. o izmjeni Odluke 2014/486/ZVSP o savjetodavnoj misiji Europske unije za reformu sektora civilne sigurnosti u Ukrajini (EUAM Ukraine) (SL L 125, 14.5.2019., str. 16.).

2

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/151 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/151

---

ODLUKA VIJEĆA (ZVSP) 2021/814

od 20. svibnja 2021.

o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 o aktivnostima Unije za širenje suradnje u cilju potpore provedbi Ugovora o trgovini oružjem

VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o Europskoj uniji, a posebno njegov članak 28. stavak 1. i članak 31. stavak 1.,

uzimajući u obzir prijedlog Visokog predstavnika Unije za vanjske poslove i sigurnosnu politiku,

budući da:

| (1) | Vijeće je 29. svibnja 2017. donijelo Odluku (ZVSP) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

Vijeće je 29. svibnja 2017. donijelo Odluku (ZVSP) 2017/915 (1).

| (2) | Vijeće je 30. srpnja 2020. donijelo Odluku (ZVSP) 2020/1134 (2) o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 i produljenju provedbenog razdoblja za aktivnosti iz njezina članka 1. do 30. lipnja 2021. |
| --- | --- |

(2)

Vijeće je 30. srpnja 2020. donijelo Odluku (ZVSP) 2020/1134 (2) o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 i produljenju provedbenog razdoblja za aktivnosti iz njezina članka 1. do 30. lipnja 2021.

| (3) | Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle i Expertise France u svojstvu provedbenih agencija zatražili su 31. ožujka 2021. odnosno 6. travnja 2021. odobrenje Unije da se provedba Odluke Vijeća (ZVSP) 2017/915 i drugi put produlji, do 31. siječnja 2022., zbog stalnih izazova koji proizlaze iz pandemije bolesti COVID-19. |
| --- | --- |

(3)

Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle i Expertise France u svojstvu provedbenih agencija zatražili su 31. ožujka 2021. odnosno 6. travnja 2021. odobrenje Unije da se provedba Odluke Vijeća (ZVSP) 2017/915 i drugi put produlji, do 31. siječnja 2022., zbog stalnih izazova koji proizlaze iz pandemije bolesti COVID-19.

| (4) | Nastavak aktivnosti iz članka 1. Odluke (ZVSP) 2017/915 nema nikakvog utjecaja na financijska sredstva do 31. siječnja 2022., |
| --- | --- |

(4)

Nastavak aktivnosti iz članka 1. Odluke (ZVSP) 2017/915 nema nikakvog utjecaja na financijska sredstva do 31. siječnja 2022.,

DONIJELO JE OVU ODLUKU:

Članak 1.

Članak 5. Odluke (ZVSP) 2017/915 zamjenjuje se sljedećim:

„Članak 5.

Ova Odluka stupa na snagu na dan donošenja.

Prestaje važiti 31. siječnja 2022.”.

Članak 2.

Ova Odluka stupa na snagu na dan donošenja.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Vijeće

Predsjednik

A. SANTOS SILVA

---

(1)  Odluka Vijeća (ZVSP) 2017/915 od 29. svibnja 2017. o aktivnostima Unije za širenje suradnje u cilju potpore provedbi Ugovora o trgovini oružjem (SL L 139, 30.5.2017., str. 38.).

1

(2)  Odluka Vijeća (ZVSP) 2020/1134 od 30. srpnja 2020. o izmjeni Odluke (ZVSP) 2017/915 o aktivnostima Unije za širenje suradnje u cilju potpore provedbi Ugovora o trgovini oružjem (SL L 247, 31.7.2020., str. 24.).

2

---

| 21.5.2021 | HR | Službeni list Europske unije | L 180/152 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

HR

Službeni list Europske unije

L 180/152

---

PROVEDBENA ODLUKA VIJEĆA (ZVSP) 2021/815

od 20. svibnja 2021.

o provedbi Odluke 2014/450/ZVSP o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu

VIJEĆE EUROPSKE UNIJE,

uzimajući u obzir Ugovor o Europskoj uniji, a posebno njegov članak 31. stavak 2.,

uzimajući u obzir Odluku Vijeća 2014/450/ZVSP od 10. srpnja 2014. o mjerama ograničavanja s obzirom na stanje u Sudanu i stavljanju izvan snage Odluke 2011/423/ZVSP (1), a posebno njezin članak 6.,

uzimajući u obzir prijedlog Visokog predstavnika Unije za vanjske poslove i sigurnosnu politiku,

budući da:

| (1) | Vijeće je 10. srpnja 2014. donijelo Odluku 2014/450/ZVSP. |
| --- | --- |

(1)

Vijeće je 10. srpnja 2014. donijelo Odluku 2014/450/ZVSP.

| (2) | Odbor Vijeća sigurnosti Ujedinjenih naroda (VSUN), osnovan na temelju Rezolucije VSUN-a 1591 (2005), 5. ožujka 2021. odobrio je brisanje jedne osobe s popisa osoba i subjekata koje podliježu mjerama ograničavanja. |
| --- | --- |

(2)

Odbor Vijeća sigurnosti Ujedinjenih naroda (VSUN), osnovan na temelju Rezolucije VSUN-a 1591 (2005), 5. ožujka 2021. odobrio je brisanje jedne osobe s popisa osoba i subjekata koje podliježu mjerama ograničavanja.

| (3) | Prilog Odluci 2014/450/ZVSP trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti, |
| --- | --- |

(3)

Prilog Odluci 2014/450/ZVSP trebalo bi stoga na odgovarajući način izmijeniti,

DONIJELO JE OVU ODLUKU:

Članak 1.

Prilog Odluci 2014/450/ZVSP mijenja se kako je navedeno u Prilogu ovoj Odluci.

Članak 2.

Ova Odluka stupa na snagu na dan objave u Službenom listu Europske unije.

Sastavljeno u Bruxellesu 20. svibnja 2021.

Za Vijeće

Predsjednik

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  SL L 203, 11.7.2014., str. 106.

1

---

PRILOG

Na popisu iz Priloga Odluci 2014/450/ZVSP briše se unos za sljedeću osobu:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---