# Jornal Oficial L 180/2021

| | ISSN 1977-0774 |
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| Jornal Oficial
  da União Europeia | L 180 |
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| Edição em língua portuguesa | Legislação | 64.° ano21 de maio de 2021 |

ISSN 1977-0774

Jornal Oficial

da União Europeia

L 180

Edição em língua portuguesa

Legislação

64.° ano21 de maio de 2021

---

| Índice | | II   Atos não legislativos | Página |
| --- | --- | --- | --- |
| | | REGULAMENTOS |
| | * | Regulamento de Execução (UE) 2021/804 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que dá execução ao artigo 15.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 747/2014 que impõe medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão | 1 |
| | * | Regulamento Delegado (UE) 2021/805 da Comissão, de 8 de março de 2021, que altera o anexo II do Regulamento (UE) 2019/6 do Parlamento Europeu e do Conselho (
  1
  ) | 3 |
| | * | Regulamento Delegado (UE) 2021/806 da Comissão, de 10 de março de 2021, que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir como substância ativa no seu anexo I o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão (
  1
  ) | 78 |
| | * | Regulamento Delegado (UE) 2021/807 da Comissão, de 10 de março de 2021, que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir a substância ativa sorbato de potássio no seu anexo I (
  1
  ) | 81 |
| | * | Regulamento de Execução (UE) 2021/808 da Comissão, de 22 de março de 2021, relativo ao desempenho dos métodos analíticos para os resíduos de substâncias farmacologicamente ativas utilizadas em animais produtores de géneros alimentícios e à interpretação dos resultados, bem como aos métodos a utilizar na amostragem, e que revoga as Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE (
  1
  ) | 84 |
| | * | Regulamento de Execução (UE) 2021/809 da Comissão, de 20 de maio de 2021, relativo à não aprovação do extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado (
  1
  ) | 110 |
| | * | Regulamento de Execução (UE) 2021/810 da Comissão, de 20 de maio de 2021, que altera o Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 no que diz respeito às disposições transitórias aplicáveis a certas substâncias enumeradas no anexo II da Decisão 2002/657/CE (
  1
  ) | 112 |
| | * | Regulamento de Execução (UE) 2021/811 da Comissão, de 20 de maio de 2021, que altera o anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 que estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana (
  1
  ) | 114 |
| | | DECISÕES |
| | * | Decisão (UE) 2021/812 do Conselho, de 10 de maio de 2021, relativa à posição a adotar em nome da União Europeia no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio e no âmbito do Conselho de Associação instituídos pelo Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro, no que diz respeito a um parecer favorável sobre o plano pormenorizado aprovado pelo Governo da Geórgia para a aplicação da legislação em matéria de contratos públicos e que reconhece a conclusão da fase 1 do anexo XVI-B desse Acordo de Associação | 147 |
| | * | Decisão (PESC) 2021/813 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que altera a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia) | 149 |
| | * | Decisão (PESC) 2021/814 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que altera a Decisão (PESC) 2017/915 relativa às atividades de sensibilização desenvolvidas pela União em apoio à aplicação do Tratado sobre o Comércio de Armas | 151 |
| | * | Decisão de Execução (PESC) 2021/815 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que dá execução à Decisão 2014/450/PESC relativa a medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão | 152 |

Índice

II   Atos não legislativos

Página

REGULAMENTOS

*

Regulamento de Execução (UE) 2021/804 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que dá execução ao artigo 15.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 747/2014 que impõe medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão

o

o

o

1

*

Regulamento Delegado (UE) 2021/805 da Comissão, de 8 de março de 2021, que altera o anexo II do Regulamento (UE) 2019/6 do Parlamento Europeu e do Conselho (
  1
  )

1

3

*

Regulamento Delegado (UE) 2021/806 da Comissão, de 10 de março de 2021, que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir como substância ativa no seu anexo I o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão (
  1
  )

o

1

78

*

Regulamento Delegado (UE) 2021/807 da Comissão, de 10 de março de 2021, que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir a substância ativa sorbato de potássio no seu anexo I (
  1
  )

o

1

81

*

Regulamento de Execução (UE) 2021/808 da Comissão, de 22 de março de 2021, relativo ao desempenho dos métodos analíticos para os resíduos de substâncias farmacologicamente ativas utilizadas em animais produtores de géneros alimentícios e à interpretação dos resultados, bem como aos métodos a utilizar na amostragem, e que revoga as Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE (
  1
  )

1

84

*

Regulamento de Execução (UE) 2021/809 da Comissão, de 20 de maio de 2021, relativo à não aprovação do extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado (
  1
  )

Symphytum officinale

o

1

110

*

Regulamento de Execução (UE) 2021/810 da Comissão, de 20 de maio de 2021, que altera o Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 no que diz respeito às disposições transitórias aplicáveis a certas substâncias enumeradas no anexo II da Decisão 2002/657/CE (
  1
  )

1

112

*

Regulamento de Execução (UE) 2021/811 da Comissão, de 20 de maio de 2021, que altera o anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 que estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana (
  1
  )

1

114

DECISÕES

*

Decisão (UE) 2021/812 do Conselho, de 10 de maio de 2021, relativa à posição a adotar em nome da União Europeia no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio e no âmbito do Conselho de Associação instituídos pelo Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro, no que diz respeito a um parecer favorável sobre o plano pormenorizado aprovado pelo Governo da Geórgia para a aplicação da legislação em matéria de contratos públicos e que reconhece a conclusão da fase 1 do anexo XVI-B desse Acordo de Associação

147

*

Decisão (PESC) 2021/813 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que altera a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia)

149

*

Decisão (PESC) 2021/814 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que altera a Decisão (PESC) 2017/915 relativa às atividades de sensibilização desenvolvidas pela União em apoio à aplicação do Tratado sobre o Comércio de Armas

151

*

Decisão de Execução (PESC) 2021/815 do Conselho, de 20 de maio de 2021, que dá execução à Decisão 2014/450/PESC relativa a medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Texto relevante para efeitos do EEE. |

---

(1)   Texto relevante para efeitos do EEE.

1

| PT | Os actos cujos títulos são impressos em tipo fino são actos de gestão corrente adoptados no âmbito da política agrícola e que têm, em geral, um período de validade limitado.
  Os actos cujos títulos são impressos em tipo negro e precedidos de um asterisco são todos os restantes. |
| --- | --- |

PT

Os actos cujos títulos são impressos em tipo fino são actos de gestão corrente adoptados no âmbito da política agrícola e que têm, em geral, um período de validade limitado.

Os actos cujos títulos são impressos em tipo negro e precedidos de um asterisco são todos os restantes.

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II Atos não legislativos

REGULAMENTOS

| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/1 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/1

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REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) 2021/804 DO CONSELHO

de 20 de maio de 2021

que dá execução ao artigo 15.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 747/2014 que impõe medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão

O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) n.o 747/2014 do Conselho, de 10 de julho de 2014, que impõe medidas restritivas tendo em conta situação no Sudão e que revoga os Regulamentos (CE) n.o 131/2004 e (CE) n.o 1184/2005 (1), nomeadamente o artigo 15.o, n.o 3,

Tendo em conta a proposta da Alta Representante da União para os Negócios Estrangeiros e a Política de Segurança,

Considerando o seguinte:

| (1) | Em 10 de julho de 2014, o Conselho adotou o Regulamento (UE) n.o 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Em 10 de julho de 2014, o Conselho adotou o Regulamento (UE) n.o 747/2014.

| (2) | Em 5 de março de 2021, o Comité do Conselho de Segurança das Nações Unidas (CSNU), criado nos termos da Resolução 1591(2005) do CSNU, aprovou a remoção de uma pessoa da lista de pessoas e entidades sujeitas a medidas restritivas. |
| --- | --- |

(2)

Em 5 de março de 2021, o Comité do Conselho de Segurança das Nações Unidas (CSNU), criado nos termos da Resolução 1591(2005) do CSNU, aprovou a remoção de uma pessoa da lista de pessoas e entidades sujeitas a medidas restritivas.

| (3) | Por conseguinte, o anexo I do Regulamento (UE) n.o 747/2014 deverá ser alterado em conformidade, |
| --- | --- |

(3)

Por conseguinte, o anexo I do Regulamento (UE) n.o 747/2014 deverá ser alterado em conformidade,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O anexo I do Regulamento (UE) n.o 747/2014 é alterado nos termos do anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor na data da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pelo Conselho

O Presidente

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  JO L 203 de 11.7.2014, p. 1.

1

---

ANEXO

Na lista constante do anexo I do Regulamento (UE) 747/2014, é suprimida a entrada relativa à seguinte pessoa:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/3 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/3

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REGULAMENTO DELEGADO (UE) 2021/805 DA COMISSÃO

de 8 de março de 2021

que altera o anexo II do Regulamento (UE) 2019/6 do Parlamento Europeu e do Conselho

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) 2019/6 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de dezembro de 2018, relativo aos medicamentos veterinários e que revoga a Diretiva 2001/82/CE (1), nomeadamente o artigo 146.o, n.o 2,

Considerando o seguinte:

| (1) | Afigura-se adequado atualizar substancialmente os requisitos estabelecidos no anexo II do Regulamento (UE) 2019/6, que retomou os requisitos do processo definidos no anexo I da Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (2), uma vez que o regulamento em causa não atualizou esses requisitos no momento da revogação da referida diretiva. Os requisitos do processo estabelecidos no anexo I da Diretiva 2001/82/CE haviam sido atualizados, pela última vez, em 2009. Por conseguinte, o anexo II deve ser alterado para ter em conta o progresso científico e os desenvolvimentos desde 2009, incluindo as orientações internacionais da International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (Cooperação internacional para a harmonização dos requisitos técnicos para o registo dos medicamentos veterinários) (VICH) e da Organização Mundial da Saúde (OMS), bem como as normas da Organização de Cooperação e de Desenvolvimento Económicos (OCDE). |
| --- | --- |

(1)

Afigura-se adequado atualizar substancialmente os requisitos estabelecidos no anexo II do Regulamento (UE) 2019/6, que retomou os requisitos do processo definidos no anexo I da Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (2), uma vez que o regulamento em causa não atualizou esses requisitos no momento da revogação da referida diretiva. Os requisitos do processo estabelecidos no anexo I da Diretiva 2001/82/CE haviam sido atualizados, pela última vez, em 2009. Por conseguinte, o anexo II deve ser alterado para ter em conta o progresso científico e os desenvolvimentos desde 2009, incluindo as orientações internacionais da International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (Cooperação internacional para a harmonização dos requisitos técnicos para o registo dos medicamentos veterinários) (VICH) e da Organização Mundial da Saúde (OMS), bem como as normas da Organização de Cooperação e de Desenvolvimento Económicos (OCDE).

| (2) | É igualmente adequado estabelecer requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários biológicos e aos medicamentos veterinários para terapias inovadoras, que foram introduzidos como novas categorias de medicamentos veterinários pelo Regulamento (UE) 2019/6. Relativamente a esses produtos, devem ser definidos requisitos técnicos específicos a apresentar aquando do pedido de autorização de introdução no mercado. |
| --- | --- |

(2)

É igualmente adequado estabelecer requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários biológicos e aos medicamentos veterinários para terapias inovadoras, que foram introduzidos como novas categorias de medicamentos veterinários pelo Regulamento (UE) 2019/6. Relativamente a esses produtos, devem ser definidos requisitos técnicos específicos a apresentar aquando do pedido de autorização de introdução no mercado.

| (3) | Reconhecendo que a resistência aos antimicrobianos em medicamentos é um problema de saúde crescente na União e a nível mundial, o Regulamento (UE) 2019/6 introduziu disposições jurídicas específicas, destinadas a limitar o risco de desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos em medicamentos. Por conseguinte, é conveniente introduzir requisitos técnicos específicos para os medicamentos veterinários antimicrobianos. |
| --- | --- |

(3)

Reconhecendo que a resistência aos antimicrobianos em medicamentos é um problema de saúde crescente na União e a nível mundial, o Regulamento (UE) 2019/6 introduziu disposições jurídicas específicas, destinadas a limitar o risco de desenvolvimento de resistência aos antimicrobianos em medicamentos. Por conseguinte, é conveniente introduzir requisitos técnicos específicos para os medicamentos veterinários antimicrobianos.

| (4) | O presente regulamento deve ser aplicável a partir de 28 de janeiro de 2022, em conformidade com o artigo 153.o, n.o 3, do Regulamento (UE) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

O presente regulamento deve ser aplicável a partir de 28 de janeiro de 2022, em conformidade com o artigo 153.o, n.o 3, do Regulamento (UE) 2019/6.

| (5) | Por conseguinte, o Regulamento (UE) 2019/6 deve ser alterado em conformidade, |
| --- | --- |

(5)

Por conseguinte, o Regulamento (UE) 2019/6 deve ser alterado em conformidade,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O anexo II do Regulamento (UE) 2019/6 é substituído pelo texto do anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

É aplicável a partir de 28 de janeiro de 2022.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 8 de março de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 4 de 7.1.2019, p. 43.

1

(2)  Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários (JO L 311 de 28.11.2001, p. 1).

2

---

ANEXO

«ANEXO II

REQUISITOS TÉCNICOS A QUE SE REFERE O Artigo 8.o, N.o 1, ALÍNEA B)

Índice

| SECÇÃO I | PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS | 11 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO I

| I.1. | Princípios gerais | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Requisitos relativos à composição do processo | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Parte 1: Resumo do processo | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| SECÇÃO II | REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS | 14 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO II

| II.1. | PARTE 1: Resumo do processo | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Descrição do produto | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Composição qualitativa e quantitativa | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Desenvolvimento de medicamentos | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Descrição do método de fabrico | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Produção e controlo dos materiais de base | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Substância(s) ativa(s) | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | Substâncias ativas constantes das farmacopeias | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II.2C1.3. | Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.3.

| II.2C2. | Excipientes | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Embalagens (recipientes e sistemas de fecho) | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II.2C3.1. | Substância ativa | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.1.

| II.2C3.2. | Produto acabado | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.2.

| II.2C4. | Substâncias de origem biológica | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Testes de controlo do produto acabado | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Características gerais do produto acabado | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II.2E2. | Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s) | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E2.

| II.2E3. | Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s) | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E3.

| II.2E4. | Controlos microbiológicos | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E4.

| II.2E5. | Uniformidade dos lotes | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E5.

| II.2E6. | Outros controlos | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2E6.

| II.2F. | Ensaio de estabilidade | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Substância(s) ativa(s) | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Produto acabado | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Outras informações | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3 | Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3

| II.3A. | Ensaios de segurança | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s) | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Farmacologia | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1. | Farmacodinâmica | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1.

| II.3A2.2. | Farmacocinética | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2.

| II.3A3. | Toxicologia | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Outros requisitos | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3A.4.1. | Estudos especiais | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.1.

| II.3A.4.2. | Observações no ser humano | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.2.

| II.3A.4.3. | Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.3.

| II.3A5. | Segurança do utilizador | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Avaliação do risco ambiental | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Ensaios de resíduos | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Identificação do produto | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Método de análise dos resíduos | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Estudos pré-clínicos | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Farmacologia | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A.1.1. | Farmacodinâmica | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.1.

| II.4A.1.2. | Farmacocinética | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.2.

| II.4A2. | Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Determinação e confirmação da dose | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Tolerância nas espécies-alvo | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Ensaio(s) clínico(s) | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Princípios gerais | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Documentação | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Resultados dos estudos pré-clínicos | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Resultados dos ensaios clínicos | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| SECÇÃO III | REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS | 32 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO III

| SECÇÃO IIIa | REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS | 33 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO IIIa

| IIIa.1. | Parte 1: Resumo do processo | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Descrição do produto | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Composição qualitativa e quantitativa | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Desenvolvimento de medicamentos | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Caracterização | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Elucidação da estrutura e outras características | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Impurezas | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Descrição do método de fabrico | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Produção e controlo dos materiais de base | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | Materiais de base constantes das farmacopeias | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Materiais de base de origem biológica | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Materiais de base de origem não biológica | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Testes de controlo no decurso do processo de fabrico | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Testes de controlo do produto acabado | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1 | Especificação do produto acabado | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1

| IIIa.2E2 | Descrição dos métodos e validação dos testes de aprovação | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2

| IIIa.2E3. | Substâncias ou materiais de referência | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Uniformidade dos lotes | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Substância ativa | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Produto acabado | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Ensaios de estabilidade | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Outras informações | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3A. | Ensaios de segurança | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A.

| IIIa.3A1. | Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s): | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Farmacologia | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Farmacodinâmica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Farmacocinética | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Toxicologia | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Toxicidade por dose única | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Toxicidade por dose repetida | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Tolerância nas espécies-alvo | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Genotoxicidade | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Carcinogenicidade | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Exceções | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Outros requisitos | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Estudos especiais | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Observações no ser humano | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Segurança do utilizador | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Avaliação do risco ambiental | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Ensaios de resíduos | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Identificação do produto | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Depleção de resíduos | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Método de análise dos resíduos | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4A. | Estudos pré-clínicos | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A.

| IIIa.4A1. | Farmacologia | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Farmacodinâmica | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Farmacocinética | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Determinação e confirmação da dose | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Tolerância nas espécies-alvo | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Ensaios clínicos | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Princípios gerais | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Documentação | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Resultados dos estudos pré-clínicos | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Resultados dos ensaios clínicos | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| SECÇÃO IIIb | REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS | 50 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO IIIb

| IIIb.1. | Parte 1: Resumo do processo | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| IIIb.2. | Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas e microbiológicas) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.

| IIIb.2.A. | Descrição do produto | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Composição qualitativa e quantitativa | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Desenvolvimento de medicamentos | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Descrição do método de fabrico | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Produção e controlo dos materiais de base | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | Materiais de base constantes das farmacopeias | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Materiais de base de origem biológica | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Materiais de base de origem não biológica | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Testes de controlo no decurso do processo de fabrico | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Testes de controlo do produto acabado | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Uniformidade dos lotes | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Ensaios de estabilidade | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Outras informações | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. | PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3.

| IIIb.3A. | Requisitos gerais | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3A.

| IIIb.3B. | Estudos pré-clínicos | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Ensaios clínicos | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Avaliação do risco ambiental | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Ensaios de resíduos a incluir nos estudos pré-clínicos | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. | PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos) | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4.

| IIIb.4A. | Requisitos gerais | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4A.

| IIIb.4B. | Estudos pré-clínicos | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Ensaios clínicos | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| SECÇÃO IV | REQUISITOS APLICÁVEIS A PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ESPECÍFICOS | 64 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO IV

| IV.1. | Pedidos referentes a medicamentos veterinários genéricos | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Pedidos referentes a medicamentos veterinários híbridos | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Pedidos referentes a medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Pedidos com base num consentimento informado | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Pedidos com base em dados bibliográficos | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Pedidos relativos a mercados limitados | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Pedidos em circunstâncias excecionais | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| SECÇÃO V | REQUISITOS PARA PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS ESPECÍFICOS | 68 |
| --- | --- | --- |

SECÇÃO V

| V.1. | Medicamentos veterinários para terapias inovadoras | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1 | Requisitos gerais | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1

| V.1.2. | Requisitos de qualidade | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Requisitos de segurança | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Requisitos de eficácia | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Requisitos de dados específicos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Princípios | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Medicamentos veterinários de terapia genética | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Medicamentos veterinários de medicina regenerativa, engenharia de tecidos e terapia celular | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Medicamento veterinário especificamente concebido para a fagoterapia | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Medicamento veterinário resultante das nanotecnologias | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Dossiê principal do antigénio da vacina | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Dossiê multiestirpes | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Tecnologia de plataformas de vacinas | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Medicamentos veterinários homeopáticos autorizados | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

SECÇÃO I

PRINCÍPIOS GERAIS E REQUISITOS

I.1.   Princípios gerais

| I.1.1. | A documentação apensa aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos dos artigos 8.o e 18.o a 25.o, deve ser apresentada em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e ter em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão e os requisitos relativos ao formato eletrónico publicados pela Agência. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem ter igualmente em conta os conhecimentos veterinários mais atualizados e as diretrizes científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários, publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | No que respeita aos medicamentos veterinários, são aplicáveis às partes relevantes do processo todas as monografias pertinentes da Farmacopeia Europeia, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | Os processos de fabrico da(s) substância(s) ativa(s) e do produto acabado devem respeitar as boas práticas de fabrico (BPF). |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento veterinário em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer estudo ou ensaio incompleto ou interrompido relativo ao medicamento veterinário. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Os estudos farmacológicos, toxicológicos, de resíduos e pré-clínicos devem ser realizados em conformidade com as disposições relativas às boas práticas de laboratório (BPL) estabelecidas nas Diretivas 2004/10/CE (1) e 2004/9/CE (2) do Parlamento Europeu e do Conselho. |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Todas as experiências com animais devem decorrer em conformidade com os princípios estabelecidos na Diretiva 2010/63/UE, não obstante o local de realização das experiências. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | O processo deve conter, num documento separado, a avaliação do risco ambiental associado à libertação de medicamentos veterinários que contenham ou sejam compostos por organismos geneticamente modificados (OGM) na aceção do artigo 2.o da Diretiva 2001/18/CE. A informação deve ser apresentada de acordo com o disposto na Diretiva 2001/18/CE, tendo em conta as orientações publicadas pela Comissão. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | O requerente deve confirmar, na parte 1 do processo de pedido de autorização de introdução no mercado, que todos os dados apresentados referentes à qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário, incluindo os dados publicamente disponíveis, não estão sujeitos a proteção da documentação técnica. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Requisitos relativos à composição do processo

Qualquer processo de pedido de autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário deve ser composto pelas seguintes partes:

I.2.1.   
  Parte 1: Resumo do processo

A parte 1 deve incluir as informações administrativas descritas no anexo I, do seguinte modo:

| a) | Parte 1A: pontos 1 a 4 e 6.1 a 6.4; |
| --- | --- |

a)

Parte 1A: pontos 1 a 4 e 6.1 a 6.4;

| b) | Parte 1B: ponto 5; |
| --- | --- |

b)

Parte 1B: ponto 5;

| c) | Parte 1C: ponto 6.5. |
| --- | --- |

c)

Parte 1C: ponto 6.5.

No que diz respeito à parte 1B, ponto 5.1, em articulação com o artigo 35.o, n.o 1, alínea l), um pedido que proponha a classificação de um medicamento veterinário como “não sujeito a receita médico-veterinária” deve incluir uma análise crítica das características do medicamento, a fim de justificar a adequação dessa classificação tendo em conta a segurança dos animais visados e não visados, a saúde pública e a segurança ambiental, tal como descrito nos critérios estabelecidos no artigo 34.o, n.o 3, alíneas a) a g).

Os relatórios críticos de peritos devem ser elaborados tomando em conta o estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido. Devem conter uma avaliação dos vários testes e ensaios que constituem o processo de autorização de introdução no mercado e abordar todos os aspetos pertinentes para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia do medicamento veterinário. Devem igualmente expor circunstanciadamente os resultados dos testes e ensaios apresentados, bem como referências bibliográficas precisas. Devem ser fornecidas cópias das referências bibliográficas citadas.

Os relatórios críticos de peritos devem ser assinados e datados pelo respetivo autor e conter em anexo informação sobre as habilitações, formação e experiência profissional do autor. Deve ser declarada a relação profissional entre o autor e o requerente.

Os relatórios críticos de peritos e os respetivos apêndices devem conter referências claras à informação incluída na documentação técnica.

Se a parte 2 for apresentada sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC), deve utilizar-se o resumo geral da qualidade para o relatório crítico de peritos sobre a qualidade.

No que respeita às partes 3 e 4, o relatório crítico de peritos deve incluir igualmente um resumo, em forma tabelar, de toda a documentação técnica e dos dados pertinentes apresentados.

I.2.2.   
  Parte 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

| (1) | Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica a apresentar relativamente à(s) substância(s) ativa(s) e ao medicamento veterinário acabado devem incluir informações sobre o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, os procedimentos e requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como uma descrição da composição, do desenvolvimento e da apresentação do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | São aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, são aplicáveis todas as monografias, incluindo as monografias específicas, as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia, salvo justificação em contrário. Caso não exista na Farmacopeia Europeia uma monografia, pode aplicar-se a monografia da farmacopeia de um Estado-Membro. Caso uma substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro, se a respetiva conformidade for demonstrada; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia, bem como, se adequado, a respetiva tradução. Devem ser apresentados dados que comprovem a adequação da monografia no que respeita ao controlo da qualidade da substância. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, a utilização desses testes deve ser justificada mediante a demonstração de que os materiais, caso fossem testados em conformidade com a farmacopeia, cumpririam os requisitos de qualidade da monografia da farmacopeia pertinente. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Os procedimentos de ensaio para a análise e o controlo da qualidade devem ter em conta as diretrizes e os requisitos estabelecidos. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todos os procedimentos de ensaio devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em testes de controlo efetuados a pedido da autoridade competente e para que possam ser devidamente avaliados pela autoridade competente. Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais suscetíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo esta descrição ser acompanhada por diagramas, se relevante. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respetivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos de ensaio constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Os dados (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) referentes à qualidade farmacêutica da substância ativa e/ou do produto acabado podem ser incluídos no processo sob a forma de Documento Técnico Comum (DTC). |
| --- | --- |

(6)

| (7) | No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos, incluindo os imunológicos, devem ser incluídas no processo informações sobre os solventes necessários para a preparação do produto final. Um medicamento veterinário biológico é considerado um só produto mesmo quando seja necessário mais de um solvente a fim de obter preparações diferentes do produto final, que podem destinar-se a vias ou modos de administração diferentes. Os solventes fornecidos com medicamentos veterinários biológicos podem ser embalados juntamente com o recipiente da substância ativa ou separadamente. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Em conformidade com a Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento. |
| --- | --- |

(8)

I.2.3.   
  Parte 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

| (1) | O processo relativo aos estudos de segurança deve incluir:






  a) | Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;

| b) | Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”. |
| --- | --- |

b)

Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”.

| (2) | O processo deve incluir os seguintes elementos:






  a) | Um índice de todos os estudos e ensaios incluídos no processo; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

Um índice de todos os estudos e ensaios incluídos no processo;

| b) | A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo e ensaio; |
| --- | --- |

b)

A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo e ensaio;

| c) | A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo ou ensaio alternativo; |
| --- | --- |

c)

A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo ou ensaio alternativo;

| d) | Uma análise do possível contributo que eventuais estudos ou ensaios não BPL possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como a justificação do estatuto “não BPL”. |
| --- | --- |

d)

Uma análise do possível contributo que eventuais estudos ou ensaios não BPL possam oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como a justificação do estatuto “não BPL”.

I.2.4.   
  Parte 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

| (1) | O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica, independentemente de ser ou não favorável ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação benefício/risco do produto. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | O processo relativo aos estudos de eficácia deve incluir:






  a) | Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

Uma síntese dos ensaios realizados em conformidade com a presente parte, bem como referências bibliográficas pormenorizadas que contenham uma análise objetiva de todos os resultados obtidos. Deve ser indicada e justificada a eventual omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados, bem como a eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo;

| b) | Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”. |
| --- | --- |

b)

Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para os estudos pré-clínicos, se aplicável, juntamente com uma análise do possível contributo que qualquer estudo não BPL possa oferecer no âmbito da avaliação global dos riscos, bem como uma justificação do estatuto “não BPL”.

| (3) | O processo deve incluir os seguintes elementos:






  a) | Um índice de todos os estudos incluídos no processo; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

Um índice de todos os estudos incluídos no processo;

| b) | A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo; |
| --- | --- |

b)

A justificação da eventual omissão de qualquer tipo de estudo;

| c) | A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo. |
| --- | --- |

c)

A fundamentação da eventual inclusão de um tipo de estudo alternativo.

| (4) | O objetivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar a eficácia do medicamento veterinário. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, aos efeitos e à utilização do medicamento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Todos os ensaios de eficácia devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objeto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos (ensaios de campo) devem ser realizados em conformidade com princípios estabelecidos de boa prática clínica. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Antes do início de um ensaio de campo, é necessário obter e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Em especial, este deve ser informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que respeita ao destino subsequente dos animais tratados, ou à obtenção de géneros alimentícios a partir desses animais. |
| --- | --- |

(7)

I.2.5.   
  Requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou processos de autorização de introdução no mercado

| (1) | As secções seguintes do presente anexo descrevem os requisitos pormenorizados aplicáveis aos diferentes tipos de medicamentos veterinários ou a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado:






  a) | A secção II descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A secção II descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos;

| b) | A secção III descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos:






  i) | a secção IIIa descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos, |
| --- | --- | --- |

b)

A secção III descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos:

i)

a secção IIIa descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos,

| ii) | a secção IIIb descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos; |
| --- | --- |

ii)

a secção IIIb descreve os requisitos normalizados aplicáveis aos pedidos relativos a medicamentos veterinários imunológicos;

| c) | A secção IV descreve os requisitos aplicáveis a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado; |
| --- | --- |

c)

A secção IV descreve os requisitos aplicáveis a tipos específicos de processos de autorização de introdução no mercado;

| d) | A secção V descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários. |
| --- | --- |

d)

A secção V descreve os requisitos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos veterinários.

SECÇÃO II

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS

Os requisitos pormenorizados na presente secção são aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos, salvo disposição em contrário na secção IV.

II.1.   
  PARTE 1: Resumo do processo

Consultar a secção I.

II.2.   
  PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

II.2A.   Descrição do produto

II.2A1.   Composição qualitativa e quantitativa

| (1) | Entende-se por “composição qualitativa”, no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou descrição de:






  a) | Substância(s) ativa(s); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Substância(s) ativa(s);

| b) | Excipientes, componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar e aromatizantes; |
| --- | --- |

b)

Excipientes, componentes dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corretivos do paladar e aromatizantes;

| c) | Outros componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos veterinários, como cápsulas, cápsulas de gelatina e dispositivos intrarruminais, por exemplo; |
| --- | --- |

c)

Outros componentes destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos veterinários, como cápsulas, cápsulas de gelatina e dispositivos intrarruminais, por exemplo;

| d) | Quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento. |
| --- | --- |

d)

Quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento.

| (2) | Entende-se por “terminologia habitual”, a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:






  a) | No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão;

| b) | No que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exata; |
| --- | --- |

b)

No que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, a denominação científica exata;

| c) | Os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes; |
| --- | --- |

c)

Os componentes que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritos através de uma menção da origem e do modo como foram preparados, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

| d) | No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho. |
| --- | --- |

d)

No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho.

| (3) | A fim de especificar a “composição quantitativa” de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Especificar-se-ão unidades de atividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Há que acrescentar à composição quantitativa:






  a) | No que respeita às preparações de dose única: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição; |
| --- | --- | --- |

(5)

a)

No que respeita às preparações de dose única: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição;

| b) | No que respeita aos medicamentos veterinários administrados em gotas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da preparação; |
| --- | --- |

b)

No que respeita aos medicamentos veterinários administrados em gotas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa contidas em cada gota ou no número de gotas correspondente a um mililitro ou a um grama da preparação;

| c) | No que respeita às formas farmacêuticas que envolvam medidas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa por medida. |
| --- | --- |

c)

No que respeita às formas farmacêuticas que envolvam medidas: a massa ou unidades de atividade biológica de cada substância ativa por medida.

| (6) | As substâncias ativas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respetiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das frações ativas da molécula. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | No caso dos medicamentos veterinários com uma substância ativa que é objeto de um pedido de autorização de introdução no mercado na União pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância ativa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fração ou frações ativas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos veterinários autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância ativa. |
| --- | --- |

(7)

II.2A2.   Desenvolvimento de medicamentos

| (1) | Deve ser apresentada uma justificação no que respeita à escolha da composição, dos componentes e da embalagem, bem como à função prevista dos excipientes no produto acabado e ao método de fabrico do produto acabado, incluindo justificação da seleção do método e pormenores dos processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada qualquer hiperdosagem no fabrico. Deve demonstrar-se que as características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização são adequadas para a utilização prevista do medicamento veterinário, tal como especificada no processo de pedido de autorização de introdução no mercado. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | As dimensões das embalagens propostas devem ser justificadas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo, em especial no caso das substâncias (ativas) antimicrobianas. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, deve ser demonstrada a exatidão da(s) dose(s). |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações relevantes sobre o teste. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | No que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre taxas de inclusão, instruções de incorporação, homogeneidade nos alimentos para animais e compatibilidade/alimentos adequados. |
| --- | --- |

(6)

II.2B.   Descrição do método de fabrico

| (1) | A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve oferecer uma sinopse adequada da natureza das operações efetuadas. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Para esse efeito deve incluir, no mínimo:






  a) | A fórmula real de fabrico para a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas. Devem ser indicadas as substâncias suscetíveis de desaparecer durante o fabrico; deve ser indicada qualquer eventual hiperdosagem; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

A fórmula real de fabrico para a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas. Devem ser indicadas as substâncias suscetíveis de desaparecer durante o fabrico; deve ser indicada qualquer eventual hiperdosagem;

| b) | Descrição das várias fases de fabrico com informações sobre as condições de funcionamento do processo, acompanhada de um fluxograma do processo; |
| --- | --- |

b)

Descrição das várias fases de fabrico com informações sobre as condições de funcionamento do processo, acompanhada de um fluxograma do processo;

| c) | No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido (por exemplo, expresso em termos de período de tempo ou quantidade de produto, ou eventualmente sob a forma de intervalos entre dois valores); |
| --- | --- |

c)

No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido (por exemplo, expresso em termos de período de tempo ou quantidade de produto, ou eventualmente sob a forma de intervalos entre dois valores);

| d) | Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade; |
| --- | --- |

d)

Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade;

| e) | Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção; |
| --- | --- |

e)

Estudos experimentais de validação do processo de fabrico e, se for o caso, um plano de validação do processo para os lotes à escala de produção;

| f) | No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. |
| --- | --- |

f)

No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.

II.2C.   Produção e controlo dos materiais de base

| (1) | Para efeitos do presente ponto, entende-se por “materiais de base” as substâncias ativas, os excipientes e as embalagens (acondicionamento primário com o seu sistema de fecho e, se aplicável, acondicionamento secundário e qualquer dispositivo de medição de doses fornecido com o medicamento veterinário). |
| --- | --- |

(1)

| (2) | O processo deve incluir as especificações e informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os testes de rotina dos materiais de base devem ser efetuados do mesmo modo que o indicado no processo. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso a Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde tenha emitido um certificado de conformidade para um material de base, substância ativa ou excipiente, esse certificado constituirá a referência à monografia pertinente da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Se for feita referência a um certificado de conformidade, o fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. Se o campo “box of access” (caixa de acesso) do certificado estiver preenchido e assinado, o requisito é considerado preenchido sem necessidade de garantias adicionais. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida. |
| --- | --- |

(6)

II.2C1.   Substância(s) ativa(s)

| (1) | Os dados exigidos devem ser apresentados de uma das três formas descritas nos n.os 2 a 4. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem ser apresentadas as seguintes informações:






  a) | Informações sobre a identidade, a estrutura e uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, em especial as propriedades físico-químicas suscetíveis de afetar a segurança e a eficácia da substância ativa. Quando pertinente, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

Informações sobre a identidade, a estrutura e uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância ativa, em especial as propriedades físico-químicas suscetíveis de afetar a segurança e a eficácia da substância ativa. Quando pertinente, os dados relativos à estrutura molecular devem incluir a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa;

| b) | Informações sobre o processo de fabrico, com uma descrição do processo de fabrico da substância ativa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam; |
| --- | --- |

b)

Informações sobre o processo de fabrico, com uma descrição do processo de fabrico da substância ativa que representa o compromisso do requerente em fabricar a substância ativa. Devem indicar-se todas as matérias necessárias para fabricar a(s) substância(s) ativa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada matéria. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas matérias, bem como informações que demonstrem que as matérias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam;

| c) | Informações sobre o controlo da qualidade, com indicação dos testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e indicação dos estudos de validação e/ou avaliação do processo, conforme adequado. Estas informações devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância ativa, se for o caso; |
| --- | --- |

c)

Informações sobre o controlo da qualidade, com indicação dos testes (incluindo critérios de aceitabilidade) realizados em cada fase crítica, informação sobre a qualidade e o controlo dos produtos intermédios e indicação dos estudos de validação e/ou avaliação do processo, conforme adequado. Estas informações devem conter também dados de validação dos métodos analíticos aplicados à substância ativa, se for o caso;

| d) | Informações sobre impurezas, com indicação das impurezas previsíveis, bem como dos níveis e da natureza das impurezas observadas. Estas informações devem também conter informação sobre a segurança das impurezas, se pertinente. |
| --- | --- |

d)

Informações sobre impurezas, com indicação das impurezas previsíveis, bem como dos níveis e da natureza das impurezas observadas. Estas informações devem também conter informação sobre a segurança das impurezas, se pertinente.

| (3) | Dossiê principal da substância ativa
  No caso de uma substância ativa não biológica, o requerente pode tomar medidas para que as informações relativas à substância ativa no n.o 2 sejam enviadas diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância, sob a forma de um “dossiê principal da substância ativa” (Active Substance Master File). Neste caso, o fabricante da substância ativa deve fornecer ao requerente todos os dados (parte do dossiê principal da substância ativa a cargo do requerente) eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O processo do medicamento deve incluir uma cópia dos dados fornecidos pelo fabricante da substância ativa ao requerente. O fabricante da substância ativa deve confirmar por escrito ao requerente que assegurará a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. |
| --- | --- |

(3)

No caso de uma substância ativa não biológica, o requerente pode tomar medidas para que as informações relativas à substância ativa no n.o 2 sejam enviadas diretamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância, sob a forma de um “dossiê principal da substância ativa” (Active Substance Master File). Neste caso, o fabricante da substância ativa deve fornecer ao requerente todos os dados (parte do dossiê principal da substância ativa a cargo do requerente) eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento veterinário. O processo do medicamento deve incluir uma cópia dos dados fornecidos pelo fabricante da substância ativa ao requerente. O fabricante da substância ativa deve confirmar por escrito ao requerente que assegurará a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar.

| (4) | Certificado de conformidade emitido pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde
  Deve ser fornecido o certificado de conformidade e quaisquer dados adicionais relevantes para a forma farmacêutica não abrangidos pelo certificado de conformidade. |
| --- | --- |

(4)

Deve ser fornecido o certificado de conformidade e quaisquer dados adicionais relevantes para a forma farmacêutica não abrangidos pelo certificado de conformidade.

II.2C1.1.   Substâncias ativas constantes das farmacopeias

| (1) | Considera-se satisfeito o artigo 8.o caso as substâncias ativas preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Neste caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não seja suficiente para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem pedir especificações mais adequadas ao requerente, incluindo critérios de aceitabilidade aplicáveis a impurezas específicas, com procedimentos de ensaio validados. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os elementos sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas. |
| --- | --- |

(3)

II.2C1.2.   Substâncias ativas que não constam de qualquer farmacopeia

| (1) | As substâncias ativas que não constem de qualquer farmacopeia devem ser descritas numa monografia que abranja os seguintes pontos:






  a) | Denominação do componente, em conformidade com o disposto na parte II.2A1, ponto 2, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Denominação do componente, em conformidade com o disposto na parte II.2A1, ponto 2, a que há que acrescentar outras designações comerciais ou científicas;

| b) | Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respetivo método de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma substância constante em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos; |
| --- | --- |

b)

Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente os relativos à estrutura molecular. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respetivo método de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma substância constante em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos;

| c) | Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efetuar por rotina; |
| --- | --- |

c)

Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efetuar por rotina;

| d) | Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as suscetíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afetar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos; |
| --- | --- |

d)

Testes de pureza, descritos para cada uma das impurezas previsíveis, nomeadamente as suscetíveis de provocar efeitos nocivos e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afetar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos;

| e) | Descrição dos testes e critérios de aceitabilidade aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, a esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente; |
| --- | --- |

e)

Descrição dos testes e critérios de aceitabilidade aplicados a fim de controlar os parâmetros relevantes para o produto acabado, como, por exemplo, a esterilidade, e validação dos métodos, se pertinente;

| f) | No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com atividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio. |
| --- | --- |

f)

No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com atividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio.

| (2) | Os dados fornecidos devem demonstrar que o conjunto de procedimentos de ensaio proposto é suficiente para controlar a qualidade da substância ativa a partir da fonte definida. |
| --- | --- |

(2)

II.2C1.3.   Características físico-químicas suscetíveis de alterar a biodisponibilidade

A descrição geral das substâncias ativas deve abranger os dados que se seguem, relativos às substâncias ativas, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento veterinário:

| a) | Forma cristalina e solubilidade; |
| --- | --- |

a)

Forma cristalina e solubilidade;

| b) | Dimensão das partículas; |
| --- | --- |

b)

Dimensão das partículas;

| c) | Estado de hidratação; |
| --- | --- |

c)

Estado de hidratação;

| d) | Coeficiente de partição óleo/água; |
| --- | --- |

d)

Coeficiente de partição óleo/água;

| e) | Valores pK/pH. |
| --- | --- |

e)

Valores pK/pH.

As alíneas a) a c) não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução.

II.2C2.   Excipientes

| (1) | Considera-se satisfeito o artigo 8.o caso os excipientes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou, na ausência de uma monografia da Farmacopeia Europeia, da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Nesse caso, a descrição dos métodos e procedimentos de análise pode ser substituída em cada secção relevante por uma referência adequada à farmacopeia em questão. Os requisitos da monografia podem ser completados, se for o caso, por testes adicionais destinados a controlar parâmetros como a dimensão das partículas, a esterilidade e/ou os solventes residuais. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Quando não exista uma monografia de uma farmacopeia, deve ser proposta e fundamentada uma especificação. Devem cumprir-se os requisitos aplicáveis às especificações das substâncias ativas indicados na parte II.2C1.2, n.o 1, alíneas a) a e). É necessário descrever os métodos propostos e apresentar a respetiva validação. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes destinadas a medicamentos veterinários cumprem os requisitos da Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (3), exceto quando o pedido de autorização de introdução no mercado diga respeito a determinados medicamentos veterinários para aplicação tópica, tais como coleiras medicamentosas e marcas auriculares. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Deve ser apresentada uma declaração para confirmar que as matérias corantes utilizadas obedecem aos critérios de pureza estabelecidos no Regulamento (UE) n.o 231/2012 da Comissão (4). |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas nos n.os 3 e 4 devem ser consideradas suficientes. |
| --- | --- |

(5)

II.2C3.   Embalagens (recipientes e sistemas de fecho)

II.2C3.1.   Substância ativa

| (1) | Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente da substância ativa e o seu sistema de fecho, nomeadamente a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é função do estado físico (líquido, sólido) da substância ativa. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso seja apresentado um certificado de conformidade para a substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao certificado de conformidade válido. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique o recipiente e sistema de fecho, as informações pormenorizadas sobre o recipiente e sistema de fecho da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa. |
| --- | --- |

(3)

II.2C3.2.   Produto acabado

| (1) | Devem ser fornecidas informações sobre o recipiente do produto acabado e o seu sistema de fecho e qualquer dispositivo, incluindo a identificação de cada material de acondicionamento primário e as respetivas especificações. O nível de informação necessário é determinado pela via de administração do medicamento veterinário e pelo estado físico (líquido, sólido) da posologia. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Na ausência de monografias de farmacopeias, deve ser proposta e fundamentada uma especificação para o material de acondicionamento. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | No que respeita aos materiais de acondicionamento utilizados pela primeira vez na União e que entrem em contacto com o medicamento, é necessário fornecer informações sobre a sua composição, fabrico e segurança. |
| --- | --- |

(3)

II.2C4.   Substâncias de origem biológica

| (1) | Devem ser fornecidas informações sobre a fonte, o processamento, a caracterização e o controlo de todas as matérias de origem biológica (humanas, animais, à base de plantas ou de microrganismos) utilizadas no fabrico dos medicamentos veterinários, incluindo dados de segurança viral, em conformidade com as diretrizes pertinentes. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser fornecida documentação que demonstre que as matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) cumprem o disposto na Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. |
| --- | --- |

(2)

II.2D.   Testes de controlo efetuados nos produtos intermédios isolados durante o processo de fabrico

| (1) | Para efeitos da presente secção, entende-se por “produto intermédio isolado” o material parcialmente transformado que pode ser armazenado durante um período de tempo definido e que será submetido a outras fases de transformação antes de se tornar no produto acabado. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser estabelecida uma especificação para cada produto intermédio e os métodos analíticos devem ser descritos e validados, se aplicável. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem ser fornecidas informações sobre o acondicionamento primário do produto intermédio, se forem diferentes das do produto acabado. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Há que definir um prazo de validade e as condições de conservação do produto intermédio com base nos dados resultantes de estudos de estabilidade. |
| --- | --- |

(4)

II.2E.   Testes de controlo do produto acabado

| (1) | Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote de um produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de material e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização. Caso se trate de um processo de fabrico contínuo, a dimensão do lote pode ser expressa em termos de período de tempo ou quantidade de produto, podendo ser expressa em intervalos. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem indicar-se os testes efetuados no produto acabado. A especificação proposta deve ser fundamentada. Deve indicar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina, com a respetiva justificação. Há que indicar os critérios de aceitabilidade para a aprovação. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | O processo deve incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado efetuados quando da aprovação e respetiva validação. Os testes devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso se utilizem métodos de ensaio e critérios de aceitabilidade não especificados nas monografias pertinentes e nos capítulos gerais da Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, tal deve ser justificado mediante a comprovação de que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita à forma farmacêutica em questão. |
| --- | --- |

(4)

II.2E1.   Características gerais do produto acabado

| (1) | Os testes do produto acabado devem incluir sempre determinados testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas/volumes médios e dos desvios máximos, testes mecânicos e físicos, o aspeto visual e as características físicas, como o pH ou a dimensão das partículas. O requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e critérios de aceitabilidade. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um Estado-Membro, as condições dos testes, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser descritos pormenorizadamente; deve proceder-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias. |
| --- | --- |

(2)

II.2E2.   Identificação e doseamento da(s) substância(s) ativa(s)

| (1) | A identificação e o doseamento da(s) substância(s) ativa(s) devem efetuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção, quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância ativa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando do fabrico. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Em determinados casos que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substâncias ativas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delicadas e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o doseamento de uma ou mais substâncias ativas no produto acabado, sob condição expressa de tais doseamentos se efetuarem nas fases intermédias do processo de produção. Essa técnica simplificada não se aplica à caracterização das substâncias em causa. Deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respetiva especificação após a sua introdução no mercado. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico. Deve ser apresentada a fundamentação para a inclusão ou exclusão de produtos de degradação no caderno de especificações. |
| --- | --- |

(5)

II.2E3.   Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)

Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste dos limites superior e inferior de cada conservante que iniba o crescimento de microorganismos e de qualquer excipiente que possa afetar a biodisponibilidade da substância ativa, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. Deve obrigatoriamente efetuar-se um teste de identificação e um teste do limite superior de qualquer antioxidante e excipiente suscetíveis de prejudicar funções fisiológicas, bem como um teste dos limites mínimos dos antioxidantes quando da aprovação.

II.2E4.   Controlos microbiológicos

Os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes microbiológicos, como os de esterilidade e endotoxinas bacterianas, caso tais testes devam ser efetuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto.

II.2E5.   Uniformidade dos lotes

Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade e para demonstrar a conformidade com as especificações, devem ser fornecidos dados dos lotes com os resultados de todos os testes realizados em geral em [3] lotes fabricados nos locais de fabrico propostos, de acordo com o processo de produção descrito.

II.2E6.   Outros controlos

É necessário controlar quaisquer outros testes considerados necessários para confirmar a qualidade do medicamento.

II.2F.   Ensaio de estabilidade

II.2F1.   Substância(s) ativa(s)

| (1) | É necessário definir um período de reensaio e as condições de conservação da substância ativa, exceto se o fabricante do produto acabado proceder a um reensaio completo dessa substância imediatamente antes da sua utilização no fabrico do produto acabado. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem ser apresentados dados de estabilidade que fundamentem o modo como a qualidade de uma substância ativa varia ao longo do tempo, sob a influência de uma variedade de fatores ambientais, e que fundamentem o período de reensaio definido e as condições de conservação especificadas, se aplicável. Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se estiver disponível para a substância ativa proveniente da fonte proposta um certificado de conformidade, que especifique um período de reensaio e as condições de conservação, os dados de estabilidade relativos à substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídos por uma referência ao certificado de conformidade válido. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso seja apresentado um dossiê principal da substância ativa proveniente da fonte proposta que especifique os dados de estabilidade, as informações pormenorizadas sobre a estabilidade da substância ativa proveniente dessa fonte podem ser substituídas por uma referência ao dossiê principal da substância ativa. |
| --- | --- |

(4)

II.2F2.   Produto acabado

| (1) | Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem indicar-se os tipos de estudos de estabilidade efetuados, os protocolos utilizados, os procedimentos analíticos empregues e a respetiva validação, acompanhados dos resultados detalhados. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Caso um produto acabado deva ser reconstituído ou diluído antes da respetiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto e a especificação do produto reconstituído/diluído, apoiados por dados de estabilidade pertinentes. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação para o produto aberto. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar esses produtos e especificar os métodos de identificação e de ensaio utilizados. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Caso os dados de estabilidade indiquem que o doseamento da substância ativa diminui durante a conservação, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, o estudo químico e, se necessário, tóxico-farmacológico das alterações sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização e/ou o doseamento dos produtos de degradação. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Deve ser especificado e fundamentado o nível máximo aceitável de produtos de degradação individuais e totais no fim do prazo de validade. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Com base nos resultados dos ensaios de estabilidade, devem indicar-se e justificar-se os ensaios efetuados no produto acabado durante o prazo de validade e os respetivos critérios de aceitabilidade. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto e, se adequado, o prazo de validade após a abertura, nas condições de conservação recomendadas. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Além disso, no que respeita aos medicamentos veterinários destinados a ser incorporados em alimentos para animais, devem ser fornecidas informações sobre a estabilidade e o prazo de validade proposto após a sua incorporação em alimentos para animais. Deve igualmente apresentar-se uma especificação para os alimentos medicamentosos para animais fabricados com estes medicamentos veterinários de acordo com as instruções de utilização recomendadas. |
| --- | --- |

(10)

II.2G.   Outras informações

Podem ser incluídas neste ponto do processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário não abrangidas noutras secções da presente parte.

II.3   
  PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

| (1) | O relatório de cada estudo deve incluir:






  a) | Uma cópia do plano de estudo (protocolo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Uma cópia do plano de estudo (protocolo);

| b) | Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável; |
| --- | --- |

b)

Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável;

| c) | Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados; |
| --- | --- |

c)

Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;

| d) | Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio; |
| --- | --- |

d)

Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;

| e) | Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor; |
| --- | --- |

e)

Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;

| f) | Se aplicável, a análise estatística dos resultados; |
| --- | --- |

f)

Se aplicável, a análise estatística dos resultados;

| g) | Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais; |
| --- | --- |

g)

Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais;

| h) | O nome do laboratório; |
| --- | --- |

h)

O nome do laboratório;

| i) | O nome do diretor do estudo; |
| --- | --- |

i)

O nome do diretor do estudo;

| j) | Assinatura e data; |
| --- | --- |

j)

Assinatura e data;

| k) | O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu; |
| --- | --- |

k)

O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu;

| l) | Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente; |
| --- | --- |

l)

Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente;

| m) | Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos. |
| --- | --- |

m)

Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos.

| (2) | Podem ser aceites estudos publicados se contiverem uma quantidade suficiente de dados e pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. As técnicas experimentais devem ser descritas com o pormenor necessário para permitir a sua reprodução e o investigador deve estabelecer a respetiva validade. Não podem ser aceites como documentação válida os resumos dos estudos para os quais não existam relatórios pormenorizados. Caso a substância tenha sido previamente avaliada para o estabelecimento do limite máximo de resíduos (LMR), a fim de cumprir determinados requisitos de segurança, pode ser feita referência aos relatórios públicos europeus de avaliação (EPAR) do LMR. Caso seja feita referência ao EPAR do LMR, não é necessário apresentar estudos já avaliados no âmbito da avaliação do LMR; apenas devem ser apresentados novos estudos não disponíveis para a avaliação do LMR. Se a via de exposição (por exemplo, do utilizador) não for idêntica à via utilizada em conformidade com o Regulamento (UE) 2018/782 da Comissão (5), poderão ser necessários novos estudos. |
| --- | --- |

(2)

II.3A.   Ensaios de segurança

| (1) | A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:






  a) | A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas;

| b) | Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais; |
| --- | --- |

b)

Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;

| c) | Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

c)

Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.

| (2) | Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas. |
| --- | --- |

(3)

II.3A1.   Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s)

| a) | Denominação comum internacional (DCI); |
| --- | --- |

a)

Denominação comum internacional (DCI);

| b) | Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry); |
| --- | --- |

b)

Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);

| c) | Número CAS (Chemical Abstract Service); |
| --- | --- |

c)

Número CAS (Chemical Abstract Service);

| d) | Classificação terapêutica, farmacológica e química; |
| --- | --- |

d)

Classificação terapêutica, farmacológica e química;

| e) | Sinónimos e abreviaturas; |
| --- | --- |

e)

Sinónimos e abreviaturas;

| f) | Fórmula estrutural; |
| --- | --- |

f)

Fórmula estrutural;

| g) | Fórmula molecular; |
| --- | --- |

g)

Fórmula molecular;

| h) | Peso molecular; |
| --- | --- |

h)

Peso molecular;

| i) | Grau de pureza; |
| --- | --- |

i)

Grau de pureza;

| j) | Composição qualitativa e quantitativa das impurezas; |
| --- | --- |

j)

Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;

| k) | Descrição das propriedades físicas:






  i) | ponto de fusão, |
| --- | --- | --- |

k)

Descrição das propriedades físicas:

i)

ponto de fusão,

| ii) | ponto de ebulição, |
| --- | --- |

ii)

ponto de ebulição,

| iii) | pressão de vapor, |
| --- | --- |

iii)

pressão de vapor,

| iv) | solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura, |
| --- | --- |

iv)

solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura,

| v) | densidade, |
| --- | --- |

v)

densidade,

| vi) | refração da luz, rotação ótica, etc.; |
| --- | --- |

vi)

refração da luz, rotação ótica, etc.;

| l) | Formulação do produto. |
| --- | --- |

l)

Formulação do produto.

II.3A2.   Farmacologia

| (1) | Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos estudos farmacológicos efetuados em espécies de experimentação e nas espécies animais a que o medicamento se destina. Pode ser feita referência, se for caso disso, aos estudos apresentados na parte 4 do processo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a esses efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança para o utilizador do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo. |
| --- | --- |

(3)

II.3A2.1   Farmacodinâmica

Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais. Na parte 4A do processo deve ser comunicado um relatório pormenorizado das propriedades farmacodinâmicas relacionadas com o efeito terapêutico.

II.3A2.2   Farmacocinética

Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nos animais de laboratório, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) dessa substância. Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada.

II.3A3.   Toxicologia

| (1) | A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Em geral, os estudos de toxicidade devem ser efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado, salvo exigência específica em contrário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os estudos em animais devem ser realizados em estirpes estabelecidas de animais de laboratório para os quais estão disponíveis (preferencialmente) dados históricos. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Toxicidade por dose única
  Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:






  a) | os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo, |
| --- | --- | --- |

(3)

Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:

a)

os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo,

| b) | Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos; |
| --- | --- |

b)

Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos;

| c) | As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. |
| --- | --- |

c)

As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.

Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão.

Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.

| (4) | Toxicidade por dose repetida
  Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
  Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas. |
| --- | --- |

(4)

Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas.

| (5) | Tolerância nas espécies-alvo
  Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte II.4A4 (Tolerância nas espécies-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo. |
| --- | --- |

(5)

Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte II.4A4 (Tolerância nas espécies-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo.

| (6) | Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
  Estudo dos efeitos na reprodução
  No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador. |
| --- | --- |

(6)

Estudo dos efeitos na reprodução

No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador.

| (7) | Estudo da toxicidade para o desenvolvimento
  Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo. Se o estudo for conduzido na espécie-alvo, deve ser fornecido um resumo aqui e o relatório completo desse estudo deve ser inserido na parte 4 do processo.
  Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores. |
| --- | --- |

(7)

Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo. Se o estudo for conduzido na espécie-alvo, deve ser fornecido um resumo aqui e o relatório completo desse estudo deve ser inserido na parte 4 do processo.

Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores.

| (8) | Genotoxicidade
  Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.
  A(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE). |
| --- | --- |

(8)

Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.

A(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE).

| (9) | Carcinogenicidade
  Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas.
  Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.
  Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE). |
| --- | --- |

(9)

Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas.

Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.

Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE).

| (10) | Exceções
  Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que:






  a) | Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou |
| --- | --- | --- |

(10)

Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que:

a)

Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou

| b) | Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

b)

Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário.

II.3A4.   Outros requisitos

II.3A.4.1   Estudos especiais

Para grupos específicos de substâncias, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do medicamento, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante.

No que respeita aos medicamentos para os quais pode haver exposição cutânea ou ocular, devem ser fornecidos estudos de irritação e sensibilização. Tais estudos devem ser levados a cabo com a formulação final.

Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos mais recentes e às diretrizes estabelecidas.

II.3A.4.2.   Observações no ser humano

Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano. Caso tal se verifique, devem compilar-se todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados em seres humanos e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário, integrando, se for o caso, os resultados de estudos publicados; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motivos, se estiverem publicamente disponíveis.

II.3A.4.3.   Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano

Os requisitos de dados descritos no presente ponto estão relacionados com as substâncias antibacterianas e podem não ser plenamente aplicáveis a outros tipos de antimicrobianos (nomeadamente antivirais, antifúngicos e antiprotozoários), embora, em princípio, os requisitos possam ser cumpridos, se aplicável.

Para esses medicamentos, são necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência relevantes para a saúde humana e que estejam associados à utilização de medicamentos veterinários. O mecanismo de desenvolvimento e de seleção dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, o requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Os dados sobre a resistência relevantes para a utilização clínica nos animais-alvo devem ser abordados em conformidade com a parte II.4A2. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.4A2.

| (1) | Para os animais produtores de géneros alimentícios, a avaliação dos riscos deve incidir sobre:






  a) | A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos);

| b) | A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa; |
| --- | --- |

b)

A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa;

| c) | A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE. |
| --- | --- |

c)

A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE.

| (2) | Para os animais de companhia, a consideração do risco para a saúde humana ou pública deve incidir sobre:






  a) | A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo;

| b) | Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa; |
| --- | --- |

b)

Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa;

| c) | Consideração da exposição humana subsequente à resistência antimicrobiana (RAM) e das consequências daí resultantes para a saúde humana. |
| --- | --- |

c)

Consideração da exposição humana subsequente à resistência antimicrobiana (RAM) e das consequências daí resultantes para a saúde humana.

| (3) | Importa abordar a resistência no ambiente. |
| --- | --- |

(3)

II.3A5.   Segurança do utilizador

Esta secção deve incluir uma avaliação dos efeitos apontados nas partes II.3A a II.3A4, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as orientações do Comité dos Medicamentos para Uso Veterinário (CMV).

II.3A6.   Avaliação do risco ambiental

| (1) | Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao produto e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:






  a) | As espécies visadas e o padrão de utilização proposto; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;

| b) | O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais; |
| --- | --- |

b)

O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais;

| c) | A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções; |
| --- | --- |

c)

A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções;

| d) | A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos. |
| --- | --- |

d)

A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.

| (3) | Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente regulamento. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho (6) (Regulamento REACH) e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

(4)

II.3B.   Ensaios de resíduos

| (1) | Para efeitos do disposto no presente ponto, são aplicáveis as definições do Regulamento (CE) n.o 470/2009. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel (cera, se for o caso) derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar:






  a) | Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes;

| b) | Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal; |
| --- | --- |

b)

Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;

| c) | Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança. |
| --- | --- |

c)

Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.

II.3B1.   Identificação do produto

Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, incluindo:

| a) | A composição; |
| --- | --- |

a)

A composição;

| b) | Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s); |
| --- | --- |

b)

Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);

| c) | A identificação do lote. |
| --- | --- |

c)

A identificação do lote.

II.3B2.   Depleção de resíduos (metabolismo e cinética dos resíduos)

| (1) | O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento veterinário, consiste em permitir a determinação dos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser indicado o estado atual do LMR dos componentes do medicamento veterinário nas espécies-alvo relevantes. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os níveis de resíduos presentes devem ser determinados num número suficiente de pontos temporais após os animais submetidos ao ensaio terem recebido a dose final do medicamento veterinário. Os estudos em mamíferos e aves devem ser realizados em conformidade com a VICH GL48 e outras orientações pertinentes. Os estudos de resíduos no mel devem ser realizados em conformidade com a VICH GL56 e os estudos de depleção em espécies aquáticas em conformidade com a VICH GL57. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Com base na avaliação, deve ser abordada a lógica subjacente ao intervalo de segurança proposto. |
| --- | --- |

(4)

II.3B3.   Método de análise dos resíduos

O(s) estudo(s) de depleção de resíduos, o(s) método(s) analítico(s) e a respetiva validação devem ser realizados em conformidade com a VICH GL49.

O método de análise deve ter em conta os conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido.

II.4.   
  PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

II.4A.   Estudos pré-clínicos

Os estudos pré-clínicos visam investigar a segurança e eficácia do medicamento para os animais-alvo e são necessários para determinar a atividade farmacológica, as propriedades farmacocinéticas, a dose e o intervalo de dose, a resistência (se aplicável) e a tolerância do produto nos animais-alvo.

II.4A1.   Farmacologia

II.4A.1.1.   Farmacodinâmica

| (1) | Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) no medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve descrever-se adequadamente o modo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada, incluindo eventuais efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito e/ou tempo-efeito) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida (caso se invoque que a atividade é maior em comparação com a substância cuja atividade se encontra bem definida, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa). |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma que possam ser reproduzidas e que a respetiva validade possa ser comprovada. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente, bem como o resultado de quaisquer comparações estatísticas. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância. |
| --- | --- |

(5)

II.4A.1.2.   Farmacocinética

| (1) | No contexto da avaliação da segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo, em especial se se tratar de uma nova substância ou formulação, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos sobre a substância ativa. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em quatro grandes áreas:






  a) | Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação;

| b) | Utilização destas características farmacocinéticas básicas na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos; |
| --- | --- |

b)

Utilização destas características farmacocinéticas básicas na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;

| c) | Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo; |
| --- | --- |

c)

Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo;

| d) | Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição. |
| --- | --- |

d)

Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição.

| (3) | São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose seguros e eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais, a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3 do processo, pode ser feita referência a esses estudos. Relativamente às associações fixas, consultar a secção IV. |
| --- | --- |

(4)

II.4A2.   Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais

| (1) | Para os medicamentos veterinários relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), devem ser fornecidas informações sobre a resistência atual (se aplicável) e sobre a possibilidade de aparecimento de resistência relevante em termos clínicos para a indicação invocada nas espécies-alvo. Sempre que possível, devem ser apresentadas informações sobre o(s) mecanismo(s) de resistência, a base genética molecular da resistência e a taxa de transferência dos determinantes de resistência. Se pertinente, devem ser apresentadas informações sobre a corresistência e a resistência cruzada. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência nos organismos relevantes em termos clínicos para a utilização prevista do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os casos de resistência relevantes para os riscos nos seres humanos devem ser abordados em conformidade com a parte II.3A4, ponto 3. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte II.3A4, ponto 3. |
| --- | --- |

(2)

II.4A3.   Determinação e confirmação da dose

Devem ser fornecidos dados adequados para justificar a dose proposta, o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento.

No que respeita aos estudos realizados em condições de campo, devem ser fornecidas informações pertinentes, tal como descrito na parte II.4B, exceto quando devidamente justificado.

II.4A4.   Tolerância nas espécies-alvo

Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Os estudos de segurança em animais-alvo têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomendada(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose e/ou a duração do tratamento. O(s) relatório(s) dos estudos deve(m) especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas. A realização de estudos de segurança em animais-alvo deve estar em conformidade com as orientações internacionais da International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (Cooperação internacional para a harmonização dos requisitos técnicos para o registo dos medicamentos veterinários) (“VICH”) e com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.. Outros estudos pré-clínicos, incluindo os estudos fornecidos na parte 3, juntamente com informações relevantes da literatura publicada, podem também fornecer informações sobre a segurança nas espécies-alvo. Os estudos sobre a toxicidade para o desenvolvimento nas espécies animais a que se destinam devem ser incluídos aqui e um resumo deve ser fornecido na parte 3 do processo.

II.4B.   Ensaio(s) clínico(s)

II.4B1.   Princípios gerais

| (1) | Os ensaios clínicos devem ser concebidos, realizados e comunicados de acordo com as orientações internacionais em matéria de boas práticas clínicas da VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Os dados provenientes de ensaios clínicos realizados fora da União só podem ser tidos em consideração para a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado se forem suficientemente representativos da situação da União. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Salvo justificação em contrário, os dados experimentais, tais como ensaios exploratórios/piloto, ou os resultados de abordagens não experimentais devem ser confirmados por ensaios clínicos. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os ensaios clínicos destinam-se a analisar, em condições de campo, a segurança e eficácia de um medicamento veterinário para os animais-alvo, em condições normais de criação animal e/ou no âmbito das boas práticas veterinárias. Devem demonstrar o efeito do medicamento veterinário após a administração às espécies-alvo previstas, utilizando o regime de dose proposto e a(s) via(s) de administração proposta(s). A conceção do ensaio deve ter por objetivo apoiar as indicações e ter em conta quaisquer contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções de utilização do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais reações adversas. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | No caso de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários na União, a rotulagem deve conter a menção “Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários”, bem visível e indelével. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados respeitantes à eficácia obtidos com o novo produto devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

(7)

II.4B2.   Documentação

II.4B2.1.   Resultados dos estudos pré-clínicos

Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

| (1) | testes que demonstrem a atividade farmacológica, incluindo testes que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos subjacentes ao efeito terapêutico e testes que demonstrem o perfil farmacocinético principal; |
| --- | --- |

(1)

testes que demonstrem a atividade farmacológica, incluindo testes que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos subjacentes ao efeito terapêutico e testes que demonstrem o perfil farmacocinético principal;

| (2) | testes e investigações sobre a resistência, se for caso disso; |
| --- | --- |

(2)

testes e investigações sobre a resistência, se for caso disso;

| (3) | Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo; |
| --- | --- |

(3)

Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;

| (4) | testes para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento); |
| --- | --- |

(4)

testes para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento);

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, esses resultados devem ser descritos em pormenor. Dever-se-á fundamentar a omissão de quaisquer desses dados. Devem fornecer-se os seguintes elementos para cada relatório dos estudos pré-clínicos:

| a) | Resumo; |
| --- | --- |

a)

Resumo;

| b) | Protocolo de estudo; |
| --- | --- |

b)

Protocolo de estudo;

| c) | Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração; |
| --- | --- |

c)

Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;

| d) | uma análise estatística dos resultados, se aplicável; |
| --- | --- |

d)

uma análise estatística dos resultados, se aplicável;

| e) | Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo. |
| --- | --- |

e)

Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo.

II.4B2.2.   Resultados dos ensaios clínicos

Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:

| a) | O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo; |
| --- | --- |

a)

O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;

| b) | O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos; |
| --- | --- |

b)

O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;

| c) | No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:






  i) | não receberam tratamento, |
| --- | --- | --- |

c)

No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:

i)

não receberam tratamento,

| ii) | receberam um placebo, ou |
| --- | --- |

ii)

receberam um placebo, ou

| iii) | receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou |
| --- | --- |

iii)

receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou

| iv) | receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente; |
| --- | --- |

iv)

receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

| d) | A frequência das reações adversas observadas; |
| --- | --- |

d)

A frequência das reações adversas observadas;

| e) | Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado; |
| --- | --- |

e)

Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;

| f) | Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção; |
| --- | --- |

f)

Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;

| g) | Uma avaliação estatística dos resultados. |
| --- | --- |

g)

Uma avaliação estatística dos resultados.

O investigador principal deve formular conclusões de caráter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário para o animal-alvo nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos veterinários ou aditivos para a alimentação animal, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sinais clínicos de sobredosagem, se observados.

SECÇÃO III

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS

Sem prejuízo das disposições específicas da legislação da União sobre o controlo e a erradicação de certas doenças infecciosas dos animais, são aplicáveis aos medicamentos veterinários biológicos os seguintes requisitos, salvo se estes medicamentos se destinarem a ser utilizados em determinadas espécies ou com indicações específicas, tal como definido nas secções IV e V e nas diretrizes aplicáveis.

SECÇÃO IIIa

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS BIOLÓGICOS QUE NÃO CONSTITUAM MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS

O disposto na presente secção é aplicável aos medicamentos veterinários biológicos definidos no artigo 4.o, ponto 6, excetuando os medicamentos definidos no artigo 4.o, ponto 5, ou salvo disposição em contrário na secção IV.

É permitida flexibilidade no que respeita ao cumprimento dos requisitos especificados na presente secção, mas quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente justificados e baseados em propriedades específicas do medicamento biológico. Para determinadas substâncias, podem ser necessários dados de segurança para além dos requisitos enumerados na presente secção, em função da natureza do medicamento.

IIIa.1.   
  PARTE 1: Resumo do processo

Consultar a secção I.

IIIa.2.   
  PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas ou microbiológicas)

IIIa.2A.   Descrição do produto

IIIa.2A1.   Composição qualitativa e quantitativa

| (1) | Deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa do medicamento veterinário biológico. A presente secção deve incluir informações sobre:






  a) | A(s) substância(s) ativa(s); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A(s) substância(s) ativa(s);

| b) | O(s) componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os adjuvantes, conservantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.; |
| --- | --- |

b)

O(s) componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os adjuvantes, conservantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.;

| c) | A composição, ou seja, uma lista de todos os componentes da forma farmacêutica e a sua quantidade por unidade (incluindo eventuais hiperdosagens), a função dos componentes e uma referência aos seus padrões de qualidade (por exemplo, monografias compendiais ou especificações do fabricante); |
| --- | --- |

c)

A composição, ou seja, uma lista de todos os componentes da forma farmacêutica e a sua quantidade por unidade (incluindo eventuais hiperdosagens), a função dos componentes e uma referência aos seus padrões de qualidade (por exemplo, monografias compendiais ou especificações do fabricante);

| d) | o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s); |
| --- | --- |

d)

o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s);

| e) | o tipo de recipiente e de fecho utilizados para a forma farmacêutica e para os solventes e dispositivos de reconstituição que os acompanham, se aplicável. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário biológico, devem ser apresentadas informações pertinentes sobre os mesmos. |
| --- | --- |

e)

o tipo de recipiente e de fecho utilizados para a forma farmacêutica e para os solventes e dispositivos de reconstituição que os acompanham, se aplicável. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário biológico, devem ser apresentadas informações pertinentes sobre os mesmos.

| (2) | A fim de especificar a “composição quantitativa” de todas as substâncias ativas e excipientes dos medicamentos veterinários, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de atividade biológica de cada substância ativa e excipiente por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Sempre que possível, deve especificar-se a atividade biológica por unidade de massa ou volume. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica, salvo justificação em contrário. Caso não esteja definida uma unidade internacional, as unidades de atividade biológica devem ser expressas por forma que veiculem informação inequívoca sobre a atividade das substâncias, utilizando, se aplicável, unidades da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Entende-se por “terminologia habitual”, a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários biológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:






  a) | No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão; |
| --- | --- | --- |

(4)

a)

No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão;

| b) | No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes; |
| --- | --- |

b)

No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

| c) | No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE.

IIIa.2A2.   Desenvolvimento de medicamentos

Deve ser apresentada uma justificação que inclua, entre outros elementos:

| a) | A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações; |
| --- | --- |

a)

A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações;

| b) | A inclusão de um conservante na composição; |
| --- | --- |

b)

A inclusão de um conservante na composição;

| c) | o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis; |
| --- | --- |

c)

o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis;

| d) | As características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização; |
| --- | --- |

d)

As características microbiológicas (pureza microbiológica e atividade antimicrobiana) e as instruções de utilização;

| e) | Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente; |
| --- | --- |

e)

Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente;

| f) | As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo; |
| --- | --- |

f)

As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo;

| g) | Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação; |
| --- | --- |

g)

Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação;

| h) | A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado; |
| --- | --- |

h)

A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado;

| i) | Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado; |
| --- | --- |

i)

Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado;

| j) | Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, uma demonstração da exatidão da(s) dose(s); |
| --- | --- |

j)

Se for fornecido um dispositivo de medição de doses com o produto acabado, uma demonstração da exatidão da(s) dose(s);

| k) | quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste. |
| --- | --- |

k)

quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste.

| l) | Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. |
| --- | --- |

l)

Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos.

IIIa.2A3.   Caracterização

IIIa.2A3.1.   Elucidação da estrutura e outras características

| (1) | A caracterização de uma substância biotecnológica ou biológica (que inclui a determinação das propriedades físico-químicas, da atividade biológica, das propriedades imunoquímicas, da pureza e das impurezas) por meio de técnicas adequadas é necessária para permitir o estabelecimento de uma especificação adequada. A referência apenas a dados da literatura não é aceitável, salvo justificação em contrário pelo conhecimento prévio de moléculas semelhantes para modificações em que não existam preocupações de segurança. Deve ser efetuada uma caracterização adequada na fase de desenvolvimento e, se necessário, na sequência de alterações significativas do processo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem ser fornecidas todas as informações pertinentes disponíveis sobre a estrutura primária, secundária e de ordem superior, incluindo as modificações pós-tradução (por exemplo, glicoformas) e outras modificações da substância ativa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a atividade biológica (nomeadamente a aptidão ou capacidade específica de um produto para obter um efeito biológico definido). Normalmente, a atividade biológica deve ser determinada ou avaliada utilizando um método adequado, fiável e qualificado. Dever-se-á fundamentar a inexistência de tal avaliação. Reconhece-se que a extensão dos dados de caracterização aumentará durante o desenvolvimento. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Dever-se-á fundamentar a escolha dos métodos utilizados para a caracterização e justificar a sua adequação. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.2A3.2.   Impurezas

| (1) | Devem ser abordadas as impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, proteínas da célula hospedeira, ADN da célula hospedeira, resíduos de meios, lixiviáveis em colunas) e as impurezas relacionadas com o produto (por exemplo, precursores, formas clivadas, produtos de degradação, agregados). Devem ser fornecidas informações quantitativas sobre as impurezas, incluindo a quantidade máxima para a dose mais elevada. Para determinadas impurezas relacionadas com o processo (por exemplo, agentes antiespumantes), pode justificar-se uma estimativa da depuração. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso apenas sejam fornecidos dados qualitativos para determinadas impurezas, tal deve ser justificado. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.2B.   Descrição do método de fabrico

| (1) | A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a descrever adequadamente a natureza das operações utilizadas. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve indicar-se o(s) nome, o(s) endereço(s) e as responsabilidades de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários, e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico, nos ensaios e na libertação de lotes. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A descrição do processo de fabrico deve incluir, no mínimo:






  a) | A menção das diversas fases de fabrico, incluindo a produção da substância ativa e a descrição das fases de purificação; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

A menção das diversas fases de fabrico, incluindo a produção da substância ativa e a descrição das fases de purificação;

| b) | Um fluxograma do processo com todas as fases sucessivas, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; |
| --- | --- |

b)

Um fluxograma do processo com todas as fases sucessivas, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica;

| c) | No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote; |
| --- | --- |

c)

No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote;

| d) | A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico; |
| --- | --- |

d)

A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;

| e) | Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo; |
| --- | --- |

e)

Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo;

| f) | Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade; |
| --- | --- |

f)

Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados e os critérios de aceitabilidade;

| g) | No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. |
| --- | --- |

g)

No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.

| (4) | É necessário fornecer uma descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação e/ou avaliação das etapas críticas ou ensaios críticos utilizados no processo de fabrico (por exemplo, validação do processo de esterilização ou processamento ou enchimento asséticos) e deve demonstrar-se a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.2C.   Produção e controlo dos materiais de base

| (1) | Para efeitos do presente ponto, entende-se por “materiais de base” o conjunto de componentes, incluindo as substâncias ativas, utilizados na produção do medicamento veterinário biológico. Os meios de cultura utilizados para a produção das substâncias ativas são considerados um só material de base. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Se as autoridades considerarem que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se, na preparação destes meios de cultura, forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa, devendo demonstrar-se a conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | O requerente deve fornecer documentação que demonstre que os materiais de base, incluindo materiais para semente, células semente, lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET, e o fabrico do medicamento veterinário cumprem os requisitos da Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como os requisitos da monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | O processo deve incluir as especificações, informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados, e deve ser apresentado em conformidade com as disposições que se seguem. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Diretiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | A utilização de antibióticos durante a produção e de conservantes deve ser feita em conformidade com a Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas na parte II.2C2, n.os 3 e 4, devem ser consideradas suficientes. |
| --- | --- |

(10)

IIIa.2C1.   Materiais de base constantes das farmacopeias

| (1) | As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todos os materiais de base que dela constem, salvo apresentação de uma justificação adequada. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respetiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que os materiais de base observam os critérios de qualidade da mesma. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.2C2.   Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia

IIIa.2C2.1.   Materiais de base de origem biológica

| (1) | Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem materiais como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, células ou fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, é necessário descrever e documentar a origem, incluindo a região geográfica, e o historial dos referidos materiais de base. Deve indicar-se a origem, o estado de saúde e o estado imunológico dos animais utilizados na produção, devendo ser utilizados agregados bem definidos de material de origem. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser demonstrada a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e vírus) em conformidade com a Farmacopeia Europeia para os materiais para semente, incluindo células semente e lotes de soro, bem como, sempre que possível, para os materiais de que provenham. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. As informações a comunicar incluem a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação e inativação e a respetiva validação e todos os procedimentos de controlo durante o fabrico destinados a assegurar a qualidade, segurança e homogeneidade dos lotes de produto acabado, bem como informações sobre os eventuais testes de contaminação efetuados em cada lote da substância. Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso se utilizem materiais de base de origem animal ou humana, devem descrever-se as medidas aplicadas para assegurar a ausência de agentes estranhos. Caso se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser rejeitados ou transformados para reduzir o risco de presença com um tratamento validado. Caso, após o tratamento, se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser utilizados apenas se o tratamento ulterior do produto assegurar a sua eliminação e/ou inativação; dever-se-á comprovar a eliminação e/ou inativação dos referidos agentes estranhos. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso se utilizem células semente, deve demonstrar-se que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | No que respeita aos materiais de base geneticamente modificados, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vetor de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efetivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vetor plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na cotransfeção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), a parte do pedido relativa à qualidade deve igualmente ser acompanhada dos documentos exigidos em conformidade com a Diretiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Se requerido, fornecer-se-ão amostras dos materiais de base ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efetuem testes de verificação. |
| --- | --- |

(8)

IIIa.2C2.2.   Materiais de base de origem não biológica

| (1) | A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:






  a) | A denominação do material de base, em conformidade com o ponto IIIa.2A1, n.o 4, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A denominação do material de base, em conformidade com o ponto IIIa.2A1, n.o 4, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;

| b) | A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia; |
| --- | --- |

b)

A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;

| c) | A função do material de base; |
| --- | --- |

c)

A função do material de base;

| d) | Os métodos de identificação; |
| --- | --- |

d)

Os métodos de identificação;

| e) | Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade. |
| --- | --- |

e)

Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade.

IIIa.2D.   Testes de controlo no decurso do processo de fabrico

| (1) | O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo efetuados nas fases intermédias do fabrico, a fim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do produto final. Devem ser estabelecidas especificações para cada teste de controlo e devem ser descritos os métodos analíticos. Salvo justificação em contrário, deve ser fornecida a validação dos testes de controlo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | As especificações do(s) lote(s) de substância ativa devem definir critérios de aceitabilidade juntamente com os testes utilizados para exercer um controlo suficiente da qualidade da substância ativa. Salvo justificação em contrário, deve ser incluído um ensaio da atividade biológica. Devem ser fixados limites máximos para as impurezas, atendendo a considerações de segurança. Deve ser especificada a qualidade microbiológica da substância ativa. É necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e vírus) de acordo com a Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Em conformidade com a Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.2E.   Testes de controlo do produto acabado

IIIa.2E1   Especificação do produto acabado

Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado, por forma a permitir uma avaliação da qualidade.

Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um Estado-Membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efetuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar, se aplicável, a frequência dos testes efetuados no produto acabado a granel, em vez dos testes efetuados nos lotes preparados a partir do mesmo. Deve justificar-se a frequência dos testes não efetuados por rotina. Há que indicar e justificar os critérios de aceitabilidade para a aprovação. Deve apresentar-se a validação dos testes de controlo efetuados no produto acabado.

Devem ser fixados limites máximos para as impurezas, atendendo a considerações de segurança.

IIIa.2E2   Descrição dos métodos e validação dos testes de aprovação

| (1) | Características gerais
  Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto do produto acabado e os testes físicos ou químicos, como o pH, a osmolalidade, etc. Em cada caso específico, o requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados. |
| --- | --- |

(1)

Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto do produto acabado e os testes físicos ou químicos, como o pH, a osmolalidade, etc. Em cada caso específico, o requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados.

| (2) | Identificação e teste de potência
  Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação da substância ativa. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de potência.
  Deve proceder-se a um teste de atividade ou a um teste de quantificação da substância ativa ou a um teste para medir quantitativamente a funcionalidade (atividade biológica/efeito funcional) associada a propriedades biológicas relevantes, a fim de demonstrar que cada lote tem a potência adequada para garantir a sua segurança e eficácia.
  Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.
  Caso ocorra degradação durante o fabrico do produto acabado, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico. |
| --- | --- |

(2)

Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação da substância ativa. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de potência.

Deve proceder-se a um teste de atividade ou a um teste de quantificação da substância ativa ou a um teste para medir quantitativamente a funcionalidade (atividade biológica/efeito funcional) associada a propriedades biológicas relevantes, a fim de demonstrar que cada lote tem a potência adequada para garantir a sua segurança e eficácia.

Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obrigatório o ensaio da atividade biológica. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efetuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo do fabrico.

Caso ocorra degradação durante o fabrico do produto acabado, devem ser especificados os níveis máximos aceitáveis de produtos de degradação individuais e totais imediatamente após o fabrico.

| (3) | Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)
  Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas. Se aplicável, dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário. |
| --- | --- |

(3)

Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas. Se aplicável, dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário.

| (4) | Testes de esterilidade e pureza
  É necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário biológico, o método e as condições de fabrico. Se forem efetuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados serão fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário biológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia. |
| --- | --- |

(4)

É necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário biológico, o método e as condições de fabrico. Se forem efetuados por rotina menos testes do que os previstos na monografia pertinente da Farmacopeia Europeia, os testes realizados serão fundamentais para comprovar a conformidade com a monografia. Deve ser fornecida prova de que o medicamento veterinário biológico cumpriria os requisitos se fosse submetido a todos os testes previstos na monografia.

| (5) | Humidade residual
  Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto ou comprimido liofilizado. |
| --- | --- |

(5)

Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto ou comprimido liofilizado.

| (6) | Volume de enchimento
  Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto. |
| --- | --- |

(6)

Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto.

IIIa.2E3.   Substâncias ou materiais de referência

Devem ser fornecidas informações relativas ao processo de fabrico utilizado para estabelecer o material de referência. Se tiver sido utilizada mais do que uma substância de referência para um determinado ensaio durante o desenvolvimento do produto, deve ser apresentado um historial de qualificação que descreva a forma como a relação entre as diferentes substâncias foi mantida.

Se forem utilizadas preparações e substâncias de referência diferentes das que constam da Farmacopeia Europeia, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor.

IIIa.2F.   Uniformidade dos lotes

IIIa.2F1.   Substância ativa

Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade da substância ativa e para demonstrar a conformidade com as especificações, devem ser fornecidos dados de lotes representativos.

IIIa.2F2.   Produto acabado

Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade do produto e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos representativos da produção de rotina.

IIIa.2G.   Ensaios de estabilidade

| (1) | Os ensaios de estabilidade abrangem a estabilidade da substância ativa e do produto acabado, incluindo o(s) solvente(s), se relevante. Se a(s) substância(s) ativa(s) for(em) conservada(s), as condições e a duração previstas da conservação devem ser definidas com base nos dados de estabilidade; estes dados podem ser obtidos quer através do ensaio das próprias substâncias ativas quer através de ensaios adequados do produto acabado. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem ser descritos os ensaios realizados para determinar o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade propostos pelo requerente. Os referidos ensaios devem ser sempre em tempo real; efetuar-se-ão em, pelo menos, três lotes representativos produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produtos conservados no recipiente final; os ensaios incluirão testes de estabilidade biológica e físico-química do produto acabado efetuados a intervalos regulares, até ao final do prazo de validade evocado. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas. Os resultados obtidos durante o estudo de estabilidade devem ser tidos em conta na definição das especificações de formulação e aprovação adequadas para assegurar a conformidade do produto com o prazo de validade evocado. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efetue em conformidade com as instruções recomendadas. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de abeberação, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o produto reconstituído. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação para o produto aberto. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar esses produtos e especificar os métodos de identificação e de ensaio utilizados. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Os dados de estabilidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados em situações devidamente justificadas para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação. Poderá ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários biológicos semelhantes do mesmo fabricante. |
| --- | --- |

(9)

IIIa.2H.   Outras informações

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário biológico não abrangidas nas partes IIIa.2 a IIIa2G.

IIIa.3.   
  PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

| (1) | O relatório de cada estudo deve incluir:






  a) | Uma cópia do plano de estudo (protocolo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Uma cópia do plano de estudo (protocolo);

| b) | Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável; |
| --- | --- |

b)

Uma declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório, se aplicável;

| c) | Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados; |
| --- | --- |

c)

Uma descrição dos métodos, aparelhos e materiais utilizados;

| d) | Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio; |
| --- | --- |

d)

Uma descrição e fundamentação do sistema de ensaio;

| e) | Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor; |
| --- | --- |

e)

Uma descrição dos resultados obtidos, com o pormenor suficiente para que os mesmos possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor;

| f) | Se aplicável, a análise estatística dos resultados; |
| --- | --- |

f)

Se aplicável, a análise estatística dos resultados;

| g) | Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais; |
| --- | --- |

g)

Uma análise dos resultados, incluindo comentários sobre os níveis com efeitos observados e sem efeitos observados, bem como sobre quaisquer constatações anormais;

| h) | O nome do laboratório; |
| --- | --- |

h)

O nome do laboratório;

| i) | O nome do diretor do estudo; |
| --- | --- |

i)

O nome do diretor do estudo;

| j) | Assinatura e data; |
| --- | --- |

j)

Assinatura e data;

| k) | O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu; |
| --- | --- |

k)

O local e o período de tempo durante o qual o estudo decorreu;

| l) | Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente; |
| --- | --- |

l)

Uma legenda para abreviaturas e códigos, independentemente de serem ou não aceites internacionalmente;

| m) | Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos. |
| --- | --- |

m)

Uma descrição dos métodos matemáticos e estatísticos.

| (2) | Podem ser aceites estudos publicados se contiverem uma quantidade suficiente de dados e pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. As técnicas experimentais devem ser descritas com o pormenor necessário para permitir a sua reprodução e o investigador deve estabelecer a respetiva validade. Não podem ser aceites como documentação válida os resumos dos estudos para os quais não existam relatórios pormenorizados. A fim de cumprir determinados requisitos de segurança, pode ser feita referência ao EPAR do LMR, caso a substância tenha sido previamente avaliada para o estabelecimento do LMR. Caso seja feita referência aos EPAR do LMR, não é necessário apresentar estudos já avaliados como parte da avaliação do LMR; apenas devem ser apresentados novos estudos não disponíveis para a avaliação do LMR. Se a via de exposição (por exemplo, do utilizador) não for idêntica à via utilizada em conformidade com o Regulamento (UE) 2018/78, poderão ser necessários novos estudos. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.3A.   Ensaios de segurança

| (1) | A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:






  a) | A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A toxicidade potencial do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais efeitos perigosos ou indesejáveis nas espécies-alvo suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas;

| b) | Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais; |
| --- | --- |

b)

Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;

| c) | Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

c)

Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.

| (2) | Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto de origem, caso constituam os resíduos em causa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias ativas. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Importa abordar todas as secções enumeradas na parte IIIa.3A. Dependendo da natureza do produto, determinadas secções poderão não ser pertinentes e poderão ser omitidos estudos, se tal se justificar. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.3A1.   Identificação exata do medicamento e da(s) sua(s) substância(s) ativa(s):

| a) | Denominação comum internacional (DCI); |
| --- | --- |

a)

Denominação comum internacional (DCI);

| b) | Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry); |
| --- | --- |

b)

Denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry);

| c) | Número CAS (Chemical Abstract Service); |
| --- | --- |

c)

Número CAS (Chemical Abstract Service);

| d) | Classificação terapêutica, farmacológica e química; |
| --- | --- |

d)

Classificação terapêutica, farmacológica e química;

| e) | Sinónimos e abreviaturas; |
| --- | --- |

e)

Sinónimos e abreviaturas;

| f) | Fórmula estrutural; |
| --- | --- |

f)

Fórmula estrutural;

| g) | Fórmula molecular; |
| --- | --- |

g)

Fórmula molecular;

| h) | Peso molecular; |
| --- | --- |

h)

Peso molecular;

| i) | Grau de impureza; |
| --- | --- |

i)

Grau de impureza;

| j) | Composição qualitativa e quantitativa das impurezas; |
| --- | --- |

j)

Composição qualitativa e quantitativa das impurezas;

| k) | Descrição das propriedades físicas; |
| --- | --- |

k)

Descrição das propriedades físicas;

| l) | Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura; |
| --- | --- |

l)

Solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura;

| m) | refração da luz, rotação ótica, etc.; |
| --- | --- |

m)

refração da luz, rotação ótica, etc.;

| n) | Formulação do produto. |
| --- | --- |

n)

Formulação do produto.

IIIa.3A2.   Farmacologia

| (1) | Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento veterinário produz efeitos terapêuticos, pelo que devem ser incluídos estudos farmacológicos efetuados nas espécies animais a que o medicamento se destina e, se aplicável, em espécies não visadas. Pode ser feita referência, se for caso disso, aos estudos apresentados na parte 4 do processo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológicos. Caso um medicamento veterinário produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a esses efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos aos estudos farmacológicos efetuados em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos no animal-alvo. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A2.1.   Farmacodinâmica

Devem ser fornecidas informações sobre o mecanismo de ação da(s) substância(s) ativa(s), bem como sobre os efeitos farmacodinâmicos primários e secundários, de modo a contribuir para a compreensão de eventuais reações adversas no âmbito dos estudos em animais. Na parte 4A do processo deve ser comunicado um relatório pormenorizado das propriedades farmacodinâmicas relacionadas com o efeito terapêutico.

IIIa.3A2.2.   Farmacocinética

Devem ser apresentados dados sobre o destino da substância ativa e dos seus metabolitos nos animais de laboratório, abrangendo a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (ADME) dessa substância. Estes dados devem ser confrontados com as conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos sobre a relação dose/efeito, a fim de determinar a exposição adequada.

IIIa.3A3.   Toxicologia

| (1) | A documentação em matéria de toxicologia deve atender às diretrizes publicadas pela Agência relativas à abordagem geral em matéria de ensaios e às diretrizes sobre estudos específicos. Estas diretrizes incluem os dados toxicológicos necessários para o estabelecimento da segurança do utilizador e a avaliação dos efeitos adversos nos animais-alvo e no ambiente. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os estudos de toxicidade devem ser efetuados na(s) substância(s) ativa(s) e não no produto formulado, salvo exigência específica em contrário. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os estudos em animais devem ser realizados em estirpes estabelecidas de animais de laboratório para os quais estão disponíveis (preferencialmente) dados históricos. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A3.1.   Toxicidade por dose única

Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever:

| a) | os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo, |
| --- | --- |

a)

os eventuais efeitos da sobredosagem aguda na espécie-alvo,

| b) | Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos; |
| --- | --- |

b)

Os eventuais efeitos de uma administração acidental em seres humanos;

| c) | As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. |
| --- | --- |

c)

As doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida.

Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respetivo início e remissão.

Os estudos a efetuar devem ser selecionados de modo que forneçam informações sobre a segurança do utilizador. A título de exemplo, caso se preveja uma exposição significativa do utilizador do medicamento veterinário por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo destas vias de exposição.

IIIa.3A3.2.   Toxicidade por dose repetida

Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância ativa ou da associação de substâncias ativas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

Considerar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal de experimentação. Este estudo pode ser substituído por um estudo efetuado no animal-alvo. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo, devem ser selecionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica e/ou a exposição do utilizador. O requerente deve fundamentar o âmbito e a duração dos estudos, bem como as dosagens escolhidas.

IIIa.3A3.3.   Tolerância nas espécies-alvo

Deve fornecer-se um resumo de quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efetuados nas espécies-alvo, por via de regra com a formulação final, em conformidade com os requisitos previstos na parte IIIa.4A4 (segurança do animal-alvo). Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. Os relatórios completos desses estudos devem ser inseridos na parte 4 do processo.

IIIa.3A3.4.   Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento

| (1) | Estudo dos efeitos na reprodução
  No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador. |
| --- | --- |

(1)

No que respeita aos medicamentos destinados a animais reprodutores, devem ser fornecidos estudos de segurança reprodutiva em conformidade com a VICH GL43. Não são esperados estudos de toxicidade reprodutiva em animais de laboratório para a avaliação dos efeitos no utilizador.

| (2) | Estudo da toxicidade para o desenvolvimento
  Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo.
  Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores. |
| --- | --- |

(2)

Para a avaliação dos efeitos nas espécies-alvo, não são exigidos estudos de toxicidade para o desenvolvimento para os medicamentos destinados apenas a animais não reprodutores. No que respeita aos outros medicamentos, deve realizar-se um estudo da toxicidade para o desenvolvimento em pelo menos uma espécie, que pode ser a espécie-alvo.

Para a avaliação da segurança dos utilizadores, devem ser efetuados ensaios normalizados de toxicidade para o desenvolvimento em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL32 e da OCDE) em todos os casos em que se possa esperar uma exposição significativa dos utilizadores.

IIIa.3A3.5.   Genotoxicidade

Devem efetuar-se testes do potencial genotóxico, salvo justificação em contrário, a fim de revelar as alterações que uma substância possa causar no material genético das células. É necessário investigar as propriedades genotóxicas de todas as substâncias destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários pela primeira vez.

Por via de regra, a(s) substância(s) ativa(s) deve(m) ser submetida(s) a um conjunto padronizado de testes de genotoxicidade, em conformidade com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo ensaios da VICH GL23 e da OCDE).

IIIa.3A3.6.   Carcinogenicidade

Para decidir da necessidade de realizar testes de carcinogenicidade, importa ter em conta os resultados dos testes de genotoxicidade, as relações estrutura-atividade e os resultados dos testes de toxicidade por dose repetida que possam demonstrar o potencial para alterações hiperplásicas/neoplásicas.

Deve tomar-se em consideração qualquer especificidade de espécie do mecanismo de toxicidade que seja conhecida, bem como quaisquer diferenças de metabolismo entre as espécies de ensaio, as espécies-alvo e o ser humano.

Os testes de carcinogenicidade devem ser efetuados de acordo com ensaios normalizados baseados em diretrizes estabelecidas (incluindo os ensaios da VICH GL28 e da OCDE).

IIIa.3A3.7.   Exceções

Caso um medicamento veterinário se destine a uso tópico, deve estudar-se a respetiva absorção sistémica nas espécies-alvo. Caso se comprove que a referida absorção é insignificante, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade para o desenvolvimento e os testes de carcinogenicidade, a menos que:

| a) | Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou |
| --- | --- |

a)

Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento veterinário pelo animal; ou

| b) | Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

b)

Nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a exposição oral do utilizador do medicamento veterinário.

IIIa.3A4.   Outros requisitos

IIIa.3A4.1.   Estudos especiais

Para grupos específicos de substâncias, ou se os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluírem alterações indicativas de, por exemplo, imunogenicidade, imunotoxicidade, neurotoxicidade ou disfunção endócrina, devem realizar-se outros testes, como, por exemplo, estudos de sensibilização ou de neurotoxicidade retardada. Dependendo da natureza do medicamento, pode ser necessário efetuar estudos adicionais a fim de avaliar o mecanismo que está na base do efeito tóxico ou do potencial efeito irritante.

No que respeita aos medicamentos para os quais pode haver exposição cutânea ou ocular, devem ser fornecidos estudos de irritação e sensibilização. Tais estudos devem, de um modo geral, ser levados a cabo com a formulação final.

Na conceção dos referidos estudos e na avaliação dos respetivos resultados, atender-se-á ao estado dos conhecimentos científicos e às diretrizes estabelecidas.

IIIa.3A4.2.   Observações no ser humano

Deve especificar-se se as substâncias farmacologicamente ativas do medicamento veterinário são utilizadas em medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, devem compilar-se, a partir dos estudos publicados, todos os efeitos (incluindo reações adversas) observados em seres humanos e a respetiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação da segurança do medicamento veterinário; caso os componentes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso humano por motivos de segurança, devem apontar-se esses motivos, se estiverem publicamente disponíveis.

IIIa.3A4.3.   Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para o ser humano

Os requisitos de dados mencionados no presente ponto estão relacionados com as substâncias antibacterianas e podem não ser aplicáveis a outros tipos de antimicrobianos (nomeadamente antivirais, antifúngicos e antiprotozoários); para as substâncias que não sejam antibacterianas para as quais a existência de resistência antimicrobiana esteja bem estabelecida, podem ser cumpridos os mesmos requisitos, se aplicável.

São necessários dados sobre a possibilidade de aparecimento de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência relevantes para a saúde humana que estejam associados à utilização de medicamentos veterinários. O mecanismo de desenvolvimento e de seleção dessa resistência é particularmente importante neste contexto. Quando necessário, devem ser propostas medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência associado à utilização prevista do medicamento veterinário.

Os dados sobre a resistência relevantes para a utilização clínica nos animais-alvo devem ser abordados em conformidade com a parte IIIa.4A2. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte IIIa.4A2.

| (1) | Para os animais produtores de géneros alimentícios, a avaliação dos riscos deve incidir sobre:






  a) | A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas (bactérias zoonóticas e/ou comensais) e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo (identificação de perigos);

| b) | A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa; |
| --- | --- |

b)

A probabilidade de libertação do(s) perigo(s) identificado(s) pelas espécies-alvo em resultado da utilização do medicamento veterinário em causa;

| c) | A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE. |
| --- | --- |

c)

A probabilidade de exposição humana subsequente ao(s) perigo(s) identificado(s) por via alimentar ou por contacto direto, e as consequências daí resultantes para a saúde humana (efeitos adversos para a saúde). Há diretrizes disponíveis na VICH GL27 e nas orientações (GL) da UE.

| (2) | Para os animais de companhia, a consideração do risco para a saúde humana ou pública deve incidir sobre:






  a) | A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

A identificação de bactérias resistentes ou de determinantes de resistência suscetíveis de estar associados a doenças humanas e que sejam selecionados pela utilização do medicamento veterinário antimicrobiano nos animais-alvo;

| b) | Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa; |
| --- | --- |

b)

Uma estimativa da exposição das bactérias zoonóticas e comensais nas espécies-alvo, com base nas condições de utilização do medicamento veterinário em causa;

| c) | Consideração da exposição humana subsequente à RAM e das consequências daí resultantes para a saúde humana. |
| --- | --- |

c)

Consideração da exposição humana subsequente à RAM e das consequências daí resultantes para a saúde humana.

| (3) | Importa abordar a resistência no ambiente. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A5.   Segurança do utilizador

A secção relativa à segurança do utilizador deve incluir uma avaliação dos efeitos apontados nas partes IIIa.3A a IIIa.3A4, estabelecendo uma correlação entre esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as orientações do CMV.

IIIa.3A6.   Avaliação do risco ambiental

IIIa.3A6.1.   Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que não contenham nem sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

| (1) | Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:






  a) | As espécies visadas e o padrão de utilização proposto; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;

| b) | O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais; |
| --- | --- |

b)

O modo de administração, nomeadamente o grau provável de penetração direta do medicamento nos sistemas ambientais;

| c) | A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções; |
| --- | --- |

c)

A possível excreção para o ambiente do medicamento e das suas substâncias ativas ou metabolitos relevantes por animais tratados; a persistência em tais excreções;

| d) | A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos. |
| --- | --- |

d)

A eliminação do medicamento veterinário não utilizado ou de outros resíduos.

| (3) | Na segunda fase, serão realizados estudos complementares sobre o destino e os efeitos do medicamento em ecossistemas específicos, em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Tomar-se-á em consideração o grau de exposição do ambiente ao medicamento e a informação disponível sobre as propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológicas da(s) substância(s) em questão (incluindo os metabolitos no caso de um risco identificado), apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pelo presente regulamento.
  No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento REACH e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

(3)

No caso dos medicamentos destinados a espécies produtoras de géneros alimentícios, as substâncias persistentes, bioacumuláveis e tóxicas (PBT) ou muito persistentes e muito bioacumuláveis (mPmB) devem ser classificadas de acordo com os critérios constantes do anexo XIII do Regulamento REACH e avaliadas de acordo com as diretrizes para a avaliação PBT e mPmB das substâncias em medicamentos veterinários publicadas pela Agência.

IIIa.3A6.2.   Avaliação do risco ambiental dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

| (1) | Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados, o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no artigo 2.o e na parte C da Diretiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os potenciais efeitos adversos para a saúde humana e para o ambiente, que podem ocorrer através da transferência de genes de OGM para outros organismos ou resultar de modificações genéticas, devem ser rigorosamente avaliados caso a caso. O objetivo dessa avaliação do risco ambiental é identificar e avaliar os potenciais efeitos adversos diretos e indiretos, imediatos ou retardados do OGM na saúde humana e no ambiente (incluindo plantas e animais), devendo ser realizada em conformidade com os princípios estabelecidos no anexo II da Diretiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.3B.   Ensaios de resíduos

| (1) | Para efeitos do disposto no presente ponto, são aplicáveis as definições do Regulamento (CE) n.o 470/2009. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | O estudo da depleção de resíduos dos tecidos comestíveis ou de ovos, leite e mel (cera, se for o caso) derivados de animais tratados destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes desses animais. Os estudos devem também permitir determinar os intervalos de segurança. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | No que respeita aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, a documentação relativa aos resíduos deve indicar:






  a) | Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos comestíveis do animal tratado ou no leite, ovos e/ou mel (cera, se for o caso) dele provenientes;

| b) | Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal; |
| --- | --- |

b)

Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor de géneros alimentícios provenientes de animais tratados, é possível estabelecer intervalos de segurança realistas suscetíveis de serem observados em condições práticas de produção animal;

| c) | Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança. |
| --- | --- |

c)

Que os métodos analíticos utilizados no estudo da depleção de resíduos estão suficientemente validados de modo a fornecer as garantias necessárias de que os dados apresentados no que respeita aos resíduos são adequados como base para o estabelecimento de um intervalo de segurança.

IIIa.3B1.   Identificação do produto

Deve ser fornecida uma identificação do medicamento veterinário utilizado nos ensaios, incluindo:

| a) | A composição; |
| --- | --- |

a)

A composição;

| b) | Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s); |
| --- | --- |

b)

Os resultados dos ensaios físicos e químicos (potência e pureza) do(s) lote(s) relevante(s);

| c) | A identificação do lote. |
| --- | --- |

c)

A identificação do lote.

IIIa.3B2.   Depleção de resíduos

| (1) | O objetivo destes estudos, que determinam a velocidade de depleção dos resíduos no animal-alvo após a última administração do medicamento veterinário, é permitir a determinação dos intervalos de segurança necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, de resíduos suscetíveis de constituir um risco para o consumidor. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve ser indicado o estado atual dos limites máximos de resíduos dos componentes do medicamento veterinário nas espécies-alvo relevantes. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os níveis de resíduos presentes devem ser determinados num número suficiente de pontos temporais após os animais submetidos ao ensaio terem recebido a dose final do medicamento veterinário. Os estudos em mamíferos e aves devem ser realizados em conformidade com a VICH GL48 e outras orientações pertinentes. Os estudos de resíduos no mel devem ser realizados em conformidade com a VICH GL56 e os estudos de depleção em espécies aquáticas em conformidade com a VICH GL57. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Com base na avaliação, deve ser abordada a lógica subjacente ao intervalo de segurança proposto. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.3B3.   Método de análise dos resíduos

| (1) | O(s) estudo(s) de depleção de resíduos, o(s) método(s) analítico(s) e a respetiva validação devem ser realizados em conformidade com a VICH GL49. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | A adequação do método de análise proposto deve ser avaliada tendo em conta os conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for submetido. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4.   
  PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

IIIa.4A.   Estudos pré-clínicos

Os estudos pré-clínicos visam investigar a segurança e eficácia do medicamento para os animais-alvo e são necessários para determinar a atividade farmacológica, as propriedades farmacocinéticas, a dose e o intervalo de dose, a resistência (se aplicável) e a tolerância do produto nos animais-alvo.

IIIa.4A1.   Farmacologia

IIIa.4A1.1.   Farmacodinâmica

| (1) | Devem caracterizar-se os efeitos farmacodinâmicos da(s) substância(s) ativa(s) contida(s) no medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Deve descrever-se adequadamente o modo de ação e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada, incluindo eventuais efeitos secundários. De um modo geral, devem investigar-se os efeitos nas principais funções fisiológicas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.) e, sempre que possível, em comparação com uma substância com atividade bem definida. Caso se invoque a maior atividade de uma substância ativa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisticamente significativa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem investigar-se quaisquer efeitos das outras características dos produtos (via de administração ou formulação, por exemplo) na atividade farmacológica da substância ativa. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma que possam ser reproduzidas e que a respetiva validade possa ser comprovada. Os resultados experimentais devem ser apresentados claramente, bem como o resultado de quaisquer comparações estatísticas. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.4A1.2.   Farmacocinética

| (1) | No contexto da avaliação da segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo, em especial se se tratar de uma nova substância ou formulação, é necessário dispor de dados farmacocinéticos básicos sobre a substância ativa. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os objetivos dos estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo podem subdividir-se em quatro grandes áreas:






  a) | Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

Descrição das características farmacocinéticas básicas (nomeadamente a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção) da substância ativa na formulação;

| b) | Investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos; |
| --- | --- |

b)

Investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e tecidular ao longo do tempo e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos;

| c) | Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo; |
| --- | --- |

c)

Se for o caso, comparação dos parâmetros farmacocinéticos entre diferentes espécies-alvo e exploração de possíveis diferenças de espécie que tenham impacto na segurança e eficácia do medicamento veterinário para as espécies-alvo;

| d) | Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição, incluindo as formulações iniciais e finais. |
| --- | --- |

d)

Se for o caso, comparação da biodisponibilidade para apoiar a ligação de informações de segurança e eficácia entre diferentes produtos, formas farmacêuticas, dosagens ou vias de administração, ou comparação do impacto das alterações no fabrico ou na composição, incluindo as formulações iniciais e finais.

| (3) | São geralmente necessários estudos farmacocinéticos nas espécies-alvo, enquanto complemento dos estudos farmacodinâmicos tendo em vista o estabelecimento de regimes de dose seguros e eficazes (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.). Podem ser necessários estudos farmacocinéticos adicionais, a fim de estabelecer regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se tiverem sido apresentados estudos farmacocinéticos no âmbito da parte 3 do processo, pode ser feita referência a esses estudos. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Relativamente às associações fixas, consultar a secção IV. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.4A2.   Desenvolvimento de resistência e risco relacionado para os animais

| (1) | Para os medicamentos veterinários biológicos relevantes (por exemplo, substâncias com atividade antimicrobiana e antiparasitária), devem ser fornecidas informações sobre a resistência atual (se aplicável) e sobre a possibilidade de aparecimento de resistência relevante em termos clínicos para a indicação invocada nas espécies-alvo. Sempre que possível, devem ser apresentadas informações sobre o(s) mecanismo(s) de resistência, a base genética molecular da resistência e a taxa de transferência dos determinantes de resistência. Se pertinente, devem ser apresentadas informações sobre a corresistência e a resistência cruzada. O requerente deve propor medidas destinadas a limitar o desenvolvimento de resistência nos organismos relevantes em termos clínicos para a utilização prevista do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os casos de resistência relevantes para os riscos nos seres humanos devem ser abordados na parte 3 do processo. Quando pertinente, deve ser feita referência aos dados apresentados na parte 3 do processo. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4A3.   Determinação e confirmação da dose

| (1) | Devem ser fornecidos dados adequados para justificar a dose proposta, o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | No que respeita aos estudos realizados em condições de campo, devem ser fornecidas informações pertinentes, tal como descrito nos estudos clínicos. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4A4.   Tolerância nas espécies-alvo

| (1) | Deve estudar-se a tolerância local e sistémica do medicamento veterinário nas espécies-alvo. Os estudos de segurança em animais-alvo têm como objetivo caracterizar os sinais de intolerância e estabelecer uma margem de segurança adequada para a(s) via(s) de administração recomendada(s), o que pode ser conseguido aumentando a dose e/ou a duração do tratamento. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | O(s) relatório(s) dos estudos deve(m) especificar todos os efeitos farmacológicos esperados e todas as reações adversas. A realização de estudos de segurança em animais-alvo deve estar em conformidade com a VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Outros estudos pré-clínicos e clínicos, juntamente com informações relevantes da literatura publicada, podem também fornecer informações sobre a segurança nas espécies-alvo. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4B.   Ensaios clínicos

IIIa.4B1.   Princípios gerais

| (1) | Os ensaios clínicos devem ser concebidos, realizados e comunicados tendo em conta a VICH e as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. Os dados provenientes de ensaios clínicos realizados fora da União só podem ser tidos em consideração para a avaliação de um pedido de autorização de introdução no mercado se forem suficientemente representativos da situação da União. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Salvo justificação em contrário, os dados experimentais, tais como ensaios exploratórios/piloto, ou os resultados de abordagens não experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições normais de campo. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Os ensaios clínicos destinam-se a analisar, em condições de campo, a segurança e eficácia de um medicamento veterinário para os animais-alvo, em condições normais de criação animal e/ou no âmbito das boas práticas veterinárias. Devem demonstrar o efeito do medicamento veterinário após a administração às espécies-alvo previstas, utilizando o regime de dose proposto e a(s) via(s) de administração proposta(s). A conceção do ensaio deve ter por objetivo apoiar as indicações e ter em conta quaisquer contraindicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções de utilização do medicamento veterinário, bem como quaisquer eventuais reações adversas. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado. No caso de formulações destinadas a ensaios clínicos veterinários na União, a rotulagem deve conter a menção “Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários”, bem visível e indelével. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controlados). Os resultados respeitantes à eficácia obtidos com o novo produto devem ser comparados com os resultados constatados nas espécies-alvo tratadas com um medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies, ou com um placebo, ou que não receberam tratamento. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Salvo justificação em contrário, a conceção dos protocolos, a análise e a avaliação dos ensaios clínicos devem basear-se em princípios estatísticos estabelecidos em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

(6)

IIIa.4B2.   Documentação

O processo relativo à eficácia deve incluir toda a documentação pré-clínica e clínica, independentemente de ser ou não favorável ao medicamento veterinário, para permitir uma avaliação global objetiva da relação benefício/risco do produto.

IIIa.4B2.1.   Resultados dos estudos pré-clínicos

Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de:

| a) | testes que comprovem a atividade farmacológica; |
| --- | --- |

a)

testes que comprovem a atividade farmacológica;

| b) | Ensaios que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos em que assenta o efeito terapêutico; |
| --- | --- |

b)

Ensaios que demonstrem os mecanismos farmacodinâmicos em que assenta o efeito terapêutico;

| c) | Ensaios que demonstrem o principal perfil farmacocinético; |
| --- | --- |

c)

Ensaios que demonstrem o principal perfil farmacocinético;

| d) | Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo; |
| --- | --- |

d)

Ensaios que demonstrem a segurança do animal-alvo;

| e) | Ensaios para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento); |
| --- | --- |

e)

Ensaios para determinar e confirmar a dose (incluindo o intervalo de dose, a duração do tratamento e qualquer intervalo para repetição do tratamento);

| f) | Ensaios e investigações sobre a resistência, se for caso disso. |
| --- | --- |

f)

Ensaios e investigações sobre a resistência, se for caso disso.

Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos ensaios, esses resultados devem ser suficientemente pormenorizados. Além disso, devem fornecer-se os seguintes elementos para cada relatório dos estudos pré-clínicos:

| a) | Resumo; |
| --- | --- |

a)

Resumo;

| b) | Protocolo de estudo; |
| --- | --- |

b)

Protocolo de estudo;

| c) | Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração; |
| --- | --- |

c)

Descrição pormenorizada dos objetivos, da conceção e da realização, incluindo os métodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração;

| d) | Análise estatística dos resultados; |
| --- | --- |

d)

Análise estatística dos resultados;

| e) | Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo. |
| --- | --- |

e)

Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento veterinário para o animal-alvo.

Dever-se-á fundamentar a omissão de quaisquer desses dados.

IIIa.4B2.2.   Resultados dos ensaios clínicos

Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas de registo individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas de registo coletivas, no que se refere aos tratamentos coletivos.

O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado deve adotar todas as medidas necessárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante, pelo menos, cinco anos após o fim da autorização do medicamento.

Para cada ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respetivos resultados e especifique designadamente:

| a) | O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo; |
| --- | --- |

a)

O número de controlos e de animais tratados individual ou coletivamente, discriminados em termos de espécies, raças ou variedades, idade e sexo;

| b) | O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos; |
| --- | --- |

b)

O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respetivos motivos;

| c) | No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:






  i) | não receberam tratamento, |
| --- | --- | --- |

c)

No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se:

i)

não receberam tratamento,

| ii) | receberam um placebo, |
| --- | --- |

ii)

receberam um placebo,

| iii) | receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou |
| --- | --- |

iii)

receberam outro medicamento veterinário autorizado na União que tenha demonstrado um nível aceitável de eficácia e tenha sido aprovado para as indicações de utilização propostas nas mesmas espécies-alvo, ou

| iv) | receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente; |
| --- | --- |

iv)

receberam a substância ativa objeto de investigação numa outra formulação ou através de uma via diferente;

| d) | A frequência das reações adversas observadas; |
| --- | --- |

d)

A frequência das reações adversas observadas;

| e) | Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado; |
| --- | --- |

e)

Observações sobre as consequências em termos de rendimento, se adequado;

| f) | Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção; |
| --- | --- |

f)

Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados ou do objetivo a que se destinam, ou sobre animais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção;

| g) | Uma avaliação estatística dos resultados. |
| --- | --- |

g)

Uma avaliação estatística dos resultados.

O investigador principal deve formular conclusões de caráter geral sobre a eficácia e segurança do medicamento veterinário para o animal-alvo nas condições de utilização propostas e, em especial, apontar quaisquer informações respeitantes às indicações e contraindicações, posologia, duração média de tratamento e eventuais interações observadas com outros medicamentos veterinários ou aditivos para a alimentação animal, bem como quaisquer precauções especiais a tomar no decurso do tratamento e os sinais clínicos de sobredosagem, se observados.

SECÇÃO IIIb

REQUISITOS APLICÁVEIS AOS MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS IMUNOLÓGICOS

O disposto na presente secção é aplicável aos medicamentos veterinários imunológicos definidos no artigo 4.o, ponto 5, salvo disposição em contrário na secção IV.

IIIb.1.   
  PARTE 1: Resumo do processo

Consultar a secção I.

IIIb.2.   
  PARTE 2: Documentação relativa à qualidade (informações físico-químicas, biológicas e microbiológicas)

IIIb.2.A.   Descrição do produto

IIIb.2A1.   Composição qualitativa e quantitativa

| (1) | Entende-se por “composição qualitativa”, no que respeita aos componentes do medicamento veterinário imunológico, a designação ou descrição de:






  a) | A(s) substância(s) ativa(s); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A(s) substância(s) ativa(s);

| b) | Os componentes dos adjuvantes; |
| --- | --- |

b)

Os componentes dos adjuvantes;

| c) | O(s) componente(s) dos outros excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.; |
| --- | --- |

c)

O(s) componente(s) dos outros excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, corantes, corretivos do paladar e aromatizantes, marcadores, etc.;

| d) | o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s); |
| --- | --- |

d)

o(s) solvente(s) de reconstituição fornecido(s);

| (2) | Os dados do n.o 1 devem ser completados por quaisquer dados pertinentes relativos ao acondicionamento primário, ao acondicionamento secundário (se for o caso) e ao respetivo modo de fecho, caso aplicável, bem como elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento veterinário imunológico será utilizado ou administrado e que serão fornecidos com o medicamento. Se os dispositivos não forem fornecidos com o medicamento veterinário imunológico, devem ser dadas informações pertinentes sobre os mesmos, sempre que necessário para efeitos de avaliação do medicamento. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Entende-se por “terminologia habitual”, a utilizar na descrição dos componentes dos medicamentos veterinários imunológicos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do artigo 8.o:






  a) | No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

No que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respetiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão;

| b) | No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes; |
| --- | --- |

b)

No que respeita a outras substâncias, a DCI recomendada pela OMS, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, pela denominação científica exata; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exata devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes;

| c) | No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

No que respeita às matérias corantes, a designação através do código “E” que lhes foi atribuído pela Diretiva 2009/35/CE.

| (4) | Por forma a especificar a composição quantitativa das substâncias ativas de um medicamento veterinário imunológico, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de atividade biológica por unidade de dose ou por unidade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa ou volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da parte IIb.2B. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de atividade biológica. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | As unidades de atividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas por forma a referir inequivocamente a atividade dos ingredientes, por exemplo através da referência à quantidade determinada pelo teste de potência ou de titulação do produto final. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | A composição deve ser indicada em quantidades mínimas e, se for caso disso, em quantidades máximas. |
| --- | --- |

(7)

IIIb.2A2.   Desenvolvimento de medicamentos

| (1) | Deve ser apresentada uma justificação que inclua, entre outros elementos:






  a) | A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A escolha da composição e dos componentes, em especial no que respeita às funções previstas e às respetivas concentrações;

| b) | A inclusão de um conservante na composição; |
| --- | --- |

b)

A inclusão de um conservante na composição;

| c) | o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis; |
| --- | --- |

c)

o acondicionamento primário e a adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizados para a conservação e utilização do produto acabado. Deve ser apresentado um estudo da interação entre o produto acabado e o acondicionamento primário, caso se considere possível uma tal interação, especialmente no que respeita às preparações injetáveis;

| d) | Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente; |
| --- | --- |

d)

Outro acondicionamento eventualmente existente e acondicionamento secundário, se pertinente;

| e) | As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo; |
| --- | --- |

e)

As dimensões das embalagens propostas em função da via de administração proposta, da posologia e das espécies-alvo;

| f) | Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima ou teor mínimo de antigénio no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação; |
| --- | --- |

f)

Qualquer eventual hiperdosagem na formulação, a fim de garantir uma potência mínima ou teor mínimo de antigénio no final do prazo de validade, com a respetiva fundamentação;

| g) | A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado; |
| --- | --- |

g)

A seleção do processo de fabrico da substância ativa e do produto acabado;

| h) | Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado; |
| --- | --- |

h)

Uma análise das diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizado(s) para produzir os lotes utilizados em ensaios clínicos e o processo descrito no pedido de autorização de introdução no mercado;

| i) | quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste. |
| --- | --- |

i)

quando se recomenda a utilização de um teste complementar com o produto acabado (por exemplo, um teste de diagnóstico), devem ser fornecidas informações pertinentes sobre o teste.

| (2) | Esta justificação deve ser apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. |
| --- | --- |

(2)

IIIb.2B.   Descrição do método de fabrico

| (1) | A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a descrever adequadamente a natureza das operações efetuadas, incluindo a identificação das etapas principais do processo de produção. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | A descrição do processo de fabrico deve incluir, no mínimo:






  a) | A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação) acompanhada de um fluxograma do processo, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

A menção das diversas fases de fabrico (incluindo a produção do antigénio e os processos de purificação) acompanhada de um fluxograma do processo, por forma que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de efeitos adversos nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica;

| b) | No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote; |
| --- | --- |

b)

No caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as medidas adotadas para garantir a homogeneidade e uniformidade de cada lote do produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre a forma como um lote é definido e sobre a(s) dimensão(ões) comercial(ais) proposta(s) do lote;

| c) | A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico; |
| --- | --- |

c)

A lista de todas as substâncias nas diversas fases em que são utilizadas, incluindo as que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico;

| d) | Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo; |
| --- | --- |

d)

Informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, incluindo um exemplo para um lote de produção representativo;

| e) | Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados; |
| --- | --- |

e)

Uma lista dos controlos durante o fabrico, incluindo a fase de fabrico em que são realizados;

| f) | No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados. |
| --- | --- |

f)

No que respeita aos produtos esterilizados, caso sejam utilizadas condições de esterilização que não constem das farmacopeias, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados.

| (3) | Salvo justificação em contrário, deve descrever-se e documentar-se a validação de todos os métodos de controlo utilizados no processo de fabrico, devendo também ser fornecidos os respetivos resultados. Deve demonstrar-se a validação das etapas principais do processo de produção, bem como a validação do processo de produção na sua globalidade, com indicação dos resultados obtidos em três lotes consecutivos produzidos pelo método descrito. |
| --- | --- |

(3)

IIIb.2C.   Produção e controlo dos materiais de base

| (1) | Para efeitos da presente parte, entende-se por “materiais de base” o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento veterinário imunológico. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os sistemas adjuvantes prontos a utilizar disponíveis no mercado designados por uma marca e os meios de cultura utilizados para a produção da substância ativa constituídos por vários componentes são considerados um só material de base. No entanto, se as autoridades considerarem que tal informação é importante para determinar a qualidade do produto acabado e eventuais riscos que possam surgir, deve indicar-se a composição qualitativa e quantitativa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se, na preparação destes meios de cultura ou sistemas adjuvantes, forem utilizadas matérias de origem animal, deve indicar-se a espécie animal e o tecido em causa, devendo demonstrar-se a conformidade com as monografias pertinentes, incluindo as monografias gerais e os capítulos gerais da Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | O requerente deve fornecer documentação que demonstre que os materiais de base, incluindo materiais para semente, células semente, lotes de soro e outras matérias provenientes de espécies animais relevantes em termos de transmissão de EET, e o fabrico do medicamento veterinário cumprem os requisitos da Norma Orientadora sobre a minimização do risco de transmissão de agentes das encefalopatias espongiformes animais através dos medicamentos para uso humano e veterinário, bem como os requisitos da monografia correspondente da Farmacopeia Europeia. Para demonstrar a observância dessas disposições, podem ser utilizados certificados de conformidade emitidos pela Direção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | O processo deve incluir as especificações, informações sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados, e deve ser apresentado em conformidade com os requisitos da presente parte. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Devem ser apresentados certificados de análise dos materiais de base, a fim de demonstrar o cumprimento da especificação definida. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Diretiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | A utilização de antibióticos durante a produção e a inclusão de conservantes na composição do produto acabado devem ser justificadas em conformidade com a Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Para excipientes novos, ou seja, excipientes utilizados pela primeira vez na União num medicamento veterinário ou através de uma nova via de administração, devem ser fornecidos dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências a dados de segurança que os apoiem, tanto clínicos como não clínicos. No que respeita às matérias corantes, as declarações de conformidade referidas na parte II.2C2, n.os 3 e 4, devem ser consideradas suficientes. |
| --- | --- |

(9)

IIIb.2C1.   Materiais de base constantes das farmacopeias

| (1) | As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todos os materiais de base que dela constem, salvo apresentação de uma justificação adequada. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respetiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A descrição dos métodos de análise pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Os testes de rotina a efetuar em cada lote de materiais de base devem ser os especificados no pedido de autorização de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que os materiais de base observam os critérios de qualidade da mesma. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro não sejam suficientes para garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa da alegada insuficiência. |
| --- | --- |

(5)

IIIb.2C2.   Materiais de base que não constam de qualquer farmacopeia

IIIb.2C2.1.   Materiais de base de origem biológica

| (1) | A descrição deve assumir a forma de monografia. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Sempre que possível, a produção de vacinas deve assentar num sistema de lote semente e em células semente estabelecidas. No que respeita à produção de medicamentos veterinários imunológicos que consistam em soros, deve indicar-se a origem, o estado de saúde e o estado imunológico dos animais de que provêm; devem ser utilizados agregados bem definidos de material de origem. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | A origem, incluindo a região geográfica, e o historial dos materiais de base devem ser descritos e documentados. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | No que respeita aos materiais de base geneticamente modificados, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vetor de expressão (nome, origem, função do replicão, facilitador do promotor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efetivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vetor plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na cotransfeção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), a parte do pedido relativa à qualidade deve igualmente ser acompanhada dos documentos exigidos em conformidade com a Diretiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Devem testar-se os materiais para semente, incluindo as células semente e o soro não tratado para a produção de antissoros, por forma a determinar a sua identidade, e deve demonstrar-se a ausência de agentes estranhos de acordo com a Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. As informações a comunicar incluem os seguintes elementos:






  a) | A descrição detalhada da origem dos materiais; |
| --- | --- | --- |

(7)

a)

A descrição detalhada da origem dos materiais;

| b) | Informações sobre qualquer processamento, purificação e inativação utilizados, incluindo dados sobre a validação desses processos e dos controlos durante a produção; |
| --- | --- |

b)

Informações sobre qualquer processamento, purificação e inativação utilizados, incluindo dados sobre a validação desses processos e dos controlos durante a produção;

| c) | Informações sobre os eventuais testes de contaminação efetuados em cada lote da substância. |
| --- | --- |

c)

Informações sobre os eventuais testes de contaminação efetuados em cada lote da substância.

| (8) | Caso se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser rejeitados ou transformados para reduzir o risco de presença com um tratamento validado. Caso, após o tratamento, se detete ou suspeite da presença de agentes estranhos, os materiais em questão devem ser utilizados apenas se o tratamento ulterior do produto assegurar a sua eliminação e/ou inativação; dever-se-á comprovar a eliminação e/ou inativação dos referidos agentes estranhos. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Caso se utilizem células semente, deve demonstrar-se que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | No que respeita às vacinas vivas atenuadas, deve fornecer-se a confirmação da estabilidade das características de atenuação da semente. A menos que uma característica específica esteja associada à atenuação (por exemplo, marcador genético, estabilidade térmica), tal é geralmente conseguido através da ausência de reversão à virulência na espécie-alvo. |
| --- | --- |

(10)

| (11) | Se requerido, fornecer-se-ão amostras dos materiais de base ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efetuem testes de verificação. |
| --- | --- |

(11)

IIIb.2C2.2.   Materiais de base de origem não biológica

A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos:

| a) | A denominação do material de base, em conformidade com a parte IIIb.2A1, n.o 3, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos; |
| --- | --- |

a)

A denominação do material de base, em conformidade com a parte IIIb.2A1, n.o 3, e eventuais sinónimos comerciais ou científicos;

| b) | A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia; |
| --- | --- |

b)

A descrição do material de base, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia;

| c) | A função do material de base; |
| --- | --- |

c)

A função do material de base;

| d) | Os métodos de identificação; |
| --- | --- |

d)

Os métodos de identificação;

| e) | Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade. |
| --- | --- |

e)

Devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias durante o armazenamento dos materiais de base, bem como, se necessário, o prazo de validade.

IIIb.2D.   Testes de controlo no decurso do processo de fabrico

| (1) | O processo deve incluir elementos relativos aos testes de controlo efetuados nas fases intermédias do fabrico, a fim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do produto final. Devem ser estabelecidas especificações para cada teste de controlo e devem ser descritos os métodos analíticos. Salvo justificação em contrário, deve ser fornecida a validação dos testes de controlo para os parâmetros considerados críticos para o processo de fabrico. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | No que respeita às vacinas que envolvam inativação ou purificação, estes processos devem ser testados em cada ciclo de produção, assim que possível após a conclusão da inativação ou purificação e após a neutralização, se for o caso, mas antes da fase de produção seguinte. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Em conformidade com as disposições da Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento. |
| --- | --- |

(3)

IIIb.2E.   Testes de controlo do produto acabado

| (1) | Relativamente a cada teste, as técnicas de análise do produto acabado devem ser descritas de modo suficientemente pormenorizado por forma a permitir uma avaliação da qualidade. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia de um Estado-Membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efetuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado e indicar a frequência dos testes efetuados na vacina a granel final, em vez dos testes efetuados nos lotes preparados a partir da mesma. Devem indicar-se e justificar-se os limites para a aprovação. Deve apresentar-se a validação dos testes de controlo efetuados no produto acabado. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devem ser fornecidas informações relativas ao estabelecimento e à substituição do material de referência. Se tiver sido utilizada mais do que uma substância de referência, deve ser apresentado um historial de qualificação que descreva a forma como a relação entre as diferentes substâncias foi mantida. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Quando disponível, deve ser utilizado material de referência químico e biológico da Farmacopeia Europeia. Se forem utilizadas outras preparações e substâncias de referência, estas devem ser identificadas e descritas em pormenor. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Em conformidade com as disposições da Diretiva 2010/63/UE e a Convenção Europeia sobre a Proteção dos Animais Vertebrados Utilizados para Fins Experimentais ou Outros Fins Científicos, os ensaios devem ser realizados de modo a utilizarem o menor número possível de animais e causarem o mínimo de dor, sofrimento, angústia ou lesões permanentes. Se disponível, deve ser utilizado um teste in vitro alternativo se tal conduzir à substituição ou redução da utilização de animais ou à redução do sofrimento. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Características gerais do produto acabado
  Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto e os testes físicos ou químicos, como a condutividade, o pH, a viscosidade, etc. O requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados. |
| --- | --- |

(6)

Os testes das características gerais abrangem, caso aplicável, o aspeto e os testes físicos ou químicos, como a condutividade, o pH, a viscosidade, etc. O requerente deve estabelecer, para cada uma destas características, especificações e limites de tolerância adequados.

| (7) | Identificação da(s) substância(s) ativa(s)
  Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de titulação ou de potência dos lotes. |
| --- | --- |

(7)

Sempre que necessário, efetuar-se-á um teste específico de identificação. Quando apropriado, o teste de identificação pode ser combinado com o teste de titulação ou de potência dos lotes.

| (8) | Titulação ou potência dos lotes
  Deve proceder-se a uma quantificação da substância ativa em cada lote, a fim de demonstrar que a respetiva potência ou titulação permite garantir a sua segurança e eficácia. |
| --- | --- |

(8)

Deve proceder-se a uma quantificação da substância ativa em cada lote, a fim de demonstrar que a respetiva potência ou titulação permite garantir a sua segurança e eficácia.

| (9) | Identificação e doseamento de adjuvantes
  Dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário. |
| --- | --- |

(9)

Dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes, salvo justificação em contrário.

| (10) | Identificação e doseamento dos componentes do(s) excipiente(s)
  Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.
  Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas. |
| --- | --- |

(10)

Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação.

Devem ser obrigatoriamente testados os limites superior e inferior dos agentes conservantes. Será obrigatório testar o limite superior de qualquer outro componente do(s) excipiente(s) suscetível de conduzir a reações adversas.

| (11) | Testes de esterilidade e pureza
  No caso de medicamentos administrados por via parentérica, é necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. No caso de medicamentos não líquidos e não administrados por via parentérica, quando devidamente justificado, pode ser aceitável o cumprimento de um limite máximo de carga microbiana em vez do teste de esterilidade.
  Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico. Deve ser utilizada uma abordagem baseada no risco para demonstrar a ausência de agentes estranhos, conforme descrito na Farmacopeia Europeia. |
| --- | --- |

(11)

No caso de medicamentos administrados por via parentérica, é necessário demonstrar a ausência de agentes estranhos (bactérias, micoplasma, fungos e endotoxinas bacterianas, se pertinente) de acordo com a Farmacopeia Europeia. No caso de medicamentos não líquidos e não administrados por via parentérica, quando devidamente justificado, pode ser aceitável o cumprimento de um limite máximo de carga microbiana em vez do teste de esterilidade.

Efetuar-se-ão testes adequados para demonstrar a ausência de contaminação por agentes estranhos ou outras substâncias, consoante a natureza do medicamento veterinário imunológico, o método e as condições de fabrico. Deve ser utilizada uma abordagem baseada no risco para demonstrar a ausência de agentes estranhos, conforme descrito na Farmacopeia Europeia.

| (12) | Humidade residual
  Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto liofilizado. |
| --- | --- |

(12)

Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.

| (13) | Volume de enchimento
  Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto. |
| --- | --- |

(13)

Efetuar-se-ão ensaios adequados para demonstrar o volume de enchimento correto.

IIIb.2F.   Uniformidade dos lotes

Por forma a garantir a uniformidade dos vários lotes em termos de qualidade do produto e para demonstrar a conformidade com as especificações, deve ser fornecido um protocolo completo de três lotes consecutivos representativos da produção de rotina, com os resultados de todos os testes realizados durante a produção e no produto acabado. Os dados relativos à uniformidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos.

IIIb.2G.   Ensaios de estabilidade

| (1) | Os ensaios de estabilidade abrangem a estabilidade da substância ativa e do produto acabado, incluindo o(s) solvente(s), se relevante. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devem ser descritos os ensaios realizados para determinar o prazo de validade, as condições de conservação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade propostos para a substância ativa e para o produto acabado. Os referidos ensaios devem ser sempre em tempo real.
  Se os produtos intermédios obtidos nas várias fases do processo de fabrico forem conservados, as condições e a duração previstas da conservação devem ser adequadamente justificadas com base nos dados de estabilidade disponíveis. |
| --- | --- |

(2)

Se os produtos intermédios obtidos nas várias fases do processo de fabrico forem conservados, as condições e a duração previstas da conservação devem ser adequadamente justificadas com base nos dados de estabilidade disponíveis.

| (3) | Os ensaios de estabilidade do produto acabado efetuar-se-ão em, pelo menos, três lotes representativos produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produtos conservados no recipiente final; os ensaios incluirão testes de estabilidade biológica e físico-química do produto acabado efetuados a intervalos regulares, até três meses além do final do prazo de validade evocado. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas. Os resultados obtidos durante o estudo de estabilidade devem ser tidos em conta na definição das especificações de formulação e aprovação adequadas para assegurar a conformidade do produto com o prazo de validade evocado. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efetue em conformidade com as instruções recomendadas. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração ou administrado na água de abeberação, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto para o produto reconstituído. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Os dados de estabilidade obtidos com associações de produtos podem ser utilizados em situações devidamente justificadas para os produtos derivados que contenham um ou mais componentes idênticos. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | No que respeita aos recipientes multidose, se for o caso, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do produto após a primeira utilização ou abertura e deve definir-se a especificação de validade para o produto aberto. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Poderá ser suficiente fornecer informação sobre a eficácia de conservantes utilizados noutros medicamentos veterinários imunológicos semelhantes do mesmo fabricante. |
| --- | --- |

(10)

| (11) | Se as substâncias ativas forem conservadas, as condições e a duração previstas da conservação devem ser definidas com base nos dados de estabilidade. Estes dados podem ser obtidos quer através do ensaio das próprias substâncias ativas quer através de ensaios adequados do produto acabado. |
| --- | --- |

(11)

IIIb.2H.   Outras informações

Podem ser incluídas no processo informações relacionadas com a qualidade do medicamento veterinário imunológico não abrangidas na presente secção.

IIIb.3.   PARTE 3: Documentação relativa à segurança (ensaios de segurança e de resíduos)

IIIb.3A.   Requisitos gerais

| (1) | A documentação relativa à segurança deve ser adequada para avaliar:






  a) | A segurança do medicamento veterinário imunológico quando administrado às espécies-alvo, bem como quaisquer eventuais efeitos indesejáveis suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; os efeitos indesejáveis devem ser confrontados com os benefícios potenciais do medicamento; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

A segurança do medicamento veterinário imunológico quando administrado às espécies-alvo, bem como quaisquer eventuais efeitos indesejáveis suscetíveis de serem observados nas condições de utilização propostas; os efeitos indesejáveis devem ser confrontados com os benefícios potenciais do medicamento;

| b) | Os potenciais efeitos nocivos para os seres humanos dos resíduos do medicamento veterinário ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados; |
| --- | --- |

b)

Os potenciais efeitos nocivos para os seres humanos dos resíduos do medicamento veterinário ou substância presentes em géneros alimentícios provenientes de animais tratados;

| c) | Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais; |
| --- | --- |

c)

Os riscos potenciais decorrentes da exposição de seres humanos ao medicamento veterinário, por exemplo, aquando da sua administração a animais;

| d) | Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário. |
| --- | --- |

d)

Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário.

| (2) | Os estudos pré-clínicos devem ser realizados em conformidade com os requisitos das boas práticas de laboratório (BPL).
  Podem ser aceites estudos não BPL no caso de estudos em espécies não visadas, bem como estudos que avaliem as propriedades imunológicas, biológicas ou genéticas das estirpes utilizadas na vacina, em condições adequadamente controladas. Será necessário justificar a existência de outros desvios. |
| --- | --- |

(2)

Podem ser aceites estudos não BPL no caso de estudos em espécies não visadas, bem como estudos que avaliem as propriedades imunológicas, biológicas ou genéticas das estirpes utilizadas na vacina, em condições adequadamente controladas. Será necessário justificar a existência de outros desvios.

| (3) | Todos os ensaios de segurança devem ser efetuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado, estabelecido por escrito antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio deve ser objeto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Requerer-se-ão procedimentos escritos sistemáticos e preestabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação dos ensaios de segurança. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Os ensaios clínicos (ensaios de campo) devem ser realizados em conformidade com princípios estabelecidos de boa prática clínica (BPC). Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Os estudos de segurança devem estar em conformidade com os requisitos pertinentes da Farmacopeia Europeia. Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Os estudos de segurança devem ser efetuados nas espécies-alvo. A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de segurança deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Para os ensaios laboratoriais descritos nas secções B.1, B.2 e B.3, a dose do medicamento veterinário deve conter a titulação, o teor de antigénios ou a potência máximos. Se necessário, a concentração do antigénio pode ser ajustada, a fim de atingir a dose requerida. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Deve demonstrar-se a segurança de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie-alvo a que se destine no que respeita a cada via e modo de administração recomendados e com o calendário de administração proposto. Se cientificamente justificado, é possível utilizar o cenário mais desfavorável para a via e o modo de administração. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | No caso dos medicamentos veterinários imunológicos que consistam em organismos vivos, estão incluídos requisitos especiais na secção B.6. |
| --- | --- |

(10)

| (11) | Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem ser apresentados em conformidade com os requisitos aplicáveis aos estudos pré-clínicos e ensaios clínicos descritos na parte IIIb.4B, n.o 4, e na parte IIIb.4C, n.o 3. |
| --- | --- |

(11)

IIIb.3B.   Estudos pré-clínicos

| (1) | Segurança da administração de uma dose
  O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias e modos de administração recomendados a animais de todas as espécies e categorias pertinentes (por exemplo, idade mínima, fêmeas grávidas, se for o caso) a que se destina.
  Os animais devem ser observados e examinados diariamente no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais até que não sejam previsíveis reações; em qualquer caso, este período nunca será inferior a 14 dias após a administração. Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento.
  Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no ponto 3, ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no ponto 2 não revelem quaisquer sinais importantes de reações sistémicas ou locais. Se omitido, as reações sistémicas ou locais observadas no estudo de sobredosagem devem ser tomadas como base para descrever a segurança do medicamento no resumo das características do medicamento. |
| --- | --- |

(1)

O medicamento veterinário imunológico deve ser administrado na dose e através de todas as vias e modos de administração recomendados a animais de todas as espécies e categorias pertinentes (por exemplo, idade mínima, fêmeas grávidas, se for o caso) a que se destina.

Os animais devem ser observados e examinados diariamente no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais até que não sejam previsíveis reações; em qualquer caso, este período nunca será inferior a 14 dias após a administração. Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento.

Este estudo pode fazer parte do estudo por dose repetida previsto no ponto 3, ou ser omitido caso os resultados do estudo de sobredosagem previsto no ponto 2 não revelem quaisquer sinais importantes de reações sistémicas ou locais. Se omitido, as reações sistémicas ou locais observadas no estudo de sobredosagem devem ser tomadas como base para descrever a segurança do medicamento no resumo das características do medicamento.

| (2) | Segurança da administração única de uma sobredosagem
  O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.
  Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico, normalmente composta por dez doses, aos animais das categorias mais sensíveis das espécies-alvo através de cada uma das vias e modos de administração recomendados, a menos que se justifique selecionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injetáveis, as doses e via(s) e modo(s) de administração devem ser escolhidos de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injeção.
  Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura retal e do rendimento.
  Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção, caso não tenham sido efetuados ao abrigo do ponto 1. |
| --- | --- |

(2)

O estudo de sobredosagem é obrigatório apenas para os medicamentos veterinários imunológicos vivos.

Deve ser administrada uma sobredosagem do medicamento veterinário imunológico, normalmente composta por dez doses, aos animais das categorias mais sensíveis das espécies-alvo através de cada uma das vias e modos de administração recomendados, a menos que se justifique selecionar a mais sensível de várias vias idênticas. No caso de medicamentos veterinários imunológicos injetáveis, as doses e via(s) e modo(s) de administração devem ser escolhidos de modo a ter em conta o volume máximo que pode ser administrado num único local de injeção.

Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios, como medições da temperatura retal e do rendimento.

Se adequado, os estudos em causa devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópicos pormenorizados do local de injeção, caso não tenham sido efetuados ao abrigo do ponto 1.

| (3) | Segurança da administração repetida de uma dose
  No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema básico de administração, é necessário efetuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reações adversas induzidas pela referida administração.
  O ensaio deve efetuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies-alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via e modo de administração recomendados.
  O número de administrações não deve ser inferior ao número máximo recomendado; no caso das vacinas, há que ter em conta o número de administrações para a vacinação primária e a primeira revacinação.
  O intervalo entre administrações pode ser mais curto do que o indicado no resumo das características do medicamento. O intervalo escolhido deve ser justificado no que respeita às condições de utilização propostas.
  Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento. |
| --- | --- |

(3)

No caso de medicamentos veterinários imunológicos que devam ser administrados mais de uma vez, no âmbito do esquema básico de administração, é necessário efetuar um estudo da administração repetida de uma dose para revelar quaisquer reações adversas induzidas pela referida administração.

O ensaio deve efetuar-se nas categorias mais sensíveis das espécies-alvo (determinadas raças ou idades, por exemplo), através de cada via e modo de administração recomendados.

O número de administrações não deve ser inferior ao número máximo recomendado; no caso das vacinas, há que ter em conta o número de administrações para a vacinação primária e a primeira revacinação.

O intervalo entre administrações pode ser mais curto do que o indicado no resumo das características do medicamento. O intervalo escolhido deve ser justificado no que respeita às condições de utilização propostas.

Os animais devem ser observados e examinados diariamente durante, no mínimo, 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reações sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objetivos, como medições da temperatura retal e do rendimento.

| (4) | Exame da função reprodutora
  Ponderar-se-á o exame da função reprodutora caso o medicamento veterinário imunológico se destine a ser utilizado ou possa ser utilizado em fêmeas grávidas ou aves poedeiras e caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provém possam constituir um fator de risco potencial.
  A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via e modo de administração mais sensíveis.
  No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos recomendados para utilização em fêmeas grávidas, o exame da função reprodutora deve incidir sobre a segurança da administração durante todo o período de gestação ou durante um período específico de gestação tendo em conta a utilização prevista do produto.
  O período de observação deve prolongar-se até à parição para investigar os possíveis efeitos nocivos na descendência, incluindo os efeitos teratogénicos e abortivos.
  Os estudos em causa podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos ensaios de campo previstos na secção IIIb.3C. |
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(4)

Ponderar-se-á o exame da função reprodutora caso o medicamento veterinário imunológico se destine a ser utilizado ou possa ser utilizado em fêmeas grávidas ou aves poedeiras e caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provém possam constituir um fator de risco potencial.

A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada com a dose recomendada e pela via e modo de administração mais sensíveis.

No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos recomendados para utilização em fêmeas grávidas, o exame da função reprodutora deve incidir sobre a segurança da administração durante todo o período de gestação ou durante um período específico de gestação tendo em conta a utilização prevista do produto.

O período de observação deve prolongar-se até à parição para investigar os possíveis efeitos nocivos na descendência, incluindo os efeitos teratogénicos e abortivos.

Os estudos em causa podem fazer parte integrante dos estudos de segurança descritos nos n.os 1, 2 e 3 ou dos ensaios de campo previstos na secção IIIb.3C.

| (5) | Exame de funções imunológicas
  Caso o medicamento veterinário imunológico possa afetar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efetuar-se testes adequados das funções imunológicas. |
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(5)

Caso o medicamento veterinário imunológico possa afetar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, devem efetuar-se testes adequados das funções imunológicas.

| (6) | Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas |
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(6)

(1)   Disseminação da estirpe utilizada na vacina

Deve investigar-se a transmissão da estirpe utilizada na vacina dos animais-alvo vacinados para os não vacinados recorrendo à via de administração recomendada mais suscetível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para espécies não visadas potencialmente muito sensíveis à estirpe utilizada na vacina viva. Deve ser apresentada uma avaliação do número de passagens entre animais suscetíveis de ocorrer em condições normais de utilização e das potenciais consequências.

(2)   Disseminação no animal vacinado

Deve verificar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras, conforme adequado. Além disso, podem ser necessários estudos sobre a disseminação da estirpe utilizada na vacina no corpo do animal, com especial destaque para os locais de eleição da replicação do organismo. No caso de vacinas vivas contra zoonoses, na aceção da Diretiva 2003/99/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, destinadas a animais produtores de géneros alimentícios, os estudos em causa devem ter em conta, em especial, a persistência do organismo no local de injeção.

(3)   Aumento da virulência

O aumento ou a reversão da virulência devem ser investigados na semente primária. Se esta não estiver disponível em quantidade suficiente, deve examinar-se a semente do nível de passagem menos atenuado utilizado para a produção. A utilização de outra opção de passagem deve ser fundamentada. A primeira vacinação deve ser efetuada pela via e modo de administração que mais provavelmente conduzam a um aumento da virulência indicativo de reversão da virulência. Devem efetuar-se passagens em série através de cinco grupos de animais das espécies-alvo, exceto se se justificar um maior número de passagens ou se o organismo desaparecer mais cedo dos animais testados. Se o organismo não se replicar de modo adequado, devem efetuar-se nas espécies-alvo tantas passagens quanto possível.

(4)   Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina

Poderão ser necessários mais testes, por forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).

No caso de vacinas que contenham organismos geneticamente modificados vivos, se o produto de um gene estranho estiver incorporado na estirpe como proteína estrutural, deve ser abordado o risco de alteração do tropismo ou da virulência da estirpe e, se necessário, devem ser realizados testes específicos.

(5)   Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes

Deve ser avaliada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras, sendo necessário analisar as consequências de tais eventos.

| (7) | Segurança do utilizador
  Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas partes IIIb.3A a IIIb.3B, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.
  A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
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(7)

Esta secção deve incluir uma análise dos efeitos apontados nas partes IIIb.3A a IIIb.3B, estabelecendo uma correlação entres esses efeitos e o tipo e dimensão da exposição humana ao produto, tendo em vista a formulação de advertências adequadas ao utilizador e outras medidas de gestão dos riscos.

A segurança do utilizador deve ser abordada em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência.

| (8) | Interações
  Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interações conhecidas com medicamentos veterinários. |
| --- | --- |

(8)

Se o resumo das características do medicamento incluir uma declaração de compatibilidade com outros medicamentos veterinários, deve investigar-se a segurança da associação. Devem descrever-se quaisquer outras interações conhecidas com medicamentos veterinários.

IIIb.3C.   Ensaios clínicos

Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios clínicos, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas nos mesmos ensaios clínicos.

IIIb.3D.   Avaliação do risco ambiental

| (1) | Deve ser efetuado um estudo do risco ambiental, a fim de avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário e determinar os riscos associados a tais efeitos. A avaliação deve identificar igualmente as eventuais medidas preventivas necessárias para a redução dos referidos riscos. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Esta avaliação envolve duas fases. A primeira fase da avaliação é sempre efetuada. As informações respeitantes à avaliação devem ser apresentadas em conformidade com as diretrizes publicadas pela Agência. Devem indicar, nomeadamente, a possível exposição do ambiente ao medicamento e o nível de risco associado a essa exposição, tomando em conta, em especial, os seguintes aspetos:






  a) | As espécies visadas e o padrão de utilização proposto; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

As espécies visadas e o padrão de utilização proposto;

| b) | A via e o modo de administração, nomeadamente o provável grau de penetração direta do medicamento no sistema ambiental; |
| --- | --- |

b)

A via e o modo de administração, nomeadamente o provável grau de penetração direta do medicamento no sistema ambiental;

| c) | A possível excreção ou secreção do medicamento e das suas substâncias ativas para o ambiente pelos animais tratados; a persistência em tais excreções ou secreções; |
| --- | --- |

c)

A possível excreção ou secreção do medicamento e das suas substâncias ativas para o ambiente pelos animais tratados; a persistência em tais excreções ou secreções;

| d) | A eliminação do medicamento não utilizado ou dos seus resíduos. |
| --- | --- |

d)

A eliminação do medicamento não utilizado ou dos seus resíduos.

| (3) | No caso de estirpes de vacinas vivas que possam ser zoonóticas, deve avaliar-se o risco para o ser humano. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Caso as conclusões da primeira fase sugiram um possível risco pertinente do medicamento para o ambiente, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar os riscos potenciais do medicamento veterinário para o ambiente. Se necessário, efetuar-se-ão investigações adicionais sobre o impacto do medicamento (solo, água, ar, sistemas aquáticos e organismos não visados). |
| --- | --- |

(4)

| (5) | No caso das vacinas de ADN, uma preocupação de segurança específica é o potencial risco de migração do ADN para tecidos gonadais, bem como a potencial transferência de ADN para células da linha germinal de animais machos e fêmeas vacinados e, portanto, a potencial transmissão para a descendência. O requerente deve avaliar e analisar os riscos potenciais que esses medicamentos veterinários imunológicos podem representar para a saúde humana e para o ambiente (incluindo plantas e animais). Se forem identificados riscos potenciais, efetuar-se-ão investigações sobre o impacto da vacina, dependendo da sua utilização em animais de companhia ou em animais produtores de géneros alimentícios, a fim de fornecer informações sobre este ponto. |
| --- | --- |

(5)

IIIb.3E.   Avaliação necessária no caso dos medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados

| (1) | Quando se trate de medicamentos veterinários que contenham ou sejam constituídos por organismos geneticamente modificados (OGM), o pedido deve ainda ser acompanhado dos documentos previstos no artigo 2.o e na parte C da Diretiva 2001/18/CE, bem como nas diretrizes específicas em matéria de OGM. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Os potenciais efeitos adversos para a saúde humana e para o ambiente, que podem ocorrer através da transferência de genes de OGM para outros organismos ou resultar de modificações genéticas, devem ser rigorosamente avaliados caso a caso. O objetivo dessa avaliação do risco ambiental é identificar e avaliar os potenciais efeitos adversos diretos e indiretos, imediatos ou retardados do OGM na saúde humana e no ambiente (incluindo plantas e animais), devendo ser realizada em conformidade com os princípios estabelecidos no anexo II da Diretiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(2)

IIIb.3F.   Ensaios de resíduos a incluir nos estudos pré-clínicos

| (1) | No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos, é geralmente desnecessário proceder a estudos de resíduos. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso sejam utilizados antibióticos, adjuvantes, conservantes ou qualquer outro excipiente no fabrico de medicamentos veterinários imunológicos destinados a animais produtores de géneros alimentícios e/ou estes sejam incluídos na formulação final, dever-se-á atender à possível exposição dos consumidores a resíduos nos géneros alimentícios derivados de animais tratados e à observância da legislação relativa aos LMR. Devem ser abordadas as implicações para a segurança dos consumidores decorrentes da sua potencial presença no produto acabado. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | No caso de vacinas vivas contra doenças zoonóticas bem estabelecidas, para além dos estudos de disseminação, pode ser necessária a determinação de organismos residuais da vacina no local de injeção. Se necessário, devem investigar-se os efeitos dos referidos resíduos. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Deve ser apresentada uma proposta de intervalo de segurança, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efetuados. |
| --- | --- |

(4)

IIIb.4.   
  PARTE 4: Documentação relativa à eficácia (estudos pré-clínicos e ensaios clínicos)

IIIb.4A.   Requisitos gerais

| (1) | Há que respeitar os seguintes requisitos gerais:






  a) | Os estudos de eficácia devem estar em conformidade com os requisitos gerais da Farmacopeia Europeia. Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

Os estudos de eficácia devem estar em conformidade com os requisitos gerais da Farmacopeia Europeia. Será necessário justificar a existência de quaisquer desvios;

| b) | O parâmetro primário em que se baseia a determinação da eficácia tem de ser definido pelo investigador no momento da conceção do estudo e não pode ser alterado após a conclusão do estudo; |
| --- | --- |

b)

O parâmetro primário em que se baseia a determinação da eficácia tem de ser definido pelo investigador no momento da conceção do estudo e não pode ser alterado após a conclusão do estudo;

| c) | A análise estatística planeada deve ser descrita em pormenor nos protocolos do estudo; |
| --- | --- |

c)

A análise estatística planeada deve ser descrita em pormenor nos protocolos do estudo;

| d) | A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoológicos; |
| --- | --- |

d)

A escolha dos antigénios ou das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoológicos;

| e) | Os ensaios de eficácia efetuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios. |
| --- | --- |

e)

Os ensaios de eficácia efetuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados, a menos que tal não se justifique por motivos de bem-estar animal e seja possível demonstrar a eficácia por outros meios.

| (2) | Em geral, os estudos pré-clínicos devem ser confirmados por ensaios de campo.
  Quando os estudos pré-clínicos confirmarem plenamente as alegações apresentadas no resumo das características do medicamento, não são necessários ensaios de campo.
  Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios clínicos, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas nos mesmos ensaios clínicos. |
| --- | --- |

(2)

Quando os estudos pré-clínicos confirmarem plenamente as alegações apresentadas no resumo das características do medicamento, não são necessários ensaios de campo.

Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios clínicos, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas nos mesmos ensaios clínicos.

| (3) | Todos os ensaios devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser devidamente avaliados pelas autoridades competentes. Deve demonstrar-se a validade de todas as técnicas utilizadas no ensaio. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis:






  a) | Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie-alvo a que se destine no que respeita a cada via e modo de administração recomendados e com o calendário de administração proposto. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da proteção, e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios. |
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(4)

a)

Deve demonstrar-se a eficácia de um medicamento veterinário imunológico em cada categoria de cada espécie-alvo a que se destine no que respeita a cada via e modo de administração recomendados e com o calendário de administração proposto. Salvo justificação em contrário, deve determinar-se o início e a duração da proteção, e esta informação deve ser apoiada por dados gerados em ensaios.

| b) | Se for o caso, deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente através da mãe na eficácia das vacinas, quando administradas a animais numa idade em que a imunidade adquirida através da mãe ainda esteja presente. |
| --- | --- |

b)

Se for o caso, deve avaliar-se adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente através da mãe na eficácia das vacinas, quando administradas a animais numa idade em que a imunidade adquirida através da mãe ainda esteja presente.

| c) | Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a eficácia da associação por meio de estudos adequados. Devem descrever-se quaisquer interações conhecidas com outros medicamentos veterinários. |
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c)

Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos veterinários imunológicos multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medicamento veterinário, deve demonstrar-se a eficácia da associação por meio de estudos adequados. Devem descrever-se quaisquer interações conhecidas com outros medicamentos veterinários.

| d) | Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito de iniciação ou potenciação ou o contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global. |
| --- | --- |

d)

Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, deve comprovar-se o efeito de iniciação ou potenciação ou o contributo do medicamento veterinário imunológico para a eficácia do esquema global.

| e) | A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido. |
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e)

A dose a utilizar deve corresponder à quantidade de produto recomendada para utilização e o lote utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito na parte 2 do pedido.

| f) | No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reações ao produto. |
| --- | --- |

f)

No que respeita aos medicamentos veterinários imunológicos utilizados para fins de diagnóstico, o requerente deve especificar o modo como devem ser interpretadas as reações ao produto.

| g) | No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infetados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação. |
| --- | --- |

g)

No que respeita às vacinas que permitem distinguir os animais vacinados dos animais infetados (vacinas marcadoras), para as quais a alegação de eficácia se baseia em testes de diagnóstico in vitro, devem ser fornecidos dados suficientes sobre os testes de diagnóstico para permitir uma avaliação adequada das alegações respeitantes às propriedades de marcação.

IIIb.4B.   Estudos pré-clínicos

| (1) | Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento veterinário imunológico ao animal-alvo nas condições de utilização recomendadas. As condições em que o teste de provocação decorrerá devem tanto quanto possível refletir as condições naturais de infeção. Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre a estirpe utilizada neste teste, especificando a sua relevância. |
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(1)

| (2) | No caso das vacinas vivas, o produto utilizado nos ensaios de eficácia deve ser retirado dos lotes com a titulação ou potência mínima. Para os restantes medicamentos, deve utilizar-se o produto proveniente de lotes com o teor ativo mínimo ou potência esperado no final do período de validade, salvo justificação em contrário. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se possível, deve ser especificado e documentado o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento veterinário imunológico aos animais-alvo através da via de administração recomendada. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Para cada estudo pré-clínico, devem apresentar-se os elementos que se seguem:






  a) | Resumo; |
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(4)

a)

Resumo;

| b) | Declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para estudos pré-clínicos, se aplicável; |
| --- | --- |

b)

Declaração de conformidade com as boas práticas de laboratório para estudos pré-clínicos, se aplicável;

| c) | Denominação do organismo que efetuou os estudos; |
| --- | --- |

c)

Denominação do organismo que efetuou os estudos;

| d) | Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e/ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, calendário e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados; |
| --- | --- |

d)

Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a espécie ou raça dos animais, categorias de animais, origem dos mesmos, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer microrganismos patogénicos e/ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, calendário e datas de administração, bem como a descrição e justificação dos métodos estatísticos utilizados;

| e) | No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento; |
| --- | --- |

e)

No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a tratamento;

| f) | No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o produto ensaiado ou outro produto autorizado na União; |
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f)

No que respeita aos animais tratados, se for o caso, indicação sobre se receberam o produto ensaiado ou outro produto autorizado na União;

| g) | Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios-padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados individuais devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.; |
| --- | --- |

g)

Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios-padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados individuais devem ser apresentados em tabelas. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicrografias, etc.;

| h) | Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas; |
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h)

Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas;

| i) | Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respetivos motivos; |
| --- | --- |

i)

Número de animais retirados prematuramente dos estudos e respetivos motivos;

| j) | Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados; |
| --- | --- |

j)

Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;

| k) | Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente; |
| --- | --- |

k)

Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

| l) | Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo; |
| --- | --- |

l)

Todas as informações relativas aos medicamentos veterinários (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo;

| m) | Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados; |
| --- | --- |

m)

Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados;

| n) | Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento. |
| --- | --- |

n)

Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.

IIIb.4C.   Ensaios clínicos

| (1) | Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos pré-clínicos devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo, utilizando lotes representativos do processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. A segurança e a eficácia podem ser investigadas no mesmo ensaio de campo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Caso os ensaios pré-clínicos não comprovem eficácia, podem ser eventualmente aceitáveis apenas os resultados de ensaios de campo. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | As informações sobre os ensaios de campo devem ser suficientemente pormenorizadas para permitir uma apreciação objetiva. Devem incluir o seguinte:






  a) | Resumo; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

Resumo;

| b) | Declaração de conformidade com as boas práticas clínicas; |
| --- | --- |

b)

Declaração de conformidade com as boas práticas clínicas;

| c) | Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável; |
| --- | --- |

c)

Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável;

| d) | Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais); |
| --- | --- |

d)

Local e data de administração, código de identificação associado ao nome e morada do proprietário do(s) animal(ais);

| e) | Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a via e o modo de administração, o calendário da administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efetuadas nos animais após a administração; |
| --- | --- |

e)

Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informações como a via e o modo de administração, o calendário da administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a resposta serológica e outras investigações efetuadas nos animais após a administração;

| f) | No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo, um produto concorrente ou não foram sujeitos a tratamento; |
| --- | --- |

f)

No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo, um produto concorrente ou não foram sujeitos a tratamento;

| g) | Identificação dos animais tratados e de controlo (coletiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécies, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico; |
| --- | --- |

g)

Identificação dos animais tratados e de controlo (coletiva ou individual, conforme adequado), designadamente: espécies, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico;

| h) | Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal; |
| --- | --- |

h)

Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentação animal;

| i) | Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios-padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais; |
| --- | --- |

i)

Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios-padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais;

| j) | Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados; |
| --- | --- |

j)

Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de ensaios, e a variância dos dados;

| k) | Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos ensaios objetivos de atividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada; |
| --- | --- |

k)

Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos ensaios objetivos de atividade necessários para a avaliação do medicamento; devem especificar-se as técnicas utilizadas e a importância de eventuais variações nos resultados deve ser explicada;

| l) | Efeitos no rendimento dos animais; |
| --- | --- |

l)

Efeitos no rendimento dos animais;

| m) | Número de animais retirados prematuramente dos ensaios e respetivos motivos; |
| --- | --- |

m)

Número de animais retirados prematuramente dos ensaios e respetivos motivos;

| n) | Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas; |
| --- | --- |

n)

Natureza, frequência e duração das reações adversas observadas;

| o) | Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente; |
| --- | --- |

o)

Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente;

| p) | Informações completas sobre os medicamentos (exceto o objeto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interações observadas; |
| --- | --- |

p)

Informações completas sobre os medicamentos (exceto o objeto de estudo) administrados prévia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interações observadas;

| q) | Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados; |
| --- | --- |

q)

Outras observações e desvios em relação ao protocolo e eventual impacto nos resultados;

| r) | Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento. |
| --- | --- |

r)

Análise objetiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medicamento.

SECÇÃO IV

REQUISITOS APLICÁVEIS A PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ESPECÍFICOS

IV.1.   Pedidos referentes a medicamentos veterinários genéricos

| IV.1.1. | Os pedidos apresentados com base no artigo 18.o (medicamentos veterinários genéricos) devem conter os dados referidos nas partes 1 e 2 da secção II do presente anexo. Se necessário, nos termos do artigo 18.o, n.o 7, deve ser incluída uma avaliação do risco ambiental. Além disso, o processo deve conter dados que demonstrem que o medicamento tem a mesma composição qualitativa e quantitativa na(s) substância(s) ativa(s) e a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência; além de dados comprovativos da bioequivalência com este último, ou uma justificação para tais estudos não terem sido realizados, com referência a diretrizes estabelecidas. Todas as formas farmacêuticas orais de libertação imediata devem ser consideradas como sendo a mesma forma farmacêutica.
  No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos (incluindo os imunológicos), a abordagem genérica padrão não é, em princípio, considerada adequada, devendo ser seguida uma abordagem híbrida (ver parte IV.2). |
| --- | --- |

IV.1.1.

No que respeita aos medicamentos veterinários biológicos (incluindo os imunológicos), a abordagem genérica padrão não é, em princípio, considerada adequada, devendo ser seguida uma abordagem híbrida (ver parte IV.2).

| IV.1.2. | Os relatórios críticos de peritos relativos à segurança e eficácia dos medicamentos veterinários genéricos devem focar, em especial, os seguintes elementos:






  a) | Os motivos por que se evoca a bioequivalência; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

a)

Os motivos por que se evoca a bioequivalência;

| b) | Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) ativa(s), bem como no medicamento acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante a conservação), juntamente com uma avaliação dessas impurezas; |
| --- | --- |

b)

Um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) ativa(s), bem como no medicamento acabado (e, quando aplicável, os produtos de degradação que surgem durante a conservação), juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

| c) | Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou outras informações que possam sustentar a alegação de bioequivalência em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência; |
| --- | --- |

c)

Uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou outras informações que possam sustentar a alegação de bioequivalência em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência;

| d) | Quaisquer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada; |
| --- | --- |

d)

Quaisquer dados suplementares de forma a demonstrar a equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância ativa autorizada;

| e) | Uma revisão da avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores, centrada nas diferenças entre o medicamento veterinário genérico e o de referência (por exemplo, composição nos excipientes); |
| --- | --- |

e)

Uma revisão da avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores, centrada nas diferenças entre o medicamento veterinário genérico e o de referência (por exemplo, composição nos excipientes);

| f) | Uma revisão da avaliação do risco ambiental, se for caso disso. |
| --- | --- |

f)

Uma revisão da avaliação do risco ambiental, se for caso disso.

| IV.1.3. | No caso de um pedido referente a um medicamento veterinário genérico que contenha uma substância antimicrobiana, devem ser fornecidas informações sobre o nível de resistência conhecido com base em dados bibliográficos. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | No caso de um medicamento veterinário genérico que contenha uma substância antiparasitária, devem ser fornecidas informações sobre o nível de resistência conhecido com base em dados bibliográficos. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | No que respeita aos medicamentos veterinários genéricos destinados a administração por via intramuscular, subcutânea ou transdérmica, devem ser fornecidos os seguintes dados suplementares:






  a) | Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados da depleção de resíduos; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

a)

Demonstração da equivalência, ou não, da depleção de resíduos a partir do local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados da depleção de resíduos;

| b) | Demonstração da tolerância dos animais visados no local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais visados. |
| --- | --- |

b)

Demonstração da tolerância dos animais visados no local de administração, eventualmente fundamentada por estudos adequados de tolerância nos animais visados.

IV.2.   Pedidos referentes a medicamentos veterinários híbridos

| IV.2.1. | Os pedidos apresentados com base no artigo 19.o (medicamentos veterinários híbridos) dizem respeito a medicamentos veterinários semelhantes a um medicamento veterinário de referência, mas que não satisfazem as condições da definição de medicamento veterinário genérico. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Para estes pedidos, devem ser fornecidas as seguintes informações:






  a) | Todos os dados referidos nas partes 1 e 2 da secção II ou III, consoante o caso, do presente anexo; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

a)

Todos os dados referidos nas partes 1 e 2 da secção II ou III, consoante o caso, do presente anexo;

| b) | No que diz respeito às partes 3 e 4 do processo, os pedidos podem basear-se em parte nos resultados dos estudos pré-clínicos, de resíduos e de segurança e dos ensaios clínicos pertinentes referentes a um medicamento veterinário de referência já autorizado, e ainda em novos dados. Os novos dados devem incluir uma avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores e uma avaliação do risco ambiental, em conformidade com o artigo 18.o, n.o 7, se for caso disso. Além disso, para os produtos relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), deve ser abordado o eventual risco de desenvolvimento de resistência. |
| --- | --- |

b)

No que diz respeito às partes 3 e 4 do processo, os pedidos podem basear-se em parte nos resultados dos estudos pré-clínicos, de resíduos e de segurança e dos ensaios clínicos pertinentes referentes a um medicamento veterinário de referência já autorizado, e ainda em novos dados. Os novos dados devem incluir uma avaliação dos riscos para a segurança dos utilizadores e uma avaliação do risco ambiental, em conformidade com o artigo 18.o, n.o 7, se for caso disso. Além disso, para os produtos relevantes (por exemplo, antimicrobianos, antiparasitários), deve ser abordado o eventual risco de desenvolvimento de resistência.

| IV.2.3. | No caso dos medicamentos veterinários biológicos (incluindo os imunológicos), deve fornecido uma análise abrangente de comparabilidade, incluindo a qualidade, a segurança e a eficácia. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Sempre que se faça referência a dados provenientes de outro medicamento veterinário autorizado, deve justificar-se a utilização e a pertinência desses dados para o novo medicamento. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | A extensão dos novos dados necessários para comprovar a segurança e a eficácia dependerá das características específicas de cada novo medicamento e das suas diferenças em relação ao medicamento veterinário de referência, sendo por isso determinada caso a caso. Devem ser apresentados novos dados pré-clínicos e clínicos para o novo medicamento relativamente a todos os aspetos em que o medicamento veterinário de referência não forneça apoio relevante. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Se forem realizados novos estudos com lotes de um medicamento veterinário de referência autorizado num país terceiro, o requerente deve demonstrar que o medicamento veterinário de referência foi autorizado em conformidade com requisitos equivalentes aos estabelecidos na União e que são tão semelhantes que podem substituir-se mutuamente nos estudos pré-clínicos ou nos ensaios clínicos. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Pedidos referentes a medicamentos veterinários que contenham associações de substâncias

| IV.3.1. | Os pedidos referentes a associações fixas de medicamentos com substâncias ativas individuais que já tenham sido objeto de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento veterinário no EEE devem ser apresentados nos termos do artigo 20.o.
  Os pedidos referentes a associações fixas de medicamentos que contenham pelo menos uma nova substância ativa que ainda não tenha sido autorizada para um medicamento veterinário no EEE devem ser apresentados nos termos do artigo 8.o. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Os pedidos referentes a associações fixas de medicamentos que contenham pelo menos uma nova substância ativa que ainda não tenha sido autorizada para um medicamento veterinário no EEE devem ser apresentados nos termos do artigo 8.o.

| IV.3.2. | No caso dos pedidos apresentados ao abrigo do artigo 20.o, deve ser apresentado um processo completo que inclua as partes 1, 2, 3 e 4. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Deve ser fornecida uma justificação científica sólida baseada em princípios terapêuticos válidos para a associação das substâncias ativas, incluindo dados clínicos, que demonstre a necessidade e o contributo de todas as substâncias ativas no momento do tratamento. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | Em geral, devem ser fornecidos todos os dados relativos à segurança e eficácia do medicamento de associação fixa, não sendo necessários dados relativos à segurança e eficácia de cada uma das substâncias ativas isoladamente, exceto para clarificar as suas propriedades farmacológicas individuais. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Se o requerente dispuser de dados suficientemente pormenorizados sobre a segurança e eficácia de uma substância ativa individual conhecida, esses dados poderão ser fornecidos para evitar a necessidade de alguns estudos com a associação fixa ou para contribuir com informações relevantes. Nesse caso, devem igualmente ser investigadas as possíveis interações entre as substâncias ativas. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | A avaliação da segurança do utilizador, a avaliação do risco ambiental, os estudos de depleção de resíduos e os estudos clínicos devem ser efetuados com o medicamento de associação fixa. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | A menos que a omissão se justifique, deve ser fornecido um estudo de segurança do animal-alvo com a formulação final. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Pedidos com base num consentimento informado

| IV.4.1. | Os pedidos apresentados com base no artigo 21.o dizem respeito a medicamentos com composição, forma farmacêutica e processo de fabrico (incluindo matérias-primas e materiais de base, parâmetros do processo e locais de fabrico) idênticos aos de medicamentos veterinários já autorizados. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | O processo desses pedidos deve incluir apenas os dados referentes às partes 1A e 1B, conforme descritos no anexo I (pontos 1 a 6.4), desde que o titular da autorização de introdução no mercado do medicamento veterinário já autorizado tenha dado ao requerente o seu consentimento por escrito para se referir ao conteúdo das partes 1C, 2, 3 e 4 do processo desse medicamento. Nesse caso, não é necessário apresentar os relatórios críticos de peritos relativos à qualidade, segurança e eficácia. Juntamente com o seu pedido, o requerente deve apresentar prova do consentimento escrito. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Pedidos com base em dados bibliográficos

| IV.5.1. | Para medicamentos veterinários cuja(s) substância(s) ativa(s) tenha(m) tido um “uso veterinário bem estabelecido”, como referido no artigo 22.o, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Deve ser apresentado um processo completo (que inclua as partes 1, 2, 3 e 4). O requerente deve apresentar as partes 1 e 2 de acordo com o presente anexo. No que respeita às partes 3 e 4, deve ser apresentada uma bibliografia científica detalhada, juntamente com informações que demonstrem a ligação adequada entre as referências bibliográficas e o medicamento veterinário, a fim de verificar a segurança e a eficácia. Os dados bibliográficos podem ter de ser complementados por alguma documentação específica do produto, por exemplo avaliações da segurança do utilizador e do risco ambiental, ou por dados de estudos de resíduos para justificar qualquer intervalo de segurança proposto. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | As regras específicas estabelecidas nas partes IV.5.3.1 a IV.5.3.12 são aplicáveis de forma a demonstrar o uso veterinário bem estabelecido. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | A fim de demonstrar o uso veterinário bem estabelecido dos componentes dos medicamentos veterinários, há que atender aos seguintes fatores:






  a) | Período de tempo durante o qual a substância ativa foi regularmente utilizada nas espécies-alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

a)

Período de tempo durante o qual a substância ativa foi regularmente utilizada nas espécies-alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos;

| b) | Aspetos quantitativos da utilização da(s) substância(s) ativa(s), tendo em conta o grau de utilização da(s) substância(s) na prática e o grau de utilização numa base geográfica; |
| --- | --- |

b)

Aspetos quantitativos da utilização da(s) substância(s) ativa(s), tendo em conta o grau de utilização da(s) substância(s) na prática e o grau de utilização numa base geográfica;

| c) | Grau de interesse científico na utilização da(s) substância(s) ativa(s) (refletido na literatura científica publicada); |
| --- | --- |

c)

Grau de interesse científico na utilização da(s) substância(s) ativa(s) (refletido na literatura científica publicada);

| d) | Coerência das avaliações científicas. |
| --- | --- |

d)

Coerência das avaliações científicas.

| IV.5.3.2. | Podem ser necessários períodos de tempo diferentes para demonstrar o uso bem estabelecido de substâncias ativas diferentes. Em todo o caso, o período de tempo exigido para demonstrar o uso veterinário bem estabelecido de um componente de um medicamento veterinário não deve ser inferior a 10 anos após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento veterinário na União. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | O uso veterinário não significa exclusivamente o uso como medicamento veterinário autorizado. O uso veterinário bem estabelecido refere-se ao uso para uma finalidade terapêutica específica nas espécies-alvo. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Se uma substância em uso bem estabelecido for proposta para indicações terapêuticas inteiramente novas, não é possível fazer referência apenas a um uso veterinário bem estabelecido. Devem ser fornecidos dados adicionais sobre a nova indicação terapêutica, juntamente com ensaios de segurança e de resíduos adequados e dados pré-clínicos e clínicos, não sendo possível, nesse caso, apresentar pedidos com base no artigo 21.o. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | A documentação publicada apresentada pelo requerente deve estar livremente disponível ao público e ser publicada por uma fonte idónea, de preferência revista pelos pares. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | A documentação deve conter pormenores suficientes para permitir uma avaliação independente. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | A documentação deve abranger todos os aspetos da avaliação da eficácia e/ou da segurança do produto para a indicação proposta nas espécies-alvo, utilizando a via de administração e o regime de dose propostos. Deve incluir ou fazer referência a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada. No que respeita às disposições relativas ao “uso veterinário bem estabelecido”, é particularmente necessário esclarecer que a referência bibliográfica a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de prova de forma satisfatória. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Os relatórios públicos de avaliação ou os resumos da liberdade de informação não podem ser considerados como fontes de informações suficientes, à exceção do relatório de avaliação publicado pela Agência na sequência da avaliação de um pedido de estabelecimento de limites máximos de resíduos, que pode ser utilizado de forma adequada como literatura, em especial para os ensaios de segurança. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança e/ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de algumas informações. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Os relatórios críticos de peritos respeitantes à segurança e eficácia devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado na bibliografia pode ser satisfatoriamente ou cientificamente ligado ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os requerentes devem dar uma ênfase especial a esta questão. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Pedidos relativos a mercados limitados

| IV.6.1. | Pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado para um mercado limitado na ausência de dados completos de segurança e/ou eficácia quando, nos termos do artigo 23.o, o requerente demonstrar que o produto se destina a ser utilizado num mercado limitado e que o benefício da disponibilidade do novo produto supera o risco associado à omissão de alguns dos dados de segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Para tais pedidos, o requerente deve apresentar as partes 1 e 2 de acordo com o presente anexo. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | No que respeita às partes 3 e 4, podem ser omitidos alguns dos dados de segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo. No que diz respeito à extensão dos dados de segurança e eficácia que podem ser omitidos, há que atender às diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Pedidos em circunstâncias excecionais

| IV.7.1. | Em circunstâncias excecionais relacionadas com a saúde animal ou pública, pode ser concedida uma autorização de introdução de um medicamento veterinário no mercado ao abrigo do artigo 25.o, sob reserva de determinadas obrigações, condições e/ou restrições específicas. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Para tais pedidos, o requerente deve apresentar a parte 1, de acordo com o presente anexo, juntamente com uma justificação das razões pelas quais os benefícios decorrentes da disponibilidade imediata no mercado do medicamento veterinário em causa prevalecem sobre os riscos inerentes ao facto de determinados documentos de qualidade, segurança ou eficácia não terem sido fornecidos. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | No que respeita às partes 2, 3 e 4, podem ser omitidos determinados dados de qualidade, segurança ou eficácia exigidos pelo presente anexo, se o requerente justificar que esses dados não podem ser fornecidos no momento da apresentação do pedido. Para identificar os requisitos essenciais aplicáveis a tais pedidos, há que atender às diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Como parte das condições da autorização de introdução no mercado, podem ser solicitados estudos pós-autorização, que devem ser concebidos, realizados, analisados e apresentados de acordo com os princípios gerais relativos aos ensaios de qualidade, segurança e eficácia, estabelecidos no presente anexo, bem como os documentos de orientação pertinentes, consoante o assunto a abordar no estudo. |
| --- | --- |

IV.7.4.

SECÇÃO V

REQUISITOS PARA PEDIDOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS ESPECÍFICOS

A presente secção estabelece os requisitos específicos para determinados medicamentos veterinários relacionados com a natureza das substâncias ativas neles contidas.

V.1.   Medicamentos veterinários para terapias inovadoras

V.1.1   Requisitos gerais

| V.1.1.1. | Consoante a substância ativa e o mecanismo de ação, um medicamento veterinário para terapias inovadoras pode inserir-se em qualquer uma das três categorias de medicamentos:






  a) | Medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

a)

Medicamentos veterinários que não constituam medicamentos veterinários biológicos;

| b) | Medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos; |
| --- | --- |

b)

Medicamentos veterinários biológicos que não constituam medicamentos veterinários imunológicos;

| c) | Medicamentos veterinários imunológicos. |
| --- | --- |

c)

Medicamentos veterinários imunológicos.

| V.1.1.2. | Em geral, os pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários para terapias inovadoras, na aceção do artigo 4.o, ponto 43, devem respeitar o formato e os requisitos de dados descritos na secção II ou III do presente anexo, dependendo da forma como a terapia inovadora é categorizada. Normalmente, deve ser apresentado um processo completo, que inclua as partes 1, 2, 3 e 4 em conformidade com os requisitos descritos na secção II ou III e com quaisquer diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. São possíveis desvios em relação aos requisitos do presente anexo, quando justificados. Se for caso disso e tendo em conta as especificidades dos medicamentos para terapias inovadoras, poderão aplicar-se requisitos adicionais a determinados tipos de produtos. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | Os processos de fabrico de medicamentos veterinários para terapias inovadoras devem respeitar os princípios das boas práticas de fabrico (BPF) adaptados, se necessário, para refletirem a natureza específica dos produtos. Devem ser elaboradas orientações específicas para os medicamentos veterinários para terapias avançadas, de modo a refletir adequadamente o caráter específico do seu processo de fabrico. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | De acordo com a natureza específica do medicamento para terapias inovadoras, a sua utilização pode estar potencialmente associada a riscos específicos, que devem ser identificados aplicando uma metodologia de determinação do perfil de risco para identificar os riscos inerentes ao produto específico e os fatores de risco que para eles contribuem. Neste contexto, os riscos seriam quaisquer potenciais efeitos desfavoráveis suscetíveis de serem atribuídos à utilização do medicamento para terapias inovadoras, que sejam preocupantes para a população-alvo e/ou para o utilizador, o consumidor e/ou o ambiente. A análise do risco pode abranger todo o processo de desenvolvimento. Entre os fatores de risco que podem ser tomados em consideração incluem-se os seguintes: a origem do material de base (células, etc.), o modo de ação no animal (proliferação, iniciação de uma resposta imunológica, permanência no organismo, etc.), o nível de manipulação celular (por exemplo, o processo de fabrico), a combinação da substância ativa com moléculas bioativas ou materiais estruturais, o nível de capacidade de replicação dos vírus ou microrganismos utilizados in vivo, o nível de integração das sequências de ácidos nucleicos ou de genes no genoma, a funcionalidade a longo prazo, o risco de oncogenicidade, os efeitos fora do alvo e o modo de administração ou utilização. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Com base na avaliação das informações sobre os riscos e fatores de risco identificados, deve ser estabelecido um perfil específico de cada risco individual associado a um determinado produto, que poderá ser utilizado para determinar e justificar a forma como o conjunto de dados apresentado fornece as garantias necessárias de qualidade, segurança e eficácia e é adequado para apoiar o pedido de autorização de introdução no mercado, especialmente no que diz respeito aos aspetos dos medicamentos para terapias inovadoras que estão além dos conhecimentos atuais. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | A fim de colmatar lacunas ou incertezas em matéria de dados no momento da autorização do produto, pode considerar-se caso a caso a aplicação de medidas ou estudos pós-autorização. Por forma a detetar sinais precoces ou tardios de reações adversas, prevenir as consequências clínicas dessas reações e assegurar o tratamento atempado e obter informações sobre a segurança e eficácia a longo prazo dos medicamentos veterinários para terapias inovadoras, um plano de gestão dos riscos deve detalhar as medidas previstas para assegurar o acompanhamento. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | No que respeita a qualquer medicamento para terapias inovadoras, em especial os considerados como domínio emergente na medicina veterinária, recomenda-se que se consulte a Agência em tempo útil, antes da apresentação do processo de autorização de introdução no mercado, a fim de classificar o produto, determinar a estrutura do processo aplicável e receber informações relevantes sobre o conjunto de dados adicionais que poderá ser necessário para comprovar a qualidade, a segurança e a eficácia. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Requisitos de qualidade

| V.1.2.1. | Em geral, deve apresentar-se uma descrição da composição, do método de fabrico, da coerência da produção, dos controlos dos materiais de base, dos controlos realizados durante o processo de fabrico e dos ensaios do produto acabado, incluindo a realização de um teste de atividade ou uma quantificação do ingrediente ativo, bem como dados de estabilidade. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | Os requisitos de dados para o fabrico e ensaio de medicamentos veterinários para terapias inovadoras de origem biológica e classificados como produtos biológicos ou imunológicos devem, em geral, estar em conformidade com os requisitos aplicáveis aos medicamentos biológicos ou imunológicos (descritos na secção III do presente anexo), incluindo a necessidade de um ensaio da potência relevante. Poderá haver casos em que são aplicáveis requisitos adicionais, como, por exemplo, estruturas celulares e vetor-gene. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | No que respeita aos medicamentos veterinários para terapias inovadoras fabricados por síntese química, são geralmente aplicáveis os requisitos de dados aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos biológicos (descritos na secção II do presente anexo). Poderá haver casos em que são aplicáveis requisitos adicionais, como, por exemplo, um teste de potência relevante. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Requisitos de segurança

| V.1.3.1. | Dependendo da natureza do produto e da sua finalidade, poderão ser pertinentes dados adicionais, a fim de avaliar a segurança para o animal-alvo, o utilizador, o consumidor ou o ambiente, conforme determinado por uma análise de riscos em cada caso. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Os requisitos da Diretiva 2001/18/CE devem ser tomados em consideração quando o animal tratado puder, ele próprio, tornar-se um organismo geneticamente modificado. Embora se aplique a produtos acabados que contenham organismos geneticamente modificados, a Diretiva 2001/18/CE continua a ser o melhor guia técnico atualmente disponível para enumerar os dados necessários. Um dos principais problemas é, nomeadamente, a taxa de integração do ADN nas células germinais (portanto, transmissíveis à descendência) ou a potencial transmissão das células geneticamente modificadas à descendência. Observe-se também que este problema não é exatamente o mesmo quando se considera animais de companhia e animais produtores de géneros alimentícios (consumo humano de produtos que contenham organismos geneticamente modificados). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | No caso das substâncias destinadas a integração no genoma ou edição do mesmo, devem ser realizados ensaios adequados para avaliar o risco de modificações fora do alvo e/ou mutagénese insercional. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Requisitos de eficácia

| V.1.4.1. | Os requisitos de dados de eficácia diferem principalmente em função das indicações previstas nas espécies-alvo. Consoante a categorização do medicamento para terapias inovadoras e a utilização prevista nas espécies-alvo, os requisitos de eficácia estabelecidos na secção II ou III podem ser aplicáveis a um medicamento veterinário para terapias inovadoras. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | As indicações evocadas devem ser apoiadas por dados adequados nas espécies-alvo. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Requisitos de dados específicos aplicáveis a determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras

V.1.5.1.   Princípios

| V.1.5.1.1. | Tendo em conta as especificidades dos medicamentos para terapias inovadoras, poderão ser adequados requisitos específicos adicionais aos requisitos normalizados para a avaliação da qualidade, segurança e eficácia. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | As secções que se seguem destacam os requisitos específicos a considerar para determinados tipos de medicamentos para terapias inovadoras. Esses requisitos específicos estabelecidos para um determinado tipo de medicamento para terapias inovadoras representam uma lista não exaustiva dos requisitos que poderão ter de ser adaptados ao produto específico em questão numa base casuística e com base numa análise dos riscos. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | Em todos os casos e especialmente no caso de terapias inovadoras consideradas como domínio emergente na medicina veterinária, os requerentes terão de ter em conta o estado atual dos conhecimentos veterinários e as orientações científicas publicadas pela Agência e pela Comissão, em conformidade com a secção I do presente anexo. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Medicamentos veterinários de terapia genética

| V.1.5.2.1. | Os medicamentos de terapia genética são medicamentos veterinários biológicos que contêm uma substância ativa que inclui ou consiste num ácido nucleico recombinante usado ou administrado nos animais tendo em vista a regulação, a reparação, a substituição, a adição ou a supressão de uma sequência genética. Os seus efeitos terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico estão diretamente relacionados com a sequência do ácido nucleico recombinante que contêm, ou com o produto da expressão genética desta sequência. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Para além dos requisitos de dados previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:






  a) | Deve ser fornecida informação sobre todos os materiais de base utilizados no fabrico da substância ativa, incluindo os produtos necessários para a modificação genética de células e, se for caso disso, a cultura e a preservação posteriores das células geneticamente modificadas, tendo em conta a eventual inexistência de fases de purificação; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

a)

Deve ser fornecida informação sobre todos os materiais de base utilizados no fabrico da substância ativa, incluindo os produtos necessários para a modificação genética de células e, se for caso disso, a cultura e a preservação posteriores das células geneticamente modificadas, tendo em conta a eventual inexistência de fases de purificação;

| b) | No que diz respeito aos medicamentos que contêm um microrganismo ou um vírus, devem ser fornecidos dados sobre a modificação genética, análise da sequência, atenuação da virulência, tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, dependência do ciclo celular do microrganismo ou vírus, patogenicidade e características da estirpe parental; |
| --- | --- |

b)

No que diz respeito aos medicamentos que contêm um microrganismo ou um vírus, devem ser fornecidos dados sobre a modificação genética, análise da sequência, atenuação da virulência, tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, dependência do ciclo celular do microrganismo ou vírus, patogenicidade e características da estirpe parental;

| c) | As impurezas relacionadas com o processo e com o medicamento devem ser descritas nas partes correspondentes do processo, em especial, a presença de contaminantes virais capazes de replicação se o vetor é concebido para ser incapaz de replicação; |
| --- | --- |

c)

As impurezas relacionadas com o processo e com o medicamento devem ser descritas nas partes correspondentes do processo, em especial, a presença de contaminantes virais capazes de replicação se o vetor é concebido para ser incapaz de replicação;

| d) | No que diz respeito aos plasmídeos, a quantificação das diferentes formas de plasmídeos realiza-se ao longo do prazo de validade do medicamento; |
| --- | --- |

d)

No que diz respeito aos plasmídeos, a quantificação das diferentes formas de plasmídeos realiza-se ao longo do prazo de validade do medicamento;

| e) | No que diz respeito às células geneticamente modificadas, devem ser testadas as características das células antes e depois da modificação genética, bem como antes e depois de quaisquer processos posteriores de congelação/armazenagem. Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia celular e aos produtos da engenharia de tecidos; |
| --- | --- |

e)

No que diz respeito às células geneticamente modificadas, devem ser testadas as características das células antes e depois da modificação genética, bem como antes e depois de quaisquer processos posteriores de congelação/armazenagem. Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia celular e aos produtos da engenharia de tecidos;

| f) | Devem ser consideradas as inserções não direcionadas (levando, por exemplo, a tumores/cancro, disfunções metabólicas) e a mutagénese e genotoxicidade insercionais (inserção de elementos genéticos e expressão de proteínas modificadoras do ADN como mediadoras de efeitos secundários genotóxicos) nas espécies-alvo; |
| --- | --- |

f)

Devem ser consideradas as inserções não direcionadas (levando, por exemplo, a tumores/cancro, disfunções metabólicas) e a mutagénese e genotoxicidade insercionais (inserção de elementos genéticos e expressão de proteínas modificadoras do ADN como mediadoras de efeitos secundários genotóxicos) nas espécies-alvo;

| g) | Salvo justificação em contrário, devem ser apresentados estudos sobre a transmissão por linha germinal. |
| --- | --- |

g)

Salvo justificação em contrário, devem ser apresentados estudos sobre a transmissão por linha germinal.

V.1.5.3.   Medicamentos veterinários de medicina regenerativa, engenharia de tecidos e terapia celular

| V.1.5.3.1. | Os medicamentos regenerativos englobam uma vasta área de produtos e terapias com o objetivo geral de restaurar funções, nomeadamente as terapias baseadas em células, nas quais se incluem os produtos da engenharia de tecidos. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Os medicamentos veterinários de terapia celular são medicamentos veterinários biológicos que contêm ou consistem em células ou tecidos que foram sujeitos a manipulação substancial da sua natureza ou função, que alterou características biológicas, funções fisiológicas ou propriedades estruturais relevantes para a utilização clínica a que se destinam, ou células ou tecidos que não se destinam a ser utilizados para a mesma função ou funções essenciais no beneficiário e no dador. São apresentados como tendo propriedades que permitem a regeneração, reparação ou substituição de um tecido, ou o tratamento, a prevenção ou o diagnóstico de uma doença através da ação farmacológica, imunológica ou metabólica das suas células ou dos seus tecidos, ou são usados ou administrados nos animais tendo em vista esse fim. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Para além dos requisitos de dados previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:






  a) | Deve fornecer-se informação resumida sobre a colheita e a análise dos tecidos e células de origem animal utilizados como materiais de base. A utilização de tecidos ou células doentes enquanto materiais de base deve ser fundamentada; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

a)

Deve fornecer-se informação resumida sobre a colheita e a análise dos tecidos e células de origem animal utilizados como materiais de base. A utilização de tecidos ou células doentes enquanto materiais de base deve ser fundamentada;

| b) | A possível variabilidade introduzida pelos tecidos ou células de origem animal deve ser abordada no contexto de validação do processo de fabrico, caracterização da substância ativa e do produto acabado, desenvolvimento de ensaios, definição de especificações e estabilidade; |
| --- | --- |

b)

A possível variabilidade introduzida pelos tecidos ou células de origem animal deve ser abordada no contexto de validação do processo de fabrico, caracterização da substância ativa e do produto acabado, desenvolvimento de ensaios, definição de especificações e estabilidade;

| c) | No que diz respeito à modificação genética das células, são aplicáveis os requisitos técnicos especificados para os medicamentos de terapia genética; |
| --- | --- |

c)

No que diz respeito à modificação genética das células, são aplicáveis os requisitos técnicos especificados para os medicamentos de terapia genética;

| d) | Deve apresentar-se informação pertinente relativa à caracterização da população celular ou da mistura de células em termos de identidade, pureza (por exemplo, agentes estranhos e contaminantes celulares), viabilidade, potência, cariologia, tumorigenicidade e adequação à utilização médica prevista. A estabilidade genética das células deve ser demonstrada; |
| --- | --- |

d)

Deve apresentar-se informação pertinente relativa à caracterização da população celular ou da mistura de células em termos de identidade, pureza (por exemplo, agentes estranhos e contaminantes celulares), viabilidade, potência, cariologia, tumorigenicidade e adequação à utilização médica prevista. A estabilidade genética das células deve ser demonstrada;

| e) | Deve investigar-se o impacto e as interações de quaisquer componentes suscetíveis de interagir (diretamente ou em resultado da degradação ou do metabolismo) com as substâncias ativas; |
| --- | --- |

e)

Deve investigar-se o impacto e as interações de quaisquer componentes suscetíveis de interagir (diretamente ou em resultado da degradação ou do metabolismo) com as substâncias ativas;

| f) | Sempre que uma estrutura tridimensional faz parte da função prevista, o estado de diferenciação, a organização estrutural e funcional das células e, se for caso disso, a matriz extracelular produzida devem constar da caracterização desses medicamentos baseados em células. |
| --- | --- |

f)

Sempre que uma estrutura tridimensional faz parte da função prevista, o estado de diferenciação, a organização estrutural e funcional das células e, se for caso disso, a matriz extracelular produzida devem constar da caracterização desses medicamentos baseados em células.

V.1.5.4.   Medicamento veterinário especificamente concebido para a fagoterapia

| V.1.5.4.1. | Os bacteriófagos são vírus que dependem de hospedeiros bacterianos para a proliferação e têm uma ação muito específica em certas estirpes bacterianas. A fagoterapia pode ser usada, por exemplo, como alternativa aos antibióticos. Geralmente, os bacteriófagos consistem num genoma, composto por ADN ou ARN de cadeia simples ou dupla, encapsulado por um capsídeo proteico. Devido à diversidade dos alvos pretendidos para tratamento e à especificidade dos bacteriófagos, será necessário escolher a estirpe de bacteriófagos adequada contra a estirpe bacteriana causadora da doença numa base casuística para o surto individual da doença. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2 | A qualidade e a quantidade dos bacteriófagos a utilizar no produto acabado são normalmente variáveis. Por conseguinte, uma composição qualitativa e quantitativa fixa dos bacteriófagos não será a situação habitual, uma vez que os fagos têm de ser adaptados de forma contínua. Desta forma, é necessário estabelecer e manter um lote inicial de estirpes de bacteriófagos (comparável com uma abordagem multiestirpes). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2

| V.1.5.4.3. | Os bacteriófagos, bem como as bactérias hospedeiras/bancos principais de células para o fabrico, devem ser produzidos preferencialmente com base num sistema de sementes primárias. Deve ser confirmado que o bacteriófago utilizado é lítico. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | Deve demonstrar-se a ausência de genes de resistência e a ausência de genes que codifiquem os fatores de virulência em todas as sementes primárias. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | A indicação será para o tratamento profilático, metafilático e/ou terapêutico de uma ou várias infeções ou doenças infecciosas específicas. A eficácia do tratamento está associada à atividade lítica dos fagos que confere atividade bactericida aos bacteriófagos, com especificidade para a estirpe bacteriana em causa. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | No que diz respeito aos fagos geneticamente modificados, deve descrever-se a modificação genética. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Medicamento veterinário resultante das nanotecnologias

| V.1.5.5.1. | As nanotecnologias são vistas sobretudo como uma tecnologia destinada a gerar transportadores de substâncias quimicamente sintetizadas, mas também podem ser transportadores de substâncias biológicas. A utilização de nanopartículas pode ser uma maneira de controlar a libertação de substâncias com baixa solubilidade ou compostos tóxicos. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | O termo “nanotecnologia” corresponde à conceção, caracterização e produção de nanomateriais, controlando a forma e o tamanho à escala nanométrica (até cerca de 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Considera-se que as “nanopartículas” têm duas ou mais dimensões à escala nanométrica. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | No domínio veterinário, as nanopartículas destinadas à libertação de medicamentos são relevantes enquanto “produtos resultantes das nanotecnologias”: as nanopartículas são conjugadas com substâncias com o objetivo de alterar as propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Os fármacos de ARN mensageiro são preferivelmente encapsulados em sistemas de libertação baseados em nanopartículas. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Para além dos requisitos de dados de qualidade previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:






  a) | Deve determinar-se a distribuição granulométrica; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

a)

Deve determinar-se a distribuição granulométrica;

| b) | Deve utilizar-se um ensaio in vitro adequado relativamente à sua função e possível capacidade de libertação (se as nanopartículas forem utilizadas como sistema de libertação de fármacos). |
| --- | --- |

b)

Deve utilizar-se um ensaio in vitro adequado relativamente à sua função e possível capacidade de libertação (se as nanopartículas forem utilizadas como sistema de libertação de fármacos).

| V.1.5.5.6. | No que diz respeito à segurança, os perigos que são introduzidos pela utilização de nanopartículas para a libertação de fármacos podem estar além dos perigos convencionais impostos por produtos químicos em matrizes clássicas de libertação. Por conseguinte, deve atender-se aos seguintes aspetos no domínio da segurança:






  a) | As nanopartículas destinadas à libertação de fármacos podem influenciar a toxicidade do medicamento. A toxicidade da substância ativa é fundamental para o produto, mas também deve ser considerada a toxicidade das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco, uma vez que podem introduzir riscos específicos (aglomerados, citotoxicidade), transmitir impurezas por adsorção, gerar materiais tóxicos por degradação ou solubilização, ou ser transferidas através de uma barreira fisiológica (hematoencefálica, fetoplacentária, membranas celulares e nucleares, etc.). Neste contexto:






  i) | quando forem atravessadas barreiras fisiológicas, deve investigar-se o impacto das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco no(s) órgão(s) correspondente(s), |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

a)

As nanopartículas destinadas à libertação de fármacos podem influenciar a toxicidade do medicamento. A toxicidade da substância ativa é fundamental para o produto, mas também deve ser considerada a toxicidade das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco, uma vez que podem introduzir riscos específicos (aglomerados, citotoxicidade), transmitir impurezas por adsorção, gerar materiais tóxicos por degradação ou solubilização, ou ser transferidas através de uma barreira fisiológica (hematoencefálica, fetoplacentária, membranas celulares e nucleares, etc.). Neste contexto:

i)

quando forem atravessadas barreiras fisiológicas, deve investigar-se o impacto das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco no(s) órgão(s) correspondente(s),

| ii) | deve estudar-se o impacto dos aglomerados nos diferentes órgãos-alvo, com especial ênfase no risco de embolia nos vasos sanguíneos mais pequenos, |
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ii)

deve estudar-se o impacto dos aglomerados nos diferentes órgãos-alvo, com especial ênfase no risco de embolia nos vasos sanguíneos mais pequenos,

| iii) | os problemas de segurança das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco podem estar associados a um efeito cumulativo, a um perfil de degradação ou à persistência no organismo com efeitos negativos nas funções dos órgãos-alvo, |
| --- | --- |

iii)

os problemas de segurança das nanopartículas destinadas à libertação do fármaco podem estar associados a um efeito cumulativo, a um perfil de degradação ou à persistência no organismo com efeitos negativos nas funções dos órgãos-alvo,

| iv) | os problemas de segurança também podem surgir ao nível das células. As células podem nem sempre ser capazes de eliminar as nanopartículas transportadas através da membrana celular, levando à citotoxicidade, especialmente através da indução de uma pressão oxidativa. Os ensaios toxicológicos a executar devem ser capazes de avaliar esta citotoxicidade e os aspetos conexos, como a geração de radicais livres tóxicos e a biopersistência. |
| --- | --- |

iv)

os problemas de segurança também podem surgir ao nível das células. As células podem nem sempre ser capazes de eliminar as nanopartículas transportadas através da membrana celular, levando à citotoxicidade, especialmente através da indução de uma pressão oxidativa. Os ensaios toxicológicos a executar devem ser capazes de avaliar esta citotoxicidade e os aspetos conexos, como a geração de radicais livres tóxicos e a biopersistência.

| b) | O perfil toxicológico das substâncias ativas contidas nas nanopartículas destinadas à libertação do fármaco pode diferir, uma vez que podem ser distribuídas de forma diferente em vários órgãos internos (solubilidade diferente em matrizes biológicas) ou podem inesperadamente atravessar várias barreiras biológicas no organismo, como a barreira hematoencefálica. |
| --- | --- |

b)

O perfil toxicológico das substâncias ativas contidas nas nanopartículas destinadas à libertação do fármaco pode diferir, uma vez que podem ser distribuídas de forma diferente em vários órgãos internos (solubilidade diferente em matrizes biológicas) ou podem inesperadamente atravessar várias barreiras biológicas no organismo, como a barreira hematoencefálica.

| c) | Os efeitos secundários associados às substâncias ativas podem ser exacerbados quando estas são libertadas por nanopartículas. |
| --- | --- |

c)

Os efeitos secundários associados às substâncias ativas podem ser exacerbados quando estas são libertadas por nanopartículas.

| d) | Foram já identificados problemas de imunossegurança dos nanomedicamentos, tais como imunotoxicidade (danos diretos às células imunes), imunoestimulação, imunossupressão e imunomodulação (nomeadamente ativação do complemento, inflamação, ativação da imunidade inata ou adaptativa). |
| --- | --- |

d)

Foram já identificados problemas de imunossegurança dos nanomedicamentos, tais como imunotoxicidade (danos diretos às células imunes), imunoestimulação, imunossupressão e imunomodulação (nomeadamente ativação do complemento, inflamação, ativação da imunidade inata ou adaptativa).

| e) | Deve ser tida em conta a capacidade das nanopartículas para criarem reações inflamatórias ou alérgicas. A capacidade de penetrar na corrente sanguínea e de induzir reações inflamatórias pode levar a coagulação intravascular disseminada ou fibrinólise com outras consequências, como trombose. Por conseguinte, deve verificar-se a hemocompatibilidade das nanopartículas. |
| --- | --- |

e)

Deve ser tida em conta a capacidade das nanopartículas para criarem reações inflamatórias ou alérgicas. A capacidade de penetrar na corrente sanguínea e de induzir reações inflamatórias pode levar a coagulação intravascular disseminada ou fibrinólise com outras consequências, como trombose. Por conseguinte, deve verificar-se a hemocompatibilidade das nanopartículas.

V.1.5.6.   Medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência

| V.1.5.6.1. | Os medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência podem ser gerados por síntese ou através de técnicas recombinantes. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | O ARN antimensageiro é um ARN de cadeia simples que é complementar a um ARN mensageiro codificador de proteínas com o qual se hibridiza, bloqueando assim a sua tradução em proteína. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | A interferência de ARN é um processo biológico em que as moléculas de ARN inibem a expressão ou tradução genética, neutralizando as moléculas de ARNm visadas. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Para além dos requisitos de dados previstos na secção II ou III, são aplicáveis os seguintes requisitos:






  a) | A quantidade mínima de segmentos de ARN por volume deve ser estabelecida como parte dos testes de controlo do produto acabado, bem como a confirmação de que os segmentos de ARN apresentam a sequência correta; |
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V.1.5.6.4.

a)

A quantidade mínima de segmentos de ARN por volume deve ser estabelecida como parte dos testes de controlo do produto acabado, bem como a confirmação de que os segmentos de ARN apresentam a sequência correta;

| b) | Para determinados medicamentos de terapia com ARN antimensageiro abrangidos pela secção II do presente anexo, pode ser necessário um ensaio bioensaio da potencia para os respetivos testes de aprovação; |
| --- | --- |

b)

Para determinados medicamentos de terapia com ARN antimensageiro abrangidos pela secção II do presente anexo, pode ser necessário um ensaio bioensaio da potencia para os respetivos testes de aprovação;

| c) | Os estudos de estabilidade devem incluir um ensaio para monitorizar a taxa de degradação dos segmentos de ARN ao longo do tempo; |
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c)

Os estudos de estabilidade devem incluir um ensaio para monitorizar a taxa de degradação dos segmentos de ARN ao longo do tempo;

| d) | No que respeita aos produtos para terapia com ARN antimensageiro, devem ser abordados os possíveis efeitos nocivos devidos à ligação dentro ou fora do alvo, bem como os possíveis efeitos nocivos não relacionados com o ARN antimensageiro devidos, por exemplo, à acumulação, às respostas pró-inflamatórias e à ligação dos aptâmeros; |
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d)

No que respeita aos produtos para terapia com ARN antimensageiro, devem ser abordados os possíveis efeitos nocivos devidos à ligação dentro ou fora do alvo, bem como os possíveis efeitos nocivos não relacionados com o ARN antimensageiro devidos, por exemplo, à acumulação, às respostas pró-inflamatórias e à ligação dos aptâmeros;

| e) | No que respeita aos produtos para terapia com ARNi, devem ser abordados os possíveis efeitos nocivos da interferência fora do alvo (devido à cadeia positiva de ARNi), bem como a possibilidade de atravessar a barreira hematoencefálica e causar perturbações do sistema nervoso central; |
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e)

No que respeita aos produtos para terapia com ARNi, devem ser abordados os possíveis efeitos nocivos da interferência fora do alvo (devido à cadeia positiva de ARNi), bem como a possibilidade de atravessar a barreira hematoencefálica e causar perturbações do sistema nervoso central;

| f) | No caso dos medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência destinados a terapia genética, deve atender-se aos requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários de terapia genética. |
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f)

No caso dos medicamentos de terapia com ARN antimensageiro e com ARN de interferência destinados a terapia genética, deve atender-se aos requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários de terapia genética.

V.2.   Dossiê principal do antigénio da vacina

No que respeita a medicamentos veterinários imunológicos específicos, e em derrogação ao disposto na secção IIIb, parte 2, é introduzido o conceito de dossiê principal do antigénio da vacina (Vaccine Antigen Master File).

| V.2.1. | Princípios |
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V.2.1.

| V.2.1.1. | Para efeitos do presente anexo, o dossiê principal do antigénio da vacina é um documento autónomo que faz parte do processo de pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes em matéria de qualidade relativas a cada uma das substâncias ativas que fazem parte do medicamento veterinário. Esse documento pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | A utilização dos dossiês principais do antigénio da vacina é facultativa. No caso de vacinas combinadas, deve especificar-se os antigénios da vacina a incluir nos dossiês principais do antigénio da vacina e será necessário um dossiê principal do antigénio da vacina separado para cada um deles. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | A apresentação e a aprovação de um dossiê principal do antigénio da vacina devem estar em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
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V.2.1.3.

| V.2.2. | Conteúdo
  O dossiê principal do antigénio da vacina deve conter as informações constantes das partes V.2.2.1 a V.2.3.3 extraídas das secções correspondentes da parte 1 (“Resumo do processo”) e da parte 2 (“Documentação relativa à qualidade”), conforme estabelecido na secção IIIb do presente anexo: |
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V.2.2.

O dossiê principal do antigénio da vacina deve conter as informações constantes das partes V.2.2.1 a V.2.3.3 extraídas das secções correspondentes da parte 1 (“Resumo do processo”) e da parte 2 (“Documentação relativa à qualidade”), conforme estabelecido na secção IIIb do presente anexo:

| V.2.2.1. | Resumo do processo (parte 1)
  Deve indicar-se o nome e endereço do(s) fabricante(s) e do(s) local(ais) envolvidos nas várias fases de fabrico e controlo da substância ativa, acompanhados de cópias das autorizações de fabrico correspondentes. |
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V.2.2.1.

Deve indicar-se o nome e endereço do(s) fabricante(s) e do(s) local(ais) envolvidos nas várias fases de fabrico e controlo da substância ativa, acompanhados de cópias das autorizações de fabrico correspondentes.

| V.2.2.2. | Composição qualitativa e quantitativa dos componentes (parte 2.A)
  Deve indicar-se o nome completo e exato da substância ativa (por exemplo, estirpe viral ou bacteriana, antigénio), tal como mencionado em qualquer produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre o desenvolvimento do produto pertinentes para a substância ativa. |
| --- | --- |

V.2.2.2.

Deve indicar-se o nome completo e exato da substância ativa (por exemplo, estirpe viral ou bacteriana, antigénio), tal como mencionado em qualquer produto acabado. Devem ser fornecidas informações sobre o desenvolvimento do produto pertinentes para a substância ativa.

| V.2.2.3. | Descrição do método de fabrico (parte 2.B)
  Deve ser fornecida a descrição do método de fabrico da substância ativa, incluindo a validação das principais fases de produção e a justificação, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia proposta. No que se refere às vacinas inativadas, devem ser fornecidos dados pertinentes para a inativação da substância ativa, incluindo a validação do processo de inativação. |
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V.2.2.3.

Deve ser fornecida a descrição do método de fabrico da substância ativa, incluindo a validação das principais fases de produção e a justificação, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia proposta. No que se refere às vacinas inativadas, devem ser fornecidos dados pertinentes para a inativação da substância ativa, incluindo a validação do processo de inativação.

| V.2.2.4. | Produção e controlo dos materiais de base (parte 2.C) |
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V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | São aplicáveis os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2C e pertinentes para a substância ativa. |
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V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Devem ser fornecidas informações sobre a substância ativa (por exemplo, estirpe viral/bacteriana), o(s) substrato(s) (células, meio de cultura) e todas as matérias-primas (que constem ou não da farmacopeia, biológicas ou não biológicas) utilizadas na produção da substância ativa. |
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V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | O processo deve incluir as especificações, informações sobre os processos implementados e sobre os testes a efetuar com vista ao controlo da qualidade de todos os lotes de materiais de base, e os resultados obtidos num lote relativamente a todos os constituintes utilizados. |
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V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | Deve ser apresentada uma avaliação do risco de EET e de agentes estranhos, quando aplicável. Importa referir que as espécies-alvo retidas para os produtos acabados que fazem referência ao dossiê principal do antigénio da vacina devem ser consideradas para a avaliação do risco de EET e de agentes estranhos. Em função das informações apresentadas, podem ser introduzidos avisos ou restrições de utilização ao nível do dossiê principal do antigénio da vacina, que poderão ser mitigados durante a análise de risco ao nível do produto acabado. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Se a substância ativa for obtida por técnicas recombinantes, devem ser fornecidos todos os dados pertinentes correspondentes sobre os vírus/bactérias geneticamente modificados. |
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V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Testes de controlo no decurso do processo de fabrico (parte 2.D)
  Os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2D são aplicáveis aos testes de controlo realizados durante o fabrico da substância ativa, incluindo validações dos principais testes de controlo e, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia proposta (antes do processo de mistura). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

Os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2D são aplicáveis aos testes de controlo realizados durante o fabrico da substância ativa, incluindo validações dos principais testes de controlo e, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia proposta (antes do processo de mistura).

| V.2.2.6. | Uniformidade dos lotes (parte 2.F)
  São aplicáveis os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2F para a demonstração da uniformidade no fabrico do antigénio. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

São aplicáveis os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2F para a demonstração da uniformidade no fabrico do antigénio.

| V.2.2.7. | Estabilidade (parte 2.G)
  São aplicáveis os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2G para demonstrar a estabilidade do antigénio e, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

São aplicáveis os requisitos normalizados descritos na secção IIIb.2G para demonstrar a estabilidade do antigénio e, se pertinente, de qualquer armazenagem intermédia.

| V.2.3. | Avaliação e certificação |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | No caso de vacinas que contenham novos antigénios da vacina, se ainda não existir um dossiê principal do antigénio da vacina, o requerente deve apresentar à Agência um processo completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os dossiês principais do antigénio da vacina correspondentes a cada antigénio da vacina a que se destinam. A Agência procederá à avaliação científica e técnica de cada dossiê principal do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação da União para cada dossiê principal do antigénio da vacina, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será aplicável em toda a União. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | A parte V.2.3.1 aplica-se igualmente a todas as vacinas que consistam numa nova combinação de antigénios da vacina, independentemente de um ou mais desses antigénios da vacina fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na União. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Quaisquer alterações do conteúdo de um dossiê principal do antigénio da vacina de uma vacina autorizada na União serão objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência. No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação da União para o dossiê principal do antigénio da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a União. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Dossiê multiestirpes

| V.3.1. | No que respeita a determinados medicamentos veterinários imunológicos, e em derrogação ao disposto na secção IIIb, parte 2, é introduzido o conceito de dossiê multiestirpes. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | O dossiê multiestirpes é um dossiê único que contém os dados relevantes para uma avaliação científica única e exaustiva das diferentes opções no que respeita às estirpes/combinações de estirpes, tendo em vista a autorização de vacinas inativadas contra vírus ou bactérias com variabilidade antigénica, que exigem uma alteração rápida ou frequente da composição das formulações vacinais a fim de garantir a eficácia em função da situação epidemiológica no terreno. De acordo com a situação epidemiológica em que a vacina se destina a ser utilizada, poderá selecionar-se uma série de estirpes entre as incluídas no processo para a formulação do produto final. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Cada dossiê multiestirpes aplica-se unicamente a uma espécie de vírus, género de bactérias ou vetor para uma determinada doença; as misturas de vários vírus pertencentes a diferentes famílias, géneros ou espécies ou de bactérias pertencentes a diferentes famílias ou géneros não podem ser aprovadas no contexto de um dossiê multiestirpes. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | No caso de novos pedidos de autorizações de introdução no mercado com dossiês multiestirpes, se ainda não existir uma vacina multiestirpes autorizada para um determinado vírus/bactéria/doença, a Agência confirmará a elegibilidade para a abordagem de dossiê multiestirpes antes da apresentação do pedido. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | A apresentação de dossiês multiestirpes deve estar em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Tecnologia de plataformas de vacinas

| V.4.1. | Princípios |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | A tecnologia de plataformas de vacinas é uma coleção de tecnologias que têm em comum a utilização de um veículo ou vetor central que é modificado com um antigénio ou conjunto de antigénios diferentes para cada vacina derivada da plataforma. Esta tecnologia inclui, nomeadamente, plataformas baseadas em proteínas (partículas semelhantes a vírus), plataformas de vacinas de ADN, plataformas baseadas em ARNm, replicões (ARN autorreplicante) e vacinas de vetores virais e bacterianos. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Os pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários imunológicos fabricados com base em tecnologias de plataformas de vacinas são considerados elegíveis para requisitos de dados reduzidos. É necessário um dossiê completo para o primeiro produto de um fabricante baseado numa tecnologia de plataforma específica para uma determinada espécie-alvo. No momento da apresentação do primeiro dossiê (completo) baseado na tecnologia de plataforma, o requerente pode apresentar, em paralelo, um “dossiê principal da tecnologia de plataforma” (Platform Technology Master File) que inclua todos os dados relativos à plataforma para a qual exista uma certeza científica razoável de que permanecerá inalterada, independentemente do(s) antigénio(s)/gene(s) de interesse acrescentado(s) à plataforma. A natureza dos dados a incluir no dossiê principal da tecnologia de plataforma dependerá do tipo de plataforma. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Após a certificação do dossiê principal da tecnologia de plataforma, o certificado pode ser utilizado para cumprir os requisitos de dados relevantes em pedidos subsequentes de autorizações de introdução no mercado baseados na mesma plataforma e destinados à mesma espécie-alvo. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Avaliação e certificação

| V.4.2.1. | A apresentação de dossiês principais da tecnologia de plataforma deve estar em conformidade com as diretrizes pertinentes publicadas pela Agência. A Agência procederá à avaliação científica e técnica do dossiê principal da tecnologia de plataforma. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação da União para cada dossiê principal da tecnologia de plataforma, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será aplicável em toda a União. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Quaisquer alterações do conteúdo de um dossiê principal da tecnologia de plataforma de uma vacina autorizada na União serão objeto de uma avaliação científica e técnica efetuada pela Agência. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação da União para o dossiê principal da tecnologia de plataforma. |
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V.4.2.3.

V.5.   Medicamentos veterinários homeopáticos autorizados

| V.5.1. | Qualidade (parte 2)

  As disposições da secção II.2, Parte 2, aplicam-se aos documentos de autorização de medicamentos veterinários homeopáticos referidos no artigo 85.o, n.o 2, com as seguintes alterações. |
| --- | --- |

V.5.1.

As disposições da secção II.2, Parte 2, aplicam-se aos documentos de autorização de medicamentos veterinários homeopáticos referidos no artigo 85.o, n.o 2, com as seguintes alterações.

| V.5.2. | Terminologia

  A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no processo de pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não conste, de uma farmacopeia oficial de um Estado-Membro. Quando pertinente, deve indicar-se a denominação ou denominações tradicionais usadas em cada Estado-Membro. |
| --- | --- |

V.5.2.

A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no processo de pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não conste, de uma farmacopeia oficial de um Estado-Membro. Quando pertinente, deve indicar-se a denominação ou denominações tradicionais usadas em cada Estado-Membro.

| V.5.3. | Controlo dos materiais de base

  Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e produtos intermédios até à diluição final a incorporar no medicamento veterinário homeopático autorizado acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.
  Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de base e matérias-primas, bem como às fases intermédias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no produto homeopático acabado. Se estiver presente um componente tóxico, este deve ser controlado, se possível, na diluição final. Se tal não for possível devido ao elevado grau de diluição, o componente tóxico deve ser controlado numa fase anterior. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de base até à diluição final a incorporar no produto acabado, deve ser descrita integralmente.
  Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-Membro. |
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V.5.3.

Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e produtos intermédios até à diluição final a incorporar no medicamento veterinário homeopático autorizado acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de base e matérias-primas, bem como às fases intermédias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no produto homeopático acabado. Se estiver presente um componente tóxico, este deve ser controlado, se possível, na diluição final. Se tal não for possível devido ao elevado grau de diluição, o componente tóxico deve ser controlado numa fase anterior. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de base até à diluição final a incorporar no produto acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-Membro.

| V.5.4. | Testes de controlo do medicamento acabado

  Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos veterinários homeopáticos acabados, devendo qualquer exceção ser devidamente justificada pelo requerente.
  Deve proceder-se à identificação e ao doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição. |
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V.5.4.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos veterinários homeopáticos acabados, devendo qualquer exceção ser devidamente justificada pelo requerente.

Deve proceder-se à identificação e ao doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade deve ser demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição.

| V.5.5. | Ensaios de estabilidade

  A estabilidade do produto acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/potenciações obtidas a partir delas. Se não for possível identificar ou dosear a substância ativa devido ao grau de diluição, podem considerar-se os dados de estabilidade da forma farmacêutica. |
| --- | --- |

V.5.5.

A estabilidade do produto acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/potenciações obtidas a partir delas. Se não for possível identificar ou dosear a substância ativa devido ao grau de diluição, podem considerar-se os dados de estabilidade da forma farmacêutica.

| V.5.6. | Documentação relativa à segurança (parte 3)

  Sem prejuízo do disposto no Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão (7) relativo a substâncias farmacologicamente ativas e respetiva classificação no que respeita aos limites máximos de resíduos nos alimentos de origem animal, as disposições da parte 3 aplicam-se aos medicamentos veterinários homeopáticos referidos no artigo 4.o, n.o 10, do presente regulamento, com a seguinte especificação.
  Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos. |
| --- | --- |

V.5.6.

Sem prejuízo do disposto no Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão (7) relativo a substâncias farmacologicamente ativas e respetiva classificação no que respeita aos limites máximos de resíduos nos alimentos de origem animal, as disposições da parte 3 aplicam-se aos medicamentos veterinários homeopáticos referidos no artigo 4.o, n.o 10, do presente regulamento, com a seguinte especificação.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode demonstrar um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

»

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(1)  Diretiva 2004/10/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de fevereiro de 2004, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação nos ensaios sobre as substâncias químicas (JO L 50 de 20.2.2004, p. 44).

1

(2)  Diretiva 2004/9/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 11 de fevereiro de 2004, relativa à inspeção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL) (JO L 50 de 20.2.2004, p. 28).

2

(3)  Diretiva 2009/35/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 23 de abril de 2009, relativa às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração (JO L 109 de 30.4.2009, p. 10).

3

(4)  Regulamento (UE) n.o 231/2012 da Comissão, de 9 de março de 2012, que estabelece especificações para os aditivos alimentares enumerados nos anexos II e III do Regulamento (CE) n.o 1333/2008 do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 83 de 22.3.2012, p. 1).

4

o

o

(5)  Regulamento (UE) 2018/782 da Comissão, de 29 de maio de 2018, que estabelece os princípios metodológicos para a avaliação dos riscos e para as recomendações de gestão dos riscos referidas no Regulamento (CE) n.o 470/2009 (JO L 132 de 30.5.2018, p. 5).

5

o

(6)  Regulamento (CE) n.o 1907/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 18 de dezembro de 2006, relativo ao registo, avaliação, autorização e restrição dos produtos químicos (REACH), que cria a Agência Europeia dos Produtos Químicos, que altera a Diretiva 1999/45/CE e revoga o Regulamento (CEE) n.o 793/93 do Conselho e o Regulamento (CE) n.o 1488/94 da Comissão, bem como a Diretiva 76/769/CEE do Conselho e as Diretivas 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE e 2000/21/CE da Comissão (JO L 396 de 30.12.2006, p. 1).

6

o

o

o

(7)  Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão, de 22 de dezembro de 2009, relativo a substâncias farmacologicamente ativas e respetiva classificação no que respeita aos limites máximos de resíduos nos alimentos de origem animal (JO L 15 de 20.1.2010, p. 1).

7

o

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/78 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/78

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REGULAMENTO DELEGADO (UE) 2021/806 DA COMISSÃO

de 10 de março de 2021

que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir como substância ativa no seu anexo I o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 22 de maio de 2012, relativo à disponibilização no mercado e à utilização de produtos biocidas (1), nomeadamente o artigo 28.o, n.o 1,

Considerando o seguinte:

| (1) | O Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão (2) estabelece uma lista de substâncias ativas existentes a avaliar tendo em vista a sua eventual aprovação para utilização em produtos biocidas. Essa lista inclui o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão. |
| --- | --- |

(1)

O Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão (2) estabelece uma lista de substâncias ativas existentes a avaliar tendo em vista a sua eventual aprovação para utilização em produtos biocidas. Essa lista inclui o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão.

| (2) | O dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão foi avaliado para utilização em produtos biocidas do tipo 19, repelentes e atrativos, tal como descrito no anexo V do Regulamento (UE) n.o 528/2012. |
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(2)

O dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão foi avaliado para utilização em produtos biocidas do tipo 19, repelentes e atrativos, tal como descrito no anexo V do Regulamento (UE) n.o 528/2012.

| (3) | A França foi designada Estado-Membro relator e a sua autoridade competente de avaliação apresentou o relatório de avaliação, juntamente com as suas conclusões, à Agência Europeia dos Produtos Químicos («Agência») em 18 de setembro de 2019. |
| --- | --- |

(3)

A França foi designada Estado-Membro relator e a sua autoridade competente de avaliação apresentou o relatório de avaliação, juntamente com as suas conclusões, à Agência Europeia dos Produtos Químicos («Agência») em 18 de setembro de 2019.

| (4) | Em conformidade com o artigo 7.o, n.o 2, do Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014, o Comité dos Produtos Biocidas adotou o parecer da Agência em 16 de junho de 2020 (3), tomando em conta as conclusões da autoridade competente de avaliação. |
| --- | --- |

(4)

Em conformidade com o artigo 7.o, n.o 2, do Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014, o Comité dos Produtos Biocidas adotou o parecer da Agência em 16 de junho de 2020 (3), tomando em conta as conclusões da autoridade competente de avaliação.

| (5) | Segundo esse parecer, pode presumir-se que os produtos biocidas do tipo 19 que utilizam dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão satisfazem os requisitos do artigo 19.o, n.o 1, alínea b), do Regulamento (UE) n.o 528/2012. O parecer da Agência concluiu igualmente que a referida substância ativa não suscita preocupações e é elegível para inclusão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Segundo esse parecer, pode presumir-se que os produtos biocidas do tipo 19 que utilizam dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão satisfazem os requisitos do artigo 19.o, n.o 1, alínea b), do Regulamento (UE) n.o 528/2012. O parecer da Agência concluiu igualmente que a referida substância ativa não suscita preocupações e é elegível para inclusão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012.

| (6) | Por conseguinte, tendo em conta o parecer da Agência, é adequado incluir o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. Uma vez que o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão foi avaliado com base num dossiê da substância ativa que cumpre os requisitos estabelecidos no artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (4), o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão deve ser incluído na categoria 6 do anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012, «Substâncias para as quais um Estado-Membro tenha validado um dossiê da substância ativa, nos termos do artigo 7.o, n.o 3, do presente regulamento ou aceite esse dossiê nos termos do artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE». |
| --- | --- |

(6)

Por conseguinte, tendo em conta o parecer da Agência, é adequado incluir o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. Uma vez que o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão foi avaliado com base num dossiê da substância ativa que cumpre os requisitos estabelecidos no artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (4), o dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão deve ser incluído na categoria 6 do anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012, «Substâncias para as quais um Estado-Membro tenha validado um dossiê da substância ativa, nos termos do artigo 7.o, n.o 3, do presente regulamento ou aceite esse dossiê nos termos do artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE».

| (7) | O artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 contém medidas transitórias para quando uma substância ativa existente incluída no programa de trabalho de análise sistemática das substâncias ativas existentes é aprovada em conformidade com o referido regulamento. No respeitante ao dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão em produtos do tipo 19, a data de aprovação para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do referido regulamento deve ser fixada em 1 de julho de 2022, a fim de conceder tempo suficiente para que os pedidos de autorização sejam apresentados em conformidade com o artigo 89.o, n.o 3, segundo parágrafo, do mesmo regulamento, |
| --- | --- |

(7)

O artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 contém medidas transitórias para quando uma substância ativa existente incluída no programa de trabalho de análise sistemática das substâncias ativas existentes é aprovada em conformidade com o referido regulamento. No respeitante ao dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão em produtos do tipo 19, a data de aprovação para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do referido regulamento deve ser fixada em 1 de julho de 2022, a fim de conceder tempo suficiente para que os pedidos de autorização sejam apresentados em conformidade com o artigo 89.o, n.o 3, segundo parágrafo, do mesmo regulamento,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012 é alterado em conformidade com o anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

Para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012, a data de aprovação do dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão em produtos do tipo 19 é 1 de julho de 2022.

Artigo 3.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 10 de março de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 167 de 27.6.2012, p. 1.

1

(2)  Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão, de 4 de agosto de 2014, relativo ao programa de trabalho para o exame sistemático de todas as substâncias ativas existentes em produtos biocidas, referidas no Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 294 de 10.10.2014, p. 1).

2

o

o

(3)  Parecer do Comité dos Produtos Biocidas sobre o pedido de aprovação da substância ativa: Dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão, Tipo de produto: 19, ECHA/BPC/249/2020, adotado em 16 de junho de 2020.

3

(4)  Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de fevereiro de 1998, relativa à colocação de produtos biocidas no mercado (JO L 123 de 24.4.1998, p. 1).

4

---

ANEXO

No anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012, na categoria 6 da lista de substâncias ativas a que se refere o artigo 25.o, alínea a), é aditada a seguinte entrada:

| Número CE | Nome/Grupo | Restrição | Observação |
| --- | --- | --- | --- |
| «204-696-9 | Dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão  (*1) | | CAS: 124-38-9 |

Número CE

Nome/Grupo

Restrição

Observação

«204-696-9

Dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão  (*1)

CAS: 124-38-9

---

(*1)  A data de aprovação do dióxido de carbono gerado a partir de propano, butano ou uma mistura de ambos por combustão em produtos do tipo 19 para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, é 1 de julho de 2022.».

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/81 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/81

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REGULAMENTO DELEGADO (UE) 2021/807 DA COMISSÃO

de 10 de março de 2021

que altera o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho com o objetivo de incluir a substância ativa sorbato de potássio no seu anexo I

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 22 de maio de 2012, relativo à disponibilização no mercado e à utilização de produtos biocidas (1), nomeadamente o artigo 28.o, n.o 1,

Considerando o seguinte:

| (1) | O (E,E)-hexa-2,4-dienoato de potássio (sorbato de potássio) foi avaliado como substância ativa existente incluída no programa de trabalho relativo à análise sistemática de todas as substâncias ativas existentes referido no artigo 89.o, n.o 1, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 e realizado em conformidade com o Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão (2). |
| --- | --- |

(1)

O (E,E)-hexa-2,4-dienoato de potássio (sorbato de potássio) foi avaliado como substância ativa existente incluída no programa de trabalho relativo à análise sistemática de todas as substâncias ativas existentes referido no artigo 89.o, n.o 1, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 e realizado em conformidade com o Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão (2).

| (2) | Em conformidade com o artigo 7.o, n.o 2, do Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014, o parecer da Agência Europeia dos Produtos Químicos («Agência») foi adotado em 4 de dezembro de 2014 pelo Comité dos Produtos Biocidas (3), tendo em conta as conclusões da autoridade competente de avaliação. Dado que a avaliação pela autoridade competente foi concluída em 20 de outubro de 2010, o pedido de aprovação do sorbato de potássio foi examinado em conformidade com a Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (4), tal como previsto no artigo 90.o, n.o 2, do Regulamento (UE) n.o 528/2012, tendo a Agência concluído no seu parecer que se pode presumir que os produtos biocidas do tipo 8 que contenham sorbato de potássio satisfazem os requisitos do artigo 5.o da Diretiva 98/8/CE. |
| --- | --- |

(2)

Em conformidade com o artigo 7.o, n.o 2, do Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014, o parecer da Agência Europeia dos Produtos Químicos («Agência») foi adotado em 4 de dezembro de 2014 pelo Comité dos Produtos Biocidas (3), tendo em conta as conclusões da autoridade competente de avaliação. Dado que a avaliação pela autoridade competente foi concluída em 20 de outubro de 2010, o pedido de aprovação do sorbato de potássio foi examinado em conformidade com a Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (4), tal como previsto no artigo 90.o, n.o 2, do Regulamento (UE) n.o 528/2012, tendo a Agência concluído no seu parecer que se pode presumir que os produtos biocidas do tipo 8 que contenham sorbato de potássio satisfazem os requisitos do artigo 5.o da Diretiva 98/8/CE.

| (3) | Por conseguinte, o sorbato de potássio foi aprovado como substância ativa para utilização em produtos biocidas do tipo 8 pelo Regulamento de Execução (UE) 2015/1729 da Comissão (5). |
| --- | --- |

(3)

Por conseguinte, o sorbato de potássio foi aprovado como substância ativa para utilização em produtos biocidas do tipo 8 pelo Regulamento de Execução (UE) 2015/1729 da Comissão (5).

| (4) | O sorbato de potássio está ainda incluído no programa de trabalho relativo à análise sistemática de todas as substâncias ativas existentes para utilização em produtos biocidas do tipo 6. |
| --- | --- |

(4)

O sorbato de potássio está ainda incluído no programa de trabalho relativo à análise sistemática de todas as substâncias ativas existentes para utilização em produtos biocidas do tipo 6.

| (5) | No parecer de 4 de dezembro de 2014, a Agência concluiu igualmente que o sorbato de potássio preenche os critérios para inclusão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

No parecer de 4 de dezembro de 2014, a Agência concluiu igualmente que o sorbato de potássio preenche os critérios para inclusão no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012.

| (6) | Tendo em conta o parecer da Agência, é adequado incluir o sorbato de potássio no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. Uma vez que o sorbato de potássio foi avaliado com base num dossiê da substância ativa que foi aceite em conformidade com o artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE, o sorbato de potássio deve ser incluído na categoria 6 do anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Tendo em conta o parecer da Agência, é adequado incluir o sorbato de potássio no anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012. Uma vez que o sorbato de potássio foi avaliado com base num dossiê da substância ativa que foi aceite em conformidade com o artigo 11.o, n.o 1, da Diretiva 98/8/CE, o sorbato de potássio deve ser incluído na categoria 6 do anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012.

| (7) | O artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 contém medidas transitórias para quando uma substância ativa existente incluída no programa de trabalho relativo à análise sistemática das substâncias ativas existentes é aprovada em conformidade com o referido regulamento. No respeitante ao sorbato de potássio em produtos do tipo 6, a data de aprovação para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do referido regulamento deve ser fixada em 1 de fevereiro de 2023, a fim de conceder tempo suficiente para que os pedidos de autorização sejam apresentados em conformidade com o artigo 89.o, n.o 3, segundo parágrafo, do mesmo regulamento, |
| --- | --- |

(7)

O artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012 contém medidas transitórias para quando uma substância ativa existente incluída no programa de trabalho relativo à análise sistemática das substâncias ativas existentes é aprovada em conformidade com o referido regulamento. No respeitante ao sorbato de potássio em produtos do tipo 6, a data de aprovação para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do referido regulamento deve ser fixada em 1 de fevereiro de 2023, a fim de conceder tempo suficiente para que os pedidos de autorização sejam apresentados em conformidade com o artigo 89.o, n.o 3, segundo parágrafo, do mesmo regulamento,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012 é alterado em conformidade com o anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

Para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, do Regulamento (UE) n.o 528/2012, a data de aprovação do sorbato de potássio em produtos do tipo 6 é 1 de fevereiro de 2023.

Artigo 3.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 10 de março de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 167 de 27.6.2012, p. 1.

1

(2)  Regulamento Delegado (UE) n.o 1062/2014 da Comissão, de 4 de agosto de 2014, relativo ao programa de trabalho para o exame sistemático de todas as substâncias ativas existentes em produtos biocidas, referidas no Regulamento (UE) n.o 528/2012 do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 294 de 10.10.2014, p. 1).

2

o

o

(3)  Parecer do Comité dos Produtos Biocidas sobre o pedido de aprovação da substância ativa: Sorbato de potássio, tipo de produto: 8, ECHA/BPC/37/2014, adotado em 4 de dezembro de 2014.

3

(4)  Diretiva 98/8/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de fevereiro de 1998, relativa à colocação de produtos biocidas no mercado (JO L 123 de 24.4.1998, p. 1).

4

(5)  Regulamento de Execução (UE) 2015/1729 da Comissão, de 28 de setembro de 2015, que aprova o sorbato de potássio como substância ativa existente para utilização em produtos biocidas do tipo 8 (JO L 252 de 29.9.2015, p. 24).

5

---

ANEXO

No anexo I do Regulamento (UE) n.o 528/2012, na categoria 6 da lista de substâncias ativas a que se refere o artigo 25.o, alínea a), é aditada a seguinte entrada:

| Número CE | Nome/Grupo | Restrição | Observação |
| --- | --- | --- | --- |
| «246-376-1 | (E,E)-hexa-2,4-dienoato de potássio (sorbato de potássio)  (*1) | Grau mínimo de pureza da substância ativa  (*2): 990 g/kg | N.o CAS: 24634-61-5 |

Número CE

Nome/Grupo

Restrição

Observação

«246-376-1

(E,E)-hexa-2,4-dienoato de potássio (sorbato de potássio)  (*1)

Grau mínimo de pureza da substância ativa  (*2): 990 g/kg

N.o CAS: 24634-61-5

---

(*1)  A data de aprovação do sorbato de potássio em produtos do tipo 6 para efeitos do artigo 89.o, n.o 3, é 1 de fevereiro de 2023.

(*2)  O grau de pureza indicado nesta coluna corresponde ao grau mínimo de pureza da substância ativa avaliada. A substância ativa presente no produto colocado no mercado pode apresentar um grau de pureza igual ou diferente, desde que tenha sido comprovada como tecnicamente equivalente à substância ativa avaliada.».

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/84 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/84

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REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) 2021/808 DA COMISSÃO

de 22 de março de 2021

relativo ao desempenho dos métodos analíticos para os resíduos de substâncias farmacologicamente ativas utilizadas em animais produtores de géneros alimentícios e à interpretação dos resultados, bem como aos métodos a utilizar na amostragem, e que revoga as Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) 2017/625 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 15 de março de 2017, relativo aos controlos oficiais e outras atividades oficiais que visam assegurar a aplicação da legislação em matéria de géneros alimentícios e alimentos para animais e das regras sobre saúde e bem-estar animal, fitossanidade e produtos fitofarmacêuticos, que altera os Regulamentos (CE) n.o 999/2001, (CE) n.o 396/2005, (CE) n.o 1069/2009, (CE) n.o 1107/2009, (UE) n.o 1151/2012, (UE) n.o 652/2014, (UE) 2016/429 e (UE) 2016/2031 do Parlamento Europeu e do Conselho, os Regulamentos (CE) n.o 1/2005 e (CE) n.o 1099/2009 do Conselho, e as Diretivas 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE e 2008/120/CE do Conselho, e que revoga os Regulamentos (CE) n.o 854/2004 e (CE) n.o 882/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, as Diretivas 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE e 97/78/CE do Conselho e a Decisão 92/438/CEE do Conselho (Regulamento sobre os controlos oficiais) (1), nomeadamente o artigo 34.o, n.o 6,

Considerando o seguinte:

| (1) | O Regulamento (UE) 2017/625 estabelece regras para a realização de controlos oficiais e outras atividades oficiais pelas autoridades competentes dos Estados-Membros a fim de verificar o cumprimento da legislação da União no domínio da segurança dos alimentos, entre outros, em todas as fases do processo de produção, transformação e distribuição. Estabelece regras específicas para os controlos oficiais de substâncias cuja utilização possa resultar em resíduos nos géneros alimentícios e nos alimentos para animais e estabelece requisitos gerais para os métodos a utilizar na amostragem, nas análises e nos ensaios laboratoriais efetuados durante os controlos oficiais e outras atividades oficiais. |
| --- | --- |

(1)

O Regulamento (UE) 2017/625 estabelece regras para a realização de controlos oficiais e outras atividades oficiais pelas autoridades competentes dos Estados-Membros a fim de verificar o cumprimento da legislação da União no domínio da segurança dos alimentos, entre outros, em todas as fases do processo de produção, transformação e distribuição. Estabelece regras específicas para os controlos oficiais de substâncias cuja utilização possa resultar em resíduos nos géneros alimentícios e nos alimentos para animais e estabelece requisitos gerais para os métodos a utilizar na amostragem, nas análises e nos ensaios laboratoriais efetuados durante os controlos oficiais e outras atividades oficiais.

| (2) | A Decisão 2002/657/CE da Comissão (2) estabelece requisitos para o desempenho de métodos analíticos e a interpretação de resultados das análises de determinadas substâncias e seus resíduos nos animais vivos e produtos animais e a Decisão 98/179/CE da Comissão (3) estabelece regras para a colheita das amostras oficiais a utilizar na pesquisa de determinadas substâncias e seus resíduos nos animais vivos e respetivos produtos. Ambas as decisões foram adotadas com base na Diretiva 96/23/CE do Conselho (4), que foi revogada pelo Regulamento (UE) 2017/625. Tendo em conta os novos desenvolvimentos científicos, essas regras devem ser atualizadas e integradas no quadro dos controlos oficiais definido pelo Regulamento (UE) 2017/625. |
| --- | --- |

(2)

A Decisão 2002/657/CE da Comissão (2) estabelece requisitos para o desempenho de métodos analíticos e a interpretação de resultados das análises de determinadas substâncias e seus resíduos nos animais vivos e produtos animais e a Decisão 98/179/CE da Comissão (3) estabelece regras para a colheita das amostras oficiais a utilizar na pesquisa de determinadas substâncias e seus resíduos nos animais vivos e respetivos produtos. Ambas as decisões foram adotadas com base na Diretiva 96/23/CE do Conselho (4), que foi revogada pelo Regulamento (UE) 2017/625. Tendo em conta os novos desenvolvimentos científicos, essas regras devem ser atualizadas e integradas no quadro dos controlos oficiais definido pelo Regulamento (UE) 2017/625.

| (3) | Em conformidade com o artigo 1.o, n.o 2, da Decisão 2002/657/CE, essa decisão não se aplica às substâncias relativamente às quais exista legislação da União que estabeleça normas mais específicas. Essas substâncias são as micotoxinas presentes nos géneros alimentícios, as dioxinas e os bifenilos policlorados (PCB) sob a forma de dioxina nos géneros alimentícios e o chumbo, o cádmio, o mercúrio e o benzo(a)pireno nos géneros alimentícios. As micotoxinas nos géneros alimentícios devem satisfazer os requisitos estabelecidos no Regulamento (CE) n.o 401/2006 da Comissão (5) que estabelece os métodos de amostragem e de análise para o controlo oficial dos teores de micotoxinas nos géneros alimentícios. No caso das dioxinas e dos PCB sob a forma de dioxina, aplica-se o Regulamento (UE) 2017/644 da Comissão (6) que estabelece métodos de amostragem e análise para o controlo dos teores de dioxinas, PCB sob a forma de dioxina e PCB não semelhantes a dioxinas em determinados géneros alimentícios. O Regulamento (CE) n.o 333/2007 da Comissão (7) estabelece disposições em matéria de amostragem e de análise para os controlos oficiais de chumbo, cádmio, mercúrio e benzo(a)pireno nos géneros alimentícios. |
| --- | --- |

(3)

Em conformidade com o artigo 1.o, n.o 2, da Decisão 2002/657/CE, essa decisão não se aplica às substâncias relativamente às quais exista legislação da União que estabeleça normas mais específicas. Essas substâncias são as micotoxinas presentes nos géneros alimentícios, as dioxinas e os bifenilos policlorados (PCB) sob a forma de dioxina nos géneros alimentícios e o chumbo, o cádmio, o mercúrio e o benzo(a)pireno nos géneros alimentícios. As micotoxinas nos géneros alimentícios devem satisfazer os requisitos estabelecidos no Regulamento (CE) n.o 401/2006 da Comissão (5) que estabelece os métodos de amostragem e de análise para o controlo oficial dos teores de micotoxinas nos géneros alimentícios. No caso das dioxinas e dos PCB sob a forma de dioxina, aplica-se o Regulamento (UE) 2017/644 da Comissão (6) que estabelece métodos de amostragem e análise para o controlo dos teores de dioxinas, PCB sob a forma de dioxina e PCB não semelhantes a dioxinas em determinados géneros alimentícios. O Regulamento (CE) n.o 333/2007 da Comissão (7) estabelece disposições em matéria de amostragem e de análise para os controlos oficiais de chumbo, cádmio, mercúrio e benzo(a)pireno nos géneros alimentícios.

| (4) | Por razões de clareza e de segurança jurídica, é adequado reunir as disposições aplicáveis à amostragem e análise de substâncias farmacologicamente ativas num único ato jurídico, como no caso das micotoxinas, dioxinas, dos PCB sob a forma de dioxina, chumbo, cádmio, mercúrio e benzo(a)pireno nos géneros alimentícios. |
| --- | --- |

(4)

Por razões de clareza e de segurança jurídica, é adequado reunir as disposições aplicáveis à amostragem e análise de substâncias farmacologicamente ativas num único ato jurídico, como no caso das micotoxinas, dioxinas, dos PCB sob a forma de dioxina, chumbo, cádmio, mercúrio e benzo(a)pireno nos géneros alimentícios.

| (5) | As Decisões 98/179/CE e 2002/657/CE devem, por conseguinte, ser revogadas e substituídas pelo presente regulamento. |
| --- | --- |

(5)

As Decisões 98/179/CE e 2002/657/CE devem, por conseguinte, ser revogadas e substituídas pelo presente regulamento.

| (6) | Em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho (8), os coccidiostáticos e histomonostáticos podem ser utilizados como aditivos na alimentação animal, pelo que o Regulamento (CE) n.o 152/2009 da Comissão (9) que estabelece os métodos de amostragem e análise para o controlo oficial dos alimentos para animais é aplicável às análises do seu teor nos alimentos para animais. Contudo, o referido regulamento deverá aplicar-se sempre que os alimentos para animais sejam analisados no âmbito de ações de acompanhamento durante investigações sobre a proveniência de amostras não conformes, em casos de suspeita de incumprimento ou de incumprimento comprovado das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas autorizadas em medicamentos veterinários ou como aditivos para a alimentação animal, ou das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas. |
| --- | --- |

(6)

Em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho (8), os coccidiostáticos e histomonostáticos podem ser utilizados como aditivos na alimentação animal, pelo que o Regulamento (CE) n.o 152/2009 da Comissão (9) que estabelece os métodos de amostragem e análise para o controlo oficial dos alimentos para animais é aplicável às análises do seu teor nos alimentos para animais. Contudo, o referido regulamento deverá aplicar-se sempre que os alimentos para animais sejam analisados no âmbito de ações de acompanhamento durante investigações sobre a proveniência de amostras não conformes, em casos de suspeita de incumprimento ou de incumprimento comprovado das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas autorizadas em medicamentos veterinários ou como aditivos para a alimentação animal, ou das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas.

| (7) | A fim de assegurar a continuidade na realização dos controlos oficiais e outras atividades oficiais no que se refere aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas e para evitar que todos os métodos tenham de ser revalidados em simultâneo, os métodos que tenham sido validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento podem continuar a ser utilizados durante um período limitado, desde que satisfeitos os requisitos referidos no anexo I, pontos 2 e 3, da Decisão 2002/657/CE. É, por conseguinte, adequado conceder aos Estados-Membros tempo suficiente para aplicarem os requisitos estabelecidos no presente regulamento a todos os métodos analíticos. |
| --- | --- |

(7)

A fim de assegurar a continuidade na realização dos controlos oficiais e outras atividades oficiais no que se refere aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas e para evitar que todos os métodos tenham de ser revalidados em simultâneo, os métodos que tenham sido validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento podem continuar a ser utilizados durante um período limitado, desde que satisfeitos os requisitos referidos no anexo I, pontos 2 e 3, da Decisão 2002/657/CE. É, por conseguinte, adequado conceder aos Estados-Membros tempo suficiente para aplicarem os requisitos estabelecidos no presente regulamento a todos os métodos analíticos.

| (8) | As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal, |
| --- | --- |

(8)

As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

Objeto e âmbito de aplicação

O presente regulamento estabelece regras para os métodos de análise utilizados na amostragem e nas análises laboratoriais no que se refere aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas em animais vivos produtores de géneros alimentícios, suas partes e fluidos, excrementos, tecidos, produtos de origem animal, subprodutos animais, alimentos para animais e água. Estabelece igualmente regras para a interpretação dos resultados analíticos dessas análises laboratoriais.

O presente regulamento aplica-se aos controlos oficiais destinados a verificar o cumprimento dos requisitos relativos à presença de resíduos de substâncias farmacologicamente ativas.

Artigo 2.o

Definições

Para efeitos do presente regulamento, são aplicáveis as definições constantes do artigo 2.o do Regulamento Delegado (UE) 2019/2090 da Comissão (10), do Regulamento (UE) 2019/1871 da Comissão (11), do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 470/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho (12) e do Regulamento (CEE) n.o 315/93 do Conselho (13).

o

10

11

o

o

12

o

13

São igualmente aplicáveis as seguintes definições:

| 1) | «recuperação absoluta», o rendimento da fase final de um processo analítico para um analito, dividido pela quantidade de analito na amostra original, expresso em percentagem; |
| --- | --- |

1)

«recuperação absoluta», o rendimento da fase final de um processo analítico para um analito, dividido pela quantidade de analito na amostra original, expresso em percentagem;

| 2) | «exatidão», o grau de concordância entre o resultado dum ensaio e o verdadeiro valor de referência aceite, determinado através da estimativa da veracidade e da precisão (14); |
| --- | --- |

2)

«exatidão», o grau de concordância entre o resultado dum ensaio e o verdadeiro valor de referência aceite, determinado através da estimativa da veracidade e da precisão (14);

14

| 3) | «erro alfa (α)», a probabilidade de a amostra analisada ser conforme, apesar de se ter obtido um resultado de medição não conforme; |
| --- | --- |

3)

«erro alfa (α)», a probabilidade de a amostra analisada ser conforme, apesar de se ter obtido um resultado de medição não conforme;

| 4) | «analito», o componente de um sistema a analisar; |
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4)

«analito», o componente de um sistema a analisar;

| 5) | «substância autorizada», uma substância farmacologicamente ativa cuja utilização em animais produtores de géneros alimentícios é autorizada em conformidade com a Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (15); |
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5)

«substância autorizada», uma substância farmacologicamente ativa cuja utilização em animais produtores de géneros alimentícios é autorizada em conformidade com a Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (15);

15

| 6) | «erro beta (β)», a probabilidade de a amostra analisada ser, na realidade, não conforme, apesar de se ter obtido um resultado de medição conforme; |
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6)

«erro beta (β)», a probabilidade de a amostra analisada ser, na realidade, não conforme, apesar de se ter obtido um resultado de medição conforme;

| 7) | «desvio sistemático», a diferença entre o valor estimado do resultado do ensaio e um valor de referência aceite; |
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7)

«desvio sistemático», a diferença entre o valor estimado do resultado do ensaio e um valor de referência aceite;

| 8) | «padrão de calibração», uma referência de medição rastreável que relaciona a quantidade de substância de interesse com uma base de referência; |
| --- | --- |

8)

«padrão de calibração», uma referência de medição rastreável que relaciona a quantidade de substância de interesse com uma base de referência;

| 9) | «material de referência certificado» (MRC), um material de referência, acompanhado de documentação emitida por um organismo delegado e que proporciona um ou mais valores de propriedades especificados, com incertezas e rastreabilidades associadas, utilizando procedimentos válidos (16); |
| --- | --- |

9)

«material de referência certificado» (MRC), um material de referência, acompanhado de documentação emitida por um organismo delegado e que proporciona um ou mais valores de propriedades especificados, com incertezas e rastreabilidades associadas, utilizando procedimentos válidos (16);

16

| 10) | «cocromatografia», uma técnica em que uma substância desconhecida é aplicada a um suporte cromatográfico juntamente com um ou mais compostos conhecidos, esperando-se que o comportamento relativo das substâncias desconhecidas e das substâncias conhecidas contribua para a identificação da substância desconhecida; |
| --- | --- |

10)

«cocromatografia», uma técnica em que uma substância desconhecida é aplicada a um suporte cromatográfico juntamente com um ou mais compostos conhecidos, esperando-se que o comportamento relativo das substâncias desconhecidas e das substâncias conhecidas contribua para a identificação da substância desconhecida;

| 11) | «estudo colaborativo», a análise da(s) mesma(s) amostra(s) utilizando o mesmo método para determinar as características de desempenho do método em diferentes laboratórios, em que o estudo permite calcular o erro aleatório de medição e o desvio sistemático do laboratório para o método utilizado; |
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11)

«estudo colaborativo», a análise da(s) mesma(s) amostra(s) utilizando o mesmo método para determinar as características de desempenho do método em diferentes laboratórios, em que o estudo permite calcular o erro aleatório de medição e o desvio sistemático do laboratório para o método utilizado;

| 12) | «método de confirmação», um método que fornece informações completas ou complementares para a identificação inequívoca de uma substância e, caso necessário, a sua quantificação de uma das seguintes formas:






  a) | no limite máximo de resíduos ou no limite máximo para as substâncias autorizadas; |
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12)

«método de confirmação», um método que fornece informações completas ou complementares para a identificação inequívoca de uma substância e, caso necessário, a sua quantificação de uma das seguintes formas:

a)

no limite máximo de resíduos ou no limite máximo para as substâncias autorizadas;

| b) | no valor de referência para a tomada de medidas, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais tenha sido estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas; |
| --- | --- |

b)

no valor de referência para a tomada de medidas, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais tenha sido estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas;

| c) | a uma concentração tão baixa quanto razoavelmente possível, no caso de uma substância proibida ou não autorizada, para a qual não esteja estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas; |
| --- | --- |

c)

a uma concentração tão baixa quanto razoavelmente possível, no caso de uma substância proibida ou não autorizada, para a qual não esteja estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas;

| 13) | «fator de expansão (k)», um número que exprime o nível de confiança desejado e que está associado à incerteza de medição expandida; |
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13)

«fator de expansão (k)», um número que exprime o nível de confiança desejado e que está associado à incerteza de medição expandida;

| 14) | «limite de decisão para a confirmação (CCα)», o limite no qual e a partir do qual se pode concluir, com uma probabilidade de erro de α, que uma amostra não é conforme e o valor 1 – α representa a certeza estatística, em percentagem, de que o limite permitido foi excedido; |
| --- | --- |

14)

«limite de decisão para a confirmação (CCα)», o limite no qual e a partir do qual se pode concluir, com uma probabilidade de erro de α, que uma amostra não é conforme e o valor 1 – α representa a certeza estatística, em percentagem, de que o limite permitido foi excedido;

| 15) | «capacidade de deteção para a triagem (CCβ)», o teor mais baixo de analito que pode ser detetado ou quantificado numa amostra com uma probabilidade de erro de β:






  a) | no caso das substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas, a CCβ é a concentração mais baixa à qual um método é capaz de detetar ou quantificar, com uma certeza estatística de 1 – β, amostras contendo resíduos de substâncias proibidas ou não autorizadas; |
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15)

«capacidade de deteção para a triagem (CCβ)», o teor mais baixo de analito que pode ser detetado ou quantificado numa amostra com uma probabilidade de erro de β:

a)

no caso das substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas, a CCβ é a concentração mais baixa à qual um método é capaz de detetar ou quantificar, com uma certeza estatística de 1 – β, amostras contendo resíduos de substâncias proibidas ou não autorizadas;

| b) | no caso das substâncias autorizadas, a CCβ é a concentração à qual o método é capaz de detetar concentrações inferiores ao limite permitido com uma certeza estatística de 1 – β; |
| --- | --- |

b)

no caso das substâncias autorizadas, a CCβ é a concentração à qual o método é capaz de detetar concentrações inferiores ao limite permitido com uma certeza estatística de 1 – β;

| 16) | «amostra fortificada», uma amostra enriquecida com uma quantidade conhecida do analito a detetar ou quantificar; |
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16)

«amostra fortificada», uma amostra enriquecida com uma quantidade conhecida do analito a detetar ou quantificar;

| 17) | «estudo interlaboratorial», a organização, a realização e a avaliação dos ensaios da(s) mesma(s) amostra(s) por dois ou mais laboratórios de acordo com condições preestabelecidas, para avaliar o desempenho dos ensaios, quer enquanto estudo colaborativo, quer enquanto ensaio de aptidão; |
| --- | --- |

17)

«estudo interlaboratorial», a organização, a realização e a avaliação dos ensaios da(s) mesma(s) amostra(s) por dois ou mais laboratórios de acordo com condições preestabelecidas, para avaliar o desempenho dos ensaios, quer enquanto estudo colaborativo, quer enquanto ensaio de aptidão;

| 18) | «padrão interno (PI)», uma substância que não se encontra presente na amostra e que tem propriedades físico-químicas tão semelhantes quanto possível às do analito a identificar ou quantificar; |
| --- | --- |

18)

«padrão interno (PI)», uma substância que não se encontra presente na amostra e que tem propriedades físico-químicas tão semelhantes quanto possível às do analito a identificar ou quantificar;

| 19) | «nível requerido», a concentração de uma substância ou de um analito numa amostra que é significativa para determinar a sua conformidade com a legislação, no que diz respeito a:






  a) | limite máximo de resíduos ou limite máximo para as substâncias autorizadas, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 124/2009 da Comissão (17) e o Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão (18); |
| --- | --- | --- |

19)

«nível requerido», a concentração de uma substância ou de um analito numa amostra que é significativa para determinar a sua conformidade com a legislação, no que diz respeito a:

a)

limite máximo de resíduos ou limite máximo para as substâncias autorizadas, em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 124/2009 da Comissão (17) e o Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão (18);

o

17

o

18

| b) | valores de referência para a tomada de medidas, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais é estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas em conformidade com o Regulamento (UE) 2019/1871; |
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b)

valores de referência para a tomada de medidas, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais é estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas em conformidade com o Regulamento (UE) 2019/1871;

| c) | uma concentração tão baixa quanto analiticamente alcançável, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais não está estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas; |
| --- | --- |

c)

uma concentração tão baixa quanto analiticamente alcançável, no caso das substâncias proibidas ou não autorizadas, para as quais não está estabelecido um valor de referência para a tomada de medidas;

| 20) | «teor mínimo calibrado» (TMC), a concentração mais baixa a que o sistema de medição foi calibrado; |
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20)

«teor mínimo calibrado» (TMC), a concentração mais baixa a que o sistema de medição foi calibrado;

| 21) | «matriz», o material do qual é colhida uma amostra; |
| --- | --- |

21)

«matriz», o material do qual é colhida uma amostra;

| 22) | «efeito de matriz», a diferença na resposta analítica entre um padrão dissolvido no solvente e um padrão ajustado em função da matriz, quer sem correção por recurso a um padrão interno, quer com correção com recurso a um padrão interno; |
| --- | --- |

22)

«efeito de matriz», a diferença na resposta analítica entre um padrão dissolvido no solvente e um padrão ajustado em função da matriz, quer sem correção por recurso a um padrão interno, quer com correção com recurso a um padrão interno;

| 23) | «padrão ajustado em função da matriz», uma matriz em branco (isto é, sem analito), à qual o analito é adicionado numa gama de concentrações após o processamento da amostra; |
| --- | --- |

23)

«padrão ajustado em função da matriz», uma matriz em branco (isto é, sem analito), à qual o analito é adicionado numa gama de concentrações após o processamento da amostra;

| 24) | «padrão de matriz fortificada», uma matriz em branco (isto é, sem analito), que, antes da extração por solventes e do processamento da amostra, é fortificada com o analito numa gama de concentrações; |
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24)

«padrão de matriz fortificada», uma matriz em branco (isto é, sem analito), que, antes da extração por solventes e do processamento da amostra, é fortificada com o analito numa gama de concentrações;

| 25) | «mesuranda», a grandeza particular sujeita a medição; |
| --- | --- |

25)

«mesuranda», a grandeza particular sujeita a medição;

| 26) | «incerteza de medição», um parâmetro não negativo associado ao resultado da medição, que caracteriza a dispersão dos valores que poderiam razoavelmente ser atribuídos à mesuranda, com base nas informações utilizadas; |
| --- | --- |

26)

«incerteza de medição», um parâmetro não negativo associado ao resultado da medição, que caracteriza a dispersão dos valores que poderiam razoavelmente ser atribuídos à mesuranda, com base nas informações utilizadas;

| 27) | «critérios de desempenho», os requisitos relativos a uma característica do desempenho de acordo com os quais se pode considerar que o método analítico é adequado para a utilização pretendida e dá origem a resultados fiáveis; |
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27)

«critérios de desempenho», os requisitos relativos a uma característica do desempenho de acordo com os quais se pode considerar que o método analítico é adequado para a utilização pretendida e dá origem a resultados fiáveis;

| 28) | «precisão», o grau de concordância entre resultados de ensaios independentes obtidos em condições específicas e é expressa como o desvio-padrão ou coeficiente de variação dos resultados de ensaio; |
| --- | --- |

28)

«precisão», o grau de concordância entre resultados de ensaios independentes obtidos em condições específicas e é expressa como o desvio-padrão ou coeficiente de variação dos resultados de ensaio;

| 29) | «método qualitativo», um método analítico que deteta ou identifica uma substância ou um grupo de substâncias com base nas suas propriedades químicas, biológicas ou físicas; |
| --- | --- |

29)

«método qualitativo», um método analítico que deteta ou identifica uma substância ou um grupo de substâncias com base nas suas propriedades químicas, biológicas ou físicas;

| 30) | «método quantitativo», um método analítico que determina a quantidade ou a fração mássica de uma substância de forma a poder exprimi-la através de um valor numérico com as unidades apropriadas; |
| --- | --- |

30)

«método quantitativo», um método analítico que determina a quantidade ou a fração mássica de uma substância de forma a poder exprimi-la através de um valor numérico com as unidades apropriadas;

| 31) | «recuperação», a quantidade de um analito, corrigida em função da recuperação, dividida pela quantidade fortificada do analito na amostra da matriz, expressa em percentagem; |
| --- | --- |

31)

«recuperação», a quantidade de um analito, corrigida em função da recuperação, dividida pela quantidade fortificada do analito na amostra da matriz, expressa em percentagem;

| 32) | «correção da recuperação», a utilização de padrões internos, a utilização de uma curva de calibração de matriz, bem como a utilização de um fator de correção da recuperação e, ainda, uma combinação destas abordagens; |
| --- | --- |

32)

«correção da recuperação», a utilização de padrões internos, a utilização de uma curva de calibração de matriz, bem como a utilização de um fator de correção da recuperação e, ainda, uma combinação destas abordagens;

| 33) | «material de referência», um material suficientemente homogéneo e estável em relação a uma ou mais propriedades especificadas, que se estabeleceu ser adequado para o fim a que se destina num processo de medição ou no exame de propriedades nominais (19); |
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33)

«material de referência», um material suficientemente homogéneo e estável em relação a uma ou mais propriedades especificadas, que se estabeleceu ser adequado para o fim a que se destina num processo de medição ou no exame de propriedades nominais (19);

19

| 34) | «efeito de matriz relativo», a diferença na resposta analítica entre um padrão dissolvido no solvente e um padrão ajustado em função da matriz com uma correção por recurso a um padrão interno; |
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34)

«efeito de matriz relativo», a diferença na resposta analítica entre um padrão dissolvido no solvente e um padrão ajustado em função da matriz com uma correção por recurso a um padrão interno;

| 35) | «repetibilidade», a precisão em condições nas quais os resultados de ensaios independentes são obtidos com o mesmo método, com material de ensaio idêntico, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, utilizando o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo; |
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35)

«repetibilidade», a precisão em condições nas quais os resultados de ensaios independentes são obtidos com o mesmo método, com material de ensaio idêntico, no mesmo laboratório, pelo mesmo operador, utilizando o mesmo equipamento, dentro de curtos intervalos de tempo;

| 36) | «reprodutibilidade», a precisão em condições nas quais os resultados de ensaios são obtidos com o mesmo método, com material de ensaio idêntico, em laboratórios diferentes, com operadores diferentes utilizando equipamento diferente (20); |
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36)

«reprodutibilidade», a precisão em condições nas quais os resultados de ensaios são obtidos com o mesmo método, com material de ensaio idêntico, em laboratórios diferentes, com operadores diferentes utilizando equipamento diferente (20);

20

| 37) | «robustez», a suscetibilidade de um método analítico a alterações nas condições experimentais em que o método pode ser aplicado tal como apresentado ou com pequenas alterações especificadas; |
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37)

«robustez», a suscetibilidade de um método analítico a alterações nas condições experimentais em que o método pode ser aplicado tal como apresentado ou com pequenas alterações especificadas;

| 38) | «método de triagem», um método utilizado para a triagem de uma substância ou classe de substâncias ao nível requerido; |
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38)

«método de triagem», um método utilizado para a triagem de uma substância ou classe de substâncias ao nível requerido;

| 39) | «concentração-alvo para a triagem» (STC — screening target concentration), a concentração inferior ou igual à CCβ à qual uma medição de triagem classifica a amostra como «triagem positiva» potencialmente não conforme e desencadeia um ensaio de confirmação; |
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39)

«concentração-alvo para a triagem» (STC — screening target concentration), a concentração inferior ou igual à CCβ à qual uma medição de triagem classifica a amostra como «triagem positiva» potencialmente não conforme e desencadeia um ensaio de confirmação;

screening target concentration

| 40) | «seletividade», a capacidade de um método distinguir o analito a medir de outras substâncias; |
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40)

«seletividade», a capacidade de um método distinguir o analito a medir de outras substâncias;

| 41) | «estudo unilaboratorial» ou «validação interna», o estudo analítico envolvendo um único laboratório utilizando um método para a análise de material de ensaio idêntico ou diferente, em condições diferentes e ao longo de intervalos de tempo justificadamente longos; |
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41)

«estudo unilaboratorial» ou «validação interna», o estudo analítico envolvendo um único laboratório utilizando um método para a análise de material de ensaio idêntico ou diferente, em condições diferentes e ao longo de intervalos de tempo justificadamente longos;

| 42) | «adição de padrão», um procedimento em que uma parte da amostra é analisada sem qualquer tratamento prévio e às restantes, antes de se proceder à análise, adicionam-se quantidades conhecidas de padrão do analito; |
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42)

«adição de padrão», um procedimento em que uma parte da amostra é analisada sem qualquer tratamento prévio e às restantes, antes de se proceder à análise, adicionam-se quantidades conhecidas de padrão do analito;

| 43) | «padrão do analito», um analito de teor e pureza conhecidos e certificados, destinado a ser utilizado como referência no processo analítico; |
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43)

«padrão do analito», um analito de teor e pureza conhecidos e certificados, destinado a ser utilizado como referência no processo analítico;

| 44) | «substância», matéria com composição constante, caracterizada pelas entidades que a compõem e por determinadas propriedades físicas; |
| --- | --- |

44)

«substância», matéria com composição constante, caracterizada pelas entidades que a compõem e por determinadas propriedades físicas;

| 45) | «toma de ensaio», a quantidade de material retirado da amostra sobre a qual se realiza o ensaio ou a observação; |
| --- | --- |

45)

«toma de ensaio», a quantidade de material retirado da amostra sobre a qual se realiza o ensaio ou a observação;

| 46) | «veracidade», o grau de concordância entre o valor médio de uma longa série de resultados de ensaios e um valor de referência aceite; |
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46)

«veracidade», o grau de concordância entre o valor médio de uma longa série de resultados de ensaios e um valor de referência aceite;

| 47) | «unidades», as unidades descritas na norma ISO 80000 (21) e na Diretiva 80/181/CEE do Conselho (22); |
| --- | --- |

47)

«unidades», as unidades descritas na norma ISO 80000 (21) e na Diretiva 80/181/CEE do Conselho (22);

21

22

| 48) | «validação», a demonstração, mediante exame, e o fornecimento de provas cabais de que são respeitados os requisitos específicos para uma determinada utilização pretendida (23), através de um estudo unilaboratorial ou de um estudo colaborativo; |
| --- | --- |

48)

«validação», a demonstração, mediante exame, e o fornecimento de provas cabais de que são respeitados os requisitos específicos para uma determinada utilização pretendida (23), através de um estudo unilaboratorial ou de um estudo colaborativo;

23

| 49) | «reprodutibilidade intralaboratorial» ou «precisão intermédia/reprodutibilidade interna», a precisão da medição de acordo com uma série de condições intralaboratoriais num laboratório específico. |
| --- | --- |

49)

«reprodutibilidade intralaboratorial» ou «precisão intermédia/reprodutibilidade interna», a precisão da medição de acordo com uma série de condições intralaboratoriais num laboratório específico.

Artigo 3.o

Métodos de análise

Os Estados-Membros devem assegurar que as amostras colhidas em conformidade com o artigo 34.o do Regulamento (UE) 2017/625 são analisadas utilizando métodos que satisfaçam os seguintes requisitos:

o

| 1) | Estão documentados em instruções de ensaio, de preferência de acordo com os anexos da norma ISO 78-2:1999 Chemistry-Layouts for standards — Part 2: Methods of chemical analysis (24); |
| --- | --- |

1)

Estão documentados em instruções de ensaio, de preferência de acordo com os anexos da norma ISO 78-2:1999 Chemistry-Layouts for standards — Part 2: Methods of chemical analysis (24);

24

| 2) | Satisfazem os critérios de desempenho e outros requisitos aplicáveis aos métodos analíticos estabelecidos no anexo I, capítulo 1, do presente regulamento; |
| --- | --- |

2)

Satisfazem os critérios de desempenho e outros requisitos aplicáveis aos métodos analíticos estabelecidos no anexo I, capítulo 1, do presente regulamento;

| 3) | Foram validados em conformidade com os requisitos estabelecidos no anexo I, capítulos 2 e 4, do presente regulamento; |
| --- | --- |

3)

Foram validados em conformidade com os requisitos estabelecidos no anexo I, capítulos 2 e 4, do presente regulamento;

| 4) | Permitem a aplicação dos valores de referência para a tomada de medidas estabelecidos no Regulamento (UE) 2019/1871, a identificação da presença de substâncias proibidas e não autorizadas e a aplicação de limites máximos (LM), que foram fixados com base no Regulamento (CEE) n.o 315/93 e no Regulamento (CE) n.o 124/2009, e de limites máximos de resíduos (LMR), que foram fixados com base nos Regulamentos (CE) n.o 1831/2003 e (CE) n.o 470/2009. |
| --- | --- |

4)

Permitem a aplicação dos valores de referência para a tomada de medidas estabelecidos no Regulamento (UE) 2019/1871, a identificação da presença de substâncias proibidas e não autorizadas e a aplicação de limites máximos (LM), que foram fixados com base no Regulamento (CEE) n.o 315/93 e no Regulamento (CE) n.o 124/2009, e de limites máximos de resíduos (LMR), que foram fixados com base nos Regulamentos (CE) n.o 1831/2003 e (CE) n.o 470/2009.

o

o

o

o

Artigo 4.o

Controlo da qualidade

Os Estados-Membros devem assegurar a qualidade dos resultados das análises efetuadas nos termos do Regulamento (UE) 2017/625, em especial através de ensaios de monitorização ou de resultados de calibração, em conformidade com a norma ISO/IEC 17025:2017 relativa aos requisitos gerais de competência para laboratórios de ensaio e calibração, e com os requisitos aplicáveis ao controlo da qualidade durante as análises de rotina estabelecidos no anexo I, capítulo 3, do presente regulamento.

Artigo 5.o

Interpretação dos resultados

1.   O resultado de uma análise é considerado não conforme se for igual ou superior ao limite de decisão para a confirmação (CCα).

2.   Para as substâncias autorizadas para as quais tenha sido estabelecido um LMR ou um LM, o limite de decisão para a confirmação (CCα) é a concentração à qual e a partir da qual se pode decidir, com uma certeza estatística de valor numérico 1 – α, que o limite permitido foi excedido.

3.   Para as substâncias não autorizadas ou proibidas ou para as substâncias autorizadas para as quais não tenha sido estabelecido nenhum LMR ou LM numa espécie ou produto específico, o limite de decisão para a confirmação (CCα) é o nível de concentração mais baixo a que se pode decidir, com uma certeza estatística de valor numérico 1 – α, que o analito em questão está presente.

4.   Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, o erro α deve ser de 1% ou inferior. Para todas as outras substâncias, o erro α deve ser de 5% ou inferior.

Artigo 6.o

Métodos de amostragem

Os Estados-Membros devem assegurar que as amostras são colhidas, manipuladas e rotuladas em conformidade com os métodos de amostragem pormenorizados estabelecidos no anexo II do presente regulamento.

Artigo 7.o

Revogações e medidas transitórias

As Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE são revogadas a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento.

No entanto, até 10 de junho de 2026, os requisitos estabelecidos nos pontos 2 e 3 do anexo I da Decisão 2002/657/CE continuam a aplicar-se aos métodos que tenham sido validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento.

Artigo 8.o

Entrada em vigor

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

Jornal Oficial da União Europeia

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 22 de março de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 95 de 7.4.2017, p. 1.

1

(2)  Decisão 2002/657/CE da Comissão, de 14 de agosto de 2002, que dá execução ao disposto na Diretiva 96/23/CE do Conselho relativamente ao desempenho de métodos analíticos e à interpretação de resultados (JO L 221 de 17.8.2002, p. 8).

2

(3)  Decisão 98/179/CE da Comissão, de 23 de fevereiro de 1998, que estabelece regras para a colheita das amostras oficiais a utilizar na pesquisa de determinadas substâncias e seus resíduos nos animais vivos e respetivos produtos (JO L 65 de 5.3.1998, p. 31).

3

(4)  Diretiva 96/23/CE do Conselho, de 29 de abril de 1996, relativa às medidas de controlo a aplicar a certas substâncias e aos seus resíduos nos animais vivos e respetivos produtos e que revoga as Diretivas 85/358/CEE e 86/469/CEE e as Decisões 89/187/CEE e 91/664/CEE (JO L 125 de 23.5.1996, p. 10).

4

(5)  Regulamento (CE) n.o 401/2006 da Comissão, de 23 de fevereiro de 2006, que estabelece os métodos de amostragem e de análise para o controlo oficial dos teores de micotoxinas nos géneros alimentícios (JO L 70 de 9.3.2006, p. 12).

5

o

(6)  Regulamento (UE) 2017/644 da Comissão, de 5 de abril de 2017, que estabelece métodos de amostragem e análise para o controlo dos teores de dioxinas, PCB sob a forma de dioxina e PCB não semelhantes a dioxinas em determinados géneros alimentícios e que revoga o Regulamento (UE) n.o 589/2014 (JO L 92 de 6.4.2017, p. 9).

6

o

(7)  Regulamento (CE) n.o 333/2007 da Comissão, de 28 de março de 2007, que estabelece os métodos de amostragem e de análise para o controlo dos teores de oligoelementos e de contaminantes derivados da transformação nos géneros alimentícios (JO L 88 de 29.3.2007, p. 29).

7

o

(8)  Regulamento (CE) n.o 1831/2003 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 22 de setembro de 2003, relativo aos aditivos destinados à alimentação animal (JO L 268 de 18.10.2003, p. 29).

8

o

(9)  Regulamento (CE) n.o 152/2009 da Comissão, de 27 de janeiro de 2009, que estabelece os métodos de amostragem e análise para o controlo oficial dos alimentos para animais (JO L 54 de 26.2.2009, p. 1).

9

o

(10)  Regulamento Delegado (UE) 2019/2090 da Comissão, de 19 de junho de 2019, que complementa o Regulamento (UE) 2017/625 do Parlamento Europeu e do Conselho no que diz respeito aos casos de suspeita de incumprimento ou de incumprimento comprovado das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas autorizadas em medicamentos veterinários ou como aditivos para a alimentação animal ou das regras da União aplicáveis à utilização ou aos resíduos de substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas (JO L 317 de 9.12.2019, p. 28).

10

(11)  Regulamento (UE) 2019/1871 da Comissão, de 7 de novembro de 2019, relativo aos valores de referência para a tomada de medidas para substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas presentes nos géneros alimentícios de origem animal e que revoga a Decisão 2005/34/CE (JO L 289 de 8.11.2019, p. 41).

11

(12)  Regulamento (CE) n.o 470/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de maio de 2009, que prevê procedimentos comunitários para o estabelecimento de limites máximos de resíduos de substâncias farmacologicamente ativas nos alimentos de origem animal, que revoga o Regulamento (CEE) n.o 2377/90 do Conselho e que altera a Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho e o Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 152 de 16.6.2009, p. 11).

12

o

o

o

(13)  Regulamento (CEE) n.o 315/93 do Conselho, de 8 de fevereiro de 1993, que estabelece procedimentos comunitários para os contaminantes presentes nos géneros alimentícios (JO L 37 de 13.2.1993, p. 1).

13

o

(14)  ISO 3534-1: 2006 Statistics — Vocabulary and symbols — Part 1: General statistical terms and terms used in probability (Chapter 1).

14

(15)  Diretiva 2001/82/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários (JO L 311 de 28.11.2001, p. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, International vocabulary of metrology — Basic and general concepts and associated terms (VIM), Third Edition 2008: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm (Chapter 5, Measurement standards (Etalons)).

16

(17)  Regulamento (CE) n.o 124/2009 da Comissão, de 10 de fevereiro de 2009, que define limites máximos para a presença de coccidiostáticos ou histomonostáticos em géneros alimentícios resultante da contaminação cruzada inevitável destas substâncias em alimentos não visados para animais (JO L 40 de 11.2.2009, p. 7).

17

o

(18)  Regulamento (UE) n.o 37/2010 da Comissão, de 22 de dezembro de 2009, relativo a substâncias farmacologicamente ativas e respetiva classificação no que respeita aos limites máximos de resíduos nos alimentos de origem animal (JO L 15 de 20.1.2010, p. 1).

18

o

(19)  Comissão do Codex Alimentarius, Organização para a Alimentação e Agricultura das Nações Unidas/Organização Mundial da Saúde, Guidelines on analytical terminology (CAC/GL 72-2009).

19

Codex Alimentarius

(20)  ISO 5725-1:1994 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results — Part 1: General principles and definitions (Chapter 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Quantities and units — Part 1: General (Introduction).

21

(22)  Diretiva 80/181/CEE do Conselho, de 20 de dezembro de 1979, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes às unidades de medida e que revoga a Diretiva 71/354/CEE (JO L 39 de 15.2.1980, p. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 Requisitos gerais de competência para laboratórios de ensaio e calibração (capítulo 3).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chemistry — Layouts for standards — Part 2: Methods of chemical analysis (Annexes).

24

---

ANEXO I

CAPÍTULO 1

CRITÉRIOS DE DESEMPENHO E OUTROS REQUISITOS PARA OS MÉTODOS ANALÍTICOS

1.1.   Requisitos para os métodos de triagem

1.1.1.   Categorias de métodos de triagem adequados

Devem ser utilizados métodos qualitativos, semiquantitativos ou quantitativos como métodos de triagem adequados.

1.1.2.   Requisitos para os métodos de triagem biológicos, bioquímicos ou físico-químicos

Para as substâncias proibidas ou não autorizadas, a CCβ deve ser tão baixa quanto razoavelmente alcançável e, em qualquer caso, inferior ao valor de referência para a tomada de medidas (RTM), no que se refere às substâncias para as quais estão estabelecidos RTM nos termos do Regulamento (UE) 2019/1871.

Para as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas, a CCβ deve ser inferior ao limite máximo de resíduos (LMR) ou ao limite máximo (LM).

Para efeitos de triagem, apenas se podem utilizar métodos analíticos em relação aos quais se possa demonstrar de forma documentada e reprodutível que estão validados e têm uma taxa de falsos resultados conformes inferior ou igual a 5% (erro ß). Em caso de suspeita de resultado não conforme, esse resultado deve ser confirmado através de um método de confirmação.

Os métodos de triagem quantitativos utilizados tanto para a triagem como para a confirmação devem satisfazer os mesmos requisitos de exatidão, intervalo e precisão descritos nos pontos 1.2.2.1 e 1.2.2.2.

1.2.   Requisitos para os métodos de confirmação

1.2.1.   Requisitos gerais para os métodos de confirmação

Para as substâncias proibidas ou não autorizadas, o CCα deve ser tão baixo quanto razoavelmente alcançável. Para as substâncias proibidas ou não autorizadas para as quais está estabelecido um RTM nos termos do Regulamento (UE) 2019/1871, o CCα deve ser inferior ou igual ao valor de referência para a tomada de medidas.

Para as substâncias autorizadas, o CCα deve ser superior, mas tão aproximado quanto possível do LMR ou do LM.

Para efeitos de confirmação, apenas se podem utilizar métodos analíticos em relação aos quais se possa demonstrar de forma documentada e reprodutível que estão validados e têm uma taxa de falsos resultados não conformes (erro α) inferior ou igual a 1% para as substâncias proibidas ou não autorizadas, ou inferior ou igual a 5% para as substâncias autorizadas.

Os métodos de confirmação devem fornecer informações sobre a composição química estrutural do analito. Consequentemente, os métodos de confirmação que utilizam apenas a análise cromatográfica, sem recurso a um sistema de deteção por espetrometria de massa, não são adequados para utilização isolada enquanto métodos de confirmação para as substâncias farmacologicamente ativas proibidas ou não autorizadas. No caso de a espetrometria de massa não ser adequada para as substâncias autorizadas, podem ser utilizados outros métodos, como HPLC-DAD e -FLD, ou uma combinação dos mesmos.

Quando necessário de acordo com o método de confirmação, deve ser adicionado um padrão interno apropriado à toma de ensaio, no início do processo de extração. Em função da disponibilidade, usar-se-ão quer formas estáveis isotopicamente marcadas do analito, particularmente adequadas para a deteção por espetrometria de massa, quer compostos análogos que apresentem uma relação estrutural próxima com o analito. Quando não for possível utilizar um padrão interno adequado, a identificação do analito deve ser confirmada, de preferência, através de cocromatografia (1). Neste caso, deve obter-se apenas um pico, cujo incremento na altura (ou área) deve ser equivalente à quantidade de analito adicionada. Se tal não for praticável, devem ser utilizados padrões ajustados em função da matriz ou padrões de matriz fortificada.

1.2.2.   Critérios gerais de desempenho para os métodos de confirmação

1.2.2.1.   Veracidade através da recuperação

Para as análises repetidas de um material de referência certificado, o desvio entre o valor médio da fração mássica determinado experimentalmente corrigido em função da recuperação e o valor certificado deve respeitar os intervalos mínimos de veracidade indicados no quadro 1.

Quadro 1

Veracidade mínima dos métodos quantitativos

| Fração mássica | Intervalo |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | -50% a +20% |
| > 1 μg/kg a 10 μg/kg | -30% a +20% |
| ≥ 10 μg/kg | -20% a +20% |

Fração mássica

Intervalo

≤ 1 μg/kg

-50% a +20%

> 1 μg/kg a 10 μg/kg

-30% a +20%

≥ 10 μg/kg

-20% a +20%

Quando não estiverem disponíveis materiais de referência certificados, é aceitável que a veracidade das medições seja avaliada de outras formas, tais como a utilização de materiais com valores atribuídos de estudos interlaboratoriais ou através de adições de quantidades conhecidas do(s) analito(s) a uma matriz em branco.

1.2.2.2.   Precisão

O coeficiente de variação (CV) para as análises repetidas de um material de referência ou de um material fortificado, em condições de reprodutibilidade intralaboratorial, não deve exceder o nível calculado através da equação de Horwitz. A equação é:

CV = 2(1
  –
  0,5
  log
  C)

em que C é a fração mássica expressa sob a forma de uma potência de 10 (por exemplo, 1 mg/g = 10-3). Para as frações mássicas inferiores a 120 μg/kg, a aplicação da equação de Horwitz resulta em valores inaceitavelmente elevados. Por conseguinte, o coeficiente de variação máximo permitido não deve ser superior aos valores apresentados no quadro 2.

Quadro 2

Coeficiente de variação aceitável

| Fração mássica | CV em condições de reprodutibilidade (%) |
| --- | --- |
| > 1 000 μg/kg | 16 (adaptado da equação de Horwitz) |
| > 120 μg/kg-1 000 μg/kg | 22 (adaptado da equação de Horwitz) |
| 10-120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Fração mássica

CV em condições de reprodutibilidade (%)

> 1 000 μg/kg

16 (adaptado da equação de Horwitz)

> 120 μg/kg-1 000 μg/kg

22 (adaptado da equação de Horwitz)

10-120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Para as análises efetuadas em condições de repetibilidade, o coeficiente de variação em condições de repetibilidade deve ser igual ou inferior a dois terços dos valores indicados no quadro 2.

1.2.3.   Requisitos para a separação cromatográfica

Para a cromatografia líquida (LC) ou gasosa (GC), o tempo de retenção mínimo aceitável para o(s) analito(s) em estudo deve ser o dobro do tempo de retenção correspondente ao volume morto da coluna. O tempo de retenção do analito no extrato deve corresponder ao do padrão de calibração, de um padrão ajustado em função da matriz ou de um padrão de matriz fortificada, com uma tolerância de ± 0,1 minuto. Para a cromatografia rápida, em que o tempo de retenção é inferior a 2 minutos, é aceitável um desvio inferior a 5% do tempo de retenção. Caso se utilize um padrão interno, o rácio entre o tempo de retenção cromatográfica do analito e o do padrão interno, ou seja, o tempo de retenção relativa do analito, deve corresponder ao do padrão de calibração, do padrão ajustado em função da matriz ou do padrão de matriz fortificada, com um desvio máximo de 0,5% para a cromatografia gasosa e de 1% para a cromatografia líquida, para os métodos validados a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento.

1.2.4.   Critérios de desempenho específicos para a espetrometria de massa

1.2.4.1.   Deteção por espetrometria de massa

A deteção por espetrometria de massa deve ser efetuada utilizando algumas das seguintes opções:

| 1. | registo de espetros de massa de varrimento total; |
| --- | --- |

1.

registo de espetros de massa de varrimento total;

| 2. | monitorização seletiva de iões (SIM); |
| --- | --- |

2.

monitorização seletiva de iões (SIM);

| 3. | técnicas de espetrometria de massa sequencial (MSn), como a monitorização seletiva de reações (SRM); |
| --- | --- |

3.

técnicas de espetrometria de massa sequencial (MSn), como a monitorização seletiva de reações (SRM);

| 4. | uma combinação de técnicas de espetrometria de massa (MS) ou de espetrometria de massa sequencial (MSn) com modos de ionização adequados. |
| --- | --- |

4.

uma combinação de técnicas de espetrometria de massa (MS) ou de espetrometria de massa sequencial (MSn) com modos de ionização adequados.

Tanto a espetrometria de massa de baixa resolução (LRMS, com uma resolução de uma unidade de massa) como a espetrometria de massa de alta resolução (HRMS), incluindo, por exemplo, instrumentação de setores de dupla focalização, tempo de voo (TOF) e Orbitrap, são adequadas.

Para confirmar a identidade de um analito em espetrometria de massa de alta resolução (HRMS), o desvio de massa de todos os iões de diagnóstico deve ser inferior a 5 ppm (ou, no caso de m/z < 200, abaixo de 1 mDa). Com base no que precede, a resolução efetiva deve ser selecionada em função da adequação à sua finalidade e a resolução deve normalmente ser superior a 10 000 para todo o intervalo de massas a 10% do vale ou a 20 000 à largura a meia altura (FWHM).

Quando a determinação por espetrometria de massa é efetuada através do registo de espetros de varrimento total (tanto LRMS como HRMS), só são adequados iões de diagnóstico com uma intensidade relativa superior a 10% no espetro de referência do padrão de calibração, do padrão ajustado em função da matriz ou do padrão de matriz fortificada. Os iões de diagnóstico devem incluir o ião molecular (se presente, a uma intensidade ≥ 10% do pico de base) e iões fragmentados característicos ou iões-produto.

Seleção de iões precursores: quando a determinação por espetrometria de massa é efetuada por fragmentação após seleção de iões precursores, a seleção de iões precursores é efetuada com uma resolução de uma unidade de massa ou superior. O ião precursor selecionado deve ser o ião molecular, os aductos característicos do ião molecular, os iões-produto característicos ou iões de um dos seus isótopos. Caso a seleção do precursor tenha uma janela de seleção mássica superior a um Dalton (por exemplo, no caso de aquisição independente de dados), a técnica é considerada uma análise de confirmação de varrimento total.

Iões fragmentados e iões-produto: os iões fragmentados ou iões-produto selecionados devem ser iões fragmentados de diagnóstico para o analito/produto medido. Sempre que possível, devem ser omitidas as transições não seletivas (por exemplo, o catião tropílio ou a perda de água). A abundância de iões de diagnóstico deve ser determinada a partir da área ou altura do pico de cromatogramas de iões extraídos integrados. O mesmo se aplica quando são utilizadas medições de varrimento total para efeitos de identificação. A razão sinal/ruído (S/N) de todos os iões de diagnóstico deve ser igual ou superior a três para um (3:1).

Intensidades relativas: as intensidades relativas dos iões de diagnóstico (razão entre iões) são expressas em percentagem da intensidade do ião ou da transição mais abundantes. A razão entre iões deve ser determinada comparando espetros ou integrando os sinais do traçado da massa do ião extraído. A razão entre iões do analito a confirmar deve corresponder à dos padrões ajustados em função da matriz, dos padrões de matriz fortificada ou das soluções padrão a concentrações comparáveis, medidas nas mesmas condições, com um desvio relativo de ± 40%.

Para todas as análises por espetrometria de massa, deve determinar-se pelo menos uma razão entre iões. Devem ser, de preferência, iões obtidos num único varrimento, mas os iões podem também ter origem em diferentes varrimentos na mesma injeção (ou seja, varrimento total e varrimento de fragmentação).

1.2.4.2.   Identificação

Deve ser utilizado um sistema de pontos de identificação para selecionar modos de aquisição e critérios de avaliação adequados. Para a confirmação da identidade de substâncias numa matriz para as quais está estabelecido um LMR (utilização autorizada), é necessário um mínimo de 4 pontos de identificação. Para as substâncias não autorizadas ou proibidas, são necessários 5 pontos de identificação. Um ponto pode ter origem na separação cromatográfica. O quadro 3 mostra o número de pontos de identificação que cada uma das técnicas produz. A fim de reunir os pontos de identificação exigidos para a confirmação, podem adicionar-se pontos de identificação obtidos a partir de diferentes técnicas.

| 1. | Todas as análises por espetrometria de massa devem ser combinadas com uma técnica de separação que mostre poder de separação e seletividade suficientes para a aplicação específica. Entre as técnicas de separação adequadas contam-se, entre outras, as cromatografias líquida e gasosa, a eletroforese capilar (CE) e a cromatografia com fluido supercrítico (SFC). No caso de um analito que apresente qualquer composto isobárico ou isomérico, a aceitabilidade do tempo de retenção (ou seja, ±0,5% em GC e ± 1% em LC e SFC) é obrigatória para confirmar a sua identidade. |
| --- | --- |

1.

Todas as análises por espetrometria de massa devem ser combinadas com uma técnica de separação que mostre poder de separação e seletividade suficientes para a aplicação específica. Entre as técnicas de separação adequadas contam-se, entre outras, as cromatografias líquida e gasosa, a eletroforese capilar (CE) e a cromatografia com fluido supercrítico (SFC). No caso de um analito que apresente qualquer composto isobárico ou isomérico, a aceitabilidade do tempo de retenção (ou seja, ±0,5% em GC e ± 1% em LC e SFC) é obrigatória para confirmar a sua identidade.

| 2. | Pode combinar-se um máximo de três técnicas diferentes para atingir o número mínimo de pontos de identificação. |
| --- | --- |

2.

Pode combinar-se um máximo de três técnicas diferentes para atingir o número mínimo de pontos de identificação.

| 3. | Os diferentes modos de ionização (por exemplo, ionização por eletrões e ionização química) são considerados técnicas diferentes.

  Quadro 3


  Pontos de identificação por técnica







  Técnica | Pontos de identificação |
| --- | --- | --- |
| Separação (modo GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| Ião LR-MS | 1 |
| Seleção de iões precursores a um intervalo mássico < ± 0,5 Da | 1 (indireto) |
| Ião-produto LR-MSn | 1,5 |
| Ião HR-MS | 1,5 |
| Ião-produto HR-MSn | 2,5 |

3.

Os diferentes modos de ionização (por exemplo, ionização por eletrões e ionização química) são considerados técnicas diferentes.

Quadro 3

Pontos de identificação por técnica

Técnica

Pontos de identificação

Separação (modo GC, LC, SFC, CE)

1

Ião LR-MS

1

Seleção de iões precursores a um intervalo mássico < ± 0,5 Da

1 (indireto)

Ião-produto LR-MSn

1,5

Ião HR-MS

1,5

Ião-produto HR-MSn

2,5

Quadro 4

Exemplos do número de pontos de identificação obtidos com técnicas específicas e combinações de técnicas (n = inteiro)

| Técnica(s) | Separação | Número de iões | Pontos de identificação |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI ou CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI e CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI ou CI) 2 derivados | GC | 2 (Derivado A) + 2 (Derivado B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- ou LC-MS/MS | GC ou LC | 1 precursor + 2 produtos | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- ou LC-MS/MS | GC ou LC | 2 precursores + 2 produtos | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- ou LC-MS3 | GC ou LC | 1 precursor + 1 produto MS2 + 1 produto MS3 | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- ou LC-HRMS | GC ou LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- ou LC-HRMS/MS | GC ou LC | 1 precursor (intervalo mássico <± 0,5 Da) + 1 produto | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- ou LC-HRMS e HRMS/MS | GC ou LC | 1 ião varrimento total + 1 ião-produto HRMS (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- e LC-MS | GC e LC | 2 iões (GCMS) + 1 ião (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Técnica(s)

Separação

Número de iões

Pontos de identificação

GC-MS (EI ou CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI e CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI ou CI) 2 derivados

GC

2 (Derivado A) + 2 (Derivado B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- ou LC-MS/MS

GC ou LC

1 precursor + 2 produtos

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- ou LC-MS/MS

GC ou LC

2 precursores + 2 produtos

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- ou LC-MS3

GC ou LC

1 precursor + 1 produto MS2 + 1 produto MS3

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- ou LC-HRMS

GC ou LC

n

1 + n × 1,5

GC- ou LC-HRMS/MS

GC ou LC

1 precursor (intervalo mássico <± 0,5 Da) + 1 produto

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- ou LC-HRMS e HRMS/MS

GC ou LC

1 ião varrimento total + 1 ião-produto HRMS (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- e LC-MS

GC e LC

2 iões (GCMS) + 1 ião (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Critérios de desempenho específicos para a determinação de um analito por cromatografia líquida com técnicas de deteção que não a espetrometria de massa

Apenas no caso das substâncias autorizadas, podem ser utilizadas as seguintes técnicas em alternativa aos métodos baseados na espetrometria de massa, desde que sejam satisfeitos os critérios pertinentes para essas técnicas:

| 1. | espetrofotometria de varrimento total com deteção por um sistema de díodos (DAD) utilizada com HPLC; |
| --- | --- |

1.

espetrofotometria de varrimento total com deteção por um sistema de díodos (DAD) utilizada com HPLC;

| 2. | espetrofotometria com deteção por fluorescência (FLD) no caso de utilização com HPLC. |
| --- | --- |

2.

espetrofotometria com deteção por fluorescência (FLD) no caso de utilização com HPLC.

A técnica de cromatografia líquida com deteção por UV/VIS (comprimento de onda único) não é adequada para utilização isolada enquanto método de confirmação.

1.2.5.1.   Critérios de desempenho para a espetrofotometria de varrimento total com deteção por um sistema de díodos

Devem ser satisfeitos os critérios de desempenho para a separação cromatográfica incluídos no capítulo 1.2.3.

Os máximos de absorção no espetro UV do analito devem ocorrer aos mesmos comprimentos de onda que os do padrão de calibração em matriz, dentro de uma margem máxima que é determinada pela resolução do sistema de deteção. No caso de deteção com sistema de díodos, a margem máxima em causa é, em geral, de ± 2 nm. Acima de 220 nm, o espetro do analito não deve ser visivelmente diferente do espetro do padrão de calibração nas zonas dos dois espetros com uma absorvância relativa superior ou igual a 10%. Este critério é satisfeito quando, por um lado, se encontram presentes os mesmos máximos e, por outro, quando em nenhum dos pontos a diferença entre os dois espetros excede 10% da absorvância do padrão de calibração. Caso se utilize a pesquisa e a concordância de dados de referência assistidas por computador, a comparação dos dados do espetro das amostras oficiais com os da solução de calibração deve exceder um fator crítico de concordância. Este fator deve ser determinado durante o processo de validação para todos os analitos, com base nos espetros para os quais estejam satisfeitos os critérios descritos supra. Deve verificar-se a variabilidade dos espetros causada pela matriz da amostra e pelo desempenho do detetor.

1.2.5.2.   Critérios de desempenho para a espetrofotometria com deteção por fluorescência

Devem ser satisfeitos os critérios de desempenho para a separação cromatográfica incluídos no capítulo 1.2.3.

A seleção dos comprimentos de onda de excitação e de emissão combinada com as condições cromatográficas deve ser feita de forma a minimizar os efeitos de componentes interferentes em extratos da amostra em branco. Deve haver um mínimo de 50 nanómetros entre os comprimentos de onda de excitação e de emissão.

O valor máximo do pico mais próximo no cromatograma deve encontrar-se separado do pico correspondente ao analito por uma distância igual a, pelo menos, a largura total do pico do analito a 10% da sua altura máxima.

Tal aplica-se a moléculas que exibem fluorescência inata, bem como a moléculas que exibem fluorescência após transformação ou derivação.

CAPÍTULO 2

VALIDAÇÃO

2.1.   Características de desempenho a determinar para os métodos analíticos

Através da validação do método, deve demonstrar-se que o método analítico satisfaz os critérios aplicáveis às características de desempenho pertinentes. Diferentes objetivos de controlo exigem diferentes categorias de métodos. O quadro 5 determina as características de desempenho que devem ser verificadas para cada tipo de método, fornecendo o presente capítulo explicações mais pormenorizadas sobre cada parâmetro.

Quadro 5

Classificação dos métodos analíticos de acordo com as características do desempenho que devem ser determinadas

| Método | Confirmação | Triagem |
| --- | --- | --- |
| Qualitativa | Quantitativa | Qualitativa | Semiquantitativa | Quantitativa |
| Substâncias | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identificação em conformidade com o ponto 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | - | | x | x | x |
| Veracidade | x | | | x |
| Precisão | x | | (x) | x |
| Efeito de matriz relativo/recuperação absoluta (*) | x | | | x |
| Seletividade/especificidade | x | x | x | x |
| Estabilidade (#) | x | x | x | x |
| Robustez | x | x | x | x |
| x: é necessário provar, através da validação, que os requisitos para a característica de desempenho estão satisfeitos.
  (x): os requisitos de precisão do capítulo 1.2.2.2 não precisam de ser satisfeitos no caso dos métodos de triagem semiquantitativos. No entanto, a precisão deve ser determinada para provar que o método é adequado para evitar falsos resultados analíticos conformes.
  A: substâncias proibidas ou não autorizadas
  B: substâncias autorizadas |

Método

Confirmação

Triagem

Qualitativa

Quantitativa

Qualitativa

Semiquantitativa

Quantitativa

Substâncias

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identificação em conformidade com o ponto 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

-

x

x

x

Veracidade

x

x

Precisão

x

(x)

x

Efeito de matriz relativo/recuperação absoluta (*)

x

x

Seletividade/especificidade

x

x

x

x

Estabilidade (#)

x

x

x

x

Robustez

x

x

x

x

x: é necessário provar, através da validação, que os requisitos para a característica de desempenho estão satisfeitos.

(x): os requisitos de precisão do capítulo 1.2.2.2 não precisam de ser satisfeitos no caso dos métodos de triagem semiquantitativos. No entanto, a precisão deve ser determinada para provar que o método é adequado para evitar falsos resultados analíticos conformes.

A: substâncias proibidas ou não autorizadas

B: substâncias autorizadas

2.2.   Veracidade, repetibilidade e reprodutibilidade intralaboratorial

O presente capítulo fornece exemplos e referências para os procedimentos de validação. Podem utilizar-se outras abordagens para demonstrar que o método satisfaz os critérios de desempenho, desde que alcancem o mesmo nível e qualidade de informação.

2.2.1.   Validação convencional

O cálculo dos parâmetros de acordo com os métodos convencionais requer a realização de diversas experiências isoladas. Cada característica de desempenho deve ser determinada para cada alteração importante (ver secção 2.4). No que respeita aos métodos multianalitos, podem analisar-se vários analitos em simultâneo, desde que se tenham excluído possíveis interferências pertinentes. De modo semelhante, podem determinar-se diversas características do desempenho. Por conseguinte, para minimizar a carga de trabalho, aconselha-se, tanto quanto possível, combinar as experiências (por exemplo, a repetibilidade e a reprodutibilidade intralaboratorial com a especificidade, a análise das amostras em branco para determinar o limite de decisão para a confirmação e o controlo da especificidade).

2.2.1.1.   Veracidade com base num material de referência certificado

É preferível determinar a veracidade de um método analítico por meio de material de referência certificado (MRC). O procedimento encontra-se descrito na norma ISO 5725-4:1994 (2).

É apresentado o seguinte exemplo:

| 1. | Analisar seis amostras idênticas do MRC em conformidade com as instruções para o método; |
| --- | --- |

1.

Analisar seis amostras idênticas do MRC em conformidade com as instruções para o método;

| 2. | Determinar a concentração do analito presente em cada uma das amostras idênticas; |
| --- | --- |

2.

Determinar a concentração do analito presente em cada uma das amostras idênticas;

| 3. | Calcular a média, o desvio padrão e o coeficiente de variação (%) para estas seis amostras idênticas; |
| --- | --- |

3.

Calcular a média, o desvio padrão e o coeficiente de variação (%) para estas seis amostras idênticas;

| 4. | Calcular a veracidade dividindo a concentração média detetada pelo valor certificado (medido como concentração) e multiplicando por 100, para exprimir o resultado sob a forma de uma percentagem. |
| --- | --- |

4.

Calcular a veracidade dividindo a concentração média detetada pelo valor certificado (medido como concentração) e multiplicando por 100, para exprimir o resultado sob a forma de uma percentagem.

Veracidade (%) = (concentração média detetada corrigida com a recuperação) × 100/valor certificado.

2.2.1.2.   Veracidade com base em amostras fortificadas

Se não estiver disponível material de referência certificado, a veracidade do método deve ser determinada por experimentação utilizando uma matriz em branco reforçada, no mínimo de acordo com o seguinte esquema:

| 1. | Para os métodos validados a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento, selecionar material em branco e fortificar a uma concentração de:






  a) | 0,5 (3), 1,0 e 1,5 vezes o RTM; ou |
| --- | --- | --- |

1.

Para os métodos validados a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento, selecionar material em branco e fortificar a uma concentração de:

a)

0,5 (3), 1,0 e 1,5 vezes o RTM; ou

| b) | 0,1 (4), 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas; ou |
| --- | --- |

b)

0,1 (4), 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas; ou

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 vezes o teor mínimo calibrado (TMC) para as substâncias não autorizadas (para as quais não foi estabelecido nenhum RTM). |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 vezes o teor mínimo calibrado (TMC) para as substâncias não autorizadas (para as quais não foi estabelecido nenhum RTM).

| 2. | Para cada nível, a análise deve ser realizada com seis amostras idênticas. |
| --- | --- |

2.

Para cada nível, a análise deve ser realizada com seis amostras idênticas.

| 3. | Analisar as amostras. |
| --- | --- |

3.

Analisar as amostras.

| 4. | Calcular a concentração detetada em cada amostra. |
| --- | --- |

4.

Calcular a concentração detetada em cada amostra.

| 5. | Calcular a veracidade de cada amostra utilizando a equação abaixo e, subsequentemente, calcular a veracidade média e o coeficiente de variação para os seis resultados a cada nível de concentração. |
| --- | --- |

5.

Calcular a veracidade de cada amostra utilizando a equação abaixo e, subsequentemente, calcular a veracidade média e o coeficiente de variação para os seis resultados a cada nível de concentração.

Veracidade (%) = (concentração média detetada corrigida com a recuperação) × 100/nível de fortificação.

No caso dos métodos para as substâncias autorizadas validados antes da data de aplicação do presente regulamento, é suficiente determinar a veracidade do método utilizando 6 alíquotas fortificadas a 0,5, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM.

2.2.1.3.   Repetibilidade

| 1. | Para os métodos validados a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento, deve ser preparado um conjunto de amostras de matrizes em branco idênticas da mesma espécie. Devem ser fortificadas com o analito para obter concentrações equivalentes a:






  a) | 0,5 (5), 1,0 e 1,5 vezes o RTM, ou |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 e 1,5 vezes o RTM, ou

| b) | 0,1 (6), 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas, ou |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas, ou

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 vezes o TMC para as substâncias não autorizadas ou proibidas, caso não seja aplicável nenhum RTM. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 vezes o TMC para as substâncias não autorizadas ou proibidas, caso não seja aplicável nenhum RTM.

| 2. | Para cada nível, a análise deve ser realizada com, pelo menos, seis amostras idênticas. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analisar as amostras. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calcular a concentração detetada em cada amostra. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Calcular a concentração média, o desvio-padrão e o coeficiente de variação (%) das amostras fortificadas. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Repetir estes passos pelo menos mais duas vezes. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Calcular as médias globais das concentrações, dos desvios-padrão (fazendo a média do desvio-padrão ao quadrado das diferentes medições e calculando a raiz quadrada da mesma) e dos coeficientes de variação para as amostras fortificadas.
  No caso dos métodos para as substâncias autorizadas validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento, é suficiente determinar a repetibilidade com matrizes fortificadas em concentrações a 0,5, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM.
  Em alternativa, o cálculo da repetibilidade pode ser efetuado de acordo com a norma ISO 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

No caso dos métodos para as substâncias autorizadas validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento, é suficiente determinar a repetibilidade com matrizes fortificadas em concentrações a 0,5, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM.

Em alternativa, o cálculo da repetibilidade pode ser efetuado de acordo com a norma ISO 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4.   Reprodutibilidade intralaboratorial

| 1. | Para as validações realizadas após a data de entrada em vigor do presente regulamento, preparar um conjunto de amostras de material de ensaio especificado (matrizes idênticas ou diferentes), fortificadas com o(s) analito(s) de modo a obter concentrações equivalentes a:






  a) | 0,55, 1,0 e 1,5 vezes o RTM, ou |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,55, 1,0 e 1,5 vezes o RTM, ou

| b) | 0,16, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas, ou |
| --- | --- |

b)

0,16, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas, ou

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 vezes o TMC para as substâncias não autorizadas ou proibidas, caso não seja aplicável um RTM. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 vezes o TMC para as substâncias não autorizadas ou proibidas, caso não seja aplicável um RTM.

| 2. | Efetuar a análise a cada nível de concentração com, pelo menos, seis amostras idênticas de material em branco. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analisar as amostras. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calcular a concentração detetada em cada amostra. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Repetir estas etapas em, pelo menos, duas outras ocasiões, com lotes diferentes de material em branco, operadores diferentes e o maior número possível de condições ambientais diferentes, por exemplo, lotes diferentes de reagentes, solventes, temperaturas ambientes diferentes, instrumentação diferente ou uma variação de outros parâmetros. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Determinar a concentração média, o desvio padrão e o coeficiente de variação (%) das amostras fortificadas.
  No caso dos métodos para as substâncias autorizadas validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento, é suficiente determinar a reprodutibilidade intralaboratorial com matrizes fortificadas em concentrações a 0,5, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM.
  Em alternativa, o cálculo da reprodutibilidade intralaboratorial/precisão intermédia pode também ser efetuado de acordo com as normas ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

No caso dos métodos para as substâncias autorizadas validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento, é suficiente determinar a reprodutibilidade intralaboratorial com matrizes fortificadas em concentrações a 0,5, 1,0 e 1,5 vezes o LMR ou o LM.

Em alternativa, o cálculo da reprodutibilidade intralaboratorial/precisão intermédia pode também ser efetuado de acordo com as normas ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Validação em conformidade com modelos alternativos

O cálculo dos parâmetros em conformidade com modelos alternativos exige a realização de um plano experimental. Deve ser concebido um plano experimental em função do número de espécies e fatores diferentes que estão a ser investigados. Assim, a primeira fase de todo o procedimento de validação é ter em conta as populações de amostras que, no futuro, serão analisadas no laboratório, a fim de determinar as espécies e os fatores mais importantes, que poderão influenciar os resultados das medições. A abordagem fatorial permite avaliar a incerteza de medição dos resultados dos ensaios, obtidos numa variedade de condições de ensaio num determinado laboratório, tais como diferentes analistas, instrumentação diferente, diferentes lotes de reagentes, matrizes diferentes, duração dos ensaios diferente e temperaturas diferentes. Subsequentemente, a gama de concentrações tem de ser escolhida de forma adaptada ao objetivo, de acordo com o LMR ou o LM para as substâncias autorizadas, ou o RTM ou o TMC para as substâncias proibidas ou não autorizadas.

A abordagem fatorial visa estabelecer dados de precisão e dados de medição fiáveis através de uma variação simultânea controlada dos fatores selecionados. Permite avaliar o impacto combinado dos efeitos fatoriais e dos efeitos aleatórios. A conceção experimental permite igualmente a investigação da robustez (10) do método analítico e a determinação do desvio-padrão da reprodutibilidade interna entre matrizes.

Segue-se um exemplo de abordagem alternativa que utiliza um plano de conceção experimental ortogonal.

Podem ser examinados até sete fatores (fatores de ruído). O estudo foi concebido de modo a que a precisão, a veracidade (com base em amostras fortificadas), a sensibilidade, a incerteza de medição e as concentrações críticas possam ser determinadas simultaneamente através da execução do plano experimental.

Quadro 6

Exemplo de um plano de conceção experimental ortogonal com 7 fatores (I — VII), com variação a dois níveis (A/B), num estudo de validação com oito séries (combinação de nível de fatores)

| Fator | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Série 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Série 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Série 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Série 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Série 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Série 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Série 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Série 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Fator

I

II

III

IV

V

VI

VII

Série 01

A

A

A

A

A

A

A

Série 02

A

A

B

A

B

B

B

Série 03

A

B

A

B

A

B

B

Série 04

A

B

B

B

B

A

A

Série 05

B

A

A

B

B

A

B

Série 06

B

A

B

B

A

B

A

Série 07

B

B

A

A

B

B

A

Série 08

B

B

B

A

A

A

B

O cálculo das características do método deve ser efetuado conforme descrito por Jülicher et al. (11).

2.2.3.   Outras abordagens da validação

Podem usar-se outras abordagens para demonstrar que o método analítico satisfaz os critérios relativos às características de desempenho, desde que alcancem o mesmo nível e qualidade de informação. A validação pode também ser efetuada através da realização de um estudo interlaboratorial, tal como estabelecido pelo Codex Alimentarius, pela ISO ou pela IUPAC (12) ou em conformidade com métodos alternativos como os estudos unilaboratoriais ou a validação interna (13). Sempre que se aplicarem procedimentos de validação alternativos, devem ser estabelecidos no protocolo de validação o modelo e a estratégia subjacentes, juntamente com os respetivos pré-requisitos, pressupostos e fórmulas ou, pelo menos, devem ser fornecidas referências quanto à sua disponibilidade.

2.3.   Seletividade/Especificidade

Tanto quanto possível, deve determinar-se a capacidade de discriminação entre o analito e as substâncias estreitamente aparentadas. Deve determinar-se a interferência de homólogos, isómeros, produtos de degradação, substâncias endógenas, análogos, metabolitos do resíduo em causa, compostos da matriz ou qualquer outra substância potencialmente interferente e, se necessário, deve alterar-se o método a fim de evitar as interferências identificadas. Para determinar a especificidade do método, deve ser utilizada a seguinte abordagem:

| 1. | Selecionar uma gama de compostos quimicamente relacionados ou outras substâncias suscetíveis de se encontrarem com o composto em causa, que possam estar presentes nas amostras, e verificar se podem interferir com a análise do(s) analito(s) visado(s). |
| --- | --- |

1.

Selecionar uma gama de compostos quimicamente relacionados ou outras substâncias suscetíveis de se encontrarem com o composto em causa, que possam estar presentes nas amostras, e verificar se podem interferir com a análise do(s) analito(s) visado(s).

| 2. | Analisar um número adequado de amostras em branco representativas, por exemplo lotes diferentes ou lotes de espécies animais diferentes (n ≥ 20) e verificar se existem quaisquer interferências de sinais, picos ou vestígios iónicos na zona em que se prevê a eluição do analito visado. |
| --- | --- |

2.

Analisar um número adequado de amostras em branco representativas, por exemplo lotes diferentes ou lotes de espécies animais diferentes (n ≥ 20) e verificar se existem quaisquer interferências de sinais, picos ou vestígios iónicos na zona em que se prevê a eluição do analito visado.

| 3. | Fortificar amostras em branco representativas numa concentração pertinente com substâncias que poderiam eventualmente interferir com a identificação e/ou quantificação do analito e investigar se a substância adicionada:






  a) | Pode conduzir a uma identificação falsa; |
| --- | --- | --- |

3.

Fortificar amostras em branco representativas numa concentração pertinente com substâncias que poderiam eventualmente interferir com a identificação e/ou quantificação do analito e investigar se a substância adicionada:

a)

Pode conduzir a uma identificação falsa;

| b) | Dificulta a identificação do analito a analisar; |
| --- | --- |

b)

Dificulta a identificação do analito a analisar;

| c) | Influencia apreciavelmente a quantificação. |
| --- | --- |

c)

Influencia apreciavelmente a quantificação.

2.4.   Robustez

O método analítico deve ser testado para determinar a continuidade do seu desempenho em diferentes condições experimentais, que incluem, por exemplo, condições de amostragem diferentes e pequenas alterações que podem ocorrer nos ensaios de rotina. Para testar a robustez do método, as alterações introduzidas nas condições experimentais devem ser menores. A importância destas alterações deve ser avaliada. Deve determinar-se cada característica de desempenho relativamente a todas as pequenas alterações que tenham comprovadamente um efeito significativo sobre o desempenho do ensaio.

2.5.   Estabilidade

Devem determinar-se a estabilidade do padrão de calibração, do padrão ajustado em função da matriz e/ou dos padrões de matriz fortificada e dos constituintes do analito ou da matriz na amostra durante o armazenamento ou a análise, uma vez que as instabilidades podem influenciar os resultados do ensaio.

Geralmente, a estabilidade do analito está bem caracterizada em várias condições de armazenamento. As experiências realizadas para monitorizar as condições de armazenamento de padrões e amostras, que foram realizadas no âmbito da acreditação laboratorial normal e do sistema de controlo da qualidade, podem fornecer as informações necessárias. Se estiverem disponíveis dados de estabilidade para os analitos na matriz (por exemplo, com base nas informações dos LRUE, dados publicados, etc.), estes dados não têm de ser determinados por cada laboratório. No entanto, as referências aos dados de estabilidade disponíveis de analitos em solução e numa matriz só são aceitáveis se se aplicarem condições idênticas.

Caso os dados de estabilidade necessários não estejam disponíveis, devem ser utilizadas as seguintes abordagens:

2.5.1.   Determinação da estabilidade do analito em solução

| 1. | Preparar uma solução-mãe fresca do(s) analito(s) e diluir tal como especificado nas instruções da análise, de modo a poder preparar alíquotas suficientes (por exemplo, 40) de cada concentração selecionada. As amostras devem ser preparadas em:






  a) | Soluções do analito utilizadas para a fortificação; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

Soluções do analito utilizadas para a fortificação;

| b) | Soluções do analito utilizadas para a análise final; |
| --- | --- |

b)

Soluções do analito utilizadas para a análise final;

| c) | Qualquer outra solução com interesse (por exemplo, padrões derivados). |
| --- | --- |

c)

Qualquer outra solução com interesse (por exemplo, padrões derivados).

| 2. | Medir o teor do analito na solução recentemente preparada de acordo com as instruções da análise. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Colocar volumes adequados em recipientes apropriados, rotular e armazenar de acordo com as condições de luz e temperatura do esquema constante do quadro 7. O tempo de armazenamento deve ser escolhido tendo em conta a prática analítica aplicada, de preferência até serem observáveis os primeiros fenómenos de degradação durante a identificação e/ou a quantificação. Se não se observar qualquer degradação durante o estudo de estabilidade, a duração de armazenamento do estudo de estabilidade deve ser igual à duração do período máximo de armazenamento da solução. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calcular a concentração do(s) analito(s) em cada alíquota em comparação com a concentração do analito na solução recentemente preparada, utilizando a seguinte fórmula:
  Analito restante (%) = Ci × 100/Cfresco

  Ci = concentração no momento i
  Cfresco = concentração da solução fresca
  O valor médio de cinco soluções idênticas armazenadas não deve diferir mais de 15% do valor médio de cinco soluções idênticas recentemente preparadas. O valor médio das cinco soluções recentemente preparadas deve ser utilizado como base para o cálculo da diferença percentual.

  Quadro 7


  Esquema para a determinação da estabilidade de um analito em solução | -20 °C | +4 °C | +20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Escuridão | 10 alíquotas | 10 alíquotas | 10 alíquotas |
| Luz | | | 10 alíquotas |

4.

Analito restante (%) = Ci × 100/Cfresco

Ci = concentração no momento i

Cfresco = concentração da solução fresca

O valor médio de cinco soluções idênticas armazenadas não deve diferir mais de 15% do valor médio de cinco soluções idênticas recentemente preparadas. O valor médio das cinco soluções recentemente preparadas deve ser utilizado como base para o cálculo da diferença percentual.

Quadro 7

Esquema para a determinação da estabilidade de um analito em solução

-20 °C

+4 °C

+20 °C

Escuridão

10 alíquotas

10 alíquotas

10 alíquotas

Luz

10 alíquotas

2.5.2.   Determinação da estabilidade do(s) analito(s) na matriz

| 1. | Usar amostras reais, sempre que possível. Quando não estiver disponível uma matriz real, deve usar-se uma matriz em branco fortificada com o analito. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Se estiver disponível uma matriz real, determinar a sua concentração enquanto a matriz ainda está fresca. Armazenar mais alíquotas da matriz real homogeneizada a uma temperatura de -20 °C ou inferior, se necessário, e determinar as concentrações do analito enquanto a amostra estiver conservada no laboratório. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Caso não se encontre disponível uma matriz real, deve tomar-se alguma matriz em branco e homogeneizá-la. Dividir a matriz em cinco alíquotas. Cada alíquota deve ser fortificada com o analito, preparado de preferência numa pequena quantidade de solução aquosa. Analisar uma alíquota imediatamente. Armazenar as alíquotas restantes a uma temperatura de, pelo menos, -20 °C ou inferior, se necessário, e analisá-las após a armazenagem a curto, médio e longo prazo, tendo em conta os métodos analíticos aplicados. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Registar o tempo de armazenamento máximo aceitável e as condições ótimas de armazenamento.
  O valor médio de cinco soluções idênticas armazenadas não deve diferir mais do que a reprodutibilidade intralaboratorial do método em relação ao valor médio de cinco soluções idênticas recentemente preparadas. O valor médio das cinco soluções recentemente preparadas deve ser utilizado como base para o cálculo da diferença percentual. |
| --- | --- |

4.

O valor médio de cinco soluções idênticas armazenadas não deve diferir mais do que a reprodutibilidade intralaboratorial do método em relação ao valor médio de cinco soluções idênticas recentemente preparadas. O valor médio das cinco soluções recentemente preparadas deve ser utilizado como base para o cálculo da diferença percentual.

2.6.   Limite de decisão para a confirmação (CCα)

Deve determinar-se o CCα para os métodos de confirmação. O CCα deve ser estabelecido em condições conformes com os requisitos de identificação ou identificação e quantificação definidos em «Critérios de desempenho e outros requisitos para os métodos analíticos», tal como estabelecido no capítulo 1.

Para o controlo da conformidade das amostras, a incerteza de medição-padrão combinada já foi tida em conta no valor CCα (limite de decisão para a confirmação).

| 1. | Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, o CCα deve ser calculado do seguinte modo:






  a) | Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (14) (aqui referido como o valor líquido crítico da variável). Neste caso, deve usar-se material em branco, fortificado ao ou acima do RTM ou TMC em passos equidistantes. Analisar as amostras. Após a identificação, representar graficamente o sinal quando possível, ou a concentração recalculada em função da concentração adicionada. O limite de decisão é igual à concentração correspondente à ordenada na origem mais 2,33 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial. Este método é aplicável apenas aos ensaios quantitativos. Os limites de decisão obtidos com esta abordagem devem ser verificados analisando a matriz em branco fortificada no limite de decisão calculado. |
| --- | --- | --- |

1.

Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, o CCα deve ser calculado do seguinte modo:

a)

Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (14) (aqui referido como o valor líquido crítico da variável). Neste caso, deve usar-se material em branco, fortificado ao ou acima do RTM ou TMC em passos equidistantes. Analisar as amostras. Após a identificação, representar graficamente o sinal quando possível, ou a concentração recalculada em função da concentração adicionada. O limite de decisão é igual à concentração correspondente à ordenada na origem mais 2,33 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial. Este método é aplicável apenas aos ensaios quantitativos. Os limites de decisão obtidos com esta abordagem devem ser verificados analisando a matriz em branco fortificada no limite de decisão calculado.

| b) | Método 2: analisando pelo menos 20 materiais em branco representativos por matriz, de modo a poder calcular a razão sinal/ruído no intervalo de tempo em que se espera obter o analito. Pode usar-se como limite de decisão três vezes a razão sinal/ruído. Este método é aplicável tanto a ensaios quantitativos como qualitativos. Os limites de decisão obtidos com esta abordagem devem ser verificados analisando a matriz em branco fortificada no limite de decisão calculado. |
| --- | --- |

b)

Método 2: analisando pelo menos 20 materiais em branco representativos por matriz, de modo a poder calcular a razão sinal/ruído no intervalo de tempo em que se espera obter o analito. Pode usar-se como limite de decisão três vezes a razão sinal/ruído. Este método é aplicável tanto a ensaios quantitativos como qualitativos. Os limites de decisão obtidos com esta abordagem devem ser verificados analisando a matriz em branco fortificada no limite de decisão calculado.

| c) | Método 3: CCα = TMC + k (unilateral, 99%) × incerteza de medição-padrão (combinada) em TMC
  Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada, ou — se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞) — deve ser utilizado um fator k de 2,33.
  A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes. |
| --- | --- |

c)

Método 3: CCα = TMC + k (unilateral, 99%) × incerteza de medição-padrão (combinada) em TMC

Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada, ou — se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞) — deve ser utilizado um fator k de 2,33.

A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes.

O método 2 para o cálculo do CCα só pode ser utilizado até 1 de janeiro de 2026 no caso de métodos validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento. Para os métodos validados após a entrada em vigor do presente regulamento, apenas devem ser utilizados os métodos 1 ou 3.

| 2. | Para as substâncias autorizadas, o CCα deve ser calculado do seguinte modo:






  a) | No caso das substâncias autorizadas em combinações matriz/espécie para as quais tenha sido fixado um LMR ou um LM:






  i) | Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido crítico da variável). Neste caso, deve usar-se material em branco, fortificado ao LMR ou ao LM e acima em passos equidistantes. Analisar as amostras. Após a identificação, representar graficamente o sinal, quando possível, ou a concentração recalculada, em função da concentração adicionada. O limite de decisão (α = 5%) é igual à correspondente concentração ao LMR ou ao LM mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial ao nível permitido. |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Para as substâncias autorizadas, o CCα deve ser calculado do seguinte modo:

a)

No caso das substâncias autorizadas em combinações matriz/espécie para as quais tenha sido fixado um LMR ou um LM:

i)

Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido crítico da variável). Neste caso, deve usar-se material em branco, fortificado ao LMR ou ao LM e acima em passos equidistantes. Analisar as amostras. Após a identificação, representar graficamente o sinal, quando possível, ou a concentração recalculada, em função da concentração adicionada. O limite de decisão (α = 5%) é igual à correspondente concentração ao LMR ou ao LM mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial ao nível permitido.

| ii) | Método 2: CCα = LMR (ou LM) + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) ao LMR ou ao LM. |
| --- | --- |

ii)

Método 2: CCα = LMR (ou LM) + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) ao LMR ou ao LM.

Para as substâncias autorizadas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada, ou — se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞) — deve ser utilizado um fator k de 1,64.

A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes.

No caso das substâncias farmacologicamente ativas para as quais está estabelecido um LMR para a soma de diferentes substâncias, o CCα da substância com a concentração mais elevada na amostra deve ser utilizado como CCα para avaliar a soma das substâncias na amostra medida.

| b) | No caso das substâncias autorizadas em combinações matriz/espécie para as quais não tenha sido fixado um LMR, não podem estar presentes resíduos, a menos que tenha sido efetuado um tratamento autorizado em conformidade com o artigo 11.o da Diretiva 2001/82/CE. No que respeita às substâncias autorizadas, para as quais não foi fixado um LMR, deve utilizar-se o LMR em cascata, estabelecido nos termos do Regulamento de Execução (UE) 2018/470 da Comissão (15), para o cálculo do CCα. Deve aplicar-se o método 1 ou 2 do parágrafo anterior, mas o termo «LMR» refere-se a «0,5 vezes o LMR em cascata, com o objetivo de 0,1 vezes o LMR em cascata, sempre que razoavelmente viável». |
| --- | --- |

b)

No caso das substâncias autorizadas em combinações matriz/espécie para as quais não tenha sido fixado um LMR, não podem estar presentes resíduos, a menos que tenha sido efetuado um tratamento autorizado em conformidade com o artigo 11.o da Diretiva 2001/82/CE. No que respeita às substâncias autorizadas, para as quais não foi fixado um LMR, deve utilizar-se o LMR em cascata, estabelecido nos termos do Regulamento de Execução (UE) 2018/470 da Comissão (15), para o cálculo do CCα. Deve aplicar-se o método 1 ou 2 do parágrafo anterior, mas o termo «LMR» refere-se a «0,5 vezes o LMR em cascata, com o objetivo de 0,1 vezes o LMR em cascata, sempre que razoavelmente viável».

2.7.   Capacidade de deteção para a triagem (CCβ)

Deve determinar-se a CCβ para os métodos de triagem. A CCβ deve ser estabelecida como definido em «Critérios de desempenho e outros requisitos para os métodos analíticos», tal como enunciado no capítulo 1 do presente anexo e em conformidade com os requisitos estabelecidos no quadro 5. No entanto, não é necessário aplicar os requisitos de identificação completos aos métodos de triagem (ver 1.2.3, 1.2.4 e 1.2.5).

| 1. | Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, deve ser assegurado um erro máximo β de 5%. A CCβ deve ser calculada do seguinte modo:






  a) | Método 1: procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido mínimo detetável da variável). Neste caso, deve ser utilizado material em branco representativo, fortificado ao RTM e abaixo ou, se não tiver sido estabelecido nenhum RTM, em redor da concentração-alvo para a triagem (STC — screening target concentration) em passos equidistantes. Analisar as amostras. Representar graficamente o sinal em função da concentração adicionada. A capacidade de deteção é igual à concentração correspondente à STC mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial do teor médio medido na STC. A extrapolação muito abaixo do nível mais baixo de fortificação (< 50% do nível mais baixo de fortificação) deve ser confirmada por dados experimentais na fase de validação. |
| --- | --- | --- |

1.

Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, deve ser assegurado um erro máximo β de 5%. A CCβ deve ser calculada do seguinte modo:

a)

Método 1: procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido mínimo detetável da variável). Neste caso, deve ser utilizado material em branco representativo, fortificado ao RTM e abaixo ou, se não tiver sido estabelecido nenhum RTM, em redor da concentração-alvo para a triagem (STC — screening target concentration) em passos equidistantes. Analisar as amostras. Representar graficamente o sinal em função da concentração adicionada. A capacidade de deteção é igual à concentração correspondente à STC mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial do teor médio medido na STC. A extrapolação muito abaixo do nível mais baixo de fortificação (< 50% do nível mais baixo de fortificação) deve ser confirmada por dados experimentais na fase de validação.

| b) | Método 2: investigação de material em branco fortificado a níveis de concentração iguais ou superiores à STC. Para cada nível de concentração, devem analisar-se 20 amostras em branco fortificadas, a fim de garantir uma base fiável para esta determinação. A capacidade de deteção do método é igual ao nível de concentração no qual apenas se obtém ≤ 5% de falsos resultados conformes. |
| --- | --- |

b)

Método 2: investigação de material em branco fortificado a níveis de concentração iguais ou superiores à STC. Para cada nível de concentração, devem analisar-se 20 amostras em branco fortificadas, a fim de garantir uma base fiável para esta determinação. A capacidade de deteção do método é igual ao nível de concentração no qual apenas se obtém ≤ 5% de falsos resultados conformes.

| c) | Método 3: CCβ = STC + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) à STC ou acima.
  Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada, ou se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞), deve ser utilizado um fator k de 1,64.
  A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes. |
| --- | --- |

c)

Método 3: CCβ = STC + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) à STC ou acima.

Para as substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas ou proibidas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada, ou se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞), deve ser utilizado um fator k de 1,64.

A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes.

| 2. | Para as substâncias autorizadas, deve ser assegurado um erro máximo β de 5%. A CCβ deve ser calculada do seguinte modo:






  a) | Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido mínimo detetável da variável). Neste caso, deve ser utilizado material em branco representativo, fortificado ao nível e abaixo do limite permitido, a partir da STC em passos equidistantes. Analisar as amostras e identificar o(s) analito(s). Calcular o desvio-padrão do teor médio medido na STC.
  A capacidade de deteção é igual à concentração correspondente à STC mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial do teor médio medido na STC. |
| --- | --- | --- |

2.

Para as substâncias autorizadas, deve ser assegurado um erro máximo β de 5%. A CCβ deve ser calculada do seguinte modo:

a)

Método 1: através do procedimento da curva de calibração de acordo com a norma ISO 11843-1:1997 (aqui referido como o valor líquido mínimo detetável da variável). Neste caso, deve ser utilizado material em branco representativo, fortificado ao nível e abaixo do limite permitido, a partir da STC em passos equidistantes. Analisar as amostras e identificar o(s) analito(s). Calcular o desvio-padrão do teor médio medido na STC.

A capacidade de deteção é igual à concentração correspondente à STC mais 1,64 vezes o desvio-padrão da reprodutibilidade intralaboratorial do teor médio medido na STC.

| b) | Método 2: através da investigação de material em branco fortificado a níveis de concentração inferiores ao limite permitido. Para cada nível de concentração, devem analisar-se 20 amostras em branco fortificadas, a fim de garantir uma base fiável para esta determinação. A capacidade de deteção do método é igual ao nível de concentração no qual apenas se obtém ≤ 5% de falsos resultados conformes. |
| --- | --- |

b)

Método 2: através da investigação de material em branco fortificado a níveis de concentração inferiores ao limite permitido. Para cada nível de concentração, devem analisar-se 20 amostras em branco fortificadas, a fim de garantir uma base fiável para esta determinação. A capacidade de deteção do método é igual ao nível de concentração no qual apenas se obtém ≤ 5% de falsos resultados conformes.

| c) | Método 3: CCβ = STC + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) à STC ou acima.
  Para as substâncias autorizadas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada ou, se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞), deve ser utilizado um fator k de 1,64 (mediante seja a utilização em cascata, seja a utilização regular do LMR).
  A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes. |
| --- | --- |

c)

Método 3: CCβ = STC + k (unilateral, 95%) × incerteza de medição-padrão (combinada) à STC ou acima.

Para as substâncias autorizadas, dependendo da experiência de validação (e dos respetivos graus de liberdade), a distribuição-t pode ser razoavelmente aplicada ou, se se tomar como base a distribuição de Gauss (unilateral, n=∞), deve ser utilizado um fator k de 1,64 (mediante seja a utilização em cascata, seja a utilização regular do LMR).

A reprodutibilidade e a veracidade intralaboratorial são adequadas para definir a incerteza de medição-padrão (combinada), se a determinação tiver em conta todos os fatores influentes pertinentes.

No caso das substâncias farmacologicamente ativas para as quais está estabelecido um LMR para a soma de diferentes substâncias, a CCβ da substância com a concentração mais elevada na amostra deve ser utilizada como CCβ para avaliar a soma das substâncias na amostra medida.

2.8.   Curvas de calibração

Quando as curvas de calibração são usadas para quantificação:

| 1) | Na construção da curva devem usar-se, pelo menos, cinco níveis (incluindo o nível zero) de preferência equidistantes; |
| --- | --- |

1)

Na construção da curva devem usar-se, pelo menos, cinco níveis (incluindo o nível zero) de preferência equidistantes;

| 2) | Deve descrever-se o intervalo de trabalho da curva de calibração; |
| --- | --- |

2)

Deve descrever-se o intervalo de trabalho da curva de calibração;

| 3) | Deve indicar-se a equação da curva e o grau de ajuste dos dados (coeficiente de determinação R2) à curva; |
| --- | --- |

3)

Deve indicar-se a equação da curva e o grau de ajuste dos dados (coeficiente de determinação R2) à curva;

| 4) | Devem mencionar-se os intervalos de aceitabilidade dos parâmetros da curva. |
| --- | --- |

4)

Devem mencionar-se os intervalos de aceitabilidade dos parâmetros da curva.

No caso das curvas de calibração baseadas numa solução-padrão, devem ser indicadas gamas aceitáveis de padrões ajustados em função da matriz ou de padrões de matriz fortificada para os parâmetros da curva de calibração, que podem variar de série para série.

2.9.   Recuperação absoluta

A recuperação absoluta do método deve ser determinada, sempre que não for utilizado nenhum padrão interno ou nenhuma calibração de matriz fortificada.

Se estiverem satisfeitos os requisitos de veracidade estabelecidos no quadro 1, pode ser utilizado um fator de correção fixo. Caso contrário, deve ser utilizado o fator de recuperação obtido para esse lote específico. Em alternativa, deve utilizar-se o procedimento de adição (16) de padrão ou um padrão interno em vez de utilizar um fator de correção da recuperação.

A recuperação absoluta deve ser calculada para, pelo menos, seis lotes de matriz representativos.

Antes da extração, uma alíquota da matriz em branco deve ser fortificada com o analito e, após a preparação da amostra, uma segunda alíquota da matriz em branco deve ser fortificada a um nível de concentração pertinente, devendo determinar-se a concentração do analito.

A recuperação deve ser calculada do seguinte modo:

Rec (analito) = (padrão de matriz fortificada)/(padrão ajustado em função da matriz) × 100

2.10.   Efeitos de matriz relativos

O efeito de matriz relativo deve ser determinado em todos os casos. Tal pode ser efetuado quer como parte da validação quer em experiências separadas. O cálculo do efeito de matriz relativo deve ser efetuado para, pelo menos, 20 lotes em branco diferentes (matriz/espécie), de acordo com o âmbito do método, por exemplo, diferentes espécies a abranger.

Após a extração, a matriz em branco deve ser fortificada com o analito ao RTM, LMR ou LM e deve ser analisada juntamente com uma solução pura do analito.

O efeito de matriz relativo ou o fator de matriz (MF — matrix factor) é calculado do seguinte modo:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: padrão interno (internal standard)

MMS: padrão ajustado em função da matriz (matrix-matched standard)

O coeficiente de variação não deve ser superior a 20% para o MF (padrão normalizado para o IS).

CAPÍTULO 3

CONTROLO DA QUALIDADE DURANTE AS ANÁLISES DE ROTINA — VERIFICAÇÃO CONTÍNUA DO DESEMPENHO DO MÉTODO

Devem ser satisfeitos os requisitos que garantem a qualidade dos resultados analíticos constantes do capítulo 7.7 da norma ISO/IEC 17025:2017 (17).

Durante as análises de rotina, a análise de materiais de referência certificados (MRC) é a opção preferível para fornecer provas do desempenho do método. Uma vez que os MRC que contêm os analitos pertinentes aos níveis de concentração requeridos raramente estão disponíveis, também podem ser utilizados, em alternativa, materiais de referência fornecidos e caracterizados pelos LRUE ou pelos laboratórios que possuam uma acreditação ISO/IEC 17043:2010 (18). Em alternativa, podem ainda ser utilizados outros materiais de referência internos que sejam controlados regularmente.

A verificação contínua do desempenho do método durante as análises de rotina deve ser efetuada na fase de triagem e na fase de confirmação.

| 1. | Para a fase de triagem:
  Para cada série (lote) de análises efetuadas, deve ser simultaneamente analisado um conjunto das seguintes amostras de controlo de qualidade:






  a) | Amostra de controlo da adequação do instrumento ao sistema, de preferência específica para o método; |
| --- | --- | --- |

1.

Para a fase de triagem:

Para cada série (lote) de análises efetuadas, deve ser simultaneamente analisado um conjunto das seguintes amostras de controlo de qualidade:

a)

Amostra de controlo da adequação do instrumento ao sistema, de preferência específica para o método;

| b) | Amostras de controlo da qualidade fortificadas a uma concentração próxima da STC e, de preferência, à CCβ de triagem para as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas, bem como para as substâncias proibidas ou não autorizadas; |
| --- | --- |

b)

Amostras de controlo da qualidade fortificadas a uma concentração próxima da STC e, de preferência, à CCβ de triagem para as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas, bem como para as substâncias proibidas ou não autorizadas;

| c) | Amostra de controlo conforme (amostras em branco) e, quando pertinente, amostras de reagente em branco. |
| --- | --- |

c)

Amostra de controlo conforme (amostras em branco) e, quando pertinente, amostras de reagente em branco.

| 2. | Para a fase de confirmação:
  Para cada série (lote) de análises efetuadas, deve ser simultaneamente analisado um conjunto das seguintes amostras de controlo de qualidade:






  a) | Amostra de controlo da adequação do instrumento ao sistema, de preferência específica para o método; |
| --- | --- | --- |

2.

Para a fase de confirmação:

Para cada série (lote) de análises efetuadas, deve ser simultaneamente analisado um conjunto das seguintes amostras de controlo de qualidade:

a)

Amostra de controlo da adequação do instrumento ao sistema, de preferência específica para o método;

| b) | Amostras de controlo da qualidade fortificadas a uma concentração próxima do LMR ou do LM para as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas ou próxima do RTM ou do TMC para as substâncias proibidas ou não autorizadas (amostras de controlo não conformes); |
| --- | --- |

b)

Amostras de controlo da qualidade fortificadas a uma concentração próxima do LMR ou do LM para as substâncias farmacologicamente ativas autorizadas ou próxima do RTM ou do TMC para as substâncias proibidas ou não autorizadas (amostras de controlo não conformes);

| c) | Amostra de controlo conforme (amostras em branco) e, quando pertinente, amostras de reagente em branco. |
| --- | --- |

c)

Amostra de controlo conforme (amostras em branco) e, quando pertinente, amostras de reagente em branco.

Recomenda-se a seguinte ordem para as amostras de controlo da qualidade: amostra de controlo da adequação do instrumento ao sistema, amostra de controlo conforme, amostra(s) a confirmar, novamente amostra de controlo conforme e amostra de controlo da qualidade fortificada (amostras de controlo não conformes).

No caso dos métodos quantitativos, para cada lote de amostras oficiais, deve ser analisada e medida uma curva de calibração antes ou depois das amostras acima elencadas.

Sempre que possível, deve avaliar-se a veracidade (com base em amostras fortificadas) de todos os analitos visados nas amostras de controlo não conformes por meio de gráficos de controlo da qualidade em conformidade com o capítulo 7.7 da norma ISO/IEC 17025:2017. Se tal exigir um número desproporcionadamente elevado de determinações da veracidade, o número de analitos pode ser reduzido a um número de analitos representativos.

CAPÍTULO 4

ALARGAMENTO DO ÂMBITO VALIDADO DE UM MÉTODO PREVIAMENTE VALIDADO

Por vezes, é necessário alargar o âmbito de um método que foi previamente validado de forma abrangente. Nestes casos, o alargamento do âmbito deve ser realizado de forma eficiente e analiticamente correta. Este objetivo pode ser alcançado mediante a validação de um número reduzido de amostras (por exemplo, metade do número de amostras) em comparação com uma validação completa.

No entanto, o tipo e número de alterações a validar num único sistema de validação reduzido devem basear-se sempre em conhecimentos especializados e em experiências anteriores, por exemplo, uma alteração na técnica de deteção exigiria, em qualquer caso, uma validação completa.

Em geral, a fim de assegurar que a validade do método se mantém, o seu desempenho deve ser monitorizado continuamente e comparado com os parâmetros de validação inicialmente obtidos. De preferência, este controlo contínuo do desempenho do método é concebido de modo a que os dados em falta para uma validação completa possam ser recolhidos ao longo do tempo (por exemplo, com alguns pontos de dados provenientes de amostras de controlo da qualidade em cada série analítica).

4.1.   Alargamentos dos métodos no que diz respeito à gama de concentrações

Devido a alterações dos LMR, dos LM e dos RTM, pode ser necessário ajustar a gama de concentração para a qual um método está validado. Nesse caso, a aplicação de um sistema de validação reduzido é aceitável.

As curvas de calibração para a gama alterada devem ser preparadas de acordo com o procedimento validado. Devem ser analisados diferentes lotes fortificados a diferentes níveis de concentração (ver 2.2.1, 2.2.2). A veracidade, a repetibilidade e a reprodutibilidade intralaboratorial/precisão intermédia deverão situar-se dentro de um intervalo aceitável em comparação com as do método inicialmente validado. Se for caso disso, deve efetuar-se um novo cálculo da CCβ (métodos de triagem) e do CCα (métodos de confirmação).

4.2.   Alargamentos dos métodos no que diz respeito a substâncias adicionais

De um modo geral, o alargamento do método a compostos adicionais só é possível para os analitos que são similares, em termos de estrutura e características, aos já incluídos no método analítico. Nesse caso, a aplicação de um sistema de validação reduzido é aceitável. Do mesmo modo, não é permitida qualquer divergência em relação à descrição do método.

As curvas de calibração das substâncias adicionais devem ser preparadas de acordo com o procedimento validado. Devem ser analisados diferentes lotes de matriz fortificada a diferentes níveis de concentração (ver 2.2.1, 2.2.2). A veracidade, a repetibilidade e a reprodutibilidade intralaboratorial/precisão intermédia devem situar-se dentro de um intervalo comparável em relação às dos outros analitos do método inicialmente validado e estar em conformidade com os requisitos estabelecidos no ponto 1.2.2. Deve ser efetuado um cálculo da CCβ (métodos de triagem) e do CCα (métodos de confirmação) para os novos analitos.

4.3.   Alargamentos dos métodos no que diz respeito a matrizes/espécies

A inclusão de novas matrizes ou espécies num método analítico já validado deve ser sempre uma decisão caso a caso, com base nos conhecimentos e na experiência adquirida até à data com o método e em experiências preliminares para avaliar os potenciais efeitos de matriz e as interferências. Em geral, tal só será possível para as matrizes que apresentem propriedades similares e para os analitos não críticos (estabilidade, detetabilidade).

As curvas de calibração (padrão ou matriz) devem ser preparadas de acordo com o procedimento validado. Devem ser analisados diferentes lotes de matriz fortificada a diferentes níveis de concentração (ver 2.2.1, 2.2.2). A veracidade, a repetibilidade e a reprodutibilidade intralaboratorial/precisão intermédia devem situar-se dentro de um intervalo aceitável em relação às do método inicialmente validado e estar em conformidade com os requisitos estabelecidos no ponto 1.2.2. Dependendo da abordagem de validação, poderá ser necessário um novo cálculo da CCβ (métodos de triagem) ou do CCα (métodos de confirmação).

Se os resultados não se situarem dentro de um intervalo aceitável em relação aos valores da matriz original, será necessária uma validação completa adicional, a fim de determinar os parâmetros de desempenho específicos da matriz/espécie.

Nos casos em que os LMR para uma determinada substância diferem para determinadas matrizes, será muito provavelmente difícil adaptar o âmbito do método à matriz/espécie e à concentração adicionais, uma vez que, neste caso, têm de ser consideradas duas alterações. Nesses casos, recomenda-se uma validação completa.

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(1)  A cocromatografia é um processo em que, antes da execução da cromatografia, o extrato da amostra é dividido em duas partes. Uma das partes é submetida a cromatografia sem qualquer tratamento prévio. A outra parte é misturada com o padrão do analito a medir. Em seguida, procede-se também à cromatografia desta mistura. A quantidade adicionada de padrão de analito tem de ser semelhante à quantidade estimada de analito no extrato. A cocromatografia é utilizada para melhorar a identificação de um analito quando se utilizam métodos cromatográficos, especialmente quando não é possível utilizar um padrão interno adequado.

(*)  * O CV (%) apresentado é uma referência e deve ser tão baixo quanto razoavelmente possível.

(a)  Não é obtido qualquer ponto de identificação adicional para a seleção de ião precursor, se esse ião precursor for o mesmo ião (ou um aducto ou isótopo) que o ião HRMS monitorizado em varrimento total.

(#)  Se os dados de estabilidade relativos a analitos numa matriz estiverem disponíveis em literatura científica ou com origem noutro laboratório, esses dados não precisam de ser novamente determinados pelo laboratório em causa. No entanto, uma referência aos dados de estabilidade disponíveis de analitos em solução só é aceitável se se aplicarem condições idênticas.

(*)  Pertinente para os métodos MS para provar, através da validação, que estão satisfeitos os requisitos relativos às características de desempenho. O efeito de matriz relativo do método deve ser determinado, sempre que este efeito não tiver sido avaliado durante o procedimento de validação. A recuperação absoluta do método deve ser determinada, sempre que não for utilizado nenhum padrão interno ou nenhuma calibração de matriz fortificada.

(2)  ISO 5725-4:2020 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results — Part 4: Basic methods for the determination of the trueness of a standard measurement method (Clause 3).

(3)  Se, para uma substância farmacologicamente ativa não autorizada, a validação de uma concentração de 0,5 vezes o RTM não for razoavelmente possível, a concentração de 0,5 vezes o RTM pode ser substituída pela concentração mais baixa entre 0,5 e 1,0 vezes o RTM, que seja razoável alcançar.

(4)  Se, para uma substância farmacologicamente ativa específica, a validação de uma concentração de 0,1 vezes o LMR não for razoavelmente possível, a concentração de 0,1 vezes o LMR pode ser substituída pela concentração mais baixa entre 0,1 e 0,5 vezes o LMR, que seja razoável alcançar.

(5)  Se, para uma substância farmacologicamente ativa não autorizada, a validação de uma concentração de 0,5 vezes o RTM não for razoavelmente possível, a concentração de 0,5 vezes o RTM pode ser substituída pela concentração mais baixa entre 0,5 e 1,0 vezes o RTM, que seja razoável alcançar.

(6)  Se, para uma substância farmacologicamente ativa específica, a validação de uma concentração de 0,1 vezes o LMR não for razoavelmente possível, a concentração de 0,1 vezes o LMR pode ser substituída pela concentração mais baixa entre 0,1 e 0,5 vezes o LMR, que seja razoável alcançar.

(7)  ISO 5725-2:2019 Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results – Part 2: Basic method for the determination of repeatability and reproducibility of a standard measurement method (Clause 3).

(8)  ISO 11843-1:1997 Capability of detection — Part 1: Terms and definitions.

(9)  Comissão do Codex Alimentarius, Organização para a Alimentação e Agricultura das Nações Unidas, Organização Mundial da Saúde, Guidelines on estimation of uncertainty of results (CAC/GL 59-2006).

(10)  As alterações das condições experimentais referidas neste contexto podem consistir em materiais da amostra, analitos, condições de armazenamento e condições ambientais e/ou de preparação das amostras. Relativamente a todas as condições experimentais que possam, na prática, estar sujeitas a variações (por exemplo, estabilidade dos reagentes, composição da amostra, pH, temperatura), devem ser indicadas quaisquer variações suscetíveis de afetar o resultado analítico.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. and Uhlig, S. (1998) Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies, Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. and Uhlig, S. (1998) Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation. J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Capability of detection — Part 1: Terms and definitions.

(15)  Regulamento de Execução (UE) 2018/470 da Comissão, de 21 de março de 2018, que estabelece regras pormenorizadas relativas aos limites máximos de resíduos a ter em conta para efeitos de controlo no caso dos géneros alimentícios derivados de animais tratados na UE nos termos do artigo 11.o da Diretiva 2001/82/CE (JO L 79 de 22.3.2018, p. 16).

(16)  A quantidade de padrão de analito adicionada pode ser, por exemplo, entre duas e cinco vezes a quantidade estimada de analito na amostra. Este procedimento destina-se a determinar o teor de um analito numa amostra, tendo em conta a recuperação do processo analítico.

(17)  ISO/IEC 17025:2017 Requisitos gerais de competência para laboratórios de ensaio e calibração (capítulo 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Avaliação da conformidade — Requisitos gerais para ensaios de aptidão.

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ANEXO II

PROCEDIMENTOS DE AMOSTRAGEM E TRATAMENTO OFICIAL DAS AMOSTRAS

1.   Quantidade de amostra

As quantidades mínimas de amostra devem ser definidas no programa nacional de controlo de resíduos. As quantidades mínimas de amostra devem ser suficientes para permitir que os laboratórios aprovados realizem os procedimentos analíticos necessários para completar as análises de triagem e de confirmação. Especificamente para aves de capoeira, aquicultura, coelhos, caça de criação, répteis e insetos, a amostra consiste em um ou mais animais, dependendo dos requisitos dos métodos analíticos. No caso dos ovos, a dimensão da amostra será de, pelo menos, 12 ovos ou mais, em função dos métodos analíticos utilizados. Caso seja necessário analisar várias categorias de substâncias numa única amostra utilizando diferentes métodos analíticos, a dimensão da amostra deve ser aumentada em conformidade.

2.   Divisão em subamostras

Exceto se tal não for tecnicamente possível ou não for exigido pela legislação nacional, cada amostra deve ser dividida em, pelo menos, duas subamostras equivalentes, de forma que cada uma delas possa ser submetida ao procedimento analítico completo. A subdivisão das amostras pode ter lugar no ponto de colheita ou no laboratório.

3.   Rastreabilidade

Cada amostra deve ser colhida de modo a que seja sempre possível rastreá-la até à exploração de origem, ao lote de animais ou a cada animal, quando pertinente. Em especial, no caso do leite, de acordo com a escolha do Estado-Membro, as amostras podem ser colhidas num dos seguintes locais:

| 1. | no depósito de recolha da exploração; |
| --- | --- |

1.

no depósito de recolha da exploração;

| 2. | na unidade industrial, antes de o leite ser descarregado. |
| --- | --- |

2.

na unidade industrial, antes de o leite ser descarregado.

4.   Recipientes para as amostras

As amostras devem ser colocadas em recipientes adequados que permitam manter a sua integridade e identificar a sua origem. Em especial, os contentores devem impedir a substituição, a contaminação cruzada e a degradação. Os recipientes devem ser oficialmente selados.

5.   Relatório de amostragem

Será elaborado um relatório de todos os procedimentos de amostragem.

O inspetor insere nesse relatório, pelo menos, os seguintes elementos:

| 1. | o endereço das autoridades competentes; |
| --- | --- |

1.

o endereço das autoridades competentes;

| 2. | o nome do inspetor ou o código de identificação; |
| --- | --- |

2.

o nome do inspetor ou o código de identificação;

| 3. | o número de código oficial da amostra; |
| --- | --- |

3.

o número de código oficial da amostra;

| 4. | a data da amostragem; |
| --- | --- |

4.

a data da amostragem;

| 5. | o nome e o endereço do proprietário ou da pessoa responsável pelos animais ou pelos produtos de origem animal; |
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5.

o nome e o endereço do proprietário ou da pessoa responsável pelos animais ou pelos produtos de origem animal;

| 6. | o nome e o endereço da exploração de origem dos animais (quando se tratar de uma amostragem na exploração); |
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6.

o nome e o endereço da exploração de origem dos animais (quando se tratar de uma amostragem na exploração);

| 7. | o número de registo do estabelecimento/número do matadouro; |
| --- | --- |

7.

o número de registo do estabelecimento/número do matadouro;

| 8. | a identificação dos animais ou dos produtos; |
| --- | --- |

8.

a identificação dos animais ou dos produtos;

| 9. | a espécie animal; |
| --- | --- |

9.

a espécie animal;

| 10. | a matriz das amostras; |
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10.

a matriz das amostras;

| 11. | quando pertinente, os medicamentos administrados nas quatro semanas anteriores à amostragem (quando se tratar de uma amostragem na exploração); |
| --- | --- |

11.

quando pertinente, os medicamentos administrados nas quatro semanas anteriores à amostragem (quando se tratar de uma amostragem na exploração);

| 12. | a substância ou os grupos de substâncias a submeter a pesquisa analítica; |
| --- | --- |

12.

a substância ou os grupos de substâncias a submeter a pesquisa analítica;

| 13. | observações especiais. |
| --- | --- |

13.

observações especiais.

Em função do procedimento de amostragem, devem ser fornecidas cópias do relatório em papel ou em formato eletrónico. O relatório de amostragem e respetivas cópias devem ser preenchidos de forma a garantir a sua autenticidade e validade legal, o que pode exigir que esses documentos sejam assinados pelo inspetor. No caso de a amostragem ter lugar numa exploração, o criador ou seu representante poderá ser convidado a assinar o original do relatório.

O original do relatório de amostragem fica na posse da autoridade competente, que zelará por que pessoas não autorizadas a ele não tenham acesso.

Se necessário, o criador ou o proprietário do estabelecimento pode ser informado da amostragem efetuada.

6.   Relatório de amostragem para o laboratório

O relatório de amostragem para o laboratório estabelecido pelas autoridades competentes deve estar em conformidade com os requisitos estabelecidos no capítulo 7 da norma ISO/IEC 17025:2017 (1) e conter, pelo menos, as seguintes informações:

| 1. | o endereço das autoridades competentes ou dos organismos designados; |
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1.

o endereço das autoridades competentes ou dos organismos designados;

| 2. | o nome do inspetor ou o código de identificação; |
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2.

o nome do inspetor ou o código de identificação;

| 3. | o número de código oficial da amostra; |
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3.

o número de código oficial da amostra;

| 4. | a data da amostragem; |
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4.

a data da amostragem;

| 5. | a espécie animal; |
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5.

a espécie animal;

| 6. | a matriz das amostras; |
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6.

a matriz das amostras;

| 7. | as substâncias ou os grupos de substâncias a submeter a pesquisa analítica; |
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7.

as substâncias ou os grupos de substâncias a submeter a pesquisa analítica;

| 8. | observações especiais. |
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8.

observações especiais.

O relatório de amostragem para o laboratório deve acompanhar a amostra, quando esta for enviada ao laboratório.

7.   Transporte e armazenamento

Os planos de controlo de resíduos devem especificar as condições de transporte e armazenamento adequadas para cada combinação analito/matriz, de modo a garantir a estabilidade dos analitos e a integridade das amostras. O tempo de transporte deve ser o mais curto possível e a temperatura durante o transporte deve ser adequada para garantir a estabilidade do analito.

Deve ser dada uma atenção especial às caixas de transporte, à temperatura e ao prazo de entrega ao laboratório responsável.

Em caso de qualquer não conformidade com os requisitos do programa de controlo, o laboratório deve informar de imediato a autoridade competente.

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(1)  ISO/IEC 17025:2017 Requisitos gerais de competência para laboratórios de ensaio e calibração (capítulo 7.7).

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/110 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/110

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REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) 2021/809 DA COMISSÃO

de 20 de maio de 2021

relativo à não aprovação do extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (CE) n.o 1107/2009 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 21 de outubro de 2009, relativo à colocação dos produtos fitofarmacêuticos no mercado e que revoga as Diretivas 79/117/CEE e 91/414/CEE do Conselho (1), nomeadamente o artigo 13.o, n.o 2, em conjugação com o artigo 23.o, n.o 5,

Considerando o seguinte:

| (1) | Em 22 de janeiro de 2015, a Comissão recebeu um pedido da empresa Greenprotech para a aprovação de «macerado de consolda-maior» como substância de base a utilizar como repelente de insetos e bioestimulante vegetal em árvores de fruto, gramíneas e produtos hortícolas. O pedido estava acompanhado das informações exigidas pelo artigo 23.o, n.o 3, segundo parágrafo, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. |
| --- | --- |

(1)

Em 22 de janeiro de 2015, a Comissão recebeu um pedido da empresa Greenprotech para a aprovação de «macerado de consolda-maior» como substância de base a utilizar como repelente de insetos e bioestimulante vegetal em árvores de fruto, gramíneas e produtos hortícolas. O pedido estava acompanhado das informações exigidas pelo artigo 23.o, n.o 3, segundo parágrafo, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009.

| (2) | A Comissão solicitou assistência científica à Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos («Autoridade»). A Autoridade apresentou à Comissão um relatório técnico sobre o «macerado de consolda-maior» em 28 de novembro de 2019 (2). Com base nesse relatório técnico e na documentação fornecida pelo requerente, é adequado definir o âmbito do pedido como abrangendo a substância ativa «extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior)». |
| --- | --- |

(2)

A Comissão solicitou assistência científica à Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos («Autoridade»). A Autoridade apresentou à Comissão um relatório técnico sobre o «macerado de consolda-maior» em 28 de novembro de 2019 (2). Com base nesse relatório técnico e na documentação fornecida pelo requerente, é adequado definir o âmbito do pedido como abrangendo a substância ativa «extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior)».

| (3) | As informações fornecidas pelo requerente sobre o extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) eram insuficientes para demonstrar que esse extrato satisfaz os critérios da definição de género alimentício na aceção do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 178/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho (3). |
| --- | --- |

(3)

As informações fornecidas pelo requerente sobre o extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) eram insuficientes para demonstrar que esse extrato satisfaz os critérios da definição de género alimentício na aceção do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 178/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho (3).

| (4) | A Autoridade concluiu que a especificação do extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) não está bem definida. A Autoridade também indicou que a consolda-maior contém comprovadamente componentes genotóxicos e cancerígenos e que não estão disponíveis informações sobre a concentração dos compostos genotóxicos e cancerígenos no extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. Consequentemente, não foi possível concluir que o extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. não deva ser considerado uma substância potencialmente perigosa na aceção do artigo 23.o, n.o 1, alínea a), do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

A Autoridade concluiu que a especificação do extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) não está bem definida. A Autoridade também indicou que a consolda-maior contém comprovadamente componentes genotóxicos e cancerígenos e que não estão disponíveis informações sobre a concentração dos compostos genotóxicos e cancerígenos no extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. Consequentemente, não foi possível concluir que o extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. não deva ser considerado uma substância potencialmente perigosa na aceção do artigo 23.o, n.o 1, alínea a), do Regulamento (CE) n.o 1107/2009.

| (5) | Além do mais, as informações disponíveis sobre o extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. não permitiram à Autoridade finalizar uma avaliação do risco de exposição não alimentar nem a avaliação do risco para os consumidores. Além disso, não estavam disponíveis informações suficientes sobre a exposição ambiental e os riscos para os organismos não visados. |
| --- | --- |

(5)

Além do mais, as informações disponíveis sobre o extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. não permitiram à Autoridade finalizar uma avaliação do risco de exposição não alimentar nem a avaliação do risco para os consumidores. Além disso, não estavam disponíveis informações suficientes sobre a exposição ambiental e os riscos para os organismos não visados.

| (6) | Não estava disponível qualquer avaliação relevante efetuada nos termos de outra legislação da União como referido no artigo 23.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. |
| --- | --- |

(6)

Não estava disponível qualquer avaliação relevante efetuada nos termos de outra legislação da União como referido no artigo 23.o, n.o 2, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009.

| (7) | A Comissão apresentou o relatório de revisão (4) e um projeto de regulamento ao Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal respetivamente em 19 de maio de 2020 e 26 de janeiro de 2021 e finalizou-os para a reunião do referido comité de 24 de março de 2021. |
| --- | --- |

(7)

A Comissão apresentou o relatório de revisão (4) e um projeto de regulamento ao Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal respetivamente em 19 de maio de 2020 e 26 de janeiro de 2021 e finalizou-os para a reunião do referido comité de 24 de março de 2021.

| (8) | A Comissão convidou o requerente a apresentar os seus comentários sobre o relatório técnico da Autoridade e sobre o projeto de relatório de revisão da Comissão. O requerente enviou os seus comentários, que foram objeto de uma análise atenta. |
| --- | --- |

(8)

A Comissão convidou o requerente a apresentar os seus comentários sobre o relatório técnico da Autoridade e sobre o projeto de relatório de revisão da Comissão. O requerente enviou os seus comentários, que foram objeto de uma análise atenta.

| (9) | Todavia, apesar dos argumentos apresentados pelo requerente, não foi possível eliminar as preocupações relativas à substância. |
| --- | --- |

(9)

Todavia, apesar dos argumentos apresentados pelo requerente, não foi possível eliminar as preocupações relativas à substância.

| (10) | Por conseguinte, não ficou demonstrado o cumprimento das condições fixadas no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Por conseguinte, não é adequado aprovar a substância extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base. |
| --- | --- |

(10)

Por conseguinte, não ficou demonstrado o cumprimento das condições fixadas no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 1107/2009. Por conseguinte, não é adequado aprovar a substância extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base.

| (11) | O presente regulamento não impede a apresentação de um novo pedido de aprovação do extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base em conformidade com o artigo 23.o, n.o 3, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, ou de um pedido de aprovação como substância ativa em conformidade com o artigo 7.o do mesmo regulamento. |
| --- | --- |

(11)

O presente regulamento não impede a apresentação de um novo pedido de aprovação do extrato fermentado das folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) como substância de base em conformidade com o artigo 23.o, n.o 3, do Regulamento (CE) n.o 1107/2009, ou de um pedido de aprovação como substância ativa em conformidade com o artigo 7.o do mesmo regulamento.

| (12) | As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal, |
| --- | --- |

(12)

As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

A substância extrato fermentado de folhas de Symphytum officinale L. (consolda-maior) não é aprovada como substância de base.

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  JO L 309 de 24.11.2009, p. 1.

1

(2)  EFSA (Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos), 2019. Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables (Relatório técnico sobre os resultados da consulta aos Estados-Membros e à EFSA sobre o pedido de aprovação da substância de base macerado de consolda-maior para utilização em fitossanidade como repelente de insetos e bioestimulante vegetal em árvores de fruto, gramíneas e produtos hortícolas). Publicação de apoio da EFSA 2019:EN-1753. 64 pp. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables

(3)  Regulamento (CE) n.o 178/2002 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 28 de janeiro de 2002, que determina os princípios e normas gerais da legislação alimentar, cria a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos e estabelece procedimentos em matéria de segurança dos géneros alimentícios (JO L 31 de 1.2.2002, p. 1).

3

o

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/112 |
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21.5.2021

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Jornal Oficial da União Europeia

L 180/112

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REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) 2021/810 DA COMISSÃO

de 20 de maio de 2021

que altera o Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 no que diz respeito às disposições transitórias aplicáveis a certas substâncias enumeradas no anexo II da Decisão 2002/657/CE

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) 2017/625 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 15 de março de 2017, relativo aos controlos oficiais e outras atividades oficiais que visam assegurar a aplicação da legislação em matéria de géneros alimentícios e alimentos para animais e das regras sobre saúde e bem-estar animal, fitossanidade e produtos fitofarmacêuticos, que altera os Regulamentos (CE) n.o 999/2001, (CE) n.o 396/2005, (CE) n.o 1069/2009, (CE) n.o 1107/2009, (UE) n.o 1151/2012, (UE) n.o 652/2014, (UE) 2016/429 e (UE) 2016/2031 do Parlamento Europeu e do Conselho, os Regulamentos (CE) n.o 1/2005 e (CE) n.o 1099/2009 do Conselho, e as Diretivas 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE e 2008/120/CE do Conselho, e que revoga os Regulamentos (CE) n.o 854/2004 e (CE) n.o 882/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, as Diretivas 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE e 97/78/CE do Conselho e a Decisão 92/438/CEE do Conselho (Regulamento sobre os controlos oficiais) (1), nomeadamente o artigo 34.o, n.o 6,

Considerando o seguinte:

| (1) | O Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 da Comissão (2) revoga, inter alia, a Decisão 2002/657/CE da Comissão (3). O artigo 4.o da referida decisão, em conjugação com o anexo II da mesma decisão, estabeleceu os limites mínimos de desempenho requeridos para as substâncias farmacologicamente ativas cloranfenicol, metabolitos de nitrofuranos, acetato de medroxiprogesterona e verde de malaquite em certas matrizes. |
| --- | --- |

(1)

O Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 da Comissão (2) revoga, inter alia, a Decisão 2002/657/CE da Comissão (3). O artigo 4.o da referida decisão, em conjugação com o anexo II da mesma decisão, estabeleceu os limites mínimos de desempenho requeridos para as substâncias farmacologicamente ativas cloranfenicol, metabolitos de nitrofuranos, acetato de medroxiprogesterona e verde de malaquite em certas matrizes.

| (2) | O artigo 8.o do Regulamento (UE) 2019/1871 da Comissão (4) estabelece as disposições transitórias relativas aos valores de referência para a tomada de medidas para as substâncias farmacologicamente ativas proibidas. Os limites mínimos de desempenho requeridos para o cloranfenicol, os metabolitos de nitrofurano e o somatório de verde de malaquite e de verde de leucomalaquite, incluídos no anexo II da Decisão 2002/657/CE, devem ser aplicados como valores de referência para a tomada de medidas para géneros alimentícios de origem animal importados de países terceiros e para géneros alimentícios de origem animal produzidos na União até 27 de novembro de 2022. |
| --- | --- |

(2)

O artigo 8.o do Regulamento (UE) 2019/1871 da Comissão (4) estabelece as disposições transitórias relativas aos valores de referência para a tomada de medidas para as substâncias farmacologicamente ativas proibidas. Os limites mínimos de desempenho requeridos para o cloranfenicol, os metabolitos de nitrofurano e o somatório de verde de malaquite e de verde de leucomalaquite, incluídos no anexo II da Decisão 2002/657/CE, devem ser aplicados como valores de referência para a tomada de medidas para géneros alimentícios de origem animal importados de países terceiros e para géneros alimentícios de origem animal produzidos na União até 27 de novembro de 2022.

| (3) | Para os efeitos referidos no artigo 8.o do Regulamento (UE) 2019/1871, o anexo II da Decisão 2002/657/CE deve, por conseguinte, continuar a ser aplicável até 27 de novembro de 2022. |
| --- | --- |

(3)

Para os efeitos referidos no artigo 8.o do Regulamento (UE) 2019/1871, o anexo II da Decisão 2002/657/CE deve, por conseguinte, continuar a ser aplicável até 27 de novembro de 2022.

| (4) | A fim de manter a continuidade, o presente regulamento deve aplicar-se a partir da mesma data que o Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808. |
| --- | --- |

(4)

A fim de manter a continuidade, o presente regulamento deve aplicar-se a partir da mesma data que o Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808.

| (5) | As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal, |
| --- | --- |

(5)

As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O artigo 7.o do Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 passa a ter a seguinte redação:

«Artigo 7.o

Revogações e medidas transitórias

As Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE são revogadas a partir da data de entrada em vigor do presente regulamento.

No entanto, até 10 de junho de 2026, os requisitos estabelecidos nos pontos 2 e 3 do anexo I da Decisão 2002/657/CE continuam a aplicar-se aos métodos que tenham sido validados antes da data de entrada em vigor do presente regulamento.

Para os efeitos referidos no artigo 8.o, segundo parágrafo, do Regulamento (UE) 2019/1871, o anexo II da Decisão 2002/657/CE continua a aplicar-se até 27 de novembro de 2022.».

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  JO L 95 de 7.4.2017, p. 1.

1

(2)  Regulamento de Execução (UE) 2021/2021/808 da Comissão, de 22 de março de 2021, relativo ao desempenho de métodos analíticos para os resíduos de substâncias farmacologicamente ativas utilizadas em animais produtores de géneros alimentícios e à interpretação de resultados, bem como aos métodos a utilizar na amostragem, e que revoga as Decisões 2002/657/CE e 98/179/CE (ver página 84 do presente Jornal Oficial).

2

(3)  Decisão 2002/657/CE da Comissão, de 14 de agosto de 2002, que dá execução ao disposto na Diretiva 96/23/CE do Conselho relativamente ao desempenho de métodos analíticos e à interpretação de resultados (JO L 221 de 17.8.2002, p. 8).

3

(4)  Regulamento (UE) 2019/1871 da Comissão, de 7 de novembro de 2019, relativo aos valores de referência para a tomada de medidas para substâncias farmacologicamente ativas não autorizadas presentes nos géneros alimentícios de origem animal e que revoga a Decisão 2005/34/CE (JO L 289 de 8.11.2019, p. 41).

4

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/114 |
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21.5.2021

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Jornal Oficial da União Europeia

L 180/114

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REGULAMENTO DE EXECUÇÃO (UE) 2021/811 DA COMISSÃO

de 20 de maio de 2021

que altera o anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 que estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana

(Texto relevante para efeitos do EEE)

A COMISSÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (UE) 2016/429 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 9 de março de 2016, relativo às doenças animais transmissíveis e que altera e revoga determinados atos no domínio da saúde animal («Lei da Saúde Animal») (1), nomeadamente o artigo 71.o, n.o 3,

Considerando o seguinte:

| (1) | A peste suína africana é uma doença infeciosa viral que afeta os suínos detidos e selvagens e pode ter um impacto grave na população animal em causa e na rentabilidade das explorações agrícolas, causando perturbações na circulação de remessas desses animais e produtos deles derivados na União e nas exportações para países terceiros. |
| --- | --- |

(1)

A peste suína africana é uma doença infeciosa viral que afeta os suínos detidos e selvagens e pode ter um impacto grave na população animal em causa e na rentabilidade das explorações agrícolas, causando perturbações na circulação de remessas desses animais e produtos deles derivados na União e nas exportações para países terceiros.

| (2) | O Regulamento de Execução (UE) 2021/605 da Comissão (2) foi adotado no quadro do Regulamento (UE) 2016/429 e estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana a aplicar, durante um período limitado, pelos Estados-Membros enumerados no anexo I nas zonas submetidas a restrições listadas no referido anexo. As zonas listadas como zonas submetidas a restrições I, II e III no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 baseiam-se na situação epidemiológica da peste suína africana na União. O anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 foi alterado pelo Regulamento de Execução (UE) 2021/687 da Comissão (3) a fim de assegurar a continuidade e a coerência das medidas especiais de controlo da peste suína africana na União após o termo da vigência da Decisão de Execução 2014/709/UE da Comissão (4) e o início da aplicação do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 em 21 de abril de 2021. |
| --- | --- |

(2)

O Regulamento de Execução (UE) 2021/605 da Comissão (2) foi adotado no quadro do Regulamento (UE) 2016/429 e estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana a aplicar, durante um período limitado, pelos Estados-Membros enumerados no anexo I nas zonas submetidas a restrições listadas no referido anexo. As zonas listadas como zonas submetidas a restrições I, II e III no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 baseiam-se na situação epidemiológica da peste suína africana na União. O anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 foi alterado pelo Regulamento de Execução (UE) 2021/687 da Comissão (3) a fim de assegurar a continuidade e a coerência das medidas especiais de controlo da peste suína africana na União após o termo da vigência da Decisão de Execução 2014/709/UE da Comissão (4) e o início da aplicação do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 em 21 de abril de 2021.

| (3) | Quaisquer alterações às zonas submetidas a restrições I, II e III no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 devem basear-se na situação epidemiológica da peste suína africana nas zonas afetadas por essa doença e na situação epidemiológica global da peste suína africana no Estado-Membro em causa, no nível de risco de propagação dessa doença, nos princípios e critérios cientificamente fundamentados para a definição geográfica de zonas devido à peste suína africana e nas diretrizes da União acordadas com os Estados-Membros no âmbito do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal e disponibilizadas ao público no sítio Web da Comissão (5). Essas alterações devem igualmente ter em conta as normas internacionais, como o Código Sanitário para os Animais Terrestres (6) da Organização Mundial da Saúde Animal (Código da OIE) e as justificações relativas à definição de zonas apresentadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros em causa. |
| --- | --- |

(3)

Quaisquer alterações às zonas submetidas a restrições I, II e III no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 devem basear-se na situação epidemiológica da peste suína africana nas zonas afetadas por essa doença e na situação epidemiológica global da peste suína africana no Estado-Membro em causa, no nível de risco de propagação dessa doença, nos princípios e critérios cientificamente fundamentados para a definição geográfica de zonas devido à peste suína africana e nas diretrizes da União acordadas com os Estados-Membros no âmbito do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal e disponibilizadas ao público no sítio Web da Comissão (5). Essas alterações devem igualmente ter em conta as normas internacionais, como o Código Sanitário para os Animais Terrestres (6) da Organização Mundial da Saúde Animal (Código da OIE) e as justificações relativas à definição de zonas apresentadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros em causa.

| (4) | Desde a data de adoção do Regulamento de Execução (UE) 2021/687, registaram-se novos focos de peste suína africana em suínos selvagens na Eslováquia e na Polónia. |
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(4)

Desde a data de adoção do Regulamento de Execução (UE) 2021/687, registaram-se novos focos de peste suína africana em suínos selvagens na Eslováquia e na Polónia.

| (5) | Em abril de 2021, foi registado um caso de peste suína africana num suíno selvagem no distrito de Rimavska Sobota, na Eslováquia, numa zona atualmente listada como zona submetida a restrições I no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Esse novo foco de peste suína africana num suíno selvagem constitui um aumento do nível de risco que deve ser refletido no referido anexo. Por conseguinte, essa zona da Eslováquia atualmente listada nesse anexo como zona submetida a restrições I afetada por esse foco recente de peste suína africana deve agora ser listada nesse anexo como zona submetida a restrições II em vez de zona submetida a restrições I. |
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(5)

Em abril de 2021, foi registado um caso de peste suína africana num suíno selvagem no distrito de Rimavska Sobota, na Eslováquia, numa zona atualmente listada como zona submetida a restrições I no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Esse novo foco de peste suína africana num suíno selvagem constitui um aumento do nível de risco que deve ser refletido no referido anexo. Por conseguinte, essa zona da Eslováquia atualmente listada nesse anexo como zona submetida a restrições I afetada por esse foco recente de peste suína africana deve agora ser listada nesse anexo como zona submetida a restrições II em vez de zona submetida a restrições I.

| (6) | Em maio de 2021, foi registado um caso de peste suína africana num suíno selvagem no distrito de Szamotulski, na Polónia, numa zona atualmente listada como zona submetida a restrições I no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Esse novo foco de peste suína africana num suíno selvagem constitui um aumento do nível de risco que deve ser refletido no referido anexo. Por conseguinte, essa zona da Polónia atualmente listada nesse anexo como zona submetida a restrições I afetada por esse foco recente de peste suína africana deve agora ser listada nesse anexo como zona submetida a restrições II em vez de zona submetida a restrições I. |
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(6)

Em maio de 2021, foi registado um caso de peste suína africana num suíno selvagem no distrito de Szamotulski, na Polónia, numa zona atualmente listada como zona submetida a restrições I no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Esse novo foco de peste suína africana num suíno selvagem constitui um aumento do nível de risco que deve ser refletido no referido anexo. Por conseguinte, essa zona da Polónia atualmente listada nesse anexo como zona submetida a restrições I afetada por esse foco recente de peste suína africana deve agora ser listada nesse anexo como zona submetida a restrições II em vez de zona submetida a restrições I.

| (7) | Na sequência desses focos recentes de peste suína africana em suínos selvagens na Eslováquia e na Polónia, e tendo em conta a atual situação epidemiológica da peste suína africana na União, a definição de zonas nesses Estados-Membros foi reavaliada e atualizada. As medidas de gestão dos riscos em vigor foram também reavaliadas e atualizadas. Estas alterações devem ser refletidas no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. |
| --- | --- |

(7)

Na sequência desses focos recentes de peste suína africana em suínos selvagens na Eslováquia e na Polónia, e tendo em conta a atual situação epidemiológica da peste suína africana na União, a definição de zonas nesses Estados-Membros foi reavaliada e atualizada. As medidas de gestão dos riscos em vigor foram também reavaliadas e atualizadas. Estas alterações devem ser refletidas no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605.

| (8) | A fim de ter em conta a recente evolução da situação epidemiológica da peste suína africana na União, e para combater os riscos associados à propagação da doença de forma proativa, devem ser demarcadas novas zonas submetidas a restrições com uma dimensão suficiente na Eslováquia e na Polónia, devendo essas zonas ser devidamente listadas como zonas submetidas a restrições II no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Uma vez que a situação no que diz respeito à peste suína africana é muito dinâmica na União, ao demarcar essas novas zonas submetidas a restrições, foi tida em conta a situação nas zonas circundantes. |
| --- | --- |

(8)

A fim de ter em conta a recente evolução da situação epidemiológica da peste suína africana na União, e para combater os riscos associados à propagação da doença de forma proativa, devem ser demarcadas novas zonas submetidas a restrições com uma dimensão suficiente na Eslováquia e na Polónia, devendo essas zonas ser devidamente listadas como zonas submetidas a restrições II no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605. Uma vez que a situação no que diz respeito à peste suína africana é muito dinâmica na União, ao demarcar essas novas zonas submetidas a restrições, foi tida em conta a situação nas zonas circundantes.

| (9) | Dada a urgência da situação epidemiológica na União no que se refere à propagação da peste suína africana, é importante que as alterações introduzidas no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 pelo presente regulamento de execução produzam efeitos o mais rapidamente possível. |
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(9)

Dada a urgência da situação epidemiológica na União no que se refere à propagação da peste suína africana, é importante que as alterações introduzidas no anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 pelo presente regulamento de execução produzam efeitos o mais rapidamente possível.

| (10) | As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal, |
| --- | --- |

(10)

As medidas previstas no presente regulamento estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Vegetais, Animais e Alimentos para Consumo Humano e Animal,

ADOTOU O PRESENTE REGULAMENTO:

Artigo 1.o

O anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 é substituído pelo texto constante do anexo do presente regulamento.

Artigo 2.o

O presente regulamento entra em vigor no dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

O presente regulamento é obrigatório em todos os seus elementos e diretamente aplicável em todos os Estados-Membros.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pela Comissão

A Presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  JO L 84 de 31.3.2016, p. 1.

1

(2)  Regulamento de Execução (UE) 2021/605 da Comissão, de 7 de abril de 2021, que estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana (JO L 129 de 15.4.2021, p. 1).

2

(3)  Regulamento de Execução (UE) 2021/687 da Comissão, de 26 de abril de 2021, que altera o anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 que estabelece medidas especiais de controlo da peste suína africana (JO L 143 de 27.4.2021, p. 11).

3

(4)  Decisão de Execução 2014/709/UE da Comissão, de 9 de outubro de 2014, relativa a medidas de polícia sanitária contra a peste suína africana em determinados Estados-Membros e que revoga a Decisão de Execução 2014/178/UE (JO L 295 de 11.10.2014, p. 63).

4

(5)  Documento de trabalho SANTE/7112/2015/Rev. 3 Principles and criteria for geographically defining
  ASF regionalisation (Princípios e critérios para a definição geográfica da regionalização relativa à peste suína africana). https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

Principles and criteria for geographically defining

ASF regionalisation

(6)  Código Sanitário para os Animais Terrestres da OIE, 28.a edição, 2019. ISBN do volume I: 978-92-95108-85-1; ISBN do volume II: 978-92-95108-86-8. https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

a

---

ANEXO

O anexo I do Regulamento de Execução (UE) 2021/605 passa a ter a seguinte redação:

«ANEXO I

ZONAS SUBMETIDAS A RESTRIÇÕES

PARTE I

1.   Alemanha

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Alemanha:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estónia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Estónia:

| — | Hiiu maakond. |
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—

Hiiu maakond.

3.   Grécia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Grécia:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
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—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
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—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
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the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
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—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
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—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
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—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
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—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
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—

the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
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—

the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
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—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
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—

the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
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the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
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in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
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—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
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—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Letónia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Letónia:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
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—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
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Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
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Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
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Nīcas novads.

5.   Lituânia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Lituânia:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
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—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
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Palangos miesto savivaldybė.

6.   Hungria

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Hungria:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

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Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
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Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
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Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
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—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Polónia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Polónia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
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—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
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—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
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—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
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—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
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—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
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—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
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gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
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powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
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powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
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gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
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powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
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powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
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powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
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powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
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powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
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powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
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powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
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powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
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gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
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—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
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gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
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gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
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gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
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powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
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gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
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powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
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gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
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gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
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powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
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powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
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gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
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gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
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powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
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powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
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gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
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gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
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powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
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gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
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gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
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gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
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gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
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powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
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gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
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gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
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gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
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gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
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powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
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Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
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powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
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powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
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gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
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gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
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gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
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gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
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gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
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powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
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gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
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gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
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gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
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gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
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powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
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gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
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gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
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gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
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gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
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gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
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powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
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gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
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gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
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gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
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gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
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gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
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powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
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gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
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gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
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gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Eslováquia

As seguintes zonas submetidas a restrições I na Eslováquia:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

PARTE II

1.   Bulgária

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Bulgária:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Alemanha

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Alemanha:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
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—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
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—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
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—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
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—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
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—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
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—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
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—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estónia

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Estónia:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Letónia

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Letónia:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
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—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
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—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
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—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
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—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
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—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
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—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
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—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
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—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
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—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Lituânia

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Lituânia:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Hungria

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Hungria:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Polónia

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Polónia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
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—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
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powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
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powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
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powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
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powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
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powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
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—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
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gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
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powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
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—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
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—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
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—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
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powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
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powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
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powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
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powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
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gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
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powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
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powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
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powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
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—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
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gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
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powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
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powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
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powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
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powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
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powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
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powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
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gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
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powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
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gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
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powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
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powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
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gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
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powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
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gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
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—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
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gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
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powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
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gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
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gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
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gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
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gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
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gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
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powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
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powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
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powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
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powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
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powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
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powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
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powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
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powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
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powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
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powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
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powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
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powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
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powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
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gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
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gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
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gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
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gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
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powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
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powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
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gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
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powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
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powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
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gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
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powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
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powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
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powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
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powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
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powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
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powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
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powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
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gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
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powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
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gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
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gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
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gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
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gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
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powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
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gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
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gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
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gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
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gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
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powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
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gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
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powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
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gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
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—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
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wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
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—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
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gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
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gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
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gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
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gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
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gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
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gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
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—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
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część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
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powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
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gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
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—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
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gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
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część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
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gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
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—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
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—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
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—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Eslováquia

As seguintes zonas submetidas a restrições II na Eslováquia:

| — | the whole district of Gelnica, |
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—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
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—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
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—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
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—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
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—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
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—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
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—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
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—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
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—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
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—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
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—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
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—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
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—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
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—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
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—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
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—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
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—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
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—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
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—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
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—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
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—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

PARTE III

1.   Bulgária

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Bulgária:

| — | the whole region of Gabrovo, |
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—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
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—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
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—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
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—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
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—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
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—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
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—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
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—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
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—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
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—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
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—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
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—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
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—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
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—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
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—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
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—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
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—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
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—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
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—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
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—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
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—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
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—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
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—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
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—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
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—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
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—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
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—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
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—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
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—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
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—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
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—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
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—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
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—

the whole municipality of Aytos.

2.   Itália

As seguintes zonas submetidas a restrições III em Itália:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
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—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Letónia

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Letónia:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
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—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
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—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Lituânia

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Lituânia:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
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—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
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—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
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—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
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Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
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—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
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—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Polónia

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Polónia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
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—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
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—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
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—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
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—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
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—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
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—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
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—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
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—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
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—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
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—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
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—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
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—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
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—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
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—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
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—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
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—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
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—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
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—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
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—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
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gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
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—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
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—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
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—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
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—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
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—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
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—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
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część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
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powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
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gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
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gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
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część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
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gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
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gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
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część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
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gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
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gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
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część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Roménia

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Roménia:

| — | Zona orașului București, |
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Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
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Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
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Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
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Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
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Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
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Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
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Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
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—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
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—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
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—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
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—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
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—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
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—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
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—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
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—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
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—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
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—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
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—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
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—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
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—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
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—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
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—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
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—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
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—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
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—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
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—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
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—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
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—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
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—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
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—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
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—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
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—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
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—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
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—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
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—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
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—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
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—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
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—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
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—

Județul Maramureş.

7.   Eslováquia

As seguintes zonas submetidas a restrições III na Eslováquia:

| — | the whole district of Trebišov. |
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—

the whole district of Trebišov.

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DECISÕES

| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/147 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/147

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DECISÃO (UE) 2021/812 DO CONSELHO

de 10 de maio de 2021

relativa à posição a adotar em nome da União Europeia no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio e no âmbito do Conselho de Associação instituídos pelo Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro, no que diz respeito a um parecer favorável sobre o plano pormenorizado aprovado pelo Governo da Geórgia para a aplicação da legislação em matéria de contratos públicos e que reconhece a conclusão da fase 1 do anexo XVI-B desse Acordo de Associação

O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado sobre o Funcionamento da União Europeia, nomeadamente o artigo 207.o, n.o 4, primeiro parágrafo, em conjugação com o artigo 218.o, n.o 9,

Tendo em conta a proposta da Comissão Europeia,

Considerando o seguinte:

| (1) | O Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro (1) («Acordo»), foi celebrado pela União através da Decisão (UE) 2016/838 do Conselho (2) e entrou em vigor em 1 de julho de 2016. |
| --- | --- |

(1)

O Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro (1) («Acordo»), foi celebrado pela União através da Decisão (UE) 2016/838 do Conselho (2) e entrou em vigor em 1 de julho de 2016.

| (2) | O artigo 145.o, n.o 1, do Acordo estipula que a Geórgia deverá apresentar ao Comité de Associação na sua configuração Comércio um plano pormenorizado para a aplicação da legislação em matéria de contratos públicos, com calendários e etapas que deverão incluir todas as reformas em termos de aproximação legislativa ao acervo da União. |
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(2)

O artigo 145.o, n.o 1, do Acordo estipula que a Geórgia deverá apresentar ao Comité de Associação na sua configuração Comércio um plano pormenorizado para a aplicação da legislação em matéria de contratos públicos, com calendários e etapas que deverão incluir todas as reformas em termos de aproximação legislativa ao acervo da União.

| (3) | Nos termos do artigo 145.o, n.o 2, do Acordo, é necessário um parecer favorável do Comité de Associação na sua configuração Comércio para o plano pormenorizado ser considerado como o documento de referência para levar a cabo a aproximação da legislação em matéria de contratos públicos da Geórgia ao acervo da União em matéria de contratos públicos. |
| --- | --- |

(3)

Nos termos do artigo 145.o, n.o 2, do Acordo, é necessário um parecer favorável do Comité de Associação na sua configuração Comércio para o plano pormenorizado ser considerado como o documento de referência para levar a cabo a aproximação da legislação em matéria de contratos públicos da Geórgia ao acervo da União em matéria de contratos públicos.

| (4) | Nos termos do artigo 146.o, n.o 2, do Acordo, a aproximação ao acervo da União deve ser realizada em fases consecutivas em conformidade com o calendário estabelecido no anexo XVI-B do Acordo. A execução de cada fase deverá ser avaliada pelo Comité de Associação na sua configuração Comércio em conformidade com o artigo 408.o, n.o 4, do Acordo e, na sequência de uma avaliação positiva por esse Comité, deve ser ligada à concessão recíproca de acesso ao mercado tal como previsto no anexo XVI-B do Acordo. |
| --- | --- |

(4)

Nos termos do artigo 146.o, n.o 2, do Acordo, a aproximação ao acervo da União deve ser realizada em fases consecutivas em conformidade com o calendário estabelecido no anexo XVI-B do Acordo. A execução de cada fase deverá ser avaliada pelo Comité de Associação na sua configuração Comércio em conformidade com o artigo 408.o, n.o 4, do Acordo e, na sequência de uma avaliação positiva por esse Comité, deve ser ligada à concessão recíproca de acesso ao mercado tal como previsto no anexo XVI-B do Acordo.

| (5) | O Comité de Associação na sua configuração Comércio é chamado a tomar uma decisão em conformidade com o artigo 11.o, n.o 2, do seu regulamento interno, previsto no anexo II da Decisão n.o 1/2014 do Conselho de Associação UE-Geórgia (3), formulando um parecer sobre o plano abrangente aprovado pelo Governo da Geórgia, bem como uma avaliação da aproximação do direito da Geórgia ao acervo da União até ao momento, no contexto da conclusão da Fase 1, tal como estabelecida no anexo XVI-B do Acordo. Esse plano foi aprovado pelo Governo da Geórgia através do Decreto n.o 536 do Governo da Geórgia, de 31 de março de 2016, relativo às alterações previstas no domínio dos contratos públicos em conformidade com as obrigações entre a Geórgia e a UE no âmbito do Acordo sobre a Zona de Comércio Livre Abrangente e Aprofundada (ZCLAA), com a redação que lhe foi dada pelo Decreto n.o 154 do Governo da Geórgia, de 22 de janeiro de 2018, e pelo Decreto n.o 974 do Governo da Geórgia, de 12 de junho de 2020. |
| --- | --- |

(5)

O Comité de Associação na sua configuração Comércio é chamado a tomar uma decisão em conformidade com o artigo 11.o, n.o 2, do seu regulamento interno, previsto no anexo II da Decisão n.o 1/2014 do Conselho de Associação UE-Geórgia (3), formulando um parecer sobre o plano abrangente aprovado pelo Governo da Geórgia, bem como uma avaliação da aproximação do direito da Geórgia ao acervo da União até ao momento, no contexto da conclusão da Fase 1, tal como estabelecida no anexo XVI-B do Acordo. Esse plano foi aprovado pelo Governo da Geórgia através do Decreto n.o 536 do Governo da Geórgia, de 31 de março de 2016, relativo às alterações previstas no domínio dos contratos públicos em conformidade com as obrigações entre a Geórgia e a UE no âmbito do Acordo sobre a Zona de Comércio Livre Abrangente e Aprofundada (ZCLAA), com a redação que lhe foi dada pelo Decreto n.o 154 do Governo da Geórgia, de 22 de janeiro de 2018, e pelo Decreto n.o 974 do Governo da Geórgia, de 12 de junho de 2020.

| (6) | Após o reconhecimento da conclusão da Fase 1 como previsto no anexo XVI-B do Acordo, o Conselho de Associação deverá tomar uma decisão em conformidade com o artigo 11.o, n.o 2, do seu regulamento interno, previsto no anexo II da Decisão n.o 1/2014 do Conselho de Associação UE-Geórgia sobre a concessão de acesso recíproco ao mercado de fornecimentos para autoridades governamentais centrais, em conformidade com o anexo XVI-B do Acordo. |
| --- | --- |

(6)

Após o reconhecimento da conclusão da Fase 1 como previsto no anexo XVI-B do Acordo, o Conselho de Associação deverá tomar uma decisão em conformidade com o artigo 11.o, n.o 2, do seu regulamento interno, previsto no anexo II da Decisão n.o 1/2014 do Conselho de Associação UE-Geórgia sobre a concessão de acesso recíproco ao mercado de fornecimentos para autoridades governamentais centrais, em conformidade com o anexo XVI-B do Acordo.

| (7) | É conveniente estabelecer a posição a adotar em nome da União no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio e no âmbito do Conselho de Associação, uma vez que as decisões previstas serão vinculativas para a União, |
| --- | --- |

(7)

É conveniente estabelecer a posição a adotar em nome da União no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio e no âmbito do Conselho de Associação, uma vez que as decisões previstas serão vinculativas para a União,

ADOTOU A PRESENTE DECISÃO:

Artigo 1.o

A posição a adotar em nome da União no âmbito do Comité de Associação na sua configuração Comércio no que diz respeito ao plano pormenorizado aprovado pelo Governo da Geórgia e à conclusão da Fase 1, tal como estabelecida no anexo XVI-B do Acordo, deve basear-se no projeto de decisão do Comité de Associação na sua configuração Comércio (4).

Artigo 2.o

A posição a adotar em nome da União no âmbito do Conselho de Associação no que diz respeito à concessão de acesso recíproco ao mercado em conformidade com o anexo XVI-B do Acordo deve basear-se no projeto de decisão do Conselho de Associação que consta do anexo II  (4)

Artigo 3.o

A presente decisão entra em vigor na data da sua adoção.

Feito em Bruxelas, em 10 de maio de 2021.

Pelo Conselho

O Presidente

J. BORRELL FONTELLES

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(1)  
  JO L 261 de 30.8.2014, p. 4.

1

(2)  Decisão (UE) 2016/838 do Conselho, de 23 de maio de 2016, relativa à celebração, em nome da União Europeia, do Acordo de Associação entre a União Europeia e a Comunidade Europeia da Energia Atómica e os seus Estados-Membros, por um lado, e a Geórgia, por outro (JO L 141 de 28.5.2016, p. 26).

2

(3)  Decisão n.o 1/2014 do Conselho de Associação UE-Geórgia, de 17 de novembro de 2014, que adota o seu Regulamento Interno, bem como o do Comité de Associação e dos subcomités [2015/2261] (JO L 321 de 5.12.2015, p. 60).

3

o

(4)  Ver documento ST 7791/21 em http://register.consilium.europa.eu.

4

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/149 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/149

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DECISÃO (PESC) 2021/813 DO CONSELHO

de 20 de maio de 2021

que altera a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia)

O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado da União Europeia, nomeadamente o artigo 42.o, n.o 4, e o artigo 43.o, n.o 2,

Tendo em conta a proposta do alto representante da União para os Negócios Estrangeiros e a Política de Segurança,

Considerando o seguinte:

| (1) | Em 22 de julho de 2014, o Conselho adotou a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia) (1). |
| --- | --- |

(1)

Em 22 de julho de 2014, o Conselho adotou a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia) (1).

| (2) | Em 13 de maio de 2019, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2019/761 (2), que prorroga o mandato da EUAM Ucrânia até 31 de maio de 2021. |
| --- | --- |

(2)

Em 13 de maio de 2019, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2019/761 (2), que prorroga o mandato da EUAM Ucrânia até 31 de maio de 2021.

| (3) | No contexto de uma revisão estratégica da EUAM Ucrânia, o Comité Político e de Segurança decidiu que a EUAM Ucrânia deverá ser prorrogada até 31 de maio de 2024 e que, ao fim de dois anos, deverá ser efetuada uma avaliação estratégica da missão centrada nos desenvolvimentos a nível político. |
| --- | --- |

(3)

No contexto de uma revisão estratégica da EUAM Ucrânia, o Comité Político e de Segurança decidiu que a EUAM Ucrânia deverá ser prorrogada até 31 de maio de 2024 e que, ao fim de dois anos, deverá ser efetuada uma avaliação estratégica da missão centrada nos desenvolvimentos a nível político.

| (4) | A Decisão 2014/486/PESC deverá, pois, ser prorrogada até 31 de maio de 2024. |
| --- | --- |

(4)

A Decisão 2014/486/PESC deverá, pois, ser prorrogada até 31 de maio de 2024.

| (5) | A EUAM Ucrânia será conduzida no contexto de uma situação que poderá vir a deteriorar-se e obstar à consecução dos objetivos da ação externa da União enunciados no artigo 21.o do Tratado, |
| --- | --- |

(5)

A EUAM Ucrânia será conduzida no contexto de uma situação que poderá vir a deteriorar-se e obstar à consecução dos objetivos da ação externa da União enunciados no artigo 21.o do Tratado,

ADOTOU A PRESENTE DECISÃO:

Artigo 1.o

A Decisão 2014/486/PESC é alterada do seguinte modo:

| 1) | Ao artigo 14.o, n.o 1, é aditado o parágrafo seguinte:

  «O montante de referência financeira destinado a cobrir as despesas relativas à EUAM Ucrânia no período compreendido entre 1 de junho de 2021 e 31 de maio de 2024 é de 88 500 000.»; |
| --- | --- |

1)

Ao artigo 14.o, n.o 1, é aditado o parágrafo seguinte:

«O montante de referência financeira destinado a cobrir as despesas relativas à EUAM Ucrânia no período compreendido entre 1 de junho de 2021 e 31 de maio de 2024 é de 88 500 000.»;

| 2) | O artigo 18.o passa a ter a seguinte redação:

  «Artigo 18.o

  Avaliação estratégica
  Após 31 de maio de 2023, será efetuada uma avaliação estratégica da EUAM Ucrânia, centrada nos desenvolvimentos a nível político.»; |
| --- | --- |

2)

O artigo 18.o passa a ter a seguinte redação:

«Artigo 18.o

Avaliação estratégica

Após 31 de maio de 2023, será efetuada uma avaliação estratégica da EUAM Ucrânia, centrada nos desenvolvimentos a nível político.»;

| 3) | No artigo 19.o, o segundo parágrafo passa a ter a seguinte redação:

  «A presente decisão é aplicável até 31 de maio de 2024.». |
| --- | --- |

3)

No artigo 19.o, o segundo parágrafo passa a ter a seguinte redação:

o

«A presente decisão é aplicável até 31 de maio de 2024.».

Artigo 2.o

A presente decisão entra em vigor no dia da sua adoção.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pelo Conselho

O Presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  JO L 217 de 23.7.2014, p. 42.

1

(2)  Decisão (PESC) 2019/761 do Conselho, de 13 de maio de 2019, que altera a Decisão 2014/486/PESC relativa à missão de aconselhamento da União Europeia sobre a reforma do setor da segurança civil na Ucrânia (EUAM Ucrânia) (JO L 125 de 14.5.2019, p. 16.)

2

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/151 |
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21.5.2021

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Jornal Oficial da União Europeia

L 180/151

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DECISÃO (PESC) 2021/814 DO CONSELHO

de 20 de maio de 2021

que altera a Decisão (PESC) 2017/915 relativa às atividades de sensibilização desenvolvidas pela União em apoio à aplicação do Tratado sobre o Comércio de Armas

O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado da União Europeia, nomeadamente o artigo 28.o, n.o 1, e o artigo 31.o, n.o 1,

Tendo em conta a proposta do alto-representante da União para os Negócios Estrangeiros e a Política de Segurança,

Considerando o seguinte:

| (1) | Em 29 de maio de 2017, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

Em 29 de maio de 2017, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2017/915 (1).

| (2) | Em 30 de julho de 2020, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2020/1134 (2) que altera a Decisão (PESC) 2017/915 e prorroga até 30 de junho de 2021 o período de execução das atividades referidas no seu artigo 1.o. |
| --- | --- |

(2)

Em 30 de julho de 2020, o Conselho adotou a Decisão (PESC) 2020/1134 (2) que altera a Decisão (PESC) 2017/915 e prorroga até 30 de junho de 2021 o período de execução das atividades referidas no seu artigo 1.o.

| (3) | Face aos desafios persistentes gerados pela pandemia de COVID-19, em 31 de março de 2021, a Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle e, em 6 de abril de 2021, a Expertise France, na qualidade de agências de execução, solicitaram a autorização da União para prorrogar pela segunda vez a aplicação da Decisão (PESC) 2017/915 até 31 de janeiro de 2022. |
| --- | --- |

(3)

Face aos desafios persistentes gerados pela pandemia de COVID-19, em 31 de março de 2021, a Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle e, em 6 de abril de 2021, a Expertise France, na qualidade de agências de execução, solicitaram a autorização da União para prorrogar pela segunda vez a aplicação da Decisão (PESC) 2017/915 até 31 de janeiro de 2022.

| (4) | A continuação das atividades referidas no artigo 1.o da Decisão (PESC) 2017/915 não tem nenhuma implicação sobre recursos financeiros até 31 de janeiro de 2022, |
| --- | --- |

(4)

A continuação das atividades referidas no artigo 1.o da Decisão (PESC) 2017/915 não tem nenhuma implicação sobre recursos financeiros até 31 de janeiro de 2022,

ADOTOU A PRESENTE DECISÃO:

Artigo 1.o

O artigo 5.o da Decisão (PESC) 2017/915 passa a ter a seguinte redação:

«Artigo 5.o

A presente decisão entra em vigor na data da sua adoção.

A presente decisão caduca em 31 de janeiro de 2022.»

Artigo 2.o

A presente decisão entra em vigor na data da sua adoção.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pelo Conselho

O Presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  Decisão (PESC) 2017/915 do Conselho, de 29 de maio de 2017, relativa às atividades de sensibilização desenvolvidas pela União em apoio à aplicação do Tratado sobre o Comércio de Armas (JO L 139 de 30.5.2017, p. 38).

1

(2)  Decisão (PESC) 2020/1134 do Conselho, de 30 de julho de 2020, que altera a Decisão (PESC) 2017/915 relativa às atividades de sensibilização desenvolvidas pela União em apoio à aplicação do Tratado sobre o Comércio de Armas (JO L 247 de 31.7.2020, p. 24).

2

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| 21.5.2021 | PT | Jornal Oficial da União Europeia | L 180/152 |
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21.5.2021

PT

Jornal Oficial da União Europeia

L 180/152

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DECISÃO DE EXECUÇÃO (PESC) 2021/815 DO CONSELHO

de 20 de maio de 2021

que dá execução à Decisão 2014/450/PESC relativa a medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão

O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado da União Europeia, nomeadamente o artigo 31.o, n.o 2,

Tendo em conta a Decisão 2014/450/PESC do Conselho, de 10 de julho de 2014, relativa a medidas restritivas tendo em conta a situação no Sudão e que revoga a Decisão 2011/423/PESC (1), nomeadamente o artigo 6.o,

Tendo em conta a proposta da Alta Representante da União para os Negócios Estrangeiros e a Política de Segurança,

Considerando o seguinte:

| (1) | Em 10 de julho de 2014, o Conselho adotou a Decisão 2014/450/PESC. |
| --- | --- |

(1)

Em 10 de julho de 2014, o Conselho adotou a Decisão 2014/450/PESC.

| (2) | Em 5 de março de 2021, o Comité do Conselho de Segurança das Nações Unidas (CSNU), criado nos termos da Resolução 1591 (2005) do CSNU, aprovou a remoção de uma pessoa da lista de pessoas e entidades sujeitas a medidas restritivas. |
| --- | --- |

(2)

Em 5 de março de 2021, o Comité do Conselho de Segurança das Nações Unidas (CSNU), criado nos termos da Resolução 1591 (2005) do CSNU, aprovou a remoção de uma pessoa da lista de pessoas e entidades sujeitas a medidas restritivas.

| (3) | Por conseguinte, o anexo da Decisão 2014/450/PESC deverá ser alterado em conformidade, |
| --- | --- |

(3)

Por conseguinte, o anexo da Decisão 2014/450/PESC deverá ser alterado em conformidade,

ADOTOU A PRESENTE DECISÃO:

Artigo 1.o

O anexo da Decisão 2014/450/PESC é alterado nos termos do anexo da presente decisão.

Artigo 2.o

A presente decisão entra em vigor na data da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.

Feito em Bruxelas, em 20 de maio de 2021.

Pelo Conselho

O Presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  JO L 203 de 11.7.2014, p. 106.

1

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ANEXO

Na lista constante do anexo da Decisão 2014/450/PESC, é suprimida a entrada relativa à seguinte pessoa:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

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