# Gazzetta ufficiale L 180/2021

| | ISSN 1977-0707 |
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| Gazzetta ufficiale
  dell’Unione europea | L 180 |
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| Edizione in lingua italiana | Legislazione | 64° anno21 maggio 2021 |

ISSN 1977-0707

Gazzetta ufficiale

dell’Unione europea

L 180

Edizione in lingua italiana

Legislazione

64° anno21 maggio 2021

---

| Sommario | | II   Atti non legislativi | pagina |
| --- | --- | --- | --- |
| | | REGOLAMENTI |
| | * | Regolamento di esecuzione (PESC) 2021/804 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che attua l’articolo 15, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 747/2014, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan | 1 |
| | * | Regolamento delegato (UE) 2021/805 della Commissione, dell’8 marzo 2021, che modifica l’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio (
  1
  ) | 3 |
| | * | Regolamento delegato (UE) 2021/806 della Commissione, del 10 marzo 2021, che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di includere il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione come principio attivo nell’allegato I del regolamento (
  1
  ) | 78 |
| | * | Regolamento delegato (UE) 2021/807 della Commissione, del 10 marzo 2021, che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di iscrivere il sorbato di potassio come principio attivo nell’allegato I del regolamento (
  1
  ) | 81 |
| | * | Regolamento di esecuzione (UE) 2021/808 della Commissione, del 22 marzo 2021, sul rendimento dei metodi analitici in relazione ai residui di sostanze farmacologicamente attive impiegate negli animali destinati alla produzione di alimenti, sull’interpretazione dei risultati e sui metodi da utilizzare per il campionamento e che abroga le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE (
  1
  ) | 84 |
| | * | Regolamento di esecuzione (UE) 2021/809 della Commissione, del 20 maggio 2021, relativo alla non approvazione dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base in conformità al regolamento (CE) n. 1107/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio relativo all’immissione sul mercato dei prodotti fitosanitari (
  1
  ) | 110 |
| | * | Regolamento di esecuzione (UE) 2021/810 della Commissione, del 20 maggio 2021, che modifica il regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 per quanto riguarda le disposizioni transitorie per determinate sostanze elencate nell’allegato II della decisione 2002/657/CE (
  1
  ) | 112 |
| | * | Regolamento di esecuzione (UE) 2021/811 della Commissione, del 20 maggio 2021, che modifica l’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana (
  1
  ) | 114 |
| | | DECISIONI |
| | * | Decisione (UE) 2021/812 del Consiglio, del 10 maggio 2021, relativa alla posizione da adottare a nome dell’Unione europea in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione Commercio e nel Consiglio di associazione istituiti dall’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra, in merito a un parere favorevole riguardo alla tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano per l’attuazione della legislazione in materia di appalti pubblici e che dà atto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo di associazione | 147 |
| | * | Decisione (PESC) 2021/813 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che modifica la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina) | 149 |
| | * | Decisione (PESC) 2021/814 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che modifica la decisione (PESC) 2017/915 relativa alle attività di sensibilizzazione dell’Unione a sostegno dell’attuazione del trattato sul commercio di armi | 151 |
| | * | Decisione di esecuzione (PESC) 2021/815 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che attua la decisione 2014/450/PESC, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan | 152 |

Sommario

II   Atti non legislativi

pagina

REGOLAMENTI

*

Regolamento di esecuzione (PESC) 2021/804 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che attua l’articolo 15, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 747/2014, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan

1

*

Regolamento delegato (UE) 2021/805 della Commissione, dell’8 marzo 2021, che modifica l’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio (
  1
  )

1

3

*

Regolamento delegato (UE) 2021/806 della Commissione, del 10 marzo 2021, che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di includere il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione come principio attivo nell’allegato I del regolamento (
  1
  )

1

78

*

Regolamento delegato (UE) 2021/807 della Commissione, del 10 marzo 2021, che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di iscrivere il sorbato di potassio come principio attivo nell’allegato I del regolamento (
  1
  )

1

81

*

Regolamento di esecuzione (UE) 2021/808 della Commissione, del 22 marzo 2021, sul rendimento dei metodi analitici in relazione ai residui di sostanze farmacologicamente attive impiegate negli animali destinati alla produzione di alimenti, sull’interpretazione dei risultati e sui metodi da utilizzare per il campionamento e che abroga le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE (
  1
  )

1

84

*

Regolamento di esecuzione (UE) 2021/809 della Commissione, del 20 maggio 2021, relativo alla non approvazione dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base in conformità al regolamento (CE) n. 1107/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio relativo all’immissione sul mercato dei prodotti fitosanitari (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Regolamento di esecuzione (UE) 2021/810 della Commissione, del 20 maggio 2021, che modifica il regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 per quanto riguarda le disposizioni transitorie per determinate sostanze elencate nell’allegato II della decisione 2002/657/CE (
  1
  )

1

112

*

Regolamento di esecuzione (UE) 2021/811 della Commissione, del 20 maggio 2021, che modifica l’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana (
  1
  )

1

114

DECISIONI

*

Decisione (UE) 2021/812 del Consiglio, del 10 maggio 2021, relativa alla posizione da adottare a nome dell’Unione europea in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione Commercio e nel Consiglio di associazione istituiti dall’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra, in merito a un parere favorevole riguardo alla tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano per l’attuazione della legislazione in materia di appalti pubblici e che dà atto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo di associazione

147

*

Decisione (PESC) 2021/813 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che modifica la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina)

149

*

Decisione (PESC) 2021/814 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che modifica la decisione (PESC) 2017/915 relativa alle attività di sensibilizzazione dell’Unione a sostegno dell’attuazione del trattato sul commercio di armi

151

*

Decisione di esecuzione (PESC) 2021/815 del Consiglio, del 20 maggio 2021, che attua la decisione 2014/450/PESC, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Testo rilevante ai fini del SEE. |

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(1)   Testo rilevante ai fini del SEE.

1

| IT | Gli atti i cui titoli sono stampati in caratteri chiari appartengono alla gestione corrente. Essi sono adottati nel quadro della politica agricola ed hanno generalmente una durata di validità limitata.
  I titoli degli altri atti sono stampati in grassetto e preceduti da un asterisco. |
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IT

Gli atti i cui titoli sono stampati in caratteri chiari appartengono alla gestione corrente. Essi sono adottati nel quadro della politica agricola ed hanno generalmente una durata di validità limitata.

I titoli degli altri atti sono stampati in grassetto e preceduti da un asterisco.

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II Atti non legislativi

REGOLAMENTI

| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/1 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/1

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REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (PESC) 2021/804 DEL CONSIGLIO

del 20 maggio 2021

che attua l’articolo 15, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 747/2014, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan

IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) n. 747/2014 del Consiglio, del 10 luglio 2014, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan e che abroga i regolamenti (CE) n. 131/2004 e (CE) n. 1184/2005 (1), in particolare l’articolo 15, paragrafo 3,

vista la proposta dell’alto rappresentante dell’Unione per gli affari esteri e la politica di sicurezza,

considerando quanto segue:

| (1) | Il 10 luglio 2014 il Consiglio ha adottato il regolamento (UE) n. 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

Il 10 luglio 2014 il Consiglio ha adottato il regolamento (UE) n. 747/2014.

| (2) | Il 5 marzo 2021 il comitato del Consiglio di sicurezza delle Nazioni Unite (United Nations Security Council — UNSC) istituito a norma della risoluzione UNSC 1591 (2005) ha approvato l’espunzione di una persona dall’elenco delle persone e delle entità soggette a misure restrittive. |
| --- | --- |

(2)

Il 5 marzo 2021 il comitato del Consiglio di sicurezza delle Nazioni Unite (United Nations Security Council — UNSC) istituito a norma della risoluzione UNSC 1591 (2005) ha approvato l’espunzione di una persona dall’elenco delle persone e delle entità soggette a misure restrittive.

| (3) | È opportuno pertanto modificare di conseguenza l’allegato I del regolamento (UE) n. 747/2014, |
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(3)

È opportuno pertanto modificare di conseguenza l’allegato I del regolamento (UE) n. 747/2014,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’allegato I del regolamento (UE) n. 747/2014 è modificato come indicato nell’allegato del presente regolamento.

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il giorno della pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per il Consiglio

Il presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  GU L 203 dell’11.7.2014, pag. 1.

1

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ALLEGATO

Nell’elenco di cui all’allegato I del regolamento (UE) n. 747/2014 la voce relativa alla persona seguente è soppressa:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/3 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/3

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REGOLAMENTO DELEGATO (UE) 2021/805 DELLA COMMISSIONE

dell’8 marzo 2021

che modifica l’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio, dell’11 dicembre 2018, relativo ai medicinali veterinari e che abroga la direttiva 2001/82/CE (1), in particolare l’articolo 146, paragrafo 2,

considerando quanto segue:

| (1) | È opportuno aggiornare sostanzialmente i requisiti di cui all’allegato II del regolamento (UE) 2019/6, che ha ripreso i requisiti relativi al dossier di cui all’allegato I della direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (2), in quanto il regolamento non ha aggiornato tali requisiti al momento dell’abrogazione della direttiva. I requisiti relativi al dossier di cui all’allegato I della direttiva 2001/82/CE erano stati aggiornati da ultimo nel 2009. L’allegato II dovrebbe quindi essere modificato per tenere conto dei progressi e degli sviluppi scientifici avvenuti dal 2009, compresi gli orientamenti internazionali della Cooperazione internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali veterinari (VICH) e dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e le norme dell’Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE). |
| --- | --- |

(1)

È opportuno aggiornare sostanzialmente i requisiti di cui all’allegato II del regolamento (UE) 2019/6, che ha ripreso i requisiti relativi al dossier di cui all’allegato I della direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (2), in quanto il regolamento non ha aggiornato tali requisiti al momento dell’abrogazione della direttiva. I requisiti relativi al dossier di cui all’allegato I della direttiva 2001/82/CE erano stati aggiornati da ultimo nel 2009. L’allegato II dovrebbe quindi essere modificato per tenere conto dei progressi e degli sviluppi scientifici avvenuti dal 2009, compresi gli orientamenti internazionali della Cooperazione internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali veterinari (VICH) e dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e le norme dell’Organizzazione per la cooperazione e lo sviluppo economico (OCSE).

| (2) | È inoltre opportuno stabilire i requisiti per i medicinali veterinari biologici e per i medicinali veterinari per terapie innovative introdotti come nuove categorie di medicinali veterinari dal regolamento (UE) 2019/6. Per tali prodotti si dovrebbero definire requisiti tecnici specifici da presentare al momento della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

(2)

È inoltre opportuno stabilire i requisiti per i medicinali veterinari biologici e per i medicinali veterinari per terapie innovative introdotti come nuove categorie di medicinali veterinari dal regolamento (UE) 2019/6. Per tali prodotti si dovrebbero definire requisiti tecnici specifici da presentare al momento della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

| (3) | Riconoscendo che la resistenza antimicrobica ai medicinali è un problema sanitario crescente nell’Unione e in tutto il mondo, il regolamento (UE) 2019/6 ha introdotto disposizioni giuridiche specifiche volte a limitare il rischio di sviluppo di resistenza antimicrobica ai medicinali. È pertanto opportuno introdurre requisiti tecnici specifici per i medicinali veterinari antimicrobici. |
| --- | --- |

(3)

Riconoscendo che la resistenza antimicrobica ai medicinali è un problema sanitario crescente nell’Unione e in tutto il mondo, il regolamento (UE) 2019/6 ha introdotto disposizioni giuridiche specifiche volte a limitare il rischio di sviluppo di resistenza antimicrobica ai medicinali. È pertanto opportuno introdurre requisiti tecnici specifici per i medicinali veterinari antimicrobici.

| (4) | Il presente regolamento dovrebbe applicarsi a decorrere dal 28 gennaio 2022 conformemente all’articolo 153, paragrafo 3, del regolamento (UE) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

Il presente regolamento dovrebbe applicarsi a decorrere dal 28 gennaio 2022 conformemente all’articolo 153, paragrafo 3, del regolamento (UE) 2019/6.

| (5) | Occorre pertanto modificare di conseguenza il regolamento (UE) 2019/6, |
| --- | --- |

(5)

Occorre pertanto modificare di conseguenza il regolamento (UE) 2019/6,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’allegato II del regolamento (UE) 2019/6 è sostituito dal testo che figura nell’allegato del presente regolamento.

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Esso si applica a decorrere dal 28 gennaio 2022.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, l’8 marzo 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  GU L 4 del 7.1.2019, pag. 43.

1

(2)  Direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari (GU L 311 del 28.11.2001, pag. 1).

2

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ALLEGATO

«ALLEGATO II

REQUISITI DI CUI ALL’ARTICOLO 8, PARAGRAFO 1, LETTERA B)

Indice

| SEZIONE I | PRINCIPI E REQUISITI GENERALI | 11 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE I

| I.1. | Principi generali | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Requisiti di composizione del dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Parte 1: sintesi del dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o dossier di autorizzazione all’immissione in commercio | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| SEZIONE II | REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI | 14 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE II

| II.1. | Parte 1: sintesi del dossier | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Descrizione del prodotto | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Composizione qualitativa e quantitativa | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Sviluppo del prodotto | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Descrizione del metodo di fabbricazione | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Produzione e controllo dei materiali di partenza | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Sostanze attive | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | Sostanze attive elencate nelle farmacopee | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Sostanze attive non elencate in una farmacopea | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II.2C1.3. | Caratteristiche fisico-chimiche in grado di incidere sulla biodisponibilità | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.3.

| II.2C2. | Eccipienti | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Confezionamento (contenitori e sistemi di chiusura) | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II. 2C3.1. | Sostanza attiva | 19 |
| --- | --- | --- |

II. 2C3.1.

| II. 2C3.2. | Prodotto finito | 19 |
| --- | --- | --- |

II. 2C3.2.

| II.2C4. | Sostanze di origine biologica | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Prove di controllo effettuate su intermedi isolati durante il processo di fabbricazione | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Prove di controllo del prodotto finito | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Caratteristiche generali del prodotto finito | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II. 2E2. | Identificazione e dosaggio delle sostanze attive | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E2.

| II. 2E3. | Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E3.

| II. 2E4. | Controlli microbiologici | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E4.

| II. 2E5. | Omogeneità tra i lotti | 21 |
| --- | --- | --- |

II. 2E5.

| II. 2E6. | Altri controlli | 22 |
| --- | --- | --- |

II. 2E6.

| II.2F. | Prova di stabilità | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Sostanze attive | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Prodotto finito | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Altre informazioni | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3 | Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3

| II.3 A. | Prove di sicurezza | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3 A.

| II.3A1. | Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Farmacologia | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1 | Farmacodinamica | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1

| II.3A2.2 | Farmacocinetica | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2

| II.3A3. | Tossicologia | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Altri requisiti | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3 A.4.1. | Studi speciali | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3 A.4.1.

| II.3 A.4.2. | Osservazioni sugli esseri umani | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3 A.4.2.

| II.3 A.4.3. | Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3 A.4.3.

| II.3A5. | Sicurezza dell’utilizzatore | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Valutazione del rischio ambientale | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Studi di residui | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Identificazione del prodotto | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Deplezione dei residui (metabolismo e cinetica dei residui) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Metodo di analisi dei residui | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4 A. | Studi preclinici | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4 A.

| II.4A1. | Farmacologia | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4 A.1.1. | Farmacodinamica | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4 A.1.1.

| II.4 A.1.2. | Farmacocinetica | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4 A.1.2.

| II.4A2. | Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Determinazione e conferma della dose | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Tolleranza nelle specie animali di destinazione | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Sperimentazioni cliniche | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Principi generali | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Documentazione | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Risultati degli studi preclinici | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Risultati delle sperimentazioni cliniche | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| SEZIONE III | REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI | 32 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE III

| SEZIONE IIIa | REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI | 33 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE IIIa

| IIIa.1. | Parte 1: sintesi del dossier | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Descrizione del prodotto | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Composizione qualitativa e quantitativa | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Sviluppo del prodotto | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Caratterizzazione | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Impurezze | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Descrizione del metodo di fabbricazione | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Produzione e controllo dei materiali di partenza | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | Materiali di partenza elencati nelle farmacopee | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Materiali di partenza non elencati in una farmacopea | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Materiali di partenza di origine biologica | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Materiali di partenza di origine non biologica | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Prove di controllo durante il processo di fabbricazione | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Prove di controllo del prodotto finito | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1 | Specifiche del prodotto finito | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1

| IIIa.2E2 | Descrizione dei metodi e convalida delle prove di rilascio | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2

| IIIa.2E3. | Norme o materiali di riferimento | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Omogeneità tra i lotti | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Sostanza attiva | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Prodotto finito | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Prove di stabilità | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Altre informazioni | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3 A. | Prove di sicurezza | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3 A.

| IIIa.3A1. | Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive: | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Farmacologia | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Farmacodinamica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Farmacocinetica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Tossicologia | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Tossicità per somministrazione unica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Tossicità per somministrazioni ripetute | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Tolleranza nelle specie di destinazione | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Tossicità riproduttiva, compresa la tossicità per lo sviluppo | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Genotossicità | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Cancerogenicità | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Eccezioni | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Altri requisiti | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Studi speciali | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Osservazioni sugli esseri umani | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Sicurezza dell’utilizzatore | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Valutazione del rischio ambientale | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari non contenenti né costituiti da organismi geneticamente modificati | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Studi di residui | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Identificazione del prodotto | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Deplezione dei residui | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Metodo di analisi dei residui | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4 A. | Studi preclinici | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4 A.

| IIIa.4A1. | Farmacologia | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Farmacodinamica | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Farmacocinetica | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Determinazione e conferma della dose | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Tolleranza nelle specie animali di destinazione | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Sperimentazioni cliniche | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Principi generali | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Documentazione | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Risultati degli studi preclinici | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Risultati delle sperimentazioni cliniche | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| SEZIONE IIIb | REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI | 50 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE IIIb

| IIIb.1. | Parte 1: sintesi del dossier | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| IIIb.2. | Parte 2: Documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici e microbiologici) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.

| IIIb.2.A. | Descrizione del prodotto | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Composizione qualitativa e quantitativa | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Sviluppo del prodotto | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Descrizione del metodo di fabbricazione | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Produzione e controllo dei materiali di partenza | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | Materiali di partenza elencati nelle farmacopee | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Materiali di partenza non elencati in una farmacopea | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Materiali di partenza di origine biologica | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Materiali di partenza di origine non biologica | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Prove di controllo durante il processo di fabbricazione | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Prove di controllo del prodotto finito | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Omogeneità tra i lotti | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Prove di stabilità | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Altre informazioni | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. | Parte 3: Documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3.

| IIIb.3 A. | Requisiti generali | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3 A.

| IIIb.3B. | Studi preclinici | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Sperimentazioni cliniche | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Valutazione del rischio ambientale | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Valutazione richiesta per i medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Studi di residui da includere negli studi preclinici | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. | Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche) | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4.

| IIIb.4 A. | Requisiti generali | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4 A.

| IIIb.4B. | Studi preclinici | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Sperimentazioni cliniche | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| SEZIONE IV | REQUISITI PER DOMANDE SPECIFICHE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO | 64 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE IV

| IV.1. | Domande per medicinali veterinari generici | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Domande per medicinali veterinari ibridi | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Domande per medicinali veterinari in associazione | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Domande basate sul consenso informato | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Domande basate sui dati bibliografici | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Domande per mercati limitati | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Domande in circostanze eccezionali | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| SEZIONE V | REQUISITI PER LE DOMANDE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DI MEDICINALI VETERINARI PARTICOLARI | 68 |
| --- | --- | --- |

SEZIONE V

| V.1. | Medicinali veterinari per terapie innovative | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1 | Requisiti generali | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1

| V.1.2. | Requisiti di qualità | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Requisiti di sicurezza | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Requisiti di efficacia | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Requisiti specifici in materia di dati per particolari tipi di prodotti per terapie innovative | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Principi | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Medicinali veterinari di terapia genica | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Medicinali veterinari di medicina rigenerativa, ingegneria tissutale e terapia cellulare | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Medicinali veterinari specificamente concepiti per la terapia fagica | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Medicinali veterinari derivanti dalle nanotecnologie | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Prodotti di terapia con RNA antisenso e di terapia di interferenza dell’RNA | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Master file dell’antigene del vaccino | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Dossier multiceppo | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Tecnologia della piattaforma vaccinale | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Medicinali veterinari omeopatici autorizzati | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

SEZIONE I

PRINCIPI E REQUISITI GENERALI

I.1.   Principi generali

| I.1.1. | La documentazione a corredo della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8 e degli articoli da 18 a 25 dev’essere presentata conformemente ai requisiti stabiliti dal presente allegato e tenere conto dei documenti di orientamento pubblicati dalla Commissione e dei requisiti relativi al formato elettronico pubblicati dall’Agenzia. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Nel preparare il dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, i richiedenti devono anche tener conto dello stato attuale delle conoscenze circa i medicinali veterinari e degli orientamenti scientifici sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia dei medicinali veterinari pubblicati dall’Agenzia. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | Per i medicinali veterinari, tutte le monografie pertinenti della Farmacopea europea, comprese le monografie generali e i capitoli generali, sono applicabili alle parti corrispondenti del dossier. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | I processi di fabbricazione delle sostanze attive e del prodotto finito devono essere conformi alla buona pratica di fabbricazione (BPF). |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | La domanda deve contenere tutte le informazioni pertinenti ai fini della valutazione del medicinale veterinario in questione, siano esse favorevoli o sfavorevoli al prodotto. In particolare, essa conterrà tutte le informazioni circa studi o sperimentazioni incompleti o abbandonati in merito a tale medicinale veterinario. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Gli studi farmacologici e tossicologici, gli studi di residui e gli studi preclinici devono essere effettuati conformemente alle disposizioni relative alla buona pratica di laboratorio (BPL) di cui alle direttive 2004/10/CE (1) e 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (2). |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Tutte le sperimentazioni sugli animali devono essere condotte tenendo conto dei principi stabiliti dalla direttiva 2010/63/UE, indipendentemente dal luogo in cui si svolgono. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | Nel dossier, sotto forma di documento separato, dev’essere fornita la valutazione del rischio ambientale connesso all’emissione di medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati (OGM) ai sensi dell’articolo 2 della direttiva 2001/18/CE. Le informazioni devono essere presentate conformemente alle disposizioni della direttiva 2001/18/CE, tenendo conto degli orientamenti pubblicati dalla Commissione. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | Nella parte 1 del dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio il richiedente deve confermare che tutti i dati presentati relativi alla qualità, alla sicurezza e all’efficacia del medicinale veterinario, compresi i dati pubblicamente disponibili, non sono soggetti alla protezione della documentazione tecnica. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Requisiti di composizione del dossier

Ogni dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale veterinario dev’essere costituito dalle parti seguenti.

I.2.1.   
  Parte 1: sintesi del dossier

La parte 1 deve comprendere le informazioni amministrative di cui all’allegato I, come segue:

| a) | parte 1A: punti da 1 a 4 e da 6.1 a 6.4; |
| --- | --- |

a)

parte 1A: punti da 1 a 4 e da 6.1 a 6.4;

| b) | parte 1B: punto 5; |
| --- | --- |

b)

parte 1B: punto 5;

| c) | parte 1C: punto 6.5. |
| --- | --- |

c)

parte 1C: punto 6.5.

Per quanto riguarda la parte 1B, punto 5.1, in relazione all’articolo 35, paragrafo 1, lettera l), una domanda che propone la classificazione di un medicinale veterinario come “non soggetto a prescrizione veterinaria” deve comprendere un esame critico delle caratteristiche del prodotto al fine di giustificare l’idoneità di tale classificazione, tenendo conto della sicurezza degli animali di destinazione e degli animali diversi da quelli di destinazione, della salute pubblica e della sicurezza ambientale, come indicato nei criteri di cui all’articolo 34, paragrafo 3, lettere da a) a g).

Ogni relazione critica di esperti dev’essere elaborata in funzione dello stato delle conoscenze scientifiche al momento della presentazione della domanda. Essa deve contenere una valutazione delle varie prove e sperimentazioni che costituiscono il dossier di autorizzazione all’immissione in commercio e deve affrontare tutti gli aspetti pertinenti per la valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia del medicinale veterinario. Deve inoltre fornire i risultati dettagliati delle prove e delle sperimentazioni effettuate e riferimenti bibliografici precisi, nonché accludere copie dei riferimenti bibliografici citati.

Le relazioni critiche di esperti devono essere firmate e datate dall’autore e accompagnate da informazioni sui titoli, sulla formazione e sull’esperienza professionale dell’autore. Dev’essere inoltre indicato il rapporto professionale esistente tra l’autore e il richiedente.

Le relazioni critiche di esperti e le appendici devono contenere rimandi chiari e precisi alle informazioni contenute nella documentazione tecnica.

Se la parte 2 è presentata nel formato del documento tecnico comune (DTC), per la relazione critica di esperti sulla qualità si deve utilizzare il riassunto globale della qualità.

Per le parti 3 e 4 la relazione critica di esperti deve includere anche una tabella di sintesi di tutta la documentazione tecnica e dei dati pertinenti presentati.

I.2.2.   
  Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

| (1) | I dati sulla qualità farmaceutica (fisico-chimici, biologici o microbiologici) delle sostanze attive e del medicinale veterinario finito comprendono tutte le informazioni riguardanti il processo di fabbricazione, la caratterizzazione e le proprietà, le procedure e i requisiti per il controllo della qualità, la stabilità nonché una descrizione della composizione, dello sviluppo e della presentazione del medicinale veterinario. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Sono applicabili tutte le monografie, comprese le monografie specifiche, generali e i capitoli generali della Farmacopea europea. Per i medicinali veterinari immunologici sono applicabili tutte le monografie, comprese le monografie specifiche, le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea, salvo giustificato motivo. In mancanza di una monografia della Farmacopea europea può essere applicata la monografia della farmacopea di uno Stato membro. Qualora una sostanza non sia descritta né nella Farmacopea europea né nella farmacopea di uno Stato membro, può essere autorizzato il riferimento alla monografia della farmacopea di un paese terzo, ove ne sia comprovata l’idoneità; in questi casi, il richiedente trasmette una copia della monografia accompagnata, se del caso, da una traduzione. Occorre presentare dati che consentano di dimostrare l’idoneità della monografia per controllare in modo adeguato la qualità della sostanza. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se vengono utilizzate prove diverse da quelle indicate nella farmacopea, il ricorso a tali prove dev’essere giustificato fornendo la prova che i materiali, se sottoposti a prove conformi alla farmacopea, rispetterebbero i requisiti di qualità della monografia della farmacopea pertinente. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Tutte le procedure di prova per l’analisi e il controllo della qualità devono tenere conto degli orientamenti e dei requisiti fissati. Occorre presentare i risultati degli studi di convalida. Tutte le procedure di prova devono essere descritte dettagliatamente per poter essere riprodotte in prove di controllo effettuate su richiesta dell’autorità competente e valutate correttamente da parte di quest’ultima. Qualsiasi apparecchiatura o attrezzatura speciale che potrebbe essere impiegata deve formare oggetto di una descrizione adeguata, eventualmente corredata di rappresentazione grafica. La formula dei reagenti di laboratorio dev’essere all’occorrenza integrata dall’indicazione del metodo di preparazione. Nel caso di procedure di prova già descritte nella Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro, la descrizione può essere sostituita da un riferimento dettagliato alla farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Se disponibili, devono essere usati materiali di riferimento chimici e biologici della Farmacopea europea. Qualora si utilizzino altre preparazioni e norme di riferimento, queste devono essere identificate e descritte dettagliatamente. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | I dati sulla qualità farmaceutica (fisico-chimici, biologici o microbiologici) della sostanza attiva e/o del prodotto finito possono essere inclusi nel dossier nel formato del documento tecnico comune (DTC). |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Per i medicinali veterinari biologici, compresi quelli immunologici, nel dossier devono essere incluse le informazioni sui solventi necessari per la preparazione del prodotto finale. Un medicinale veterinario biologico è considerato come un prodotto unico anche se più solventi sono necessari per produrre preparazioni diverse del prodotto finale, la cui somministrazione può avvenire secondo vie o metodi diversi. I solventi forniti con i medicinali veterinari biologici possono essere confezionati insieme alle fiale di sostanza attiva o separatamente. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Conformemente alla direttiva 2010/63/UE e alla convenzione europea per la protezione degli animali vertebrati utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, le prove devono essere effettuate in modo da utilizzare il numero minimo di animali e da causare il minor dolore, la minor sofferenza e angoscia o il danno meno prolungato possibile. Se disponibile, si deve ricorrere a una prova alternativa in vitro quando questa permette di sostituire o ridurre l’impiego di animali o di alleviarne la sofferenza. |
| --- | --- |

(8)

I.2.3.   
  Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

| (1) | Il dossier relativo agli studi sulla sicurezza deve includere gli elementi seguenti:






  a) | una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse;

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL. |
| --- | --- |

b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

| (2) | Il dossier deve comprendere:






  a) | un indice di tutti gli studi e le sperimentazioni inclusi nel dossier; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

un indice di tutti gli studi e le sperimentazioni inclusi nel dossier;

| b) | una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio o sperimentazione; |
| --- | --- |

b)

una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio o sperimentazione;

| c) | una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio o sperimentazione; |
| --- | --- |

c)

una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio o sperimentazione;

| d) | una discussione sul contributo che qualsiasi studio o sperimentazione non conforme alla BPL può dare alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL. |
| --- | --- |

d)

una discussione sul contributo che qualsiasi studio o sperimentazione non conforme alla BPL può dare alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

I.2.4.   
  Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

| (1) | Il dossier sull’efficacia deve includere tutti i documenti relativi alle prove precliniche e cliniche, favorevoli o meno al medicinale veterinario, per consentire una valutazione globale obiettiva del rapporto beneficio/rischio del prodotto. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Il dossier sugli studi dell’efficacia deve includere gli elementi seguenti:






  a) | una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

una sintesi delle prove che sono state effettuate conformemente a questa parte, con riferimenti dettagliati alla letteratura pubblicata contenente una discussione obiettiva di tutti i risultati ottenuti. L’omissione di qualsiasi prova o sperimentazione elencata e l’inclusione di un tipo di studio alternativo devono essere indicate e discusse;

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL. |
| --- | --- |

b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, ove applicabile, insieme a una discussione sul contributo che qualsiasi studio non conforme alla BPL può fornire alla valutazione globale del rischio, e una giustificazione dello status di non conforme alla BPL.

| (3) | Il dossier deve comprendere:






  a) | un indice di tutti gli studi inclusi nel dossier; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

un indice di tutti gli studi inclusi nel dossier;

| b) | una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio; |
| --- | --- |

b)

una giustificazione in caso di omissione di un tipo di studio;

| c) | una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio. |
| --- | --- |

c)

una spiegazione in caso di inclusione di un altro tipo di studio.

| (4) | Le sperimentazioni descritte in questa parte servono a dimostrare l’efficacia del medicinale veterinario. Tutte le dichiarazioni del richiedente circa le proprietà, gli effetti e l’uso del prodotto devono essere convalidate dai risultati di sperimentazioni specifiche da inserire nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Tutte le sperimentazioni sull’efficacia devono essere svolte secondo un protocollo particolareggiato e ben studiato da registrare per iscritto prima dell’inizio della sperimentazione. Durante l’elaborazione del protocollo di sperimentazione e nel corso dell’intera sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su cui si svolge la sperimentazione, che dovrà comunque essere sottoposto a controllo veterinario. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Salvo giustificato motivo, le sperimentazioni cliniche (sperimentazioni di campo) devono essere condotte conformemente ai principi fissati dalla buona pratica clinica. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Per poter iniziare una sperimentazione di campo occorre farsi rilasciare e documentare il consenso informato del proprietario degli animali da sottoporre a sperimentazione. In particolare, il proprietario degli animali dovrà essere informato per iscritto sulle conseguenze della partecipazione alla sperimentazione per la successiva eliminazione degli animali trattati o il loro impiego in alimenti. |
| --- | --- |

(7)

I.2.5.   
  Requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o dossier di autorizzazione all’immissione in commercio

| (1) | I requisiti dettagliati per i diversi tipi di medicinali veterinari o tipi specifici di dossier di autorizzazione all’immissione in commercio sono illustrati nelle sezioni seguenti del presente allegato:






  a) | la sezione II descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari diversi dai medicinali veterinari biologici; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la sezione II descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari diversi dai medicinali veterinari biologici;

| b) | la sezione III descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici:






  i) | la sezione IIla descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici diversi dai medicinali veterinari immunologici; |
| --- | --- | --- |

b)

la sezione III descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici:

i)

la sezione IIla descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari biologici diversi dai medicinali veterinari immunologici;

| ii) | la sezione IIIb descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari immunologici; |
| --- | --- |

ii)

la sezione IIIb descrive i requisiti standard per le domande relative ai medicinali veterinari immunologici;

| c) | la sezione IV descrive i requisiti relativi al dossier per tipi specifici di dossier di autorizzazione all’immissione in commercio; |
| --- | --- |

c)

la sezione IV descrive i requisiti relativi al dossier per tipi specifici di dossier di autorizzazione all’immissione in commercio;

| d) | la sezione V descrive i requisiti relativi al dossier per tipi particolari di medicinali veterinari. |
| --- | --- |

d)

la sezione V descrive i requisiti relativi al dossier per tipi particolari di medicinali veterinari.

SEZIONE II

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI

I requisiti dettagliati illustrati di seguito si applicano ai medicinali veterinari diversi da quelli biologici, salvo disposizioni contrarie di cui alla sezione IV.

II.1.   
  Parte 1: sintesi del dossier

Cfr. la sezione I.

II.2.   
  Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

II.2A.   Descrizione del prodotto

II.2A1.   Composizione qualitativa e quantitativa

| (1) | Per composizione qualitativa di tutti i componenti del medicinale s’intende la designazione o la descrizione:






  a) | delle sostanze attive; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

delle sostanze attive;

| b) | degli eccipienti, dei componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto e gli aromatizzanti; |
| --- | --- |

b)

degli eccipienti, dei componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i coloranti, i conservanti, gli adiuvanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, i correttori del gusto e gli aromatizzanti;

| c) | di altri costituenti del rivestimento esterno del medicinale veterinario, come capsule, capsule gelatinose, dispositivi intraruminali, destinati a essere ingeriti o somministrati in altro modo agli animali; |
| --- | --- |

c)

di altri costituenti del rivestimento esterno del medicinale veterinario, come capsule, capsule gelatinose, dispositivi intraruminali, destinati a essere ingeriti o somministrati in altro modo agli animali;

| d) | ogni utile precisazione circa il confezionamento primario e, se pertinente, il confezionamento esterno e, se del caso, il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l’utilizzo o la somministrazione del medicinale veterinario in questione e che saranno forniti insieme ad esso. |
| --- | --- |

d)

ogni utile precisazione circa il confezionamento primario e, se pertinente, il confezionamento esterno e, se del caso, il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l’utilizzo o la somministrazione del medicinale veterinario in questione e che saranno forniti insieme ad esso.

| (2) | Per terminologia usuale impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario s’intende, salva l’applicazione delle altre disposizioni di cui all’articolo 8:






  a) | per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, con riferimento alla farmacopea in questione;

| b) | per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; |
| --- | --- |

b)

per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta;

| c) | per i componenti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo all’occorrenza ogni altra utile precisazione; |
| --- | --- |

c)

per i componenti privi di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo all’occorrenza ogni altra utile precisazione;

| d) | per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio. |
| --- | --- |

d)

per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio.

| (3) | Per indicare la composizione quantitativa di tutte le sostanze attive e di tutti gli eccipienti del medicinale veterinario si deve, a seconda della forma farmaceutica, precisare il peso o il numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume, per ogni sostanza ed eccipiente. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le unità di attività biologica devono essere utilizzate per le sostanze chimicamente non definibili. Nei casi in cui è stata definita un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima. Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | La composizione quantitativa dev’essere integrata:






  a) | per i preparati monodose: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta nel contenitore unitario, tenuto conto, se del caso, del volume utilizzabile dopo ricostituzione; |
| --- | --- | --- |

(5)

a)

per i preparati monodose: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta nel contenitore unitario, tenuto conto, se del caso, del volume utilizzabile dopo ricostituzione;

| b) | per i medicinali veterinari che devono essere somministrati a gocce: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta per goccia o nel numero di gocce corrispondente a un millilitro o a un grammo di preparato; |
| --- | --- |

b)

per i medicinali veterinari che devono essere somministrati a gocce: con il peso o le unità di attività biologica di ogni sostanza attiva contenuta per goccia o nel numero di gocce corrispondente a un millilitro o a un grammo di preparato;

| c) | per le forme farmaceutiche che devono essere somministrare in quantità misurate: con il peso o le unità di attività biologica di ciascuna sostanza attiva per quantità misurata. |
| --- | --- |

c)

per le forme farmaceutiche che devono essere somministrare in quantità misurate: con il peso o le unità di attività biologica di ciascuna sostanza attiva per quantità misurata.

| (6) | Le sostanze attive presenti allo stato di composti o di derivati devono essere designate quantitativamente mediante il loro peso globale e, qualora ciò sia necessario o pertinente, mediante il peso della frazione o delle frazioni attive della molecola. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Per i medicinali veterinari che contengono una sostanza attiva oggetto per la prima volta di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione, la dichiarazione delle quantità di una sostanza attiva che sia un sale o un idrato va sempre espressa in termini di peso della frazione o delle frazioni attive della molecola. Per tutti i medicinali veterinari autorizzati successivamente negli Stati membri la composizione quantitativa della medesima sostanza attiva dev’essere dichiarata allo stesso modo. |
| --- | --- |

(7)

II.2A2.   Sviluppo del prodotto

| (1) | Dev’essere fornita una spiegazione per quanto riguarda la scelta della composizione, i componenti, il confezionamento, la funzione prevista degli eccipienti nel prodotto finito e il metodo di fabbricazione, compresa una giustificazione della scelta del metodo e i dettagli dei processi di sterilizzazione e/o delle procedure asettiche utilizzati per il prodotto finito. Tale spiegazione dev’essere corredata di dati scientifici sullo sviluppo galenico. Dev’essere indicato e giustificato ogni eventuale sovradosaggio (overage). Occorre comprovare che le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni d’uso siano adeguate per l’uso previsto del medicinale veterinario quale specificato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Le dimensioni delle confezioni proposte devono essere giustificate in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione, in particolare per le sostanze antimicrobiche (attive). |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Quando il prodotto finito viene fornito con un dispositivo di dosaggio, dev’essere dimostrata la precisione delle dosi. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Per i medicinali veterinari destinati a essere incorporati nel mangime, devono essere fornite informazioni sui tassi di inclusione, sulle modalità di incorporazione, sull’omogeneità nel mangime e sulla compatibilità/idoneità del mangime. |
| --- | --- |

(6)

II.2B.   Descrizione del metodo di fabbricazione

| (1) | La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8, dev’essere redatta in modo tale da fornire una sintesi adeguata della natura delle operazioni compiute. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | A tal fine essa deve contenere almeno:






  a) | la formula effettiva di fabbricazione per le dimensioni proposte dei lotti commerciali, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate. Occorre menzionare qualsiasi sostanza che può scomparire nel corso della fabbricazione; dev’essere indicato ogni eventuale sovradosaggio (overage); |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

la formula effettiva di fabbricazione per le dimensioni proposte dei lotti commerciali, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate. Occorre menzionare qualsiasi sostanza che può scomparire nel corso della fabbricazione; dev’essere indicato ogni eventuale sovradosaggio (overage);

| b) | la descrizione narrativa delle varie fasi della fabbricazione, con informazioni sulle condizioni operative del processo, accompagnata da un diagramma di flusso del processo; |
| --- | --- |

b)

la descrizione narrativa delle varie fasi della fabbricazione, con informazioni sulle condizioni operative del processo, accompagnata da un diagramma di flusso del processo;

| c) | in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni dettagliate delle precauzioni adottate per garantire l’omogeneità del prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto (ad esempio, in termini di periodo di tempo o di quantità di prodotto, anche sotto forma di intervalli); |
| --- | --- |

c)

in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni dettagliate delle precauzioni adottate per garantire l’omogeneità del prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto (ad esempio, in termini di periodo di tempo o di quantità di prodotto, anche sotto forma di intervalli);

| d) | un elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresi la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati e i criteri di accettazione; |
| --- | --- |

d)

un elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresi la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati e i criteri di accettazione;

| e) | studi sperimentali di convalida del processo di fabbricazione e, se del caso, un programma di convalida per lotti di produzione; |
| --- | --- |

e)

studi sperimentali di convalida del processo di fabbricazione e, se del caso, un programma di convalida per lotti di produzione;

| f) | per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati. |
| --- | --- |

f)

per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati.

II.2C.   Produzione e controllo dei materiali di partenza

| (1) | Ai fini del presente punto per “materiali di partenza” si intendono le sostanze attive, gli eccipienti e il confezionamento (il confezionamento primario con il suo sistema di chiusura e, se del caso, il confezionamento esterno ed eventuali dispositivi di dosaggio forniti con il medicinale veterinario). |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Il dossier deve includere le specifiche e le informazioni circa le prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materiali di partenza. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Le prove di routine effettuate sui materiali di partenza devono essere realizzate secondo le stesse modalità indicate nel dossier. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Ove un certificato di idoneità sia stato rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute per un materiale di partenza, una sostanza attiva o un eccipiente, tale certificato rappresenta il riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Quando è fatto riferimento a un certificato di idoneità, il fabbricante deve garantire per iscritto al richiedente che il processo di fabbricazione non è stato modificato dopo il rilascio di tale certificato di idoneità da parte della Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute. Nel caso in cui il campo “casella di accesso” nel certificato sia compilato e firmato, tale requisito si considera soddisfatto senza necessità di ulteriori garanzie. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Al fine di provare la conformità alla specifica definita, occorre presentare certificati di analisi dei materiali di partenza. |
| --- | --- |

(6)

II.2C1.   Sostanze attive

| (1) | I dati richiesti devono essere trasmessi in uno dei tre modi indicati ai punti da 2 a 4. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere presentate le seguenti informazioni:






  a) | informazioni sull’identità e sulla struttura e un elenco delle proprietà fisico-chimiche e di altre proprietà pertinenti della sostanza attiva, in particolare delle proprietà fisico-chimiche che possono influire sulla sicurezza e sull’efficacia della sostanza attiva. Ove pertinente, la dimostrazione della struttura molecolare deve includere lo schema della sequenza degli amminoacidi e la massa molecolare relativa; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

informazioni sull’identità e sulla struttura e un elenco delle proprietà fisico-chimiche e di altre proprietà pertinenti della sostanza attiva, in particolare delle proprietà fisico-chimiche che possono influire sulla sicurezza e sull’efficacia della sostanza attiva. Ove pertinente, la dimostrazione della struttura molecolare deve includere lo schema della sequenza degli amminoacidi e la massa molecolare relativa;

| b) | le informazioni relative al processo di fabbricazione devono includere una descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva che rappresenta l’impegno assunto dal richiedente riguardo alla fabbricazione della sostanza attiva. Si devono elencare tutti i materiali necessari per fabbricare le sostanze attive, indicando con precisione le fasi del processo in cui ciascuno di essi viene impiegato. Si devono fornire informazioni sulla qualità e sul controllo di tali materiali. Si devono fornire altresì informazioni che dimostrino che tali materiali soddisfano gli standard adeguati all’uso previsto; |
| --- | --- |

b)

le informazioni relative al processo di fabbricazione devono includere una descrizione del processo di fabbricazione della sostanza attiva che rappresenta l’impegno assunto dal richiedente riguardo alla fabbricazione della sostanza attiva. Si devono elencare tutti i materiali necessari per fabbricare le sostanze attive, indicando con precisione le fasi del processo in cui ciascuno di essi viene impiegato. Si devono fornire informazioni sulla qualità e sul controllo di tali materiali. Si devono fornire altresì informazioni che dimostrino che tali materiali soddisfano gli standard adeguati all’uso previsto;

| c) | nelle informazioni sul controllo della qualità devono figurare le prove (compresi i criteri di accettazione) effettuate in ogni fase critica, informazioni sulla qualità e il controllo degli intermedi, la convalida del processo e/o studi di valutazione, se del caso. Tra le informazioni devono inoltre figurare dati di convalida dei metodi di analisi applicati alla sostanza attiva, se del caso; |
| --- | --- |

c)

nelle informazioni sul controllo della qualità devono figurare le prove (compresi i criteri di accettazione) effettuate in ogni fase critica, informazioni sulla qualità e il controllo degli intermedi, la convalida del processo e/o studi di valutazione, se del caso. Tra le informazioni devono inoltre figurare dati di convalida dei metodi di analisi applicati alla sostanza attiva, se del caso;

| d) | le informazioni sulle impurezze devono indicare le impurezze prevedibili nonché i livelli e la natura delle impurezze rilevate. Tali informazioni devono altresì contenere, se del caso, dati sulla sicurezza di tali impurezze. |
| --- | --- |

d)

le informazioni sulle impurezze devono indicare le impurezze prevedibili nonché i livelli e la natura delle impurezze rilevate. Tali informazioni devono altresì contenere, se del caso, dati sulla sicurezza di tali impurezze.

| (3) | Master file della sostanza attiva
  Per una sostanza attiva non biologica, il richiedente può fare in modo che le informazioni sulla sostanza attiva di cui al punto 2 siano trasmesse direttamente alle autorità competenti dal fabbricante di tale sostanza in un documento denominato “Master file della sostanza attiva”. In questo caso il fabbricante della sostanza attiva deve comunicare al richiedente tutti i dati (parte del Master file della sostanza attiva riservata al richiedente) rilevanti ai fini della responsabilità di quest’ultimo per il medicinale veterinario in questione. Una copia dei dati forniti dal fabbricante della sostanza attiva al richiedente dev’essere inclusa nel dossier del medicinale. Il fabbricante della sostanza attiva deve confermare per iscritto al richiedente che garantisce l’omogeneità tra i lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informare il richiedente. |
| --- | --- |

(3)

Per una sostanza attiva non biologica, il richiedente può fare in modo che le informazioni sulla sostanza attiva di cui al punto 2 siano trasmesse direttamente alle autorità competenti dal fabbricante di tale sostanza in un documento denominato “Master file della sostanza attiva”. In questo caso il fabbricante della sostanza attiva deve comunicare al richiedente tutti i dati (parte del Master file della sostanza attiva riservata al richiedente) rilevanti ai fini della responsabilità di quest’ultimo per il medicinale veterinario in questione. Una copia dei dati forniti dal fabbricante della sostanza attiva al richiedente dev’essere inclusa nel dossier del medicinale. Il fabbricante della sostanza attiva deve confermare per iscritto al richiedente che garantisce l’omogeneità tra i lotti e che non procederà a nessuna modifica del processo di fabbricazione o delle specifiche senza informare il richiedente.

| (4) | Certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute
  Devono essere forniti il certificato di idoneità ed eventuali dati aggiuntivi relativi alla forma di dosaggio non inclusi nel certificato di idoneità. |
| --- | --- |

(4)

Devono essere forniti il certificato di idoneità ed eventuali dati aggiuntivi relativi alla forma di dosaggio non inclusi nel certificato di idoneità.

II.2C1.1.   Sostanze attive elencate nelle farmacopee

| (1) | La conformità delle sostanze attive ai requisiti della Farmacopea europea o, in mancanza di una monografia della Farmacopea europea, a quelli della farmacopea di uno Stato membro è considerata sufficiente ai fini della conformità all’articolo 8. In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi e delle procedure è sostituita, in ogni sezione pertinente, dal riferimento appropriato alla farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Qualora una specifica contenuta in una monografia della Farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro sia insufficiente a garantire la qualità della sostanza, le autorità competenti possono esigere dal richiedente specifiche più adeguate, compresi i criteri di accettazione di impurezze specifiche con procedure di prova convalidate. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Le autorità competenti informano le autorità responsabili della farmacopea in questione. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce alle autorità di tale farmacopea i particolari della presunta insufficienza e delle specifiche supplementari applicate. |
| --- | --- |

(3)

II.2C1.2.   Sostanze attive non elencate in una farmacopea

| (1) | Le sostanze attive che non sono elencate in alcuna farmacopea devono formare oggetto di una monografia comprendente i punti seguenti:






  a) | la denominazione del componente, conforme ai requisiti fissati nella parte II.2A1, punto 2, dev’essere integrata da sinonimi commerciali o scientifici; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la denominazione del componente, conforme ai requisiti fissati nella parte II.2A1, punto 2, dev’essere integrata da sinonimi commerciali o scientifici;

| b) | la definizione della sostanza, redatta in forma analoga a quella utilizzata nella Farmacopea europea, dev’essere corredata di tutti i dati esplicativi necessari, in particolare di quelli relativi alla struttura molecolare. Nel caso di sostanze che possono essere descritte soltanto riferendosi al loro metodo di fabbricazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti; |
| --- | --- |

b)

la definizione della sostanza, redatta in forma analoga a quella utilizzata nella Farmacopea europea, dev’essere corredata di tutti i dati esplicativi necessari, in particolare di quelli relativi alla struttura molecolare. Nel caso di sostanze che possono essere descritte soltanto riferendosi al loro metodo di fabbricazione, la descrizione deve contenere particolari sufficienti a caratterizzare una sostanza avente composizione ed effetti costanti;

| c) | i mezzi di identificazione possono essere descritti come tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della produzione della sostanza, e come prove che devono essere effettuate sistematicamente; |
| --- | --- |

c)

i mezzi di identificazione possono essere descritti come tecniche complete, quali sono state applicate in occasione della produzione della sostanza, e come prove che devono essere effettuate sistematicamente;

| d) | le prove di purezza devono essere descritte in funzione di ogni singola impurezza prevedibile, in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se del caso, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell’associazione di sostanze che è all’origine della domanda, avere un’incidenza negativa sulla stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici; |
| --- | --- |

d)

le prove di purezza devono essere descritte in funzione di ogni singola impurezza prevedibile, in particolare di quelle che possono provocare un effetto nocivo e, se del caso, di quelle che potrebbero, tenuto conto dell’associazione di sostanze che è all’origine della domanda, avere un’incidenza negativa sulla stabilità del medicinale o alterare i risultati analitici;

| e) | le prove e i criteri di accettazione utilizzati per controllare i parametri pertinenti del prodotto finito, quali ad esempio la sterilità, devono essere descritti e i metodi convalidati, se del caso; |
| --- | --- |

e)

le prove e i criteri di accettazione utilizzati per controllare i parametri pertinenti del prodotto finito, quali ad esempio la sterilità, devono essere descritti e i metodi convalidati, se del caso;

| f) | per quanto riguarda le sostanze complesse di origine vegetale o animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple rendono necessario un controllo chimico, fisico o biologico dei principali componenti dal caso di sostanze contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per le quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio. |
| --- | --- |

f)

per quanto riguarda le sostanze complesse di origine vegetale o animale, si deve distinguere il caso in cui azioni farmacologiche multiple rendono necessario un controllo chimico, fisico o biologico dei principali componenti dal caso di sostanze contenenti uno o più gruppi di principi di attività analoga, per le quali si può ammettere un metodo globale di dosaggio.

| (2) | Questi dati dimostrano che la serie di procedure di prova proposta è sufficiente a controllare la qualità della sostanza attiva proveniente dalla fonte definita. |
| --- | --- |

(2)

II.2C1.3.   Caratteristiche fisico-chimiche in grado di incidere sulla biodisponibilità

I seguenti dati riguardanti le sostanze attive devono essere forniti come elementi della descrizione generale delle sostanze attive, ove condizionino la biodisponibilità del medicinale veterinario:

| a) | forma cristallina e solubilità; |
| --- | --- |

a)

forma cristallina e solubilità;

| b) | dimensioni delle particelle; |
| --- | --- |

b)

dimensioni delle particelle;

| c) | stato di idratazione; |
| --- | --- |

c)

stato di idratazione;

| d) | coefficiente di ripartizione olio/acqua; |
| --- | --- |

d)

coefficiente di ripartizione olio/acqua;

| e) | valori pK/pH. |
| --- | --- |

e)

valori pK/pH.

Le lettere da a) a c) non riguardano le sostanze utilizzate esclusivamente in soluzione.

II.2C2.   Eccipienti

| (1) | La conformità degli eccipienti ai requisiti della Farmacopea europea o, in mancanza di una monografia della Farmacopea europea, a quelli della farmacopea di uno Stato membro è considerata sufficiente ai fini della conformità all’articolo 8. In tal caso, la descrizione dei metodi di analisi e delle procedure è sostituita, in ogni sezione pertinente, dal riferimento appropriato alla farmacopea in questione. Se del caso, prove supplementari destinate a controllare parametri quali le dimensioni delle particelle, la sterilità e/o i solventi residui possono completare i requisiti della monografia. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | In mancanza di una monografia di una farmacopea, deve essere proposta e giustificata una specifica. Occorre rispettare i requisiti per le specifiche di cui alla parte II.2C1.2, punto 1, lettere da a) ad e), relativamente alla sostanza attiva. Devono essere presentati i metodi proposti e i relativi dati di convalida. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Occorre presentare una dichiarazione che confermi che le sostanze coloranti destinate a essere incluse nei medicinali veterinari soddisfano i requisiti della direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (3), fuorché nel caso in cui la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio riguardi alcuni medicinali veterinari ad uso topico, ad esempio collari medicati e marchi auricolari. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Dev’essere presentata una dichiarazione a conferma del fatto che le sostanze coloranti utilizzate soddisfano i criteri di purezza stabiliti dal regolamento (UE) n. 231/2012 della Commissione (4). |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Per i nuovi eccipienti, cioè gli eccipienti utilizzati per la prima volta nell’Unione in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione, occorre fornire informazioni dettagliate sulla fabbricazione, sulla caratterizzazione e sui controlli, con riferimenti ai dati di sicurezza sia clinici che non clinici. Per quanto riguarda le sostanze coloranti, le dichiarazioni di conformità di cui ai punti 3 e 4 sono considerate sufficienti. |
| --- | --- |

(5)

II.2C3.   Confezionamento (contenitori e sistemi di chiusura)

II. 2C3.1.   Sostanza attiva

| (1) | Devono essere fornite informazioni sul contenitore della sostanza attiva e sul suo sistema di chiusura, comprese l’identità di ciascun materiale del confezionamento primario e le relative specifiche. Il livello di informazioni richiesto dev’essere determinato dallo stato fisico (liquido, solido) della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Quando viene presentato un certificato di idoneità per la sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta che specifica un contenitore e il suo sistema di chiusura, le informazioni dettagliate su questi ultimi per la sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al certificato di idoneità valido. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Quando viene presentato un Master file della sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta che specifica un contenitore e il suo sistema di chiusura, le informazioni dettagliate su questi ultimi per la sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al Master file della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(3)

II. 2C3.2.   Prodotto finito

| (1) | Devono essere fornite informazioni sul contenitore e sul suo sistema di chiusura nonché su eventuali dispositivi per il prodotto finito, comprese l’identità di ciascun materiale del confezionamento primario e le relative specifiche. Il livello di informazioni richiesto è determinato dalla via di somministrazione del medicinale veterinario e dallo stato fisico (liquido, solido) della forma di dosaggio. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | In mancanza di una monografia di una farmacopea, deve essere proposta e giustificata una specifica per il materiale di confezionamento. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Per i materiali di confezionamento che sono utilizzati per la prima volta nell’Unione e che sono a contatto con il prodotto, occorre presentare informazioni sulla loro composizione, fabbricazione e sicurezza. |
| --- | --- |

(3)

II.2C4.   Sostanze di origine biologica

| (1) | Devono essere fornite informazioni sulla fonte, sulla lavorazione, sulla caratterizzazione e sul controllo di tutti i materiali di origine biologica (di origine umana, animale, vegetale o provenienti da microrganismi) utilizzati nella fabbricazione dei medicinali veterinari, compresi i dati sulla sicurezza virale, conformemente agli orientamenti pertinenti. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Occorre fornire una documentazione intesa a comprovare che i materiali provenienti da specie animali pertinenti ai fini della trasmissione delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE) sono conformi ai “Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario” nonché alla relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute, con riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(2)

II.2D.   Prove di controllo effettuate su intermedi isolati durante il processo di fabbricazione

| (1) | Ai fini della presente sezione, per “intermedio isolato” s’intende un materiale parzialmente trasformato che può essere conservato per un determinato periodo di tempo e che dev’essere sottoposto a ulteriori fasi di trasformazione prima di diventare un prodotto finito. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Per ciascun intermedio dev’essere definita una specifica e devono essere descritti e convalidati i metodi analitici, se del caso. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devono essere fornite informazioni sul confezionamento primario del prodotto intermedio qualora sia diverso da quello del prodotto finito. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Il periodo di validità e le condizioni di conservazione del prodotto intermedio devono essere definite sulla base dei dati risultanti dagli studi di stabilità. |
| --- | --- |

(4)

II.2E.   Prove di controllo del prodotto finito

| (1) | Ai fini del controllo del prodotto finito, per lotto di un prodotto finito si intende l’insieme delle unità di una forma farmaceutica che provengono da una stessa quantità iniziale di materiale e che sono state sottoposte alla stessa serie di operazioni di fabbricazione e/o di sterilizzazione. In caso di processo di fabbricazione continuo, la dimensione del lotto può essere espressa in termini di periodo di tempo o di quantità di prodotto, anche sotto forma di intervalli. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Si devono elencare le prove che vengono effettuate sul prodotto finito e si deve fornire una giustificazione per la specifica proposta. Dev’essere indicata e giustificata la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Devono essere indicati i criteri di accettazione per il rilascio. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Il dossier deve contenere le informazioni che si riferiscono alle prove di controllo del prodotto finito al momento del rilascio e alla loro convalida. Tali informazioni devono essere fornite nel rispetto delle prescrizioni seguenti. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se sono stati utilizzati metodi di prova e criteri di accettazione diversi da quelli indicati nelle monografie e nei capitoli generali pertinenti della Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, tale scelta va giustificata dimostrando che il prodotto finito, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, rispetterebbe i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica. |
| --- | --- |

(4)

II.2E1.   Caratteristiche generali del prodotto finito

| (1) | Alcuni controlli delle caratteristiche generali devono figurare obbligatoriamente tra le prove da effettuare sul prodotto finito. Tali controlli devono riguardare, se del caso, la determinazione dei pesi/volumi medi e degli scarti massimi, le prove meccaniche e fisiche, l’aspetto visivo, le caratteristiche fisiche quali pH o dimensione delle particelle. Per ciascuna di queste caratteristiche il richiedente deve specificare le norme e i criteri di accettazione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Le condizioni delle prove, se del caso, le apparecchiature e le attrezzature impiegate nonché le norme devono essere descritte dettagliatamente qualora non figurino nella Farmacopea europea o in quella di uno Stato membro; lo stesso vale nel caso in cui non siano applicabili i metodi previsti dalle suddette farmacopee. |
| --- | --- |

(2)

II.2E2.   Identificazione e dosaggio delle sostanze attive

| (1) | L’identificazione e il dosaggio delle sostanze attive devono essere eseguiti su un campione rappresentativo del lotto di fabbricazione o su un certo numero di unità posologiche analizzate individualmente. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Salvo debita motivazione, le tolleranze massime in tenore di sostanza attiva nel prodotto finito non possono superare il ± 5 % al momento della fabbricazione. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | In alcuni casi riguardanti miscele particolarmente complesse nelle quali, ai fini del dosaggio delle sostanze attive, presenti in numero elevato o in piccole proporzioni, sarebbero necessarie ricerche complesse e difficilmente applicabili per ogni lotto di fabbricazione, è consentito che una o più sostanze attive non siano dosate nel prodotto finito, all’espressa condizione che tali dosaggi vengano effettuati in fasi intermedie del processo di produzione. Tale tecnica semplificata non può essere estesa alla caratterizzazione di dette sostanze. Essa deve essere integrata con un metodo di valutazione quantitativa che consenta all’autorità competente di verificare la conformità alle specifiche del medicinale immesso in commercio. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se i metodi fisico-chimici non forniscono adeguate informazioni sulla qualità del prodotto, è obbligatorio un saggio biologico in vitro o in vivo. Se possibile, tale dosaggio deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di confidenza. Nel caso in cui non possano essere eseguite sul prodotto finito, tali prove possono essere effettuate in una fase intermedia del processo di fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo stesso. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Occorre indicare i livelli massimi accettabili di prodotti di degradazione, singoli e totali, immediatamente dopo la fabbricazione. Dev’essere presentata la motivazione per l’inclusione o l’esclusione dei prodotti di degradazione nella specifica. |
| --- | --- |

(5)

II. 2E3.   Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente

Sono obbligatorie una prova di identificazione e una prova del limite massimo e minimo per ogni agente conservante antimicrobico e qualsiasi eccipiente in grado di incidere sulla biodisponibilità della sostanza attiva, a meno che quest’ultima non sia garantita da altre prove adeguate. Sono altresì obbligatorie una prova di identificazione e una prova del limite massimo per qualsiasi antiossidante e per qualsiasi eccipiente che potrebbe avere un’incidenza negativa sulle funzioni fisiologiche; gli antiossidanti sono inoltre sottoposti a una prova del limite minimo al momento del rilascio.

II. 2E4.   Controlli microbiologici

Nel fascicolo analitico devono figurare i dati delle prove microbiologiche, come quelle relative a sterilità e alle endotossine batteriche, in tutti i casi in cui dette prove devono essere effettuate sistematicamente per verificare la qualità del prodotto.

II. 2E5.   Omogeneità tra i lotti

Al fine di garantire che la qualità del prodotto sia omogenea tra i vari lotti e di dimostrare la conformità alle specifiche, devono essere forniti dati sui lotti che indichino i risultati di tutte le prove eseguite in generale su [3] lotti fabbricati presso i siti di fabbricazione proposti secondo il processo di produzione descritto.

II. 2E6.   Altri controlli

Qualsiasi altra prova ritenuta necessaria per confermare la qualità del medicinale dev’essere controllata.

II.2F.   Prova di stabilità

II.2F1.   Sostanze attive

| (1) | Occorre definire un periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione della sostanza attiva eccetto quando il fabbricante del prodotto finito sottoponga la sostanza attiva a un riesame completo, immediatamente prima della sua utilizzazione nella fabbricazione del prodotto finito. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere presentati dati sulla stabilità per dimostrare come la qualità di una sostanza attiva varia nel tempo sotto l’influenza di una serie di fattori ambientali e per corroborare il periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione definiti, se del caso. Si devono presentare il tipo di studi di stabilità eseguiti, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Quando per la sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta esiste un certificato di idoneità che specifica un periodo di ripetizione della prova e le condizioni di conservazione, i dati sulla stabilità della sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituiti da un rimando al certificato di idoneità valido. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Quando viene presentato un Master file della sostanza attiva proveniente dalla fonte proposta nel quale sono specificati i dati sulla stabilità, le informazioni dettagliate sulla stabilità della sostanza attiva proveniente da tale fonte possono essere sostituite da un rimando al Master file della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(4)

II.2F2.   Prodotto finito

| (1) | Deve essere fornita una descrizione degli studi che hanno permesso di determinare il periodo di validità, le condizioni di conservazione raccomandate e le specifiche al termine del periodo di validità proposti dal richiedente. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Si devono presentare il tipo di studi di stabilità eseguiti, i protocolli utilizzati, le procedure analitiche applicate e la loro convalida, insieme ai risultati dettagliati ottenuti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se un prodotto finito dev’essere ricostituito o diluito prima di essere somministrato, si devono precisare il periodo di validità proposto e le specifiche per il prodotto ricostituito/diluito, unitamente ai relativi dati di stabilità. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | In caso di contenitori multidose si devono fornire, se del caso, dati di stabilità onde giustificare il periodo di validità del prodotto dopo la prima apertura e si devono definire le specifiche durante l’uso. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Qualora un prodotto finito possa dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente deve dichiararli e indicare i metodi di identificazione e le procedure di prova utilizzati. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Qualora i dati di stabilità dimostrino che il dosaggio della sostanza attiva decresce durante la conservazione, la descrizione delle prove di controllo del prodotto finito deve comprendere, se del caso, l’analisi chimica e, se necessario, farmaco-tossicologica dell’alterazione subita da tale sostanza, con eventuale caratterizzazione e/o dosaggio dei prodotti di degradazione. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Occorre indicare e giustificare il livello massimo accettabile per i prodotti di degradazione, singoli e totali, al termine del periodo di validità. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Sulla scorta dei risultati delle prove di stabilità, devono essere elencate e giustificate le prove effettuate sul prodotto finito nel corso del suo periodo di validità, con i relativi criteri di accettazione. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto e, se del caso, la validità durante l’uso alle condizioni di conservazione raccomandate. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Inoltre, per i medicinali veterinari destinati a essere incorporati nel mangime, devono essere fornite informazioni sulla stabilità e sul periodo di validità proposto dopo l’incorporazione nel mangime. Occorre anche fornire una specifica per i mangimi medicati fabbricati utilizzando tali medicinali veterinari, conformemente alle modalità di impiego raccomandate. |
| --- | --- |

(10)

II.2G.   Altre informazioni

Nel dossier possono essere incluse sotto questo punto le informazioni relative alla qualità del medicinale veterinario non contemplate in altri punti di questa parte.

II.3   
  Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

| (1) | Ogni relazione di studio deve includere:






  a) | una copia del piano di studi (protocollo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

una copia del piano di studi (protocollo);

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio, se del caso; |
| --- | --- |

b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio, se del caso;

| c) | una descrizione dei metodi, delle apparecchiature e dei materiali utilizzati; |
| --- | --- |

c)

una descrizione dei metodi, delle apparecchiature e dei materiali utilizzati;

| d) | una descrizione e una giustificazione del sistema di prove; |
| --- | --- |

d)

una descrizione e una giustificazione del sistema di prove;

| e) | una descrizione dei risultati ottenuti, sufficientemente particolareggiata da consentire la valutazione critica dei risultati indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore; |
| --- | --- |

e)

una descrizione dei risultati ottenuti, sufficientemente particolareggiata da consentire la valutazione critica dei risultati indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore;

| f) | un’analisi statistica dei risultati, se del caso; |
| --- | --- |

f)

un’analisi statistica dei risultati, se del caso;

| g) | una discussione dei risultati, con commenti sugli effetti osservati e sui livelli a cui non è osservato alcun effetto, e su qualsiasi risultato insolito; |
| --- | --- |

g)

una discussione dei risultati, con commenti sugli effetti osservati e sui livelli a cui non è osservato alcun effetto, e su qualsiasi risultato insolito;

| h) | il nome del laboratorio; |
| --- | --- |

h)

il nome del laboratorio;

| i) | il nome del responsabile dello studio; |
| --- | --- |

i)

il nome del responsabile dello studio;

| j) | la firma e la data; |
| --- | --- |

j)

la firma e la data;

| k) | luogo e periodo di tempo durante il quale è stato intrapreso lo studio; |
| --- | --- |

k)

luogo e periodo di tempo durante il quale è stato intrapreso lo studio;

| l) | la spiegazione delle abbreviazioni e dei codici, indipendentemente dal fatto che siano accettati o meno a livello internazionale; |
| --- | --- |

l)

la spiegazione delle abbreviazioni e dei codici, indipendentemente dal fatto che siano accettati o meno a livello internazionale;

| m) | la descrizione delle procedure matematiche e statistiche. |
| --- | --- |

m)

la descrizione delle procedure matematiche e statistiche.

| (2) | Gli studi pubblicati possono essere accettati se contengono una quantità sufficiente di dati e dettagli da consentire una valutazione indipendente. Le tecniche sperimentali devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e lo sperimentatore deve dimostrarne la validità. Non sono accettate come documentazione valida le sintesi di studi per i quali non sono disponibili relazioni dettagliate. Quando la sostanza è stata precedentemente valutata per fissare un limite massimo di residui (“LMR”) al fine di soddisfare determinati requisiti di sicurezza, si può fare riferimento alle relazioni pubbliche europee di valutazione sugli LMR (“EPMAR”). Laddove si fa riferimento all’EPMAR non è necessario presentare studi già valutati nell’ambito della valutazione degli LMR; devono essere forniti solo nuovi studi non disponibili per la valutazione degli LMR. Se la via di esposizione (ad esempio, per l’utilizzatore) non è identica a quella utilizzata in conformità al regolamento (UE) 2018/782 della Commissione (5) potrebbero essere necessari nuovi studi. |
| --- | --- |

(2)

II.3A.   Prove di sicurezza

| (1) | La documentazione sulla sicurezza dev’essere adeguata per la valutazione degli elementi seguenti:






  a) | la potenziale tossicità del medicinale veterinario e qualsiasi effetto pericoloso o indesiderato nelle specie di destinazione che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la potenziale tossicità del medicinale veterinario e qualsiasi effetto pericoloso o indesiderato nelle specie di destinazione che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte;

| b) | i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale; |
| --- | --- |

b)

i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale;

| c) | i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente. |
| --- | --- |

c)

i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente.

| (2) | In alcuni casi, se i residui in questione sono rappresentati dai metaboliti del composto originario, potrebbe essere necessario sottoporre a prova questi ultimi. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Un eccipiente utilizzato per la prima volta in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione dev’essere trattato allo stesso modo di una sostanza attiva. |
| --- | --- |

(3)

II.3A1.   Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive

| a) | denominazione comune internazionale (INN); |
| --- | --- |

a)

denominazione comune internazionale (INN);

| b) | denominazione dell’Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

denominazione dell’Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC);

| c) | numero del Chemical Abstracts Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

numero del Chemical Abstracts Service (CAS);

| d) | classificazione terapeutica, farmacologica e chimica; |
| --- | --- |

d)

classificazione terapeutica, farmacologica e chimica;

| e) | sinonimi ed abbreviazioni; |
| --- | --- |

e)

sinonimi ed abbreviazioni;

| f) | formula strutturale; |
| --- | --- |

f)

formula strutturale;

| g) | formula molecolare; |
| --- | --- |

g)

formula molecolare;

| h) | peso molecolare; |
| --- | --- |

h)

peso molecolare;

| i) | grado di purezza; |
| --- | --- |

i)

grado di purezza;

| j) | composizione qualitativa e quantitativa delle impurezze; |
| --- | --- |

j)

composizione qualitativa e quantitativa delle impurezze;

| k) | descrizione delle proprietà fisiche:






  i) | punto di fusione, |
| --- | --- | --- |

k)

descrizione delle proprietà fisiche:

i)

punto di fusione,

| ii) | punto di ebollizione, |
| --- | --- |

ii)

punto di ebollizione,

| iii) | pressione di vapore, |
| --- | --- |

iii)

pressione di vapore,

| iv) | solubilità in acqua e solventi organici espressa in g/l, con indicazione della temperatura, |
| --- | --- |

iv)

solubilità in acqua e solventi organici espressa in g/l, con indicazione della temperatura,

| v) | densità, |
| --- | --- |

v)

densità,

| vi) | rifrazione della luce, rotazione ottica ecc.; |
| --- | --- |

vi)

rifrazione della luce, rotazione ottica ecc.;

| l) | formulazione del prodotto. |
| --- | --- |

l)

formulazione del prodotto.

II.3A2.   Farmacologia

| (1) | Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per chiarire i meccanismi attraverso i quali il medicinale veterinario produce i suoi effetti terapeutici; pertanto devono essere inclusi gli studi farmacologici eseguiti sulle specie animali da sperimentazione e su quelle di destinazione. Se del caso, si può includere un rimando agli studi presentati nella parte 4 del dossier. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Se un medicinale veterinario produce effetti farmacologici in assenza di effetti tossici o a dosi inferiori a quelle richieste per provocare la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in considerazione nella valutazione della sicurezza del medicinale veterinario per l’utilizzatore. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | La documentazione sulla sicurezza dev’essere sempre preceduta dai dati relativi agli esami farmacologici eseguiti su animali da laboratorio e da tutte le informazioni pertinenti ottenute durante gli studi clinici sull’animale di destinazione. |
| --- | --- |

(3)

II.3A2.1   Farmacodinamica

Occorre fornire informazioni sul meccanismo d’azione delle sostanze attive, come pure informazioni sugli effetti farmacodinamici primari e secondari, onde consentire di comprendere meglio eventuali effetti negativi negli studi realizzati sugli animali. La parte 4A del dossier deve riportare una descrizione dettagliata delle proprietà farmacodinamiche relative all’effetto terapeutico.

II.3A2.2   Farmacocinetica

Occorre fornire dati sul destino della sostanza attiva e dei suoi metaboliti negli animali da laboratorio, in particolare in merito all’assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’escrezione (ADME). I dati devono essere correlati ai risultati sul rapporto dose/effetto degli studi farmacologici e tossicologici, al fine di determinare gli adeguati livelli di esposizione.

II.3A3.   Tossicologia

| (1) | La documentazione relativa alla tossicologia dev’essere conforme agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per quanto riguarda l’approccio generale in materia di prove e agli orientamenti per studi specifici. In generale, gli studi di tossicità devono essere condotti sulle sostanze attive e non sul prodotto formulato, a meno che non sia specificamente richiesto altrimenti. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Gli studi su animali devono essere svolti su ceppi prestabiliti di animali da laboratorio per i quali sono (preferibilmente) disponibili dati storici. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Tossicità per somministrazione unica
  Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono servire a prevedere:






  a) | i possibili effetti di un sovradosaggio acuto nelle specie di destinazione; |
| --- | --- | --- |

(3)

Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono servire a prevedere:

a)

i possibili effetti di un sovradosaggio acuto nelle specie di destinazione;

| b) | i possibili effetti della somministrazione accidentale all’uomo; |
| --- | --- |

b)

i possibili effetti della somministrazione accidentale all’uomo;

| c) | le dosi da impiegare negli studi per somministrazioni ripetute. |
| --- | --- |

c)

le dosi da impiegare negli studi per somministrazioni ripetute.

Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica devono evidenziare gli effetti tossici acuti della sostanza nonché il periodo di tempo necessario alla loro manifestazione e remissione.

Gli studi da svolgere devono essere selezionati al fine di fornire informazioni sulla sicurezza dell’utilizzatore; ad esempio, se è previsto che l’utilizzatore possa essere esposto a quantità non trascurabili di medicinale veterinario per inalazione o per contatto cutaneo, tali vie di esposizione devono essere studiate.

| (4) | Tossicità per somministrazioni ripetute
  Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni fisiologiche e/o patologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o dell’associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire come la comparsa di tali alterazioni sia correlata al dosaggio.
  Di norma è sufficiente uno studio di tossicità per somministrazioni ripetute su una sola specie di animali da sperimentazione. Tale studio può essere sostituito da uno studio condotto sull’animale di destinazione. La frequenza e la via di somministrazione nonché la durata dello studio devono essere scelte in funzione delle condizioni di uso clinico proposte e/o dell’esposizione dell’utilizzatore. Il richiedente deve giustificare la portata e la durata degli studi e le dosi scelte. |
| --- | --- |

(4)

Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni fisiologiche e/o patologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o dell’associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire come la comparsa di tali alterazioni sia correlata al dosaggio.

Di norma è sufficiente uno studio di tossicità per somministrazioni ripetute su una sola specie di animali da sperimentazione. Tale studio può essere sostituito da uno studio condotto sull’animale di destinazione. La frequenza e la via di somministrazione nonché la durata dello studio devono essere scelte in funzione delle condizioni di uso clinico proposte e/o dell’esposizione dell’utilizzatore. Il richiedente deve giustificare la portata e la durata degli studi e le dosi scelte.

| (5) | Tolleranza nelle specie di destinazione
  Dev’essere fornita una sintesi di tutti i sintomi di intolleranza osservati durante gli studi condotti nelle specie di destinazione, solitamente con la formulazione finale, conformemente ai requisiti della parte II.4A4 (Tolleranza nelle specie animali di destinazione). Devono essere indicati gli studi in questione, i dosaggi ai quali si è verificata l’intolleranza e le specie e razze interessate. Devono inoltre essere indicate tutte le alterazioni fisiologiche non previste. Nella parte 4 del dossier devono essere incluse le relazioni complete di tali studi. |
| --- | --- |

(5)

Dev’essere fornita una sintesi di tutti i sintomi di intolleranza osservati durante gli studi condotti nelle specie di destinazione, solitamente con la formulazione finale, conformemente ai requisiti della parte II.4A4 (Tolleranza nelle specie animali di destinazione). Devono essere indicati gli studi in questione, i dosaggi ai quali si è verificata l’intolleranza e le specie e razze interessate. Devono inoltre essere indicate tutte le alterazioni fisiologiche non previste. Nella parte 4 del dossier devono essere incluse le relazioni complete di tali studi.

| (6) | Tossicità riproduttiva, compresa la tossicità per lo sviluppo
  Studio degli effetti sulla riproduzione
  Per i prodotti destinati agli animali da riproduzione devono essere forniti studi sulla sicurezza per la riproduzione, coerentemente con gli orientamenti VICH GL43. Non sono previsti studi della tossicità riproduttiva su animali da laboratorio per la valutazione degli effetti sull’utilizzatore. |
| --- | --- |

(6)

Studio degli effetti sulla riproduzione

Per i prodotti destinati agli animali da riproduzione devono essere forniti studi sulla sicurezza per la riproduzione, coerentemente con gli orientamenti VICH GL43. Non sono previsti studi della tossicità riproduttiva su animali da laboratorio per la valutazione degli effetti sull’utilizzatore.

| (7) | Studio della tossicità per lo sviluppo
  Per la valutazione degli effetti nelle specie animali di destinazione, non sono richiesti studi della tossicità per lo sviluppo per i prodotti destinati esclusivamente all’uso in animali non destinati alla riproduzione. Per gli altri prodotti occorre effettuare uno studio della tossicità per lo sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione. Se lo studio è condotto sulle specie animali di destinazione, occorre fornire qui una sintesi e allegare la relazione completa dello studio nella parte 4 del dossier.
  Per la valutazione della sicurezza dell’utilizzatore devono essere effettuate prove standard di tossicità per lo sviluppo conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL32 e prove OCSE) in tutti i casi in cui è prevedibile un’esposizione significativa dell’utilizzatore. |
| --- | --- |

(7)

Per la valutazione degli effetti nelle specie animali di destinazione, non sono richiesti studi della tossicità per lo sviluppo per i prodotti destinati esclusivamente all’uso in animali non destinati alla riproduzione. Per gli altri prodotti occorre effettuare uno studio della tossicità per lo sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione. Se lo studio è condotto sulle specie animali di destinazione, occorre fornire qui una sintesi e allegare la relazione completa dello studio nella parte 4 del dossier.

Per la valutazione della sicurezza dell’utilizzatore devono essere effettuate prove standard di tossicità per lo sviluppo conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL32 e prove OCSE) in tutti i casi in cui è prevedibile un’esposizione significativa dell’utilizzatore.

| (8) | Genotossicità
  Occorre eseguire prove sul potenziale genotossico, al fine di individuare le alterazioni che una sostanza potrebbe provocare nel materiale genetico delle cellule. È indispensabile valutare le proprietà genotossiche di qualsiasi sostanza destinata a essere inclusa per la prima volta in un medicinale veterinario.
  Un gruppo standard di prove di genotossicità deve essere effettuato per le sostanze attive conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL23 e prove OCSE). |
| --- | --- |

(8)

Occorre eseguire prove sul potenziale genotossico, al fine di individuare le alterazioni che una sostanza potrebbe provocare nel materiale genetico delle cellule. È indispensabile valutare le proprietà genotossiche di qualsiasi sostanza destinata a essere inclusa per la prima volta in un medicinale veterinario.

Un gruppo standard di prove di genotossicità deve essere effettuato per le sostanze attive conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL23 e prove OCSE).

| (9) | Cancerogenicità
  La decisione di effettuare o meno prove di cancerogenicità deve basarsi sui risultati delle prove di genotossicità, sui rapporti struttura-attività e sulle conclusioni delle prove di tossicità per somministrazioni ripetute che potrebbero dimostrare il potenziale di alterazioni iperplastiche/neoplastiche.
  Occorre tener conto di qualsiasi specificità di specie che si conosca per il meccanismo di tossicità, nonché di qualsiasi differenza di metabolismo tra le specie utilizzate per le prove, le specie animali di destinazione e gli esseri umani.
  Le prove di cancerogenicità devono essere condotte secondo prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL28 e prove OCSE). |
| --- | --- |

(9)

La decisione di effettuare o meno prove di cancerogenicità deve basarsi sui risultati delle prove di genotossicità, sui rapporti struttura-attività e sulle conclusioni delle prove di tossicità per somministrazioni ripetute che potrebbero dimostrare il potenziale di alterazioni iperplastiche/neoplastiche.

Occorre tener conto di qualsiasi specificità di specie che si conosca per il meccanismo di tossicità, nonché di qualsiasi differenza di metabolismo tra le specie utilizzate per le prove, le specie animali di destinazione e gli esseri umani.

Le prove di cancerogenicità devono essere condotte secondo prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL28 e prove OCSE).

| (10) | Eccezioni
  Nel caso di un medicinale veterinario destinato a uso topico, si deve studiarne l’assorbimento sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e per lo sviluppo e le prove di cancerogenicità, a meno che:






  a) | nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’ingestione orale del medicinale veterinario da parte dell’animale, oppure |
| --- | --- | --- |

(10)

Nel caso di un medicinale veterinario destinato a uso topico, si deve studiarne l’assorbimento sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni ripetute, le prove di tossicità riproduttiva e per lo sviluppo e le prove di cancerogenicità, a meno che:

a)

nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’ingestione orale del medicinale veterinario da parte dell’animale, oppure

| b) | nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’esposizione orale dell’utilizzatore del medicinale veterinario. |
| --- | --- |

b)

nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’esposizione orale dell’utilizzatore del medicinale veterinario.

II.3A4.   Altri requisiti

II.3A.4.1   Studi speciali

Per gruppi particolari di sostanze o se gli effetti osservati sugli animali durante gli studi per somministrazioni ripetute comprendono alterazioni che indicano, ad esempio, immunotossicità, neurotossicità o una disfunzione endocrina, sono necessarie prove supplementari, ad esempio studi di sensibilizzazione o prove di neurotossicità ritardata. A seconda della natura del prodotto, può rivelarsi necessario condurre studi supplementari per valutare il meccanismo di base dell’effetto tossico o il potenziale di irritazione.

Per i prodotti per i quali può esserci esposizione di pelle e occhi devono essere forniti studi di irritazione e sensibilizzazione. Tali studi devono essere condotti con la formulazione finale.

All’atto di elaborare tali studi o di valutarne i risultati, occorre tener conto dello stato delle conoscenze scientifiche più recenti e degli orientamenti fissati.

II.3A.4.2.   Osservazioni sugli esseri umani

Si deve indicare se le sostanze farmacologicamente attive del medicinale veterinario sono utilizzate come medicinali in terapia umana. In caso affermativo si devono raccogliere tutti gli effetti osservati negli esseri umani (comprese le reazioni avverse) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione della sicurezza del medicinale veterinario, fornendo se del caso i risultati di studi pubblicati; qualora i componenti del medicinale veterinario non siano usati o abbiano cessato di essere usati come medicinali in terapia umana, se ne devono indicare i motivi, se pubblicamente disponibili.

II.3 A.4.3.   Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani

I requisiti in materia di dati descritti nel presente punto si riferiscono alle sostanze antibatteriche e possono non essere totalmente applicabili ad altri tipi di antimicrobici (vale a dire antivirali, antimicotici e antiprotozoari) anche se, in linea di massima, è possibile seguirli, se del caso.

Per tali prodotti sono necessari dati sulla potenziale comparsa di batteri resistenti o di determinanti di resistenza rilevanti per la salute umana che sono associati all’uso di medicinali veterinari. Il meccanismo di sviluppo e selezione di tale resistenza è particolarmente importante al riguardo. Ove necessario, il richiedente deve proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario.

I dati sulla resistenza rilevanti per l’uso clinico del prodotto negli animali di destinazione devono essere trattati conformemente alla parte II.4A2. Se del caso, è opportuno fornire un rimando ai dati di cui alla parte II.4A2.

| (1) | Per gli animali destinati alla produzione di alimenti la valutazione del rischio deve riguardare:






  a) | l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane (batteri zoonotici e/o commensali) e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione (identificazione del pericolo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane (batteri zoonotici e/o commensali) e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione (identificazione del pericolo);

| b) | la probabilità di rilascio dei pericoli identificati a partire dalla specie animale di destinazione in seguito all’uso del medicinale veterinario in questione; |
| --- | --- |

b)

la probabilità di rilascio dei pericoli identificati a partire dalla specie animale di destinazione in seguito all’uso del medicinale veterinario in questione;

| c) | la probabilità di una successiva esposizione umana ai pericoli identificati attraverso la via alimentare o il contatto diretto e le conseguenze che ne derivano (effetti negativi per la salute) per la salute umana. Gli orientamenti VICH GL27 e gli orientamenti dell’UE forniscono indicazioni in merito. |
| --- | --- |

c)

la probabilità di una successiva esposizione umana ai pericoli identificati attraverso la via alimentare o il contatto diretto e le conseguenze che ne derivano (effetti negativi per la salute) per la salute umana. Gli orientamenti VICH GL27 e gli orientamenti dell’UE forniscono indicazioni in merito.

| (2) | Per gli animali da compagnia, l’esame del rischio per la salute umana o pubblica deve riguardare:






  a) | l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione;

| b) | una stima dell’esposizione a batteri zoonotici e commensali nelle specie animali di destinazione in base alle condizioni d’uso del medicinale veterinario in questione; |
| --- | --- |

b)

una stima dell’esposizione a batteri zoonotici e commensali nelle specie animali di destinazione in base alle condizioni d’uso del medicinale veterinario in questione;

| c) | un esame della successiva esposizione umana alla resistenza agli antimicrobici (AMR) e delle conseguenze che ne derivano per la salute umana. |
| --- | --- |

c)

un esame della successiva esposizione umana alla resistenza agli antimicrobici (AMR) e delle conseguenze che ne derivano per la salute umana.

| (3) | Dev’essere trattata la resistenza nell’ambiente. |
| --- | --- |

(3)

II.3A5.   Sicurezza dell’utilizzatore

Questa sezione deve includere una valutazione degli effetti riscontrati nelle parti da II.3A a II.3A4, mettendoli in rapporto con il tipo e il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.

La sicurezza dell’utilizzatore dev’essere trattata conformemente agli orientamenti del Comitato per i medicinali veterinari (CVMP).

II.3A6.   Valutazione del rischio ambientale

| (1) | Occorre effettuare una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l’utilizzo del medicinale veterinario può causare all’ambiente e per individuare i rischi connessi a tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tale rischio. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Questa valutazione si compone di due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. Nella valutazione è necessario indicare la potenziale esposizione dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a tale esposizione, in particolare tenendo conto degli aspetti seguenti:






  a) | le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte;

| b) | il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; |
| --- | --- |

b)

il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali;

| c) | la possibile escrezione nell’ambiente del prodotto, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti; |
| --- | --- |

c)

la possibile escrezione nell’ambiente del prodotto, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti;

| d) | lo smaltimento del prodotto veterinario inutilizzato o di altri rifiuti. |
| --- | --- |

d)

lo smaltimento del prodotto veterinario inutilizzato o di altri rifiuti.

| (3) | Nella seconda fase è necessario effettuare ulteriori indagini specifiche per quanto riguarda il destino del prodotto e i suoi effetti su ecosistemi particolari, conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. A tal fine occorre tener conto del grado di esposizione del prodotto all’ambiente nonché delle informazioni disponibili sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche delle sostanze interessate, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove e sperimentazioni richieste dal presente regolamento. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Per i prodotti da impiegare nelle specie destinate alla produzione di alimenti, le sostanze persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT) o molto persistenti e molto bioaccumulabili (vPvB) devono essere classificate secondo i criteri dell’allegato XIII del regolamento (CE) n. 1907/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio (6) (regolamento REACH) e valutate secondo gli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per la valutazione delle sostanze PBT e vPvB contenute nei medicinali veterinari. |
| --- | --- |

(4)

II.3B.   Studi di residui

| (1) | Ai fini del presente punto, si applicano le definizioni del regolamento (CE) n. 470/2009. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Lo studio della deplezione dei residui nei tessuti edibili o in uova, latte e miele (cera, ove opportuno) provenienti da animali trattati si prefigge di determinare in quali condizioni e in quale misura i residui possano persistere negli alimenti prodotti a partire da tali animali. Inoltre gli studi devono consentire la determinazione di un tempo di attesa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Nel caso di medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti, i documenti relativi ai residui devono mostrare:






  a) | in quale misura e per quanto tempo i residui del medicinale veterinario o dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, nelle uova e/o nel miele (nella cera, ove opportuno) ottenuti da tale animale; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

in quale misura e per quanto tempo i residui del medicinale veterinario o dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, nelle uova e/o nel miele (nella cera, ove opportuno) ottenuti da tale animale;

| b) | la possibilità di stabilire ragionevoli tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di prevenire qualsiasi rischio per la salute di chi consuma alimenti ottenuti da animali trattati; |
| --- | --- |

b)

la possibilità di stabilire ragionevoli tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di prevenire qualsiasi rischio per la salute di chi consuma alimenti ottenuti da animali trattati;

| c) | la sufficiente convalida dei metodi analitici utilizzati nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo di attesa. |
| --- | --- |

c)

la sufficiente convalida dei metodi analitici utilizzati nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo di attesa.

II.3B1.   Identificazione del prodotto

Si deve fornire un’identificazione dei medicinali veterinari utilizzati nelle prove, compresi:

| a) | composizione; |
| --- | --- |

a)

composizione;

| b) | risultati delle prove fisiche e chimiche (potenza e purezza) dei lotti interessati; |
| --- | --- |

b)

risultati delle prove fisiche e chimiche (potenza e purezza) dei lotti interessati;

| c) | identificazione del lotto. |
| --- | --- |

c)

identificazione del lotto.

II.3B2.   Deplezione dei residui (metabolismo e cinetica dei residui)

| (1) | Lo scopo di questi studi, che misurano la velocità di deplezione dei residui nell’animale di destinazione dopo l’ultima somministrazione del medicinale veterinario, è quello di consentire la determinazione dei tempi di attesa necessari per garantire che negli alimenti ottenuti da animali trattati non siano presenti residui che possano costituire un pericolo per i consumatori. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Dev’essere riportato lo stato attuale degli LMR per i componenti del medicinale veterinario nelle specie di destinazione pertinenti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | I livelli di residui presenti devono essere determinati un numero sufficiente di volte dopo che l’animale sottoposto a prova ha ricevuto la dose finale del medicinale veterinario. Gli studi sui mammiferi e sugli uccelli devono essere realizzati secondo gli orientamenti VICH GL48 e altri orientamenti pertinenti. Gli studi sui residui nel miele devono essere eseguiti secondo gli orientamenti VICH GL56 e quelli sulla deplezione in specie acquatiche secondo gli orientamenti VICH GL57. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Sulla base della valutazione, devono essere presentate le motivazioni per il tempo di attesa proposto. |
| --- | --- |

(4)

II.3B3.   Metodo di analisi dei residui

Gli studi di deplezione dei residui, i metodi di analisi e la relativa convalida devono essere effettuati conformemente agli orientamenti VICH GL49.

Il metodo di analisi deve tenere conto dello stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al momento della presentazione della domanda.

II.4.   
  Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

II.4A.   Studi preclinici

Gli studi preclinici hanno lo scopo di indagare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per gli animali di destinazione e servono per stabilire l’attività farmacologica, le proprietà farmacocinetiche, la dose e l’intervallo di somministrazione, la resistenza (se applicabile) e la tolleranza del prodotto per gli animali di destinazione.

II.4A1.   Farmacologia

II.4A.1.1.   Farmacodinamica

| (1) | Si devono caratterizzare gli effetti farmacodinamici delle sostanze attive incluse nel medicinale veterinario. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Occorre descrivere in modo adeguato il meccanismo d’azione e gli effetti farmacologici su cui si basa l’applicazione raccomandata nella pratica, compresi gli effetti secondari (ove ve ne siano). In genere occorre studiare gli effetti sulle principali funzioni organiche. I risultati devono essere espressi in termini quantitativi (ad esempio, utilizzando le curve dose-effetto e/o le curve tempo-effetto) e, ove possibile, confrontati con una sostanza la cui attività sia ben nota (se l’attività dichiarata è più elevata rispetto alla sostanza la cui attività è ben nota, tale differenza dev’essere dimostrata e si deve dimostrare anche che sia statisticamente significativa). |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Occorre esaminare qualsiasi effetto delle altre caratteristiche del prodotto (ad esempio, via di somministrazione o formulazione) sull’attività farmacologica della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le tecniche sperimentali, ove non siano procedure standard, devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e permettere di stabilirne la validità. I risultati sperimentali devono essere esposti in modo chiaro e devono essere presentati i risultati di eventuali confronti statistici. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l’eventuale variazione quantitativa degli effetti dovuta a somministrazioni ripetute della sostanza. |
| --- | --- |

(5)

II.4A.1.2.   Farmacocinetica

| (1) | Nel quadro della valutazione della sicurezza e dell’efficacia del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione, è necessario disporre dei dati farmacocinetici di base della sostanza attiva, in particolare se si tratta di una sostanza o di una formulazione nuova. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Gli obiettivi degli studi farmacocinetici nelle specie animali di destinazione possono essere divisi in quattro campi principali:






  a) | descrizione delle caratteristiche farmacocinetiche di base (vale a dire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) della sostanza attiva nella formulazione; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

descrizione delle caratteristiche farmacocinetiche di base (vale a dire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) della sostanza attiva nella formulazione;

| b) | impiego di tali caratteristiche farmacocinetiche di base per studiare la relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti nel corso del tempo ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici; |
| --- | --- |

b)

impiego di tali caratteristiche farmacocinetiche di base per studiare la relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti nel corso del tempo ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici;

| c) | se del caso, raffronto dei parametri farmacocinetici tra specie diverse di destinazione e studio delle eventuali differenze associate alle specie che hanno un’incidenza sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario negli animali di destinazione; |
| --- | --- |

c)

se del caso, raffronto dei parametri farmacocinetici tra specie diverse di destinazione e studio delle eventuali differenze associate alle specie che hanno un’incidenza sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario negli animali di destinazione;

| d) | se del caso, raffronto della biodisponibilità a sostegno del collegamento delle informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia tra diversi prodotti, forme farmaceutiche, dosaggi o vie di somministrazione, o raffronto dell’impatto dei cambiamenti nella fabbricazione o nella composizione. |
| --- | --- |

d)

se del caso, raffronto della biodisponibilità a sostegno del collegamento delle informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia tra diversi prodotti, forme farmaceutiche, dosaggi o vie di somministrazione, o raffronto dell’impatto dei cambiamenti nella fabbricazione o nella composizione.

| (3) | Nelle specie animali di destinazione, gli studi farmacocinetici sono, di norma, necessari per completare gli studi farmacodinamici e per determinare posologie sicure ed efficaci (via e sito di somministrazione, dose, intervallo di somministrazione, numero di somministrazioni ecc.). È possibile che siano necessari studi farmacocinetici supplementari per determinare la posologia in funzione di alcune variabili della popolazione. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Qualora gli studi farmacocinetici siano stati presentati nella parte 3 del dossier, occorre farvi riferimento. Per associazioni fisse, cfr. la sezione IV. |
| --- | --- |

(4)

II.4A2.   Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali

| (1) | Per i medicinali veterinari pertinenti (ad esempio, antimicrobici, antiparassitari), devono essere fornite informazioni sulla resistenza attuale (se del caso) e sulla potenziale comparsa di una resistenza di rilevanza clinica per l’indicazione dichiarata nelle specie animali di destinazione. Ove possibile, devono essere presentate informazioni sul meccanismo o sui meccanismi di resistenza, sulla base genetica molecolare della resistenza e sul tasso di trasferimento dei determinanti della resistenza. Se del caso, devono essere presentate informazioni sulla coresistenza e sulla resistenza crociata. Il richiedente deve proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario in organismi di rilevanza clinica. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | La resistenza che può comportare rischi per gli esseri umani dev’essere trattata conformemente alla parte II.3A4, punto 3. Se del caso, occorre fare riferimento ai dati di cui alla parte II.3A4, punto 3. |
| --- | --- |

(2)

II.4A3.   Determinazione e conferma della dose

Devono essere forniti dati appropriati per giustificare la dose, l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento proposti.

Per gli studi condotti in condizioni di campo, le informazioni pertinenti devono essere fornite come indicato nella parte II.4B, salvo giustificato motivo.

II.4A4.   Tolleranza nelle specie animali di destinazione

Occorre studiare la tolleranza locale e sistemica del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione. Gli studi sulla sicurezza negli animali di destinazione si prefiggono di caratterizzare i sintomi di intolleranza e di fissare un margine adeguato di sicurezza utilizzando le vie raccomandate di somministrazione. Ciò è possibile aumentando la dose e/o la durata del trattamento. Le relazioni di questi studi devono contenere particolari di tutti gli effetti farmacologici previsti e di tutte le reazioni avverse. Lo svolgimento di studi sulla sicurezza negli animali di destinazione dev’essere conforme agli orientamenti internazionali della Cooperazione internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione di medicinali veterinari (VICH) e agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. Anche altri studi preclinici, compresi gli studi di cui alla parte 3, e sperimentazioni cliniche, insieme alle informazioni pertinenti della letteratura pubblicata, possono fornire informazioni sulla sicurezza nelle specie di destinazione. Gli studi della tossicità per lo sviluppo effettuati sulle specie animali di destinazione devono essere inclusi qui, mentre una sintesi deve essere fornita nella parte 3 del dossier.

II.4B.   Sperimentazioni cliniche

II.4B1.   Principi generali

| (1) | Le sperimentazioni cliniche devono essere progettate, eseguite e comunicate tenendo in debita considerazione gli orientamenti internazionali della VICH sulla buona pratica clinica e gli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. I dati derivanti da sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’Unione possono essere presi in considerazione per la valutazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio solo se sono sufficientemente rappresentativi della situazione dell’Unione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | I dati sperimentali, come quelli di sperimentazioni esplorative/pilota, o i risultati di approcci non sperimentali devono essere confermati da sperimentazioni cliniche, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Lo scopo delle sperimentazioni cliniche è quello di esaminare, in condizioni di campo, la sicurezza e l’efficacia di un medicinale veterinario per gli animali di destinazione, in condizioni normali di allevamento e/o nell’ambito delle buone prassi veterinarie. Esse devono dimostrare l’effetto del medicinale veterinario dopo la somministrazione alle specie di destinazione previste, utilizzando la posologia e la via o le vie di somministrazione proposte. Il disegno della sperimentazione dev’essere inteso a corroborare le indicazioni e a tener conto di eventuali controindicazioni secondo la specie, l’età, la razza e il sesso, delle istruzioni per l’uso del medicinale veterinario nonché delle eventuali reazioni avverse. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Tutte le sperimentazioni cliniche veterinarie devono essere realizzate conformemente a un protocollo di sperimentazione particolareggiato. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Per le formulazioni destinate a essere utilizzate in sperimentazioni cliniche veterinarie nell’Unione, sull’etichetta deve figurare in modo visibile e indelebile la dicitura “esclusivamente per sperimentazioni cliniche veterinarie”. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Salvo giustificato motivo, le sperimentazioni cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali di controllo (sperimentazioni cliniche controllate). I dati ottenuti sull’efficacia con il nuovo prodotto dovranno essere comparati con quelli riguardanti le specie animali di destinazione che hanno ricevuto un medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello di efficacia accettabile ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, oppure un placebo o nessun trattamento. Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto negativi. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Nella progettazione del protocollo, nell’analisi e nella valutazione delle sperimentazioni cliniche devono essere utilizzati principi statistici stabiliti conformemente ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(7)

II.4B2.   Documentazione

II.4B2.1.   Risultati degli studi preclinici

Se possibile, devono essere fornite informazioni sui risultati:

| a) | delle prove che dimostrano l’attività farmacologica, comprese le prove che dimostrano i meccanismi farmacodinamici su cui è fondato l’effetto terapeutico e le prove che dimostrano il principale profilo farmacocinetico; |
| --- | --- |

a)

delle prove che dimostrano l’attività farmacologica, comprese le prove che dimostrano i meccanismi farmacodinamici su cui è fondato l’effetto terapeutico e le prove che dimostrano il principale profilo farmacocinetico;

| b) | delle prove e degli studi sulla resistenza, se del caso; |
| --- | --- |

b)

delle prove e degli studi sulla resistenza, se del caso;

| c) | delle prove che dimostrano la sicurezza negli animali di destinazione; |
| --- | --- |

c)

delle prove che dimostrano la sicurezza negli animali di destinazione;

| d) | delle prove per determinare e confermare la dose (compresi l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento). |
| --- | --- |

d)

delle prove per determinare e confermare la dose (compresi l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento).

Eventuali risultati imprevisti ottenuti nel corso delle prove devono essere descritti in modo dettagliato. Occorre giustificare l’assenza di uno qualsiasi di tali dati. Tutte le relazioni degli studi preclinici devono includere gli elementi seguenti:

| a) | un sommario; |
| --- | --- |

a)

un sommario;

| b) | un protocollo di studio; |
| --- | --- |

b)

un protocollo di studio;

| c) | una descrizione dettagliata degli obiettivi, del disegno e dello svolgimento dello studio compresi i metodi seguiti, l’apparecchiatura e il materiale utilizzati, i dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali, l’identificazione degli animali, la dose, la via e lo schema di somministrazione; |
| --- | --- |

c)

una descrizione dettagliata degli obiettivi, del disegno e dello svolgimento dello studio compresi i metodi seguiti, l’apparecchiatura e il materiale utilizzati, i dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali, l’identificazione degli animali, la dose, la via e lo schema di somministrazione;

| d) | un’analisi statistica dei risultati, se del caso; |
| --- | --- |

d)

un’analisi statistica dei risultati, se del caso;

| e) | una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione. |
| --- | --- |

e)

una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione.

II.4B2.2.   Risultati delle sperimentazioni cliniche

Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascuno sperimentatore su cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali, collettive per i trattamenti collettivi.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve prendere tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dalla data di scadenza dell’autorizzazione del medicinale veterinario.

Le osservazioni di ogni sperimentazione clinica devono essere riassunte ricapitolando le sperimentazioni e i relativi risultati e indicando in particolare quanto segue:

| a) | il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso; |
| --- | --- |

a)

il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;

| b) | il numero di animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione; |
| --- | --- |

b)

il numero di animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;

| c) | per gli animali di controllo precisare se:






  i) | non sono stati sottoposti ad alcun trattamento, |
| --- | --- | --- |

c)

per gli animali di controllo precisare se:

i)

non sono stati sottoposti ad alcun trattamento,

| ii) | hanno ricevuto un placebo, o |
| --- | --- |

ii)

hanno ricevuto un placebo, o

| iii) | hanno ricevuto un altro medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello accettabile di efficacia ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, o |
| --- | --- |

iii)

hanno ricevuto un altro medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello accettabile di efficacia ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, o

| iv) | hanno ricevuto la stessa sostanza attiva in esame in altra formulazione o mediante un’altra via di somministrazione; |
| --- | --- |

iv)

hanno ricevuto la stessa sostanza attiva in esame in altra formulazione o mediante un’altra via di somministrazione;

| d) | la frequenza delle reazioni avverse constatate; |
| --- | --- |

d)

la frequenza delle reazioni avverse constatate;

| e) | le osservazioni circa l’incidenza sul rendimento degli animali, se del caso; |
| --- | --- |

e)

le osservazioni circa l’incidenza sul rendimento degli animali, se del caso;

| f) | precisazioni sugli animali sottoposti a prova che possono essere maggiormente a rischio a causa della loro età, delle loro condizioni di allevamento o di alimentazione, della loro destinazione, o sugli animali il cui stato fisiologico o patologico richiede un’attenzione particolare; |
| --- | --- |

f)

precisazioni sugli animali sottoposti a prova che possono essere maggiormente a rischio a causa della loro età, delle loro condizioni di allevamento o di alimentazione, della loro destinazione, o sugli animali il cui stato fisiologico o patologico richiede un’attenzione particolare;

| g) | una valutazione statistica dei risultati. |
| --- | --- |

g)

una valutazione statistica dei risultati.

Lo sperimentatore principale dovrà trarre conclusioni generali sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione alle condizioni di impiego proposte, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni, alla posologia e alla durata media del trattamento e, se del caso, alle interazioni constatate con altri medicinali veterinari o additivi per mangimi, alle particolari precauzioni d’impiego e agli eventuali sintomi clinici da sovradosaggio.

SEZIONE III

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI

Fatte salve le disposizioni specifiche di cui alla legislazione dell’Unione in merito al controllo e all’eradicazione di malattie infettive specifiche degli animali, le disposizioni seguenti si applicano ai medicinali veterinari biologici, eccetto quando i prodotti sono destinati ad essere utilizzati in alcune specie o con indicazioni specifiche quali definite alle sezioni IV e V e negli orientamenti pertinenti.

SEZIONE IIIa

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI BIOLOGICI DIVERSI DAI MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI

I requisiti illustrati di seguito si applicano ai medicinali veterinari biologici definiti nell’articolo 4, punto 6, eccetto i prodotti definiti nell’articolo 4, punto 5, o salvo disposizioni contrarie di cui alla sezione IV.

È consentita una certa flessibilità per quanto riguarda la conformità ai requisiti specificati nella presente sezione, ma qualsiasi deroga ai requisiti del presente allegato dev’essere scientificamente giustificata e basata sulle proprietà specifiche del prodotto biologico. Per particolari sostanze, a seconda della natura del prodotto, oltre ai requisiti elencati nella presente sezione possono essere richiesti anche dati di sicurezza.

IIIa.1.   
  Parte 1: sintesi del dossier

Cfr. la sezione I.

IIIa.2.   
  Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici o microbiologici)

IIIa.2A.   Descrizione del prodotto

IIIa.2A1.   Composizione qualitativa e quantitativa

| (1) | Dev’essere indicata la composizione qualitativa e quantitativa del medicinale veterinario biologico. La presente sezione contiene informazioni riguardanti:






  a) | le sostanze attive; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

le sostanze attive;

| b) | i componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi gli adiuvanti, i conservanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, le sostanze coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i marcatori ecc.; |
| --- | --- |

b)

i componenti degli eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi gli adiuvanti, i conservanti, gli stabilizzanti, gli ispessenti, gli emulsionanti, le sostanze coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i marcatori ecc.;

| c) | la composizione, cioè l’elenco di tutti i componenti della forma di dosaggio e la loro quantità su base unitaria [compreso ogni eventuale sovradosaggio (overage)], la funzione dei componenti e un riferimento alle loro norme di qualità (ad esempio, monografie di una farmacopea o specifiche del fabbricante); |
| --- | --- |

c)

la composizione, cioè l’elenco di tutti i componenti della forma di dosaggio e la loro quantità su base unitaria [compreso ogni eventuale sovradosaggio (overage)], la funzione dei componenti e un riferimento alle loro norme di qualità (ad esempio, monografie di una farmacopea o specifiche del fabbricante);

| d) | i solventi di ricostituzione inclusi; |
| --- | --- |

d)

i solventi di ricostituzione inclusi;

| e) | il tipo di contenitore e la relativa chiusura utilizzati per la forma di dosaggio e per gli eventuali solventi di ricostituzione e dispositivi inclusi, se del caso. Se tali dispositivi non sono forniti insieme al medicinale veterinario biologico, occorre presentare relative informazioni pertinenti. |
| --- | --- |

e)

il tipo di contenitore e la relativa chiusura utilizzati per la forma di dosaggio e per gli eventuali solventi di ricostituzione e dispositivi inclusi, se del caso. Se tali dispositivi non sono forniti insieme al medicinale veterinario biologico, occorre presentare relative informazioni pertinenti.

| (2) | Per indicare la composizione quantitativa di tutte le sostanze attive e di tutti gli eccipienti del medicinale veterinario si deve, a seconda della forma farmaceutica, precisare il peso o il numero di unità di attività biologica, per unità di dose, di peso o di volume, per ogni sostanza ed eccipiente. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Ove possibile, l’attività biologica dev’essere espressa in unità di peso o di volume. Nei casi in cui è stata definita un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima, salvo giustificato motivo. Laddove invece non sia stata definita alcuna unità internazionale, le unità di attività biologica devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività delle sostanze, ricorrendo ove possibile alle unità della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Per “terminologia usuale” impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario biologico s’intende, salva l’applicazione delle altre disposizioni di cui all’articolo 8:






  a) | per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, obbligatoria per tutte le sostanze di questo tipo, con riferimento alla farmacopea in questione; |
| --- | --- | --- |

(4)

a)

per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, obbligatoria per tutte le sostanze di questo tipo, con riferimento alla farmacopea in questione;

| b) | per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’OMS, che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo, all’occorrenza, ogni altra utile precisazione; |
| --- | --- |

b)

per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’OMS, che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo, all’occorrenza, ogni altra utile precisazione;

| c) | per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE.

IIIa.2A2.   Sviluppo del prodotto

Dev’essere fornita una spiegazione che comprenda, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

| a) | la scelta della composizione e la scelta dei componenti, in particolare in relazione alle loro funzioni previste e alle rispettive concentrazioni; |
| --- | --- |

a)

la scelta della composizione e la scelta dei componenti, in particolare in relazione alle loro funzioni previste e alle rispettive concentrazioni;

| b) | l’inclusione di un conservante nella composizione dev’essere giustificata; |
| --- | --- |

b)

l’inclusione di un conservante nella composizione dev’essere giustificata;

| c) | il confezionamento primario e l’idoneità del contenitore e del relativo sistema di chiusura utilizzati per la conservazione e l’utilizzo del prodotto finito. Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare; |
| --- | --- |

c)

il confezionamento primario e l’idoneità del contenitore e del relativo sistema di chiusura utilizzati per la conservazione e l’utilizzo del prodotto finito. Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare;

| d) | le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni per l’uso; |
| --- | --- |

d)

le caratteristiche microbiologiche (purezza microbiologica e attività antimicrobica) e le istruzioni per l’uso;

| e) | il possibile ulteriore confezionamento, eventualmente il confezionamento esterno; |
| --- | --- |

e)

il possibile ulteriore confezionamento, eventualmente il confezionamento esterno;

| f) | le dimensioni delle confezioni proposte in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione; |
| --- | --- |

f)

le dimensioni delle confezioni proposte in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione;

| g) | ogni eventuale sovradosaggio (overage) nella formulazione per garantire una potenza minima al termine del periodo di validità, con la relativa giustificazione; |
| --- | --- |

g)

ogni eventuale sovradosaggio (overage) nella formulazione per garantire una potenza minima al termine del periodo di validità, con la relativa giustificazione;

| h) | la scelta del processo di fabbricazione della sostanza attiva e del prodotto finito; |
| --- | --- |

h)

la scelta del processo di fabbricazione della sostanza attiva e del prodotto finito;

| i) | devono essere discusse le differenze tra i processi di fabbricazione adottati per produrre i lotti utilizzati nelle sperimentazioni cliniche e il processo descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio; |
| --- | --- |

i)

devono essere discusse le differenze tra i processi di fabbricazione adottati per produrre i lotti utilizzati nelle sperimentazioni cliniche e il processo descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio;

| j) | quando il prodotto finito viene fornito con un dispositivo di dosaggio, dev’essere dimostrata la precisione delle dosi; |
| --- | --- |

j)

quando il prodotto finito viene fornito con un dispositivo di dosaggio, dev’essere dimostrata la precisione delle dosi;

| k) | nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test. |
| --- | --- |

k)

nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test.

| l) | Tale spiegazione dev’essere corroborata da dati scientifici sullo sviluppo del prodotto. |
| --- | --- |

l)

Tale spiegazione dev’essere corroborata da dati scientifici sullo sviluppo del prodotto.

IIIa.2A3.   Caratterizzazione

IIIa.2A3.1.   Spiegazione della struttura e di altre caratteristiche

| (1) | La caratterizzazione di una sostanza biotecnologica o biologica (che comprende la determinazione delle proprietà fisico-chimiche, dell’attività biologica, delle proprietà immunochimiche, della purezza e delle impurezze) mediante tecniche appropriate è necessaria per consentire di stabilire una specifica adeguata. Il riferimento ai soli dati della letteratura non è accettabile, a meno che non sia altrimenti giustificato da una precedente conoscenza di molecole simili per modifiche in cui non vi sono problemi di sicurezza. Un’adeguata caratterizzazione dev’essere effettuata nella fase di sviluppo e, se necessario, a seguito di significative modifiche dei processi. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere fornite tutte le informazioni pertinenti disponibili sulla struttura primaria, secondaria e di ordine superiore, comprese le modifiche post-traduzionali (ad esempio, le glicoforme) e altre modifiche della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Si devono fornire dettagli sull’attività biologica (vale a dire la capacità specifica di un prodotto di ottenere un effetto biologico definito). Di norma, l’attività biologica dev’essere determinata o valutata con un metodo appropriato, affidabile e qualificato. La mancanza di tale analisi dev’essere giustificata. Si riconosce che la portata dei dati di caratterizzazione aumenterà durante lo sviluppo. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Dev’essere fornita la motivazione alla base della scelta dei metodi utilizzati per la caratterizzazione e ne dev’essere giustificata l’idoneità. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.2A3.2.   Impurezze

| (1) | Devono essere valutate le impurezze relative al processo (ad esempio, le proteine delle cellule ospiti, il DNA delle cellule ospiti, le sostanze residue, le sostanze rilasciate dalla colonna) e le impurezze relative ai prodotti (ad esempio, i precursori, i prodotti di scissione, i prodotti di degradazione, gli aggregati). Si devono fornire informazioni quantitative sulle impurezze, compresa la quantità massima per la dose più elevata. Per alcune impurezze relative al processo (ad esempio, agenti antischiuma), può essere giustificata una stima della clearance. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Nel caso in cui per determinate impurezze siano forniti solo dati qualitativi, ciò deve essere giustificato. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.2B.   Descrizione del metodo di fabbricazione

| (1) | La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8, dev’essere redatta in maniera tale da dare un’idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere indicati nome, indirizzo e responsabilità di ciascun fabbricante, appaltatori compresi, nonché tutti i siti di produzione o gli impianti proposti in relazione alla fabbricazione, alle prove e al rilascio dei lotti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | La descrizione del processo di fabbricazione deve comprendere almeno:






  a) | le varie fasi della fabbricazione, compresa la produzione della sostanza attiva e la descrizione delle fasi di purificazione; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

le varie fasi della fabbricazione, compresa la produzione della sostanza attiva e la descrizione delle fasi di purificazione;

| b) | un diagramma di flusso del processo con tutte le fasi successive, che consenta di valutare la possibilità di riprodurre il processo di fabbricazione e i rischi di effetti negativi sul prodotto finito, come la contaminazione microbiologica; |
| --- | --- |

b)

un diagramma di flusso del processo con tutte le fasi successive, che consenta di valutare la possibilità di riprodurre il processo di fabbricazione e i rischi di effetti negativi sul prodotto finito, come la contaminazione microbiologica;

| c) | in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni complete sulle precauzioni da adottare per garantire l’omogeneità e l’uniformità di ogni lotto di prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto e sulle dimensioni proposte per i lotti commerciali; |
| --- | --- |

c)

in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni complete sulle precauzioni da adottare per garantire l’omogeneità e l’uniformità di ogni lotto di prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto e sulle dimensioni proposte per i lotti commerciali;

| d) | un elenco di tutte le sostanze utilizzate nelle varie fasi, comprese quelle che non possono essere recuperate nel corso della fabbricazione; |
| --- | --- |

d)

un elenco di tutte le sostanze utilizzate nelle varie fasi, comprese quelle che non possono essere recuperate nel corso della fabbricazione;

| e) | i dettagli della miscelazione, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate, compreso un esempio per un lotto di fabbricazione rappresentativo; |
| --- | --- |

e)

i dettagli della miscelazione, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate, compreso un esempio per un lotto di fabbricazione rappresentativo;

| f) | l’elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresi la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati e i criteri di accettazione; |
| --- | --- |

f)

l’elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresi la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati e i criteri di accettazione;

| g) | per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati. |
| --- | --- |

g)

per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati.

| (4) | La descrizione, la documentazione e i risultati degli studi di convalida e/o di valutazione devono essere forniti per le fasi o le prove critiche utilizzate nel processo di fabbricazione (ad esempio, convalida del processo di sterilizzazione, del trattamento o del riempimento asettico) e la convalida del processo di produzione nel suo complesso dev’essere dimostrata fornendo i risultati di tre lotti consecutivi prodotti con il metodo descritto. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.2C.   Produzione e controllo dei materiali di partenza

| (1) | Ai fini del presente punto per “materiali di partenza” s’intendono tutti i componenti, comprese le sostanze attive, utilizzati nella produzione del medicinale veterinario biologico. I mezzi di coltura utilizzati per la produzione delle sostanze attive devono essere considerati come un unico materiale di partenza. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere presentate le composizioni qualitativa e quantitativa qualora le autorità ritengano che tali informazioni siano pertinenti per determinare la qualità del prodotto finito e gli eventuali rischi che potrebbero derivarne. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se per la preparazione di tali mezzi di coltura sono utilizzati materiali di origine animale, occorre includere le specie animali e i tessuti utilizzati e dimostrare la conformità alle monografie pertinenti, comprese le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Spetta al richiedente fornire una documentazione attestante che i materiali di partenza, compresi le semenze, le semenze di cellule, i lotti di siero e altro materiale proveniente da specie animali pertinenti ai fini della trasmissione delle TSE nonché la fabbricazione del medicinale veterinario rispettano le prescrizioni dei “Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario”, come pure le prescrizioni della relativa monografia della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute, con riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Il dossier deve comprendere tutte le specifiche, le informazioni sulle prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materiali di partenza e i risultati ottenuti su un lotto per la totalità dei componenti utilizzati e dev’essere presentato conformemente alle disposizioni elencate in appresso. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Al fine di provare la conformità alla specifica definita, occorre presentare certificati di analisi dei materiali di partenza. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Le sostanze coloranti devono soddisfare in tutti i casi i requisiti fissati dalla direttiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | L’uso di antibiotici durante la produzione e l’uso di conservanti devono essere conformi alla Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Per i nuovi eccipienti - eccipienti utilizzati per la prima volta nell’Unione in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione - occorre fornire informazioni dettagliate sulla fabbricazione, sulla caratterizzazione e sui controlli, con riferimenti ai dati di sicurezza sia clinici che non clinici. Per quanto riguarda le sostanze coloranti, le dichiarazioni di conformità di cui alla parte II.2C2, punti 3 e 4, devono essere considerate sufficienti. |
| --- | --- |

(10)

IIIa.2C1.   Materiali di partenza elencati nelle farmacopee

| (1) | Le monografie della Farmacopea europea si applicano a tutti i materiali di partenza che vi figurano, a meno che non sia fornita un’adeguata giustificazione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Per le altre sostanze, ciascuno Stato membro può imporre il rispetto della farmacopea nazionale in relazione ai prodotti fabbricati nel proprio territorio. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | La descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le prove sistematiche da eseguire su ciascun lotto di materiali di partenza devono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare che i materiali di partenza soddisfano i requisiti di qualità di tale farmacopea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Qualora una specifica o altre disposizioni contenute in una monografia della Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro siano insufficienti a garantire la qualità della sostanza, le autorità competenti possono esigere dal richiedente dell’autorizzazione all’immissione in commercio specifiche più adeguate. La presunta insufficienza deve essere comunicata alle autorità responsabili della farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.2C2.   Materiali di partenza non elencati in una farmacopea

IIIa.2C2.1.   Materiali di partenza di origine biologica

| (1) | Qualora nella fabbricazione dei medicinali veterinari siano utilizzati materiali di origine quali microrganismi, tessuti di origine vegetale o animale, cellule o liquidi (compreso il sangue) di origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici, l’origine, compresa la regione geografica, e la storia dei materiali di partenza devono essere descritte e documentate. Devono essere indicati l’origine, la salute generale e lo stato immunologico degli animali impiegati per la produzione e devono essere utilizzati pool definiti di materiali di origine. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Dev’essere dimostrata, conformemente alla Farmacopea europea, l’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi e virus) nelle semenze, comprese le semenze di cellule e i pool di sieri e, ove possibile, nei materiali di origine dai quali sono state ricavate. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Per tutte le sostanze di origine biologica impiegate in qualunque fase del processo di fabbricazione si devono fornire le informazioni seguenti: la strategia di fabbricazione, i procedimenti di purificazione e inattivazione con la relativa convalida e tutti i metodi di controllo in corso di fabbricazione destinati a garantire la qualità, la sicurezza e l’omogeneità tra lotti del prodotto finito, nonché i dettagli di eventuali prove di contaminazione effettuate su ogni lotto della sostanza. Occorre indicare le eventuali precauzioni speciali di conservazione del materiale di partenza e, se necessario, il periodo massimo di conservazione. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Quando sono utilizzati materiali di partenza di origine animale o umana, devono essere descritte le misure utilizzate per garantire l’assenza di agenti estranei. Se viene rilevata o sospettata la presenza di agenti estranei, il materiale corrispondente dev’essere scartato o trattato con un metodo convalidato al fine di ridurre il rischio di presenza di tali agenti. Se dopo il trattamento si rileva o sospetta la presenza di agenti estranei, il materiale corrispondente deve essere utilizzato soltanto qualora la lavorazione successiva del prodotto ne garantisca l’eliminazione e/o l’inattivazione; l’eliminazione e/o l’inattivazione di tali agenti estranei devono essere dimostrate. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | In caso di utilizzo di semenze di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non sono state modificate fino al massimo livello dei passaggi effettuati in fase di produzione. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Per i materiali di partenza ottenuti mediante ingegneria genetica si devono fornire informazioni quali la descrizione delle cellule o dei ceppi di origine, la costruzione del vettore di espressione (nome, origine e funzione del replicone, dell’intensificatore del promotore (promoter enhancer) e degli altri elementi regolatori), il controllo della sequenza di DNA o di RNA effettivamente inserita, le sequenze oligonucleotidiche del vettore plasmidico delle cellule, il plasmide usato per la cotrasfezione, i geni aggiunti o eliminati, le proprietà biologiche della costruzione finale e dei geni espressi, il numero delle copie e la stabilità genetica. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Nel caso di medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati (OGM), la parte relativa alla qualità della domanda dev’essere inoltre accompagnata dai documenti necessari conformemente alla direttiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Se necessario, devono essere forniti campioni del materiale di partenza di origine biologica o dei reagenti usati nelle procedure di prova affinché l’autorità competente possa procedere alle prove di verifica. |
| --- | --- |

(8)

IIIa.2C2.2.   Materiali di partenza di origine non biologica

| (1) | La descrizione dev’essere fornita sotto forma di monografia comprendente i seguenti punti:






  a) | la denominazione del materiale di partenza, conforme ai requisiti fissati al punto IIIa.2A1(4), integrata con i sinonimi commerciali o scientifici; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la denominazione del materiale di partenza, conforme ai requisiti fissati al punto IIIa.2A1(4), integrata con i sinonimi commerciali o scientifici;

| b) | la descrizione del materiale di partenza, redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea; |
| --- | --- |

b)

la descrizione del materiale di partenza, redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea;

| c) | la funzione del materiale di partenza; |
| --- | --- |

c)

la funzione del materiale di partenza;

| d) | i metodi di identificazione; |
| --- | --- |

d)

i metodi di identificazione;

| e) | le eventuali precauzioni speciali di conservazione del materiale di partenza e, se necessario, il periodo massimo di conservazione. |
| --- | --- |

e)

le eventuali precauzioni speciali di conservazione del materiale di partenza e, se necessario, il periodo massimo di conservazione.

IIIa.2D.   Prove di controllo durante il processo di fabbricazione

| (1) | Il dossier deve comprendere informazioni relative alle prove di controllo in corso di fabbricazione, che vengono effettuate sulle fasi intermedie della fabbricazione al fine di verificare la coerenza del processo di fabbricazione e del prodotto finale. Per ogni prova di controllo devono essere fissate specifiche e devono essere descritti i metodi analitici. Dev’essere fornita la convalida delle prove di controllo, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | La specifica del lotto o dei lotti di sostanza attiva deve definire i criteri di accettazione insieme alle prove utilizzate per controllare adeguatamente la qualità della sostanza attiva. Salvo giustificato motivo, dev’essere inclusa una prova per l’attività biologica. Per le impurezze devono essere fissati limiti massimi, tenendo conto degli aspetti relativi alla sicurezza. Dev’essere specificata la qualità microbiologica della sostanza attiva. L’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi e virus) dev’essere dimostrata secondo la Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Conformemente alla direttiva 2010/63/UE e alla convenzione europea per la protezione degli animali vertebrati utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, le prove devono essere effettuate in modo da utilizzare il numero minimo di animali e da causare il minor dolore, la minor sofferenza e angoscia o il danno meno prolungato possibile. Se disponibile, si deve ricorrere a una prova alternativa in vitro quando questa permette di sostituire o ridurre l’impiego di animali o di alleviarne la sofferenza. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.2E.   Prove di controllo del prodotto finito

IIIa.2E1   Specifiche del prodotto finito

Per tutte le prove occorre fornire una descrizione sufficientemente dettagliata delle tecniche di analisi del prodotto finito per consentire una valutazione della qualità.

Qualora esistano monografie adeguate, se sono stati utilizzati metodi di prova e limiti diversi da quelli indicati nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, occorre dimostrare che il prodotto finito, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, rispetterebbe i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica. La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio deve indicare le prove che sono effettuate su campioni rappresentativi di ogni lotto di prodotto finito. Se del caso, dev’essere indicata la frequenza delle prove effettuate sul prodotto finale sfuso anziché sul lotto o sui lotti preparati a partire da quest’ultimo. Si deve giustificare la frequenza delle prove che non sono effettuate sistematicamente. Devono essere indicati e giustificati i criteri di accettazione per il rilascio. Dev’essere fornita la convalida delle prove di controllo effettuate sul prodotto finito.

Per le impurezze devono essere fissati limiti massimi, tenendo conto degli aspetti relativi alla sicurezza.

IIIa.2E2   Descrizione dei metodi e convalida delle prove di rilascio

| (1) | Caratteristiche generali
  Le prove delle caratteristiche generali devono riguardare, se del caso, l’aspetto del prodotto finito e le prove fisiche o chimiche quali il pH, l’osmolalità ecc. Per ognuna di tali caratteristiche il richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, le specifiche e gli opportuni limiti di confidenza. |
| --- | --- |

(1)

Le prove delle caratteristiche generali devono riguardare, se del caso, l’aspetto del prodotto finito e le prove fisiche o chimiche quali il pH, l’osmolalità ecc. Per ognuna di tali caratteristiche il richiedente deve definire, in ciascun caso particolare, le specifiche e gli opportuni limiti di confidenza.

| (2) | Identificazione e test di potenza (potency test)
  Se necessario, dev’essere svolta una prova specifica di identificazione della sostanza attiva. Se del caso, la prova di identificazione può essere combinata con il test di potenza (potency test).
  Dev’essere effettuata una prova di attività o una prova per la quantificazione della sostanza attiva, oppure una prova per misurare quantitativamente la funzionalità (attività biologica/effetto funzionale) che è legata alle proprietà biologiche pertinenti, per dimostrare che ogni lotto conterrà la potenza adeguata a garantirne la sicurezza e l’efficacia.
  Se i metodi fisico-chimici non forniscono adeguate informazioni sulla qualità del prodotto, è obbligatorio un saggio biologico. Se possibile, tale saggio deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di confidenza. Nel caso in cui non possano essere eseguite sul prodotto finito, tali prove possono essere effettuate in una fase intermedia del processo di fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo stesso.
  Ove avvenga una degradazione durante la fabbricazione del prodotto finito, occorre indicare i livelli massimi accettabili di prodotti di degradazione, singoli e totali, immediatamente dopo la fabbricazione. |
| --- | --- |

(2)

Se necessario, dev’essere svolta una prova specifica di identificazione della sostanza attiva. Se del caso, la prova di identificazione può essere combinata con il test di potenza (potency test).

Dev’essere effettuata una prova di attività o una prova per la quantificazione della sostanza attiva, oppure una prova per misurare quantitativamente la funzionalità (attività biologica/effetto funzionale) che è legata alle proprietà biologiche pertinenti, per dimostrare che ogni lotto conterrà la potenza adeguata a garantirne la sicurezza e l’efficacia.

Se i metodi fisico-chimici non forniscono adeguate informazioni sulla qualità del prodotto, è obbligatorio un saggio biologico. Se possibile, tale saggio deve comprendere materiali di riferimento e analisi statistiche che consentano di calcolare i limiti di confidenza. Nel caso in cui non possano essere eseguite sul prodotto finito, tali prove possono essere effettuate in una fase intermedia del processo di fabbricazione, quanto più vicina possibile al termine del processo stesso.

Ove avvenga una degradazione durante la fabbricazione del prodotto finito, occorre indicare i livelli massimi accettabili di prodotti di degradazione, singoli e totali, immediatamente dopo la fabbricazione.

| (3) | Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente
  Nella misura in cui ciò sia necessario i componenti dell’eccipiente devono essere sottoposti almeno a prove di identificazione. Per quanto riguarda gli agenti conservanti dev’essere obbligatoria una prova del limite massimo e minimo. È obbligatoria una prova del limite massimo per qualsiasi altro componente dell’eccipiente che potrebbe dar luogo a una reazione avversa. Ove applicabile, si devono verificare nel prodotto finito la quantità e la natura dell’adiuvante e dei suoi componenti, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(3)

Nella misura in cui ciò sia necessario i componenti dell’eccipiente devono essere sottoposti almeno a prove di identificazione. Per quanto riguarda gli agenti conservanti dev’essere obbligatoria una prova del limite massimo e minimo. È obbligatoria una prova del limite massimo per qualsiasi altro componente dell’eccipiente che potrebbe dar luogo a una reazione avversa. Ove applicabile, si devono verificare nel prodotto finito la quantità e la natura dell’adiuvante e dei suoi componenti, salvo giustificato motivo.

| (4) | Prove della sterilità e della purezza
  L’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi ed endotossine batteriche, ove opportuno) dev’essere dimostrata conformemente alla Farmacopea europea. Nell’intento di dimostrare l’assenza di contaminazione da parte di altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo di medicinale veterinario biologico, del metodo e delle condizioni di fabbricazione. Ove per ogni lotto vengano sistematicamente applicate meno prove di quelle richieste dalla Farmacopea europea, le prove effettuate saranno fondamentali per la conformità alla monografia. Occorre comprovare che, se testato integralmente secondo la monografia, il medicinale veterinario biologico rispetterebbe i requisiti. |
| --- | --- |

(4)

L’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi ed endotossine batteriche, ove opportuno) dev’essere dimostrata conformemente alla Farmacopea europea. Nell’intento di dimostrare l’assenza di contaminazione da parte di altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo di medicinale veterinario biologico, del metodo e delle condizioni di fabbricazione. Ove per ogni lotto vengano sistematicamente applicate meno prove di quelle richieste dalla Farmacopea europea, le prove effettuate saranno fondamentali per la conformità alla monografia. Occorre comprovare che, se testato integralmente secondo la monografia, il medicinale veterinario biologico rispetterebbe i requisiti.

| (5) | Umidità residua
  La prova dell’umidità residua deve essere effettuata su ogni lotto di prodotto liofilizzato o in compresse. |
| --- | --- |

(5)

La prova dell’umidità residua deve essere effettuata su ogni lotto di prodotto liofilizzato o in compresse.

| (6) | Volume di riempimento
  Devono essere effettuate prove adeguate per dimostrare il corretto volume di riempimento. |
| --- | --- |

(6)

Devono essere effettuate prove adeguate per dimostrare il corretto volume di riempimento.

IIIa.2E3.   Norme o materiali di riferimento

Si devono fornire informazioni relative al processo di fabbricazione utilizzato per stabilire il materiale di riferimento. Se per una particolare prova durante lo sviluppo del prodotto sono state utilizzate più norme di riferimento, dev’essere fornita una cronologia di qualificazione che descriva come è stato mantenuto il rapporto tra le diverse norme.

Qualora si utilizzino preparazioni e norme di riferimento diverse da quelle della Farmacopea europea, queste devono essere identificate e descritte dettagliatamente.

IIIa.2F.   Omogeneità tra i lotti

IIIa.2F1.   Sostanza attiva

Al fine di garantire che la qualità della sostanza attiva sia omogenea fra i vari lotti e dimostrare la conformità alle specifiche, devono essere forniti dati relativi a lotti rappresentativi.

IIIa.2F2.   Prodotto finito

Al fine di garantire che la qualità del prodotto sia omogenea tra i vari lotti e dimostrare la conformità alle specifiche, occorre fornire un protocollo completo di tre lotti consecutivi rappresentativi della produzione sistematica.

IIIa.2G.   Prove di stabilità

| (1) | Le prove di stabilità riguardano la stabilità della sostanza attiva e del prodotto finito, compresi i solventi, se del caso. Se le sostanze attive sono conservate, le condizioni e la durata previste per la conservazione devono essere definite sulla base dei dati di stabilità; questi possono essere ottenuti sia attraverso prove effettuate sulle sostanze attive stesse, sia attraverso opportune prove sul prodotto finito. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere descritte le prove che sono state effettuate a sostegno del periodo di validità, delle condizioni di conservazione raccomandate e delle specifiche al termine del periodo di validità proposti dal richiedente. Tali prove devono sempre essere studi in tempo reale e devono essere eseguite su un numero non inferiore a tre lotti rappresentativi prodotti secondo il processo di produzione descritto, nonché su prodotti conservati nei contenitori finali. Le prove comprendono prove di stabilità biologica e fisico-chimica effettuate a intervalli regolari sul prodotto finito fino al termine del periodo di validità dichiarata. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto per tutte le condizioni di conservazione proposte. I risultati ottenuti durante lo studio di stabilità devono essere presi in considerazione nel definire le opportune specifiche di formulazione e di rilascio, al fine di garantire la conformità del prodotto al periodo di validità dichiarato. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | In caso di prodotti da somministrare nel mangime, devono essere fornite le informazioni necessarie circa il periodo di validità del prodotto per ciascuna fase di miscelazione effettuata conformemente alle istruzioni raccomandate. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Qualora un prodotto finito debba essere ricostituito prima della somministrazione o venga somministrato in acqua da bere, occorre fornire particolari circa il periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito conformemente a quanto raccomandato. Occorre presentare dati giustificativi del periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | In caso di contenitori multidose si devono fornire, se del caso, dati di stabilità onde giustificare il periodo di validità del prodotto dopo la prima apertura e si devono definire le specifiche durante l’uso. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Qualora un prodotto finito possa dar luogo a prodotti di degradazione, il richiedente deve dichiararli e indicare i metodi di identificazione e le procedure di prova utilizzati. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | I dati di stabilità ottenuti da prodotti combinati possono essere utilizzati, ove opportunamente giustificato, per prodotti derivati contenenti uno o più degli stessi componenti. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Occorre dimostrare l’efficacia di qualsiasi sistema di conservazione. Può essere sufficiente presentare informazioni sull’efficacia dei conservanti in altri medicinali veterinari biologici simili prodotti dallo stesso fabbricante. |
| --- | --- |

(9)

IIIa.2H.   Altre informazioni

Nel dossier possono essere incluse informazioni riguardanti la qualità del medicinale veterinario biologico non contemplate dalla parte IIIa.2 fino alla parte IIIa.2G.

IIIa.3.   
  Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

| (1) | Ogni relazione di studio deve includere:






  a) | una copia del piano di studi (protocollo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

una copia del piano di studi (protocollo);

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio, se del caso; |
| --- | --- |

b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio, se del caso;

| c) | una descrizione dei metodi, delle apparecchiature e dei materiali utilizzati; |
| --- | --- |

c)

una descrizione dei metodi, delle apparecchiature e dei materiali utilizzati;

| d) | una descrizione e una giustificazione del sistema di prove; |
| --- | --- |

d)

una descrizione e una giustificazione del sistema di prove;

| e) | una descrizione dei risultati ottenuti, sufficientemente particolareggiata da consentire la valutazione critica dei risultati indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore; |
| --- | --- |

e)

una descrizione dei risultati ottenuti, sufficientemente particolareggiata da consentire la valutazione critica dei risultati indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore;

| f) | un’analisi statistica dei risultati, se del caso; |
| --- | --- |

f)

un’analisi statistica dei risultati, se del caso;

| g) | una discussione dei risultati, con commenti sugli effetti osservati e sui livelli a cui non è osservato alcun effetto, e su qualsiasi risultato insolito; |
| --- | --- |

g)

una discussione dei risultati, con commenti sugli effetti osservati e sui livelli a cui non è osservato alcun effetto, e su qualsiasi risultato insolito;

| h) | il nome del laboratorio; |
| --- | --- |

h)

il nome del laboratorio;

| i) | il nome del responsabile dello studio; |
| --- | --- |

i)

il nome del responsabile dello studio;

| j) | la firma e la data; |
| --- | --- |

j)

la firma e la data;

| k) | luogo e periodo di tempo durante il quale è stato intrapreso lo studio; |
| --- | --- |

k)

luogo e periodo di tempo durante il quale è stato intrapreso lo studio;

| l) | la spiegazione delle abbreviazioni e dei codici, indipendentemente dal fatto che siano accettati o meno a livello internazionale; |
| --- | --- |

l)

la spiegazione delle abbreviazioni e dei codici, indipendentemente dal fatto che siano accettati o meno a livello internazionale;

| m) | la descrizione delle procedure matematiche e statistiche. |
| --- | --- |

m)

la descrizione delle procedure matematiche e statistiche.

| (2) | Gli studi pubblicati possono essere accettati se contengono una quantità sufficiente di dati e dettagli da consentire una valutazione indipendente. Le tecniche sperimentali devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e lo sperimentatore deve dimostrarne la validità. Non sono accettate come documentazione valida le sintesi di studi per i quali non sono disponibili relazioni dettagliate. Al fine di soddisfare determinati requisiti di sicurezza si può fare riferimento all’EPMAR quando la sostanza è stata precedentemente valutata per stabilire gli LMR. Laddove si fa riferimento all’EPMAR non è necessario presentare studi già valutati nell’ambito della valutazione degli LMR; devono essere forniti solo nuovi studi non disponibili per la valutazione degli LMR. Se la via di esposizione (ad esempio, per l’utilizzatore) non è identica a quella utilizzata in conformità al regolamento (UE) 2018/78, potrebbero essere necessari nuovi studi. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.3A.   Prove di sicurezza

| (1) | La documentazione sulla sicurezza dev’essere adeguata per la valutazione degli elementi seguenti:






  a) | la potenziale tossicità del medicinale veterinario e qualsiasi effetto pericoloso o indesiderato nelle specie di destinazione che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la potenziale tossicità del medicinale veterinario e qualsiasi effetto pericoloso o indesiderato nelle specie di destinazione che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte;

| b) | i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale; |
| --- | --- |

b)

i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale;

| c) | i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente. |
| --- | --- |

c)

i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente.

| (2) | In alcuni casi, se i residui in questione sono rappresentati dai metaboliti del composto originario, potrebbe essere necessario sottoporre a prova questi ultimi. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Un eccipiente utilizzato per la prima volta in un medicinale veterinario o con un nuovo mezzo di somministrazione dev’essere trattato come una sostanza attiva. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Devono essere trattate tutte le sezioni elencate nella parte IIIa.3A. A seconda della natura del prodotto, alcune sezioni possono non essere pertinenti e gli studi possono essere omessi, ove giustificato. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.3A1.   Identificazione precisa del prodotto e delle sue sostanze attive:

| a) | denominazione comune internazionale (INN); |
| --- | --- |

a)

denominazione comune internazionale (INN);

| b) | denominazione dell’Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

denominazione dell’Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC);

| c) | numero del Chemical Abstracts Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

numero del Chemical Abstracts Service (CAS);

| d) | classificazione terapeutica, farmacologica e chimica; |
| --- | --- |

d)

classificazione terapeutica, farmacologica e chimica;

| e) | sinonimi ed abbreviazioni; |
| --- | --- |

e)

sinonimi ed abbreviazioni;

| f) | formula strutturale; |
| --- | --- |

f)

formula strutturale;

| g) | formula molecolare; |
| --- | --- |

g)

formula molecolare;

| h) | peso molecolare; |
| --- | --- |

h)

peso molecolare;

| i) | grado di impurezza; |
| --- | --- |

i)

grado di impurezza;

| j) | composizione qualitativa e quantitativa delle impurezze; |
| --- | --- |

j)

composizione qualitativa e quantitativa delle impurezze;

| k) | descrizione delle proprietà fisiche; |
| --- | --- |

k)

descrizione delle proprietà fisiche;

| l) | solubilità in acqua e solventi organici espressa in g/l, con indicazione della temperatura; |
| --- | --- |

l)

solubilità in acqua e solventi organici espressa in g/l, con indicazione della temperatura;

| m) | rifrazione della luce, rotazione ottica ecc.; |
| --- | --- |

m)

rifrazione della luce, rotazione ottica ecc.;

| n) | formulazione del prodotto. |
| --- | --- |

n)

formulazione del prodotto.

IIIa.3A2.   Farmacologia

| (1) | Gli studi farmacologici sono estremamente importanti per chiarire i meccanismi attraverso i quali il medicinale veterinario produce i suoi effetti terapeutici; pertanto devono essere inclusi gli studi farmacologici eseguiti sulle specie animali di destinazione e, ove opportuno, sulle specie diverse da quelle di destinazione. Se del caso, si può includere un rimando agli studi presentati nella parte 4 del dossier. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Gli studi farmacologici possono anche aiutare a comprendere i fenomeni tossicologici. Se un medicinale veterinario produce effetti farmacologici in assenza di effetti tossici o a dosi inferiori a quelle richieste per provocare la tossicità, tali effetti farmacologici devono essere presi in considerazione nella valutazione della sicurezza del medicinale veterinario. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | La documentazione sulla sicurezza dev’essere sempre preceduta dai dati relativi agli esami farmacologici eseguiti su animali da laboratorio e da tutte le informazioni pertinenti ottenute durante gli studi clinici sull’animale di destinazione. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A2.1.   Farmacodinamica

Occorre fornire informazioni sul meccanismo d’azione delle sostanze attive, come pure informazioni sugli effetti farmacodinamici primari e secondari, onde consentire di comprendere meglio eventuali effetti negativi negli studi realizzati sugli animali. La parte 4A del dossier deve riportare una descrizione dettagliata delle proprietà farmacodinamiche relative all’effetto terapeutico.

IIIa.3A2.2.   Farmacocinetica

Occorre fornire dati sul destino della sostanza attiva e dei suoi metaboliti negli animali da laboratorio, in particolare in merito all’assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’escrezione (ADME). I dati devono essere correlati ai risultati sul rapporto dose/effetto degli studi farmacologici e tossicologici, al fine di determinare gli adeguati livelli di esposizione.

IIIa.3A3.   Tossicologia

| (1) | La documentazione relativa alla tossicologia dev’essere conforme agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per quanto riguarda l’approccio generale in materia di prove e agli orientamenti per studi specifici. Tali orientamenti comprendono i dati tossicologici necessari per stabilire la sicurezza dell’utilizzatore e la valutazione degli effetti negativi sugli animali di destinazione e sull’ambiente. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Gli studi di tossicità devono essere condotti sulle sostanze attive e non sul prodotto formulato, a meno che non sia specificamente richiesto altrimenti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Gli studi su animali devono essere svolti su ceppi prestabiliti di animali da laboratorio per i quali sono (preferibilmente) disponibili dati storici. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A3.1.   Tossicità per somministrazione unica

Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono servire a prevedere:

| a) | i possibili effetti di un sovradosaggio acuto nelle specie di destinazione; |
| --- | --- |

a)

i possibili effetti di un sovradosaggio acuto nelle specie di destinazione;

| b) | i possibili effetti della somministrazione accidentale all’uomo; |
| --- | --- |

b)

i possibili effetti della somministrazione accidentale all’uomo;

| c) | le dosi da impiegare negli studi per somministrazioni ripetute. |
| --- | --- |

c)

le dosi da impiegare negli studi per somministrazioni ripetute.

Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica devono evidenziare gli effetti tossici acuti della sostanza nonché il periodo di tempo necessario alla loro manifestazione e remissione.

Gli studi da svolgere devono essere selezionati al fine di fornire informazioni sulla sicurezza dell’utilizzatore; ad esempio, se è previsto che l’utilizzatore possa essere esposto a quantità non trascurabili di medicinale veterinario per inalazione o per contatto cutaneo, tali vie di esposizione devono essere studiate.

IIIa.3A3.2.   Tossicità per somministrazioni ripetute

Le prove di tossicità per somministrazioni ripetute servono a mettere in evidenza le alterazioni fisiologiche e/o patologiche conseguenti alla somministrazione ripetuta della sostanza attiva o dell’associazione di sostanze attive in esame ed a stabilire come la comparsa di tali alterazioni sia correlata al dosaggio.

Di norma è sufficiente uno studio di tossicità per somministrazioni ripetute su una sola specie di animali da sperimentazione. Tale studio può essere sostituito da uno studio condotto sull’animale di destinazione. La frequenza e la via di somministrazione nonché la durata dello studio devono essere scelte in funzione delle condizioni di uso clinico proposte e/o dell’esposizione dell’utilizzatore. Il richiedente deve giustificare la portata e la durata degli studi e le dosi scelte.

IIIa.3A3.3.   Tolleranza nelle specie di destinazione

Dev’essere fornita una sintesi di tutti i sintomi di intolleranza che sono stati osservati durante gli studi condotti nelle specie di destinazione, solitamente con la formulazione finale, conformemente ai requisiti della parte IIIa.4A4 (sicurezza degli animali di destinazione). Devono essere indicati gli studi in questione, i dosaggi ai quali si è verificata l’intolleranza e le specie e razze interessate. Devono inoltre essere indicate tutte le alterazioni fisiologiche non previste. Nella parte 4 del dossier devono essere incluse le relazioni complete di tali studi.

IIIa.3A3.4.   Tossicità riproduttiva, compresa la tossicità per lo sviluppo

| (1) | Studio degli effetti sulla riproduzione
  Per i prodotti destinati agli animali da riproduzione devono essere forniti studi sulla sicurezza per la riproduzione, coerentemente con gli orientamenti VICH GL43. Non sono previsti studi della tossicità riproduttiva su animali da laboratorio per la valutazione degli effetti sull’utilizzatore. |
| --- | --- |

(1)

Per i prodotti destinati agli animali da riproduzione devono essere forniti studi sulla sicurezza per la riproduzione, coerentemente con gli orientamenti VICH GL43. Non sono previsti studi della tossicità riproduttiva su animali da laboratorio per la valutazione degli effetti sull’utilizzatore.

| (2) | Studio della tossicità per lo sviluppo
  Per la valutazione degli effetti nelle specie animali di destinazione, non sono richiesti studi della tossicità per lo sviluppo per i prodotti destinati esclusivamente all’uso in animali non destinati alla riproduzione. Per gli altri prodotti occorre effettuare uno studio della tossicità per lo sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione.
  Per la valutazione della sicurezza dell’utilizzatore devono essere effettuate prove standard di tossicità per lo sviluppo conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL32 e prove OCSE) in tutti i casi in cui è prevedibile un’esposizione significativa dell’utilizzatore. |
| --- | --- |

(2)

Per la valutazione degli effetti nelle specie animali di destinazione, non sono richiesti studi della tossicità per lo sviluppo per i prodotti destinati esclusivamente all’uso in animali non destinati alla riproduzione. Per gli altri prodotti occorre effettuare uno studio della tossicità per lo sviluppo in almeno una specie, che può essere la specie di destinazione.

Per la valutazione della sicurezza dell’utilizzatore devono essere effettuate prove standard di tossicità per lo sviluppo conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL32 e prove OCSE) in tutti i casi in cui è prevedibile un’esposizione significativa dell’utilizzatore.

IIIa.3A3.5.   Genotossicità

Occorre eseguire prove sul potenziale genotossico, salvo giustificato motivo, al fine di individuare le alterazioni che una sostanza potrebbe provocare nel materiale genetico delle cellule. È indispensabile valutare le proprietà genotossiche di qualsiasi sostanza destinata a essere inclusa per la prima volta in un medicinale veterinario.

Un gruppo standard di prove di genotossicità deve essere in genere effettuato per le sostanze attive conformemente alle prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL23 e prove OCSE).

IIIa.3A3.6.   Cancerogenicità

La decisione di effettuare o meno prove di cancerogenicità deve basarsi sui risultati delle prove di genotossicità, sui rapporti struttura-attività e sulle conclusioni delle prove di tossicità per somministrazioni ripetute che potrebbero dimostrare il potenziale di alterazioni iperplastiche/neoplastiche.

Occorre tener conto di qualsiasi specificità di specie che si conosca per il meccanismo di tossicità, nonché di qualsiasi differenza di metabolismo tra le specie utilizzate per le prove, le specie animali di destinazione e gli esseri umani.

Le prove di cancerogenicità devono essere condotte conformemente a prove standard basate sugli orientamenti fissati (compresi orientamenti VICH GL28 e prove OCSE).

IIIa.3A3.7.   Eccezioni

Nel caso di un medicinale veterinario destinato a uso topico, si deve studiarne l’assorbimento sistemico nelle specie animali di destinazione. Qualora sia dimostrato che tale assorbimento è trascurabile si possono eliminare le prove di tossicità per somministrazioni ripetute, le prove di tossicità per lo sviluppo e le prove di cancerogenicità, a meno che:

| a) | nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’ingestione orale del medicinale veterinario da parte dell’animale, oppure |
| --- | --- |

a)

nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’ingestione orale del medicinale veterinario da parte dell’animale, oppure

| b) | nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’esposizione orale dell’utilizzatore del medicinale veterinario. |
| --- | --- |

b)

nelle condizioni d’impiego stabilite sia prevista l’esposizione orale dell’utilizzatore del medicinale veterinario.

IIIa.3A4.   Altri requisiti

IIIa.3A4.1.   Studi speciali

Per gruppi particolari di sostanze o se gli effetti osservati sugli animali durante gli studi per somministrazioni ripetute comprendono alterazioni che indicano, ad esempio, immunogenicità, immunotossicità, neurotossicità o una disfunzione endocrina, sono necessarie prove supplementari, ad esempio studi di sensibilizzazione o prove di neurotossicità ritardata. A seconda della natura del prodotto, può rivelarsi necessario condurre studi supplementari per valutare il meccanismo di base dell’effetto tossico o il potenziale di irritazione.

Per i prodotti per i quali può esserci esposizione di pelle e occhi devono essere forniti studi di irritazione e sensibilizzazione. Tali studi vengono in genere condotti con la formulazione finale.

All’atto di elaborare tali studi o di valutarne i risultati, occorre tener conto dello stato delle conoscenze scientifiche e degli orientamenti fissati.

IIIa.3A4.2.   Osservazioni sugli esseri umani

Si deve indicare se le sostanze farmacologicamente attive del medicinale veterinario sono utilizzate come medicinali in terapia umana; in caso affermativo si devono raccogliere, a partire dagli studi pubblicati, tutti gli effetti osservati negli esseri umani (comprese le reazioni avverse) indicandone la causa, al fine di facilitare la valutazione della sicurezza del medicinale veterinario; qualora i componenti del medicinale veterinario non siano usati o abbiano cessato di essere usati come medicinali in terapia umana per motivi di sicurezza, tali motivi devono essere dichiarati, se pubblicamente disponibili.

IIIa.3A4.3.   Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli esseri umani

I requisiti in materia di dati menzionati nel presente punto si riferiscono alle sostanze antibatteriche e possono non essere applicabili ad altri tipi di antimicrobici (vale a dire antivirali, antimicotici e antiprotozoari); per le sostanze diverse da quelle antibatteriche per le quali l’esistenza di una resistenza agli antimicrobici è ben stabilita, possono essere applicati gli stessi requisiti, se del caso.

Sono necessari dati sulla potenziale comparsa di batteri resistenti o di determinanti di resistenza rilevanti per la salute umana che sono associati all’uso di medicinali veterinari. Il meccanismo di sviluppo e selezione di tale resistenza è particolarmente importante al riguardo. Ove necessario, occorre proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario.

I dati sulla resistenza rilevanti per l’uso clinico del prodotto negli animali di destinazione devono essere trattati conformemente alla parte IIIa.4A2. Se del caso, è opportuno fornire un rimando ai dati di cui alla parte IIIa.4A2.

| (1) | Per gli animali destinati alla produzione di alimenti la valutazione del rischio deve riguardare:






  a) | l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane (batteri zoonotici e/o commensali) e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione (identificazione del pericolo); |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane (batteri zoonotici e/o commensali) e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione (identificazione del pericolo);

| b) | la probabilità di rilascio dei pericoli identificati a partire dalla specie animale di destinazione in seguito all’uso del medicinale veterinario in questione; |
| --- | --- |

b)

la probabilità di rilascio dei pericoli identificati a partire dalla specie animale di destinazione in seguito all’uso del medicinale veterinario in questione;

| c) | la probabilità di una successiva esposizione umana ai pericoli identificati attraverso la via alimentare o il contatto diretto e le conseguenze che ne derivano (effetti negativi per la salute) per la salute umana. Gli orientamenti VICH GL27 e gli orientamenti dell’UE forniscono indicazioni in merito. |
| --- | --- |

c)

la probabilità di una successiva esposizione umana ai pericoli identificati attraverso la via alimentare o il contatto diretto e le conseguenze che ne derivano (effetti negativi per la salute) per la salute umana. Gli orientamenti VICH GL27 e gli orientamenti dell’UE forniscono indicazioni in merito.

| (2) | Per gli animali da compagnia, l’esame del rischio per la salute umana o pubblica deve riguardare:






  a) | l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

l’identificazione di batteri resistenti o di determinanti di resistenza che potrebbero essere associati a malattie umane e che sono selezionati mediante l’uso del medicinale veterinario antimicrobico negli animali di destinazione;

| b) | una stima dell’esposizione a batteri zoonotici e commensali nelle specie animali di destinazione in base alle condizioni d’uso del medicinale veterinario in questione; |
| --- | --- |

b)

una stima dell’esposizione a batteri zoonotici e commensali nelle specie animali di destinazione in base alle condizioni d’uso del medicinale veterinario in questione;

| c) | un esame della successiva esposizione umana alla resistenza agli antimicrobici (AMR) e delle conseguenze che ne derivano per la salute umana. |
| --- | --- |

c)

un esame della successiva esposizione umana alla resistenza agli antimicrobici (AMR) e delle conseguenze che ne derivano per la salute umana.

| (3) | Dev’essere trattata la resistenza nell’ambiente. |
| --- | --- |

(3)

IIIa.3A5.   Sicurezza dell’utilizzatore

La sezione sulla sicurezza dell’utilizzatore deve includere una valutazione degli effetti riscontrati nelle parti da IIIa.3A a IIIa.3A4, mettendoli in rapporto con il tipo e il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.

La sicurezza dell’utilizzatore dev’essere trattata conformemente agli orientamenti del CVMP.

IIIa.3A6.   Valutazione del rischio ambientale

IIIa.3A6.1.   Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari non contenenti né costituiti da organismi geneticamente modificati

| (1) | Occorre effettuare una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l’utilizzo del medicinale veterinario può causare all’ambiente e per individuare i rischi connessi a tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tale rischio. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Questa valutazione si compone di due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. Nella valutazione è necessario indicare la potenziale esposizione dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a tale esposizione, in particolare tenendo conto degli aspetti seguenti:






  a) | le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte;

| b) | il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; |
| --- | --- |

b)

il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali;

| c) | la possibile escrezione nell’ambiente del prodotto, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti; |
| --- | --- |

c)

la possibile escrezione nell’ambiente del prodotto, delle sue sostanze attive o dei principali metaboliti da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti;

| d) | lo smaltimento del prodotto veterinario inutilizzato o di altri rifiuti. |
| --- | --- |

d)

lo smaltimento del prodotto veterinario inutilizzato o di altri rifiuti.

| (3) | Nella seconda fase è necessario effettuare ulteriori indagini specifiche per quanto riguarda il destino del prodotto e i suoi effetti su ecosistemi particolari, conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. A tal fine occorre tener conto del grado di esposizione del prodotto all’ambiente nonché delle informazioni disponibili sulle proprietà fisiche/chimiche, farmacologiche e/o tossicologiche delle sostanze interessate, inclusi i metaboliti in caso di rischio individuato, ottenute nel corso delle altre prove e sperimentazioni richieste dal presente regolamento.
  Per i prodotti da impiegare nelle specie destinate alla produzione di alimenti, le sostanze persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT) o molto persistenti e molto bioaccumulabili (vPvB) devono essere classificate secondo i criteri dell’allegato XIII del regolamento REACH e valutate conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per la valutazione delle sostanze PBT e vPvB contenute nei medicinali veterinari |
| --- | --- |

(3)

Per i prodotti da impiegare nelle specie destinate alla produzione di alimenti, le sostanze persistenti, bioaccumulabili e tossiche (PBT) o molto persistenti e molto bioaccumulabili (vPvB) devono essere classificate secondo i criteri dell’allegato XIII del regolamento REACH e valutate conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia per la valutazione delle sostanze PBT e vPvB contenute nei medicinali veterinari

IIIa.3A6.2.   Valutazione del rischio ambientale dei medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati

| (1) | Nel caso di un medicinale veterinario contenente o costituito da organismi geneticamente modificati, la domanda dev’essere accompagnata dai documenti richiesti a norma dell’articolo 2 e della parte C della direttiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | I potenziali effetti negativi sulla salute umana e sull’ambiente, che possono essere provocati dal trasferimento di un gene dall’OGM ad altri organismi o derivare da modificazioni genetiche, devono essere valutati attentamente caso per caso. Tale valutazione del rischio ambientale ha lo scopo di individuare e valutare i potenziali effetti negativi diretti e indiretti, immediati o differiti, dell’OGM sulla salute umana e sull’ambiente (comprese le piante e gli animali) e dev’essere effettuata conformemente ai principi dell’allegato II della direttiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.3B.   Studi di residui

| (1) | Ai fini del presente punto, si applicano le definizioni del regolamento (CE) n. 470/2009. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Lo studio della deplezione dei residui nei tessuti edibili o in uova, latte e miele (cera, ove opportuno) provenienti da animali trattati si prefigge di determinare in quali condizioni e in quale misura i residui possano persistere negli alimenti prodotti a partire da tali animali. Inoltre gli studi devono consentire la determinazione di un tempo di attesa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Nel caso di medicinali veterinari per animali destinati alla produzione di alimenti, i documenti relativi ai residui devono mostrare:






  a) | in quale misura e per quanto tempo i residui del medicinale veterinario o dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, nelle uova e/o nel miele (nella cera, ove opportuno) ottenuti da tale animale; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

in quale misura e per quanto tempo i residui del medicinale veterinario o dei suoi metaboliti rimangono nei tessuti edibili dell’animale trattato o nel latte, nelle uova e/o nel miele (nella cera, ove opportuno) ottenuti da tale animale;

| b) | la possibilità di stabilire ragionevoli tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di prevenire qualsiasi rischio per la salute di chi consuma alimenti ottenuti da animali trattati; |
| --- | --- |

b)

la possibilità di stabilire ragionevoli tempi di attesa che possano essere rispettati in condizioni normali di allevamento, al fine di prevenire qualsiasi rischio per la salute di chi consuma alimenti ottenuti da animali trattati;

| c) | la sufficiente convalida dei metodi analitici utilizzati nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo di attesa. |
| --- | --- |

c)

la sufficiente convalida dei metodi analitici utilizzati nel quadro dello studio della deplezione dei residui, onde garantire che i dati sui residui presentati costituiscano una base adeguata per la determinazione di un tempo di attesa.

IIIa.3B1.   Identificazione del prodotto

Si deve fornire un’identificazione dei medicinali veterinari utilizzati nelle prove, compresi:

| a) | composizione; |
| --- | --- |

a)

composizione;

| b) | risultati delle prove fisiche e chimiche (potenza e purezza) dei lotti interessati; |
| --- | --- |

b)

risultati delle prove fisiche e chimiche (potenza e purezza) dei lotti interessati;

| c) | identificazione del lotto. |
| --- | --- |

c)

identificazione del lotto.

IIIa.3B2.   Deplezione dei residui

| (1) | Lo scopo di questi studi, che misurano la velocità di deplezione dei residui nell’animale di destinazione dopo l’ultima somministrazione del medicinale veterinario, è quello di consentire la determinazione dei tempi di attesa necessari per garantire che negli alimenti ottenuti da animali trattati non siano presenti residui che possano costituire un pericolo per i consumatori. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Dev’essere riportato lo stato attuale dei limiti massimi di residui per i componenti del medicinale veterinario nelle specie di destinazione pertinenti. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | I livelli di residui presenti devono essere determinati un numero sufficiente di volte dopo che l’animale sottoposto a prova ha ricevuto la dose finale del medicinale veterinario. Gli studi sui mammiferi e sugli uccelli devono essere realizzati secondo gli orientamenti VICH GL48 e altri orientamenti pertinenti. Gli studi sui residui nel miele devono essere eseguiti secondo gli orientamenti VICH GL56 e quelli sulla deplezione in specie acquatiche secondo gli orientamenti VICH GL57. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Sulla base della valutazione, devono essere presentate le motivazioni per il tempo di attesa proposto. |
| --- | --- |

(4)

IIIa.3B3.   Metodo di analisi dei residui

| (1) | Gli studi di deplezione dei residui, i metodi di analisi e la relativa convalida devono essere effettuati conformemente agli orientamenti VICH GL49. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | L’idoneità del metodo di analisi proposto dev’essere valutata in relazione allo stato delle conoscenze scientifiche e tecniche al momento della presentazione della domanda. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4.   
  Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

IIIa.4A.   Studi preclinici

Gli studi preclinici hanno lo scopo di indagare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per gli animali di destinazione e servono per stabilire l’attività farmacologica, le proprietà farmacocinetiche, la dose e l’intervallo di somministrazione, la resistenza (se applicabile) e la tolleranza del prodotto per gli animali di destinazione.

IIIa.4A1.   Farmacologia

IIIa.4A1.1.   Farmacodinamica

| (1) | Si devono caratterizzare gli effetti farmacodinamici delle sostanze attive incluse nel medicinale veterinario. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Occorre descrivere in modo adeguato il meccanismo d’azione e gli effetti farmacologici su cui si basa l’applicazione raccomandata nella pratica, compresi gli effetti secondari (ove ve ne siano). In genere occorre studiare gli effetti sulle principali funzioni organiche. I risultati devono essere espressi in termini quantitativi (ad esempio, utilizzando le curve dose-effetto, tempo-effetto, o altre), e, ove possibile, confrontati con una sostanza la cui attività sia ben nota. Se viene dichiarata un’attività più elevata per una sostanza attiva, tale differenza dev’essere dimostrata e si deve dimostrare anche che sia statisticamente significativa. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Occorre esaminare qualsiasi effetto delle altre caratteristiche del prodotto (ad esempio, via di somministrazione o formulazione) sull’attività farmacologica della sostanza attiva. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le tecniche sperimentali, ove non siano procedure standard, devono essere descritte ad un livello di dettaglio tale da garantirne la riproducibilità e permettere di stabilirne la validità. I risultati sperimentali devono essere esposti in modo chiaro e devono essere presentati i risultati di eventuali confronti statistici. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo adeguata motivazione, si deve esaminare anche l’eventuale variazione quantitativa degli effetti dovuta a somministrazioni ripetute della sostanza. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.4A1.2.   Farmacocinetica

| (1) | Nel quadro della valutazione della sicurezza e dell’efficacia del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione, è necessario disporre dei dati farmacocinetici di base della sostanza attiva, in particolare se si tratta di una sostanza o di una formulazione nuova. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Gli obiettivi degli studi farmacocinetici nelle specie animali di destinazione possono essere divisi in quattro campi principali:






  a) | descrizione delle caratteristiche farmacocinetiche di base (vale a dire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) della sostanza attiva nella formulazione; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

descrizione delle caratteristiche farmacocinetiche di base (vale a dire assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) della sostanza attiva nella formulazione;

| b) | studio della relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti nel corso del tempo ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici; |
| --- | --- |

b)

studio della relazione tra posologia, concentrazione nel plasma e nei tessuti nel corso del tempo ed effetti farmacologici, terapeutici o tossici;

| c) | se del caso, raffronto dei parametri farmacocinetici tra specie diverse di destinazione e studio delle eventuali differenze associate alle specie che hanno un’incidenza sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario negli animali di destinazione; |
| --- | --- |

c)

se del caso, raffronto dei parametri farmacocinetici tra specie diverse di destinazione e studio delle eventuali differenze associate alle specie che hanno un’incidenza sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale veterinario negli animali di destinazione;

| d) | se del caso, raffronto della biodisponibilità a sostegno del collegamento delle informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia tra diversi prodotti, forme farmaceutiche, dosaggi o vie di somministrazione, o raffronto dell’impatto dei cambiamenti nella fabbricazione o nella composizione, comprese le formulazioni pilota e finali. |
| --- | --- |

d)

se del caso, raffronto della biodisponibilità a sostegno del collegamento delle informazioni sulla sicurezza e sull’efficacia tra diversi prodotti, forme farmaceutiche, dosaggi o vie di somministrazione, o raffronto dell’impatto dei cambiamenti nella fabbricazione o nella composizione, comprese le formulazioni pilota e finali.

| (3) | Nelle specie animali di destinazione, gli studi farmacocinetici sono, di norma, necessari per completare gli studi farmacodinamici e per determinare posologie sicure ed efficaci (via e sito di somministrazione, dose, intervallo di somministrazione, numero di somministrazioni ecc.). È possibile che siano necessari studi farmacocinetici supplementari per determinare la posologia in funzione di alcune variabili della popolazione. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Qualora gli studi farmacocinetici siano stati presentati nella parte 3 del dossier, occorre farvi riferimento. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Per associazioni fisse, cfr. la sezione IV. |
| --- | --- |

(5)

IIIa.4A2.   Sviluppo della resistenza e relativo rischio negli animali

| (1) | Per i medicinali veterinari biologici pertinenti (ad esempio, sostanze ad attività antimicrobica e antiparassitaria), devono essere fornite informazioni sulla resistenza attuale (se del caso) e sulla potenziale comparsa di una resistenza di rilevanza clinica per l’indicazione dichiarata nelle specie animali di destinazione. Ove possibile, devono essere presentate informazioni sul meccanismo o sui meccanismi di resistenza, sulla base genetica molecolare della resistenza e sul tasso di trasferimento dei determinanti della resistenza. Se del caso, devono essere presentate informazioni sulla coresistenza e sulla resistenza crociata. Il richiedente deve proporre misure volte a limitare lo sviluppo di una resistenza connessa all’uso previsto del medicinale veterinario in organismi di rilevanza clinica. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | La resistenza che può comportare rischi per gli esseri umani dev’essere trattata nella parte 3 del dossier. Se del caso occorre fare riferimento ai dati di cui alla parte 3 del dossier. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4A3.   Determinazione e conferma della dose

| (1) | Devono essere forniti dati appropriati per giustificare la dose, l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione del trattamento proposti. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Per gli studi condotti in condizioni di campo, le informazioni pertinenti devono essere fornite come indicato negli studi clinici. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4A4.   Tolleranza nelle specie animali di destinazione

| (1) | Occorre studiare la tolleranza locale e sistemica del medicinale veterinario nelle specie animali di destinazione. Gli studi sulla sicurezza negli animali di destinazione si prefiggono di caratterizzare i sintomi di intolleranza e di fissare un margine adeguato di sicurezza utilizzando le vie raccomandate di somministrazione. Ciò è possibile aumentando la dose e/o la durata del trattamento. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Le relazioni di questi studi devono contenere particolari di tutti gli effetti farmacologici previsti e di tutte le reazioni avverse. Lo svolgimento di studi sulla sicurezza negli animali di destinazione dev’essere conforme agli orientamenti della VICH e agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. Anche altri studi preclinici e clinici, insieme alle informazioni pertinenti della letteratura pubblicata, possono fornire informazioni sulla sicurezza nelle specie di destinazione. |
| --- | --- |

(2)

IIIa.4B.   Sperimentazioni cliniche

IIIa.4B1.   Principi generali

| (1) | Le sperimentazioni cliniche devono essere progettate, eseguite e comunicate tenendo conto degli orientamenti della VICH e degli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. I dati derivanti da sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’Unione possono essere presi in considerazione per la valutazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio solo se sono sufficientemente rappresentativi della situazione dell’Unione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | I dati sperimentali, come quelli di sperimentazioni esplorative/pilota, o i risultati di approcci non sperimentali devono essere confermati da dati ottenuti in condizioni di campo normali, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Lo scopo delle sperimentazioni cliniche è quello di esaminare, in condizioni di campo, la sicurezza e l’efficacia di un medicinale veterinario per gli animali di destinazione, in condizioni normali di allevamento e/o nell’ambito delle buone prassi veterinarie. Esse devono dimostrare l’effetto del medicinale veterinario dopo la somministrazione alle specie di destinazione previste, utilizzando la posologia e la via o le vie di somministrazione proposte. Il disegno della sperimentazione dev’essere inteso a corroborare le indicazioni e a tener conto di eventuali controindicazioni secondo la specie, l’età, la razza e il sesso, delle istruzioni per l’uso del medicinale veterinario nonché delle eventuali reazioni avverse. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Tutte le sperimentazioni cliniche veterinarie devono essere realizzate conformemente a un protocollo di sperimentazione particolareggiato. Per le formulazioni destinate a essere utilizzate in sperimentazioni cliniche veterinarie nell’Unione, sull’etichetta deve figurare in modo visibile e indelebile la dicitura “esclusivamente per sperimentazioni cliniche veterinarie”. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Salvo giustificato motivo, le sperimentazioni cliniche devono essere eseguite facendo uso degli animali di controllo (sperimentazioni cliniche controllate). I dati ottenuti sull’efficacia con il nuovo prodotto dovranno essere comparati con quelli riguardanti le specie animali di destinazione che hanno ricevuto un medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello di efficacia accettabile ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione, oppure un placebo o nessun trattamento. Devono essere indicati tutti i risultati ottenuti, tanto positivi quanto negativi. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Nella progettazione del protocollo, nell’analisi e nella valutazione delle sperimentazioni cliniche devono essere utilizzati principi statistici stabiliti conformemente ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(6)

IIIa.4B2.   Documentazione

Il dossier sull’efficacia deve includere tutti i documenti relativi alle prove precliniche e cliniche, favorevoli o meno al medicinale veterinario, per consentire una valutazione globale obiettiva del rapporto beneficio/rischio del prodotto.

IIIa.4B2.1.   Risultati degli studi preclinici

Se possibile, devono essere fornite informazioni sui risultati:

| a) | delle prove che dimostrano l’attività farmacologica; |
| --- | --- |

a)

delle prove che dimostrano l’attività farmacologica;

| b) | delle prove che dimostrano i meccanismi farmacodinamici su cui è fondato l’effetto terapeutico; |
| --- | --- |

b)

delle prove che dimostrano i meccanismi farmacodinamici su cui è fondato l’effetto terapeutico;

| c) | delle prove che dimostrano il principale profilo farmacocinetico; |
| --- | --- |

c)

delle prove che dimostrano il principale profilo farmacocinetico;

| d) | delle prove che dimostrano la sicurezza negli animali di destinazione; |
| --- | --- |

d)

delle prove che dimostrano la sicurezza negli animali di destinazione;

| e) | delle prove per determinare e confermare la dose (compresi l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione trattamento); |
| --- | --- |

e)

delle prove per determinare e confermare la dose (compresi l’intervallo di somministrazione, la durata del trattamento e l’eventuale intervallo di ripetizione trattamento);

| f) | delle prove e degli studi sulla resistenza, se del caso. |
| --- | --- |

f)

delle prove e degli studi sulla resistenza, se del caso.

Eventuali risultati imprevisti ottenuti nel corso delle prove devono essere descritti in modo dettagliato. Inoltre tutte le relazioni degli studi preclinici devono includere gli elementi seguenti:

| a) | un sommario; |
| --- | --- |

a)

un sommario;

| b) | un protocollo di studio; |
| --- | --- |

b)

un protocollo di studio;

| c) | una descrizione dettagliata degli obiettivi, del disegno e dello svolgimento dello studio compresi i metodi seguiti, l’apparecchiatura e il materiale utilizzati, i dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali, l’identificazione degli animali, la dose, la via e lo schema di somministrazione; |
| --- | --- |

c)

una descrizione dettagliata degli obiettivi, del disegno e dello svolgimento dello studio compresi i metodi seguiti, l’apparecchiatura e il materiale utilizzati, i dati relativi a specie, età, peso, sesso, numero, razza o ceppo degli animali, l’identificazione degli animali, la dose, la via e lo schema di somministrazione;

| d) | un’analisi statistica dei risultati; |
| --- | --- |

d)

un’analisi statistica dei risultati;

| e) | una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione. |
| --- | --- |

e)

una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione.

Occorre giustificare l’assenza di uno qualsiasi di tali dati.

IIIa.4B2.2.   Risultati delle sperimentazioni cliniche

Tutte le informazioni devono essere fornite da ciascuno sperimentatore su cartelle cliniche individuali per i trattamenti individuali, collettive per i trattamenti collettivi.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve prendere tutte le disposizioni necessarie per garantire che i documenti originali sui quali sono basati i dati forniti siano conservati per un periodo di almeno cinque anni a decorrere dalla data di scadenza dell’autorizzazione del medicinale veterinario.

Le osservazioni di ogni sperimentazione clinica devono essere riassunte ricapitolando le sperimentazioni e i relativi risultati e indicando in particolare quanto segue:

| a) | il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso; |
| --- | --- |

a)

il numero di animali di controllo e di prova trattati individualmente o collettivamente, ripartiti per specie, razza o ceppo, età e sesso;

| b) | il numero di animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione; |
| --- | --- |

b)

il numero di animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;

| c) | per gli animali di controllo precisare se:






  i) | non sono stati sottoposti ad alcun trattamento; |
| --- | --- | --- |

c)

per gli animali di controllo precisare se:

i)

non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;

| ii) | hanno ricevuto un placebo; |
| --- | --- |

ii)

hanno ricevuto un placebo;

| iii) | hanno ricevuto un altro medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello accettabile di efficacia ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione; o |
| --- | --- |

iii)

hanno ricevuto un altro medicinale veterinario autorizzato nell’Unione che ha dimostrato un livello accettabile di efficacia ed è stato approvato per le indicazioni proposte per l’uso nelle stesse specie animali di destinazione; o

| iv) | hanno ricevuto la stessa sostanza attiva in esame in altra formulazione o mediante un’altra via di somministrazione; |
| --- | --- |

iv)

hanno ricevuto la stessa sostanza attiva in esame in altra formulazione o mediante un’altra via di somministrazione;

| d) | la frequenza delle reazioni avverse constatate; |
| --- | --- |

d)

la frequenza delle reazioni avverse constatate;

| e) | le osservazioni circa l’incidenza sul rendimento degli animali, se del caso; |
| --- | --- |

e)

le osservazioni circa l’incidenza sul rendimento degli animali, se del caso;

| f) | precisazioni sugli animali sottoposti a prova che possono essere maggiormente a rischio a causa della loro età, delle loro condizioni di allevamento o di alimentazione, della loro destinazione, o sugli animali il cui stato fisiologico o patologico richiede un’attenzione particolare; |
| --- | --- |

f)

precisazioni sugli animali sottoposti a prova che possono essere maggiormente a rischio a causa della loro età, delle loro condizioni di allevamento o di alimentazione, della loro destinazione, o sugli animali il cui stato fisiologico o patologico richiede un’attenzione particolare;

| g) | una valutazione statistica dei risultati. |
| --- | --- |

g)

una valutazione statistica dei risultati.

Lo sperimentatore principale dovrà trarre conclusioni generali sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale veterinario per gli animali di destinazione alle condizioni di impiego proposte, con ogni precisazione utile in merito alle indicazioni e alle controindicazioni, alla posologia e alla durata media del trattamento e, se del caso, alle interazioni constatate con altri medicinali veterinari o additivi per mangimi, alle particolari precauzioni d’impiego e agli eventuali sintomi clinici da sovradosaggio.

SEZIONE IIIb

REQUISITI PER I MEDICINALI VETERINARI IMMUNOLOGICI

I requisiti illustrati di seguito si applicano ai medicinali veterinari immunologici definiti nell’articolo 4, punto 5, salvo disposizioni contrarie di cui alla sezione IV.

IIIb.1.   
  Parte 1: sintesi del dossier

Cfr. la sezione I.

IIIb.2.   
  Parte 2: documentazione sulla qualità (dati fisico-chimici, biologici e microbiologici)

IIIb.2A.   Descrizione del prodotto

IIIb.2A1.   Composizione qualitativa e quantitativa

| (1) | Per composizione qualitativa di tutti i componenti del medicinale veterinario immunologico s’intende la designazione o la descrizione:






  a) | delle sostanze attive; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

delle sostanze attive;

| b) | dei componenti degli adiuvanti, |
| --- | --- |

b)

dei componenti degli adiuvanti,

| c) | dei componenti di altri eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i conservanti, gli stabilizzanti, le sostanze coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i marcatori ecc., |
| --- | --- |

c)

dei componenti di altri eccipienti, qualunque sia la loro natura e qualunque sia il quantitativo impiegato, compresi i conservanti, gli stabilizzanti, le sostanze coloranti, i correttori del gusto, gli aromatizzanti, i marcatori ecc.,

| d) | dei solventi di ricostituzione inclusi. |
| --- | --- |

d)

dei solventi di ricostituzione inclusi.

| (2) | I dati del punto 1 devono essere integrati da ogni utile precisazione circa il confezionamento primario e, se pertinente, il confezionamento esterno e, se del caso, il suo tipo di chiusura, unitamente alla specifica dei dispositivi impiegati per l’utilizzo o la somministrazione del medicinale veterinario immunologico e che saranno forniti insieme ad esso. Se tali dispositivi non sono forniti insieme al medicinale veterinario immunologico, occorre presentare le relative informazioni pertinenti, ove ciò sia necessario per la valutazione del prodotto. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Per terminologia usuale impiegata per designare i componenti del medicinale veterinario immunologico s’intende, salva l’applicazione delle altre disposizioni di cui all’articolo 8:






  a) | per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, obbligatoria per tutte le sostanze di questo tipo, con riferimento alla farmacopea in questione; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

per le sostanze elencate nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, la denominazione principale usata nella relativa monografia, obbligatoria per tutte le sostanze di questo tipo, con riferimento alla farmacopea in questione;

| b) | per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’OMS, che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo, all’occorrenza, ogni altra utile precisazione; |
| --- | --- |

b)

per le altre sostanze, la denominazione comune internazionale (INN) raccomandata dall’OMS, che può essere accompagnata da un’altra denominazione comune o, in mancanza di esse, la denominazione scientifica esatta; per le sostanze prive di denominazione comune internazionale o di denominazione scientifica esatta, si dovranno indicare l’origine e il metodo di preparazione, fornendo, all’occorrenza, ogni altra utile precisazione;

| c) | per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

c)

per le sostanze coloranti, la designazione mediante il codice “E” attribuito loro nella direttiva 2009/35/CE.

| (4) | Per indicare la composizione quantitativa delle sostanze attive di un medicinale veterinario immunologico si deve precisare, se possibile, il numero di organismi, il contenuto proteico specifico, il peso, il numero di unità internazionali (UI) o di unità di attività biologica, per unità di dose o di volume e per quanto riguarda l’adiuvante e i componenti degli eccipienti, il peso o il volume di ciascuno di essi tenendo conto delle informazioni fornite nella parte IIb.2B. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Nei casi in cui è stata definita un’unità internazionale di attività biologica, ci si atterrà a quest’ultima. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Le unità di attività biologica per le quali non esistono dati pubblicati devono essere espresse in modo da fornire un’informazione chiara e univoca sull’attività dei costituenti, indicando ad esempio la quantità determinata dalla titolazione o dal test di potenza (potency test) del prodotto finale. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | La composizione dev’essere indicata in termini di quantità minime e, se del caso, con quantità massime. |
| --- | --- |

(7)

IIIb.2A2.   Sviluppo del prodotto

| (1) | Dev’essere fornita una spiegazione riguardo, tra l’altro, ai seguenti aspetti:






  a) | la scelta della composizione e la scelta dei componenti, in particolare in relazione alle loro funzioni previste e alle rispettive concentrazioni; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la scelta della composizione e la scelta dei componenti, in particolare in relazione alle loro funzioni previste e alle rispettive concentrazioni;

| b) | l’inclusione di un conservante nella composizione dev’essere giustificata; |
| --- | --- |

b)

l’inclusione di un conservante nella composizione dev’essere giustificata;

| c) | il confezionamento primario e l’idoneità del contenitore e del relativo sistema di chiusura utilizzati per la conservazione e l’utilizzo del prodotto finito. Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare; |
| --- | --- |

c)

il confezionamento primario e l’idoneità del contenitore e del relativo sistema di chiusura utilizzati per la conservazione e l’utilizzo del prodotto finito. Dev’essere presentato uno studio sull’interazione tra il prodotto finito e il confezionamento primario in tutti i casi in cui si può prevedere il rischio di tale interazione, specialmente quando si tratta di preparati da iniettare;

| d) | il possibile ulteriore confezionamento, eventualmente il confezionamento esterno; |
| --- | --- |

d)

il possibile ulteriore confezionamento, eventualmente il confezionamento esterno;

| e) | le dimensioni delle confezioni proposte in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione; |
| --- | --- |

e)

le dimensioni delle confezioni proposte in relazione alla via di somministrazione proposta, alla posologia e alle specie di destinazione;

| f) | ogni eventuale sovradosaggio (overage) nella formulazione per garantire una potenza minima/un tenore minimo di antigeni al termine del periodo di validità, con la relativa giustificazione; |
| --- | --- |

f)

ogni eventuale sovradosaggio (overage) nella formulazione per garantire una potenza minima/un tenore minimo di antigeni al termine del periodo di validità, con la relativa giustificazione;

| g) | la scelta del processo di fabbricazione della sostanza attiva e del prodotto finito; |
| --- | --- |

g)

la scelta del processo di fabbricazione della sostanza attiva e del prodotto finito;

| h) | devono essere discusse le differenze tra i processi di fabbricazione adottati per produrre i lotti utilizzati nelle sperimentazioni cliniche e il processo descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio; |
| --- | --- |

h)

devono essere discusse le differenze tra i processi di fabbricazione adottati per produrre i lotti utilizzati nelle sperimentazioni cliniche e il processo descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio;

| i) | nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test. |
| --- | --- |

i)

nei casi in cui si raccomanda l’utilizzo di un test di accompagnamento con il prodotto finito (es. un test diagnostico), devono essere fornite informazioni pertinenti su tale test.

| (2) | Tale spiegazione dev’essere corroborata da dati scientifici sullo sviluppo del prodotto. |
| --- | --- |

(2)

IIIb.2B.   Descrizione del metodo di fabbricazione

| (1) | La descrizione del metodo di fabbricazione, da presentare unitamente alla domanda di autorizzazione all’immissione in commercio a norma dell’articolo 8, dev’essere redatta in maniera tale da dare un’idea sufficientemente chiara della natura delle operazioni compiute, compresa l’identificazione delle fasi principali del processo di produzione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | La descrizione del processo di fabbricazione deve comprendere almeno:






  a) | le varie fasi della fabbricazione (compresi la produzione dell’antigene e i processi di purificazione), corredata di un diagramma di flusso del processo che consenta di valutare la possibilità di riprodurre il processo di fabbricazione e i rischi di effetti negativi sul prodotto finito, come la contaminazione microbiologica; |
| --- | --- | --- |

(2)

a)

le varie fasi della fabbricazione (compresi la produzione dell’antigene e i processi di purificazione), corredata di un diagramma di flusso del processo che consenta di valutare la possibilità di riprodurre il processo di fabbricazione e i rischi di effetti negativi sul prodotto finito, come la contaminazione microbiologica;

| b) | in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni complete sulle precauzioni da adottare per garantire l’omogeneità e l’uniformità di ogni lotto di prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto e sulle dimensioni proposte per i lotti commerciali; |
| --- | --- |

b)

in caso di processo di fabbricazione continuo, indicazioni complete sulle precauzioni da adottare per garantire l’omogeneità e l’uniformità di ogni lotto di prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sulle modalità di definizione di un lotto e sulle dimensioni proposte per i lotti commerciali;

| c) | un elenco di tutte le sostanze utilizzate nelle varie fasi, comprese quelle che non possono essere recuperate nel corso della fabbricazione; |
| --- | --- |

c)

un elenco di tutte le sostanze utilizzate nelle varie fasi, comprese quelle che non possono essere recuperate nel corso della fabbricazione;

| d) | i dettagli della miscelazione, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate, compreso un esempio per un lotto di fabbricazione rappresentativo; |
| --- | --- |

d)

i dettagli della miscelazione, con i dati quantitativi di tutte le sostanze utilizzate, compreso un esempio per un lotto di fabbricazione rappresentativo;

| e) | l’elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresa la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati; |
| --- | --- |

e)

l’elenco dei controlli in corso di fabbricazione, compresa la fase di fabbricazione in cui vengono effettuati;

| f) | per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati. |
| --- | --- |

f)

per i prodotti sterili, ove vengano utilizzati metodi di sterilizzazione diversi da quelli riportati in farmacopea, particolari circa i processi di sterilizzazione e/o le procedure asettiche utilizzati.

| (3) | Dev’essere descritta e documentata la convalida di tutti i metodi di controllo utilizzati nel processo di fabbricazione e devono essere forniti i risultati, salvo giustificato motivo. È necessario dimostrare la convalida delle fasi principali del processo di produzione nonché la convalida del processo di produzione nel suo complesso, fornendo i risultati di tre lotti consecutivi prodotti utilizzando il metodo descritto. |
| --- | --- |

(3)

IIIb.2C.   Produzione e controllo dei materiali di partenza

| (1) | Ai fini della presente parte, per “materiali di partenza” s’intendono tutti i componenti utilizzati nella produzione del medicinale veterinario immunologico. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | I sistemi adiuvanti pronti per l’uso disponibili in commercio designati da un marchio come pure i mezzi di coltura utilizzati per la produzione della sostanza attiva costituiti da più componenti sono considerati un unico materiale di partenza. Ciononostante devono essere presentate le composizioni qualitativa e quantitativa qualora le autorità ritengano che tali informazioni siano pertinenti per determinare la qualità del prodotto finito e gli eventuali rischi che potrebbero derivarne. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Se per la preparazione di tali mezzi di coltura o dei sistemi adiuvanti sono utilizzati materiali di origine animale, occorre includere le specie animali e i tessuti utilizzati e dimostrare la conformità alle monografie pertinenti, comprese le monografie generali e i capitoli generali della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Spetta al richiedente fornire una documentazione attestante che i materiali di partenza, compresi le semenze, le semenze di cellule, i lotti di siero e altro materiale proveniente da specie animali pertinenti ai fini della trasmissione delle TSE nonché la fabbricazione del medicinale veterinario rispettano le prescrizioni dei “Principi informatori per gli interventi volti a minimizzare il rischio di trasmettere agenti eziologici di encefalopatie spongiformi animali tramite medicinali ad uso degli esseri umani o veterinario”, come pure le prescrizioni della relativa monografia della Farmacopea europea. La conformità può essere dimostrata presentando un certificato di idoneità rilasciato dalla Direzione europea della qualità dei medicinali e cura della salute, con riferimento alla monografia pertinente della Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Il dossier deve comprendere tutte le specifiche, le informazioni sulle prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materiali di partenza e i risultati ottenuti su un lotto per la totalità dei componenti utilizzati e dev’essere presentato conformemente ai requisiti della presente parte. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Al fine di provare la conformità alla specifica definita, occorre presentare certificati di analisi dei materiali di partenza. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Le sostanze coloranti devono soddisfare in tutti i casi i requisiti fissati dalla direttiva 2009/35/CE. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | L’uso di antibiotici durante la produzione e l’inclusione di conservanti nella composizione del prodotto finito devono essere giustificati e conformi alla Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Per i nuovi eccipienti, cioè gli eccipienti utilizzati per la prima volta nell’Unione in un medicinale veterinario o con una nuova via di somministrazione, occorre fornire informazioni dettagliate sulla fabbricazione, sulla caratterizzazione e sui controlli, con riferimenti ai dati di sicurezza sia clinici che non clinici. Per quanto riguarda le sostanze coloranti, le dichiarazioni di conformità di cui alla parte II.2C2, punti 3 e 4, devono essere considerate sufficienti. |
| --- | --- |

(9)

IIIb.2C1.   Materiali di partenza elencati nelle farmacopee

| (1) | Le monografie della Farmacopea europea si applicano a tutti i materiali di partenza che vi figurano, a meno che non sia fornita un’adeguata giustificazione. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Per le altre sostanze, ciascuno Stato membro può imporre il rispetto della farmacopea nazionale in relazione ai prodotti fabbricati nel proprio territorio. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | La descrizione dei metodi di analisi può essere sostituita dal riferimento dettagliato alla farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le prove sistematiche da eseguire su ciascun lotto di materiali di partenza devono corrispondere a quanto dichiarato nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Se vengono eseguite prove diverse da quelle menzionate nella farmacopea, occorre attestare che i materiali di partenza soddisfano i requisiti di qualità di tale farmacopea. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Qualora una specifica o altre disposizioni contenute in una monografia della Farmacopea europea o nella farmacopea di uno Stato membro siano insufficienti a garantire la qualità della sostanza, le autorità competenti possono esigere dal richiedente dell’autorizzazione all’immissione in commercio specifiche più adeguate. La presunta insufficienza deve essere comunicata alle autorità responsabili della farmacopea in questione. |
| --- | --- |

(5)

IIIb.2C2.   Materiali di partenza non elencati in una farmacopea

IIIb.2C2.1.   Materiali di partenza di origine biologica

| (1) | La descrizione dev’essere fornita sotto forma di monografia. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | La produzione di vaccini deve basarsi, se possibile, su un sistema di lotti di semenze o su determinate semenze di cellule. Per la produzione di medicinali veterinari immunologici costituiti da siero devono essere indicati l’origine, lo stato di salute generale e le condizioni immunologiche degli animali impiegati per la produzione e devono essere utilizzati pool definiti di materiali di origine. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | L’origine, inclusa la regione geografica, e la storia dei materiali di partenza devono essere descritte e documentate. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Per i materiali di partenza ottenuti mediante ingegneria genetica si devono fornire informazioni quali la descrizione delle cellule o dei ceppi di origine, la costruzione del vettore di espressione (nome, origine e funzione del replicone, dell’intensificatore del promotore (promoter enhancer) e degli altri elementi regolatori), il controllo della sequenza di DNA o di RNA effettivamente inserita, le sequenze oligonucleotidiche del vettore plasmidico delle cellule, il plasmide usato per la cotrasfezione, i geni aggiunti o eliminati, le proprietà biologiche della costruzione finale e dei geni espressi, il numero delle copie e la stabilità genetica. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Nel caso di medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati (OGM), la parte relativa alla qualità della domanda dev’essere inoltre accompagnata dai documenti necessari conformemente alla direttiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Le semenze, compresi le semenze di cellule e il siero grezzo per la produzione di antisieri, devono essere sottoposte a prove di identificazione e dev’essere dimostrata l’assenza di agenti estranei conformemente alla Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Si devono fornire informazioni per tutte le sostanze di origine biologica impiegate in qualunque fase del processo di fabbricazione Tali informazioni devono comprendere:






  a) | una descrizione dettagliata circa l’origine dei materiali; |
| --- | --- | --- |

(7)

a)

una descrizione dettagliata circa l’origine dei materiali;

| b) | una descrizione dettagliata di qualsiasi operazione di trattamento, purificazione e inattivazione realizzata, accompagnata da dati circa la convalida di tali processi e dei controlli effettuati durante la produzione; |
| --- | --- |

b)

una descrizione dettagliata di qualsiasi operazione di trattamento, purificazione e inattivazione realizzata, accompagnata da dati circa la convalida di tali processi e dei controlli effettuati durante la produzione;

| c) | una descrizione dettagliata delle prove di contaminazione effettuate su ciascun lotto della sostanza. |
| --- | --- |

c)

una descrizione dettagliata delle prove di contaminazione effettuate su ciascun lotto della sostanza.

| (8) | Se viene rilevata o sospettata la presenza di agenti estranei, il materiale corrispondente dev’essere scartato o trattato con un metodo convalidato al fine di ridurre il rischio di presenza di tali agenti. Se dopo il trattamento si rileva o sospetta la presenza di agenti estranei, il materiale corrispondente deve essere utilizzato soltanto qualora la lavorazione successiva del prodotto ne garantisca l’eliminazione e/o l’inattivazione; l’eliminazione e/o l’inattivazione di tali agenti estranei devono essere dimostrate. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | In caso di utilizzo di semenze di cellule, occorre dimostrare che le caratteristiche cellulari non sono state modificate fino al massimo livello dei passaggi effettuati in fase di produzione. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Nel caso di vaccini vivi attenuati si deve fornire la conferma della stabilità delle caratteristiche di attenuazione della semenza. Tranne qualora l’attenuazione sia associata a una caratteristica specifica (ad esempio marcatore genetico, stabilità termica), ciò è di norma confermato dall’assenza di reversione alla virulenza nelle specie animali di destinazione. |
| --- | --- |

(10)

| (11) | Se necessario, devono essere forniti campioni del materiale di partenza di origine biologica o dei reagenti usati nelle procedure di prova affinché l’autorità competente possa procedere alle prove di verifica. |
| --- | --- |

(11)

IIIb.2C2.2.   Materiali di partenza di origine non biologica

La descrizione dev’essere fornita sotto forma di monografia comprendente i seguenti punti:

| a) | la denominazione del materiale di partenza, conforme ai requisiti fissati al punto 3 della parte IIIb.2A1., integrata con eventuali sinonimi commerciali o scientifici; |
| --- | --- |

a)

la denominazione del materiale di partenza, conforme ai requisiti fissati al punto 3 della parte IIIb.2A1., integrata con eventuali sinonimi commerciali o scientifici;

| b) | la descrizione del materiale di partenza, redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea; |
| --- | --- |

b)

la descrizione del materiale di partenza, redatta in forma analoga a quella utilizzata per la Farmacopea europea;

| c) | la funzione del materiale di partenza; |
| --- | --- |

c)

la funzione del materiale di partenza;

| d) | i metodi di identificazione; |
| --- | --- |

d)

i metodi di identificazione;

| e) | le eventuali precauzioni speciali di conservazione del materiale di partenza e, se necessario, il periodo massimo di conservazione. |
| --- | --- |

e)

le eventuali precauzioni speciali di conservazione del materiale di partenza e, se necessario, il periodo massimo di conservazione.

IIIb.2D.   Prove di controllo durante il processo di fabbricazione

| (1) | Il dossier deve comprendere informazioni relative alle prove di controllo effettuate sulle fasi intermedie della fabbricazione al fine di verificare la coerenza del processo di fabbricazione e del prodotto finale. Per ogni prova di controllo devono essere fissate specifiche e devono essere descritti i metodi analitici. Dev’essere fornita la convalida delle prove di controllo per i parametri considerati critici per il processo di fabbricazione, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Nel caso di vaccini inattivati o detossificati, l’inattivazione o la detossificazione devono essere controllate nel corso di ogni ciclo di produzione il prima possibile dopo la fine del processo di inattivazione o di detossificazione e, se del caso, dopo la neutralizzazione, ma prima della fase di produzione successiva. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Conformemente alle disposizioni della direttiva 2010/63/UE e alla convenzione europea per la protezione degli animali vertebrati utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, le prove devono essere effettuate in modo da utilizzare il numero minimo di animali e da causare il minor dolore, la minor sofferenza e angoscia o il danno meno prolungato possibile. Se disponibile, si deve ricorrere a una prova alternativa in vitro quando questa permette di sostituire o ridurre l’impiego di animali o di alleviarne la sofferenza. |
| --- | --- |

(3)

IIIb.2E.   Prove di controllo del prodotto finito

| (1) | Per tutte le prove occorre fornire una descrizione sufficientemente dettagliata delle tecniche di analisi del prodotto finito per consentire una valutazione della qualità. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Qualora esistano monografie adeguate, se sono stati utilizzati metodi di prova e limiti diversi da quelli indicati nella Farmacopea europea o, se non presenti in quest’ultima, nella farmacopea di uno Stato membro, occorre dimostrare che il prodotto finito, qualora sottoposto a prove conformi a tali monografie, rispetterebbe i requisiti di qualità della farmacopea in questione per quella determinata forma farmaceutica. La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio deve indicare le prove che sono effettuate su campioni rappresentativi di ogni lotto di prodotto finito. Dev’essere indicata la frequenza delle prove effettuate sul vaccino finale sfuso anziché sul lotto o sui lotti preparati a partire da quest’ultimo. Si devono indicare e giustificare i limiti di rilascio. Dev’essere fornita la convalida delle prove di controllo effettuate sul prodotto finito. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Devono essere fornite informazioni relative alla determinazione e alla sostituzione del materiale di riferimento. Se sono state utilizzate più norme di riferimento, dev’essere fornita una cronologia di qualificazione che descriva come è stato mantenuto il rapporto tra le diverse norme. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se disponibili, devono essere usati materiali di riferimento chimici e biologici della Farmacopea europea. Qualora si utilizzino altre preparazioni e norme di riferimento, queste devono essere identificate e descritte dettagliatamente. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Conformemente alle disposizioni della direttiva 2010/63/UE e alla convenzione europea per la protezione degli animali vertebrati utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, le prove devono essere effettuate in modo da utilizzare il numero minimo di animali e da causare il minor dolore, la minor sofferenza e angoscia o il danno meno prolungato possibile. Se disponibile, si deve ricorrere a una prova alternativa in vitro quando questa permette di sostituire o ridurre l’impiego di animali o di alleviarne la sofferenza. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Caratteristiche generali del prodotto finito
  Le prove delle caratteristiche generali devono riguardare, se del caso, l’aspetto e le prove fisiche o chimiche quali la conducibilità, il pH, la viscosità ecc. Per ognuna di tali caratteristiche il richiedente deve definire le specifiche e gli opportuni limiti di accettazione. |
| --- | --- |

(6)

Le prove delle caratteristiche generali devono riguardare, se del caso, l’aspetto e le prove fisiche o chimiche quali la conducibilità, il pH, la viscosità ecc. Per ognuna di tali caratteristiche il richiedente deve definire le specifiche e gli opportuni limiti di accettazione.

| (7) | Identificazione delle sostanze attive
  Se necessario, dev’essere svolta una prova specifica di identificazione. Se del caso, la prova di identificazione può essere combinata con il titolo o il test di potenza (potency test) del lotto. |
| --- | --- |

(7)

Se necessario, dev’essere svolta una prova specifica di identificazione. Se del caso, la prova di identificazione può essere combinata con il titolo o il test di potenza (potency test) del lotto.

| (8) | Titolo o potenza del lotto
  Occorre procedere alla quantificazione della sostanza attiva in ciascuno dei lotti per dimostrare che ogni lotto conterrà la potenza o il titolo adeguato a garantirne la sicurezza e l’efficacia. |
| --- | --- |

(8)

Occorre procedere alla quantificazione della sostanza attiva in ciascuno dei lotti per dimostrare che ogni lotto conterrà la potenza o il titolo adeguato a garantirne la sicurezza e l’efficacia.

| (9) | Identificazione e dosaggio degli adiuvanti
  Nel prodotto finito si devono verificare la quantità e la natura dell’adiuvante e dei suoi componenti, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

(9)

Nel prodotto finito si devono verificare la quantità e la natura dell’adiuvante e dei suoi componenti, salvo giustificato motivo.

| (10) | Identificazione e dosaggio dei componenti dell’eccipiente
  Nella misura in cui ciò sia necessario i componenti dell’eccipiente devono essere sottoposti almeno a prove di identificazione.
  Per quanto riguarda gli agenti conservanti dev’essere obbligatoria una prova del limite massimo e minimo. È obbligatoria una prova del limite massimo per qualsiasi altro componente dell’eccipiente che potrebbe dar luogo a una reazione avversa. |
| --- | --- |

(10)

Nella misura in cui ciò sia necessario i componenti dell’eccipiente devono essere sottoposti almeno a prove di identificazione.

Per quanto riguarda gli agenti conservanti dev’essere obbligatoria una prova del limite massimo e minimo. È obbligatoria una prova del limite massimo per qualsiasi altro componente dell’eccipiente che potrebbe dar luogo a una reazione avversa.

| (11) | Prova della sterilità e della purezza
  Per i prodotti somministrati per via parenterale dev’essere dimostrata l’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi ed endotossine batteriche, ove opportuno) conformemente alla Farmacopea europea. Per i prodotti non liquidi che non sono somministrati per via parenterale, se opportunamente giustificato, può essere accettata la conformità a un limite massimo di carica microbica (bioburden) invece della prova della sterilità.
  Nell’intento di dimostrare l’assenza di contaminazione da parte di agenti estranei o di altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo di medicinale veterinario immunologico, del metodo e delle condizioni di fabbricazione. Dev’essere utilizzato un approccio basato sul rischio per dimostrare l’assenza di agenti estranei come descritto nella Farmacopea europea. |
| --- | --- |

(11)

Per i prodotti somministrati per via parenterale dev’essere dimostrata l’assenza di agenti estranei (batteri, micoplasmi, funghi ed endotossine batteriche, ove opportuno) conformemente alla Farmacopea europea. Per i prodotti non liquidi che non sono somministrati per via parenterale, se opportunamente giustificato, può essere accettata la conformità a un limite massimo di carica microbica (bioburden) invece della prova della sterilità.

Nell’intento di dimostrare l’assenza di contaminazione da parte di agenti estranei o di altre sostanze, dovranno essere svolte prove adeguate a seconda del tipo di medicinale veterinario immunologico, del metodo e delle condizioni di fabbricazione. Dev’essere utilizzato un approccio basato sul rischio per dimostrare l’assenza di agenti estranei come descritto nella Farmacopea europea.

| (12) | Umidità residua
  La prova dell’umidità residua dev’essere effettuata su ogni lotto di prodotto liofilizzato. |
| --- | --- |

(12)

La prova dell’umidità residua dev’essere effettuata su ogni lotto di prodotto liofilizzato.

| (13) | Volume di riempimento
  Devono essere effettuate prove adeguate per dimostrare il corretto volume di riempimento. |
| --- | --- |

(13)

Devono essere effettuate prove adeguate per dimostrare il corretto volume di riempimento.

IIIb.2F.   Omogeneità tra i lotti

Al fine di garantire che la qualità del prodotto sia omogenea tra i vari lotti e dimostrare la conformità alle specifiche, occorre fornire un protocollo completo di tre lotti consecutivi rappresentativi della produzione sistematica, con l’indicazione dei risultati di tutte le prove eseguite nel corso della produzione e sul prodotto finito. I dati di omogeneità ottenuti da prodotti combinati possono essere utilizzati per prodotti derivati contenenti uno o più degli stessi componenti.

IIIb.2G.   Prove di stabilità

| (1) | Le prove di stabilità riguardano la stabilità della sostanza attiva e del prodotto finito, compresi i solventi, se del caso. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Devono essere descritte le prove che sono state effettuate a sostegno del periodo di validità, delle condizioni di conservazione raccomandate e delle specifiche al termine del periodo di validità proposti per la sostanza attiva e il prodotto finito. Tali prove devono sempre essere studi in tempo reale.
  Se vengono conservati prodotti intermedi ottenuti in varie fasi del processo di fabbricazione, le condizioni e la durata di conservazione previste devono essere adeguatamente giustificate sulla base dei dati di stabilità disponibili. |
| --- | --- |

(2)

Se vengono conservati prodotti intermedi ottenuti in varie fasi del processo di fabbricazione, le condizioni e la durata di conservazione previste devono essere adeguatamente giustificate sulla base dei dati di stabilità disponibili.

| (3) | Prove di stabilità per il prodotto finito devono essere eseguite su un numero non inferiore a tre lotti rappresentativi prodotti secondo il processo di produzione descritto nonché su prodotti conservati nei contenitori finali; le prove comprendono prove di stabilità biologica e fisico-chimica effettuate a intervalli regolari sul prodotto finito fino a tre mesi dopo il termine del periodo di validità dichiarato. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Le conclusioni devono comprendere i risultati delle analisi che giustificano il periodo di validità proposto per tutte le condizioni di conservazione proposte. I risultati ottenuti durante lo studio di stabilità devono essere presi in considerazione nel definire le opportune specifiche di formulazione e di rilascio, al fine di garantire la conformità del prodotto al periodo di validità dichiarato. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | In caso di prodotti da somministrare nel mangime, devono essere fornite le informazioni necessarie circa il periodo di validità del prodotto per ciascuna fase di miscelazione effettuata conformemente alle istruzioni raccomandate. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Qualora un prodotto finito debba essere ricostituito prima della somministrazione o venga somministrato in acqua da bere, occorre fornire particolari circa il periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito conformemente a quanto raccomandato. Occorre presentare dati giustificativi del periodo di validità proposto per il prodotto ricostituito. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | I dati di stabilità ottenuti da prodotti combinati possono essere utilizzati, ove opportunamente giustificato, per prodotti derivati contenenti uno o più degli stessi componenti. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | In caso di contenitori multidose si devono fornire, se del caso, dati di stabilità onde giustificare il periodo di validità del prodotto dopo la prima apertura e si devono definire le specifiche della validità durante l’uso. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | Occorre dimostrare l’efficacia di qualsiasi sistema di conservazione. |
| --- | --- |

(9)

| (10) | Può essere sufficiente presentare informazioni sull’efficacia dei conservanti in altri medicinali veterinari immunologici simili prodotti dallo stesso fabbricante. |
| --- | --- |

(10)

| (11) | Se le sostanze attive sono conservate, le condizioni e la durata previste per la conservazione devono essere definite sulla base dei dati di stabilità. Tali dati possono essere ottenuti sia attraverso prove effettuate sulle sostanze attive stesse, sia attraverso opportune prove sul prodotto finito. |
| --- | --- |

(11)

IIIb.2H.   Altre informazioni

Nel dossier possono essere incluse informazioni riguardanti la qualità del medicinale veterinario immunologico non contemplate dalla presente sezione.

IIIb.3.   
  Parte 3: documentazione sulla sicurezza (prove di sicurezza e studi di residui)

IIIb.3A.   Requisiti generali

| (1) | La documentazione sulla sicurezza dev’essere adeguata per la valutazione degli elementi seguenti:






  a) | la sicurezza del medicinale veterinario immunologico quando viene somministrato alle specie di destinazione e qualsiasi effetto indesiderato che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte; tali effetti indesiderati devono essere valutati in relazione ai potenziali effetti benefici del prodotto; |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

la sicurezza del medicinale veterinario immunologico quando viene somministrato alle specie di destinazione e qualsiasi effetto indesiderato che possa verificarsi alle condizioni di impiego proposte; tali effetti indesiderati devono essere valutati in relazione ai potenziali effetti benefici del prodotto;

| b) | i potenziali effetti nocivi per l’uomo dei residui del medicinale veterinario o della sostanza negli alimenti ottenuti da animali trattati; |
| --- | --- |

b)

i potenziali effetti nocivi per l’uomo dei residui del medicinale veterinario o della sostanza negli alimenti ottenuti da animali trattati;

| c) | i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale; |
| --- | --- |

c)

i potenziali rischi che l’esposizione al medicinale veterinario comporta per l’uomo, ad esempio durante la somministrazione del prodotto all’animale;

| d) | i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente. |
| --- | --- |

d)

i potenziali rischi che l’impiego del medicinale veterinario comporta per l’ambiente.

| (2) | Gli studi preclinici devono essere effettuati conformemente ai requisiti della buona pratica di laboratorio (BPL).
  Gli studi non conformi alla BPL possono essere accettati per studi sulle specie non di destinazione e per studi che valutano le proprietà immunologiche, biologiche o genetiche dei ceppi del vaccino, in condizioni adeguatamente controllate. Altre deviazioni devono essere giustificate. |
| --- | --- |

(2)

Gli studi non conformi alla BPL possono essere accettati per studi sulle specie non di destinazione e per studi che valutano le proprietà immunologiche, biologiche o genetiche dei ceppi del vaccino, in condizioni adeguatamente controllate. Altre deviazioni devono essere giustificate.

| (3) | Tutte le sperimentazioni relative alla sicurezza devono essere svolte secondo un protocollo particolareggiato e ben studiato da registrare per iscritto prima dell’inizio della sperimentazione. Durante l’elaborazione del protocollo di sperimentazione e nel corso dell’intera sperimentazione è indispensabile tenere in massimo conto il benessere degli animali su cui si svolge la sperimentazione, che dovrà comunque essere sottoposto a controllo veterinario. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Sono richieste le procedure scritte, prestabilite e sistematiche, riguardanti l’organizzazione, l’esecuzione, la raccolta dei dati, la documentazione e la verifica delle sperimentazioni relative alla sicurezza. |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Le sperimentazioni cliniche (sperimentazioni di campo) devono essere condotte conformemente ai principi fissati dalla buona pratica clinica. Eventuali deviazioni devono essere giustificate. |
| --- | --- |

(5)

| (6) | Gli studi sulla sicurezza devono essere in linea con i pertinenti requisiti della Farmacopea europea. Eventuali deviazioni devono essere giustificate. |
| --- | --- |

(6)

| (7) | Gli studi sulla sicurezza devono essere condotti sulle specie di destinazione. La dose da utilizzare deve corrispondere alla quantità di prodotto raccomandata per l’uso e il lotto utilizzato per le prove di sicurezza deve essere prelevato da uno o più lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione di cui alla parte 2 della domanda. |
| --- | --- |

(7)

| (8) | Per le prove di laboratorio descritte nelle sezioni B.1, B.2 e B.3, la dose del medicinale veterinario deve contenere il titolo, il tenore di antigeni o la potenza massimi. Se del caso, la concentrazione dell’antigene può essere adeguata in modo da ottenere la dose richiesta. |
| --- | --- |

(8)

| (9) | La sicurezza del medicinale veterinario immunologico dev’essere dimostrata per ciascuna categoria delle specie animali di destinazione per le quali se ne raccomanda l’uso, per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato e secondo lo schema di somministrazione proposto. Se giustificato scientificamente, può essere utilizzato lo scenario più pessimistico per la via e il metodo di somministrazione. |
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(9)

| (10) | Nel caso di medicinali veterinari immunologici costituiti da organismi viventi, sono previsti requisiti particolari al punto B.6. |
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(10)

| (11) | Le informazioni e i documenti che devono accompagnare la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio devono essere presentati conformemente ai requisiti relativi agli studi preclinici e alle sperimentazioni cliniche di cui alle parti IIIb.4B, punto 4, e IIIb.4C, punto 3. |
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(11)

IIIb.3B.   Studi preclinici

| (1) | Sicurezza della somministrazione di una dose unica
  Il medicinale veterinario immunologico dev’essere somministrato, alla dose raccomandata e per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato, ad animali di ogni specie e di ogni categoria pertinente (ad esempio, animali in età minima, femmine gravide, a seconda dei casi) per le quali è destinato ad essere utilizzato.
  Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per individuare eventuali sintomi di reazioni sistemiche e locali fino a quando non siano più attese reazioni, e comunque per almeno 14 giorni a decorrere dalla somministrazione. Se del caso, gli studi devono prevedere approfonditi esami post mortem, macroscopici e microscopici, del sito d’iniezione. Devono essere registrati altri criteri obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento.
  Questo studio può far parte dello studio della somministrazione ripetuta di cui al punto 3 oppure omesso se i risultati dello studio sul sovradosaggio di cui al punto 2 non hanno fatto registrare sintomi rilevanti di reazioni sistemiche o locali. Qualora lo studio sia omesso, ci si deve basare sulle reazioni sistemiche o locali riscontrate con lo studio sul sovradosaggio per descrivere la sicurezza del prodotto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
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(1)

Il medicinale veterinario immunologico dev’essere somministrato, alla dose raccomandata e per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato, ad animali di ogni specie e di ogni categoria pertinente (ad esempio, animali in età minima, femmine gravide, a seconda dei casi) per le quali è destinato ad essere utilizzato.

Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per individuare eventuali sintomi di reazioni sistemiche e locali fino a quando non siano più attese reazioni, e comunque per almeno 14 giorni a decorrere dalla somministrazione. Se del caso, gli studi devono prevedere approfonditi esami post mortem, macroscopici e microscopici, del sito d’iniezione. Devono essere registrati altri criteri obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento.

Questo studio può far parte dello studio della somministrazione ripetuta di cui al punto 3 oppure omesso se i risultati dello studio sul sovradosaggio di cui al punto 2 non hanno fatto registrare sintomi rilevanti di reazioni sistemiche o locali. Qualora lo studio sia omesso, ci si deve basare sulle reazioni sistemiche o locali riscontrate con lo studio sul sovradosaggio per descrivere la sicurezza del prodotto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

| (2) | Sicurezza della somministrazione di un sovradosaggio
  Soltanto i medicinali veterinari immunologici contenenti microrganismi vivi richiedono una prova sul sovradosaggio.
  Un sovradosaggio del medicinale veterinario immunologico, che di norma consiste di dieci dosi, dev’essere somministrato per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato agli animali delle categorie più sensibili delle specie di destinazione, a meno che non venga motivata la scelta della via più sensibile rispetto ad altre simili. In caso di medicinali veterinari immunologici iniettabili, le dosi come pure le vie e i metodi di somministrazione devono essere scelti per tener conto del volume massimo che può essere somministrato in ogni singolo sito d’iniezione.
  Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per almeno 14 giorni a decorrere dalla somministrazione, al fine di rilevare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri criteri, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento.
  Se del caso, questi studi devono includere approfonditi esami post mortem, macroscopici e microscopici, del sito d’iniezione, qualora ciò non sia stato effettuato conformemente al punto 1. |
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(2)

Soltanto i medicinali veterinari immunologici contenenti microrganismi vivi richiedono una prova sul sovradosaggio.

Un sovradosaggio del medicinale veterinario immunologico, che di norma consiste di dieci dosi, dev’essere somministrato per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato agli animali delle categorie più sensibili delle specie di destinazione, a meno che non venga motivata la scelta della via più sensibile rispetto ad altre simili. In caso di medicinali veterinari immunologici iniettabili, le dosi come pure le vie e i metodi di somministrazione devono essere scelti per tener conto del volume massimo che può essere somministrato in ogni singolo sito d’iniezione.

Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per almeno 14 giorni a decorrere dalla somministrazione, al fine di rilevare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri criteri, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento.

Se del caso, questi studi devono includere approfonditi esami post mortem, macroscopici e microscopici, del sito d’iniezione, qualora ciò non sia stato effettuato conformemente al punto 1.

| (3) | Sicurezza della somministrazione ripetuta di una dose
  Nel caso di medicinali veterinari immunologici da somministrare più di una volta, nel contesto dello schema di somministrazione di base, occorre effettuare uno studio della somministrazione ripetuta di una dose in modo da individuare eventuali reazioni avverse derivanti da tale somministrazione.
  Le prove devono essere effettuate sulle categorie più sensibili delle specie di destinazione (ad esempio, determinate razze, gruppi di età), mediante la via e il metodo di somministrazione raccomandati.
  Il numero di somministrazioni non dev’essere inferiore al numero massimo raccomandato; per i vaccini, si deve tener conto del numero di somministrazioni per la prima vaccinazione e per il primo richiamo.
  L’intervallo tra le somministrazioni può essere più breve di quello indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. L’intervallo scelto dev’essere giustificato in relazione alle condizioni d’uso proposte.
  Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per almeno 14 giorni a decorrere dalla data dell’ultima somministrazione, al fine di rilevare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri criteri obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento. |
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(3)

Nel caso di medicinali veterinari immunologici da somministrare più di una volta, nel contesto dello schema di somministrazione di base, occorre effettuare uno studio della somministrazione ripetuta di una dose in modo da individuare eventuali reazioni avverse derivanti da tale somministrazione.

Le prove devono essere effettuate sulle categorie più sensibili delle specie di destinazione (ad esempio, determinate razze, gruppi di età), mediante la via e il metodo di somministrazione raccomandati.

Il numero di somministrazioni non dev’essere inferiore al numero massimo raccomandato; per i vaccini, si deve tener conto del numero di somministrazioni per la prima vaccinazione e per il primo richiamo.

L’intervallo tra le somministrazioni può essere più breve di quello indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. L’intervallo scelto dev’essere giustificato in relazione alle condizioni d’uso proposte.

Gli animali devono essere tenuti in osservazione ed esaminati quotidianamente per almeno 14 giorni a decorrere dalla data dell’ultima somministrazione, al fine di rilevare i sintomi di eventuali reazioni sistemiche e locali. Devono essere registrati altri criteri obiettivi, quali la temperatura rettale e la misura del rendimento.

| (4) | Esame della capacità riproduttiva
  L’esame della capacità riproduttiva dev’essere preso in considerazione quando il medicinale veterinario immunologico è destinato o può essere utilizzato in femmine gravide o in uccelli ovaioli e quando i dati indicano che il materiale di partenza da cui il prodotto è derivato può costituire un potenziale fattore di rischio.
  In tal caso va esaminata la capacità riproduttiva dei maschi e delle femmine non gravide e gravide, alla dose raccomandata e per la via e il metodo di somministrazione più sensibili.
  Per i medicinali veterinari immunologici raccomandati per le femmine gravide, l’esame della capacità riproduttiva deve riguardare la sicurezza della somministrazione durante l’intero periodo di gestazione o durante un periodo specifico di gestazione che tenga conto dell’uso previsto del prodotto.
  Il periodo di osservazione dev’essere prolungato fino al parto per studiare i possibili effetti nocivi sulla prole, compresi gli effetti teratogeni e abortivi.
  Questi studi possono far parte degli studi sulla sicurezza di cui ai punti 1, 2, 3 o delle sperimentazioni di campo di cui alla sezione IIIb.3C. |
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(4)

L’esame della capacità riproduttiva dev’essere preso in considerazione quando il medicinale veterinario immunologico è destinato o può essere utilizzato in femmine gravide o in uccelli ovaioli e quando i dati indicano che il materiale di partenza da cui il prodotto è derivato può costituire un potenziale fattore di rischio.

In tal caso va esaminata la capacità riproduttiva dei maschi e delle femmine non gravide e gravide, alla dose raccomandata e per la via e il metodo di somministrazione più sensibili.

Per i medicinali veterinari immunologici raccomandati per le femmine gravide, l’esame della capacità riproduttiva deve riguardare la sicurezza della somministrazione durante l’intero periodo di gestazione o durante un periodo specifico di gestazione che tenga conto dell’uso previsto del prodotto.

Il periodo di osservazione dev’essere prolungato fino al parto per studiare i possibili effetti nocivi sulla prole, compresi gli effetti teratogeni e abortivi.

Questi studi possono far parte degli studi sulla sicurezza di cui ai punti 1, 2, 3 o delle sperimentazioni di campo di cui alla sezione IIIb.3C.

| (5) | Esame delle funzioni immunologiche
  Qualora il medicinale veterinario immunologico possa avere un’incidenza negativa sulla risposta immunitaria dell’animale vaccinato o della sua prole, è necessario effettuare adeguate prove della funzione immunologica. |
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(5)

Qualora il medicinale veterinario immunologico possa avere un’incidenza negativa sulla risposta immunitaria dell’animale vaccinato o della sua prole, è necessario effettuare adeguate prove della funzione immunologica.

| (6) | Requisiti speciali per i vaccini vivi |
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(6)

(1)   Trasmissione del ceppo vaccinale

La trasmissione del ceppo vaccinale da animali vaccinati ad animali non vaccinati delle specie di destinazione dev’essere esaminata impiegando, tra le vie di somministrazione raccomandate, quella più atta a provocare tale trasmissione. Potrebbe essere inoltre necessario studiare la trasmissione a specie animali diverse da quelle di destinazione che siano particolarmente recettive a un ceppo vaccinale vivo. Dev’essere fornita una valutazione del numero di passaggi da animale ad animale che possono verificarsi in condizioni d’uso normali e delle potenziali conseguenze.

(2)   Diffusione all’interno dell’animale vaccinato

È necessario analizzare feci, urina, latte, uova, secrezioni orali, nasali e di altro tipo, a seconda dei casi, al fine di individuare la presenza dell’organismo. Può inoltre essere necessario studiare la diffusione del ceppo vaccinale all’interno del corpo e in particolare nei siti più propizi alla sua replicazione. Nel caso di vaccini vivi per zoonosi ai sensi della direttiva 2003/99/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, da utilizzare per animali destinati alla produzione di alimenti, tali studi devono tenere conto in particolare della persistenza dell’organismo nel sito d’iniezione.

(3)   Aumento della virulenza

L’aumento della virulenza o la reversione alla virulenza devono essere esaminati con la semenza primaria. Se quest’ultima non è disponibile in quantità sufficiente, occorre analizzare la semenza al passaggio più basso utilizzata per la produzione. Il ricorso a un altro passaggio dev’essere giustificato. La vaccinazione iniziale dev’essere applicata utilizzando la via e il metodo di somministrazione più atti a provocare un aumento della virulenza indicativo della reversione alla virulenza. Devono essere effettuati vari passaggi consecutivi in cinque gruppi di animali appartenenti alla specie di destinazione a meno che sia giustificato effettuare più passaggi o l’organismo scompaia prima dagli animali sottoposti a prova. Ove l’organismo non sia in grado di replicarsi adeguatamente, occorre effettuare nella specie di destinazione quanti più passaggi possibile.

(4)   Proprietà biologiche del ceppo vaccinale

Potrebbe essere necessario effettuare altre prove per determinare nel modo più accurato possibile le proprietà biologiche intrinseche del ceppo vaccinale (ad esempio, il neurotropismo).

Per i vaccini contenenti organismi geneticamente modificati vivi, se il prodotto di un gene estraneo è incorporato nel ceppo come proteina strutturale, occorre esaminare il rischio di modificare il tropismo o la virulenza del ceppo e, se necessario, effettuare prove specifiche.

(5)   Ricombinazione o riassortimento genomico dei ceppi

Dev’essere valutata la probabilità di ricombinazione o di riassortimento genomico con ceppi di campo o con altri ceppi e devono essere discusse le conseguenze di tali eventi.

| (7) | Sicurezza dell’utilizzatore
  Questa sezione deve comprendere una discussione degli effetti rilevati nelle parti da IIIb.3A a IIIb.3B, mettendoli in rapporto con il tipo e il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.
  La sicurezza dell’utilizzatore dev’essere trattata conformemente ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia. |
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(7)

Questa sezione deve comprendere una discussione degli effetti rilevati nelle parti da IIIb.3A a IIIb.3B, mettendoli in rapporto con il tipo e il grado di esposizione umana al prodotto, al fine di formulare adeguate avvertenze per l’utilizzatore e altre misure di gestione del rischio.

La sicurezza dell’utilizzatore dev’essere trattata conformemente ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia.

| (8) | Interazioni
  Ove esista una dichiarazione di compatibilità con altri medicinali veterinari nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, occorre esaminare la sicurezza dell’associazione. Devono essere descritte eventuali altre interazioni note con medicinali veterinari. |
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(8)

Ove esista una dichiarazione di compatibilità con altri medicinali veterinari nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, occorre esaminare la sicurezza dell’associazione. Devono essere descritte eventuali altre interazioni note con medicinali veterinari.

IIIb.3C.   Sperimentazioni cliniche

Salvo giustificato motivo, i risultati degli studi preclinici devono essere integrati con dati di sperimentazioni cliniche, utilizzando lotti rappresentativi del processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Nelle stesse sperimentazioni cliniche possono essere studiate tanto la sicurezza quanto l’efficacia.

IIIb.3D.   Valutazione del rischio ambientale

| (1) | Occorre effettuare una valutazione del rischio ambientale per esaminare gli eventuali effetti nocivi che l’utilizzo del medicinale veterinario può causare all’ambiente e per individuare i rischi connessi a tali effetti. La valutazione deve altresì individuare tutte le misure precauzionali necessarie per ridurre tale rischio. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Questa valutazione si compone di due fasi. La prima fase della valutazione è obbligatoria in tutti i casi. Occorre fornire i particolari della valutazione conformemente agli orientamenti pubblicati dall’Agenzia. Nella valutazione è necessario indicare la potenziale esposizione dell’ambiente al prodotto e il livello di rischio associato a tale esposizione, in particolare tenendo conto degli aspetti seguenti:






  a) | le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte; |
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(2)

a)

le specie animali di destinazione e le modalità di impiego proposte;

| b) | la via e il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali; |
| --- | --- |

b)

la via e il metodo di somministrazione e in particolare la probabile quantità di prodotto che passa direttamente nei vari sistemi ambientali;

| c) | la possibile escrezione o secrezione nell’ambiente del prodotto e delle sue sostanze attive da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti o secrezioni; |
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c)

la possibile escrezione o secrezione nell’ambiente del prodotto e delle sue sostanze attive da parte degli animali trattati e la persistenza in tali escreti o secrezioni;

| d) | lo smaltimento del prodotto inutilizzato o dei rifiuti. |
| --- | --- |

d)

lo smaltimento del prodotto inutilizzato o dei rifiuti.

| (3) | In caso di ceppi vaccinali vivi che possono provocare zoonosi, è necessario valutarne il rischio per gli esseri umani. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Se le conclusioni della prima fase indicano un significativo rischio potenziale per l’ambiente derivante dal prodotto, il richiedente deve procedere alla seconda fase e valutare il rischio o i rischi potenziali che il medicinale veterinario potrebbe comportare per l’ambiente. Se del caso, si dovranno svolgere ulteriori indagini sugli effetti del prodotto (su suolo, acqua, aria, sistemi acquatici, organismi diversi da quelli di destinazione). |
| --- | --- |

(4)

| (5) | Per i vaccini a base di DNA, un problema specifico di sicurezza è il rischio potenziale di migrazione del DNA verso i tessuti gonadici e il potenziale trasferimento del DNA nelle cellule della linea germinale degli animali vaccinati maschi e femmine e quindi la potenziale trasmissione alla prole. Il richiedente deve valutare e discutere i rischi potenziali che tali medicinali veterinari immunologici potrebbero comportare per la salute umana e per l’ambiente (comprese le piante e gli animali). Se vengono identificati rischi potenziali, occorre effettuare indagini sugli effetti del vaccino in funzione del suo uso negli animali da compagnia o negli animali destinati alla produzione di alimenti per fornire informazioni su questo punto. |
| --- | --- |

(5)

IIIb.3E.   Valutazione richiesta per i medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati

| (1) | Nel caso di medicinali veterinari contenenti o costituiti da organismi geneticamente modificati (OGM), la domanda dev’essere inoltre accompagnata dai documenti di cui all’articolo 2 e alla parte C della direttiva 2001/18/CE e agli specifici orientamenti riguardanti gli OGM. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | I potenziali effetti negativi sulla salute umana e sull’ambiente, che possono essere provocati dal trasferimento di un gene dall’OGM ad altri organismi o derivare da modificazioni genetiche, devono essere valutati attentamente caso per caso. Tale valutazione del rischio ambientale ha lo scopo di individuare e valutare i potenziali effetti negativi diretti e indiretti, immediati o differiti, dell’OGM sulla salute umana e sull’ambiente (comprese le piante e gli animali) e dev’essere effettuata conformemente ai principi dell’allegato II della direttiva 2001/18/CE. |
| --- | --- |

(2)

IIIb.3F.   Studi di residui da includere negli studi preclinici

| (1) | Normalmente per i medicinali veterinari immunologici non è necessario procedere a uno studio dei residui. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Qualora antibiotici, adiuvanti, conservanti o altri eccipienti siano utilizzati nella fabbricazione di medicinali veterinari immunologici per animali destinati alla produzione di alimenti e/o siano inclusi nella formulazione finale, si deve prendere in considerazione la possibilità di un’esposizione dei consumatori ai residui negli alimenti derivati da animali trattati e il rispetto della legislazione sugli LMR. Devono essere trattate le implicazioni per la sicurezza dei consumatori derivanti dalla loro potenziale presenza nel prodotto finito. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Nel caso di vaccini vivi per malattie zoonotiche ben note, oltre agli studi sulla diffusione può essere richiesta la determinazione degli organismi vaccinali residui nel sito di iniezione. Se del caso, occorre esaminare gli effetti di tali residui. |
| --- | --- |

(3)

| (4) | Deve essere proposto un tempo di attesa, la cui idoneità sarà valutata in base agli studi dei residui realizzati. |
| --- | --- |

(4)

IIIb.4.   
  Parte 4: documentazione sull’efficacia (studi preclinici e sperimentazioni cliniche)

IIIb.4A.   Requisiti generali

| (1) | Si devono rispettare i requisiti generali seguenti:






  a) | gli studi dell’efficacia devono essere in linea con i requisiti generali della Farmacopea europea. Eventuali deviazioni devono essere giustificate. |
| --- | --- | --- |

(1)

a)

gli studi dell’efficacia devono essere in linea con i requisiti generali della Farmacopea europea. Eventuali deviazioni devono essere giustificate.

| b) | il principale parametro su cui si basa la determinazione dell’efficacia dev’essere definito dallo sperimentatore al momento della progettazione dello studio e non dev’essere modificato al termine dello studio; |
| --- | --- |

b)

il principale parametro su cui si basa la determinazione dell’efficacia dev’essere definito dallo sperimentatore al momento della progettazione dello studio e non dev’essere modificato al termine dello studio;

| c) | l’analisi statistica prevista dev’essere descritta dettagliatamente nei protocolli dello studio; |
| --- | --- |

c)

l’analisi statistica prevista dev’essere descritta dettagliatamente nei protocolli dello studio;

| d) | la scelta degli antigeni o dei ceppi vaccinali dev’essere giustificata sulla base di dati epizoologici; |
| --- | --- |

d)

la scelta degli antigeni o dei ceppi vaccinali dev’essere giustificata sulla base di dati epizoologici;

| e) | le sperimentazioni sull’efficacia effettuate in laboratorio devono essere sperimentazioni controllate, in particolare con animali di controllo non trattati, a meno che ciò non sia giustificato per motivi di benessere degli animali e per il fatto che l’efficacia può essere dimostrata altrimenti. |
| --- | --- |

e)

le sperimentazioni sull’efficacia effettuate in laboratorio devono essere sperimentazioni controllate, in particolare con animali di controllo non trattati, a meno che ciò non sia giustificato per motivi di benessere degli animali e per il fatto che l’efficacia può essere dimostrata altrimenti.

| (2) | In generale gli studi preclinici devono essere corroborati da sperimentazioni effettuate in condizioni di campo.
  Quando gli studi preclinici corroborano pienamente le dichiarazioni formulate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, non sono necessarie sperimentazioni in condizioni di campo.
  Salvo giustificato motivo, i risultati degli studi preclinici devono essere integrati con dati di sperimentazioni cliniche, utilizzando lotti rappresentativi del processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Nelle stesse sperimentazioni cliniche possono essere studiate tanto la sicurezza quanto l’efficacia. |
| --- | --- |

(2)

Quando gli studi preclinici corroborano pienamente le dichiarazioni formulate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, non sono necessarie sperimentazioni in condizioni di campo.

Salvo giustificato motivo, i risultati degli studi preclinici devono essere integrati con dati di sperimentazioni cliniche, utilizzando lotti rappresentativi del processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Nelle stesse sperimentazioni cliniche possono essere studiate tanto la sicurezza quanto l’efficacia.

| (3) | Tutte le sperimentazioni devono essere descritte in modo sufficientemente dettagliato da poter essere adeguatamente valutate dalle autorità competenti. Dev’essere dimostrata la validità di tutte le tecniche utilizzate nella sperimentazione. |
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(3)

| (4) | È indispensabile presentare tutti i risultati ottenuti, siano essi favorevoli o sfavorevoli.






  a) | L’efficacia del medicinale veterinario immunologico dev’essere dimostrata per ciascuna categoria delle specie animali di destinazione per le quali se ne raccomanda l’uso, per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato e secondo lo schema di somministrazione proposto. Salvo giustificato motivo, l’inizio e la durata dell’immunità devono essere stabilite e corroborate da dati sperimentali. |
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(4)

a)

L’efficacia del medicinale veterinario immunologico dev’essere dimostrata per ciascuna categoria delle specie animali di destinazione per le quali se ne raccomanda l’uso, per ogni via e metodo di somministrazione raccomandato e secondo lo schema di somministrazione proposto. Salvo giustificato motivo, l’inizio e la durata dell’immunità devono essere stabilite e corroborate da dati sperimentali.

| b) | L’influenza degli anticorpi di origine materna acquisiti passivamente sull’efficacia dei vaccini quando questi vengono somministrati ad animali a un’età in cui l’immunità materna è ancora presente dev’essere adeguatamente valutata, ove opportuno. |
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b)

L’influenza degli anticorpi di origine materna acquisiti passivamente sull’efficacia dei vaccini quando questi vengono somministrati ad animali a un’età in cui l’immunità materna è ancora presente dev’essere adeguatamente valutata, ove opportuno.

| c) | Nel caso di medicinali veterinari immunologici multivalenti e combinati dev’essere dimostrata l’efficacia di ciascuno dei componenti. Se viene raccomandata la somministrazione del prodotto contemporaneamente o in associazione con un altro medicinale veterinario, l’efficacia dell’associazione dev’essere dimostrata da opportuni studi. Devono essere descritte eventuali interazioni note con altri medicinali veterinari. |
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c)

Nel caso di medicinali veterinari immunologici multivalenti e combinati dev’essere dimostrata l’efficacia di ciascuno dei componenti. Se viene raccomandata la somministrazione del prodotto contemporaneamente o in associazione con un altro medicinale veterinario, l’efficacia dell’associazione dev’essere dimostrata da opportuni studi. Devono essere descritte eventuali interazioni note con altri medicinali veterinari.

| d) | Qualora un prodotto faccia parte di uno schema vaccinale raccomandato dal richiedente, è necessario dimostrare l’attività immunizzante primaria o l’azione di richiamo del medicinale veterinario immunologico o il suo contributo all’efficacia dello schema nel suo complesso. |
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d)

Qualora un prodotto faccia parte di uno schema vaccinale raccomandato dal richiedente, è necessario dimostrare l’attività immunizzante primaria o l’azione di richiamo del medicinale veterinario immunologico o il suo contributo all’efficacia dello schema nel suo complesso.

| e) | La dose da utilizzare deve corrispondere alla quantità di prodotto raccomandata per l’uso e il lotto utilizzato per le prove di efficacia dev’essere prelevato da uno o più lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione di cui alla parte 2 della domanda. |
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e)

La dose da utilizzare deve corrispondere alla quantità di prodotto raccomandata per l’uso e il lotto utilizzato per le prove di efficacia dev’essere prelevato da uno o più lotti prodotti conformemente al processo di fabbricazione di cui alla parte 2 della domanda.

| f) | Per i medicinali veterinari immunologici utilizzati a fini diagnostici da somministrare agli animali, il richiedente deve specificare come devono essere interpretate le reazioni al prodotto. |
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f)

Per i medicinali veterinari immunologici utilizzati a fini diagnostici da somministrare agli animali, il richiedente deve specificare come devono essere interpretate le reazioni al prodotto.

| g) | Per i vaccini destinati a consentire di distinguere gli animali vaccinati dagli animali infetti (vaccini marker) e per i quali le dichiarazioni di efficacia si basano su prove diagnostiche in vitro, occorre fornire dati sufficienti su tali prove per consentire un’adeguata valutazione dell’azione marker indicata. |
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g)

Per i vaccini destinati a consentire di distinguere gli animali vaccinati dagli animali infetti (vaccini marker) e per i quali le dichiarazioni di efficacia si basano su prove diagnostiche in vitro, occorre fornire dati sufficienti su tali prove per consentire un’adeguata valutazione dell’azione marker indicata.

IIIb.4B.   Studi preclinici

| (1) | In linea di principio la dimostrazione dell’efficacia dev’essere effettuata, in condizioni di laboratorio adeguatamente controllate, mediante prove di challenge effettuate dopo la somministrazione del medicinale veterinario immunologico all’animale di destinazione alle condizioni d’impiego raccomandate. Nei limiti del possibile le condizioni nelle quali le prove di challenge sono realizzate devono riprodurre le condizioni d’infezione naturali. Occorre fornire precisazioni circa il ceppo utilizzato nelle prove di challenge e la sua pertinenza. |
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(1)

| (2) | Per i vaccini vivi, il prodotto utilizzato per le prove di efficacia dev’essere prelevato da uno o più lotti con il minimo titolo o la minima potenza. Per gli altri casi devono essere utilizzati prodotti provenienti da lotti con il minimo contenuto attivo o la minima potenza previsti alla fine del periodo di validità, salvo giustificato motivo. |
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(2)

| (3) | Se possibile, si deve specificare e documentare la reazione immunitaria (classi di immunoglobuline locali/sistemiche, risposta cellulo-mediata/umorale) che viene innescata in seguito alla somministrazione del medicinale veterinario immunologico agli animali di destinazione mediante la via di somministrazione raccomandata. |
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(3)

| (4) | Per tutti gli studi preclinici si devono fornire gli elementi seguenti:






  a) | un sommario; |
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(4)

a)

un sommario;

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, se del caso; |
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b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica di laboratorio per gli studi preclinici, se del caso;

| c) | il nome dell’organismo che ha condotto gli studi; |
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c)

il nome dell’organismo che ha condotto gli studi;

| d) | un protocollo sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale utilizzati, della specie o della razza degli animali, della loro categoria, origine, identità e del loro numero, delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate (precisando, tra l’altro, se sono esenti da germi patogeni specifici e/o da anticorpi specifici e indicando il tipo e la quantità degli eventuali additivi contenuti nel mangime), del dosaggio, della via, dello schema e delle date di somministrazione nonché dei metodi statistici impiegati con la relativa giustificazione; |
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d)

un protocollo sperimentale dettagliato che fornisca la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale utilizzati, della specie o della razza degli animali, della loro categoria, origine, identità e del loro numero, delle condizioni di stabulazione e di alimentazione adottate (precisando, tra l’altro, se sono esenti da germi patogeni specifici e/o da anticorpi specifici e indicando il tipo e la quantità degli eventuali additivi contenuti nel mangime), del dosaggio, della via, dello schema e delle date di somministrazione nonché dei metodi statistici impiegati con la relativa giustificazione;

| e) | in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento; |
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e)

in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;

| f) | in caso di animali trattati e ove necessario, indicare se hanno ricevuto il prodotto di prova oppure un altro prodotto autorizzato nell’Unione; |
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f)

in caso di animali trattati e ove necessario, indicare se hanno ricevuto il prodotto di prova oppure un altro prodotto autorizzato nell’Unione;

| g) | tutte le osservazioni collettive e individuali e tutti i risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli (con relativi scarti medi e deviazioni standard). I dati devono essere forniti in modo sufficientemente dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei risultati, indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore. I singoli dati devono essere presentati sotto forma di tabella. A scopo esplicativo e illustrativo i risultati potranno essere corredati di registrazioni, microfotografie ecc.; |
| --- | --- |

g)

tutte le osservazioni collettive e individuali e tutti i risultati ottenuti, favorevoli o sfavorevoli (con relativi scarti medi e deviazioni standard). I dati devono essere forniti in modo sufficientemente dettagliato al fine di permettere una valutazione critica dei risultati, indipendentemente dall’interpretazione fornita dall’autore. I singoli dati devono essere presentati sotto forma di tabella. A scopo esplicativo e illustrativo i risultati potranno essere corredati di registrazioni, microfotografie ecc.;

| h) | la natura, la frequenza e la durata delle reazioni avverse osservate; |
| --- | --- |

h)

la natura, la frequenza e la durata delle reazioni avverse osservate;

| i) | il numero degli animali sui quali gli studi sono stati interrotti prima del termine nonché i motivi dell’interruzione; |
| --- | --- |

i)

il numero degli animali sui quali gli studi sono stati interrotti prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;

| j) | un’analisi statistica dei risultati, qualora sia richiesta dal programma delle prove, e la varianza dei dati; |
| --- | --- |

j)

un’analisi statistica dei risultati, qualora sia richiesta dal programma delle prove, e la varianza dei dati;

| k) | l’insorgenza e il decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti; |
| --- | --- |

k)

l’insorgenza e il decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti;

| l) | tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che si sono dovuti somministrare nel corso dello studio; |
| --- | --- |

l)

tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che si sono dovuti somministrare nel corso dello studio;

| m) | qualsiasi altra osservazione e deviazione dal protocollo e i possibili effetti sui risultati; |
| --- | --- |

m)

qualsiasi altra osservazione e deviazione dal protocollo e i possibili effetti sui risultati;

| n) | una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto. |
| --- | --- |

n)

una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto.

IIIb.4C.   Sperimentazioni cliniche

| (1) | Salvo giustificato motivo, i risultati degli studi preclinici devono essere integrati con dati di sperimentazioni di campo, utilizzando lotti rappresentativi del processo di fabbricazione descritto nella domanda di autorizzazione all’immissione in commercio. Nella stessa sperimentazione di campo possono essere esaminate tanto la sicurezza quanto l’efficacia. |
| --- | --- |

(1)

| (2) | Nei casi in cui gli studi preclinici non servono a comprovare l’efficacia, ci si può limitare alle sperimentazioni di campo. |
| --- | --- |

(2)

| (3) | Le informazioni riguardanti le sperimentazioni di campo devono essere sufficientemente dettagliate da permettere di formulare un giudizio obiettivo. Esse comprendono:






  a) | un sommario; |
| --- | --- | --- |

(3)

a)

un sommario;

| b) | una dichiarazione di conformità alla buona pratica clinica; |
| --- | --- |

b)

una dichiarazione di conformità alla buona pratica clinica;

| c) | nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore responsabile; |
| --- | --- |

c)

nome, indirizzo, funzione e qualifiche dello sperimentatore responsabile;

| d) | luogo e data di somministrazione, codice identificativo che può essere correlato al nome e all’indirizzo del proprietario dell’animale o degli animali; |
| --- | --- |

d)

luogo e data di somministrazione, codice identificativo che può essere correlato al nome e all’indirizzo del proprietario dell’animale o degli animali;

| e) | informazioni dettagliate sul protocollo di sperimentazione, che forniscano la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale utilizzati, della via e del metodo di somministrazione, dello schema di somministrazione, della dose, delle categorie di animali, della durata dell’osservazione, della risposta sierologica e di altri esami svolti sugli animali in seguito alla somministrazione; |
| --- | --- |

e)

informazioni dettagliate sul protocollo di sperimentazione, che forniscano la descrizione dei metodi seguiti, dell’apparecchiatura e del materiale utilizzati, della via e del metodo di somministrazione, dello schema di somministrazione, della dose, delle categorie di animali, della durata dell’osservazione, della risposta sierologica e di altri esami svolti sugli animali in seguito alla somministrazione;

| f) | in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo, un prodotto concorrente o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento; |
| --- | --- |

f)

in caso di animali di controllo, indicare se hanno ricevuto un placebo, un prodotto concorrente o se non sono stati sottoposti ad alcun trattamento;

| g) | identificazione (collettiva o individuale, a seconda dei casi) degli animali trattati e di quelli di controllo, indicando ad esempio specie, razza o ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica; |
| --- | --- |

g)

identificazione (collettiva o individuale, a seconda dei casi) degli animali trattati e di quelli di controllo, indicando ad esempio specie, razza o ceppo, età, peso, sesso, condizione fisiologica;

| h) | una breve descrizione del metodo di allevamento e di alimentazione, indicando il tipo e la quantità degli additivi eventualmente presenti nel mangime; |
| --- | --- |

h)

una breve descrizione del metodo di allevamento e di alimentazione, indicando il tipo e la quantità degli additivi eventualmente presenti nel mangime;

| i) | tutti i dati riguardanti le osservazioni, il rendimento e i risultati (con medie e deviazioni standard); in caso di prove e misure effettuate su singoli animali è necessario fornire i dati individuali; |
| --- | --- |

i)

tutti i dati riguardanti le osservazioni, il rendimento e i risultati (con medie e deviazioni standard); in caso di prove e misure effettuate su singoli animali è necessario fornire i dati individuali;

| j) | un’analisi statistica dei risultati, qualora sia richiesta dal programma delle prove, e la varianza dei dati; |
| --- | --- |

j)

un’analisi statistica dei risultati, qualora sia richiesta dal programma delle prove, e la varianza dei dati;

| k) | tutte le osservazioni e tutti i risultati delle sperimentazioni, siano essi favorevoli o sfavorevoli, con l’annotazione completa delle osservazioni e dei risultati ottenuti con le prove obiettive dell’attività necessarie per valutare il prodotto; occorre inoltre indicare le tecniche impiegate nonché il significato delle eventuali variazioni nei risultati; |
| --- | --- |

k)

tutte le osservazioni e tutti i risultati delle sperimentazioni, siano essi favorevoli o sfavorevoli, con l’annotazione completa delle osservazioni e dei risultati ottenuti con le prove obiettive dell’attività necessarie per valutare il prodotto; occorre inoltre indicare le tecniche impiegate nonché il significato delle eventuali variazioni nei risultati;

| l) | l’incidenza sul rendimento degli animali; |
| --- | --- |

l)

l’incidenza sul rendimento degli animali;

| m) | il numero degli animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione; |
| --- | --- |

m)

il numero degli animali sui quali le sperimentazioni sono state interrotte prima del termine nonché i motivi dell’interruzione;

| n) | la natura, la frequenza e la durata delle reazioni avverse osservate; |
| --- | --- |

n)

la natura, la frequenza e la durata delle reazioni avverse osservate;

| o) | l’insorgenza e il decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti; |
| --- | --- |

o)

l’insorgenza e il decorso di tutte le eventuali malattie intercorrenti;

| p) | tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che sono stati somministrati precedentemente o contemporaneamente al prodotto sottoposto a prova oppure durante il periodo di osservazione; i dettagli delle eventuali interazioni osservate; |
| --- | --- |

p)

tutte le informazioni relative ai medicinali veterinari (diversi dal prodotto in esame) che sono stati somministrati precedentemente o contemporaneamente al prodotto sottoposto a prova oppure durante il periodo di osservazione; i dettagli delle eventuali interazioni osservate;

| q) | qualsiasi altra osservazione e deviazione dal protocollo e i possibili effetti sui risultati; |
| --- | --- |

q)

qualsiasi altra osservazione e deviazione dal protocollo e i possibili effetti sui risultati;

| r) | una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto. |
| --- | --- |

r)

una discussione obiettiva dei risultati ottenuti che porti a conclusioni sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto.

SEZIONE IV

REQUISITI PER DOMANDE SPECIFICHE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

IV.1.   Domande per medicinali veterinari generici

| IV.1.1. | Le domande basate sull’articolo 18 (medicinali veterinari generici) devono contenere i dati di cui alle parti 1 e 2 della sezione II del presente allegato. Se necessario, ai sensi dell’articolo 18, paragrafo 7, dev’essere inclusa una valutazione del rischio ambientale. Inoltre il dossier deve contenere dati che dimostrino che il prodotto ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché dati che dimostrino la bioequivalenza con il medicinale di riferimento o una giustificazione del motivo per cui tali studi non sono stati effettuati conformemente agli orientamenti fissati. Tutte le forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica.
  Per i medicinali veterinari biologici (compresi quelli immunologici), poiché in linea di principio l’approccio generico standard non è considerato appropriato, si deve seguire un approccio ibrido (cfr. parte IV.2.). |
| --- | --- |

IV.1.1.

Per i medicinali veterinari biologici (compresi quelli immunologici), poiché in linea di principio l’approccio generico standard non è considerato appropriato, si deve seguire un approccio ibrido (cfr. parte IV.2.).

| IV.1.2. | Per i medicinali veterinari generici, le relazioni critiche di esperti sulla sicurezza e sull’efficacia devono vertere in particolare sugli elementi seguenti:






  a) | i motivi per dichiarare la bioequivalenza; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

a)

i motivi per dichiarare la bioequivalenza;

| b) | un riassunto delle impurezze presenti nei lotti delle sostanze attive e nel medicinale finito (e, se pertinente, i prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), unitamente a una valutazione di tali impurezze; |
| --- | --- |

b)

un riassunto delle impurezze presenti nei lotti delle sostanze attive e nel medicinale finito (e, se pertinente, i prodotti di degradazione che si formano durante la conservazione), unitamente a una valutazione di tali impurezze;

| c) | una valutazione degli studi di bioequivalenza o altre informazioni che possano corroborare la dichiarazione di bioequivalenza conformemente agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia; |
| --- | --- |

c)

una valutazione degli studi di bioequivalenza o altre informazioni che possano corroborare la dichiarazione di bioequivalenza conformemente agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia;

| d) | qualsiasi ulteriore dato atto a dimostrare l’equivalenza sotto il profilo della sicurezza e dell’efficacia di diversi sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata; |
| --- | --- |

d)

qualsiasi ulteriore dato atto a dimostrare l’equivalenza sotto il profilo della sicurezza e dell’efficacia di diversi sali, esteri o derivati di una sostanza attiva autorizzata;

| e) | un riesame della valutazione del rischio per la sicurezza dell’utilizzatore, incentrato sulle differenze tra i medicinali veterinari generici e quelli di riferimento (ad esempio, la composizione per quanto riguarda gli eccipienti); |
| --- | --- |

e)

un riesame della valutazione del rischio per la sicurezza dell’utilizzatore, incentrato sulle differenze tra i medicinali veterinari generici e quelli di riferimento (ad esempio, la composizione per quanto riguarda gli eccipienti);

| f) | un riesame della valutazione del rischio ambientale, se pertinente. |
| --- | --- |

f)

un riesame della valutazione del rischio ambientale, se pertinente.

| IV.1.3. | Nel caso di una domanda relativa a un medicinale veterinario generico contenente una sostanza antimicrobica, devono essere fornite informazioni sul livello di resistenza, come determinato a partire dai dati bibliografici. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | Nel caso di un medicinale veterinario generico contenente una sostanza antiparassitaria, devono essere fornite informazioni sul livello di resistenza, come determinato a partire dai dati bibliografici. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | Per i medicinali veterinari generici destinati ad essere somministrati per via intramuscolare, sottocutanea o transdermica, occorre fornire i dati supplementari seguenti:






  a) | prove che dimostrino l’equivalenza o meno della deplezione dei residui dal sito di somministrazione, eventualmente supportate da adeguati studi sulla deplezione dei residui; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

a)

prove che dimostrino l’equivalenza o meno della deplezione dei residui dal sito di somministrazione, eventualmente supportate da adeguati studi sulla deplezione dei residui;

| b) | prove che dimostrino la tolleranza dell’animale di destinazione nel sito di somministrazione, eventualmente supportate da adeguati studi sulla tolleranza degli animali di destinazione. |
| --- | --- |

b)

prove che dimostrino la tolleranza dell’animale di destinazione nel sito di somministrazione, eventualmente supportate da adeguati studi sulla tolleranza degli animali di destinazione.

IV.2.   Domande per medicinali veterinari ibridi

| IV.2.1. | Le domande basate sull’articolo 19 (medicinali veterinari ibridi) riguardano medicinali veterinari che sono simili a un medicinale veterinario di riferimento, ma che non soddisfano le condizioni della definizione di medicinale veterinario generico. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Per tali domande devono essere fornite le informazioni seguenti:






  a) | tutti i dati di cui alle parti 1 e 2 delle sezioni II o III, a seconda dei casi, del presente allegato; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

a)

tutti i dati di cui alle parti 1 e 2 delle sezioni II o III, a seconda dei casi, del presente allegato;

| b) | per le parti 3 e 4 del dossier, le domande relative a medicinali ibridi possono basarsi in parte sui risultati di adeguati studi della sicurezza, dei residui e preclinici e delle sperimentazioni cliniche riguardanti un medicinale veterinario di riferimento già autorizzato, e in parte su nuovi dati. I nuovi dati devono comprendere una valutazione del rischio per la sicurezza dell’utilizzatore e una valutazione del rischio ambientale a norma dell’articolo 18, paragrafo 7, se del caso. Inoltre per i prodotti pertinenti (ad esempio, antimicrobici, antiparassitari) dev’essere trattato, ove opportuno, il rischio di sviluppo della resistenza. |
| --- | --- |

b)

per le parti 3 e 4 del dossier, le domande relative a medicinali ibridi possono basarsi in parte sui risultati di adeguati studi della sicurezza, dei residui e preclinici e delle sperimentazioni cliniche riguardanti un medicinale veterinario di riferimento già autorizzato, e in parte su nuovi dati. I nuovi dati devono comprendere una valutazione del rischio per la sicurezza dell’utilizzatore e una valutazione del rischio ambientale a norma dell’articolo 18, paragrafo 7, se del caso. Inoltre per i prodotti pertinenti (ad esempio, antimicrobici, antiparassitari) dev’essere trattato, ove opportuno, il rischio di sviluppo della resistenza.

| IV.2.3. | Nel caso di medicinali veterinari biologici (compresi quelli immunologici), occorre fornire una revisione globale di comparabilità, che includa la qualità, la sicurezza e l’efficacia. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Qualora si faccia riferimento a dati provenienti da un altro medicinale veterinario autorizzato, dev’essere fornita una giustificazione dell’uso e della pertinenza di tali dati per il nuovo prodotto. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | La portata dei nuovi dati necessari a corroborare la sicurezza e l’efficacia dipenderà dalle caratteristiche specifiche del nuovo prodotto e dalle sue differenze rispetto al medicinale veterinario di riferimento, e sarà determinata caso per caso. Per il nuovo prodotto devono essere presentati nuovi dati preclinici e clinici per tutti gli aspetti per i quali il medicinale veterinario di riferimento non fornisce dati di supporto pertinenti. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Se vengono condotti nuovi studi con lotti di un medicinale veterinario di riferimento autorizzato in un paese terzo, il richiedente deve dimostrare che il medicinale veterinario di riferimento è stato autorizzato conformemente a requisiti equivalenti a quelli stabiliti nell’Unione e che i due prodotti sono talmente simili che possono essere sostituiti l’uno all’altro negli studi preclinici o nelle sperimentazioni cliniche. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Domande per medicinali veterinari in associazione

| IV.3.1. | Una domanda relativa a un medicinale ad associazione fissa contenente singole sostanze attive già oggetto di un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario nel SEE dev’essere presentata a norma dell’articolo 20.
  Una domanda relativa a un medicinale ad associazione fissa contenente almeno una nuova sostanza attiva non ancora autorizzata per un medicinale veterinario nel SEE dev’essere presentata a norma dell’articolo 8. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Una domanda relativa a un medicinale ad associazione fissa contenente almeno una nuova sostanza attiva non ancora autorizzata per un medicinale veterinario nel SEE dev’essere presentata a norma dell’articolo 8.

| IV.3.2. | Per le domande presentate a norma dell’articolo 20 dev’essere fornito un dossier completo contenente le parti 1, 2, 3 e 4. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Dev’essere fornita una solida giustificazione scientifica basata su principi terapeutici validi per l’associazione di sostanze attive, compresi i dati clinici, che dimostri la necessità e il contributo di tutte le sostanze attive al momento del trattamento. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | In generale, devono essere forniti tutti i dati sulla sicurezza e sull’efficacia per il medicinale ad associazione fissa, mentre non sono richiesti dati sulla sicurezza e sull’efficacia per le singole sostanze attive, salvo per chiarire le loro proprietà farmacologiche individuali. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Se il richiedente dispone di dati sufficientemente dettagliati sulla sicurezza e sull’efficacia di una singola sostanza attiva nota, tali dati potrebbero essere forniti per ovviare alla necessità di realizzare alcuni studi con l’associazione fissa o per fornire informazioni pertinenti. In tal caso, occorre esaminare anche le possibili interazioni tra le sostanze attive. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | Una valutazione della sicurezza dell’utilizzatore, una valutazione del rischio ambientale, studi sulla deplezione dei residui e studi clinici devono essere condotti con il medicinale ad associazione fissa. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | A meno che l’omissione non sia giustificata, dev’essere fornito uno studio sulla sicurezza degli animali di destinazione con la formulazione finale. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Domande basate sul consenso informato

| IV.4.1. | Le domande basate sull’articolo 21 riguardano prodotti con composizione, forma farmaceutica e processo di fabbricazione identici (comprese le materie prime e i materiali di partenza, i parametri di processo e i siti di fabbricazione) a quelli di medicinali veterinari già autorizzati. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Il dossier relativo a tali domande deve comprendere soltanto i dati relativi alle parti 1A e 1B, come descritto nell’allegato I (punti da 1 a 6.4), a condizione che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale veterinario già autorizzato abbia dato al richiedente il proprio consenso scritto a fare riferimento al contenuto delle parti 1C, 2, 3 e 4 del dossier di tale prodotto. In questo caso non è necessario fornire le relazioni critiche di esperti sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia. Con la propria domanda il richiedente deve fornire la prova del consenso scritto. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Domande basate sui dati bibliografici

| IV.5.1. | Per i medicinali veterinari le cui sostanze attive sono di uso veterinario consolidato ai sensi dell’articolo 22 e presentano un’efficacia riconosciuta e un livello accettabile di sicurezza si applicano le regole specifiche indicate di seguito. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Dev’essere fornito un dossier completo (contenente le parti 1, 2, 3 e 4). Il richiedente deve presentare le parti 1 e 2 descritte nel presente allegato. Per le parti 3 e 4 si deve presentare una bibliografia scientifica dettagliata, corredata di informazioni che dimostrino l’adeguato collegamento tra i riferimenti bibliografici e il medicinale veterinario, al fine di affrontare la questione della sicurezza e dell’efficacia. I dati bibliografici potrebbero dover essere integrati da alcuni documenti specifici per il prodotto, ad esempio valutazioni della sicurezza dell’utilizzatore e del rischio ambientale o dati di studi dei residui per giustificare qualsiasi tempo di attesa proposto. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | Per dimostrare l’uso veterinario consolidato devono essere applicate le regole specifiche di cui alle parti da IV.5.3.1 a IV.5.3.12. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | I fattori da considerare per stabilire che i componenti di un medicinale veterinario sono di uso veterinario consolidato sono:






  a) | il tempo durante il quale una sostanza attiva è stata regolarmente impiegata nella specie di destinazione, utilizzando la via di somministrazione e la posologia proposte; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

a)

il tempo durante il quale una sostanza attiva è stata regolarmente impiegata nella specie di destinazione, utilizzando la via di somministrazione e la posologia proposte;

| b) | aspetti quantitativi dell’uso delle sostanze attive, tenendo conto della misura in cui le sostanze sono state usate nella pratica e dell’estensione dell’uso in termini geografici; |
| --- | --- |

b)

aspetti quantitativi dell’uso delle sostanze attive, tenendo conto della misura in cui le sostanze sono state usate nella pratica e dell’estensione dell’uso in termini geografici;

| c) | il grado di interesse scientifico per l’uso delle sostanze attive (in base alla letteratura scientifica pubblicata); |
| --- | --- |

c)

il grado di interesse scientifico per l’uso delle sostanze attive (in base alla letteratura scientifica pubblicata);

| d) | la coerenza delle valutazioni scientifiche. |
| --- | --- |

d)

la coerenza delle valutazioni scientifiche.

| IV.5.3.2. | Possono essere necessari tempi diversi per stabilire l’uso consolidato di sostanze attive diverse. In ogni caso il periodo di tempo minimo necessario per stabilire se un componente di un medicinale sia di uso veterinario consolidato è di almeno dieci anni dal primo uso sistematico e documentato nell’Unione della sostanza in questione come medicinale veterinario. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Per uso veterinario non si intende esclusivamente l’uso come medicinale veterinario autorizzato. L’uso veterinario consolidato si riferisce all’uso per uno specifico scopo terapeutico nella specie di destinazione. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Se una sostanza di uso veterinario consolidato viene proposta per indicazioni terapeutiche completamente nuove, non è sufficiente fare riferimento a un uso veterinario consolidato. Devono essere forniti dati supplementari sulla nuova indicazione terapeutica, unitamente a prove di sicurezza e studi di residui adeguati nonché a dati preclinici e clinici; in tal caso, non sono possibili domande basate sull’articolo 21. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | La documentazione pubblicata presentata dal richiedente dev’essere disponibile al pubblico gratuitamente e pubblicata da una fonte attendibile, preferibilmente sottoposta a esame inter pares. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | La documentazione deve contenere dettagli sufficienti a consentire una valutazione indipendente. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | La documentazione deve riguardare tutti gli aspetti della valutazione della sicurezza e/o dell’efficacia del prodotto per l’indicazione proposta nelle specie di destinazione, utilizzando la via di somministrazione e la posologia proposte. Essa deve comprendere o far riferimento a un’analisi della letteratura pertinente e tenere conto degli studi precedenti e successivi all’immissione in commercio e della letteratura scientifica pubblicata relativa all’esperienza acquisita, sotto forma di studi epidemiologici e in particolare di studi epidemiologici comparativi. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Dev’essere presentata tutta la documentazione esistente, sia questa favorevole o sfavorevole. Riguardo alle disposizioni sull’uso veterinario consolidato è in particolare necessario chiarire che i riferimenti bibliografici ad altre fonti probanti (studi successivi all’immissione in commercio, studi epidemiologici ecc.), e non solo i dati relativi alle prove e alle sperimentazioni, possono costituire prove valide della sicurezza e dell’efficacia di un prodotto se il richiedente spiega e giustifica in modo soddisfacente l’uso di tali fonti probanti. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Le relazioni pubbliche di valutazione o le sintesi a titolo della libertà d’informazione (FOI summaries) non possono essere considerate come fonti sufficienti di informazioni, a parte la relazione di valutazione pubblicata dall’Agenzia a seguito della valutazione di una domanda per la fissazione dei limiti massimi di residui, che può essere utilizzata in modo appropriato come letteratura, in particolare per le prove di sicurezza. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Occorre prestare particolare attenzione alle eventuali lacune nelle informazioni e spiegare perché si può affermare che esista un livello accettabile di sicurezza e/o efficacia anche in assenza di alcune informazioni. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Le relazioni critiche di esperti relative alla sicurezza e all’efficacia devono spiegare la pertinenza di tutti i dati presentati concernenti un prodotto diverso da quello che s’intende immettere in commercio. Si deve giudicare se tale prodotto studiato nella bibliografia possa essere collegato in modo soddisfacente e in termini scientifici al prodotto per il quale è stata presentata domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, nonostante le differenze esistenti. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | L’esperienza successiva all’immissione in commercio acquisita con altri prodotti contenenti gli stessi componenti è particolarmente rilevante e i richiedenti le devono attribuire particolare importanza. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Domande per mercati limitati

| IV.6.1. | Un’autorizzazione all’immissione in commercio può essere concessa per un mercato limitato in assenza di dati completi sulla sicurezza e/o sull’efficacia quando, come previsto dall’articolo 23, il richiedente dimostra che il prodotto è destinato a essere utilizzato in un mercato limitato e che il beneficio derivante dalla disponibilità del nuovo prodotto supera il rischio associato all’omissione di alcuni dati sulla sicurezza o sull’efficacia richiesti dal presente allegato. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Per tali domande, il richiedente deve presentare le parti 1 e 2 descritte nel presente allegato. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | Per le parti 3 e 4, alcuni dati sulla sicurezza o sull’efficacia richiesti dal presente allegato possono essere omessi. Per quanto riguarda la portata dei dati sulla sicurezza e sull’efficacia che possono essere omessi, si deve tener conto dei pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Domande in circostanze eccezionali

| IV.7.1. | In circostanze eccezionali connesse alla salute pubblica o alla sanità animale può essere concessa un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale veterinario a norma dell’articolo 25, fatti salvi alcuni obblighi, condizioni e/o restrizioni specifici. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Per tali domande il richiedente deve presentare la parte 1 descritta nel presente allegato, unitamente a una giustificazione del motivo per cui il beneficio derivante dalla disponibilità immediata sul mercato del medicinale veterinario in questione supera il rischio dovuto al fatto che non siano stati forniti determinati documenti relativi alla qualità, alla sicurezza o all’efficacia. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | Per le parti 2, 3 e 4, alcuni dati sulla qualità, sulla sicurezza o sull’efficacia richiesti dal presente allegato possono essere omessi se il richiedente giustifica che tali dati non possono essere forniti al momento della presentazione della domanda. Per individuare i requisiti essenziali per tutte le domande di questo tipo si deve tenere conto degli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Possono essere richiesti studi successivi all’autorizzazione come parte delle condizioni per l’autorizzazione all’immissione in commercio; tali studi devono essere progettati, condotti, analizzati e presentati secondo i principi generali per le prove di qualità, sicurezza ed efficacia stabiliti nel presente allegato e i documenti di orientamento pertinenti, a seconda della questione da affrontare nello studio. |
| --- | --- |

IV.7.4.

SEZIONE V

REQUISITI PER LE DOMANDE DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DI MEDICINALI VETERINARI PARTICOLARI

La presente sezione stabilisce i requisiti specifici per i medicinali veterinari identificati in base alla natura delle sostanze attive in essi contenute.

V.1.   Medicinali veterinari per terapie innovative

V.1.1   Requisiti generali

| V.1.1.1. | A seconda della sostanza attiva e del meccanismo d’azione, un medicinale veterinario per terapie innovative potrebbe rientrare in una delle tre categorie di prodotti seguenti:






  a) | medicinali veterinari diversi da quelli biologici; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

a)

medicinali veterinari diversi da quelli biologici;

| b) | medicinali veterinari biologici diversi da quelli immunologici; |
| --- | --- |

b)

medicinali veterinari biologici diversi da quelli immunologici;

| c) | medicinali veterinari immunologici. |
| --- | --- |

c)

medicinali veterinari immunologici.

| V.1.1.2. | In generale, le domande di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali veterinari per terapie innovative, quali definiti all’articolo 4, punto 43, devono seguire i requisiti in materia di formato e di dati descritti nella sezione II o III del presente allegato, a seconda della classificazione della terapia innovativa. Di norma dev’essere fornito un dossier completo contenente le parti 1, 2, 3 e 4, conformemente ai requisiti descritti nella sezione II o III e agli eventuali orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. Sono accettabili eventuali deroghe ai requisiti del presente allegato, qualora siano giustificate. Se del caso, e tenendo conto delle specificità dei prodotti per terapie innovative, per particolari tipi di prodotti possono essere pertinenti requisiti supplementari. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | I processi di fabbricazione dei medicinali veterinari per terapie innovative devono essere conformi ai principi della buona pratica di fabbricazione (BPF) adattati, all’occorrenza, per riflettere la natura specifica di tali prodotti. Per i prodotti veterinari per terapie innovative si devono elaborare orientamenti specifici che riflettano adeguatamente la natura particolare del loro processo di fabbricazione. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | In base alla natura specifica di un prodotto per terapie innovative, l’uso di quest’ultimo può essere potenzialmente associato a rischi specifici. Essi devono essere identificati applicando una metodologia basata sulla definizione di profili di rischio per individuare i rischi inerenti al prodotto specifico e i fattori di rischio che vi contribuiscono. In questo contesto, i rischi sarebbero i potenziali effetti sfavorevoli che possono essere attribuiti all’uso del prodotto per terapie innovative e che riguardano la popolazione di destinazione e/o l’utilizzatore, il consumatore e/o l’ambiente. L’analisi dei rischi può riguardare l’intero sviluppo. I fattori di rischio che possono essere considerati includono l’origine dei materiali di partenza (cellule ecc.), il meccanismo d’azione negli animali (proliferazione, avvio di una risposta immunitaria, permanenza nell’organismo ecc.), il livello di manipolazione cellulare (ad esempio, il processo di fabbricazione), l’associazione della sostanza attiva con molecole bioattive o materiali strutturali, la capacità di replicazione dei virus o microrganismi utilizzati in vivo, il livello di integrazione delle sequenze di acidi nucleici o geni nel genoma, la funzionalità a lungo termine, il rischio di oncogenicità, gli effetti off-target e le modalità di somministrazione o di utilizzo. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Sulla base della valutazione delle informazioni sui rischi e sui fattori di rischio identificati, dev’essere stabilito un profilo specifico per ogni singolo rischio associato a uno specifico prodotto da poter utilizzare per determinare e giustificare come la serie di dati forniti dia le necessarie garanzie di qualità, sicurezza ed efficacia e sia adeguata a supportare una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, soprattutto per quegli aspetti dei prodotti per terapie innovative che vanno al di là delle conoscenze attuali. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Per colmare le lacune o le incertezze dei dati al momento dell’autorizzazione del prodotto, può essere presa in considerazione, caso per caso, l’attuazione di misure o la realizzazione di studi successivi all’autorizzazione. Al fine di rilevare segnali precoci o ritardati di reazioni avverse, prevenire le conseguenze cliniche di tali reazioni, garantire un trattamento tempestivo e ottenere informazioni sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine dei medicinali veterinari per terapie innovative, un piano di gestione dei rischi deve illustrare in dettaglio le misure previste per garantire tale seguito. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | Per qualsiasi prodotto per terapie innovative, in particolare quelle considerate come un settore nascente della medicina veterinaria, si raccomanda di chiedere tempestivamente il parere dell’Agenzia prima di presentare il dossier di autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di classificare il prodotto, determinare la struttura del dossier applicabile e ricevere informazioni pertinenti sulla serie di dati supplementari che possono essere necessari per corroborare la qualità, la sicurezza e l’efficacia. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Requisiti di qualità

| V.1.2.1. | In generale occorre presentare la descrizione della composizione, del metodo di fabbricazione, della coerenza della produzione, dei controlli dei materiali di partenza, dei controlli effettuati durante il processo di fabbricazione, delle prove sul prodotto finito, comprese l’esecuzione di una prova di attività o la quantificazione della sostanza attiva, come pure dati sulla stabilità. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | I requisiti in materia di dati per la fabbricazione e le prove dei medicinali veterinari per terapie innovative di origine biologica e classificati come prodotti biologici o immunologici devono essere generalmente conformi a quelli per i medicinali biologici o immunologici (come descritto nella sezione III del presente allegato), compresa la necessità di un test di potenza (potency test) pertinente. Possono esserci casi in cui sono applicabili requisiti aggiuntivi, ad esempio cellule e segmenti di geni vettoriali. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | Per i medicinali veterinari per terapie innovative costruiti mediante sintesi chimica, di norma sono applicabili gli stessi requisiti in materia di dati previsti per i medicinali veterinari diversi da quelli biologici (come descritto nella sezione II del presente allegato). Possono esserci casi in cui sono applicabili requisiti aggiuntivi, ad esempio un test di potenza (potency test) pertinente. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Requisiti di sicurezza

| V.1.3.1. | A seconda della natura del prodotto e dell’uso previsto, potrebbero essere pertinenti ulteriori dati per valutare la sicurezza per l’animale di destinazione, l’utilizzatore, il consumatore o l’ambiente, determinati da un’analisi dei rischi per ogni caso. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Occorre prendere in considerazione i requisiti della direttiva 2001/18/CE quando l’animale trattato potrebbe diventare esso stesso un organismo geneticamente modificato. Sebbene la direttiva 2001/18/CE si applichi ai prodotti finiti contenenti organismi geneticamente modificati, essa rimane la migliore guida tecnica attualmente disponibile per elencare i dati necessari. In particolare, un problema fondamentale è costituito dal tasso di integrazione del DNA nelle cellule germinali (quindi trasmissibile alla prole) o dalla potenziale trasmissione delle cellule geneticamente modificate alla prole. È opportuno inoltre rilevare che questo problema non è del tutto identico se si considerano gli animali da compagnia e gli animali destinati alla produzione di alimenti (consumo umano di prodotti contenenti organismi geneticamente modificati). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | Per le sostanze destinate a essere integrate nel genoma o a modificarlo, devono essere effettuate opportune prove per valutare il rischio di modifiche off-target e/o di mutagenesi inserzionale. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Requisiti di efficacia

| V.1.4.1. | I requisiti in materia di dati di efficacia differiscono principalmente a seconda delle indicazioni previste per l’uso nelle specie di destinazione. A seconda della categoria del prodotto per terapie innovative e dell’uso previsto nella specie di destinazione, i requisiti di efficacia di cui alle sezioni II o III possono essere applicabili per un medicinale veterinario per terapie innovative. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | Le indicazioni dichiarate devono essere corroborate da opportuni dati relativi alle specie di destinazione. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Requisiti specifici in materia di dati per particolari tipi di prodotti per terapie innovative

V.1.5.1.   Principi

| V.1.5.1.1. | Tenuto conto delle specificità dei prodotti per terapie innovative, possono essere opportuni requisiti specifici aggiuntivi rispetto ai requisiti standard per la valutazione della qualità, della sicurezza e dell’efficacia. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | Le sezioni seguenti evidenziano i requisiti specifici da prendere in considerazione per particolari tipi di prodotti per terapie innovative. I requisiti specifici stabiliti per un particolare tipo di prodotto per terapie innovative rappresentano un elenco non esaustivo di requisiti che possono dover essere adattati al prodotto specifico in questione caso per caso e sulla base di un’analisi dei rischi. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.13. | In tutti i casi, e soprattutto per le terapie innovative considerate nascenti nel campo della medicina veterinaria, i richiedenti dovranno tenere conto dello stato attuale delle conoscenze in materia di medicinali veterinari e degli orientamenti scientifici pubblicati dall’Agenzia e dalla Commissione, in linea con la sezione I del presente allegato. |
| --- | --- |

V.1.5.13.

V.1.5.2.   Medicinali veterinari di terapia genica

| V.1.5.2.1. | I medicinali di terapia genica sono medicinali veterinari biologici contenenti una sostanza attiva che contiene o è costituita da un acido nucleico ricombinante utilizzato negli animali o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o cancellare una sequenza genetica. Il loro effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante che contengono o al prodotto dell’espressione genetica di tale sequenza. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Oltre ai requisiti in materia di dati di cui alle sezioni II o III, si applicano i requisiti seguenti:






  a) | occorre presentare informazioni concernenti tutti i materiali di partenza usati per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule e, se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

a)

occorre presentare informazioni concernenti tutti i materiali di partenza usati per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule e, se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione;

| b) | per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus, si devono fornire dati relativi alla modificazione genetica, all’analisi di sequenza, all’attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e alle caratteristiche del ceppo parentale; |
| --- | --- |

b)

per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus, si devono fornire dati relativi alla modificazione genetica, all’analisi di sequenza, all’attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e alle caratteristiche del ceppo parentale;

| c) | nelle sezioni pertinenti del dossier devono essere descritte le impurezze relative al processo e quelle relative ai prodotti, in particolare i virus contaminanti competenti per la replicazione se il vettore è concepito per non essere competente per la replicazione; |
| --- | --- |

c)

nelle sezioni pertinenti del dossier devono essere descritte le impurezze relative al processo e quelle relative ai prodotti, in particolare i virus contaminanti competenti per la replicazione se il vettore è concepito per non essere competente per la replicazione;

| d) | per quanto riguarda i plasmidi, si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutto il periodo di validità del prodotto; |
| --- | --- |

d)

per quanto riguarda i plasmidi, si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutto il periodo di validità del prodotto;

| e) | per quanto riguarda le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule prima e dopo la modificazione genetica nonché prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione. Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti di qualità per i medicinali di terapia cellulare e i prodotti di ingegneria tissutale; |
| --- | --- |

e)

per quanto riguarda le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule prima e dopo la modificazione genetica nonché prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione. Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti di qualità per i medicinali di terapia cellulare e i prodotti di ingegneria tissutale;

| f) | occorre tener conto delle inserzioni off-target (che portano, ad esempio, a tumori/cancro, disfunzioni metaboliche) come pure della mutagenesi inserzionale e della genotossicità (inserimento di elementi genetici ed espressione di proteine che modificano il DNA come mediatori di effetti collaterali genotossici) nelle specie di destinazione; |
| --- | --- |

f)

occorre tener conto delle inserzioni off-target (che portano, ad esempio, a tumori/cancro, disfunzioni metaboliche) come pure della mutagenesi inserzionale e della genotossicità (inserimento di elementi genetici ed espressione di proteine che modificano il DNA come mediatori di effetti collaterali genotossici) nelle specie di destinazione;

| g) | devono essere forniti studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo giustificato motivo. |
| --- | --- |

g)

devono essere forniti studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo giustificato motivo.

V.1.5.3.   Medicinali veterinari di medicina rigenerativa, ingegneria tissutale e terapia cellulare

| V.1.5.3.1. | Si ritiene che la medicina rigenerativa comprenda un’ampia gamma di prodotti e terapie il cui scopo generale è quello di ripristinare le funzioni. Sono comprese le terapie cellulari che includono a loro volta i prodotti di ingegneria tissutale. |
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V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | I medicinali veterinari di terapia cellulare sono medicinali veterinari biologici contenenti o costituiti da cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una sostanziale manipolazione della loro natura o funzione in modo da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali pertinenti per l’uso clinico previsto, oppure da cellule o tessuti che non sono destinati a essere utilizzati per la stessa o le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore. Sono presentati come aventi proprietà per gli animali, o sono utilizzati negli animali o ad essi somministrati al fine di trattare, prevenire o diagnosticare una malattia attraverso l’azione farmacologica, immunologica o metabolica delle loro cellule o dei loro tessuti o per rigenerare, riparare o sostituire un tessuto. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Oltre ai requisiti in materia di dati di cui alle sezioni II o III, si applicano i requisiti seguenti:






  a) | devono essere fornite informazioni sintetiche sull’ottenimento e sull’analisi dei tessuti e delle cellule animali utilizzati come materiali di partenza. Se si utilizzano cellule o tessuti non sani come materiali di partenza, il loro uso dev’essere giustificato; |
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V.1.5.3.3.

a)

devono essere fornite informazioni sintetiche sull’ottenimento e sull’analisi dei tessuti e delle cellule animali utilizzati come materiali di partenza. Se si utilizzano cellule o tessuti non sani come materiali di partenza, il loro uso dev’essere giustificato;

| b) | la potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i tessuti animali deve essere esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilità; |
| --- | --- |

b)

la potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i tessuti animali deve essere esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilità;

| c) | per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici specificati per i prodotti di terapia genica; |
| --- | --- |

c)

per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici specificati per i prodotti di terapia genica;

| d) | devono essere fornite informazioni pertinenti relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio, agenti estranei e contaminanti cellulari), vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità e idoneità per l’uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle cellule; |
| --- | --- |

d)

devono essere fornite informazioni pertinenti relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio, agenti estranei e contaminanti cellulari), vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità e idoneità per l’uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle cellule;

| e) | devono essere studiati gli effetti e le interazioni di tutti i componenti che possono interagire (direttamente o come conseguenza della degradazione o del metabolismo) con la sostanza attiva; |
| --- | --- |

e)

devono essere studiati gli effetti e le interazioni di tutti i componenti che possono interagire (direttamente o come conseguenza della degradazione o del metabolismo) con la sostanza attiva;

| f) | se una struttura tridimensionale è parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l’organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata devono rientrare nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari. |
| --- | --- |

f)

se una struttura tridimensionale è parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l’organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata devono rientrare nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari.

V.1.5.4.   Medicinali veterinari specificamente concepiti per la terapia fagica

| V.1.5.4.1. | I batteriofagi sono virus che dipendono da ospiti batterici per proliferare e agiscono in modo molto specifico su alcuni ceppi batterici. La terapia fagica può essere utilizzata, ad esempio, come alternativa agli antibiotici. Generalmente, i batteriofagi sono costituiti da un genoma, composto da DNA o RNA a singolo o doppio filamento, avvolto da un capside proteico. A causa della diversità delle specie di destinazione previste per il trattamento e della specificità dei batteriofagi, sarà necessario scegliere caso per caso il ceppo di batteriofago adatto contro il ceppo batterico che causa il focolaio della malattia. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2 | Normalmente la qualità e la quantità dei batteriofagi da utilizzare nel prodotto finito sono variabili. Una composizione qualitativa e quantitativa fissa di batteriofagi non è pertanto da considerarsi una situazione comune, poiché i fagi devono essere adattati in maniera continuativa. In quest’ottica, si deve costituire e mantenere una riserva di ceppi di batteriofagi (paragonabile a un approccio multiceppo). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2

| V.1.5.4.3. | I batteriofagi e i batteri ospiti/le banche cellulari primarie per la fabbricazione devono essere prodotti preferibilmente sulla base di un sistema di semenze primarie. Si deve confermare che il batteriofago utilizzato è litico. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | L’assenza di geni di resistenza e l’assenza di geni che codificano per i fattori di virulenza devono essere mostrate per tutte le semenze primarie. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | L’indicazione deve riguardare il trattamento profilattico, metafilattico e/o terapeutico di una o più infezioni o malattie infettive specifiche. L’efficacia del trattamento è legata all’attività litica dei fagi, che conferisce un’attività battericida ai batteriofagi che agiscono in modo specifico sul ceppo batterico interessato. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | Per i fagi geneticamente modificati si deve descrivere la modificazione genetica. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Medicinali veterinari derivanti dalle nanotecnologie

| V.1.5.5.1. | Le nanotecnologie sono considerate principalmente come tecnologie che generano vettori per sostanze chimiche di sintesi, ma può anche trattarsi di vettori per sostanze biologiche. L’uso di nanoparticelle può essere un modo per controllare la somministrazione di sostanze a bassa solubilità o di composti tossici. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | Per “nanotecnologia” si intende la concezione, la caratterizzazione e la produzione di nanomateriali mediante il controllo della forma e delle dimensioni su scala nanometrica (fino a circa 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Si ritiene che le “nanoparticelle” abbiano due o più dimensioni su scala nanometrica. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | Nel campo veterinario, le nanoparticelle destinate a sistemi di somministrazione di medicinali sono pertinenti in quanto “prodotti derivanti dalle nanotecnologie”: le nanoparticelle sono coniugate con sostanze al fine di modificarne le proprietà farmacocinetiche e/o farmacodinamiche. I medicinali a mRNA sono invece incapsulati in sistemi di somministrazione a base di nanoparticelle. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Oltre ai requisiti in materia di dati relativi alla qualità di cui alle sezioni II o III, si applicano i requisiti seguenti:






  a) | si deve determinare la distribuzione dimensionale delle particelle; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

a)

si deve determinare la distribuzione dimensionale delle particelle;

| b) | dev’essere utilizzata un’adeguata prova in vitro della loro funzione e della possibile capacità di somministrazione (se utilizzate come sistema di somministrazione di medicinali). |
| --- | --- |

b)

dev’essere utilizzata un’adeguata prova in vitro della loro funzione e della possibile capacità di somministrazione (se utilizzate come sistema di somministrazione di medicinali).

| V.1.5.5.6. | Per quanto riguarda la sicurezza, l’uso di nanoparticelle per la somministrazione di medicinali comporta pericoli che possono andare oltre i pericoli convenzionali posti dalle sostanze chimiche nelle matrici di somministrazione classiche. Di conseguenza, per ciò che concerne la sicurezza si devono considerare gli aspetti seguenti:






  a) | le nanoparticelle per la somministrazione di medicinali potrebbero influenzare la tossicità del medicinale. La tossicità della sostanza attiva è fondamentale per il prodotto, ma si deve considerare anche la tossicità delle nanoparticelle per la somministrazione del medicinale, in quanto possono introdurre rischi specifici (agglomerati, citotossicità), trasmettere impurezze per assorbimento, generare materiali tossici per degradazione o solubilizzazione, o essere trasferite attraverso una barriera fisiologica (emato-encefalica, feto-placentare, membrane cellulari e nucleari ecc.). In questo contesto:






  i) | quando vengono superate barriere fisiologiche si devono studiare gli effetti delle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali sull’organo o sugli organi corrispondenti; |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

a)

le nanoparticelle per la somministrazione di medicinali potrebbero influenzare la tossicità del medicinale. La tossicità della sostanza attiva è fondamentale per il prodotto, ma si deve considerare anche la tossicità delle nanoparticelle per la somministrazione del medicinale, in quanto possono introdurre rischi specifici (agglomerati, citotossicità), trasmettere impurezze per assorbimento, generare materiali tossici per degradazione o solubilizzazione, o essere trasferite attraverso una barriera fisiologica (emato-encefalica, feto-placentare, membrane cellulari e nucleari ecc.). In questo contesto:

i)

quando vengono superate barriere fisiologiche si devono studiare gli effetti delle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali sull’organo o sugli organi corrispondenti;

| ii) | devono essere studiati gli effetti degli agglomerati nei diversi organi di destinazione, concentrandosi in particolare sul rischio di embolia nei vasi sanguigni più piccoli; |
| --- | --- |

ii)

devono essere studiati gli effetti degli agglomerati nei diversi organi di destinazione, concentrandosi in particolare sul rischio di embolia nei vasi sanguigni più piccoli;

| iii) | problemi di sicurezza delle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali possono essere collegati a un effetto cumulativo, a un profilo di degradazione o alla persistenza nell’organismo con effetti negativi sulle funzioni degli organi di destinazione; |
| --- | --- |

iii)

problemi di sicurezza delle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali possono essere collegati a un effetto cumulativo, a un profilo di degradazione o alla persistenza nell’organismo con effetti negativi sulle funzioni degli organi di destinazione;

| iv) | problemi di sicurezza potrebbero essere percepiti anche a livello cellulare. Le cellule potrebbero non essere sempre in grado di eliminare le nanoparticelle trasportate attraverso la membrana cellulare, il che potrebbe dar luogo a citotossicità soprattutto attraverso l’induzione di uno stress ossidativo. I saggi tossicologici da realizzare devono poter valutare questa citotossicità e gli aspetti correlati, come la generazione di radicali liberi tossici e la biopersistenza. |
| --- | --- |

iv)

problemi di sicurezza potrebbero essere percepiti anche a livello cellulare. Le cellule potrebbero non essere sempre in grado di eliminare le nanoparticelle trasportate attraverso la membrana cellulare, il che potrebbe dar luogo a citotossicità soprattutto attraverso l’induzione di uno stress ossidativo. I saggi tossicologici da realizzare devono poter valutare questa citotossicità e gli aspetti correlati, come la generazione di radicali liberi tossici e la biopersistenza.

| b) | Il profilo tossicologico delle sostanze attive contenute nelle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali può essere diverso in quanto esse possono essere distribuite in modo differente nei diversi organi interni (diversa solubilità nelle matrici biologiche), o perché possono superare inaspettatamente varie barriere biologiche all’interno dell’organismo, come ad esempio la barriera cerebrale. |
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b)

Il profilo tossicologico delle sostanze attive contenute nelle nanoparticelle per la somministrazione di medicinali può essere diverso in quanto esse possono essere distribuite in modo differente nei diversi organi interni (diversa solubilità nelle matrici biologiche), o perché possono superare inaspettatamente varie barriere biologiche all’interno dell’organismo, come ad esempio la barriera cerebrale.

| c) | Gli effetti collaterali legati alle sostanze attive possono essere esacerbati quando queste sono somministrate mediante nanoparticelle. |
| --- | --- |

c)

Gli effetti collaterali legati alle sostanze attive possono essere esacerbati quando queste sono somministrate mediante nanoparticelle.

| d) | Problemi di sicurezza immunologica quali immunotossicità (danno diretto alle cellule immunitarie), immunostimolazione, immunosoppressione e immunomodulazione (come l’attivazione del complemento, l’infiammazione, l’attivazione dell’immunità innata o adattiva) sono già stati identificati per i nanomedicinali. |
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d)

Problemi di sicurezza immunologica quali immunotossicità (danno diretto alle cellule immunitarie), immunostimolazione, immunosoppressione e immunomodulazione (come l’attivazione del complemento, l’infiammazione, l’attivazione dell’immunità innata o adattiva) sono già stati identificati per i nanomedicinali.

| e) | Si deve prendere in considerazione la capacità delle nanoparticelle di suscitare reazioni infiammatorie o allergiche. La capacità di penetrare nel flusso sanguigno e di indurre reazioni infiammatorie può portare alla coagulazione intravascolare disseminata o alla fibrinolisi con ulteriori conseguenze come la trombosi. È opportuno quindi verificare l’emocompatibilità delle nanoparticelle. |
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e)

Si deve prendere in considerazione la capacità delle nanoparticelle di suscitare reazioni infiammatorie o allergiche. La capacità di penetrare nel flusso sanguigno e di indurre reazioni infiammatorie può portare alla coagulazione intravascolare disseminata o alla fibrinolisi con ulteriori conseguenze come la trombosi. È opportuno quindi verificare l’emocompatibilità delle nanoparticelle.

V.1.5.6.   Prodotti di terapia con RNA antisenso e di terapia di interferenza dell’RNA

| V.1.5.6.1. | I prodotti di terapia antisenso e di terapia di interferenza possono essere generati per sintesi o mediante tecniche ricombinanti. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | L’RNA antisenso è un RNA a singolo filamento che è complementare a un RNA messaggero che codifica per le proteine con il quale si ibrida, bloccandone così la traduzione in proteine. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | L’interferenza dell’RNA (RNAi) è un processo biologico nel quale le molecole di RNA inibiscono l’espressione o la traduzione dei geni mediante la neutralizzazione delle molecole di mRNA bersaglio. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Oltre ai requisiti in materia di dati di cui alle sezioni II o III, si applicano i requisiti seguenti:






  a) | la quantità minima di segmenti di RNA per volume dev’essere stabilita nel contesto delle prove di controllo del prodotto finito, così come si deve confermare che i segmenti di RNA presentano la sequenza corretta; |
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V.1.5.6.4.

a)

la quantità minima di segmenti di RNA per volume dev’essere stabilita nel contesto delle prove di controllo del prodotto finito, così come si deve confermare che i segmenti di RNA presentano la sequenza corretta;

| b) | per alcuni prodotti di terapia antisenso che rientrano nella sezione II del presente allegato può essere necessario un saggio biologico di potenza (potency bioassay) per la loro prova di rilascio; |
| --- | --- |

b)

per alcuni prodotti di terapia antisenso che rientrano nella sezione II del presente allegato può essere necessario un saggio biologico di potenza (potency bioassay) per la loro prova di rilascio;

| c) | gli studi di stabilità devono includere una prova per monitorare il tasso di degradazione dei segmenti di RNA nel tempo; |
| --- | --- |

c)

gli studi di stabilità devono includere una prova per monitorare il tasso di degradazione dei segmenti di RNA nel tempo;

| d) | per i prodotti di terapia con RNA antisenso, devono essere esaminati i possibili effetti dannosi dovuti al legame on-target o off-target nonché i possibili effetti dannosi non antisenso dovuti, ad esempio, all’accumulo, alle risposte pro-infiammatorie e al legame aptamerico; |
| --- | --- |

d)

per i prodotti di terapia con RNA antisenso, devono essere esaminati i possibili effetti dannosi dovuti al legame on-target o off-target nonché i possibili effetti dannosi non antisenso dovuti, ad esempio, all’accumulo, alle risposte pro-infiammatorie e al legame aptamerico;

| e) | per i prodotti di terapia RNAi devono essere esaminati i possibili effetti dannosi di interferenze off-target (dovute al filamento positivo di RNAi), così come la possibilità che sia attraversata la barriera ematoencefalica e vengano causati disturbi del sistema nervoso centrale; |
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e)

per i prodotti di terapia RNAi devono essere esaminati i possibili effetti dannosi di interferenze off-target (dovute al filamento positivo di RNAi), così come la possibilità che sia attraversata la barriera ematoencefalica e vengano causati disturbi del sistema nervoso centrale;

| f) | per i prodotti di terapia con RNA antisenso e di terapia di interferenza dell’RNA destinati alla terapia genica si deve tener conto dei requisiti per i medicinali veterinari di terapia genica. |
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f)

per i prodotti di terapia con RNA antisenso e di terapia di interferenza dell’RNA destinati alla terapia genica si deve tener conto dei requisiti per i medicinali veterinari di terapia genica.

V.2.   Master file dell’antigene del vaccino

Per particolari medicinali veterinari immunologici e in deroga alla sezione IIIb, parte 2, si introduce il concetto di Master file dell’antigene del vaccino.

| V.2.1. | Principi |
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V.2.1.

| V.2.1.1. | Ai fini del presente allegato, per Master file dell’antigene del vaccino si intende una parte a sé stante del dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio di un vaccino, che contiene tutte le informazioni pertinenti sulla qualità di ciascuna delle sostanze attive che compongono tale medicinale veterinario. La parte a sé stante può essere comune a uno o più vaccini monovalenti e/o combinati presentati dallo stesso richiedente o titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
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V.2.1.1.

| V.2.1.2. | L’uso di Master file dell’antigene del vaccino è facoltativo. Per i vaccini combinati occorre specificare l’antigene o gli antigeni del vaccino da includere nel Master file dell’antigene del vaccino e viene richiesto un Master file separato per ciascuno di essi. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | La presentazione e l’approvazione di un Master file dell’antigene del vaccino devono essere conformi agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. |
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V.2.1.3.

| V.2.2. | Contenuto
  Il dossier del Master file dell’antigene del vaccino deve contenere le informazioni di cui alle parti da V.2.2.1 a V.2.3.3 estratte dalle sezioni pertinenti della parte 1 (Sintesi del dossier) e della parte 2 (Documentazione sulla qualità), come indicato nella sezione IIIb del presente allegato: |
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V.2.2.

Il dossier del Master file dell’antigene del vaccino deve contenere le informazioni di cui alle parti da V.2.2.1 a V.2.3.3 estratte dalle sezioni pertinenti della parte 1 (Sintesi del dossier) e della parte 2 (Documentazione sulla qualità), come indicato nella sezione IIIb del presente allegato:

| V.2.2.1. | Sintesi del dossier (Parte 1)
  Devono essere indicati il nome e l’indirizzo del fabbricante o dei fabbricanti e i siti coinvolti nelle diverse fasi di fabbricazione e controllo della sostanza attiva, accompagnati da copie delle autorizzazioni alla fabbricazione corrispondenti. |
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V.2.2.1.

Devono essere indicati il nome e l’indirizzo del fabbricante o dei fabbricanti e i siti coinvolti nelle diverse fasi di fabbricazione e controllo della sostanza attiva, accompagnati da copie delle autorizzazioni alla fabbricazione corrispondenti.

| V.2.2.2. | Composizione qualitativa e quantitativa dei componenti (Parte 2A)
  Si deve fornire la denominazione completa ed esatta della sostanza attiva (ad esempio, ceppo virale o batterico, antigene), come indicato in ogni prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sullo sviluppo del prodotto che siano pertinenti per la sostanza attiva. |
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V.2.2.2.

Si deve fornire la denominazione completa ed esatta della sostanza attiva (ad esempio, ceppo virale o batterico, antigene), come indicato in ogni prodotto finito. Devono essere fornite informazioni sullo sviluppo del prodotto che siano pertinenti per la sostanza attiva.

| V.2.2.3. | Descrizione del metodo di fabbricazione (Parte 2B)
  Si deve fornire la descrizione del metodo di fabbricazione della sostanza attiva, compresa la convalida delle fasi principali della produzione e la giustificazione, se del caso, della proposta di un eventuale stoccaggio intermedio. Per i vaccini inattivati, devono essere forniti i dati relativi all’inattivazione della sostanza attiva, compresa la convalida del processo d’inattivazione. |
| --- | --- |

V.2.2.3.

Si deve fornire la descrizione del metodo di fabbricazione della sostanza attiva, compresa la convalida delle fasi principali della produzione e la giustificazione, se del caso, della proposta di un eventuale stoccaggio intermedio. Per i vaccini inattivati, devono essere forniti i dati relativi all’inattivazione della sostanza attiva, compresa la convalida del processo d’inattivazione.

| V.2.2.4. | Produzione e controllo dei materiali di partenza (Parte 2C) |
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V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | Si applicano i requisiti standard descritti nella Sezione IIIb.2C e pertinenti per la sostanza attiva. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Devono essere fornite informazioni sulla sostanza attiva (ad esempio, ceppo virale/batterico), sul substrato (cellule, terreno di coltura) e su tutte le materie prime (incluse o meno nella farmacopea, biologiche o non biologiche) utilizzate nella produzione della sostanza attiva. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Il dossier deve comprendere tutte le specifiche, le informazioni sui processi realizzati e sulle prove da effettuare per il controllo della qualità di tutti i lotti di materiali di partenza e i risultati ottenuti su un lotto per la totalità dei componenti utilizzati. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | Se del caso, dev’essere fornita una valutazione del rischio di TSE (encefalopatia spongiforme trasmissibile) e di agenti estranei (AE). Occorre tenere presente che per la valutazione del rischio di TSE e di EA devono essere prese in considerazione le specie di destinazione indicate per i prodotti finiti che fanno riferimento al Master file dell’antigene del vaccino. Eventuali avvertenze o restrizioni d’uso possono essere introdotte nel Master file dell’antigene del vaccino a seconda delle informazioni presentate, e possono essere attenuate durante l’analisi dei rischi effettuata sul prodotto finito. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Se la sostanza attiva è ottenuta mediante tecniche ricombinanti, devono essere forniti tutti i corrispondenti dati pertinenti sui virus/batteri geneticamente modificati. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Prove di controllo durante il processo di fabbricazione (Parte 2D)
  I requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2D si applicano alle prove di controllo in corso di fabbricazione della sostanza attiva, comprese le convalide delle principali prove di controllo e, se del caso, l’eventuale stoccaggio intermedio proposto (prima della miscelazione). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

I requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2D si applicano alle prove di controllo in corso di fabbricazione della sostanza attiva, comprese le convalide delle principali prove di controllo e, se del caso, l’eventuale stoccaggio intermedio proposto (prima della miscelazione).

| V.2.2.6. | Omogeneità tra i lotti (Parte 2F)
  I requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2F si applicano per la dimostrazione dell’omogeneità a livello di fabbricazione dell’antigene. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

I requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2F si applicano per la dimostrazione dell’omogeneità a livello di fabbricazione dell’antigene.

| V.2.2.7. | Stabilità (Parte 2G)
  Si applicano i requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2G per dimostrare la stabilità dell’antigene e, se del caso, l’eventuale stoccaggio intermedio. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

Si applicano i requisiti standard descritti nella sezione IIIb.2G per dimostrare la stabilità dell’antigene e, se del caso, l’eventuale stoccaggio intermedio.

| V.2.3. | Valutazione e certificazione |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | Per i vaccini contenenti uno o più nuovi antigeni del vaccino per i quali non esiste già un Master file dell’antigene del vaccino, il richiedente deve presentare all’Agenzia un dossier completo di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio comprendente tutti i Master file dell’antigene del vaccino corrispondenti ad ogni singolo antigene del vaccino per il quale è previsto l’uso di un Master file. L’Agenzia effettuerà una valutazione scientifica e tecnica di ogni Master file dell’antigene del vaccino. In caso di valutazione positiva, verrà rilasciato un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione per ogni Master file dell’antigene del vaccino, cui sarà allegata la relazione di valutazione. Tale certificato è valido in tutta l’Unione. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | La parte V.2.3.1 si applica anche a ogni vaccino che consiste in una nuova associazione di antigeni del vaccino, indipendentemente dal fatto che uno o più di questi antigeni del vaccino facciano parte o meno di vaccini già autorizzati nell’Unione. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Le modifiche al contenuto di un Master file dell’antigene del vaccino per un vaccino autorizzato nell’Unione sono soggette a una valutazione scientifica e tecnica effettuata dall’Agenzia. In caso di valutazione positiva l’Agenzia rilascia un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione per il Master file dell’antigene del vaccino. Tale certificato è valido in tutta l’Unione. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Dossier multiceppo

| V.3.1. | Per alcuni medicinali veterinari immunologici e in deroga alle disposizioni della sezione IIIb, parte 2, viene introdotto il concetto dell’uso di un dossier multiceppo. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | Per dossier multiceppo si intende un unico dossier contenente i dati pertinenti per una valutazione scientifica unica e approfondita delle diverse possibilità di ceppi/associazioni di ceppi, che consente l’autorizzazione di vaccini inattivati contro virus o batteri variabili a livello antigenico per i quali è necessario un cambiamento rapido o frequente nella composizione delle formulazioni dei vaccini per garantire l’efficacia rispetto alla situazione epidemiologica sul campo. In base alla situazione epidemiologica dove il vaccino è destinato a essere utilizzato, per formulare un prodotto finale si potrebbero selezionare diversi ceppi tra quelli inclusi nel dossier. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Ogni dossier multiceppo è applicabile solo a una specie di virus, a un genere di batteri o a un vettore di una determinata malattia; le miscele di vari virus appartenenti a diverse famiglie, generi, specie o di batteri appartenenti a diverse famiglie o generi non possono essere approvate nell’ambito di un dossier multiceppo. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | Per le nuove domande di autorizzazione all’immissione in commercio sulla base di un dossier multiceppo, qualora non esista già un vaccino multiceppo autorizzato per un particolare virus o batterio o per una particolare malattia, l’ammissibilità dell’approccio del dossier multiceppo dev’essere confermata dall’Agenzia prima della presentazione della domanda. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | La presentazione dei dossier multiceppo dev’essere conforme ai pertinenti orientamenti pubblicati dall’Agenzia. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Tecnologia della piattaforma vaccinale

| V.4.1. | Principi |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | La tecnologia della piattaforma vaccinale è un insieme di tecnologie aventi in comune l’uso di un veicolo o vettore “principale” che viene modificato con un antigene o un insieme di antigeni diversi per ogni vaccino ricavato dalla piattaforma. Ciò include, tra l’altro, le piattaforme basate su proteine (particelle simili a virus), le piattaforme di vaccini a base di DNA, le piattaforme basate sull’mRNA, i repliconi (RNA autoreplicante) e i vaccini a vettori virali e batterici. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Alle domande di autorizzazione all’immissione in commercio di medicinali veterinari immunologici fabbricati a partire da tecnologie della piattaforma vaccinale si possono applicare requisiti ridotti in materia di dati. Un dossier completo è richiesto per il primo prodotto di un fabbricante basato su una particolare tecnologia di piattaforma per una determinata specie di destinazione. Al momento della presentazione del primo dossier (completo) basato sulla tecnologia di piattaforma, il richiedente può presentare parallelamente un “Master file della tecnologia di piattaforma” contenente tutti i dati relativi alla piattaforma per i quali esiste una ragionevole certezza scientifica che rimarranno invariati indipendentemente dagli antigeni/dai geni di interesse aggiunti alla piattaforma. La natura dei dati da includere nel Master file della tecnologia di piattaforma dipenderà dal tipo di piattaforma. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Quando un Master file della tecnologia di piattaforma è stato certificato, il certificato può essere utilizzato per soddisfare i pertinenti requisiti in materia di dati nelle successive domande di autorizzazione all’immissione in commercio basate sulla stessa piattaforma e relative alla stessa specie di destinazione. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Valutazione e certificazione

| V.4.2.1. | La presentazione dei Master file della tecnologia di piattaforma dev’essere conforme agli orientamenti pertinenti pubblicati dall’Agenzia. L’Agenzia effettuerà una valutazione scientifica e tecnica di ogni Master file della tecnologia di piattaforma. Una valutazione positiva comporta il rilascio di un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione per il Master file della tecnologia di piattaforma, cui sarà allegata la relazione di valutazione. Tale certificato è valido in tutta l’Unione. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Le modifiche al contenuto di un Master file della tecnologia di piattaforma per un vaccino autorizzato nell’Unione sono soggette a una valutazione scientifica e tecnica effettuata dall’Agenzia. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | In caso di valutazione positiva l’Agenzia rilascia un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione per il Master file della tecnologia di piattaforma. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Medicinali veterinari omeopatici autorizzati

| V.5.1 | Qualità (Parte 2)

  Le disposizioni della sezione II.2, parte 2, si applicano ai documenti per l’autorizzazione di medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 85, paragrafo 2, con le modifiche indicate di seguito. |
| --- | --- |

V.5.1

Le disposizioni della sezione II.2, parte 2, si applicano ai documenti per l’autorizzazione di medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 85, paragrafo 2, con le modifiche indicate di seguito.

| V.5.2 | Terminologia

  Il nome latino del ceppo omeopatico riportato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è conforme al titolo latino della Farmacopea europea o, in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. È necessario indicare eventualmente il nome o i nomi tradizionali utilizzati in ciascuno Stato membro. |
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V.5.2

Il nome latino del ceppo omeopatico riportato nel dossier di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è conforme al titolo latino della Farmacopea europea o, in sua assenza, di una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. È necessario indicare eventualmente il nome o i nomi tradizionali utilizzati in ciascuno Stato membro.

| V.5.3 | Controllo dei materiali di partenza

  Le informazioni e i documenti sui materiali di partenza, vale a dire su tutti i materiali utilizzati, compresi le materie prime e gli intermedi fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale veterinario omeopatico finito autorizzato, allegati alla domanda devono essere integrati da dati complementari sul ceppo omeopatico.
  I requisiti generali di qualità si applicano a tutti i materiali di partenza e a tutte le materie prime nonché alle fasi intermedie del processo di fabbricazione fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto omeopatico finito. Se è presente un componente tossico, quest’ultimo dev’essere controllato, se possibile, nella diluizione finale. Qualora ciò non fosse possibile a motivo dell’elevata diluizione, il componente tossico dev’essere in genere controllato in una fase precedente. Si devono descrivere esaurientemente tutte le fasi del processo di fabbricazione, dai materiali di partenza fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto finito.
  Nel caso in cui vi siano diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai metodi di fabbricazione omeopatici contenuti nella pertinente monografia della Farmacopea europea, o in sua assenza, in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro. |
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V.5.3

Le informazioni e i documenti sui materiali di partenza, vale a dire su tutti i materiali utilizzati, compresi le materie prime e gli intermedi fino alla diluizione finale da incorporare nel medicinale veterinario omeopatico finito autorizzato, allegati alla domanda devono essere integrati da dati complementari sul ceppo omeopatico.

I requisiti generali di qualità si applicano a tutti i materiali di partenza e a tutte le materie prime nonché alle fasi intermedie del processo di fabbricazione fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto omeopatico finito. Se è presente un componente tossico, quest’ultimo dev’essere controllato, se possibile, nella diluizione finale. Qualora ciò non fosse possibile a motivo dell’elevata diluizione, il componente tossico dev’essere in genere controllato in una fase precedente. Si devono descrivere esaurientemente tutte le fasi del processo di fabbricazione, dai materiali di partenza fino alla diluizione finale da incorporare nel prodotto finito.

Nel caso in cui vi siano diluizioni, occorre eseguirle conformemente ai metodi di fabbricazione omeopatici contenuti nella pertinente monografia della Farmacopea europea, o in sua assenza, in una farmacopea ufficiale di uno Stato membro.

| V.5.4 | Prove di controllo del medicinale finito

  I requisiti generali di qualità si applicano ai medicinali veterinari omeopatici finiti. Qualsiasi eccezione dev’essere debitamente giustificata dal richiedente.
  Devono essere identificati e analizzati tutti i componenti tossicologicamente rilevanti. Se si dimostra l’impossibilità di identificare e/o analizzare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare la qualità mediante una convalida completa del processo di fabbricazione e di diluizione. |
| --- | --- |

V.5.4

I requisiti generali di qualità si applicano ai medicinali veterinari omeopatici finiti. Qualsiasi eccezione dev’essere debitamente giustificata dal richiedente.

Devono essere identificati e analizzati tutti i componenti tossicologicamente rilevanti. Se si dimostra l’impossibilità di identificare e/o analizzare tutti i componenti tossicologicamente rilevanti, ad esempio a causa della loro diluizione nel medicinale finito, occorre dimostrare la qualità mediante una convalida completa del processo di fabbricazione e di diluizione.

| V.5.5 | Prove di stabilità

  Occorre dimostrare la stabilità del prodotto finito. I dati di stabilità dei ceppi omeopatici sono di norma trasmissibili alle diluizioni/dinamizzazioni da essi ottenute. Se l’identificazione e l’analisi della sostanza attiva non sono possibili a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di stabilità della forma farmaceutica. |
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V.5.5

Occorre dimostrare la stabilità del prodotto finito. I dati di stabilità dei ceppi omeopatici sono di norma trasmissibili alle diluizioni/dinamizzazioni da essi ottenute. Se l’identificazione e l’analisi della sostanza attiva non sono possibili a causa del grado di diluizione, si possono usare i dati di stabilità della forma farmaceutica.

| V.5.6 | Documentazione sulla sicurezza (Parte 3)

  La parte 3 si applica ai medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 4, punto 10, del presente regolamento con la seguente specifica, fatte salve le disposizioni del regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale (7).
  Ogni informazione mancante dev’essere giustificata; ad esempio, occorre spiegare perché si può affermare che esista un livello accettabile di sicurezza anche in assenza di alcuni studi. |
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V.5.6

La parte 3 si applica ai medicinali veterinari omeopatici di cui all’articolo 4, punto 10, del presente regolamento con la seguente specifica, fatte salve le disposizioni del regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale (7).

Ogni informazione mancante dev’essere giustificata; ad esempio, occorre spiegare perché si può affermare che esista un livello accettabile di sicurezza anche in assenza di alcuni studi.

---

(1)  Direttiva 2004/10/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, dell’11 febbraio 2004, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all’applicazione dei principi di buona pratica di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche (GU L 50 del 20.2.2004, pag. 44).

1

(2)  Direttiva 2004/9/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, dell’11 febbraio 2004, concernente l’ispezione e la verifica della buona pratica di laboratorio (BPL) (GU L 50 del 20.2.2004, pag. 28).

2

(3)  Direttiva 2009/35/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 23 aprile 2009, relativa alle sostanze che possono essere aggiunte ai medicinali ai fini della loro colorazione (GU L 109 del 30.4.2009, pag. 10).

3

(4)  Regolamento (UE) n. 231/2012 della Commissione, del 9 marzo 2012, che stabilisce le specifiche degli additivi alimentari elencati negli allegati II e III del regolamento (CE) n. 1333/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 83 del 22.3.2012, pag. 1).

4

(5)  Regolamento (UE) 2018/782 della Commissione, del 29 maggio 2018, che stabilisce i principi metodologici della valutazione del rischio e delle raccomandazioni sulla gestione del rischio di cui al regolamento (CE) n. 470/2009 (GU L 132 del 30.5.2018, pag. 5).

5

(6)  Regolamento (CE) n. 1907/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 dicembre 2006, concernente la registrazione, la valutazione, l’autorizzazione e la restrizione delle sostanze chimiche (REACH), che istituisce un’agenzia europea per le sostanze chimiche, che modifica la direttiva 1999/45/CE e che abroga il regolamento (CEE) n. 793/93 del Consiglio e il regolamento (CE) n. 1488/94 della Commissione, nonché la direttiva 76/769/CEE del Consiglio e le direttive della Commissione 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE e 2000/21/CE (GU L 396 del 30.12.2006, pag. 1).

6

(7)  Regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione, del 22 dicembre 2009, concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale (GU L 15 del 20.1.2010, pag. 1).»

7

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/78 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/78

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REGOLAMENTO DELEGATO (UE) 2021/806 DELLA COMMISSIONE

del 10 marzo 2021

che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di includere il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione come principio attivo nell’allegato I del regolamento

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 maggio 2012, relativo alla messa a disposizione sul mercato e all’uso dei biocidi (1), in particolare l’articolo 28, paragrafo 1,

considerando quanto segue:

| (1) | Il regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione (2) stabilisce un elenco di principi attivi esistenti da valutare per l’eventuale approvazione ai fini del loro uso nei biocidi. Tale elenco comprende il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione. |
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(1)

Il regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione (2) stabilisce un elenco di principi attivi esistenti da valutare per l’eventuale approvazione ai fini del loro uso nei biocidi. Tale elenco comprende il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione.

| (2) | Il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione è stato oggetto di una valutazione ai fini del suo uso nei biocidi del tipo di prodotto 19 «repellenti e attrattivi» descritti nell’allegato V del regolamento (UE) n. 528/2012. |
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(2)

Il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione è stato oggetto di una valutazione ai fini del suo uso nei biocidi del tipo di prodotto 19 «repellenti e attrattivi» descritti nell’allegato V del regolamento (UE) n. 528/2012.

| (3) | Il 18 settembre 2019 l’autorità di valutazione competente della Francia, che è stata designata come Stato membro relatore, ha presentato la relazione di valutazione, insieme alle sue conclusioni, all’Agenzia europea per le sostanze chimiche («l’Agenzia»). |
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(3)

Il 18 settembre 2019 l’autorità di valutazione competente della Francia, che è stata designata come Stato membro relatore, ha presentato la relazione di valutazione, insieme alle sue conclusioni, all’Agenzia europea per le sostanze chimiche («l’Agenzia»).

| (4) | In conformità all’articolo 7, paragrafo 2, del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014, il 16 giugno 2020 (3) il comitato sui biocidi ha adottato il parere dell’Agenzia, tenendo conto delle conclusioni dell’autorità di valutazione competente. |
| --- | --- |

(4)

In conformità all’articolo 7, paragrafo 2, del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014, il 16 giugno 2020 (3) il comitato sui biocidi ha adottato il parere dell’Agenzia, tenendo conto delle conclusioni dell’autorità di valutazione competente.

| (5) | Secondo tale parere i biocidi del tipo di prodotto 19 contenenti diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione possono essere considerati conformi alle prescrizioni di cui all’articolo 19, paragrafo 1, lettera b), del regolamento (UE) n. 528/2012. Nel suo parere l’Agenzia ha inoltre concluso che tale principio attivo non desta preoccupazione e può pertanto essere incluso nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Secondo tale parere i biocidi del tipo di prodotto 19 contenenti diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione possono essere considerati conformi alle prescrizioni di cui all’articolo 19, paragrafo 1, lettera b), del regolamento (UE) n. 528/2012. Nel suo parere l’Agenzia ha inoltre concluso che tale principio attivo non desta preoccupazione e può pertanto essere incluso nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012.

| (6) | Tenendo conto del parere dell’Agenzia, è dunque opportuno includere il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. Poiché il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione è stato valutato in base ad un fascicolo relativo al principio attivo conforme alle prescrizioni di cui all’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4), è opportuno classificarlo nella categoria 6 dell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012, «Sostanze per le quali uno Stato membro ha convalidato un fascicolo sul principio attivo a norma dell’articolo 7, paragrafo 3, del presente regolamento o ha accettato tale fascicolo a norma dell’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE». |
| --- | --- |

(6)

Tenendo conto del parere dell’Agenzia, è dunque opportuno includere il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. Poiché il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione è stato valutato in base ad un fascicolo relativo al principio attivo conforme alle prescrizioni di cui all’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4), è opportuno classificarlo nella categoria 6 dell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012, «Sostanze per le quali uno Stato membro ha convalidato un fascicolo sul principio attivo a norma dell’articolo 7, paragrafo 3, del presente regolamento o ha accettato tale fascicolo a norma dell’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE».

| (7) | L’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012 prevede misure transitorie nel caso in cui un principio attivo esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico dei principi attivi esistenti sia approvato conformemente a tale regolamento. Per quanto riguarda il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione per il tipo di prodotto 19, la data di approvazione ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, di tale regolamento dovrebbe essere fissata al 1o luglio 2022, al fine di concedere tempo sufficiente per la presentazione delle domande di autorizzazione conformemente all’articolo 89, paragrafo 3, secondo comma, di tale regolamento, |
| --- | --- |

(7)

L’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012 prevede misure transitorie nel caso in cui un principio attivo esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico dei principi attivi esistenti sia approvato conformemente a tale regolamento. Per quanto riguarda il diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione per il tipo di prodotto 19, la data di approvazione ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, di tale regolamento dovrebbe essere fissata al 1o luglio 2022, al fine di concedere tempo sufficiente per la presentazione delle domande di autorizzazione conformemente all’articolo 89, paragrafo 3, secondo comma, di tale regolamento,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012 è modificato conformemente all’allegato del presente regolamento.

Articolo 2

Ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012, la data di approvazione del diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione per il tipo di prodotto 19 è il 1o luglio 2022.

Articolo 3

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 10 marzo 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  GU L 167 del 27.6.2012, pag. 1.

1

(2)  Regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione, del 4 agosto 2014, relativo al programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti contenuti nei biocidi di cui al regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 294 del 10.10.2014, pag. 1).

2

(3)  
  Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance:
  Carbon dioxide generated from propane, butane or a mixture of both by combustion, Product type:
  19, ECHA/BPC/249/2020, adottato il 16 giugno 2020.

3

Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance:

Carbon dioxide generated from propane, butane or a mixture of both by combustion, Product type:

19

(4)  Direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 febbraio 1998, relativa all’immissione sul mercato dei biocidi (GU L 123 del 24.4.1998, pag. 1).

4

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ALLEGATO

Nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012, nell’elenco dei principi attivi di cui all’articolo 25, lettera a), alla categoria 6 è aggiunta la seguente voce:

| Numero CE | Nome/gruppo | Restrizioni | Osservazioni |
| --- | --- | --- | --- |
| «204-696-9 | Diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione  (*1) | | N. CAS 124-38-9 |

Numero CE

Nome/gruppo

Restrizioni

Osservazioni

«204-696-9

Diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione  (*1)

N. CAS 124-38-9

---

(*1)  Ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, la data di approvazione del diossido di carbonio generato da propano, butano o una miscela dei due mediante combustione per il tipo di prodotto 19 è il 1o luglio 2022.».

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/81 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/81

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REGOLAMENTO DELEGATO (UE) 2021/807 DELLA COMMISSIONE

del 10 marzo 2021

che modifica il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio al fine di iscrivere il sorbato di potassio come principio attivo nell’allegato I del regolamento

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 maggio 2012, relativo alla messa a disposizione sul mercato e all’uso dei biocidi (1), in particolare l’articolo 28, paragrafo 1,

considerando quanto segue:

| (1) | L’(E,E)-esa-2,4-dienoato di potassio (sorbato di potassio) è stato valutato come principio esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti, di cui all’articolo 89, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 528/2012 e svolto in conformità del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione (2). |
| --- | --- |

(1)

L’(E,E)-esa-2,4-dienoato di potassio (sorbato di potassio) è stato valutato come principio esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti, di cui all’articolo 89, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 528/2012 e svolto in conformità del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione (2).

| (2) | In conformità dell’articolo 7, paragrafo 2, del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 il 4 dicembre 2014 il comitato sui biocidi (3) ha adottato il parere dell’Agenzia europea per le sostanze chimiche («l’Agenzia»), tenendo conto delle conclusioni dell’autorità di valutazione competente. Poiché la valutazione dell’autorità competente era stata completata il 20 ottobre 2010, la domanda di approvazione del sorbato di potassio è stata esaminata in conformità della direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4), come previsto all’articolo 90, paragrafo 2, del regolamento (UE) n. 528/2012, e l’Agenzia ha concluso nel suo parere che i biocidi del tipo di prodotto 8 contenenti sorbato di potassio possono essere considerati conformi alle prescrizioni di cui all’articolo 5 della direttiva 98/8/CE. |
| --- | --- |

(2)

In conformità dell’articolo 7, paragrafo 2, del regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 il 4 dicembre 2014 il comitato sui biocidi (3) ha adottato il parere dell’Agenzia europea per le sostanze chimiche («l’Agenzia»), tenendo conto delle conclusioni dell’autorità di valutazione competente. Poiché la valutazione dell’autorità competente era stata completata il 20 ottobre 2010, la domanda di approvazione del sorbato di potassio è stata esaminata in conformità della direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4), come previsto all’articolo 90, paragrafo 2, del regolamento (UE) n. 528/2012, e l’Agenzia ha concluso nel suo parere che i biocidi del tipo di prodotto 8 contenenti sorbato di potassio possono essere considerati conformi alle prescrizioni di cui all’articolo 5 della direttiva 98/8/CE.

| (3) | Il sorbato di potassio è stato pertanto approvato come principio attivo destinato all’uso nei biocidi del tipo di prodotto 8 dal regolamento di esecuzione (UE) 2015/1729 della Commissione (5). |
| --- | --- |

(3)

Il sorbato di potassio è stato pertanto approvato come principio attivo destinato all’uso nei biocidi del tipo di prodotto 8 dal regolamento di esecuzione (UE) 2015/1729 della Commissione (5).

| (4) | Il sorbato di potassio è ancora incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti ai fini del suo uso nei biocidi del tipo di prodotto 6. |
| --- | --- |

(4)

Il sorbato di potassio è ancora incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti ai fini del suo uso nei biocidi del tipo di prodotto 6.

| (5) | Nel parere del 4 dicembre 2014, l’Agenzia ha inoltre concluso che il sorbato di potassio soddisfa i criteri per l’iscrizione nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Nel parere del 4 dicembre 2014, l’Agenzia ha inoltre concluso che il sorbato di potassio soddisfa i criteri per l’iscrizione nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012.

| (6) | Tenendo conto del parere dell’Agenzia, è opportuno iscrivere il sorbato di potassio nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. Poiché è stato valutato in base a un fascicolo relativo al principio attivo che è stato accettato conformemente all’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE, è opportuno che il sorbato di potassio sia classificato nella categoria 6 dell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Tenendo conto del parere dell’Agenzia, è opportuno iscrivere il sorbato di potassio nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012. Poiché è stato valutato in base a un fascicolo relativo al principio attivo che è stato accettato conformemente all’articolo 11, paragrafo 1, della direttiva 98/8/CE, è opportuno che il sorbato di potassio sia classificato nella categoria 6 dell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012.

| (7) | L’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012 prevede misure transitorie nel caso in cui un principio attivo esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico dei principi attivi esistenti sia approvato conformemente a tale regolamento. Per quanto riguarda il sorbato di potassio per il tipo di prodotto 6, la data di approvazione ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, di tale regolamento dovrebbe essere fissata al 1o febbraio 2023, al fine di concedere tempo sufficiente per la presentazione delle domande di autorizzazione conformemente all’articolo 89, paragrafo 3, secondo comma, di tale regolamento, |
| --- | --- |

(7)

L’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012 prevede misure transitorie nel caso in cui un principio attivo esistente incluso nel programma di lavoro per l’esame sistematico dei principi attivi esistenti sia approvato conformemente a tale regolamento. Per quanto riguarda il sorbato di potassio per il tipo di prodotto 6, la data di approvazione ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, di tale regolamento dovrebbe essere fissata al 1o febbraio 2023, al fine di concedere tempo sufficiente per la presentazione delle domande di autorizzazione conformemente all’articolo 89, paragrafo 3, secondo comma, di tale regolamento,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012 è modificato conformemente all’allegato del presente regolamento.

Articolo 2

Ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, del regolamento (UE) n. 528/2012, la data di approvazione del sorbato di potassio per il tipo di prodotto 6 è il 1o febbraio 2023.

Articolo 3

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 10 marzo 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  GU L 167 del 27.6.2012, pag. 1.

1

(2)  Regolamento delegato (UE) n. 1062/2014 della Commissione, del 4 agosto 2014, relativo al programma di lavoro per l’esame sistematico di tutti i principi attivi esistenti contenuti nei biocidi di cui al regolamento (UE) n. 528/2012 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 294 del 10.10.2014, pag. 1).

2

(3)  
  Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance:
  Potassium sorbate, Product type:
  8, ECHA/BPC/37/2014, adottato il 4 dicembre 2014.

3

Biocidal Products Committee Opinion on the application for approval of the active substance:

Potassium sorbate, Product type:

8

(4)  Direttiva 98/8/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 febbraio 1998, relativa all’immissione sul mercato dei biocidi (GU L 123 del 24.4.1998, pag. 1).

4

(5)  Regolamento di esecuzione (UE) 2015/1729 della Commissione, del 28 settembre 2015, che approva il sorbato di potassio come principio attivo esistente destinato all’uso nei biocidi del tipo di prodotto 8 (GU L 252 del 29.9.2015, pag. 24).

5

---

ALLEGATO

Nell’allegato I del regolamento (UE) n. 528/2012, nell’elenco dei principi attivi di cui all’articolo 25, lettera a), alla categoria 6 è aggiunta la seguente voce:

| Numero CE | Nome/gruppo | Restrizioni | Osservazioni |
| --- | --- | --- | --- |
| «246-376-1 | (E,E)-esa-2,4-dienoato di potassio (sorbato di potassio)  (*1) | Grado minimo di purezza del principio attivo  (*2): 990 g/kg | N. CAS 24634-61-5 |

Numero CE

Nome/gruppo

Restrizioni

Osservazioni

«246-376-1

(E,E)-esa-2,4-dienoato di potassio (sorbato di potassio)  (*1)

Grado minimo di purezza del principio attivo  (*2): 990 g/kg

N. CAS 24634-61-5

---

(*1)  Ai fini dell’articolo 89, paragrafo 3, la data di approvazione del sorbato di potassio per il tipo di prodotto 6 è il 1o febbraio 2023.

(*2)  La purezza indicata in questa colonna corrisponde al grado minimo di purezza del principio attivo valutato. Il principio attivo nel prodotto immesso sul mercato può essere di pari o diversa purezza se ne è stata provata l’equivalenza tecnica con il principio attivo valutato.»

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/84 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/84

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REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) 2021/808 DELLA COMMISSIONE

del 22 marzo 2021

sul rendimento dei metodi analitici in relazione ai residui di sostanze farmacologicamente attive impiegate negli animali destinati alla produzione di alimenti, sull’interpretazione dei risultati e sui metodi da utilizzare per il campionamento e che abroga le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) 2017/625 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 marzo 2017, relativo ai controlli ufficiali e alle altre attività ufficiali effettuati per garantire l’applicazione della legislazione sugli alimenti e sui mangimi, delle norme sulla salute e sul benessere degli animali, sulla sanità delle piante nonché sui prodotti fitosanitari, recante modifica dei regolamenti (CE) n. 999/2001, (CE) n. 396/2005, (CE) n. 1069/2009, (CE) n. 1107/2009, (UE) n. 1151/2012, (UE) n. 652/2014, (UE) 2016/429 e (UE) 2016/2031 del Parlamento europeo e del Consiglio, dei regolamenti (CE) n. 1/2005 e (CE) n. 1099/2009 del Consiglio e delle direttive 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE e 2008/120/CE del Consiglio, e che abroga i regolamenti (CE) n. 854/2004 e (CE) n. 882/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, le direttive 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE e 97/78/CE del Consiglio e la decisione 92/438/CEE del Consiglio (regolamento sui controlli ufficiali) (1), in particolare l’articolo 34, paragrafo 6,

considerando quanto segue:

| (1) | Il regolamento (UE) 2017/625 disciplina l’esecuzione dei controlli ufficiali e delle altre attività ufficiali effettuati dalle autorità competenti degli Stati membri al fine di verificare la conformità alla normativa dell’Unione nel settore, tra gli altri, della sicurezza alimentare in tutte le fasi della produzione, della trasformazione e della distribuzione. Esso prevede norme specifiche sui controlli ufficiali in relazione a sostanze il cui impiego può dar luogo a residui negli alimenti e nei mangimi e stabilisce prescrizioni generali relative ai metodi da utilizzare per il campionamento, le analisi e le prove di laboratorio durante i controlli ufficiali e altre attività ufficiali. |
| --- | --- |

(1)

Il regolamento (UE) 2017/625 disciplina l’esecuzione dei controlli ufficiali e delle altre attività ufficiali effettuati dalle autorità competenti degli Stati membri al fine di verificare la conformità alla normativa dell’Unione nel settore, tra gli altri, della sicurezza alimentare in tutte le fasi della produzione, della trasformazione e della distribuzione. Esso prevede norme specifiche sui controlli ufficiali in relazione a sostanze il cui impiego può dar luogo a residui negli alimenti e nei mangimi e stabilisce prescrizioni generali relative ai metodi da utilizzare per il campionamento, le analisi e le prove di laboratorio durante i controlli ufficiali e altre attività ufficiali.

| (2) | La decisione 2002/657/CE della Commissione (2) stabilisce le prescrizioni relative al rendimento dei metodi analitici e all’interpretazione dei risultati delle analisi di talune sostanze e dei loro residui negli animali vivi e nei prodotti di origine animale e la decisione 98/179/CE della Commissione (3) stabilisce norme dettagliate relative al prelievo ufficiale di campioni al fine della sorveglianza su talune sostanze e sui loro residui negli animali vivi e nei prodotti di origine animale. Entrambe le decisioni sono state adottate sulla base della direttiva 96/23/CE del Consiglio (4), abrogata dal regolamento (UE) 2017/625. Alla luce dei nuovi sviluppi scientifici, tali norme dovrebbero essere aggiornate e integrate nel quadro dei controlli ufficiali definito dal regolamento (UE) 2017/625. |
| --- | --- |

(2)

La decisione 2002/657/CE della Commissione (2) stabilisce le prescrizioni relative al rendimento dei metodi analitici e all’interpretazione dei risultati delle analisi di talune sostanze e dei loro residui negli animali vivi e nei prodotti di origine animale e la decisione 98/179/CE della Commissione (3) stabilisce norme dettagliate relative al prelievo ufficiale di campioni al fine della sorveglianza su talune sostanze e sui loro residui negli animali vivi e nei prodotti di origine animale. Entrambe le decisioni sono state adottate sulla base della direttiva 96/23/CE del Consiglio (4), abrogata dal regolamento (UE) 2017/625. Alla luce dei nuovi sviluppi scientifici, tali norme dovrebbero essere aggiornate e integrate nel quadro dei controlli ufficiali definito dal regolamento (UE) 2017/625.

| (3) | A norma dell’articolo 1, paragrafo 2, della decisione 2002/657/CE, la decisione non si applica alle sostanze per le quali siano state stabilite norme più particolari in altra legislazione dell’Unione. Tali sostanze sono micotossine nei prodotti alimentari, diossine e policlorobifenili (PCB) diossina-simili nei prodotti alimentari e piombo, cadmio, mercurio e benzo(a)pirene nei prodotti alimentari. Le micotossine presenti nei prodotti alimentari devono soddisfare le prescrizioni di cui al regolamento (CE) n. 401/2006 della Commissione (5), relativo ai metodi di campionamento e di analisi per il controllo ufficiale dei tenori di micotossine nei prodotti alimentari. Il regolamento (UE) 2017/644 della Commissione (6) che stabilisce i metodi di campionamento e di analisi per il controllo dei livelli di diossine, PCB diossina-simili e PCB non diossina-simili in alcuni prodotti alimentari si applica alle diossine e ai PCB diossina-simili. Le disposizioni relative al campionamento e all’analisi per i controlli ufficiali dei tenori di piombo, cadmio, mercurio e benzo(a)pirene nei prodotti alimentari sono stabilite nel regolamento (CE) n. 333/2007 della Commissione (7). |
| --- | --- |

(3)

A norma dell’articolo 1, paragrafo 2, della decisione 2002/657/CE, la decisione non si applica alle sostanze per le quali siano state stabilite norme più particolari in altra legislazione dell’Unione. Tali sostanze sono micotossine nei prodotti alimentari, diossine e policlorobifenili (PCB) diossina-simili nei prodotti alimentari e piombo, cadmio, mercurio e benzo(a)pirene nei prodotti alimentari. Le micotossine presenti nei prodotti alimentari devono soddisfare le prescrizioni di cui al regolamento (CE) n. 401/2006 della Commissione (5), relativo ai metodi di campionamento e di analisi per il controllo ufficiale dei tenori di micotossine nei prodotti alimentari. Il regolamento (UE) 2017/644 della Commissione (6) che stabilisce i metodi di campionamento e di analisi per il controllo dei livelli di diossine, PCB diossina-simili e PCB non diossina-simili in alcuni prodotti alimentari si applica alle diossine e ai PCB diossina-simili. Le disposizioni relative al campionamento e all’analisi per i controlli ufficiali dei tenori di piombo, cadmio, mercurio e benzo(a)pirene nei prodotti alimentari sono stabilite nel regolamento (CE) n. 333/2007 della Commissione (7).

| (4) | Per motivi di chiarezza e di certezza del diritto, è opportuno riunire le disposizioni applicabili al campionamento e all’analisi delle sostanze farmacologicamente attive in un unico atto giuridico, come nel caso delle micotossine, delle diossine, dei PCB diossina-simili, del piombo, del cadmio, del mercurio e del benzo(a)pirene nei prodotti alimentari. |
| --- | --- |

(4)

Per motivi di chiarezza e di certezza del diritto, è opportuno riunire le disposizioni applicabili al campionamento e all’analisi delle sostanze farmacologicamente attive in un unico atto giuridico, come nel caso delle micotossine, delle diossine, dei PCB diossina-simili, del piombo, del cadmio, del mercurio e del benzo(a)pirene nei prodotti alimentari.

| (5) | Le decisioni 98/179/CE e 2002/657/CE dovrebbero pertanto essere abrogate e sostituite dal presente regolamento. |
| --- | --- |

(5)

Le decisioni 98/179/CE e 2002/657/CE dovrebbero pertanto essere abrogate e sostituite dal presente regolamento.

| (6) | A norma del regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio (8), i coccidiostatici e gli istomonostatici possono essere utilizzati come additivi per mangimi; il regolamento (CE) n. 152/2009 della Commissione (9), che stabilisce i metodi di campionamento e di analisi per i controlli ufficiali degli alimenti per animali, si applica pertanto alle analisi del loro tenore negli alimenti per animali. Il presente regolamento dovrebbe tuttavia applicarsi alle analisi degli alimenti per animali nell’ambito di azioni di follow-up durante indagini sull’origine dei campioni non conformi nei casi di sospetta o accertata non conformità alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive autorizzate nei medicinali veterinari o come additivi per mangimi o alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate. |
| --- | --- |

(6)

A norma del regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio (8), i coccidiostatici e gli istomonostatici possono essere utilizzati come additivi per mangimi; il regolamento (CE) n. 152/2009 della Commissione (9), che stabilisce i metodi di campionamento e di analisi per i controlli ufficiali degli alimenti per animali, si applica pertanto alle analisi del loro tenore negli alimenti per animali. Il presente regolamento dovrebbe tuttavia applicarsi alle analisi degli alimenti per animali nell’ambito di azioni di follow-up durante indagini sull’origine dei campioni non conformi nei casi di sospetta o accertata non conformità alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive autorizzate nei medicinali veterinari o come additivi per mangimi o alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate.

| (7) | Al fine di garantire la continuità nell’esecuzione dei controlli ufficiali e delle altre attività ufficiali sui residui di sostanze farmacologicamente attive ed evitare che tutti i metodi necessitino contemporaneamente di una nuova validazione, i metodi validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento possono rimanere in uso per un periodo limitato, fatte salve le prescrizioni di cui all’allegato I, punti 2 e 3, della decisione 2002/657/CE. È pertanto opportuno concedere agli Stati membri il tempo sufficiente per applicare le prescrizioni del presente regolamento a tutti i metodi analitici. |
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(7)

Al fine di garantire la continuità nell’esecuzione dei controlli ufficiali e delle altre attività ufficiali sui residui di sostanze farmacologicamente attive ed evitare che tutti i metodi necessitino contemporaneamente di una nuova validazione, i metodi validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento possono rimanere in uso per un periodo limitato, fatte salve le prescrizioni di cui all’allegato I, punti 2 e 3, della decisione 2002/657/CE. È pertanto opportuno concedere agli Stati membri il tempo sufficiente per applicare le prescrizioni del presente regolamento a tutti i metodi analitici.

| (8) | Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, |
| --- | --- |

(8)

Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

Oggetto e ambito di applicazione

Il presente regolamento stabilisce norme relative ai metodi di analisi utilizzati per il campionamento e per le analisi di laboratorio in relazione ai residui di sostanze farmacologicamente attive negli animali vivi destinati alla produzione di alimenti, nelle loro parti del corpo e fluidi corporei, escrementi, tessuti, nei prodotti di origine animale, sottoprodotti di origine animale, mangimi e acqua. Stabilisce inoltre norme per l’interpretazione dei risultati analitici di tali analisi di laboratorio.

Il presente regolamento si applica ai controlli ufficiali intesi a verificare la conformità alle prescrizioni relative alla presenza di residui di sostanze farmacologicamente attive.

Articolo 2

Definizioni

Ai fini del presente regolamento si applicano le definizioni di cui all’articolo 2 del regolamento delegato (UE) 2019/2090 della Commissione (10), al regolamento (UE) 2019/1871 della Commissione (11), all’articolo 2 del regolamento (CE) n. 470/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio (12) e al regolamento (CEE) n. 315/93 del Consiglio (13).

10

11

12

13

Si applicano inoltre le seguenti definizioni:

| 1) | «recupero assoluto»: resa della fase finale di un processo analitico per un analita divisa per la quantità dell’analita nel campione originale, espressa in percentuale; |
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1)

«recupero assoluto»: resa della fase finale di un processo analitico per un analita divisa per la quantità dell’analita nel campione originale, espressa in percentuale;

| 2) | «accuratezza»: concordanza tra il risultato di una prova e il valore di riferimento reale accettato, determinata stimando l’esattezza e la precisione (14); |
| --- | --- |

2)

«accuratezza»: concordanza tra il risultato di una prova e il valore di riferimento reale accettato, determinata stimando l’esattezza e la precisione (14);

14

| 3) | «errore alfa (α)»: probabilità che il campione sottoposto ad analisi sia conforme, sebbene sia stato ottenuto un risultato di misurazione non conforme; |
| --- | --- |

3)

«errore alfa (α)»: probabilità che il campione sottoposto ad analisi sia conforme, sebbene sia stato ottenuto un risultato di misurazione non conforme;

| 4) | «analita»: componente di un sistema da analizzare; |
| --- | --- |

4)

«analita»: componente di un sistema da analizzare;

| 5) | «sostanza autorizzata»: sostanza farmacologicamente attiva autorizzata per l’impiego in animali destinati alla produzione di alimenti a norma della direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (15); |
| --- | --- |

5)

«sostanza autorizzata»: sostanza farmacologicamente attiva autorizzata per l’impiego in animali destinati alla produzione di alimenti a norma della direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (15);

15

| 6) | «errore beta (β)»: probabilità che il campione sottoposto ad analisi sia realmente non conforme, sebbene sia stato ottenuto un risultato di misurazione conforme; |
| --- | --- |

6)

«errore beta (β)»: probabilità che il campione sottoposto ad analisi sia realmente non conforme, sebbene sia stato ottenuto un risultato di misurazione conforme;

| 7) | «distorsione»: la differenza tra il valore stimato del risultato di una prova ed un valore di riferimento accettato; |
| --- | --- |

7)

«distorsione»: la differenza tra il valore stimato del risultato di una prova ed un valore di riferimento accettato;

| 8) | «standard di taratura»: un riferimento tracciabile per le misurazioni che rappresenta la quantità della sostanza di interesse in modo da collegarne il valore a una base di riferimento; |
| --- | --- |

8)

«standard di taratura»: un riferimento tracciabile per le misurazioni che rappresenta la quantità della sostanza di interesse in modo da collegarne il valore a una base di riferimento;

| 9) | «materiale di riferimento certificato» (MRC): un materiale di riferimento accompagnato da un documento, rilasciato da un organismo di confacente autorità, nel quale sono riportati i valori di una o più proprietà specificate, con le corrispondenti incertezze e rintracciabilità, definite impiegando procedure valide (16); |
| --- | --- |

9)

«materiale di riferimento certificato» (MRC): un materiale di riferimento accompagnato da un documento, rilasciato da un organismo di confacente autorità, nel quale sono riportati i valori di una o più proprietà specificate, con le corrispondenti incertezze e rintracciabilità, definite impiegando procedure valide (16);

16

| 10) | «co-cromatografia»: tecnica secondo la quale una sostanza sconosciuta è applicata a un supporto cromatografico insieme a uno o più composti noti, presupponendo che il comportamento relativo delle sostanze note e sconosciute possa contribuire all’identificazione della sostanza sconosciuta; |
| --- | --- |

10)

«co-cromatografia»: tecnica secondo la quale una sostanza sconosciuta è applicata a un supporto cromatografico insieme a uno o più composti noti, presupponendo che il comportamento relativo delle sostanze note e sconosciute possa contribuire all’identificazione della sostanza sconosciuta;

| 11) | «studio collaborativo»: l’analisi dello stesso campione o degli stessi campioni per mezzo dello stesso metodo al fine di determinare le caratteristiche di rendimento del metodo in diversi laboratori, che consente di calcolare l’errore di misurazione casuale e le distorsioni di laboratorio per il metodo utilizzato; |
| --- | --- |

11)

«studio collaborativo»: l’analisi dello stesso campione o degli stessi campioni per mezzo dello stesso metodo al fine di determinare le caratteristiche di rendimento del metodo in diversi laboratori, che consente di calcolare l’errore di misurazione casuale e le distorsioni di laboratorio per il metodo utilizzato;

| 12) | «metodo di conferma»: metodo che fornisce informazioni complete o complementari atte ad identificare la sostanza in modo univoco e, se necessario, quantificarla in uno dei modi seguenti:






  a) | al livello massimo di residui o al livello massimo per le sostanze autorizzate; |
| --- | --- | --- |

12)

«metodo di conferma»: metodo che fornisce informazioni complete o complementari atte ad identificare la sostanza in modo univoco e, se necessario, quantificarla in uno dei modi seguenti:

a)

al livello massimo di residui o al livello massimo per le sostanze autorizzate;

| b) | ai valori di riferimento per interventi riguardanti le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali è stabilito un valore di riferimento per interventi; |
| --- | --- |

b)

ai valori di riferimento per interventi riguardanti le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali è stabilito un valore di riferimento per interventi;

| c) | ad una concentrazione al livello più basso ragionevolmente ottenibile per le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali non è stabilito alcun valore di riferimento per interventi; |
| --- | --- |

c)

ad una concentrazione al livello più basso ragionevolmente ottenibile per le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali non è stabilito alcun valore di riferimento per interventi;

| 13) | «fattore di copertura (k)»: numero che esprime il livello di confidenza desiderato e che è associato all’incertezza di misura estesa; |
| --- | --- |

13)

«fattore di copertura (k)»: numero che esprime il livello di confidenza desiderato e che è associato all’incertezza di misura estesa;

| 14) | «limite di decisione di conferma (CCα)»: limite al quale e oltre il quale è possibile concludere con una probabilità di errore pari ad α che un campione non è conforme e il valore 1 – α indica con certezza statistica in percentuale che il limite consentito è stato superato; |
| --- | --- |

14)

«limite di decisione di conferma (CCα)»: limite al quale e oltre il quale è possibile concludere con una probabilità di errore pari ad α che un campione non è conforme e il valore 1 – α indica con certezza statistica in percentuale che il limite consentito è stato superato;

| 15) | «capacità di rivelazione di screening (CCβ)»: contenuto più piccolo dell’analita che è possibile rivelare o quantificare in un campione con una probabilità di errore pari a β:






  a) | nel caso di sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate, la CCβ è la concentrazione più bassa alla quale un metodo è in grado di rivelare o quantificare, con una certezza statistica di 1 – β, campioni contenenti residui di sostanze vietate o non autorizzate; |
| --- | --- | --- |

15)

«capacità di rivelazione di screening (CCβ)»: contenuto più piccolo dell’analita che è possibile rivelare o quantificare in un campione con una probabilità di errore pari a β:

a)

nel caso di sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate, la CCβ è la concentrazione più bassa alla quale un metodo è in grado di rivelare o quantificare, con una certezza statistica di 1 – β, campioni contenenti residui di sostanze vietate o non autorizzate;

| b) | nel caso di sostanze autorizzate, la CCβ è la concentrazione alla quale un metodo è in grado di rivelare concentrazioni inferiori al limite consentito con una certezza statistica di 1 – β; |
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b)

nel caso di sostanze autorizzate, la CCβ è la concentrazione alla quale un metodo è in grado di rivelare concentrazioni inferiori al limite consentito con una certezza statistica di 1 – β;

| 16) | «campione da analizzare fortificato»: campione arricchito con una quantità nota dell’analita da rivelare o da quantificare; |
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16)

«campione da analizzare fortificato»: campione arricchito con una quantità nota dell’analita da rivelare o da quantificare;

| 17) | «studio interlaboratorio»: l’organizzazione, la realizzazione e la valutazione di prove sullo stesso campione o sugli stessi campioni da parte di due o più laboratori secondo condizioni predeterminate volte a valutare il rendimento della prova, nell’ambito di uno studio collaborativo o di una prova valutativa; |
| --- | --- |

17)

«studio interlaboratorio»: l’organizzazione, la realizzazione e la valutazione di prove sullo stesso campione o sugli stessi campioni da parte di due o più laboratori secondo condizioni predeterminate volte a valutare il rendimento della prova, nell’ambito di uno studio collaborativo o di una prova valutativa;

| 18) | «standard interno (SI)»: una sostanza non contenuta nel campione, avente proprietà fisico-chimiche il più possibile simili a quelle dell’analita da identificare o da quantificare; |
| --- | --- |

18)

«standard interno (SI)»: una sostanza non contenuta nel campione, avente proprietà fisico-chimiche il più possibile simili a quelle dell’analita da identificare o da quantificare;

| 19) | «livello di interesse»: concentrazione della sostanza o dell’analita in un campione che è significativa per determinare la sua conformità alla legislazione per quanto riguarda:






  a) | il livello massimo di residui o il livello massimo delle sostanze autorizzate a norma del regolamento (CE) n. 124/2009 della Commissione (17) e del regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione (18); |
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19)

«livello di interesse»: concentrazione della sostanza o dell’analita in un campione che è significativa per determinare la sua conformità alla legislazione per quanto riguarda:

a)

il livello massimo di residui o il livello massimo delle sostanze autorizzate a norma del regolamento (CE) n. 124/2009 della Commissione (17) e del regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione (18);

17

18

| b) | i valori di riferimento per interventi relativi a sostanze vietate o non autorizzate, per le quali è stabilito un valore di riferimento per interventi in conformità del regolamento (UE) 2019/1871; |
| --- | --- |

b)

i valori di riferimento per interventi relativi a sostanze vietate o non autorizzate, per le quali è stabilito un valore di riferimento per interventi in conformità del regolamento (UE) 2019/1871;

| c) | una concentrazione al livello più basso che può essere raggiunto analiticamente per le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali non è stabilito alcun valore di riferimento per interventi; |
| --- | --- |

c)

una concentrazione al livello più basso che può essere raggiunto analiticamente per le sostanze vietate o non autorizzate, per le quali non è stabilito alcun valore di riferimento per interventi;

| 20) | «livello minimo di taratura»: livello di concentrazione minima al quale è stato tarato un sistema di misurazione; |
| --- | --- |

20)

«livello minimo di taratura»: livello di concentrazione minima al quale è stato tarato un sistema di misurazione;

| 21) | «matrice»: materiale da cui è prelevato un campione; |
| --- | --- |

21)

«matrice»: materiale da cui è prelevato un campione;

| 22) | «effetto matrice»: differenza nella risposta analitica tra uno standard disciolto in un solvente e uno standard a matrice abbinata, senza correzione mediante uno standard interno o con correzione basata su uno standard interno; |
| --- | --- |

22)

«effetto matrice»: differenza nella risposta analitica tra uno standard disciolto in un solvente e uno standard a matrice abbinata, senza correzione mediante uno standard interno o con correzione basata su uno standard interno;

| 23) | «standard a matrice abbinata»: matrice bianca (cioè priva di analita), alla quale l’analita viene aggiunto a concentrazioni diverse dopo il trattamento del campione; |
| --- | --- |

23)

«standard a matrice abbinata»: matrice bianca (cioè priva di analita), alla quale l’analita viene aggiunto a concentrazioni diverse dopo il trattamento del campione;

| 24) | «standard a matrice fortificata»: matrice bianca (cioè priva di analita), che prima dell’estrazione tramite solvente e il trattamento del campione è fortificata con l’analita a concentrazioni diverse; |
| --- | --- |

24)

«standard a matrice fortificata»: matrice bianca (cioè priva di analita), che prima dell’estrazione tramite solvente e il trattamento del campione è fortificata con l’analita a concentrazioni diverse;

| 25) | «misurando»: grandezza individuale sottoposta a misurazione; |
| --- | --- |

25)

«misurando»: grandezza individuale sottoposta a misurazione;

| 26) | «incertezza di misura»: parametro non negativo associato al risultato di una misurazione, che caratterizza la dispersione dei valori ragionevolmente attribuibili al misurando sulla base delle informazioni utilizzate; |
| --- | --- |

26)

«incertezza di misura»: parametro non negativo associato al risultato di una misurazione, che caratterizza la dispersione dei valori ragionevolmente attribuibili al misurando sulla base delle informazioni utilizzate;

| 27) | «criteri di rendimento»: prescrizioni per una caratteristica di rendimento in base alle quali è possibile stabilire che il metodo analitico è idoneo all’uso previsto e che genera risultati affidabili; |
| --- | --- |

27)

«criteri di rendimento»: prescrizioni per una caratteristica di rendimento in base alle quali è possibile stabilire che il metodo analitico è idoneo all’uso previsto e che genera risultati affidabili;

| 28) | «precisione»: grado di concordanza tra i risultati di prove indipendenti ottenuti in condizioni prestabilite ed espresso come deviazione standard o coefficiente di variazione dei risultati della prova; |
| --- | --- |

28)

«precisione»: grado di concordanza tra i risultati di prove indipendenti ottenuti in condizioni prestabilite ed espresso come deviazione standard o coefficiente di variazione dei risultati della prova;

| 29) | «metodo qualitativo»: metodo analitico che rivela o identifica una sostanza o un gruppo di sostanze sulla base delle sue proprietà chimiche, biologiche o fisiche; |
| --- | --- |

29)

«metodo qualitativo»: metodo analitico che rivela o identifica una sostanza o un gruppo di sostanze sulla base delle sue proprietà chimiche, biologiche o fisiche;

| 30) | «metodo quantitativo»: metodo analitico che determina la quantità o la frazione di massa di una sostanza in modo da poterla esprimere come valore numerico di unità appropriate; |
| --- | --- |

30)

«metodo quantitativo»: metodo analitico che determina la quantità o la frazione di massa di una sostanza in modo da poterla esprimere come valore numerico di unità appropriate;

| 31) | «recupero»: quantità di un analita corretta per il recupero, divisa per la quantità fortificata dell’analita nel campione di matrice, espressa in percentuale; |
| --- | --- |

31)

«recupero»: quantità di un analita corretta per il recupero, divisa per la quantità fortificata dell’analita nel campione di matrice, espressa in percentuale;

| 32) | «correzione per il recupero»: uso di standard interni, di una curva di taratura della matrice così come di un fattore di correzione per il recupero, nonché una combinazione di questi approcci; |
| --- | --- |

32)

«correzione per il recupero»: uso di standard interni, di una curva di taratura della matrice così come di un fattore di correzione per il recupero, nonché una combinazione di questi approcci;

| 33) | «materiale di riferimento»: materiale sufficientemente omogeneo e stabile rispetto a una o più proprietà specificate, che si è stabilito essere idoneo per l’utilizzo previsto in un processo di misurazione o nell’esame di proprietà classificatorie (19); |
| --- | --- |

33)

«materiale di riferimento»: materiale sufficientemente omogeneo e stabile rispetto a una o più proprietà specificate, che si è stabilito essere idoneo per l’utilizzo previsto in un processo di misurazione o nell’esame di proprietà classificatorie (19);

19

| 34) | «effetto matrice relativo»: differenza nella risposta analitica tra uno standard disciolto in un solvente e uno standard a matrice abbinata con correzione basata su uno standard interno; |
| --- | --- |

34)

«effetto matrice relativo»: differenza nella risposta analitica tra uno standard disciolto in un solvente e uno standard a matrice abbinata con correzione basata su uno standard interno;

| 35) | «ripetibilità»: precisione in condizioni in cui i risultati di prove indipendenti sono ottenuti con lo stesso metodo, sullo stesso materiale di prova, nello stesso laboratorio, dallo stesso operatore con la stessa attrezzatura, in brevi intervalli di tempo; |
| --- | --- |

35)

«ripetibilità»: precisione in condizioni in cui i risultati di prove indipendenti sono ottenuti con lo stesso metodo, sullo stesso materiale di prova, nello stesso laboratorio, dallo stesso operatore con la stessa attrezzatura, in brevi intervalli di tempo;

| 36) | «riproducibilità»: precisione in condizioni in cui i risultati di prove sono ottenuti con lo stesso metodo, sullo stesso materiale di prova, in laboratori differenti con differenti operatori che utilizzano apparecchiature differenti (20); |
| --- | --- |

36)

«riproducibilità»: precisione in condizioni in cui i risultati di prove sono ottenuti con lo stesso metodo, sullo stesso materiale di prova, in laboratori differenti con differenti operatori che utilizzano apparecchiature differenti (20);

20

| 37) | «robustezza»: sensibilità di un metodo analitico alle variazioni nelle condizioni sperimentali in base alle quali il metodo può essere applicato come specificato oppure con piccole modifiche segnalate; |
| --- | --- |

37)

«robustezza»: sensibilità di un metodo analitico alle variazioni nelle condizioni sperimentali in base alle quali il metodo può essere applicato come specificato oppure con piccole modifiche segnalate;

| 38) | «metodo di screening»: metodo utilizzato per lo screening di una sostanza o di una classe di sostanze al livello di interesse; |
| --- | --- |

38)

«metodo di screening»: metodo utilizzato per lo screening di una sostanza o di una classe di sostanze al livello di interesse;

| 39) | «concentrazione bersaglio per lo screening»: concentrazione inferiore o pari alla CCβ alla quale una misurazione di screening classifica il campione come potenzialmente «positivo allo screening» (non conforme) e rende necessaria una prova di conferma; |
| --- | --- |

39)

«concentrazione bersaglio per lo screening»: concentrazione inferiore o pari alla CCβ alla quale una misurazione di screening classifica il campione come potenzialmente «positivo allo screening» (non conforme) e rende necessaria una prova di conferma;

| 40) | «selettività»: capacità di un metodo di distinguere tra l’analita che si intende misurare e le altre sostanze; |
| --- | --- |

40)

«selettività»: capacità di un metodo di distinguere tra l’analita che si intende misurare e le altre sostanze;

| 41) | «studio di laboratorio singolo» o «validazione interna»: studio analitico che coinvolge un singolo laboratorio che utilizza un unico metodo per analizzare materiali di prova identici o differenti in condizioni differenti nel corso di ampi intervalli di tempo di durata giustificata; |
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41)

«studio di laboratorio singolo» o «validazione interna»: studio analitico che coinvolge un singolo laboratorio che utilizza un unico metodo per analizzare materiali di prova identici o differenti in condizioni differenti nel corso di ampi intervalli di tempo di durata giustificata;

| 42) | «aggiunta dello standard»: procedura in cui una parte del campione è analizzata in quanto tale, mentre alle altre parti da analizzare sono aggiunte quantità note dell’analita standard prima dell’analisi; |
| --- | --- |

42)

«aggiunta dello standard»: procedura in cui una parte del campione è analizzata in quanto tale, mentre alle altre parti da analizzare sono aggiunte quantità note dell’analita standard prima dell’analisi;

| 43) | «analita standard»: analita di contenuto e purezza noti e certificati, da utilizzare come riferimento nell’analisi; |
| --- | --- |

43)

«analita standard»: analita di contenuto e purezza noti e certificati, da utilizzare come riferimento nell’analisi;

| 44) | «sostanza»: materia a composizione costante caratterizzata dalle entità che la compongono e da talune proprietà fisiche; |
| --- | --- |

44)

«sostanza»: materia a composizione costante caratterizzata dalle entità che la compongono e da talune proprietà fisiche;

| 45) | «aliquota da analizzare»: quantità di materiale prelevata dal campione da analizzare sulla quale viene svolta la prova o l’osservazione; |
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45)

«aliquota da analizzare»: quantità di materiale prelevata dal campione da analizzare sulla quale viene svolta la prova o l’osservazione;

| 46) | «esattezza»: concordanza tra il valore medio ottenuto da un’ampia serie di risultati di prove e un valore di riferimento accettato; |
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46)

«esattezza»: concordanza tra il valore medio ottenuto da un’ampia serie di risultati di prove e un valore di riferimento accettato;

| 47) | «unità»: le unità descritte nella ISO 80000 (21) e nella direttiva 80/181/CEE del Consiglio (22); |
| --- | --- |

47)

«unità»: le unità descritte nella ISO 80000 (21) e nella direttiva 80/181/CEE del Consiglio (22);

21

22

| 48) | «validazione»: dimostrazione, attraverso l’esame e la fornitura di prove efficaci, del rispetto delle prescrizioni particolari per un uso specifico previsto (23), da parte di uno studio di laboratorio singolo o di uno studio collaborativo; |
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48)

«validazione»: dimostrazione, attraverso l’esame e la fornitura di prove efficaci, del rispetto delle prescrizioni particolari per un uso specifico previsto (23), da parte di uno studio di laboratorio singolo o di uno studio collaborativo;

23

| 49) | «riproducibilità intralaboratorio» o «precisione intermedia/riproducibilità interna»: precisione di misurazione in condizioni intralaboratorio in uno specifico laboratorio. |
| --- | --- |

49)

«riproducibilità intralaboratorio» o «precisione intermedia/riproducibilità interna»: precisione di misurazione in condizioni intralaboratorio in uno specifico laboratorio.

Articolo 3

Metodi di analisi

Gli Stati membri provvedono affinché i campioni prelevati a norma dell’articolo 34 del regolamento (UE) 2017/625 siano analizzati con l’impiego di metodi conformi alle seguenti prescrizioni:

| 1) | sono documentati in istruzioni per prove, preferibilmente in conformità degli allegati della norma ISO 78-2:1999 Chimica — Layout per le norme — parte 2: Metodi di analisi chimica (24); |
| --- | --- |

1)

sono documentati in istruzioni per prove, preferibilmente in conformità degli allegati della norma ISO 78-2:1999 Chimica — Layout per le norme — parte 2: Metodi di analisi chimica (24);

24

| 2) | soddisfano i criteri di rendimento e le altre prescrizioni relative ai metodi analitici di cui all’allegato I, capitolo 1, del presente regolamento; |
| --- | --- |

2)

soddisfano i criteri di rendimento e le altre prescrizioni relative ai metodi analitici di cui all’allegato I, capitolo 1, del presente regolamento;

| 3) | sono stati validati conformemente alle prescrizioni di cui all’allegato I, capitoli 2 e 4, del presente regolamento; |
| --- | --- |

3)

sono stati validati conformemente alle prescrizioni di cui all’allegato I, capitoli 2 e 4, del presente regolamento;

| 4) | consentono l’applicazione dei valori di riferimento per interventi stabiliti nel regolamento (UE) 2019/1871, l’individuazione della presenza di sostanze vietate e non autorizzate e l’applicazione dei livelli massimi (LM) fissati sulla base del regolamento (CEE) n. 315/93 e del regolamento (CE) n. 124/2009 e dei limiti massimi di residui (LMR) fissati sulla base dei regolamenti (CE) n. 1831/2003 e n. 470/2009. |
| --- | --- |

4)

consentono l’applicazione dei valori di riferimento per interventi stabiliti nel regolamento (UE) 2019/1871, l’individuazione della presenza di sostanze vietate e non autorizzate e l’applicazione dei livelli massimi (LM) fissati sulla base del regolamento (CEE) n. 315/93 e del regolamento (CE) n. 124/2009 e dei limiti massimi di residui (LMR) fissati sulla base dei regolamenti (CE) n. 1831/2003 e n. 470/2009.

Articolo 4

Controllo della qualità

Gli Stati membri garantiscono la qualità dei risultati delle analisi effettuate a norma del regolamento (UE) 2017/625, in particolare monitorando i risultati delle prove o delle tarature conformemente alla norma ISO/IEC 17025:2017 Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura e ai requisiti per il controllo della qualità durante le analisi di routine di cui all’allegato I, capitolo 3, del presente regolamento.

Articolo 5

Interpretazione dei risultati

1)   Il risultato di un’analisi è considerato non conforme se è pari o superiore al limite di decisione di conferma (CCα).

2)   Per le sostanze autorizzate per le quali è stato stabilito un LMR o un LM, il limite di decisione di conferma (CCα) è la concentrazione alla quale e oltre la quale si può decidere con una certezza statistica del valore numerico 1 – α che il limite consentito è stato superato.

3)   Per le sostanze non autorizzate o vietate per le quali non è stato stabilito un LMR né un LM per una specifica specie o per uno specifico prodotto, il limite di decisione di conferma (CCα) è il livello di concentrazione più basso al quale si può decidere con una certezza statistica del valore numerico 1 – α che quel particolare analita è presente.

4)   Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate l’errore α è pari o inferiore all’1 %. Per tutte le altre sostanze l’errore α è pari o inferiore al 5 %.

Articolo 6

Metodi di campionamento

Gli Stati membri provvedono affinché i campioni siano prelevati, manipolati ed etichettati conformemente ai metodi dettagliati di campionamento di cui all’allegato II del presente regolamento.

Articolo 7

Abrogazioni e misure transitorie

Le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE sono abrogate a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento.

Tuttavia, fino al 10 giugno 2026, le prescrizioni di cui all’allegato I, punti 2 e 3, della decisione 2002/657/CE continuano ad applicarsi ai metodi validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento.

Articolo 8

Entrata in vigore

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 22 marzo 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  GU L 95 del 7.4.2017, pag. 1.

1

(2)  Decisione 2002/657/CE della Commissione, del 14 agosto 2002, che attua la direttiva 96/23/CE del Consiglio relativa al rendimento dei metodi analitici e all’interpretazione dei risultati (GU L 221 del 17.8.2002, pag. 8).

2

(3)  Decisione 98/179/CE della Commissione, del 23 febbraio 1998, recante modalità d’applicazione per il prelievo ufficiale di campioni al fine della sorveglianza su talune sostanze e sui loro residui negli animali vivi e nei prodotti di origine animale (GU L 65 del 5.3.1998, pag. 31).

3

(4)  Direttiva 96/23/CE del Consiglio, del 29 aprile 1996, concernente le misure di controllo su talune sostanze e sui loro residui negli animali vivi e nei loro prodotti e che abroga le direttive 85/358/CEE e 86/469/CEE e le decisioni 89/187/CEE e 91/664/CEE (GU L 125 del 23.5.1996, pag. 10).

4

(5)  Regolamento (CE) n. 401/2006 della Commissione, del 23 febbraio 2006, relativo ai metodi di campionamento e di analisi per il controllo ufficiale dei tenori di micotossine nei prodotti alimentari (GU L 70 del 9.3.2006, pag. 12).

5

(6)  Regolamento (UE) 2017/644 della Commissione, del 5 aprile 2017, che stabilisce i metodi di campionamento e di analisi per il controllo dei livelli di diossine, PCB diossina-simili e PCB non diossina-simili in alcuni prodotti alimentari e che abroga il regolamento (UE) n. 589/2014 (GU L 92 del 6.4.2017, pag. 9).

6

(7)  Regolamento (CE) n. 333/2007 della Commissione, del 28 marzo 2007, relativo ai metodi di campionamento e di analisi per il controllo dei tenori di oligoelementi e di contaminanti da processo nei prodotti alimentari (GU L 88 del 29.3.2007, pag. 29).

7

(8)  Regolamento (CE) n. 1831/2003 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 settembre 2003, sugli additivi destinati all’alimentazione animale (GU L 268 del 18.10.2003, pag. 29).

8

(9)  Regolamento (CE) n. 152/2009 della Commissione, del 27 gennaio 2009, che fissa i metodi di campionamento e d’analisi per i controlli ufficiali degli alimenti per gli animali (GU L 54 del 26.2.2009, pag. 1).

9

(10)  Regolamento delegato (UE) 2019/2090 della Commissione, del 19 giugno 2019, che integra il regolamento (UE) 2017/625 del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto riguarda i casi di sospetta o accertata non conformità alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive autorizzate nei medicinali veterinari o come additivi per mangimi o alle norme dell’Unione applicabili all’uso o ai residui di sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate (GU L 317 del 9.12.2019, pag. 28).

10

(11)  Regolamento (UE) 2019/1871 della Commissione, del 7 novembre 2019, relativo ai valori di riferimento per interventi riguardanti le sostanze farmacologicamente attive non consentite presenti negli alimenti di origine animale e che abroga la decisione 2005/34/CE (GU L 289 dell’8.11.2019, pag. 41).

11

(12)  Regolamento (CE) n. 470/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 maggio 2009, che stabilisce procedure comunitarie per la determinazione di limiti di residui di sostanze farmacologicamente attive negli alimenti di origine animale, abroga il regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio e modifica la direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio (GU L 152 del 16.6.2009, pag. 11).

12

(13)  Regolamento (CEE) n. 315/93 del Consiglio, dell’8 febbraio 1993, che stabilisce procedure comunitarie relative ai contaminanti nei prodotti alimentari (GU L 37 del 13.2.1993, pag. 1).

13

(14)  ISO 3534-1: 2006 Statistica — Vocabolario e simboli — parte 1: Termini statistici generali e termini utilizzati nel calcolo delle probabilità (Capitolo 1).

14

(15)  Direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali veterinari (GU L 311 del 28.11.2001, pag. 1).

15

(16)  
  «Vocabolario Internazionale di metrologia — Concetti di base e generali e termini associati (VIM)», Terza edizione, 2008: https://www.ceinorme.it/it/normazione-it/vim/vim-content-it (Capitolo 5 Campioni di misura).

16

(17)  Regolamento (CE) n. 124/2009 della Commissione, del 10 febbraio 2009, che fissa i tenori massimi di coccidiostatici o istomonostatici presenti negli alimenti in conseguenza del carry-over inevitabile di tali sostanze in mangimi destinati a specie non bersaglio (GU L 40 dell’11.2.2009, pag. 7).

17

(18)  Regolamento (UE) n. 37/2010 della Commissione, del 22 dicembre 2009, concernente le sostanze farmacologicamente attive e la loro classificazione per quanto riguarda i limiti massimi di residui negli alimenti di origine animale (GU L 15 del 20.1.2010, pag. 1).

18

(19)  
  Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization, Guidelines on analytical terminology (CAC/GL 72-2009).

19

Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization, Guidelines on analytical terminology

(20)  ISO 5725-1:1994 Accuratezza (esattezza e precisione) dei risultati e dei metodi di misurazione — parte 1: Principi generali e definizioni (capitolo 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Grandezze ed unità di misura — parte 1: Generalità (introduzione).

21

(22)  Direttiva 80/181/CEE del Consiglio, del 20 dicembre 1979, per il ravvicinamento delle legislazioni degli Stati membri relative alle unità di misura che abroga la direttiva 71/354/CEE (GU L 39 del 15.2.1980, pag. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura (capitolo 3).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chimica — Layout per le norme — parte 2: Metodi di analisi chimica (Allegati).

24

---

ALLEGATO I

CAPITOLO 1

CRITERI DI RENDIMENTO E ALTRE PRESCRIZIONI PER I METODI ANALITICI

1.1.   Prescrizioni relative ai metodi di screening

1.1.1.   Categorie di metodi di screening adeguati

I metodi di screening adeguati da utilizzare sono quelli qualitativi, semiquantitativi o quantitativi.

1.1.2.   Prescrizioni relative ai metodi di screening biologici, biochimici o fisico-chimici

Per le sostanze vietate o non autorizzate, la CCβ deve essere la più bassa ragionevolmente ottenibile e in ogni caso inferiore al valore di riferimento per interventi per le sostanze per le quali sono stati stabiliti valori di riferimento per interventi a norma del regolamento (UE) 2019/1871.

Per le sostanze farmacologicamente attive autorizzate, la CCβ deve essere inferiore all’LMR o all’LM.

Sono utilizzati per finalità di screening solo i metodi analitici la cui validazione può essere dimostrata in modo documentato e rintracciabile e che hanno un tasso di falsi conformi inferiore o pari al 5 % (errore β). Nel caso di sospetto risultato non conforme, tale risultato deve essere confermato per mezzo di un metodo di conferma.

I metodi di screening quantitativi, utilizzati sia per lo screening che per la conferma, devono soddisfare le stesse prescrizioni relative ad accuratezza, intervallo e precisione di cui ai punti 1.2.2.1 e 1.2.2.2.

1.2.   Prescrizioni relative ai metodi di conferma

1.2.1.   Prescrizioni generali per i metodi di conferma

Per le sostanze vietate o non autorizzate, il CCα deve essere il più basso ragionevolmente ottenibile. Per le sostanze vietate o non autorizzate per le quali è stato stabilito un valore di riferimento per interventi a norma del regolamento (UE) 2019/1871, il CCα deve essere inferiore o pari al valore di riferimento per interventi.

Per le sostanze autorizzate il CCα deve essere superiore, ma il più vicino possibile, all’LMR o all’LM.

A fini di conferma sono utilizzati solo i metodi analitici per i quali si possa dimostrare, in modo documentato e rintracciabile, che sono validati e hanno un tasso di falsi non conformi (errore α) inferiore o pari all’1 % per le sostanze vietate o non autorizzate oppure inferiore o pari al 5 % per le sostanze autorizzate.

I metodi di conferma devono fornire informazioni sulla composizione chimica e sulla struttura dell’analita. Di conseguenza, i metodi di conferma basati esclusivamente sull’analisi cromatografica senza l’uso della rivelazione tramite spettrometria di massa non sono adeguati all’impiego isolato come metodi di conferma per le sostanze farmacologicamente attive vietate o non autorizzate. Nel caso in cui la spettrometria di massa non sia adeguata per le sostanze autorizzate, possono essere utilizzati altri metodi quali HPLC-DAD e -FLD, o una combinazione di essi.

Se necessario secondo il metodo di conferma, all’inizio della procedura di estrazione si deve aggiungere all’aliquota da analizzare uno standard interno adeguato. A seconda della disponibilità, sono impiegate forme stabili dell’analita marcate con isotopi, che sono particolarmente indicate per la rivelazione con la spettrometria di massa, oppure composti analoghi strettamente correlati in modo strutturale all’analita. Ove non sia possibile impiegare alcuno standard interno adeguato, l’identificazione dell’analita è preferibilmente confermata dalla co-cromatografia (1). In tal caso si ottiene un solo picco, dato che l’altezza (o l’area) del picco ingrandito è equivalente alla quantità di analita aggiunto. Se ciò non è possibile, si devono utilizzare standard a matrice abbinata o a matrice fortificata.

1.2.2.   Criteri generali di rendimento per i metodi di conferma

1.2.2.1.   Esattezza espressa come recupero

Per le analisi ripetute di un materiale di riferimento certificato, la deviazione della frazione di massa media determinata per via sperimentale e corretta per il recupero dal valore certificato deve essere conforme agli intervalli minimi di esattezza elencati nella tabella 1.

Tabella 1

Esattezza minima dei metodi quantitativi

| Frazione di massa | Intervallo |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | da –50 % a +20 % |
| da > 1 μg/kg a 10 μg/kg | da –30 % a +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | da –20 % a +20 % |

Frazione di massa

Intervallo

≤ 1 μg/kg

da –50 % a +20 %

da > 1 μg/kg a 10 μg/kg

da –30 % a +20 %

≥ 10 μg/kg

da –20 % a +20 %

Quando non sono disponibili materiali di riferimento certificati, è accettabile che l’esattezza delle misurazioni sia valutata in altri modi, ad esempio utilizzando materiali con valori assegnati da studi interlaboratorio o attraverso aggiunte di quantità note dell’analita o degli analiti a una matrice bianca.

1.2.2.2.   Precisione

Il coefficiente di variazione (CV) per l’analisi ripetuta di un materiale di riferimento o fortificato, in condizioni di riproducibilità intralaboratorio, non deve superare il livello calcolato per mezzo dell’equazione di Horwitz. L’equazione è la seguente:

CV = 2(1 – 0,5
  log
  C)

dove C è la frazione di massa espressa come potenza (esponente) di 10 (ad esempio, 1 mg/g = 10-3). Per le frazioni di massa inferiori a 120 μg/kg, con l’applicazione dell’equazione di Horwitz si ottengono valori inaccettabilmente elevati. Il coefficiente massimo di variazione consentito non deve pertanto essere superiore ai valori presentati nella tabella 2.

Tabella 2

Coefficiente di variazione accettabile

| Frazione di massa | CV (%) di riproducibilità |
| --- | --- |
| > 1 000  μg/kg | 16 (adattato dall’equazione di Horwitz) |
| > 120 μg/kg – 1 000  μg/kg | 22 (adattato dall’equazione di Horwitz) |
| 10 – 120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Frazione di massa

CV (%) di riproducibilità

> 1 000  μg/kg

16 (adattato dall’equazione di Horwitz)

> 120 μg/kg – 1 000  μg/kg

22 (adattato dall’equazione di Horwitz)

10 – 120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Per le analisi effettuate in condizioni di ripetibilità, il coefficiente di variazione in condizioni di ripetibilità deve essere pari o inferiore ai due terzi dei valori elencati nella tabella 2.

1.2.3.   Prescrizioni relative alla separazione cromatografica

Per la cromatografia liquida (LC) o la gascromatografia (GC), il tempo di ritenzione minimo accettabile per l’analita o gli analiti sotto esame è pari al doppio del tempo di ritenzione corrispondente al volume vuoto della colonna. Il tempo di ritenzione dell’analita nell’estratto deve corrispondere a quello dello standard di taratura, uno standard a matrice abbinata o uno standard a matrice fortificata con una tolleranza di ± 0,1 minuti. Per la cromatografia rapida, con un tempo di ritenzione inferiore a 2 minuti, è accettabile una deviazione inferiore al 5 % del tempo di ritenzione. Se si usa uno standard interno, il rapporto tra il tempo di ritenzione cromatografica dell’analita e quello dello standard interno, ossia il tempo di ritenzione relativo dell’analita, deve corrispondere a quello dello standard di taratura, standard a matrice abbinata o standard a matrice fortificata con una deviazione massima dello 0,5 % per la gascromatografia e dell’1 % per la cromatografia liquida per i metodi validati a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento.

1.2.4.   Criteri di rendimento specifici per la spettrometria di massa

1.2.4.1.   Rivelazione con tecniche di spettrometria di massa

La rivelazione tramite spettrometria di massa deve essere effettuata utilizzando alcune delle seguenti opzioni:

| 1. | registrazione di spettri di massa a scansione completa (FS); |
| --- | --- |

1.

registrazione di spettri di massa a scansione completa (FS);

| 2. | monitoraggio di ioni selezionati (SIM); |
| --- | --- |

2.

monitoraggio di ioni selezionati (SIM);

| 3. | tecniche di spettrometria di massa sequenziale (MSn), quali il monitoraggio di reazioni selezionate (SRM); |
| --- | --- |

3.

tecniche di spettrometria di massa sequenziale (MSn), quali il monitoraggio di reazioni selezionate (SRM);

| 4. | combinazione di tecniche di spettrometria di massa (MS) o spettrometria di massa sequenziale (MSn) con modalità di ionizzazione appropriate. |
| --- | --- |

4.

combinazione di tecniche di spettrometria di massa (MS) o spettrometria di massa sequenziale (MSn) con modalità di ionizzazione appropriate.

Sono appropriate sia la spettrometria di massa a bassa risoluzione (LRMS, a risoluzione di massa unitaria) sia la spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS), compresi ad esempio i settori a doppia focalizzazione, e gli strumenti TOF (tempo di volo) e Orbitrap.

Per confermare l’identità di un analita nella spettrometria di massa ad alta risoluzione (HRMS), la deviazione di massa di tutti gli ioni diagnostici deve essere inferiore a 5 ppm (o, nel caso di m/z < 200 inferiore a 1 mDa). In base a ciò, si dovrebbe selezionare una risoluzione effettiva adatta allo scopo e di norma superiore a 10 000 per l’intero intervallo di massa al 10 % della valle o a 20 000 alla larghezza a metà altezza (FWHM).

Quando la determinazione con tecniche di spettrometria di massa è effettuata mediante registrazione di spettri a scansione completa (LRMS e HRMS), sono adeguati solo ioni diagnostici con intensità relativa superiore al 10 % nello spettro di riferimento dello standard di taratura, standard a matrice abbinata o standard a matrice fortificata. Gli ioni diagnostici devono comprendere lo ione molecolare (se presente con un’intensità ≥ 10 % del picco di base) e ioni frammentati o ioni prodotto caratteristici.

Selezione degli ioni precursori: quando la determinazione con tecniche di spettrometria di massa è effettuata mediante frammentazione dopo la selezione degli ioni precursori, la selezione degli ioni precursori è effettuata con risoluzione di massa unitaria o migliore. Lo ione precursore selezionato deve essere lo ione molecolare, gli addotti caratteristici dello ione molecolare, gli ioni prodotto caratteristici o uno dei loro ioni isotopici. Nel caso in cui la selezione del precursore abbia una finestra di selezione di massa di più di un Dalton (ad esempio nel caso di acquisizione indipendente dai dati), la tecnica è considerata un’analisi di conferma a scansione completa.

Ioni frammentati e ioni prodotto: gli ioni frammentati o ioni prodotto selezionati devono essere frammenti diagnostici per l’analita/per il prodotto oggetto di misurazione. Le transizioni non selettive (ad esempio il catione tropilio o la perdita d’acqua) devono essere omesse ogniqualvolta possibile. L’abbondanza di ioni diagnostici è determinata in base all’area del picco o all’altezza dei cromatogrammi integrati degli ioni estratti. Ciò vale anche quando per l’identificazione sono utilizzate misurazioni a scansione completa. Il rapporto segnale/rumore (S/R) di tutti gli ioni diagnostici deve essere superiore o pari a tre a uno (3:1).

Intensità relative: le intensità relative degli ioni diagnostici (rapporto di ioni) sono espresse come percentuale dell’intensità dello ione o della transizione più abbondante. Il rapporto ionico deve essere determinato confrontando gli spettri o integrando i segnali delle tracce di massa ionica estratte. Il rapporto di ioni dell’analita da confermare deve corrispondere a quello degli standard a matrice abbinata, degli standard a matrice fortificata o delle soluzioni standard a concentrazioni comparabili, misurati nelle stesse condizioni, con una deviazione relativa di ± 40 %.

Per tutte le analisi con tecniche di spettrometria di massa deve essere determinato almeno un rapporto di ioni, preferibilmente di ioni ottenuti in un’unica scansione; tuttavia gli ioni possono anche provenire da diverse scansioni nella stessa iniezione (ossia scansione completa e scansione a frammentazione).

1.2.4.2.   Identificazione

Per selezionare modalità di acquisizione e criteri di valutazione adeguati deve essere utilizzato un sistema di punti di identificazione. Al fine di confermare l’identità delle sostanze in una matrice per le quali è fissato un LMR (impiego autorizzato) sono necessari almeno 4 punti di identificazione. Per le sostanze non autorizzate o vietate sono necessari 5 punti di identificazione. Un punto può provenire dalla separazione cromatografica. Nella tabella 3 è riportato il numero di punti di identificazione che ciascuna tecnica consente di ottenere. Per ottenere i punti di identificazione necessari per la conferma, si possono sommare punti di identificazione ottenuti con tecniche diverse.

| 1. | Tutte le analisi effettuate con spettrometria di massa devono essere combinate con una tecnica di separazione con un potere di separazione e una selettività sufficienti per l’applicazione specifica. Tecniche di separazione adeguate sono, tra le altre, la cromatografia liquida e la gascromatografia, l’elettroforesi capillare (CE) e la cromatografia a fluido supercritico (SFC). Nel caso in cui l’analita presenta composti isomeri o isobari, l’accettabilità del tempo di ritenzione (cioè ± 0,5 % nella gascromatografia (GC) e ± 1 % nella cromatografia liquida (LC) e a fluido supercritico (SFC)] è obbligatoria a fini di conferma della sua identità. |
| --- | --- |

1.

Tutte le analisi effettuate con spettrometria di massa devono essere combinate con una tecnica di separazione con un potere di separazione e una selettività sufficienti per l’applicazione specifica. Tecniche di separazione adeguate sono, tra le altre, la cromatografia liquida e la gascromatografia, l’elettroforesi capillare (CE) e la cromatografia a fluido supercritico (SFC). Nel caso in cui l’analita presenta composti isomeri o isobari, l’accettabilità del tempo di ritenzione (cioè ± 0,5 % nella gascromatografia (GC) e ± 1 % nella cromatografia liquida (LC) e a fluido supercritico (SFC)] è obbligatoria a fini di conferma della sua identità.

| 2. | È possibile combinare un massimo di tre tecniche separate per conseguire il numero minimo di punti di identificazione. |
| --- | --- |

2.

È possibile combinare un massimo di tre tecniche separate per conseguire il numero minimo di punti di identificazione.

| 3. | Modalità di ionizzazione differenti [ad esempio a impatto di elettroni (EI) e chimica (CI)] sono considerate tecniche differenti.

  Tabella 3


  Punti di identificazione per tecnica







  Tecnica | Punti di identificazione |
| --- | --- | --- |
| Separazione (modalità GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| ione LR-MS | 1 |
| Selezione degli ioni precursori a intervallo di massa < ± 0,5 Da | 1 (indiretto) |
| ione prodotto LR-MSn | 1,5 |
| ione HR-MS | 1,5 |
| ione prodotto HR-MSn | 2,5 |

3.

Modalità di ionizzazione differenti [ad esempio a impatto di elettroni (EI) e chimica (CI)] sono considerate tecniche differenti.

Tabella 3

Punti di identificazione per tecnica

Tecnica

Punti di identificazione

Separazione (modalità GC, LC, SFC, CE)

1

ione LR-MS

1

Selezione degli ioni precursori a intervallo di massa < ± 0,5 Da

1 (indiretto)

ione prodotto LR-MSn

1,5

ione HR-MS

1,5

ione prodotto HR-MSn

2,5

Tabella 4

Esempi del numero di punti di identificazione per tecniche specifiche e per loro combinazioni (n = un intero)

| Tecnica/Tecniche | Separazione | Numero di ioni | Punti di identificazione |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI o CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI e CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI o CI) 2 derivati | GC | 2 (Derivato A) + 2 (Derivato B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- o LC-MS/MS | GC o LC | 1 precursore + 2 prodotti | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- o LC-MS/MS | GC o LC | 2 precursori + 2 prodotti | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- o LC-MS3 | GC o LC | 1 precursore + 1 MS2 prodotto + 1 MS3 prodotto | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- o LC-HRMS | GC o LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- o LC-HRMS/MS | GC o LC | 1 precursore (intervallo di massa < ± 0,5 Da) + 1 prodotto | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- o LC-HRMS e HRMS/MS | GC o LC | 1 ione scansione completa + 1 ione prodotto (a) HRMS | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- e LC-MS | GC e LC | 2 ioni (GCMS) + 1 ione (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Tecnica/Tecniche

Separazione

Numero di ioni

Punti di identificazione

GC-MS (EI o CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI e CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI o CI) 2 derivati

GC

2 (Derivato A) + 2 (Derivato B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- o LC-MS/MS

GC o LC

1 precursore + 2 prodotti

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- o LC-MS/MS

GC o LC

2 precursori + 2 prodotti

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- o LC-MS3

GC o LC

1 precursore + 1 MS2 prodotto + 1 MS3 prodotto

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- o LC-HRMS

GC o LC

n

1 + n × 1,5

GC- o LC-HRMS/MS

GC o LC

1 precursore (intervallo di massa < ± 0,5 Da) + 1 prodotto

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- o LC-HRMS e HRMS/MS

GC o LC

1 ione scansione completa + 1 ione prodotto (a) HRMS

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- e LC-MS

GC e LC

2 ioni (GCMS) + 1 ione (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Criteri di rendimento specifici per la determinazione di un analita mediante cromatografia liquida con tecniche di rivelazione diverse dalla spettrometria di massa

Solo per le sostanze autorizzate, le seguenti tecniche possono essere utilizzate in alternativa ai metodi basati sulla spettrometria di massa, a condizione che siano soddisfatti i criteri pertinenti per tali tecniche:

| 1. | rivelazione spettrofotometrica a serie di diodi (DAD) a scansione completa se usata con HPLC; |
| --- | --- |

1.

rivelazione spettrofotometrica a serie di diodi (DAD) a scansione completa se usata con HPLC;

| 2. | rivelazione spettrofotometrica a fluorescenza (FLD) se usata con HPLC. |
| --- | --- |

2.

rivelazione spettrofotometrica a fluorescenza (FLD) se usata con HPLC.

La cromatografia liquida con rivelazione UV/VIS (lunghezza d’onda singola) non può essere utilizzata da sola come metodo di conferma.

1.2.5.1.   Criteri di rendimento per la spettrofotometria a serie di diodi a scansione completa

Devono essere soddisfatti i criteri di rendimento per la separazione cromatografica di cui al capitolo 1.2.3.

I massimi di assorbimento nello spettro UV dell’analita avvengono alle stesse lunghezze d’onda di quelli dello standard di taratura nella matrice entro un margine massimo determinato dalla risoluzione del sistema di rivelazione. Per la rivelazione a serie di diodi il margine massimo è in genere entro ± 2 nm. Al di sopra dei 220 nm lo spettro dell’analita non è visivamente differente dallo spettro dello standard di taratura per le parti dei due spettri aventi un’assorbanza relativa pari o superiore al 10 %. Tale criterio è rispettato, in primo luogo, quando sono presenti gli stessi massimi e, in secondo luogo, quando la differenza osservata tra i due spettri non è superiore, in nessun punto, al 10 % dell’assorbanza dello standard di taratura. Nel caso di ricerche computerizzate all’interno della libreria, il raffronto dei dati provenienti dalla spettrometria sui campioni ufficiali da analizzare con quelli sulla soluzione di taratura deve superare un fattore di corrispondenza critico. Per ogni analita tale fattore deve essere determinato nel corso del processo di validazione sulla base degli spettri per i quali sono rispettati i criteri descritti in precedenza. Deve essere controllata la variabilità negli spettri provocata dalla matrice del campione e dal rendimento dello strumento di rivelazione.

1.2.5.2.   Criteri di rendimento per la rivelazione spettrofotometrica a fluorescenza

Devono essere soddisfatti i criteri di rendimento per la separazione cromatografica di cui al capitolo 1.2.3.

La scelta delle lunghezze d’onda di eccitazione e di emissione combinate alle condizioni cromatografiche deve essere compiuta in modo tale da ridurre al minimo gli effetti di componenti interferenti negli estratti dei campioni bianchi. Dovrebbero esserci almeno 50 nanometri tra la lunghezza d’onda di eccitazione e di emissione.

Il picco massimo più vicino nel cromatogramma è separato dal picco dell’analita designato di almeno una larghezza di picco completa al 10 % dell’altezza massima del picco dell’analita.

Ciò si applica alle molecole che presentano una fluorescenza nativa e alle molecole che presentano fluorescenza dopo trasformazione o derivazione.

CAPITOLO 2

VALIDAZIONE

2.1.   Caratteristiche di rendimento da determinare per i metodi analitici

Attraverso la validazione del metodo si deve dimostrare che il metodo analitico è conforme ai criteri applicabili per le caratteristiche di rendimento pertinenti. Finalità di controllo differenti richiedono categorie di metodi differenti. La tabella 5 stabilisce quale caratteristica di rendimento debba essere verificata per quale tipo di metodo; ulteriori spiegazioni di ogni parametro sono fornite nel presente capitolo.

Tabella 5

Classificazione dei metodi analitici in base alle caratteristiche di rendimento che devono essere determinate

| Metodo | Conferma | Screening |
| --- | --- | --- |
| Qualitativa | Quantitativa | Qualitativo | Semiquantitativo | Quantitativo |
| Sostanze | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identificazione conformemente al punto 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | - | | x | x | x |
| Esattezza | x | | | x |
| Precisione | x | | (x) | x |
| Effetto matrice relativo/recupero assoluto (*) | x | | | x |
| Selettività/specificità | x | x | x | x |
| Stabilità (#) | x | x | x | x |
| Robustezza | x | x | x | x |
| x: Deve essere dimostrato, mediante validazione, il rispetto delle prescrizioni relative alle caratteristiche di rendimento.
  (x) Non è necessario rispettare i requisiti di precisione di cui al punto 1.2.2.2 per i metodi di screening semiquantitativi. La precisione deve essere tuttavia determinata per dimostrare l’adeguatezza del metodo a evitare risultati analitici falsi conformi.
  A: sostanze vietate o non autorizzate
  B: sostanze autorizzate |

Metodo

Conferma

Screening

Qualitativa

Quantitativa

Qualitativo

Semiquantitativo

Quantitativo

Sostanze

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identificazione conformemente al punto 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

-

x

x

x

Esattezza

x

x

Precisione

x

(x)

x

Effetto matrice relativo/recupero assoluto (*)

x

x

Selettività/specificità

x

x

x

x

Stabilità (#)

x

x

x

x

Robustezza

x

x

x

x

x: Deve essere dimostrato, mediante validazione, il rispetto delle prescrizioni relative alle caratteristiche di rendimento.

(x) Non è necessario rispettare i requisiti di precisione di cui al punto 1.2.2.2 per i metodi di screening semiquantitativi. La precisione deve essere tuttavia determinata per dimostrare l’adeguatezza del metodo a evitare risultati analitici falsi conformi.

A: sostanze vietate o non autorizzate

B: sostanze autorizzate

2.2.   Esattezza, ripetibilità e riproducibilità intralaboratorio

Nel presente capitolo sono illustrati esempi e riferimenti per le procedure di validazione. Possono essere utilizzati altri approcci per dimostrare che il metodo è conforme ai criteri di rendimento, a condizione che vengano raggiunti lo stesso livello e la stessa qualità delle informazioni.

2.2.1.   Validazione convenzionale

Il calcolo dei parametri in base ai metodi convenzionali richiede l’esecuzione di svariati esperimenti singoli. Per ciascuna modifica importante si deve determinare la caratteristica di rendimento (cfr. punto 2.4). Per i metodi ad analita multiplo è possibile analizzare contemporaneamente svariati analiti, a condizione di aver precedentemente escluso possibili interferenze pertinenti. In tal modo è possibile determinare svariate caratteristiche di rendimento. Pertanto, per ridurre il carico di lavoro è consigliabile combinare per quanto possibile gli esperimenti (ad esempio, ripetibilità e riproducibilità intralaboratorio con la specificità, analisi dei campioni bianchi per determinare il limite di decisione di conferma e prova della specificità).

2.2.1.1.   Esattezza sulla base di materiale di riferimento certificato

È preferibile determinare l’esattezza di un metodo analitico mediante materiale di riferimento certificato (MRC). La procedura è descritta nella norma ISO 5725-4:1994 (2).

Di seguito ne viene riportato un esempio:

| 1. | analizzare sei replicati dell’MRC in base alle istruzioni di prova per il metodo; |
| --- | --- |

1.

analizzare sei replicati dell’MRC in base alle istruzioni di prova per il metodo;

| 2. | determinare la concentrazione dell’analita presente in ciascun campione dei replicati; |
| --- | --- |

2.

determinare la concentrazione dell’analita presente in ciascun campione dei replicati;

| 3. | calcolare la media, la deviazione standard ed il coefficiente di variazione (%) per tali sei replicati; |
| --- | --- |

3.

calcolare la media, la deviazione standard ed il coefficiente di variazione (%) per tali sei replicati;

| 4. | calcolare l’esattezza dividendo la concentrazione media rivelata per il valore certificato (misurato come concentrazione) e moltiplicare per 100, per esprimere il risultato in percentuale: |
| --- | --- |

4.

calcolare l’esattezza dividendo la concentrazione media rivelata per il valore certificato (misurato come concentrazione) e moltiplicare per 100, per esprimere il risultato in percentuale:

Esattezza (%) = (concentrazione media rivelata corretta per il recupero) × 100/valore certificato.

2.2.1.2.   Esattezza sulla base di campioni fortificati

Se non è disponibile materiale di riferimento certificato, l’esattezza del metodo deve essere determinata mediante esperimenti in cui è utilizzata una matrice bianca fortificata, come minimo secondo il seguente schema:

| 1. | per i metodi validati a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento, selezionare il materiale bianco e fortificare a una concentrazione di:






  a) | 0,5 (3), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi; oppure |
| --- | --- | --- |

1.

per i metodi validati a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento, selezionare il materiale bianco e fortificare a una concentrazione di:

a)

0,5 (3), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi; oppure

| b) | 0,1 (4), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate; oppure |
| --- | --- |

b)

0,1 (4), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate; oppure

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate (per le quali non è stato stabilito alcun valore di riferimento per interventi); |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate (per le quali non è stato stabilito alcun valore di riferimento per interventi);

| 2. | l’analisi deve essere eseguita con sei replicati ad ogni livello; |
| --- | --- |

2.

l’analisi deve essere eseguita con sei replicati ad ogni livello;

| 3. | analizzare i campioni; |
| --- | --- |

3.

analizzare i campioni;

| 4. | calcolare la concentrazione rivelata in ciascun campione; |
| --- | --- |

4.

calcolare la concentrazione rivelata in ciascun campione;

| 5. | calcolare l’esattezza per ciascun campione utilizzando l’equazione riportata di seguito e calcolare successivamente l’esattezza media e il coefficiente di variazione per i sei risultati a ciascun livello di concentrazione. |
| --- | --- |

5.

calcolare l’esattezza per ciascun campione utilizzando l’equazione riportata di seguito e calcolare successivamente l’esattezza media e il coefficiente di variazione per i sei risultati a ciascun livello di concentrazione.

Esattezza (%) = (concentrazione media rivelata corretta per il recupero) × 100/livello di fortificazione.

Nel caso dei metodi per sostanze autorizzate validati prima della data di applicazione del presente regolamento è sufficiente determinare l’esattezza del metodo utilizzando 6 aliquote fortificate a 0,5, 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM.

2.2.1.3.   Ripetibilità

| 1. | Per i metodi validati a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento, deve essere preparata una serie di campioni di matrici bianche identiche della stessa specie, da fortificare con l’analita in modo da ottenere concentrazioni equivalenti a:






  a) | 0,5 (5), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi, oppure |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi, oppure

| b) | 0,1 (6), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate, oppure |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate, oppure

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate o vietate nel caso in cui non sia applicabile nessun valore di riferimento per interventi; |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate o vietate nel caso in cui non sia applicabile nessun valore di riferimento per interventi;

| 2. | l’analisi deve essere eseguita con almeno sei replicati ad ogni livello; |
| --- | --- |

2.

| 3. | analizzare i campioni; |
| --- | --- |

3.

| 4. | calcolare la concentrazione rivelata in ciascun campione; |
| --- | --- |

4.

| 5. | calcolare la concentrazione media, la deviazione standard ed il coefficiente di variazione (%) dei campioni fortificati; |
| --- | --- |

5.

| 6. | ripetere tali passaggi in almeno altre due occasioni; |
| --- | --- |

6.

| 7. | calcolare le concentrazioni medie complessive, le deviazioni standard (calcolando la media della deviazione standard al quadrato delle singole occasioni ed estraendo la radice quadrata di tale valore) e i coefficienti di variazione per i campioni fortificati.
  Nel caso dei metodi per sostanze autorizzate validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento è sufficiente determinare la ripetibilità del metodo utilizzando matrici fortificate a concentrazioni pari a 0,5, 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM.
  In alternativa, il calcolo della ripetibilità può essere effettuato conformemente alla norma ISO 5725-2: 2019 (7). |
| --- | --- |

7.

Nel caso dei metodi per sostanze autorizzate validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento è sufficiente determinare la ripetibilità del metodo utilizzando matrici fortificate a concentrazioni pari a 0,5, 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM.

In alternativa, il calcolo della ripetibilità può essere effettuato conformemente alla norma ISO 5725-2: 2019 (7).

2.2.1.4.   Riproducibilità intralaboratorio

| 1. | Per le validazioni effettuate dopo la data di entrata in vigore del presente regolamento, preparare una serie di campioni del materiale di prova specificato (matrici identiche o diverse), fortificati con l’analita o gli analiti per ottenere concentrazioni equivalenti a:






  a) | 0,5 (5), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi, oppure |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 e 1,5 volte il valore di riferimento per interventi, oppure

| b) | 0,1 (6), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate, oppure |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM per le sostanze autorizzate, oppure

| c) | 1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate o vietate nel caso in cui non sia applicabile nessun valore di riferimento per interventi. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 e 3,0 volte il livello minimo di taratura per le sostanze non autorizzate o vietate nel caso in cui non sia applicabile nessun valore di riferimento per interventi.

| 2. | Eseguire l’analisi a ciascun livello di concentrazione con almeno sei replicati di materiale bianco. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analizzare i campioni. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calcolare la concentrazione rivelata in ciascun campione. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Ripetere tali passaggi in almeno altre due occasioni con lotti differenti di materiale bianco, operatori differenti ed in condizioni ambientali il più possibile differenti, ad esempio, lotti di reagenti o di solventi differenti ecc., temperature ambientali differenti, strumenti differenti, oppure una variazione di altri parametri ecc. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Determinare la concentrazione media, la deviazione standard ed il coefficiente di variazione (%) dei campioni fortificati.
  Nel caso dei metodi per sostanze autorizzate validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento è sufficiente determinare la riproducibilità intralaboratorio utilizzando matrici fortificate a concentrazioni pari a 0,5, 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM.
  In alternativa, il calcolo della riproducibilità intralaboratorio/precisione intermedia può essere effettuato anche secondo le norme ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

Nel caso dei metodi per sostanze autorizzate validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento è sufficiente determinare la riproducibilità intralaboratorio utilizzando matrici fortificate a concentrazioni pari a 0,5, 1,0 e 1,5 volte l’LMR o l’LM.

In alternativa, il calcolo della riproducibilità intralaboratorio/precisione intermedia può essere effettuato anche secondo le norme ISO 5725-2:2019, ISO 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Validazione in base a modelli alternativi

Il calcolo dei parametri in base a modelli alternativi richiede l’esecuzione di un piano sperimentale. Il piano sperimentale deve essere progettato in base al numero delle varie specie e dei differenti fattori oggetto di studio. La prima fase dell’intera procedura di validazione consiste pertanto nel prendere in considerazione le popolazioni campionarie che saranno analizzate in laboratorio in futuro, al fine di determinare le specie più importanti e i fattori che possono influenzare i risultati delle misurazioni. L’approccio fattoriale consente di valutare l’incertezza di misura dei risultati delle prove, ottenuti in una varietà di condizioni di prova in un determinato laboratorio, quali analisti differenti, strumenti differenti, lotti di reagenti differenti, matrici differenti, tempi di prova e temperature di prova differenti. Successivamente, l’intervallo di concentrazione deve essere scelto in modo adeguato allo scopo in base all’LMR o all’LM per le sostanze autorizzate o al valore di riferimento per interventi o livello minimo di taratura per le sostanze vietate o non autorizzate.

L’approccio fattoriale mira a stabilire dati di precisione e dati di misurazione affidabili mediante variazione simultanea controllata dei fattori selezionati. Consente di valutare l’impatto combinato degli effetti fattoriali e degli effetti casuali. Il progetto sperimentale consente anche di esaminare la robustezza (10) del metodo analitico e di determinare la deviazione standard della riproducibilità interna tra le matrici.

Qui di seguito viene presentato un esempio di un approccio alternativo che prevede l’utilizzo di un progetto sperimentale ortogonale.

Possono essere esaminati fino a sette fattori (fattori di rumore). Lo studio è concepito in modo tale che la precisione, l’esattezza (basata su campioni fortificati), la sensibilità, l’incertezza di misura e le concentrazioni critiche possano essere determinate simultaneamente mediante l’attuazione del piano sperimentale.

Tabella 6

Esempio di progetto sperimentale ortogonale con 7 fattori (I — VII) variati a due livelli (A/B) in uno studio di validazione con otto cicli (combinazione di livelli di fattori)

| Fattore | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Ciclo 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Ciclo 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Ciclo 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Ciclo 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Ciclo 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Ciclo 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Ciclo 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Ciclo 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Fattore

I

II

III

IV

V

VI

VII

Ciclo 01

A

A

A

A

A

A

A

Ciclo 02

A

A

B

A

B

B

B

Ciclo 03

A

B

A

B

A

B

B

Ciclo 04

A

B

B

B

B

A

A

Ciclo 05

B

A

A

B

B

A

B

Ciclo 06

B

A

B

B

A

B

A

Ciclo 07

B

B

A

A

B

B

A

Ciclo 08

B

B

B

A

A

A

B

Il calcolo delle caratteristiche del metodo deve essere effettuato come descritto da Jülicher et al.
   (11).

2.2.3.   Altri approcci di validazione

Possono essere utilizzati altri approcci per dimostrare che il metodo è conforme ai criteri di rendimento per le caratteristiche pertinenti, a condizione che vengano ottenute informazioni di pari livello e identica qualità. La validazione può inoltre essere eseguita attraverso uno studio interlaboratorio, quali quelli istituiti dal Codex Alimentarius, dall’ISO o dall’IUPAC (12), oppure in base a metodi alternativi, quali studi di laboratorio singolo o validazione interna (13). Ove si applichino procedure di validazione alternative, sono definiti nel protocollo di validazione il modello e la strategia di base con i rispettivi requisiti, ipotesi, e formule o si riportano almeno riferimenti circa la loro disponibilità.

2.3.   Selettività/specificità

La capacità di discriminazione tra l’analita e sostanze strettamente collegate deve essere determinata nella massima misura possibile. Occorre determinare l’interferenza di omologhi, isomeri, prodotti di degradazione, sostanze endogene, analoghi, prodotti metabolici del residuo di interesse, dei composti della matrice o di qualsiasi altra sostanza potenzialmente interferente e, se necessario, modificare il metodo per evitare le interferenze identificate. Per determinare la specificità del metodo si utilizza l’approccio seguente:

| 1. | selezionare una gamma di composti chimicamente affini o di altre sostanze che possono essere presenti nei campioni con il composto di interesse e verificare se possano interferire con l’analisi dell’analita o degli analiti bersaglio; |
| --- | --- |

1.

selezionare una gamma di composti chimicamente affini o di altre sostanze che possono essere presenti nei campioni con il composto di interesse e verificare se possano interferire con l’analisi dell’analita o degli analiti bersaglio;

| 2. | analizzare un numero adeguato di campioni bianchi rappresentativi, ad esempio lotti differenti o lotti di specie animali differenti (n ≥ 20) e verificare la presenza di eventuali interferenze di segnali, picchi o tracce di ioni nella regione di interesse nella quale l’analita bersaglio deve eluire; |
| --- | --- |

2.

analizzare un numero adeguato di campioni bianchi rappresentativi, ad esempio lotti differenti o lotti di specie animali differenti (n ≥ 20) e verificare la presenza di eventuali interferenze di segnali, picchi o tracce di ioni nella regione di interesse nella quale l’analita bersaglio deve eluire;

| 3. | fortificare campioni bianchi rappresentativi a una concentrazione pertinente con sostanze che potrebbero interferire con l’identificazione e/o la quantificazione dell’analita ed esaminare se la sostanza aggiunta:






  a) | possa indurre una falsa identificazione; |
| --- | --- | --- |

3.

fortificare campioni bianchi rappresentativi a una concentrazione pertinente con sostanze che potrebbero interferire con l’identificazione e/o la quantificazione dell’analita ed esaminare se la sostanza aggiunta:

a)

possa indurre una falsa identificazione;

| b) | ostacoli l’identificazione dell’analita bersaglio; |
| --- | --- |

b)

ostacoli l’identificazione dell’analita bersaglio;

| c) | influenzi considerevolmente la quantificazione. |
| --- | --- |

c)

influenzi considerevolmente la quantificazione.

2.4.   Robustezza

Il metodo analitico deve essere testato per verificare il suo rendimento continuo in differenti condizioni sperimentali tra cui, ad esempio, differenti condizioni di campionamento e modifiche marginali che possono verificarsi nelle prove di routine. Per testare la robustezza del metodo, le modifiche introdotte nelle condizioni sperimentali devono essere di scarsa entità. L’importanza di tali modifiche deve essere valutata. Per tutte le modifiche minori che hanno dimostrato di avere un effetto significativo sul rendimento dell’analisi deve essere determinata ogni caratteristica di rendimento.

2.5.   Stabilità

Occorre determinare la stabilità dello standard di taratura, standard a matrice abbinata e/o standard a matrice fortificata e dei componenti dell’analita o della matrice contenuti nel campione durante la conservazione o l’analisi, in quanto le instabilità possono influenzare i risultati della prova.

La stabilità dell’analita è in genere ben caratterizzata in svariate condizioni di conservazione. Gli esperimenti effettuati per monitorare le condizioni di conservazione degli standard e dei campioni, effettuati nell’ambito del normale sistema di accreditamento del laboratorio e di controllo della qualità, possono fornire le informazioni richieste. Se sono disponibili dati sulla stabilità degli analiti nella matrice (ad esempio sulla base delle informazioni fornite dai laboratori di riferimento dell’UE, dei dati pubblicati ecc.), non è necessario che tali dati siano determinati da ciascun laboratorio. Il riferimento a dati disponibili sulla stabilità degli analiti in soluzione e nella matrice è tuttavia accettabile solo se sono applicate condizioni identiche.

Qualora non siano disponibili i dati sulla stabilità richiesti, devono essere utilizzati gli approcci seguenti.

2.5.1.   Determinazione della stabilità dell’analita in soluzione

| 1. | Preparare soluzioni di base fresche dell’analita/degli analiti e diluire secondo quanto specificato nelle istruzioni di prova per ottenere un numero di aliquote sufficiente (ad esempio, 40) di ciascuna concentrazione selezionata. I campioni devono essere costituiti da:






  a) | soluzioni dell’analita utilizzate per la fortificazione; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

soluzioni dell’analita utilizzate per la fortificazione;

| b) | soluzioni di analita utilizzate per l’analisi finale; |
| --- | --- |

b)

soluzioni di analita utilizzate per l’analisi finale;

| c) | qualsiasi altra soluzione che possa interessare (ad esempio standard derivatizzati). |
| --- | --- |

c)

qualsiasi altra soluzione che possa interessare (ad esempio standard derivatizzati).

| 2. | Misurare il contenuto di analita nella soluzione appena preparata attenendosi alle istruzioni di prova. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Distribuire volumi appropriati in contenitori adeguati, etichettare e conservare in base alle condizioni di luce e temperatura dello schema di cui alla tabella 7. Il tempo di conservazione deve essere scelto tenendo conto della pratica analitica applicata, idealmente fino a quando i primi fenomeni di degradazione non siano osservabili durante l’identificazione e/o la quantificazione. Se durante lo studio di stabilità non si osserva alcuna degradazione, la durata di conservazione dello studio di stabilità deve essere uguale alla durata del periodo massimo di conservazione della soluzione. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Calcolare la concentrazione dell’analita o degli analiti in ciascuna aliquota rispetto alla concentrazione dell’analita nella soluzione appena preparata, seguendo la formula seguente:
  Analita restante (%) = C i × 100/Cfresca

  Ci = concentrazione al momento i
  Cfresca = concentrazione della soluzione fresca
  Il valore medio di cinque soluzioni replicate conservate non deve differire di oltre il 15 % dal valore medio di cinque soluzioni replicate appena preparate. Il valore medio delle cinque soluzioni appena preparate è utilizzato come base per calcolare la differenza percentuale.

  Tabella 7


  Schema per la determinazione della stabilità dell’analita in soluzione | –20 °C | +4 °C | +20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Buio | 10 aliquote | 10 aliquote | 10 aliquote |
| Luce | | | 10 aliquote |

4.

Analita restante (%) = C i × 100/Cfresca

Ci = concentrazione al momento i

Cfresca = concentrazione della soluzione fresca

Il valore medio di cinque soluzioni replicate conservate non deve differire di oltre il 15 % dal valore medio di cinque soluzioni replicate appena preparate. Il valore medio delle cinque soluzioni appena preparate è utilizzato come base per calcolare la differenza percentuale.

Tabella 7

Schema per la determinazione della stabilità dell’analita in soluzione

–20 °C

+4 °C

+20 °C

Buio

10 aliquote

10 aliquote

10 aliquote

Luce

10 aliquote

2.5.2.   Determinazione della stabilità dell’analita/degli analiti nella matrice

| 1. | Quando possibile, utilizzare campioni «incurred». Ove non sia disponibile alcuna matrice «incurred», deve essere utilizzata una matrice bianca fortificata con l’analita. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Ove sia disponibile una matrice «incurred», determinare la concentrazione nella matrice finché è ancora fresca. Conservare ulteriori aliquote della matrice «incurred» omogeneizzata alla temperatura di –20 °C o inferiore, se necessario, e determinare le concentrazioni dell’analita finché il campione è conservato in laboratorio. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Se non è disponibile alcuna matrice «incurred», prendere della matrice bianca e omogeneizzarla. Dividere la matrice in cinque aliquote. Fortificare ciascuna aliquota con l’analita, che deve preferibilmente essere preparato in una piccola quantità di soluzione acquosa. Analizzare un’aliquota immediatamente. Conservare le aliquote rimanenti a una temperatura di almeno –20 °C o inferiore, se necessario, e analizzarle dopo la conservazione a breve, medio e lungo termine, tenendo conto dei metodi analitici applicati. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Registrare il tempo massimo di conservazione accettabile e le condizioni ottimali di conservazione.
  Il valore medio di cinque soluzioni replicate conservate non deve differire di più della riproducibilità intralaboratorio del metodo dal valore medio di cinque soluzioni replicate appena preparate. Il valore medio delle cinque soluzioni appena preparate è utilizzato come base per calcolare la differenza percentuale. |
| --- | --- |

4.

Il valore medio di cinque soluzioni replicate conservate non deve differire di più della riproducibilità intralaboratorio del metodo dal valore medio di cinque soluzioni replicate appena preparate. Il valore medio delle cinque soluzioni appena preparate è utilizzato come base per calcolare la differenza percentuale.

2.6.   Limite di decisione di conferma (CCα)

Per i metodi di conferma deve essere determinato il CCα. Il CCα deve essere stabilito in condizioni conformi alle prescrizioni relative all’identificazione o identificazione più quantificazione secondo le definizioni di cui al capitolo 1 «Criteri di rendimento e altre prescrizioni per i metodi analitici».

Per il controllo della conformità dei campioni, l’incertezza di misura standard combinata è già stata presa in considerazione nel valore CCα (limite di decisione di conferma).

| 1. | Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate il CCα deve essere calcolato nel modo seguente:






  a) | metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (14) (qui: valore critico della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco che viene fortificato al e oltre il valore di riferimento per interventi o livello minimo di taratura, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Dopo l’identificazione, tracciare un grafico del segnale, se possibile, o della concentrazione ricalcolata rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente al punto di intercettazione dell’asse y più 2,33 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio al punto di intercettazione equivale al limite di decisione. Questo metodo si applica solo alle analisi quantitative. I limiti di decisione ottenuti con questo approccio devono essere verificati analizzando la matrice bianca fortificata al limite di decisione calcolato; |
| --- | --- | --- |

1.

Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate il CCα deve essere calcolato nel modo seguente:

a)

metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (14) (qui: valore critico della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco che viene fortificato al e oltre il valore di riferimento per interventi o livello minimo di taratura, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Dopo l’identificazione, tracciare un grafico del segnale, se possibile, o della concentrazione ricalcolata rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente al punto di intercettazione dell’asse y più 2,33 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio al punto di intercettazione equivale al limite di decisione. Questo metodo si applica solo alle analisi quantitative. I limiti di decisione ottenuti con questo approccio devono essere verificati analizzando la matrice bianca fortificata al limite di decisione calcolato;

| b) | metodo 2: analizzando almeno 20 materiali bianchi rappresentativi per matrice per essere in grado di calcolare il rapporto segnale-rumore nell’intervallo di tempo nel quale è previsto l’analita. Come limite di decisione può essere utilizzato il triplo del rapporto segnale-rumore. Questo metodo si può applicare alle analisi quantitative e qualitative. I limiti di decisione ottenuti con questo approccio devono essere verificati analizzando la matrice bianca fortificata al limite di decisione calcolato; |
| --- | --- |

b)

metodo 2: analizzando almeno 20 materiali bianchi rappresentativi per matrice per essere in grado di calcolare il rapporto segnale-rumore nell’intervallo di tempo nel quale è previsto l’analita. Come limite di decisione può essere utilizzato il triplo del rapporto segnale-rumore. Questo metodo si può applicare alle analisi quantitative e qualitative. I limiti di decisione ottenuti con questo approccio devono essere verificati analizzando la matrice bianca fortificata al limite di decisione calcolato;

| c) | metodo 3: CCα = LCL + k(unilaterale, 99 %) × incertezza di misura standard (combinata) al livello minimo di taratura
  Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 2,33.
  La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti. |
| --- | --- |

c)

metodo 3: CCα = LCL + k(unilaterale, 99 %) × incertezza di misura standard (combinata) al livello minimo di taratura

Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 2,33.

La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti.

Il metodo 2 per il calcolo del CCα può essere utilizzato solo fino al 1o gennaio 2026 nel caso di metodi validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento. Per i metodi validati dopo l’entrata in vigore del presente regolamento, si utilizzano solo i metodi 1 o 3.

| 2. | Per le sostanze autorizzate il CCα deve essere calcolato nel modo seguente:






  a) | per le sostanze autorizzate in combinazioni di matrici/specie per le quali è stato fissato un LMR o un LM:






  i) | metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore critico della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco che viene fortificato al e oltre l’LMR o l’LM, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Dopo l’identificazione, tracciare un grafico del segnale, se possibile, o della concentrazione ricalcolata rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente all’LMR o all’LM più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio al limite consentito equivale al limite di decisione (α = 5 %); |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Per le sostanze autorizzate il CCα deve essere calcolato nel modo seguente:

a)

per le sostanze autorizzate in combinazioni di matrici/specie per le quali è stato fissato un LMR o un LM:

i)

metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore critico della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco che viene fortificato al e oltre l’LMR o l’LM, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Dopo l’identificazione, tracciare un grafico del segnale, se possibile, o della concentrazione ricalcolata rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente all’LMR o all’LM più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio al limite consentito equivale al limite di decisione (α = 5 %);

| ii) | metodo 2: CCα = LMR (o LM) + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) all’LMR o all’LM. |
| --- | --- |

ii)

metodo 2: CCα = LMR (o LM) + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) all’LMR o all’LM.

Per le sostanze autorizzate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 1,64.

La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti.

Per le sostanze farmacologicamente attive per le quali l’LMR è stabilito per la somma di sostanze diverse, il CCα della sostanza con la concentrazione più elevata nel campione deve essere utilizzato come CCα per valutare la somma delle sostanze nel campione misurato;

| b) | per le sostanze autorizzate in combinazioni di matrici/specie per le quali non sono stati fissati LMR non devono essere presenti residui, a meno che non sia stato effettuato un trattamento autorizzato a norma dell’articolo 11 della direttiva 2001/82/CE. Per le sostanze autorizzate per le quali non è stato fissato alcun LMR, per il calcolo del CCα è utilizzato l’LMR «a cascata» stabilito a norma del regolamento di esecuzione (UE) 2018/470 della Commissione (15). Si applica il metodo 1 o 2 del paragrafo precedente, ma «LMR» si riferisce all’«LMR 0,5 volte a cascata, con l’obiettivo dell’LMR 0,1 volte a cascata, ove ragionevolmente fattibile». |
| --- | --- |

b)

per le sostanze autorizzate in combinazioni di matrici/specie per le quali non sono stati fissati LMR non devono essere presenti residui, a meno che non sia stato effettuato un trattamento autorizzato a norma dell’articolo 11 della direttiva 2001/82/CE. Per le sostanze autorizzate per le quali non è stato fissato alcun LMR, per il calcolo del CCα è utilizzato l’LMR «a cascata» stabilito a norma del regolamento di esecuzione (UE) 2018/470 della Commissione (15). Si applica il metodo 1 o 2 del paragrafo precedente, ma «LMR» si riferisce all’«LMR 0,5 volte a cascata, con l’obiettivo dell’LMR 0,1 volte a cascata, ove ragionevolmente fattibile».

2.7.   Capacità di rivelazione di screening (CCβ)

Per i metodi di screening deve essere determinata la CCβ. La CCβ è stabilita come definito al capitolo 1 «Criteri di rendimento e altre prescrizioni per i metodi analitici» del presente allegato e conformemente alle prescrizioni di cui alla tabella 5. Tuttavia, per i metodi di screening non è necessario applicare le prescrizioni complete per l’identificazione (cfr. punti 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5).

| 1. | Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, deve essere garantito un errore massimo β del 5 %. La CCβ è calcolata come segue:






  a) | metodo 1: procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore minimo rivelabile della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco rappresentativo, che viene fortificato al valore di riferimento per interventi e al di sotto di tale valore oppure, se non è stato stabilito alcun valore di riferimento per interventi, intorno alla concentrazione bersaglio per lo screening, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Tracciare il grafico del segnale rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente alla concentrazione bersaglio per lo screening più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening equivale alla capacità di rivelazione. Un’estrapolazione molto inferiore al livello di fortificazione più basso (< 50 % del livello di fortificazione più basso) deve essere confermata da dati sperimentali nella fase di convalida; |
| --- | --- | --- |

1.

Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, deve essere garantito un errore massimo β del 5 %. La CCβ è calcolata come segue:

a)

metodo 1: procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore minimo rivelabile della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco rappresentativo, che viene fortificato al valore di riferimento per interventi e al di sotto di tale valore oppure, se non è stato stabilito alcun valore di riferimento per interventi, intorno alla concentrazione bersaglio per lo screening, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni. Tracciare il grafico del segnale rispetto alla concentrazione aggiunta. La concentrazione corrispondente alla concentrazione bersaglio per lo screening più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening equivale alla capacità di rivelazione. Un’estrapolazione molto inferiore al livello di fortificazione più basso (< 50 % del livello di fortificazione più basso) deve essere confermata da dati sperimentali nella fase di convalida;

| b) | metodo 2: studio del materiale bianco fortificato a livelli di concentrazione uguali o superiori alla concentrazione bersaglio per lo screening. Per ciascun livello di concentrazione devono essere analizzati 20 bianchi fortificati al fine di garantire una base affidabile per tale determinazione. Il livello di concentrazione al quale rimane solo ≤ 5 % di risultati falsi conformi equivale alla capacità di rivelazione del metodo; |
| --- | --- |

b)

metodo 2: studio del materiale bianco fortificato a livelli di concentrazione uguali o superiori alla concentrazione bersaglio per lo screening. Per ciascun livello di concentrazione devono essere analizzati 20 bianchi fortificati al fine di garantire una base affidabile per tale determinazione. Il livello di concentrazione al quale rimane solo ≤ 5 % di risultati falsi conformi equivale alla capacità di rivelazione del metodo;

| c) | metodo 3: CCβ = concentrazione bersaglio per lo screening + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) alla, o superiore alla, concentrazione bersaglio per lo screening.
  Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 1,64.
  La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti. |
| --- | --- |

c)

metodo 3: CCβ = concentrazione bersaglio per lo screening + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) alla, o superiore alla, concentrazione bersaglio per lo screening.

Per le sostanze farmacologicamente attive non autorizzate o vietate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 1,64.

La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti.

| 2. | Per le sostanze autorizzate deve essere garantito un errore massimo β del 5 %. La CCβ è calcolata come segue:






  a) | metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore minimo rivelabile della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco rappresentativo, che viene fortificato al livello consentito e al di sotto di tale livello, a partire dalla concentrazione bersaglio per lo screening, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni ed identificare l’analita/gli analiti. Calcolare la deviazione standard del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening.
  La concentrazione corrispondente alla concentrazione bersaglio per lo screening più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening equivale alla capacità di rivelazione; |
| --- | --- | --- |

2.

Per le sostanze autorizzate deve essere garantito un errore massimo β del 5 %. La CCβ è calcolata come segue:

a)

metodo 1: per mezzo della procedura della curva di taratura in base alla ISO 11843-1:1997 (qui: valore minimo rivelabile della variabile netta di stato). In questo caso è impiegato materiale bianco rappresentativo, che viene fortificato al livello consentito e al di sotto di tale livello, a partire dalla concentrazione bersaglio per lo screening, ad intervalli equidistanti. Analizzare i campioni ed identificare l’analita/gli analiti. Calcolare la deviazione standard del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening.

La concentrazione corrispondente alla concentrazione bersaglio per lo screening più 1,64 volte la deviazione standard della riproducibilità intralaboratorio del contenuto medio misurato alla concentrazione bersaglio per lo screening equivale alla capacità di rivelazione;

| b) | metodo 2: per mezzo dello studio del materiale bianco fortificato a livelli di concentrazione inferiori al limite consentito. Per ciascun livello di concentrazione devono essere analizzati 20 bianchi fortificati al fine di garantire una base affidabile per tale determinazione. Il livello di concentrazione al quale rimane solo ≤ 5 % di risultati falsi conformi equivale alla capacità di rivelazione del metodo; |
| --- | --- |

b)

metodo 2: per mezzo dello studio del materiale bianco fortificato a livelli di concentrazione inferiori al limite consentito. Per ciascun livello di concentrazione devono essere analizzati 20 bianchi fortificati al fine di garantire una base affidabile per tale determinazione. Il livello di concentrazione al quale rimane solo ≤ 5 % di risultati falsi conformi equivale alla capacità di rivelazione del metodo;

| c) | metodo 3: CCβ = concentrazione bersaglio per lo screening + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) alla o superiore alla concentrazione bersaglio per lo screening.
  Per le sostanze autorizzate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 1,64 (sia con l’uso «a cascata», sia con l’uso regolare dell’LMR).
  La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti. |
| --- | --- |

c)

metodo 3: CCβ = concentrazione bersaglio per lo screening + k(unilaterale, 95 %) × incertezza di misura standard (combinata) alla o superiore alla concentrazione bersaglio per lo screening.

Per le sostanze autorizzate, a seconda dell’esperimento di validazione (e dei rispettivi gradi di libertà), la distribuzione t potrebbe essere ragionevolmente applicata o — se si prende come base la distribuzione gaussiana (unilaterale, n = ∞) — si deve utilizzare un fattore k di 1,64 (sia con l’uso «a cascata», sia con l’uso regolare dell’LMR).

La riproducibilità intralaboratorio e l’esattezza sono idonee a definire l’incertezza di misura standard (combinata), se determinate tenendo conto di tutti i fattori d’influenza pertinenti.

Per le sostanze farmacologicamente attive per le quali l’LMR è stabilito per la somma di sostanze diverse, la CCβ della sostanza con la concentrazione più elevata nel campione deve essere utilizzata come CCβ per valutare la somma delle sostanze nel campione misurato.

2.8.   Curve di taratura

Quando per la quantificazione vengono impiegate curve di taratura:

| 1) | nella costruzione della curva devono essere utilizzati almeno cinque livelli preferibilmente equidistanti (compreso lo zero); |
| --- | --- |

1)

nella costruzione della curva devono essere utilizzati almeno cinque livelli preferibilmente equidistanti (compreso lo zero);

| 2) | si deve descrivere l’intervallo operativo della curva; |
| --- | --- |

2)

si deve descrivere l’intervallo operativo della curva;

| 3) | si deve descrivere la formula matematica della curva e la bontà dell’adattamento dei dati (coefficiente di determinazione R2) sulla curva; |
| --- | --- |

3)

si deve descrivere la formula matematica della curva e la bontà dell’adattamento dei dati (coefficiente di determinazione R2) sulla curva;

| 4) | si devono descrivere gli intervalli di accettabilità per i parametri della curva. |
| --- | --- |

4)

si devono descrivere gli intervalli di accettabilità per i parametri della curva.

Per le curve di taratura basate su una soluzione standard, su standard a matrice abbinata o su standard a matrice fortificata, devono essere indicati intervalli accettabili per i parametri della curva di taratura, che possono variare da serie a serie.

2.9.   Recupero assoluto

Il recupero assoluto del metodo deve essere determinato se non si usa uno standard interno o una taratura della matrice fortificata.

Quando sono soddisfatti i requisiti di esattezza di cui alla tabella 1, può essere utilizzato un fattore di correzione fisso. In caso contrario deve essere utilizzato il fattore di recupero ottenuto per quel lotto specifico. In alternativa, anziché un fattore di correzione del recupero, deve essere utilizzata la procedura di addizione standard (16) o uno standard interno.

Il recupero assoluto è calcolato per almeno sei lotti rappresentativi di matrice.

Un’aliquota di matrice bianca deve essere fortificata con l’analita prima dell’estrazione e una seconda aliquota di matrice bianca deve essere fortificata dopo la preparazione del campione a un livello di concentrazione pertinente e deve essere determinata la concentrazione dell’analita.

Il recupero è calcolato come segue:

Rec (analita) = (standard a matrice fortificata)/(standard a matrice abbinata) × 100

2.10.   Effetti matrice relativi

L’effetto matrice relativo deve essere determinato in tutti i casi. Lo si può fare nell’ambito della validazione o in esperimenti separati. Il calcolo dell’effetto matrice relativo deve essere effettuato per almeno 20 diversi lotti bianchi (matrici/specie), a seconda dell’ambito di applicazione del metodo, ad esempio diverse specie da coprire.

La matrice bianca deve essere fortificata dopo l’estrazione con l’analita al valore di riferimento per interventi, all’LMR o all’LM e deve essere analizzata insieme a una soluzione pura dell’analita.

L’effetto matrice relativo o il fattore matrice è calcolato come segue:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: standard interno (internal standard)

MMS: standard a matrice abbinata (matrix-matched standard)

Il coefficiente di variazione non deve essere superiore al 20 % per il fattore matrice (standard normalizzato per IS).

CAPITOLO 3

CONTROLLO DELLA QUALITÀ DURANTE LE ANALISI DI ROUTINE — VERIFICA DEL RENDIMENTO DEL METODO IN CORSO

Devono essere rispettate le prescrizioni relative alla qualità dei risultati analitici di cui al capitolo 7.7 della norma ISO/IEC 17025:2017 (17).

Durante le analisi di routine, l’analisi dei materiali di riferimento certificati (MRC) è l’opzione preferibile per dimostrare il rendimento del metodo. Poiché raramente sono disponibili MRC che contengono gli analiti pertinenti ai livelli di concentrazione richiesti, possono essere utilizzati come alternativa anche materiali di riferimento forniti e caratterizzati dai laboratori di riferimento dell’Unione europea o dai laboratori che possiedono un accreditamento ISO/IEC 17043: 2010 (18). Come ulteriore alternativa possono essere utilizzati materiali di riferimento interni, controllati periodicamente.

La verifica del rendimento del metodo in corso durante l’analisi di routine va effettuata nella fase di screening e nella fase di conferma.

| 1. | Per la fase di screening:
  per ogni serie (lotto) di analisi eseguita deve essere analizzata contemporaneamente una serie dei seguenti campioni di controllo della qualità:






  a) | campione di controllo per l’idoneità sistemica dello strumento, idealmente specifico per il metodo; |
| --- | --- | --- |

1.

Per la fase di screening:

per ogni serie (lotto) di analisi eseguita deve essere analizzata contemporaneamente una serie dei seguenti campioni di controllo della qualità:

a)

campione di controllo per l’idoneità sistemica dello strumento, idealmente specifico per il metodo;

| b) | campioni di controllo della qualità, fortificati a una concentrazione prossima alla concentrazione bersaglio per lo screening e idealmente alla CCβ dello screening per le sostanze farmacologicamente attive autorizzate nonché per le sostanze vietate o non autorizzate; |
| --- | --- |

b)

campioni di controllo della qualità, fortificati a una concentrazione prossima alla concentrazione bersaglio per lo screening e idealmente alla CCβ dello screening per le sostanze farmacologicamente attive autorizzate nonché per le sostanze vietate o non autorizzate;

| c) | campione di controllo conforme (campioni bianchi) e, se pertinenti, reagenti bianchi. |
| --- | --- |

c)

campione di controllo conforme (campioni bianchi) e, se pertinenti, reagenti bianchi.

| 2. | Per la fase di conferma:
  per ogni serie (lotto) di analisi eseguita deve essere analizzata contemporaneamente una serie dei seguenti campioni di controllo della qualità:






  a) | campione di controllo per l’idoneità sistemica dello strumento, idealmente specifico per il metodo; |
| --- | --- | --- |

2.

Per la fase di conferma:

per ogni serie (lotto) di analisi eseguita deve essere analizzata contemporaneamente una serie dei seguenti campioni di controllo della qualità:

a)

campione di controllo per l’idoneità sistemica dello strumento, idealmente specifico per il metodo;

| b) | campioni di controllo della qualità, fortificati a una concentrazione prossima all’LMR o all’LM per le sostanze farmacologicamente attive autorizzate o in prossimità del valore di riferimento per interventi o del livello minimo di taratura per le sostanze vietate o non autorizzate (campioni di controllo non conformi); |
| --- | --- |

b)

campioni di controllo della qualità, fortificati a una concentrazione prossima all’LMR o all’LM per le sostanze farmacologicamente attive autorizzate o in prossimità del valore di riferimento per interventi o del livello minimo di taratura per le sostanze vietate o non autorizzate (campioni di controllo non conformi);

| c) | campione di controllo conforme (campioni bianchi) e, se pertinenti, reagenti bianchi. |
| --- | --- |

c)

campione di controllo conforme (campioni bianchi) e, se pertinenti, reagenti bianchi.

Per i campioni di controllo della qualità si raccomanda il seguente ordine: campione di controllo per l’idoneità sistemica dello strumento, campione di controllo conforme, campione/i da confermare, nuovo campione di controllo conforme e campione di controllo di qualità fortificato (campioni di controllo non conformi).

Per i metodi quantitativi con ciascun lotto di campioni ufficiali occorre analizzare e misurare una curva di taratura prima o dopo i campioni appena elencati.

Ove possibile deve essere valutata l’esattezza (sulla base di campioni fortificati) di tutti gli analiti bersaglio nei campioni di controllo non conformi, mediante diagrammi di controllo della qualità conformemente al capitolo 7.7 della norma ISO/IEC 17025:2017. Se ciò richiede un numero sproporzionatamente elevato di determinazioni di esattezza, il numero di analiti può essere ridotto limitandosi a una serie di analiti rappresentativi.

CAPITOLO 4

AMPLIAMENTO DELL’AMBITO DI APPLICAZIONE VALIDATO DI UN METODO GIÀ VALIDATO

Talvolta è necessario ampliare l’ambito di applicazione di un metodo già interamente validato. In questi casi l’ampliamento del campo di applicazione dovrebbe essere effettuato in modo efficiente e analiticamente valido. Può essere effettuato convalidando un numero ridotto di campioni (ad esempio la metà) rispetto ad una validazione completa.

Il tipo e il numero di modifiche da validare in un unico sistema di validazione ridotta devono tuttavia essere sempre fondati su conoscenze specialistiche ed esperienze precedenti, ad esempio un cambiamento nella tecnica di rivelazione richiederebbe in ogni caso una validazione completa.

In generale, per garantire il mantenimento della validità del metodo, il suo rendimento deve essere monitorato in modo continuo e confrontato con i parametri di validazione ottenuti inizialmente. Questo controllo continuo del rendimento del metodo è idealmente concepito in modo tale che i dati mancanti per una validazione completa possano essere raccolti nel tempo (ad esempio con alcuni punti di dati provenienti da campioni di controllo della qualità in ciascuna serie analitica).

4.1.   Ampliamenti dei metodi per quanto riguarda l’intervallo di concentrazioni

A causa di modifiche degli LMR, degli LM e dei valori di riferimento per interventi può risultare necessario adeguare l’intervallo di concentrazione per il quale un metodo è validato. In tal caso è accettabile l’applicazione di un sistema di validazione ridotta.

Le curve di taratura per l’intervallo modificato devono essere preparate secondo la procedura validata. Occorre analizzare diversi lotti fortificati a diversi livelli di concentrazione (cfr. punti 2.2.1 e 2.2.2). L’esattezza, la ripetibilità e la riproducibilità intralaboratorio/precisione intermedia devono rientrare in un intervallo accettabile rispetto al metodo originariamente validato. Se del caso, occorre ricalcolare la CCβ (metodi di screening) e il CCα (metodi di conferma).

4.2.   Ampliamenti dei metodi a sostanze aggiuntive

In generale ampliare l’applicazione del metodo a composti aggiuntivi è possibile solo per gli analiti simili dal punto di vista strutturale e delle caratteristiche a quelli già inclusi nel metodo analitico. In tal caso è accettabile l’applicazione di un sistema di validazione ridotta. Non sono però ammesse divergenze dalla descrizione del metodo.

Le curve di taratura per le sostanze aggiuntive devono essere preparate secondo la procedura validata. Occorre analizzare diversi lotti di materiali matrice fortificati a diversi livelli di concentrazione (cfr. punti 2.2.1 e 2.2.2). L’esattezza, la ripetibilità e la riproducibilità intralaboratorio/precisione intermedia devono rientrare in un intervallo comparabile a quelli degli altri analiti del metodo originariamente validato e in linea con le prescrizioni di cui al punto 1.2.2. Per i nuovi analiti occorre calcolare la CCβ (metodi di screening) e il CCα (metodi di conferma).

4.3.   Ampliamenti dei metodi per quanto riguarda le matrici/specie

L’inclusione di nuove matrici o specie in un metodo analitico già validato deve sempre essere decisa caso per caso sulla base delle conoscenze e delle esperienze acquisite con il metodo e degli esperimenti preliminari che valutano i potenziali effetti matrice e le interferenze. In generale ciò sarà possibile solo per le matrici che presentano proprietà simili e per gli analiti non critici (stabilità, rivelabilità).

Le curve di taratura (standard o matrice) devono essere preparate secondo la procedura validata. Occorre analizzare diversi lotti di materiale matrice fortificato a diversi livelli di concentrazione (cfr. punti 2.2.1 e 2.2.2). L’esattezza, la ripetibilità e la riproducibilità intralaboratorio/precisione intermedia devono rientrare in un intervallo accettabile rispetto al metodo originariamente validato e in linea con le prescrizioni di cui al punto 1.2.2. A seconda dell’approccio di validazione potrebbe essere necessario ricalcolare la CCβ (metodi di screening) o il CCα (metodi di conferma).

Se i risultati non rientrano in un intervallo accettabile rispetto ai valori della matrice originale, sarà necessaria un’ulteriore validazione completa per determinare i parametri di rendimento specifici della matrice/specie.

Nei casi in cui gli LMR per una specifica sostanza differiscono per determinate matrici, sarà molto probabilmente difficile adattare l’ambito di applicazione del metodo alla matrice/alla specie e alla concentrazione aggiuntive, poiché in tal caso devono essere prese in considerazione due modifiche. In questi casi si raccomanda una validazione completa.

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(1)  La co-cromatografia è una procedura nella quale, prima delle fasi cromatografiche, l’estratto del campione viene diviso in due parti. Una parte viene sottoposta a cromatografia tale e quale; l’altra parte è miscelata con l’analita standard che deve essere misurato. La miscela è quindi sottoposta a cromatografia. La quantità di analita standard aggiunto deve essere simile alla quantità stimata dell’analita nell’estratto. La co-cromatografia è utilizzata per migliorare l’identificazione di un analita quando vengono impiegati metodi cromatografici, in particolare quando non si può utilizzare alcuno standard interno adeguato.

(*)  Il CV (%) presentato costituisce un orientamento e dovrebbe essere il più basso ragionevolmente possibile.

(a)  Non si ottiene nessun punto di identificazione aggiuntivo per la selezione dello ione precursore se tale ione è lo stesso (o un addotto o un isotopo) rispetto allo ione HRMS monitorato con scansione completa.

(#)  Se i dati sulla stabilità degli analiti in una matrice sono disponibili nella letteratura scientifica o grazie ad un altro laboratorio, non è necessario che tali dati siano nuovamente determinati dal laboratorio interessato. Il riferimento a dati disponibili sulla stabilità degli analiti in soluzione è tuttavia accettabile solo se sono applicate condizioni identiche.

(*)  Per i metodi MS occorre provare mediante validazione il rispetto delle prescrizioni relative alle caratteristiche di rendimento. L’effetto matrice relativo del metodo deve essere determinato se tale effetto non è stato valutato durante la procedura di validazione. Il recupero assoluto del metodo deve essere determinato se non si usa uno standard interno o una taratura della matrice fortificata.

(2)  ISO 5725-4:2020 Accuratezza (esattezza e precisione) dei risultati e dei metodi di misurazione — parte 4: Metodi di base per determinare l’esattezza di un metodo di misura normalizzato (clausola 3).

(3)  Se, per una sostanza farmacologicamente attiva non consentita, la validazione di una concentrazione pari a 0,5 volte il valore di riferimento per interventi non è ragionevolmente ottenibile, la concentrazione di 0,5 volte il valore di riferimento per interventi può essere sostituita dalla concentrazione più bassa ragionevolmente ottenibile tra 0,5 e 1,0 volte il valore di riferimento per interventi.

(4)  Se, per una particolare sostanza farmacologicamente attiva, la validazione di una concentrazione pari a 0,1 volte l’LMR non è ragionevolmente ottenibile, la concentrazione di 0,1 volte l’LMR può essere sostituita dalla concentrazione più bassa ragionevolmente ottenibile tra 0,1 e 0,5 volte l’LMR.

(5)  Se, per una sostanza farmacologicamente attiva non consentita, la validazione di una concentrazione pari a 0,5 volte il valore di riferimento per interventi non è ragionevolmente ottenibile, la concentrazione di 0,5 volte il valore di riferimento per interventi può essere sostituita dalla concentrazione più bassa ragionevolmente ottenibile tra 0,5 e 1,0 volte il valore di riferimento per interventi.

(6)  Se, per una particolare sostanza farmacologicamente attiva, la validazione di una concentrazione pari a 0,1 volte l’LMR non è ragionevolmente ottenibile, la concentrazione di 0,1 volte l’LMR può essere sostituita dalla concentrazione più bassa ragionevolmente ottenibile tra 0,1 e 0,5 volte l’LMR.

(7)  ISO 5725-2:2019 Accuratezza (esattezza e precisione) dei risultati e dei metodi di misurazione — parte 2: Metodo base per la determinazione della ripetibilità e riproducibilità di un metodo di misurazione normalizzato (clausola 3).

(8)  ISO 11843-1:1997 Capacità di rivelazione — parte 1: Termini e definizioni.

(9)  
  Codex Alimentarius Commission, Food and Agriculture Organization of the United Nations, World Health Organization, Guidelines on estimation of uncertainty of results (CAC/GL 59-2006).

(10)  Le modifiche delle condizioni sperimentali ivi menzionate possono riguardare i materiali del campione, gli analiti, le condizioni di conservazione e le condizioni ambientali e/o di preparazione del campione. Per tutte le condizioni sperimentali che possono essere soggette nella pratica ad oscillazione (ad esempio, stabilità dei reagenti, composizione del campione, pH, temperatura) deve essere indicata qualsiasi variazione che possa influenzare il risultato dell’analisi.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. e Uhlig, S. (1998), «Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept». Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), «Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies», Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. e Uhlig, S. (1998), «Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation». J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Capacità di rivelazione — parte 1: Termini e definizioni.

(15)  Regolamento di esecuzione (UE) 2018/470 della Commissione, del 21 marzo 2018, recante norme dettagliate relative al limite massimo di residui da prendere in considerazione a scopo di controllo per i prodotti alimentari derivati da animali che sono stati trattati nell’UE a norma dell’articolo 11 della direttiva 2001/82/CE (GU L 79 del 22.3.2018, pag. 16).

(16)  La quantità dell’analita standard aggiunta può essere compresa, ad esempio, tra due e cinque volte la quantità stimata dell’analita nel campione. Tale procedura è studiata per determinare il contenuto di un analita in un campione, prendendo in considerazione il recupero della procedura analitica.

(17)  ISO/IEC 17025: 2017 Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura (capitolo 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Valutazione della conformità — Requisiti generali per prove valutative interlaboratorio.

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ALLEGATO II

PROCEDURE DI CAMPIONAMENTO E TRATTAMENTO DEI CAMPIONI UFFICIALI

1.   Entità dei campioni

L’entità minima dei campioni dev’essere definita nel piano nazionale di controllo dei residui. Essa dev’essere sufficiente perché i laboratori autorizzati possano eseguire i procedimenti analitici necessari per completare lo screening e la conferma. In particolare per pollame, acquacoltura, conigli, selvaggina d’allevamento, rettili e insetti un campione è costituito da uno o più animali, a seconda delle prescrizioni relative ai metodi analitici. Per le uova la dimensione del campione è di almeno 12 uova, a seconda dei metodi analitici utilizzati. Qualora in un campione debbano essere analizzate diverse categorie di sostanze con metodi analitici diversi, la dimensione del campione deve essere aumentata di conseguenza.

2.   Suddivisione dei campioni in aliquote

Salvo i casi di impossibilità tecnica e quelli non previsti dalla legislazione nazionale, ogni campione deve essere suddiviso almeno in due aliquote parziali equivalenti, ognuna delle quali sia sufficiente per l’esecuzione della procedura analitica completa. La suddivisione può aver luogo nella località di campionamento o presso il laboratorio.

3.   Tracciabilità

Ciascun campione deve essere prelevato in modo da poter sempre risalire all’azienda di origine e alla partita di animali o, se del caso, al singolo animale. In particolare per il latte, a scelta dello Stato membro, i campioni possono essere prelevati in uno dei seguenti luoghi:

| 1. | presso l’azienda, dal serbatoio di raccolta; |
| --- | --- |

1.

presso l’azienda, dal serbatoio di raccolta;

| 2. | a livello dell’industria lattiero-casearia, prima dello scarico del latte. |
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2.

a livello dell’industria lattiero-casearia, prima dello scarico del latte.

4.   Contenitori dei campioni

I campioni devono essere raccolti in adatti contenitori che permettano di mantenerne l’integrità e la tracciabilità. In particolare, i contenitori devono essere tali da prevenire la sostituzione, la contaminazione incrociata e la degradazione dei campioni. Essi debbono essere suggellati ufficialmente.

5.   Verbale di campionamento

Dopo ogni procedura di campionamento dev’essere elaborato un verbale.

Nel verbale, l’ispettore raccoglie quanto meno i seguenti dati:

| 1. | indirizzo delle autorità competenti; |
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1.

indirizzo delle autorità competenti;

| 2. | nome dell’ispettore o codice di identificazione; |
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2.

nome dell’ispettore o codice di identificazione;

| 3. | numero di codice ufficiale del campione; |
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3.

numero di codice ufficiale del campione;

| 4. | data del campionamento; |
| --- | --- |

4.

data del campionamento;

| 5. | nome e indirizzo del proprietario o della persona responsabile degli animali o dei prodotti di origine animale; |
| --- | --- |

5.

nome e indirizzo del proprietario o della persona responsabile degli animali o dei prodotti di origine animale;

| 6. | nome e indirizzo dell’azienda di origine dell’animale (quando il campionamento ha luogo presso l’azienda); |
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6.

nome e indirizzo dell’azienda di origine dell’animale (quando il campionamento ha luogo presso l’azienda);

| 7. | numero di registrazione dello stabilimento - numero del macello; |
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7.

numero di registrazione dello stabilimento - numero del macello;

| 8. | numero di identificazione del prodotto o dell’animale; |
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8.

numero di identificazione del prodotto o dell’animale;

| 9. | specie animale; |
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9.

specie animale;

| 10. | matrice del campione; |
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10.

matrice del campione;

| 11. | se del caso, medicazioni nelle quattro settimane precedenti il campionamento (quando esso ha luogo presso l’azienda); |
| --- | --- |

11.

se del caso, medicazioni nelle quattro settimane precedenti il campionamento (quando esso ha luogo presso l’azienda);

| 12. | sostanze o gruppi di sostanze da ricercare; |
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12.

sostanze o gruppi di sostanze da ricercare;

| 13. | osservazioni particolari. |
| --- | --- |

13.

osservazioni particolari.

A seconda della procedura di campionamento devono essere fornite copie cartacee o elettroniche del verbale. Il verbale di campionamento e le sue copie sono compilati in modo da garantirne l’autenticità e la validità giuridica, il che può richiedere la firma dell’ispettore. In caso di campionamento presso l’azienda, l’allevatore o il suo rappresentante può essere invitato a firmare il verbale di campionamento originale.

L’originale del verbale rimane all’autorità competente, la quale deve assicurare che le persone non autorizzate non abbiano accesso a tale documento.

Se necessario, l’allevatore o il proprietario dell’azienda possono essere informati del campionamento intrapreso.

6.   Verbale di campionamento per il laboratorio

Il verbale di campionamento per il laboratorio elaborato dalle autorità competenti deve rispettare le prescrizioni di cui al capitolo 7 della norma ISO/IEC 17025:2017 (1) e contenere almeno le seguenti informazioni:

| 1. | indirizzo delle autorità competenti o degli organismi designati; |
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1.

indirizzo delle autorità competenti o degli organismi designati;

| 2. | nome dell’ispettore o codice di identificazione; |
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2.

nome dell’ispettore o codice di identificazione;

| 3. | numero di codice ufficiale del campione; |
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3.

numero di codice ufficiale del campione;

| 4. | data del campionamento; |
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4.

data del campionamento;

| 5. | specie animale; |
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5.

specie animale;

| 6. | matrice del campione; |
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6.

matrice del campione;

| 7. | sostanze o gruppi di sostanze da ricercare; |
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7.

sostanze o gruppi di sostanze da ricercare;

| 8. | osservazioni particolari. |
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8.

osservazioni particolari.

Il verbale di campionamento per il laboratorio accompagna il campione inviato al laboratorio.

7.   Trasporto e conservazione

Per assicurare la stabilità dell’analita e l’integrità del campione, i programmi di controllo dei residui devono specificare le condizioni di conservazione e di trasporto adeguate per ciascuna associazione analita/matrice. Il tempo di trasporto deve essere il più breve possibile e la temperatura durante il trasporto deve essere tale da garantire la stabilità dell’analita.

Particolare attenzione va dedicata ai contenitori per il trasporto, alla temperatura e ai tempi di consegna al laboratorio responsabile.

Nei casi di mancata rispondenza alle prescrizioni relative al programma di controllo, il laboratorio ne informa immediatamente l’autorità competente.

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(1)  ISO/IEC 17025: 2017 Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e di taratura (capitolo 7.7).

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/110 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/110

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REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) 2021/809 DELLA COMMISSIONE

del 20 maggio 2021

relativo alla non approvazione dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base in conformità al regolamento (CE) n. 1107/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio relativo all’immissione sul mercato dei prodotti fitosanitari

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (CE) n. 1107/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 21 ottobre 2009, relativo all’immissione sul mercato dei prodotti fitosanitari e che abroga le direttive 79/117/CEE e 91/414/CEE del Consiglio (1), in particolare l’articolo 13, paragrafo 2, in combinato disposto con l’articolo 23, paragrafo 5,

considerando quanto segue:

| (1) | Il 22 gennaio 2015 la Commissione ha ricevuto dalla società Greenprotech una domanda di approvazione del «macerato di consolida maggiore» come sostanza di base destinata a essere utilizzata come insettifugo ed elicitore naturale negli alberi da frutto, nell’erba e negli ortaggi Tale domanda era corredata degli elementi prescritti all’articolo 23, paragrafo 3, secondo comma, del regolamento (CE) n. 1107/2009. |
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(1)

Il 22 gennaio 2015 la Commissione ha ricevuto dalla società Greenprotech una domanda di approvazione del «macerato di consolida maggiore» come sostanza di base destinata a essere utilizzata come insettifugo ed elicitore naturale negli alberi da frutto, nell’erba e negli ortaggi Tale domanda era corredata degli elementi prescritti all’articolo 23, paragrafo 3, secondo comma, del regolamento (CE) n. 1107/2009.

| (2) | La Commissione ha chiesto all’Autorità europea per la sicurezza alimentare («l’Autorità») di fornire assistenza scientifica. Il 28 novembre 2019 l’Autorità ha presentato alla Commissione una relazione tecnica sul «macerato di consolida maggiore» (2). Sulla base di tale relazione tecnica e della documentazione fornita dal richiedente, è opportuno definire l’ambito della domanda in modo da includere la sostanza attiva «estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore)». |
| --- | --- |

(2)

La Commissione ha chiesto all’Autorità europea per la sicurezza alimentare («l’Autorità») di fornire assistenza scientifica. Il 28 novembre 2019 l’Autorità ha presentato alla Commissione una relazione tecnica sul «macerato di consolida maggiore» (2). Sulla base di tale relazione tecnica e della documentazione fornita dal richiedente, è opportuno definire l’ambito della domanda in modo da includere la sostanza attiva «estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore)».

| (3) | Le informazioni fornite dal richiedente sull’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) si sono rivelate insufficienti a dimostrare che tale sostanza soddisfa i criteri di «prodotto alimentare» quale definito all’articolo 2 del regolamento (CE) n. 178/2002 del Parlamento europeo e del Consiglio (3). |
| --- | --- |

(3)

Le informazioni fornite dal richiedente sull’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) si sono rivelate insufficienti a dimostrare che tale sostanza soddisfa i criteri di «prodotto alimentare» quale definito all’articolo 2 del regolamento (CE) n. 178/2002 del Parlamento europeo e del Consiglio (3).

| (4) | L’Autorità ha concluso che la specifica dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) non è ben definita. L’Autorità ha inoltre indicato che nella consolida maggiore la presenza di componenti genotossici e cancerogeni è nota e che non erano disponibili informazioni sulla concentrazione di composti genotossici e cancerogeni nell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. Non è stato pertanto possibile concludere che l’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. non sia da considerare una sostanza potenzialmente pericolosa come previsto dall’articolo 23, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

L’Autorità ha concluso che la specifica dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) non è ben definita. L’Autorità ha inoltre indicato che nella consolida maggiore la presenza di componenti genotossici e cancerogeni è nota e che non erano disponibili informazioni sulla concentrazione di composti genotossici e cancerogeni nell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. Non è stato pertanto possibile concludere che l’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. non sia da considerare una sostanza potenzialmente pericolosa come previsto dall’articolo 23, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1107/2009.

| (5) | Inoltre le informazioni disponibili sull’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. non hanno consentito all’Autorità di portare a termine né una valutazione del rischio di esposizione non alimentare né la valutazione del rischio per i consumatori. Non erano poi disponibili sufficienti informazioni sull’esposizione ambientale e sui rischi per gli organismi non bersaglio. |
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(5)

Inoltre le informazioni disponibili sull’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. non hanno consentito all’Autorità di portare a termine né una valutazione del rischio di esposizione non alimentare né la valutazione del rischio per i consumatori. Non erano poi disponibili sufficienti informazioni sull’esposizione ambientale e sui rischi per gli organismi non bersaglio.

| (6) | Non era disponibile alcuna valutazione pertinente, effettuata conformemente ad altri atti normativi dell’Unione, come previsto all’articolo 23, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 1107/2009. |
| --- | --- |

(6)

Non era disponibile alcuna valutazione pertinente, effettuata conformemente ad altri atti normativi dell’Unione, come previsto all’articolo 23, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 1107/2009.

| (7) | La Commissione ha presentato la relazione di esame (4) e un progetto di regolamento al comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, rispettivamente il 19 maggio 2020 e il 26 gennaio 2021, e li ha messi a punto per la riunione del comitato del 24 marzo 2021. |
| --- | --- |

(7)

La Commissione ha presentato la relazione di esame (4) e un progetto di regolamento al comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, rispettivamente il 19 maggio 2020 e il 26 gennaio 2021, e li ha messi a punto per la riunione del comitato del 24 marzo 2021.

| (8) | La Commissione ha invitato il richiedente a presentare osservazioni sulla relazione tecnica dell’Autorità e sul progetto di relazione di esame della Commissione. Il richiedente ha presentato le sue osservazioni, che sono state oggetto di un attento esame. |
| --- | --- |

(8)

La Commissione ha invitato il richiedente a presentare osservazioni sulla relazione tecnica dell’Autorità e sul progetto di relazione di esame della Commissione. Il richiedente ha presentato le sue osservazioni, che sono state oggetto di un attento esame.

| (9) | Nonostante le argomentazioni addotte dal richiedente, non è stato tuttavia possibile dissipare le preoccupazioni legate alla sostanza. |
| --- | --- |

(9)

Nonostante le argomentazioni addotte dal richiedente, non è stato tuttavia possibile dissipare le preoccupazioni legate alla sostanza.

| (10) | Di conseguenza non è stato stabilito che le condizioni di cui all’articolo 23 del regolamento (CE) n. 1107/2009 sono soddisfatte. È pertanto opportuno non approvare l’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base. |
| --- | --- |

(10)

Di conseguenza non è stato stabilito che le condizioni di cui all’articolo 23 del regolamento (CE) n. 1107/2009 sono soddisfatte. È pertanto opportuno non approvare l’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base.

| (11) | Il presente regolamento non preclude la presentazione di un’ulteriore domanda di approvazione dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base a norma dell’articolo 23, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 1107/2009 o di una domanda di approvazione come sostanza attiva a norma dell’articolo 7 di tale regolamento. |
| --- | --- |

(11)

Il presente regolamento non preclude la presentazione di un’ulteriore domanda di approvazione dell’estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) come sostanza di base a norma dell’articolo 23, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 1107/2009 o di una domanda di approvazione come sostanza attiva a norma dell’articolo 7 di tale regolamento.

| (12) | Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, |
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(12)

Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

La sostanza estratto fermentato di foglie di Symphytum officinale L. (consolida maggiore) non è approvata come sostanza di base.

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  GU L 309 del 24.11.2009, pag. 1.

1

(2)  EFSA (Autorità europea per la sicurezza alimentare), 2019. Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables. Pubblicazione di supporto dell’EFSA 2019:EN-1753. 64 pagg. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables.

(3)  Regolamento (CE) n. 178/2002 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 28 gennaio 2002, che stabilisce i principi e i requisiti generali della legislazione alimentare, istituisce l'Autorità europea per la sicurezza alimentare e fissa procedure nel campo della sicurezza alimentare (GU L 31 dell’1.2.2002, pag. 1).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en.

4

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Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/112

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REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) 2021/810 DELLA COMMISSIONE

del 20 maggio 2021

che modifica il regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 per quanto riguarda le disposizioni transitorie per determinate sostanze elencate nell’allegato II della decisione 2002/657/CE

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) 2017/625 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 15 marzo 2017, relativo ai controlli ufficiali e alle altre attività ufficiali effettuati per garantire l’applicazione della legislazione sugli alimenti e sui mangimi, delle norme sulla salute e sul benessere degli animali, sulla sanità delle piante nonché sui prodotti fitosanitari, recante modifica dei regolamenti (CE) n. 999/2001, (CE) n. 396/2005, (CE) n. 1069/2009, (CE) n. 1107/2009, (UE) n. 1151/2012, (UE) n. 652/2014, (UE) 2016/429 e (UE) 2016/2031 del Parlamento europeo e del Consiglio, dei regolamenti (CE) n. 1/2005 e (CE) n. 1099/2009 del Consiglio e delle direttive 98/58/CE, 1999/74/CE, 2007/43/CE, 2008/119/CE e 2008/120/CE del Consiglio, e che abroga i regolamenti (CE) n. 854/2004 e (CE) n. 882/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio, le direttive 89/608/CEE, 89/662/CEE, 90/425/CEE, 91/496/CEE, 96/23/CE, 96/93/CE e 97/78/CE del Consiglio e la decisione 92/438/CEE del Consiglio (regolamento sui controlli ufficiali) (1), in particolare l’articolo 34, paragrafo 6,

considerando quanto segue:

| (1) | Il regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 della Commissione (2) abroga, tra l’altro, la decisione 2002/657/CE della Commissione (3). L’articolo 4 di tale decisione, in combinato disposto con l’allegato II della medesima, stabilisce i limiti minimi di rendimento richiesti per le sostanze farmacologicamente attive cloramfenicolo, metaboliti di nitrofurano, acetato di medrossiprogesterone e verde di malachite in determinate matrici. |
| --- | --- |

(1)

Il regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 della Commissione (2) abroga, tra l’altro, la decisione 2002/657/CE della Commissione (3). L’articolo 4 di tale decisione, in combinato disposto con l’allegato II della medesima, stabilisce i limiti minimi di rendimento richiesti per le sostanze farmacologicamente attive cloramfenicolo, metaboliti di nitrofurano, acetato di medrossiprogesterone e verde di malachite in determinate matrici.

| (2) | L’articolo 8 del regolamento (UE) 2019/1871 della Commissione (4) stabilisce le disposizioni transitorie relative ai valori di riferimento per interventi (RPA — reference points for action) per le sostanze farmacologicamente attive vietate. Fino al 27 novembre 2022 i limiti minimi di rendimento richiesti per il cloramfenicolo, i metaboliti di nitrofurano e la somma di verde malachite e di verde leucocomalachite, di cui all’allegato II della decisione 2002/657/CE, si dovrebbero applicare come valori di riferimento per interventi agli alimenti di origine animale importati da paesi terzi e agli alimenti di origine animale prodotti nell’Unione. |
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(2)

L’articolo 8 del regolamento (UE) 2019/1871 della Commissione (4) stabilisce le disposizioni transitorie relative ai valori di riferimento per interventi (RPA — reference points for action) per le sostanze farmacologicamente attive vietate. Fino al 27 novembre 2022 i limiti minimi di rendimento richiesti per il cloramfenicolo, i metaboliti di nitrofurano e la somma di verde malachite e di verde leucocomalachite, di cui all’allegato II della decisione 2002/657/CE, si dovrebbero applicare come valori di riferimento per interventi agli alimenti di origine animale importati da paesi terzi e agli alimenti di origine animale prodotti nell’Unione.

| (3) | Ai fini di cui all’articolo 8 del regolamento (UE) 2019/1871, è pertanto opportuno che l’allegato II della decisione 2002/657/CE rimanga applicabile fino al 27 novembre 2022. |
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(3)

Ai fini di cui all’articolo 8 del regolamento (UE) 2019/1871, è pertanto opportuno che l’allegato II della decisione 2002/657/CE rimanga applicabile fino al 27 novembre 2022.

| (4) | Al fine di mantenere la continuità, il presente regolamento dovrebbe applicarsi dalla stessa data del regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808. |
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(4)

Al fine di mantenere la continuità, il presente regolamento dovrebbe applicarsi dalla stessa data del regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808.

| (5) | Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, |
| --- | --- |

(5)

Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’articolo 7 del regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 è sostituito dal seguente:

«Articolo 7

Abrogazioni e misure transitorie

Le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE sono abrogate a decorrere dalla data di entrata in vigore del presente regolamento.

Tuttavia, fino al 10 giugno 2026, le prescrizioni di cui all’allegato I, punti 2 e 3, della decisione 2002/657/CE continuano ad applicarsi ai metodi validati prima della data di entrata in vigore del presente regolamento.

Ai fini di cui all’articolo 8, secondo comma, del regolamento (UE) 2019/1871, l’allegato II della decisione 2002/657/CE continua ad applicarsi fino al 27 novembre 2022.».

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  GU L 95 del 7.4.2017, pag. 1.

1

(2)  Regolamento di esecuzione (UE) 2021/2021/808 della Commissione, del 22 marzo 2021, sul rendimento dei metodi analitici in relazione ai residui di sostanze farmacologicamente attive impiegate negli animali destinati alla produzione di alimenti, sull’interpretazione dei risultati e sui metodi da utilizzare per il campionamento e che abroga le decisioni 2002/657/CE e 98/179/CE (cfr. pag. 84 della presente Gazzetta ufficiale).

2

(3)  Decisione 2002/657/CE della Commissione, del 14 agosto 2002, che attua la direttiva 96/23/CE del Consiglio relativa al rendimento dei metodi analitici e all’interpretazione dei risultati (GU L 221 del 17.8.2002, pag. 8).

3

(4)  Regolamento (UE) 2019/1871 della Commissione, del 7 novembre 2019, relativo ai valori di riferimento per interventi riguardanti le sostanze farmacologicamente attive non consentite presenti negli alimenti di origine animale e che abroga la decisione 2005/34/CE (GU L 289 dell’8.11.2019, pag. 41).

4

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/114 |
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REGOLAMENTO DI ESECUZIONE (UE) 2021/811 DELLA COMMISSIONE

del 20 maggio 2021

che modifica l’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana

(Testo rilevante ai fini del SEE)

LA COMMISSIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea,

visto il regolamento (UE) 2016/429 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 9 marzo 2016, relativo alle malattie animali trasmissibili e che modifica e abroga taluni atti in materia di sanità animale («normativa in materia di sanità animale») (1), in particolare l’articolo 71, paragrafo 3,

considerando quanto segue:

| (1) | La peste suina africana è una malattia virale infettiva che colpisce i suini detenuti e selvatici e può avere conseguenze gravi sulla popolazione animale interessata e sulla redditività dell’allevamento, perturbando i movimenti delle partite di tali animali e dei relativi prodotti all’interno dell’Unione e le esportazioni verso paesi terzi. |
| --- | --- |

(1)

La peste suina africana è una malattia virale infettiva che colpisce i suini detenuti e selvatici e può avere conseguenze gravi sulla popolazione animale interessata e sulla redditività dell’allevamento, perturbando i movimenti delle partite di tali animali e dei relativi prodotti all’interno dell’Unione e le esportazioni verso paesi terzi.

| (2) | Nel quadro del regolamento (UE) 2016/429 è stato adottato il regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 della Commissione (2), che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana che gli Stati membri elencati nel relativo allegato I devono applicare per un periodo di tempo limitato nelle zone soggette a restrizioni elencate nel medesimo allegato. Le aree elencate come zone soggette a restrizioni I, II e III nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 si basano sulla situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione. L’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 è stato modificato dal regolamento di esecuzione (UE) 2021/687 della Commissione (3) per garantire la continuità e la coerenza delle misure speciali di controllo delle malattie per la peste suina africana nell’Unione dopo la scadenza della decisione di esecuzione 2014/709/UE della Commissione (4) e l’inizio dell’applicazione del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 il 21 aprile 2021. |
| --- | --- |

(2)

Nel quadro del regolamento (UE) 2016/429 è stato adottato il regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 della Commissione (2), che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana che gli Stati membri elencati nel relativo allegato I devono applicare per un periodo di tempo limitato nelle zone soggette a restrizioni elencate nel medesimo allegato. Le aree elencate come zone soggette a restrizioni I, II e III nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 si basano sulla situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione. L’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 è stato modificato dal regolamento di esecuzione (UE) 2021/687 della Commissione (3) per garantire la continuità e la coerenza delle misure speciali di controllo delle malattie per la peste suina africana nell’Unione dopo la scadenza della decisione di esecuzione 2014/709/UE della Commissione (4) e l’inizio dell’applicazione del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 il 21 aprile 2021.

| (3) | Eventuali modifiche delle zone soggette a restrizioni I, II e III elencate nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 dovrebbero basarsi sulla situazione epidemiologica della peste suina africana nelle aree interessate da tale malattia nonché sulla situazione epidemiologica generale della peste suina africana nello Stato membro interessato, sul livello di rischio di ulteriore diffusione di tale malattia, su principi e criteri scientificamente validi per la definizione geografica delle zone con riguardo alla peste suina africana e sugli orientamenti dell’Unione concordati con gli Stati membri in sede di comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi e disponibili al pubblico sul sito web della Commissione (5). Tali modifiche dovrebbero inoltre tener conto delle norme internazionali, come il codice sanitario per gli animali terrestri (6) dell’Organizzazione mondiale per la salute animale (codice OIE), e delle giustificazioni fornite dalle autorità competenti degli Stati membri interessati riguardo alla definizione delle zone. |
| --- | --- |

(3)

Eventuali modifiche delle zone soggette a restrizioni I, II e III elencate nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 dovrebbero basarsi sulla situazione epidemiologica della peste suina africana nelle aree interessate da tale malattia nonché sulla situazione epidemiologica generale della peste suina africana nello Stato membro interessato, sul livello di rischio di ulteriore diffusione di tale malattia, su principi e criteri scientificamente validi per la definizione geografica delle zone con riguardo alla peste suina africana e sugli orientamenti dell’Unione concordati con gli Stati membri in sede di comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi e disponibili al pubblico sul sito web della Commissione (5). Tali modifiche dovrebbero inoltre tener conto delle norme internazionali, come il codice sanitario per gli animali terrestri (6) dell’Organizzazione mondiale per la salute animale (codice OIE), e delle giustificazioni fornite dalle autorità competenti degli Stati membri interessati riguardo alla definizione delle zone.

| (4) | Dalla data di adozione del regolamento di esecuzione (UE) 2021/687 si sono verificati nuovi focolai di peste suina africana in suini selvatici in Slovacchia e in Polonia. |
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(4)

Dalla data di adozione del regolamento di esecuzione (UE) 2021/687 si sono verificati nuovi focolai di peste suina africana in suini selvatici in Slovacchia e in Polonia.

| (5) | Nell’aprile 2021 è stato rilevato un caso di peste suina africana in un suino selvatico nel distretto di Rimavska Sobota in Slovacchia, in un’area attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Questo nuovo focolaio di peste suina africana in un suino selvatico rappresenta un aumento del livello di rischio che dovrebbe riflettersi in detto allegato. Di conseguenza, tale area della Slovacchia attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I in detto allegato, che è interessata da questo recente focolaio di peste suina africana, dovrebbe ora essere elencata come zona soggetta a restrizioni II nell’allegato in questione anziché come zona soggetta a restrizioni I. |
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(5)

Nell’aprile 2021 è stato rilevato un caso di peste suina africana in un suino selvatico nel distretto di Rimavska Sobota in Slovacchia, in un’area attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Questo nuovo focolaio di peste suina africana in un suino selvatico rappresenta un aumento del livello di rischio che dovrebbe riflettersi in detto allegato. Di conseguenza, tale area della Slovacchia attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I in detto allegato, che è interessata da questo recente focolaio di peste suina africana, dovrebbe ora essere elencata come zona soggetta a restrizioni II nell’allegato in questione anziché come zona soggetta a restrizioni I.

| (6) | Nel maggio 2021 è stato rilevato un caso di peste suina africana in un suino selvatico nel distretto di Szamotuły in Polonia, in un’area attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Questo nuovo focolaio di peste suina africana in un suino selvatico rappresenta un aumento del livello di rischio che dovrebbe riflettersi in detto allegato. Di conseguenza, tale area della Polonia attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I in detto allegato, che è interessata da questo recente focolaio di peste suina africana, dovrebbe ora essere elencata come zona soggetta a restrizioni II nell’allegato in questione anziché come zona soggetta a restrizioni I. |
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(6)

Nel maggio 2021 è stato rilevato un caso di peste suina africana in un suino selvatico nel distretto di Szamotuły in Polonia, in un’area attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Questo nuovo focolaio di peste suina africana in un suino selvatico rappresenta un aumento del livello di rischio che dovrebbe riflettersi in detto allegato. Di conseguenza, tale area della Polonia attualmente elencata come zona soggetta a restrizioni I in detto allegato, che è interessata da questo recente focolaio di peste suina africana, dovrebbe ora essere elencata come zona soggetta a restrizioni II nell’allegato in questione anziché come zona soggetta a restrizioni I.

| (7) | A seguito di tali recenti focolai di peste suina africana in suini selvatici in Slovacchia e in Polonia e tenendo conto dell’attuale situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione, la definizione delle zone in tali Stati membri è stata riesaminata e aggiornata. Sono state inoltre riesaminate e aggiornate anche le misure di gestione del rischio in vigore. Tali modifiche dovrebbero riflettersi nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. |
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(7)

A seguito di tali recenti focolai di peste suina africana in suini selvatici in Slovacchia e in Polonia e tenendo conto dell’attuale situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione, la definizione delle zone in tali Stati membri è stata riesaminata e aggiornata. Sono state inoltre riesaminate e aggiornate anche le misure di gestione del rischio in vigore. Tali modifiche dovrebbero riflettersi nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605.

| (8) | Al fine di tenere conto dei recenti sviluppi della situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione e di affrontare in modo proattivo i rischi associati alla diffusione di tale malattia, è opportuno delimitare nuove zone soggette a restrizioni di dimensioni sufficienti in Slovacchia e Polonia ed elencarle debitamente come zone soggette a restrizioni II nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Poiché nell’Unione la situazione della peste suina africana è assai dinamica, nel delimitare queste nuove zone soggette a restrizioni si è tenuto conto della situazione nelle aree circostanti. |
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(8)

Al fine di tenere conto dei recenti sviluppi della situazione epidemiologica della peste suina africana nell’Unione e di affrontare in modo proattivo i rischi associati alla diffusione di tale malattia, è opportuno delimitare nuove zone soggette a restrizioni di dimensioni sufficienti in Slovacchia e Polonia ed elencarle debitamente come zone soggette a restrizioni II nell’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605. Poiché nell’Unione la situazione della peste suina africana è assai dinamica, nel delimitare queste nuove zone soggette a restrizioni si è tenuto conto della situazione nelle aree circostanti.

| (9) | Data l’urgenza della situazione epidemiologica nell’Unione per quanto riguarda la diffusione della peste suina africana, è importante che le modifiche da apportare all’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 con il presente regolamento di esecuzione prendano effetto il prima possibile. |
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(9)

Data l’urgenza della situazione epidemiologica nell’Unione per quanto riguarda la diffusione della peste suina africana, è importante che le modifiche da apportare all’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 con il presente regolamento di esecuzione prendano effetto il prima possibile.

| (10) | Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi, |
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(10)

Le misure di cui al presente regolamento sono conformi al parere del comitato permanente per le piante, gli animali, gli alimenti e i mangimi,

HA ADOTTATO IL PRESENTE REGOLAMENTO:

Articolo 1

L’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 è sostituito dal testo che figura nell’allegato del presente regolamento.

Articolo 2

Il presente regolamento entra in vigore il giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell’Unione europea.

Il presente regolamento è obbligatorio in tutti i suoi elementi e direttamente applicabile in ciascuno degli Stati membri.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per la Commissione

La presidente

Ursula VON DER LEYEN

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(1)  
  GU L 84 del 31.3.2016, pag. 1.

1

(2)  Regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 della Commissione, del 7 aprile 2021, che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana (GU L 129 del 15.4.2021, pag. 1).

2

(3)  Regolamento di esecuzione (UE) 2021/687 della Commissione, del 26 aprile 2021, che modifica l’allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 che stabilisce misure speciali di controllo della peste suina africana (GU L 143 del 27.4.2021, pag. 11).

3

(4)  Decisione di esecuzione 2014/709/UE della Commissione, del 9 ottobre 2014, recante misure di protezione contro la peste suina africana in taluni Stati membri e che abroga la decisione di esecuzione 2014/178/UE della Commissione (GU L 295 dell’11.10.2014, pag. 63).

4

(5)  Documento di lavoro SANTE/7112/2015/Rev. 3 Principles and criteria for geographically defining
  ASF regionalisation;https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en.

5

Principles and criteria for geographically defining

ASF regionalisation

(6)  Codice sanitario per gli animali terrestri dell’OIE, 28a edizione, 2019. ISBN del volume I: 978-92-95108-85-1; ISBN del volume II: 978-92-95108-86-8;https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/.

6

a

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ALLEGATO

L'allegato I del regolamento di esecuzione (UE) 2021/605 è sostituito dal seguente:

"ALLEGATO I

ZONE SOGGETTE A RESTRIZIONI

PARTE I

1.   Germania

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Germania:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
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—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
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—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
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—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
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—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
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—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
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—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
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—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
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—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
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—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
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—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
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—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
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—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
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—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
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—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
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—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Estonia:

| — | Hiiu maakond. |
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—

Hiiu maakond.

3.   Grecia

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Grecia:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
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—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
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—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
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the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
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the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
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—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
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the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
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—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
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the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
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the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
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the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
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—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
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the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
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the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
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in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
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—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
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—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Lettonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Lettonia:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
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—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
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—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
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Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
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Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
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Nīcas novads.

5.   Lituania

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Lituania:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
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—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
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Palangos miesto savivaldybė.

6.   Ungheria

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Ungheria:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
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Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
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Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
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406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

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Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
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—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Polonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Polonia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
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—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
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—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
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—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
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—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
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—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
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—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
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powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
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—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
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gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
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powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
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powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
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gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
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powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
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powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
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powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
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powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
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powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
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powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
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powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
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powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
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gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
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—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
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gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
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gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
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gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
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powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
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gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
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powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
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gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
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gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
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powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
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powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
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gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
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gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
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powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
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powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
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gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
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gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
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powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
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gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
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gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
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gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
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gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
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powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
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gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
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gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
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gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
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gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
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powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
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Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
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powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
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powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
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gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
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gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
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gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
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gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
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gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
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powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
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gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
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gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
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gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
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gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
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powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
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gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
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gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
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gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
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gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
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gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
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powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
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gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
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gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
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gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
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gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
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gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
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powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
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gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
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gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
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gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovacchia

Le seguenti zone soggette a restrizioni I in Slovacchia:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

PARTE II

1.   Bulgaria

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Bulgaria:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Germania

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Germania:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
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—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
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—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
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—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
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—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
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—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Estonia:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Lettonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Lettonia:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
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—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
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—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
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—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
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—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
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—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
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—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
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—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
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—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
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—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
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—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
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—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
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—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Lituania

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Lituania:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Ungheria

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Ungheria:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Polonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Polonia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
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—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
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—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
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—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
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powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
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powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
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powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
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powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
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powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
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—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
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—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
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gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
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powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
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—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
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—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
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—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
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—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
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powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
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powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
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powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
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powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
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gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
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powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
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powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
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powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
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—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
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gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
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gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
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powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
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powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
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powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
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powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
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powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
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powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
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gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
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powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
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gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
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powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
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powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
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gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
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powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
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gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
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—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
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gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
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powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
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gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
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gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
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gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
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gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
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gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
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gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
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powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
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powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
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powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
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powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
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powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
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powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
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powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
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powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
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powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
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powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
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powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
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powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
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powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
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gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
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gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
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gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
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gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
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powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
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powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
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gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
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powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
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powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
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gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
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powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
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powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
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powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
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powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
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powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
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powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
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powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
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gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
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powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
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gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
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część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
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gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
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gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
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gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
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powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
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część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
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gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
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gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
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gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
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południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
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gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
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część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
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gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
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powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
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gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
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gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
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powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
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gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
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gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
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gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
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—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
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wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
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—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
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gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
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gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
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gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
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gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
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gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
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część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
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gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
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—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
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gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
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część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
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powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
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część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
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gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
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—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
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gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
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część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
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gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
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gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
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gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
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—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
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gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slovacchia

Le seguenti zone soggette a restrizioni II in Slovacchia:

| — | the whole district of Gelnica, |
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—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
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—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
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—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
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—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
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—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
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—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
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—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
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—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
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—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
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—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
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—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
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—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
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—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
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—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
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—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
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in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
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—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
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—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
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—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
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—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
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—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

PARTE III

1.   Bulgaria

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Bulgaria:

| — | the whole region of Gabrovo, |
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—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
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—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
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—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
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—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
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—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
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—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
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—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
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—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
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—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
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—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
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—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
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—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
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—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
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—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
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—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
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—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
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—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
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—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
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—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
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—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
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—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
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—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
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—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
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—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
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—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
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—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
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—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
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—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
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—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
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—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
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—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
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—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
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—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
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—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
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—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
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—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
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—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
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—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
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—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
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—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
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—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
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—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
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—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
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—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
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—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
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—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
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—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
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—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
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—

the whole municipality of Aytos.

2.   Italia

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Italia:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
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—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Lettonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Lettonia:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
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—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
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—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
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—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
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Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Lituania

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Lituania:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
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Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
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—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
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—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
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Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
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Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
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—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Polonia

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Polonia:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
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—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
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—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
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—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
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—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
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—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
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—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
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—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
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—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
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—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
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—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
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—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
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—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
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powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
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—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
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—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
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—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
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—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
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—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
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—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
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—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
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—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
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gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
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gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
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—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
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—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
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—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
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—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
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drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
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część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
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powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
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gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
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gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
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część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
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gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
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gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
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część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
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gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
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gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
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część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Romania

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Romania:

| — | Zona orașului București, |
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Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
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Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
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Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
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Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
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Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
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Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
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Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
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—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
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—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
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—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
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—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
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—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
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—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
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—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
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—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
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—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
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—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
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—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
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—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
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—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
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—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
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—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
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—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
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—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
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—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
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—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
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—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
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—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
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—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
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—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
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—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
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—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
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—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
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—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
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—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
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—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
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—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
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—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
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—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
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—

Județul Maramureş.

7.   Slovacchia

Le seguenti zone soggette a restrizioni III in Slovacchia:

| — | the whole district of Trebišov. |
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—

the whole district of Trebišov.

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DECISIONI

| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/147 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/147

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DECISIONE (UE) 2021/812 DEL CONSIGLIO

del 10 maggio 2021

relativa alla posizione da adottare a nome dell’Unione europea in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» e nel Consiglio di associazione istituiti dall’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra, in merito a un parere favorevole riguardo alla tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano per l’attuazione della legislazione in materia di appalti pubblici e che dà atto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo di associazione

IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA,

visto il trattato sul funzionamento dell’Unione europea, in particolare l’articolo 207, paragrafo 4, primo comma, in combinato disposto con l’articolo 218, paragrafo 9,

vista la proposta della Commissione europea,

considerando quanto segue:

| (1) | Con decisione (UE) 2016/838 del Consiglio (1) l’Unione ha concluso l’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra (2) («accordo»), entrato in vigore il 1o luglio 2016. |
| --- | --- |

(1)

Con decisione (UE) 2016/838 del Consiglio (1) l’Unione ha concluso l’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra (2) («accordo»), entrato in vigore il 1o luglio 2016.

| (2) | L’articolo 145, paragrafo 1, dell’accordo dispone che la Georgia debba presentare al Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» una tabella di marcia completa relativa all’attuazione della legislazione georgiana sugli appalti pubblici completa di calendario e tappe previste e che comprenda tutte le riforme riguardanti il ravvicinamento legislativo all’acquis dell’Unione. |
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(2)

L’articolo 145, paragrafo 1, dell’accordo dispone che la Georgia debba presentare al Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» una tabella di marcia completa relativa all’attuazione della legislazione georgiana sugli appalti pubblici completa di calendario e tappe previste e che comprenda tutte le riforme riguardanti il ravvicinamento legislativo all’acquis dell’Unione.

| (3) | A norma dell’articolo 145, paragrafo 2, dell’accordo, è necessario un parere favorevole del Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» affinché la tabella di marcia completa diventi un documento di riferimento per l’attuazione del ravvicinamento legislativo della legislazione georgiana sugli appalti pubblici all’acquis dell’Unione. |
| --- | --- |

(3)

A norma dell’articolo 145, paragrafo 2, dell’accordo, è necessario un parere favorevole del Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» affinché la tabella di marcia completa diventi un documento di riferimento per l’attuazione del ravvicinamento legislativo della legislazione georgiana sugli appalti pubblici all’acquis dell’Unione.

| (4) | Conformemente all’articolo 146, paragrafo 2, dell’accordo, il ravvicinamento all’acquis dell’Unione è effettuato in fasi successive, secondo quanto previsto dal programma di cui all’allegato XVI-B dell’accordo. L’attuazione di ciascuna fase deve essere valutata dal Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio», di cui all’articolo 408, paragrafo 4, dell’accordo, e ad essa si collega, al termine di una valutazione positiva da parte di tale Comitato, la concessione di un reciproco accesso al mercato di cui all’allegato XVI-B dell’accordo. |
| --- | --- |

(4)

Conformemente all’articolo 146, paragrafo 2, dell’accordo, il ravvicinamento all’acquis dell’Unione è effettuato in fasi successive, secondo quanto previsto dal programma di cui all’allegato XVI-B dell’accordo. L’attuazione di ciascuna fase deve essere valutata dal Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio», di cui all’articolo 408, paragrafo 4, dell’accordo, e ad essa si collega, al termine di una valutazione positiva da parte di tale Comitato, la concessione di un reciproco accesso al mercato di cui all’allegato XVI-B dell’accordo.

| (5) | Il Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» è chiamato ad adottare una decisione a norma dell’articolo 11, paragrafo 2, del proprio regolamento interno di cui all’allegato II della decisione n. 1/2014 del Consiglio di associazione UE-Georgia (3), che formuli un parere in merito alla tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano, nonché una valutazione del ravvicinamento della legislazione georgiana all’acquis dell’Unione compiuto finora nel contesto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo. Il 31 marzo 2016 il governo georgiano ha approvato detta tabella di marcia con decreto n. 536 del governo georgiano «Concernente le modifiche programmate nel settore degli appalti pubblici previste per ottemperare agli obblighi in vigore tra la Georgia e l’UE nell’ambito dell’accordo sulla zona di libero scambio globale e approfondito (DCFTA)», modificato dai decreti del governo georgiano n. 154, del 22 gennaio 2018, e n. 974, del 12 giugno 2020. |
| --- | --- |

(5)

Il Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» è chiamato ad adottare una decisione a norma dell’articolo 11, paragrafo 2, del proprio regolamento interno di cui all’allegato II della decisione n. 1/2014 del Consiglio di associazione UE-Georgia (3), che formuli un parere in merito alla tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano, nonché una valutazione del ravvicinamento della legislazione georgiana all’acquis dell’Unione compiuto finora nel contesto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo. Il 31 marzo 2016 il governo georgiano ha approvato detta tabella di marcia con decreto n. 536 del governo georgiano «Concernente le modifiche programmate nel settore degli appalti pubblici previste per ottemperare agli obblighi in vigore tra la Georgia e l’UE nell’ambito dell’accordo sulla zona di libero scambio globale e approfondito (DCFTA)», modificato dai decreti del governo georgiano n. 154, del 22 gennaio 2018, e n. 974, del 12 giugno 2020.

| (6) | Dato atto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo, il Consiglio di associazione deve adottare una decisione, a norma dell’articolo 11, paragrafo 2, del proprio regolamento interno di cui all’allegato I della decisione n. 1/2014 del Consiglio di associazione UE-Georgia, in merito alla concessione di un reciproco accesso al mercato delle forniture alle autorità governative centrali, conformemente all’allegato XVI-B dell’accordo. |
| --- | --- |

(6)

Dato atto del completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo, il Consiglio di associazione deve adottare una decisione, a norma dell’articolo 11, paragrafo 2, del proprio regolamento interno di cui all’allegato I della decisione n. 1/2014 del Consiglio di associazione UE-Georgia, in merito alla concessione di un reciproco accesso al mercato delle forniture alle autorità governative centrali, conformemente all’allegato XVI-B dell’accordo.

| (7) | È opportuno stabilire la posizione che da adottare a nome dell’Unione in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» e nel Consiglio di associazione, poiché le decisioni previste vincoleranno l’Unione, |
| --- | --- |

(7)

È opportuno stabilire la posizione che da adottare a nome dell’Unione in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» e nel Consiglio di associazione, poiché le decisioni previste vincoleranno l’Unione,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:

Articolo 1

La posizione da adottare a nome dell’Unione in sede di Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» per quanto riguarda la tabella di marcia completa approvata dal governo georgiano e il completamento della fase 1 di cui all’allegato XVI-B dell’accordo si basa sul progetto di decisione del Comitato di associazione riunito nella formazione «Commercio» (4).

Articolo 2

La posizione da adottare a nome dell’Unione nel Consiglio di associazione per quanto riguarda la concessione di un reciproco accesso al mercato, conformemente all’allegato XVI-B dell’accordo, si basa sul progetto di decisione del Consiglio di associazione  (4).

Articolo 3

La presente decisione entra in vigore il giorno della sua adozione.

Fatto a Bruxelles, il 10 maggio 2021

Per il Consiglio

Il presidente

J. BORRELL FONTELLES

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(1)  Decisione (UE) 2016/838 del Consiglio, del 23 maggio 2016, relativa alla conclusione, a nome dell’Unione europea, dell’accordo di associazione tra l’Unione europea e la Comunità europea dell’energia atomica e i loro Stati membri, da una parte, e la Georgia, dall’altra (GU L 141 del 28.5.2016, pag. 26).

1

(2)  
  GU L 261 del 30.8.2014, pag. 4.

2

(3)  Decisione n. 1/2014 del Consiglio di associazione UE-Georgia, del 17 novembre 2014, che adotta il suo regolamento interno e quello del Comitato di associazione e dei sottocomitati [2015/2261] (GU L 321 del 5.12.2015, pag. 60).

3

(4)  Cfr. documento ST 7791/21 su http://register.consilium.europa.eu

4

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/149 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/149

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DECISIONE (PESC) 2021/813 DEL CONSIGLIO

del 20 maggio 2021

che modifica la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina)

IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA,

visto il trattato sull’Unione europea, in particolare gli articoli 42, paragrafo 4, e 43, paragrafo 2,

vista la proposta dell’alto rappresentante dell’Unione per gli affari esteri e la politica di sicurezza,

considerando quanto segue:

| (1) | Il 22 luglio 2014 il Consiglio ha adottato la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina) (1). |
| --- | --- |

(1)

Il 22 luglio 2014 il Consiglio ha adottato la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina) (1).

| (2) | Il 13 maggio 2019 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2019/761 (2), che ha prorogato il mandato dell’EUAM Ucraina fino al 31 maggio 2021. |
| --- | --- |

(2)

Il 13 maggio 2019 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2019/761 (2), che ha prorogato il mandato dell’EUAM Ucraina fino al 31 maggio 2021.

| (3) | Nel contesto di una revisione strategica dell’EUAM Ucraina, il comitato politico e di sicurezza ha convenuto che l’EUAM Ucraina debba essere prorogata fino al 31 maggio 2024 e che, dopo due anni, debba essere effettuata una valutazione strategica incentrata sull’evoluzione della dimensione politica. |
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(3)

Nel contesto di una revisione strategica dell’EUAM Ucraina, il comitato politico e di sicurezza ha convenuto che l’EUAM Ucraina debba essere prorogata fino al 31 maggio 2024 e che, dopo due anni, debba essere effettuata una valutazione strategica incentrata sull’evoluzione della dimensione politica.

| (4) | È opportuno pertanto prorogare la decisione 2014/486/PESC fino al 31 maggio 2024. |
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(4)

È opportuno pertanto prorogare la decisione 2014/486/PESC fino al 31 maggio 2024.

| (5) | L’EUAM Ucraina sarà condotta nel contesto di una situazione che potrebbe deteriorarsi e compromettere il raggiungimento degli obiettivi dell’azione esterna dell’Unione fissati all’articolo 21 del trattato, |
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(5)

L’EUAM Ucraina sarà condotta nel contesto di una situazione che potrebbe deteriorarsi e compromettere il raggiungimento degli obiettivi dell’azione esterna dell’Unione fissati all’articolo 21 del trattato,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:

Articolo 1

La decisione 2014/486/PESC è così modificata:

| 1) | all’articolo 14, paragrafo 1, è aggiunto il seguente comma:

  «L’importo di riferimento finanziario destinato a coprire le spese connesse all’EUAM Ucraina nel periodo dal 1o giugno 2021 al 31 maggio 2024 è pari a 88 500 000 EUR.»; |
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1)

all’articolo 14, paragrafo 1, è aggiunto il seguente comma:

«L’importo di riferimento finanziario destinato a coprire le spese connesse all’EUAM Ucraina nel periodo dal 1o giugno 2021 al 31 maggio 2024 è pari a 88 500 000 EUR.»;

| 2) | l’articolo 18 è sostituito dal seguente:

  «Articolo 18
  Revisione strategica
  Una valutazione strategica dell’EUAM Ucraina, incentrata sull’evoluzione della dimensione politica, è effettuata dopo il 31 maggio 2023.»; |
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2)

l’articolo 18 è sostituito dal seguente:

«Articolo 18

Revisione strategica

Una valutazione strategica dell’EUAM Ucraina, incentrata sull’evoluzione della dimensione politica, è effettuata dopo il 31 maggio 2023.»;

| 3) | all’articolo 19, il secondo comma è sostituito dal seguente:

  «Essa si applica fino al 31 maggio 2024.». |
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3)

all’articolo 19, il secondo comma è sostituito dal seguente:

«Essa si applica fino al 31 maggio 2024.».

Articolo 2

La presente decisione entra in vigore il giorno dell’adozione.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per il Consiglio

Il presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  GU L 217 del 23.7.2014, pag. 42.

1

(2)  Decisione (PESC) 2019/761 del Consiglio, del 13 maggio 2019, che modifica la decisione 2014/486/PESC relativa alla missione consultiva dell’Unione europea per la riforma del settore della sicurezza civile in Ucraina (EUAM Ucraina) (GU L 125 del 14.5.2019, pag. 16).

2

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/151 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/151

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DECISIONE (PESC) 2021/814 DEL CONSIGLIO

del 20 maggio 2021

che modifica la decisione (PESC) 2017/915 relativa alle attività di sensibilizzazione dell’Unione a sostegno dell’attuazione del trattato sul commercio di armi

IL CONSIGLIO DELL’UNIONE EUROPEA,

visto il trattato sull’Unione europea, in particolare gli articoli 28, paragrafo 1, e 31, paragrafo 1,

vista la proposta dell’alto rappresentante dell’Unione per gli affari esteri e la politica di sicurezza,

considerando quanto segue:

| (1) | Il 29 maggio 2017 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2017/915 (1). |
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(1)

Il 29 maggio 2017 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2017/915 (1).

| (2) | Il 30 luglio 2020 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2020/1134 (2) che modifica la decisione (PESC) 2017/915 e proroga il periodo di attuazione delle attività di cui all’articolo 1 fino al 30 giugno 2021. |
| --- | --- |

(2)

Il 30 luglio 2020 il Consiglio ha adottato la decisione (PESC) 2020/1134 (2) che modifica la decisione (PESC) 2017/915 e proroga il periodo di attuazione delle attività di cui all’articolo 1 fino al 30 giugno 2021.

| (3) | Il Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle, il 31 marzo 2021, e Expertise France, il 6 aprile 2021, nelle rispettive qualità di agenzie esecutive, hanno chiesto l’autorizzazione dell’Unione a prorogare per una seconda volta l’attuazione della decisione (PESC) 2017/915 fino al 31 gennaio 2022, a causa delle persistenti difficoltà derivanti dalla pandemia di COVID-19. |
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(3)

Il Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle, il 31 marzo 2021, e Expertise France, il 6 aprile 2021, nelle rispettive qualità di agenzie esecutive, hanno chiesto l’autorizzazione dell’Unione a prorogare per una seconda volta l’attuazione della decisione (PESC) 2017/915 fino al 31 gennaio 2022, a causa delle persistenti difficoltà derivanti dalla pandemia di COVID-19.

| (4) | Il proseguimento delle attività di cui all’articolo 1 della decisione (PESC) 2017/915 non ha implicazioni sul piano delle risorse finanziarie fino al 31 gennaio 2022, |
| --- | --- |

(4)

Il proseguimento delle attività di cui all’articolo 1 della decisione (PESC) 2017/915 non ha implicazioni sul piano delle risorse finanziarie fino al 31 gennaio 2022,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:

Articolo 1

L’articolo 5 della decisione (PESC) 2017/915 è sostituito dal seguente:

«A
  rticolo 5

La presente decisione entra in vigore il giorno dell’adozione.

Essa cessa di produrre effetti il 31 gennaio 2022.».

Articolo 2

La presente decisione entra in vigore il giorno dell’adozione.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per il Consiglio

Il presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  Decisione (PESC) 2017/915 del Consiglio, del 29 maggio 2017, relativa alle attività di sensibilizzazione dell’Unione a sostegno dell’attuazione del trattato sul commercio di armi (GU L 139 del 30.5.2017, pag. 38).

1

(2)  Decisione (PESC) 2020/1134 del Consiglio, del 30 luglio 2020, che modifica la decisione (PESC) 2017/915, relativa alle attività di sensibilizzazione dell’Unione a sostegno dell’attuazione del trattato sul commercio di armi (GU L 247 del 31.7.2020, pag. 24).

2

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| 21.5.2021 | IT | Gazzetta ufficiale dell’Unione europea | L 180/152 |
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21.5.2021

IT

Gazzetta ufficiale dell’Unione europea

L 180/152

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DECISIONE DI ESECUZIONE (PESC) 2021/815 DEL CONSIGLIO

del 20 maggio 2021

che attua la decisione 2014/450/PESC, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan

IL CONSIGLIO DELL'UNIONE EUROPEA,

visto il trattato sull'Unione europea, in particolare l'articolo 31, paragrafo 2,

vista la decisione 2014/450/PESC del Consiglio, del 10 luglio 2014, concernente misure restrittive in considerazione della situazione in Sudan e che abroga la decisione 2011/423/PESC (1), in particolare l'articolo 6,

vista la proposta dell'alto rappresentante dell'Unione per gli affari esteri e la politica di sicurezza,

considerando quanto segue:

| (1) | Il 10 luglio 2014 il Consiglio ha adottato la decisione 2014/450/PESC. |
| --- | --- |

(1)

Il 10 luglio 2014 il Consiglio ha adottato la decisione 2014/450/PESC.

| (2) | Il 5 marzo 2021, il comitato del Consiglio di sicurezza delle Nazioni Unite (United Nations Security Council – UNSC) istituito a norma della risoluzione UNSC 1591 (2005) ha approvato l'espunzione di una persona dall'elenco delle persone e delle entità soggette a misure restrittive. |
| --- | --- |

(2)

Il 5 marzo 2021, il comitato del Consiglio di sicurezza delle Nazioni Unite (United Nations Security Council – UNSC) istituito a norma della risoluzione UNSC 1591 (2005) ha approvato l'espunzione di una persona dall'elenco delle persone e delle entità soggette a misure restrittive.

| (3) | È opportuno pertanto modificare di conseguenza l'allegato della decisione 2014/450/PESC, |
| --- | --- |

(3)

È opportuno pertanto modificare di conseguenza l'allegato della decisione 2014/450/PESC,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:

Articolo 1

L'allegato della decisione 2014/450/PESC è modificato come indicato nell'allegato della presente decisione.

Articolo 2

La presente decisione entra in vigore il giorno della pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.

Fatto a Bruxelles, il 20 maggio 2021

Per il Consiglio

Il presidente

A. SANTOS SILVA

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(1)  
  GU L 203 dell'11.7.2014, pag. 106.

1

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ALLEGATO

Nell'elenco di cui all'allegato della decisione 2014/450/PESC, la voce relativa alla persona seguente è soppressa:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
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3.

SHAREIF, Adam.

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