# Publicatieblad L 180/2021

| | ISSN 1977-0758 |
| --- | --- |
| Publicatieblad
  van de Europese Unie | L 180 |
| | |
| Uitgave in de Nederlandse taal | Wetgeving | 64e jaargang21 mei 2021 |

ISSN 1977-0758

Publicatieblad

van de Europese Unie

L 180

Uitgave in de Nederlandse taal

Wetgeving

64e jaargang21 mei 2021

---

| Inhoud | | II   Niet-wetgevingshandelingen | Bladzijde |
| --- | --- | --- | --- |
| | | VERORDENINGEN |
| | * | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/804 van de Raad van 20 mei 2021 tot uitvoering van artikel 15, lid 3, van Verordening (EU) nr. 747/2014 betreffende beperkende maatregelen in verband met de situatie in Sudan | 1 |
| | * | Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/805 van de Commissie van 8 maart 2021 tot wijziging van bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad (
  1
  ) | 3 |
| | * | Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/806 van de Commissie van 10 maart 2021 tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen (
  1
  ) | 78 |
| | * | Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/807 van de Commissie van 10 maart 2021 tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde kaliumsorbaat als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen (
  1
  ) | 81 |
| | * | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/808 van de Commissie van 22 maart 2021 betreffende de prestaties van analysemethoden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen die bij voedselproducerende dieren worden gebruikt, betreffende de interpretatie van de resultaten en betreffende de toe te passen methoden voor bemonstering, en tot intrekking van de Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG (
  1
  ) | 84 |
| | * | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/809 van de Commissie van 20 mei 2021 tot niet-goedkeuring van gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) als basisstof overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen (
  1
  ) | 110 |
| | * | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/810 van de Commissie van 20 mei 2021 tot wijziging van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 wat betreft overgangsbepalingen voor bepaalde stoffen die in bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG zijn opgenomen (
  1
  ) | 112 |
| | * | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/811 van de Commissie van 20 mei 2021 tot wijziging van bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 tot vaststelling van bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest (
  1
  ) | 114 |
| | | BESLUITEN |
| | * | Besluit (EU) 2021/812 van de Raad van 10 mei 2021 betreffende het standpunt dat namens de Europese Unie moet worden ingenomen in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken en in de Associatieraad opgericht krachtens de Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds, met betrekking tot een positief advies over het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan voor de uitvoering van wetgeving inzake overheidsopdrachten en houdende erkenning van de voltooiing van fase 1 van bijlage XVI-B bij die Associatieovereenkomst | 147 |
| | * | Besluit (GBVB) 2021/813 van de Raad van 20 mei 2021 tot wijziging van Besluit 2014/486/GBVB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine) | 149 |
| | * | Besluit (GBVB) 2021/814 van de Raad van 20 mei 2021 tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 over activiteiten van de Unie ter ondersteuning van de uitvoering van het Wapenhandelsverdrag | 151 |
| | * | Uitvoeringsbesluit (GBVB) 2021/815 van de Raad van 20 mei 2021 tot uitvoering van Besluit 2014/450/GBVB betreffende beperkende maatregelen in het licht van de situatie in Sudan | 152 |

Inhoud

II   Niet-wetgevingshandelingen

Bladzijde

VERORDENINGEN

*

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/804 van de Raad van 20 mei 2021 tot uitvoering van artikel 15, lid 3, van Verordening (EU) nr. 747/2014 betreffende beperkende maatregelen in verband met de situatie in Sudan

1

*

Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/805 van de Commissie van 8 maart 2021 tot wijziging van bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad (
  1
  )

1

3

*

Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/806 van de Commissie van 10 maart 2021 tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen (
  1
  )

1

78

*

Gedelegeerde Verordening (EU) 2021/807 van de Commissie van 10 maart 2021 tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde kaliumsorbaat als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen (
  1
  )

1

81

*

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/808 van de Commissie van 22 maart 2021 betreffende de prestaties van analysemethoden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen die bij voedselproducerende dieren worden gebruikt, betreffende de interpretatie van de resultaten en betreffende de toe te passen methoden voor bemonstering, en tot intrekking van de Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG (
  1
  )

1

84

*

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/809 van de Commissie van 20 mei 2021 tot niet-goedkeuring van gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) als basisstof overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/810 van de Commissie van 20 mei 2021 tot wijziging van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 wat betreft overgangsbepalingen voor bepaalde stoffen die in bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG zijn opgenomen (
  1
  )

1

112

*

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/811 van de Commissie van 20 mei 2021 tot wijziging van bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 tot vaststelling van bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest (
  1
  )

1

114

BESLUITEN

*

Besluit (EU) 2021/812 van de Raad van 10 mei 2021 betreffende het standpunt dat namens de Europese Unie moet worden ingenomen in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken en in de Associatieraad opgericht krachtens de Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds, met betrekking tot een positief advies over het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan voor de uitvoering van wetgeving inzake overheidsopdrachten en houdende erkenning van de voltooiing van fase 1 van bijlage XVI-B bij die Associatieovereenkomst

147

*

Besluit (GBVB) 2021/813 van de Raad van 20 mei 2021 tot wijziging van Besluit 2014/486/GBVB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine)

149

*

Besluit (GBVB) 2021/814 van de Raad van 20 mei 2021 tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 over activiteiten van de Unie ter ondersteuning van de uitvoering van het Wapenhandelsverdrag

151

*

Uitvoeringsbesluit (GBVB) 2021/815 van de Raad van 20 mei 2021 tot uitvoering van Besluit 2014/450/GBVB betreffende beperkende maatregelen in het licht van de situatie in Sudan

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Voor de EER relevante tekst. |

---

(1)   Voor de EER relevante tekst.

1

| NL | Besluiten waarvan de titels mager zijn gedrukt, zijn besluiten van dagelijks beheer die in het kader van het landbouwbeleid zijn genomen en die in het algemeen een beperkte geldigheidsduur hebben.
  Besluiten waarvan de titels vet zijn gedrukt en die worden voorafgegaan door een sterretje, zijn alle andere besluiten. |
| --- | --- |

NL

Besluiten waarvan de titels mager zijn gedrukt, zijn besluiten van dagelijks beheer die in het kader van het landbouwbeleid zijn genomen en die in het algemeen een beperkte geldigheidsduur hebben.

Besluiten waarvan de titels vet zijn gedrukt en die worden voorafgegaan door een sterretje, zijn alle andere besluiten.

---

II Niet-wetgevingshandelingen

VERORDENINGEN

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/1 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/1

---

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/804 VAN DE RAAD

van 20 mei 2021

tot uitvoering van artikel 15, lid 3, van Verordening (EU) nr. 747/2014 betreffende beperkende maatregelen in verband met de situatie in Sudan

DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) nr. 747/2014 van de Raad van 10 juli 2014 betreffende beperkende maatregelen in verband met de situatie in Sudan en tot intrekking van Verordening (EG) nr. 131/2004 en Verordening (EG) nr. 1184/2005 (1), en met name artikel 15, lid 3,

Gezien het voorstel van de hoge vertegenwoordiger van de Unie voor buitenlandse zaken en veiligheidsbeleid,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | De Raad heeft op 10 juli 2014 Verordening (EU) nr. 747/2014 vastgesteld. |
| --- | --- |

(1)

De Raad heeft op 10 juli 2014 Verordening (EU) nr. 747/2014 vastgesteld.

| (2) | Het comité van de Veiligheidsraad van de Verenigde Naties (VN-Veiligheidsraad), ingesteld op grond van Resolutie 1591(2005) van de VN-Veiligheidsraad, heeft op 5 maart 2021 de schrapping goedgekeurd van één persoon van de lijst van personen en entiteiten die aan beperkende maatregelen onderworpen zijn. |
| --- | --- |

(2)

Het comité van de Veiligheidsraad van de Verenigde Naties (VN-Veiligheidsraad), ingesteld op grond van Resolutie 1591(2005) van de VN-Veiligheidsraad, heeft op 5 maart 2021 de schrapping goedgekeurd van één persoon van de lijst van personen en entiteiten die aan beperkende maatregelen onderworpen zijn.

| (3) | Bijlage I bij Verordening (EU) nr. 747/2014 moet bijgevolg dienovereenkomstig worden gewijzigd, |
| --- | --- |

(3)

Bijlage I bij Verordening (EU) nr. 747/2014 moet bijgevolg dienovereenkomstig worden gewijzigd,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Bijlage I bij Verordening (EU) nr. 747/2014 wordt gewijzigd overeenkomstig de bijlage bij deze verordening.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de datum van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Raad

De voorzitter

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  PB L 203 van 11.7.2014, blz. 1.

1

---

BIJLAGE

In de lijst in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 747/2014 wordt de vermelding betreffende de volgende persoon geschrapt:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/3 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/3

---

GEDELEGEERDE VERORDENING (EU) 2021/805 VAN DE COMMISSIE

van 8 maart 2021

tot wijziging van bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) 2019/6 van het Europees Parlement en de Raad van 11 december 2018 betreffende diergeneesmiddelen en tot intrekking van Richtlijn 2001/82/EG (1), en met name artikel 146, lid 2,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Het is passend om de voorschriften van bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6, die uit de dossiervoorschriften van bijlage I bij Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad (2) zijn overgenomen, ingrijpend bij te werken, aangezien die voorschriften op het moment van intrekken van die richtlijn niet bij die verordening zijn bijgewerkt. De voorschriften voor het dossier in bijlage I bij Richtlijn 2001/82/EG waren voor het laatst bijgewerkt in 2009. Bijlage II moet dus worden gewijzigd, om rekening te houden met de wetenschappelijke vooruitgang en ontwikkelingen sinds 2009, met inbegrip van internationale richtsnoeren van de internationale samenwerking voor de harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van diergeneesmiddelen (VICH), de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en normen van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO). |
| --- | --- |

(1)

Het is passend om de voorschriften van bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6, die uit de dossiervoorschriften van bijlage I bij Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad (2) zijn overgenomen, ingrijpend bij te werken, aangezien die voorschriften op het moment van intrekken van die richtlijn niet bij die verordening zijn bijgewerkt. De voorschriften voor het dossier in bijlage I bij Richtlijn 2001/82/EG waren voor het laatst bijgewerkt in 2009. Bijlage II moet dus worden gewijzigd, om rekening te houden met de wetenschappelijke vooruitgang en ontwikkelingen sinds 2009, met inbegrip van internationale richtsnoeren van de internationale samenwerking voor de harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van diergeneesmiddelen (VICH), de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en normen van de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO).

| (2) | Het is ook passend voorschriften vast te stellen voor biologische diergeneesmiddelen en voor diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, en die bij Verordening (EU) 2019/6 als nieuwe categorieën diergeneesmiddelen zijn ingevoerd. Voor dat soort geneesmiddelen moeten specifieke technische voorschriften worden vastgesteld, die bij de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden overlegd. |
| --- | --- |

(2)

Het is ook passend voorschriften vast te stellen voor biologische diergeneesmiddelen en voor diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, en die bij Verordening (EU) 2019/6 als nieuwe categorieën diergeneesmiddelen zijn ingevoerd. Voor dat soort geneesmiddelen moeten specifieke technische voorschriften worden vastgesteld, die bij de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden overlegd.

| (3) | In het besef dat antimicrobiële resistentie tegen geneesmiddelen een gezondheidsprobleem is dat zowel in de Unie als in de gehele wereld toeneemt, zijn bij Verordening (EU) 2019/6 specifieke wettelijke bepalingen ingevoerd om het risico op de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie tegen geneesmiddelen te beperken. Het is derhalve passend om specifieke technische voorschriften voor antimicrobiële diergeneesmiddelen in te voeren. |
| --- | --- |

(3)

In het besef dat antimicrobiële resistentie tegen geneesmiddelen een gezondheidsprobleem is dat zowel in de Unie als in de gehele wereld toeneemt, zijn bij Verordening (EU) 2019/6 specifieke wettelijke bepalingen ingevoerd om het risico op de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie tegen geneesmiddelen te beperken. Het is derhalve passend om specifieke technische voorschriften voor antimicrobiële diergeneesmiddelen in te voeren.

| (4) | Deze verordening moet overeenkomstig artikel 153, lid 3, van Verordening (EU) 2019/6 met ingang van 28 januari 2022 van toepassing zijn. |
| --- | --- |

(4)

Deze verordening moet overeenkomstig artikel 153, lid 3, van Verordening (EU) 2019/6 met ingang van 28 januari 2022 van toepassing zijn.

| (5) | Verordening (EU) 2019/6 moet daarom dienovereenkomstig worden gewijzigd, |
| --- | --- |

(5)

Verordening (EU) 2019/6 moet daarom dienovereenkomstig worden gewijzigd,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Bijlage II bij Verordening (EU) 2019/6 wordt vervangen door de tekst in de bijlage bij deze verordening.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Zij is van toepassing met ingang van 28 januari 2022.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 8 maart 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 4 van 7.1.2019, blz. 43.

1

(2)  Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB L 311 van 28.11.2001, blz. 1).

2

---

BIJLAGE

“BIJLAGE II

VOORSCHRIFTEN ALS BEDOELD IN ARTIKEL 8, LID 1, ONDER B)

Inhoud

| AFDELING I | BASISBEGINSELEN EN VOORSCHRIFTEN | 11 |
| --- | --- | --- |

AFDELING I

| I.1. | Algemene beginselen | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Voorschriften voor de samenstelling van het dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Deel 1: Samenvatting van het dossier | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Gedetailleerde voorschriften voor verschillende soorten diergeneesmiddelen of dossiers inzake vergunningen voor het in de handel brengen | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| AFDELING II | VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE DIERGENEESMIDDELEN DAN BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN | 14 |
| --- | --- | --- |

AFDELING II

| II.1. | DEEL 1: Samenvatting van het dossier | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Productbeschrijving | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Productontwikkeling | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Beschrijving van de fabricagewijze | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Productie en controle van de grondstoffen | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Werkzame stof(fen) | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | In farmacopees opgenomen werkzame stoffen | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II.2C1.3. | Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.3.

| II.2C2. | Excipiënten | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Verpakking (recipiënten en sluitsystemen) | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II.2C3.1. | Werkzame stof | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.1.

| II.2C3.2. | Het afgewerkte product | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.2.

| II.2C4. | Stoffen van biologische herkomst | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Controles op geïsoleerde tussenproducten tijdens het fabricageproces | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Controle op het afgewerkte product | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Algemene eigenschappen van het afgewerkte product | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II.2E2. | Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen) | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E2.

| II.2E3. | Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E3.

| II.2E4. | Microbiologische controles | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E4.

| II.2E5. | Consistentie tussen partijen | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E5.

| II.2E6. | Andere controles | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2E6.

| II.2F. | Houdbaarheidsonderzoek | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Werkzame stof(fen) | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Het afgewerkte product | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Overige informatie | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3. | DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.

| II.3A. | Veiligheidsonderzoek | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Farmacologie | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1. | Farmacodynamica | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1.

| II.3A2.2. | Farmacokinetica | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2.

| II.3A3. | Toxicologie | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Overige voorschriften | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3A.4.1. | Speciale studies | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.1.

| II.3A.4.2. | Waarnemingen bij de mens | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.2.

| II.3A.4.3. | Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.3.

| II.3A5. | Gebruiksveiligheid | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Milieurisicobeoordeling | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Residuonderzoek | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Beschrijving van het product | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Depletie van residuen (metabolisme en kinetiek van residuen) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Analysemethode voor residuen | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Preklinische onderzoek | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Farmacologie | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A.1.1. | Farmacodynamica | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.1.

| II.4A.1.2. | Farmacokinetica | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.1.2.

| II.4A2. | Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Bepaling en bevestiging van de dosis | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Tolerantie bij de doeldiersoort | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Klinische proeven | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Algemene beginselen | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Documentatie | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Resultaten van preklinisch onderzoek | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Resultaten van klinische proeven | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| AFDELING III | VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN | 32 |
| --- | --- | --- |

AFDELING III

| AFDELING IIIa | VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN ANDERS DAN IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN | 33 |
| --- | --- | --- |

AFDELING IIIa

| IIIa.1. | DEEL 1: Samenvatting van het dossier | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Productbeschrijving | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Productontwikkeling | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Typering | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Opheldering van de structuur en van andere kenmerken | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Onzuiverheden | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Beschrijving van de fabricagewijze | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Productie en controle van de grondstoffen | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | In farmacopees opgenomen grondstoffen | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Grondstoffen van biologische herkomst | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Grondstoffen van niet-biologische herkomst | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Controle tijdens het fabricageproces | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Controle op het afgewerkte product | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1. | Productspecificatie voor het afgewerkte product | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1.

| IIIa.2E2. | Beschrijving van de methode en validatie van vrijgavetests | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2.

| IIIa.2E3. | Referentienormen of -materialen | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Consistentie tussen partijen | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Werkzame stof | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Het afgewerkte product | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Houdbaarheidsonderzoek | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Overige informatie | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3A. | Veiligheidsonderzoek | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A.

| IIIa.3A1. | Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan: | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Farmacologie | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Farmacodynamica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Farmacokinetica | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Toxicologie | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Toxiciteit bij eenmalige toediening | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Toxiciteit bij herhaalde toediening | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Tolerantie bij de doelsoort | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Genotoxiciteit | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Carcinogeniteit | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Uitzonderingen | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Overige voorschriften | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Speciale studies | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Waarnemingen bij de mens | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Gebruiksveiligheid | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Milieurisicobeoordeling | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die niet geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Residuonderzoek | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Beschrijving van het product | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Depletie van residuen | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Analysemethode voor residue | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4A. | Preklinische onderzoek | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A.

| IIIa.4A1. | Farmacologie | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Farmacodynamica | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Farmacokinetica | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Bepaling en bevestiging van de dosis | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Tolerantie bij de doeldiersoort | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Klinische proeven | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Algemene beginselen | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Documentatie | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Resultaten van preklinisch onderzoek | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Resultaten van klinische proeven | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| AFDELING IIIb | VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN | 50 |
| --- | --- | --- |

AFDELING IIIb

| IIIb.1. | DEEL 1: Samenvatting van het dossier | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| IIIb.2. | DEEL 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische en microbiologische informatie) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.

| IIIb.2.A. | Productbeschrijving | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Productontwikkeling | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Beschrijving van de fabricagewijze | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Productie en controle van de grondstoffen | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | In farmacopees opgenomen grondstoffen | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Grondstoffen van biologische herkomst | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Grondstoffen van niet-biologische herkomst | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Controle tijdens het fabricageproces | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Controle op het afgewerkte product | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Consistentie tussen partijen | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Houdbaarheidsonderzoek | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Overige informatie | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. | DEEL 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3.

| IIIb.3A. | Algemene voorschriften | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3A.

| IIIb.3B. | Preklinische onderzoek | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Klinische proeven | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Milieurisicobeoordeling | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Beoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Residuonderzoek dat in het preklinische onderzoek moet worden opgenomen | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. | DEEL 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven) | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4.

| IIIb.4A. | Algemene voorschriften | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4A.

| IIIb.4B. | Preklinische onderzoek | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Klinische proeven | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| AFDELING IV | VEREISTEN VOOR SPECIFIEKE AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN | 64 |
| --- | --- | --- |

AFDELING IV

| IV.1. | Aanvragen voor generieke diergeneesmiddelen | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Aanvragen voor hybride diergeneesmiddelen | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Aanvragen voor combinatiediergeneesmiddelen | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Aanvragen op basis van geïnformeerde toestemming | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Aanvragen op grond van bibliografische gegevens | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Aanvragen voor beperkte markten | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| AFDELING V | VEREISTEN VOOR AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN SPECIFIEKE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK | 68 |
| --- | --- | --- |

AFDELING V

| V.1. | Voor nieuwe therapieën bestemde diergeneesmiddelen | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1. | Algemene voorschriften | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1.

| V.1.2. | Kwaliteitseisen | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Veiligheidsvoorschriften | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Werkzaamheidsvereisten | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Specifieke gegevensvereisten voor bepaalde soorten geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Beginselen | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Voor gentherapie bestemde diergeneesmiddelen | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Regeneratieve geneesmiddelen, weefseltechniek en diergeneesmiddelen voor celtherapie | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Specifiek voor faagtherapie ontworpen diergeneesmiddelen | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Via nanotechnologieën verkregen diergeneesmiddelen | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Geneesmiddelen voor antisense-RNA-therapie en RNA-interferentietherapie | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Basisdossier vaccinantigeen | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Meerstammendossier | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Vaccinplatformtechnologieën | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Homeopathische diergeneesmiddelen waarvoor een vergunning is verleend | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

AFDELING I

BASISBEGINSELEN EN VOORSCHRIFTEN

I.1.   Algemene beginselen

| I.1.1. | De documentatie die op grond van artikel 8 en artikel 18 tot en met artikel 25 bij een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen wordt gevoegd, wordt ingediend in overeenstemming met de voorschriften in deze bijlage en met inachtneming van de richtsnoeren die de Commissie heeft gepubliceerd en de door het Bureau gepubliceerde voorschriften voor het elektronische formaat. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen, houdt de aanvrager ook rekening met de meest actuele kennis over diergeneesmiddelen en met de door het Bureau gepubliceerde wetenschappelijke richtsnoeren met betrekking tot de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | Bij diergeneesmiddelen zijn alle relevante monografieën van de Europese Farmacopee, waaronder de algemene monografieën en hoofdstukken, van toepassing op de desbetreffende delen van het dossier. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | De fabricageprocessen voor de werkzame stof(fen) en het afgewerkte product voldoen aan de goede praktijken voor de vervaardiging. |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | Alle al dan niet gunstige informatie die van belang is voor de beoordeling van het diergeneesmiddel, wordt bij de aanvraag gevoegd. Met name alle relevante gegevens betreffende onvoltooide of gestaakte onderzoeken of proeven met betrekking tot het diergeneesmiddel, worden overgelegd. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Er wordt farmacologisch, toxicologisch, residu- en preklinisch onderzoek verricht volgens de beginselen van goede laboratoriumpraktijken (“GLP”) die zijn vastgesteld in de Richtlijnen 2004/10/EG (1) en 2004/9/EG (2) van het Europees Parlement en de Raad. |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Alle dierproeven worden met inachtneming van de beginselen van Richtlijn 2010/63/EU uitgevoerd, ongeacht de plaats waar de proeven worden uitgevoerd. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | De beoordeling van het milieurisico in verband met de vrijgave van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk bestaan uit genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) in de zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG, wordt als afzonderlijk document in het dossier opgenomen. De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG ingediend, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | De aanvrager bevestigt in deel 1 van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen dat alle ingediende gegevens die relevant zijn voor de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel, met inbegrip van openbaar beschikbare gegevens, niet aan de bescherming van technische documentatie zijn onderworpen. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Voorschriften voor de samenstelling van het dossier

Alle dossiers voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel bestaan uit de volgende delen:

I.2.1.   
  Deel 1: Samenvatting van het dossier

Deel 1 omvat de administratieve informatie als omschreven in bijlage I, en wel als volgt:

| a) | deel 1A: punten 1 tot en met 4 en 6.1 tot en met 6.4; |
| --- | --- |

a)

deel 1A: punten 1 tot en met 4 en 6.1 tot en met 6.4;

| b) | deel 1B: punt 5; |
| --- | --- |

b)

deel 1B: punt 5;

| c) | deel 1C: punt 6.5. |
| --- | --- |

c)

deel 1C: punt 6.5.

In het kader van deel 1B, punt 5.1, in samenhang met artikel 35, lid 1, punt 1, bevat een aanvraag voor de indeling van een diergeneesmiddel als “diergeneesmiddel waarvoor geen diergeneeskundig voorschrift verplicht is” een kritische beoordeling van de producteigenschappen om de geschiktheid van deze indeling te verantwoorden, waarbij de veiligheid voor het doeldier, de niet-doeldieren, de volksgezondheid en het milieu in overweging worden genomen, zoals uiteengezet in de criteria in artikel 34, lid 3, onder a) tot en met g).

Elk kritisch deskundigenrapport wordt opgesteld in het licht van de stand van de wetenschap op het tijdstip van de indiening van de aanvraag. Het rapport bevat een evaluatie van de verschillende proeven en onderzoeken die het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen vormen, waarbij wordt ingegaan op alle aspecten die voor de beoordeling van de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel van belang zijn. Ook bevat het rapport gedetailleerde resultaten van de overgelegde proeven en onderzoeken en een nauwkeurige literatuuropgave. Er worden kopieën van de aangehaalde bibliografische referenties verstrekt.

De kritische deskundigenrapporten worden ondertekend en gedateerd door de auteurs van die rapporten en gaan vergezeld van informatie omtrent de opleiding, scholing en de beroepservaring van de auteur. Vermeld wordt of er beroepshalve een relatie bestaat tussen de auteur en de aanvrager.

De kritische deskundigenrapporten en de aanhangsels bevatten exacte en duidelijke verwijzingen naar de informatie in de technische documentatie.

Als deel 2 wordt gepresenteerd in het formaat van het gemeenschappelijk technisch document (CTD), wordt de algemene kwaliteitssamenvatting (QOS) gebruikt voor het kritische deskundigenrapport over de kwaliteit.

Voor de delen 3 en 4 bevat het kritische deskundigenrapport ook een samenvatting in tabelvorm van alle ingediende technische documentatie en relevante gegevens.

I.2.2.   
  Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

| 1) | De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) kwaliteitsgegevens omvatten voor de werkzame stof(fen) en voor het eindproduct onder meer informatie over het fabricageproces, de typering en eigenschappen, de procedures en voorschriften betreffende de kwaliteitscontrole, de houdbaarheid, en een beschrijving van de samenstelling, de ontwikkeling en de aanbiedingsvorm van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Alle monografieën, met inbegrip van specifieke monografieën, algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, zijn van toepassing. Voor immunologische diergeneesmiddelen zijn alle monografieën, met inbegrip van specifieke monografieën, algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing, tenzij anderszins gemotiveerd. Als er geen monografie van de Europese Farmacopee is, kan de monografie van een farmacopee van een lidstaat worden toegepast. Wanneer een stof noch in de Europese Farmacopee noch in de farmacopee van een lidstaat wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd indien de deugdelijkheid ervan is aangetoond; in dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, zo nodig vergezeld van een vertaling. Aan de hand van gegevens wordt aangetoond dat de kwaliteit van de stof via de monografie adequaat kan worden gecontroleerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Als van andere tests dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, wordt het gebruik van deze tests gerechtvaardigd door aan te tonen dat de grondstoffen, indien getest in overeenstemming met de farmacopee, zouden voldoen aan de kwaliteitseisen van de desbetreffende monografie van de farmacopee. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Bij alle testprocedures voor analyse en kwaliteitscontrole wordt rekening gehouden met de vastgestelde richtsnoeren en voorschriften. De resultaten van het validatieonderzoek worden vermeld. De beschrijving van de onderzoeksprocedures is dusdanig uitgebreid dat zij bij op verzoek van de bevoegde autoriteit verrichte controles reproduceerbaar zijn en zij door de bevoegde controleautoriteit naar behoren beoordeeld kunnen worden. Bijzondere apparatuur en uitrusting die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, wordt adequaat beschreven, met toevoeging van een schema, indien van toepassing. De formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia worden zo nodig aangevuld met een beschrijving van de bereidingswijze. Voor onderzoeksprocedures die zijn opgenomen in de Europese Farmacopee of de farmacopee van een lidstaat, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Voor zover beschikbaar wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven. |
| --- | --- |

5)

| 6) | De farmaceutische (fysisch-chemische, biologische en microbiologische) kwaliteitsgegevens betreffende de werkzame stof en/of het afgewerkte product kunnen in het dossier in het formaat van het gemeenschappelijk technisch document (CTD) worden opgenomen. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Voor biologische diergeneesmiddelen, met inbegrip van immunologische geneesmiddelen, wordt informatie over de oplosmiddelen die nodig zijn voor de bereiding van het eindproduct in het dossier opgenomen. Een biologisch diergeneesmiddel wordt beschouwd als één geneesmiddel, ook al is er meer dan een oplosmiddel benodigd, zodat er verscheidene preparaten van het definitieve geneesmiddel kunnen worden aangemaakt, die via verschillende wegen en op verschillende wijze kunnen worden toegediend. Oplosmiddelen die bij biologische diergeneesmiddelen worden geleverd, mogen samen met de flacons van de werkzame stof of afzonderlijk worden verpakt. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Overeenkomstig Richtlijn 2010/63/EU en de Europese Overeenkomst voor de bescherming van gewervelde dieren die worden gebruikt voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden, worden de proeven zodanig uitgevoerd dat het minimumaantal dieren wordt gebruikt en de minste pijn, lijden, angst of blijvende schade wordt veroorzaakt. Indien beschikbaar wordt een alternatieve in-vitrotest gebruikt, wanneer dit leidt tot vervanging of vermindering van het gebruik van dieren of vermindering van lijden. |
| --- | --- |

8)

I.2.3.   
  Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

| 1) | Het dossier over de veiligheidsonderzoeken bevat onder meer het volgende:






  a) | een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken;

| b) | een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan. |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan.

| 2) | Het dossier bevat het volgende:






  a) | een register van alle in het dossier opgenomen studies en proeven; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

een register van alle in het dossier opgenomen studies en proeven;

| b) | een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie of proef; |
| --- | --- |

b)

een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie of proef;

| c) | een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies of proeven; |
| --- | --- |

c)

een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies of proeven;

| d) | een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van studies of proeven die niet volgens GLP zijn uitgevoerd, en een motivering waarom bij die studies en proeven niet aan GLP is voldaan. |
| --- | --- |

d)

een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van studies of proeven die niet volgens GLP zijn uitgevoerd, en een motivering waarom bij die studies en proeven niet aan GLP is voldaan.

I.2.4.   
  Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

| 1) | Het dossier over de werkzaamheid bevat alle preklinische en klinische documentatie, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de diergeneesmiddelen, zodat een objectieve totale beoordeling van de verhouding voordelen/risico’s van het geneesmiddel mogelijk is. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het dossier over de werkzaamheidsonderzoeken bevat onder meer het volgende:






  a) | een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

een synthese van de tests die overeenkomstig dit deel zijn uitgevoerd, met gedetailleerde verwijzingen naar de gepubliceerde literatuur en met een objectieve bespreking van alle verkregen resultaten. Het eventueel achterwege laten van onderzoeken en proeven en het opnemen van alternatieve studies wordt vermeld en besproken;

| b) | een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan. |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat, waar nodig, aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, gecombineerd met een bespreking van de eventuele bijdrage aan de algemene risicobeoordeling van onderzoek dat niet volgens GLP is uitgevoerd, en een motivering waarom bij dat onderzoek niet aan GLP is voldaan.

| 3) | Het dossier bevat het volgende:






  a) | een register van alle in het dossier opgenomen studies; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

een register van alle in het dossier opgenomen studies;

| b) | een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie; |
| --- | --- |

b)

een motivering voor het eventueel ontbreken van een bepaalde soort studie;

| c) | een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies. |
| --- | --- |

c)

een verklaring voor het opnemen van alternatieve studies.

| 4) | Het doel van de in dit deel beschreven proeven is om de werkzaamheid van het diergeneesmiddel aan te tonen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het geneesmiddel worden volledig ondersteund door de resultaten van specifiek in de vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen vermelde proeven. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Alle werkzaamheidsonderzoeken worden uitgevoerd volgens een weloverwogen, gedetailleerd protocol, dat voor het begin van het onderzoek schriftelijk wordt vastgelegd. Het welzijn van de proefdieren wordt door een dierenarts bewaakt en bij het opstellen van elk onderzoeksprotocol en gedurende de gehele onderzoeksduur wordt met dat welzijn ten volle rekening gehouden. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Klinische proeven (praktijkproeven) worden uitgevoerd in overeenstemming met de vaste beginselen van goede klinische praktijk, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Voor het begin van elke praktijkproef wordt toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren verkregen en vastgelegd, nadat deze op de hoogte is gesteld. De eigenaar van de dieren wordt met name schriftelijk ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere verwijdering van de behandelde dieren of van het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. |
| --- | --- |

7)

I.2.5.   
  Gedetailleerde voorschriften voor verschillende soorten diergeneesmiddelen of dossiers inzake vergunningen voor het in de handel brengen

| 1) | Gedetailleerde voorschriften voor de verschillende soorten diergeneesmiddelen of specifieke soorten dossiers voor vergunningen voor het in de handel brengen zijn opgenomen in de volgende afdelingen van deze bijlage:






  a) | afdeling II bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

afdeling II bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen;

| b) | afdeling III bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor biologische diergeneesmiddelen:






  i) | afdeling IIIa bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere biologische diergeneesmiddelen dan immunologische diergeneesmiddelen; |
| --- | --- | --- |

b)

afdeling III bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor biologische diergeneesmiddelen:

i)

afdeling IIIa bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor andere biologische diergeneesmiddelen dan immunologische diergeneesmiddelen;

| ii) | afdeling IIIb bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor immunologische diergeneesmiddelen; |
| --- | --- |

ii)

afdeling IIIb bevat een beschrijving van de gestandaardiseerde vereisten voor aanvragen voor immunologische diergeneesmiddelen;

| c) | afdeling IV bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor specifieke soorten vergunning voor het in de handel brengen; |
| --- | --- |

c)

afdeling IV bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor specifieke soorten vergunning voor het in de handel brengen;

| d) | afdeling V bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor bijzondere soorten diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

d)

afdeling V bevat een beschrijving van de voorschriften voor het dossier voor bijzondere soorten diergeneesmiddelen.

AFDELING II

VOORSCHRIFTEN VOOR ANDERE DIERGENEESMIDDELEN DAN BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

Voor andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen gelden de volgende gedetailleerde voorschriften, tenzij anders bepaald in afdeling IV.

II.1.   
  Deel 1: Samenvatting van het dossier

Zie afdeling I.

II.2.   
  Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

II.2A.   Productbeschrijving

II.2A1.   Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

| 1) | Onder “kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het geneesmiddel wordt verstaan de benaming of de beschrijving van:






  a) | de werkzame stof(fen); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de werkzame stof(fen);

| b) | excipiënten, de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende en aromatische stoffen; |
| --- | --- |

b)

excipiënten, de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende en aromatische stoffen;

| c) | andere bestanddelen die aan de diergeneesmiddelen hun farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules en intra-ruminale hulpmiddelen; |
| --- | --- |

c)

andere bestanddelen die aan de diergeneesmiddelen hun farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules en intra-ruminale hulpmiddelen;

| d) | alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de buitenverpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het diergeneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd. |
| --- | --- |

d)

alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de buitenverpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het diergeneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd.

| 2) | Onder algemeen gebruikelijke termen ter aanduiding van de bestanddelen van diergeneesmiddelen worden, niettegenstaande de overige bepalingen in artikel 8, verstaan:






  a) | voor stoffen die voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien dit niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

voor stoffen die voorkomen in de Europese Farmacopee of, indien dit niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten: de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee;

| b) | voor de overige stoffen: de door de Wereldgezondheidsorganisatie (“WHO”) aanbevolen algemene internationale benaming (“INN”), die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; |
| --- | --- |

b)

voor de overige stoffen: de door de Wereldgezondheidsorganisatie (“WHO”) aanbevolen algemene internationale benaming (“INN”), die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming;

| c) | bestanddelen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; |
| --- | --- |

c)

bestanddelen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden;

| d) | voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad. |
| --- | --- |

d)

voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad.

| 3) | Ter aanduiding van de kwantitatieve samenstelling van alle werkzame stoffen en excipiënten van diergeneesmiddelen wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof en elk excipiënt de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Eenheden van biologische activiteit worden gebruikt voor stoffen die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken. |
| --- | --- |

4)

| 5) | De kwantitatieve samenstelling wordt aangevuld:






  a) | wat betreft preparaten voor eenmalige toediening: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend met het volume van het product dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt; |
| --- | --- | --- |

5)

a)

wat betreft preparaten voor eenmalige toediening: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per recipiënt, rekening houdend met het volume van het product dat, eventueel na reconstitutie e.d., kan worden gebruikt;

| b) | wat betreft diergeneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per druppel of corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding; |
| --- | --- |

b)

wat betreft diergeneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per druppel of corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding;

| c) | wat betreft de farmaceutische vormen die volgens een bepaalde maat worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid. |
| --- | --- |

c)

wat betreft de farmaceutische vormen die volgens een bepaalde maat worden toegediend: met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke werkzame stof per maateenheid.

| 6) | Werkzame stoffen in de vorm van verbindingen of van derivaten worden kwantitatief aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuulgedeelte of van de werkzame molecuulgedeelten. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Voor diergeneesmiddelen die een werkzame stof bevatten waarvoor in de Unie voor het eerst een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een werkzame stof die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van de massa van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecuul. Voor alle diergeneesmiddelen waarvoor later in de lidstaten een vergunning wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde werkzame stof op dezelfde wijze aangegeven. |
| --- | --- |

7)

II.2A2.   Productontwikkeling

| 1) | Er wordt een toelichting gegeven met betrekking tot de keuze van de samenstelling, de bestanddelen, de verpakking, de beoogde functie van de excipiënten in het afgewerkte product en de voor de productie daarvan gebruikte methode, met inbegrip van een motivering van de keuze van de methode en nadere gegevens over de sterilisatieprocédés en/of de aseptische procedures. Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Eventuele overdoseringen worden vermeld en gemotiveerd. Bewezen moet zijn dat de microbiologische eigenschappen (de microbiologische zuiverheid en de antimicrobiële werking) en de gebruiksaanwijzing geschikt zijn voor het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel, zoals aangegeven in het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De voorgestelde verpakkingsgrootten staan in de juiste verhouding tot de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort, met name voor antimicrobiële (werkzame) stoffen. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer het afgewerkte product vergezeld gaat van een doseerapparaat, wordt de nauwkeurigheid van de dosis (doses) aangetoond. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Voor diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor toevoeging aan diervoeders, wordt informatie verstrekt over toe te voegen percentages, aanwijzingen voor de toevoeging, de homogeniteit van de diervoeders en compatibele/geschikte diervoeders. |
| --- | --- |

6)

II.2B.   Beschrijving van de fabricagewijze

| 1) | In de op grond van artikel 8 bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequaat inzicht gegeven in de aard van de verrichte handelingen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Daartoe bevat de beschrijving ten minste:






  a) | het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift voor de voorgestelde commerciële partijgrootte(n), met de kwantitatieve gegevens van alle gebruikte stoffen. Alle stoffen die tijdens de fabricage kunnen verdwijnen, worden vermeld; eventuele overdoseringen worden vermeld; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift voor de voorgestelde commerciële partijgrootte(n), met de kwantitatieve gegevens van alle gebruikte stoffen. Alle stoffen die tijdens de fabricage kunnen verdwijnen, worden vermeld; eventuele overdoseringen worden vermeld;

| b) | een uitgebreide beschrijving van de verschillende productiestadia met informatie over de bedrijfsomstandigheden van het proces, vergezeld van een stroomschema; |
| --- | --- |

b)

een uitgebreide beschrijving van de verschillende productiestadia met informatie over de bedrijfsomstandigheden van het proces, vergezeld van een stroomschema;

| c) | in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd (bijvoorbeeld uitgedrukt in een tijdsduur, een hoeveelheid product, of bereiken daarvan); |
| --- | --- |

c)

in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd (bijvoorbeeld uitgedrukt in een tijdsduur, een hoeveelheid product, of bereiken daarvan);

| d) | een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd en de acceptatiecriteria vermeld worden; |
| --- | --- |

d)

een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd en de acceptatiecriteria vermeld worden;

| e) | experimentele studies die de juistheid van het fabricageproces aantonen en, indien nodig, een procesvalidatieschema voor partijen op productieschaal; |
| --- | --- |

e)

experimentele studies die de juistheid van het fabricageproces aantonen en, indien nodig, een procesvalidatieschema voor partijen op productieschaal;

| f) | voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures. |
| --- | --- |

f)

voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures.

II.2C.   Productie en controle van de grondstoffen

| 1) | Voor de toepassing van dit punt wordt onder “grondstoffen” verstaan werkzame stoffen, excipiënten en verpakking (primaire verpakking met sluitsysteem en, indien van toepassing, buitenverpakking en doseerapparaat dat bij het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik wordt geleverd). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die ten behoeve van de kwaliteitscontrole op alle partijen van grondstoffen worden uitgevoerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De routinetests op grondstoffen worden op dezelfde wijze uitgevoerd als in het dossier is aangegeven. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg (European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare) een goedkeuringscertificaat voor een grondstof, werkzame stof of excipiënt heeft afgegeven, vormt dit certificaat de verwijzing naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer er naar een goedkeuringscertificaat wordt verwezen, geeft de fabrikant de aanvrager schriftelijk een verzekering dat het fabricageproces niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg. Indien het veld “verklaring van toegang” op het certificaat is ingevuld en ondertekend, wordt aan dit voorschrift geacht te zijn voldaan zonder dat aanvullende onderbouwing nodig is. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan. |
| --- | --- |

6)

II.2C1.   Werkzame stof(fen)

| 1) | De vereiste gegevens worden op een van de drie manieren zoals beschreven in de punten 2 tot en met 4, ingediend. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De volgende details worden ingediend:






  a) | er wordt informatie verstrekt over de identiteit, de structuur en de verschillende fysisch-chemische en andere relevante eigenschappen van de werkzame stof, met name fysisch-chemische eigenschappen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid en werkzaamheid ervan. Indien relevant worden als bewijs van de molecuulstructuur ook de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

er wordt informatie verstrekt over de identiteit, de structuur en de verschillende fysisch-chemische en andere relevante eigenschappen van de werkzame stof, met name fysisch-chemische eigenschappen die van invloed kunnen zijn op de veiligheid en werkzaamheid ervan. Indien relevant worden als bewijs van de molecuulstructuur ook de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld;

| b) | de informatie over het fabricageproces van de werkzame stof omvat een beschrijving van het productieproces ervan, dat de verbintenis van de aanvrager voor de fabricage van de werkzame stof vormt. Alle voor de fabricage van de werkzame stof(fen) benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van die materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan; |
| --- | --- |

b)

de informatie over het fabricageproces van de werkzame stof omvat een beschrijving van het productieproces ervan, dat de verbintenis van de aanvrager voor de fabricage van de werkzame stof vormt. Alle voor de fabricage van de werkzame stof(fen) benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt. Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van die materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan;

| c) | de informatie betreffende de kwaliteitscontrole omvat de bij elke cruciale stap uitgevoerde proeven (met inbegrip van acceptatiecriteria), gegevens over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken. Ook kunnen validatiegegevens voor de bij de werkzame stof toegepaste analysemethoden ertoe behoren; |
| --- | --- |

c)

de informatie betreffende de kwaliteitscontrole omvat de bij elke cruciale stap uitgevoerde proeven (met inbegrip van acceptatiecriteria), gegevens over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken. Ook kunnen validatiegegevens voor de bij de werkzame stof toegepaste analysemethoden ertoe behoren;

| d) | bij de informatie over verontreinigingen worden de te verwachten verontreinigingen en de gehalten aan en de aard van verontreinigingen aangegeven. Eveneens wordt zo nodig informatie over de veiligheid van die verontreinigingen gegeven. |
| --- | --- |

d)

bij de informatie over verontreinigingen worden de te verwachten verontreinigingen en de gehalten aan en de aard van verontreinigingen aangegeven. Eveneens wordt zo nodig informatie over de veiligheid van die verontreinigingen gegeven.

| 3) | Basisdossier werkzame stoffen
  Voor een niet-biologische actieve stof kan de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve stof de bevoegde autoriteiten rechtstreeks de informatie over de werkzame stof bij punt 2 toezendt als basisdossier werkzame stoffen. In dit geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens (het deel van de aanvrager uit het basisdossier werkzame stoffen) die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het diergeneesmiddel op zich te nemen. Een kopie van de door de fabrikant van de werkzame stof aan de aanvrager verstrekte gegevens wordt in het geneesmiddelendossier opgenomen. De fabrikant van de werkzame stof bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende partijen een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageproces of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. |
| --- | --- |

3)

Voor een niet-biologische actieve stof kan de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve stof de bevoegde autoriteiten rechtstreeks de informatie over de werkzame stof bij punt 2 toezendt als basisdossier werkzame stoffen. In dit geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens (het deel van de aanvrager uit het basisdossier werkzame stoffen) die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het diergeneesmiddel op zich te nemen. Een kopie van de door de fabrikant van de werkzame stof aan de aanvrager verstrekte gegevens wordt in het geneesmiddelendossier opgenomen. De fabrikant van de werkzame stof bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende partijen een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageproces of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen.

| 4) | Door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaat
  Het goedkeuringscertificaat en alle aanvullende gegevens die relevant zijn voor de doseringsvorm en die niet onder het goedkeuringscertificaat vallen, worden verstrekt. |
| --- | --- |

4)

Het goedkeuringscertificaat en alle aanvullende gegevens die relevant zijn voor de doseringsvorm en die niet onder het goedkeuringscertificaat vallen, worden verstrekt.

II.2C1.1.   In farmacopees opgenomen werkzame stoffen

| 1) | Voor toepassing van het bepaalde in artikel 8, is het voldoende dat de werkzame stoffen in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid van een monografie van de Europese Farmacopee, van de farmacopee van een van de lidstaten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in de nationale farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van een stof te waarborgen, kunnen de bevoegde autoriteiten van de aanvrager adequatere specificaties verlangen, waaronder met door middel van gevalideerde testprocedures bepaalde acceptatiecriteria voor specifieke verontreinigingen. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De bevoegde autoriteiten stellen de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten hiervan op de hoogte. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekt de autoriteiten van die farmacopee de bijzonderheden van de gesignaleerde ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. |
| --- | --- |

3)

II.2C1.2.   Niet in farmacopees opgenomen werkzame stoffen

| 1) | Werkzame stoffen die in geen enkele farmacopee zijn opgenomen, worden beschreven in een monografie met de volgende rubrieken:






  a) | de benaming van het bestanddeel, overeenkomstig deel II.2A1, punt 2, wordt aangevuld met de handelsna(a)m(en) of wetenschappelijke synoniemen; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de benaming van het bestanddeel, overeenkomstig deel II.2A1, punt 2, wordt aangevuld met de handelsna(a)m(en) of wetenschappelijke synoniemen;

| b) | de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, gaat vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name betreffende de molecuulstructuur. Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze mogen worden gedefinieerd, wordt deze zo nauwkeurig beschreven dat een in samenstelling en werking constante stof kan worden gekarakteriseerd; |
| --- | --- |

b)

de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese Farmacopee, gaat vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name betreffende de molecuulstructuur. Bij stoffen die slechts door hun fabricagewijze mogen worden gedefinieerd, wordt deze zo nauwkeurig beschreven dat een in samenstelling en werking constante stof kan worden gekarakteriseerd;

| c) | de identificatiemethoden kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de productie van de werkzame stof, of als tests die routinematig worden verricht; |
| --- | --- |

c)

de identificatiemethoden kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de productie van de werkzame stof, of als tests die routinematig worden verricht;

| d) | de zuiverheidstests worden beschreven in relatie tot alle afzonderlijke te verwachten verontreinigingen, met name verontreinigingen die een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, verontreinigingen die, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden; |
| --- | --- |

d)

de zuiverheidstests worden beschreven in relatie tot alle afzonderlijke te verwachten verontreinigingen, met name verontreinigingen die een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, verontreinigingen die, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analytisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;

| e) | tests en acceptatiecriteria om de parameters te bewaken die van belang zijn voor het afgewerkte product, zoals steriliteit, worden beschreven en, indien van toepassing, gevalideerd; |
| --- | --- |

e)

tests en acceptatiecriteria om de parameters te bewaken die van belang zijn voor het afgewerkte product, zoals steriliteit, worden beschreven en, indien van toepassing, gevalideerd;

| f) | bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong wordt onderscheid gemaakt tussen het geval waarin meervoudige farmacologische effecten een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die een of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald. |
| --- | --- |

f)

bij samengestelde stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong wordt onderscheid gemaakt tussen het geval waarin meervoudige farmacologische effecten een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste bestanddelen nodig maakt, en het geval van stoffen die een of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald.

| 2) | Aan de hand van deze gegevens wordt aangetoond dat de voorgestelde reeks onderzoeksprocedures voldoende is om de kwaliteit van de werkzame stof vanaf de omschreven bron te bewaken. |
| --- | --- |

2)

II.2C1.3.   Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden

Onderstaande gegevens met betrekking tot werkzame stoffen worden als onderdeel van de algemene beschrijving van de werkzame stoffen vermeld, indien de biologische beschikbaarheid van het diergeneesmiddel daarvan afhankelijk is:

| a) | kristalvormen en oplosbaarheid; |
| --- | --- |

a)

kristalvormen en oplosbaarheid;

| b) | deeltjesgrootte; |
| --- | --- |

b)

deeltjesgrootte;

| c) | hydratatietoestand; |
| --- | --- |

c)

hydratatietoestand;

| d) | verdelingscoëfficiënt voor olie/water; |
| --- | --- |

d)

verdelingscoëfficiënt voor olie/water;

| e) | de pK/pH-waarden. |
| --- | --- |

e)

de pK/pH-waarden.

De punten a) tot en met c) zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt.

II.2C2.   Excipiënten

| 1) | Voor toepassing van het bepaalde in artikel 8, is het voldoende dat de excipiënten in overeenstemming zijn met de voorschriften van de Europese Farmacopee of, bij afwezigheid van een monografie van de Europese Farmacopee, van de farmacopee van een van de lidstaten. In dat geval kan de beschrijving van de analysemethoden en -procedures in elke relevante rubriek worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. Zo nodig worden de voorschriften van de monografie door extra tests aangevuld om parameters als deeltjesgrootte, steriliteit en/of oplosmiddelresten te bewaken. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voorgesteld en gemotiveerd. Hierbij worden de specificaties van de werkzame stof van deel II.2C1.2, punt 1, onder a) tot en met e), gevolgd. De voorgestelde methoden en de ondersteunende validatiegegevens ervan worden overlegd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Er wordt een verklaring ingediend om te bevestigen dat aan diergeneesmiddelen toe te voegen kleurstoffen voldoen aan de eisen van Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad (3), behalve wanneer de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen betrekking heeft op bepaalde voor lokale toepassing bestemde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik zoals gemedicineerde halsbanden en oormerken. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Er wordt een verklaring ingediend om te bevestigen dat de gebruikte kleurstoffen voldoen aan de zuiverheidseisen van Verordening (EU) nr. 231/2012 van de Commissie (4). |
| --- | --- |

4)

| 5) | Van nieuwe excipiënten, d.w.z. excipiënten die voor de eerste keer in de Unie in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, met verwijzingen om klinische en niet-klinische gegevens over de veiligheid te ondersteunen. Voor kleurstoffen worden de verklaringen van overeenstemming in de punten 3 en 4 als toereikend beschouwd. |
| --- | --- |

5)

II.2C3.   Verpakking (recipiënten en sluitsystemen)

II.2C3.1.   Werkzame stof

| 1) | Voor de werkzame stof wordt informatie verstrekt over de recipiënt en het sluitsysteem ervan, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de werkzame stof. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wanneer een goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof uit de voorgestelde bron wordt ingediend en een recipiënt en het sluitsysteem ervan worden gespecificeerd, mag voor de werkzame stof de gedetailleerde informatie hierover uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het geldige goedkeuringscertificaat. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wanneer een basisdossier werkzame stoffen uit de voorgestelde bron wordt ingediend en een recipiënt en het sluitsysteem ervan worden gespecificeerd, mag voor de werkzame stof de gedetailleerde informatie hierover uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het basisdossier werkzame stoffen. |
| --- | --- |

3)

II.2C3.2.   Het afgewerkte product

| 1) | Voor het afgewerkte product wordt informatie verstrekt over de recipiënt, het sluitsysteem ervan en eventuele hulpmiddelen, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De benodigde hoeveelheid informatie wordt bepaald door de toedieningsweg van het diergeneesmiddel en de fysische toestand (vloeibaar, vast) van de doseringsvormen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Als er geen monografie van een farmacopee bestaat, wordt een specificatie voor het verpakkingsmateriaal voorgesteld en gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Voor verpakkingsmateriaal dat voor het eerst in de Unie wordt gebruikt en in contact komt met het product, wordt informatie verstrekt over de samenstelling, fabricage en veiligheid. |
| --- | --- |

3)

II.2C4.   Stoffen van biologische herkomst

| 1) | Overeenkomstig relevante richtsnoeren wordt informatie verstrekt over de herkomst, de verwerking, de typering en de controle van alle materialen van biologische oorsprong (mensen, dieren, kruiden of micro-organismen) die bij de vervaardiging van diergeneesmiddelen worden gebruikt, met inbegrip van gegevens inzake virale veiligheid. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Er wordt documentatie verstrekt aan de hand waarvan wordt aangetoond dat het materiaal dat afkomstig is van diersoorten die overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE) kunnen overdragen, in overeenstemming is met de “Richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken” en met de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd. |
| --- | --- |

2)

II.2D.   Controles op geïsoleerde tussenproducten tijdens het fabricageproces

| 1) | Voor de toepassing van deze afdeling wordt onder “geïsoleerd tussenproduct” gedeeltelijk verwerkt materiaal verstaan, dat gedurende een bepaalde tijd kan worden opgeslagen en dat verdere verwerking ondergaat voordat het een afgewerkt product wordt. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Voor ieder tussenproduct wordt een specificatie vastgesteld en worden, indien van toepassing, de analysemethoden beschreven en gevalideerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Op de primaire verpakking van het tussenproduct wordt informatie verstrekt, indien deze verschilt van die voor het afgewerkte product. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De houdbaarheidstermijn en de opslagvoorschriften voor het tussenproduct worden vastgesteld aan de hand van de gegevens van houdbaarheidsstudies. |
| --- | --- |

4)

II.2E.   Controle op het afgewerkte product

| 1) | Voor de controle van het afgewerkte product omvat een partij van een afgewerkt product alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen. In het geval van continuproductie kan de grootte van een partij in een tijdsduur, een hoeveelheid product, of als bereik worden uitgedrukt. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De tests die op het afgewerkte product worden uitgevoerd, worden vermeld. De voorgestelde specificatie wordt gemotiveerd. Voor onderzoeken die niet routinematig worden uitgevoerd, wordt de frequentie aangegeven en gemotiveerd. De acceptatiecriteria voor vrijgave worden vermeld. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Het dossier bevat gegevens over de controles op het afgewerkte product bij vrijgave en over de validatie daarvan. Deze gegevens worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer andere onderzoeksprocedures en acceptatiecriteria worden gebruikt dan zijn vermeld in de relevante monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee of, bij het ontbreken hiervan, in de farmacopee van een lidstaat, worden die procedures en criteria gerechtvaardigd door aan te tonen dat het afgewerkte product, als het volgens die monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm. |
| --- | --- |

4)

II.2E1.   Algemene eigenschappen van het afgewerkte product

| 1) | Bepaalde controles op algemene eigenschappen zijn een verplicht onderdeel van het onderzoek naar het afgewerkte product. Deze controles hebben, telkens wanneer dit nodig is, betrekking op de bepaling van de gemiddelde massa/het gemiddelde volume en de toegelaten spreiding, op mechanische of fysische tests, uiterlijke kenmerken en op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH of deeltjesgrootte. Voor elk van die eigenschappen worden door de aanvrager normen en acceptatiecriteria omschreven. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Testomstandigheden, gebruikte uitrusting/apparatuur en normen die niet voorkomen in de Europese Farmacopee of de nationale farmacopees van een lidstaat worden voldoende gedetailleerd beschreven; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in dergelijke farmacopees voorgeschreven methoden niet van toepassing zijn. |
| --- | --- |

2)

II.2E2.   Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de werkzame stof(fen)

| 1) | De kwalitatieve en kwantitatieve analyses van de werkzame stof(fen) worden uitgevoerd bij een voor de productiepartijen representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte van de werkzame stoffen in het afgewerkte product mogen op het tijdstip van de productie niet groter zijn dan ± 5 %, tenzij hiervoor een acceptabele reden bestaat. |
| --- | --- |

2)

| 3) | In bepaalde gevallen van uitzonderlijk ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de werkzame stoffen, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist dat bezwaarlijk voor elke partij uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat een of meer werkzame stoffen niet in het afgewerkte product worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde echter dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens het productieproces. Die vereenvoudigde methode mag niet worden uitgebreid tot de typering van genoemde stoffen. Deze methode wordt in dat geval aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die de bevoegde autoriteiten in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Een biologische bepaling in vivo of in vitro is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien die bepalingen niet bij het afgewerkte product kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd. |
| --- | --- |

4)

| 5) | De maximaal aanvaardbare gehaltes aan afzonderlijke afbraakproducten en het totaal aan afbraakproducten direct na productie worden vermeld. De motivering voor de opname of uitsluiting van afbraakproducten in de specificatie worden vermeld. |
| --- | --- |

5)

II.2E3.   Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten

Een kwalitatieve bepaling en een controle van de onderste en bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elk afzonderlijk antimicrobieel conserveermiddel en voor elke excipiënt die de biologische beschikbaarheid van een werkzame stof kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere in aanmerking komende proeven wordt gewaarborgd. Een kwalitatieve bepaling en een controle van de bovenste grenswaarde zijn verplicht voor elke antioxidant en voor elke excipiënt die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden, waarbij ook een controle verplicht is van de onderste grenswaarde voor antioxidanten op het tijdstip dat zij vrijkomen.

II.2E4.   Microbiologische controles

Wanneer microbiologische tests (zoals ten aanzien van steriliteit en bacteriële endotoxinen) routinematig nodig zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te controleren, worden gegevens daarover in het analytische gedeelte van het dossier opgenomen.

II.2E5.   Consistentie tussen partijen

Om te waarborgen dat de productkwaliteit van partij tot partij constant is en om overeenstemming met de specificatie aan te tonen, worden gegevens betreffende de partij verstrekt met de resultaten van alle tests die in het algemeen worden uitgevoerd op [drie] partijen die volgens het beschreven productieproces op de voorgestelde productielocatie(s) zijn vervaardigd.

II.2E6.   Andere controles

Alle andere tests die nodig worden geacht om de kwaliteit van het geneesmiddel te bevestigen, worden gecontroleerd.

II.2F.   Houdbaarheidsonderzoek

II.2F1.   Werkzame stof(fen)

| 1) | Een heronderzoekstermijn en de opslagcondities voor de werkzame stof worden vermeld, behalve wanneer de fabrikant van het afgewerkte product de werkzame stof onmiddellijk voorafgaand aan het gebruik ervan bij de vervaardiging van het afgewerkte product aan een volledig heronderzoek onderwerpt. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Er worden houdbaarheidsgegevens overgelegd om aan te tonen hoe de kwaliteit van een werkzame stof naargelang van de tijd onder invloed van verschillende milieufactoren varieert, en om, indien van toepassing, de vastgestelde heronderzoekstermijn en opslagcondities te bevestigen. Er wordt informatie verstrekt over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wanneer een goedkeuringscertificaat voor de werkzame stof uit de voorgestelde bron beschikbaar is en een heronderzoekstermijn en opslagcondities worden gespecificeerd, mogen de houdbaarheidsgegevens van de werkzame stof uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het geldige goedkeuringscertificaat. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer een basisdossier werkzame stoffen uit de voorgestelde bron wordt ingediend en de houdbaarheidsgegevens worden gespecificeerd, mag de gedetailleerde informatie over de houdbaarheid van de werkzame stof uit die bron worden vervangen door een verwijzing naar het basisdossier werkzame stoffen. |
| --- | --- |

4)

II.2F2.   Het afgewerkte product

| 1) | Er wordt een beschrijving gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn, aanbevolen opslagcondities en specificaties aan het eind van de houdbaarheidstermijn te bepalen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Er wordt informatie verstrekt over het soort uitgevoerde houdbaarheidsstudies, de gebruikte protocollen, de gehanteerde analyseprocedures en de validatie daarvan, alsook de gedetailleerde resultaten. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wanneer een afgewerkt product wordt gereconstitueerd of verdund alvorens te worden toegediend, worden bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn en de specificatie voor het gereconstitueerde/verdunde geneesmiddel verstrekt, onderbouwd met de relevante houdbaarheidsgegevens. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor recipiënten met meer dan een dosis worden in voorkomend geval gegevens overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel nadat de recipiënt voor de eerste maal is aangebroken of geopend en wordt een gebruiksspecificatie vastgesteld. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer uit een afgewerkt product afbraakproducten kunnen ontstaan, doet de aanvrager daarvan opgave en vermeldt hij de toegepaste analysemethoden en onderzoeksprocedures. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Wanneer uit de houdbaarheidsgegevens blijkt dat de kwantitatieve analyse van de werkzame stof bij opslag vermindert, is in de beschrijving van de methoden voor de controle op het afgewerkte product eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek opgenomen naar de verandering die de werkzame stof heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Het maximaal aanvaardbare gehalte aan afzonderlijke afbraakproducten en het totaal aan afbraakproducten aan het eind van de houdbaarheidstermijn wordt vermeld en gemotiveerd. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Aan de hand van de resultaten van de houdbaarheidsproeven worden de tests en de acceptatiecriteria die in de loop van de houdbaarheidstermijn op het afgewerkte product worden uitgevoerd, vermeld en gemotiveerd. |
| --- | --- |

8)

| 9) | In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn en eventueel de houdbaarheidstermijn tijdens gebruik, onder de aanbevolen opslagcondities is gemotiveerd. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Bovendien wordt, voor diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor toevoeging aan diervoeders, informatie verstrekt over de houdbaarheid en de voorgestelde houdbaarheidstermijn na toevoeging aan diervoeders. Ook wordt een specificatie verstrekt voor de gemedicineerde diervoeders, die in overeenstemming met de aanbevolen gebruiksaanwijzingen voor diergeneesmiddelen zijn gefabriceerd. |
| --- | --- |

10)

II.2G.   Overige informatie

Informatie betreffende de kwaliteit van het diergeneesmiddel die niet elders in dit deel aan de orde is gekomen, kan bij dit punt in het dossier worden opgenomen.

II.3.   
  Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

| 1) | Elk onderzoeksverslag omvat:






  a) | een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol);

| b) | een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan, indien van toepassing; |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan, indien van toepassing;

| c) | een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen; |
| --- | --- |

c)

een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen;

| d) | een beschrijving en motivering van de testmethoden; |
| --- | --- |

d)

een beschrijving en motivering van de testmethoden;

| e) | een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft; |
| --- | --- |

e)

een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft;

| f) | een statistische analyse van de resultaten (indien van toepassing); |
| --- | --- |

f)

een statistische analyse van de resultaten (indien van toepassing);

| g) | een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten worden waargenomen, en omtrent uitzonderlijke bevindingen; |
| --- | --- |

g)

een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten worden waargenomen, en omtrent uitzonderlijke bevindingen;

| h) | de naam van het laboratorium; |
| --- | --- |

h)

de naam van het laboratorium;

| i) | de naam van de onderzoeksleider; |
| --- | --- |

i)

de naam van de onderzoeksleider;

| j) | handtekening en datum; |
| --- | --- |

j)

handtekening en datum;

| k) | de plaats en de periode waarin de studie is uitgevoerd; |
| --- | --- |

k)

de plaats en de periode waarin de studie is uitgevoerd;

| l) | de sleutel voor afkortingen en codes, ongeacht of deze al dan niet internationaal aanvaard zijn; |
| --- | --- |

l)

de sleutel voor afkortingen en codes, ongeacht of deze al dan niet internationaal aanvaard zijn;

| m) | een beschrijving van wiskundige en statistische procedures. |
| --- | --- |

m)

een beschrijving van wiskundige en statistische procedures.

| 2) | Gepubliceerde studies kunnen worden aanvaard indien zij voldoende gegevens en voldoende details bevatten om een onafhankelijke beoordeling mogelijk te maken. De onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun wetenschappelijke waarde aan. Samenvattingen van studies waarover geen gedetailleerde verslagen beschikbaar zijn, worden niet aanvaard als geldige documentatie. Wanneer de stof eerder, in het kader van bepaalde veiligheidsvoorschriften, is beoordeeld voor het vaststellen van maximumwaarden voor residuen (MRL), kan worden verwezen naar het Europese openbare beoordelingsverslag voor MRL’s (Epmar — European Public MRL Assessment Report). Wanneer naar het Epmar wordt verwezen, hoeven er geen studies te worden ingediend die reeds in het kader van de MRL-beoordeling zijn beoordeeld; alleen nieuwe onderzoeken die niet voor de MRL-beoordeling beschikbaar zijn, hoeven te worden verstrekt. Indien de blootstellingsroute (bijvoorbeeld voor de toediener) niet identiek is aan de route die wordt gebruikt overeenkomstig Verordening (EU) 2018/782 van de Commissie (5), kunnen nieuwe studies nodig zijn. |
| --- | --- |

2)

II.3A.   Veiligheidsonderzoek

| 1) | De veiligheidsdocumentatie is toereikend voor de beoordeling van:






  a) | de mogelijke toxiciteit van het diergeneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan bij doelsoorten onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de mogelijke toxiciteit van het diergeneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan bij doelsoorten onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden;

| b) | de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier; |
| --- | --- |

b)

de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;

| c) | de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

c)

de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel.

| 2) | In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Een excipiënt die voor het eerst in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg wordt gebruikt, wordt op dezelfde wijze behandeld als een werkzame stof. |
| --- | --- |

3)

II.3A1.   Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan

| a) | De algemene internationale benaming (INN); |
| --- | --- |

a)

De algemene internationale benaming (INN);

| b) | de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC);

| c) | het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | de therapeutische, farmacologische en chemische classificatie; |
| --- | --- |

d)

de therapeutische, farmacologische en chemische classificatie;

| e) | de synoniemen en afkortingen; |
| --- | --- |

e)

de synoniemen en afkortingen;

| f) | de structuurformule; |
| --- | --- |

f)

de structuurformule;

| g) | de molecuulformule; |
| --- | --- |

g)

de molecuulformule;

| h) | het molecuulgewicht; |
| --- | --- |

h)

het molecuulgewicht;

| i) | de zuiverheidsgraad; |
| --- | --- |

i)

de zuiverheidsgraad;

| j) | de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen; |
| --- | --- |

j)

de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen;

| k) | de beschrijving van fysische eigenschappen:






  i) | het smeltpunt; |
| --- | --- | --- |

k)

de beschrijving van fysische eigenschappen:

i)

het smeltpunt;

| ii) | het kookpunt; |
| --- | --- |

ii)

het kookpunt;

| iii) | de dampspanning; |
| --- | --- |

iii)

de dampspanning;

| iv) | de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur; |
| --- | --- |

iv)

de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur;

| v) | de dichtheid; |
| --- | --- |

v)

de dichtheid;

| vi) | brekingsindex, optische rotatie enz.; |
| --- | --- |

vi)

brekingsindex, optische rotatie enz.;

| l) | de formulering van het product. |
| --- | --- |

l)

de formulering van het product.

II.3A2.   Farmacologie

| 1) | Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke diergeneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen, dus wordt op proefdieren en de doeldiersoorten verricht farmacologisch onderzoek opgenomen. Indien van toepassing kan worden verwezen naar studies die zijn ingediend in deel 4 van het dossier. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wanneer een diergeneesmiddel farmacologische effecten heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, wordt met die farmacologische effecten bij de beoordeling van de veiligheid voor de toediener van het diergeneesmiddel rekening gehouden. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Documentatie over de veiligheid wordt steeds voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en door alle relevante gegevens die bij klinisch onderzoek van het doeldier naar voren zijn gekomen. |
| --- | --- |

3)

II.3A2.1.   Farmacodynamica

Er wordt informatie verstrekt over het werkingsmechanisme van de werkzame stof(fen), alsook informatie over primaire en secundaire farmacodynamische effecten om een bijdrage te kunnen leveren aan een beter inzicht in eventuele bijwerkingen bij de dierproeven. Over de farmacodynamische eigenschappen die betrekking hebben op de therapeutische werking wordt in deel 4A van het dossier in detail gerapporteerd.

II.3A2.2.   Farmacokinetica

Er worden gegevens overgelegd over de veranderingen in de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van de werkzame stof en de metabolieten ervan in laboratoriumdieren. De gegevens worden gecorreleerd aan de bevindingen betreffende de dosis-effectrelatie bij farmacologisch en toxicologisch onderzoek om de adequate blootstelling te kunnen bepalen.

II.3A3.   Toxicologie

| 1) | De documentatie betreffende toxicologie is gebaseerd op de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren inzake de algemene aanpak van onderzoek en richtsnoeren voor specifieke studies. In het algemeen wordt toxiciteitsonderzoek op de werkzame stof(fen) en niet het geformuleerde product uitgevoerd, behalve als specifiek anders vereist wordt. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dierproeven worden uitgevoerd bij dieren die stammen van voor laboratoriumgebruik gefokte dieren waarvoor (bij voorkeur) historische gegevens beschikbaar zijn. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Toxiciteit bij eenmalige toediening
  Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot:






  a) | de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doelsoort; |
| --- | --- | --- |

3)

Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot:

a)

de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doelsoort;

| b) | de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens; |
| --- | --- |

b)

de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens;

| c) | de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening. |
| --- | --- |

c)

de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.

Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening toont de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan.

De uit te voeren studies worden uitgekozen met het oog op het bieden van voorlichting inzake gebruiksveiligheid; bijvoorbeeld indien wordt verwacht dat degene die het diergeneesmiddel toedient in sterke mate wordt blootgesteld door inhalering of huidcontact, worden deze blootstellingsroutes onderzocht.

| 4) | Toxiciteit bij herhaalde toediening
  Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen die veranderingen en de dosering vast te stellen.
  Normaliter zal een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdier voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij het doeldier. De frequentie van toediening en de toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, worden zodanig gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik en/of de blootstelling van de toediener. De aanvrager motiveert de omvang en duur van de studies en de gekozen doseringen. |
| --- | --- |

4)

Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen die veranderingen en de dosering vast te stellen.

Normaliter zal een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdier voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij het doeldier. De frequentie van toediening en de toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, worden zodanig gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik en/of de blootstelling van de toediener. De aanvrager motiveert de omvang en duur van de studies en de gekozen doseringen.

| 5) | Tolerantie bij de doelsoort
  Er wordt een samenvatting overgelegd van elk teken van intolerantie dat tijdens het overeenkomstig de voorschriften van deel II.4A4 uitgevoerde onderzoek, in de regel met de definitieve formulering, bij de doelsoort is waargenomen (tolerantie bij de doeldiersoort). Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen worden eveneens verstrekt. De volledige verslagen van die onderzoeken worden in deel 4 van het dossier opgenomen. |
| --- | --- |

5)

Er wordt een samenvatting overgelegd van elk teken van intolerantie dat tijdens het overeenkomstig de voorschriften van deel II.4A4 uitgevoerde onderzoek, in de regel met de definitieve formulering, bij de doelsoort is waargenomen (tolerantie bij de doeldiersoort). Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen worden eveneens verstrekt. De volledige verslagen van die onderzoeken worden in deel 4 van het dossier opgenomen.

| 6) | Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit
  Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
  Voor producten die bestemd zijn voor gebruik bij fokdieren, wordt onderzoek naar de reproductieve veiligheid in overeenstemming met VICH GL43 overgelegd. Voor de beoordeling van de effecten op de toediener worden geen onderzoeken naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren verwacht. |
| --- | --- |

6)

Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting

Voor producten die bestemd zijn voor gebruik bij fokdieren, wordt onderzoek naar de reproductieve veiligheid in overeenstemming met VICH GL43 overgelegd. Voor de beoordeling van de effecten op de toediener worden geen onderzoeken naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren verwacht.

| 7) | Onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit
  Voor de evaluatie van de effecten bij doeldiersoorten zijn onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit niet vereist voor producten die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik bij niet-fokdieren. Voor andere producten wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort; dit mag de doelsoort zijn. Indien het onderzoek bij de doelsoort wordt uitgevoerd, wordt hier een samenvatting verstrekt en wordt het volledige verslag van het onderzoek opgenomen in deel 4 van het dossier.
  Voor de beoordeling van de gebruiksveiligheid worden er in alle gevallen waarin aanzienlijke blootstelling van de toediener kan worden verwacht standaardonderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die in overeenstemming zijn met standaardproeven op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL32- en OESO-tests). |
| --- | --- |

7)

Voor de evaluatie van de effecten bij doeldiersoorten zijn onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit niet vereist voor producten die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik bij niet-fokdieren. Voor andere producten wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort; dit mag de doelsoort zijn. Indien het onderzoek bij de doelsoort wordt uitgevoerd, wordt hier een samenvatting verstrekt en wordt het volledige verslag van het onderzoek opgenomen in deel 4 van het dossier.

Voor de beoordeling van de gebruiksveiligheid worden er in alle gevallen waarin aanzienlijke blootstelling van de toediener kan worden verwacht standaardonderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die in overeenstemming zijn met standaardproeven op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL32- en OESO-tests).

| 8) | Genotoxiciteit
  Onderzoek naar mogelijk genotoxische werking wordt uitgevoerd om de veranderingen aan het licht te brengen die een werkzame stof in het genetische materiaal van cellen teweeg zou kunnen brengen. Iedere werkzame stof die bestemd is voor de eerste maal in een diergeneesmiddel te worden opgenomen wordt beoordeeld op genotoxische eigenschappen.
  Op de werkzame stof(fen) wordt een standaardreeks genotoxiciteitstests uitgevoerd overeenkomstig standaardtests op basis van vastgelegde richtsnoeren (waaronder VICH GL23- en OESO-tests). |
| --- | --- |

8)

Onderzoek naar mogelijk genotoxische werking wordt uitgevoerd om de veranderingen aan het licht te brengen die een werkzame stof in het genetische materiaal van cellen teweeg zou kunnen brengen. Iedere werkzame stof die bestemd is voor de eerste maal in een diergeneesmiddel te worden opgenomen wordt beoordeeld op genotoxische eigenschappen.

Op de werkzame stof(fen) wordt een standaardreeks genotoxiciteitstests uitgevoerd overeenkomstig standaardtests op basis van vastgelegde richtsnoeren (waaronder VICH GL23- en OESO-tests).

| 9) | Carcinogeniteit
  Bij het besluit of testen op carcinogeniteit vereist is, wordt rekening gehouden met de resultaten van genotoxiciteitstests, structuur-activiteitsrelaties en de bevindingen bij toxiciteitstests met herhaalde toediening die aan kunnen tonen of er hyperplastische of neoplastische veranderingen kunnen ontstaan.
  Elke bekende soortspecificiteit van het toxiciteitsmechanisme wordt in overweging genomen, alsook verschillen qua metabolisme tussen de proefdiersoorten, doeldiersoorten en de mens.
  Carcinogeniteitsonderzoeken worden in overeenstemming met standaardtests op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL28- en OESO-tests) uitgevoerd. |
| --- | --- |

9)

Bij het besluit of testen op carcinogeniteit vereist is, wordt rekening gehouden met de resultaten van genotoxiciteitstests, structuur-activiteitsrelaties en de bevindingen bij toxiciteitstests met herhaalde toediening die aan kunnen tonen of er hyperplastische of neoplastische veranderingen kunnen ontstaan.

Elke bekende soortspecificiteit van het toxiciteitsmechanisme wordt in overweging genomen, alsook verschillen qua metabolisme tussen de proefdiersoorten, doeldiersoorten en de mens.

Carcinogeniteitsonderzoeken worden in overeenstemming met standaardtests op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL28- en OESO-tests) uitgevoerd.

| 10) | Uitzonderingen
  Wanneer een diergeneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd, wordt de systemische absorptie in de doeldiersoort onderzocht. Indien de systemische absorptie aantoonbaar verwaarloosbaar is, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij:






  a) | overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of |
| --- | --- | --- |

10)

Wanneer een diergeneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd, wordt de systemische absorptie in de doeldiersoort onderzocht. Indien de systemische absorptie aantoonbaar verwaarloosbaar is, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij:

a)

overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of

| b) | overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale blootstelling kan worden verwacht bij degene die het diergeneesmiddel toedient. |
| --- | --- |

b)

overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale blootstelling kan worden verwacht bij degene die het diergeneesmiddel toedient.

II.3A4.   Overige voorschriften

II.3A.4.1.   Speciale studies

Voor specifieke groepen stoffen of wanneer een van de waargenomen effecten tijdens onderzoek bij herhaalde toediening bij dieren veranderingen betreffen die wijzen op bijvoorbeeld immunotoxiciteit, neurotoxiciteit of endocriene stoornissen, wordt verder onderzoek verricht, zoals sensibilisatiestudies of onderzoek naar vertraagde neurotoxiciteit. Afhankelijk van de aard van het geneesmiddel kan het nodig zijn om aanvullend onderzoek te verrichten om het onderliggende mechanisme van de toxische effecten of het irritatiepotentieel te analyseren.

Voor geneesmiddelen waarbij huid en ogen mogelijk blootgesteld worden, wordt onderzoek naar irritatie en sensibilisering verstrekt. Dergelijk onderzoek wordt uitgevoerd met de definitieve formulering.

Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan worden de meest recente wetenschappelijke inzichten en de vastgestelde richtsnoeren in acht genomen.

II.3A.4.2.   Waarnemingen bij de mens

Er worden gegevens verstrekt waaruit blijkt of de farmacologisch werkzame stoffen van het diergeneesmiddel worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens. Als dat het geval is, wordt er een overzicht samengesteld van alle waargenomen effecten (met inbegrip van bijwerkingen) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van de veiligheid van het diergeneesmiddel, waar nodig met behulp van gepubliceerde studies; wanneer bestanddelen van het diergeneesmiddel niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, worden de redenen hiervoor vermeld, indien deze voor het publiek toegankelijk zijn.

II.3A.4.3.   Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen

De in dit punt beschreven gegevensvereisten hebben betrekking op antibacteriële stoffen en zijn mogelijk niet volledig toepasbaar op andere soorten antimicrobiële stoffen (te weten antivirale middelen, antischimmelmiddelen en antiprotozoaire middelen), hoewel de voorschriften in beginsel in voorkomend geval kunnen worden gevolgd.

Van diergeneesmiddelen zijn gegevens nodig over het mogelijk ontstaan van resistente bacteriën of determinanten van resistentie met relevantie voor de menselijke gezondheid, die geassocieerd zijn met het gebruik ervan. Het mechanisme van de ontwikkeling en de selectie van een dergelijke resistentie is in dit opzicht van bijzonder belang. Waar nodig worden door de aanvrager maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie als gevolg van het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel.

Gegevens over resistentie die relevant zijn voor het klinische gebruik van het geneesmiddel bij doeldieren worden overeenkomstig deel II.4A2 behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel II.4A2.

| 1) | Voor voedselproducerende dieren heeft de risicobeoordeling betrekking op:






  a) | de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens (zoönotische en/of commensale bacteriën) en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren (bepaling van de gevaren); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens (zoönotische en/of commensale bacteriën) en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren (bepaling van de gevaren);

| b) | de waarschijnlijkheid dat die gevaarlijke elementen zich vanuit de doeldiersoort zullen verspreiden als gevolg van het gebruik van het betrokken diergeneesmiddel; |
| --- | --- |

b)

de waarschijnlijkheid dat die gevaarlijke elementen zich vanuit de doeldiersoort zullen verspreiden als gevolg van het gebruik van het betrokken diergeneesmiddel;

| c) | de waarschijnlijkheid dat mensen later via voedsel of direct contact blootgesteld worden aan het (de) geïdentificeerde gevaar (gevaren) en de (schadelijke) gevolgen die deze blootstelling kan hebben voor de gezondheid van de mens. Zie VICH GL27 en de Europese richtsnoeren voor meer hierover. |
| --- | --- |

c)

de waarschijnlijkheid dat mensen later via voedsel of direct contact blootgesteld worden aan het (de) geïdentificeerde gevaar (gevaren) en de (schadelijke) gevolgen die deze blootstelling kan hebben voor de gezondheid van de mens. Zie VICH GL27 en de Europese richtsnoeren voor meer hierover.

| 2) | Bij gezelschapsdieren wordt met het oog op de risico’s voor de gezondheid van de mens of de volksgezondheid aandacht besteed aan:






  a) | de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren;

| b) | een inschatting van de blootstelling aan zoönotische en commensale bacteriën bij de doeldiersoort op basis van de gebruiksomstandigheden van het betrokken diergeneesmiddel; |
| --- | --- |

b)

een inschatting van de blootstelling aan zoönotische en commensale bacteriën bij de doeldiersoort op basis van de gebruiksomstandigheden van het betrokken diergeneesmiddel;

| c) | beoordeling van de latere blootstelling van de mens aan antimicrobiële resistentie (AMR) en de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de menselijke gezondheid. |
| --- | --- |

c)

beoordeling van de latere blootstelling van de mens aan antimicrobiële resistentie (AMR) en de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de menselijke gezondheid.

| 3) | Er wordt aandacht besteed aan de resistentie in het milieu. |
| --- | --- |

3)

II.3A5.   Gebruiksveiligheid

Deze rubriek bevat een evaluatie van de in de delen II.3A tot en met II.3A4 vastgestelde effecten en relateert deze aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om passende waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.

Wat betreft de gebruiksveiligheid worden de richtsnoeren van het Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (CVMP) gevolgd.

II.3A6.   Milieurisicobeoordeling

| 1) | Er wordt een milieurisicobeoordeling uitgevoerd om de eventuele schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het diergeneesmiddel voor het milieu kan hebben, en om de aan deze gevolgen verbonden risico’s in te schatten. Bij de beoordeling worden eveneens eventuele voorzorgsmaatregelen vastgesteld ter beperking van deze risico’s. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Deze beoordeling bestaat uit twee fasen. De eerste fase wordt in alle gevallen uitgevoerd. De details van de beoordeling worden in overeenstemming met de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling wordt de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en het aan een dergelijke blootstelling verbonden risiconiveau aangegeven, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet:






  a) | de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon;

| b) | de toedieningswijze, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt; |
| --- | --- |

b)

de toedieningswijze, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt;

| c) | de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingsproducten; |
| --- | --- |

c)

de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingsproducten;

| d) | het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of andere afvalproducten. |
| --- | --- |

d)

het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of andere afvalproducten.

| 3) | In de tweede fase wordt in overeenstemming met de door het Bureau vastgestelde en gepubliceerde richtsnoeren nader specifiek onderzoek uitgevoerd naar de veranderingen en uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen. De mate van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch-chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de betrokken werkzame stof(fen), met inbegrip van metabolieten in geval van een geïdentificeerd risico, die tijdens de uitvoering van de volgens deze verordening vereiste andere tests en proeven zijn verkregen, worden in aanmerking genomen. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor producten die bestemd zijn voor voedselproducerende diersoorten worden persistente, bioaccumulerende en toxische (PBT) of zeer persistente en zeer bioaccumulerende stoffen (zPzB) ingedeeld volgens de criteria in bijlage XIII bij Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad (6) (de Reach-verordening) en beoordeeld overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren voor PBT- en zPzB-beoordelingen van stoffen in diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

4)

II.3B.   Residuonderzoek

| 1) | Voor de toepassing van dit punt gelden de definities van Verordening (EG) nr. 470/2009. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Eetbare weefsels, eieren, melk en honing (en in voorkomend geval was) van behandelde dieren worden op depletie van residuen onderzocht, om te bepalen onder welke omstandigheden en in welke mate residuen overblijven in van die dieren verkregen levensmiddelen. Voorts maakt dit onderzoek de bepaling van wachttijden mogelijk. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wat betreft diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor gebruik bij voedselproducerende dieren, toont de documentatie over residuen aan:






  a) | in welke mate en hoe lang residuen van het diergeneesmiddel of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing (en in voorkomend geval was); |
| --- | --- | --- |

3)

a)

in welke mate en hoe lang residuen van het diergeneesmiddel of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing (en in voorkomend geval was);

| b) | dat er, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij aan te houden zijn; |
| --- | --- |

b)

dat er, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij aan te houden zijn;

| c) | dat de bij het onderzoek naar de depletie van residuen gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de ingediende gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd. |
| --- | --- |

c)

dat de bij het onderzoek naar de depletie van residuen gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de ingediende gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd.

II.3B1.   Beschrijving van het product

Er wordt een beschrijving van het (de) bij het onderzoek gebruikte geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik ingediend, met inbegrip van:

| a) | de samenstelling; |
| --- | --- |

a)

de samenstelling;

| b) | de fysische en chemische onderzoeksresultaten (sterkte en zuiverheid) voor de desbetreffende partij(en); |
| --- | --- |

b)

de fysische en chemische onderzoeksresultaten (sterkte en zuiverheid) voor de desbetreffende partij(en);

| c) | partij-identificatie. |
| --- | --- |

c)

partij-identificatie.

II.3B2.   Depletie van residuen (metabolisme en kinetiek van residuen)

| 1) | Het doel van deze studies, waarbij de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het diergeneesmiddel verdwijnen, is om de wachttijd te bepalen, dat wil zeggen de tijd die nodig is om ervoor te zorgen dat er in levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren geen residuen achterblijven die een gevaar kunnen vormen voor de consument. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De huidige status van de MRL voor de bestanddelen van het diergeneesmiddel in de relevante doelsoorten wordt gerapporteerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Nadat de proefdieren de laatste dosis van het diergeneesmiddel hebben ontvangen worden de aanwezige gehalten van residuen op een voldoende aantal tijdstippen bepaald. De studies bij zoogdieren en vogels worden overeenkomstig VICH GL48 en andere relevante richtsnoeren uitgevoerd. Residustudies in honing worden overeenkomstig VICH GL56 uitgevoerd en depletiestudies bij aquatische soorten overeenkomstig VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De voorgestelde wachttijd wordt op basis van de evaluatie gemotiveerd. |
| --- | --- |

4)

II.3B3.   Analysemethode voor residuen

De depletiestudie(s) van residuen, de analysemethode(n) en de validatie daarvan worden overeenkomstig VICH GL49 uitgevoerd.

De analysemethode is in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.

II.4.   
  Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

II.4A.   Preklinische onderzoek

Preklinisch onderzoek heeft tot doel de veiligheid en de werkzaamheid van het product bij het doeldier te onderzoeken en is vereist om de farmacologische werking, de farmacokinetische eigenschappen, de dosis en het doseringsinterval, de resistentie (indien van toepassing) en de tolerantiemarge van het doeldier voor het geneesmiddel vast te stellen.

II.4A1.   Farmacologie

II.4A.1.1.   Farmacodynamica

| 1) | De farmacodynamische effecten van de in het diergeneesmiddel opgenomen werkzame stof(fen) worden gekarakteriseerd. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het werkingsmechanisme en de farmacologische effecten waarop de aanbevolen praktische toepassing is gebaseerd, worden naar behoren beschreven, met inbegrip van eventuele secundaire effecten. In het algemeen worden de effecten op de belangrijkste lichaamsfuncties onderzocht. De resultaten worden in kwantitatieve termen uitgedrukt (bijvoorbeeld in de vorm van dosis-effectcurves en/of tijd-effectcurves) en waar mogelijk vergeleken met een stof waarvan de activiteit algemeen bekend is (wanneer wordt beweerd dat de stof actiever is dan een stof waarvan de activiteit algemeen bekend is, moet het verschil worden aangetoond en statistisch significant zijn). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Elk effect van de andere eigenschappen van de geneesmiddelen (zoals de toedieningsweg of formulering) op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof wordt onderzocht. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Tenzij het standaardprocedures betreft, worden de bij de proeven toegepaste technieken zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en hun wetenschappelijke waarde aantoonbaar is. De experimentele gegevens worden duidelijk uiteengezet en de resultaten van statistische vergelijkingen overlegd. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Tenzij er goede redenen worden gegeven voor het tegendeel, wordt elke eventuele kwantitatieve modificatie van de reacties na herhaalde toediening van de stof ook onderzocht. |
| --- | --- |

5)

II.4A.1.2.   Farmacokinetica

| 1) | Fundamentele farmacokinetische gegevens over de werkzame stof zijn noodzakelijk met het oog op de beoordeling van de veiligheid voor het doeldier en de werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij de doelsoort, met name als het een nieuwe stof of formulering betreft. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De doelstellingen van farmacokinetische studies bij de doeldiersoorten kunnen in vier hoofdgebieden worden verdeeld:






  a) | het beschrijven van de farmacokinetische basiskenmerken (namelijk de absorptie, distributie, metabolisme en excretie) van de werkzame stof in de formulering; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

het beschrijven van de farmacokinetische basiskenmerken (namelijk de absorptie, distributie, metabolisme en excretie) van de werkzame stof in de formulering;

| b) | het gebruiken van deze farmacokinetische basiskenmerken om de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking te onderzoeken; |
| --- | --- |

b)

het gebruiken van deze farmacokinetische basiskenmerken om de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking te onderzoeken;

| c) | het waar passend vergelijken van farmacokinetische parameters van de verschillende doelsoorten en onderzoeken van de verschillen tussen soorten die mogelijk van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij het doeldier; |
| --- | --- |

c)

het waar passend vergelijken van farmacokinetische parameters van de verschillende doelsoorten en onderzoeken van de verschillen tussen soorten die mogelijk van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij het doeldier;

| d) | het waar passend vergelijken van de biologische beschikbaarheid ter verbetering van het onderlinge verband tussen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van verschillende producten, farmaceutische vormen, sterkten of toedieningswijzen, of om het effect van veranderingen in de productie of samenstelling te vergelijken. |
| --- | --- |

d)

het waar passend vergelijken van de biologische beschikbaarheid ter verbetering van het onderlinge verband tussen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van verschillende producten, farmaceutische vormen, sterkten of toedieningswijzen, of om het effect van veranderingen in de productie of samenstelling te vergelijken.

| 3) | Voor de doeldiersoorten zijn farmacokinetische studies in de regel noodzakelijk als aanvulling op de farmacodynamische studies om de vaststelling van veilige en doeltreffende doseringsschema’s (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen enz.) te kunnen onderbouwen. Aanvullende farmacokinetische studies kunnen nodig zijn om doseringsschema’s in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen vast te stellen. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer farmacokinetische studies zijn ingediend overeenkomstig deel 3 van het dossier, kan naar deze studies worden verwezen. Voor vaste combinaties, zie afdeling IV. |
| --- | --- |

4)

II.4A2.   Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren

| 1) | Voor relevante diergeneesmiddelen (bijvoorbeeld antimicrobiële stoffen, antiparasitica) wordt informatie verstrekt over de huidige resistentie (indien van toepassing) en over het mogelijke ontstaan van klinisch relevante resistentie voor de geclaimde indicatie bij de doeldiersoort. Waar mogelijk wordt informatie verstrekt over de resistentiemechanisme(n), de moleculaire genetische basis van resistentie en de mate van overdracht van resistentiedeterminanten. Wanneer het relevant is, wordt informatie over coresistentie en kruisresistentie verstrekt. Door de aanvrager worden maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie bij organismen met klinische relevantie voor het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Resistentie die relevant is voor risico’s voor de mens wordt overeenkomstig deel II.3A4, punt 3, behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel II.3A4, punt 3. |
| --- | --- |

2)

II.4A3.   Bepaling en bevestiging van de dosis

Er worden passende gegevens verstrekt om de voorgestelde dosis, het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen te motiveren.

Voor studies die onder praktijkomstandigheden worden uitgevoerd, wordt relevante informatie verstrekt zoals beschreven in deel II.4B, tenzij anderszins naar behoren gemotiveerd.

II.4A4.   Tolerantie bij de doeldiersoort

De lokale en systemische tolerantie van het diergeneesmiddel wordt bij de doeldiersoorten onderzocht. Het doel van veiligheidsonderzoek bij doeldieren is om tekenen van intolerantie te karakteriseren en een toereikende veiligheidsmarge vast te stellen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen toedieningsweg(en). Dit kan worden bereikt door de dosis te verhogen en/of de duur van de behandeling te verlengen. Het (De) onderzoeksverslag(en) bevat(ten) bijzonderheden van alle verwachte farmacologische effecten en alle bijwerkingen. Het uitvoeren van veiligheidsonderzoeken bij doeldieren gebeurt in overeenstemming met de internationale richtsnoeren van de Internationale Samenwerking voor de harmonisatie van de technische voorschriften voor de registratie van diergeneesmiddelen (VICH) en met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Informatie over de veiligheid bij de doelsoorten kan ook op grond van ander preklinisch onderzoek, met inbegrip van het onderzoek uit deel 3, en klinische proeven en in combinatie met relevante informatie uit de gepubliceerde literatuur, worden verschaft. Onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit bij de doeldiersoort wordt hier opgenomen en een samenvatting wordt in deel 3 van het dossier gegeven.

II.4B.   Klinische proeven

II.4B1.   Algemene beginselen

| 1) | Bij de opzet, uitvoering en rapportage van klinische proeven wordt naar behoren rekening gehouden met de internationale richtsnoeren voor goede klinische praktijken van de VICH en met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Voor de beoordeling van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen kunnen gegevens van buiten de Unie uitgevoerde klinische proeven enkel in aanmerking worden genomen indien deze gegevens voldoende representatief zijn voor de situatie in de Unie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Experimentele gegevens zoals verkennende of pilot-proeven en resultaten van niet-experimentele benaderingen worden door klinische proeven bevestigd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Het doel van klinische proeven is om onder praktijkomstandigheden de veiligheid en werkzaamheid van een diergeneesmiddel bij het doeldier onder normale dierhouderij-omstandigheden en/of volgens normale veterinaire praktijken te onderzoeken. Aan de hand van de proeven wordt het effect van het diergeneesmiddel aangetoond na toediening aan de beoogde doelsoort volgens het voorgestelde doseringsschema en de voorgestelde toedieningsweg(en). De opzet van de proef is erop gericht de indicaties te ondersteunen en rekening te houden met eventuele contra-indicaties naar soort, leeftijd, ras en geslacht, met de gebruiksaanwijzing van het diergeneesmiddel, en met eventuele bijwerkingen ervan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Alle klinische diergeneeskundige proeven worden uitgevoerd overeenkomstig een gedetailleerd proefprotocol. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Voor formuleringen die bestemd zijn voor gebruik bij klinische diergeneeskundige proeven in de Unie, worden de woorden “alleen voor klinisch diergeneeskundig onderzoek” duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar op de etikettering aangebracht. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Klinische proeven worden met controledieren (gecontroleerde klinische proeven) verricht, tenzij anderszins gemotiveerd. De met het nieuwe geneesmiddel verkregen werkzaamheidsresultaten worden vergeleken met die van de doeldiersoorten waaraan een in de Unie toegelaten diergeneesmiddel is toegediend, waarvan een acceptabel werkzaamheidsniveau is aangetoond en dat ten aanzien van de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoorten is goedgekeurd, of waaraan een placebo is toegediend of die niet zijn behandeld. Zowel de positieve als de negatieve resultaten worden vermeld. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Bij de opzet van het protocol en de analyse en evaluatie van klinische proeven wordt gebruikgemaakt van algemeen aanvaarde statistische beginselen die in overeenstemming zijn met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

7)

II.4B2.   Documentatie

II.4B2.1.   Resultaten van preklinisch onderzoek

Waar mogelijk worden gegevens overgelegd over de resultaten van:

| a) | tests die de farmacologische werking aantonen, met inbegrip van tests waarmee de farmacodynamische mechanismen worden aangetoond die ten grondslag liggen aan de therapeutische werking, en tests die het voornaamste farmacokinetische profiel aantonen; |
| --- | --- |

a)

tests die de farmacologische werking aantonen, met inbegrip van tests waarmee de farmacodynamische mechanismen worden aangetoond die ten grondslag liggen aan de therapeutische werking, en tests die het voornaamste farmacokinetische profiel aantonen;

| b) | tests en onderzoeken naar resistentie, indien van toepassing; |
| --- | --- |

b)

tests en onderzoeken naar resistentie, indien van toepassing;

| c) | tests waarmee de veiligheid voor het doeldier is aangetoond; |
| --- | --- |

c)

tests waarmee de veiligheid voor het doeldier is aangetoond;

| d) | tests om de dosis te bepalen en te bevestigen (met inbegrip van het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen). |
| --- | --- |

d)

tests om de dosis te bepalen en te bevestigen (met inbegrip van het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen).

Indien zich tijdens de uitvoering van de tests onverwachte effecten voordoen, worden die effecten gedetailleerd beschreven. Eventuele weglating van die gegevens wordt gemotiveerd. In alle preklinische studieverslagen wordt de volgende informatie verstrekt:

| a) | een samenvatting; |
| --- | --- |

a)

een samenvatting;

| b) | een onderzoeksprotocol; |
| --- | --- |

b)

een onderzoeksprotocol;

| c) | een gedetailleerde beschrijving van de doelen, de opzet en uitvoering met inbegrip van methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening; |
| --- | --- |

c)

een gedetailleerde beschrijving van de doelen, de opzet en uitvoering met inbegrip van methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;

| d) | een statistische analyse van de resultaten, indien van toepassing; |
| --- | --- |

d)

een statistische analyse van de resultaten, indien van toepassing;

| e) | een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor de doeldiersoort. |
| --- | --- |

e)

een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor de doeldiersoort.

II.4B2.2.   Resultaten van klinische proeven

De onderzoekers vermelden alle bijzonderheden op afzonderlijke verslagbladen bij individuele behandeling en op collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het diergeneesmiddel treft alle noodzakelijke regelingen om te waarborgen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende ten minste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden bewaard.

Van elke klinische proef worden de klinische waarnemingen samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van:

| a) | het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht; |
| --- | --- |

a)

het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;

| b) | het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking; |
| --- | --- |

b)

het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;

| c) | in geval van controledieren, of zij:






  i) | geen behandeling hebben ondergaan, |
| --- | --- | --- |

c)

in geval van controledieren, of zij:

i)

geen behandeling hebben ondergaan,

| ii) | een placebo hebben gekregen, of |
| --- | --- |

ii)

een placebo hebben gekregen, of

| iii) | een ander diergeneesmiddel hebben gekregen dat in de Unie is toegelaten en waarbij een aanvaardbare mate van werkzaamheid is aangetoond en dat is goedgekeurd bij de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoort, of |
| --- | --- |

iii)

een ander diergeneesmiddel hebben gekregen dat in de Unie is toegelaten en waarbij een aanvaardbare mate van werkzaamheid is aangetoond en dat is goedgekeurd bij de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoort, of

| iv) | dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen; |
| --- | --- |

iv)

dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen;

| d) | de frequentie van de waargenomen bijwerkingen; |
| --- | --- |

d)

de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;

| e) | waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren, in voorkomend geval; |
| --- | --- |

e)

waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren, in voorkomend geval;

| f) | bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist; |
| --- | --- |

f)

bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist;

| g) | een statistische beoordeling van de resultaten. |
| --- | --- |

g)

een statistische beoordeling van de resultaten.

De hoofdonderzoeker trekt algemene conclusies betreffende de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor het doeldier onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden en met name betreffende eventuele informatie inzake indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, in voorkomend geval, eventueel waargenomen interacties met andere diergeneesmiddelen of toevoegingsmiddelen in diervoeder evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen bijzondere voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische tekenen van overdosering, indien waargenomen.

AFDELING III

VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

Onverminderd de specifieke wettelijke voorschriften van de Unie inzake de bestrijding en uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing op biologische diergeneesmiddelen, behalve wanneer de geneesmiddelen bedoeld zijn voor gebruik bij bepaalde diersoorten of bij specifieke indicaties overeenkomstig het bepaalde in afdelingen IV en V en in de desbetreffende richtsnoeren.

AFDELING IIIa

VOORSCHRIFTEN VOOR BIOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN ANDERS DAN IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

De volgende voorschriften gelden voor biologische diergeneesmiddelen als omschreven in artikel 4, punt 6, behalve geneesmiddelen als omschreven in artikel 4, punt 5, of indien anders bepaald in afdeling IV.

Wat de naleving van de in deze afdeling gespecificeerde voorschriften betreft, is flexibiliteit toegestaan, maar afwijkingen van de voorschriften in deze bijlage moeten wetenschappelijk worden gemotiveerd en gebaseerd op specifieke eigenschappen van het biologische geneesmiddel. Afhankelijk van de aard van het product kunnen voor bepaalde stoffen naast de in deze afdeling vermelde voorschriften ook veiligheidsgegevens worden verlangd.

IIIa.1.   
  Deel 1: Samenvatting van het dossier

Zie afdeling I.

IIIa.2.   
  Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische of microbiologische informatie)

IIIa.2A.   Productbeschrijving

IIIa.2A1.   Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

| 1) | De kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het biologische diergeneesmiddel wordt vermeld. Deze afdeling bevat informatie over:






  a) | de werkzame stof(fen); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de werkzame stof(fen);

| b) | het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van hulpstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen enz.; |
| --- | --- |

b)

het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van hulpstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen enz.;

| c) | de samenstelling, dat wil zeggen, de lijst van alle bestanddelen van de doseringsvorm en de hoeveelheid daarvan per eenheid (met inbegrip van eventuele overdoseringen), de functie van de bestanddelen en een verwijzing naar hun kwaliteitsnormen (bijvoorbeeld monografieën uit een compendium of specificaties van de fabrikant); |
| --- | --- |

c)

de samenstelling, dat wil zeggen, de lijst van alle bestanddelen van de doseringsvorm en de hoeveelheid daarvan per eenheid (met inbegrip van eventuele overdoseringen), de functie van de bestanddelen en een verwijzing naar hun kwaliteitsnormen (bijvoorbeeld monografieën uit een compendium of specificaties van de fabrikant);

| d) | bijbehorend(e) oplosmiddel(en); |
| --- | --- |

d)

bijbehorend(e) oplosmiddel(en);

| e) | het type recipiënt en sluitsysteem ervan dat wordt gebruikt voor de doseringsvorm en voor bijbehorende oplosmiddelen en hulpmiddelen voor reconstitutie, indien van toepassing. Wanneer het hulpmiddel niet samen met het biologisch diergeneesmiddel wordt geleverd, wordt relevante informatie over het hulpmiddel verschaft. |
| --- | --- |

e)

het type recipiënt en sluitsysteem ervan dat wordt gebruikt voor de doseringsvorm en voor bijbehorende oplosmiddelen en hulpmiddelen voor reconstitutie, indien van toepassing. Wanneer het hulpmiddel niet samen met het biologisch diergeneesmiddel wordt geleverd, wordt relevante informatie over het hulpmiddel verschaft.

| 2) | Ter aanduiding van de kwantitatieve samenstelling van alle werkzame stoffen en excipiënten van diergeneesmiddelen wordt, al naargelang van de farmaceutische vorm, voor elke werkzame stof en elk excipiënt de massa of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per eenheid van dosering hetzij per massa- of volume-eenheid. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Waar mogelijk wordt de biologische activiteit per massa- of volume-eenheid vermeld. Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt, tenzij anderszins gemotiveerd. Wanneer geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de stoffen, door eventueel de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Onder “algemeen gebruikelijke termen” ter aanduiding van de bestanddelen van biologische diergeneesmiddelen worden, niettegenstaande de toepassing van het in artikel 8 bepaalde, verstaan:






  a) | voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee;

| b) | voor andere stoffen: de door de WHO aanbevolen INN, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; |
| --- | --- |

b)

voor andere stoffen: de door de WHO aanbevolen INN, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden;

| c) | voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG. |
| --- | --- |

c)

voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG.

IIIa.2A2.   Productontwikkeling

Er wordt een toelichting gegeven, met inbegrip van, maar niet beperkt tot:

| a) | de keuze van de samenstelling en de keuze van de bestanddelen, met name wat betreft hun beoogde functies en hun respectieve concentraties; |
| --- | --- |

a)

de keuze van de samenstelling en de keuze van de bestanddelen, met name wat betreft hun beoogde functies en hun respectieve concentraties;

| b) | de motivering voor het opnemen van een conserveermiddel in de samenstelling; |
| --- | --- |

b)

de motivering voor het opnemen van een conserveermiddel in de samenstelling;

| c) | de primaire verpakking en de geschiktheid van de recipiënten en sluitsystemen ervan die worden gebruikt voor de opslag en het gebruik van het afgewerkte product. Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten; |
| --- | --- |

c)

de primaire verpakking en de geschiktheid van de recipiënten en sluitsystemen ervan die worden gebruikt voor de opslag en het gebruik van het afgewerkte product. Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten;

| d) | de microbiologische eigenschappen (microbiologische zuiverheid en antimicrobiële werking) en gebruiksaanwijzingen; |
| --- | --- |

d)

de microbiologische eigenschappen (microbiologische zuiverheid en antimicrobiële werking) en gebruiksaanwijzingen;

| e) | de eventuele verdere verpakking, buitenverpakking, indien van toepassing; |
| --- | --- |

e)

de eventuele verdere verpakking, buitenverpakking, indien van toepassing;

| f) | de verhouding tussen de voorgestelde verpakkingsgrootten en de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort; |
| --- | --- |

f)

de verhouding tussen de voorgestelde verpakkingsgrootten en de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort;

| g) | eventuele overdosering(en) in de formulering om een minimale sterkte aan het einde van de houdbaarheidstermijn te garanderen, met motivering; |
| --- | --- |

g)

eventuele overdosering(en) in de formulering om een minimale sterkte aan het einde van de houdbaarheidstermijn te garanderen, met motivering;

| h) | de selectie van het fabricageproces van de werkzame stof en van het afgewerkte product; |
| --- | --- |

h)

de selectie van het fabricageproces van de werkzame stof en van het afgewerkte product;

| i) | een bespreking van de verschillen tussen het (de) fabricageproces(sen) van partijen die in klinische proeven worden gebruikt, en het proces dat wordt beschreven bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen; |
| --- | --- |

i)

een bespreking van de verschillen tussen het (de) fabricageproces(sen) van partijen die in klinische proeven worden gebruikt, en het proces dat wordt beschreven bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen;

| j) | wanneer het afgewerkte product is voorzien van een doseerapparaat, wordt de nauwkeurigheid van de dosis (doses) aangetoond; |
| --- | --- |

j)

wanneer het afgewerkte product is voorzien van een doseerapparaat, wordt de nauwkeurigheid van de dosis (doses) aangetoond;

| k) | wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt. |
| --- | --- |

k)

wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt.

| l) | Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens over productontwikkeling. |
| --- | --- |

l)

Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens over productontwikkeling.

IIIa.2A3.   Typering

IIIa.2A3.1.   Opheldering van de structuur en van andere kenmerken

| 1) | De typering van een biotechnologische of biologische stof (waaronder de bepaling van fysisch-chemische eigenschappen, biologische activiteit, immunochemische eigenschappen, zuiverheid en onzuiverheden) met behulp van de juiste technieken is noodzakelijk om een passende specificatie te kunnen vaststellen. Slechts verwijzen naar literatuurgegevens is niet aanvaardbaar, tenzij dit wordt gemotiveerd op grond van voorafgaande kennis over soortgelijke moleculen voor wijzigingen waarbij geen veiligheidsrisico bestaat. Een adequate typering wordt uitgevoerd in de ontwikkelingsfase en, indien nodig, na significante wijzigingen in het proces. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Alle relevante beschikbare informatie wordt verstrekt over de primaire, secundaire en de hogere orde structuur, met inbegrip van posttranslationele wijzigingen (bijvoorbeeld glycovormen) en andere wijzigingen van de werkzame stof. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Er wordt gedetailleerde informatie verschaft over de biologische activiteit (namelijk over het specifieke vermogen of de specifieke capaciteit van een product om een bepaald biologisch effect te bereiken). De biologische activiteit wordt doorgaans bepaald of geëvalueerd met behulp van een geschikte, betrouwbare en gekwalificeerde methode. Het ontbreken van een dergelijke bepaling wordt gemotiveerd. Dat de uitgebreidheid van de karakteriseringsgegevens tijdens de ontwikkeling zal toenemen, wordt erkend. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De motivering voor de keuze van de voor de typering gebruikte methoden wordt opgegeven en de geschiktheid ervan onderbouwd. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2A3.2.   Onzuiverheden

| 1) | Er wordt aandacht besteed aan procesgerelateerde onzuiverheden (bijvoorbeeld gastheerceleiwitten, DNA van de gastheercel, residuen van media, uit het materiaal van de kolom uitspoelende stoffen) en productgerelateerde onzuiverheden (bijvoorbeeld precursoren, gesplitste vormen, afbraakproducten, aggregaten). Er wordt kwantitatieve informatie over onzuiverheden verstrekt, met inbegrip van informatie over de maximale hoeveelheid bij de hoogste dosis. Voor bepaalde procesgerelateerde onzuiverheden (bijvoorbeeld antischuimmiddelen) kan een schatting van de klaring gerechtvaardigd zijn. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Indien bij bepaalde onzuiverheden alleen kwalitatieve gegevens worden verstrekt, wordt dit gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

IIIa.2B.   Beschrijving van de fabricagewijze

| 1) | In de op grond van artikel 8 bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequate beschrijving gegeven van de aard van de verrichte handelingen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam (namen), het (de) adres(sen) en de verantwoordelijkheden vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld die bij de fabricage, de controles en de vrijgave van partijen zijn betrokken. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De beschrijving van het fabricageproces omvat ten minste:






  a) | de verschillende productiestadia, met inbegrip van de productie van de werkzame stof en een beschrijving van de zuiveringsstappen; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

de verschillende productiestadia, met inbegrip van de productie van de werkzame stof en een beschrijving van de zuiveringsstappen;

| b) | een stroomschema van alle opeenvolgende processtappen wordt verstrekt, zodat de reproduceerbaarheid van het productieproces en het risico van nadelige gevolgen voor het afgewerkte product, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld; |
| --- | --- |

b)

een stroomschema van alle opeenvolgende processtappen wordt verstrekt, zodat de reproduceerbaarheid van het productieproces en het risico van nadelige gevolgen voor het afgewerkte product, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld;

| c) | in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit en consistentie van elke partij van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd en over de voorgestelde grootte(n) van de commerciële partij(en); |
| --- | --- |

c)

in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit en consistentie van elke partij van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd en over de voorgestelde grootte(n) van de commerciële partij(en);

| d) | een lijst van alle stoffen en de respectieve productiestadia waarin zij worden gebruikt, met inbegrip van de stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen; |
| --- | --- |

d)

een lijst van alle stoffen en de respectieve productiestadia waarin zij worden gebruikt, met inbegrip van de stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen;

| e) | bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen, met inbegrip van een voorbeeld van een representatieve productiepartij; |
| --- | --- |

e)

bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen, met inbegrip van een voorbeeld van een representatieve productiepartij;

| f) | een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd en de acceptatiecriteria worden vermeld; |
| --- | --- |

f)

een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd en de acceptatiecriteria worden vermeld;

| g) | voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures. |
| --- | --- |

g)

voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures.

| 4) | Er worden een beschrijving, documentatie en resultaten van de validatie- en/of evaluatiestudies verstrekt met betrekking tot cruciale stappen of cruciale tests die bij het fabricageproces worden gebruikt (bijvoorbeeld validatie van het sterilisatieproces of aseptische verwerking of afvulling) en de validatie van het productieproces als geheel wordt aangetoond met resultaten van drie opeenvolgende partijen die volgens de beschreven methode zijn geproduceerd. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2C.   Productie en controle van de grondstoffen

| 1) | Voor de toepassing van dit punt wordt onder “grondstoffen” verstaan: alle bestanddelen, ook de werkzame stoffen, die gebruikt worden bij de productie van het biologische diergeneesmiddel. Kweekmedia die worden gebruikt voor de productie van de werkzame stof, worden beschouwd als één enkele grondstof. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling worden overgelegd, voor zover de autoriteiten van oordeel zijn dat deze informatie van belang is voor de kwaliteit van het afgewerkte product en eventuele daaraan verbonden risico’s. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Indien materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt voor de bereiding van die kweekmedia, word informatie over de gebruikte diersoort en het gebruikte weefsel bijgevoegd, en wordt aangetoond dat aan de desbetreffende monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, is voldaan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De aanvrager verstrekt documentatie aan de hand waarvan wordt aangetoond dat de grondstoffen, met inbegrip van het seed-materiaal, de seeds voor cellen, serumpartijen en ander materiaal dat afkomstig is van diersoorten die TSE kunnen overdragen en die gebruikt worden voor de fabricage van het diergeneesmiddel, in overeenstemming zijn met de richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de richtsnoeren uit de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Door het Europees directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die voor de kwaliteitscontrole van alle partijen grondstoffen worden uitgevoerd, en de resultaten van een partij met alle gebruikte bestanddelen; het wordt in overeenstemming met de hiernavolgende bepalingen ingediend. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Kleurstoffen voldoen in alle gevallen aan de eisen van Richtlijn 2009/35/EG. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Het gebruik van antibiotica tijdens de productie en het gebruik van conserveermiddelen is in overeenstemming met de Europese Farmacopee. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Van nieuwe excipiënten, dat wil zeggen excipiënten die voor de eerste keer in de Unie in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid. Voor kleurstoffen worden de verklaringen van overeenstemming zoals genoemd in deel II.2C2, bij de punten 3 en 4 als toereikend beschouwd. |
| --- | --- |

10)

IIIa.2C1.   In farmacopees opgenomen grondstoffen

| 1) | De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende grondstoffen, tenzij voldoende gemotiveerd wordt waarom dit niet het geval is. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Voor de overige stoffen kan iedere lidstaat, voor geneesmiddelen die op zijn grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De beschrijving van de analysemethoden kan worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De op elke partij grondstoffen uit te voeren routinetests stemmen overeen met de beschrijving in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als andere dan de in de farmacopee vermelde tests worden toegepast, wordt aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee in kwestie. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van de stof te waarborgen, kan de bevoegde autoriteit een betere specificatie eisen van de aanvrager van de vergunning voor het in de handel brengen. De voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten worden op de hoogte gesteld van de vermeende ontoereikendheid. |
| --- | --- |

5)

IIIa.2C2.   Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen

IIIa.2C2.1.   Grondstoffen van biologische herkomst

| 1) | Wanneer uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische celpreparaten bij de fabricage van diergeneesmiddelen worden gebruikt, worden de herkomst, met inbegrip van het geografische gebied, en bewerking van de grondstoffen beschreven en gedocumenteerd. De herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de voor de productie bestemde dieren worden vermeld en er wordt gebruikgemaakt van gespecificeerde collecties uitgangsmateriaal. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en virussen) wordt aangetoond overeenkomstig de bepalingen van de Europese Farmacopee voor seed-materiaal, met inbegrip van seeds voor cellen en serumpools en, indien mogelijk, de grondstoffen waarvan zij afkomstig zijn. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Er worden gegevens verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in elke fase van het fabricageprocedé worden gebruikt. Bij de informatie wordt het fabricageprocedé vermeld, alsmede procedures voor zuivering en deactivering met de validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende partijen van het afgewerkte product te garanderen, en bijzonderheden over op elke partij van de stof uitgevoerde controles op verontreiniging. Eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn, worden vermeld. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer grondstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong worden gebruikt, worden maatregelen beschreven om de afwezigheid van externe agentia te garanderen. Als de aanwezigheid van externe agentia wordt vastgesteld of vermoed, moet het desbetreffende materiaal worden verwijderd of verwerkt om met een gevalideerde behandeling het risico daarop te beperken. Wanneer na behandeling wordt ontdekt of vermoed dat er nog externe agentia aanwezig zijn, wordt het desbetreffende materiaal uitsluitend gebruikt wanneer eliminatie en/of deactivering van de externe agentia bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie en/of deactivering van deze externe agentia wordt aangetoond. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Waar seeds voor cellen worden gebruikt, wordt aangetoond dat de eigenschappen van de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het productieproces plaatsvindt. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen omvat deze informatie bepaalde bijzonderheden, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of -stammen, de constructie van de expressievector (naam, herkomst, functie van het replicon, promotor-enhancer en andere regulerende elementen), controle van de daadwerkelijk ingevoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotidesequenties van de plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressie gebrachte genen, het aantal kopieën en de genetische stabiliteit. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Bij een diergeneesmiddel dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) bestaat, gaat het deel van de aanvraag betreffende de kwaliteit ook vergezeld van de overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Wanneer dit wordt voorgeschreven, worden monsters van de biologische grondstof of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia verstrekt, zodat de bevoegde autoriteit controleonderzoek kan laten uitvoeren. |
| --- | --- |

8)

IIIa.2C2.2.   Grondstoffen van niet-biologische herkomst

| 1) | De beschrijving wordt gegeven in de vorm van een monografie met de volgende rubrieken:






  a) | de naam van de grondstof, die aan de vereisten overeenkomstig punt IIIa.2A1, punt 4, voldoet, aangevuld met eventuele handelsnamen of wetenschappelijke synoniemen; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de naam van de grondstof, die aan de vereisten overeenkomstig punt IIIa.2A1, punt 4, voldoet, aangevuld met eventuele handelsnamen of wetenschappelijke synoniemen;

| b) | de beschrijving van de grondstof, in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee; |
| --- | --- |

b)

de beschrijving van de grondstof, in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee;

| c) | de functie van de grondstof; |
| --- | --- |

c)

de functie van de grondstof;

| d) | de identificatiemethoden; |
| --- | --- |

d)

de identificatiemethoden;

| e) | eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn. |
| --- | --- |

e)

eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn.

IIIa.2D.   Controle tijdens het fabricageproces

| 1) | Het dossier bevat gegevens betreffende de procesbewakingscontroles op de tussenproducten om de consistentie van het fabricageproces en het eindproduct te onderzoeken. Voor iedere controletest worden specificaties vastgesteld en de analysemethoden beschreven. De controletests worden gevalideerd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

1)

| 2) | In de specificatie voor de partij(en) van de werkzame stof worden acceptatiecriteria vastgesteld, in combinatie met de tests die worden gebruikt om voldoende controle uit te oefenen op de kwaliteit van de werkzame stof. Er wordt een test voor biologische activiteit opgenomen, tenzij anderszins gemotiveerd. Er worden bovengrenzen vastgesteld voor onzuiverheden waarbij rekening wordt gehouden met veiligheidsoverwegingen. De microbiologische kwaliteit van de werkzame stof wordt gespecificeerd. Er wordt overeenkomstig de Europese Farmacopee aangetoond dat zij vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en virussen). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Overeenkomstig Richtlijn 2010/63/EU en de Europese Overeenkomst voor de bescherming van gewervelde dieren die worden gebruikt voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden, worden de proeven zodanig uitgevoerd dat het minimumaantal dieren wordt gebruikt en de minste pijn, lijden, angst of blijvende schade wordt veroorzaakt. Indien beschikbaar wordt een alternatieve in-vitrotest gebruikt, wanneer dit leidt tot vervanging of vermindering van het gebruik van dieren of vermindering van lijden. |
| --- | --- |

3)

IIIa.2E.   Controle op het afgewerkte product

IIIa.2E1.   Productspecificatie voor het afgewerkte product

Voor alle tests wordt met het oog op de kwaliteitsbeoordeling een nauwkeurige beschrijving van de analysetechniek voor het afgewerkte product gegeven.

Indien er toepasselijke monografieën bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieën van de Europese Farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan wordt het bewijs geleverd dat het afgewerkte product, wanneer het overeenkomstig deze monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetreffende farmaceutische vorm. In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen wordt vermeld welke tests op representatieve monsters van elke partij van het afgewerkte product worden uitgevoerd. Indien van toepassing wordt de frequentie vermeld van de tests die op de totale hoeveelheid van het afgewerkte product, in plaats van op de partij of partijen die eruit geproduceerd zijn, worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke partij worden uitgevoerd, wordt de frequentie gemotiveerd. De acceptatiecriteria voor vrijgave worden vermeld en gemotiveerd. De validatie van de controletests die op het afgewerkte product worden uitgevoerd, wordt vermeld.

Er worden bovengrenzen vastgesteld voor onzuiverheden waarbij rekening wordt gehouden met veiligheidsoverwegingen.

IIIa.2E2.   Beschrijving van de methode en validatie van vrijgavetests

| 1) | Algemene kenmerken
  De controles op de algemene eigenschappen hebben, indien van toepassing, betrekking op het uiterlijk van het afgewerkte product en op fysische of chemische tests, zoals pH, osmolaliteit enz. Voor elk van die eigenschappen wordt door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een specificatie met toepasselijke betrouwbaarheidsgrenzen opgesteld. |
| --- | --- |

1)

De controles op de algemene eigenschappen hebben, indien van toepassing, betrekking op het uiterlijk van het afgewerkte product en op fysische of chemische tests, zoals pH, osmolaliteit enz. Voor elk van die eigenschappen wordt door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een specificatie met toepasselijke betrouwbaarheidsgrenzen opgesteld.

| 2) | Kwalitatieve en sterkteanalyse
  Indien nodig wordt een specifieke kwalitatieve bepaling van de werkzame stof uitgevoerd. In voorkomend geval mag de kwalitatieve analyse worden gecombineerd met de analyse van de sterkte.
  Er wordt een effectiviteitstest of een kwantificeringstest van de werkzame stof of een test ter kwantificering van de functionaliteit (biologische activiteit/functionele effect) die verband houdt met de relevante biologische eigenschappen uitgevoerd om aan te tonen dat elke partij de sterkte heeft die de werkzaamheid en veiligheid ervan garandeert.
  Een biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien die bepalingen niet bij het afgewerkte product kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenproduct, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.
  Wanneer zich afbraak voordoet tijdens de productie van het afgewerkte product, worden de maximaal aanvaardbare gehalten van de afzonderlijke en de totale afbraakproducten onmiddellijk na de vervaardiging aangegeven. |
| --- | --- |

2)

Indien nodig wordt een specifieke kwalitatieve bepaling van de werkzame stof uitgevoerd. In voorkomend geval mag de kwalitatieve analyse worden gecombineerd met de analyse van de sterkte.

Er wordt een effectiviteitstest of een kwantificeringstest van de werkzame stof of een test ter kwantificering van de functionaliteit (biologische activiteit/functionele effect) die verband houdt met de relevante biologische eigenschappen uitgevoerd om aan te tonen dat elke partij de sterkte heeft die de werkzaamheid en veiligheid ervan garandeert.

Een biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het geneesmiddel kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling worden zo mogelijk referentiematerialen gebruikt en statistische analyses uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien die bepalingen niet bij het afgewerkte product kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenproduct, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.

Wanneer zich afbraak voordoet tijdens de productie van het afgewerkte product, worden de maximaal aanvaardbare gehalten van de afzonderlijke en de totale afbraakproducten onmiddellijk na de vervaardiging aangegeven.

| 3) | Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten
  Voor zover dit noodzakelijk is, worden excipiënten ten minste kwalitatief bepaald. Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarde is verplicht voor conserveermiddelen. Bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere excipiënten die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht. Indien van toepassing worden de hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het afgewerkte product gecontroleerd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

3)

Voor zover dit noodzakelijk is, worden excipiënten ten minste kwalitatief bepaald. Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarde is verplicht voor conserveermiddelen. Bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere excipiënten die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht. Indien van toepassing worden de hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het afgewerkte product gecontroleerd, tenzij anderszins gemotiveerd.

| 4) | Steriliteits- en zuiverheidstests
  Het vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en bacteriële endotoxinen indien relevant) wordt aangetoond overeenkomstig de bepalingen van de Europese Farmacopee. Er worden passende tests uitgevoerd om de afwezigheid van verontreiniging door andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de biologische diergeneesmiddelen en de fabricagewijze en -omstandigheden. Wanneer er per partij routinematig minder tests worden uitgevoerd dan voorgeschreven in de Europese Farmacopee, zijn de uitgevoerde tests bepalend voor het al dan niet naleven van de monografie. Aangetoond wordt dat het biologische diergeneesmiddel aan de vereisten zou voldoen, indien het volledig overeenkomstig de monografie zou worden getest. |
| --- | --- |

4)

Het vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en bacteriële endotoxinen indien relevant) wordt aangetoond overeenkomstig de bepalingen van de Europese Farmacopee. Er worden passende tests uitgevoerd om de afwezigheid van verontreiniging door andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de biologische diergeneesmiddelen en de fabricagewijze en -omstandigheden. Wanneer er per partij routinematig minder tests worden uitgevoerd dan voorgeschreven in de Europese Farmacopee, zijn de uitgevoerde tests bepalend voor het al dan niet naleven van de monografie. Aangetoond wordt dat het biologische diergeneesmiddel aan de vereisten zou voldoen, indien het volledig overeenkomstig de monografie zou worden getest.

| 5) | Vochtresiduen
  Elke partij drooggevroren product of tablet wordt op vochtresiduen gecontroleerd. |
| --- | --- |

5)

Elke partij drooggevroren product of tablet wordt op vochtresiduen gecontroleerd.

| 6) | Vulvolume
  Er worden passende proeven uitgevoerd om aan te tonen dat het vulvolume correct is. |
| --- | --- |

6)

Er worden passende proeven uitgevoerd om aan te tonen dat het vulvolume correct is.

IIIa.2E3.   Referentienormen of -materialen

Er wordt informatie over het fabricageproces verstrekt met behulp waarvan het referentiemateriaal vast is gesteld. Indien voor een bepaalde test tijdens de productontwikkeling meer dan één referentienorm is gebruikt, wordt een geschiedenis van de kwalificatie verstrekt waarin wordt beschreven hoe de relatie tussen de verschillende normen werd gehandhaafd.

Wanneer andere referentiepreparaten en -normen worden gebruikt dan die uit de Europese Farmacopee, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven.

IIIa.2F.   Consistentie tussen partijen

IIIa.2F1.   Werkzame stof

Om ervoor te zorgen dat de kwaliteit van de werkzame stof van partij tot partij consistent is en om aan te tonen dat aan de specificaties wordt voldaan, worden er gegevens van representatieve partijen verstrekt.

IIIa.2F2.   Het afgewerkte product

Om te waarborgen dat de kwaliteit van partij tot partij van constante kwaliteit is en om aan te tonen dat aan de specificaties wordt voldaan, wordt er een volledig protocol overgelegd van drie opeenvolgende partijen die representatief zijn voor de routineproductie.

IIIa.2G.   Houdbaarheidsonderzoek

| 1) | Houdbaarheidsonderzoek omvat de houdbaarheid van de werkzame stof en het afgewerkte product, met inbegrip van oplosmiddel(en), indien van toepassing. Indien werkzame stoffen worden opgeslagen, worden de voorziene opslagomstandigheden en -duur bepaald op basis van houdbaarheidsgegevens; die kunnen worden verkregen door onderzoek van de werkzame stoffen zelf of door passend onderzoek van het afgewerkte product uit te voeren. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Er wordt een beschrijving gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagcondities en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te onderbouwen. Het gaat hierbij altijd om onderzoek in reële tijd dat wordt uitgevoerd op minimaal drie representatieve partijen die volgens het beschreven productieproces geproduceerd zijn en op in de definitieve recipiënt(en) bewaarde geneesmiddelen; dit onderzoek omvat biologisch en fysisch-chemisch houdbaarheidsonderzoek dat tot het opgegeven einde van de houdbaarheidstermijn met regelmatige tussenpozen op het afgewerkte product wordt uitgevoerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen opslagcondities gemotiveerd is. De resultaten afkomstig van het houdbaarheidsonderzoek worden in aanmerking genomen bij het vaststellen van passende specificaties voor de formulering en vrijgave om ervoor te zorgen dat de opgegeven houdbaarheidstermijn passend is voor het product. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor in diervoeder toegediende producten worden voor zover nodig ook gegevens verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de verschillende mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften plaatsvindt. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer het afgewerkte product voor toediening gereconstitueerd wordt of in drinkwater wordt toegediend, worden gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen wijze gereconstitueerde geneesmiddel verstrekt. Gegevens ter onderbouwing van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gereconstitueerde geneesmiddel worden overgelegd. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Voor recipiënten met meer dan een dosis worden in voorkomend geval gegevens overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel nadat de recipiënt voor de eerste maal is aangebroken of geopend en wordt een gebruiksspecificatie vastgesteld. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Wanneer uit een afgewerkt product afbraakproducten kunnen ontstaan, doet de aanvrager daarvan opgave en vermeldt hij de toegepaste analysemethoden en onderzoeksprocedures. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Van gecombineerde producten verkregen houdbaarheidsgegevens mogen worden gebruikt voor derivaten die een of meer van dezelfde bestanddelen bevatten, wanneer dit voldoende gemotiveerd wordt. |
| --- | --- |

8)

| 9) | De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen wordt aangetoond. Informatie over de werkzaamheid van conserveermiddelen in andere soortgelijke biologische diergeneesmiddelen van dezelfde fabrikant kunnen voldoende zijn. |
| --- | --- |

9)

IIIa.2H.   Overige informatie

Informatie betreffende de kwaliteit van het biologische diergeneesmiddel die niet aan de orde is gekomen in deel IIIa.2 tot en met IIIa.2G kunnen in het dossier worden opgenomen.

IIIa.3.   
  Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

| 1) | Elk onderzoeksverslag omvat:






  a) | een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

een exemplaar van het onderzoeksplan (protocol);

| b) | een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan, indien van toepassing; |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken is voldaan, indien van toepassing;

| c) | een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen; |
| --- | --- |

c)

een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen;

| d) | een beschrijving en motivering van de testmethoden; |
| --- | --- |

d)

een beschrijving en motivering van de testmethoden;

| e) | een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft; |
| --- | --- |

e)

een beschrijving van de verkregen resultaten die zodanig gedetailleerd is dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft;

| f) | een statistische analyse van de resultaten (indien van toepassing); |
| --- | --- |

f)

een statistische analyse van de resultaten (indien van toepassing);

| g) | een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten worden waargenomen, en omtrent uitzonderlijke bevindingen; |
| --- | --- |

g)

een kritische bespreking van de resultaten, met op- en aanmerkingen omtrent de niveaus waarbij wel/geen effecten worden waargenomen, en omtrent uitzonderlijke bevindingen;

| h) | de naam van het laboratorium; |
| --- | --- |

h)

de naam van het laboratorium;

| i) | de naam van de onderzoeksleider; |
| --- | --- |

i)

de naam van de onderzoeksleider;

| j) | handtekening en datum; |
| --- | --- |

j)

handtekening en datum;

| k) | de plaats en de periode waarin de studie is uitgevoerd; |
| --- | --- |

k)

de plaats en de periode waarin de studie is uitgevoerd;

| l) | de sleutel voor afkortingen en codes, ongeacht of deze al dan niet internationaal aanvaard zijn; |
| --- | --- |

l)

de sleutel voor afkortingen en codes, ongeacht of deze al dan niet internationaal aanvaard zijn;

| m) | een beschrijving van wiskundige en statistische procedures. |
| --- | --- |

m)

een beschrijving van wiskundige en statistische procedures.

| 2) | Gepubliceerde studies kunnen worden aanvaard indien zij voldoende gegevens en voldoende details bevatten om een onafhankelijke beoordeling mogelijk te maken. De onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun wetenschappelijke waarde aan. Samenvattingen van studies waarover geen gedetailleerde verslagen beschikbaar zijn, worden niet aanvaard als geldige documentatie. Om in bepaalde veiligheidsvoorschriften te voorzien, kan naar het Epmar worden verwezen wanneer de stof met het oog op de vaststelling van MRL’s eerder is geëvalueerd. Wanneer naar Epmars wordt verwezen, hoeven er geen studies te worden ingediend die reeds in het kader van de MRL-beoordeling zijn geëvalueerd; alleen nieuwe onderzoeken die niet voor de MRL-beoordeling beschikbaar zijn, hoeven te worden verstrekt. Indien de blootstellingsroute (bijvoorbeeld voor de toediener) niet identiek is aan de route die wordt gebruikt overeenkomstig Verordening (EU) 2018/782, kunnen nieuwe studies nodig zijn. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3A.   Veiligheidsonderzoek

| 1) | De veiligheidsdocumentatie is toereikend voor de beoordeling van:






  a) | de mogelijke toxiciteit van het diergeneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan bij doelsoorten onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de mogelijke toxiciteit van het diergeneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan bij doelsoorten onder de voorgestelde gebruiksvoorwaarden;

| b) | de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier; |
| --- | --- |

b)

de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;

| c) | de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

c)

de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel.

| 2) | In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit de residuen zijn die problemen opleveren. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Een excipiënt die voor het eerst in een diergeneesmiddel of met behulp van een nieuwe toedieningswijze wordt gebruikt, wordt op dezelfde wijze behandeld als een werkzame stof. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Aan alle vereisten van deel IIIa.3A wordt voldaan. Afhankelijk van de aard van het product is het mogelijk dat bepaalde rubrieken niet relevant zijn en dat bepaalde studies achterwege gelaten kunnen worden, mits gemotiveerd. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3A1.   Een exacte beschrijving van het geneesmiddel en van de werkzame stof(fen) ervan:

| a) | de algemene internationale benaming (INN); |
| --- | --- |

a)

de algemene internationale benaming (INN);

| b) | de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC);

| c) | het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | de therapeutische, farmacologische en chemische classificatie; |
| --- | --- |

d)

de therapeutische, farmacologische en chemische classificatie;

| e) | de synoniemen en afkortingen; |
| --- | --- |

e)

de synoniemen en afkortingen;

| f) | de structuurformule; |
| --- | --- |

f)

de structuurformule;

| g) | de molecuulformule; |
| --- | --- |

g)

de molecuulformule;

| h) | het molecuulgewicht; |
| --- | --- |

h)

het molecuulgewicht;

| i) | de mate van verontreiniging; |
| --- | --- |

i)

de mate van verontreiniging;

| j) | de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen; |
| --- | --- |

j)

de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen;

| k) | een beschrijving van fysische eigenschappen; |
| --- | --- |

k)

een beschrijving van fysische eigenschappen;

| l) | de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur; |
| --- | --- |

l)

de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met vermelding van de temperatuur;

| m) | brekingsindex, optische rotatie enz.; |
| --- | --- |

m)

brekingsindex, optische rotatie enz.;

| n) | de formulering van het product. |
| --- | --- |

n)

de formulering van het product.

IIIa.3A2.   Farmacologie

| 1) | Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke diergeneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen; derhalve wordt het op doeldiersoorten gerichte en naargelang het geval op niet-doelsoorten gerichte onderzoek, opgenomen. Indien van toepassing kan worden verwezen naar studies die zijn ingediend in deel 4 van het dossier. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Farmacologisch onderzoek kan tevens bijdragen tot het verkrijgen van een beter inzicht in toxicologische verschijnselen. Wanneer een diergeneesmiddel farmacologische effecten heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, wordt met die farmacologische effecten bij de beoordeling van de veiligheid van het diergeneesmiddel rekening gehouden. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Documentatie over de veiligheid wordt steeds voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en door alle relevante gegevens die bij klinisch onderzoek van het doeldier naar voren zijn gekomen. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A2.1.   Farmacodynamica

Er wordt informatie verstrekt over het werkingsmechanisme van de werkzame stof(fen), alsook informatie over primaire en secundaire farmacodynamische effecten om een bijdrage te kunnen leveren aan een beter inzicht in eventuele bijwerkingen bij de dierproeven. Over de farmacodynamische eigenschappen die betrekking hebben op de therapeutische werking wordt in deel 4A van het dossier in detail gerapporteerd.

IIIa.3A2.2.   Farmacokinetica

Er worden gegevens overgelegd over de veranderingen in de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van de werkzame stof en de metabolieten ervan in laboratoriumdieren. De gegevens worden gecorreleerd aan de bevindingen betreffende de dosis-effectrelatie bij farmacologisch en toxicologisch onderzoek om de adequate blootstelling te kunnen bepalen.

IIIa.3A3.   Toxicologie

| 1) | De documentatie betreffende toxicologie is gebaseerd op de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren inzake de algemene aanpak van onderzoek en richtsnoeren voor specifieke studies. Deze richtsnoeren omvatten toxicologische gegevens die nodig zijn voor het vaststellen van de gebruiksveiligheid en de beoordeling van schadelijke effecten bij doeldieren en op het milieu. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Toxiciteitsonderzoek wordt op de werkzame stof(fen) en niet het geformuleerde product uitgevoerd, behalve als specifiek anders vereist wordt. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dierproeven worden uitgevoerd bij dieren die stammen van voor laboratoriumgebruik gefokte dieren waarvoor (bij voorkeur) historische gegevens beschikbaar zijn. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A3.1.   Toxiciteit bij eenmalige toediening

Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot:

| a) | de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doelsoort; |
| --- | --- |

a)

de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de doelsoort;

| b) | de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens; |
| --- | --- |

b)

de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens;

| c) | de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening. |
| --- | --- |

c)

de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.

Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening toont de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan.

De uit te voeren studies worden uitgekozen met het oog op het bieden van voorlichting inzake gebruiksveiligheid; bijvoorbeeld indien wordt verwacht dat degene die het diergeneesmiddel toedient in sterke mate wordt blootgesteld door inhalering of huidcontact, worden deze blootstellingsroutes onderzocht.

IIIa.3A3.2.   Toxiciteit bij herhaalde toediening

Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte (combinatie van) werkzame stof(fen) vast te stellen en de relatie tussen die veranderingen en de dosering vast te stellen.

Normaliter zal een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdier voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij het doeldier. De frequentie van toediening en de toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, worden zodanig gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik en/of de blootstelling van de toediener. De aanvrager motiveert de omvang en duur van de studies en de gekozen doseringen.

IIIa.3A3.3.   Tolerantie bij de doelsoort

Er wordt een samenvatting overgelegd van elk teken van intolerantie dat tijdens het overeenkomstig de voorschriften van deel IIIa.4A4 uitgevoerde onderzoek, in de regel met de definitieve formulering, bij de doelsoort is waargenomen (veiligheid van de doeldiersoort). Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen worden eveneens verstrekt. De volledige verslagen van die onderzoeken worden in deel 4 van het dossier opgenomen.

IIIa.3A3.4.   Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit

| 1) | Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting
  Voor producten die bestemd zijn voor gebruik bij fokdieren, wordt onderzoek naar de reproductieve veiligheid in overeenstemming met VICH GL43 overgelegd. Voor de beoordeling van de effecten op de toediener worden geen onderzoeken naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren verwacht. |
| --- | --- |

1)

Voor producten die bestemd zijn voor gebruik bij fokdieren, wordt onderzoek naar de reproductieve veiligheid in overeenstemming met VICH GL43 overgelegd. Voor de beoordeling van de effecten op de toediener worden geen onderzoeken naar voortplantingstoxiciteit bij proefdieren verwacht.

| 2) | Onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit
  Voor de evaluatie van de effecten bij doeldiersoorten zijn onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit niet vereist voor producten die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik bij niet-fokdieren. Voor andere producten wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort; dit mag de doelsoort zijn.
  Voor de beoordeling van de gebruiksveiligheid worden er in alle gevallen waarin aanzienlijke blootstelling van de toediener kan worden verwacht standaardonderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die in overeenstemming zijn met standaardproeven op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL32- en OESO-tests). |
| --- | --- |

2)

Voor de evaluatie van de effecten bij doeldiersoorten zijn onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit niet vereist voor producten die uitsluitend bestemd zijn voor gebruik bij niet-fokdieren. Voor andere producten wordt een onderzoek naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd bij ten minste één soort; dit mag de doelsoort zijn.

Voor de beoordeling van de gebruiksveiligheid worden er in alle gevallen waarin aanzienlijke blootstelling van de toediener kan worden verwacht standaardonderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die in overeenstemming zijn met standaardproeven op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL32- en OESO-tests).

IIIa.3A3.5.   Genotoxiciteit

Tenzij anderszins gemotiveerd wordt onderzoek naar mogelijk genotoxische werking uitgevoerd om de veranderingen aan het licht te brengen die een werkzame stof in het genetische materiaal van cellen teweeg zou kunnen brengen. Iedere werkzame stof die bestemd is voor de eerste maal in een diergeneesmiddel te worden opgenomen wordt beoordeeld op genotoxische eigenschappen.

Op de werkzame stof(fen) wordt meestal een standaardreeks genotoxiciteitstests uitgevoerd overeenkomstig standaardtests op basis van vastgelegde richtsnoeren (waaronder VICH GL23- en OESO-tests).

IIIa.3A3.6.   Carcinogeniteit

Bij het besluit of testen op carcinogeniteit vereist is, wordt rekening gehouden met de resultaten van genotoxiciteitstests, structuur-activiteitsrelaties en de bevindingen bij toxiciteitstests met herhaalde toediening die aan kunnen tonen of er hyperplastische of neoplastische veranderingen kunnen ontstaan.

Elke bekende soortspecificiteit van het toxiciteitsmechanisme wordt in overweging genomen, alsook verschillen qua metabolisme tussen de proefdiersoorten, doeldiersoorten en de mens.

Carcinogeniteitsonderzoeken worden uitgevoerd in overeenstemming met standaardtests op basis van vastgestelde richtsnoeren (waaronder VICH GL28- en OESO-tests).

IIIa.3A3.7.   Uitzonderingen

Wanneer een diergeneesmiddel voor lokale toepassing is bestemd, wordt de systemische absorptie in de doeldiersoort onderzocht. Indien de systemische absorptie aantoonbaar verwaarloosbaar is, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, ontwikkelingstoxiciteit en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij:

| a) | overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of |
| --- | --- |

a)

overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of

| b) | overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale blootstelling kan worden verwacht bij degene die het diergeneesmiddel toedient. |
| --- | --- |

b)

overeenkomstig de beoogde gebruiksvoorwaarden orale blootstelling kan worden verwacht bij degene die het diergeneesmiddel toedient.

IIIa.3A4.   Overige voorschriften

IIIa.3A4.1.   Speciale studies

Voor specifieke groepen stoffen of wanneer een van de waargenomen effecten tijdens onderzoek bij herhaalde toediening bij dieren veranderingen betreffen die wijzen op bijvoorbeeld immunogeniciteit, immunotoxiciteit, neurotoxiciteit of endocriene stoornissen, wordt verder onderzoek verricht, zoals sensibilisatiestudies of onderzoek naar vertraagde neurotoxiciteit. Afhankelijk van de aard van het geneesmiddel kan het nodig zijn om aanvullend onderzoek te verrichten om het onderliggende mechanisme van de toxische effecten of het irritatiepotentieel te analyseren.

Voor geneesmiddelen waarbij huid en ogen mogelijk blootgesteld worden, wordt onderzoek naar irritatie en sensibilisering verstrekt. Dit onderzoek wordt in de regel uitgevoerd met de definitieve formulering.

Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan worden de stand van de wetenschap en de vastgestelde richtsnoeren in acht genomen.

IIIa.3A4.2.   Waarnemingen bij de mens

Er worden gegevens verstrekt waaruit blijkt of de farmacologisch werkzame stoffen van het diergeneesmiddel worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens; als dit het geval is, wordt er een overzicht samengesteld met behulp van gepubliceerde studies van alle waargenomen effecten (met inbegrip van bijwerkingen) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van de veiligheid van het diergeneesmiddel, wanneer bestanddelen van het diergeneesmiddel omwille van de veiligheid niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, worden de redenen hiervoor vermeld indien ze publiek toegankelijk zijn.

IIIa.3A4.3.   Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij mensen

De in dit punt genoemde gegevensvereisten hebben betrekking op antibacteriële stoffen en zijn mogelijk niet toepasbaar op andere soorten antimicrobiële stoffen (te weten antivirale middelen, antischimmelmiddelen en antiprotozoaire middelen); voor andere dan antibacteriële stoffen waarbij het bestaan van antimicrobiële resistentie algemeen bekend is, kunnen dezelfde voorschriften, naargelang het geval, worden nageleefd.

Er zijn gegevens nodig over het mogelijk ontstaan van resistente bacteriën of determinanten van resistentie met relevantie voor de menselijke gezondheid, die geassocieerd zijn met het gebruik van diergeneesmiddelen. Het mechanisme van de ontwikkeling en de selectie van een dergelijke resistentie is in dit opzicht van bijzonder belang. Zo nodig worden er maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie als gevolg van het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel.

Gegevens over resistentie die relevant zijn voor het klinische gebruik van het geneesmiddel bij doeldieren worden overeenkomstig deel IIIa.4A2 behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel IIIa.4A2.

| 1) | Voor voedselproducerende dieren heeft de risicobeoordeling betrekking op:






  a) | de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens (zoönotische en/of commensale bacteriën) en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren (bepaling van de gevaren); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens (zoönotische en/of commensale bacteriën) en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren (bepaling van de gevaren);

| b) | de waarschijnlijkheid dat die gevaarlijke elementen zich vanuit de doeldiersoort zullen verspreiden als gevolg van het gebruik van het betrokken diergeneesmiddel; |
| --- | --- |

b)

de waarschijnlijkheid dat die gevaarlijke elementen zich vanuit de doeldiersoort zullen verspreiden als gevolg van het gebruik van het betrokken diergeneesmiddel;

| c) | de waarschijnlijkheid dat mensen later via voedsel of direct contact blootgesteld worden aan het (de) geïdentificeerde gevaar (gevaren) en de (schadelijke) gevolgen die deze blootstelling kan hebben voor de gezondheid van de mens. Zie VICH GL27 en de Europese richtsnoeren voor meer hierover. |
| --- | --- |

c)

de waarschijnlijkheid dat mensen later via voedsel of direct contact blootgesteld worden aan het (de) geïdentificeerde gevaar (gevaren) en de (schadelijke) gevolgen die deze blootstelling kan hebben voor de gezondheid van de mens. Zie VICH GL27 en de Europese richtsnoeren voor meer hierover.

| 2) | Bij gezelschapsdieren wordt met het oog op de risico’s voor de gezondheid van de mens of de volksgezondheid aandacht besteed aan:






  a) | de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de identificatie van resistente bacteriën of determinanten van resistentie die in verband kunnen worden gebracht met ziekten bij de mens en die worden geselecteerd door het gebruik van het antimicrobiële diergeneesmiddel bij doeldieren;

| b) | een inschatting van de blootstelling aan zoönotische en commensale bacteriën bij de doeldiersoort op basis van de gebruiksomstandigheden van het betrokken diergeneesmiddel; |
| --- | --- |

b)

een inschatting van de blootstelling aan zoönotische en commensale bacteriën bij de doeldiersoort op basis van de gebruiksomstandigheden van het betrokken diergeneesmiddel;

| c) | beoordeling van de latere blootstelling van de mens aan antimicrobiële resistentie en de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de menselijke gezondheid. |
| --- | --- |

c)

beoordeling van de latere blootstelling van de mens aan antimicrobiële resistentie en de daaruit voortvloeiende gevolgen voor de menselijke gezondheid.

| 3) | Er wordt aandacht besteed aan de resistentie in het milieu. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A5.   Gebruiksveiligheid

De rubriek betreffende de gebruiksveiligheid bevat een evaluatie van de in de delen IIIa.3A tot IIIa.3A4 vastgestelde effecten en relateert deze aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om passende waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.

Wat betreft de gebruiksveiligheid worden de richtsnoeren van het CVMP gevolgd.

IIIa.3A6.   Milieurisicobeoordeling

IIIa.3A6.1.   Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die niet geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan

| 1) | Er wordt een milieurisicobeoordeling uitgevoerd om de eventuele schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het diergeneesmiddel voor het milieu kan hebben, en om de aan deze gevolgen verbonden risico’s in te schatten. Bij de beoordeling worden eveneens eventuele voorzorgsmaatregelen vastgesteld ter beperking van deze risico’s. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Deze beoordeling bestaat uit twee fasen. De eerste fase wordt in alle gevallen uitgevoerd. De details van de beoordeling worden in overeenstemming met de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling wordt de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en het aan een dergelijke blootstelling verbonden risiconiveau aangegeven, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet:






  a) | de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon;

| b) | de toedieningswijze, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt; |
| --- | --- |

b)

de toedieningswijze, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt;

| c) | de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingsproducten; |
| --- | --- |

c)

de mogelijke uitscheiding van het geneesmiddel, de werkzame stoffen of relevante metabolieten ervan in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze uitscheidingsproducten;

| d) | het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of andere afvalproducten. |
| --- | --- |

d)

het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of andere afvalproducten.

| 3) | In de tweede fase wordt in overeenstemming met de door het Bureau vastgestelde en gepubliceerde richtsnoeren nader specifiek onderzoek uitgevoerd naar de veranderingen en uitwerking van het geneesmiddel op bepaalde ecosystemen. De mate van blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en de beschikbare gegevens over de fysisch-chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de betrokken werkzame stof(fen), met inbegrip van metabolieten in geval van een geïdentificeerd risico, die tijdens de uitvoering van de volgens deze verordening vereiste andere tests en proeven zijn verkregen, worden in aanmerking genomen.
  Voor producten die bestemd zijn voor voedselproducerende diersoorten worden persistente, bioaccumulerende en toxische (PBT) of zeer persistente en zeer bioaccumulerende stoffen (zPzB) ingedeeld volgens de criteria in bijlage XIII bij de Reach-verordening en beoordeeld overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren voor PBT- en zPzB-beoordelingen van stoffen in diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

3)

Voor producten die bestemd zijn voor voedselproducerende diersoorten worden persistente, bioaccumulerende en toxische (PBT) of zeer persistente en zeer bioaccumulerende stoffen (zPzB) ingedeeld volgens de criteria in bijlage XIII bij de Reach-verordening en beoordeeld overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren voor PBT- en zPzB-beoordelingen van stoffen in diergeneesmiddelen.

IIIa.3A6.2.   Milieurisicobeoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan

| 1) | Bij een diergeneesmiddel dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaat, gaat de aanvraag ook vergezeld van de overeenkomstig artikel 2 en deel C van Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mogelijke schadelijke effecten op de menselijke gezondheid en het milieu, die kunnen optreden ten gevolge van genoverdracht van ggo’s naar andere organismen of die het gevolg kunnen zijn van genetische modificaties, worden per geval nauwkeurig beoordeeld. Het doel van een dergelijke milieurisicobeoordeling is om mogelijke directe en indirecte, onmiddellijke of vertraagde schadelijke effecten van het ggo op de menselijke gezondheid en het milieu (met inbegrip van planten en dieren) vast te stellen en te evalueren; deze beoordeling wordt uitgevoerd overeenkomstig de beginselen van bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3B.   Residuonderzoek

| 1) | Voor de toepassing van dit punt gelden de definities van Verordening (EG) nr. 470/2009. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Eetbare weefsels, eieren, melk en honing (en in voorkomend geval was) van behandelde dieren worden op depletie van residuen onderzocht, om te bepalen onder welke omstandigheden en in welke mate residuen overblijven in van die dieren verkregen levensmiddelen. Voorts maakt dit onderzoek de bepaling van wachttijden mogelijk. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wat betreft diergeneesmiddelen die bestemd zijn voor gebruik bij voedselproducerende dieren, toont de documentatie over residuen aan:






  a) | in welke mate en hoe lang residuen van het diergeneesmiddel of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing (en in voorkomend geval was); |
| --- | --- | --- |

3)

a)

in welke mate en hoe lang residuen van het diergeneesmiddel of de metabolieten ervan aanwezig blijven in de eetbare weefsels van het behandelde dier of in van deze dieren verkregen melk, eieren en/of honing (en in voorkomend geval was);

| b) | dat er, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij aan te houden zijn; |
| --- | --- |

b)

dat er, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk van de dierhouderij aan te houden zijn;

| c) | dat de bij het onderzoek naar de depletie van het residu gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de ingediende gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd. |
| --- | --- |

c)

dat de bij het onderzoek naar de depletie van het residu gehanteerde analysemethode(n) in zodanige mate gevalideerd is (zijn) dat veilig kan worden aangenomen dat de ingediende gegevens betreffende residuen kunnen dienen als uitgangspunt voor een wachttijd.

IIIa.3B1.   Beschrijving van het product

Er wordt een beschrijving van het (de) bij het onderzoek gebruikte geneesmiddel(en) voor diergeneeskundig gebruik ingediend, met inbegrip van:

| a) | de samenstelling; |
| --- | --- |

a)

de samenstelling;

| b) | de fysische en chemische onderzoeksresultaten (sterkte en zuiverheid) voor de desbetreffende partij(en); |
| --- | --- |

b)

de fysische en chemische onderzoeksresultaten (sterkte en zuiverheid) voor de desbetreffende partij(en);

| c) | partij-identificatie. |
| --- | --- |

c)

partij-identificatie.

IIIa.3B2.   Depletie van residuen

| 1) | Het doel van deze studies, waarbij de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het diergeneesmiddel verdwijnen, is om de wachttijd te bepalen, dat wil zeggen de tijd die nodig is om ervoor te zorgen dat er in levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren geen residuen achterblijven die een gevaar zouden kunnen vormen voor de consument. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De huidige status van de maximumwaarden voor residuen voor de bestanddelen van het diergeneesmiddel in de relevante doelsoorten wordt gerapporteerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Nadat de proefdieren de laatste dosis van het diergeneesmiddel hebben ontvangen worden de aanwezige gehalten van residuen op een voldoende aantal tijdstippen bepaald. De studies bij zoogdieren en vogels worden overeenkomstig VICH GL48 en andere relevante richtsnoeren uitgevoerd. Residustudies in honing worden overeenkomstig VICH GL56 uitgevoerd en depletiestudies bij aquatische soorten overeenkomstig VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De voorgestelde wachttijd wordt op basis van de evaluatie gemotiveerd. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3B3.   Analysemethode voor residuen

| 1) | De depletiestudie(s) van residuen, de analysemethode(n) en de validatie daarvan worden overeenkomstig VICH GL49 uitgevoerd. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode wordt beoordeeld met inachtneming van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4.   
  Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

IIIa.4A.   Preklinische onderzoek

Preklinisch onderzoek heeft tot doel de veiligheid en de werkzaamheid van het product bij het doeldier te onderzoeken en is vereist om de farmacologische werking, de farmacokinetische eigenschappen, de dosis en het doseringsinterval, de resistentie (indien van toepassing) en de tolerantiemarge van het doeldier voor het geneesmiddel vast te stellen.

IIIa.4A1.   Farmacologie

IIIa.4A1.1.   Farmacodynamica

| 1) | De farmacodynamische effecten van de in het diergeneesmiddel opgenomen werkzame stof(fen) worden gekarakteriseerd. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het werkingsmechanisme en de farmacologische effecten waarop de aanbevolen praktische toepassing is gebaseerd, worden naar behoren beschreven, met inbegrip van eventuele secundaire effecten. In het algemeen worden de effecten op de belangrijkste lichaamsfuncties onderzocht. De resultaten worden in kwantitatieve vorm uitgedrukt (bijvoorbeeld in de vorm van dosis-effect-curves, tijd-effect-curves enz.) en waar mogelijk vergeleken met een stof waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Wanneer beweerd wordt dat een werkzame stof een grotere activiteit heeft, moet het verschil worden aangetoond en statistisch significant zijn. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Elk effect van de andere eigenschappen van de geneesmiddelen (zoals de toedieningsweg of formulering) op de farmacologische werkzaamheid van de werkzame stof wordt onderzocht. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Tenzij het standaardprocedures betreft, worden de bij de proeven toegepaste technieken zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en hun wetenschappelijke waarde aantoonbaar is. De experimentele gegevens worden duidelijk uiteengezet en de resultaten van statistische vergelijkingen overlegd. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Tenzij adequate redenen worden gegeven voor het tegendeel, wordt elke eventuele kwantitatieve modificatie van de reacties na herhaalde toediening van de stof ook onderzocht. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A1.2.   Farmacokinetica

| 1) | Fundamentele farmacokinetische gegevens over de werkzame stof zijn noodzakelijk met het oog op de beoordeling van de veiligheid voor het doeldier en de werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij de doelsoort, met name als het een nieuwe stof of formulering betreft. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De doelstellingen van farmacokinetische studies bij de doeldiersoorten kunnen in vier hoofdgebieden worden verdeeld:






  a) | het beschrijven van de farmacokinetische basiskenmerken (namelijk de absorptie, distributie, metabolisme en excretie) van de werkzame stof in de formulering; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

het beschrijven van de farmacokinetische basiskenmerken (namelijk de absorptie, distributie, metabolisme en excretie) van de werkzame stof in de formulering;

| b) | het onderzoeken van de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking; |
| --- | --- |

b)

het onderzoeken van de relaties tussen doseringsschema, plasma- en weefselconcentratie in de tijd en farmacologische, therapeutische of toxische werking;

| c) | het waar passend vergelijken van farmacokinetische parameters van de verschillende doelsoorten en onderzoeken van de verschillen tussen soorten die mogelijk van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij het doeldier; |
| --- | --- |

c)

het waar passend vergelijken van farmacokinetische parameters van de verschillende doelsoorten en onderzoeken van de verschillen tussen soorten die mogelijk van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van het diergeneesmiddel bij het doeldier;

| d) | het waar passend vergelijken van de biologische beschikbaarheid ter verbetering van het onderlinge verband tussen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van verschillende producten, farmaceutische vormen, sterkten of toedieningswijzen, of om het effect van veranderingen in de productie of samenstelling te vergelijken, met inbegrip van proef- en definitieve formuleringen. |
| --- | --- |

d)

het waar passend vergelijken van de biologische beschikbaarheid ter verbetering van het onderlinge verband tussen de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van verschillende producten, farmaceutische vormen, sterkten of toedieningswijzen, of om het effect van veranderingen in de productie of samenstelling te vergelijken, met inbegrip van proef- en definitieve formuleringen.

| 3) | Voor de doeldiersoorten zijn farmacokinetische studies in de regel noodzakelijk als aanvulling op de farmacodynamische studies om de vaststelling van veilige en doeltreffende doseringsschema’s (toedieningsmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen enz.) te kunnen onderbouwen. Aanvullende farmacokinetische studies kunnen nodig zijn om doseringsschema’s in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen vast te stellen. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer farmacokinetische studies zijn ingediend overeenkomstig deel 3 van het dossier, kan naar deze studies worden verwezen. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Voor vaste combinaties, zie afdeling IV. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A2.   Ontwikkeling van resistentie en daaraan verbonden risico’s bij dieren

| 1) | Voor relevante biologische diergeneesmiddelen (bijvoorbeeld stoffen met een antimicrobiële en antiparasitaire werking) wordt informatie verstrekt over de huidige resistentie (indien van toepassing) en over het mogelijke ontstaan van klinisch relevante resistentie voor de geclaimde indicatie bij de doeldiersoort. Waar mogelijk wordt informatie verstrekt over de resistentiemechanisme(n), de moleculaire genetische basis van resistentie en de mate van overdracht van resistentiedeterminanten. Wanneer het relevant is, wordt informatie over coresistentie en kruisresistentie verstrekt. Door de aanvrager worden maatregelen voorgesteld ter beperking van de ontwikkeling van resistentie bij organismen met klinische relevantie voor het beoogde gebruik van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Resistentie die relevant is voor risico’s voor de mens wordt in deel 3 van het dossier behandeld. In voorkomend geval wordt verwezen naar de gegevens in deel 3 van het dossier. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A3.   Bepaling en bevestiging van de dosis

| 1) | Er worden passende gegevens verstrekt om de voorgestelde dosis, het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen te motiveren. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Voor studies die onder praktijkomstandigheden worden uitgevoerd, wordt relevante informatie verstrekt zoals beschreven in klinische studies. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A4.   Tolerantie bij de doeldiersoort

| 1) | De lokale en systemische tolerantie van het diergeneesmiddel wordt bij de doeldiersoorten onderzocht. Het doel van veiligheidsonderzoek bij doeldieren is om tekenen van intolerantie te karakteriseren en een toereikende veiligheidsmarge vast te stellen, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen toedieningsweg(en). Dit kan worden bereikt door de dosis te verhogen en/of de duur van de behandeling te verlengen. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Het (De) onderzoeksverslag(en) bevat(ten) bijzonderheden van alle verwachte farmacologische effecten en alle bijwerkingen. Veiligheidsonderzoek bij doeldieren wordt in overeenstemming met VICH en de desbetreffende door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren uitgevoerd. Ander preklinisch en klinisch onderzoek kan, in combinatie met relevante informatie uit de gepubliceerde literatuur, ook informatie verschaffen over de veiligheid bij de doelsoorten. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4B.   Klinische proeven

IIIa.4B1.   Algemene beginselen

| 1) | Bij de opzet, uitvoering en rapportage van klinische proeven wordt rekening gehouden met VICH en de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Voor de beoordeling van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen kunnen gegevens van buiten de Unie uitgevoerde klinische proeven enkel in aanmerking worden genomen indien deze gegevens voldoende representatief zijn voor de situatie in de Unie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Experimentele gegevens zoals verkennende of pilot-proeven en resultaten van niet-experimentele benaderingen worden bevestigd door gegevens die onder normale praktijkomstandigheden zijn verkregen, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Het doel van klinische proeven is om onder praktijkomstandigheden de veiligheid en werkzaamheid van een diergeneesmiddel bij het doeldier onder normale dierhouderij-omstandigheden en/of volgens normale veterinaire praktijken te onderzoeken. Aan de hand van de proeven wordt het effect van het diergeneesmiddel aangetoond na toediening aan de beoogde doelsoort volgens het voorgestelde doseringsschema en de voorgestelde toedieningsweg(en). De opzet van de proef is erop gericht de indicaties te ondersteunen en rekening te houden met eventuele contra-indicaties naar soort, leeftijd, ras en geslacht, met de gebruiksaanwijzing van het diergeneesmiddel, en met eventuele bijwerkingen ervan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Alle klinische diergeneeskundige proeven worden uitgevoerd overeenkomstig een gedetailleerd proefprotocol. Voor formuleringen die bestemd zijn voor gebruik bij klinische diergeneeskundige proeven in de Unie, worden de woorden “alleen voor klinisch diergeneeskundig onderzoek” duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar op de etikettering aangebracht. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Klinische proeven worden met controledieren (gecontroleerde klinische proeven) verricht, tenzij anderszins gemotiveerd. De met het nieuwe geneesmiddel verkregen werkzaamheidsresultaten worden vergeleken met die van de doeldiersoorten waaraan een in de Unie toegelaten diergeneesmiddel is toegediend, waarvan een acceptabel werkzaamheidsniveau is aangetoond en dat ten aanzien van de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoorten is goedgekeurd, of waaraan een placebo is toegediend of die niet zijn behandeld. Zowel de positieve als de negatieve resultaten worden vermeld. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Bij de opzet van het protocol en de analyse en evaluatie van klinische proeven wordt gebruikgemaakt van algemeen aanvaarde statistische beginselen die in overeenstemming zijn met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

6)

IIIa.4B2.   Documentatie

Het dossier over de werkzaamheid bevat alle preklinische en klinische documentatie, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de diergeneesmiddelen, zodat een objectieve totale beoordeling van de verhouding voordelen/risico’s van het geneesmiddel mogelijk is.

IIIa.4B2.1.   Resultaten van preklinisch onderzoek

Waar mogelijk worden gegevens overgelegd over de resultaten van:

| a) | tests waarmee de farmacologische werking is aangetoond; |
| --- | --- |

a)

tests waarmee de farmacologische werking is aangetoond;

| b) | tests waarmee het farmacodynamische mechanisme waaraan de therapeutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond; |
| --- | --- |

b)

tests waarmee het farmacodynamische mechanisme waaraan de therapeutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond;

| c) | tests waarmee het voornaamste farmacokinetische profiel is aangetoond; |
| --- | --- |

c)

tests waarmee het voornaamste farmacokinetische profiel is aangetoond;

| d) | tests waarmee de veiligheid voor het doeldier is aangetoond; |
| --- | --- |

d)

tests waarmee de veiligheid voor het doeldier is aangetoond;

| e) | tests om de dosis te bepalen en te bevestigen (met inbegrip van het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen); |
| --- | --- |

e)

tests om de dosis te bepalen en te bevestigen (met inbegrip van het doseringsinterval, de duur van de behandeling en eventuele intervallen tussen herbehandelingen);

| f) | tests en onderzoeken naar resistentie, indien van toepassing. |
| --- | --- |

f)

tests en onderzoeken naar resistentie, indien van toepassing.

Indien zich tijdens de uitvoering van de tests onverwachte effecten voordoen, worden die effecten gedetailleerd beschreven. Bovendien wordt in alle preklinische studieverslagen de volgende informatie verstrekt:

| a) | een samenvatting; |
| --- | --- |

a)

een samenvatting;

| b) | een onderzoeksprotocol; |
| --- | --- |

b)

een onderzoeksprotocol;

| c) | een gedetailleerde beschrijving van de doelen, de opzet en uitvoering met inbegrip van methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening; |
| --- | --- |

c)

een gedetailleerde beschrijving van de doelen, de opzet en uitvoering met inbegrip van methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;

| d) | een statistische analyse van de resultaten; |
| --- | --- |

d)

een statistische analyse van de resultaten;

| e) | een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor de doeldiersoort. |
| --- | --- |

e)

een objectieve uiteenzetting betreffende de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor de doeldiersoort.

Eventuele weglating van die gegevens wordt gemotiveerd.

IIIa.4B2.2.   Resultaten van klinische proeven

De onderzoekers vermelden alle bijzonderheden op afzonderlijke verslagbladen bij individuele behandeling en op collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het diergeneesmiddel treft alle noodzakelijke regelingen om te waarborgen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende ten minste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden bewaard.

Van elke klinische proef worden de klinische waarnemingen samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van:

| a) | het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht; |
| --- | --- |

a)

het aantal individueel of collectief behandelde controledieren en proefdieren, uitgesplitst naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;

| b) | het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking; |
| --- | --- |

b)

het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;

| c) | in geval van controledieren, of zij:






  i) | geen behandeling hebben ondergaan; |
| --- | --- | --- |

c)

in geval van controledieren, of zij:

i)

geen behandeling hebben ondergaan;

| ii) | een placebo hebben gekregen; |
| --- | --- |

ii)

een placebo hebben gekregen;

| iii) | een ander diergeneesmiddel hebben gekregen dat in de Unie is toegelaten en waarbij een aanvaardbare mate van werkzaamheid is aangetoond en dat is goedgekeurd bij de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoort, of |
| --- | --- |

iii)

een ander diergeneesmiddel hebben gekregen dat in de Unie is toegelaten en waarbij een aanvaardbare mate van werkzaamheid is aangetoond en dat is goedgekeurd bij de voorgestelde indicatie(s) voor gebruik bij dezelfde doeldiersoort, of

| iv) | dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen; |
| --- | --- |

iv)

dezelfde werkzame stof in een andere formulering of via een andere toedieningsweg hebben gekregen;

| d) | de frequentie van de waargenomen bijwerkingen; |
| --- | --- |

d)

de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;

| e) | waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren, in voorkomend geval; |
| --- | --- |

e)

waarnemingen betreffende de uitwerking op de prestaties van de dieren, in voorkomend geval;

| f) | bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist; |
| --- | --- |

f)

bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege leeftijd, wijze van fokken of voederen of het doel waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist;

| g) | een statistische beoordeling van de resultaten. |
| --- | --- |

g)

een statistische beoordeling van de resultaten.

De hoofdonderzoeker trekt algemene conclusies betreffende de werkzaamheid van het diergeneesmiddel en de veiligheid ervan voor het doeldier onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden en met name betreffende eventuele informatie inzake indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, in voorkomend geval, eventueel waargenomen interacties met andere diergeneesmiddelen of toevoegingsmiddelen in diervoeder evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen bijzondere voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische tekenen van overdosering, indien waargenomen.

AFDELING IIIb

VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE DIERGENEESMIDDELEN

Voor immunologische diergeneesmiddelen als omschreven in artikel 4, punt 5, gelden de volgende voorschriften, tenzij anders bepaald in afdeling IV.

IIIb.1.   
  Deel 1: Samenvatting van het dossier

Zie afdeling I.

IIIb.2.   
  Deel 2: Kwaliteitsdocumentatie (fysisch-chemische, biologische en microbiologische informatie)

IIIb.2.A.   Productbeschrijving

IIIb.2A1.   Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

| 1) | Onder “kwalitatieve samenstelling” van alle bestanddelen van het immunologische diergeneesmiddel wordt verstaan de benaming of de beschrijving van:






  a) | de werkzame stof(fen); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de werkzame stof(fen);

| b) | de bestanddelen van de hulpstoffen; |
| --- | --- |

b)

de bestanddelen van de hulpstoffen;

| c) | het bestanddeel of de bestanddelen van andere excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren, kleurstoffen, smaakstoffen en aromatische stoffen, markeerstoffen enz.; |
| --- | --- |

c)

het bestanddeel of de bestanddelen van andere excipiënten ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren, kleurstoffen, smaakstoffen en aromatische stoffen, markeerstoffen enz.;

| d) | bijbehorende oplosmiddelen. |
| --- | --- |

d)

bijbehorende oplosmiddelen.

| 2) | Die gegevens bij punt 1 worden aangevuld met alle relevante gegevens over de primaire verpakking en, indien van toepassing, de buitenverpakking en eventueel over de wijze van sluiten, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het immunologische diergeneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden geleverd. Wanneer het instrument niet samen met het immunologisch diergeneesmiddel wordt geleverd, wordt relevante informatie over het instrument verschaft, voor zover noodzakelijk voor de beoordeling van het geneesmiddel. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Onder algemeen gebruikelijke termen ter aanduiding van de bestanddelen van immunologische diergeneesmiddelen worden, niettegenstaande de overige gegevens bedoeld in artikel 8, verstaan:






  a) | voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

voor stoffen die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in de nationale farmacopee van een van de lidstaten voorkomen: de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, onder verwijzing naar de betrokken farmacopee;

| b) | voor andere stoffen: de door de WHO aanbevolen INN, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; |
| --- | --- |

b)

voor andere stoffen: de door de WHO aanbevolen INN, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; stoffen zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van bereiding, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden;

| c) | voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG. |
| --- | --- |

c)

voor kleurstoffen: het “E-nummer”, zoals dat aan deze stoffen is toegekend in Richtlijn 2009/35/EG.

| 4) | Ter aanduiding van de kwantitatieve samenstelling van de werkzame stoffen van een immunologisch diergeneesmiddel worden, waar mogelijk, aangegeven: het aantal organismen, het specifieke eiwitgehalte, de massa, het aantal internationale eenheden (IE) of eenheden van biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en, wat de hulpstoffen en de bestanddelen van de excipiënten betreft, de massa of het volume van elk daarvan, waarbij rekening wordt gehouden met de in deel IIb.2B vermelde bijzonderheden. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, wordt deze gebruikt. |
| --- | --- |

5)

| 6) | De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn, worden zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de werkzaamheid van de bestanddelen, bijvoorbeeld door de hoeveelheid van het eindproduct te vermelden zoals die is bepaald door titratie of een test van de sterkte. |
| --- | --- |

6)

| 7) | De samenstelling wordt aangegeven in minimumhoeveelheden en, indien van toepassing, in maximumhoeveelheden. |
| --- | --- |

7)

IIIb.2A2.   Productontwikkeling

| 1) | Er wordt een toelichting gegeven ten aanzien van, maar niet beperkt tot:






  a) | de keuze van de samenstelling en de keuze van de bestanddelen, met name wat betreft hun beoogde functies en hun respectieve concentraties; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de keuze van de samenstelling en de keuze van de bestanddelen, met name wat betreft hun beoogde functies en hun respectieve concentraties;

| b) | de motivering voor het opnemen van een conserveermiddel in de samenstelling; |
| --- | --- |

b)

de motivering voor het opnemen van een conserveermiddel in de samenstelling;

| c) | de primaire verpakking en de geschiktheid van de recipiënten en sluitsystemen ervan die worden gebruikt voor de opslag en het gebruik van het afgewerkte product. Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten; |
| --- | --- |

c)

de primaire verpakking en de geschiktheid van de recipiënten en sluitsystemen ervan die worden gebruikt voor de opslag en het gebruik van het afgewerkte product. Een beschrijving van de interactie tussen het afgewerkte product en de primaire verpakking wordt overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten;

| d) | de eventuele verdere verpakking, buitenverpakking, indien van toepassing; |
| --- | --- |

d)

de eventuele verdere verpakking, buitenverpakking, indien van toepassing;

| e) | de verhouding tussen de voorgestelde verpakkingsgrootten en de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort; |
| --- | --- |

e)

de verhouding tussen de voorgestelde verpakkingsgrootten en de voorgestelde toedieningsweg, de dosering en de doelsoort;

| f) | eventuele overdosering(en) in de formulering om een minimale sterkte/minimaal antigeengehalte aan het einde van de houdbaarheidstermijn te garanderen, met motivering; |
| --- | --- |

f)

eventuele overdosering(en) in de formulering om een minimale sterkte/minimaal antigeengehalte aan het einde van de houdbaarheidstermijn te garanderen, met motivering;

| g) | de selectie van het fabricageproces van de werkzame stof en van het afgewerkte product; |
| --- | --- |

g)

de selectie van het fabricageproces van de werkzame stof en van het afgewerkte product;

| h) | een bespreking van de verschillen tussen het (de) fabricageproces(sen) van partijen die in klinische proeven worden gebruikt, en het proces dat wordt beschreven bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen; |
| --- | --- |

h)

een bespreking van de verschillen tussen het (de) fabricageproces(sen) van partijen die in klinische proeven worden gebruikt, en het proces dat wordt beschreven bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen;

| i) | wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt. |
| --- | --- |

i)

wanneer wordt aanbevolen om een begeleidende test (bv. een diagnostische test) bij het afgewerkte product te gebruiken, wordt relevante informatie over de test verstrekt.

| 2) | Deze toelichting is gebaseerd op wetenschappelijke gegevens over productontwikkeling. |
| --- | --- |

2)

IIIb.2B.   Beschrijving van de fabricagewijze

| 1) | In de op grond van artikel 8 bij de aanvraag om een vergunning gevoegde beschrijving van de fabricagewijze wordt een adequate beschrijving gegeven van de aard van de verrichte handelingen, met inbegrip van een identificatie van de cruciale stadia van het productieproces. |
| --- | --- |

1)

| 2) | De beschrijving van het fabricageproces omvat ten minste:






  a) | de verschillende productiestadia (waaronder de vervaardiging van het antigeen en de zuiveringsprocedures) vergezeld van een stroomschema, zodat de reproduceerbaarheid van het productieproces en het risico van nadelige gevolgen voor de afgewerkte producten, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de verschillende productiestadia (waaronder de vervaardiging van het antigeen en de zuiveringsprocedures) vergezeld van een stroomschema, zodat de reproduceerbaarheid van het productieproces en het risico van nadelige gevolgen voor de afgewerkte producten, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld;

| b) | in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit en consistentie van elke partij van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd en over de voorgestelde grootte(n) van de commerciële partij(en); |
| --- | --- |

b)

in geval van continuproductie, alle inlichtingen over de maatregelen die zijn genomen om de homogeniteit en consistentie van elke partij van het afgewerkte product te waarborgen. Er wordt informatie verstrekt over de wijze waarop een partij wordt gedefinieerd en over de voorgestelde grootte(n) van de commerciële partij(en);

| c) | een lijst van alle stoffen en de respectieve productiestadia waarin zij worden gebruikt, met inbegrip van de stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen; |
| --- | --- |

c)

een lijst van alle stoffen en de respectieve productiestadia waarin zij worden gebruikt, met inbegrip van de stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen;

| d) | bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen, met inbegrip van een voorbeeld van een representatieve productiepartij; |
| --- | --- |

d)

bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen, met inbegrip van een voorbeeld van een representatieve productiepartij;

| e) | een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd wordt vermeld; |
| --- | --- |

e)

een lijst van procesbewakingscontroles, waarbij ook de productiefase waarin zij worden uitgevoerd wordt vermeld;

| f) | voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures. |
| --- | --- |

f)

voor steriele geneesmiddelen, indien er sprake is van niet in een farmacopee opgenomen sterilisatiecondities, bijzonderheden ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocedés en/of aseptische procedures.

| 3) | De validatie van alle in het fabricageproces gebruikte controlemethoden worden beschreven en gedocumenteerd en de resultaten worden verstrekt, tenzij anderszins gemotiveerd. De validatie van cruciale stadia in het fabricageproces wordt aangetoond en de validatie van het fabricageproces als geheel wordt aangetoond, waarbij de resultaten van drie volgens de beschreven methode geproduceerde opeenvolgende partijen worden overgelegd. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2C.   Productie en controle van de grondstoffen

| 1) | Voor de toepassing van dit deel wordt onder “grondstoffen” verstaan: alle bestanddelen die gebruikt worden bij de productie van het immunologische diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

1)

| 2) | In de handel verkrijgbare gebruiksklare systemen voor hulpstoffen die met een merknaam zijn aangeduid, alsook kweekmedia die worden gebruikt voor de productie van de werkzame stof en uit verschillende componenten bestaan, worden als één grondstof beschouwd. Niettemin worden de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling overgelegd, voor zover de autoriteiten van oordeel zijn dat deze informatie van belang is voor de kwaliteit van het afgewerkte product en eventuele daaraan verbonden risico’s. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Indien materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt voor de bereiding van die kweekmedia of systemen voor hulpstoffen, moet informatie over de gebruikte diersoort en weefsel worden bijgevoegd, en wordt aangetoond dat aan de desbetreffende monografieën, met inbegrip van algemene monografieën en algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee, is voldaan. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De aanvrager verstrekt documentatie aan de hand waarvan wordt aangetoond dat de grondstoffen, met inbegrip van het seed-materiaal, de seeds voor cellen, serumpartijen en ander materiaal dat afkomstig is van diersoorten die TSE kunnen overdragen en die gebruikt worden voor de fabricage van het diergeneesmiddel, in overeenstemming zijn met de richtsnoeren om het risico van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en met de richtsnoeren uit de corresponderende monografie van de Europese Farmacopee. Door het Europees Directoraat voor de kwaliteit van medicijnen en gezondheidszorg afgegeven goedkeuringscertificaten waarin wordt verwezen naar de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat de voorschriften worden nageleefd. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Het dossier bevat de specificaties en informatie over de tests die voor de kwaliteitscontrole van alle partijen grondstoffen worden uitgevoerd, en de resultaten voor alle in een partij gebruikte bestanddelen; het wordt in overeenstemming met de bepalingen van dit deel ingediend. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Er worden voor de grondstoffen analysecertificaten overgelegd om aan te tonen dat aan de vastgestelde specificatie wordt voldaan. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Kleurstoffen voldoen in alle gevallen aan de eisen van Richtlijn 2009/35/EG. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Het gebruik van antibiotica tijdens de productie en de aanwezigheid van conserveermiddelen in het afgewerkte product wordt gemotiveerd en is in overeenstemming met de Europese Farmacopee. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Van nieuwe excipiënten, d.w.z. excipiënten die voor de eerste keer in de Unie in een diergeneesmiddel of via een nieuwe toedieningsweg worden gebruikt, worden alle bijzonderheden betreffende de fabricage, de typering en de controles overgelegd, waarbij wordt verwezen naar klinische en niet-klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid. Voor kleurstoffen worden de verklaringen van overeenstemming zoals genoemd in deel II.2C2, bij de punten 3 en 4 als toereikend beschouwd. |
| --- | --- |

9)

IIIb.2C1.   In farmacopees opgenomen grondstoffen

| 1) | De monografieën van de Europese Farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende grondstoffen, tenzij naar behoren gemotiveerd wordt waarom dit niet het geval is. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Voor de overige stoffen kan iedere lidstaat, voor geneesmiddelen die op zijn grondgebied worden vervaardigd, de naleving van zijn nationale farmacopee voorschrijven. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De beschrijving van de analysemethoden kan worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee. |
| --- | --- |

3)

| 4) | De op elke partij grondstoffen uit te voeren routinetests stemmen overeen met de beschrijving in de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen. Als andere dan de in de farmacopee vermelde tests worden toegepast, wordt aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee in kwestie. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese Farmacopee of in de farmacopee van een lidstaat onvoldoende mocht(en) zijn om de kwaliteit van de stof te waarborgen, kan de bevoegde autoriteit een betere specificatie eisen van de aanvrager van de vergunning voor het in de handel brengen. De voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke autoriteiten worden op de hoogte gesteld van de vermeende ontoereikendheid. |
| --- | --- |

5)

IIIb.2C2.   Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen

IIIb.2C2.1.   Grondstoffen van biologische herkomst

| 1) | De beschrijving wordt gegeven in de vorm van een monografie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Waar mogelijk wordt vaccinproductie op een “seed lot”-systeem en op bekende seeds voor cellen gebaseerd. Voor de productie van uit serum bestaande immunologische diergeneesmiddelen, worden de herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de voor de productie bestemde dieren vermeld en wordt gebruikgemaakt van gespecificeerde collecties uitgangsmateriaal. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De herkomst, met inbegrip van het geografische gebied, en de bewerking van grondstoffen worden beschreven en gedocumenteerd. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen omvat deze informatie bepaalde bijzonderheden, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of -stammen, de constructie van de expressievector (naam, herkomst, functie van het replicon, promotor-enhancer en andere regulerende elementen), controle van de daadwerkelijk ingevoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotidesequenties van de plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressie gebrachte genen, het aantal kopieën en de genetische stabiliteit. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Bij een diergeneesmiddel dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) bestaat, gaat het deel van de aanvraag betreffende de kwaliteit ook vergezeld van de overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Seed-materiaal, waarbij inbegrepen seeds voor cellen en onbewerkt serum voor antiserumproductie, wordt getest op identiteit en de afwezigheid van externe agentia wordt conform de Europese Farmacopee aangetoond. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Er worden gegevens verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in elke fase van het fabricageprocedé worden gebruikt. De te verstrekken gegevens omvatten:






  a) | bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen; |
| --- | --- | --- |

7)

a)

bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen;

| b) | bijzonderheden over verwerking, zuivering en deactivering die hebben plaatsgehad, met gegevens over de validatie van deze processen en controles tijdens de productie; |
| --- | --- |

b)

bijzonderheden over verwerking, zuivering en deactivering die hebben plaatsgehad, met gegevens over de validatie van deze processen en controles tijdens de productie;

| c) | bijzonderheden over op elke partij van het materiaal uitgevoerde controle op verontreiniging. |
| --- | --- |

c)

bijzonderheden over op elke partij van het materiaal uitgevoerde controle op verontreiniging.

| 8) | Als de aanwezigheid van externe agentia wordt vastgesteld of vermoed, moet het desbetreffende materiaal worden verwijderd of verwerkt om met een gevalideerde behandeling het risico daarop te beperken. Wanneer na behandeling wordt ontdekt of vermoed dat er nog externe agentia aanwezig zijn, wordt het desbetreffende materiaal uitsluitend gebruikt wanneer eliminatie en/of deactivering van de externe agentia bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie en/of deactivering van deze externe agentia wordt aangetoond. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Waar seeds voor cellen worden gebruikt, wordt aangetoond dat de eigenschappen van de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het productieproces plaatsvindt. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Bij levende verzwakte vaccins wordt de bevestiging van de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken van het seed-materiaal geleverd. Tenzij een specifiek kenmerk in verband wordt gebracht met de verzwakking (bv. een genetische merker, thermische stabiliteit), wordt dit doorgaans bereikt door het uitblijven van terugkeer naar virulentie bij de doeldiersoort. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Wanneer dit wordt voorgeschreven, worden monsters van de biologische grondstof of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia verstrekt, zodat de bevoegde autoriteit controleonderzoek kan laten uitvoeren. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2C2.2.   Grondstoffen van niet-biologische herkomst

De beschrijving wordt gegeven in de vorm van een monografie met de volgende rubrieken:

| a) | de naam van de grondstof, die aan de vereisten overeenkomstig punt 3 van deel IIIb.2A1 voldoet, aangevuld met eventuele handelsnamen of wetenschappelijke synoniemen; |
| --- | --- |

a)

de naam van de grondstof, die aan de vereisten overeenkomstig punt 3 van deel IIIb.2A1 voldoet, aangevuld met eventuele handelsnamen of wetenschappelijke synoniemen;

| b) | de beschrijving van de grondstof, in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee; |
| --- | --- |

b)

de beschrijving van de grondstof, in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese Farmacopee;

| c) | de functie van de grondstof; |
| --- | --- |

c)

de functie van de grondstof;

| d) | de identificatiemethoden; |
| --- | --- |

d)

de identificatiemethoden;

| e) | eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn. |
| --- | --- |

e)

eventuele bijzondere voorzorgsmaatregelen die tijdens de opslag van de grondstoffen worden genomen, en indien nodig, de houdbaarheidstermijn.

IIIb.2D.   Controle tijdens het fabricageproces

| 1) | Het dossier bevat gegevens betreffende de procesbewakingscontroles op de tussenproducten om de consistentie van het fabricageproces en het eindproduct te verifiëren. Voor iedere controletest worden specificaties vastgesteld en de analysemethoden beschreven. Er wordt een validatie verstrekt van de controletests voor parameters die als kritiek voor het fabricageproces worden beschouwd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Bij gedeactiveerde of gedetoxificeerde vaccins wordt de deactivering of detoxificatie tijdens elke productiecyclus zo spoedig mogelijk na het deactiverings- of detoxificatieproces en na de neutralisatie, maar voor de volgende productiefase onderzocht. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Overeenkomstig de bepalingen van Richtlijn 2010/63/EU en de Europese Overeenkomst voor de bescherming van gewervelde dieren die worden gebruikt voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden, worden de proeven zodanig uitgevoerd dat het minimumaantal dieren wordt gebruikt en de minste pijn, lijden, angst of blijvende schade wordt veroorzaakt. Indien beschikbaar wordt een alternatieve in-vitrotest gebruikt, wanneer dit leidt tot vervanging of vermindering van het gebruik van dieren of vermindering van lijden. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2E.   Controle op het afgewerkte product

| 1) | Voor alle tests wordt met het oog op een kwaliteitsbeoordeling een nauwkeurige beschrijving van de analysetechniek voor het afgewerkte product gegeven. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Indien er toepasselijke monografieën bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieën van de Europese Farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een lidstaat worden toegepast, dan wordt het bewijs geleverd dat het afgewerkte product, wanneer het overeenkomstig deze monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetreffende farmaceutische vorm. In de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen wordt vermeld welke tests op representatieve monsters van elke partij van het afgewerkte product worden uitgevoerd. De frequentie van de tests die op de het uiteindelijke bulkvaccin in plaats van op de partij of partijen die eruit geproduceerd zijn, worden uitgevoerd, wordt vermeld. Er worden tijdslimieten voor vrijgave vermeld en gemotiveerd. De validatie van de controletests die op het afgewerkte product worden uitgevoerd, wordt vermeld. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Er wordt informatie gegeven over het uitwerken en vervangen van referentiemateriaal. Indien meer dan één referentienorm is gebruikt, wordt een geschiedenis van de kwalificatie verstrekt waarin wordt beschreven hoe de relatie tussen de verschillende normen werd gehandhaafd. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor zover beschikbaar wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. Wanneer andere referentiepreparaten en -standaarden worden gebruikt, worden deze gedetailleerd aangeduid en beschreven. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Overeenkomstig de bepalingen van Richtlijn 2010/63/EU en de Europese Overeenkomst voor de bescherming van gewervelde dieren die worden gebruikt voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden, worden de proeven zodanig uitgevoerd dat het minimumaantal dieren wordt gebruikt en de minste pijn, lijden, angst of blijvende schade wordt veroorzaakt. Indien beschikbaar wordt een alternatieve in-vitrotest gebruikt, wanneer dit leidt tot vervanging of vermindering van het gebruik van dieren of vermindering van lijden. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Algemene eigenschappen van het afgewerkte product
  De controles op de algemene eigenschappen hebben, indien van toepassing, betrekking op het uiterlijk en op fysische of chemische tests, zoals geleidingsvermogen, pH, viscositeit enz. Voor elk van die eigenschappen wordt door de aanvrager een specificatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen opgesteld. |
| --- | --- |

6)

De controles op de algemene eigenschappen hebben, indien van toepassing, betrekking op het uiterlijk en op fysische of chemische tests, zoals geleidingsvermogen, pH, viscositeit enz. Voor elk van die eigenschappen wordt door de aanvrager een specificatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen opgesteld.

| 7) | Kwalitatieve bepaling van de werkzame stof(fen)
  Indien nodig, wordt tevens een specifieke kwalitatieve bepaling uitgevoerd. In voorkomend geval mag de kwalitatieve analyse worden gecombineerd met een test van de titer of de sterkte van de partij. |
| --- | --- |

7)

Indien nodig, wordt tevens een specifieke kwalitatieve bepaling uitgevoerd. In voorkomend geval mag de kwalitatieve analyse worden gecombineerd met een test van de titer of de sterkte van de partij.

| 8) | Titer of sterkte van de partij
  Bij iedere partij wordt de werkzame stof gekwantificeerd om aan te tonen dat elke partij een titer of sterkte heeft die de veiligheid en werkzaamheid ervan garandeert. |
| --- | --- |

8)

Bij iedere partij wordt de werkzame stof gekwantificeerd om aan te tonen dat elke partij een titer of sterkte heeft die de veiligheid en werkzaamheid ervan garandeert.

| 9) | Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen
  De hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan worden in het afgewerkte product gecontroleerd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

9)

De hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan worden in het afgewerkte product gecontroleerd, tenzij anderszins gemotiveerd.

| 10) | Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de excipiënten
  Voor zover dit noodzakelijk is, worden excipiënten ten minste kwalitatief bepaald.
  Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarde is verplicht voor conserveermiddelen. Bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere excipiënten die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht. |
| --- | --- |

10)

Voor zover dit noodzakelijk is, worden excipiënten ten minste kwalitatief bepaald.

Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarde is verplicht voor conserveermiddelen. Bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere excipiënten die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht.

| 11) | Steriliteits- en zuiverheidstest
  Het vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en bacteriële endotoxinen indien relevant) wordt aangetoond voor parenteraal toegediende producten overeenkomstig de bepalingen van de Europese Farmacopee. Voor niet-vloeibare, niet-parenteraal toegediende geneesmiddelen kan, indien naar behoren gemotiveerd, naleving van een maximale waarde van de bioburden in plaats van een steriliteitstest aanvaardbaar zijn.
  Er worden afdoende tests uitgevoerd om de afwezigheid van verontreiniging door externe agentia of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de immunologische diergeneesmiddelen en de fabricagewijze en -omstandigheden. Er wordt gebruikgemaakt van een risicogebaseerde aanpak om aan te tonen dat externe agentia zoals die in de Europese Farmacopee zijn beschreven, afwezig zijn. |
| --- | --- |

11)

Het vrij zijn van externe agentia (bacteriën, mycoplasma, schimmels en bacteriële endotoxinen indien relevant) wordt aangetoond voor parenteraal toegediende producten overeenkomstig de bepalingen van de Europese Farmacopee. Voor niet-vloeibare, niet-parenteraal toegediende geneesmiddelen kan, indien naar behoren gemotiveerd, naleving van een maximale waarde van de bioburden in plaats van een steriliteitstest aanvaardbaar zijn.

Er worden afdoende tests uitgevoerd om de afwezigheid van verontreiniging door externe agentia of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de immunologische diergeneesmiddelen en de fabricagewijze en -omstandigheden. Er wordt gebruikgemaakt van een risicogebaseerde aanpak om aan te tonen dat externe agentia zoals die in de Europese Farmacopee zijn beschreven, afwezig zijn.

| 12) | Vochtresiduen
  Elke partij drooggevroren product wordt op vochtresiduen gecontroleerd. |
| --- | --- |

12)

Elke partij drooggevroren product wordt op vochtresiduen gecontroleerd.

| 13) | Vulvolume
  Er worden passende proeven uitgevoerd om aan te tonen dat het vulvolume correct is. |
| --- | --- |

13)

Er worden passende proeven uitgevoerd om aan te tonen dat het vulvolume correct is.

IIIb.2F.   Consistentie tussen partijen

Om te waarborgen dat de kwaliteit van partij tot partij van constante kwaliteit is en om aan te tonen dat aan de specificaties wordt voldaan, wordt er voor drie opeenvolgende partijen die representatief zijn voor de routineproductie, een volledig protocol overgelegd met de resultaten van alle tijdens de productie en op het afgewerkte product uitgevoerde tests. Van gecombineerde producten verkregen gegevens over de consistentie mogen worden gebruikt voor derivaten die een of meer van dezelfde bestanddelen bevatten.

IIIb.2G.   Houdbaarheidsonderzoek

| 1) | Houdbaarheidsonderzoek omvat de houdbaarheid van de werkzame stof en het afgewerkte product, met inbegrip van oplosmiddel(en), indien van toepassing. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Er wordt een beschrijving gegeven van de tests die zijn uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagcondities en de specificaties aan het eind van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van de werkzame stof en het afgewerkte product, te ondersteunen. Het gaat hierbij altijd om tests in reële tijd.
  Indien tijdens verschillende stadia van het fabricageproces verkregen tussenproducten worden opgeslagen, worden de voorziene opslagomstandigheden en -duur voldoende gemotiveerd op basis van de beschikbare houdbaarheidsgegevens. |
| --- | --- |

2)

Indien tijdens verschillende stadia van het fabricageproces verkregen tussenproducten worden opgeslagen, worden de voorziene opslagomstandigheden en -duur voldoende gemotiveerd op basis van de beschikbare houdbaarheidsgegevens.

| 3) | Houdbaarheidsonderzoek voor het afgewerkte product wordt uitgevoerd op minimaal drie representatieve partijen die volgens het beschreven productieproces geproduceerd zijn en op in de definitieve recipiënt(en) bewaarde geneesmiddelen; dit onderzoek omvat biologisch en fysisch-chemisch houdbaarheidsonderzoek dat met regelmatige tussenpozen op het afgewerkte product wordt uitgevoerd tot drie maanden na het opgegeven einde van de houdbaarheidstermijn. |
| --- | --- |

3)

| 4) | In de conclusies worden de resultaten opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen opslagcondities gemotiveerd is. De resultaten afkomstig van het houdbaarheidsonderzoek worden in aanmerking genomen bij het vaststellen van passende specificaties voor de formulering en vrijgave om ervoor te zorgen dat het product in overeenstemming is met de opgegeven houdbaarheidstermijn. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Voor in diervoeder toegediende producten worden voor zover nodig ook gegevens verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel in de verschillende mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften plaatsvindt. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Wanneer het afgewerkte product voor toediening gereconstitueerd wordt of in drinkwater wordt toegediend, worden gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen wijze gereconstitueerde geneesmiddel verstrekt. Gegevens ter onderbouwing van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gereconstitueerde geneesmiddel worden overgelegd. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Van gecombineerde producten verkregen houdbaarheidsgegevens mogen worden gebruikt voor derivaten die een of meer van dezelfde bestanddelen bevatten, wanneer dit voldoende gemotiveerd wordt. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Voor recipiënten met meer dan een dosis worden in voorkomend geval gegevens overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van het geneesmiddel nadat de recipiënt voor de eerste maal is aangebroken of geopend en wordt een specificatie voor de houdbaarheidstermijn tijdens gebruik vastgesteld. |
| --- | --- |

8)

| 9) | De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen wordt aangetoond. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Informatie over de werkzaamheid van conserveermiddelen in andere soortgelijke immunologische diergeneesmiddelen van dezelfde fabrikant kunnen voldoende zijn. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Indien werkzame stoffen worden opgeslagen, worden de voorziene opslagomstandigheden en -duur bepaald op basis van houdbaarheidsgegevens. Die gegevens kunnen worden verkregen door onderzoek van de werkzame stoffen zelf of door passend onderzoek van het afgewerkte product uit te voeren. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2H.   Overige informatie

Informatie betreffende de kwaliteit van het immunologische diergeneesmiddel die niet aan de orde is gekomen in deze afdeling, kan in het dossier worden opgenomen.

IIIb.3.   
  Deel 3: Veiligheidsdocumentatie (veiligheids- en residuonderzoek)

IIIb.3A.   Algemene voorschriften

| 1) | De veiligheidsdocumentatie is toereikend voor de beoordeling van:






  a) | de veiligheid van het immunologische diergeneesmiddel bij toediening aan de doelsoort en van eventuele ongewenste effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden kunnen optreden; deze ongewenste effecten worden in relatie tot de mogelijke voordelen van het geneesmiddel beoordeeld; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

de veiligheid van het immunologische diergeneesmiddel bij toediening aan de doelsoort en van eventuele ongewenste effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden kunnen optreden; deze ongewenste effecten worden in relatie tot de mogelijke voordelen van het geneesmiddel beoordeeld;

| b) | de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het diergeneesmiddel of de stof in voedingsmiddelen die zijn verkregen uit behandelde dieren; |
| --- | --- |

b)

de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het diergeneesmiddel of de stof in voedingsmiddelen die zijn verkregen uit behandelde dieren;

| c) | de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier; |
| --- | --- |

c)

de mogelijke risico’s van blootstelling van de mens aan het diergeneesmiddel, bijvoorbeeld bij toediening aan het dier;

| d) | de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

d)

de mogelijke risico’s voor het milieu als gevolg van het gebruik van het diergeneesmiddel.

| 2) | Preklinisch onderzoek wordt overeenkomstig de eisen van goede laboratoriumpraktijken (GLP) uitgevoerd.
  Onder adequaat gecontroleerde omstandigheden uitgevoerde niet-GLP-studies kunnen worden aanvaard voor studies bij niet-doelsoorten, en voor studies om immunologische, biologische of genetische eigenschappen van de vaccinstammen te beoordelen. Andere afwijkingen worden gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

Onder adequaat gecontroleerde omstandigheden uitgevoerde niet-GLP-studies kunnen worden aanvaard voor studies bij niet-doelsoorten, en voor studies om immunologische, biologische of genetische eigenschappen van de vaccinstammen te beoordelen. Andere afwijkingen worden gemotiveerd.

| 3) | Alle veiligheidsonderzoeken worden uitgevoerd volgens een weloverwogen, gedetailleerd protocol, dat vóór het begin van het onderzoek schriftelijk wordt vastgelegd. Het welzijn van de proefdieren wordt door een dierenarts bewaakt en bij het opstellen van elk onderzoeksprotocol en gedurende de gehele onderzoeksduur wordt met dat welzijn ten volle rekening gehouden. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de veiligheidsproeven zijn vooraf vastgestelde, systematische, schriftelijke procedures vereist. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Klinische proeven (praktijkproeven) worden uitgevoerd overeenkomstig de vaste beginselen van goede klinische praktijken. Afwijkingen worden gemotiveerd. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Het veiligheidsonderzoek is in overeenstemming met de relevante eisen van de Europese Farmacopee. Afwijkingen worden gemotiveerd. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Het veiligheidsonderzoek wordt uitgevoerd bij de doelsoort. De toe te passen dosis bevat dezelfde hoeveelheid geneesmiddel als voor het gebruik wordt aanbevolen en de voor de veiligheidstest gebruikte partij wordt genomen van een of meer partijen die vervaardigd zijn overeenkomstig het fabricageproces als beschreven in deel 2 van de aanvraag. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Voor de in de afdelingen B.1, B.2 en B.3 beschreven laboratoriumtests bevat de dosis van het diergeneesmiddel de maximale titer, het maximale antigeengehalte of de maximale antigeensterkte. Zo nodig kan de concentratie van het antigeen zodanig worden aangepast dat de vereiste dosis bereikt wordt. |
| --- | --- |

8)

| 9) | De veiligheid van een immunologisch diergeneesmiddel wordt aangetoond voor elke categorie doeldiersoort waarvoor het gebruik is aanbevolen, via elke aanbevolen toedieningsweg en toedieningswijze en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. Voor wat betreft de toedieningsweg en toedieningswijze mag conform het slechtst denkbare scenario worden gehandeld indien dit vanuit wetenschappelijk oogpunt gerechtvaardigd is. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Voor immunologische diergeneesmiddelen die bestaan uit levende organismen, zijn bij B.6 bijzondere eisen opgenomen. |
| --- | --- |

10)

| 11) | De gegevens en bescheiden die bij de aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen worden gevoegd, worden ingediend overeenkomstig de voorschriften voor preklinisch onderzoek en klinische proeven als beschreven in deel IIIb.4B, punt 4, en IIIb.4C, punt 3. |
| --- | --- |

11)

IIIb.3B.   Preklinische onderzoek

| 1) | Veiligheid bij toediening van één dosis
  Het immunologische diergeneesmiddel wordt in de aanbevolen dosis en via elke aanbevolen toedieningsweg en toedieningswijze toegediend aan elke diersoort en elke relevante categorie daarvan (bv. naargelang het geval, minimumleeftijd, drachtige dieren) waarvoor het bestemd is.
  De dieren worden dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties totdat er geen reacties meer te verwachten zijn, maar in elk geval tot ten minste 14 dagen na toediening. Eventueel omvat dit onderzoek ook een zorgvuldig macroscopisch en microscopisch post-mortemonderzoek van de injectieplaats. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.
  Dit onderzoek kan deel uitmaken van het onderzoek bij herhaalde toediening overeenkomstig punt 3, of achterwege worden gelaten wanneer de resultaten van het onderzoek bij de toediening van een overdosis overeenkomstig punt 2 geen duidelijke tekenen van systemische of lokale reacties aan het licht hebben gebracht. Indien dit achterwege wordt gelaten, worden de systemische of lokale reacties die in het onderzoek naar overdosering zijn waargenomen, als basis genomen voor de beschrijving van de veiligheid van het product in de samenvatting van de productkenmerken. |
| --- | --- |

1)

Het immunologische diergeneesmiddel wordt in de aanbevolen dosis en via elke aanbevolen toedieningsweg en toedieningswijze toegediend aan elke diersoort en elke relevante categorie daarvan (bv. naargelang het geval, minimumleeftijd, drachtige dieren) waarvoor het bestemd is.

De dieren worden dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties totdat er geen reacties meer te verwachten zijn, maar in elk geval tot ten minste 14 dagen na toediening. Eventueel omvat dit onderzoek ook een zorgvuldig macroscopisch en microscopisch post-mortemonderzoek van de injectieplaats. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.

Dit onderzoek kan deel uitmaken van het onderzoek bij herhaalde toediening overeenkomstig punt 3, of achterwege worden gelaten wanneer de resultaten van het onderzoek bij de toediening van een overdosis overeenkomstig punt 2 geen duidelijke tekenen van systemische of lokale reacties aan het licht hebben gebracht. Indien dit achterwege wordt gelaten, worden de systemische of lokale reacties die in het onderzoek naar overdosering zijn waargenomen, als basis genomen voor de beschrijving van de veiligheid van het product in de samenvatting van de productkenmerken.

| 2) | Veiligheid bij toediening van een overdosis
  Testen met een overdosis is alleen noodzakelijk voor levende immunologische diergeneesmiddelen.
  Een overdosis van het immunologische diergeneesmiddel, dat normaliter uit tien doseringen bestaat, wordt via elke (alle) aanbevolen toedieningsweg(en) en -methode(n) toegediend aan de meest gevoelige categorieën van de doelsoort, tenzij gemotiveerd wordt waarom de gevoeligste van verscheidene soortgelijke toedieningswegen gekozen wordt. Bij per injectie toegediende immunologische diergeneesmiddelen wordt bij de keuze van de doses en toedieningsweg(en) en -methode(n) rekening gehouden met het maximumvolume dat op één enkele injectieplaats kan worden toegediend.
  De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties. Andere criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.
  Eventueel omvat dit onderzoek ook een zorgvuldig macroscopisch en microscopisch post-mortemonderzoek van de injectieplaats, indien dit niet overeenkomstig punt 1 is gebeurd. |
| --- | --- |

2)

Testen met een overdosis is alleen noodzakelijk voor levende immunologische diergeneesmiddelen.

Een overdosis van het immunologische diergeneesmiddel, dat normaliter uit tien doseringen bestaat, wordt via elke (alle) aanbevolen toedieningsweg(en) en -methode(n) toegediend aan de meest gevoelige categorieën van de doelsoort, tenzij gemotiveerd wordt waarom de gevoeligste van verscheidene soortgelijke toedieningswegen gekozen wordt. Bij per injectie toegediende immunologische diergeneesmiddelen wordt bij de keuze van de doses en toedieningsweg(en) en -methode(n) rekening gehouden met het maximumvolume dat op één enkele injectieplaats kan worden toegediend.

De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties. Andere criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.

Eventueel omvat dit onderzoek ook een zorgvuldig macroscopisch en microscopisch post-mortemonderzoek van de injectieplaats, indien dit niet overeenkomstig punt 1 is gebeurd.

| 3) | Veiligheid bij herhaalde toediening van een dosis
  Bij immunologische diergeneesmiddelen die in het kader van een basistoedieningsschema meermaals toegediend worden is een onderzoek van de herhaalde toediening van een dosis verplicht om daardoor optredende bijwerkingen te kunnen vaststellen.
  Het onderzoek wordt uitgevoerd op de meest gevoelige categorieën van de doelsoort (zoals bepaalde rassen en leeftijdscategorieën), waarbij elke aanbevolen toedieningsweg en -methode wordt toegepast.
  Het aantal toedieningen mag niet minder zijn dan het aanbevolen maximumaantal; voor vaccins wordt hierbij rekening gehouden met het aantal toedieningen voor primaire vaccinatie en de eerste hervaccinatie.
  Het interval tussen de toedieningen mag korter zijn dan in de samenvatting van de productkenmerken is aangegeven. Het gekozen interval wordt gemotiveerd met betrekking tot de voorgestelde gebruiksvoorwaarden.
  De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd. |
| --- | --- |

3)

Bij immunologische diergeneesmiddelen die in het kader van een basistoedieningsschema meermaals toegediend worden is een onderzoek van de herhaalde toediening van een dosis verplicht om daardoor optredende bijwerkingen te kunnen vaststellen.

Het onderzoek wordt uitgevoerd op de meest gevoelige categorieën van de doelsoort (zoals bepaalde rassen en leeftijdscategorieën), waarbij elke aanbevolen toedieningsweg en -methode wordt toegepast.

Het aantal toedieningen mag niet minder zijn dan het aanbevolen maximumaantal; voor vaccins wordt hierbij rekening gehouden met het aantal toedieningen voor primaire vaccinatie en de eerste hervaccinatie.

Het interval tussen de toedieningen mag korter zijn dan in de samenvatting van de productkenmerken is aangegeven. Het gekozen interval wordt gemotiveerd met betrekking tot de voorgestelde gebruiksvoorwaarden.

De dieren worden gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening dagelijks geobserveerd en onderzocht op tekenen van systemische en lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, worden schriftelijk vastgelegd.

| 4) | Onderzoek van de voortplantingsfunctie
  Onderzoek van de voortplantingsfunctie wordt overwogen wanneer het immunologische diergeneesmiddel bedoeld is voor gebruik of eventueel gebruikt zal worden bij drachtige dieren of leggende vogels en wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het geneesmiddel is verkregen, een risicofactor kan vormen.
  De voortplantingsfunctie van mannelijke en niet-drachtige en drachtige vrouwelijke dieren wordt met toediening van de aanbevolen dosis en door middel van de gevoeligste toedieningsweg en -methode onderzocht.
  Voor immunologische diergeneesmiddelen die worden aanbevolen voor gebruik bij drachtige dieren, wordt bij het onderzoek van de voortplantingsfunctie gekeken naar de veiligheid van de toediening tijdens de gehele dracht of gedurende een specifieke periode van de dracht waarbij rekening wordt gehouden met het beoogde gebruik van het geneesmiddel.
  De observatieperiode wordt tot het moment van werpen verlengd om mogelijke schadelijke effecten op de nakomelingen, waaronder teratogene en abortieve effecten, te onderzoeken.
  Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het in de punten 1, 2 en 3 beschreven veiligheidsonderzoek of van de praktijkproeven overeenkomstig afdeling IIIb.3C. |
| --- | --- |

4)

Onderzoek van de voortplantingsfunctie wordt overwogen wanneer het immunologische diergeneesmiddel bedoeld is voor gebruik of eventueel gebruikt zal worden bij drachtige dieren of leggende vogels en wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het geneesmiddel is verkregen, een risicofactor kan vormen.

De voortplantingsfunctie van mannelijke en niet-drachtige en drachtige vrouwelijke dieren wordt met toediening van de aanbevolen dosis en door middel van de gevoeligste toedieningsweg en -methode onderzocht.

Voor immunologische diergeneesmiddelen die worden aanbevolen voor gebruik bij drachtige dieren, wordt bij het onderzoek van de voortplantingsfunctie gekeken naar de veiligheid van de toediening tijdens de gehele dracht of gedurende een specifieke periode van de dracht waarbij rekening wordt gehouden met het beoogde gebruik van het geneesmiddel.

De observatieperiode wordt tot het moment van werpen verlengd om mogelijke schadelijke effecten op de nakomelingen, waaronder teratogene en abortieve effecten, te onderzoeken.

Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het in de punten 1, 2 en 3 beschreven veiligheidsonderzoek of van de praktijkproeven overeenkomstig afdeling IIIb.3C.

| 5) | Onderzoek van immunologische functies
  Wanneer het immunologische diergeneesmiddel de immuunrespons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan nadelig kan beïnvloeden, wordt er adequaat onderzoek naar de immunologische functies uitgevoerd. |
| --- | --- |

5)

Wanneer het immunologische diergeneesmiddel de immuunrespons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan nadelig kan beïnvloeden, wordt er adequaat onderzoek naar de immunologische functies uitgevoerd.

| 6) | Speciale voorschriften betreffende levende vaccins |
| --- | --- |

6)

1)   Verspreiding van de vaccinstam

Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde doeldieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, wordt onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen toedieningsweg die het meest waarschijnlijk tot verspreiding leidt. Bovendien kan het nodig zijn een onderzoek naar verspreiding te doen bij diersoorten waarvoor het geneesmiddel niet is bestemd en die zeer gevoelig voor een levende vaccinstam zouden kunnen zijn. Er wordt een beoordeling gegeven van het aantal overdrachten (passages) van dier tot dier dat onder normale gebruiksomstandigheden waarschijnlijk plaatsvindt en van de mogelijke gevolgen daarvan.

2)   Verspreiding in het gevaccineerde dier

Feces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus en andere afscheidingsproducten worden — voor zover van toepassing — op de aanwezigheid van het organisme gecontroleerd. Bovendien kan onderzoek naar de verspreiding van de vaccinstam in het lichaam noodzakelijk zijn, waarbij speciaal aandacht wordt besteed aan de voorkeursplaatsen voor vermenigvuldiging van de organismen. Ten aanzien van levende vaccins tegen zoönosen in de zin van Richtlijn 2003/99/EG van het Europees Parlement en de Raad die bij voedselproducerende dieren worden toegepast, wordt bij dit onderzoek in het bijzonder rekening gehouden met de persistentie van het organisme op de injectieplaats.

3)   Toename van virulentie

Een toename van of terugkeer naar virulentie wordt onderzocht met het master seed. Wanneer het master seed niet in voldoende hoeveelheid beschikbaar is, wordt het voor de productie gebruikte seed met het laagste passagegetal onderzocht. Het gebruik van een andere optie betreffende de passagegetallen wordt gerechtvaardigd. De eerste vaccinatie wordt uitgevoerd via de toedieningsweg en -methode die het meest waarschijnlijk tot toename van virulentie leidt die op terugkeer naar virulentie wijst. Er vinden vijf achtereenvolgende passages door doeldieren plaats, tenzij meer passages kunnen worden gemotiveerd of het organisme eerder uit de proefdieren verdwijnt. Wanneer het organisme zich niet voldoende vermenigvuldigt, vinden er zo veel mogelijk passages in de doelsoort plaats.

4)   Biologische eigenschappen van de vaccinstam

Er kunnen andere tests nodig zijn om de intrinsieke biologische eigenschappen van de vaccinstam (bijvoorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurig mogelijk te bepalen.

Voor vaccins die een of meer levende genetisch gemodificeerde organismen bevatten en waarbij het product van een vreemd gen als structureel eiwit in de stam wordt verwerkt, wordt het risico van verandering van tropisme of virulentie van de stam onderzocht en worden zo nodig specifieke tests uitgevoerd.

5)   Recombinatie of genoom-herschikking van stammen

Mogelijke recombinatie of genoom-herschikking met veld- of andere stammen wordt geëvalueerd en de gevolgen van dergelijke gebeurtenissen worden besproken.

| 7) | Gebruiksveiligheid
  Deze afdeling bevat een bespreking van de in de delen IIIb.3A tot IIIb.3B vastgestelde effecten en relateert die effecten aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om passende waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.
  De gebruiksveiligheid wordt overeenkomstig de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren aangepakt. |
| --- | --- |

7)

Deze afdeling bevat een bespreking van de in de delen IIIb.3A tot IIIb.3B vastgestelde effecten en relateert die effecten aan het soort en de omvang van de blootstelling van de mens aan het geneesmiddel om passende waarschuwingen voor de gebruiker en andere risicomanagementmaatregelen te kunnen formuleren.

De gebruiksveiligheid wordt overeenkomstig de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren aangepakt.

| 8) | Interacties
  Als in de samenvatting van de productkenmerken is aangegeven dat het product verenigbaar is met andere diergeneesmiddelen, wordt de veiligheid van de combinatie onderzocht. Alle bekende interacties met andere diergeneesmiddelen worden beschreven. |
| --- | --- |

8)

Als in de samenvatting van de productkenmerken is aangegeven dat het product verenigbaar is met andere diergeneesmiddelen, wordt de veiligheid van de combinatie onderzocht. Alle bekende interacties met andere diergeneesmiddelen worden beschreven.

IIIb.3C.   Klinische proeven

De resultaten van preklinisch onderzoek worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit klinische proeven, waarbij gebruik wordt gemaakt van partijen die representatief zijn voor het fabricageproces als beschreven in de vergunning voor het in de handel brengen, tenzij anderszins gemotiveerd. De veiligheid en de werkzaamheid kunnen in dezelfde klinische proeven worden onderzocht.

IIIb.3D.   Milieurisicobeoordeling

| 1) | Er wordt een milieurisicobeoordeling uitgevoerd om de eventuele schadelijke gevolgen te beoordelen die het gebruik van het diergeneesmiddel voor het milieu kan hebben, en om de aan deze gevolgen verbonden risico’s in te schatten. Bij de beoordeling worden eveneens eventuele voorzorgsmaatregelen vastgesteld ter beperking van deze risico’s. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Deze beoordeling bestaat uit twee fasen. De eerste fase wordt in alle gevallen uitgevoerd. De details van de beoordeling worden in overeenstemming met de door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren verstrekt. In de beoordeling wordt de mogelijke blootstelling van het milieu aan het geneesmiddel en het aan een dergelijke blootstelling verbonden risiconiveau aangegeven, waarbij in het bijzonder op de volgende punten wordt gelet:






  a) | de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

de doeldiersoorten en het voorgestelde gebruikspatroon;

| b) | de toedieningsweg en -methode, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt; |
| --- | --- |

b)

de toedieningsweg en -methode, in het bijzonder de vermoedelijke mate waarin het geneesmiddel rechtstreeks in het milieu terechtkomt;

| c) | de mogelijke uitscheiding of afscheiding van het geneesmiddel of de werkzame stoffen ervan door behandelde dieren in het milieu en de persistentie in dergelijke uitscheidings- of afscheidingsproducten; |
| --- | --- |

c)

de mogelijke uitscheiding of afscheiding van het geneesmiddel of de werkzame stoffen ervan door behandelde dieren in het milieu en de persistentie in dergelijke uitscheidings- of afscheidingsproducten;

| d) | de verwijdering van ongebruikte of afvalproducten. |
| --- | --- |

d)

de verwijdering van ongebruikte of afvalproducten.

| 3) | In geval van levende vaccinstammen, die mogelijk zoönotisch van aard zijn, wordt het risico voor mensen beoordeeld. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wanneer de conclusies over de eerste fase op een relevant potentieel risico van het geneesmiddel voor het milieu duiden, gaat de aanvrager over tot de tweede fase en beoordeelt hij het (de) potentiële risico(“s) dat (die) het diergeneesmiddel voor het milieu zou kunnen opleveren. Waar nodig wordt verder onderzoek verricht naar de uitwerking van het geneesmiddel op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en -flora en andere organismen dan waarvoor het bedoeld is). |
| --- | --- |

4)

| 5) | Een specifiek veiligheidsprobleem bij DNA-vaccins is het potentiële risico op migratie van DNA naar gonadaal weefsel en op de mogelijke overdracht van DNA naar de kiemcellen van gevaccineerde mannelijke en vrouwelijke dieren en dus op de mogelijke overdracht naar nakomelingen. De aanvrager evalueert en bespreekt het (de)potentiële risico(“s) van dergelijke immunologische diergeneesmiddelen voor de menselijke gezondheid en het milieu (met inbegrip van planten en dieren). Indien een potentieel (potentiële) risico(“s) wordt (worden) vastgesteld, wordt het effect van het vaccin, afhankelijk van het gebruik ervan bij gezelschapsdieren of voedselproducerende dieren onderzocht om hierover informatie te verstrekken. |
| --- | --- |

5)

IIIb.3E.   Beoordeling van diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen bestaan

| 1) | Bij een diergeneesmiddel dat geheel of gedeeltelijk uit genetisch gemodificeerde organismen (ggo’s) bestaat, gaat de aanvraag ook vergezeld van de overeenkomstig artikel 2 en deel C van Richtlijn 2001/18/EG vereiste documenten en van de specifieke richtsnoeren met betrekking tot ggo’s. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mogelijke schadelijke effecten op de menselijke gezondheid en het milieu, die kunnen optreden ten gevolge van genoverdracht van ggo’s naar andere organismen of die het gevolg kunnen zijn van genetische modificaties, worden per geval nauwkeurig beoordeeld. Het doel van een dergelijke milieurisicobeoordeling is om mogelijke directe en indirecte, onmiddellijke of vertraagde schadelijke effecten van het ggo op de menselijke gezondheid en het milieu (met inbegrip van planten en dieren) vast te stellen en te evalueren; deze beoordeling wordt uitgevoerd overeenkomstig de beginselen van bijlage II bij Richtlijn 2001/18/EG. |
| --- | --- |

2)

IIIb.3F.   Residuonderzoek dat in het preklinische onderzoek moet worden opgenomen

| 1) | Bij immunologische diergeneesmiddelen zal het normaliter niet nodig zijn de residuen te onderzoeken. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wanneer bij de vervaardiging van immunologische diergeneesmiddelen voor voedselproducerende dieren antibiotica, hulpstoffen, conserveermiddelen of andere excipiënten worden gebruikt en/of in de definitieve formulering worden opgenomen, wordt aandacht besteed aan de mogelijkheid dat de consument wordt blootgesteld aan residuen in levensmiddelen afkomstig van behandelde dieren, en aan de naleving van de wetgeving inzake MRL’s. De gevolgen voor de veiligheid van de consument die voortvloeien uit de mogelijke aanwezigheid van deze residuen in het afgewerkte product, worden aangepakt. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Bij levende vaccins voor reeds lang aanwezige zoönotische ziekten kan het nodig zijn om, naast het doen van onderzoek naar verspreiding, de resterende organismen uit het vaccin op de injectieplaats te bepalen. Zo nodig wordt de uitwerking van zulke residuen onderzocht. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Er wordt een voorstel met betrekking tot de wachttijd overgelegd en de geschiktheid daarvan met inachtneming van onderzoek naar residuen dat eventueel reeds is verricht, wordt besproken. |
| --- | --- |

4)

IIIb.4.   
  Deel 4: Documentatie betreffende de werkzaamheid (preklinisch onderzoek en klinische proeven)

IIIb.4A.   Algemene voorschriften

| 1) | De volgende algemene voorschriften worden in acht genomen:






  a) | het werkzaamheidsonderzoek is in overeenstemming met de algemene vereisten van de Europese Farmacopee; afwijkingen worden gemotiveerd; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

het werkzaamheidsonderzoek is in overeenstemming met de algemene vereisten van de Europese Farmacopee; afwijkingen worden gemotiveerd;

| b) | de primaire parameter waarop de bepaling van de werkzaamheid is gebaseerd, moet door de onderzoeker bij het opzetten van het onderzoek worden bepaald en mag niet achteraf, nadat het onderzoek is voltooid, worden gewijzigd; |
| --- | --- |

b)

de primaire parameter waarop de bepaling van de werkzaamheid is gebaseerd, moet door de onderzoeker bij het opzetten van het onderzoek worden bepaald en mag niet achteraf, nadat het onderzoek is voltooid, worden gewijzigd;

| c) | de geplande statistische analyse wordt in detail in de onderzoeksprotocollen beschreven; |
| --- | --- |

c)

de geplande statistische analyse wordt in detail in de onderzoeksprotocollen beschreven;

| d) | de keuze van de antigenen of vaccinstammen wordt gemotiveerd op basis van epizoötische gegevens; |
| --- | --- |

d)

de keuze van de antigenen of vaccinstammen wordt gemotiveerd op basis van epizoötische gegevens;

| e) | de in het laboratorium uitgevoerde werkzaamheidsproeven zijn gecontroleerde proeven, waarbij tevens niet-behandelde controledieren worden onderzocht, tenzij dit uit het oogpunt van het dierenwelzijn niet verantwoord is en de werkzaamheid op een andere wijze kan worden aangetoond. |
| --- | --- |

e)

de in het laboratorium uitgevoerde werkzaamheidsproeven zijn gecontroleerde proeven, waarbij tevens niet-behandelde controledieren worden onderzocht, tenzij dit uit het oogpunt van het dierenwelzijn niet verantwoord is en de werkzaamheid op een andere wijze kan worden aangetoond.

| 2) | In het algemeen wordt preklinisch onderzoek ondersteund door onder praktijkomstandigheden uitgevoerde proeven.
  Als preklinisch onderzoek de beweringen in de samenvatting van de productkenmerken volledig ondersteunt, zijn proeven die onder praktijkomstandigheden zijn uitgevoerd, niet vereist.
  De resultaten van preklinisch onderzoek worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit klinische proeven, waarbij gebruik wordt gemaakt van partijen die representatief zijn voor het fabricageproces als beschreven in de vergunning voor het in de handel brengen, tenzij anderszins gemotiveerd. De veiligheid en de werkzaamheid kunnen in dezelfde klinische proeven worden onderzocht. |
| --- | --- |

2)

Als preklinisch onderzoek de beweringen in de samenvatting van de productkenmerken volledig ondersteunt, zijn proeven die onder praktijkomstandigheden zijn uitgevoerd, niet vereist.

De resultaten van preklinisch onderzoek worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit klinische proeven, waarbij gebruik wordt gemaakt van partijen die representatief zijn voor het fabricageproces als beschreven in de vergunning voor het in de handel brengen, tenzij anderszins gemotiveerd. De veiligheid en de werkzaamheid kunnen in dezelfde klinische proeven worden onderzocht.

| 3) | Alle proeven worden zodanig gedetailleerd beschreven dat de bevoegde autoriteiten ze naar behoren kunnen beoordelen. De geldigheid van alle in de proef gebruikte technieken wordt aangetoond. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Alle verkregen resultaten, zowel gunstig als ongunstig, worden vermeld:






  a) | de werkzaamheid van een immunologisch diergeneesmiddel wordt aangetoond voor elke categorie doeldiersoort waarvoor het gebruik is aanbevolen, via elke aanbevolen toedieningsweg en -methode en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. Het begin en de duur van de bescherming wordt door onderzoeksgegevens vastgesteld en onderbouwd, tenzij anderszins gemotiveerd; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

de werkzaamheid van een immunologisch diergeneesmiddel wordt aangetoond voor elke categorie doeldiersoort waarvoor het gebruik is aanbevolen, via elke aanbevolen toedieningsweg en -methode en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningsschema. Het begin en de duur van de bescherming wordt door onderzoeksgegevens vastgesteld en onderbouwd, tenzij anderszins gemotiveerd;

| b) | de invloed van passief via de moeder verworven antilichamen op de werkzaamheid van vaccins bij toediening aan dieren op een leeftijd waarop de via de moeder verworven immuniteit nog steeds aanwezig is, wordt in voorkomend geval op afdoende wijze beoordeeld; |
| --- | --- |

b)

de invloed van passief via de moeder verworven antilichamen op de werkzaamheid van vaccins bij toediening aan dieren op een leeftijd waarop de via de moeder verworven immuniteit nog steeds aanwezig is, wordt in voorkomend geval op afdoende wijze beoordeeld;

| c) | de werkzaamheid van elk van de componenten van polyvalente en gecombineerde immunologische diergeneesmiddelen wordt aangetoond. Indien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander diergeneesmiddel, wordt de werkzaamheid van de combinatie aangetoond met behulp van passende studies. Alle bekende interacties met andere diergeneesmiddelen worden beschreven; |
| --- | --- |

c)

de werkzaamheid van elk van de componenten van polyvalente en gecombineerde immunologische diergeneesmiddelen wordt aangetoond. Indien het geneesmiddel wordt aanbevolen voor toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander diergeneesmiddel, wordt de werkzaamheid van de combinatie aangetoond met behulp van passende studies. Alle bekende interacties met andere diergeneesmiddelen worden beschreven;

| d) | wanneer een geneesmiddel een onderdeel vormt van een door de aanvrager aanbevolen vaccinatieschema, wordt het “priming”- of “booster”-effect of de bijdrage van het immunologische diergeneesmiddel aan de doeltreffendheid van het schema als geheel aangetoond; |
| --- | --- |

d)

wanneer een geneesmiddel een onderdeel vormt van een door de aanvrager aanbevolen vaccinatieschema, wordt het “priming”- of “booster”-effect of de bijdrage van het immunologische diergeneesmiddel aan de doeltreffendheid van het schema als geheel aangetoond;

| e) | de toe te passen dosis bevat dezelfde hoeveelheid geneesmiddel als voor gebruik wordt aanbevolen en de voor de werkzaamheidstest gebruikte partij wordt genomen van een of meer partijen die overeenkomstig het in deel 2 van de aanvraag beschreven fabricageproces zijn vervaardigd; |
| --- | --- |

e)

de toe te passen dosis bevat dezelfde hoeveelheid geneesmiddel als voor gebruik wordt aanbevolen en de voor de werkzaamheidstest gebruikte partij wordt genomen van een of meer partijen die overeenkomstig het in deel 2 van de aanvraag beschreven fabricageproces zijn vervaardigd;

| f) | met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische diergeneesmiddelen geeft de aanvrager aan hoe de reacties op het geneesmiddel moeten worden geïnterpreteerd; |
| --- | --- |

f)

met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische diergeneesmiddelen geeft de aanvrager aan hoe de reacties op het geneesmiddel moeten worden geïnterpreteerd;

| g) | voor vaccins die erop gericht zijn onderscheid te maken tussen gevaccineerde en besmette dieren (markervaccins), waarbij de werkzaamheidstests gebaseerd zijn op diagnostische in-vitrotests, worden voldoende gegevens over de diagnostische tests aangeleverd om een goede beoordeling van de beweringen met betrekking tot de eigenschappen van het markervaccin mogelijk te maken. |
| --- | --- |

g)

voor vaccins die erop gericht zijn onderscheid te maken tussen gevaccineerde en besmette dieren (markervaccins), waarbij de werkzaamheidstests gebaseerd zijn op diagnostische in-vitrotests, worden voldoende gegevens over de diagnostische tests aangeleverd om een goede beoordeling van de beweringen met betrekking tot de eigenschappen van het markervaccin mogelijk te maken.

IIIb.4B.   Preklinische onderzoek

| 1) | In beginsel wordt de werkzaamheid onder goed gecontroleerde laboratoriumomstandigheden aangetoond door challenge-proeven na toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het immunologische diergeneesmiddel aan het doeldier. De omstandigheden waaronder de challenge-proef wordt uitgevoerd, benaderen de natuurlijke omstandigheden voor besmetting zo dicht mogelijk. Er worden nadere gegevens over de stam van de challenge-proef en de relevantie ervan verstrekt. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Voor levende vaccins wordt het product dat voor werkzaamheidstests wordt gebruikt, genomen uit een of meer partijen met de minimale titer of sterkte. Voor andere producten wordt gebruikgemaakt van producten van partijen met het minimale gehalte aan werkzame stoffen of de minimale sterkte die aan het einde van de geldigheidsduur verwacht wordt, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Indien mogelijk worden een specificatie en documentatie gegeven betreffende het immuunmechanisme (cellulair/humoraal, lokaal/algemene klassen immunoglobuline) dat begint te werken na toediening van het immunologische diergeneesmiddel aan de doeldieren via de aanbevolen toedieningsweg. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Van elk preklinisch onderzoek worden de volgende gegevens verstrekt:






  a) | een samenvatting; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

een samenvatting;

| b) | een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, indien van toepassing; |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat aan de beginselen van goede laboratoriumpraktijken voor preklinisch onderzoek is voldaan, indien van toepassing;

| c) | de naam van de instantie die het onderzoek heeft verricht; |
| --- | --- |

c)

de naam van de instantie die het onderzoek heeft verricht;

| d) | een gedetailleerd onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen, bijzonderheden zoals de soort of het ras van de dieren, de categorieën dieren, de herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van specifieke pathogenen en/of specifieke antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen), dosis, wijze-, schema- en data van toediening en een motivering van de toegepaste statistische methoden; |
| --- | --- |

d)

een gedetailleerd onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparatuur en materialen, bijzonderheden zoals de soort of het ras van de dieren, de categorieën dieren, de herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van specifieke pathogenen en/of specifieke antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen), dosis, wijze-, schema- en data van toediening en een motivering van de toegepaste statistische methoden;

| e) | bij controledieren: of zij een placebo of geen behandeling hebben gekregen; |
| --- | --- |

e)

bij controledieren: of zij een placebo of geen behandeling hebben gekregen;

| f) | bij behandelde dieren en indien nodig, of zij het testproduct of een ander in de Unie toegelaten product hebben gekregen; |
| --- | --- |

f)

bij behandelde dieren en indien nodig, of zij het testproduct of een ander in de Unie toegelaten product hebben gekregen;

| g) | alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens worden dusdanig gedetailleerd beschreven dat de resultaten, onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De individuele gegevens worden in tabelvorm overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van kopieën van opnamen, microfiches enz.; |
| --- | --- |

g)

alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen). De gegevens worden dusdanig gedetailleerd beschreven dat de resultaten, onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De individuele gegevens worden in tabelvorm overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van kopieën van opnamen, microfiches enz.;

| h) | de aard, frequentie en duur van de waargenomen bijwerkingen; |
| --- | --- |

h)

de aard, frequentie en duur van de waargenomen bijwerkingen;

| i) | het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de reden voor terugtrekking; |
| --- | --- |

i)

het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de reden voor terugtrekking;

| j) | een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma dit impliceert, en variantie in de gegevens; |
| --- | --- |

j)

een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma dit impliceert, en variantie in de gegevens;

| k) | het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten; |
| --- | --- |

k)

het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten;

| l) | alle bijzonderheden betreffende andere diergeneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakelijk was; |
| --- | --- |

l)

alle bijzonderheden betreffende andere diergeneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakelijk was;

| m) | andere waarnemingen en afwijkingen van het protocol en mogelijke gevolgen voor de resultaten; |
| --- | --- |

m)

andere waarnemingen en afwijkingen van het protocol en mogelijke gevolgen voor de resultaten;

| n) | een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. |
| --- | --- |

n)

een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.

IIIb.4C.   Klinische proeven

| 1) | De resultaten van preklinisch onderzoek worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit praktijkproeven, waarbij gebruik wordt gemaakt van partijen die representatief zijn voor het fabricageproces als beschreven in de vergunning voor het in de handel brengen, tenzij anderszins gemotiveerd. Zowel de veiligheid als de werkzaamheid kunnen tijdens dezelfde praktijkproef worden onderzocht. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Indien de werkzaamheid niet door preklinisch onderzoek kan worden aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkproeven uit te voeren. |
| --- | --- |

2)

| 3) | De bijzonderheden betreffende praktijkproeven zijn dusdanig gedetailleerd dat een objectieve beoordeling mogelijk is. Deze omvatten het volgende:






  a) | een samenvatting; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

een samenvatting;

| b) | een verklaring dat aan de beginselen van goede klinische praktijken is voldaan; |
| --- | --- |

b)

een verklaring dat aan de beginselen van goede klinische praktijken is voldaan;

| c) | naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek; |
| --- | --- |

c)

naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;

| d) | plaats en datum van toediening; identiteitscode die kan worden gekoppeld aan naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en); |
| --- | --- |

d)

plaats en datum van toediening; identiteitscode die kan worden gekoppeld aan naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en);

| e) | bijzonderheden over het onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de toedieningsweg en -methode, het toedieningsschema, de dosis, de categorieën dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en ander na de toediening op de dieren verricht onderzoek; |
| --- | --- |

e)

bijzonderheden over het onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gebruikte methoden, apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de toedieningsweg en -methode, het toedieningsschema, de dosis, de categorieën dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en ander na de toediening op de dieren verricht onderzoek;

| f) | bij controledieren: of zij een placebo, een concurrerend product of geen behandeling hebben gekregen; |
| --- | --- |

f)

bij controledieren: of zij een placebo, een concurrerend product of geen behandeling hebben gekregen;

| g) | gegevens ter identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status; |
| --- | --- |

g)

gegevens ter identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;

| h) | een korte beschrijving van de fok- en voedermethoden, met opgave van de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen; |
| --- | --- |

h)

een korte beschrijving van de fok- en voedermethoden, met opgave van de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige toevoegingsmiddelen;

| i) | alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen); individuele gegevens worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht; |
| --- | --- |

i)

alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen); individuele gegevens worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht;

| j) | een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma dit impliceert, en variantie in de gegevens; |
| --- | --- |

j)

een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma dit impliceert, en variantie in de gegevens;

| k) | alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoeksresultaten, met volledige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteitstesten; de toegepaste methoden worden nauwkeurig aangegeven en de betekenis van eventuele variaties in de resultaten wordt toegelicht; |
| --- | --- |

k)

alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoeksresultaten, met volledige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het geneesmiddel noodzakelijke objectieve effectiviteitstesten; de toegepaste methoden worden nauwkeurig aangegeven en de betekenis van eventuele variaties in de resultaten wordt toegelicht;

| l) | de uitwerking op de groeiprestaties van de dieren; |
| --- | --- |

l)

de uitwerking op de groeiprestaties van de dieren;

| m) | het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de reden voor terugtrekking; |
| --- | --- |

m)

het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de reden voor terugtrekking;

| n) | de aard, frequentie en duur van de waargenomen bijwerkingen; |
| --- | --- |

n)

de aard, frequentie en duur van de waargenomen bijwerkingen;

| o) | het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten; |
| --- | --- |

o)

het vóórkomen en verloop van eventuele tussentijds optredende ziekten;

| p) | alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die welke in onderzoek zijn, die hetzij vóór hetzij gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties; |
| --- | --- |

p)

alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik dan die welke in onderzoek zijn, die hetzij vóór hetzij gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties;

| q) | andere waarnemingen en afwijkingen van het protocol en mogelijke gevolgen voor de resultaten; |
| --- | --- |

q)

andere waarnemingen en afwijkingen van het protocol en mogelijke gevolgen voor de resultaten;

| r) | een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. |
| --- | --- |

r)

een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel.

AFDELING IV

VEREISTEN VOOR SPECIFIEKE AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

IV.1.   Aanvragen voor generieke diergeneesmiddelen

| IV.1.1. | Aanvragen op basis van artikel 18 (generieke diergeneesmiddelen) bevatten de in deel 1 en deel 2 van afdeling II van deze bijlage bedoelde gegevens. Indien vereist, wordt overeenkomstig artikel 18, lid 7, een milieurisicobeoordeling opgenomen. Bovendien bevat het dossier gegevens waaruit blijkt dat het geneesmiddel dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stof(fen) en dezelfde farmaceutische vorm heeft als het referentiegeneesmiddel, en gegevens die bio-equivalentie met het referentie geneesmiddel aantonen of een motivering waarom dergelijke onderzoeken niet volgens de vastgestelde richtsnoeren zijn uitgevoerd. Alle orale farmaceutische vormen met onmiddellijke afgifte worden als dezelfde farmaceutische vorm beschouwd.
  Voor biologische (met inbegrip van immunologische) diergeneesmiddelen wordt de generieke standaardbenadering in principe niet geschikt geacht en wordt een hybride benadering gevolgd (zie deel IV.2.). |
| --- | --- |

IV.1.1.

Voor biologische (met inbegrip van immunologische) diergeneesmiddelen wordt de generieke standaardbenadering in principe niet geschikt geacht en wordt een hybride benadering gevolgd (zie deel IV.2.).

| IV.1.2. | Voor generieke diergeneesmiddelen wordt in de kritische deskundigenrapporten over veiligheid en werkzaamheid in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed:






  a) | de gronden waarop het geneesmiddel bio-equivalent wordt geacht; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

a)

de gronden waarop het geneesmiddel bio-equivalent wordt geacht;

| b) | een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in partijen van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en indien relevant de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) met een beoordeling van deze verontreinigingen; |
| --- | --- |

b)

een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in partijen van de werkzame stof(fen) en van het eindproduct (en indien relevant de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) met een beoordeling van deze verontreinigingen;

| c) | een evaluatie van bio-equivalentiestudies of andere informatie die het maken van aanspraak op bio-equivalentie overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren van het Bureau, kan ondersteunen; |
| --- | --- |

c)

een evaluatie van bio-equivalentiestudies of andere informatie die het maken van aanspraak op bio-equivalentie overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren van het Bureau, kan ondersteunen;

| d) | aanvullende gegevens om de gelijkwaardigheid aan te tonen van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van verschillende zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend; |
| --- | --- |

d)

aanvullende gegevens om de gelijkwaardigheid aan te tonen van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van verschillende zouten, esters of derivaten van een werkzame stof waarvoor een vergunning is verleend;

| e) | een evaluatie van de risicobeoordeling van de gebruiksveiligheid, waarbij de nadruk ligt op verschillen tussen de generieke en de referentie-diergeneesmiddelen (bijvoorbeeld samenstelling van excipiënten); |
| --- | --- |

e)

een evaluatie van de risicobeoordeling van de gebruiksveiligheid, waarbij de nadruk ligt op verschillen tussen de generieke en de referentie-diergeneesmiddelen (bijvoorbeeld samenstelling van excipiënten);

| f) | een evaluatie van de milieurisicobeoordeling, indien van toepassing. |
| --- | --- |

f)

een evaluatie van de milieurisicobeoordeling, indien van toepassing.

| IV.1.3. | Bij een aanvraag voor een generiek diergeneesmiddel dat een antimicrobiële stof bevat, wordt informatie verstrekt over het resistentieniveau op grond van wat hierover uit bibliografische gegevens bekend is. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | Voor een generiek diergeneesmiddel dat een antiparasitaire stof bevat, wordt informatie verstrekt over het resistentieniveau op grond van wat hierover uit bibliografische gegevens bekend is. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | Voor generieke diergeneesmiddelen die bestemd zijn om intramusculair, subcutaan of transdermaal te worden toegediend, wordt de volgende aanvullende informatie verstrekt:






  a) | bewijs van gelijke of afwijkende depletie van residuen van de plaats van toediening, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar depletie van residuen; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

a)

bewijs van gelijke of afwijkende depletie van residuen van de plaats van toediening, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar depletie van residuen;

| b) | bewijs van de tolerantie op de plaats van toediening bij de doeldieren, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar de tolerantie bij de doeldieren. |
| --- | --- |

b)

bewijs van de tolerantie op de plaats van toediening bij de doeldieren, eventueel onderbouwd door relevante onderzoeken naar de tolerantie bij de doeldieren.

IV.2.   Aanvragen voor hybride diergeneesmiddelen

| IV.2.1. | Aanvragen op basis van artikel 19 (hybride diergeneesmiddelen) betreffen diergeneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met een referentiediergeneesmiddel, maar die niet aan de voorwaarden van de definitie van een generiek diergeneesmiddel voldoen. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Voor dergelijke aanvragen wordt de volgende informatie verstrekt:






  a) | alle gegevens als bedoeld in deel 1 en deel 2 van afdeling II of III van deze bijlage, naargelang het geval; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

a)

alle gegevens als bedoeld in deel 1 en deel 2 van afdeling II of III van deze bijlage, naargelang het geval;

| b) | voor de delen 3 en 4 van het dossier, kunnen aanvragen voor hybride geneesmiddelen deels steunen op de resultaten van de passende veiligheids-, residu- en preklinische studies en klinische proeven voor een reeds toegelaten referentiediergeneesmiddel, en deels op nieuwe gegevens. Nieuwe gegevens omvatten een risicobeoordeling van de gebruiksveiligheid en een milieurisicobeoordeling overeenkomstig artikel 18, lid 7, indien van toepassing. Daarnaast wordt, indien van toepassing, voor relevante producten (bijvoorbeeld antimicrobiële stoffen, antiparasitica) aandacht besteed aan het risico op het ontwikkelen van resistentie. |
| --- | --- |

b)

voor de delen 3 en 4 van het dossier, kunnen aanvragen voor hybride geneesmiddelen deels steunen op de resultaten van de passende veiligheids-, residu- en preklinische studies en klinische proeven voor een reeds toegelaten referentiediergeneesmiddel, en deels op nieuwe gegevens. Nieuwe gegevens omvatten een risicobeoordeling van de gebruiksveiligheid en een milieurisicobeoordeling overeenkomstig artikel 18, lid 7, indien van toepassing. Daarnaast wordt, indien van toepassing, voor relevante producten (bijvoorbeeld antimicrobiële stoffen, antiparasitica) aandacht besteed aan het risico op het ontwikkelen van resistentie.

| IV.2.3. | Bij biologische (met inbegrip van immunologische) diergeneesmiddelen wordt een uitgebreide evaluatie van de vergelijkbaarheid verstrekt waarbij gekeken wordt naar de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | Wanneer wordt verwezen naar gegevens afkomstig van een ander diergeneesmiddel waarvoor een vergunning is verleend, wordt een motivering voor het gebruik en de relevantie van die gegevens voor het nieuwe geneesmiddel gegeven. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | De mate waarin nieuwe gegevens nodig zijn om de veiligheid en werkzaamheid te ondersteunen, hangt af van de specifieke kenmerken van het desbetreffende nieuwe geneesmiddel en de verschillen ervan met het referentiediergeneesmiddel en wordt per geval bepaald. Voor alle aspecten waarvoor het referentiediergeneesmiddel geen relevante ondersteuning biedt, worden nieuwe preklinische en klinische gegevens voor het nieuwe geneesmiddel gepresenteerd. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Indien nieuwe studies worden uitgevoerd met partijen van een referentiediergeneesmiddel waarvoor in een derde land een vergunning is verleend, toont de aanvrager aan dat het referentiediergeneesmiddel een vergunning heeft gekregen overeenkomstig voorschriften die gelijkwaardig zijn aan de in de Unie vastgestelde voorschriften, en die zo sterk vergelijkbaar zijn dat zij bij het preklinische onderzoek of de klinische proeven onderling uitwisselbaar zijn. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Aanvragen voor combinatiediergeneesmiddelen

| IV.3.1. | Voor een vast combinatieproduct met afzonderlijke werkzame stoffen waarvoor in de EER reeds een vergunning voor het in de handel brengen als diergeneesmiddel is verleend, wordt overeenkomstig artikel 20 een aanvraag ingediend.
  Voor een vast combinatieproduct dat ten minste één nieuwe werkzame stof bevat waarvoor in de EER nog geen vergunning als diergeneesmiddel is verleend, wordt overeenkomstig artikel 8 een aanvraag ingediend. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Voor een vast combinatieproduct dat ten minste één nieuwe werkzame stof bevat waarvoor in de EER nog geen vergunning als diergeneesmiddel is verleend, wordt overeenkomstig artikel 8 een aanvraag ingediend.

| IV.3.2. | Voor aanvragen die overeenkomstig artikel 20 worden ingediend, wordt een dossier met de delen 1, 2, 3 en 4 verstrekt. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Er worden een deugdelijke wetenschappelijke motivering op basis van geldige therapeutische principes betreffende de combinatie van werkzame stoffen en klinische gegevens verstrekt, waaruit de noodzaak en bijdrage van alle werkzame stoffen bij de behandeling blijken. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | In het algemeen worden alle veiligheids- en werkzaamheidsgegevens voor het vaste combinatieproduct verstrekt en zijn veiligheids- en werkzaamheidsgegevens voor de afzonderlijke werkzame stoffen niet vereist, behalve om hun afzonderlijke farmacologische eigenschappen toe te lichten. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Indien de aanvrager over voldoende gedetailleerde gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van een bekende afzonderlijke werkzame stof beschikt, kunnen deze gegevens worden verstrekt om bepaalde studies met de vaste combinatie overbodig te maken of relevante informatie te leveren. In dat geval moet ook de mogelijke interactie tussen de werkzame stoffen worden onderzocht. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | De gebruiksveiligheid van het vaste combinatieproduct en de risico’s ervan voor het milieu worden beoordeeld, en het product wordt onderworpen aan residudepletiestudies en klinisch onderzoek. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | Er worden gegevens verstrekt van een veiligheidsonderzoek bij doeldieren met de uiteindelijke formulering, tenzij gemotiveerd wordt dat dit achterwege mag blijven. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Aanvragen op basis van geïnformeerde toestemming

| IV.4.1. | Aanvragen op basis van artikel 21 hebben betrekking op producten die qua samenstelling, farmaceutische vorm en fabricageproces (met inbegrip van grondstoffen en basismaterialen, procesparameters en fabricagelocaties) identiek zijn aan de reeds toegelaten diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Het dossier voor dergelijke aanvragen bevat uitsluitend gegevens voor delen 1A en 1B zoals beschreven in bijlage I (punten 1 tot en met 6.4), mits de houder van de vergunning voor het diergeneesmiddel waarvoor al een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, de aanvrager toestemming heeft gegeven om te verwijzen naar de inhoud van delen 1C, 2, 3 en 4 van het dossier van dat product. In dat geval is het niet nodig kritische deskundigenrapporten over kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid in te dienen. De aanvrager verstrekt het bewijs van de schriftelijke instemming bij de aanvraag. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Aanvragen op grond van bibliografische gegevens

| IV.5.1. | Voor diergeneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen reeds lang in de diergeneeskundige praktijk worden gebruikt, als bedoeld in artikel 22, en die een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Er wordt een volledig dossier (met de delen 1, 2, 3 en 4) verstrekt. De aanvrager verstrekt delen 1 en 2 zoals beschreven in deze bijlage. Met het oog op de veiligheid en de werkzaamheid wordt voor delen 3 en 4 een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie ingediend, in combinatie met informatie waaruit blijkt dat er een passend verband tussen de bibliografische referenties en het diergeneesmiddel bestaat. Ter rechtvaardiging van eventuele voorgestelde wachttijden is het wellicht nodig om de bibliografische gegevens aan te vullen met documentatie die specifiek is voor het geneesmiddel, bijvoorbeeld beoordelingen van de gebruiksveiligheid en van de risico’s voor het milieu, of gegevens uit residuonderzoek. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | Voor het aantonen van langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk zijn de specifieke voorschriften van de delen IV.5.3.1 tot en met IV.5.3.12 van toepassing. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | Om vast te stellen dat bestanddelen van diergeneesmiddelen reeds langdurig in de diergeneeskundige praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren:






  a) | hoe lang een werkzame stof regelmatig volgens de voorgestelde toedieningsweg en het voorgestelde doseringsschema bij de doelsoort is gebruikt; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

a)

hoe lang een werkzame stof regelmatig volgens de voorgestelde toedieningsweg en het voorgestelde doseringsschema bij de doelsoort is gebruikt;

| b) | kwantitatieve aspecten van het gebruik van de werkzame stof(fen), rekening houdend met de mate waarin de stof(fen) in de praktijk is (zijn) gebruikt, en de geografische reikwijdte van het gebruik; |
| --- | --- |

b)

kwantitatieve aspecten van het gebruik van de werkzame stof(fen), rekening houdend met de mate waarin de stof(fen) in de praktijk is (zijn) gebruikt, en de geografische reikwijdte van het gebruik;

| c) | de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de werkzame stof(fen) (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur); |
| --- | --- |

c)

de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de werkzame stof(fen) (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur);

| d) | de samenhang in de wetenschappelijke beoordelingen. |
| --- | --- |

d)

de samenhang in de wetenschappelijke beoordelingen.

| IV.5.3.2. | De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een werkzame stof reeds lang in de praktijk wordt gebruikt, kan van geval tot geval verschillen. Deze mag in geen geval korter zijn dan tien jaar, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de werkzame stof als diergeneesmiddel in de Unie. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Onder gebruik in de diergeneeskundige praktijk wordt niet uitsluitend het gebruik als diergeneesmiddel waarvoor een vergunning is verleend, verstaan. Langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk verwijst naar het gebruik voor een specifiek therapeutisch doel bij de doelsoort. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Wanneer een stof die al langdurig in gebruik is, voor volledig nieuwe therapeutische indicaties wordt voorgesteld, kan niet uitsluitend worden verwezen naar een reeds lang bestaand gebruik in de diergeneeskundige praktijk. In dit soort gevallen zijn aanvragen op basis van artikel 21 niet mogelijk en worden er aanvullende gegevens over de nieuwe therapeutische indicatie verstrekt, in combinatie met gegevens van passende veiligheids- en residuonderzoeken en preklinische en klinische gegevens. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | De door de aanvrager ingediende gepubliceerde documentatie is vrij toegankelijk voor het publiek, gepubliceerd door een betrouwbare bron en bij voorkeur collegiaal getoetst. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | De documentatie moet voldoende details bevatten om een onafhankelijke beoordeling mogelijk te maken. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | De documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid van het product voor de voorgestelde indicatie bij de doelsoort volgens de voorgestelde toedieningsweg en het voorgestelde doseringsschema. De documentatie bevat of verwijst naar een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake “langdurig gebruik in de diergeneeskundige praktijk” is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat “literatuurverwijzingen” naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien de aanvrager op bevredigende wijze het gebruik van deze bronnen van bewijsmateriaal toelicht en rechtvaardigt. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Met uitzondering van het beoordelingsrapport dat door het Bureau na de beoordeling van een aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen wordt gepubliceerd en dat op passende wijze als literatuur kan worden gebruikt, met name voor veiligheidsonderzoek, worden openbare beoordelingsrapporten of “Freedom of Information Summaries” niet geacht voldoende informatie te leveren. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en er wordt uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde informatie toch sprake is van een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | In de kritische deskundigenrapporten over veiligheid en werkzaamheid wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht. Beoordeeld wordt of er, ondanks de bestaande verschillen tussen het in de bibliografie onderzochte geneesmiddel en het geneesmiddel waarvoor een vergunning wordt aangevraagd, op bevredigende wijze of op wetenschappelijke gronden een verband tussen beide kan worden gelegd. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | Ervaring met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten, is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Aanvragen voor beperkte markten

| IV.6.1. | Bij gebrek aan uitvoerige veiligheids- en/of werkzaamheidsgegevens kan een vergunning voor het in de handel brengen voor een beperkte markt worden verleend, wanneer de aanvrager, zoals bepaald in artikel 23, aantoont dat het product voor gebruik in een beperkte markt bestemd is en dat het voordeel van de beschikbaarheid van het nieuwe product groter is dan het risico dat verbonden is aan het weglaten van bepaalde veiligheids- of werkzaamheidsgegevens die op grond van deze bijlage vereist zijn. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | Voor dergelijke aanvragen verstrekt de aanvrager delen 1 en 2 zoals beschreven in deze bijlage. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | Voor delen 3 en 4 mogen bepaalde veiligheids- of werkzaamheidsgegevens die op grond van deze bijlage vereist zijn, worden weggelaten. Wat betreft de omvang van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens die kunnen worden weggelaten, wordt rekening gehouden met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden

| IV.7.1. | In uitzonderlijke omstandigheden die verband houden met de gezondheid van dier of mens, kan overeenkomstig artikel 25 een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel worden verleend, mits aan bepaalde specifieke verplichtingen, voorwaarden en/of beperkingen wordt voldaan. |
| --- | --- |

IV.7.1.

| IV.7.2. | Voor dergelijke aanvragen dient de aanvrager deel 1 in, zoals beschreven in deze bijlage, in combinatie met een motivering waarom het voordeel van de onmiddellijke beschikbaarheid van het betrokken diergeneesmiddel groter is dan het risico dat verbonden is aan het feit dat bepaalde kwaliteits-, veiligheids- of werkzaamheidsdocumenten niet zijn verstrekt. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | Voor de delen 2, 3 en 4 mogen bepaalde op grond van deze bijlage vereiste kwaliteits-, veiligheids- of werkzaamheidsgegevens worden weggelaten, indien de aanvrager aantoont dat die gegevens op het moment van indiening niet kunnen worden verstrekt. Voor het vaststellen van de essentiële vereisten waaraan al deze aanvragen moeten voldoen, wordt rekening gehouden met de relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | Als onderdeel van de voorwaarden voor de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen kan worden gevraagd om na verlening van deze vergunning studies te doen die worden opgezet, uitgevoerd, geanalyseerd en gepresenteerd overeenkomstig de algemene beginselen voor kwaliteits-, veiligheids- en werkzaamheidstests zoals in deze bijlage zijn vastgesteld en overeenkomstig relevante richtsnoeren, naargelang de vraagstelling van de studie. |
| --- | --- |

IV.7.4.

AFDELING V

VEREISTEN VOOR AANVRAGEN VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VAN SPECIFIEKE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK

Deze afdeling bevat specifieke eisen die aan bepaalde diergeneesmiddelen worden gesteld met betrekking tot de aard van de werkzame stoffen die zij bevatten.

V.1.   Voor nieuwe therapieën bestemde diergeneesmiddelen

V.1.1.   Algemene voorschriften

| V.1.1.1. | Afhankelijk van de werkzame stof en het werkingsmechanisme kan een voor nieuwe therapieën bestemd diergeneesmiddel onder een van de volgende drie productcategorieën vallen:






  a) | andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

a)

andere diergeneesmiddelen dan biologische diergeneesmiddelen;

| b) | andere biologische diergeneesmiddelen dan immunologische diergeneesmiddelen; |
| --- | --- |

b)

andere biologische diergeneesmiddelen dan immunologische diergeneesmiddelen;

| c) | immunologische diergeneesmiddelen. |
| --- | --- |

c)

immunologische diergeneesmiddelen.

| V.1.1.2. | In het algemeen zijn aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen van diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, zoals gedefinieerd in artikel 4, lid 43, gebaseerd op het formaat en de gegevensvereisten die zijn beschreven in deel II of III van deze bijlage, afhankelijk van hoe de nieuwe therapie wordt ingedeeld. Gewoonlijk wordt een volledig dossier met de delen 1, 2, 3 en 4 verstrekt overeenkomstig de eisen zoals beschreven in afdeling II of III en alle relevante door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren. Mits gemotiveerd kan van de voorschriften van deze bijlage worden afgeweken. Voor bepaalde geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, kunnen in voorkomend geval en rekening houdend met de specifieke kenmerken ervan aanvullende eisen relevant zijn. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | De fabricageprocessen van diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, moeten voldoen aan de beginselen van goede praktijken voor de vervaardiging, en worden indien nodig aangepast aan de specifieke aard van die geneesmiddelen. Er worden richtsnoeren opgesteld die specifiek zijn voor diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, teneinde de bijzondere aard van het fabricageproces ervan naar behoren weer te geven. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | Afhankelijk van de specifieke aard van een voor nieuwe therapieën bestemd geneesmiddel, kan het gebruik van het middel gepaard gaan met specifieke risico’s. Die risico’s worden geïdentificeerd aan de hand van een profileringsmethode die vaststelt wat de risico’s zijn die inherent zijn aan het specifieke geneesmiddel en welke factoren tot die risico’s bijdragen. In dit kader worden onder risico’s alle mogelijke negatieve effecten verstaan, die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van het voor nieuwe therapieën bestemde geneesmiddel en die voor de doelgroep en/of de gebruiker, de consument en/of het milieu, van belang zijn. De risicoanalyse kan de volledige ontwikkeling omvatten. Risicofactoren die in aanmerking kunnen worden genomen, zijn onder meer de oorsprong van het uitgangsmateriaal (cellen enz.), het werkingsmechanisme bij het dier (proliferatie, activering van een immuunrespons, permanente aanwezigheid in het lichaam enz.), het niveau van celmanipulatie (bijvoorbeeld het fabricageproces), de combinatie van de werkzame stof met bioactieve moleculen of structurele materialen, de omvang van de replicatiecapaciteit van in vivo gebruikte virussen of micro-organismen, de mate van integratie van nucleïnezuursequenties of genen in het genoom, de functionaliteit op lange termijn, het risico op oncogenese, de off-target effecten en de wijze van toediening of gebruik. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Op basis van de evaluatie van de informatie over de vastgestelde risico’s en risicofactoren wordt een specifiek profiel vastgesteld van elk individueel risico in verband met een specifiek product, aan de hand waarvan bepaald en gemotiveerd kan worden hoe de verstrekte gegevensset de nodige garanties biedt voor kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, en toereikend is om een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen te ondersteunen, met name wat betreft de aspecten die buiten de huidige kennis vallen over geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën bestemd zijn. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Om lacunes in de gegevens of onzekerheden op het moment van de toelating van het product aan te pakken, kan per geval overwogen worden om na verlening van de vergunning maatregelen te nemen of studies uit te voeren. Om vroege of verlate signalen of bijwerkingen op te sporen, de klinische gevolgen van dergelijke reacties te voorkomen, ervoor te zorgen dat er een tijdige behandeling wordt ingesteld en om informatie in te winnen over de veiligheid en werkzaamheid van het voor nieuwe therapieën bestemde diergeneesmiddel op lange termijn, worden de beoogde maatregelen waarmee een dergelijke follow-up wordt gewaarborgd, nauwkeurig in een risicobeheersplan beschreven. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | Voor alle geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd, met name geneesmiddelen voor therapieën die worden beschouwd als een opkomend gebied binnen de diergeneeskunde, wordt aanbevolen het Bureau tijdig om advies te vragen alvorens het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen in te dienen; dit om de geneesmiddelen te kunnen classificeren, de gepaste structuur van het dossier te bepalen en om relevante informatie te ontvangen over de aanvullende gegevens die nodig kunnen zijn om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid te ondersteunen. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Kwaliteitseisen

| V.1.2.1. | In het algemeen worden een beschrijving van de samenstelling, de fabricagewijze, de consistentie van de productie, de controles van de grondstoffen, de tijdens het fabricageproces uitgevoerde controles, het testen van het afgewerkte product met inbegrip van de uitvoering van een effectiviteitstest of een kwantificering van de werkzame stof, en gegevens over de houdbaarheid verstrekt. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | De gegevensvereisten voor de vervaardiging en het testen van voor nieuwe therapieën bestemde diergeneesmiddelen van biologische oorsprong die als biologisch of immunologisch product zijn ingedeeld, zijn in het algemeen in overeenstemming met die voor biologische of immunologische geneesmiddelen (zoals beschreven in deel III van deze bijlage), met inbegrip van de noodzaak van een relevante sterkteanalyse. Er kunnen zich gevallen voordoen waarbij aanvullende voorschriften van toepassing zijn, bijvoorbeeld bij cellen en vectorgenconstructen. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | Voor diergeneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd en die door chemische synthese zijn vervaardigd, zijn in het algemeen gegevensvereisten voor andere dan biologische diergeneesmiddelen (zoals beschreven in afdeling II van deze bijlage) van toepassing. Er kunnen zich gevallen voordoen waarbij aanvullende voorschriften van toepassing zijn, bijvoorbeeld een relevante sterkteanalyse. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Veiligheidsvoorschriften

| V.1.3.1. | Afhankelijk van de aard van het product en het beoogde gebruik, kunnen verdere gegevens relevant zijn voor de beoordeling van de veiligheid voor het doeldier, de gebruiker, de consument of het milieu, zoals per geval door een risicoanalyse wordt bepaald. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Er wordt rekening gehouden met de voorschriften van Richtlijn 2001/18/EG wanneer het behandelde dier zelf een genetisch gemodificeerd organisme kan worden. Hoewel Richtlijn 2001/18/EG van toepassing is op afgewerkte producten die genetisch gemodificeerde organismen bevatten, blijft deze richtlijn het beste technische richtsnoer dat op dit moment beschikbaar is om een overzicht te krijgen van de benodigde gegevens. Met name de integratie van DNA in geslachtscellen (dat daardoor overdraagbaar wordt op nakomelingen) of de mogelijke overdracht van de genetisch gemodificeerde cellen op nakomelingen, vormt een belangrijk probleem. Ook moet worden opgemerkt dat dit probleem niet volledig hetzelfde is bij de beoordeling van gezelschapsdieren en voedselproducerende dieren (menselijke consumptie van producten die genetisch gemodificeerde organismen bevatten). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | Voor stoffen die bestemd zijn voor integratie in of bewerking van het genoom, moeten passende tests worden uitgevoerd om het risico op off- target modificaties en/of insertionele mutagenese te beoordelen. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Werkzaamheidsvereisten

| V.1.4.1. | De gegevensvereisten betreffende de werkzaamheid hangen voornamelijk af van de beoogde indicaties voor gebruik bij de doelsoort. Afhankelijk van de indeling van het geneesmiddel dat voor nieuwe therapie bestemd is en het beoogde gebruik ervan bij de doelsoort, kunnen de in de afdeling II of III vastgestelde werkzaamheidsvereisten van toepassing zijn op een voor nieuwe therapieën bestemd diergeneesmiddel. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | De vermelde indicaties worden ondersteund door de bij de doelsoort passende gegevens. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Specifieke gegevensvereisten voor bepaalde soorten geneesmiddelen die voor nieuwe therapieën zijn bestemd

V.1.5.1.   Beginselen

| V.1.5.1.1. | Rekening houdend met de specifieke kenmerken van voor nieuwe therapieën bestemde geneesmiddelen kunnen naast de standaardvoorschriften specifieke voorschriften voor de beoordeling van kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid aangewezen zijn. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | In de volgende afdelingen wordt de aandacht gevestigd op de specifieke voorschriften die voor bepaalde soorten voor nieuwe therapieën bestemde geneesmiddelen in overweging moeten worden genomen. Die specifieke voorschriften die voor een bepaald soort voor nieuwe therapieën bestemde geneesmiddel zijn vastgesteld, vormen een niet-limitatieve lijst van voorschriften die eventueel per geval en op basis van een risicoanalyse aan het specifieke product in kwestie moeten worden aangepast. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | In alle gevallen, en met name voor nieuwe therapieën die als een opkomend gebied binnen de diergeneeskunde worden beschouwd, moeten de aanvragers rekening houden met de huidige stand van kennis op het gebied van diergeneesmiddelen en met de door het Bureau en de Commissie gepubliceerde wetenschappelijke richtsnoeren, in overeenstemming met deel I van deze bijlage. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Voor gentherapie bestemde diergeneesmiddelen

| V.1.5.2.1. | Geneesmiddelen voor gentherapie zijn biologische diergeneesmiddelen die een werkzame stof bevatten die geheel of gedeeltelijk bestaat uit een recombinant nucleïnezuur dat bij dieren wordt gebruikt of aan dieren wordt toegediend met het oog op regulering, reparatie, vervanging, toevoeging of verwijdering van een genetische sequentie. De therapeutische, profylactische of diagnostische werking van deze geneesmiddelen houdt rechtstreeks verband met de erin opgenomen recombinante nucleïnezuursequentie of met het genetische expressieproduct van die sequentie. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Naast de gegevensvereisten van de afdeling II of III zijn de volgende voorschriften van toepassing:






  a) | er wordt informatie verstrekt over alle grondstoffen die voor de vervaardiging van de werkzame stof zijn gebruikt, met inbegrip van producten die nodig zijn om cellen genetisch te modificeren en om de genetisch gemodificeerde cellen vervolgens eventueel te kweken en te preserveren, waarbij rekening moet worden gehouden met het mogelijk ontbreken van zuiveringsstappen; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

a)

er wordt informatie verstrekt over alle grondstoffen die voor de vervaardiging van de werkzame stof zijn gebruikt, met inbegrip van producten die nodig zijn om cellen genetisch te modificeren en om de genetisch gemodificeerde cellen vervolgens eventueel te kweken en te preserveren, waarbij rekening moet worden gehouden met het mogelijk ontbreken van zuiveringsstappen;

| b) | voor geneesmiddelen die een micro-organisme of een virus bevatten, moeten gegevens worden verstrekt over de genetische modificatie, de sequentieanalyse, de afzwakking van de virulentie, het tropisme voor bepaalde weefsels en celtypen, de celcyclusafhankelijkheid van het micro-organisme of het virus, de pathogenese en de eigenschappen van de ouderstam; |
| --- | --- |

b)

voor geneesmiddelen die een micro-organisme of een virus bevatten, moeten gegevens worden verstrekt over de genetische modificatie, de sequentieanalyse, de afzwakking van de virulentie, het tropisme voor bepaalde weefsels en celtypen, de celcyclusafhankelijkheid van het micro-organisme of het virus, de pathogenese en de eigenschappen van de ouderstam;

| c) | procesgerelateerde en productgerelateerde verontreinigingen moeten in de desbetreffende rubrieken van het dossier worden beschreven; dit geldt in het bijzonder voor replicatiecompetente viruscontaminanten, wanneer het de bedoeling is dat de vector niet-replicatiecompetent is; |
| --- | --- |

c)

procesgerelateerde en productgerelateerde verontreinigingen moeten in de desbetreffende rubrieken van het dossier worden beschreven; dit geldt in het bijzonder voor replicatiecompetente viruscontaminanten, wanneer het de bedoeling is dat de vector niet-replicatiecompetent is;

| d) | voor plasmiden moeten de verschillende vormen gedurende de hele houdbaarheidsduur van het geneesmiddel worden gekwantificeerd; |
| --- | --- |

d)

voor plasmiden moeten de verschillende vormen gedurende de hele houdbaarheidsduur van het geneesmiddel worden gekwantificeerd;

| e) | voor genetisch gemodificeerde cellen moeten de celeigenschappen voor en na de genetische modificatie, alsook voor en na de eventuele invries- en opslagprocedures, worden getest. Voor genetisch gemodificeerde cellen moeten, naast de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie, ook de kwaliteitseisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten worden toegepast; |
| --- | --- |

e)

voor genetisch gemodificeerde cellen moeten de celeigenschappen voor en na de genetische modificatie, alsook voor en na de eventuele invries- en opslagprocedures, worden getest. Voor genetisch gemodificeerde cellen moeten, naast de specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie, ook de kwaliteitseisen voor geneesmiddelen voor somatische celtherapie en voor weefselmanipulatieproducten worden toegepast;

| f) | er moet rekening worden gehouden met off-target inserties (die bijvoorbeeld leiden tot tumoren/kanker, stofwisselingsstoornissen) en insertionele mutagenese en genotoxiciteit (insertie van genetische elementen en de expressie van DNA-modificerende eiwitten als mediatoren van genotoxische bijwerkingen) bij de doelsoorten; |
| --- | --- |

f)

er moet rekening worden gehouden met off-target inserties (die bijvoorbeeld leiden tot tumoren/kanker, stofwisselingsstoornissen) en insertionele mutagenese en genotoxiciteit (insertie van genetische elementen en de expressie van DNA-modificerende eiwitten als mediatoren van genotoxische bijwerkingen) bij de doelsoorten;

| g) | er moeten kiembaantransmissiestudies worden uitgevoerd, tenzij anderszins gemotiveerd. |
| --- | --- |

g)

er moeten kiembaantransmissiestudies worden uitgevoerd, tenzij anderszins gemotiveerd.

V.1.5.3.   Regeneratieve geneesmiddelen, weefseltechniek en diergeneesmiddelen voor celtherapie

| V.1.5.3.1. | Regeneratieve geneesmiddelen worden beschouwd als een breed arsenaal aan producten en therapieën waarvan het algemene doel is om functies te herstellen. Tot deze geneesmiddelen behoren therapieën op basis van cellen waarin weefselmanipulatieproducten zijn opgenomen. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Diergeneesmiddelen voor celtherapie zijn biologische diergeneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk bestaan uit cellen of weefsels waarvan de aard of functie ingrijpend is gemanipuleerd zodat biologische kenmerken, fysiologische functies of structurele eigenschappen die relevant zijn voor het beoogde klinische gebruik, zijn gewijzigd, of uit cellen of weefsels die niet bestemd zijn om bij de ontvanger en de donor voor dezelfde essentiële functie(s) te worden gebruikt. Deze producten worden aangeboden als geneesmiddelen die therapeutische eigenschappen hebben voor, gebruikt worden bij of toegediend worden aan dieren met als doel een ziekte te behandelen, voorkomen of te diagnosticeren door middel van de farmacologische, immunologische of metabole effecten van de cellen of weefsels uit het geneesmiddel, of om weefsels te vervangen of te herstellen. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Naast de gegevensvereisten in de afdeling II of III zijn de volgende voorschriften van toepassing:






  a) | er wordt beknopte informatie verstrekt over het verkrijgen en testen van de dierlijke weefsels en cellen die als grondstof gebruikt worden. Als niet-gezonde cellen of weefsels als grondstof worden gebruikt, moet dit gebruik gemotiveerd worden; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

a)

er wordt beknopte informatie verstrekt over het verkrijgen en testen van de dierlijke weefsels en cellen die als grondstof gebruikt worden. Als niet-gezonde cellen of weefsels als grondstof worden gebruikt, moet dit gebruik gemotiveerd worden;

| b) | aan de potentiële variabiliteit die door de dierlijke weefsels en cellen ontstaat moet aandacht worden besteed in het kader van de validatie van het fabricageproces, de typering van de werkzame stof en het afgewerkte product, de ontwikkeling van analyses, de vaststelling van specificaties en de stabiliteit; |
| --- | --- |

b)

aan de potentiële variabiliteit die door de dierlijke weefsels en cellen ontstaat moet aandacht worden besteed in het kader van de validatie van het fabricageproces, de typering van de werkzame stof en het afgewerkte product, de ontwikkeling van analyses, de vaststelling van specificaties en de stabiliteit;

| c) | voor de genetische modificatie van de cellen gelden de technische voorschriften voor gentherapieproducten; |
| --- | --- |

c)

voor de genetische modificatie van de cellen gelden de technische voorschriften voor gentherapieproducten;

| d) | er moet relevante informatie worden gegeven over de typering van de celpopulatie of het celmengsel wat betreft identiteit, zuiverheid (bv. externe agentia en cellulaire contaminanten), levensvatbaarheid, sterkte, karyologie, tumorigeniteit en geschiktheid voor het beoogde medische gebruik. De genetische stabiliteit van de cellen moet worden aangetoond; |
| --- | --- |

d)

er moet relevante informatie worden gegeven over de typering van de celpopulatie of het celmengsel wat betreft identiteit, zuiverheid (bv. externe agentia en cellulaire contaminanten), levensvatbaarheid, sterkte, karyologie, tumorigeniteit en geschiktheid voor het beoogde medische gebruik. De genetische stabiliteit van de cellen moet worden aangetoond;

| e) | de effecten en interacties van componenten die waarschijnlijk met de werkzame stof zullen interageren (rechtstreeks of als gevolg van afbraak of metabolisme), moeten worden onderzocht; |
| --- | --- |

e)

de effecten en interacties van componenten die waarschijnlijk met de werkzame stof zullen interageren (rechtstreeks of als gevolg van afbraak of metabolisme), moeten worden onderzocht;

| f) | wanneer een driedimensionale structuur deel uitmaakt van de beoogde functie, moet bij de typering van die geneesmiddelen op basis van cellen ook aandacht worden besteed aan de differentiatietoestand, de structurele en functionele organisatie van de cellen en de eventueel gegenereerde extracellulaire matrix. |
| --- | --- |

f)

wanneer een driedimensionale structuur deel uitmaakt van de beoogde functie, moet bij de typering van die geneesmiddelen op basis van cellen ook aandacht worden besteed aan de differentiatietoestand, de structurele en functionele organisatie van de cellen en de eventueel gegenereerde extracellulaire matrix.

V.1.5.4.   Specifiek voor faagtherapie ontworpen diergeneesmiddelen

| V.1.5.4.1. | Bacteriofagen zijn virussen die voor hun proliferatie afhankelijk zijn van bacteriële gastheren en die zeer specifiek bepaalde bacteriestammen infecteren. Faagtherapie kan bijvoorbeeld worden gebruikt als alternatief voor antibiotica. Bacteriofagen bestaan doorgaans uit een genoom dat is opgebouwd uit enkel- of dubbelstrengs DNA of RNA en dat is omgeven door een eiwitmantel. Wegens de diversiteit van de beoogde behandelingsdoelen en de specificiteit van bacteriofagen is het nodig om bij iedere afzonderlijke ziekteuitbraak per geval, de passende bacteriofagenstam bij de ziekteveroorzakende bacteriestam te kiezen. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2 | Gewoonlijk is de kwaliteit en kwantiteit van de in het afgewerkte product te gebruiken bacteriofagen variabel. Een vaste kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van bacteriofagen zal daarom niet gebruikelijk zijn, aangezien de fagen doorlopend moeten worden aangepast. Bij het aanmaken en in stand houden van uitgangsmateriaal van bacteriofagenstammen moet hiermee rekening gehouden worden (vergelijkbaar met een meerstammenbenadering). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2

| V.1.5.4.3. | Zowel bacteriofagen als gastheerbacteriën/mastercelbanken voor productie worden bij voorkeur geproduceerd op basis van een masterseedsysteem. Er moet worden bevestigd dat de gebruikte bacteriofaag lytisch is. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | De afwezigheid van (een) resistentiegen(en) en de afwezigheid van genen die coderen voor virulentiefactoren moet zichtbaar zijn op alle master seeds. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | De indicatie heeft betrekking op profylactische, metafylactische en/of therapeutische behandeling van een of meer specifieke infectie(s) of infectieziekte(n). De werkzaamheid van de behandeling is gekoppeld aan de lytische activiteit van fagen waardoor die bacteriofagen een bactericide werking hebben die specifiek gericht is op de desbetreffende bacteriële stam. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | Voor genetisch gemodificeerde fagen wordt de genetische modificatie beschreven. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Via nanotechnologieën verkregen diergeneesmiddelen

| V.1.5.5.1. | Nanotechnologie wordt in de eerste plaats gezien als technologie voor het genereren van dragers voor chemisch gesynthetiseerde stoffen, maar aanlevering van biologische stoffen behoort ook tot de mogelijkheden. Het gebruik van nanodeeltjes kan een manier zijn om de afgifte van stoffen die slecht oplosbaar zijn of giftige verbindingen bevatten, te controleren. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | Nanotechnologie omvat het ontwerp, de karakterisering en de productie van nanomaterialen door de vorm en de grootte op nanoschaal (tot ongeveer 100 nm) te controleren. |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Nanodeeltjes worden geacht twee of meer dimensies op nanoschaal te hebben. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | Op veterinair gebied zijn nanodeeltjes voor een systeem voor geneesmiddelafgifte relevant als “producten afkomstig van nanotechnologieën”: nanodeeltjes worden geconjugeerd met stoffen om de farmacokinetische en/of farmacodynamische eigenschappen te veranderen. Dit in tegenstelling tot mRNA-geneesmiddelen, die meestal in afgiftesystemen voor nanodeeltjes worden ingekapseld. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Naast de gegevensvereisten betreffende de kwaliteit in de afdeling II of III zijn de volgende voorschriften van toepassing:






  a) | de korrelgrootteverdeling wordt bepaald; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

a)

de korrelgrootteverdeling wordt bepaald;

| b) | er wordt gebruikgemaakt van een geschikte in-vitrotest voor de bepaling van hun functie en mogelijke afgiftecapaciteit (indien gebruikt als drager voor een systeem voor geneesmiddelafgifte). |
| --- | --- |

b)

er wordt gebruikgemaakt van een geschikte in-vitrotest voor de bepaling van hun functie en mogelijke afgiftecapaciteit (indien gebruikt als drager voor een systeem voor geneesmiddelafgifte).

| V.1.5.5.6. | Wat de veiligheid betreft, kunnen de gevaren die het gebruik van nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen met zich meebrengt, verder gaan dan de conventionele gevaren die door chemische stoffen in klassieke afgiftesystemen worden veroorzaakt. Daarom worden met betrekking tot de veiligheid de volgende aspecten in aanmerking genomen:






  a) | de nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op de toxiciteit van het geneesmiddel. De toxiciteit van de werkzame stof is van cruciaal belang voor het product, maar de toxiciteit van het nanodeeltje voor de afgifte van geneesmiddelen moet ook in aanmerking worden genomen, aangezien de deeltjes specifieke risico’s op kunnen leveren (agglomeraten, cytotoxiciteit), onzuiverheden kunnen overbrengen door adsorptie, toxische materialen kunnen vormen door afbraak of solubilisatie, of fysiologische barrières (bloed-hersenbarrière, placentabarrière, cel- en kernmembranen enz.) kunnen passeren. In dit verband geldt het volgende:






  i) | wanneer er sprake is van passage door fysiologische barrières, wordt het effect van nanodeeltjes voor afgifte van geneesmiddelen onderzocht op het (de) overeenkomstige orgaan (organen); |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

a)

de nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op de toxiciteit van het geneesmiddel. De toxiciteit van de werkzame stof is van cruciaal belang voor het product, maar de toxiciteit van het nanodeeltje voor de afgifte van geneesmiddelen moet ook in aanmerking worden genomen, aangezien de deeltjes specifieke risico’s op kunnen leveren (agglomeraten, cytotoxiciteit), onzuiverheden kunnen overbrengen door adsorptie, toxische materialen kunnen vormen door afbraak of solubilisatie, of fysiologische barrières (bloed-hersenbarrière, placentabarrière, cel- en kernmembranen enz.) kunnen passeren. In dit verband geldt het volgende:

i)

wanneer er sprake is van passage door fysiologische barrières, wordt het effect van nanodeeltjes voor afgifte van geneesmiddelen onderzocht op het (de) overeenkomstige orgaan (organen);

| ii) | het effect van agglomeraten in de verschillende doelorganen wordt onderzocht, met bijzondere aandacht voor het risico op embolieën in de kleinere bloedvaten; |
| --- | --- |

ii)

het effect van agglomeraten in de verschillende doelorganen wordt onderzocht, met bijzondere aandacht voor het risico op embolieën in de kleinere bloedvaten;

| iii) | veiligheidsproblemen van de nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kunnen verband houden met een cumulatief effect, de wijze waarop ze afgebroken worden of persistentie in het lichaam met negatieve gevolgen voor de functies van de doelorganen; |
| --- | --- |

iii)

veiligheidsproblemen van de nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kunnen verband houden met een cumulatief effect, de wijze waarop ze afgebroken worden of persistentie in het lichaam met negatieve gevolgen voor de functies van de doelorganen;

| iv) | veiligheidsproblemen kunnen ook op celniveau worden waargenomen. Het is mogelijk dat cellen niet altijd in staat zijn de nanodeeltjes die via het celmembraan worden getransporteerd, te elimineren, wat leidt tot cytotoxiciteit, met name door inductie van oxidatieve stress. Met behulp van de uit te voeren toxicologische tests kunnen de cytotoxiciteit en de daarmee samenhangende aspecten, zoals biopersistentie en het ontstaan van toxische vrije radicalen, worden beoordeeld; |
| --- | --- |

iv)

veiligheidsproblemen kunnen ook op celniveau worden waargenomen. Het is mogelijk dat cellen niet altijd in staat zijn de nanodeeltjes die via het celmembraan worden getransporteerd, te elimineren, wat leidt tot cytotoxiciteit, met name door inductie van oxidatieve stress. Met behulp van de uit te voeren toxicologische tests kunnen de cytotoxiciteit en de daarmee samenhangende aspecten, zoals biopersistentie en het ontstaan van toxische vrije radicalen, worden beoordeeld;

| b) | het toxicologische profiel van de werkzame stoffen in nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kan verschillen, aangezien zij zich anders kunnen verdelen over verschillende inwendige organen (verschillende oplosbaarheid in biologische matrices) of omdat zij bepaalde biologische barrières in het lichaam zoals de bloed-hersenbarrière onverwacht kunnen passeren; |
| --- | --- |

b)

het toxicologische profiel van de werkzame stoffen in nanodeeltjes voor de afgifte van geneesmiddelen kan verschillen, aangezien zij zich anders kunnen verdelen over verschillende inwendige organen (verschillende oplosbaarheid in biologische matrices) of omdat zij bepaalde biologische barrières in het lichaam zoals de bloed-hersenbarrière onverwacht kunnen passeren;

| c) | wanneer werkzame stoffen via nanodeeltjes worden afgegeven, kunnen de bijwerkingen ervan worden versterkt; |
| --- | --- |

c)

wanneer werkzame stoffen via nanodeeltjes worden afgegeven, kunnen de bijwerkingen ervan worden versterkt;

| d) | bij nanogeneesmiddelen zijn al immunologische veiligheidsproblemen zoals immunotoxiciteit (directe beschadiging van immuuncellen), immunostimulatie, immunosuppressie en immunomodulatie (zoals complementactivering, ontsteking, activering van de aangeboren of adaptieve immuniteit) geconstateerd; |
| --- | --- |

d)

bij nanogeneesmiddelen zijn al immunologische veiligheidsproblemen zoals immunotoxiciteit (directe beschadiging van immuuncellen), immunostimulatie, immunosuppressie en immunomodulatie (zoals complementactivering, ontsteking, activering van de aangeboren of adaptieve immuniteit) geconstateerd;

| e) | er moet rekening mee worden gehouden dat nanodeeltjes ontstekings- of allergische reacties kunnen veroorzaken. Het vermogen van nanodeeltjes om in de bloedstroom te kunnen doordringen en ontstekingsreacties te induceren, kan diffuse intravasale stolling of fibrinolyse tot gevolg hebben, met verdere gevolgen zoals trombose. Daarom moet de hemocompatibiliteit van de nanodeeltjes worden gecontroleerd. |
| --- | --- |

e)

er moet rekening mee worden gehouden dat nanodeeltjes ontstekings- of allergische reacties kunnen veroorzaken. Het vermogen van nanodeeltjes om in de bloedstroom te kunnen doordringen en ontstekingsreacties te induceren, kan diffuse intravasale stolling of fibrinolyse tot gevolg hebben, met verdere gevolgen zoals trombose. Daarom moet de hemocompatibiliteit van de nanodeeltjes worden gecontroleerd.

V.1.5.6.   Geneesmiddelen voor antisense-RNA-therapie en RNA-interferentietherapie

| V.1.5.6.1. | Geneesmiddelen voor antisense-therapie en interferentietherapie kunnen door synthese of recombinant-technieken worden geproduceerd. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | Antisense-RNA is een enkelstrengs RNA dat complementair is aan een voor eiwitten coderend boodschapper-RNA, waarmee het hybridiseert en op die manier de translatie naar eiwitten blokkeert. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | RNA-interferentie is een biologisch proces waarbij RNA-moleculen genexpressie of -translatie remmen door mRNA-moleculen gericht te neutraliseren. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Naast de gegevensvereisten in de afdeling II of III zijn de volgende voorschriften van toepassing:






  a) | de minimumhoeveelheid RNA-segmenten per volume moet als onderdeel van de controletests van het afgewerkte product worden vastgesteld en er moet bevestigd worden dat de RNA-segmenten de juiste sequentie vertonen; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4.

a)

de minimumhoeveelheid RNA-segmenten per volume moet als onderdeel van de controletests van het afgewerkte product worden vastgesteld en er moet bevestigd worden dat de RNA-segmenten de juiste sequentie vertonen;

| b) | voor bepaalde producten voor antisense-therapie die onder deel II van deze bijlage vallen, kan een sterkte-bioassay nodig zijn voor de testen met het oog op de vrijgifte daarvan; |
| --- | --- |

b)

voor bepaalde producten voor antisense-therapie die onder deel II van deze bijlage vallen, kan een sterkte-bioassay nodig zijn voor de testen met het oog op de vrijgifte daarvan;

| c) | stabiliteitsonderzoeken bestaan onder meer uit een test om de afbraaksnelheid van de RNA-segmenten in de loop van de tijd te controleren; |
| --- | --- |

c)

stabiliteitsonderzoeken bestaan onder meer uit een test om de afbraaksnelheid van de RNA-segmenten in de loop van de tijd te controleren;

| d) | voor antisense-RNA-therapie worden de mogelijke schadelijke effecten als gevolg van on-target en off-target binding aangepakt, evenals de mogelijke schadelijke niet-antisense effecten als gevolg van bijvoorbeeld accumulatie, ontstekingsbevorderende reacties en binding door aptameren; |
| --- | --- |

d)

voor antisense-RNA-therapie worden de mogelijke schadelijke effecten als gevolg van on-target en off-target binding aangepakt, evenals de mogelijke schadelijke niet-antisense effecten als gevolg van bijvoorbeeld accumulatie, ontstekingsbevorderende reacties en binding door aptameren;

| e) | voor RNAi-therapieproducten worden de mogelijke schadelijke effecten van off-target interferentie (als gevolg van de positieve RNAi-streng) aangepakt, evenals de mogelijkheid dat de bloed-hersenbarrière wordt gepasseerd en er aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ontstaan; |
| --- | --- |

e)

voor RNAi-therapieproducten worden de mogelijke schadelijke effecten van off-target interferentie (als gevolg van de positieve RNAi-streng) aangepakt, evenals de mogelijkheid dat de bloed-hersenbarrière wordt gepasseerd en er aandoeningen van het centrale zenuwstelsel ontstaan;

| f) | bij geneesmiddelen voor antisense-RNA-therapie en RNA-interferentietherapie die zijn bestemd voor gentherapie, worden de voorschriften voor diergeneesmiddelen voor gentherapie in aanmerking genomen. |
| --- | --- |

f)

bij geneesmiddelen voor antisense-RNA-therapie en RNA-interferentietherapie die zijn bestemd voor gentherapie, worden de voorschriften voor diergeneesmiddelen voor gentherapie in aanmerking genomen.

V.2.   Basisdossier vaccinantigeen

Voor bepaalde immunologische diergeneesmiddelen wordt, in afwijking van afdeling IIIb, deel 2, het concept van een basisdossier vaccinantigeen geïntroduceerd.

| V.2.1. | Beginselen |
| --- | --- |

V.2.1.

| V.2.1.1. | Voor de toepassing van deze bijlage wordt onder “basisdossier vaccinantigeen” verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin, dat alle relevante informatie over kwaliteit bevat over de werkzame stoffen die deel van het diergeneesmiddel uitmaken. Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel brengen worden ingediend. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | Het gebruik van basisdossiers vaccinantigeen is facultatief. Voor gecombineerde vaccins wordt (worden) het vaccinantigeen (de vaccinantigenen) vermeld die in het (de) basisdossier(s) vaccinantigeen moet(en) worden opgenomen en is voor elk daarvan een afzonderlijk basisdossier vaccinantigeen vereist. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | De indiening en goedkeuring van een basisdossier vaccinantigeen moet voldoen aan de desbetreffende richtsnoeren van het Bureau. |
| --- | --- |

V.2.1.3.

| V.2.2. | Inhoud
  Het basisdossier vaccinantigeen bevat de informatie in de delen V.2.2.1 tot en met V.2.3.3 uit de desbetreffende rubrieken van deel 1 (Samenvatting van het dossier) en deel 2 (Kwaliteitsdocumentatie), zoals beschreven in afdeling IIIb van deze bijlage. |
| --- | --- |

V.2.2.

Het basisdossier vaccinantigeen bevat de informatie in de delen V.2.2.1 tot en met V.2.3.3 uit de desbetreffende rubrieken van deel 1 (Samenvatting van het dossier) en deel 2 (Kwaliteitsdocumentatie), zoals beschreven in afdeling IIIb van deze bijlage.

| V.2.2.1. | Samenvatting van het dossier (deel 1)
  De naam en het adres van de fabrikant(en) en de locatie(s) die betrokken zijn bij de verschillende fabricage- en controlestadia van de werkzame stof worden opgegeven en gaan vergezeld van kopieën van de overeenkomstige vergunningen voor de vervaardiging. |
| --- | --- |

V.2.2.1.

De naam en het adres van de fabrikant(en) en de locatie(s) die betrokken zijn bij de verschillende fabricage- en controlestadia van de werkzame stof worden opgegeven en gaan vergezeld van kopieën van de overeenkomstige vergunningen voor de vervaardiging.

| V.2.2.2. | Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de bestanddelen (deel 2.A)
  De volledige en exacte benaming van de werkzame stof (bijvoorbeeld virus- of bacteriestam, antigeen) wordt op dezelfde wijze als bij elk afgewerkt product verstrekt. Er wordt informatie verstrekt over de ontwikkeling van het product die relevant is voor de werkzame stof. |
| --- | --- |

V.2.2.2.

De volledige en exacte benaming van de werkzame stof (bijvoorbeeld virus- of bacteriestam, antigeen) wordt op dezelfde wijze als bij elk afgewerkt product verstrekt. Er wordt informatie verstrekt over de ontwikkeling van het product die relevant is voor de werkzame stof.

| V.2.2.3. | Beschrijving van de fabricagewijze (deel 2.B)
  Er wordt een beschrijving van de fabricagewijze van de werkzame stof verstrekt, met inbegrip van de validatie van de cruciale stadia van de productie en, indien relevant, een motivering van elke voorgestelde tussentijdse opslag. Voor gedeactiveerde vaccins worden gegevens verstrekt die relevant zijn voor de deactivering van de werkzame stof, met inbegrip van gegevens over de validatie van het deactiveringsproces. |
| --- | --- |

V.2.2.3.

Er wordt een beschrijving van de fabricagewijze van de werkzame stof verstrekt, met inbegrip van de validatie van de cruciale stadia van de productie en, indien relevant, een motivering van elke voorgestelde tussentijdse opslag. Voor gedeactiveerde vaccins worden gegevens verstrekt die relevant zijn voor de deactivering van de werkzame stof, met inbegrip van gegevens over de validatie van het deactiveringsproces.

| V.2.2.4. | Productie en controle van de grondstoffen (deel 2.C) |
| --- | --- |

V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | De in afdeling IIIb.2C beschreven standaardvoorschriften die relevant zijn voor de werkzame stof, zijn van toepassing. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Er wordt informatie verstrekt over de werkzame stof (bijvoorbeeld virus-/bacteriestam), het substraat (de substraten) (cellen, kweekmedium) en alle grondstoffen (uit de farmacopee of niet uit de farmacopee, biologische of niet-biologische) die bij de productie van de werkzame stof worden gebruikt. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Het dossier bevat de specificaties en informatie over de uitgevoerde processen en over de tests die voor de kwaliteitscontrole van alle partijen grondstoffen worden uitgevoerd, en de resultaten voor alle in een partij gebruikte bestanddelen. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | In voorkomend geval wordt een risicobeoordeling voor TSE’s en externe agentia (EA) verstrekt. Er zij op gewezen dat de doelsoorten die worden gehouden voor de afgewerkte producten die verwijzen naar het basisdossier vaccinantigeen, in aanmerking worden genomen voor de risicobeoordeling op TSE en EA. Er kunnen, afhankelijk van de gepresenteerde informatie, op het niveau van het basisdossier vaccinantigeen waarschuwingen of beperkingen ten aanzien van het gebruik worden ingevoerd, die tijdens de risicoanalyse op het niveau van het afgewerkte product kunnen worden verminderd. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Indien de werkzame stof met behulp van recombinant-technieken is verkregen, worden alle overeenkomstige relevante gegevens over de genetisch gemodificeerde virussen/bacteriën verstrekt. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Controle tijdens het fabricageproces (deel 2.D)
  De in afdeling IIIb.2D beschreven standaardvoorschriften zijn van toepassing op de procesbewakingscontroles die tijdens de fabricage van de werkzame stof worden uitgevoerd, met inbegrip van validaties van essentiële controles en, indien relevant, van eventuele voorgestelde tussentijdse opslag (voorafgaand aan het mengen). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

De in afdeling IIIb.2D beschreven standaardvoorschriften zijn van toepassing op de procesbewakingscontroles die tijdens de fabricage van de werkzame stof worden uitgevoerd, met inbegrip van validaties van essentiële controles en, indien relevant, van eventuele voorgestelde tussentijdse opslag (voorafgaand aan het mengen).

| V.2.2.6. | Consistentie tussen partijen (deel 2.F)
  De in punt IIIb.2F beschreven standaardvoorschriften zijn van toepassing bij het aantonen van de consistentie waarmee het antigeen wordt vervaardigd. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

De in punt IIIb.2F beschreven standaardvoorschriften zijn van toepassing bij het aantonen van de consistentie waarmee het antigeen wordt vervaardigd.

| V.2.2.7. | Stabiliteit (deel 2.G)
  De in afdeling IIIb.2G beschreven standaardvoorschriften om de stabiliteit van het antigeen en, in voorkomend geval, tussentijdse opslag aan te tonen, zijn van toepassing. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

De in afdeling IIIb.2G beschreven standaardvoorschriften om de stabiliteit van het antigeen en, in voorkomend geval, tussentijdse opslag aan te tonen, zijn van toepassing.

| V.2.3. | Beoordeling en certificering |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | Voor vaccins die nieuw(e) vaccinantigeen(-genen) bevatten waarvoor nog geen basisdossier vaccinantigeen bestaat, moet de aanvrager een volledig aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen bij het Bureau indienen met alle basisdossiers vaccinantigeen die overeenstemmen met elk afzonderlijk vaccinantigeen waarvoor het gebruik van een basisdossier vaccinantigeen is bedoeld. Elk basisdossier vaccinantigeen moet door het Bureau wetenschappelijk en technisch worden beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk basisdossier vaccinantigeen een certificaat van overeenstemming met de wetgeving van de Unie verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de gehele Unie geldig. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | Deel V.2.3.1 is ook van toepassing op elk vaccin dat bestaat uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van die vaccinantigenen deel uitmaken van reeds in de Unie toegelaten vaccins of niet. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Wijzigingen in de inhoud van een basisdossier vaccinantigeen voor een in de Unie toegelaten vaccin moeten door het Bureau wetenschappelijk en technisch worden beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Bureau een certificaat van overeenstemming met de wetgeving van de Unie voor het basisdossier vaccinantigeen. Dit certificaat is in de gehele Unie geldig. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Meerstammendossier

| V.3.1. | Voor bepaalde immunologische diergeneesmiddelen wordt, in afwijking van de bepalingen van afdeling IIIb, deel 2, het concept van het gebruik van een meerstammendossier geïntroduceerd. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | Onder een meerstammendossier wordt één dossier verstaan dat de relevante gegevens bevat voor een unieke en diepgaande beoordeling van de verschillende opties van stammen/combinaties van stammen, waardoor vergunningverlening mogelijk wordt gemaakt voor gedeactiveerde vaccins tegen virussen met antigeenvariatie of tegen bacteriën waarvoor een snelle of frequente verandering van de samenstelling van de vaccinformuleringen noodzakelijk is om werkzaamheid voor de epidemiologische praktijksituatie te waarborgen. Afhankelijk van de epidemiologische situatie waarvoor het gebruik van het vaccin is bedoeld, kunnen een aantal stammen uit het dossier worden geselecteerd om een eindproduct te formuleren. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Elk meerstammendossier voor een bepaalde ziekte is alleen van toepassing op één virussoort, één bacteriegeslacht of één ziektevector; mengsels van verschillende virussen behorend tot verschillende families, geslachten, soorten of van bacteriën die tot verschillende families of geslachten behoren, kunnen niet in het kader van een meerstammendossier worden goedgekeurd. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | Bij nieuwe aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen van meerstammendossiers waarbij voor een bepaald virus, een bepaalde bacterie of ziekte nog geen toegelaten multistamvaccin bestaat, bevestigt het Bureau vóór de indiening van de aanvraag dat deze in aanmerking komt voor de procedure van het meerstammendossier. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | De indiening en goedkeuring van meerstammendossiers voldoet aan de desbetreffende richtsnoeren van het Bureau. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Vaccinplatformtechnologieën

| V.4.1. | Beginselen |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | Vaccinplatformtechnologie is een verzameling technologieën waarbij steeds gebruik wordt gemaakt van een backbone-drager of -vector die, voor elk vaccin dat afkomstig is van het platform, wordt gewijzigd met behulp van een ander antigeen of reeks antigenen. Dit omvat, maar is mogelijk niet beperkt tot, op eiwitten gebaseerde platforms (virusachtige deeltjes), DNA-vaccinplatforms, platforms op basis van mRNA, replicons (zelf replicerend-RNA), en virale en bacteriële vectorvaccins. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen van immunologische diergeneesmiddelen die zijn vervaardigd op basis van vaccinplatformtechnologieën worden geacht in aanmerking te komen voor verlaagde gegevensvereisten. Voor het eerste product van een fabrikant op basis van een specifieke platformtechnologie voor een bepaalde doelsoort is een volledig dossier vereist. Op het moment dat het eerste (volledige) dossier op basis van platformtechnologie wordt ingediend, kan de aanvrager tegelijkertijd een basisdossier platformtechnologie indienen met alle gegevens over het platform waarvoor redelijke wetenschappelijke zekerheid bestaat die ongewijzigd zal blijven, ongeacht het (de) aan het platform toegevoegde antigeen (antigenen) dat (die) van belang is (zijn). De aard van de gegevens die in het basisdossier platformtechnologie moeten worden opgenomen, hangt af van het soort platform. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Zodra een basisdossier platformtechnologie is gecertificeerd, kan het certificaat worden gebruikt om te voldoen aan de relevante gegevensvereisten bij latere aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen die op hetzelfde platform zijn gebaseerd en die voor dezelfde doelsoort zijn bestemd. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Beoordeling en certificering

| V.4.2.1. | De indiening en goedkeuring van basisdossiers platformtechnologie moeten voldoen aan de desbetreffende richtsnoeren van het Bureau. Een basisdossier platformtechnologie moet door het Bureau wetenschappelijk en technisch worden beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk basisdossier platformtechnologie een certificaat van overeenstemming met de wetgeving van de Unie verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de gehele Unie geldig. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Wijzigingen in de inhoud van een basisdossier platformtechnologie voor een in de Unie toegelaten vaccin moeten door het Bureau wetenschappelijk en technisch worden beoordeeld. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Bureau een certificaat van overeenstemming met de wetgeving van de Unie voor het basisdossier platformtechnologie. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Homeopathische diergeneesmiddelen waarvoor een vergunning is verleend

| V.5.1. | Kwaliteit (Deel 2)

  De bepalingen van afdeling II.2. Deel 2 is van toepassing op de documenten voor het verlenen van een vergunning voor homeopathische diergeneesmiddelen als bedoeld in artikel 85, lid 2, met de volgende wijzigingen. |
| --- | --- |

V.5.1.

De bepalingen van afdeling II.2. Deel 2 is van toepassing op de documenten voor het verlenen van een vergunning voor homeopathische diergeneesmiddelen als bedoeld in artikel 85, lid 2, met de volgende wijzigingen.

| V.5.2. | Terminologie

  De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen is beschreven, komt overeen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid daarvan van een officiële farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld. |
| --- | --- |

V.5.2.

De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen is beschreven, komt overeen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of bij afwezigheid daarvan van een officiële farmacopee van een lidstaat. In voorkomend geval worden de in elke lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld.

| V.5.3. | Controle van de grondstoffen

  De bij de aanvraag gevoegde gegevens en bescheiden over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke toegelaten verdunde oplossing die in het afgewerkte homeopathische diergeneesmiddel worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.
  De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen, alsook voor tussenstappen in het fabricageproces dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct wordt opgenomen. Wanneer een toxisch bestanddeel aanwezig is, wordt dit zo mogelijk in de uiteindelijke verdunde oplossing gecontroleerd. Als dit vanwege de hoge verdunningsgraad niet mogelijk is, wordt in de regel in een eerder stadium op het toxische bestanddeel gecontroleerd. Elke stap van het fabricageproces, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het afgewerkte product wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.
  Indien sprake is van verdunning, vindt deze plaats volgens de homeopathische fabricagewijzen die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een lidstaat. |
| --- | --- |

V.5.3.

De bij de aanvraag gevoegde gegevens en bescheiden over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke toegelaten verdunde oplossing die in het afgewerkte homeopathische diergeneesmiddel worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof.

De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen, alsook voor tussenstappen in het fabricageproces dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het homeopathische eindproduct wordt opgenomen. Wanneer een toxisch bestanddeel aanwezig is, wordt dit zo mogelijk in de uiteindelijke verdunde oplossing gecontroleerd. Als dit vanwege de hoge verdunningsgraad niet mogelijk is, wordt in de regel in een eerder stadium op het toxische bestanddeel gecontroleerd. Elke stap van het fabricageproces, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het afgewerkte product wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.

Indien sprake is van verdunning, vindt deze plaats volgens de homeopathische fabricagewijzen die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een lidstaat.

| V.5.4. | Controle van het afgewerkte product

  Voor de homeopathische eindproducten voor diergeneeskundig gebruik gelden de algemene kwaliteitseisen. Elke uitzondering wordt door de aanvrager naar behoren gemotiveerd.
  Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden kwalitatief en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de verdunning ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocedé. |
| --- | --- |

V.5.4.

Voor de homeopathische eindproducten voor diergeneeskundig gebruik gelden de algemene kwaliteitseisen. Elke uitzondering wordt door de aanvrager naar behoren gemotiveerd.

Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden kwalitatief en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de verdunning ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocedé.

| V.5.5. | Houdbaarheidsonderzoek

  De houdbaarheid van het afgewerkte product wordt aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en potentiëringen. Indien door de verdunningsgraad de werkzame stof niet kwalitatief of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen. |
| --- | --- |

V.5.5.

De houdbaarheid van het afgewerkte product wordt aangetoond. De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en potentiëringen. Indien door de verdunningsgraad de werkzame stof niet kwalitatief of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.

| V.5.6. | Veiligheidsdocumentatie (deel 3)

  Deel 3 is van toepassing op de in artikel 4, lid 10, van deze richtlijn bedoelde homeopathische diergeneesmiddelen met de volgende specificatie, onverminderd de bepalingen van Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie (7) betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong.
  Als er informatie ontbreekt, worden hiervoor redenen opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake kan zijn van een aanvaardbaar niveau van veiligheid. |
| --- | --- |

V.5.6.

Deel 3 is van toepassing op de in artikel 4, lid 10, van deze richtlijn bedoelde homeopathische diergeneesmiddelen met de volgende specificatie, onverminderd de bepalingen van Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie (7) betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong.

Als er informatie ontbreekt, worden hiervoor redenen opgegeven; zo wordt bijvoorbeeld uitgelegd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoeksresultaten toch sprake kan zijn van een aanvaardbaar niveau van veiligheid.

---

(1)  Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen (PB L 50 van 20.2.2004, blz. 44).

1

(2)  Richtlijn 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP) (PB L 50 van 20.2.2004, blz. 28).

2

(3)  Richtlijn 2009/35/EG van het Europees Parlement en de Raad van 23 april 2009 betreffende stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren (PB L 109 van 30.4.2009, blz. 10).

3

(4)  Verordening (EU) nr. 231/2012 van de Commissie van 9 maart 2012 tot vaststelling van de specificaties van de in de bijlagen II en III bij Verordening (EG) nr. 1333/2008 van het Europees Parlement en de Raad opgenomen levensmiddelenadditieven (PB L 83 van 22.3.2012, blz. 1).

4

(5)  Verordening (EU) 2018/782 van de Commissie van 29 mei 2018 tot vaststelling van de methodologische beginselen voor de risicobeoordeling en aanbevelingen inzake risicomanagement als bedoeld in Verordening (EG) nr. 470/2009 (PB L 132 van 30.5.2018, blz. 5).

5

(6)  Verordening (EG) nr. 1907/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 18 december 2006 inzake de registratie en beoordeling van en de autorisatie en beperkingen ten aanzien van chemische stoffen (Reach), tot oprichting van een Europees Agentschap voor chemische stoffen, houdende wijziging van Richtlijn 1999/45/EG en houdende intrekking van Verordening (EEG) nr. 793/93 van de Raad en Verordening (EG) nr. 1488/94 van de Commissie alsmede Richtlijn 76/769/EEG van de Raad en de Richtlijnen 91/155/EEG, 93/67/EEG, 93/105/EG en 2000/21/EG van de Commissie (PB L 396 van 30.12.2006, blz. 1).

6

(7)  Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie van 22 december 2009 betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (PB L 15 van 20.1.2010, blz. 1).

7

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/78 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/78

---

GEDELEGEERDE VERORDENING (EU) 2021/806 VAN DE COMMISSIE

van 10 maart 2021

tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 22 mei 2012 betreffende het op de markt aanbieden en het gebruik van biociden (1), en met name artikel 28, lid 1,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Bij Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie (2) is een lijst vastgesteld van bestaande werkzame stoffen die moeten worden beoordeeld met het oog op de mogelijke goedkeuring ervan voor gebruik in biociden. Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is in die lijst opgenomen. |
| --- | --- |

(1)

Bij Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie (2) is een lijst vastgesteld van bestaande werkzame stoffen die moeten worden beoordeeld met het oog op de mogelijke goedkeuring ervan voor gebruik in biociden. Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is in die lijst opgenomen.

| (2) | Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is beoordeeld voor gebruik in biociden van productsoort 19 (afweermiddelen en lokstoffen), zoals beschreven in bijlage V bij Verordening (EU) nr. 528/2012. |
| --- | --- |

(2)

Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is beoordeeld voor gebruik in biociden van productsoort 19 (afweermiddelen en lokstoffen), zoals beschreven in bijlage V bij Verordening (EU) nr. 528/2012.

| (3) | Frankrijk is als lidstaat-rapporteur aangewezen en de beoordelende bevoegde autoriteit van Frankrijk heeft het beoordelingsverslag en haar conclusies op 18 september 2019 bij het Europees Agentschap voor chemische stoffen (“het agentschap”) ingediend. |
| --- | --- |

(3)

Frankrijk is als lidstaat-rapporteur aangewezen en de beoordelende bevoegde autoriteit van Frankrijk heeft het beoordelingsverslag en haar conclusies op 18 september 2019 bij het Europees Agentschap voor chemische stoffen (“het agentschap”) ingediend.

| (4) | Overeenkomstig artikel 7, lid 2, van Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 heeft het Comité voor biociden op 16 juni 2020 het advies van het Europees Agentschap voor chemische stoffen (3) aangenomen, rekening houdend met de conclusies van de beoordelende bevoegde autoriteit. |
| --- | --- |

(4)

Overeenkomstig artikel 7, lid 2, van Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 heeft het Comité voor biociden op 16 juni 2020 het advies van het Europees Agentschap voor chemische stoffen (3) aangenomen, rekening houdend met de conclusies van de beoordelende bevoegde autoriteit.

| (5) | Volgens dat advies kan van biociden van productsoort 19 waarin koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is gebruikt, worden verwacht dat zij aan de eisen van artikel 19, lid 1, onder b), van Verordening (EU) nr. 528/2012 voldoen. Het advies van het agentschap luidde verder dat deze werkzame stof niet zorgwekkend is en in aanmerking komt voor opneming in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Volgens dat advies kan van biociden van productsoort 19 waarin koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is gebruikt, worden verwacht dat zij aan de eisen van artikel 19, lid 1, onder b), van Verordening (EU) nr. 528/2012 voldoen. Het advies van het agentschap luidde verder dat deze werkzame stof niet zorgwekkend is en in aanmerking komt voor opneming in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012.

| (6) | Rekening houdend met het advies van het agentschap is het daarom passend om koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 op te nemen. Aangezien koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is beoordeeld op basis van een dossier van de werkzame stof dat voldoet aan de eisen van artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad (4), moet koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen worden opgenomen in categorie 6 van bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012, “Stoffen waarvoor een lidstaat overeenkomstig artikel 7, lid 3, van deze verordening een dossier inzake een werkzame stof heeft gevalideerd of waarvoor een lidstaat een dergelijk dossier overeenkomstig artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG heeft aanvaard”. |
| --- | --- |

(6)

Rekening houdend met het advies van het agentschap is het daarom passend om koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 op te nemen. Aangezien koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen is beoordeeld op basis van een dossier van de werkzame stof dat voldoet aan de eisen van artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad (4), moet koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen worden opgenomen in categorie 6 van bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012, “Stoffen waarvoor een lidstaat overeenkomstig artikel 7, lid 3, van deze verordening een dossier inzake een werkzame stof heeft gevalideerd of waarvoor een lidstaat een dergelijk dossier overeenkomstig artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG heeft aanvaard”.

| (7) | Artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bevat overgangsmaatregelen voor het geval dat een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van bestaande werkzame stoffen overeenkomstig die verordening wordt goedgekeurd. Wat koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, van productsoort 19 betreft, moet de datum van goedkeuring voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van die verordening worden vastgesteld op 1 juli 2022, zodat er voldoende tijd is om aanvragen voor toelating overeenkomstig artikel 89, lid 3, tweede alinea, van die verordening in te dienen, |
| --- | --- |

(7)

Artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bevat overgangsmaatregelen voor het geval dat een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van bestaande werkzame stoffen overeenkomstig die verordening wordt goedgekeurd. Wat koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, van productsoort 19 betreft, moet de datum van goedkeuring voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van die verordening worden vastgesteld op 1 juli 2022, zodat er voldoende tijd is om aanvragen voor toelating overeenkomstig artikel 89, lid 3, tweede alinea, van die verordening in te dienen,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 wordt gewijzigd overeenkomstig de bijlage bij deze verordening.

Artikel 2

Voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 is 1 juli 2022 de datum van goedkeuring van koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, van productsoort 19.

Artikel 3

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 10 maart 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 167 van 27.6.2012, blz. 1.

1

(2)  Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie van 4 augustus 2014 over het in Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad bedoelde werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen van biociden (PB L 294 van 10.10.2014, blz. 1).

2

(3)  Comité voor biociden: Advies over de aanvraag voor de goedkeuring van de werkzame stof koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, productsoort 19, ECHA/BPC/249/2020, aangenomen op 16 juni 2020.

3

(4)  Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 februari 1998 betreffende het op de markt brengen van biociden (PB L 123 van 24.4.1998, blz. 1).

4

---

BIJLAGE

In bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 wordt in categorie 6 van de lijst van werkzame stoffen zoals bedoeld in artikel 25, punt a), de volgende vermelding toegevoegd:

| EG-nummer | Naam/Groep | Beperking | Opmerking |
| --- | --- | --- | --- |
| “204-696-9 | Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen  (*1) | | CAS-nr. 124-38-9 |

EG-nummer

Naam/Groep

Beperking

Opmerking

“204-696-9

Koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen  (*1)

CAS-nr. 124-38-9

---

(*1)  Voor de toepassing van artikel 89, lid 3, is 1 juli 2022 de datum van goedkeuring van koolstofdioxide, door middel van verbranding verkregen uit propaan, butaan of een mengsel van beide stoffen, van productsoort 19.”.

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/81 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/81

---

GEDELEGEERDE VERORDENING (EU) 2021/807 VAN DE COMMISSIE

van 10 maart 2021

tot wijziging van Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad teneinde kaliumsorbaat als werkzame stof in bijlage I bij die verordening op te nemen

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 22 mei 2012 betreffende het op de markt aanbieden en het gebruik van biociden (1), en met name artikel 28, lid 1,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Kalium-(E,E)-hexa-2,4-dienoaat (kaliumsorbaat) is beoordeeld als een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het in artikel 89, lid 1, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bedoelde werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen dat wordt uitgevoerd overeenkomstig Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie (2). |
| --- | --- |

(1)

Kalium-(E,E)-hexa-2,4-dienoaat (kaliumsorbaat) is beoordeeld als een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het in artikel 89, lid 1, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bedoelde werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen dat wordt uitgevoerd overeenkomstig Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie (2).

| (2) | Overeenkomstig artikel 7, lid 2, van Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 heeft het Comité voor biociden op 4 december 2014 het advies van het Europees Agentschap voor chemische stoffen (het Agentschap) aangenomen (3), rekening houdend met de conclusies van de beoordelende bevoegde autoriteit. Aangezien de beoordeling door de bevoegde authoriteit op 20 oktober 2010 was afgerond, is de aanvraag tot goedkeuring van kaliumsorbaat onderzocht overeenkomstig Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad (4), zoals voorgeschreven in artikel 90, lid 2, van Verordening (EU) nr. 528/2012, en het Agentschap heeft in zijn advies geconcludeerd dat van biociden van productsoort 8 die kaliumsorbaat bevatten kan worden verwacht dat zij voldoen aan de eisen van artikel 5 van Richtlijn 98/8/EG. |
| --- | --- |

(2)

Overeenkomstig artikel 7, lid 2, van Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 heeft het Comité voor biociden op 4 december 2014 het advies van het Europees Agentschap voor chemische stoffen (het Agentschap) aangenomen (3), rekening houdend met de conclusies van de beoordelende bevoegde autoriteit. Aangezien de beoordeling door de bevoegde authoriteit op 20 oktober 2010 was afgerond, is de aanvraag tot goedkeuring van kaliumsorbaat onderzocht overeenkomstig Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad (4), zoals voorgeschreven in artikel 90, lid 2, van Verordening (EU) nr. 528/2012, en het Agentschap heeft in zijn advies geconcludeerd dat van biociden van productsoort 8 die kaliumsorbaat bevatten kan worden verwacht dat zij voldoen aan de eisen van artikel 5 van Richtlijn 98/8/EG.

| (3) | Kaliumsorbaat is derhalve bij Uitvoeringsverordening (EU) 2015/1729 van de Commissie (5) goedgekeurd als werkzame stof voor gebruik in biociden van productsoort 8. |
| --- | --- |

(3)

Kaliumsorbaat is derhalve bij Uitvoeringsverordening (EU) 2015/1729 van de Commissie (5) goedgekeurd als werkzame stof voor gebruik in biociden van productsoort 8.

| (4) | Kaliumsorbaat is nog steeds opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen wat het gebruik ervan in biociden van productsoort 6 betreft. |
| --- | --- |

(4)

Kaliumsorbaat is nog steeds opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen wat het gebruik ervan in biociden van productsoort 6 betreft.

| (5) | In het advies van 4 december 2014 heeft het Agentschap tevens geconcludeerd dat kaliumsorbaat voldoet aan de criteria voor opneming in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

In het advies van 4 december 2014 heeft het Agentschap tevens geconcludeerd dat kaliumsorbaat voldoet aan de criteria voor opneming in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012.

| (6) | Rekening houdend met het advies van het Agentschap is het passend kaliumsorbaat in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 op te nemen. Aangezien kaliumsorbaat is beoordeeld op basis van een dossier van de werkzame stof dat is aanvaard overeenkomstig de eisen van artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG, moet kaliumsorbaat worden opgenomen in categorie 6 van bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Rekening houdend met het advies van het Agentschap is het passend kaliumsorbaat in bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 op te nemen. Aangezien kaliumsorbaat is beoordeeld op basis van een dossier van de werkzame stof dat is aanvaard overeenkomstig de eisen van artikel 11, lid 1, van Richtlijn 98/8/EG, moet kaliumsorbaat worden opgenomen in categorie 6 van bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012.

| (7) | Artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bevat overgangsmaatregelen voor het geval dat een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van bestaande werkzame stoffen overeenkomstig die verordening wordt goedgekeurd. Wat betreft kaliumsorbaat voor productsoort 6, moet de datum van goedkeuring voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van die verordening worden vastgesteld op 1 februari 2023, zodat er voldoende tijd is om aanvragen voor de toelating overeenkomstig artikel 89, lid 3, tweede alinea, van die verordening in te dienen, |
| --- | --- |

(7)

Artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 bevat overgangsmaatregelen voor het geval dat een bestaande werkzame stof die is opgenomen in het werkprogramma voor het systematische onderzoek van bestaande werkzame stoffen overeenkomstig die verordening wordt goedgekeurd. Wat betreft kaliumsorbaat voor productsoort 6, moet de datum van goedkeuring voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van die verordening worden vastgesteld op 1 februari 2023, zodat er voldoende tijd is om aanvragen voor de toelating overeenkomstig artikel 89, lid 3, tweede alinea, van die verordening in te dienen,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 wordt gewijzigd overeenkomstig de bijlage bij deze verordening.

Artikel 2

Voor de toepassing van artikel 89, lid 3, van Verordening (EU) nr. 528/2012 is 1 februari 2023 de datum van goedkeuring van kaliumsorbaat voor productsoort 6.

Artikel 3

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 10 maart 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 167 van 27.6.2012, blz. 1.

1

(2)  Gedelegeerde Verordening (EU) nr. 1062/2014 van de Commissie van 4 augustus 2014 over het in Verordening (EU) nr. 528/2012 van het Europees Parlement en de Raad bedoelde werkprogramma voor het systematische onderzoek van alle bestaande werkzame stoffen van biociden (PB L 294 van 10.10.2014, blz. 1).

2

(3)  Comité voor biociden: Advies over de aanvraag voor de goedkeuring van de werkzame stof kaliumsorbaat, productsoort 8, ECHA/BPC/37/2014, aangenomen op 4 december 2014.

3

(4)  Richtlijn 98/8/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 februari 1998 betreffende het op de markt brengen van biociden (PB L 123 van 24.4.1998, blz. 1).

4

(5)  Uitvoeringsverordening (EU) 2015/1729 van de Commissie van 28 september 2015 tot goedkeuring van kaliumsorbaat als bestaande werkzame stof voor gebruik in biociden voor productsoort 8 (PB L 252 van 29.9.2015, blz. 24).

5

---

BIJLAGE

In bijlage I bij Verordening (EU) nr. 528/2012 wordt in categorie 6 van de lijst van werkzame stoffen zoals bedoeld in artikel 25, onder a), de volgende vermelding toegevoegd:

| EG-nummer | Naam/Groep | Beperking | Opmerking |
| --- | --- | --- | --- |
| “246-376-1 | Kalium-(E,E)-hexa-2,4-dienoaat (kaliumsorbaat)  (*1) | Minimale zuiverheidsgraad van de werkzame stof  (*2): 990 g/kg | CAS-nr.: 24634-61-5 |

EG-nummer

Naam/Groep

Beperking

Opmerking

“246-376-1

Kalium-(E,E)-hexa-2,4-dienoaat (kaliumsorbaat)  (*1)

Minimale zuiverheidsgraad van de werkzame stof  (*2): 990 g/kg

CAS-nr.: 24634-61-5

---

(*1)  Voor de toepassing van artikel 89, lid 3, is 1 februari 2023 de datum van goedkeuring van kaliumsorbaat voor productsoort 6.

(*2)  De in deze kolom vermelde zuiverheid is de minimale zuiverheidsgraad van de beoordeelde werkzame stof. De werkzame stof in het in de handel gebrachte product kan dezelfde of een andere zuiverheid hebben, mits bewezen is dat de werkzame stof technisch gelijkwaardig is aan de beoordeelde werkzame stof.”.

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/84 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/84

---

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/808 VAN DE COMMISSIE

van 22 maart 2021

betreffende de prestaties van analysemethoden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen die bij voedselproducerende dieren worden gebruikt, betreffende de interpretatie van de resultaten en betreffende de toe te passen methoden voor bemonstering, en tot intrekking van de Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) 2017/625 van het Europees Parlement en de Raad van 15 maart 2017 betreffende officiële controles en andere officiële activiteiten die worden uitgevoerd om de toepassing van de levensmiddelen- en diervoederwetgeving en van de voorschriften inzake diergezondheid, dierenwelzijn, plantgezondheid en gewasbeschermingsmiddelen te waarborgen, tot wijziging van de Verordeningen (EG) nr. 999/2001, (EG) nr. 396/2005, (EG) nr. 1069/2009, (EG) nr. 1107/2009, (EU) nr. 1151/2012, (EU) nr. 652/2014, (EU) 2016/429 en (EU) 2016/2031 van het Europees Parlement en de Raad, de Verordeningen (EG) nr. 1/2005 en (EG) nr. 1099/2009 van de Raad en de Richtlijnen 98/58/EG, 1999/74/EG, 2007/43/EG, 2008/119/EG en 2008/120/EG van de Raad, en tot intrekking van de Verordeningen (EG) nr. 854/2004 en (EG) nr. 882/2004 van het Europees Parlement en de Raad, de Richtlijnen 89/608/EEG, 89/662/EEG, 90/425/EEG, 91/496/EEG, 96/23/EG, 96/93/EG en 97/78/EG van de Raad en Besluit 92/438/EEG van de Raad (verordening officiële controles) (1), en met name artikel 34, lid 6,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | In Verordening (EU) 2017/625 zijn voorschriften vastgelegd voor officiële controles en andere officiële activiteiten die door de bevoegde autoriteiten van de lidstaten worden uitgevoerd om na te gaan of de wetgeving van de Unie op het gebied van onder andere voedselveiligheid wordt nageleefd in alle stadia van de productie, verwerking en distributie. Die verordening voorziet in specifieke regels voor officiële controles in verband met stoffen waarvan het gebruik tot gevolg kan hebben dat residuen in levensmiddelen en diervoeders terechtkomen, en bevat algemene voorschriften voor de methoden die moeten worden gebruikt voor bemonstering, laboratoriumanalyses en tests tijdens officiële controles en andere officiële activiteiten. |
| --- | --- |

(1)

In Verordening (EU) 2017/625 zijn voorschriften vastgelegd voor officiële controles en andere officiële activiteiten die door de bevoegde autoriteiten van de lidstaten worden uitgevoerd om na te gaan of de wetgeving van de Unie op het gebied van onder andere voedselveiligheid wordt nageleefd in alle stadia van de productie, verwerking en distributie. Die verordening voorziet in specifieke regels voor officiële controles in verband met stoffen waarvan het gebruik tot gevolg kan hebben dat residuen in levensmiddelen en diervoeders terechtkomen, en bevat algemene voorschriften voor de methoden die moeten worden gebruikt voor bemonstering, laboratoriumanalyses en tests tijdens officiële controles en andere officiële activiteiten.

| (2) | Beschikking 2002/657/EG van de Commissie (2) bevat voorschriften voor de prestaties van analysemethoden en de interpretatie van de resultaten van analyses van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en dierlijke producten, en Beschikking 98/179/EG van de Commissie (3) bevat uitvoeringsbepalingen met betrekking tot de officiële bemonstering in het kader van de opsporing van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en dierlijke producten. Beide beschikkingen zijn vastgesteld op basis van Richtlijn 96/23/EG van de Raad (4), die is ingetrokken bij Verordening (EU) 2017/625. In het licht van nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen moeten die regels worden geactualiseerd en geïntegreerd in het bij Verordening (EU) 2017/625 vastgestelde kader voor officiële controles. |
| --- | --- |

(2)

Beschikking 2002/657/EG van de Commissie (2) bevat voorschriften voor de prestaties van analysemethoden en de interpretatie van de resultaten van analyses van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en dierlijke producten, en Beschikking 98/179/EG van de Commissie (3) bevat uitvoeringsbepalingen met betrekking tot de officiële bemonstering in het kader van de opsporing van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en dierlijke producten. Beide beschikkingen zijn vastgesteld op basis van Richtlijn 96/23/EG van de Raad (4), die is ingetrokken bij Verordening (EU) 2017/625. In het licht van nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen moeten die regels worden geactualiseerd en geïntegreerd in het bij Verordening (EU) 2017/625 vastgestelde kader voor officiële controles.

| (3) | Overeenkomstig artikel 1, tweede alinea, van Beschikking 2002/657/EG is die beschikking niet van toepassing op stoffen waarvoor in andere wetgeving van de Unie specifiekere voorschriften zijn vastgesteld. De desbetreffende stoffen zijn mycotoxinen in levensmiddelen, dioxinen en dioxineachtige polychloorbifenylen (pcb’s) in levensmiddelen en lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen. Mycotoxinen in levensmiddelen moeten voldoen aan de voorschriften van Verordening (EG) nr. 401/2006 van de Commissie (5) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de officiële controle op het mycotoxinegehalte in levensmiddelen. Verordening (EU) 2017/644 van de Commissie (6) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de controle op het gehalte aan dioxinen en dioxineachtige en niet-dioxineachtige pcb’s in bepaalde levensmiddelen is van toepassing in het geval van dioxinen en dioxineachtige pcb’s. Verordening (EG) nr. 333/2007 van de Commissie (7) bevat bepalingen inzake bemonstering en analyse voor de officiële controles op lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen. |
| --- | --- |

(3)

Overeenkomstig artikel 1, tweede alinea, van Beschikking 2002/657/EG is die beschikking niet van toepassing op stoffen waarvoor in andere wetgeving van de Unie specifiekere voorschriften zijn vastgesteld. De desbetreffende stoffen zijn mycotoxinen in levensmiddelen, dioxinen en dioxineachtige polychloorbifenylen (pcb’s) in levensmiddelen en lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen. Mycotoxinen in levensmiddelen moeten voldoen aan de voorschriften van Verordening (EG) nr. 401/2006 van de Commissie (5) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de officiële controle op het mycotoxinegehalte in levensmiddelen. Verordening (EU) 2017/644 van de Commissie (6) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de controle op het gehalte aan dioxinen en dioxineachtige en niet-dioxineachtige pcb’s in bepaalde levensmiddelen is van toepassing in het geval van dioxinen en dioxineachtige pcb’s. Verordening (EG) nr. 333/2007 van de Commissie (7) bevat bepalingen inzake bemonstering en analyse voor de officiële controles op lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen.

| (4) | Omwille van de duidelijkheid en rechtszekerheid is het passend de bepalingen die van toepassing zijn op de bemonstering en analyse met betrekking tot farmacologisch werkzame stoffen samen te voegen tot één rechtshandeling, zoals voor mycotoxinen, dioxinen, dioxineachtige pcb’s, lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen reeds is gebeurd. |
| --- | --- |

(4)

Omwille van de duidelijkheid en rechtszekerheid is het passend de bepalingen die van toepassing zijn op de bemonstering en analyse met betrekking tot farmacologisch werkzame stoffen samen te voegen tot één rechtshandeling, zoals voor mycotoxinen, dioxinen, dioxineachtige pcb’s, lood, cadmium, kwik en benzo[a]pyreen in levensmiddelen reeds is gebeurd.

| (5) | De Beschikkingen 98/179/EG en 2002/657/EG moeten daarom worden ingetrokken en door deze verordening worden vervangen. |
| --- | --- |

(5)

De Beschikkingen 98/179/EG en 2002/657/EG moeten daarom worden ingetrokken en door deze verordening worden vervangen.

| (6) | Overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1831/2003 van het Europees Parlement en de Raad (8) mogen coccidiostatica en histomonostatica als toevoegingsmiddelen voor diervoeding worden gebruikt. Daarom is Verordening (EG) nr. 152/2009 van de Commissie (9) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de officiële controle van diervoeders van toepassing op de analyse van het gehalte van die stoffen in diervoeders. Deze verordening moet echter van toepassing zijn wanneer diervoeders worden geanalyseerd in het kader van vervolgmaatregelen tijdens het onderzoek naar de bron van niet-conforme monsters in gevallen van vermoedelijke of vastgestelde niet-naleving van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van in diergeneesmiddelen of als toevoegingsmiddel voor diervoeding toegelaten stoffen of residuen ervan of van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen of residuen ervan. |
| --- | --- |

(6)

Overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1831/2003 van het Europees Parlement en de Raad (8) mogen coccidiostatica en histomonostatica als toevoegingsmiddelen voor diervoeding worden gebruikt. Daarom is Verordening (EG) nr. 152/2009 van de Commissie (9) tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de officiële controle van diervoeders van toepassing op de analyse van het gehalte van die stoffen in diervoeders. Deze verordening moet echter van toepassing zijn wanneer diervoeders worden geanalyseerd in het kader van vervolgmaatregelen tijdens het onderzoek naar de bron van niet-conforme monsters in gevallen van vermoedelijke of vastgestelde niet-naleving van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van in diergeneesmiddelen of als toevoegingsmiddel voor diervoeding toegelaten stoffen of residuen ervan of van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen of residuen ervan.

| (7) | Om te zorgen voor continuïteit bij de uitvoering van officiële controles en andere officiële activiteiten met betrekking tot residuen van farmacologisch werkzame stoffen en om te voorkomen dat alle methoden tegelijkertijd opnieuw moeten worden gevalideerd, mogen methoden die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, gedurende een beperkte periode in gebruik blijven, met inachtneming van de voorschriften van de punten 2 en 3 van bijlage I bij Beschikking 2002/657/EG. Het is daarom passend de lidstaten voldoende tijd te geven om de voorschriften van deze verordening op alle analysemethoden toe te passen. |
| --- | --- |

(7)

Om te zorgen voor continuïteit bij de uitvoering van officiële controles en andere officiële activiteiten met betrekking tot residuen van farmacologisch werkzame stoffen en om te voorkomen dat alle methoden tegelijkertijd opnieuw moeten worden gevalideerd, mogen methoden die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, gedurende een beperkte periode in gebruik blijven, met inachtneming van de voorschriften van de punten 2 en 3 van bijlage I bij Beschikking 2002/657/EG. Het is daarom passend de lidstaten voldoende tijd te geven om de voorschriften van deze verordening op alle analysemethoden toe te passen.

| (8) | De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders, |
| --- | --- |

(8)

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Onderwerp en toepassingsgebied

In deze verordening worden regels vastgesteld betreffende de analysemethoden die worden gebruikt voor bemonstering en voor laboratoriumanalyses in verband met residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levende voedselproducerende dieren, hun lichaamsdelen en -vloeistoffen, uitwerpselen en weefsels, en van hen afkomstige producten van dierlijke oorsprong en dierlijke bijproducten, alsmede in diervoeders en water. Ook bevat zij regels voor de interpretatie van de analyseresultaten van deze laboratoriumanalyses.

Deze verordening is van toepassing op officiële controles die tot doel hebben na te gaan of de voorschriften inzake de aanwezigheid van residuen van farmacologisch werkzame stoffen worden nageleefd.

Artikel 2

Definities

Voor de toepassing van deze verordening gelden de definities van artikel 2 van Gedelegeerde Verordening (EU) 2019/2090 van de Commissie (10), Verordening (EU) 2019/1871 van de Commissie (11), artikel 2 van Verordening (EG) nr. 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad (12) en Verordening (EEG) nr. 315/93 van de Raad (13).

10

11

12

13

Verder wordt verstaan onder:

| 1) | “absolute terugvinding”: de opbrengst van het eindstadium van een analyseproces voor een analyt gedeeld door de hoeveelheid analyt in het oorspronkelijke monster, uitgedrukt als een percentage; |
| --- | --- |

1)

“absolute terugvinding”: de opbrengst van het eindstadium van een analyseproces voor een analyt gedeeld door de hoeveelheid analyt in het oorspronkelijke monster, uitgedrukt als een percentage;

| 2) | “nauwkeurigheid”: de mate van overeenstemming tussen een testresultaat en de aanvaarde werkelijke referentiewaarde, bepaald door raming van de juistheid en precisie (14); |
| --- | --- |

2)

“nauwkeurigheid”: de mate van overeenstemming tussen een testresultaat en de aanvaarde werkelijke referentiewaarde, bepaald door raming van de juistheid en precisie (14);

14

| 3) | “α-fout”: de kans dat het onderzochte monster conform is, ook al is een niet-conform meetresultaat verkregen; |
| --- | --- |

3)

“α-fout”: de kans dat het onderzochte monster conform is, ook al is een niet-conform meetresultaat verkregen;

| 4) | “analyt”: het te analyseren onderdeel van een systeem; |
| --- | --- |

4)

“analyt”: het te analyseren onderdeel van een systeem;

| 5) | “toegelaten stof”: farmacologisch werkzame stof waarvan het gebruik bij voedselproducerende dieren overeenkomstig Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad (15) is toegestaan; |
| --- | --- |

5)

“toegelaten stof”: farmacologisch werkzame stof waarvan het gebruik bij voedselproducerende dieren overeenkomstig Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad (15) is toegestaan;

15

| 6) | “β-fout”: de kans dat het onderzochte monster in werkelijkheid niet-conform is, ook al is een conform meetresultaat verkregen; |
| --- | --- |

6)

“β-fout”: de kans dat het onderzochte monster in werkelijkheid niet-conform is, ook al is een conform meetresultaat verkregen;

| 7) | “vertekening”: het verschil tussen de geraamde waarde van het testresultaat en een aanvaarde referentiewaarde; |
| --- | --- |

7)

“vertekening”: het verschil tussen de geraamde waarde van het testresultaat en een aanvaarde referentiewaarde;

| 8) | “ijkstandaard: een traceerbare referentie voor metingen die de hoeveelheid van de betrokken stof representeert, gerelateerd aan een referentiebasis; |
| --- | --- |

8)

“ijkstandaard: een traceerbare referentie voor metingen die de hoeveelheid van de betrokken stof representeert, gerelateerd aan een referentiebasis;

| 9) | “gecertificeerd referentiemateriaal” (CRM): referentiemateriaal dat vergezeld gaat van door een daartoe gemachtigde instantie afgegeven documentatie en dat, bij gebruikmaking van geldige procedures, een of meer gespecificeerde eigenschapswaarden met de bijbehorende onzekerheden en traceerbaarheden vertoont (16); |
| --- | --- |

9)

“gecertificeerd referentiemateriaal” (CRM): referentiemateriaal dat vergezeld gaat van door een daartoe gemachtigde instantie afgegeven documentatie en dat, bij gebruikmaking van geldige procedures, een of meer gespecificeerde eigenschapswaarden met de bijbehorende onzekerheden en traceerbaarheden vertoont (16);

16

| 10) | “co-chromatografie”: een techniek waarbij een onbekende stof wordt aangebracht op een chromatografische drager in combinatie met een of meer bekende verbindingen, in de verwachting dat het relatieve gedrag van de onbekende en bekende stoffen zal bijdragen tot de identificatie van de onbekende stof; |
| --- | --- |

10)

“co-chromatografie”: een techniek waarbij een onbekende stof wordt aangebracht op een chromatografische drager in combinatie met een of meer bekende verbindingen, in de verwachting dat het relatieve gedrag van de onbekende en bekende stoffen zal bijdragen tot de identificatie van de onbekende stof;

| 11) | “ringonderzoek”: analyse van hetzelfde monster of dezelfde monsters met behulp van dezelfde methode om de prestatiekenmerken van de methode in verschillende laboratoria te bepalen, waarbij het onderzoek het mogelijk maakt toevallige meetfouten en de laboratoriumvertekening voor de gebruikte methode te berekenen; |
| --- | --- |

11)

“ringonderzoek”: analyse van hetzelfde monster of dezelfde monsters met behulp van dezelfde methode om de prestatiekenmerken van de methode in verschillende laboratoria te bepalen, waarbij het onderzoek het mogelijk maakt toevallige meetfouten en de laboratoriumvertekening voor de gebruikte methode te berekenen;

| 12) | “bevestigingsmethode”: een methode die volledige of aanvullende informatie levert voor de ondubbelzinnige identificatie en zo nodig de kwantificering van de stof op een van de volgende wijzen:






  a) | bij de maximumwaarde voor residuen of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen; |
| --- | --- | --- |

12)

“bevestigingsmethode”: een methode die volledige of aanvullende informatie levert voor de ondubbelzinnige identificatie en zo nodig de kwantificering van de stof op een van de volgende wijzen:

a)

bij de maximumwaarde voor residuen of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen;

| b) | bij de actiedrempels voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor een actiedrempel is vastgesteld; |
| --- | --- |

b)

bij de actiedrempels voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor een actiedrempel is vastgesteld;

| c) | bij een concentratie die zo laag is als redelijkerwijs haalbaar voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld; |
| --- | --- |

c)

bij een concentratie die zo laag is als redelijkerwijs haalbaar voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld;

| 13) | “dekkingsfactor (k)”: een getal dat het gewenste betrouwbaarheidsniveau uitdrukt en dat verband houdt met de uitgebreide meetonzekerheid; |
| --- | --- |

13)

“dekkingsfactor (k)”: een getal dat het gewenste betrouwbaarheidsniveau uitdrukt en dat verband houdt met de uitgebreide meetonzekerheid;

| 14) | “beslissingsgrens voor bevestiging (CCα)”: de minimale waarde van waaraf met een foutkans van α kan worden besloten dat een monster niet-conform is, waarbij de waarde 1 – α de statistische zekerheid in procent uitdrukt, dat het toelaatbare gehalte is overschreden; |
| --- | --- |

14)

“beslissingsgrens voor bevestiging (CCα)”: de minimale waarde van waaraf met een foutkans van α kan worden besloten dat een monster niet-conform is, waarbij de waarde 1 – α de statistische zekerheid in procent uitdrukt, dat het toelaatbare gehalte is overschreden;

| 15) | “detectievermogen voor screening (CCβ)”: de kleinste hoeveelheid van de analyt die met een foutkans van β in een monster kan worden aangetoond of gekwantificeerd:






  a) | in het geval van verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen, is het CCβ de laagste concentratie waarbij een methode met een statistische zekerheid van 1 – β monsters met residuen van verboden of niet-toegelaten stoffen kan aantonen of kwantificeren; |
| --- | --- | --- |

15)

“detectievermogen voor screening (CCβ)”: de kleinste hoeveelheid van de analyt die met een foutkans van β in een monster kan worden aangetoond of gekwantificeerd:

a)

in het geval van verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen, is het CCβ de laagste concentratie waarbij een methode met een statistische zekerheid van 1 – β monsters met residuen van verboden of niet-toegelaten stoffen kan aantonen of kwantificeren;

| b) | in het geval van toegelaten stoffen is het CCβ de concentratie waarbij met de methode concentraties onder het toegelaten gehalte kunnen worden aangetoond met een statistische zekerheid van 1 – β; |
| --- | --- |

b)

in het geval van toegelaten stoffen is het CCβ de concentratie waarbij met de methode concentraties onder het toegelaten gehalte kunnen worden aangetoond met een statistische zekerheid van 1 – β;

| 16) | “monster met toegevoegde analyt”: een monster waaraan een bekende hoeveelheid van de aan te tonen of te kwantificeren analyt is toegevoegd; |
| --- | --- |

16)

“monster met toegevoegde analyt”: een monster waaraan een bekende hoeveelheid van de aan te tonen of te kwantificeren analyt is toegevoegd;

| 17) | “interlaboratoriumonderzoek”: de organisatie, uitvoering en evaluatie van tests met hetzelfde monster (dezelfde monsters) door twee of meer laboratoria overeenkomstig van tevoren vastgestelde voorwaarden met als doel de testvaardigheid te beoordelen, hetzij in de vorm van een ringonderzoek, hetzij in de vorm van een bekwaamheidstest; |
| --- | --- |

17)

“interlaboratoriumonderzoek”: de organisatie, uitvoering en evaluatie van tests met hetzelfde monster (dezelfde monsters) door twee of meer laboratoria overeenkomstig van tevoren vastgestelde voorwaarden met als doel de testvaardigheid te beoordelen, hetzij in de vorm van een ringonderzoek, hetzij in de vorm van een bekwaamheidstest;

| 18) | “interne standaard (IS)”: een stof die niet in het monster voorkomt en die fysisch-chemische eigenschappen heeft die zo vergelijkbaar mogelijk zijn met die van de te identificeren of te kwantificeren analyt; |
| --- | --- |

18)

“interne standaard (IS)”: een stof die niet in het monster voorkomt en die fysisch-chemische eigenschappen heeft die zo vergelijkbaar mogelijk zijn met die van de te identificeren of te kwantificeren analyt;

| 19) | “betrokken concentratieniveau”: de concentratie van een stof of analyt in een monster die significant is om te bepalen of dat monster in overeenstemming is met de wetgeving wat betreft:






  a) | de maximumwaarde voor residuen of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 124/2009 van de Commissie (17) en Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie (18); |
| --- | --- | --- |

19)

“betrokken concentratieniveau”: de concentratie van een stof of analyt in een monster die significant is om te bepalen of dat monster in overeenstemming is met de wetgeving wat betreft:

a)

de maximumwaarde voor residuen of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen overeenkomstig Verordening (EG) nr. 124/2009 van de Commissie (17) en Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie (18);

17

18

| b) | actiedrempels voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor overeenkomstig Verordening (EU) 2019/1871 een actiedrempel is vastgesteld; |
| --- | --- |

b)

actiedrempels voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor overeenkomstig Verordening (EU) 2019/1871 een actiedrempel is vastgesteld;

| c) | een concentratie die zo laag is als analytisch haalbaar voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld; |
| --- | --- |

c)

een concentratie die zo laag is als analytisch haalbaar voor verboden of niet-toegelaten stoffen, waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld;

| 20) | “laagst gekalibreerd gehalte” (LGG): de laagste concentratie waarop het meetsysteem is gekalibreerd; |
| --- | --- |

20)

“laagst gekalibreerd gehalte” (LGG): de laagste concentratie waarop het meetsysteem is gekalibreerd;

| 21) | “matrix”: het materiaal waaruit een monster wordt genomen; |
| --- | --- |

21)

“matrix”: het materiaal waaruit een monster wordt genomen;

| 22) | “matrixeffect”: het verschil in analytische respons tussen een in het oplosmiddel opgeloste standaard en een matrixgematchte standaard, hetzij zonder correctie met behulp van een interne standaard, hetzij met correctie met behulp van een interne standaard; |
| --- | --- |

22)

“matrixeffect”: het verschil in analytische respons tussen een in het oplosmiddel opgeloste standaard en een matrixgematchte standaard, hetzij zonder correctie met behulp van een interne standaard, hetzij met correctie met behulp van een interne standaard;

| 23) | “matrixgematchte standaard”: een blancomatrix (d.w.z. vrij van de analyt) waaraan, na de monstervoorbereiding, de analyt in een reeks concentraties wordt toegevoegd; |
| --- | --- |

23)

“matrixgematchte standaard”: een blancomatrix (d.w.z. vrij van de analyt) waaraan, na de monstervoorbereiding, de analyt in een reeks concentraties wordt toegevoegd;

| 24) | “matrixverrijkte standaard”: een blancomatrix (d.w.z. vrij van de analyt) waaraan, vóór de vloeistof-vloeistofextractie en de monstervoorbereiding, de analyt in een reeks concentraties wordt toegevoegd; |
| --- | --- |

24)

“matrixverrijkte standaard”: een blancomatrix (d.w.z. vrij van de analyt) waaraan, vóór de vloeistof-vloeistofextractie en de monstervoorbereiding, de analyt in een reeks concentraties wordt toegevoegd;

| 25) | “te meten grootheid”: een bepaalde aan een meting onderworpen grootheid; |
| --- | --- |

25)

“te meten grootheid”: een bepaalde aan een meting onderworpen grootheid;

| 26) | “meetonzekerheid”: een niet-negatieve parameter die verband houdt met het meetresultaat en die de spreiding van de waarden karakteriseert die redelijkerwijs aan de te meten grootheid kan worden toegeschreven, op basis van de gebruikte informatie; |
| --- | --- |

26)

“meetonzekerheid”: een niet-negatieve parameter die verband houdt met het meetresultaat en die de spreiding van de waarden karakteriseert die redelijkerwijs aan de te meten grootheid kan worden toegeschreven, op basis van de gebruikte informatie;

| 27) | “prestatiecriteria”: aan een prestatiekenmerk gestelde eisen aan de hand waarvan kan worden vastgesteld of de analysemethode voor het beoogde doel geschikt is en betrouwbare resultaten oplevert; |
| --- | --- |

27)

“prestatiecriteria”: aan een prestatiekenmerk gestelde eisen aan de hand waarvan kan worden vastgesteld of de analysemethode voor het beoogde doel geschikt is en betrouwbare resultaten oplevert;

| 28) | “precisie”: de mate van overeenstemming tussen de onder vastgelegde voorwaarden verkregen resultaten van onafhankelijk van elkaar verrichte tests, die wordt uitgedrukt als de standaardafwijking of de variatiecoëfficiënt van de testresultaten; |
| --- | --- |

28)

“precisie”: de mate van overeenstemming tussen de onder vastgelegde voorwaarden verkregen resultaten van onafhankelijk van elkaar verrichte tests, die wordt uitgedrukt als de standaardafwijking of de variatiecoëfficiënt van de testresultaten;

| 29) | “kwalitatieve methode”: een analysemethode waarmee een stof of een groep stoffen wordt aangetoond of geïdentificeerd aan de hand van zijn chemische, biologische of fysische eigenschappen; |
| --- | --- |

29)

“kwalitatieve methode”: een analysemethode waarmee een stof of een groep stoffen wordt aangetoond of geïdentificeerd aan de hand van zijn chemische, biologische of fysische eigenschappen;

| 30) | “kwantitatieve methode”: een analysemethode waarmee de hoeveelheid of massafractie van een stof wordt bepaald, zodat die als numerieke waarde in de juiste eenheid kan worden uitgedrukt; |
| --- | --- |

30)

“kwantitatieve methode”: een analysemethode waarmee de hoeveelheid of massafractie van een stof wordt bepaald, zodat die als numerieke waarde in de juiste eenheid kan worden uitgedrukt;

| 31) | “terugvinding”: de voor de terugvinding gecorrigeerde hoeveelheid van een analyt gedeeld door de toegevoegde hoeveelheid analyt in het matrixmonster, uitgedrukt als een percentage; |
| --- | --- |

31)

“terugvinding”: de voor de terugvinding gecorrigeerde hoeveelheid van een analyt gedeeld door de toegevoegde hoeveelheid analyt in het matrixmonster, uitgedrukt als een percentage;

| 32) | “correctie voor terugvinding”: het gebruik van interne standaarden, het gebruik van een matrixkalibratiecurve en het gebruik van een terugvindingscorrectiefactor, alsmede een combinatie van deze benaderingen; |
| --- | --- |

32)

“correctie voor terugvinding”: het gebruik van interne standaarden, het gebruik van een matrixkalibratiecurve en het gebruik van een terugvindingscorrectiefactor, alsmede een combinatie van deze benaderingen;

| 33) | “referentiemateriaal”: een materiaal dat voldoende homogeen en stabiel is ten aanzien van een of meer gespecificeerde eigenschappen en waarvan is vastgesteld dat het geschikt is voor het beoogde gebruik ervan in een meetproces of bij onderzoek van nominale eigenschappen (19); |
| --- | --- |

33)

“referentiemateriaal”: een materiaal dat voldoende homogeen en stabiel is ten aanzien van een of meer gespecificeerde eigenschappen en waarvan is vastgesteld dat het geschikt is voor het beoogde gebruik ervan in een meetproces of bij onderzoek van nominale eigenschappen (19);

19

| 34) | “relatief matrixeffect”: het verschil in analytische respons tussen een in het oplosmiddel opgeloste standaard en een matrixgematchte standaard met correctie met behulp van een interne standaard; |
| --- | --- |

34)

“relatief matrixeffect”: het verschil in analytische respons tussen een in het oplosmiddel opgeloste standaard en een matrixgematchte standaard met correctie met behulp van een interne standaard;

| 35) | “herhaalbaarheid”: precisie onder omstandigheden waarbij met dezelfde methode, bij identiek testmateriaal, in hetzelfde laboratorium, door dezelfde analist met dezelfde apparatuur binnen korte tijdsintervallen onafhankelijke testresultaten worden verkregen; |
| --- | --- |

35)

“herhaalbaarheid”: precisie onder omstandigheden waarbij met dezelfde methode, bij identiek testmateriaal, in hetzelfde laboratorium, door dezelfde analist met dezelfde apparatuur binnen korte tijdsintervallen onafhankelijke testresultaten worden verkregen;

| 36) | “reproduceerbaarheid”: precisie onder omstandigheden waarbij testresultaten worden verkregen met behulp van dezelfde methode bij identiek analysemateriaal in verschillende laboratoria door verschillende personen met verschillende apparatuur (20); |
| --- | --- |

36)

“reproduceerbaarheid”: precisie onder omstandigheden waarbij testresultaten worden verkregen met behulp van dezelfde methode bij identiek analysemateriaal in verschillende laboratoria door verschillende personen met verschillende apparatuur (20);

20

| 37) | “robuustheid”: de gevoeligheid van een analysemethode voor veranderingen in de proefomstandigheden waaronder de methode zoals beschreven of met gespecificeerde kleine wijzigingen kan worden toegepast; |
| --- | --- |

37)

“robuustheid”: de gevoeligheid van een analysemethode voor veranderingen in de proefomstandigheden waaronder de methode zoals beschreven of met gespecificeerde kleine wijzigingen kan worden toegepast;

| 38) | “screeningsmethode”: een methode die wordt gebruikt voor het screenen van een stof of klasse van stoffen op het betrokken concentratieniveau; |
| --- | --- |

38)

“screeningsmethode”: een methode die wordt gebruikt voor het screenen van een stof of klasse van stoffen op het betrokken concentratieniveau;

| 39) | “doelconcentratie voor screening” (screening target concentration, STC): de concentratie die lager is dan of gelijk is aan het CCβ waarbij een screeningsmeting leidt tot indeling van het monster als potentieel niet-conform (“positief gescreend”) en aanleiding geeft tot een bevestigende test; |
| --- | --- |

39)

“doelconcentratie voor screening” (screening target concentration, STC): de concentratie die lager is dan of gelijk is aan het CCβ waarbij een screeningsmeting leidt tot indeling van het monster als potentieel niet-conform (“positief gescreend”) en aanleiding geeft tot een bevestigende test;

| 40) | “selectiviteit”: de geschiktheid van een methode om een onderscheid te maken tussen de te bepalen analyt en andere stoffen; |
| --- | --- |

40)

“selectiviteit”: de geschiktheid van een methode om een onderscheid te maken tussen de te bepalen analyt en andere stoffen;

| 41) | “intralaboratoriumonderzoek” of “interne validatie”: een analytisch onderzoek waarbij één laboratorium betrokken is, dat één methode gebruikt om hetzelfde of verschillend analysemateriaal onder verschillende omstandigheden met gerechtvaardigd lange tussentijden te onderzoeken; |
| --- | --- |

41)

“intralaboratoriumonderzoek” of “interne validatie”: een analytisch onderzoek waarbij één laboratorium betrokken is, dat één methode gebruikt om hetzelfde of verschillend analysemateriaal onder verschillende omstandigheden met gerechtvaardigd lange tussentijden te onderzoeken;

| 42) | “standaardadditie”: een procedure waarbij een deel van het monster als zodanig wordt geanalyseerd en bekende hoeveelheden van de standaardanalyt vóór de analyse aan de andere testporties worden toegevoegd; |
| --- | --- |

42)

“standaardadditie”: een procedure waarbij een deel van het monster als zodanig wordt geanalyseerd en bekende hoeveelheden van de standaardanalyt vóór de analyse aan de andere testporties worden toegevoegd;

| 43) | “standaardanalyt”: een analyt waarvan het gehalte en de zuiverheid bekend en gecertificeerd zijn en die als referentie in de analyse wordt gebruikt; |
| --- | --- |

43)

“standaardanalyt”: een analyt waarvan het gehalte en de zuiverheid bekend en gecertificeerd zijn en die als referentie in de analyse wordt gebruikt;

| 44) | “stof”: materie met constante samenstelling die wordt gekenmerkt door de samenstellende entiteiten en door bepaalde fysische eigenschappen; |
| --- | --- |

44)

“stof”: materie met constante samenstelling die wordt gekenmerkt door de samenstellende entiteiten en door bepaalde fysische eigenschappen;

| 45) | “analyseportie”: de hoeveelheid materiaal, genomen uit het monster, waarop de waarneming of de test wordt uitgevoerd; |
| --- | --- |

45)

“analyseportie”: de hoeveelheid materiaal, genomen uit het monster, waarop de waarneming of de test wordt uitgevoerd;

| 46) | “juistheid”: de mate van overeenstemming tussen de gemiddelde waarde die is verkregen uit een lange reeks testresultaten en een aanvaarde referentiewaarde; |
| --- | --- |

46)

“juistheid”: de mate van overeenstemming tussen de gemiddelde waarde die is verkregen uit een lange reeks testresultaten en een aanvaarde referentiewaarde;

| 47) | “eenheden”: de eenheden zoals beschreven in de ISO-norm 80000 (21) en Richtlijn 80/181/EEG van de Raad (22); |
| --- | --- |

47)

“eenheden”: de eenheden zoals beschreven in de ISO-norm 80000 (21) en Richtlijn 80/181/EEG van de Raad (22);

21

22

| 48) | “validatie”: het aantonen, door middel van onderzoek en verstrekking van daadwerkelijk bewijs, dat aan de bijzondere eisen van een specifieke beoogde toepassing wordt voldaan (23), met behulp van een intralaboratoriumonderzoek of een ringonderzoek; |
| --- | --- |

48)

“validatie”: het aantonen, door middel van onderzoek en verstrekking van daadwerkelijk bewijs, dat aan de bijzondere eisen van een specifieke beoogde toepassing wordt voldaan (23), met behulp van een intralaboratoriumonderzoek of een ringonderzoek;

23

| 49) | “intralaboratoriumreproduceerbaarheid” of “intermediaire precisie/interne reproduceerbaarheid”: meetprecisie onder een reeks intralaboratoriumomstandigheden in een specifiek laboratorium. |
| --- | --- |

49)

“intralaboratoriumreproduceerbaarheid” of “intermediaire precisie/interne reproduceerbaarheid”: meetprecisie onder een reeks intralaboratoriumomstandigheden in een specifiek laboratorium.

Artikel 3

Analysemethoden

De lidstaten zien erop toe dat de overeenkomstig artikel 34 van Verordening (EU) 2017/625 genomen monsters worden geanalyseerd met behulp van methoden die aan de volgende voorschriften voldoen:

| 1. | zij worden gedocumenteerd in testinstructies, bij voorkeur overeenkomstig de bijlagen bij de ISO-norm 78-2:1999 — Chemie — Layouts voor normen — Deel 2: Methoden van chemische analyse (24); |
| --- | --- |

1.

zij worden gedocumenteerd in testinstructies, bij voorkeur overeenkomstig de bijlagen bij de ISO-norm 78-2:1999 — Chemie — Layouts voor normen — Deel 2: Methoden van chemische analyse (24);

24

| 2. | zij voldoen aan de prestatiecriteria en andere voorschriften voor analysemethoden van bijlage I, hoofdstuk 1, bij deze verordening; |
| --- | --- |

2.

zij voldoen aan de prestatiecriteria en andere voorschriften voor analysemethoden van bijlage I, hoofdstuk 1, bij deze verordening;

| 3. | zij zijn gevalideerd overeenkomstig de voorschriften van bijlage I, hoofdstukken 2 en 4, bij deze verordening; |
| --- | --- |

3.

zij zijn gevalideerd overeenkomstig de voorschriften van bijlage I, hoofdstukken 2 en 4, bij deze verordening;

| 4. | zij maken handhaving mogelijk van de in Verordening (EU) 2019/1871 vastgestelde actiedrempels, identificatie van de aanwezigheid van verboden en niet-toegelaten stoffen en handhaving van maximumgehalten zoals vastgesteld op basis van Verordening (EEG) nr. 315/93 en Verordening (EG) nr. 124/2009, en van maximumwaarden voor residuen (MRL’s) zoals vastgesteld op basis van de Verordeningen (EG) nr. 1831/2003 en (EG) nr. 470/2009. |
| --- | --- |

4.

zij maken handhaving mogelijk van de in Verordening (EU) 2019/1871 vastgestelde actiedrempels, identificatie van de aanwezigheid van verboden en niet-toegelaten stoffen en handhaving van maximumgehalten zoals vastgesteld op basis van Verordening (EEG) nr. 315/93 en Verordening (EG) nr. 124/2009, en van maximumwaarden voor residuen (MRL’s) zoals vastgesteld op basis van de Verordeningen (EG) nr. 1831/2003 en (EG) nr. 470/2009.

Artikel 4

Kwaliteitscontrole

De lidstaten waarborgen de kwaliteit van de resultaten van de overeenkomstig Verordening (EU) 2017/625 uitgevoerde analyses, met name door toezicht te houden op tests of kalibratieresultaten overeenkomstig de ISO/IEC-norm 17025:2017 — Algemene eisen voor de bekwaamheid van beproevings- en kalibratielaboratoria en overeenkomstig de voorschriften voor kwaliteitscontrole bij routineanalyses, zoals vastgesteld in bijlage I, hoofdstuk 3, bij deze verordening.

Artikel 5

Interpretatie van de resultaten

1.   Het resultaat van een analyse wordt als niet-conform beschouwd wanneer het gelijk is aan of hoger is dan de beslissingsgrens voor bevestiging (CCα).

2.   Voor toegelaten stoffen waarvoor een MRL of maximumgehalte is vastgesteld, is de beslissingsgrens voor bevestiging (CCα) de minimale concentratie van waaraf met een statistische zekerheid van numerieke waarde 1 – α kan worden besloten dat het toelaatbare gehalte is overschreden.

3.   Voor niet-toegelaten of verboden stoffen of voor toegelaten stoffen waarvoor geen MRL of maximumgehalte in een specifieke soort of in een specifiek product is vastgesteld, is de beslissingsgrens voor bevestiging (CCα) de laagste concentratie waarbij met een statistische zekerheid van numerieke waarde 1 – α kan worden besloten dat de analyt in kwestie aanwezig is.

4.   Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen mag de α-fout maximaal 1 % bedragen. Voor alle overige stoffen mag de α-fout maximaal 5 % bedragen.

Artikel 6

Bemonsteringsmethoden

De lidstaten zien erop toe dat de monsters worden genomen, gehanteerd en geëtiketteerd overeenkomstig de in bijlage II bij deze verordening vastgestelde gedetailleerde bemonsteringsmethoden.

Artikel 7

Intrekking en overgangsmaatregelen

De Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG worden ingetrokken met ingang van de datum van inwerkingtreding van deze verordening.

Tot 10 juni 2026 blijven de voorschriften van de punten 2 en 3 van bijlage I bij Beschikking 2002/657/EG echter van toepassing op methoden die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd.

Artikel 8

Inwerkingtreding

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Publicatieblad van de Europese Unie

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 22 maart 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 95 van 7.4.2017, blz. 1.

1

(2)  Beschikking 2002/657/EG van de Commissie van 14 augustus 2002 ter uitvoering van Richtlijn 96/23/EG van de Raad wat de prestaties van analysemethoden en de interpretatie van resultaten betreft (PB L 221 van 17.8.2002, blz. 8).

2

(3)  Beschikking 98/179/EG van de Commissie van 23 februari 1998 houdende vaststelling van uitvoeringsbepalingen met betrekking tot de officiële bemonstering in het kader van de opsporing van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en dierlijke producten (PB L 65 van 5.3.1998, blz. 31).

3

(4)  Richtlijn 96/23/EG van de Raad van 29 april 1996 inzake controlemaatregelen ten aanzien van bepaalde stoffen en residuen daarvan in levende dieren en in producten daarvan en tot intrekking van de Richtlijnen 85/358/EEG en 86/469/EEG en de Beschikkingen 89/187/EEG en 91/664/EEG (PB L 125 van 23.5.1996, blz. 10).

4

(5)  Verordening (EG) nr. 401/2006 van de Commissie van 23 februari 2006 tot vaststelling van bemonsteringswijzen en analysemethoden voor de officiële controle op het mycotoxinegehalte in levensmiddelen (PB L 70 van 9.3.2006, blz. 12).

5

(6)  Verordening (EU) 2017/644 van de Commissie van 5 april 2017 tot vaststelling van bemonsterings- en analysemethoden voor de controle op het gehalte aan dioxinen en dioxineachtige en niet-dioxineachtige pcb’s in bepaalde levensmiddelen en tot intrekking van Verordening (EU) nr. 589/2014 (PB L 92 van 6.4.2017, blz. 9).

6

(7)  Verordening (EG) nr. 333/2007 van de Commissie van 28 maart 2007 tot vaststelling van bemonsteringswijzen en analysemethoden voor de controle op de gehalten aan sporenelementen en procescontaminanten in levensmiddelen (PB L 88 van 29.3.2007, blz. 29).

7

(8)  Verordening (EG) nr. 1831/2003 van het Europees Parlement en de Raad van 22 september 2003 betreffende toevoegingsmiddelen voor diervoeding (PB L 268 van 18.10.2003, blz. 29).

8

(9)  Verordening (EG) nr. 152/2009 van de Commissie van 27 januari 2009 tot vaststelling van de bemonsterings- en analysemethoden voor de officiële controle van diervoeders (PB L 54 van 26.2.2009, blz. 1).

9

(10)  Gedelegeerde Verordening (EU) 2019/2090 van de Commissie van 19 juni 2019 tot aanvulling van Verordening (EU) 2017/625 van het Europees Parlement en de Raad met betrekking tot gevallen van vermoedelijke of vastgestelde niet-naleving van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van in diergeneesmiddelen of als toevoegingsmiddel voor diervoeding toegelaten stoffen of residuen ervan of van de Unieregels die van toepassing zijn op het gebruik van verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen of residuen ervan (PB L 317 van 9.12.2019, blz. 28).

10

(11)  Verordening (EU) 2019/1871 van de Commissie van 7 november 2019 betreffende actiedrempels voor niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong en tot intrekking van Beschikking 2005/34/EG (PB L 289 van 8.11.2019, blz. 41).

11

(12)  Verordening (EG) nr. 470/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 6 mei 2009 tot vaststelling van communautaire procedures voor het vaststellen van grenswaarden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong, tot intrekking van Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad en tot wijziging van Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad en van Verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad (PB L 152 van 16.6.2009, blz. 11).

12

(13)  Verordening (EEG) nr. 315/93 van de Raad van 8 februari 1993 tot vaststelling van communautaire procedures inzake verontreinigingen in levensmiddelen (PB L 37 van 13.2.1993, blz. 1).

13

(14)  ISO 3534-1:2006 — Statistiek — Woordenlijst en symbolen — Deel 1: Algemene statistische termen en termen voor waarschijnlijkheidsrekening (hoofdstuk 1).

14

(15)  Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (PB L 311 van 28.11.2001, blz. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, International vocabulary of metrology — Basic and general concepts and associated terms (VIM), derde uitgave (2008): https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm (hoofdstuk 5 — Measurement standards (Etalons)).

16

(17)  Verordening (EG) nr. 124/2009 van de Commissie van 10 februari 2009 tot vaststelling van maximumgehalten voor coccidiostatica en histomonostatica in levensmiddelen als gevolg van niet te voorkomen versleping van die stoffen naar niet-doeldiervoeders (PB L 40 van 11.2.2009, blz. 7).

17

(18)  Verordening (EU) nr. 37/2010 van de Commissie van 22 december 2009 betreffende farmacologisch werkzame stoffen en de indeling daarvan op basis van maximumwaarden voor residuen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong (PB L 15 van 20.1.2010, blz. 1).

18

(19)  Commissie van de Codex Alimentarius, Voedsel- en Landbouworganisatie van de Verenigde Naties/Wereldgezondheidsorganisatie, Guidelines on analytical terminology (CAC/GL 72-2009).

19

(20)  ISO 5725-1:1994 — Nauwkeurigheid (juistheid en precisie) van meetmethoden en -resultaten — Deel 1: Algemene beginselen en definities (hoofdstuk 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 — Grootheden en eenheden — Deel 1: Algemeen (inleiding).

21

(22)  Richtlijn 80/181/EEG van de Raad van 20 december 1979 inzake de onderlinge aanpassing van de wetgevingen der lidstaten op het gebied van de meeteenheden, en tot intrekking van Richtlijn 71/354/EEG (PB L 39 van 15.2.1980, blz. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 — Algemene eisen voor de bekwaamheid van beproevings- en kalibratielaboratoria (hoofdstuk 3).

23

(24)  ISO 78-2:1999 — Chemie — Layouts voor normen — Deel 2: Methoden van chemische analyse (bijlagen).

24

---

BIJLAGE I

HOOFDSTUK 1

PRESTATIECRITERIA EN ANDERE VOORSCHRIFTEN VOOR ANALYSEMETHODEN

1.1.   Voorschriften voor screeningsmethoden

1.1.1.   Categorieën geschikte screeningsmethoden

Kwalitatieve, semikwantitatieve of kwantitatieve methoden worden gebruikt als geschikte screeningsmethoden.

1.1.2.   Voorschriften voor biologische, biochemische of fysisch-chemische screeningsmethoden

Voor verboden of niet-toegelaten stoffen moet het CCβ zo laag zijn als redelijkerwijs haalbaar en in ieder geval lager dan de actiedrempel voor stoffen waarvoor overeenkomstig Verordening (EU) 2019/1871 actiedrempels zijn vastgesteld.

Voor toegelaten farmacologisch werkzame stoffen moet het CCβ lager zijn dan de MRL of het maximumgehalte.

Voor screeningsdoeleinden mogen alleen analysemethoden worden gebruikt waarvan op gedocumenteerde en traceerbare wijze kan worden aangetoond dat zij gevalideerd zijn en een fout-conformcijfer hebben van ten hoogste 5 % (β-fout). Wordt een vermoedelijk niet-conforme uitslag verkregen, dan moet die uitslag worden bevestigd door middel van een bevestigingsmethode.

Kwantitatieve screeningsmethoden die zowel voor screening als voor bevestiging worden gebruikt, moeten aan dezelfde voorschriften inzake nauwkeurigheid, bereik en precisie voldoen als beschreven in de punten 1.2.2.1 en 1.2.2.2.

1.2.   Voorschriften voor bevestigingsmethoden

1.2.1.   Algemene voorschriften voor bevestigingsmethoden

Voor verboden of niet-toegelaten stoffen moet de CCα zo laag zijn als redelijkerwijs haalbaar. Voor verboden of niet-toelaten stoffen waarvoor krachtens Verordening (EU) 2019/1871 een actiedrempel is vastgesteld, moet de CCα ten hoogste gelijk zijn aan de actiedrempel.

Voor toegelaten stoffen moet de CCα boven de MRL of het maximumgehalte liggen, maar zo dicht mogelijk in de buurt daarvan liggen.

Voor bevestigingsdoeleinden worden alleen analysemethoden gebruikt waarvan op gedocumenteerde en traceerbare wijze kan worden aangetoond dat zij gevalideerd zijn en een fout-niet-conformcijfer (α-fout) hebben van ten hoogste 1 % voor verboden of niet-toegelaten stoffen of van ten hoogste 5 % voor toegelaten stoffen.

Bevestigingsmethoden moeten informatie verschaffen over de structurele chemische samenstelling van de analyt. Bevestingsmethoden die alleen gebaseerd zijn op chromatografische analyse, zonder gebruikmaking van massaspectrometrische detectie, zijn daarom op zichzelf niet geschikt als bevestigingsmethode voor verboden of niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen. Indien massaspectrometrie niet geschikt is voor toegelaten stoffen, kunnen andere methoden, zoals HPLC-DAD en -FLD, of een combinatie daarvan, worden gebruikt.

Indien volgens de bevestigingsmethode vereist, wordt een geschikte interne standaard aan het begin van het extractieprocedé aan de analyseportie toegevoegd. Al naargelang van de beschikbaarheid worden hiervoor met een stabiele isotoop gemerkte vormen van de analyt gebruikt, die bijzonder geschikt zijn voor massaspectrometrische detectie, dan wel analoge verbindingen die structureel nauw met de analyt verwant zijn. Indien geen geschikte interne standaard kan worden gebruikt, wordt de identificatie van de analyt bij voorkeur bevestigd met behulp van co-chromatografie (1). In dat geval mag slechts één piek worden verkregen, waarvan de hoogte (of het oppervlak) evenredig aan de hoeveelheid toegevoegde analyt is toegenomen. Indien dit niet haalbaar is, moeten matrixgematchte of matrixverrijkte standaarden worden gebruikt.

1.2.2.   Algemene prestatiecriteria voor bevestigingsmethoden

1.2.2.1.   Juistheid aan de hand van terugvinding

Bij herhaalde analyse van een gecertificeerd referentiemateriaal moet de afwijking tussen de experimenteel bepaalde, voor terugvinding gecorrigeerde gemiddelde massafractie en de gecertificeerde waarde voldoen aan de in tabel 1 vermelde intervallen voor de minimale juistheid.

Tabel 1

Minimale juistheid van kwantitatieve methoden

| Massafractie | Interval |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | tussen – 50 % en + 20 % |
| > 1 μg/kg tot 10 μg/kg | tussen – 30 % en + 20 % |
| ≥ 10 μg/kg | tussen – 20 % en + 20 % |

Massafractie

Interval

≤ 1 μg/kg

tussen – 50 % en + 20 %

> 1 μg/kg tot 10 μg/kg

tussen – 30 % en + 20 %

≥ 10 μg/kg

tussen – 20 % en + 20 %

Zijn er geen gecertificeerde referentiematerialen beschikbaar, dan mag de juistheid van de metingen op andere manieren worden beoordeeld, bijvoorbeeld door gebruik te maken van materialen waaraan door interlaboratoriumonderzoeken waarden zijn toegekend, of door toevoegingen van bekende hoeveelheden van de analyt(en) aan een blancomatrix.

1.2.2.2.   Precisie

De variatiecoëfficiënt (VC) voor de herhaalde analyse van een referentiemateriaal of materiaal met toegevoegde analyt onder intralaboratoriumreproduceerbaarheidsomstandigheden mag niet groter zijn dan de waarde die volgt uit de vergelijking van Horwitz. Deze vergelijking luidt:

CV = 2(1 – 0,5 log C)

waarbij C de massafractie is, uitgedrukt als een macht (exponent) van 10 (bijvoorbeeld 1 mg/g = 10-3). Voor massafracties kleiner dan 120 μg/kg geeft de vergelijking van Horwitz onaanvaardbaar hoge waarden. Daarom mag de maximaal toegestane variatiecoëfficiënt niet groter zijn dan de waarden in tabel 2.

Tabel 2

Aanvaardbare variatiecoëfficiënt

| Massafractie | VC reproduceerbaarheid (%) |
| --- | --- |
| ≥ 1 000 μg/kg | 16 (aangepast op basis van vergelijking van Horwitz) |
| > 120-1 000 μg/kg | 22 (aangepast op basis van vergelijking van Horwitz) |
| 10-120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Massafractie

VC reproduceerbaarheid (%)

≥ 1 000 μg/kg

16 (aangepast op basis van vergelijking van Horwitz)

> 120-1 000 μg/kg

22 (aangepast op basis van vergelijking van Horwitz)

10-120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

Voor analyses die onder herhaalbaarheidsomstandigheden worden uitgevoerd, moet de variatiecoëfficiënt onder herhaalbaarheidsomstandigheden ten hoogste gelijk zijn aan twee derde van de in tabel 2 vermelde waarden.

1.2.3.   Voorschriften voor chromatografische scheiding

Bij vloeistofchromatografie (LC) of gaschromatografie (GC) bedraagt de minimaal aanvaardbare retentietijd voor de te bepalen analyt(en) tweemaal de retentietijd die overeenkomt met het dode volume van de kolom. De retentietijd van de analyt in het extract moet overeenkomen met die van de ijkstandaard, een matrixgematchte standaard of een matrixverrijkte standaard met een tolerantie van ± 0,1 minuut. Voor snelle chromatografie, waarbij de retentietijd minder dan 2 minuten bedraagt, is een afwijking van minder dan 5 % van de retentietijd aanvaardbaar. Indien een interne standaard wordt gebruikt, moet de verhouding tussen de chromatografische retentietijd van de analyt en die van de interne standaard, dat wil zeggen de relatieve retentietijd van de analyt, overeenkomen met die van de ijkstandaard, de matrixgematchte standaard of de matrixverrijkte standaard met een maximale afwijking van 0,5 % voor gaschromatografie en 1 % voor vloeistofchromatografie voor methoden die zijn gevalideerd vanaf de datum van inwerkingtreding van deze verordening.

1.2.4.   Specifieke prestatiecriteria voor massaspectrometrie

1.2.4.1.   Massaspectrometrische detectie

Massaspectrometrische detectie wordt uitgevoerd met behulp van een aantal van de volgende opties:

| 1. | opnemen van volledige massaspectra (full scans, FS); |
| --- | --- |

1.

opnemen van volledige massaspectra (full scans, FS);

| 2. | alleen geselecteerde massa’s scannen (selected ion monitoring, SIM); |
| --- | --- |

2.

alleen geselecteerde massa’s scannen (selected ion monitoring, SIM);

| 3. | technieken voor sequentiële massaspectrometrie (MSn), zoals selected reaction monitoring (SRM, waarbij alleen die ionen die volgens een specifieke manier fragmenteren worden gescand); |
| --- | --- |

3.

technieken voor sequentiële massaspectrometrie (MSn), zoals selected reaction monitoring (SRM, waarbij alleen die ionen die volgens een specifieke manier fragmenteren worden gescand);

| 4. | een combinatie van technieken voor massaspectrometrie (MS) of sequentiële massaspectrometrie (MSn) met de juiste ionisatiemethoden. |
| --- | --- |

4.

een combinatie van technieken voor massaspectrometrie (MS) of sequentiële massaspectrometrie (MSn) met de juiste ionisatiemethoden.

Zowel lageresolutiemassaspectrometrie (LRMS, bij een resolutie van één massaeenheid) als hogeresolutiemassaspectrometrie (HRMS), waaronder bijvoorbeeld dubbel focusserende sectorinstrumenten, time-of-flight-instrumenten (TOF) en Orbitrap-instrumenten, zijn geschikt.

Ter bevestiging van de identiteit van een analyt bij hogeresolutiemassaspectrometrie (HRMS) moet de massa-afwijking van alle diagnostische ionen minder dan 5 ppm bedragen (of in het geval van m/z < 200, minder dan 1 mDa). Op basis hiervan moet de effectieve resolutie zo worden geselecteerd dat zij geschikt is voor het beoogde doel, en moet de resolutie normaliter groter zijn dan 10 000 voor het hele massabereik bij een dalwaarde van 10 %, of dan 20 000 bij de halfwaardebreedte (FWHM).

Wanneer massaspectrometrische bepaling wordt uitgevoerd door het opnemen van full-scanspectra (zowel LRMS als HRMS), zijn alleen diagnostische ionen met een relatieve intensiteit van meer dan 10 % in het referentiespectrum van de ijkstandaard, matrixgematchte standaard of matrixverrijkte standaarden geschikt. Diagnostische ionen moeten het molecuul-ion (indien aanwezig bij een intensiteit van ≥ 10 % van de hoofdpiek) en karakteristieke fragment- of product-ionen omvatten.

Selectie van precursor-ionen: Wanneer massaspectrometrische bepaling wordt uitgevoerd door fragmentatie na selectie van precursor-ionen, wordt de selectie van precursor-ionen uitgevoerd bij een resolutie van één massaeenheid of beter. Bij het geselecteerde precursor-ion moet het gaan om het molecuul-ion, kenmerkende adducten van het molecuul-ion, karakteristieke product-ionen of een van hun isotoop-ionen. Als de precursorselectie een massaselectievenster van meer dan één Dalton heeft, bv. in het geval van dataonafhankelijke acquisitie (data-independent acquisition), wordt de techniek beschouwd als een full-scanbevestigingsanalyse.

Fragment- en product-ionen: De geselecteerde fragment- of product-ionen moeten diagnostisch zijn voor het gemeten analyt/product. Niet-selectieve transities (bv. het tropylium-kation of verlies van water) moeten zo veel mogelijk worden weggelaten. De abundantie van diagnostische ionen wordt bepaald aan de hand van het oppervlak of de hoogte van de piek van geïntegreerde geëxtraheerd-ionchromatogrammen (extracted-ion chromatograms). Dit geldt ook wanneer voor de identificatie gebruik wordt gemaakt van full-scanmetingen. De signaal-ruisverhouding van alle diagnostische ionen moet ten minste drie op één (3:1) bedragen.

Relatieve intensiteiten; de relatieve intensiteiten van de diagnostische ionen (de ionverhouding) worden uitgedrukt als percentage van de intensiteit van het meest abundante ion of de meest abundante overgang. De ionverhouding moet worden bepaald door spectra te vergelijken of door de signalen van de geëxtraheerd-ionmassasporen te integreren. De ionverhouding van de te bevestigen analyt moet overeenkomen met die van de matrixgematchte standaarden, matrixverrijkte standaarden of standaardoplossingen bij vergelijkbare concentraties, gemeten onder dezelfde omstandigheden, binnen een relatieve afwijking van ± 40 %.

Bij iedere massaspectrometrische analyse moet ten minste één ionverhouding worden bepaald. Dit zijn bij voorkeur ionen die in één scan worden verkregen, maar de ionen kunnen ook afkomstig zijn van verschillende scans in dezelfde injectie (d.w.z. full- en fragmentatiescan).

1.2.4.2.   Identificatie

Er wordt een systeem van identificatiepunten gebruikt om geschikte acquisitiemethoden en evaluatiecriteria te selecteren. Voor de bevestiging van de identiteit van stoffen in een matrix waarvoor een MRL is vastgesteld (toegelaten gebruik), zijn ten minste 4 identificatiepunten vereist. Voor niet-toegelaten of verboden stoffen zijn 5 identificatiepunten vereist. Eén punt kan afkomstig zijn van de chromatografische scheiding. Tabel 3 toont het aantal identificatiepunten dat elk van de technieken oplevert. Om het voor bevestiging vereiste aantal identificatiepunten te bereiken, kunnen de met verschillende technieken verkregen identificatiepunten bij elkaar worden opgeteld.

| 1. | Alle massaspectrometrische analyses moeten worden gecombineerd met een scheidingstechniek met voldoende scheidend vermogen en selectiviteit voor de specifieke toepassing. Geschikte scheidingstechnieken zijn onder meer vloeistof- en gaschromatografie, capillaire elektroforese (CE) en superkritische chromatografie (supercritical fluid chromatography, SFC). In het geval van een analyt met een isobare of isomere verbinding is een aanvaardbare retentietijd (d.w.z. ± 0,5 % bij GC en ± 1 % bij LC en SFC) vereist om de identiteit ervan te bevestigen. |
| --- | --- |

1.

Alle massaspectrometrische analyses moeten worden gecombineerd met een scheidingstechniek met voldoende scheidend vermogen en selectiviteit voor de specifieke toepassing. Geschikte scheidingstechnieken zijn onder meer vloeistof- en gaschromatografie, capillaire elektroforese (CE) en superkritische chromatografie (supercritical fluid chromatography, SFC). In het geval van een analyt met een isobare of isomere verbinding is een aanvaardbare retentietijd (d.w.z. ± 0,5 % bij GC en ± 1 % bij LC en SFC) vereist om de identiteit ervan te bevestigen.

| 2. | Er mogen maximaal drie afzonderlijke technieken worden gecombineerd om het minimumaantal identificatiepunten te verkrijgen. |
| --- | --- |

2.

Er mogen maximaal drie afzonderlijke technieken worden gecombineerd om het minimumaantal identificatiepunten te verkrijgen.

| 3. | Verschillende ionisatiemethoden (bv. elektronenionisatie en chemische ionisatie) worden als verschillende technieken beschouwd.

  Tabel 3


  Identificatiepunten per techniek







  Techniek | Identificatiepunten |
| --- | --- | --- |
| Scheiding (GC-, LC-, SFC-, CE-methode) | 1 |
| LR-MS ion | 1 |
| Selectie van precursor-ionen bij massabereik < ± 0,5 Da | 1 (indirect) |
| LR-MSn product-ion | 1,5 |
| HR-MS ion | 1,5 |
| HR-MSn product-ion | 2,5 |

3.

Verschillende ionisatiemethoden (bv. elektronenionisatie en chemische ionisatie) worden als verschillende technieken beschouwd.

Tabel 3

Identificatiepunten per techniek

Techniek

Identificatiepunten

Scheiding (GC-, LC-, SFC-, CE-methode)

1

LR-MS ion

1

Selectie van precursor-ionen bij massabereik < ± 0,5 Da

1 (indirect)

LR-MSn product-ion

1,5

HR-MS ion

1,5

HR-MSn product-ion

2,5

Tabel 4

Voorbeelden van het aantal identificatiepunten voor specifieke technieken en combinaties van technieken (n = een geheel getal)

| Techniek(en) | Scheiding | Aantal ionen | Identificatiepunten |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI of CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI of CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI of CI) 2 derivaten | GC | 2 (derivaat A) + 2 (derivaat B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- of LC-MS/MS | GC of LC | 1 precursor + 2 producten | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- of LC-MS/MS | GC of LC | 2 precursors + 2 producten | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- of LC-MS3 | GC of LC | 1 precursor + 1 MS2-product + 1 MS3-product | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- of LC-HRMS | GC of LC | N | 1 + n × 1,5 |
| GC- of LC-HRMS/MS | GC of LC | 1 precursor (massabereik < ± 0,5 Da) + 1 product | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- of LC-HRMS en HRMS/MS | GC of LC | 1 full-scan-ion + 1 HRMS-product-ion  (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- en LC-MS | GC en LC | 2 ionen (GCMS) + 1 ion (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Techniek(en)

Scheiding

Aantal ionen

Identificatiepunten

GC-MS (EI of CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI of CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI of CI) 2 derivaten

GC

2 (derivaat A) + 2 (derivaat B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- of LC-MS/MS

GC of LC

1 precursor + 2 producten

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- of LC-MS/MS

GC of LC

2 precursors + 2 producten

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- of LC-MS3

GC of LC

1 precursor + 1 MS2-product + 1 MS3-product

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- of LC-HRMS

GC of LC

N

1 + n × 1,5

GC- of LC-HRMS/MS

GC of LC

1 precursor (massabereik < ± 0,5 Da) + 1 product

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- of LC-HRMS en HRMS/MS

GC of LC

1 full-scan-ion + 1 HRMS-product-ion  (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- en LC-MS

GC en LC

2 ionen (GCMS) + 1 ion (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Specifieke prestatiecriteria voor de bepaling van een analyt met behulp van vloeistofchromatografie met andere detectietechnieken dan massaspectrometrie

Alleen voor toegelaten stoffen kunnen de volgende technieken worden gebruikt als alternatief voor op massaspectrometrie gebaseerde methoden, mits aan de relevante criteria voor deze technieken wordt voldaan:

| 1. | full-scan diodearray-detectiespectrofotometrie (DAD) indien gebruikt met HPLC; |
| --- | --- |

1.

full-scan diodearray-detectiespectrofotometrie (DAD) indien gebruikt met HPLC;

| 2. | spectometrie met fluorescentiedetectie (FLD) indien gebruikt bij HPLC. |
| --- | --- |

2.

spectometrie met fluorescentiedetectie (FLD) indien gebruikt bij HPLC.

Vloeistofchromatografie met UV-VIS-detectie (vaste golflengte) is als zodanig niet geschikt als bevestigingsmethode.

1.2.5.1.   Prestatiecriteria voor full-scan diodearray-spectrofotometrie

Er moet worden voldaan aan de prestatiecriteria voor chromatografische scheiding in hoofdstuk 1.2.3.

De absorptiemaxima in het uv-spectrum van de analyt moeten bij dezelfde golflengten liggen als die van de ijkstandaard in de matrix, binnen een maximale marge die afhankelijk is van de resolutie van het detectiesysteem. Voor diodearray-detectie is de karakteristieke maximale marge ± 2 nm. Het spectrum van de analyt boven 220 nm mag voor de delen van de twee spectra met een relatieve extinctie van ten minste 10 % niet zichtbaar verschillen van het spectrum van de ijkstandaard. Aan dit criterium wordt voldaan wanneer ten eerste dezelfde maxima aanwezig zijn en ten tweede het verschil tussen de twee spectra op geen enkel punt groter is dan 10 % van de extinctie van de ijkstandaard. Wanneer gebruik wordt gemaakt van computerondersteunde library searching en matching moet de vergelijking tussen de spectrumgegevens van de officiële monsters en die van de ijkoplossing boven een bepaalde kritieke matchfactor liggen. Deze factor wordt tijdens de validatie voor elke analyt vastgesteld aan de hand van spectra die aan de hierboven beschreven criteria voldoen. Nagegaan moet worden of er variaties in de spectra optreden als gevolg van de monstermatrix en de detectorprestaties.

1.2.5.2.   Prestatiecriteria voor spectrofotometrie met fluorescentiedetectie

Er moet worden voldaan aan de prestatiecriteria voor chromatografische scheiding in hoofdstuk 1.2.3.

De excitatie- en emissiegolflengte worden in combinatie met de chromatografiecondities zodanig gekozen dat de effecten van storende componenten in blancomonsterextracten zo gering mogelijk zijn. De excitatie- en de emissiegolflengte moeten minimaal 50 nanometer uit elkaar liggen.

De afstand tussen de karakteristieke piek van de analyt en de top van de dichtstbijzijnde piek in het chromatogram moet ten minste eenmaal de volle piekbreedte zijn op 10 % van de maximumhoogte van de piek van de analyt.

Dit geldt voor moleculen die zelf fluoresceren en voor moleculen die na omzetting of derivatisering fluorescentie vertonen.

HOOFDSTUK 2

VALIDATIE

2.1.   Te bepalen prestatiekenmerken voor analysemethoden

Door middel van de validatie van de methode moet worden aangetoond dat de analysemethode voldoet aan de criteria voor de desbetreffende prestatiekenmerken. Verschillende controledoeleinden vereisen verschillende categorieën methoden. Tabel 5 geeft aan welk prestatiekenmerk moet worden gecontroleerd voor welk type methode; elk van de parameters wordt in dit hoofdstuk nader toegelicht.

Tabel 5

Indeling van analysemethoden naar de te bepalen prestatiekenmerken

| Methode | Bevestiging | Screening |
| --- | --- | --- |
| Kwalitatief | Kwantitatief | Kwalitatief | Semikwantitatief | Kwantitatief |
| Stoffen | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identificatie overeenkomstig punt 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | — | | x | x | x |
| Juistheid | x | | | x |
| Precisie | x | | (x) | x |
| Relatief matrixeffect/absolute terugvinding (*) | x | | | x |
| Selectiviteit/specificiteit | x | x | x | x |
| Stabiliteit (#) | x | x | x | x |
| Robuustheid | x | x | x | x |
| xDoor middel van de validatie moet worden aangetoond dat aan de voorschriften voor het prestatiekenmerk is voldaan.
  (x)Voor semikwantitatieve screeningsmethoden hoeft niet te worden voldaan aan de precisievoorschrijften van punt 1.2.2.2. De precisie moet echter worden bepaald om aan te tonen dat de methode geschikt is om fout-conforme analyseresultaten te vermijden.
  AVerboden of niet-toegelaten stoffen.
  BToegelaten stoffen. |

Methode

Bevestiging

Screening

Kwalitatief

Kwantitatief

Kwalitatief

Semikwantitatief

Kwantitatief

Stoffen

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identificatie overeenkomstig punt 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

—

x

x

x

Juistheid

x

x

Precisie

x

(x)

x

Relatief matrixeffect/absolute terugvinding (*)

x

x

Selectiviteit/specificiteit

x

x

x

x

Stabiliteit (#)

x

x

x

x

Robuustheid

x

x

x

x

xDoor middel van de validatie moet worden aangetoond dat aan de voorschriften voor het prestatiekenmerk is voldaan.

(x)Voor semikwantitatieve screeningsmethoden hoeft niet te worden voldaan aan de precisievoorschrijften van punt 1.2.2.2. De precisie moet echter worden bepaald om aan te tonen dat de methode geschikt is om fout-conforme analyseresultaten te vermijden.

AVerboden of niet-toegelaten stoffen.

BToegelaten stoffen.

2.2.   Juistheid, herhaalbaarheid en intralaboratoriumreproduceerbaarheid

Dit hoofdstuk bevat voorbeelden en referenties voor validatieprocedures. Er mogen ook andere methoden worden gebruikt om aan te tonen dat de methode voldoet aan de prestatiecriteria, mits zij dezelfde hoeveelheid informatie van dezelfde kwaliteit opleveren.

2.2.1.   Conventionele validatie

Om de parameters volgens conventionele methoden te berekenen moeten verscheidene afzonderlijke proeven gedaan worden. Elk prestatiekenmerk moet voor elke grotere verandering worden bepaald (zie punt 2.4). Bij multianalytmethoden kunnen verschillende analyten tegelijkertijd geanalyseerd worden, mits eventueel relevante storingen zijn uitgesloten. Verscheidene prestatiekenmerken kunnen op een soortgelijke wijze bepaald worden. Om werk te besparen wordt het daarom aangeraden om proeven zo veel mogelijk te combineren (bijvoorbeeld herhaalbaarheid en intralaboratoriumreproduceerbaarheid met specificiteit, analyse van blancomonsters ter bepaling van de beslissingsgrens voor bevestiging en testen op specificiteit).

2.2.1.1.   Juistheid op basis van een gecertificeerd referentiemateriaal

Het verdient de voorkeur de juistheid van een analysemethode te bepalen met behulp van gecertificeerd referentiemateriaal (CRM). De procedure hiervoor wordt beschreven in de ISO-norm 5725-4:1994 (2).

Hier volgt een voorbeeld:

| 1. | analyseer zes identieke monsters van het CRM volgens de testinstructies voor de methode; |
| --- | --- |

1.

analyseer zes identieke monsters van het CRM volgens de testinstructies voor de methode;

| 2. | bepaal de concentratie van de analyt in elk van deze monsters; |
| --- | --- |

2.

bepaal de concentratie van de analyt in elk van deze monsters;

| 3. | bereken het gemiddelde, de standaardafwijking en de variatiecoëfficiënt (in %) voor deze zes identieke monsters; |
| --- | --- |

3.

bereken het gemiddelde, de standaardafwijking en de variatiecoëfficiënt (in %) voor deze zes identieke monsters;

| 4. | bereken de juistheid door de bepaalde gemiddelde concentratie te delen door de gecertificeerde waarde (gemeten als concentratie) en vermenigvuldig met 100 om het resultaat als percentage uit te drukken. |
| --- | --- |

4.

bereken de juistheid door de bepaalde gemiddelde concentratie te delen door de gecertificeerde waarde (gemeten als concentratie) en vermenigvuldig met 100 om het resultaat als percentage uit te drukken.

Juistheid (in %) = (gemiddelde voor de terugvinding gecorrigeerde gemeten concentratie) × (100/gecertificeerde waarde)

2.2.1.2.   Juistheid op basis van monsters met toegevoegde analyt

Indien er geen gecertificeerd referentiemateriaal beschikbaar is, wordt de juistheid van de methode bepaald aan de hand van experimenten met behulp van een blancomatrix waaraan analyt is toegevoegd, ten minste overeenkomstig het volgende schema:

| 1. | voor methoden die zijn gevalideerd vanaf de datum van inwerkingtreding van deze verordening, blancomateriaal selecteren en analyt toevoegen in een concentratie van:






  a) | 0,5 (3), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of |
| --- | --- | --- |

1.

voor methoden die zijn gevalideerd vanaf de datum van inwerkingtreding van deze verordening, blancomateriaal selecteren en analyt toevoegen in een concentratie van:

a)

0,5 (3), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of

| b) | 0,1 (4), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of |
| --- | --- |

b)

0,1 (4), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of

| c) | 1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten stoffen (waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld); |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten stoffen (waarvoor geen actiedrempel is vastgesteld);

| 2. | de analyse wordt voor elke concentratie in zesvoud uitgevoerd; |
| --- | --- |

2.

de analyse wordt voor elke concentratie in zesvoud uitgevoerd;

| 3. | analyseer de monsters; |
| --- | --- |

3.

analyseer de monsters;

| 4. | bereken de in elk monster gemeten concentratie; |
| --- | --- |

4.

bereken de in elk monster gemeten concentratie;

| 5. | bereken de juistheid voor elk monster met behulp van onderstaande vergelijking en bereken vervolgens de gemiddelde juistheid en de variatiecoëfficiënt voor de zes resultaten bij elk concentratieniveau. |
| --- | --- |

5.

bereken de juistheid voor elk monster met behulp van onderstaande vergelijking en bereken vervolgens de gemiddelde juistheid en de variatiecoëfficiënt voor de zes resultaten bij elk concentratieniveau.

Juistheid (in %) = (gemiddelde voor de terugvinding gecorrigeerde gemeten concentratie) × (100/toegevoegde concentratie)

Voor methoden voor toegelaten stoffen die vóór de datum van toepassing van deze verordening zijn gevalideerd, volstaat een bepaling van de juistheid van de methode met 6 aliquots waaraan 0,5, 1,0 en 1,5 maal de MRL dan wel het maximumgehalte is toegevoegd.

2.2.1.3.   Herhaalbaarheid

| 1. | Voor methoden die zijn gevalideerd vanaf de datum van inwerkingtreding van deze verordening, wordt een reeks monsters van identieke blancomatrices van dezelfde soort bereid. De analyt wordt eraan toegevoegd tot concentraties worden bereikt die overeenstemmen met:






  a) | 0,5 (5), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of

| b) | 0,1 (6), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of

| c) | 1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten of verboden stoffen indien er geen actiedrempel geldt. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten of verboden stoffen indien er geen actiedrempel geldt.

| 2. | De analyse wordt voor elke concentratie ten minste in zesvoud uitgevoerd. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analyseer de monsters. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Bereken de in elk monster gemeten concentratie. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Bereken de gemiddelde concentratie, de standaardafwijking en de variatiecoëfficiënt (in %) van de monsters met toegevoegde analyt. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Herhaal deze stappen nog ten minste tweemaal. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Bereken de totale gemiddelde concentraties, standaardafwijkingen (door het gemiddelde van de gekwadrateerde standaardafwijkingen van de afzonderlijke gevallen te berekenen en daar vervolgens de vierkantswortel van te nemen) en de variatiecoëfficiënten voor de monsters met toegevoegde analyt.
  Voor methoden voor toegelaten stoffen die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, volstaat een bepaling van de herhaalbaarheid met matrices waaraan analyt is toegevoegd tot concentraties van 0,5, 1,0 en 1,5 maal de MRL dan wel het maximumgehalte.
  Als alternatief kan de herhaalbaarheid worden berekend overeenkomstig de ISO-norm 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

Voor methoden voor toegelaten stoffen die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, volstaat een bepaling van de herhaalbaarheid met matrices waaraan analyt is toegevoegd tot concentraties van 0,5, 1,0 en 1,5 maal de MRL dan wel het maximumgehalte.

Als alternatief kan de herhaalbaarheid worden berekend overeenkomstig de ISO-norm 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4.   Intralaboratoriumreproduceerbaarheid

| 1. | Bereid voor validaties die na de datum van inwerkingtreding van deze verordening worden uitgevoerd, een reeks monsters van gespecificeerd testmateriaal (identieke of verschillende matrices), waaraan de analyt(en) is (zijn) toegevoegd tot concentraties worden bereikt die overeenstemmen met:






  a) | 0,5 (5), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5 (5), 1,0 en 1,5 maal de actiedrempel, of

| b) | 0,1 (6), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of |
| --- | --- |

b)

0,1 (6), 1,0 en 1,5 maal de MRL of het maximumgehalte voor toegelaten stoffen, of

| c) | 1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten of verboden stoffen indien er geen actiedrempel geldt. |
| --- | --- |

c)

1,0, 2,0 en 3,0 maal het LGG voor niet-toegelaten of verboden stoffen indien er geen actiedrempel geldt.

| 2. | Voer de analyse bij elk concentratieniveau uit met ten minste zes identieke monsters van blancomateriaal. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Analyseer de monsters. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Bereken de in elk monster gemeten concentratie. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Herhaal deze stappen op ten minste twee andere tijdstippen met andere partijen blancomateriaal, andere analisten en onder zo veel mogelijk andere omgevingsomstandigheden, bv. andere partijen reagentia, oplosmiddelen, andere omgevingstemperaturen, andere apparatuur, of een variatie van andere parameters. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Bepaal de gemiddelde concentratie, de standaardafwijking en de variatiecoëfficiënt (in %) van de monsters met toegevoegde analyt.
  Voor methoden voor toegelaten stoffen die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, volstaat een bepaling van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid met matrices waaraan analyt is toegevoegd tot concentraties van 0,5, 1,0 en 1,5 maal de MRL dan wel het maximumgehalte.
  Als alternatief kan de berekening voor intralaboratoriumreproduceerbaarheid/intermediaire precisie ook worden uitgevoerd overeenkomstig de ISO-norm 5725-2:2019, de ISO-norm 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

Voor methoden voor toegelaten stoffen die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, volstaat een bepaling van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid met matrices waaraan analyt is toegevoegd tot concentraties van 0,5, 1,0 en 1,5 maal de MRL dan wel het maximumgehalte.

Als alternatief kan de berekening voor intralaboratoriumreproduceerbaarheid/intermediaire precisie ook worden uitgevoerd overeenkomstig de ISO-norm 5725-2:2019, de ISO-norm 11843-1:1997 (8), Codex CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Validatie volgens andere modellen

Om de parameters volgens andere modellen te berekenen, moet met een proefopzet worden gewerkt. De proefopzet moet worden uitgewerkt afhankelijk van het aantal verschillende diersoorten en factoren dat wordt onderzocht. De validatieprocedure moet dus beginnen met te kijken naar de monsterpopulaties die in de toekomst in het laboratorium zullen worden onderzocht, om op basis daarvan te bepalen welke de belangrijkste diersoorten zijn en welke factoren van invloed kunnen zijn op de meetresultaten. Aan de hand van de factoriële benadering kan de meetonzekerheid van de testresultaten, verkregen onder uiteenlopende testomstandigheden in een bepaald laboratorium, zoals andere analisten, andere apparatuur, andere partijen reagentia, andere matrices, andere analysetijden en andere analysetemperaturen, worden beoordeeld. Vervolgens moet het concentratiebereik al naargelang van het doel van de bepalingen en, voor toegelaten stoffen, de MRL, of, voor verboden of niet-toegelaten stoffen, het maximumgehalte of de actiedrempel of het LGG, worden gekozen.

De factoriële benadering is gericht op het vaststellen van betrouwbare precisiegegevens en meetgegevens door gelijktijdige gecontroleerde variatie van de gekozen factoren. Dit maakt het mogelijk het gecombineerde effect van factoriële en willekeurige effecten te beoordelen. De proefopzet maakt het ook mogelijk de robuustheid (10) van de analysemethode te onderzoeken en de standaardafwijking van de interne reproduceerbaarheid over de verschillende matrices te bepalen.

Hieronder wordt een voorbeeld gegeven van een alternatieve benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van een uitgewerkte orthogonale proefopzet.

Er kunnen tot zeven factoren (geluidsfactoren) worden onderzocht. De studie is zodanig opgezet dat de precisie, juistheid (op basis van monsters met toegevoegde analyt), gevoeligheid, meetonzekerheid en kritische concentraties gelijktijdig kunnen worden bepaald door volgens de proefopzet te werk te gaan.

Tabel 6

Voorbeeld van een uitgewerkte orthogonale proefopzet met 7 factoren (I-VII) die op twee niveaus (A/B) worden gevarieerd in een validatiestudie met acht analysegangen (combinatie van factorniveaus).

| Factor | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Analysegang 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Analysegang 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Analysegang 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Analysegang 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Analysegang 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Analysegang 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Analysegang 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Analysegang 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Factor

I

II

III

IV

V

VI

VII

Analysegang 01

A

A

A

A

A

A

A

Analysegang 02

A

A

B

A

B

B

B

Analysegang 03

A

B

A

B

A

B

B

Analysegang 04

A

B

B

B

B

A

A

Analysegang 05

B

A

A

B

B

A

B

Analysegang 06

B

A

B

B

A

B

A

Analysegang 07

B

B

A

A

B

B

A

Analysegang 08

B

B

B

A

A

A

B

De kenmerken van de methode worden berekend zoals beschreven door Jülicher et al. (11).

2.2.3.   Andere validatiemethoden

Er mogen ook andere methoden worden gebruikt om aan te tonen dat de methode voldoet aan de prestatiecriteria voor het desbetreffende prestatiekenmerk, mits zij dezelfde hoeveelheid informatie van dezelfde kwaliteit opleveren. De validatie kan ook plaatsvinden door middel van een interlaboratoriumonderzoek zoals vastgesteld door de Codex Alimentarius, ISO of IUPAC (12) of volgens alternatieve methoden zoals intralaboratoriumonderzoek of interne validatie (13). Indien andere validatieprocedures worden gevolgd, moeten het model en de strategie waarop deze berusten met de verschillende eisen, aannamen en formules in het validatieprotocol worden vastgelegd of moet hier in elk geval naar worden verwezen.

2.3.   Selectiviteit/specificiteit

Het vermogen om de analyt te onderscheiden van nauw verwante stoffen wordt zo goed mogelijk bepaald. Storingen met homologen, isomeren, afbraakproducten, endogene stoffen, analogen, metabolieten van het betrokken residu, matrixverbindingen of andere mogelijk storende stoffen moeten worden bepaald en indien nodig moet de methode worden gewijzigd om de vastgestelde storingen te vermijden. Om de specificiteit van de methode te bepalen, wordt de volgende benadering gevolgd:

| 1. | kies een reeks chemisch verwante verbindingen of andere stoffen die met enige waarschijnlijkheid kunnen worden aangetroffen met de betrokken verbinding en die in de monsters aanwezig kunnen zijn, en verifieer of zij de analyse van de doelanalyt(en) zouden kunnen verstoren; |
| --- | --- |

1.

kies een reeks chemisch verwante verbindingen of andere stoffen die met enige waarschijnlijkheid kunnen worden aangetroffen met de betrokken verbinding en die in de monsters aanwezig kunnen zijn, en verifieer of zij de analyse van de doelanalyt(en) zouden kunnen verstoren;

| 2. | analyseer een voldoende aantal representatieve blancomonsters, bv. verschillende partijen of partijen van verschillende diersoorten (n ≥ 20) en ga na of er storingen van signalen, pieken of ionensporen optreden in het gebied waar de doelanalyt verwacht wordt te elueren; |
| --- | --- |

2.

analyseer een voldoende aantal representatieve blancomonsters, bv. verschillende partijen of partijen van verschillende diersoorten (n ≥ 20) en ga na of er storingen van signalen, pieken of ionensporen optreden in het gebied waar de doelanalyt verwacht wordt te elueren;

| 3. | voeg aan representatieve blancomonsters in een relevante concentratie een of meer stoffen toe die de identificatie en/of kwantificering van de analyt zouden kunnen verstoren en onderzoek of de toegevoegde stof:






  a) | tot een foute identificatie kan leiden; |
| --- | --- | --- |

3.

voeg aan representatieve blancomonsters in een relevante concentratie een of meer stoffen toe die de identificatie en/of kwantificering van de analyt zouden kunnen verstoren en onderzoek of de toegevoegde stof:

a)

tot een foute identificatie kan leiden;

| b) | de identificatie van de doelanalyt belemmert; |
| --- | --- |

b)

de identificatie van de doelanalyt belemmert;

| c) | de kwantificering merkbaar beïnvloedt. |
| --- | --- |

c)

de kwantificering merkbaar beïnvloedt.

2.4.   Robuustheid

Getest moet worden of de analysemethode goed blijft presteren onder verschillende proefomstandigheden, zoals verschillende bemonsteringsomstandigheden en kleine veranderingen die zich bij routinetests kunnen voordoen. Om de robuustheid van de methode te testen, moet het bij de wijzigingen van de proefomstandigheden slechts om kleine veranderingen gaan. Het belang van deze veranderingen wordt geëvalueerd. Elk prestatiekenmerk wordt bepaald voor alle kleine veranderingen die een significant effect op de prestaties van de bepaling blijken te hebben.

2.5.   Stabiliteit

De stabiliteit van de ijkstandaard, matrixgematchte standaard en/of matrixverrijkte standaarden en van analyt- of matrixbestanddelen in het monster tijdens de opslag of analyse moet worden bepaald, aangezien instabiliteit de testresultaten zou kunnen beïnvloeden.

Doorgaans is de stabiliteit van de analyt onder verschillende opslagcondities goed gekarakteriseerd. De proeven voor het toezicht op de opslagcondities van standaarden en monsters, die in het kader van het normale systeem voor de erkenning en kwaliteitscontrole van laboratoria worden verricht, kunnen de vereiste informatie opleveren. Indien stabiliteitsgegevens voor analyten in de matrix beschikbaar zijn (bv. op basis van informatie van de EURL’s, gepubliceerde gegevens enz.) hoeven deze gegevens niet door elk laboratorium te worden bepaald. Een verwijzing naar beschikbare stabiliteitsgegevens van analyten in oplossing en in matrix kan echter alleen worden aanvaard als voor identieke omstandigheden wordt gezorgd.

Indien de vereiste stabiliteitsgegevens niet beschikbaar zijn, moeten de volgende benaderingen worden gevolgd.

2.5.1.   Bepaling van de stabiliteit van de analyt in oplossing

| 1. | Bereid verse stamoplossingen van de analyt(en) en verdun deze zoals is aangegeven in de testinstructies om voldoende aliquots (bijvoorbeeld 40) te verkrijgen van elke geselecteerde concentratie. Er moeten monsters worden bereid van:






  a) | oplossingen van de analyt die worden gebruikt voor toevoeging; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

oplossingen van de analyt die worden gebruikt voor toevoeging;

| b) | oplossingen van de analyt die worden gebruikt voor de eindanalyse; |
| --- | --- |

b)

oplossingen van de analyt die worden gebruikt voor de eindanalyse;

| c) | eventuele andere oplossingen die van belang zijn (bv. gederivatiseerde standaarden). |
| --- | --- |

c)

eventuele andere oplossingen die van belang zijn (bv. gederivatiseerde standaarden).

| 2. | Meet het analytgehalte in de versbereide oplossing volgens de testinstructies. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Breng adequate volumes over in geschikte recipiënten, etiketteer deze en bewaar ze volgens de licht- en temperatuuromstandigheden van het schema in tabel 7. Bij de keuze van de opslagtijd wordt rekening gehouden met de toegepaste analysepraktijk, idealiter totdat de eerste afbraakverschijnselen tijdens de identificatie en/of kwantificering waarneembaar zijn. Indien tijdens het stabiliteitsonderzoek geen afbraak wordt waargenomen, moet de opslagduur voor het stabiliteitsonderzoek gelijk zijn aan de duur van de maximale opslagperiode van de oplossing. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Bereken de concentratie van de analyt(en) in elk aliquot in vergelijking met de concentratie van de analyt in de versbereide oplossing aan de hand van de onderstaande formule:
  Resterende analyt (%) = Ci × 100/Cvers

  Ci = concentratie op tijdstip i
  Cvers = concentratie van de verse oplossing
  De gemiddelde waarde van vijf identiek bereide oplossingen die zijn opgeslagen, mag niet meer dan 15 % afwijken van de gemiddelde waarde van vijf identiek bereide verse oplossingen. De gemiddelde waarde van de vijf verse oplossingen wordt gebruikt als basis voor de berekening van het procentuele verschil.

  Tabel 7


  Schema voor bepaling van de stabiliteit van de analyt in oplossing | – 20 °C | + 4 °C | + 20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Donker | 10 aliquots | 10 aliquots | 10 aliquots |
| Licht | | | 10 aliquots |

4.

Resterende analyt (%) = Ci × 100/Cvers

Ci = concentratie op tijdstip i

Cvers = concentratie van de verse oplossing

De gemiddelde waarde van vijf identiek bereide oplossingen die zijn opgeslagen, mag niet meer dan 15 % afwijken van de gemiddelde waarde van vijf identiek bereide verse oplossingen. De gemiddelde waarde van de vijf verse oplossingen wordt gebruikt als basis voor de berekening van het procentuele verschil.

Tabel 7

Schema voor bepaling van de stabiliteit van de analyt in oplossing

– 20 °C

+ 4 °C

+ 20 °C

Donker

10 aliquots

10 aliquots

10 aliquots

Licht

10 aliquots

2.5.2.   Bepaling van de stabiliteit van de analyt(en) in de matrix

| 1. | Gebruik waar mogelijk praktijkmonsters. Is er geen praktijkmatrix beschikbaar, dan moet een blancomatrix worden gebruikt waaraan analyt is toegevoegd. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Wanneer er wel een praktijkmatrix beschikbaar is, bepaal dan de concentratie in de matrix, terwijl de matrix nog vers is. Sla verdere aliquots van het gehomogeniseerde gevormde materiaal op bij – 20 °C of lager indien nodig, en bepaal de concentraties van de analyt zolang het monster in het laboratorium wordt bewaard. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Indien er geen praktijkmatrix voorhanden is, neem dan wat blancomatrix en homogeniseer deze. Verdeel de matrix in vijf aliquots. Voeg aan elk aliquot de analyt toe, die bij voorkeur in een kleine hoeveelheid waterige oplossing is bereid. Analyseer één aliquot onmiddellijk. Bewaar de resterende aliquots ten minste bij – 20 °C of lager indien nodig en analyseer ze na opslag op korte, middellange en lange termijn, rekening houdend met de toegepaste analysemethoden. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Registreer de maximaal aanvaardbare opslagtijd en de optimale opslagcondities.
  De gemiddelde waarde van vijf identiek bereide oplossingen die zijn opgeslagen, mag niet meer dan de intralaboratoriumreproduceerbaarheid afwijken van de gemiddelde waarde van vijf identiek bereide verse oplossingen. De gemiddelde waarde van de vijf verse oplossingen wordt gebruikt als basis voor de berekening van het procentuele verschil. |
| --- | --- |

4.

De gemiddelde waarde van vijf identiek bereide oplossingen die zijn opgeslagen, mag niet meer dan de intralaboratoriumreproduceerbaarheid afwijken van de gemiddelde waarde van vijf identiek bereide verse oplossingen. De gemiddelde waarde van de vijf verse oplossingen wordt gebruikt als basis voor de berekening van het procentuele verschil.

2.6.   Beslissingsgrens voor bevestiging (CCα)

De CCα moet worden bepaald voor bevestigingsmethoden. De CCα wordt vastgesteld onder omstandigheden die voldoen aan de voorschriften voor identificatie of identificatie plus kwantificering zoals gedefinieerd onder “Prestatiecriteria en andere voorschriften voor analysemethoden” in hoofdstuk 1.

Voor de controle op de conformiteit van monsters is in de CCα-waarde (beslissingsgrens) al rekening gehouden met de gecombineerde standaardmeetonzekerheid.

| 1. | Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen wordt de CCα als volgt berekend:






  a) | methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens de ISO-norm 11843-1:1997 (14) (in deze norm aangeduid als de kritieke waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en boven de actiedrempel of het LGG in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet na identificatie waar mogelijk het signaal, of anders de herberekende concentratie, uit tegen de toegevoegde concentratie. De beslissingsgrens is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de y-asafsnede plus 2,33 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van de asafsnede. Deze methode is alleen van toepassing op kwantitatieve analyses. De met deze benadering verkregen beslissingsgrenzen moeten worden geverifieerd door analyse van blancomatrix waaraan analyt is toegevoegd tot de berekende beslissingsgrens; |
| --- | --- | --- |

1.

Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen wordt de CCα als volgt berekend:

a)

methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens de ISO-norm 11843-1:1997 (14) (in deze norm aangeduid als de kritieke waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en boven de actiedrempel of het LGG in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet na identificatie waar mogelijk het signaal, of anders de herberekende concentratie, uit tegen de toegevoegde concentratie. De beslissingsgrens is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de y-asafsnede plus 2,33 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van de asafsnede. Deze methode is alleen van toepassing op kwantitatieve analyses. De met deze benadering verkregen beslissingsgrenzen moeten worden geverifieerd door analyse van blancomatrix waaraan analyt is toegevoegd tot de berekende beslissingsgrens;

| b) | methode 2: door ten minste twintig representatieve blancomonsters per matrix te analyseren om de signaal-ruisverhouding te berekenen voor het tijdsinterval waarin de analyt verwacht wordt. Als beslissingsgrens kan driemaal de signaal-ruisverhouding worden genomen. Dit geldt voor kwantitatieve en kwalitatieve bepalingen. De met deze benadering verkregen beslissingsgrenzen moeten worden geverifieerd door analyse van blancomatrix waaraan analyt is toegevoegd tot de berekende beslissingsgrens; |
| --- | --- |

b)

methode 2: door ten minste twintig representatieve blancomonsters per matrix te analyseren om de signaal-ruisverhouding te berekenen voor het tijdsinterval waarin de analyt verwacht wordt. Als beslissingsgrens kan driemaal de signaal-ruisverhouding worden genomen. Dit geldt voor kwantitatieve en kwalitatieve bepalingen. De met deze benadering verkregen beslissingsgrenzen moeten worden geverifieerd door analyse van blancomatrix waaraan analyt is toegevoegd tot de berekende beslissingsgrens;

| c) | methode 3: CCα = LGG + k(eenzijdig, 99 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij het LGG
  Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 2,33 gebruikt.
  De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren. |
| --- | --- |

c)

methode 3: CCα = LGG + k(eenzijdig, 99 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij het LGG

Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 2,33 gebruikt.

De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren.

Methode 2 voor de berekening van de CCα mag slechts tot 1 januari 2026 worden gebruikt voor methoden die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd. Voor methoden die na de inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd, mag alleen methoden 1 of 3 worden gebruikt.

| 2. | Voor toegelaten stoffen wordt de CCα als volgt berekend:






  a) | voor toegelaten stoffen in matrix/soort-combinaties waarvoor een MRL of maximumgehalte is vastgesteld:






  i) | methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als de kritieke waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en boven de MRL of het maximumgehalte in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet na identificatie waar mogelijk het signaal, of anders de herberekende concentratie, uit tegen de toegevoegde concentratie. De beslissingsgrens is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de MRL of het maximumgehalte plus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid bij het toelaatbare gehalte (α = 5 %); |
| --- | --- | --- | --- |

2.

Voor toegelaten stoffen wordt de CCα als volgt berekend:

a)

voor toegelaten stoffen in matrix/soort-combinaties waarvoor een MRL of maximumgehalte is vastgesteld:

i)

methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als de kritieke waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en boven de MRL of het maximumgehalte in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet na identificatie waar mogelijk het signaal, of anders de herberekende concentratie, uit tegen de toegevoegde concentratie. De beslissingsgrens is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de MRL of het maximumgehalte plus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid bij het toelaatbare gehalte (α = 5 %);

| ii) | methode 2: CCα = MRL (of maximumgehalte) + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij de MRL of het maximumgehalte. |
| --- | --- |

ii)

methode 2: CCα = MRL (of maximumgehalte) + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij de MRL of het maximumgehalte.

Voor toegelaten stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 1,64 gebruikt.

De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren.

Voor farmacologisch werkzame stoffen waarvoor de MRL voor de som van verschillende stoffen is vastgesteld, wordt de CCα van de stof met de hoogste concentratie in het monster als de CCα gebruikt om de som van de stoffen in het gemeten monster te beoordelen;

| b) | voor toegelaten stoffen in matrix/soort-combinaties waarvoor geen MRL is vastgesteld, mogen geen residuen aanwezig zijn tenzij een toegelaten behandeling overeenkomstig artikel 11 van Richtlijn 2001/82/EG heeft plaatsgevonden. Voor toegelaten stoffen waarvoor geen MRL is vastgesteld, wordt de bij Uitvoeringsverordening (EU) 2018/470 van de Commissie (15) vastgestelde cascade-MRL gebruikt voor de berekening van de CCα. Methode 1 of 2 zoals in punt a) hierboven wordt toegepast, waarbij “MRL” dan echter wordt gelezen als “0,5 maal de cascade-MRL, met als doelstelling 0,1 maal de cascade-MRL, voor zover redelijkerwijs mogelijk”. |
| --- | --- |

b)

voor toegelaten stoffen in matrix/soort-combinaties waarvoor geen MRL is vastgesteld, mogen geen residuen aanwezig zijn tenzij een toegelaten behandeling overeenkomstig artikel 11 van Richtlijn 2001/82/EG heeft plaatsgevonden. Voor toegelaten stoffen waarvoor geen MRL is vastgesteld, wordt de bij Uitvoeringsverordening (EU) 2018/470 van de Commissie (15) vastgestelde cascade-MRL gebruikt voor de berekening van de CCα. Methode 1 of 2 zoals in punt a) hierboven wordt toegepast, waarbij “MRL” dan echter wordt gelezen als “0,5 maal de cascade-MRL, met als doelstelling 0,1 maal de cascade-MRL, voor zover redelijkerwijs mogelijk”.

2.7.   Detectievermogen voor screening (CCβ)

Het CCβ moet worden bepaald voor screeningsmethoden. Het CCβ wordt vastgesteld zoals gedefinieerd onder “Prestatiecriteria en andere voorschriften voor analysemethoden” in hoofdstuk 1 van deze bijlage en overeenkomstig de voorschriften in tabel 5. De volledige voorschriften voor identificatie (zie 1.2.3, 1.2.4, 1.2.5) hoeven echter niet te worden toegepast voor screeningsmethoden.

| 1. | Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen moet een maximale β-fout van 5 % worden gewaarborgd. Het CCβ wordt als volgt berekend:






  a) | methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als de minimaal aantoonbare waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet representatief blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en onder de actiedrempel of, indien geen actiedrempel is vastgesteld, rond de STC in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet het signaal uit tegen de toegevoegde concentratie. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de STC plus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC. Extrapolatie tot ver onder de laagste toegevoegde concentratie (< 50 % van de laagste toegevoegde concentratie) moet tijdens de validatiestap met behulp van experimentele gegevens worden bevestigd; |
| --- | --- | --- |

1.

Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen moet een maximale β-fout van 5 % worden gewaarborgd. Het CCβ wordt als volgt berekend:

a)

methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als de minimaal aantoonbare waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet representatief blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en onder de actiedrempel of, indien geen actiedrempel is vastgesteld, rond de STC in equidistante stappen is toegevoegd. Analyseer de monsters. Zet het signaal uit tegen de toegevoegde concentratie. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de STC plus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC. Extrapolatie tot ver onder de laagste toegevoegde concentratie (< 50 % van de laagste toegevoegde concentratie) moet tijdens de validatiestap met behulp van experimentele gegevens worden bevestigd;

| b) | methode 2: onderzoek aan blancomateriaal waaraan analyt is toegevoegd in concentraties die overeenstemmen met of hoger liggen dan de STC. Voor elk concentratieniveau worden twintig blanco’s met toegevoegde analyt geanalyseerd om een betrouwbare basis voor deze bepaling te waarborgen. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie waarbij er nog maar ≤ 5 % fout-conforme uitslagen overblijven; |
| --- | --- |

b)

methode 2: onderzoek aan blancomateriaal waaraan analyt is toegevoegd in concentraties die overeenstemmen met of hoger liggen dan de STC. Voor elk concentratieniveau worden twintig blanco’s met toegevoegde analyt geanalyseerd om een betrouwbare basis voor deze bepaling te waarborgen. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie waarbij er nog maar ≤ 5 % fout-conforme uitslagen overblijven;

| c) | methode 3: CCβ = STC + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij of boven de STC.
  Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 1,64 gebruikt.
  De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren. |
| --- | --- |

c)

methode 3: CCβ = STC + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij of boven de STC.

Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 1,64 gebruikt.

De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren.

| 2. | Voor toegelaten stoffen moet een maximale β-fout van 5 % worden gewaarborgd. Het CCβ wordt als volgt berekend:






  a) | methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als een minimaal aantoonbare waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet representatief blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en onder het toelaatbare gehalte in equidistante stappen is toegevoegd, te beginnen vanaf de STC. Analyseer de monsters en identificeer de analyt(en). Bereken de standaardafwijking van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC.
  Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de STplus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC; |
| --- | --- | --- |

2.

Voor toegelaten stoffen moet een maximale β-fout van 5 % worden gewaarborgd. Het CCβ wordt als volgt berekend:

a)

methode 1: met behulp van de ijkcurve volgens ISO-norm 11843-1:1997 (in deze norm aangeduid als een minimaal aantoonbare waarde van de nettotoestandsvariabele). In dit geval moet representatief blancomateriaal worden gebruikt waaraan analyt op en onder het toelaatbare gehalte in equidistante stappen is toegevoegd, te beginnen vanaf de STC. Analyseer de monsters en identificeer de analyt(en). Bereken de standaardafwijking van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC.

Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie die overeenkomt met de STplus 1,64 maal de standaardafwijking van de intralaboratoriumreproduceerbaarheid van het gemiddelde gemeten gehalte bij de STC;

| b) | methode 2: door onderzoek aan blancomateriaal waaraan analyt is toegevoegd in concentraties die onder het toelaatbare gehalte liggen. Voor elk concentratieniveau worden twintig blanco’s met toegevoegde analyt geanalyseerd om een betrouwbare basis voor deze bepaling te waarborgen. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie waarbij er nog maar ≤ 5 % fout-conforme uitslagen overblijven; |
| --- | --- |

b)

methode 2: door onderzoek aan blancomateriaal waaraan analyt is toegevoegd in concentraties die onder het toelaatbare gehalte liggen. Voor elk concentratieniveau worden twintig blanco’s met toegevoegde analyt geanalyseerd om een betrouwbare basis voor deze bepaling te waarborgen. Het detectievermogen is gelijk aan de concentratie waarbij er nog maar ≤ 5 % fout-conforme uitslagen overblijven;

| c) | methode 3: CCβ = STC + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij of boven de STC.
  Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 1,64 gebruikt (hetzij bij gebruik via cascade, hetzij bij regulier gebruik op basis van de MRL).
  De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren. |
| --- | --- |

c)

methode 3: CCβ = STC + k(eenzijdig, 95 %) × (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid bij of boven de STC.

Voor niet-toegelaten of verboden farmacologisch werkzame stoffen kan, afhankelijk van de validatieproef (en de desbetreffende vrijheidsgraden), redelijkerwijs de t-verdeling worden toegepast, of wordt — indien de gaussverdeling (eenzijdig, n = ∞) als uitgangspunt wordt genomen — een k-factor van 1,64 gebruikt (hetzij bij gebruik via cascade, hetzij bij regulier gebruik op basis van de MRL).

De intralaboratoriumreproduceerbaarheid en de juistheid zijn geschikt om de (gecombineerde) standaardmeetonzekerheid te bepalen, indien deze wordt bepaald door rekening te houden met alle relevante beïnvloedende factoren.

Voor farmacologisch werkzame stoffen waarvoor de MRL voor de som van verschillende stoffen is vastgesteld, wordt het CCβ van de stof met de hoogste concentratie in het monster gebruikt als het CCβ om de som van de stoffen in het gemeten monster te beoordelen.

2.8.   IJkcurves

Indien voor de kwantificering ijkcurves worden gebruikt:

| 1. | moeten ten minste vijf, bij voorkeur equidistante, concentraties (inclusief nulniveau) voor het uitzetten van de curve gebruikt worden; |
| --- | --- |

1.

moeten ten minste vijf, bij voorkeur equidistante, concentraties (inclusief nulniveau) voor het uitzetten van de curve gebruikt worden;

| 2. | wordt het werkbereik van de ijkcurve aangegeven; |
| --- | --- |

2.

wordt het werkbereik van de ijkcurve aangegeven;

| 3. | worden de wiskundige formule van de curve en de goodness-of-fit van de gegevens (determinatiecoëfficiënt R2) met de curve aangegeven; |
| --- | --- |

3.

worden de wiskundige formule van de curve en de goodness-of-fit van de gegevens (determinatiecoëfficiënt R2) met de curve aangegeven;

| 4. | worden aanvaardbaarheidsintervallen voor de parameters van de curve aangegeven. |
| --- | --- |

4.

worden aanvaardbaarheidsintervallen voor de parameters van de curve aangegeven.

Voor ijkcurves op basis van een standaardoplossing, matrixgematchte standaarden of matrixverrijkte standaarden, worden aanvaardbare intervallen aangegeven voor de parameters van de ijkcurve, die van reeks tot reeks kunnen verschillen.

2.9.   Absolute terugvinding

De absolute terugvinding van de methode moet worden bepaald als er geen interne standaard of geen matrixverrijkte ijking wordt gebruikt.

Wanneer aan de in tabel 1 vastgestelde voorschriften inzake juistheid is voldaan, mag een vaste correctiefactor worden gebruikt. Indien dit niet het geval is, moet de voor die specifieke batch verkregen terugvindingsfactor worden gebruikt. Als alternatief wordt de standaardadditieprocedure (16) of een interne standaard gebruikt in plaats van een terugvindingscorrectiefactor.

De absolute terugvinding wordt berekend voor ten minste zes representatieve partijen matrix.

Vóór de extractie wordt analyt toegevoegd aan een aliquot van blancomatrix en na de monstervoorbereiding wordt analyt bij een relevant concentratieniveau toegevoegd aan een tweede aliquot van blancomatrix, waarna de concentratie van de analyt wordt bepaald.

De terugvinding wordt als volgt berekend:

Terugv (analyt) = (matrixverrijkte standaard)/(matrixgematchte standaard) × 100

2.10.   Relatieve matrixeffecten

Het relatieve matrixeffect wordt in alle gevallen bepaald. Dit kan gebeuren in het kader van de validatie of in afzonderlijke proeven. Het relatieve matrixeffect wordt berekend voor ten minste twintig verschillende blancopartijen (matrix/soort), afhankelijk van het toepassingsgebied van de methode, bv. de verschillende soorten die moeten worden bestreken.

Aan de blancomatrix moet na extractie de analyt worden toegevoegd bij de actiedrempel, de MRL of het maximumgehalte, waarna zij samen met een zuivere oplossing van de analyt moet worden geanalyseerd.

Het relatieve matrixeffect of de matrixfactor (MF) wordt als volgt berekend:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: interne standaard

MMS: matrixgematchte standaard

De variatiecoëfficiënt mag niet groter zijn dan 20 % voor de MF (standaard genormaliseerd voor IS).

HOOFDSTUK 3

KWALITEITSCONTROLE TIJDENS ROUTINEANALYSE — DOORLOPENDE VERIFICATIE VAN DE PRESTATIES VAN DE METHODE

Er moet worden voldaan aan de voorschriften voor het waarborgen van de kwaliteit van de analyseresultaten van de ISO/IEC-norm 17025:2017 (17).

Bij routineanalyse wordt bij voorkeur gebruikgemaakt van de analyse van gecertificeerde referentiematerialen (CRM’s) om het bewijs te leveren van de prestaties van de methode. Aangezien er zelden CRM’s beschikbaar zijn die de relevante analyten bevatten bij de vereiste concentratieniveaus, mogen als alternatief ook referentiematerialen worden gebruikt die worden verstrekt en gekenmerkt door de EURL’s of door laboratoria met een accreditatie volgens de ISO/IEC-norm 17043:2010 (18). Een ander toegestaan alternatief is gebruik te maken van intern referentiemateriaal dat regelmatig wordt gecontroleerd.

De doorlopende verificatie van de prestaties van de methode tijdens routineanalyses moet worden uitgevoerd tijdens de screeningsstap en de bevestigingsstap.

| 1. | Voor de screeningsstap:
  Voor elke reeks (batch) van uitgevoerde analyses wordt tegelijkertijd een set van de volgende kwaliteitscontrolemonsters geanalyseerd:






  a) | controlemonster voor de systeemgeschiktheid van het instrument, idealiter specifiek voor de methode; |
| --- | --- | --- |

1.

Voor de screeningsstap:

Voor elke reeks (batch) van uitgevoerde analyses wordt tegelijkertijd een set van de volgende kwaliteitscontrolemonsters geanalyseerd:

a)

controlemonster voor de systeemgeschiktheid van het instrument, idealiter specifiek voor de methode;

| b) | monsters voor kwaliteitscontrole waaraan analyt is toegevoegd bij een concentratie die in de buurt van de STC ligt, en idealiter ter hoogte van het CCβ voor de screening van toegelaten farmacologisch werkzame stoffen en van de verboden of niet-toegelaten stoffen); |
| --- | --- |

b)

monsters voor kwaliteitscontrole waaraan analyt is toegevoegd bij een concentratie die in de buurt van de STC ligt, en idealiter ter hoogte van het CCβ voor de screening van toegelaten farmacologisch werkzame stoffen en van de verboden of niet-toegelaten stoffen);

| c) | conform controlemonster (blancomonsters) en, indien van toepassing, reagensblanco’s. |
| --- | --- |

c)

conform controlemonster (blancomonsters) en, indien van toepassing, reagensblanco’s.

| 2. | Voor de bevestigingsstap:
  Voor elke reeks (batch) van uitgevoerde analyses wordt tegelijkertijd een set van de volgende kwaliteitscontrolemonsters geanalyseerd:






  a) | controlemonster voor de systeemgeschiktheid van het instrument, idealiter specifiek voor de methode; |
| --- | --- | --- |

2.

Voor de bevestigingsstap:

Voor elke reeks (batch) van uitgevoerde analyses wordt tegelijkertijd een set van de volgende kwaliteitscontrolemonsters geanalyseerd:

a)

controlemonster voor de systeemgeschiktheid van het instrument, idealiter specifiek voor de methode;

| b) | monsters voor kwaliteitscontrole waaraan analyt is toegevoegd bij een concentratie die in de buurt van de MRL of het maximumgehalte ligt voor toegelaten farmacologisch werkzame stoffen, of in de buurt van de actiegrens of het LGG voor verboden of niet-toegelaten stoffen (niet-conforme controlemonsters); |
| --- | --- |

b)

monsters voor kwaliteitscontrole waaraan analyt is toegevoegd bij een concentratie die in de buurt van de MRL of het maximumgehalte ligt voor toegelaten farmacologisch werkzame stoffen, of in de buurt van de actiegrens of het LGG voor verboden of niet-toegelaten stoffen (niet-conforme controlemonsters);

| c) | conform controlemonster (blancomonsters) en, indien van toepassing, reagensblanco’s. |
| --- | --- |

c)

conform controlemonster (blancomonsters) en, indien van toepassing, reagensblanco’s.

Voor de kwaliteitscontrolemonsters wordt de volgende volgorde aanbevolen: controlemonster voor de systeemgeschiktheid van het instrument, conform controlemonster, te bevestigen monster(s), opnieuw conform controlemonster en kwaliteitscontrolemonster met toegevoegde analyt (niet-conforme controlemonsters).

Voor kwantitatieve methoden moet met elke batch officiële monsters vóór of na de bovengenoemde monsters een ijkcurve worden geanalyseerd en gemeten.

Waar haalbaar wordt de juistheid (op basis van monsters met toegevoegde analyt) van alle doelanalyten in de niet-conforme controlemonsters beoordeeld aan de hand van kwaliteitscontrolekaarten overeenkomstig hoofdstuk 7.7 van de ISO/IEC-norm 17025:2017. Indien hiervoor een onevenredig groot aantal juistheidsbepalingen nodig is, mag het aantal analyten worden teruggebracht tot een aantal representatieve analyten.

HOOFDSTUK 4

UITBREIDING VAN HET GEVALIDEERDE TOEPASSINGSGEBIED VAN EEN EERDER GEVALIDEERDE METHODE

Soms is het nodig het toepassingsgebied van een voorheen volledig gevalideerde methode uit te breiden. In deze gevallen moet het toepassingsgebied op efficiënte en analytisch verantwoorde wijze worden uitgebreid. Dit kan worden bereikt door een validatie uit te voeren op een beperkt aantal monsters (bv. het halve aantal monsters) in vergelijking met een volledige validatie.

Om vast te stellen welk type en welk aantal wijzigingen in één enkele beperkte validatieregeling kunnen worden gevalideerd, moet echter altijd een beroep worden gedaan op deskundigheid en eerdere ervaringen; voor een wijziging van de detectietechniek zou bijvoorbeeld in elk geval een volledige validatie nodig zijn.

Om de geldigheid van de methode te blijven waarborgen, moeten de prestaties ervan in het algemeen doorlopend worden gemonitord en vergeleken met de aanvankelijk verkregen validatieparameters. Idealiter is deze doorlopende controle van de prestaties van de methode zodanig opgezet dat de ontbrekende gegevens voor een volledige validatie in de loop der tijd kunnen worden verzameld (bv. met enkele gegevenspunten afkomstig van kwaliteitscontrolemonsters uit elke analysereeks).

4.1.   Uitbreidingen van methoden wat betreft de reeks concentraties

Als gevolg van wijzigingen van MRL’s, maximumgehalten en actiedrempels kan het nodig zijn het concentratiebereik waarvoor een methode is gevalideerd, aan te passen. In een dergelijk geval is de toepassing van een beperkte validatieregeling aanvaardbaar.

De ijkcurves voor het gewijzigde bereik moeten volgens de gevalideerde procedure worden opgesteld. Er moeten verschillende batches worden geanalyseerd waaraan analyt is toegevoegd bij verschillende concentratieniveaus (zie 2.2.1, 2.2.2). De juistheid, herhaalbaarheid en intralaboratorium-reproduceerbaarheid/intermediaire precisie moeten binnen een aanvaardbaar bereik liggen ten opzichte van de oorspronkelijk gevalideerde methode. Indien relevant moet een herberekening van het CCβ (screeningsmethoden) en de CCα (bevestigingsmethoden) worden uitgevoerd.

4.2.   Uitbreidingen van methoden wat betreft aanvullende stoffen

In het algemeen is uitbreiding van de methode tot aanvullende verbindingen alleen mogelijk voor analyten die qua structuur en kenmerken vergelijkbaar zijn met die welke al in de analysemethode zijn opgenomen. In een dergelijk geval is de toepassing van een beperkte validatieregeling aanvaardbaar. Evenmin mag van de beschrijving van de methode worden afgeweken.

De ijkcurves voor de aanvullende stoffen moeten volgens de gevalideerde procedure worden opgesteld. Er moeten verschillende batches van matrixmaterialen worden geanalyseerd waaraan analyt is toegevoegd bij verschillende concentratieniveaus (zie 2.2.1, 2.2.2). De juistheid, herhaalbaarheid en intralaboratoriumreproduceerbaarheid/intermediaire precisie moeten binnen een bereik liggen dat vergelijkbaar is met dat van de andere analyten van de oorspronkelijk gevalideerde methode en in overeenstemming zijn met de voorschriften van punt 1.2.2. Voor de nieuwe analyten moet een berekening van het CCβ (screeningsmethoden) en de CCα (bevestigingsmethoden) worden gemaakt.

4.3.   Uitbreidingen van methoden wat betreft de matrices/soorten

De opname van nieuwe matrices of soorten in een reeds gevalideerde analysemethode wordt altijd per geval afgewogen op basis van de tot dusver opgedane kennis en ervaring met de methode en voorbereidende proeven waarbij potentiële matrixeffecten en storingen worden beoordeeld. In het algemeen is dit alleen mogelijk voor matrices met vergelijkbare eigenschappen en voor niet-kritische analyten (stabiliteit, detecteerbaarheid).

IJkkrommen (standaard of matrix) moeten volgens de gevalideerde procedure worden opgesteld. Er moeten verschillende batches van matrixmateriaal worden geanalyseerd waaraan analyt is toegevoegd bij verschillende concentratieniveaus (zie 2.2.1, 2.2.2). De juistheid, herhaalbaarheid en intralaboratoriumreproduceerbaarheid/intermediaire precisie moeten binnen een bereik liggen dat aanvaardbaar is ten opzichte van de oorspronkelijk gevalideerde methode en in overeenstemming zijn met de voorschriften van punt 1.2.2. Afhankelijk van de validatiemethode kan een herberekening van het CCβ (screeningsmethoden) of de CCα (bevestigingsmethoden) nodig zijn.

Als de resultaten niet binnen een aanvaardbaar bereik liggen ten opzichte van de waarden voor de oorspronkelijke matrix, is een aanvullende volledige validatie nodig om de specifieke prestatieparameters voor de matrix/soort te bepalen.

Wanneer de MRL’s voor een specifieke stof voor bepaalde matrices verschillen, zal het hoogstwaarschijnlijk moeilijk zijn om het toepassingsgebied van de methode aan te passen aan de aanvullende matrix/soort en concentratie, aangezien in dit geval twee wijzigingen moeten worden overwogen. In dergelijke gevallen wordt een volledige validatie aanbevolen.

---

(1)  Co-chromatografie is een procedure waarbij het monsterextract vóór de chromatografiestap(pen) in tweeën gedeeld wordt: een deel wordt als zodanig chromatografisch gescheiden; het andere deel wordt gemengd met de standaardanalyt die moet worden gemeten. Vervolgens wordt dit mengsel ook chromatografisch gescheiden. De hoeveelheid toegevoegde standaardanalyt moet ongeveer gelijk zijn aan de geschatte hoeveelheid analyt in het extract. Co-chromatografie wordt gebruikt om de identificatie van een analyt te verbeteren wanneer chromatografische methoden worden gebruikt, vooral wanneer er geen geschikte interne standaard gebruikt kan worden.

(*)  De hier aangegeven VC (%) dient als richtsnoer; hij moet zo laag zijn als redelijkerwijs mogelijk.

(a)  Er wordt geen extra identificatiepunt voor de selectie van het precursor-ion verkregen als dit precursor-ion hetzelfde ion is (of een adduct of isotoop) als het HRMS-ion in de full-scanmonitoring.

(#)  Indien stabiliteitsgegevens voor analyten in een matrix beschikbaar zijn uit wetenschappelijke literatuur of uit een ander laboratorium, hoeven deze gegevens niet opnieuw door het betrokken laboratorium te worden bepaald. Een verwijzing naar beschikbare stabiliteitsgegevens van analyten in oplossing kan echter alleen worden aanvaard als voor identieke omstandigheden wordt gezorgd.

(*)  Relevant voor MS-methoden om door middel van de validatie aan te tonen dat aan de voorschriften voor de prestatiekenmerken is voldaan. Het relatieve matrixeffect van de methode moet worden bepaald wanneer dit effect niet tijdens de validatieprocedure is beoordeeld. De absolute terugvinding van de methode moet worden bepaald als er geen interne standaard of geen matrixverrijkte ijking wordt gebruikt.

(2)  ISO 5725-4:2020 Nauwkeurigheid (juistheid en precisie) van meetmethoden en –resultaten — Deel 4: Basismethoden voor het bepalen van de juistheid van een standaard meetmethode (punt 3).

(3)  Wanneer voor een niet-toegelaten farmacologisch werkzame stof validatie van een concentratie van 0,5 maal de actiedrempel redelijkerwijs niet haalbaar is, kan de concentratie van 0,5 maal de actiedrempel worden vervangen door de laagste concentratie tussen 0,5 en 1,0 maal de actiedrempel die redelijkerwijs haalbaar is.

(4)  Wanneer voor een specifieke farmacologisch werkzame stof validatie van een concentratie van 0,1 maal de MRL redelijkerwijs niet haalbaar is, kan de concentratie van 0,1 maal de MRL worden vervangen door de laagste concentratie tussen 0,1 en 0,5 maal de MRL die redelijkerwijs haalbaar is.

(5)  Wanneer voor een niet-toegelaten farmacologisch werkzame stof validatie van een concentratie van 0,5 maal de actiedrempel redelijkerwijs niet haalbaar is, kan de concentratie van 0,5 maal de actiedrempel worden vervangen door de laagste concentratie tussen 0,5 en 1,0 maal de actiedrempel die redelijkerwijs haalbaar is.

(6)  Wanneer voor een specifieke farmacologisch werkzame stof validatie van een concentratie van 0,1 maal de MRL redelijkerwijs niet haalbaar is, kan de concentratie van 0,1 maal de MRL worden vervangen door de laagste concentratie tussen 0,1 en 0,5 maal de MRL die redelijkerwijs haalbaar is.

(7)  ISO 5725-2:2019 Nauwkeurigheid (juistheid en precisie) van meetmethoden en –resultaten — Deel 2: Basismethode voor de bepaling van herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid van een standaard meetmethode (punt 3).

(8)  ISO 11843-1:1997 — Detectievermogen — Deel 1: Termen en definities.

(9)  Commissie van de Codex Alimentarius, Voedsel- en Landbouworganisatie van de Verenigde Naties, Wereldgezondheidsorganisatie, Guidelines on estimation of uncertainty of results (CAC/GL 59-2006).

(10)  De veranderingen van de proefomstandigheden waarnaar daarin wordt verwezen, kunnen betrekking hebben op de monstermaterialen, analyten, opslagcondities en omgevings- en/of monstervoorbereidingsomstandigheden. Voor alle proefomstandigheden die in de praktijk aan fluctuaties onderhevig zouden kunnen zijn (bijvoorbeeld stabiliteit van de reagentia, samenstelling van het monster, pH, temperatuur) worden alle afwijkingen die invloed zouden kunnen hebben op het resultaat van de analyse aangegeven.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P., and Uhlig, S. (1998), Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept. Analyst, 120, 173.

(12)  IUPAC (1995), Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies, Pure & Applied Chem, 67, 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B., and Uhlig, S. (1998), Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiodearray detection. Method description and comprehensive in-house validation. J. Chromatogr., 716, 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 — Detectievermogen — Deel 1: Termen en definities.

(15)  Uitvoeringsverordening (EU) 2018/470 van de Commissie van 21 maart 2018 betreffende nadere regels voor de maximumwaarde voor residuen die in aanmerking moet worden genomen bij de controle van levensmiddelen die afkomstig zijn van overeenkomstig artikel 11 van Richtlijn 2001/82/EG in de Unie behandelde dieren (PB L 79 van 22.3.2018, blz. 16).

(16)  De hoeveelheid toegevoegde standaardanalyt kan bijvoorbeeld ongeveer twee- tot vijfmaal zo groot zijn als de geschatte hoeveelheid analyt in het monster. Deze procedure is bedoeld om het gehalte van een analyt in een monster te bepalen met inachtneming van de terugvinding van de analysemethode.

(17)  ISO/IEC 17025:2017 — Algemene eisen voor de bekwaamheid van beproevings- en kalibratielaboratoria (hoofdstuk 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 — Conformiteitsbeoordeling — Algemene eisen voor ringtesten.

---

BIJLAGE II

BEMONSTERINGSPROCEDURES EN OFFICIËLE MONSTERBEHANDELING

1.   Omvang van de monsters

De minimale monsterhoeveelheden worden vastgesteld in het nationale residubewakingsprogramma. De minimale monsterhoeveelheden moeten volstaan om de erkende laboratoria in staat te stellen de analyseprocedures uit te voeren die nodig zijn om de screening en de bevestigingsanalyses te voltooien. Specifiek voor pluimvee, aquacultuur, konijnen, gekweekt wild, reptielen en insecten bestaat een monster uit een of meer dieren, afhankelijk van de voorschriften van de analysemethoden. Voor eieren bedraagt de omvang van het te nemen monster ten minste twaalf eieren, of meer, naargelang van de toe te passen analysemethode. Indien verschillende stofcategorieën in één monster met verschillende analysemethoden moeten worden geanalyseerd, wordt de monstergrootte dienovereenkomstig vergroot.

2.   Opsplitsing in submonsters

Tenzij het technisch onmogelijk is of niet vereist krachtens de nationale wetgeving, wordt elk monster opgesplitst in ten minste twee equivalente submonsters die elk afzonderlijk kunnen volstaan voor het uitvoeren van de volledige analyseprocedure. De opsplitsing kan plaatsvinden op de plaats van bemonstering of in het laboratorium.

3.   Traceerbaarheid

Elk monster wordt zo genomen dat het altijd mogelijk is het terug te traceren naar het bedrijf van oorsprong en de partij dieren of het individuele dier, voor zover van toepassing. Met name kunnen de monsters voor melk naar keuze van de lidstaat op een van de volgende plaatsen worden genomen:

| 1. | op het bedrijf van de verzameltank; |
| --- | --- |

1.

op het bedrijf van de verzameltank;

| 2. | in de zuivelfabriek, vóór het lossen van de melk. |
| --- | --- |

2.

in de zuivelfabriek, vóór het lossen van de melk.

4.   Recipiënten voor de monsters

De monsters worden verzameld in daarvoor geschikte recipiënten teneinde te garanderen dat de deugdelijkheid van de monsters niet wordt aangetast en dat de herkomst ervan op elk moment kan worden bepaald. De recipiënten moeten met name zo zijn ontworpen dat vervanging, kruisbesmetting en bederf van de monsters worden voorkomen. De recipiënten worden officieel verzegeld.

5.   Bemonsteringsrapport

Na elke bemonstering wordt een rapport opgesteld.

In het bemonsteringsrapport vermeldt de inspecteur ten minste de volgende gegevens:

| 1. | adres van de bevoegde autoriteit; |
| --- | --- |

1.

adres van de bevoegde autoriteit;

| 2. | naam van de inspecteur of identificatiecode; |
| --- | --- |

2.

naam van de inspecteur of identificatiecode;

| 3. | officieel codenummer van het monster; |
| --- | --- |

3.

officieel codenummer van het monster;

| 4. | datum van bemonstering; |
| --- | --- |

4.

datum van bemonstering;

| 5. | naam en adres van de eigenaar van de dieren of de dierlijke producten, of van de persoon die ervoor verantwoordelijk is; |
| --- | --- |

5.

naam en adres van de eigenaar van de dieren of de dierlijke producten, of van de persoon die ervoor verantwoordelijk is;

| 6. | naam en adres van het bedrijf van herkomst van het dier (bij bemonstering op het bedrijf); |
| --- | --- |

6.

naam en adres van het bedrijf van herkomst van het dier (bij bemonstering op het bedrijf);

| 7. | registratienummer van het bedrijf/nummer van het slachthuis; |
| --- | --- |

7.

registratienummer van het bedrijf/nummer van het slachthuis;

| 8. | identificatie van het dier of het product; |
| --- | --- |

8.

identificatie van het dier of het product;

| 9. | diersoort; |
| --- | --- |

9.

diersoort;

| 10. | aard van de monstermatrix; |
| --- | --- |

10.

aard van de monstermatrix;

| 11. | in voorkomend geval, in de laatste vier weken vóór de bemonstering toegediende geneesmiddelen (bij bemonstering op het bedrijf); |
| --- | --- |

11.

in voorkomend geval, in de laatste vier weken vóór de bemonstering toegediende geneesmiddelen (bij bemonstering op het bedrijf);

| 12. | op te sporen stoffen of groepen stoffen; |
| --- | --- |

12.

op te sporen stoffen of groepen stoffen;

| 13. | bijzondere opmerkingen. |
| --- | --- |

13.

bijzondere opmerkingen.

Afhankelijk van de bemonsteringsprocedure moeten papieren of elektronische exemplaren van het rapport worden verstrekt. Het bemonsteringsrapport en de kopieën daarvan worden zodanig ingevuld dat hun authenticiteit en rechtsgeldigheid gewaarborgd zijn, waarvoor het nodig kan zijn dat deze documenten door de inspecteur worden ondertekend. In het geval van bemonstering op het bedrijf kan de bedrijfsvoerder of zijn assistent worden verzocht het originele bemonsteringsrapport te ondertekenen.

Het originele exemplaar van het bemonsteringsrapport blijft bij de bevoegde autoriteit, die dient te garanderen dat onbevoegden geen toegang hebben tot dat origineel.

Indien nodig, wordt de bedrijfsvoerder of de eigenaar van het bedrijf ervan in kennis gesteld dat bemonstering zal plaatsvinden.

6.   Bemonsteringsrapport voor het laboratorium

Het door de bevoegde autoriteiten opgestelde bemonsteringsrapport voor het laboratorium moet in overeenstemming zijn met de voorschriften van hoofdstuk 7 van de ISO/IEC-norm 17025:2017 (1) en ten minste de volgende informatie bevatten:

| 1. | adres van de bevoegde autoriteiten of aangewezen instanties; |
| --- | --- |

1.

adres van de bevoegde autoriteiten of aangewezen instanties;

| 2. | naam van de inspecteur of identificatiecode; |
| --- | --- |

2.

naam van de inspecteur of identificatiecode;

| 3. | officieel codenummer van het monster; |
| --- | --- |

3.

officieel codenummer van het monster;

| 4. | datum van bemonstering; |
| --- | --- |

4.

datum van bemonstering;

| 5. | diersoort; |
| --- | --- |

5.

diersoort;

| 6. | aard van de monstermatrix; |
| --- | --- |

6.

aard van de monstermatrix;

| 7. | op te sporen stoffen of groepen stoffen; |
| --- | --- |

7.

op te sporen stoffen of groepen stoffen;

| 8. | bijzondere opmerkingen. |
| --- | --- |

8.

bijzondere opmerkingen.

Het bemonsteringsrapport voor het laboratorium vergezelt het monster wanneer het naar het laboratorium wordt gestuurd.

7.   Vervoer en opslag

Residubewakingsprogramma’s moeten voorzien in adequate opslag en vervoer voor elke analyt/matrixcombinatie, teneinde te garanderen dat de analyt stabiel blijft en het monster deugdelijk. Het vervoer moet zo kort mogelijk duren en de temperatuur tijdens het vervoer moet geschikt zijn om de stabiliteit van de analyt te waarborgen.

Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de transportdozen, de temperatuur en de termijn voor levering bij het bevoegde laboratorium.

Wanneer niet aan de in het bewakingsprogramma vastgestelde eisen wordt voldaan, stelt het laboratorium de bevoegde autoriteit daarvan onverwijld in kennis.

---

(1)  ISO/IEC 17025:2017 — Algemene eisen voor de bekwaamheid van beproevings- en kalibratielaboratoria (hoofdstuk 7.7).

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/110 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/110

---

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/809 VAN DE COMMISSIE

van 20 mei 2021

tot niet-goedkeuring van gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) als basisstof overeenkomstig Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EG) nr. 1107/2009 van het Europees Parlement en de Raad van 21 oktober 2009 betreffende het op de markt brengen van gewasbeschermingsmiddelen en tot intrekking van de Richtlijnen 79/117/EEG en 91/414/EEG van de Raad (1), en met name artikel 13, lid 2, in samenhang met artikel 23, lid 5,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Op 22 januari 2015 heeft de Commissie een aanvraag van het bedrijf Greenprotech ontvangen voor de goedkeuring van “aftreksel van smeerwortel” als basisstof voor gebruik in insectenwerende middelen of plant-elicitoren op fruitbomen, grassen en groenten. De aanvraag ging vergezeld van de krachtens artikel 23, lid 3, tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 1107/2009 vereiste informatie. |
| --- | --- |

(1)

Op 22 januari 2015 heeft de Commissie een aanvraag van het bedrijf Greenprotech ontvangen voor de goedkeuring van “aftreksel van smeerwortel” als basisstof voor gebruik in insectenwerende middelen of plant-elicitoren op fruitbomen, grassen en groenten. De aanvraag ging vergezeld van de krachtens artikel 23, lid 3, tweede alinea, van Verordening (EG) nr. 1107/2009 vereiste informatie.

| (2) | De Commissie heeft de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) om wetenschappelijke bijstand verzocht. Op 28 november 2019 heeft de EFSA een technisch verslag over “aftreksel van smeerwortel” bij de Commissie ingediend (2). Op basis van dat technische verslag en de door de aanvrager verstrekte documentatie moet het toepassingsgebied van de aanvraag worden gedefinieerd als de werkzame stof “gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel)”. |
| --- | --- |

(2)

De Commissie heeft de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) om wetenschappelijke bijstand verzocht. Op 28 november 2019 heeft de EFSA een technisch verslag over “aftreksel van smeerwortel” bij de Commissie ingediend (2). Op basis van dat technische verslag en de door de aanvrager verstrekte documentatie moet het toepassingsgebied van de aanvraag worden gedefinieerd als de werkzame stof “gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel)”.

| (3) | De aanvrager heeft niet voldoende informatie over het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) verstrekt om aan te tonen dat het voldoet aan de criteria van een levensmiddel zoals gedefinieerd in artikel 2 van Verordening (EG) nr. 178/2002 van het Europees Parlement en de Raad (3). |
| --- | --- |

(3)

De aanvrager heeft niet voldoende informatie over het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) verstrekt om aan te tonen dat het voldoet aan de criteria van een levensmiddel zoals gedefinieerd in artikel 2 van Verordening (EG) nr. 178/2002 van het Europees Parlement en de Raad (3).

| (4) | De EFSA heeft geconcludeerd dat de specificatie van het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) niet goed is gedefinieerd. De EFSA heeft ook aangegeven dat bekend is dat smeerwortel genotoxische en kankerverwekkende bestanddelen bevat en dat er geen informatie beschikbaar was over de concentratie van genotoxische en kankerverwekkende verbindingen in het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. Bijgevolg kon niet worden geconcludeerd dat het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. niet als een tot bezorgdheid aanleiding gevende stof in de zin van artikel 23, lid 1, punt a), van Verordening (EG) nr. 1107/2009 moet worden beschouwd. |
| --- | --- |

(4)

De EFSA heeft geconcludeerd dat de specificatie van het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) niet goed is gedefinieerd. De EFSA heeft ook aangegeven dat bekend is dat smeerwortel genotoxische en kankerverwekkende bestanddelen bevat en dat er geen informatie beschikbaar was over de concentratie van genotoxische en kankerverwekkende verbindingen in het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. Bijgevolg kon niet worden geconcludeerd dat het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. niet als een tot bezorgdheid aanleiding gevende stof in de zin van artikel 23, lid 1, punt a), van Verordening (EG) nr. 1107/2009 moet worden beschouwd.

| (5) | Op basis van de beschikbare informatie over het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. kon de EFSA bovendien een risicobeoordeling van blootstelling anders dan via de voeding en de beoordeling van het risico voor de consument niet afronden. Daarnaast was er onvoldoende informatie beschikbaar over de blootstelling van het milieu en de risico’s voor niet-doelorganismen. |
| --- | --- |

(5)

Op basis van de beschikbare informatie over het gefermenteerde extract van de bladeren van Symphytum officinale L. kon de EFSA bovendien een risicobeoordeling van blootstelling anders dan via de voeding en de beoordeling van het risico voor de consument niet afronden. Daarnaast was er onvoldoende informatie beschikbaar over de blootstelling van het milieu en de risico’s voor niet-doelorganismen.

| (6) | Een relevante evaluatie, uitgevoerd overeenkomstig andere wetgeving van de Unie als bedoeld in artikel 23, lid 2, van Verordening (EG) nr. 1107/2009, was niet beschikbaar. |
| --- | --- |

(6)

Een relevante evaluatie, uitgevoerd overeenkomstig andere wetgeving van de Unie als bedoeld in artikel 23, lid 2, van Verordening (EG) nr. 1107/2009, was niet beschikbaar.

| (7) | De Commissie heeft op 19 mei 2020 het evaluatieverslag (4) en op 26 januari 2021een ontwerpverordening aan het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders voorgelegd en zij heeft de definitieve versies daarvan opgesteld voor de bijeenkomst van dit comité op 24 maart 2021. |
| --- | --- |

(7)

De Commissie heeft op 19 mei 2020 het evaluatieverslag (4) en op 26 januari 2021een ontwerpverordening aan het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders voorgelegd en zij heeft de definitieve versies daarvan opgesteld voor de bijeenkomst van dit comité op 24 maart 2021.

| (8) | De Commissie heeft de aanvrager verzocht zijn opmerkingen over het technisch verslag van de EFSA en over het ontwerpevaluatieverslag van de Commissie in te dienen. De aanvrager heeft zijn opmerkingen ingediend en deze zijn zorgvuldig onderzocht. |
| --- | --- |

(8)

De Commissie heeft de aanvrager verzocht zijn opmerkingen over het technisch verslag van de EFSA en over het ontwerpevaluatieverslag van de Commissie in te dienen. De aanvrager heeft zijn opmerkingen ingediend en deze zijn zorgvuldig onderzocht.

| (9) | De door de aanvrager aangevoerde argumenten hebben de bezorgdheid over de stof echter niet kunnen wegnemen. |
| --- | --- |

(9)

De door de aanvrager aangevoerde argumenten hebben de bezorgdheid over de stof echter niet kunnen wegnemen.

| (10) | Bijgevolg is niet gebleken dat aan de voorwaarden van artikel 23 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 is voldaan. Het is dan ook passend om gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) niet goed te keuren als basisstof. |
| --- | --- |

(10)

Bijgevolg is niet gebleken dat aan de voorwaarden van artikel 23 van Verordening (EG) nr. 1107/2009 is voldaan. Het is dan ook passend om gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) niet goed te keuren als basisstof.

| (11) | Deze verordening vormt geen beletsel voor de indiening van een nieuwe aanvraag voor de goedkeuring van gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) als basisstof overeenkomstig artikel 23, lid 3, van Verordening (EG) nr. 1107/2009 of van een aanvraag tot goedkeuring als werkzame stof overeenkomstig artikel 7 van die verordening. |
| --- | --- |

(11)

Deze verordening vormt geen beletsel voor de indiening van een nieuwe aanvraag voor de goedkeuring van gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) als basisstof overeenkomstig artikel 23, lid 3, van Verordening (EG) nr. 1107/2009 of van een aanvraag tot goedkeuring als werkzame stof overeenkomstig artikel 7 van die verordening.

| (12) | De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders, |
| --- | --- |

(12)

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

De stof gefermenteerd extract van de bladeren van Symphytum officinale L. (smeerwortel) wordt niet goedgekeurd als basisstof.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 309 van 24.11.2009, blz. 1.

1

(2)  EFSA (Europese Autoriteit voor voedselveiligheid), 2019, Technical report on the outcome of the consultation with Member States and EFSA on the basic substance application for approval of Comfrey steeping to be used in plant protection as an insect repellent and plant elicitor in fruit trees, grass and vegetables, EFSA supporting publication 2019:EN-1753, 64 blz., doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

(3)  Verordening (EG) nr. 178/2002 van het Europees Parlement en de Raad van 28 januari 2002 tot vaststelling van de algemene beginselen en voorschriften van de levensmiddelenwetgeving, tot oprichting van een Europese Autoriteit voor voedselveiligheid en tot vaststelling van procedures voor voedselveiligheidsaangelegenheden (PB L 31 van 1.2.2002, blz. 1).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/112 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/112

---

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/810 VAN DE COMMISSIE

van 20 mei 2021

tot wijziging van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 wat betreft overgangsbepalingen voor bepaalde stoffen die in bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG zijn opgenomen

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) 2017/625 van het Europees Parlement en de Raad van 15 maart 2017 betreffende officiële controles en andere officiële activiteiten die worden uitgevoerd om de toepassing van de levensmiddelen- en diervoederwetgeving en van de voorschriften inzake diergezondheid, dierenwelzijn, plantgezondheid en gewasbeschermingsmiddelen te waarborgen, tot wijziging van de Verordeningen (EG) nr. 999/2001, (EG) nr. 396/2005, (EG) nr. 1069/2009, (EG) nr. 1107/2009, (EU) nr. 1151/2012, (EU) nr. 652/2014, (EU) 2016/429 en (EU) 2016/2031 van het Europees Parlement en de Raad, de Verordeningen (EG) nr. 1/2005 en (EG) nr. 1099/2009 van de Raad en de Richtlijnen 98/58/EG, 1999/74/EG, 2007/43/EG, 2008/119/EG en 2008/120/EG van de Raad, en tot intrekking van de Verordeningen (EG) nr. 854/2004 en (EG) nr. 882/2004 van het Europees Parlement en de Raad, de Richtlijnen 89/608/EEG, 89/662/EEG, 90/425/EEG, 91/496/EEG, 96/23/EG, 96/93/EG en 97/78/EG van de Raad en Besluit 92/438/EEG van de Raad (verordening officiële controles) (1), en met name artikel 34, lid 6,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 van de Commissie (2) wordt onder andere Beschikking 2002/657/EG van de Commissie (3) ingetrokken. In artikel 4 in samenhang met bijlage II bij die beschikking worden de minimaal vereiste prestatielimieten voor de farmacologisch werkzame stoffen chlooramfenicol, nitrofuranmetabolieten, medroxyprogesteron en malachietgroen in bepaalde matrices vastgesteld. |
| --- | --- |

(1)

Bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 van de Commissie (2) wordt onder andere Beschikking 2002/657/EG van de Commissie (3) ingetrokken. In artikel 4 in samenhang met bijlage II bij die beschikking worden de minimaal vereiste prestatielimieten voor de farmacologisch werkzame stoffen chlooramfenicol, nitrofuranmetabolieten, medroxyprogesteron en malachietgroen in bepaalde matrices vastgesteld.

| (2) | Artikel 8 van Verordening (EU) 2019/1871 van de Commissie (4) bevat de overgangsbepalingen voor actiedrempels voor verboden farmacologisch werkzame stoffen. De minimaal vereiste prestatielimieten voor chlooramfenicol, nitrofuranmetabolieten en de som van malachietgroen en leucomalachietgroen in bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG moeten tot en met 27 november 2022 als actiedrempel worden gebruikt voor uit derde landen ingevoerde levensmiddelen van dierlijke oorsprong en voor in de Unie geproduceerde levensmiddelen van dierlijke oorsprong. |
| --- | --- |

(2)

Artikel 8 van Verordening (EU) 2019/1871 van de Commissie (4) bevat de overgangsbepalingen voor actiedrempels voor verboden farmacologisch werkzame stoffen. De minimaal vereiste prestatielimieten voor chlooramfenicol, nitrofuranmetabolieten en de som van malachietgroen en leucomalachietgroen in bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG moeten tot en met 27 november 2022 als actiedrempel worden gebruikt voor uit derde landen ingevoerde levensmiddelen van dierlijke oorsprong en voor in de Unie geproduceerde levensmiddelen van dierlijke oorsprong.

| (3) | Voor de in artikel 8 van Verordening (EU) 2019/1871 bedoelde doeleinden moet bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG daarom tot en met 27 november 2022 van toepassing blijven. |
| --- | --- |

(3)

Voor de in artikel 8 van Verordening (EU) 2019/1871 bedoelde doeleinden moet bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG daarom tot en met 27 november 2022 van toepassing blijven.

| (4) | Ten behoeve van de continuïteit moet deze verordening met ingang van dezelfde datum als Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 van toepassing zijn. |
| --- | --- |

(4)

Ten behoeve van de continuïteit moet deze verordening met ingang van dezelfde datum als Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 van toepassing zijn.

| (5) | De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders, |
| --- | --- |

(5)

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Artikel 7 van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 wordt vervangen door:

“Artikel 7

Intrekking en overgangsmaatregelen

De Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG worden ingetrokken met ingang van de datum van inwerkingtreding van deze verordening.

Tot 10 juni 2026 blijven de voorschriften van de punten 2 en 3 van bijlage I bij Beschikking 2002/657/EG echter van toepassing op methoden die vóór de datum van inwerkingtreding van deze verordening zijn gevalideerd.

Voor de in artikel 8, tweede alinea, van Verordening (EU) 2019/1871 bedoelde doeleinden blijft bijlage II bij Beschikking 2002/657/EG tot en met 27 november 2022 van toepassing.”.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de twintigste dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 95 van 7.4.2017, blz. 1.

1

(2)  Uitvoeringsverordening (EU) 2021/2021/808 van de Commissie van 22 maart 2021 betreffende de prestaties van analysemethoden voor residuen van farmacologisch werkzame stoffen die bij voedselproducerende dieren worden gebruikt, betreffende de interpretatie van de resultaten en betreffende de toe te passen methoden voor bemonstering, en tot intrekking van de Beschikkingen 2002/657/EG en 98/179/EG (zie bladzijde 84 van dit Publicatieblad).

2

(3)  Beschikking 2002/657/EG van de Commissie van 14 augustus 2002 ter uitvoering van Richtlijn 96/23/EG van de Raad wat de prestaties van analysemethoden en de interpretatie van resultaten betreft (PB L 221 van 17.8.2002, blz. 8).

3

(4)  Verordening (EU) 2019/1871 van de Commissie van 7 november 2019 betreffende actiedrempels voor niet-toegelaten farmacologisch werkzame stoffen in levensmiddelen van dierlijke oorsprong en tot intrekking van Beschikking 2005/34/EG (PB L 289 van 8.11.2019, blz. 41).

4

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/114 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/114

---

UITVOERINGSVERORDENING (EU) 2021/811 VAN DE COMMISSIE

van 20 mei 2021

tot wijziging van bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 tot vaststelling van bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest

(Voor de EER relevante tekst)

DE EUROPESE COMMISSIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie,

Gezien Verordening (EU) 2016/429 van het Europees Parlement en de Raad van 9 maart 2016 betreffende overdraagbare dierziekten en tot wijziging en intrekking van bepaalde handelingen op het gebied van diergezondheid (“diergezondheidswetgeving”) (1), en met name artikel 71, lid 3,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | Afrikaanse varkenspest is een infectieuze virale ziekte bij gehouden en in het wild levende varkens en kan ernstige gevolgen hebben voor de betrokken dierpopulatie en de rentabiliteit van de landbouw, waardoor de verplaatsingen van zendingen van die dieren en producten daarvan binnen de Unie en de uitvoer naar derde landen worden verstoord. |
| --- | --- |

(1)

Afrikaanse varkenspest is een infectieuze virale ziekte bij gehouden en in het wild levende varkens en kan ernstige gevolgen hebben voor de betrokken dierpopulatie en de rentabiliteit van de landbouw, waardoor de verplaatsingen van zendingen van die dieren en producten daarvan binnen de Unie en de uitvoer naar derde landen worden verstoord.

| (2) | Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 van de Commissie (2) is vastgesteld in het kader van Verordening (EU) 2016/429 en bevat bijzondere ziektebestrijdingsmaatregelen in verband met Afrikaanse varkenspest die door de in bijlage I bij die verordening vermelde lidstaten gedurende een beperkte periode in de in die bijlage vermelde beperkingszones moeten worden toegepast. De in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszones I, II en III opgenomen gebieden zijn opgenomen op basis van de epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de Unie. Bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 is gewijzigd bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/687 van de Commissie (3) om de continuïteit en consistentie van de bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest in de Unie te waarborgen na het verstrijken van Uitvoeringsbesluit 2014/709/EU van de Commissie (4) en het van toepassing worden van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 op 21 april 2021. |
| --- | --- |

(2)

Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 van de Commissie (2) is vastgesteld in het kader van Verordening (EU) 2016/429 en bevat bijzondere ziektebestrijdingsmaatregelen in verband met Afrikaanse varkenspest die door de in bijlage I bij die verordening vermelde lidstaten gedurende een beperkte periode in de in die bijlage vermelde beperkingszones moeten worden toegepast. De in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszones I, II en III opgenomen gebieden zijn opgenomen op basis van de epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de Unie. Bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 is gewijzigd bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/687 van de Commissie (3) om de continuïteit en consistentie van de bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest in de Unie te waarborgen na het verstrijken van Uitvoeringsbesluit 2014/709/EU van de Commissie (4) en het van toepassing worden van Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 op 21 april 2021.

| (3) | Bij eventuele wijzigingen van de beperkingszones I, II en III in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 moet worden uitgegaan van de epidemiologische situatie met betrekking tot Afrikaanse varkenspest in de gebieden die door die ziekte zijn getroffen en de algemene epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de desbetreffende lidstaat, het risiconiveau ten aanzien van de verdere verspreiding van die ziekte, wetenschappelijk gefundeerde beginselen en criteria voor de geografische vaststelling van zones ten aanzien van Afrikaanse varkenspest en de met de lidstaten in het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders overeengekomen richtsnoeren van de Unie, die openbaar beschikbaar zijn op de website van de Commissie (5). Bij dergelijke wijzigingen moet ook rekening worden gehouden met internationale normen, zoals de Gezondheidscode voor landdieren (6) van de Wereldorganisatie voor diergezondheid (de OIE-code) en de door de bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaten verstrekte motiveringen voor de zonering. |
| --- | --- |

(3)

Bij eventuele wijzigingen van de beperkingszones I, II en III in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 moet worden uitgegaan van de epidemiologische situatie met betrekking tot Afrikaanse varkenspest in de gebieden die door die ziekte zijn getroffen en de algemene epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de desbetreffende lidstaat, het risiconiveau ten aanzien van de verdere verspreiding van die ziekte, wetenschappelijk gefundeerde beginselen en criteria voor de geografische vaststelling van zones ten aanzien van Afrikaanse varkenspest en de met de lidstaten in het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders overeengekomen richtsnoeren van de Unie, die openbaar beschikbaar zijn op de website van de Commissie (5). Bij dergelijke wijzigingen moet ook rekening worden gehouden met internationale normen, zoals de Gezondheidscode voor landdieren (6) van de Wereldorganisatie voor diergezondheid (de OIE-code) en de door de bevoegde autoriteiten van de betrokken lidstaten verstrekte motiveringen voor de zonering.

| (4) | Sinds de datum waarop Uitvoeringsverordening (EU) 2021/687 is vastgesteld, hebben zich nieuwe uitbraken van Afrikaanse varkenspest bij in het wild levende varkens voorgedaan in Slowakije en Polen. |
| --- | --- |

(4)

Sinds de datum waarop Uitvoeringsverordening (EU) 2021/687 is vastgesteld, hebben zich nieuwe uitbraken van Afrikaanse varkenspest bij in het wild levende varkens voorgedaan in Slowakije en Polen.

| (5) | In april 2021 is een geval van Afrikaanse varkenspest vastgesteld bij een in het wild levend varken in het district Rimavska Sobota in Slowakije, in een gebied dat momenteel in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone I is opgenomen. Door deze nieuwe uitbraak van Afrikaanse varkenspest bij een in het wild levend varken verhoogt het risiconiveau, wat in die bijlage moet worden weerspiegeld. Bijgevolg moet het gebied van Slowakije dat door deze recente uitbraak van Afrikaanse varkenspest is getroffen en dat momenteel in die bijlage als beperkingszone I is opgenomen, nu in die bijlage als beperkingszone II in plaats van als beperkingszone I worden opgenomen. |
| --- | --- |

(5)

In april 2021 is een geval van Afrikaanse varkenspest vastgesteld bij een in het wild levend varken in het district Rimavska Sobota in Slowakije, in een gebied dat momenteel in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone I is opgenomen. Door deze nieuwe uitbraak van Afrikaanse varkenspest bij een in het wild levend varken verhoogt het risiconiveau, wat in die bijlage moet worden weerspiegeld. Bijgevolg moet het gebied van Slowakije dat door deze recente uitbraak van Afrikaanse varkenspest is getroffen en dat momenteel in die bijlage als beperkingszone I is opgenomen, nu in die bijlage als beperkingszone II in plaats van als beperkingszone I worden opgenomen.

| (6) | In mei 2021 is een geval van Afrikaanse varkenspest vastgesteld bij een in het wild levend varken in het district Szamotuły (powiat szamotulski) in Polen, in een gebied dat momenteel in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone I is opgenomen. Door deze nieuwe uitbraak van Afrikaanse varkenspest bij een in het wild levend varken verhoogt het risiconiveau, wat in die bijlage moet worden weerspiegeld. Bijgevolg moet het gebied van Polen dat door deze recente uitbraak van Afrikaanse varkenspest is getroffen en dat momenteel in die bijlage als beperkingszone I is opgenomen, nu in die bijlage als beperkingszone II in plaats van als beperkingszone I worden opgenomen. |
| --- | --- |

(6)

In mei 2021 is een geval van Afrikaanse varkenspest vastgesteld bij een in het wild levend varken in het district Szamotuły (powiat szamotulski) in Polen, in een gebied dat momenteel in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone I is opgenomen. Door deze nieuwe uitbraak van Afrikaanse varkenspest bij een in het wild levend varken verhoogt het risiconiveau, wat in die bijlage moet worden weerspiegeld. Bijgevolg moet het gebied van Polen dat door deze recente uitbraak van Afrikaanse varkenspest is getroffen en dat momenteel in die bijlage als beperkingszone I is opgenomen, nu in die bijlage als beperkingszone II in plaats van als beperkingszone I worden opgenomen.

| (7) | Naar aanleiding van deze recente uitbraken van Afrikaanse varkenspest bij in het wild levende varkens in Slowakije en Polen, en rekening houdend met de huidige epidemiologische situatie in de Unie wat Afrikaanse varkenspest betreft, is de zonering in die lidstaten opnieuw geëvalueerd en geactualiseerd. Bovendien zijn de bestaande risicobeheersmaatregelen ook opnieuw geëvalueerd en geactualiseerd. Deze wijzigingen moeten worden weerspiegeld in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605. |
| --- | --- |

(7)

Naar aanleiding van deze recente uitbraken van Afrikaanse varkenspest bij in het wild levende varkens in Slowakije en Polen, en rekening houdend met de huidige epidemiologische situatie in de Unie wat Afrikaanse varkenspest betreft, is de zonering in die lidstaten opnieuw geëvalueerd en geactualiseerd. Bovendien zijn de bestaande risicobeheersmaatregelen ook opnieuw geëvalueerd en geactualiseerd. Deze wijzigingen moeten worden weerspiegeld in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605.

| (8) | Om rekening te houden met recente ontwikkelingen in de epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de Unie, en met het oog op de proactieve bestrijding van de met de verspreiding van die ziekte samenhangende risico’s, moeten voor Slowakije en Polen nieuwe beperkingszones van voldoende omvang worden afgebakend en in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone II worden opgenomen. Aangezien de situatie met betrekking tot Afrikaanse varkenspest in de Unie zeer dynamisch is, is bij de afbakening van die nieuwe beperkingszones rekening gehouden met de situatie in de omliggende gebieden. |
| --- | --- |

(8)

Om rekening te houden met recente ontwikkelingen in de epidemiologische situatie van Afrikaanse varkenspest in de Unie, en met het oog op de proactieve bestrijding van de met de verspreiding van die ziekte samenhangende risico’s, moeten voor Slowakije en Polen nieuwe beperkingszones van voldoende omvang worden afgebakend en in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 als beperkingszone II worden opgenomen. Aangezien de situatie met betrekking tot Afrikaanse varkenspest in de Unie zeer dynamisch is, is bij de afbakening van die nieuwe beperkingszones rekening gehouden met de situatie in de omliggende gebieden.

| (9) | Gezien de urgentie van de epidemiologische situatie in de Unie wat de verspreiding van Afrikaanse varkenspest betreft, is het belangrijk dat de wijzigingen die door middel van deze uitvoeringsverordening worden aangebracht in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605, zo spoedig mogelijk in werking treden. |
| --- | --- |

(9)

Gezien de urgentie van de epidemiologische situatie in de Unie wat de verspreiding van Afrikaanse varkenspest betreft, is het belangrijk dat de wijzigingen die door middel van deze uitvoeringsverordening worden aangebracht in bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605, zo spoedig mogelijk in werking treden.

| (10) | De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders, |
| --- | --- |

(10)

De in deze verordening vervatte maatregelen zijn in overeenstemming met het advies van het Permanent Comité voor planten, dieren, levensmiddelen en diervoeders,

HEEFT DE VOLGENDE VERORDENING VASTGESTELD:

Artikel 1

Bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 wordt vervangen door de tekst in de bijlage bij deze verordening.

Artikel 2

Deze verordening treedt in werking op de dag na die van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Deze verordening is verbindend in al haar onderdelen en is rechtstreeks toepasselijk in elke lidstaat.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Commissie

De voorzitter

Ursula VON DER LEYEN

---

(1)  
  PB L 84 van 31.3.2016, blz. 1.

1

(2)  Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 van de Commissie van 7 april 2021 tot vaststelling van bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest (PB L 129 van 15.4.2021, blz. 1).

2

(3)  Uitvoeringsverordening (EU) 2021/687 van de Commissie van 26 april 2021 tot wijziging van bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 tot vaststelling van bijzondere maatregelen ter bestrijding van Afrikaanse varkenspest (PB L 143 van 27.4.2021, blz. 11).

3

(4)  Uitvoeringsbesluit 2014/709/EU van de Commissie van 9 oktober 2014 betreffende maatregelen op het gebied van de diergezondheid in verband met Afrikaanse varkenspest in sommige lidstaten en tot intrekking van Uitvoeringsbesluit 2014/178/EU (PB L 295 van 11.10.2014, blz. 63).

4

(5)  Werkdocument SANTE/7112/2015/Rev. 3 “Principles and criteria for geographically defining ASF regionalisation” (Beginselen en criteria voor de geografische vaststelling van een regionalisering ten aanzien van Afrikaanse varkenspest). https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en

5

(6)  Gezondheidscode voor landdieren van de OIE, 28e editie, 2019. ISBN van volume I: 978-92-95108-85-1; ISBN van volume II: 978-92-95108-86-8. https://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

6

---

BIJLAGE

Bijlage I bij Uitvoeringsverordening (EU) 2021/605 wordt vervangen door:

“BIJLAGE I

BEPERKINGSZONES

DEEL I

1.   Duitsland

De volgende beperkingszones I in Duitsland:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estland

De volgende beperkingszones I in Estland:

| — | Hiiu maakond. |
| --- | --- |

—

Hiiu maakond.

3.   Griekenland

De volgende beperkingszones I in Griekenland:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
| --- | --- |

—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Letland

De volgende beperkingszones I in Letland:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
| --- | --- |

—

Nīcas novads.

5.   Litouwen

De volgende beperkingszones I in Litouwen:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Palangos miesto savivaldybė.

6.   Hongarije

De volgende beperkingszones I in Hongarije:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
| --- | --- |

—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
| --- | --- |

—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Polen

De volgende beperkingszones I in Polen:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
| --- | --- |

—

powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
| --- | --- |

—

powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
| --- | --- |

—

powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
| --- | --- |

—

powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
| --- | --- |

—

powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
| --- | --- |

—

powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
| --- | --- |

—

powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
| --- | --- |

—

powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
| --- | --- |

—

powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
| --- | --- |

—

powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
| --- | --- |

—

powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
| --- | --- |

—

powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
| --- | --- |

—

powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
| --- | --- |

—

Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
| --- | --- |

—

powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
| --- | --- |

—

gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
| --- | --- |

—

gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
| --- | --- |

—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
| --- | --- |

—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
| --- | --- |

—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
| --- | --- |

—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slowakije

De volgende beperkingszones I in Slowakije:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

DEEL II

1.   Bulgarije

De volgende beperkingszones II in Bulgarije:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Duitsland

De volgende beperkingszones II in Duitsland:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estland

De volgende beperkingszones II in Estland:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Letland

De volgende beperkingszones II in Letland:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Litouwen

De volgende beperkingszones II in Litouwen:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Hongarije

De volgende beperkingszones II in Hongarije:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Polen

De volgende beperkingszones II in Polen:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
| --- | --- |

—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
| --- | --- |

—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
| --- | --- |

—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
| --- | --- |

—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
| --- | --- |

—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
| --- | --- |

—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
| --- | --- |

—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
| --- | --- |

—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
| --- | --- |

—

powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
| --- | --- |

—

powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
| --- | --- |

—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
| --- | --- |

—

powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
| --- | --- |

—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
| --- | --- |

—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
| --- | --- |

—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
| --- | --- |

—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
| --- | --- |

—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
| --- | --- |

—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
| --- | --- |

—

powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
| --- | --- |

—

powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
| --- | --- |

—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
| --- | --- |

—

powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
| --- | --- |

—

powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
| --- | --- |

—

powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
| --- | --- |

—

powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
| --- | --- |

—

powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
| --- | --- |

—

powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
| --- | --- |

—

powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
| --- | --- |

—

powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
| --- | --- |

—

powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
| --- | --- |

—

powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
| --- | --- |

—

powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
| --- | --- |

—

powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
| --- | --- |

—

powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
| --- | --- |

—

powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
| --- | --- |

—

powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
| --- | --- |

—

powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
| --- | --- |

—

powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
| --- | --- |

—

gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
| --- | --- |

—

powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
| --- | --- |

—

gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
| --- | --- |

—

powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
| --- | --- |

—

powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
| --- | --- |

—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
| --- | --- |

—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
| --- | --- |

—

powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
| --- | --- |

—

gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
| --- | --- |

—

część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Slowakije

De volgende beperkingszones II in Slowakije:

| — | the whole district of Gelnica, |
| --- | --- |

—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
| --- | --- |

—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
| --- | --- |

—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
| --- | --- |

—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
| --- | --- |

—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
| --- | --- |

—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
| --- | --- |

—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
| --- | --- |

—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
| --- | --- |

—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
| --- | --- |

—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
| --- | --- |

—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

PART III

1.   Bulgarije

De volgende beperkingszones III in Bulgarije:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Italië

De volgende beperkingszones III in Italië:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Letland

De volgende beperkingszones III in Letland:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Litouwen

De volgende beperkingszones III in Litouwen:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Polen

De volgende beperkingszones III in Polen:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
| --- | --- |

—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
| --- | --- |

—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
| --- | --- |

—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
| --- | --- |

—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Roemenië

De volgende beperkingszones III in Roemenië:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
| --- | --- |

—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
| --- | --- |

—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
| --- | --- |

—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
| --- | --- |

—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
| --- | --- |

—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
| --- | --- |

—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
| --- | --- |

—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
| --- | --- |

—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
| --- | --- |

—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
| --- | --- |

—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
| --- | --- |

—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
| --- | --- |

—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
| --- | --- |

—

Județul Maramureş.

7.   Slowakije

De volgende beperkingszones III in Slowakije:

| — | the whole district of Trebišov. |
| --- | --- |

—

the whole district of Trebišov.

---

BESLUITEN

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/147 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/147

---

BESLUIT (EU) 2021/812 VAN DE RAAD

van 10 mei 2021

betreffende het standpunt dat namens de Europese Unie moet worden ingenomen in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken en in de Associatieraad opgericht krachtens de Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds, met betrekking tot een positief advies over het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan voor de uitvoering van wetgeving inzake overheidsopdrachten en houdende erkenning van de voltooiing van fase 1 van bijlage XVI-B bij die Associatieovereenkomst

DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de werking van de Europese Unie, en met name artikel 207, lid 4, eerste alinea, in samenhang met artikel 218, lid 9,

Gezien het voorstel van de Europese Commissie,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | De Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds (1) (“de overeenkomst”), is door de Unie gesloten bij Besluit (EU) 2016/838 van de Raad (2) en is op 1 juli 2016 in werking getreden. |
| --- | --- |

(1)

De Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds (1) (“de overeenkomst”), is door de Unie gesloten bij Besluit (EU) 2016/838 van de Raad (2) en is op 1 juli 2016 in werking getreden.

| (2) | In Artikel 145, lid 1, van de overeenkomst is bepaald dat Georgië bij het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken een uitgebreid stappenplan moet indienen voor de uitvoering van de wetgeving inzake overheidsopdrachten in Georgië, met tijdschema’s en termijnen voor alle hervormingen in termen van aanpassing van wetgeving aan het acquis van de Unie. |
| --- | --- |

(2)

In Artikel 145, lid 1, van de overeenkomst is bepaald dat Georgië bij het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken een uitgebreid stappenplan moet indienen voor de uitvoering van de wetgeving inzake overheidsopdrachten in Georgië, met tijdschema’s en termijnen voor alle hervormingen in termen van aanpassing van wetgeving aan het acquis van de Unie.

| (3) | Op grond van artikel 145, lid 2, van de overeenkomst is een positief advies van het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken vereist voordat het stappenplan als het referentiedocument kan dienen voor de uitvoering van de aanpassing van de Georgische wetgeving inzake overheidsopdrachten aan het acquis van de Unie inzake overheidsopdrachten. |
| --- | --- |

(3)

Op grond van artikel 145, lid 2, van de overeenkomst is een positief advies van het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken vereist voordat het stappenplan als het referentiedocument kan dienen voor de uitvoering van de aanpassing van de Georgische wetgeving inzake overheidsopdrachten aan het acquis van de Unie inzake overheidsopdrachten.

| (4) | Overeenkomstig artikel 146, lid 2, van de overeenkomst dient de aanpassing aan het acquis van de Unie in opeenvolgende fasen uitgevoerd te worden als bepaald in het tijdschema in bijlage XVI-B bij de overeenkomst. De uitvoering van elke fase moet worden geëvalueerd door het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken, zoals bedoeld in artikel 408, lid 4, van de overeenkomst, en na een positieve evaluatie door dit comité gekoppeld aan wederzijdse verlening van markttoegang als uiteengezet in bijlage XVI-B bij de overeenkomst. |
| --- | --- |

(4)

Overeenkomstig artikel 146, lid 2, van de overeenkomst dient de aanpassing aan het acquis van de Unie in opeenvolgende fasen uitgevoerd te worden als bepaald in het tijdschema in bijlage XVI-B bij de overeenkomst. De uitvoering van elke fase moet worden geëvalueerd door het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken, zoals bedoeld in artikel 408, lid 4, van de overeenkomst, en na een positieve evaluatie door dit comité gekoppeld aan wederzijdse verlening van markttoegang als uiteengezet in bijlage XVI-B bij de overeenkomst.

| (5) | Het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken moet overeenkomstig artikel 11, lid 2, van zijn reglement van orde, dat in bijlage II bij Besluit nr. 1/2014 van de Associatieraad EU-Georgië (3) is opgenomen, een besluit vaststellen met betrekking tot het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan alsmede een beoordeling geven van de aanpassing van de Georgische wetgeving aan het acquis van de Unie tot dusver ter voltooiing van fase 1, zoals bepaald in bijlage XVI-B bij de overeenkomst. Dat stappenplan is door de regering van Georgië goedgekeurd bij besluit nr. 536 van de regering van Georgië van 31 maart 2016“betreffende de geplande wijzigingen op het gebied van overheidsopdrachten in overeenstemming met de verplichtingen tussen Georgië en de EU in het kader van de overeenkomst inzake een diepe en brede vrijhandelsruimte”, zoals gewijzigd bij de besluiten van de regering van Georgië nr. 154 van 22 januari 2018 en nr. 974 van 12 juni 2020. |
| --- | --- |

(5)

Het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken moet overeenkomstig artikel 11, lid 2, van zijn reglement van orde, dat in bijlage II bij Besluit nr. 1/2014 van de Associatieraad EU-Georgië (3) is opgenomen, een besluit vaststellen met betrekking tot het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan alsmede een beoordeling geven van de aanpassing van de Georgische wetgeving aan het acquis van de Unie tot dusver ter voltooiing van fase 1, zoals bepaald in bijlage XVI-B bij de overeenkomst. Dat stappenplan is door de regering van Georgië goedgekeurd bij besluit nr. 536 van de regering van Georgië van 31 maart 2016“betreffende de geplande wijzigingen op het gebied van overheidsopdrachten in overeenstemming met de verplichtingen tussen Georgië en de EU in het kader van de overeenkomst inzake een diepe en brede vrijhandelsruimte”, zoals gewijzigd bij de besluiten van de regering van Georgië nr. 154 van 22 januari 2018 en nr. 974 van 12 juni 2020.

| (6) | Nadat is erkend dat fase 1 is voltooid, als bepaald in bijlage XVI-B bij de overeenkomst, moet de Associatieraad overeenkomstig artikel 11, lid 2, van zijn reglement van orde, dat in bijlage I bij Besluit nr. 1/2014 van de Associatieraad EU-Georgië is vastgesteld, overeenkomstig bijlage XVI-B bij de Overeenkomst een besluit nemen betreffende het verlenen van wederzijdse markttoegang voor leveringen aan centrale overheidsinstanties. |
| --- | --- |

(6)

Nadat is erkend dat fase 1 is voltooid, als bepaald in bijlage XVI-B bij de overeenkomst, moet de Associatieraad overeenkomstig artikel 11, lid 2, van zijn reglement van orde, dat in bijlage I bij Besluit nr. 1/2014 van de Associatieraad EU-Georgië is vastgesteld, overeenkomstig bijlage XVI-B bij de Overeenkomst een besluit nemen betreffende het verlenen van wederzijdse markttoegang voor leveringen aan centrale overheidsinstanties.

| (7) | Het is passend het standpunt te bepalen dat namens de Unie moet worden ingenomen in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken en in de Associatieraad, aangezien de beoogde besluiten voor de Unie bindend zullen zijn, |
| --- | --- |

(7)

Het is passend het standpunt te bepalen dat namens de Unie moet worden ingenomen in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken en in de Associatieraad, aangezien de beoogde besluiten voor de Unie bindend zullen zijn,

HEEFT HET VOLGENDE BESLUIT VASTGESTELD:

Artikel 1

Het namens de Unie in het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken in te nemen standpunt met betrekking tot het door de regering van Georgië goedgekeurde uitgebreide stappenplan en de voltooiing van fase 1, als bepaald in bijlage XVI-B bij de overeenkomst, is gebaseerd op het ontwerpbesluit van het Associatiecomité in zijn samenstelling voor handelsvraagstukken (4).

Artikel 2

Het namens de Unie in de Associatieraad in te nemen standpunt met betrekking tot het verlenen van wederzijdse markttoegang overeenkomstig bijlage XVI-B bij de overeenkomst is gebaseerd op het ontwerpbesluit van de Associatieraad (4).

Artikel 3

Dit besluit treedt in werking op de datum waarop het wordt vastgesteld.

Gedaan te Brussel, 10 mei 2021.

Voor de Raad

De voorzitter

J. BORRELL FONTELLES

---

(1)  
  PB L 261 van 30.8.2014, blz. 4.

1

(2)  Besluit (EU) 2016/838 van de Raad van 23 mei 2016 betreffende de sluiting, namens de Europese Unie, van de Associatieovereenkomst tussen de Europese Unie en de Europese Gemeenschap voor Atoomenergie en hun lidstaten, enerzijds, en Georgië, anderzijds (PB L 141 van 28.5.2016, blz. 26).

2

(3)  Besluit nr. 1/2014 van de Associatieraad EU-Georgië van 17 november 2014 tot vaststelling van zijn reglement van orde en van dat van het Associatiecomité en de subcomités [2015/2261] (PB L 321 van 5.12.2015, blz. 60).

3

(4)  Zie document ST 7791/21 op http://register.consilium.europa.eu

4

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/149 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/149

---

BESLUIT (GBVB) 2021/813 VAN DE RAAD

van 20 mei 2021

tot wijziging van Besluit 2014/486/GBVB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine)

DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de Europese Unie, en met name artikel 42, lid 4, en artikel 43, lid 2,

Gezien het voorstel van de hoge vertegenwoordiger van de Unie voor buitenlandse zaken en veiligheidsbeleid,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | De Raad heeft op 22 juli 2014 Besluit 2014/486/GBVB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine) (1) vastgesteld. |
| --- | --- |

(1)

De Raad heeft op 22 juli 2014 Besluit 2014/486/GBVB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine) (1) vastgesteld.

| (2) | De Raad heeft op 13 mei 2019 Besluit (GBVB) 2019/761 (2) vastgesteld, waarbij het mandaat van EUAM Ukraine werd verlengd tot en met 31 mei 2021. |
| --- | --- |

(2)

De Raad heeft op 13 mei 2019 Besluit (GBVB) 2019/761 (2) vastgesteld, waarbij het mandaat van EUAM Ukraine werd verlengd tot en met 31 mei 2021.

| (3) | In het kader van een strategische evaluatie van EUAM Ukraine is het Politiek en Veiligheidscomité overeengekomen dat EUAM Ukraine moet worden verlengd tot en met 31 mei 2024 en dat na twee jaar een strategische beoordeling moet worden gemaakt waarbij vooral wordt ingegaan op de evolutie in politiek opzicht. |
| --- | --- |

(3)

In het kader van een strategische evaluatie van EUAM Ukraine is het Politiek en Veiligheidscomité overeengekomen dat EUAM Ukraine moet worden verlengd tot en met 31 mei 2024 en dat na twee jaar een strategische beoordeling moet worden gemaakt waarbij vooral wordt ingegaan op de evolutie in politiek opzicht.

| (4) | Besluit 2014/486/GBVB moet daarom worden verlengd tot en met 31 mei 2024. |
| --- | --- |

(4)

Besluit 2014/486/GBVB moet daarom worden verlengd tot en met 31 mei 2024.

| (5) | EUAM Ukraine zal worden uitgevoerd in een mogelijk verslechterende situatie die de verwezenlijking van de doelstellingen van het externe optreden van de Unie, geformuleerd in artikel 21 van het Verdrag, kan hinderen, |
| --- | --- |

(5)

EUAM Ukraine zal worden uitgevoerd in een mogelijk verslechterende situatie die de verwezenlijking van de doelstellingen van het externe optreden van de Unie, geformuleerd in artikel 21 van het Verdrag, kan hinderen,

HEEFT HET VOLGENDE BESLUIT VASTGESTELD:

Artikel 1

Besluit 2014/486/GBVB wordt als volgt gewijzigd:

| 1) | aan artikel 14, lid 1, wordt de volgende alinea toegevoegd:

  “Het financiële referentiebedrag ter dekking van de uitgaven in verband met EUAM Ukraine voor de periode van 1 juni 2021 tot en met 31 mei 2024 bedraagt 88 500 000 EUR.”; |
| --- | --- |

1)

aan artikel 14, lid 1, wordt de volgende alinea toegevoegd:

“Het financiële referentiebedrag ter dekking van de uitgaven in verband met EUAM Ukraine voor de periode van 1 juni 2021 tot en met 31 mei 2024 bedraagt 88 500 000 EUR.”;

| 2) | artikel 18 wordt vervangen door:

  “Artikel 18
  Strategische evaluatie
  Na 31 mei 2023 wordt een strategische beoordeling van EUAM Ukraine gemaakt, waarbij vooral wordt ingegaan op de evolutie in politiek opzicht.”; |
| --- | --- |

2)

artikel 18 wordt vervangen door:

“Artikel 18

Strategische evaluatie

Na 31 mei 2023 wordt een strategische beoordeling van EUAM Ukraine gemaakt, waarbij vooral wordt ingegaan op de evolutie in politiek opzicht.”;

| 3) | in artikel 19 wordt de tweede alinea vervangen door:

  “Het is van toepassing tot en met 31 mei 2024.”. |
| --- | --- |

3)

in artikel 19 wordt de tweede alinea vervangen door:

“Het is van toepassing tot en met 31 mei 2024.”.

Artikel 2

Dit besluit treedt in werking op de datum waarop het wordt vastgesteld.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Raad

De voorzitter

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  PB L 217 van 23.7.2014, blz. 42.

1

(2)  Besluit (GBVB) 2019/761 van de Raad van 13 mei 2019 tot wijziging van Besluit 2014/486/GVDB betreffende de adviesmissie van de Europese Unie voor de hervorming van de civiele veiligheidssector in Oekraïne (EUAM Ukraine) (PB L 125 van 14.5.2019, blz. 16).

2

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/151 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/151

---

BESLUIT (GBVB) 2021/814 VAN DE RAAD

van 20 mei 2021

tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 over activiteiten van de Unie ter ondersteuning van de uitvoering van het Wapenhandelsverdrag

DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de Europese Unie, en met name artikel 28, lid 1, en artikel 31, lid 1,

Gezien het voorstel van de hoge vertegenwoordiger van de Unie voor buitenlandse zaken en veiligheidsbeleid,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | De Raad heeft op 29 mei 2017 Besluit (GBVB) 2017/915 (1) vastgesteld. |
| --- | --- |

(1)

De Raad heeft op 29 mei 2017 Besluit (GBVB) 2017/915 (1) vastgesteld.

| (2) | De Raad heeft op 30 juli 2020 Besluit (GBVB) 2020/1134 (2) vastgesteld, tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 en tot verlenging van de uitvoeringsperiode voor de in artikel 1 daarvan vermelde activiteiten tot en met 30 juni 2021. |
| --- | --- |

(2)

De Raad heeft op 30 juli 2020 Besluit (GBVB) 2020/1134 (2) vastgesteld, tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 en tot verlenging van de uitvoeringsperiode voor de in artikel 1 daarvan vermelde activiteiten tot en met 30 juni 2021.

| (3) | Het Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle en Expertise France hebben op respectievelijk 31 maart 2021 en 6 april 2021, in hun hoedanigheid van uitvoerend agentschap, de toestemming van de Unie gevraagd om de uitvoering van Besluit (GBVB) 2017/915 van de Raad voor een tweede keer te verlengen, tot en met 31 januari 2022, vanwege de aanhoudende uitdagingen als gevolg van de COVID-19-pandemie. |
| --- | --- |

(3)

Het Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle en Expertise France hebben op respectievelijk 31 maart 2021 en 6 april 2021, in hun hoedanigheid van uitvoerend agentschap, de toestemming van de Unie gevraagd om de uitvoering van Besluit (GBVB) 2017/915 van de Raad voor een tweede keer te verlengen, tot en met 31 januari 2022, vanwege de aanhoudende uitdagingen als gevolg van de COVID-19-pandemie.

| (4) | De voortzetting van de in artikel 1 van Besluit (GBVB) 2017/915 bedoelde activiteiten heeft tot en met 31 januari 2022 geen enkel gevolg voor de financiële middelen, |
| --- | --- |

(4)

De voortzetting van de in artikel 1 van Besluit (GBVB) 2017/915 bedoelde activiteiten heeft tot en met 31 januari 2022 geen enkel gevolg voor de financiële middelen,

HEEFT HET VOLGENDE BESLUIT VASTGESTELD:

Artikel 1

Artikel 5 van Besluit (GBVB) 2017/915 wordt vervangen door:

“Artikel 5

Dit besluit treedt in werking op de datum waarop het wordt vastgesteld.

Het verstrijkt op 31 januari 2022.”.

Artikel 2

Dit besluit treedt in werking op de datum waarop het wordt vastgesteld.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Raad

De voorzitter

A. SANTOS SILVA

---

(1)  Besluit (GBVB) 2017/915 van de Raad van 29 mei 2017 over activiteiten van de Unie ter ondersteuning van de uitvoering van het Wapenhandelsverdrag (PB L 139 van 30.5.2017, blz. 38).

1

(2)  Besluit (GBVB) 2020/1134 van de Raad van 30 juli 2020 tot wijziging van Besluit (GBVB) 2017/915 over activiteiten van de Unie ter ondersteuning van de uitvoering van het Wapenhandelsverdrag (PB L 247 van 31.7.2020, blz. 24).

2

---

| 21.5.2021 | NL | Publicatieblad van de Europese Unie | L 180/152 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

L 180/152

---

UITVOERINGSBESLUIT (GBVB) 2021/815 VAN DE RAAD

van 20 mei 2021

tot uitvoering van Besluit 2014/450/GBVB betreffende beperkende maatregelen in het licht van de situatie in Sudan

DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gezien het Verdrag betreffende de Europese Unie, en met name artikel 31, lid 2,

Gezien Besluit 2014/450/GBVB van de Raad van 10 juli 2014 betreffende beperkende maatregelen in het licht van de situatie in Sudan en tot intrekking van Besluit 2011/423/GBVB (1), en met name artikel 6,

Gezien het voorstel van de hoge vertegenwoordiger van de Unie voor buitenlandse zaken en veiligheidsbeleid,

Overwegende hetgeen volgt:

| (1) | De Raad heeft op 10 juli 2014 Besluit 2014/450/GBVB vastgesteld. |
| --- | --- |

(1)

De Raad heeft op 10 juli 2014 Besluit 2014/450/GBVB vastgesteld.

| (2) | Het comité van de Veiligheidsraad van de Verenigde Naties (VN-Veiligheidsraad), ingesteld op grond van Resolutie 1591 (2005) van de VN-Veiligheidsraad, heeft op 5 maart 2021 de schrapping goedgekeurd van één persoon van de lijst van personen en entiteiten die aan beperkende maatregelen onderworpen zijn. |
| --- | --- |

(2)

Het comité van de Veiligheidsraad van de Verenigde Naties (VN-Veiligheidsraad), ingesteld op grond van Resolutie 1591 (2005) van de VN-Veiligheidsraad, heeft op 5 maart 2021 de schrapping goedgekeurd van één persoon van de lijst van personen en entiteiten die aan beperkende maatregelen onderworpen zijn.

| (3) | De bijlage bij Besluit 2014/450/GBVB moet bijgevolg dienovereenkomstig worden gewijzigd, |
| --- | --- |

(3)

De bijlage bij Besluit 2014/450/GBVB moet bijgevolg dienovereenkomstig worden gewijzigd,

HEEFT HET VOLGENDE BESLUIT VASTGESTELD:

Artikel 1

De bijlage bij Besluit 2014/450/GBVB wordt gewijzigd overeenkomstig de bijlage bij dit besluit.

Artikel 2

Dit besluit treedt in werking op de datum van de bekendmaking ervan in het Publicatieblad van de Europese Unie.

Gedaan te Brussel, 20 mei 2021.

Voor de Raad

De voorzitter

A. SANTOS SILVA

---

(1)  
  PB L 203 van 11.7.2014, blz. 106.

1

---

BIJLAGE

In de lijst in de bijlage bij Besluit 2014/450/GBVB wordt de vermelding betreffende de volgende persoon geschrapt:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---