# Dziennik Urzędowy L 180/2021

| | ISSN 1977-0766 |
| --- | --- |
| Dziennik Urzędowy
  Unii Europejskiej | L 180 |
| | |
| Wydanie polskie | Legislacja | Rocznik 6421 maja 2021 |

ISSN 1977-0766

Dziennik Urzędowy

Unii Europejskiej

L 180

Wydanie polskie

Legislacja

Rocznik 6421 maja 2021

---

| Spis treści | | II   Akty o charakterze nieustawodawczym | Strona |
| --- | --- | --- | --- |
| | | ROZPORZĄDZENIA |
| | * | Rozporządzenie wykonawcze Rady (UE) 2021/804 z dnia 20 maja 2021 r. dotyczące wykonania art. 15 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 747/2014 w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie | 1 |
| | * | Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/805 z dnia 8 marca 2021 r. zmieniające załącznik II do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/6 (
  1
  ) | 3 |
| | * | Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/806 z dnia 10 marca 2021 r. zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia ditlenku węgla otrzymywanego z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia (
  1
  ) | 78 |
| | * | Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/807 z dnia 10 marca 2021 r. zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia sorbinianu potasu jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia (
  1
  ) | 81 |
| | * | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/808 z dnia 22 marca 2021 r. w sprawie wydajności metod analitycznych w odniesieniu do pozostałości substancji farmakologicznie czynnych stosowanych u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, oraz interpretacji wyników, jak również w sprawie metod stosowanych do pobierania próbek oraz uchylające decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE (
  1
  ) | 84 |
| | * | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/809 z dnia 20 maja 2021 r. w sprawie niezatwierdzenia sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 dotyczącym wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin (
  1
  ) | 110 |
| | * | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/810 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniające rozporządzenie wykonawcze (UE) 2021/2021/808 w odniesieniu do przepisów przejściowych dotyczących niektórych substancji wymienionych w załączniku II do decyzji 2002/657/WE (
  1
  ) | 112 |
| | * | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/811 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniające załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 ustanawiającego szczególne środki zwalczania afrykańskiego pomoru świń (
  1
  ) | 114 |
| | | DECYZJE |
| | * | Decyzja Rady (UE) 2021/812 z dnia 10 maja 2021 r. w sprawie stanowiska, jakie ma być zajęte w imieniu Unii Europejskiej w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu oraz w Radzie Stowarzyszenia ustanowionych na mocy Układu o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony, w odniesieniu do pozytywnej opinii dotyczącej zatwierdzonego przez rząd Gruzji wyczerpującego harmonogramu wdrożenia prawodawstwa odnoszącego się do zamówień publicznych oraz w sprawie uznania zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do tego układu o stowarzyszeniu | 147 |
| | * | Decyzja Rady (WPZiB) 2021/813 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniająca decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine) | 149 |
| | * | Decyzja Rady (WPZIB) 2021/814 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniająca decyzję (WPZiB) 2017/915 w sprawie działań informacyjnych Unii wspierających wdrożenie Traktatu o handlu bronią | 151 |
| | * | Decyzja wykonawcza Rady (WPZiB) 2021/815 z dnia 20 maja 2021 r. dotycząca wykonania decyzji 2014/450/WPZiB w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie | 152 |

Spis treści

II   Akty o charakterze nieustawodawczym

Strona

ROZPORZĄDZENIA

*

Rozporządzenie wykonawcze Rady (UE) 2021/804 z dnia 20 maja 2021 r. dotyczące wykonania art. 15 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 747/2014 w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie

1

*

Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/805 z dnia 8 marca 2021 r. zmieniające załącznik II do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/6 (
  1
  )

1

3

*

Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/806 z dnia 10 marca 2021 r. zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia ditlenku węgla otrzymywanego z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia (
  1
  )

1

78

*

Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2021/807 z dnia 10 marca 2021 r. zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia sorbinianu potasu jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia (
  1
  )

1

81

*

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/808 z dnia 22 marca 2021 r. w sprawie wydajności metod analitycznych w odniesieniu do pozostałości substancji farmakologicznie czynnych stosowanych u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, oraz interpretacji wyników, jak również w sprawie metod stosowanych do pobierania próbek oraz uchylające decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE (
  1
  )

1

84

*

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/809 z dnia 20 maja 2021 r. w sprawie niezatwierdzenia sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 dotyczącym wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin (
  1
  )

Symphytum officinale

1

110

*

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/810 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniające rozporządzenie wykonawcze (UE) 2021/2021/808 w odniesieniu do przepisów przejściowych dotyczących niektórych substancji wymienionych w załączniku II do decyzji 2002/657/WE (
  1
  )

1

112

*

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/811 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniające załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 ustanawiającego szczególne środki zwalczania afrykańskiego pomoru świń (
  1
  )

1

114

DECYZJE

*

Decyzja Rady (UE) 2021/812 z dnia 10 maja 2021 r. w sprawie stanowiska, jakie ma być zajęte w imieniu Unii Europejskiej w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu oraz w Radzie Stowarzyszenia ustanowionych na mocy Układu o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony, w odniesieniu do pozytywnej opinii dotyczącej zatwierdzonego przez rząd Gruzji wyczerpującego harmonogramu wdrożenia prawodawstwa odnoszącego się do zamówień publicznych oraz w sprawie uznania zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do tego układu o stowarzyszeniu

147

*

Decyzja Rady (WPZiB) 2021/813 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniająca decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine)

149

*

Decyzja Rady (WPZIB) 2021/814 z dnia 20 maja 2021 r. zmieniająca decyzję (WPZiB) 2017/915 w sprawie działań informacyjnych Unii wspierających wdrożenie Traktatu o handlu bronią

151

*

Decyzja wykonawcza Rady (WPZiB) 2021/815 z dnia 20 maja 2021 r. dotycząca wykonania decyzji 2014/450/WPZiB w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie

152

| | |
| --- | --- |
| | (1)   Tekst mający znaczenie dla EOG. |

---

(1)   Tekst mający znaczenie dla EOG.

1

| PL | Akty, których tytuły wydrukowano zwykłą czcionką, odnoszą się do bieżącego zarządzania sprawami rolnictwa i generalnie zachowują ważność przez określony czas.
  Tytuły wszystkich innych aktów poprzedza gwiazdka, a drukuje się je czcionką pogrubioną. |
| --- | --- |

PL

Akty, których tytuły wydrukowano zwykłą czcionką, odnoszą się do bieżącego zarządzania sprawami rolnictwa i generalnie zachowują ważność przez określony czas.

Tytuły wszystkich innych aktów poprzedza gwiazdka, a drukuje się je czcionką pogrubioną.

---

II Akty o charakterze nieustawodawczym

ROZPORZĄDZENIA

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/1 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/1

---

ROZPORZĄDZENIE WYKONAWCZE RADY (UE) 2021/804

z dnia 20 maja 2021 r.

dotyczące wykonania art. 15 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 747/2014 w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie

RADA UNII EUROPEJSKIEJ,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Rady (UE) nr 747/2014 z dnia 10 lipca 2014 r. w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie oraz uchylające rozporządzenie (WE) nr 131/2004 i rozporządzenie (WE) nr 1184/2005 (1), w szczególności jego art. 15 ust. 3,

uwzględniając wniosek Wysokiego Przedstawiciela Unii do Spraw Zagranicznych i Polityki Bezpieczeństwa,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W dniu 10 lipca 2014 r. Rada przyjęła rozporządzenie (UE) nr 747/2014. |
| --- | --- |

(1)

W dniu 10 lipca 2014 r. Rada przyjęła rozporządzenie (UE) nr 747/2014.

| (2) | W dniu 5 marca 2021 r. Komitet Rady Bezpieczeństwa Organizacji Narodów Zjednoczonych (RB ONZ), powołany na podstawie rezolucji RB ONZ nr 1591 (2005), zatwierdził skreślenie jednej osoby z wykazu osób i podmiotów objętych środkami ograniczającymi. |
| --- | --- |

(2)

W dniu 5 marca 2021 r. Komitet Rady Bezpieczeństwa Organizacji Narodów Zjednoczonych (RB ONZ), powołany na podstawie rezolucji RB ONZ nr 1591 (2005), zatwierdził skreślenie jednej osoby z wykazu osób i podmiotów objętych środkami ograniczającymi.

| (3) | Należy zatem odpowiednio zmienić załącznik I do rozporządzenia (UE) nr 747/2014, |
| --- | --- |

(3)

Należy zatem odpowiednio zmienić załącznik I do rozporządzenia (UE) nr 747/2014,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

W załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 747/2014 wprowadza się zmiany zgodnie z załącznikiem do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie z dniem jego opublikowania w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Rady

A. SANTOS SILVA

Przewodniczący

---

(1)  
  Dz.U. L 203 z 11.7.2014, s. 1.

1

---

ZAŁĄCZNIK

W wykazie zamieszczonym w załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 747/2014 skreśla się wpis dotyczący następującej osoby:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/3 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/3

---

ROZPORZĄDZENIE DELEGOWANE KOMISJI (UE) 2021/805

z dnia 8 marca 2021 r.

zmieniające załącznik II do rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/6

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2019/6 z dnia 11 grudnia 2018 r. w sprawie weterynaryjnych produktów leczniczych i uchylające dyrektywę 2001/82/WE (1), w szczególności jego art. 146 ust. 2,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | Należy w istotny sposób zaktualizować wymogi określone w załączniku II do rozporządzenia (UE) 2019/6, do którego to załącznika przeniesiono wymogi dotyczące dokumentacji określone w załączniku I do dyrektywy 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (2), ponieważ przy okazji uchylania tej dyrektywy w rozporządzeniu tym nie zaktualizowano wspomnianych wymogów dotyczących dokumentacji. Ostatnia aktualizacja wymogów dotyczących dokumentacji określonych w załączniku I do dyrektyw 2001/82/WE miała miejsce w 2009 r. W związku z tym należy zmienić załącznik II w celu uwzględnienia postępu i osiągnięć naukowych od 2009 r., w tym międzynarodowych wytycznych Międzynarodowego Programu Współpracy w zakresie Harmonizacji Wymagań Technicznych w odniesieniu do Rejestracji Weterynaryjnych Produktów Leczniczych (VICH), Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz standardów Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD). |
| --- | --- |

(1)

Należy w istotny sposób zaktualizować wymogi określone w załączniku II do rozporządzenia (UE) 2019/6, do którego to załącznika przeniesiono wymogi dotyczące dokumentacji określone w załączniku I do dyrektywy 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (2), ponieważ przy okazji uchylania tej dyrektywy w rozporządzeniu tym nie zaktualizowano wspomnianych wymogów dotyczących dokumentacji. Ostatnia aktualizacja wymogów dotyczących dokumentacji określonych w załączniku I do dyrektyw 2001/82/WE miała miejsce w 2009 r. W związku z tym należy zmienić załącznik II w celu uwzględnienia postępu i osiągnięć naukowych od 2009 r., w tym międzynarodowych wytycznych Międzynarodowego Programu Współpracy w zakresie Harmonizacji Wymagań Technicznych w odniesieniu do Rejestracji Weterynaryjnych Produktów Leczniczych (VICH), Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz standardów Organizacji Współpracy Gospodarczej i Rozwoju (OECD).

| (2) | Należy również określić wymogi dotyczące biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych oraz nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych wprowadzonych rozporządzeniem (UE) 2019/6 jako nowe kategorie weterynaryjnych produktów leczniczych. W odniesieniu do tych produktów należy określić szczegółowe wymogi techniczne, które mają być przedstawiane przy ubieganiu się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. |
| --- | --- |

(2)

Należy również określić wymogi dotyczące biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych oraz nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych wprowadzonych rozporządzeniem (UE) 2019/6 jako nowe kategorie weterynaryjnych produktów leczniczych. W odniesieniu do tych produktów należy określić szczegółowe wymogi techniczne, które mają być przedstawiane przy ubieganiu się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

| (3) | Uznając, że oporność drobnoustrojów na produkty lecznicze stanowi coraz większy problem zdrowotny w Unii i na świecie, w rozporządzeniu (UE) 2019/6 wprowadzono szczegółowe przepisy prawne mające na celu ograniczenie ryzyka rozwoju oporności drobnoustrojów na produkty lecznicze. Należy zatem wprowadzić szczegółowe wymogi techniczne w odniesieniu do przeciwdrobnoustrojowych weterynaryjnych produktów leczniczych. |
| --- | --- |

(3)

Uznając, że oporność drobnoustrojów na produkty lecznicze stanowi coraz większy problem zdrowotny w Unii i na świecie, w rozporządzeniu (UE) 2019/6 wprowadzono szczegółowe przepisy prawne mające na celu ograniczenie ryzyka rozwoju oporności drobnoustrojów na produkty lecznicze. Należy zatem wprowadzić szczegółowe wymogi techniczne w odniesieniu do przeciwdrobnoustrojowych weterynaryjnych produktów leczniczych.

| (4) | Niniejsze rozporządzenie należy stosować od dnia 28 stycznia 2022 r. zgodnie z art. 153 ust. 3 rozporządzenia (UE) 2019/6. |
| --- | --- |

(4)

Niniejsze rozporządzenie należy stosować od dnia 28 stycznia 2022 r. zgodnie z art. 153 ust. 3 rozporządzenia (UE) 2019/6.

| (5) | Należy zatem odpowiednio zmienić rozporządzenie (UE) 2019/6, |
| --- | --- |

(5)

Należy zatem odpowiednio zmienić rozporządzenie (UE) 2019/6,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

Załącznik II do rozporządzenia (UE) 2019/6 zastępuje się tekstem znajdującym się w załączniku do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie stosuje się od dnia 28 stycznia 2022 r.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 8 marca 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 4 z 7.1.2019, s. 43.

1

(2)  Dyrektywa 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz.U. L 311 z 28.11.2001, s. 1).

2

---

ZAŁĄCZNIK

„ZAŁĄCZNIK II

WYMOGI, O KTÓRYCH MOWA W ART. 8 UST. 1 LIT. B)

Spis treści

| SEKCJA I | ZASADY I WYMOGI OGÓLNE | 11 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA I

| I.1. | Zasady ogólne | 11 |
| --- | --- | --- |

I.1.

| I.2. | Wymogi dotyczące zawartości dokumentacji | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.

| I.2.1. | Część 1: Streszczenie dokumentacji | 11 |
| --- | --- | --- |

I.2.1.

| I.2.2. | Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) | 12 |
| --- | --- | --- |

I.2.2.

| I.2.3. | Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.3.

| I.2.4. | Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne) | 13 |
| --- | --- | --- |

I.2.4.

| I.2.5. | Szczegółowe wymogi dotyczące różnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych lub dokumentacji do celów uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu | 14 |
| --- | --- | --- |

I.2.5.

| SEKCJA II | WYMOGI DOTYCZĄCE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ BIOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE | 14 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA II

| II.1. | Część 1: Streszczenie dokumentacji | 14 |
| --- | --- | --- |

II.1.

| II.2. | Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2.

| II.2A. | Opis produktu | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A.

| II.2A1. | Skład jakościowy i ilościowy | 14 |
| --- | --- | --- |

II.2A1.

| II.2A2. | Opracowanie produktu | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2A2.

| II.2B. | Opis metody wytwarzania | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2B.

| II.2C. | Wytwarzanie i kontrola materiału wyjściowego | 16 |
| --- | --- | --- |

II.2C.

| II.2C1. | Substancje czynne | 17 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.

| II.2C1.1. | Substancje czynne wymienione w farmakopeach | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.1.

| II.2C1.2. | Substancje czynne niewymienione w farmakopei | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.2.

| II.2C1.3. | Cechy fizykochemiczne mogące wpływać na biodostępność | 18 |
| --- | --- | --- |

II.2C1.3.

| II.2C2. | Substancje pomocnicze | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C2.

| II.2C3. | Opakowanie (opakowania i systemy zamykania) | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.

| II.2C3.1. | Substancja czynna | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.1.

| II.2C3.2. | Produkt gotowy | 19 |
| --- | --- | --- |

II.2C3.2.

| II.2C4. | Substancje pochodzenia biologicznego | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2C4.

| II.2D. | Badania kontrolne prowadzone na półproduktach wyodrębnionych w trakcie procesu wytwarzania | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2D.

| II.2E. | Badania kontrolne produktu gotowego | 20 |
| --- | --- | --- |

II.2E.

| II.2E1. | Ogólna charakterystyka produktu gotowego | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E1.

| II.2E2. | Identyfikacja i oznaczenie substancji czynnej | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E2.

| II.2E3. | Identyfikacja i oznaczenie składników substancji pomocniczej | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E3.

| II.2E4. | Kontrole mikrobiologiczne | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E4.

| II.2E5. | Jednorodność między kolejnymi seriami | 21 |
| --- | --- | --- |

II.2E5.

| II.2E6. | Inne kontrole | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2E6.

| II.2F. | Badanie stabilności | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F.

| II.2F1. | Substancje czynne | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F1.

| II.2F2. | Produkt gotowy | 22 |
| --- | --- | --- |

II.2F2.

| II.2G. | Inne informacje | 23 |
| --- | --- | --- |

II.2G.

| II.3. | Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości) | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3.

| II.3A. | Badania bezpieczeństwa | 23 |
| --- | --- | --- |

II.3A.

| II.3A1. | Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A1.

| II.3A2. | Farmakologia | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.

| II.3A2.1 | Farmakodynamika | 24 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.1

| II.3A2.2 | Farmakokinetyka | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A2.2

| II.3A3. | Toksykologia | 25 |
| --- | --- | --- |

II.3A3.

| II.3A4. | Inne wymogi | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.

| II.3A.4.1 | Badania specjalne | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A.4.1

| II.3A4.2. | Obserwacje u ludzi | 26 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.2.

| II.3A4.3. | Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla ludzi | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A4.3.

| II.3A5. | Bezpieczeństwo użytkownika | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A5.

| II.3A6. | Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego | 27 |
| --- | --- | --- |

II.3A6.

| II.3B. | Badania pozostałości | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B.

| II.3B1. | Identyfikacja produktu | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B1.

| II.3B2. | Zanikanie pozostałości (metabolizm i kinetyka pozostałości) | 28 |
| --- | --- | --- |

II.3B2.

| II.3B3. | Metoda analityczna dotycząca pozostałości | 29 |
| --- | --- | --- |

II.3B3.

| II.4. | Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne) | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4.

| II.4A. | Badania przedkliniczne | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A.

| II.4A1. | Farmakologia | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.

| II.4A1.1. | Farmakodynamika | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.1.

| II.4A1.2. | Farmakokinetyka | 29 |
| --- | --- | --- |

II.4A1.2.

| II.4A2. | Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla zwierząt | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A2.

| II.4A3. | Określenie i potwierdzenie dawki | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A3.

| II.4A4. | Tolerancja u docelowych gatunków zwierząt | 30 |
| --- | --- | --- |

II.4A4.

| II.4B. | Badania kliniczne | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B.

| II.4B1. | Zasady ogólne | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B1.

| II.4B2. | Dokumentacja | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4B2.

| II.4AB2.1. | Wyniki badań przedklinicznych | 31 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.1.

| II.4AB2.2. | Wyniki badań klinicznych | 32 |
| --- | --- | --- |

II.4AB2.2.

| SEKCJA III | WYMOGI DOTYCZĄCE BIOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH | 32 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA III

| SEKCJA IIIa | WYMOGI DOTYCZĄCE BIOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ IMMUNOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE | 33 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA IIIa

| IIIa.1. | Część 1: Streszczenie dokumentacji | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.1.

| IIIa.2. | Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2.

| IIIa.2A. | Opis produktu | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A.

| IIIa.2A1. | Skład jakościowy i ilościowy | 33 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A1.

| IIIa.2A2. | Opracowanie produktu | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A2.

| IIIa.2A3. | Charakterystyka | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.

| IIIa.2A3.1. | Wyznaczanie struktury i innych właściwości | 34 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.1.

| IIIa.2A3.2. | Zanieczyszczenia | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2A3.2.

| IIIa.2B. | Opis metody wytwarzania | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2B.

| IIIa.2C. | Wytwarzanie i kontrola materiałów wyjściowych | 35 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C.

| IIIa.2C1. | Materiały wyjściowe wymienione w farmakopeach | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C1.

| IIIa.2C2. | Materiały wyjściowe niewymienione w farmakopei | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.

| IIIa.2C2.1. | Materiały wyjściowe pochodzenia biologicznego | 36 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.1.

| IIIa.2C2.2. | Materiały wyjściowe pochodzenia niebiologicznego | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2C2.2.

| IIIa.2D. | Badania kontrolne w trakcie procesu wytwarzania | 37 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2D.

| IIIa.2E. | Badania kontrolne produktu gotowego | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E.

| IIIa.2E1. | Specyfikacja produktu gotowego | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E1.

| IIIa.2E2. | Opisy metod badań warunkujących zwolnienie partii i walidacja tych badań | 38 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E2.

| IIIa.2E3. | Wzorce lub materiały porównawcze | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2E3.

| IIIa.2F. | Jednorodność między kolejnymi seriami | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F.

| IIIa.2F1. | Substancja czynna | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F1.

| IIIa.2F2. | Produkt gotowy | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2F2.

| IIIa.2G. | Badania stabilności | 39 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2G.

| IIIa.2H. | Inne informacje | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.2H.

| IIIa.3. | Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości) | 40 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3.

| IIIa.3A. | Badania bezpieczeństwa | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A.

| IIIa.3A1. | Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych: | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A1.

| IIIa.3A2. | Farmakologia | 41 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.

| IIIa.3A2.1. | Farmakodynamika | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.1.

| IIIa.3A2.2. | Farmakokinetyka | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A2.2.

| IIIa.3A3. | Toksykologia | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.

| IIIa.3A3.1. | Toksyczność pojedynczej dawki | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.1.

| IIIa.3A3.2. | Toksyczność powtórnej dawki | 42 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.2.

| IIIa.3A3.3. | Tolerancja gatunków docelowych | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.3.

| IIIa.3A3.4. | Toksyczność reprodukcyjna, w tym toksyczność rozwojowa | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.4.

| IIIa.3A3.5. | Genotoksyczność | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.5.

| IIIa.3A3.6. | Rakotwórczość | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.6.

| IIIa.3A3.7. | Wyjątki | 43 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A3.7.

| IIIa.3A4. | Inne wymogi | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.

| IIIa.3A4.1. | Badania specjalne | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.1.

| IIIa.3A4.2. | Obserwacje u ludzi | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.2.

| IIIa.3A4.3. | Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla ludzi | 44 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A4.3.

| IIIa.3A5. | Bezpieczeństwo użytkownika | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A5.

| IIIa.3A6. | Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.

| IIIa.3A6.1. | Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych niezawierających organizmów zmodyfikowanych genetycznie lub niezłożonych z takich organizmów | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.1.

| IIIa.3A6.2. | Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych | 45 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3A6.2.

| IIIa.3B. | Badania pozostałości | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B.

| IIIa.3B1. | Identyfikacja produktu | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B1.

| IIIa.3B2. | Zanikanie pozostałości | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B2.

| IIIa.3B3. | Metoda analityczna dotycząca pozostałości | 46 |
| --- | --- | --- |

IIIa.3B3.

| IIIa.4. | Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne) | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4.

| IIIa.4A. | Badania przedkliniczne | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A.

| IIIa.4A1. | Farmakologia | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.

| IIIa.4A1.1. | Farmakodynamika | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.1.

| IIIa.4A1.2. | Farmakokinetyka | 47 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A1.2.

| IIIa.4A2. | Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla zwierząt | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A2.

| IIIa.4A3. | Określenie i potwierdzenie dawki | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A3.

| IIIa.4A4. | Tolerancja u docelowych gatunków zwierząt | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4A4.

| IIIa.4B. | Badania kliniczne | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B.

| IIIa.4B1. | Zasady ogólne | 48 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B1.

| IIIa.4B2. | Dokumentacja | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.

| IIIa.4B2.1. | Wyniki badań przedklinicznych | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.1.

| IIIa.4B2.2. | Wyniki badań klinicznych | 49 |
| --- | --- | --- |

IIIa.4B2.2.

| SEKCJA IIIb | WYMOGI DOTYCZĄCE IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH | 50 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA IIIb

| IIIb.1. | Część 1: Streszczenie dokumentacji | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.1.

| IIIb.2. | Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne i mikrobiologiczne) | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.

| IIIb.2.A. | Opis produktu | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2.A.

| IIIb.2A1. | Skład jakościowy i ilościowy | 50 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A1.

| IIIb.2A2. | Opracowanie produktu | 51 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2A2.

| IIIb.2B. | Opis metody wytwarzania | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2B.

| IIIb.2C. | Wytwarzanie i kontrola materiałów wyjściowych | 52 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C.

| IIIb.2C1. | Materiały wyjściowe wymienione w farmakopeach | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C1.

| IIIb.2C2. | Materiały wyjściowe niewymienione w farmakopei | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.

| IIIb.2C2.1. | Materiały wyjściowe pochodzenia biologicznego | 53 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.1.

| IIIb.2C2.2. | Materiały wyjściowe pochodzenia niebiologicznego | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2C2.2.

| IIIb.2D. | Badania kontrolne w trakcie procesu wytwarzania | 54 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2D.

| IIIb.2E. | Badania kontrolne produktu gotowego | 55 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2E.

| IIIb.2F. | Jednorodność między kolejnymi seriami | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2F.

| IIIb.2G. | Badania stabilności | 56 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2G.

| IIIb.2H. | Inne informacje | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.2H.

| IIIb.3. | Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości) | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3.

| IIIb.3A. | Wymogi ogólne | 57 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3A.

| IIIb.3B. | Badania przedkliniczne | 58 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3B.

| IIIb.3C. | Badania kliniczne | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3C.

| IIIb.3D. | Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego | 60 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3D.

| IIIb.3E. | Ocena wymagana w przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3E.

| IIIb.3F. | Badania pozostałości, które należy włączyć do badań przedklinicznych | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.3F.

| IIIb.4. | Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne) | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4.

| IIIb.4A. | Wymogi ogólne | 61 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4A.

| IIIb.4B. | Badania przedkliniczne | 62 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4B.

| IIIb.4C. | Badania kliniczne | 63 |
| --- | --- | --- |

IIIb.4C.

| SEKCJA IV | WYMAGANIA DOTYCZĄCE OKREŚLONYCH WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU | 64 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA IV

| IV.1. | Wnioski dotyczące odtwórczych weterynaryjnych produktów leczniczych | 64 |
| --- | --- | --- |

IV.1.

| IV.2. | Wnioski dotyczące hybrydowych weterynaryjnych produktów leczniczych | 65 |
| --- | --- | --- |

IV.2.

| IV.3. | Wnioski dotyczące złożonych weterynaryjnych produktów leczniczych | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.3.

| IV.4. | Wnioski oparte na świadomej zgodzie | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.4.

| IV.5. | Wnioski oparte na danych bibliograficznych | 66 |
| --- | --- | --- |

IV.5.

| IV.6. | Wnioski dotyczące ograniczonych rynków | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.6.

| IV.7. | Wnioski w wyjątkowych okolicznościach | 68 |
| --- | --- | --- |

IV.7.

| SEKCJA V | WYMAGANIA DOTYCZĄCE WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DLA SZCZEGÓLNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH | 68 |
| --- | --- | --- |

SEKCJA V

| V.1. | Nowatorskie weterynaryjne produkty lecznicze | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.

| V.1.1. | Wymogi ogólne | 68 |
| --- | --- | --- |

V.1.1.

| V.1.2. | Wymogi dotyczące jakości | 69 |
| --- | --- | --- |

V.1.2.

| V.1.3. | Wymogi w zakresie bezpieczeństwa | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.3.

| V.1.4. | Wymogi w zakresie skuteczności | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.4.

| V.1.5. | Szczególne wymogi dotyczące danych dla poszczególnych rodzajów nowatorskich terapii | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.

| V.1.5.1. | Zasady | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.1.

| V.1.5.2. | Weterynaryjne produkty lecznicze terapii genowej | 70 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.

| V.1.5.3. | Weterynaryjne produkty lecznicze do celów medycyny regeneracyjnej, inżynierii tkankowej i terapii komórkowej | 71 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.

| V.1.5.4. | Weterynaryjny produkt leczniczy przeznaczony specjalnie do celów terapii fagowej | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.4.

| V.1.5.5. | Weterynaryjny produkt leczniczy uzyskany przy pomocy nanotechnologii | 72 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.

| V.1.5.6. | Produkty terapii antysensownej RNA i terapii interferencyjnej RNA | 73 |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.

| V.2. | Główny zbiór danych dotyczących antygenu szczepionkowego | 74 |
| --- | --- | --- |

V.2.

| V.3. | Dokumentacja wielu szczepów | 75 |
| --- | --- | --- |

V.3.

| V.4. | Technologia platformy szczepionkowej | 75 |
| --- | --- | --- |

V.4.

| V.5. | Dopuszczone do obrotu homeopatyczne weterynaryjne produkty lecznicze. | 76 |
| --- | --- | --- |

V.5.

SEKCJA I

ZASADY I WYMOGI OGÓLNE

I.1.   Zasady ogólne

| I.1.1. | Dokumentację dołączoną do wniosku o dopuszczenie do obrotu na podstawie art. 8 i 18–25 przedstawia się zgodnie z wymaganiami określonymi w niniejszym załączniku i z uwzględnieniem wytycznych zawartych w opublikowanych przez Komisję dokumentach oraz wymogów dotyczących formatu elektronicznego opublikowanych przez Agencję. |
| --- | --- |

I.1.1.

| I.1.2. | Gromadząc dokumentację w celu przedłożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu, wnioskodawcy biorą także pod uwagę najnowszą weterynaryjną wiedzę medyczną oraz naukowe wytyczne odnoszące się do jakości, bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnych produktów leczniczych opublikowane przez Agencję. |
| --- | --- |

I.1.2.

| I.1.3. | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych do odpowiednich części dokumentacji stosuje się wszystkie odpowiednie monografie Farmakopei Europejskiej, w tym monografie ogólne i rozdziały ogólne. |
| --- | --- |

I.1.3.

| I.1.4. | Procesy wytwarzania substancji czynnej lub substancji czynnych i produktu gotowego są zgodne z dobrą praktyką wytwarzania (GMP). |
| --- | --- |

I.1.4.

| I.1.5. | Wszystkie informacje związane z oceną danego weterynaryjnego produktu leczniczego są dołączone do wniosku, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne dla tego produktu. W szczególności przedstawia się wszystkie stosowne szczegółowe informacje dotyczące niepełnych lub nieprzeprowadzonych badań lub prób odnoszących do tego weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

I.1.5.

| I.1.6. | Badania farmakologiczne, toksykologiczne, pozostałości i przedkliniczne, przeprowadza są zgodnie z przepisami odnoszącymi się do dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP) ustanowionymi w dyrektywie 2004/10/WE (1) i dyrektywie 2004/9/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (2). |
| --- | --- |

I.1.6.

| I.1.7. | Wszystkie eksperymenty na zwierzętach przeprowadza się, biorąc pod uwagę zasady określone w dyrektywie 2010/63/UE, niezależnie od miejsca prowadzenia eksperymentu. |
| --- | --- |

I.1.7.

| I.1.8. | W dokumentacji, w postaci osobnego dokumentu, należy zamieścić ocenę ryzyka dla środowiska związanego z uwolnieniem weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO) lub złożonych z tych organizmów w rozumieniu art. 2 dyrektywy 2001/18/WE. Informacje przedstawiane są zgodnie z przepisami dyrektywy 2001/18/WE, z uwzględnieniem wytycznych opublikowanych przez Komisję. |
| --- | --- |

I.1.8.

| I.1.9. | W części 1 dokumentacji dołączonej do wniosku o dopuszczenie do obrotu wnioskodawca potwierdza, że żadne przekazane dane dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego, w tym dane ogólnodostępne, nie podlegają ochronie dokumentacji technicznej. |
| --- | --- |

I.1.9.

I.2.   Wymogi dotyczące zawartości dokumentacji

Każda dokumentacja dołączona do wniosku o dopuszczenie do obrotu weterynaryjnego produktu leczniczego składa się z następujących części:

I.2.1.   
  Część 1: Streszczenie dokumentacji

Część 1 zawiera poniższe informacje administracyjne wymienione w załączniku I:

| a) | część 1 A: pkt 1–4 i 6.1–6.4; |
| --- | --- |

a)

część 1 A: pkt 1–4 i 6.1–6.4;

| b) | część 1B: pkt 5; |
| --- | --- |

b)

część 1B: pkt 5;

| c) | część 1C: pkt 6.5. |
| --- | --- |

c)

część 1C: pkt 6.5.

Jeżeli chodzi o część 1B pkt 5.1 w związku z art. 35 ust. 1 lit. l), wniosek zawierający propozycję klasyfikacji weterynaryjnego produktu leczniczego jako „wydawanego bez recepty weterynaryjnej” zawiera krytyczny przegląd charakterystyki produktu mający na celu uzasadnienie takiej klasyfikacji, z uwzględnieniem bezpieczeństwa zwierząt docelowych i innych niż docelowe, zdrowia publicznego oraz bezpieczeństwa środowiska, jak opisano w kryteriach zawartych w art. 34 ust. 3 lit. a)–g).

Każde krytyczne sprawozdanie eksperta jest przygotowywane w świetle stanu wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku. Zawiera ono ocenę różnych badań i prób, które stanowią dokumentację pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i odnosi się do wszystkich aspektów istotnych dla oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego. Podaje się w nim szczegółowe wyniki przedstawionych badań i prób oraz dokładne odniesienia bibliograficzne. Należy przekazać kopie zamieszczonych odniesień bibliograficznych.

Krytyczne sprawozdania ekspertów są podpisane i datowane przez ich autora oraz dołącza się do nich informacje dotyczące wykształcenia, przeszkolenia oraz doświadczenia zawodowego autora. Określa się zawodowy stosunek autora do wnioskodawcy.

Krytyczne sprawozdania ekspertów oraz dodatki zawierają precyzyjne i jasne odniesienia do informacji zawartych w dokumentacji technicznej.

Jeżeli część 2 przedstawiono przy użyciu formatu wspólnego dokumentu technicznego (CTD), do celów krytycznego sprawozdania eksperta na temat jakości wykorzystuje się format ogólnego streszczenia jakości.

W przypadku części 3 i 4 krytyczne sprawozdanie eksperta zawiera również podsumowanie w postaci tabeli wszystkich przekazanych dokumentów technicznych i istotnych danych.

I.2.2.   
  Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne)

| 1) | Dane dotyczące jakości farmaceutycznej (fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) zawierają dla substancji czynnej i dla gotowego weterynaryjnego produktu leczniczego informacje na temat: procesu wytwarzania, charakterystyki i właściwości, procedur i wymagań dotyczących kontroli jakości, stabilności, jak również opisu składu, opracowania i prezentacji weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Zastosowanie mają wszystkie monografie, w tym monografie szczególne, ogólne i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej. W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych zastosowanie mają wszystkie monografie, w tym monografie szczególne, ogólne i rozdziały ogólne Farmakopei Europejskiej, chyba że uzasadnione jest inne rozwiązanie. W przypadku braku monografii Farmakopei Europejskiej można zastosować monografię farmakopei państwa członkowskiego. W przypadku, w którym substancja nie jest opisana ani w Farmakopei Europejskiej, ani w żadnej innej farmakopei państwa członkowskiego, można zaakceptować zgodność z monografią farmakopei państwa trzeciego pod warunkiem wykazania jej odpowiedniości; w takich przypadkach wnioskodawca przedkłada kopię monografii, do której w stosownych przypadkach dołącza tłumaczenie. Przedstawia się dane wykazujące zdolność tej monografii do wystarczającej kontroli jakości substancji. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jeżeli stosuje się badania inne niż wspomniane w farmakopei, ich wykorzystanie uzasadnia się, przedstawiając dowód na to, że materiały spełniałyby wymogi jakości monografii odpowiedniej farmakopei, jeżeli przebadano by je pod kątem zgodności z farmakopeą. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wszystkie procedury badawcze do celów analizy i kontroli jakości uwzględniają ustalone wytyczne i wymogi. Należy przekazać wyniki badań walidacyjnych. Wszystkie procedury badawcze są opisane wystarczająco szczegółowo, tak aby w przypadku wniosku właściwego organu można było je powtórzyć w badaniach kontrolnych oraz aby zapewnić właściwemu organowi możliwość przeprowadzenia odpowiedniej oceny. Specjalistyczną aparaturę i specjalistyczne wyposażenie, które mogą być zastosowane, odpowiednio się opisuje, a w stosownych przypadkach dołącza się schemat. Formuły odczynników laboratoryjnych uzupełniane są przez podanie metody przygotowania, jeżeli jest to niezbędne. W przypadku procedur badawczych zawartych w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei państwa członkowskiego opis ten można zastąpić szczegółowym odniesieniem do danej farmakopei. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jeśli jest to możliwe, stosuje się chemiczny i biologiczny materiał porównawczy z Farmakopei Europejskiej. Jeżeli stosowane są inne preparaty odniesienia i wzorce, są one określane i szczegółowo opisywane. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Dane dotyczące jakości farmaceutycznej (fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne) substancji czynnej lub produktu gotowego można włączyć do dokumentacji w formacie wspólnego dokumentu technicznego (CTD). |
| --- | --- |

6)

| 7) | W przypadku biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, w tym immunologicznych, do dokumentacji włącza się informacje o rozpuszczalnikach potrzebnych do sporządzenia preparatu produktu końcowego. Biologiczny weterynaryjny produkt leczniczy jest uważany za jeden produkt, nawet jeśli do sporządzenia różnych preparatów produktu końcowego, np. w celu podania inną drogą lub w inny sposób, wymagany jest więcej niż jeden rozpuszczalnik. Rozpuszczalniki dostarczane z biologicznymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi mogą być pakowane razem z fiolkami substancji czynnej lub osobno. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Zgodnie z dyrektywą 2010/63/UE oraz Europejską konwencją o ochronie zwierząt kręgowych używanych do celów doświadczalnych oraz do innych celów naukowych badania przeprowadza się w taki sposób, aby wykorzystywać jak najmniejszą liczbę zwierząt i powodować jak najmniej bólu, cierpienia, dystresu lub trwałego uszkodzenia. Stosuje się alternatywne badanie in vitro, o ile jest dostępne, jeżeli prowadzi to do zastąpienia lub ograniczenia wykorzystania zwierząt lub zmniejszenia ich cierpienia. |
| --- | --- |

8)

I.2.3.   
  Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości)

| 1) | Dokumentacja dotycząca badań bezpieczeństwa składa się z następujących elementów:






  a) | zestawienia badań przeprowadzonych zgodnie z niniejszą częścią, ze szczegółowymi odniesieniami do opublikowanej literatury zawierającej obiektywne omówienie wszystkich uzyskanych wyników. Należy wskazać i omówić pominięcie jakichkolwiek wymienionych badań lub prób oraz włączenie alternatywnego rodzaju badania; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

zestawienia badań przeprowadzonych zgodnie z niniejszą częścią, ze szczegółowymi odniesieniami do opublikowanej literatury zawierającej obiektywne omówienie wszystkich uzyskanych wyników. Należy wskazać i omówić pominięcie jakichkolwiek wymienionych badań lub prób oraz włączenie alternatywnego rodzaju badania;

| b) | poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną w przypadku badań przedklinicznych, w stosownych przypadkach, wraz z omówieniem wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP), oraz uzasadnieniem statusu badań niespełniających wymagań z GLP. |
| --- | --- |

b)

poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną w przypadku badań przedklinicznych, w stosownych przypadkach, wraz z omówieniem wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP), oraz uzasadnieniem statusu badań niespełniających wymagań z GLP.

| 2) | Dokumentacja ta zawiera:






  a) | wykaz wszystkich badań i prób zawartych w dokumentacji, |
| --- | --- | --- |

2)

a)

wykaz wszystkich badań i prób zawartych w dokumentacji,

| b) | uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania i próby, |
| --- | --- |

b)

uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania i próby,

| c) | wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania lub próby, |
| --- | --- |

c)

wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania lub próby,

| d) | omówienie wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania lub próby niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej, oraz uzasadnieniem statusu badań i prób niespełniających wymagań GLP. |
| --- | --- |

d)

omówienie wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania lub próby niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej, oraz uzasadnieniem statusu badań i prób niespełniających wymagań GLP.

I.2.4.   
  Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne)

| 1) | Dokumentacja dotycząca skuteczności zawiera całą dokumentację przedkliniczną i kliniczną, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne dla weterynaryjnych produktów leczniczych, co ma na celu umożliwienie dokonania obiektywnej ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do produktu. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dokumentacja dotycząca badań skuteczności składa się z następujących elementów:






  a) | zestawienia badań przeprowadzonych zgodnie z niniejszą częścią, ze szczegółowymi odniesieniami do opublikowanej literatury zawierającej obiektywne omówienie wszystkich uzyskanych wyników. Należy wskazać i omówić pominięcie jakichkolwiek wymienionych badań lub prób oraz włączenie alternatywnego rodzaju badania; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

zestawienia badań przeprowadzonych zgodnie z niniejszą częścią, ze szczegółowymi odniesieniami do opublikowanej literatury zawierającej obiektywne omówienie wszystkich uzyskanych wyników. Należy wskazać i omówić pominięcie jakichkolwiek wymienionych badań lub prób oraz włączenie alternatywnego rodzaju badania;

| b) | poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną w przypadku badań przedklinicznych, w stosownych przypadkach, wraz z omówieniem wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP), oraz uzasadnieniem statusu badań niespełniających wymagań z GLP. |
| --- | --- |

b)

poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną w przypadku badań przedklinicznych, w stosownych przypadkach, wraz z omówieniem wkładu, jaki do ogólnej oceny ryzyka mogą wnieść jakiekolwiek badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP), oraz uzasadnieniem statusu badań niespełniających wymagań z GLP.

| 3) | Dokumentacja ta zawiera:






  a) | wykaz wszystkich badań przedstawionych w dokumentacji, |
| --- | --- | --- |

3)

a)

wykaz wszystkich badań przedstawionych w dokumentacji,

| b) | uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania, |
| --- | --- |

b)

uzasadnienie pominięcia jakiegokolwiek rodzaju badania,

| c) | wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania. |
| --- | --- |

c)

wyjaśnienie włączenia alternatywnego rodzaju badania.

| 4) | Celem prób opisanych w niniejszej części jest wykazanie skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego. Wszystkie twierdzenia wnioskodawcy odnoszące się do właściwości, skutków i zastosowania produktu są w pełni poparte wynikami określonych prób, zawartymi we wniosku o dopuszczenie do obrotu. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wszystkie próby skuteczności przeprowadza się zgodnie ze szczegółowym protokołem prób, który jest zarejestrowany na piśmie przed ich rozpoczęciem. Dobrostan zwierząt użytych do badań podlega nadzorowi weterynaryjnemu i jest brany pod uwagę podczas opracowywania każdego protokołu badań i podczas całego okresu prowadzenia badań. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Badania kliniczne (badania terenowe) przeprowadza się zgodnie z ustalonymi zasadami dobrej praktyki klinicznej, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badania terenowego należy uzyskać i udokumentować świadomą zgodę właściciela zwierząt, które będą użyte w badaniu. Właściciel zwierząt jest w szczególności informowany na piśmie o konsekwencjach wzięcia udziału w badaniu, a dotyczących późniejszego usunięcia leczonych zwierząt lub pozyskiwania środków spożywczych od leczonych zwierząt. |
| --- | --- |

7)

I.2.5.   
  Szczegółowe wymogi dotyczące różnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych lub dokumentacji do celów uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

| 1) | Szczegółowe wymogi dotyczące różnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych lub konkretnych rodzajów dokumentacji do celów uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu określono w następujących sekcjach niniejszego załącznika:






  a) | w sekcji II opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

w sekcji II opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze;

| b) | w sekcji III opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych:






  (i) | w sekcji IIIa opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze; |
| --- | --- | --- |

b)

w sekcji III opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych:

(i)

w sekcji IIIa opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze;

| (ii) | w sekcji IIIb opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych; |
| --- | --- |

(ii)

w sekcji IIIb opisano znormalizowane wymagania dotyczące wniosków w sprawie immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych;

| c) | w sekcji IV opisano wymagania dotyczące konkretnych rodzajów dokumentacji do celów uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; |
| --- | --- |

c)

w sekcji IV opisano wymagania dotyczące konkretnych rodzajów dokumentacji do celów uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

| d) | w sekcji V opisano wymagania dotyczące dokumentacji dla szczególnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych. |
| --- | --- |

d)

w sekcji V opisano wymagania dotyczące dokumentacji dla szczególnych rodzajów weterynaryjnych produktów leczniczych.

SEKCJA II

WYMOGI DOTYCZĄCE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ BIOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

Do weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze stosuje się następujące szczegółowe wymagania, o ile w sekcji IV nie określono inaczej.

II.1.   
  Część 1: Streszczenie dokumentacji

Należy odwołać się do sekcji I.

II.2.   
  Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne)

II.2A.   Opis produktu

II.2A1.   Skład jakościowy i ilościowy

| 1) | Skład jakościowy wszystkich składników produktu leczniczego oznacza oznaczenie lub opis:






  a) | substancji czynnych, |
| --- | --- | --- |

1)

a)

substancji czynnych,

| b) | substancji pomocniczych, składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając substancje barwiące, konserwanty, adiuwanty, stabilizatory, zagęszczacze, emulgatory, substancje zapachowe i aromaty; |
| --- | --- |

b)

substancji pomocniczych, składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając substancje barwiące, konserwanty, adiuwanty, stabilizatory, zagęszczacze, emulgatory, substancje zapachowe i aromaty;

| c) | innych składników zewnętrznej powłoki weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania doustnego lub podawania zwierzętom w inny sposób, np. kapsułki, kapsułki żelatynowe, wyroby wewnątrzprzełykowe; |
| --- | --- |

c)

innych składników zewnętrznej powłoki weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania doustnego lub podawania zwierzętom w inny sposób, np. kapsułki, kapsułki żelatynowe, wyroby wewnątrzprzełykowe;

| d) | wszelkich istotnych danych dotyczących opakowania bezpośredniego i ewentualnie opakowania zewnętrznego oraz, w stosownych przypadkach, rodzaju zamknięcia, wraz z informacjami szczegółowymi dotyczącymi urządzenia, za którego pomocą weterynaryjny produkt leczniczy będzie stosowany lub podawany oraz które będzie dostarczane wraz z produktem leczniczym. |
| --- | --- |

d)

wszelkich istotnych danych dotyczących opakowania bezpośredniego i ewentualnie opakowania zewnętrznego oraz, w stosownych przypadkach, rodzaju zamknięcia, wraz z informacjami szczegółowymi dotyczącymi urządzenia, za którego pomocą weterynaryjny produkt leczniczy będzie stosowany lub podawany oraz które będzie dostarczane wraz z produktem leczniczym.

| 2) | Powszechna terminologia stosowana przy opisywaniu składników weterynaryjnych produktów leczniczych, niezależnie od zastosowania innych przepisów art. 8, oznacza:






  a) | w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub w przeciwnym razie w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich – tytuł główny na początku danej monografii, z odniesieniem do danej farmakopei; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub w przeciwnym razie w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich – tytuł główny na początku danej monografii, z odniesieniem do danej farmakopei;

| b) | w odniesieniu do innych substancji – międzynarodową niezastrzeżoną nazwę (INN), zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia, której może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa lub, w przypadku jej braku, dokładne naukowe przeznaczenie; |
| --- | --- |

b)

w odniesieniu do innych substancji – międzynarodową niezastrzeżoną nazwę (INN), zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia, której może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa lub, w przypadku jej braku, dokładne naukowe przeznaczenie;

| c) | składniki, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, opisuje się stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, w stosownych przypadkach uzupełnionym innymi istotnymi informacjami szczegółowymi; |
| --- | --- |

c)

składniki, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, opisuje się stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, w stosownych przypadkach uzupełnionym innymi istotnymi informacjami szczegółowymi;

| d) | w odniesieniu do substancji barwiących – oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2009/35/WE. |
| --- | --- |

d)

w odniesieniu do substancji barwiących – oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie Parlamentu Europejskiego i Rady 2009/35/WE.

| 3) | W celu podania ilościowego składu wszystkich substancji czynnych i substancji pomocniczych weterynaryjnych produktów leczniczych konieczne jest, w zależności od danej postaci farmaceutycznej, podanie masy lub liczby jednostek aktywności biologicznej każdej substancji czynnej bądź na jednostkę dawki lub na jednostkę masy albo objętości każdej substancji czynnej i substancji pomocniczej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jednostki aktywności biologicznej stosuje się w odniesieniu do substancji, które nie mogą być określone chemicznie. W przypadku, w którym określono jednostkę międzynarodową aktywności biologicznej, jest ona stosowana. W przypadku braku określenia tej jednostki międzynarodowej należy określić jednostki aktywności biologicznej w taki sposób, aby dostarczyć jednoznacznych informacji na temat aktywności substancji, stosując gdzie właściwe działy Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Skład ilościowy uzupełnia się:






  a) | w odniesieniu do preparatów w pojedynczych dawkach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednostkowym opakowaniu, w stosownych przypadkach biorąc pod uwagę stosowaną objętość produktu po rozpuszczeniu; |
| --- | --- | --- |

5)

a)

w odniesieniu do preparatów w pojedynczych dawkach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednostkowym opakowaniu, w stosownych przypadkach biorąc pod uwagę stosowaną objętość produktu po rozpuszczeniu;

| b) | w odniesieniu do weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych w kroplach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednej kropli lub w liczbie kropli, które odpowiadają 1 ml lub 1 g preparatu; |
| --- | --- |

b)

w odniesieniu do weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych w kroplach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej w jednej kropli lub w liczbie kropli, które odpowiadają 1 ml lub 1 g preparatu;

| c) | w odniesieniu do postaci farmaceutycznych podawanych w odmierzonych ilościach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej na odmierzaną ilość. |
| --- | --- |

c)

w odniesieniu do postaci farmaceutycznych podawanych w odmierzonych ilościach: o masę lub jednostki aktywności biologicznej każdej substancji czynnej na odmierzaną ilość.

| 6) | Substancje czynne obecne w postaci związków lub pochodnych są opisane ilościowo ich masą całkowitą, a jeżeli jest to niezbędne lub istotne – masą jednostki lub jednostek aktywnych w molekule. |
| --- | --- |

6)

| 7) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających substancję czynną, która jest przedmiotem wniosku o dopuszczenie do obrotu w Unii po raz pierwszy, określenie ilościowe substancji czynnej, która jest solą lub wodzianem, wyraża się systematycznie masą jednostki lub jednostek aktywnych w molekule. Wszystkie późniejsze weterynaryjne produkty lecznicze dopuszczone w państwach członkowskich posiadają skład ilościowy stwierdzony dla tej samej substancji czynnej w taki sam sposób. |
| --- | --- |

7)

II.2A2.   Opracowanie produktu

| 1) | Przedstawia się wyjaśnienie w odniesieniu do wyboru składu, składników, opakowania, zamierzonej funkcji substancji pomocniczych w produkcie gotowym oraz metody wytwarzania, w tym uzasadnienie wyboru tej metody i szczegółowe informacje na temat procesów sterylizacji lub procedur aseptycznych wykorzystanych w przypadku produktu gotowego. Wyjaśnienie to jest poparte danymi naukowymi dotyczącymi leków rozwojowych. Wskazuje się nadwyżkę wsadu z jej uzasadnieniem. Wykazuje się, że charakterystyki mikrobiologiczne (czystość mikrobiologiczna i aktywność przeciwdrobnoustrojowa) i instrukcje stosowania są odpowiednie w stosunku do planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego, które określono w dokumentacji wniosku o dopuszczenie do obrotu. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem gotowym a opakowaniem podstawowym, przedkłada się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Proponowane rozmiary opakowań należy uzasadnić w odniesieniu do proponowanej drogi podania, dawkowania oraz gatunków docelowych, w szczególności w przypadku przeciwdrobnoustrojowych substancji (czynnych). |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku dołączenia do produktu gotowego urządzenia dozującego wykazuje się dokładność dawek. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jeżeli zaleca się stosowanie testu towarzyszącego wraz z produktem gotowym (np. testu diagnostycznego), należy przekazać istotne informacje na temat tego testu. |
| --- | --- |

5)

| 6) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do dodania do pasz przedstawia się informacje dotyczące wskaźników włączania, instrukcji dodawania, jednorodności w paszy i kompatybilnych/odpowiednich pasz. |
| --- | --- |

6)

II.2B.   Opis metody wytwarzania

| 1) | Dołączony do wniosku o dopuszczenie do obrotu opis metody wytwarzania, o którym mowa w art. 8, sporządza się w taki sposób, aby odpowiednio streścić informacje na temat charakteru zastosowanych działań. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W tym celu zawiera on co najmniej:






  a) | dokładną formułę wytwarzania w odniesieniu do proponowanych komercyjnych wielkości serii wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji. Wyszczególnia się każdą substancję, która może zniknąć w trakcie wytwarzania; podaje się każdą nadwyżkę wsadu; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

dokładną formułę wytwarzania w odniesieniu do proponowanych komercyjnych wielkości serii wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji. Wyszczególnia się każdą substancję, która może zniknąć w trakcie wytwarzania; podaje się każdą nadwyżkę wsadu;

| b) | opis poszczególnych etapów wytwarzania wraz z informacjami na temat warunków operacyjnych procesów ujętymi w formie opisowej uzupełnionej wykresem przedstawiającym przebieg procesu; |
| --- | --- |

b)

opis poszczególnych etapów wytwarzania wraz z informacjami na temat warunków operacyjnych procesów ujętymi w formie opisowej uzupełnionej wykresem przedstawiającym przebieg procesu;

| c) | w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności wdrożonych w celu zapewnienia homogeniczności produktu gotowego. Należy przekazać informacje na temat tego, w jaki sposób definiuje się seria (na przykład seria wyrażona w przedziale czasu lub ilości produktu; dodatkowo można ją wyrażać w zakresach); |
| --- | --- |

c)

w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności wdrożonych w celu zapewnienia homogeniczności produktu gotowego. Należy przekazać informacje na temat tego, w jaki sposób definiuje się seria (na przykład seria wyrażona w przedziale czasu lub ilości produktu; dodatkowo można ją wyrażać w zakresach);

| d) | wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane, oraz kryteria akceptacji; |
| --- | --- |

d)

wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane, oraz kryteria akceptacji;

| e) | badania doświadczalne potwierdzające proces wytwarzania oraz, w stosownych przypadkach, system walidacji procesu w seriach produkcyjnych; |
| --- | --- |

e)

badania doświadczalne potwierdzające proces wytwarzania oraz, w stosownych przypadkach, system walidacji procesu w seriach produkcyjnych;

| f) | w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych. |
| --- | --- |

f)

w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych.

II.2C.   Wytwarzanie i kontrola materiału wyjściowego

| 1) | Co celów niniejszego punktu „materiały wyjściowe” oznaczają substancje czynne, substancje pomocnicze i opakowanie (opakowanie bezpośrednie z systemem zamykania i, w stosownych przypadkach, opakowanie zewnętrzne oraz wszelkie urządzenia dozujące dołączone do weterynaryjnego produktu leczniczego). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dokumentacja zawiera specyfikacje i informacje dotyczące badań przeprowadzanych dla celów kontroli jakości wszystkich serii materiałów wyjściowych. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Rutynowe badania przeprowadzane na materiałach wyjściowych przeprowadza się w taki sam sposób, jak wskazano w dokumentacji. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeżeli w odniesieniu do materiału wyjściowego, substancji czynnej lub substancji pomocniczej Europejska Dyrekcja ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej wydała certyfikat zgodności, stanowi on odniesienie do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku odesłań do certyfikatu zgodności producent przekazuje wnioskodawcy pisemne zapewnienie o tym, że proces wytwarzania nie został zmodyfikowany od momentu przyznania świadectwa zgodności przez Europejską Dyrekcję ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej. W przypadku uzupełnienia i podpisania pola „rubryka dostępu” w certyfikacie uznaje się ten wymóg za spełniony bez konieczności dodatkowego zapewnienia. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Świadectwa analizy przedstawiane są dla materiałów wyjściowych w celu wykazania zgodności z określoną specyfikacją. |
| --- | --- |

6)

II.2C1.   Substancje czynne

| 1) | Wymagane dane przekazuje się na jeden z trzech sposobów określonych w pkt 2–4. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przekazuje się następujące informacje:






  a) | informacje na temat tożsamości, struktury oraz wykaz właściwości fizykochemicznych i innych odpowiednich właściwości substancji czynnej, w szczególności podaje się właściwości fizykochemiczne, które potencjalnie wpływają na bezpieczeństwo i skuteczność substancji czynnych. W stosownych przypadkach dowody dotyczące struktury molekularnej zawierają schematyczną sekwencję aminokwasów i względną masę cząsteczkową; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

informacje na temat tożsamości, struktury oraz wykaz właściwości fizykochemicznych i innych odpowiednich właściwości substancji czynnej, w szczególności podaje się właściwości fizykochemiczne, które potencjalnie wpływają na bezpieczeństwo i skuteczność substancji czynnych. W stosownych przypadkach dowody dotyczące struktury molekularnej zawierają schematyczną sekwencję aminokwasów i względną masę cząsteczkową;

| b) | informacje o procesie wytwarzania zawierają opis procesu wytwarzania substancji czynnej stanowiący zobowiązanie wnioskodawcy w zakresie wytwarzania substancji czynnej. Wymienia się w wykazie wszystkie materiały niezbędne do wytworzenia substancji czynnej, określając gdzie każdy materiał jest użyty w procesie. Dostarcza się informacji o jakości i kontroli tych materiałów. Dostarcza się informacje wykazujące, że materiały spełniają normy właściwe do ich zamierzonego wykorzystania; |
| --- | --- |

b)

informacje o procesie wytwarzania zawierają opis procesu wytwarzania substancji czynnej stanowiący zobowiązanie wnioskodawcy w zakresie wytwarzania substancji czynnej. Wymienia się w wykazie wszystkie materiały niezbędne do wytworzenia substancji czynnej, określając gdzie każdy materiał jest użyty w procesie. Dostarcza się informacji o jakości i kontroli tych materiałów. Dostarcza się informacje wykazujące, że materiały spełniają normy właściwe do ich zamierzonego wykorzystania;

| c) | informacje o kontroli jakości zawierają badania (w tym kryteria akceptacji) przeprowadzane na każdym krytycznym etapie, informacje o jakości i kontroli produktów pośrednich oraz odpowiednio o walidacji procesu lub badaniach w zakresie oceny. W stosownych przypadkach informacje te zawierają również dane walidacyjne dotyczące metod analitycznych stosowanych wobec substancji czynnej; |
| --- | --- |

c)

informacje o kontroli jakości zawierają badania (w tym kryteria akceptacji) przeprowadzane na każdym krytycznym etapie, informacje o jakości i kontroli produktów pośrednich oraz odpowiednio o walidacji procesu lub badaniach w zakresie oceny. W stosownych przypadkach informacje te zawierają również dane walidacyjne dotyczące metod analitycznych stosowanych wobec substancji czynnej;

| d) | informacje o zanieczyszczeniach wskazują łączną ilość przewidywanych zanieczyszczeń oraz poziomy i rodzaj zaobserwowanych zanieczyszczeń. W stosownych przypadkach zawierają one również dane dotyczące bezpieczeństwa tych zanieczyszczeń. |
| --- | --- |

d)

informacje o zanieczyszczeniach wskazują łączną ilość przewidywanych zanieczyszczeń oraz poziomy i rodzaj zaobserwowanych zanieczyszczeń. W stosownych przypadkach zawierają one również dane dotyczące bezpieczeństwa tych zanieczyszczeń.

| 3) | Główny zbiór danych dotyczących substancji czynnej
  Dla niebiologicznej substancji czynnej wnioskodawca może ustalić, aby informacje dotyczące substancji czynnej w pkt 2 dostarczone były jako główny zbiór danych dotyczących substancji czynnej (ASMF) bezpośrednio do właściwych organów przez producenta substancji czynnej. W takim przypadku producent substancji czynnej dostarcza wnioskodawcy wszystkie dane (przeznaczoną dla wnioskodawcy część głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej), które mogą być dla niego niezbędne do wzięcia odpowiedzialności za weterynaryjny produkt leczniczy. Kopię danych dostarczonych wnioskodawcy przez producenta substancji czynnej dołącza się do dokumentacji produktu leczniczego. Producent substancji czynnej potwierdza na piśmie wnioskodawcy, że zapewni jednorodność między kolejnymi seriami i nie wprowadzi zmian do procesu wytwarzania ani specyfikacji bez poinformowania o tym wnioskodawcy. |
| --- | --- |

3)

Dla niebiologicznej substancji czynnej wnioskodawca może ustalić, aby informacje dotyczące substancji czynnej w pkt 2 dostarczone były jako główny zbiór danych dotyczących substancji czynnej (ASMF) bezpośrednio do właściwych organów przez producenta substancji czynnej. W takim przypadku producent substancji czynnej dostarcza wnioskodawcy wszystkie dane (przeznaczoną dla wnioskodawcy część głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej), które mogą być dla niego niezbędne do wzięcia odpowiedzialności za weterynaryjny produkt leczniczy. Kopię danych dostarczonych wnioskodawcy przez producenta substancji czynnej dołącza się do dokumentacji produktu leczniczego. Producent substancji czynnej potwierdza na piśmie wnioskodawcy, że zapewni jednorodność między kolejnymi seriami i nie wprowadzi zmian do procesu wytwarzania ani specyfikacji bez poinformowania o tym wnioskodawcy.

| 4) | Certyfikat zgodności wydane przez Europejską Dyrekcję ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej
  Należy przekazać certyfikat zgodności oraz wszelkie dodatkowe dane dotyczące postaci farmaceutycznej nieuwzględnione w certyfikacie zgodności. |
| --- | --- |

4)

Należy przekazać certyfikat zgodności oraz wszelkie dodatkowe dane dotyczące postaci farmaceutycznej nieuwzględnione w certyfikacie zgodności.

II.2C1.1.   Substancje czynne wymienione w farmakopeach

| 1) | Substancje czynne spełniające wymogi Farmakopei Europejskiej lub – w przypadku braku monografii Farmakopei Europejskiej – farmakopei jednego z państw członkowskich uważa się za wystarczająco zgodne z art. 8. W takim przypadku opis metody analitycznej i procedur zastępuje się w każdej odpowiedniej sekcji stosownym odniesieniem do danej farmakopei. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadkach gdy specyfikacja zawarta w monografii Farmakopei Europejskiej lub farmakopei krajowej państwa członkowskiego jest niewystarczająca do zapewnienia jakości substancji, właściwe organy mogą wymagać od wnioskodawcy bardziej odpowiednich specyfikacji, w tym kryteriów akceptacji określonych zanieczyszczeń wraz z potwierdzonymi procedurami badania. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Właściwe organy powiadamiają władze odpowiedzialne za daną farmakopeę. Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dostarcza władzom tej farmakopei szczegółowe informacje o domniemanej niewystarczalności oraz zastosowane dodatkowe specyfikacje. |
| --- | --- |

3)

II.2C1.2.   Substancje czynne niewymienione w farmakopei

| 1) | Substancje czynne, które nie są wymienione w żadnej farmakopei, są opisane w postaci monografii przy zastosowaniu następujących pozycji:






  a) | nazwa składnika spełniającego wymagania części II.2A1 pkt 2 jest uzupełniona wszelkimi dostępnymi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

nazwa składnika spełniającego wymagania części II.2A1 pkt 2 jest uzupełniona wszelkimi dostępnymi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi;

| b) | definicji substancji, podanej w formie podobnej do tej stosowanej w Farmakopei Europejskiej, towarzyszy każdy konieczny dowód wyjaśniający, w szczególności dotyczący struktury molekularnej. W przypadkach gdy substancje można opisać jedynie za pomocą metody wytwarzania, opis musi być na tyle szczegółowy, aby scharakteryzować substancję, która jest stała zarówno w swoim składzie, jak i działaniu; |
| --- | --- |

b)

definicji substancji, podanej w formie podobnej do tej stosowanej w Farmakopei Europejskiej, towarzyszy każdy konieczny dowód wyjaśniający, w szczególności dotyczący struktury molekularnej. W przypadkach gdy substancje można opisać jedynie za pomocą metody wytwarzania, opis musi być na tyle szczegółowy, aby scharakteryzować substancję, która jest stała zarówno w swoim składzie, jak i działaniu;

| c) | metody identyfikacji mogą być opisane w postaci kompletnych technik, które stosuje się w produkcji substancji, oraz w postaci badań, które powinny być wykonywane rutynowo; |
| --- | --- |

c)

metody identyfikacji mogą być opisane w postaci kompletnych technik, które stosuje się w produkcji substancji, oraz w postaci badań, które powinny być wykonywane rutynowo;

| d) | badania czystości są opisane w odniesieniu do każdego przewidywanego zanieczyszczenia z osobna, w szczególności tych zanieczyszczeń, które mogą mieć szkodliwy wpływ oraz, gdy jest to niezbędne, tych, które z uwagi na skład substancji, których wniosek dotyczy, mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stabilność produktu leczniczego lub zniekształcić wyniki badań analitycznych; |
| --- | --- |

d)

badania czystości są opisane w odniesieniu do każdego przewidywanego zanieczyszczenia z osobna, w szczególności tych zanieczyszczeń, które mogą mieć szkodliwy wpływ oraz, gdy jest to niezbędne, tych, które z uwagi na skład substancji, których wniosek dotyczy, mogłyby mieć niekorzystny wpływ na stabilność produktu leczniczego lub zniekształcić wyniki badań analitycznych;

| e) | w stosownych przypadkach opisywane są badania i kryteria akceptacji dotyczące kontroli parametrów istotnych dla produktu gotowego, takie jak wielkość cząsteczki i sterylność, oraz potwierdzane są metody; |
| --- | --- |

e)

w stosownych przypadkach opisywane są badania i kryteria akceptacji dotyczące kontroli parametrów istotnych dla produktu gotowego, takie jak wielkość cząsteczki i sterylność, oraz potwierdzane są metody;

| f) | w odniesieniu do substancji złożonych pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, należy rozróżniać między przypadkiem, w którym wiele efektów farmakologicznych ma wpływ na chemiczną, fizyczną lub biologiczną kontrolę niezbędnych głównych składników, a przypadkiem substancji zawierających jedną lub więcej grup zasad o podobnej aktywności, w stosunku do których można zastosować ogólną metodę oznaczania; |
| --- | --- |

f)

w odniesieniu do substancji złożonych pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, należy rozróżniać między przypadkiem, w którym wiele efektów farmakologicznych ma wpływ na chemiczną, fizyczną lub biologiczną kontrolę niezbędnych głównych składników, a przypadkiem substancji zawierających jedną lub więcej grup zasad o podobnej aktywności, w stosunku do których można zastosować ogólną metodę oznaczania;

| 2) | Dane te wykazują, że proponowany zestaw procedur badawczych jest wystarczający do kontroli jakości substancji czynnej z określonego źródła. |
| --- | --- |

2)

II.2C1.3.   Cechy fizykochemiczne mogące wpływać na biodostępność

Przedstawia się następujące dane dotyczące substancji czynnych jako część ogólnego opisu tych substancji czynnych, jeżeli dostępność biologiczna weterynaryjnego produktu leczniczego jest od nich zależna:

| a) | postać krystaliczna i rozpuszczalność; |
| --- | --- |

a)

postać krystaliczna i rozpuszczalność;

| b) | wielkość cząsteczki; |
| --- | --- |

b)

wielkość cząsteczki;

| c) | stan uwodnienia; |
| --- | --- |

c)

stan uwodnienia;

| d) | współczynnik podziału olej/woda; |
| --- | --- |

d)

współczynnik podziału olej/woda;

| e) | wartości pK/pH. |
| --- | --- |

e)

wartości pK/pH.

Lit. a)–c) nie mają zastosowania w przypadku substancji stosowanych jedynie w roztworze.

II.2C2.   Substancje pomocnicze

| 1) | Substancje pomocnicze spełniające wymogi Farmakopei Europejskiej lub – w przypadku braku monografii Farmakopei Europejskiej – farmakopei jednego z państw członkowskich uważa się za wystarczająco zgodne z art. 8. W takim przypadku opis metody analitycznej i procedur zastępuje się w każdej odpowiedniej sekcji stosownym odniesieniem do danej farmakopei. W stosownych przypadkach dodatkowe badania parametrów kontrolnych, takich jak: rozmiar cząsteczki, sterylność lub pozostałość rozpuszczalników stanowią uzupełnienie wymogów monografii. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wobec braku monografii farmakopealnej przedstawia się i uzasadnia specyfikację. Przestrzega się przy tym wymagań dotyczących specyfikacji określonych w części II.2C1.2 ust. 1 lit. a)–e) w odniesieniu do substancji czynnej. Przedstawia się proponowane metody i potwierdzające je dane walidacyjne. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Przedkłada się oświadczenie potwierdzające, że substancje barwiące, które mają zostać zawarte w weterynaryjnych produktach leczniczych, spełniają wymogi dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady 2009/35/WE (3), z wyjątkiem przypadków, w których wniosek o dopuszczenie do obrotu dotyczy niektórych weterynaryjnych produktów leczniczych do stosowania miejscowego, takich jak obroże i kolczyki z zawartością substancji leczniczych. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Przedkłada się oświadczenie potwierdzające, że wykorzystane substancje barwiące spełniają kryteria czystości przewidziane w rozporządzeniu Komisji (UE) nr 231/2012 (4). |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku nowych substancji pomocniczych, tj. użytych po raz pierwszy w Unii w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub przez nową drogę podania, dostarcza się szczegółowe informacje dotyczące wytwarzania, charakterystyki i kontroli, wraz odniesieniami potwierdzającymi dane, zarówno kliniczne, jak i niekliniczne, dotyczące bezpieczeństwa. W przypadku substancji barwiących deklaracje zgodności wymienione w pkt 3 i 4 uznaje się za wystarczające. |
| --- | --- |

5)

II.2C3.   Opakowanie (opakowania i systemy zamykania)

II.2C3.1.   Substancja czynna

| 1) | Podaje się informacje o opakowaniu substancji czynnej i jego systemie zamykania, w tym dane identyfikacyjne każdego opakowania bezpośredniego oraz jego specyfikacje. Wymagane informacje zależą od stanu fizycznego substancji czynnej (płynny, stały). |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku przedłożenia certyfikatu zgodności dotyczącego substancji czynnej z zaproponowanego źródła, w którym to certyfikacie znajdują się informacje na temat opakowania i jego systemu zamykania, szczegółowe informacje na ten temat dla substancji czynnej z tego źródła można zastąpić odniesieniem do ważnego certyfikatu zgodności. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku przedłożenia głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej z zaproponowanego źródła, w którym to zbiorze znajdują się informacje na temat opakowania i jego systemu zamykania, szczegółowe informacje na ten temat dla substancji czynnej z tego źródła można zastąpić odniesieniem do głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej. |
| --- | --- |

3)

II.2C3.2.   Produkt gotowy

| 1) | Podaje się informacje o opakowaniu i jego systemie zamykania oraz każdym urządzeniu dozującym do produktu gotowego, w tym dane identyfikacyjne każdego materiału opakowania bezpośredniego oraz jego specyfikacje. Wymagane informacje zależą od drogi podania weterynaryjnego produktu leczniczego oraz stanu fizycznego postaci farmaceutycznej produktu (płynny, stały). |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wobec braku monografii farmakopealnej przedstawia się i uzasadnia specyfikację opakowania. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku opakowań wykorzystywanych po raz pierwszy w Unii i mających kontakt z produktem przedstawia się informacje o ich składzie, wytwarzaniu i bezpieczeństwie. |
| --- | --- |

3)

II.2C4.   Substancje pochodzenia biologicznego

| 1) | Należy przedstawić informacje na temat źródła, przetwarzania, charakterystyki i kontroli wszystkich materiałów pochodzenia biologicznego (ludzkiego, zwierzęcego, roślinnego lub pochodzących z mikroorganizmów) wykorzystywanych w procesie wytwarzania weterynaryjnych produktów leczniczych, w tym dane dotyczące bezpieczeństwa wirusologicznego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się dokumentację wykazującą, że materiały pochodzące od gatunków zwierząt istotnych dla przenoszenia zakażenia przenośną encefalopatią gąbczastą (TSE) są zgodne z Wytycznymi dotyczącymi zmniejszania ryzyka przenoszenia czynników encefalopatii gąbczastej zwierząt przez produkty lecznicze stosowane u ludzi oraz weterynaryjne produkty lecznicze oraz z odpowiednią monografią Farmakopei Europejskiej. Zgodność tę można wykazać, przedstawiając certyfikaty zgodności wydane przez Europejską Dyrekcja ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej z odniesieniem do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

2)

II.2D.   Badania kontrolne prowadzone na półproduktach wyodrębnionych w trakcie procesu wytwarzania

| 1) | Do celów niniejszej sekcji „półprodukt wyodrębniony” oznacza częściowo przetworzony materiał, który można przechowywać przez określony czas i który poddaje się dalszym etapom przetwarzania, zanim stanie się on produktem gotowym. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dla każdego z półproduktów określa się specyfikację oraz, w stosownych przypadkach, opisuje się i zatwierdza metody analityczne. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Przekazuje się informacje na temat opakowania podstawowego półproduktu, jeżeli różni się ono od opakowania produktu gotowego. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Okres trwałości i warunki przechowywania półproduktu określa się na podstawie danych wynikających z badań stabilności. |
| --- | --- |

4)

II.2E.   Badania kontrolne produktu gotowego

| 1) | W przypadku kontroli produktu gotowego seria produktu gotowego zawiera wszystkie jednostki postaci farmaceutycznej, które są wykonane z tej samej początkowej ilości materiału i które przeszły ten same ciąg działań wytwórczych lub sterylizacyjnych. W przypadku wytwarzania ciągłego rozmiar serii można wyrazić przedziałem czasu lub ilością produktu, i można go wyrażać w zakresach. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wymienia się badania przeprowadzane na produkcie gotowym. Przedstawia się uzasadnienie zaproponowanej specyfikacji. Podaje się i uzasadnia częstotliwość wykonywania badań, które nie są przeprowadzane rutynowo. Podaje się kryteria akceptacji dotyczące zwolnienia. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dokumentacja zawiera dane szczegółowe dotyczące badań kontrolnych na produkcie gotowym w momencie dopuszczania oraz ich walidacji. Składa się je zgodnie z poniższymi wymogami. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeżeli stosuje się procedury badań i kryteria akceptacji inne niż podane w odpowiednich monografiach i ogólnych rozdziałach Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, farmakopei państwa członkowskiego, takie procedury i kryteria uzasadnia się poprzez przedstawienie dowodu na to, że produkt gotowy, w przypadku przeprowadzenia badań zgodnie z tymi monografiami, spełniłby wymogi jakościowe danej farmakopei dla postaci farmaceutycznej, której to dotyczy. |
| --- | --- |

4)

II.2E1.   Ogólna charakterystyka produktu gotowego

| 1) | Niektóre badania ogólnych charakterystyk produktu są zawsze włączane do badań produktu gotowego. Badania te odnoszą się, we wszystkich stosownych przypadkach, do kontroli średnich mas/objętości i maksymalnych odchyleń, do badań mechanicznych, fizycznych, wyglądu, charakterystyk fizycznych takich jak pH lub rozmiar cząsteczki. Dla każdej z tych charakterystyk wnioskodawca wyszczególnia normy i kryteria akceptacji. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Warunki tych badań, gdzie stosowne, zastosowane urządzenia/aparatura oraz normy opisane są odpowiednio szczegółowo w każdym przypadku, gdy nie są podane w Farmakopei europejskiej lub farmakopei państwa członkowskiego; to samo dotyczy przypadków, w których metody zalecone przez te farmakopee nie mają zastosowania. |
| --- | --- |

2)

II.2E2.   Identyfikacja i oznaczenie substancji czynnej

| 1) | Identyfikację i oznaczanie substancji czynnej przeprowadza się albo na reprezentatywnych próbkach z serii produkcyjnej, albo na pewnej ilości jednostek dawkowania analizowanych pojedynczo. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jeżeli nie istnieje właściwe uzasadnienie, to maksymalne dopuszczalne odchylenie od zawartości substancji czynnej w produkcie gotowym nie może przekraczać w momencie wytwarzania ± 5 %. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W pewnych przypadkach dotyczących szczególnie złożonych mieszanek, w których oznaczanie bardzo licznych lub występujących w bardzo niewielkich ilościach substancji czynnych powodowałoby konieczność zastosowania skomplikowanych, trudnych do przeprowadzenia badań w odniesieniu do każdej serii, oznaczanie jednej lub więcej substancji czynnych w produkcie gotowym może zostać pominięte, jednakże pod warunkiem że takie oznaczenia są przeprowadzane na etapach pośrednich procesu produkcyjnego. To uproszczenie nie może zostać rozszerzone na charakterystykę substancji, których ono dotyczy. Uproszczenie to jest uzupełniane metodą oceny ilościowej, pozwalającą właściwym organom na zweryfikowanie zgodności produktu leczniczego ze specyfikacją po wprowadzeniu preparatu do obrotu. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku, w którym fizykochemiczne metody nie mogą dostarczyć wystarczających informacji na temat jakości produktu, obowiązkowe jest przeprowadzenie oznaczania biologicznego in vivo lub in vitro. Kiedy tylko jest to możliwe, oznaczenie to zawiera materiały porównawcze oraz analizę statystyczną pozwalającą na obliczenie przedziałów ufności. W przypadku, w którym badań tych nie można przeprowadzić na produkcie gotowym, można je przeprowadzić na jak najpóźniejszych etapach pośrednich procesu wytwarzania. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Wskazuje się maksymalne dopuszczalne poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu bezpośrednio po wytworzeniu. Przedstawia się uzasadnienie włączenia lub wyłączenia produktów rozpadu do specyfikacji. |
| --- | --- |

5)

II.2E3.   Identyfikacja i oznaczenie składników substancji pomocniczej

Dla każdego konserwantu przeciwdrobnoustrojowego oraz każdej substancji pomocniczej, która może wpływać na dostępność biologiczną substancji czynnej, obowiązkowe są badania identyfikacyjne i badania górnej i dolnej granicy, chyba że dostępność biologiczna jest gwarantowana przez inne odpowiednie badania. Badania identyfikacyjne oraz badania górnej granicy są obowiązkowe dla każdego przeciwutleniacza oraz każdej substancji pomocniczej, która może negatywnie wpływać na funkcje fizjologiczne, przy czym w odniesieniu do przeciwutleniaczy obowiązkowe jest również badanie dolnej granicy, przeprowadzane podczas uwalniania.

II.2E4.   Kontrole mikrobiologiczne

Szczegółowe dane pochodzące z badań mikrobiologicznych, w tym dotyczących sterylności oraz endotoksyn bakteryjnych, zawiera się w szczegółowych danych analitycznych za każdym razem, gdy takie badanie musi zostać wykonane rutynowo w celu zweryfikowania jakości produktu.

II.2E5.   Jednorodność między kolejnymi seriami

W celu zapewnienia zgodności jakości produktu między poszczególnymi seriami oraz wykazania zgodności ze specyfikacją przedstawia się dane na temat serii obejmujące wyniki wszystkich badań przeprowadzonych zasadniczo na [3] seriach wytworzonych w zaproponowanych miejscach wytwarzania zgodnie z opisanym procesem produkcji.

II.2E6.   Inne kontrole

Wszelkie inne badania uznane za niezbędne do potwierdzenia jakości produktu leczniczego podlegają kontroli.

II.2F.   Badanie stabilności

II.2F1.   Substancje czynne

| 1) | Określa się okres ponownego badania oraz warunki przechowywania substancji czynnej, z wyjątkiem przypadków, gdy producent produktu gotowego przeprowadza kompletne ponowne badanie substancji czynnej bezpośrednio przed jej wykorzystaniem do wytworzenia produktu gotowego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się dane dotyczące stabilności celem wykazania, w jaki sposób jakość substancji czynnej różni się w czasie pod wpływem szeregu czynników środowiskowych, oraz celem uzasadnienia, w stosownych przypadkach, określonego okresu ponownego badania i warunków przechowywania. Przedstawia się rodzaj przeprowadzonych badań stabilności, zastosowane protokoły i procedury analityczne oraz ich walidację wraz ze szczegółowymi wynikami. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku, w którym w odniesieniu do substancji czynnej pochodzącej z proponowanego źródła, dostępny jest certyfikat zgodności określający okres ponownego badania oraz warunki przechowywania, dane dotyczące stabilności substancji czynnej pochodzące z tego źródła można zastąpić odniesieniem do ważnego certyfikatu zgodności. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku przedłożenia głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej z zaproponowanego źródła, w którym to zbiorze znajdują się dane dotyczące stabilności, szczegółowe informacje na temat stabilności substancji czynnej z tego źródła można zastąpić odniesieniem do głównego zbioru danych dotyczących substancji czynnej. |
| --- | --- |

4)

II.2F2.   Produkt gotowy

| 1) | Podaje się opis badań, na podstawie których ustalono proponowane przez wnioskodawcę: długość okresu trwałości, zalecane warunki przechowywania oraz specyfikacje przy końcu okresu trwałości. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się rodzaj przeprowadzonych badań stabilności, zastosowane protokoły i procedury analityczne oraz ich walidację wraz ze szczegółowymi wynikami. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku, w którym produkt gotowy wymaga rozpuszczenia lub rozcieńczenia przed podaniem, wymagane jest podanie okresu trwałości rozpuszczonego/rozcieńczonego produktu, poparte odpowiednimi danymi dotyczącymi stabilności. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku pojemników wielodawkowych podaje się dane dotyczące stabilności w celu uzasadnienia okresu trwałości po pierwszym napoczęciu lub otwarciu opakowania oraz określa się specyfikację okresu stosowania. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku, w którym produkt gotowy może być podatny na wystąpienie produktów rozpadu, wnioskodawca określa je i wskazuje zastosowane metody identyfikacji oraz procedury badawcze. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jeżeli dane dotyczące stabilności wskazują, że oznaczanie substancji czynnej zmniejsza się podczas przechowywania, opis badań kontrolnych produktu gotowego zawiera w stosownych przypadkach badania chemiczne oraz, gdy jest to niezbędne, toksykofarmakologiczne zmian, jakie zaszły w tej substancji, jak również cechy charakterystyczne lub oznaczenie produktów rozpadu. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Wskazuje się i uzasadnia maksymalny dopuszczalny poziom produktów rozpadu razem i z osobna, występujący pod koniec okresu trwałości. |
| --- | --- |

7)

| 8) | W oparciu o wyniki badań stabilności wymienia się i uzasadnia badania przeprowadzone na produktach gotowych w okresie trwałości oraz ich kryteria akceptacji. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Wnioski zawierają wyniki analiz uzasadniające proponowany okres trwałości i, w stosownych przypadkach, okres trwałości podczas stosowania w rekomendowanych warunkach przechowywania. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Dodatkowo w przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do dodania do pasz przedstawia się informacje dotyczące stabilności oraz proponowanego okresu trwałości po dodaniu do pasz. Przedstawia się również specyfikację pasz leczniczych wytwarzanych z użyciem tych weterynaryjnych produktów leczniczych zgodnie z zaleceniami stosowania. |
| --- | --- |

10)

II.2G.   Inne informacje

Informacje dotyczące jakości weterynaryjnego produktu leczniczego nieujęte w innych miejscach w niniejszej części można zawrzeć w dokumentacji w ramach niniejszego punktu.

II.3.   
  Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości)

| 1) | Każde sprawozdanie z badań zawiera:






  a) | kopię planu badania (protokół); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

kopię planu badania (protokół);

| b) | w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną; |
| --- | --- |

b)

w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną;

| c) | opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów; |
| --- | --- |

c)

opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów;

| d) | opis i uzasadnienie systemu badań; |
| --- | --- |

d)

opis i uzasadnienie systemu badań;

| e) | na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora; |
| --- | --- |

e)

na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora;

| f) | w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników; |
| --- | --- |

f)

w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników;

| g) | omówienie wyników wraz z komentarzem dotyczącym poziomów zaobserwowanych i niezaobserwowanych skutków oraz wszelkich nietypowych wniosków; |
| --- | --- |

g)

omówienie wyników wraz z komentarzem dotyczącym poziomów zaobserwowanych i niezaobserwowanych skutków oraz wszelkich nietypowych wniosków;

| h) | nazwę laboratorium; |
| --- | --- |

h)

nazwę laboratorium;

| i) | imię i nazwisko kierownika badania; |
| --- | --- |

i)

imię i nazwisko kierownika badania;

| j) | podpis i datę; |
| --- | --- |

j)

podpis i datę;

| k) | miejsce i czas przeprowadzenia badania; |
| --- | --- |

k)

miejsce i czas przeprowadzenia badania;

| l) | legendę skrótów i kodów, niezależnie od tego, czy są one akceptowane międzynarodowo; |
| --- | --- |

l)

legendę skrótów i kodów, niezależnie od tego, czy są one akceptowane międzynarodowo;

| m) | opis procedur matematycznych i statystycznych. |
| --- | --- |

m)

opis procedur matematycznych i statystycznych.

| 2) | Opublikowane badania mogą zostać zaakceptowane, jeżeli zawierają wystarczającą ilość danych, aby można było przeprowadzić niezależną ocenę. Techniki doświadczalne opisuje się wystarczająco szczegółowo, aby możliwe było ich powtórzenie, a prowadzący badania mógł ustalić ich ważność. Streszczeń badań, w których przypadku nie są dostępne szczegółowe sprawozdania, nie akceptuje się jako ważnej dokumentacji. Jeżeli substancję poddano wcześniej ocenie celem ustalenia dopuszczalnego limitu pozostałości, aby spełnić określone wymogi bezpieczeństwa można zastosować odniesienie do Europejskich Publicznych Sprawozdań Oceniających maksymalne limity pozostałości („EPMAR”). W przypadku zastosowania odniesienia do EPMAR nie ma konieczności przedkładania badań już poddanych ocenie w ramach oceny dopuszczalnych limitów pozostałości; należy przedstawić wyłącznie nowe badania niedostępne na potrzeby oceny dopuszczalnych limitów pozostałości. Jeżeli droga narażenia (na przykład dla użytkownika) nie jest identyczna z drogą wykorzystaną zgodnie z rozporządzeniem Komisji (UE) 2018/782 (5), niezbędne mogą się okazać nowe badania. |
| --- | --- |

2)

II.3A.   Badania bezpieczeństwa

| 1) | Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa musi być adekwatna na potrzeby oceny:






  a) | potencjalnej toksyczności weterynaryjnego produktu leczniczego oraz wszelkich działań niebezpiecznych lub niepożądanych u gatunków docelowych, które to działania mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

potencjalnej toksyczności weterynaryjnego produktu leczniczego oraz wszelkich działań niebezpiecznych lub niepożądanych u gatunków docelowych, które to działania mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach;

| b) | potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu; |
| --- | --- |

b)

potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu;

| c) | potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

c)

potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego.

| 2) | W niektórych przypadkach może być konieczne przebadanie metabolitów związku macierzystego, jeżeli stanowią one pozostałości budzące obawy. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Substancję pomocniczą użytą po raz pierwszy w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub przez nową drogę podania traktuje się w taki sam sposób jak substancję czynną. |
| --- | --- |

3)

II.3A1.   Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych

| a) | międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN); |
| --- | --- |

a)

międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN);

| b) | nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC);

| c) | numer Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

numer Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | klasyfikacja terapeutyczna, farmakologiczna i chemiczna; |
| --- | --- |

d)

klasyfikacja terapeutyczna, farmakologiczna i chemiczna;

| e) | synonimy i skróty; |
| --- | --- |

e)

synonimy i skróty;

| f) | wzór strukturalny; |
| --- | --- |

f)

wzór strukturalny;

| g) | wzór molekularny; |
| --- | --- |

g)

wzór molekularny;

| h) | masa cząsteczkowa; |
| --- | --- |

h)

masa cząsteczkowa;

| i) | stopień czystości; |
| --- | --- |

i)

stopień czystości;

| j) | jakościowy i ilościowy skład zanieczyszczeń; |
| --- | --- |

j)

jakościowy i ilościowy skład zanieczyszczeń;

| k) | opis właściwości fizycznych:






  (i) | temperatura topnienia; |
| --- | --- | --- |

k)

opis właściwości fizycznych:

(i)

temperatura topnienia;

| (ii) | temperatura wrzenia; |
| --- | --- |

(ii)

temperatura wrzenia;

| (iii) | ciśnienie pary; |
| --- | --- |

(iii)

ciśnienie pary;

| (iv) | rozpuszczalność w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych wyrażona w g/l, ze wskazaniem temperatury; |
| --- | --- |

(iv)

rozpuszczalność w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych wyrażona w g/l, ze wskazaniem temperatury;

| (v) | gęstość; |
| --- | --- |

(v)

gęstość;

| (vi) | załamywanie się światła, skręcalność optyczna itp.; |
| --- | --- |

(vi)

załamywanie się światła, skręcalność optyczna itp.;

| l) | postać użytkowa produktu. |
| --- | --- |

l)

postać użytkowa produktu.

II.3A2.   Farmakologia

| 1) | Badania farmakologiczne mają fundamentalne znaczenie w wyjaśnianiu mechanizmów, za których pomocą weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek leczniczy, i z tego względu należy uwzględnić badania farmakologiczne przeprowadzane na eksperymentalnych oraz docelowych gatunkach zwierząt. W stosownych przypadkach można zastosować odniesienia do badań wskazanych w części 4 dokumentacji. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek farmakologiczny przy braku reakcji toksycznej lub przy dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania toksyczności, te efekty farmakologiczne są brane pod uwagę podczas oceny bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego dla użytkownika. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa jest zawsze poprzedzona szczegółowymi informacjami o badaniach farmakologicznych przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz wszystkimi istotnymi informacjami zaobserwowanymi podczas badań klinicznych na zwierzęciu docelowym. |
| --- | --- |

3)

II.3A2.1.   Farmakodynamika

W celu ułatwienia zrozumienia wszelkich działań niepożądanych występujących w badaniach nad zwierzętami przedstawia się informacje o mechanizmie działania substancji czynnej wraz z danymi o głównych i ubocznych skutkach farmakodynamicznych. Szczegółowe informacje na temat właściwości farmakodynamicznych związanych ze skutkiem leczniczym przedstawia się w części 4 A dokumentacji.

II.3A2.2.   Farmakokinetyka

Podaje się dane dotyczące losu substancji czynnej i jej metabolitów u zwierząt laboratoryjnych, obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie tych substancji. Dane te związane są z wynikami dotyczącymi dawki/skutku w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych, co ma na celu ustalenie odpowiedniej ekspozycji.

II.3A3.   Toksykologia

| 1) | Dokumentacja toksykologiczna musi być zgodna z wytycznymi opublikowanymi przez Agencję w sprawie ogólnego podejścia do badań oraz z wytycznymi dotyczących konkretnych badań. Ogólnie rzecz biorąc, badania toksyczności przeprowadza się na substancjach czynnych, a nie na produktach, z zastrzeżeniem odmiennych szczególnych wymagań. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Badania na zwierzętach prowadzi się na ustalonych rasach zwierząt laboratoryjnych, w których przypadku dostępne są (w miarę możliwości) dane historyczne. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Toksyczność pojedynczej dawki
  Badania toksyczności pojedynczej dawki mogą być zastosowane do przewidywania:






  a) | możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych; |
| --- | --- | --- |

3)

Badania toksyczności pojedynczej dawki mogą być zastosowane do przewidywania:

a)

możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych;

| b) | skutków, które mogą wystąpić w razie przypadkowego podania ludziom; |
| --- | --- |

b)

skutków, które mogą wystąpić w razie przypadkowego podania ludziom;

| c) | dawek, które mogą być przydatne dla badań nad powtórnymi dawkami. |
| --- | --- |

c)

dawek, które mogą być przydatne dla badań nad powtórnymi dawkami.

Badania toksyczności pojedynczej dawki ujawniają ostre skutki toksyczne substancji oraz czas przebiegu ich wystąpienia i remisji.

Badania, które należy przeprowadzić, wybiera się, mając na uwadze dostarczenie informacji o bezpieczeństwie dla użytkownika, na przykład jeśli przewidziane jest znaczne narażenie użytkownika weterynaryjnego produktu leczniczego na kontakt z produktem poprzez wdychanie lub kontakt skórny.

| 4) | Toksyczność powtórnej dawki
  Badania toksyczności powtórnej dawki mają na celu wykrycie wszelkich fizjologicznych lub patologicznych zmian wywołanych powtórzonym podaniem substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych, które są poddane badaniu, oraz w celu ustalenia, jaka jest zależność tych zmian od dawki.
  Zazwyczaj wystarczające jest badanie toksyczności powtórnej dawki tylko na jednym gatunku zwierząt doświadczalnych. Badanie to może zostać zastąpione badaniem na zwierzęciu docelowym. Częstotliwość oraz droga podania, a także czas trwania badania są wybierane z uwzględnieniem proponowanych warunków zastosowania klinicznego lub narażenia użytkownika. Wnioskodawca podaje swoje powody dotyczące zakresu i czasu trwania badań oraz wybranego dawkowania. |
| --- | --- |

4)

Badania toksyczności powtórnej dawki mają na celu wykrycie wszelkich fizjologicznych lub patologicznych zmian wywołanych powtórzonym podaniem substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych, które są poddane badaniu, oraz w celu ustalenia, jaka jest zależność tych zmian od dawki.

Zazwyczaj wystarczające jest badanie toksyczności powtórnej dawki tylko na jednym gatunku zwierząt doświadczalnych. Badanie to może zostać zastąpione badaniem na zwierzęciu docelowym. Częstotliwość oraz droga podania, a także czas trwania badania są wybierane z uwzględnieniem proponowanych warunków zastosowania klinicznego lub narażenia użytkownika. Wnioskodawca podaje swoje powody dotyczące zakresu i czasu trwania badań oraz wybranego dawkowania.

| 5) | Tolerancja gatunków docelowych
  Podaje się streszczenie wszelkich objawów nietolerancji, jakie zostały zaobserwowane podczas badań przeprowadzonych na gatunkach docelowych, zwykle z zastosowaniem końcowej postaci użytkowej i zgodnie z wymaganiami części II.4A4 (tolerancja u docelowych gatunków zwierząt). Określa się te badania, dawkę, przy której wystąpiła nietolerancja, oraz gatunki i rasy, których ona dotyczy. Przedstawia się również szczegółowe informacje dotyczące wszystkich nieprzewidzianych zmian fizjologicznych. Pełne sprawozdania z tych badań włącza się do części 4 dokumentacji. |
| --- | --- |

5)

Podaje się streszczenie wszelkich objawów nietolerancji, jakie zostały zaobserwowane podczas badań przeprowadzonych na gatunkach docelowych, zwykle z zastosowaniem końcowej postaci użytkowej i zgodnie z wymaganiami części II.4A4 (tolerancja u docelowych gatunków zwierząt). Określa się te badania, dawkę, przy której wystąpiła nietolerancja, oraz gatunki i rasy, których ona dotyczy. Przedstawia się również szczegółowe informacje dotyczące wszystkich nieprzewidzianych zmian fizjologicznych. Pełne sprawozdania z tych badań włącza się do części 4 dokumentacji.

| 6) | Toksyczność reprodukcyjna, w tym toksyczność rozwojowa
  Badanie dotyczące oddziaływania na reprodukcję
  W przypadku produktów przeznaczonych do stosowania u zwierząt hodowlanych należy przedstawić badania bezpieczeństwa reprodukcyjnego zgodnie z VICH GL43. Nie oczekuje się przeprowadzania badań toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach laboratoryjnych w celu oceny skutków dla użytkownika. |
| --- | --- |

6)

Badanie dotyczące oddziaływania na reprodukcję

W przypadku produktów przeznaczonych do stosowania u zwierząt hodowlanych należy przedstawić badania bezpieczeństwa reprodukcyjnego zgodnie z VICH GL43. Nie oczekuje się przeprowadzania badań toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach laboratoryjnych w celu oceny skutków dla użytkownika.

| 7) | Badanie toksyczności rozwojowej
  W celu oceny skutków u docelowych gatunków zwierząt badania toksyczności rozwojowej nie są wymagane w przypadku produktów przeznaczonych wyłącznie do stosowania u zwierząt niehodowlanych. W przypadku innych produktów badanie toksyczności rozwojowej przeprowadza się na co najmniej jednym gatunku, który może być gatunkiem docelowym. Jeżeli badanie przeprowadzane jest na gatunkach docelowych w tym miejscu należy przedstawić streszczenie, a pełne sprawozdanie z badania należy dołączyć w części 4 dokumentacji.
  W celu oceny bezpieczeństwa użytkownika przeprowadza się standardowe badania toksyczności rozwojowej zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL32 i OECD) we wszystkich przypadkach, w których można się spodziewać znaczącego narażenia użytkownika. |
| --- | --- |

7)

W celu oceny skutków u docelowych gatunków zwierząt badania toksyczności rozwojowej nie są wymagane w przypadku produktów przeznaczonych wyłącznie do stosowania u zwierząt niehodowlanych. W przypadku innych produktów badanie toksyczności rozwojowej przeprowadza się na co najmniej jednym gatunku, który może być gatunkiem docelowym. Jeżeli badanie przeprowadzane jest na gatunkach docelowych w tym miejscu należy przedstawić streszczenie, a pełne sprawozdanie z badania należy dołączyć w części 4 dokumentacji.

W celu oceny bezpieczeństwa użytkownika przeprowadza się standardowe badania toksyczności rozwojowej zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL32 i OECD) we wszystkich przypadkach, w których można się spodziewać znaczącego narażenia użytkownika.

| 8) | Genotoksyczność
  Przeprowadza się badania potencjału genotoksycznego w celu wykrycia zmian, które substancja może wywołać w materiale genetycznym komórek. Wszelkie substancje, które po raz pierwszy mają być zawarte w weterynaryjnym produkcie leczniczym, muszą zostać zbadane pod względem właściwości genotoksycznych.
  Na substancjach czynnych przeprowadza się standardowy zestaw badań nad genotoksycznością zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL23 i OECD). |
| --- | --- |

8)

Przeprowadza się badania potencjału genotoksycznego w celu wykrycia zmian, które substancja może wywołać w materiale genetycznym komórek. Wszelkie substancje, które po raz pierwszy mają być zawarte w weterynaryjnym produkcie leczniczym, muszą zostać zbadane pod względem właściwości genotoksycznych.

Na substancjach czynnych przeprowadza się standardowy zestaw badań nad genotoksycznością zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL23 i OECD).

| 9) | Rakotwórczość
  Decyzja o konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości uwzględnia wyniki badań nad genotoksycznością, związkami między strukturą a działaniem oraz ustalenia z badań nad toksycznością dawek powtórnych, które mogą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian hiper-/neoplastycznych.
  Uwzględnia się każdą znaną specyficzność gatunkową mechanizmu toksyczności oraz wszelkie różnice w metabolizmie między gatunkami badanymi, docelowymi gatunkami zwierząt, a ludźmi.
  Badanie rakotwórczości przeprowadza się zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL28 i OECD). |
| --- | --- |

9)

Decyzja o konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości uwzględnia wyniki badań nad genotoksycznością, związkami między strukturą a działaniem oraz ustalenia z badań nad toksycznością dawek powtórnych, które mogą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian hiper-/neoplastycznych.

Uwzględnia się każdą znaną specyficzność gatunkową mechanizmu toksyczności oraz wszelkie różnice w metabolizmie między gatunkami badanymi, docelowymi gatunkami zwierząt, a ludźmi.

Badanie rakotwórczości przeprowadza się zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL28 i OECD).

| 10) | Wyjątki
  Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania miejscowego, badane jest wchłanianie ogólnoustrojowe u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli zostanie udowodnione, że wchłaniane ogólnoustrojowe jest nieznaczne, można pominąć badania na toksyczność dawek powtórnych, badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej oraz badania rakotwórczości, chyba że:






  a) | zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy zostanie przyjęty przez zwierzę doustnie, lub |
| --- | --- | --- |

10)

Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania miejscowego, badane jest wchłanianie ogólnoustrojowe u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli zostanie udowodnione, że wchłaniane ogólnoustrojowe jest nieznaczne, można pominąć badania na toksyczność dawek powtórnych, badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej oraz badania rakotwórczości, chyba że:

a)

zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy zostanie przyjęty przez zwierzę doustnie, lub

| b) | zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy spowoduje narażenie użytkownika drogą doustną. |
| --- | --- |

b)

zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy spowoduje narażenie użytkownika drogą doustną.

II.3A4.   Inne wymogi

II.3A4.1.   Badania specjalne

W przypadku szczególnych grup substancji lub gdy działania zaobserwowane w trakcie badań nad powtórną dawką obejmują zmiany wskazujące na np. immunotoksyczność, neurotoksyczność lub zaburzenie działania układu hormonalnego, wymagane są dalsze badania, np. badania uczuleń lub opóźnionej neurotoksyczności. W zależności od charakteru produktu konieczne może być przeprowadzenie dodatkowych badań mających na celu ocenę mechanizmu leżącego u podstaw działania toksycznego lub podrażniającego.

W odniesieniu do produktów, w których przypadku może wystąpić narażenie skóry i oczu, przedstawia się badania działania drażniącego i uczulającego. Badania te przeprowadza się na końcowej postaci użytkowej.

Przy opracowywaniu tych badań oraz podczas oceny ich wyników uwzględnia się najnowszy stan wiedzy naukowej i przyjęte wytyczne.

II.3A4.2.   Obserwacje u ludzi

Dostarcza się informacje wskazujące na to, czy substancje farmakologicznie czynne weterynaryjnego produktu leczniczego są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi. Jeżeli tak, to sporządza się opracowanie dotyczące wszystkich zaobserwowanych skutków u ludzi (w tym objawów niepożądanych) oraz ich przyczyny, biorąc pod uwagę, że mogą one być ważne w ocenie bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego; w stosownych przypadkach załącza się wyniki opublikowanych badań; jeżeli składniki weterynaryjnych produktów leczniczych nie są same w sobie stosowane lub już nie są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi, podaje się stosowne powody, jeżeli są one publicznie dostępne.

II.3A4.3.   Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla ludzi

Wymogi dotyczące danych opisane w niniejszym punkcie odnoszą się do substancji przeciwbakteryjnych i mogą nie mieć pełnego zastosowania do innych rodzajów środków przeciwdrobnoustrojowych (mianowicie leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych i przeciwpierwotniakowych), chociaż zasadniczo wymogi te mogą być przestrzegane w stosownych przypadkach.

W przypadku tych produktów niezbędne są dane dotyczące możliwego pojawienia się opornych bakterii lub determinantów oporności, które mają znaczenie dla zdrowia ludzkiego i są związane ze stosowaniem weterynaryjnych produktów leczniczych. W tej kwestii szczególnie ważny jest mechanizm rozwoju i wyboru tej oporności. W stosownych przypadkach wnioskodawca proponuje działania ograniczające rozwój oporności wynikającej z planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego.

Dane dotyczące oporności istotne dla klinicznego zastosowania produktu u zwierząt docelowych opisuje się zgodnie z częścią II.4A2. W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w części II.4A2.

| 1) | W przypadku zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, ocena ryzyka obejmuje:






  a) | identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi (bakterie odzwierzęce lub komensalne) i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych (identyfikacja zagrożenia); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi (bakterie odzwierzęce lub komensalne) i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych (identyfikacja zagrożenia);

| b) | prawdopodobieństwo uwolnienia zidentyfikowanych zagrożeń ze strony docelowych gatunków zwierząt w wyniku stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

b)

prawdopodobieństwo uwolnienia zidentyfikowanych zagrożeń ze strony docelowych gatunków zwierząt w wyniku stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego;

| c) | prawdopodobieństwo późniejszego narażenia ludzi na zidentyfikowane zagrożenia drogą pokarmową lub przez kontakt bezpośredni oraz wynikające z tego konsekwencje (niekorzystne skutki zdrowotne) dla zdrowia ludzi. Wytyczne są dostępne w VICH GL27 i unijnych GL. |
| --- | --- |

c)

prawdopodobieństwo późniejszego narażenia ludzi na zidentyfikowane zagrożenia drogą pokarmową lub przez kontakt bezpośredni oraz wynikające z tego konsekwencje (niekorzystne skutki zdrowotne) dla zdrowia ludzi. Wytyczne są dostępne w VICH GL27 i unijnych GL.

| 2) | W przypadku zwierząt domowych rozważenie ryzyka dla zdrowia ludzi lub zdrowia publicznego obejmuje:






  a) | identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych;

| b) | oszacowanie narażenia na bakterie odzwierzęce i komensalne u docelowych gatunków zwierząt w oparciu o warunki stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

b)

oszacowanie narażenia na bakterie odzwierzęce i komensalne u docelowych gatunków zwierząt w oparciu o warunki stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego;

| c) | rozważenie późniejszego narażenia ludzi na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i wynikających z tego konsekwencji dla zdrowia ludzkiego. |
| --- | --- |

c)

rozważenie późniejszego narażenia ludzi na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i wynikających z tego konsekwencji dla zdrowia ludzkiego.

| 3) | Należy uwzględnić kwestię oporności w środowisku. |
| --- | --- |

3)

II.3A5.   Bezpieczeństwo użytkownika

Niniejsza sekcja zawiera ocenę skutków opisanych w częściach II.3 A–II.3A4 i powiązanie ich z rodzajem i zakresem narażenia człowieka w kontakcie z produktem, co ma na celu opracowanie stosownych ostrzeżeń dla użytkowników oraz innych środków zarządzania ryzykiem.

Bezpieczeństwo użytkownika należy zapewnić zgodnie z wytycznymi Komitetu ds. Weterynaryjnych Produktów Leczniczych.

II.3A6.   Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

| 1) | Ocenę ryzyka środowiskowego przeprowadza się w celu oszacowania potencjalnie szkodliwych skutków dla środowiska naturalnego, które mogą zostać wywołane przez zastosowanie weterynaryjnego produktu leczniczego, oraz rozpoznania zagrożenia wiążącego się z tymi skutkami. W ocenie określa się również wszelkie środki ostrożności, które mogą być konieczne do ograniczenia takiego ryzyka. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ocena obejmuje dwie fazy. Pierwsza faza oceny jest przeprowadzana zawsze. Szczegółowe informacje o ocenie podawane są zgodnie z wytycznymi publikowanymi przez Agencję. Ocena wykazuje potencjalne narażenie środowiska naturalnego na produkt oraz poziom ryzyka związany z wszelkiego rodzaju narażeniem, biorąc pod uwagę w szczególności:






  a) | docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania;

| b) | metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego; |
| --- | --- |

b)

metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego;

| c) | możliwe wydalanie produktu, jego substancji czynnych lub istotnych metabolitów do środowiska przez leczone zwierzęta; utrzymywanie się produktu i substancji w takich wydalinach; |
| --- | --- |

c)

możliwe wydalanie produktu, jego substancji czynnych lub istotnych metabolitów do środowiska przez leczone zwierzęta; utrzymywanie się produktu i substancji w takich wydalinach;

| d) | usuwanie niewykorzystanego weterynaryjnego produktu leczniczego lub innych odpadów. |
| --- | --- |

d)

usuwanie niewykorzystanego weterynaryjnego produktu leczniczego lub innych odpadów.

| 3) | W drugiej fazie przeprowadza się dalsze dokładne badania losu i oddziaływania produktu na konkretne ekosystemy, zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. Uwzględnia się zakres kontaktu produktu ze środowiskiem naturalnym oraz dostępne informacje dotyczące właściwości fizycznych/chemicznych, farmakologicznych lub toksykologicznych substancji, łącznie z metabolitami w przypadku rozpoznanego ryzyka, które to informacje zostały uzyskane podczas przeprowadzania innych badań i prób wymaganych niniejszym rozporządzeniem. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku produktów przeznaczonych dla gatunków zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, substancje trwałe, wykazujące zdolność do bioakumulacji i toksyczne (PBT) lub bardzo trwałe i wykazujące bardzo dużą zdolność do bioakumulacji (vPvB) klasyfikuje się zgodnie z kryteriami zawartymi w załączniku XIII do rozporządzenia (WE) nr 1907/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady (6) (rozporządzenie REACH) i ocenia zgodnie z opublikowanymi przez Agencję wytycznymi dotyczącymi oceny substancji zawartych w weterynaryjnych produktach leczniczych pod kątem PBT i vPvB. |
| --- | --- |

4)

II.3B.   Badania pozostałości

| 1) | Do celów niniejszego punktu zastosowanie mają definicje rozporządzenia (WE) nr 470/2009 |
| --- | --- |

1)

| 2) | Badania zanikania pozostałości w jadalnych tkankach lub w jajach, mleku i miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) pozyskanych od leczonych zwierząt ma na celu ustalenie, w jakich warunkach i w jakim stopniu pozostałości mogą utrzymywać się w środkach spożywczych pozyskanych od tych zwierząt. Ponadto badania te umożliwiają ustalenie okresu karencji. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, dokumentacja dotycząca pozostałości wykazuje:






  a) | w jakim zakresie oraz jak długo pozostałości weterynaryjnego produktu leczniczego lub jego metabolity pozostają w jadalnych tkankach leczonego zwierzęcia lub w mleku, jajach lub miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) od niego pozyskanych; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

w jakim zakresie oraz jak długo pozostałości weterynaryjnego produktu leczniczego lub jego metabolity pozostają w jadalnych tkankach leczonego zwierzęcia lub w mleku, jajach lub miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) od niego pozyskanych;

| b) | że w celu zapobiegania wszelkiemu ryzyku dla zdrowia konsumenta środków spożywczych pochodzących od lub z leczonego zwierzęcia, można ustalić realistyczne okresy karencji, które mogą być przestrzegane w praktycznych warunkach gospodarki rolnej; |
| --- | --- |

b)

że w celu zapobiegania wszelkiemu ryzyku dla zdrowia konsumenta środków spożywczych pochodzących od lub z leczonego zwierzęcia, można ustalić realistyczne okresy karencji, które mogą być przestrzegane w praktycznych warunkach gospodarki rolnej;

| c) | że metody analityczne wykorzystane w badaniu zanikania pozostałości są zwalidowane w stopniu wystarczającym do koniecznego zapewnienia stosowności przedłożonych danych dotyczących pozostałości jako podstawy okresu karencji. |
| --- | --- |

c)

że metody analityczne wykorzystane w badaniu zanikania pozostałości są zwalidowane w stopniu wystarczającym do koniecznego zapewnienia stosowności przedłożonych danych dotyczących pozostałości jako podstawy okresu karencji.

II.3B1.   Identyfikacja produktu

Przedstawiana jest identyfikacja weterynaryjnego produktu leczniczego wykorzystanego w badaniach, w tym:

| a) | skład; |
| --- | --- |

a)

skład;

| b) | wyniki badań fizycznych i chemicznych (siła działania i czystość) dla odpowiednich serii; |
| --- | --- |

b)

wyniki badań fizycznych i chemicznych (siła działania i czystość) dla odpowiednich serii;

| c) | identyfikacja serii. |
| --- | --- |

c)

identyfikacja serii.

II.3B2.   Zanikanie pozostałości (metabolizm i kinetyka pozostałości)

| 1) | Celem tych badań, które mierzą szybkość, z jaką pozostałości ubywają ze zwierzęcia docelowego po podaniu ostatniej dawki weterynaryjnego produktu leczniczego, jest umożliwienie określenia okresów karencji niezbędnych do zapewnienia, aby w środkach spożywczych uzyskanych od lub z leczonych zwierząt nie było pozostałości, które mogą stanowić zagrożenie dla konsumentów. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się aktualny status dopuszczalnych limitów pozostałości dla składników weterynaryjnego produktu leczniczego w odniesieniu do odpowiednich gatunków docelowych. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Poziomy obecnych pozostałości są oznaczane w wystarczającej liczbie punktów czasowych po podaniu badanym zwierzętom ostatniej dawki weterynaryjnego produktu leczniczego. Badania na ssakach i ptakach przeprowadza się zgodnie z VICH GL48 i innymi odpowiednimi wytycznymi. Badania pozostałości w miodzie przeprowadza się zgodnie z VICH GL56, a badania dotyczące zanikania pozostałości w gatunkach zwierząt wodnych zgodnie z VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W oparciu o ocenę należy przedstawić uzasadnienie dla proponowanego okresu karencji. |
| --- | --- |

4)

II.3B3.   Metoda analityczna dotycząca pozostałości

Badanie(-a) nad zanikaniem pozostałości, metoda(-y) analityczna(-e) oraz walidację tej metody (tych metod) przeprowadza się zgodnie z VICH GL49.

Metoda analityczna uwzględnia stan wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku.

II.4.   
  Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne)

II.4A.   Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne mają na celu zbadanie bezpieczeństwa zwierząt docelowych i skuteczności produktu oraz są wymagane w celu ustalenia aktywności farmakologicznej, właściwości farmakokinetycznych, dawki i odstępów między dawkami, oporności (w stosownych przypadkach) oraz tolerancji zwierząt docelowych na produkt.

II.4A1.   Farmakologia

II.4A1.1.   Farmakodynamika

| 1) | Przedstawia się farmakodynamiczne działanie substancji czynnych zawartych w weterynaryjnym produkcie leczniczym. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mechanizm działania oraz skutki farmakologiczne, na których opiera się zalecane w praktyce stosowanie, są odpowiednio opisane, łącznie ze skutkami wtórnymi (o ile występują). Na ogół badane jest działanie na główne funkcje organizmu. Wyniki określane są w postaci ilościowej (np. stosując krzywe zależności dawka-odpowiedź lub krzywe zależności czas-odpowiedź) oraz, gdy tylko możliwe, w porównaniu z substancją, której aktywność jest dobrze znana (w przypadku gdy twierdzi się, że aktywność jest wyższa w porównaniu z substancją, której aktywność jest dobrze znana, należy wykazać różnicę i udowodnić, że jest ona statystycznie istotna). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Badane są wszelkie działania innych charakterystyk produktów (np. drogi podania lub postaci użytkowej) na aktywność farmakologiczną substancji czynnej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Techniki doświadczalne, o ile nie są procedurami standardowymi, są opisane na tyle szczegółowo, aby można je było odtworzyć i ustalić ich ważność. Jasno określa się wyniki doświadczalne oraz przedstawia wyniki wszelkich porównań statystycznych. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jeżeli nie podano istotnych powodów przeciwstawnych, bada się również każdą ilościową modyfikację reakcji wynikającą z powtórnego podania substancji. |
| --- | --- |

5)

II.4A1.2.   Farmakokinetyka

| 1) | Podstawowe dane farmakokinetyczne dotyczące substancji czynnej są wymagane w kontekście oceny bezpieczeństwa zwierzęcia docelowego i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego u gatunków docelowych, w szczególności jeżeli dotyczy to nowej substancji lub postaci użytkowej. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Cele badań farmakokinetycznych na docelowych gatunkach zwierząt można podzielić na cztery główne dziedziny:






  a) | opisanie podstawowych właściwości farmakokinetycznych (mianowicie wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm i wydalanie) substancji czynnej w postaci użytkowej; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

opisanie podstawowych właściwości farmakokinetycznych (mianowicie wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm i wydalanie) substancji czynnej w postaci użytkowej;

| b) | stosowanie tych podstawowych właściwości farmakokinetycznych do badań nad powiązaniami między schematem dawek, stężeniem w plazmie i tkankach z upływem czasu oraz efektami farmakologicznymi, leczniczymi lub toksycznymi; |
| --- | --- |

b)

stosowanie tych podstawowych właściwości farmakokinetycznych do badań nad powiązaniami między schematem dawek, stężeniem w plazmie i tkankach z upływem czasu oraz efektami farmakologicznymi, leczniczymi lub toksycznymi;

| c) | w stosownych przypadkach – porównanie parametrów farmakokinetycznych między różnymi gatunkami docelowymi i zbadanie możliwych różnic między gatunkami mających wpływ na bezpieczeństwo zwierząt docelowych oraz skuteczność weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

c)

w stosownych przypadkach – porównanie parametrów farmakokinetycznych między różnymi gatunkami docelowymi i zbadanie możliwych różnic między gatunkami mających wpływ na bezpieczeństwo zwierząt docelowych oraz skuteczność weterynaryjnego produktu leczniczego;

| d) | w stosownych przypadkach – porównanie dostępności biologicznej w celu wspierania tworzenia związku między informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności różnych produktów, form farmaceutycznych, mocy lub dróg podania, lub w celu porównania wpływu zmian w wytwarzaniu lub składzie. |
| --- | --- |

d)

w stosownych przypadkach – porównanie dostępności biologicznej w celu wspierania tworzenia związku między informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności różnych produktów, form farmaceutycznych, mocy lub dróg podania, lub w celu porównania wpływu zmian w wytwarzaniu lub składzie.

| 3) | W przypadku docelowych gatunków zwierząt badania farmakokinetyczne są z reguły niezbędne do uzupełnienia badań farmakodynamicznych w celu ustalenia bezpiecznego i skutecznego schematu dawek (drogi i miejsca podawania, dawki, odstępu między dawkami, liczby podań itd.). Dodatkowe badania farmakokinetyczne mogą być wymagane do ustalenia schematu dawek w zależności od pewnych zmiennych populacji. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeżeli badania farmakokinetyczne przedstawiono w części 3 dokumentacji, można wprowadzić odniesienie do tych badań. W przypadku mieszanek stałych należy zapoznać się z sekcją IV. |
| --- | --- |

4)

II.4A2.   Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla zwierząt

| 1) | W przypadku odpowiednich weterynaryjnych produktów leczniczych (np. środków przeciwdrobnoustrojowych, środków przeciwpasożytniczych) przedstawia się informacje na temat obecnej oporności (w stosownych przypadkach) oraz potencjalnego pojawienia się oporności o znaczeniu klinicznym dla deklarowanego wskazania u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli to możliwe, przedstawia się informacje na temat mechanizmów oporności, molekularnej genetycznej podstawy oporności oraz szybkości przenoszenia determinantów oporności. W stosownych przypadkach przedstawia się informacje na temat ko-oporności i oporności krzyżowej. Wnioskodawca proponuje działania ograniczające rozwój oporności u organizmów mających znaczenie kliniczne dla planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Oporność związaną z ryzykiem dla ludzi opisuje się zgodnie z pkt 3 części II.3A4. W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w pkt 3 części II.3A4. |
| --- | --- |

2)

II.4A3.   Określenie i potwierdzenie dawki

Przedstawia się odpowiednie dane uzasadniające proponowaną dawkę, odstępy między dawkami, czas trwania leczenia i wszelkie odstępy między powtórnym leczeniem.

W przypadku badań prowadzonych w warunkach terenowych przedstawia się odpowiednie informacje określone w części II.4B, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie.

II.4A4.   Tolerancja u docelowych gatunków zwierząt

W docelowych gatunkach zwierząt badana jest tolerancja lokalna i ogólnoustrojowa na weterynaryjny produkt leczniczy. Celem badań bezpieczeństwa zwierząt docelowych jest scharakteryzowanie objawów nietolerancji oraz ustalenie właściwego marginesu bezpieczeństwa odnośnie do zalecanych dróg podawania. Można ten cel osiągnąć poprzez zwiększenie dawki lub wydłużenie okresu trwania leczenia. Sprawozdania z badań zawierają szczegółowe informacje o wszystkich oczekiwanych skutkach farmakologicznych i wszystkich działaniach niepożądanych. Badania bezpieczeństwa zwierząt docelowych przeprowadza się zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi w ramach międzynarodowej współpracy w zakresie harmonizacji wymogów technicznych w odniesieniu do rejestracji weterynaryjnych produktów leczniczych (VICH) oraz odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję.. Inne badania przedkliniczne obejmujące badania przewidziane w części 3 i badania kliniczne, wraz z odpowiednimi informacjami z opublikowanej literatury, również mogą dostarczyć informacji na temat bezpieczeństwa u gatunków docelowych. Badania dotyczące toksyczności rozwojowej przeprowadzone na docelowych gatunkach zwierząt należy uwzględnić w tym miejscu, a streszczenie należy przedstawić w części 3 dokumentacji.

II.4B.   Badania kliniczne

II.4B1.   Zasady ogólne

| 1) | Badania kliniczne planuje się, przeprowadza i zgłasza z należytym uwzględnieniem międzynarodowych wytycznych dotyczących dobrej praktyki klinicznej w ramach VICH i odpowiednich wytycznych opublikowanych przez Agencję. Dane pochodzące z badań klinicznych przeprowadzonych poza Unią mogą zostać wzięte pod uwagę w ocenie wniosku o dopuszczenie do obrotu wyłącznie w przypadku, gdy dane te są wystarczająco reprezentatywne dla sytuacji w Unii. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dane doświadczalne, takie jak te pochodzące z badań rozpoznawczych/pilotażowych, lub wyniki podejść nieeksperymentalnych potwierdzone są badaniami klinicznymi, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Celem badań klinicznych jest zbadanie w warunkach terenowych bezpieczeństwa zwierząt docelowych lub skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego w normalnych warunkach hodowli zwierząt lub w ramach dobrej praktyki weterynaryjnej. W trakcie badań wykazane zostaje działanie weterynaryjnego produktu leczniczego po podaniu go zamierzonemu gatunkowi docelowemu przy zastosowaniu proponowanego schematu dawek i proponowanych dróg podawania. Projekt badania klinicznego ma na celu potwierdzenie wskazań oraz uwzględnienie wszelkich przeciwwskazań w zależności od gatunku, wieku, rasy i płci, wskazówek dotyczących stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego, a także wszystkich działań niepożądanych, które może wywoływać. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wszystkie weterynaryjne badania kliniczne przeprowadza się zgodnie ze szczegółowym protokołem badań. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku postaci użytkowych przeznaczonych do stosowania podczas weterynaryjnych badań klinicznych w Unii, na oznakowaniu opakowania znajduje się naniesiona w sposób wyraźny i nieusuwalny adnotacja „do stosowania jedynie w weterynaryjnych badaniach klinicznych”. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jeżeli nie uzasadniono innego postępowania, badania kliniczne przeprowadza się na zwierzętach kontrolnych (kontrolowane badania kliniczne). Wyniki skuteczności uzyskane w związku z zastosowaniem nowego produktu porównuje się z wynikami uzyskanymi w badaniach na docelowych gatunkach zwierząt, które otrzymywały weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań do stosowania u tych samych docelowych gatunków zwierząt, lub otrzymywały placebo, albo nie były leczone. Podaje się wszystkie uzyskane wyniki, zarówno pozytywne, jak i negatywne. |
| --- | --- |

6)

| 7) | W projekcie protokołu, analizie i ocenie badań klinicznych stosuje się ustalone zasady statystyczne zgodnie z odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję, chyba że uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

7)

II.4B2.   Dokumentacja

II.4B2.1.   Wyniki badań przedklinicznych

Gdy jest to możliwe, podaje się dane szczegółowe dotyczące wyników:

| a) | badań ukazujących aktywność farmakologiczną, w tym badań ukazujących mechanizmy farmakodynamiczne leżące u podłoża działania leczniczego oraz badań ukazujących główny profil farmakokinetyczny; |
| --- | --- |

a)

badań ukazujących aktywność farmakologiczną, w tym badań ukazujących mechanizmy farmakodynamiczne leżące u podłoża działania leczniczego oraz badań ukazujących główny profil farmakokinetyczny;

| b) | badań i dochodzeń dotyczących oporności, w stosownych przypadkach; |
| --- | --- |

b)

badań i dochodzeń dotyczących oporności, w stosownych przypadkach;

| c) | badań ukazujących bezpieczeństwo zwierząt docelowych; |
| --- | --- |

c)

badań ukazujących bezpieczeństwo zwierząt docelowych;

| d) | badań mających na celu ustalenie i potwierdzenie dawki (w tym odstępu między dawkami, czasu trwania leczenia i wszelkich odstępów między powtórnym leczeniem). |
| --- | --- |

d)

badań mających na celu ustalenie i potwierdzenie dawki (w tym odstępu między dawkami, czasu trwania leczenia i wszelkich odstępów między powtórnym leczeniem).

Jeżeli podczas przeprowadzania badań wystąpią niespodziewane wyniki, należy je szczegółowo opisać. Uzasadnia się pominięcie którychkolwiek z powyższych danych. We wszystkich badaniach przedklinicznych podaje się następujące szczegółowe dane:

| a) | streszczenie; |
| --- | --- |

a)

streszczenie;

| b) | protokół badania; |
| --- | --- |

b)

protokół badania;

| c) | szczegółowy opis celów, projektu i przebiegu obejmujący zastosowane metody, aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek, wiek, waga, płeć, liczba, rasa lub odmiana zwierząt, ich identyfikacja, dawka, droga i schemat podawania; |
| --- | --- |

c)

szczegółowy opis celów, projektu i przebiegu obejmujący zastosowane metody, aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek, wiek, waga, płeć, liczba, rasa lub odmiana zwierząt, ich identyfikacja, dawka, droga i schemat podawania;

| d) | analizę statystyczną wyników, w stosownych przypadkach; |
| --- | --- |

d)

analizę statystyczną wyników, w stosownych przypadkach;

| e) | obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa zwierząt docelowych oraz skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

e)

obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa zwierząt docelowych oraz skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego.

II.4B2.2.   Wyniki badań klinicznych

Każdy prowadzący badania przedstawia wszystkie dane szczegółowe na oddzielnych arkuszach zapisów w przypadku leczenia indywidualnego oraz na zbiorczych arkuszach zapisów w przypadku leczenia zbiorowego.

Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podejmuje wszelkie niezbędne kroki w celu zapewnienia przechowywania wszelkich oryginałów dokumentów będących podstawą dla dostarczanych danych przez co najmniej pięć lat od zakończenia ważności pozwolenia na weterynaryjny produkt leczniczy.

W odniesieniu do każdego badania klinicznego obserwacje kliniczne podsumowuje się w streszczeniu dotyczącym badań i ich wyników, wskazując w szczególności

| a) | liczbę zwierząt kontrolnych i badanych, poddanych leczeniu pojedynczo lub zbiorowo, z podziałem według gatunku, rasy lub odmiany, wieku oraz płci; |
| --- | --- |

a)

liczbę zwierząt kontrolnych i badanych, poddanych leczeniu pojedynczo lub zbiorowo, z podziałem według gatunku, rasy lub odmiany, wieku oraz płci;

| b) | liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania; |
| --- | --- |

b)

liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania;

| c) | w odniesieniu do zwierząt kontrolnych czy:






  (i) | nie były leczone, |
| --- | --- | --- |

c)

w odniesieniu do zwierząt kontrolnych czy:

(i)

nie były leczone,

| (ii) | otrzymywały placebo, lub |
| --- | --- |

(ii)

otrzymywały placebo, lub

| (iii) | otrzymywały inny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań u tych samych docelowych gatunków zwierząt, lub |
| --- | --- |

(iii)

otrzymywały inny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań u tych samych docelowych gatunków zwierząt, lub

| (iv) | otrzymywały tę samą badaną substancję czynną w innej postaci użytkowej lub inną drogą; |
| --- | --- |

(iv)

otrzymywały tę samą badaną substancję czynną w innej postaci użytkowej lub inną drogą;

| d) | częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych; |
| --- | --- |

d)

częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych;

| e) | w stosownych przypadkach – obserwacje dotyczące wpływu na wydajność zwierząt; |
| --- | --- |

e)

w stosownych przypadkach – obserwacje dotyczące wpływu na wydajność zwierząt;

| f) | szczegółowe informacje dotyczące badanych zwierząt, które są w większym stopniu zagrożone ze względu na ich wiek, sposób hodowania lub karmienia, lub cel, dla którego są przeznaczone, lub zwierzęta, których stan fizjologiczny i patologiczny należy wziąć pod szczególną uwagę; |
| --- | --- |

f)

szczegółowe informacje dotyczące badanych zwierząt, które są w większym stopniu zagrożone ze względu na ich wiek, sposób hodowania lub karmienia, lub cel, dla którego są przeznaczone, lub zwierzęta, których stan fizjologiczny i patologiczny należy wziąć pod szczególną uwagę;

| g) | statystyczną ocenę wyników. |
| --- | --- |

g)

statystyczną ocenę wyników.

Główny badacz wyciąga ogólne wnioski dotyczące: skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego i bezpieczeństwa zwierząt docelowych w proponowanych warunkach stosowania, wszelkich informacji odnoszących się do wskazań i przeciwwskazań, dawkowania i średniego czasu trwania leczenia oraz, w stosownych przypadkach, wszelkich zaobserwowanych interakcji z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi lub dodatkami paszowymi, a także wszystkich szczególnych środków ostrożności, które należy stosować podczas leczenia, jak również objawów klinicznych przedawkowania, jeśli zostały zaobserwowane.

SEKCJA III

WYMOGI DOTYCZĄCE BIOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Bez uszczerbku dla konkretnych wymogów określonych w prawodawstwie Unii dotyczącym kontroli i zwalczania określonych zwierzęcych chorób zakaźnych, poniższe wymogi dotyczą biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, z wyjątkiem przypadków, gdy produkty przeznaczone są do stosowania u niektórych gatunków lub w szczególnych wskazaniach zgodnie z definicją zawartą w sekcji IV I V i odpowiednich wytycznych.

SEKCJA IIIa

WYMOGI DOTYCZĄCE BIOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH INNYCH NIŻ IMMUNOLOGICZNE WETERYNARYJNE PRODUKTY LECZNICZE

Do biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych określonych w art. 4 ust. 6 z wyjątkiem produktów określonych w art. 4 ust. 5 stosuje się następujące wymagania, o ile w sekcji IV nie określono inaczej.

Dozwolona jest elastyczność w zakresie zgodności z wymaganiami określonymi w niniejszej sekcji, lecz wszelkie odchylenia od wymogów zawartych w niniejszym załączniku muszą być uzasadnione naukowo i oparte na specyficznych właściwościach produktu biologicznego. W zależności od charakteru produktu, w przypadku szczególnych substancji, oprócz wymogów wymienionych w niniejszej sekcji, mogą być wymagane dane dotyczące bezpieczeństwa.

IIIa.1.   
  Część 1: Streszczenie dokumentacji

Należy odwołać się do sekcji I.

IIIa.2.   
  Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne lub mikrobiologiczne)

IIIa.2A.   Opis produktu

IIIa.2A1.   Skład jakościowy i ilościowy

| 1) | Należy podać skład jakościowy i ilościowy biologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego. Sekcja ta zawiera informacje dotyczące:






  a) | substancji czynnych; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

substancji czynnych;

| b) | składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając adiuwanty, konserwanty, stabilizatory, zagęszczacze, emulgatory, substancje barwiące, substancje zapachowe i aromaty, markery itp., |
| --- | --- |

b)

składników substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając adiuwanty, konserwanty, stabilizatory, zagęszczacze, emulgatory, substancje barwiące, substancje zapachowe i aromaty, markery itp.,

| c) | składu, tzn. wykaz wszystkich składników postaci farmaceutycznej i ich ilość na jednostkę (w tym nadwyżki wsadu, o ile występują), funkcję składników oraz odniesienie do dotyczących ich norm jakości (np. w monografie zawarte w kompendiach lub specyfikacje producenta); |
| --- | --- |

c)

składu, tzn. wykaz wszystkich składników postaci farmaceutycznej i ich ilość na jednostkę (w tym nadwyżki wsadu, o ile występują), funkcję składników oraz odniesienie do dotyczących ich norm jakości (np. w monografie zawarte w kompendiach lub specyfikacje producenta);

| d) | dołączonego(-ych) rozpuszczalnika(-ów) do odtwarzania; |
| --- | --- |

d)

dołączonego(-ych) rozpuszczalnika(-ów) do odtwarzania;

| e) | rodzaju pojemnika i jego zamknięcia używanego do danej postaci farmaceutycznej oraz, w stosownych przypadkach, do wszelkich dołączonych rozpuszczalników do odtwarzania i urządzeń. Jeżeli urządzenie nie jest dostarczane wraz z biologicznym weterynaryjnym produktem leczniczym, przedstawia się istotne informacje o tym urządzeniu. |
| --- | --- |

e)

rodzaju pojemnika i jego zamknięcia używanego do danej postaci farmaceutycznej oraz, w stosownych przypadkach, do wszelkich dołączonych rozpuszczalników do odtwarzania i urządzeń. Jeżeli urządzenie nie jest dostarczane wraz z biologicznym weterynaryjnym produktem leczniczym, przedstawia się istotne informacje o tym urządzeniu.

| 2) | W celu podania ilościowego składu wszystkich substancji czynnych i substancji pomocniczych weterynaryjnych produktów leczniczych konieczne jest, w zależności od danej postaci farmaceutycznej, podanie masy lub liczby jednostek aktywności biologicznej każdej substancji czynnej bądź na jednostkę dawki lub na jednostkę masy albo objętości każdej substancji czynnej i substancji pomocniczej. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Gdy jest to możliwe, wskazuje się aktywność biologiczną na jednostkę masy lub objętości. W przypadku gdy określono jednostkę międzynarodową aktywności biologicznej, jest ona stosowana, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. W przypadku braku określenia tej jednostki międzynarodowej należy określić jednostki aktywności biologicznej w taki sposób, aby dostarczyć jednoznacznych informacji na temat aktywności substancji, stosując w razie potrzeby działy Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | „Powszechna terminologia” stosowana przy opisywaniu składników biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, bez względu na zastosowania innych przepisów art. 8, oznacza:






  a) | w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich, tytuł główny danej monografii, który będzie obowiązujący dla wszystkich tych substancji, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich, tytuł główny danej monografii, który będzie obowiązujący dla wszystkich tych substancji, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy;

| b) | w odniesieniu do innych substancji międzynarodowa niezastrzeżona nazwa, zalecana przez WHO, której to nazwie może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa, lub w przypadku jej braku dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach uzupełnione wszelkimi innymi istotnymi informacjami szczegółowymi; |
| --- | --- |

b)

w odniesieniu do innych substancji międzynarodowa niezastrzeżona nazwa, zalecana przez WHO, której to nazwie może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa, lub w przypadku jej braku dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach uzupełnione wszelkimi innymi istotnymi informacjami szczegółowymi;

| c) | w odniesieniu do substancji barwiących, oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie 2009/35/WE. |
| --- | --- |

c)

w odniesieniu do substancji barwiących, oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie 2009/35/WE.

IIIa.2A2.   Opracowanie produktu

Należy podać wyjaśnienie dotyczące m.in.:

| a) | wyboru składu i wyboru składników, zwłaszcza w odniesieniu do zamierzonych funkcji i stężeń poszczególnych składników; |
| --- | --- |

a)

wyboru składu i wyboru składników, zwłaszcza w odniesieniu do zamierzonych funkcji i stężeń poszczególnych składników;

| b) | włączenia do składu konserwantu, co należy uzasadnić; |
| --- | --- |

b)

włączenia do składu konserwantu, co należy uzasadnić;

| c) | opakowania bezpośredniego i odpowiedniego charakteru pojemnika i jego systemu zamknięcia stosowanego do przechowywania i używania produktu gotowego. W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem gotowym a opakowaniem podstawowym, przedstawia się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć; |
| --- | --- |

c)

opakowania bezpośredniego i odpowiedniego charakteru pojemnika i jego systemu zamknięcia stosowanego do przechowywania i używania produktu gotowego. W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem gotowym a opakowaniem podstawowym, przedstawia się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć;

| d) | charakterystyki mikrobiologicznej (czystość mikrobiologiczna i aktywność przeciwdrobnoustrojowa) i instrukcji stosowania; |
| --- | --- |

d)

charakterystyki mikrobiologicznej (czystość mikrobiologiczna i aktywność przeciwdrobnoustrojowa) i instrukcji stosowania;

| e) | możliwego dalszego opakowania, opakowania zewnętrznego, w stosownych przypadkach; |
| --- | --- |

e)

możliwego dalszego opakowania, opakowania zewnętrznego, w stosownych przypadkach;

| f) | proponowanych rozmiarów opakowań związanych z proponowaną drogą podania, dawkowaniem oraz gatunkami docelowymi; |
| --- | --- |

f)

proponowanych rozmiarów opakowań związanych z proponowaną drogą podania, dawkowaniem oraz gatunkami docelowymi;

| g) | wszelkich nadwyżek wsadu w postaci użytkowej mających na celu zapewnienie minimalnej siły działania na koniec okresu trwałości wraz z uzasadnieniem; |
| --- | --- |

g)

wszelkich nadwyżek wsadu w postaci użytkowej mających na celu zapewnienie minimalnej siły działania na koniec okresu trwałości wraz z uzasadnieniem;

| h) | wyboru procesu wytwarzania substancji czynnej i produktu gotowego; |
| --- | --- |

h)

wyboru procesu wytwarzania substancji czynnej i produktu gotowego;

| i) | różnic między procesami wytwarzania stosowanymi do wytwarzania serii używanych w badaniach klinicznych a procesem opisanym we wniosku o dopuszczenie do obrotu, które należy omówić; |
| --- | --- |

i)

różnic między procesami wytwarzania stosowanymi do wytwarzania serii używanych w badaniach klinicznych a procesem opisanym we wniosku o dopuszczenie do obrotu, które należy omówić;

| j) | w przypadku dołączenia do produktu gotowego urządzenia dozującego należy wykazać dokładność dawek; |
| --- | --- |

j)

w przypadku dołączenia do produktu gotowego urządzenia dozującego należy wykazać dokładność dawek;

| k) | jeżeli zaleca się stosowanie testu towarzyszącego wraz z produktem gotowym (np. testu diagnostycznego), należy przekazać istotne informacje na temat tego testu. |
| --- | --- |

k)

jeżeli zaleca się stosowanie testu towarzyszącego wraz z produktem gotowym (np. testu diagnostycznego), należy przekazać istotne informacje na temat tego testu.

| l) | Wyjaśnienie to jest poparte danymi naukowymi dotyczącymi opracowania produktu. |
| --- | --- |

l)

Wyjaśnienie to jest poparte danymi naukowymi dotyczącymi opracowania produktu.

IIIa.2A3.   Charakterystyka

IIIa.2A3.1.   Wyznaczanie struktury i innych właściwości

| 1) | Aby umożliwić ustalenie odpowiedniej specyfikacji konieczna jest charakterystyka substancji biolotechnologicznej lub biologicznej (obejmujące określenie właściwości fizykochemicznych, aktywności biologicznej, właściwości immunochemicznych, czystości i zanieczyszczeń) za pomocą stosownych technik. Odniesienie wyłącznie do danych z literatury naukowej nie jest akceptowalne, chyba że uzasadniono inaczej na podstawie uprzednio posiadanej wiedzy na temat podobnych cząsteczek modyfikujących, w których przypadku nie występują zagrożenia w zakresie bezpieczeństwa. Należy przeprowadzić adekwatną charakterystykę w fazie opracowywania oraz, w stosownych przypadkach, po istotnych zmianach w procesie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Podaje się wszelkie istotne informacje na temat struktury pierwszorzędowej, drugorzędowej i struktury wyższych rzędów, w tym modyfikacji potranslacyjnych (np. glikoform) i innych modyfikacji substancji czynnej. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Podaje się szczegóły dotyczące aktywności biologicznej (czyli specyficzną zdolnością produktu do wywoływania określonego skutku biologicznego). Aktywność biologiczną określa się lub ocenia zazwyczaj za pomocą odpowiedniej, wiarygodnej i usankcjonowanej metody. Brak takiego oznaczenia należy uzasadnić. Uznaje się, że zakres danych w ramach charakterystyki zwiększy się w trakcie procesu opracowywania produktu. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Należy podać uzasadnienie wyboru metod zastosowanych w celu charakterystyki oraz ich adekwatności. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2A3.2.   Zanieczyszczenia

| 1) | Należy uwzględnić zanieczyszczenia procesowe (np. białka komórek gospodarza, DNA komórek gospodarza, pozostałości pożywek, produkty wymywania z kolumn) oraz zanieczyszczenia związane z produktem (np. prekursory, formy rozszczepione, produkty degradacji, agregaty). Podaje się informacje ilościowe dotyczące zanieczyszczeń, w tym maksymalną ilość zanieczyszczeń w najwyższej dawce. W przypadku niektórych zanieczyszczeń związanych z procesem (np. substancji przeciwpieniących) może być uzasadnione podanie oszacowania ich usunięcia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Jeżeli w przypadku niektórych zanieczyszczeń podano tylko dane ilościowe, należy to uzasadnić. |
| --- | --- |

2)

IIIa.2B.   Opis metody wytwarzania

| 1) | Dołączony do wniosku o dopuszczenie do obrotu opis metody wytwarzania, o którym mowa w art. 8, sporządza się w taki sposób, aby odpowiednio opisać informacje na temat charakteru zastosowanych działań. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się nazwę, adres i odpowiedzialność każdego producenta, włączając kontrahentów, oraz każdy proponowany zakład produkcyjny lub obiekt uczestniczący w wytwarzaniu, badaniu i zwolnieniu serii. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Szczegółowy opis procesu wytwarzania obejmuje co najmniej:






  a) | poszczególne etapy wytwarzania, w tym wytwarzanie substancji czynnej i opis etapów oczyszczania; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

poszczególne etapy wytwarzania, w tym wytwarzanie substancji czynnej i opis etapów oczyszczania;

| b) | podaje się schemat blokowy przedstawiający wszystkie kolejne etapy, aby można było ocenić odtwarzalność procedury wytwarzania oraz ryzyko niepożądanych oddziaływań, takich jak skażenie mikrobiologiczne, na produkty gotowe; |
| --- | --- |

b)

podaje się schemat blokowy przedstawiający wszystkie kolejne etapy, aby można było ocenić odtwarzalność procedury wytwarzania oraz ryzyko niepożądanych oddziaływań, takich jak skażenie mikrobiologiczne, na produkty gotowe;

| c) | w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności podjętych w celu zapewnienia homogeniczności i jednolitości każdej serii produktu gotowego. Podaje się informację dotyczącą sposobu określania serii oraz proponowaną wielkość/wielkości serii handlowych; |
| --- | --- |

c)

w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności podjętych w celu zapewnienia homogeniczności i jednolitości każdej serii produktu gotowego. Podaje się informację dotyczącą sposobu określania serii oraz proponowaną wielkość/wielkości serii handlowych;

| d) | wykaz wszystkich substancji wraz z odpowiednimi etapami, na których są one stosowane, w tym tych substancji, które nie mogą zostać odzyskane w toku wytwarzania; |
| --- | --- |

d)

wykaz wszystkich substancji wraz z odpowiednimi etapami, na których są one stosowane, w tym tych substancji, które nie mogą zostać odzyskane w toku wytwarzania;

| e) | szczegółowe informacje o mieszaniu wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji, w tym przykład reprezentatywnej serii produkcyjnej; |
| --- | --- |

e)

szczegółowe informacje o mieszaniu wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji, w tym przykład reprezentatywnej serii produkcyjnej;

| f) | wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane, oraz kryteria akceptacji; |
| --- | --- |

f)

wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane, oraz kryteria akceptacji;

| g) | w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych. |
| --- | --- |

g)

w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych.

| 4) | Przedstawia się opis, dokumentację i wyniki walidacji lub badań w zakresie oceny na krytycznych etapach lub w odniesieniu do krytycznych oznaczeń stosowanych w procesie wytwarzania (np. walidacja procesu sterylizacji lub aseptycznego przetwarzania lub napełniania) oraz walidację całości procesu wytwarzania poprzez przedstawienie wyników dla trzech kolejnych serii wytworzonych z zastosowaniem opisanej metody. |
| --- | --- |

4)

IIIa.2C.   Wytwarzanie i kontrola materiałów wyjściowych

| 1) | Do celów niniejszego punktu termin „materiały wyjściowe” oznacza wszystkie składniki, w tym substancje czynne, użyte przy wytwarzaniu biologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego. Pożywki stosowane do wytwarzania substancji czynnej uznawane są za jeden materiał wyjściowy. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się ich jakościowy i ilościowy skład, gdy i w zakresie w jakim organy uważają te informacje za istotne dla jakości produktu gotowego i wszelkich możliwych zagrożeń. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jeżeli do przygotowania tych pożywek stosowane są materiały pochodzenia zwierzęcego, podaje się informacje o gatunku zwierzęcia i rodzaju użytej tkanki, i wykazuje się zgodność z odpowiednimi monografiami, w tym monografiami ogólnymi i rozdziałami ogólnymi Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wnioskodawca przedstawia dokumentację wykazującą, że materiały wyjściowe, w tym materiały siewne, komórki siewne, serie surowicy i inne materiały pochodzące od gatunków zwierząt istotnych dla przenoszenia zakażenia TSE oraz wytwarzania weterynaryjnego produktu leczniczego są zgodne z wymogami zawartymi w Wytycznych w sprawie minimalizowania ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcej encefalopatii gąbczastej poprzez produkty lecznicze stosowane u ludzi i weterynaryjne oraz z odpowiednią monografią Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Zgodność tę można wykazać, przedstawiając certyfikaty zgodności wydane przez Europejską Dyrekcja ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej z odniesieniem do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Dokumentacja zawiera specyfikacje, informacje dotyczące badań, które mają zostać przeprowadzone w celu kontroli jakości wszystkich serii materiałów wyjściowych, oraz wyników badań serii wszystkich użytych składników; dokumentacja składana jest zgodnie z poniższymi przepisami. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Świadectwa analizy przedstawiane są dla materiałów wyjściowych w celu wykazania zgodności z określoną specyfikacją. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Substancje barwiące we wszystkich przypadkach spełniają wymagania dyrektywy 2009/35/WE. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Stosowanie antybiotyków w trakcie wytwarzania oraz konserwantów musi być zgodne z Farmakopeą Europejską. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Dla nowych substancji pomocniczych – substancji pomocniczych użytych po raz pierwszy w Unii w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub przez nową drogę podania – przedstawia się szczegółowe informacje dotyczące wytwarzania, charakterystyki i kontroli, wraz z odniesieniami potwierdzającymi dane, zarówno kliniczne, jak i niekliniczne, dotyczące bezpieczeństwa. W przypadku substancji barwiących deklaracje zgodności wymienione w części II.2C2 pkt 3 i 4 uznaje się za wystarczające. |
| --- | --- |

10)

IIIa.2C1.   Materiały wyjściowe wymienione w farmakopeach

| 1) | Monografie Farmakopei Europejskiej mają zastosowanie do wszystkich materiałów wyjściowych w niej występujących, chyba że przedstawiono adekwatne uzasadnienie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W odniesieniu do innych substancji każde państwo członkowskie może wymagać przestrzegania jego własnej farmakopei krajowej w stosunku do produktów wytwarzanych na jego terytorium. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Opis metod analitycznych może być zastąpiony szczegółowym odniesieniem do danej farmakopei. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Rutynowe badania przeprowadzane na każdej serii materiałów wyjściowych muszą być zgodne z podanymi we wniosku o dopuszczenie do obrotu. Jeżeli zastosowano badania inne niż wspomniane w farmakopei, należy przedstawić dowód na to, że materiały wyjściowe spełniają wymogi jakości danej farmakopei. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Gdy specyfikacja lub inne przepisy zawarte w monografii Farmakopei Europejskiej lub krajowej farmakopei państwa członkowskiego może być niewystarczająca do zapewnienia jakości substancji, właściwe organy mogą wymagać bardziej właściwych specyfikacji od wnioskodawcy ubiegającego się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Domniemana niewystarczalność zgłaszana jest władzom odpowiedzialnym za daną farmakopeę. |
| --- | --- |

5)

IIIa.2C2.   Materiały wyjściowe niewymienione w farmakopei

IIIa.2C2.1.   Materiały wyjściowe pochodzenia biologicznego

| 1) | W przypadku, w którym do wytworzenia weterynaryjnego produktu leczniczego stosuje się materiały źródłowe, takie jak mikroorganizmy, tkanki pochodzenia roślinnego lub zwierzęcego, komórki lub płyny (włącznie z krwią) pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego albo biotechnologiczne konstrukcje komórkowe, opisuje się i dokumentuje pochodzenie, w tym region geograficzny, i historię materiału wyjściowego. Wskazuje się pochodzenie, ogólny stan zdrowia i stan immunologiczny zwierząt użytych do wytwarzania tych produktów oraz stosuje się określone zbiorniki materiałów źródłowych. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Wykazuje się, zgodnie z Farmakopeą Europejską, że materiały siewne, w tym komórki siewne i zbiorniki surowicy oraz, gdy jest to możliwe, materiały źródłowe, z których zostały pozyskane, są wolne od czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i wirusów). |
| --- | --- |

2)

| 3) | Podaje się informacje dotyczące wszystkich substancji pochodzenia biologicznego zastosowanych na którymkolwiek etapie procedury wytwarzania. Informacje te obejmują strategię wytwarzania, procedury oczyszczania i inaktywacji wraz z ich walidacją oraz wszelkie procedury kontroli wewnątrzprocesowych, stworzone w celu zapewnienia jakości, bezpieczeństwa i jednorodności między kolejnymi seriami produktu gotowego, a także szczegółowe informacje dotyczące wszystkich badań pod kątem skażenia, przeprowadzonych na każdej serii substancji. Przedstawia się wszelkie specjalne środki ostrożności, jakie mogą być niezbędne podczas przechowywania materiału wyjściowego oraz, gdy jest to konieczne, długość okresu przechowywania. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku stosowania materiałów wyjściowych pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, opisuje się środki gwarantujące, że preparat jest wolny od czynników obcych. W przypadku wykrycia lub podejrzenia obecności czynników obcych odpowiedni materiał zostaje usunięty lub przetworzony przy użyciu zatwierdzonej metody, aby zmniejszyć ryzyko ich obecności. Jeżeli po zastosowaniu tej metody wykrywa się lub podejrzewa obecność czynników obcych, odpowiedni materiał zostaje użyty tylko wtedy, gdy dalsze przetwarzanie produktu zapewni wyeliminowanie lub inaktywację tych czynników; wyeliminowanie lub inaktywacja tych czynników obcych są wykazywane. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku korzystania z komórek siewnych wykazuje się, że charakterystyki komórek nie uległy zmianie aż do najwyższego poziomu pasażowania zastosowanego w produkcji. |
| --- | --- |

5)

| 6) | W odniesieniu do materiałów wyjściowych modyfikowanych genetycznie informacje te zawierają szczegółowy, takie jak: opis wyjściowych komórek lub szczepów, budowa wektora ekspresyjny (nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu, wzmacniacz promotora oraz inne elementy regulacyjne), kontrola ostatecznie wstawionych sekwencji DNA lub RNA, sekwencje oligonukleotydowe wektora plazmidowego w komórkach, plazmid zastosowany do kotransfekcji, dodane lub usunięte geny, właściwości biologiczne końcowego konstruktu i wyrażone geny, liczba kopii oraz stabilność genetyczna. |
| --- | --- |

6)

| 7) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych (GMO), do części jakościowej wniosku należy załączyć dokumenty wymagane na podstawie dyrektywy 2001/18/WE. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Gdy jest to wymagane, przedstawia się próbki biologicznego materiału wyjściowego lub odczynników stosowanych w procedurach badawczych w celu umożliwienia właściwym organom przeprowadzenia badań kontrolnych. |
| --- | --- |

8)

IIIa.2C2.2.   Materiały wyjściowe pochodzenia niebiologicznego

| 1) | Opis materiału jest podany w postaci monografii przy zastosowaniu następujących pozycji:






  a) | nazwa materiału wyjściowego spełniająca wymagania określone w pkt IIIa.2A1(4) uzupełnia się wszystkimi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

nazwa materiału wyjściowego spełniająca wymagania określone w pkt IIIa.2A1(4) uzupełnia się wszystkimi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi;

| b) | opis materiału wyjściowego podany w formie podobnej do tej stosowanej w części opisowej Farmakopei Europejskiej; |
| --- | --- |

b)

opis materiału wyjściowego podany w formie podobnej do tej stosowanej w części opisowej Farmakopei Europejskiej;

| c) | funkcja materiału wyjściowego; |
| --- | --- |

c)

funkcja materiału wyjściowego;

| d) | metody identyfikacji; |
| --- | --- |

d)

metody identyfikacji;

| e) | przedstawia się wszelkie specjalne środki ostrożności, jakie mogą być niezbędne podczas przechowywania materiału wyjściowego oraz, gdy jest to konieczne, długość okresu przechowywania. |
| --- | --- |

e)

przedstawia się wszelkie specjalne środki ostrożności, jakie mogą być niezbędne podczas przechowywania materiału wyjściowego oraz, gdy jest to konieczne, długość okresu przechowywania.

IIIa.2D.   Badania kontrolne w trakcie procesu wytwarzania

| 1) | Dokumentacja obejmuje dane szczegółowe dotyczące badań kontrolnych wewnątrzprocesowych przeprowadzanych na etapach pośrednich wytwarzania w celu sprawdzenia spójności procesu wytwarzania i produktu końcowego. Określa się specyfikacje dla każdego z badań kontrolnych i opisuje się metody analityczne. Należy dostarczyć walidację badań kontrolnych, jeżeli nie uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W specyfikacji serii substancji czynnej określa się kryteria akceptacji oraz badania zastosowane w celu zapewnienia wystarczającej kontroli nad jakością substancji czynnej. Jeżeli nie uzasadniono inaczej, załącza się badanie aktywności biologicznej. Określa się górne granice zanieczyszczeń, mając na uwadze względy bezpieczeństwa. Określa się jakość mikrobiologiczną substancji czynnej. Wykazuje się wolność of czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i wirusów) zgodnie z Farmakopeą Europejską. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Zgodnie z dyrektywą 2010/63/UE oraz Europejską konwencją o ochronie zwierząt kręgowych używanych do celów doświadczalnych oraz do innych celów naukowych badania przeprowadza się w taki sposób, aby wykorzystywać jak najmniejszą liczbę zwierząt i powodować jak najmniej bólu, cierpienia, dystresu lub trwałego uszkodzenia. Stosuje się alternatywne badanie in vitro, o ile jest dostępne, jeżeli prowadzi to do zastąpienia lub ograniczenia wykorzystania zwierząt lub zmniejszenia ich cierpienia. |
| --- | --- |

3)

IIIa.2E.   Badania kontrolne produktu gotowego

IIIa.2E1.   Specyfikacja produktu gotowego

W odniesieniu do wszystkich badań podaje się wystarczająco szczegółowy opis technik analitycznych dla produktu gotowego, aby umożliwić ocenę jakości.

W przypadku, w którym istnieją odpowiednie monografie, jeżeli stosuje się procedury badań i granice inne niż podane w monografiach Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w krajowej farmakopei jednego z państw członkowskich, wymagane jest dostarczenie dowodu na to, że w przypadku przeprowadzenia badań zgodnie z tymi monografiami produkt gotowy spełniłby wymogi w zakresie jakości określone w tej farmakopei dla danej postaci farmaceutycznej. Wniosek o dopuszczenie do obrotu wyszczególnia te badania, które są przeprowadzane na reprezentatywnych próbkach z każdej serii produktu gotowego. W stosownych przypadkach podaje się częstotliwość badań przeprowadzanych na produkcie gotowym luzem zamiast na serii lub seriach z niego przygotowanych. Uzasadnia się częstotliwość wykonywania badań, które nie są przeprowadzane rutynowo. Podaje się i uzasadnia kryteria akceptacji i zwolnienia. Dostarcza się walidację badań kontrolnych przeprowadzonych na produkcie gotowym.

Określa się górne granice zanieczyszczeń, mając na uwadze względy bezpieczeństwa.

IIIa.2E2.   Opisy metod badań warunkujących zwolnienie partii i walidacja tych badań

| 1) | Charakterystyka ogólna
  Badania ogólnych charakterystyk odnoszą się, w stosownych przypadkach, do wyglądu produktu gotowego oraz do badań fizycznych lub chemicznych obejmujących m.in. pH, osmolalność itp. W każdym konkretnym przypadku wnioskodawca ustala dla każdej z tych charakterystyk specyfikacje z odpowiednimi granicami ufności. |
| --- | --- |

1)

Badania ogólnych charakterystyk odnoszą się, w stosownych przypadkach, do wyglądu produktu gotowego oraz do badań fizycznych lub chemicznych obejmujących m.in. pH, osmolalność itp. W każdym konkretnym przypadku wnioskodawca ustala dla każdej z tych charakterystyk specyfikacje z odpowiednimi granicami ufności.

| 2) | Identyfikacja i badanie siły działania
  W razie potrzeby wykonuje się szczegółowe badanie identyfikacyjne substancji czynnej. W stosownych przypadkach badanie identyfikacyjne może być połączone z badaniem siły działania.
  Należy przeprowadzić badanie aktywności lub badanie ilościowe substancji czynnej, lub badanie mające na celu ilościowy pomiar funkcjonalności (aktywność biologiczna/efekt funkcjonalny) związane z odpowiednimi właściwościami biologicznymi, aby wykazać, że dana seria będzie się charakteryzować odpowiednią siłą działania zapewniającą bezpieczeństwo i skuteczność.
  W przypadku, w którym fizykochemiczne metody nie dostarczają wystarczających informacji na temat jakości produktu, obowiązkowe jest przeprowadzenie oznaczania biologicznego. Kiedy tylko jest to możliwe, oznaczenie to zawiera materiały porównawcze oraz analizę statystyczną pozwalającą na obliczenie przedziałów ufności. W przypadku, w którym badań tych nie można przeprowadzić na produkcie gotowym, można je przeprowadzić na jak najpóźniejszych etapach pośrednich procesu wytwarzania.
  Jeżeli podczas wytwarzania produktu gotowego występuje rozpad, wskazuje się maksymalne dopuszczalne poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu bezpośrednio po wytworzeniu. |
| --- | --- |

2)

W razie potrzeby wykonuje się szczegółowe badanie identyfikacyjne substancji czynnej. W stosownych przypadkach badanie identyfikacyjne może być połączone z badaniem siły działania.

Należy przeprowadzić badanie aktywności lub badanie ilościowe substancji czynnej, lub badanie mające na celu ilościowy pomiar funkcjonalności (aktywność biologiczna/efekt funkcjonalny) związane z odpowiednimi właściwościami biologicznymi, aby wykazać, że dana seria będzie się charakteryzować odpowiednią siłą działania zapewniającą bezpieczeństwo i skuteczność.

W przypadku, w którym fizykochemiczne metody nie dostarczają wystarczających informacji na temat jakości produktu, obowiązkowe jest przeprowadzenie oznaczania biologicznego. Kiedy tylko jest to możliwe, oznaczenie to zawiera materiały porównawcze oraz analizę statystyczną pozwalającą na obliczenie przedziałów ufności. W przypadku, w którym badań tych nie można przeprowadzić na produkcie gotowym, można je przeprowadzić na jak najpóźniejszych etapach pośrednich procesu wytwarzania.

Jeżeli podczas wytwarzania produktu gotowego występuje rozpad, wskazuje się maksymalne dopuszczalne poziomy pojedynczych i wszystkich produktów rozpadu bezpośrednio po wytworzeniu.

| 3) | Identyfikacja i oznaczenie składników substancji pomocniczej
  Na tyle, na ile jest to konieczne, substancje pomocnicze podlegają co najmniej badaniom identyfikacyjnym. W odniesieniu do czynników konserwujących obowiązkowe są badania górnej i dolnej granicy. Obowiązkowe jest badanie górnej granicy dla każdego innego składnika substancji pomocniczej, który może spowodować wzrost możliwości wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby sprawdza się ilość i rodzaj adiuwantów oraz ich składników w produkcie gotowym, jeżeli nie uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

3)

Na tyle, na ile jest to konieczne, substancje pomocnicze podlegają co najmniej badaniom identyfikacyjnym. W odniesieniu do czynników konserwujących obowiązkowe są badania górnej i dolnej granicy. Obowiązkowe jest badanie górnej granicy dla każdego innego składnika substancji pomocniczej, który może spowodować wzrost możliwości wystąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby sprawdza się ilość i rodzaj adiuwantów oraz ich składników w produkcie gotowym, jeżeli nie uzasadniono inaczej.

| 4) | Badania sterylności i czystości
  Wykazuje się wolność of czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i, w stosownych przypadkach, endotoksyn bakteryjnych) zgodnie z Farmakopeą Europejską. W zależności od rodzaju biologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oraz metody i warunków produkcji przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania braku zanieczyszczenia innymi substancjami. Jeżeli w odniesieniu do każdej serii rutynowo przeprowadza się mniejszą liczbę badań, niż wymagana przez odpowiednią Farmakopeę Europejską, przeprowadzane badania mają decydujące znaczenie dla zgodności z monografią. Należy przedstawić dowód na to, że biologiczny weterynaryjny produkt leczniczy spełniłby wymagania, gdyby został przebadany zgodnie z monografią. |
| --- | --- |

4)

Wykazuje się wolność of czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i, w stosownych przypadkach, endotoksyn bakteryjnych) zgodnie z Farmakopeą Europejską. W zależności od rodzaju biologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oraz metody i warunków produkcji przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania braku zanieczyszczenia innymi substancjami. Jeżeli w odniesieniu do każdej serii rutynowo przeprowadza się mniejszą liczbę badań, niż wymagana przez odpowiednią Farmakopeę Europejską, przeprowadzane badania mają decydujące znaczenie dla zgodności z monografią. Należy przedstawić dowód na to, że biologiczny weterynaryjny produkt leczniczy spełniłby wymagania, gdyby został przebadany zgodnie z monografią.

| 5) | Wilgotność resztkowa
  W każdej serii liofilizowanego produktu lub tabletek przeprowadza się badania na wilgotność resztkową. |
| --- | --- |

5)

W każdej serii liofilizowanego produktu lub tabletek przeprowadza się badania na wilgotność resztkową.

| 6) | Objętość napełniania
  Przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania prawidłowej objętości napełniania. |
| --- | --- |

6)

Przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania prawidłowej objętości napełniania.

IIIa.2E3.   Wzorce lub materiały porównawcze

Podaje się informacje dotyczące procesu wytwarzania zastosowanego w celu ustalenia materiału porównawczego. Jeżeli na potrzeby danego badania podczas opracowywania produktu wykorzystano więcej niż jeden wzorzec porównawczy, podaje się historię kwalifikacji opisującą sposób utrzymywania powiązania między poszczególnymi wzorcami.

Jeżeli stosowane są preparaty odniesienia i wzorce inne niż z Farmakopei Europejskiej, są one określane i szczegółowo opisywane.

IIIa.2F.   Jednorodność między kolejnymi seriami

IIIa.2F1.   Substancja czynna

W celu zapewnienia zgodności jakości między poszczególnymi seriami substancji czynnej oraz wykazania zgodności ze specyfikacjami przedstawia się dane z reprezentatywnych serii.

IIIa.2F2.   Produkt gotowy

W celu zapewnienia zgodności jakości między poszczególnymi seriami oraz wykazania zgodności ze specyfikacjami przedstawia się pełny protokół dotyczący trzech kolejnych serii odpowiadających rutynowej produkcji.

IIIa.2G.   Badania stabilności

| 1) | Badania stabilności obejmują stabilność substancji czynnej i produktu gotowego, w tym rozpuszczalnika, w stosownych przypadkach. Jeżeli substancje czynne są przechowywane, przewidziane warunki i długość przechowywania określa się na podstawie danych dotyczących stabilności; można je uzyskać albo badając same substancje czynne, albo przeprowadzając odpowiednie badania produktu gotowego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Podaje się opis podjętych badań, na których podstawie ustalono proponowane przez wnioskodawcę: długość okresu trwałości, zalecane warunki przechowywania oraz specyfikacje przy końcu okresu trwałości. Badania te są zawsze badaniami w czasie rzeczywistym; przeprowadza się je na co najmniej trzech reprezentatywnych seriach wyprodukowanych zgodnie z opisanym procesem wytwarzania oraz na produktach przechowywanych w końcowych pojemnikach; badania te obejmują przeprowadzane w regularnych odstępach czasu badania stabilności biologicznej i fizykochemicznej produktu gotowego do czasu upływu deklarowanego okresu trwałości. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Wnioski zawierają wyniki analiz uzasadniające proponowaną długość okresu trwałości w proponowanych warunkach przechowywania. Wyniki uzyskane w badaniach stabilności uwzględnia się przy określaniu odpowiedniej postaci użytkowej oraz specyfikacji zwalniania, aby zapewnić zgodność produktu z deklarowanym okresem trwałości. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W przypadku, w którym produkt jest podawany w paszy, podaje się informację dotyczącą długości okresu trwałości produktu na różnych etapach mieszania, gdy postępuje się zgodnie z zaleceniami. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku, w którym produkt gotowy wymaga rozpuszczenia przed podaniem lub jest podawany w wodzie pitnej, wymagane jest podanie długości okresu trwałości produktu rozpuszczonego zgodnie z zaleceniami. Przedstawia się dane potwierdzające proponowaną długość okresu trwałości rozpuszczonego produktu. |
| --- | --- |

5)

| 6) | W przypadku pojemników wielodawkowych podaje się dane dotyczące stabilności w celu uzasadnienia okresu trwałości po pierwszym napoczęciu lub otwarciu opakowania oraz określa się specyfikację okresu stosowania. |
| --- | --- |

6)

| 7) | W przypadku, w którym produkt gotowy może być podatny na wystąpienie produktów rozpadu, wnioskodawca określa je i wskazuje zastosowane metody identyfikacji oraz procedury badawcze. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Dane dotyczące stabilności uzyskane z badania produktów skojarzonych można wykorzystać, gdy jest to należycie uzasadnione, dla produktów pochodnych zawierających jeden lub więcej tych samych składników. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Wykazuje się skuteczność każdego systemu konserwującego. Informacje o skuteczności konserwantów w innych podobnych biologicznych weterynaryjnych produktach leczniczych tego samego producenta można uznać za wystarczające. |
| --- | --- |

9)

IIIa.2H.   Inne informacje

Informacje dotyczące jakości biologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego nieujęte w częściach IIIa.2–IIIa2G można zawrzeć w dokumentacji.

IIIa.3.   
  Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości)

| 1) | Każde sprawozdanie z badań zawiera:






  a) | kopię planu badania (protokół); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

kopię planu badania (protokół);

| b) | w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną; |
| --- | --- |

b)

w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności z dobrą praktyką laboratoryjną;

| c) | opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów; |
| --- | --- |

c)

opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów;

| d) | opis i uzasadnienie systemu badań; |
| --- | --- |

d)

opis i uzasadnienie systemu badań;

| e) | na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora; |
| --- | --- |

e)

na tyle dokładny opis uzyskanych wyników, aby umożliwiał ich krytyczną ocenę niezależnie od interpretacji autora;

| f) | w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników; |
| --- | --- |

f)

w stosownych przypadkach – analizę statystyczną wyników;

| g) | omówienie wyników wraz z komentarzem dotyczącym poziomów zaobserwowanych i niezaobserwowanych skutków oraz wszelkich nietypowych wniosków; |
| --- | --- |

g)

omówienie wyników wraz z komentarzem dotyczącym poziomów zaobserwowanych i niezaobserwowanych skutków oraz wszelkich nietypowych wniosków;

| h) | nazwę laboratorium; |
| --- | --- |

h)

nazwę laboratorium;

| i) | imię i nazwisko kierownika badania; |
| --- | --- |

i)

imię i nazwisko kierownika badania;

| j) | podpis i datę; |
| --- | --- |

j)

podpis i datę;

| k) | miejsce i czas przeprowadzenia badania; |
| --- | --- |

k)

miejsce i czas przeprowadzenia badania;

| l) | legendę skrótów i kodów, niezależnie od tego, czy są one akceptowane międzynarodowo; |
| --- | --- |

l)

legendę skrótów i kodów, niezależnie od tego, czy są one akceptowane międzynarodowo;

| m) | opis procedur matematycznych i statystycznych. |
| --- | --- |

m)

opis procedur matematycznych i statystycznych.

| 2) | Opublikowane badania mogą zostać zaakceptowane, jeżeli zawierają wystarczającą ilość danych, aby można było przeprowadzić niezależną ocenę. Techniki doświadczalne opisuje się wystarczająco szczegółowo, aby możliwe było ich powtórzenie, a prowadzący badania mógł ustalić ich ważność. Streszczeń badań, w których przypadku nie są dostępne szczegółowe sprawozdania, nie akceptuje się jako ważnej dokumentacji. Jeżeli substancję poddano wcześniej ocenie celem ustalenia dopuszczalnych limitów pozostałości, aby uwzględnić niektóre wymogi bezpieczeństwa można odnieść się do EPMAR. W przypadku zastosowania odniesienia do EPMAR nie ma konieczności przedkładania badań już poddanych ocenie w ramach oceny dopuszczalnych limitów pozostałości; należy przedstawić wyłącznie nowe badania niedostępne na potrzeby oceny dopuszczalnych limitów pozostałości. Jeżeli droga narażenia (na przykład dla użytkownika) nie jest identyczna z drogą wykorzystaną zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2018/782, niezbędne mogą się okazać nowe badania. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3A.   Badania bezpieczeństwa

| 1) | Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa musi być adekwatna na potrzeby oceny:






  a) | potencjalnej toksyczności weterynaryjnego produktu leczniczego oraz wszelkich działań niebezpiecznych lub niepożądanych u gatunków docelowych, które to działania mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

potencjalnej toksyczności weterynaryjnego produktu leczniczego oraz wszelkich działań niebezpiecznych lub niepożądanych u gatunków docelowych, które to działania mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach;

| b) | potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu; |
| --- | --- |

b)

potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu;

| c) | potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

c)

potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego.

| 2) | W niektórych przypadkach może być konieczne przebadanie metabolitów związku macierzystego, jeżeli stanowią one pozostałości budzące obawy. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Substancję pomocniczą użytą po raz pierwszy w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub z wykorzystaniem nowego sposobu podania traktuje się jak substancję czynną. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Należy uwzględnić wszystkie sekcje wymienione w części IIIa.3 A. W zależności od charakteru produktu niektóre sekcje mogą nie być istotne oraz można pominąć niektóre badania, jeżeli jest to uzasadnione. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3A1.   Dokładna identyfikacja produktu i jego substancji czynnych:

| a) | międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN); |
| --- | --- |

a)

międzynarodowa niezastrzeżona nazwa (INN);

| b) | nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC); |
| --- | --- |

b)

nazwa Międzynarodowej Unii Chemii Czystej i Stosowanej (IUPAC);

| c) | numer Chemical Abstract Service (CAS); |
| --- | --- |

c)

numer Chemical Abstract Service (CAS);

| d) | klasyfikacja terapeutyczna, farmakologiczna i chemiczna; |
| --- | --- |

d)

klasyfikacja terapeutyczna, farmakologiczna i chemiczna;

| e) | synonimy i skróty; |
| --- | --- |

e)

synonimy i skróty;

| f) | wzór strukturalny; |
| --- | --- |

f)

wzór strukturalny;

| g) | wzór molekularny; |
| --- | --- |

g)

wzór molekularny;

| h) | masa cząsteczkowa; |
| --- | --- |

h)

masa cząsteczkowa;

| i) | stopień zanieczyszczenia; |
| --- | --- |

i)

stopień zanieczyszczenia;

| j) | jakościowy i ilościowy skład zanieczyszczeń; |
| --- | --- |

j)

jakościowy i ilościowy skład zanieczyszczeń;

| k) | opis właściwości fizycznych; |
| --- | --- |

k)

opis właściwości fizycznych;

| l) | rozpuszczalność w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych wyrażona w g/l, ze wskazaniem temperatury; |
| --- | --- |

l)

rozpuszczalność w wodzie lub rozpuszczalnikach organicznych wyrażona w g/l, ze wskazaniem temperatury;

| m) | załamywanie się światła, skręcalność optyczna itp.; |
| --- | --- |

m)

załamywanie się światła, skręcalność optyczna itp.;

| n) | postać użytkowa produktu. |
| --- | --- |

n)

postać użytkowa produktu.

IIIa.3A2.   Farmakologia

| 1) | Badania farmakologiczne mają fundamentalne znaczenie w wyjaśnianiu mechanizmów, za których pomocą weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek leczniczy, i z tego względu należy uwzględnić badania farmakologiczne przeprowadzane na docelowych gatunkach zwierząt oraz w stosownych przypadkach na gatunkach niedocelowych. W stosownych przypadkach można zastosować odniesienia do badań wskazanych w części 4 dokumentacji. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Badania farmakologiczne mogą być także pomocne w zrozumieniu zjawisk toksykologicznych. Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy wywołuje skutek farmakologiczny przy braku reakcji toksycznej lub przy dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania toksyczności, te efekty farmakologiczne są brane pod uwagę podczas oceny bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa jest zawsze poprzedzona szczegółowymi informacjami o badaniach farmakologicznych przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych oraz wszystkimi istotnymi informacjami zaobserwowanymi podczas badań klinicznych na zwierzęciu docelowym. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A2.1.   Farmakodynamika

W celu ułatwienia zrozumienia wszelkich działań niepożądanych występujących w badaniach nad zwierzętami przedstawia się informacje o mechanizmie działania substancji czynnej wraz z danymi o głównych i ubocznych skutkach farmakodynamicznych. Szczegółowe informacje na temat właściwości farmakodynamicznych związanych ze skutkiem leczniczym przedstawia się w części 4 A dokumentacji.

IIIa.3A2.2.   Farmakokinetyka

Podaje się dane dotyczące losu substancji czynnej i jej metabolitów u zwierząt laboratoryjnych, obejmujące wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie tych substancji. Dane te związane są z wynikami dotyczącymi dawki/skutku w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych, co ma na celu ustalenie odpowiedniej ekspozycji.

IIIa.3A3.   Toksykologia

| 1) | Dokumentacja toksykologiczna musi być zgodna z wytycznymi opublikowanymi przez Agencję w sprawie ogólnego podejścia do badań oraz z wytycznymi dotyczących konkretnych badań. Wytyczne te obejmują dane toksykologiczne wymagane w celu ustalenia bezpieczeństwa użytkownika oraz ocenę działań niepożądanych dla zwierząt docelowych i środowiska. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Badania toksyczności przeprowadza się na substancjach czynnych, a nie na produktach, z zastrzeżeniem odmiennych szczegółowych wymagań. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Badania na zwierzętach prowadzi się na ustalonych rasach zwierząt laboratoryjnych, w których przypadku dostępne są (w miarę możliwości) dane historyczne. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A3.1.   Toksyczność pojedynczej dawki

Badania toksyczności pojedynczej dawki mogą być zastosowane do przewidywania:

| a) | możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych; |
| --- | --- |

a)

możliwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych;

| b) | skutków, które mogą wystąpić w razie przypadkowego podania ludziom; |
| --- | --- |

b)

skutków, które mogą wystąpić w razie przypadkowego podania ludziom;

| c) | dawek, które mogą być przydatne dla badań nad powtórnymi dawkami. |
| --- | --- |

c)

dawek, które mogą być przydatne dla badań nad powtórnymi dawkami.

Badania toksyczności pojedynczej dawki ujawniają ostre skutki toksyczne substancji oraz czas przebiegu ich wystąpienia i remisji.

Badania, które należy przeprowadzić, wybiera się, mając na uwadze dostarczenie informacji o bezpieczeństwie dla użytkownika, na przykład jeśli przewidziane jest znaczne narażenie użytkownika weterynaryjnego produktu leczniczego na kontakt z produktem poprzez wdychanie lub kontakt skórny.

IIIa.3A3.2.   Toksyczność powtórnej dawki

Badania toksyczności powtórnej dawki mają na celu wykrycie wszelkich fizjologicznych lub patologicznych zmian wywołanych powtórzonym podaniem substancji czynnej lub kombinacji substancji czynnych, które są poddane badaniu, oraz w celu ustalenia, jaka jest zależność tych zmian od dawki.

Zazwyczaj wystarczające jest badanie toksyczności powtórnej dawki tylko na jednym gatunku zwierząt doświadczalnych. Badanie to może zostać zastąpione badaniem na zwierzęciu docelowym. Częstotliwość oraz droga podania, a także czas trwania badania są wybierane z uwzględnieniem proponowanych warunków zastosowania klinicznego lub narażenia użytkownika. Wnioskodawca podaje swoje powody dotyczące zakresu i czasu trwania badań oraz wybranego dawkowania.

IIIa.3A3.3.   Tolerancja gatunków docelowych

Podaje się streszczenie wszelkich objawów nietolerancji, jakie zostały zaobserwowane podczas badań przeprowadzonych na gatunkach docelowych, zwykle z zastosowaniem końcowej postaci użytkowej produktu i zgodnie z wymaganiami części IIIa.4A4 (bezpieczeństwo zwierząt docelowych). Określa się te badania, dawkę, przy której wystąpiła nietolerancja, oraz gatunki i rasy, których ona dotyczy. Przedstawia się również szczegółowe informacje dotyczące wszystkich nieprzewidzianych zmian fizjologicznych. Pełne sprawozdania z tych badań włącza się do części 4 dokumentacji.

IIIa.3A3.4.   Toksyczność reprodukcyjna, w tym toksyczność rozwojowa

| 1) | Badanie dotyczące oddziaływania na reprodukcję
  W przypadku produktów przeznaczonych do stosowania u zwierząt hodowlanych należy przedstawić badania bezpieczeństwa reprodukcyjnego zgodnie z VICH GL43. Nie oczekuje się przeprowadzania badań toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach laboratoryjnych w celu oceny skutków dla użytkownika. |
| --- | --- |

1)

W przypadku produktów przeznaczonych do stosowania u zwierząt hodowlanych należy przedstawić badania bezpieczeństwa reprodukcyjnego zgodnie z VICH GL43. Nie oczekuje się przeprowadzania badań toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach laboratoryjnych w celu oceny skutków dla użytkownika.

| 2) | Badanie toksyczności rozwojowej
  W celu oceny skutków u docelowych gatunków zwierząt badania toksyczności rozwojowej nie są wymagane w przypadku produktów przeznaczonych wyłącznie do stosowania u zwierząt niehodowlanych. W przypadku innych produktów badanie toksyczności rozwojowej przeprowadza się na co najmniej jednym gatunku, który może być gatunkiem docelowym.
  W celu oceny bezpieczeństwa użytkownika przeprowadza się standardowe badania toksyczności rozwojowej zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL32 i OECD) we wszystkich przypadkach, w których można się spodziewać znaczącego narażenia użytkownika. |
| --- | --- |

2)

W celu oceny skutków u docelowych gatunków zwierząt badania toksyczności rozwojowej nie są wymagane w przypadku produktów przeznaczonych wyłącznie do stosowania u zwierząt niehodowlanych. W przypadku innych produktów badanie toksyczności rozwojowej przeprowadza się na co najmniej jednym gatunku, który może być gatunkiem docelowym.

W celu oceny bezpieczeństwa użytkownika przeprowadza się standardowe badania toksyczności rozwojowej zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL32 i OECD) we wszystkich przypadkach, w których można się spodziewać znaczącego narażenia użytkownika.

IIIa.3A3.5.   Genotoksyczność

Przeprowadza się badania potencjału genotoksycznego w celu wykrycia zmian, które substancja może wywołać w materiale genetycznym komórek, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. Wszelkie substancje, które po raz pierwszy mają być zawarte w weterynaryjnym produkcie leczniczym, muszą zostać zbadane pod względem właściwości genotoksycznych.

Na substancjach czynnych przeprowadza się zazwyczaj standardowy zestaw badań nad genotoksycznością zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL23 i OECD).

IIIa.3A3.6.   Rakotwórczość

Decyzja o konieczności przeprowadzenia badań rakotwórczości uwzględnia wyniki badań nad genotoksycznością, związkami między strukturą a działaniem oraz ustalenia z badań nad toksycznością dawek powtórnych, które mogą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian hiper-/neoplastycznych.

Uwzględnia się każdą znaną specyficzność gatunkową mechanizmu toksyczności oraz wszelkie różnice w metabolizmie między gatunkami badanymi, docelowymi gatunkami zwierząt, a ludźmi.

Badanie rakotwórczości przeprowadza się zgodnie ze standardowymi badaniami opartymi na ustalonych wytycznych (w tym badaniach VICH GL28 i OECD).

IIIa.3A3.7.   Wyjątki

Jeżeli weterynaryjny produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania miejscowego, badane jest wchłanianie ogólnoustrojowe u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli zostanie udowodnione, że wchłaniane ogólnoustrojowe jest nieznaczne, można pominąć badania na toksyczność dawek powtórnych, badania toksyczności rozwojowej oraz badania rakotwórczości, chyba że:

| a) | zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy zostanie przyjęty przez zwierzę doustnie, lub |
| --- | --- |

a)

zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy zostanie przyjęty przez zwierzę doustnie, lub

| b) | zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy spowoduje narażenie użytkownika drogą doustną. |
| --- | --- |

b)

zgodnie z przewidzianymi warunkami stosowania można się spodziewać, że weterynaryjny produkt leczniczy spowoduje narażenie użytkownika drogą doustną.

IIIa.3A4.   Inne wymogi

IIIa.3A4.1.   Badania specjalne

W przypadku szczególnych grup substancji lub gdy działania zaobserwowane w trakcie badań nad powtórną dawką obejmują zmiany wskazujące na np. immunogenność, immunotoksyczność, neurotoksyczność lub zaburzenie działania układu hormonalnego, wymagane są dalsze badania, np. badania uczuleń lub opóźnionej neurotoksyczności. W zależności od charakteru produktu konieczne może być przeprowadzenie dodatkowych badań mających na celu ocenę mechanizmu leżącego u podstaw działania toksycznego lub podrażniającego.

W odniesieniu do produktów, w których przypadku może wystąpić narażenie skóry i oczu, przedstawia się badania działania drażniącego i uczulającego. Badania te są zwykle przeprowadzane na końcowej postaci użytkowej.

Przy opracowywaniu tych badań oraz podczas oceny ich wyników uwzględnia się stan wiedzy naukowej i przyjęte wytyczne.

IIIa.3A4.2.   Obserwacje u ludzi

Dostarcza się informacje dotyczące tego, czy substancje farmakologicznie czynne weterynaryjnego produktu leczniczego są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi; jeżeli tak, to sporządza się opracowanie opublikowanych badań dotyczące wszystkich zaobserwowanych skutków u ludzi (w tym objawów niepożądanych) oraz ich przyczyny, biorąc pod uwagę, że mogą one być ważne w ocenie bezpieczeństwa weterynaryjnego produktu leczniczego; jeżeli z powodów dotyczących bezpieczeństwa składniki weterynaryjnych produktów leczniczych nie są same w sobie stosowane lub już nie są stosowane jako produkty lecznicze w leczeniu ludzi, podaje się takie powody, o ile są one publicznie dostępne.

IIIa.3A4.3.   Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla ludzi

Wymogi dotyczące danych wymienione w niniejszym punkcie odnoszą się do substancji przeciwbakteryjnych i mogą nie mieć zastosowania do innych rodzajów środków przeciwdrobnoustrojowych (mianowicie leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych i przeciwpierwotniakowych); w przypadku substancji innych niż przeciwbakteryjne, dla których jest dobrze ugruntowane występowanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w stosownych przypadkach można stosować te same wymogi.

Niezbędne są dane dotyczące możliwego pojawienia się opornych bakterii lub determinantów oporności, które mają znaczenie dla zdrowia ludzkiego i są związane ze stosowaniem weterynaryjnych produktów leczniczych. W tej kwestii szczególnie ważny jest mechanizm rozwoju i wyboru tej oporności. W razie konieczności proponuje się działania ograniczające rozwój oporności wynikającej z planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego.

Dane dotyczące oporności istotne dla klinicznego zastosowania produktu u zwierząt docelowych opisuje się zgodnie z częścią IIIa.4A2. W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w części IIIa.4A2.

| 1) | W przypadku zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, ocena ryzyka obejmuje:






  a) | identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi (bakterie odzwierzęce lub komensalne) i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych (identyfikacja zagrożenia); |
| --- | --- | --- |

1)

a)

identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi (bakterie odzwierzęce lub komensalne) i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych (identyfikacja zagrożenia);

| b) | prawdopodobieństwo uwolnienia zidentyfikowanych zagrożeń ze strony docelowych gatunków zwierząt w wyniku stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

b)

prawdopodobieństwo uwolnienia zidentyfikowanych zagrożeń ze strony docelowych gatunków zwierząt w wyniku stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego;

| c) | prawdopodobieństwo późniejszego narażenia ludzi na zidentyfikowane zagrożenia drogą pokarmową lub przez kontakt bezpośredni oraz wynikające z tego konsekwencje (niekorzystne skutki zdrowotne) dla zdrowia ludzi. Wytyczne są dostępne w VICH GL27 i unijnych GL. |
| --- | --- |

c)

prawdopodobieństwo późniejszego narażenia ludzi na zidentyfikowane zagrożenia drogą pokarmową lub przez kontakt bezpośredni oraz wynikające z tego konsekwencje (niekorzystne skutki zdrowotne) dla zdrowia ludzi. Wytyczne są dostępne w VICH GL27 i unijnych GL.

| 2) | W przypadku zwierząt domowych rozważenie ryzyka dla zdrowia ludzi lub zdrowia publicznego obejmuje:






  a) | identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

identyfikację opornych bakterii lub determinantów oporności, które mogą być związane z chorobami u ludzi i są wybrane w wyniku stosowania przeciwdrobnoustrojowego weterynaryjnego produktu leczniczego u zwierząt docelowych;

| b) | oszacowanie narażenia na bakterie odzwierzęce i komensalne u docelowych gatunków zwierząt w oparciu o warunki stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

b)

oszacowanie narażenia na bakterie odzwierzęce i komensalne u docelowych gatunków zwierząt w oparciu o warunki stosowania rozważanego weterynaryjnego produktu leczniczego;

| c) | rozważenie późniejszego narażenia ludzi na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i wynikających z tego konsekwencji dla zdrowia ludzkiego. |
| --- | --- |

c)

rozważenie późniejszego narażenia ludzi na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i wynikających z tego konsekwencji dla zdrowia ludzkiego.

| 3) | Należy uwzględnić kwestię oporności w środowisku. |
| --- | --- |

3)

IIIa.3A5.   Bezpieczeństwo użytkownika

Sekcja dotycząca bezpieczeństwa użytkownika zawiera ocenę skutków opisanych w częściach IIIa.3 A–IIIa.3A4 i powiązanie ich z rodzajem i zakresem narażenia człowieka w kontakcie z produktem, co ma na celu opracowanie stosownych ostrzeżeń dla użytkowników oraz innych środków zarządzania ryzykiem.

Bezpieczeństwo użytkownika należy zapewnić zgodnie z wytycznymi Komitetu ds. Weterynaryjnych Produktów Leczniczych.

IIIa.3A6.   Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

IIIa.3A6.1.   Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych niezawierających organizmów zmodyfikowanych genetycznie lub niezłożonych z takich organizmów

| 1) | Ocenę ryzyka środowiskowego przeprowadza się w celu oszacowania potencjalnie szkodliwych skutków dla środowiska naturalnego, które mogą zostać wywołane przez zastosowanie weterynaryjnego produktu leczniczego, oraz rozpoznania zagrożenia wiążącego się z tymi skutkami. W ocenie określa się również wszelkie środki ostrożności, które mogą być konieczne do ograniczenia takiego ryzyka. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ocena obejmuje dwie fazy. Pierwsza faza oceny jest przeprowadzana zawsze. Szczegółowe informacje o ocenie podawane są zgodnie z wytycznymi publikowanymi przez Agencję. Ocena wykazuje potencjalne narażenie środowiska naturalnego na produkt oraz poziom ryzyka związany z wszelkiego rodzaju narażeniem, biorąc pod uwagę w szczególności:






  a) | docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania;

| b) | metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego; |
| --- | --- |

b)

metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego;

| c) | możliwe wydalanie produktu, jego substancji czynnych lub istotnych metabolitów do środowiska przez leczone zwierzęta; utrzymywanie się produktu i substancji w takich wydalinach; |
| --- | --- |

c)

możliwe wydalanie produktu, jego substancji czynnych lub istotnych metabolitów do środowiska przez leczone zwierzęta; utrzymywanie się produktu i substancji w takich wydalinach;

| d) | usuwanie niewykorzystanego weterynaryjnego produktu leczniczego lub innych odpadów. |
| --- | --- |

d)

usuwanie niewykorzystanego weterynaryjnego produktu leczniczego lub innych odpadów.

| 3) | W drugiej fazie przeprowadza się dalsze dokładne badania losu i oddziaływania produktu na konkretne ekosystemy, zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. Uwzględnia się zakres kontaktu produktu ze środowiskiem naturalnym oraz dostępne informacje dotyczące właściwości fizycznych/chemicznych, farmakologicznych lub toksykologicznych substancji, łącznie z metabolitami w przypadku rozpoznanego ryzyka, które to informacje zostały uzyskane podczas przeprowadzania innych badań i prób wymaganych niniejszym rozporządzeniem.
  W przypadku produktów przeznaczonych dla gatunków zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, substancje trwałe, wykazujące zdolność do bioakumulacji i toksyczne (PBT) lub bardzo trwałe i wykazujące bardzo dużą zdolność do bioakumulacji (vPvB) klasyfikuje się zgodnie z kryteriami zawartymi w załączniku XIII do rozporządzenia REACH i ocenia zgodnie z opublikowanymi przez Agencję wytycznymi dotyczącymi oceny substancji zawartych w weterynaryjnych produktach leczniczych pod kątem PBT i vPvB. |
| --- | --- |

3)

W przypadku produktów przeznaczonych dla gatunków zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, substancje trwałe, wykazujące zdolność do bioakumulacji i toksyczne (PBT) lub bardzo trwałe i wykazujące bardzo dużą zdolność do bioakumulacji (vPvB) klasyfikuje się zgodnie z kryteriami zawartymi w załączniku XIII do rozporządzenia REACH i ocenia zgodnie z opublikowanymi przez Agencję wytycznymi dotyczącymi oceny substancji zawartych w weterynaryjnych produktach leczniczych pod kątem PBT i vPvB.

IIIa.3A6.2.   Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych

| 1) | W przypadku weterynaryjnego produktu leczniczego zawierającego organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonego, do wniosku należy załączyć dokumenty wymagane w art. 2 i części C dyrektywy 2001/18/WE. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W poszczególnych przypadkach dokładnie ocenia się potencjalne działania niepożądane dla zdrowia ludzkiego i środowiska, które mogą wystąpić w wyniku przeniesienia genów z GMO do innych organizmów lub powstać w wyniku modyfikacji genetycznych. Celem takiej oceny ryzyka dla środowiska naturalnego jest identyfikacja i ocena potencjalnych bezpośrednich i pośrednich, natychmiastowych lub opóźnionych działań niepożądanych GMO dla zdrowia ludzkiego i środowiska (w tym roślin i zwierząt) i przeprowadza się ją zgodnie z zasadami z załącznika II do dyrektywy 2001/18/WE. |
| --- | --- |

2)

IIIa.3B.   Badania pozostałości

| 1) | Do celów niniejszego punktu zastosowanie mają definicje rozporządzenia (WE) nr 470/2009 |
| --- | --- |

1)

| 2) | Badania zanikania pozostałości w jadalnych tkankach lub w jajach, mleku i miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) pozyskanych od leczonych zwierząt ma na celu ustalenie, w jakich warunkach i w jakim stopniu pozostałości mogą utrzymywać się w środkach spożywczych pozyskanych od tych zwierząt. Ponadto badania te umożliwiają ustalenie okresu karencji. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do stosowania u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, dokumentacja dotycząca pozostałości wykazuje:






  a) | w jakim zakresie oraz jak długo pozostałości weterynaryjnego produktu leczniczego lub jego metabolity pozostają w jadalnych tkankach leczonego zwierzęcia lub w mleku, jajach lub miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) od niego pozyskanych; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

w jakim zakresie oraz jak długo pozostałości weterynaryjnego produktu leczniczego lub jego metabolity pozostają w jadalnych tkankach leczonego zwierzęcia lub w mleku, jajach lub miodzie (wosku, w stosownych przypadkach) od niego pozyskanych;

| b) | że w celu zapobiegania wszelkiemu ryzyku dla zdrowia konsumenta środków spożywczych pochodzących od lub z leczonego zwierzęcia, można ustalić realistyczne okresy karencji, które mogą być przestrzegane w praktycznych warunkach gospodarki rolnej; |
| --- | --- |

b)

że w celu zapobiegania wszelkiemu ryzyku dla zdrowia konsumenta środków spożywczych pochodzących od lub z leczonego zwierzęcia, można ustalić realistyczne okresy karencji, które mogą być przestrzegane w praktycznych warunkach gospodarki rolnej;

| c) | że metody analityczne wykorzystane w badaniu zanikania pozostałości są zwalidowane w stopniu wystarczającym do koniecznego zapewnienia stosowności przedłożonych danych dotyczących pozostałości jako podstawy okresu karencji. |
| --- | --- |

c)

że metody analityczne wykorzystane w badaniu zanikania pozostałości są zwalidowane w stopniu wystarczającym do koniecznego zapewnienia stosowności przedłożonych danych dotyczących pozostałości jako podstawy okresu karencji.

IIIa.3B1.   Identyfikacja produktu

Przedstawiana jest identyfikacja weterynaryjnego produktu leczniczego wykorzystanego w badaniach, w tym:

| a) | skład, |
| --- | --- |

a)

skład,

| b) | wyniki badań fizycznych i chemicznych (siła działania i czystość) dla odpowiednich serii, |
| --- | --- |

b)

wyniki badań fizycznych i chemicznych (siła działania i czystość) dla odpowiednich serii,

| c) | identyfikacja serii. |
| --- | --- |

c)

identyfikacja serii.

IIIa.3B2.   Zanikanie pozostałości

| 1) | Celem tych badań, które mierzą szybkość, z jaką pozostałości ubywają ze zwierzęcia docelowego po podaniu ostatniej dawki weterynaryjnego produktu leczniczego, jest umożliwienie określenia okresów karencji niezbędnych do zapewnienia, aby w środkach spożywczych uzyskanych od lub z leczonych zwierząt nie było pozostałości, które mogą stanowić zagrożenie dla konsumentów. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przedstawia się aktualny status dopuszczalnych limitów pozostałości dla składników weterynaryjnego produktu leczniczego w odniesieniu do odpowiednich gatunków docelowych. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Poziomy obecnych pozostałości są oznaczane w wystarczającej liczbie punktów czasowych po podaniu badanym zwierzętom ostatniej dawki weterynaryjnego produktu leczniczego. Badania na ssakach i ptakach przeprowadza się zgodnie z VICH GL48 i innymi odpowiednimi wytycznymi. Badania pozostałości w miodzie przeprowadza się zgodnie z VICH GL56, a badania dotyczące zanikania pozostałości w gatunkach zwierząt wodnych zgodnie z VICH GL57. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W oparciu o ocenę należy przedstawić uzasadnienie dla proponowanego okresu karencji. |
| --- | --- |

4)

IIIa.3B3.   Metoda analityczna dotycząca pozostałości

| 1) | Badanie(-a) nad zanikaniem pozostałości, metoda(-y) analityczna(-e) oraz walidację tej metody (tych metod) przeprowadza się zgodnie z VICH GL49. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Przydatność proponowanej metody analitycznej oceniana jest w odniesieniu do stanu wiedzy naukowej i technicznej w momencie przedkładania wniosku. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4.   
  Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne)

IIIa.4A.   Badania przedkliniczne

Badania przedkliniczne mają na celu zbadanie bezpieczeństwa zwierząt docelowych i skuteczności produktu oraz są wymagane w celu ustalenia aktywności farmakologicznej, właściwości farmakokinetycznych, dawki i odstępów między dawkami, oporności (w stosownych przypadkach) oraz tolerancji zwierząt docelowych na produkt.

IIIa.4A1.   Farmakologia

IIIa.4A1.1.   Farmakodynamika

| 1) | Przedstawia się farmakodynamiczne działanie substancji czynnych zawartych w weterynaryjnym produkcie leczniczym. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Mechanizm działania oraz skutki farmakologiczne, na których opiera się zalecane w praktyce stosowanie, są odpowiednio opisane, łącznie ze skutkami wtórnymi (o ile występują). Na ogół badane jest działanie na główne funkcje organizmu. Wyniki określane są w postaci ilościowej (stosując, na przykład, krzywe zależności dawka-odpowiedź, krzywe zależności czas-odpowiedź itd.) oraz, gdy tylko możliwe, w porównaniu z substancją, której aktywność jest dobrze znana. W przypadku deklarowania wyższej aktywności substancji czynnej przedstawia się różnice i wykazuje, że są statystycznie istotne. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Badane są wszelkie działania innych charakterystyk produktów (np. drogi podania lub postaci użytkowej) na aktywność farmakologiczną substancji czynnej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Techniki doświadczalne, o ile nie są procedurami standardowymi, są opisane na tyle szczegółowo, aby można je było odtworzyć i ustalić ich ważność. Jasno określa się wyniki doświadczalne oraz przedstawia wyniki wszelkich porównań statystycznych. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jeżeli nie podano odpowiednich powodów przeciwstawnych, bada się również każdą ilościową modyfikację reakcji wynikającą z powtórnego podania substancji. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A1.2.   Farmakokinetyka

| 1) | Podstawowe dane farmakokinetyczne dotyczące substancji czynnej są wymagane w kontekście oceny bezpieczeństwa zwierzęcia docelowego i skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego u gatunków docelowych, w szczególności jeżeli dotyczy to nowej substancji lub postaci użytkowej. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Cele badań farmakokinetycznych na docelowych gatunkach zwierząt można podzielić na cztery główne dziedziny:






  a) | opisanie podstawowych właściwości farmakokinetycznych (mianowicie wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm i wydalanie) substancji czynnej w postaci użytkowej; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

opisanie podstawowych właściwości farmakokinetycznych (mianowicie wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm i wydalanie) substancji czynnej w postaci użytkowej;

| b) | badania nad powiązaniami między trybem dawkowania, stężeniem w plazmie i tkankach z upływem czasu oraz efektami farmakologicznymi, leczniczymi lub toksycznymi; |
| --- | --- |

b)

badania nad powiązaniami między trybem dawkowania, stężeniem w plazmie i tkankach z upływem czasu oraz efektami farmakologicznymi, leczniczymi lub toksycznymi;

| c) | w stosownych przypadkach – porównanie parametrów farmakokinetycznych między różnymi gatunkami docelowymi i zbadanie możliwych różnic między gatunkami mających wpływ na bezpieczeństwo zwierząt docelowych oraz skuteczność weterynaryjnego produktu leczniczego; |
| --- | --- |

c)

w stosownych przypadkach – porównanie parametrów farmakokinetycznych między różnymi gatunkami docelowymi i zbadanie możliwych różnic między gatunkami mających wpływ na bezpieczeństwo zwierząt docelowych oraz skuteczność weterynaryjnego produktu leczniczego;

| d) | w stosownych przypadkach – porównanie dostępności biologicznej w celu wspierania tworzenia związku między informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności różnych produktów, form farmaceutycznych, mocy lub dróg podania, lub w celu porównania wpływu zmian w wytwarzaniu lub składzie, w tym w pilotażowej i końcowej postaci użytkowej. |
| --- | --- |

d)

w stosownych przypadkach – porównanie dostępności biologicznej w celu wspierania tworzenia związku między informacjami dotyczącymi bezpieczeństwa i skuteczności różnych produktów, form farmaceutycznych, mocy lub dróg podania, lub w celu porównania wpływu zmian w wytwarzaniu lub składzie, w tym w pilotażowej i końcowej postaci użytkowej.

| 3) | W przypadku docelowych gatunków zwierząt badania farmakokinetyczne są z reguły niezbędne do uzupełnienia badań farmakodynamicznych w celu ustalenia bezpiecznego i skutecznego schematu dawek (drogi i miejsca podawania, dawki, odstęp między dawkami, liczby podań itd.). Dodatkowe badania farmakokinetyczne mogą być wymagane do ustalenia schematu dawek w zależności od pewnych zmiennych populacji. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeżeli badania farmakokinetyczne przedstawiono w części 3 dokumentacji, można wprowadzić odniesienie do tych badań. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku mieszanek stałych należy zapoznać się z sekcją IV. |
| --- | --- |

5)

IIIa.4A2.   Rozwój oporności i związane z tym zagrożenie dla zwierząt

| 1) | W przypadku odpowiednich biologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych (np. substancji o działaniu przeciwdrobnoustrojowym i przeciwpasożytniczym) przedstawia się informacje na temat obecnej oporności (w stosownych przypadkach) oraz potencjalnego pojawienia się oporności o znaczeniu klinicznym dla deklarowanego wskazania u docelowych gatunków zwierząt. Jeżeli to możliwe, przedstawia się informacje na temat mechanizmów oporności, molekularnej genetycznej podstawy oporności oraz szybkości przenoszenia determinantów oporności. W stosownych przypadkach przedstawia się informacje na temat ko-oporności i oporności krzyżowej. Wnioskodawca proponuje działania ograniczające rozwój oporności u organizmów mających znaczenie kliniczne dla planowanego wykorzystania weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Oporność związaną z ryzykiem dla ludzi opisuje się zgodnie z częścią 3 dokumentacji. W stosownych przypadkach przedstawia się odniesienia do danych określonych w części 3 dokumentacji. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A3.   Określenie i potwierdzenie dawki

| 1) | Przedstawia się odpowiednie dane uzasadniające proponowaną dawkę, odstępy między dawkami, czas trwania leczenia i wszelkie odstępy między powtórnym leczeniem. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku badań prowadzonych w warunkach terenowych przedstawia się odpowiednie informacje określone w badaniach klinicznych. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4A4.   Tolerancja u docelowych gatunków zwierząt

| 1) | W docelowych gatunkach zwierząt badana jest tolerancja lokalna i ogólnoustrojowa na weterynaryjny produkt leczniczy. Celem badań bezpieczeństwa zwierząt docelowych jest scharakteryzowanie objawów nietolerancji oraz ustalenie właściwego marginesu bezpieczeństwa odnośnie do zalecanych dróg podawania. Można ten cel osiągnąć poprzez zwiększenie dawki lub wydłużenie okresu trwania leczenia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Sprawozdania z badań zawierają szczegółowe informacje o wszystkich oczekiwanych skutkach farmakologicznych i wszystkich działaniach niepożądanych. Badania bezpieczeństwa zwierząt docelowych przeprowadza się zgodnie z VICH oraz odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. Inne badania przedkliniczne i kliniczne, wraz z odpowiednimi informacjami z opublikowanej literatury, również mogą dostarczyć informacji na temat bezpieczeństwa u gatunków docelowych. |
| --- | --- |

2)

IIIa.4B.   Badania kliniczne

IIIa.4B1.   Zasady ogólne

| 1) | Badania kliniczne planuje się, przeprowadza i zgłasza z uwzględnieniem VICH i odpowiednich wytycznych opublikowanych przez Agencję. Dane pochodzące z badań klinicznych przeprowadzonych poza Unią mogą zostać wzięte pod uwagę w ocenie wniosku o dopuszczenie do obrotu wyłącznie w przypadku, gdy dane te są wystarczająco reprezentatywne dla sytuacji w Unii. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dane doświadczalne, takie jak badania rozpoznawcze/pilotażowe, lub wyniki podejść nieeksperymentalnych potwierdzone są danymi uzyskiwanymi w normalnych warunkach terenowych, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Celem badań klinicznych jest zbadanie w warunkach terenowych bezpieczeństwa zwierząt docelowych lub skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego w normalnych warunkach hodowli zwierząt lub w ramach dobrej praktyki weterynaryjnej. W trakcie badań wykazane zostaje działanie weterynaryjnego produktu leczniczego po podaniu go zamierzonemu gatunkowi docelowemu przy zastosowaniu proponowanego schematu dawek i proponowanych dróg podawania. Projekt badania klinicznego ma na celu potwierdzenie wskazań oraz uwzględnienie wszelkich przeciwwskazań w zależności od gatunku, wieku, rasy i płci, wskazówek dotyczących stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego, a także wszystkich działań niepożądanych, które może wywoływać. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wszystkie weterynaryjne badania kliniczne przeprowadza się zgodnie ze szczegółowym protokołem badań. W przypadku postaci użytkowych przeznaczonych do stosowania podczas weterynaryjnych badań klinicznych w Unii, na oznakowaniu opakowania znajduje się naniesiona w sposób wyraźny i nieusuwalny adnotacja „do stosowania jedynie w weterynaryjnych badaniach klinicznych”. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Jeżeli nie uzasadniono innego postępowania, badania kliniczne przeprowadza się na zwierzętach kontrolnych (kontrolowane badania kliniczne). Wyniki skuteczności uzyskane w związku z zastosowaniem nowego produktu porównuje się z wynikami uzyskanymi w badaniach na docelowych gatunkach zwierząt, które otrzymywały weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań do stosowania u tych samych docelowych gatunków zwierząt, lub otrzymywały placebo, albo nie były leczone. Podaje się wszystkie uzyskane wyniki, zarówno pozytywne, jak i negatywne. |
| --- | --- |

5)

| 6) | W projekcie protokołu, analizie i ocenie badań klinicznych stosuje się ustalone zasady statystyczne zgodnie z odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję, chyba że uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

6)

IIIa.4B2.   Dokumentacja

Dokumentacja dotycząca skuteczności zawiera całą dokumentację przedkliniczną i kliniczną, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne dla weterynaryjnych produktów leczniczych, co ma na celu umożliwienie dokonania obiektywnej ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do produktu.

IIIa.4B2.1.   Wyniki badań przedklinicznych

Gdy jest to możliwe, podaje się dane szczegółowe dotyczące wyników:

| a) | badań ukazujących aktywność farmakologiczną; |
| --- | --- |

a)

badań ukazujących aktywność farmakologiczną;

| b) | badań ukazujących mechanizmy farmakodynamiczne leżące u podłoża działania leczniczego; |
| --- | --- |

b)

badań ukazujących mechanizmy farmakodynamiczne leżące u podłoża działania leczniczego;

| c) | badań ukazujących główny profil farmakokinetyczny; |
| --- | --- |

c)

badań ukazujących główny profil farmakokinetyczny;

| d) | badań ukazujących bezpieczeństwo zwierząt docelowych; |
| --- | --- |

d)

badań ukazujących bezpieczeństwo zwierząt docelowych;

| e) | badań mających na celu ustalenie i potwierdzenie dawki (w tym odstępu między dawkami, czasu trwania leczenia i wszelkich odstępów między powtórnym leczeniem); |
| --- | --- |

e)

badań mających na celu ustalenie i potwierdzenie dawki (w tym odstępu między dawkami, czasu trwania leczenia i wszelkich odstępów między powtórnym leczeniem);

| f) | badań i dochodzeń dotyczących oporności, w stosownych przypadkach. |
| --- | --- |

f)

badań i dochodzeń dotyczących oporności, w stosownych przypadkach.

W przypadku gdy podczas przeprowadzania badań wystąpią niespodziewane wyniki, muszą one być wystarczająco precyzyjne. Ponadto we wszystkich badaniach przedklinicznych podaje się następujące szczegółowe dane:

| a) | streszczenie; |
| --- | --- |

a)

streszczenie;

| b) | protokół badania; |
| --- | --- |

b)

protokół badania;

| c) | szczegółowy opis celów, projektu i przebiegu obejmujący zastosowane metody, aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek, wiek, waga, płeć, liczba, rasa lub odmiana zwierząt, ich identyfikacja, dawka, droga i schemat podawania; |
| --- | --- |

c)

szczegółowy opis celów, projektu i przebiegu obejmujący zastosowane metody, aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek, wiek, waga, płeć, liczba, rasa lub odmiana zwierząt, ich identyfikacja, dawka, droga i schemat podawania;

| d) | analizę statystyczną wyników; |
| --- | --- |

d)

analizę statystyczną wyników;

| e) | obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa zwierząt docelowych oraz skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

e)

obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa zwierząt docelowych oraz skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego.

Uzasadnia się pominięcie którychkolwiek z powyższych danych.

IIIa.4B2.2.   Wyniki badań klinicznych

Każdy prowadzący badania przedstawia wszystkie dane szczegółowe na oddzielnych arkuszach zapisów w przypadku leczenia indywidualnego oraz na zbiorczych arkuszach zapisów w przypadku leczenia zbiorowego.

Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podejmuje wszelkie niezbędne kroki w celu zapewnienia przechowywania wszelkich oryginałów dokumentów będących podstawą dla dostarczanych danych przez co najmniej pięć lat od zakończenia ważności pozwolenia na weterynaryjny produkt leczniczy.

W odniesieniu do każdego badania klinicznego obserwacje kliniczne podsumowuje się w streszczeniu dotyczącym badań i ich wyników, wskazując w szczególności

| a) | liczbę zwierząt kontrolnych i badanych, poddanych leczeniu pojedynczo lub zbiorowo, z podziałem według gatunku, rasy lub odmiany, wieku oraz płci; |
| --- | --- |

a)

liczbę zwierząt kontrolnych i badanych, poddanych leczeniu pojedynczo lub zbiorowo, z podziałem według gatunku, rasy lub odmiany, wieku oraz płci;

| b) | liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania; |
| --- | --- |

b)

liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania;

| c) | w odniesieniu do zwierząt kontrolnych czy:






  (i) | nie były leczone; |
| --- | --- | --- |

c)

w odniesieniu do zwierząt kontrolnych czy:

(i)

nie były leczone;

| (ii) | otrzymywały placebo; |
| --- | --- |

(ii)

otrzymywały placebo;

| (iii) | otrzymywały inny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań u tych samych docelowych gatunków zwierząt; lub |
| --- | --- |

(iii)

otrzymywały inny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczony do obrotu w Unii, wykazujący dopuszczalny poziom skuteczności i zatwierdzony dla proponowanych wskazań u tych samych docelowych gatunków zwierząt; lub

| (iv) | otrzymywały tę samą badaną substancję czynną w innej postaci użytkowej lub inną drogą; |
| --- | --- |

(iv)

otrzymywały tę samą badaną substancję czynną w innej postaci użytkowej lub inną drogą;

| d) | częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych; |
| --- | --- |

d)

częstotliwość obserwowanych działań niepożądanych;

| e) | w stosownych przypadkach – obserwacje dotyczące wpływu na wydajność zwierząt; |
| --- | --- |

e)

w stosownych przypadkach – obserwacje dotyczące wpływu na wydajność zwierząt;

| f) | szczegółowe informacje dotyczące badanych zwierząt, które są w większym stopniu zagrożone ze względu na ich wiek, sposób hodowania lub karmienia, lub cel, dla którego są przeznaczone, lub zwierzęta, których stan fizjologiczny i patologiczny należy wziąć pod szczególną uwagę; |
| --- | --- |

f)

szczegółowe informacje dotyczące badanych zwierząt, które są w większym stopniu zagrożone ze względu na ich wiek, sposób hodowania lub karmienia, lub cel, dla którego są przeznaczone, lub zwierzęta, których stan fizjologiczny i patologiczny należy wziąć pod szczególną uwagę;

| g) | statystyczną ocenę wyników. |
| --- | --- |

g)

statystyczną ocenę wyników.

Główny badacz wyciąga ogólne wnioski dotyczące: skuteczności weterynaryjnego produktu leczniczego i bezpieczeństwa zwierząt docelowych w proponowanych warunkach stosowania, wszelkich informacji odnoszących się do wskazań i przeciwwskazań, dawkowania i średniego czasu trwania leczenia oraz, w stosownych przypadkach, wszelkich zaobserwowanych interakcji z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi lub dodatkami paszowymi, a także wszystkich szczególnych środków ostrożności, które należy stosować podczas leczenia, jak również objawów klinicznych przedawkowania, jeśli zostały zaobserwowane.

SEKCJA IIIb

WYMOGI DOTYCZĄCE IMMUNOLOGICZNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Do immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych określonych w art. 4 ust. 5 z wyjątkiem produktów określonych w art. 4 ust. 5 stosują się następujące wymagania, o ile w sekcji IV nie określono inaczej.

IIIb.1.   
  Część 1: Streszczenie dokumentacji

Należy odwołać się do sekcji I.

IIIb.2.   
  Część 2: Dokumentacja dotycząca jakości (informacje fizykochemiczne, biologiczne i mikrobiologiczne)

IIIb.2A.   Opis produktu

IIIb.2A1.   Skład jakościowy i ilościowy

| 1) | Skład jakościowy wszystkich składników immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oznacza oznaczenie lub opis:






  a) | substancji czynnych; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

substancji czynnych;

| b) | składników adiuwantów; |
| --- | --- |

b)

składników adiuwantów;

| c) | składników pozostałych substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając konserwanty, stabilizatory, substancje barwiące, substancje aromatyczne, markery itp.; |
| --- | --- |

c)

składników pozostałych substancji pomocniczych, niezależnie od ich charakteru lub użytej ilości, włączając konserwanty, stabilizatory, substancje barwiące, substancje aromatyczne, markery itp.;

| d) | dołączonych rozpuszczalników do odtwarzania. |
| --- | --- |

d)

dołączonych rozpuszczalników do odtwarzania.

| 2) | Dane określone w pkt 1 uzupełnia się wszelkimi istotnymi danymi dotyczącymi opakowania bezpośredniego i ewentualnie opakowania zewnętrznego oraz, w stosownych przypadkach, rodzaju zamknięcia, wraz z informacjami szczegółowymi dotyczącymi urządzenia, za którego pomocą immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy będzie stosowany lub podawany oraz które będzie dostarczane wraz z produktem leczniczym. Jeżeli urządzenie nie jest dostarczane wraz z immunologicznym weterynaryjnym produktem leczniczym, przedstawia się istotne informacje o tym urządzeniu, jeśli jest to konieczne do oceny produktu. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Powszechna terminologia stosowana przy opisywaniu składników immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, niezależnie od zastosowania innych przepisów art. 8, oznacza:






  a) | w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich, tytuł główny danej monografii, który będzie obowiązujący dla wszystkich tych substancji, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

w odniesieniu do substancji, które występują w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w farmakopei krajowej jednego z państw członkowskich, tytuł główny danej monografii, który będzie obowiązujący dla wszystkich tych substancji, z odniesieniem do farmakopei, której dotyczy;

| b) | w odniesieniu do innych substancji międzynarodowa niezastrzeżona nazwa, zalecana przez WHO, której to nazwie może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa, lub w przypadku jej braku dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach uzupełnione wszelkimi innymi istotnymi informacjami szczegółowymi; |
| --- | --- |

b)

w odniesieniu do innych substancji międzynarodowa niezastrzeżona nazwa, zalecana przez WHO, której to nazwie może towarzyszyć inna niezastrzeżona nazwa, lub w przypadku jej braku dokładne naukowe przeznaczenie; substancje, które nie posiadają międzynarodowej niezastrzeżonej nazwy lub dokładnego naukowego przeznaczenia, są opisane stwierdzeniem, jak i z czego zostały przygotowane, a w stosownych przypadkach uzupełnione wszelkimi innymi istotnymi informacjami szczegółowymi;

| c) | w odniesieniu do substancji barwiących, oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie 2009/35/WE. |
| --- | --- |

c)

w odniesieniu do substancji barwiących, oznaczenie za pomocą kodu „E” przypisanego im w dyrektywie 2009/35/WE.

| 4) | W celu podania składu ilościowego substancji czynnych immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego niezbędne jest, w każdym przypadku, gdy jest to możliwe, podanie liczby organizmów, zawartości specyficznych białek, masy, liczby jednostek międzynarodowych (IU) lub liczby jednostek aktywności biologicznej na jednostkę dawki lub na jednostkę objętości każdej z nich, w odniesieniu do adiuwantu oraz do składników substancji pomocniczej, masy lub objętości każdej z nich, z odpowiednią tolerancją w stosunku do szczegółów podanych w części IIb.2B. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku, w którym określono jednostkę międzynarodową aktywności biologicznej, jest ona stosowana. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Jednostki aktywności biologicznej, dla których nie ma opublikowanych danych, są wyrażane w taki sposób, aby dostarczyć jednoznacznych informacji na temat aktywności składników np. poprzez określenie ilości ustalonej za pomocą miareczkowania lub badania siły działania produktu gotowego. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Skład podaje się w formie ilości minimalnych ze wskazaniem w stosownych przypadkach ilości maksymalnych. |
| --- | --- |

7)

IIIb.2A2.   Opracowanie produktu

| 1) | Podaje się wyjaśnienie dotyczące m.in.:






  a) | wyboru składu i wyboru składników, zwłaszcza w odniesieniu do zamierzonych funkcji i stężeń poszczególnych składników; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

wyboru składu i wyboru składników, zwłaszcza w odniesieniu do zamierzonych funkcji i stężeń poszczególnych składników;

| b) | włączenia do składu konserwantu, co należy uzasadnić; |
| --- | --- |

b)

włączenia do składu konserwantu, co należy uzasadnić;

| c) | opakowania bezpośredniego i odpowiedniego charakteru pojemnika i jego systemu zamknięcia stosowanego do przechowywania i używania produktu gotowego. W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem gotowym a opakowaniem podstawowym, przedkłada się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć; |
| --- | --- |

c)

opakowania bezpośredniego i odpowiedniego charakteru pojemnika i jego systemu zamknięcia stosowanego do przechowywania i używania produktu gotowego. W każdym przypadku, gdy istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między produktem gotowym a opakowaniem podstawowym, przedkłada się badanie tej interakcji, zwłaszcza gdy dotyczy to preparatów do wstrzyknięć;

| d) | możliwego dalszego opakowania, opakowania zewnętrznego, w stosownych przypadkach; |
| --- | --- |

d)

możliwego dalszego opakowania, opakowania zewnętrznego, w stosownych przypadkach;

| e) | proponowanych rozmiarów opakowań związanych z proponowaną drogą podania, dawkowaniem oraz gatunkami docelowymi; |
| --- | --- |

e)

proponowanych rozmiarów opakowań związanych z proponowaną drogą podania, dawkowaniem oraz gatunkami docelowymi;

| f) | wszelkich nadwyżek wsadu w postaci użytkowej mających na celu zapewnienie minimalnej siły działania/zawartości antygenu na koniec okresu trwałości wraz z uzasadnieniem; |
| --- | --- |

f)

wszelkich nadwyżek wsadu w postaci użytkowej mających na celu zapewnienie minimalnej siły działania/zawartości antygenu na koniec okresu trwałości wraz z uzasadnieniem;

| g) | wyboru procesu wytwarzania substancji czynnej i produktu gotowego; |
| --- | --- |

g)

wyboru procesu wytwarzania substancji czynnej i produktu gotowego;

| h) | różnic między procesami wytwarzania stosowanymi do wytwarzania serii używanych w badaniach klinicznych a procesem opisanym we wniosku o dopuszczenie do obrotu, które należy omówić; |
| --- | --- |

h)

różnic między procesami wytwarzania stosowanymi do wytwarzania serii używanych w badaniach klinicznych a procesem opisanym we wniosku o dopuszczenie do obrotu, które należy omówić;

| i) | jeżeli zaleca się stosowanie testu towarzyszącego wraz z produktem gotowym (np. testu diagnostycznego), należy przekazać istotne informacje na temat tego testu. |
| --- | --- |

i)

jeżeli zaleca się stosowanie testu towarzyszącego wraz z produktem gotowym (np. testu diagnostycznego), należy przekazać istotne informacje na temat tego testu.

| 2) | Wyjaśnienie to jest poparte danymi naukowymi dotyczącymi opracowania produktu. |
| --- | --- |

2)

IIIb.2B.   Opis metody wytwarzania

| 1) | Dołączony do wniosku o dopuszczenie do obrotu opis metody wytwarzania, o którym mowa w art. 8, sporządza się w taki sposób, aby odpowiednio opisać informacje na temat charakteru zastosowanych działań, w tym wskazanie kluczowych etapów procesu wytwarzania. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Szczegółowy opis procesu wytwarzania obejmuje co najmniej:






  a) | poszczególne etapy wytwarzania (w tym produkcję antygenu i procedury oczyszczania), wraz ze schematem blokowym procesu, aby można było ocenić odtwarzalność procedury wytwarzania oraz ryzyko niepożądanego wpływu na produkty gotowe, takiego jak skażenie mikrobiologiczne; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

poszczególne etapy wytwarzania (w tym produkcję antygenu i procedury oczyszczania), wraz ze schematem blokowym procesu, aby można było ocenić odtwarzalność procedury wytwarzania oraz ryzyko niepożądanego wpływu na produkty gotowe, takiego jak skażenie mikrobiologiczne;

| b) | w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności podjętych w celu zapewnienia homogeniczności i jednolitości każdej serii produktu gotowego. Podaje się informację dotyczącą sposobu określania serii oraz proponowaną wielkość/wielkości serii handlowych; |
| --- | --- |

b)

w przypadku wytwarzania ciągłego – pełne szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności podjętych w celu zapewnienia homogeniczności i jednolitości każdej serii produktu gotowego. Podaje się informację dotyczącą sposobu określania serii oraz proponowaną wielkość/wielkości serii handlowych;

| c) | wykaz wszystkich substancji wraz z odpowiednimi etapami, na których są one stosowane, w tym tych substancji, które nie mogą zostać odzyskane w toku wytwarzania; |
| --- | --- |

c)

wykaz wszystkich substancji wraz z odpowiednimi etapami, na których są one stosowane, w tym tych substancji, które nie mogą zostać odzyskane w toku wytwarzania;

| d) | szczegółowe informacje o mieszaniu wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji, w tym przykład reprezentatywnej serii produkcyjnej; |
| --- | --- |

d)

szczegółowe informacje o mieszaniu wraz z ilościowymi danymi szczegółowymi dotyczącymi wszystkich użytych substancji, w tym przykład reprezentatywnej serii produkcyjnej;

| e) | wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane; |
| --- | --- |

e)

wykaz kontroli wewnątrzprocesowych, w tym etap wytwarzania, na którym są przeprowadzane;

| f) | w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych. |
| --- | --- |

f)

w odniesieniu do sterylnych produktów, gdy stosowane są niefarmakopealne warunki sterylizacji – szczegółowe informacje o procesie sterylizacji lub zastosowanych procedurach aseptycznych.

| 3) | Walidację wszystkich metod kontroli zastosowanych w procesie wytwarzania należy opisać i udokumentować oraz przekazać jej wyniki, jeżeli nie uzasadniono inaczej. Przedstawia się walidację kluczowych etapów procesu produkcyjnego oraz walidację całości tego procesu poprzez przedstawienie wyników trzech kolejnych serii wytworzonych z zastosowaniem opisanej metody. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2C.   Wytwarzanie i kontrola materiałów wyjściowych

| 1) | Do celów niniejszej części „materiały wyjściowe” oznaczają wszystkie składniki użyte przy wytwarzaniu immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Dostępne na rynku gotowe systemy adiuwantów określone nazwą marki oraz pożywki stosowane w produkcji substancji czynnej składające się z kilku składników uważa się za jeden materiał wyjściowy. Przedstawia się jednak ich jakościowy i ilościowy skład, gdy i w zakresie w jakim organy uważają te informacje za istotne ze względu na jakość produktu gotowego i wszelkie możliwe zagrożenia. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jeżeli do przygotowania tych pożywek lub systemów adiuwantów stosowane są materiały pochodzenia zwierzęcego, podaje się informacje o gatunku zwierzęcia i rodzaju użytej tkanki, i wykazuje się zgodność z odpowiednimi monografiami, w tym monografiami ogólnymi i rozdziałami ogólnymi Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wnioskodawca przedstawia dokumentację wykazującą, że materiały wyjściowe, w tym materiały siewne, komórki siewne, serie surowicy i inne materiały pochodzące od gatunków zwierząt istotnych dla przenoszenia zakażenia TSE oraz wytwarzania weterynaryjnego produktu leczniczego są zgodne z wymogami zawartymi w Wytycznych w sprawie minimalizowania ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcej encefalopatii gąbczastej poprzez produkty lecznicze stosowane u ludzi i weterynaryjne oraz z odpowiednią monografią Farmakopei Europejskiej. Zgodność tę można wykazać, przedstawiając certyfikaty zgodności wydane przez Europejską Dyrekcja ds. Jakości Leków i Opieki Zdrowotnej z odniesieniem do odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Dokumentacja zawiera specyfikacje, informacje dotyczące badań, które mają zostać przeprowadzone w celu kontroli jakości wszystkich serii materiałów wyjściowych, oraz wyników badań serii wszystkich użytych składników; dokumentacja składana jest zgodnie z wymogami określonymi w niniejszej części. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Świadectwa analizy przedstawiane są dla materiałów wyjściowych w celu wykazania zgodności z określoną specyfikacją. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Substancje barwiące we wszystkich przypadkach spełniają wymagania dyrektywy 2009/35/WE. |
| --- | --- |

7)

| 8) | Stosowanie antybiotyków w trakcie wytwarzania oraz włączenie konserwantów do składu produktu gotowego musi być uzasadnione i zgodne z Farmakopeą Europejską. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Dla nowych substancji pomocniczych, tj. użytych po raz pierwszy w Unii w weterynaryjnym produkcie leczniczym lub przez nową drogę podania, dostarcza się szczegółowe informacje dotyczące wytwarzania, charakterystyki i kontroli, wraz odniesieniami potwierdzającymi dane, zarówno kliniczne, jak i niekliniczne, dotyczące bezpieczeństwa. W przypadku substancji barwiących deklaracje zgodności wymienione w części II.2C2 pkt 3 i 4 uznaje się za wystarczające. |
| --- | --- |

9)

IIIb.2C1.   Materiały wyjściowe wymienione w farmakopeach

| 1) | Monografie Farmakopei Europejskiej mają zastosowanie do wszystkich materiałów wyjściowych w niej występujących, chyba że przedstawiono odpowiednie uzasadnienie. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W odniesieniu do innych substancji każde państwo członkowskie może wymagać przestrzegania jego własnej farmakopei krajowej w stosunku do produktów wytwarzanych na jego terytorium. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Opis metod analitycznych może być zastąpiony szczegółowym odniesieniem do danej farmakopei. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Rutynowe badania przeprowadzane na każdej serii materiałów wyjściowych muszą być zgodne z podanymi we wniosku o dopuszczenie do obrotu. Jeżeli zastosowano badania inne niż wspomniane w farmakopei, należy przedstawić dowód na to, że materiały wyjściowe spełniają wymogi jakości danej farmakopei. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadkach gdy specyfikacja lub inne przepisy zawarte w monografii Farmakopei Europejskiej lub krajowej farmakopei państwa członkowskiego może być niewystarczająca do zapewnienia jakości substancji, właściwe organy mogą wymagać bardziej właściwych specyfikacji od wnioskodawcy ubiegającego się o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Domniemana niewystarczalność zgłaszana jest władzom odpowiedzialnym za daną farmakopeę. |
| --- | --- |

5)

IIIb.2C2.   Materiały wyjściowe niewymienione w farmakopei

IIIb.2C2.1.   Materiały wyjściowe pochodzenia biologicznego

| 1) | Opis podawany jest w postaci monografii. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Produkcja szczepionek opiera się na systemie partii materiału siewnego oraz na ustalonych komórkach siewnych, ilekroć jest to możliwe. Do wytwarzania immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych składających się z surowicy wskazuje się pochodzenie, ogólny stan zdrowia i stan immunologiczny zwierząt produkcyjnych oraz stosuje się określone zbiorniki materiałów źródłowych. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Pochodzenie, w tym region geograficzny i historia materiałów wyjściowych, są opisane i udokumentowane. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W odniesieniu do materiałów wyjściowych modyfikowanych genetycznie informacje te zawierają szczegółowy, takie jak: opis wyjściowych komórek lub szczepów, budowa wektora ekspresyjny (nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu, wzmacniacz promotora oraz inne elementy regulacyjne), kontrola ostatecznie wstawionych sekwencji DNA lub RNA, sekwencje oligonukleotydowe wektora plazmidowego w komórkach, plazmid zastosowany do kotransfekcji, dodane lub usunięte geny, właściwości biologiczne końcowego konstruktu i wyrażone geny, liczba kopii oraz stabilność genetyczna. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych (GMO), do części jakościowej wniosku należy załączyć dokumenty wymagane na podstawie dyrektywy 2001/18/WE. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Materiały siewne, w tym komórki siewne oraz surowa surowica do wytwarzania antyserum, jest badany na identyczność, a nieobecność czynników obcych wykazuje się zgodnie z Farmakopeą Europejską. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Podaje się informacje dotyczące wszystkich substancji pochodzenia biologicznego zastosowanych na którymkolwiek etapie procedury wytwarzania. Informacje te obejmują:






  a) | szczegółowe informacje dotyczące źródła materiałów, |
| --- | --- | --- |

7)

a)

szczegółowe informacje dotyczące źródła materiałów,

| b) | szczegółowe informacje dotyczące zastosowanego przetwarzania, oczyszczania i inaktywacji wraz z danymi dotyczącymi walidacji tych procesów oraz kontroli podczas produkcji; |
| --- | --- |

b)

szczegółowe informacje dotyczące zastosowanego przetwarzania, oczyszczania i inaktywacji wraz z danymi dotyczącymi walidacji tych procesów oraz kontroli podczas produkcji;

| c) | szczegółowe informacje dotyczące wszystkich badań pod kątem skażenia, przeprowadzonych na każdej serii substancji. |
| --- | --- |

c)

szczegółowe informacje dotyczące wszystkich badań pod kątem skażenia, przeprowadzonych na każdej serii substancji.

| 8) | W przypadku wykrycia lub podejrzenia obecności czynników obcych odpowiedni materiał zostaje usunięty lub przetworzony przy użyciu zatwierdzonej metody, aby zmniejszyć ryzyko ich obecności. Jeżeli po zastosowaniu tej metody wykrywa się lub podejrzewa obecność czynników obcych, odpowiedni materiał zostaje użyty tylko wtedy, gdy dalsze przetwarzanie produktu zapewni wyeliminowanie lub inaktywację tych czynników; wyeliminowanie lub inaktywacja tych czynników obcych są wykazywane. |
| --- | --- |

8)

| 9) | W przypadku korzystania z komórek siewnych wykazuje się, że charakterystyki komórek nie uległy zmianie aż do najwyższego poziomu pasażowania zastosowanego w produkcji. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Dla żywych szczepionek atenuowanych należy przedstawić potwierdzenie stabilności charakterystyki atenuacji materiału siewnego. Jeżeli z atenuacją nie jest związana cecha szczególna (np. marker genetyczny, stabilność termiczna) uzyskuje się ją zazwyczaj poprzez brak powrotu do zjadliwości u docelowych gatunków zwierząt. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Gdy jest to wymagane, przedstawia się próbki biologicznego materiału wyjściowego lub odczynników stosowanych w procedurach badawczych w celu umożliwienia właściwym organom przeprowadzenia badań kontrolnych. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2C2.2.   Materiały wyjściowe pochodzenia niebiologicznego

Opis materiału jest podany w postaci monografii przy zastosowaniu następujących pozycji:

| a) | nazwa materiału wyjściowego spełniająca wymagania części IIIb.2A1 pkt 3 jest uzupełniona wszystkimi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi; |
| --- | --- |

a)

nazwa materiału wyjściowego spełniająca wymagania części IIIb.2A1 pkt 3 jest uzupełniona wszystkimi nazwami handlowymi lub synonimami naukowymi;

| b) | opis materiału wyjściowego podany w formie podobnej do tej stosowanej w części opisowej Farmakopei Europejskiej; |
| --- | --- |

b)

opis materiału wyjściowego podany w formie podobnej do tej stosowanej w części opisowej Farmakopei Europejskiej;

| c) | funkcja materiału wyjściowego; |
| --- | --- |

c)

funkcja materiału wyjściowego;

| d) | metody identyfikacji; |
| --- | --- |

d)

metody identyfikacji;

| e) | przedstawia się wszelkie specjalne środki ostrożności, jakie mogą być niezbędne podczas przechowywania materiału wyjściowego oraz, gdy jest to konieczne, długość okresu przechowywania. |
| --- | --- |

e)

przedstawia się wszelkie specjalne środki ostrożności, jakie mogą być niezbędne podczas przechowywania materiału wyjściowego oraz, gdy jest to konieczne, długość okresu przechowywania.

IIIb.2D.   Badania kontrolne w trakcie procesu wytwarzania

| 1) | Dokumentacja obejmuje dane szczegółowe dotyczące badań kontrolnych przeprowadzanych na etapach pośrednich wytwarzania w celu sprawdzenia spójności procesu wytwarzania i produktu końcowego. Określa się specyfikacje dla każdego z badań kontrolnych i opisuje się metody analityczne. Należy dostarczyć walidację badań kontrolnych w odniesieniu do parametrów uznanych za krytyczne w procesie wytwarzania, jeżeli nie uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W odniesieniu do inaktywowanych lub pozbawionych toksyczności szczepionek, inaktywacja lub pozbawienie toksyczności badane są podczas każdego ciągu wytwórczego możliwie jak najszybciej po zakończeniu procesu inaktywacji lub pozbawienia toksyczności, jeżeli proces ten występuje, ale przed następnym etapem produkcji. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Zgodnie z przepisami dyrektywy 2010/63/UE oraz z Europejską konwencją o ochronie zwierząt kręgowych używanych do celów doświadczalnych oraz do innych celów naukowych badania przeprowadza się w taki sposób, aby wykorzystywać jak najmniejszą liczbę zwierząt i powodować jak najmniej bólu, cierpienia, dystresu lub trwałego uszkodzenia. Stosuje się alternatywne badanie in vitro, o ile jest dostępne, jeżeli prowadzi to do zastąpienia lub ograniczenia wykorzystania zwierząt lub zmniejszenia ich cierpienia. |
| --- | --- |

3)

IIIb.2E.   Badania kontrolne produktu gotowego

| 1) | W odniesieniu do wszystkich badań podaje się wystarczająco szczegółowy opis technik analitycznych dla produktu gotowego, aby umożliwić ocenę jakości. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku, w którym istnieją odpowiednie monografie, jeżeli stosuje się procedury badań i granice inne niż podane w monografiach Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli tam nie występują, w krajowej farmakopei jednego z państw członkowskich, dostarcza się dowodu na to, że w przypadku przeprowadzenia badań zgodnie z tymi monografiami produkt gotowy spełniłby wymogi w zakresie jakości określone w tej farmakopei dla danej postaci farmaceutycznej. Wniosek o dopuszczenie do obrotu wyszczególnia te badania, które są przeprowadzane na reprezentatywnych próbkach z każdej serii produktu gotowego. W stosownych przypadkach podaje się częstotliwość badań przeprowadzanych na szczepionce gotowej luzem zamiast na serii lub seriach z niej przygotowanych. Wskazuje się limity zwolnienia. Dostarcza się walidację badań kontrolnych przeprowadzonych na produkcie gotowym. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Podaje się informacje dotyczące ustanowienia i zastąpienia materiału porównawczego. Jeżeli wykorzystano więcej niż jeden wzorzec porównawczy, podaje się historię kwalifikacji opisującą sposób utrzymywania powiązania między poszczególnymi wzorcami. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeśli jest to możliwe, stosuje się chemiczny i biologiczny materiał porównawczy z Farmakopei Europejskiej. Jeżeli stosowane są inne preparaty odniesienia i wzorce, są one określane i szczegółowo opisywane. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Zgodnie z przepisami dyrektywy 2010/63/UE oraz z Europejską konwencją o ochronie zwierząt kręgowych używanych do celów doświadczalnych oraz do innych celów naukowych badania przeprowadza się w taki sposób, aby wykorzystywać jak najmniejszą liczbę zwierząt i powodować jak najmniej bólu, cierpienia, dystresu lub trwałego uszkodzenia. Stosuje się alternatywne badanie in vitro, o ile jest dostępne, jeżeli prowadzi to do zastąpienia lub ograniczenia wykorzystania zwierząt lub zmniejszenia ich cierpienia. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Ogólna charakterystyka produktu gotowego
  Badania ogólnych charakterystyk odnoszą się, w stosownych przypadkach, do wyglądu oraz do badań fizycznych lub chemicznych obejmujących m.in. konduktywność, pH, lepkość itp. W każdym konkretnym przypadku wnioskodawca ustala dla każdej z tych charakterystyk specyfikacje z odpowiednimi granicami akceptacji. |
| --- | --- |

6)

Badania ogólnych charakterystyk odnoszą się, w stosownych przypadkach, do wyglądu oraz do badań fizycznych lub chemicznych obejmujących m.in. konduktywność, pH, lepkość itp. W każdym konkretnym przypadku wnioskodawca ustala dla każdej z tych charakterystyk specyfikacje z odpowiednimi granicami akceptacji.

| 7) | Identyfikacja substancji czynnych
  W razie potrzeby wykonuje się szczegółowe badanie identyfikacyjne. W stosownych przypadkach badanie identyfikacyjne może być połączone z oznaczaniem miana lub z badaniem siły działania serii. |
| --- | --- |

7)

W razie potrzeby wykonuje się szczegółowe badanie identyfikacyjne. W stosownych przypadkach badanie identyfikacyjne może być połączone z oznaczaniem miana lub z badaniem siły działania serii.

| 8) | Miano lub siła działania serii.
  Oznaczanie ilościowe substancji czynnej wykonuje się w odniesieniu do każdej serii, aby wykazać, że mają one odpowiednią siłę działania lub odpowiednie miano do zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności produktu. |
| --- | --- |

8)

Oznaczanie ilościowe substancji czynnej wykonuje się w odniesieniu do każdej serii, aby wykazać, że mają one odpowiednią siłę działania lub odpowiednie miano do zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności produktu.

| 9) | Identyfikacja i oznaczenie adiuwantów
  Sprawdza się ilość i rodzaj adiuwantów oraz ich składników w produkcie gotowym, jeżeli nie uzasadniono inaczej. |
| --- | --- |

9)

Sprawdza się ilość i rodzaj adiuwantów oraz ich składników w produkcie gotowym, jeżeli nie uzasadniono inaczej.

| 10) | Identyfikacja i oznaczenie składników substancji pomocniczej
  Na tyle, na ile jest to konieczne, substancje pomocnicze podlegają co najmniej badaniom identyfikacyjnym.
  W odniesieniu do czynników konserwujących obowiązkowe są badania górnej i dolnej granicy. Obowiązkowe jest badanie górnej granicy dla każdego innego składnika substancji pomocniczej, który może spowodować wzrost możliwości wystąpienia działań niepożądanych. |
| --- | --- |

10)

Na tyle, na ile jest to konieczne, substancje pomocnicze podlegają co najmniej badaniom identyfikacyjnym.

W odniesieniu do czynników konserwujących obowiązkowe są badania górnej i dolnej granicy. Obowiązkowe jest badanie górnej granicy dla każdego innego składnika substancji pomocniczej, który może spowodować wzrost możliwości wystąpienia działań niepożądanych.

| 11) | Badanie sterylności i czystości
  W przypadku produktów podawanych pozajelitowo wykazuje się wolność of czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i, w stosownych przypadkach, endotoksyn bakteryjnych) zgodnie z Farmakopeą Europejską. W przypadku produktów niepłynnych, nie podawanych pozajelitowo, jeżeli jest to adekwatnie uzasadnione, zamiast badania sterylności akceptowalne może być przestrzeganie maksymalnej granicy obciążenia biologicznego.
  W zależności od rodzaju immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oraz metody i warunków produkcji przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania braku skażenia czynnikami obcymi lub innymi substancjami. W celu wykazania braku występowania czynników obcych stosuje się podejście oparte na analizie ryzyka, zgodnie z opisem w Farmakopei Europejskiej. |
| --- | --- |

11)

W przypadku produktów podawanych pozajelitowo wykazuje się wolność of czynników obcych (bakterii, mykoplazm, grzybów i, w stosownych przypadkach, endotoksyn bakteryjnych) zgodnie z Farmakopeą Europejską. W przypadku produktów niepłynnych, nie podawanych pozajelitowo, jeżeli jest to adekwatnie uzasadnione, zamiast badania sterylności akceptowalne może być przestrzeganie maksymalnej granicy obciążenia biologicznego.

W zależności od rodzaju immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego oraz metody i warunków produkcji przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania braku skażenia czynnikami obcymi lub innymi substancjami. W celu wykazania braku występowania czynników obcych stosuje się podejście oparte na analizie ryzyka, zgodnie z opisem w Farmakopei Europejskiej.

| 12) | Wilgotność resztkowa
  W każdej serii liofilizowanego produktu przeprowadza się badania na wilgotność resztkową. |
| --- | --- |

12)

W każdej serii liofilizowanego produktu przeprowadza się badania na wilgotność resztkową.

| 13) | Objętość napełniania
  Przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania prawidłowej objętości napełniania. |
| --- | --- |

13)

Przeprowadza się odpowiednie badania w celu wykazania prawidłowej objętości napełniania.

IIIb.2F.   Jednorodność między kolejnymi seriami

W celu zapewnienia zgodności jakości między poszczególnymi seriami oraz wykazania zgodności ze specyfikacjami przedstawia się pełny protokół dotyczący trzech kolejnych serii odpowiadających rutynowej produkcji i podający wyniki wszystkich badań przeprowadzonych podczas produkcji i na produkcie gotowym. Dane dotyczące zgodności uzyskane z badania produktów skojarzonych można wykorzystać dla produktów pochodnych zawierających jeden lub więcej tych samych składników.

IIIb.2G.   Badania stabilności

| 1) | Badania stabilności obejmują stabilność substancji czynnej i produktu gotowego, w tym rozpuszczalnika, w stosownych przypadkach. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Podaje się opis podjętych badań, na których podstawie ustalono długość okresu trwałości, zalecane warunki przechowywania oraz proponowane specyfikacje przy końcu okresu trwałości substancji czynnej i produktu gotowego. Badania te są zawsze badaniami w czasie rzeczywistym.
  Jeżeli produkty pośrednie uzyskiwane na różnych etapach procesu wytwarzania są przechowywane, przewidziane warunki i długość przechowywania są adekwatnie uzasadniane na podstawie dostępnych danych dotyczących stabilności. |
| --- | --- |

2)

Jeżeli produkty pośrednie uzyskiwane na różnych etapach procesu wytwarzania są przechowywane, przewidziane warunki i długość przechowywania są adekwatnie uzasadniane na podstawie dostępnych danych dotyczących stabilności.

| 3) | Badania stabilności produktu gotowego przeprowadza się na co najmniej trzech reprezentatywnych seriach wyprodukowanych zgodnie z opisanym procesem wytwarzania oraz na produktach przechowywanych w końcowych pojemnikach; badania te obejmują przeprowadzane w regularnych odstępach czasu badania stabilności biologicznej i fizykochemicznej produktu gotowego do czasu upływu trzech miesięcy od końca deklarowanego okresu trwałości. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wnioski zawierają wyniki analiz uzasadniające proponowaną długość okresu trwałości w proponowanych warunkach przechowywania. Wyniki uzyskane w badaniach stabilności uwzględnia się przy określaniu odpowiedniej postaci użytkowej oraz specyfikacji zwalniania, aby zapewnić zgodność produktu z deklarowanym okresem trwałości. |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku, w którym produkt jest podawany w paszy, podaje się informację dotyczącą długości okresu trwałości produktu na różnych etapach mieszania, gdy postępuje się zgodnie z zaleceniami. |
| --- | --- |

5)

| 6) | W przypadku, w którym produkt gotowy wymaga rozpuszczenia przed podaniem lub jest podawany w wodzie pitnej, wymagane jest podanie długości okresu trwałości produktu rozpuszczonego zgodnie z zaleceniami. Przedstawia się dane potwierdzające proponowaną długość okresu trwałości rozpuszczonego produktu. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Dane dotyczące stabilności uzyskane z badania produktów skojarzonych można wykorzystać, gdy jest to należycie uzasadnione, dla produktów pochodnych zawierających jeden lub więcej tych samych składników. |
| --- | --- |

7)

| 8) | W przypadku pojemników wielodawkowych, podaje się dane dotyczące stabilności w celu uzasadnienia okresu trwałości po pierwszym napoczęciu lub otwarciu opakowania oraz określa się specyfikację okresu trwałości w trakcie stosowania. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Wykazuje się skuteczność każdego systemu konserwującego. |
| --- | --- |

9)

| 10) | Informacje o skuteczności konserwantów w innych podobnych immunologicznych weterynaryjnych produktach leczniczych tego samego producenta można uznać za wystarczające. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Jeżeli substancje czynne są przechowywane, przewidziane warunki i długość przechowywania określa się na podstawie danych dotyczących stabilności. Dane te można uzyskać albo badając same substancje czynne, albo przeprowadzając odpowiednie badania produktu gotowego. |
| --- | --- |

11)

IIIb.2H.   Inne informacje

Informacje dotyczące jakości immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego nieujęte w niniejszej sekcji można zawrzeć w dokumentacji.

IIIb.3.   Część 3: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa (badania bezpieczeństwa i pozostałości)

IIIb.3A.   Wymogi ogólne

| 1) | Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa musi być adekwatna na potrzeby oceny:






  a) | bezpieczeństwa immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego przy podawaniu gatunkom docelowym oraz wszelkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach; działania niepożądane są oceniane w odniesieniu do potencjalnych korzyści produktu; |
| --- | --- | --- |

1)

a)

bezpieczeństwa immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego przy podawaniu gatunkom docelowym oraz wszelkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić w przypadku stosowania w proponowanych warunkach; działania niepożądane są oceniane w odniesieniu do potencjalnych korzyści produktu;

| b) | potencjalnie szkodliwych skutków wywołanych u ludzi przez pozostałości weterynaryjnych produktów leczniczych lub substancji w środkach spożywczych pozyskiwanych od leczonych zwierząt; |
| --- | --- |

b)

potencjalnie szkodliwych skutków wywołanych u ludzi przez pozostałości weterynaryjnych produktów leczniczych lub substancji w środkach spożywczych pozyskiwanych od leczonych zwierząt;

| c) | potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu; |
| --- | --- |

c)

potencjalnych zagrożeń, które mogą być spowodowane narażeniem ludzi na działanie weterynaryjnego produktu leczniczego, na przykład podczas podawania go zwierzęciu;

| d) | potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

d)

potencjalnych zagrożeń dla środowiska naturalnego wynikających ze stosowania weterynaryjnego produktu leczniczego.

| 2) | Badania przedkliniczne przeprowadza się zgodnie z wymogami dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP).
  Badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej mogą być akceptowane w przypadku badań na gatunkach niedocelowych, a także w przypadku badań oceniających immunologiczne, biologiczne lub genetyczne właściwości szczepów szczepionkowych w odpowiednio kontrolowanych warunkach. Inne odchylenia należy uzasadnić. |
| --- | --- |

2)

Badania niespełniające wymagań dobrej praktyki laboratoryjnej mogą być akceptowane w przypadku badań na gatunkach niedocelowych, a także w przypadku badań oceniających immunologiczne, biologiczne lub genetyczne właściwości szczepów szczepionkowych w odpowiednio kontrolowanych warunkach. Inne odchylenia należy uzasadnić.

| 3) | Wszystkie badania bezpieczeństwa przeprowadza się zgodnie ze szczegółowym protokołem badań, który jest zarejestrowany na piśmie przed ich rozpoczęciem. Dobrostan zwierząt użytych do badań podlega nadzorowi weterynaryjnemu i jest brany pod uwagę podczas opracowywania każdego protokołu badań i podczas całego okresu prowadzenia badań. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Wymagane są ustanowione wcześniej, pisemne, systematyczne procedury dotyczące organizacji, przeprowadzania i weryfikacji badań bezpieczeństwa oraz dotyczące zbierania danych i dokumentacji w odniesieniu do takich badań. |
| --- | --- |

4)

| 5) | Badania kliniczne (badania terenowe) przeprowadza się zgodnie z ustalonymi zasadami dobrej praktyki klinicznej (DPK). Odchylenia należy uzasadnić. |
| --- | --- |

5)

| 6) | Badania bezpieczeństwa są zgodne z odpowiednimi wymogami Farmakopei Europejskiej. Odchylenia należy uzasadnić. |
| --- | --- |

6)

| 7) | Badania bezpieczeństwa przeprowadza się na gatunkach docelowych. Stosowaną dawką jest ilość produktu zalecana do stosowania, a seria użyta w badaniach bezpieczeństwa pochodzi z serii wyprodukowanych zgodnie z procesem wytwarzania opisanym w części 2 wniosku. |
| --- | --- |

7)

| 8) | W przypadku badań laboratoryjnych opisanych w sekcjach B.1, B.2 i B.3 dawka weterynaryjnego produktu leczniczego posiada maksymalne miano, zawartość antygenu lub siłę działania. W razie konieczności stężenie antygenu można dostosować w celu osiągnięcia wymaganej dawki. |
| --- | --- |

8)

| 9) | Bezpieczeństwo immunologiczne weterynaryjnego produktu leczniczego jest przedstawiane w odniesieniu do każdej kategorii docelowych gatunków zwierząt, dla której zaleca się jego stosowanie, każdą zalecaną drogą i metodą podania oraz stosując proponowany schemat podawania. O ile jest to naukowo uzasadnione, można stosować scenariusz najgorszego przypadku w zakresie drogi i metody podania. |
| --- | --- |

9)

| 10) | W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych składających się z żywych organizmów specjalne wymogi zawarte są w części B.6. |
| --- | --- |

10)

| 11) | Dane szczegółowe i dokumenty towarzyszące wnioskowi o dopuszczenie do obrotu składane są zgodnie wymogami dotyczącymi badań przedklinicznych i badań klinicznych opisanymi w części IIIb.4B pkt 4 i IIIb.4C pkt 3.. |
| --- | --- |

11)

IIIb.3B.   Badania przedkliniczne

| 1) | Bezpieczeństwo podania jednej dawki
  Immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy jest podawany w zalecanej dawce i każdą zalecaną drogą i metodą podawania zwierzętom, dla których jest przeznaczony, z każdego gatunku i każdej istotnej kategorii (np. minimalny wiek, osobniki ciężarne).
  Zwierzęta obserwuje się i bada codziennie pod kątem oznak reakcji ogólnoustrojowych i miejscowych do czasu, gdy wystąpienie reakcji nie jest już spodziewane, ale we wszystkich przypadkach przez co najmniej 14 dni po podaniu. W stosownych przypadkach badania te obejmują szczegółowe, pośmiertne makroskopowe i mikroskopowe badania miejsca wstrzyknięcia. Zapisuje się inne obiektywne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej.
  Badania te mogą stanowić część badań nad powtórnymi dawkami wymaganych w pkt 3 lub mogą zostać pominięte, jeśli wyniki badań nad nadmiernymi dawkami wymaganych w pkt 2 nie wykazały żadnych poważnych objawów reakcji ogólnoustrojowych lub miejscowych. W przypadku pominięcia reakcje ogólnoustrojowe lub miejscowe zaobserwowane w badaniu nad nadmiernymi dawkami przyjmuje się za podstawę do opisania bezpieczeństwa produktu w charakterystyce produktu leczniczego. |
| --- | --- |

1)

Immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy jest podawany w zalecanej dawce i każdą zalecaną drogą i metodą podawania zwierzętom, dla których jest przeznaczony, z każdego gatunku i każdej istotnej kategorii (np. minimalny wiek, osobniki ciężarne).

Zwierzęta obserwuje się i bada codziennie pod kątem oznak reakcji ogólnoustrojowych i miejscowych do czasu, gdy wystąpienie reakcji nie jest już spodziewane, ale we wszystkich przypadkach przez co najmniej 14 dni po podaniu. W stosownych przypadkach badania te obejmują szczegółowe, pośmiertne makroskopowe i mikroskopowe badania miejsca wstrzyknięcia. Zapisuje się inne obiektywne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej.

Badania te mogą stanowić część badań nad powtórnymi dawkami wymaganych w pkt 3 lub mogą zostać pominięte, jeśli wyniki badań nad nadmiernymi dawkami wymaganych w pkt 2 nie wykazały żadnych poważnych objawów reakcji ogólnoustrojowych lub miejscowych. W przypadku pominięcia reakcje ogólnoustrojowe lub miejscowe zaobserwowane w badaniu nad nadmiernymi dawkami przyjmuje się za podstawę do opisania bezpieczeństwa produktu w charakterystyce produktu leczniczego.

| 2) | Bezpieczeństwo jednorazowego podania nadmiernej dawki
  Jedynie żywe immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze wymagają badań nad nadmiernymi dawkami.
  Nadmierną dawkę immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego, obejmującą zazwyczaj dziesięć dawek, podaje się każdą drogą i metodą podawania zwierzętom z najbardziej wrażliwych kategorii gatunków docelowych, chyba że uzasadniony jest wybór najbardziej wrażliwych z kilku podobnych dróg podawania. W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych we wstrzyknięciach, wybór dawki i drogi oraz metody podawania uwzględnia maksymalną objętość, jaką można podać w dowolnym pojedynczym miejscu wstrzyknięcia.
  Zwierzęta są obserwowane i codziennie badane w kierunku objawów reakcji ogólnoustrojowych oraz miejscowych przez co najmniej 14 dni od ostatniego podania. Zapisuje się wszystkie inne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej.
  W stosownych przypadkach badania te obejmują szczegółowe, pośmiertne makroskopowe i mikroskopowe badania miejsca wstrzyknięcia, jeżeli badań tych nie przeprowadzono w ramach pkt 1. |
| --- | --- |

2)

Jedynie żywe immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze wymagają badań nad nadmiernymi dawkami.

Nadmierną dawkę immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego, obejmującą zazwyczaj dziesięć dawek, podaje się każdą drogą i metodą podawania zwierzętom z najbardziej wrażliwych kategorii gatunków docelowych, chyba że uzasadniony jest wybór najbardziej wrażliwych z kilku podobnych dróg podawania. W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych we wstrzyknięciach, wybór dawki i drogi oraz metody podawania uwzględnia maksymalną objętość, jaką można podać w dowolnym pojedynczym miejscu wstrzyknięcia.

Zwierzęta są obserwowane i codziennie badane w kierunku objawów reakcji ogólnoustrojowych oraz miejscowych przez co najmniej 14 dni od ostatniego podania. Zapisuje się wszystkie inne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej.

W stosownych przypadkach badania te obejmują szczegółowe, pośmiertne makroskopowe i mikroskopowe badania miejsca wstrzyknięcia, jeżeli badań tych nie przeprowadzono w ramach pkt 1.

| 3) | Bezpieczeństwo powtórnego podania jednej dawki
  W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, które mają być podawane więcej niż jeden raz, w ramach podstawowego planu podawania, wymagane są badania nad powtórnym podaniem jednej dawki w celu wykrycia wszelkich niepożądanych działań wywołanych takim podaniem.
  Badanie to przeprowadza się na najwrażliwszych kategoriach z gatunków docelowych (pod względem np. szczególnych ras lub grup wiekowych), stosując każdą zalecaną drogę i metodę podawania.
  Liczba podań nie może być mniejsza niż maksymalna zalecana liczba; w przypadku szczepionek uwzględnia się liczbę podań szczepienia pierwotnego i pierwsze ponowne szczepienie.
  Odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami może być krótszy niż podany w charakterystyce produktu leczniczego. Wybrany odstęp należy uzasadnić w odniesieniu do proponowanych warunków stosowania.
  Zwierzęta są obserwowane i codziennie badane pod względem objawów reakcji ogólnoustrojowych oraz miejscowych przez co najmniej 14 dni od ostatniego podania. Zapisuje się inne obiektywne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej. |
| --- | --- |

3)

W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych, które mają być podawane więcej niż jeden raz, w ramach podstawowego planu podawania, wymagane są badania nad powtórnym podaniem jednej dawki w celu wykrycia wszelkich niepożądanych działań wywołanych takim podaniem.

Badanie to przeprowadza się na najwrażliwszych kategoriach z gatunków docelowych (pod względem np. szczególnych ras lub grup wiekowych), stosując każdą zalecaną drogę i metodę podawania.

Liczba podań nie może być mniejsza niż maksymalna zalecana liczba; w przypadku szczepionek uwzględnia się liczbę podań szczepienia pierwotnego i pierwsze ponowne szczepienie.

Odstęp pomiędzy kolejnymi podaniami może być krótszy niż podany w charakterystyce produktu leczniczego. Wybrany odstęp należy uzasadnić w odniesieniu do proponowanych warunków stosowania.

Zwierzęta są obserwowane i codziennie badane pod względem objawów reakcji ogólnoustrojowych oraz miejscowych przez co najmniej 14 dni od ostatniego podania. Zapisuje się inne obiektywne kryteria, takie jak temperaturę w odbycie oraz pomiary wydajności produkcyjnej.

| 4) | Badanie wydajności reprodukcyjnej
  Badanie wydajności reprodukcyjnej jest brane pod uwagę w przypadku, gdy immunologiczny produkt weterynaryjny jest przeznaczony do stosowania lub może być stosowany u zwierząt ciężarnych lub ptaków nieśnych oraz gdy dane sugerują, że materiał wyjściowy, od którego pochodzi produkt, może być potencjalnym czynnikiem ryzyka.
  Wydajność reprodukcyjna osobników męskich oraz nieciężarnych i ciężarnych osobników żeńskich jest badana za pomocą zalecanej dawki i najwrażliwszej drogi oraz metody podawania.
  W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych zalecanych do stosowania u zwierząt ciężarnych, badanie wydajności reprodukcyjnej dotyczy bezpieczeństwa podawania podczas całego okresu ciąży lub podczas określonego okresu ciąży uwzględniającego planowane wykorzystanie produktu.
  Okres obserwacji zostaje przedłużony do porodu w celu zbadania możliwego szkodliwego wpływu na potomstwo, jak również działania teratogenicznego i poronnego.
  Badania te mogą stanowić część badań bezpieczeństwa opisanych w pkt 1, 2 i 3 lub badań terenowych przewidzianych w sekcji IIIb.3C. |
| --- | --- |

4)

Badanie wydajności reprodukcyjnej jest brane pod uwagę w przypadku, gdy immunologiczny produkt weterynaryjny jest przeznaczony do stosowania lub może być stosowany u zwierząt ciężarnych lub ptaków nieśnych oraz gdy dane sugerują, że materiał wyjściowy, od którego pochodzi produkt, może być potencjalnym czynnikiem ryzyka.

Wydajność reprodukcyjna osobników męskich oraz nieciężarnych i ciężarnych osobników żeńskich jest badana za pomocą zalecanej dawki i najwrażliwszej drogi oraz metody podawania.

W przypadku immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych zalecanych do stosowania u zwierząt ciężarnych, badanie wydajności reprodukcyjnej dotyczy bezpieczeństwa podawania podczas całego okresu ciąży lub podczas określonego okresu ciąży uwzględniającego planowane wykorzystanie produktu.

Okres obserwacji zostaje przedłużony do porodu w celu zbadania możliwego szkodliwego wpływu na potomstwo, jak również działania teratogenicznego i poronnego.

Badania te mogą stanowić część badań bezpieczeństwa opisanych w pkt 1, 2 i 3 lub badań terenowych przewidzianych w sekcji IIIb.3C.

| 5) | Badanie funkcji immunologicznych
  W przypadku, w którym immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy może mieć niepożądany wpływ na reakcję immunologiczną zaszczepionego zwierzęcia lub jego potomstwa, przeprowadza się odpowiednie badania funkcji immunologicznej. |
| --- | --- |

5)

W przypadku, w którym immunologiczny weterynaryjny produkt leczniczy może mieć niepożądany wpływ na reakcję immunologiczną zaszczepionego zwierzęcia lub jego potomstwa, przeprowadza się odpowiednie badania funkcji immunologicznej.

| 6) | Specjalne wymagania w stosunku do żywych szczepionek |
| --- | --- |

6)

1)   Rozprzestrzenianie się szczepu szczepionki

Przenoszenie szczepu szczepionki od zwierzęcia zaszczepionego na nieszczepione zwierzęta docelowe bada się, stosując zalecane drogi podania, które mogą spowodować przenoszenie. Ponadto niezbędne może być zbadanie przenoszenia na gatunki niebędące gatunkami docelowymi, a mogące być bardzo podatne na żywy szczep szczepionkowy. Należy przedstawić ocenę liczby przejść między zwierzętami, do których może dojść w normalnych warunkach stosowania, oraz potencjalnych skutków.

2)   Rozsiewanie w zaszczepionym zwierzęciu

Kał, mocz, mleko, jaja, wydzielina z pyska, nosa oraz inne wydzieliny są odpowiednio badane na obecność przedmiotowego organizmu. Ponadto mogą być wymagane badania dotyczące rozsiewania się szczepów szczepionki w ciele zwierzęcia, ze szczególnym uwzględnieniem miejsc, w których replikacja organizmu jest najbardziej prawdopodobna. W przypadku żywych szczepionek przeciwko zoonozom w rozumieniu dyrektywy 2003/99/WE Parlamentu Europejskiego i Rady, które mają być stosowane u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, badania te powinny szczególnie uwzględniać przetrwanie organizmu w miejscu wstrzyknięcia.

3)   Wzrost zjadliwości

Wzrost lub odwrócenie zjadliwości bada się na szczepie macierzystym. Jeżeli szczep macierzysty nie jest dostępny w wystarczającej ilości, badany jest szczep najniższego poziomu pasażowania stosowany w produkcji. Wykorzystanie innej opcji pasażowania należy uzasadnić. Szczepienie wstępne jest przeprowadzane drogą i metodą podawania, które mogą najprawdopodobniej prowadzić do wzrostu zjadliwości wskazującego na odwrócenie zjadliwości. W odniesieniu do zwierząt docelowych wykonuje się seryjne pasażowanie przez pięć grup zwierząt, chyba że uzasadnione jest wykonanie większej liczby pasaży lub organizm wcześniej znika ze zwierząt docelowych. W przypadku, w którym organizm nie replikuje się odpowiednio, na gatunkach docelowych wykonuje się możliwie jak najwięcej pasaży.

4)   Właściwości biologiczne szczepu szczepionki

W celu jak najdokładniejszego ustalenia wewnętrznych właściwości biologicznych szczepu szczepionki (np. neurotropizmu) konieczne mogą być inne badania.

W przypadku szczepionek zawierających żywe organizmy zmodyfikowane genetycznie, jeżeli produkt obcego genu włączono do szczepu jako białko strukturalne, uwzględnia się ryzyko zmiany tropizmu lub zjadliwości szczepu oraz, w stosownych przypadkach, przeprowadza się specjalne badania.

5)   Rekombinacja lub genomiczny reasortyment szczepów

Ocenia się prawdopodobieństwo rekombinacji lub genomicznego reasortymentu szczepów terenowych lub innych oraz omawia skutki takich zdarzeń.

| 7) | Bezpieczeństwo użytkownika
  Sekcja ta zawiera omówienie skutków opisanych w częściach IIIb.3 A–IIIb.3B, w którym powiązano te skutki z rodzajem i zakresem narażenia człowieka w kontakcie z produktem, co ma na celu opracowanie stosownych ostrzeżeń dla użytkowników oraz innych środków zarządzania ryzykiem.
  Bezpieczeństwo użytkownika należy zapewnić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi publikowanymi przez Agencję. |
| --- | --- |

7)

Sekcja ta zawiera omówienie skutków opisanych w częściach IIIb.3 A–IIIb.3B, w którym powiązano te skutki z rodzajem i zakresem narażenia człowieka w kontakcie z produktem, co ma na celu opracowanie stosownych ostrzeżeń dla użytkowników oraz innych środków zarządzania ryzykiem.

Bezpieczeństwo użytkownika należy zapewnić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi publikowanymi przez Agencję.

| 8) | Interakcje
  Jeżeli w charakterystyce produktu znajduje się oświadczenie dotyczące kompatybilności z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi, badane jest bezpieczeństwo połączenia. Wszelkie znane interakcje z weterynaryjnymi produktami leczniczymi są opisywane. |
| --- | --- |

8)

Jeżeli w charakterystyce produktu znajduje się oświadczenie dotyczące kompatybilności z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi, badane jest bezpieczeństwo połączenia. Wszelkie znane interakcje z weterynaryjnymi produktami leczniczymi są opisywane.

IIIb.3C.   Badania kliniczne

Wyniki badań przedklinicznych uzupełnia się danymi z badań klinicznych, wykorzystując serie reprezentatywne dla procesu wytwarzania opisanego we wniosku o dopuszczenie do obrotu, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. W tych samych badaniach klinicznych można badać zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność.

IIIb.3D.   Ocena ryzyka dla środowiska naturalnego

| 1) | Ocenę ryzyka środowiskowego przeprowadza się w celu oszacowania potencjalnie szkodliwych skutków dla środowiska naturalnego, które mogą zostać wywołane przez zastosowanie weterynaryjnego produktu leczniczego, oraz rozpoznania zagrożenia wiążącego się z tymi skutkami. W ocenie określa się również wszelkie środki ostrożności, które mogą być konieczne do ograniczenia takiego ryzyka. |
| --- | --- |

1)

| 2) | Ocena obejmuje dwie fazy. Pierwsza faza oceny jest przeprowadzana zawsze. Szczegółowe informacje o ocenie podawane są zgodnie z wytycznymi publikowanymi przez Agencję. Ocena wykazuje potencjalne narażenie środowiska naturalnego na produkt oraz poziom ryzyka związany z wszelkiego rodzaju narażeniem, biorąc pod uwagę w szczególności:






  a) | docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania; |
| --- | --- | --- |

2)

a)

docelowe gatunki zwierząt oraz proponowany wzór stosowania;

| b) | drogę i metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego; |
| --- | --- |

b)

drogę i metodę podawania, w szczególności prawdopodobny zakres, w którym produkt wejdzie bezpośrednio do systemu środowiskowego;

| c) | możliwe wydalanie lub wydzielanie produktu i jego substancji czynnych do środowiska przez leczone zwierzęta; jego trwałość w tych wydalinach lub wydzielinach; |
| --- | --- |

c)

możliwe wydalanie lub wydzielanie produktu i jego substancji czynnych do środowiska przez leczone zwierzęta; jego trwałość w tych wydalinach lub wydzielinach;

| d) | usuwanie niewykorzystanego produktu lub jego odpadów. |
| --- | --- |

d)

usuwanie niewykorzystanego produktu lub jego odpadów.

| 3) | W przypadku żywych szczepów szczepionkowych, które mogą wywoływać choroby odzwierzęce, ocenia się ryzyko dla ludzi. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Jeżeli wnioski z pierwszej fazy wskazują na istotną możliwość wystąpienia ryzyka związanego z produktem dla środowiska, wnioskodawca przechodzi do drugiej fazy i ocenia potencjalne ryzyko, jakie weterynaryjny produkt leczniczy może stwarzać dla środowiska. W stosownych przypadkach przeprowadza się dalsze badania dotyczące wpływu produktu (na glebę, wodę, powietrze, systemy wodne, organizmy, które nie są organizmami docelowymi). |
| --- | --- |

4)

| 5) | W przypadku szczepionek DNA szczególną obawę w kwestii bezpieczeństwa budzi potencjalne ryzyko migracji DNA do tkanek gonad oraz potencjalnego przeniesienia DNA do komórek linii zarodkowej zaszczepionych samców i samic, a tym samym potencjalnego przeniesienia na potomstwo. Wnioskodawca ocenia i omawia potencjalne zagrożenie (zagrożenia), jakie mogą stwarzać takie immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze dla zdrowia ludzkiego i środowiska (w tym roślin i zwierząt). Jeżeli zidentyfikowano potencjalne zagrożenia, przeprowadza się badania wpływu szczepionki w zależności od jej zastosowania u zwierząt domowych lub u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność w celu udzielenia informacji na ten temat. |
| --- | --- |

5)

IIIb.3E.   Ocena wymagana w przypadku weterynaryjnych produktów leczniczych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie lub z nich złożonych

| 1) | W przypadku weterynaryjnego produktu leczniczego zawierającego organizmy zmodyfikowane genetycznie (GMO) lub z nich złożonego do wniosku należy załączyć dokumenty wymagane na podstawie art. 2 i części C dyrektywy 2001/18/WE oraz szczegółowe wytyczne dotyczące GMO. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W poszczególnych przypadkach dokładnie ocenia się potencjalne działania niepożądane dla zdrowia ludzkiego i środowiska, które mogą wystąpić w wyniku przeniesienia genów z GMO do innych organizmów lub powstać w wyniku modyfikacji genetycznych. Celem takiej oceny ryzyka dla środowiska naturalnego jest identyfikacja i ocena potencjalnych bezpośrednich i pośrednich, natychmiastowych lub opóźnionych działań niepożądanych GMO dla zdrowia ludzkiego i środowiska (w tym roślin i zwierząt) i przeprowadza się ją zgodnie z zasadami z załącznika II do dyrektywy 2001/18/WE. |
| --- | --- |

2)

IIIb.3F.   Badania pozostałości, które należy włączyć do badań przedklinicznych

| 1) | W odniesieniu do immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych nie istnieje zazwyczaj konieczność przeprowadzania badań pozostałości. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku gdy przy wytwarzaniu immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych dla zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność stosuje się antybiotyki, adiuwanty, konserwanty lub jakiekolwiek inne substancje pomocnicze, lub wchodzą one w skład końcowej postaci użytkowej, należy zwrócić uwagę na możliwość narażenia konsumenta na pozostałości w środkach spożywczych pochodzących od leczonych zwierząt oraz na zgodność z prawodawstwem dotyczącym dopuszczalnych limitów pozostałości. Uwzględnia się wpływ na bezpieczeństwo konsumenta wynikający z ich potencjalnej obecności w produkcie gotowym. |
| --- | --- |

2)

| 3) | W przypadku żywych szczepionek przeciwko ugruntowanym chorobom odzwierzęcym, oprócz badań nad rozsiewaniem może być wymagane określenie pozostałości organizmów szczepionkowych w miejscu wstrzyknięcia. Gdy jest to niezbędne, bada się działanie takich pozostałości. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Proponuje się okres karencji i omawia jego stosowność w odniesieniu do wszystkich przeprowadzonych badań nad pozostałościami. |
| --- | --- |

4)

IIIb.4.   
  Część 4: Dokumentacja dotycząca skuteczności (badania przedkliniczne i badania kliniczne)

IIIb.4A.   Wymogi ogólne

| 1) | Należy przestrzegać następujących wymogów ogólnych:






  a) | badania skuteczności są zgodne z ogólnymi wymogami Farmakopei Europejskiej. Odchylenia należy uzasadnić. |
| --- | --- | --- |

1)

a)

badania skuteczności są zgodne z ogólnymi wymogami Farmakopei Europejskiej. Odchylenia należy uzasadnić.

| b) | podstawowy parametr, na którym opiera się określenie skuteczności, musi określić prowadzący badania podczas projektowania badania i nie można zmienić go po zakończeniu badania; |
| --- | --- |

b)

podstawowy parametr, na którym opiera się określenie skuteczności, musi określić prowadzący badania podczas projektowania badania i nie można zmienić go po zakończeniu badania;

| c) | planowaną analizę statystyczną szczegółowo opisano w protokołach badań; |
| --- | --- |

c)

planowaną analizę statystyczną szczegółowo opisano w protokołach badań;

| d) | wybór szczepów antygenów lub szczepionki uzasadnia się na podstawie danych epizoologicznych; |
| --- | --- |

d)

wybór szczepów antygenów lub szczepionki uzasadnia się na podstawie danych epizoologicznych;

| e) | próby skuteczności przeprowadzane w laboratorium są próbami kontrolowanymi obejmującymi nieleczone zwierzęta kontrolne, chyba że jest to nieuzasadnione ze względu na dobrostan zwierząt, a skuteczność można wykazać w inny sposób. |
| --- | --- |

e)

próby skuteczności przeprowadzane w laboratorium są próbami kontrolowanymi obejmującymi nieleczone zwierzęta kontrolne, chyba że jest to nieuzasadnione ze względu na dobrostan zwierząt, a skuteczność można wykazać w inny sposób.

| 2) | Badania przedkliniczne są z zasady poparte próbami przeprowadzonymi w warunkach terenowych.
  Jeżeli badania przedkliniczne w pełni potwierdzają twierdzenia zawarte w charakterystyce produktu leczniczego, nie są wymagane próby przeprowadzane w warunkach terenowych.
  Wyniki badań przedklinicznych uzupełnia się danymi z badań klinicznych, wykorzystując serie reprezentatywne dla procesu wytwarzania opisanego we wniosku o dopuszczenie do obrotu, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. W tych samych badaniach klinicznych można badać zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność. |
| --- | --- |

2)

Jeżeli badania przedkliniczne w pełni potwierdzają twierdzenia zawarte w charakterystyce produktu leczniczego, nie są wymagane próby przeprowadzane w warunkach terenowych.

Wyniki badań przedklinicznych uzupełnia się danymi z badań klinicznych, wykorzystując serie reprezentatywne dla procesu wytwarzania opisanego we wniosku o dopuszczenie do obrotu, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. W tych samych badaniach klinicznych można badać zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność.

| 3) | Wszystkie próby należy opisać wystarczająco szczegółowo, aby zapewnić właściwemu organowi możliwość przeprowadzenia odpowiedniej oceny. Należy wykazać ważność wszystkich technik stosowanych w próbie. |
| --- | --- |

3)

| 4) | Zgłasza się wszystkie wyniki bez względu na to, czy są korzystne, czy niekorzystne:






  a) | Skuteczność immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego jest przedstawiana w odniesieniu do każdej kategorii docelowego gatunku zwierząt, dla której zaleca się jego stosowanie, każdą zalecaną drogą i metodą podania oraz stosując proponowany schemat podawania. Rozpoczęcie i okres trwania ochrony jest ustalany na podstawie danych z prób i nimi poparty, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- | --- |

4)

a)

Skuteczność immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego jest przedstawiana w odniesieniu do każdej kategorii docelowego gatunku zwierząt, dla której zaleca się jego stosowanie, każdą zalecaną drogą i metodą podania oraz stosując proponowany schemat podawania. Rozpoczęcie i okres trwania ochrony jest ustalany na podstawie danych z prób i nimi poparty, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie.

| b) | W stosownych przypadkach należy właściwie ocenić wpływ przeciwciał nabytych na drodze pasywnej lub pochodzących od matki na skuteczność szczepionek podawanych zwierzętom w wieku, w którym nadal występuje odporność nabyta od matki. |
| --- | --- |

b)

W stosownych przypadkach należy właściwie ocenić wpływ przeciwciał nabytych na drodze pasywnej lub pochodzących od matki na skuteczność szczepionek podawanych zwierzętom w wieku, w którym nadal występuje odporność nabyta od matki.

| c) | Wykazuje się skuteczność każdego składnika wielowartościowych oraz skojarzonych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych. W przypadku, w którym zaleca się podawanie produktu w połączeniu z innym weterynaryjnym produktem leczniczym, należy wykazać skuteczność połączenia za pomocą odpowiednich badań. Wszelkie znane interakcje z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi są opisywane. |
| --- | --- |

c)

Wykazuje się skuteczność każdego składnika wielowartościowych oraz skojarzonych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych. W przypadku, w którym zaleca się podawanie produktu w połączeniu z innym weterynaryjnym produktem leczniczym, należy wykazać skuteczność połączenia za pomocą odpowiednich badań. Wszelkie znane interakcje z innymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi są opisywane.

| d) | Ilekroć produkt stanowi część schematu szczepienia zalecanego przez wnioskodawcę, wykazuje się, jako całość, efekt »primingu« lub wzmocnienia albo wpływ immunologicznego produktu weterynaryjnego na skuteczność schematu. |
| --- | --- |

d)

Ilekroć produkt stanowi część schematu szczepienia zalecanego przez wnioskodawcę, wykazuje się, jako całość, efekt »primingu« lub wzmocnienia albo wpływ immunologicznego produktu weterynaryjnego na skuteczność schematu.

| e) | Stosowaną dawką jest ilość produktu zalecana do stosowania, a seria użyta w badaniach skuteczności pochodzi z serii wyprodukowanych zgodnie z procesem wytwarzania opisanym w części 2 wniosku. |
| --- | --- |

e)

Stosowaną dawką jest ilość produktu zalecana do stosowania, a seria użyta w badaniach skuteczności pochodzi z serii wyprodukowanych zgodnie z procesem wytwarzania opisanym w części 2 wniosku.

| f) | W odniesieniu do diagnostycznych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych zwierzętom wnioskodawca wskazuje, w jaki sposób należy interpretować reakcje na ten produkt. |
| --- | --- |

f)

W odniesieniu do diagnostycznych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych podawanych zwierzętom wnioskodawca wskazuje, w jaki sposób należy interpretować reakcje na ten produkt.

| g) | W przypadku szczepionek mających na celu umożliwienie rozróżnienia między zwierzętami zaszczepionymi a zakażonymi (szczepionki markerowe), jeżeli deklarowana skuteczność zależna jest od badań diagnostycznych in vitro, przedstawia się wystarczające dane dotyczące badań diagnostycznych, aby umożliwić właściwą ocenę deklaracji dotyczących właściwości markera. |
| --- | --- |

g)

W przypadku szczepionek mających na celu umożliwienie rozróżnienia między zwierzętami zaszczepionymi a zakażonymi (szczepionki markerowe), jeżeli deklarowana skuteczność zależna jest od badań diagnostycznych in vitro, przedstawia się wystarczające dane dotyczące badań diagnostycznych, aby umożliwić właściwą ocenę deklaracji dotyczących właściwości markera.

IIIb.4B.   Badania przedkliniczne

| 1) | Wykazanie skuteczności przeprowadza się z zasady w dobrze kontrolowanych warunkach laboratoryjnych za pomocą prowokacji po podaniu zwierzęciu docelowemu immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego w zalecanych warunkach zastosowania. Na tyle, na ile jest to możliwe, warunki przeprowadzania prowokacji odzwierciedlają naturalne warunki infekcji. Przedstawia się szczegółowe informacje na temat szczepu zastosowanego w prowokacji i jego znaczenia. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku żywych szczepionek produkt wykorzystywany do badań skuteczności pozyskuje się z serii o minimalnym mianie lub siły działania. W przypadku pozostałych produktów wykorzystuje się produkty z serii o minimalnej zawartości czynnej lub sile działania oczekiwanej na koniec okresu ważności, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Jeżeli jest to możliwe, wyszczególnia się i dokumentuje mechanizmy odpornościowe (przenoszone przez komórki/humoralne, miejscowe/ogólne klasy immunoglobuliny) występujące po podaniu immunologicznego weterynaryjnego produktu leczniczego zwierzęciu docelowemu zalecaną drogą podania. |
| --- | --- |

3)

| 4) | W stosunku do wszystkich badań przedklinicznych przedstawia się:






  a) | streszczenie; |
| --- | --- | --- |

4)

a)

streszczenie;

| b) | w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności badań przedklinicznych z dobrą praktyką laboratoryjną; |
| --- | --- |

b)

w stosownych przypadkach – poświadczenie zgodności badań przedklinicznych z dobrą praktyką laboratoryjną;

| c) | nazwę podmiotu przeprowadzającego badania; |
| --- | --- |

c)

nazwę podmiotu przeprowadzającego badania;

| d) | szczegółowy protokół doświadczalny opisujący metody, zastosowaną aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek lub rasa zwierząt, kategorie zwierząt, gdzie zostały nabyte, ich identyfikacja i liczba, warunki, w jakich były przetrzymywane i karmione (stwierdzając m.in., czy były wolne od jakichkolwiek określonych patogenów lub wyszczególnionych przeciwciał, rodzaj oraz ilość jakichkolwiek dodatków paszowych), dawkę, drogę, schemat i daty podawania, opis i uzasadnienie zastosowanych metod statystycznych; |
| --- | --- |

d)

szczegółowy protokół doświadczalny opisujący metody, zastosowaną aparaturę i materiały, dane takie jak: gatunek lub rasa zwierząt, kategorie zwierząt, gdzie zostały nabyte, ich identyfikacja i liczba, warunki, w jakich były przetrzymywane i karmione (stwierdzając m.in., czy były wolne od jakichkolwiek określonych patogenów lub wyszczególnionych przeciwciał, rodzaj oraz ilość jakichkolwiek dodatków paszowych), dawkę, drogę, schemat i daty podawania, opis i uzasadnienie zastosowanych metod statystycznych;

| e) | w przypadku zwierząt kontrolnych – czy otrzymywały placebo, czy nie otrzymywały leczenia; |
| --- | --- |

e)

w przypadku zwierząt kontrolnych – czy otrzymywały placebo, czy nie otrzymywały leczenia;

| f) | w przypadku leczonych zwierząt oraz w innych stosownych przypadkach – czy otrzymywały badany produkt, czy inny produkt dopuszczony do obrotu w Unii; |
| --- | --- |

f)

w przypadku leczonych zwierząt oraz w innych stosownych przypadkach – czy otrzymywały badany produkt, czy inny produkt dopuszczony do obrotu w Unii;

| g) | wszystkie obserwacje ogólne i dotyczące poszczególnych przypadków oraz uzyskane wyniki (ze średnimi i odchyleniami standardowymi), bez względu na to, czy korzystne, czy niekorzystne. Dane są opisywane na tyle dokładnie, aby pozwalały na ocenę krytyczną wyników, niezależnie od interpretacji autora. Dane dotyczące poszczególnych przypadków są przedstawiane w formie tabelarycznej. W celu wyjaśnienia i zilustrowania wyniki mogą być uzupełnione kopiami nagrań, fotomikrografami itd.; |
| --- | --- |

g)

wszystkie obserwacje ogólne i dotyczące poszczególnych przypadków oraz uzyskane wyniki (ze średnimi i odchyleniami standardowymi), bez względu na to, czy korzystne, czy niekorzystne. Dane są opisywane na tyle dokładnie, aby pozwalały na ocenę krytyczną wyników, niezależnie od interpretacji autora. Dane dotyczące poszczególnych przypadków są przedstawiane w formie tabelarycznej. W celu wyjaśnienia i zilustrowania wyniki mogą być uzupełnione kopiami nagrań, fotomikrografami itd.;

| h) | rodzaj, częstotliwość oraz czas trwania zaobserwowanych działań niepożądanych; |
| --- | --- |

h)

rodzaj, częstotliwość oraz czas trwania zaobserwowanych działań niepożądanych;

| i) | liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania; |
| --- | --- |

i)

liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania;

| j) | w przypadku, w którym wymaga tego program badawczy – statystyczną analizę wyników oraz odchylenie danych; |
| --- | --- |

j)

w przypadku, w którym wymaga tego program badawczy – statystyczną analizę wyników oraz odchylenie danych;

| k) | wystąpienie oraz przebieg każdej współistniejącej choroby; |
| --- | --- |

k)

wystąpienie oraz przebieg każdej współistniejącej choroby;

| l) | wszystkie szczegółowe informacje dotyczące weterynaryjnych produktów leczniczych (poza tymi, których badanie dotyczy), których podanie było niezbędne podczas przeprowadzania badania; |
| --- | --- |

l)

wszystkie szczegółowe informacje dotyczące weterynaryjnych produktów leczniczych (poza tymi, których badanie dotyczy), których podanie było niezbędne podczas przeprowadzania badania;

| m) | wszelkie inne obserwacje i odchylenia od protokołu oraz ich możliwy wpływ na wyniki; |
| --- | --- |

m)

wszelkie inne obserwacje i odchylenia od protokołu oraz ich możliwy wpływ na wyniki;

| n) | obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności produktu. |
| --- | --- |

n)

obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności produktu.

IIIb.4C.   Badania kliniczne

| 1) | Wyniki badań przedklinicznych uzupełnia się danymi z badań terenowych, wykorzystując serie reprezentatywne dla procesu wytwarzania opisanego we wniosku o dopuszczenie do obrotu, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. W tych samych badaniach terenowych można badać zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność. |
| --- | --- |

1)

| 2) | W przypadku, w którym badania przedkliniczne nie uzasadniają skuteczności, można zaakceptować tylko rezultaty badań terenowych. |
| --- | --- |

2)

| 3) | Dane szczegółowe dotyczące badań terenowych muszą być wystarczająco precyzyjne, aby pozwolić na obiektywną ocenę. Zawierają one:






  a) | streszczenie; |
| --- | --- | --- |

3)

a)

streszczenie;

| b) | poświadczenie zgodności z dobrą praktyką kliniczną, |
| --- | --- |

b)

poświadczenie zgodności z dobrą praktyką kliniczną,

| c) | nazwę, adres, funkcję i kwalifikacje prowadzącego badania; |
| --- | --- |

c)

nazwę, adres, funkcję i kwalifikacje prowadzącego badania;

| d) | miejsce i datę podania oraz kod identyfikacyjny, który można powiązać z nazwiskiem i adresem właściciela zwierzęcia (zwierząt); |
| --- | --- |

d)

miejsce i datę podania oraz kod identyfikacyjny, który można powiązać z nazwiskiem i adresem właściciela zwierzęcia (zwierząt);

| e) | szczegółowe informacje z protokołu z prób, podające opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów, dane takie jak: drogę i metodę podawania, schemat podawania, dawkę, kategorie zwierząt, czas trwania obserwacji, odczyn serologiczny i inne badania przeprowadzone na zwierzętach po podaniu; |
| --- | --- |

e)

szczegółowe informacje z protokołu z prób, podające opis zastosowanych metod, aparatury i materiałów, dane takie jak: drogę i metodę podawania, schemat podawania, dawkę, kategorie zwierząt, czas trwania obserwacji, odczyn serologiczny i inne badania przeprowadzone na zwierzętach po podaniu;

| f) | w przypadku zwierząt kontrolnych – czy otrzymywały placebo, produkt konkurencyjny, czy nie otrzymywały leczenia; |
| --- | --- |

f)

w przypadku zwierząt kontrolnych – czy otrzymywały placebo, produkt konkurencyjny, czy nie otrzymywały leczenia;

| g) | identyfikację zwierząt leczonych i kontrolnych (w odpowiednich przypadkach zbiorczą lub indywidualną), taką jak: gatunek, rasa lub odmiana, wiek, waga, płeć, stan fizjologiczny; |
| --- | --- |

g)

identyfikację zwierząt leczonych i kontrolnych (w odpowiednich przypadkach zbiorczą lub indywidualną), taką jak: gatunek, rasa lub odmiana, wiek, waga, płeć, stan fizjologiczny;

| h) | krótki opis metody hodowli i karmienia, podając rodzaj i ilości wszelkich dodatków paszowych; |
| --- | --- |

h)

krótki opis metody hodowli i karmienia, podając rodzaj i ilości wszelkich dodatków paszowych;

| i) | wszystkie dane szczegółowe dotyczące obserwacji, wydajności produkcyjnej i wyników (ze średnimi lub odchyleniami standardowymi); w przypadku wykonywania badań i pomiarów na poszczególnych osobnikach podaje się dane dotyczące poszczególnych przypadków; |
| --- | --- |

i)

wszystkie dane szczegółowe dotyczące obserwacji, wydajności produkcyjnej i wyników (ze średnimi lub odchyleniami standardowymi); w przypadku wykonywania badań i pomiarów na poszczególnych osobnikach podaje się dane dotyczące poszczególnych przypadków;

| j) | w przypadku, w którym wymaga tego program badawczy – statystyczną analizę wyników oraz odchylenie danych; |
| --- | --- |

j)

w przypadku, w którym wymaga tego program badawczy – statystyczną analizę wyników oraz odchylenie danych;

| k) | wszystkie obserwacje i wyniki badań, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne, z pełnym oświadczeniem dotyczącym obserwacji i wyników z obiektywnych badań aktywności, wymaganych dla oceny produktu; wyszczególnia się zastosowane techniki oraz wyjaśnia znaczenie każdej zmiany w wynikach; |
| --- | --- |

k)

wszystkie obserwacje i wyniki badań, bez względu na to, czy są one korzystne, czy niekorzystne, z pełnym oświadczeniem dotyczącym obserwacji i wyników z obiektywnych badań aktywności, wymaganych dla oceny produktu; wyszczególnia się zastosowane techniki oraz wyjaśnia znaczenie każdej zmiany w wynikach;

| l) | skutki dla wydajności produkcyjnej zwierząt; |
| --- | --- |

l)

skutki dla wydajności produkcyjnej zwierząt;

| m) | liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania; |
| --- | --- |

m)

liczbę zwierząt wycofanych z badań przed czasem i powody tego wycofania;

| n) | rodzaj, częstotliwość oraz czas trwania zaobserwowanych działań niepożądanych; |
| --- | --- |

n)

rodzaj, częstotliwość oraz czas trwania zaobserwowanych działań niepożądanych;

| o) | wystąpienie oraz przebieg każdej współistniejącej choroby; |
| --- | --- |

o)

wystąpienie oraz przebieg każdej współistniejącej choroby;

| p) | wszystkie szczegółowe informacje dotyczące weterynaryjnych produktów leczniczych (poza tymi, których badanie dotyczy), które podano przed lub równocześnie z produktem badanym bądź podczas okresu obserwacyjnego; szczegółowe informacje o wszelkich zaobserwowanych interakcjach; |
| --- | --- |

p)

wszystkie szczegółowe informacje dotyczące weterynaryjnych produktów leczniczych (poza tymi, których badanie dotyczy), które podano przed lub równocześnie z produktem badanym bądź podczas okresu obserwacyjnego; szczegółowe informacje o wszelkich zaobserwowanych interakcjach;

| q) | wszelkie inne obserwacje i odchylenia od protokołu oraz ich możliwy wpływ na wyniki; |
| --- | --- |

q)

wszelkie inne obserwacje i odchylenia od protokołu oraz ich możliwy wpływ na wyniki;

| r) | obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności produktu. |
| --- | --- |

r)

obiektywne omówienie uzyskanych wyników prowadzące do wysunięcia wniosków dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności produktu.

SEKCJA IV

WYMAGANIA DOTYCZĄCE OKREŚLONYCH WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

IV.1.   Wnioski dotyczące odtwórczych weterynaryjnych produktów leczniczych

| IV.1.1. | Wnioski oparte na art. 18 (odtwórcze weterynaryjne produkty lecznicze) zawierają dane opisane w częściach 1 i 2 sekcji II niniejszego załącznika. Jeżeli jest to wymagane, zgodnie z art. 18 ust. 7 dołącza się ocenę ryzyka dla środowiska. Ponadto dokumentacja zawiera dane wykazujące, że produkt ma taki sam jakościowy i ilościowy skład pod względem substancji czynnych oraz taką samą postać farmaceutyczną co referencyjny produkt leczniczy; jak również dane wykazujące biorównoważność z referencyjnym produktem leczniczym lub uzasadnienie nieprzeprowadzenia takich badań wraz z odesłaniem do przyjętych wytycznych. Wszystkie doustne postacie farmaceutyczne natychmiastowego uwalniania uznaje się za tę samą postać farmaceutyczną.
  W przypadku biologicznych (w tym immunologicznych) weterynaryjnych produktów leczniczych zasadniczo nie uważa się za właściwe standardowego podejścia opartego na produktach odtwórczych i stosuje się podejście hybrydowe (zob. część IV.2.). |
| --- | --- |

IV.1.1.

W przypadku biologicznych (w tym immunologicznych) weterynaryjnych produktów leczniczych zasadniczo nie uważa się za właściwe standardowego podejścia opartego na produktach odtwórczych i stosuje się podejście hybrydowe (zob. część IV.2.).

| IV.1.2. | W przypadku odtwórczych weterynaryjnych produktów leczniczych krytyczne sprawozdania ekspertów dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności koncentrują się w szczególności na poniższych elementach:






  a) | podstawach twierdzenia o biorównoważności; |
| --- | --- | --- |

IV.1.2.

a)

podstawach twierdzenia o biorównoważności;

| b) | streszczeniu dotyczącym zawartości zanieczyszczeń w seriach substancji czynnej, jak również w gotowym produkcie leczniczym (i w odpowiednich przypadkach w produktach rozkładu pojawiających się podczas przechowywania), razem z oceną tych zanieczyszczeń; |
| --- | --- |

b)

streszczeniu dotyczącym zawartości zanieczyszczeń w seriach substancji czynnej, jak również w gotowym produkcie leczniczym (i w odpowiednich przypadkach w produktach rozkładu pojawiających się podczas przechowywania), razem z oceną tych zanieczyszczeń;

| c) | ocenie badań biorównoważności lub innych informacji, które mogą przyczynić się do stwierdzenia biorównoważności, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi publikowanymi przez Agencję; |
| --- | --- |

c)

ocenie badań biorównoważności lub innych informacji, które mogą przyczynić się do stwierdzenia biorównoważności, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi publikowanymi przez Agencję;

| d) | wszelkich dodatkowych danych w celu przedstawienia dowodów na równoważność bezpieczeństwa i skuteczności własności różnych soli, estrów lub pochodnych dopuszczonej substancji czynnej; |
| --- | --- |

d)

wszelkich dodatkowych danych w celu przedstawienia dowodów na równoważność bezpieczeństwa i skuteczności własności różnych soli, estrów lub pochodnych dopuszczonej substancji czynnej;

| e) | przeglądzie oceny ryzyka dla bezpieczeństwa użytkownika z naciskiem na różnice między odtwórczymi i referencyjnymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi (np. skład substancji pomocniczych); |
| --- | --- |

e)

przeglądzie oceny ryzyka dla bezpieczeństwa użytkownika z naciskiem na różnice między odtwórczymi i referencyjnymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi (np. skład substancji pomocniczych);

| f) | przeglądzie oceny ryzyka dla środowiska, w stosownych przypadkach. |
| --- | --- |

f)

przeglądzie oceny ryzyka dla środowiska, w stosownych przypadkach.

| IV.1.3. | W przypadku wniosku dotyczącego odtwórczego weterynaryjnego produktu leczniczego zawierającego substancję przeciwdrobnoustrojową przedstawia się informacje o poziomie oporności znanym z danych bibliograficznych. |
| --- | --- |

IV.1.3.

| IV.1.4. | W przypadku odtwórczego weterynaryjnego produktu leczniczego zawierającego substancję przeciwpasożytniczą przedstawia się informacje o poziomie oporności znanym z danych bibliograficznych. |
| --- | --- |

IV.1.4.

| IV.1.5. | W przypadku odtwórczych weterynaryjnych produktów leczniczych przeznaczonych do podawania domięśniowego, podskórnego lub przezskórnego przedstawia się następujące dane dodatkowe:






  a) | dowody wykazujące równoważne albo odmienne zanikanie pozostałości z miejsca podania, które mogą być potwierdzone odpowiednimi badaniami dotyczącymi zanikania pozostałości; |
| --- | --- | --- |

IV.1.5.

a)

dowody wykazujące równoważne albo odmienne zanikanie pozostałości z miejsca podania, które mogą być potwierdzone odpowiednimi badaniami dotyczącymi zanikania pozostałości;

| b) | dowody wykazujące tolerancję zwierząt docelowych w odniesieniu do miejsca podania, które mogą być potwierdzone odpowiednimi badaniami tolerancji u zwierząt docelowych. |
| --- | --- |

b)

dowody wykazujące tolerancję zwierząt docelowych w odniesieniu do miejsca podania, które mogą być potwierdzone odpowiednimi badaniami tolerancji u zwierząt docelowych.

IV.2.   Wnioski dotyczące hybrydowych weterynaryjnych produktów leczniczych

| IV.2.1. | Wnioski oparte na art. 19 (hybrydowe weterynaryjne produkty lecznicze) dotyczą weterynaryjnych produktów leczniczych, które są podobne do referencyjnego weterynaryjnego produktu leczniczego, ale które nie spełniają warunków określonych w definicji odtwórczego weterynaryjnego produktu leczniczego. |
| --- | --- |

IV.2.1.

| IV.2.2. | Do każdego takiego wniosku dołącza się następujące informacje:






  a) | wszystkie dane opisane w częściach 1 i 2 sekcji II lub III, w stosownych przypadkach, niniejszego załącznika; |
| --- | --- | --- |

IV.2.2.

a)

wszystkie dane opisane w częściach 1 i 2 sekcji II lub III, w stosownych przypadkach, niniejszego załącznika;

| b) | w przypadku części 3 i 4 dokumentacji wnioski hybrydowe mogą opierać się częściowo na wynikach odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa, pozostałości, badań przedklinicznych i klinicznych w odniesieniu do już dopuszczonego referencyjnego weterynaryjnego produktu leczniczego, a częściowo na nowych danych. W stosownych przypadkach nowe dane zawierają ocenę ryzyka dla bezpieczeństwa użytkownika oraz ocenę ryzyka dla środowiska zgodnie z art. 18 ust. 7. Ponadto w przypadku odpowiednich produktów (na przykład środków przeciwdrobnoustrojowych, środków przeciwpasożytniczych) w stosownych przypadkach uwzględnia się ryzyko rozwoju oporności. |
| --- | --- |

b)

w przypadku części 3 i 4 dokumentacji wnioski hybrydowe mogą opierać się częściowo na wynikach odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa, pozostałości, badań przedklinicznych i klinicznych w odniesieniu do już dopuszczonego referencyjnego weterynaryjnego produktu leczniczego, a częściowo na nowych danych. W stosownych przypadkach nowe dane zawierają ocenę ryzyka dla bezpieczeństwa użytkownika oraz ocenę ryzyka dla środowiska zgodnie z art. 18 ust. 7. Ponadto w przypadku odpowiednich produktów (na przykład środków przeciwdrobnoustrojowych, środków przeciwpasożytniczych) w stosownych przypadkach uwzględnia się ryzyko rozwoju oporności.

| IV.2.3. | W przypadku biologicznych (w tym immunologicznych) weterynaryjnych produktów leczniczych przedstawia się wyczerpujący przegląd porównywalności, obejmujący jakość, bezpieczeństwo i skuteczność. |
| --- | --- |

IV.2.3.

| IV.2.4. | W przypadku odniesienia do danych pochodzących z innego dopuszczonego weterynaryjnego produktu leczniczego przedstawia się uzasadnienie wykorzystania i istotności tych danych dla nowego produktu. |
| --- | --- |

IV.2.4.

| IV.2.5. | Zakres nowych danych wymaganych do wykazania bezpieczeństwa i skuteczności będzie zależał od specyficznych cech poszczególnych nowych produktów oraz różnic między nimi a referencyjnym weterynaryjnym produktem leczniczym i określa się go w poszczególnych przypadkach. Nowe dane przedkliniczne i kliniczne dla nowego produktu przedstawia się w odniesieniu do wszystkich aspektów, w których przypadku referencyjny weterynaryjny produkt leczniczy nie zapewnia odpowiedniego wsparcia. |
| --- | --- |

IV.2.5.

| IV.2.6. | Jeżeli przeprowadzane są nowe badania z seriami referencyjnego weterynaryjnego produktu leczniczego dopuszczonego do obrotu w państwie trzecim, wnioskodawca wykazuje, że referencyjny weterynaryjny produkt leczniczy dopuszczono do obrotu zgodnie z wymogami równoważnymi tym, jakie ustanowiono w Unii, oraz że wysokie podobieństwo tych dwóch produktów pozwala na ich wymienne stosowanie w badaniach przedklinicznych lub klinicznych. |
| --- | --- |

IV.2.6.

IV.3.   Wnioski dotyczące złożonych weterynaryjnych produktów leczniczych

| IV.3.1. | Wniosek dotyczący produktu złożonego zawierającego ustalone połączenie z indywidualnymi substancjami czynnymi, które były już przedmiotem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu weterynaryjnego produktu leczniczego w EOG, przedkłada się na podstawie art. 20.
  Produkt złożony zawierający ustalone połączenie zawierający co najmniej jedną nową substancję czynną, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w ramach weterynaryjnego produktu leczniczego w EOG, przedkłada się na podstawie art. 8. |
| --- | --- |

IV.3.1.

Produkt złożony zawierający ustalone połączenie zawierający co najmniej jedną nową substancję czynną, która nie została jeszcze dopuszczona do obrotu w ramach weterynaryjnego produktu leczniczego w EOG, przedkłada się na podstawie art. 8.

| IV.3.2. | W przypadku wniosków przedłożonych na podstawie art. 20 przedstawia się pełną dokumentację zawierającą części 1, 2, 3 i 4. |
| --- | --- |

IV.3.2.

| IV.3.3. | Dostarcza się solidne uzasadnienie naukowe oparte na ważnych zasadach terapeutycznych dla połączenia substancji czynnych, w tym dane kliniczne wykazujące potrzebę i wpływ wszystkich substancji czynnych w momencie leczenia. |
| --- | --- |

IV.3.3.

| IV.3.4. | Ogólnie rzecz biorąc, dla produktu złożonego zawierającego ustalone połączenie dostarcza się wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności; z kolei dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności dla poszczególnych substancji czynnych nie są wymagane, z wyjątkiem wyjaśnienia ich indywidualnych właściwości farmakologicznych. |
| --- | --- |

IV.3.4.

| IV.3.5. | Jeżeli wnioskodawca ma dostęp do wystarczająco szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności pojedynczej znanej substancji czynnej, dane te można dostarczyć w celu uniknięcia konieczności przeprowadzenia niektórych badań z mieszanką stałą lub wniesienia istotnych informacji. W takim przypadku należy również zbadać możliwą interakcję między substancjami czynnymi. |
| --- | --- |

IV.3.5.

| IV.3.6. | W odniesieniu do produktu złożonego zawierającego ustalone połączenie przeprowadza się ocenę bezpieczeństwa użytkownika, ocenę ryzyka dla środowiska, badania nad zanikaniem pozostałości oraz badania kliniczne. |
| --- | --- |

IV.3.6.

| IV.3.7. | Należy przedstawić badanie bezpieczeństwa zwierząt docelowych z zastosowaniem końcowej postaci użytkowej, chyba że jego pominięcie jest uzasadnione. |
| --- | --- |

IV.3.7.

IV.4.   Wnioski oparte na świadomej zgodzie

| IV.4.1. | Wnioski oparte na art. 21 dotyczą produktów o identycznym składzie, postaci farmaceutycznej i procesie wytwarzania (w tym w odniesieniu do surowców i materiałów wyjściowych, parametrów procesu i miejsc wytwarzania) co już dopuszczone weterynaryjne produkty lecznicze. |
| --- | --- |

IV.4.1.

| IV.4.2. | Dokumentacja dla takich wniosków zawiera jedynie dane dla części 1 A i 1B, jak opisano w załączniku I (pkt 1–6.4), pod warunkiem że posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu już dopuszczonego weterynaryjnego produktu leczniczego wyrazi pisemną zgodę, aby wnioskodawca odniósł się do treści części 1C, 2, 3 i 4 dokumentacji tego produktu. W takim przypadku nie ma ponadto potrzeby składania krytycznych sprawozdań ekspertów dotyczących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Wnioskodawca dostarcza dowód pisemnej zgody wraz z wnioskiem. |
| --- | --- |

IV.4.2.

IV.5.   Wnioski oparte na danych bibliograficznych

| IV.5.1. | Dla weterynaryjnych produktów leczniczych, których substancje czynne miały lub mają ugruntowane zastosowanie weterynaryjne, o którym mowa w art. 22, o uznanej skuteczności i akceptowalnym poziomie bezpieczeństwa, stosuje się następujące zasady szczegółowe. |
| --- | --- |

IV.5.1.

| IV.5.2. | Należy przedstawić pełną dokumentację (zawierającą części 1, 2, 3 i 4). Wnioskodawca przedkłada części 1 i 2 zgodnie z opisem w niniejszym załączniku. W odniesieniu do części 3 i 4 w celu uwzględnienia bezpieczeństwa i skuteczności przedkłada się szczegółową bibliografię naukową wraz z informacjami wykazującymi właściwe powiązania między odniesieniami bibliograficznymi a weterynaryjnym produktem leczniczym. Dane bibliograficzne mogą wymagać uzupełnienia pewną dokumentacją właściwą dla produktu, na przykład oceną bezpieczeństwa użytkownika i ryzyka dla środowiska lub danymi z badań nad pozostałościami, w celu uzasadnienia wszelkich proponowanych okresów karencji. |
| --- | --- |

IV.5.2.

| IV.5.3. | W celu wykazania ugruntowanego zastosowania weterynaryjnego stosuje się szczegółowe zasady określone w częściach IV.5.3.1–IV.5.3.12. |
| --- | --- |

IV.5.3.

| IV.5.3.1. | W celu wykazania ugruntowanego zastosowania medycznego weterynaryjnego składników weterynaryjnych produktów leczniczych bierze się pod uwagę poniższe czynniki:






  a) | okres regularnego stosowania danej substancji czynnej u gatunków docelowych przy użyciu proponowanej drogi podania i schematu dawek; |
| --- | --- | --- |

IV.5.3.1.

a)

okres regularnego stosowania danej substancji czynnej u gatunków docelowych przy użyciu proponowanej drogi podania i schematu dawek;

| b) | ilościowe aspekty stosowania substancji czynnych, z uwzględnieniem zakresu, w jakim substancje te są lub były stosowane w praktyce, oraz zakresu stosowania w ujęciu geograficznym; |
| --- | --- |

b)

ilościowe aspekty stosowania substancji czynnych, z uwzględnieniem zakresu, w jakim substancje te są lub były stosowane w praktyce, oraz zakresu stosowania w ujęciu geograficznym;

| c) | stopień naukowego zainteresowania stosowaniem danych substancji czynnych (mający odzwierciedlenie w opublikowanej literaturze naukowej); |
| --- | --- |

c)

stopień naukowego zainteresowania stosowaniem danych substancji czynnych (mający odzwierciedlenie w opublikowanej literaturze naukowej);

| d) | spójność ocen naukowych. |
| --- | --- |

d)

spójność ocen naukowych.

| IV.5.3.2. | Do ustanowienia ugruntowanego zastosowania medycznego różnych substancji czynnych niezbędne mogą być różne okresy. W żadnym przypadku czas wymagany do ustalenia ugruntowanego zastosowania weterynaryjnego w odniesieniu do składnika produktu leczniczego nie może być krótszy niż dziesięć lat od czasu pierwszego systematycznego i udokumentowanego użycia tej substancji jako weterynaryjnego produktu leczniczego w Unii. |
| --- | --- |

IV.5.3.2.

| IV.5.3.3. | Zastosowanie weterynaryjne nie oznacza wyłącznie zastosowania jako dopuszczonego weterynaryjnego produktu leczniczego. Ugruntowane zastosowanie weterynaryjne odnosi się do stosowania w określonym celu terapeutycznym u gatunków docelowych. |
| --- | --- |

IV.5.3.3.

| IV.5.3.4. | Jeżeli substancję o ugruntowanym zastosowaniu proponuje się do całkowicie nowych wskazań terapeutycznych, nie jest możliwe odwołanie się wyłącznie do ugruntowanego zastosowania weterynaryjnego. Niezbędne jest dostarczenie dodatkowych danych dotyczących nowego wskazania terapeutycznego, wraz z odpowiednimi badaniami bezpieczeństwa i badaniami nad pozostałościami oraz danymi przedklinicznymi i klinicznymi, a w takim przypadku nie jest możliwe złożenie wniosku na podstawie art. 21. |
| --- | --- |

IV.5.3.4.

| IV.5.3.5. | Opublikowana dokumentacja przedłożona przez wnioskodawcę jest ogólnodostępna i publikowana w renomowanym źródle, najlepiej recenzowanym. |
| --- | --- |

IV.5.3.5.

| IV.5.3.6. | Dokumentacja zawiera wystarczającą ilość szczegółów, aby umożliwić niezależną ocenę. |
| --- | --- |

IV.5.3.6.

| IV.5.3.7. | Dokumentacja uwzględnia wszystkie aspekty oceny bezpieczeństwa lub skuteczności produktu dla proponowanego wskazania u gatunku docelowego przy zastosowaniu proponowanej drogi podania i trybu dawkowania. Musi ona zawierać lub powoływać się na przegląd odpowiedniej literatury, uwzględniając badania przed wprowadzeniem i po wprowadzeniu do obrotu oraz publikacje literatury naukowej dotyczące doświadczenia w postaci badań epidemiologicznych, w szczególności w formie porównawczych badań epidemiologicznych. |
| --- | --- |

IV.5.3.7.

| IV.5.3.8. | Przekazywana jest całość dokumentacji, zarówno korzystnej, jak i niekorzystnej. Zgodnie z przepisami na temat ugruntowanego zastosowania weterynaryjnego szczególnie niezbędne jest wyjaśnienie, że odniesienia bibliograficzne do innych źródeł dowodowych (badania po wprowadzeniu na rynek, badania epidemiologiczne itd.), a nie same tylko dane odnoszące się do testów i badań, mogą służyć jako ważny dowód bezpieczeństwa i skuteczności produktu, jeżeli wnioskodawca w sposób zadowalający wyjaśnia i uzasadnia wykorzystanie tych źródeł dowodowych. |
| --- | --- |

IV.5.3.8.

| IV.5.3.9. | Publiczne sprawozdania z oceny lub podsumowania w ramach swobodnego dostępu do informacji nie mogą być uznane za dostarczające wystarczających informacji, poza sprawozdaniem z oceny opublikowanym przez Agencję po przeprowadzeniu analizy wniosku o ustalenie maksymalnego limitu pozostałości, który może zostać wykorzystany we właściwy sposób w charakterze literatury, w szczególności w związku z badaniami bezpieczeństwa. |
| --- | --- |

IV.5.3.9.

| IV.5.3.10. | Należy zwrócić szczególną uwagę na wszelkie brakujące informacje, a ponadto należy podać uzasadnienie, dlaczego wykazanie dopuszczalnego poziomu bezpieczeństwa lub skuteczności może być podtrzymane pomimo braku niektórych informacji. |
| --- | --- |

IV.5.3.10.

| IV.5.3.11. | Krytyczne sprawozdania ekspertów dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności muszą wyjaśniać przydatność wszystkich przedłożonych danych, które dotyczą produktu innego niż produkt przeznaczony do wprowadzenia do obrotu. Należy ocenić, czy produkt badany w bibliografii można w zadowalający lub naukowy sposób powiązać z produktem, dla którego złożony został wniosek o dopuszczenie do obrotu, pomimo istniejących różnic. |
| --- | --- |

IV.5.3.11.

| IV.5.3.12. | Doświadczenie zdobyte po wprowadzeniu do obrotu innych produktów zawierających te same składniki jest szczególnie ważne i wnioskodawca powinien położyć specjalny nacisk na tę kwestię. |
| --- | --- |

IV.5.3.12.

IV.6.   Wnioski dotyczące ograniczonych rynków

| IV.6.1. | Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu może być wydane w odniesieniu do ograniczonego rynku w przypadku braku wyczerpujących danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności, jeżeli, jak przewidziano w art. 23, wnioskodawca wykaże, że produkt jest przeznaczony do stosowania na ograniczonym rynku oraz że korzyść z dostępności nowego produktu przewyższa ryzyko związane z pominięciem niektórych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności, wymaganych w niniejszym załączniku. |
| --- | --- |

IV.6.1.

| IV.6.2. | W przypadku takich wniosków wnioskodawca przedkłada części 1 i 2 zgodnie z opisem w niniejszym załączniku. |
| --- | --- |

IV.6.2.

| IV.6.3. | W przypadku części 3 i 4 można pominąć niektóre dane dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności wymagane w niniejszym załączniku. W odniesieniu do zakresu danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności, które można pominąć, uwzględnia się odpowiednie wytyczne opublikowane przez Agencję. |
| --- | --- |

IV.6.3.

IV.7.   Wnioski w wyjątkowych okolicznościach

| IV.7.1 | W wyjątkowych okolicznościach związanych ze zdrowiem zwierząt lub zdrowiem publicznym pozwolenia na dopuszczenie do obrotu weterynaryjnego produktu leczniczego można udzielić na podstawie art. 25, z zastrzeżeniem niektórych szczególnych zobowiązań, warunków lub ograniczeń. |
| --- | --- |

IV.7.1

| IV.7.2. | W odniesieniu do takich wniosków wnioskodawca przedkłada część 1, jak opisano w niniejszym załączniku, wraz z uzasadnieniem, dlaczego korzyści z natychmiastowej dostępności na rynku danego weterynaryjnego produktu leczniczego przewyższają ryzyko związane z faktem, że nie przedstawiono określonej dokumentacji dotyczącej jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności. |
| --- | --- |

IV.7.2.

| IV.7.3. | W przypadku części 2, 3 i 4 można pominąć niektóre dane dotyczące jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności wymagane w niniejszym załączniku, jeżeli wnioskodawca uzasadni, że nie można dostarczyć tych danych w momencie przedłożenia. W celu określenia zasadniczych wymagań dla wszystkich tego rodzaju wniosków należy wziąć pod uwagę odpowiednie wytyczne opublikowane przez Agencję. |
| --- | --- |

IV.7.3.

| IV.7.4. | W ramach warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu mogą być wymagane badania po wydaniu pozwolenia, które projektuje się, przeprowadza, analizuje oraz przedstawia zgodnie z zasadami ogólnymi dotyczącymi badań jakości, bezpieczeństwa i skuteczności, określonymi w niniejszym załączniku oraz w odpowiednich dokumentach z wytycznymi, w zależności od zagadnienia, które ma być przedmiotem badania. |
| --- | --- |

IV.7.4.

SEKCJA V

WYMAGANIA DOTYCZĄCE WNIOSKÓW O POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DLA SZCZEGÓLNYCH WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

W niniejszej sekcji określono szczegółowe wymogi dotyczące zidentyfikowanych weterynaryjnych produktów leczniczych, związane z charakterem substancji czynnych zawartych w tych produktach.

V.1.   Nowatorskie weterynaryjne produkty lecznicze

V.1.1.   Wymogi ogólne

| V.1.1.1. | W zależności od substancji czynnej i sposobu działania nowatorski weterynaryjny produkt leczniczy może należeć do jednej z trzech kategorii produktów:






  a) | weterynaryjne produkty lecznicze inne niż biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze; |
| --- | --- | --- |

V.1.1.1.

a)

weterynaryjne produkty lecznicze inne niż biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze;

| b) | biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze inne niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze; |
| --- | --- |

b)

biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze inne niż immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze;

| c) | immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze. |
| --- | --- |

c)

immunologiczne weterynaryjne produkty lecznicze.

| V.1.1.2. | Ogólnie rzecz biorąc, wnioski o dopuszczenie do obrotu nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych, określonych w art. 4 pkt 43, muszą być zgodne z formatem i wymogami dotyczącymi danych opisanymi w sekcji II lub III niniejszego załącznika, w zależności od tego, jak zaklasyfikowano nowatorską terapię. Zazwyczaj należy przedstawić pełną dokumentację zawierającą części 1, 2, 3 i 4 zgodnie z wymogami opisanymi w sekcji II lub III oraz wszelkimi odpowiednimi wytycznymi publikowanymi przez Agencję. W uzasadnionych przypadkach mogą być możliwe odstępstwa od wymogów z niniejszego załącznika. W stosownych przypadkach, uwzględniając specyfikę nowatorskiej terapii, dla poszczególnych rodzajów produktów mogą być istotne dodatkowe wymogi. |
| --- | --- |

V.1.1.2.

| V.1.1.3. | Procesy wytwarzania nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych są zgodne z zasadami dobrej praktyki wytwarzania dostosowanymi, w stosownych przypadkach, z myślą o odzwierciedleniu szczególnego charakteru tych produktów. Dla nowatorskich weterynaryjnych produktów sporządza się szczególne wytyczne, aby odpowiednio odzwierciedlić specyficzny charakter ich procesu wytwarzania. |
| --- | --- |

V.1.1.3.

| V.1.1.4. | Ze względu na specyficzny charakter nowatorskiej terapii jej stosowanie może wiązać się z określonym ryzykiem. Ryzyko to identyfikuje się stosując metodykę profilowania ryzyka w celu określenia ryzyka nieodłącznie związanego z danym produktem oraz czynników ryzyka przyczyniających się do tego ryzyka. W tym kontekście ryzyko oznacza wszelkie potencjalne niekorzystne skutki, które można przypisać stosowaniu nowatorskiej terapii, a które mają znaczenie dla populacji docelowej lub użytkownika, konsumenta lub środowiska. Analiza ryzyka może objąć wszystkie etapy rozwoju. Czynniki ryzyka, które można brać pod uwagę, obejmują pochodzenie materiału wyjściowego (komórki itp.), sposób działania u zwierzęcia (proliferacja, wywołanie reakcji immunologicznej, trwałość w organizmie itp.), poziom manipulacji komórkami (na przykład proces wytwarzania), połączenie substancji czynnej z bioaktywnymi cząsteczkami lub materiałami strukturalnymi, zakres zdolności do replikacji wirusów lub mikroorganizmów wykorzystywanych in vivo, poziom integracji sekwencji kwasów nukleinowych lub genów w genomie, długotrwałe działanie, ryzyko onkogeniczności, efekty niedocelowe oraz sposób podawania lub stosowania. |
| --- | --- |

V.1.1.4.

| V.1.1.5. | Na podstawie oceny informacji o zidentyfikowanym ryzyku i czynnikach ryzyka ustala się szczególny profil dla każdego indywidualnego zagrożenia związanego z konkretnym produktem, który to profil można wykorzystać do określenia i uzasadnienia, w jaki sposób dostarczony zbiór danych zapewnia niezbędne gwarancje jakości, bezpieczeństwa i skuteczności oraz jest odpowiedni do poparcia wniosku o dopuszczenie do obrotu, zwłaszcza w odniesieniu do tych aspektów nowatorskiej terapii, które wykraczają poza obecny stan wiedzy. |
| --- | --- |

V.1.1.5.

| V.1.1.6. | Aby zaradzić lukom w danych lub niepewności w momencie wydawania pozwoleń dla produktów, w poszczególnych przypadkach można rozważyć wdrożenie środków lub badań po wydaniu pozwolenia. W celu wykrycia wczesnych lub opóźnionych oznak działań niepożądanych, zapobieżenia klinicznym skutkom takich działań oraz zapewnienia terminowego leczenia i uzyskania informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych w planie zarządzania ryzykiem należy wyszczególnić środki przewidziane w celu zapewnienia tego rodzaju działań następczych. |
| --- | --- |

V.1.1.6.

| V.1.1.7. | W przypadku każdej nowatorskiej terapii, w szczególności uznawanej za rodzącą się dziedzinę medycyny weterynaryjnej, zaleca się zasięgnięcie opinii Agencji w odpowiednim czasie przed złożeniem dokumentacji dotyczącej pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w celu sklasyfikowania produktu, określenia właściwej struktury dokumentacji i otrzymania istotnych informacji na temat dodatkowego zestawu danych, który może być niezbędny do potwierdzenia jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. |
| --- | --- |

V.1.1.7.

V.1.2.   Wymogi dotyczące jakości

| V.1.2.1. | Zasadniczo przedkłada się opis składu, metody wytwarzania, spójności produkcji, kontroli materiałów wyjściowych, kontroli przeprowadzanych podczas procesu wytwarzania, badania produktu gotowego, w tym przeprowadzenia badania aktywności lub oznaczenia substancji czynnej oraz dane dotyczące stabilności. |
| --- | --- |

V.1.2.1.

| V.1.2.2. | Wymogi dotyczące danych w zakresie wytwarzania i badania nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych pochodzenia biologicznego sklasyfikowanych jako produkt biologiczny lub immunologiczny są zasadniczo zgodne z wymogami dla biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych (opisanych w sekcji III niniejszego załącznika), włącznie z potrzebą przeprowadzenia odpowiedniego badania siły działania. W niektórych przypadkach mogą mieć zastosowanie dodatkowe wymogi, na przykład w odniesieniu do komórek i wektorowych konstrukcji genowych. |
| --- | --- |

V.1.2.2.

| V.1.2.3. | W przypadku nowatorskich weterynaryjnych produktów leczniczych skonstruowanych w drodze syntezy chemicznej zasadniczo stosuje się wymogi dotyczące danych jak dla weterynaryjnych produktów leczniczych innych niż produkty biologiczne (zgodnie z opisem w sekcji II niniejszego załącznika). W niektórych przypadkach mogą mieć zastosowanie dodatkowe wymogi, na przykład odpowiednie badanie siły działania. |
| --- | --- |

V.1.2.3.

V.1.3.   Wymogi w zakresie bezpieczeństwa

| V.1.3.1. | W zależności od charakteru produktu i jego planowanego wykorzystania istotne mogą być dalsze dane służące ocenie bezpieczeństwa dla zwierzęcia docelowego, użytkownika, konsumenta lub środowiska, które każdorazowo określa się na podstawie analizy ryzyka. |
| --- | --- |

V.1.3.1.

| V.1.3.2. | Gdy leczone zwierzę samo może stać się organizmem zmodyfikowanym genetycznie, należy uwzględnić wymogi dyrektywy 2001/18/WE. Chociaż dyrektywa 2001/18/WE ma zastosowanie do produktów gotowych zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie, pozostaje ona najlepszym dostępnym obecnie przewodnikiem technicznym na temat prezentacji niezbędnych danych. W szczególności głównym zagadnieniem jest szybkość integracji DNA z zarodkami (a więc możliwość przeniesienia na potomstwo) lub potencjalne przeniesienie zmodyfikowanych genetycznie komórek na potomstwo. Należy również zauważyć, że problem ten nie jest dokładnie taki sam w przypadku zwierząt domowych i zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność (spożywanie przez ludzi produktów zawierających organizmy zmodyfikowane genetycznie). |
| --- | --- |

V.1.3.2.

| V.1.3.3. | W przypadku substancji przeznaczonych do włączenia do genomu lub jego edycji przeprowadza się odpowiednie badania w celu oceny ryzyka modyfikacji niedocelowej lub mutagenezy insercyjnej. |
| --- | --- |

V.1.3.3.

V.1.4.   Wymogi w zakresie skuteczności

| V.1.4.1. | Wymogi dotyczące danych na temat skuteczności różnią się przede wszystkim w zależności od planowanych wskazań dotyczących stosowania u gatunków docelowych. W zależności od kategoryzacji nowatorskiej terapii i planowanego wykorzystania u gatunków docelowych do nowatorskiego weterynaryjnego produktu leczniczego mogą mieć zastosowanie wymogi w zakresie skuteczności określone w sekcjach II lub III. |
| --- | --- |

V.1.4.1.

| V.1.4.2. | Podane wskazania należy poprzeć odpowiednimi danymi dotyczącymi gatunków docelowych. |
| --- | --- |

V.1.4.2.

V.1.5.   Szczególne wymogi dotyczące danych dla poszczególnych rodzajów nowatorskich terapii

V.1.5.1.   Zasady

| V.1.5.1.1. | Biorąc pod uwagę specyfikę nowatorskich terapii, oprócz standardowych wymogów dotyczących oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności właściwe może być wprowadzenie szczególnych wymogów. |
| --- | --- |

V.1.5.1.1.

| V.1.5.1.2. | W kolejnych sekcjach zwrócono uwagę na szczególne wymogi, które należy uwzględnić w odniesieniu do poszczególnych rodzajów nowatorskich terapii. Te szczególne wymogi ustanowione dla konkretnego rodzaju nowatorskiej terapii stanowią niewyczerpujący wykaz wymogów, który może wymagać dostosowania do danego produktu w poszczególnych przypadkach, w oparciu o analizę ryzyka. |
| --- | --- |

V.1.5.1.2.

| V.1.5.1.3. | We wszystkich przypadkach, a zwłaszcza w przypadku nowatorskich terapii uważanych za rodzącą się dziedzinę medycyny weterynaryjnej, wnioskodawcy będą musieli wziąć pod uwagę obecny stan weterynaryjnej wiedzy medycznej oraz wytyczne naukowe opublikowane przez Agencję i Komisję, zgodnie z sekcją I niniejszego załącznika. |
| --- | --- |

V.1.5.1.3.

V.1.5.2.   Weterynaryjne produkty lecznicze terapii genowej

| V.1.5.2.1. | Produkty terapii genowej są biologicznymi weterynaryjnymi produktami leczniczymi, które zawierają substancję czynną zawierającą rekombinowany kwas nukleinowy, stosowanymi lub podawanymi zwierzętom w celu regulacji, naprawy, zastąpienia, dodania lub usunięcia sekwencji genetycznej, lub zawierają substancję czynną, która się z niego składa. Ich skutki terapeutyczne, profilaktyczne lub diagnostyczne wiążą się bezpośrednio z zawartą w nich sekwencją rekombinowanego kwasu nukleinowego lub z produktem ekspresji genetycznej tej sekwencji. |
| --- | --- |

V.1.5.2.1.

| V.1.5.2.2. | Oprócz wymogów dotyczących danych określonych w sekcjach II lub III zastosowanie mają następujące wymogi:






  a) | dostarczane są informacje dotyczące wszystkich materiałów wyjściowych stosowanych do wytwarzania substancji czynnej, włącznie z produktami niezbędnymi do modyfikacji genetycznej komórek, w stosownych przypadkach, dalszej hodowli i konserwacji genetycznie zmodyfikowanych komórek, biorąc pod uwagę możliwy brak etapów oczyszczania; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.2.2.

a)

dostarczane są informacje dotyczące wszystkich materiałów wyjściowych stosowanych do wytwarzania substancji czynnej, włącznie z produktami niezbędnymi do modyfikacji genetycznej komórek, w stosownych przypadkach, dalszej hodowli i konserwacji genetycznie zmodyfikowanych komórek, biorąc pod uwagę możliwy brak etapów oczyszczania;

| b) | dla produktów zawierających mikroorganizm lub wirus dostarczane są dane dotyczące modyfikacji genetycznej, analizy sekwencji, atenuacji wirulencji, tropizmu dla specyficznych tkanek i rodzajów komórek, zależności mikroorganizmu lub wirusa od cyklu komórkowego, patogenności i charakterystyki macierzystego szczepu; |
| --- | --- |

b)

dla produktów zawierających mikroorganizm lub wirus dostarczane są dane dotyczące modyfikacji genetycznej, analizy sekwencji, atenuacji wirulencji, tropizmu dla specyficznych tkanek i rodzajów komórek, zależności mikroorganizmu lub wirusa od cyklu komórkowego, patogenności i charakterystyki macierzystego szczepu;

| c) | w odpowiednich sekcjach dokumentacji opisuje się zanieczyszczenia związane z procesem oraz zanieczyszczenia związane z produktem, w szczególności zdolne do replikacji zanieczyszczenia wirusowe, jeżeli wektor zaprojektowano jako niezdolny do replikacji; |
| --- | --- |

c)

w odpowiednich sekcjach dokumentacji opisuje się zanieczyszczenia związane z procesem oraz zanieczyszczenia związane z produktem, w szczególności zdolne do replikacji zanieczyszczenia wirusowe, jeżeli wektor zaprojektowano jako niezdolny do replikacji;

| d) | dla plazmidów dokonuje się kwantyfikacji poszczególnych form plazmidów przez cały okres trwałości produktu; |
| --- | --- |

d)

dla plazmidów dokonuje się kwantyfikacji poszczególnych form plazmidów przez cały okres trwałości produktu;

| e) | dla komórek zmodyfikowanych genetycznie bada się właściwości komórek przed i po modyfikacji genetycznej, a także przed i po każdej kolejnej procedurze zamrażania/przechowywania. Dla komórek zmodyfikowanych genetycznie poza szczególnymi wymogami dotyczącymi produktów leczniczych terapii genowej stosuje się wymogi jakości dla produktów leczniczych terapii komórkowej oraz produktów inżynierii tkankowej; |
| --- | --- |

e)

dla komórek zmodyfikowanych genetycznie bada się właściwości komórek przed i po modyfikacji genetycznej, a także przed i po każdej kolejnej procedurze zamrażania/przechowywania. Dla komórek zmodyfikowanych genetycznie poza szczególnymi wymogami dotyczącymi produktów leczniczych terapii genowej stosuje się wymogi jakości dla produktów leczniczych terapii komórkowej oraz produktów inżynierii tkankowej;

| f) | należy wziąć pod uwagę niedocelowe insercje (prowadzące np. do nowotworów, dysfunkcji metabolicznych) oraz mutagenezy insercyjnej i genotoksyczności (wprowadzenie elementów genetycznych i ekspresja białek modyfikujących DNA jako mediatorów genotoksycznych skutków ubocznych) u gatunków docelowych; |
| --- | --- |

f)

należy wziąć pod uwagę niedocelowe insercje (prowadzące np. do nowotworów, dysfunkcji metabolicznych) oraz mutagenezy insercyjnej i genotoksyczności (wprowadzenie elementów genetycznych i ekspresja białek modyfikujących DNA jako mediatorów genotoksycznych skutków ubocznych) u gatunków docelowych;

| g) | zapewnia się badania transmisji do linii germinalnej, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie. |
| --- | --- |

g)

zapewnia się badania transmisji do linii germinalnej, chyba że uzasadnione jest inne postępowanie.

V.1.5.3.   Weterynaryjne produkty lecznicze do celów medycyny regeneracyjnej, inżynierii tkankowej i terapii komórkowej

| V.1.5.3.1. | Uważa się, że leki regeneracyjne obejmują szeroką gamę produktów i terapii, których ogólnym celem jest przywracanie funkcji. Leki te obejmują terapie komórkowe, do których zalicza się produkty inżynierii tkankowej. |
| --- | --- |

V.1.5.3.1.

| V.1.5.3.2. | Weterynaryjne produkty lecznicze do celów terapii komórkowej to biologiczne weterynaryjne produkty lecznicze zawierające komórki lub tkanki, które poddano istotnej manipulacji w odniesieniu do ich charakteru lub funkcji, w wyniku czego uległy zmianie cechy biologiczne, funkcje fizjologiczne lub właściwości strukturalne istotne dla zamierzonego zastosowania klinicznego, lub składające się z nich albo z komórek lub tkanek, które nie są przeznaczone do stosowania z myślą o tych samych podstawowych funkcjach u biorcy i dawcy. Produkty te są przedstawiane jako posiadające właściwości lub są stosowane lub podawane zwierzętom w celu leczenia lub diagnozowania choroby lub zapobiegania jej poprzez farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne działanie zawartych w nich komórek lub tkanek albo w celu regeneracji, naprawy lub zastąpienia tkanki. |
| --- | --- |

V.1.5.3.2.

| V.1.5.3.3. | Oprócz wymogów dotyczących danych określonych w sekcjach II lub III zastosowanie mają następujące wymogi:






  a) | należy przedstawić podsumowanie informacji na temat pobierania i badania tkanek i komórek zwierzęcych stosowanych jako materiały wyjściowe. Jeżeli jako materiały wyjściowe wykorzystywane są niezdrowe komórki lub tkanki, należy uzasadnić ich wykorzystanie; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.3.3.

a)

należy przedstawić podsumowanie informacji na temat pobierania i badania tkanek i komórek zwierzęcych stosowanych jako materiały wyjściowe. Jeżeli jako materiały wyjściowe wykorzystywane są niezdrowe komórki lub tkanki, należy uzasadnić ich wykorzystanie;

| b) | potencjalną zmienność wprowadzoną poprzez komórki i tkanki pochodzenia zwierzęcego należy uwzględnić przy zatwierdzaniu procesu wytwarzania, określaniu charakterystyki substancji czynnej i produktu gotowego, rozwoju oznaczeń, określaniu specyfikacji i trwałości; |
| --- | --- |

b)

potencjalną zmienność wprowadzoną poprzez komórki i tkanki pochodzenia zwierzęcego należy uwzględnić przy zatwierdzaniu procesu wytwarzania, określaniu charakterystyki substancji czynnej i produktu gotowego, rozwoju oznaczeń, określaniu specyfikacji i trwałości;

| c) | do modyfikacji genetycznej komórek mają zastosowanie wymogi techniczne określone dla produktów terapii genowej; |
| --- | --- |

c)

do modyfikacji genetycznej komórek mają zastosowanie wymogi techniczne określone dla produktów terapii genowej;

| d) | dostarcza się istotne informacje na temat charakterystyki populacji komórek lub mieszaniny komórek dotyczące ich identyfikacji, czystości (na przykład czynników obcych i zanieczyszczeń komórkowych), zdolności do przeżycia, siły działania, kariologii, tumorogenności i przydatności do zamierzonego zastosowania medycznego. Wykazuje się genetyczną stabilność komórek; |
| --- | --- |

d)

dostarcza się istotne informacje na temat charakterystyki populacji komórek lub mieszaniny komórek dotyczące ich identyfikacji, czystości (na przykład czynników obcych i zanieczyszczeń komórkowych), zdolności do przeżycia, siły działania, kariologii, tumorogenności i przydatności do zamierzonego zastosowania medycznego. Wykazuje się genetyczną stabilność komórek;

| e) | bada się wpływ i interakcje wszelkich składników mogących wchodzić w interakcję (bezpośrednio lub w wyniku degradacji lub metabolizmu) z substanjami czynnymi; |
| --- | --- |

e)

bada się wpływ i interakcje wszelkich składników mogących wchodzić w interakcję (bezpośrednio lub w wyniku degradacji lub metabolizmu) z substanjami czynnymi;

| f) | jeżeli struktura trójwymiarowa stanowi część zamierzonej funkcji, to część charakterystyki dla tych produktów pochodzenia komórkowego stanowią stan zróżnicowania, strukturalna i funkcjonalna organizacja komórek oraz, w stosownych przypadkach, utworzona macierz zewnątrzkomórkowa. |
| --- | --- |

f)

jeżeli struktura trójwymiarowa stanowi część zamierzonej funkcji, to część charakterystyki dla tych produktów pochodzenia komórkowego stanowią stan zróżnicowania, strukturalna i funkcjonalna organizacja komórek oraz, w stosownych przypadkach, utworzona macierz zewnątrzkomórkowa.

V.1.5.4.   Weterynaryjny produkt leczniczy przeznaczony specjalnie do celów terapii fagowej

| V.1.5.4.1. | Bakteriofagi są wirusami, których rozmnażanie zależy od bakteryjnych gospodarzy i które oddziałują w bardzo specyficzny sposób na określone szczepy bakterii. Terapię fagową można stosować, na przykład, jako alternatywę dla antybiotyków. Z reguły bakteriofagi składają się z genomu złożonego z jedno- lub dwuniciowego DNA lub RNA, otoczonego białkowym kapsydem. Ze względu na różnorodność zamierzonych celów leczenia i specyficzność bakteriofagów w poszczególnych przypadkach konieczny będzie wybór odpowiedniego szczepu bakteriofaga przeciwko wywołującemu chorobę szczepowi bakteryjnemu indywidualnie dla danego ogniska choroby. |
| --- | --- |

V.1.5.4.1.

| V.1.5.4.2. | Jakość i ilość bakteriofagów, które wykorzystuje się w produkcie gotowym, są zazwyczaj zmienne. Dlatego stały skład jakościowy i ilościowy bakteriofagów nie będzie sytuacją typową, ponieważ fagi należy dostosowywać na bieżąco. Na tej podstawie należy stworzyć i utrzymywać zasób szczepów bakteriofagów (porównywalnie z podejściem opartym na wielu szczepach). |
| --- | --- |

V.1.5.4.2.

| V.1.5.4.3. | Bakteriofagi, jak również bakterie gospodarzy/banki macierzystych komórek do produkcji należy wytwarzać (jeżeli to możliwe) w oparciu o system szczepu macierzystego. Należy potwierdzić, że użyty bakteriofag jest lityczny. |
| --- | --- |

V.1.5.4.3.

| V.1.5.4.4. | Na wszystkich szczepach macierzystych wykazuje się brak genu lub genów oporności oraz brak genów kodujących czynniki wirulencji. |
| --- | --- |

V.1.5.4.4.

| V.1.5.4.5. | Wskazaniem jest profilaktyka, metafilaktyka lub postępowanie terapeutyczne w przypadku jednego konkretnego zakażenia lub kilku konkretnych zakażeń, lub jednej choroby zakaźnej lub kilku chorób zakaźnych. Skuteczność postępowania jest związana z aktywnością lityczną fagów, która nadaje bakteriobójcze działanie bakteriofagom wykazującym swoistość w przypadku danego szczepu bakterii. |
| --- | --- |

V.1.5.4.5.

| V.1.5.4.6. | W przypadku fagów modyfikowanych genetycznie określa się modyfikację genetyczną. |
| --- | --- |

V.1.5.4.6.

V.1.5.5.   Weterynaryjny produkt leczniczy uzyskany przy pomocy nanotechnologii

| V.1.5.5.1. | Nanotechnologie są postrzegane przede wszystkim jako technologia wytwarzania nośników dla substancji z syntezy chemicznej, ale mogą również pełnić rolę nośników dla substancji biologicznych. Zastosowanie nanocząstek może być sposobem na kontrolowanie przenoszenia substancji o niskiej rozpuszczalności lub związków toksycznych. |
| --- | --- |

V.1.5.5.1.

| V.1.5.5.2. | „Nanotechnologia” odpowiada projektowaniu, charakterystyce i wytwarzaniu nanomateriałów poprzez kontrolowanie kształtu i rozmiaru w nanoskali (do około 100 nm). |
| --- | --- |

V.1.5.5.2.

| V.1.5.5.3. | Uważa się, że „nanocząstki” mają co najmniej dwa wymiary w nanoskali. |
| --- | --- |

V.1.5.5.3.

| V.1.5.5.4. | W dziedzinie weterynarii nanocząstki wykorzystywane w systemach dostarczania leków mają znaczenie jako „produkty uzyskane przy pomocy nanotechnologii”: Nanocząstki są łączone z substancjami w celu zmiany właściwości farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Leki mRNA są przeważnie zamknięte w nanocząsteczkowych systemach nośnikowych. |
| --- | --- |

V.1.5.5.4.

| V.1.5.5.5. | Oprócz wymogów dotyczących danych jakościowych określonych w sekcji II lub III zastosowanie mają następujące wymogi:






  a) | określa się rozkład wielkości cząstek; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.5.5.

a)

określa się rozkład wielkości cząstek;

| b) | stosuje się odpowiednie badanie in vitro ich funkcji i możliwej zdolności nośnikowej (jeżeli są stosowane jako system dostarczania leku). |
| --- | --- |

b)

stosuje się odpowiednie badanie in vitro ich funkcji i możliwej zdolności nośnikowej (jeżeli są stosowane jako system dostarczania leku).

| V.1.5.5.6. | Jeżeli chodzi o bezpieczeństwo, rodzaj zagrożeń, które wiążą się ze stosowaniem nanocząstek do przenoszenia leków, może przekraczać konwencjonalne zagrożenia stwarzane przez substancje chemiczne w klasycznych matrycach nośnikowych. W związku z tym w odniesieniu do bezpieczeństwa uwzględnia się następujące aspekty:






  a) | nanocząstki wykorzystywane do przenoszenia leku mogą wpływać na toksyczność produktu leczniczego. Toksyczność substancji czynnej ma zasadnicze znaczenie dla produktu, ale należy również wziąć pod uwagę toksyczność nanocząstkek wykorzystywanych do przenoszenia leku, ponieważ mogą one stwarzać szczególne zagrożenia (aglomeraty, cytotoksyczność), mogą przenosić zanieczyszczenia poprzez adsorpcję, mogą wytwarzać materiały toksyczne przez degradację lub solubilizację lub mogą przenikać przez bariery fizjologiczne (barierę krew-mózg, bariery łożyskowe, błony komórkowe i jądrowe itp.). W tym kontekście:






  (i) | w przypadku przekroczenia barier fizjologicznych bada się wpływ nanocząsteczek wykorzystywanych do przenoszenia leków na odpowiednie narządy; |
| --- | --- | --- | --- |

V.1.5.5.6.

a)

nanocząstki wykorzystywane do przenoszenia leku mogą wpływać na toksyczność produktu leczniczego. Toksyczność substancji czynnej ma zasadnicze znaczenie dla produktu, ale należy również wziąć pod uwagę toksyczność nanocząstkek wykorzystywanych do przenoszenia leku, ponieważ mogą one stwarzać szczególne zagrożenia (aglomeraty, cytotoksyczność), mogą przenosić zanieczyszczenia poprzez adsorpcję, mogą wytwarzać materiały toksyczne przez degradację lub solubilizację lub mogą przenikać przez bariery fizjologiczne (barierę krew-mózg, bariery łożyskowe, błony komórkowe i jądrowe itp.). W tym kontekście:

(i)

w przypadku przekroczenia barier fizjologicznych bada się wpływ nanocząsteczek wykorzystywanych do przenoszenia leków na odpowiednie narządy;

| (ii) | bada się wpływ aglomeratów na różne narządy docelowe, koncentrując się w szczególności na ryzyku zatoru w mniejszych naczyniach krwionośnych; |
| --- | --- |

(ii)

bada się wpływ aglomeratów na różne narządy docelowe, koncentrując się w szczególności na ryzyku zatoru w mniejszych naczyniach krwionośnych;

| (iii) | kwestie bezpieczeństwa dotyczące nanocząstek wykorzystywanych do przenoszenia leków mogą wiązać się z efektem kumulacyjnym, profilem degradacji lub utrzymywaniem się w organizmie i wywoływaniem niepożądanych skutków dla funkcji narządów docelowych; |
| --- | --- |

(iii)

kwestie bezpieczeństwa dotyczące nanocząstek wykorzystywanych do przenoszenia leków mogą wiązać się z efektem kumulacyjnym, profilem degradacji lub utrzymywaniem się w organizmie i wywoływaniem niepożądanych skutków dla funkcji narządów docelowych;

| (iv) | kwestie bezpieczeństwa mogą być również postrzegane na poziomie komórki. Komórki nie zawsze mogą eliminować nanocząstki przenoszone przez błonę komórkową, powodujące cytotoksyczność, szczególnie poprzez indukcję stresu oksydacyjnego. Oznaczenia toksykologiczne, które mają zostać wdrożone, muszą umożliwiać ocenę tej cytotoksyczności i powiązanych z nią aspektów takich jak wytwarzanie toksycznych wolnych rodników i trwałość biologiczna; |
| --- | --- |

(iv)

kwestie bezpieczeństwa mogą być również postrzegane na poziomie komórki. Komórki nie zawsze mogą eliminować nanocząstki przenoszone przez błonę komórkową, powodujące cytotoksyczność, szczególnie poprzez indukcję stresu oksydacyjnego. Oznaczenia toksykologiczne, które mają zostać wdrożone, muszą umożliwiać ocenę tej cytotoksyczności i powiązanych z nią aspektów takich jak wytwarzanie toksycznych wolnych rodników i trwałość biologiczna;

| b) | profil toksykologiczny substancji czynnych zawartych w nanocząstkach wykorzystywanych do przenoszenia leków może być różny, ponieważ mogą one być inaczej dystrybuowane do różnych narządów wewnętrznych (różna rozpuszczalność w matrycach biologicznych), lub też mogą niespodziewanie przenikać przez rozmaite bariery biologiczne w organizmie, np. barierę mózgową; |
| --- | --- |

b)

profil toksykologiczny substancji czynnych zawartych w nanocząstkach wykorzystywanych do przenoszenia leków może być różny, ponieważ mogą one być inaczej dystrybuowane do różnych narządów wewnętrznych (różna rozpuszczalność w matrycach biologicznych), lub też mogą niespodziewanie przenikać przez rozmaite bariery biologiczne w organizmie, np. barierę mózgową;

| c) | skutki uboczne związane z substancjami czynnymi mogą być nasilone, gdy ich nośnikiem są nanocząstki; |
| --- | --- |

c)

skutki uboczne związane z substancjami czynnymi mogą być nasilone, gdy ich nośnikiem są nanocząstki;

| d) | kwestie związane z bezpieczeństwem immunologicznym, takie jak immunotoksyczność (bezpośrednie uszkodzenie komórek immunologicznych), immunostymulacja, immunosupresja i immunomodulacja (np. aktywacja dopełniacza, stan zapalny, aktywacja wrodzonej lub adaptacyjnej odporności), zostały już zidentyfikowane w odniesieniu do nanoleków; |
| --- | --- |

d)

kwestie związane z bezpieczeństwem immunologicznym, takie jak immunotoksyczność (bezpośrednie uszkodzenie komórek immunologicznych), immunostymulacja, immunosupresja i immunomodulacja (np. aktywacja dopełniacza, stan zapalny, aktywacja wrodzonej lub adaptacyjnej odporności), zostały już zidentyfikowane w odniesieniu do nanoleków;

| e) | uwzględnia się zdolność nanocząstek do wywoływania reakcji zapalnych lub alergicznych. Zdolność do przenikania do krwiobiegu i wywoływania reakcji zapalnych może prowadzić do zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub fibrynolizy powodujących dalsze konsekwencje takie jak zakrzepica. Bada się zatem hemokompatybilność nanocząstek. |
| --- | --- |

e)

uwzględnia się zdolność nanocząstek do wywoływania reakcji zapalnych lub alergicznych. Zdolność do przenikania do krwiobiegu i wywoływania reakcji zapalnych może prowadzić do zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub fibrynolizy powodujących dalsze konsekwencje takie jak zakrzepica. Bada się zatem hemokompatybilność nanocząstek.

V.1.5.6.   Produkty terapii antysensownej RNA i terapii interferencyjnej RNA

| V.1.5.6.1. | Produkty terapii antysensowej i terapii interferencyjnej mogą być wytwarzane w drodze syntezy lub technik rekombinacji. |
| --- | --- |

V.1.5.6.1.

| V.1.5.6.2. | Antysensowny RNA jest odcinkiem jednoniciowego RNA, który jest komplementarny do sekwencji informacyjnego RNA kodującego białko, z którym się hybrydyzuje i w ten sposób blokuje jego translację do białka. |
| --- | --- |

V.1.5.6.2.

| V.1.5.6.3. | Interferencja RNA jest procesem biologicznym, w którym cząsteczki RNA hamują ekspresję lub translację genów przez neutralizację docelowych cząsteczek mRNA. |
| --- | --- |

V.1.5.6.3.

| V.1.5.6.4. | Oprócz wymogów dotyczących danych określonych w sekcjach II lub III zastosowanie mają następujące wymogi:






  a) | minimalna liczba segmentów RNA na objętość musi być ustalona w ramach badań kontrolnych produktu gotowego, jak również potwierdzenia, że segmenty RNA prezentują prawidłową sekwencję; |
| --- | --- | --- |

V.1.5.6.4.

a)

minimalna liczba segmentów RNA na objętość musi być ustalona w ramach badań kontrolnych produktu gotowego, jak również potwierdzenia, że segmenty RNA prezentują prawidłową sekwencję;

| b) | w przypadku niektórych produktów terapii antysensownej objętych sekcją II niniejszego załącznika może być konieczne przeprowadzenie testu biologicznego siły działania do celów testowania przed wprowadzeniem do obrotu; |
| --- | --- |

b)

w przypadku niektórych produktów terapii antysensownej objętych sekcją II niniejszego załącznika może być konieczne przeprowadzenie testu biologicznego siły działania do celów testowania przed wprowadzeniem do obrotu;

| c) | badania trwałości obejmują badanie mające na celu monitorowanie tempa degradacji segmentów RNA w czasie; |
| --- | --- |

c)

badania trwałości obejmują badanie mające na celu monitorowanie tempa degradacji segmentów RNA w czasie;

| d) | w przypadku produktów do terapii antysensownym RNA uwzględnia się możliwe szkodliwe skutki spowodowane wiązaniem docelowym lub niedocelowym, jak również potencjalne szkodliwe skutki pozaantysensowne spowodowane, na przykład, akumulacją, reakcjami prozapalnymi i wiązaniem aptamerycznym; |
| --- | --- |

d)

w przypadku produktów do terapii antysensownym RNA uwzględnia się możliwe szkodliwe skutki spowodowane wiązaniem docelowym lub niedocelowym, jak również potencjalne szkodliwe skutki pozaantysensowne spowodowane, na przykład, akumulacją, reakcjami prozapalnymi i wiązaniem aptamerycznym;

| e) | w przypadku produktów do terapii RNAi uwzględnia się potencjalne szkodliwe skutki interferencji niedocelowej (ze względu na dodatnią nić RNAi), jak również możliwość przekroczenia bariery krew-mózg i wywołania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego; |
| --- | --- |

e)

w przypadku produktów do terapii RNAi uwzględnia się potencjalne szkodliwe skutki interferencji niedocelowej (ze względu na dodatnią nić RNAi), jak również możliwość przekroczenia bariery krew-mózg i wywołania zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego;

| f) | w przypadku produktów terapii antysensownej RNA i terapii interferencyjnej RNA przeznaczonych do terapii genowej uwzględnia się wymagania dla weterynaryjnego produktu leczniczego terapii genowej. |
| --- | --- |

f)

w przypadku produktów terapii antysensownej RNA i terapii interferencyjnej RNA przeznaczonych do terapii genowej uwzględnia się wymagania dla weterynaryjnego produktu leczniczego terapii genowej.

V.2.   Główny zbiór danych dotyczących antygenu szczepionkowego

W odniesieniu do szczególnych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych oraz w drodze odstępstwa od przepisów sekcji IIIb część 2 wprowadza się pojęcie głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego (VAMF).

| V.2.1. | Zasady |
| --- | --- |

V.2.1.

| V.2.1.1. | Dla celów niniejszego załącznika główny zbiór danych dotyczących antygenu szczepionkowego oznacza samodzielną część wniosku o dopuszczenie do obrotu szczepionki, która to część zawiera wszystkie istotne informacje o jakości każdej substancji czynnej będącej częścią danego weterynaryjnego produktu leczniczego. Ta samodzielna część może być wspólna dla jednej lub większej liczby monowalentnych lub skojarzonych szczepionek przedstawionych przez tego samego wnioskodawcę lub tego samego posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. |
| --- | --- |

V.2.1.1.

| V.2.1.2. | Stosowanie głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego jest fakultatywne. W przypadku szczepionek skojarzonych określa się antygen szczepionkowy lub antygeny szczepionkowe, które mają być włączone do głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego, przy czym w odniesieniu do każdego z nich wymagany jest oddzielny taki zbiór. |
| --- | --- |

V.2.1.2.

| V.2.1.3. | Przedłożenie i zatwierdzenie głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego musi być zgodne z odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. |
| --- | --- |

V.2.1.3.

| V.2.2. | Treść
  Dokumentacja odnosząca się do głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego zawiera informacje określone w częściach V.2.2.1–V.2.3.3, wyodrębnione z odpowiednich sekcji części 1 (Streszczenie dokumentacji) i części 2 (Dokumentacja dotycząca jakości), jak określono w sekcji IIIb niniejszego załącznika: |
| --- | --- |

V.2.2.

Dokumentacja odnosząca się do głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego zawiera informacje określone w częściach V.2.2.1–V.2.3.3, wyodrębnione z odpowiednich sekcji części 1 (Streszczenie dokumentacji) i części 2 (Dokumentacja dotycząca jakości), jak określono w sekcji IIIb niniejszego załącznika:

| V.2.2.1. | Streszczenie dokumentacji (część 1)
  Podaje się nazwę i adres producenta i miejsc biorących udział w różnych etapach wytwarzania i kontroli substancji czynnej, wraz z kopiami odpowiednich pozwoleń na wytwarzanie. |
| --- | --- |

V.2.2.1.

Podaje się nazwę i adres producenta i miejsc biorących udział w różnych etapach wytwarzania i kontroli substancji czynnej, wraz z kopiami odpowiednich pozwoleń na wytwarzanie.

| V.2.2.2. | Jakościowe i ilościowe dane szczegółowe dotyczące składników (część 2.A)
  Podaje się pełną i dokładną nazwę substancji czynnej (na przykład szczep wirusa lub bakterii, antygen), w taki sam sposób, jak wymieniono w każdym produkcie gotowym. Podaje się informacje na temat rozwoju produktu istotne dla substancji czynnej. |
| --- | --- |

V.2.2.2.

Podaje się pełną i dokładną nazwę substancji czynnej (na przykład szczep wirusa lub bakterii, antygen), w taki sam sposób, jak wymieniono w każdym produkcie gotowym. Podaje się informacje na temat rozwoju produktu istotne dla substancji czynnej.

| V.2.2.3. | Opis metody wytwarzania (część 2.B)
  Podaje się opis metody wytwarzania substancji czynnej, w tym walidacji kluczowych etapów produkcji i uzasadnienie, w stosownych przypadkach, proponowanego tymczasowego składowania. W przypadku szczepionek inaktywowanych przedstawia się dane dotyczące inaktywacji substancji czynnej, w tym walidacji procesu inaktywacji. |
| --- | --- |

V.2.2.3.

Podaje się opis metody wytwarzania substancji czynnej, w tym walidacji kluczowych etapów produkcji i uzasadnienie, w stosownych przypadkach, proponowanego tymczasowego składowania. W przypadku szczepionek inaktywowanych przedstawia się dane dotyczące inaktywacji substancji czynnej, w tym walidacji procesu inaktywacji.

| V.2.2.4. | Wytwarzanie i kontrola materiałów wyjściowych (część 2.C) |
| --- | --- |

V.2.2.4.

| V.2.2.4.1. | Stosuje się standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2C i odnoszące się do substancji czynnej. |
| --- | --- |

V.2.2.4.1.

| V.2.2.4.2. | Dostarcza się informacje o substancji czynnej (na przykład szczep wirusa/bakterii), podłożu/podłożach (komórki, pożywka) i wszystkich surowcach (przewidzianych w farmakopei lub nie, biologicznych lub niebiologicznych) użytych do produkcji substancji czynnej. |
| --- | --- |

V.2.2.4.2.

| V.2.2.4.3. | Dokumentacja zawiera specyfikacje, informacje dotyczące wdrożonych procesów oraz badań, które mają zostać przeprowadzone w celu kontroli jakości wszystkich serii materiałów wyjściowych, oraz wyników badań serii wszystkich użytych składników. |
| --- | --- |

V.2.2.4.3.

| V.2.2.4.4. | W stosownych przypadkach należy przedstawić ocenę ryzyka związanego z TSE i czynnikami obcymi. Należy zauważyć, że przy ocenie ryzyka w odniesieniu do TSE i czynników obcych uwzględnia się gatunki docelowe zachowane dla produktów gotowych poprzez odniesienie do głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego. Na poziomie głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego w zależności od przedstawionych informacji mogą być wprowadzone ostrzeżenia lub ograniczenia stosowania, które mogą zostać złagodzone podczas analizy ryzyka na poziomie produktu końcowego. |
| --- | --- |

V.2.2.4.4.

| V.2.2.4.5. | Jeżeli substancja czynna jest otrzymywana za pomocą technik rekombinacji, dostarcza się wszystkie odpowiednie istotne dane dotyczące genetycznie zmodyfikowanego wirusa/bakterii. |
| --- | --- |

V.2.2.4.5.

| V.2.2.5. | Badania kontrolne w trakcie procesu wytwarzania (część 2.D)
  Standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2D stosuje się do kontroli wewnątrzprocesowych wytwarzania substancji czynnej, w tym do walidacji kluczowych badań kontrolnych oraz, w stosownych przypadkach, do proponowanego tymczasowego składowania (przed zmieszaniem). |
| --- | --- |

V.2.2.5.

Standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2D stosuje się do kontroli wewnątrzprocesowych wytwarzania substancji czynnej, w tym do walidacji kluczowych badań kontrolnych oraz, w stosownych przypadkach, do proponowanego tymczasowego składowania (przed zmieszaniem).

| V.2.2.6. | Jednorodność między kolejnymi seriami (część 2.F)
  W celu wykazania spójności wytwarzania antygenu stosuje się standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2F. |
| --- | --- |

V.2.2.6.

W celu wykazania spójności wytwarzania antygenu stosuje się standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2F.

| V.2.2.7. | Stabilność (część 2.G)
  Stosuje się standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2G w celu wykazania stabilności antygenu oraz, w stosownych przypadkach, tymczasowego składowania. |
| --- | --- |

V.2.2.7.

Stosuje się standardowe wymogi opisane w sekcji IIIb.2G w celu wykazania stabilności antygenu oraz, w stosownych przypadkach, tymczasowego składowania.

| V.2.3. | Ewaluacja i certyfikacja |
| --- | --- |

V.2.3.

| V.2.3.1. | W przypadku szczepionek zawierających nowy antygen szczepionkowy lub nowe antygeny szczepionkowe, dla których nie utworzono jeszcze głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego, wnioskodawca przedkłada Agencji pełną dokumentację pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zawierającą wszystkie główne zbiory danych dotyczących antygenu szczepionkowego odpowiadające każdemu pojedynczemu antygenowi szczepionkowemu, w odniesieniu do którego przewiduje się zastosowanie głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego. Główny zbiór danych dotyczących antygenu szczepionkowego poddany jest naukowo-technicznej ocenie przeprowadzanej przez Agencję. Wynikiem pozytywnej oceny jest świadectwo zgodności z prawodawstwem unijnym przyznawane dla głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego, któremu towarzyszy sprawozdanie z oceny. Wydane świadectwo stosowane jest w całej Unii. |
| --- | --- |

V.2.3.1.

| V.2.3.2. | Część V.2.3.1 stosuje się również do każdej szczepionki, która składa się z nowej kombinacji antygenów szczepionkowych, niezależnie od tego, czy co najmniej jeden z tych antygenów szczepionkowych jest częścią szczepionek już dopuszczonych do obrotu w Unii. |
| --- | --- |

V.2.3.2.

| V.2.3.3. | Zmiany w zakresie treści głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego w przypadku szczepionki dopuszczonej do obrotu w Unii poddaje się ocenie naukowej i technicznej przeprowadzanej przez Agencję. W przypadku pozytywnej oceny Agencja wydaje świadectwo zgodności z prawodawstwem unijnym dla głównego zbioru danych dotyczących antygenu szczepionkowego. Wydane świadectwo jest stosowane w całej Unii. |
| --- | --- |

V.2.3.3.

V.3.   Dokumentacja wielu szczepów

| V.3.1. | W odniesieniu do pewnych immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych oraz w drodze odstępstwa od przepisów części 2 sekcja IIIb wprowadza się koncepcję stosowania dokumentacji wielu szczepów. |
| --- | --- |

V.3.1.

| V.3.2. | Dokumentacja wielu szczepów oznacza pojedynczą dokumentację zawierającą istotne dane dla celów unikalnej i dokładnej oceny naukowej różnych możliwości szczepów/połączeń szczepów, umożliwiającą dopuszczenie do obrotu szczepionek przeciwko antygenowo zmiennym wirusom lub bakteriom, w przypadku których konieczna jest szybka lub częsta zmiana składu postaci użytkowej szczepionek w celu zapewnienia skuteczności w odniesieniu do sytuacji epidemiologicznej w terenie. W zależności od sytuacji epidemiologicznej, w której szczepionka ma być użyta, w celu stworzenia produktu końcowego można wybrać pewną liczbę szczepów zawartych w dokumentacji. |
| --- | --- |

V.3.2.

| V.3.3. | Każdą dokumentację wielu szczepów stosuje się tylko do jednego gatunku wirusa, rodzaju bakterii lub wektora dla danej choroby; mieszaniny różnych wirusów należących do różnych rodzin, rodzajów, gatunków lub bakterii należących do różnych rodzin lub rodzajów nie mogą być zatwierdzone w kontekście dokumentacji wielu szczepów. |
| --- | --- |

V.3.3.

| V.3.4. | W przypadku nowych wniosków o dopuszczenie do obrotu na podstawie dokumentacji wielu szczepów, jeżeli dla danego wirusa/bakterii/choroby nie opracowano jeszcze dopuszczonej do obrotu szczepionki opartej na wielu szczepach, Agencja potwierdza kwalifikowalność zastosowania podejścia opartego na dokumentacji wielu szczepów przed złożeniem wniosku. |
| --- | --- |

V.3.4.

| V.3.5. | Przedkładanie dokumentacji wielu szczepów musi być zgodne z odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. |
| --- | --- |

V.3.5.

V.4.   Technologia platformy szczepionkowej

| V.4.1. | Zasady |
| --- | --- |

V.4.1.

| V.4.1.1. | Technologia platformy szczepionkowej to zbiór technologii, których wspólną cechą jest wykorzystanie nośnika lub wektora „szkieletowego”, który modyfikuje się innym antygenem lub zestawem antygenów dla każdej szczepionki pochodzącej z tej platformy. Obejmuje to między innymi platformy oparte na białkach (cząstki wirusopodobne), platformy szczepionek DNA, platformy oparte na mRNA, replikony (samoreplikujące się RNA) oraz wirusowe i bakteryjne szczepionki oparte na wektorach. |
| --- | --- |

V.4.1.1.

| V.4.1.2. | Uznaje się, że wnioski o dopuszczenie do obrotu immunologicznych weterynaryjnych produktów leczniczych wytwarzanych w oparciu o technologie platformy szczepionkowej kwalifikują się do zastosowania ograniczonych wymogów dotyczących danych. Pełna dokumentacja jest wymagana w przypadku pierwszego pochodzącego od producenta produktu opartego na określonej technologii platformy dla określonego gatunku docelowego. W momencie składania pierwszej (pełnej) dokumentacji opartej na technologii platformy wnioskodawca może równolegle złożyć „główny zbiór danych dotyczących technologii platformy” obejmujący wszystkie dane dotyczące platformy, co do których istnieje wystarczająca pewność naukowa, że pozostaną niezmienione niezależnie od antygenu(-ów)/genu(-ów) będących przedmiotem zainteresowania, które dodano do platformy. Charakter danych, które mają być włączone do głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy, będzie zależał od rodzaju platformy. |
| --- | --- |

V.4.1.2.

| V.4.1.3. | Po uzyskaniu certyfikatu dla głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy, certyfikat ten można wykorzystać do spełnienia odpowiednich wymogów dotyczących danych w kolejnych wnioskach o dopuszczenie do obrotu opartych na tej samej platformie i przeznaczonych dla tych samych gatunków docelowych. |
| --- | --- |

V.4.1.3.

V.4.2.   Ewaluacja i certyfikacja

| V.4.2.1. | Przedkładanie głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy musi być zgodne z odpowiednimi wytycznymi opublikowanymi przez Agencję. Główny zbiór danych dotyczących technologii platformy poddany jest naukowo-technicznej ocenie przeprowadzanej przez Agencję. Wynikiem pozytywnej oceny jest świadectwo zgodności z prawodawstwem unijnym przyznawane dla głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy, któremu towarzyszy sprawozdanie z oceny. Wydane świadectwo stosowane jest w całej Unii. |
| --- | --- |

V.4.2.1.

| V.4.2.2. | Zmiany w zakresie treści głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy w przypadku szczepionki dopuszczonej do obrotu w Unii poddaje się ocenie naukowej i technicznej przeprowadzanej przez Agencję. |
| --- | --- |

V.4.2.2.

| V.4.2.3. | W przypadku pozytywnej oceny Agencja wydaje świadectwo zgodności z prawodawstwem unijnym dla głównego zbioru danych dotyczących technologii platformy. |
| --- | --- |

V.4.2.3.

V.5.   Dopuszczone do obrotu homeopatyczne weterynaryjne produkty lecznicze.

| V.5.1. | Jakość (część 2)

  Przepisy sekcji II.2. Część 2 stosuje się do dokumentów dla dopuszczenia homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych określonych w art. 85 ust. 2 z następującymi zmianami. |
| --- | --- |

V.5.1.

Przepisy sekcji II.2. Część 2 stosuje się do dokumentów dla dopuszczenia homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych określonych w art. 85 ust. 2 z następującymi zmianami.

| V.5.2. | Terminologia

  Łacińska nazwa homeopatycznego preparatu wyjściowego opisana w dokumentacji wniosku o dopuszczenie do obrotu musi być zgodna z łacińskim tytułem w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli go tam nie ma, w urzędowej farmakopei państwa członkowskiego. W stosownych przypadkach podaje się nazwę zwyczajową stosowaną w każdym państwie członkowskim. |
| --- | --- |

V.5.2.

Łacińska nazwa homeopatycznego preparatu wyjściowego opisana w dokumentacji wniosku o dopuszczenie do obrotu musi być zgodna z łacińskim tytułem w Farmakopei Europejskiej lub, jeżeli go tam nie ma, w urzędowej farmakopei państwa członkowskiego. W stosownych przypadkach podaje się nazwę zwyczajową stosowaną w każdym państwie członkowskim.

| V.5.3. | Kontrola materiałów wyjściowych

  Załączone do wniosku dane szczegółowe i dokumenty na temat materiałów wyjściowych, czyli wszystkich używanych materiałów, włączając surowce i produkty pośrednie do końcowego rozcieńczenia, zawarte w gotowym dopuszczonym do obrotu homeopatycznym weterynaryjnym produkcie leczniczym, są uzupełniane dodatkowymi danymi na temat homeopatycznych surowców wyjściowych.
  Ogólne wymagania jakości stosują się do wszystkich materiałów wyjściowych i surowców, jak również do wszystkich etapów pośrednich procesu wytwarzania aż do końcowego rozcieńczenia zawartego w gotowym produkcie homeopatycznym. Jeżeli obecny jest składnik toksyczny, należy go skontrolować w końcowym rozcieńczeniu, jeśli jest to możliwe. Jeżeli nie jest to możliwe z powodu dużego rozcieńczenia, składnik toksyczny zazwyczaj kontroluje się na wcześniejszym etapie. Każdy etap procesu wytwarzania – od materiału wyjściowego do końcowego rozcieńczenia zawartego w produkcie gotowym – musi być w pełni opisany.
  W przypadku rozcieńczeń etapy rozcieńczenia przeprowadzane są zgodnie z metodami wytwarzania produktów homeopatycznych ustanowionymi w odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej, lub, w przypadku ich braku, w urzędowej farmakopei państwa członkowskiego. |
| --- | --- |

V.5.3.

Załączone do wniosku dane szczegółowe i dokumenty na temat materiałów wyjściowych, czyli wszystkich używanych materiałów, włączając surowce i produkty pośrednie do końcowego rozcieńczenia, zawarte w gotowym dopuszczonym do obrotu homeopatycznym weterynaryjnym produkcie leczniczym, są uzupełniane dodatkowymi danymi na temat homeopatycznych surowców wyjściowych.

Ogólne wymagania jakości stosują się do wszystkich materiałów wyjściowych i surowców, jak również do wszystkich etapów pośrednich procesu wytwarzania aż do końcowego rozcieńczenia zawartego w gotowym produkcie homeopatycznym. Jeżeli obecny jest składnik toksyczny, należy go skontrolować w końcowym rozcieńczeniu, jeśli jest to możliwe. Jeżeli nie jest to możliwe z powodu dużego rozcieńczenia, składnik toksyczny zazwyczaj kontroluje się na wcześniejszym etapie. Każdy etap procesu wytwarzania – od materiału wyjściowego do końcowego rozcieńczenia zawartego w produkcie gotowym – musi być w pełni opisany.

W przypadku rozcieńczeń etapy rozcieńczenia przeprowadzane są zgodnie z metodami wytwarzania produktów homeopatycznych ustanowionymi w odpowiedniej monografii Farmakopei Europejskiej, lub, w przypadku ich braku, w urzędowej farmakopei państwa członkowskiego.

| V.5.4. | Badania kontrolne gotowego produktu leczniczego

  Do gotowych homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych stosują się ogólne wymogi jakości. Wszelkie wyjątki wymagają należytego uzasadnienia wnioskodawcy.
  Przeprowadza się identyfikację i oznaczenie wszystkich składników istotnych toksykologicznie. Jeżeli zostanie uzasadnione, że identyfikacja lub oznaczenie wszystkich składników istotnych toksykologicznie nie są możliwe, na przykład z powodu ich rozcieńczenia w gotowym produkcie leczniczym, jakość wykazuje się przez pełną walidację procesu wytwarzania i rozcieńczania. |
| --- | --- |

V.5.4.

Do gotowych homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych stosują się ogólne wymogi jakości. Wszelkie wyjątki wymagają należytego uzasadnienia wnioskodawcy.

Przeprowadza się identyfikację i oznaczenie wszystkich składników istotnych toksykologicznie. Jeżeli zostanie uzasadnione, że identyfikacja lub oznaczenie wszystkich składników istotnych toksykologicznie nie są możliwe, na przykład z powodu ich rozcieńczenia w gotowym produkcie leczniczym, jakość wykazuje się przez pełną walidację procesu wytwarzania i rozcieńczania.

| V.5.5. | Badania stabilności

  Należy wykazać stabilność produktu gotowego. Dane dotyczące stabilności homeopatycznych surowców wyjściowych można na ogół przenosić na uzyskany z nich produkt rozcieńczony/o wzmożonym działaniu. Jeżeli niemożliwe jest zidentyfikowanie i oznaczenie substancji czynnej z powodu stopnia rozcieńczenia, można wziąć pod uwagę dane dotyczące stabilności postaci farmaceutycznej. |
| --- | --- |

V.5.5.

Należy wykazać stabilność produktu gotowego. Dane dotyczące stabilności homeopatycznych surowców wyjściowych można na ogół przenosić na uzyskany z nich produkt rozcieńczony/o wzmożonym działaniu. Jeżeli niemożliwe jest zidentyfikowanie i oznaczenie substancji czynnej z powodu stopnia rozcieńczenia, można wziąć pod uwagę dane dotyczące stabilności postaci farmaceutycznej.

| V.5.6. | Dokumenty dotyczące bezpieczeństwa (część 3)

  Część 3 stosuje się do homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych, określonych w art. 4 ust. 10 niniejszego rozporządzenia, z następującą specyfikacją, nie naruszając przepisów rozporządzenia Komisji (UE) nr 37/2010 (7) w sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do maksymalnych limitów pozostałości w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego.
  Wszelkie przypadki brakujących informacji należy uzasadnić, np. należy uzasadnić, dlaczego wykazanie dopuszczalnego poziomu bezpieczeństwa może być podtrzymane nawet w przypadku braku niektórych badań. |
| --- | --- |

V.5.6.

Część 3 stosuje się do homeopatycznych weterynaryjnych produktów leczniczych, określonych w art. 4 ust. 10 niniejszego rozporządzenia, z następującą specyfikacją, nie naruszając przepisów rozporządzenia Komisji (UE) nr 37/2010 (7) w sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do maksymalnych limitów pozostałości w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego.

Wszelkie przypadki brakujących informacji należy uzasadnić, np. należy uzasadnić, dlaczego wykazanie dopuszczalnego poziomu bezpieczeństwa może być podtrzymane nawet w przypadku braku niektórych badań.

---

(1)  Dyrektywa 2004/10/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 11 lutego 2004 r. w sprawie harmonizacji przepisów ustawowych, wykonawczych i administracyjnych odnoszących się do stosowania zasad dobrej praktyki laboratoryjnej i weryfikacji jej stosowania na potrzeby badań substancji chemicznych (Dz.U. L 50 z 20.2.2004, s. 44).

1

(2)  Dyrektywa 2004/9/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 11 lutego 2004 r. w sprawie kontroli i weryfikacji dobrej praktyki laboratoryjnej (DPL) (Dz.U. L 50 z 20.2.2004, s. 28).

2

(3)  Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady 2009/35/WE z dnia 23 kwietnia 2009 r. w sprawie substancji barwiących, które mogą być dodawane do produktów leczniczych (Dz.U. L 109 z 30.4.2009, s. 10).

3

(4)  Rozporządzenie Komisji (UE) nr 231/2012 z dnia 9 marca 2012 r. ustanawiające specyfikacje dla dodatków do żywności wymienionych w załącznikach II i III do rozporządzenia (WE) nr 1333/2008 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz.U. L 83 z 22.3.2012, s. 1).

4

(5)  Rozporządzenie Komisji (UE) 2018/782 z dnia 29 maja 2018 r. ustanawiające metodologiczne zasady oceny ryzyka oraz zaleceń związanych z zarządzaniem ryzykiem, o których mowa w rozporządzeniu (WE) nr 470/2009 (Dz.U. L 132 z 30.5.2018, s. 5).

5

(6)  Rozporządzenie (WE) nr 1907/2006 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 18 grudnia 2006 r. w sprawie rejestracji, oceny, udzielania zezwoleń i stosowanych ograniczeń w zakresie chemikaliów (REACH) i utworzenia Europejskiej Agencji Chemikaliów, zmieniające dyrektywę 1999/45/WE oraz uchylające rozporządzenie Rady (EWG) nr 793/93 i rozporządzenie Komisji (WE) nr 1488/94, jak również dyrektywę Rady 76/769/EWG i dyrektywy Komisji 91/155/EWG, 93/67/EWG, 93/105/WE i 2000/21/WE (Dz.U. L 396 z 30.12.2006, s. 1).

6

(7)  Rozporządzenie Komisji (UE) nr 37/2010 z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do maksymalnych limitów pozostałości w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego (Dz.U. L 15 z 20.1.2010, s. 1).

7

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/78 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/78

---

ROZPORZĄDZENIE DELEGOWANE KOMISJI (UE) 2021/806

z dnia 10 marca 2021 r.

zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia ditlenku węgla otrzymywanego z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 z dnia 22 maja 2012 r. w sprawie udostępniania na rynku i stosowania produktów biobójczych (1), w szczególności jego art. 28 ust. 1,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W rozporządzeniu delegowanym Komisji (UE) nr 1062/2014 (2) ustanowiono wykaz istniejących substancji czynnych, które mają zostać poddane ocenie na potrzeby ich ewentualnego zatwierdzenia do stosowania w produktach biobójczych. Wykaz ten zawiera ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie. |
| --- | --- |

(1)

W rozporządzeniu delegowanym Komisji (UE) nr 1062/2014 (2) ustanowiono wykaz istniejących substancji czynnych, które mają zostać poddane ocenie na potrzeby ich ewentualnego zatwierdzenia do stosowania w produktach biobójczych. Wykaz ten zawiera ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie.

| (2) | Ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie został oceniony pod kątem stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 19 „Repelenty i atraktanty”, jak opisano w załączniku V do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. |
| --- | --- |

(2)

Ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie został oceniony pod kątem stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 19 „Repelenty i atraktanty”, jak opisano w załączniku V do rozporządzenia (UE) nr 528/2012.

| (3) | Na państwo członkowskie pełniące rolę sprawozdawcy wyznaczono Francję, a w dniu 18 września 2019 r. jej właściwy organ oceniający przedstawił Europejskiej Agencji Chemikaliów („Agencji”) sprawozdanie z oceny wraz z wnioskami. |
| --- | --- |

(3)

Na państwo członkowskie pełniące rolę sprawozdawcy wyznaczono Francję, a w dniu 18 września 2019 r. jej właściwy organ oceniający przedstawił Europejskiej Agencji Chemikaliów („Agencji”) sprawozdanie z oceny wraz z wnioskami.

| (4) | Zgodnie z art. 7 ust. 2 rozporządzenia delegowanego (UE) nr 1062/2014 w dniu 16 czerwca 2020 r. (3) Komitet ds. Produktów Biobójczych przyjął opinię Agencji, uwzględniając wnioski właściwego organu oceniającego. |
| --- | --- |

(4)

Zgodnie z art. 7 ust. 2 rozporządzenia delegowanego (UE) nr 1062/2014 w dniu 16 czerwca 2020 r. (3) Komitet ds. Produktów Biobójczych przyjął opinię Agencji, uwzględniając wnioski właściwego organu oceniającego.

| (5) | Zgodnie z tą opinią można oczekiwać, że produkty biobójcze należące do grupy produktowej 19 wykorzystujące ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie spełniają wymogi art. 19 ust. 1 lit. b) rozporządzenia (UE) nr 528/2012. W opinii Agencji stwierdzono, że dana substancja aktywna nie daje powodów do obaw, a zatem kwalifikuje się do włączenia do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

Zgodnie z tą opinią można oczekiwać, że produkty biobójcze należące do grupy produktowej 19 wykorzystujące ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie spełniają wymogi art. 19 ust. 1 lit. b) rozporządzenia (UE) nr 528/2012. W opinii Agencji stwierdzono, że dana substancja aktywna nie daje powodów do obaw, a zatem kwalifikuje się do włączenia do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012.

| (6) | Biorąc pod uwagę opinię Agencji, ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie należy włączyć do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. Ponieważ ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie oceniono na podstawie dokumentacji substancji czynnej zgodnej z wymogami określonymi w art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (4), ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie należy włączyć do kategorii 6 załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 „Substancje, w odniesieniu do których państwo członkowskie zatwierdziło dokumentację substancji czynnej zgodnie z art. 7 ust. 3 niniejszego rozporządzenia lub zaakceptowało taką dokumentację zgodnie z art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE”. |
| --- | --- |

(6)

Biorąc pod uwagę opinię Agencji, ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie należy włączyć do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. Ponieważ ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie oceniono na podstawie dokumentacji substancji czynnej zgodnej z wymogami określonymi w art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (4), ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie należy włączyć do kategorii 6 załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 „Substancje, w odniesieniu do których państwo członkowskie zatwierdziło dokumentację substancji czynnej zgodnie z art. 7 ust. 3 niniejszego rozporządzenia lub zaakceptowało taką dokumentację zgodnie z art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE”.

| (7) | W art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 zawarto środki przejściowe, na podstawie których istniejąca substancja czynna włączona do programu prac polegających na systematycznej ocenie istniejących substancji czynnych zostaje zatwierdzona zgodnie z tym rozporządzeniem. Jeśli chodzi o ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie w odniesieniu do grupy produktowej 19, datę zatwierdzenia do celów art. 89 ust. 3 tego rozporządzenia należy ustalić na dzień 1 lipca 2022 r., aby zapewnić wystarczający czas na złożenie wniosku o pozwolenie zgodnie z art. 89 ust. 3 akapit drugi tego rozporządzenia, |
| --- | --- |

(7)

W art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 zawarto środki przejściowe, na podstawie których istniejąca substancja czynna włączona do programu prac polegających na systematycznej ocenie istniejących substancji czynnych zostaje zatwierdzona zgodnie z tym rozporządzeniem. Jeśli chodzi o ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie w odniesieniu do grupy produktowej 19, datę zatwierdzenia do celów art. 89 ust. 3 tego rozporządzenia należy ustalić na dzień 1 lipca 2022 r., aby zapewnić wystarczający czas na złożenie wniosku o pozwolenie zgodnie z art. 89 ust. 3 akapit drugi tego rozporządzenia,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

W załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 wprowadza się zmiany zgodnie z załącznikiem do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Do celów art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 datę zatwierdzenia ditlenku węgla otrzymywanego z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie w odniesieniu do grupy produktowej 19 ustala się na dzień 1 lipca 2022 r.

Artykuł 3

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 10 marca 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 167 z 27.6.2012, s. 1.

1

(2)  Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) nr 1062/2014 z dnia 4 sierpnia 2014 r. w sprawie programu pracy, którego celem jest systematyczne badanie wszystkich istniejących substancji czynnych zawartych w produktach biobójczych, o których mowa w rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz.U. L 294 z 10.10.2014, s. 1).

2

(3)  Opinia Komitetu ds. Produktów Biobójczych w sprawie wniosku o zatwierdzenie substancji czynnej: Ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie, grupa produktowa 19, ECHA/BPC/249/2020, przyjęta w dniu 16 czerwca 2020 r.

3

(4)  Dyrektywa 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 lutego 1998 r. dotycząca wprowadzania do obrotu produktów biobójczych (Dz.U. L 123 z 24.4.1998, s. 1).

4

---

ZAŁĄCZNIK

W załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 w kategorii 6 wykazu substancji czynnych, o których mowa w art. 25 lit. a), dodaje się pozycję w brzmieniu:

| Nr WE | Nazwa/grupa | Ograniczenie | Uwaga |
| --- | --- | --- | --- |
| „204-696-9 | Ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie  (*1) | | nr CAS 124-38-9 |

Nr WE

Nazwa/grupa

Ograniczenie

Uwaga

„204-696-9

Ditlenek węgla otrzymywany z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie  (*1)

nr CAS 124-38-9

---

(*1)  Datę zatwierdzenia ditlenku węgla otrzymywanego z propanu, butanu lub mieszaniny obu tych związków poprzez spalanie w odniesieniu do grupy produktowej 19 do celów art. 89 ust. 3 ustala się na dzień 1 lipca 2022 r.
  ”.

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/81 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/81

---

ROZPORZĄDZENIE DELEGOWANE KOMISJI (UE) 2021/807

z dnia 10 marca 2021 r.

zmieniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 w celu włączenia sorbinianu potasu jako substancji czynnej do załącznika I do tego rozporządzenia

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 z dnia 22 maja 2012 r. w sprawie udostępniania na rynku i stosowania produktów biobójczych (1), w szczególności jego art. 28 ust. 1,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | (E,E)-heksa-2,4-dienonian potasu (sorbinian potasu) oceniono jako istniejącą substancję czynną włączoną do programu prac polegających na systematycznej ocenie wszystkich istniejących substancji czynnych, o którym mowa w art. 89 ust. 1 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 i prowadzonym zgodnie z rozporządzeniem delegowanym Komisji (UE) nr 1062/2014 (2). |
| --- | --- |

(1)

(E,E)-heksa-2,4-dienonian potasu (sorbinian potasu) oceniono jako istniejącą substancję czynną włączoną do programu prac polegających na systematycznej ocenie wszystkich istniejących substancji czynnych, o którym mowa w art. 89 ust. 1 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 i prowadzonym zgodnie z rozporządzeniem delegowanym Komisji (UE) nr 1062/2014 (2).

| (2) | Na podstawie art. 7 ust. 2 rozporządzenia delegowanego (UE) nr 1062/2014 w dniu 4 grudnia 2014 r. Komitet ds. Produktów Biobójczych przyjął opinię Europejskiej Agencji Chemikaliów („Agencja”) (3), uwzględniając wnioski właściwego organu oceniającego. Ponieważ ocena właściwego organu została zakończona w dniu 20 października 2010 r., wniosek o zatwierdzenie sorbinianu potasu został zbadany zgodnie z dyrektywą 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (4), jak przewidziano w art. 90 ust. 2 rozporządzenia (UE) nr 528/2012, a Agencja stwierdziła w swojej opinii, że można oczekiwać, iż produkty biobójcze należące do grupy produktowej 8 zawierające sorbinian potasu spełniają wymogi określone w art. 5 dyrektywy 98/8/WE. |
| --- | --- |

(2)

Na podstawie art. 7 ust. 2 rozporządzenia delegowanego (UE) nr 1062/2014 w dniu 4 grudnia 2014 r. Komitet ds. Produktów Biobójczych przyjął opinię Europejskiej Agencji Chemikaliów („Agencja”) (3), uwzględniając wnioski właściwego organu oceniającego. Ponieważ ocena właściwego organu została zakończona w dniu 20 października 2010 r., wniosek o zatwierdzenie sorbinianu potasu został zbadany zgodnie z dyrektywą 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (4), jak przewidziano w art. 90 ust. 2 rozporządzenia (UE) nr 528/2012, a Agencja stwierdziła w swojej opinii, że można oczekiwać, iż produkty biobójcze należące do grupy produktowej 8 zawierające sorbinian potasu spełniają wymogi określone w art. 5 dyrektywy 98/8/WE.

| (3) | Rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2015/1729 (5) zatwierdzono zatem sorbinian potasu jako substancję czynną do stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 8. |
| --- | --- |

(3)

Rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2015/1729 (5) zatwierdzono zatem sorbinian potasu jako substancję czynną do stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 8.

| (4) | Sorbinian potasu jest nadal włączony do programu prac polegających na systematycznej ocenie wszystkich istniejących substancji czynnych pod kątem ich stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 6. |
| --- | --- |

(4)

Sorbinian potasu jest nadal włączony do programu prac polegających na systematycznej ocenie wszystkich istniejących substancji czynnych pod kątem ich stosowania w produktach biobójczych należących do grupy produktowej 6.

| (5) | W opinii z dnia 4 grudnia 2014 r. Agencja stwierdziła również, że sorbinian potasu spełnia kryteria włączenia do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. |
| --- | --- |

(5)

W opinii z dnia 4 grudnia 2014 r. Agencja stwierdziła również, że sorbinian potasu spełnia kryteria włączenia do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012.

| (6) | Biorąc pod uwagę opinię Agencji, należy włączyć sorbinian potasu do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. Ponieważ sorbinian potasu oceniono w oparciu o dokumentację substancji czynnej zaakceptowaną zgodnie z art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE, sorbinian potasu należy włączyć do kategorii 6 w załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. |
| --- | --- |

(6)

Biorąc pod uwagę opinię Agencji, należy włączyć sorbinian potasu do załącznika I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012. Ponieważ sorbinian potasu oceniono w oparciu o dokumentację substancji czynnej zaakceptowaną zgodnie z art. 11 ust. 1 dyrektywy 98/8/WE, sorbinian potasu należy włączyć do kategorii 6 w załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012.

| (7) | W art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 zawarto środki przejściowe, na podstawie których istniejąca substancja czynna włączona do programu prac polegających na systematycznej ocenie istniejących substancji czynnych zostaje zatwierdzona zgodnie z tym rozporządzeniem. Jeśli chodzi o sorbinian potasu w odniesieniu do grupy produktowej 6, data zatwierdzenia do celów art. 89 ust. 3 tego rozporządzenia powinna zostać ustalona na dzień 1 lutego 2023 r., aby zapewnić wystarczający czas na złożenie wniosku o pozwolenie zgodnie z art. 89 ust. 3 akapit drugi tego rozporządzenia, |
| --- | --- |

(7)

W art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 zawarto środki przejściowe, na podstawie których istniejąca substancja czynna włączona do programu prac polegających na systematycznej ocenie istniejących substancji czynnych zostaje zatwierdzona zgodnie z tym rozporządzeniem. Jeśli chodzi o sorbinian potasu w odniesieniu do grupy produktowej 6, data zatwierdzenia do celów art. 89 ust. 3 tego rozporządzenia powinna zostać ustalona na dzień 1 lutego 2023 r., aby zapewnić wystarczający czas na złożenie wniosku o pozwolenie zgodnie z art. 89 ust. 3 akapit drugi tego rozporządzenia,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

W załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 wprowadza się zmiany zgodnie z załącznikiem do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Do celów art. 89 ust. 3 rozporządzenia (UE) nr 528/2012 datę zatwierdzenia sorbinianu potasu w odniesieniu do grupy produktowej 6 ustala się na dzień 1 lutego 2023 r.

Artykuł 3

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 10 marca 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 167 z 27.6.2012, s. 1.

1

(2)  Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) nr 1062/2014 z dnia 4 sierpnia 2014 r. w sprawie programu pracy, którego celem jest systematyczne badanie wszystkich istniejących substancji czynnych zawartych w produktach biobójczych, o których mowa w rozporządzeniu Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) nr 528/2012 (Dz.U. L 294 z 10.10.2014, s. 1).

2

(3)  Opinia Komitetu ds. Produktów Biobójczych w sprawie wniosku o zatwierdzenie substancji czynnej: Sorbinian potasu, grupa produktowa: 8, ECHA/BPC/37/2014, przyjęta w dniu 4 grudnia 2014 r.

3

(4)  Dyrektywa 98/8/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 16 lutego 1998 r. dotycząca wprowadzania do obrotu produktów biobójczych (Dz.U. L 123 z 24.4.1998, s. 1).

4

(5)  Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2015/1729 z dnia 28 września 2015 r. w sprawie zatwierdzenia sorbinianu potasu jako istniejącej substancji czynnej do stosowania w produktach biobójczych typu 8 (Dz.U. L 252 z 29.9.2015, s. 24).

5

---

ZAŁĄCZNIK

W załączniku I do rozporządzenia (UE) nr 528/2012 w kategorii 6 wykazu substancji czynnych, o których mowa w art. 25 lit. a), dodaje się pozycję w brzmieniu:

| Numer WE | Nazwa/grupa | Ograniczenie | Uwaga |
| --- | --- | --- | --- |
| „246-376-1 | (E,E)-heksa-2,4-dienonian potasu (sorbinian potasu)  (*1) | Minimalny stopień czystości substancji czynnej  (*2): 990 g/kg | Nr CAS 24634-61-5 |

Numer WE

Nazwa/grupa

Ograniczenie

Uwaga

„246-376-1

(E,E)-heksa-2,4-dienonian potasu (sorbinian potasu)  (*1)

Minimalny stopień czystości substancji czynnej  (*2): 990 g/kg

Nr CAS 24634-61-5

---

(*1)  Datę zatwierdzenia sorbinianu potasu w odniesieniu do grupy produktowej 6 do celów art. 89 ust. 3 ustala się na dzień 1 lutego 2023 r.

(*2)  Czystość wskazana w tej kolumnie oznacza minimalny stopień czystości ocenionej substancji czynnej. Substancja czynna w produkcie wprowadzanym do obrotu może posiadać taki sam lub inny stopień czystości, jeśli udowodniono, że jest ona równoważna pod względem technicznym z ocenioną substancją czynną.”.

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/84 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/84

---

ROZPORZĄDZENIE WYKONAWCZE KOMISJI (UE) 2021/808

z dnia 22 marca 2021 r.

w sprawie wydajności metod analitycznych w odniesieniu do pozostałości substancji farmakologicznie czynnych stosowanych u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, oraz interpretacji wyników, jak również w sprawie metod stosowanych do pobierania próbek oraz uchylające decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/625 z dnia 15 marca 2017 r. w sprawie kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych przeprowadzanych w celu zapewnienia stosowania prawa żywnościowego i paszowego oraz zasad dotyczących zdrowia i dobrostanu zwierząt, zdrowia roślin i środków ochrony roślin, zmieniające rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 999/2001, (WE) nr 396/2005, (WE) nr 1069/2009, (WE) nr 1107/2009, (UE) nr 1151/2012, (UE) nr 652/2014, (UE) 2016/429 i (UE) 2016/2031, rozporządzenia Rady (WE) nr 1/2005 i (WE) nr 1099/2009 oraz dyrektywy Rady 98/58/WE, 1999/74/WE, 2007/43/WE, 2008/119/WE i 2008/120/WE, oraz uchylające rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 854/2004 i (WE) nr 882/2004, dyrektywy Rady 89/608/EWG, 89/662/EWG, 90/425/EWG, 91/496/EWG, 96/23/WE, 96/93/WE i 97/78/WE oraz decyzję Rady 92/438/EWG (rozporządzenie w sprawie kontroli urzędowych) (1), w szczególności jego art. 34 ust. 6,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W rozporządzeniu (UE) 2017/625 ustanowiono przepisy dotyczące przeprowadzania kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych przez właściwe organy państw członkowskich w celu sprawdzenia zgodności z przepisami Unii, między innymi w zakresie bezpieczeństwa żywności, na wszystkich etapach produkcji, przetwarzania i dystrybucji. Przewiduje się w nim przepisy szczególne dotyczące kontroli urzędowych w odniesieniu do substancji, których stosowanie może skutkować pozostałościami w żywności i paszy, oraz ustanawia ogólne wymogi dotyczące metod stosowanych do pobierania próbek, analiz i badań laboratoryjnych podczas kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych. |
| --- | --- |

(1)

W rozporządzeniu (UE) 2017/625 ustanowiono przepisy dotyczące przeprowadzania kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych przez właściwe organy państw członkowskich w celu sprawdzenia zgodności z przepisami Unii, między innymi w zakresie bezpieczeństwa żywności, na wszystkich etapach produkcji, przetwarzania i dystrybucji. Przewiduje się w nim przepisy szczególne dotyczące kontroli urzędowych w odniesieniu do substancji, których stosowanie może skutkować pozostałościami w żywności i paszy, oraz ustanawia ogólne wymogi dotyczące metod stosowanych do pobierania próbek, analiz i badań laboratoryjnych podczas kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych.

| (2) | W decyzji Komisji 2002/657/WE (2) ustanowiono wymogi dotyczące wydajności metod analitycznych i interpretacji wyników analiz niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego, a w decyzji Komisji 98/179/WE (3) ustanowiono szczegółowe zasady pobierania próbek urzędowych do celów monitorowania niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego. Obie decyzje zostały przyjęte na podstawie dyrektywy Rady 96/23/WE (4), uchylonej rozporządzeniem (UE) 2017/625. W świetle nowych osiągnięć naukowych przepisy te należy zaktualizować i włączyć do ram kontroli urzędowych określonych w rozporządzeniu (UE) 2017/625. |
| --- | --- |

(2)

W decyzji Komisji 2002/657/WE (2) ustanowiono wymogi dotyczące wydajności metod analitycznych i interpretacji wyników analiz niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego, a w decyzji Komisji 98/179/WE (3) ustanowiono szczegółowe zasady pobierania próbek urzędowych do celów monitorowania niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego. Obie decyzje zostały przyjęte na podstawie dyrektywy Rady 96/23/WE (4), uchylonej rozporządzeniem (UE) 2017/625. W świetle nowych osiągnięć naukowych przepisy te należy zaktualizować i włączyć do ram kontroli urzędowych określonych w rozporządzeniu (UE) 2017/625.

| (3) | Zgodnie z art. 1 akapit drugi decyzji 2002/657/WE decyzja ta nie ma zastosowania do substancji, dla których w innych przepisach unijnych ustanowiono bardziej szczegółowe zasady. Do substancji tych należą mikotoksyny w środkach spożywczych, dioksyny i dioksynopodobne polichlorowane bifenyle (PCB) w środkach spożywczych oraz ołów, kadm, rtęć i benzo[a]piren w środkach spożywczych. Mikotoksyny w środkach spożywczych muszą spełniać wymagania określone w rozporządzeniu Komisji (WE) nr 401/2006 (5) ustanawiającym metody pobierania próbek i analizy do celów urzędowej kontroli poziomów mikotoksyn w środkach spożywczych. W odniesieniu do dioksyn i dioksynopodobnych PCB zastosowanie ma rozporządzenie Komisji (UE) 2017/644 (6) ustanawiające metody pobierania i analizy próbek do celów kontroli poziomów dioksyn, dioksynopodobnych PCB i niedioksynopodobnych PCB. Przepisy dotyczące pobierania próbek i analizy na potrzeby kontroli urzędowych pod kątem ołowiu, kadmu, rtęci i benzo[a]pirenu w środkach spożywczych określono w rozporządzeniu Komisji (WE) nr 333/2007 (7). |
| --- | --- |

(3)

Zgodnie z art. 1 akapit drugi decyzji 2002/657/WE decyzja ta nie ma zastosowania do substancji, dla których w innych przepisach unijnych ustanowiono bardziej szczegółowe zasady. Do substancji tych należą mikotoksyny w środkach spożywczych, dioksyny i dioksynopodobne polichlorowane bifenyle (PCB) w środkach spożywczych oraz ołów, kadm, rtęć i benzo[a]piren w środkach spożywczych. Mikotoksyny w środkach spożywczych muszą spełniać wymagania określone w rozporządzeniu Komisji (WE) nr 401/2006 (5) ustanawiającym metody pobierania próbek i analizy do celów urzędowej kontroli poziomów mikotoksyn w środkach spożywczych. W odniesieniu do dioksyn i dioksynopodobnych PCB zastosowanie ma rozporządzenie Komisji (UE) 2017/644 (6) ustanawiające metody pobierania i analizy próbek do celów kontroli poziomów dioksyn, dioksynopodobnych PCB i niedioksynopodobnych PCB. Przepisy dotyczące pobierania próbek i analizy na potrzeby kontroli urzędowych pod kątem ołowiu, kadmu, rtęci i benzo[a]pirenu w środkach spożywczych określono w rozporządzeniu Komisji (WE) nr 333/2007 (7).

| (4) | Ze względu na jasność i pewność prawa należy połączyć przepisy mające zastosowanie do pobierania próbek i analizy substancji farmakologicznie czynnych w jeden akt prawny, tak jak w przypadku mikotoksyn, dioksyn, dioksynopodobnych PCB, ołowiu, kadmu, rtęci i benzo[a]pirenu w środkach spożywczych. |
| --- | --- |

(4)

Ze względu na jasność i pewność prawa należy połączyć przepisy mające zastosowanie do pobierania próbek i analizy substancji farmakologicznie czynnych w jeden akt prawny, tak jak w przypadku mikotoksyn, dioksyn, dioksynopodobnych PCB, ołowiu, kadmu, rtęci i benzo[a]pirenu w środkach spożywczych.

| (5) | Należy zatem uchylić decyzje 98/179/WE i 2002/657/WE i zastąpić je niniejszym rozporządzeniem. |
| --- | --- |

(5)

Należy zatem uchylić decyzje 98/179/WE i 2002/657/WE i zastąpić je niniejszym rozporządzeniem.

| (6) | Zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1831/2003 Parlamentu Europejskiego i Rady (8) kokcydiostatyki i histomonostatyki mogą być stosowane jako dodatki paszowe, w związku z czym do analiz zawartości tych substancji w paszach zastosowanie ma rozporządzenie Komisji (WE) nr 152/2009 (9) ustanawiające metody pobierania próbek i dokonywania analiz do celów urzędowej kontroli pasz. Niniejsze rozporządzenie powinno mieć jednak zastosowanie w przypadku analizy pasz w ramach działań następczych podczas dochodzeń w sprawie źródła próbki niezgodnej z przepisami w odniesieniu do przypadków podejrzenia lub stwierdzenia niezgodności z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości substancji farmakologicznie czynnych dopuszczonych w weterynaryjnych produktach leczniczych lub jako dodatki paszowe bądź z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych |
| --- | --- |

(6)

Zgodnie z rozporządzeniem (WE) nr 1831/2003 Parlamentu Europejskiego i Rady (8) kokcydiostatyki i histomonostatyki mogą być stosowane jako dodatki paszowe, w związku z czym do analiz zawartości tych substancji w paszach zastosowanie ma rozporządzenie Komisji (WE) nr 152/2009 (9) ustanawiające metody pobierania próbek i dokonywania analiz do celów urzędowej kontroli pasz. Niniejsze rozporządzenie powinno mieć jednak zastosowanie w przypadku analizy pasz w ramach działań następczych podczas dochodzeń w sprawie źródła próbki niezgodnej z przepisami w odniesieniu do przypadków podejrzenia lub stwierdzenia niezgodności z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości substancji farmakologicznie czynnych dopuszczonych w weterynaryjnych produktach leczniczych lub jako dodatki paszowe bądź z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych

| (7) | W celu zapewnienia ciągłości przeprowadzania kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych dotyczących pozostałości substancji farmakologicznie czynnych oraz w celu uniknięcia konieczności ponownej walidacji wszystkich metod jednocześnie, metody, które zostały zwalidowane przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia, mogą pozostać w użyciu przez ograniczony okres, z zastrzeżeniem wymogów pkt 2 i 3 załącznika I do decyzji 2002/657/WE. Należy zatem zapewnić państwom członkowskim wystarczająco dużo czasu na zastosowanie wymogów określonych w niniejszym rozporządzeniu do wszystkich metod analitycznych. |
| --- | --- |

(7)

W celu zapewnienia ciągłości przeprowadzania kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych dotyczących pozostałości substancji farmakologicznie czynnych oraz w celu uniknięcia konieczności ponownej walidacji wszystkich metod jednocześnie, metody, które zostały zwalidowane przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia, mogą pozostać w użyciu przez ograniczony okres, z zastrzeżeniem wymogów pkt 2 i 3 załącznika I do decyzji 2002/657/WE. Należy zatem zapewnić państwom członkowskim wystarczająco dużo czasu na zastosowanie wymogów określonych w niniejszym rozporządzeniu do wszystkich metod analitycznych.

| (8) | Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, |
| --- | --- |

(8)

Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

Przedmiot i zakres stosowania

W niniejszym rozporządzeniu ustanawia się przepisy dotyczące metod analizy stosowanych do pobierania próbek i przeprowadzania analiz laboratoryjnych w odniesieniu do pozostałości substancji farmakologicznie czynnych u żywych zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, w ich częściach ciała i płynach ustrojowych, odchodach, tkankach, w produktach pochodzenia zwierzęcego, produktach ubocznych pochodzenia zwierzęcego, paszy i wodzie. Określa się w nim również zasady interpretacji wyników analitycznych tych analiz laboratoryjnych.

Niniejsze rozporządzenie stosuje się do kontroli urzędowych mających na celu sprawdzenie zgodności z wymogami dotyczącymi obecności pozostałości substancji farmakologicznie czynnych.

Artykuł 2

Definicje

Do celów niniejszego rozporządzenia stosuje się definicje zawarte w art. 2 rozporządzenia delegowanego Komisji (UE) 2019/2090 (10), w rozporządzeniu Komisji (UE) 2019/1871 (11), w art. 2 rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 470/2009 (12) oraz w rozporządzeniu Rady (EWG) nr 315/93 (13).

10

11

12

13

Stosuje się również następujące definicje:

| 1) | „odzysk bezwzględny” oznacza uzysk w końcowym etapie procesu analitycznego dla analitu podzielony przez ilość analitu w próbce pierwotnej, wyrażony w procentach; |
| --- | --- |

1)

„odzysk bezwzględny” oznacza uzysk w końcowym etapie procesu analitycznego dla analitu podzielony przez ilość analitu w próbce pierwotnej, wyrażony w procentach;

| 2) | „dokładność” oznacza stopień zgodności między wynikiem badania a przyjętą prawdziwą wartością odniesienia, ustaloną poprzez oszacowanie poprawności i precyzji (14); |
| --- | --- |

2)

„dokładność” oznacza stopień zgodności między wynikiem badania a przyjętą prawdziwą wartością odniesienia, ustaloną poprzez oszacowanie poprawności i precyzji (14);

14

| 3) | „błąd alfa (α)” oznacza prawdopodobieństwo, że badana próbka jest zgodna, nawet jeżeli uzyskano niezgodny wynik pomiaru; |
| --- | --- |

3)

„błąd alfa (α)” oznacza prawdopodobieństwo, że badana próbka jest zgodna, nawet jeżeli uzyskano niezgodny wynik pomiaru;

| 4) | „analit” oznacza element systemu, który ma być analizowany; |
| --- | --- |

4)

„analit” oznacza element systemu, który ma być analizowany;

| 5) | „substancja dopuszczona” oznacza substancję farmakologicznie czynną dopuszczoną do stosowania u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, zgodnie z dyrektywą 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (15); |
| --- | --- |

5)

„substancja dopuszczona” oznacza substancję farmakologicznie czynną dopuszczoną do stosowania u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, zgodnie z dyrektywą 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady (15);

15

| 6) | „błąd beta (β)” oznacza prawdopodobieństwo, że badana próbka jest rzeczywiście niezgodna, nawet jeżeli uzyskano zgodny wynik pomiaru; |
| --- | --- |

6)

„błąd beta (β)” oznacza prawdopodobieństwo, że badana próbka jest rzeczywiście niezgodna, nawet jeżeli uzyskano zgodny wynik pomiaru;

| 7) | „błąd systematyczny” oznacza różnicę między szacowaną wartością wyniku badania a przyjętą wartością odniesienia; |
| --- | --- |

7)

„błąd systematyczny” oznacza różnicę między szacowaną wartością wyniku badania a przyjętą wartością odniesienia;

| 8) | „wzorzec kalibracji” oznacza identyfikowalne odniesienie dla pomiarów, które przedstawia ilość danej substancji, ukazując powiązanie jej wartości z podstawą odniesienia; |
| --- | --- |

8)

„wzorzec kalibracji” oznacza identyfikowalne odniesienie dla pomiarów, które przedstawia ilość danej substancji, ukazując powiązanie jej wartości z podstawą odniesienia;

| 9) | „certyfikowany materiał odniesienia” (CRM) oznacza materiał odniesienia, któremu towarzyszy dokumentacja wydana przez organ delegowany i który zapewnia co najmniej jedną wartość określonych właściwości wraz z powiązaną niepewnością i identyfikowalnością, przy użyciu właściwych procedur (16); |
| --- | --- |

9)

„certyfikowany materiał odniesienia” (CRM) oznacza materiał odniesienia, któremu towarzyszy dokumentacja wydana przez organ delegowany i który zapewnia co najmniej jedną wartość określonych właściwości wraz z powiązaną niepewnością i identyfikowalnością, przy użyciu właściwych procedur (16);

16

| 10) | „chromatografia równoległa” oznacza technikę, w której nieznana substancja jest nanoszona na nośnik chromatograficznym wraz z co najmniej jednym znanym związkiem, przy założeniu, że względne zachowanie substancji znanej i nieznanej pomoże w identyfikacji substancji nieznanej; |
| --- | --- |

10)

„chromatografia równoległa” oznacza technikę, w której nieznana substancja jest nanoszona na nośnik chromatograficznym wraz z co najmniej jednym znanym związkiem, przy założeniu, że względne zachowanie substancji znanej i nieznanej pomoże w identyfikacji substancji nieznanej;

| 11) | „porównanie międzylaboratoryjne” oznacza analizę tej samej próbki (tych samych próbek) przy użyciu tej samej metody w celu określenia charakterystyki wydajności metody w różnych laboratoriach, przy czym badanie pozwala na obliczenie przypadkowego błędu pomiaru i laboratoryjnego błędu systematycznego w odniesieniu do zastosowanej metody; |
| --- | --- |

11)

„porównanie międzylaboratoryjne” oznacza analizę tej samej próbki (tych samych próbek) przy użyciu tej samej metody w celu określenia charakterystyki wydajności metody w różnych laboratoriach, przy czym badanie pozwala na obliczenie przypadkowego błędu pomiaru i laboratoryjnego błędu systematycznego w odniesieniu do zastosowanej metody;

| 12) | „metoda potwierdzająca” oznacza metodę, która daje pełną lub uzupełniającą informację umożliwiającą jednoznaczną identyfikację substancji i w razie potrzeby jej określenie ilościowe z wykorzystaniem jednego z poniższych sposobów:






  a) | pod względem maksymalnego limitu pozostałości lub maksymalnej zawartości substancji dopuszczonych; |
| --- | --- | --- |

12)

„metoda potwierdzająca” oznacza metodę, która daje pełną lub uzupełniającą informację umożliwiającą jednoznaczną identyfikację substancji i w razie potrzeby jej określenie ilościowe z wykorzystaniem jednego z poniższych sposobów:

a)

pod względem maksymalnego limitu pozostałości lub maksymalnej zawartości substancji dopuszczonych;

| b) | pod względem punktów odniesienia dla działań kontrolnych w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych, dla których ustanowiono punkt odniesienia dla działań kontrolnych; |
| --- | --- |

b)

pod względem punktów odniesienia dla działań kontrolnych w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych, dla których ustanowiono punkt odniesienia dla działań kontrolnych;

| c) | pod względem stężenia na najniższym racjonalnie osiągalnym poziomie w przypadku substancji zakazanej lub niedopuszczonej, dla której nie ustanowiono punktu odniesienia dla działań kontrolnych; |
| --- | --- |

c)

pod względem stężenia na najniższym racjonalnie osiągalnym poziomie w przypadku substancji zakazanej lub niedopuszczonej, dla której nie ustanowiono punktu odniesienia dla działań kontrolnych;

| 13) | „współczynnik rozszerzenia (k)” oznacza liczbę, która wyraża pożądany poziom ufności i która jest związana z niepewnością rozszerzoną pomiaru; |
| --- | --- |

13)

„współczynnik rozszerzenia (k)” oznacza liczbę, która wyraża pożądany poziom ufności i która jest związana z niepewnością rozszerzoną pomiaru;

| 14) | „decyzyjna wartość graniczna na potrzeby potwierdzenia (CCα)” oznacza wartość graniczną, przy której i powyżej której można stwierdzić z prawdopodobieństwem błędu α, że próbka jest niezgodna, a wartość 1 – α oznacza statystyczną pewność w ujęciu procentowym, że dopuszczalna wartość graniczna została przekroczona; |
| --- | --- |

14)

„decyzyjna wartość graniczna na potrzeby potwierdzenia (CCα)” oznacza wartość graniczną, przy której i powyżej której można stwierdzić z prawdopodobieństwem błędu α, że próbka jest niezgodna, a wartość 1 – α oznacza statystyczną pewność w ujęciu procentowym, że dopuszczalna wartość graniczna została przekroczona;

| 15) | „zdolność wykrywania w badaniach przesiewowych (CCβ)” oznacza najmniejszą zawartość analitu, jaką można wykryć lub określić ilościowo w próbce z prawdopodobieństwem błędu β:






  a) | w przypadku zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych CCβ jest najniższym stężeniem, przy którym metoda jest w stanie wykryć lub określić ilościowo, z pewnością statystyczną 1 – β, próbki zawierające pozostałości substancji zakazanych lub niedopuszczonych; |
| --- | --- | --- |

15)

„zdolność wykrywania w badaniach przesiewowych (CCβ)” oznacza najmniejszą zawartość analitu, jaką można wykryć lub określić ilościowo w próbce z prawdopodobieństwem błędu β:

a)

w przypadku zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych CCβ jest najniższym stężeniem, przy którym metoda jest w stanie wykryć lub określić ilościowo, z pewnością statystyczną 1 – β, próbki zawierające pozostałości substancji zakazanych lub niedopuszczonych;

| b) | w przypadku substancji dopuszczonych CCβ jest stężeniem, przy którym metoda jest w stanie wykryć stężenia poniżej dopuszczalnej wartości granicznej z pewnością statystyczną 1 – β; |
| --- | --- |

b)

w przypadku substancji dopuszczonych CCβ jest stężeniem, przy którym metoda jest w stanie wykryć stężenia poniżej dopuszczalnej wartości granicznej z pewnością statystyczną 1 – β;

| 16) | „próbka wzbogacona” oznacza próbkę wzbogaconą znaną ilością analitu, jaki ma zostać wykryty lub określony ilościowo; |
| --- | --- |

16)

„próbka wzbogacona” oznacza próbkę wzbogaconą znaną ilością analitu, jaki ma zostać wykryty lub określony ilościowo;

| 17) | „międzylaboratoryjne badanie porównawcze” oznacza organizację, przeprowadzenie i ocenę badań na tej samej próbce (tych samych próbkach) przez co najmniej dwa laboratoria zgodnie z wcześniej ustalonymi warunkami w celu oceny wydajności badania, jako porównanie międzylaboratoryjne albo badanie biegłości; |
| --- | --- |

17)

„międzylaboratoryjne badanie porównawcze” oznacza organizację, przeprowadzenie i ocenę badań na tej samej próbce (tych samych próbkach) przez co najmniej dwa laboratoria zgodnie z wcześniej ustalonymi warunkami w celu oceny wydajności badania, jako porównanie międzylaboratoryjne albo badanie biegłości;

| 18) | „wzorzec wewnętrzny (IS)” oznacza substancję, której nie zawiera próbka, o właściwościach fizyko-chemicznych jak najbardziej zbliżonych do właściwości analitu, który ma zostać zidentyfikowany lub określony ilościowo; |
| --- | --- |

18)

„wzorzec wewnętrzny (IS)” oznacza substancję, której nie zawiera próbka, o właściwościach fizyko-chemicznych jak najbardziej zbliżonych do właściwości analitu, który ma zostać zidentyfikowany lub określony ilościowo;

| 19) | „poziom udziału” oznacza stężenie substancji lub analitu w próbce, które jest istotne dla ustalenia jej zgodności z przepisami pod względem:






  a) | maksymalnego limitu pozostałości lub maksymalnej zawartości substancji dopuszczonych zgodnie z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 124/2009 (17) i rozporządzeniem Komisji (UE) nr 37/2010 (18); |
| --- | --- | --- |

19)

„poziom udziału” oznacza stężenie substancji lub analitu w próbce, które jest istotne dla ustalenia jej zgodności z przepisami pod względem:

a)

maksymalnego limitu pozostałości lub maksymalnej zawartości substancji dopuszczonych zgodnie z rozporządzeniem Komisji (WE) nr 124/2009 (17) i rozporządzeniem Komisji (UE) nr 37/2010 (18);

17

18

| b) | punktów odniesienia dla działań kontrolnych w odniesieniu do substancji zakazanych lub niedopuszczonych, dla których ustanowiono punkt odniesienia dla działań kontrolnych zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2019/1871; |
| --- | --- |

b)

punktów odniesienia dla działań kontrolnych w odniesieniu do substancji zakazanych lub niedopuszczonych, dla których ustanowiono punkt odniesienia dla działań kontrolnych zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2019/1871;

| c) | stężenia na najniższym osiągalnym w sposób analityczny poziomie w przypadku substancji zakazanej lub niedopuszczonej, dla której nie ustanowiono punktu odniesienia dla działań kontrolnych; |
| --- | --- |

c)

stężenia na najniższym osiągalnym w sposób analityczny poziomie w przypadku substancji zakazanej lub niedopuszczonej, dla której nie ustanowiono punktu odniesienia dla działań kontrolnych;

| 20) | „najniższy poziom skalibrowany” oznacza najniższe stężenie, w odniesieniu do którego kalibrowano układ pomiarowy; |
| --- | --- |

20)

„najniższy poziom skalibrowany” oznacza najniższe stężenie, w odniesieniu do którego kalibrowano układ pomiarowy;

| 21) | „matryca” oznacza materiał, z którego pobrana jest próbka; |
| --- | --- |

21)

„matryca” oznacza materiał, z którego pobrana jest próbka;

| 22) | „efekt matrycowy” oznacza różnicę reakcji analitycznej między wzorcem rozpuszczonym w rozpuszczalniku a wzorcem przygotowanym w ekstrakcie z matrycy albo bez korekty przy użyciu wzorca wewnętrznego, albo z korektą przy użyciu wzorca wewnętrznego; |
| --- | --- |

22)

„efekt matrycowy” oznacza różnicę reakcji analitycznej między wzorcem rozpuszczonym w rozpuszczalniku a wzorcem przygotowanym w ekstrakcie z matrycy albo bez korekty przy użyciu wzorca wewnętrznego, albo z korektą przy użyciu wzorca wewnętrznego;

| 23) | „wzorzec przygotowany w ekstrakcie z matrycy” oznacza matrycę zerową (tj. bez analitu), do której dodaje się analit w określonym zakresie stężeń po przetworzeniu próbki; |
| --- | --- |

23)

„wzorzec przygotowany w ekstrakcie z matrycy” oznacza matrycę zerową (tj. bez analitu), do której dodaje się analit w określonym zakresie stężeń po przetworzeniu próbki;

| 24) | „wzorzec przygotowany z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją” oznacza matrycę zerową (tj. bez analitu), do której przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem i obróbką próbki dodaje się analit w określonym zakresie stężeń; |
| --- | --- |

24)

„wzorzec przygotowany z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją” oznacza matrycę zerową (tj. bez analitu), do której przed ekstrakcją rozpuszczalnikiem i obróbką próbki dodaje się analit w określonym zakresie stężeń;

| 25) | „wielkość mierzona” oznacza szczególną wielkość, której wartość należy określić poprzez pomiar. |
| --- | --- |

25)

„wielkość mierzona” oznacza szczególną wielkość, której wartość należy określić poprzez pomiar.

| 26) | „niepewność pomiaru” oznacza parametr nieujemny związany z wynikiem pomiaru charakteryzujący rozproszenie wartości, które można racjonalnie przypisać wielkości mierzonej, w oparciu o wykorzystane informacje; |
| --- | --- |

26)

„niepewność pomiaru” oznacza parametr nieujemny związany z wynikiem pomiaru charakteryzujący rozproszenie wartości, które można racjonalnie przypisać wielkości mierzonej, w oparciu o wykorzystane informacje;

| 27) | „kryteria wydajności” oznaczają wymogi dotyczące elementu charakterystyki wydajności, na podstawie których można osądzić, czy metoda analityczna nadaje się do zamierzonego zastosowania i daje rzetelne wyniki; |
| --- | --- |

27)

„kryteria wydajności” oznaczają wymogi dotyczące elementu charakterystyki wydajności, na podstawie których można osądzić, czy metoda analityczna nadaje się do zamierzonego zastosowania i daje rzetelne wyniki;

| 28) | „precyzja” oznacza stopień zgodności między wynikami niezależnych badań otrzymanymi w określonych warunkach i wyrażona jest jako odchylenie standardowe lub współczynnik zmienności wyników badania; |
| --- | --- |

28)

„precyzja” oznacza stopień zgodności między wynikami niezależnych badań otrzymanymi w określonych warunkach i wyrażona jest jako odchylenie standardowe lub współczynnik zmienności wyników badania;

| 29) | „metoda jakościowa” oznacza metodę analityczną, za pomocą której wykrywa się lub identyfikuje substancję lub grupę substancji na podstawie ich właściwości chemicznych, biologicznych lub fizycznych; |
| --- | --- |

29)

„metoda jakościowa” oznacza metodę analityczną, za pomocą której wykrywa się lub identyfikuje substancję lub grupę substancji na podstawie ich właściwości chemicznych, biologicznych lub fizycznych;

| 30) | „metoda ilościowa” oznacza metodę analityczną, za pomocą której określa się ilość lub ułamek masy substancji w taki sposób, aby można ją było wyrazić jako wartość liczbową w odpowiednich jednostkach; |
| --- | --- |

30)

„metoda ilościowa” oznacza metodę analityczną, za pomocą której określa się ilość lub ułamek masy substancji w taki sposób, aby można ją było wyrazić jako wartość liczbową w odpowiednich jednostkach;

| 31) | „odzysk” oznacza ilość analitu z uwzględnieniem odzysku podzieloną przez wzbogaconą ilość analitu w próbce matrycy, wyrażoną w procentach; |
| --- | --- |

31)

„odzysk” oznacza ilość analitu z uwzględnieniem odzysku podzieloną przez wzbogaconą ilość analitu w próbce matrycy, wyrażoną w procentach;

| 32) | „korekta odzysku” oznacza stosowanie wzorców wewnętrznych, stosowanie krzywej wzorcowej matrycy oraz zastosowanie współczynnika korekty odzysku, a także połączenie tych podejść; |
| --- | --- |

32)

„korekta odzysku” oznacza stosowanie wzorców wewnętrznych, stosowanie krzywej wzorcowej matrycy oraz zastosowanie współczynnika korekty odzysku, a także połączenie tych podejść;

| 33) | „materiał odniesienia” oznacza materiał wystarczająco jednorodny i stabilny pod względem jednej lub większej liczby określonych właściwości, co do którego stwierdzono, że nadaje się do zamierzonego zastosowania w procesie pomiaru lub w badaniu właściwości nominalnych (19); |
| --- | --- |

33)

„materiał odniesienia” oznacza materiał wystarczająco jednorodny i stabilny pod względem jednej lub większej liczby określonych właściwości, co do którego stwierdzono, że nadaje się do zamierzonego zastosowania w procesie pomiaru lub w badaniu właściwości nominalnych (19);

19

| 34) | „względny efekt matrycowy” oznacza różnicę reakcji analitycznej między wzorcem rozpuszczonym w rozpuszczalniku a wzorcem przygotowanym w ekstrakcie z matrycy z korektą z wykorzystaniem wzorca wewnętrznego; |
| --- | --- |

34)

„względny efekt matrycowy” oznacza różnicę reakcji analitycznej między wzorcem rozpuszczonym w rozpuszczalniku a wzorcem przygotowanym w ekstrakcie z matrycy z korektą z wykorzystaniem wzorca wewnętrznego;

| 35) | „powtarzalność” oznacza precyzję w warunkach, w jakich uzyskano wyniki niezależnych badań prowadzonych tą samą metodą, na identycznym materiale badawczym, w tym samym laboratorium, przez ten sam podmiot, przy użyciu tego samego sprzętu, w krótkich odstępach czasu; |
| --- | --- |

35)

„powtarzalność” oznacza precyzję w warunkach, w jakich uzyskano wyniki niezależnych badań prowadzonych tą samą metodą, na identycznym materiale badawczym, w tym samym laboratorium, przez ten sam podmiot, przy użyciu tego samego sprzętu, w krótkich odstępach czasu;

| 36) | „odtwarzalność” oznacza precyzję w warunkach, w jakich uzyskano wyniki badań prowadzonych tą samą metodą, na identycznym materiale badawczym, w różnych laboratoriach, przez różne podmioty, przy użyciu różnego sprzętu (20); |
| --- | --- |

36)

„odtwarzalność” oznacza precyzję w warunkach, w jakich uzyskano wyniki badań prowadzonych tą samą metodą, na identycznym materiale badawczym, w różnych laboratoriach, przez różne podmioty, przy użyciu różnego sprzętu (20);

20

| 37) | „odporność” oznacza podatność metody analitycznej na zmiany w warunkach doświadczalnych, w których metoda może być stosowana w formie przedstawionej lub z określonymi niewielkimi modyfikacjami; |
| --- | --- |

37)

„odporność” oznacza podatność metody analitycznej na zmiany w warunkach doświadczalnych, w których metoda może być stosowana w formie przedstawionej lub z określonymi niewielkimi modyfikacjami;

| 38) | „metoda przesiewowa” oznacza metodę stosowaną do badania przesiewowego pod kątem substancji lub klasy substancji na poziomie udziału; |
| --- | --- |

38)

„metoda przesiewowa” oznacza metodę stosowaną do badania przesiewowego pod kątem substancji lub klasy substancji na poziomie udziału;

| 39) | „przesiewowe stężenie docelowe” (STC) oznacza stężenie mniejsze lub równe CCβ, przy którym pomiar przesiewowy klasyfikuje próbkę jako potencjalnie niezgodną – „przesiew dodatni” – i powoduje konieczność przeprowadzenia badania potwierdzającego; |
| --- | --- |

39)

„przesiewowe stężenie docelowe” (STC) oznacza stężenie mniejsze lub równe CCβ, przy którym pomiar przesiewowy klasyfikuje próbkę jako potencjalnie niezgodną – „przesiew dodatni” – i powoduje konieczność przeprowadzenia badania potwierdzającego;

| 40) | „selektywność” oznacza zdolność metody do odróżnienia badanego analitu od innych substancji; |
| --- | --- |

40)

„selektywność” oznacza zdolność metody do odróżnienia badanego analitu od innych substancji;

| 41) | „badanie w pojedynczym laboratorium” lub „walidacja wewnętrzna” oznacza badanie analityczne prowadzone przez jedno laboratorium, przy użyciu jednej metody do przeanalizowania tych samych lub różnych materiałów badawczych, w różnych warunkach w uzasadnionych, długich odstępach czasu; |
| --- | --- |

41)

„badanie w pojedynczym laboratorium” lub „walidacja wewnętrzna” oznacza badanie analityczne prowadzone przez jedno laboratorium, przy użyciu jednej metody do przeanalizowania tych samych lub różnych materiałów badawczych, w różnych warunkach w uzasadnionych, długich odstępach czasu;

| 42) | „dodatek wzorca” oznacza procedurę, w ramach której jedna część próbki jest analizowana jako taka, a do pozostałych badanych części przed analizą dodaje się znane ilości wzorca analitycznego; |
| --- | --- |

42)

„dodatek wzorca” oznacza procedurę, w ramach której jedna część próbki jest analizowana jako taka, a do pozostałych badanych części przed analizą dodaje się znane ilości wzorca analitycznego;

| 43) | „wzorzec analityczny” oznacza analit o znanej i certyfikowanej zawartości i czystości, używany jako odniesienie w analizie; |
| --- | --- |

43)

„wzorzec analityczny” oznacza analit o znanej i certyfikowanej zawartości i czystości, używany jako odniesienie w analizie;

| 44) | „substancja” oznacza materię o stałym składzie, charakteryzującą się elementami, które ją tworzą, oraz określonymi właściwościami fizycznymi; |
| --- | --- |

44)

„substancja” oznacza materię o stałym składzie, charakteryzującą się elementami, które ją tworzą, oraz określonymi właściwościami fizycznymi;

| 45) | „badana część” oznacza ilość materiału pobranego z próbki, na którym prowadzi się badanie lub obserwację; |
| --- | --- |

45)

„badana część” oznacza ilość materiału pobranego z próbki, na którym prowadzi się badanie lub obserwację;

| 46) | „poprawność” oznacza stopień zgodności między średnią wartością uzyskaną na podstawie dużej serii wyników badań a przyjętą wartością odniesienia; |
| --- | --- |

46)

„poprawność” oznacza stopień zgodności między średnią wartością uzyskaną na podstawie dużej serii wyników badań a przyjętą wartością odniesienia;

| 47) | „jednostki” oznaczają jednostki opisane w ISO 80000 (21) i dyrektywie Rady 80/181/EWG (22); |
| --- | --- |

47)

„jednostki” oznaczają jednostki opisane w ISO 80000 (21) i dyrektywie Rady 80/181/EWG (22);

21

22

| 48) | „walidacja” oznacza wykazanie poprzez badanie oraz przedstawienie przekonywających dowodów na to, że spełnione są szczególne wymogi określonego zamierzonego zastosowania (23), w ramach badania w pojedynczym laboratorium lub porównania międzylaboratoryjnego; |
| --- | --- |

48)

„walidacja” oznacza wykazanie poprzez badanie oraz przedstawienie przekonywających dowodów na to, że spełnione są szczególne wymogi określonego zamierzonego zastosowania (23), w ramach badania w pojedynczym laboratorium lub porównania międzylaboratoryjnego;

23

| 49) | „odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna” lub „precyzja pośrednia/wewnętrzna odtwarzalność” oznacza precyzję pomiaru w określonych warunkach wewnątrzlaboratoryjnych w konkretnym laboratorium. |
| --- | --- |

49)

„odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna” lub „precyzja pośrednia/wewnętrzna odtwarzalność” oznacza precyzję pomiaru w określonych warunkach wewnątrzlaboratoryjnych w konkretnym laboratorium.

Artykuł 3

Metody analizy

Państwa członkowskie zapewniają, aby próbki pobrane zgodnie z art. 34 rozporządzenia (UE) 2017/625 były analizowane przy użyciu metod, które spełniają następujące wymogi:

| 1) | dokumentuje się je w instrukcjach dotyczących badań, najlepiej zgodnie z załącznikami do ISO 78-2:1999 Chemia – Wytyczne opracowywania norm – część 2: Metody analizy chemicznej (24); |
| --- | --- |

1)

dokumentuje się je w instrukcjach dotyczących badań, najlepiej zgodnie z załącznikami do ISO 78-2:1999 Chemia – Wytyczne opracowywania norm – część 2: Metody analizy chemicznej (24);

24

| 2) | spełniają kryteria wydajności i inne wymogi dotyczące metod analitycznych określone w rozdziale 1 załącznika I do niniejszego rozporządzenia; |
| --- | --- |

2)

spełniają kryteria wydajności i inne wymogi dotyczące metod analitycznych określone w rozdziale 1 załącznika I do niniejszego rozporządzenia;

| 3) | zostały zwalidowane zgodnie z wymogami określonymi w rozdziałach 2 i 4 załącznika I do niniejszego rozporządzenia; |
| --- | --- |

3)

zostały zwalidowane zgodnie z wymogami określonymi w rozdziałach 2 i 4 załącznika I do niniejszego rozporządzenia;

| 4) | umożliwiają egzekwowanie punktów odniesienia dla działań kontrolnych określonych w rozporządzeniu (UE) 2019/1871, identyfikację obecności substancji zakazanych i niedopuszczonych oraz egzekwowanie maksymalnych zawartości (MZ), które zostały ustalone na podstawie rozporządzenia (EWG) nr 315/93 i rozporządzenia (WE) nr 124/2009, oraz maksymalnych limitów pozostałości (MLP), które zostały ustalone na podstawie rozporządzeń (WE) nr 1831/2003 i (WE) nr 470/2009. |
| --- | --- |

4)

umożliwiają egzekwowanie punktów odniesienia dla działań kontrolnych określonych w rozporządzeniu (UE) 2019/1871, identyfikację obecności substancji zakazanych i niedopuszczonych oraz egzekwowanie maksymalnych zawartości (MZ), które zostały ustalone na podstawie rozporządzenia (EWG) nr 315/93 i rozporządzenia (WE) nr 124/2009, oraz maksymalnych limitów pozostałości (MLP), które zostały ustalone na podstawie rozporządzeń (WE) nr 1831/2003 i (WE) nr 470/2009.

Artykuł 4

Kontrola jakości

Państwa członkowskie zapewniają jakość wyników analiz przeprowadzonych zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2017/625, w szczególności poprzez monitorowanie badań lub wyników kalibracji zgodnie z normą ISO/IEC 17025:2017 Ogólne wymagania dotyczące kompetencji laboratoriów badawczych i wzorcujących oraz zgodnie z wymaganiami dotyczącymi kontroli jakości podczas rutynowej analizy, jak określono w rozdziale 3 załącznika I do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 5

Interpretacja wyników

1.   Wynik analizy uznaje się za niezgodny, jeżeli jest równy lub wyższy od decyzyjnej wartości granicznej na potrzeby potwierdzenia (CCα).

2.   W przypadku substancji dopuszczonych, dla których ustalono maksymalny limit pozostałości lub maksymalną zawartość, decyzyjną wartością graniczną na potrzeby potwierdzenia (CCα) jest stężenie, przy którym lub powyżej którego można stwierdzić, z pewnością statystyczną o wartości liczbowej 1 – α, że przekroczona została dopuszczalna wartość graniczna.

3.   W przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych, lub substancji dopuszczonych, dla których nie ustalono maksymalnego limitu pozostałości lub maksymalnej zawartości w odniesieniu do określonego gatunku lub produktu, decyzyjną wartością graniczną na potrzeby potwierdzenia (CCα) jest najniższy poziom stężenia, przy którym można stwierdzić obecność danego analitu z pewnością statystyczną o wartości liczbowej 1 – α.

4.   W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych błąd α wynosi maksymalnie 1 %. W przypadku wszystkich pozostałych substancji błąd α wynosi maksymalnie 5 %.

Artykuł 6

Metody pobierania próbek

Państwa członkowskie zapewniają, aby próbki pobierano, obchodzono się z nimi i etykietowano je zgodnie ze szczegółowymi metodami pobierania próbek określonymi w załączniku II do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 7

Uchylenia i środki przejściowe

Decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE tracą moc z dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia.

Jednakże do dnia 10 czerwca 2026 r. wymogi określone w pkt 2 i 3 załącznika I do decyzji 2002/657/WE nadal mają zastosowanie do metod, które zostały zwalidowane przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 8

Wejście w życie

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 22 marca 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 95 z 7.4.2017, s. 1.

1

(2)  Decyzja Komisji 2002/657/WE z dnia 14 sierpnia 2002 r. wykonująca dyrektywę Rady 96/23/WE dotyczącą wyników metod analitycznych i ich interpretacji (Dz.U. L 221 z 17.8.2002, s. 8).

2

(3)  Decyzja Komisji 98/179/WE z dnia 23 lutego 1998 r. ustanawiająca szczegółowe zasady pobierania próbek do celów monitorowania niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego (Dz.U. L 65 z 5.3.1998, s. 31).

3

(4)  Dyrektywa Rady 96/23/WE z dnia 29 kwietnia 1996 r. w sprawie środków monitorowania niektórych substancji i ich pozostałości u żywych zwierząt i w produktach pochodzenia zwierzęcego oraz uchylająca dyrektywy 85/358/EWG i 86/469/EWG oraz decyzje 89/187/EWG i 91/664/EWG (Dz.U. L 125 z 23.5.1996, s. 10).

4

(5)  Rozporządzenie Komisji (WE) nr 401/2006 z dnia 23 lutego 2006 r. ustanawiające metody pobierania próbek i analizy do celów urzędowej kontroli poziomów mikotoksyn w środkach spożywczych (Dz.U. L 70 z 9.3.2006, s. 12).

5

(6)  Rozporządzenie Komisji (UE) 2017/644 z dnia 5 kwietnia 2017 r. ustanawiające metody pobierania i analizy próbek do celów kontroli poziomów dioksyn, dioksynopodobnych polichlorowanych bifenyli i niedioksynopodobnych polichlorowanych bifenyli w niektórych środkach spożywczych oraz uchylające rozporządzenie (UE) nr 589/2014 (Dz.U. L 92 z 6.4.2017, s. 9).

6

(7)  Rozporządzenie Komisji (WE) nr 333/2007 z dnia 28 marca 2007 r. ustanawiające metody pobierania próbek i analizy do celów kontroli poziomów pierwiastków śladowych i zanieczyszczeń procesowych w środkach spożywczych (Dz.U. L 88 z 29.3.2007, s. 29).

7

(8)  Rozporządzenie (WE) nr 1831/2003 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 22 września 2003 r. w sprawie dodatków stosowanych w żywieniu zwierząt (Dz.U. L 268 z 18.10.2003, s. 29).

8

(9)  Rozporządzenie Komisji (WE) nr 152/2009 z dnia 27 stycznia 2009 r. ustanawiające metody pobierania próbek i dokonywania analiz do celów urzędowej kontroli pasz (Dz.U. L 54 z 26.2.2009, s. 1).

9

(10)  Rozporządzenie delegowane Komisji (UE) 2019/2090 z dnia 19 czerwca 2019 r. uzupełniające rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/625 w odniesieniu do przypadków podejrzenia lub stwierdzenia niezgodności z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości substancji farmakologicznie czynnych dopuszczonych w weterynaryjnych produktach leczniczych lub jako dodatki paszowe bądź z przepisami Unii dotyczącymi stosowania lub pozostałości zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych (Dz.U. L 317 z 9.12.2019, s. 28).

10

(11)  Rozporządzenie Komisji (UE) 2019/1871 z dnia 7 listopada 2019 r. w sprawie punktów odniesienia dla działań kontrolnych, dotyczących niedozwolonych substancji farmakologicznie czynnych obecnych w żywności pochodzenia zwierzęcego oraz uchylające decyzję 2005/34/WE (Dz.U. L 289 z 8.11.2019, s. 41).

11

(12)  Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 470/2009 z dnia 6 maja 2009 r. ustanawiające wspólnotowe procedury określania maksymalnych limitów pozostałości substancji farmakologicznie czynnych w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego oraz uchylające rozporządzenie Rady (EWG) nr 2377/90 oraz zmieniające dyrektywę 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz.U. L 152 z 16.6.2009, s. 11).

12

(13)  Rozporządzenie Rady (EWG) nr 315/93 z dnia 8 lutego 1993 r. ustanawiające procedury Wspólnoty w odniesieniu do substancji skażających w żywności (Dz.U. L 37 z 13.2.1993, s. 1).

13

(14)  ISO 3534-1: 2006 Statystyka – Terminologia i symbole – część 1: Ogólne terminy z zakresu rachunku prawdopodobieństwa i statystyki (rozdział 1).

14

(15)  Dyrektywa 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz.U. L 311 z 28.11.2001, s. 1).

15

(16)  JCGM 200:2008, Międzynarodowy słownik metrologii – Pojęcia podstawowe i ogólne oraz terminy z nimi związane (VIM), wydanie trzecie 2008: https://www.iso.org/sites/JCGM/VIM-JCGM200.htm (rozdział 5 Normy pomiarowe (etalony)).

16

(17)  Rozporządzenie Komisji (WE) nr 124/2009 z dnia 10 lutego 2009 r. ustalające maksymalne zawartości w żywności kokcydiostatyków i histomonostatyków pochodzących z nieuniknionego zanieczyszczenia krzyżowego tymi substancjami pasz, dla których nie są one przeznaczone (Dz.U. L 40 z 11.2.2009, s. 7).

17

(18)  Rozporządzenie Komisji (UE) nr 37/2010 z dnia 22 grudnia 2009 r. w sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do maksymalnych limitów pozostałości w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego (Dz.U. L 15 z 20.1.2010, s. 1).

18

(19)  Komisja Kodeksu Żywnościowego, Organizacja Narodów Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa/Światowa Organizacja Zdrowia, Wytyczne dotyczące terminologii analitycznej (CAC/GL 72-2009).

19

(20)  ISO 5725-1:1994 Dokładność (poprawność i precyzja) metod pomiarowych i wyników pomiarów – część 1: Ogólne zasady i definicje (rozdział 3).

20

(21)  ISO 80000-1:2009 Wielkości i jednostki – część 1: Postanowienia ogólne (wprowadzenie).

21

(22)  Dyrektywa Rady 80/181/EWG z dnia 20 grudnia 1979 r. w sprawie zbliżenia ustawodawstw państw członkowskich odnoszących się do jednostek miar i uchylająca dyrektywę 71/354/EWG (Dz.U. L 39 z 15.2.1980, s. 40).

22

(23)  ISO/IEC 17025:2017 Ogólne wymagania dotyczące kompetencji laboratoriów badawczych i wzorcujących (rozdział 3).

23

(24)  ISO 78-2: 1999 Chemia – Wytyczne opracowywania norm – część 2: Metody analizy chemicznej (załączniki).

24

---

ZAŁĄCZNIK I

ROZDZIAŁ 1

KRYTERIA WYDAJNOŚCI I INNE WYMOGI DLA METOD ANALITYCZNYCH

1.1.   Wymogi dotyczące metod przesiewowych

1.1.1.   Kategorie odpowiednich metod przesiewowych

Jako odpowiednie metody przesiewowe stosuje się metody jakościowe, półilościowe lub ilościowe.

1.1.2.   Wymogi dotyczące biologicznych, biochemicznych lub fizykochemicznych metod przesiewowych

W przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych CCβ powinno pozostawać na najniższym racjonalnie osiągalnym poziomie, a w każdym razie poniżej punktu odniesienia dla działań kontrolnych (RPA) w odniesieniu do substancji, dla których RPA ustanowiono zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2019/1871.

W przypadku dopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych CCβ powinno pozostawać poniżej maksymalnego limitu pozostałości (MLP) lub maksymalnej zawartości (MZ).

Do celów badań przesiewowych należy stosować wyłącznie te metody analityczne, co do których można wykazać w udokumentowany, możliwy do prześledzenia sposób, że są zwalidowane i posiadają współczynnik wyników fałszywie zgodnych niższy lub równy 5 % (błąd β). W przypadku podejrzenia wyniku niezgodnego wynik ten należy potwierdzić metodą potwierdzającą.

Ilościowe metody przesiewowe wykorzystywane zarówno do badań przesiewowych, jak i do potwierdzania, muszą spełniać takie same wymogi dotyczące dokładności, zakresu i precyzji, jak opisano w rozdziałach 1.2.2.1 i 1.2.2.2.

1.2.   Wymogi dotyczące metod potwierdzających

1.2.1.   Wymogi ogólne dotyczące metod potwierdzających

W przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych wartość CCα powinna pozostawać na najniższym racjonalnie osiągalnym poziomie. Wartość CCα w odniesieniu do substancji zakazanych lub niedopuszczonych, dla których ustanowiono punkt odniesienia dla działań kontrolnych zgodnie z rozporządzeniem (UE) 2019/1871, powinna być równa temu punktowi lub od niego niższa.

W przypadku substancji dopuszczonych wartość CCα powinna być wyższa niż MLP lub MZ, jednak możliwie najbardziej zbliżona do tych wartości.

Do celów potwierdzenia należy stosować wyłącznie te metody analityczne, co do których można wykazać w udokumentowany, możliwy do prześledzenia sposób, że są zwalidowane i posiadają współczynnik wyników fałszywie niezgodnych (błąd α) niższy lub równy 1 % w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych bądź niższy lub równy 5 % w przypadku substancji dopuszczonych.

Metody potwierdzające dostarczają informacji na temat strukturalnego składu chemicznego analitu. W rezultacie metody potwierdzające oparte wyłącznie na analizie chromatograficznej bez wykrywania metodą spektrometrii mas nie są same w sobie odpowiednie do wykorzystania jako metody potwierdzające w odniesieniu do zakazanych lub niedopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych. Jeżeli metoda spektrometrii mas nie jest odpowiednia dla substancji dopuszczonych, można zastosować inne metody, takie jak HPLC-DAD i -FLD, lub ich połączenie.

Jeżeli jest to wymagane w ramach metody potwierdzającej, do badanej części na początku procedury ekstrakcji dodaje się odpowiedni wzorzec wewnętrzny. W zależności od dostępności, należy stosować albo trwałe, izotopowo oznaczone postaci analitu, które są w szczególności odpowiednie do wykrywania metodą spektrometrii mas, albo analogi, które pod względem budowy są bardzo podobne do analitu. Jeżeli nie można wykorzystać żadnego odpowiedniego wzorca wewnętrznego, preferowanym sposobem potwierdzenia identyfikacji analitu jest chromatografia równoległa (1). W tym przypadku uzyskuje się tylko jeden pik, przy czym powierzchnia piku jest równoważna ilości dodanego analitu. Jeżeli jest to niewykonalne, stosuje się wzorzec przygotowany w ekstrakcie z matrycy lub wzorzec przygotowany z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją.

1.2.2.   Ogólne kryteria wydajności metod potwierdzających

1.2.2.1.   Poprawność zmierzona na podstawie odzysku

W przypadku powtórnych analiz certyfikowanego materiału odniesienia zakresy odchylenia doświadczalnie ustalonego średniego ułamka masowego, po uwzględnieniu odzysku, od wartości certyfikowanej muszą być zgodne z minimalnymi zakresami poprawności wymienionymi w tabeli 1.

Tabela 1

Minimalna poprawność metod ilościowych

| Ułamek masowy | Zakres |
| --- | --- |
| ≤ 1 μg/kg | -50 % do +20 % |
| > 1 μg/kg do 10 μg/kg | -30 % do +20 % |
| ≥ 10 μg/kg | -20 % do +20 % |

Ułamek masowy

Zakres

≤ 1 μg/kg

-50 % do +20 %

> 1 μg/kg do 10 μg/kg

-30 % do +20 %

≥ 10 μg/kg

-20 % do +20 %

Jeżeli certyfikowane materiały odniesienia są niedostępne, dopuszcza się inne sposoby oceny poprawności pomiaru, np. przy użyciu materiałów z przypisanymi wartościami z międzylaboratoryjnych badań porównawczych lub poprzez dodanie znanej ilości analitu lub analitów do matrycy zerowej.

1.2.2.2.   Precyzja

Współczynnik zmienności (CV) dla powtórnej analizy materiału odniesienia lub materiału wzbogaconego, w warunkach odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej, nie może przekraczać poziomu obliczonego za pomocą równania Horwitza. Równanie jest następujące:

CV = 2(1
  –
  0,5
  log
  C)

gdzie C to ułamek masowy wyrażony jako potęga (wykładnik) 10 (np. 1 mg/g = 10-3). W przypadku ułamków masowych poniżej 120 μg/kg zastosowanie równania Horwitza daje niedopuszczalnie wysokie wartości. W związku z tym dopuszczalny maksymalny współczynnik zmienności nie może przekraczać wartości przedstawionych w tabeli 2.

Tabela 2

Dopuszczalny współczynnik zmienności

| Ułamek masowy | Współczynnik zmienności odtwarzalności (%) |
| --- | --- |
| > 1 000  μg/kg | 16 (obliczone z równania Horwitza) |
| > 120 μg/kg–1 000  μg/kg | 22 (obliczone z równania Horwitza) |
| 10–120 μg/kg | 25 (*) |
| < 10 μg/kg | 30 (*) |

Ułamek masowy

Współczynnik zmienności odtwarzalności (%)

> 1 000  μg/kg

16 (obliczone z równania Horwitza)

> 120 μg/kg–1 000  μg/kg

22 (obliczone z równania Horwitza)

10–120 μg/kg

25 (*)

< 10 μg/kg

30 (*)

W przypadku analiz prowadzonych w warunkach powtarzalności współczynnik zmienności w warunkach powtarzalności nie może wynosić więcej niż dwie trzecie wartości wskazanych w tabeli 2.

1.2.3.   Wymogi dotyczące oznaczania metodą chromatografii

W przypadku chromatografii cieczowej (LC) lub gazowej (GC) minimalny dopuszczalny czas retencji dla badanego analitu lub badanych analitów wynosi dwukrotność czasu retencji odpowiadającego objętości martwej kolumny. Czas retencji analitu w ekstrakcie odpowiada czasowi retencji wzorca kalibracji, wzorca przygotowanego w ekstrakcie z matrycy lub wzorca przygotowanego z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją, z dokładnością ± 0,1 min. W przypadku szybkiej chromatografii, gdy czas retencji jest krótszy niż 2 minuty, dopuszczalne jest odchylenie wynoszące poniżej 5 % czasu retencji. W przypadku zastosowania wzorca wewnętrznego stosunek chromatograficznego czasu retencji analitu do czasu retencji wzorca wewnętrznego, tj. względny czas retencji analitu, odpowiada czasowi retencji wzorca kalibracji, wzorca przygotowanego w ekstrakcie z matrycy lub wzorca przygotowanego z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją przy maksymalnym odchyleniu wynoszącym 0,5 % w przypadku chromatografii gazowej i 1 % w przypadku chromatografii cieczowej dla metod zwalidowanych od dnia wejścia w życie niniejszego rozporządzenia.

1.2.4.   Szczególne kryteria wydajności spektrometrii mas

1.2.4.1.   Wykrywanie metodą spektrometrii mas

Wykrywanie metodą spektrometrii mas przeprowadza się przy wykorzystaniu niektórych z poniższych wariantów:

| 1. | rejestracja pełnych widm masowych (pełne skany) – FS; |
| --- | --- |

1.

rejestracja pełnych widm masowych (pełne skany) – FS;

| 2. | monitorowanie wybranych jonów (SIM); |
| --- | --- |

2.

monitorowanie wybranych jonów (SIM);

| 3. | techniki sekwencyjnej spektrometrii mas (MSn) takie jak monitorowanie wybranych reakcji (SRM); |
| --- | --- |

3.

techniki sekwencyjnej spektrometrii mas (MSn) takie jak monitorowanie wybranych reakcji (SRM);

| 4. | połączenie technik spektrometrii mas (MS) lub sekwencyjnej spektrometrii mas (MSn) z odpowiednimi sposobami jonizacji. |
| --- | --- |

4.

połączenie technik spektrometrii mas (MS) lub sekwencyjnej spektrometrii mas (MSn) z odpowiednimi sposobami jonizacji.

Odpowiednia jest zarówno niskorozdzielcza spektrometria mas (LRMS, przy jednostkowej rozdzielczości masy), jak i wysokorozdzielcza spektrometria mas (HRMS), w tym np. sektory z podwójnym ogniskowaniem, analizator czasu przelotu (TOF) oraz analizator Orbitrap.

W celu potwierdzenia tożsamości analitu w wysokorozdzielczej spektrometrii mas (HRMS) odchylenie masy wszystkich jonów pomocniczych powinno wynosić poniżej 5 ppm (lub w przypadku m/z < 200 poniżej 1 mDa). Na tej podstawie należy wybrać skuteczną rozdzielczość odpowiednią do celu, przy czym rozdzielczość zazwyczaj wynosi ponad 10 000 dla całego zakresu masy przy 10 % dolinie lub 20 000 przy szerokości piku w połowie jego wysokości (FWHM).

Gdy oznaczanie metodą spektrometrii mas jest przeprowadzane poprzez rejestrowanie pełnego skanu widm (zarówno LRMS, jak i HRMS), odpowiednie są wyłącznie jony pomocnicze o względnej intensywności ponad 10 % w widmie referencyjnym wzorca kalibracji, wzorca przygotowanego w ekstrakcie z matrycy lub wzorca przygotowanego z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją. Jony pomocnicze obejmują jon molekularny (jeżeli występuje przy intensywności ≥ 10 % piku podstawowego) oraz charakterystyczne jony fragmentacyjne lub jony potomne.

Selekcja jonu macierzystego: gdy oznaczanie metodą spektrometrii mas jest przeprowadzane poprzez fragmentację po selekcji jonu macierzystego, selekcji jonu macierzystego dokonuje się przy rozdzielczości jednostkowej lub lepszej rozdzielczości. Wybrany jon macierzysty musi być jonem molekularnym, charakterystycznym adduktem jonu molekularnego, charakterystycznym jonem potomnym lub jednym z ich jonów izotopowych. Jeżeli do selekcji jonu macierzystego stosuje się okno selekcji masy o wartości ponad 1 daltona (np. w przypadku akwizycji niezależnej od danych), technikę uznaje się za pełnoskanową analizę potwierdzającą.

Jony fragmentacyjne i potomne: Wybrane jony fragmentacyjne lub jony potomne stanowią fragment diagnostyczny dla mierzonego analitu/produktu. W miarę możliwości należy pomijać nieselektywne procesy przejściowe (np. kation tropyliowy lub utratę wody). Nadmiar jonów pomocniczych określa się na podstawie powierzchni lub wysokości piku zintegrowanych chromatogramów wyekstrahowanych jonów. Zasada ta ma zastosowanie również wówczas, gdy do identyfikacji wykorzystuje się pomiary pełnoskanowe. Stosunek sygnału do szumu (S/N) w przypadku wszystkich jonów pomocniczych musi być większy lub równy trzy do jednego (3:1).

Względna intensywność: względną intensywność jonów pomocniczych (proporcję jonów) wyraża się jako procent intensywności najbardziej nadmiarowego jonu lub produktu przejściowego. Proporcję jonów należy ustalić poprzez porównanie widm lub scalenie sygnałów śladów masy wyekstrahowanych jonów. Proporcja jonów analitu, która ma zostać potwierdzona, odpowiada proporcji wzorców przygotowanych w ekstrakcie z matrycy, wzorców przygotowanych z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją lub roztworów wzorcowych przy porównywalnych stężeniach, mierzonych w tych samych warunkach, w granicach ± 40 % odchylenia względnego.

W przypadku wszystkich analiz metodą spektrometrii mas należy ustalić co najmniej jedną proporcję jonów. Najlepiej, by były to jony uzyskane w ramach jednego skanu, jednak jony mogą również pochodzić z różnych skanów w ramach tego samego wtrysku (tj. pełny skan i skan fragmentacyjny).

1.2.4.2.   Identyfikacja

W celu wyboru odpowiednich sposobów akwizycji i kryteriów oceny stosuje się system punktów identyfikacyjnych. Aby potwierdzić w matrycy tożsamość substancji, dla których ustalono MLP (dopuszczone zastosowanie), wymagane są co najmniej 4 punkty identyfikacyjne. W przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych wymaganych jest 5 punktów identyfikacyjnych. Jeden punkt można uzyskać w drodze oznaczania metodą chromatografii. W tabeli 3 przedstawiono liczbę punktów identyfikacyjnych, którą można uzyskać dzięki każdej z technik. W celu uzyskania wymaganej do potwierdzenia liczby punktów identyfikacyjnych można dodać punkty identyfikacyjne uzyskane za pomocą różnych technik.

| 1. | Wszystkie analizy metodą spektrometrii mas należy połączyć z techniką rozdzielania, która charakteryzuje się wystarczającą zdolnością rozdzielania i selektywnością dla danego zastosowania. Odpowiednie techniki rozdzielania obejmują między innymi chromatografię cieczową i gazową, elektroforezę kapilarną (CE) i chromatografię cieczą w stanie nadkrytycznym (SFC). W przypadku analitu, który zawiera dowolny związek izobaryczny lub izomeryczny, akceptowalność czasu retencji (tj. ± 0,5 % w przypadku GC oraz ± 1 % w przypadku LC i SFC) jest obowiązkowa w celu potwierdzenia tożsamości. |
| --- | --- |

1.

Wszystkie analizy metodą spektrometrii mas należy połączyć z techniką rozdzielania, która charakteryzuje się wystarczającą zdolnością rozdzielania i selektywnością dla danego zastosowania. Odpowiednie techniki rozdzielania obejmują między innymi chromatografię cieczową i gazową, elektroforezę kapilarną (CE) i chromatografię cieczą w stanie nadkrytycznym (SFC). W przypadku analitu, który zawiera dowolny związek izobaryczny lub izomeryczny, akceptowalność czasu retencji (tj. ± 0,5 % w przypadku GC oraz ± 1 % w przypadku LC i SFC) jest obowiązkowa w celu potwierdzenia tożsamości.

| 2. | Można połączyć maksymalnie trzy różne techniki w celu osiągnięcia minimalnej liczby punktów identyfikacyjnych. |
| --- | --- |

2.

Można połączyć maksymalnie trzy różne techniki w celu osiągnięcia minimalnej liczby punktów identyfikacyjnych.

| 3. | Różne sposoby jonizacji (np. jonizację elektronową (EI) i jonizację chemiczną (CI)) uznaje się za różne techniki.

  Tabela 3


  Punkty identyfikacyjne z podziałem na techniki







  Technika | Punkty identyfikacyjne |
| --- | --- | --- |
| Rozdzielanie (metodą GC, LC, SFC, CE) | 1 |
| Jon LR-MS | 1 |
| Selekcja jonu macierzystego przy zakresie masy wynoszącym < ±0,5 Da | 1 (pośredni) |
| Jon potomny LR-MSn | 1,5 |
| Jon HR-MS | 1,5 |
| Jon potomny HR-MSn | 2,5 |

3.

Różne sposoby jonizacji (np. jonizację elektronową (EI) i jonizację chemiczną (CI)) uznaje się za różne techniki.

Tabela 3

Punkty identyfikacyjne z podziałem na techniki

Technika

Punkty identyfikacyjne

Rozdzielanie (metodą GC, LC, SFC, CE)

1

Jon LR-MS

1

Selekcja jonu macierzystego przy zakresie masy wynoszącym < ±0,5 Da

1 (pośredni)

Jon potomny LR-MSn

1,5

Jon HR-MS

1,5

Jon potomny HR-MSn

2,5

Tabela 4

Przykłady liczby punktów identyfikacyjnych uzyskanych dla określonych technik i ich kombinacji (n = liczba całkowita)

| Technika lub techniki | Rozdzielanie | Liczba jonów | Punkty identyfikacyjne |
| --- | --- | --- | --- |
| GC-MS (EI lub CI) | GC | n | 1 + n |
| GC-MS (EI oraz CI) | GC | 2 (EI) + 2 (CI) | 1 + 4 = 5 |
| GC-MS (EI lub CI) 2 pochodne | GC | 2 (pochodna A) + 2 (pochodna B) | 1 + 4 = 5 |
| LC-MS | LC | n (MS) | 1 + n |
| GC- lub LC-MS/MS | GC lub LC | 1 jon macierzysty + 2 jony potomne | 1 + 1 + 2 × 1,5 = 5 |
| GC- lub LC-MS/MS | GC lub LC | 2 jony macierzyste + 2 jony potomne | 1 + 2 + 2 × 1,5 = 6 |
| GC- lub LC-MS3 | GC lub LC | 1 jon macierzysty + 1 jon potomny MS2 + 1 jon potomny MS3 | 1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5 |
| GC- lub LC-HRMS | GC lub LC | n | 1 + n × 1,5 |
| GC- lub LC-HRMS/MS | GC lub LC | 1 jon macierzysty (przy zakresie masy wynoszącym <±0,5 Da) + 1 jon potomny | 1 + 1 + 2,5 = 4,5 |
| GC- lub LC-HRMS i HRMS/MS | GC lub LC | 1 jon pełnoskanowy + 1 jon potomny HRMS (a) | 1 + 1,5 + 2,5 = 5 |
| GC- i LC-MS | GC i LC | 2 jony (GCMS) + 1 jon (LCMS) | 1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6 |

Technika lub techniki

Rozdzielanie

Liczba jonów

Punkty identyfikacyjne

GC-MS (EI lub CI)

GC

n

1 + n

GC-MS (EI oraz CI)

GC

2 (EI) + 2 (CI)

1 + 4 = 5

GC-MS (EI lub CI) 2 pochodne

GC

2 (pochodna A) + 2 (pochodna B)

1 + 4 = 5

LC-MS

LC

n (MS)

1 + n

GC- lub LC-MS/MS

GC lub LC

1 jon macierzysty + 2 jony potomne

1 + 1 + 2 × 1,5 = 5

GC- lub LC-MS/MS

GC lub LC

2 jony macierzyste + 2 jony potomne

1 + 2 + 2 × 1,5 = 6

GC- lub LC-MS3

GC lub LC

1 jon macierzysty + 1 jon potomny MS2 + 1 jon potomny MS3

1 + 1 + 1,5 + 1,5 = 5

GC- lub LC-HRMS

GC lub LC

n

1 + n × 1,5

GC- lub LC-HRMS/MS

GC lub LC

1 jon macierzysty (przy zakresie masy wynoszącym <±0,5 Da) + 1 jon potomny

1 + 1 + 2,5 = 4,5

GC- lub LC-HRMS i HRMS/MS

GC lub LC

1 jon pełnoskanowy + 1 jon potomny HRMS (a)

1 + 1,5 + 2,5 = 5

GC- i LC-MS

GC i LC

2 jony (GCMS) + 1 jon (LCMS)

1 + 1 + 2 + 1 + 1 = 6

1.2.5.   Szczególne kryteria wydajności dla oznaczenia analitu za pomocą chromatografii cieczowej z wykorzystaniem technik wykrywania innych niż spektrometria mas

Wyłącznie w odniesieniu do substancji dopuszczonych można stosować następujące techniki jako metody alternatywne dla metod opartych na spektrometrii mas, pod warunkiem że spełnione są odpowiednie kryteria dla tych technik:

| 1. | pełnoskanowa spektrofotometria z detekcją diodową (DAD) w przypadku stosowania w połączeniu z metodą HPLC; |
| --- | --- |

1.

pełnoskanowa spektrofotometria z detekcją diodową (DAD) w przypadku stosowania w połączeniu z metodą HPLC;

| 2. | detekcja fluorescencyjna (FLD) w przypadku stosowania w połączeniu z metodą HPLC. |
| --- | --- |

2.

detekcja fluorescencyjna (FLD) w przypadku stosowania w połączeniu z metodą HPLC.

Sama metoda chromatografii cieczowej z wykrywaniem UV/VIS (pojedyncza długość fali) nie jest odpowiednia jako metoda potwierdzająca.

1.2.5.1.   Kryteria wydajności dla pełnoskanowej spektrofotometrii z detekcją diodową

Muszą być spełnione kryteria wydajności dla oznaczania metodą chromatografii określone w rozdziale 1.2.3.

Maksima absorpcji w widmie UV analitu muszą mieć te same długości fal co wzorzec kalibracji w matrycy z maksymalną tolerancją uzależnioną od rozdzielczości systemu wykrywania. W przypadku szybkiego detektora diodowego tolerancja ta wynosi zazwyczaj ± 2 nm. Widmo analitu powyżej 220 nm, dla tych części obu widm o absorbancji względnej większej lub równej 10 %, nie może różnić się widocznie od widma wzorca kalibracji. Kryterium to jest spełnione, kiedy, po pierwsze, obecne są te same maksima i, po drugie, kiedy różnica między tymi dwoma widmami w żadnym punkcie nie przekracza 10 % absorbancji wzorca kalibracji. W przypadku korzystania ze wspomaganego komputerowo przeszukiwania biblioteki i dopasowywania porównanie danych widmowych w urzędowych próbkach z danymi roztworu kalibracyjnego musi przekroczyć wartość współczynnika dopasowania krytycznego. Współczynnik należy ustalić w czasie procesu walidacji dla każdego analitu na podstawie widm, dla których spełnione są opisane powyżej kryteria. Należy sprawdzić zmienność widm spowodowaną matrycą próbki oraz działaniem detektora.

1.2.5.2.   Kryteria wydajności dla detekcji fluorescencyjnej

Muszą być spełnione kryteria wydajności dla oznaczania metodą chromatografii określone w rozdziale 1.2.3.

Wyboru długości fal wzbudzenia i emisji w powiązaniu z warunkami chromatografii należy dokonać w taki sposób, aby zminimalizować oddziaływanie zakłócających składników w zerowych ekstraktach próbek. Różnica między długością fali wzburzenia a długością fali emisji powinna wynosić co najmniej 50 nanometrów.

Najbliższe maksimum piku w chromatogramie oddzielone jest od wyznaczonego piku analitu o co najmniej jedną pełną szerokość piku przy 10 % maksymalnej wysokości piku analitu.

Dotyczy to cząsteczek, które wykazują naturalną fluorescencję oraz cząsteczek wykazujących fluorescencję po przemianie albo derywatyzacji.

ROZDZIAŁ 2

WALIDACJA

2.1.   Elementy charakterystyki wydajności, które należy ustalić dla metod analitycznych

Poprzez walidację metody wykazuje się, że metoda analityczna spełnia kryteria mające zastosowanie do odpowiednich elementów charakterystyki wydajności. Różne cele kontrolne wymagają różnych kategorii metod. W tabeli 5 określono, który element charakterystyki wydajności należy zweryfikować dla poszczególnych rodzajów metod, przy czym w niniejszym rozdziale przedstawiono dalsze wyjaśnienia dotyczące każdego z parametrów.

Tabela 5

Klasyfikacja metod analitycznych według elementów charakterystyki wydajności, które należy ustalić

| Metoda | Potwierdzenie | Metoda przesiewowa |
| --- | --- | --- |
| Jakościowe | Ilościowe | Jakościowa | Półilościowa | Ilościowa |
| Substancje | A | A, B | A, B | A, B | A, B |
| Identyfikacja zgodnie z rozdziałem 1.2 | x | x | | | |
| CCα | x | x | | | |
| CCβ | – | | x | x | x |
| Poprawność | x | | | x |
| Precyzja | x | | (x) | x |
| Względny efekt matrycowy/odzysk bezwzględny (*) | x | | | x |
| Selektywność/specyficzność | x | x | x | x |
| Stabilność (#) | x | x | x | x |
| Odporność | x | x | x | x |
| x: Wymagane jest udowodnienie poprzez walidację, że wymogi dotyczące danego elementu charakterystyki wydajności są spełnione.
  (x) Wymogi dotyczące precyzji określone w rozdziale 1.2.2.2 nie muszą być spełnione w przypadku półilościowych metod przesiewowych. Należy jednak określić precyzję w celu udowodnienia, że dana metoda umożliwia uniknięcie fałszywie zgodnych wyników analiz.
  A: substancje zakazane lub niedopuszczone
  B: substancje dopuszczone |

Metoda

Potwierdzenie

Metoda przesiewowa

Jakościowe

Ilościowe

Jakościowa

Półilościowa

Ilościowa

Substancje

A

A, B

A, B

A, B

A, B

Identyfikacja zgodnie z rozdziałem 1.2

x

x

CCα

x

x

CCβ

–

x

x

x

Poprawność

x

x

Precyzja

x

(x)

x

Względny efekt matrycowy/odzysk bezwzględny (*)

x

x

Selektywność/specyficzność

x

x

x

x

Stabilność (#)

x

x

x

x

Odporność

x

x

x

x

x: Wymagane jest udowodnienie poprzez walidację, że wymogi dotyczące danego elementu charakterystyki wydajności są spełnione.

(x) Wymogi dotyczące precyzji określone w rozdziale 1.2.2.2 nie muszą być spełnione w przypadku półilościowych metod przesiewowych. Należy jednak określić precyzję w celu udowodnienia, że dana metoda umożliwia uniknięcie fałszywie zgodnych wyników analiz.

A: substancje zakazane lub niedopuszczone

B: substancje dopuszczone

2.2.   Poprawność, powtarzalność i odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna

W niniejszym rozdziale podano przykłady i odniesienia dla procedur walidacji. Można zastosować inne podejścia w celu wykazania, że metoda jest zgodna z kryteriami wydajności, pod warunkiem że zapewniają one ten sam poziom i tę samą jakość informacji.

2.2.1.   Walidacja konwencjonalna

Obliczanie parametrów zgodnie z metodami konwencjonalnymi wymaga przeprowadzenia szeregu indywidualnych doświadczeń. Dla każdej większej zmiany należy określić każdy element charakterystyki wydajności (zob. rozdział 2.4). W przypadku metod wieloanalitowych kilka analitów można analizować równocześnie, o ile uprzednio wykluczy się ewentualne istotne interferencje. W podobny sposób można oznaczyć szereg elementów charakterystyki wydajności. W związku z tym, aby zminimalizować obciążenie pracą, zaleca się łączenie doświadczeń w największym możliwym zakresie (np. powtarzalność i odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjną ze specyficznością, analizą próbek zerowych w celu oznaczenia decyzyjnej wartości granicznej na potrzeby potwierdzenia i badaniem specyficzności).

2.2.1.1.   Wyznaczanie poprawności na podstawie certyfikowanego materiału odniesienia

Zaleca się, by poprawność metody analitycznej wyznaczać na podstawie certyfikowanego materiału odniesienia (CRM). Procedura ta jest opisana szczegółowo w normie ISO 5725-4:1994 (2).

Przykład jest podany poniżej:

| 1. | Należy przeanalizować sześć replik CRM zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badań dla metody. |
| --- | --- |

1.

Należy przeanalizować sześć replik CRM zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badań dla metody.

| 2. | Należy ustalić stężenie analitu obecnego w każdej próbce replik. |
| --- | --- |

2.

Należy ustalić stężenie analitu obecnego w każdej próbce replik.

| 3. | Należy obliczyć średnią, odchylenie standardowe i współczynnik zmienności (%) dla tych sześciu replik. |
| --- | --- |

3.

Należy obliczyć średnią, odchylenie standardowe i współczynnik zmienności (%) dla tych sześciu replik.

| 4. | Należy obliczyć poprawność, dzieląc wykryte średnie stężenie przez wartość certyfikowaną (mierzoną jako stężenie) i mnożąc przez 100, aby wyrazić wynik jako procent. |
| --- | --- |

4.

Należy obliczyć poprawność, dzieląc wykryte średnie stężenie przez wartość certyfikowaną (mierzoną jako stężenie) i mnożąc przez 100, aby wyrazić wynik jako procent.

Poprawność (%) = (średnie wykryte stężenie z uwzględnieniem odzysku) × 100/wartość certyfikowana

2.2.1.2.   Wyznaczanie poprawności na podstawie próbek wzbogaconych

W przypadku niedostępności certyfikowanego materiału odniesienia poprawność metody wyznacza się, przeprowadzając doświadczenia z wykorzystaniem wzbogaconej matrycy zerowej, które powinny być zgodne z co najmniej następującym schematem:

| 1. | W przypadku metod zwalidowanych od dnia wejścia w życie niniejszego rozporządzenia należy wybrać materiał zerowy i wzbogacić go przy stężeniu równym:






  a) | 0,5- (3), 1,0- i 1,5-krotności RPA; lub |
| --- | --- | --- |

1.

W przypadku metod zwalidowanych od dnia wejścia w życie niniejszego rozporządzenia należy wybrać materiał zerowy i wzbogacić go przy stężeniu równym:

a)

0,5- (3), 1,0- i 1,5-krotności RPA; lub

| b) | 0,1- (4), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub |
| --- | --- |

b)

0,1- (4), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub

| c) | 1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL (najniższy poziom skalibrowany) w przypadku substancji niedopuszczonych (w odniesieniu do których nie ustalono RPA). |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL (najniższy poziom skalibrowany) w przypadku substancji niedopuszczonych (w odniesieniu do których nie ustalono RPA).

| 2. | Na każdym poziomie analizę należy wykonać z co najmniej sześcioma replikami. |
| --- | --- |

2.

Na każdym poziomie analizę należy wykonać z co najmniej sześcioma replikami.

| 3. | Należy przeanalizować próbki. |
| --- | --- |

3.

Należy przeanalizować próbki.

| 4. | Należy obliczyć stężenie wykryte w poszczególnych próbkach. |
| --- | --- |

4.

Należy obliczyć stężenie wykryte w poszczególnych próbkach.

| 5. | Należy obliczyć poprawność dla każdej próbki za pomocą poniższego równania, a następnie obliczyć średnią poprawność i współczynnik zmienności dla sześciu wyników na każdym poziomie stężenia. |
| --- | --- |

5.

Należy obliczyć poprawność dla każdej próbki za pomocą poniższego równania, a następnie obliczyć średnią poprawność i współczynnik zmienności dla sześciu wyników na każdym poziomie stężenia.

Poprawność (%) = (średnie wykryte stężenie z uwzględnieniem odzysku) × 100/poziom wzbogacenia

W przypadku metod dotyczących substancji dopuszczonych zwalidowanych przed datą rozpoczęcia stosowania niniejszego rozporządzenia wystarczające jest określenie poprawności metody z wykorzystaniem 6 wzbogaconych podwielokrotności przy 0,5-, 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ.

2.2.1.3.   Powtarzalność

| 1. | W przypadku metod zwalidowanych od dnia wejścia w życie niniejszego rozporządzenia należy przygotować zestaw próbek o takich samych matrycach zerowych tego samego gatunku. Należy je wzbogacić analitem tak, aby uzyskać stężenia równe:






  a) | 0,5- (5), 1,0- i 1,5-krotności RPA; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5- (5), 1,0- i 1,5-krotności RPA;

| b) | 0,1- (6), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub |
| --- | --- |

b)

0,1- (6), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub

| c) | 1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL w przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych, jeżeli RPA nie ma zastosowania. |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL w przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych, jeżeli RPA nie ma zastosowania.

| 2. | Na każdym poziomie analizę należy wykonać z co najmniej sześcioma replikami. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Należy przeanalizować próbki. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Należy obliczyć stężenie wykryte w poszczególnych próbkach. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Należy obliczyć średnie stężenie, odchylenie standardowe i współczynnik zmienności (%) dla próbek wzbogaconych. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Należy powtórzyć te kroki co najmniej dwukrotnie. |
| --- | --- |

6.

| 7. | Należy obliczyć ogólne średnie stężenia, odchylenia standardowe (poprzez uśrednienie odchylenia standardowego podniesionego do kwadratu z poszczególnych przypadków i wyciągnięcie pierwiastka kwadratowego z tej wartości) oraz współczynniki zmienności dla próbek wzbogaconych.
  W przypadku metod dotyczących substancji dopuszczonych zwalidowanych przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia wystarczające jest określenie powtarzalności z wykorzystaniem wzbogaconych matryc przy stężeniach równych 0,5-, 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ.
  Alternatywnie powtarzalność można obliczyć zgodnie z normą ISO 5725-2:2019 (7). |
| --- | --- |

7.

W przypadku metod dotyczących substancji dopuszczonych zwalidowanych przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia wystarczające jest określenie powtarzalności z wykorzystaniem wzbogaconych matryc przy stężeniach równych 0,5-, 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ.

Alternatywnie powtarzalność można obliczyć zgodnie z normą ISO 5725-2:2019 (7).

2.2.1.4.   Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna

| 1. | W przypadku walidacji dokonanych po dacie wejścia w życie niniejszego rozporządzenia należy przygotować zestaw próbek określonego materiału badawczego (identyczne lub różne matryce), wzbogaconych analitem lub analitami tak, aby uzyskać stężenia równe:






  a) | 0,5- 5, 1,0- i 1,5-krotności RPA; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

0,5- 5, 1,0- i 1,5-krotności RPA;

| b) | 0,1-(6), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub |
| --- | --- |

b)

0,1-(6), 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych; lub

| c) | 1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL w przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych, jeżeli RPA nie ma zastosowania. |
| --- | --- |

c)

1,0-, 2,0- i 3,0-krotności LCL w przypadku substancji niedopuszczonych lub zakazanych, jeżeli RPA nie ma zastosowania.

| 2. | Należy wykonać analizę na każdym poziomie stężenia z co najmniej sześcioma replikami materiału zerowego. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Należy przeanalizować próbki. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Należy obliczyć stężenie wykryte w poszczególnych próbkach. |
| --- | --- |

4.

| 5. | Należy powtórzyć te kroki co najmniej dwukrotnie z innymi partiami materiału zerowego, z innymi podmiotami i w jak najbardziej zróżnicowanych warunkach środowiskowych, np. z różnymi partiami odczynników, rozpuszczalników, w różnych temperaturach pokojowych, z użyciem różnych przyrządów lub przy zmianie innych parametrów. |
| --- | --- |

5.

| 6. | Należy ustalić średnie stężenie, odchylenie standardowe i współczynnik zmienności (%) dla próbek wzbogaconych.
  W przypadku metod dotyczących substancji dopuszczonych zwalidowanych przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia wystarczające jest określenie odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej z wykorzystaniem wzbogaconych matryc przy stężeniach równych 0,5-, 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ.
  Alternatywnie odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjną/precyzję pośrednią można również obliczyć zgodnie z normami ISO 5725-2:2019 i ISO 11843-1:1997 (8) oraz wytycznymi Komisji Kodeksu Żywnościowego CAC/GL 59-2006 (9). |
| --- | --- |

6.

W przypadku metod dotyczących substancji dopuszczonych zwalidowanych przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia wystarczające jest określenie odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej z wykorzystaniem wzbogaconych matryc przy stężeniach równych 0,5-, 1,0- i 1,5-krotności MLP lub MZ.

Alternatywnie odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjną/precyzję pośrednią można również obliczyć zgodnie z normami ISO 5725-2:2019 i ISO 11843-1:1997 (8) oraz wytycznymi Komisji Kodeksu Żywnościowego CAC/GL 59-2006 (9).

2.2.2.   Walidacja według modeli alternatywnych

Obliczanie parametrów zgodnie z modelami alternatywnymi wymaga wykonania planu doświadczeń. Plan doświadczeń należy sporządzić w oparciu o liczbę różnych gatunków i czynników poddanych badaniu. W związku z tym pierwszym etapem całej procedury walidacji jest analiza populacji objętych próbą, które będą badane w laboratorium w przyszłości, aby określić najważniejsze gatunki i czynniki, które mogą wpłynąć na wyniki pomiaru. Podejście oparte na czynnikach pozwala na ocenę niepewności pomiaru wyników badań uzyskanych w różnych warunkach badawczych w danym laboratorium, obejmujących np. przeprowadzanie analiz przez różnych analityków, z wykorzystaniem różnych przyrządów, różnych partii odczynników, różnych matryc, w różnych temperaturach, a także różny czas trwania analizy. Następnie należy wybrać zakres stężeń w sposób dostosowany do celu i zgodnie z MLP lub MZ w przypadku substancji dopuszczonych bądź RPA lub LCL w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych.

Celem podejścia opartego na czynnikach jest wyznaczenie wiarygodnych danych dotyczących precyzji i danych pomiarowych poprzez jednoczesne kontrolowanie zmienności wybranych czynników. Umożliwia ono ocenę łącznego wpływu efektów czynnikowych i efektów losowych. Układ doświadczalny pozwala także na zbadanie odporności (10) metody analitycznej i ustalenie odchylenia standardowego wewnętrznej odtwarzalności w poszczególnych matrycach.

Poniżej podano przykład alternatywnego podejścia wykorzystującego ortogonalny plan układu doświadczalnego.

Można zbadać do siedmiu czynników (czynniki szumu). Badanie jest zaprojektowane w taki sposób, aby precyzję, poprawność (w oparciu o próbki wzbogacone), czułość, niepewność pomiaru i stężenia krytyczne można było określić jednocześnie poprzez wykonanie planu doświadczeń.

Tabela 6

Przykład ortogonalnego planu układu doświadczalnego z 7 czynnikami (I–VII) zróżnicowanymi na dwóch poziomach (A/B) w badaniu walidacyjnym obejmującym 8 prób (kombinacja poziomów czynnika)

| Czynnik | I | II | III | IV | V | VI | VII |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Próba 01 | A | A | A | A | A | A | A |
| Próba 02 | A | A | B | A | B | B | B |
| Próba 03 | A | B | A | B | A | B | B |
| Próba 04 | A | B | B | B | B | A | A |
| Próba 05 | B | A | A | B | B | A | B |
| Próba 06 | B | A | B | B | A | B | A |
| Próba 07 | B | B | A | A | B | B | A |
| Próba 08 | B | B | B | A | A | A | B |

Czynnik

I

II

III

IV

V

VI

VII

Próba 01

A

A

A

A

A

A

A

Próba 02

A

A

B

A

B

B

B

Próba 03

A

B

A

B

A

B

B

Próba 04

A

B

B

B

B

A

A

Próba 05

B

A

A

B

B

A

B

Próba 06

B

A

B

B

A

B

A

Próba 07

B

B

A

A

B

B

A

Próba 08

B

B

B

A

A

A

B

Obliczanie elementów charakterystyki metody odbywa się zgodnie z opisem w Jülicher et al. (11).

2.2.3.   Inne podejścia do walidacji

Można zastosować inne podejścia w celu wykazania, że metoda jest zgodna z kryteriami wydajności na potrzeby charakterystyki wydajności, pod warunkiem że zapewniają one ten sam poziom i tę samą jakość informacji. Walidację można również przeprowadzić poprzez wykonanie międzylaboratoryjnego badania porównawczego ustanowionego przez Kodeks Żywnościowy, ISO lub IUPAC (12) bądź zgodnie z metodą alternatywną, taką jak badanie w pojedynczym laboratorium lub walidacja wewnętrzna (13). W przypadku stosowania alternatywnych procedur walidacji będący podstawą model i strategię z odpowiednimi warunkami wstępnymi, założenia i wzory należy opisać w protokole walidacji lub przynajmniej należy podać odniesienia do ich dostępności.

2.3.   Selektywność/specyficzność

Należy ustalić w możliwe najszerszym zakresie zdolność odróżniania analitu od blisko spokrewnionych z nim substancji. Należy określić interferencję homologów, izomerów, produktów degradacji, substancji endogennych, analogów, metabolitów danej pozostałości, związków matrycowych lub każdej innej substancji mogącej powodować interferencję, a w razie potrzeby metodę należy zmienić w celu uniknięcia zidentyfikowanych interferencji. Do określenia specyficzności metody stosuje się następujące podejście:

| 1. | Należy wybrać szereg chemicznie spokrewnionych związków lub innych substancji, które prawdopodobnie mogą współwystępować z danym związkiem i mogą być obecne w próbkach, oraz zweryfikować, czy mogą zakłócać analizę docelowego analitu lub docelowych analitów. |
| --- | --- |

1.

Należy wybrać szereg chemicznie spokrewnionych związków lub innych substancji, które prawdopodobnie mogą współwystępować z danym związkiem i mogą być obecne w próbkach, oraz zweryfikować, czy mogą zakłócać analizę docelowego analitu lub docelowych analitów.

| 2. | Należy przeanalizować odpowiednią liczbę reprezentatywnych próbek zerowych, np. różnie partie lub partie różnych gatunków zwierząt (n ≥ 20), i sprawdzić, czy występują jakiekolwiek interferencje sygnałów, pików lub śladów jonów w danym regionie, w którym docelowy analit ma być eluowany. |
| --- | --- |

2.

Należy przeanalizować odpowiednią liczbę reprezentatywnych próbek zerowych, np. różnie partie lub partie różnych gatunków zwierząt (n ≥ 20), i sprawdzić, czy występują jakiekolwiek interferencje sygnałów, pików lub śladów jonów w danym regionie, w którym docelowy analit ma być eluowany.

| 3. | Należy wzbogacić reprezentatywne próbki zerowe przy odpowiednim stężeniu substancjami, które mogą zakłócać identyfikację lub kwantyfikację analitu, oraz sprawdzić, czy dodana substancja:






  a) | może prowadzić do mylnej identyfikacji; |
| --- | --- | --- |

3.

Należy wzbogacić reprezentatywne próbki zerowe przy odpowiednim stężeniu substancjami, które mogą zakłócać identyfikację lub kwantyfikację analitu, oraz sprawdzić, czy dodana substancja:

a)

może prowadzić do mylnej identyfikacji;

| b) | zakłóca identyfikację docelowego analitu; |
| --- | --- |

b)

zakłóca identyfikację docelowego analitu;

| c) | znacząco wpływa na kwantyfikację. |
| --- | --- |

c)

znacząco wpływa na kwantyfikację.

2.4.   Odporność

Metodę analityczną należy zbadać pod kątem jej ciągłej wydajności w różnych warunkach doświadczalnych, które obejmują np. różne warunki pobierania próbek oraz niewielkie zmiany, które mogą wystąpić w badaniach rutynowych. W celu zbadania odporności metody zmiany wprowadzone w warunkach doświadczalnych powinny być niewielkie. Należy ocenić wagę tych zmian. Każdy element charakterystyki wydajności należy ustalić dla wszystkich niewielkich zmian wykazujących istotny wpływ na wydajność analizy.

2.5.   Stabilność

Jako że niestabilność może wpłynąć na wyniki badania, należy określić stabilność wzorca kalibracji, wzorca przygotowanego w ekstrakcie z matrycy lub wzorców przygotowanych z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją, a także analitu lub składników matrycy w próbce podczas przechowywania lub analizy.

Zazwyczaj stabilność analitu jest dobrze określona dla różnych warunków przechowywania. Wymaganych informacji mogą dostarczyć doświadczenia przeprowadzane w celu monitorowania warunków przechowywania wzorców i próbek, które wykonuje się w ramach normalnego systemu akredytacji i kontroli jakości laboratorium. Jeżeli dane dotyczące stabilności analitów w matrycy są dostępne (np. można je uzyskać z laboratoriów referencyjnych UE, dane te są publicznie dostępne itp.), nie muszą one być wyznaczane przez każde laboratorium. Wykorzystanie dostępnych danych dotyczących stabilności analitów w roztworze i matrycy jest jednak dopuszczalne wyłącznie w przypadku zastosowania identycznych warunków.

W przypadku gdy wymagane dane dotyczące stabilności nie są dostępne, należy zastosować poniższe podejścia.

2.5.1.   Oznaczanie stabilności analitu w roztworze

| 1. | Należy sporządzić świeże roztwory podstawowe analitu lub analitów i rozcieńczyć zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badań w celu uzyskania wystarczającej liczby podwielokrotności (np. 40) dla każdego wybranego stężenia. Próbki powinny być przygotowane z:






  a) | roztworów analitu, które wykorzystuje się do wzbogacania; |
| --- | --- | --- |

1.

a)

roztworów analitu, które wykorzystuje się do wzbogacania;

| b) | roztworów analitu, które wykorzystuje się do ostatecznej analizy; |
| --- | --- |

b)

roztworów analitu, które wykorzystuje się do ostatecznej analizy;

| c) | wszelkich innych roztworów będących przedmiotem zainteresowania (np. derywatyzowanych wzorców). |
| --- | --- |

c)

wszelkich innych roztworów będących przedmiotem zainteresowania (np. derywatyzowanych wzorców).

| 2. | Należy zmierzyć zawartość analitu w świeżo sporządzonym roztworze zgodnie z instrukcjami dotyczącymi badań. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Należy dozować właściwe ilości do odpowiednich pojemników, umieścić etykiety i przechowywać zgodnie z warunkami dotyczącymi światła i temperatury określonymi na schemacie przedstawionym w tabeli 7. Czas przechowywania należy ustalić z uwzględnieniem stosowanej praktyki analitycznej, przy czym proces przechowywania powinien się optymalnie zakończyć z chwilą zaobserwowania pierwszych oznak degradacji podczas identyfikacji lub kwantyfikacji. Jeżeli podczas badania stabilności nie zostaną zaobserwowane żadne oznaki degradacji, czas przechowywania w ramach badania stabilności powinien być równy maksymalnemu okresowi przechowywania roztworu. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Należy obliczyć stężenie analitu lub analitów w każdej podwielokrotności w porównaniu ze stężeniem analitu w świeżo sporządzonym roztworze, zgodnie z poniższym wzorem:
  pozostały analit (%) = Ci × 100/Cświeży

  Ci = stężenie w punkcie czasowym i
  Cświeży = stężenie świeżego roztworu
  Średnia wartość pięciu roztworów replik, które były przechowywane, nie może się różnić o więcej niż 15 % od średniej wartości pięciu świeżo przygotowanych roztworów replik. Jako podstawę do obliczenia różnicy procentowej należy zastosować średnią wartość pięciu świeżo przygotowanych roztworów.

  Tabela 7


  Schemat oznaczania stabilności analitu w roztworze | -20 °C | + 4 °C | + 20 °C |
| --- | --- | --- | --- | --- |
| Ciemno | 10 podwielokrotności | 10 podwielokrotności | 10 podwielokrotności |
| Jasno | | | 10 podwielokrotności |

4.

pozostały analit (%) = Ci × 100/Cświeży

Ci = stężenie w punkcie czasowym i

Cświeży = stężenie świeżego roztworu

Średnia wartość pięciu roztworów replik, które były przechowywane, nie może się różnić o więcej niż 15 % od średniej wartości pięciu świeżo przygotowanych roztworów replik. Jako podstawę do obliczenia różnicy procentowej należy zastosować średnią wartość pięciu świeżo przygotowanych roztworów.

Tabela 7

Schemat oznaczania stabilności analitu w roztworze

-20 °C

+ 4 °C

+ 20 °C

Ciemno

10 podwielokrotności

10 podwielokrotności

10 podwielokrotności

Jasno

10 podwielokrotności

2.5.2.   Oznaczanie stabilności analitu lub analitów w matrycy

| 1. | Jeżeli istnieje taka możliwość, należy wykorzystać pobrane próbki. Jeżeli nie jest dostępna żadna pobrana matryca, wykorzystuje się matrycę zerową wzbogaconą analitem. |
| --- | --- |

1.

| 2. | Jeżeli dostępna jest pobrana matryca, określa się stężenie w matrycy, gdy jest ona jeszcze świeża. Kolejne podwielokrotności homogenizowanej pobranej matrycy przechowuje się w temperaturze -20 °C lub niższej, jeśli jest to wymagane, i określa się stężenia analitu, dopóki próbka znajduje się w laboratorium. |
| --- | --- |

2.

| 3. | Jeżeli nie jest dostępna żadna pobrana matryca, należy zhomogenizować matrycę zerową. Matrycę należy podzielić na pięć podwielokrotności. Każdą podwielokrotność należy wzbogacić analitem, który najlepiej jest przygotować w niewielkiej ilości roztworu wodnego. Jedną podwielokrotność należy przeanalizować bezzwłocznie. Pozostałe podwielokrotności należy przechowywać w temperaturze co najmniej -20 °C lub w razie potrzeby niższej i przeanalizować po krótko-, średnio- i długoterminowym przechowywaniu, biorąc pod uwagę zastosowane metody analityczne. |
| --- | --- |

3.

| 4. | Należy odnotować maksymalny dopuszczalny czas przechowywania i optymalne warunki przechowywania.
  Średnia wartość pięciu roztworów replik, które były przechowywane, nie może się różnić o więcej, niż wynosi odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna metody, od średniej wartości pięciu świeżo przygotowanych roztworów replik. Jako podstawę do obliczenia różnicy procentowej należy zastosować średnią wartość pięciu świeżo przygotowanych roztworów. |
| --- | --- |

4.

Średnia wartość pięciu roztworów replik, które były przechowywane, nie może się różnić o więcej, niż wynosi odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna metody, od średniej wartości pięciu świeżo przygotowanych roztworów replik. Jako podstawę do obliczenia różnicy procentowej należy zastosować średnią wartość pięciu świeżo przygotowanych roztworów.

2.6.   Decyzyjna wartość graniczna na potrzeby potwierdzenia (CCα)

CCα ustala się dla metod potwierdzających. CCα należy ustalić w warunkach zgodnych z wymogami dotyczącymi identyfikacji lub identyfikacji z kwantyfikacją określonymi w rozdziale 1 „Kryteria wydajności i inne wymogi dla metod analitycznych”.

W celu kontroli zgodności próbek złożona standardowa niepewność pomiaru została już uwzględniona w wartości CCα (decyzyjna wartość graniczna na potrzeby potwierdzenia).

| 1. | W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych CCα oblicza się w następujący sposób:






  a) | Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (14) (określoną tutaj jako wartość krytyczna zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie i powyżej RPA lub LCL w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Po identyfikacji należy sporządzić wykres sygnału, o ile to możliwe, lub ponownie obliczonego stężenia w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie w punkcie przecięcia z osią y plus 2,33-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej w punkcie przecięcia równa się decyzyjnej wartości granicznej. Metodę tę stosuje się wyłącznie do analiz ilościowych. Decyzyjne wartości graniczne uzyskane w ramach tego podejścia należy zweryfikować poprzez analizę matrycy zerowej wzbogaconej na poziomie obliczonej decyzyjnej wartości granicznej. |
| --- | --- | --- |

1.

W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych CCα oblicza się w następujący sposób:

a)

Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (14) (określoną tutaj jako wartość krytyczna zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie i powyżej RPA lub LCL w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Po identyfikacji należy sporządzić wykres sygnału, o ile to możliwe, lub ponownie obliczonego stężenia w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie w punkcie przecięcia z osią y plus 2,33-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej w punkcie przecięcia równa się decyzyjnej wartości granicznej. Metodę tę stosuje się wyłącznie do analiz ilościowych. Decyzyjne wartości graniczne uzyskane w ramach tego podejścia należy zweryfikować poprzez analizę matrycy zerowej wzbogaconej na poziomie obliczonej decyzyjnej wartości granicznej.

| b) | Metoda 2: analizując co najmniej 20 reprezentatywnych materiałów zerowych dla każdej matrycy, aby móc obliczyć stosunek sygnału do szumu w oknie czasowym, w którym spodziewany jest analit. Jako decyzyjną wartość graniczną można wykorzystać trzykrotność stosunku sygnału do szumu. Metodę tę stosuje się do analiz ilościowych i jakościowych. Decyzyjne wartości graniczne uzyskane w ramach tego podejścia należy zweryfikować poprzez analizę matrycy zerowej wzbogaconej na poziomie obliczonej decyzyjnej wartości granicznej. |
| --- | --- |

b)

Metoda 2: analizując co najmniej 20 reprezentatywnych materiałów zerowych dla każdej matrycy, aby móc obliczyć stosunek sygnału do szumu w oknie czasowym, w którym spodziewany jest analit. Jako decyzyjną wartość graniczną można wykorzystać trzykrotność stosunku sygnału do szumu. Metodę tę stosuje się do analiz ilościowych i jakościowych. Decyzyjne wartości graniczne uzyskane w ramach tego podejścia należy zweryfikować poprzez analizę matrycy zerowej wzbogaconej na poziomie obliczonej decyzyjnej wartości granicznej.

| c) | Metoda 3: CCα = LCL + k (jednostronny, 99 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie LCL
  W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 2,33.
  Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników. |
| --- | --- |

c)

Metoda 3: CCα = LCL + k (jednostronny, 99 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie LCL

W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 2,33.

Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników.

Metodę 2 służącą do obliczania CCα można stosować wyłącznie do dnia 1 stycznia 2026 r. w przypadku metod zwalidowanych przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia. W przypadku metod zwalidowanych po dacie wejścia w życie niniejszego rozporządzenia należy stosować wyłącznie metody 1 lub 3.

| 2. | W przypadku substancji dopuszczonych CCα oblicza się w następujący sposób:






  a) | W przypadku substancji dopuszczonych w układach matryca/gatunek, dla których określono MLP lub MZ:






  (i) | Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określoną tutaj jako wartość krytyczna zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie i powyżej MLP lub MZ w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Po identyfikacji należy sporządzić wykres sygnału, o ile to możliwe, lub ponownie obliczonego stężenia w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie na poziomie MLP lub MZ plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej przy dopuszczalnej wartości granicznej równa się decyzyjnej wartości granicznej (α = 5 %). |
| --- | --- | --- | --- |

2.

W przypadku substancji dopuszczonych CCα oblicza się w następujący sposób:

a)

W przypadku substancji dopuszczonych w układach matryca/gatunek, dla których określono MLP lub MZ:

(i)

Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określoną tutaj jako wartość krytyczna zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie i powyżej MLP lub MZ w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Po identyfikacji należy sporządzić wykres sygnału, o ile to możliwe, lub ponownie obliczonego stężenia w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie na poziomie MLP lub MZ plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej przy dopuszczalnej wartości granicznej równa się decyzyjnej wartości granicznej (α = 5 %).

| (ii) | Metoda 2: CCα = MLP (lub MZ) + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie MLP lub MZ. |
| --- | --- |

(ii)

Metoda 2: CCα = MLP (lub MZ) + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie MLP lub MZ.

W przypadku substancji dopuszczonych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 1,64.

Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników.

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych, dla których MLP jest ustalony dla sumy różnych substancji, w celu oceny sumy substancji w mierzonej próbce – jako CCα należy stosować CCα substancji o najwyższym stężeniu w próbce.

| b) | W przypadku substancji dopuszczonych w układach matryca/gatunek, dla których nie określono MLP, pozostałości nie występują, chyba że miało miejsce dopuszczone leczenie, o którym mowa w art. 11 dyrektywy 2001/82/WE. W przypadku substancji dopuszczonych, w odniesieniu do których nie wyznaczono MLP, do celów obliczenia CCα należy wykorzystać kaskadowy MLP wyznaczony zgodnie z rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2018/470 (15). Należy zastosować metodę 1 lub 2 określone w powyższym punkcie, jednak „MLP” odpowiada „0,5-krotności kaskadowego MLP, przy docelowym założeniu 0,1-krotności kaskadowego MLP, jeżeli jest to racjonalnie wykonalne”. |
| --- | --- |

b)

W przypadku substancji dopuszczonych w układach matryca/gatunek, dla których nie określono MLP, pozostałości nie występują, chyba że miało miejsce dopuszczone leczenie, o którym mowa w art. 11 dyrektywy 2001/82/WE. W przypadku substancji dopuszczonych, w odniesieniu do których nie wyznaczono MLP, do celów obliczenia CCα należy wykorzystać kaskadowy MLP wyznaczony zgodnie z rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2018/470 (15). Należy zastosować metodę 1 lub 2 określone w powyższym punkcie, jednak „MLP” odpowiada „0,5-krotności kaskadowego MLP, przy docelowym założeniu 0,1-krotności kaskadowego MLP, jeżeli jest to racjonalnie wykonalne”.

2.7.   Zdolność wykrywania w badaniach przesiewowych(CCβ)

CCβ ustala się dla metod przesiewowych. CCβ należy ustalić zgodnie z rozdziałem 1 niniejszego załącznika „Kryteria wydajności i inne wymogi dla metod analitycznych” oraz z uwzględnieniem wymogów zawartych w tabeli 5. Pełne wymogi w zakresie identyfikacji (por. rozdziały 1.2.3, 1.2.4 i 1.2.5) nie muszą być jednak stosowane w odniesieniu do metod przesiewowych.

| 1. | W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych należy zapewnić, by błąd β wynosił maksymalnie 5 %. CCβ oblicza się w następujący sposób:






  a) | Metoda 1: procedura krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określona tutaj jako minimalna wykrywalna wartość zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć reprezentatywnego materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie RPA i poniżej lub – jeżeli nie wyznaczono RPA – około STC (przesiewowe stężenie docelowe), w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Należy sporządzić wykres sygnału w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie na poziomie STC plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej średniej zmierzonej zawartości przy STC równa się zdolności wykrywania. Ekstrapolację znacznie poniżej najniższego poziomu wzbogacania (< 50 % najniższego poziomu wzbogacania) należy potwierdzić danymi doświadczalnymi na etapie walidacji. |
| --- | --- | --- |

1.

W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych należy zapewnić, by błąd β wynosił maksymalnie 5 %. CCβ oblicza się w następujący sposób:

a)

Metoda 1: procedura krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określona tutaj jako minimalna wykrywalna wartość zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć reprezentatywnego materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie RPA i poniżej lub – jeżeli nie wyznaczono RPA – około STC (przesiewowe stężenie docelowe), w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki. Należy sporządzić wykres sygnału w stosunku do dodanego stężenia. Odpowiadające stężenie na poziomie STC plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej średniej zmierzonej zawartości przy STC równa się zdolności wykrywania. Ekstrapolację znacznie poniżej najniższego poziomu wzbogacania (< 50 % najniższego poziomu wzbogacania) należy potwierdzić danymi doświadczalnymi na etapie walidacji.

| b) | Metoda 2: badanie wzbogaconego materiału zerowego przy stężeniu na poziomie STC i powyżej. Dla każdego poziomu stężenia należy przeanalizować 20 wzbogaconych próbek zerowych w celu zapewnienia rzetelnej podstawy tego oznaczenia. Poziom stężenia, przy którym pozostaje jedynie ≤ 5 % fałszywie zgodnych wyników, równa się zdolności wykrywania metody. |
| --- | --- |

b)

Metoda 2: badanie wzbogaconego materiału zerowego przy stężeniu na poziomie STC i powyżej. Dla każdego poziomu stężenia należy przeanalizować 20 wzbogaconych próbek zerowych w celu zapewnienia rzetelnej podstawy tego oznaczenia. Poziom stężenia, przy którym pozostaje jedynie ≤ 5 % fałszywie zgodnych wyników, równa się zdolności wykrywania metody.

| c) | Metoda 3: CCβ = STC + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie lub powyżej STC
  W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 1,64.
  Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników. |
| --- | --- |

c)

Metoda 3: CCβ = STC + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie lub powyżej STC

W przypadku niedopuszczonych lub zakazanych substancji farmakologicznie czynnych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 1,64.

Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników.

| 2. | W przypadku substancji dopuszczonych należy zapewnić, by błąd β wynosił maksymalnie 5 %. CCβ oblicza się w następujący sposób:






  a) | Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określoną tutaj jako minimalna wykrywalna wartość zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć reprezentatywnego materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie dopuszczalnej wartości granicznej i poniżej, począwszy od STC, w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki i zidentyfikować analit lub anality. Należy obliczyć odchylenie standardowe średniej zmierzonej zawartości przy STC.
  Odpowiadające stężenie na poziomie STC plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej średniej zmierzonej zawartości przy STC równa się zdolności wykrywania. |
| --- | --- | --- |

2.

W przypadku substancji dopuszczonych należy zapewnić, by błąd β wynosił maksymalnie 5 %. CCβ oblicza się w następujący sposób:

a)

Metoda 1: poprzez procedurę krzywej wzorcowej zgodnie z normą ISO 11843-1:1997 (określoną tutaj jako minimalna wykrywalna wartość zmiennej stanu netto). W tym przypadku należy użyć reprezentatywnego materiału zerowego, który zostaje wzbogacony na poziomie dopuszczalnej wartości granicznej i poniżej, począwszy od STC, w jednakowo odległych krokach. Należy przeanalizować próbki i zidentyfikować analit lub anality. Należy obliczyć odchylenie standardowe średniej zmierzonej zawartości przy STC.

Odpowiadające stężenie na poziomie STC plus 1,64-krotność odchylenia standardowego odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej średniej zmierzonej zawartości przy STC równa się zdolności wykrywania.

| b) | Metoda 2: poprzez badanie wzbogaconego materiału zerowego przy poziomach stężenia poniżej dopuszczalnej wartości granicznej Dla każdego poziomu stężenia należy przeanalizować 20 wzbogaconych próbek zerowych w celu zapewnienia rzetelnej podstawy tego oznaczenia. Poziom stężenia, przy którym pozostaje jedynie ≤ 5 % fałszywie zgodnych wyników, równa się zdolności wykrywania metody. |
| --- | --- |

b)

Metoda 2: poprzez badanie wzbogaconego materiału zerowego przy poziomach stężenia poniżej dopuszczalnej wartości granicznej Dla każdego poziomu stężenia należy przeanalizować 20 wzbogaconych próbek zerowych w celu zapewnienia rzetelnej podstawy tego oznaczenia. Poziom stężenia, przy którym pozostaje jedynie ≤ 5 % fałszywie zgodnych wyników, równa się zdolności wykrywania metody.

| c) | Metoda 3: CCβ = STC + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie STC lub powyżej
  W przypadku substancji dopuszczonych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 1,64 (niezależnie od tego, czy w ramach zastosowania kaskadowego, czy też w ramach zwykłego zastosowania MLP).
  Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników. |
| --- | --- |

c)

Metoda 3: CCβ = STC + k (jednostronny, 95 %) × (złożona) standardowa niepewność pomiaru na poziomie STC lub powyżej

W przypadku substancji dopuszczonych w zależności od doświadczenia dotyczącego walidacji (i jego odpowiednich stopni swobody) można rozsądnie zastosować rozkład t lub – jeżeli za podstawę przyjmuje się rozkład Gaussa (jednostronny, n=∞) – należy zastosować współczynnik k równy 1,64 (niezależnie od tego, czy w ramach zastosowania kaskadowego, czy też w ramach zwykłego zastosowania MLP).

Odtwarzalność wewnątrzlaboratoryjna i poprawność są odpowiednie do określenia (złożonej) standardowej niepewności pomiaru, jeżeli zostały wyznaczone z uwzględnieniem wszystkich odpowiednich oddziałujących czynników.

W przypadku substancji farmakologicznie czynnych, dla których MLP jest ustalony dla sumy różnych substancji, jako CCβ w celu oceny sumy substancji w mierzonej próbce należy stosować CCβ substancji o najwyższym stężeniu w próbce.

2.8.   Krzywe wzorcowe

W przypadku stosowania krzywych wzorcowych do kwantyfikacji:

| 1) | w budowaniu krzywej należy wykorzystać co najmniej pięć poziomów (w tym poziom zero), najlepiej równo od siebie oddalonych; |
| --- | --- |

1)

w budowaniu krzywej należy wykorzystać co najmniej pięć poziomów (w tym poziom zero), najlepiej równo od siebie oddalonych;

| 2) | należy opisać zakres roboczy krzywej; |
| --- | --- |

2)

należy opisać zakres roboczy krzywej;

| 3) | należy opisać wzór matematyczny krzywej oraz zgodność danych z krzywą (współczynnik determinacji R2); |
| --- | --- |

3)

należy opisać wzór matematyczny krzywej oraz zgodność danych z krzywą (współczynnik determinacji R2);

| 4) | należy opisać zakresy akceptowalności dla parametrów krzywej. |
| --- | --- |

4)

należy opisać zakresy akceptowalności dla parametrów krzywej.

W przypadku krzywych wzorcowych opartych na roztworze wzorcowym, wzorcach przygotowanych w ekstrakcie z matrycy lub wzorcach przygotowanych z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją należy wskazać dopuszczalne zakresy dla parametrów krzywej wzorcowej, które mogą się różnić w zależności od serii.

2.9.   Odzysk bezwzględny

Odzysk bezwzględny metody należy ustalić wówczas, gdy nie zastosowano żadnego wzorca wewnętrznego ani kalibracji z użyciem wzorca przygotowanego z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją.

Jeżeli wymogi dotyczące poprawności są spełnione zgodnie z tabelą 1, można zastosować stały współczynnik korekty. W przeciwnym razie należy zastosować współczynnik odzysku uzyskany dla tej konkretnej partii. Alternatywnie zamiast współczynnika korekty odzysku stosuje się procedurę dodawania wzorca (16) lub wzorzec wewnętrzny.

Odzysk bezwzględny oblicza się dla co najmniej sześciu reprezentatywnych partii matrycy.

Podwielokrotność matrycy zerowej należy wzbogacić analitem przed ekstrakcją, a drugą podwielokrotność matrycy zerowej należy wzbogacić po przygotowaniu próbki przy odpowiednim poziomie stężenia oraz ustalić stężenie analitu.

Odzysk oblicza się w następujący sposób:

Odzysk (analitu) = (wzorzec przygotowany z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją)/(wzorzec przygotowany w ekstrakcie z matrycy) × 100

2.10.   Względne efekty matrycowe

Względne efekty matrycowe należy określić we wszystkich przypadkach. Może się to odbyć w ramach procesu walidacji albo odrębnych doświadczeń. Względny efekt matrycowy oblicza się dla co najmniej 20 różnych próbek zerowych (matryca/gatunek) zgodnie z zakresem metody, np. ujmując różne gatunki.

Matrycę zerową należy wzbogacić po ekstrakcji analitem na poziomie RPA, MLP lub MZ oraz poddać analizie wraz z czystym roztworem analitu.

Względny efekt matrycowy lub współczynnik matrycy (MF) oblicza się w następujący sposób:

Image 1

Image 2

Image 3

IS: wzorzec wewnętrzny

MMS: wzorzec przygotowany w ekstrakcie z matrycy

Współczynnik zmienności nie może być większy niż 20 % dla MF (wzorca znormalizowanego dla IS).

ROZDZIAŁ 3

KONTROLA JAKOŚCI PODCZAS RUTYNOWYCH ANALIZ – CIĄGŁA WERYFIKACJA WYDAJNOŚCI METODY

Spełnione muszą być wymagania dotyczące zapewniania jakości wyników analiz określone w rozdziale 7.7 normy ISO/IEC 17025:2017 (17).

Podczas rutynowych analiz preferowaną formą dowodu potwierdzającego wydajność metody jest analiza certyfikowanego materiału odniesienia (CRM). Ponieważ CRM, które zawierają odpowiednie anality przy wymaganych poziomach stężenia, są rzadko dostępne, jako wariant alternatywny można wykorzystać również materiały odniesienia dostarczone i scharakteryzowane przez laboratoria referencyjne UE lub laboratoria posiadające akredytację ISO/IEC 17043:2010 (18). Innym wariantem alternatywnym są wewnętrzne materiały odniesienia podlegające regularnej kontroli.

Ciągłą weryfikację wydajności metody podczas rutynowych analiz należy przeprowadzać na etapie badania przesiewowego i etapie potwierdzania.

| 1. | Etap badania przesiewowego
  W przypadku każdej serii (partii) przeprowadzonych analiz należy jednocześnie przeanalizować zestaw następujących próbek do celów kontroli jakości:






  a) | próbkę kontrolną służącą do oceny przydatności przyrządu do pracy w systemie, najlepiej specyficzną dla danej metody; |
| --- | --- | --- |

1.

Etap badania przesiewowego

W przypadku każdej serii (partii) przeprowadzonych analiz należy jednocześnie przeanalizować zestaw następujących próbek do celów kontroli jakości:

a)

próbkę kontrolną służącą do oceny przydatności przyrządu do pracy w systemie, najlepiej specyficzną dla danej metody;

| b) | próbki do celów kontroli jakości wzbogacone na poziomie stężenia bliskiego STC, a najlepiej na poziomie CCβ w badaniach przesiewowych w przypadku dopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych, a także w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych; |
| --- | --- |

b)

próbki do celów kontroli jakości wzbogacone na poziomie stężenia bliskiego STC, a najlepiej na poziomie CCβ w badaniach przesiewowych w przypadku dopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych, a także w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych;

| c) | zgodne próbki kontrolne (próbki zerowe) oraz – w stosownych przypadkach – odczynniki do próbek zerowych. |
| --- | --- |

c)

zgodne próbki kontrolne (próbki zerowe) oraz – w stosownych przypadkach – odczynniki do próbek zerowych.

| 2. | Etap potwierdzenia
  W przypadku każdej serii (partii) przeprowadzonych analiz należy jednocześnie przeanalizować zestaw następujących próbek do celów kontroli jakości:






  a) | próbkę kontrolną służącą do oceny przydatności przyrządu do pracy w systemie, najlepiej specyficzną dla danej metody; |
| --- | --- | --- |

2.

Etap potwierdzenia

W przypadku każdej serii (partii) przeprowadzonych analiz należy jednocześnie przeanalizować zestaw następujących próbek do celów kontroli jakości:

a)

próbkę kontrolną służącą do oceny przydatności przyrządu do pracy w systemie, najlepiej specyficzną dla danej metody;

| b) | próbki do celów kontroli jakości wzbogacone na poziomie stężenia bliskiego MLP lub MZ w przypadku dopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych bądź bliskiego RPA lub LCL w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych (niezgodne próbki kontrolne); |
| --- | --- |

b)

próbki do celów kontroli jakości wzbogacone na poziomie stężenia bliskiego MLP lub MZ w przypadku dopuszczonych substancji farmakologicznie czynnych bądź bliskiego RPA lub LCL w przypadku substancji zakazanych lub niedopuszczonych (niezgodne próbki kontrolne);

| c) | zgodne próbki kontrolne (próbki zerowe) oraz – w stosownych przypadkach – odczynniki do próbek zerowych. |
| --- | --- |

c)

zgodne próbki kontrolne (próbki zerowe) oraz – w stosownych przypadkach – odczynniki do próbek zerowych.

Zaleca się następującą kolejność w przypadku próbek do celów kontroli jakości: próbka kontrolna służąca do oceny przydatności przyrządu do pracy w systemie, zgodna próbka kontrolna, próbka lub próbki do potwierdzenia, ponownie zgodna próbka kontrolna oraz wzbogacona próbka do celów kontroli jakości (niezgodne próbki kontrolne).

W przypadku metod ilościowych w odniesieniu do każdej partii próbek urzędowych należy przeanalizować i zmierzyć krzywą wzorcową przed wyżej wymienionymi próbkami lub po tych próbkach.

W miarę możliwości należy ocenić poprawność (na podstawie próbek wzbogaconych) wszystkich docelowych analitów w niezgodnych próbkach kontrolnych za pośrednictwem tabel kontroli jakości zgodnie z rozdziałem 7.7 normy ISO/IEC 17025:2017. Jeżeli wymaga to nieproporcjonalnie dużej liczby oznaczeń poprawności, liczbę analitów można zmniejszyć do liczby analitów reprezentatywnych.

ROZDZIAŁ 4

ROZSZERZENIE ZWALIDOWANEGO ZAKRESU UPRZEDNIO ZWALIDOWANEJ METODY

Czasami konieczne jest rozszerzenie zakresu uprzednio kompleksowo zwalidowanej metody. W takich przypadkach zakres powinien zostać rozszerzony w sposób skuteczny i uzasadniony z analitycznego punktu widzenia. Cel ten można osiągnąć, dokonując walidacji na zmniejszonej liczbie próbek (np. połowie liczby próbek) w porównaniu z pełną walidacją.

Rodzaj i liczbę zmian, które mają zostać zwalidowane w ramach pojedynczego ograniczonego schematu walidacji, należy jednak każdorazowo ustalić w oparciu o wiedzę specjalistyczną i wcześniejsze doświadczenia, np. zmiana techniki wykrywania wymagałaby w każdym przypadku pełnej walidacji.

Co do zasady w celu zapewnienia ciągłości ważności metody jej wydajność należy stale monitorować i porównywać z pierwotnie uzyskanymi parametrami walidacyjnymi. W idealnym scenariuszu ciągła kontrola wydajności metody powinna być zaplanowana w taki sposób, by brakujące dane na potrzeby pełnej walidacji mogły być gromadzone w czasie (np. za pomocą kilku punktów danych pochodzących z próbek do celów kontroli jakości w każdej serii analitycznej).

4.1.   Rozszerzenie zakresu metod w odniesieniu do zakresu stężeń

Ze względu na zmiany MLP, MZ i RPA konieczne może być dostosowanie zakresu stężenia, w odniesieniu do którego metoda została zwalidowana. W takim przypadku dopuszcza się zastosowanie ograniczonego schematu walidacji.

Krzywe wzorcowe w odniesieniu do zmienionego zakresu należy sporządzić zgodnie ze zwalidowaną procedurą. Należy przeanalizować różne partie wzbogacone na różnych poziomach stężenia (por. rozdziały 2.2.1 i 2.2.2). Wartości poprawności, powtarzalności i odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej/precyzji pośredniej powinny mieścić się w dopuszczalnym zakresie w porównaniu z odpowiadającymi wartościami w ramach pierwotnie zwalidowanej metody. W stosownych przypadkach należy ponownie obliczyć CCβ (metody przesiewowe) oraz CCα (metody potwierdzające).

4.2.   Rozszerzenie zakresu metod w odniesieniu do dodatkowych substancji

Co do zasady rozszerzenie zakresu metody na dodatkowe związki możliwe jest wyłącznie w przypadku analitów, które są podobne pod względem struktury i cech charakterystycznych do analitów objętych już daną metodą analityczną. W takim przypadku dopuszcza się zastosowanie ograniczonego schematu walidacji. Podobnie nie dopuszcza się żadnych odstępstw od opisu metody.

Krzywe wzorcowe w odniesieniu do dodatkowych substancji należy sporządzić zgodnie ze zwalidowaną procedurą. Należy przeanalizować różne partie materiałów matrycowych wzbogacone na różnych poziomach stężenia (por. rozdziały 2.2.1 i 2.2.2). Wartości poprawności, powtarzalności i odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej/precyzji pośredniej powinny mieścić się w zakresie porównywalnym z zakresem odpowiadających wartości pozostałych analitów w ramach pierwotnie zwalidowanej metody oraz być zgodne z wymogami określonymi w rozdziale 1.2.2. Dla nowych analitów należy obliczyć CCβ (metody przesiewowe) oraz CCα (metody potwierdzające).

4.3.   Rozszerzenie zakresu metod w odniesieniu do matryc/gatunków

Decyzja o włączeniu nowych matryc lub gatunków do zwalidowanej już metody analitycznej musi być zawsze podejmowana indywidualnie w oparciu o wiedzę i doświadczenie zdobyte do tej pory podczas stosowania tej metody oraz wstępne doświadczenia służące ocenie potencjalnych efektów matrycowych i interferencji. Co do zasady będzie to możliwe wyłącznie w przypadku matryc o podobnych właściwościach oraz w przypadku analitów niekrytycznych (stabilność, wykrywalność).

Krzywe wzorcowe (w doniesieniu do wzorca lub matrycy) należy sporządzić zgodnie ze zwalidowaną procedurą. Należy przeanalizować różne partie materiału matrycowego wzbogacone na różnych poziomach stężenia (por. rozdziały 2.2.1 i 2.2.2). Wartości poprawności, powtarzalności i odtwarzalności wewnątrzlaboratoryjnej/precyzji pośredniej powinny mieścić się w dopuszczalnym zakresie porównywalnym z zakresem odpowiadających wartości w ramach pierwotnie zwalidowanej metody oraz być zgodne z wymogami określonymi w rozdziale 1.2.2. W zależności od podejścia walidacyjnego konieczne może być ponowne obliczenie CCβ (metody przesiewowe) lub CCα (metody potwierdzające).

Jeżeli wyniki nie mieszczą się w dopuszczalnym zakresie w porównaniu z wartościami osiągniętymi dla pierwotnej matrycy, konieczna jest dodatkowa pełna walidacja w celu określenia parametrów wydajności specyficznych dla danej matrycy/danego gatunku.

Jeżeli MLP dla danej substancji różnią się w przypadku określonych matryc, najprawdopodobniej trudno będzie dostosować zakres metody do dodatkowej matrycy/dodatkowego gatunku oraz stężenia, ponieważ w takim przypadku należy rozważyć dwie zmiany. W tego rodzaju przypadkach zaleca się pełną walidację.

---

(1)  Chromatografia równoległa oznacza procedurę, w ramach której przed etapem (etapami) chromatografii ekstrakt próbki dzielony jest na dwie części. Część pierwsza jest poddawana badaniu chromatograficznemu bez zmian. Część drugą miesza się z wzorcem analitycznym, który ma zostać zmierzony. Następnie mieszaninę tę również poddaje się badaniu chromatograficznemu. Ilość dodanego wzorca analitycznego musi być podobna do szacunkowej ilości analitu w ekstrakcie. Chromatografia równoległa ma na celu poprawę identyfikacji analitu w przypadku użycia metod chromatograficznych, w szczególności jeżeli nie można wykorzystać żadnego odpowiedniego wzorca wewnętrznego.

(*)  Przedstawione współczynniki zmienności (%) mają charakter orientacyjny i powinny być na najniższym racjonalnie osiągalnym poziomie.

(a)  
  a Nie uzyskuje się żadnego dodatkowego punktu identyfikacyjnego w przypadku selekcji jonu macierzystego, jeżeli ten jon macierzysty jest tym samym jonem (lub adduktem bądź izotopem) co jon HRMS monitorowany techniką pełnoskanową.

(#)  Jeżeli dane dotyczące stabilności analitów w matrycy można zaczerpnąć z literatury naukowej lub uzyskać z innego laboratorium, przedmiotowe laboratorium nie musi ponownie określać tych danych. Wykorzystanie dostępnych danych dotyczących stabilności analitów w roztworze jest jednak dopuszczalne wyłącznie w przypadku zastosowania identycznych warunków.

(*)  Dotyczy metod MS, w których przypadku wymagane jest udowodnienie poprzez walidację, że wymogi dotyczące określonych elementów charakterystyki wydajności są spełnione. Względny efekt matrycowy metody należy określić wówczas, gdy nie został on oceniony w trakcie procedury walidacji. Odzysk bezwzględny metody należy ustalić wówczas, gdy nie zastosowano żadnego wzorca wewnętrznego ani kalibracji z użyciem wzorca przygotowanego z matrycy wzbogaconej przed ekstrakcją.

(2)  ISO 5725-4:2020 Dokładność (poprawność i precyzja) metod pomiarowych i wyników pomiarów – Część 4: Podstawowe metody wyznaczania poprawności standardowej metody pomiarowej (klauzula 3).

(3)  Jeżeli w przypadku niedozwolonej substancji farmakologicznie czynnej walidacja stężenia równego 0,5-krotności RPA nie jest racjonalnie osiągalna, stężenie równe 0,5-krotności RPA można zastąpić najniższym stężeniem równym 0,5–1,0-krotności RPA, które jest racjonalnie osiągalne.

(4)  Jeżeli w przypadku określonej substancji farmakologicznie czynnej walidacja stężenia równego 0,1-krotności MLP nie jest racjonalnie osiągalna, stężenie równe 0,1-krotności MLP można zastąpić najniższym stężeniem równym 0,1–0,5-krotności MLP, które jest racjonalnie osiągalne.

(5)  Jeżeli w przypadku niedozwolonej substancji farmakologicznie czynnej walidacja stężenia równego 0,5-krotności RPA nie jest racjonalnie osiągalna, stężenie równe 0,5-krotności RPA można zastąpić najniższym stężeniem równym 0,5–1,0-krotności RPA, które jest racjonalnie osiągalne.

(6)  Jeżeli w przypadku określonej substancji farmakologicznie czynnej walidacja stężenia równego 0,1-krotności MLP nie jest racjonalnie osiągalna, stężenie równe 0,1-krotności MLP można zastąpić najniższym stężeniem równym 0,1–0,5-krotności MLP, które jest racjonalnie osiągalne.

(7)  ISO 5725-2:2019 Dokładność (poprawność i precyzja) metod pomiarowych i wyników pomiarów – Część 2: Podstawowa metoda określania powtarzalności i odtwarzalności standardowej metody pomiarowej (klauzula 3).

(8)  ISO 11843-1:1997 Zdolność wykrywania – Część 1: Terminologia.

(9)  Komisja Kodeksu Żywnościowego, Organizacja Narodów Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa, Światowa Organizacja Zdrowia, Guidelines on estimation of uncertainty of results (Wytyczne dotyczące szacowania niepewności wyników) (CAC/GL 59-2006).

(10)  Zmiany określonych w nim warunków doświadczalnych mogą dotyczyć materiałów tworzących próbkę, analitów, warunków przechowywania, warunków środowiskowych lub warunków przygotowywania próbek. Dla wszystkich warunków doświadczalnych, które w praktyce mogłyby ulegać zmianom (np. stabilność odczynników, skład próbki, pH, temperatura), należy wskazać wszystkie odchylenia, które mogłyby mieć wpływ na wynik analizy.

(11)  Jülicher, B., Gowik, P. i Uhlig, S., „Assessment of detection methods in trace analysis by means of a statistically based in-house validation concept” (Ocena metod wykrywania w analizie śladowej na podstawie opartej na statystyce koncepcji wewnętrznej walidacji), 1998, Analyst, 120, s. 173.

(12)  IUPAC, „Protocol for the design, conduct and interpretation of method-performance studies” (Protokół dotyczący opracowywania, przeprowadzania i interpretowania badań skuteczności analitycznej), 1995, Pure & Applied Chem, 67, s. 331.

(13)  Gowik, P., Jülicher, B. i Uhlig, S., „Multi-residue method for non-steroidal anti-inflammatory drugs in plasma using high performance liquid chromatography-photodiode-array detection. Method description and comprehensive in-house validation” (Metoda wielopozostałościowa dotycząca niesteroidowych leków przeciwzapalnych w osoczu z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej z detektorem z matrycą fotodiodową. Opis metody i kompleksowa walidacja wewnętrzna), 1998, J. Chromatogr., 716, s. 221.

(14)  ISO 11843-1:1997 Zdolność wykrywania – Część 1: Terminologia.

(15)  Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2018/470 z dnia 21 marca 2018 r. w sprawie szczegółowych przepisów dotyczących maksymalnych limitów pozostałości, które należy uwzględniać do celów kontroli środków spożywczych uzyskanych ze zwierząt leczonych w UE na podstawie art. 11 dyrektywy 2001/82/WE (Dz.U. L 79 z 22.3.2018, s. 16).

(16)  Ilość dodanego wzorca analitycznego może być na przykład dwa do pięciu razy większa od szacowanej ilości analitu w próbce. Procedura ta ma na celu ustalenie zawartości analitu w próbce, uwzględniając odzysk procedury analitycznej.

(17)  ISO/IEC 17025: 2017 Ogólne wymagania dotyczące kompetencji laboratoriów badawczych i wzorcujących (rozdział 7.7).

(18)  ISO/IEC 17043:2010 Ocena zgodności – Ogólne wymagania dotyczące badania biegłości.

---

ZAŁĄCZNIK II

PROCEDURY POBIERANIA PRÓBEK I POSTĘPOWANIE Z URZĘDOWYMI PRÓBKAMI

1.   Liczba próbek

Minimalną liczbę próbek należy określić w krajowym programie kontroli pozostałości. Minimalna wielkość próbek powinna być wystarczająca, aby umożliwić zatwierdzonym laboratoriom przeprowadzenie procedur analitycznych niezbędnych do zakończenia badań przesiewowych i analiz potwierdzających. W szczególności w przypadku drobiu, akwakultury, królików, zwierząt dzikich utrzymywanych w warunkach fermowych, gadów i owadów próbka składa się z jednego zwierzęcia lub ich większej liczby, w zależności od wymagań metod analitycznych. W przypadku jaj wielkość próbki wynosi co najmniej 12 jaj, w zależności od stosowanych metod analitycznych. Jeżeli kilka kategorii substancji należy przeanalizować w jednej próbce i z wykorzystaniem różnych metod analitycznych, należy odpowiednio zwiększyć wielkość próbki.

2.   Podział na podpróbki

Z wyjątkiem przypadków, w których jest to technicznie niemożliwe lub nie jest wymagane przez ustawodawstwo krajowe, każda próbka musi zostać podzielona co najmniej na dwie jednakowe podpróbki, by możliwe było poddanie ich pełnej procedurze analitycznej. Podpodziału można dokonywać w miejscu pobrania próbek lub w laboratorium.

3.   Identyfikowalność

Każdą próbkę pobiera się w taki sposób, by każdorazowo można było prześledzić jej drogę od gospodarstwa pochodzenia i partii zwierząt lub – w stosownych przypadkach – konkretnego zwierzęcia. W szczególności w przypadku mleka w zależności od wyboru państwa członkowskiego próbki można pobierać w jednym z następujących miejsc:

| 1. | w gospodarstwie – z pojemnika zbiorczego; |
| --- | --- |

1.

w gospodarstwie – z pojemnika zbiorczego;

| 2. | na poziomie przemysłu mleczarskiego – przed rozładunkiem mleka. |
| --- | --- |

2.

na poziomie przemysłu mleczarskiego – przed rozładunkiem mleka.

4.   Pojemniki na próbki

Próbki należy zbierać do odpowiednich pojemników gwarantujących utrzymanie integralności próbki i jej identyfikowalność. Pojemniki na próbki muszą w szczególności uniemożliwiać podmianę próbek, ich zanieczyszczenie krzyżowe oraz degradację. Pojemniki muszą być urzędowo zaplombowane.

5.   Sprawozdanie z pobrania próbek

Z każdego pobrania próbek sporządza się sprawozdanie.

W sprawozdaniu z pobrania próbek inspektor podaje co najmniej następujące dane:

| 1. | adres właściwych organów; |
| --- | --- |

1.

adres właściwych organów;

| 2. | imię i nazwisko lub kod identyfikacyjny inspektora; |
| --- | --- |

2.

imię i nazwisko lub kod identyfikacyjny inspektora;

| 3. | urzędowy numer kodu próbki; |
| --- | --- |

3.

urzędowy numer kodu próbki;

| 4. | datę pobrania próbek; |
| --- | --- |

4.

datę pobrania próbek;

| 5. | nazwę (imię i nazwisko) i adres właściciela lub osoby odpowiedzialnej za zwierzęta lub produkty pochodzenia zwierzęcego; |
| --- | --- |

5.

nazwę (imię i nazwisko) i adres właściciela lub osoby odpowiedzialnej za zwierzęta lub produkty pochodzenia zwierzęcego;

| 6. | nazwę i adres gospodarstwa pochodzenia zwierząt (jeżeli próbki pobrano w gospodarstwie); |
| --- | --- |

6.

nazwę i adres gospodarstwa pochodzenia zwierząt (jeżeli próbki pobrano w gospodarstwie);

| 7. | numer rejestracyjny zakładu – numer rzeźni; |
| --- | --- |

7.

numer rejestracyjny zakładu – numer rzeźni;

| 8. | dane identyfikacyjne zwierząt lub produktów; |
| --- | --- |

8.

dane identyfikacyjne zwierząt lub produktów;

| 9. | gatunki zwierząt; |
| --- | --- |

9.

gatunki zwierząt;

| 10. | matrycę próbki; |
| --- | --- |

10.

matrycę próbki;

| 11. | w stosownych przypadkach – przyjmowane leki w okresie ostatnich czterech tygodni przed pobraniem próbek (jeżeli odbyło się ono w gospodarstwie); |
| --- | --- |

11.

w stosownych przypadkach – przyjmowane leki w okresie ostatnich czterech tygodni przed pobraniem próbek (jeżeli odbyło się ono w gospodarstwie);

| 12. | określenie substancji lub grup substancji, pod kątem badania; |
| --- | --- |

12.

określenie substancji lub grup substancji, pod kątem badania;

| 13. | uwagi szczególne. |
| --- | --- |

13.

uwagi szczególne.

W zależności od procedury pobierania próbek należy dostarczyć kopie sprawozdania w wersji papierowej lub elektronicznej. Sprawozdanie z pobrania próbek i jego kopie należy sporządzić w sposób zapewniający ich autentyczność i ważność prawną, co może się wiązać z koniecznością opatrzenia tych dokumentów podpisem inspektora. Gdy próbki są pobierane w gospodarstwie, rolnik lub osoba go zastępująca mogą zostać poproszeni o podpisanie oryginału sprawozdania z pobrania próbek.

Oryginał sprawozdania z pobrania próbek pozostaje w posiadaniu właściwego organu, który musi zagwarantować, by żadne osoby nieupoważnione nie miały dostępu do oryginału sprawozdania.

W razie potrzeby rolnik lub właściciel zakładu może zostać powiadomiony o przeprowadzonym pobraniu próbek.

6.   Sprawozdanie z pobrania próbek na potrzeby laboratorium

Sprawozdanie z pobrania próbek na potrzeby laboratorium sporządzone przez właściwe organy musi spełniać wymogi określone w rozdziale 7 normy ISO/IEC 17025:2017 (1) oraz zawierać co najmniej następujące informacje:

| 1. | adres właściwych organów lub wyznaczonych podmiotów; |
| --- | --- |

1.

adres właściwych organów lub wyznaczonych podmiotów;

| 2. | imię i nazwisko lub kod identyfikacyjny inspektora; |
| --- | --- |

2.

imię i nazwisko lub kod identyfikacyjny inspektora;

| 3. | urzędowy numer kodu próbki; |
| --- | --- |

3.

urzędowy numer kodu próbki;

| 4. | datę pobrania próbek; |
| --- | --- |

4.

datę pobrania próbek;

| 5. | gatunki zwierząt; |
| --- | --- |

5.

gatunki zwierząt;

| 6. | matrycę próbki; |
| --- | --- |

6.

matrycę próbki;

| 7. | określenie substancji lub grup substancji, pod kątem badania; |
| --- | --- |

7.

określenie substancji lub grup substancji, pod kątem badania;

| 8. | uwagi szczególne. |
| --- | --- |

8.

uwagi szczególne.

Sprawozdanie z pobrania próbek na potrzeby laboratorium musi być dołączone do próbki podczas wysyłki do laboratorium.

7.   Transport i przechowywanie

Właściwe warunki przechowywania i transportu każdego układu analit/matryca w celu zapewnienia stabilności analitu oraz integralności próbki należy określić w programach kontroli pozostałości. Czas transportu powinien być możliwie najkrótszy, a temperatura podczas transportu powinna być odpowiednia, aby zapewnić stabilność analitu.

Należy zwracać szczególną uwagę na właściwe obchodzenie się z pojemnikami transportowymi, na temperaturę i terminy dostarczenia próbek do właściwego laboratorium.

O każdym przypadku niezgodności z wymogami programu kontroli laboratorium musi niezwłocznie powiadomić właściwy organ.

---

(1)  ISO/IEC 17025: 2017 Ogólne wymagania dotyczące kompetencji laboratoriów badawczych i wzorcujących (rozdział 7.7).

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/110 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/110

---

ROZPORZĄDZENIE WYKONAWCZE KOMISJI (UE) 2021/809

z dnia 20 maja 2021 r.

w sprawie niezatwierdzenia sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej zgodnie z rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 dotyczącym wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1107/2009 z dnia 21 października 2009 r. dotyczące wprowadzania do obrotu środków ochrony roślin i uchylające dyrektywy Rady 79/117/EWG i 91/414/EWG (1), w szczególności jego art. 13 ust. 2, w związku z art. 23 ust. 5.

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W dniu 22 stycznia 2015 r. Komisja otrzymała od przedsiębiorstwa Greenprotech wniosek o zatwierdzenie „namoczonego żywokostu” jako substancji podstawowej, która ma być stosowana jako środek odstraszający owady i wyzwalający naturalne mechanizmy obronne drzew owocowych, traw i warzyw. Do wniosku dołączono informacje wymagane przepisami art. 23 ust. 3 akapit drugi rozporządzenia (WE) nr 1107/2009. |
| --- | --- |

(1)

W dniu 22 stycznia 2015 r. Komisja otrzymała od przedsiębiorstwa Greenprotech wniosek o zatwierdzenie „namoczonego żywokostu” jako substancji podstawowej, która ma być stosowana jako środek odstraszający owady i wyzwalający naturalne mechanizmy obronne drzew owocowych, traw i warzyw. Do wniosku dołączono informacje wymagane przepisami art. 23 ust. 3 akapit drugi rozporządzenia (WE) nr 1107/2009.

| (2) | Komisja zwróciła się do Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności („Urząd”) o pomoc naukową. W dniu 28 listopada 2019 r. (2) Urząd przedstawił Komisji sprawozdanie techniczne dotyczące namoczonego żywokostu. Na podstawie tego sprawozdania technicznego i dokumentacji dostarczonej przez wnioskodawcę należy zdefiniować zakres wniosku jako obejmujący substancję czynną „sfermentowany wyciąg z liści Symphytum officinale L. (żywokost)”. |
| --- | --- |

(2)

Komisja zwróciła się do Europejskiego Urzędu ds. Bezpieczeństwa Żywności („Urząd”) o pomoc naukową. W dniu 28 listopada 2019 r. (2) Urząd przedstawił Komisji sprawozdanie techniczne dotyczące namoczonego żywokostu. Na podstawie tego sprawozdania technicznego i dokumentacji dostarczonej przez wnioskodawcę należy zdefiniować zakres wniosku jako obejmujący substancję czynną „sfermentowany wyciąg z liści Symphytum officinale L. (żywokost)”.

| (3) | Informacje dostarczone przez wnioskodawcę na temat sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) były niewystarczające, aby wykazać, że substancja ta spełnia kryteria środka spożywczego zgodnie z definicją określoną w art. 2 rozporządzenia (WE) nr 178/2002 Parlamentu Europejskiego i Rady (3). |
| --- | --- |

(3)

Informacje dostarczone przez wnioskodawcę na temat sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) były niewystarczające, aby wykazać, że substancja ta spełnia kryteria środka spożywczego zgodnie z definicją określoną w art. 2 rozporządzenia (WE) nr 178/2002 Parlamentu Europejskiego i Rady (3).

| (4) | Urząd stwierdził, że specyfikacja sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) nie została dobrze sformułowana. Urząd wskazał również, że wiadomo, że żywokost zawiera składniki genotoksyczne i rakotwórcze, a informacje na temat stężenia związków genotoksycznych i rakotwórczych w sfermentowanym wyciągu z liści Symphytum officinale L. nie były dostępne. W związku z tym nie można było stwierdzić, że sfermentowany wyciąg z liści Symphytum officinale L. nie może zostać uznany za substancję potencjalnie niebezpieczną zgodnie z art. 23 ust. 1 lit. a) rozporządzenia (WE) nr 1107/2009. |
| --- | --- |

(4)

Urząd stwierdził, że specyfikacja sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) nie została dobrze sformułowana. Urząd wskazał również, że wiadomo, że żywokost zawiera składniki genotoksyczne i rakotwórcze, a informacje na temat stężenia związków genotoksycznych i rakotwórczych w sfermentowanym wyciągu z liści Symphytum officinale L. nie były dostępne. W związku z tym nie można było stwierdzić, że sfermentowany wyciąg z liści Symphytum officinale L. nie może zostać uznany za substancję potencjalnie niebezpieczną zgodnie z art. 23 ust. 1 lit. a) rozporządzenia (WE) nr 1107/2009.

| (5) | Ponadto dostępne informacje na temat sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. nie pozwoliły Urzędowi na sfinalizowanie oceny ryzyka narażenia innego niż narażenie z dietą oraz oceny ryzyka dla konsumentów. Ponadto brakowało wystarczających informacji dotyczących narażenia środowiska i ryzyka dla organizmów niebędących przedmiotem zwalczania. |
| --- | --- |

(5)

Ponadto dostępne informacje na temat sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. nie pozwoliły Urzędowi na sfinalizowanie oceny ryzyka narażenia innego niż narażenie z dietą oraz oceny ryzyka dla konsumentów. Ponadto brakowało wystarczających informacji dotyczących narażenia środowiska i ryzyka dla organizmów niebędących przedmiotem zwalczania.

| (6) | Nie była też dostępna stosowna ocena przeprowadzona zgodnie z innymi przepisami unijnymi, o której mowa w art. 23 ust. 2 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009. |
| --- | --- |

(6)

Nie była też dostępna stosowna ocena przeprowadzona zgodnie z innymi przepisami unijnymi, o której mowa w art. 23 ust. 2 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009.

| (7) | W dniach 19 maja 2020 r. i 26 stycznia 2021 r. Komisja przedstawiła Stałemu Komitetowi ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, odpowiednio, sprawozdanie z przeglądu (4) oraz projekt rozporządzenia i sfinalizowała te dokumenty na potrzeby posiedzenia tego komitetu w dniu 24 marca 2021 r. |
| --- | --- |

(7)

W dniach 19 maja 2020 r. i 26 stycznia 2021 r. Komisja przedstawiła Stałemu Komitetowi ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, odpowiednio, sprawozdanie z przeglądu (4) oraz projekt rozporządzenia i sfinalizowała te dokumenty na potrzeby posiedzenia tego komitetu w dniu 24 marca 2021 r.

| (8) | Komisja wezwała wnioskodawcę do przedstawienia uwag do sprawozdania technicznego Urzędu i do projektu sprawozdania z przeglądu sporządzonego przez Komisję. Wnioskodawca przedstawił uwagi, które zostały dokładnie przeanalizowane. |
| --- | --- |

(8)

Komisja wezwała wnioskodawcę do przedstawienia uwag do sprawozdania technicznego Urzędu i do projektu sprawozdania z przeglądu sporządzonego przez Komisję. Wnioskodawca przedstawił uwagi, które zostały dokładnie przeanalizowane.

| (9) | Mimo argumentów przedstawionych przez wnioskodawcę nie udało się jednak wyeliminować obaw związanych z przedmiotową substancją. |
| --- | --- |

(9)

Mimo argumentów przedstawionych przez wnioskodawcę nie udało się jednak wyeliminować obaw związanych z przedmiotową substancją.

| (10) | W związku z tym nie stwierdzono, że wymogi określone w art. 23 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009 zostały spełnione. Nie należy zatem zatwierdzać sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej. |
| --- | --- |

(10)

W związku z tym nie stwierdzono, że wymogi określone w art. 23 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009 zostały spełnione. Nie należy zatem zatwierdzać sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej.

| (11) | Niniejsze rozporządzenie nie wyklucza możliwości złożenia nowego wniosku o zatwierdzenie sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej zgodnie z art. 23 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009 lub wniosku o zatwierdzenie go jako substancji czynnej zgodnie z art. 7 tego rozporządzenia. |
| --- | --- |

(11)

Niniejsze rozporządzenie nie wyklucza możliwości złożenia nowego wniosku o zatwierdzenie sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost) jako substancji podstawowej zgodnie z art. 23 ust. 3 rozporządzenia (WE) nr 1107/2009 lub wniosku o zatwierdzenie go jako substancji czynnej zgodnie z art. 7 tego rozporządzenia.

| (12) | Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, |
| --- | --- |

(12)

Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

Nie zatwierdza się jako substancji podstawowej sfermentowanego wyciągu z liści Symphytum officinale L. (żywokost).

Artykuł 2

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 309 z 24.11.2009, s. 1.

1

(2)  EFSA (Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności), 2019. Sprawozdanie techniczne z wyników konsultacji z państwami członkowskimi i EFSA w sprawie wniosku o zatwierdzenie namoczonego żywokostu do stosowania w ochronie roślin jako środek odstraszający owady i wyzwalający naturalne mechanizmy obronne drzew owocowych, traw i warzyw. Publikacja dodatkowa EFSA 2019:EN-1753. 64 s. doi:10.2903/sp.efsa.2019.EN-1753.

2

(3)  Rozporządzenie (WE) nr 178/2002 Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 28 stycznia 2002 r. ustanawiające ogólne zasady i wymagania prawa żywnościowego, powołujące Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności oraz ustanawiające procedury w zakresie bezpieczeństwa żywności (Dz.U. L 31 z 1.2.2002, s. 1).

3

(4)  https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-db_en

4

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/112 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/112

---

ROZPORZĄDZENIE WYKONAWCZE KOMISJI (UE) 2021/810

z dnia 20 maja 2021 r.

zmieniające rozporządzenie wykonawcze (UE) 2021/2021/808 w odniesieniu do przepisów przejściowych dotyczących niektórych substancji wymienionych w załączniku II do decyzji 2002/657/WE

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/625 z dnia 15 marca 2017 r. w sprawie kontroli urzędowych i innych czynności urzędowych przeprowadzanych w celu zapewnienia stosowania prawa żywnościowego i paszowego oraz zasad dotyczących zdrowia i dobrostanu zwierząt, zdrowia roślin i środków ochrony roślin, zmieniające rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 999/2001, (WE) nr 396/2005, (WE) nr 1069/2009, (WE) nr 1107/2009, (UE) nr 1151/2012, (UE) nr 652/2014, (UE) 2016/429 i (UE) 2016/2031, rozporządzenia Rady (WE) nr 1/2005 i (WE) nr 1099/2009 oraz dyrektywy Rady 98/58/WE, 1999/74/WE, 2007/43/WE, 2008/119/WE i 2008/120/WE, oraz uchylające rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 854/2004 i (WE) nr 882/2004, dyrektywy Rady 89/608/EWG, 89/662/EWG, 90/425/EWG, 91/496/EWG, 96/23/WE, 96/93/WE i 97/78/WE oraz decyzję Rady 92/438/EWG (rozporządzenie w sprawie kontroli urzędowych) (1), w szczególności jego art. 34 ust. 6,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/2021/808 (2) uchyla między innymi decyzję Komisji 2002/657/WE (3). W art. 4 tej decyzji w związku z załącznikiem II do tej decyzji określono minimalne wymagane wartości graniczne wydajności dla substancji farmakologicznie czynnych: chloramfenikolu, metabolitów nitrofuranu, octanu medroksyprogesteronu i zieleni malachitowej w niektórych matrycach. |
| --- | --- |

(1)

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/2021/808 (2) uchyla między innymi decyzję Komisji 2002/657/WE (3). W art. 4 tej decyzji w związku z załącznikiem II do tej decyzji określono minimalne wymagane wartości graniczne wydajności dla substancji farmakologicznie czynnych: chloramfenikolu, metabolitów nitrofuranu, octanu medroksyprogesteronu i zieleni malachitowej w niektórych matrycach.

| (2) | W art. 8 rozporządzenia Komisji (UE) 2019/1871 (4) ustanowiono przepisy przejściowe dotyczące punktów odniesienia dla działań kontrolnych dla zakazanych substancji farmakologicznie czynnych. Minimalne wymagane wartości graniczne wydajności dla chloramfenikolu, metabolitów nitrofuranu oraz sumy zieleni malachitowej i zieleni leukomalachitowej, zawarte w załączniku II do decyzji 2002/657/WE, należy stosować jako punkty odniesienia dla działań kontrolnych w odniesieniu do żywności pochodzenia zwierzęcego przywożonej z państw trzecich oraz do żywności pochodzenia zwierzęcego produkowanej w Unii do dnia 27 listopada 2022 r. |
| --- | --- |

(2)

W art. 8 rozporządzenia Komisji (UE) 2019/1871 (4) ustanowiono przepisy przejściowe dotyczące punktów odniesienia dla działań kontrolnych dla zakazanych substancji farmakologicznie czynnych. Minimalne wymagane wartości graniczne wydajności dla chloramfenikolu, metabolitów nitrofuranu oraz sumy zieleni malachitowej i zieleni leukomalachitowej, zawarte w załączniku II do decyzji 2002/657/WE, należy stosować jako punkty odniesienia dla działań kontrolnych w odniesieniu do żywności pochodzenia zwierzęcego przywożonej z państw trzecich oraz do żywności pochodzenia zwierzęcego produkowanej w Unii do dnia 27 listopada 2022 r.

| (3) | Do celów, o których mowa w art. 8 rozporządzenia (UE) 2019/1871, załącznik II do decyzji 2002/657/WE powinien zatem nadal mieć zastosowanie do dnia 27 listopada 2022 r. |
| --- | --- |

(3)

Do celów, o których mowa w art. 8 rozporządzenia (UE) 2019/1871, załącznik II do decyzji 2002/657/WE powinien zatem nadal mieć zastosowanie do dnia 27 listopada 2022 r.

| (4) | W celu zachowania ciągłości niniejsze rozporządzenie powinno być stosowane od tego samego dnia co rozporządzenie wykonawcze (UE) 2021/2021/808. |
| --- | --- |

(4)

W celu zachowania ciągłości niniejsze rozporządzenie powinno być stosowane od tego samego dnia co rozporządzenie wykonawcze (UE) 2021/2021/808.

| (5) | Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, |
| --- | --- |

(5)

Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

Art. 7 rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/2021/808 otrzymuje brzmienie:

„Artykuł 7

Uchylenia i środki przejściowe

Decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE tracą moc z dniem wejścia w życie niniejszego rozporządzenia.

Jednakże do dnia 10 czerwca 2026 r. wymogi określone w pkt 2 i 3 załącznika I do decyzji 2002/657/WE nadal mają zastosowanie do metod, które zostały zwalidowane przed datą wejścia w życie niniejszego rozporządzenia.

Do celów, o których mowa w art. 8 akapit drugi rozporządzenia (UE) 2019/1871, załącznik II do decyzji 2002/657/WE ma nadal zastosowanie do dnia 27 listopada 2022 r.”.

Artykuł 2

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie dwudziestego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 95 z 7.4.2017, s. 1.

1

(2)  Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/2021/808 z dnia 22 marca 2021 r. w sprawie wydajności metod analitycznych w odniesieniu do pozostałości substancji farmakologicznie czynnych stosowanych u zwierząt, od których lub z których pozyskuje się żywność, oraz interpretacji wyników, jak również w sprawie metod stosowanych do pobierania próbek oraz uchylające decyzje 2002/657/WE i 98/179/WE (zob. s. 84 niniejszego Dziennika Urzędowego).

2

(3)  Decyzja Komisji 2002/657/WE z dnia 14 sierpnia 2002 r. wykonująca dyrektywę Rady 96/23/WE dotyczącą wyników metod analitycznych i ich interpretacji (Dz.U. L 221 z 17.8.2002, s. 8).

3

(4)  Rozporządzenie Komisji (UE) 2019/1871 z dnia 7 listopada 2019 r. w sprawie punktów odniesienia dla działań kontrolnych, dotyczących niedozwolonych substancji farmakologicznie czynnych obecnych w żywności pochodzenia zwierzęcego oraz uchylające decyzję 2005/34/WE (Dz.U. L 289 z 8.11.2019, s. 41).

4

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/114 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/114

---

ROZPORZĄDZENIE WYKONAWCZE KOMISJI (UE) 2021/811

z dnia 20 maja 2021 r.

zmieniające załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 ustanawiającego szczególne środki zwalczania afrykańskiego pomoru świń

(Tekst mający znaczenie dla EOG)

KOMISJA EUROPEJSKA,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej,

uwzględniając rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/429 z dnia 9 marca 2016 r. w sprawie przenośnych chorób zwierząt oraz zmieniające i uchylające niektóre akty w dziedzinie zdrowia zwierząt („Prawo o zdrowiu zwierząt”) (1), w szczególności jego art. 71 ust. 3.

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | Afrykański pomór świń jest zakaźną chorobą wirusową dotykającą świnie utrzymywane i dzikie i może mieć poważny wpływ na odnośną populację zwierząt i rentowność hodowli, powodując zakłócenia w przemieszczaniu przesyłek tych zwierząt i pozyskanych od nich lub z nich produktów w Unii oraz w wywozie do państw trzecich. |
| --- | --- |

(1)

Afrykański pomór świń jest zakaźną chorobą wirusową dotykającą świnie utrzymywane i dzikie i może mieć poważny wpływ na odnośną populację zwierząt i rentowność hodowli, powodując zakłócenia w przemieszczaniu przesyłek tych zwierząt i pozyskanych od nich lub z nich produktów w Unii oraz w wywozie do państw trzecich.

| (2) | Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/605 (2) zostało przyjęte w ramach rozporządzenia (UE) 2016/429 i ustanawia na czas określony środki szczególne w zakresie zwalczania chorób w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń, które mają być stosowane przez państwa członkowskie wymienione w załączniku I do tego rozporządzenia na obszarach objętych ograniczeniami wymienionych w tym załączniku. Obszary wymienione jako obszary objęte ograniczeniami I, II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 wyznaczono w oparciu o sytuację epidemiologiczną w zakresie afrykańskiego pomoru świń w Unii. Załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 został zmieniony rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2021/687 (3), aby zapewnić ciągłość i spójność środków szczególnych w zakresie zwalczania chorób w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń w Unii po wygaśnięciu decyzji wykonawczej Komisji 2014/709/UE (4) oraz rozpoczęciu stosowania rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 w dniu 21 kwietnia 2021 r. |
| --- | --- |

(2)

Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/605 (2) zostało przyjęte w ramach rozporządzenia (UE) 2016/429 i ustanawia na czas określony środki szczególne w zakresie zwalczania chorób w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń, które mają być stosowane przez państwa członkowskie wymienione w załączniku I do tego rozporządzenia na obszarach objętych ograniczeniami wymienionych w tym załączniku. Obszary wymienione jako obszary objęte ograniczeniami I, II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 wyznaczono w oparciu o sytuację epidemiologiczną w zakresie afrykańskiego pomoru świń w Unii. Załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 został zmieniony rozporządzeniem wykonawczym Komisji (UE) 2021/687 (3), aby zapewnić ciągłość i spójność środków szczególnych w zakresie zwalczania chorób w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń w Unii po wygaśnięciu decyzji wykonawczej Komisji 2014/709/UE (4) oraz rozpoczęciu stosowania rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 w dniu 21 kwietnia 2021 r.

| (3) | Wszelkie zmiany obszarów objętych ograniczeniami I, II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 powinny opierać się na sytuacji epidemiologicznej w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń na obszarach dotkniętych tą chorobą oraz ogólnej sytuacji epidemiologicznej w zakresie afrykańskiego pomoru świń w danym państwie członkowskim, poziomie ryzyka dalszego rozprzestrzeniania się tej choroby, naukowych zasadach i kryteriach określania podziału na obszary ze względu na afrykański pomór świń oraz wytycznych Unii uzgodnionych z państwami członkowskimi w ramach Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz i publicznie dostępnych na stronie internetowej Komisji (5) Zmiany takie powinny również uwzględniać normy międzynarodowe, takie jak Kodeks zdrowia zwierząt lądowych (6) Światowej Organizacji Zdrowia Zwierząt (kodeks OIE) oraz uzasadnienia podziału na obszary przedstawione przez właściwe organy zainteresowanych państw członkowskich. |
| --- | --- |

(3)

Wszelkie zmiany obszarów objętych ograniczeniami I, II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 powinny opierać się na sytuacji epidemiologicznej w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń na obszarach dotkniętych tą chorobą oraz ogólnej sytuacji epidemiologicznej w zakresie afrykańskiego pomoru świń w danym państwie członkowskim, poziomie ryzyka dalszego rozprzestrzeniania się tej choroby, naukowych zasadach i kryteriach określania podziału na obszary ze względu na afrykański pomór świń oraz wytycznych Unii uzgodnionych z państwami członkowskimi w ramach Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz i publicznie dostępnych na stronie internetowej Komisji (5) Zmiany takie powinny również uwzględniać normy międzynarodowe, takie jak Kodeks zdrowia zwierząt lądowych (6) Światowej Organizacji Zdrowia Zwierząt (kodeks OIE) oraz uzasadnienia podziału na obszary przedstawione przez właściwe organy zainteresowanych państw członkowskich.

| (4) | Od czasu przyjęcia rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/687 na Słowacji i w Polsce wystąpiły nowe ogniska afrykańskiego pomoru świń u dzikich świń. |
| --- | --- |

(4)

Od czasu przyjęcia rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/687 na Słowacji i w Polsce wystąpiły nowe ogniska afrykańskiego pomoru świń u dzikich świń.

| (5) | W kwietniu 2021 r. odnotowano jeden przypadek afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni w powiecie Rimavska Sobota na Słowacji na obszarze obecnie wymienionym jako obszar objęty ograniczeniami I w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. To nowe ognisko afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni oznacza wzrost poziomu ryzyka, który należy uwzględnić w tym załączniku. W związku z tym wspomniany obszar Słowacji wymieniony obecnie jako obszar objęty ograniczeniami I w tym załączniku, na którym wystąpiło to niedawne ogniska afrykańskiego pomoru świń, powinien obecnie zostać wymieniony w tym załączniku jako obszar objęty ograniczeniami II, a nie jako obszar objęty ograniczeniami I. |
| --- | --- |

(5)

W kwietniu 2021 r. odnotowano jeden przypadek afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni w powiecie Rimavska Sobota na Słowacji na obszarze obecnie wymienionym jako obszar objęty ograniczeniami I w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. To nowe ognisko afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni oznacza wzrost poziomu ryzyka, który należy uwzględnić w tym załączniku. W związku z tym wspomniany obszar Słowacji wymieniony obecnie jako obszar objęty ograniczeniami I w tym załączniku, na którym wystąpiło to niedawne ogniska afrykańskiego pomoru świń, powinien obecnie zostać wymieniony w tym załączniku jako obszar objęty ograniczeniami II, a nie jako obszar objęty ograniczeniami I.

| (6) | W maju 2021 r. odnotowano jeden przypadek afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni w powiecie szamotulskim w Polsce na obszarze obecnie wymienionym jako obszar objęty ograniczeniami I w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. To nowe ognisko afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni oznacza wzrost poziomu ryzyka, który należy uwzględnić w tym załączniku. W związku z tym wspomniany obszar Polski wymieniony obecnie jako obszar objęty ograniczeniami I w tym załączniku, na którym wystąpiło to niedawne ogniska afrykańskiego pomoru świń, powinien obecnie zostać wymieniony w tym załączniku jako obszar objęty ograniczeniami II, a nie jako obszar objęty ograniczeniami I. |
| --- | --- |

(6)

W maju 2021 r. odnotowano jeden przypadek afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni w powiecie szamotulskim w Polsce na obszarze obecnie wymienionym jako obszar objęty ograniczeniami I w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. To nowe ognisko afrykańskiego pomoru świń u dzikiej świni oznacza wzrost poziomu ryzyka, który należy uwzględnić w tym załączniku. W związku z tym wspomniany obszar Polski wymieniony obecnie jako obszar objęty ograniczeniami I w tym załączniku, na którym wystąpiło to niedawne ogniska afrykańskiego pomoru świń, powinien obecnie zostać wymieniony w tym załączniku jako obszar objęty ograniczeniami II, a nie jako obszar objęty ograniczeniami I.

| (7) | W następstwie tych niedawnych ognisk afrykańskiego pomoru świń u dzikich świń na Słowacji i w Polsce oraz biorąc pod uwagę obecną sytuację epidemiologiczną w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń w Unii, podział na obszary w tych państwach członkowskich został ponownie oceniony i zaktualizowany. Ponadto ponownie oceniono i zaktualizowano również wprowadzone środki zarządzania ryzykiem. Zmiany te należy odzwierciedlić w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. |
| --- | --- |

(7)

W następstwie tych niedawnych ognisk afrykańskiego pomoru świń u dzikich świń na Słowacji i w Polsce oraz biorąc pod uwagę obecną sytuację epidemiologiczną w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń w Unii, podział na obszary w tych państwach członkowskich został ponownie oceniony i zaktualizowany. Ponadto ponownie oceniono i zaktualizowano również wprowadzone środki zarządzania ryzykiem. Zmiany te należy odzwierciedlić w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605.

| (8) | Aby uwzględnić niedawne zmiany sytuacji epidemiologicznej w zakresie afrykańskiego pomoru świń w Unii oraz proaktywnie zwalczać ryzyko związane z rozprzestrzenianiem się tej choroby, na Słowacji i w Polsce należy wyznaczyć nowe obszary objęte ograniczeniami o odpowiedniej wielkości oraz uwzględnić je jako obszary objęte ograniczeniami II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. Ponieważ sytuacja w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń jest w Unii bardzo dynamiczna, przy wyznaczaniu tych nowych obszarów objętych ograniczeniami wzięto pod uwagę sytuację na otaczających je obszarach. |
| --- | --- |

(8)

Aby uwzględnić niedawne zmiany sytuacji epidemiologicznej w zakresie afrykańskiego pomoru świń w Unii oraz proaktywnie zwalczać ryzyko związane z rozprzestrzenianiem się tej choroby, na Słowacji i w Polsce należy wyznaczyć nowe obszary objęte ograniczeniami o odpowiedniej wielkości oraz uwzględnić je jako obszary objęte ograniczeniami II i III w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605. Ponieważ sytuacja w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń jest w Unii bardzo dynamiczna, przy wyznaczaniu tych nowych obszarów objętych ograniczeniami wzięto pod uwagę sytuację na otaczających je obszarach.

| (9) | Ze względu na pilny charakter sytuacji epidemiologicznej w Unii w odniesieniu do rozprzestrzeniania się afrykańskiego pomoru świń ważne jest, aby zmiany, które mają zostać wprowadzone niniejszym rozporządzeniem wykonawczym w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605, stały się skuteczne tak szybko, jak jest to możliwe. |
| --- | --- |

(9)

Ze względu na pilny charakter sytuacji epidemiologicznej w Unii w odniesieniu do rozprzestrzeniania się afrykańskiego pomoru świń ważne jest, aby zmiany, które mają zostać wprowadzone niniejszym rozporządzeniem wykonawczym w załączniku I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605, stały się skuteczne tak szybko, jak jest to możliwe.

| (10) | Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz, |
| --- | --- |

(10)

Środki przewidziane w niniejszym rozporządzeniu są zgodne z opinią Stałego Komitetu ds. Roślin, Zwierząt, Żywności i Pasz,

PRZYJMUJE NINIEJSZE ROZPORZĄDZENIE:

Artykuł 1

Załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 zastępuje się tekstem znajdującym się w załączniku do niniejszego rozporządzenia.

Artykuł 2

Niniejsze rozporządzenie wchodzi w życie następnego dnia po jego opublikowaniu w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Niniejsze rozporządzenie wiąże w całości i jest bezpośrednio stosowane we wszystkich państwach członkowskich.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Komisji

Ursula VON DER LEYEN

Przewodnicząca

---

(1)  
  Dz.U. L 84 z 31.3.2016, s. 1.

1

(2)  Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/605 z dnia 7 kwietnia 2021 r. ustanawiające szczególne środki zwalczania afrykańskiego pomoru świń (Dz.U. L 129 z 15.4.2021, s. 1).

2

(3)  Rozporządzenie wykonawcze Komisji (UE) 2021/687 z dnia 26 kwietnia 2021 r. zmieniające załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 ustanawiającego szczególne środki zwalczania afrykańskiego pomoru świń (Dz.U. L 143 z 27.4.2021, s. 11).

3

(4)  Decyzja wykonawcza Komisji 2014/709/UE z dnia 9 października 2014 r. w sprawie środków kontroli w zakresie zdrowia zwierząt w odniesieniu do afrykańskiego pomoru świń w niektórych państwach członkowskich i uchylająca decyzję wykonawczą 2014/178/UE (Dz.U. L 295 z 11.10.2014, s. 63).

4

(5)  Dokument roboczy SANTE/7112/2015/Rev. 3 „Zasady i kryteria określania podziału na obszary ze względu na afrykański pomór świń”,https://ec.europa.eu/food/animals/animal-diseases/control-measures/asf_en.

5

(6)  Kodeks zdrowia zwierząt lądowych OIE, 28. wydanie, 2019. ISBN tomu I: 978-92-95108-85-1; ISBN tomu II: 978-92-95108-86-8,https://www.oie.int/en/what-we-do/standards/codes-and-manuals/terrestrial-code-online-access/.

6

---

ZAŁĄCZNIK

Załącznik I do rozporządzenia wykonawczego (UE) 2021/605 otrzymuje brzmienie:

„ZAŁĄCZNIK I

OBSZARY OBJĘTE OGRANICZENIAMI

CZĘŚĆ I

1.   Niemcy

Następujące obszary objęte ograniczeniami I w Niemczech:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Alt Zauche-Wußwerk,

| — | Gemeinde Byhleguhre-Byhlen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Byhleguhre-Byhlen,

| — | Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Heide, mit den Gemarkungen Alt Schadow, Neu Schadow, Pretschen, Plattkow, Wittmannsdorf, Schuhlen-Wiese, Bückchen, Kuschkow, Gröditsch, Groß Leuthen, Leibchel, Glietz, Groß Leine, Dollgen, Krugau, Dürrenhofe, Biebersdorf und Klein Leine,

| — | Gemeinde Neu Zauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neu Zauche,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Groß Liebitz, Guhlen, Mochow und Siegadel,

| — | Gemeinde Spreewaldheide, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreewaldheide,

| — | Gemeinde Straupitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Straupitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Lietzen, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Lietzen,

| — | Gemeinde Falkenhagen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Falkenhagen (Mark),

| — | Gemeinde Zeschdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Zeschdorf,

| — | Gemeinde Treplin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Treplin,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit den Gemarkungen Niederjesar, Alt Mahlisch und Carzig – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Neu Mahlisch, Libbenichen und Dolgelin – westlich der B 167,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Müncheberg, Eggersdorf bei Müncheberg und Hoppegarten bei Müncheberg,

| — | Gemeinde Neulewin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neulewin,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit den Gemarkungen Kunersdorf und Bliesdorf,

| — | Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neutrebbin mit den Gemarkungen Neutrebbin und Alttrebbin westlich der L 34 und Altelewin westlich und nordöstlich der L 33,

| — | |
| --- | --- |

—

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit den Gemarkungen Reichenberg und Batzlow,

| — | Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wriezen mit den Gemarkungen Haselberg, Frankenfelde, Schulzendorf, Lüdersdorf, Biesdorf, Rathsdorf, Wriezen, Altwriezen, Beauregard, Eichwerder und Jäckelsbruch,

| — | Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oderaue mit den Gemarkungen Neuranft, Neuküstrinchen, Neurüdnitz, Altwustrow, Neuwustrow und Zäckericker Loose, Altreetz, Altmädewitz und Neumädewitz,

| — | Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Buckow (Märkische Schweiz),

| — | Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Strausberg mit den Gemarkungen Hohenstein und Ruhlsdorf,

| — | Gemeine Garzau-Garzin, |
| --- | --- |

—

Gemeine Garzau-Garzin,

| — | Gemeinde Waldsieversdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldsieversdorf,

| — | Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rehfelde mit der Gemarkung Werder,

| — | Gemeinde Reichenow-Mögelin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenow-Mögelin,

| — | Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Prötzel mit den Gemarkungen Harnekop, Sternebeck und Prötzel östlich der B 168 und der L35,

| — | Gemeinde Oberbarnim. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Oberbarnim.

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Storkow (Mark), |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Storkow (Mark),

| — | Gemeinde Wendisch Rietz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wendisch Rietz,

| — | Gemeinde Reichenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenwalde,

| — | Gemeinde Diensdorf-Radlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Diensdorf-Radlow,

| — | Gemeinde Bad Saarow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bad Saarow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Buckow, Glienicke, Behrensdorf, Ahrensdorf, Herzberg, Görzig, Pfaffendorf, Sauen, Wilmersdorf (G), Neubrück, Drahendorf, Alt Golm,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Briescht, Kossenblatt, Werder, Görsdorf (B), Giesendorf, Wulfersdorf, Falkenberg (T), Lindenberg,

| — | Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Steinhöfel mit den Gemarkungen Demnitz, Steinhöfel, Hasenfelde, Ahrensdorf, Heinersdorf, Tempelberg,

| — | Gemeinde Langewahl, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Langewahl,

| — | Gemeinde Berkenbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Berkenbrück,

| — | Gemeinde Briesen (Mark), |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen (Mark),

| — | Gemeinde Jacobsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jacobsdorf,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Jänschwalde, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Jänschwalde,

| — | Gemeinde Peitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Peitz,

| — | Gemeinde Tauer, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauer,

| — | Gemeinde Turnow-Preilack, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Turnow-Preilack,

| — | Gemeinde Drachhausen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drachhausen,

| — | Gemeinde Schmogrow-Fehrow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schmogrow-Fehrow,

| — | Gemeinde Drehnow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Drehnow,

| — | Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit der Gemarkung Schlagsdorf,

| — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Grabko, Kerkwitz, Groß Gastrose,

| — | Gemeinde Teichland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Teichland,

| — | Gemeinde Dissen-Striesow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Dissen-Striesow,

| — | Gemeinde Heinersbrück, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Heinersbrück,

| — | Gemeinde Briesen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Briesen,

| — | Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst mit den Gemarkungen Briesníg, Weißagk, Bohrau, Naundorf, Mulknitz, Klein Jamno, Forst (Lausitz) und Groß Jamno,

| — | Gemeinde Wiesengrund, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesengrund,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Simmersdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Jocksdorf, Klein Kölzig und Groß Kölzig,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Wolfshain,

| — | Gemeinde Felixsee, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Felixsee,

| — | Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spremberg mit den Gemarkungen Lieskau, Schönheide, Graustein, Türkendorf, Groß Luja, Wadelsdorf, Hornow, Sellessen, Spremberg, Bühlow,

| — | Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhausen/Spree mit den Gemarkungen Kathlow, Haasow, Sergen, Roggosen, Gablenz, Komptendorf, Laubsdorf, Koppatz, Neuhausen, Drieschnitz, Kahsel, Bagenz,

| — | Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf. |
| --- | --- |

—

Stadt Cottbus mit den Gemarkungen Dissenchen, Döbbrick, Merzdorf, Saspow, Schmellwitz, Sielow, Willmersdorf.

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Bautzen






  — | Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Bautzen

—

Gemeinde Großdubrau: Ortsteile Commerau, Göbeln, Jetscheba, Kauppa, Särchen, Spreewiese,

| — | Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hochkirch: Ortsteile Kohlwesa, Niethen, Rodewitz, Wawitz, Zschorna,

| — | Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königswartha: Ortsteil Oppitz,

| — | Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lohsa: Ortsteile Dreiweibern, Driewitz, Friedersdorf, Hermsdorf/Spree, Lippen, Litschen, Lohsa, Riegel, Tiegling, Weißkollm,

| — | Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Malschwitz: Ortsteile Baruth, Brießnitz, Brösa, Buchwalde, Cannewitz, Dubrauke, Gleina, Guttau, Halbendorf/Spree, Kleinsaubernitz, Lieske, Lömischau, Neudorf/Spree, Preititz, Rackel, Ruhethal, Wartha,

| — | Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Radibor: Ortsteile Droben, Lippitsch, Milkel, Teicha, Wessel,

| — | Gemeinde Spreetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Spreetal,

| — | Gemeinde Weißenberg. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißenberg.

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Boxberg/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz südlich der Bundesautobahn A4 mit den Ortsteilen Biesnitz, Deutsch Ossig, Historische Altstadt, Innenstadt, Klein Neundorf, Klingewalde, Königshufen, Kunnerwitz, Ludwigsdorf, Nikolaivorstadt, Rauschwalde, Schlauroth, Südstadt, Weinhübel,

| — | Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Königshain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Königshain,

| — | Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Löbau: Ortsteile Altcunnewitz, Bellwitz, Dolgowitz, Glossen, Kittlitz, Kleinradmeritz, Krappe, Lautitz, Mauschwitz, Neucunnewitz, Neukittlitz, Oppeln, Rosenhain,

| — | Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Markersdorf: Ortsteile Holtendorf, Markersdorf, Pfaffendorf,

| — | Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reichenbach/O.L.: Ortsteile Biesig, Borda, Dittmannsdorf, Feldhäuser, Goßwitz, Krobnitz, Lehnhäuser, Löbensmüh, Mengelsdorf, Meuselwitz, Oehlisch, Stadt Reichenbach/O.L., Reißaus, Schöps, Zoblitz,

| — | Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen, sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L., sofern nicht bereits Teil des gefährdeten Gebietes.

2.   Estonia

Następujące obszary objęte ograniczeniami I w Estonii:

| — | Hiiu maakond. |
| --- | --- |

—

Hiiu maakond.

3.   Grecja

Następujące obszary objęte ograniczeniami I w Grecji:

| — | in the regional unit of Drama:






  — | the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Drama:

—

the community departments of Sidironero and Skaloti and the municipal departments of Livadero and Ksiropotamo (in Drama municipality),

| — | the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Paranesti (in Paranesti municipality),

| — | the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kokkinogeia, Mikropoli, Panorama, Pyrgoi (in Prosotsani municipality),

| — | the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Kato Nevrokopi, Chrysokefalo, Achladea, Vathytopos, Volakas, Granitis, Dasotos, Eksohi, Katafyto, Lefkogeia, Mikrokleisoura, Mikromilea, Ochyro, Pagoneri, Perithorio, Kato Vrontou and Potamoi (in Kato Nevrokopi municipality),

| — | in the regional unit of Xanthi:






  — | the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Xanthi:

—

the municipal departments of Kimmerion, Stavroupoli, Gerakas, Dafnonas, Komnina, Kariofyto and Neochori (in Xanthi municipality),

| — | the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality), |
| --- | --- |

—

the community departments of Satres, Thermes, Kotyli, and the municipal departments of Myki, Echinos and Oraio and (in Myki municipality),

| — | the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality), |
| --- | --- |

—

the community department of Selero and the municipal department of Sounio (in Avdira municipality),

| — | in the regional unit of Rodopi:






  — | the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Rodopi:

—

the municipal departments of Komotini, Anthochorio, Gratini, Thrylorio, Kalhas, Karydia, Kikidio, Kosmio, Pandrosos, Aigeiros, Kallisti, Meleti, Neo Sidirochori and Mega Doukato (in Komotini municipality),

| — | the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Ipio, Arriana, Darmeni, Archontika, Fillyra, Ano Drosini, Aratos and the Community Departments Kehros and Organi (in Arriana municipality),

| — | the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Iasmos, Sostis, Asomatoi, Polyanthos and Amvrosia and the community department of Amaxades (in Iasmos municipality),

| — | the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal department of Amaranta (in Maroneia Sapon municipality),

| — | in the regional unit of Evros:






  — | the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Evros:

—

the municipal departments of Kyriaki, Mandra, Mavrokklisi, Mikro Dereio, Protokklisi, Roussa, Goniko, Geriko, Sidirochori, Megalo Derio, Sidiro, Giannouli, Agriani and Petrolofos (in Soufli municipality),

| — | the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dikaia, Arzos, Elaia, Therapio, Komara, Marasia, Ormenio, Pentalofos, Petrota, Plati, Ptelea, Kyprinos, Zoni, Fulakio, Spilaio, Nea Vyssa, Kavili, Kastanies, Rizia, Sterna, Ampelakia, Valtos, Megali Doxipara, Neochori and Chandras (in Orestiada municipality),

| — | the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Asvestades, Ellinochori, Karoti, Koufovouno, Kiani, Mani, Sitochori, Alepochori, Asproneri, Metaxades, Vrysika, Doksa, Elafoxori, Ladi, Paliouri and Poimeniko (in Didymoteixo municipality),

| — | in the regional unit of Serres:






  — | the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality), |
| --- | --- | --- |

—

in the regional unit of Serres:

—

the municipal departments of Kerkini, Livadia, Makrynitsa, Neochori, Platanakia, Petritsi, Akritochori, Vyroneia, Gonimo, Mandraki, Megalochori, Rodopoli, Ano Poroia, Katw Poroia, Sidirokastro, Vamvakophyto, Promahonas, Kamaroto, Strymonochori, Charopo, Kastanousi and Chortero and the community departments of Achladochori, Agkistro and Kapnophyto (in Sintiki municipality),

| — | the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality), |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Serres, Elaionas and Oinoussa and the community departments of Orini and Ano Vrontou (in Serres municipality),

| — | the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality). |
| --- | --- |

—

the municipal departments of Dasochoriou, Irakleia, Valtero, Karperi, Koimisi, Lithotopos, Limnochori, Podismeno and Chrysochorafa (in Irakleia municipality).

4.   Łotwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami I na Łotwie:

| — | Pāvilostas novada Vērgales pagasts, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Vērgales pagasts,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz rietumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Medzes, Grobiņas un Gaviezes pagasts. Grobiņas pilsēta,

| — | Rucavas novada Rucavas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Rucavas pagasts,

| — | Nīcas novads. |
| --- | --- |

—

Nīcas novads.

5.   Litwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami I na Litwie:

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Agluonėnų, Dovilų, Gargždų, Priekulės, Vėžaičių, Kretingalės ir Dauparų-Kvietinių seniūnijos,

| — | Palangos miesto savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Palangos miesto savivaldybė.

6.   Węgry

Następujące obszary objęte ograniczeniami I na Węgrzech:

| — | Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950950, 950960, 950970, 951950, 952050, 952750, 952850, 952950, 953050, 953150, 953650, 953660, 953750, 953850, 953960, 954250, 954260, 954350, 954450, 954550, 954650, 954750, 954850, 954860, 954950, 955050, 955150, 955250, 955260, 955270, 955350, 955450, 955510, 955650, 955750, 955760, 955850, 955950, 956050, 956060, 956150 és 956160 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Bács-Kiskun megye 600150, 600850, 601550, 601650, 601660, 601750, 601850, 601950, 602050, 603250, 603750 és 603850 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe, |
| --- | --- |

—

Budapest 1 kódszámú, vadgazdálkodási tevékenységre nem alkalmas területe,

| — | Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Csongrád-Csanád megye 800150, 800160, 800250, 802220, 802260, 802310 és 802450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 400150, 400250, 400351, 400352, 400450, 400550, 401150, 401250, 401350, 402050, 402350, 402360, 402850, 402950, 403050, 403250, 403350, 403450, 403550, 403650, 403750, 403950, 403960, 403970, 404570, 404650, 404750, 404850, 404950, 404960, 405050, 405750, 405850, 405950,

| — | 406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

406050, 406150, 406550, 406650 és 406750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750150, 750160, 750260, 750350, 750450, 750460, 754450, 754550, 754560, 754570, 754650, 754750, 754950, 755050, 755150, 755250, 755350 és 755450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye 250150, 250250, 250350, 250450, 250460, 250550, 250650, 250750, 250850, 250950, 251050, 251150, 251250, 251350, 251360, 251450, 251550, 251650, 251750, 251850, 252150 és 252250, kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe. |
| --- | --- |

—

Pest megye 571550, 572150, 572250, 572350, 572550, 572650, 572750, 572850, 572950, 573150, 573250, 573260, 573350, 573360, 573450, 573850, 573950, 573960, 574050, 574150, 574350, 574360, 574550, 574650, 574750, 574850, 574860, 574950, 575050, 575150, 575250, 575350, 575550, 575650, 575750, 575850, 575950, 576050, 576150, 576250, 576350, 576450, 576650, 576750, 576850, 576950, 577050, 577150, 577350, 577450, 577650, 577850, 577950, 578050, 578150, 578250, 578350, 578360, 578450, 578550, 578560, 578650, 578850, 578950, 579050, 579150, 579250, 579350, 579450, 579460, 579550, 579650, 579750, 580250 és 580450 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe.

7.   Polska

Następujące obszary objęte ograniczeniami I w Polsce:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wielbark i Rozogi w powiecie szczycieńskim,

| — | gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec Kościelny, Janowo i część gminy Kozłowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Iłowo – Osada, Lidzbark, Płośnica, miasto Działdowo, część gminy Rybno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę kolejową, część gminy wiejskiej Działdowo położona na południe od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

| — | gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kisielice, Susz i część gminy wiejskiej Iława położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim. |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Kurzętnik, część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim.

w województwie podlaskim:

| — | gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Wysokie Mazowieckie z miastem Wysokie Mazowieckie, Czyżew i część gminy Kulesze Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię koleją w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Miastkowo, Nowogród, Śniadowo i Zbójna w powiecie łomżyńskim,

| — | gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Szumowo, Zambrów z miastem Zambrów i część gminy Kołaki Kościelne położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grabowo, Kolno i miasto Kolno, Turośl w powiecie kolneńskim,

w województwie mazowieckim:

| — | powiat ostrołęcki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrołęcki,

| — | powiat miejski Ostrołęka, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Ostrołęka,

| — | gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielsk, Brudzeń Duży, Bulkowo, Drobin, Gąbin, Łąck, Nowy Duninów, Radzanowo, Słupno, Staroźreby i Stara Biała w powiecie płockim,

| — | powiat miejski Płock, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Płock,

| — | powiat ciechanowski, |
| --- | --- |

—

powiat ciechanowski,

| — | gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Baboszewo, Dzierzążnia, Joniec, Nowe Miasto, Płońsk i miasto Płońsk, Raciąż i miasto Raciąż, Sochocin w powiecie płońskim,

| — | powiat sierpecki, |
| --- | --- |

—

powiat sierpecki,

| — | powiat żuromiński, |
| --- | --- |

—

powiat żuromiński,

| — | gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Andrzejewo, Brok, Stary Lubotyń, Szulborze Wielkie, Wąsewo, Ostrów Mazowiecka z miastem Ostrów Mazowiecka, część gminy Małkinia Górna położona na północ od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | powiat mławski, |
| --- | --- |

—

powiat mławski,

| — | powiat przasnyski, |
| --- | --- |

—

powiat przasnyski,

| — | powiat makowski, |
| --- | --- |

—

powiat makowski,

| — | powiat pułtuski, |
| --- | --- |

—

powiat pułtuski,

| — | powiat wyszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat wyszkowski,

| — | powiat węgrowski, |
| --- | --- |

—

powiat węgrowski,

| — | gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dąbrówka, Jadów, Klembów, Poświętne, Radzymin, Strachówka Wołomin i Tłuszcz w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mokobody i Suchożebry w powiecie siedleckim,

| — | gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dobre, Jakubów, Kałuszyn, Stanisławów w powiecie mińskim,

| — | gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bielany i gmina wiejska Sokołów Podlaski w powiecie sokołowskim,

| — | gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kowala, Wierzbica, część gminy Wolanów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie radomskim,

| — | powiat miejski Radom, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Radom,

| — | gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Jastrząb, Mirów, Orońsko w powiecie szydłowieckim,

| — | powiat gostyniński, |
| --- | --- |

—

powiat gostyniński,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Pruchnik, Rokietnica, Roźwienica, w powiecie jarosławskim,

| — | gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fredropol, Krasiczyn, Krzywcza, Medyka, Orły, Żurawica, Przemyśl w powiecie przemyskim,

| — | powiat miejski Przemyśl, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Przemyśl,

| — | gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gać, Jawornik Polski, Kańczuga, część gminy Zarzecze położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

| — | powiat łańcucki, |
| --- | --- |

—

powiat łańcucki,

| — | gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Trzebownisko, Głogów Małopolski i część gminy Sokołów Małopolski położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzikowiec, Kolbuszowa, Niwiska i Raniżów w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Borowa, Czermin, Gawłuszowice, Mielec z miastem Mielec, Padew Narodowa, Przecław, Tuszów Narodowy w powiecie mieleckim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | powiat opatowski, |
| --- | --- |

—

powiat opatowski,

| — | powiat sandomierski, |
| --- | --- |

—

powiat sandomierski,

| — | gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogoria, Łubnice, Oleśnica, Osiek, Połaniec, Rytwiany i Staszów w powiecie staszowskim,

| — | gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bliżyn, Skarżysko – Kamienna, Suchedniów i Skarżysko Kościelne w powiecie skarżyskim,

| — | gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Wąchock, część gminy Brody położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 oraz na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogi: nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie, drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy oraz na północ od drogi nr 42 i część gminy Mirzec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno - wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | powiat ostrowiecki, |
| --- | --- |

—

powiat ostrowiecki,

| — | gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gminy Fałków, Ruda Maleniecka, Radoszyce, Smyków, część gminy Końskie położona na zachód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na południe od linii kolejowej w powiecie koneckim,

| — | gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniów i Zagnańsk w powiecie kieleckim,

w województwie łódzkim:

| — | gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Łyszkowice, Kocierzew Południowy, Kiernozia, Chąśno, Nieborów, część gminy wiejskiej Łowicz położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 biegnącej od granicy miasta Łowicz do zachodniej granicy gminy oraz część gminy wiejskiej Łowicz położona na wschód od granicy miasta Łowicz i na północ od granicy gminy Nieborów w powiecie łowickim,

| — | gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cielądz, Rawa Mazowiecka z miastem Rawa Mazowiecka w powiecie rawskim,

| — | gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolimów, Głuchów, Godzianów, Lipce Reymontowskie, Maków, Nowy Kawęczyn, Skierniewice, Słupia w powiecie skierniewickim,

| — | powiat miejski Skierniewice, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Skierniewice,

| — | gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mniszków, Paradyż, Sławno i Żarnów w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerniewice, Inowłódz, Lubochnia, Rzeczyca, Tomaszów Mazowiecki z miastem Tomaszów Mazowiecki i Żelechlinek w powiecie tomaszowskim,

| — | gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Aleksandrów w powiecie piotrkowskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ostaszewo, miasto Krynica Morska oraz część gminy Nowy Dwór Gdański położona na południowy - zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

| — | gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lichnowy, Miłoradz, Nowy Staw, Malbork z miastem Malbork w powiecie malborskim,

| — | gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mikołajki Pomorskie, Stary Targ i Sztum w powiecie sztumskim,

| — | powiat gdański, |
| --- | --- |

—

powiat gdański,

| — | Miasto Gdańsk, |
| --- | --- |

—

Miasto Gdańsk,

| — | powiat tczewski, |
| --- | --- |

—

powiat tczewski,

| — | powiat kwidzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kwidzyński,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Przytoczna, Pszczew, Skwierzyna i część gminy Trzciel położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubniewice i Krzeszyce w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bogdaniec, Deszczno, Lubiszyn i część gminy Witnica położona na północny - wschód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce -Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bolesławiec z miastem Bolesławiec, Gromadka i Osiecznica w powiecie bolesławieckim,

| — | gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim, |
| --- | --- |

—

gmina Węgliniec w powiecie zgorzeleckim,

| — | gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gmina Chocianów i część gminy Przemków położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

| — | gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Góra , Wąsosz, część gminy Niechlów położona na północny – wschód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz i część gminy Jemielno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

| — | gmina Wińsko w powiecie wołowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wińsko w powiecie wołowskim,

| — | gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ścinawa i Lubin z miastem Lubin w powiecie lubińskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzemieniewo, Osieczna, Rydzyna, część gminy Lipno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, część gminy Święciechowa położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | powiat miejski Leszno, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Leszno,

| — | gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim, |
| --- | --- |

—

gminy Chrzypsko Wielkie, Międzychód, część gminy Sieraków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na zachód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na zachód linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy, w powiecie międzychodzkim,

| — | gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lwówek, Kuślin, Opalenica, część gminy Miedzichowo położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gminy Granowo, Grodzisk Wielkopolski i część gminy Kamieniec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czempiń, Kościan i miasto Kościan, Krzywiń, część gminy Śmigiel położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie kościańskim,

| — | powiat miejski Poznań, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Poznań,

| — | gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Buk, Dopiewo, Komorniki, Tarnowo Podgórne, Stęszew, Swarzędz, Pobiedziska, Czerwonak, Mosina, miasto Luboń, miasto Puszczykowo i część gminy Kórnik położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi: nr S11 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 434 i drogę nr 434 biegnącą od tego skrzyżowania do południowej granicy gminy, część gminy Rokietnica położona na południowy zachód od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz oraz część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na południe od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie poznańskim,

| — | gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kiszkowo i część gminy Kłecko położona na zachód od rzeki Mała Wełna w powiecie gnieźnieńskim,

| — | gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubasz, Czarnków z miastem Czarnków, część gminy Połajewo na położona na północ od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Wieleń położona na południe od linii kolejowej biegnącej od wschodniej granicy gminy przez miasto Wieleń i miejscowość Herburtowo do zachodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kaźmierz część gminy Duszniki położona na południowy – wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg, położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, miasto Szamotuły i część gminy Szamotuły położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 do linii wyznaczonej przez wschodnią granicę miasta Szamotuły i na południe od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły, do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na zachód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na zachód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | gmina Budzyń w powiecie chodzieskim, |
| --- | --- |

—

gmina Budzyń w powiecie chodzieskim,

| — | gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Mieścisko, Skoki i Wągrowiec z miastem Wągrowiec w powiecie wągrowieckim,

| — | powiat pleszewski, |
| --- | --- |

—

powiat pleszewski,

| — | gmina Zagórów w powiecie słupeckim, |
| --- | --- |

—

gmina Zagórów w powiecie słupeckim,

| — | gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pyzdry w powiecie wrzesińskim,

| — | gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kotlin, Żerków i część gminy Jarocin położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr S11 i 15 w powiecie jarocińskim,

| — | gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rozdrażew, część gminy Koźmin Wielkopolski położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15, część gminy Krotoszyn położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 15 oraz na wschód od granic miasta Krotoszyn w powiecie krotoszyńskim,

| — | gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowe Skalmierzyce, Raszków, Ostrów Wielkopolski z miastem Ostrów Wielkopolski w powiecie ostrowskim,

| — | powiat miejski Kalisz, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Kalisz,

| — | gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim, |
| --- | --- |

—

gminy Blizanów, Stawiszyn, Żelazków, Ceków – Kolonia, Godziesze Wielkie, Koźminek, Lisków, Mycielin, Opatówek, Szczytniki w powiecie kaliskim,

| — | gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim, |
| --- | --- |

—

gmina Malanów i część gminy Tuliszków położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 72 w powiecie tureckim,

| — | gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Rychwał, Rzgów, Grodziec, część gminy Stare Miasto położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę nr A2 w powiecie konińskim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Dębno położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na północ od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na północ od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Chojna, Trzcińsko - Zdrój oraz część gminy Cedynia położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Słowacja

Następujące obszary objęte ograniczeniami I na Słowacji:

| — | the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Vranov nad Topľou, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Humenné, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Humenné, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Snina, |
| --- | --- |

—

the whole district of Snina,

| — | the whole district of Medzilaborce |
| --- | --- |

—

the whole district of Medzilaborce

| — | the whole district of Stropkov |
| --- | --- |

—

the whole district of Stropkov

| — | the whole district of Svidník, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Svidník, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Stará Ľubovňa, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of whole Kežmarok, |
| --- | --- |

—

the whole district of whole Kežmarok,

| — | the whole district of Poprad, |
| --- | --- |

—

the whole district of Poprad,

| — | the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Veľký Krtíš, except municipalities included in part II,

| — | in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Zvolen, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Detva, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Detva, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Krupina, except municipalities included in part II, |
| --- | --- |

—

the whole district of Krupina, except municipalities included in part II,

| — | the whole district of Brezno. |
| --- | --- |

—

the whole district of Brezno.

CZĘŚĆ II

1.   Bułgaria

Następujące obszary objęte ograniczeniami II w Bułgarii:

| — | the whole region of Haskovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Haskovo,

| — | the whole region of Yambol, |
| --- | --- |

—

the whole region of Yambol,

| — | the whole region of Stara Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole region of Stara Zagora,

| — | the whole region of Pernik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pernik,

| — | the whole region of Kyustendil, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kyustendil,

| — | the whole region of Plovdiv, |
| --- | --- |

—

the whole region of Plovdiv,

| — | the whole region of Pazardzhik, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pazardzhik,

| — | the whole region of Smolyan, |
| --- | --- |

—

the whole region of Smolyan,

| — | the whole region of Dobrich, |
| --- | --- |

—

the whole region of Dobrich,

| — | the whole region of Sofia city, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia city,

| — | the whole region of Sofia Province, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sofia Province,

| — | the whole region of Blagoevgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Blagoevgrad,

| — | the whole region of Razgrad, |
| --- | --- |

—

the whole region of Razgrad,

| — | the whole region of Kardzhali, |
| --- | --- |

—

the whole region of Kardzhali,

| — | the whole region of Burgas excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Burgas excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Varna excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Varna excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Silistra, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Ruse, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Veliko Tarnovo, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Pleven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Targovishte, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Shumen, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III, |
| --- | --- |

—

the whole region of Sliven, excluding the areas in Part III,

| — | the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III. |
| --- | --- |

—

the whole region of Vidin, excluding the areas in Part III.

2.   Niemcy

Następujące obszary objęte ograniczeniami II w Niemczech:

Bundesland Brandenburg:

| — | Landkreis Oder-Spree:






  — | Gemeinde Grunow-Dammendorf, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Oder-Spree:

—

Gemeinde Grunow-Dammendorf,

| — | Gemeinde Mixdorf |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mixdorf

| — | Gemeinde Schlaubetal, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schlaubetal,

| — | Gemeinde Neuzelle, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuzelle,

| — | Gemeinde Neißemünde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißemünde,

| — | Gemeinde Lawitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lawitz,

| — | Gemeinde Eisenhüttenstadt, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Eisenhüttenstadt,

| — | Gemeinde Vogelsang, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vogelsang,

| — | Gemeinde Ziltendorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ziltendorf,

| — | Gemeinde Wiesenau, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Wiesenau,

| — | Gemeinde Friedland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Friedland,

| — | Gemeinde Siehdichum |
| --- | --- |

—

Gemeinde Siehdichum

| — | Gemeinde Müllrose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müllrose,

| — | Gemeinde Groß Lindow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Lindow,

| — | Gemeinde Brieskow-Finkenheerd, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Brieskow-Finkenheerd,

| — | Gemeinde Ragow-Merz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Ragow-Merz,

| — | Gemeinde Beeskow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Beeskow,

| — | Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietz-Neuendorf mit den Gemarkungen Groß Rietz und Birkholz,

| — | Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tauche mit den Gemarkungen Stremmen, Ranzig, Trebatsch, Sabrodt, Sawall, Mitweide und Tauche,

| — | Landkreis Dahme-Spreewald:






  — | Gemeinde Jamlitz, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Dahme-Spreewald:

—

Gemeinde Jamlitz,

| — | Gemeinde Lieberose, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lieberose,

| — | Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schwielochsee mit den Gemarkungen Goyatz, Jessern, Lamsfeld, Ressen, Speichrow und Zaue,

| — | Landkreis Spree-Neiße:






  — | Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Spree-Neiße:

—

Gemeinde Schenkendöbern mit den Gemarkungen Stakow, Reicherskreuz, Groß Drewitz, Sembten, Lauschütz, Krayne, Lübbinchen, Grano, Pinnow, Bärenklau, Schenkendöbern und Atterwasch,

| — | Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Guben mit den Gemarkungen Bresinchen, Guben und Deulowitz,

| — | Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Forst (Lausitz) mit den Gemarkungen Groß Bademeusel und Klein Bademeusel,

| — | Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Schacksdorf-Simmersdorf mit der Gemarkung Groß Schacksdorf,

| — | Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neiße-Malxetal mit den Gemarkungen Preschen und Jerischke,

| — | Gemeinde Döbern, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Döbern,

| — | Gemeinde Jämlitz-Klein Düben, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Jämlitz-Klein Düben,

| — | Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Tschernitz mit der Gemarkung Tschernitz,

| — | Landkreis Märkisch-Oderland:






  — | Gemeinde Zechin, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Märkisch-Oderland:

—

Gemeinde Zechin,

| — | Gemeinde Bleyen-Genschmar, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bleyen-Genschmar,

| — | Gemeinde Neuhardenberg, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neuhardenberg,

| — | Gemeinde Golzow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Golzow,

| — | Gemeinde Küstriner Vorland, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Küstriner Vorland,

| — | Gemeinde Alt Tucheband, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Alt Tucheband,

| — | Gemeinde Reitwein, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Reitwein,

| — | Gemeinde Podelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Podelzig,

| — | Gemeinde Letschin, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Letschin,

| — | Gemeinde Gusow-Platkow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gusow-Platkow,

| — | Gemeinde Seelow, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Seelow,

| — | Gemeinde Vierlinden, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierlinden,

| — | Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lindendorf mit den Gemarkungen Sachsendorf, Libbenichen und Dolgelin – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Fichtenhöhe mit der Gemarkung Carzig – östlich der B 167,

| — | Gemeinde Lebus, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Lebus,

| — | Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Müncheberg mit den Gemarkungen Jahnsfelde, Trebnitz, Obersdorf, Münchehofe und Hermersdorf,

| — | Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Märkische Höhe mit der Gemarkung Rindenwalde,

| — | Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Bliesdorf mit der Gemarkung Metzdorf,

| — | Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33, |
| --- | --- |

—

Gemarkung Neutrebbin mit den Gemarkungen Wuschewier, Altbarnim, Neutrebbin, Alttrebbin östlich der L 34 und Altlewin östlich der L 34 und südwestlich der L 33,

| — | kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder), |
| --- | --- |

—

kreisfreie Stadt Frankfurt (Oder),

Bundesland Sachsen:

| — | Landkreis Görlitz:






  — | Gemeinde Bad Muskau, |
| --- | --- | --- |

—

Landkreis Görlitz:

—

Gemeinde Bad Muskau,

| — | Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Boxberg/O.L. östlich des Straßenverlaufes K8472 bis Kaschel – S121 – Jahmen –Dürrbacher Straße – K8472 – Eselsberg – S131 – Boxberg – K8481,

| — | Gemeinde Gablenz, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Gablenz,

| — | Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Görlitz nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Groß Düben südlich des Straßenverlaufes S126 – Halbendorf – K8478,

| — | Gemeinde Hähnichen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hähnichen,

| — | Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Hohendubrau östlich des Straßenverlaufes der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig – S55,

| — | Gemeinde Horka |
| --- | --- |

—

Gemeinde Horka

| — | Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kodersdorf nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Krauschwitz i.d. O.L.,

| — | Gemeinde Kreba-Neudorf, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Kreba-Neudorf,

| — | Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Mücka östlich des Straßenverlaufes S55 - K8471 - Förstgen - K8472,

| — | Gemeinde Neißeaue, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Neißeaue,

| — | Gemeinde Niesky, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Niesky,

| — | Gemeinde Quitzdorf am See, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Quitzdorf am See,

| — | Gemeinde Rietschen, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rietschen,

| — | Gemeinde Rothenburg/ O.L., |
| --- | --- |

—

Gemeinde Rothenburg/ O.L.,

| — | Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schleife östlich des Straßenverlaufes S130 – S126,

| — | Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Schöpstal nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Trebendorf östlich der K8481, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Trebendorf östlich der K8481,

| — | Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Vierkirchen nördlich der Bundesautobahn A4 und östlich der Verbindungsstraße Buchholz-Gebelzig,

| — | Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Waldhufen nördlich der Bundesautobahn A4,

| — | Gemeinde Weißkeißel, |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißkeißel,

| — | Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481. |
| --- | --- |

—

Gemeinde Weißwasser/O.L. östlich der K8481.

3.   Estonia

Następujące obszary objęte ograniczeniami II w Estonii:

| — | Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond). |
| --- | --- |

—

Eesti Vabariik (välja arvatud Hiiu maakond).

4.   Łotwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami II na Łotwie:

| — | Ādažu novads, |
| --- | --- |

—

Ādažu novads,

| — | Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Aizputes, Cīravas un Lažas pagasts, Kalvenes pagasta daļa uz rietumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz dienvidiem no autoceļa A9, uz rietumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz rietumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, Aizputes pilsēta,

| — | Aglonas novads, |
| --- | --- |

—

Aglonas novads,

| — | Aizkraukles novads, |
| --- | --- |

—

Aizkraukles novads,

| — | Aknīstes novads, |
| --- | --- |

—

Aknīstes novads,

| — | Alojas novads, |
| --- | --- |

—

Alojas novads,

| — | Alsungas novads, |
| --- | --- |

—

Alsungas novads,

| — | Alūksnes novads, |
| --- | --- |

—

Alūksnes novads,

| — | Amatas novads, |
| --- | --- |

—

Amatas novads,

| — | Apes novads, |
| --- | --- |

—

Apes novads,

| — | Auces novads, |
| --- | --- |

—

Auces novads,

| — | Babītes novads, |
| --- | --- |

—

Babītes novads,

| — | Baldones novads, |
| --- | --- |

—

Baldones novads,

| — | Baltinavas novads, |
| --- | --- |

—

Baltinavas novads,

| — | Balvu novads, |
| --- | --- |

—

Balvu novads,

| — | Bauskas novads, |
| --- | --- |

—

Bauskas novads,

| — | Beverīnas novads, |
| --- | --- |

—

Beverīnas novads,

| — | Brocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Brocēnu novads,

| — | Burtnieku novads, |
| --- | --- |

—

Burtnieku novads,

| — | Carnikavas novads, |
| --- | --- |

—

Carnikavas novads,

| — | Cēsu novads |
| --- | --- |

—

Cēsu novads

| — | Cesvaines novads, |
| --- | --- |

—

Cesvaines novads,

| — | Ciblas novads, |
| --- | --- |

—

Ciblas novads,

| — | Dagdas novads, |
| --- | --- |

—

Dagdas novads,

| — | Daugavpils novads, |
| --- | --- |

—

Daugavpils novads,

| — | Dobeles novads, |
| --- | --- |

—

Dobeles novads,

| — | Dundagas novads, |
| --- | --- |

—

Dundagas novads,

| — | Durbes novads, |
| --- | --- |

—

Durbes novads,

| — | Engures novads, |
| --- | --- |

—

Engures novads,

| — | Ērgļu novads, |
| --- | --- |

—

Ērgļu novads,

| — | Garkalnes novads, |
| --- | --- |

—

Garkalnes novads,

| — | Grobiņas novada Bārtas pagasts, |
| --- | --- |

—

Grobiņas novada Bārtas pagasts,

| — | Gulbenes novads, |
| --- | --- |

—

Gulbenes novads,

| — | Iecavas novads, |
| --- | --- |

—

Iecavas novads,

| — | Ikšķiles novads, |
| --- | --- |

—

Ikšķiles novads,

| — | Ilūkstes novads, |
| --- | --- |

—

Ilūkstes novads,

| — | Inčukalna novads, |
| --- | --- |

—

Inčukalna novads,

| — | Jaunjelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunjelgavas novads,

| — | Jaunpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpiebalgas novads,

| — | Jaunpils novads, |
| --- | --- |

—

Jaunpils novads,

| — | Jēkabpils novads, |
| --- | --- |

—

Jēkabpils novads,

| — | Jelgavas novads, |
| --- | --- |

—

Jelgavas novads,

| — | Kandavas novads, |
| --- | --- |

—

Kandavas novads,

| — | Kārsavas novads, |
| --- | --- |

—

Kārsavas novads,

| — | Ķeguma novads, |
| --- | --- |

—

Ķeguma novads,

| — | Ķekavas novads, |
| --- | --- |

—

Ķekavas novads,

| — | Kocēnu novads, |
| --- | --- |

—

Kocēnu novads,

| — | Kokneses novads, |
| --- | --- |

—

Kokneses novads,

| — | Krāslavas novads, |
| --- | --- |

—

Krāslavas novads,

| — | Krimuldas novads, |
| --- | --- |

—

Krimuldas novads,

| — | Krustpils novads, |
| --- | --- |

—

Krustpils novads,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1296, Padures, Rumbas, Rendas, Kabiles, Vārmes, Pelču, Ēdoles, Īvandes, Kurmāles, Turlavas, Gudenieku un Snēpeles pagasts, Kuldīgas pilsēta,

| — | Lielvārdes novads, |
| --- | --- |

—

Lielvārdes novads,

| — | Līgatnes novads, |
| --- | --- |

—

Līgatnes novads,

| — | Limbažu novads, |
| --- | --- |

—

Limbažu novads,

| — | Līvānu novads, |
| --- | --- |

—

Līvānu novads,

| — | Lubānas novads, |
| --- | --- |

—

Lubānas novads,

| — | Ludzas novads, |
| --- | --- |

—

Ludzas novads,

| — | Madonas novads, |
| --- | --- |

—

Madonas novads,

| — | Mālpils novads, |
| --- | --- |

—

Mālpils novads,

| — | Mārupes novads, |
| --- | --- |

—

Mārupes novads,

| — | Mazsalacas novads, |
| --- | --- |

—

Mazsalacas novads,

| — | Mērsraga novads, |
| --- | --- |

—

Mērsraga novads,

| — | Naukšēnu novads, |
| --- | --- |

—

Naukšēnu novads,

| — | Neretas novads, |
| --- | --- |

—

Neretas novads,

| — | Ogres novads, |
| --- | --- |

—

Ogres novads,

| — | Olaines novads, |
| --- | --- |

—

Olaines novads,

| — | Ozolnieku novads, |
| --- | --- |

—

Ozolnieku novads,

| — | Pārgaujas novads, |
| --- | --- |

—

Pārgaujas novads,

| — | Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Pāvilostas novada Sakas pagasts, Pāvilostas pilsēta,

| — | Pļaviņu novads, |
| --- | --- |

—

Pļaviņu novads,

| — | Preiļu novads, |
| --- | --- |

—

Preiļu novads,

| — | Priekules novads, |
| --- | --- |

—

Priekules novads,

| — | Priekuļu novads, |
| --- | --- |

—

Priekuļu novads,

| — | Raunas novads, |
| --- | --- |

—

Raunas novads,

| — | republikas pilsēta Daugavpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Daugavpils,

| — | republikas pilsēta Jelgava, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jelgava,

| — | republikas pilsēta Jēkabpils, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jēkabpils,

| — | republikas pilsēta Jūrmala, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Jūrmala,

| — | republikas pilsēta Rēzekne, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Rēzekne,

| — | republikas pilsēta Valmiera, |
| --- | --- |

—

republikas pilsēta Valmiera,

| — | Rēzeknes novads, |
| --- | --- |

—

Rēzeknes novads,

| — | Riebiņu novads, |
| --- | --- |

—

Riebiņu novads,

| — | Rojas novads, |
| --- | --- |

—

Rojas novads,

| — | Ropažu novads, |
| --- | --- |

—

Ropažu novads,

| — | Rucavas novada Dunikas pagasts, |
| --- | --- |

—

Rucavas novada Dunikas pagasts,

| — | Rugāju novads, |
| --- | --- |

—

Rugāju novads,

| — | Rundāles novads, |
| --- | --- |

—

Rundāles novads,

| — | Rūjienas novads, |
| --- | --- |

—

Rūjienas novads,

| — | Salacgrīvas novads, |
| --- | --- |

—

Salacgrīvas novads,

| — | Salas novads, |
| --- | --- |

—

Salas novads,

| — | Salaspils novads, |
| --- | --- |

—

Salaspils novads,

| — | Saldus novads, |
| --- | --- |

—

Saldus novads,

| — | Saulkrastu novads, |
| --- | --- |

—

Saulkrastu novads,

| — | Sējas novads, |
| --- | --- |

—

Sējas novads,

| — | Siguldas novads, |
| --- | --- |

—

Siguldas novads,

| — | Skrīveru novads, |
| --- | --- |

—

Skrīveru novads,

| — | Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Raņķu pagasta daļa uz ziemeļiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes,

| — | Smiltenes novads, |
| --- | --- |

—

Smiltenes novads,

| — | Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes, |
| --- | --- |

—

Stopiņu novada daļa, kas atrodas uz austrumiem no autoceļa V36, P4 un P5, Acones ielas, Dauguļupes ielas un Dauguļupītes,

| — | Strenču novads, |
| --- | --- |

—

Strenču novads,

| — | Talsu novads, |
| --- | --- |

—

Talsu novads,

| — | Tērvetes novads, |
| --- | --- |

—

Tērvetes novads,

| — | Tukuma novads, |
| --- | --- |

—

Tukuma novads,

| — | Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106, |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Vaiņodes pagasts un Embūtes pagasta daļa uz dienvidiem autoceļa P116, P106,

| — | Valkas novads, |
| --- | --- |

—

Valkas novads,

| — | Varakļānu novads, |
| --- | --- |

—

Varakļānu novads,

| — | Vārkavas novads, |
| --- | --- |

—

Vārkavas novads,

| — | Vecpiebalgas novads, |
| --- | --- |

—

Vecpiebalgas novads,

| — | Vecumnieku novads, |
| --- | --- |

—

Vecumnieku novads,

| — | Ventspils novads, |
| --- | --- |

—

Ventspils novads,

| — | Viesītes novads, |
| --- | --- |

—

Viesītes novads,

| — | Viļakas novads, |
| --- | --- |

—

Viļakas novads,

| — | Viļānu novads, |
| --- | --- |

—

Viļānu novads,

| — | Zilupes novads. |
| --- | --- |

—

Zilupes novads.

5.   Litwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami II na Litwie:

| — | Alytaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus miesto savivaldybė,

| — | Alytaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Alytaus rajono savivaldybė,

| — | Anykščių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Anykščių rajono savivaldybė,

| — | Akmenės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Akmenės rajono savivaldybė,

| — | Birštono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Birštono savivaldybė,

| — | Biržų miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų miesto savivaldybė,

| — | Biržų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Biržų rajono savivaldybė,

| — | Druskininkų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Druskininkų savivaldybė,

| — | Elektrėnų savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Elektrėnų savivaldybė,

| — | Ignalinos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ignalinos rajono savivaldybė,

| — | Jonavos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Jonavos rajono savivaldybė,

| — | Joniškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Joniškio rajono savivaldybė,

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Eržvilko, Girdžių, Jurbarko miesto, Jurbarkų, Raudonės, Šimkaičių, Skirsnemunės, Smalininkų, Veliuonos ir Viešvilės seniūnijos,

| — | Kaišiadorių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kaišiadorių rajono savivaldybė,

| — | Kalvarijos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kalvarijos savivaldybė,

| — | Kauno miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kauno miesto savivaldybė,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Akademijos, Alšėnų, Batniavos, Ežerėlio, Domeikavos, Garliavos, Garliavos apylinkių, Karmėlavos, Kulautuvos, Lapių, Linksmakalnio, Neveronių, Raudondvario, Ringaudų, Rokų, Samylų, Taurakiemio, Vandžiogalos, Užliedžių, Vilkijos, ir Zapyškio seniūnijos, Babtų seniūnijos dalis į rytus nuo kelio A1, ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kazlų rūdos savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kazlų rūdos savivaldybė,

| — | Kelmės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kelmės rajono savivaldybė,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Dotnuvos, Gudžiūnų, Kėdainių miesto, Krakių, Pelėdnagių, Surviliškio, Šėtos, Truskavos, Vilainių ir Josvainių seniūnijos dalis į šiaurę ir rytus nuo kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Klaipėdos rajono savivaldybė: Judrėnų, Endriejavo ir Veiviržėnų seniūnijos,

| — | Kupiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kupiškio rajono savivaldybė,

| — | Kretingos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Kretingos rajono savivaldybė,

| — | Lazdijų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Lazdijų rajono savivaldybė,

| — | Marijampolės savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Marijampolės savivaldybė,

| — | Mažeikių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Mažeikių rajono savivaldybė,

| — | Molėtų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Molėtų rajono savivaldybė,

| — | Pagėgių savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pagėgių savivaldybė,

| — | Pakruojo rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pakruojo rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio rajono savivaldybė,

| — | Panevėžio miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Panevėžio miesto savivaldybė,

| — | Pasvalio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Pasvalio rajono savivaldybė,

| — | Radviliškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Radviliškio rajono savivaldybė,

| — | Rietavo savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rietavo savivaldybė,

| — | Prienų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Prienų rajono savivaldybė,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Žlibinų, Stalgėnų, Nausodžio, Plungės miesto, Šateikių ir Kulių seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Betygalos, Girkalnio, Kalnujų, Nemakščių, Pagojukų, Paliepių, Raseinių miesto, Raseinių, Šiluvos, Viduklės seniūnijos,

| — | Rokiškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Rokiškio rajono savivaldybė,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Aleksandrijos, Ylakių, Lenkimų, Mosėdžio, Skuodo ir Skuodo miesto seniūnijos,

| — | Šakių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šakių rajono savivaldybė,

| — | Šalčininkų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šalčininkų rajono savivaldybė,

| — | Šiaulių miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių miesto savivaldybė,

| — | Šiaulių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šiaulių rajono savivaldybė,

| — | Šilutės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilutės rajono savivaldybė,

| — | Širvintų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Širvintų rajono savivaldybė,

| — | Šilalės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Šilalės rajono savivaldybė,

| — | Švenčionių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Švenčionių rajono savivaldybė,

| — | Tauragės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Tauragės rajono savivaldybė,

| — | Telšių rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Telšių rajono savivaldybė,

| — | Trakų rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Trakų rajono savivaldybė,

| — | Ukmergės rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Ukmergės rajono savivaldybė,

| — | Utenos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Utenos rajono savivaldybė,

| — | Varėnos rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Varėnos rajono savivaldybė,

| — | Vilniaus miesto savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus miesto savivaldybė,

| — | Vilniaus rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilniaus rajono savivaldybė,

| — | Vilkaviškio rajono savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Vilkaviškio rajono savivaldybė,

| — | Visagino savivaldybė, |
| --- | --- |

—

Visagino savivaldybė,

| — | Zarasų rajono savivaldybė. |
| --- | --- |

—

Zarasų rajono savivaldybė.

6.   Węgry

Następujące obszary objęte ograniczeniami II na Węgrzech:

| — | Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Békés megye 950150, 950250, 950350, 950450, 950550, 950650, 950660, 950750, 950850, 950860, 951050, 951150, 951250, 951260, 951350, 951450, 951460, 951550, 951650, 951750, 952150, 952250, 952350, 952450, 952550, 952650, 953250, 953260, 953270, 953350, 953450, 953550, 953560, 953950, 954050, 954060, 954150, 956250, 956350, 956450, 956550, 956650 és 956750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Borsod-Abaúj-Zemplén megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Fejér megye 403150, 403160, 403260, 404250, 404550, 404560, 405450, 405550, 405650, 406450 és 407050 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Hajdú-Bihar megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe, |
| --- | --- |

—

Heves megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe,

| — | Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Jász-Nagykun-Szolnok megye 750250, 750550, 750650, 750750, 750850, 750970, 750980, 751050, 751150, 751160, 751250, 751260, 751350, 751360, 751450, 751460, 751470, 751550, 751650, 751750, 751850, 751950, 752150, 752250, 752350, 752450, 752460, 752550, 752560, 752650, 752750, 752850, 752950, 753060, 753070, 753150, 753250, 753310, 753450, 753550, 753650, 753660, 753750, 753850, 753950, 753960, 754050, 754150, 754250, 754360, 754370, 754850, 755550, 755650 és 755750 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Komárom-Esztergom megye: 251950, 252050, 252350, 252450, 252460, 252550, 252650, 252750, 252850, 252860, 252950, 252960, 253050, 253150, 253250, 253350, 253450 és 253550 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Nógrád megye valamennyi vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe, |
| --- | --- |

—

Pest megye 570150, 570250, 570350, 570450, 570550, 570650, 570750, 570850, 570950, 571050, 571150, 571250, 571350, 571650, 571750, 571760, 571850, 571950, 572050, 573550, 573650, 574250, 577250, 580050 és 580150 kódszámú vadgazdálkodási egységeinek teljes területe,

| — | Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe. |
| --- | --- |

—

Szabolcs-Szatmár-Bereg megye valamennyi vadgazdálkodási egységének teljes területe.

7.   Polska

Następujące obszary objęte ograniczeniami II w Polsce:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kalinowo, Stare Juchy, Prostki oraz gmina wiejska Ełk w powiecie ełckim,

| — | powiat elbląski, |
| --- | --- |

—

powiat elbląski,

| — | powiat miejski Elbląg, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Elbląg,

| — | powiat gołdapski, |
| --- | --- |

—

powiat gołdapski,

| — | powiat piski, |
| --- | --- |

—

powiat piski,

| — | powiat bartoszycki, |
| --- | --- |

—

powiat bartoszycki,

| — | gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biskupiec, Jeziorany, Kolno, część gminy Olsztynek położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat ostródzki, |
| --- | --- |

—

powiat ostródzki,

| — | powiat olecki, |
| --- | --- |

—

powiat olecki,

| — | powiat giżycki, |
| --- | --- |

—

powiat giżycki,

| — | powiat braniewski, |
| --- | --- |

—

powiat braniewski,

| — | powiat kętrzyński, |
| --- | --- |

—

powiat kętrzyński,

| — | gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubomino i Orneta w powiecie lidzbarskim,

| — | gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim, |
| --- | --- |

—

gmina Nidzica i część gminy Kozłowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie nidzickim,

| — | gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dźwierzuty, Jedwabno, Pasym, Szczytno i miasto Szczytno i Świętajno w powiecie szczycieńskim,

| — | powiat mrągowski, |
| --- | --- |

—

powiat mrągowski,

| — | gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Lubawa, miasto Lubawa, Zalewo, miasto Iława i część gminy wiejskiej Iława położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 521 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno – Gulb, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Szymbark - Ząbrowo - Segnowy – Laseczno - Gulb biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie iławskim,

| — | część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Nowe Miasto Lubawskie położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Lekarty, a następnie na północny -wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Lekarty – Nowy Dwór Bratiański biegnącą do północnej granicy gminy miejskiej Nowe Miasto Lubawskie oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538, część gminy Grodziczno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 538 w powiecie nowomiejskim,

| — | powiat węgorzewski, |
| --- | --- |

—

powiat węgorzewski,

| — | część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rybno położona na północ od linii kolejowej, część gminy wiejskiej Działdowo położona na północ od linii wyznaczonej przez linie kolejowe biegnące od wschodniej do zachodniej granicy gminy w powiecie działdowskim,

w województwie podlaskim:

| — | powiat bielski, |
| --- | --- |

—

powiat bielski,

| — | powiat grajewski, |
| --- | --- |

—

powiat grajewski,

| — | powiat moniecki, |
| --- | --- |

—

powiat moniecki,

| — | powiat sejneński, |
| --- | --- |

—

powiat sejneński,

| — | gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łomża, Piątnica, Jedwabne, Przytuły i Wizna w powiecie łomżyńskim,

| — | powiat miejski Łomża, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Łomża,

| — | powiat siemiatycki, |
| --- | --- |

—

powiat siemiatycki,

| — | powiat hajnowski, |
| --- | --- |

—

powiat hajnowski,

| — | gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciechanowiec, Klukowo, Szepietowo, Kobylin-Borzymy, Nowe Piekuty, Sokoły i część gminy Kulesze Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie wysokomazowieckim,

| — | gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rutki i część gminy Kołaki Kościelne położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie zambrowskim,

| — | gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Mały Potok i Stawiski w powiecie kolneńskim,

| — | powiat białostocki, |
| --- | --- |

—

powiat białostocki,

| — | powiat suwalski, |
| --- | --- |

—

powiat suwalski,

| — | powiat miejski Suwałki, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Suwałki,

| — | powiat augustowski, |
| --- | --- |

—

powiat augustowski,

| — | powiat sokólski, |
| --- | --- |

—

powiat sokólski,

| — | powiat miejski Białystok, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Białystok,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim, |
| --- | --- |

—

gminy Domanice, Korczew, Kotuń, Mordy, Paprotnia, Przesmyki, Siedlce, Skórzec, Wiśniew, Wodynie, Zbuczyn w powiecie siedleckim,

| — | powiat miejski Siedlce, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Siedlce,

| — | gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ceranów, Jabłonna Lacka, Kosów Lacki, Repki, Sabnie, Sterdyń w powiecie sokołowskim,

| — | powiat łosicki, |
| --- | --- |

—

powiat łosicki,

| — | powiat sochaczewski, |
| --- | --- |

—

powiat sochaczewski,

| — | gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Policzna, Przyłęk, Tczów i Zwoleń w powiecie zwoleńskim,

| — | powiat kozienicki, |
| --- | --- |

—

powiat kozienicki,

| — | gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chotcza i Solec nad Wisłą w powiecie lipskim,

| — | gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gózd, Jastrzębia, Jedlnia Letnisko, Pionki z miastem Pionki, Skaryszew, Jedlińsk, Przytyk, Zakrzew, część gminy Iłża położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9, część gminy Wolanów położona na północ od drogi nr 12 w powiecie radomskim,

| — | gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim, |
| --- | --- |

—

gminy Bodzanów, Słubice, Wyszogród i Mała Wieś w powiecie płockim,

| — | powiat nowodworski, |
| --- | --- |

—

powiat nowodworski,

| — | gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim, |
| --- | --- |

—

gminy Czerwińsk nad Wisłą, Naruszewo, Załuski w powiecie płońskim,

| — | gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim, |
| --- | --- |

—

gminy: miasto Kobyłka, miasto Marki, miasto Ząbki, miasto Zielonka w powiecie wołomińskim,

| — | gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą |
| --- | --- |

—

gminy Borowie, Garwolin z miastem Garwolin, Miastków Kościelny, Parysów, Pilawa, część gminy Wilga położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na północ od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą

| — | od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Boguty – Pianki, Zaręby Kościelne, Nur i część gminy Małkinia Górna położona na południe od rzeki Brok w powiecie ostrowskim,

| — | gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim, |
| --- | --- |

—

gminy Chlewiska i Szydłowiec w powiecie szydłowieckim,

| — | gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cegłów, Dębe Wielkie, Halinów, Latowicz, Mińsk Mazowiecki i miasto Mińsk Mazowiecki, Mrozy, Siennica, miasto Sulejówek w powiecie mińskim,

| — | powiat otwocki, |
| --- | --- |

—

powiat otwocki,

| — | powiat warszawski zachodni, |
| --- | --- |

—

powiat warszawski zachodni,

| — | powiat legionowski, |
| --- | --- |

—

powiat legionowski,

| — | powiat piaseczyński, |
| --- | --- |

—

powiat piaseczyński,

| — | powiat pruszkowski, |
| --- | --- |

—

powiat pruszkowski,

| — | powiat grójecki, |
| --- | --- |

—

powiat grójecki,

| — | powiat grodziski, |
| --- | --- |

—

powiat grodziski,

| — | powiat żyrardowski, |
| --- | --- |

—

powiat żyrardowski,

| — | powiat białobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat białobrzeski,

| — | powiat przysuski, |
| --- | --- |

—

powiat przysuski,

| — | powiat miejski Warszawa, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Warszawa,

w województwie lubelskim:

| — | powiat bialski, |
| --- | --- |

—

powiat bialski,

| — | powiat miejski Biała Podlaska, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Biała Podlaska,

| — | gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Batorz, Godziszów, Janów Lubelski, Modliborzyce i Potok Wielki w powiecie janowskim,

| — | gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Janowiec, Kazimierz Dolny, Końskowola, Kurów, Markuszów, Nałęczów, Puławy z miastem Puławy, Wąwolnica i Żyrzyn w powiecie puławskim,

| — | gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowodwór, miasto Dęblin i część gminy Ryki położona na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową powiecie ryckim,

| — | gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Krzywda, Stoczek Łukowski z miastem Stoczek Łukowski, Wola Mysłowska, Trzebieszów, Stanin, Wojcieszków, gmina wiejska Łuków i miasto Łuków w powiecie łukowskim,

| — | powiat lubelski, |
| --- | --- |

—

powiat lubelski,

| — | powiat miejski Lublin, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Lublin,

| — | gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Niedźwiada, Ostrówek, Ostrów Lubelski, Serniki, Uścimów i Lubartów z miastem Lubartów w powiecie lubartowskim,

| — | powiat łęczyński, |
| --- | --- |

—

powiat łęczyński,

| — | powiat świdnicki, |
| --- | --- |

—

powiat świdnicki,

| — | gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Fajsławice, Gorzków, Izbica, Krasnystaw z miastem Krasnystaw, Kraśniczyn, Łopiennik Górny, Siennica Różana i część gminy Żółkiewka położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chełm, Ruda – Huta, Sawin, Rejowiec, Rejowiec Fabryczny z miastem Rejowiec Fabryczny, Siedliszcze, Wierzbica, Żmudź, Dorohusk, Dubienka, Kamień, Leśniowice, Wojsławice w powiecie chełmskim,

| — | powiat miejski Chełm, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Chełm,

| — | powiat kraśnicki, |
| --- | --- |

—

powiat kraśnicki,

| — | powiat opolski, |
| --- | --- |

—

powiat opolski,

| — | powiat parczewski, |
| --- | --- |

—

powiat parczewski,

| — | powiat włodawski, |
| --- | --- |

—

powiat włodawski,

| — | powiat radzyński, |
| --- | --- |

—

powiat radzyński,

| — | powiat miejski Zamość, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zamość,

| — | gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim |
| --- | --- |

—

gminy Sitno, Skierbieszów, Stary Zamość, Zamość w powiecie zamojskim

w województwie podkarpackim:

| — | powiat stalowowolski, |
| --- | --- |

—

powiat stalowowolski,

| — | gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Oleszyce, Lubaczów z miastem Lubaczów, Wielkie Oczy w powiecie lubaczowskim,

| — | część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19, część gminy Sokołów Małopolski położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 875 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cmolas i Majdan Królewski w powiecie kolbuszowskim,

| — | gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Grodzisko Dolne, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na południe od miasta Leżajsk oraz na zachód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gmina Jarocin, część gminy Harasiuki położona na północ od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | powiat tarnobrzeski, |
| --- | --- |

—

powiat tarnobrzeski,

| — | część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

część gminy wiejskiej Przeworsk położona na zachód od miasta Przeworsk i na zachód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy oraz na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Mleczka w powiecie przeworskim,

w województwie pomorskim:

| — | gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzierzgoń i Stary Dzierzgoń w powiecie sztumskim,

| — | gmina Stare Pole w powiecie malborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stare Pole w powiecie malborskim,

| — | gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od |
| --- | --- |

—

gminy Stegny, Sztutowo i część gminy Nowy Dwór Gdański położona na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 55 biegnącą od

| — | południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim, |
| --- | --- |

—

południowej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 7, następnie przez drogę nr 7 i S7 biegnącą do zachodniej granicy gminy w powiecie nowodworskim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Tarłów i część gminy Ożarów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 74 w powiecie opatowskim,

| — | część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim, |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na zachód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 i na północny - wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 0618T biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania w miejscowości Lipie oraz przez drogę biegnącą od miejscowości Lipie do wschodniej granicy gminy i część gminy Mirzec położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 744 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Tychów Stary a następnie przez drogę nr 0566T biegnącą od miejscowości Tychów Stary w kierunku północno – wschodnim do granicy gminy w powiecie starachowickim,

| — | gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim, |
| --- | --- |

—

gmina Gowarczów, część gminy Końskie położona na wschód od linii kolejowej, część gminy Stąporków położona na północ od linii kolejowej w powiecie koneckim,

w województwie lubuskim:

| — | powiat wschowski, |
| --- | --- |

—

powiat wschowski,

| — | gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kostrzyn nad Odrą i część gminy Witnica położona na południowy zachód od drogi biegnącej od zachodniej granicy gminy od miejscowości Krześnica, przez miejscowości Kamień Wielki - Mościce - Witnica - Kłopotowo do południowej granicy gminy w powiecie gorzowskim,

| — | gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Gubin z miastem Gubin, Maszewo i część gminy Bytnica położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | powiat słubicki, |
| --- | --- |

—

powiat słubicki,

| — | gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Słońsk, Sulęcin i Torzym w powiecie sulęcińskim,

| — | gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

gminy Bledzew i Międzyrzecz w powiecie międzyrzeckim,

| — | gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kolsko, część gminy Kożuchów położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na zachód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na północny zachód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii |
| --- | --- |

—

gminy Nowogród Bobrzański, Trzebiechów, część gminy Bojadła położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na północ od linii

| — | wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy, część gminy Sulechów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | powiat żarski, |
| --- | --- |

—

powiat żarski,

| — | gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Brzeźnica, Iłowa, Małomice, Szprotawa, Wymiarki, Żagań, miasto Żagań, miasto Gozdnica, część gminy Niegosławice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Łagów, część gminy Lubrza położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na północ od linii wyznaczonej przez autostradę A2w powiecie świebodzińskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pęcław, część gminy Kotla położona na północ od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Grębocice i Polkowice w powiecie polkowickim,

| — | gmina Rudna w powiecie lubińskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudna w powiecie lubińskim,

| — | część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niechlów położona na południowy – zachód od linii wyznaczonej przez rzekę Barycz, część gminy Jemielno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 323 w powiecie górowskim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Przemęt i Wolsztyn w powiecie wolsztyńskim,

| — | gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

gmina Wielichowo część gminy Kamieniec położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 308 i część gminy Rakoniewice położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

| — | gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Wijewo, Włoszakowice, część gminy Lipno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 i część gminy Święciechowa położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 oraz na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5 w powiecie leszczyńskim,

| — | część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Śmigiel położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S5, w powiecie kościańskim,

| — | powiat obornicki, |
| --- | --- |

—

powiat obornicki,

| — | część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Połajewo na położona na południe od drogi łączącej miejscowości Chraplewo, Tarnówko-Boruszyn, Krosin, Jakubowo, Połajewo - ul. Ryczywolska do północno-wschodniej granicy gminy w powiecie czarnkowsko-trzcianeckim,

| — | gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej |
| --- | --- |

—

gmina Suchy Las, część gminy wiejskiej Murowana Goślina położona na północ od linii kolejowej biegnącej od północnej granicy miasta Murowana Goślina do północno-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Rokietnica położona na północ i na wschód od linii kolejowej biegnącej od północnej

| — | granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim, |
| --- | --- |

—

granicy gminy w miejscowości Krzyszkowo do południowej granicy gminy w miejscowości Kiekrz w powiecie poznańskim,

| — | gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim, |
| --- | --- |

—

gmina Pniewy, część gminy Duszniki położona na północny – zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Duszniki, a następnie na północ od linii wyznaczonej przez ul. Niewierską oraz drogę biegnącą przez miejscowość Niewierz do zachodniej granicy gminy, część gminy Ostroróg położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 i 184 biegnące od granicy gminy do miejscowości Ostroróg, a następnie od miejscowości Ostroróg przez miejscowości Piaskowo – Rudki do południowej granicy gminy, część gminy Wronki położona na południe od linii wyznaczonej przez drogi nr 182 i 186, część gminy Szamotuły położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 306 oraz na wschód od wschodniej granicy miasta Szamotuły i na północ od linii kolejowej biegnącej od południowej granicy miasta Szamotuły do południowo-wschodniej granicy gminy oraz część gminy Obrzycko położona na wschód od drogi nr 185 łączącej miejscowości Gaj Mały, Słopanowo i Obrzycko do północnej granicy miasta Obrzycko, a następnie na wschód od drogi przebiegającej przez miejscowość Chraplewo w powiecie szamotulskim,

| — | część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim |
| --- | --- |

—

część gminy Sieraków położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od południowej granicy gminy do miejscowości Lutomek, a następnie na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 w miejscowości Lutomek biegnącą do skrzyżowania z ul. Leśną w miejscowości Lutom i dalej na wschód od ul. Leśnej biegnącej do wschodniej granicy gminy, część gminy Kwilcz położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 186 biegnącą od północnej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 24, następnie na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 24 biegnącą od skrzyżowania z drogą nr 186 do skrzyżowania z drogą w miejscowości Pólko, i dalej na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od miejscowości Pólko przez miejscowość Wituchowo do południowej granicy gminy w powiecie międzychodzkim

w województwie łódzkim:

| — | gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Białaczów, Drzewica, Opoczno i Poświętne w powiecie opoczyńskim,

| — | gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim, |
| --- | --- |

—

gminy Biała Rawska, Regnów i Sadkowice w powiecie rawskim,

| — | gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim, |
| --- | --- |

—

gmina Kowiesy w powiecie skierniewickim,

w województwie zachodniopomorskim:

| — | gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim, |
| --- | --- |

—

gmina Boleszkowice i część gminy Dębno położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 126 biegnącą od zachodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 23 w miejscowości Dębno, następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 23 do skrzyżowania z ul. Jana Pawła II w miejscowości Cychry, następnie na południe od ul. Jana Pawła II do skrzyżowania z ul. Ogrodową i dalej na południe od linii wyznaczonej przez ul. Ogrodową, której przedłużenie biegnie do wschodniej granicy gminy w powiecie myśliborskim,

| — | gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim. |
| --- | --- |

—

gminy Mieszkowice, Moryń, część gminy Cedynia położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 124 biegnącą od zachodniej granicy gminy do miasta Cedynia, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 125 biegnącą od miasta Cedynia do wschodniej granicy gminy w powiecie gryfińskim.

8.   Słowacja

Następujące obszary objęte ograniczeniami II na Słowacji:

| — | the whole district of Gelnica, |
| --- | --- |

—

the whole district of Gelnica,

| — | the whole district of Spišská Nová Ves, |
| --- | --- |

—

the whole district of Spišská Nová Ves,

| — | the whole district of Levoča, |
| --- | --- |

—

the whole district of Levoča,

| — | in the whole district of Michalovce, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Michalovce,

| — | the whole district of Košice-okolie, |
| --- | --- |

—

the whole district of Košice-okolie,

| — | the whole district of Rožnava, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rožnava,

| — | the whole city of Košice, |
| --- | --- |

—

the whole city of Košice,

| — | the whole district of Sobrance, |
| --- | --- |

—

the whole district of Sobrance,

| — | in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny, |
| --- | --- |

—

in the district of Vranov nad Topľou, the whole municipalities of Zámutov, Rudlov, Jusková Voľa, Banské, Cabov, Davidov, Kamenná Poruba, Vechec, Čaklov, Soľ, Komárany, Čičava, Nižný Kručov, Vranov nad Topľou, Sačurov, Sečovská Polianka, Dlhé Klčovo, Nižný Hrušov, Poša, Nižný Hrabovec, Hencovce, Kučín, Majerovce, Sedliská, Kladzany and Tovarnianska Polianka, Herrmanovce nad Topľou, Petrovce, Pavlovce, Hanušovce nad Topľou, Medzianky, Radvanovce, Babie, Vlača, Ďurďoš, Prosačov, Remeniny,

| — | Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné, |
| --- | --- |

—

Skrabské, Bystré, Petkovce, Michalok, Vyšný Žipov, Čierne nad Topľou, Zlatník, Hlinné, Jastrabie nad Topľou, Merník, Ondavské Maťašovce, Tovarné,

| — | in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka, |
| --- | --- |

—

in the district of Humenné the whole municipalities of Hudcovce, Brekov, Jasenov, Ptičie, Chlmec, Porúbka,

| — | the whole district of Prešov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Prešov,

| — | in the whole district of Sabinov, |
| --- | --- |

—

in the whole district of Sabinov,

| — | in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce, |
| --- | --- |

—

in the district of Svidník, the whole municipalities of Dukovce, Želmanovce, Kuková, Kalnište, Lužany pri Ondave, Lúčka, Giraltovce, Kračúnovce, Železník, Kobylince, Mičakovce,

| — | the whole district of Bardejov, |
| --- | --- |

—

the whole district of Bardejov,

| — | in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov, |
| --- | --- |

—

in the district of Stará Ľubovňa, the whole municipalities of Kyjov, Pusté Pole, Šarišské Jastrabie, Čirč, Ruská Voľa nad Popradom, Obručné, Vislanka, Ďurková, Plaveč, Ľubotín, Orlov,

| — | the whole district of Revúca, |
| --- | --- |

—

the whole district of Revúca,

| — | the whole district of Rimavská Sobota, |
| --- | --- |

—

the whole district of Rimavská Sobota,

| — | in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom, |
| --- | --- |

—

in the district of Veľký Krtíš, the whole municipalities of Ľuboriečka, Muľa, Dolná Strehová, Závada, Pravica, Chrťany, Senné, Brusník, Horná Strehová, Slovenské Kľačany, Vieska, Veľký Lom, Suché Brezovo, Horné Strháre, Dolné Strháre, Modrý Kameň,Veľký Krtíš, Veľké Zlievce, Malé Zlievce, Veľké Stračiny, Malé Stračiny, Bušince, Čeláre, Gabušovce, Zombor, Olováry, Malý Krtíš, Nová Ves, Šuľa, Červeňany, Sucháň, Dačov Lom,

| — | the whole district of Lučenec, |
| --- | --- |

—

the whole district of Lučenec,

| — | the whole district of Poltár |
| --- | --- |

—

the whole district of Poltár

| — | in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce |
| --- | --- |

—

in the district of Zvolen, the whole municipalities Lešť, Pliešovce

| — | in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva, |
| --- | --- |

—

in the district of Detva, the whole municipalities of Stará Huta, Vígľašská Huta,- Kalinka, Slatinské Lazy, Stožok, Klokoč, Vígľaš, Detva,

| — | in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov. |
| --- | --- |

—

in the district of Krupina the whole municipalities of Senohrad, Horné Mladonice, Dolné Mladonice, Čekovce, Lackov.

CZĘŚĆ III

1.   Bułgaria

Następujące obszary objęte ograniczeniami III w Bułgarii:

| — | the whole region of Gabrovo, |
| --- | --- |

—

the whole region of Gabrovo,

| — | the whole region of Lovech, |
| --- | --- |

—

the whole region of Lovech,

| — | the whole region of Montana, |
| --- | --- |

—

the whole region of Montana,

| — | the Pleven region:






  — | the whole municipality of Belene |
| --- | --- | --- |

—

the Pleven region:

—

the whole municipality of Belene

| — | the whole municipality of Gulyantzi |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gulyantzi

| — | the whole municipality of Dolna Mitropolia |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolna Mitropolia

| — | the whole municipality of Dolni Dabnik |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Dabnik

| — | the whole municipality of Iskar |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Iskar

| — | the whole municipality of Knezha |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Knezha

| — | the whole municipality of Nikopol |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nikopol

| — | the whole municipality of Pordim |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pordim

| — | the whole municipality of Cherven bryag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Cherven bryag,

| — | the Ruse region:






  — | the whole municipality of Dve mogili, |
| --- | --- | --- |

—

the Ruse region:

—

the whole municipality of Dve mogili,

| — | the Shumen region:






  — | the whole municipality of Veliki Preslav, |
| --- | --- | --- |

—

the Shumen region:

—

the whole municipality of Veliki Preslav,

| — | the whole municipality of Venetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Venetz,

| — | the whole municipality of Varbitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varbitza,

| — | the whole municipality of Kaolinovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaolinovo,

| — | the whole municipality of Novi pazar, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novi pazar,

| — | the whole municipality of Smyadovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Smyadovo,

| — | the whole municipality of Hitrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Hitrino,

| — | the Silistra region:






  — | the whole municipality of Alfatar, |
| --- | --- | --- |

—

the Silistra region:

—

the whole municipality of Alfatar,

| — | the whole municipality of Glavnitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Glavnitza,

| — | the whole municipality of Dulovo |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dulovo

| — | the whole municipality of Kaynardzha, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kaynardzha,

| — | the whole municipality of Tutrakan, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tutrakan,

| — | the Sliven region:






  — | the whole municipality of Kotel, |
| --- | --- | --- |

—

the Sliven region:

—

the whole municipality of Kotel,

| — | the whole municipality of Nova Zagora, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Nova Zagora,

| — | the whole municipality of Tvarditza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tvarditza,

| — | the Targovishte region:






  — | the whole municipality of Antonovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Targovishte region:

—

the whole municipality of Antonovo,

| — | the whole municipality of Omurtag, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Omurtag,

| — | the whole municipality of Opaka, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Opaka,

| — | the Vidin region,






  — | the whole municipality of Belogradchik, |
| --- | --- | --- |

—

the Vidin region,

—

the whole municipality of Belogradchik,

| — | the whole municipality of Boynitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Boynitza,

| — | the whole municipality of Bregovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Bregovo,

| — | the whole municipality of Gramada, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gramada,

| — | the whole municipality of Dimovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dimovo,

| — | the whole municipality of Kula, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kula,

| — | the whole municipality of Makresh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Makresh,

| — | the whole municipality of Novo selo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Novo selo,

| — | the whole municipality of Ruzhintzi, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruzhintzi,

| — | the whole municipality of Chuprene, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Chuprene,

| — | the Veliko Tarnovo region:






  — | the whole municipality of Veliko Tarnovo, |
| --- | --- | --- |

—

the Veliko Tarnovo region:

—

the whole municipality of Veliko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Gorna Oryahovitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Gorna Oryahovitza,

| — | the whole municipality of Elena, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Elena,

| — | the whole municipality of Zlataritza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Zlataritza,

| — | the whole municipality of Lyaskovetz, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Lyaskovetz,

| — | the whole municipality of Pavlikeni, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Pavlikeni,

| — | the whole municipality of Polski Trambesh, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Polski Trambesh,

| — | the whole municipality of Strazhitza, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Strazhitza,

| — | the whole municipality of Suhindol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suhindol,

| — | the whole region of Vratza, |
| --- | --- |

—

the whole region of Vratza,

| — | in Varna region:






  — | the whole municipality of Avren, |
| --- | --- | --- |

—

in Varna region:

—

the whole municipality of Avren,

| — | the whole municipality of Beloslav, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Beloslav,

| — | the whole municipality of Byala, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Byala,

| — | the whole municipality of Dolni Chiflik, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dolni Chiflik,

| — | the whole municipality of Devnya, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Devnya,

| — | the whole municipality of Dalgopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Dalgopol,

| — | the whole municipality of Provadia, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Provadia,

| — | the whole municipality of Suvorovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Suvorovo,

| — | the whole municipality of Varna, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Varna,

| — | the whole municipality of Vetrino, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Vetrino,

| — | in Burgas region:






  — | the whole municipality of Burgas, |
| --- | --- | --- |

—

in Burgas region:

—

the whole municipality of Burgas,

| — | the whole municipality of Kameno, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Kameno,

| — | the whole municipality of Malko Tarnovo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Malko Tarnovo,

| — | the whole municipality of Primorsko, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Primorsko,

| — | the whole municipality of Sozopol, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sozopol,

| — | the whole municipality of Sredets, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sredets,

| — | the whole municipality of Tsarevo, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Tsarevo,

| — | the whole municipality of Sungurlare, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Sungurlare,

| — | the whole municipality of Ruen, |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Ruen,

| — | the whole municipality of Aytos. |
| --- | --- |

—

the whole municipality of Aytos.

2.   Włochy

Następujące obszary objęte ograniczeniami III we Włoszech:

| — | tutto il territorio della Sardegna. |
| --- | --- |

—

tutto il territorio della Sardegna.

3.   Łotwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami III na Łotwie:

| — | Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296, |
| --- | --- |

—

Aizputes novada Kalvenes pagasta daļa uz austrumiem no ceļa pie Vārtājas upes līdz autoceļam A9, uz ziemeļiem no autoceļa A9, uz austrumiem no autoceļa V1200, Kazdangas pagasta daļa uz austrumiem no ceļa V1200, P115, P117, V1296,

| — | Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296, |
| --- | --- |

—

Kuldīgas novada, Laidu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1296,

| — | Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta, |
| --- | --- |

—

Skrundas novada Rudbāržu, Nīkrāces pagasts, Raņķu pagasta daļa uz dienvidiem no autoceļa V1272 līdz robežai ar Ventas upi, Skrundas pagasts (izņemot pagasta daļa no Skrundas uz ziemeļiem no autoceļa A9 un austrumiem no Ventas upes), Skrundas pilsēta,

| — | Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106. |
| --- | --- |

—

Vaiņodes novada Embūtes pagasta daļa uz ziemeļiem autoceļa P116, P106.

4.   Litwa

Następujące obszary objęte ograniczeniami III na Litwie:

| — | Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Jurbarko rajono savivaldybė: Seredžiaus ir Juodaičių seniūnijos,

| — | Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907, |
| --- | --- |

—

Kauno rajono savivaldybė: Čekiškės seniūnija, Babtų seniūnijos dalis į vakarus nuo kelio A1ir Vilkijos apylinkių seniūnijos dalis į rytus nuo kelio Nr. 1907,

| — | Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032, |
| --- | --- |

—

Kėdainių rajono savivaldybė: Pernaravos seniūnija ir Josvainių seniūnijos pietvakarinė dalis tarp kelio Nr. 229 ir Nr. 2032,

| — | Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Plungės rajono savivaldybė: Alsėdžių, Babrungo, Paukštakių, Platelių ir Žemaičių Kalvarijos seniūnijos,

| — | Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos, |
| --- | --- |

—

Raseinių rajono savivaldybė: Ariogalos ir Ariogalos miesto seniūnijos,

| — | Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos. |
| --- | --- |

—

Skuodo rajono savivaldybės: Barstyčių, Notėnų ir Šačių seniūnijos.

5.   Polska

Następujące obszary objęte ograniczeniami III w Polsce:

w województwie warmińsko-mazurskim:

| — | gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kiwity i Lidzbark Warmiński z miastem Lidzbark Warmiński w powiecie lidzbarskim,

| — | gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Barczewo, Gietrzwałd, Jonkowo, Dywity, Dobre Miasto, Purda, Stawiguda, Świątki, część gminy Olsztynek położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr S51 biegnącą od wschodniej granicy gminy do miejscowości Ameryka oraz na wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od skrzyżowania z drogą S51 do północnej granicy gminy, łączącej miejscowości Mańki – Mycyny – Ameryka w powiecie olsztyńskim,

| — | powiat miejski Olsztyn, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Olsztyn,

w województwie mazowieckim:

| — | gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Łaskarzew z miastem Łaskarzew, Maciejowice, Sobolew, Trojanów, Żelechów, część gminy Wilga położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Wilga biegnącą od wschodniej granicy gminy do ujścia do rzeki Wisły, część gminy Górzno położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Łąki i Górzno biegnącą od wschodniej granicy gminy, następnie od miejscowości Górzno na południe od drogi nr 1328W biegnącej do drogi nr 17, a następnie na południe od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od drogi nr 17 do zachodniej granicy gminy przez miejscowości Józefów i Kobyla Wola w powiecie garwolińskim,

| — | część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Iłża położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 9 w powiecie radomskim,

| — | gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Kazanów w powiecie zwoleńskim,

| — | gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim, |
| --- | --- |

—

gminy Ciepielów, Lipsko, Rzeczniów i Sienno w powiecie lipskim,

w województwie lubelskim:

| — | powiat tomaszowski, |
| --- | --- |

—

powiat tomaszowski,

| — | gmina Białopole w powiecie chełmskim, |
| --- | --- |

—

gmina Białopole w powiecie chełmskim,

| — | gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim, |
| --- | --- |

—

gmina Rudnik i część gminy Żółkiewka położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 842 w powiecie krasnostawskim,

| — | gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamów, Grabowiec, Komarów – Osada, Krasnobród, Łabunie, Miączyn, Nielisz, Radecznica, Sułów, Szczebrzeszyn, Zwierzyniec w powiecie zamojskim,

| — | powiat biłgorajski, |
| --- | --- |

—

powiat biłgorajski,

| — | powiat hrubieszowski, |
| --- | --- |

—

powiat hrubieszowski,

| — | gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Dzwola i Chrzanów w powiecie janowskim,

| — | gmina Serokomla w powiecie łukowskim, |
| --- | --- |

—

gmina Serokomla w powiecie łukowskim,

| — | gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Abramów, Kamionka, Michów, Firlej, Jeziorzany, Kock w powiecie lubartowskim,

| — | gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim, |
| --- | --- |

—

gminy Kłoczew, Stężyca, Ułęż i część gminy Ryki położona na północ od linii wyznaczonej przez linię kolejową w powiecie ryckim,

| — | gmina Baranów w powiecie puławskim, |
| --- | --- |

—

gmina Baranów w powiecie puławskim,

w województwie podkarpackim:

| — | gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Cieszanów, Horyniec – Zdrój, Narol i Stary Dzików w powiecie lubaczowskim,

| — | gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim, |
| --- | --- |

—

gminy Kuryłówka, Nowa Sarzyna, miasto Leżajsk, część gminy wiejskiej Leżajsk położona na północ od miasta Leżajsk oraz część gminy wiejskiej Leżajsk położona na wschód od linii wyznaczonej przez rzekę San, w powiecie leżajskim,

| — | gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim, |
| --- | --- |

—

gminy Krzeszów, Rudnik nad Sanem, część gminy Harasiuki położona na południe od linii wyznaczona przez drogę nr 1048 R, część gminy Ulanów położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Tanew, część gminy Nisko położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 oraz na południe od linii wyznaczonej przez linię kolejową biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 19, część gminy Jeżowe położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie niżańskim,

| — | gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim, |
| --- | --- |

—

gminy Chłopice, Jarosław z miastem Jarosław, Laszki, Wiązownica, Pawłosiów, Radymno z miastem Radymno, w powiecie jarosławskim,

| — | gmina Stubno w powiecie przemyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Stubno w powiecie przemyskim,

| — | część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Kamień położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 19 w powiecie rzeszowskim,

| — | gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim, |
| --- | --- |

—

gminy Adamówka, Sieniawa, Tryńcza, miasto Przeworsk, część gminy wiejskiej Przeworsk położona na wschód od miasta Przeworsk i na wschód od linii wyznaczonej przez autostradę A4 biegnącą od granicy z gminą Tryńcza do granicy miasta Przeworsk, część gminy Zarzecze położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1594R biegnącą od północnej granicy gminy do miejscowości Zarzecze oraz na północ od linii wyznaczonej przez drogi nr 1617R oraz 1619R biegnącą do południowej granicy gminy w powiecie przeworskim,

w województwie lubuskim:

| — | gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim, |
| --- | --- |

—

gminy Nowa Sól i miasto Nowa Sól, Otyń oraz część gminy Kożuchów położona na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 283 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 290 i na północ od linii wyznaczonej przez drogę nr 290 biegnącej od miasta Mirocin Dolny do zachodniej granicy gminy, część gminy Bytom Odrzański położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogi nr 293 i 326, część gminy Nowe Miasteczko położona na wschód od linii wyznaczonych przez drogi 293 i 328, część gminy Siedlisko położona na południowy wschód od linii wyznaczonej przez drogę biegnącą od rzeki Odry przy południowe granicy gminy do drogi nr 326 łączącej się z drogą nr 325 biegnącą w kierunku miejscowości Różanówka do skrzyżowania z drogą nr 321 biegnącą od tego skrzyżowania w kierunku miejscowości Bielawy, a następnie przedłużoną przez drogę przeciwpożarową biegnącą od drogi nr 321 w miejscowości Bielawy do granicy gminy w powiecie nowosolskim,

| — | gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez |
| --- | --- |

—

gminy Babimost, Czerwieńsk, Kargowa, Świdnica, Zabór, część gminy Bojadła położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 278 biegnącą od wschodniej granicy gminy do skrzyżowania z drogą nr 282 i na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 282 biegnącej od miasta Bojadła do zachodniej granicy gminy i część gminy Sulechów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr S3 oraz na północ od linii wyznaczonej przez

| — | drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim, |
| --- | --- |

—

drogę łączącą miejscowości Kępsko - Buków biegnącą od zachodniej granicy gminy do miejscowości Buków, a następnie na zachód od linii wyznaczonej przez drogę łączącą miejscowości Buków – Miłkowo biegnącą od miejscowości Buków do północnej granicy gminy w powiecie zielonogórskim,

| — | część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Niegosławice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 328 w powiecie żagańskim,

| — | powiat miejski Zielona Góra, |
| --- | --- |

—

powiat miejski Zielona Góra,

| — | gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim, |
| --- | --- |

—

gminy Skąpe, Szczaniec, Zbąszynek , część gminy Lubrza położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 i część gminy Świebodzin położona na południe od linii wyznaczonej przez autostradę A2 w powiecie świebodzińskim,

| — | gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim, |
| --- | --- |

—

gminy Bobrowice, Dąbie, Krosno Odrzańskie i część gminy Bytnica położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 1157F w powiecie krośnieńskim,

| — | część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim, |
| --- | --- |

—

część gminy Trzciel położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92 w powiecie międzyrzeckim,

w województwie wielkopolskim:

| — | gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim, |
| --- | --- |

—

gmina Zbąszyń, część gminy Miedzichowo położona na południe od linii wyznaczonej przez drogę nr 92, część gminy Nowy Tomyśl położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie nowotomyskim,

| — | gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim, |
| --- | --- |

—

gmina Siedlec w powiecie wolsztyńskim,

| — | część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim, |
| --- | --- |

—

część gminy Rakoniewice położona na wschód od linii wyznaczonej przez drogę nr 305 w powiecie grodziskim,

w województwie dolnośląskim:

| — | gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim, |
| --- | --- |

—

gminy Jerzmanowa, Żukowice, część gminy Kotla położona na południe od linii wyznaczonej przez rzekę Krzycki Rów, część gminy wiejskiej Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogi nr 12, 319 oraz 329, część miasta Głogów położona na zachód od linii wyznaczonej przez drogę nr 12 w powiecie głogowskim,

| — | gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim, |
| --- | --- |

—

gminy Gaworzyce, Radwanice i część gminy Przemków położona na północ od linii wyznaczonej prze drogę nr 12 w powiecie polkowickim,

w województwie świętokrzyskim:

| — | część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim. |
| --- | --- |

—

część gminy Brody położona na wschód od linii kolejowej biegnącej od miejscowości Marcule i od północnej granicy gminy przez miejscowości Klepacze i Karczma Kunowska do południowej granicy gminy w powiecie starachowickim.

6.   Rumunia

Następujące obszary objęte ograniczeniami III w Rumunii:

| — | Zona orașului București, |
| --- | --- |

—

Zona orașului București,

| — | Județul Constanța, |
| --- | --- |

—

Județul Constanța,

| — | Județul Satu Mare, |
| --- | --- |

—

Județul Satu Mare,

| — | Județul Tulcea, |
| --- | --- |

—

Județul Tulcea,

| — | Județul Bacău, |
| --- | --- |

—

Județul Bacău,

| — | Județul Bihor, |
| --- | --- |

—

Județul Bihor,

| — | Județul Bistrița Năsăud, |
| --- | --- |

—

Județul Bistrița Năsăud,

| — | Județul Brăila, |
| --- | --- |

—

Județul Brăila,

| — | Județul Buzău, |
| --- | --- |

—

Județul Buzău,

| — | Județul Călărași, |
| --- | --- |

—

Județul Călărași,

| — | Județul Dâmbovița, |
| --- | --- |

—

Județul Dâmbovița,

| — | Județul Galați, |
| --- | --- |

—

Județul Galați,

| — | Județul Giurgiu, |
| --- | --- |

—

Județul Giurgiu,

| — | Județul Ialomița, |
| --- | --- |

—

Județul Ialomița,

| — | Județul Ilfov, |
| --- | --- |

—

Județul Ilfov,

| — | Județul Prahova, |
| --- | --- |

—

Județul Prahova,

| — | Județul Sălaj, |
| --- | --- |

—

Județul Sălaj,

| — | Județul Suceava |
| --- | --- |

—

Județul Suceava

| — | Județul Vaslui, |
| --- | --- |

—

Județul Vaslui,

| — | Județul Vrancea, |
| --- | --- |

—

Județul Vrancea,

| — | Județul Teleorman, |
| --- | --- |

—

Județul Teleorman,

| — | Judeţul Mehedinţi, |
| --- | --- |

—

Judeţul Mehedinţi,

| — | Județul Gorj, |
| --- | --- |

—

Județul Gorj,

| — | Județul Argeș, |
| --- | --- |

—

Județul Argeș,

| — | Judeţul Olt, |
| --- | --- |

—

Judeţul Olt,

| — | Judeţul Dolj, |
| --- | --- |

—

Judeţul Dolj,

| — | Județul Arad, |
| --- | --- |

—

Județul Arad,

| — | Județul Timiș, |
| --- | --- |

—

Județul Timiș,

| — | Județul Covasna, |
| --- | --- |

—

Județul Covasna,

| — | Județul Brașov, |
| --- | --- |

—

Județul Brașov,

| — | Județul Botoșani, |
| --- | --- |

—

Județul Botoșani,

| — | Județul Vâlcea, |
| --- | --- |

—

Județul Vâlcea,

| — | Județul Iași, |
| --- | --- |

—

Județul Iași,

| — | Județul Hunedoara, |
| --- | --- |

—

Județul Hunedoara,

| — | Județul Alba, |
| --- | --- |

—

Județul Alba,

| — | Județul Sibiu, |
| --- | --- |

—

Județul Sibiu,

| — | Județul Caraș-Severin, |
| --- | --- |

—

Județul Caraș-Severin,

| — | Județul Neamț, |
| --- | --- |

—

Județul Neamț,

| — | Județul Harghita, |
| --- | --- |

—

Județul Harghita,

| — | Județul Mureș, |
| --- | --- |

—

Județul Mureș,

| — | Județul Cluj, |
| --- | --- |

—

Județul Cluj,

| — | Județul Maramureş. |
| --- | --- |

—

Județul Maramureş.

7.   Słowacja

Następujące obszary objęte ograniczeniami III na Słowacji:

| — | the whole district of Trebišov. |
| --- | --- |

—

the whole district of Trebišov.

---

DECYZJE

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/147 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/147

---

DECYZJA RADY (UE) 2021/812

z dnia 10 maja 2021 r.

w sprawie stanowiska, jakie ma być zajęte w imieniu Unii Europejskiej w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu oraz w Radzie Stowarzyszenia ustanowionych na mocy Układu o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony, w odniesieniu do pozytywnej opinii dotyczącej zatwierdzonego przez rząd Gruzji wyczerpującego harmonogramu wdrożenia prawodawstwa odnoszącego się do zamówień publicznych oraz w sprawie uznania zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do tego układu o stowarzyszeniu

RADA UNII EUROPEJSKIEJ,

uwzględniając Traktat o funkcjonowaniu Unii Europejskiej, w szczególności jego art. 207 ust. 4 akapit pierwszy, w związku z art. 218 ust. 9,

uwzględniając wniosek Komisji Europejskiej,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | Układ o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony (1) (zwany dalej „układem”), został zawarty przez Unię decyzją Rady (UE) 2016/838 (2) i wszedł w życie w dniu 1 lipca 2016 r. |
| --- | --- |

(1)

Układ o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony (1) (zwany dalej „układem”), został zawarty przez Unię decyzją Rady (UE) 2016/838 (2) i wszedł w życie w dniu 1 lipca 2016 r.

| (2) | Art. 145 ust. 1 układu stanowi, że Gruzja ma przedłożyć Komitetowi Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu wyczerpujący harmonogram wdrożenia w Gruzji prawodawstwa dotyczącego zamówień publicznych, wraz z terminami i najważniejszymi etapami, który ma obejmować wszystkie reformy w zakresie zbliżenia przepisów do dorobku prawnego Unii. |
| --- | --- |

(2)

Art. 145 ust. 1 układu stanowi, że Gruzja ma przedłożyć Komitetowi Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu wyczerpujący harmonogram wdrożenia w Gruzji prawodawstwa dotyczącego zamówień publicznych, wraz z terminami i najważniejszymi etapami, który ma obejmować wszystkie reformy w zakresie zbliżenia przepisów do dorobku prawnego Unii.

| (3) | Zgodnie z art. 145 ust. 2 układu pozytywna opinia Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu wymagana jest do tego, aby wyczerpujący harmonogram stał się dokumentem referencyjnym do celów wdrażania zbliżania przepisów Gruzji dotyczących zamówień publicznych do dorobku prawnego Unii w dziedzinie zamówień publicznych. |
| --- | --- |

(3)

Zgodnie z art. 145 ust. 2 układu pozytywna opinia Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu wymagana jest do tego, aby wyczerpujący harmonogram stał się dokumentem referencyjnym do celów wdrażania zbliżania przepisów Gruzji dotyczących zamówień publicznych do dorobku prawnego Unii w dziedzinie zamówień publicznych.

| (4) | Zgodnie z art. 146 ust. 2 układu zbliżenie przepisów do dorobku prawnego Unii ma się odbywać w następujących po sobie etapach, jak określono w harmonogramie w załączniku XVI-B do układu. Po ukończeniu każdego etapu wdrożenie ma podlegać ocenie Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu, określonego w art. 408 ust. 4 układu, a po wydaniu pozytywnej oceny przez ten Komitet nastąpić ma wzajemne przyznanie dostępu do rynku zgodnie z załącznikiem XVI-B do układu. |
| --- | --- |

(4)

Zgodnie z art. 146 ust. 2 układu zbliżenie przepisów do dorobku prawnego Unii ma się odbywać w następujących po sobie etapach, jak określono w harmonogramie w załączniku XVI-B do układu. Po ukończeniu każdego etapu wdrożenie ma podlegać ocenie Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu, określonego w art. 408 ust. 4 układu, a po wydaniu pozytywnej oceny przez ten Komitet nastąpić ma wzajemne przyznanie dostępu do rynku zgodnie z załącznikiem XVI-B do układu.

| (5) | Zgodnie z art. 11 ust. 2 jej regulaminu wewnętrznego określonego w załączniku II do decyzji nr 1/2014 Rady Stowarzyszenia UE-Gruzja (3) Komitet Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu ma przyjąć decyzję w sprawie opinii dotyczącej zatwierdzonego przez rząd Gruzji wyczerpującego harmonogramu, a także ocenę dotychczasowego zbliżenia przepisów gruzińskich do dorobku prawnego Unii do czasu zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do układu. Harmonogram ten został zatwierdzony przez rząd Gruzji dekretem rządowym nr 536 z dnia 31 marca 2016 r. dotyczącym planowanych zmian w dziedzinie zamówień publicznych przewidzianych zgodnie z zobowiązaniami między Gruzją a UE wynikającymi z układu o utworzeniu pogłębionej i kompleksowej strefy wolnego handlu (DCFTA), zmienionym dekretami rządowymi Gruzji nr 154 z dnia 22 stycznia 2018 r. i nr 974 z dnia 12 czerwca 2020 r. |
| --- | --- |

(5)

Zgodnie z art. 11 ust. 2 jej regulaminu wewnętrznego określonego w załączniku II do decyzji nr 1/2014 Rady Stowarzyszenia UE-Gruzja (3) Komitet Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu ma przyjąć decyzję w sprawie opinii dotyczącej zatwierdzonego przez rząd Gruzji wyczerpującego harmonogramu, a także ocenę dotychczasowego zbliżenia przepisów gruzińskich do dorobku prawnego Unii do czasu zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do układu. Harmonogram ten został zatwierdzony przez rząd Gruzji dekretem rządowym nr 536 z dnia 31 marca 2016 r. dotyczącym planowanych zmian w dziedzinie zamówień publicznych przewidzianych zgodnie z zobowiązaniami między Gruzją a UE wynikającymi z układu o utworzeniu pogłębionej i kompleksowej strefy wolnego handlu (DCFTA), zmienionym dekretami rządowymi Gruzji nr 154 z dnia 22 stycznia 2018 r. i nr 974 z dnia 12 czerwca 2020 r.

| (6) | Zgodnie z art. 11 ust. 2 jej regulaminu wewnętrznego określonego w załączniku I do decyzji nr 1/2014 Rady Stowarzyszenia UE–Gruzja po potwierdzeniu zakończenia etapu 1 Rada Stowarzyszenia ma podjąć decyzję w sprawie przyznania wzajemnego dostępu do rynku – zgodnie z załącznikiem XVI-B do układu – w odniesieniu do dostaw dla instytucji administracji centralnej. |
| --- | --- |

(6)

Zgodnie z art. 11 ust. 2 jej regulaminu wewnętrznego określonego w załączniku I do decyzji nr 1/2014 Rady Stowarzyszenia UE–Gruzja po potwierdzeniu zakończenia etapu 1 Rada Stowarzyszenia ma podjąć decyzję w sprawie przyznania wzajemnego dostępu do rynku – zgodnie z załącznikiem XVI-B do układu – w odniesieniu do dostaw dla instytucji administracji centralnej.

| (7) | Należy ustalić stanowisko, jakie powinno zostać zajęte w imieniu Unii w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu oraz w Radzie Stowarzyszenia, gdyż planowane decyzje będą wiążące dla Unii, |
| --- | --- |

(7)

Należy ustalić stanowisko, jakie powinno zostać zajęte w imieniu Unii w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu oraz w Radzie Stowarzyszenia, gdyż planowane decyzje będą wiążące dla Unii,

PRZYJMUJE NINIEJSZĄ DECYZJĘ:

Artykuł 1

Stanowisko, jakie ma być zajęte w imieniu Unii w ramach Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu w odniesieniu do wyczerpującego harmonogramu zatwierdzonego przez rząd Gruzji oraz zakończenia etapu 1 określonego w załączniku XVI-B do układu, oparte jest na projekcie decyzji Komitetu Stowarzyszenia w składzie rozstrzygającym kwestie dotyczące handlu (4).

Artykuł 2

Stanowisko, jakie ma być zajęte w imieniu Unii w Radzie Stowarzyszenia w odniesieniu do przyznania wzajemnego dostępu do rynku zgodnie z załącznikiem XVI-B do układu, oparte jest na projekcie decyzji Rady Stowarzyszenia  (4).

Artykuł 3

Niniejsza decyzja wchodzi w życie z dniem jej przyjęcia.

Sporządzono w Brukseli dnia 10 maja 2021 r.

W imieniu Rady

J. BORRELL FONTELLES

Przewodniczący

---

(1)  
  Dz.U. L 261 z 30.8.2014, s. 4.

1

(2)  Decyzja Rady (UE) 2016/838 z dnia 23 maja 2016 r. w sprawie zawarcia, w imieniu Unii Europejskiej, Układu o stowarzyszeniu między Unią Europejską i Europejską Wspólnotą Energii Atomowej oraz ich państwami członkowskimi, z jednej strony, a Gruzją, z drugiej strony (Dz.U. L 141 z 28.5.2016, s. 26).

2

(3)  Decyzja Rady Stowarzyszenia UE–Gruzja nr 1/2014 z dnia 17 listopada 2014 r. w sprawie przyjęcia regulaminu wewnętrznego Rady Stowarzyszenia oraz regulaminu wewnętrznego Komitetu Stowarzyszenia i podkomitetów [2015/2261] (Dz.U. L 321 z 5.12.2015, s. 60).

3

(4)  Zob. dokument ST 7791/21 na stronie http://register.consilium.europa.eu.

4

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/149 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/149

---

DECYZJA RADY (WPZiB) 2021/813

z dnia 20 maja 2021 r.

zmieniająca decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine)

RADA UNII EUROPEJSKIEJ,

uwzględniając Traktat o Unii Europejskiej, w szczególności jego art. 42 ust. 4 i art. 43 ust. 2,

uwzględniając wniosek Wysokiego Przedstawiciela Unii do Spraw Zagranicznych i Polityki Bezpieczeństwa,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W dniu 22 lipca 2014 r. Rada przyjęła decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine) (1). |
| --- | --- |

(1)

W dniu 22 lipca 2014 r. Rada przyjęła decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine) (1).

| (2) | W dniu 13 maja 2019 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2019/761 (2) przedłużającą mandat misji EUAM Ukraine do dnia 31 maja 2021 r. |
| --- | --- |

(2)

W dniu 13 maja 2019 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2019/761 (2) przedłużającą mandat misji EUAM Ukraine do dnia 31 maja 2021 r.

| (3) | W związku z przeglądem strategicznym misji EUAM Ukraine Komitet Polityczny i Bezpieczeństwa uzgodnił, że misję EUAM Ukraine należy przedłużyć do dnia 31 maja 2024 r. oraz że po upływie dwóch lat należy przeprowadzić ocenę strategiczną skupiającą się na ewolucji wymiaru politycznego. |
| --- | --- |

(3)

W związku z przeglądem strategicznym misji EUAM Ukraine Komitet Polityczny i Bezpieczeństwa uzgodnił, że misję EUAM Ukraine należy przedłużyć do dnia 31 maja 2024 r. oraz że po upływie dwóch lat należy przeprowadzić ocenę strategiczną skupiającą się na ewolucji wymiaru politycznego.

| (4) | Należy zatem przedłużyć decyzję 2014/486/WPZiB do dnia 31 maja 2024 r. |
| --- | --- |

(4)

Należy zatem przedłużyć decyzję 2014/486/WPZiB do dnia 31 maja 2024 r.

| (5) | EUAM Ukraine będzie prowadzona w sytuacji, która może ulec pogorszeniu i mogłaby utrudnić osiągnięcie celów działań zewnętrznych Unii określonych w art. 21 Traktatu, |
| --- | --- |

(5)

EUAM Ukraine będzie prowadzona w sytuacji, która może ulec pogorszeniu i mogłaby utrudnić osiągnięcie celów działań zewnętrznych Unii określonych w art. 21 Traktatu,

PRZYJMUJE NINIEJSZĄ DECYZJĘ:

Artykuł 1

W decyzji 2014/486/WPZiB wprowadza się następujące zmiany:

| 1) | w art. 14 ust. 1 dodaje się akapit w brzmieniu:

  „Finansowa kwota odniesienia przewidziana na pokrycie wydatków związanych z EUAM Ukraine w okresie od dnia 1 czerwca 2021 r. do dnia 31 maja 2024 r. wynosi 88 500 000 EUR.”; |
| --- | --- |

1)

w art. 14 ust. 1 dodaje się akapit w brzmieniu:

„Finansowa kwota odniesienia przewidziana na pokrycie wydatków związanych z EUAM Ukraine w okresie od dnia 1 czerwca 2021 r. do dnia 31 maja 2024 r. wynosi 88 500 000 EUR.”;

| 2) | art. 18 otrzymuje brzmienie:

  „Article 18
  Przegląd strategiczny
  Po dniu 31 maja 2023 r. zostanie przeprowadzona ocena strategiczna misji EUAM Ukraine, skupiająca się na ewolucji wymiaru politycznego.”; |
| --- | --- |

2)

art. 18 otrzymuje brzmienie:

„Article 18

Przegląd strategiczny

Po dniu 31 maja 2023 r. zostanie przeprowadzona ocena strategiczna misji EUAM Ukraine, skupiająca się na ewolucji wymiaru politycznego.”;

| 3) | art. 19 akapit drugi otrzymuje brzmienie:

  „Niniejszą decyzję stosuje się do dnia 31 maja 2024 r.
  ”. |
| --- | --- |

3)

art. 19 akapit drugi otrzymuje brzmienie:

„Niniejszą decyzję stosuje się do dnia 31 maja 2024 r.
  ”.

Artykuł 2

Niniejsza decyzja wchodzi w życie z dniem jej przyjęcia.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Rady

A. SANTOS SILVA

Przewodniczący

---

(1)  
  Dz.U. L 217 z 23.7.2014, s. 42.

1

(2)  Decyzja Rady (WPZiB) 2019/761 z dnia 13 maja 2019 r. zmieniająca decyzję 2014/486/WPZiB w sprawie misji doradczej Unii Europejskiej na rzecz reformy cywilnego sektora bezpieczeństwa na Ukrainie (EUAM Ukraine) (Dz.U. L 125 z 14.5.2019, s. 16).

2

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/151 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/151

---

DECYZJA RADY (WPZIB) 2021/814

z dnia 20 maja 2021 r.

zmieniająca decyzję (WPZiB) 2017/915 w sprawie działań informacyjnych Unii wspierających wdrożenie Traktatu o handlu bronią

RADA UNII EUROPEJSKIEJ,

uwzględniając Traktat o Unii Europejskiej, w szczególności jego art. 28 ust. 1 i art. 31 ust. 1,

uwzględniając wniosek Wysokiego Przedstawiciela Unii do Spraw Zagranicznych i Polityki Bezpieczeństwa,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W dniu 29 maja 2017 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2017/915 (1). |
| --- | --- |

(1)

W dniu 29 maja 2017 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2017/915 (1).

| (2) | W dniu 30 lipca 2020 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2020/1134 (2), zmieniającą decyzję (WPZiB) 2017/915 oraz przedłużającą do dnia 30 czerwca 2021 r. okres wdrażania w odniesieniu do działań, o których mowa w art. 1. |
| --- | --- |

(2)

W dniu 30 lipca 2020 r. Rada przyjęła decyzję (WPZiB) 2020/1134 (2), zmieniającą decyzję (WPZiB) 2017/915 oraz przedłużającą do dnia 30 czerwca 2021 r. okres wdrażania w odniesieniu do działań, o których mowa w art. 1.

| (3) | W dniu 31 marca 2021 r. Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle oraz w dniu 6 kwietnia 2021 r. Expertise France, działające w charakterze podmiotów wdrażających, wystąpiły do Unii o wyrażenie zgody na przedłużenie po raz drugi okresu wdrażania decyzji Rady (WPZiB) 2017/915 do dnia 31 stycznia 2022 r. ze względu na utrzymujące się wyzwania powstałe w wyniku pandemii COVID-19. |
| --- | --- |

(3)

W dniu 31 marca 2021 r. Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle oraz w dniu 6 kwietnia 2021 r. Expertise France, działające w charakterze podmiotów wdrażających, wystąpiły do Unii o wyrażenie zgody na przedłużenie po raz drugi okresu wdrażania decyzji Rady (WPZiB) 2017/915 do dnia 31 stycznia 2022 r. ze względu na utrzymujące się wyzwania powstałe w wyniku pandemii COVID-19.

| (4) | Kontynuacja działań, o których mowa w art. 1 decyzji (WPZiB) 2017/915 nie ma wpływu na zasoby finansowe do dnia 31 stycznia 2022 r., |
| --- | --- |

(4)

Kontynuacja działań, o których mowa w art. 1 decyzji (WPZiB) 2017/915 nie ma wpływu na zasoby finansowe do dnia 31 stycznia 2022 r.,

PRZYJMUJE NINIEJSZĄ DECYZJĘ:

Artykuł 1

Art. 5 decyzji (WPZiB) 2017/915 otrzymuje brzmienie:

„Artykuł 5

Niniejsza decyzja wchodzi w życie z dniem jej przyjęcia.

Niniejsza decyzja wygasa w dniu 31 stycznia 2022 r.”.

Artykuł 2

Niniejsza decyzja wchodzi w życie z dniem jej przyjęcia.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Rady

A. SANTOS SILVA

Przewodniczący

---

(1)  Decyzja Rady (WPZiB) 2017/915 z dnia 29 maja 2017 r. w sprawie działań informacyjnych Unii wspierających wdrożenie Traktatu o handlu bronią (Dz.U. L 139 z 30.5.2017, s. 38).

1

(2)  Decyzja Rady (WPZiB) 2020/1134 z dnia 30 lipca 2020 r. zmieniająca decyzję (WPZiB) 2017/915 w sprawie działań informacyjnych Unii wspierających wdrożenie Traktatu o handlu bronią (Dz.U. L 247 z 31.7.2020, s. 24).

2

---

| 21.5.2021 | PL | Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej | L 180/152 |
| --- | --- | --- | --- |

21.5.2021

PL

Dziennik Urzędowy Unii Europejskiej

L 180/152

---

DECYZJA WYKONAWCZA RADY (WPZiB) 2021/815

z dnia 20 maja 2021 r.

dotycząca wykonania decyzji 2014/450/WPZiB w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie

RADA UNII EUROPEJSKIEJ,

uwzględniając Traktat o Unii Europejskiej, w szczególności jego art. 31 ust. 2,

uwzględniając decyzję Rady 2014/450/WPZiB z dnia 10 lipca 2014 r. w sprawie środków ograniczających w związku z sytuacją w Sudanie oraz uchylającą decyzję 2011/423/WPZiB (1), w szczególności jej art. 6,

uwzględniając wniosek Wysokiego Przedstawiciela Unii do Spraw Zagranicznych i Polityki Bezpieczeństwa,

a także mając na uwadze, co następuje:

| (1) | W dniu 10 lipca 2014 r. Rada przyjęła decyzję 2014/450/WPZiB. |
| --- | --- |

(1)

W dniu 10 lipca 2014 r. Rada przyjęła decyzję 2014/450/WPZiB.

| (2) | W dniu 5 marca 2021 r. Komitet Rady Bezpieczeństwa Organizacji Narodów Zjednoczonych (RB ONZ), powołany na podstawie rezolucji RB ONZ nr 1591 (2005) zatwierdził skreślenie jednej osoby z wykazu osób i podmiotów objętych środkami ograniczającymi. |
| --- | --- |

(2)

W dniu 5 marca 2021 r. Komitet Rady Bezpieczeństwa Organizacji Narodów Zjednoczonych (RB ONZ), powołany na podstawie rezolucji RB ONZ nr 1591 (2005) zatwierdził skreślenie jednej osoby z wykazu osób i podmiotów objętych środkami ograniczającymi.

| (3) | Należy zatem odpowiednio zmienić załącznik do decyzji 2014/450/WPZiB, |
| --- | --- |

(3)

Należy zatem odpowiednio zmienić załącznik do decyzji 2014/450/WPZiB,

PRZYJMUJE NINIEJSZĄ DECYZJĘ:

Artykuł 1

W załączniku do decyzji 2014/450/WPZiB wprowadza się zmiany zgodnie z załącznikiem do niniejszej decyzji.

Artykuł 2

Niniejsza decyzja wchodzi w życie z dniem jej opublikowania w Dzienniku Urzędowym Unii Europejskiej.

Sporządzono w Brukseli dnia 20 maja 2021 r.

W imieniu Rady

A. SANTOS SILVA

Przewodniczący

---

(1)  
  Dz.U. L 203 z 11.7.2014, s. 106.

1

---

ZAŁĄCZNIK

W wykazie zamieszczonym w załączniku do decyzji 2014/450/WPZiB skreśla się wpis dotyczący następującej osoby:

| 3. | SHAREIF, Adam. |
| --- | --- |

3.

SHAREIF, Adam.

---