# Gazzetta ufficiale C 223/2013

| | ISSN 1977-0944
  doi:10.3000/19770944.C_2013.223.ita |
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| Gazzetta ufficiale
  dell'Unione europea | C 223 |
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| Edizione in lingua italiana | Comunicazioni e informazioni | 56o anno2 agosto 2013 |

ISSN 1977-0944

doi:10.3000/19770944.C_2013.223.ita

Gazzetta ufficiale

dell'Unione europea

C 223

Edizione in lingua italiana

Comunicazioni e informazioni

56o anno2 agosto 2013

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| Numero d'informazione | Sommario | pagina |
| --- | --- | --- |
| | II   Comunicazioni |
| | COMUNICAZIONI PROVENIENTI DALLE ISTITUZIONI, DAGLI ORGANI E DAGLI ORGANISMI DELL'UNIONE EUROPEA |
| | Commissione europea |
| 2013/C 223/01 | Orientamenti riguardanti i particolari delle diverse categorie di variazioni, l’applicazione delle procedure di cui ai capi II, II bis, III e IV del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari, nonché la documentazione da presentare conformemente a tali procedure | 1 |

Numero d'informazione

Sommario

pagina

II   Comunicazioni

COMUNICAZIONI PROVENIENTI DALLE ISTITUZIONI, DAGLI ORGANI E DAGLI ORGANISMI DELL'UNIONE EUROPEA

Commissione europea

2013/C 223/01

Orientamenti riguardanti i particolari delle diverse categorie di variazioni, l’applicazione delle procedure di cui ai capi II, II bis, III e IV del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari, nonché la documentazione da presentare conformemente a tali procedure

bis

1

| IT | |
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IT

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II Comunicazioni

COMUNICAZIONI PROVENIENTI DALLE ISTITUZIONI, DAGLI ORGANI E DAGLI ORGANISMI DELL'UNIONE EUROPEA

Commissione europea

| 2.8.2013 | IT | Gazzetta ufficiale dell'Unione europea | C 223/1 |
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2.8.2013

IT

Gazzetta ufficiale dell'Unione europea

C 223/1

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Orientamenti riguardanti i particolari delle diverse categorie di variazioni, l’applicazione delle procedure di cui ai capi II, II bis, III e IV del regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari, nonché la documentazione da presentare conformemente a tali procedure

2013/C 223/01

Indice

| 1. | INTRODUZIONE |
| --- | --- |

1.

| 2. | PROCEDURE DA SEGUIRE NELLA GESTIONE DELLE VARIAZIONI |
| --- | --- |

2.

| 2.1. | Variazioni minori di tipo IA |
| --- | --- |

2.1.

| 2.1.1. | Presentazione di notifiche di tipo IA |
| --- | --- |

2.1.1.

| 2.1.2. | Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura di mutuo riconoscimento |
| --- | --- |

2.1.2.

| 2.1.3. | Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura meramente nazionale |
| --- | --- |

2.1.3.

| 2.1.4. | Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.1.4.

| 2.2. | Variazioni minori di tipo IB |
| --- | --- |

2.2.

| 2.2.1. | Presentazione di notifiche di tipo IB |
| --- | --- |

2.2.1.

| 2.2.2. | Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura di mutuo riconoscimento |
| --- | --- |

2.2.2.

| 2.2.3. | Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura meramente nazionale |
| --- | --- |

2.2.3.

| 2.2.4. | Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.2.4.

| 2.3. | Variazioni maggiori di tipo II |
| --- | --- |

2.3.

| 2.3.1. | Presentazione delle domande di tipo II |
| --- | --- |

2.3.1.

| 2.3.2. | Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura di mutuo riconoscimento |
| --- | --- |

2.3.2.

| 2.3.3. | Risultati della valutazione sulle variazioni di tipo II nella procedura di mutuo riconoscimento |
| --- | --- |

2.3.3.

| 2.3.4. | Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura meramente nazionale |
| --- | --- |

2.3.4.

| 2.3.5. | Risultati della valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura meramente nazionale |
| --- | --- |

2.3.5.

| 2.3.6. | Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.3.6.

| 2.3.7. | Risultati della valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.3.7.

| 2.4. | Estensioni |
| --- | --- |

2.4.

| 2.4.1. | Presentazione delle domande di estensione |
| --- | --- |

2.4.1.

| 2.4.2. | Valutazione delle estensioni nella procedura nazionale |
| --- | --- |

2.4.2.

| 2.4.3. | Valutazione delle estensioni nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.4.3.

| 2.5. | Vaccini antinfluenzali per uso umano |
| --- | --- |

2.5.

| 2.5.1. | Presentazione di variazioni per l’aggiornamento annuale delle domande relative ai vaccini antinfluenzali per uso umano |
| --- | --- |

2.5.1.

| 2.5.2. | Valutazione delle variazioni nella procedura di mutuo riconoscimento |
| --- | --- |

2.5.2.

| 2.5.3. | Valutazione delle variazioni nella procedura meramente nazionale |
| --- | --- |

2.5.3.

| 2.5.4. | Valutazione delle variazioni nella procedura centralizzata |
| --- | --- |

2.5.4.

| 2.6. | Provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza |
| --- | --- |

2.6.

| 2.7. | Dichiarazione di conformità ai sensi del regolamento pediatrico |
| --- | --- |

2.7.

| 3. | ORIENTAMENTI PROCEDURALI SULLA CONDIVISIONE DEL LAVORO |
| --- | --- |

3.

| 3.1. | Presentazione di una domanda di variazione o di variazioni nell’ambito della condivisione del lavoro |
| --- | --- |

3.1.

| 3.2. | Valutazione della condivisione del lavoro che non riguarda i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata |
| --- | --- |

3.2.

| 3.3. | Risultati della valutazione della condivisione del lavoro che non riguarda i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata |
| --- | --- |

3.3.

| 3.4. | Valutazione della condivisione del lavoro riguardante medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata |
| --- | --- |

3.4.

| 3.5. | Risultati della valutazione della condivisione del lavoro riguardante i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata |
| --- | --- |

3.5.

| 4. | ALLEGATO |
| --- | --- |

4.

1.   INTRODUZIONE

Il regolamento (CE) n. 1234/2008 della Commissione, del 24 novembre 2008, concernente l’esame delle variazioni dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari (1) («il regolamento variazioni»), disciplina la procedura relativa alla modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio. Tale regolamento è stato modificato dal regolamento (UE) n. 712/2012 del Consiglio (2).

L’articolo 4, paragrafo 1, del regolamento variazioni incarica la Commissione di elaborare orientamenti riguardo ai particolari delle diverse categorie di variazioni, all’applicazione delle procedure di cui ai capi II, II bis, III e IV di tale regolamento, nonché alla documentazione da presentare conformemente a tali procedure.

I presenti orientamenti si applicano alle variazioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio di medicinali per uso umano e di medicinali veterinari rilasciate in conformità del regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio (3), della direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4), della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (5) e della direttiva 87/22/CEE del Consiglio (6). Questi orientamenti sono intesi ad agevolare l’interpretazione e l’applicazione del regolamento variazioni. Essi forniscono particolari sull’applicazione delle procedure pertinenti e comprendono una descrizione di tutte le fasi da completare, dalla presentazione di una domanda di variazione sino all’esito finale della procedura relativa alla domanda.

L’allegato al presente documento di orientamento fornisce inoltre i particolari della classificazione delle variazioni nelle seguenti categorie, definite all’articolo 2 del regolamento variazioni: variazioni minori di tipo IA, variazioni minori di tipo IB e variazioni maggiori di tipo II, fornendo indicazioni, se del caso, sui dati scientifici da comunicare per variazioni specifiche e sul modo in cui tali dati devono essere documentati. L’allegato al presente documento di orientamento sarà regolarmente aggiornato, tenendo conto delle raccomandazioni formulate conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni nonché dei progressi scientifici e tecnici.

Le definizioni rilevanti ai fini dei presenti orientamenti sono fornite nella direttiva 2001/82/CE, nella direttiva 2001/83/CE, nel regolamento (CE) n. 726/2004 nonché nel regolamento variazioni. Ai fini dei presenti orientamenti, inoltre, i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio appartenenti alla medesima società madre o gruppo di società e i titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio che hanno concluso accordi o che attuano pratiche concordate in materia di commercializzazione del medicinale in questione dovranno essere considerati come un unico titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (7) («titolare»).

Quando viene fatto riferimento nel presente documento di orientamento alla «procedura centralizzata», esso si applica alla procedura per il rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio conformemente al regolamento (CE) n. 726/2004. Il riferimento alla «procedura di mutuo riconoscimento» si deve intendere come riferimento alla procedura per il rilascio di autorizzazioni all’immissione in commercio conformemente alla direttiva 87/22/CEE, agli articoli 32 e 33 della direttiva 2001/82/CE e agli articoli 28 e 29 della direttiva 2001/83/CE. Le autorizzazioni rilasciate in seguito a un rinvio a norma degli articoli 36, 37 e 38 della direttiva 2001/82/CE o degli articoli 32, 33 e 34 della direttiva 2001/83/CE, che ha condotto a una completa armonizzazione, vanno considerate come autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate conformemente alla procedura di mutuo riconoscimento. Per «procedura meramente nazionale» si deve intendere la procedura per il rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio da parte di uno Stato membro conformemente all’acquis ma non secondo la procedura di mutuo riconoscimento.

Il riferimento fatto nel presente documento di orientamento allo «Stato membro interessato» si deve intendere, conformemente all’articolo 2, paragrafo 6, del regolamento variazioni, come riferimento allo Stato membro la cui autorità competente ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio relativamente al medicinale in questione. Il riferimento agli «Stati membri interessati» si deve intendere come riferimento a tutti gli Stati membri interessati eccettuato lo Stato membro di riferimento. Il riferimento alla «autorità nazionale competente» si deve intendere come riferimento all’autorità che ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’ambito di una procedura meramente nazionale.

Il riferimento fatto nel presente documento di orientamento all’Agenzia si applica all’Agenzia europea per i medicinali.

2.   PROCEDURE DA SEGUIRE NELLA GESTIONE DELLE VARIAZIONI

Un’autorizzazione all’immissione in commercio stabilisce le condizioni alle quali è autorizzata nell’UE la commercializzazione di un medicinale. L’autorizzazione all’immissione in commercio si compone di:

| i) | una decisione di autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dall’autorità competente; nonché |
| --- | --- |

i)

una decisione di autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dall’autorità competente; nonché

| ii) | un fascicolo tecnico con i dati presentati dal richiedente conformemente agli articoli da 12, paragrafo 3, a 14 della direttiva 2001/82/CE e al suo allegato I, agli articoli da 8, paragrafo 3, a 11 della direttiva 2001/83/CE e al suo allegato I, agli articoli 6, paragrafo 2, e 31, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004, oppure all’articolo 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007. |
| --- | --- |

ii)

un fascicolo tecnico con i dati presentati dal richiedente conformemente agli articoli da 12, paragrafo 3, a 14 della direttiva 2001/82/CE e al suo allegato I, agli articoli da 8, paragrafo 3, a 11 della direttiva 2001/83/CE e al suo allegato I, agli articoli 6, paragrafo 2, e 31, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004, oppure all’articolo 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007.

Il regolamento variazioni disciplina le procedure per la modifica della decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio e del fascicolo tecnico.

Nel caso dei medicinali per uso umano, tuttavia, l’introduzione di modifiche dell’etichettatura o del foglio illustrativo non connesse con il riassunto delle caratteristiche del prodotto non è disciplinato dalle procedure del regolamento variazioni. A norma dell’articolo 61, paragrafo 3, della direttiva 2001/83/CE, tali modifiche devono essere notificate alle autorità competenti interessate e possono essere attuate se l’autorità competente non ha sollevato obiezioni entro 90 giorni.

I presenti orientamenti si applicano alle seguenti categorie di variazioni, definite all’articolo 2 del regolamento variazioni:

| — | variazioni minori di tipo IA, |
| --- | --- |

—

variazioni minori di tipo IA,

| — | variazioni minori di tipo IB, |
| --- | --- |

—

variazioni minori di tipo IB,

| — | variazioni maggiori di tipo II, |
| --- | --- |

—

variazioni maggiori di tipo II,

| — | estensioni, |
| --- | --- |

—

estensioni,

| — | provvedimento restrittivo urgente per motivi di sicurezza. |
| --- | --- |

—

provvedimento restrittivo urgente per motivi di sicurezza.

Lo Stato membro di riferimento, l’autorità nazionale competente o l’Agenzia (8) sono disponibili ad esaminare le domande che i titolari possono formulare a proposito di una particolare prossima variazione. Ove opportuno, è possibile organizzare con lo Stato membro di riferimento, con l’autorità nazionale competente o con l’Agenzia un colloquio che precede la presentazione, al fine di ottenere ulteriori pareri in materia regolamentare e procedurale.

È opportuno rilevare che, nel caso in cui un gruppo di variazioni consista in vari tipi di variazioni, il gruppo deve essere presentato e sarà gestito conformemente al tipo di variazioni «più elevato» compreso nel gruppo. Ad esempio, un gruppo comprendente un’estensione e una variazione maggiore di tipo II sarà gestito come una domanda di estensione; un gruppo comprendente variazioni minori di tipo IB e di tipo IA sarà gestito come una notifica di tipo IB.

Laddove viene fatto riferimento nel presente documento di orientamento alla presentazione di notifiche o richieste di variazioni, il numero di copie da presentare sarà reso pubblico per ciascun tipo di procedura dall’Agenzia per quanto riguarda la procedura centralizzata, dai gruppi di coordinamento istituiti a norma dell’articolo 31 della direttiva 2001/82/CE per i medicinali veterinari e dell’articolo 27 della direttiva 2001/83/CE per i medicinali per uso umano («il gruppo di coordinamento») per quanto riguarda la procedura di mutuo riconoscimento, ed infine dall’autorità nazionale competente per quanto riguarda la procedura meramente nazionale.

Il modulo di domanda per le variazioni di autorizzazioni all’immissione in commercio per i medicinali (per uso umano e veterinario) è disponibile al seguente indirizzo: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2/index_en.htm.

Tutte le informazioni relative all’attuazione di una determinata variazione devono essere immediatamente fornite dal titolare su richiesta dell’autorità competente.

2.1.   Variazioni minori di tipo IA

Vengono qui forniti orientamenti sull’applicazione degli articoli 7, 8, 11, 13 bis, 13 quinquies, 13 sexies, 14, 17, 23 e 24 del regolamento variazioni alle variazioni minori di tipo IA.

Il regolamento variazioni e l’allegato al presente documento di orientamento stabiliscono un elenco di modifiche da considerare variazioni minori di tipo IA. Tali variazioni minori non richiedono alcuna approvazione preventiva, ma devono essere notificate dal titolare entro dodici mesi dall’attuazione (procedura «do and tell»). Tuttavia alcune variazioni minori di tipo IA richiedono l’immediata notifica dopo l’attuazione, al fine di garantire la supervisione continua del medicinale.

L’allegato al presente documento di orientamento chiarisce le condizioni che devono essere riunite affinché una modifica segua la procedura di notifica di tipo IA e specifica quali variazioni minori di tipo IA devono essere notificate immediatamente dopo l’attuazione.

2.1.1.   Presentazione di notifiche di tipo IA

Le variazioni minori di tipo IA non richiedono alcun esame preliminare da parte delle autorità per poter essere attuate dal titolare. Entro 12 mesi dalla data di attuazione, tuttavia, il titolare deve presentare contemporaneamente a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi) una notifica delle variazioni pertinenti. Il titolare ha la facoltà di inserire una variazione minore di tipo IA che non è soggetta all’obbligo di notifica immediata nella presentazione di una variazione minore di tipo IA soggetta all’obbligo di notifica immediata, o nella presentazione di qualunque altra variazione. Devono essere rispettate le condizioni stabilite all’articolo 7, paragrafo 2, lettere a), b) e c), e all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettere a), b), o c) (a seconda dei casi), del regolamento variazioni.

Il titolare può raggruppare più variazioni minori di tipo IA in un’unica notifica, come stabilito all’articolo 7, paragrafo 2, e all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, del regolamento variazioni. Esistono in particolare due possibilità per il raggruppamento delle variazioni di tipo IA:

| 1) | il titolare può raggruppare più variazioni minori di tipo IA riguardanti i termini di un’unica autorizzazione all’immissione in commercio purché tali variazioni siano notificate contemporaneamente alla stessa autorità competente; |
| --- | --- |

1)

il titolare può raggruppare più variazioni minori di tipo IA riguardanti i termini di un’unica autorizzazione all’immissione in commercio purché tali variazioni siano notificate contemporaneamente alla stessa autorità competente;

| 2) | il titolare può raggruppare una o più variazioni minori di tipo IA riguardanti i termini di più autorizzazioni all’immissione in commercio in un’unica notifica purché tali variazioni siano le stesse per tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio e siano notificate contemporaneamente alla stessa autorità competente. |
| --- | --- |

2)

il titolare può raggruppare una o più variazioni minori di tipo IA riguardanti i termini di più autorizzazioni all’immissione in commercio in un’unica notifica purché tali variazioni siano le stesse per tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio e siano notificate contemporaneamente alla stessa autorità competente.

Il termine di 12 mesi per la notifica di variazioni minori di tipo IA consente ai titolari di raccogliere le variazioni di tipo IA per i propri medicinali nel corso di un anno civile. Tuttavia la comunicazione di tali variazioni in un’unica notifica è possibile solo nei casi in cui si applicano le condizioni per il raggruppamento (stesse variazioni per tutti i medicinali in questione). Può pertanto accadere che la comunicazione di variazioni attuate nell’arco di 12 mesi (la cosiddetta «relazione annuale») richieda più notifiche; ad esempio, una notifica riguardante un’unica variazione minore di tipo IA, un’altra che si riferisce ad un gruppo di variazioni minori di tipo IA dei termini di un’autorizzazione all’immissione in commercio, e una terza riguardante un gruppo di variazioni minori di tipo IA dei termini di più autorizzazioni all’immissione in commercio.

La notifica deve contenere gli elementi elencati nell’allegato IV del regolamento variazioni, presentati nel modo seguente conformemente alle pertinenti rubriche e alla numerazione delle «Norme che disciplinano i medicinali nell’Unione europea», volume 2B, formato «avviso ai richiedenti» («UE-DTC») o formato «avviso ai richiedenti», volume 6B (medicinali veterinari nei casi in cui non sia disponibile il formato UE-DTC):

| — | lettera d’accompagnamento, |
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—

lettera d’accompagnamento,

| — | il modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione, nonché una descrizione di tutte le variazioni presentate e della relativa data di attuazione, secondo i casi. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella pertinente sezione del modulo di domanda, |
| --- | --- |

—

il modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione, nonché una descrizione di tutte le variazioni presentate e della relativa data di attuazione, secondo i casi. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella pertinente sezione del modulo di domanda,

| — | il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda, |
| --- | --- |

—

il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda,

| — | tutta la documentazione specificata nell’allegato al presente documento di orientamento, |
| --- | --- |

—

tutta la documentazione specificata nell’allegato al presente documento di orientamento,

| — | nel caso in cui le variazioni riguardino il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo allegato alla confezione: le informazioni aggiornate sul prodotto, presentate in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione minore di tipo IA riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia. |
| --- | --- |

—

nel caso in cui le variazioni riguardino il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo allegato alla confezione: le informazioni aggiornate sul prodotto, presentate in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione minore di tipo IA riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia.

Per le variazioni nella procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento deve inoltre ricevere l’elenco delle date d’invio con indicazione del numero di procedura della variazione di tipo IA, le date nelle quali le richieste sono state inviate a ciascuno Stato membro interessato e la conferma del pagamento delle tasse corrispondenti, come richiesto dalle autorità competenti interessate.

Per le variazioni nella procedura meramente nazionale, la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dall’autorità nazionale competente.

Per le variazioni nella procedura centralizzata, la tassa corrispondente alla variazione o alle variazioni minori di tipo IA, secondo quanto stabilito nel regolamento (CE) n. 297/95 del Consiglio (9), deve essere pagata conformemente alle procedure finanziarie dell’Agenzia.

Per le variazioni minori raggruppate di tipo IA concernenti più autorizzazioni all’immissione in commercio provenienti dallo stesso titolare conformemente all’articolo 7 o all’articolo 13 quinquies del regolamento variazioni, devono essere presentate una lettera comune di accompagnamento e un modulo unico di domanda, insieme a documenti giustificativi separati ed eventualmente informazioni aggiornate sul prodotto per ciascun medicinale interessato. Ciò consentirà alle autorità competenti di aggiornare il fascicolo di ciascuna autorizzazione all’immissione in commercio compresa nel gruppo con le relative informazioni nuove o aggiornate.

2.1.2.   Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura di mutuo riconoscimento

Lo Stato membro di riferimento effettua il riesame della notifica di tipo IA entro 30 giorni dal ricevimento.

Entro il trentesimo giorno, lo Stato membro di riferimento informa il titolare e gli Stati membri interessati in merito ai risultati del riesame. Nel caso in cui l’autorizzazione all’immissione in commercio richieda modifiche della decisione che stabilisce il rilascio di tale autorizzazione, tutti gli Stati membri interessati aggiornano la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro sei mesi a decorrere dal ricevimento dei risultati del riesame inviati dallo Stato membro di riferimento, purché siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Nel caso in cui una o più variazioni minori di tipo IA siano presentate come parte di una notifica, lo Stato membro di riferimento comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o respinte in conseguenza del riesame. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non deve attuare la variazione o le variazioni respinte.

Anche se, nel caso di variazioni minori di tipo IA, la mancata comunicazione di tutta la documentazione richiesta per la domanda non comporta necessariamente il rigetto immediato della modifica se il titolare trasmette i documenti mancanti su richiesta dell’autorità competente, è opportuno sottolineare che una variazione minore di tipo IA può essere respinta in talune circostanze, con la conseguenza che il titolare deve cessare immediatamente di applicare qualsiasi variazione in questione già attuata.

2.1.3.   Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura meramente nazionale

L’autorità nazionale competente effettua il riesame della notifica di tipo IA entro 30 giorni dal ricevimento.

Entro il trentesimo giorno, l’autorità nazionale competente informa il titolare in merito ai risultati del riesame. Nel caso in cui l’autorizzazione all’immissione in commercio richieda modifiche della decisione che stabilisce il rilascio di tale autorizzazione, l’autorità nazionale competente aggiorna la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro sei mesi a decorrere dalla data in cui il titolare è stato informato dei risultati del riesame, purché siano stati presentati all’autorità nazionale competente i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Nel caso in cui una o più variazioni minori di tipo IA siano presentate come parte di una notifica, l’autorità nazionale competente comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o respinte in conseguenza del riesame.

Anche se, nel caso di variazioni minori di tipo IA, la mancata comunicazione di tutta la documentazione richiesta per la domanda non comporta necessariamente il rigetto immediato della modifica se il titolare trasmette i documenti mancanti su richiesta dell’autorità competente, è opportuno sottolineare che una variazione minore di tipo IA può essere respinta in talune circostanze, con la conseguenza che il titolare deve cessare immediatamente di applicare le variazioni in questione già attuate.

2.1.4.   Riesame delle variazioni di tipo IA nella procedura centralizzata

L’Agenzia procede al riesame della notifica di tipo IA entro 30 giorni dal ricevimento, senza coinvolgimento del relatore per il prodotto interessato designato dal comitato per i medicinali per uso umano o dal comitato per i medicinali veterinari. L’Agenzia invia comunque al relatore una copia della notifica di tipo IA per informazione.

Entro il trentesimo giorno l’Agenzia informa il titolare in merito al risultato del riesame. Se l’esito della valutazione è favorevole e la decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio necessita di una modifica, l’Agenzia informa la Commissione e trasmette la documentazione modificata. In questo caso la Commissione aggiorna la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro e non oltre 12 mesi.

Nel caso in cui una o più variazioni minori di tipo IA siano presentate come parte di una notifica, l’Agenzia comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o respinte in conseguenza del riesame.

Anche se, nel caso di variazioni minori di tipo IA, la mancata comunicazione di tutta la documentazione richiesta per la domanda non comporta necessariamente il rigetto immediato della modifica se il titolare trasmette i documenti mancanti su richiesta dell’autorità competente, è opportuno sottolineare che una variazione minore di tipo IA può essere respinta in talune circostanze, con la conseguenza che il titolare deve cessare di applicare le variazioni in questione già attuate.

2.2.   Variazioni minori di tipo IB

Vengono qui forniti orientamenti sull’applicazione degli articoli 7, 9, 11, 13 ter, 13 quinquies, 13 sexies, 15, 17, 23 e 24 del regolamento variazioni alle variazioni minori di tipo IB.

Il regolamento variazioni e l’allegato al presente documento di orientamento stabiliscono un elenco di modifiche che devono essere considerate variazioni minori di tipo IB. Tali variazioni minori devono essere notificate prima dell’attuazione. Il titolare deve aspettare trenta giorni prima di attuare la modifica al fine di assicurarsi che la notifica sia ritenuta accettabile dalle autorità competenti (procedura «tell, wait and do»).

2.2.1.   Presentazione di notifiche di tipo IB

Le notifiche riguardanti variazioni minori di tipo IB devono essere presentate dal titolare contemporaneamente a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi).

I titolari possono raggruppare in un’unica notifica la domanda di più variazioni minori di tipo IB per la stessa autorizzazione all’immissione in commercio, o la domanda di una o più variazioni minori di tipo IB con altre variazioni minori per la stessa autorizzazione all’immissione in commercio, purché ciò corrisponda a uno dei casi elencati nell’allegato III del regolamento variazioni o nel caso in cui ciò sia stato previamente concordato con lo Stato membro di riferimento, con le autorità nazionali competenti o con l’Agenzia (a seconda dei casi).

Per i medicinali autorizzati secondo procedure meramente nazionali il titolare può anche raggruppare più variazioni minori di tipo IB che riguardino diverse autorizzazioni all’immissione in commercio in un unico Stato membro, oppure una o più variazioni minori di tipo IB con altre variazioni minori che riguardino diverse autorizzazioni all’immissione in commercio in un unico Stato membro purché: i) le variazioni siano le stesse per tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione, (ii) le variazioni siano presentate contemporaneamente all’autorità nazionale competente e (iii) l’autorità nazionale competente abbia previamente accettato tale raggruppamento.

Nel caso in cui la stessa variazione minore di tipo IB o lo stesso gruppo di variazioni minori (secondo quanto sopra indicato) riguardino più autorizzazioni all’immissione in commercio appartenenti allo stesso titolare, quest’ultimo può presentare tali variazioni come una domanda di «condivisione del lavoro» (cfr. la sezione 3 sulla «condivisione del lavoro»).

La notifica deve contenere gli elementi elencati nell’allegato IV del regolamento variazioni, presentati come segue conformemente alle rubriche pertinenti e alla numerazione del formato UE-DTC o al formato «avviso ai richiedenti», volume 6B (medicinali veterinari quando il formato UE-DTC non è disponibile):

| — | lettera d’accompagnamento, |
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lettera d’accompagnamento,

| — | modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella relativa sezione del modulo di domanda. Nel caso in cui una variazione sia considerata non classificata, deve essere inserita una giustificazione particolareggiata della sua presentazione come notifica di tipo IB, |
| --- | --- |

—

modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella relativa sezione del modulo di domanda. Nel caso in cui una variazione sia considerata non classificata, deve essere inserita una giustificazione particolareggiata della sua presentazione come notifica di tipo IB,

| — | il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda, |
| --- | --- |

—

il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda,

| — | la documentazione pertinente a sostegno della variazione proposta, comprendente qualsiasi documentazione specificata nell’allegato al presente documento di orientamento, |
| --- | --- |

—

la documentazione pertinente a sostegno della variazione proposta, comprendente qualsiasi documentazione specificata nell’allegato al presente documento di orientamento,

| — | per le variazioni richieste dall’autorità competente successivamente alla presentazione di nuovi dati, ad esempio in seguito a condizioni post autorizzazione o nel quadro degli obblighi di farmacovigilanza, una copia della richiesta deve essere allegata alla lettera di accompagnamento, |
| --- | --- |

—

per le variazioni richieste dall’autorità competente successivamente alla presentazione di nuovi dati, ad esempio in seguito a condizioni post autorizzazione o nel quadro degli obblighi di farmacovigilanza, una copia della richiesta deve essere allegata alla lettera di accompagnamento,

| — | nel caso in cui le variazioni riguardino il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo allegato alla confezione: le informazioni aggiornate sul prodotto, presentate in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione minore di tipo IB riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia. |
| --- | --- |

—

nel caso in cui le variazioni riguardino il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo allegato alla confezione: le informazioni aggiornate sul prodotto, presentate in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione minore di tipo IB riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia.

Per le variazioni nella procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento deve inoltre ricevere l’elenco delle date d’invio con indicazione del numero di procedura della variazione di tipo IB, le date nelle quali le richieste sono state inviate a ciascuno Stato membro interessato e la conferma del pagamento delle tasse corrispondenti, come richiesto dalle autorità competenti interessate.

Per le variazioni nella procedura meramente nazionale, la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dall’autorità nazionale competente.

Per le variazioni nella procedura centralizzata, la tassa corrispondente alla variazione o alle variazioni minori di tipo IB, secondo quanto stabilito nel regolamento (CE) n. 297/95 del Consiglio, deve essere pagata conformemente alle procedure finanziarie dell’Agenzia.

2.2.2.   Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura di mutuo riconoscimento

Dopo essere stata ricevuta, la notifica di tipo IB è gestita come segue:

| 1) | lo Stato membro di riferimento controlla entro 7 giorni di calendario se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta e completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione; |
| --- | --- |

1)

lo Stato membro di riferimento controlla entro 7 giorni di calendario se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta e completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione;

| 2) | nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e lo Stato membro di riferimento ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, lo Stato membro di riferimento informa immediatamente gli Stati membri interessati e il titolare; |
| --- | --- |

2)

nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e lo Stato membro di riferimento ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, lo Stato membro di riferimento informa immediatamente gli Stati membri interessati e il titolare;

| 3) | se gli Stati membri interessati non esprimono il proprio disaccordo entro 7 giorni di calendario, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una variazione maggiore di tipo II. La procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.2) è avviata non appena lo Stato membro di riferimento riceve la domanda di variazione valida modificata; |
| --- | --- |

3)

se gli Stati membri interessati non esprimono il proprio disaccordo entro 7 giorni di calendario, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una variazione maggiore di tipo II. La procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.2) è avviata non appena lo Stato membro di riferimento riceve la domanda di variazione valida modificata;

| 4) | se gli Stati membri interessati non concordano con lo Stato membro di riferimento, quest’ultimo deve adottare la decisione finale in merito alla classificazione della variazione proposta tenendo conto delle osservazioni ricevute; |
| --- | --- |

4)

se gli Stati membri interessati non concordano con lo Stato membro di riferimento, quest’ultimo deve adottare la decisione finale in merito alla classificazione della variazione proposta tenendo conto delle osservazioni ricevute;

| 5) | se lo Stato membro di riferimento ritiene che la variazione proposta possa essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare è informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura; |
| --- | --- |

5)

se lo Stato membro di riferimento ritiene che la variazione proposta possa essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare è informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura;

| 6) | entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, lo Stato membro di riferimento notifica al titolare il risultato della procedura. Se lo Stato membro di riferimento non ha inviato al titolare il suo parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, tale notifica è considerata accettabile; |
| --- | --- |

6)

entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, lo Stato membro di riferimento notifica al titolare il risultato della procedura. Se lo Stato membro di riferimento non ha inviato al titolare il suo parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, tale notifica è considerata accettabile;

| 7) | in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la variazione è considerata respinta da tutti gli Stati membri interessati; |
| --- | --- |

7)

in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la variazione è considerata respinta da tutti gli Stati membri interessati;

| 8) | entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, lo Stato membro di riferimento informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole). Gli Stati membri interessati sono informati di conseguenza; |
| --- | --- |

8)

entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, lo Stato membro di riferimento informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole). Gli Stati membri interessati sono informati di conseguenza;

| 9) | se un gruppo di variazioni minori è stato presentato come parte di una notifica, lo Stato membro di riferimento comunica al titolare e agli Stati membri interessati quale variazione o quali variazioni sono state accettate o respinte in conseguenza del riesame; |
| --- | --- |

9)

se un gruppo di variazioni minori è stato presentato come parte di una notifica, lo Stato membro di riferimento comunica al titolare e agli Stati membri interessati quale variazione o quali variazioni sono state accettate o respinte in conseguenza del riesame;

| 10) | ove necessario, le autorità competenti aggiornano l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 6 mesi dalla chiusura della procedura da parte dello Stato membro di riferimento, purché siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Le variazioni minori accettate di tipo IB possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento dell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

10)

ove necessario, le autorità competenti aggiornano l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 6 mesi dalla chiusura della procedura da parte dello Stato membro di riferimento, purché siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Le variazioni minori accettate di tipo IB possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

2.2.3.   Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura meramente nazionale

Dopo essere stata ricevuta, la notifica di tipo IB è gestita come segue:

| 1) | l’autorità nazionale competente controlla se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta e completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione; |
| --- | --- |

1)

l’autorità nazionale competente controlla se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta e completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione;

| 2) | nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e l’autorità nazionale competente ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una domanda di variazione maggiore di tipo II. Dopo aver ricevuto la domanda di variazione valida modificata, l’autorità nazionale competente avvia una procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.4); |
| --- | --- |

2)

nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e l’autorità nazionale competente ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una domanda di variazione maggiore di tipo II. Dopo aver ricevuto la domanda di variazione valida modificata, l’autorità nazionale competente avvia una procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.4);

| 3) | se l’autorità nazionale competente ritiene che la variazione proposta possa essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare è informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura; |
| --- | --- |

3)

se l’autorità nazionale competente ritiene che la variazione proposta possa essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare è informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura;

| 4) | entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, l’autorità nazionale competente notifica al titolare il risultato della procedura. Se l’autorità nazionale competente non ha inviato al titolare il suo parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, tale notifica è considerata accettabile; |
| --- | --- |

4)

entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, l’autorità nazionale competente notifica al titolare il risultato della procedura. Se l’autorità nazionale competente non ha inviato al titolare il suo parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, tale notifica è considerata accettabile;

| 5) | in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la variazione è considerata respinta dall’autorità nazionale competente; |
| --- | --- |

5)

in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la variazione è considerata respinta dall’autorità nazionale competente;

| 6) | entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, l’autorità nazionale competente informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole); |
| --- | --- |

6)

entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, l’autorità nazionale competente informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole);

| 7) | nel caso in cui un gruppo di variazioni minori sia stato presentato come parte di una notifica, l’autorità nazionale competente comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate in conseguenza del riesame; |
| --- | --- |

7)

nel caso in cui un gruppo di variazioni minori sia stato presentato come parte di una notifica, l’autorità nazionale competente comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate in conseguenza del riesame;

| 8) | ove necessario, l’autorità nazionale competente aggiorna l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 6 mesi dalla chiusura della procedura, purché siano stati presentati all’autorità nazionale competente i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Le variazioni minori accettate di tipo IB possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento dell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

8)

ove necessario, l’autorità nazionale competente aggiorna l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 6 mesi dalla chiusura della procedura, purché siano stati presentati all’autorità nazionale competente i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Le variazioni minori accettate di tipo IB possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

2.2.4.   Riesame delle variazioni di tipo IB nella procedura centralizzata

Dopo aver ricevuto una notifica di tipo IB, l’Agenzia la gestisce come segue:

| 1) | l’Agenzia controlla entro 7 giorni di calendario se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta è completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione; |
| --- | --- |

1)

l’Agenzia controlla entro 7 giorni di calendario se la modifica proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB e se la notifica è corretta è completa («convalida») prima di avviare la procedura di valutazione;

| 2) | nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e l’Agenzia ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una domanda di variazione maggiore di tipo II. Dopo aver ricevuto la domanda di variazione valida modificata, l’Agenzia avvia una procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.6); |
| --- | --- |

2)

nel caso in cui la proposta di variazione non sia considerata una variazione minore di tipo IB secondo l’allegato al presente documento di orientamento o non sia stata classificata come variazione minore di tipo IB in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, e l’Agenzia ritenga che possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale, viene richiesto al titolare di rivedere ed integrare la sua domanda di variazione conformemente ai requisiti di una domanda di variazione maggiore di tipo II. Dopo aver ricevuto la domanda di variazione valida modificata, l’Agenzia avvia una procedura di valutazione di tipo II (cfr. la sezione 2.3.6);

| 3) | nel caso in cui l’Agenzia ritenga che la variazione proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare viene informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura; |
| --- | --- |

3)

nel caso in cui l’Agenzia ritenga che la variazione proposta può essere considerata una variazione minore di tipo IB, il titolare viene informato del risultato della valutazione e della data di avvio della procedura;

| 4) | il relatore viene coinvolto nel riesame della notifica di tipo IB; |
| --- | --- |

4)

il relatore viene coinvolto nel riesame della notifica di tipo IB;

| 5) | entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, l’Agenzia notifica al titolare l’esito della procedura. Se l’Agenzia non ha inviato al titolare il parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, la notifica è considerata accettabile; |
| --- | --- |

5)

entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, l’Agenzia notifica al titolare l’esito della procedura. Se l’Agenzia non ha inviato al titolare il parere sulla notifica entro 30 giorni dall’avviso di ricevimento di una notifica valida, la notifica è considerata accettabile;

| 6) | in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la notifica viene respinta; |
| --- | --- |

6)

in caso di esito sfavorevole, il titolare può modificare la notifica entro 30 giorni al fine di tenere debito conto dei motivi di non accettazione della variazione. Se il titolare non modifica la notifica entro 30 giorni come richiesto, la notifica viene respinta;

| 7) | entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, l’Agenzia informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole); |
| --- | --- |

7)

entro 30 giorni dal ricevimento della notifica modificata, l’Agenzia informa il titolare della sua accettazione o rifiuto definitivi della variazione o delle variazioni (indicando i motivi dell’eventuale risultato sfavorevole);

| 8) | nel caso in cui un gruppo di variazioni minori venga presentato come parte di una notifica, l’Agenzia comunica in modo chiaro al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate in conseguenza del riesame; |
| --- | --- |

8)

nel caso in cui un gruppo di variazioni minori venga presentato come parte di una notifica, l’Agenzia comunica in modo chiaro al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate in conseguenza del riesame;

| 9) | se il parere dell’Agenzia è favorevole e la variazione o le variazioni incidono sui termini della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, l’Agenzia informa la Commissione di conseguenza e trasmette la documentazione pertinente. Ove necessario la Commissione aggiorna l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 12 mesi. La variazione o le variazioni minori di tipo IB accettate possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio e la modifica o le modifiche concordate sono inserite negli allegati di eventuali successive procedure regolamentari. |
| --- | --- |

9)

se il parere dell’Agenzia è favorevole e la variazione o le variazioni incidono sui termini della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, l’Agenzia informa la Commissione di conseguenza e trasmette la documentazione pertinente. Ove necessario la Commissione aggiorna l’autorizzazione all’immissione in commercio entro 12 mesi. La variazione o le variazioni minori di tipo IB accettate possono tuttavia essere attuate senza che sia necessario attendere l’aggiornamento della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio e la modifica o le modifiche concordate sono inserite negli allegati di eventuali successive procedure regolamentari.

2.3.   Variazioni maggiori di tipo II

Vengono qui forniti orientamenti sull’applicazione degli articoli 7, 10, 11, 13, 13 quater, 13 quinquies, 13 sexies, 16, 17, 23 e 24 del regolamento variazioni alle variazioni maggiori di tipo II.

Il regolamento variazioni e l’allegato al presente documento di orientamento stabiliscono un elenco di modifiche che devono essere considerate variazioni maggiori di tipo II. Tali variazioni maggiori richiedono l’approvazione dell’autorità competente prima dell’attuazione.

2.3.1.   Presentazione delle domande di tipo II

Le notifiche riguardanti variazioni maggiori di tipo II devono essere presentate dal titolare contemporaneamente a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi).

I titolari possono raggruppare in un’unica notifica la domanda di più variazioni maggiori di tipo II per la stessa autorizzazione all’immissione in commercio, o la domanda di una o più variazioni maggiori di tipo II con altre variazioni minori per la stessa autorizzazione all’immissione in commercio, purché ciò corrisponda a uno dei casi elencati nell’allegato III del regolamento variazioni o nel caso in cui ciò sia stato previamente concordato con lo Stato membro di riferimento, con l’autorità nazionale competente o con l’Agenzia (a seconda dei casi).

Per i medicinali autorizzati secondo procedure meramente nazionali, inoltre, il titolare può anche raggruppare più variazioni maggiori di tipo II che riguardino diverse autorizzazioni all’immissione in commercio in un unico Stato membro, oppure una o più variazioni maggiori di tipo II con altre variazioni minori che riguardino diverse autorizzazioni all’immissione in commercio in un unico Stato membro purché: i) le variazioni siano le stesse per tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio in questione, (ii) le variazioni siano presentate contemporaneamente all’autorità nazionale competente e (iii) l’autorità nazionale competente abbia previamente accettato tale raggruppamento.

Nel caso poi in cui la stessa variazione maggiore di tipo II o lo stesso gruppo di variazioni (secondo quanto sopra indicato) riguardino più autorizzazioni all’immissione in commercio appartenenti allo stesso titolare, quest’ultimo può presentare tali variazioni come una domanda di «condivisione del lavoro» (cfr. la sezione 3 sulla «condivisione del lavoro»).

La domanda deve contenere gli elementi elencati nell’allegato IV del regolamento variazioni, presentati come segue conformemente alle rubriche pertinenti e alla numerazione del formato UE-DTC o al formato «avviso ai richiedenti», volume 6B (medicinali veterinari quando il formato UE-DTC non è disponibile):

| — | lettera d’accompagnamento, |
| --- | --- |

—

lettera d’accompagnamento,

| — | modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella relativa sezione del modulo di domanda, |
| --- | --- |

—

modulo di domanda di variazioni UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), comprendente i particolari dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione. Nel caso in cui una variazione sia conseguenza di un’altra variazione o sia ad essa correlata, deve essere fornita una descrizione del rapporto tra tali variazioni nella relativa sezione del modulo di domanda,

| — | il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda, |
| --- | --- |

—

il riferimento al codice di variazione come stabilito nell’allegato al presente documento di orientamento, da cui risulti che tutte le condizioni e tutti i requisiti di documentazione sono rispettati o, se del caso, il riferimento a una raccomandazione di classificazione pubblicata conformemente all’articolo 5 del regolamento variazioni, utilizzata per la relativa domanda,

| — | dati su cui si basano le variazioni proposte, |
| --- | --- |

—

dati su cui si basano le variazioni proposte,

| — | aggiornamento o aggiunte ai sommari sulla qualità, alle rassegne non cliniche/cliniche (o alle relazioni di esperti per i medicinali veterinari), ove opportuno. Nei casi in cui sono presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2, |
| --- | --- |

—

aggiornamento o aggiunte ai sommari sulla qualità, alle rassegne non cliniche/cliniche (o alle relazioni di esperti per i medicinali veterinari), ove opportuno. Nei casi in cui sono presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2,

| — | per le variazioni richieste dall’autorità competente successivamente alla presentazione di nuovi dati, ad esempio in seguito a condizioni post autorizzazione o nel quadro degli obblighi di farmacovigilanza, una copia della domanda deve essere allegata alla lettera di accompagnamento, |
| --- | --- |

—

per le variazioni richieste dall’autorità competente successivamente alla presentazione di nuovi dati, ad esempio in seguito a condizioni post autorizzazione o nel quadro degli obblighi di farmacovigilanza, una copia della domanda deve essere allegata alla lettera di accompagnamento,

| — | nel caso in cui le variazioni incidano sul riassunto delle caratteristiche del prodotto, sull’etichettatura o sul foglio illustrativo, l’informazione sul prodotto modificata, presentata in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione maggiore di tipo II riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia. |
| --- | --- |

—

nel caso in cui le variazioni incidano sul riassunto delle caratteristiche del prodotto, sull’etichettatura o sul foglio illustrativo, l’informazione sul prodotto modificata, presentata in formato adeguato, nonché le relative traduzioni. Nei casi in cui la variazione maggiore di tipo II riguardi la configurazione generale e la leggibilità dell’imballaggio esterno, del confezionamento primario o del foglio illustrativo, devono essere forniti facsimili o campioni allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia.

Per le variazioni nella procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento deve inoltre ricevere l’elenco delle date d’invio con indicazione del numero di procedura della variazione di tipo II, le date nelle quali le richieste sono state inviate a ciascuno Stato membro interessato e la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dalle autorità competenti interessate.

Per le variazioni nella procedura meramente nazionale, la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dall’autorità nazionale competente.

Per le variazioni nella procedura centralizzata, la tassa corrispondente alla variazione o alle variazioni di tipo II, secondo quanto stabilito dal regolamento (CE) n. 297/95 del Consiglio, deve essere pagata conformemente alle procedure finanziarie dell’Agenzia.

2.3.2.   Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura di mutuo riconoscimento

Dopo aver ricevuto una domanda di tipo II, lo Stato membro di riferimento la gestisce come segue:

| 1) | se la domanda è stata presentata contemporaneamente a tutti gli Stati membri interessati e contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, lo Stato membro di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. La procedura inizia a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida da parte dello Stato membro di riferimento. Il titolare e gli Stati membri interessati sono informati del calendario delle varie fasi all’inizio della procedura; |
| --- | --- |

1)

se la domanda è stata presentata contemporaneamente a tutti gli Stati membri interessati e contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, lo Stato membro di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. La procedura inizia a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida da parte dello Stato membro di riferimento. Il titolare e gli Stati membri interessati sono informati del calendario delle varie fasi all’inizio della procedura;

| 2) | come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II il periodo di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dallo Stato membro di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato dallo Stato membro di riferimento a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I o per il raggruppamento di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni dei medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il periodo di valutazione è di 90 giorni; |
| --- | --- |

2)

come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II il periodo di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dallo Stato membro di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato dallo Stato membro di riferimento a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I o per il raggruppamento di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni dei medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il periodo di valutazione è di 90 giorni;

| 3) | lo Stato membro di riferimento prepara un progetto di relazione di valutazione e una decisione in merito alla domanda conformemente al calendario di valutazione comunicato e li invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. Gli Stati membri interessati inviano le loro osservazioni allo Stato membro di riferimento entro i termini stabiliti nel calendario; |
| --- | --- |

3)

lo Stato membro di riferimento prepara un progetto di relazione di valutazione e una decisione in merito alla domanda conformemente al calendario di valutazione comunicato e li invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. Gli Stati membri interessati inviano le loro osservazioni allo Stato membro di riferimento entro i termini stabiliti nel calendario;

| 4) | durante il periodo di valutazione, lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione. In linea generale si applica una sospensione di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata allo Stato membro di riferimento per accordo; |
| --- | --- |

4)

durante il periodo di valutazione, lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione. In linea generale si applica una sospensione di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata allo Stato membro di riferimento per accordo;

| 5) | la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. La valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare; |
| --- | --- |

5)

la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. La valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare;

| 6) | dopo aver ricevuto la risposta del titolare, lo Stato membro di riferimento completa il progetto di relazione di valutazione e la decisione in merito alla domanda e li invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. |
| --- | --- |

6)

dopo aver ricevuto la risposta del titolare, lo Stato membro di riferimento completa il progetto di relazione di valutazione e la decisione in merito alla domanda e li invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione.

2.3.3.   Risultati della valutazione sulle variazioni di tipo II nella procedura di mutuo riconoscimento

Conclusosi il periodo di valutazione, lo Stato membro di riferimento completa la relazione di valutazione e la decisione in merito alla domanda e le invia agli Stati membri interessati.

Entro 30 giorni dal ricevimento della relazione di valutazione e della decisione, gli Stati membri interessati riconoscono la decisione e ne informano lo Stato membro di riferimento, a meno che non sia identificato un rischio potenziale grave per la salute pubblica o un rischio potenziale grave per la salute umana o animale o per l’ambiente (nel caso di medicinali veterinari) che impedisce ad uno Stato membro di riconoscere la decisione dello Stato membro di riferimento. Lo Stato membro che, entro 30 giorni dal ricevimento della relazione di valutazione e della decisione dello Stato membro di riferimento, identifichi tale rischio potenziale grave ne informa lo Stato membro di riferimento e fornisce una motivazione dettagliata della sua posizione.

Lo Stato membro di riferimento rinvia quindi la domanda al corrispondente gruppo di coordinamento per l’applicazione dell’articolo 33, paragrafi 3, 4 e 5, della direttiva 2001/82/CE o dell’articolo 29, paragrafi 3, 4 e 5 della direttiva 2001/83/CE alle questioni oggetto di disaccordo e ne informa il titolare e gli Stati membri interessati. Il titolare non è autorizzato ad avviare un procedimento di rinvio.

Nel caso in cui una domanda relativa a un raggruppamento di variazioni che comprenda almeno una variazione di tipo II sia rinviata al gruppo di coordinamento, la decisione sulle variazioni che non formano oggetto del rinvio è sospesa sino alla conclusione del procedimento di rinvio (compreso, ove opportuno, il ricorso al comitato per i medicinali per uso umano, a norma degli articoli da 32 a 34 della direttiva 2001/83/CE, o al comitato per i medicinali veterinari, a norma degli articoli da 36 a 38 della direttiva 2001/82/CE). Tuttavia solo la variazione o le variazioni riguardo alle quali sia stato constatato un rischio potenziale grave per la salute umana o animale o per l’ambiente, e non l’intero raggruppamento, saranno discusse dal gruppo di coordinamento e successivamente dal comitato per i medicinali per uso umano e dal comitato per i medicinali veterinari.

Lo Stato membro di riferimento informa gli Stati membri interessati e il titolare in merito all’approvazione o al rifiuto della variazione o delle variazioni (comprese le motivazioni di un esito sfavorevole). Nel caso in cui diverse variazioni di tipo II, o un gruppo comprendente una o più variazioni di tipo II e altre variazioni minori, siano stati presentati con un’unica domanda, lo Stato membro di riferimento comunica al titolare e agli Stati membri interessati quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate. Nel corso della procedura il titolare può ritirare singole variazioni dalla domanda raggruppata (prima che lo Stato membro di riferimento concluda la sua valutazione).

Dopo che è stata comunicata una decisione positiva in materia di variazioni che modificano il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo, il titolare deve presentare entro 7 giorni a tutti gli Stati membri interessati le traduzioni dei testi delle informazioni sul prodotto.

Dopo l’approvazione della variazione o delle variazioni, le autorità competenti degli Stati membri interessati modificano entro 2 mesi, ove necessario, l’autorizzazione all’immissione in commercio per tener conto della variazione o delle variazioni, purché siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

La variazione o le variazioni maggiori accettate di tipo II possono essere attuate 30 giorni dopo che il titolare è stato informato in merito all’accettazione della variazione o delle variazioni da parte dello Stato membro di riferimento, purché siano stati presentati allo Stato membro interessato i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Nei casi in cui la domanda è stata oggetto di rinvio, la variazione o le variazioni non devono essere attuate sino a che il procedimento di rinvio non abbia concluso che la variazione o le variazioni sono accolte. Tuttavia le variazioni del raggruppamento che non formano oggetto del rinvio possono essere attuate, se indicato dallo Stato membro di riferimento.

Le variazioni riguardanti questioni di sicurezza devono essere attuate entro un termine concordato tra lo Stato membro di riferimento e il titolare.

2.3.4.   Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura meramente nazionale

Dopo aver ricevuto una domanda di tipo II, l’autorità nazionale competente la gestisce come segue:

| 1) | se la domanda contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, l’autorità nazionale competente conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. La procedura inizia a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida. Il titolare viene informato del calendario adottato all’inizio della procedura; |
| --- | --- |

1)

se la domanda contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, l’autorità nazionale competente conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. La procedura inizia a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida. Il titolare viene informato del calendario adottato all’inizio della procedura;

| 2) | come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II, il calendario di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dall’autorità nazionale competente in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni riguardanti i medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il calendario ha una durata di 90 giorni; |
| --- | --- |

2)

come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II, il calendario di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dall’autorità nazionale competente in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni riguardanti i medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il calendario ha una durata di 90 giorni;

| 3) | durante il periodo di valutazione, l’autorità nazionale competente può richiedere al titolare di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione; |
| --- | --- |

3)

durante il periodo di valutazione, l’autorità nazionale competente può richiedere al titolare di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione;

| 4) | la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Come regola generale, la sospensione ha una durata di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata all’autorità nazionale competente per accordo; |
| --- | --- |

4)

la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Come regola generale, la sospensione ha una durata di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata all’autorità nazionale competente per accordo;

| 5) | la valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare. |
| --- | --- |

5)

la valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare.

2.3.5.   Risultati della valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura meramente nazionale

Conclusosi il periodo di valutazione, l’autorità nazionale competente porta a termine la valutazione, compresa la decisione in merito alla domanda, e informa il titolare circa l’approvazione o il rifiuto della variazione o delle variazioni (comprese le motivazioni di un esito sfavorevole).

Nel caso in cui diverse variazioni di tipo II, o un gruppo comprendente una o più variazioni di tipo II e altre variazioni minori, siano stati presentati con un’unica domanda, l’autorità nazionale competente comunica al titolare quale variazione o quali variazioni sono state accettate o rifiutate. Nel corso della procedura il titolare può ritirare singole variazioni dalla domanda raggruppata (prima che l’autorità nazionale competente concluda la sua valutazione).

Dopo l’approvazione della variazione o delle variazioni, le autorità nazionali competenti modificano, ove necessario, l’autorizzazione all’immissione in commercio per tener conto entro 2 mesi della variazione o delle variazioni, purché siano stati presentati all’autorità nazionale competente i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

La variazione o le variazioni maggiori accettate di tipo II possono essere attuate dopo che il titolare è stato informato in merito all’accettazione della variazione o delle variazioni da parte dell’autorità nazionale competente, purché siano stati presentati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Le variazioni riguardanti questioni di sicurezza devono essere attuate entro un calendario concordato tra l’autorità nazionale competente e il titolare.

2.3.6.   Valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura centralizzata

Dopo aver ricevuto una domanda di tipo II, l’Agenzia la gestisce come segue:

| 1) | se la domanda presentata all’Agenzia contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. L’Agenzia avvia la procedura a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è informato del calendario adottato all’inizio della procedura; |
| --- | --- |

1)

se la domanda presentata all’Agenzia contiene gli elementi elencati al punto 2.3.1, l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione maggiore di tipo II. L’Agenzia avvia la procedura a decorrere dalla data dell’avviso di ricevuta di una domanda valida. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è informato del calendario adottato all’inizio della procedura;

| 2) | come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II, il calendario di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dall’Agenzia in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato dall’Agenzia a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni riguardanti i medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il calendario ha una durata di 90 giorni; |
| --- | --- |

2)

come regola generale, per le variazioni maggiori di tipo II, il calendario di valutazione ha una durata di 60 giorni. Tale periodo può essere abbreviato dall’Agenzia in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato dall’Agenzia a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte I, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) del regolamento variazioni. Per le variazioni riguardanti i medicinali veterinari di cui all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni, il calendario ha una durata di 90 giorni;

| 3) | durante il periodo di valutazione, il comitato per i medicinali per uso umano o il comitato per i medicinali veterinari possono richiedere ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari o la richiesta successiva vengono inviate al titolare accompagnate da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione; |
| --- | --- |

3)

durante il periodo di valutazione, il comitato per i medicinali per uso umano o il comitato per i medicinali veterinari possono richiedere ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari o la richiesta successiva vengono inviate al titolare accompagnate da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione;

| 4) | la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Come regola generale, la sospensione può durare sino ad un mese. Per le sospensioni di durata superiore a un mese il titolare deve inviare una richiesta motivata all’Agenzia per accordo da parte del comitato corrispondente. Per eventuali ulteriori richieste di informazioni supplementari, si applica in generale una sospensione procedurale aggiuntiva sino a un massimo di un mese; tale sospensione può arrivare a un massimo di due mesi se le circostanze lo giustificano; |
| --- | --- |

4)

la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Come regola generale, la sospensione può durare sino ad un mese. Per le sospensioni di durata superiore a un mese il titolare deve inviare una richiesta motivata all’Agenzia per accordo da parte del comitato corrispondente. Per eventuali ulteriori richieste di informazioni supplementari, si applica in generale una sospensione procedurale aggiuntiva sino a un massimo di un mese; tale sospensione può arrivare a un massimo di due mesi se le circostanze lo giustificano;

| 5) | per la valutazione delle risposte il comitato dispone di un termine massimo di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni da richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio; |
| --- | --- |

5)

per la valutazione delle risposte il comitato dispone di un termine massimo di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni da richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;

| 6) | può essere organizzata un’audizione dinanzi al comitato per i medicinali per uso umano o al comitato per i medicinali veterinari su richiesta del Comitato o del titolare, a seconda dei casi. |
| --- | --- |

6)

può essere organizzata un’audizione dinanzi al comitato per i medicinali per uso umano o al comitato per i medicinali veterinari su richiesta del Comitato o del titolare, a seconda dei casi.

2.3.7.   Risultati della valutazione delle variazioni di tipo II nella procedura centralizzata

Dopo l’adozione di un parere del comitato per i medicinali per uso umano e del comitato per i medicinali veterinari, l’Agenzia comunica entro 15 giorni al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio se il parere è favorevole o sfavorevole (comprese le motivazioni di un esito sfavorevole).

Nei casi in cui diverse variazioni di tipo II, o un gruppo comprendente una o più variazioni di tipo II e altre variazioni minori, siano stati presentati con un’unica domanda, l’Agenzia esprime un parere che riflette l’esito della procedura. Tale parere elenca anche le eventuali variazioni che non sono considerate accettabili. Nel corso della procedura il titolare può ritirare singole variazioni dalla domanda raggruppata (prima che l’Agenzia concluda la sua valutazione).

La procedura di riesame prevista agli articoli 9, paragrafo 2, e 34, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004 si applica anche ai pareri adottati per le domande di variazioni maggiori di tipo II.

Se il parere definitivo dell’Agenzia è favorevole e la variazione o le variazioni incidono sui termini della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, l’Agenzia trasmette alla Commissione il suo parere, i motivi del parere e i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Dopo aver ricevuto il parere definitivo e le informazioni pertinenti la Commissione, ove necessario, modifica l’autorizzazione all’immissione in commercio entro due mesi nei seguenti casi:

| i) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o la modifica di un’indicazione esistente; |
| --- | --- |

i)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o la modifica di un’indicazione esistente;

| ii) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova controindicazione; |
| --- | --- |

ii)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova controindicazione;

| iii) | variazioni riguardanti un cambiamento della posologia; |
| --- | --- |

iii)

variazioni riguardanti un cambiamento della posologia;

| iv) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una specie non destinata alla produzione alimentare o la modifica di una specie esistente per i medicinali veterinari; |
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iv)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una specie non destinata alla produzione alimentare o la modifica di una specie esistente per i medicinali veterinari;

| v) | variazioni riguardanti la sostituzione o l’aggiunta di un sierotipo, ceppo, antigene o una combinazione di sierotipi, ceppi o antigeni per un vaccino veterinario; |
| --- | --- |

v)

variazioni riguardanti la sostituzione o l’aggiunta di un sierotipo, ceppo, antigene o una combinazione di sierotipi, ceppi o antigeni per un vaccino veterinario;

| vi) | variazioni riguardanti le modifiche del principio attivo di un vaccino antinfluenzale stagionale per uso umano, prepandemico o pandemico; |
| --- | --- |

vi)

variazioni riguardanti le modifiche del principio attivo di un vaccino antinfluenzale stagionale per uso umano, prepandemico o pandemico;

| vii) | variazioni riguardanti le modifiche del periodo di sospensione per un medicinale veterinario; |
| --- | --- |

vii)

variazioni riguardanti le modifiche del periodo di sospensione per un medicinale veterinario;

| viii) | altre variazioni di tipo II intese ad apportare modifiche alla decisione di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovute a una significativa preoccupazione per la salute pubblica o degli animali o per l’ambiente nel caso di medicinali veterinari. |
| --- | --- |

viii)

altre variazioni di tipo II intese ad apportare modifiche alla decisione di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovute a una significativa preoccupazione per la salute pubblica o degli animali o per l’ambiente nel caso di medicinali veterinari.

Nel caso di altre variazioni la Commissione, ove necessario, modifica la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro e non oltre 12 mesi.

Le variazioni maggiori di tipo II approvate che richiedono una modifica della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro 2 mesi possono essere attuate soltanto dopo che il titolare è stato informato dalla Commissione. Nel caso in cui non sia necessario modificare la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro 2 mesi, o se la variazione o le variazioni approvate non incidono sui termini della decisione della Commissione di concedere l’autorizzazione all’immissione in commercio, la variazione o le variazioni possono essere attuate dopo che l’Agenzia ha comunicato il suo parere favorevole al titolare.

Le variazioni riguardanti questioni di sicurezza devono essere attuate entro il calendario concordato tra la Commissione e il titolare.

2.4.   Estensioni

L’allegato I del regolamento variazioni comprende un elenco di modifiche da considerare come estensioni. Come stabilito all’articolo 19 del regolamento variazioni, tali domande sono valutate conformemente alla stessa procedura applicata alla relativa autorizzazione all’immissione in commercio iniziale. Tale estensione è concessa tramite una nuova autorizzazione all’immissione in commercio o è inclusa nell’autorizzazione all’immissione in commercio esistente.

2.4.1.   Presentazione delle domande di estensione

Le domande di estensione devono essere presentate a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi).

I titolari possono raggruppare più estensioni in un’unica notifica, o una o più estensioni con una o più altre variazioni riguardanti la stessa autorizzazione all’immissione in commercio purché ciò corrisponda a uno dei casi elencati nell’allegato III del regolamento variazioni, o quando ciò sia stato previamente concordato con lo Stato membro di riferimento, con l’autorità nazionale competente o con l’Agenzia (a seconda dei casi). Il regolamento variazioni non prevede tuttavia procedure di condivisione del lavoro per le domande di estensione.

La domanda deve essere presentata nel modo seguente, conformemente alle pertinenti rubriche e alla numerazione del formato UE-DTC o al formato stabilito nell’«avviso ai richiedenti», volume 6B (medicinali veterinari nei casi in cui non sia disponibile il formato UE-DTC):

| — | lettera d’accompagnamento, |
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lettera d’accompagnamento,

| — | modulo di domanda UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), |
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modulo di domanda UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»),

| — | dati su cui si basa la proposta di estensione. Alcuni orientamenti sugli studi aggiuntivi pertinenti richiesti per le domande di estensione sono disponibili nell’appendice IV al capitolo 1 del volume 2 A o 6 A dell’«avviso ai richiedenti», |
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dati su cui si basa la proposta di estensione. Alcuni orientamenti sugli studi aggiuntivi pertinenti richiesti per le domande di estensione sono disponibili nell’appendice IV al capitolo 1 del volume 2 A o 6 A dell’«avviso ai richiedenti»,

| — | un modulo 1 completo (parte 1 per i medicinali veterinari), in cui si giustifica la mancanza di dati o documenti compresi nella sezione o nelle sezioni pertinenti del modulo 1 o della parte 1, |
| --- | --- |

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un modulo 1 completo (parte 1 per i medicinali veterinari), in cui si giustifica la mancanza di dati o documenti compresi nella sezione o nelle sezioni pertinenti del modulo 1 o della parte 1,

| — | aggiornamento o aggiunte ai sommari sulla qualità, alle rassegne non cliniche/cliniche (o alle relazioni di esperti per i medicinali veterinari), ove opportuno. Nel caso in cui siano presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2, |
| --- | --- |

—

aggiornamento o aggiunte ai sommari sulla qualità, alle rassegne non cliniche/cliniche (o alle relazioni di esperti per i medicinali veterinari), ove opportuno. Nel caso in cui siano presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2,

| — | nel caso in cui l’estensione riguardi il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo: l’informazione sul prodotto modificata, presentata nel formato adeguato. |
| --- | --- |

—

nel caso in cui l’estensione riguardi il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo: l’informazione sul prodotto modificata, presentata nel formato adeguato.

Per le domande di estensione nella procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento deve inoltre ricevere l’elenco delle date d’invio con indicazione del numero di procedura, le date nelle quali le domande sono state inviate a ciascuno Stato membro interessato e la conferma del pagamento delle tasse relative, come richiesto dalle autorità competenti interessate.

Per le domande di estensione nella procedura meramente nazionale, la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dall’autorità nazionale competente.

Per le domande di estensione nella procedura centralizzata, la tassa corrispondente all’estensione o alle estensioni, secondo quanto stabilito dal regolamento (CE) n. 297/95 del Consiglio, deve essere pagata conformemente alle procedure finanziarie dell’Agenzia.

2.4.2.   Valutazione delle estensioni nella procedura nazionale

Dopo essere stata ricevuta, la domanda di estensione secondo la procedura di mutuo riconoscimento o la procedura meramente nazionale viene trattata come una domanda iniziale di autorizzazione all’immissione in commercio, in conformità della direttiva 2001/82/CE o della direttiva 2001/83/CE.

2.4.3.   Valutazione delle estensioni nella procedura centralizzata

Dopo aver ricevuto una domanda di estensione, l’Agenzia la gestisce come una domanda iniziale di autorizzazione all’immissione in commercio in conformità del regolamento (CE) n. 726/2004.

2.5.   Vaccini antinfluenzali per uso umano

Vengono qui forniti orientamenti sull’applicazione degli articoli 12, 13 septies e 18 del regolamento variazioni relativi all’aggiornamento annuale delle domande concernenti i vaccini antinfluenzali per uso umano.

Considerando le specificità inerenti alla produzione di vaccini antinfluenzali per uso umano, una speciale procedura di variazione «accelerata» è applicabile per le modifiche annuali del principio attivo volta all’aggiornamento annuale del vaccino antinfluenzale per uso umano, al fine di conformarsi alla raccomandazione UE per la composizione del vaccino contro i ceppi virali di influenza umana per la stagione successiva. Inoltre l’articolo 21 del regolamento variazioni stabilisce una speciale procedura d’urgenza nei casi di pandemia.

Tutte le altre variazioni ai vaccini antinfluenzali per uso umano seguono le procedure di variazione previste in altre sezioni del presente documento di orientamento.

La procedura «accelerata» consiste in due fasi. La prima parte riguarda la valutazione dei dati amministrativi e relativi alla qualità (riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo, oltre alla documentazione chimica, farmaceutica e biologica). La seconda fase riguarda se necessario la valutazione di dati supplementari.

Si raccomanda ai titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio di discutere preventivamente delle presentazioni annuali di aggiornamento con lo Stato membro di riferimento, con l’autorità nazionale competente o con l’Agenzia.

2.5.1.   Presentazione di variazioni per l’aggiornamento annuale delle domande relative ai vaccini antinfluenzali per uso umano

Le variazioni riguardanti modifiche del principio attivo per l’aggiornamento annuale delle domande relative ai vaccini antinfluenzali per uso umano devono essere presentate allo Stato membro di riferimento e a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi).

La domanda deve essere presentata come segue, conformemente alle rubriche pertinenti e alla numerazione del formato UE-DTC:

| — | lettera d’accompagnamento, |
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—

lettera d’accompagnamento,

| — | modulo di domanda UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»), |
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modulo di domanda UE compilato (pubblicato nell’«avviso ai richiedenti»),

| — | aggiornamento o aggiunte ai riassunti sulla qualità e alle rassegne non cliniche/cliniche, ove opportuno. Nel caso in cui siano presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2, |
| --- | --- |

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aggiornamento o aggiunte ai riassunti sulla qualità e alle rassegne non cliniche/cliniche, ove opportuno. Nel caso in cui siano presentate relazioni anche su un solo studio non clinico o clinico, i relativi riassunti devono essere inseriti nel modulo 2,

| — | dati su cui si basano le variazioni proposte, |
| --- | --- |

—

dati su cui si basano le variazioni proposte,

| — | le informazioni sul prodotto modificate, presentate nel formato adeguato. |
| --- | --- |

—

le informazioni sul prodotto modificate, presentate nel formato adeguato.

Per le domande relative all’aggiornamento annuale dei vaccini antinfluenzali per uso umano nella procedura di mutuo riconoscimento, lo Stato membro di riferimento deve ricevere inoltre l’elenco delle date d’invio con indicazione del numero di procedura, le date nelle quali le domande sono state inviate a ciascuno Stato membro interessato e la conferma del pagamento delle tasse relative, come richiesto dalle autorità competenti interessate.

Per le domande relative all’aggiornamento annuale di vaccini antinfluenzali per uso umano nella procedura meramente nazionale, la conferma del pagamento della tassa corrispondente, come richiesto dall’autorità nazionale competente.

Per le domande relative all’aggiornamento annuale dei vaccini antinfluenzali per uso umano nella procedura centralizzata, la tassa corrispondente alla variazione, secondo quanto stabilito nel regolamento (CE) n. 297/95, deve essere pagata conformemente alle procedure finanziarie dell’Agenzia.

2.5.2.   Valutazione delle variazioni nella procedura di mutuo riconoscimento

Dopo aver ricevuto una domanda di aggiornamento annuale, lo Stato membro di riferimento la gestisce come segue:

| 1) | lo Stato membro di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida entro 7 giorni e informa il titolare e gli Stati membri interessati dell’avvio della procedura; |
| --- | --- |

1)

lo Stato membro di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida entro 7 giorni e informa il titolare e gli Stati membri interessati dell’avvio della procedura;

| 2) | lo Stato membro di riferimento prepara una relazione di valutazione e una decisione relativa alla domanda. A tal fine, lo Stato membro di riferimento valuta innanzi tutto i dati amministrativi e relativi alla qualità. Poiché lo Stato membro di riferimento deve inviare la valutazione e il progetto di decisione entro il termine massimo di 45 giorni stabilito dal regolamento, si presume che, per lasciare il tempo necessario alla valutazione di dati supplementari (in particolare dati clinici e sulla stabilità) ove necessario, lo Stato membro di riferimento concluda di norma la valutazione dei dati amministrativi e relativi alla qualità entro 30 giorni dal ricevimento di una domanda valida; |
| --- | --- |

2)

lo Stato membro di riferimento prepara una relazione di valutazione e una decisione relativa alla domanda. A tal fine, lo Stato membro di riferimento valuta innanzi tutto i dati amministrativi e relativi alla qualità. Poiché lo Stato membro di riferimento deve inviare la valutazione e il progetto di decisione entro il termine massimo di 45 giorni stabilito dal regolamento, si presume che, per lasciare il tempo necessario alla valutazione di dati supplementari (in particolare dati clinici e sulla stabilità) ove necessario, lo Stato membro di riferimento concluda di norma la valutazione dei dati amministrativi e relativi alla qualità entro 30 giorni dal ricevimento di una domanda valida;

| 3) | lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare di presentare informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso, la Commissione ne informa gli Stati membri interessati. Quando viene inviata al titolare una richiesta di informazioni supplementari, il termine di 45 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste; |
| --- | --- |

3)

lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare di presentare informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso, la Commissione ne informa gli Stati membri interessati. Quando viene inviata al titolare una richiesta di informazioni supplementari, il termine di 45 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste;

| 4) | lo Stato membro di riferimento invia la relazione di valutazione e il progetto di decisione agli Stati membri interessati. Entro 12 giorni dalla data di ricevimento gli Stati membri interessati adottano una decisione di conseguenza e ne informano il titolare e lo Stato membro di riferimento. |
| --- | --- |

4)

lo Stato membro di riferimento invia la relazione di valutazione e il progetto di decisione agli Stati membri interessati. Entro 12 giorni dalla data di ricevimento gli Stati membri interessati adottano una decisione di conseguenza e ne informano il titolare e lo Stato membro di riferimento.

2.5.3.   Valutazione delle variazioni nella procedura meramente nazionale

Dopo aver ricevuto una domanda di variazione annuale relativa ai vaccini antinfluenzali per uso umano, l’autorità nazionale competente la gestisce come segue:

| 1) | l’autorità nazionale competente conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione annuale relativa ad un vaccino antinfluenzale per uso umano e ne informa il titolare; |
| --- | --- |

1)

l’autorità nazionale competente conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione annuale relativa ad un vaccino antinfluenzale per uso umano e ne informa il titolare;

| 2) | durante il periodo di valutazione, l’autorità nazionale competente può inviare al titolare una richiesta di informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso il termine di 45 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste; |
| --- | --- |

2)

durante il periodo di valutazione, l’autorità nazionale competente può inviare al titolare una richiesta di informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso il termine di 45 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste;

| 3) | entro 45 giorni dalla data di ricevimento di una domanda valida, l’autorità nazionale competente porta a termine la valutazione, compresa la decisione in merito alla domanda, e informa il titolare circa l’approvazione o il rifiuto della variazione o delle variazioni (comprese le motivazioni di un esito sfavorevole). |
| --- | --- |

3)

entro 45 giorni dalla data di ricevimento di una domanda valida, l’autorità nazionale competente porta a termine la valutazione, compresa la decisione in merito alla domanda, e informa il titolare circa l’approvazione o il rifiuto della variazione o delle variazioni (comprese le motivazioni di un esito sfavorevole).

2.5.4.   Valutazione delle variazioni nella procedura centralizzata

Dopo aver ricevuto una domanda di variazione annuale relativa ai vaccini antinfluenzali per uso umano, l’Agenzia la gestisce come segue:

| 1) | l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione annuale relativa a un vaccino antinfluenzale per uso umano entro 7 giorni ed informa il titolare dell’avvio della procedura; |
| --- | --- |

1)

l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di variazione annuale relativa a un vaccino antinfluenzale per uso umano entro 7 giorni ed informa il titolare dell’avvio della procedura;

| 2) | il comitato per i medicinali per uso umano dispone di un massimo di 55 giorni dall’avvio della procedura per valutare la domanda. Esso può richiedere al titolare di presentare informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso il termine di 55 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste; |
| --- | --- |

2)

il comitato per i medicinali per uso umano dispone di un massimo di 55 giorni dall’avvio della procedura per valutare la domanda. Esso può richiedere al titolare di presentare informazioni supplementari (in particolare dati clinici o sulla stabilità); in tal caso il termine di 55 giorni è sospeso fino a quando il titolare non presenta le informazioni richieste;

| 3) | ove necessario e sulla base del parere finale del comitato, la Commissione modifica la decisione che concede l’autorizzazione all’immissione in commercio e aggiorna il registro comunitario dei medicinali. |
| --- | --- |

3)

ove necessario e sulla base del parere finale del comitato, la Commissione modifica la decisione che concede l’autorizzazione all’immissione in commercio e aggiorna il registro comunitario dei medicinali.

2.6.   Provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza

L’articolo 22 del regolamento variazioni prevede che nel caso di un rischio per la salute pubblica presentato da un prodotto medicinale per uso umano o nel caso di un rischio per la salute umana, per la salute animale o per l’ambiente presentato da un medicinale per uso veterinario, il titolare possa applicare provvisoriamente «provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza».

Per provvedimento restrittivo urgente per motivi di sicurezza si intende una o più modifiche provvisorie dei termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio in seguito a nuove informazioni rilevanti per l’impiego sicuro del medicinale. Tali modifiche urgenti devono essere successivamente introdotte mediante una variazione corrispondente nell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Il titolare deve immediatamente notificare i provvedimenti restrittivi da introdurre a tutti gli Stati membri interessati, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia (a seconda dei casi).

Se non sono state sollevate obiezioni dall’autorità competente o dall’Agenzia (per i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata) entro 24 ore dal ricevimento di tali informazioni, si considera che i provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza sono stati accettati. Essi devono essere attuati entro un periodo di tempo concordato tra lo Stato membro di riferimento, le autorità nazionali competenti o l’Agenzia (a seconda dei casi) e il titolare.

I provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza possono essere imposti anche dalla Commissione (per i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata) o dalle autorità nazionali competenti (per i medicinali autorizzati a livello nazionale) nell’eventualità di un rischio grave per la salute pubblica nel caso di un prodotto medicinale per uso umano o nell’eventualità di un rischio grave per la salute umana e per la salute animale in caso di medicinale per uso veterinario.

La corrispondente domanda di variazione relativa ai provvedimenti restrittivi urgenti per motivi di sicurezza (siano essi richiesti dal titolare o imposti dalla Commissione o dalle autorità nazionali competenti) deve essere presentata dal titolare quanto prima entro 15 giorni.

2.7.   Dichiarazione di conformità ai sensi del regolamento pediatrico

Il regolamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 12 dicembre 2006, relativo ai medicinali per uso pediatrico e che modifica il regolamento (CEE) n. 1768/92, la direttiva 2001/20/CE, la direttiva 2001/83/CE e il regolamento (CE) n. 726/2004 (10) (il «regolamento pediatrico») istituisce dei premi:

| — | a norma dell’articolo 36, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 1901/2006 il titolare di un brevetto o di un certificato protettivo complementare ha diritto ad una proroga di sei mesi del periodo di cui agli articoli 13, paragrafi 1 e 2, del regolamento (CEE) n. 1768/92 (11) [al momento: regolamento (CE) n. 469/2009] a determinate condizioni, compresa l’inclusione nell’autorizzazione all’immissione in commercio della dichiarazione di cui all’articolo 28, paragrafo 3, del regolamento pediatrico («dichiarazione di conformità»), |
| --- | --- |

—

a norma dell’articolo 36, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 1901/2006 il titolare di un brevetto o di un certificato protettivo complementare ha diritto ad una proroga di sei mesi del periodo di cui agli articoli 13, paragrafi 1 e 2, del regolamento (CEE) n. 1768/92 (11) [al momento: regolamento (CE) n. 469/2009] a determinate condizioni, compresa l’inclusione nell’autorizzazione all’immissione in commercio della dichiarazione di cui all’articolo 28, paragrafo 3, del regolamento pediatrico («dichiarazione di conformità»),

| — | a norma dell’articolo 37 del regolamento (CE) n. 1901/2006, il titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale orfano ha diritto ad un’estensione del periodo di dieci anni di cui all’articolo 8, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 141/2000 a dodici anni a determinate condizioni, tra cui l’inclusione della dichiarazione di conformità nell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

—

a norma dell’articolo 37 del regolamento (CE) n. 1901/2006, il titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio per un medicinale orfano ha diritto ad un’estensione del periodo di dieci anni di cui all’articolo 8, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 141/2000 a dodici anni a determinate condizioni, tra cui l’inclusione della dichiarazione di conformità nell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ne consegue che, per poter beneficiare dei premi di cui agli articoli 36 e 37 del regolamento pediatrico, può essere richiesta una variazione allo scopo di inserire la dichiarazione di conformità nell’autorizzazione all’immissione in commercio.

L’articolo 23 bis delle regolamento variazioni semplifica la procedura di inserimento della dichiarazione di conformità nell’autorizzazione all’immissione in commercio, cosicché i premi previsti in conformità del regolamento (CE) n. 1901/2006 possono essere richiesti non appena siano stati rispettati i requisiti stabiliti in detto regolamento. In particolare, al fine di includere la dichiarazione di conformità i titolari devono presentare una domanda di variazione all’autorità competente. Previa verifica che tutte le condizioni siano soddisfatte, la dichiarazione di conformità deve essere inserita dall’autorità competente nel fascicolo tecnico dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ai fini della certezza del diritto, l’autorità competente fornisce al titolare la conferma che la dichiarazione di conformità è stata inclusa nel fascicolo tecnico entro 30 giorni dalla conclusione della relativa valutazione. Nel caso di autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate secondo la procedura centralizzata, la conferma che la dichiarazione di conformità è stata inserita nell’autorizzazione all’immissione in commercio sarà rilasciata dall’Agenzia europea per i medicinali.

3.   ORIENTAMENTI PROCEDURALI SULLA CONDIVISIONE DEL LAVORO

L’articolo 20 del regolamento variazioni prevede la possibilità che il titolare presenti nell’ambito di una stessa domanda la stessa variazione di tipo IB, la stessa variazione di tipo II o lo stesso gruppo di variazioni corrispondenti a uno dei casi elencati nell’allegato III del regolamento o concordati con lo Stato membro di riferimento, con l’autorità nazionale competente o con l’Agenzia (a seconda dei casi) che non comprendano estensioni riguardanti:

| i) | più di un’autorizzazione all’immissione in commercio meramente nazionale dello stesso titolare in più di uno Stato membro; o |
| --- | --- |

i)

più di un’autorizzazione all’immissione in commercio meramente nazionale dello stesso titolare in più di uno Stato membro; o

| ii) | più di un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento per lo stesso titolare; o |
| --- | --- |

ii)

più di un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento per lo stesso titolare; o

| iii) | più di un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o |
| --- | --- |

iii)

più di un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o

| iv) | una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o |
| --- | --- |

iv)

una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o

| v) | una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento per lo stesso titolare; o |
| --- | --- |

v)

una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento per lo stesso titolare; o

| vi) | una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o |
| --- | --- |

vi)

una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare; o

| vii) | una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali, una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare. |
| --- | --- |

vii)

una o più autorizzazioni all’immissione in commercio meramente nazionali, una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura di mutuo riconoscimento e una o più autorizzazioni all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata per lo stesso titolare.

Al fine di evitare una duplicazione del lavoro nella valutazione di tali variazioni, è stata prevista una procedura di condivisione del lavoro nell’ambito della quale un’autorità («l’autorità di riferimento»), scelta tra le autorità competenti degli Stati membri e dell’Agenzia, esamina la variazione per conto delle altre autorità interessate.

Se almeno una delle autorizzazioni all’immissione in commercio in questione è stata autorizzata mediante procedura centralizzata, l’autorità di riferimento è l’Agenzia (sezione 3.4). In tutti gli altri casi, opera come autorità di riferimento un’autorità nazionale competente scelta dal gruppo di coordinamento, tenuto conto della raccomandazione del titolare (sezione 3.2).

Al fine di agevolare l’applicazione della procedura, i titolari sono invitati a informare l’Agenzia o il gruppo di coordinamento e l’autorità di riferimento proposta in anticipo rispetto alla presentazione di una variazione o di un gruppo di variazioni da trattare nell’ambito di una procedura di condivisione del lavoro.

Al fine di poter usufruire della procedura di condivisione del lavoro, occorre che la stessa modifica o le stesse modifiche si applichino ai diversi medicinali interessati, senza che sia necessario, o lo sia in misura limitata, valutare un potenziale impatto specifico per ognuno dei prodotti. Pertanto, nel caso in cui le «stesse» modifiche a diverse autorizzazioni all’immissione in commercio richiedano la presentazione di dati giustificativi separati per gli specifici medicinali interessati o una valutazione separata specifica per ciascuno dei prodotti, queste modifiche non possono beneficiare di una procedura di condivisione del lavoro.

3.1.   Presentazione di una domanda di variazione o di variazioni nell’ambito della condivisione del lavoro

Una variazione o un gruppo di variazioni presentate per la condivisione del lavoro devono essere presentate come illustrato nei precedenti punti 2.2 e 2.3 e devono essere trasmesse in un pacchetto integrato comprendente tutte le variazioni previste per tutti i medicinali in questione. Il fascicolo deve comprendere una lettera di accompagnamento e un modulo di domanda comuni, insieme ai vari documenti giustificativi per ciascun medicinale interessato ed eventualmente le informazioni relative al prodotto modificate per ciascun medicinale interessato. L’Agenzia e le autorità nazionali competenti saranno in tal modo in grado di aggiornare con informazioni nuove o modificate il fascicolo relativo a ciascuna autorizzazione all’immissione in commercio oggetto della procedura di condivisione del lavoro.

La domanda di procedura di condivisione del lavoro deve essere comunicata a tutte le autorità interessate, ovvero a tutti gli Stati membri nei quali i prodotti interessati sono autorizzati e all’Agenzia (nel caso della procedura centralizzata).

3.2.   Valutazione della condivisione del lavoro che non riguarda i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata

Nel caso in cui il titolare informi il gruppo di coordinamento di una prossima procedura di condivisione del lavoro che non riguarda nessuna autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata, tale gruppo sceglie, nel corso della sua riunione successiva, l’autorità di riferimento tenendo conto della proposta del titolare e, se applicabile in virtù dell’articolo 20, paragrafo 3, terzo comma, del regolamento variazioni, un’altra autorità pertinente incaricata di assistere l’autorità di riferimento. Il gruppo di coordinamento informa il titolare in merito alla decisione concernente la designazione di un’autorità nazionale competente in qualità di autorità di riferimento.

Appena ricevuta, la domanda di procedura di condivisione del lavoro è trattata come segue dall’autorità di riferimento:

| 1) | l’autorità di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di procedura di condivisione del lavoro. Immediatamente dopo aver confermato il ricevimento di una domanda valida, l’autorità di riferimento avvia la procedura. Il titolare e gli Stati membri interessati sono informati del calendario delle varie fasi all’inizio della procedura; |
| --- | --- |

1)

l’autorità di riferimento conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di procedura di condivisione del lavoro. Immediatamente dopo aver confermato il ricevimento di una domanda valida, l’autorità di riferimento avvia la procedura. Il titolare e gli Stati membri interessati sono informati del calendario delle varie fasi all’inizio della procedura;

| 2) | di norma le procedure di condivisione del lavoro applicano un periodo di valutazione di 60 o di 90 giorni per le variazioni elencate all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni. Tale periodo può tuttavia essere abbreviato dall’autorità di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte 1, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) o all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c), del regolamento variazioni; |
| --- | --- |

2)

di norma le procedure di condivisione del lavoro applicano un periodo di valutazione di 60 o di 90 giorni per le variazioni elencate all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni. Tale periodo può tuttavia essere abbreviato dall’autorità di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte 1, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) o all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c), del regolamento variazioni;

| 3) | l’autorità di riferimento elabora un parere rispettando il calendario comunicato e lo invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. Gli Stati membri interessati comunicano le loro osservazioni entro il termine indicato nel calendario; |
| --- | --- |

3)

l’autorità di riferimento elabora un parere rispettando il calendario comunicato e lo invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. Gli Stati membri interessati comunicano le loro osservazioni entro il termine indicato nel calendario;

| 4) | durante il periodo di valutazione, lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione. In linea generale si applica una sospensione di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata allo Stato membro di riferimento per accordo; |
| --- | --- |

4)

durante il periodo di valutazione, lo Stato membro di riferimento può richiedere al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio di fornire ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari viene inviata al titolare accompagnata da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione. In linea generale si applica una sospensione di un mese. Per le sospensioni di durata maggiore, il titolare deve inviare una richiesta motivata allo Stato membro di riferimento per accordo;

| 5) | la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. La valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare; |
| --- | --- |

5)

la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. La valutazione delle risposte può avvenire entro un termine di 30 o 60 giorni a seconda della complessità e del volume delle informazioni richieste al titolare;

| 6) | dopo aver ricevuto la risposta del titolare, lo Stato membro di riferimento completa il progetto di parere e lo invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione. |
| --- | --- |

6)

dopo aver ricevuto la risposta del titolare, lo Stato membro di riferimento completa il progetto di parere e lo invia agli Stati membri interessati per osservazioni nonché al titolare per informazione.

3.3.   Risultati della valutazione della condivisione del lavoro che non riguarda i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata

Conclusosi il periodo di valutazione, l’autorità di riferimento formula il suo parere sulla domanda e ne informa gli Stati membri interessati e il titolare.

In caso di parere favorevole, l’elenco delle variazioni giudicate non accettabili deve essere allegato al parere (ove opportuno). Le variazioni possono anche essere giudicate accettabili soltanto per alcuni dei prodotti in questione. In caso di parere sfavorevole, quest’ultimo deve essere debitamente motivato.

Entro 30 giorni dal ricevimento del parere, gli Stati membri interessati riconoscono il parere e ne informano lo Stato membro di riferimento, a meno che non sia identificato un rischio potenziale grave per la salute pubblica o un rischio potenziale grave per la salute umana o animale o per l’ambiente (nel caso di medicinali veterinari) che impedisce ad uno Stato membro di riconoscere il parere dello Stato membro di riferimento. Lo Stato membro che, entro 30 giorni dal ricevimento del parere dello Stato membro di riferimento, identifichi tale rischio potenziale grave ne informa lo Stato membro di riferimento e fornisce una motivazione dettagliata della sua posizione.

L’autorità di riferimento trasmette quindi la domanda al gruppo di coordinamento per l’applicazione dell’articolo 33, paragrafi 3, 4 e 5, della direttiva 2001/82/CE o dell’articolo 29, paragrafi 3, 4 e 5 della direttiva 2001/83/CE alle questioni oggetto di disaccordo e ne informa il titolare e gli Stati membri interessati. Il titolare non è autorizzato ad avviare un procedimento di rinvio.

In caso di rinvio al gruppo di coordinamento, la procedura relativa alla decisione concernente la domanda di condivisione del lavoro è sospesa fino a quando non viene adottata una decisione sul procedimento di rinvio (compreso, ove opportuno, il ricorso al comitato per i medicinali per uso umano a norma degli articoli da 32 a 34 della direttiva 2001/83/CE, o al comitato per i medicinali veterinari a norma degli articoli da 36 a 38 della direttiva 2001/82/CE).

Dopo che è stato comunicato un parere positivo in materia di variazioni che modificano il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo, il titolare deve presentare entro 7 giorni a tutti gli Stati membri interessati le traduzioni dei testi delle informazioni sul prodotto.

Entro 30 giorni dall’approvazione del parere o, se è stato avviato un procedimento di rinvio, dalla notifica dell’accordo del gruppo di coordinamento o della decisione della Commissione (se del caso), gli Stati membri interessati modificano di conseguenza l’autorizzazione o le autorizzazioni all’immissione in commercio, purché siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

La variazione o le variazioni minori di tipo IB approvate nell’ambito di una procedura di condivisione del lavoro possono essere attuate dopo che sia stato ricevuto il parere favorevole dell’autorità di riferimento.

La variazione o le variazioni maggiori di tipo II (comprese quelle che contengono variazioni minori raggruppate di tipo IB) approvate nell’ambito di una procedura di condivisione del lavoro possono essere attuate entro 30 giorni dal ricevimento del parere favorevole dell’autorità di riferimento, purché sia stata presentata agli Stati membri interessati la documentazione necessaria per modificare l’autorizzazione all’immissione in commercio. Nei casi in cui la domanda è stata oggetto di rinvio, la variazione o le variazioni non devono essere attuate sino a che il procedimento di rinvio non abbia concluso che la variazione o le variazioni sono accolte.

Le variazioni relative a questioni di sicurezza sono attuate entro un termine stabilito concordato tra l’autorità di riferimento e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

3.4.   Valutazione della condivisione del lavoro riguardante medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata

Dopo aver ricevuto una domanda di condivisione del lavoro che riguardi almeno un’autorizzazione all’immissione in commercio mediante procedura centralizzata, l’Agenzia la gestisce come segue:

| 1) | l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di condivisione del lavoro. L’Agenzia avvia la procedura immediatamente dopo aver confermato il ricevimento di una domanda valida. Il titolare viene informato del calendario adottato all’inizio della procedura; |
| --- | --- |

1)

l’Agenzia conferma l’avvenuto ricevimento di una domanda valida di condivisione del lavoro. L’Agenzia avvia la procedura immediatamente dopo aver confermato il ricevimento di una domanda valida. Il titolare viene informato del calendario adottato all’inizio della procedura;

| 2) | l’Agenzia designa un relatore (e, in alcuni casi, anche un co-relatore) incaricato di coordinare la procedura di valutazione; |
| --- | --- |

2)

l’Agenzia designa un relatore (e, in alcuni casi, anche un co-relatore) incaricato di coordinare la procedura di valutazione;

| 3) | in generale, le procedure di condivisione del lavoro applicano un calendario di valutazione di 60 o di 90 giorni per le variazioni elencate all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni. Tale periodo può tuttavia essere abbreviato dall’autorità di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte 1, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) o all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c); |
| --- | --- |

3)

in generale, le procedure di condivisione del lavoro applicano un calendario di valutazione di 60 o di 90 giorni per le variazioni elencate all’allegato V, parte 2, del regolamento variazioni. Tale periodo può tuttavia essere abbreviato dall’autorità di riferimento in funzione dell’urgenza della materia in esame, in particolare per motivi di sicurezza, o può essere prorogato a 90 giorni per le variazioni di cui all’allegato V, parte 1, o per raggruppamenti di variazioni conformemente all’articolo 7, paragrafo 2, lettera c) o all’articolo 13 quinquies, paragrafo 2, lettera c);

| 4) | durante il periodo di valutazione, il comitato per i medicinali per uso umano o il comitato per i medicinali veterinari possono richiedere ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari o la richiesta successiva vengono inviate al titolare accompagnate da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione; |
| --- | --- |

4)

durante il periodo di valutazione, il comitato per i medicinali per uso umano o il comitato per i medicinali veterinari possono richiedere ulteriori informazioni. La richiesta di informazioni supplementari o la richiesta successiva vengono inviate al titolare accompagnate da un calendario da cui risulti la data entro la quale il titolare deve presentare i dati richiesti e, ove opportuno, la proroga del periodo di valutazione;

| 5) | la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Di norma la sospensione può durare sino ad un mese. Per le sospensioni di durata superiore ad un mese il titolare deve inviare una richiesta motivata all’Agenzia per accordo da parte del comitato per i medicinali per uso umano o del comitato per i medicinali veterinari; |
| --- | --- |

5)

la procedura è sospesa fino a quando non vengono fornite le informazioni supplementari. Di norma la sospensione può durare sino ad un mese. Per le sospensioni di durata superiore ad un mese il titolare deve inviare una richiesta motivata all’Agenzia per accordo da parte del comitato per i medicinali per uso umano o del comitato per i medicinali veterinari;

| 6) | nel caso di un’ulteriore domanda di informazioni supplementari si applica una nuova sospensione della procedura, generalmente per un periodo massimo di un mese; tale sospensione può arrivare a un massimo di due mesi se le circostanze lo giustificano; |
| --- | --- |

6)

nel caso di un’ulteriore domanda di informazioni supplementari si applica una nuova sospensione della procedura, generalmente per un periodo massimo di un mese; tale sospensione può arrivare a un massimo di due mesi se le circostanze lo giustificano;

| 7) | la valutazione delle risposte da parte del comitato può richiedere da 30 a 60 giorni, a seconda della complessità e del volume delle informazioni fornite dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio; |
| --- | --- |

7)

la valutazione delle risposte da parte del comitato può richiedere da 30 a 60 giorni, a seconda della complessità e del volume delle informazioni fornite dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio;

| 8) | possono essere presentati chiarimenti orali al comitato per i medicinali per uso umano o al comitato per i medicinali veterinari, su richiesta del comitato interessato o eventualmente del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

8)

possono essere presentati chiarimenti orali al comitato per i medicinali per uso umano o al comitato per i medicinali veterinari, su richiesta del comitato interessato o eventualmente del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

3.5.   Risultati della valutazione della condivisione del lavoro riguardante i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata

Conclusosi il periodo di valutazione, l’Agenzia adotta un parere sulla domanda, compresa la relazione di valutazione. L’Agenzia informa il titolare e gli Stati membri interessati (a seconda dei casi). In caso di disaccordo con il parere, i titolari possono chiedere un riesame conformemente alla procedura di cui agli articoli 9, paragrafo 2, e 34, paragrafo 2, del regolamento (CE) n. 726/2004.

Se il parere dell’Agenzia è favorevole e la variazione o le variazioni incidono sui termini della decisione della Commissione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, l’Agenzia trasmette alla Commissione il suo parere, i motivi del parere e i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Se l’Agenzia ritiene che alcune variazioni non siano accettabili, l’elenco delle variazioni giudicate non accettabili deve essere allegato al parere. Le variazioni possono anche essere giudicate accettabili soltanto per alcuni dei prodotti in questione.

Dopo aver ricevuto parere favorevole da parte degli Stati membri interessati o della Commissione, si applicano le seguenti fasi:

| — | per i medicinali autorizzati mediante procedura di mutuo riconoscimento o meramente nazionale, gli Stati membri interessati approvano il parere, informano l’Agenzia di conseguenza e, se necessario, modificano le autorizzazioni nazionali all’immissione in commercio entro 60 giorni, purché siano stati presentati i documenti necessari per modificare l’autorizzazione o le autorizzazioni all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

—

per i medicinali autorizzati mediante procedura di mutuo riconoscimento o meramente nazionale, gli Stati membri interessati approvano il parere, informano l’Agenzia di conseguenza e, se necessario, modificano le autorizzazioni nazionali all’immissione in commercio entro 60 giorni, purché siano stati presentati i documenti necessari per modificare l’autorizzazione o le autorizzazioni all’immissione in commercio.

La variazione o le variazioni minori di tipo IB (ad eccezione di quelle raggruppate con variazioni maggiori di tipo II) possono essere attuate dopo ricevimento del parere favorevole dell’Agenzia.

La variazione o le variazioni maggiori di tipo II (e le variazioni minori di tipo IB raggruppate con le variazioni di tipo II) possono essere attuate entro 30 giorni dal ricevimento del parere favorevole dell’Agenzia, purché: i) siano stati presentati agli Stati membri interessati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio, e ii) la domanda non sia stata oggetto di un rinvio,

| — | per i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata, la Commissione può, se necessario e a condizione che siano stati presentati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio, modificare l’autorizzazione o le autorizzazioni entro due mesi nei seguenti casi:






  i) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o la modifica di un’indicazione esistente; |
| --- | --- | --- |

—

per i medicinali autorizzati mediante procedura centralizzata, la Commissione può, se necessario e a condizione che siano stati presentati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio, modificare l’autorizzazione o le autorizzazioni entro due mesi nei seguenti casi:

i)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o la modifica di un’indicazione esistente;

| ii) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova controindicazione; |
| --- | --- |

ii)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una nuova controindicazione;

| iii) | variazioni riguardanti un cambiamento della posologia; |
| --- | --- |

iii)

variazioni riguardanti un cambiamento della posologia;

| iv) | variazioni riguardanti l’aggiunta di una specie non destinata alla produzione alimentare o la modifica di una specie esistente per i medicinali veterinari; |
| --- | --- |

iv)

variazioni riguardanti l’aggiunta di una specie non destinata alla produzione alimentare o la modifica di una specie esistente per i medicinali veterinari;

| v) | variazioni riguardanti la sostituzione o l’aggiunta di un sierotipo, ceppo, antigene o una combinazione di sierotipi, ceppi o antigeni per un vaccino veterinario; |
| --- | --- |

v)

variazioni riguardanti la sostituzione o l’aggiunta di un sierotipo, ceppo, antigene o una combinazione di sierotipi, ceppi o antigeni per un vaccino veterinario;

| vi) | variazioni riguardanti le modifiche del principio attivo di un vaccino antinfluenzale stagionale per uso umano, prepandemico o pandemico; |
| --- | --- |

vi)

variazioni riguardanti le modifiche del principio attivo di un vaccino antinfluenzale stagionale per uso umano, prepandemico o pandemico;

| vii) | variazioni riguardanti le modifiche del periodo di sospensione per un medicinale veterinario; |
| --- | --- |

vii)

variazioni riguardanti le modifiche del periodo di sospensione per un medicinale veterinario;

| viii) | altre variazioni di tipo II intese ad apportare modifiche alla decisione di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovute a una significativa preoccupazione per la salute pubblica o degli animali o per l’ambiente nel caso di medicinali veterinari. |
| --- | --- |

viii)

altre variazioni di tipo II intese ad apportare modifiche alla decisione di rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio dovute a una significativa preoccupazione per la salute pubblica o degli animali o per l’ambiente nel caso di medicinali veterinari.

Nel caso di altre variazioni la Commissione modifica la decisione relativa al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio entro e non oltre 12 mesi.

La variazione o le variazioni minori di tipo IB (ad eccezione di quelle raggruppate con variazioni maggiori di tipo II) possono essere attuate una volta ricevuto il parere favorevole dell’Agenzia.

La variazione o le variazioni maggiori di tipo II (e le variazioni minori di tipo IB raggruppate con le variazioni di tipo II), ad eccezione di quelle che richiedono l’adozione di una decisione della Commissione entro due mesi, possono essere attuate entro 30 giorni dal ricevimento del parere favorevole dell’Agenzia, purché siano stati presentati i documenti necessari per la modifica dell’autorizzazione o delle autorizzazioni all’immissione in commercio.

4.   ALLEGATO

Il presente allegato si compone di quattro capitoli che classificano le variazioni relative: A) alle modifiche amministrative; B) alle modifiche qualitative; C) alle modifiche collegate alla sicurezza, all’efficacia e alla farmacovigilanza e D) alle modifiche specifiche al Master File del plasma e al Master File dell’antigene del vaccino.

Quando deve essere fatto riferimento a variazioni specifiche nel presente allegato, la variazione in questione deve essere citata utilizzando la seguente struttura: X.N.x.n («codice di variazione»):

| — | X si riferisce alla lettera maiuscola del capitolo del presente allegato nel quale la variazione è inclusa (ad esempio A, B, C o D), |
| --- | --- |

—

X si riferisce alla lettera maiuscola del capitolo del presente allegato nel quale la variazione è inclusa (ad esempio A, B, C o D),

| — | N si riferisce al numero romano della sezione all’interno del capitolo in cui la variazione è inclusa (ad esempio I, II, III...), |
| --- | --- |

—

N si riferisce al numero romano della sezione all’interno del capitolo in cui la variazione è inclusa (ad esempio I, II, III...),

| — | x si riferisce alla lettera della sottosezione all’interno del capitolo nel quale la variazione è inclusa (ad esempio a, b, c...), |
| --- | --- |

—

x si riferisce alla lettera della sottosezione all’interno del capitolo nel quale la variazione è inclusa (ad esempio a, b, c...),

| — | n si riferisce al numero attribuito alla variazione specifica nel presente allegato (ad esempio 1, 2, 3...). |
| --- | --- |

—

n si riferisce al numero attribuito alla variazione specifica nel presente allegato (ad esempio 1, 2, 3...).

Per ciascun capitolo il presente allegato comprende:

| — | un elenco delle variazioni che devono essere classificate come variazioni minori di tipo IA o variazioni maggiori di tipo II conformemente alle definizioni contenute nell’articolo 2 e nell’allegato II del regolamento variazioni. Viene inoltre precisato quali modifiche minori di tipo IA richiedono una notifica immediata conformemente all’articolo 8, paragrafo 1, del regolamento variazioni, |
| --- | --- |

—

un elenco delle variazioni che devono essere classificate come variazioni minori di tipo IA o variazioni maggiori di tipo II conformemente alle definizioni contenute nell’articolo 2 e nell’allegato II del regolamento variazioni. Viene inoltre precisato quali modifiche minori di tipo IA richiedono una notifica immediata conformemente all’articolo 8, paragrafo 1, del regolamento variazioni,

| — | un elenco delle variazioni da considerare come variazioni minori di tipo IB. Va osservato che questa categoria si applica di norma, in conformità dell’articolo 3 del regolamento variazioni. Il presente allegato non pretende pertanto di stabilire un elenco esaustivo per questa categoria di variazioni. |
| --- | --- |

—

un elenco delle variazioni da considerare come variazioni minori di tipo IB. Va osservato che questa categoria si applica di norma, in conformità dell’articolo 3 del regolamento variazioni. Il presente allegato non pretende pertanto di stabilire un elenco esaustivo per questa categoria di variazioni.

Il presente allegato non riguarda la classificazione delle estensioni, considerando che queste ultime sono elencate in modo esaustivo nell’allegato I del regolamento variazioni. Tutte le variazioni precisate nell’allegato I del regolamento variazioni devono essere considerate come estensioni delle autorizzazioni all’immissione in commercio; qualunque altra variazione non può essere classificata come tale.

Quando una o più condizioni stabilite nel presente allegato per una variazione minore di tipo IA non sono soddisfatte, la variazione in questione può essere presentata come variazione di tipo IB («tipo IB per default»), a meno che la variazione non sia classificata specificamente come variazione maggiore di tipo II nel presente allegato o in una raccomandazione a norma dell’articolo 5 del regolamento variazioni, oppure se il richiedente ritiene che le modifiche possano avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale.

Se l’autorità competente ritiene che una variazione presentata come tipo IB per default possa avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale, può chiedere che la domanda sia aggiornata e trattata come una variazione di tipo II.

Ai fini del presente allegato, l’espressione «procedura di prova» ha lo stesso significato di «procedura analitica» e il termine «limiti» ha lo stesso significato dell’espressione «criteri di accettazione». L’espressione «parametro della specifica» significa il fattore qualificativo per il quale sono stati fissati limiti e una procedura di prova, ad esempio dosaggio, identità, tenore di acqua. L’aggiunta o la soppressione di un parametro di specifica riguarda pertanto sia il metodo di prova corrispondente, sia i suoi limiti.

Quando sono in corso diverse modifiche minori (ad esempio per la stessa metodologia o procedimento o materiale) contemporaneamente o a seguito di una revisione approfondita delle informazioni sulla qualità relative al principio attivo o al prodotto finito, il richiedente deve prendere in considerazione l’impatto complessivo di tali modifiche sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale nel momento in cui riflette sulla loro corretta classificazione, e le presenta di conseguenza.

I dati giustificativi specifici per le variazioni di tipo IB e II dipendono dalla natura specifica della variazione.

Inoltre, se una variazione comporta una revisione del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo (definiti congiuntamente «informazioni sul prodotto»), questa modifica è considerata parte di tale variazione. In tali casi le informazioni aggiornate sul prodotto devono essere presentate nel quadro della domanda con le relative traduzioni. I facsimili o campioni devono essere forniti allo Stato membro di riferimento, all’autorità nazionale competente o all’Agenzia.

Non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea (PhEur) o della farmacopea nazionale di uno Stato membro qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato. Si rammenta ai richiedenti che l’ottemperanza alla monografia aggiornata deve essere realizzata entro sei mesi.

Qualunque modifica del contenuto del fascicolo su cui si basa il certificato di conformità alla farmacopea europea deve essere presentata alla Direzione europea per la qualità dei medicinali (DEQM). Tuttavia, se il certificato è rivisto in seguito alla valutazione di tale modifica da parte della DEQM, tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio interessate devono essere aggiornate di conseguenza.

Conformemente all’allegato I, parte III, punto 1, della direttiva 2001/83/CE, le modifiche nei Master File del plasma (di seguito PMF) e nei Master File dell’antigene del vaccino (VAMF) sono soggette alle procedure di valutazione delle variazioni definite nel regolamento variazioni. Di conseguenza, il capitolo D del presente documento di orientamento fornisce un elenco delle variazioni specifiche per questi PMF e VAMF. In esito al riesame di tali variazioni, tutte le autorizzazioni all’immissione in commercio interessate devono essere aggiornate conformemente al capitolo B.V dei presenti orientamenti. Se i documenti concernenti il plasma umano utilizzato come materia prima in un medicinale derivato dal plasma non sono presentati come PMF, anche le variazioni di questa materia prima così come descritta nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio devono essere esaminate conformemente al presente allegato.

Nel presente allegato, i riferimenti alle modifiche del fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio significano, salvo indicazione contraria, aggiunte, sostituzioni o soppressioni. Se le modifiche al fascicolo riguardano unicamente modifiche redazionali, esse non sono in generale presentate come variazione separata, ma possono essere incluse in una variazione concernente questa parte del fascicolo. In questi casi le modifiche devono essere chiaramente identificate nel modulo di domanda come modifiche editoriali e deve essere allegata una dichiarazione secondo la quale il contenuto della parte interessata del fascicolo non è cambiato in conseguenza delle modifiche redazionali oltre la portata della variazione presentata. Va osservato che modifiche editoriali comprendono lo stralcio di parti di testo obsolete o superflue ma non l’eliminazione dei parametri di specifica o delle descrizioni di fabbricazione.

---

(1)  GU L 334 del 12.12.2008, pag. 7.

(2)  GU L 209 del 4.8.2012, pag. 9.

(3)  GU L 136 del 30.4.2004, pag. 1.

(4)  GU L 311 del 28.11.2001, pag. 1.

(5)  GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67.

(6)  GU L 15 del 17.1.1987, pag. 38.

(7)  GU C 229 del 22.7.1998, pag. 4.

(8)  In tale contesto, il riferimento allo «Stato membro di riferimento» riguarda i prodotti approvati mediante la procedura di mutuo riconoscimento; il riferimento alla «autorità nazionale competente» si applica ai prodotti approvati mediante la procedura meramente nazionale e il riferimento fatto all’Agenzia si applica ai prodotti approvati mediante la procedura centralizzata.

(9)  GU L 35 del 15.2.1995, pag. 1.

(10)  GU L 378 del 27.12.2006, pag. 1.

(11)  In data 6 luglio 2009, questo regolamento è stato abrogato dal regolamento (CE) n. 469/2009.

---

ALLEGATO

| Natura/Portata delle modifiche | Variazione | Pagina |
| --- | --- | --- |
| A. | MODIFICHE AMMINISTRATIVE ... |

Natura/Portata delle modifiche

Variazione

Pagina

A.

MODIFICHE AMMINISTRATIVE ...

1-8

21

| B. | MODIFICHE QUALITATIVE ... |
| --- | --- |

B.

MODIFICHE QUALITATIVE ...

23

| I. | Principio attivo ... |
| --- | --- |

I.

Principio attivo ...

23

| a) | Fabbricazione ... |
| --- | --- |

a)

Fabbricazione ...

1-5

23

| b) | Controllo del principio attivo ... |
| --- | --- |

b)

Controllo del principio attivo ...

1-2

28

| c) | Sistema di chiusura del contenitore ... |
| --- | --- |

c)

Sistema di chiusura del contenitore ...

1-3

30

| d) | Stabilità ... |
| --- | --- |

d)

Stabilità ...

1

33

| e) | Spazio di sviluppo («Design Space») e protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori ... |
| --- | --- |

e)

Spazio di sviluppo («Design Space») e protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori ...

1-5

34

| II. | Prodotto finito ... |
| --- | --- |

II.

Prodotto finito ...

35

| a) | Descrizione e composizione ... |
| --- | --- |

a)

Descrizione e composizione ...

1-6

35

| b) | Fabbricazione ... |
| --- | --- |

b)

Fabbricazione ...

1-5

40

| c) | Controllo degli eccipienti ... |
| --- | --- |

c)

Controllo degli eccipienti ...

1-4

47

| d) | Controllo del prodotto finito ... |
| --- | --- |

d)

Controllo del prodotto finito ...

1-3

50

| e) | Sistema di chiusura del contenitore ... |
| --- | --- |

e)

Sistema di chiusura del contenitore ...

1-7

52

| f) | Stabilità ... |
| --- | --- |

f)

Stabilità ...

1

57

| g) | Spazio di sviluppo («Design Space») e protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori ... |
| --- | --- |

g)

Spazio di sviluppo («Design Space») e protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori ...

1-5

59

| h) | Sicurezza degli agenti avventizi ... |
| --- | --- |

h)

Sicurezza degli agenti avventizi ...

1

60

| III. | CEP/EST/monografie ... |
| --- | --- |

III.

CEP/EST/monografie ...

1-2

61

| IV. | Dispositivi medici ... |
| --- | --- |

IV.

Dispositivi medici ...

1-3

64

| V. | Modifiche dell’autorizzazione all’immissione in commercio derivanti da altre procedure regolamentari ... |
| --- | --- |

V.

Modifiche dell’autorizzazione all’immissione in commercio derivanti da altre procedure regolamentari ...

66

| a) | PMF/VAMF ... |
| --- | --- |

a)

PMF/VAMF ...

1-2

66

| b) | Rinvio ... |
| --- | --- |

b)

Rinvio ...

1

67

| C. | MODIFICHE CONCERNENTI LA SICUREZZA, L’EFFICACIA, LA FARMACOVIGILANZA ... |
| --- | --- |

C.

MODIFICHE CONCERNENTI LA SICUREZZA, L’EFFICACIA, LA FARMACOVIGILANZA ...

68

| I. | Medicinali per uso umano e veterinario ... |
| --- | --- |

I.

Medicinali per uso umano e veterinario ...

1-13

68

| II. | Medicinali veterinari — modifiche specifiche ... |
| --- | --- |

II.

Medicinali veterinari — modifiche specifiche ...

1-8

73

| D. | PMF/VAMF ... |
| --- | --- |

D.

PMF/VAMF ...

1-23

74

A.   MODIFICHE AMMINISTRATIVE

| A.1 | Modifiche del nome e/o dell’indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio |
| --- | --- |

A.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve rimanere lo stesso soggetto giuridico. |
| --- | --- |

1.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve rimanere lo stesso soggetto giuridico.

Documenti da fornire

| 1. | Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo. |
| --- | --- |

1.

Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| A.2 | Modifiche nella denominazione (di fantasia) del medicinale |
| --- | --- |

A.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | per i prodotti autorizzati secondo la procedura centralizzata |
| --- | --- |

a)

1

1, 2

IAIN

| b) | per i prodotti autorizzati secondo la procedura nazionale |
| --- | --- |

b)

2

IB

Condizioni

| 1. | La verifica da parte dell’EMA relativa all’accettabilità della nuova denominazione è stata fatta ed è risultata positiva. |
| --- | --- |

1.

La verifica da parte dell’EMA relativa all’accettabilità della nuova denominazione è stata fatta ed è risultata positiva.

Documenti da fornire

| 1. | Copia della lettera dell’EMA recante accettazione della nuova denominazione (di fantasia). |
| --- | --- |

1.

Copia della lettera dell’EMA recante accettazione della nuova denominazione (di fantasia).

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| A.3 | Modifiche nella denominazione del principio attivo o di un eccipiente |
| --- | --- |

A.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | Il principio attivo deve restare lo stesso. |
| --- | --- |

1.

Il principio attivo deve restare lo stesso.

| 2. | Per i medicinali veterinari destinati a specie animali da produzione alimentare, la nuova denominazione è stata pubblicata nel regolamento (CEE) n. 470/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 maggio 2009, che stabilisce procedure comunitarie per la determinazione di limiti di residui di sostanze farmacologicamente attive negli alimenti di origine animale, abroga il regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio e modifica la direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio prima dell’applicazione della modifica. |
| --- | --- |

2.

Per i medicinali veterinari destinati a specie animali da produzione alimentare, la nuova denominazione è stata pubblicata nel regolamento (CEE) n. 470/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 maggio 2009, che stabilisce procedure comunitarie per la determinazione di limiti di residui di sostanze farmacologicamente attive negli alimenti di origine animale, abroga il regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio e modifica la direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio prima dell’applicazione della modifica.

Documenti da fornire

| 1. | Prova dell’accettazione da parte dell’OMS o copia dell’elenco DCI. Se del caso, una prova che la modifica è conforme alla PhEur. Per i medicinali a base di piante, dichiarazione attestante che la denominazione è conforme alla nota di orientamento relativa alla qualità dei medicinali a base di piante e agli orientamenti relativi alla dichiarazione di sostanze derivate da piante e preparati a base di piante in medicinali (tradizionali) a base di piante. |
| --- | --- |

1.

Prova dell’accettazione da parte dell’OMS o copia dell’elenco DCI. Se del caso, una prova che la modifica è conforme alla PhEur. Per i medicinali a base di piante, dichiarazione attestante che la denominazione è conforme alla nota di orientamento relativa alla qualità dei medicinali a base di piante e agli orientamenti relativi alla dichiarazione di sostanze derivate da piante e preparati a base di piante in medicinali (tradizionali) a base di piante.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| A.4 | Modifiche del nome e/o dell’indirizzo: del fabbricante (compresi eventualmente i siti di controllo della qualità); o del titolare di un ASMF; o del fornitore di un principio attivo, di una materia prima, di un reattivo o di una sostanza intermedia utilizzata nella fabbricazione del principio attivo (se specificati nel fascicolo del prodotto) per i quali non si dispone di un certificato di conformità alla farmacopea europea; o del fabbricante di un nuovo eccipiente (se specificato nel fascicolo tecnico) |
| --- | --- |

A.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2, 3

IA

Condizioni

| 1. | Il sito di fabbricazione e tutte le operazioni di fabbricazione rimangono gli stessi. |
| --- | --- |

1.

Il sito di fabbricazione e tutte le operazioni di fabbricazione rimangono gli stessi.

Documenti da fornire

| 1. | Un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione e/o il nuovo indirizzo. |
| --- | --- |

1.

Un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione e/o il nuovo indirizzo.

| 2. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 3. | In caso di modifica del nome del titolare del Master File relativo al principio attivo, una «lettera d’accesso» aggiornata. |
| --- | --- |

3.

In caso di modifica del nome del titolare del Master File relativo al principio attivo, una «lettera d’accesso» aggiornata.

| A.5 | Modifica del nome e/o dell’indirizzo del fabbricante/importatore del prodotto finito (compresi il rilascio dei lotti e i siti di controllo della qualità) |
| --- | --- |

A.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Attività per le quali il fabbricante/importatore è responsabile, compreso il rilascio dei lotti |
| --- | --- |

a)

1

1, 2

IAIN

| b) | Attività per le quali il fabbricante/importatore è responsabile, escluso il rilascio dei lotti |
| --- | --- |

b)

1

1, 2

IA

Condizioni

| 1. | Il sito di fabbricazione il cui nome e/o indirizzo sono soggetti a modifica e tutte le operazioni di fabbricazione devono rimanere gli stessi. |
| --- | --- |

1.

Il sito di fabbricazione il cui nome e/o indirizzo sono soggetti a modifica e tutte le operazioni di fabbricazione devono rimanere gli stessi.

Documenti da fornire

| 1. | Copia dell’autorizzazione di fabbricazione modificata, se disponibile, o un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione e/o l’indirizzo. |
| --- | --- |

1.

Copia dell’autorizzazione di fabbricazione modificata, se disponibile, o un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione e/o l’indirizzo.

| 2. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) compresa, ove opportuno, la versione modificata dell’informazione sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) compresa, ove opportuno, la versione modificata dell’informazione sul prodotto.

| A.6 | Modifica del codice ATC o del codice ATC Vet |
| --- | --- |

A.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IA

Condizioni

| 1. | La modifica è effettuata dopo la concessione del codice ATC o del codice ATC Vet da parte dell’OMS, o dopo una loro modifica. |
| --- | --- |

1.

La modifica è effettuata dopo la concessione del codice ATC o del codice ATC Vet da parte dell’OMS, o dopo una loro modifica.

Documenti da fornire

| 1. | Prova dell’accettazione (da parte dell’OMS) o copia dell’elenco dei codici ATC/ATC Vet. |
| --- | --- |

1.

Prova dell’accettazione (da parte dell’OMS) o copia dell’elenco dei codici ATC/ATC Vet.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| A.7 | Soppressione dei siti di fabbricazione per un principio attivo, un prodotto intermedio o finito, un sito di confezionamento, un fabbricante responsabile del rilascio dei lotti, un sito in cui si svolge il controllo dei lotti o un fornitore di materia prima, di un reattivo o di un eccipiente (se precisato nel fascicolo)
   (1) |
| --- | --- |

A.7

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1, 2

IA

Condizioni

| 1. | Rimane almeno un sito/fabbricante, secondo quanto precedentemente autorizzato, che svolge la stessa funzione di quello o di quelli interessati dalla soppressione. Se del caso, rimane nell’UE/SEE almeno un produttore responsabile del rilascio dei lotti che è in grado di certificare i controlli sul prodotto ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE. |
| --- | --- |

1.

Rimane almeno un sito/fabbricante, secondo quanto precedentemente autorizzato, che svolge la stessa funzione di quello o di quelli interessati dalla soppressione. Se del caso, rimane nell’UE/SEE almeno un produttore responsabile del rilascio dei lotti che è in grado di certificare i controlli sul prodotto ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE.

| 2. | La soppressione non deve essere dovuta a gravi lacune concernenti la fabbricazione. |
| --- | --- |

2.

La soppressione non deve essere dovuta a gravi lacune concernenti la fabbricazione.

Documenti da fornire

| 1. | Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per le autorizzazioni all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

1.

Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per le autorizzazioni all’immissione in commercio.

| 2. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto.

| A.8 | Modifiche alla data dell’audit inteso a verificare la conformità alle buone prassi di fabbricazione (GMP) da parte del fabbricante del principio attivo
   (2) |
| --- | --- |

A.8

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

IA

Documenti da fornire

| 1. | Conferma scritta da parte del fabbricante del prodotto finito da cui risulti la verifica della conformità del fabbricante del principio attivo ai principi e agli orientamenti di buone prassi di fabbricazione. |
| --- | --- |

1.

Conferma scritta da parte del fabbricante del prodotto finito da cui risulti la verifica della conformità del fabbricante del principio attivo ai principi e agli orientamenti di buone prassi di fabbricazione.

B.   MODIFICHE QUALITATIVE

B.I   PRINCIPIO ATTIVO

B.I.a)   Fabbricazione

| B.I.a.1 | Modifica del fabbricante di una materia prima, di un reattivo o di un prodotto intermedio utilizzati nel procedimento di fabbricazione di un principio attivo o modifica del fabbricante del principio attivo (compresi eventualmente i siti di controllo della qualità), per i quali non si dispone di un certificato di conformità alla farmacopea europea |
| --- | --- |

B.I.a.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Il fabbricante proposto fa parte dello stesso gruppo farmaceutico del fabbricante al momento approvato |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

| b) | Introduzione di un fabbricante del principio attivo avente il sostegno di un ASMF (Master File del principio attivo) |
| --- | --- |

b)

II

| c) | Il fabbricante proposto utilizza un procedimento di sintesi o condizioni di fabbricazione sostanzialmente diversi e tali da modificare caratteristiche qualitative importanti del principio attivo, come il profilo di impurità qualitativo e/o quantitativo che necessita di una qualificazione o proprietà fisico-chimiche aventi un impatto sulla biodisponibilità |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Nuovo fabbricante di materiale per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale e/o dei rischi di EST |
| --- | --- |

d)

II

| e) | La modifica riguarda un principio attivo biologico o una materia prima, un reattivo o un prodotto intermedio utilizzati nella fabbricazione di un prodotto biologico o immunologico |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Modifiche nelle misure riguardanti le prove di controllo della qualità per la sostituzione del principio attivo o l’aggiunta di un sito in cui si effettua il controllo o la prova dei lotti. |
| --- | --- |

f)

2, 4

1, 5

IA

| g) | Introduzione di un nuovo fabbricante del principio attivo che non ha il sostegno di un ASMF e che richiede un aggiornamento significativo della pertinente sezione del fascicolo del principio attivo |
| --- | --- |

g)

II

| h) | Aggiunta di un impianto alternativo di sterilizzazione del principio attivo mediante un metodo PhEur |
| --- | --- |

h)

1, 2, 4, 5, 8

IB

| i) | Introduzione di un nuovo impianto di micronizzazione |
| --- | --- |

i)

2, 5

1, 4, 5, 6

IA

| j) | Modifiche nelle misure riguardanti le prove di controllo della qualità per un principio attivo biologico: sostituzione o aggiunta di un sito per il controllo/le verifiche dei lotti, anche attraverso metodi biologici/immunologici/immunochimici |
| --- | --- |

j)

II

| k) | Nuovo impianto di stoccaggio per banca di cellule madri e/o banche di cellule da riproduzione |
| --- | --- |

k)

1, 5

IB

Condizioni

| 1. | Per le materie prime e i reattivi, le specifiche (compresi i controlli dei procedimenti, i metodi di analisi di tutte le materie) sono identiche a quelle già approvate. Per i prodotti intermedi e le sostanze attive, le specifiche (compresi i controlli dei procedimenti, i metodi di analisi di tutti i materiali), il metodo di preparazione (compresa la dimensione dei lotti) e il procedimento di sintesi sono identici a quelli già approvati. |
| --- | --- |

1.

Per le materie prime e i reattivi, le specifiche (compresi i controlli dei procedimenti, i metodi di analisi di tutte le materie) sono identiche a quelle già approvate. Per i prodotti intermedi e le sostanze attive, le specifiche (compresi i controlli dei procedimenti, i metodi di analisi di tutti i materiali), il metodo di preparazione (compresa la dimensione dei lotti) e il procedimento di sintesi sono identici a quelli già approvati.

| 2. | Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica o sterile. |
| --- | --- |

2.

Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica o sterile.

| 3. | Quando materiali di origine umana o animale sono utilizzati nel procedimento, il fabbricante non ricorre a un nuovo fornitore per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale o della conformità all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. |
| --- | --- |

3.

Quando materiali di origine umana o animale sono utilizzati nel procedimento, il fabbricante non ricorre a un nuovo fornitore per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale o della conformità all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario.

| 4. | Il trasferimento di metodo dal vecchio al nuovo sito è stato completato con successo. |
| --- | --- |

4.

Il trasferimento di metodo dal vecchio al nuovo sito è stato completato con successo.

| 5. | La specifica del principio attivo relativa alla dimensione delle particelle e il corrispondente metodo di analisi rimangono gli stessi. |
| --- | --- |

5.

La specifica del principio attivo relativa alla dimensione delle particelle e il corrispondente metodo di analisi rimangono gli stessi.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Un’autorizzazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, ove applicabile, secondo la quale il procedimento di sintesi (oppure, nel caso di prodotti a base di piante, ove opportuno, il metodo di preparazione, l’origine geografica, la produzione di medicinali a base di piante e il procedimento di fabbricazione), le procedure di controllo della qualità e le specifiche del principio attivo e della materia prima, del reattivo e del prodotto intermedio nel procedimento di fabbricazione del principio attivo (se applicabile) sono identici a quelli già approvati. |
| --- | --- |

2.

Un’autorizzazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, ove applicabile, secondo la quale il procedimento di sintesi (oppure, nel caso di prodotti a base di piante, ove opportuno, il metodo di preparazione, l’origine geografica, la produzione di medicinali a base di piante e il procedimento di fabbricazione), le procedure di controllo della qualità e le specifiche del principio attivo e della materia prima, del reattivo e del prodotto intermedio nel procedimento di fabbricazione del principio attivo (se applicabile) sono identici a quelli già approvati.

| 3. | Sia un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuova fonte di materiali oppure, eventualmente, prove che la fonte specifica del materiale a rischio dal punto di vista dell’EST è stata precedentemente valutata dall’autorità competente ed è conforme all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. Le informazioni comprendono i seguenti elementi: il nome del fabbricante, delle specie e del tessuto da cui è derivato il materiale, il paese di origine degli animali di partenza, il suo utilizzo e la sua previa accettazione. Per la procedura centralizzata, tali informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B). |
| --- | --- |

3.

Sia un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuova fonte di materiali oppure, eventualmente, prove che la fonte specifica del materiale a rischio dal punto di vista dell’EST è stata precedentemente valutata dall’autorità competente ed è conforme all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. Le informazioni comprendono i seguenti elementi: il nome del fabbricante, delle specie e del tessuto da cui è derivato il materiale, il paese di origine degli animali di partenza, il suo utilizzo e la sua previa accettazione. Per la procedura centralizzata, tali informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B).

| 4. | I dati di analisi dei lotti (in formato tabulare comparativo) per almeno due lotti (scala pilota minima) del principio attivo dei fabbricanti/siti attuali e proposti. |
| --- | --- |

4.

I dati di analisi dei lotti (in formato tabulare comparativo) per almeno due lotti (scala pilota minima) del principio attivo dei fabbricanti/siti attuali e proposti.

| 5. | Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

5.

Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

| 6. | Una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio menzionata nella domanda nella quale il principio attivo è utilizzato come materia prima e una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio menzionata nella domanda in qualità di responsabile della liberazione dei lotti. Tali dichiarazioni devono precisare che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nella domanda agiscono in conformità agli orientamenti particolareggiati relativi alle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1). |
| --- | --- |

6.

Una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio menzionata nella domanda nella quale il principio attivo è utilizzato come materia prima e una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio menzionata nella domanda in qualità di responsabile della liberazione dei lotti. Tali dichiarazioni devono precisare che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nella domanda agiscono in conformità agli orientamenti particolareggiati relativi alle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1).

| 7. | Ove opportuno, un impegno del fabbricante del principio attivo di informare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio su qualunque modifica del procedimento di fabbricazione, delle specifiche e delle procedure di prova del principio attivo. |
| --- | --- |

7.

Ove opportuno, un impegno del fabbricante del principio attivo di informare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio su qualunque modifica del procedimento di fabbricazione, delle specifiche e delle procedure di prova del principio attivo.

| 8. | Prova che il sito proposto è debitamente autorizzato per la forma farmaceutica o per il prodotto o per l’operazione di fabbricazione in questione, ovvero:






  a) | per un sito di fabbricazione situato nell’UE/SEE: copia dell’attuale autorizzazione di fabbricazione. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP; |
| --- | --- | --- |

8.

Prova che il sito proposto è debitamente autorizzato per la forma farmaceutica o per il prodotto o per l’operazione di fabbricazione in questione, ovvero:

a)

per un sito di fabbricazione situato nell’UE/SEE: copia dell’attuale autorizzazione di fabbricazione. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP;

| b) | per un sito di fabbricazione situato al di fuori dell’UE/SEE, quando il paese interessato ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata; |
| --- | --- |

b)

per un sito di fabbricazione situato al di fuori dell’UE/SEE, quando il paese interessato ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata;

| c) | per un sito di fabbricazione al di fuori dell’UE/SEE, quando non esiste un accordo di reciproco riconoscimento: un certificato di GMP rilasciato negli ultimi 3 anni da parte di un servizio d’ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP. |
| --- | --- |

c)

per un sito di fabbricazione al di fuori dell’UE/SEE, quando non esiste un accordo di reciproco riconoscimento: un certificato di GMP rilasciato negli ultimi 3 anni da parte di un servizio d’ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP.

| B.I.a.2 | Modifiche nel procedimento di fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.a.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori nel procedimento di fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

| b) | Modifica sostanziale nel procedimento di fabbricazione del principio attivo, tale da avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l’efficacia del medicinale |
| --- | --- |

b)

II

| c) | La modifica riguarda una sostanza biologica/immunologica o l’utilizzo di una sostanza derivata chimicamente diversa nella fabbricazione di una sostanza biologica/immunologica, tale da avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale e che non è collegata a un protocollo |
| --- | --- |

c)

II

| d) | La modifica riguarda un medicinale a base di piante e non vi sono modifiche dei seguenti elementi: origine geografica, procedimento di fabbricazione o produzione |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Modifica minore della parte riservata di un Master File sul principio attivo |
| --- | --- |

e)

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

| 1. | Non vi sono alterazioni del profilo di impurità qualitativo e quantitativo o delle proprietà fisico-chimiche. |
| --- | --- |

1.

Non vi sono alterazioni del profilo di impurità qualitativo e quantitativo o delle proprietà fisico-chimiche.

| 2. | Il procedimento di sintesi rimane lo stesso, ossia i prodotti intermedi rimangono gli stessi e non vi sono nuovi reattivi, catalizzatori o solventi utilizzati nel procedimento. Nel caso di medicinali a base di piante l’origine geografica, la produzione della sostanza vegetale e il procedimento di fabbricazione rimangono gli stessi. |
| --- | --- |

2.

Il procedimento di sintesi rimane lo stesso, ossia i prodotti intermedi rimangono gli stessi e non vi sono nuovi reattivi, catalizzatori o solventi utilizzati nel procedimento. Nel caso di medicinali a base di piante l’origine geografica, la produzione della sostanza vegetale e il procedimento di fabbricazione rimangono gli stessi.

| 3. | Le specifiche della sostanza attiva o dei prodotti intermedi rimangono immutate. |
| --- | --- |

3.

Le specifiche della sostanza attiva o dei prodotti intermedi rimangono immutate.

| 4. | La modifica è interamente descritta nella parte aperta («parte del richiedente») del Master File sul principio attivo, se applicabile. |
| --- | --- |

4.

La modifica è interamente descritta nella parte aperta («parte del richiedente») del Master File sul principio attivo, se applicabile.

| 5. | Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica. |
| --- | --- |

5.

Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica.

| 6. | La modifica non riguarda l’origine geografica, il procedimento di fabbricazione o la produzione di un medicinale a base di piante. |
| --- | --- |

6.

La modifica non riguarda l’origine geografica, il procedimento di fabbricazione o la produzione di un medicinale a base di piante.

| 7. | La modifica non riguarda la parte riservata di un Master File sul principio attivo. |
| --- | --- |

7.

La modifica non riguarda la parte riservata di un Master File sul principio attivo.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) e del Master File del principio attivo approvato (eventualmente), compreso un confronto diretto del procedimento attuale e del nuovo procedimento. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) e del Master File del principio attivo approvato (eventualmente), compreso un confronto diretto del procedimento attuale e del nuovo procedimento.

| 2. | I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno due lotti (scala pilota minima) fabbricati secondo il procedimento approvato e secondo il procedimento proposto. |
| --- | --- |

2.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno due lotti (scala pilota minima) fabbricati secondo il procedimento approvato e secondo il procedimento proposto.

| 3. | Copia delle specifiche approvate del principio attivo. |
| --- | --- |

3.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo.

| 4. | Una dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, ove applicabile, secondo la quale non vi sono modifiche nel profilo di impurità qualitativo e quantitativo o modifiche delle proprietà fisico-chimiche, il procedimento di sintesi rimane lo stesso e le specifiche del principio attivo o delle sostanze intermedie sono rimaste immutate. |
| --- | --- |

4.

Una dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, ove applicabile, secondo la quale non vi sono modifiche nel profilo di impurità qualitativo e quantitativo o modifiche delle proprietà fisico-chimiche, il procedimento di sintesi rimane lo stesso e le specifiche del principio attivo o delle sostanze intermedie sono rimaste immutate.

| Nota: | per B.I.a.2.b, per i principi attivi chimici, ciò riguarda le modifiche importanti nel procedimento di sintesi o le condizioni di fabbricazione sostanzialmente diverse tali da modificare caratteristiche qualitative importanti del principio attivo, come il profilo di impurità qualitativa e/o quantitativa che richiede una qualificazione, o proprietà fisico-chimiche che hanno un impatto sulla biodisponibilità. |
| --- | --- |

Nota:

per B.I.a.2.b, per i principi attivi chimici, ciò riguarda le modifiche importanti nel procedimento di sintesi o le condizioni di fabbricazione sostanzialmente diverse tali da modificare caratteristiche qualitative importanti del principio attivo, come il profilo di impurità qualitativa e/o quantitativa che richiede una qualificazione, o proprietà fisico-chimiche che hanno un impatto sulla biodisponibilità.

| B.I.a.3 | Modifica della dimensione del lotto (comprese le classi di dimensione del lotto) del principio attivo o del prodotto intermedio utilizzato nel procedimento di fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.a.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Sino a 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

| b) | Sino a 10 volte inferiore |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

| c) | La modifica richiede la valutazione della comparabilità di un principio attivo biologico/immunologico |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Più di 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto |
| --- | --- |

d)

1, 2, 3, 4

IB

| e) | La scala per un principio attivo biologico/immunologico è aumentata/diminuita senza modifica del procedimento (ad esempio duplicazione di una linea). |
| --- | --- |

e)

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

| 1. | Le eventuali modifiche nei metodi di fabbricazione risultano unicamente dal passaggio a una scala superiore o inferiore, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse. |
| --- | --- |

1.

Le eventuali modifiche nei metodi di fabbricazione risultano unicamente dal passaggio a una scala superiore o inferiore, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse.

| 2. | Per la dimensione proposta del lotto devono essere disponibili i risultati delle prove relative ad almeno due lotti conformi alle specifiche. |
| --- | --- |

2.

Per la dimensione proposta del lotto devono essere disponibili i risultati delle prove relative ad almeno due lotti conformi alle specifiche.

| 3. | Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico. |
| --- | --- |

3.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

| 4. | La modifica non compromette la riproducibilità del procedimento. |
| --- | --- |

4.

La modifica non compromette la riproducibilità del procedimento.

| 5. | La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità. |
| --- | --- |

5.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità.

| 6. | Le specifiche del principio attivo delle sostanze intermedie rimangono immutate. |
| --- | --- |

6.

Le specifiche del principio attivo delle sostanze intermedie rimangono immutate.

| 7. | Il principio attivo non è sterile. |
| --- | --- |

7.

Il principio attivo non è sterile.

| 8. | La dimensione del lotto non è più di dieci volte superiore o inferiore alla dimensione del lotto prevista al momento del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio o a seguito di una modifica successiva non approvata come variazione di tipo IA. |
| --- | --- |

8.

La dimensione del lotto non è più di dieci volte superiore o inferiore alla dimensione del lotto prevista al momento del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio o a seguito di una modifica successiva non approvata come variazione di tipo IA.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | I numeri di lotto dei lotti sottoposti a verifica che hanno la dimensione proposta di lotto. |
| --- | --- |

2.

I numeri di lotto dei lotti sottoposti a verifica che hanno la dimensione proposta di lotto.

| 3. | I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione del principio attivo o della sostanza intermedia, fabbricati secondo il procedimento attuale e secondo il procedimento proposto. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio se al di fuori della specifica (accompagnati dall’azione proposta). |
| --- | --- |

3.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione del principio attivo o della sostanza intermedia, fabbricati secondo il procedimento attuale e secondo il procedimento proposto. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio se al di fuori della specifica (accompagnati dall’azione proposta).

| 4. | Copia delle specifiche approvate del principio attivo (ed eventualmente delle sostanze intermedie). |
| --- | --- |

4.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo (ed eventualmente delle sostanze intermedie).

| 5. | Una dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, secondo la quale le modifiche nei metodi di fabbricazione risultano unicamente dal passaggio a una scala superiore o inferiore, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse, la modifica non compromette la riproducibilità del procedimento, non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né di problemi di stabilità, e le specifiche del principio attivo della sostanza intermedia rimangono immutate. |
| --- | --- |

5.

Una dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, secondo la quale le modifiche nei metodi di fabbricazione risultano unicamente dal passaggio a una scala superiore o inferiore, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse, la modifica non compromette la riproducibilità del procedimento, non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né di problemi di stabilità, e le specifiche del principio attivo della sostanza intermedia rimangono immutate.

| B.I.a.4 | Modifiche delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.a.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti applicati nel corso della fabbricazione |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti in corso di fabbricazione |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

| c) | Soppressione di una prova in corso di fabbricazione non significativa |
| --- | --- |

c)

1, 2, 7

1, 2, 5

IA

| d) | Estensione dei limiti approvati applicati in corso di fabbricazione, tali da avere un effetto significativo sulla qualità globale del principio attivo |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Soppressione di una prova in corso di fabbricazione, tale da avere un effetto significativo sulla qualità globale del principio attivo |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Aggiunta o sostituzione di una prova in corso di fabbricazione per motivi di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

f)

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II). |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate, modifica dei limiti di impurità totali. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate, modifica dei limiti di impurità totali.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

| 7. | Il parametro di specifica non riguarda un parametro critico, ad esempio nessuna delle seguenti caratteristiche: dosaggio, impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del principio attivo), qualsiasi caratteristica fisica critica, ad esempio dimensione delle particelle, densità reale o apparente, prove di identità, acqua, eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove. |
| --- | --- |

7.

Il parametro di specifica non riguarda un parametro critico, ad esempio nessuna delle seguenti caratteristiche: dosaggio, impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del principio attivo), qualsiasi caratteristica fisica critica, ad esempio dimensione delle particelle, densità reale o apparente, prove di identità, acqua, eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi non menzionati nella farmacopea e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi non menzionati nella farmacopea e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del principio attivo per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del principio attivo per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che le prove in corso di fabbricazione non sono significative o sono obsolete. |
| --- | --- |

5.

Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che le prove in corso di fabbricazione non sono significative o sono obsolete.

| 6. | Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASFM, a seconda dei casi, per la nuova prova in corso di fabbricazione e per i limiti. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASFM, a seconda dei casi, per la nuova prova in corso di fabbricazione e per i limiti.

| B.I.a.5 | Modifiche del principio attivo di un vaccino stagionale, prepandemico o pandemico contro l’influenza umana |
| --- | --- |

B.I.a.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Sostituzione del ceppo o dei ceppi in un vaccino stagionale, prepandemico o pandemico contro l’influenza umana |
| --- | --- |

a)

II

B.I.b)   Controllo del principio attivo

| B.I.b.1 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del principio attivo, di una materia prima, di una sostanza intermedia o di un reattivo utilizzato nel procedimento di fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.b.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche per i medicinali soggetti al rilascio dei lotti da parte di un’autorità ufficiale di controllo |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

| b) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| c) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il metodo di prova corrispondente |
| --- | --- |

c)

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

| d) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto) |
| --- | --- |

d)

1, 2, 8

1, 2, 6

IA

| e) | Soppressione di un parametro di specifica tale da avere un effetto significativo sulla qualità totale del principio attivo e/o del prodotto finito |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Modifica al di fuori della categoria approvata di limiti di specifiche per il principio attivo |
| --- | --- |

f)

II

| g) | Estensione dei limiti approvati per le materie prime e le sostanze intermedie, tali da avere un effetto significativo sulla qualità totale del principio attivo e/o del prodotto finito |
| --- | --- |

g)

II

| h) | Aggiunta o sostituzione (ad esclusione delle sostanze biologiche o immunologiche) di un parametro di specifica con il metodo di prova corrispondente per motivi di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

h)

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

| i) | In mancanza di monografie concernenti il principio attivo nella farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, una modifica della specifica dalla farmacopea interna ad una farmacopea non ufficiale o a quella di un paese terzo |
| --- | --- |

i)

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II). |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

6.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

| 7. | Per qualsiasi materiale, la modifica non riguarda un’impurità genotossica. Se la modifica riguarda il principio attivo finale, ad esclusione dei solventi residui che devono rispettare i limiti ICH/VICH, eventuali nuove impurità devono essere conformi alla PhEur o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro. |
| --- | --- |

7.

Per qualsiasi materiale, la modifica non riguarda un’impurità genotossica. Se la modifica riguarda il principio attivo finale, ad esclusione dei solventi residui che devono rispettare i limiti ICH/VICH, eventuali nuove impurità devono essere conformi alla PhEur o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro.

| 8. | Il parametro di specifica non riguarda un parametro critico, ad esempio nessuna delle seguenti caratteristiche: dosaggio, impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del principio attivo), qualsiasi caratteristica fisica critica, ad esempio dimensione delle particelle, densità reale o apparente, prove di identità, acqua, eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove. |
| --- | --- |

8.

Il parametro di specifica non riguarda un parametro critico, ad esempio nessuna delle seguenti caratteristiche: dosaggio, impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del principio attivo), qualsiasi caratteristica fisica critica, ad esempio dimensione delle particelle, densità reale o apparente, prove di identità, acqua, eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) della sostanza considerata per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) della sostanza considerata per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente il principio attivo che soddisfa le specifiche attuali e proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente il principio attivo che soddisfa le specifiche attuali e proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 6. | Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro in corso di fabbricazione non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro in corso di fabbricazione non è significativo o è obsoleto.

| 7. | Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti. |
| --- | --- |

7.

Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti.

| B.I.b.2 | Modifica nella procedura di prova di un principio attivo o di materie prime, reattivi o sostanze intermedie utilizzati nel procedimento di fabbricazione del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.b.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori ad una procedura di prova approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Soppressione di una procedura di prova per il principio attivo o per una materia prima, un reattivo o una sostanza intermedia, quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa |
| --- | --- |

b)

7

1

IA

| c) | Altre modifiche in una procedura di prova (compresa una sostituzione o un’aggiunta) per un reattivo, non avente effetti significativi sulla qualità totale del principio attivo |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

IA

| d) | Modifica sostanziale o sostituzione di un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o di un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Altre modifiche in una procedura di prova (compresa una sostituzione o un’aggiunta) del principio attivo o di una materia prima o sostanza intermedia |
| --- | --- |

e)

1, 2

IB

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata. |
| --- | --- |

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata.

| 3. | Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo). |
| --- | --- |

3.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

| 4. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

4.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica. |
| --- | --- |

6.

Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica.

| 7. | Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN). |
| --- | --- |

7.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, specifiche riviste per le impurità (se applicabile). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, specifiche riviste per le impurità (se applicabile).

| 2. | Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Tale requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Tale requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.I.c)   Sistema di chiusura del contenitore

| B.I.c.1 | Modifiche nel confezionamento primario del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.c.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Composizione qualitativa e/o quantitativa |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

| b) | Composizione qualitativa e/o quantitativa per i principi attivi biologici o immunologici sterili e non congelati |
| --- | --- |

b)

II

| c) | Principi attivi liquidi (non sterili) |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 5, 6

IB

Condizioni

| 1. | Per quanto riguarda le sue proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato. |
| --- | --- |

1.

Per quanto riguarda le sue proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato.

| 2 | Gli studi di stabilità pertinenti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; al momento dell’applicazione il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Tuttavia, se il confezionamento proposto è più resistente del confezionamento esistente, la disponibilità di dati sulla stabilità su un periodo di tre mesi non è più richiesta. Questi studi devono essere portati a termine e i dati devono essere comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine del periodo di conservazione/di ripetizione della prova. |
| --- | --- |

2

Gli studi di stabilità pertinenti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; al momento dell’applicazione il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Tuttavia, se il confezionamento proposto è più resistente del confezionamento esistente, la disponibilità di dati sulla stabilità su un periodo di tre mesi non è più richiesta. Questi studi devono essere portati a termine e i dati devono essere comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine del periodo di conservazione/di ripetizione della prova.

| 3. | Sono esclusi i principi attivi sterili, liquidi e biologici o immunologici. |
| --- | --- |

3.

Sono esclusi i principi attivi sterili, liquidi e biologici o immunologici.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Dati appropriati sul nuovo confezionamento (ad esempio dati comparativi sulla permeabilità all’umidità, O2, CO2), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell’Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti in contatto con prodotti alimentari. |
| --- | --- |

2.

Dati appropriati sul nuovo confezionamento (ad esempio dati comparativi sulla permeabilità all’umidità, O2, CO2), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell’Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti in contatto con prodotti alimentari.

| 3. | Ove opportuno, occorre dimostrare che non vi è interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio migrazione dei componenti del materiale proposto nel contenuto o perdita dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell’Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti a contatto con prodotti alimentari. |
| --- | --- |

3.

Ove opportuno, occorre dimostrare che non vi è interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio migrazione dei componenti del materiale proposto nel contenuto o perdita dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell’Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti a contatto con prodotti alimentari.

| 4. | Una dichiarazione da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti: che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione, e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

4.

Una dichiarazione da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti: che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione, e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 5. | I risultati degli studi di stabilità effettuati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui relativi parametri di stabilità, su almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e per un periodo non inferiore a tre mesi; la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine del periodo approvato di ripetizione della prova. |
| --- | --- |

5.

I risultati degli studi di stabilità effettuati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui relativi parametri di stabilità, su almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e per un periodo non inferiore a tre mesi; la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine del periodo approvato di ripetizione della prova.

| 6. | Confronto delle specifiche del confezionamento primario attuale e di quello proposto, se del caso. |
| --- | --- |

6.

Confronto delle specifiche del confezionamento primario attuale e di quello proposto, se del caso.

| B.I.c.2 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del confezionamento primario del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.c.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

| c) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto) |
| --- | --- |

c)

1, 2

1, 2, 5

IA

| d) | Aggiunta o sostituzione di un parametro di specifica per motivi di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

d)

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II) a meno che non sia stata precedentemente valutata e adottata nel quadro di una misura successiva. |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II) a meno che non sia stata precedentemente valutata e adottata nel quadro di una misura successiva.

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione del materiale di confezionamento o nel corso dello stoccaggio del principio attivo. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione del materiale di confezionamento o nel corso dello stoccaggio del principio attivo.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro in corso di fabbricazione non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

5.

Giustificazione o valutazione dei rischi da parte del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro in corso di fabbricazione non è significativo o è obsoleto.

| 6. | Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o del titolare dell’ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti.

| B.I.c.3 | Modifica della procedura di prova del confezionamento primario del principio attivo |
| --- | --- |

B.I.c.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori ad una procedura di prova approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3,

1, 2

IA

| b) | Altre modifiche ad una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte) |
| --- | --- |

b)

1, 3, 4

1, 2

IA

| c) | Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa |
| --- | --- |

c)

5

1

IA

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo). |
| --- | --- |

2.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

| 3. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

3.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 4. | Il principio attivo o il prodotto finito non sono biologici/immunologici. |
| --- | --- |

4.

Il principio attivo o il prodotto finito non sono biologici/immunologici.

| 5. | Esiste ancora una procedura di prova registrata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN). |
| --- | --- |

5.

Esiste ancora una procedura di prova registrata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese una descrizione del metodo di analisi e una sintesi dei dati di convalida. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese una descrizione del metodo di analisi e una sintesi dei dati di convalida.

| 2. | Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.I.d)   Stabilità

| B.I.d.1 | Modifica del periodo di ripetizione della prova/periodo di stoccaggio o delle condizioni di stoccaggio del principio attivo quando non vi è un certificato di conformità alla farmacopea europea che copre il periodo di ripetizione della prova nel quadro del fascicolo approvato |
| --- | --- |

B.I.d.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Periodo di ripetizione della prova/periodo di stoccaggio

| 1. | Riduzione |
| --- | --- |

1.

1

1, 2, 3

IA

| 2. | Estensione del periodo di ripetizione della prova sulla base di un’estrapolazione dei dati di stabilità non conforme agli orientamenti ICH/VICH
   (3) |
| --- | --- |

2.

II

| 3. | Estensione del periodo di stoccaggio di un principio attivo biologico/immunologico non conforme a un protocollo di stabilità approvato |
| --- | --- |

3.

II

| 4. | Estensione o introduzione di un periodo di ripetizione della prova/di stoccaggio sulla base di dati in tempo reale |
| --- | --- |

4.

1, 2, 3

IB

b)   Condizioni di stoccaggio

| 1. | Adozione di condizioni di stoccaggio del principio attivo più restrittive |
| --- | --- |

1.

1

1, 2, 3

IA

| 2. | Modifica delle condizioni di stoccaggio dei principi attivi biologici/immunologici quando gli studi di stabilità non sono stati effettuati conformemente a un protocollo di stabilità al momento approvato |
| --- | --- |

2.

II

| 3. | Modifica delle condizioni di stoccaggio del principio attivo |
| --- | --- |

3.

1, 2, 3

IB

| c) | Modifica di un protocollo di stabilità approvato |
| --- | --- |

c)

1, 2

1, 4

IA

Condizioni

| 1. | La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità. |
| --- | --- |

1.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità.

| 2. | Le modifiche non riguardano un ampliamento dei criteri di accettazione nei parametri analizzati, né una soppressione di parametri di stabilità o una riduzione nelle prove. |
| --- | --- |

2.

Le modifiche non riguardano un ampliamento dei criteri di accettazione nei parametri analizzati, né una soppressione di parametri di stabilità o una riduzione nelle prove.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). Il fascicolo deve comprendere i risultati degli opportuni studi di stabilità in tempo reale, realizzati conformemente agli orientamenti in materia di stabilità applicabili, con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione (tre lotti per i medicinali biologici) dellasostanza attiva nel materiale d’imballaggio autorizzato e comprendente il periodo di ripetizione della prova o di stoccaggio richiesto o le condizioni di stoccaggio richieste. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). Il fascicolo deve comprendere i risultati degli opportuni studi di stabilità in tempo reale, realizzati conformemente agli orientamenti in materia di stabilità applicabili, con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione (tre lotti per i medicinali biologici) dellasostanza attiva nel materiale d’imballaggio autorizzato e comprendente il periodo di ripetizione della prova o di stoccaggio richiesto o le condizioni di stoccaggio richieste.

| 2. | Conferma che gli studi di stabilità sono stati effettuati conformemente al protocollo al momento approvato. Gli studi devono mostrare che le specifiche approvate in materia di stabilità sono ancora rispettate. |
| --- | --- |

2.

Conferma che gli studi di stabilità sono stati effettuati conformemente al protocollo al momento approvato. Gli studi devono mostrare che le specifiche approvate in materia di stabilità sono ancora rispettate.

| 3. | Copia delle specifiche approvate del principio attivo. |
| --- | --- |

3.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo.

| 4. | Giustificazione delle modifiche proposte. |
| --- | --- |

4.

Giustificazione delle modifiche proposte.

B.I.e)   Spazio di sviluppo («Design Space») e protocolli di gestione delle modifiche approvati a posteriori

| B.I.e.1 | Introduzione di un nuovo spazio di sviluppo o estensione di uno spazio di sviluppo approvato per il principio attivo, concernente: |
| --- | --- |

B.I.e.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Un’operazione unitaria nel procedimento di fabbricazione del principio attivo, compresi i controlli risultanti in corso di fabbricazione e/o le procedure di prova |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

II

| b) | Procedure di prova per le materie prime/i reattivi/le sostanze intermedie e/o il principio attivo |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

| 1. | Lo spazio di sviluppo è stato realizzato conformemente agli orientamenti scientifici europei e internazionali pertinenti. I risultati di studi sui prodotti, sui procedimenti e sugli sviluppi analitici (deve ad esempio essere studiata l’interazione dei differenti parametri di procedimento, compresi la valutazione dei rischi e gli studi a più variabili, a seconda dei casi) da cui risulta che si è giunti a una comprensione meccanicistica sistematica degli attributi materiali e dei parametri di procedimento rispetto agli attributi qualitativi essenziali del principio attivo. |
| --- | --- |

1.

Lo spazio di sviluppo è stato realizzato conformemente agli orientamenti scientifici europei e internazionali pertinenti. I risultati di studi sui prodotti, sui procedimenti e sugli sviluppi analitici (deve ad esempio essere studiata l’interazione dei differenti parametri di procedimento, compresi la valutazione dei rischi e gli studi a più variabili, a seconda dei casi) da cui risulta che si è giunti a una comprensione meccanicistica sistematica degli attributi materiali e dei parametri di procedimento rispetto agli attributi qualitativi essenziali del principio attivo.

| 2. | Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabella, comprese le variabili (attributi dei materiali e parametri di procedimento, a seconda dei casi) e relative fasce proposte. |
| --- | --- |

2.

Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabella, comprese le variabili (attributi dei materiali e parametri di procedimento, a seconda dei casi) e relative fasce proposte.

| 3. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.I.e.2 | Introduzione di un protocollo approvato a posteriori di gestione delle modifiche, relativo al principio attivo |
| --- | --- |

B.I.e.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

| 1. | Descrizione particolareggiata della modifica proposta. |
| --- | --- |

1.

Descrizione particolareggiata della modifica proposta.

| 2. | Protocollo di gestione delle modifiche relativo al principio attivo. |
| --- | --- |

2.

Protocollo di gestione delle modifiche relativo al principio attivo.

| 3. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.I.e.3 | Soppressione di un protocollo approvato di gestione delle modifiche, relativo al principio attivo |
| --- | --- |

B.I.e.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | La soppressione del protocollo approvato di gestione delle modifiche relativo al principio attivo non è la conseguenza di eventi imprevisti né di risultati che non rispettano le specifiche durante l’applicazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo e non ha alcun effetto sulle informazioni già approvate nel fascicolo. |
| --- | --- |

1.

La soppressione del protocollo approvato di gestione delle modifiche relativo al principio attivo non è la conseguenza di eventi imprevisti né di risultati che non rispettano le specifiche durante l’applicazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo e non ha alcun effetto sulle informazioni già approvate nel fascicolo.

Documenti da fornire

| 1. | Giustificazione della soppressione proposta. |
| --- | --- |

1.

Giustificazione della soppressione proposta.

| 2. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.I.e.4 | Modifiche ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

B.I.e.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche maggiori ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Modifiche minori ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche che non compromette la strategia definita nel protocollo |
| --- | --- |

b)

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione attestante che qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attuali approvati. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione attestante che qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attuali approvati. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici.

| B.I.e.5 | Attuazione delle modifiche previste in un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

B.I.e.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | L’attuazione della modifica non richiede informazioni complementari |
| --- | --- |

a)

1

1, 2, 4

IAIN

| b) | L’attuazione della modifica richiede informazioni complementari |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

IB

| c) | Attuazione di una modifica di un medicinale biologico/immunologico |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 4, 5

IB

Condizioni

| 1. | La modifica proposta è stata eseguita in piena conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche. |
| --- | --- |

1.

La modifica proposta è stata eseguita in piena conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche.

Documenti da fornire

| 1. | Riferimento al protocollo approvato di gestione delle modifiche. |
| --- | --- |

1.

Riferimento al protocollo approvato di gestione delle modifiche.

| 2. | Dichiarazione attestante che la modifica è conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e che i risultati dello studio rispondono ai criteri di accettazione indicati nel protocollo. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici. |
| --- | --- |

2.

Dichiarazione attestante che la modifica è conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e che i risultati dello studio rispondono ai criteri di accettazione indicati nel protocollo. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici.

| 3. | Risultati degli studi realizzati in conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche. |
| --- | --- |

3.

Risultati degli studi realizzati in conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche.

| 4. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

4.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 5. | Copia delle specifiche approvate del principio attivo. |
| --- | --- |

5.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo.

B.II.   PRODOTTO FINITO

B.II.a)   Descrizione e composizione

| B.II.a.1 | Modifica o aggiunta di impressioni, rilievi o altre marcature compresa l’aggiunta o la modifica di inchiostri usati per marcare il medicinale |
| --- | --- |

B.II.a.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche di impressioni, rilievi o altre marcature |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

| b) | Modifiche di incisioni destinate a una divisione in dosi uguali |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3

IB

Condizioni

| 1. | Le specifiche relative al rilascio del prodotto finito e alla durata di validità del prodotto rimangono invariate (ad eccezione dell’apparenza). |
| --- | --- |

1.

Le specifiche relative al rilascio del prodotto finito e alla durata di validità del prodotto rimangono invariate (ad eccezione dell’apparenza).

| 2. | Qualunque inchiostro deve essere conforme alle disposizioni pertinenti della legislazione farmaceutica. |
| --- | --- |

2.

Qualunque inchiostro deve essere conforme alle disposizioni pertinenti della legislazione farmaceutica.

| 3. | Le incisioni non sono destinate a una divisione in dosi uguali. |
| --- | --- |

3.

Le incisioni non sono destinate a una divisione in dosi uguali.

| 4. | Qualsiasi marcatura del medicinale utilizzata per differenziare i dosaggi non deve essere completamente soppressa. |
| --- | --- |

4.

Qualsiasi marcatura del medicinale utilizzata per differenziare i dosaggi non deve essere completamente soppressa.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta dell’apparenza attuale e della nuova apparenza, nonché eventualmente informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta dell’apparenza attuale e della nuova apparenza, nonché eventualmente informazioni aggiornate sul prodotto.

| 2. | Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», requisiti per i campioni negli Stati membri). |
| --- | --- |

2.

Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», requisiti per i campioni negli Stati membri).

| 3. | Risultati delle prove pertinenti conformemente alla PhEur, da cui risulti l’equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto. |
| --- | --- |

3.

Risultati delle prove pertinenti conformemente alla PhEur, da cui risulti l’equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto.

| B.II.a.2 | Modifica nella forma o nelle dimensioni della forma farmaceutica |
| --- | --- |

B.II.a.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Compresse a rilascio immediato, capsule, supposte e pessari |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

| b) | Forme farmaceutiche gastroresistenti, a rilascio modificato o prolungato e compresse incise destinate a essere divise in dosi uguali |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4, 5

IB

| c) | Aggiunta di un nuovo kit per preparazione radiofarmaceutica con un diverso volume di riempimento |
| --- | --- |

c)

II

Condizioni

| 1. | Se opportuno, il profilo di dissoluzione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio. |
| --- | --- |

1.

Se opportuno, il profilo di dissoluzione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio.

| 2. | Le specifiche sul rilascio e sulla durata di conservazione del prodotto sono rimaste invariate (ad eccezione delle specifiche sulle dimensioni). |
| --- | --- |

2.

Le specifiche sul rilascio e sulla durata di conservazione del prodotto sono rimaste invariate (ad eccezione delle specifiche sulle dimensioni).

| 3. | La composizione qualitativa o quantitativa e la massa media rimangono immutate. |
| --- | --- |

3.

La composizione qualitativa o quantitativa e la massa media rimangono immutate.

| 4. | La modifica non riguarda le compresse incise destinate ad essere divise in dosi uguali. |
| --- | --- |

4.

La modifica non riguarda le compresse incise destinate ad essere divise in dosi uguali.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta della situazione attuale e della situazione proposta, nonché, se opportuno, informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta della situazione attuale e della situazione proposta, nonché, se opportuno, informazioni aggiornate sul prodotto.

| 2. | Dati comparativi sulla dissoluzione per almeno un lotto pilota delle dimensioni attuali e proposte [nessuna differenza significativa riguardante la comparabilità; cfr. gli orientamenti pertinenti sulla biodisponibilità (medicinali per uso umano o veterinario)]. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

2.

Dati comparativi sulla dissoluzione per almeno un lotto pilota delle dimensioni attuali e proposte [nessuna differenza significativa riguardante la comparabilità; cfr. gli orientamenti pertinenti sulla biodisponibilità (medicinali per uso umano o veterinario)]. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 3. | Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità pertinenti (medicinali per uso umano o veterinario). |
| --- | --- |

3.

Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità pertinenti (medicinali per uso umano o veterinario).

| 4. | Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», requisiti per i campioni negli Stati membri). |
| --- | --- |

4.

Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», requisiti per i campioni negli Stati membri).

| 5. | Risultati delle prove pertinenti conformemente alla farmacopea europea da cui risulti l’equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto. |
| --- | --- |

5.

Risultati delle prove pertinenti conformemente alla farmacopea europea da cui risulti l’equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto.

| Nota: | per B.II.a.2.c) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica apportata al «dosaggio» del medicinale richiede la presentazione di una domanda di estensione. |
| --- | --- |

Nota:

per B.II.a.2.c) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica apportata al «dosaggio» del medicinale richiede la presentazione di una domanda di estensione.

| B.II.a.3 | Modifiche nella composizione (eccipienti) del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.a.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Modifiche del sistema di aromatizzazione o di colorazione

| 1. | Aggiunta, soppressione o sostituzione |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

| 2. | Aumento o riduzione |
| --- | --- |

2.

1, 2, 3, 4, 11

1, 2, 4

IA

| 3. | Medicinali veterinari biologici per uso orale per i quali l’agente colorante o aromatizzante è importante ai fini dell’assorbimento da parte delle specie animali destinatarie |
| --- | --- |

3.

II

b)   Altri eccipienti

| 1. | Gli adattamenti di scarsa rilevanza della composizione quantitativa del prodotto finito per quanto riguarda gli eccipienti |
| --- | --- |

1.

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

IA

| 2. | Modifiche qualitative o quantitative di uno o più eccipienti tali da avere un impatto significativo sulla sicurezza, la qualità o l’efficacia del medicinale |
| --- | --- |

2.

II

| 3. | Modifica concernente un medicinale biologico/immunologico |
| --- | --- |

3.

II

| 4. | Qualunque nuovo eccipiente che comprende l’utilizzo di materiali di origine umana o animale, per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale e/o dei rischi di EST |
| --- | --- |

4.

II

| 5. | Modifica sostenuta da uno studio sulla bioequivalenza |
| --- | --- |

5.

II

| 6. | Sostituzione di un solo eccipiente con un eccipiente comparabile avente le stesse caratteristiche funzionali e a livello simile |
| --- | --- |

6.

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IB

Condizioni

| 1. | Non vi sono modifiche delle caratteristiche funzionali della forma farmaceutica (ad esempio tempi di disgregazione, profilo di dissoluzione). |
| --- | --- |

1.

Non vi sono modifiche delle caratteristiche funzionali della forma farmaceutica (ad esempio tempi di disgregazione, profilo di dissoluzione).

| 2. | Gli adattamenti di scarsa rilevanza della formulazione per mantenere il peso totale devono avvenire tramite un eccipiente che al momento rappresenta una frazione importante della formulazione del prodotto finito. |
| --- | --- |

2.

Gli adattamenti di scarsa rilevanza della formulazione per mantenere il peso totale devono avvenire tramite un eccipiente che al momento rappresenta una frazione importante della formulazione del prodotto finito.

| 3. | Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate solo per quanto riguarda l’apparenza/l’odore/il gusto ed eventualmente la soppressione di una prova d’identificazione. |
| --- | --- |

3.

Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate solo per quanto riguarda l’apparenza/l’odore/il gusto ed eventualmente la soppressione di una prova d’identificazione.

| 4. | Gli studi di stabilità sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri dei lotti) e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi (al momento dell’applicazione per i tipi IA e al momento della notifica per i tipi IB) e il profilo di stabilità èsimile alla situazione registrata al momento. Il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Devono inoltre essere effettuate, ove necessario, prove di fotostabilità. |
| --- | --- |

4.

Gli studi di stabilità sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri dei lotti) e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi (al momento dell’applicazione per i tipi IA e al momento della notifica per i tipi IB) e il profilo di stabilità èsimile alla situazione registrata al momento. Il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Devono inoltre essere effettuate, ove necessario, prove di fotostabilità.

| 5. | I nuovi componenti proposti devono essere conformi alle direttive applicabili (ad esempio le direttive 94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4) e 2008/128/CE della Commissione (5) sulle sostanze coloranti per uso alimentare, e la direttiva 88/388/CEE del Consiglio (6) sugli aromi). |
| --- | --- |

5.

I nuovi componenti proposti devono essere conformi alle direttive applicabili (ad esempio le direttive 94/36/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (4) e 2008/128/CE della Commissione (5) sulle sostanze coloranti per uso alimentare, e la direttiva 88/388/CEE del Consiglio (6) sugli aromi).

| 6. | I nuovi componenti non devono contenere sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale o della conformità alla Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. |
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6.

I nuovi componenti non devono contenere sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale o della conformità alla Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario.

| 7. | Se del caso, la modifica non incide sulla differenziazione tra i dosaggi e non ha un impatto negativo sull’accettabilità del gusto per le formulazioni pediatriche. |
| --- | --- |

7.

Se del caso, la modifica non incide sulla differenziazione tra i dosaggi e non ha un impatto negativo sull’accettabilità del gusto per le formulazioni pediatriche.

| 8. | Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è paragonabile al vecchio (non vi sono differenze significative in termini di comparabilità; cfr. gli orientamenti sulla biodisponibilità applicabili — medicinali per uso umano o veterinario). Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio. |
| --- | --- |

8.

Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è paragonabile al vecchio (non vi sono differenze significative in termini di comparabilità; cfr. gli orientamenti sulla biodisponibilità applicabili — medicinali per uso umano o veterinario). Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio.

| 9. | La modifica non è la conseguenza di problemi di stabilità e/o non comporta rischi potenziali per la sicurezza, ad esempio differenziazione tra dosaggi. |
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9.

La modifica non è la conseguenza di problemi di stabilità e/o non comporta rischi potenziali per la sicurezza, ad esempio differenziazione tra dosaggi.

| 10. | Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico. |
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10.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

| 11. | Per i medicinali veterinari per uso orale, la modifica non incide sull’assorbimento da parte delle specie animali destinatarie. |
| --- | --- |

11.

Per i medicinali veterinari per uso orale, la modifica non incide sull’assorbimento da parte delle specie animali destinatarie.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso il metodo di identificazione di eventuali coloranti e informazioni aggiornate sul prodotto, ove opportuno. |
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1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso il metodo di identificazione di eventuali coloranti e informazioni aggiornate sul prodotto, ove opportuno.

| 2. | Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
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2.

Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 3. | I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
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3.

I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 4. | Campioni del nuovo prodotto, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti» — requisiti per i campioni negli Stati membri). |
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4.

Campioni del nuovo prodotto, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti» — requisiti per i campioni negli Stati membri).

| 5. | Un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuovo componente di origine animale suscettibile di rischio EST oppure, ove applicabile, prove che la fonte specifica di materiale a rischio dal punto di vista dell’EST è stata precedentemente valutata dall’autorità competente ed è conforme all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. Le seguenti informazioni devono essere indicate per ciascuna di tali materie: nome del fabbricante, specie e tessuti da cui il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e utilizzo.
  Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B). |
| --- | --- |

5.

Un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuovo componente di origine animale suscettibile di rischio EST oppure, ove applicabile, prove che la fonte specifica di materiale a rischio dal punto di vista dell’EST è stata precedentemente valutata dall’autorità competente ed è conforme all’attuale Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario. Le seguenti informazioni devono essere indicate per ciascuna di tali materie: nome del fabbricante, specie e tessuti da cui il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e utilizzo.

Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B).

| 6. | Dati da cui risulta che il nuovo eccipiente non interferisce con i metodi di prova delle specifiche del prodotto finito, se opportuno. |
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6.

Dati da cui risulta che il nuovo eccipiente non interferisce con i metodi di prova delle specifiche del prodotto finito, se opportuno.

| 7. | La giustificazione della modifica o della scelta degli eccipienti ecc. deve essere fornita mediante dati relativi allo sviluppo galenico (compresi, se del caso, aspetti inerenti alla stabilità e alla preservazione antimicrobica). |
| --- | --- |

7.

La giustificazione della modifica o della scelta degli eccipienti ecc. deve essere fornita mediante dati relativi allo sviluppo galenico (compresi, se del caso, aspetti inerenti alla stabilità e alla preservazione antimicrobica).

| 8. | Per le forme di dosaggio solide, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per almeno due lotti su scala pilota del prodotto finito nella composizione nuova e vecchia. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

8.

Per le forme di dosaggio solide, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per almeno due lotti su scala pilota del prodotto finito nella composizione nuova e vecchia. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 9. | Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente all’attuale Nota orientativa relativa alle ricerche sulla biodisponibilità e la bioequivalenza. |
| --- | --- |

9.

Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente all’attuale Nota orientativa relativa alle ricerche sulla biodisponibilità e la bioequivalenza.

| 10. | Per i medicinali veterinari destinati a specie animali da produzione alimentare, la prova che l’eccipiente è classificato conformemente all’articolo 14, paragrafo 2, lettera c) del regolamento (CE) n. 470/2009 oppure, in caso contrario, una giustificazione che l’eccipiente non ha attività farmacologica al dosaggio nel quale è somministrato all’animale destinatario. |
| --- | --- |

10.

Per i medicinali veterinari destinati a specie animali da produzione alimentare, la prova che l’eccipiente è classificato conformemente all’articolo 14, paragrafo 2, lettera c) del regolamento (CE) n. 470/2009 oppure, in caso contrario, una giustificazione che l’eccipiente non ha attività farmacologica al dosaggio nel quale è somministrato all’animale destinatario.

| B.II.a.4 | Modifica del peso dello strato di copertura delle forme di dosaggio orale o del peso dell’involucro delle capsule |
| --- | --- |

B.II.a.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Forme farmaceutiche solide per uso orale |
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a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Forme farmaceutiche gastroresistenti, a rilascio modificato o prolungato, per le quali lo strato di copertura è un fattore determinante per il meccanismo di rilascio |
| --- | --- |

b)

II

Condizioni

| 1. | Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è paragonabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio. |
| --- | --- |

1.

Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è paragonabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione potrebbero non essere realizzabili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è paragonabile al vecchio.

| 2. | Lo strato di copertura non è un fattore determinante per il meccanismo di rilascio. |
| --- | --- |

2.

Lo strato di copertura non è un fattore determinante per il meccanismo di rilascio.

| 3. | Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate unicamente per quanto riguarda il peso e le dimensioni, ove applicabile. |
| --- | --- |

3.

Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate unicamente per quanto riguarda il peso e le dimensioni, ove applicabile.

| 4. | Gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti applicabili hanno avuto inizio con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone, al momento dell’applicazione, di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi e viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine. I dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

4.

Gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti applicabili hanno avuto inizio con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone, al momento dell’applicazione, di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi e viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine. I dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Devono inoltre essere effettuate, ove necessario, prove di fotostabilità. |
| --- | --- |

2.

Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Devono inoltre essere effettuate, ove necessario, prove di fotostabilità.

| B.II.a.5 | Modifica nella concentrazione di un prodotto monodose per uso parenterale, utilizzazione totale, quando la quantità di sostanza attiva per dose unitaria (vale a dire il dosaggio) rimane la stessa |
| --- | --- |

B.II.a.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| B.II.a.6 | Soppressione del contenitore con solvente/diluente dalla confezione |
| --- | --- |

B.II.a.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | Giustificazione della soppressione, compresa una dichiarazione sui metodi alternativi per ottenere il solvente/diluente secondo quanto richiesto per un utilizzo sicuro ed efficace del medicinale. |
| --- | --- |

1.

Giustificazione della soppressione, compresa una dichiarazione sui metodi alternativi per ottenere il solvente/diluente secondo quanto richiesto per un utilizzo sicuro ed efficace del medicinale.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

B.II.b)   Fabbricazione

| B.II.b.1 | Sostituzione o aggiunta di un sito di fabbricazione per una parte o per la totalità del procedimento di fabbricazione del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.b.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Sito di confezionamento secondario |
| --- | --- |

a)

1, 2

1,3, 8

IAIN

| b) | Sito di confezionamento primario |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

| c) | Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni di fabbricazione, ad eccezione del rilascio dei lotti, del controllo dei lotti e del confezionamento secondario, o destinato alle forme farmaceutiche prodotte attraverso procedimenti di fabbricazione complessi |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Sito che richiede un’ispezione iniziale o specifica a un prodotto |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni, ad eccezione del rilascio dei lotti, del controllo dei lotti e degli imballaggi primario e secondario, per i medicinali non sterili. |
| --- | --- |

e)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

| f) | Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni, ad eccezione del rilascio dei lotti, del controllo dei lotti e del confezionamento secondario, per i medicinali sterili (compresi quelli fabbricati secondo un metodo asettico), ad esclusione dei medicinali biologici/immunologici |
| --- | --- |

f)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IB

Condizioni

| 1. | Un’ispezione soddisfacente è stata effettuata nel corso degli ultimi tre anni da un servizio di ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE o di un paese che ha firmato con l’UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione («good manufacturing practices», GMP). |
| --- | --- |

1.

Un’ispezione soddisfacente è stata effettuata nel corso degli ultimi tre anni da un servizio di ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE o di un paese che ha firmato con l’UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione («good manufacturing practices», GMP).

| 2. | Il sito è debitamente autorizzato (a fabbricare la forma farmaceutica o il prodotto in questione). |
| --- | --- |

2.

Il sito è debitamente autorizzato (a fabbricare la forma farmaceutica o il prodotto in questione).

| 3. | Il prodotto in questione non è un prodotto sterile. |
| --- | --- |

3.

Il prodotto in questione non è un prodotto sterile.

| 4. | Ove pertinente, ad esempio per le sospensioni e le emulsioni, esiste un sistema di convalida o la convalida della produzione sul nuovo sito è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti su scala di produzione. |
| --- | --- |

4.

Ove pertinente, ad esempio per le sospensioni e le emulsioni, esiste un sistema di convalida o la convalida della produzione sul nuovo sito è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti su scala di produzione.

| 5. | Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico. |
| --- | --- |

5.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

Documenti da fornire

| 1. | Prova che il sito proposto è debitamente autorizzato per la forma farmaceutica o per il prodotto in questione, vale a dire:






  a) | per un sito di fabbricazione situato nell’UE/SEE: copia dell’attuale autorizzazione di fabbricazione. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP; |
| --- | --- | --- |

1.

Prova che il sito proposto è debitamente autorizzato per la forma farmaceutica o per il prodotto in questione, vale a dire:

a)

per un sito di fabbricazione situato nell’UE/SEE: copia dell’attuale autorizzazione di fabbricazione. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP;

| b) | per un sito di fabbricazione situato al di fuori dell’UE/SEE, se il paese interessato ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata; |
| --- | --- |

b)

per un sito di fabbricazione situato al di fuori dell’UE/SEE, se il paese interessato ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata;

| c) | per un sito di fabbricazione al di fuori dell’UE/SEE, quando non esiste un accordo di reciproco riconoscimento: un certificato di GMP rilasciato negli ultimi 3 anni da parte di un servizio d’ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP. |
| --- | --- |

c)

per un sito di fabbricazione al di fuori dell’UE/SEE, quando non esiste un accordo di reciproco riconoscimento: un certificato di GMP rilasciato negli ultimi 3 anni da parte di un servizio d’ispezione di uno degli Stati membri dell’UE/SEE. È sufficiente un riferimento alla banca dati EudraGMP.

| 2. | Ove opportuno, devono essere indicati i numeri dei lotti, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida e devono essere presentati i dati di convalida o il protocollo di convalida (schema). |
| --- | --- |

2.

Ove opportuno, devono essere indicati i numeri dei lotti, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida e devono essere presentati i dati di convalida o il protocollo di convalida (schema).

| 3. | Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti» del prodotto finito, così come indicati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA). |
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3.

Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti» del prodotto finito, così come indicati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA).

| 4. | Se del caso, copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione. |
| --- | --- |

4.

Se del caso, copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione.

| 5. | Dati di analisi dei lotti su un lotto su scala di produzione e due lotti su scala pilota in una simulazione del procedimento di produzione (o due lotti di produzione) e dati comparativi quanto meno sugli ultimi tre lotti del sito precedente. I dati sui lotti per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall’azione proposta) su richiesta o dichiarati se i risultati non rispettano le specifiche. |
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5.

Dati di analisi dei lotti su un lotto su scala di produzione e due lotti su scala pilota in una simulazione del procedimento di produzione (o due lotti di produzione) e dati comparativi quanto meno sugli ultimi tre lotti del sito precedente. I dati sui lotti per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall’azione proposta) su richiesta o dichiarati se i risultati non rispettano le specifiche.

| 6. | Per le formulazioni semisolide e liquide nelle quali il principio attivo è presente sotto forma non disciolta, dati di convalida appropriati, compresa l’immaginografia microscopica della ripartizione per dimensioni e della morfologia delle particelle o qualunque altra tecnica adeguata di diagnostica per immagini. |
| --- | --- |

6.

Per le formulazioni semisolide e liquide nelle quali il principio attivo è presente sotto forma non disciolta, dati di convalida appropriati, compresa l’immaginografia microscopica della ripartizione per dimensioni e della morfologia delle particelle o qualunque altra tecnica adeguata di diagnostica per immagini.

| 7. | i) | Se il nuovo sito di fabbricazione utilizza il principio attivo come materia prima, una dichiarazione da parte della persona qualificata (PQ) presso il sito responsabile del rilascio dei lotti attestante che la sostanza attiva è fabbricata conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione per le materie prime adottati dall’Unione. |
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7.

i)

Se il nuovo sito di fabbricazione utilizza il principio attivo come materia prima, una dichiarazione da parte della persona qualificata (PQ) presso il sito responsabile del rilascio dei lotti attestante che la sostanza attiva è fabbricata conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione per le materie prime adottati dall’Unione.

| ii) | Inoltre, se il nuovo sito di fabbricazione è situato nell’UE/SEE e utilizza il principio attivo come materia prima, una dichiarazione della persona qualificata (PQ) presso il nuovo sito di fabbricazione da cui risulti che la sostanza attiva è fabbricata conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione per le materie prime adottati dall’Unione. |
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ii)

Inoltre, se il nuovo sito di fabbricazione è situato nell’UE/SEE e utilizza il principio attivo come materia prima, una dichiarazione della persona qualificata (PQ) presso il nuovo sito di fabbricazione da cui risulti che la sostanza attiva è fabbricata conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione per le materie prime adottati dall’Unione.

| 8. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

8.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 9. | Se il sito di fabbricazione e il sito di confezionamento primario sono diversi, le condizioni di trasporto e di stoccaggio alla rinfusa devono essere precisate e convalidate. |
| --- | --- |

9.

Se il sito di fabbricazione e il sito di confezionamento primario sono diversi, le condizioni di trasporto e di stoccaggio alla rinfusa devono essere precisate e convalidate.

Note:

In caso di modifica in un sito di fabbricazione (o di aggiunta di un sito di fabbricazione) situato al di fuori dell’UE/SEE in un paese che non ha firmato con l’UE un accordo di riconoscimento reciproco sulle GMP, si consiglia ai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio di consultare le autorità competenti prima di presentare la notifica e di fornire informazioni su eventuali precedenti ispezioni UE/SEE negli ultimi 2-3 anni e/o eventuali ispezioni UE/SEE previste, comprese le date di ispezione, la categoria di prodotti oggetto dell’ispezione, l’autorità di sorveglianza e qualunque altra informazione pertinente. Ciò faciliterà l’organizzazione dell’eventuale ispezione delle GMP da parte di un servizio ispettivo di uno degli Stati membri.

Dichiarazioni della persona qualificata concernenti i principi attivi

I titolari dell’autorizzazione di fabbricazione sono obbligati a utilizzare come materie prime unicamente le sostanze che sono state fabbricate conformemente alle GMP; ciascun titolare di un’autorizzazione di fabbricazione che utilizza il principio attivo come materia prima deve pertanto effettuare una dichiarazione in tal senso. Inoltre, dal momento che la responsabilità generale per ciascun lotto incombe alla PQ responsabile del rilascio dei lotti, è necessaria un’altra dichiarazione della PQ responsabile quando il rilascio dei lotti avviene in un sito diverso.

In molti casi è coinvolto un solo titolare dell’autorizzazione di fabbricazione, per cui sarà richiesta una sola dichiarazione. Quando sono però coinvolti più titolari dell’autorizzazione di fabbricazione, si può accettare un’unica dichiarazione firmata da una sola PQ anziché più dichiarazioni. Tale possibilità è accettata a condizione che:

| a) | si precisi chiaramente nella dichiarazione che essa è firmata a nome di tutte le PQ interessate; |
| --- | --- |

a)

si precisi chiaramente nella dichiarazione che essa è firmata a nome di tutte le PQ interessate;

| b) | le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti; le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti; le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti; |
| --- | --- |

b)

le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti; le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti; le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 delle linee guida sulle GMP e la PQ incaricata di redigere la dichiarazione sia quella identificata nell’accordo come responsabile specifico della conformità del fabbricante o dei fabbricanti del principio attivo alle GMP. Nota: questi accordi sono soggetti all’ispezione delle autorità competenti;

| c) | si ricorda ai richiedenti che il titolare dell’autorizzazione di fabbricazione deve disporre di una persona qualificata conformemente all’articolo 41 della direttiva 2001/83/CE e all’articolo 45 della direttiva 2001/82/CE e che tale persona qualificata deve trovarsi all’interno dell’UE/SEE. Non sono pertanto autorizzate le dichiarazioni di persone impiegate dai fabbricanti nei paesi terzi, compresi i paesi partner che hanno firmato un ARR; |
| --- | --- |

c)

si ricorda ai richiedenti che il titolare dell’autorizzazione di fabbricazione deve disporre di una persona qualificata conformemente all’articolo 41 della direttiva 2001/83/CE e all’articolo 45 della direttiva 2001/82/CE e che tale persona qualificata deve trovarsi all’interno dell’UE/SEE. Non sono pertanto autorizzate le dichiarazioni di persone impiegate dai fabbricanti nei paesi terzi, compresi i paesi partner che hanno firmato un ARR;

| d) | conformemente all’articolo 46 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e all’articolo 50 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/82/CE, la fabbricazione comprende la fabbricazione completa o parziale e l’importazione di una sostanza attiva utilizzata come materia prima, nonché le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono la sua incorporazione in un medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati da un distributore di materie prime; |
| --- | --- |

d)

conformemente all’articolo 46 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e all’articolo 50 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/82/CE, la fabbricazione comprende la fabbricazione completa o parziale e l’importazione di una sostanza attiva utilizzata come materia prima, nonché le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono la sua incorporazione in un medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati da un distributore di materie prime;

| e) | non è richiesta una dichiarazione per il sangue o i componenti del sangue, che sono soggetti alle disposizioni della direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (7). |
| --- | --- |

e)

non è richiesta una dichiarazione per il sangue o i componenti del sangue, che sono soggetti alle disposizioni della direttiva 2002/98/CE del Parlamento europeo e del Consiglio (7).

| B.II.b.2 | Modifiche a livello di importatore, di modalità di rilascio dei lotti e di prove di controllo qualitativo del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.b.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Sostituzione o aggiunta di un sito in cui si effettuano il controllo dei lotti/le prove |
| --- | --- |

a)

2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

| b) | Sostituzione o aggiunta di un sito in cui si effettuano il controllo dei lotti/le prove per un medicinale biologico/immunologico e dove tutti i metodi di prova applicati sono metodi biologici/immunologici |
| --- | --- |

b)

II

c)   Sostituzione o aggiunta di un fabbricante responsabile dell’importazione e/o del rilascio dei lotti

| 1. | Esclusi il controllo dei lotti/le prove |
| --- | --- |

1.

1, 2,5

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

| 2. | Compresi il controllo dei lotti/le prove |
| --- | --- |

2.

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

| 3. | Compresi il controllo dei lotti/le prove per un medicinale biologico/immunologico, e tutti i metodi di prova applicati in questo sito sono metodi biologici, immunologici o immunochimici |
| --- | --- |

3.

II

Condizioni

| 1. | Il fabbricante responsabile del rilascio dei lotti deve trovarsi nell’UE/SEE. Almeno un sito per il rilascio dei lotti che rimane all’interno dell’UE/SEE è in grado di certificare le prove cui è sottoposto il prodotto ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE. |
| --- | --- |

1.

Il fabbricante responsabile del rilascio dei lotti deve trovarsi nell’UE/SEE. Almeno un sito per il rilascio dei lotti che rimane all’interno dell’UE/SEE è in grado di certificare le prove cui è sottoposto il prodotto ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE.

| 2. | Il sito è debitamente autorizzato. |
| --- | --- |

2.

Il sito è debitamente autorizzato.

| 3. | Il prodotto non è un medicinale biologico/immunologico. |
| --- | --- |

3.

Il prodotto non è un medicinale biologico/immunologico.

| 4. | Il trasferimento dei metodi dal vecchio al nuovo sito o a un nuovo laboratorio di prove è stato effettuato con successo. |
| --- | --- |

4.

Il trasferimento dei metodi dal vecchio al nuovo sito o a un nuovo laboratorio di prove è stato effettuato con successo.

| 5. | Almeno un sito di controllo/prova dei lotti rimane situato nell’UE/SEE o in un paese che ha firmato con l’UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP) il cui campo di applicazione sia opportunamente concepito; tale paese deve essere in grado di effettuare prove sui prodotti ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE. |
| --- | --- |

5.

Almeno un sito di controllo/prova dei lotti rimane situato nell’UE/SEE o in un paese che ha firmato con l’UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP) il cui campo di applicazione sia opportunamente concepito; tale paese deve essere in grado di effettuare prove sui prodotti ai fini del rilascio dei lotti all’interno dell’UE/SEE.

Documenti da fornire

| 1. | Per un sito situato nell’UE/SEE: allegare una copia dell’autorizzazione o delle autorizzazioni di fabbricazione oppure, se non esiste un’autorizzazione di fabbricazione, un certificato di conformità GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata.
  Per un sito di fabbricazione situato al di fuori del SEE, quando il paese ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata. Quando non esiste un accordo di questo tipo, un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni da un’autorità competente dell’UE/SEE. |
| --- | --- |

1.

Per un sito situato nell’UE/SEE: allegare una copia dell’autorizzazione o delle autorizzazioni di fabbricazione oppure, se non esiste un’autorizzazione di fabbricazione, un certificato di conformità GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata.

Per un sito di fabbricazione situato al di fuori del SEE, quando il paese ha firmato con l’UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (GMP): un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni dall’autorità competente interessata. Quando non esiste un accordo di questo tipo, un certificato di GMP rilasciato nel corso degli ultimi tre anni da un’autorità competente dell’UE/SEE.

| 2. | Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti» del prodotto finito, l’importatore, i siti di controllo/prova dei lotti e quelli di rilascio dei lotti così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

2.

Il modulo di domanda di variazioni deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti» del prodotto finito, l’importatore, i siti di controllo/prova dei lotti e quelli di rilascio dei lotti così come elencati nella sezione 2.5 del modulo di domanda per l’autorizzazione all’immissione in commercio.

| 3. | Solo per la procedura centralizzata: il recapito della nuova persona da contattare nell’UE/SEE per difetti e richiami dei prodotti, ove applicabile. |
| --- | --- |

3.

Solo per la procedura centralizzata: il recapito della nuova persona da contattare nell’UE/SEE per difetti e richiami dei prodotti, ove applicabile.

| 4. | Una dichiarazione della persona qualificata (PQ) responsabile della certificazione dei lotti da cui risulti che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nell’autorizzazione all’immissione in commercio agiscono conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1). |
| --- | --- |

4.

Una dichiarazione della persona qualificata (PQ) responsabile della certificazione dei lotti da cui risulti che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nell’autorizzazione all’immissione in commercio agiscono conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1).

| 5. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

5.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto.

| B.II.b.3 | Modifica nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito, compreso un prodotto intermedio utilizzato per la fabbricazione del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.b.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifica minore nel procedimento di fabbricazione |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8

IA

| b) | Modifiche sostanziali nel procedimento di fabbricazione del principio attivo, tali da avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del medicinale |
| --- | --- |

b)

II

| c) | Il prodotto è un medicinale biologico o immunologico e la modifica richiede una valutazione della comparabilità |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Introduzione di un metodo di sterilizzazione terminale non standard |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Introduzione o aumento del sovradosaggio utilizzato per il principio attivo |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Modifica minore nel procedimento di fabbricazione di una sospensione acquosa orale |
| --- | --- |

f)

1, 2, 4, 6, 7,8

IB

Condizioni

| 1. | Nessuna modifica del profilo di impurità qualitativo e quantitativo e delle proprietà fisico-chimiche. |
| --- | --- |

1.

Nessuna modifica del profilo di impurità qualitativo e quantitativo e delle proprietà fisico-chimiche.

| 2. | La modifica riguarda una forma farmaceutica solida per uso orale o una soluzione orale a rilascio immediato, e il prodotto in questione non è un medicinale biologico/immunologico o un medicinale a base di erbe;
  oppure la modifica riguarda il parametro o i parametri di procedimento che, nell’ambito di una precedente valutazione, sono stati giudicati innocui per la qualità del prodotto finito (indipendentemente dal tipo di prodotto e/o dalla forma farmaceutica). |
| --- | --- |

2.

La modifica riguarda una forma farmaceutica solida per uso orale o una soluzione orale a rilascio immediato, e il prodotto in questione non è un medicinale biologico/immunologico o un medicinale a base di erbe;

oppure la modifica riguarda il parametro o i parametri di procedimento che, nell’ambito di una precedente valutazione, sono stati giudicati innocui per la qualità del prodotto finito (indipendentemente dal tipo di prodotto e/o dalla forma farmaceutica).

| 3. | Il principio di fabbricazione comprendente le diverse fasi di fabbricazione rimane lo stesso, ad esempio il trattamento delle sostanze intermedie, e non vi è alcuna modifica di solventi di fabbricazione utilizzati nel procedimento. |
| --- | --- |

3.

Il principio di fabbricazione comprendente le diverse fasi di fabbricazione rimane lo stesso, ad esempio il trattamento delle sostanze intermedie, e non vi è alcuna modifica di solventi di fabbricazione utilizzati nel procedimento.

| 4 | Il procedimento al momento registrato deve essere verificato mediante controlli in corso di fabbricazione e non è richiesta alcuna modifica (ampliamento o soppressione dei limiti) a questi controlli. |
| --- | --- |

4

Il procedimento al momento registrato deve essere verificato mediante controlli in corso di fabbricazione e non è richiesta alcuna modifica (ampliamento o soppressione dei limiti) a questi controlli.

| 5. | Le specifiche del prodotto finito o delle sostanze intermedie rimangono immutate. |
| --- | --- |

5.

Le specifiche del prodotto finito o delle sostanze intermedie rimangono immutate.

| 6. | Il nuovo procedimento deve generare un prodotto identico per tutti gli aspetti collegati alla qualità, alla sicurezza e all’efficacia. |
| --- | --- |

6.

Il nuovo procedimento deve generare un prodotto identico per tutti gli aspetti collegati alla qualità, alla sicurezza e all’efficacia.

| 7. | Gli opportuni studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti pertinenti sono stati avviati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e il richiedente dispone di dati sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

7.

Gli opportuni studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti pertinenti sono stati avviati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e il richiedente dispone di dati sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso un confronto diretto tra il procedimento attuale e il nuovo procedimento. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso un confronto diretto tra il procedimento attuale e il nuovo procedimento.

| 2. | Per i medicinali semisolidi e liquidi nei quali il principio attivo è presentato sotto forma non disciolta: l’opportuna convalida della modifica, compresa l’immaginografia microscopica delle particelle al fine di verificare le modifiche visibili nella morfologia; dati comparativi sulla ripartizione per dimensioni mediante un metodo appropriato. |
| --- | --- |

2.

Per i medicinali semisolidi e liquidi nei quali il principio attivo è presentato sotto forma non disciolta: l’opportuna convalida della modifica, compresa l’immaginografia microscopica delle particelle al fine di verificare le modifiche visibili nella morfologia; dati comparativi sulla ripartizione per dimensioni mediante un metodo appropriato.

| 3. | Per le forme farmaceutiche solide: dati sul profilo di dissoluzione di un lotto di produzione rappresentativo e dati comparativi degli ultimi tre lotti del procedimento precedente; i dati per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall’azione proposta) su richiesta o dichiarati in caso di specifiche differenti. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

3.

Per le forme farmaceutiche solide: dati sul profilo di dissoluzione di un lotto di produzione rappresentativo e dati comparativi degli ultimi tre lotti del procedimento precedente; i dati per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall’azione proposta) su richiesta o dichiarati in caso di specifiche differenti. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 4. | Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità pertinenti (medicinali per uso umano o veterinario). |
| --- | --- |

4.

Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità pertinenti (medicinali per uso umano o veterinario).

| 5. | Per le modifiche al parametro o ai parametri di procedimento che sono stati giudicati innocui per la qualità del prodotto finito, una dichiarazione in tal senso formulata nel contesto della valutazione dei rischi precedentemente approvata. |
| --- | --- |

5.

Per le modifiche al parametro o ai parametri di procedimento che sono stati giudicati innocui per la qualità del prodotto finito, una dichiarazione in tal senso formulata nel contesto della valutazione dei rischi precedentemente approvata.

| 6. | Copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione. |
| --- | --- |

6.

Copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione.

| 7. | I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto fabbricato secondo i procedimenti attuali approvati e secondo quelli proposti. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano le specifiche. |
| --- | --- |

7.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto fabbricato secondo i procedimenti attuali approvati e secondo quelli proposti. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano le specifiche.

| 8. | Dichiarazione attestante che gli studi di stabilità pertinenti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri dei lotti) e che i parametri di stabilità sono stati valutati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi al momento della notifica; il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

8.

Dichiarazione attestante che gli studi di stabilità pertinenti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri dei lotti) e che i parametri di stabilità sono stati valutati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi al momento della notifica; il richiedente garantisce che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| B.II.b.4 | Modifica della dimensione del lotto (comprese le categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.b.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Sino a 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

| b) | Sino a 10 volte inferiore |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

| c) | La modifica richiede la valutazione della comparabilità di un medicinale biologico o immunologico oppure la modifica della dimensione dei lotti richiede un nuovo studio sulla bioequivalenza |
| --- | --- |

c)

II

| d) | La modifica riguarda tutte le altre forme farmaceutiche fabbricate secondo procedimenti di fabbricazione complessi |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Più di 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto destinato a forme farmaceutiche (orali) a rilascio immediato |
| --- | --- |

e)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

| f) | La scala per un medicinale biologico o immunologico è aumentata/diminuita senza modifica del procedimento (ad esempio duplicazione di una linea) |
| --- | --- |

f)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non riguarda la riproducibilità e/o la consistenza del medicinale. |
| --- | --- |

1.

La modifica non riguarda la riproducibilità e/o la consistenza del medicinale.

| 2. | La modifica riguarda le forme farmaceutiche orali convenzionali a rilascio immediato e le forme farmaceutiche non sterili a base di liquidi. |
| --- | --- |

2.

La modifica riguarda le forme farmaceutiche orali convenzionali a rilascio immediato e le forme farmaceutiche non sterili a base di liquidi.

| 3. | Eventuali modifiche al metodo di fabbricazione e/o ai controlli in corso di fabbricazione devono risultare unicamente da una modifica della dimensione del lotto, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse. |
| --- | --- |

3.

Eventuali modifiche al metodo di fabbricazione e/o ai controlli in corso di fabbricazione devono risultare unicamente da una modifica della dimensione del lotto, ad esempio dall’utilizzo di attrezzature di dimensioni diverse.

| 4. | Esiste un sistema di convalida o la convalida di fabbricazione è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti nella nuova dimensione proposta secondo gli orientamenti applicabili. |
| --- | --- |

4.

Esiste un sistema di convalida o la convalida di fabbricazione è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti nella nuova dimensione proposta secondo gli orientamenti applicabili.

| 5. | Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico. |
| --- | --- |

5.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

| 6. | La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità. |
| --- | --- |

6.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità.

| 7. | La dimensione del lotto non è più di dieci volte superiore o inferiore alla dimensione del lotto prevista al momento del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio o a seguito di una modifica successiva non approvata come variazione di tipo IA. |
| --- | --- |

7.

La dimensione del lotto non è più di dieci volte superiore o inferiore alla dimensione del lotto prevista al momento del rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio o a seguito di una modifica successiva non approvata come variazione di tipo IA.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione, fabbricato secondo le dimensioni attuali e secondo le dimensioni proposte. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano le specifiche. |
| --- | --- |

2.

I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione, fabbricato secondo le dimensioni attuali e secondo le dimensioni proposte. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano le specifiche.

| 3. | Copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione. |
| --- | --- |

3.

Copia delle specifiche approvate sul rilascio e sulla durata di conservazione.

| 4. | Ove opportuno devono essere indicati il numero dei lotti, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida; deve essere presentato il protocollo di convalida (schema). |
| --- | --- |

4.

Ove opportuno devono essere indicati il numero dei lotti, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida; deve essere presentato il protocollo di convalida (schema).

| 5. | Devono essere presentati i risultati della convalida. |
| --- | --- |

5.

Devono essere presentati i risultati della convalida.

| 6. | I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Per i medicinali biologici/immunologici: una dichiarazione da cui risulti che non è necessaria una valutazione di comparabilità. |
| --- | --- |

6.

I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. Per i medicinali biologici/immunologici: una dichiarazione da cui risulti che non è necessaria una valutazione di comparabilità.

| B.II.b.5 | Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.b.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti applicati in corso di fabbricazione |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

| c) | Soppressione di una prova in corso di fabbricazione non significativa |
| --- | --- |

c)

1, 2, 7

1, 2, 6

IA

| d) | Soppressione di una prova in corso di fabbricazione tale da avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Estensione dei limiti IPC approvati, tale da avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Aggiunta o sostituzione di una prova in corso di fabbricazione per questioni di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

f)

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II). |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea). |
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6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

| 7. | La prova in corso di fabbricazione non riguarda il controllo di un parametro critico, ad esempio: | dosaggio, |
| --- | --- | --- |

7.

La prova in corso di fabbricazione non riguarda il controllo di un parametro critico, ad esempio:

dosaggio,

| | impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione), |
| --- | --- |

impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione),

| | qualunque caratteristica fisica critica (dimensione delle particelle, densità reale o apparente ecc.), |
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qualunque caratteristica fisica critica (dimensione delle particelle, densità reale o apparente ecc.),

| | prove di identità (a meno che non sia già presente un controllo alternativo adeguato), |
| --- | --- |

prove di identità (a meno che non sia già presente un controllo alternativo adeguato),

| | controlli microbiologici (a meno che non siano richiesti per una particolare forma farmaceutica). |
| --- | --- |

controlli microbiologici (a meno che non siano richiesti per una particolare forma farmaceutica).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione e dei limiti attuali e di quelli proposti. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione e dei limiti attuali e di quelli proposti.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Eventualmente, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota fabbricato sulla base delle prove in corso di fabbricazione attuali e di quelle proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

5.

Eventualmente, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota fabbricato sulla base delle prove in corso di fabbricazione attuali e di quelle proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 6. | Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che la prova in corso di fabbricazione non è significativa o è obsoleta. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che la prova in corso di fabbricazione non è significativa o è obsoleta.

| 7. | Giustificazione delle nuove prove in corso di fabbricazione e dei nuovi limiti. |
| --- | --- |

7.

Giustificazione delle nuove prove in corso di fabbricazione e dei nuovi limiti.

B.II.c)   Controllo degli eccipienti

| B.II.c.1 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti di un eccipiente |
| --- | --- |

B.II.c.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

IA

| c) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto) |
| --- | --- |

c)

1, 2, 8

1, 2, 7

IA

| d) | Modifica che non rientra nei limiti di specifica approvati |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Soppressione di un parametro di specifica tale da avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Aggiunta o sostituzione (ad esclusione dei prodotti biologici o immunologici) di un parametro di specifica con il corrispondente metodo di prova, per questioni di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

f)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IB

| g) | In mancanza di monografie concernenti l’eccipiente nella farmacopea europea o nella farmacopea nazionale di uno Stato membro, una modifica della specifica dalla farmacopea interna ad una farmacopea non ufficiale o a quella di un paese terzo |
| --- | --- |

g)

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II). |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

6.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

| 7. | La modifica non riguarda un’impurità genotossica. |
| --- | --- |

7.

La modifica non riguarda un’impurità genotossica.

| 8. | Il parametro di specifica non riguarda il controllo di un parametro critico, ad esempio: | impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione dell’eccipiente), |
| --- | --- | --- |

8.

Il parametro di specifica non riguarda il controllo di un parametro critico, ad esempio:

impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione dell’eccipiente),

| | qualunque caratteristica fisica critica (dimensione delle particelle, densità reale o apparente ecc.), |
| --- | --- |

qualunque caratteristica fisica critica (dimensione delle particelle, densità reale o apparente ecc.),

| | prove di identità (a meno che non sia già presente un controllo alternativo adeguato), |
| --- | --- |

prove di identità (a meno che non sia già presente un controllo alternativo adeguato),

| | controlli microbiologici (a meno che non siano richiesti per una particolare forma farmaceutica). |
| --- | --- |

controlli microbiologici (a meno che non siano richiesti per una particolare forma farmaceutica).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per gli eccipienti biologici) dell’eccipiente per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per gli eccipienti biologici) dell’eccipiente per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente l’eccipiente conforme alla specifica attuale e alla specifica proposta. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente l’eccipiente conforme alla specifica attuale e alla specifica proposta. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 6. | Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità applicabili (medicinali per uso umano o veterinario), ove opportuno. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità applicabili (medicinali per uso umano o veterinario), ove opportuno.

| 7. | Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

7.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto.

| 8. | Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti. |
| --- | --- |

8.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

| B.II.c.2 | Modifica del metodo di prova di un eccipiente |
| --- | --- |

B.II.c.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori ad una procedura di prova approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa |
| --- | --- |

b)

5

1

IA

| c) | Modifica sostanziale o sostituzione di un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o di un metodo che utilizza un reattivo biologico |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Altre modifiche di una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte) |
| --- | --- |

d)

1, 2

IB

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata. |
| --- | --- |

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata.

| 3. | Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo). |
| --- | --- |

3.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

| 4. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi biologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

4.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi biologici standard menzionati nella farmacopea).

| 5. | Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN). |
| --- | --- |

5.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, le specifiche riviste per le impurità (ove applicabile). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, le specifiche riviste per le impurità (ove applicabile).

| 2. | Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

| B.II.c.3 | Modifica della fonte di un eccipiente o di un reattivo che presentano un rischio di EST |
| --- | --- |

B.II.c.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Sostituzione di un materiale che presenta un rischio di EST con una sostanza vegetale o di sintesi

| 1. | Per gli eccipienti o i reattivi non utilizzati nella fabbricazione di un principio attivo biologico o immunologico o di un medicinale biologico o immunologico |
| --- | --- |

1.

1

1

IA

| 2. | Per gli eccipienti o i reattivi utilizzati nella fabbricazione di un principio attivo biologico o immunologico o di un medicinale biologico o immunologico |
| --- | --- |

2.

1, 2

IB

| b) | Modifica o introduzione di un materiale che presenta un rischio di EST o sostituzione di tale materiale con un altro materiale a rischio di EST, non coperto da un certificato di idoneità EST |
| --- | --- |

b)

II

Condizioni

| 1. | Le specifiche sul rilascio dell’eccipiente o del prodotto finito e le specifiche sulla durata di conservazione sono le stesse. |
| --- | --- |

1.

Le specifiche sul rilascio dell’eccipiente o del prodotto finito e le specifiche sulla durata di conservazione sono le stesse.

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione del fabbricante o del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio attestante che il prodotto è puramente di origine vegetale o sintetica. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione del fabbricante o del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio attestante che il prodotto è puramente di origine vegetale o sintetica.

| 2. | Studio dell’equivalenza dei materiali, dell’impatto del materiale finito sulla produzione e dell’impatto del prodotto finito sul comportamento (ad esempio caratteristiche di dissoluzione). |
| --- | --- |

2.

Studio dell’equivalenza dei materiali, dell’impatto del materiale finito sulla produzione e dell’impatto del prodotto finito sul comportamento (ad esempio caratteristiche di dissoluzione).

| B.II.c.4 | Modifica della sintesi o dell’estrazione di un eccipiente che non figura nella farmacopea (se descritto nel fascicolo) o di un nuovo eccipiente |
| --- | --- |

B.II.c.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifica minore della sintesi o dell’estrazione di un eccipiente che non figura nella farmacopea o di un nuovo eccipiente |
| --- | --- |

a)

1, 2

1, 2, 3, 4

IA

| b) | Le specifiche sono interessate o vi è una modifica nelle proprietà fisico-chimiche dell’eccipiente, tale da nuocere alla qualità del prodotto finito. |
| --- | --- |

b)

II

| c) | L’eccipiente è una sostanza biologica o immunologica |
| --- | --- |

c)

II

Condizioni

| 1. | Il procedimento di sintesi e le specifiche sono identici e non vi sono modifiche del profilo di impurità qualitativo e quantitativo (ad esclusione dei solventi residui, purché siano controllati conformemente ai limiti ICH/VICH) o delle proprietà fisico-chimiche. |
| --- | --- |

1.

Il procedimento di sintesi e le specifiche sono identici e non vi sono modifiche del profilo di impurità qualitativo e quantitativo (ad esclusione dei solventi residui, purché siano controllati conformemente ai limiti ICH/VICH) o delle proprietà fisico-chimiche.

| 2. | I coadiuvanti sono esclusi. |
| --- | --- |

2.

I coadiuvanti sono esclusi.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno due lotti (scala pilota minima) dell’eccipiente fabbricato secondo il vecchio e il nuovo procedimento. |
| --- | --- |

2.

I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno due lotti (scala pilota minima) dell’eccipiente fabbricato secondo il vecchio e il nuovo procedimento.

| 3. | Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno due lotti (scala pilota minima). Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

3.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno due lotti (scala pilota minima). Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 4. | Copia delle specifiche approvate e, se del caso, delle nuove specifiche dell’eccipiente. |
| --- | --- |

4.

Copia delle specifiche approvate e, se del caso, delle nuove specifiche dell’eccipiente.

B.II.d)   Controllo del prodotto finito

| B.II.d.1 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.d.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche per i medicinali soggetti al rilascio dei lotti da parte di un’autorità ufficiale di controllo |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

| c) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova |
| --- | --- |

c)

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

| d) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto, quali aroma e sapore, o prova di identificazione per un materiale colorante o aromatizzante) |
| --- | --- |

d)

1, 2, 9

1, 2, 6

IA

| e) | Modifica che non rientra nei limiti di specifica approvati |
| --- | --- |

e)

II

| f) | Soppressione di un parametro di specifica tale da avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito |
| --- | --- |

f)

II

| g) | Aggiunta o sostituzione (ad esclusione dei prodotti biologici o immunologici) di un parametro di specifica con il corrispondente metodo di prova, per questioni di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

g)

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

| h) | Aggiornamento del fascicolo al fine di conformarsi alle disposizioni di una monografia generale aggiornata della farmacopea europea per il prodotto finito
   (8) |
| --- | --- |

h)

1, 2, 3, 4, 7, 8

1, 2

IAIN

| i) | La monografia PhEur 2.9.40 introduce l’uniformità delle unità di dosaggio per sostituire il metodo al momento registrato, ossia PhEur 2.9.5 (uniformità di massa) o PhEur 2.9.6 (uniformità di contenuto) |
| --- | --- |

i)

1, 2,10

1, 2, 4

IA

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II), a meno che i documenti giustificativi non siano già stati valutati e approvati nell’ambito di una procedura diversa. |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II), a meno che i documenti giustificativi non siano già stati valutati e approvati nell’ambito di una procedura diversa.

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione, ad esempio nuove impurità non qualificate; modifica dei limiti di impurità totali.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 6. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico. |
| --- | --- |

6.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico.

| 7. | La modifica non riguarda eventuali impurità (anche genotossiche) o la dissoluzione. |
| --- | --- |

7.

La modifica non riguarda eventuali impurità (anche genotossiche) o la dissoluzione.

| 8. | La modifica riguarda l’aggiornamento dei limiti di controllo microbiologico per assicurarne l’ottemperanza all’attuale farmacopea. I limiti di controllo microbiologico al momento registrati (situazione odierna) sono conformi alla situazione precedente a gennaio 2008 (non armonizzata) e non tengono conto di eventuali altri controlli specifici sui requisiti della farmacopea riguardo alla particolare forma farmaceutica. I controlli proposti sono conformi alla monografia armonizzata. |
| --- | --- |

8.

La modifica riguarda l’aggiornamento dei limiti di controllo microbiologico per assicurarne l’ottemperanza all’attuale farmacopea. I limiti di controllo microbiologico al momento registrati (situazione odierna) sono conformi alla situazione precedente a gennaio 2008 (non armonizzata) e non tengono conto di eventuali altri controlli specifici sui requisiti della farmacopea riguardo alla particolare forma farmaceutica. I controlli proposti sono conformi alla monografia armonizzata.

| 9. | Il parametro di specifica o la proposta di forma farmaceutica specifica non riguardano un parametro critico, ad esempio: | dosaggio, |
| --- | --- | --- |

9.

Il parametro di specifica o la proposta di forma farmaceutica specifica non riguardano un parametro critico, ad esempio:

dosaggio,

| | impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del prodotto finito), |
| --- | --- |

impurità (a meno che un particolare solvente non sia specificamente escluso dalla fabbricazione del prodotto finito),

| | qualunque caratteristica fisica critica (durezza o friabilità per compresse non rivestite, dimensioni ecc.), |
| --- | --- |

qualunque caratteristica fisica critica (durezza o friabilità per compresse non rivestite, dimensioni ecc.),

| | una prova necessaria per una particolare forma farmaceutica, secondo le indicazioni generali della farmacopea europea, |
| --- | --- |

una prova necessaria per una particolare forma farmaceutica, secondo le indicazioni generali della farmacopea europea,

| | eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove. |
| --- | --- |

eventuali richieste di modificare la frequenza delle prove.

| 10. | Il controllo proposto è pienamente conforme alla tabella 2.9.40.-1 della monografia 2.9.40 della farmacopea europea, e non propone in alternativa di sottoporre a prova l’uniformità delle unità di dosaggio in base alla variazione di massa anziché all’uniformità di contenuto, quando quest’ultimo è specificato nella tabella 2.9.40.-1. |
| --- | --- |

10.

Il controllo proposto è pienamente conforme alla tabella 2.9.40.-1 della monografia 2.9.40 della farmacopea europea, e non propone in alternativa di sottoporre a prova l’uniformità delle unità di dosaggio in base alla variazione di massa anziché all’uniformità di contenuto, quando quest’ultimo è specificato nella tabella 2.9.40.-1.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota conforme alle specifiche attuali e a quelle proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota conforme alle specifiche attuali e a quelle proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 6. | Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto.

| 7. | Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti. |
| --- | --- |

7.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

| B.II.d.2 | Modifica della procedura di prova del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.d.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori ad una procedura di prova approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4,

1,2

IA

| b) | Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzato un metodo alternativo |
| --- | --- |

b)

4

1

IA

| c) | Modifica sostanziale o sostituzione di un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o di un metodo che utilizza un reattivo biologico, o sostituzione di un preparato biologico di riferimento non coperto da un protocollo approvato |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Altre modifiche di una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte) |
| --- | --- |

d)

1, 2

IB

| e) | Aggiornamento della procedura di prova per renderla conforme alla monografia generale aggiornata della farmacopea europea |
| --- | --- |

e)

2, 3, 4, 5

1

IA

| f) | Per rispecchiare la conformità alla PhEur ed eliminare il riferimento a metodi di prova interni obsoleti e relativa numerazione
   (9) |
| --- | --- |

f)

2, 3, 4, 5

1

IA

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata. |
| --- | --- |

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata.

| 3. | Il metodo di analisi deve rimanere lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo). |
| --- | --- |

3.

Il metodo di analisi deve rimanere lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

| 4. | Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi biologici standard menzionati nella farmacopea). |
| --- | --- |

4.

Il metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi biologici standard menzionati nella farmacopea).

| 5. | La procedura di prova registrata fa già riferimento alla monografia generale della farmacopea europea; eventuali modifiche sono per loro natura secondarie e richiedono un aggiornamento del fascicolo tecnico. |
| --- | --- |

5.

La procedura di prova registrata fa già riferimento alla monografia generale della farmacopea europea; eventuali modifiche sono per loro natura secondarie e richiedono un aggiornamento del fascicolo tecnico.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, le specifiche riviste per le impurità (ove applicabile). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, le specifiche riviste per le impurità (ove applicabile).

| 2. | Risultati comparativi della convalida ovvero, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida ovvero, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

| B.II.d.3 | Variazioni collegate all’introduzione del rilascio in tempo reale o del rilascio parametrico nella fabbricazione del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.d.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

B.II.e)   Sistema di chiusura del contenitore

| B.II.e.1 | Modifica del confezionamento primario del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.e.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Composizione qualitativa e quantitativa

| 1. | Forme farmaceutiche solide |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

| 2. | Forme farmaceutiche semisolide e liquide non sterili |
| --- | --- |

2.

1, 2, 3, 5, 6

IB

| 3. | Medicinali sterili e medicinali biologici o immunologici |
| --- | --- |

3.

II

| 4. | La modifica riguarda un imballaggio meno protettivo in caso di modifiche collegate alle condizioni di stoccaggio e/o alla riduzione della durata di conservazione |
| --- | --- |

4.

II

b)   Modifica del tipo di contenitore o aggiunta di un nuovo contenitore

| 1. | Forme farmaceutiche solide, semisolide e liquide non sterili |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3, 5, 6, 7

IB

| 2. | Medicinali sterili e medicinali biologici o immunologici |
| --- | --- |

2.

II

| 3. | Soppressione di un contenitore per confezionamento primario che non comporta l’eliminazione completa di un dosaggio o di una forma farmaceutica |
| --- | --- |

3.

4

1, 8

IA

Condizioni

| 1. | La modifica riguarda unicamente lo stesso tipo d’imballaggio/contenitore (ad esempio passaggio da un blister a un altro blister). |
| --- | --- |

1.

La modifica riguarda unicamente lo stesso tipo d’imballaggio/contenitore (ad esempio passaggio da un blister a un altro blister).

| 2. | Per quanto riguarda le sue proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato. |
| --- | --- |

2.

Per quanto riguarda le sue proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato.

| 3. | Gli opportuni studi di stabilità sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; al momento dell’applicazione il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Tuttavia se il confezionamento proposto è più resistente di quello attuale, ad esempio un blister più spesso, la disponibilità di dati sulla stabilità per un periodo di tre mesi non è più richiesta. Gli studi devono essere portati a termine e i dati saranno comunicati immediatamente all’autorità competente (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

3.

Gli opportuni studi di stabilità sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH e i relativi parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione; al momento dell’applicazione il richiedente dispone di dati soddisfacenti sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi. Tuttavia se il confezionamento proposto è più resistente di quello attuale, ad esempio un blister più spesso, la disponibilità di dati sulla stabilità per un periodo di tre mesi non è più richiesta. Gli studi devono essere portati a termine e i dati saranno comunicati immediatamente all’autorità competente (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 4. | La presentazione o le presentazioni restanti del medicinale devono essere adatte alle istruzioni di dosaggio e alla durata di trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

4.

La presentazione o le presentazioni restanti del medicinale devono essere adatte alle istruzioni di dosaggio e alla durata di trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto.

| 2. | Dati appropriati sul nuovo imballaggio (ad esempio dati sulla permeabilità all’umidità, O2, CO2). |
| --- | --- |

2.

Dati appropriati sul nuovo imballaggio (ad esempio dati sulla permeabilità all’umidità, O2, CO2).

| 3. | Ove opportuno, occorre dimostrare che non esiste interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio, non vi è migrazione di componenti del materiale proposto nel contenuto e non vi sono perdite dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa ai requisiti applicabili della farmacopea o della legislazione dell’UE sulle materie plastiche e gli oggetti a contatto con prodotti alimentari. |
| --- | --- |

3.

Ove opportuno, occorre dimostrare che non esiste interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio, non vi è migrazione di componenti del materiale proposto nel contenuto e non vi sono perdite dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa ai requisiti applicabili della farmacopea o della legislazione dell’UE sulle materie plastiche e gli oggetti a contatto con prodotti alimentari.

| 4. | Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

4.

Una dichiarazione attestante che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); ove pertinente, che i dati minimi richiesti sulla stabilità erano a disposizione del richiedente al momento dell’applicazione e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 5. | I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

5.

I risultati degli studi di stabilità realizzati conformemente alle condizioni ICH/VICH sui parametri di stabilità interessati, in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo non inferiore a tre mesi, nonché la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| 6. | Tabella comparativa delle specifiche del confezionamento primario attuale e di quello proposto, se del caso. |
| --- | --- |

6.

Tabella comparativa delle specifiche del confezionamento primario attuale e di quello proposto, se del caso.

| 7. | Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (cfr. NTA, requisiti per i campioni negli Stati membri/EMA). |
| --- | --- |

7.

Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (cfr. NTA, requisiti per i campioni negli Stati membri/EMA).

| 8. | Dichiarazione da cui risulti che le dimensioni dell’imballaggio restanti sono coerenti con il dosaggio e la durata del trattamento, e appropriate alla posologia prescritta nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

8.

Dichiarazione da cui risulti che le dimensioni dell’imballaggio restanti sono coerenti con il dosaggio e la durata del trattamento, e appropriate alla posologia prescritta nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

| Nota: | per B.II.e.1.b): si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica che comporti una «nuova forma farmaceutica» richiede la presentazione di una domanda di estensione. |
| --- | --- |

Nota:

per B.II.e.1.b): si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica che comporti una «nuova forma farmaceutica» richiede la presentazione di una domanda di estensione.

| B.II.e.2 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del confezionamento primario del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.e.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

| c) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto) |
| --- | --- |

c)

1, 2

1, 2, 5

IA

| d) | Aggiunta o sostituzione di un parametro di specifica per motivi di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

d)

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II). |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

| 2. | La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione. |
| --- | --- |

2.

La modifica non è il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

| 4. | Dati di analisi su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati di analisi su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica.

| 5. | Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

5.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto.

| 6. | Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

| B.II.e.3 | Modifica della procedura di prova del confezionamento primario del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.e.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche minori di una procedura di prova approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

1, 2

IA

| b) | Altre modifiche di una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte) |
| --- | --- |

b)

1, 3, 4

1, 2

IA

| c) | Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa |
| --- | --- |

c)

5

1

IA

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo). |
| --- | --- |

2.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

| 3. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

3.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 4. | Il principio attivo o il prodotto finito non sono biologici/immunologici. |
| --- | --- |

4.

Il principio attivo o il prodotto finito non sono biologici/immunologici.

| 5. | Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN). |
| --- | --- |

5.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese una descrizione del metodo di analisi e una sintesi dei dati di convalida. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese una descrizione del metodo di analisi e una sintesi dei dati di convalida.

| 2. | Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

| B.II.e.4 | Modifica della forma o delle dimensioni del contenitore o della chiusura (confezionamento primario) |
| --- | --- |

B.II.e.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Medicinali non sterili |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

1, 2, 4

IA

| b) | La modifica della forma o delle dimensioni riguarda un elemento fondamentale del materiale di confezionamento, tale da avere un impatto significativo sulle modalità di rilascio, l’utilizzo, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito |
| --- | --- |

b)

II

| c) | Medicinali sterili |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

| 1. | Non vi sono modifiche nella composizione qualitativa o quantitativa del contenitore. |
| --- | --- |

1.

Non vi sono modifiche nella composizione qualitativa o quantitativa del contenitore.

| 2. | La modifica non riguarda un elemento fondamentale del materiale di confezionamento che influenza la modalità di rilascio, l’utilizzo, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito. |
| --- | --- |

2.

La modifica non riguarda un elemento fondamentale del materiale di confezionamento che influenza la modalità di rilascio, l’utilizzo, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito.

| 3. | In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti applicabili sono stati avviati e i parametri di stabilità pertinenti sono stati valutati su almeno due lotti su scala pilota (tre lotti per i medicinali biologici o immunologici) o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi (sei mesi per i medicinali biologici o immunologici). Viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

3.

In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti applicabili sono stati avviati e i parametri di stabilità pertinenti sono stati valutati su almeno due lotti su scala pilota (tre lotti per i medicinali biologici o immunologici) o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati sulla stabilità per un periodo non inferiore a tre mesi (sei mesi per i medicinali biologici o immunologici). Viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa la descrizione, lo schema particolareggiato e la composizione del contenitore o del materiale di chiusura, nonché, se necessario, le informazioni sul prodotto riviste. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa la descrizione, lo schema particolareggiato e la composizione del contenitore o del materiale di chiusura, nonché, se necessario, le informazioni sul prodotto riviste.

| 2. | Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (cfr. avviso ai richiedenti, requisiti per i campioni negli Stati membri). |
| --- | --- |

2.

Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (cfr. avviso ai richiedenti, requisiti per i campioni negli Stati membri).

| 3. | Sono stati effettuati studi di nuova convalida nel caso di prodotti sterili sterilizzati alla fine del procedimento. All’occorrenza devono essere indicati i numeri dei lotti utilizzati negli studi di nuova convalida. |
| --- | --- |

3.

Sono stati effettuati studi di nuova convalida nel caso di prodotti sterili sterilizzati alla fine del procedimento. All’occorrenza devono essere indicati i numeri dei lotti utilizzati negli studi di nuova convalida.

| 4. | In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, una dichiarazione da cui risulti che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati nelle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); se del caso, che il richiedente disponeva, al momento dell’attuazione per una notifica di tipo IA e al momento della presentazione di una notifica di tipo IB, dei dati minimi richiesti sulla stabilità e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto. |
| --- | --- |

4.

In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, una dichiarazione da cui risulti che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati nelle condizioni ICH/VICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); se del caso, che il richiedente disponeva, al momento dell’attuazione per una notifica di tipo IA e al momento della presentazione di una notifica di tipo IB, dei dati minimi richiesti sulla stabilità e che non risultavano problemi dai dati disponibili. Occorre inoltre garantire che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall’azione proposta) nel caso di risultati che non rispettano o che potrebbero non rispettare le specifiche al termine della validità approvata del prodotto.

| B.II.e.5 | Modifica nella dimensione della confezione del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.e.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Modifica del numero di unità (compresse, fiale ecc.) in una confezione

| 1. | Modifica entro i limiti delle dimensioni di confezione al momento approvate |
| --- | --- |

1.

1, 2

1, 3

IAIN

| 2. | Modifica al di fuori dei limiti delle dimensioni di confezione al momento approvate |
| --- | --- |

2.

1, 2, 3

IB

| b) | Soppressione di una o più dimensioni di confezione |
| --- | --- |

b)

3

1, 2

IA

| c) | Modifica del peso/volume di riempimento di medicinali sterili multidose (o a dose unica, utilizzo parziale) per uso parenterale, compresi medicinali biologici/immunologici |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Modifica del peso/volume di riempimento di medicinali multidose (o a dose unica, utilizzo parziale) per uso non parenterale |
| --- | --- |

d)

1, 2, 3

IB

Condizioni

| 1. | La nuova dimensione della confezione deve corrispondere alla posologia e alla durata di trattamento approvate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

1.

La nuova dimensione della confezione deve corrispondere alla posologia e alla durata di trattamento approvate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

| 2. | Il materiale di confezionamento primario rimane lo stesso. |
| --- | --- |

2.

Il materiale di confezionamento primario rimane lo stesso.

| 3. | La presentazione o le presentazioni restanti del medicinale devono essere adattate alle istruzioni di dosaggio e alla durata del trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

3.

La presentazione o le presentazioni restanti del medicinale devono essere adattate alle istruzioni di dosaggio e alla durata del trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese le informazioni sul prodotto riviste, se necessario. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese le informazioni sul prodotto riviste, se necessario.

| 2. | Giustificazione della dimensione di confezione nuova/restante, da cui risulti che la dimensione nuova/restante è conforme alla posologia e alla durata del trattamento approvati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

2.

Giustificazione della dimensione di confezione nuova/restante, da cui risulti che la dimensione nuova/restante è conforme alla posologia e alla durata del trattamento approvati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

| 3. | Dichiarazione attestante che gli studi di stabilità saranno portati a termine conformemente agli orientamenti applicabili per i prodotti i cui parametri di stabilità rischiano di essere modificati. Dati da dichiarare unicamente se non rispettano le specifiche (accompagnati dall’azione proposta). |
| --- | --- |

3.

Dichiarazione attestante che gli studi di stabilità saranno portati a termine conformemente agli orientamenti applicabili per i prodotti i cui parametri di stabilità rischiano di essere modificati. Dati da dichiarare unicamente se non rispettano le specifiche (accompagnati dall’azione proposta).

| Nota: | per B.II.e.1.b) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica apportata al dosaggio del medicinale richiede la presentazione di una domanda di estensione. |
| --- | --- |

Nota:

per B.II.e.1.b) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica apportata al dosaggio del medicinale richiede la presentazione di una domanda di estensione.

| B.II.e.6 | Modifica di un elemento del materiale di confezionamento (primario) che non è in contatto con la formulazione del prodotto finito [ad esempio colore del tappo amovibile, codice colore sugli anelli delle fiale, protezione dell’ago (utilizzo di una plastica diversa)] |
| --- | --- |

B.II.e.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifica che incide sulle informazioni relative al prodotto |
| --- | --- |

a)

1

1

IAIN

| b) | Modifica che non incide sulle informazioni relative al prodotto |
| --- | --- |

b)

1

1

IA

Condizioni

| 1. | La modifica non riguarda un elemento del materiale di confezionamento che influisce sulla modalità di rilascio, l’utilizzo, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito. |
| --- | --- |

1.

La modifica non riguarda un elemento del materiale di confezionamento che influisce sulla modalità di rilascio, l’utilizzo, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese, se opportuno, le informazioni aggiornate sul prodotto.

| B.II.e.7 | Modifica del fornitore di elementi o di dispositivi di confezionamento (quando sono menzionati nel fascicolo) |
| --- | --- |

B.II.e.7

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Soppressione di un fornitore |
| --- | --- |

a)

1

1

IA

| b) | Sostituzione o aggiunta di un fornitore |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

IA

| c) | Eventuali modifiche concernenti fornitori di spaziatori per inalatori a dose controllata |
| --- | --- |

c)

II

Condizioni

| 1. | Non viene soppresso nessun elemento o dispositivo di confezionamento. |
| --- | --- |

1.

Non viene soppresso nessun elemento o dispositivo di confezionamento.

| 2. | La composizione qualitativa e quantitativa degli elementi/dispositivi di confezionamento e le specifiche di configurazione rimangono le stesse. |
| --- | --- |

2.

La composizione qualitativa e quantitativa degli elementi/dispositivi di confezionamento e le specifiche di configurazione rimangono le stesse.

| 3. | Le specifiche e il metodo di controllo della qualità sono per lo meno equivalenti. |
| --- | --- |

3.

Le specifiche e il metodo di controllo della qualità sono per lo meno equivalenti.

| 4. | Il metodo e le condizioni di sterilizzazione (se del caso) rimangono identici. |
| --- | --- |

4.

Il metodo e le condizioni di sterilizzazione (se del caso) rimangono identici.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Prova della marcatura CE per i dispositivi destinati ai medicinali per uso umano. |
| --- | --- |

2.

Prova della marcatura CE per i dispositivi destinati ai medicinali per uso umano.

| 3. | Se del caso, tabella comparativa delle specifiche attuali e delle specifiche proposte. |
| --- | --- |

3.

Se del caso, tabella comparativa delle specifiche attuali e delle specifiche proposte.

B.II.f)   Stabilità

| B.II.f.1 | Modifica della durata di conservazione o delle condizioni di stoccaggio del prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.f.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Riduzione della durata di conservazione del prodotto finito

| 1. | Così come confezionato per la vendita |
| --- | --- |

1.

1

1, 2, 3

IAIN

| 2. | Dopo la prima apertura |
| --- | --- |

2.

1

1, 2, 3

IAIN

| 3. | Dopo diluizione o ricostituzione |
| --- | --- |

3.

1

1, 2, 3

IAIN

b)   Estensione della durata di conservazione del prodotto finito

| 1. | Così come confezionato per la vendita (sulla base di dati in tempo reale) |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3

IB

| 2. | Dopo la prima apertura (sulla base di dati in tempo reale) |
| --- | --- |

2.

1, 2, 3

IB

| 3. | Dopo diluizione o ricostituzione (sulla base di dati in tempo reale) |
| --- | --- |

3.

1, 2, 3

IB

| 4. | Estensione della durata di conservazione in base all’estrapolazione di dati sulla stabilità che non sono conformi agli orientamenti ICH/VICH
   (10) |
| --- | --- |

4.

II

| 5. | Estensione del periodo di stoccaggio di un medicinale biologico/immunologico conformemente a un protocollo di stabilità approvato |
| --- | --- |

5.

1, 2, 3

IB

| c) | Modifica delle condizioni di stoccaggio di medicinali biologici, quando gli studi di stabilità non sono stati effettuati in conformità con un protocollo di stabilità approvato |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Modifiche delle condizioni di stoccaggio del prodotto finito o del prodotto diluito/ricostituito |
| --- | --- |

d)

1, 2, 3

IB

| e) | Modifica di un protocollo di stabilità approvato |
| --- | --- |

e)

1, 2

1, 4

IA

Condizioni

| 1. | La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità. |
| --- | --- |

1.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione né essere dovuta a problemi di stabilità.

| 2. | La modifica non riguarda un ampliamento dei criteri di accettazione nei parametri analizzati, né una soppressione di parametri di stabilità o una riduzione della frequenza delle prove. |
| --- | --- |

2.

La modifica non riguarda un ampliamento dei criteri di accettazione nei parametri analizzati, né una soppressione di parametri di stabilità o una riduzione della frequenza delle prove.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). In tale versione devono figurare i risultati degli studi di stabilità appropriati in tempo reale (vertenti sull’intera durata di conservazione) realizzati conformemente agli orientamenti applicabili su almeno due lotti su scala pilota (11) del prodotto finito nel materiale di confezionamento autorizzato e/o dopo la prima apertura o ricostituzione, a seconda dei casi; occorrerà eventualmente includere i risultati di prove microbiologiche appropriate. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). In tale versione devono figurare i risultati degli studi di stabilità appropriati in tempo reale (vertenti sull’intera durata di conservazione) realizzati conformemente agli orientamenti applicabili su almeno due lotti su scala pilota (11) del prodotto finito nel materiale di confezionamento autorizzato e/o dopo la prima apertura o ricostituzione, a seconda dei casi; occorrerà eventualmente includere i risultati di prove microbiologiche appropriate.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| 3. | Copia della specifica approvata della scadenza del prodotto finito e, se del caso, delle specifiche concernenti il prodotto dopo la diluizione/ricostituzione o la prima apertura. |
| --- | --- |

3.

Copia della specifica approvata della scadenza del prodotto finito e, se del caso, delle specifiche concernenti il prodotto dopo la diluizione/ricostituzione o la prima apertura.

| 4. | Giustificazione della modifica o delle modifiche proposte. |
| --- | --- |

4.

Giustificazione della modifica o delle modifiche proposte.

B.II.g)   Spazio di sviluppo (Design Space) e protocolli di gestione delle modifiche approvati a posteriori

| B.II.g.1 | Introduzione di un nuovo spazio di sviluppo o estensione di uno spazio di sviluppo approvato per il prodotto finito, concernente: |
| --- | --- |

B.II.g.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Una o più operazioni unitarie nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito, compresi i controlli in corso di fabbricazione e/o le procedure di prova risultanti |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3

II

| b) | Procedure di prova per gli eccipienti/intermediari e/o il prodotto finito |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

| 1. | Risultati di studi sullo sviluppo dei prodotti e dei procedimenti (compresi, se del caso, una valutazione dei rischi e studi a più variabili) da cui risulti che il richiedente è giunto a una comprensione meccanicistica sistematica di come gli attributi materiali e i parametri di procedimento influiscono sugli attributi qualitativi essenziali del prodotto finito. |
| --- | --- |

1.

Risultati di studi sullo sviluppo dei prodotti e dei procedimenti (compresi, se del caso, una valutazione dei rischi e studi a più variabili) da cui risulti che il richiedente è giunto a una comprensione meccanicistica sistematica di come gli attributi materiali e i parametri di procedimento influiscono sugli attributi qualitativi essenziali del prodotto finito.

| 2. | Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabelle, comprendente le variabili (attributi materiali e parametri di procedimento, a seconda dei casi) e relative fasce proposte. |
| --- | --- |

2.

Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabelle, comprendente le variabili (attributi materiali e parametri di procedimento, a seconda dei casi) e relative fasce proposte.

| 3. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.II.g.2 | Introduzione di un protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori, relativo al prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.g.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

| 1. | Descrizione particolareggiata della modifica proposta. |
| --- | --- |

1.

Descrizione particolareggiata della modifica proposta.

| 2. | Protocollo di gestione delle modifiche relativo al prodotto finito. |
| --- | --- |

2.

Protocollo di gestione delle modifiche relativo al prodotto finito.

| 3. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.II.g.3 | Soppressione di un protocollo di gestione delle modifiche approvato a posteriori, relativo al prodotto finito |
| --- | --- |

B.II.g.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | La soppressione del protocollo approvato di gestione delle modifiche relativo al prodotto finito non è la conseguenza di eventi imprevisti né di risultati che non rispettano le specifiche durante l’applicazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo e non ha alcun effetto sulle informazioni già approvate nel fascicolo. |
| --- | --- |

1.

La soppressione del protocollo approvato di gestione delle modifiche relativo al prodotto finito non è la conseguenza di eventi imprevisti né di risultati che non rispettano le specifiche durante l’applicazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo e non ha alcun effetto sulle informazioni già approvate nel fascicolo.

Documenti da fornire

| 1. | Giustificazione della soppressione proposta. |
| --- | --- |

1.

Giustificazione della soppressione proposta.

| 2. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| B.II.g.4 | Modifiche ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

B.II.g.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifiche maggiori ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Modifiche minori ad un protocollo approvato di gestione delle modifiche che non alterano la strategia definita nel protocollo |
| --- | --- |

b)

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione attestante che qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attuali approvati. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione attestante che qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attuali approvati. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici.

| B.II.g.5 | Attuazione delle modifiche previste in un protocollo approvato di gestione delle modifiche |
| --- | --- |

B.II.g.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | L’attuazione della modifica non richiede informazioni complementari |
| --- | --- |

a)

1

1, 2, 4

IAIN

| b) | L’attuazione della modifica richiede informazioni complementari |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

IB

| c) | Attuazione della modifica di un medicinale biologico/immunologico |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 4, 5

IB

Condizioni

| 1. | La modifica proposta è stata effettuata in modo perfettamente conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e deve essere notificata immediatamente dopo la sua attuazione. |
| --- | --- |

1.

La modifica proposta è stata effettuata in modo perfettamente conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e deve essere notificata immediatamente dopo la sua attuazione.

Documenti da fornire

| 1. | Riferimento al protocollo approvato di gestione delle modifiche. |
| --- | --- |

1.

Riferimento al protocollo approvato di gestione delle modifiche.

| 2. | Dichiarazione attestante che la modifica è conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e che i risultati dello studio rispondono ai criteri di accettazione indicati nel protocollo. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici. |
| --- | --- |

2.

Dichiarazione attestante che la modifica è conforme al protocollo approvato di gestione delle modifiche e che i risultati dello studio rispondono ai criteri di accettazione indicati nel protocollo. Altra dichiarazione secondo la quale la valutazione della comparabilità non è necessaria per i medicinali biologici/immunologici.

| 3. | Risultati degli studi realizzati in conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche. |
| --- | --- |

3.

Risultati degli studi realizzati in conformità del protocollo approvato di gestione delle modifiche.

| 4. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

4.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 5. | Copia delle specifiche approvate del prodotto finito. |
| --- | --- |

5.

Copia delle specifiche approvate del prodotto finito.

B.II.h   Sicurezza degli agenti avventizi

| B.II.h.1 | Aggiornamento delle informazioni sulla «valutazione di sicurezza per gli agenti avventizi» (sezione 3.2.A.2) |
| --- | --- |

B.II.h.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Studi relativi alle fasi di fabbricazione esaminate per la prima volta per uno o più agenti avventizi |
| --- | --- |

a)

II

b)   Sostituzione di studi obsoleti in materia di fasi di fabbricazione e di agenti avventizi già riportati nel fascicolo

| 1) | con alterazione della valutazione dei rischi |
| --- | --- |

1)

II

| 2) | senza alterazione della valutazione dei rischi |
| --- | --- |

2)

1, 2, 3

IB

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti dei fascicoli, compresa l’introduzione di nuovi studi volti ad analizzare la possibilità di disattivare/ridurre la presenza di agenti avventizi mediante le fasi di lavorazione. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti dei fascicoli, compresa l’introduzione di nuovi studi volti ad analizzare la possibilità di disattivare/ridurre la presenza di agenti avventizi mediante le fasi di lavorazione.

| 2. | Giustificazione secondo cui gli studi non compromettono la valutazione dei rischi. |
| --- | --- |

2.

Giustificazione secondo cui gli studi non compromettono la valutazione dei rischi.

| 3. | Modifica delle informazioni sul prodotto (se del caso). |
| --- | --- |

3.

Modifica delle informazioni sul prodotto (se del caso).

B.III   CEP/EST/MONOGRAFIE

| B.III.1 | Presentazione di un certificato di conformità alla farmacopea europea nuovo o aggiornato, o soppressione di un certificato di conformità alla farmacopea europea: |
| --- | --- |

B.III.1

— per un principio attivo,

per una materia prima, un reattivo, una sostanza intermedia utilizzati nel procedimento di fabbricazione del principio attivo,

per un eccipiente.

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Certificato di conformità alla monografia corrispondente della farmacopea europea

| 1. | Nuovo certificato presentato da un fabbricante già approvato |
| --- | --- |

1.

Nuovo certificato presentato da un fabbricante già approvato

1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

| 2. | Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato |
| --- | --- |

2.

Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato

1, 2, 3, 4, 8

1, 2, 3, 4, 5

IA

| 3. | Nuovo certificato presentato da un nuovo fabbricante (sostituzione o aggiunta) |
| --- | --- |

3.

Nuovo certificato presentato da un nuovo fabbricante (sostituzione o aggiunta)

1, 2, 3, 4, 5, 8, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

| 4. | Soppressione di certificati (in caso di più certificati esistenti per una materia) |
| --- | --- |

4.

Soppressione di certificati (in caso di più certificati esistenti per una materia)

10

3

IA

| 5. | Nuovo certificato per un principio attivo non sterile che debba essere utilizzato per un medicinale sterile, in cui l’acqua è usata nelle ultime fasi della sintesi e il materiale non è dichiarato privo di endotossina |
| --- | --- |

5.

Nuovo certificato per un principio attivo non sterile che debba essere utilizzato per un medicinale sterile, in cui l’acqua è usata nelle ultime fasi della sintesi e il materiale non è dichiarato privo di endotossina

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

b)   Certificato di conformità alla farmacopea europea relativamente al rischio di EST per un principio attivo, una materia prima, un reattivo, una sostanza intermedia o un eccipiente

| 1. | Nuovo certificato per una sostanza attiva, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato |
| --- | --- |

1.

Nuovo certificato per una sostanza attiva, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato

3, 5, 6, 11

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

| 2. | Nuovo certificato per una materia prima, un reattivo, una sostanza intermedia o un eccipiente, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato |
| --- | --- |

2.

Nuovo certificato per una materia prima, un reattivo, una sostanza intermedia o un eccipiente, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato

3, 6, 9

1, 2, 3, 4, 5

IA

| 3. | Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato |
| --- | --- |

3.

Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato

7, 9

1, 2, 3, 4, 5

IA

| 4. | Soppressione di certificati (in caso di più certificati esistenti per una materia) |
| --- | --- |

4.

Soppressione di certificati (in caso di più certificati esistenti per una materia)

10

3

IA

| 5. | Certificato nuovo/aggiornato presentato da nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato che utilizza materiali di origine umana o animale per cui si richiede una valutazione dei rischi relativa alla contaminazione potenziale da parte di agenti avventizi |
| --- | --- |

5.

II

Condizioni

| 1. | Le specifiche del rilascio del prodotto finito e della scadenza rimangono immutate. |
| --- | --- |

1.

Le specifiche del rilascio del prodotto finito e della scadenza rimangono immutate.

| 2. | Le eventuali specifiche aggiuntive (alla farmacopea europea) rimangono immutate (esclusa l’introduzione di limiti più rigorosi) per le impurità (ad esclusione dei solventi residui, purché siano in conformità con i requisiti ICH/VICH) e per i requisiti specifici al prodotto (ad esempio: dimensione delle particelle, forma polimorfica). |
| --- | --- |

2.

Le eventuali specifiche aggiuntive (alla farmacopea europea) rimangono immutate (esclusa l’introduzione di limiti più rigorosi) per le impurità (ad esclusione dei solventi residui, purché siano in conformità con i requisiti ICH/VICH) e per i requisiti specifici al prodotto (ad esempio: dimensione delle particelle, forma polimorfica).

| 3. | Il procedimento di fabbricazione del principio attivo, della materia prima/della sostanza intermedia/del reattivo non comprende l’utilizzo di sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale. |
| --- | --- |

3.

Il procedimento di fabbricazione del principio attivo, della materia prima/della sostanza intermedia/del reattivo non comprende l’utilizzo di sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale.

| 4. | Solo per la sostanza attiva, la prova è effettuata immediatamente prima dell’utilizzo, se il certificato di conformità alla farmacopea europea non comprende un periodo di ripetizione della prova o se i dati che giustificano un periodo di ripetizione della prova non figurano già nel fascicolo. |
| --- | --- |

4.

Solo per la sostanza attiva, la prova è effettuata immediatamente prima dell’utilizzo, se il certificato di conformità alla farmacopea europea non comprende un periodo di ripetizione della prova o se i dati che giustificano un periodo di ripetizione della prova non figurano già nel fascicolo.

| 5. | La sostanza attiva/la materia prima/il reattivo/la sostanza intermedia/l’eccipiente non sono sterili. |
| --- | --- |

5.

La sostanza attiva/la materia prima/il reattivo/la sostanza intermedia/l’eccipiente non sono sterili.

| 6. | La sostanza non è inclusa in un medicinale veterinario destinato a specie animali che presentano un rischio di EST. |
| --- | --- |

6.

La sostanza non è inclusa in un medicinale veterinario destinato a specie animali che presentano un rischio di EST.

| 7. | Per i medicinali veterinari: la fonte del materiale non è stata oggetto di alcun cambiamento. |
| --- | --- |

7.

Per i medicinali veterinari: la fonte del materiale non è stata oggetto di alcun cambiamento.

| 8. | Per le sostanze attive vegetali: il percorso di fabbricazione, la forma fisica, il solvente di estrazione e il rapporto medicinale/estratto (DER) devono rimanere immutati. |
| --- | --- |

8.

Per le sostanze attive vegetali: il percorso di fabbricazione, la forma fisica, il solvente di estrazione e il rapporto medicinale/estratto (DER) devono rimanere immutati.

| 9. | Se la gelatina prodotta a partire da ossa deve essere utilizzata in un medicinale per uso parenterale, essa dovrebbe essere prodotta solo nel rispetto delle pertinenti prescrizioni nazionali. |
| --- | --- |

9.

Se la gelatina prodotta a partire da ossa deve essere utilizzata in un medicinale per uso parenterale, essa dovrebbe essere prodotta solo nel rispetto delle pertinenti prescrizioni nazionali.

| 10. | Almeno un fabbricante per la stessa sostanza rimane nel fascicolo. |
| --- | --- |

10.

Almeno un fabbricante per la stessa sostanza rimane nel fascicolo.

| 11. | Nel caso in cui il principio attivo sia una sostanza non sterile ma che deve essere utilizzata in un medicinale sterile, in base al CEP non si deve usare acqua durante le ultime fasi della sintesi oppure, in caso contrario, il principio attivo deve essere dichiarato anch’esso privo di endotossine batteriche. |
| --- | --- |

11.

Nel caso in cui il principio attivo sia una sostanza non sterile ma che deve essere utilizzata in un medicinale sterile, in base al CEP non si deve usare acqua durante le ultime fasi della sintesi oppure, in caso contrario, il principio attivo deve essere dichiarato anch’esso privo di endotossine batteriche.

Documenti da fornire

| 1. | Copia dell’attuale certificato di conformità (aggiornato) alla farmacopea europea. |
| --- | --- |

1.

Copia dell’attuale certificato di conformità (aggiornato) alla farmacopea europea.

| 2. | In caso di aggiunta di un sito di fabbricazione, il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», come elencati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA). |
| --- | --- |

2.

In caso di aggiunta di un sito di fabbricazione, il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente i fabbricanti «attuali» e quelli «proposti», come elencati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA).

| 3. | Versione modificata della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentate nel formato UE-DTC). |
| --- | --- |

3.

Versione modificata della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentate nel formato UE-DTC).

| 4. | Se del caso, un documento recante informazioni su eventuali materie che rientrano nella Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario, comprese quelle utilizzate nella fabbricazione del principio attivo o dell’eccipiente. Le seguenti informazioni devono essere indicate per ciascuna di tali materie: nome del fabbricante, specie e tessuti da cui il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e utilizzo.
  Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B). |
| --- | --- |

4.

Se del caso, un documento recante informazioni su eventuali materie che rientrano nella Nota esplicativa relativa alla riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano o veterinario, comprese quelle utilizzate nella fabbricazione del principio attivo o dell’eccipiente. Le seguenti informazioni devono essere indicate per ciascuna di tali materie: nome del fabbricante, specie e tessuti da cui il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e utilizzo.

Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B).

| 5. | Se del caso, per un principio attivo: dichiarazione della persona qualificata (PQ) che rappresenta il titolare di ciascuna autorizzazione alla fabbricazione che figura nella domanda, quando il principio attivo è utilizzato come materia prima, e dichiarazione della PQ che rappresenta il titolare di ciascuna autorizzazione alla fabbricazione che figura nella domanda in qualità di responsabile del rilascio dei lotti. Tali dichiarazioni devono precisare che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nella domanda agiscono in conformità agli orientamenti particolareggiati relativi alle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1). La fabbricazione di sostanze intermedie richiede anche una dichiarazione della PQ, mentre in caso di aggiornamento dei certificati per i principi attivi intermedi la dichiarazione della persona qualificata è richiesta unicamente se, rispetto alla versione del certificato precedentemente registrata, vi è una modifica dei siti di fabbricazione al momento elencati. |
| --- | --- |

5.

Se del caso, per un principio attivo: dichiarazione della persona qualificata (PQ) che rappresenta il titolare di ciascuna autorizzazione alla fabbricazione che figura nella domanda, quando il principio attivo è utilizzato come materia prima, e dichiarazione della PQ che rappresenta il titolare di ciascuna autorizzazione alla fabbricazione che figura nella domanda in qualità di responsabile del rilascio dei lotti. Tali dichiarazioni devono precisare che il fabbricante o i fabbricanti del principio attivo menzionati nella domanda agiscono in conformità agli orientamenti particolareggiati relativi alle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota per la variazione B.II.b.1). La fabbricazione di sostanze intermedie richiede anche una dichiarazione della PQ, mentre in caso di aggiornamento dei certificati per i principi attivi intermedi la dichiarazione della persona qualificata è richiesta unicamente se, rispetto alla versione del certificato precedentemente registrata, vi è una modifica dei siti di fabbricazione al momento elencati.

| 6. | Prove opportune che attestino la conformità dell’acqua utilizzata nelle fasi finali della sintesi del principio attivo ai corrispondenti requisiti in materia di qualità delle acque per uso farmaceutico. |
| --- | --- |

6.

Prove opportune che attestino la conformità dell’acqua utilizzata nelle fasi finali della sintesi del principio attivo ai corrispondenti requisiti in materia di qualità delle acque per uso farmaceutico.

| B.III.2 | Modifica al fine di conformarsi alla farmacopea europea o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro |
| --- | --- |

B.III.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Modifica delle specifiche di una sostanza che non figurava nella farmacopea europea al fine di renderla conforme alla farmacopea europea o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro

| 1. | Principio attivo |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4

IAIN

| 2. | Eccipiente/principio attivo/materia prima |
| --- | --- |

2.

1, 2,4

1, 2, 3, 4

IA

| b) | Modifica al fine di conformarsi ad un aggiornamento della monografia applicabile della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro |
| --- | --- |

b)

1, 2, 4, 5

1, 2, 3, 4

IA

| c) | Modifica delle specifiche nel passaggio dalla farmacopea nazionale di uno Stato membro alla farmacopea europea |
| --- | --- |

c)

1, 4, 5

1, 2, 3, 4

IA

Condizioni

| 1. | La modifica è effettuata esclusivamente per conformarsi alla farmacopea. Dopo la modifica, tutte le prove nelle specifiche devono corrispondere alla norma della farmacopea, fatti salvi eventuali controlli supplementari. |
| --- | --- |

1.

La modifica è effettuata esclusivamente per conformarsi alla farmacopea. Dopo la modifica, tutte le prove nelle specifiche devono corrispondere alla norma della farmacopea, fatti salvi eventuali controlli supplementari.

| 2. | Le specifiche complementari alla farmacopea rimangono immutate per le proprietà specifiche del prodotto (ad esempio dimensioni delle particelle, forma polimorfica o biodosaggi, aggregati). |
| --- | --- |

2.

Le specifiche complementari alla farmacopea rimangono immutate per le proprietà specifiche del prodotto (ad esempio dimensioni delle particelle, forma polimorfica o biodosaggi, aggregati).

| 3. | Nessun cambiamento significativo del profilo di impurità qualitativo e quantitativo, a meno che non siano rafforzati i limiti delle specifiche. |
| --- | --- |

3.

Nessun cambiamento significativo del profilo di impurità qualitativo e quantitativo, a meno che non siano rafforzati i limiti delle specifiche.

| 4. | Non è richiesta una convalida supplementare in caso di aggiunta o di modifica di un metodo di farmacopea. |
| --- | --- |

4.

Non è richiesta una convalida supplementare in caso di aggiunta o di modifica di un metodo di farmacopea.

| 5. | Per le sostanze attive vegetali: il percorso di fabbricazione, la forma fisica, il solvente di estrazione e il rapporto medicinale/estratto (DER) devono rimanere immutati. |
| --- | --- |

5.

Per le sostanze attive vegetali: il percorso di fabbricazione, la forma fisica, il solvente di estrazione e il rapporto medicinale/estratto (DER) devono rimanere immutati.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) concernenti due lotti di produzione della sostanza considerata per tutte le prove conformi alla nuova specifica ed inoltre, ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione del prodotto finito su almeno un lotto pilota. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione. |
| --- | --- |

3.

Dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) concernenti due lotti di produzione della sostanza considerata per tutte le prove conformi alla nuova specifica ed inoltre, ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione del prodotto finito su almeno un lotto pilota. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

| 4. | Dati volti a dimostrare l’idoneità della monografia a controllare la sostanza (ad esempio, un confronto tra le impurità potenziali e la nota sulla trasparenza della monografia). |
| --- | --- |

4.

Dati volti a dimostrare l’idoneità della monografia a controllare la sostanza (ad esempio, un confronto tra le impurità potenziali e la nota sulla trasparenza della monografia).

| Nota: | non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato. |
| --- | --- |

Nota:

non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato.

B.IV   DISPOSITIVI MEDICI

| B.IV.1 | Modifica di un dosatore o di un dispositivo di somministrazione |
| --- | --- |

B.IV.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)   Aggiunta o sostituzione di un dispositivo che non costituisce parte integrante del confezionamento primario

| 1. | Dispositivo munito di marcatura CE |
| --- | --- |

1.

1, 2, 3, 6, 7

1, 2, 4

IAIN

| 2. | Dispositivo senza marcatura CE, solo per i prodotti veterinari |
| --- | --- |

2.

1, 3, 4

IB

| 3. | Spaziatori per inalatori a dose controllata o altri dispositivi tali da avere un impatto significativo sul rilascio del principio attivo nel prodotto (ad esempio nebulizzatore) |
| --- | --- |

3.

II

| b) | Soppressione di un dispositivo |
| --- | --- |

b)

4, 5

1, 5

IAIN

| c) | Aggiunta o sostituzione di un dispositivo che costituisce parte integrante del confezionamento primario |
| --- | --- |

c)

II

Condizioni

| 1. | Il dosatore o il dispositivo di somministrazione proposto deve rilasciare precisamente la dose richiesta per il prodotto interessato conformemente alla posologia approvata; i risultati degli studi realizzati devono essere disponibili. |
| --- | --- |

1.

Il dosatore o il dispositivo di somministrazione proposto deve rilasciare precisamente la dose richiesta per il prodotto interessato conformemente alla posologia approvata; i risultati degli studi realizzati devono essere disponibili.

| 2. | Il nuovo dispositivo è compatibile con il medicinale. |
| --- | --- |

2.

Il nuovo dispositivo è compatibile con il medicinale.

| 3. | La variazione non deve dar luogo a modifiche importanti delle informazioni sul prodotto. |
| --- | --- |

3.

La variazione non deve dar luogo a modifiche importanti delle informazioni sul prodotto.

| 4. | Il medicinale può ancora essere rilasciato in modo preciso. |
| --- | --- |

4.

Il medicinale può ancora essere rilasciato in modo preciso.

| 5. | Per i medicinali veterinari, il dispositivo non è essenziale per la sicurezza della persona che somministra il prodotto. |
| --- | --- |

5.

Per i medicinali veterinari, il dispositivo non è essenziale per la sicurezza della persona che somministra il prodotto.

| 6. | Il dispositivo medico non è utilizzato come solvente del medicinale. |
| --- | --- |

6.

Il dispositivo medico non è utilizzato come solvente del medicinale.

| 7. | Se è prevista intenzionalmente una funzione di misurazione, la marcatura CE dovrebbe comprendere tale funzione. |
| --- | --- |

7.

Se è prevista intenzionalmente una funzione di misurazione, la marcatura CE dovrebbe comprendere tale funzione.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa eventualmente la descrizione, lo schema particolareggiato e la composizione del materiale del dispositivo e il fornitore, nonché le informazioni riviste sul prodotto, se necessarie. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa eventualmente la descrizione, lo schema particolareggiato e la composizione del materiale del dispositivo e il fornitore, nonché le informazioni riviste sul prodotto, se necessarie.

| 2. | Prova della marcatura CE e dell’intenzionalità della funzione di misurazione; la prova della marcatura CE dovrebbe riguardare anche il numero a quattro cifre dell’organismo notificato. |
| --- | --- |

2.

Prova della marcatura CE e dell’intenzionalità della funzione di misurazione; la prova della marcatura CE dovrebbe riguardare anche il numero a quattro cifre dell’organismo notificato.

| 3. | Dati che dimostrino l’accuratezza, la precisione e la compatibilità del dispositivo. |
| --- | --- |

3.

Dati che dimostrino l’accuratezza, la precisione e la compatibilità del dispositivo.

| 4. | Eventualmente, campioni del nuovo dispositivo (cfr. l’avviso ai richiedenti, requisiti in materia di campioni negli Stati membri). |
| --- | --- |

4.

Eventualmente, campioni del nuovo dispositivo (cfr. l’avviso ai richiedenti, requisiti in materia di campioni negli Stati membri).

| 5. | Giustificazione della soppressione del dispositivo. |
| --- | --- |

5.

Giustificazione della soppressione del dispositivo.

| Nota: | per B.IV.1.c) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica che dia luogo ad una «nuova forma farmaceutica» richiede la presentazione di una domanda di estensione. |
| --- | --- |

Nota:

per B.IV.1.c) si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica che dia luogo ad una «nuova forma farmaceutica» richiede la presentazione di una domanda di estensione.

| B.IV.2 | Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti in un dosatore o di un dispositivo di somministrazione per i medicinali veterinari |
| --- | --- |

B.IV.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Rafforzamento dei limiti delle specifiche |
| --- | --- |

a)

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

| b) | Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova |
| --- | --- |

b)

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

| c) | Estensione dei limiti delle specifiche approvate, con un effetto significativo sulla qualità globale del dispositivo |
| --- | --- |

c)

II

| d) | Soppressione di un parametro di specifica, con un effetto significativo sulla qualità globale del dispositivo |
| --- | --- |

d)

II

| e) | Aggiunta di un parametro di specifica per motivi di sicurezza o di qualità |
| --- | --- |

e)

1, 2, 3, 4, 6

IB

| f) | Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto) |
| --- | --- |

f)

1, 2

1, 2, 5

IA

Condizioni

| 1. | La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II), a meno che i documenti giustificativi non siano già stati valutati e approvati nell’ambito di una procedura diversa. |
| --- | --- |

1.

La modifica non è la conseguenza di un impegno, preso nel corso di precedenti valutazioni, di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all’immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II), a meno che i documenti giustificativi non siano già stati valutati e approvati nell’ambito di una procedura diversa.

| 2. | La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione. |
| --- | --- |

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopraggiunti nel corso della fabbricazione.

| 3. | Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati. |
| --- | --- |

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell’ambito dei limiti al momento approvati.

| 4. | La procedura di prova rimane la stessa. |
| --- | --- |

4.

La procedura di prova rimane la stessa.

| 5. | Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

| 2. | Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte. |
| --- | --- |

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

| 3. | Informazioni su eventuali nuovi metodi analitici e riassunto dei dati di convalida. |
| --- | --- |

3.

Informazioni su eventuali nuovi metodi analitici e riassunto dei dati di convalida.

| 4. | Dati dell’analisi per lotti concernente due lotti di produzione per tutte le prove nella nuova specifica. |
| --- | --- |

4.

Dati dell’analisi per lotti concernente due lotti di produzione per tutte le prove nella nuova specifica.

| 5. | Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto. |
| --- | --- |

5.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo o è obsoleto.

| 6. | Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti. |
| --- | --- |

6.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

| B.IV.3 | Modifica del metodo di prova di un dosatore o di un dispositivo di somministrazione per medicinali veterinari |
| --- | --- |

B.IV.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifica minore alla procedura di prova già approvata |
| --- | --- |

a)

1, 2

1, 2

IA

| b) | Altre modifiche ad una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte) |
| --- | --- |

b)

1, 3

1, 2

IA

| c) | Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa |
| --- | --- |

c)

4

1

IA

Condizioni

| 1. | Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente. |
| --- | --- |

1.

Sono stati realizzati opportuni studi di convalida conformemente agli orientamenti applicabili e i loro risultati mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente a quella precedente.

| 2. | Il metodo di analisi deve restare lo stesso. |
| --- | --- |

2.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso.

| 3. | Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito. |
| --- | --- |

3.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

| 4. | Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN). |
| --- | --- |

4.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

| 1. | Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi e un riassunto dei dati di convalida. |
| --- | --- |

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi e un riassunto dei dati di convalida.

| 2. | Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova. |
| --- | --- |

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un’analisi comparativa da cui emerga che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non si applica in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.V.   MODIFICHE DI UN’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO DERIVANTI DA ALTRE PROCEDURE REGOLAMENTARI

B.V.a)   Master File del plasma (PMF)/Master File dell’antigene del vaccino (VAMF)

| B.V.a.1 | Inclusione di un Master File del plasma nuovo, aggiornato o modificato, nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (PMF — seconda fase della procedura) |
| --- | --- |

B.V.a.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Prima inclusione di un nuovo Master File del plasma avente un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Prima inclusione di un nuovo Master File del plasma che non ha un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

IB

| c) | Inclusione di un Master File del plasma aggiornato o modificato, quando le modifiche hanno un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

c)

1, 2, 3, 4

IB

| d) | Inclusione di un Master File del plasma aggiornato o modificato, quando le modifiche non hanno un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

d)

1

1, 2, 3, 4

IAIN

Condizioni

| 1. | Un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione in virtù dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE è stato rilasciato per il Master File del plasma aggiornato o modificato. |
| --- | --- |

1.

Un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione in virtù dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE è stato rilasciato per il Master File del plasma aggiornato o modificato.

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione contenente le seguenti informazioni: la relazione di valutazione e il certificato PMF si applicano pienamente al prodotto autorizzato; il titolare del PMF ha fornito il certificato PMF, la relazione di valutazione e il fascicolo PMF al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (quando quest’ultimo è diverso dal titolare del PMF); il certificato PMF accompagnato dalla relazione di valutazione sostituisce i precedenti documenti PMF per questa autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione contenente le seguenti informazioni: la relazione di valutazione e il certificato PMF si applicano pienamente al prodotto autorizzato; il titolare del PMF ha fornito il certificato PMF, la relazione di valutazione e il fascicolo PMF al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (quando quest’ultimo è diverso dal titolare del PMF); il certificato PMF accompagnato dalla relazione di valutazione sostituisce i precedenti documenti PMF per questa autorizzazione all’immissione in commercio.

| 2. | Certificato PMF e relazione di valutazione. |
| --- | --- |

2.

Certificato PMF e relazione di valutazione.

| 3. | Una dichiarazione di esperti da cui risultino tutte le modifiche introdotte dal PMF certificato e che presenti una valutazione del loro impatto potenziale sui prodotti finiti, comprese le valutazioni dei rischi specifici al prodotto. |
| --- | --- |

3.

Una dichiarazione di esperti da cui risultino tutte le modifiche introdotte dal PMF certificato e che presenti una valutazione del loro impatto potenziale sui prodotti finiti, comprese le valutazioni dei rischi specifici al prodotto.

| 4. | Il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente il certificato PMF dell’EMA (numero di codice) «attuale» e il certificato «proposto» nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio. Ove opportuno, il modulo di domanda di variazione deve elencare chiaramente tutti gli altri PMF ai quali si riferisce il medicinale, anche se non sono oggetto della domanda. |
| --- | --- |

4.

Il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente il certificato PMF dell’EMA (numero di codice) «attuale» e il certificato «proposto» nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio. Ove opportuno, il modulo di domanda di variazione deve elencare chiaramente tutti gli altri PMF ai quali si riferisce il medicinale, anche se non sono oggetto della domanda.

| B.V.a.2 | Inclusione di un Master File dell’antigene del vaccino nuovo, aggiornato o modificato, nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio di un medicinale (VAMF — seconda fase della procedura) |
| --- | --- |

B.V.a.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Prima inclusione di un nuovo Master File dell’antigene del vaccino |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Inclusione di un Master File dell’antigene del vaccino aggiornato o modificato, quando le modifiche hanno un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3, 4

IB

| c) | Inclusione di un Master File dell’antigene del vaccino aggiornato o modificato, quando le modifiche non hanno un impatto sulle proprietà del prodotto finito |
| --- | --- |

c)

1

1, 2, 3, 4

IAIN

Condizioni

| 1. | Un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione in virtù dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE è stato rilasciato per il Master File dell’antigene del vaccino aggiornato o modificato. |
| --- | --- |

1.

Un certificato di conformità alla legislazione dell’Unione in virtù dell’allegato I della direttiva 2001/83/CE è stato rilasciato per il Master File dell’antigene del vaccino aggiornato o modificato.

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione contenente le informazioni seguenti: la relazione di valutazione e il certificato VAMF si applicano pienamente al prodotto autorizzato; il titolare del VAMF ha fornito il certificato VAMF, la relazione di valutazione e il fascicolo VAMF al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (quando quest’ultimo è diverso dal titolare del VAMF); il certificato VAMF accompagnato dalla relazione di valutazione sostituisce i precedenti documenti VAMF per questa autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione contenente le informazioni seguenti: la relazione di valutazione e il certificato VAMF si applicano pienamente al prodotto autorizzato; il titolare del VAMF ha fornito il certificato VAMF, la relazione di valutazione e il fascicolo VAMF al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (quando quest’ultimo è diverso dal titolare del VAMF); il certificato VAMF accompagnato dalla relazione di valutazione sostituisce i precedenti documenti VAMF per questa autorizzazione all’immissione in commercio.

| 2. | Certificato VAMF e relazione di valutazione. |
| --- | --- |

2.

Certificato VAMF e relazione di valutazione.

| 3. | Una dichiarazione di esperti da cui risultino tutte le modifiche introdotte dal VAMF certificato e che presenti una valutazione del loro impatto potenziale sui prodotti finiti, comprese le valutazioni dei rischi specifici al prodotto. |
| --- | --- |

3.

Una dichiarazione di esperti da cui risultino tutte le modifiche introdotte dal VAMF certificato e che presenti una valutazione del loro impatto potenziale sui prodotti finiti, comprese le valutazioni dei rischi specifici al prodotto.

| 4. | Il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente il certificato VAMF dell’EMA (numero di codice) «attuale» e il certificato «proposto» nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio. Ove opportuno, il modulo di domanda di variazione deve elencare chiaramente tutti gli altri VAMF cui si riferisce il medicinale, anche se non sono oggetto della domanda. |
| --- | --- |

4.

Il formulario di domanda di variazione deve indicare chiaramente il certificato VAMF dell’EMA (numero di codice) «attuale» e il certificato «proposto» nel fascicolo di autorizzazione all’immissione in commercio. Ove opportuno, il modulo di domanda di variazione deve elencare chiaramente tutti gli altri VAMF cui si riferisce il medicinale, anche se non sono oggetto della domanda.

B.V.b)   Rinvio

| B.V.b.1 | Aggiornamento del fascicolo qualità destinato ad applicare le conclusioni di un procedimento di rinvio dell’Unione |
| --- | --- |

B.V.b.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | La modifica applica le conclusioni del rinvio |
| --- | --- |

a)

1

1, 2

IAIN

| b) | L’armonizzazione del fascicolo qualità non faceva parte del rinvio e l’aggiornamento ha lo scopo di armonizzarlo |
| --- | --- |

b)

II

Condizioni

| 1. | Le conclusioni non richiedono un’ulteriore valutazione. |
| --- | --- |

1.

Le conclusioni non richiedono un’ulteriore valutazione.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla relativa decisione della Commissione |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla relativa decisione della Commissione

| 2. | Le modifiche apportate nel corso del procedimento di rinvio dovrebbero essere chiaramente evidenziate nella presentazione. |
| --- | --- |

2.

Le modifiche apportate nel corso del procedimento di rinvio dovrebbero essere chiaramente evidenziate nella presentazione.

C.   MODIFICHE CONCERNENTI LA SICUREZZA, L’EFFICACIA E LA FARMACOVIGILANZA

C.I   MEDICINALI PER USO UMANO E VETERINARIO

| C.I.1 | Una o più modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo, destinata/e ad attuare il risultato di un procedimento di rinvio dell’Unione |
| --- | --- |

C.I.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Il medicinale rientra nel campo d’applicazione definito per il procedimento |
| --- | --- |

a)

1

1, 2, 3

IAIN

| b) | Il medicinale non rientra nel campo d’applicazione definito per il procedimento, ma la o le modifiche attuano le conclusioni del procedimento e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non è tenuto a presentare nuove informazioni complementari |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3

IB

| c) | Il medicinale non rientra nel campo d’applicazione definito per il procedimento, ma la o le modifiche attuano le conclusioni del procedimento e il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenta nuove informazioni complementari |
| --- | --- |

c)

1, 3

II

Condizioni

| 1. | La variazione rende effettiva la formulazione richiesta dall’autorità e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione. |
| --- | --- |

1.

La variazione rende effettiva la formulazione richiesta dall’autorità e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla relativa decisione della Commissione o, se del caso, all’accordo raggiunto dal gruppo di coordinamento per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate — medicinali per uso umano (CMDh) e, in allegato, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla relativa decisione della Commissione o, se del caso, all’accordo raggiunto dal gruppo di coordinamento per le procedure di mutuo riconoscimento e decentrate — medicinali per uso umano (CMDh) e, in allegato, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’etichettatura o il foglio illustrativo.

| 2. | Dichiarazione da cui risulta che la proposta di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di etichettatura e di foglio illustrativo è identica, per le sezioni pertinenti, a quella allegata alla decisione della Commissione o, se del caso, all’accordo raggiunto dal CMDh. |
| --- | --- |

2.

Dichiarazione da cui risulta che la proposta di riassunto delle caratteristiche del prodotto, di etichettatura e di foglio illustrativo è identica, per le sezioni pertinenti, a quella allegata alla decisione della Commissione o, se del caso, all’accordo raggiunto dal CMDh.

| 3. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

3.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| C.I.2 | Una o più modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo di un medicinale generico/ibrido/biosimilare in seguito a una valutazione della stessa modifica apportata al prodotto di riferimento |
| --- | --- |

C.I.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Attuazione di una o più modifiche per le quali il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio non è tenuto a presentare nuove informazioni complementari |
| --- | --- |

a)

1, 2

IB

| b) | Attuazione di una o più modifiche che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve suffragare con nuove informazioni complementari (ad esempio, sulla comparabilità) |
| --- | --- |

b)

II

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: richiesta dell’EMA o dell’ANC, se del caso. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: richiesta dell’EMA o dell’ANC, se del caso.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| C.I.3 | Una o più modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo dei medicinali per uso umano al fine di attuare le conclusioni di un procedimento concernente un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) o uno studio sulla sicurezza dei medicinali dopo l’autorizzazione (PASS), o ancora le conclusioni della valutazione effettuata dall’autorità competente a norma degli articoli 45 o 46 del regolamento (CE) n. 1901/2006 |
| --- | --- |

C.I.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Attuazione della o delle modifiche di testo approvate dall’autorità competente |
| --- | --- |

a)

1

1, 2

IAIN

| b) | Attuazione di una o più modifiche che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve suffragare con nuove informazioni complementari |
| --- | --- |

b)

2

II

Condizioni

| 1. | La variazione rende effettiva la formulazione richiesta dall’autorità competente e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione. |
| --- | --- |

1.

La variazione rende effettiva la formulazione richiesta dall’autorità competente e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: riferimento all’accordo/valutazione dell’autorità competente. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: riferimento all’accordo/valutazione dell’autorità competente.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| C.I.4 | Una o più modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo in seguito a nuovi dati sulla qualità, preclinici, clinici o di farmacovigilanza |
| --- | --- |

C.I.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| Nota: | questa variazione non si applica qualora i nuovi dati siano stati presentati nel quadro della variazione C.I.13. In tali casi, la o le modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), dell’etichettatura e/o del foglio illustrativo rientrano nel campo di applicazione della variazione C.I.13. |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione non si applica qualora i nuovi dati siano stati presentati nel quadro della variazione C.I.13. In tali casi, la o le modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), dell’etichettatura e/o del foglio illustrativo rientrano nel campo di applicazione della variazione C.I.13.

| C.I.5 | Modifica dello statuto legale di un medicinale autorizzato secondo la procedura centralizzata |
| --- | --- |

C.I.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Per i medicinali generici/ibridi/biosimilari in seguito a una modifica dello statuto legale approvato del medicinale di riferimento |
| --- | --- |

a)

1, 2

IB

| b) | Tutte le altre modifiche dello statuto legale |
| --- | --- |

b)

II

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: prova dell’autorizzazione della modifica dello statuto legale (ad esempio: riferimento alla relativa decisione della Commissione). |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: prova dell’autorizzazione della modifica dello statuto legale (ad esempio: riferimento alla relativa decisione della Commissione).

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| Nota: | per i prodotti autorizzati a livello nazionale, approvati mediante la procedura di mutuo riconoscimento o la procedura decentrata, la modifica dello statuto legale deve essere gestita a livello nazionale (e non secondo la procedura di mutuo riconoscimento della variazione). |
| --- | --- |

Nota:

per i prodotti autorizzati a livello nazionale, approvati mediante la procedura di mutuo riconoscimento o la procedura decentrata, la modifica dello statuto legale deve essere gestita a livello nazionale (e non secondo la procedura di mutuo riconoscimento della variazione).

| C.I.6 | Modifica o modifiche della o delle indicazioni terapeutiche |
| --- | --- |

C.I.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Aggiunta di una nuova indicazione terapeutica o modifica di un’indicazione approvata |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Soppressione di un’indicazione terapeutica |
| --- | --- |

b)

IB

| Nota: | quando la modifica avviene nel contesto dell’applicazione delle conclusioni di un procedimento di rinvio oppure, per un medicinale generico/ibrido/biosimilare, in seguito alla valutazione della stessa modifica per il medicinale di riferimento, si applicano rispettivamente le variazioni C.I.1 e C.I.2. |
| --- | --- |

Nota:

quando la modifica avviene nel contesto dell’applicazione delle conclusioni di un procedimento di rinvio oppure, per un medicinale generico/ibrido/biosimilare, in seguito alla valutazione della stessa modifica per il medicinale di riferimento, si applicano rispettivamente le variazioni C.I.1 e C.I.2.

| C.I.7 | Soppressione: |
| --- | --- |

C.I.7

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | di una forma farmaceutica |
| --- | --- |

a)

1, 2

IB

| b) | di un dosaggio |
| --- | --- |

b)

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione da cui risulti che la presentazione o le presentazioni restanti del medicinale sono adeguate alle istruzioni di dosaggio e alla durata di trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione da cui risulti che la presentazione o le presentazioni restanti del medicinale sono adeguate alle istruzioni di dosaggio e alla durata di trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| Nota: | nel caso in cui una determinata forma farmaceutica o un determinato dosaggio abbiano ricevuto un’autorizzazione all’immissione in commercio separata da quella rilasciata per altre forme farmaceutiche o dosaggi, la soppressione della prima non costituirà una variazione, bensì un ritiro dell’autorizzazione all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

Nota:

nel caso in cui una determinata forma farmaceutica o un determinato dosaggio abbiano ricevuto un’autorizzazione all’immissione in commercio separata da quella rilasciata per altre forme farmaceutiche o dosaggi, la soppressione della prima non costituirà una variazione, bensì un ritiro dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

| C.I.8 | Introduzione di una sintesi del sistema di farmacovigilanza per i medicinali per uso umano, o modifiche apportate a tale sintesi
   (12) |
| --- | --- |

C.I.8

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Introduzione di una sintesi del sistema di farmacovigilanza, modifiche concernenti la persona qualificata in materia di farmacovigilanza (compresi i suoi estremi) e/o il cambiamento di ubicazione del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza |
| --- | --- |

a)

1, 2

IAIN

Documenti da fornire

| 1. | Sintesi del sistema di farmacovigilanza o aggiornamento degli elementi pertinenti, a seconda dei casi: —






  — | prova che il richiedente dispone di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza e dichiarazione firmata dal richiedente da cui risulti che egli ha le risorse necessarie per svolgere le funzioni ed assumere le responsabilità elencate nel titolo IX della direttiva 2001/83/CE, |
| --- | --- | --- |

1.

Sintesi del sistema di farmacovigilanza o aggiornamento degli elementi pertinenti, a seconda dei casi: —

—

prova che il richiedente dispone di un responsabile qualificato per la farmacovigilanza e dichiarazione firmata dal richiedente da cui risulti che egli ha le risorse necessarie per svolgere le funzioni ed assumere le responsabilità elencate nel titolo IX della direttiva 2001/83/CE,

| — | estremi della persona qualificata in materia di farmacovigilanza, Stato membro di residenza ed in cui esercita le sue funzioni, |
| --- | --- |

—

estremi della persona qualificata in materia di farmacovigilanza, Stato membro di residenza ed in cui esercita le sue funzioni,

| — | ubicazione del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza. |
| --- | --- |

—

ubicazione del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza.

| 2. | Numero del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza, se disponibile. |
| --- | --- |

2.

Numero del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza, se disponibile.

| Nota: | questa variazione riguarda l’introduzione di un fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza, indipendentemente dal fatto che il fascicolo tecnico dell’autorità di gestione contenga una descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza.
  Una volta entrata in funzione la banca dati di cui all’articolo 57, le modifiche relative alla persona qualificata in materia di farmacovigilanza, compresi i suoi estremi (numero di telefono e di fax, indirizzo postale ed e-mail) e quelle relative all’ubicazione del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza (via, città, CAP e paese) possono essere aggiornate soltanto attraverso la banca dati dell’articolo 57 (senza che sia necessaria una variazione).
  Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si avvale della possibilità di aggiornare le informazioni di cui sopra attraverso la banca dati dell’articolo 57, deve indicare nell’autorizzazione all’immissione in commercio che le informazioni aggiornate di tali elementi sono inserite nella banca dati. |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione riguarda l’introduzione di un fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza, indipendentemente dal fatto che il fascicolo tecnico dell’autorità di gestione contenga una descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza.

Una volta entrata in funzione la banca dati di cui all’articolo 57, le modifiche relative alla persona qualificata in materia di farmacovigilanza, compresi i suoi estremi (numero di telefono e di fax, indirizzo postale ed e-mail) e quelle relative all’ubicazione del fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza (via, città, CAP e paese) possono essere aggiornate soltanto attraverso la banca dati dell’articolo 57 (senza che sia necessaria una variazione).

Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si avvale della possibilità di aggiornare le informazioni di cui sopra attraverso la banca dati dell’articolo 57, deve indicare nell’autorizzazione all’immissione in commercio che le informazioni aggiornate di tali elementi sono inserite nella banca dati.

| C.I.9 | Una o più modifiche apportate a un sistema di farmacovigilanza esistente, come indicato nella descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza (DDSF) |
| --- | --- |

C.I.9

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Modifica relativa alla PQ in materia di farmacovigilanza, ai suoi estremi e/o alla procedura di supplenza |
| --- | --- |

a)

1

1

IAIN

| b) | Una o più modifiche della banca dati di sicurezza e/o dei principali accordi contrattuali per l’adempimento degli obblighi di farmacovigilanza, e/o modifica del sito che svolge le attività di farmacovigilanza |
| --- | --- |

b)

1, 2, 3

1

IAIN

| c) | Una o più altre modifiche del DDSF che non hanno un impatto sul funzionamento del sistema di farmacovigilanza (ad esempio modifica del luogo principale di stoccaggio o di archiviazione, modifiche di natura amministrativa) |
| --- | --- |

c)

1

1

IA

| d) | Una o più modifiche del DDSF in seguito alla valutazione della stessa DDSF in relazione a un altro medicinale dello stesso titolare di un’autorizzazione all’immissione in commercio |
| --- | --- |

d)

4

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | Il sistema di farmacovigilanza propriamente detto rimane immutato. |
| --- | --- |

1.

Il sistema di farmacovigilanza propriamente detto rimane immutato.

| 2. | Il sistema di banche dati è stato convalidato, se del caso. |
| --- | --- |

2.

Il sistema di banche dati è stato convalidato, se del caso.

| 3. | Il trasferimento dei dati provenienti da altri sistemi di banche dati è stato convalidato, se del caso. |
| --- | --- |

3.

Il trasferimento dei dati provenienti da altri sistemi di banche dati è stato convalidato, se del caso.

| 4. | Vengono introdotte le stesse modifiche alla DDSF per tutti i medicinali dello stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (stessa versione finale della DDSF). |
| --- | --- |

4.

Vengono introdotte le stesse modifiche alla DDSF per tutti i medicinali dello stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (stessa versione finale della DDSF).

Documenti da fornire

| 1. | L’ultima versione della DDSF ed eventualmente l’ultima versione dell’addendum specifico al prodotto. Per le modifiche relative alla PQ in materia di farmacovigilanza, queste versioni devono comprendere: a) un curriculum vitae sinottico della nuova persona qualificata in materia di farmacovigilanza, b) la prova della registrazione della persona qualificata nel sistema EudraVigilance, e c) una nuova dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e della PQ in materia di farmacovigilanza che attesti la loro disponibilità e che specifichi gli strumenti di notifica degli effetti indesiderati, firmata dalla nuova persona qualificata e dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, e da cui risulti qualunque altra eventuale conseguenza, ad esempio per quanto riguarda l’organigramma.
  Quando il nome e/o gli estremi della persona qualificata in materia di farmacovigilanza non sono inclusi in una DDSF o la DDSF non esiste, non è necessario presentare una versione aggiornata della DDSF, mentre deve essere presentato il modulo di domanda. |
| --- | --- |

1.

L’ultima versione della DDSF ed eventualmente l’ultima versione dell’addendum specifico al prodotto. Per le modifiche relative alla PQ in materia di farmacovigilanza, queste versioni devono comprendere: a) un curriculum vitae sinottico della nuova persona qualificata in materia di farmacovigilanza, b) la prova della registrazione della persona qualificata nel sistema EudraVigilance, e c) una nuova dichiarazione del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e della PQ in materia di farmacovigilanza che attesti la loro disponibilità e che specifichi gli strumenti di notifica degli effetti indesiderati, firmata dalla nuova persona qualificata e dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, e da cui risulti qualunque altra eventuale conseguenza, ad esempio per quanto riguarda l’organigramma.

Quando il nome e/o gli estremi della persona qualificata in materia di farmacovigilanza non sono inclusi in una DDSF o la DDSF non esiste, non è necessario presentare una versione aggiornata della DDSF, mentre deve essere presentato il modulo di domanda.

| 2. | Riferimento alla domanda/procedura e al prodotto per il quale la modifica o le modifiche sono state accettate. |
| --- | --- |

2.

Riferimento alla domanda/procedura e al prodotto per il quale la modifica o le modifiche sono state accettate.

| Nota: | la variazione C.I.9 riguarda le modifiche apportate a un sistema di farmacovigilanza esistente 1) per i medicinali veterinari e 2) per i medicinali per uso umano che non hanno ancora presentato un fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza. |
| --- | --- |

Nota:

la variazione C.I.9 riguarda le modifiche apportate a un sistema di farmacovigilanza esistente 1) per i medicinali veterinari e 2) per i medicinali per uso umano che non hanno ancora presentato un fascicolo permanente del sistema di farmacovigilanza.

| Nota riguardante la lettera a): | una volta entrata in funzione la banca dati di cui all’articolo 57, le modifiche relative alla persona qualificata in materia di farmacovigilanza, compresi i suoi estremi (numero di telefono e di fax, indirizzo postale ed e-mail) possono essere aggiornate soltanto attraverso la banca dati dell’articolo 57 (senza che sia necessaria una variazione). Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si avvale della possibilità di aggiornare queste informazioni attraverso la banca dati dell’articolo 57, deve indicare nell’autorizzazione all’immissione in commercio che le informazioni aggiornate di tali elementi sono inserite nella banca dati. |
| --- | --- |

Nota riguardante la lettera a):

una volta entrata in funzione la banca dati di cui all’articolo 57, le modifiche relative alla persona qualificata in materia di farmacovigilanza, compresi i suoi estremi (numero di telefono e di fax, indirizzo postale ed e-mail) possono essere aggiornate soltanto attraverso la banca dati dell’articolo 57 (senza che sia necessaria una variazione). Quando il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si avvale della possibilità di aggiornare queste informazioni attraverso la banca dati dell’articolo 57, deve indicare nell’autorizzazione all’immissione in commercio che le informazioni aggiornate di tali elementi sono inserite nella banca dati.

| Nota riguardante la lettera d): | la valutazione di una DDSF presentata come parte integrante di una nuova autorizzazione all’immissione in commercio/estensione/modifica può dare luogo a modifiche in questa DDSF su richiesta dell’autorità nazionale competente/dell’EMA. In questo caso, la stessa modifica o le stesse modifiche possono essere apportate alla DDSF in altre autorizzazioni all’immissione in commercio dello stesso titolare di autorizzazione all’immissione in commercio, presentando una variazione (raggruppata) di tipo IAIN. |
| --- | --- |

Nota riguardante la lettera d):

la valutazione di una DDSF presentata come parte integrante di una nuova autorizzazione all’immissione in commercio/estensione/modifica può dare luogo a modifiche in questa DDSF su richiesta dell’autorità nazionale competente/dell’EMA. In questo caso, la stessa modifica o le stesse modifiche possono essere apportate alla DDSF in altre autorizzazioni all’immissione in commercio dello stesso titolare di autorizzazione all’immissione in commercio, presentando una variazione (raggruppata) di tipo IAIN.

| C.I.10 | Modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) per i medicinali per uso umano |
| --- | --- |

C.I.10

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | La modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei PSUR è stata convenuta dal comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) o dal CMDh o dall’autorità nazionale competente. |
| --- | --- |

1.

La modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei PSUR è stata convenuta dal comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) o dal CMDh o dall’autorità nazionale competente.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento all’accordo dell’autorità competente (nel caso di autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate nell’ambito della procedura centralizzata, il CHMP). |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento all’accordo dell’autorità competente (nel caso di autorizzazioni all’immissione in commercio rilasciate nell’ambito della procedura centralizzata, il CHMP).

| 2. | La nuova frequenza e/o la nuova data di presentazione dei PSUR (per i medicinali autorizzati secondo la procedura centralizzata, deve essere presentato l’insieme completo degli allegati, compresa la versione riveduta dell’allegato II). |
| --- | --- |

2.

La nuova frequenza e/o la nuova data di presentazione dei PSUR (per i medicinali autorizzati secondo la procedura centralizzata, deve essere presentato l’insieme completo degli allegati, compresa la versione riveduta dell’allegato II).

| Nota: | questa variazione si applica solo quando il ciclo dei PSUR è specificato nell’autorizzazione all’immissione in commercio in altro modo che con un riferimento all’elenco delle date di riferimento per l’Unione, e nei casi in cui la presentazione dei PSUR è obbligatoria. |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione si applica solo quando il ciclo dei PSUR è specificato nell’autorizzazione all’immissione in commercio in altro modo che con un riferimento all’elenco delle date di riferimento per l’Unione, e nei casi in cui la presentazione dei PSUR è obbligatoria.

| C.I.11 | Introduzione di obblighi e condizioni relativi ad un’autorizzazione all’immissione in commercio, o modifiche ad essi apportate, compreso il piano di gestione dei rischi |
| --- | --- |

C.I.11

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Attuazione della o delle modifiche di testo approvate dall’autorità competente |
| --- | --- |

a)

1

1, 2

IAIN

| b) | Attuazione di una o più modifiche che il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve suffragare con nuove informazioni complementari, laddove sia necessaria una valutazione significativa da parte dell’autorità competente
   (13) |
| --- | --- |

b)

II

Condizioni

| 1. | La variazione rende effettiva l’azione richiesta dall’autorità e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione. |
| --- | --- |

1.

La variazione rende effettiva l’azione richiesta dall’autorità e non necessita della presentazione di informazioni aggiuntive e/o di un’ulteriore valutazione.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla decisione pertinente dell’autorità competente. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento alla decisione pertinente dell’autorità competente.

| 2. | Aggiornamento della sezione pertinente del fascicolo. |
| --- | --- |

2.

Aggiornamento della sezione pertinente del fascicolo.

| Nota: | questa variazione si applica ai casi in cui l’unica modifica introdotta riguarda le condizioni e/o gli obblighi di autorizzazione all’immissione in commercio, compreso il piano di gestione dei rischi, le condizioni e/o gli obblighi relativi alle autorizzazioni all’immissione in commercio in circostanze eccezionali nonché l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio. |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione si applica ai casi in cui l’unica modifica introdotta riguarda le condizioni e/o gli obblighi di autorizzazione all’immissione in commercio, compreso il piano di gestione dei rischi, le condizioni e/o gli obblighi relativi alle autorizzazioni all’immissione in commercio in circostanze eccezionali nonché l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio.

| C.I.12 | Inclusione o soppressione del simbolo nero e delle note esplicative per i medicinali che figurano nell’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale |
| --- | --- |

C.I.12

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

| 1. | Il medicinale è incluso o rimosso dall’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale (se del caso). |
| --- | --- |

1.

Il medicinale è incluso o rimosso dall’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale (se del caso).

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento all’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: un riferimento all’elenco dei medicinali soggetti a monitoraggio addizionale.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| Nota: | questa variazione riguarda il caso in cui l’inclusione o la soppressione del simbolo nero e note esplicative non viene effettuata nell’ambito di un’altra procedura di regolamentazione (ad esempio un rinnovo o una variazione che alterino le informazioni sul prodotto). |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione riguarda il caso in cui l’inclusione o la soppressione del simbolo nero e note esplicative non viene effettuata nell’ambito di un’altra procedura di regolamentazione (ad esempio un rinnovo o una variazione che alterino le informazioni sul prodotto).

| C.I.13 | Altre variazioni non disciplinate specificamente nel presente allegato, che comportano la presentazione di studi all’autorità competente
   (14) |
| --- | --- |

C.I.13

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| Nota: | nei casi in cui la valutazione, da parte dell’autorità competente, delle informazioni presentate comporta una modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo, la relativa modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo è oggetto della variazione.
  L’inclusione della dichiarazione di conformità di cui all’articolo 28, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 1901/2006 è anch’essa coperta da tale variazione (purché siano stati soddisfatti i requisiti stabiliti dal medesimo regolamento). |
| --- | --- |

Nota:

nei casi in cui la valutazione, da parte dell’autorità competente, delle informazioni presentate comporta una modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo, la relativa modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’etichettatura o del foglio illustrativo è oggetto della variazione.

L’inclusione della dichiarazione di conformità di cui all’articolo 28, paragrafo 3, del regolamento (CE) n. 1901/2006 è anch’essa coperta da tale variazione (purché siano stati soddisfatti i requisiti stabiliti dal medesimo regolamento).

C.II   MEDICINALI VETERINARI – MODIFICHE SPECIFICHE

| C.II.1 | Variazioni riguardanti la modifica o l’aggiunta di una specie non destinata alla produzione alimentare per la quale il prodotto è indicato |
| --- | --- |

C.II.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| C.II.2 | Soppressione di una specie destinata o non destinata alla produzione alimentare per la quale il prodotto è indicato |
| --- | --- |

C.II.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Soppressione per motivi di sicurezza |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Soppressione per motivi diversi da quelli di sicurezza |
| --- | --- |

b)

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | Giustificazione della soppressione della specie per la quale il prodotto è indicato. |
| --- | --- |

1.

Giustificazione della soppressione della specie per la quale il prodotto è indicato.

| 2. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

2.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| C.II.3 | Modifiche del periodo di sospensione per un medicinale veterinario |
| --- | --- |

C.II.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| C.II.4 | Variazioni concernenti la sostituzione o l’aggiunta di un sierotipo, ceppo, antigene o una combinazione di sierotipi, ceppi o antigeni per un vaccino veterinario contro l’influenza aviaria, l’afta epizootica o la febbre catarrale degli ovini |
| --- | --- |

C.II.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| C.II.5 | Variazioni concernenti la sostituzione di un ceppo per un vaccino veterinario contro l’influenza equina |
| --- | --- |

C.II.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| C.II.6 | Modifiche dell’etichettatura o del foglio illustrativo, che non sono collegate al riassunto delle caratteristiche del prodotto |
| --- | --- |

C.II.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Informazioni amministrative relative al rappresentante del titolare |
| --- | --- |

a)

1

IAIN

| b) | Altre modifiche |
| --- | --- |

b)

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Informazioni aggiornate sul prodotto. |
| --- | --- |

1.

Informazioni aggiornate sul prodotto.

| C.II.7 | Introduzione di un nuovo sistema di farmacovigilanza |
| --- | --- |

C.II.7

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Che non è stato valutato dall’autorità nazionale competente/dall’EMA per un altro prodotto dello stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Che è stato valutato dall’autorità nazionale competente/dall’EMA per un altro prodotto dello stesso titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
   (15) |
| --- | --- |

b)

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | La nuova descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza (DDSF). |
| --- | --- |

1.

La nuova descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza (DDSF).

| 2. | Riferimento alla domanda/procedura e al prodotto per i quali la DDSF è stata precedentemente valutata. |
| --- | --- |

2.

Riferimento alla domanda/procedura e al prodotto per i quali la DDSF è stata precedentemente valutata.

| C.II.8 | Modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) |
| --- | --- |

C.II.8

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IAIN

Condizioni

| 1. | La modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei PSUR è stata convenuta dall’autorità competente. |
| --- | --- |

1.

La modifica della frequenza e/o della data di presentazione dei PSUR è stata convenuta dall’autorità competente.

Documenti da fornire

| 1. | In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: la relativa decisione dell’autorità competente. |
| --- | --- |

1.

In allegato alla lettera d’accompagnamento della domanda di variazione: la relativa decisione dell’autorità competente.

D.   PMF/VAMF

| D.1 | Modifica del nome e/o dell’indirizzo del titolare del certificato VAMF |
| --- | --- |

D.1

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IAIN

Condizioni

| 1. | Il titolare del certificato VAMF deve rimanere lo stesso soggetto giuridico. |
| --- | --- |

1.

Il titolare del certificato VAMF deve rimanere lo stesso soggetto giuridico.

Documenti da fornire

| 1. | Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo. |
| --- | --- |

1.

Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo.

| D.2 | Modifica del nome e/o dell’indirizzo del titolare del certificato PMF |
| --- | --- |

D.2

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IAIN

Condizioni

| 1. | Il titolare del certificato PMF deve rimanere lo stesso soggetto giuridico. |
| --- | --- |

1.

Il titolare del certificato PMF deve rimanere lo stesso soggetto giuridico.

Documenti da fornire

| 1. | Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo. |
| --- | --- |

1.

Un documento ufficiale rilasciato da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo.

| D.3 | Modifica o trasferimento dell’attuale titolare del certificato PMF verso un nuovo titolare di certificato PMF, ossia verso un altro soggetto giuridico |
| --- | --- |

D.3

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2, 3, 4, 5, 6

IAIN

Documenti da fornire

| 1. | Un documento comprendente gli estremi (nome e indirizzo) dell’attuale titolare del PMF (cedente) e quelli della persona beneficiaria del trasferimento (il cessionario), nonché la data di esecuzione proposta, firmata da entrambe le imprese. |
| --- | --- |

1.

Un documento comprendente gli estremi (nome e indirizzo) dell’attuale titolare del PMF (cedente) e quelli della persona beneficiaria del trasferimento (il cessionario), nonché la data di esecuzione proposta, firmata da entrambe le imprese.

| 2. | Copia dell’ultima pagina del certificato PMF «certificato di conformità alla legislazione dell’Unione del Master File del plasma (PMF) dell’EMA». |
| --- | --- |

2.

Copia dell’ultima pagina del certificato PMF «certificato di conformità alla legislazione dell’Unione del Master File del plasma (PMF) dell’EMA».

| 3. | Prova della registrazione del nuovo titolare (estratto del registro di commercio e relativa traduzione in inglese), firmata da entrambe le imprese. |
| --- | --- |

3.

Prova della registrazione del nuovo titolare (estratto del registro di commercio e relativa traduzione in inglese), firmata da entrambe le imprese.

| 4. | Conferma del trasferimento dell’insieme dei documenti PMF dopo la prima certificazione PMF al cessionario, firmata da entrambe le imprese. |
| --- | --- |

4.

Conferma del trasferimento dell’insieme dei documenti PMF dopo la prima certificazione PMF al cessionario, firmata da entrambe le imprese.

| 5. | Lettera d’autorizzazione comprendente gli estremi della persona incaricata della comunicazione tra l’autorità competente e il titolare del PMF, firmata dal cessionario. |
| --- | --- |

5.

Lettera d’autorizzazione comprendente gli estremi della persona incaricata della comunicazione tra l’autorità competente e il titolare del PMF, firmata dal cessionario.

| 6. | Lettera d’impegno al fine di rispettare tutti gli impegni rimanenti e in sospeso (se del caso), firmata dal cessionario. |
| --- | --- |

6.

Lettera d’impegno al fine di rispettare tutti gli impegni rimanenti e in sospeso (se del caso), firmata dal cessionario.

| D.4 | Modifica del nome e/o dell’indirizzo di un centro ematologico, compresi i centri di raccolta di sangue/plasma |
| --- | --- |

D.4

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1, 2, 3

IA

Condizioni

| 1. | Il centro ematologico deve rimanere lo stesso soggetto giuridico. |
| --- | --- |

1.

Il centro ematologico deve rimanere lo stesso soggetto giuridico.

| 2. | La modifica deve essere di natura amministrativa (ad esempio fusione, acquisizione); modifica del nome del centro ematologico/centro di raccolta, a condizione che il centro ematologico rimanga lo stesso. |
| --- | --- |

2.

La modifica deve essere di natura amministrativa (ad esempio fusione, acquisizione); modifica del nome del centro ematologico/centro di raccolta, a condizione che il centro ematologico rimanga lo stesso.

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione firmata da cui risulti che la modifica non comporta alcun cambiamento del sistema di qualità all’interno del centro ematologico. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione firmata da cui risulti che la modifica non comporta alcun cambiamento del sistema di qualità all’interno del centro ematologico.

| 2. | Dichiarazione firmata da cui risulti che l’elenco dei centri di raccolta non è oggetto di modifica. |
| --- | --- |

2.

Dichiarazione firmata da cui risulti che l’elenco dei centri di raccolta non è oggetto di modifica.

| 3. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

3.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.5 | Sostituzione o aggiunta di un centro di raccolta di sangue/plasma nell’ambito di un centro ematologico già incluso nel PMF |
| --- | --- |

D.5

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2, 3

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dati epidemiologici concernenti i marcatori virali relativi al centro di raccolta di sangue/plasma vertenti sugli ultimi tre anni. Per i centri aperti di recente o quando i dati non siano ancora disponibili, dichiarazione secondo la quale i dati epidemiologici saranno forniti al momento del prossimo o dei prossimi aggiornamenti annuali. |
| --- | --- |

1.

Dati epidemiologici concernenti i marcatori virali relativi al centro di raccolta di sangue/plasma vertenti sugli ultimi tre anni. Per i centri aperti di recente o quando i dati non siano ancora disponibili, dichiarazione secondo la quale i dati epidemiologici saranno forniti al momento del prossimo o dei prossimi aggiornamenti annuali.

| 2. | Dichiarazione da cui risulti che il centro di raccolta lavora alle stesse condizioni delle altre unità appartenenti al centro ematologico, come indicato nel contratto tipo tra il centro ematologico e il titolare del PMF. |
| --- | --- |

2.

Dichiarazione da cui risulti che il centro di raccolta lavora alle stesse condizioni delle altre unità appartenenti al centro ematologico, come indicato nel contratto tipo tra il centro ematologico e il titolare del PMF.

| 3. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

3.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.6 | Soppressione o modifica dello status (operativo/non operativo) del centro o dei centri ematologici/del centro o dei centri utilizzati per la raccolta di sangue/plasma o per il controllo dei doni e dei pool di plasma |
| --- | --- |

D.6

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1

IA

Condizioni

| 1. | La soppressione o la modifica dello status non deve essere collegata a una questione di buone prassi di fabbricazione. |
| --- | --- |

1.

La soppressione o la modifica dello status non deve essere collegata a una questione di buone prassi di fabbricazione.

| 2. | I centri ematologici e gli altri centri devono conformarsi alla legislazione in termini di ispezione, in caso di passaggio dallo status non operativo allo status operativo. |
| --- | --- |

2.

I centri ematologici e gli altri centri devono conformarsi alla legislazione in termini di ispezione, in caso di passaggio dallo status non operativo allo status operativo.

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.7 | Aggiunta di un nuovo centro ematologico per la raccolta di sangue/plasma non incluso nel PMF |
| --- | --- |

D.7

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| D.8 | Sostituzione o aggiunta di un centro per il controllo delle donazioni di sangue e/o dei pool di plasma nell’ambito di un centro ematologico già incluso nel PMF |
| --- | --- |

D.8

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione da cui risulti che il controllo è realizzato secondo le stesse procedure operative standard e/o metodi di prova già accettati. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione da cui risulti che il controllo è realizzato secondo le stesse procedure operative standard e/o metodi di prova già accettati.

| 2. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

2.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.9 | Aggiunta di un nuovo centro ematologico per il controllo delle donazioni di sangue e di pool di plasma non inserito nel PMF |
| --- | --- |

D.9

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| D.10 | Sostituzione o aggiunta di uno o più nuovi centri ematologici nei quali è conservato il plasma |
| --- | --- |

D.10

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

IB

Documenti da fornire

| 1. | Dichiarazione da cui risulti che il centro di conservazione funziona secondo le stesse procedure operative standard del centro ematologico già accettato/riconosciuto. |
| --- | --- |

1.

Dichiarazione da cui risulti che il centro di conservazione funziona secondo le stesse procedure operative standard del centro ematologico già accettato/riconosciuto.

| 2. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

2.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.11 | Soppressione di un centro ematologico o di uno o più centri nei quali è conservato il plasma |
| --- | --- |

D.11

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IA

Condizioni

| 1. | La soppressione non deve essere collegata a una questione di buone prassi di fabbricazione. |
| --- | --- |

1.

La soppressione non deve essere collegata a una questione di buone prassi di fabbricazione.

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.12 | Sostituzione o aggiunta di un’organizzazione che interviene nel trasporto di plasma |
| --- | --- |

D.12

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti aggiornati del fascicolo PMF, compreso un elenco di tutti i centri ematologici che ricorrono a questa organizzazione di trasporto, una sintesi del sistema posto in essere per far sì che il trasporto si svolga in condizioni adeguate (durata, temperatura e conformità con le buone prassi di fabbricazione) e conferma della convalida delle condizioni di trasporto. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti aggiornati del fascicolo PMF, compreso un elenco di tutti i centri ematologici che ricorrono a questa organizzazione di trasporto, una sintesi del sistema posto in essere per far sì che il trasporto si svolga in condizioni adeguate (durata, temperatura e conformità con le buone prassi di fabbricazione) e conferma della convalida delle condizioni di trasporto.

| D.13 | Soppressione di un’organizzazione che interviene nel trasporto di plasma |
| --- | --- |

D.13

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IA

Condizioni

| 1. | La soppressione non deve essere collegata a questioni di buone prassi di fabbricazione. |
| --- | --- |

1.

La soppressione non deve essere collegata a questioni di buone prassi di fabbricazione.

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF.

| D.14 | Aggiunta di un kit per il controllo delle donazioni individuali munito della marcatura CE, da considerare come nuovo kit o che sostituisce un kit esistente |
| --- | --- |

D.14

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IA

Condizioni

| 1. | Il nuovo kit di controllo è munito della marcatura CE. |
| --- | --- |

1.

Il nuovo kit di controllo è munito della marcatura CE.

Documenti da fornire

| 1. | Elenco dei siti nei quali è utilizzato il kit di controllo. |
| --- | --- |

1.

Elenco dei siti nei quali è utilizzato il kit di controllo.

| 2. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, comprese le informazioni aggiornate sui controlli, come richiesto negli «orientamenti sui requisiti dei dati scientifici per un PMF». |
| --- | --- |

2.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, comprese le informazioni aggiornate sui controlli, come richiesto negli «orientamenti sui requisiti dei dati scientifici per un PMF».

| D.15 | Aggiunta di un kit di controllo per il controllo delle donazioni individuali non munito della marcatura CE, da considerare come nuovo kit o che sostituisce un kit esistente |
| --- | --- |

D.15

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Il nuovo kit di controllo non è stato precedentemente approvato nel PMF per il controllo delle donazioni di sangue da nessun centro di raccolta |
| --- | --- |

a)

II

| b) | Il nuovo kit di controllo è stato approvato nel PMF per il controllo delle donazioni di sangue da un altro o da più altri centri di raccolta |
| --- | --- |

b)

1, 2

IA

Documenti da fornire

| 1. | Elenco dei centri nei quali il kit di controllo è al momento utilizzato ed elenco di quelli nei quali sarà utilizzato. |
| --- | --- |

1.

Elenco dei centri nei quali il kit di controllo è al momento utilizzato ed elenco di quelli nei quali sarà utilizzato.

| 2. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, comprese le informazioni aggiornate sui controlli, come richiesto negli «orientamenti sui requisiti dei dati scientifici per un PMF». |
| --- | --- |

2.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, comprese le informazioni aggiornate sui controlli, come richiesto negli «orientamenti sui requisiti dei dati scientifici per un PMF».

| D.16 | Modifica del kit/del metodo utilizzato per controllare i pool (test per anticorpi o antigeni o NAT). |
| --- | --- |

D.16

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| D.17 | Introduzione o estensione della procedura di tenuta dell’inventario |
| --- | --- |

D.17

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IA

Condizioni

| 1. | La procedura di tenuta dell’inventario è una procedura più rigorosa (ad esempio, rilascio soltanto dopo aver sottoposto i donatori ad un nuovo controllo). |
| --- | --- |

1.

La procedura di tenuta dell’inventario è una procedura più rigorosa (ad esempio, rilascio soltanto dopo aver sottoposto i donatori ad un nuovo controllo).

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, compresa la giustificazione dell’introduzione o dell’estensione del periodo di tenuta dell’inventario, i siti nei quali si tiene l’inventario e, per qualunque modifica della procedura, un albero decisionale comprendente le nuove condizioni. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, compresa la giustificazione dell’introduzione o dell’estensione del periodo di tenuta dell’inventario, i siti nei quali si tiene l’inventario e, per qualunque modifica della procedura, un albero decisionale comprendente le nuove condizioni.

| D.18 | Soppressione del periodo di tenuta dell’inventario o riduzione della sua durata |
| --- | --- |

D.18

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni pertinenti e aggiornate del fascicolo PMF |
| --- | --- |

1.

Sezioni pertinenti e aggiornate del fascicolo PMF

| D.19 | Sostituzione o aggiunta di contenitori per sangue (ad esempio sacche ematiche, bottiglie) |
| --- | --- |

D.19

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | I nuovi contenitori per sangue sono muniti della marcatura CE |
| --- | --- |

a)

1, 2

1

IA

| b) | I nuovi contenitori per sangue non sono muniti della marcatura CE |
| --- | --- |

b)

II

Condizioni

| 1. | Il contenitore è munito della marcatura CE. |
| --- | --- |

1.

Il contenitore è munito della marcatura CE.

| 2. | I criteri di qualità del sangue nel contenitore rimangono immutati. |
| --- | --- |

2.

I criteri di qualità del sangue nel contenitore rimangono immutati.

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, compreso la denominazione del contenitore, del fabbricante, la specifica della soluzione anticoagulante, la conferma della marcatura CE e il nome dei centri ematologici nei quali il contenitore è utilizzato. |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti e aggiornati del fascicolo PMF, compreso la denominazione del contenitore, del fabbricante, la specifica della soluzione anticoagulante, la conferma della marcatura CE e il nome dei centri ematologici nei quali il contenitore è utilizzato.

| D.20 | Modifica concernente la conservazione/il trasporto |
| --- | --- |

D.20

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

| a) | Condizioni di conservazione e/o di trasporto |
| --- | --- |

a)

1

1

IA

| b) | Tempo massimo di conservazione per il plasma |
| --- | --- |

b)

1, 2

1

IA

Condizioni

| 1. | La modifica dovrebbe rendere più rigorose le condizioni ed essere conforme ai requisiti della farmacopea europea concernenti il plasma umano per frazionamento. |
| --- | --- |

1.

La modifica dovrebbe rendere più rigorose le condizioni ed essere conforme ai requisiti della farmacopea europea concernenti il plasma umano per frazionamento.

| 2. | Il tempo massimo di conservazione è più breve di quello precedente. |
| --- | --- |

2.

Il tempo massimo di conservazione è più breve di quello precedente.

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni e allegati pertinenti aggiornati del fascicolo PMF, compresa una descrizione particolareggiata delle nuove condizioni, la conferma della convalida delle condizioni di conservazione/trasporto e il nome del centro o dei centri ematologici nei quali avviene la modifica (se pertinente). |
| --- | --- |

1.

Sezioni e allegati pertinenti aggiornati del fascicolo PMF, compresa una descrizione particolareggiata delle nuove condizioni, la conferma della convalida delle condizioni di conservazione/trasporto e il nome del centro o dei centri ematologici nei quali avviene la modifica (se pertinente).

| D.21 | Introduzione di una prova per i marcatori virali quando questa introduzione avrà un impatto significativo sulla valutazione dei rischi virali |
| --- | --- |

D.21

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

| D.22 | Modifica della preparazione dei pool di plasma (metodo di fabbricazione, dimensioni del pool, conservazione dei campioni di pool di plasma ecc.) |
| --- | --- |

D.22

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

IB

Documenti da fornire

| 1. | Sezioni pertinenti e aggiornate del fascicolo PMF. |
| --- | --- |

1.

Sezioni pertinenti e aggiornate del fascicolo PMF.

| D.23 | Modifica delle misure da adottare se risultasse a posteriori che una o più donazioni dovevano essere escluse dal trattamento (procedura «retrospettiva») |
| --- | --- |

D.23

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

---

(1)

| Nota: | nel caso in cui le autorità abbiano comunicato l’intenzione di effettuare un’ispezione, la soppressione del sito in questione viene immediatamente notificata. |
| --- | --- |

Nota:

nel caso in cui le autorità abbiano comunicato l’intenzione di effettuare un’ispezione, la soppressione del sito in questione viene immediatamente notificata.

(2)

| Nota: | tale variazione non si applica quando le informazioni sono state trasmesse alle autorità in altro modo [ad esempio tramite la cosiddetta «dichiarazione PQ» (della persona qualificata)]. |
| --- | --- |

Nota:

tale variazione non si applica quando le informazioni sono state trasmesse alle autorità in altro modo [ad esempio tramite la cosiddetta «dichiarazione PQ» (della persona qualificata)].

(3)

| Nota: | il periodo di ripetizione della prova non è applicabile per i principi attivi biologici o immunologici. |
| --- | --- |

Nota:

il periodo di ripetizione della prova non è applicabile per i principi attivi biologici o immunologici.

(4)  GU L 237 del 10.9.1994, pag. 13.

(5)  GU L 6 del 10.1.2009, pag. 20.

(6)  GU L 184 del 15.7.1988, pag. 61.

(7)  GU L 33 dell'8.2.2003, pag. 30.

(8)

| Nota: | non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato. Tale variazione si applica pertanto ai casi in cui il fascicolo tecnico non contiene nessun riferimento all’aggiornamento della monografia della farmacopea e la variazione viene attuata per fare riferimento alla versione aggiornata. |
| --- | --- |

Nota:

non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea o della farmacopea nazionale di uno Stato membro qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato. Tale variazione si applica pertanto ai casi in cui il fascicolo tecnico non contiene nessun riferimento all’aggiornamento della monografia della farmacopea e la variazione viene attuata per fare riferimento alla versione aggiornata.

(9)

| Nota: | non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato. |
| --- | --- |

Nota:

non è necessario notificare alle autorità competenti l’aggiornamento di una monografia della farmacopea europea qualora venga fatto riferimento alla «versione attuale» nel fascicolo di un medicinale autorizzato.

(10)

| Nota: | l’estrapolazione non si applica ai medicinali biologici/immunologici |
| --- | --- |

Nota:

l’estrapolazione non si applica ai medicinali biologici/immunologici

(11)  I lotti su scala pilota possono essere accettati con l’impegno di verificare la durata di conservazione sui lotti su scala di produzione.

(12)  Per l’introduzione di un nuovo sistema di farmacovigilanza per i medicinali veterinari, si rimanda alla variazione C.II.7.

(13)  L’introduzione di un piano di gestione dei rischi richiesto dall’autorità competente necessita sempre di una valutazione significativa.

(14)  Questa variazione non si applica alle variazioni che possono essere considerate di tipo IB «per default» in qualsiasi altra sezione del presente allegato.

(15)

| Nota: | questa variazione si applica nel caso in cui l’applicabilità di un sistema di farmacovigilanza già valutato debba essere valutata per le nuove autorizzazioni all’immissione in commercio interessate (ad esempio al momento del trasferimento di un’autorizzazione all’immissione in commercio). |
| --- | --- |

Nota:

questa variazione si applica nel caso in cui l’applicabilità di un sistema di farmacovigilanza già valutato debba essere valutata per le nuove autorizzazioni all’immissione in commercio interessate (ad esempio al momento del trasferimento di un’autorizzazione all’immissione in commercio).

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