# Il-Ġurnal Uffiċjali C 73/2011

| | ISSN 1725-5198
  doi:10.3000/17255198.C_2011.073.mlt |
| --- | --- |
| Il-Ġurnal Uffiċjali
  tal-Unjoni Ewropea | C 73 |
| | |
| Edizzjoni bil-Malti | Informazzjoni u Avviżi | Volum 545 ta' Marzu 2011 |

ISSN 1725-5198

doi:10.3000/17255198.C_2011.073.mlt

Il-Ġurnal Uffiċjali

tal-Unjoni Ewropea

C 73

Edizzjoni bil-Malti

Informazzjoni u Avviżi

Volum 545 ta' Marzu 2011

---

| Avviż Nru | Werrej | Paġna |
| --- | --- | --- |
| | IV   Informazzjoni |
| | INFORMAZZJONI MINN ISTITUZZJONIJIET, KORPI, UFFIĊĊJI U AĠENZIJI TAL-UNJONI EWROPEA |
| | Il-Kummissjoni Ewropea |
| 2011/C 073/01 | Nota ta' Gwida dwar il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji (EMA/410/01 rev.3) | 1 |

Avviż Nru

Werrej

Paġna

IV   Informazzjoni

INFORMAZZJONI MINN ISTITUZZJONIJIET, KORPI, UFFIĊĊJI U AĠENZIJI TAL-UNJONI EWROPEA

Il-Kummissjoni Ewropea

2011/C 073/01

Nota ta' Gwida dwar il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji (EMA/410/01 rev.3)

1

| MT | |
| --- | --- |

MT

---

IV Informazzjoni

INFORMAZZJONI MINN ISTITUZZJONIJIET, KORPI, UFFIĊĊJI U AĠENZIJI TAL-UNJONI EWROPEA

Il-Kummissjoni Ewropea

| 5.3.2011 | MT | Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea | C 73/1 |
| --- | --- | --- | --- |

5.3.2011

MT

Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea

C 73/1

---

Nota ta' Gwida dwar il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji (EMA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Din in-nota tipprovdi gwida għall-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiforma tal-annimali permezz tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.

Din it-tielet reviżjoni teknika tan-Nota ta' Gwida tat-TSE (Enċefalopatija Sponġiforma Trażmissibbli) saret sabiex jiġi kkunsidrat l-iżvilupp tax-xjenza fil-qasam tal-enċefalopatiji sponġiforma trażmissibbli, kif ukoll is-sitwazzjoni li qiegħda tevolvi dwar l-Enċefalopatija Sponġiforma Bovina (ESB) madwar id-dinja.

Għall-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni skont ir-riskju ta' ESB tagħhom, in-Nota ta' Gwida riveduta għandha tagħmel referenza għar-regoli stabbiliti mill-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa tal-Annimali (OIE), li jissostitwixxu l-klassifikazzjoni GBR ta' qabel. Madankollu, għall-pajjiżi li kienu kklassifikati skont il-kriterji tal-GBR iżda għadhom mhux ikklassifikati skont il-kriterji tal-OIE, għandha tapplika l-klassifikazzjoni GBR eżistenti, bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda evidenza ta' tibdil sinifikanti fir-riskju ta' ESB tagħhom.

Ġew introdotti kriterji ġodda għall-provvista u l-ipproċessar tad-derivati tal-ġelatina u tad-demm tal-annimali bovini użati fil-manifattura tal-prodotti mediċinali għall-użu tal-bniedem jew dak veterinarju, kif ukoll subtaqsima ġdida dwar il-Peptoni.

Din tieħu post ir-reviżjoni ta' qabel tan-Nota ta' Gwida (EMEA/410/01 Rev. 2 ippubblikata f’
  Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea C 24, 28.1.2004, p. 6). Id-data proposta tal-applikazzjoni ta' din in-Nota ta' Gwida riveduta hija l-1 ta' Lulju 2011.

1.   INTRODUZZJONI

1.1.   
  Sfond xjentifiku

L-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (TSE) huwa mard deġenerattiv kroniku tas-sistema nervuża kkaratterizzati bl-akkumulu ta' isoforma anormali ta' glikoproteina ċellulari (magħrufa bħala PrP proteina prion). L-isoforma anormali tal-PrP (PrPTSE) hija differenti mill-PrP normali (PrPc) billi hija reżistenti ħafna għall-protease u t-trattamenti tal-iżnaturar bis-sħana. Il-PrPTSE hija kkunsidrata bħala l–aġent infettiv responsabbli għat-trażmissjoni tal-mard tat-TSE.

Il-mard tat-TSE fl-annimali jinkludi:

| — | l-enċefalopatija sponġiforma bovina (ESB) fil-bhejjem; |
| --- | --- |

—

l-enċefalopatija sponġiforma bovina (ESB) fil-bhejjem;

| — | l-iscrapie fin-nagħaġ u l-mogħoż; |
| --- | --- |

—

l-iscrapie fin-nagħaġ u l-mogħoż;

| — | mard ta' tnewwin kroniku (CWD) fil-familja taċ-ċriev (ċerv u elk); |
| --- | --- |

—

mard ta' tnewwin kroniku (CWD) fil-familja taċ-ċriev (ċerv u elk);

| — | enċefalopatija tal-mink trażmissibbli (EMT) fil-mink tar-razzett; |
| --- | --- |

—

enċefalopatija tal-mink trażmissibbli (EMT) fil-mink tar-razzett;

| — | enċefalopatija sponġiforma felina (EFT) fil-felidae (speċifikament qtates domestiċi u qtates kbar miżmuma); u |
| --- | --- |

—

enċefalopatija sponġiforma felina (EFT) fil-felidae (speċifikament qtates domestiċi u qtates kbar miżmuma); u

| — | enċefalopatija sponġiforma tal-ungulati eżotiċi fiz-ZOOs. |
| --- | --- |

—

enċefalopatija sponġiforma tal-ungulati eżotiċi fiz-ZOOs.

Fil-bnedmin, l-enċefalopatiji sponġiformi jinkludu għamliet differenti ta' Mard ta' Creutzfeldt-Jakob (CJD), il-Kuru, is-Sindromu ta' Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), u l-Insomnja Familjali Fatali (FFI).

Ġiet irrapurtata t-trażmissjoni jatroġenika tal-enċefalopatiji sponġiformi. Fin-nagħaġ, l-iscrapie ġiet trażmessa b’mod aċċidentali bl-użu tal-vaċċin Louping Ill imħejji minn moħħ ta' annimali ovini ittrattat bil-formaldehyde flimkien mal-milsa li fiha jkun ġie inkorporat involontarjament materjal min-nagħaġ infettat bl-iscrapie. Barra dan, it-trażmissjoni tal-iscrapie lin-nagħaġ u l-mogħoż seħħet wara l-użu ta' vaċċin diżattivat bil-formol kontra l-agalaktja kontaġġjuża, imħejji mill-omoġenati tal-glandoli tal-moħħ u l-mammarji tan-nagħaġ infettati bil-Mycoplasma agalactiae. Fil-bniedem, ġew irrapurtati każijiet ta' trażmissjoni ta' CJD li ġew attribwiti lill-amministrazzjoni parentali tal-ormoni tal-iżvilupp u l-gonadotropin miksub mill-glandoli pitwitarji kadaveriċi tal-bniedem. Każijiet ta' CJD ġew ukoll attribwiti lill-użu ta' strumenti mniġġsa fil-kirurġija tal-moħħ u bit-trapjant tad-dura mater u l-kornea tal-bniedem.

It-trażmissjoni tat-TSE tal-interspeċi hija ristretta minn numru ta' ostakoli naturali, u t-trażmissibilità hija affettwata mill-ispeċi tal-oriġini, l-isforz ta' prion, id-doża, ir-rotta tal-espożizzjoni u, f’ċerti speċi, l-allele ospitanti tal-ġene tal-PRNP. L-ostakoli tal-ispeċi jistgħu jiġu superati taħt kundizzjonijiet xierqa.

L-ESB ġiet djanjostikata għall-ewwel darba fir-Renju Unit fl-1986 u numru kbir ta' bhejjem u merħliet individwali ġew affettwati. Huwa ċar li l-ESB hija marda li toriġina mill-ikel assoċjat mal-għalf tal-bhejjem (pereżempju l-laħam u l-għadam tal-annimali mfarrka) derivat mill-annimali infettati bit-TSE. Pajjiżi oħra kellhom każijiet ta' ESB, f’annimali importati mir-Renju Unit jew f’annimali indiġeni. Teżisti evidenza konvinċenti sabiex jintwera li l-għamla varjanti ta' CJD (vCJD) tiġi kkawżata mill-aġent li huwa responsabbli għall-ESB fil-bhejjem. Għalhekk, għadu mitlub li jibqa’ jiġi adottat approċċ kawt jekk il-materjali bijoloġiċi minn speċi naturali affettwati minn mard tat-TSE, b’mod speċjali l-ispeċi tal-annimali bovini, jintużaw għall-manifattura ta' prodotti mediċinali.

Matul programmi ta' sorveljanza attiva, żewġ għamliet ta' ESB atipika li qabel ma kinux rikonoxxuti (l-ESB-L, imsemmija wkoll BASE, u l-ESB-H) ġew identifikati f’każijiet rari sporadiċi mill-Ewropa, l-Amerika ta' Fuq, u l-Ġappun. L-“L” u l-“H” jidentifikaw il-pożizzjonijiet elettroforetiċi ta' fuq u t’isfel tal-isoformi tal-PrPTSE reżistenti għall-protease. Ta’ min jinnota li nstabu każijiet atipiċi f’pajjiżi li sa issa ma kellhomx l-ESB klassika, bħall-Isvezja, jew li fihom instabu biss ftit każijiet ta' ESB klassika bħall-Kanada jew l-Istati Uniti. L-aġent tal-ESB atipiku ġie trażmess b’mod sperimentali lil ġrieden transġeniċi li kienu jesprimu l-proteina prion tal-bniedem u lil xadina cynomolgus.

L-iscrapie sseħħ madwar id-dinja kollha u ġiet irrapurtata f’ħafna mill-pajjiżi Ewropej. Ċipru għandha l-ogħla inċidenza. Waqt li l-bnedmin ilhom esposti għall-iscrapie li sseħħ b’mod naturali għal iżjed minn 250 sena, ma hemm l-ebda evidenza epidemjoloġika li tagħmel konnessjoni diretta bejn l-iscrapie u l-enċefalopatiji sponġiformi fil-bnedmin (1). Madankollu, għad hemm riskju teoretiku u attwalment mhux kwantifikabbli li ċertu suppliment tal-proteina mniġġes bl-ESB jista’ jkun li jkun ingħata lin-nagħaġ bħala għalf. Barra dan, wieħed għandu' jassumi li kwalunkwe aġent tal-ESB introdott fil-popolazzjoni tar-ruminanti żgħar permezz ta' għalf tal-bhejjem imniġġes probabbilment se jiġi riċiklat u mkabbar (2).

Hemm interess fl-infezzjoni taċ-ċelluli b’aġenti tat-TSE għall-iżvilupp ta' testijiet u għal raġunijiet xjentifiċi bażiċi. Ġew irrapurtati ċerti suċċessi, ġeneralment iżda mhux dejjem bil-linji taċ-ċelluli newrali. Il-kundizzjonijiet meħtieġa sabiex tiġi infettata ċellula mhumiex mifhuma tajjeb u l-proċess huwa diffiċli u jirrikjedi kombinazzjonijiet partikolari ta' aġenti u ċelluli. Mhijiex ikkunsidrata ħaġa xierqa li jsiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi f’termini ta' sustrati ta' ċelluli li għandhom jintużaw għall-produzzjoni ta' sustanzi derivati b'mezzi bijoloġiċi / bijoteknoloġiċi. Madankollu, il-possibilità ta' infezzjoni ta' linji ta' ċelluli b’aġenti tat-TSE għandha tiġi kkunsidrata fil-valutazzjonijiet tar-riskju.

1.2.   
  Konformità Regolatorja

Valutazzjoni tar-riskju– Billi l-użu ta' materjali derivati mill-annimali ma jistax jiġi evitat għall-produzzjoni ta' ċerti prodotti mediċinali u li l-eliminazzjoni totali tar-riskju fis-sors hija rarament possibbli, il-miżuri meħuda għall-ġestjoni tar-riskju tat-trażmissjoni ta' TSEs tal-annimali permezz ta' prodotti mediċinali jirrappreżentaw il-minimizzazzjoni tar-riskju pjuttost milli l-eliminazzjoni tar-riskju. Konsegwentement, il-bażi għall-konformità regolatorja għandha tkun ibbażata fuq valutazzjoni tar-riskju, b’kunsiderazzjoni tal-fatturi pertinenti kollha kif identifikat f’din in-Nota ta' Gwida (ara hawn taħt).

Bażi legali– Din in-Nota ta' Gwida hija ppubblikata mill-Kummissjoni Ewropea wara

l-Anness I, parti I, modulu 3, taqsima 3.2: Kontenut: prinċipji u rekwiżiti bażiċi, punt (9) tad-Direttiva 2001/83/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità li għandu x’jaqsam ma' prodotti mediċinali għall-użu mill-bniedem (3), kif emendat u,

l-Anness I, Titolu I, parti 2, taqsima C Produzzjoni u kontroll tal-materjal tal-bidu tad-Direttiva 2001/82/KE tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tas-6 ta' Novembru 2001 dwar il-kodiċi tal-Komunità rigward il-prodotti mediċinali veterinarji (4), kif emendat.

Dawn id-Direttivi jirrikjedu li l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni tal-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji għandhom juru li l-prodotti mediċinali huma manufatturati skont l-aħħar verżjoni ta' din in-Nota ta' Gwida ppubblikata f'Il-Ġurnal Uffiċjali tal-Unjoni Ewropea. Dan huwa obbligu li jkompli wara li tingħata l-Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni.

Skont id-definizzjoni, il-prinċipju tal-Materjali Speċifiċi tar-Riskju kif definit fir-Regolament (KE) Nru 999/2001 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (5) ma japplikax għall-prodotti mediċinali. Madankollu, ir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (6), li ilu japplika mill-1 ta' Mejju 2003, li jippreskrivi regoli tas-saħħa li jirrigwardaw prodotti sekondarji ta' l-annimali mhux maħsuba għall-konsum uman. Bħala regola ġenerali, u sakemm ma jkunx ġustifikat b’mod xieraq, il-prodotti sekondarji kollha tal-annimali użati bħala prodotti tal-bidu fil-manifattura tal-prodotti mediċinali għandhom ikunu “materjali tal-Kategorija 3 (jiġifieri sikuri) jew materjali ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002. Il-ġustifikazzjoni għall-użu ta' sustanzi derivati minn materjali oħra b’livell ta' infettività għoli għandha ssegwi valutazzjoni xierqa tal-benefiċċju/riskju (ara iżjed 'l isfel).

Din in-Nota ta' Gwida għandha tinqara flimkien mal-istrumenti legali Ewropej varji tal-UE inklużi d-Deċiżjonijiet tal-Kummissjoni implimentati progressivament sa mill-1991. Fejn huwa xieraq, qegħdin isiru referenzi għal dawn id-Deċiżjonijiet fit-test. Id-dikjarazzjonijiet dwar il-pożizzjoni u n-noti spjegattivi magħmula mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu tal-Bniedem (CHMP) u l-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu Veterinarju (CVMP) għadhom applikabbli għall-fini tal-konformità regolatorja minbarra jekk jiġu sostitwiti b’mod ieħor minn din in-Nota ta' Gwida.

Monografu ġenerali intitolat: “Prodotti bir-riskju ta' trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatiji sponġiformi tal-annimali” huwa inkluż fil-Farmakopea Ewropea. Dan il-monografu, li jirreferi għal kapitolu ġenerali tal-Farmakopea Ewropea, huwa identiku għal din in-Nota ta' Gwida. Il-monografu jifforma l-bażi għall-ħruġ ta' Ċertifikati ta' Adattabilità bħala proċedura sabiex tintwera l-konformità tat-TSE għas-sustanzi u l-materjali użati fil-manifattura ta' prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.

Kjarifikazzjoni tan-Nota ta' Gwida– Billi l-għarfien xjentifiku dwar it-TSEs, b’mod speċjali l-patoġenesi tal-marda, qed jevolvi, minn żmien għal żmien il-CHMP u l-Grupp ta' Ħidma dwar il-Karatteristiċi Bijoloġiċi tiegħu b’kollaborazzjoni mal-CVMP u l-Grupp ta' Ħidma tal-Karatteristiċi Immunoloġiċi tiegħu jista’ jiġi mitlub fil-ġejjieni li jiżviluppa gwida supplimentari fl-għamla ta' dikjarazzjonijiet ta' pożizzjoni jew noti spjegattivi għall-fini tal-kjarifikazzjoni ta' din in-Nota ta' Gwida. Il-gwida supplimentari għandha tiġi ppubblikata mill-Kummissjoni u fuq il-websajt tal-Aġenzija tal-Mediċini Ewropea u tiġi kkunsidrata kif xieraq bl-għan taċ-ċertifikazzjoni tad-Direttorat Ewropew għall-Kwalità tal-Mediċini u l-Kura tas-Saħħa (EDQM).

2.   AMBITU

Speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE– Il-baqar, in-nagħaġ, il-mogħoż u l-annimali li huma suxxettibbli b’mod naturali għal infezzjoni bl-aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi trażmissibbli jew suxxettibbli għal infezzjoni permezz tar-rotta orali minbarra l-bnedmin (7) u l-primati mhux umani huma definiti bħala “speċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” (8).

Materjali– Din in-Nota ta' Gwida tikkonċerna l-materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” li jintużaw għat-tħejjija ta’:

sustanzi attivi;

eċċipjenti u sustanzi miżjuda; u

materja prima u tal-bidu u reaġenti użati għall-produzzjoni (pereżempju s-serum tal-albumina bovina; l-enżimi; il-materjal użat għall-koltura inklużi dawk użati għat-tħejjija tal-banek taċ-ċelluli tal-ħidma, jew il-banek ġodda taċ-ċelluli ewlenin għall-prodotti mediċinali li huma soġġetti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni ġdida).

Din in-Nota ta' Gwida hija wkoll applikabbli għall-materjali li jiġu f'kuntatt dirett mat-tagħmir użat fil-manifattura tal-prodott mediċinali jew li jiġu f'kuntatt mal-prodott mediċinali u għalhekk għandhom il-potenzjal għal kontaminazzjoni.

Il-materjali użati fil-kwalifikazzjoni tal-pjanti u t-tagħmir, bħall-materjal użat għall-koltura li jintuża fl-esperimenti tal-mili tal-mezzi għall-validazzjoni tal-proċess tal-mili asettiku, għandhom jiġu kkunsidrati b’konformità ma' din in-Nota ta' Gwida bil-kundizzjoni li l-kostitwent jew il-kostitwenti jiġu derivati minn tessuti bla ebda infettività li tista’ tiġi skoperta (tessuti tal-Kategorija IC), fejn ir-riskju tat-transkontaminazzjoni ma' tessuti potenzjalment infettivi jkun ġie kkunsidrat (ara t-taqsima 3.3) u fejn il-materjali jiġu pprovduti minn pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli jew riskju ta' ESB ikkontrollat (il-Kategoriji A u B, rispettivament – ara t-taqsima 3.2). Informazzjoni bħal din għandha tiġi pprovduta fid-dossier għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni u vverifikata waqt spezzjoni ta' rutina għall-konformità mal-Prattika ta' Manifattura Tajba (GMP).

Il-materjali l-oħra bħall-aġenti tat-tindif, is-sustanzi tat-trattib u l-lubrikanti li jiġu f’kuntatt mal-prodott mediċinali waqt il-manifattura tar-rutina tiegħu jew fl-istadju fl-aħħar stadju jew fil-bidu tal-proċess ta' ppakkjar jiġu kkunsidrati b'konformità man-Nota ta' Gwida jekk ikunu derivati tax-xaħam ta' dam imħejji bl-użu tal-proċessi fiżjokimiċi rigorużi kif deskritt fit-taqsima 6.

Lottijiet taż-żerriegħa, banek taċ-ċelluli u fermentazzjoni/produzzjoni tar-rutina (9)– Għall-fini tal-konformità regolatorja, iż-żerriegħa ewlenija jew il-banek taż-żerriegħa ewlenija fl-applikazzjonijiet għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni sottomessi wara l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji) għandhom jiġu koperti minn din in-Nota ta' Gwida.

Żerriegħa ewlenija u banek taż-żerriegħa ewlenija,

għall-antiġeni tal-vaċċin;

għal prodott mediċinali derivat b’mod bijoteknoloġiku kif deskritt fl-Anness tar-Regolament (KE) 726/2004 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill (10); u

għal prodotti mediċinali oħra bl-użu ta' lottijiet taż-żerriegħa jew sistemi ta' banek taċ-ċelluli fil-manifattura tagħhom,

li diġà ġew approvati għall-manifattura ta' kostitwent ta' prodott mediċinali awtorizzat għandhom jiġu kkunsidrati b'konformità ma' din in-Nota ta' Gwida ukoll jekk ikunu inkorporati fl-applikazzjonijiet għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni sottomessi wara l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji).

Il-banek taċ-ċelluli ewlenin u ż-żerriegħa ewlenija stabbiliti qabel l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru (għall-prodotti mediċinali veterinarji), iżda li għadhom mhumiex approvati bħala kostitwenti ta' prodott mediċinali awtorizzat għandhom juru li jissodisfaw ir-rekwiżiti ta' din in-Nota ta' Gwida. Jekk, għal ċerta materja prima jew tal-bidu jew reaġenti użati għall-istabbiliment ta' dawn il-banek taċ-ċelluli jew iż-żerriegħa, l-evidenza dokumentarja sħiħa ma tkunx għadha disponibbli, l-applikant għandu jippreżenta valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din in-Nota ta' Gwida.

Iż-żerriegħa tal-ħidma jew il-banek taċ-ċelluli stabbiliti użati fil-manifattura tal-prodotti mediċinali awtorizzati qabel l-1 ta' Lulju 2000 (għall-prodotti mediċinali tal-bniedem) jew l-1 ta' Ottubru 2000 (għall-prodotti mediċinali veterinarji), li ġew soġġetti għal valutazzjoni tar-riskju mwettqa tajjeb minn Awtorità Kompetenti tal-Istati Membri jew l-Aġenzija tal-Mediċini Ewropea u ddikjarati li huma aċċettabbli, għandhom ukoll jiġu kkunsidrati bħala konformi.

Madankollu, fejn il-materjali miksuba mill-“ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” jintużaw fil-fermentazzjoni/il-proċessi rutina tal-produzzjoni jew fl-istabbiliment taż-żerriegħa tal-ħidma u l-banek taċ-ċelluli tal-ħidma, l-applikant għandu juri li jilħqu r-rekwiżiti ta' din in-Nota ta' Gwida.

3.   KUNSIDERAZZJONIJIET ĠENERALI

3.1.   
  Prinċipji xjentifiċi għall-minimizzazzjoni tar-riskju

Meta l-fabbrikanti jkollhom għażla l-użu tal-materjali minn “speċi ta' annimali mhux rilevanti għat-TSE” jew li ma joriġinawx mill-annimali huwa preferut. Għandha tingħata r-raġuni tal-użu ta' materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” minflok il-materjali tal-“ispeċi mhux rilevanti għat-TSE” jew li ma joriġinawx mill-annimali. Jekk ikollhom jintużaw materjali minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-miżuri kollha meħtieġa għall-minimizzazzjoni tar-riskju ta' trażmissjoni tat-TSE.

TSEs dijanjostiċi lesti sabiex jiġu applikati għall-infettività tat-TSE in vivo għadhom mhumiex disponibbli. Id-dijanjożi hija bbażata fuq konferma post mortem ta' leżjonijiet karatteristiċi fil-moħħ bl-istopatoloġija u/jew l-iskoperta ta' PrPTSE permezz tal-proċedura Western Blot jew l-immuno-analiżi. Id-dimostrazzjoni ta' infettività bl-inokulazzjoni ta' tessut issuspettat bi tniġġis fl-ispeċi fil-mira jew annimali tal-laboratorju tintuża wkoll għall-konferma. Madankollu, minħabba l-perjodi twal ta' inkubazzjoni tat-TSEs kollha, ir-riżultati tat-TSEs in vivo jkunu disponibbli biss wara xhur jew snin.

Ġew żviluppati ħafna TSEs immuno-kimiċi għall-iskoperta tal-PrPTSE f’kampjuni tal-post mortem u xi wħud minnhom issa huma kkunsidrati bħala sensittivi ħafna. Madankollu, l-abilità tagħhom li jiskopru annimal infettat tiddependi fuq il-ħin tal-ġbir tal-kampjun in konnessjoni mal-ħin tal-espożizzjoni, it-tip ta' tessut miġbur u d-doża infettiva meħtieġa, flimkien mal-ħin konsekwenzjali tal-bidu tal-marda klinika. Attwalment ma teżistix informazzjoni biżżejjed dwar kif dan jista’ jiġi affettwat bil-varjazzjonijiet fl-isforz.

Minkejja li l-iskrining ta' annimali użati bħala sors permezz tat-TSEs in vitro jista’ jevita l-użu ta' annimali fl-istadji tal-aħħar tal-inkubazzjoni tal-marda u jista’ jipprovdi informazzjoni dwar l-istat epidemjoloġiku ta' pajjiż jew reġjun speċifiku, l-ebda wieħed mit-TSEs ma huwa kkunsidrat adattat sabiex jikkonferma mingħajr ħjiel ta' ambigwità l-istat negattiv ta' annimal.

Il-minimizzazzjoni tar-riskju tat-trażmissjoni tat-TSE hija bbażata fuq tliet parametri kumplimentari:

| — | l-annimali użati bħala sors u l-oriġini ġeografika tagħhom; |
| --- | --- |

—

l-annimali użati bħala sors u l-oriġini ġeografika tagħhom;

| — | in-natura tal-materjal tal-annimal użat fil-manifattura u kwalunkwe proċedura eżistenti sabiex tiġi |
| --- | --- |

—

in-natura tal-materjal tal-annimal użat fil-manifattura u kwalunkwe proċedura eżistenti sabiex tiġi

| — | evitata t-transkontaminazzjoni ma' materjali ta' riskju ogħla; |
| --- | --- |

—

evitata t-transkontaminazzjoni ma' materjali ta' riskju ogħla;

| — | il-proċess(i) tal-produzzjoni inkluż is-sistema tal-garanzija tal-kwalità eżistenti sabiex tiżgura l-konsistenza u t-traċċabilità tal-prodott. |
| --- | --- |

—

il-proċess(i) tal-produzzjoni inkluż is-sistema tal-garanzija tal-kwalità eżistenti sabiex tiżgura l-konsistenza u t-traċċabilità tal-prodott.

3.2.   
  Annimali użati bħala sors

Il-materjali użati bħala sors għall-produzzjoni ta' materjali għall-manifattura ta' prodotti mediċinali għandhom jinkisbu minn annimali tajba għall-konsum tal-bniedem wara spezzjoni ante- u post mortem skont il-kundizzjonijiet tal-UE jew ekwivalenti (pajjiż terz), minbarra l-materjali miksuba minn annimali ħajjin, li għandhom jinstabu b'saħħithom wara eżaminazzjoni klinika.

3.2.1.   Provvista ġeografika

3.2.1.1.   Materjali bovini

L-Organizzazzjoni Dinjija għas-Saħħa tal-Annimali (OIE) (11) tistabbilixxi l-kriterji għall-valutazzjoni tal-istat tal-pajjiżi fil-kapitolu tal-Kodiċi Internazzjonali dwar is-Saħħa tal-Annimali dwar l-enċefalopatija sponġiforma bovina. Il-pajjiżi jew ir-reġjuni huma kklassifikati kif ġej:

| A. | Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB negliġibbli; |
| --- | --- |

A.

Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB negliġibbli;

| B. | Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB ikkontrollat; |
| --- | --- |

B.

Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB ikkontrollat;

| C. | Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB mhux determinat. |
| --- | --- |

C.

Pajjiżi jew reġjuni b’riskju ta' ESB mhux determinat.

Kif stipulat fir-Regolament tal-Kummissjoni (KE) Nru 999/2001, kif emendat (12), il-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni ta' dawn skont ir-riskju ta' ESB tagħhom, ibbażata fuq ir-regoli stabbiliti mill-OIE, bdiet torbot legalment fl-UE mill-1 ta' Lulju 2007. Id-Deċiżjoni tal-Kummissjoni 2007/453/KE (13) kif emendata, tipprovdi l-klassifikazzjoni tal-pajjiżi jew ir-reġjuni skont ir-riskju ta' ESB tagħhom.

Qabel, il-Kumitat għat-Tmexxija Xjentifika tal-Kummissjoni Ewropea (SSC) (14) kien stabbilixxa sistema temporanja għall-klassifikazzjoni tal-pajjiżi skont ir-riskju ta' ESB ġeografiku tagħhom (GBR) (15).

Għall-finijiet ta' din in-Nota ta' Gwida għandha tintuża l-klassifikazzjoni tal-ESB ibbażata fuq ir-regoli tal-OIE. Jekk pajjiż, li qabel kien ikklassifikat skont il-kriterji SSC GBR, għadu ma ġiex ikklassifikat skont ir-regoli OIE, il-klassifikazzjoni GBR tista’ tintuża sakemm issir il-klassifikazzjoni OIE, bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda evidenza ta' tibdil sinifikanti fir-riskju ta' ESB tiegħu (16).

Fejn ikun hemm għażla, l-annimali għandhom jinkisbu minn pajjiżi bl-iżjed riskju baxx possibbli ta' ESB (pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli (Kategorija A)) minbarra jekk l-użu ta' materjal minn pajjiżi b’riskju ogħla ta' ESB ikun ġustifikat. Xi wħud mill-materjali identifikati fit-Taqsima 6, “Kundizzjonijiet Speċifiċi” jistgħu jinkisbu minn pajjiżi b'riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B) u, f'ċerti każijiet, minn pajjiżi b’riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C), bil-kundizzjoni li l-kontrolli u r-rekwiżiti kif speċifikati fit-taqsimiet rilevanti ta' hawn taħt jiġu applikati. Minbarra dawn l-eċċezzjonijiet, l-annimali m’għandhomx jiġu provvduti minn pajjiżi b'riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C), u dejjem għandhom jiġu pprovduti ġustifikazzjonijiet għall-użu ta' annimali minn pajjiżi b'riskju ta' ESB mhux determinat (Kategorija C).

3.2.1.2.   Nagħaġ u mogħoż (ruminanti żgħar)

Każijiet ta' scrapie klinika li jseħħu b’mod naturali ġew irrapurtati f’numru ta' pajjiżi madwar id-dinja kollha. Billi l-ESB fin-nagħaġ u l-mogħoż possibilment tista’ tinbidel bi żball mal-iscrapie, bħala miżura prekawzjonali, il-provvista ta' materjali miksuba minn ruminanti żgħar għandha tikkunsidra l-prevalenza kemm tal-ESB kif ukoll tal-iscrapie fil-pajjiż u t-tessuti li minnhom jinkisbu l-materjali.

Il-prinċipji relatati mal-“merħliet bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluqa)” (ara t-taqsima 3.2.2) jistgħu bl-istess mod jiġu applikati fil-kuntest tar-ruminanti żgħar sabiex jiġi żviluppat qafas għad-definizzjoni tal-istat tat-TSE ta' merħla ta' ruminanti żgħar. Għan-nagħaġ, minħabba t-tħassib dwar il-possibilità ta' ESB fin-nagħaġ, l-użu ta' ġenotip(i) li juri r-reżistenza għall-infezzjoni tal-ESB/scrapie jista’ jiġi kkunsidrat meta jiġu stabbiliti merħliet ħielsa mit-TSE (17). Madankollu, il-possibilità li ġenotipi reżistenti għall-iscrapie jistgħu jkunu suxxettibbli għall-ESB (espożizzjoni orali sperimentali) jew scrapie atipika (każijiet naturali) għandha wkoll tiġi kkunsidrata. Il-mogħoż ma ġewx studjati biżżejjed fir-rigward ta' sensittività speċifika għal ġenotip.

Il-materjal li joriġina minn ruminanti żgħar għandu preferibbilment jinkiseb minn pajjiżi bi storja twila ta' assenza ta' scrapie. Għandha tiġi rikjesta ġustifikazzjoni jekk il-materjal jinkiseb minn xi oriġini oħra.

3.2.2.   Merħliet tal-bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluq)

L-iżjed provvista sikura hija minn pajjiżi jew reġjuni b’riskju negliġibbli ta' ESB (pajjiżi tal-Kategorija A). Jista’ jkun li pajjiżi oħra għandhom jew kellhom każijiet ta' ESB f’xi żmien u l-kunċett prattiku ta' “Merħliet tal-bovini b'riskju negliġibbli (magħluq)” ġie żviluppat mill-SSC u approvat mill-CHMP u l-CVMP. Il-kriterji biex tiġi stabbilita u għaż-żamma ta' “merħla ta' annimali bovini b’riskju negliġibbli ta' ESB (magħluq)” jinsabu fl-Opinjoni tal-SSC tat-22-23 ta' Lulju 1999 (18).

Għalissa mhuwiex possibbli li jiġi kwantifikat it-tnaqqis tar-riskju tal-ESB ġeografiku għall-bhejjem minn “merħliet tal-annimali bovini b’riskju negliġibbli (magħluqa)” ta' ESB. Madankollu, huwa mistenni li dan it-tnaqqis fir-riskju jkun sostanzjali. Għalhekk, il-provvista minn merħliet tal-bovini magħluqa bħal dawn għandha tiġi kkunsidrata fil-valutazzjoni tar-riskju flimkien mal-klassifikazzjoni tal-OIE tal-pajjiż.

3.3.   
  Partijiet ta' annimali, fluwidi tal-ġisem u tnixxijat bħala materjal tal-bidu

F'annimal infettat bit-TSE, organi u tnixxijat differenti jkollhom livelli differenti ta' infettività. Jekk ikollhom jintużaw materjali minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-użu ta' materjali tal-kategorija ta' riskju l-iżjed baxx. Fit-tabelli fl-Anness ta' din in-Nota ta' Gwida (19) hemm nota fil-qosor b’dejta attwali dwar id-distribuzzjoni tal-infettività u l-PrPTSE fil-bhejjem b’ESB, u fin-nagħaġ u l-mogħoż bl-iscrapie (20).

L-informazzjoni fit-tabelli hija bbażata esklussivament fuq osservazzjonijiet ta' mard li jseħħ b’mod naturali jew infezzjoni sperimentali primarja permezz tar-rotta orali (fil-bhejjem) iżda ma tinkludix dejta fuq mudelli li jużaw varjanti ta' TSE li ġew adattati għal annimali sperimentali, minħabba li l-fenotipi tal-varjanti magħżula jistgħu jkunu differenti b'mod sinifikanti u mhux prevedibbli minn dawk tal-mard li jseħħ b’mod naturali. Minħabba li ntwera li l-iskoperta tal-immunoħistokimiku u/jew il-western blot tal-proteina disponibbli misfolded (PrPTSE) hija surrogat tal-indikatur ta' infettività, ir-riżultati tal-ittestjar tal-PrPTSE ġew ippreżentati b’mod parallel mad-dejta tal-bijoanaliżi. It-tessuti ġew miġbura fi gruppi fi tliet kategoriji kbar ta' infettività, irrispettivament mill-istadju tal-marda:

| Kategorija IA | : | Tessuti b’infettività għolja: tessuti tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) li jiksbu titru għoli ta' infettività fl-aħħar stadji tat-TSEs kollha, u ċerti tessuti li huma assoċjati anatomikament mas-CNS. |
| --- | --- | --- |
| Kategorija IB | : | Tessuti ta' infettività iżjed baxxa: tessuti periferiċi li jkunu nstabu pożittivi f’testijiet għall-infettività u/jew PrPTSE f’mill-inqas għamla waħda ta' TSE. |
| Kategorija IC | : | Tessuti bl-ebda infettività li tista’ tiġi skoperta: tessuti li ġew eżaminati għall-infettività, mingħajr ma tkun ġiet skoperta infettività, u/jew PrPTSE, b’riżultati negattivi. |

Kategorija IA

:

Tessuti b’infettività għolja: tessuti tas-sistema nervuża ċentrali (CNS) li jiksbu titru għoli ta' infettività fl-aħħar stadji tat-TSEs kollha, u ċerti tessuti li huma assoċjati anatomikament mas-CNS.

Kategorija IB

:

Tessuti ta' infettività iżjed baxxa: tessuti periferiċi li jkunu nstabu pożittivi f’testijiet għall-infettività u/jew PrPTSE f’mill-inqas għamla waħda ta' TSE.

Kategorija IC

:

Tessuti bl-ebda infettività li tista’ tiġi skoperta: tessuti li ġew eżaminati għall-infettività, mingħajr ma tkun ġiet skoperta infettività, u/jew PrPTSE, b’riżultati negattivi.

It-tessuti u s-sustanzi tal-Kategorija IA miksuba minnhom m’għandhomx jintużaw fil-manifattura tal-prodotti mediċinali, sakemm dan ma jkunx ġustifikat (ara t-Taqsima 5).

Minkejja li l-kategorija tat-tessuti b’infettività iżjed baxxa (tessuti tal-Kategorija IB) kważi ċertament tinkludi ċerti tessuti (pereżempju d-demm) b’riskju iżjed baxx minn oħrajn (pereżempju t-tessuti limforetikulari), id-dejta dwar il-livelli ta' infettività f’dawn it-tessuti hija limitata wisq sabiex il-kategorija tiġi suddiviża f’livelli differenti ta' riskju. Huwa wkoll evidenti li t-tqegħid ta' tessut speċifiku f’kategorija jew oħra jista’ jkun speċifiku għall-mard jew l-ispeċi, u soġġett għal reviżjoni hekk kif issir magħrufa dejta ġdida.

Għall-valutazzjoni tar-riskju (ara t-Taqsima 4), il-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni/applikanti għandhom jikkunsidraw it-tabelli tal-klassifikazzjoni tat-tessuti fl-Anness ta' din in-Nota ta' Gwida.

Il-kategoriji fit-tabelli huma biss indikattivi u huwa iżjed importanti li jiġu nnotati l-punti li ġejjin:

| — | F’ċerti sitwazzjonijiet jista’ jkun hemm it-transkontaminazzjoni ta' tessuti ta' kategoriji differenti ta' infettività. Ir-riskju potenzjali jiġi influwenzat miċ-ċirkostanzi li fihom it-tessuti jkunu tneħħew, b’mod speċjali permezz tal-kuntatt ta' tessuti b’livell iżjed baxx ta' infettività jew l-ebda infettività li tista’ tiġi skoperta (it-tessuti tal-Kategoriji IB u IC) ma' tessuti b’infettività għolja (tessuti tal-Kategorija IA). Għalhekk, it-transkontaminazzjoni ta' ċerti tessuti tista’ tiżdied jekk annimali infettati jinqatlu permezz tal-isturdament tal-moħħ (daqqa penetrattiva jew mhux penetrattiva) jew jekk il-moħħ u/jew l-ispina dorsali jiġu ssegati. Ir-riskju ta' transkontaminazzjoni jitnaqqas jekk il-fluwidi tal-ġisem jinġabru bi ħsara minima għat-tessuti u jitneħħew il-komponenti ċellulari, u jekk id-demm fetali jinġabar mingħajr kontaminazzjoni minn tessuti materni jew fetali oħra inklużi l-fluwidi tal-plaċenta, u dawk amnjotiċi u allantojċi. Għal ċerti tessuti, huwa diffiċli ħafna jew impossibbli li tiġi evitata t-transkontaminazzjoni bit-tessuti tal-Kategorija IA (pereżempju l-kranju). Dan għandu jiġi vvalutat fil-valutazzjoni tar-riskju. |
| --- | --- |

—

F’ċerti sitwazzjonijiet jista’ jkun hemm it-transkontaminazzjoni ta' tessuti ta' kategoriji differenti ta' infettività. Ir-riskju potenzjali jiġi influwenzat miċ-ċirkostanzi li fihom it-tessuti jkunu tneħħew, b’mod speċjali permezz tal-kuntatt ta' tessuti b’livell iżjed baxx ta' infettività jew l-ebda infettività li tista’ tiġi skoperta (it-tessuti tal-Kategoriji IB u IC) ma' tessuti b’infettività għolja (tessuti tal-Kategorija IA). Għalhekk, it-transkontaminazzjoni ta' ċerti tessuti tista’ tiżdied jekk annimali infettati jinqatlu permezz tal-isturdament tal-moħħ (daqqa penetrattiva jew mhux penetrattiva) jew jekk il-moħħ u/jew l-ispina dorsali jiġu ssegati. Ir-riskju ta' transkontaminazzjoni jitnaqqas jekk il-fluwidi tal-ġisem jinġabru bi ħsara minima għat-tessuti u jitneħħew il-komponenti ċellulari, u jekk id-demm fetali jinġabar mingħajr kontaminazzjoni minn tessuti materni jew fetali oħra inklużi l-fluwidi tal-plaċenta, u dawk amnjotiċi u allantojċi. Għal ċerti tessuti, huwa diffiċli ħafna jew impossibbli li tiġi evitata t-transkontaminazzjoni bit-tessuti tal-Kategorija IA (pereżempju l-kranju). Dan għandu jiġi vvalutat fil-valutazzjoni tar-riskju.

| — | Għal ċerti klassijiet ta' sustanzi it-teknika tal-isturdament/qtil użata tista’ tkun importanti biex jiġi stabbilit ir-riskju potenzjali (21) minħabba l-probabilità tat-tixrid tal-partiċelli tal-moħħ fl-organi periferiċi, b’mod partikolari fil-pulmuni. It-teknika tal-isturdament/qtil kif ukoll il-proċeduri għat-tneħħija tat-tessuti b'infettività għolja għandhom jiġu deskritti. Il-proċeduri għall-ġbir tat-tessuti/organi tal-annimali li għandhom jintużaw u l-miżuri eżistenti sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni b’materjali ta' riskju ogħla għandhom ukoll jiġu deskritti fid-dettall. |
| --- | --- |

—

Għal ċerti klassijiet ta' sustanzi it-teknika tal-isturdament/qtil użata tista’ tkun importanti biex jiġi stabbilit ir-riskju potenzjali (21) minħabba l-probabilità tat-tixrid tal-partiċelli tal-moħħ fl-organi periferiċi, b’mod partikolari fil-pulmuni. It-teknika tal-isturdament/qtil kif ukoll il-proċeduri għat-tneħħija tat-tessuti b'infettività għolja għandhom jiġu deskritti. Il-proċeduri għall-ġbir tat-tessuti/organi tal-annimali li għandhom jintużaw u l-miżuri eżistenti sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni b’materjali ta' riskju ogħla għandhom ukoll jiġu deskritti fid-dettall.

| — | Ir-riskju ta' kontaminazzjoni ta' tessuti u organi b’potenzjal ta' infettività ta' ESB miżmum fil-materjal tas-sistema nervuża ċentrali bħala konsegwenza tal-metodu tal-isturdament użat għall-qtil tal-bhejjem jiddependi fuq il-fatturi li ġejjin:






  — | l-ammont ta' infettività minn ESB fil-moħħ tal-annimal maqtul; |
| --- | --- | --- |

—

Ir-riskju ta' kontaminazzjoni ta' tessuti u organi b’potenzjal ta' infettività ta' ESB miżmum fil-materjal tas-sistema nervuża ċentrali bħala konsegwenza tal-metodu tal-isturdament użat għall-qtil tal-bhejjem jiddependi fuq il-fatturi li ġejjin:

—

l-ammont ta' infettività minn ESB fil-moħħ tal-annimal maqtul;

| — | il-punt sa fejn tkun saret ħsara fuq il-moħħ; |
| --- | --- |

—

il-punt sa fejn tkun saret ħsara fuq il-moħħ;

| — | it-tixrid ta' partiċelli tal-moħħ f’ġisem l-annimal. |
| --- | --- |

—

it-tixrid ta' partiċelli tal-moħħ f’ġisem l-annimal.

Dawn il-fatturi għandhom jiġu kkunsidrati flimkien mal-klassifikazzjoni OIE/GBR tal-annimali użati bħala sors, l-età tal-annimali fil-każ tal-bhejjem u l-ittestjar post-mortem tal-bhejjem bl-użu ta' metodu validat.

Il-prinċipji sottostanti indikati hawn fuq għandhom jiġu applikati bl-istess mod għan-nagħaġ u l-mogħoż.

Ir-riskju tat-transkontaminazzjoni jiddependi fuq ħafna fatturi supplimentari inkluż:

| — | il-miżuri adottati sabiex tiġi evitata l-kontaminazzjoni waqt il-ġbir tat-tessuti (ara hawn fuq); |
| --- | --- |

—

il-miżuri adottati sabiex tiġi evitata l-kontaminazzjoni waqt il-ġbir tat-tessuti (ara hawn fuq);

| — | il-livell ta' kontaminazzjoni (ammont tat-tessut kontaminanti); |
| --- | --- |

—

il-livell ta' kontaminazzjoni (ammont tat-tessut kontaminanti);

| — | ammont tat-tip ta' materjali miġbura fl-istess ħin. |
| --- | --- |

—

ammont tat-tip ta' materjali miġbura fl-istess ħin.

Il-fabbrikanti jew id-detenturi ta’/l-applikanti għal awtorizzazzjoni għall-kummerċjalizzazzjoni għandhom jikkunsidraw ir-riskju rigward it-transkontaminazzjoni.

3.4.   
  Età tal-annimali

Waqt li l-infettività tat-TSE tkun qiegħda takkumula fl-annimali bovini matul perjodu ta' inkubazzjoni ta' ħafna snin, huwa prudenti li l-provvista ssir minn annimali żgħar.

Il-preżenza ta' materjal infettiv ġiet essenzjalment irrapurtata fis-sistema nervuża ċentrali u t-tessuti relatati, kif ukoll fis-sistema limforetikulari, skont l-aġent tat-TSE (l-ESB fil-bhejjem jew l-iscrapie fin-nagħaġ u l-mogħoż). Il-kors ta' żmien eżatt tal-infettività fil-partijiet rispettivi tal-ġisem u t-tessuti, mid-data tal-infezzjoni, mhuwiex magħruf fiż-żewġ speċi u, għalhekk, huwa diffiċli li tingħata gwida ċara dwar il-limitu ta' età li meta tinqabeż it-tessuti differenti jistgħu jiġu infettati u m'għandhomx jinġabru. Ir-rakkomandazzjoni tal-bidu għall-ġbir tat-tessuti fl-iżgħar età għadha valida. Barra dan, ta' min jinnota li l-kriterji dwar iż-żmien jiddependu wkoll fuq l-oriġini ġeografika. L-età hija parametru iktar importanti għall-materjali minn pajjiżi fejn ir-riskju huwa ogħla (pajjiżi tal-Kategorija B u C), milli minn pajjiżi b’riskju negliġibbli ta' ESB (pajjiżi tal-Kategorija A).

3.5.   
  Proċess tal-manifattura

Il-valutazzjoni tat-tnaqqis ġenerali tar-riskju ta' TSE ta' prodott mediċinali għandha tikkunsidra l-miżuri tal-kontroll istitwiti rigward:

| — | il-provvista ta' materjali naturali/tal-bidu; u |
| --- | --- |

—

il-provvista ta' materjali naturali/tal-bidu; u

| — | il-proċess tal-manifattura. |
| --- | --- |

—

il-proċess tal-manifattura.

Il-provvista kkontrollata hija kriterju importanti ħafna sabiex tintlaħaq sigurtà aċċettabbli tal-prodott, minħabba r-reżistenza dokumentata tal-aġenti tat-TSE għall-parti l-kbira tal-proċeduri tal-inattivazzjoni.

Għandha titwaqqaf sistema ta' garanzija tal-kwalità, bħaċ-ċertifikazzjoni tal-ISO 9000, HACCP (22) jew GMP, għall-monitoraġġ tal-proċess ta' produzzjoni u għad-delineazzjoni tal-lottijiet (jiġifieri biex jiġi stabbilit il-lott, is-separazzjoni tal-lottijiet, it-tindif bejn il-lottijiet). Għandhom jiġu stabbiliti proċeduri sabiex tiġi żgurata t-traċċabilità kif ukoll l-awtoverifika u għall-verifika tal-fornituri tal-materjali naturali/tal-bidu.

Ċerti proċeduri tal-produzzjoni jistgħu jikkontribwixxu b’mod konsiderevoli għat-tnaqqis tar-riskju tal-kontaminazzjoni minn TSE, pereżempju l-proċeduri użati fil-manifattura tad-derivati tax-xaħam ta' dam (ara t-Taqsima 6). Billi proċessar rigoruż bħal dan ma jistax jiġi applikat għal ħafna prodotti, il-proċessi li jinvolvu t-tneħħija fiżika, bħall-preċipitazzjoni u l-filtrazzjoni għat-tneħħija tal-materjal li jkollu ħafna prion, probabbilment ikunu iżjed approprjati mit-trattamenti kimiċi. Għandha tiġi ppreżentata deskrizzjoni tal-proċess tal-manifattura, inklużi l-kontrolli applikati waqt il-proċess, u l-passi li jistgħu jikkontribwixxu għat-tnaqqis jew l-eliminazzjoni ta' kontaminazzjoni minn TSE għandhom jiġu diskussi. Kull darba li jkunu involuti postijiet differenti tal-manifattura, il-passi mwettqa f’kull post għandhom jiġu identifikati b’mod ċar. Il-miżuri eżistenti sabiex tiġi żgurata t-traċċabilità ta' kull lott tal-produzzjoni sal-materjal użat bħala sors għandhom jiġu deskritti.

Proċess tat-tindif– Il-validazzjoni tat-tindif tat-tagħmir tal-proċess tista’ tkun diffiċli għall-eliminazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Huwa rrappurtat li wara espożizzjoni għal preparazzjonijiet b’livell għoli ta' titru tal-aġent tat-TSE, l-infettività li tista’ tiġi skoperta tista’ tibqa' marbuta mal-wiċċ tal-istainless steel. It-tneħħija tal-proteina kollha assorbita bl-użu ta' 1 M ta' diżinfettanti li jirrilaxxaw l-idrossidu tas-sodju jew il-kloru (pereżempju 20 000 ppm. kloru għal siegħa) ġew ikkunsidrati bħala approċċi aċċettabbli fejn it-tagħmir li ma jistax jinbidel ikun ġie espost għal materjal potenzjalment kontaminanti. Intwera li t-trattamenti inqas qawwija b’konċentrazzjonijiet limitati ta' alkali jew bliċ stabilizzat, meta jiġu formulati tajjeb bid-deterġenti u użati f’temperaturi speċifiċi, juru effiċjenza simili għat-tneħħija tal-prions bħal ma għamlu t-trattamenti bil-NaOH jew il-kloru. Sistema bbażata fuq il-perossidu tal-idroġenu vaporizzat ukoll dehret li hija effiċjenti għall-inattivazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Dawn it-trattamenti ġodda huma iktar kompatibbli mal-materjali delikati u jistgħu jkunu adattati għall-użu prattiku (23).

Jekk jintużaw materjali ta' riskju fil-manifattura ta' prodott, il-proċeduri tat-tindif, inklużi l-miżuri tal-kontroll, għandhom jiġu stabbiliti sabiex jiġi minimizzat ir-riskju tat-transkontaminazzjoni bejn il-lottijiet tal-produzzjoni. Dan huwa importanti b’mod speċjali jekk il-materjali minn kategoriji tar-riskju differenti jiġu mmaniġġjati fl-istess impjant bl-istess tagħmir. F'każ ta' użu tal-materjali tal-Kategorija IA fil-manifattura tal-prodott, għandu jintuża tagħmir dedikat, sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor.

Jeħtieġ li ssir iżjed riċerka għall-iżvilupp u l-validazzjoni ta' proċeduri ġodda ta' dekontaminazzjoni sabiex jitnaqqas ir-riskju ta' transkontaminazzjoni għall-materjali u l-istrumenti li mhumiex konformi mal-proċeduri rakkomandati mill-WHO.

Validazzjoni tat-tneħħija/l-inattivazzjoni– L-interpretazzjoni tal-istudji tal-validazzjoni tal-proċeduri tat-tneħħija/l-inativazzjoni għat-TSEs tista’ tkun diffiċli. Huwa meħtieġ li tiġi kkunsidrata n-natura tal-materjal ikkontaminat intenzjonalment u r-rilevanza tiegħu għas-sitwazzjoni naturali, id-disinn tal-istudju (inkluż it-tnaqqis tal-iskala tal-proċessi) u l-metodu tal-iskoperta tal-aġent (analiżi in vitro jew in vivo). Huwa meħtieġ li ssir iżjed riċerka għall-iżvilupp u l-ftehim tal-“preparazzjoni kkontaminata intenzjonalment” l-iżjed xierqa għall-istudji tal-validazzjoni. Għalhekk, attwalment l-istudji tal-validazzjoni ġeneralment mhumiex rikjesti. Madankollu, jekk isiru klejms għas-sigurtà tal-prodott rigward it-TSEs ibbażati fuq l-abilità tal-proċessi tal-manifattura li jneħħu jew jinattivaw l-aġenti tat-TSE, għandhom jiġu sostanzjati bi studji investigattivi xierqa (24).

Minbarra l-provvista xierqa, il-fabbrikanti huma mħeġġa li jkomplu l-investigazzjonijiet tagħhom dwar il-metodi tat-tneħħija u l-inattivazzjoni għall-identifikazzjoni ta' passi/proċessi li jkollhom il-benefiċċju li jiggarantixxu t-tneħħija jew l-inativazzjoni tal-aġenti tat-TSE. Fi kwalunkwe każ, kull fejn huwa possibbli għandu jiġi ddisinjat proċess ta' produzzjoni b’kunsiderazzjoni għall-informazzjoni disponibbli dwar metodi li huma maħsuba li jinattivaw jew ineħħu l-aġenti tat-TSE.

Għal ċertu tipi ta' prodotti (ara t-Taqsima 6.3 Derivati tad-demm tal-annimali bovini), fejn it-tneħħija/inattivazzjoni validata ma tistax tiġi applikata fil-pront, jista’ jkun jeħtieġ li ssir valutazzjoni tal-proċess. Din għandha tkun ibbażata fuq il-materjal tal-bidu u kwalunkwe dejta ppubblikata dwar ir-riskju tat-TSE.

4.   VALUTAZZJONI TAR-RISKJU TA' MATERJALI JEW SUSTANZI UŻATI FIL-MANIFATTURA U L-PREPARAZZJONI TA' PRODOTT MEDIĊINALI FIL-KUNTEST TAL-KONFORMITÀ REGOLATORJA

Il-valutazzjoni tar-riskju assoċjat mat-TSE teħtieġ kunsiderazzjoni attenta tal-parametri kollha deskritti fil-qosor fit-Taqsima 3.1 (Prinċipji Xjentifiċi għall-Minimizzazzjoni tar-Riskju).

Kif indikat fl-introduzzjoni għal din in-Nota ta' Gwida, il-konformità regolatorja hija bbażata fuq riżultat pożittiv minn valutazzjoni tar-riskju. Il-valutazzjonijiet tar-riskju, magħmula mill-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni għall-materjali jew is-sustanzi differenti minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” użati fil-manifattura ta' prodott mediċinali għandha turi li l-fatturi tar-riskju ta' TSE ikunu ġew ikkunsidrati u, fejn ikun possibbli, ir-riskju jkun ġie minimizzat bl-applikazzjoni ta' prinċipji deskritti f’din in-Nota ta' Gwida. Iċ-ċertifikati tat-TSE tal-adattabilità maħruġa mill-EDQM jistgħu jintużaw mid-detenturi ta' jew applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni bħala l-bażi tal-valutazzjonijiet tar-riskju.

Valutazzjoni tar-riskju ġenerali għall-prodott mediċinali, imwettqa mid-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni, għandha tikkunsidra l-valutazzjonijiet tar-riskju għall-materjali differenti kollha mill-“ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE” u, fejn xieraq, it-tnaqqis jew l-inattivazzjoni tat-TSE permezz tal-passi tal-manifattura tas-sustanza attiva u/jew il-prodott finali.

Id-determinazzjoni finali tal-konformità regolatorja hija kompetenza tal-Awtorità Kompetenti.

Hija r-responsabilità tal-fabbrikanti u/jew id-detenturi ta' jew l-applikanti għal Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni għall-prodotti mediċinali kemm tal-bniedem kif ukoll dawk veterinarji li jagħżlu u jiġġustifikaw il-miżuri tal-kontroll għal derivat speċifiku ta' “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, b’kunsiderazzjoni tal-aħhar progress xjentifiku u tekniku.

5.   VALUTAZZJONI TAL-BENEFIĊĊJU /RISKJU

Minbarra l-parametri kif imsemmi fit-Taqsimiet 3. (li jistgħu jiġu koperti b’Ċertifikat tat-TSE tal-Adattabilità maħruġ mill-EDQM) u 4., l-aċċettabilità ta' prodott mediċinali partikolari li jkun fih materjali derivati minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE”, jew li bħala riżultat tal-manifattura jista’ jkun fih dawn il-materjali, għandha wkoll tikkunsidra l-fatturi li ġejjin:

| — | ir-rotta tal-amministrazzjoni tal-prodott mediċinali; |
| --- | --- |

—

ir-rotta tal-amministrazzjoni tal-prodott mediċinali;

| — | il-kwantità tal-materjal tal-annimal użat fil-prodott mediċinali; |
| --- | --- |

—

il-kwantità tal-materjal tal-annimal użat fil-prodott mediċinali;

| — | id-dożaġġ terapewtiku massimu (doża ta' kuljum u dewmien tat-trattament); |
| --- | --- |

—

id-dożaġġ terapewtiku massimu (doża ta' kuljum u dewmien tat-trattament);

| — | l-użu maħsub tal-prodott mediċinali u l-benefiċċju kliniku tiegħu; |
| --- | --- |

—

l-użu maħsub tal-prodott mediċinali u l-benefiċċju kliniku tiegħu;

| — | il-preżenza ta' ostakolu tal-ispeċi. |
| --- | --- |

—

il-preżenza ta' ostakolu tal-ispeċi.

It-tessuti b’livell għoli ta' infettività (it-tessuti tal-Kategorija IA) u s-sustanzi derivati minn dawn m’għandhomx jintużaw fil-manifattura tal-prodotti mediċinali, il-materjali tal-bidu tagħhom u l-prodotti intermedji (inklużi s-sustanzi, l-eċċipjenti u r-reaġenti attivi), sakemm dan ma jkunx ġustifikat. Għandha tingħata ġustifikazzjoni għaliex l-ebda materjal ieħor ma jista’ jintuża. F’dawn iċ-ċirkostanzi eċċezzjonali u ġustifikati, l-użu ta' tessuti b’livell għoli ta' infettività jista’ jiġi previst għall-manifattura ta' sustanzi attivi, fejn, wara li ssir il-valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din Nota ta' Gwida, u b'kunsiderazzjoni tal-użu kliniku maħsub, tkun tista' tiġi ppreżentata valutazzjoni pożittiva tal-benefiċċju/riskju min-naħa tal-applikant għal awtorizzazzjoni għall-kummerċjalizzazzjoni. Is-sustanzi minn materjali tal-Kategorija IA, jekk l-użu tagħhom ikun ġustifikat, għandhom jiġu prodotti minn annimali b’riskju ta' ESB negliġibbli (Kategorija A).

6.   KUNSIDERAZZJONIJIET SPEĊIFIĊI

Il-materjali li ġejjin imħejjija minn “speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE” huma kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida bil-kundizzjoni li jilħqu mill-inqas il-kundizzjonijiet speċifikati hawn taħt: L-informazzjoni rilevanti jew ċertifikat ta' adattabilità mogħtija mill-EDQM għandhom jingħataw mill-applikant/detentur ta' Awtorizzazzjoni għall-Kummerċjalizzazzjoni.

6.1.   
  Kollaġen

Il-kollaġen huwa komponent fibruż tal-proteina tat-tessut konnettiv tal-mammarji.

Għall-kollaġen, id-dokumentazzjoni għad-dimostrazzjoni tal-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida teħtieġ li tiġi pprovduta billi jiġu kkunsidrati d-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 u 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej:

| — | Għall-kollaġen prodott mill-għadam, huma applikabbli l-kundizzjonijiet speċifikati għall-ġelatina (ara hawn taħt). Il-proċess tal-manifattura tal-kollaġen jiġi mistenni li jagħti kapaċità iżjed baxxa ta' inattivazzjoni minn dik tal-proċess tal-manifattura tal-ġelatina. Għalhekk, il-provvista ssir aspett iżjed kritiku li għandu jiġi kkunsidrat. |
| --- | --- |

—

Għall-kollaġen prodott mill-għadam, huma applikabbli l-kundizzjonijiet speċifikati għall-ġelatina (ara hawn taħt). Il-proċess tal-manifattura tal-kollaġen jiġi mistenni li jagħti kapaċità iżjed baxxa ta' inattivazzjoni minn dik tal-proċess tal-manifattura tal-ġelatina. Għalhekk, il-provvista ssir aspett iżjed kritiku li għandu jiġi kkunsidrat.

| — | Il-kollaġen prodott mit-tessuti bħall-ġild oħxon tal-annimali, il-ġlud, it-tendini u l-għeruq li jgħaqqdu l-muskoli mal-għadam ġeneralment ma jippreżentax riskju ta' TSE li jista’ jitkejjel bil-kundizzjoni li l-kontaminazzjoni ma' materjali potenzjalment infettati, pereżempju t-tixrid ta' demm u/jew tessuti tas-sistema nervuża ċentrali, jiġi evitat waqt il-provvista. Għalhekk, il-ġild oħxon tal-annimali jirrappreżenta materja prima iżjed sikura għat-tessuti li jiddaħħlu fil-bniedem derivati mill-kollaġen. Madankollu, it-transkontaminazzjoni ma' materjal tal-moħħ rilaxxat waqt il-proċess tal-qtil li possibilment ikun nixef fuq il-wiċċ tal-ġild oħxon tal-annimali hija diffiċli li tiġi eliminata. Dan huwa aspett ieħor li għandu jiġi kkunsidrat fil-valutazzjoni tas-sigurtà ta' dan il-materjal użat bħala sors. |
| --- | --- |

—

Il-kollaġen prodott mit-tessuti bħall-ġild oħxon tal-annimali, il-ġlud, it-tendini u l-għeruq li jgħaqqdu l-muskoli mal-għadam ġeneralment ma jippreżentax riskju ta' TSE li jista’ jitkejjel bil-kundizzjoni li l-kontaminazzjoni ma' materjali potenzjalment infettati, pereżempju t-tixrid ta' demm u/jew tessuti tas-sistema nervuża ċentrali, jiġi evitat waqt il-provvista. Għalhekk, il-ġild oħxon tal-annimali jirrappreżenta materja prima iżjed sikura għat-tessuti li jiddaħħlu fil-bniedem derivati mill-kollaġen. Madankollu, it-transkontaminazzjoni ma' materjal tal-moħħ rilaxxat waqt il-proċess tal-qtil li possibilment ikun nixef fuq il-wiċċ tal-ġild oħxon tal-annimali hija diffiċli li tiġi eliminata. Dan huwa aspett ieħor li għandu jiġi kkunsidrat fil-valutazzjoni tas-sigurtà ta' dan il-materjal użat bħala sors.

Il-proċess tal-manifattura tal-kollaġen jista’ jkollu ċerti passi komuni mal-manifattura tal-ġelatina bħat-trattament tal-alkalina u s-sulfat tas-sodju, it-trattamenti tal-idrossidu tal-kalċju u l-idrossidu tas-sodju jew it-trattament tal-enżimi. Madankollu, dawn il-passi komuni wkoll jista’ jkollhom dewmien differenti u kundizzjoni tal-pH li tista’ tirriżulta f’differenzi sinifikanti fil-kapaċità tal-inattivazzjoni tagħhom. Il-fabbrikanti għandhom mill-inqas iwettqu valutazzjoni tal-proċess ibbażata fuq is-similaritajiet tal-passi tal-ipproċessar tal-kollaġen, meta mqabbla ma' passi magħrufa ta' inattivazzjoni fil-manifattura tal-ġelatina, sabiex tiġi appoġġjata s-sigurtà tal-prodott. Minbarra l-ipproċessar, jeżistu wkoll differenzi fl-użu finali tal-materjal u, konsegwentement, fil-valutazzjoni tar-riskju tagħhom; waqt li l-ġelatina tintuża ħafna għall-amministrazzjoni orali, ħafna applikazzjonijiet tal-kollaġen huma fl-għamla ta' tessuti li jiddaħħlu fil-bniedem b’mod kirurġiku. Dan l-aspett għandu jiġi kkunsidrat ukoll fil-valutazzjoni tar-riskju finali.

6.2.   
  Ġelatina

Il-ġelatina hija proteina naturali u solubbli, li tista’ ssir bħal ġel jew le, li tinkiseb bl-idroliżi parzjali tal-kollaġen prodott mill-għadam, il-ġild oħxon u l-ġlud tal-annimali.

Għall-ġelatina, id-dokumentazzjoni sabiex tintwera l-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida jeħtieġ li tiġi pprovduta bil-kunsiderazzjoni tad-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 sa 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej (25):

(i)   Il-materjal użat bħala sors

Il-ġelatina użata fil-prodotti mediċinali tista’ tiġi manifatturata mill-għadam jew il-ġild oħxon tal-annimali.

—   Ġild oħxon tal-annimali bħala materjal tal-bidu- Fuq il-bażi tal-għarfien attwali, il-ġild oħxon tal-annimali użat għall-produzzjoni tal-ġelatina jirrappreżenta materjal użat bħala sors iżjed sikur meta mqabbel mal-għadam. Madankollu, huwa rakkomandat bil-qawwi li jitwaqqfu miżuri sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni ma' materjali potenzjalment infettati waqt l-akkwist.

—   Għadam bħala materjal tal-bidu- Fejn l-għadam jintuża għall-manifattura tal-ġelatina, jeħtieġ li l-kwalità tal-materjali tal-bidu tiġi kkontrollata bħala parametru addizzjonali sabiex tiġi żgurata s-sigurtà tal-prodott finali. Għalhekk, għandu jiġi applikat dan li ġej:

(ii)   Metodi tal-manifattura

—   Ġild oħxon tal-annimali- Ma hija rikjesta l-ebda miżura speċifika rigward il-kundizzjonijiet tal-ipproċessar għall-ġelatina prodotta mill-ġild oħxon tal-annimali bil-kundizzjoni li jitwaqqfu miżuri tal-kontroll sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni kemm waqt l-akkwist tal-ġild u kif ukoll waqt il-proċess tal-manifattura.

—   Għadam- Fejn jintuża l-għadam bħala l-materjal tal-bidu, il-mod tal-manifattura ikun it-tieni parametru li għandu jiżgura s-sigurtà tal-ġelatina.

Il-ġelatina tista’ tiġi manifatturata mill-għadam minn pajjiżi b’riskju ta' ESB negliġibbli, ikkontrollat jew mhux determinat (Kategoriji A, B jew C) li jiġi pprovdut skont il-kundizzjonijiet deskritti fit-Taqsima 6.2. (i), bl-użu tal-proċess tal-manifattura tal-aċidu, l-alkalina jew tas-sħana/il-pressjoni.

Il-proċess tal-manifattura għandu jiġi kkunsidrat meta tkun qiegħda ssir il-valutazzjoni tar-riskju kif deskritt fit-Taqsima 4 ta' din in-Nota ta' Gwida. Kemm il-metodu tal-manifattura tal-aċidu kif ukoll dak tal-alkalina wrew inattivazzjoni/tneħħija ġenerali simili tal-infettività bit-TSE fl-esperimenti tal-validazzjoni tal-ġelatina. Studji wrew li trattament addizzjonali bl-alkalina (pH 13, sagħtejn) tal-għadam/osseina iżid iktar il-kapaċità tal-inattivazzjoni/tneħħija tat-TSE tal-proċess tal-manifattura. Passi oħra tal-ipproċessar bħall-filtrazzjoni, il-kromatografija tal-iskambju tal-joni u l-isterilizzazzjoni tal-UHT jikkontribwixxu wkoll għas-sigurtà tal-ġelatina.

Għal proċess tipiku tal-manifattura tal-alkalina, l-għadam jiġi finalment imfarrak, jitneħħielu x-xaħam bl-ilma sħun u demineralizzat bl-aċidu idrokloriku dilwit (f’minimu ta' 4 % u pH < 1,5) fuq perjodu ta' mill-inqas jumejn sabiex tiġi prodotta l-osseina. Dan jiġi segwit bi trattament tal-alkalina b’soluzzjoni ta' ġir saturat (pH mill-inqas 12,5) għal perjodu ta' mill-inqas 20 jum.

L-għadam tal-annimali bovini jista’ wkoll jiġi ttrattat bi proċess tal-aċidu. Wara l-pass fejn jintuża l-ġir jinbidel bi trattament ta' qabel tal-aċidu fejn l-osseina tiġi ttrattata f’pH < 3,5 għal minimu ta' għaxar sigħat.

Jiġi applikat pass ta' trattament tas-sħana “flaxx” (sterilizzazzjoni) f’temperatura ta' 138 °C għal minimu ta' 4 sekondi kemm għall-proċess tal-manifattura bl-aċidu kif ukoll għal dak bl-alkalina.

Fil-proċess tas-sħana/pressjoni, l-għadam imnixxef, imfarrak u mingħajr xaħam jiġi mfarrak iżjed bil-fwar saturat fi pressjoni ta' iżjed minn 3 bar u temperatura minima ta' 133 °C, għal mill-inqas 20 minuta, u wara ssir estrazzjoni tal-proteina bl-ilma sħun.

Il-passi finali huma simili għall-proċessi tal-alkalina, l-aċidu u s-sħana/pressjoni u jinkludu l-estrazzjoni tal-ġelatina, il-ħasil, il-filtrazzjoni u l-konċentrazzjoni.

6.3.   
  Demm tal-annimali bovini u derivati tad-demm

Is-serum fetali tal-annimali bovini jintuża b’mod komuni fil-kolturi taċ-ċelluli. Is-serum fetali tal-annimali bovini għandu jinkiseb minn feti miksuba f’biċċeriji minn ommijiet ta' annimali b’saħħithom tajbin għall-konsum tal-bniedem u l-ġuf għandu jitneħħa kompletament u d-demm fetali għandu jinżamm fi spazju jew erja apposta permezz ta' titqiba kardijaka f’sistema magħluqa ta' ġbir bl-użu ta' teknika asettika.

Is-serum ta' għoġol li jkun għadu kif twieled minn għoġliet ta' taħt l-20 jum u serum ta' għoġol minn annimali ta' taħt it-12-il xahar. Fil-każ ta' serum ta' annimali bovini donaturi, peress li jista’ jinkiseb minn annimali b’età taħt is-36 xahar, l-istat negattiv tat-TSE tal-merħla donatriċi għandu jiġi definit tajjeb. Fil-każijiet kollha, is-serum għandu jinġabar skont protokolli speċifiċi minn persunal imħarreġ f’dawn il-proċeduri sabiex tiġi evitata t-transkontaminazzjoni ma' tessuti ta' riskju ogħla.

Għad-demm tal-annimali bovini u d-derivati tad-demm, għandha tiġi pprovduta dokumentazzjoni sabiex tintwera l-konformità ma' din in-Nota ta' Gwida b'kunsiderazzjoni tad-dispożizzjonijiet imniżżla fit-Taqsimiet 3 sa 5. Barra dan, għandha tingħata kunsiderazzjoni għal dan li ġej:

(i)   Traċċabilità

It-traċċabilità sal-biċċerija għandha tiġi garantita għal kull lott ta' serum jew plasma. Il-biċċeriji għandu jkollhom listi disponibbli ta' rziezet li minnhom ikunu joriġinaw l-annimali. Jekk is-serum jiġi prodott minn annimali ħajjin, għandhom ikunu disponibbli rekords għal kull lott ta' serum li jagħti garanzija tat-traċċabilità sal-irziezet.

(ii)   Oriġini ġeografika

Waqt li l-infettività tat-tessuti tal-ESB fil-bhejjem hija iżjed ristretta mill-iscrapie, bħala miżura prekawzjonali d-demm tal-annimali bovini għandu jinkiseb minn pajjiżi tal-Kategorija A. Id-demm tal-annimali bovini minn pajjiżi tal-Kategorija B huwa aċċettabbli wkoll bil-kundizzjoni li ma jkun hemm l-ebda riskju ta' transkontaminazzjoni ta' demm mal-materjal tal-moħħ mill-qtil tal-annimali ta' età ta' iżjed minn 21 xahar (26).

(iii)   Metodi ta' sturdament

Jekk jiġi provvist minn annimali maqtula, il-metodu tal-qtil huwa importanti sabiex tiġi garantita s-sigurtà tal-materjal. Intwera li l-isturdament permezz ta' pistola bil-captive bolt bil-“pitching” jew mingħajru kif ukoll permezz ta' pistola pnewmatika, b’mod speċjali jekk tinjetta l-arja, tista’ teqred il-moħħ u xxerred materjal tal-moħħ fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm. L-isturdament mhux penetranti m’għadux jiġi kkunsidrat bħala alternattiva għall-isturdament penetranti minħabba li ntwera li din il-proċedura toħloq kontaminazzjoni tad-demm bil-materjal tal-moħħ (27). Jista’ jiġi mistenni riskju negliġibbli mill-elettronarkożi (28), iżda lanqas dan il-metodu ma jipprovdi sigurtà stretta minħabba li, meta ma jirnexxix, jista' jkun li l-annimali jkollhom jiġu sturduti għal darb’oħra. Il-metodi tal-isturdament għandhom għalhekk jiġu deskritti għall-proċess tal-ġbir tad-demm tal-annimali bovini.

Kull darba li riskju ta' transkontaminazzjoni tad-demm bil-materjal tal-moħħ ma jkunx jista’ jiġi evitat fil-qtil ta' rutina f’pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B), għandhom jiġu applikati miżuri ta' sigurtà bħar-restrizzjoni tal-età tal-bhejjem u/jew it-tnaqqis tal-aġenti infettivi waqt il-manifattura.

(iv)   Età

Għall-pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B), għandu japplika limitu ta' età prekawzjonali ta' 21 xahar għad-demm tal-annimali bovini jew id-derivati tad-demm fejn l-ebda tnaqqis sinifikanti ta' aġenti ta' TSE ma jista’ jiġi mistenni mill-manifattura. Limitu ta' età ta' 30 xahar huwa kkunsidrat biżżejjed għad-derivati tad-demm fejn jista’ jintwera tnaqqis sinifikanti ta' aġenti tat-TSE kif deskritt hawn taħt.

(v)   Tnaqqis tal-aġenti tat-TSE waqt il-manifattura

Għad-derivati tad-demm, il-kapaċità tal-proċess tal-manifattura għat-tnaqqis/eliminazzjoni tal-aġenti tat-TSE għandha tiġi stmata minn studji investigattivi. L-istima tista’ tkun ibbażata fuq dejta ppubblikata jew dejta ta' ġewwa kull darba li jista’ jintwera li dejta bħal din hija rilevanti għall-proċess speċifiku tal-manifattura. Jekk ma jkunx jista’ jiġi konkluż li l-kapaċità ta' tnaqqis hija komparabbli, huwa rakkomandat li l-fabbrikanti jagħmlu studji investigattivi speċifiċi għall-prodott. L-investigazzjonijiet li jagħmlu użu minn analiżi bijokimika jistgħu ikunu biżżejjed jekk ikun hemm evidenza xjentifika li l-analiżi tikkorrelata mad-dejta tal-infettività. Il-gwida ġenerali għall-istudji investigattivi dwar it-tnaqqis tal-aġenti tat-TSE ġiet deskritta b’mod ġenerali (29). Il-preparazzjonijiet kkontaminati intenzjonalment miksuba mill-moħħ huma xierqa għall-istudji li jinvestigaw ir-riskju minn demm ikkontaminat minn materjal tal-moħħ.

Tabella 1

Kunċett għall-aċċettazzjoni ta' demm/sera u d-derivati bovini

| Prodott | serum fetali tal-annimali bovini | Serum ta' għoġol donatur | Serum ta' annimali bovini adulti donaturi | Serum ta' għoġol | Serum/plasma ta' annimali bovini adulti | Serum/plasma/derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti | Derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti | Derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Oriġini ġeogkrafika tal-bhejjem | Kat. A u B | Kat. A u B | Kat. A u B (30) | Kat. A u B | Kat. A | Kat. B | Kat. A | Kat. B |
| Età tal-bhejjem | għadu ma twelidx | < sena | < 36 xahar | < sena | Bla limitu | < 21 xahar (31) | Bla limitu | < 30 xahar |
| Qtil/transkontaminazzjoni tad-demm b’materjal ta' CNS | L-ebda riskju ta' transkontaminazzjoni | Riskju ta' transkontaminazzjoni |
| Dimostrazzjoni ta' tnaqqis tal-Prion waqt il-manifattura | Le | Le | Iva (32) |

Prodott

serum fetali tal-annimali bovini

Serum ta' għoġol donatur

Serum ta' annimali bovini adulti donaturi

Serum ta' għoġol

Serum/plasma ta' annimali bovini adulti

Serum/plasma/derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti

Derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti

Derivat ta' serum ta' annimali bovini adulti

Oriġini ġeogkrafika tal-bhejjem

Kat. A u B

Kat. A u B

Kat. A u B (30)

Kat. A u B

Kat. A

Kat. B

Kat. A

Kat. B

Età tal-bhejjem

għadu ma twelidx

< sena

< 36 xahar

< sena

Bla limitu

< 21 xahar (31)

Bla limitu

< 30 xahar

Qtil/transkontaminazzjoni tad-demm b’materjal ta' CNS

L-ebda riskju ta' transkontaminazzjoni

Riskju ta' transkontaminazzjoni

Dimostrazzjoni ta' tnaqqis tal-Prion waqt il-manifattura

Le

Le

Iva (32)

6.4.   
  Derivati ta' xaħam ta' dam

Ix-xaħam ta' dam huwa xaħam li jinkiseb minn tessuti inklużi postijiet u għadam subkutaneji, addominali u intermuskolari. Ix-xaħam ta' dam użat bħala l-materjal tal-bidu għall-manifattura tad-derivati tax-xaħam ta' dam għandu jkun “materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jistabbilixxi regoli dwar is-saħħa li jikkonċernaw il-prodotti sekondarji tal-annimali mhux maħsuba għall-konsum tal-bniedem.

Huwa kkunsidrat li d-derivati tax-xaħam ta' dam, bħall-gliċerol u l-aċidi mxaħħmin, manifatturati mix-xaħam ta' dam permezz ta' proċessi rigorużi probabbilment ma jkunux infettużi u kienu soġġetti għal kunsiderzzjoni speċifika mill-CPMP u l-CVMP. Għal din ir-raġuni, materjali bħal dawn manifatturati taħt kundizzjonijiet li jkunu mill-inqas rigorużi daqs dawk imniżżla hawn taħt għandhom jiġu kkunsidrati konformi għal din in-Nota ta' Gwida, irrispettivament mill-oriġini ġeografika u minn natura tat-tessuti li minnhom jinkisbu d-derivati tax-xaħam ta' dam. Eżempji ta' proċessi rigorużi huma:

| — | It-transesterifikazzjoni tal-idroliżi f’temperatura ta' mhux inqas minn 200 °C għal mhux inqas minn 20 minuta taħt pressjoni (il-produzzjoni tal-gliċerol, l-aċidi mxaħħmin u l-esteri tal-aċidi mxaħħmin). |
| --- | --- |

—

It-transesterifikazzjoni tal-idroliżi f’temperatura ta' mhux inqas minn 200 °C għal mhux inqas minn 20 minuta taħt pressjoni (il-produzzjoni tal-gliċerol, l-aċidi mxaħħmin u l-esteri tal-aċidi mxaħħmin).

| — | Is-sapunifikazzjoni bil-NaOH 12 M (produzzjoni tal-gliċerol u tas-sapun):






  — | Proċess tal-lott: f’temperatura ta' mhux inqas minn 95 °C għal mhux inqas minn tliet sigħat; |
| --- | --- | --- |

—

Is-sapunifikazzjoni bil-NaOH 12 M (produzzjoni tal-gliċerol u tas-sapun):

—

Proċess tal-lott: f’temperatura ta' mhux inqas minn 95 °C għal mhux inqas minn tliet sigħat;

| — | Proċess kontinwu: f’temperatura ta' mhux inqas minn 140 °C, taħt pressjoni għal mhux inqas minn tmien minuti, jew ekwivalenti. |
| --- | --- |

—

Proċess kontinwu: f’temperatura ta' mhux inqas minn 140 °C, taħt pressjoni għal mhux inqas minn tmien minuti, jew ekwivalenti.

| — | Distillazzjoni f’temperatura ta' 200 °C. |
| --- | --- |

—

Distillazzjoni f’temperatura ta' 200 °C.

Id-derivati x-xaħam ta' dam manifatturati skont dawn il-kundizzjonijiet probabbilment ma jippreżentaw l–ebda riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

Id-derivati tax-xaħam ta' dam prodotti bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.5.   
  Faħam tal-Annimali

Il-faħam tal-annimali jiġi ppreparat bil-karbonizzazzjoni tat-tessuti tal-annimali, bħall-għadam, bl-użu ta' temperaturi ogħla minn 800 °C.

Sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor, il-materjal tal-bidu għall-manifattura tal-faħam tal-annimali għandu jkun materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/200228 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jistabbilixxi regoli dwar is-saħħa li jikkonċernaw prodotti sekondarji tal-annimali mhux maħsuba għall-konsum tal-bniedem. Irrispettivament mill-oriġini ġeografika u n-natura tat-tessut, għall-fini tal-konformità regolatorja, il-faħam tal-annimali għandu jiġi kkunsidrat konformi ma' din in Nota ta' Gwida. Huwa improbabbli li l-faħam manifatturat skont dawn il-kundizzjonijiet jippreżenta xi riskju ta' TSE u għalhekk għandu jiġi kkunsidrat konformi ma' din in-Nota ta' Gwida. Il-faħam prodott bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandu juri konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.6.   
  Il-ħalib u d-derivati tal-ħalib

Fid-dawl tal-għarfien xjentifiku attwali u irrispettivament mill-oriġini ġeografika, huwa improbabbli li l-ħalib tal-annimali bovini jippreżenta kwalunkwe riskju ta' kontaminazzjoni ta' TSE (33).

Ċerti materjali, inkluż il-lattosju, jiġu estratti mix-xorrox, il-likwidu eżawrit mill-produzzjoni tal-ġobon wara l-koagulazzjoni. Il-koagulazzjoni tista’ tinvolvi l-użu tat-tames tal-għoġol, estratt mill-abomasum, jew tames derivat minn ruminanti oħra. Il-CHMP/CVMP għamel valutazzjoni tar-riskju għal-lattosju u derivati oħra tax-xorrox prodotti bl-użu tat-tames tal-għoġol u kkonkluda li r-riskju ta' TSE huwa negliġibbli jekk it-tames tal-għoġol jiġi prodott skont il-proċess deskritt fir-rapport tal-valutazzjoni tar-riskju (34). Il-konklużjoni ġiet approvata mill-SSC (35), li wettaq ukoll valutazzjoni tar-riskju ta' TSE tat-tames in ġenerali (36).

Huwa improbabbli li d-derivati tal-ħalib tal-annimali bovini manifatturati skont il-kundizzjonijiet deskritti hawn taħt jippreżentaw kwalunkwe riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida:

| — | il-ħalib għandu jiġi provvdut minn annimali b’saħħithom fl-istess kundizzjonijiet bħal dawk tal-ħalib miġbur għall-konsum tal-bniedem; u |
| --- | --- |

—

il-ħalib għandu jiġi provvdut minn annimali b’saħħithom fl-istess kundizzjonijiet bħal dawk tal-ħalib miġbur għall-konsum tal-bniedem; u

| — | l-ebda materjali ruminanti oħra, bl-eċċezzjoni tat-tames tal-għoġol, ma għandu jintuża fil-preparazzjoni ta' derivati bħal dawn (pereżempju d-diġesti tal-enżima pankreatika tal-casein). |
| --- | --- |

—

l-ebda materjali ruminanti oħra, bl-eċċezzjoni tat-tames tal-għoġol, ma għandu jintuża fil-preparazzjoni ta' derivati bħal dawn (pereżempju d-diġesti tal-enżima pankreatika tal-casein).

Id-derivati tal-ħalib prodotti bl-użu ta' proċessi oħra jew it-tames derivati minn speċi ta' ruminanti oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.7.   
  Derivati tas-suf

Id-derivati tas-suf u x-xagħar tar-ruminanti, bħall-ispirtu tal-lanolina u s-suf derivati mix-xagħar għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida, bil-kundizzjoni li s-suf u x-xagħar jiġu provvduti minn annimali ħajjin.

Id-derivati tas-suf prodotti mis-suf, li jiġi provvdut minn annimali maqtula ddikjarati “tajba għall-konsum tal-bniedem” u l-proċess tal-manifattura rigward il-pH, it-temperatura u d-dewmien tat-trattament li jilħqu mill-inqas waħda mill-kundizzjonijiet stipulati tal-ipproċessar imniżżla hawn taħt mhumiex probabbli li jippreżentaw kwalunkwe tip ta' riskju ta' TSE u għalhekk għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

| — | Trattament f’livell ta' pH ≥ T13 (fil-bidu; jikkorrispondi għal konċentrazzjoni ta' NaOH ta' mill-inqas 0.1 M NaOH) f’temperatura ta' ≥ 60 °C għal mill-inqas siegħa. Dan normalment iseħħ waqt l-istadju tar-rifluss tat-trattament organiku-alkalin; |
| --- | --- |

—

Trattament f’livell ta' pH ≥ T13 (fil-bidu; jikkorrispondi għal konċentrazzjoni ta' NaOH ta' mill-inqas 0.1 M NaOH) f’temperatura ta' ≥ 60 °C għal mill-inqas siegħa. Dan normalment iseħħ waqt l-istadju tar-rifluss tat-trattament organiku-alkalin;

| — | Distillazzjoni molekolari f’temperatura ta' ≥ 220 °C taħt pressjoni mnaqqsa. |
| --- | --- |

—

Distillazzjoni molekolari f’temperatura ta' ≥ 220 °C taħt pressjoni mnaqqsa.

Id-derivati tas-suf prodotti bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.8.   
  Amino-aċidi

L-amino-aċidi jistgħu jinkisbu bl-idroliżi ta' materjali minn sorsi differenti.

Sakemm ma jkunx ġustifikat mod ieħor, il-materjal tal-bidu għall-manifattura tal-amino-aċidi għandu jkun “materjal tal-Kategorija 3 jew ekwivalenti”, kif definit fir-Regolament (KE) Nru 1774/2002 tal-Parlament Ewropew u tal-Kunsill tat-3 ta' Ottubru 2002 li jippreskrivi regoli tas-saħħa li jirrigwardaw prodotti sekondarji ta' l-annimali mhux maħsuba għall-konsum uman.

L-amino-aċidi mħejjija bl-użu tal-kundizzjonijiet tal-ipproċessar li ġejjin huma improbabbli li jippreżentaw kwalunkwe riskju ta' TSE u għandhom jiġu kkunsidrati konformi ma' din in-Nota ta' Gwida.

| — | amino-aċidi prodotti mill-ġild oħxon tal-annimali u l-ġlud permezz ta' proċess li jinvolvi l-espożizzjoni tal-materjal għal livell ta' pH ta' 1 jew 2, segwit bi trattament tas-sħana f’temperatura ta' 140 °C għal 30 minuta fi pressjoni ta' 3 bar; |
| --- | --- |

—

amino-aċidi prodotti mill-ġild oħxon tal-annimali u l-ġlud permezz ta' proċess li jinvolvi l-espożizzjoni tal-materjal għal livell ta' pH ta' 1 jew 2, segwit bi trattament tas-sħana f’temperatura ta' 140 °C għal 30 minuta fi pressjoni ta' 3 bar;

| — | l-amino-aċidi jew il-peptidi li jiġu prodotti b'dan il-proċess jiġu ffiltrati wara l-produzzjoni; u |
| --- | --- |

—

l-amino-aċidi jew il-peptidi li jiġu prodotti b'dan il-proċess jiġu ffiltrati wara l-produzzjoni; u

| — | issir analiżi bl-użu ta' matodu validat u sensittiv għall-kontroll ta' kwalunkwe makromolekola residwa intatta, billi jiġi stabbilit limitu xieraq. |
| --- | --- |

—

issir analiżi bl-użu ta' matodu validat u sensittiv għall-kontroll ta' kwalunkwe makromolekola residwa intatta, billi jiġi stabbilit limitu xieraq.

L-amino-aċidi li jiġu ppreparati bl-użu ta' kundizzjonijiet oħra għandhom juru konformità ma' din in-Nota ta' Gwida.

6.9.   
  Peptoni

Il-peptoni huma idrolisati parzjali tal-proteina, li jsiru permezz tad-diġestjoni enżimika jew aċida. Jintużaw fil-metodi tal-koltura mikrobijoloġika għall-appoġġ tar-rekwiżiti nutrizzjonali tal-mikro-organiżmi, li jistgħu jintużaw bħala stokkijiet taż-żerriegħa jew fil-fermentazzjonijiet fuq skala industrijali għall-produzzjoni ta' prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji, inklużi l-vaċċini.Jeżisti interess kunsiderevoli fl-użu tal-proteina veġetali bħala alternattiva għall-proteina miksuba mill-annimali. Madankollu:

| — | fejn il-ġelatina tintuża bħala l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, issir referenza għat-Taqsima 6.2, Ġelatina, ta' din il-linja gwida; |
| --- | --- |

—

fejn il-ġelatina tintuża bħala l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, issir referenza għat-Taqsima 6.2, Ġelatina, ta' din il-linja gwida;

| — | fejn tintuża l-cassein bħala l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, issir referenza għat-Taqsima 6.6, Ħalib u Derivati tal-Ħalib, ta' din il-linja gwida; |
| --- | --- |

—

fejn tintuża l-cassein bħala l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, issir referenza għat-Taqsima 6.6, Ħalib u Derivati tal-Ħalib, ta' din il-linja gwida;

| — | fejn it-tessut tal-ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE huwa l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, it-tessut għandu jinkiseb minn annimali tajba għall-konsum (ara t-Taqsima 3.2, Annimali użati bħala sors, ta' din il-linja gwida) b’età massima ta' 30 xahar għall-bhejjem minn pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B). L-età tal-annimali hija ta' pertinenza minima għall-annimali minn pajjiżi b’riskju negliġibbli ta' ESB (Kategorija A). |
| --- | --- |

—

fejn it-tessut tal-ispeċi tal-annimali rilevanti għat-TSE huwa l-materjal li minnu tinkiseb il-proteina, it-tessut għandu jinkiseb minn annimali tajba għall-konsum (ara t-Taqsima 3.2, Annimali użati bħala sors, ta' din il-linja gwida) b’età massima ta' 30 xahar għall-bhejjem minn pajjiżi b’riskju ta' ESB ikkontrollat (Kategorija B). L-età tal-annimali hija ta' pertinenza minima għall-annimali minn pajjiżi b’riskju negliġibbli ta' ESB (Kategorija A).

---

(1)  Dan qed jiġi attwalment valutat mill-EFSA u l-ECDC. Għal informazzjoni aġġornata, jekk jogħġbok ara l-link li ġej:http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2)  F’Jannar tal-2005, wara l-konferma ta' ESB f’mogħża fi Franza, ittieħdu miżuri leġiżlattivi addizzjonali konnessi mal-monitoraġġ u iktar ittestjar tar-ruminanti żgħar. Is-sorveljanza żejda ma identifikatx każijiet addizzjonali ta' ESB fin-nagħaġ u l-mogħoż fl-UE.

(3)  ĠU L 311, 28.11.2001, p. 67.

(4)  ĠU L 311, 28.11.2001, p. 1.

(5)  ĠU L 147, 31.5.2001, p. 1.

(6)  ĠU L 273, 10.10.2002, p. 1. Ir-Regolament (KE) 1774/2002 ġie revokat bir-Regolament (KE) 1069/2009 li għandu japplika mill-4 ta' Marzu 2011 (ĠU L 300, 14.11.2009, p. 1).

(7)  Inħarġu gwida regolatorja u dokumenti ta' pożizzjoni mill-Kumitat għall-Prodotti Mediċiali għall-Użu tal-Bniedem u l-Parti ta' Ħidma tal-Karatteristiċi Bijoloġiċi dwar il-prodotti mediċinali miksuba mit-tessuti tal-bniedem rigward il-CJD u l-vCJD. Gwida bħal din tista’ tinstab fuq http://www.ema.europa.eu.

(8)  Il-ħnieżer u l-għasafar, li huma speċi ta' annimali ta' interess partikolari għall-produzzjoni ta' prodotti mediċinali, mhumiex suxxettibbli għal infezzjoni b’mod naturali permezz tar-rotta orali. Għalhekk mhumiex speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE kif mifhum fin-Nota ta' Gwida. Lanqas l-klieb, il-fniek u l-ħut ma huma speċi ta' annimali rilevanti għat-TSE kif mifhum fin-Nota ta' Gwida.

(9)  Ara wkoll: Position paper dwar il-valutazzjoni tar-riskju ta' trażmissjoni ta' aġenti tal-enċefalopatija sponġiformi minn materjali taż-żerriegħa ewlenija użati fil-produzzjoni tal-vaċċini veterinarji (EMEA/CVMP/019/01 - Frar 2001 adottati mill-Kumitat għall-prodotti Mediċinali Veterinarji (CVMP) f’Lulju 2001 (ĠU C 286, 12.10.2001, p. 12).

(10)  ĠU L 136, 30.4.2004, p. 1.

(11)  http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12)  Regolament (KE) Nru 722/2007 (ĠU L 164, 26.6.2007, p. 7)

(13)  ĠU L 172, 30.6.2007, p. 84.

(14)  Il-Kumitat għat-Tmexxija Xjentifika stabbilit bid-Deċiżjoni tal-Kummissjoni 97/404/KE (ĠU L 169, 27.6.1997, p. 85) għandu jassisti l-Kummissjoni sabiex tikseb l-aħjar parir xjentifiku disponibbli dwar kwistjonijiet relatati mas-saħħa tal-konsumatur. Minn Mejju 2003, ix-xogħlijiet tiegħu ittieħdu mill-Awtorità Ewropea għas-Sigurtà tal-Ikel (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15)  Il-klassifikazzjoni tal-Kumitat Ewropew għat-Tmexxija Xjentifika għar-riskju ta’ ESB ġeografiku (GBR) tagħti indikazzjoni tal-livell tal-possibiltà ta’ preżenza ta’ bhima waħda jew iżjed minn waħda infettati klinikament jew pre-klinikament bl-ESB f’pajjiż jew reġjun speċifiku. It-Tabella fiha definizzjoni tal-erba’ kategoriji:

| Livell ta’ GBR | Preżenza ta' bhima waħda jew iżjed minn waħda infettati klinikament jew pre-klinikament bl-ESB f’reġjun/pajjiż ġeografiku |
| --- | --- |
| I | Improbabbli ħafna |
| II | Improbabbli iżda mhux eskluż |
| III | Probabbli iżda mhux ikkonfermat jew ikkonfermat f’livelliżjed baxx |
| IV | Ikkonfermat fuq livell ogħla (100 każijiet/Miljun bhima adulta kull sena) |

Livell ta’ GBR

Preżenza ta' bhima waħda jew iżjed minn waħda infettati klinikament jew pre-klinikament bl-ESB f’reġjun/pajjiż ġeografiku

I

Improbabbli ħafna

II

Improbabbli iżda mhux eskluż

III

Probabbli iżda mhux ikkonfermat jew ikkonfermat f’livelliżjed baxx

IV

Ikkonfermat fuq livell ogħla (100 każijiet/Miljun bhima adulta kull sena)

Ir-rapporti tal-valutazzjonijiet tal-GBR tal-pajjiżi huma disponibbli fuq il-websajt tal-SSC (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16)  L-esperti jidhrilhom li s-sistema tal-klassifikazzjoni hija stabbli biżżejjed, għalhekk tista’ tkompli tintuża, waqt il-perjodu interim, sabiex tintwera l-konformità ma' din il-gwida.

(17)  Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi dwar “il-programm ta' trobbija għar-reżistenza kontra t-TSE fin-nagħaġ”: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18)  Opinjoni Xjentifika tal-SSC dwar il-kundizzjonijiet relatati mal-“Merħliet tal-Annimali Bovini (Magħluqa) b’Riskju ta' ESB Negliġibbli” adottata fil-laqgħa tat-22-23 ta' Lulju 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19)  It-tabelli tal-klassifikazzjoni tat-tessuti huma bbażati fuq il-Linji Gwida l-iżjed reċenti tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20)  Attwalment opinjoni xjentifika dwar l-infettività tal-ESB/TSE fit-tessuti tar-ruminanti żgħar qiegħda tiġi riveduta mill-EFSA (Mistoqsija Nru EFSA-Q-2010-052). Għal informazzjoni aġġornata jekk jogħġbok segwi dan il-link: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21)  L-Opinjoni tal-SSC dwar il-metodi tal-isturdament u r-riskju ta' ESB (Ir-riskju ta' disseminazzjoni ta' partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassi waqt l-applikazzjoni ta' ċerti metodi tal-isturdament), adottata fil-laqgħa tal-10-11 ta' Jannar 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Rapport tal-Grupp ta' Ħidma EFSA dwar ir-riskju ta' ESB mid-disseminazzjoni tal-partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassi.

Mistoqsija Nru EFSA-Q-2003-122, adottata fil-21 ta' Ottubru 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22)  Punt tal-Kontroll Kritiku tal-Analiżi tal-Periklu

(23)  Linji Gwida tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24)  Linja gwida dwar l-investigazzjoni tal-proċess tal-manifattura għall-prodotti mediċinali derivati mill-plasma rigward il-riskju ta' vCJD CPMP/BWP/5136/03

(25)  Ibbażat fuq l-Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi tal-Awtorità Ewropea għas-Sigurtà tal-Ikel dwar il-“Valutazzjoni kwantitattiva tar-riskju ta' ESB tal-bniedem maħluq mill-ġelatina rigward ir-riskju residwu ta' ESB”, Il-Ġurnal tal-EFSA, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Ir-rekwiżiti għall-għażla u l-manifattura tal-materjal li għandu jintuża bħala sors huma xierqa għall-ġelatina orali jew parenterali għall-użu fil-prodotti mediċinali tal-bniedem u dawk veterinarji.i

(26)  Opinjoni tal-Bord Xjentifiku dwar il-Perikli Bijoloġiċi dwar il-valutazzjoni tal-limitu tal-età fil-bhejjem għat-tneħħija ta' ċerti Materjali Speċifiċi ta' Riskju (SRM). Mistoqsija Nru EFSA-Q-2004-146, adottata fit-28 t’April 2005

(27)  Linji Gwida tal-WHO dwar it-Tixrid tal-Infettività tat-Tessuti fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28)  Rapport tal-Grupp ta' Ħidma dwar ir-riskju ta' ESB mid-disseminazzjoni tal-partiċelli tal-moħħ fid-demm u l-karkassa. Mistoqsija Nru EFSA-Q-2003-122, adottata fil-21 ta' Ottubru 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29)  Gwida dwar l-investigazzjoni tal-proċess ta' manifattura għall-prodotti mediċinali derivati mill-plasma rigward ir-riskju ta' vCJD CPMP/BWP/5136/03.

(30)  Meta jinkisbu minn pajjiżi tal-Kategorija B, il-bhejjem għandhom jiġu minn merħliet definiti u dokumentati tajjeb.

(31)  Tista’ tiġi permessa età ikbar jekk il-possibilità ta' transkontaminazzjoni tad-demm ma' materjal tal-CNS tkun tista’ tiġi eskluża b’mod ċar (pereżempju l-qtil tal-annimali għal laħamhom).

(32)  Jista’ ma jkunx rikjest li jintwera t-tnaqqis tal-prion jekk il-possibilità ta' transkontaminazzjoni tad-demm ma' materjal tal-CNS tkun tista’ tiġi eskluża b’mod ċar (pereżempju l-qtil ta' annimali għal laħamhom).

(33)  Għall-ħalib u d-derivati tal-ħalib minn ruminanti żgħar, jekk jogħġbok ara l-opinjoni tal-EFSA dwar il-Mistoqsija Nru EFSA-Q-2008-310, adottata fit-22 ta' Ottubru 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34)  Il-Kumitat għall-Prodotti Mediċinali għall-Użu tal-Bniedem u l-Parti ta' Ħidma dwar il-Karatteristiċi Bijoloġiċi wettaq valutazzjoni tar-riskju u dik regolatorja tal-lattosju ppreparat bl-użu tat-tames tal-għoġol. Il-valutazzjoni tar-riskju kienet tinkludi s-sors tal-annimali, il-qtugħ tal-abomasums u d-disponibilità tal-proċeduri tal-garanzija tal-kwalità definiti tajjeb. Il-kwalità ta' kwalunkwe sostituti tal-ħalib użati bħala għalf għall-annimali li minnhom jinkisbu l-abomasums hija partikolarment importanti. Ir-rapport jista’ jinsab fuq http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35)  Dikjarazzjoni provviżorja dwar is-sigurtà tat-tames derivat mill-għoġol għall-manifattura tal-lattosju, adottata mill-SSC fil-laqgħa tiegħu tal-4-5 ta' April 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36)  L-SSC ħareġ opinjoni dwar is-sigurtà tat-tames tal-annimali rigward ir-riskji minn TSE u ESB tal-annimali b’mod partikolari, adottata fil-laqgħa tiegħu tas-16 ta' Mejju 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

---

ANNESS

Il-kategoriji ewlenin tal-infettività

It-tabelli ta' hawn taħt huma meħuda mil-Linji Gwidi tal-WHO dwar id-Distribuzzjoni tal-Infettività tat-Tessut fl-Enċefalopatiji Sponġiformi Trażmissibbli (2010).

L-annotazzjonijiet tad-dejta qegħdin jintwerew kif ġej:

| + | Preżenza ta' infettività jew PrPTSE |
| --- | --- |
| – | Assenza ta' infettività li tista' tiġi skoperta jew PrPTSE |
| NT | Mhux ittestjat |
| ? | Riżultati kontroversjali jew inċerti |

+

Preżenza ta' infettività jew PrPTSE

–

Assenza ta' infettività li tista' tiġi skoperta jew PrPTSE

NT

Mhux ittestjat

?

Riżultati kontroversjali jew inċerti

Kategorija IA:   Tessuti b'livell għoli ta' infettività

| Tessut | Bhejjem | Nagħaġ u mogħoż | Elk u ċerv |
| --- | --- | --- | --- |
| ESB | Scrapie | CWD |
| Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE |
| Moħħ | + | + | + | + | + | + |
| Korda spinali | + | + | + | + | NT | + |
| Retina | + | NT | NT | + | NT | + |
| Nerv ottiku (2) | + | NT | NT | + | NT | + |
| Ganglija tal–għerq dorsali | + | + | + | + | NT | + |
| Ganglija triġeminali | + | + | NT | + | NT | – |
| Glandola pitwitarja (3) | – | NT | + | + | NT | + |
| Dura mater (3) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Tessut

Bhejjem

Nagħaġ u mogħoż

Elk u ċerv

ESB

Scrapie

CWD

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Moħħ

+

+

+

+

+

+

Korda spinali

+

+

+

+

NT

+

Retina

+

NT

NT

+

NT

+

Nerv ottiku (2)

+

NT

NT

+

NT

+

Ganglija tal–għerq dorsali

+

+

+

+

NT

+

Ganglija triġeminali

+

+

NT

+

NT

–

Glandola pitwitarja (3)

–

NT

+

+

NT

+

Dura mater (3)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Kategorija IB:   Tessuti b'livell iżjed baxx ta' infettività

| Tessut | Bhejjem | Nagħaġ u mogħoż | Elk u ċerv |
| --- | --- | --- | --- |
| ESB | Scrapie | CWD |
| Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE |
| Sistema nervuża periferali |
| Nervi periferali | |+| | + | + | + | NT | + |
| Ganglija awtonomika (4) | NT | + | NT | + | NT | + |
| Tessuti linforetikulari |
| Milsa | – | – | + | + | NT | + |
| Nodi linfatiċi | – | – | + | + | NT | + |
| Tunsilli | + | – | + | + | NT | + |
| Membrana niktitanti | + | – | [+] | + | NT | + |
| Timus | – | NT | + | + | NT | – |
| Passaġġ alimentari (5) |
| Osefagu | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Stonku ta' quddiem (6)

  (ruminanti biss) | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Stonku/abomasum | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Dwodenu | – | – | [+] | + | NT | + |
| Il–musrana ż–żgħira (7) | – | + | [+] | + | NT | NT |
| Ilju (7) | + | + | + | + | NT | + |
| Appendiċi | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Kolon/il–musrana l–għamja (7) | – | – | + | + | NT | + |
| Rektum | NT | NT | NT | + | NT | + |
| Tessuti riproduttivi |
| Plaċenta (8) | – | NT | + | + | NT | – |
| Ovarji (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Utru (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Tessuti oħra |
| Glandola mammarja/biżla (9) | – | NT | – | + | NT | NT |
| Ġilda (3), (10) | – | NT | – | + | [+] | [+] |
| Tessut mimli xaħam | – | NT | NT | NT | [+] | NT |
| Qalb/perikardju | – | NT | – | NT | NT | + |
| Pulmun | – | NT | – | – | NT | + |
| Fwied (3) | – | NT | + | – | NT | – |
| Kilwa (3), (11) | – | – | [+] | + | NT | + |
| Adrenali | [+] | + | + | – | NT | + |
| Pankreas (3) | – | NT | + | NT | NT | + |
| Mudullun (12) | (+) | NT | + | NT | NT | – |
| Muskolu skeletali (13) | [+] | NT | [+] | + | [+] | – |
| Lsien (14) | – | NT | [+] | + | NT | – |
| Kanali tad–demm | – | NT | NT | + | NT | – |
| Mukoża nażali (15) | – | NT | + | + | NT | + |
| Glandola tar-riq | – | NT | + | NT | – | – |
| Kornea (16) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem |
| CSF | – | NT | + | – | NT | NT |
| Demm (17) | – | ? | + | ? | + | ? |
| Riq | NT | NT | – | NT | + | [–] |
| Ħalib (18) | – | – | + | [+] | NT | NT |
| Urina (19) | – | NT | – | – | –[+] | [+] |
| Feċi (19) | – | NT | – | NT | –[+] | NT |

Tessut

Bhejjem

Nagħaġ u mogħoż

Elk u ċerv

ESB

Scrapie

CWD

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Sistema nervuża periferali

Nervi periferali

|+|

+

+

+

NT

+

Ganglija awtonomika (4)

NT

+

NT

+

NT

+

Tessuti linforetikulari

Milsa

–

–

+

+

NT

+

Nodi linfatiċi

–

–

+

+

NT

+

Tunsilli

+

–

+

+

NT

+

Membrana niktitanti

+

–

[+]

+

NT

+

Timus

–

NT

+

+

NT

–

Passaġġ alimentari (5)

Osefagu

–

NT

[+]

+

NT

+

Stonku ta' quddiem (6)

(ruminanti biss)

–

NT

[+]

+

NT

+

Stonku/abomasum

–

NT

[+]

+

NT

+

Dwodenu

–

–

[+]

+

NT

+

Il–musrana ż–żgħira (7)

–

+

[+]

+

NT

NT

Ilju (7)

+

+

+

+

NT

+

Appendiċi

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Kolon/il–musrana l–għamja (7)

–

–

+

+

NT

+

Rektum

NT

NT

NT

+

NT

+

Tessuti riproduttivi

Plaċenta (8)

–

NT

+

+

NT

–

Ovarji (3)

–

NT

–

–

NT

–

Utru (3)

–

NT

–

–

NT

–

Tessuti oħra

Glandola mammarja/biżla (9)

–

NT

–

+

NT

NT

Ġilda (3), (10)

–

NT

–

+

[+]

[+]

Tessut mimli xaħam

–

NT

NT

NT

[+]

NT

Qalb/perikardju

–

NT

–

NT

NT

+

Pulmun

–

NT

–

–

NT

+

Fwied (3)

–

NT

+

–

NT

–

Kilwa (3), (11)

–

–

[+]

+

NT

+

Adrenali

[+]

+

+

–

NT

+

Pankreas (3)

–

NT

+

NT

NT

+

Mudullun (12)

(+)

NT

+

NT

NT

–

Muskolu skeletali (13)

[+]

NT

[+]

+

[+]

–

Lsien (14)

–

NT

[+]

+

NT

–

Kanali tad–demm

–

NT

NT

+

NT

–

Mukoża nażali (15)

–

NT

+

+

NT

+

Glandola tar-riq

–

NT

+

NT

–

–

Kornea (16)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem

CSF

–

NT

+

–

NT

NT

Demm (17)

–

?

+

?

+

?

Riq

NT

NT

–

NT

+

[–]

Ħalib (18)

–

–

+

[+]

NT

NT

Urina (19)

–

NT

–

–

–[+]

[+]

Feċi (19)

–

NT

–

NT

–[+]

NT

Kategorija IB:   Tessuti b'livell iżjed baxx ta' infettività

| Tessuti | Bhejjem | Nagħaġ u mogħoż | Elk u ċerv |
| --- | --- | --- | --- |
| ESB | Scrapie | CWD |
| Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE | Infettività (1) | PrPTSE |
| Tessuti riproduttivi |
| Testikolu | – | NT | – | – | NT | – |
| Prostata/epididimi/bużżieqa seminali | – | NT | – | – | NT | – |
| Semen | – | NT | – | – | NT | NT |
| Fluwidi tal–plaċenta | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Fetu (20) | – | NT | – | – | NT | (–) |
| Embrijuni (20) | – | NT | ? | NT | NT | NT |
| Tessuti muskoloskeletali |
| Għadam | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Tendini | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Tessuti oħra |
| Tessuti ġenġivali | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Polpa dentali | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Trakea | – | NT | NT | NT | NT | – |
| Tirojde | NT | NT | – | NT | NT | – |
| Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem |
| Kolostru (21) | (–) | – | (?) | NT | NT | NT |
| Demm tal–kurdun umbilikali (21) | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Għaraq | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Dmugħ | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Mukus nażali | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Bżieq | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Tessuti

Bhejjem

Nagħaġ u mogħoż

Elk u ċerv

ESB

Scrapie

CWD

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Infettività (1)

PrPTSE

Tessuti riproduttivi

Testikolu

–

NT

–

–

NT

–

Prostata/epididimi/bużżieqa seminali

–

NT

–

–

NT

–

Semen

–

NT

–

–

NT

NT

Fluwidi tal–plaċenta

–

NT

NT

NT

NT

NT

Fetu (20)

–

NT

–

–

NT

(–)

Embrijuni (20)

–

NT

?

NT

NT

NT

Tessuti muskoloskeletali

Għadam

–

NT

NT

NT

NT

NT

Tendini

–

NT

NT

NT

NT

NT

Tessuti oħra

Tessuti ġenġivali

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Polpa dentali

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Trakea

–

NT

NT

NT

NT

–

Tirojde

NT

NT

–

NT

NT

–

Fluwidi, tnixxijat u eskrezzjonijiet tal-ġisem

Kolostru (21)

(–)

–

(?)

NT

NT

NT

Demm tal–kurdun umbilikali (21)

–

NT

NT

NT

NT

NT

Għaraq

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Dmugħ

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Mukus nażali

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Bżieq

NT

NT

NT

NT

NT

NT

---

(1)  Il-bijoanaliżi tal-infettività tat-tessuti tal-bniedem twettqu jew fuq il-primati jew fuq il-ġrieden (jew fuq it-tnejn); il-bijoanaliżi tat-tessuti tal-bhejjem twettqu jew fuq il-bhejjem jew fuq il-ġrieden (jew fuq it-tnejn); u ħafna mill-bijoanaliżi tat-tessuti tan-nagħaġ u/jew il-mogħoż twettqu biss fuq il-ġrieden. Rigward in-nagħaġ u l-mogħoż mhux ir-riżultati kollha huma konsistenti għaż-żewġ speċi; pereżempju, żewġ mogħżiet (iżda l-ebda nagħġa) ġew infettati bl-ESB b'mod naturali [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. B'mod simili, ħafna mir-riżultati deskritti għall-CWD ġew derivati minn studji fuq iċ-ċerv, u s-sejbiet jistgħu ma jkunux identiċi fl-elk jew annimali oħra fil-familja taċ-ċriev.

(2)  Fil-mudelli sperimentali tat-TSE, intwera li n-nerv ottiku huwa rotta ta' newro-invażjoni, u fih hemm titri għoljin ta' infettività.

(3)  Ma ġiet irrapurtata l-ebda dejta sperimentali dwar l-infettività fil-glandola pitwitarja jew id-dura mater fil-bnedmin bl-għamliet kollha ta' TSE tal-bnedmin, iżda tbajja' ta' dura mater kataverika, u ormoni tal-iżvilupp derivati minn pitwitarji kataveriċi ttrażmettew mard lil mijiet ta' nies u għalhekk għandhom jiġu inklużi fil-kategorija tat-tessuti ta' riskju għoli. Il-PrPTSE ġiet skoperta permezz tal-metodu tal-immunoblot fid-dura mater ta' pazjent tal-vCJD li miet fl-Istati Uniti wara perjodu ta' inkubazzjoni insolitament twil (ara wkoll it-Tabella IB għal tessuti oħra pożittivi:ġilda, kilwa, fwied, pankreas, ovarji u uteru ) [Notari et al., 2010]. Għandu jintqal li studji preċedenti ta' ħafna każijiet eżaminati fir-Renju Unit irrapurtaw dawn it-tessuti kollha bħala negattivi [Ironside et al., 2002; Head et al., 2004].

(4)  Fil-bhejjem, huwa rrapurtat li l-PrPTSE hija preżenti b'mod inkonsistenti fil-pless enteriku fid-distal ileurn, iżda eżaminazzjoni immunoħistokimika tat-tessuti minn każ uniku ta' ESB ta' “stokk li miet” fil-Ġappun issuġġerixxa (għalkemm b'mod ekwivoku) l-involviment ta' plessi mijenteriċi matul l-intestin iż-żgħir u l-kbir [Kimura and Haritani, 2008].

(5)  Fil-vCJD, il-PrPTSE hija limitata għall-limfojde assoċjata mal-organi ġewwenin tal-addome u t-tessut tas-sistema nervuża (il-mukoża, il-muskolu, u s-serosa huma negattivi).

(6)  L-istonku ta' quddiem tar-ruminanti (ir-retikulum, ir-rumen u l-omasum) jiġu kkunsmati ħafna, kif ukoll l-istonku proprju (abomasum). L-abomasum tal-bhejjem (u xi drabi tan-nagħaġ) huwa wkoll sors ta' tames.

(7)  Meta dożi orali kbira ta' ESB intużat sabiex jiġu infettati bhejjem b'mod sperimentali, l-infettività ġiet skoperta fil-musrana ż-żgħira u fil-ġuntura bejn l-ilju u l-musrana s-sajma fil-ġrieden Tg b'espressjoni żejda ta' PrP [ħajr lil Dr. M Groschup]. Il-PrPTSE ġiet skoperta f'inċidenza baxxa fit-tessut tal-limfojdi tal-ilju [Terry et al., 2003] u ġiet skoperta bi frekwenza iżjed baxxa fit-tessut limfojdi tal-musrana ż-żgħira tal-bhejjem li b'mod simili ġew infettati permezz tar-rotta orali [EFSA, 2009].

(8)  Rapport uniku ta' trażmissjoni ta' infettività sporadika ta' CJD mill-plaċenta tal-bniedem qatt ma ġie kkonfermat u huwa kkunsidrat bħala improbabbli.

(9)  Il-PrPTSE ġiet skoperta fin-nagħaġ infettati bl-iscrapie b'mastite kronika, iżda mhux minn nagħaġ infettat mingħajr il-mastite [Ligios et al., 2005].

(10)  Studji fuq il-ħamsters infettati oralment bl-iscrapie urew li d-depożizzjoni tal-PrPTSE fil-ġilda kienet primarjament tinsab fil-fibri ż-żgħar tan-nervituri. Barra minn hekk, “velvet” tal-ġilda apikali mill-qarnijiet imsaġġra ta' ċerv infettat bil-CWD huwa rrapurtat li fih il-PrPTSE u l-infettività [Angers et al., 2009].

(11)  Il-PrPTSE skoperta permezz ta' immunoċitokimika fil-pelvi renali ta' nagħaġ infettat bl-iscrapie [Siso et al., 2006]; u fil-follikoli limfojdi fit-tessut konnettiv ħdejn il-pelvi renali fiċ-ċerv raġel infettat bil-CWD [Fox et al., 2006].

(12)  Mudullun pożittiv wieħed fit-tentattivi ta' trażmissjoni multipla minn bhejjem li ngħataw doża orali ta' moħħ infettat bl-ESB [Wells et al., 1999; Wells et al., 2005; Sohn et al., 2009].

(13)  L-omoġenati tal-muskoli ma ttrażmettewx mard lil primati minn bnedmin b'CJD sporadika, jew lil bhejjem minn bhejjem b'ESB. Madankollu, l-inokulazzjoni intra-ċerebrali ta' omoġenat ta' muskolu tas-semitendinosus (inklużi elementi tan-nervituri u dawk limfatiċi) minn baqra unika bl-ESB klinika ittrażmettiet mard lil ġrieden transġeniċi li jesprimu PrP żejda b'rata indikativa ta' livelli ta' traċċa ta' infettività, [Buschmann and Groschup, 2005]. Barra dan, studji reċenti ppubblikati u mhux ippubblikati rrapurtaw il-preżenza ta' PrPTSE fil-muskoli skeletali f'mudelli sperimentali ta' annimali gerriema ta' scrapie u vCJD [Beekes et al., 2005], f'infezzjonijiet sperimentali u naturali ta' scrapie ta' nagħaġ u mogħoż [Andreoletti et al., 2004], fin-nagħaġ li ingħataw doża orali ta' ESB [Andreoletti, dejta mhux ippubblikata], u fil-bnedmin b'forom sporadiċi, jatroġeniċi u varjanti ta' CJD [Glatzel et al., 2003; Kovacs et al., 2004; Peden et al., 2006]. Bijoanaliżi ta' muskoli fi ġrieden transġeniċi li jesprimu PrP ċervida iddokumentaw infettività fiċ-ċerv raġel infettat bil-CWD [Angers et al, 2006], u qegħdin isiru esperimenti sabiex jiġi determinat jekk PrPTSE li tista' tiġi skoperta f'forom oħra ta' TSE hijiex ukoll assoċjata mal-infettività.

(14)  Fil-bhejjem, il-bijoanaliżi tal-infettività fl-ilsien kienet negattiva, iżda l-preżenza ta' infettività fit-tunsilla palatina qajmet tħassib dwar il-possibilità ta' infettività fit-tessut tunsillari lingwali fil-bażi tal-ilsien li ma tistax titneħħa mal-qtil [Wells et al., 2005; EFSA, 2008]. Fin-nagħaġ infettati b'mod naturali bl-iscrapie, sebgħa minn għaxar annimali kellhom PrPTSE li tista' tiġi skoperta fl-ilsien [Casalone et al., 2005; Corona et al., 2006].

(15)  Limitat prinċipalment għar-reġjuni involuti fir-riċezzjoni sensorja olfattiva.

(16)  Minħabba li każ wieħed biss ta' CJD jatroġenika ġie attribwit b'mod ċert lil trapjant tal-kornea fost mijiet ta' eluf ta' reċipjenti (każ wieħed addizzjonali huwa kkunsidrat bħala probabbli, u każ ieħor huwa kkunsidrat biss bħala possibbli), il-kornea ġiet kategorizzata bħala tessut ta' riskju baxx; tessuti oħra tal-kavità anterjuri (il-lenti, l-aqueous
  humor, l-iris, il-konġuntiva) ġew ittestjati b'riżultat negattiv kemm fil-vCJD kif ukoll f'TSEs oħra tal-bniedem, u ma hemm l-ebda evidenza epidemjoloġika li ġew assoċjati mat-trażmissjoni ta' mard jatoġeniku.

(17)  Ammont kbir ta' dejta minn studji dwar l-infettività tad-demm f'mudelli sperimentali ta' annimali gerriema ta' TSE ġie estiż permezz ta' studji reċenti li jiddokumentaw l-infettività fid-demm tan-nagħaġ bi scrapie li sseħħ b'mod naturali u f'nagħaġ li ġew trasfużi b'demm minn bhejjem infettati bl-ESB [Houston et al., 2008]; ta' ċerv b'CWD li sseħħ fihom b'mod naturali [Mathiason et al., 2006]; u (minn osservazzjonijiet epidemjoloġiċi) fil-frazzjon taċ-ċellula l-ħamra (li tinkludi ammonti sinifikanti kemm ta' plasma kif ukoll ta' lewkoċiti) ta' erba' donaturi tad-demm fil-fażi pre-klinika tal-infezzjonijiet tal-vCJD [rivist fi Brown, 2006; Hewitt et al., 2006]. L-amministrazzjoni ta' Plasma ta' Fattur IV ukoll kien potenzjalment implikat f'każ sub-kliniku ta' vCJD f'pazjent bl-emofilja [Peden et al., 2010]. Ma ntweriex li d-demm jittrażmetti l-mard minn bnedmin bi kwalunkwe forma ta' TSE “klassika” [Dorsey et al., 2009], jew mill-bhejjem bl-ESB (inkluż id-demm fetali tal-għoġol). Numru ta' laboratorji li jużaw metodi ġodda ta' sensittività għolja għall-iskoperta tal-PrPTSE qegħdin jirrapurtaw suċċessi f'varjetà ta' TSEs tal-annimali u l-bnedmin. Madankollu, ħafna sabu diffikultajiet sabiex jiksbu riżultati riproduċibbli fil-plasma, u għadu mhuwiex ċar li riżultati pożittivi jimplikaw potenzjal għal-trażmissibilità tal-mard, jew minħabba r-riżultati pożittivi foloz, jew minħabba r-riżultati pożittivi “veri” li huma attribbwibbli għal konċentrazzjonijiet sottotrażmissibbli ta' PrPTSE. Minħabba dawn il-kunsiderazzjonijiet (u minħabba l-fatt li l-ebda dejta dwar l-ittestjar fortuwitu ta' kampjuni minn bnedmin jew annimali li huma infettati b'mod naturali ma hija sa issa disponibbli) il-grupp ta' esperti ħass li għadu kmieni wisq sabiex issir valutazzjoni tal-validità ta' dawn it-TSEs b'fiduċja biżżejjed li tippermetti konklużjoni negattiva jew pożittiva.

(18)  Evidenza li l-infettività mhijiex preżenti fil-ħalib minn bovini infettati bl-ESB tinkludi osservazzjonijiet epidemjoloġiċi spazju-temporali li jonqsu milli jiskopru trażmissjoni materna lill-għoġliet imreddgħa għal perjodi twal; osservazzjonijiet kliniċi ta' iżjed minn mitt għoġol imreddgħa minn baqar infettat li ma żviluppawx l-ESB; u osservazzjonijiet sperimentali li l-ħalib minn baqar infettat imrobbi sa ma jilħaq età li taqbeż il-perjodu minimu ta' inkubazzjoni ma ttrażmettiex mard meta ġie amministrat bil-metodu interċerebrali jew orali lill-ġrieden [Middleton and Barlow, 1993; Taylor et al., 1995]. Barra dan, il-PrPTSE ma ġietx skoperta fil-ħalib tal-baqar użati għall-inkubazzjoni tal-ESB wara prova orali sperimentali [SEAC, 2005]. Madankollu, livelli baxxi (μg sa ng/L) ta' PrP normali ġew skoperti fil-ħalib kemm tal-annimali kif ukoll tal-bnedmin [Franscini et al., 2006]. Il-PrPTSE ġiet skoperta fil-glandoli mammarji tan-nagħaġ b'mastite kronika infettat bl-iscrapie [Ligios et al., 2005], u reċentement ħafna ġie rrapurtat li l-ħalib (li f'ċerti każijiet kellu wkoll il-kolostru) minn nagħaġ infettat bl-iscrapie ttrażmetta mard lil annimali b'saħħithom [Konold et al., 2008; Lacroux et al., 2008].

(19)  Inokulu mħallat ta' urina u feċi minn ċerv infettat b'mod naturali bil-CWD ma ttrażmettiex mard waqt perjodu ta' osservazzjoni ta' 18-il xahar wara l-inokulazzjoni ta' ċerv b'saħħtu b'ġenotip eterożigu ta' (96 G/S) PRNP [Mathiason et al., 2006]. Madankollu, bijoanaliżi reċenti fil-ġrieden Tg ittrażmettew mard kemm mill-urina [Haley et al., 2009] kif ukoll mill-feċi [Tamgüney et al., 2009]. Barra dan, il-ġrieden bil-lewkoċite nefritis li ġew infettati b'mod sperimentali bl-iscrapie irmew kemm PrPTSE kif ukoll infettività fl-urina, meta ġew bijoanalizzati fil-ġrieden Tg [Seeger et al., 2005]. Livelli baxxi ħafna ta' infettività ġew ukoll skoperti fl-urina (u kliewi istoloġikament normali) tal-ħamsters infettati b'mod sperimentali bl-iscrapie [Gregori and Rohwer, 2007; Gonzalez-Romero et al., 2008]. Finalment, f'mudell sperimentali ta' ħamster bl-iscrapie, id-dożaġġ orali irriżulta f'feċi infettat meta ġie bijoanalizzat fil-ġrieden Tg li jesprimu livell ta' PrP żejjed [Safar et al., 2008].

(20)  Embrijuni minn bhejjem affettwat mill-ESB ma ttrażmettewx mard lill-ġrieden, iżda l-ebda kejl ta' infettività ma sar fuq tessuti fetali tal-għoġol minbarra d-demm (bijoanaliżi tal-ġurdien negattiva) [Fraser and Foster, 1994]. L-għoġliet imwielda minn dams li rċevew embrijuni minn bhejjem affettwati mill-ESB baqgħu ħajjin għal perjodi ta' osservazzjoni li waslu sa seba' snin, u l-eżaminazzjoni tal-imħuħ kemm tad-dams mhux affettwati kif ukoll tal-wild tagħhom ma żvelaw l-ebda enċefalopatija sponġiformi jew PrPTSE [Wrathall et al., 2002].

(21)  Rapporti bikrija ta' trażmissjoni sporadika ta' infettività ta' CJD minn demm ta' kurdun umbilikali u kolostru tal-bniedem qatt ma ġew ikkonfermati u huma kkunsidrati improbabbli. Bijoanaliżi minn baqra b'ESB fi ġrieden transġeniċi li jesprimu livell żejjed ta' PrP tgħat riżultat negattiv [Buschmann and Groschup, 2005]; u l-PrPTSE ma ġietx skoperta fil-kolostru minn bhejjem użati għall-inkubazzjoni tal-ESB wara prova orali sperimentali [SEAC, 2005].

---