# Úradný vestník C 73/2011

| | ISSN 1725-5236
  doi:10.3000/17255236.C_2011.073.slk |
| --- | --- |
| Úradný vestník
  Európskej únie | C 73 |
| | |
| Slovenské vydanie | Informácie a oznámenia | Zväzok 545. marca 2011 |

ISSN 1725-5236

doi:10.3000/17255236.C_2011.073.slk

Úradný vestník

Európskej únie

C 73

Slovenské vydanie

Informácie a oznámenia

Zväzok 545. marca 2011

---

| Číslo oznamu | Obsah | Strana |
| --- | --- | --- |
| | IV   Informácie |
| | INFORMÁCIE INŠTITÚCIÍ, ORGÁNOV, ÚRADOV A AGENTÚR EURÓPSKEJ ÚNIE |
| | Európska komisia |
| 2011/C 073/01 | Usmernenie k minimalizovaniu rizika prenášania pôvodcov živočíšnej spongiformnej encefalopatie prostredníctvom humánnych a veterinárnych liekov (EMEA/410/01 rev.3) | 1 |

Číslo oznamu

Obsah

Strana

IV   Informácie

INFORMÁCIE INŠTITÚCIÍ, ORGÁNOV, ÚRADOV A AGENTÚR EURÓPSKEJ ÚNIE

Európska komisia

2011/C 073/01

Usmernenie k minimalizovaniu rizika prenášania pôvodcov živočíšnej spongiformnej encefalopatie prostredníctvom humánnych a veterinárnych liekov (EMEA/410/01 rev.3)

1

| SK | |
| --- | --- |

SK

---

IV Informácie

INFORMÁCIE INŠTITÚCIÍ, ORGÁNOV, ÚRADOV A AGENTÚR EURÓPSKEJ ÚNIE

Európska komisia

| 5.3.2011 | SK | Úradný vestník Európskej únie | C 73/1 |
| --- | --- | --- | --- |

5.3.2011

SK

Úradný vestník Európskej únie

C 73/1

---

Usmernenie k minimalizovaniu rizika prenášania pôvodcov živočíšnej spongiformnej encefalopatie prostredníctvom humánnych a veterinárnych liekov (EMEA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Toto usmernenie sa týka minimalizovania rizika prenášania pôvodcov živočíšnej spongiformnej encefalopatie prostredníctvom humánnych a veterinárnych liekov.

Táto 3. technická revízia usmernenia pre TSE (prenosná spongiformná encefalopatia) bola vykonaná s cieľom zohľadniť vedecký pokrok v oblasti prenosných encefalopatií, ako aj stále sa vyvíjajúcej situácie, pokiaľ ide o bovinnú spongiformnú encefalopatiu (BSE), na celom svete.

Pokiaľ ide o klasifikáciu krajín alebo regiónov podľa ich rizika BSE, revidované usmernenie bude odkazovať na pravidlá stanovené Svetovou organizáciou pre zdravie zvierat (OIE), ktoré nahrádzajú predchádzajúcu klasifikáciu podľa GBR (geografické riziko BSE – geographical BSE risk). Na krajiny, ktoré boli klasifikované podľa kritérií GBR, ale zatiaľ nie podľa kritérií OIE, by sa však mala vzťahovať existujúca klasifikácia podľa GBR za predpokladu, že neexistuje dôkaz o podstatnej zmene, pokiaľ ide o ich riziko BSE.

Zaviedli sa nové kritériá na získavanie a spracovávanie želatíny a derivátov hovädzej krvi používaných pri výrobe liekov na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne, ako aj nový pododdiel o peptónoch.

Nahrádza predchádzajúcu revíziu usmernenia (EMEA/410/01 Rev. 2 uverejneného v
  Úradnom vestníku Európskej únie C 24, 28.1.2004, s. 6). Navrhovaný dátum uplatňovania tohto revidovaného usmernenia je 1. júl 2011.

1.   ÚVOD

1.1.   
  Vedecké pozadie

Prenosné spongiformné encefalopatie (TSE) sú chronické degeneratívne nervové ochorenia charakterizované akumuláciou abnormálnej izoformy celulárneho glykoproteínu (známeho ako PrP alebo prionový proteín). Abnormálna izoforma PrP (PrPTSE) sa líši od normálneho PrP (PrPc) tým, že je vysoko rezistentná voči proteáze a ošetreniam tepelnou denaturáciou. PrPTSE sa považuje za pôvodcu infekcie zodpovedného za prenos nákazy TSE.

Nákazy TSE u zvierat zahŕňajú:

| — | bovinnú spongiformnú encefalopatiu (BSE) dobytka, |
| --- | --- |

—

bovinnú spongiformnú encefalopatiu (BSE) dobytka,

| — | klusavku oviec a kôz, |
| --- | --- |

—

klusavku oviec a kôz,

| — | chronickú zhubnú chorobu (CWD) u jeleňovitých (jeleň a los), |
| --- | --- |

—

chronickú zhubnú chorobu (CWD) u jeleňovitých (jeleň a los),

| — | prenosnú encefalopatiu noriek (TME) z farmových chovov, |
| --- | --- |

—

prenosnú encefalopatiu noriek (TME) z farmových chovov,

| — | felinnú spongiformnú encefalopatiu (FSE) mačkovitých zvierat (najmä domácich mačiek a veľkých mačiek chovaných v zajatí) a |
| --- | --- |

—

felinnú spongiformnú encefalopatiu (FSE) mačkovitých zvierat (najmä domácich mačiek a veľkých mačiek chovaných v zajatí) a

| — | spongiformnú encefalopatiu exotických kopytníkov žijúcich v zoologických záhradách. |
| --- | --- |

—

spongiformnú encefalopatiu exotických kopytníkov žijúcich v zoologických záhradách.

U ľudí zahŕňajú spongiformné encefalopatie rôzne formy Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby (CJD), Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndróm (GSS) a fatálnu insomniu (dedičná nespavosť) (FFI).

Bol hlásený iatrogénny prenos spongiformných encefalopatií. V prípade oviec sa klusavka omylom preniesla pri použití vakcíny Louping Ill pripravenej zo spojeného, formaldehydom ošetreného ovčieho mozgu a sleziny, do ktorého bol nedopatrením včlenený materiál z oviec infikovaných klusavkou. Takisto sa prenos klusavky na ovce a kozy vyskytol po použití formolom inaktivovanej vakcíny proti nákazlivej agalakcii oviec pripravenej z homogenátov mozgu a mliečnej žľazy oviec infikovaných baktériou Mycoplasma agalactiae. U človeka boli hlásené prípady prenosu Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby, ktoré boli pripisované parenterálnemu (mimočrevnému) podávaniu rastového hormónu a gonadotropínu získaných z ľudských hypofýznych žliaz odobratých post mortem. Prípady Creutzfeldtovej-Jakobovej choroby sa taktiež pripisovali použitiu kontaminovaných nástrojov v mozgovej chirurgii a pri transplantácii tvrdej pleny mozgovomiešnej a rohovky.

Medzidruhový prenos TSE je obmedzený celým radom prirodzených bariér, pričom prenosnosť je ovplyvnená pôvodným druhom, prionovým kmeňom, dávkou, vstupnou bránou a u niektorých druhov hostiteľskou alelou génu PRNP. Druhové bariéry možno za vhodných podmienok prekonať.

BSE bolo prvýkrát diagnostikované v Spojenom kráľovstve v roku 1986 a postihlo veľký počet kusov dobytka a jednotlivých stád. Je jasné, že BSE je choroba prenášaná potravinami a súvisí s krmivom (napr. s mäsom a mäsokostnou múčkou), ktoré bolo získané zo zvierat postihnutých TSE. V iných krajinách sa vyskytli prípady BSE buď u zvierat dovezených zo Spojeného kráľovstva, alebo u domorodých zvierat. Existuje presvedčivý dôkaz potvrdzujúci, že variantná forma CJD (vCJD) je spôsobená pôvodcom, ktorý je zodpovedný za BSE u dobytka. Opatrný prístup je preto stále opodstatnený, ak sa na výrobu liekov používajú biologické materiály z druhov prirodzene postihovaných nákazami TSE, najmä druhov hovädzieho dobytka.

Počas programov aktívneho dohľadu boli vo vzácnych sporadických prípadoch z Európy, Severnej Ameriky a Japonska zistené dve predtým nepoznané formy atypickej BSE (BSE-L, tiež nazývanej BASE, a BSE-H). Písmená „L“ a „H“ označujú vyššie a nižšie elektroforetické pozície ich izoforiem PrPTSE rezistentných na proteázu. Je pozoruhodné, že sa atypické prípady zistili v krajinách, v ktorých sa doteraz neobjavila klasická forma BSE, ako Švédsko, alebo v takých, kde sa zistilo len málo prípadov BSE, napr. v Kanade alebo v Spojených štátoch. Atypický pôvodca BSE bol experimentálne prenesený na transgénové myši exprimujúce ľudský prionový proteín a na makaka jávskeho.

Klusavka sa vyskytuje na celom svete a bola hlásená vo väčšine európskych krajín. Najvyšší výskyt sa zaznamenal na Cypre. Zatiaľ čo ľudia boli vystavovaní prirodzene sa vyskytujúcej klusavke viac ako 250 rokov, neexistuje žiadny epidemiologický dôkaz o priamom spojení klusavky so spongiformnými encefalopatiami u ľudí (1). Pretrváva však teoretické a v súčasnosti nevyčísliteľné riziko, že ovce mohli byť kŕmené nejakým proteínovým doplnkom kontaminovaným BSE. Ďalej sa musí predpokladať, že je pravdepodobné, že akýkoľvek pôvodca BSE zavlečený do populácie drobných prežúvavcov kontaminovaným krmivom sa bude recyklovať a ďalej šíriť (2).

Je záujem infikovať bunky pôvodcami TSE, aby bolo možné vyvinúť testy, ako aj na základné vedecké účely. Tieto pokusy boli do istej miery úspešné, väčšinou, nie však vždy, v prípade línií nervových buniek. Zatiaľ nie sú celkom známe podmienky potrebné na infikovanie bunky a ide aj o náročný postup vyžadujúci si osobitné kombinácie pôvodcu a bunky. Nepovažuje sa za vhodné vydávať osobitné odporúčania, pokiaľ ide o bunkové substráty, ktoré sa majú použiť na produkciu biologických/ biotechnologicky získaných látok. Možnosť nainfikovania bunkových línií pôvodcami TSE by však mala byť zohľadnená pri posudzovaní rizika.

1.2.   
  Súlad s právnymi predpismi

Posudzovanie rizika– Keďže sa nedá zamedziť používaniu materiálov získaných zo zvierat na výrobu niektorých liekov a iba zriedka je možné úplne odstrániť riziko pri zdroji, opatrenia prijaté na zvládnutie rizika prenášania živočíšnych TSE liekmi predstavujú skôr minimalizáciu rizika ako odstránenie rizika. Základ súladu s právnymi predpismi preto musí vychádzať z posúdenia rizika, zohľadniac všetky príslušné faktory tak, ako sú identifikované v tomto usmernení (pozri nižšie).

Právny základ– toto usmernenie je vydané Európskou komisiou podľa:

časti I modulu 3 oddielu 3.2 (Obsah: základné zásady a požiadavky) bodu 9 prílohy I k smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2011, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch (3), v znení jej zmien a doplnení, a

hlavy I časti 2 oddielu C Kontrola vstupných surovín prílohy I k smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/82/ES zo 6. novembra 2011, ktorou sa ustanovuje Zákonník spoločenstva o veterinárnych liekoch (4), v znení jej zmien a doplnení.

V týchto smerniciach sa požaduje, aby žiadatelia o povolenie na uvedenie humánnych a veterinárnych liekov na trh povinne preukázali, že lieky sú vyrábané v súlade s najnovšou verziou tohto usmernenia uverejnenou v Úradnom vestníku Európskej únie. Toto predstavuje po udelení povolenia na uvedenie na trh trvalý záväzok.

Podľa vymedzenia pojmov sa princíp materiálov so špecifikovaným rizikom tak, ako sa vymedzuje v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 999/2001 (5), neuplatňuje na lieky. Nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1774/2002 (6), ktoré sa uplatňuje od 1. mája 2003, však stanovuje zdravotné pravidlá týkajúce sa vedľajších živočíšnych produktov, ktoré nie sú určené na ľudskú spotrebu. Všetky vedľajšie živočíšne produkty používané ako východiskové materiály pri výrobe liekov by spravidla mali byť materiálmi „kategórie 3 (t. j. bezpečné) alebo rovnocennými“, ako sú vymedzené v nariadení (ES) č.1774/2002, ak nie je riadne odôvodnené používanie iných materiálov. Opodstatnenie používania látok získaných z iných, vysoko infekčných materiálov sa musí zakladať na primeranom hodnotení výhod/rizík (pozri ďalej).

Toto usmernenie by malo byť chápané v spojení s rôznymi právnymi nástrojmi Európskej únie vrátane rozhodnutí Komisie postupne implementovaných od roku 1991. Tam, kde to pripadá do úvahy, odkazy na tieto rozhodnutia sú uvedené v texte. Stanoviská a vysvetlenia formulované Výborom pre lieky na humánne použitie (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) a Výborom pre lieky na veterinárne použitie (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use – CVMP) sú naďalej uplatniteľné na účely súladu s právnymi predpismi, pokiaľ nie sú nahradené inak týmto usmernením.

Všeobecná monografia s názvom Produkty s rizikom prenosu pôvodcov živočíšnych spongiformných encefalopatií je zahrnutá do Európskeho liekopisu. Táto monografia, ktorá sa týka všeobecnej kapitoly Európskeho liekopisu, je identická s týmto usmernením. Príslušná monografia tvorí základ na vydávanie osvedčení o vhodnosti, čo je postup preukazovania súladu s prepismi týkajúcimi sa TSE v prípade látok a materiálov používaných pri výrobe humánnych a veterinárnych liekov.

Objasnenie usmernenia– Keďže vedecké porozumenie TSE, najmä patogenézy nákaz, sa vyvíja, je možné, že z času na čas sa bude v budúcnosti od CHMP a jeho pracovnej skupiny pre biologické produkty v spolupráci s CVMP a jej pracovnou skupinou pre imunológiu požadovať, aby vypracovali doplňujúce usmernenie vo forme stanovísk alebo vysvetlení na účely objasnenia tohto usmernenia. Doplňujúce usmernenie uverejňuje Komisia a uverejňuje sa aj na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky a zodpovedajúcim spôsobom sa zohľadní v rozsahu certifikácie Európskeho riaditeľstva pre kvalitu liekov a zdravotnej starostlivosti (European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care – EDQM).

2.   ROZSAH PÔSOBNOSTI

TSE–relevantné živočíšne druhy– dobytok, ovce, kozy a zvieratá, ktoré sú prirodzene náchylné na infekciu prenášanú pôvodcami prenosnej spongiformnej encefalopatie alebo náchylné na infekciu orálnou cestou, pričom k týmto druhom nepatrí človek (7) ani iné primáty, sú vymedzené ako „TSE-relevantné živočíšne druhy“ (8).

Materiály– toto usmernenie sa týka materiálov získaných z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“, ktoré sa používajú na prípravu:

účinných látok,

pomocných látok a adjuvansov a

surovín a východiskových materiálov a reagentov používaných pri výrobe (napr. albumín z bovinného séra, enzýmy; živné pôdy vrátane tých, ktoré sa používajú na prípravu pracovných bunkových baniek alebo nových kmeňových bunkových baniek pre lieky, ktoré sú predmetom nového povoľovania na uvedenie na trh).

Toto usmernenie sa vzťahuje aj na materiály, ktoré prichádzajú do priameho styku s vybavením používaným pri výrobe liekov alebo ktoré prichádzajú do styku s liekmi a existuje preto riziko ich kontaminácie.

Materiály používané pri kvalifikovaní zariadenia a vybavenia, ako sú živné pôdy používané pri pokusoch s náplňou živných pôd na validovanie procesu aseptického plnenia, sa posudzujú v súlade s týmto usmernením za predpokladu, že komponent alebo komponenty sú získané z tkanív bez dokázateľnej infektivity (tkanivá kategórie IC), kde bolo zvážené riziko krížovej kontaminácie potenciálne nákazlivými tkanivami (pozri oddiel 3.3) a kde materiály sú získavané z krajín so zanedbateľným alebo kontrolovaným rizikom BSE (kategórie A a B – pozri oddiel 3.2). Takéto informácie musia byť poskytnuté v dokumentácii k povoleniu na uvedenie na trh a overené počas bežnej kontroly zhody s osvedčenými výrobnými postupmi (GMP).

Iné materiály, ako sú čistiace činidlá, zmäkčovadlá a mazivá, ktoré prichádzajú do styku s liekmi počas ich bežnej výroby alebo v štádiu konečnej úpravy, alebo pri primárnom balení, sa považujú za spĺňajúce toto usmernenie, ak sú to deriváty loja pripravené presným použitím fyzikálno-chemických postupov, ako sú opísané v oddiele 6.

Inokulá, bunkové banky a bežná fermentácia/produkcia (9)– na účely dodržania právnych predpisov sa na kmeňové inokulá alebo na kmeňové bunkové banky v žiadostiach o povolenia na uvedenie na trh podaných po 1. júli 2000 (pre humánne lieky) alebo po 1. októbri 2000 (pre veterinárne lieky) vzťahuje toto usmernenie.

Kmeňové inokulá a kmeňové bunkové banky:

pre očkovacie protilátky,

pre biotechnologicky získaný liek podľa prílohy k nariadeniu Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 (10) a

pre iné lieky, pri ktorých výrobe sa používajú inokulá alebo systémy bunkových baniek,

ktoré už boli schválené na výrobu zložiek schválených liekov, sa považujú za spĺňajúce toto usmernenie, aj keď sú súčasťou žiadostí o povolenie na uvedenie na trh podaných po 1. júli 2000 (v prípade humánnych liekov) alebo po 1. októbri 2000 (v prípade veterinárnych liekov).

V prípade kmeňových bunkových baniek a kmeňových inokul vytvorených pred 1. júlom 2000 (v prípade humánnych liekov) alebo 1. októbrom 2000 (v prípade veterinárnych liekov), ktoré ešte neboli schválené ako zložka schváleného lieku, sa preukazuje, že spĺňajú požiadavky tohto usmernenia. Ak pre niektoré suroviny alebo východiskové materiály, alebo činidlá používané na vytvorenie týchto bunkových baniek alebo inokul už nie je k dispozícii úplná dôkazová dokumentácia, žiadateľ by mal predložiť posúdenie rizika, ako je opísané v oddiele 4 tohto usmernenia.

Vytvorené pracovné inokulá alebo bunkové banky používané pri výrobe liekov schválených pred 1. júlom 2000 (humánne lieky) alebo pred 1. októbrom 2000 (veterinárne lieky), ktoré boli podrobené riadne vykonanému posúdeniu rizika príslušným orgánom členských štátov alebo Európskou agentúrou pre lieky a vyhlásené za prijateľné, sú taktiež považované za spĺňajúce toto usmernenie.

Ak sa však materiály získané z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“ používajú pri fermentačných/bežných výrobných postupoch alebo pri vytváraní pracovných inokul a pracovných bunkových baniek, žiadateľ musí preukázať, že spĺňajú požiadavky tohto usmernenia.

3.   VŠEOBECNÉ PRIPOMIENKY

3.1.   
  Vedecké zásady na minimalizáciu rizika

Ak výrobcovia majú možnosť výberu, uprednostňuje sa použitie materiálov z „nie TSE-relevantných živočíšnych druhov“ alebo materiálov iného ako živočíšneho pôvodu. Malo by sa uviesť zdôvodnenie používania materiálov získaných z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“ namiesto materiálov z „nie TSE-relevantných druhov“ alebo neživočíšneho pôvodu. Ak sa musia použiť materiály z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“, mali by sa zvážiť všetky potrebné opatrenia na minimalizovanie rizika prenosu TSE.

Ľahko uplatniteľné diagnostické skúšky infektivity TSE in vivo ešte nie sú k dispozícii. Diagnóza je založená na posmrtnom potvrdení charakteristických mozgových lézií histopatológiou a/alebo detekciou PrPTSE, prostredníctvom Western Blot alebo imunologickým testovaním. Na potvrdenie sa taktiež používa preukázanie infektivity inokuláciou podozrivého tkaniva do cieľových druhov alebo laboratórnych zvierat. Vzhľadom na dlhé inkubačné doby všetkých TSE sú však výsledky testov in vivo k dispozícii až po niekoľkých mesiacoch alebo rokoch.

Na detekciu PrPTSE vo vzorkách odobratých post mortem boli vyvinuté viaceré imunochemické skúšky a niektoré sa teraz považujú za mimoriadne citlivé. Ich schopnosť odhaliť infikované zviera však závisí od načasovania odberu vzoriek v súvislosti s načasovaním vystavenia, od druhu odobratého tkaniva a získanej infekčnej dávky, spolu s následným načasovaním začatia klinického ochorenia. V súčasnosti neexistuje dostatok informácií o tom, ako by na to mohli vplývať varianty kmeňa.

Hoci skríning zdrojových zvierat pomocou skúšok in vitro môže zamedziť používaniu zvierat v neskorších štádiách inkubácie nákazy a môže poskytnúť informácie o epidemiologickom štatúte danej krajiny alebo regiónu, žiadna zo skúšok sa nepovažuje za vhodnú na jednoznačné potvrdenie toho, že zviera je negatívne.

Minimalizovanie rizík prenosu TSE sa zakladá na troch vzájomne sa dopĺňajúcich parametroch:

| — | zdrojové zvieratá a ich zemepisný pôvod, |
| --- | --- |

—

zdrojové zvieratá a ich zemepisný pôvod,

| — | povaha živočíšneho materiálu použitého vo výrobe a všetky existujúce postupy slúžiace na |
| --- | --- |

—

povaha živočíšneho materiálu použitého vo výrobe a všetky existujúce postupy slúžiace na

| — | zabránenie krížovej kontaminácie materiálmi predstavujúcimi vyššie riziko, |
| --- | --- |

—

zabránenie krížovej kontaminácie materiálmi predstavujúcimi vyššie riziko,

| — | výrobný(-é) proces(-y) vrátane existujúceho systému zabezpečenia kvality na zabezpečenie konzistencie a vysledovateľnosti produktu. |
| --- | --- |

—

výrobný(-é) proces(-y) vrátane existujúceho systému zabezpečenia kvality na zabezpečenie konzistencie a vysledovateľnosti produktu.

3.2.   
  Živočíšny zdroj

Zdrojové materiály používané na výrobu materiálov určených na výrobu liekov sa získavajú zo zvierat vhodných na ľudskú spotrebu na základe prehliadky pred zabitím a po zabití v súlade s podmienkami EÚ alebo rovnocennými podmienkami (tretej krajiny), okrem materiálov získaných zo živých zvierat, ktoré by mali byť po klinickej prehliadke potvrdené ako zdravé.

3.2.1.   Geografický pôvod

3.2.1.1.   Materiály pochádzajúce z hovädzieho dobytka

Svetová organizácia pre zdravie zvierat (OIE) (11) stanovuje kritériá posudzovania štatútu krajín v kapitole Medzinárodný veterinárny kódex týkajúci sa bovinnej spongiformnej encefalopatie. Krajiny alebo regióny sú klasifikované takto:

| A. | krajiny alebo regióny so zanedbateľným rizikom BSE; |
| --- | --- |

A.

krajiny alebo regióny so zanedbateľným rizikom BSE;

| B. | krajiny alebo oblasti s kontrolovaným rizikom BSE; |
| --- | --- |

B.

krajiny alebo oblasti s kontrolovaným rizikom BSE;

| C. | krajiny alebo regióny s neurčeným rizikom BSE. |
| --- | --- |

C.

krajiny alebo regióny s neurčeným rizikom BSE.

Ako je stanovené v nariadení Komisie (ES) č. 999/2001, v znení jeho zmien a doplnení (12), klasifikácia krajín alebo ich regiónov podľa ich rizika BSE na základe pravidiel stanovených OIE je v EÚ právne záväzná od 1. júla 2007. V rozhodnutí Komisie 2007/453/ES (13), v znení jeho zmien a doplnení, je stanovená klasifikácia krajín alebo regiónov podľa ich rizika BSE.

Vedecký riadiaci výbor Európskej komisie (Scientific Steering Committee – SSC) (14) vytvoril predtým dočasný systém klasifikácie krajín podľa ich geografického rizika BSE (geographical BSE risk – GBR) (15).

Na účely tohto usmernenia by sa mala používať klasifikácia BSE založená na pravidlách OIE. Ak nejaká krajina, ktorá predtým bola klasifikovaná v súlade s kritériami SSC pre GBR, zatiaľ nebola klasifikovaná podľa pravidiel OIE, môže sa použiť klasifikácia GBR, kým sa nevykoná klasifikácia podľa pravidiel OIE za predpokladu, že neexistujú dôkazy o významnej zmene, pokiaľ ide o jej riziko BSE (16).

Ak je možnosť výberu, zvieratá by sa mali získavať z krajín s najnižšou možnou úrovňou rizika BSE [krajiny so zanedbateľným rizikom BSE (kategória A)], pokiaľ nie je opodstatnené použitie materiálu z krajín s vyšším rizikom BSE. Niektoré materiály uvedené v oddiele 6 „špecifické podmienky“ sa môžu získavať z krajín s kontrolovaným rizikom BSE (kategória B) a v niektorých prípadoch z krajín s neurčeným rizikom BSE (kategória C) za predpokladu, že sa uplatňujú kontroly a požiadavky špecifikované v príslušných oddieloch nižšie. Okrem týchto výnimiek sa zvieratá nesmú získavať z krajín s neurčeným rizikom BSE (kategória C) a zakaždým sa musí poskytnúť zdôvodnenie použitia zvierat z krajín s neurčeným rizikom BSE (kategória C).

3.2.1.2.   Ovce a kozy (malé prežúvavce)

Prirodzene sa vyskytujúce klinické prípady klusavky boli hlásené vo viacerých krajinách po celom svete. Keďže BSE oviec a kôz je možné omylom považovať za klusavku, ako preventívne opatrenie pri získavaní materiálov pochádzajúcich z malých prežúvavcov sa zohľadňuje prevalencia tak BSE, ako aj klusavky v danej krajine, a tkanivá, z ktorých boli materiály získané.

Princípy týkajúce sa „(uzatvorených) stád hovädzieho dobytka so zanedbateľným rizikom BSE“ (pozri oddiel 3.2.2) sa môžu rovnako aplikovať v kontexte malých prežúvavcov s cieľom vymedziť štatút TSE stáda malých prežúvavcov. U oviec, pre obavy z možnosti BSE u oviec, sa pri vytváraní stád bez výskytu TSE môže zvážiť použitie genotypu(-ov) vykazujúceho(-ich) rezistentnosť voči infekcii BSE/klusavky (17). Do úvahy by sa však mala vziať aj možnosť, že rezistentné genotypy by mohli byť náchylné na BSE (experimentálne vystavenie orálnou cestou) alebo atypickú formu klusavky (prirodzené prípady). Pokiaľ ide o citlivosť špecifickú pre určitý genotyp, kozy neboli v dostatočnej miere podrobené štúdiu.

Materiál pochádzajúci z malých prežúvavcov by sa mal prednostne získavať z krajín s dlhou históriou neprítomnosti klusavky. Ak bol materiál získaný z iného zdroja, vyžaduje sa zdôvodnenie.

3.2.2.   (Uzatvorené) stáda dobytka so zanedbateľným rizikom BSE

Najbezpečnejšie získavanie materiálu je z krajín alebo regiónov so zanedbateľným rizikom BSE (krajiny kategórie A). V iných krajinách môže byť prítomná BSE, alebo sa vyskytla v minulosti, a SSC vyvinul a CHMP a CVMP schválili praktickú koncepciu „(uzatvorených) stád dobytka so zanedbateľným rizikom BSE“. Kritériá vytvárania a udržiavania „(uzatvoreného) stáda hovädzieho dobytka so zanedbateľným rizikom BSE“ sú uvedené v stanovisku SSC z 22. a 23. júla 1999 (18).

V súčasnosti nie je možné kvantifikovať zníženie geografického rizika BSE u dobytka z „(uzatvorených) stád hovädzieho dobytka so zanedbateľným rizikom BSE“. Očakáva sa však, že toto zníženie je podstatné. V posúdení rizika bude preto získavanie zdrojov z takýchto uzatvorených stád hovädzieho dobytka zohľadnené spolu s OIE klasifikáciou danej krajiny.

3.3.   
  Časti zvierat, telesné tekutiny a sekréty ako východiskové materiály

U zvieraťa infikovaného TSE vykazujú rôzne orgány a sekréty rozdielne úrovne infektivity. Ak sa musia použiť materiály z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“, do úvahy by sa malo vziať používanie materiálov s najnižšou kategóriou rizika. Tabuľky v prílohe k tomuto usmerneniu (19) poskytujú kompletný prehľad súčasných údajov týkajúcich sa distribúcie infektivity a PrPTSE u dobytka s BSE a u oviec a kôz s klusavkou (20).

Informácie uvedené v tabuľkách sú založené výlučne na pozorovaniach prirodzene sa vyskytujúcej nákazy alebo primárneho experimentálneho nainfikovania orálnou cestou (u dobytka), nezahŕňa však údaje o vzoroch s použitím kmeňov TSE, ktoré boli upravené na pokusné zvieratá, keďže fenotypy pasážovaného kmeňa sa môžu líšiť významne a nepredvídateľne od fenotypov prirodzene sa vyskytujúcej nákazy. Keďže sa ukázalo, že imunohistochemická detekcia a/alebo detekcia postupom Western-Blot nesprávne zloženého hostiteľského proteínu (PrPTSE) predstavuje substitučný marker infektivity, výsledky testovania PrPTSE boli predložené spolu s údajmi z biologického skúšania. Tkanivá sú zoskupené do troch hlavných kategórií infektivity bez ohľadu na štádium nákazy:

| Skupina IA | : | Tkanivá s vysokou infektivitou: tkanivá centrálneho nervového systému (CNS), ktoré získavajú vysoký titer infektivity v neskorších štádiách všetkých TSE, a určité tkanivá, ktoré sú anatomicky spojené s CNS. |
| --- | --- | --- |
| Skupina IB | : | Tkanivá s nižšou infektivitou: periférne tkanivá s pozitívnym nálezom pri skúške infektivity a/alebo PrPTSE aspoň u jednej formy TSE. |
| Skupina IC | : | Tkanivá bez zistiteľnej infektivity: tkanivá, ktoré boli vyšetrené na infektivitu bez toho, aby sa stanovila akákoľvek infektivita, a/alebo PrPTSE s negatívnymi výsledkami. |

Skupina IA

:

Tkanivá s vysokou infektivitou: tkanivá centrálneho nervového systému (CNS), ktoré získavajú vysoký titer infektivity v neskorších štádiách všetkých TSE, a určité tkanivá, ktoré sú anatomicky spojené s CNS.

Skupina IB

:

Tkanivá s nižšou infektivitou: periférne tkanivá s pozitívnym nálezom pri skúške infektivity a/alebo PrPTSE aspoň u jednej formy TSE.

Skupina IC

:

Tkanivá bez zistiteľnej infektivity: tkanivá, ktoré boli vyšetrené na infektivitu bez toho, aby sa stanovila akákoľvek infektivita, a/alebo PrPTSE s negatívnymi výsledkami.

Tkanivá kategórie IA a látky z nich získané sa pri výrobe liekov nepoužívajú, pokiaľ to nie je opodstatnené (pozri oddiel 5).

Hoci kategória tkanív s nižšou infektivitou (tkanivá kategórie IB) takmer určite zahŕňa niektoré (napr. krv) s nižším rizikom ako ostatné, (napr. lymforetikulárne tkanivá), údaje o úrovniach infektivity u týchto tkanív sú príliš obmedzené, aby bolo možné ďalej rozdeliť túto kategóriu na rozdielne úrovne rizika. Je taktiež zrejmé, že začlenenie nejakého tkaniva do tej alebo onej kategórie môže byť závislé od toho, o akú nákazu resp. druh ide, a môže podliehať prehodnoteniu po tom, ako budú k dispozícii nové údaje.

Pokiaľ ide o posúdenie rizika (pozri oddiel 4), výrobcovia a/alebo držitelia povolenia na uvedenie na trh/žiadatelia o povolenie na uvedenie na trh zohľadňujú tabuľky klasifikácie tkanív uvedené v prílohe k tomuto usmerneniu.

Kategórie uvedené v tabuľkách sú iba indikatívne a je dôležité mať na zreteli tieto skutočnosti:

| — | V určitých situáciách sa môže vyskytnúť krížová kontaminácia tkanív rôznych kategórií infektivity. Potenciálne riziko bude ovplyvnené okolnosťami, za ktorých boli tkanivá odobraté, najmä kontaktom tkanív s nižšou infektivitou alebo bez zistiteľnej infektivity (tkanivá kategórií IB a IC) s tkanivami s vysokou infektivitou (tkanivá kategórie IA). Z tohto dôvodu sa riziko krížovej kontaminácie niektorých tkanív môže zvýšiť v prípade, že sú infikované zvieratá zabité omráčením mozgu (penetratívnym alebo nepenetratívnym), alebo ak dôjde k prerezaniu mozgu a/alebo miechy. Riziko krížovej kontaminácie sa zníži v prípade, ak sa telesné tekutiny odoberajú s minimálnym poškodením tkaniva a ak sa odstránia bunkové komponenty a ak sa plodová krv odoberie bez kontaminácie inými materskými alebo plodovými tkanivami vrátane placenty, amniotických a alantoických tekutín. U určitých tkanív je veľmi ťažké, až nemožné zabrániť krížovej kontaminácii tkanivami kategórie IA (napr. lebka). Túto skutočnosť treba zohľadniť pri posudzovaní rizika. |
| --- | --- |

—

V určitých situáciách sa môže vyskytnúť krížová kontaminácia tkanív rôznych kategórií infektivity. Potenciálne riziko bude ovplyvnené okolnosťami, za ktorých boli tkanivá odobraté, najmä kontaktom tkanív s nižšou infektivitou alebo bez zistiteľnej infektivity (tkanivá kategórií IB a IC) s tkanivami s vysokou infektivitou (tkanivá kategórie IA). Z tohto dôvodu sa riziko krížovej kontaminácie niektorých tkanív môže zvýšiť v prípade, že sú infikované zvieratá zabité omráčením mozgu (penetratívnym alebo nepenetratívnym), alebo ak dôjde k prerezaniu mozgu a/alebo miechy. Riziko krížovej kontaminácie sa zníži v prípade, ak sa telesné tekutiny odoberajú s minimálnym poškodením tkaniva a ak sa odstránia bunkové komponenty a ak sa plodová krv odoberie bez kontaminácie inými materskými alebo plodovými tkanivami vrátane placenty, amniotických a alantoických tekutín. U určitých tkanív je veľmi ťažké, až nemožné zabrániť krížovej kontaminácii tkanivami kategórie IA (napr. lebka). Túto skutočnosť treba zohľadniť pri posudzovaní rizika.

| — | U určitých tried látok môžu byť použité techniky omráčenia/zabitia dôležité pri určovaní potenciálneho rizika (21) pre pravdepodobnosť šírenia častíc mozgu do periférnych orgánov, najmä do pľúc. Mali by byť opísané tak techniky omráčenia/zabitia, ako aj postupy odstraňovania vysoko infekčných tkanív. Taktiež musia byť podrobne opísané postupy, ktoré sa majú používať pri odoberaní živočíšnych tkanív/orgánov a opatrenia uplatňované na zamedzenie krížovej kontaminácii materiálom s vyšším rizikom. |
| --- | --- |

—

U určitých tried látok môžu byť použité techniky omráčenia/zabitia dôležité pri určovaní potenciálneho rizika (21) pre pravdepodobnosť šírenia častíc mozgu do periférnych orgánov, najmä do pľúc. Mali by byť opísané tak techniky omráčenia/zabitia, ako aj postupy odstraňovania vysoko infekčných tkanív. Taktiež musia byť podrobne opísané postupy, ktoré sa majú používať pri odoberaní živočíšnych tkanív/orgánov a opatrenia uplatňované na zamedzenie krížovej kontaminácii materiálom s vyšším rizikom.

| — | Riziko kontaminácie tkanív a orgánov infekciou BSE potenciálne sa vyskytujúcou v centrálnom nervovom materiáli ako dôsledok metódy omráčenia použitej na usmrtenie dobytka závisí od týchto faktorov:






  — | rozsah infektivity BSE v mozgu zabitého zvieraťa, |
| --- | --- | --- |

—

Riziko kontaminácie tkanív a orgánov infekciou BSE potenciálne sa vyskytujúcou v centrálnom nervovom materiáli ako dôsledok metódy omráčenia použitej na usmrtenie dobytka závisí od týchto faktorov:

—

rozsah infektivity BSE v mozgu zabitého zvieraťa,

| — | rozsah poškodenia mozgu, |
| --- | --- |

—

rozsah poškodenia mozgu,

| — | rozšírenie častí mozgu do tela zvieraťa. |
| --- | --- |

—

rozšírenie častí mozgu do tela zvieraťa.

Tieto faktory sa musia zohľadniť v spojení s OIE/GBR klasifikáciou zdrojových zvierat, vekom zvierat v prípade dobytka a testovaním dobytka po zabití s použitím validovanej metódy.

Vyššie uvedené základné princípy sa rovnako uplatňujú pre ovce a kozy.

Riziko spôsobené krížovou kontamináciou bude závisieť od viacerých vzájomne prepojených faktorov vrátane:

| — | opatrení prijatých na zamedzenie kontaminácie počas odberu tkanív (pozri vyššie), |
| --- | --- |

—

opatrení prijatých na zamedzenie kontaminácie počas odberu tkanív (pozri vyššie),

| — | úrovne kontaminácie (množstvo kontaminujúceho tkaniva), |
| --- | --- |

—

úrovne kontaminácie (množstvo kontaminujúceho tkaniva),

| — | množstva a druhu materiálov odobratých v rovnakom čase. |
| --- | --- |

—

množstva a druhu materiálov odobratých v rovnakom čase.

Výrobcovia alebo držitelia povolenia na uvedenie na trh/žiadatelia o povolenie na uvedenie na trh zohľadňujú riziko, pokiaľ ide o krížovú kontamináciu.

3.4.   
  Vek zvierat

Keďže infektivita TSE sa akumuluje v hovädzom dobytku počas inkubačnej doby niekoľkých rokov, je prezieravé používať ako zdroj mladé zvieratá.

Prítomnosť infekčného materiálu bola hlásená najmä v prípade centrálneho nervového systému a súvisiacich tkanív, ako aj v prípade lymforetikulárneho systému, v závislosti od prenášača TSE (BSE u dobytka a klusavka u oviec a kôz). Presná časová krivka infektivity od momentu nainfikovania, pokiaľ ide o jednotlivé časti tela a tkanivá, nie je ani v jednom z prípadov známa a z toho dôvodu je ťažké poskytnúť jednoznačné usmernenie týkajúce sa veku, od ktorého existuje možnosť, že rozličné tkanivá sú nainfikované a nemali by sa teda odoberať. Stále platí pôvodné odporúčanie odoberať tkanivá čo najmladším jedincom. Okrem toho je dôležité poznamenať, že vekové kritériá závisia tiež od zemepisného pôvodu. Vek je dôležitejším parametrom v prípade materiálov z krajín s vyšším rizikom BSE (krajiny kategórie B a C) než v prípade krajín so zanedbateľným rizikom BSE (krajiny kategórie A).

3.5.   
  Výrobný proces

Pri posúdení zníženia celkového rizika TSE lieku sa zohľadňujú kontrolné opatrenia zavedené vzhľadom na:

| — | získavanie surovín/východiskovýchích materiálov a |
| --- | --- |

—

získavanie surovín/východiskovýchích materiálov a

| — | výrobný proces. |
| --- | --- |

—

výrobný proces.

Kontrolované získavanie je veľmi dôležitým kritériom pri dosahovaní prijateľnej bezpečnosti produktu vzhľadom na zdokumentovanú odolnosť pôvodcov TSE voči väčšine postupov inaktivácie.

Systém zabezpečenia kvality, ako je certifikácia ISO 9000, HACCP (22) alebo GMP, sa musí uplatňovať na monitorovanie výrobného procesu a na oddelenie šarže (t. j. vymedzenie šarže, oddelenie šarží, čistenie medzi šaržami). Uplatňujú sa postupy na zabezpečenie vysledovateľnosti, ako aj samokontroly a kontroly dodávateľov surovín/východiskových materiálov.

Určité výrobné procesy môžu značne prispieť k zníženiu rizika kontaminácie TSE, napríklad postupy používané pri výrobe lojových derivátov (pozri oddiel 6). Keďže takéto rigorózne spracovanie sa nemôže uplatňovať na mnohé produkty, procesy zahŕňajúce fyzikálne odstraňovanie, ako je precipitácia a filtrácia na účely odstránenia materiálu bohatého na prion, sú pravdepodobne vhodnejšie ako chemické ošetrenia. Predkladá sa opis výrobného procesu vrátane kontrol vykonaných v rámci procesu a mali by sa prediskutovať kroky, ktoré by mohli prispieť k zníženiu alebo odstráneniu kontaminácie TSE. Zakaždým, keď sa to týka rozdielnych výrobných priestorov, musia byť jasne určené kroky vykonané v každom výrobnom priestore. Mali by byť opísané opatrenia uplatňované na účely zabezpečenia vysledovateľnosti každej výrobnej šarže k zdrojovému materiálu.

Proces čistenia– Validácia čistenia výrobného zariadenia za účelom odstránenia pôvodcov TSE môže byť náročná. Bolo hlásené, že po expozícii prípravkom s pôvodcom TSE s vysokým titrom môže zostať stanoviteľná infektivita viazaná na povrch nehrdzavejúcej ocele. Odstránenie všetkého adsorbovaného proteínu použitím 1 M hydroxidu sodného alebo dezinfekčných prostriedkov uvoľňujúcich chlór (napr. 20 000 ppm chlóru za 1 hodinu) sa považovalo za prijateľný prístup tam, kde zariadenie, ktoré sa nedá vymeniť, bolo vystavené potenciálne kontaminovanému materiálu. Ukázalo sa, že jemnejšie ošetrenia obmedzenými koncentráciami zásad alebo stabilizovaným bielidlom pri správnom použití detergentov a pri špecifických teplotách majú podobný účinok, pokiaľ ide o odstraňovanie prionov, ako mali klasické ošetrenia použitím NaOH alebo chlóru. Takisto sa ukázalo, že rovnako účinným z hľadiska inaktivácie pôvodcov TSE je systém založený na použití odparovaného peroxidu vodíka. Tieto nové ošetrenia sú vhodnejšie pre chúlostivé materiály a môžu byť vhodné na praktické použitie (23).

Ak sa pri výrobe určitého produktu používajú rizikové materiály, uplatňujú sa postupy čistenia vrátane kontrolných opatrení s cieľom minimalizovať riziko krížovej kontaminácie medzi výrobnými šaržami. Toto je mimoriadne dôležité vtedy, keď sa v tom istom závode manipuluje s materiálmi rozdielnych kategórií rizika s použitím toho istého vybavenia. V prípade používania materiálov kategórie IA pri výrobe produktu sa používa vybavenie na to určené, pokiaľ nie je opodstatnené inak.

Na vyvinutie a validáciu nových postupov dekontaminácie s cieľom znížiť riziko krížovej kontaminácie v prípade materiálov a pomôcok, ktoré nie sú kompatibilné s postupmi odporúčanými WHO, je potrebný ďalší výskum.

Validácia odstránenia/inaktivácie– validačné štúdie postupov odstránenia/inaktivácie TSE sa ťažko interpretujú. Je potrebné vziať do úvahy povahu umelo kontaminovaného materiálu a jeho relevantnosť vzhľadom na prirodzený stav, štruktúru štúdie (vrátane znižovania intenzity postupov) a metódy detekcie pôvodcu (skúška in vitro alebo in vivo). Je potrebný ďalší výskum na vyvinutie konceptu čo najvhodnejšej „prípravy umelo kontaminovaného materiálu“ na účely validačných štúdií. Preto sa validačné štúdie v súčasnosti spravidla nevyžadujú. Ak sa však skonštatuje schopnosť výrobného postupu odstrániť alebo inaktivovať pôvodcov TSE a tým aj bezpečnosť produktu, toto konštatovanie sa musí doložiť príslušnými hodnotiacimi štúdiami (24).

Je vhodné, aby výrobcovia okrem zabezpečenia získavania čo najbezpečnejšieho materiálu pokračovali vo výskume metód odstraňovania a inaktivácie pôvodcov TSE s cieľom určiť, ktoré kroky/procesy by mohli byť nápomocné pri zabezpečovaní odstraňovania alebo inaktivácie pôvodcov TSE. V každom prípade výrobný proces musí byť všade tam, kde je to možné, navrhnutý tak, aby zohľadňoval dostupné informácie o spôsoboch, o ktorých sa predpokladá, že inaktivujú alebo odstraňujú pôvodcov TSE.

V prípade určitých druhov produktov (pozri oddiel 6.3 Deriváty hovädzej krvi), pri ktorých validované odstránenie/inaktivácia nie sú ľahko uplatniteľné, sa môže vyžadovať hodnotenie postupu. Toto by sa malo zakladať na východiskovom materiáli a všetkých uverejnených údajoch, pokiaľ ide o riziko TSE.

4.   POSÚDENIE RIZIKA MATERIÁLOV ALEBO LÁTOK POUŽÍVANÝCH PRI VÝROBE A PRÍPRAVE LIEKU V KONTEXTE SÚLADU S PRÁVNYMI PREDPISMI

Posúdenie rizika súvisiaceho s TSE si vyžaduje dôkladné zváženie všetkých parametrov tak, ako sa uvádza v oddiele 3.1. (Vedecké princípy pre minimalizáciu rizika).

Ako je uvedené v úvode k tomuto usmerneniu, súlad s právnymi predpismi je založený na priaznivom výsledku posúdenia rizika. Posudzovania rizika vykonávané výrobcami a/alebo držiteľmi povolenia na uvedenie na trh alebo žiadateľmi o povolenie na uvedenie na trh pre rôzne materiály alebo látky z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“ používané pri výrobe lieku preukazujú, že všetky TSE rizikové faktory sa zohľadnili a tam, kde je to možné, sa riziko minimalizovalo uplatnením princípov opísaných v tomto usmernení. TSE osvedčenia o vhodnosti, ktoré vydáva EDQM, môžu držitelia povolenia na uvedenie na trh/žiadatelia o povolenie na uvedenie na trh používať ako základ pri posudzovaní rizika.

Posúdenie celkového rizika pre liek vykonané držiteľmi povolenia na uvedenie na trh/žiadateľmi o povolenie na uvedenie na trh zohľadňuje posúdenia rizika pre všetky rozdielne materiály z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“ a tam, kde to pripadá do úvahy, zníženie alebo inaktiváciu TSE v účinnej látke a/alebo hotovom produkte prostredníctvom opatrení v rámci výrobného postupu.

Konečné stanovenie súladu s právnymi predpismi je v kompetencii príslušného orgánu.

Je povinnosťou výrobcov a/alebo držiteľov povolenia na uvedenie humánnych, ako aj veterinárnych liekov na trh alebo žiadateľov o povolenie na uvedenie humánnych, ako aj veterinárnych liekov na trh, aby zvolili a zdôvodnili kontrolné opatrenia pre daný derivát z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“, berúc do úvahy najnovší vedecký a technický pokrok.

5.   HODNOTENIE PRÍNOSOV/RIZÍK

Okrem parametrov uvedených v oddiele 3 (ktoré môžu byť predmetom TSE osvedčenia o vhodnosti vydaného EDQM) a 4 sa pri posudzovaní prijateľnosti konkrétneho lieku obsahujúceho materiály získané z „TSE-relevantných živočíšnych druhov“, alebo ktoré by v dôsledku výroby mohli obsahovať tieto materiály, zohľadňujú tieto faktory:

| — | spôsob podávania príslušného lieku, |
| --- | --- |

—

spôsob podávania príslušného lieku,

| — | množstvo živočíšneho materiálu použitého v príslušnom lieku, |
| --- | --- |

—

množstvo živočíšneho materiálu použitého v príslušnom lieku,

| — | maximálna terapeutická dávka (denná dávka a doba trvania liečby), |
| --- | --- |

—

maximálna terapeutická dávka (denná dávka a doba trvania liečby),

| — | zamýšľané použitie príslušného lieku a jeho klinický prínos, |
| --- | --- |

—

zamýšľané použitie príslušného lieku a jeho klinický prínos,

| — | prítomnosť druhovej bariéry. |
| --- | --- |

—

prítomnosť druhovej bariéry.

Tkanivá s vysokou infektivitou (tkanivá kategórie IA) a látky získané z nich sa nepoužívajú pri výrobe liekov, ich východiskových materiálov a medziproduktov (vrátane účinných látok, pomocných látok a činidiel), pokiaľ to nie je opodstatnené. Predkladá sa zdôvodnenie, prečo sa nemôžu používať žiadne iné materiály. Za takýchto výnimočných a opodstatnených okolností sa môžu použiť vysoko infekčné tkanivá na výrobu účinných látok, keď po vykonaní posúdenia rizika, ako je opísané v oddiele 4 tohto usmernenia, a zohľadniac zamýšľané klinické použitie žiadateľ povolenie na uvedenie na trh dokáže predložiť kladné posúdenie prínosu/rizika. Látky z materiálov kategórie IA, ak je ich používanie opodstatnené, sa musia vyrábať zo zvierat z krajín so zanedbateľným rizikom BSE (kategória A).

6.   OSOBITNÉ POZNÁMKY

Tieto materiály pripravené „z TSE-relevantných živočíšnych druhov“ sa považujú za splňujúce toto usmernenie za predpokladu, že spĺňajú aspoň nižšie špecifikované podmienky. Držiteľ povolenia na uvedenie na trh/žiadateľ o povolenie na uvedenie na trh predkladá príslušné informácie alebo osvedčenie o vhodnosti, ktoré vydalo EDQM.

6.1.   
  Kolagén

Kolagén je vláknitá proteínová zložka spojovacieho tkaniva cicavcov.

V prípade kolagénu sa musí preložiť dokumentácia preukazujúca súlad s týmto usmernením, berúc do úvahy ustanovenia uvedené v oddieloch 3 až 5. Navyše treba zvážiť tieto skutočnosti:

| — | U kolagénu vyrobeného z kostí sú uplatniteľné podmienky špecifikované pre želatínu (pozri nižšie). Proces výroby kolagénu má podľa predpokladov nižšiu inaktivačnú kapacitu ako proces výroby želatíny. Z toho dôvodu je nutné opatrnejšie postupovať pri získavaní zdrojov. |
| --- | --- |

—

U kolagénu vyrobeného z kostí sú uplatniteľné podmienky špecifikované pre želatínu (pozri nižšie). Proces výroby kolagénu má podľa predpokladov nižšiu inaktivačnú kapacitu ako proces výroby želatíny. Z toho dôvodu je nutné opatrnejšie postupovať pri získavaní zdrojov.

| — | Kolagén vyrobený z tkanív, ako sú kože, kožky, väzivo a šľachy, zvyčajne nepredstavuje merateľné riziko TSE za predpokladu, že sa počas ich získavania zamedzí kontaminácii potenciálne infikovanými materiálmi, napríklad rozliatiu/pretečeniu krvi a/alebo centrálnych nervových tkanív. Kože predstavujú preto bezpečnejšiu surovinu na ľudské implantáty získané z kolagénu. Mohlo by byť však ťažké zabrániť krížovej kontaminácii mozgovým materiálom roztečeným počas porážania, ktorý zaschol na povrchu koží. Toto je ďalší aspekt, ktorý je potrebné zvážiť pri hodnotení bezpečnosti tohto zdrojového materiálu. |
| --- | --- |

—

Kolagén vyrobený z tkanív, ako sú kože, kožky, väzivo a šľachy, zvyčajne nepredstavuje merateľné riziko TSE za predpokladu, že sa počas ich získavania zamedzí kontaminácii potenciálne infikovanými materiálmi, napríklad rozliatiu/pretečeniu krvi a/alebo centrálnych nervových tkanív. Kože predstavujú preto bezpečnejšiu surovinu na ľudské implantáty získané z kolagénu. Mohlo by byť však ťažké zabrániť krížovej kontaminácii mozgovým materiálom roztečeným počas porážania, ktorý zaschol na povrchu koží. Toto je ďalší aspekt, ktorý je potrebné zvážiť pri hodnotení bezpečnosti tohto zdrojového materiálu.

Proces výroby kolagénu môže mať niektoré kroky spoločné s výrobou želatíny, ako napr. ošetrenie zásadou a síranom sodným, ošetrenia hydroxidom vápenatým a hydroxidom sodným alebo enzymatické ošetrenie. Ale dokonca tieto spoločné kroky sa môžu odlišovať, pokiaľ ide o ich trvanie a podmienky pH, na základe čoho môžu vzniknúť zásadné rozdiely v ich inaktivačnej kapacite. Výrobcovia by mali uskutočniť aspoň vyhodnotenie procesu založené na podobných vlastnostiach spracovateľských krokov u kolagénu, v porovnaní so známymi inaktivačnými opatreniami pri výrobe želatíny, s cieľom zvýšiť bezpečnosť produktu. Okrem spracovania existujú rozdiely takisto v konečnom použití materiálu a následne aj v posudzovaní rizika. Zatiaľ čo želatína sa vo veľkej miere využíva na perorálne podávanie, kolagén sa v mnohých prípadoch uplatňuje vo forme chirurgických implantátov. Tento aspekt by sa mal takisto zohľadniť v konečnom posúdení rizika.

6.2.   
  Želatína

Želatína je prírodným rozpustným proteínom, želatínujúcim alebo neželatínujúcim, získaným čiastočnou hydrolýzou kolagénu vyrobeného z kostí, koží a kožiek zvierat.

V prípade želatíny je potrebné preložiť dokumentáciu preukazujúcu súlad s týmto usmernením, berúc do úvahy ustanovenia uvedené v oddieloch 3 až 5. Navyše treba zvážiť tieto skutočnosti (25):

i)   Použitý zdrojový materiál

Želatína používaná v liekoch môže byť vyrobená z kostí alebo koží.

—   Kože ako východiskový materiál- na základe súčasných znalostí kože používané na výrobu želatíny predstavujú v porovnaní s kosťami bezpečnejší zdrojový materiál. Dôrazne sa však odporúča zavedenie opatrení na zamedzenie krížovej kontaminácii potenciálne infikovanými materiálmi pri získavaní.

—   Kosti ako východiskový materiál- v prípade používania kostí na výrobu želatíny je nutné kontrolovať kvalitu východiskových materiálov ako dodatočný parameter na zabezpečenie bezpečnosti finálneho produktu. Z toho dôvodu by sa malo uplatňovať toto:

ii)   Výrobné metódy

—   Kože- žiadne osobitné opatrenia, pokiaľ ide o podmienky spracovania, sa nevyžadujú pre želatínu vyrábanú z koží za predpokladu, že existujú kontrolné opatrenia na zabránenie krížovej kontaminácie tak počas získavania koží, ako aj počas výrobného procesu.

—   Kosti- v prípade, že sa kosti používajú ako východiskový materiál, spôsob výroby je druhým parametrom, ktorým sa zabezpečí bezpečnosť želatíny.

Želatína sa môže vyrábať z kostí z krajín so zanedbateľným, kontrolovaným alebo neurčeným rizikom BSE (kategórie A, B alebo C), ktoré boli získané v súlade s podmienkami opísanými v oddiele 6.2 bode i) použitím kyslého, alkalického alebo tepelného/tlakového výrobného procesu.

Pri vykonávaní posúdenia rizika, ako je opísané v oddiele 4 tohto usmernenia, sa zohľadňuje príslušný výrobný proces. Ukázalo sa, že tak výrobné metódy s použitím kyseliny, ako aj výrobné metódy s použitím zásady vykazujú podobné účinky, pokiaľ ide o inaktiváciu/odstránenie infekcie TSE pri validačných experimentoch výroby želatíny. Štúdie dokázali, že ďalšie alkalické ošetrenie (pri pH 13 počas 2 hodín) kostí/oseínu ďalej zvyšuje schopnosť výrobného postupu inaktivovať/odstrániť TSE. Iné spracovateľské postupy, ako sú filtrácia, iónovo-výmenná chromatografia a sterilizácia UHT takisto prispievajú k bezpečnosti želatíny.

V prípade typického alkalického výrobného procesu/výrobného procesu na báze zásad(-y) sa kosti jemne rozdrvia, zbavia tuku horúcou vodou a demineralizujú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (minimálne 4 % a pH< 1.5) aspoň dva dni za účelom získania oseínu. Potom nasleduje alkalické ošetrenie nasýteným roztokom vápna (pH najmenej 12,5) počas aspoň 20 dní.

Hovädzie kosti môžu byť taktiež ošetrené kyslým procesom. Postup lúhovania sa potom nahradí kyslou predúpravou, pričom sa oseín podrobí ošetreniu pri pH < 3,5 počas aspoň 10 hodín.

Tak pri výrobnom procese s použitím kyseliny, ako aj pri výrobnom procese s použitím zásady sa používa postup „bleskového“ tepelného ošetrenia (sterilizácia) pri minimálne 138 °C počas aspoň 4 sekúnd.

V rámci tepelného/tlakového procesu sa vysušené, tuku zbavené rozdrvené kosti autoklávujú nasýtenou parou pri tlaku väčšom ako 3 bary a minimálnej teplote 1330 °C aspoň počas 20 minút s následnou extrakciou proteínu horúcou vodou.

Konečné spracovanie je podobné pre alkalický, kyslý a tepelný/tlakový proces a zahŕňa extrakciu želatíny, premývanie, filtráciu a koncentráciu.

6.3.   
  Hovädzia krv a deriváty hovädzej krvi

Plodové hovädzie sérum sa obvykle používa v bunkových kultúrach. Plodové hovädzie sérum by sa malo získavať z plodov odobratých v bitúnkoch zo zdravých samíc vhodných na ľudskú spotrebu a maternica by sa mala úplne odstrániť a plodová krv odobrať na mieste alebo ploche, ktoré sú na takýto odber určené, srdcovou punkciou do uzavretého zberného systému s použitím sterilných nástrojov.

Sérum novonarodených teliat sa získava z teliat mladších ako 20 dní a teľacie sérum zo zvierat mladších ako 12 mesiacov. V prípade darcovského hovädzieho séra vzhľadom na to, že môže byť získané zo zvierat mladších ako 36 mesiacov, sa riadne zadefinuje a zdokumentuje TSE-negativita darcovského stáda. Vo všetkých prípadoch sa sérum odoberá podľa špecifikovaných protokolov pracovníkmi zacvičenými v týchto postupoch s cieľom zabrániť krížovej kontaminácii vysokorizikovými tkanivami.

V prípade hovädzej krvi a derivátov hovädzej krvi sa musí predložiť dokumentácia preukazujúca súlad s týmto usmernením, berúc do úvahy ustanovenia uvedené v oddieloch 3 až 5. Navyše treba zvážiť tieto skutočnosti:

i)   Vysledovateľnosť

Vysledovateľnosť na bitúnok musí byť zabezpečená pre každú šaržu séra alebo plazmy. Bitúnky musia mať k dispozícii zoznamy chovov, z ktorých zvieratá pochádzajú. Ak sa sérum vyrába zo živých zvierat, tak musia byť k dispozícii záznamy pre každú šaržu séra, čím sa zabezpečí vysledovateľnosť ku chovom.

ii)   Geografický pôvod

Hoci infektivita tkanív napadnutých BSE v prípade dobytka je obmedzenejšia ako infektivita tkanív napadnutých klusavkou, preventívne by sa mala hovädzia krv získavať z krajín kategórie A. Prijateľná je aj hovädzia krv z krajín kategórie B za predpokladu, že neexistuje riziko krížovej kontaminácie krvi mozgovým materiálom pri porážke zvierat starších ako 21 mesiacov (26).

iii)   Metódy omračovania

Ak sa vzorky odoberajú zo zabitých zvierat, tak spôsob zabitia je dôležitý na zabezpečenie bezpečnosti materiálu. Preukázalo sa, že omračovanie pomocou omračovacieho prístroja so skrutkou s roznitovaným koncom so zabíjaním alebo bez zabíjania dobytka prepichnutím miechy, ako aj pneumatickým omračovacím prístrojom, najmä ak tento vstrekuje vzduch, môže zničiť mozog a rozniesť mozgový materiál do krvného riečišťa. Nepenetratíve omračovanie sa už nepovažuje za alternatívu k penetratívnemu omračovaniu, keďže kontaminácia krvi mozgovým materiálom bola preukázaná (27). Od elektronarkózy (28) je možné očakávať zanedbateľné riziko, ale ani toto nie je zárukou úplnej bezpečnosti, keďže v prípade, že táto metóda zlyhá, existuje možnosť, že zvieratá budú musieť byť jednako dodatočne omráčené. Preto sa musia opísať spôsoby omračovania pre proces odberu hovädzej krvi.

V prípade, že nie je možné predchádzať riziku krížovej kontaminácie krvi mozgom pri rutinnom porážaní v krajinách s kontrolovaným rizikom BSE (kategória B), musia sa uplatňovať bezpečnostné opatrenia, ako napr. obmedzenie veku dobytka a/alebo redukcia pôvodcov infekcie počas výroby.

iv)   Vek

V prípade krajín s kontrolovaným rizikom BSE (kategória B) sa z preventívneho dôvodu uplatňuje veková hranica 21 mesiacov pre hovädziu krv a deriváty hovädzej krvi, v prípade ktorých nie je možné očakávať žiadnu významnú redukciu pôvodcov TSE v procese výroby. Veková hranica 30 mesiacov sa považuje za dostatočnú v prípade krvných derivátov vtedy, ak je možné preukázať, že sa docielila významná redukcia pôvodcov TSE, ako je opísané nižšie.

v)   Redukcia pôvodcov TSE počas výroby

V prípade krvných derivátov by sa mala kapacita výrobného procesu z hľadiska redukcie/eliminácie pôvodcov TSE odhadnúť na základe hodnotiacich štúdií. Odhad sa môže zakladať na uverejnených alebo interných údajoch, kedykoľvek je možné dokázať, že takéto údaje sa vzťahujú na konkrétny výrobný postup. Ak nie je možné usudzovať, že redukčná kapacita je porovnateľná, odporúča sa, aby výrobcovia uskutočnili hodnotiace štúdie pre daný konkrétny produkt. Výskum pomocou biochemických skúšok môže byť postačujúci v prípade, že existujú vedecké dôkazy o tom, že tieto skúšky vyhovujú údajom o infektivite. Bolo vypracované všeobecné usmernenie pre hodnotiace štúdie týkajúce sa redukcie pôvodcov TSE (29). Umelo kontaminované preparáty získané z mozgu sú vhodné na štúdie skúmajúce riziko, ktoré predstavuje krv kontaminovaná mozgom.

Tabuľka 1

Koncept týkajúci sa akceptácie hovädzej krvi/sér a derivátov

| Liek | Fetálne hovädzie sérum | Sérum darcovského teľaťa | Sérum dospelého darcovského hovädzieho dobytka | Teľacie sérum | Sérum/plazma dospelého hovädzieho dobytka | Sérum/plazma /derivát séra dospelého hovädzieho dobytka | Derivát séra dospelého hovädzieho dobytka | Derivát séra dospelého hovädzieho dobytka |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Zemepisný pôvod dobytka | Kat. A a B | Kat. A a B | Kat. A a B (30) | Kat. A a B | Kat. A | Kat. B | Kat. A | Kat. B |
| Vek dobytka | nenarodený | < 1 rok | <36 mesiacov | < 1 rok | neobmedzene | <21 mesiacov (31) | neobmedzene | <30 mesiacov |
| Zabitie/krížová kontaminácia krvi materiálom CNS | žiadne riziko krížovej kontaminácie | riziko krížovej kontaminácie |
| Preukázanie redukcie prionov počas výroby | nie | nie | áno (32) |

Liek

Fetálne hovädzie sérum

Sérum darcovského teľaťa

Sérum dospelého darcovského hovädzieho dobytka

Teľacie sérum

Sérum/plazma dospelého hovädzieho dobytka

Sérum/plazma /derivát séra dospelého hovädzieho dobytka

Derivát séra dospelého hovädzieho dobytka

Derivát séra dospelého hovädzieho dobytka

Zemepisný pôvod dobytka

Kat. A a B

Kat. A a B

Kat. A a B (30)

Kat. A a B

Kat. A

Kat. B

Kat. A

Kat. B

Vek dobytka

nenarodený

< 1 rok

<36 mesiacov

< 1 rok

neobmedzene

<21 mesiacov (31)

neobmedzene

<30 mesiacov

Zabitie/krížová kontaminácia krvi materiálom CNS

žiadne riziko krížovej kontaminácie

riziko krížovej kontaminácie

Preukázanie redukcie prionov počas výroby

nie

nie

áno (32)

6.4.   
  Deriváty loja

Loj je tuk získavaný z tkanív vrátane podkožných, brušných a medzisvalových oblastí a kostí. Loj používaný ako východiskový materiál na výrobu derivátov loja je „materiálom kategórie 3 alebo rovnocenným materiálom“ vymedzeným v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1774/2002 z 3. októbra 2002, ktorým sa stanovujú zdravotné predpisy týkajúce sa živočíšnych vedľajších produktov neurčených pre ľudskú spotrebu.

U derivátov loja, ako je glycerín a mastné kyseliny, vyrábaných z loja podľa presne predpísaných procesov, sa považuje za nepravdepodobné, že budú infekčné a CPMP a CVMP ich posudzovali osobitne. Z tohto dôvodu takéto materiály vyrobené za podmienok aspoň takých prísnych, ako sú podmienky uvedené nižšie, sa považujú za splňujúce toto usmernenie, bez ohľadu na geografický pôvod a povahu tkanív, z ktorých boli deriváty loja získané. Príkladmi rigoróznych procesov sú:

| — | transesterifikácia alebo hydrolýza pri teplote najmenej 200 °C po dobu najmenej 20 minút pod tlakom (výroba glycerolu, mastných kyselín a esterov mastných kyselín), |
| --- | --- |

—

transesterifikácia alebo hydrolýza pri teplote najmenej 200 °C po dobu najmenej 20 minút pod tlakom (výroba glycerolu, mastných kyselín a esterov mastných kyselín),

| — | saponifikácia s použitím NaOH 12 M (výroba glycerolu a mydla):






  — | sériový proces: pri teplote najmenej 95 °C minimálne 3 hodiny, |
| --- | --- | --- |

—

saponifikácia s použitím NaOH 12 M (výroba glycerolu a mydla):

—

sériový proces: pri teplote najmenej 95 °C minimálne 3 hodiny,

| — | kontinuálny proces: pri teplote najmenej 140 °C, pod tlakom, najmenej 8 minút, alebo rovnocenný, |
| --- | --- |

—

kontinuálny proces: pri teplote najmenej 140 °C, pod tlakom, najmenej 8 minút, alebo rovnocenný,

| — | destilácia pri teplote 200 °C. |
| --- | --- |

—

destilácia pri teplote 200 °C.

Je nepravdepodobné, že deriváty loja vyrobené podľa týchto podmienok budú predstavovať akékoľvek riziko TSE, a preto sa považujú za splňujúce toto usmernenie.

U derivátov loja vyrobených za iných podmienok sa musí preukázať súlad s týmto usmernením.

6.5.   
  Živočíšne uhlie

Živočíšne uhlie sa pripravuje karbonizáciou živočíšnych tkanív, ako sú kosti, pri teplotách nad 800 °C. Východiskový materiál používaný na výrobu živočíšneho uhlia je materiálom kategórie 3 alebo rovnocenným materiálom vymedzeným v nariadení Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 1774/2002 z 3. októbra 2002, ktorým sa stanovujú zdravotné predpisy týkajúce sa živočíšnych vedľajších produktov neurčených pre ľudskú spotrebu, ak nie je opodstatnené použitie iného materiálu. Bez ohľadu na zemepisný pôvod a povahu tkaniva sa živočíšne uhlie na účely súladu s právnymi predpismi považuje za splňujúce toto usmernenie.

Je nepravdepodobné, že živočíšne uhlie vyrobené podľa týchto podmienok bude predstavovať akékoľvek riziko TSE, a preto sa považuje za splňujúce toto usmernenie. U živočíšneho uhlia vyrobeného za iných podmienok sa musí preukázať súlad s týmto usmernením.

6.6.   
  Mlieko a mliečne deriváty

Vzhľadom na súčasné vedecké poznatky a bez ohľadu na geografický pôvod je nepravdepodobné, že mlieko bude predstavovať akékoľvek riziko kontaminácie TSE (33).

Určité materiály vrátane laktózy sa extrahujú zo srvátky, odpadovej tekutiny z výroby syra po koagulácii. Koagulácia môže zahŕňať použitie teľacieho syridla (kľagu), extraktu zo slezu alebo zo syridla získaného z iných prežúvavcov. CHMP/CVMP vykonal posúdenie rizika pre laktózu a ostatné deriváty srvátky vyrobené s použitím teľacieho syridla a dospel k záveru, že riziko TSE je zanedbateľné, ak sa teľacie syridlo vyrába v súlade s procesom opísaným v správe o posúdení rizika (34). Tento záver schválil SSC (35), ktorý taktiež vykonal posúdenie TSE rizika syridla vo všeobecnosti (36).

Je nepravdepodobné, že mliečne deriváty vyrobené podľa podmienok uvedených nižšie budú predstavovať akékoľvek riziko TSE, a preto sa považujú za splňujúce toto usmernenie:

| — | mlieko sa získava zo zdravých zvierat za rovnakých podmienok ako mlieko získavané na ľudskú spotrebu a |
| --- | --- |

—

mlieko sa získava zo zdravých zvierat za rovnakých podmienok ako mlieko získavané na ľudskú spotrebu a

| — | žiadne iné materiály z prežúvavcov, okrem teľacieho syridla, sa nepoužívajú pri príprave takýchto derivátov (napr. pankreatické enzýmové natráveniny kazeínu). |
| --- | --- |

—

žiadne iné materiály z prežúvavcov, okrem teľacieho syridla, sa nepoužívajú pri príprave takýchto derivátov (napr. pankreatické enzýmové natráveniny kazeínu).

U mliečnych derivátov vyrobených inými procesmi alebo použitím syridla získaného z iných druhov prežúvavcov sa musí preukázať súlad s týmto usmernením.

6.7.   
  Deriváty vlny

Deriváty z vlny a srsti prežúvavcov, ako je lanolín a vlnené alkoholy získané zo srsti, sa považujú za splňujúce toto usmernenie za predpokladu, že vlna a srsť boli získané zo živých zvierat.

U derivátov vlny vyrobených z vlny, ktorá sa získala zo zabitých zvierat vyhlásených za „vhodné na ľudskú spotrebu“, v prípade ktorých výrobný proces vzhľadom na pH, teplotu a dobu ošetrenia spĺňa aspoň jednu zo stanovených podmienok spracovania uvedených nižšie, je nepravdepodobné, že budú predstavovať akékoľvek riziko TSE, a preto sa považujú za splňujúce toto usmernenie.

| — | Ošetrenie pri pH ≥ 13 (prvotné; zodpovedajúce koncentrácii NaOH aspoň 0,1 M NaOH) pri ≥ 60 °C po dobu aspoň 1 hodiny. K tomuto bežne dochádza počas refluxného štádia organicko-alkalického ošetrenia, |
| --- | --- |

—

Ošetrenie pri pH ≥ 13 (prvotné; zodpovedajúce koncentrácii NaOH aspoň 0,1 M NaOH) pri ≥ 60 °C po dobu aspoň 1 hodiny. K tomuto bežne dochádza počas refluxného štádia organicko-alkalického ošetrenia,

| — | molekulárna destilácia pri teplote ≥ 220 °C pri zníženom tlaku. |
| --- | --- |

—

molekulárna destilácia pri teplote ≥ 220 °C pri zníženom tlaku.

U vlnených derivátov vyrobených za iných podmienok sa musí preukázať súlad s týmto usmernením.

6.8.   
  Aminokyseliny

Aminokyseliny sa dajú získať hydrolýzou materiálov z rôznych zdrojov.

Východiskový materiál na výrobu aminokyselín je „materiálom kategórie 3 alebo rovnocenným materiálom“ vymedzeným v nariadení Európskeho Parlamentu a Rady (ES) č. 1774/2002 z 3. októbra 2002, ktorým sa stanovujú zdravotné predpisy týkajúce sa živočíšnych vedľajších produktov neurčených pre ľudskú spotrebu, ak nie je opodstatnené použitie iného materiálu.

Je nepravdepodobné, že aminokyseliny vyrobené podľa týchto podmienok spracovania budú predstavovať akékoľvek riziko TSE a považujú sa za splňujúce toto usmernenie:

| — | aminokyseliny vyrobené z koží a kožiek procesom, ktorý zahŕňa vystavenie materiálu pH 1 až 2, následne pH > 11, po čom nasleduje tepelné ošetrenie pri 140 °C počas 30 minút pri tlaku 3 bary, |
| --- | --- |

—

aminokyseliny vyrobené z koží a kožiek procesom, ktorý zahŕňa vystavenie materiálu pH 1 až 2, následne pH > 11, po čom nasleduje tepelné ošetrenie pri 140 °C počas 30 minút pri tlaku 3 bary,

| — | výsledné aminokyseliny alebo peptidy sa po výrobe prefiltrujú a |
| --- | --- |

—

výsledné aminokyseliny alebo peptidy sa po výrobe prefiltrujú a

| — | analýza sa vykoná s použitím validovanej a citlivej metódy na účely kontroly akýchkoľvek reziduálnych intaktných makromolekúl, so stanoveným primeraným limitom. |
| --- | --- |

—

analýza sa vykoná s použitím validovanej a citlivej metódy na účely kontroly akýchkoľvek reziduálnych intaktných makromolekúl, so stanoveným primeraným limitom.

U aminokyselín pripravených za iných podmienok sa musí preukázať súlad s týmto usmernením.

6.9.   
  Peptóny

Peptóny sú čiastočnými hydrolyzátmi bielkoviny získanými enzýmovým alebo kyslým štiepením. Používajú sa v mikrobiologických živných pôdach na podporu nutričných požiadaviek mikroorganizmov, ktoré by sa mohli použiť ako inokula alebo pri fermentácii v priemyslovom meradle na výrobu humánnych a veterinárnych liekov vrátane vakcín. Existuje značný záujem o používanie rastlinnej bielkoviny ako alternatívy k bielkovine získanej zo zvierat. Avšak:

| — | v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije želatína, odkazuje sa na oddiel 6.2 (želatína) tohto usmernenia, |
| --- | --- |

—

v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije želatína, odkazuje sa na oddiel 6.2 (želatína) tohto usmernenia,

| — | v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije kazeín, odkazuje sa na oddiel 6.6 (mlieko a mliečne deriváty) tohto usmernenia, |
| --- | --- |

—

v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije kazeín, odkazuje sa na oddiel 6.6 (mlieko a mliečne deriváty) tohto usmernenia,

| — | v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije tkanivo TSE-relevantných živočíšnych druhov, tkanivo sa musí získať zo zvierat vhodných na spotrebu [pozri oddiel 3.2 (živočíšny zdroj) tohto usmernenia], ktoré nie sú staršie ako 30 mesiacov v prípade dobytka pochádzajúceho z krajín s kontrolovaným rizikom BSE (kategória B). Vek zvierat zohráva minimálnu rolu v prípade zvierat z krajín so zanedbateľným rizikom BSE (kategória A). |
| --- | --- |

—

v prípade, že sa ako zdrojový materiál bielkoviny použije tkanivo TSE-relevantných živočíšnych druhov, tkanivo sa musí získať zo zvierat vhodných na spotrebu [pozri oddiel 3.2 (živočíšny zdroj) tohto usmernenia], ktoré nie sú staršie ako 30 mesiacov v prípade dobytka pochádzajúceho z krajín s kontrolovaným rizikom BSE (kategória B). Vek zvierat zohráva minimálnu rolu v prípade zvierat z krajín so zanedbateľným rizikom BSE (kategória A).

---

(1)  Toto je v súčasnosti v štádiu posudzovania EFSA a ECDC. Najnovšie informácie možno získať na stránke: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2)  V januári 2005, po potvrdení BSE u jednej kozy vo Francúzsku, sa prijali dodatočné právne opatrenia súvisiace s monitorovaním a zintenzívneným testovaním malých prežúvavcov. Napriek zvýšenému dohľadu sa nezistili ďalšie prípady BSE u oviec ani kôz v EÚ.

(3)  Ú. v. ES L 311, 28.11.2001, s. 67.

(4)  Ú. v. ES L 311, 28.11.2001, s. 1.

(5)  Ú. v. ES L 147, 31.5.2001, s. 1.

(6)  Ú. v. ES L 273, 10.10.2002, s. 1. Nariadenie (ES) č. 1774/2002 bolo zrušené nariadením (ES) č. 1069/2009, ktoré sa bude uplatňovať od 4. marca 2011 (Ú. v. EÚ L 300, 14.11.2009, s. 1).

(7)  Výbor pre lieky na humánne použitie a jeho pracovná skupina pre biologické produkty vydali regulačné usmernenie a stanovisko k liekom získaným z ľudského tkaniva v súvislosti s CJD a vCJD. Toto usmernenie je k dispozícii na http://www.ema.europa.eu

(8)  Ošípané a vtáky, ktoré sú živočíšnymi druhmi mimoriadne zaujímavými z hľadiska výroby liekov, nie sú prirodzene náchylné na infekcie orálnou cestou. Z tohto dôvodu nepatria k TSE-relevantným živočíšnym druhom v zmysle tohto usmernenia. Ani psi, zajace a ryby nepatria k TSE-relevantným živočíšnym druhom v zmysle tohto usmernenia.

(9)  Pozri tiež Stanovisko k posúdeniu rizika prenosu pôvodcov živočíšnej spongiformnej encefalopatie prostredníctvom kmeňových inokul používaných pri výrobe veterinárnych očkovacích látok [EMEA/CVMP/019/01 – február 2001, prijaté Výborom pre veterinárne lieky (CVMP – Committee for Veterinary Medicinal products) v júli 2001, Ú. v. ES C 286, 12.10.2001, s. 12].

(10)  Ú. v. EÚ L 136, 30.4.2004, s. 1.

(11)  http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12)  Nariadenie (ES) č. 722/2007 (Ú. v. EÚ L 164, 26.6.2007, s. 7).

(13)  Ú. v. EÚ L 172, 30.6.2007, s. 84.

(14)  Vedecký riadiaci výbor vytvorený rozhodnutím Komisie 97/404/ES (Ú. v. ES L 169, 27.6.1997, s. 85) pomáha Komisii získavať najkvalitnejšie vedecké informácie dostupné vo veciach týkajúcich sa zdravia spotrebiteľa. Od mája 2003 jeho úlohu prevzal Európsky úrad pre bezpečnosť potravín (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15)  Klasifikácia podľa geografického rizika BSE (GBR) podľa Európskeho vedeckého riadiaceho výboru určuje úroveň pravdepodobnosti prítomnosti jedného kusu alebo viacerých kusov dobytka klinicky alebo pre-klinicky infikovaných BSE v danej krajine alebo regióne. Vymedzenie týchto štyroch kategórií je uvedené v tabuľke:

| Úroveň GBR | Prítomnosť jedného kusu alebo viacerých kusov dobytka klinicky alebo pre-klinicky infikovaných BSE v geografickom regióne/krajine |
| --- | --- |
| I | Vysoko nepravdepodobné |
| II | Nepravdepodobné, avšak nie vylúčené |
| III | Pravdepodobné, avšak nepotvrdené alebo potvrdené na nižšej úrovni |
| IV | Potvrdené vo vyššej miere (≥ 100 prípadov/1 milión kusov dospelého hovädzieho dobytka ročne) |

Úroveň GBR

Prítomnosť jedného kusu alebo viacerých kusov dobytka klinicky alebo pre-klinicky infikovaných BSE v geografickom regióne/krajine

I

Vysoko nepravdepodobné

II

Nepravdepodobné, avšak nie vylúčené

III

Pravdepodobné, avšak nepotvrdené alebo potvrdené na nižšej úrovni

IV

Potvrdené vo vyššej miere (≥ 100 prípadov/1 milión kusov dospelého hovädzieho dobytka ročne)

Správy o posúdení krajín z hľadiska GBR sú k dispozícii na webovej stránke SSC (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16)  Experti usudzujú, že systém klasifikácie GBR je dostatočne solídny, takže sa môže naďalej predbežne používať na preukázanie dodržiavania tohto usmernenia.

(17)  Stanovisko Vedeckého výboru pre biologické riziká k „šľachtiteľskému programu chovu oviec s rezistenciou voči TSE“: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18)  Vedecké stanovisko SSC k podmienkam týkajúcim sa „(uzatvorených) stád hovädzieho dobytka so zanedbateľným rizikom BSE“, prijaté na zasadnutí 22. – 23. júla 1999. http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19)  Tabuľky klasifikácie tkanív sú založené na najnovších usmerneniach WHO k distribúcii infektivity tkanív pri prenosných spongiformných encefalopatiách (2010) http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20)  EFSA skúma v súčasnosti Vedecké stanovisko k infektivite tkanív malých prežúvavcov v súvislosti s BSE/TSE (otázka č. EFSA-Q-2010-052). Aktualizovaná informácie sú k dispozícii na: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21)  Stanovisko SSC k metódam omračovania a riziku BSE (Riziko šírenia častí mozgu do krvi a do jatočného tela pri uplatňovaní určitých metód omračovania) prijaté na zasadaní 10. – 11. januára 2002 http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf.

Správa pracovnej skupiny EFSA o riziku BSE vyplývajúcom z rozšírenia častí mozgu v krvi a v jatočnom tele.

Otázka č. EFSA-Q-2003-122, prijatá 21. októbra 2004, http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22)  Analýza rizík a kritických kontrolných bodov

(23)  Usmernenia WHO týkajúce sa distribúcie infektivity tkanív pri prenosných spongiformných encefalopatiách (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24)  Usmernenie týkajúce sa preverovania výrobného postupu pri výrobe liekov získaných z plazmy v súvislosti s rizikom vCJD (CPMP/BWP/5136/03).

(25)  Na základe stanoviska Vedeckého výboru pre biologické riziká Európskeho úradu pre bezpečnosť potravín ku Kvantitatívnemu posúdeniu rizika BSE pre ľudí spôsobeného želatínou v súvislosti s rizikom zvyškového BSE, The EFSA Journal, 312, (1-28). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Požiadavky týkajúce sa výberu zdrojového materiálu a výroby sú opodstatnené pre perorálne a parenterálne podávanie želatíny v humánnych a veterinárnych liekoch.

(26)  Stanovisko Vedeckého výboru pre biologické riziká k posúdeniu vekovej hranice u dobytka, pokiaľ ide o odstraňovanie určitých materiálov so špecifikovaným rizikom (SRM – Specified Risk Materials). Otázka č. EFSA-Q-2004-146, prijaté 28. apríla 2005.

(27)  Usmernenia WHO týkajúce sa distribúcie infektivity tkanív pri prenosných spongiformných encefalopatiách (2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28)  Správa pracovnej skupiny EFSA o riziku BSE vyplývajúcom z roznesenia častí mozgu v krvi a v jatočnom tele. Otázka č. EFSA-Q-2003-122, prijaté 21. októbra 2004, http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29)  Usmernenie týkajúce sa preverovania výrobného postupu pri výrobe liekov získaných z plazmy v súvislosti s rizikom vCJD (CPMP/BWP/5136/03).

(30)  V prípade získavania zdrojov z krajín kategórie B dobytok by mal pochádzať z riadne vymedzených a zdokumentovaných stád.

(31)  Vyšší vek je možné povoliť, ak môže byť jednoznačne vylúčená krížová kontaminácia krvi materiálom CNS (napr. porážanie na účely halal stravy).

(32)  Preukázanie redukcie prionov sa nemusí vyžadovať v prípade, že je možné jednoznačne vylúčiť krížovú kontamináciu krvi materiálom CNS (napr. porážanie na účely halal stravy).

(33)  V súvislosti s mliekom a mliečnymi derivátmi z malých prežúvavcov pozrite prosím Stanovisko EFSA k otázke č. EFSA-Q-2008-310, prijaté 22. októbra 2008, http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34)  Výbor pre lieky na humánne použitie a jeho pracovná skupina pre biologické produkty vykonali posúdenie rizika laktózy vyrábanej s použitím teľacieho syridla, ako aj posúdenie súvisiacich právnych predpisov. Posúdenie rizika zahŕňalo zdroj zvierat, excíziu slezov a existenciu riadne definovaných postupov na zabezpečenie kvality. Kvalita akýchkoľvek náhrad mlieka používaných ako krmivo pre zvieratá, z ktorých sa získali slezy, je mimoriadne dôležitá. Správa je k nahliadnutiu na http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35)  Dočasné vyhlásenie týkajúce sa bezpečnosti syridla získaného z teliat na účely výroby laktózy, prijaté SSC na zasadnutí SSC 4. až 5. apríla 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36)  SSC vydal stanovisko k bezpečnosti živočíšneho syridla, najmä pokiaľ ide o riziká živočíšneho TSE a BSE, prijaté na zasadnutí SSC 16. mája 2002 (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

---

PRÍLOHA

Hlavné kategórie infektivity

Tabuľky uvedené nižšie sú prevzaté z usmernení WHO týkajúcich sa distribúcie infektivity v tkanivách pri prenosných spongiformných encefalopatiách (2010).

Údaje majú túto podobu:

| + | prítomnosť infektivity alebo PrPTSE |
| --- | --- |
| – | neprítomnosť zistiteľnej infektivity alebo PrPTSE |
| NT | netestované |
| ? | sporné alebo neisté výsledky |

+

prítomnosť infektivity alebo PrPTSE

–

neprítomnosť zistiteľnej infektivity alebo PrPTSE

NT

netestované

?

sporné alebo neisté výsledky

Kategória IA:   Tkanivá s vysokou infektivitou

| Tkanivo | Dobytok | Ovce a kozy | Losy a jelene |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Klusavka | CWD |
| Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE |
| Mozog | + | + | + | + | + | + |
| Miecha | + | + | + | + | NT | + |
| Retina | + | NT | NT | + | NT | + |
| Očný nerv (2) | + | NT | NT | + | NT | + |
| Miechové ganglia | + | + | + | + | NT | + |
| Ganglia trojklanného nervu | + | + | NT | + | NT | – |
| Hypofýza (3) | – | NT | + | + | NT | + |
| Dura mater (3) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Tkanivo

Dobytok

Ovce a kozy

Losy a jelene

BSE

Klusavka

CWD

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Mozog

+

+

+

+

+

+

Miecha

+

+

+

+

NT

+

Retina

+

NT

NT

+

NT

+

Očný nerv (2)

+

NT

NT

+

NT

+

Miechové ganglia

+

+

+

+

NT

+

Ganglia trojklanného nervu

+

+

NT

+

NT

–

Hypofýza (3)

–

NT

+

+

NT

+

Dura mater (3)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Kategória IB:   Tkanivá s nižšou infektivitou

| Tkanivo | Dobytok | Ovce a kozy | Losy a jelene |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Klusavka | CWD |
| Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE |
| Periferálny nervový systém |
| Periférne nervy | |+| | + | + | + | NT | + |
| Ganglia autonómnej nervovej sústavy (4) | NT | + | NT | + | NT | + |
| Lymforetikulárne tkanivá |
| Slezina | – | – | + | + | NT | + |
| Lymfatické uzliny | – | – | + | + | NT | + |
| Mandle | + | – | + | + | NT | + |
| Žmurka | + | – | [+] | + | NT | + |
| Týmus | – | NT | + | + | NT | – |
| Tráviaci trakt (5) |
| Pažerák | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Predžalúdok/oblasť ústia pažeráka (6)

  (iba prežúvavce) | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Žalúdok/slez | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Dvanástnik | – | – | [+] | + | NT | + |
| Lačník (7) | – | + | [+] | + | NT | NT |
| Ileum (7) | + | + | + | + | NT | + |
| Apendix | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Hrubé črevo/slepé črevo (7) | – | – | + | + | NT | + |
| Rektum | NT | NT | NT | + | NT | + |
| Tkanivá rozmnožovacej sústavy |
| Placenta (8) | – | NT | + | + | NT | – |
| Vaječníky (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Maternica (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Iné tkanivá |
| Mliečna žľaza/vemeno (9) | – | NT | – | + | NT | NT |
| Kožka/koža (3), (10) | – | NT | – | + | [+] | [+] |
| Tukové tkanivá | – | NT | NT | NT | [+] | NT |
| Srdce/osrdcovník | – | NT | – | NT | NT | + |
| Pľúca | – | NT | – | – | NT | + |
| Pečeň (3) | – | NT | + | – | NT | – |
| Obličky (3), (11) | – | – | [+] | + | NT | + |
| Nadobličky | [+] | + | + | – | NT | + |
| Pankreas (3) | – | NT | + | NT | NT | + |
| Kostná dreň (12) | (+) | NT | + | NT | NT | – |
| Kostrové svaly (13) | [+] | NT | [+] | + | [+] | – |
| Jazyk (14) | – | NT | [+] | + | NT | – |
| Cievy | – | NT | NT | + | NT | – |
| Sliznica nosa (15) | – | NT | + | + | NT | + |
| Slinná žľaza | – | NT | + | NT | – | – |
| Rohovka (16) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Telové tekutiny, sekréty a exkréty |
| Mozgovomiechový mok | – | NT | + | – | NT | NT |
| Krv (17) | – | ? | + | ? | + | ? |
| Sliny | NT | NT | – | NT | + | [–] |
| Mlieko (18) | – | – | + | [+] | NT | NT |
| Moč (19) | – | NT | – | – | –[+] | [+] |
| Stolica (19) | – | NT | – | NT | –[+] | NT |

Tkanivo

Dobytok

Ovce a kozy

Losy a jelene

BSE

Klusavka

CWD

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Periferálny nervový systém

Periférne nervy

|+|

+

+

+

NT

+

Ganglia autonómnej nervovej sústavy (4)

NT

+

NT

+

NT

+

Lymforetikulárne tkanivá

Slezina

–

–

+

+

NT

+

Lymfatické uzliny

–

–

+

+

NT

+

Mandle

+

–

+

+

NT

+

Žmurka

+

–

[+]

+

NT

+

Týmus

–

NT

+

+

NT

–

Tráviaci trakt (5)

Pažerák

–

NT

[+]

+

NT

+

Predžalúdok/oblasť ústia pažeráka (6)

(iba prežúvavce)

–

NT

[+]

+

NT

+

Žalúdok/slez

–

NT

[+]

+

NT

+

Dvanástnik

–

–

[+]

+

NT

+

Lačník (7)

–

+

[+]

+

NT

NT

Ileum (7)

+

+

+

+

NT

+

Apendix

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Hrubé črevo/slepé črevo (7)

–

–

+

+

NT

+

Rektum

NT

NT

NT

+

NT

+

Tkanivá rozmnožovacej sústavy

Placenta (8)

–

NT

+

+

NT

–

Vaječníky (3)

–

NT

–

–

NT

–

Maternica (3)

–

NT

–

–

NT

–

Iné tkanivá

Mliečna žľaza/vemeno (9)

–

NT

–

+

NT

NT

Kožka/koža (3), (10)

–

NT

–

+

[+]

[+]

Tukové tkanivá

–

NT

NT

NT

[+]

NT

Srdce/osrdcovník

–

NT

–

NT

NT

+

Pľúca

–

NT

–

–

NT

+

Pečeň (3)

–

NT

+

–

NT

–

Obličky (3), (11)

–

–

[+]

+

NT

+

Nadobličky

[+]

+

+

–

NT

+

Pankreas (3)

–

NT

+

NT

NT

+

Kostná dreň (12)

(+)

NT

+

NT

NT

–

Kostrové svaly (13)

[+]

NT

[+]

+

[+]

–

Jazyk (14)

–

NT

[+]

+

NT

–

Cievy

–

NT

NT

+

NT

–

Sliznica nosa (15)

–

NT

+

+

NT

+

Slinná žľaza

–

NT

+

NT

–

–

Rohovka (16)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Telové tekutiny, sekréty a exkréty

Mozgovomiechový mok

–

NT

+

–

NT

NT

Krv (17)

–

?

+

?

+

?

Sliny

NT

NT

–

NT

+

[–]

Mlieko (18)

–

–

+

[+]

NT

NT

Moč (19)

–

NT

–

–

–[+]

[+]

Stolica (19)

–

NT

–

NT

–[+]

NT

Kategória IB:   Tkanivá s nižšou infektivitou

| Tkanivo | Dobytok | Ovce a kozy | Losy a jelene |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Klusavka | CWD |
| Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE | Infektivita (1) | PrPTSE |
| Tkanivá rozmnožovacej sústavy |
| Semenníky | – | NT | – | – | NT | – |
| Prostata/epididymis/semenný mechúrik | – | NT | – | – | NT | – |
| Sperma | – | NT | – | – | NT | NT |
| Tekutiny placenty | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Plod (20) | – | NT | – | – | NT | (–) |
| Embryá (20) | – | NT | ? | NT | NT | NT |
| Tkanivá pohybovej sústavy |
| Kosti | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Šľachy | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Iné tkanivá |
| Ďasnové tkanivá | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Zubná dreň | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Trachea | – | NT | NT | NT | NT | – |
| Štítna žľaza | NT | NT | – | NT | NT | – |
| Telové tekutiny, sekréty a exkréty |
| Mledzivo (21) | (–) | – | (?) | NT | NT | NT |
| Pupočníková krv (21) | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Pot | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Slzy | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Nosové hlieny | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Žlč | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Tkanivo

Dobytok

Ovce a kozy

Losy a jelene

BSE

Klusavka

CWD

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Infektivita (1)

PrPTSE

Tkanivá rozmnožovacej sústavy

Semenníky

–

NT

–

–

NT

–

Prostata/epididymis/semenný mechúrik

–

NT

–

–

NT

–

Sperma

–

NT

–

–

NT

NT

Tekutiny placenty

–

NT

NT

NT

NT

NT

Plod (20)

–

NT

–

–

NT

(–)

Embryá (20)

–

NT

?

NT

NT

NT

Tkanivá pohybovej sústavy

Kosti

–

NT

NT

NT

NT

NT

Šľachy

–

NT

NT

NT

NT

NT

Iné tkanivá

Ďasnové tkanivá

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Zubná dreň

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Trachea

–

NT

NT

NT

NT

–

Štítna žľaza

NT

NT

–

NT

NT

–

Telové tekutiny, sekréty a exkréty

Mledzivo (21)

(–)

–

(?)

NT

NT

NT

Pupočníková krv (21)

–

NT

NT

NT

NT

NT

Pot

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Slzy

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Nosové hlieny

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Žlč

NT

NT

NT

NT

NT

NT

---

(1)  Biologické skúšky infektivity ľudských tkanív sa uskutočnili buď u primátov, alebo u myší (alebo u oboch); biologické skúšky tkanív dobytka sa uskutočnili buď u dobytka, alebo u myší (alebo u oboch), a väčšina biologických skúšok tkanív oviec a/alebo kôz sa uskutočnila iba u myší. Pokiaľ ide o ovce a kozy, nie všetky výsledky sú zhodné pre oba druhy; napríklad dve kozy (ale žiadna ovca) sa nakazili BSE prirodzenou cestou [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. Podobne bola väčšina výsledkov opísaných pre CWD získaná zo štúdií na jeleňoch a zistenia u losov a iných jeleňovitých nemusia byť identické.

(2)  Na experimentálnych modeloch TSE sa ukázalo, že cez očný nerv dochádza k neuroinvázii a že obsahuje vysoké titry infektivity.

(3)  Neboli nahlásené žiadne údaje z experimentov o infektivite ľudskej hypofýzy alebo dura mater, pokiaľ ide o všetky formy ľudskej TSE, ale posmrtne získané kúsky dura mater a rastový hormón získaný posmrtne z hypofýz preniesli nákazu na stovky ľudí, a preto sa musia zahrnúť do kategórie vysokorizikových tkanív. PrPTSE bol zistený technikou immunoblot v dura mater pacienta infikovaného vCJD, ktorý zomrel v Spojených štátoch po nezvyčajne dlhej inkubačnej dobe (pozri takisto tabuľku IB s ostatnými pozitívnymi tkanivami: koža, obličky, pečeň, pankreas, vaječníky a maternica) [Notari et al., 2010]. Je nutné uviesť, že v skorších štúdiách početných prípadov vyšetrovaných v Spojenom kráľovstve sa tieto tkanivá ukázali ako negatívne [Ironside et al., 2002; Head et al., 2004].

(4)  V prípade dobytku sa uvádza, že PrPTSE je nepravidelne prítomný v črevnej spleti v distálnom ileu, ale z imunologicko-histologicko-chemického vyšetrenia tkanív z jediného kusu dobytka, ktorý uhynul v dôsledku BSE v Japonsku, vyplýva (aj keď nie jednoznačne), že PrPTSE je prítomný aj v myenterických spletiach celého tenkého a hrubého čreva [Kimura and Haritani, 2008].

(5)  V prípade vCJD je PrPTSE obmedzený na lymfatické a nervové tkanivo napojené na črevá (hlieny, svalovina a seróza sú negatívne).

(6)  Predžalúdky prežúvavcov (čepiec, bachor a kniha) sa vo veľkej miere konzumujú, tak ako aj vlastný žalúdok (slez). Dobytčí slez (a niekedy ovčí) je takisto zdrojom syridla.

(7)  Keď bola pri pokusnom nainfikovaní dobytka použitá veľká dávka BSE (orálne), infektivita sa zistila v lačníku a v spojení ilea a slepého čreva u transgénových myší nadmerne exprimujúcich PrP [Dr. M Groschup]. PrPTSE bol zistený v malom počte prípadov v lymfatickom tkanive ilea [Terry et al., 2003] a v ešte menšom počte prípadov v lymfatickom tkanive lačníka dobytka taktiež nainfikovaného orálnou cestou [EFSA, 2009].

(8)  Jediné hlásenie prenosu infekcie zriedkavo sa vyskytujúcej CJD z ľudskej placenty nebolo nikdy potvrdené a takýto prenos sa považuje za nepravdepodobný.

(9)  PrPTSE bol zistený u oviec infikovaných klusavkou a trpiacich na chronickú mastitídu, ale nikdy u oviec, u ktorých sa mastitída nevyskytovala [Ligios et al., 2005].

(10)  Štúdie uskutočnené na škrečkoch orálne neinfikovaných klusavkou ukázali, že PrPTSE sa v koži ukladalo hlavne v drobných nervových vláknach. Takisto bolo hlásené, že apikálna pokožka („zamat“) na paroží jeleňov nainfikovaných CWD obsahuje PrPTSE a vykazuje infektivitu [Angers et al., 2009].

(11)  PrPTSE bol zistený imunocytochemickou metódou v obličkovej panvičke ovce nainfikovanej klusavkou [Siso et al., 2006] a v lymfatických folikuloch v spojivovom tkanive pri obličkovej panvičke u jelenca ušatého (Odocoileus hemionus) infikovaného CWD [Fox et al., 2006].

(12)  Pri viacerých pokusoch o prenos BSE na dobytok, pri ktorých mu bol orálne podávaný mozog nainfikovaný BSE, sa preukázala pozitivita kostnej drene len v jedinom prípade [Wells et al., 1999; Wells et al., 2005; Sohn et al., 2009].

(13)  Prostredníctvom svalových homogenátov sa choroba nepreniesla z ľudí so zriedkavo sa vyskytujúcou CJD na primáty, ani nákaza z dobytka infikovaného BSE na iný dobytok. Prostredníctvom intracerebrálneho naočkovania pološľachovitého svalového homogenátu (vrátane nervových a lymfatických prvkov) z jednej kravy s klinickou BSE však došlo k prenosu nákazy na transgénové myši nadmerne exprimujúce PrP v miere, ktorá poukazuje na stopy infektivity [Buschmann and Groschup, 2005]. Takisto nedávne uverejnené, ako aj neuverejnené štúdie opisujú prítomnosť PrPTSE v kostrových svaloch hlodavcov pokusne nainfikovaných klusavkou a vCJD [Beekes et al., 2005], pri pokusne navodených, ako aj prirodzených infekciách klusavkou v prípade oviec a kôz [Andreoletti et al., 2004], u oviec, ktoré boli orálnou cestou pokusne nainfikované BSE [Andreoletti, neuverejnené údaje] a u ľudí trpiacich na zriedkavo sa vyskytujúce, iatrogénne, ako aj variantné formy CJD [Glatzel et al., 2003; Kovacs et al., 2004; Peden et al., 2006]. Biologické skúšky svalov transgénových myší nadmerne exprimujúcich PrP jeleňovitých dokazujú infektivitu u jelenca ušatého (Odocoileus hemionus) nainfikovaného CWD [Angers et al, 2006] a prebiehajú pokusy, ktorých cieľom je zistiť, či zistiteľný PrPTSE pri iných formách TSE je takisto spojený s infektivitou.

(14)  Biologická skúška infektivity jazyka dobytka bola negatívna, ale prítomnosť infektivity v palatálnej mandli vzbudila obavy z možnej infektivity v tkanive koreňa jazyka, ktoré sa pri zabíjaní nie vždy odstraňuje [Wells et al., 2005; EFSA, 2008]. U oviec prirodzene nainfikovaných klusavkou 7 z 10 jedincov vykazovalo zistiteľný PrPTSE v jazyku [Casalone et al., 2005; Corona et al., 2006].

(15)  Obmedzené hlavne na regióny, ktoré sa zúčastňujú „čuchového zmyslového vnímania“.

(16)  Keďže spomedzi stoviek tisíc príjemcov bol len jeden prípad iatrogénnej CJD s určitosťou pripísaný transplantácii rohovky (ďalší jeden prípad sa považuje za pravdepodobný a iný prípad za iba možný), bola rohovka zaradená do kategórie tkanív s nižším rizikom. Ostatné tkanivá prednej komory (šošovka, komorová voda, dúhovka, spojivka) boli s negatívnym výsledkom vyšetrené na vCJD, ako aj ostatné humánne TSE, a neexistuje žiaden epidemiologický dôkaz o iatrogénnom prenose choroby ich prostredníctvom.

(17)  Veľké množstvo údajov zo štúdií o infektivite krvi hlodavcov pokusne nainfikovaných TSE bolo rozšírené o nedávne štúdie dokumentujúce infektivitu krvi oviec s prirodzene sa vyskytujúcou klusavkou a oviec, ktorým bola daná transfúzia krvi dobytka infikovaného BSE [Houston et al., 2008]; jeleňov s prirodzene sa vyskytujúcou CWD [Mathiason et al., 2006] a (na základe epidemiologických pozorovaní) infektivitu frakcie červených krviniek (ktorá zahŕňa značné množstvá plazmy aj leukocytov) štyroch darcov krvi v predklinickej fáze infekcií vCJD [recenzia v Brown, 2006; Hewitt et al., 2006]. Podanie plazmatického faktoru VIII malo takisto potenciálny vplyv na subklinickom prípade vCJD u pacienta s hemofíliou [Peden et al., 2010]. Ukázalo sa, že prostredníctvom krvi nedochádza k prenosu ochorenia z ľudí s akoukoľvek formou „klasickej“ TSE [Dorsey et al., 2009], ani z dobytka trpiaceho BSE (vrátane krvi z plodu teľaťa). Početné laboratóriá používajúce nové, vysoko citlivé metódy na detekciu PrPTSE hlásili úspešnosť pri rozličných živočíšnych a humánnych TSE. Viaceré však mali problémy dosiahnuť reprodukovateľné výsledky v plazme a doteraz nie je jasné, či pozitívne výsledky implikujú potenciál prenosnosti choroby, buď z dôvodu falošných pozitívnych výsledkov, alebo „skutočných“ pozitívnych výsledkov, ktoré sú založené na koncentráciách PrPTSE pod hranicou prenosnosti. Majúc na zreteli uvedené (a z dôvodu, že doteraz nie sú k dispozícii žiadne údaje o slepých skúškach vzoriek z prirodzene infikovaných ľudí alebo zvierat) dospela skupina odborníkov k názoru, že je ešte príliš skoro na to, aby sa mohla vyhodnotiť validita týchto testov s dostatočnou istotou, ktorá by umožňovala vyvodiť negatívny alebo pozitívny záver.

(18)  Dôkaz o tom, že infektivita nie je prítomná v mlieku z hovädzieho dobytka infikovaného BSE, zahŕňa časovo-priestorové epidemiologické pozorovania, na základe ktorých sa nepodaril zistiť prenos z matky na teľatá, ktoré cicali materské mlieko počas dlhej doby; klinické pozorovania viac ako stoviek teliat, ktoré cicali mlieko infikovaných kráv, u ktorých sa nerozvinula BSE, a experimentálne pozorovania toho, že pri intracerebrálnom ani ústnom podaní mlieka infikovaných kráv chovaných do veku presahujúceho minimálne inkubačné obdobie myšiam nedošlo k prenosu nákazy [Middleton and Barlow, 1993; Taylor et al., 1995]. PrPTSE sa nezistil ani v mlieku dobytka, ktoré sa nachádzalo v inkubačnej fáze BSE po pokusnom nainfikovaní ústnou cestou [SEAC, 2005]. Boli však zistené nízke hladiny (μg až ng/l) normálneho PrP v mlieku zvierat aj ľudí [Franscini et al., 2006]. PrPTSE bol zistený v mliečnych žľazách oviec nainfikovaných klusavkou a trpiacich na chronickú mastitídu [Ligios et al., 2005] a celkom nedávno bolo hlásené, že prostredníctvom mlieka (ktoré v niektorých prípadoch obsahovalo aj mledzivo) z oviec nainfikovaných klusavkou došlo k prenosu na zdravé zvieratá [Konold et al., 2008; Lacroux et al., 2008].

(19)  Prostredníctvom zmiešaného inokula moču a stolice z jeleňov prirodzene infikovaných CWD sa nákaza nepreniesla počas 18–mesačnej doby pozorovania po naočkovaní zdravých jeleňov heterozygotným (96 G/S) genotypom PRNP [Mathiason et al., 2006]. V nedávnych biologických skúškach na transgénových myšiach však došlo k prenosu nákazy tak z moču [Haley et al., 2009], ako aj zo stolice [Tamgüney et al., 2009]. Okrem toho myši s lymfocytickou nefritídou, ktoré boli pokusne nainfikované klusavkou, preukazovali v mocí PrPTSE i infektivitu, a síce počas biologických skúšok u transgénových myší [Seeger et al., 2005]. Veľmi nízka úroveň infektivity bola takisto zistená v moči (a histologicky normálnych obličkách) škrečkov pokusne nainfikovaných klusavkou [Gregori and Rohwer, 2007; Gonzalez-Romero et al., 2008]. Okrem toho v prípade škrečkov pokusne nainfikovaných klusavkou (orálnou cestou) bola dokázaná infektivita v stolici, a to pri biologických skúškach u transgénových myší nadmerne exprimujúcich PrP [Safar et al., 2008].

(20)  Embryá dobytka postihnutého BSE neprenášali nákazu na myši, ale žiadne merania infektivity sa nevykonali na iných tkanivách plodov teliat ako na krvi (negatívne biologické skúšky u myší). [Fraser and Foster, 1994]. Teľatá narodené matkám, ktoré dostali embryá od dobytka postihnutého BSE, prežili počas sledovania až do siedmich rokov, a vyšetrenie mozgov tak nepostihnutých matiek, ako aj ich potomstva neodhalilo žiadnu spongiformnú encefalopatiu ani PrPTSE. [Wrathall et al., 2002].

(21)  Dávnejšie hlásený prenos infektivity zriedkavo sa vyskytujúcej CJD z ľudskej pupočníkovej krvi a mledziva nebol nikdy potvrdený a považuje sa za nepravdepodobný. Výsledok biologickej skúšky materiálu z kravy postihnutej BSE na transgénových myšiach nadmerne exprimujúcich PrP hovädzieho dobytka bol negatívny [Buschmann and Groschup, 2005] a PrPTSE sa nezistil v mledzive dobytka, ktoré sa nachádzalo v inkubačnej fáze BSE po pokusnom nainfikovaní ústnou cestou [SEAC, 2005].

---