# Europos Sąjungos C 73/2011

| | ISSN 1725-521X
  doi:10.3000/1725521X.C_2011.073.lit |
| --- | --- |
| Europos Sąjungos
  oficialusis leidinys | C 73 |
| | |
| Leidimas lietuvių kalba | Informacija ir prane_imai | 54 tomas2011m. kovo 5d. |

ISSN 1725-521X

doi:10.3000/1725521X.C_2011.073.lit

Europos Sąjungos

oficialusis leidinys

C 73

Leidimas lietuvių kalba

Informacija ir prane_imai

54 tomas2011m. kovo 5d.

---

| Prane_imo Nr. | Turinys | Puslapis |
| --- | --- | --- |
| | IV   Pranešimai |
| | EUROPOS SĄJUNGOS INSTITUCIJŲ, ĮSTAIGŲ IR ORGANŲ PRANEŠIMAI |
| | Europos Komisija |
| 2011/C 073/01 | Rekomendacijos dėl gyvūnų spongiforminių encefalopatijų sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo (EMA/410/01 3 red.) | 1 |

Prane_imo Nr.

Turinys

Puslapis

IV   Pranešimai

EUROPOS SĄJUNGOS INSTITUCIJŲ, ĮSTAIGŲ IR ORGANŲ PRANEŠIMAI

Europos Komisija

2011/C 073/01

Rekomendacijos dėl gyvūnų spongiforminių encefalopatijų sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo (EMA/410/01 3 red.)

1

| LT | |
| --- | --- |

LT

---

IV Pranešimai

EUROPOS SĄJUNGOS INSTITUCIJŲ, ĮSTAIGŲ IR ORGANŲ PRANEŠIMAI

Europos Komisija

| 5.3.2011 | LT | Europos Sąjungos oficialusis leidinys | C 73/1 |
| --- | --- | --- | --- |

5.3.2011

LT

Europos Sąjungos oficialusis leidinys

C 73/1

---

Rekomendacijos dėl gyvūnų spongiforminių encefalopatijų sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos mažinimo (EMA/410/01 3 red.)

2011/C 73/01

Šiame dokumente pateikiamos rekomendacijos dėl gyvūnų spongiforminių encefalopatijų sukėlėjų plitimo per žmonėms skirtus ar veterinarinius vaistus rizikos sumažinimo.

Ši trečioji rekomendacijų dėl užkrečiamosios spongiforminės encefalopatijos (USE) techninė peržiūra atlikta siekiant atsižvelgti į mokslo pažangą užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų srityje, taip pat į visame pasaulyje besikeičiančią padėtį, susijusią su galvijų spongiformine encefalopatija (GSE).

Siekiant pateikti šalių ir regionų klasifikaciją pagal jų GSE riziką, persvarstytose rekomendacijose bus nurodytos Pasaulio gyvūnų sveikatos organizacijos (PGSO) nustatytos taisyklės, kuriomis pakeista ankstesnė Geografinė galvijų spongiforminės encefalopatijos rizikos (GGR) klasifikacija. Vis dėlto toms šalims, kurios suskirstytos pagal GGR kriterijus, bet kol kas nesuskirstytos pagal PGSO kriterijus, turėtų būti taikoma dabartinė GGR klasifikacija, jeigu nėra reikšmingų jų GSE rizikos pokyčių įrodymų.

Pateikti nauji želatinos ir galvijų kraujo darinių, naudojamų žmonėms skirtų ar veterinarinių vaistų gamybai, gavimo sąlygų ir perdirbimo kriterijai, taip pat įtrauktas naujas poskyris apie peptonus.

Šia redakcija pakeičiama ankstesnė rekomendacijų redakcija (EMEA/410/01 2 red., paskelbta
  Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje C 24, 2004 1 28, p. 6). Siūloma šių persvarstytų rekomendacijų taikymo data – 2011 m. liepos 1 d.

1.   ĮVADAS

1.1.   
  Mokslinės žinios

Užkrečiamosios spongiforminės encefalopatijos (USE) yra lėtinės degeneracinės nervų ligos, kurioms būdingas patologinės ląstelinio glikoproteino (žinomo kaip PrP arba priono baltymas) izoformos susikaupimas. Patologinė PrP izoforma (PrPUSE) skiriasi nuo normalaus PrP (PrPc) tuo, kad yra itin atspari proteazei ir denatūracijai karščiu. PrPUSE laikoma infekciniu sukėlėju, atsakingu už USE ligos perdavimą.

Gyvūnai serga šiomis užkrečiamosioms spongiforminėms encefalopatijoms priskiriamomis ligomis:

| — | galvijai – galvijų spongiformine encefalopatija (GSE), |
| --- | --- |

—

galvijai – galvijų spongiformine encefalopatija (GSE),

| — | avys ir ožkos – skrepi liga, |
| --- | --- |

—

avys ir ožkos – skrepi liga,

| — | elninių šeimos gyvūnai (elniai ir briedžiai) – lėtine išsekimo liga (LIL), |
| --- | --- |

—

elninių šeimos gyvūnai (elniai ir briedžiai) – lėtine išsekimo liga (LIL),

| — | ūkiuose auginamos audinės – užkrečiamąja audinių encefalopatija, |
| --- | --- |

—

ūkiuose auginamos audinės – užkrečiamąja audinių encefalopatija,

| — | katinių šeimos gyvūnai (ypač naminės katės ir nelaisvėje laikomos didžiosios katės) – katinių spongiformine encefalopatija, ir |
| --- | --- |

—

katinių šeimos gyvūnai (ypač naminės katės ir nelaisvėje laikomos didžiosios katės) – katinių spongiformine encefalopatija, ir

| — | zoologijos soduose laikomų egzotinių kanopinių šeimos gyvūnų spongiformine encefalopatija. |
| --- | --- |

—

zoologijos soduose laikomų egzotinių kanopinių šeimos gyvūnų spongiformine encefalopatija.

Žmonės serga tokiomis spongiforminės encefalopatijos formomis, kaip įvairios Kroicfeldo-Jakobo ligos (KJL) atmainos, kuru liga, Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) sindromas ir mirtina šeiminė nemiga.

Gauta pranešimų apie jatrogeninį užsikrėtimą spongiformine encefalopatija. Avys buvo atsitiktinai užkrėstos skrepi liga paskiepijus jas vakcina nuo infekcinio avių encefalomielito, pagaminta naudojant iš įvairių avių paimtas formaldehidu apdorotas smegenis ir blužnį, tarp kurių netyčia pateko ir skrepi liga užkrėstų avių audinių. Avys ir ožkos taip pat buvo užkrėstos skrepi liga paskiepijus jas formaldehidu inaktyvinta vakcina nuo užkrečiamosios agalaktijos, pagaminta iš Mycoplasma agalactiae užsikrėtusių avių galvos smegenų ir pieno liaukų homogenatų. Gauta pranešimų apie žmonių užsikrėtimo KJL atvejus, aiškintus parenteriniu augimo hormono ir gonadotropino, gautų iš kadaverinės žmogaus hipofizės, vartojimu. Kai kurie KJL atvejai taip pat aiškinti užkrėstų instrumentų naudojimu atliekant smegenų operaciją ir žmogaus kietojo smegenų dangalo ir ragenos persodinimu.

Tarprūšinį USE perdavimą riboja tam tikros natūralios kliūtys: užkrečiamumas yra susijęs su kilmės rūšimi, priono atmaina, doze, poveikio būdu, o kai kurių rūšių atveju – su ligos nešiotojo PRNP geno aleliu. Vienos rūšies gyvūnai esant tinkamoms sąlygoms gali užsikrėsti nuo kitų rūšių gyvūnų.

GSE pirmą kartą diagnozuota 1986 m. Jungtinėje Karalystėje, kur ja užsikrėtė daug galvijų ir pavienių bandų. Aišku, kad GSE yra per maistą plintanti liga, kuria užsikrečiama per pašarą (pvz., mėsą ir kaulų miltus), gautą iš USE užsikrėtusių gyvūnų. GSE atvejų pasitaikė ir kitose šalyse, kuriose rasta užsikrėtusių iš Jungtinės Karalystės įvežtų arba vietos gyvūnų. Yra įtikinamų įrodymų, kad variantinės KJL (vKJL) priežastis yra sukėlėjas, sukeliantis GSE. Todėl naudojant natūraliai USE ligų veikiamų gyvūnų, ypač galvijų rūšių, biologines medžiagas vaistų gamybai reikia ir toliau laikytis atsargumo.

Vykdant aktyvios stebėsenos programas Europoje, Šiaurės Amerikoje ir Japonijoje retais pavieniais atvejais nustatytos dvi anksčiau nežinomos atipinės GSE (GSE-A, taip pat vadinamos GASE, ir GSE-V) formos. „A“ ir „V“ atitinka apatinę ir viršutinę proteazei atsparių PrPUSE izoformų elektroforezinę poziciją. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad atipinės GSE atvejai nustatyti šalyse, kuriose iki šiol nebūta klasikinės GSE atvejų, pvz., Švedijoje, arba šalyse, kuriose nustatyti tik keli klasikinės GSE atvejai, pvz., Kanadoje ar JAV. Atliekant bandymus atipinės GSE sukėlėju užkrėstos transgeninės pelės su žmogaus priono baltymo ekspresija ir krabaėdės makakos.

Skrepi ligos atvejų pasitaiko visame pasaulyje, pranešimų apie ją gauta daugumoje Europos šalių. Labiausiai ji paplitusi Kipre. Nors žmonės jau daugiau kaip 250 metų serga natūraliai kylančia skrepi liga, nėra jokių epidemiologinių įrodymų, kuriais remiantis žmonių užsikrėtimą skrepi liga būtų galima susieti su spongiforminėmis encefalopatijomis (1). Tačiau išlieka teorinė ir šiuo metu kiekybiškai neįvertinama rizika, kad avims galėjo būti sušerta užkrėstų baltyminių papildų. Taip pat reikėtų daryti prielaidą, kad GSE sukėlėjas, per užkrėstą pašarą patekęs į nedidelių atrajotojų populiaciją, greičiausiai bus perdirbtas ir pasidaugins (2).

Siekiant sukurti tyrimus ir dėl esminių mokslinių priežasčių domimasi ląstelių užkrėtimu USE sukėlėjais. Gauta pranešimų apie dalinę sėkmę – paprastai, bet ne visada, naudojant nervinių ląstelių linijas. Ląstelei užkrėsti reikalingos sąlygos nėra pakankamai gerai suprantamos, o procesas sudėtingas – jam reikalingi ypatingi sukėlėjo ir ląstelės deriniai. Manoma, kad netikslinga teikti konkrečias rekomendacijas dėl ląstelių substratų naudojimo biologinių ir naudojant biotechnologijas gaunamų medžiagų gamybai. Vis dėlto atliekant rizikos vertinimus reikėtų atsižvelgti į ląstelių linijų užkrėtimo USE sukėlėjais galimybę.

1.2.   
  Atitiktis reikalavimams

Rizikos vertinimas. Kadangi kai kurių vaistų gamybai būtina naudoti gyvūnines medžiagas, o visiškai pašalinti riziką jos atsiradimo vietoje retai kada įmanoma, priemonės, kurių imtasi gyvūnų USE plitimo per vaistus rizikai valdyti, yra greičiau rizikos mažinimo, o ne rizikos šalinimo priemonės. Todėl atitiktis reikalavimams turėtų būti grindžiama rizikos vertinimu atsižvelgiant į visus šiose rekomendacijose pateiktus susijusius veiksnius (žr. toliau).

Teisinis pagrindas. Šias rekomendacijas paskelbė Europos Komisija, vadovaudamasi:

2001 m. lapkričio 6 d. Europos parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus, su pakeitimais I priedo I dalies 3 modulio 3.2 skirsniu Turinys: bendrieji principai ir reikalavimai ir 9 konstatuojamąja dalimi (3) ir

Direktyvos 2001/82/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio veterinarinius vaistus, su pakeitimais I priedo I antraštinės dalies 2 dalies C skirsniu Pradinių vaistinių medžiagų gamyba ir kontrolė
   (4).

Šiose direktyvose reikalaujama, kad asmenys, teikiantys paraišką gauti žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų rinkodaros leidimą, įrodytų, jog vaistai pagaminti vadovaujantis naujausia šių rekomendacijų redakcija, paskelbta Europos Sąjungos oficialiajame leidinyje. Gavus rinkodaros leidimą, šio įsipareigojimo būtina ir toliau laikytis.

Iš esmės Europos Parlamento ir Tarybos reglamente (EB) Nr. 999/2001 (5) apibrėžtas nurodytų pavojingų medžiagų principas netaikomas vaistams. Tačiau Reglamente (EB) Nr. 1774/2002 (6), kuris taikomas nuo 2003 m. gegužės 1 d., nustatomos sveikatos taisyklės gyvūniniams šalutiniams produktams, neskirtiems vartoti žmonėms. Paprastai, nebent būtų tinkamai pagrįsta kitaip, visi gyvūniniai šalutiniai produktai, naudojami kaip pradinės medžiagos vaistų gamybai, turėtų būti „3 kategorijos (t. y. saugios) arba lygiavertės medžiagos“, kaip apibrėžta Reglamente (EB) Nr. 1774/2002. Norint pateisinti iš kitų didelės užkrečiamumo rizikos pradinių medžiagų gautų medžiagų naudojimą būtina atlikti tinkamą naudos ir rizikos santykio vertinimą (žr. toliau).

Šias rekomendacijas reikėtų skaityti kartu su įvairiais ES teisiniais dokumentais, įskaitant nuo 1991 m. laipsniškai įgyvendinamus Komisijos sprendimus. Jei taikoma, nuorodos į šiuos sprendimus pateikiamos tekste. Žmonėms skirtų vaistų komiteto (CHMP) ir Veterinarinių vaistų komiteto (CVMP) pareiškimai dėl pozicijų ir aiškinamosios pastabos vis dar taikytini siekiant atitikties reikalavimams, nebent šiose rekomendacijose nurodyta kitaip.

Bendroji monografija, pavadinta „Produktai, keliantys gyvūnų spongiforminių encefalopatijų sukėlėjų plitimo riziką“, įtraukta į Europos farmakopėją. Ši monografija, kurioje daroma nuoroda į Europos farmakopėjos bendrąjį skyrių, identiška rekomendacijoms. Monografijoje pateikiamas tinkamumo pažymėjimų išdavimo, kaip procedūros, taikomos siekiant įrodyti žmonėms skirtų ir veterinarinių vaistų gamybai naudojamų medžiagų atitiktį su USE susijusiems reikalavimams, pagrindas.

Rekomendacijų paaiškinimas. Kadangi mokslinis užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų, ypač šių ligų patogenezės, suvokimas nuolat keičiasi, ateityje CHMP ir jo Biologijos darbo grupei kartu su CVMP ir jo Imunologijos darbo grupe kartais reikės parengti papildomas gaires – pareiškimus dėl pozicijų ar aiškinamąsias pastabas šioms rekomendacijoms paaiškinti. Papildomas gaires skelbia Komisija, jos taip pat skelbiamos Europos vaistų agentūros interneto svetainėje ir į jas atitinkamai atsižvelgiama Europos vaistų ir sveikatos priežiūros kokybės direktorato (EDQM) patvirtinimo taikymo srityje.

2.   TAIKYMO SRITIS

Su USE tiesiogiai susijusios gyvūnų rūšys. Galvijai, avys, ožkos ir gyvūnai, išskyrus žmones (7) ir nežmoginius primatus, natūraliai linkę užsikrėsti užkrečiamosios spongiforminės encefalopatijos sukėlėjais arba linkę užsikrėsti peroraliniu būdu, apibrėžiami kaip su USE tiesiogiai susijusių gyvūnų rūšys (8).

Medžiagos. Šios rekomendacijos yra susijusios su medžiagomis, gaunamomis iš su USE tiesiogiai susijusių gyvūnų rūšių, kurios naudojamos gaminti:

veikliosioms medžiagoms,

pagalbinėms medžiagoms ir adjutantams,

gamyboje naudojamoms žaliavoms, pradinėms medžiagoms ir reagentams (pvz., galvijų kraujo serumo albuminui, fermentams, kultūros terpėms, įskaitant tuos, kurie naudojami kuriant darbinius ląstelių bankus arba naujus motininių ląstelių bankus vaistų, kuriems turi būti suteiktas naujas rinkodaros leidimas, gamybai).

Šios rekomendacijos taip pat taikomos medžiagoms, kurios tiesiogiai liečiasi su vaistų gamyboje naudojama įranga, arba medžiagoms, kurios liečiasi su vaistu ir todėl gali jį užteršti.

Įrangos ir įrengimų kvalifikacijai naudojamos medžiagos, kaip antai kultūros terpės, naudojamos atliekant terpių supylimo bandymus aseptinio pildymo procesui patvirtinti, laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus, jeigu jų sudedamoji dalis ar sudedamosios dalys gauta (-os) iš audinių, kuriuose užkrato neaptikta (IC kategorijos audiniai), jeigu atsižvelgta į kryžminės taršos naudojant audinius, kurie gali būti užkrėsti, riziką (žr. 3.3 skirsnį) ir jeigu medžiagos gaunamos iš nedidelės arba kontroliuojamos GSE rizikos šalių (A ir B kategorijos – žr. 3.2 skirsnį). Tokia informacija pateikiama rinkodaros leidimo dokumentuose ir tikrinama atliekant įprastą atitikties geros gamybos praktikai (GGP) patikrą.

Kitos medžiagos, pvz., valikliai, minkštikliai ir tepalai, kurių patenka ant vaisto gamybos proceso metu, jo baigiamajame etape ar per pirminę pakuotę, laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus, jeigu tai yra taukų dariniai, pagaminti taikant 6 skirsnyje aprašytas griežtas fizikines ir chemines procedūras.

Ląstelių kultūrų serijos, ląstelių bankai ir įprastinis fermentavimo ir gamybos procesas (9). Siekiant atitikties reikalavimams, šios rekomendacijos taikomos motininių ląstelių kultūroms arba motininių ląstelių bankams, įtrauktiems į paraiškas gauti žmonėms skirtų vaistų rinkodaros leidimą, pateiktas po 2000 m. liepos 1 d., arba į paraiškas gauti veterinarinių vaistų rinkodaros leidimą, pateiktas po 2000 m. spalio 1 d.

Motininių ląstelių kultūros arba motininių ląstelių bankai, skirti:

vakcinų antigenams,

vaistams, sukurtiems naudojant biotechnologijas, kaip aprašyta Europos Parlamento ir Tarybos reglamento (EB) Nr. 726/2004 (10) priede,

kitiems vaistams, kurių gamybai naudojamos ląstelių kultūrų serijos ar ląstelių bankų sistemos,

gaminti ir jau patvirtinti vaisto, kuriuo leista prekiauti, sudedamosios dalies gamybai, laikomi atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus, net jeigu jie įtraukti į paraiškas gauti žmonėms skirtų vaistų rinkodaros leidimą, pateiktas po 2000 m. liepos 1 d., arba į paraiškas gauti veterinarinių vaistų rinkodaros leidimą, pateiktas po 2000 m. spalio 1 d.

Dėl motininių ląstelių bankų ir motininių ląstelių kultūrų, sukurtų iki 2000 m. liepos 1 d. (žmonėms skirtų vaistų gamybai) arba iki 2000 m. spalio 1 d. (veterinarinių vaistų gamybai), bet dar nepatvirtintų kaip vaisto, kuriuo leista prekiauti, sudedamoji dalis, būtina įrodyti, kad jie atitinka šių rekomendacijų reikalavimus. Jeigu išsamių dokumentinių kai kurių žaliavų, pradinių medžiagų ar reagentų, naudotų šiems ląstelių bankams ar ląstelių kultūroms sukurti, išsamių dokumentais patvirtintų įrodymų nebėra, pareiškėjas turėtų pateikti šių rekomendacijų 4 skirsnyje aprašytą rizikos vertinimą.

Žmonėms skirtų vaistų, patvirtintų iki 2000 m. liepos 1 d., arba veterinarinių vaistų, patvirtintų iki 2000 m. spalio 1 d., gamybai naudotos darbinės ląstelių kultūros arba ląstelių bankai, kurių rizikos vertinimą tinkamai atliko ir juos priimtinais paskelbė valstybių narių kompetentinga institucija arba Europos vaistų agentūra, taip pat laikomi atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus.

Tačiau tais atvejais, kai vykdant fermentavimo ar įprastinės gamybos procesus arba formuojant darbines ląstelių kultūras ir darbinių ląstelių bankus naudojamos medžiagos, gautos iš su USE tiesiogiai susijusių gyvūnų rūšių, pareiškėjas privalo įrodyti, kad jos atitinka šių rekomendacijų reikalavimus.

3.   BENDROSIOS SĄLYGOS

3.1.   
  Moksliniai rizikos mažinimo principai

Kai gamintojai turi pasirinkimo galimybę, pirmenybė teikiama medžiagoms, gautoms iš su USE tiesiogiai nesusijusių rūšių gyvūnų, arba ne gyvūninėms medžiagoms. Naudojant medžiagas, gautas iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų, o ne iš su USE tiesiogiai nesusijusių rūšių gyvūnų, arba ne gyvūnines medžiagas, tokį pasirinkimą reikėtų pagrįsti. Jeigu būtina naudoti medžiagas, gautas iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų, reikėtų apsvarstyti visas būtinas USE plitimo rizikos mažinimo priemones.

Greitai taikomų diagnostinių užkrečiamumo USE in vivo tyrimų kol kas dar nėra. Diagnozė grindžiama tuo, kad, po skerdimo atlikus histopatologinį tyrimą ir (arba) „Western Blot“ ar imunologinį tyrimą ir aptikus PrPUSE, nustatomi tipiniai smegenų pakitimai. Diagnozei patvirtinti užkrečiamumo įrodymai gaunami ir sušvirkštus įtartino audinio tikslinės rūšies gyvūnams ar laboratoriniams gyvūnams. Tačiau dėl ilgo visų užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų inkubacinio laikotarpio in vivo tyrimų rezultatai gaunami tik po kelių mėnesių ar metų.

Sukurti keli PrPUSE aptikimo po skerdimo paimtuose mėginiuose imunocheminiai tyrimai ir kai kurie iš jų dabar laikomi ypač jautriais. Tačiau galimybė juos taikant nustatyti užsikrėtusį gyvūną priklauso nuo to, kiek laiko praėjo nuo infekcijos patekimo iki mėginio paėmimo, paimto audinio tipo ir gautos infekcinės dozės bei tuo remiantis numatomos klinikinės ligos pradžios. Šiuo metu nepakanka informacijos apie tai, kokią įtaką tam gali turėti įvairios padermės.

Nors atliekant medžiagoms gauti naudojamų gyvūnų in vitro tyrimus galima išvengti gyvūnų, kuriems prasidėję vėlyvieji ligos inkubacinio laikotarpio etapai, naudojimo ir gauti informacijos apie konkrečios šalies ar regiono epidemiologinę padėtį, nė vienas iš tyrimų nelaikomas tinkamu vienareikšmiškai patvirtinti, kad gyvūnas sveikas.

USE plitimo rizikos mažinimas grindžiamas trimis vienas kitą papildančiais parametrais, t. y.:

| — | medžiagoms gauti naudojami gyvūnai ir jų geografinė kilmė, |
| --- | --- |

—

medžiagoms gauti naudojami gyvūnai ir jų geografinė kilmė,

| — | gamybai naudojamų gyvūninių medžiagų pobūdis ir procedūros, taikomos siekiant išvengti |
| --- | --- |

—

gamybai naudojamų gyvūninių medžiagų pobūdis ir procedūros, taikomos siekiant išvengti

| — | kryžminės taršos didesnės rizikos medžiagomis, |
| --- | --- |

—

kryžminės taršos didesnės rizikos medžiagomis,

| — | gamybos procesas (-ai), įskaitant taikomą kokybės užtikrinimo sistemą produktų vienodumui ir atsekamumui užtikrinti. |
| --- | --- |

—

gamybos procesas (-ai), įskaitant taikomą kokybės užtikrinimo sistemą produktų vienodumui ir atsekamumui užtikrinti.

3.2.   
  Pirminėms medžiagoms gauti naudojami gyvūnai

Pirminės medžiagos, naudojamos vaistų gamybai skirtoms medžiagoms gaminti (išskyrus medžiagas, gaunamas iš gyvų gyvūnų, kurie, atlikus klinikinį tyrimą, turi būti pripažinti sveikais), gaunamos iš žmonėms vartoti tinkamų gyvūnų atlikus jų tikrinimą prieš skerdimą ir po skerdimo pagal ES ar lygiaverčius (trečiosios šalies) reikalavimus.

3.2.1.   Geografinė kilmė

3.2.1.1.   Iš galvijų gaunamos medžiagos

Pasaulio gyvūnų sveikatos organizacija (PGSO) (11) Tarptautinio gyvūnų sveikatos kodekso skyriuje apie gyvūnų spongiforminę encefalopatiją yra nustačiusi šalių padėties vertinimo kriterijus. Šalys ir regionai skirstomi taip:

| A. | Šalys ar regionai, kur GSE rizika nedidelė; |
| --- | --- |

A.

Šalys ar regionai, kur GSE rizika nedidelė;

| B. | Šalys ar regionai, kur GSE rizika kontroliuojama; |
| --- | --- |

B.

Šalys ar regionai, kur GSE rizika kontroliuojama;

| C. | Šalys ar regionai, kur GSE rizika nenustatyta. |
| --- | --- |

C.

Šalys ar regionai, kur GSE rizika nenustatyta.

Kaip nustatyta iš dalies pakeistame Komisijos reglamente (EB) Nr. 999/2001 (12), PGSO nustatytomis taisyklėmis pagrįsta šalių ar jų regionų klasifikacija pagal jų GSE riziką nuo 2007 m. liepos 1 d. Europos Sąjungoje yra teisiškai privaloma. Iš dalies pakeistame Komisijos sprendime 2007/453/EB (13) pateikiama šalių ar regionų klasifikacija pagal jų GSE riziką.

Anksčiau Europos Komisijos Mokslo iniciatyvinis komitetas (MIK) (14) įvedė laikiną šalių klasifikacijos pagal jų geografinę GSE riziką sistemą (GGR) (15).

Šiose rekomendacijose numatyta, kad reikėtų naudoti PGSO taisyklėmis pagrįsta GSE klasifikaciją. Jeigu šalis, kuri anksčiau buvo klasifikuota pagal MIK GGR kriterijus, dar nėra klasifikuota pagal PGSO taisykles ir jeigu nėra reikšmingų jos GSE rizikos pokyčių įrodymų (16), galima naudoti GGR klasifikaciją, kol nebus pritaikyta PGSO klasifikacija.

Jeigu galima rinktis, gyvūnai turėtų būti įvežami tik iš tų šalių, kuriose yra mažiausia galima GSE rizika (nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalys), nebent medžiagų, gautų iš didesnės GSE rizikos šalių, naudojimas yra pagrįstas. Kai kurios medžiagos, nustatytos 6 skirsnyje Specialios sąlygos, gali būti įvežamos iš kontroliuojamos GSE rizikos (B kategorijos) šalių, o kai kuriais atvejais – iš šalių, kuriose GSE rizika nenustatyta (C kategorija), jeigu taikomos toliau pateiktuose atitinkamuose skirsniuose nurodytos kontrolės priemonės ir reikalavimai. Išskyrus šias išimtis, gyvūnai negali būti įvežami iš šalių, kuriose GSE rizika nenustatyta (C kategorija), ir visais atvejais turi būti pateiktas gyvūnų, įvežtų iš šalių, kuriose GSE rizika nenustatyta (C kategorija), naudojimo pateisinimas.

3.2.1.2.   Avys ir ožkos (smulkieji atrajotojai)

Pranešimų apie klinikinius natūraliai pasitaikančios skrepi ligos atvejus gaunama daugelyje pasaulio šalių. Kadangi avių ir ožkų GSE galima klaidingai palaikyti skrepi liga, taikoma atsargumo priemonė – įvežant iš smulkiųjų atrajotojų gautas medžiagas atsižvelgiama ir į GSE, ir į skrepi ligos paplitimą atitinkamoje šalyje bei į audinius, iš kurių gaunamos medžiagos.

Su „nedidelės GSE rizikos (uždaromis) galvijų bandomis“ susiję principai (žr. 3.2.2 skirsnį) galėtų būti taikomi ir smulkiesiems atrajotojams siekiant sukurti sistemą, pagal kurią būtų galima apibrėžti smulkiųjų atrajotojų bandos USE rizikos statusą. Kalbant apie avis, iškilus rūpesčiui dėl jų galimo užsikrėtimo GSE, apsvarstytina galimybė formuojant USE nesergančias bandas (17) naudoti atsparumą GSE ir (arba) skrepi infekcijai rodantį (-ius) genotipą (-us). Tačiau taip pat reikėtų atsižvelgti į galimybę, kad skrepi ligai atsparūs genotipai gali būti imlūs GSE (atliktas tyčinio peroralinio užkrėtimo bandymas) arba atipinei skrepi ligai (natūraliai). Ožkų genotipams būdingas jautrumas ištirtas nepakankamai.

Smulkiųjų atrajotojų medžiagas geriausia būtų įvežti iš šalių, kuriose jau seniai nebuvo skrepi ligos protrūkių. Jeigu medžiagos gaunamos iš kitų šaltinių, reikia pateikti pateisinimą.

3.2.2.   Nedidelės GSE rizikos (uždaros) galvijų bandos

Saugiausia įvežti galvijus iš nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalių ar regionų. Kitose šalyse tam tikru metu gali arba galėjo būti GSE atvejų, taigi MIK sukūrė praktinę sąvoką „nedidelės GSE rizikos (uždaros) galvijų bandos“, kuriai pritarė CHMP ir CVMP. „Nedidelės GSE rizikos (uždaros) galvijų bandos“ formavimo ir laikymo kriterijus galima rasti MIK 1999 m. liepos 22–23 d. nuomonėje (18).

Kol kas neįmanoma kiekybiškai įvertinti, kiek mažesnė yra geografinė GSE rizika tarp „nedidelės GSE rizikos (uždarų) galvijų bandų“ galvijų. Tačiau manoma, kad ši rizika yra gerokai mažesnė. Todėl atliekant rizikos vertinimą atsižvelgiama ne tik į PGSO šalių klasifikaciją, bet ir į tai, ar medžiagos gautos iš tokių uždarų galvijų bandų.

3.3.   
  Gyvūnų kūno dalys, kūno skysčiai ir išskyros kaip pradinė medžiaga

Skirtingi USE užsikrėtusio gyvūno organai ir išskyros yra skirtingo užkrečiamumo lygio. Jei būtina naudoti iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų gautas medžiagas, reikėtų pagalvoti apie mažiausią pavojų keliančių medžiagų naudojimą. Rekomendacijų priede pateiktose lentelėse (19) apibendrinami dabartiniai duomenys apie užkrato ir PrPUSE pasiskirstymą GSE sergančių galvijų bei skrepi liga sergančių avių ir ožkų (20) audiniuose.

Lentelėse pateikta informacija (apie galvijus) išimtinai pagrįsta natūraliai kilusios ligos arba pirminės eksperimentinės infekcijos peroraliniu būdu stebėjimų rezultatais, bet į ją neįtraukti duomenys apie modelius, kuriuose naudojamos eksperimentiniams gyvūnams pritaikytos USE sukėlėjų padermės, nes kelis pasažus perėjusių padermių fenotipai gali gerokai ir nenuspėjamai skirtis nuo natūralių ligą sukeliančių padermių. Kadangi įrodyta, kad neteisingai susivyniojusio šeimininko baltymo (PrPUSE) nustatymas atliekant imunohistocheminius ir (arba) „Western Blot“ tyrimus yra pakaitinis užkrato žymuo, PrPUSE tyrimų rezultatai pateikti kartu su biologinių tyrimų rezultatais. Audiniai pagal užkrečiamumą skirstomi į tris pagrindines kategorijas, neatsižvelgiant į ligos stadiją:

| IA kategorija. | Didelio užkrečiamumo audiniai – centrinės nervų sistemos (CNS) audiniai, kurių užkrato titras vėlyvosiose visų užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų stadijose gerokai padidėja, ir tam tikri su CNS anatomiškai susiję audiniai. |
| --- | --- |
| IB kategorija. | Mažesnio užkrečiamumo audiniai – periferiniai audiniai, kurių užkrečiamumo ir (arba) PrPUSE tyrimų rezultatai teigiami bent vienos USE formos atžvilgiu. |
| IC kategorija. | Audiniai, kuriuose neaptikta užkrato, – audiniai, kurių užkrečiamumo ir (arba) PrPUSE tyrimų rezultatai neigiami. |

IA kategorija.

Didelio užkrečiamumo audiniai – centrinės nervų sistemos (CNS) audiniai, kurių užkrato titras vėlyvosiose visų užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų stadijose gerokai padidėja, ir tam tikri su CNS anatomiškai susiję audiniai.

IB kategorija.

Mažesnio užkrečiamumo audiniai – periferiniai audiniai, kurių užkrečiamumo ir (arba) PrPUSE tyrimų rezultatai teigiami bent vienos USE formos atžvilgiu.

IC kategorija.

Audiniai, kuriuose neaptikta užkrato, – audiniai, kurių užkrečiamumo ir (arba) PrPUSE tyrimų rezultatai neigiami.

IA kategorijos audiniai ir iš jų gautos medžiagos nenaudojamos vaistų gamybai, nebent tam pateikiamas pateisinimas (žr. 5 skirsnį).

Nors mažesnio užkrečiamumo audinių kategorijai (prie IB kategorijos audinių) beveik neabejotinai priskiriami audiniai (pvz., kraujas), keliantys mažesnį pavojų nei kiti audiniai (pvz., limforetikuliniai audiniai), duomenų apie šių audinių užkrečiamumo lygį yra pernelyg mažai, kad kategoriją būtų galima padalyti pagal skirtingus rizikos lygius. Taip pat akivaizdu, kad tam tikras audinys gali būti priskiriamas vienai ar kitai kategorijai atsižvelgiant į ligą ir gyvūno rūšį, o gavus naujų duomenų šis priskyrimas gali būti keičiamas.

Atlikdami rizikos vertinimą (žr. 4 skirsnį) vaistų gamintojai ir (arba) tiekimo rinkai teisės turėtojai ir (arba) asmenys, teikiantys paraišką gauti rinkodaros leidimą, atsižvelgia į šių rekomendacijų priede pateiktas audinių klasifikacijos lenteles.

Lentelėse nurodytos kategorijos yra tik orientacinės, taigi svarbu atkreipti dėmesį į šiuos klausimus:

| — | Tam tikrais atvejais gali įvykti skirtingoms užkrečiamumo kategorijoms priklausančių audinių kryžminė tarša. Galimai rizikai įtakos turės aplinkybės, kuriomis buvo paimti audiniai, ypač mažesnio užkrečiamumo audinių arba audinių, kuriuose neaptikta užkrato (IB ir IC kategorijų audinių), sąlytis su didelio užkrečiamumo (IA kategorijos) audiniais. Taigi kryžminės kai kurių audinių taršos galimybė gali padidėti, jeigu užsikrėtę gyvūnai skerdžiami apsvaiginant (sukeliant invazinį arba neinvazinį smegenų sužalojimą) arba perpjaunant galvos ir (arba) nugaros smegenis. Kryžminės taršos rizika sumažėja, jeigu kūno skysčiai surenkami kuo mažiau pažeidžiant audinius, o ląsteliniai komponentai pašalinami, ir jeigu vaisiaus kraujas surenkamas taip, kad būtų išvengta taršos kitais patelės ar vaisiaus audiniais, įskaitant placentą, amniono ir alantojo skysčius. Kai kurių audinių kryžminės taršos IA kategorijos audiniais (pvz., kaukolės dalelėmis) išvengti labai sunku arba neįmanoma. Į tai turi būti atsižvelgta atliekant rizikos vertinimą. |
| --- | --- |

—

Tam tikrais atvejais gali įvykti skirtingoms užkrečiamumo kategorijoms priklausančių audinių kryžminė tarša. Galimai rizikai įtakos turės aplinkybės, kuriomis buvo paimti audiniai, ypač mažesnio užkrečiamumo audinių arba audinių, kuriuose neaptikta užkrato (IB ir IC kategorijų audinių), sąlytis su didelio užkrečiamumo (IA kategorijos) audiniais. Taigi kryžminės kai kurių audinių taršos galimybė gali padidėti, jeigu užsikrėtę gyvūnai skerdžiami apsvaiginant (sukeliant invazinį arba neinvazinį smegenų sužalojimą) arba perpjaunant galvos ir (arba) nugaros smegenis. Kryžminės taršos rizika sumažėja, jeigu kūno skysčiai surenkami kuo mažiau pažeidžiant audinius, o ląsteliniai komponentai pašalinami, ir jeigu vaisiaus kraujas surenkamas taip, kad būtų išvengta taršos kitais patelės ar vaisiaus audiniais, įskaitant placentą, amniono ir alantojo skysčius. Kai kurių audinių kryžminės taršos IA kategorijos audiniais (pvz., kaukolės dalelėmis) išvengti labai sunku arba neįmanoma. Į tai turi būti atsižvelgta atliekant rizikos vertinimą.

| — | Taikomi apsvaiginimo ir skerdimo metodai gali būti svarbūs nustatant galimą tam tikrų medžiagų grupių riziką (21) dėl smegenų dalelių patekimo į periferinius organus, ypač plaučius, tikimybės. Apsvaiginimo ir skerdimo metodai, taip pat didelio užkrečiamumo audinių pašalinimo procedūros turėtų būti aprašyti. Naudojimui skirtų gyvūnų audinių ir organų surinkimo procedūros ir priemonės, taikomos siekiant išvengti kryžminės taršos didesnės rizikos medžiagomis, taip pat turi būti išsamiai aprašytos. |
| --- | --- |

—

Taikomi apsvaiginimo ir skerdimo metodai gali būti svarbūs nustatant galimą tam tikrų medžiagų grupių riziką (21) dėl smegenų dalelių patekimo į periferinius organus, ypač plaučius, tikimybės. Apsvaiginimo ir skerdimo metodai, taip pat didelio užkrečiamumo audinių pašalinimo procedūros turėtų būti aprašyti. Naudojimui skirtų gyvūnų audinių ir organų surinkimo procedūros ir priemonės, taikomos siekiant išvengti kryžminės taršos didesnės rizikos medžiagomis, taip pat turi būti išsamiai aprašytos.

| — | Rizika dėl taikomo apsvaiginimo metodo skerdžiant galvijus užteršti audinius ir organus centrinės nervų sistemos audiniuose galbūt glūdinčiu GSE užkratu priklauso nuo šių veiksnių:






  — | GSE užkrato kiekio paskersto gyvūno galvos smegenyse, |
| --- | --- | --- |

—

Rizika dėl taikomo apsvaiginimo metodo skerdžiant galvijus užteršti audinius ir organus centrinės nervų sistemos audiniuose galbūt glūdinčiu GSE užkratu priklauso nuo šių veiksnių:

—

GSE užkrato kiekio paskersto gyvūno galvos smegenyse,

| — | galvos smegenų pažeidimo masto, |
| --- | --- |

—

galvos smegenų pažeidimo masto,

| — | galvos smegenų dalelių išplitimo gyvūno organizme. |
| --- | --- |

—

galvos smegenų dalelių išplitimo gyvūno organizme.

Šiuos veiksnius reikia įvertinti taip pat atsižvelgiant į PGSO ir GGR pirminėms medžiagoms gauti naudojamų gyvūnų klasifikacijas, galvijų atveju – amžių ir taikant patvirtintą metodą post mortem atliktų tyrimų rezultatus.

Pirmiau nurodyti esminiai principai taikytini ir avims, ir ožkoms.

Kryžminės taršos keliama rizika priklauso nuo kelių vienas kitą papildančių veiksnių, įskaitant:

| — | priemones, taikomas siekiant išvengti užteršimo paimant audinius (žr. pirmiau), |
| --- | --- |

—

priemones, taikomas siekiant išvengti užteršimo paimant audinius (žr. pirmiau),

| — | užteršimo lygį (teršiamojo audinio kiekį), |
| --- | --- |

—

užteršimo lygį (teršiamojo audinio kiekį),

| — | vienu metu paimtų medžiagų kiekį ir rūšį. |
| --- | --- |

—

vienu metu paimtų medžiagų kiekį ir rūšį.

Vaisto gamintojai arba tiekimo rinkai teisės turėtojai ir (arba) asmenys, teikiantys paraišką gauti rinkodaros leidimą, turėtų atsižvelgti į riziką, susijusią su kryžmine tarša.

3.4.   
  Gyvūnų amžius

Kadangi USE užkrato kiekis galvijų organizme per kelerius inkubacinio laikotarpio metus didėja, medžiagoms gauti apdairu naudoti jaunus gyvūnus.

Iš esmės pranešama apie užkrečiamųjų medžiagų aptikimą centrinėje nervų sistemoje ir susijusiuose audiniuose, taip pat limforetikulinėje sistemoje – tai priklauso nuo USE sukėlėjo (galvijų GSE ar avių ir ožkų skrepi liga). Tiksliai nežinoma, per kiek laiko nuo abiejų gyvūnų rūšių užsikrėtimo pradžios užkratas pasklinda į atitinkamas jų kūno dalis ir audinius, todėl sunku pateikti aiškius nurodymus dėl amžiaus, kurį viršijus įvairūs audiniai jau gali būti užkrėsti ir jų nereikėtų imti. Galioja pradinė rekomendacija imti audinius iš kuo jaunesnių gyvūnų. Be to, reikėtų atkreipti dėmesį, kad amžiaus kriterijai taip pat priklauso ir nuo geografinės kilmės. Amžius – svarbesnis parametras, kai medžiagos gaunamos iš didesnės GSE rizikos (B ir C kategorijos) šalių, o ne iš nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalių.

3.5.   
  Gamybos procesas

Atliekant bendro vaisto USE rizikos sumažėjimo vertinimą, atsižvelgiama į kontrolės priemones, kuriomis siekiama kontroliuoti:

| — | žaliavų ir (arba) pradinių medžiagų gavimo sąlygas ir |
| --- | --- |

—

žaliavų ir (arba) pradinių medžiagų gavimo sąlygas ir

| — | gamybos procesą. |
| --- | --- |

—

gamybos procesą.

Dėl dokumentais pagrįsto USE sukėlėjų atsparumo daugeliui inaktyvinimo procedūrų kontroliuojamos medžiagų gavimo sąlygos yra labai svarbus kriterijus siekiant užtikrinti priimtiną produkto saugą.

Gamybos proceso priežiūros ir partijos aprašymo (t. y. partijos apibrėžimas, partijų atskyrimas, po kiekvienos partijos apdorojimo vykdomos įrangos valymo procedūros) tikslais būtina įdiegti kokybės užtikrinimo sistemą, pvz., ISO 9000 sertifikavimą, RVASVT (22) arba GMP. Taip pat reikia įdiegti procedūras, kuriomis užtikrinamas atsekamumas ir vidaus auditas bei žaliavų ir (arba) pradinių medžiagų tiekėjų auditas.

Tam tikros gamybos procedūros, pvz., procedūros, taikomos taukų darinių gamyboje (žr. 6 skirsnį), gali padėti gerokai sumažinti užteršimo USE užkratu riziką. Kadangi daugeliui preparatų negali būti taikomas toks kruopštus apdorojimo metodas, procesai, susiję su fiziniu išėmimu, kaip antai nusodinimas ir filtravimas siekiant pašalinti medžiagą, kurios sudėtyje gausu prionų, veikiausiai bus tinkamesni nei cheminis apdorojimas. Pateikiamas gamybos proceso, įskaitant jo metu taikomas kontrolės priemones, aprašymas, taip pat reikėtų aptarti veiksmus, kurie galėtų padėti sumažinti ar pašalinti užteršimo USE užkratu riziką. Tais atvejais, kai yra kelios gamybos vietos, aiškiai nurodomi veiksmai, kurių imtasi kiekvienoje gamybos vietoje. Reikėtų aprašyti priemones, taikomas siekiant užtikrinti kiekvienos produkcijos partijos atsekamumą iki pirminės medžiagos.

Valymo procesas. Apdorojimo įrangos valymo procedūros tinkamumą USE sukėlėjams šalinti gali būti sunku patvirtinti. Pranešama, kad po kontakto su preparatais, kurių sudėtyje yra didelis USE sukėlėjų titras, nerūdijančio plieno paviršiuje gali likti aptinkamų užkrato dalelių. Tais atvejais, kai įvyksta įrangos, kurios negalima pakeisti, sąlytis su medžiaga, kuri gali būti užteršta, priimtinu metodu laikomas visų adsorbuotų baltymų šalinimas naudojant 1 M natrio hidroksidą ar chlorą išskiriančias dezinfekcijos priemones (pvz., 20 000 ppm chloro per 1 valandą). Yra įrodymų, kad švelnesnis apdorojimo metodas – nedidelių šarmo ar stabilizuoto baliklio koncentracijų su tinkamu ploviklio kiekiu naudojimas esant nustatytai temperatūrai – veiksmingumu šalinant prionus panašus į klasikinį apdorojimo NaOH ar chloru metodą. Išgarinto vandenilio peroksido naudojimu pagrįstas metodas taip pat atrodo esąs veiksminga USE sukėlėjų inaktyvinimo priemonė. Šie nauji apdorojimo metodai labiau suderinami su lengvai užteršiamomis medžiagomis ir gali būti tinkami praktiškai taikyti (23).

Jeigu preparato gamybai naudojamos pavojų keliančios medžiagos, siekiant sumažinti produkcijos partijų kryžminės taršos riziką įdiegiamos valymo procedūros, įskaitant kontrolės priemones. Tai ypač svarbu, jeigu skirtingoms rizikos kategorijoms priklausančios medžiagos apdorojamos toje pačioje gamykloje naudojant tą pačią įrangą. Preparato gamybai naudojant IA kategorijos medžiagas naudojama specialiai tam skirta įranga, nebent būtų pagrįsta kitaip.

Naujoms nukenksminimo procedūroms, kurias taikant būtų siekiama mažinti su PSO rekomenduojamomis procedūromis nesuderinamų medžiagų ir prietaisų kryžminės taršos riziką, sukurti ir patvirtinti reikalingi tolesni tyrimai.

Šalinimo ir nukenksminimo procedūrų tvirtinimas. USE sukėlėjų šalinimo ir nukenksminimo procedūrų tinkamumo patvirtinimo tyrimų rezultatus gali būti sunku paaiškinti. Būtina atsižvelgti į užkrėstos medžiagos pobūdį ir atitiktį realiai pasitaikančiai situacijai, tyrimo modelį (įskaitant procesų apimties mažinimą) ir sukėlėjo aptikimo metodą (tyrimas in vitro ar in vivo). Norint suvokti, koks audinių mėginių preparatas būtų tinkamiausias atliekant tinkamumo patvirtinimo tyrimus, reikalingi tolesni tyrimai. Todėl šiuo metu atlikti tinkamumo patvirtinimo tyrimus paprastai nereikalaujama. Tačiau jeigu pateikiami kokie nors teiginiai apie preparato saugumą USE atžvilgiu remiantis gebėjimu gamybos procesų metu pašalinti arba nukenksminti USE sukėlėjus, šiuos teiginius reikia pagrįsti atitinkamais tyrimais (24).

Gamintojai raginami ne tik laikytis tinkamų vaistų gamybai skirtų medžiagų gavimo sąlygų, bet ir tęsti šalinimo ir inaktyvinimo metodų tyrimus siekiant nustatyti veiksmus ir (arba) procesus, kurie būtų naudingi siekiant užtikrinti, kad USE sukėlėjai būtų pašalinti ar inaktyvinti. Bet kuriuo atveju, esant galimybei, gamybos procesas parengiamas atsižvelgiant į turimą informaciją apie metodus, kuriuos taikant, kaip manoma, pašalinami arba inaktyvinami USE sukėlėjai.

Tam tikrų rūšių produktų (žr. 6.3 skirsnį Galvijų kraujas ir kraujo dariniai), kuriems ne visada galima pritaikyti šalinimo ir (ar) inaktyvinimo procedūras, atveju gali prireikti atlikti proceso vertinimą. Jį atliekant reikėtų atsižvelgti į pradines medžiagas ir paskelbtus USE rizikos duomenis.

4.   VAISTUI GAMINTI IR PARUOŠTI NAUDOJAMŲ MEDŽIAGŲ RIZIKOS VERTINIMAS, ATSIŽVELGIANT Į JŲ ATITIKTĮ REIKALAVIMAMS

Su USE susijusios rizikos vertinime reikia atidžiai apsvarstyti visus 3.1 skirsnyje (Moksliniai rizikos mažinimo principai) nurodytus parametrus.

Kaip nurodyta šių rekomendacijų įvade, atitiktis reikalavimams grindžiama palankiomis rizikos vertinimo išvadomis. Iš vaisto gamintojų ir (arba) tiekimo rinkai teisės turėtojų ar asmenų, teikiančių paraišką gauti rinkodaros leidimą, atliktų vaistų gamybai naudojamų įvairių medžiagų, gautų iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų, rizikos vertinimų turi būti aišku, kad atsižvelgta į visus USE rizikos veiksnius, o rizika, jei įmanoma, sumažinta pritaikius šiose rekomendacijose aprašytus principus. EDQM išduotus USE tinkamumo pažymėjimus vaisto tiekimo rinkai teisės turėtojai ar asmenys, teikiantys paraišką gauti rinkodaros leidimą, gali naudoti kaip rizikos vertinimų pagrindą.

Vaisto tiekimo rinkai teisės turėtojai arba asmenys, teikiantys paraišką gauti rinkodaros leidimą, atlikdami bendrą vaisto rizikos vertinimą, atsižvelgia į visų skirtingų medžiagų, gautų iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų, rizikos vertinimus ir, jei tinkama, USE sukėlėjų kiekio sumažėjimą ar jų inkatyvinimą vykdant veikliosios medžiagos ir (arba) galutinio produkto gamybos procesą.

Galutinai atitiktį reikalavimams nustato kompetentinga institucija.

Ir žmonėms skirtų, ir veterinarinių vaistų gamintojai ir (arba) tiekimo rinkai teisės turėtojai arba asmenys, teikiantys paraišką gauti rinkodaros leidimą, privalo pasirinkti ir pagrįsti produktų, gautų iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų, rizikos kontrolės priemones atsižvelgdami į naujausią mokslo ir technologijų pažangą.

5.   NAUDOS IR RIZIKOS SANTYKIO VERTINIMAS

Be parametrų, minėtų 3 skirsnyje (kurie gali būti įtraukti į EDQM išduodamą USE tinkamumo pažymėjimą) ir 4 skirsnyje, nustatant tam tikro vaisto, kurio sudėtyje yra arba gamybos procese gali atsirasti iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų gautų medžiagų, atsižvelgiama į šiuos veiksnius:

| — | vaisto vartojimo būdą, |
| --- | --- |

—

vaisto vartojimo būdą,

| — | vaistui panaudotų gyvūninių medžiagų kiekį, |
| --- | --- |

—

vaistui panaudotų gyvūninių medžiagų kiekį,

| — | didžiausią leistiną terapinę dozę (paros dozę ir gydymo trukmę), |
| --- | --- |

—

didžiausią leistiną terapinę dozę (paros dozę ir gydymo trukmę),

| — | vaisto paskirtį ir klinikinę naudą, |
| --- | --- |

—

vaisto paskirtį ir klinikinę naudą,

| — | su rūšimi susijusios užkrato perdavimo kliūties buvimą. |
| --- | --- |

—

su rūšimi susijusios užkrato perdavimo kliūties buvimą.

Didelio užkrečiamumo (IA kategorijos) audiniai ir iš jų gaunamos medžiagos nenaudojami vaistų, jų pradinių medžiagų ir tarpinių produktų (įskaitant veikliąsias medžiagas, pagalbines medžiagas ir reagentus) gamybai, nebent tam pateikiamas pateisinimas. Pagrindžiama, kodėl negali būti naudojamos kitos medžiagos. Esant tokioms išskirtinėms ir pateisinamoms aplinkybėms, galima apsvarstyti didelio užkrečiamumo audinių naudojimą veikliųjų medžiagų gamybai, jeigu asmuo, teikiantis paraišką gauti rinkodaros leidimą, atlikęs šių rekomendacijų 4 skirsnyje aprašytą rizikos vertinimą ir atsižvelgęs į vaisto klinikinę paskirtį, gali pateikti teigiamą naudos ir rizikos santykio vertinimą. Iš IA kategorijos audinių, jeigu jų naudojimas pagrįstas, gaunamoms medžiagoms gaminti reikia naudoti gyvūnus iš nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalių.

6.   SPECIALIOS SĄLYGOS

Iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų gaunamos toliau nurodytos medžiagos laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus, jeigu jos bent tenkina toliau išdėstytas sąlygas. Asmuo, teikiantis paraišką gauti rinkodaros leidimą, ir (arba) vaisto tiekimo rinkai teisės turėtojas pateikia atitinkamą informaciją arba EDQM išduotą tinkamumo pažymėjimą.

6.1.   
  Kolagenas

Kolagenas yra žinduolių jungiamajame audinyje esantis pluoštinis baltymas.

Dėl kolageno privaloma pateikti dokumentus, patvirtinančius atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams, atsižvelgiant į 3–5 skirsnių nuostatas. Be to, reikėtų atsižvelgti į tai:

| — | Kolageną išgaunant iš kaulų taikytinos želatinai nustatytos sąlygos (žr. toliau). Manoma, kad kolageno gamybos proceso metu pasiekiama užkrato inaktyvinimo geba yra mažesnė nei gaminant želatiną. Todėl išgaunant kolageną medžiagų gavimo sąlygos tampa dar svarbesniu aspektu, į kurį reikėtų atsižvelgti. |
| --- | --- |

—

Kolageną išgaunant iš kaulų taikytinos želatinai nustatytos sąlygos (žr. toliau). Manoma, kad kolageno gamybos proceso metu pasiekiama užkrato inaktyvinimo geba yra mažesnė nei gaminant želatiną. Todėl išgaunant kolageną medžiagų gavimo sąlygos tampa dar svarbesniu aspektu, į kurį reikėtų atsižvelgti.

| — | Kolagenas, išgaunamas iš audinių, kaip antai kailių, odų ir sausgyslių, paprastai nekelia didelės USE rizikos, jeigu juos įsigyjant išvengiama taršos medžiagomis, kurios gali būti užkrėstos, pavyzdžiui, išsiliejusiu krauju ir (arba) CNS audiniais. Todėl kailis yra saugesnė iš kolageno gaminamų žmonėms skirtų implantų žaliava. Tačiau kryžminę taršą skerdžiant gyvūną išsiskyrusia galvos smegenų medžiaga, kuri galėjo išdžiūti ant kailių paviršiaus, būtų sunku pašalinti. Tai yra dar vienas aspektas, į kurį reikėtų atsižvelgti vertinant šios pirminės medžiagos saugą. |
| --- | --- |

—

Kolagenas, išgaunamas iš audinių, kaip antai kailių, odų ir sausgyslių, paprastai nekelia didelės USE rizikos, jeigu juos įsigyjant išvengiama taršos medžiagomis, kurios gali būti užkrėstos, pavyzdžiui, išsiliejusiu krauju ir (arba) CNS audiniais. Todėl kailis yra saugesnė iš kolageno gaminamų žmonėms skirtų implantų žaliava. Tačiau kryžminę taršą skerdžiant gyvūną išsiskyrusia galvos smegenų medžiaga, kuri galėjo išdžiūti ant kailių paviršiaus, būtų sunku pašalinti. Tai yra dar vienas aspektas, į kurį reikėtų atsižvelgti vertinant šios pirminės medžiagos saugą.

Gaminant kolageną ir želatiną gali būti taikomi tokie pat gamybos proceso etapai, pvz., apdorojimas šarmu ir natrio sulfatu, kalcio ir natrio hidroksidu arba fermentais. Tačiau net ir šie gamybos etapai gali skirtis savo trukme ir pH sąlygomis, o tai gali lemti reikšmingus jų inaktyvinimo gebos skirtumus. Produkto saugai patvirtinti gamintojai turėtų įvertinti bent gamybos procesą, remdamiesi kolageno perdirbimo ir žinomų želatinos gamybos inaktyvinimo etapų panašumais. Be šių medžiagų perdirbimo, skiriasi ir galutiniai jų panaudojimo būdai, kartu ir jų rizikos vertinimas; iš želatinos gaminami įvairūs plačiai per burną vartojami produktai, o daugelis iš kolageno gaminamų produktų naudojami kaip chirurginiai implantai. Atliekant galutinį rizikos vertinimą reikėtų atsižvelgti ir į šį aspektą.

6.2.   
  Želatina

Želatina yra natūralus tirpus drebučius sudarantis arba jų nesudarantis baltymas, gaunamas iš dalies hidrolizuojant iš gyvūnų kaulų, kailių ir odų išgautą kolageną.

Dėl želatinos privaloma pateikti dokumentus, patvirtinančius atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams, atsižvelgiant į 3–5 skirsnių nuostatas. Be to, reikėtų atsižvelgti į (25):

i)   Naudojamą pirminę medžiagą

Vaistams naudojama želatina gali būti gaminama iš kaulų ar kailių.

—

—

ii)   Gamybos metodus

—

—

Želatina gali būti gaminama iš kaulų, gautų iš nedidelės, kontroliuojamos rizikos šalių ir šalių, kuriose GSE rizika nenustatyta (A, B arba C kategorijos šalių), laikantis 6.2 skirsnio i dalyje aprašytų sąlygų ir taikant rūgštinį, šarminį ar terminį ir (arba) slėginį gamybos procesą.

Atliekant rizikos vertinimą atsižvelgiama į gamybos procesą, kaip aprašyta šių rekomendacijų 4 skirsnyje. Atlikus želatinos tinkamumo patvirtinimo eksperimentus įrodyta, kad apdorojant tiek šarmu, tiek rūgštimi pasiekta bendra USE užkrato inaktyvinimo ir (arba) pašalinimo geba buvo panaši. Atlikus tyrimus įrodyta, kad kaulus ir (arba) oseiną papildomai apdorojant šarmu (2 valandas, kai pH 13) USE užkrato inaktyvinimo ir (arba) pašalinimo geba rūgštinio gamybos proceso metu dar labiau padidėja. Kiti perdirbimo etapai, kaip antai filtravimas, jonų mainų chromatografija ir sterilizavimas ultraaukšta temperatūra, taip pat didina želatinos saugą.

Tipinio šarminio gamybos proceso metu kaulai galiausiai sutraiškomi, iš jų karštu vandeniu pašalinami riebalai ir demineralizuojami druskos rūgšties tirpalu (ne mažiau kaip 4 % koncentracijos, kai pH < 1,5) bent dvi dienas, kad būtų galima išgauti oseiną. Paskui bent 20 dienų jis laikomas šarmu prisotintame kalcio oksido tirpale (kai pH – ne mažiau kaip 12,5).

Galvijų kaulus taip pat galima apdoroti rūgštimi. Užuot laikius kalcio oksido tirpale, oseinas apdorojamas rūgštimi, ne mažiau kaip 10 valandų jį pamerkiant į tirpalą, kurio pH < 3,5.

Taikant ir rūgštinį, ir šarminį gamybos procesą atliekamas „momentinis“ kaitinimas (sterilizavimas) – ne mažiau kaip 4 sekundes šios medžiagos laikomos 138 °C temperatūroje.

Terminio ir (arba) slėginio proceso metu išdžiovinti sutraiškyti kaulai, iš kurių pašalinti riebalai, bent 20 minučių autoklavuojami prisotintais garais didesniame nei 3 barų slėgyje ne mažesnėje nei 133 °C temperatūroje, paskui iš jų karštu vandeniu išskiriamas baltymas.

Baigiamieji apdorojimo šarmu, rūgštimi bei terminio ir (arba) slėginio apdorojimo proceso etapai panašūs – jų metu išskiriama želatina, ji perplaunama, filtruojama ir koncentruojama.

6.3.   
  Galvijų kraujas ir kraujo dariniai

Galvijų vaisiaus kraujo serumas paprastai naudojamas ląstelėms auginti. Galvijų vaisiaus kraujo serumą reikėtų surinkti iš vaisių, gautų skerdyklose iš žmonėms tinkamų vartoti sveikų veislinių patelių; gimdą reikėtų visiškai pašalinti, o vaisiaus kraują aseptiniu būdu surinkti į uždarą surinkimo sistemą atliekant širdies punkciją tam tikslui skirtoje patalpoje ar teritorijoje.

Naujagimių veršelių kraujo serumas surenkamas iš jaunesnių nei 20 dienų veršelių, o veršelių serumas – iš jaunesnių nei 12 mėnesių gyvūnų. Dėl galvijų donorų kraujo serumo, atsižvelgiant į tai, kad jį galima surinkti iš jaunesnių nei 36 mėnesių gyvūnų, pateikiami išsamūs dokumentais patvirtinti duomenys apie neigiamą jų bandos USE rizikos statusą. Visais atvejais kraujo serumą surenka darbuotojai, išmokyti tinkamai atlikti šias procedūras, kad būtų išvengta kryžminės taršos didesnės rizikos audiniais.

Dėl galvijų kraujo ir kraujo darinių, būtina pateikti dokumentus, patvirtinančius atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams, atsižvelgiant į 3–5 skirsnių nuostatas. Be to, reikėtų atsižvelgti į:

i)   Atsekamumą

Privaloma užtikrinti kiekvienos kraujo serumo ar plazmos partijos atsekamumą iki skerdyklos. Skerdyklose privaloma turėti ūkių, iš kurių gyvūnai yra kilę, sąrašus. Jei kraujo serumas surenkamas iš gyvų gyvūnų, privaloma turėti kiekvienos kraujo serumo partijos dokumentus, nes tai užtikrina atsekamumą iki ūkių.

ii)   Geografinę kilmę

Kai galvijų audinių užkrečiamumas GSE labiau apribotas nei užkrečiamumas skrepi liga, laikantis atsargumo principo galvijų kraujas turėtų būti tiekiamas iš A kategorijos šalių. Galvijų kraujas, gautas iš B kategorijos šalių, taip pat priimtinas, jeigu skerdžiant vyresnius kaip 21 mėnesio gyvūnus nėra kryžminės taršos galvos smegenų medžiaga rizikos (26).

iii)   Apsvaiginimo metodus

Jei kraujas surenkamas iš paskerstų gyvūnų, tai skerdimo metodas yra svarbus medžiagos saugai užtikrinti. Įrodyta, kad apsvaiginant kretilu, perduriant gyvūno nugaros smegenis arba jų neperduriant, taip pat apsvaiginant pneumatiniu svaigintuvu, ypač jei juo įšvirkščiamas oras, galvos smegenys gali suirti, o smegenų medžiaga – pasklisti po kraujotakos sistemą. Neinvazinis apsvaiginimas nebelaikomas pakaitiniu invazinio apsvaiginimo būdu, nes įrodyta, kad taikant tokį metodą kraujas užteršiamas galvos smegenų medžiaga (27). Nedidelės rizikos galima tikėtis taikant elektronarkozę (28), tačiau net ir tai neužtikrina visiškos saugos, kadangi nesėkmingos elektronarkozės atveju gyvūnus gali tekti papildomai apsvaiginti. Todėl renkant galvijų kraują taikomus apsvaiginimo metodus privaloma aprašyti.

Jeigu kontroliuojamos GSE rizikos (B kategorijos) šalyse taikant įprastą gyvūnų skerdimo metodą neįmanoma išvengti kryžminės kraujo taršos galvos smegenų medžiaga, gamybos metu turi būti taikomos saugos priemonės, pvz., apribojamas galvijų amžiaus ir (arba) mažinamas infekcijos sukėlėjų kiekis.

iv)   Amžių

Kontroliuojamos GSE rizikos (B kategorijos) šalyse, vadovaujantis atsargumo principu galvijams, iš kurių gaunamas kraujas arba kraujo dariniai, taikoma 21 mėnesio amžiaus riba, jeigu gamybos metu neįmanoma reikšmingai sumažinti USE sukėlėjų kiekio. Galvijams, iš kurių gaunami kraujo dariniai, taikoma 30 mėnesių amžiaus riba laikoma pakankamu, jeigu taip, kaip nurodyta toliau, galima įrodyti, kad gamybos metu reikšmingai sumažėja USE sukėlėjų.

v)   USE sukėlėjų kiekio mažinimas gamybos metu

Kraujo darinių gamybos proceso gebą sumažinti USE sukėlėjų kiekį ir (arba) juos sunaikinti reikėtų vertinti atsižvelgiant į bandomųjų tyrimų duomenis. Šis vertinimas gali būti grindžiamas paskelbtais duomenimis arba savarankiškai sukauptais duomenimis, jeigu galima įrodyti, kad tokie duomenys tiesiogiai susiję su konkrečiu gamybos procesu. Jeigu negalima padaryti išvados, kad sukėlėjų kiekio sumažinimo geba yra panaši, gamintojams rekomenduojama atlikti su konkrečiu produktu susijusius bandomuosius tyrimus. Tyrimų, kurių metu atliekama biocheminė analizė, gali pakakti, jeigu bus pateikta mokslinių įrodymų, kad ši analizė ir užkrečiamumo duomenys yra tarpusavyje susiję. Buvo parengtos bendrosios rekomendacijos dėl bandomųjų USE sukėlėjų kiekio mažinimo tyrimų (29). Tiriant smegenų medžiaga užteršto kraujo keliamą riziką galima naudoti smegenų audinių mėginių preparatus.

1   lentelė

Galvijų kraujo (serumo) ir darinių priimtinumas

| Produktas | Galvijų vaisiaus kraujo serumas | Veršelių donorų kraujo serumas | Suaugusių galvijų donorų kraujo serumas | Veršelių kraujo serumas | Suaugusių galvijų kraujo serumas / plazma | Suaugusių galvijų kraujo serumas / plazma / serumo darinys | Suaugusių galvijų kraujo serumo darinys | Suaugusių galvijų kraujo serumo darinys |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Galvijų geografinė kilmė | A ir B kat. | A ir B kat. | A ir B kat. (30) | A ir B kat. | A kat. | B kat. | A kat. | B kat. |
| Galvijų amžius | negimę galvijai | < 1 metai | < 36 mėnesiai | < 1 metai | Nėra apribojimų | < 21 mėnuo (31) | Nėra apribojimų | < 30 mėnesių |
| Skerdimas / kryžminė kraujo tarša CNS audinių dalelėmis | Kryžminės taršos rizikos nėra | Kryžminės taršos rizika yra |
| Prionų kiekio sumažėjimas gamybos metu įrodytas | Ne | Ne | Taip (32) |

Produktas

Galvijų vaisiaus kraujo serumas

Veršelių donorų kraujo serumas

Suaugusių galvijų donorų kraujo serumas

Veršelių kraujo serumas

Suaugusių galvijų kraujo serumas / plazma

Suaugusių galvijų kraujo serumas / plazma / serumo darinys

Suaugusių galvijų kraujo serumo darinys

Suaugusių galvijų kraujo serumo darinys

Galvijų geografinė kilmė

A ir B kat.

A ir B kat.

A ir B kat. (30)

A ir B kat.

A kat.

B kat.

A kat.

B kat.

Galvijų amžius

negimę galvijai

< 1 metai

< 36 mėnesiai

< 1 metai

Nėra apribojimų

< 21 mėnuo (31)

Nėra apribojimų

< 30 mėnesių

Skerdimas / kryžminė kraujo tarša CNS audinių dalelėmis

Kryžminės taršos rizikos nėra

Kryžminės taršos rizika yra

Prionų kiekio sumažėjimas gamybos metu įrodytas

Ne

Ne

Taip (32)

6.4.   
  Taukų dariniai

Taukai yra riebalai, gaunami iš poodinių, pilvinių bei tarpraumeninių sričių audinių ir kaulų. Taukai, naudojami kaip taukų darinių gamybos pradinė medžiaga, yra „3 kategorijos arba lygiavertė medžiaga“, kaip apibrėžta 2002 m. spalio 3 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamente (EB) Nr. 1774/2002, nustatančiame sveikatos taisykles gyvūniniams šalutiniams produktams, neskirtiems vartoti žmonėms.

Manoma, kad taukų dariniai, kaip antai glicerolis ir riebiosios rūgštys, gaunami iš taukų taikant griežtai kontroliuojamus gamybos procesus, neturėtų būti užkrečiami; šiuo tikslu taukų dariniai buvo aptarti ir CHMP, ir CVMP. Dėl šios priežasties tokios medžiagos, gaminamos vadovaujantis bent tokiomis pat griežtomis sąlygomis, kaip nurodyta toliau, laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus neatsižvelgiant į audinių, iš kurių gaunami taukų dariniai, geografinę kilmę ir pobūdį. Griežtai kontroliuojamų gamybos procesų pavyzdžiai:

| — | Transesterifikacija arba hidrolizė ne žemesnėje kaip 200 °C temperatūroje ne trumpiau kaip 20 minučių slėgio sąlygomis (glicerolio, riebiųjų rūgščių ir riebiųjų rūgščių esterių gamyba). |
| --- | --- |

—

Transesterifikacija arba hidrolizė ne žemesnėje kaip 200 °C temperatūroje ne trumpiau kaip 20 minučių slėgio sąlygomis (glicerolio, riebiųjų rūgščių ir riebiųjų rūgščių esterių gamyba).

| — | Muilinimas 12 M NaOH (glicerolio ir muilo gamyba):






  — | periodinis procesas: ne žemesnėje kaip 95 °C temperatūroje ne trumpiau nei 3 valandas, |
| --- | --- | --- |

—

Muilinimas 12 M NaOH (glicerolio ir muilo gamyba):

—

periodinis procesas: ne žemesnėje kaip 95 °C temperatūroje ne trumpiau nei 3 valandas,

| — | nenutrūkstamasis procesas: ne žemesnėje kaip 140 °C temperatūroje slėgio sąlygomis ne trumpiau nei 8 minutes arba lygiavertėmis sąlygomis. |
| --- | --- |

—

nenutrūkstamasis procesas: ne žemesnėje kaip 140 °C temperatūroje slėgio sąlygomis ne trumpiau nei 8 minutes arba lygiavertėmis sąlygomis.

| — | Distiliavimas 200 °C temperatūroje. |
| --- | --- |

—

Distiliavimas 200 °C temperatūroje.

Taukų dariniai, pagaminti šiomis sąlygomis, laikomi nekeliančiais USE rizikos, todėl pripažįstami atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus.

Taukų darinius išgaunant kitomis sąlygomis privaloma įrodyti jų atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams.

6.5.   
  Gyvūninės anglys

Gyvūninės anglys gaunamos koksuojant gyvūnų audinius, tokius kaip kaulai, aukštesnėje nei 800 °C temperatūroje. Gyvūninių anglių gamybai naudojama pradinė medžiaga yra „3 kategorijos ar lygiavertė medžiaga“, kaip apibrėžta 2002 m. spalio 3 d. Parlamento ir Tarybos reglamente (EB) Nr. 1774/2002, nustatančiame sveikatos taisykles gyvūniniams šalutiniams produktams, neskirtiems vartoti žmonėms, išskyrus atvejus, kai pagrindžiama kitaip. Siekiant atitikties reikalavimams, gyvūninės anglys laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus neatsižvelgiant į audinių geografinę kilmę ar pobūdį.

Anglys, pagamintos šiomis sąlygomis, neturėtų kelti USE rizikos ir todėl pripažįstamos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus. Anglis gaminant kitomis sąlygomis privaloma įrodyti jų atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams.

6.6.   
  Pienas ir pieno dariniai

Atsižvelgiant į dabartines mokslo žinias, galvijų pienas, nepaisant jo geografinės kilmės, neturėtų kelti užteršimo USE užkratu rizikos (33).

Kai kurios medžiagos, įskaitant laktozę, išskiriamos iš išrūgų – sūrio gamybos metu po koaguliacijos susidariusio skysčio. Koaguliacijai galima naudoti galvijų šliužo fermentą, galvijų ketvirtojo skrandžio skilvelio ekstraktą arba kitų atrajotojų šliužo fermentą. CHMP ir CVMP atliko laktozės ir kitų išrūgų darinių, gautų naudojant galvijų šliužo fermentą, rizikos vertinimą ir padarė išvadą, kad USE rizika nedidelė, jei galvijų šliužo fermentas gaunamas vadovaujantis rizikos vertinimo ataskaitoje aprašytu procesu (34). Šiai išvadai pritarė MIK (35), kuris taip pat atliko bendros šliužo fermento keliamos USE rizikos vertinimą (36).

Galvijų pieno dariniai, gaminami toliau aprašytomis sąlygomis, neturėtų kelti USE rizikos, todėl laikomi atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus:

| — | pienas melžiamas iš sveikų gyvūnų tomis pačiomis sąlygomis, kaip ir pienas, skirtas vartoti žmonėms, |
| --- | --- |

—

pienas melžiamas iš sveikų gyvūnų tomis pačiomis sąlygomis, kaip ir pienas, skirtas vartoti žmonėms,

| — | gaminant tokius darinius (pvz., naudojant kasos fermentus gaunamus kazeino hidrolizatus) nenaudojamos jokios kitos iš atrajotojų gaunamos medžiagos, išskyrus galvijų šliužo fermentą. |
| --- | --- |

—

gaminant tokius darinius (pvz., naudojant kasos fermentus gaunamus kazeino hidrolizatus) nenaudojamos jokios kitos iš atrajotojų gaunamos medžiagos, išskyrus galvijų šliužo fermentą.

Jeigu pieno dariniai gaminami taikant kitus gamybos procesus arba naudojant šliužo fermentą, gautą iš kitų atrajotojų rūšių gyvūnų, privaloma įrodyti atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams.

6.7.   
  Vilnos dariniai

Atrajotojų vilnos ir plaukų dariniai, tokie kaip lanolinas ir iš plaukų išskirti vilnos alkoholio junginiai, laikomi atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus, jeigu vilna ir plaukai gaunami iš gyvų gyvūnų.

Vilnos dariniai, gaunami iš paskelbtų tinkamais žmonėms vartoti paskerstų gyvūnų vilnos, taikant gamybos procesą, kuris pagal pH, temperatūrą ir apdorojimo trukmę atitinka bent vieną iš toliau išvardytų nustatytų perdirbimo sąlygų, neturėtų kelti USE rizikos, todėl laikomi atitinkančiais šių rekomendacijų reikalavimus.

| — | Apdorojimas ≥ 60 °C temperatūroje ne trumpiau nei 1 valandą, kai pH ≥ 13 (pradinis apdorojimas; atitinka bent 0,1 M NaOH koncentraciją). Tai paprastai vyksta apdorojimo organiniu šarminiu tirpalu įgerties etape. |
| --- | --- |

—

Apdorojimas ≥ 60 °C temperatūroje ne trumpiau nei 1 valandą, kai pH ≥ 13 (pradinis apdorojimas; atitinka bent 0,1 M NaOH koncentraciją). Tai paprastai vyksta apdorojimo organiniu šarminiu tirpalu įgerties etape.

| — | Molekulinis distiliavimas ≥ 220 °C temperatūroje sumažinto slėgio sąlygomis. |
| --- | --- |

—

Molekulinis distiliavimas ≥ 220 °C temperatūroje sumažinto slėgio sąlygomis.

Vilnos darinius gaminant kitomis sąlygomis privaloma įrodyti jų atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams.

6.8.   
  Aminorūgštys

Aminorūgštis galima gauti hidrolizuojant iš įvairių šaltinių gautas medžiagas.

Aminorūgščių gamybai naudojama pradinė medžiaga yra „3 kategorijos ar lygiavertė medžiaga“, kaip apibrėžta 2002 m. spalio 3 d. Europos Parlamento ir Tarybos reglamente (EB) Nr. 1774/2002, nustatančiame sveikatos taisykles gyvūniniams šalutiniams produktams, neskirtiems vartoti žmonėms, išskyrus atvejus, kai pagrindžiama kitaip.

Aminorūgštys, gautos toliau nurodytomis perdirbimo sąlygomis, neturėtų kelti USE rizikos, todėl laikomos atitinkančiomis šių rekomendacijų reikalavimus:

| — | iš kailių ir odų aminorūgštys išgaunamos pradinę medžiagą veikiant pH 1–2, o paskui pH> 11 tirpalu ir paskiausiai 30 minučių apdorojant terminiu būdu 140 °C temperatūroje 3 barų slėgyje, |
| --- | --- |

—

iš kailių ir odų aminorūgštys išgaunamos pradinę medžiagą veikiant pH 1–2, o paskui pH> 11 tirpalu ir paskiausiai 30 minučių apdorojant terminiu būdu 140 °C temperatūroje 3 barų slėgyje,

| — | užbaigus šį gamybos etapą, gautos aminorūgštys ar peptidai perfiltruojami, |
| --- | --- |

—

užbaigus šį gamybos etapą, gautos aminorūgštys ar peptidai perfiltruojami,

| — | atliekama analizė, taikant patvirtintą ir tikslų metodą, kuriuo siekiama kontroliuoti likusias nesuardytas makromolekules iki atitinkamos ribos. |
| --- | --- |

—

atliekama analizė, taikant patvirtintą ir tikslų metodą, kuriuo siekiama kontroliuoti likusias nesuardytas makromolekules iki atitinkamos ribos.

Aminorūgštis išgaunant kitomis sąlygomis privaloma įrodyti jų atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams.

6.9.   
  Peptonai

Peptonai yra daliniai baltymo hidrolizatai, kurie susidaro fermentinio arba rūgštinio skilimo proceso metu. Jie naudojami mikrobiologinėje terpėje mikroorganizmų, kurie gali būti naudojami kaip mikroorganizmų šaltinis arba pramoninės fermentacijos proceso metu, gaminant žmonėms skirtus ir veterinarinius vaistus, įskaitant vakcinas, mitybos poreikiams patenkinti. Šiuo metu itin daug dėmesio skiriama galimybei iš gyvūnų gaunamą baltymą pakeisti augaliniu baltymu. Tačiau:

| — | jeigu baltymas gaunamas naudojant pirminę medžiagą želatiną, pateikiama nuoroda į šių gairių 6.2 skirsnį „Želatina“, |
| --- | --- |

—

jeigu baltymas gaunamas naudojant pirminę medžiagą želatiną, pateikiama nuoroda į šių gairių 6.2 skirsnį „Želatina“,

| — | jeigu baltymas gaunamas naudojant pirminę medžiagą kazeiną, pateikiama nuoroda į šių gairių 6.6 skirsnį „Pienas ir pieno dariniai“, |
| --- | --- |

—

jeigu baltymas gaunamas naudojant pirminę medžiagą kazeiną, pateikiama nuoroda į šių gairių 6.6 skirsnį „Pienas ir pieno dariniai“,

| — | jeigu baltymas gaunamas iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų audinio, tai turi būti iš tinkamų naudoti ne vyresnių kaip 30 mėnesių gyvūnų, atvežtų iš kontroliuojamos GSE rizikos (B kategorijos) šalių (žr. šių gairių 3.2 skirsnį Pirminėms medžiagoms gauti naudojami gyvūnai), gautas audinys. Jeigu gyvūnai atvežami iš nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalių, gyvūnų amžius ne itin svarbus. |
| --- | --- |

—

jeigu baltymas gaunamas iš su USE tiesiogiai susijusių rūšių gyvūnų audinio, tai turi būti iš tinkamų naudoti ne vyresnių kaip 30 mėnesių gyvūnų, atvežtų iš kontroliuojamos GSE rizikos (B kategorijos) šalių (žr. šių gairių 3.2 skirsnį Pirminėms medžiagoms gauti naudojami gyvūnai), gautas audinys. Jeigu gyvūnai atvežami iš nedidelės GSE rizikos (A kategorijos) šalių, gyvūnų amžius ne itin svarbus.

---

(1)  Šiuo metu tai tiria Europos maisto saugos tarnyba (EFSA) ir Europos ligų prevencijos ir kontrolės centras (ECDC). Naujausią informaciją rasite adresu http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2)  2005 m. sausio mėn., pasitvirtinus informacijai apie ožkų užsikrėtimą GSE Prancūzijoje, imtasi papildomų teisinių priemonių, susijusių su smulkiųjų atrajotojų stebėsena ir didesnio masto tyrimais. Vykdant griežtesnę stebėseną ES nenustatyta papildomų avių ir ožkų užsikrėtimo GSE atvejų.

(3)  OL L 311, 2001 11 28, p. 67.

(4)  OL L 311, 2001 11 28, p. 1.

(5)  OL L 147, 2001 5 31, p. 1.

(6)  OL L 273, 2002 10 10, p. 1. Reglamentas (EB) Nr. 1774/2002 panaikintas Reglamentu (EB) Nr. 1069/2009, kuris bus taikomas nuo 2011 m. kovo 4 d. (OL L 300, 2009 11 14, p. 1).

(7)  Žmonėms skirtų vaistų komitetas ir jo Biologijos darbo grupė paskelbė reguliavimo gaires ir pozicijas iš žmogaus audinių pagamintų vaistų klausimais, susijusiais su KJL ir vKJL. Šias gaires galima rasti adresu http://www.ema.europa.eu

(8)  Kiaulės ir paukščiai, kurie yra vaistų gamybai ypač svarbios gyvūnų rūšys, nėra natūraliai linkę užsikrėsti peroraliniu būdu. Todėl jie nėra su USE tiesiogiai susijusios gyvūnų rūšys pagal šiose rekomendacijose pateikiamą apibrėžtį. Šunys, triušiai ir žuvys taip pat nėra su USE tiesiogiai susijusios gyvūnų rūšys pagal šiose rekomendacijose pateikiamą apibrėžtį.

(9)  Žr. taip pat Poziciją dėl gyvūnų spongiforminės encefalopatijos sukėlėjų plitimo per veterinarinių vakcinų gamybai naudojamas pagrindines sėklines medžiagas rizikos vertinimo (angl. Position paper on the assessment of the risk of transmission of animal spongiform encephalopathy agents by master seed materials used in the production of veterinary vaccines) (EMEA/CVMP/019/01 – 2001 m. vasario mėn., Veterinarinių vaistų komiteto (CVMP) priimtą 2001 m. liepos mėn. (OL C 286, 2001 10 12, p. 12).

(10)  OL L 136, 2004 4 30, p. 1.

(11)  http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12)  Reglamentas (EB) Nr. 722/2007 (OL L 164, 2007 6 26, p. 7).

(13)  OL L 172, 2007 6 30, p. 84.

(14)  Komisijos sprendimu 97/404/EB (OL L 169, 1997 6 27, p. 85) įsteigtas Mokslo iniciatyvinis komitetas padeda Komisijai gauti pačius geriausius mokslinius patarimus vartotojų sveikatos klausimais. Nuo 2003 m. jo funkcijas perėmė Europos maisto saugos tarnyba (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15)  Europos MIK geografinės GSE rizikos klasifikacija (GGR) yra vieno ar daugiau ikikliniškai ar kliniškai GSE užkrėstų galvijų buvimo tam tikroje šalyje ar regione tikimybės rodiklis. Keturių kategorijų apibrėžtys pateikiamos lentelėje:

| GGR lygis | Vieno ar daugiau ikikliniškai ar kliniškai GSE užkrėstų galvijų buvimas geografiniame regione (šalyje) |
| --- | --- |
| I | Labai mažai tikėtinas |
| II | Mažai tikėtinas, bet galimas |
| III | Tikėtinas, bet nepatvirtintas arba patvirtintas mažesniu mastu |
| IV | Patvirtintas didesnis paplitimas (≥ 100 atvejų vienam milijonui suaugusių galvijų per metus) |

GGR lygis

Vieno ar daugiau ikikliniškai ar kliniškai GSE užkrėstų galvijų buvimas geografiniame regione (šalyje)

I

Labai mažai tikėtinas

II

Mažai tikėtinas, bet galimas

III

Tikėtinas, bet nepatvirtintas arba patvirtintas mažesniu mastu

IV

Patvirtintas didesnis paplitimas (≥ 100 atvejų vienam milijonui suaugusių galvijų per metus)

Šalių vertinimų pagal GGR kriterijus ataskaitas galima rasti MIK interneto svetainėje (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16)  Ekspertai mano, kad GGR klasifikacijos sistema pakankamai stabili, kad ją būtų galima toliau naudoti siekiant įrodyti atitiktį šių rekomendacijų reikalavimams pereinamuoju laikotarpiu.

(17)  Mokslinės biologinių pavojų grupės nuomonė dėl veisimo programos, skirtos USE atsparioms avims atrinkti (angl. Opinion on the breeding programme for TSE resistance in sheep): http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18)  1999 m. liepos 22–23 d. posėdyje priimta MIK mokslinė nuomonė dėl sąlygų, susijusių su nedidelės GSE rizikos (uždaromis) galvijų bandomis (angl. Scientific Opinion on the conditions related to «BSE Negligible Risk (Closed) Bovine Herds»): http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19)  Audinių klasifikacijos lentelės pagrįstos naujausiomis PSO Užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų užkrato pasiskirstymo audiniuose gairėmis (angl. Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2010): http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20)  EFSA šiuo metu peržiūri mokslinę nuomonę apie GSE ir USE užkrato pasiskirstymą smulkiųjų atrajotojų audiniuose (klausimas Nr. EFSA-Q-2010-052). Naujausią informaciją rasite pagal šią nuorodą: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21)  2002 m. sausio 10–11 d. posėdyje priimta MIK nuomonė dėl apsvaiginimo metodų ir GSE rizikos (Smegenų dalelių patekimo į kraują ir skerdieną taikant tam tikrus apsvaiginimo metodus rizika, angl. The risk of dissemination of brain particles into the blood and carcass when applying certain stunning methods): http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf

EFSA darbo grupės ataskaita dėl smegenų dalelėms patekus į kraujotaką ir skerdieną kylančios GSE rizikos (angl. Report of the EFSA Working Group on BSE risk from dissemination of brain particles in blood and carcass).

Klausimas Nr. EFSA-Q-2003-122, priimtas 2004 m. spalio 21 d.: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22)  Rizikos veiksnių analizės ir svarbiųjų valdymo taškų sistema.

(23)  PSO Gairės dėl užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų užkrato pasiskirstymo audiniuose (angl. Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2006) http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24)  Iš kraujo plazmos gaminamų vaistų gamybos proceso tyrimo dėl vKJL rizikos gairės (angl. Guideline on the investigation of manufacturing process for plasma-derived medicinal products with regard to vCJD risk) CPMP/BWP/5136/03.

(25)  Remiantis EFSA Mokslinės biologinių pavojų grupės nuomone „Su likutine GSE rizika susijusios želatinos žmonėms keliamos GSE rizikos kokybinis vertinimas“ (angl. Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk), The EFSA Journal, 312, (1-28) http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Pirminės medžiagos atrankos ir gamybos reikalavimai taikomi ir žmonėms skirtų, ir veterinarių vaistų gamyboje naudojamai peroraliniu arba parenteriniu būdu vartojamai želatinai.

(26)  Mokslinės biologinių pavojų grupės nuomonė dėl galvijų, iš kurių reikia pašalinti tam tikras riziką keliančias medžiagas, amžiaus ribos vertinimo (angl. Opinion on the assessment of the age limit in cattle for the removal of certain Specified Risk Material). Klausimas Nr. EFSA-Q-2004-146, patvirtinta 2005 m. balandžio 28 d.

(27)  PSO Gairės dėl užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų užkrato pasiskirstymo audiniuose (angl. Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2006): http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28)  EFSA darbo grupės ataskaita dėl smegenų dalelėms patekus į kraujotaką ir skerdieną kylančios GSE rizikos. Klausimas Nr. EFSA-Q-2003-122, patvirtinta 2004 m. spalio 21 d., http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29)  Iš kraujo plazmos gaminamų vaistų gamybos proceso tyrimo dėl vKJL rizikos gairės CPMP/BWP/5136/03.

(30)  Galvijai, atvežti iš B kategorijos šalių, turėtų būti iš bandų, apie kurių USE rizikos statusą pateikti išsamūs dokumentais patvirtinti duomenys.

(31)  Iš vyresnio amžiaus galvijų kraują galima imti, jeigu galima visiškai atmesti kryžminės kraujo taršos CNS audinių dalelėmis galimybę (pvz., taikant halal skerdimo būdą).

(32)  Patvirtinti, kad prionų kiekis sumažėjo, nebūtina, jeigu galima visiškai atmesti kryžminės kraujo taršos CNS audinių dalelėmis galimybę (pvz., taikant halal skerdimo būdą).

(33)  Dėl smulkiųjų atrajotojų pieno ir pieno darinių žr. EFSA nuomonę dėl klausimo Nr. EFSA-Q-2008-310, patvirtintą 2008 m. spalio 22 d., http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34)  CHMP ir jo biologinių preparatų darbo grupė atliko laktozės, gaunamos naudojant galvijų šliužo fermentą, rizikos ir atitikties reikalavimams vertinimą. Vertinant riziką buvo atsižvelgiama į gyvūnų kilmę, išpjaunamas ketvirtasis galvijų skrandžio skilvelis ir vertinama, ar taikomos išsamiai apibūdintos kokybės užtikrinimo procedūros. Gyvūnams, iš kurių gaunami ketvirtieji skrandžio skilveliai, šerti naudojamų visų pieno pakaitalų kokybė yra ypač svarbi. Šią ataskaitą galima rasti adresu http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf

(35)  Laikinasis pareiškimas dėl laktozės gamybai naudojamo galvijų šliužo fermento saugos (angl. Provisional statement on the safety of calf-derived rennet for the manufacture of lactose), patvirtinta 2002 m. balandžio 4–5 d. vykusiame MIK posėdyje (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf).

(36)  MIK paskelbė nuomonę dėl gyvūnų šliužo fermento saugos, visų pirma susijusios su gyvūnų USE ir GSE keliama rizika, patvirtinta MIK 2002 m. gegužės 16 d. posėdyje (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf).

---

PRIEDAS

Pagrindinės užkrečiamumo kategorijos

Toliau pateikiamos lentelės paimtos iš PSO 2010 m. Užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų užkrato pasiskirstymo audiniuose gairių.

Duomenys pateikiami taip:

| + | nustatytas užkratas arba PrPUSE |
| --- | --- |
| – | užkrato arba PrPUSE neaptikta |
| NT | netirta |
| ? | prieštaringi arba nepatvirtinti rezultatai |

+

nustatytas užkratas arba PrPUSE

–

užkrato arba PrPUSE neaptikta

NT

netirta

?

prieštaringi arba nepatvirtinti rezultatai

IA kategorija.   Didelio užkrečiamumo audiniai

| Audinys | Galvijai | Avys ir ožkos | Briedžiai ir elniai |
| --- | --- | --- | --- |
| GSE | Skrepi liga | LIL |
| Užkrečiamumas (1) | PrPUSE | Užrečiamumas (1) | PrPUSE | Užkrečiamumas (1) | PrPUSE |
| Galvos smegenys | + | + | + | + | + | + |
| Stuburo smegenys | + | + | + | + | NT | + |
| Tinklainė | + | NT | NT | + | NT | + |
| Regos nervas (2) | + | NT | NT | + | NT | + |
| Stuburo nervinis mazgas | + | + | + | + | NT | + |
| Trišakis nervinis mazgas | + | + | NT | + | NT | – |
| Hipofizė (3) | – | NT | + | + | NT | + |
| Kietasis smegenų dangalas (dura mater) (3) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Audinys

Galvijai

Avys ir ožkos

Briedžiai ir elniai

GSE

Skrepi liga

LIL

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Užrečiamumas (1)

PrPUSE

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Galvos smegenys

+

+

+

+

+

+

Stuburo smegenys

+

+

+

+

NT

+

Tinklainė

+

NT

NT

+

NT

+

Regos nervas (2)

+

NT

NT

+

NT

+

Stuburo nervinis mazgas

+

+

+

+

NT

+

Trišakis nervinis mazgas

+

+

NT

+

NT

–

Hipofizė (3)

–

NT

+

+

NT

+

Kietasis smegenų dangalas (dura mater) (3)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

IB kategorija.   Mažesnio užkrečiamumo audiniai

| Audinys | Galvijai | Avys ir ožkos | Briedžiai ir elniai |
| --- | --- | --- | --- |
| GSE | Skrepi liga | LIL |
| Užkrečiamumas (1) | PrPUSE | Užkrečiamumas (1) | PrPUSE | Užkrečiamumas (1) | PrPUSE |
| Periferinė nervų sistema |
| Periferiniai nervai | |+| | + | + | + | NT | + |
| Autonominiai nerviniai mazgai (4) | NT | + | NT | + | NT | + |
| Limforetikuliniai audiniai |
| Blužnis | – | – | + | + | NT | + |
| Limfmazgiai | – | – | + | + | NT | + |
| Tonzilė | + | – | + | + | NT | + |
| Mirksėjimo membrana | + | – | [+] | + | NT | + |
| Užkrūčio liauka | – | NT | + | + | NT | – |
| Virškinimo traktas
   (5) |
| Stemplė | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Kardialinis skrandžio skyrius (6)

  (tik atrajotojai) | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Skrandis / ketvirtasis skrandžio skilvelis | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Dvylikapirštė žarna | – | – | [+] | + | NT | + |
| Tuščioji žarna (7) | – | + | [+] | + | NT | NT |
| Klubinė žarna (7) | + | + | + | + | NT | + |
| Apendiksas | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Gaubtinė žarna / akloji žarna (7) | – | – | + | + | NT | + |
| Tiesioji žarna | NT | NT | NT | + | NT | + |
| Dauginimosi sistemos audiniai |
| Placenta (8) | – | NT | + | + | NT | – |
| Kiaušidė (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Gimda (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Kiti audiniai |
| Pieno liauka / tešmuo (9) | – | NT | – | + | NT | NT |
| Oda (3), (10) | – | NT | – | + | [+] | [+] |
| Riebalinis audinys | – | NT | NT | NT | [+] | NT |
| Širdis / širdiplėvė | – | NT | – | NT | NT | + |
| Plautis | – | NT | – | – | NT | + |
| Kepenys (3) | – | NT | + | – | NT | – |
| Inkstas (3), (11) | – | – | [+] | + | NT | + |
| Antinkstis | [+] | + | + | – | NT | + |
| Kasa (3) | – | NT | + | NT | NT | + |
| Kaulų čiulpai (12) | (+) | NT | + | NT | NT | – |
| Skeleto raumuo (13) | [+] | NT | [+] | + | [+] | – |
| Liežuvis (14) | – | NT | [+] | + | NT | – |
| Kraujagyslės | – | NT | NT | + | NT | – |
| Nosies gleivinė (15) | – | NT | + | + | NT | + |
| Seilių liaukos | – | NT | + | NT | – | – |
| Ragena (16) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Kūno skysčiai ir išskyros |
| Cerebrospinalinis skystis | – | NT | + | – | NT | NT |
| Kraujas (17) | – | ? | + | ? | + | ? |
| Seilės | NT | NT | – | NT | + | [–] |
| Pienas (18) | – | – | + | [+] | NT | NT |
| Šlapimas (19) | – | NT | – | – | –[+] | [+] |
| Išmatos (19) | – | NT | – | NT | –[+] | NT |

Audinys

Galvijai

Avys ir ožkos

Briedžiai ir elniai

GSE

Skrepi liga

LIL

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Periferinė nervų sistema

Periferiniai nervai

|+|

+

+

+

NT

+

Autonominiai nerviniai mazgai (4)

NT

+

NT

+

NT

+

Limforetikuliniai audiniai

Blužnis

–

–

+

+

NT

+

Limfmazgiai

–

–

+

+

NT

+

Tonzilė

+

–

+

+

NT

+

Mirksėjimo membrana

+

–

[+]

+

NT

+

Užkrūčio liauka

–

NT

+

+

NT

–

Virškinimo traktas
   (5)

Stemplė

–

NT

[+]

+

NT

+

Kardialinis skrandžio skyrius (6)

(tik atrajotojai)

–

NT

[+]

+

NT

+

Skrandis / ketvirtasis skrandžio skilvelis

–

NT

[+]

+

NT

+

Dvylikapirštė žarna

–

–

[+]

+

NT

+

Tuščioji žarna (7)

–

+

[+]

+

NT

NT

Klubinė žarna (7)

+

+

+

+

NT

+

Apendiksas

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Gaubtinė žarna / akloji žarna (7)

–

–

+

+

NT

+

Tiesioji žarna

NT

NT

NT

+

NT

+

Dauginimosi sistemos audiniai

Placenta (8)

–

NT

+

+

NT

–

Kiaušidė (3)

–

NT

–

–

NT

–

Gimda (3)

–

NT

–

–

NT

–

Kiti audiniai

Pieno liauka / tešmuo (9)

–

NT

–

+

NT

NT

Oda (3), (10)

–

NT

–

+

[+]

[+]

Riebalinis audinys

–

NT

NT

NT

[+]

NT

Širdis / širdiplėvė

–

NT

–

NT

NT

+

Plautis

–

NT

–

–

NT

+

Kepenys (3)

–

NT

+

–

NT

–

Inkstas (3), (11)

–

–

[+]

+

NT

+

Antinkstis

[+]

+

+

–

NT

+

Kasa (3)

–

NT

+

NT

NT

+

Kaulų čiulpai (12)

(+)

NT

+

NT

NT

–

Skeleto raumuo (13)

[+]

NT

[+]

+

[+]

–

Liežuvis (14)

–

NT

[+]

+

NT

–

Kraujagyslės

–

NT

NT

+

NT

–

Nosies gleivinė (15)

–

NT

+

+

NT

+

Seilių liaukos

–

NT

+

NT

–

–

Ragena (16)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Kūno skysčiai ir išskyros

Cerebrospinalinis skystis

–

NT

+

–

NT

NT

Kraujas (17)

–

?

+

?

+

?

Seilės

NT

NT

–

NT

+

[–]

Pienas (18)

–

–

+

[+]

NT

NT

Šlapimas (19)

–

NT

–

–

–[+]

[+]

Išmatos (19)

–

NT

–

NT

–[+]

NT

IB kategorija.   Mažesnio užkrečiamumo audiniai

| Audinys | Galvijai | Avys ir ožkos | Briedžiai ir elniai |
| --- | --- | --- | --- |
| GSE | Skrepi liga | LIL |
| Užkrečiamumas (1) | PrPUSE | Užkrečiamumas (1) | PrPUSE | Užkrečiamumas (1) | PrPUSE |
| Dauginimosi sistemos audiniai |
| Sėklidė | – | NT | – | – | NT | – |
| Prostata / antsėklidis / sėklinė pūslelė | – | NT | – | – | NT | – |
| Sperma | – | NT | – | – | NT | NT |
| Placentos skysčiai | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Vaisius (20) | – | NT | – | – | NT | (–) |
| Embrionai (20) | – | NT | ? | NT | NT | NT |
| Raumenų ir skeleto audiniai |
| Kaulas | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Sausgyslė | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Kiti audiniai |
| Dantenų audiniai | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Danties pulpa | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Trachėja | – | NT | NT | NT | NT | – |
| Skydliaukė | NT | NT | – | NT | NT | – |
| Kūno skysčiai ir išskyros |
| Priešpienis (21) | (–) | – | (?) | NT | NT | NT |
| Bambagyslės kraujas (21) | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Prakaitas | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Ašaros | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Nosies gleivės | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Tulžis | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Audinys

Galvijai

Avys ir ožkos

Briedžiai ir elniai

GSE

Skrepi liga

LIL

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Užkrečiamumas (1)

PrPUSE

Dauginimosi sistemos audiniai

Sėklidė

–

NT

–

–

NT

–

Prostata / antsėklidis / sėklinė pūslelė

–

NT

–

–

NT

–

Sperma

–

NT

–

–

NT

NT

Placentos skysčiai

–

NT

NT

NT

NT

NT

Vaisius (20)

–

NT

–

–

NT

(–)

Embrionai (20)

–

NT

?

NT

NT

NT

Raumenų ir skeleto audiniai

Kaulas

–

NT

NT

NT

NT

NT

Sausgyslė

–

NT

NT

NT

NT

NT

Kiti audiniai

Dantenų audiniai

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Danties pulpa

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Trachėja

–

NT

NT

NT

NT

–

Skydliaukė

NT

NT

–

NT

NT

–

Kūno skysčiai ir išskyros

Priešpienis (21)

(–)

–

(?)

NT

NT

NT

Bambagyslės kraujas (21)

–

NT

NT

NT

NT

NT

Prakaitas

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Ašaros

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Nosies gleivės

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Tulžis

NT

NT

NT

NT

NT

NT

---

(1)  Biologinė žmogaus audinių užkrečiamumo analizė atlikta ištyrus primatus arba peles (arba ir tuos, ir tuos); galvijų audinių biologinė analizė atlikta ištyrus arba galvijus, arba peles (arba ir tuos, ir tuos), o dauguma avių ir (arba) ožkų audinių biologinių analizių atlikta ištyrus tik peles. Ne visi avių ir ožkų tyrimų rezultatai nuoseklūs, pavyzdžiui, dvi ožkos natūraliai užsikrėtė GSE (o avys – ne) [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. Be to, dauguma su LIL susijusių rezultatų gauti atlikus tyrimus su elniais ir jie gali skirtis nuo briedžių ir kitų elninių tyrimų rezultatų.

(2)  Ištyrus eksperimentinius USE modelius nustatyta, kad į smegenis ligų sukėlėjai gali patekti per regos nervą ir kad jo užkrato titrai dideli.

(3)  Bandymų duomenų apie žmogaus hipofizės ar kietojo smegenų dangalo užkrečiamumą visų formų žmogaus USE nepateikta, tačiau per kadaverinio kietojo smegenų dangalo fragmentus ir iš kadaverinės hipofizės išskirtą augimo hormoną šia liga užsikrėtė šimtai žmonių ir todėl juos privaloma priskirti prie didelės rizikos audinių. PrPUSE aptikta atlikus po neįprastai ilgo inkubacinio laikotarpio JAV mirusio vKJL sirgusio paciento kietojo smegenų dangalo imunoblotingą (taip pat IB lentelėje žr. kitus audinius, kuriuose aptikta PrPUSE: oda, inkstai, kepenys, kasa, kiaušidė ir gimda) [Notari et al., 2010]. Būtina paminėti, kad, ankstesnių JK tirtų daugelio atvejų tyrimų duomenimis, visų šių audinių tyrimų rezultatai buvo neigiami [Ironside et al., 2002; Head et al., 2004].

(4)  Gauta pranešimų, kad PrPUSE aptinkama kai kurių galvijų distalinės klubinės žarnos nerviniame rezginyje, tačiau Japonijoje atliktas audinių, paimtų nustačius vieną nuo GSE „kritusių galvijų“ atvejį, imunohistocheminis tyrimas parodė (nors ir nevienareikšmiškai), kad PrPUSE yra ir plonosios bei storosios žarnų raumeninio dangalo nerviniuose rezginiuose [Kimura ir Haritani, 2008].

(5)  vKJL atveju PrPUSE aptinkama tik su žarnynu susijusiame limfiniame ir nerviniame audinyje (gleivinės, raumenų ir serozinio dangalo tyrimų rezultatai neigiami).

(6)  Atrajotojų kardialiniai skrandžio skyriai (tinklainis, didysis skrandis, knygenos) plačiai naudojami, kaip ir tikrasis skrandis (ketvirtasis skrandžio skilvelis). Iš galvijų (kartais ir avių) skrandžio ketvirtojo skilvelio taip pat išskiriamas šliužo fermentas.

(7)  Atlikus galvijų užkrėtimo didele peroraline GSE doze bandymą, šios ligos užkrato aptikta transgeninių pelių su padidėjusia PrP ekspresija tuščiosios žarnos bei klubinės ir aklosios žarnų jungtyje [duomenys skelbiami sutikus dr. M Groschupui]. Nedaug PrPUSE aptikta ištyrus klubinės žarnos limfinį audinį [Terry et al., 2003], o dar mažiau – ištyrus panašiai peroraliniu būdu užkrėstų galvijų tuščiosios žarnos limfinį audinį [EFSA, 2009].

(8)  Vienintelis pranešimas apie sKJL užkrato perdavimą per žmogaus placentą niekada nebuvo patvirtintas ir laikomas abejotinu.

(9)  PrPUSE buvo aptikta skrepi liga infekuotų, lėtiniu mastitu sergančių avių organizme, tačiau infekuotų mastitu nesergančių avių organizme PrPUSE neaptikta [Ligios et al., 2005].

(10)  Tyrimai su skrepi liga peroraliniu būdu užkrėstais žiurkėnais atskleidė, kad daugiausia PrPUSE odoje susikaupė smulkiose nervų skaidulose. Be to, pranešama, kad PrPUSE ir užkrato aptikta LIL infekuotų elnių ragų apikalinėje odoje, vadinamajame aksome [Angers et al., 2009].

(11)  Atlikus imunocitocheminį tyrimą, PrPUSE aptikta skrepi liga infekuotų avių inksto geldelėje [Siso et al., 2006] ir LIL infekuotų juodauodegių elnių inksto geldelės jungiamojo audinio limfiniuose folikuluose [Fox et al., 2006].

(12)  Po kelių bandymų peroraliniu būdu užkrėsti galvijus GSE infekuotomis smegenų dalelėmis tik vieno kaulų čiulpų tyrimo rezultatai buvo teigiami [Wells et al., 1999; Wells et al., 2005; Sohn et al., 2009].

(13)  Užkrėsti šia liga primatus per sKJL sergančių žmonių raumenų homogenatus arba galvijus – per GSE sergančių galvijų raumenų hemogenatus nepavyko. Tačiau į smegenis sušvirkštus vienos klinikinės stadijos GSE sergančios karvės pusgyslinio raumens homogenato (su nervų ir limfos elementais), šia liga užkrėstos transgeninės pelės su padidėjusia PrP ekspresija (aptikta užkrato pėdsakų) [Buschmann ir Groschup, 2005]. Be to, neseniai paskelbtuose ir dar nepaskelbtuose tyrimuose pateikiama duomenų apie skrepi liga ir vKJL užkrėstų eksperimentinių graužikų modelių [Beekes et al., 2005], atliekant bandymą užkrėstų ir natūraliai skrepi liga užsikrėtusių avių ir ožkų [Andreoletti et al., 2004], peroraliniu būdu GSE užkrėstų avių [Andreoletti, nepaskelbti duomenys] ir sporadine, jatrogenine bei variantine KJL sergančių žmonių skeleto raumenyse [Glatzel et al., 2003; Kovacs et al., 2004; Peden et al., 2006] aptiktą PrPUSE. Biologinės transgeninių pelių su elninių PrP ekspresija raumens audinio analizės patvirtino šio LIL infekuotų juodauodegių elnių audinio užkrečiamumą [Angers et al, 2006] ir šiuo metu vykdomi bandymai, kuriais siekiama nustatyti, ar aptinkamas PrPUSE kiekis sergant kitų formų USE taip pat susijusi su užkrečiamumu.

(14)  Tiriant galvijus, biologinės liežuvio užkrečiamumo analizės rezultatai buvo neigiami, tačiau gomurio tonzilėse aptiktas užkratas sukėlė rūpestį dėl galimo liežuvinės tonzilės audinio, esančio liežuvio pagrinde, kuris skerdimo metu gali būti nepašalintas, užkrečiamumo [Wells et al., 2005; EFSA, 2008]. Ištyrus natūraliai skrepi liga užsikrėtusias avis, 7 iš 10 gyvūnų liežuvyje nustatytas aptinkamas PrPUSE kiekis [Casalone et al., 2005; Corona et al., 2006].

(15)  Tik su uosle susijusios sritys.

(16)  Kadangi rageną persodinus šimtams tūkstančių recipientų su persodinta ragena akivaizdžiai buvo susijęs tik vienas jKJL atvejis (dar vienas atvejis laikomas tikėtinu, o kitas – tik galimu), ragena buvo priskirta mažesnės rizikos audinių kategorijai; ištyrus kitus akies priekinės kameros audinius (akies lęšiuką, akies skystį, rainelę, junginę) nei vLJL, nei kitų formų žmogaus užkrečiamųjų spongiforminių encefalopatijų neaptikta ir negauta epidemiologinių įrodymų, kad jie susiję su jatrogeniškai perduodama liga.

(17)  Daugybė duomenų, gautų atlikus USE eksperimentinių graužikų modelių kraujo užkrečiamumo tyrimus, buvo papildyti neseniai atliktais tyrimais, kuriais patvirtino, kad užkrato aptikta natūraliai skrepi liga užsikrėtusių avių ir avių, kurioms perpilta GSE infekuotų galvijų kraujo [Houston et al., 2008], natūraliai LIL užsikrėtusių elnių [Mathiason et al., 2006] kraujyje ir (atliekant epidemiologinius stebėjimus) keturių ikiklinikinės stadijos vKJL sergančių kraujo donorų raudonojoje kraujo dalyje (kurioje yra didelis ir plazmos, ir leukocitų kiekis) [apžvelgta Brown, 2006; Hewitt et al., 2006]. Plazmos VIII faktoriaus vartojimas taip pat buvo susietas su subklinikiniu vKJL atveju, kuris nustatytas hemofilija sergančiam pacientui, kaip galimas užsikrėtimą šia liga lėmęs veiksnys [Peden et al., 2010]. Tyrimais nenustatyta, kad šia liga galima užsikrėsti per kurios nors „klasikinės“ formos USE sergančių žmonių [Dorsey et al., 2009] ar GSE sergančių galvijų kraują (įskaitant galvijų vaisiaus kraują). Daugelis laboratorijų, kurios taiko naujus, labai tikslius PrPUSE nustatymo metodus, teigia sėkmingai aptinkančios įvairių formų gyvūnų ir žmogaus užkrečiamąsias spongiformines encefalopatijas. Tačiau kelioms laboratorijoms iškilo sunkumų siekiant gauti patikimus kraujo plazmos tyrimų rezultatus ir dar neaišku, ar teigiamus rezultatus lėmė galimas ligos užkrečiamumas, neteisingi teigiami rezultatai, ar „teisingi“ teigiami rezultatai esant mažesniam nei užkrečiamo lygio PrPUSE kiekiui. Dėl šių aplinkybių (ir dėl to, kad dar negauta koduoto natūraliai užsikrėtusių žmonių arba gyvūnų mėginių tyrimo duomenų) ekspertų grupė nusprendė, kad pernelyg anksti vertinti šių tyrimų patikimumą ir visiškai nedvejojant padaryti neigiamą arba teigiamą išvadą.

(18)  Prie įrodymų, kad GSE neužsikrečiama per GSE infekuotų galvijų pieną, priskiriami su konkrečiu laiku ir vietove grindžiami epidemiologiniai stebėjimai, kuriuos atliekant nenustatyta, kad ilgą laiką žindomi veršeliai gali užsikrėsti nuo juos žindančių karvių; daugiau kaip šimto GSE užsikrėtusių, bet nesusirgusių karvių žindomų veršelių klinikiniai stebėjimai ir bandomieji stebėjimai, kuriuos atliekant nustatyta, kad pelės, kurioms į smegenis buvo sušvirkšta ar sugirdyta infekuotų karvių, kurių minimalus GSE inkubacinis laikotarpis pasibaigė, pieno, šia liga neužsikrėtė [Middleton ir Barlow, 1993; Taylor et al., 1995]. Be to, ištyrus galvijų, kurių inkubacinis laikotarpis po tyčinio peroralinio užkrėtimo GSE dar nesibaigė, pieną, PrPUSE neaptikta [SEAC, 2005]. Tačiau nedidelis (nuo μg iki ng/l) normalaus PrP kiekis buvo aptiktas ir gyvūnų, ir žmogaus piene [Franscini et al., 2006]. PrPUSE aptikta lėtiniu mastitu sergančių, skrepi liga infekuotų avių pieno liaukose [Ligios et al., 2005], o visai neseniai gauta pranešimų apie per skrepi liga infekuotų avių pieną (kuriame kai kuriais atvejais buvo priešpienio) užkrėstus sveikus gyvūnus [Konold et al., 2008; Lacroux et al., 2008].

(19)  Praėjus 18 mėnesių stebėjimo laikotarpiui po inokuliacijos, kuri atlikta heterozigotinį (96 G/S) PRNP genotipą turintiems sveikiems elniams, nustatyta, kad per mišrų natūraliai LIL užsikrėtusių elnių šlapimo ir išmatų inokuliantą šie gyvūnai LIL neužsikrėtė [Mathiason et al., 2006]. Tačiau naudojant transgenines peles neseniai atliktos biologinės analizės parodė, kad šia liga užsikrėsta ir per šlapimą [Haley et al., 2009], ir per išmatas [Tamgüney et al., 2009]. Be to, atlikus biologinę analizę su transgeninėmis pelėmis, bandymui skrepi liga užkrėstų, nefritu su limfocitų infiltracija sergančių pelių šlapime aptikta ir PrPUSE, ir užkrato [Seeger et al., 2005]. Taip pat labai nedidelis užkrato kiekis aptiktas bandymui skrepi liga užkrėstų žiurkėnų šlapime (ir pagal histologinius kriterijus normaliuose inkstuose) [Gregori ir Rohwer, 2007; Gonzalez-Romero et al., 2008]. Galiausiai, atlikus biologinę analizę su transgeninėmis pelėmis su padidėjusia PrP ekspresija, nustatyta, kad skrepi liga gali plisti peroraliniu būdu šia liga užkrėstų eksperimentinių žiurkėnų modelių išmatas [Safar et al., 2008].

(20)  Per GSE sergančių galvijų embrionus pelės šia liga neužsikrėtė, tačiau nebuvo atlikta jokių galvijų vaisiaus audinių, išskyrus jų kraują (pelių biologinės analizės rezultatai neigiami), užkrečiamumo tyrimų [Fraser ir Foster, 1994]. Veršeliai, atvesti veislinių patelių, kurioms buvo įsodinti GSE sergančių galvijų embrionai, išgyveno visą stebėjimo laikotarpį iki 7 metų, o ištyrus nesusirgusių veislinių patelių ir jų palikuonių smegenis spongiforminės encefalopatijos ar PrPUSE nenustatyta [Wrathall et al., 2002].

(21)  Ankstyvi pranešimai apie sKJL užkrato perdavimą per žmogaus bambagyslės kraują ir priešpienį niekada nebuvo patvirtinti ir laikomi abejotinais. Biologinės GSE sergančios karvės audinių analizės naudojant transgenines peles su padidėjusia galvijų PrP ekspresija rezultatai buvo neigiami [Buschmann ir Groschup, 2005]; o atlikus tyčinio peroralinio užkrėtimo bandymą, galvijų, kurių GSE inkubacinis laikotarpis dar nebuvo pasibaigęs, priešpienyje PrPUSE neaptikta [SEAC, 2005].

---