# Az Európai Unió C 73/2011

| | ISSN 1725-518X
  doi:10.3000/1725518X.C_2011.073.hun |
| --- | --- |
| Az Európai Unió
  Hivatalos Lapja | C 73 |
| | |
| Magyar nyelvű kiadás | Tájékoztatások és közlemények | 54. évfolyam2011. március 5. |

ISSN 1725-518X

doi:10.3000/1725518X.C_2011.073.hun

Az Európai Unió

Hivatalos Lapja

C 73

Magyar nyelvű kiadás

Tájékoztatások és közlemények

54. évfolyam2011. március 5.

---

| Közleményszám | Tartalom | Oldal |
| --- | --- | --- |
| | IV   Tájékoztatások |
| | AZ EURÓPAI UNIÓ INTÉZMÉNYEITŐL, SZERVEITŐL, HIVATALAITÓL ÉS ÜGYNÖKSÉGEITŐL SZÁRMAZÓ TÁJÉKOZTATÁSOK |
| | Európai Bizottság |
| 2011/C 073/01 | Iránymutatás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséről (EMA/410/01 rev.3) | 1 |

Közleményszám

Tartalom

Oldal

IV   Tájékoztatások

AZ EURÓPAI UNIÓ INTÉZMÉNYEITŐL, SZERVEITŐL, HIVATALAITÓL ÉS ÜGYNÖKSÉGEITŐL SZÁRMAZÓ TÁJÉKOZTATÁSOK

Európai Bizottság

2011/C 073/01

Iránymutatás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséről (EMA/410/01 rev.3)

1

| HU | |
| --- | --- |

HU

---

IV Tájékoztatások

AZ EURÓPAI UNIÓ INTÉZMÉNYEITŐL, SZERVEITŐL, HIVATALAITÓL ÉS ÜGYNÖKSÉGEITŐL SZÁRMAZÓ TÁJÉKOZTATÁSOK

Európai Bizottság

| 5.3.2011 | HU | Az Európai Unió Hivatalos Lapja | C 73/1 |
| --- | --- | --- | --- |

5.3.2011

HU

Az Európai Unió Hivatalos Lapja

C 73/1

---

Iránymutatás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítmények útján történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséről (EMA/410/01 rev.3)

2011/C 73/01

Ez a dokumentum iránymutatást nyújt az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítményekkel történő átviteli kockázatának minimálisra csökkentéséhez.

A TSE-re (Transmissible Spongiform Encephalopathy – átvihető szivacsos agyvelőbántalom) vonatkozó iránymutatás ezen harmadik szakmai átdolgozása azért készült, hogy figyelembe vegye az átvihető szivacsos agyvelőbántalmak terén történt tudományos előrelépést, valamint a szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalmával (BSE, Bovine Spongioform Encephalopathia) kapcsolatosan világszerte változó helyzetet.

Az átdolgozott iránymutatás az országok, illetve régiók BSE-kockázat alapján történő besorolását illetően hivatkozik az Állategészségügyi Világszervezet (OIE) által rögzített szabályzatra, amely felváltja az előző, GBR-osztályozást (Geographical BSE-Risk – földrajzi hely szerinti BSE-kockázat). Ugyanakkor a meglévő GBR-besorolás vonatkozik azokra az országokra, amelyeket a GBR-kritériumok alapján soroltak be, de az OIE-kritériumok szerint még nem, feltéve, hogy BSE-kockázatukban jelentős változásnak nincs jele.

Az emberi alkalmazásra szánt vagy állatgyógyászati készítmények gyártása során használt zselatin és szarvasmarha-eredetű vérszármazékok beszerzésére és feldolgozására vonatkozóan új kritériumok, valamint a peptonokról egy új alpont kerültek bevezetésre.

Ez a dokumentum az iránymutatás előző kiadásának (EMEA/410/01 Rev. 2, HL C 24., 2004.1.28., 6. o.) helyébe lép. Ezen átdolgozott iránymutatás érvénybe lépésének tervezett dátuma 2011. július 1.

1.   BEVEZETÉS

1.1.   
  Tudományos háttér

Az átvihető szivacsos agyvelőbántalmak (Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE) krónikus degeneratív idegrendszeri betegségek, amelyeket egy celluláris glikoprotein (PrP-ként vagy prion proteinként ismert) kóros izoformájának felhalmozódása jellemez. A PrP kóros izoformája (PrPTSE) abban különbözik a normális Prp-től (PrPc), hogy proteázokkal és hődenaturációs kezelésekkel szemben igen ellenálló. A PrPTSE-t tartják a TSE-betegség átviteléért felelős fertőző ágensnek.

Az állatoknál előforduló TSE-betegségek közé a következők tartoznak:

| — | szivacsos agyvelőbántalom (BSE) szarvasmarháknál, |
| --- | --- |

—

szivacsos agyvelőbántalom (BSE) szarvasmarháknál,

| — | súrlókór birkáknál és kecskéknél, |
| --- | --- |

—

súrlókór birkáknál és kecskéknél,

| — | krónikus sorvadásos betegség (chronic wasting disease, CWD) szarvasféléknél (szarvasnál és jávorantilopoknál), |
| --- | --- |

—

krónikus sorvadásos betegség (chronic wasting disease, CWD) szarvasféléknél (szarvasnál és jávorantilopoknál),

| — | transzmisszibilis nyérc encephalopathia (TME) tenyésztett nyérceknél, |
| --- | --- |

—

transzmisszibilis nyérc encephalopathia (TME) tenyésztett nyérceknél,

| — | macska spongioform encephalopathia (FSE) macskaféléknél (különösen házimacskáknál és fogságban lévő nagymacskáknál), és |
| --- | --- |

—

macska spongioform encephalopathia (FSE) macskaféléknél (különösen házimacskáknál és fogságban lévő nagymacskáknál), és

| — | állatkerti egzotikus patás állatok spongioform encephalopathiája. |
| --- | --- |

—

állatkerti egzotikus patás állatok spongioform encephalopathiája.

Emberben a következő szivacsos agyvelőbántalmak fordulnak elő: a Creutzfeldt–Jakob-kór (CJD) különböző formái, a kuru, a Gerstmann–Sträussler–Scheinker-szindróma (GSS) és a familiáris fatális insomnia (FFI).

Beszámoltak a szivacsos agyvelőbántalom iatrogén úton történő átviteléről. Birkáknál súrlókór véletlenszerű átvitelét idézték elő poolozott, formaldehiddel kezelt birkaagyvelőből és lépből készült Louping Ill vakcinával, amelybe véletlenül súrlókórral fertőződött birkából származó anyag került. A súrlókór birkákra és kecskékre történő átvitele is előfordult fertőző agalactia elleni, formalinnal inaktivált vakcina alkalmazása után, amelyet Mycoplasma agalactiaeval fertőzött birka agyának és emlőmirigyének homogenizátumaival állítottak elő. Emberben beszámoltak a CJD átvitelének eseteiről, amelyeket humán kadáverből származó agyalapi mirigyből kivont gonadotropin és növekedési hormon parenterális alkalmazásának tulajdonítanak. A CJD-eseteket az agysebészetben alkalmazott kontaminált eszközök használatának és human dura mater és cornea transzplantációjának is tulajdonítják.

A TSE fajok közötti átvitelét számos természetes akadály gátolja, és az átvihetőséget befolyásolja, hogy melyik fajból származik a betegség, a prionlánc, a dózis, az expozíció módja, valamint néhány fajban a gazdaszervezet PRNP-génjének allélja is. A fajok közötti terjedést megakadályozó barrierek bizonyos feltételek mellett átjárhatók.

A BSE-t először 1986-ban, az Egyesült Királyságban diagnosztizálták, amikor nagyszámú szarvasmarha- és egyedi állományt érintett a betegség. Kétségtelen, hogy a BSE táplálék útján terjedő betegség, amely a TSE-vel fertőzött állatokból készült takarmányhoz (pl. hús és csontliszt) társul. Más országokban vagy az Egyesült Királyságból importált állatoknál vagy bennszülött állatok esetében tapasztaltak BSE-eseteket. Meggyőző bizonyítékok azt mutatják, hogy a CJD variáns formáját (vCJD) a szarvasmarhában a BSE-ért felelős fertőző ágens okozza. Ezért továbbra is óvatos megközelítés indokolt, amennyiben olyan fajokból – különösen szarvasmarhafajokból – előállított anyagokat használnak fel gyógyszergyártáshoz, amelyeket természetesen érintenek a TSE-betegségek.

Az aktív surveillance programok folyamán az atípusos BSE két korábban ismeretlen formáját (BSE-L, más néven BASE és BSE-H) azonosították ritka sporadikus esetekben, amelyek Európában, Észak-Amerikában és Japánban fordultak elő. Az „L” és a „H” a proteinázrezisztens PrPTSE-izoformák felső és alsó elektroforetikus pozícióját jelenti. Figyelemre méltó, hogy olyan országokban tapasztaltak atípusos BSE-eseteket, amelyekben eddig klasszikus BSE-t nem észleltek, mint például Svédországban, illetve amelyekben csak nagyon kevés BSE-eset fordult elő, mint például Kanadában vagy az USA-ban. Az atípusos BSE kórokozóját kísérletes úton sikeresen átvitték a humán prion proteint expresszáló transzgenikus egerekbe és egy makákómajomba.

A súrlókór világszerte előfordul, és a legtöbb európai országban beszámoltak róla. Cipruson a legmagasabb az incidenciája. Bár az ember 250 éve ki van téve a természetben előforduló súrlókórnak, mégsincs olyan epidemiológiai bizonyíték, amely közvetlen összefüggést mutatna a súrlókór és az emberben előforduló szivacsos agyvelőbántalmak között (1). Ugyanakkor továbbra is fennáll egy elméleti és jelenleg nem felbecsülhető kockázat arra nézve, hogy bizonyos BSE-kontaminált fehérjekiegészítőkkel táplálhatnak birkákat. Továbbá feltételezhető, hogy amennyiben bármilyen BSE-kórokozó kontaminált táplálék útján bekerül a kistestű kérődzők populációjába, valószínűleg cirkulálni fog és amplifikálódik (2).

Érdeklődés övezi a sejtek TSE-kórokozókkal történő fertőzését tesztek kifejlesztése céljából és alapvető tudományos okok miatt. Beszámoltak némi sikerről, amelyet általában – de nem minden esetben – idegsejtvonalakkal értek el. A sejtek megfertőződéséhez szükséges feltételek még nem teljesen ismertek, és az eljárás bonyolult, a fertőző ágens és a sejt meghatározott kombinációit igényli. Ezért nem helyénvaló konkrét javaslatokat tenni a biológiai/biotechnológiai úton előállított készítményekhez alkalmazandó sejtszubsztrátok tekintetében. Mindazonáltal a sejtvonalak TSE-kórokozókkal történő fertőződésének lehetőségét figyelembe kell venni kockázatfelmérés során.

1.2.   
  A jogszabályoknak való megfelelés

Kockázatfelmérés– Mivel állati eredetű anyagok felhasználása a gyógyszergyártás során elkerülhetetlen, és az anyag forrását tekintve a kockázat teljes eliminációja ritkán lehetséges, az állati TSE-k gyógyszerekkel való átviteli kockázatának kezelésére tett lépések inkább tekinthetők kockázatcsökkentésnek, mintsem a kockázat kiküszöbölésének. Következésképp a jogszabályoknak való megfelelésnek kockázatfelmérésen kell alapulnia, amelynek során figyelembe kell venni minden vonatkozó tényezőt, az iránymutatásban meghatározottaknak megfelelően (lásd alább).

Jogalap– Ezen iránymutatást az Európai Bizottság publikálja, az alábbiakat követve:

I. melléklet, I. rész, 3. modul, 3.2-es pont: Tartalom: alapelvek és követelmények, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, módosított, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (3) 9. pontja, valamint

Az állatgyógyászati készítmények közösségi kódexéről szóló, módosított, 2001. november 6-i 2001/82/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv (4) I. melléklete I. címe 2. részének C. pontja: Kiindulási anyag előállítása és ellenőrzése.

Ezek az irányelvek előírják, hogy az emberi alkalmazásra szánt és állatgyógyászati készítmények forgalombahozatali engedélyét kérelmezőknek bizonyítaniuk kell, hogy a gyógyszerek gyártása az Európai Unió Hivatalos Lapjában publikált iránymutatás legfrissebb verziója szerint történik. Ez a kötelezettség a forgalombahozatali engedély kiadása után is fennáll.

A 999/2001/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben (5) meghatározott különleges fertőzési veszélyt jelentő anyagok elve definíció szerint nem vonatkozik gyógyszerekre. Ugyanakkor az 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (6), amely 2003. május 1-je óta van hatályban, rögzíti a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírásokat. Általános szabályként – kivéve, ha indokolt ettől eltérni – a gyógyszergyártás során kiindulási anyagként felhasznált valamennyi állati mellékterméknek az 1774/2002/EK rendelet szerinti 3. kategóriájú (vagyis biztonságos) anyagnak vagy ezzel egyenértékűnek kell lennie. Az egyéb, nagy fertőzőképességű anyagokból származó készítmények használatára vonatkozó indokolást megfelelő előny-kockázat értékelésnek kell megelőznie (a továbbiakat lásd alább).

Ezen iránymutatást együtt kell alkalmazni a különböző európai joganyagokkal, köztük a tanácsi határozatokkal, amelyek végrehajtása 1991 óta, fokozatosan történik. Ahol szükséges, a szövegben hivatkozások találhatók ezekre a határozatokra. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) és az állatgyógyászati készítmények bizottsága (CVMP) által készített állásfoglalások és magyarázó megjegyzések továbbra is érvényesek a jogszabályoknak való megfelelés tekintetében, kivéve, ha ezen iránymutatás ezektől eltérően rendelkezik.

Az Európai gyógyszerkönyvben szerepel egy általános monográfia, melynek címe: „Az állati szivacsos agyvelőbántalmak kórokozóinak átvitele szempontjából kockázatot jelentő készítmények”. Ez a monográfia, amely utal az Európai gyógyszerkönyv egyik általános fejezetére, megegyezik ezen iránymutatással. A monográfia megteremti a TSE-bizonylat kiadásának alapját, amely eljárás az emberi és állatgyógyászati alkalmazásra szánt gyógyszerek gyártása során felhasznált készítmények és anyagok TSE-re vonatkozó előírásoknak való megfelelőségét hivatott bizonyítani.

Az iránymutatás pontosítása– Ahogy a TSE-kre vonatkozó tudományos ismeretek – különösen a betegségek patogenezise terén – bővülnek, előfordulhat, hogy a CHMP-nek és biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportjának a CVMP-vel és annak immunológiai szerekkel foglalkozó munkacsoportjával együttműködésben kiegészítő iránymutatásokat kell kidolgozniuk állásfoglalások vagy magyarázó megjegyzések formájában ezen iránymutatás pontosítására. A kiegészítő iránymutatást a Bizottságnak kell publikálnia az Európai Gyógyszerügynökség honlapján, és ezt az Európai Gyógyszerminőségi Főigazgatóságnak (EDQM, European Directorate For The Quality Of Medicines) értelemszerűen figyelembe kell vennie a tanúsítási tevékenysége során.

2.   HATÁSKÖR

A TSE átvitele tekintetében releváns állatfajok– A szarvasmarhát, birkát, kecskét és – az ember (7), valamint a nem humán főemlősök kivételével – azokat az állatokat, amelyek természetes fogékonysággal rendelkeznek az átvihető szivacsos agyvelőbántalom kórokozóival vagy a szájon át terjedő fertőzéssel szemben, a „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajoknak” (8) nevezzük.

Anyagok– Ezen iránymutatás a „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó anyagokkal foglalkozik, amelyeket a következők előállítása során használnak fel:

hatóanyagok,

segédanyagok és adjuvánsok, valamint

az előállítás során felhasznált nyersanyagok, alapanyagok és vegyszerek (pl. bovinszérum-albumin, enzimek, tenyésztőközegek, köztük az új forgalombahozataliengedély-köteles gyógyszerekhez a szaporító sejtbankok vagy új törzssejtbankok elkészítéséhez használt közegek).

Ezen iránymutatás azokra az anyagokra is vonatkozik, amelyek közvetlen érintkezésbe kerülnek a gyógyszergyártás során használt felszereléssel, vagy amelyek érintkeznek a gyógyszerrel, és ezáltal szennyeződhetnek.

Az üzemek és berendezések minősítése során használt anyagok, például az aszeptikus töltési eljárás validálásához a közegtöltési kísérleteknél használt tenyésztőközegek akkor tekinthetők ezen iránymutatásnak megfelelőnek, ha az összetevő vagy összetevők mérhető fertőzőképességgel nem rendelkező szövetekből („IC” kategóriába tartozó szövetek) származnak, ha a potenciálisan fertőző szövettel történő keresztkontamináció kockázatát felmérték (lásd 3.3. pont), és amennyiben az anyagok beszerzése elhanyagolható vagy ellenőrzött BSE-kockázatú országokból történik (az elhanyagolható az „A”, míg az ellenőrzött BSE-kockázat a „B” kategória – lásd 3.2. pont). Ezeket az információkat meg kell adni a forgalombahozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dossziéban, és a helyes gyártási gyakorlat (GMP) előírásainak való megfelelés rutinszerű ellenőrzése során igazolni kell.

A gyógyszerrel annak rutinszerű gyártási folyamata során, a befejező fázisban vagy az elsődleges csomagoláskor érintkező egyéb anyagok, például tisztítószerek, lágyítószerek és síkosítószerek akkor tekinthetők ezen iránymutatásnak megfelelőnek, amennyiben ezek a 6. pontban leírt szigorú fizikokémiai eljárások alkalmazásával készült faggyúszármazékok.

Oltócsíratételek, sejtbankok és rutinszerű fermentáció/előállítás (9)– A jogszabályoknak való megfelelés érdekében a 2000. július 1. után (emberi felhasználásra szánt gyógyszerek esetén), illetve 2000. október 1. (állatgyógyászati készítmények esetén) után benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelmekben az oltócsíra-törzstételeknek, illetve törzssejtbankoknak meg kell felelniük ezen iránymutatásnak.

Azokat az engedélyezett gyógyszer összetevőjének gyártásához már jóváhagyott oltócsíratételeket és sejtbankokat, amelyeket

vakcina antigének,

a 726/2004/EK európai parlamenti és tanácsi rendelet (10) mellékletében foglaltak szerint biotechnológiai úton előállított gyógyszerek, valamint

egyéb gyógyszerek (amelyek gyártásához oltócsíratételeket vagy sejtbankrendszereket használnak)

előállításához alkalmaznak, akkor is ezen iránymutatásnak megfelelőnek kell tekinteni, amennyiben ezek 2000. július 1. (emberi felhasználásra szánt gyógyszerek esetén), illetve 2000. október 1. (állatgyógyászati készítmények esetén) után benyújtott forgalombahozatali engedély iránti kérelemben szerepelnek.

A 2000. július 1. (emberi felhasználásra szánt gyógyszerek esetében) vagy 2000. október 1. (állatgyógyászati készítmények esetében) előtt létesített, de engedélyezett gyógyszer összetevőjeként még nem jóváhagyott törzssejtbankok és oltócsíra-törzstételek esetében bizonyítani kell, hogy megfelelnek ezen iránymutatás előírásainak. Amennyiben ezen sejtbankok vagy oltócsíratételek létrehozásához felhasznált bizonyos nyersanyagok vagy kiindulási anyagok vagy reagensek esetében már nem áll rendelkezésre a megfelelőséget bizonyító teljes dokumentáció, akkor a kérelmezőnek kockázatfelmérést kell benyújtania ezen iránymutatás 4. pontjában foglaltaknak megfelelően.

Azon 2000. július 1. (emberi felhasználásra szánt gyógyszerek esetében) vagy 2000. október 1. (állatgyógyászati készítmények esetében) előtt engedélyezett gyógyszerek gyártása során használt, már létrehozott szaporító-oltócsíra tételeket vagy sejtbankokat is megfelelőnek kell tekinteni, amelyek esetében a tagállam szakhatósága vagy az Európai Gyógyszerügynökség megfelelő módon kockázatfelmérést végzett, és amelyeket elfogadhatónak nyilvánított.

Ugyanakkor amennyiben a „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó anyagokat használnak fel a fermentáció/rutinszerű gyártási folyamatok során vagy az oltócsíra-szaporító tételek és szaporítósejtbankok üzemében, a kérelmezőnek bizonyítania kell, hogy ezek teljes mértékben eleget tesznek ezen iránymutatás előírásainak.

3.   ÁLTALÁNOS MEGFONTOLÁSOK

3.1.   
  A kockázat minimálisra csökkentésének tudományos alapelvei

Amennyiben a gyártóknak lehetőségük van választani, akkor a „TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajokból” származó vagy nem állati eredetű anyagok használatát kell előnyben részesíteni. A „TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajokból” származó vagy nem állati eredetű anyagok helyett „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó anyagok használatát indokolni kell. Ha elkerülhetetlen a „TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajokból” származó anyagok használata, akkor meg kell fontolni a TSE átviteli kockázatának minimalizálásához szükséges összes intézkedést.

A TSE-fertőzőképesség in vivo kimutatásához azonnal alkalmazható diagnosztikai tesztek még nem állnak rendelkezésre. A diagnózis a jellegzetes agyi elváltozások post mortem hisztopatológiai igazolásán és/vagy a PrPTSE Western Blot vagy immunoassay módszerrel történő kimutatásán alapul. Megerősítés céljából a fertőzőképesség bizonyítását is végzik, gyanús szövet célfajokba vagy kísérleti állatokba történő beoltásával. Ugyanakkor a TSE-k valamennyi típusát jellemző hosszú lappangási idő miatt az in vivo vizsgálatok eredményei csak hónapok vagy évek múlva állnak rendelkezésre.

Több immunkémiai tesztet is kifejlesztettek a PrPTSE
  post mortem mintákból történő kimutatására, és némelyikük ma már rendkívül érzékenynek tekinthető. Ugyanakkor az állatok fertőzöttségének kimutatására való képességük attól függ, hogy mikor történt a mintavétel az expozíció idejéhez képest, valamint a levett szövet típusától, a kapott infektív dózistól és a klinikai betegség kezdetének előbbi tényezőkből következő idejétől. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő információ arról, hogyan befolyásolják ezt a törzsvariációk.

Bár az alapanyagként szolgáló állatok in vitro tesztekkel történő szűrésével megelőzhető a betegség lappangásának késői fázisában lévő állatok felhasználása, és információ nyerhető egy adott ország vagy régió epidemiológiai helyzetéről, egyik teszt sem tekinthető alkalmasnak az állat negatív státusának egyértelmű igazolására.

A TSE-átviteli kockázat minimálisra csökkentése három, egymást kiegészítő paraméteren alapul:

| — | a forrásként szolgáló állatok és földrajzi származásuk, |
| --- | --- |

—

a forrásként szolgáló állatok és földrajzi származásuk,

| — | a gyártás során felhasznált állati anyag típusa, valamint a nagyobb kockázatot jelentő |
| --- | --- |

—

a gyártás során felhasznált állati anyag típusa, valamint a nagyobb kockázatot jelentő

| — | anyagokkal történő keresztkontamináció elkerülésére bevezetett esetleges eljárások, |
| --- | --- |

—

anyagokkal történő keresztkontamináció elkerülésére bevezetett esetleges eljárások,

| — | az előállítási folyamat(ok), beleértve a készítmény állandósága és nyomon követhetősége érdekében bevezetett minőségbiztosítási rendszert. |
| --- | --- |

—

az előállítási folyamat(ok), beleértve a készítmény állandósága és nyomon követhetősége érdekében bevezetett minőségbiztosítási rendszert.

3.2.   
  Állati eredet

A gyógyszergyártáshoz szükséges anyagok előállításához felhasznált alapanyagoknak olyan állatokból kell származniuk, amelyeket az EU előírásainak vagy ezekkel egyenértékű (harmadik országbeli) előírásoknak megfelelően végzett vágás előtti és vágás utáni vizsgálatot követően emberi fogyasztásra alkalmasnak találtak, kivéve az élő állatokból származó anyagok esetében, amikor az állatnak klinikai vizsgálat során kell egészségesnek bizonyulnia.

3.2.1.   Földrajzi eredet

3.2.1.1.   Szarvasmarhából származó anyagok

Az Állategészségügyi Világszervezet (OIE) (11) a Nemzetközi állat-egészségügyi kódex szarvasmarhák szivacsos agyvelőbántalmáról szóló fejezetében rögzíti az országok helyzetfelmérésére vonatkozó feltételeket. Az országok vagy régiók osztályozása a következők szerint történik:

| A. | elhanyagolható BSE-kockázatú országok vagy régiók; |
| --- | --- |

A.

elhanyagolható BSE-kockázatú országok vagy régiók;

| B. | ellenőrzött BSE-kockázatú országok vagy régiók; |
| --- | --- |

B.

ellenőrzött BSE-kockázatú országok vagy régiók;

| C. | nem meghatározott BSE-kockázatú országok vagy régiók. |
| --- | --- |

C.

nem meghatározott BSE-kockázatú országok vagy régiók.

A módosított 999/2001/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben (12) foglaltak szerint az országok, illetve régiók OIE által lefektetett szabályok alapján történő, BSE-kockázat szerinti osztályozása 2007. július 1-je óta jogilag kötelező az EU-ban. A módosított 2007/453/EK bizottsági határozat (13) tartalmazza az országok, illetve régiók BSE-kockázat szerinti osztályozását.

Az Európai Bizottság Tudományos Operatív Bizottsága (SSC) (14) korábban létrehozott egy átmeneti rendszert az országok földrajzi BSE-kockázata (GBR) (15) szerinti osztályozásra.

Ezen iránymutatás céljaira az OIE szabályain alapuló BSE-osztályozást kell alkalmazni. Ha egy ország, amelyet korábban az SSC GBR-kritériumok alapján soroltak be, még nem került besorolásra az OIE szabályai szerint, akkor a GBR-besorolás alkalmazható, amíg az OIE szerinti besorolás meg nem történik, feltéve, hogy a BSE-kockázat tekintetében jelentős változásnak nincs jele (16).

Ahol van rá lehetőség, az állatokat olyan országokból kell beszerezni, ahol a lehető legkisebb a BSE-kockázat (elhanyagolható BSE-kockázatú országok („A” kategória)), kivéve, ha a magasabb BSE-kockázatú országból származó anyag alkalmazása indokolt. A 6. „Különleges feltételek” pontban megadott anyagok közül néhány beszerezhető kontrollált BSE-kockázatú („B” kategóriájú) országokból, és néhány esetben nem meghatározott BSE-kockázatú („C” kategóriájú) országokból is, feltéve, hogy az alábbi vonatkozó pontokban meghatározott ellenőrzéseket és előírásokat alkalmazzák. Ezektől a kivételektől eltekintve az állatokat tilos nem meghatározott BSE-kockázatú („C” kategóriájú) országokból beszerezni, és a nem meghatározott BSE-kockázatú („C” kategóriájú) országokból származó állatok felhasználását mindig indokolni kell.

3.2.1.2.   Birka és kecske (kistestű kérődzők)

Természetesen előforduló klinikai súrlókóros eseteket világszerte számos országban jelentettek. Mivel birkáknál és kecskéknél a BSE esetleg összetéveszthető a súrlókórral, ezért kistestű kérődzőkből származó anyagok beszerzése során óvintézkedésként figyelembe kell venni az adott ország BSE- és súrlókór-prevalenciáját egyaránt, valamint a szövet típusát, amelyből az anyagok származnak.

Az „elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokra” (lásd 3.2.2. pont) vonatkozó elvek ugyanúgy alkalmazhatók lennének a kistestű kérődzőkre is, hogy ki lehessen dolgozni a kis kérődzők állományában a TSE-státus meghatározásának kereteit. Juhok esetében a BSE juhokban való előfordulásának problémája miatt a BSE/súrlókór fertőzésre rezisztenciát mutató genotípus(ok) alkalmazása megfontolható a TSE-mentes állományok létrehozása során (17). Ugyanakkor azt a lehetőséget is figyelembe kell venni, hogy a súrlókórra rezisztens genotípusok fogékonyak lehetnek a BSE-re (kísérleti orális expozíció) vagy az atípusos súrlókórra (természetes esetek). A kecskéket genotípus-specifikus szenzitivitás szempontjából nem vizsgálták kielégítően.

A kistestű kérődzőktől származó anyagokat lehetőleg olyan országokból kell beszerezni, ahol régóta nem fordult elő súrlókór. Amennyiben az anyag beszerzése más forrásból történik, indokolásra van szükség.

3.2.2.   Elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományok

A beszerzés olyan országokból vagy régiókból a legbiztonságosabb, amelyek elhanyagolható BSE-kockázatúak („A” kategóriájú országok). Egyéb országokban előfordulhatnak vagy valamikor elfordulhattak BSE-esetek, ezért az SSC kidolgozta, a CHMP és a CVMP pedig támogatta az „elhanyagolható kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományok” gyakorlati elgondolását. Az „elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állomány” létrehozására és ennek fenntartására vonatkozó kritériumok az SSC 1999. július 22 –23-i véleményében találhatók (18).

Jelenleg nem lehetséges mennyiségileg meghatározni a földrajzi BSE-kockázat csökkenésének mértékét az „elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokból” származó szarvasmarhák esetében. A kockázatcsökkenés azonban várhatóan jelentős. Ezért az ilyen zárt szarvasmarha-állományokból történő beszerzést figyelembe kell venni a kockázatfelmérés során az adott ország OIE-besorolásával együtt.

3.3.   
  Kiindulási anyagként szolgáló állati testrészek, testnedvek és váladékok

A TSE kórokozójával fertőzött állat különböző szervei és váladékai különböző mértékű fertőzőképességgel rendelkeznek. Ha elkerülhetetlen a „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó anyagok használata, akkor oda kell figyelni arra, hogy a legalacsonyabb kockázati kategóriájú anyagok kerüljenek felhasználásra. Ezen iránymutatás (19) mellékletében szereplő táblázatok összefoglalják az aktuális adatokat a fertőzőképesség, valamint a PrPTSE megoszlásáról BSE-ben szenvedő szarvasmarhákban, valamint súrlókóros birkákban és kecskékben (20).

A táblázatokban szereplő adatok kizárólag a természetesen előforduló megbetegedések megfigyelésén, illetve az orális úton történt elsődleges kísérletes fertőzésen alapulnak (szarvasmarhákban), és nem tartalmaznak kísérleti állatok számára módosított TSE-törzseket alkalmazó modellekre vonatkozó adatokat, mert az átoltott törzsek fenotípusa jelentősen és kiszámíthatatlan módon különbözhet a természetesen előforduló betegségek kórokozóinak fenotípusától. Mivel a nem megfelelően feltekeredett gazdafehérje (PrPTSE) immunhisztokémiai és/vagy western blot eljárással végzett kimutatása a fertőzőképesség helyettesítő markerének bizonyult, a PrPTSE vizsgálati eredményeket a bioassay adatokkal párhuzamosan mutatjuk be. A szöveteket három nagy fertőzőképességi kategóriába sorolták a betegség stádiumától függetlenül:

| „IA” kategória | : | Nagy fertőzőképességű szövetek: központi idegrendszeri szövetek, amelyek nagy fertőzőképességű titert érnek el valamennyi TSE késői stádiumában, valamint bizonyos szövetek, amelyek anatómiailag kapcsolatban állnak a központi idegrendszerrel. |
| --- | --- | --- |
| „IB” kategória | : | Kisebb fertőzőképességű szövetek: olyan perifériás szövetek, amelyek a fertőzőképesség és/vagy a PrPTSE szempontjából pozitív vizsgálati eredményt adtak a TSE legalább egy formájában. |
| „IC” kategória | : | Kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek: azok a szövetek, amelyeknél megvizsgálták, és nem mutattak ki fertőzőképességet és/vagy a PrPTSE–t, negatív eredménnyel. |

„IA” kategória

:

Nagy fertőzőképességű szövetek: központi idegrendszeri szövetek, amelyek nagy fertőzőképességű titert érnek el valamennyi TSE késői stádiumában, valamint bizonyos szövetek, amelyek anatómiailag kapcsolatban állnak a központi idegrendszerrel.

„IB” kategória

:

Kisebb fertőzőképességű szövetek: olyan perifériás szövetek, amelyek a fertőzőképesség és/vagy a PrPTSE szempontjából pozitív vizsgálati eredményt adtak a TSE legalább egy formájában.

„IC” kategória

:

Kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek: azok a szövetek, amelyeknél megvizsgálták, és nem mutattak ki fertőzőképességet és/vagy a PrPTSE–t, negatív eredménnyel.

„IA” kategóriájú szövetek és belőlük származó anyagok nem használhatók gyógyszerek gyártása során, kivéve, ha ez indokolt (lásd 5. pont).

Bár az alacsonyabb fertőzőképességű szövetek kategóriája („IB” kategóriájú szövetek) csaknem biztosan tartalmaz néhány szövetet (például a vér), amely a többinél (például a lymphoreticularis szövetek) alacsonyabb kockázatot hordoz, e szövetek fertőzőképességének mértékére vonatkozó adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy a kategóriát tovább lehessen bontani a kockázat különböző szintjei szerint. Az is egyértelmű, hogy egy adott szövet egyik vagy másik kategóriába való besorolása betegség- és fajfüggő lehet, illetve új adatok felmerülése esetén felülvizsgálatot igényel.

A kockázatfelméréshez (lásd 4. pont) a gyártóknak és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek figyelembe kell venniük ezen iránymutatás mellékletét képező szövetbesorolási táblázatokat.

A táblázatokban szereplő kategóriák csak tájékoztató jellegűek, és fontos figyelembe venni a következő pontokat:

| — | Bizonyos helyzetekben előfordulhat a különböző fertőzőképességi kategóriájú szövetek keresztkontaminációja. A szövetek eltávolításának körülményei befolyásolják a lehetséges kockázatot, különösen az alacsonyabb fertőzőképességű vagy kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek („IB” és „IC” kategóriájú szövetek) nagy fertőzőképességű szövetekkel („IA” kategóriájú szövetek) történő érintkezése útján. Ezért bizonyos szövetek keresztkontaminációja fokozott lehet, ha fertőzött állatokat az agy elkábításával (penetráló vagy nem penetráló módszerrel) ölik le, illetve ha az agyat és/vagy a gerincvelőt átvágják. A keresztkontamináció kockázata csökken, ha a testnedveket a szövet minimális károsításával veszik le, és a sejtes komponenseket eltávolítják, valamint ha a magzati vért az egyéb anyai vagy magzati szövetekkel történő kontamináció nélkül veszik össze, beleértve a placentát, a magzatvizet és az allantois folyadékot is. Bizonyos szövetek esetében nagyon nehéz vagy lehetetlen megakadályozni az „IA” kategóriájú szövetekkel (például koponya) történő keresztkontaminációt. Ezt a szempontot a kockázatfelmérés során figyelembe kell venni. |
| --- | --- |

—

Bizonyos helyzetekben előfordulhat a különböző fertőzőképességi kategóriájú szövetek keresztkontaminációja. A szövetek eltávolításának körülményei befolyásolják a lehetséges kockázatot, különösen az alacsonyabb fertőzőképességű vagy kimutatható fertőzőképességgel nem rendelkező szövetek („IB” és „IC” kategóriájú szövetek) nagy fertőzőképességű szövetekkel („IA” kategóriájú szövetek) történő érintkezése útján. Ezért bizonyos szövetek keresztkontaminációja fokozott lehet, ha fertőzött állatokat az agy elkábításával (penetráló vagy nem penetráló módszerrel) ölik le, illetve ha az agyat és/vagy a gerincvelőt átvágják. A keresztkontamináció kockázata csökken, ha a testnedveket a szövet minimális károsításával veszik le, és a sejtes komponenseket eltávolítják, valamint ha a magzati vért az egyéb anyai vagy magzati szövetekkel történő kontamináció nélkül veszik össze, beleértve a placentát, a magzatvizet és az allantois folyadékot is. Bizonyos szövetek esetében nagyon nehéz vagy lehetetlen megakadályozni az „IA” kategóriájú szövetekkel (például koponya) történő keresztkontaminációt. Ezt a szempontot a kockázatfelmérés során figyelembe kell venni.

| — | Az anyagok egyes osztályainál az alkalmazott kábítási/leölési technikák fontosak lehetnek a potenciális kockázat (21) meghatározásában, az agydarabkák perifériás szervekbe, különösen a tüdőbe történő szóródásának valószínűsége miatt. A kábítási/leölési technikákat, valamint a nagy fertőzőképességű szövetek eltávolítására alkalmazott eljárásokat ismertetni kell. A felhasználni kívánt állati szövetek/szervek kivételére alkalmazott eljárásokat, valamint a nagyobb kockázatú anyagokkal történő keresztkontamináció elkerülésére foganatosított intézkedéseket szintén részletesen ismertetni kell. |
| --- | --- |

—

Az anyagok egyes osztályainál az alkalmazott kábítási/leölési technikák fontosak lehetnek a potenciális kockázat (21) meghatározásában, az agydarabkák perifériás szervekbe, különösen a tüdőbe történő szóródásának valószínűsége miatt. A kábítási/leölési technikákat, valamint a nagy fertőzőképességű szövetek eltávolítására alkalmazott eljárásokat ismertetni kell. A felhasználni kívánt állati szövetek/szervek kivételére alkalmazott eljárásokat, valamint a nagyobb kockázatú anyagokkal történő keresztkontamináció elkerülésére foganatosított intézkedéseket szintén részletesen ismertetni kell.

| — | A szarvasmarha leölésekor alkalmazott kábítási módszer következtében a szövetek és szervek központi idegrendszeri anyagban potenciálisan megbúvó BSE-kórokozóval történő kontaminálódási kockázata a következő tényezőktől függ:






  — | a leölt állat agyában lévő BSE-fertőzőképesség mértéke, |
| --- | --- | --- |

—

A szarvasmarha leölésekor alkalmazott kábítási módszer következtében a szövetek és szervek központi idegrendszeri anyagban potenciálisan megbúvó BSE-kórokozóval történő kontaminálódási kockázata a következő tényezőktől függ:

—

a leölt állat agyában lévő BSE-fertőzőképesség mértéke,

| — | az agykárosodás kiterjedése, |
| --- | --- |

—

az agykárosodás kiterjedése,

| — | az agydarabkák szóródása az állat testében. |
| --- | --- |

—

az agydarabkák szóródása az állat testében.

Ezeket a tényezőket a forrásként szolgáló állat OIE/GBR besorolásával, szarvasmarhák esetében az állatok korával és a szarvasmarha validált módszerrel történt post mortem vizsgálatával együtt kell mérlegelni.

A fentiekben ismertetett alapelvek egyformán alkalmazandók lennének juhok és kecskék esetében is.

A keresztkontamináció jelentette kockázat több kiegészítő tényezőtől függ, köztük:

| — | a szövetgyűjtés során a kontamináció elkerülésére alkalmazott intézkedések (lásd fent), |
| --- | --- |

—

a szövetgyűjtés során a kontamináció elkerülésére alkalmazott intézkedések (lásd fent),

| — | a kontamináció mértéke (a kontaminálódott szövet mennyisége), |
| --- | --- |

—

a kontamináció mértéke (a kontaminálódott szövet mennyisége),

| — | az azonos időpontban gyűjtött anyagok mennyisége és fajtája. |
| --- | --- |

—

az azonos időpontban gyűjtött anyagok mennyisége és fajtája.

A gyártóknak vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek figyelembe kell venniük a keresztkontamináció jelentette kockázatot.

3.4.   
  Az állatok kora

Mivel a TSE-fertőzőképesség többéves inkubációs idő alatt akkumulálódik a szarvasmarhákban, ezért az tekinthető körültekintő eljárásnak, ha fiatal állatból veszik az anyagot.

Fertőző anyag jelenlétéről alapvetően a központi idegrendszerben és a kapcsolódó szövetekben, valamint a lymphoreticularis rendszerben számoltak be, a TSE-kórokozótól függően (BSE szarvasmarhában vagy súrlókór juhokban és kecskékben). A fertőzőképesség pontos időbeli alakulása a fertőzés kezdetétől a vonatkozó testrészekben és szövetekben egyik faj esetében sem ismert, ezért nehéz egyértelmű útmutatást adni arra vonatkozóan, hogy milyen életkor felett lehetnek fertőzöttek, és már nem vehetők szövetek. Továbbra is érvényes az első ajánlás, miszerint a szöveteket a lehető legfiatalabb életkorban kell venni. Továbbá említésre méltó, hogy az életkori kritériumok a földrajzi származási helytől is függnek. Az életkor fontosabb paraméter a magasabb kockázatú országokból („B” és „C” kategóriájú országok) származó anyagok esetében, mint az elhanyagolható BSE-kockázatú országokból („A” kategóriájú országok) származóknál.

3.5.   
  Gyártási folyamat

Gyógyszerek esetében az átfogó TSE-kockázatcsökkentés felmérésekor figyelembe kell venni az alkalmazott ellenőrző intézkedéseket az alábbiak vonatkozásában:

| — | a nyers-/kiindulási anyagok beszerzése, és |
| --- | --- |

—

a nyers-/kiindulási anyagok beszerzése, és

| — | a gyártási folyamat. |
| --- | --- |

—

a gyártási folyamat.

Az ellenőrzött beszerzés nagyon fontos kritérium a készítmény elfogadható biztonságosságának elérése szempontjából, mivel a TSE-kórokozók a legtöbb inaktiválási eljárással szemben dokumentáltan ellenállóak.

A gyártási folyamat és a tételleírás (vagyis a tétel meghatározása, az egyes tételek elkülönítése, a tételek közötti tisztítás) monitorozásához minőségbiztosítási rendszert (például ISO 9000 tanúsítvány, HACCP (22) vagy GMP) kell felállítani. Eljárásokat kell rendszeresíteni a nyomon követhetőség, valamint a belső ellenőrzés és a nyers-/kiindulási anyagok beszállítóinak ellenőrzésének biztosítása érdekében.

Bizonyos gyártási eljárások jelentősen hozzájárulhatnak a TSE kórokozóival történő kontamináció kockázatának csökkentéséhez, például a faggyúszármazékok gyártása során alkalmazott eljárások (lásd 6. pont). Mivel ilyen szigorú feldolgozási folyamat számos készítmény esetében nem alkalmazható, a kémiai kezeléseknél valószínűleg megfelelőbbek a prionban gazdag anyagok fizikai eltávolítását magukban foglaló folyamatok, mint például a precipitáció vagy a filtráció. A gyártási folyamat leírását – a folyamatba beiktatott ellenőrzéseket is beleértve – be kell mutatni, és ismertetni kell azokat a lépéseket, amelyek hozzájárulhatnak a TSE-kórokozókkal történő kontamináció csökkentéséhez vagy kiküszöböléséhez. Amennyiben a gyártás több helyszínen történik, egyértelműen meg kell határozni az egyes helyszíneken végzett lépéseket. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében hozott intézkedéseket az alapanyag minden egyes gyártási tételénél ismertetni kell.

Tisztítási folyamat– Nehézséget okozhat a folyamat során használt felszerelés tisztításának validálása a TSE-kórokozók eliminációja szempontjából. Beszámoltak róla, hogy a TSE-kórokozót nagy titerben tartalmazó preparátumokkal történt expozíció után kimutatható fertőzőképesség maradhat a rozsdamentes acél felszínéhez kötve. Az összes adszorbeált fehérje 1 M-os nátrium-hidroxiddal vagy klórt felszabadító fertőtlenítőszerekkel (például 20 000 ppm klór 1 órán át) történő eltávolítását megfelelő módszernek tartják olyan esetekben, amikor egy nem cserélhető eszköz potenciálisan kontaminálódott anyaggal érintkezett. Korlátozott koncentrációjú lúgokkal vagy stabilizált hipóval végzett kímélőbb kezelések – amennyiben megfelelően formulálják detergensekkel és a megadott hőmérsékleten alkalmazzák – a klasszikus NaOH-hoz és a klóros kezelésekhez hasonló hatásosságot mutatnak a prionok eltávolítása terén. Egy porlasztott hidrogén-peroxid alapú rendszer szintén hatásosnak tűnt a TSE-kórokozók inaktiválásában. Ezek az új kezelések jobban megfelelnek a kényes anyagoknak, és alkalmasak lehetnek a gyakorlatban történő használatra (23).

Ha kockázatot jelentő anyagokat alkalmaznak egy készítmény gyártása során, akkor ellenőrző intézkedéseket is magukban foglaló tisztítási eljárásokat kell alkalmazni a gyártási tételek közötti keresztkontamináció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében. Ez különösen fontos, ha ugyanabban az üzemben különböző kockázati kategóriájú anyagokat kezelnek ugyanazokkal az eszközökkel. Ha egy készítmény gyártása során „IA” kategóriájú anyagokat alkalmaznak, akkor külön a célra rendelt felszerelést kell használni, kivéve, ha indokolt ettől eltérni.

Olyan anyagok és eszközök esetében, amelyek nem felelnek meg a WHO által ajánlott eljárásoknak, további kutatásra van szükség a keresztkontamináció kockázatának csökkentését célzó új dekontaminációs eljárások kidolgozásához és validálásához.

Eltávolítás/inaktiválás validálása– Nehézséget okozhat a TSE-kórokozók eltávolítását/inaktiválását célzó eljárások validálási vizsgálatainak kiértékelése. Figyelembe kell venni a beoltott anyag típusát és relevanciáját a természetes helyzet szempontjából, a vizsgálat felépítését (köztük a folyamatok arányos lerövidítését) és a kórokozó kimutatásának módszerét (in vitro vagy in vivo vizsgálat). Az validálási vizsgálatokhoz legjobban megfelelő „oltókészítményre” vonatkozó ismeretek bővítéséhez további kutatásra van szükség. Ezért validálási vizsgálatokra jelenleg általában nincs szükség. Ha azonban a készítmény TSE-kórokozókkal kapcsolatos biztonságosságáról információkat közölnek a gyártási folyamatok TSE-kórokozók eltávolítására vagy inaktiválására való képessége alapján, akkor ezeket megfelelő kutatási vizsgálatokkal (24) kell alátámasztani.

A megfelelő helyről történő beszerzésen kívül a gyártóknak törekedniük kell az eltávolítási és inaktiválási módszerek terén végzett vizsgálataik folytatására, hogy meg lehessen határozni olyan lépéseket/eljárásokat, amelyek a TSE-kórokozók eltávolításának és inaktiválásának biztosítása szempontjából előnyösek lennének. Ha csak lehetséges, a gyártási folyamat megtervezésekor minden esetben figyelembe kell venni a TSE-kórokozókat vélhetően inaktiváló vagy eltávolító módszerekre vonatkozóan rendelkezésre álló információkat.

Bizonyos típusú készítmények esetében (lásd 6.3. pont: „Szarvasmarha-eredetű vérszármazékok”), amelyeknél nincsen azonnal alkalmazható validált eltávolítási/inaktiválási módszer, folyamatértékelésre lehet szükség. Ennek a kiindulási anyagon és a TSE-kockázatról esetlegesen publikált adatokon kell alapulnia.

4.   GYÓGYSZER GYÁRTÁSA ÉS ELKÉSZÍTÉSE SORÁN FELHASZNÁLT ANYAGOK, ILLETVE KÉSZÍTMÉNYEK KOCKÁZATFELMÉRÉSE A JOGSZABÁLYOKNAK VALÓ MEGFELELÉSSEL ÖSSZEFÜGGÉSBEN

A TSE-hez társuló kockázat felmérése az összes paraméter gondos mérlegelését igényli, a 3.1. pontban („A kockázat minimálisra csökkentésének tudományos alapelvei”) vázoltak szerint.

Amint azt az iránymutatás bevezetőjében is jeleztük, a jogszabályoknak való megfelelés a kockázatfelmérés kedvező eredményén alapul. A gyógyszergyártás során felhasznált, „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó különböző anyagokra vonatkozóan a gyártók és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői által elvégzett kockázatfelmérésnek bizonyítania kell, hogy az összes TSE kockázati tényezőt figyelembe vették, és ahol lehetséges, minimálisra csökkentették a kockázatot ezen iránymutatásban ismertetett alapelvek alkalmazásával. Az EDQM által kiadott TSE megfelelőségi bizonylatokat a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői felhasználhatják a kockázatfelmérés alapjaként.

A gyógyszerre vonatkozóan a forgalombahozatali engedély jogosultjai vagy kérelmezői által elvégzett átfogó kockázatfelmérésnek figyelembe kell vennie valamennyi, a „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó különböző anyag esetében végzett kockázatfelmérést, valamint a hatóanyag és/vagy a késztermék gyártási lépései során a TSE-t okozó kórokozók csökkentését vagy inaktiválását.

A jogszabályoknak való megfelelés megítélése végső soron a szakhatóságra tartozik.

Mind az emberi felhasználásra szánt, mind az állatgyógyászati gyógyszereknél a gyártók és/vagy a forgalombahozatali engedély jogosultjainak/kérelmezőinek feladata, hogy a tudomány és a technika legújabb vívmányainak figyelembevételével kiválassza és indokolja az adott „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból” származó készítmény esetében az ellenőrző módszereket.

5.   ELŐNY-KOCKÁZAT ÉRTÉKELÉS

Olyan adott gyógyszer elfogadhatóságának megállapításakor, amely „TSE átvitele tekintetében releváns állatfajból” származó anyagokat tartalmaz, vagy a gyártás eredményeként tartalmazhatja ezeket az anyagokat, a 3. pontban említett paramétereken (amelyeket magában foglalhat az EDQM által kiadott TSE megfelelőségi bizonylat) és a 4. pontban említett paramétereken túl a következő tényezőket is figyelembe kell venni:

| — | a gyógyszer alkalmazásának módja, |
| --- | --- |

—

a gyógyszer alkalmazásának módja,

| — | a felhasznált állati eredetű anyag mennyisége a gyógyszerben, |
| --- | --- |

—

a felhasznált állati eredetű anyag mennyisége a gyógyszerben,

| — | maximális terápiás adag (napi adag és a kezelés időtartama), |
| --- | --- |

—

maximális terápiás adag (napi adag és a kezelés időtartama),

| — | a gyógyszer javallata és klinikai előnyei, |
| --- | --- |

—

a gyógyszer javallata és klinikai előnyei,

| — | a fertőzés fajok közötti terjedését megakadályozó barrier jelenléte. |
| --- | --- |

—

a fertőzés fajok közötti terjedését megakadályozó barrier jelenléte.

A nagy fertőzőképességű szövetek („IA” kategóriájú szövetek) és az ezekből származó anyagok ezért nem használhatók fel gyógyszerek gyártás során, azok kiindulási anyagaiként és köztitermékeiként (beleértve a hatóanyagokat, segédanyagokat és reagenseket), kivéve, ha ez indokolt. Indoklást kell benyújtani arra vonatkozóan, hogy miért nem használhatók más anyagok. Ilyen kivételes és indokolt körülmények között mérlegelhető nagy fertőzőképességű szövetek használata hatóanyagok gyártásához, amennyiben ezen iránymutatás 4. pontjában ismertetett kockázatfelmérés elvégzése után, valamint a klinikai alkalmazási javallt figyelembevételével kedvező előny-kockázat elemzést tud benyújtani a forgalombahozatali engedély kérelmezője. Az „IA” kategóriájú anyagokból származó készítményeket – amennyiben alkalmazásuk indokolt – feltétlenül elhanyagolható BSE-kockázatú („A” kategóriájú) országból származó állatokból kell előállítani.

6.   SPECIFIKUS MEGFONTOLÁSOK

A következő, „TSE átvitele szempontjából releváns állatfajokból” előállított anyagok ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekinthetők, amennyiben legalább az alább megadott feltételeknek eleget tesznek. A releváns információkat vagy az EDQM által kiadott alkalmassági tanúsítványt be kell nyújtania a forgalombahozatali engedély kérelmezőjének/jogosultjának.

6.1.   
  Kollagén

A kollagén az emlősök kötőszövetének fibrózus fehérjekomponense.

A kollagén esetében be kell nyújtani az ezen iránymutatásnak való megfelelőséget igazoló dokumentációt, figyelembe véve a 3–5. pontban felsorolt rendelkezéseket. Továbbá figyelembe kell venni a következőket:

| — | A csontokból előállított kollagén esetében a zselatinra vonatkozó feltételek alkalmazandók (lásd alább). Alacsonyabb inaktivációs kapacitás várható a kollagén gyártási folyamatától, mint a zselatinétól. Emiatt a beszerzés egyre kritikusabb megfontolandó szemponttá válik. |
| --- | --- |

—

A csontokból előállított kollagén esetében a zselatinra vonatkozó feltételek alkalmazandók (lásd alább). Alacsonyabb inaktivációs kapacitás várható a kollagén gyártási folyamatától, mint a zselatinétól. Emiatt a beszerzés egyre kritikusabb megfontolandó szemponttá válik.

| — | A kollagén, amelyet az irha, a bőr és az ín szöveteiből állítanak elő, rendszerint nem jelent mérhető kockázatot a TSE szempontjából, feltéve, hogy kinyerésük során a szövetek nem szennyeződnek potenciálisan fertőzött anyagokkal, például kiömlő vérrel és/vagy központi idegrendszeri szövetekkel. Emiatt az irha biztonságosabb nyersanyag kollagénből származó humán implantátumok készítéséhez. Ugyanakkor nehéz lehet kiküszöbölni a kontaminációt a leölés folyamata során ürülő agyszövettel, amely az irha felületére száradhat. Ez egy másik olyan szempont, amelyet meg kell fontolni ezen alapanyag biztonságosságának értékelése során. |
| --- | --- |

—

A kollagén, amelyet az irha, a bőr és az ín szöveteiből állítanak elő, rendszerint nem jelent mérhető kockázatot a TSE szempontjából, feltéve, hogy kinyerésük során a szövetek nem szennyeződnek potenciálisan fertőzött anyagokkal, például kiömlő vérrel és/vagy központi idegrendszeri szövetekkel. Emiatt az irha biztonságosabb nyersanyag kollagénből származó humán implantátumok készítéséhez. Ugyanakkor nehéz lehet kiküszöbölni a kontaminációt a leölés folyamata során ürülő agyszövettel, amely az irha felületére száradhat. Ez egy másik olyan szempont, amelyet meg kell fontolni ezen alapanyag biztonságosságának értékelése során.

A kollagén- és zselatingyártásnak lehet néhány közös lépése, például a lúgos és a nátrium-szulfátos kezelés, valamint a kalcium-hidroxidos és nátrium-hidroxidos vagy az enzimatikus kezelés. Ugyanakkor még ezek a közös lépések is különbözhetnek az időtartam és a pH-feltétel tekintetében, ami jelentős különbségekhez vezethet inaktivációs kapacitásukban. A gyártóknak a készítmény biztonságosságának alátámasztása érdekében legalább egy folyamatértékelést kell végezniük a kollagénfeldolgozási lépésekkel való hasonlóságok alapján, a zselatingyártás ismert inaktivációs lépéseivel összehasonlítva. A feldolgozáson kívül az anyagok végső felhasználásukban – következésképpen kockázatfelmérésüket tekintve is – különböznek, míg a zselatint széles körben alkalmazzák orálisan, a kollagént sok esetben sebészeti implantátum formájában használják fel. Ezt a szempontot figyelembe kell venni a végső kockázatfelmérésnél.

6.2.   
  Zselatin

A zselatin természetes, gélesedő vagy nem gélesedő oldható fehérje, amelyet az állatok csontjából, irhájából és bőréből előállított kollagén részleges hidrolízisével nyernek.

A zselatin esetében be kell nyújtani az ezen iránymutatásnak való megfelelőséget igazoló dokumentációt, a 3–5. pontban felsorolt rendelkezések figyelembevételével. Továbbá figyelembe kell venni a következőket (25):

i.   A felhasznált anyagok forrása

A gyógyszerekben felhasznált zselatin csontokból vagy irhából állítható elő.

—   Az irha, mint kiindulási anyag– Jelenlegi ismereteink szerint a zselatin előállításához felhasznált irha biztonságosabb alapanyag a csontokhoz képest. Az anyagok kinyerése során a potenciálisan fertőzött szövetekkel való keresztkontamináció elkerülése érdekében azonban fokozottan ajánlott óvintézkedésekről gondoskodni.

—   A csontok, mint kiindulási anyagok– Amennyiben a zselatin gyártásához csontokat használnak fel, a kiindulási anyagok minőségét ellenőrizni kell a késztermék biztonságosságának további paramétereként. Ezért a következő eljárásokat kell alkalmazni:

ii.   Gyártási módszerek

—   Irha– Az irhából előállított zselatin feldolgozási körülményeit illetően nincs szükség semmilyen különleges intézkedésre, feltéve, hogy az irha kinyerésekor és a gyártási folyamat során egyaránt alkalmaznak a keresztkontamináció elkerülését szolgáló intézkedéseket.

—   Csontok– Ha kiindulási anyagként csontokat alkalmaznak, akkor a gyártás módja lesz a zselatin biztonságosságának második paramétere.

A zselatint elhanyagolható, ellenőrzött vagy nem meghatározott BSE-kockázatú („A”, „B” vagy „C” kategória) országokból származó csontokból lehet előállítani, amelyeket a 6.2. pontban ismertetett feltételeknek megfelelően szereztek be, savval, lúggal vagy hővel/nyomással történő gyártási eljárást alkalmazva.

A kockázatfelmérés ezen iránymutatás 4. pontjában leírtaknak megfelelő elvégzése során figyelembe kell venni a gyártási folyamatot. A zselatin validációs kísérletek során összességében mind a savas, mind a lúgos gyártási módszerek hasonlónak mutatkoztak a TSE-fertőzőképesség inaktivációjában/eltávolításában. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a csontok/osszein további lúgos kezelése (pH 13, két órán át) tovább fokozza a gyártási folyamat TSE-inaktivációs/eltávolító kapacitását. Az egyéb feldolgozási lépések, mint a filtráció, az ioncserélő kromatográfia és az ultramagas hőmérsékleten történő (UHT) sterilizáció szintén hozzájárulnak a zselatin biztonságosságához.

Tipikus lúgos gyártási folyamat során a csontokat finomra összezúzzák, forró vízzel zsírtalanítják és hígított sósavval (minimum 4 %-os, pH < 1,5) legalább két napon át kivonják belőle az ásványi anyagokat az osszein előállításához. Ezt követi egy legalább húsz napig tartó lúgos kezelés telített mészoldattal (pH legalább 12,5).

Szarvasmarhacsontok savas eljárással is kezelhetők. A mésszel való kezelési lépést egy savas előkezelés helyettesíti, amelynek során az osszeint legalább 10 órán át savas (pH < 3,5) vegyhatáson tartják.

Mind a savas, mind a lúgos gyártási folyamat során alkalmazzák a legalább 4 másodpercig tartó, 138 °C-on végzett „flash” hőkezelést (sterilizálást).

A hő/nyomás folyamat során a szárított, zsírtalanított, összezúzott csontokat 3 bart meghaladó nyomáson, legalább 133 °C-on, telített vízgőzzel, legalább 20 percig autoklávozzák, amit a fehérjék forró vízzel történő kivonása követ.

A lúgos, savas és hő/nyomás kezelés esetében a befejező lépesek hasonlóak, és a zselatin kivonását, mosását, szűrését és koncentrálását foglalják magukban.

6.3.   
  Szarvasmarha-eredetű vér és vérszármazékok

Fötális bovinszérumot gyakran használnak sejtkultúrákban. A fötális bovinszérumot vágóhidakon, egészséges, emberi fogyasztásra alkalmas anyaállatok magzataiból kell kinyerni. A méhet egészben kell eltávolítani, és a fötális vért egy erre a célra kialakított helyen vagy területen, aszeptikus technika alkalmazásával, zárt vérvételi rendszerbe kell levenni, a szív punkciójával.

Az újszülöttborjú-szérumot húsz napnál fiatalabb borjaktól, a borjúszérumot pedig 12 hónapnál fiatalabb állatoktól kell levenni. Donor állatból származó bovinszérum esetében – tekintettel arra, hogy ez 36 hónapnál fiatalabb állatból is vehető – a donorállomány TSE-negatív státusának jól meghatározottnak és dokumentáltnak kell lennie. A szérum levételét minden esetben az ilyen eljárásokban jártas személyzetnek, meghatározott protokollok szerint kell végeznie a magasabb kockázatú szövetekkel történő keresztkontamináció elkerülése érdekében.

A bovinvér és -vérszármazékok esetében be kell nyújtani ezen iránymutatásnak való megfelelőséget igazoló dokumentációt, a 3–5. pontban felsorolt rendelkezések figyelembevételével. Továbbá figyelembe kell venni a következőket:

i.   Nyomonkövethetőség

A szérum vagy plazma minden egyes tétele esetében biztosítani kell nyomonkövethetőséget egészen a vágóhídig. A vágóhidaknak rendelkezniük kell azon gazdaságok listájával, ahonnan az állatok származnak. Ha a szérumot élő állatokból állították elő, akkor minden egyes szérumtétel esetében rendelkezni kell azokkal a dokumentumokkal, amelyek biztosítják a nyomonkövethetőségét a gazdaságig.

ii.   Földrajzi eredet

Bár szarvasmarhákban a BSE szövetfertőző képessége korlátozottabb, mint a súrlókóré, elővigyázatosságból azonban a szarvasmarhavért „A” kategóriájú országokból kell beszerezni. „B” kategóriájú országokból származó szarvasmarhavér szintén elfogadható, amennyiben a 21 hónapnál (26) idősebb állatok levágása során a vér agyszövettel történő keresztkontaminációjára nézve kockázat nem áll fenn.

iii.   Elkábítási módszerek

Ha a minta leölt állatból származik, az anyag biztonságossága szempontjából fontos a levágás módja. Bizonyított, hogy az állat elkábítása penetrációt okozó vagy nem okozó kábító fegyverrel, valamint sűrített levegővel működő fegyverrel, különösen ha az levegőt fecskendez a koponyába, roncsolhatja az agyat, és ezáltal agyszövet kerülhet a véráramba. A nem penetratív kábítás már nem tekinthető a penetratív kábítás alternatívájának, mert ennek során a vér agyszövettel történő kontaminációját igazolták (27). Az elektronarkózis során várható kockázat elhanyagolható (28), de még ez sem nyújt szigorú biztonságosságot, mivel ha sikertelen, ekkor előfordulhat, hogy az állatot más módszerekkel is el kell kábítani. A bovinvér levételéhez alkalmazott eljárásnál ezért le kell írni az elkábítási módszereket.

Abban az esetben, ha ellenőrzött BSE-kockázatú országban („B” kategória) az állat szokásos levágása során a vér agyszövettel történő keresztkontaminációjának kockázata nem kerülhető el, biztonsági óvintézkedéseket kell alkalmazni, például korlátozni kell az állatok korát és/vagy a gyártás során redukálni kell a fertőző ágenseket.

iv.   Az állat kora

Ellenőrzött BSE-kockázatú országokban („B” kategória) biztonsági okokból 21 hónapos korhatárt kell alkalmazni a bovinvér és -vérszármazékok esetében, amennyiben a gyártási folyamattól nem várható a TSE-kórokozók jelentős redukálása. 30 hónapos korhatár is elegendőnek tekinthető a vér és vérszármazékok esetében, amennyiben bizonyítható a TSE-kórokozók jelentős mértékű csökkentése az alábbiakban ismertetett módon.

v.   A TSE-kórokozók gyártás során történő csökkentése

Vérszármazékok esetében a gyártási eljárás kapacitását a TSE-kórokozók csökkentésében/eliminációjában kutatási vizsgálatok alapján kell megbecsülni. A becslés alapulhat publikált adatokon vagy saját adatokon, amennyiben bizonyítható, hogy az adat az adott gyártási eljárásra nézve releváns. Ha nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a redukáló kapacitás hasonló, termékspecifikus kutatási vizsgálatok végzése javasolt a gyártók számára. Biokémiai próbákkal végzett vizsgálatok elegendőek lehetnek, ha van arra vonatkozó tudományos bizonyíték, hogy az adott próba korrelál a fertőzőképességi adatokkal. A TSE-kórokozók csökkentésével foglalkozó kutatási vizsgálatokra vonatkozóan általános útmutatást vázoltak (29). Agyból származó oltókészítmények megfelelőek az aggyal kontaminálódott vérből eredő kockázatot értékelő vizsgálatokhoz.

1.   táblázat

A bovin vér-szérum és származékaik elfogadására vonatkozó elv

| Készítmény | Fötális bovinszérum | Donorborjúszérum | Felnőtt bovindonorszérum | Borjúszérum | Felnőtt bovin szérum-plazma | Felnőtt bovin szérum-plazma-szérumszármazék | Felnőtt bovin-szérumszármazék | Felnőtt bovin-szérumszármazék |
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| A szarvasmarha földrajzi eredete | „A”és „B”kat. | „A”és „B”kat. | „A”és „B”kat. (30) | „A”és „B”kat. | „A”kat. | „B”kat. | „A”kat. | „B”kat. |
| A szarvasmarha kora | magzat | < 1 év | < 36 hónap | < 1 év | Nincs korhatár | < 21 hónap (31) | Nincs korhatár | < 30 hónap |
| A leölés módja/a vér keresztkontaminációja központi idegrendszerből származó anyaggal | Nem áll fenn keresztkontaminációs kockázat | Fennálló keresztkontaminációs kockázat |
| A prionszám a gyártás során történő csökkentésének bizonyítása | Nem | Nem | Igen (32) |

Készítmény

Fötális bovinszérum

Donorborjúszérum

Felnőtt bovindonorszérum

Borjúszérum

Felnőtt bovin szérum-plazma

Felnőtt bovin szérum-plazma-szérumszármazék

Felnőtt bovin-szérumszármazék

Felnőtt bovin-szérumszármazék

A szarvasmarha földrajzi eredete

„A”és „B”kat.

„A”és „B”kat.

„A”és „B”kat. (30)

„A”és „B”kat.

„A”kat.

„B”kat.

„A”kat.

„B”kat.

A szarvasmarha kora

magzat

< 1 év

< 36 hónap

< 1 év

Nincs korhatár

< 21 hónap (31)

Nincs korhatár

< 30 hónap

A leölés módja/a vér keresztkontaminációja központi idegrendszerből származó anyaggal

Nem áll fenn keresztkontaminációs kockázat

Fennálló keresztkontaminációs kockázat

A prionszám a gyártás során történő csökkentésének bizonyítása

Nem

Nem

Igen (32)

6.4.   
  Faggyúszármazékok

A faggyú a bőr alatti, hasi és izmok közötti területek szöveteiből, valamint a csontokból nyert zsír. A faggyúszármazékok gyártásához kiindulási anyagként használt faggyúnak a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, 2002. október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott „3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyagnak” kell lennie.

Valószínűtlennek tartják, hogy a szigorú előírások betartásával, faggyúból előállított faggyúszármazékok – mint a glicerin és a zsírsavak – fertőzőek lennének és ezeket a CPMP és a CVMP külön mérlegelte. Ezért azok az anyagok, amelyeket legalább olyan szigorú feltételek mellett gyártanak, mint az alább felsoroltak, ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők, függetlenül a földrajzi származási helyüktől, és attól, hogy milyen szövettípusokból származnak. Példák a szigorú eljárásokra:

| — | transz-észterifikáció vagy hidrolízis legalább 200 °C-on, legalább 20 percen át, nyomás alatt (glicerin, zsírsavak és zsírsav-észterek gyártása), |
| --- | --- |

—

transz-észterifikáció vagy hidrolízis legalább 200 °C-on, legalább 20 percen át, nyomás alatt (glicerin, zsírsavak és zsírsav-észterek gyártása),

| — | elszappanosítás 12 M-os NaOH-dal (glicerin és szappan gyártása),






  — | szakaszos eljárás: legalább 95 °C-on, legalább 3 órán át, |
| --- | --- | --- |

—

elszappanosítás 12 M-os NaOH-dal (glicerin és szappan gyártása),

—

szakaszos eljárás: legalább 95 °C-on, legalább 3 órán át,

| — | folyamatos eljárás: legalább 140 °C-on, legalább 8 percen át, nyomás alatt vagy ezzel egyenértékű körülmények között, |
| --- | --- |

—

folyamatos eljárás: legalább 140 °C-on, legalább 8 percen át, nyomás alatt vagy ezzel egyenértékű körülmények között,

| — | desztilláció 200 °C-on. |
| --- | --- |

—

desztilláció 200 °C-on.

Nem valószínű, hogy az ilyen feltételek mellett gyártott faggyúszármazékok bármilyen kockázatot jelentenének a TSE szempontjából, ezért ezek az iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők.

Az egyéb körülmények között előállított faggyúszármazékok esetében bizonyítani kell az ezen iránymutatásnak való megfelelőséget.

6.5.   
  Állati eredetű szén

Az állati eredetű szenet állati szövetek, például csontok karbonizációja útján, 800 °C-nál magasabb hőmérséklet alkalmazásával állítják elő. Ha másképp nem indokolt, az állati eredetű szén gyártásához használt kiindulási anyagnak a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, 2002. október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott „3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű anyagnak” kell lennie. Az állati szén a jogszabályoknak való megfelelés szempontjából a földrajzi eredettől és a szövet típusától függetlenül ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendő.

Nem valószínű, hogy az ilyen feltételek mellett gyártott szén bármilyen kockázatot jelentene a TSE szempontjából, ezért ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendő. Az egyéb körülmények között előállított szén esetében bizonyítani kell az ezen iránymutatásnak való megfelelést.

6.6.   
  Tej és tejszármazékok

A jelenlegi tudományos ismeretek fényében és a földrajzi származási helytől függetlenül nem valószínű, hogy a tehéntej bármilyen kockázatot jelentene a TSE-kontamináció szempontjából (33).

Bizonyos anyagokat, köztük a laktózt, tejsavóból vonják ki, amely a sajtgyártás során az alvasztásból visszamaradó folyadék. Az alvasztás során alkalmazhatnak borjúból származó oltóanyagot, amit az abomasumból vonnak ki, vagy más kérődzőkből származó oltóanyagot. A CHMP/CVMP kockázatfelmérést végzett a laktózt és egyéb, borjúból származó oltóanyag használatával készült tejsavószármazékokat illetően, és arra a következtetésre jutott, hogy a TSE-kockázat elhanyagolható, ha a borjúból származó oltóanyagot a kockázatfelmérési jelentésben leírt folyamatnak megfelelően állítják elő (34). A megállapítással egyetértett az SSC (35) is, amely szintén elvégzett egy általános felmérést a tejoltó enzim TSE-kockázata tekintetében (36).

Nem valószínű, hogy az alább ismertetett feltételek mellett gyártott tehéntejszármazékok bármilyen kockázatot jelentenének a TSE szempontjából, ezért ezek az iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők:

| — | a tej beszerzése egészséges állatokból, ugyanolyan körülmények között történik, mint az emberi fogyasztásra szánt tej levétele, és |
| --- | --- |

—

a tej beszerzése egészséges állatokból, ugyanolyan körülmények között történik, mint az emberi fogyasztásra szánt tej levétele, és

| — | ezen származékok előállításához a borjúból származó oltóenzim kivételével semmilyen egyéb, kérődző állatból származó anyagot nem használnak fel (például hasnyálmirigyenzimmel emésztett kazeint). |
| --- | --- |

—

ezen származékok előállításához a borjúból származó oltóenzim kivételével semmilyen egyéb, kérődző állatból származó anyagot nem használnak fel (például hasnyálmirigyenzimmel emésztett kazeint).

Az egyéb eljárások alkalmazásával előállított tejszármazékok vagy más kérődzőfajokból származó oltóenzimek esetében bizonyítani kell az iránymutatásnak való megfelelést.

6.7.   
  Gyapjúszármazékok

Kérődzők gyapjából vagy szőréből készült származékok, például a lanolin és a gyapjúzsíralkohol ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendő, amennyiben a gyapjú és a szőr beszerzése élő állatokból történik.

Azok a gyapjúból készült gyapjúszármazékok, amelyek leölt, „emberi fogyasztásra alkalmas”-nak nyilvánított állatokból származnak, és gyártási eljárásuk a pH, a hőmérséklet és a kezelési időtartam tekintetében megfelel az alább felsorolt előírt gyártási feltételek legalább egyikének, nem valószínű, hogy bármilyen TSE-kockázatot jelentenének, és ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők:

| — | 13-as pH-n történő kezelés (elsőként, legalább 0,1 M-os NaOH koncentrációnak megfelelő), legalább 60 °C–on és legalább 1 órán át. Ez rendszerint a szerves lúggal történő kezelés reflux fázisa alatt történik, |
| --- | --- |

—

13-as pH-n történő kezelés (elsőként, legalább 0,1 M-os NaOH koncentrációnak megfelelő), legalább 60 °C–on és legalább 1 órán át. Ez rendszerint a szerves lúggal történő kezelés reflux fázisa alatt történik,

| — | molekuláris desztilláció legalább 220 °C-on, csökkentett nyomás alatt. |
| --- | --- |

—

molekuláris desztilláció legalább 220 °C-on, csökkentett nyomás alatt.

Az egyéb körülmények között előállított gyapjúszármazékok esetében bizonyítani kell az iránymutatásnak való megfelelést.

6.8.   
  Aminosavak

Aminosavak különféle forrásokból származó anyagok hidrolízise útján nyerhetők.

Ha másképp nem indokolt, az aminosavak gyártásához kiindulási anyagként a nem emberi fogyasztásra szánt állati melléktermékekre vonatkozó egészségügyi előírások megállapításáról szóló, 2002. október 3-i 1774/2002/EK európai parlamenti és tanácsi rendeletben meghatározott „3. kategóriájú vagy azzal egyenértékű” anyagot kell felhasználni.

A következő feldolgozási feltételek alkalmazásával előállított aminosavak esetében valószínűtlen, hogy bármilyen TSE-kockázatot jelentenének, és ezen iránymutatásnak megfelelőnek tekintendők:

| — | irhából és bőrből, olyan eljárással előállított aminosavak, melynek során az anyagot 1 és 2 közötti pH-nak, majd 11 feletti pH-nak teszik ki, ezután hőkezelik 140 °C-on, 30 percen át, 3 bar nyomáson, |
| --- | --- |

—

irhából és bőrből, olyan eljárással előállított aminosavak, melynek során az anyagot 1 és 2 közötti pH-nak, majd 11 feletti pH-nak teszik ki, ezután hőkezelik 140 °C-on, 30 percen át, 3 bar nyomáson,

| — | a kapott aminosavakat vagy peptideket előállításuk után szűrik, és |
| --- | --- |

—

a kapott aminosavakat vagy peptideket előállításuk után szűrik, és

| — | validált és érzékeny módszerrel elemzést végeznek az esetlegesen visszamaradt intakt makromolekulák ellenőrzése céljából, megfelelően beállított határérték mellett. |
| --- | --- |

—

validált és érzékeny módszerrel elemzést végeznek az esetlegesen visszamaradt intakt makromolekulák ellenőrzése céljából, megfelelően beállított határérték mellett.

Egyéb körülmények között előállított aminosavak esetében bizonyítani kell az iránymutatásnak való megfelelésüket.

6.9.   
  Peptonok

A peptonok fehérjék részleges hidrolizátumai, amelyeket enzimatikus vagy savas emésztéssel hoznak létre. Mikrobiológiai tenyésztőközegekben alkalmazzák, hogy biztosítják olyan mikroorganizmusok tápanyagigényét, amelyek felhasználhatók oltócsíratételként, illetve emberi felhasználásra szánt vagy állatgyógyászati készítmények, köztük vakcinák gyártása során az ipari méretű fermentációhoz. Jelentős az érdeklődés az állati eredetű fehérje helyett növényi eredetű fehérje alkalmazása iránt, azonban:

| — | amennyiben zselatint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk az iránymutatás 6.2. „Zselatin” pontjára, |
| --- | --- |

—

amennyiben zselatint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk az iránymutatás 6.2. „Zselatin” pontjára,

| — | amennyiben kazeint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk az iránymutatás 6.6. „Tej és tejszármazékok” pontjára, |
| --- | --- |

—

amennyiben kazeint alkalmaznak fehérjeforrásként, utalunk az iránymutatás 6.6. „Tej és tejszármazékok” pontjára,

| — | amennyiben a BSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó szövet a fehérjeforrás, a szövetnek fogyasztásra alkalmas állatból kell származnia (lásd ezen iránymutatás 3.2. „Forrásként szolgáló állatok” pontját), amely szarvasmarha esetében legfeljebb 30 hónapos lehet, és ellenőrzött BSE-kockázatú országból való („B” kategória). Az elhanyagolható BSE-kockázatú („A” kategória) országokból származó állatok esetében az állatok életkora minimális jelentőségű. |
| --- | --- |

—

amennyiben a BSE átvitele tekintetében releváns állatfajokból származó szövet a fehérjeforrás, a szövetnek fogyasztásra alkalmas állatból kell származnia (lásd ezen iránymutatás 3.2. „Forrásként szolgáló állatok” pontját), amely szarvasmarha esetében legfeljebb 30 hónapos lehet, és ellenőrzött BSE-kockázatú országból való („B” kategória). Az elhanyagolható BSE-kockázatú („A” kategória) országokból származó állatok esetében az állatok életkora minimális jelentőségű.

---

(1)  Ennek felmérését jelenleg végzi az EFSA és az ECDC. Az aktualizált információkért látogasson el a következő oldalra: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2009-0221

(2)  2005 januárjában, miután Franciaországban megerősítettek egy kecskében kialakult BSE-esetet, további, a kistestű kérődzők ellenőrzésével és fokozott vizsgálatával kapcsolatos jogszabályi intézkedéseket vezettek be. A fokozott surveillance során az EU-ban nem azonosítottak további BSE-eseteket juhokban és kecskékben.

(3)  HL L 311., 2001.11.28., 67. o.

(4)  HL L 311., 2001.11.28., 1. o.

(5)  HL L 147, 2001.5.31., 1. o.

(6)  HL L 273., 2002.10.10., 1. o. Az 1774/2002/EK rendeletet hatályon kívül helyezte az 1069/2009/EK rendelet (HL L 300., 2009.11.14., 1. o.), amely 2011. március 4-től lép hatályba.

(7)  Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága és annak biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportja szabályozási útmutatást és állásfoglalásokat adott ki az emberi szövetekből származó gyógyszerekről a Creutzfeldt–Jakob-kórral (CJD) és a variáns CJD-vel (vCJD) összefüggésben. Ilyen iránymutatás a http://www.ema.europa.eu oldalon található.

(8)  A sertések és a madarak, amelyek különösen jelentős állatfajok a gyógyszergyártás szempontjából, nem rendelkeznek természetes fogékonysággal az orális úton történő fertőződéssel szemben. Ezért ezek ezen iránymutatás értelmében a TSE átvitele tekintetében nem releváns állatfajok. Ezen iránymutatás értelmében a kutya, a nyúl és a hal sem releváns állatfaj a TSE átvitele tekintetében.

(9)  Lásd még: Állásfoglalás az állati szivacsos agyvelőbántalom kórokozóinak állatgyógyászati vakcinák előállítása során alkalmazott oltócsíra-törzstételekkel történő átviteli kockázatának felmérésről (EMEA/CVMP/019/01 – 2001. február, elfogadta az állatgyógyászati készítmények bizottsága (CVMP) 2001 júliusában, HL C 286., 2001.10.12., 12. o.).

(10)  HL L 136., 2004.4.30., 1. o.

(11)  http://www.oie.int/eng/Status/BSE/en_BSE_free.htm

(12)  722/2007/EK rendelet (HL L 164., 2007.6.26., 7. o.).

(13)  HL L 172., 2007.6.30., 84. o.

(14)  A 97/404/EK bizottsági határozattal (HL L 169., 1997.6.27., 85. o.) létrehozott Tudományos Operatív Bizottság segíti a Bizottságot abban, hogy az a fogyasztók egészségvédelmére vonatkozóan a lehető legjobb tudományos szakvéleményeket kapja. Feladatát 2003 májusától átvette az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA): http://www.efsa.europa.eu

(15)  Az Európai Tudományos Operatív Bizottság földrajzi BSE-kockázat szerinti besorolása (GBR) megmutatja egy adott országban a BSE kórokozójával fertőzött és a fertőzés klinikai állapotában vagy azt megelőző stádiumban lévő szarvasmarha, illetve szarvasmarhák jelenlétének valószínűségét. A táblázatban látható a négy kategória meghatározása:

| GBR-szint | A BSE kórokozójával fertőzött és a fertőzés klinikai állapotában vagy az azt megelőző stádiumban lévő szarvasmarha, illetve szarvasmarhák jelenlétének valószínűsége egy adott földrajzi régióban/országban |
| --- | --- |
| I. | Nagyon valószínűtlen |
| II. | Valószínűtlen, de nem kizárt |
| III. | Valószínű, de nem megerősített, illetve alacsony szintű kockázatként megerősített |
| IV. | Magas szintű kockázatként megerősített (legalább 100 eset/1 millió kifejlett szarvasmarha per év) |

GBR-szint

A BSE kórokozójával fertőzött és a fertőzés klinikai állapotában vagy az azt megelőző stádiumban lévő szarvasmarha, illetve szarvasmarhák jelenlétének valószínűsége egy adott földrajzi régióban/országban

I.

Nagyon valószínűtlen

II.

Valószínűtlen, de nem kizárt

III.

Valószínű, de nem megerősített, illetve alacsony szintű kockázatként megerősített

IV.

Magas szintű kockázatként megerősített (legalább 100 eset/1 millió kifejlett szarvasmarha per év)

Az országok földrajzi hely szerinti BSE-kockázati mutatójának (GBR) értékelésére vonatkozó jelentések elérhetők az SSC honlapján (http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html).

(16)  A szakértők úgy vélik, hogy a GBR besorolási rendszer eléggé stabil ahhoz, hogy az átmeneti időszak alatt továbbra is alkalmazni lehessen ezen iránymutatásnak való megfelelés bizonyításra.

(17)  A biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testület véleménye a „juhok TSE-rezisztenciáját célzó tenyésztési programról”: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620775678.htm

(18)  Az SSC tudományos véleménye az „elhanyagolható BSE-kockázatú (zárt) szarvasmarha-állományokra” vonatkozó feltételekről, amelyet 1999. július 22 –23-i ülésén fogadott el: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out56_en.html

(19)  A szövetek osztályozását tartalmazó táblázatok az átvihető szivacsos agyvelőbántalmakban a szöveti fertőzőképesség megoszlásáról szóló legújabb WHO-iránymutatáson (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2010) alapulnak: http://www.who.int/bloodproducts/tablestissueinfectivity.pdf

(20)  Az EFSA jelenleg vizsgálja felül a kistestű kérődzők szöveteinek BSE/TSE fertőzőképességéről szóló tudományos véleményt (EFSA-Q-2010-052 számú kérdés). Az aktualizált információkért látogasson el a következő oldalra: http://registerofquestions.efsa.europa.eu/roqFrontend/questionsListLoader?mandate=M-2010-0041

(21)  Az SSC véleménye az elkábítási módszerekről és a BSE-kockázatról (Agydarabkák vérbe és tetembe történő szóródásának kockázata bizonyos kábítási módszerek alkalmazása esetén), amelyet a 2002. május 10-én tartott ülésén fogadott el: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf

Az EFSA Munkacsoport jelentése a vérbe és a tetembe szóródó agyszövetdarabkákból eredő BSE-kockázatáról.

EFSA-Q-2003-122 számú kérdés, elfogadva 2004. október 21-én: http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620777397.htm

(22)  Hazard Analysis Critical Control Point (veszélyelemzés és kritikus ellenőrzőpontok).

(23)  Átvihető szivacsos agyvelőbántalmakban a szöveti fertőzőképesség megoszlásáról szóló WHO-iránymutatás (2006) (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies): http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(24)  A plazmából előállított gyógyszerek gyártási folyamatának vCJD-kockázat tekintetében történő vizsgálatára vonatkozó CPMP/BWP/5136/03 számú iránymutatás.

(25)  Az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testületének véleménye a zselatin jelentette humán BSE-kockázat mennyiségi felméréséről a reziduális BSE-kockázat tekintetében („Quantitative assessment of the human BSE risk posed by gelatine with respect to residual BSE risk”), The EFSA Journal, 312, (1–28. o.). http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1178620776107.htm

Az alapanyagok kiválasztására és gyártására vonatkozó előírások alkalmazandók az emberi felhasználásra szánt és állatgyógyászati készítményekben alkalmazandó orális vagy parenterális zselatinra.

(26)  A biológiai veszélyekkel foglalkozó tudományos testület véleménye a szarvasmarhák meghatározott veszélyes anyagok (Specified Risk Materials – SRM) eltávolítására vonatkozó korhatárának felméréséről. EFSA-Q-2004-146 számú kérdés, elfogadva 2005. április 28-án.

(27)  Átvihető szivacsos agyvelőbántalmakban a szöveti fertőzőképesség megoszlásáról szóló WHO-iránymutatás (2006) (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies): http://www.who.int/bloodproducts/tse/WHO%20TSE%20Guidelines%20FINAL-22%20JuneupdatedNL.pdf

(28)  Az EFSA Munkacsoport jelentése a vérbe és a tetembe szóródó agyszövetdarabkákból eredő BSE-kockázatáról. EFSA-Q-2003-122 számú kérdés, elfogadva 2004. október 21-én: http://www.efsa.europa.eu/en/science/biohaz/biohaz_opinions/opinion_annexes/733.html

(29)  A plazmából előállított gyógyszerek gyártási folyamatának vCJD-kockázat tekintetében történő vizsgálatára vonatkozó CPMP/BWP/5136/03 számú iránymutatás.

(30)  Amennyiben „B” kategóriájú országokból szerezték be, a szarvasmarhának jól meghatározott és dokumentált állományból kell származnia.

(31)  Magasabb kor is megengedhető, ha a vér központi idegrendszeri eredetű anyaggal történő keresztkontaminációja biztosan kizárható (pl.: altatással történő kábítás).

(32)  A prionszám csökkentésének igazolása nem feltétlenül szükséges, ha a vér központi idegrendszeri eredetű anyaggal történő keresztkontaminációja biztosan kizárható (pl.: altatással történő kábítás).

(33)  A kistestű kérődzőkből származó tejet és tejszármazékokat illetően lásd az EFSA által az EFSA-Q-2008-310 számú kérdésre adott, 2008. október 22-én elfogadott véleményt: http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/scdoc/849.htm

(34)  Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága és annak biológiai gyógyszerekkel foglalkozó munkacsoportja elvégezte a borjú eredetű tejoltó enzim felhasználásával készült laktóz kockázat- és szabályozási felmérését. A kockázatfelmérés magában foglalta az állatok eredetét, az abomasumok kimetszésének módját, valamint a jól definiált minőségbiztosítási eljárások elérhetőségét. Különösen fontos az esetleges tejpótlók minősége, amelyet azoknak az állatoknak adnak, amelyekből az abomasumot nyerik. A jelentés a http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/press/pus/057102.pdf oldalon található.

(35)  A laktózgyártáshoz felhasznált, borjúból származó tejoltó enzim biztonságosságára vonatkozó ideiglenes nyilatozat, amelyet az SSC 2002. április 4 –5-én tartott ülésén fogadott el: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out255_en.pdf

(36)  A SSC kiadott egy véleményt az állati eredetű tejoltó enzim biztonságosságáról, különösen az állati TSE és BSE tekintetében, amelyet a 2002. május 16-án tartott ülésén fogadott el: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/out265_en.pdf

---

MELLÉKLET

A fertőzőképesség fő kategóriái

Az alábbi táblázatok az átvihető szivacsos agyvelőbántalmakban a szöveti fertőzőképesség megoszlásáról szóló WHO-irányelmutatásból (Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies, 2010) kerültek átvételre.

A táblázatokban szereplő adatok a következők:

| + | Fertőzőképesség vagy PrPTSE jelenléte |
| --- | --- |
| – | Kimutatható fertőzőképesség vagy PrPTSE hiánya |
| NT | Nem vizsgált |
| ? | Ellentmondásos vagy bizonytalan eredmények |

+

Fertőzőképesség vagy PrPTSE jelenléte

–

Kimutatható fertőzőképesség vagy PrPTSE hiánya

NT

Nem vizsgált

?

Ellentmondásos vagy bizonytalan eredmények

„IA” kategória:   nagy fertőzőképességű szövetek

| Szövetfajta | Szarvasmarha | Birka és kecske | Jávorantilop és szarvas |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Súrlókór | CWD |
| Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE |
| Agy | + | + | + | + | + | + |
| Gerincvelő | + | + | + | + | NT | + |
| Retina | + | NT | NT | + | NT | + |
| Látóideg (2) | + | NT | NT | + | NT | + |
| Gerincvelői idegdúc | + | + | + | + | NT | + |
| Trigeminus idegdúc | + | + | NT | + | NT | – |
| Agyalapi mirigy (3) | – | NT | + | + | NT | + |
| Kemény agyhártya (3) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Szövetfajta

Szarvasmarha

Birka és kecske

Jávorantilop és szarvas

BSE

Súrlókór

CWD

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Agy

+

+

+

+

+

+

Gerincvelő

+

+

+

+

NT

+

Retina

+

NT

NT

+

NT

+

Látóideg (2)

+

NT

NT

+

NT

+

Gerincvelői idegdúc

+

+

+

+

NT

+

Trigeminus idegdúc

+

+

NT

+

NT

–

Agyalapi mirigy (3)

–

NT

+

+

NT

+

Kemény agyhártya (3)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

„IB” kategória:   alacsonyabb fertőzőképességű szövetek

| Szövetfajta | Szarvasmarha | Birka és kecske | Jávorantilop és szarvas |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Súrlókór | CWD |
| Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE |
| Perifériás idegrendszer |
| Perifériás idegek | |+| | + | + | + | NT | + |
| Vegetatív idegdúc (4) | NT | + | NT | + | NT | + |
| Limphoreticularis szövetek |
| Lép | – | – | + | + | NT | + |
| Nyirokcsomók | – | – | + | + | NT | + |
| Mandula | + | – | + | + | NT | + |
| Pislogóhártya | + | – | [+] | + | NT | + |
| Csecsemőmirigy | – | NT | + | + | NT | – |
| Emésztőrendszer (5) |
| Nyelőcső | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Előgyomor (6)

  (csak a kérődzőknél) | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Gyomor/abomasum | – | NT | [+] | + | NT | + |
| Patkóbél | – | – | [+] | + | NT | + |
| Éhbél (7) | – | + | [+] | + | NT | NT |
| Csípőbél (7) | + | + | + | + | NT | + |
| Féregnyúlvány | NA | NA | NA | NA | NA | NA |
| Vastagbél/vakbél (7) | – | – | + | + | NT | + |
| Végbél | NT | NT | NT | + | NT | + |
| Reproduktív szövetek |
| Méhlepény (8) | – | NT | + | + | NT | – |
| Petefészek (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Méh (3) | – | NT | – | – | NT | – |
| Egyéb szövetek |
| Emlőmirigy/tőgy (9) | – | NT | – | + | NT | NT |
| Bőr (3), (10) | – | NT | – | + | [+] | [+] |
| Zsírszövet | – | NT | NT | NT | [+] | NT |
| Szív/szívburok | – | NT | – | NT | NT | + |
| Tüdő | – | NT | – | – | NT | + |
| Máj (3) | – | NT | + | – | NT | – |
| Vese (3), (11) | – | – | [+] | + | NT | + |
| Mellékvese | [+] | + | + | – | NT | + |
| Hasnyálmirigy (3) | – | NT | + | NT | NT | + |
| Csontvelő (12) | (+) | NT | + | NT | NT | – |
| Vázizom (13) | [+] | NT | [+] | + | [+] | – |
| Nyelv (14) | – | NT | [+] | + | NT | – |
| Vérerek | – | NT | NT | + | NT | – |
| Orrnyálkahártya (15) | – | NT | + | + | NT | + |
| Nyálmirigy | – | NT | + | NT | – | – |
| Szaruhártya (16) | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Testfolyadékok, szekrétumok és exkrétumok |
| Liqour | – | NT | + | – | NT | NT |
| Vér (17) | – | ? | + | ? | + | ? |
| Nyál | NT | NT | – | NT | + | [–] |
| Tej (18) | – | – | + | [+] | NT | NT |
| Vizelet (19) | – | NT | – | – | – [+] | [+] |
| Széklet (19) | – | NT | – | NT | – [+] | NT |

Szövetfajta

Szarvasmarha

Birka és kecske

Jávorantilop és szarvas

BSE

Súrlókór

CWD

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Perifériás idegrendszer

Perifériás idegek

|+|

+

+

+

NT

+

Vegetatív idegdúc (4)

NT

+

NT

+

NT

+

Limphoreticularis szövetek

Lép

–

–

+

+

NT

+

Nyirokcsomók

–

–

+

+

NT

+

Mandula

+

–

+

+

NT

+

Pislogóhártya

+

–

[+]

+

NT

+

Csecsemőmirigy

–

NT

+

+

NT

–

Emésztőrendszer (5)

Nyelőcső

–

NT

[+]

+

NT

+

Előgyomor (6)

(csak a kérődzőknél)

–

NT

[+]

+

NT

+

Gyomor/abomasum

–

NT

[+]

+

NT

+

Patkóbél

–

–

[+]

+

NT

+

Éhbél (7)

–

+

[+]

+

NT

NT

Csípőbél (7)

+

+

+

+

NT

+

Féregnyúlvány

NA

NA

NA

NA

NA

NA

Vastagbél/vakbél (7)

–

–

+

+

NT

+

Végbél

NT

NT

NT

+

NT

+

Reproduktív szövetek

Méhlepény (8)

–

NT

+

+

NT

–

Petefészek (3)

–

NT

–

–

NT

–

Méh (3)

–

NT

–

–

NT

–

Egyéb szövetek

Emlőmirigy/tőgy (9)

–

NT

–

+

NT

NT

Bőr (3), (10)

–

NT

–

+

[+]

[+]

Zsírszövet

–

NT

NT

NT

[+]

NT

Szív/szívburok

–

NT

–

NT

NT

+

Tüdő

–

NT

–

–

NT

+

Máj (3)

–

NT

+

–

NT

–

Vese (3), (11)

–

–

[+]

+

NT

+

Mellékvese

[+]

+

+

–

NT

+

Hasnyálmirigy (3)

–

NT

+

NT

NT

+

Csontvelő (12)

(+)

NT

+

NT

NT

–

Vázizom (13)

[+]

NT

[+]

+

[+]

–

Nyelv (14)

–

NT

[+]

+

NT

–

Vérerek

–

NT

NT

+

NT

–

Orrnyálkahártya (15)

–

NT

+

+

NT

+

Nyálmirigy

–

NT

+

NT

–

–

Szaruhártya (16)

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Testfolyadékok, szekrétumok és exkrétumok

Liqour

–

NT

+

–

NT

NT

Vér (17)

–

?

+

?

+

?

Nyál

NT

NT

–

NT

+

[–]

Tej (18)

–

–

+

[+]

NT

NT

Vizelet (19)

–

NT

–

–

– [+]

[+]

Széklet (19)

–

NT

–

NT

– [+]

NT

„IB” kategória:   alacsonyabb fertőzőképességű szövetek

| Szövetfajta | Szarvasmarha | Birka és kecske | Jávorantilop és szarvas |
| --- | --- | --- | --- |
| BSE | Súrlókór | CWD |
| Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE | Fertőzőképesség (1) | PrPTSE |
| Reproduktív szövetek |
| Here | – | NT | – | – | NT | – |
| Prostata/mellékhere/ondóhólyag | – | NT | – | – | NT | – |
| Ondó | – | NT | – | – | NT | NT |
| Placentafolyadék | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Magzat (20) | – | NT | – | – | NT | (–) |
| Embriók (20) | – | NT | ? | NT | NT | NT |
| Támasztószövetek |
| Csont | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Ín | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Egyéb szövetek |
| Ínyszövet | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Fogpulpa | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Légcső | – | NT | NT | NT | NT | – |
| Pajzsmirigy | NT | NT | – | NT | NT | – |
| Testfolyadékok, szekrétumok és exkrétumok |
| Kolosztrum (előtej) (21) | (–) | – | (?) | NT | NT | NT |
| Köldökzsinórvér (21) | – | NT | NT | NT | NT | NT |
| Verejték | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Könny | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Orrnyálka | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
| Epe | NT | NT | NT | NT | NT | NT |

Szövetfajta

Szarvasmarha

Birka és kecske

Jávorantilop és szarvas

BSE

Súrlókór

CWD

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Fertőzőképesség (1)

PrPTSE

Reproduktív szövetek

Here

–

NT

–

–

NT

–

Prostata/mellékhere/ondóhólyag

–

NT

–

–

NT

–

Ondó

–

NT

–

–

NT

NT

Placentafolyadék

–

NT

NT

NT

NT

NT

Magzat (20)

–

NT

–

–

NT

(–)

Embriók (20)

–

NT

?

NT

NT

NT

Támasztószövetek

Csont

–

NT

NT

NT

NT

NT

Ín

–

NT

NT

NT

NT

NT

Egyéb szövetek

Ínyszövet

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Fogpulpa

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Légcső

–

NT

NT

NT

NT

–

Pajzsmirigy

NT

NT

–

NT

NT

–

Testfolyadékok, szekrétumok és exkrétumok

Kolosztrum (előtej) (21)

(–)

–

(?)

NT

NT

NT

Köldökzsinórvér (21)

–

NT

NT

NT

NT

NT

Verejték

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Könny

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Orrnyálka

NT

NT

NT

NT

NT

NT

Epe

NT

NT

NT

NT

NT

NT

---

(1)  Emberi szövetek fertőzőképességi biológiai tesztjeit főemlősökön vagy egereken (vagy mindkettőn) végezték; szarvasmarhaszövetek biológiai tesztjeit szarvasmarhákon vagy egereken (vagy mindkettőn) végezték; a birka- és/vagy kecskeszövetek biológiai tesztjeit a legtöbb esetben csak egereken végezték. A birka és a kecske esetében nem egyezik meg minden eredmény a két fajnál; például két kecske természetes úton kapta meg a BSE-t (de egyetlen birka sem) [Eurosurveillance, 2005, Jeffrey et al., 2006]. Hasonlóképpen, a CWD-nél leírt eredmények legtöbbje szarvasokkal folytatott vizsgálatokból származott, és előfordulhat, jávorantilopoknál és egyéb szarvasféléknél nem azonosak az eredmények.

(2)  A TSE kísérletes modelljeiben a látóideg bizonyult az idegrendszerbe való bejutás útjának, amely magas fertőzőképességi titereket tartalmaz.

(3)  Emberben a humán TSE egyik formájában sem számoltak be az agyalapi mirigy vagy a dura mater fertőzőképességére vonatkozó kísérleti adatokról, de kadáverből származó dura mater darabok, illetve kadáverek agyalapi mirigyéből származó növekedési hormon emberek százainak adta át a betegséget, ezért a nagy kockázatú szövetek közé kell sorolni. PrPTSE-t kimutattak immunoblot vizsgálattal egy vCJD-s beteg dura materéből, aki az USA-ban, szokatlanul hosszú inkubációs periódus után halt meg (lásd még az IB táblázatot az egyéb pozitív szöveteket illetően: bőr, vese, máj, hasnyálmirigy, petefészek és uterus) [Notari et al., 2010]. Megemlítendő, hogy számos eset Nagy-Britanniában végzett korábbi vizsgálatai során ezen szövetek mindegyikénél negatív eredményről számoltak be [Ironside et al., 2002; Head et al., 2004].

(4)  Szarvasmarháknál arról számoltak be, hogy a PrPTSE nem volt jelen következetesen az enterális plexusban a disztális ileumban, de egy Japánban történt, BSE miatt „elhullott állomány” egyetlen esetéből származó szövetek immunohisztokémiai vizsgálata arra utalt (bár nem egyértelműen), hogy a plexus myentericusok érintettek a vékony- és a vastagbél teljes hosszában [Kimura and Haritani, 2008].

(5)  VCJD-ben a PrPTSE a bélhez asszociált nyirok- és idegszövetre korlátozódik (a mucosa, az izom és a serosa negatív).

(6)  A kérődzők előgyomrát (reticulum, rumen és omasum) széles körben fogyasztják, ahogy a valódi gyomrot (abomasum) is. A szarvasmarha (és néha a juh) abomasumja szintén a tejoltó anyag forrása.

(7)  Ha kísérleti körülmények közt orálisan nagy dózisú BSE-vel fertőzték meg a szarvasmarhákat, akkor a PrP overexpresszióját mutató egereknél fertőzőképességet mutattak ki a jejunumban és az ileocoecalis junkció területén (köszönet dr. M. Groschupnak). Orális úton hasonló módon megfertőzött szarvasmarhákban [EFSA, 2009] kis előfordulási gyakorisággal PrPTSE volt kimutatható az ileum nyirokszövetében [Terry et al., 2003] és még kisebb gyakorisággal a jejunum nyirokszövetben.

(8)  Sporadikus CJD-fertőzés humán placentából történő átvitelének egyetlen jelentett esetét nem erősítették meg, és valószínűtlennek tartják.

(9)  A PrPTSE-t kimutatták krónikus mastitisben szenvedő súrlókóros juhokban, de mastitis nélküli súrlókóros juhokban nem [Ligios et al., 2005].

(10)  Súrlókorral orálisan megfertőzött hörcsögökkel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a bőrben lévő PrPTSE-lerakódás elsősorban a kis idegrostokban helyezkedett el. Továbbá beszámoltak arról, hogy a CWD-vel fertőzött szarvasokból vett apikális szarvasagancsbársony PrPTSE-t tartalmaz és fertőzőképes [Angers et al., 2009].

(11)  Immuncitokémiai módszerrel kimutatták a PrPTSE-t súrlókóros juhok vesemedencéjében [Siso et al., 2006]; és CWD-fertőzött öszvérszarvasban a vesemedencével szomszédos kötőszövetben lévő nyiroktüszőkben [Fox et al., 2006].

(12)  Egyetlen pozitív csontvelő egy szarvasmarhából, amelynek egy többszörös átviteli kísérlet során BSE-vel fertőzőtt agyat adagoltak orálisan [Wells et al., 1999; Wells et al., 2005; Sohn et al., 2009].

(13)  Izomhomogenizátumok révén nem lehetett átvinni a betegséget sporadikus CJD-ben szenvedő emberekről főemlősre, illetve BSE-ben szenvedő szarvasmarháról szarvasmarhára. Ugyanakkor egy klinikailag BSE-ben szenvedő tehénből származó semitendinosus izomhomogenizátum (mely ideg- és nyirokelemeket is tartalmazott) intracerebralis beoltása révén a betegséget olyan gyakorisággal lehetett átvinni a PrP-t overexpresszáló transzgenikus egerekre, ami nyomokban jelen lévő fertőzőképességet jelez [Buschmann and Groschup, 2005]. A közelmúltban publikált és nem publikált vizsgálatokban szintén beszámoltak a PrPTSE vázizomban való jelenlétéről rágcsálóknál a súrlókór és vCJD kísérletes modelljeiben [Beekes et al., 2005], juhok és kecskék kísérletes és természetes súrlókóros fertőzésében [Andreoletti et al., 2004], orálisan BSE-vel fertőzött juhokban [Andreoletti, nem publikált adatok], valamint a CJD-fertőzés sporadikus, iatrogén és variáns formájában szenvedő embereknél [Glatzel et al., 2003; Kovacs et al., 2004; Peden et al., 2006]. A szarvas PrP-t expresszáló transzgenikus egerek izomszövetének biológiai vizsgálata fertőzőképességet igazolt CWD-fertőzött öszvérszarvasokban [Angers et al, 2006], és kísérleteket folytatnak annak meghatározására, hogy a kimutatható PrPTSE TSE más formáiban is fertőzőképességgel jár-e.

(14)  Szarvasmarháknál a nyelv fertőzőképességének biológiai vizsgálata negatív volt, viszont a szájpadmandulában jelen lévő fertőzőképesség felveti az aggodalmat, hogy fertőzőképesség lehet jelen a nyelv bázisánál, a nyelv tonsillaris szövetében, ami az állat leölésekor nem távolítható el [Wells et al., 2005; EFSA, 2008]. A súrlókórral természetes úton megfertőzött juhokban, tízből hét állatban volt kimutatható a PrPTSE a nyelvben [Casalone et al., 2005; Corona et al., 2006].

(15)  Elsősorban azokra a területekre korlátozódik, amelyek a szaglóingereket fogadásában vesznek részt.

(16)  Mivel csak egyetlen iatrogén CJD-s esetet tulajdonítottak biztosan corneatranszplantátumnak a recipienseinek százezrei között (további egy esetet valószínűnek, valamint egy másik esetet csak feltételezhetőnek tartanak), ezért a corneát az alacsonyabb kockázatú szövetek közé sorolták be; az elülső csarnok egyéb szöveteinek (lencse, csarnokvíz, szivárványhártya, kötőhártya) vizsgálata negatív eredményt adott mind a vCJD, mind egyéb humán TSE-fertőzés esetében, továbbá nincs epidemiológiai bizonyíték arra, hogy ezek a betegség iatrogén transzmissziójával járnak.

(17)  A TSE kísérletes rágcsáló modelljeiben a vér fertőzőképességének vizsgálataiból származó bőséges adatokat bővítették a közelmúltban végzett vizsgálatok, amelyek igazolták a fertőzőképességet természetes úton fellépett súrlókórban szenvedő juhok vérében, valamint BSE-vel fertőzött szarvasmarhából származó vérrel transzfundált juhoknál [Houston et al., 2008]; valamint természetes úton fellépett CWD-ben szenvedő szarvasoknál [Mathiason et al., 2006]; továbbá (epidemiológiai megfigyelések alapján) vCJD-fertőzések preklinikai fázisában lévő négy vérdonor vörösvértest frakciójában (amely jelentős mennyiségű plazmát és fehérvérsejtet is tartalmaz) [áttekintés Brown, Hewitt et al., 2006 munkájában]. A VIII-as plazma faktor adásának potenciális szerepe szintén felmerült egy haemofiliás betegnél kialakult szubklinikai vCJD-s esetben [Peden et al., 2010]. Nem igazolódott, hogy a betegség vér útján átvihető lenne a „klasszikus” BSE bármely formájában szenvedő emberről [Dorsey et al., 2009], vagy BSE-ben szenvedő szarvasmarháról (beleértve a magzati borjúvért). Számos laboratórium, amely új, nagy érzékenységű módszereket alkalmaz a PrPTSE kimutatására, sikerről számol be különféle állati és emberi TSE-k esetében. Ugyanakkor sokaknak okozott nehézséget, hogy reprodukálható eredményeket kapjanak plazmában, és még nem tisztázott, hogy a pozitív eredmények a betegség átvihetőségének lehetőségét jelentik-e, akár a hamis pozitív eredmények miatt, akár az olyan „valós” pozitív eredmények miatt, amelyek a PrPTSE átvihetőségi határ alatti koncentrációjából adódnak. Ezen megfontolások miatt (és mivel még nem állnak rendelkezésre természetes úton fertőződött emberekből és állatokból származó minták vak vizsgálatára vonatkozó adatok) a szakértő csoport úgy érezte, hogy még túl korai lenne ezen tesztek validitásának kielégítően meggyőző értékelése ahhoz, hogy akár pozitív, akár negatív következtetést lehessen levonni.

(18)  A bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a fertőzőképesség nincs jelen a BSE-kórokozóval fertőzött szarvasmarhák tejében, a következőkből származnak: térbeli és időbeli epidemiológiai megfigyelések, amelyek nem mutattak anyai átvitelt a hosszú ideig szoptatott borjakra; több mint száz, olyan fertőzött tehén által szoptatott borjú klinikai megfigyelése, amelyeknél nem alakult ki BSE; valamint kísérletes megfigyelések, miszerint olyan fertőzött tehenek teje, amelyeknél már eltelt a minimális inkubációs periódust, nem vitte át a betegséget, amikor intracerebrálisan vagy orálisan egereknek adagolták [Middleton and Barlow, 1993; Taylor et al., 1995]. A PrPTSE kísérletes orális fertőzés után a BSE inkubációs periódusában lévő szarvasmarhák tejéből sem volt kimutatható [SEAC, 2005]. Ugyanakkor a normál PrP alacsony koncentrációban (ěg-ng/l) kimutatható volt a tejben mind állatok, mind emberek esetében [Franscini et al., 2006]. Súrlókórral fertőzött, krónikus mastitisben szenvedő juhok emlőmirigyeiben kimutatható volt a PrPTSE [Ligios et al., 2005], és mostanában számoltak be arról, hogy súrlókórral fertőzött juhok teje (amely néhány esetben colostrumot is tartalmazott) átvitte a betegséget egészséges állatokra [Konold et al., 2008; Lacroux et al., 2008].

(19)  Egy vizeletből és székletből kevert inokulum, amely CWD-vel természetes úton fertőződött szarvasokból származott, az egészséges, heterozigóta (96 G/S) PRNP genotípusú szarvasok inokulációját követő 18 hónapos megfigyelési időszak alatt sem vitte át a betegséget [Mathiason et al., 2006]. Ugyanakkor transzgenikus egereken végzett legújabb biológiai próbák szerint mind a vizelet [Haley et al., 2009], mind a széklet [Tamgüney et al., 2009] átvitte a betegséget. Továbbá olyan lymphocytás nephritises egerek, amelyeket kísérletes úton súrlókórral fertőztek meg, vizeletükkel PrTSE-t és fertőzőképességet is ürítettek transzgenikus egereknél végzett biológiai próbák során [Seeger et al., 2005]. A fertőzőképesség nagyon alacsony szintjeit kísérletes úton súrlókórral fertőzött hörcsögök vizeletében (és szövettanilag normál veséjében) is kimutatták [Gregori and Rohwer, 2007; Gonzalez-Romero et al., 2008]. Végül, egy kísérleti súrlókóros hörcsögmodellben az orális adagolás fertőző székletet eredményezett a PrP-t overexpresszáló transzgenikus egereknél végzett biológiai próbák során [Safar et al., 2008].

(20)  BSE-vel érintett szarvasmarhák embriói nem vitték át a betegséget egerekre, de magzati szarvasmarha szöveteken, a vér kivételével, nem végeztek a fertőzőképességre vonatkozó méréseket (negatív egér biológiai próba) [Fraser and Foster, 1994]. Olyan anyaállatoktól származó borjak, amelyeket BSE-vel érintett szarvasmarha termékenyített meg, túlélték az akár hét évig tartó megfigyelési periódust is, és sem a BSE-vel nem érintett anyaállatok, sem utódaik agyának vizsgálata nem mutatott szivacsos agyvelőbántalmat vagy PrPTSE-t [Wrathall et al., 2002].

(21)  A sporadikus CJD fertőzőképesség humán köldökzsinórvéren és colostrumon keresztül történő átviteléről szóló korábbi jelentéseket nem igazolták, és nem tartják valószínűnek. Egy BSE-ben szenvedő tehénből származó biológiai próba bovin PrP-t overexpresszáló transzgenikus egerekben negatív eredményt adott [Buschmann és Groschup, 2005]; valamint a PrPTSE-t nem mutattak ki kísérletes orális fertőzést követően a BSE inkubációs periódusában lévő szarvasmarha colostrumábban [SEAC, 2005].

---