A pesar de tan ilustre alcurnia, las cosas no fueron bien para la familia durante los primeros años: tras la muerte del abuelo Inocencio VIII en 1492 y el ascenso al pontificado de Alejandro VI, los Cybo se alejaron de Roma, demasiado cercanos a los Médici y a los Orsini como para esperar favores de los Borgia. El mismo año moría también su protector Lorenzo de Médici, y su hijo y sucesor Piero, que ya de por sí no se mostraba muy acogedor con ellos, se veía obligado al exilio dos años después cuando los florentinos se le rebelaron por haber hecho concesiones a Carlos VIII de Francia, que había metido sus tropas en Italia buscando conquistar Nápoles. El cabeza de familia Franceschetto, escaso de ingenio, codicioso, derrochador y aficionado al juego,