10 lipca 1917 został mianowany ministrem finansów w rządzie Iona I. C. Brătianu. W 1919 reprezentował Rumunię na paryskiej konferencji pokojowej. 13 czerwca 1920 ponownie objął kierownictwo ministerstwa finansów (do 17 grudnia 1921). Nadzorował przygotowanie pierwszego budżetu państwa po wprowadzeniu do obiegu emitowanych przez Generalny Bank Rumunii lei (przyjęty 1 kwietnia 1921). Zainicjował również reformę systemu podatkowego. Dwukrotnie (od 6 lipca 1927 do 4 sierpnia 1928 oraz od 20 października 1932 do 29 sierpnia 1936) pełnił funkcję ministra spraw zagranicznych. Był zwolennikiem zawierania traktatów dwustronnych; miały one w zamierzeniu zapewnić Rumunii bezpieczeństwo, poprzez powstanie systemu państw połączonych wzajemnymi zobowiązaniami. Wspierał współpracę międzyrządową w ramach Małej Ententy. W lutym 1933 w Genewie podpisał protokół, na mocy którego utworzono jej Stałą Radę. Doprowadził także do powołania Ententy Bałkańskiej (stosowne porozumienie podpisano w Atenach 9 lutego 1934). Początkowo sceptyczny wobec normalizacji stosunków z ZSRR, później działał na rzecz ich poprawy. Strona rumuńska złożyła swoje podpisy pod umową określającą agresora (3 lipca 1933) sygnowaną także przez Związek Radziecki i jego sąsiadów, w tym Polskę. 9 czerwca 1934 w Genewie Titulescu spotkał się z ludowym komisarzem spraw zagranicznych Maksymem Litwinowem. Ministrowie wymienili między sobą listy mówiące między innymi o wzajemnym uznaniu suwerenności. 21 czerwca 1936 podpisano protokół mówiący o możliwości uregulowania spornych kwestii dotyczących Besarabii. Po dymisji Titulescu został on wymówiony przez stronę radziecką.