Po ataku Niemiec na ZSRR w 1941 roku Nowosybirskie Muzeum Krajoznawcze zostaje zamknięte, jego obiekty wykorzystywane były w celu wzmocnienia sowieckiego wysiłku wojennego, a pracownicy oddelegowani do innych prac. Placówka została ponownie otwarta w 1947 roku, a pierwsza wystawa poświęcona była wielkiej wojnie ojczyźnianej. W 1949 roku otwarto nowy oddział, znany jako Muzeum Kirowa. W latach pięćdziesiątych i sześćdziesiątych pracownicy muzeum skupiają się na gromadzeniu, katalogowaniu i prezentowaniu eksponatów związanych głównie z etnografią, archeologią i historią tych ziem. Nowe eksponaty pozyskiwane były głównie w wyniku ekspedycji naukowych oraz prac wykopaliskowych prowadzonych na terenie obwodu nowosybirskiego. W 1970 roku muzeum otrzymuje nowy budynek, gdzie prezentowane są odtąd zbiory związane z historią naturalną. Wystawy poświęcone są także ludom autochtonicznym zamieszkującym ziemie syberyjskie, a także Tatarom i Kazachom. Pod koniec lat osiemdziesiątych powstaje kolekcja naczyń porcelanowych i szklanych, a także starych mebli oraz zabytków związanych z prawosławiem. W 1985 roku muzeum otrzymuje zabytkowy budynek, mieszczący się w centralnym punkcie Nowosybirska, przy Placu Lenina. Pierwsza wystawa została tam otwarta 5 listopada 1987 roku i poświęcona ona była Rewolucji Październikowej.