Внешняя политика Сигизмунда привела к упадку веса Великого княжества Литовского и Польши в Европе. В период его правления произошло несколько русско-литовских войн. Русско-литовская война (1507—1508) закончилась присоединением к ВКЛ Любеча. Война с Русским государством, тянувшаяся с переменным успехом и с частыми перерывами с 1512 по 1522 годы, закончилась для ВКЛ утратой Смоленска; после следующей войны (1534—1537) отошли к Москве Себеж и Заволочье, но ВКЛ вернуло себе Гомель. Крымские татары, невзирая на обещание дани, не переставали производить опустошительные набеги на южные области Польши. На Венском съезде (1515) Сигизмунд вступил в союз с императором Максимилианом I, который обязался склонить к миру с Польшей Василия III и заставить магистра ордена крестоносцев, Альбрехта Бранденбург-Ансбахского, принести Сигизмунду ленную присягу. Ни то, ни другое обещание не было исполнено; тогда Сигизмунд начал (1520) войну с орденом, шедшую успешно. Он не сумел, однако, воспользоваться победой и заключил с Альбрехтом мир, удовольствовавшись принесением со стороны последнего присяги (1525); при этом Сигизмунд дал согласие на преобразование ордена в светское герцогство, чем затруднялось для Польши владычество над побережьем Балтийского моря. В то же время, связанный союзом с Габсбургами, Сигизмунд оставил без протеста присвоение Фердинандом I венгерского и чешского престолов после смерти Лайоша II (1526). Однако уже за два года до этого Сигизмунд начал делать попытки противостояния Габсбургам. С этой целью он в 1524 году вступил в союз с Францией.