Після повалення режиму Батисти 1959 року, прийняв повноту військової та політичної влади як прем'єр-міністр. Сполучені Штати перейшли в опозицію до режиму Кастро та безуспішні намагались його усунути шляхом замахів, економічної блокади та контрреволюції, зокрема, висадкою в затоці Свиней 1961 року. З огляду на зовнішні загрози, Кастро переорієнтувався на Радянський Союз і дозволив Совєтам розмістити ядерну зброю на Кубі, спричинивши Карибську кризу 1962 року — один з ключових інцидентів Холодної війни.