Tigellinus wurde erst zum Präfekt der Vigiles und dann im Jahr 62 zum Präfekt der Prätorianergarde gemacht. Er war an der Ermordung von Neros Gattin Octavia beteiligt. Es gelang ihm, den Philosophen Seneca aus seiner Funktion als Berater des Kaisers zu drängen. Im Jahr 64 stand er unter dem Verdacht, im Zusammenhang mit dem großen Brand Roms das Feuer gelegt zu haben, das, nachdem es bereits gelöscht war, in seinen Gärten erneut ausbrach.