A rejeição do Tratado de Versalhes em 1919-1920 marcou o domínio do isolacionismo na política externa norte-americana. Apesar de seu histórico Wilsoniano, o presidente e o secretário de Estado Hull agiram com muito cuidado para não provocar sentimentos isolacionistas. O movimento isolacionista foi reforçado no início e meados da década de 1930 pelo senador Gerald Nye e outros que tiveram sucesso em seus esforços para impedir que os "mercadores da morte" nos Estados Unidos vendessem armas no exterior. Este esforço foi reforçado pela promulgação das Leis de Neutralidade; o presidente chegou a pedir a adoção de um dispositivo que lhe permitiria vender armas às vítimas de agressão, mas o Congresso rejeitou a ideia. Focado na política doméstica, Roosevelt concordou amplamente com as políticas não intervencionistas do Congresso no início da década de 1930. Nesse ínterim, a Itália fascista de Benito Mussolini superou e anexou a Etiópia, e os italianos se juntaram à Alemanha nazista, governada por Adolf Hitler, no apoio ao general Francisco Franco e à causa nacionalista na Guerra Civil Espanhola. Quando esse conflito chegou ao fim no início de 1939, lamentou não ter ajudado os republicanos espanhóis. Quando o Japão invadiu a China em 1937, o isolacionismo limitou sua capacidade de ajudar os chineses, apesar de atrocidades como o Massacre de Nanquim e o incidente do "USS Panay".