Misilmerin nimi on arabialaista alkuperää. Alkuaan se oli Manzil al-Amir (Casale dell'Emiro, Emiirin asuinpaikka, muutamien maatalojen ryhmittymä ilman puolustusmuuria). Normannikreivi Roger I kävi Misilmerissä ratkaisevan taistelun arabeja vastaan 1068. Taistelu oli osa normannien Sisilian valloitusta. 1300-luvulla Misilmeri päätyi Chiaramonten suvun haltuun, suku lienee ollut ranskalaista alkuperää. Sen jälkeen mahtisuvut vaihtuivat. Vuonna 1692 Misilmerissä avattiin kasvitieteellinen puutarha; nykyisin se on kadonnut. Paikkakunnalla on osuutensa Italian yhdistymiseen: Giuseppe La Masan joukot yhdistyivät siellä Tuhannen retkikuntaan. Misilmerin merkittävin piazza, Piazza Comitato 1860, on nimetty tapahtuneen kunniaksi.