I 11 og 1200-tallet var Vitebsk hovedstaden i Fyrstendømmet Vitebsk, et fyrstedømme, der lå ved en flodruten fra Østersøen til Sortehavet. I 1320 blev byen inddraget i storfyrstedømmet Litauen som medgift for Prinsesse Maria, storfyrste Algirdas af Litauens første hustru. I 1351 havde byen bygget et palads til prinsessen. I 1410 deltog Vitebsk i slaget ved Grunwald. I 1597 fik Vitebsk bevilget Magdeburgrettigheder. Imidlertid blev byen frataget rettighederne i 1623, efter at borgerne havde gjort oprør imod Brestunionen og dræbt ærkebiskop Jazafat Kuntsevitsj. Under den første deling af Polen i 1772, blev Vitebsk annekteret af det Russiske Kejserrige.