Pepe speelde zijn eerste eindtoernooi op het Europees kampioenschap voetbal 2008 in Oostenrijk en Zwitserland. Hij scoorde in het eerste groepsduel tegen Turkije. Pepe nam met Portugal deel aan de EK-eindronde 2012 in Polen en Oekraïne. Bij dat toernooi werd de ploeg van bondscoach Paulo Bento in de halve finales na strafschoppen (2–4) uitgeschakeld door titelverdediger en buurland Spanje. In de reguliere speeltijd plus verlenging waren beide ploegen blijven steken op 0–0. Bento nam Pepe ook op in de selectie voor het wereldkampioenschap voetbal 2014, waar hij in de eerste groepswedstrijd van de Portugezen in de 36e minuut een rode kaart kreeg na het maken van een kopstootbeweging. Portugal verloor met 4–0 van de Duitsers. Bondscoach Fernando Santos nam Pepe op 17 mei 2016 op in de Portugese selectie voor het Europees kampioenschap voetbal 2016 in Frankrijk. Zijn landgenoten en hij wonnen hier voor het eerst in de geschiedenis van Portugal een groot landentoernooi. Een doelpunt van Éder in de verlenging besliste de finale tegen Frankrijk: 1–0. Pepe nam in juni 2017 met Portugal deel aan de FIFA Confederations Cup 2017, waar de derde plaats werd bereikt. Portugal won in de troostfinale van Mexico (2–1 na verlenging). Pepe speelde tevens alle wedstrijden van Portugal op het WK 2018, waar Portugal in de achtste finale werd uitgeschakeld door Uruguay. De eerste interland na het WK in 2018, een vriendschappelijk duel tegen Kroatië (1–1) betekende de honderdste interland voor Pepe. In de zomer van 2019 won Pepe zijn tweede internationale prijs met Portugal, door de &lt;a href="UEFA%20Nations%20League%202018/19"&gt;UEFA Nations League 2018/19&lt;/a&gt; te winnen. Hij bleef echter op de bank in de finale tegen Nederland. In mei 2021 werd Pepe opgenomen in de Portugese selectie voor het met een jaar uitgestelde EK 2020.