Na het vertrek van de Fransen uit Napels, volgde Federik zijn intussen overleden neef, koning Ferdinand II op (1496). De Italiaanse oorlog herbegon met de nieuwe Franse koning Lodewijk XII. Naïef sloot Federik een bondgenootschap met zijn neef en oude bondgenoot Ferdinand van Aragon. De Aragonese koning Ferdinand II en de Franse koning Lodewijk XII hadden evenwel een geheim akkoord gesloten om het koninkrijk Napels samen te veroveren; dit verraad door een Aragonees had de Aragonees Federico nooit verwacht. Paus Alexander VI Borgia keerde zich ook nog tegen Federik. De paus stuurde zijn zoon Cesare Borgia mee op veldtocht. Koning Federik trad af als koning van Napels en leefde in Franse kastelen aan de Loire, waarbij zijn status zowat deze van 'een gevangene' was.