Khios joutui Persian vallan alle vuonna 546 eaa. Vuonna 499 eaa. saari liittyi Joonian kapinaan persialaisia vastaan. Kun kapinoitsijat kärsivät tappion, persialaiset polttivat saaren kaupungit ja temppelit. Persialaissotien jälkeen Khios oli liitossa Ateenan kanssa ja kuului Deloksen meriliittoon peloponnesolaissodan alkuun saakka. Sodan kestettyä seitsemän vuotta ateenalaiset alkoivat epäillä khioslaisia ja vaativat näitä tuhoamaan kaupunkinsa muurit. Myöhemmin saari kapinoikin Ateenaa vastaan, jolloin ateenalaiset hyökkäsivät saarelle ja hävittivät sitä. Myöhemmin ateenalaiset saivat Khioksen kokonaan valtansa alle.