Ele chegou ao trono papal em uma época após o saque de Roma em 1527 e repleto de incertezas na Igreja Católica após a Reforma Protestante. Seu pontificado iniciou a Contra-Reforma com o Concílio de Trento em1545, bem como as Guerras da religião com as campanhas militares do Imperador Carlos V contra os protestantes na Alemanha. Ele reconheceu novas ordens e sociedades religiosas católicas, como os jesuítas, os Barnabitas e a Congregação do Oratório. Seus esforços foram distraídos pelo nepotismo para promover o poder e a sorte de sua família, incluindo seu filho ilegítimo Pier Luigi Farnese.