A háború Kr. e. 264-ben kezdődött. A rómaiak sikeres hadműveleteket folytattak a szárazföldön, és elfoglalták a szicíliai Messana városát (Kr. e. 264), majd szövetségre léptek Siracusával és Kr. e. 262-ben birtokukba vették Karthágó szicíliai birtokainak jelentős részét. Karthágó tengeri fölényének ellensúlyozására a rómaiak létrehozták hajóhadukat, amely fényes győzelmet aratott Mylaenál (Kr. e. 260) és az Ecnomus-foknál (Kr. e. 256). A rómaiak partra szálltak Észak-Afrikában, de Kr. e. 255-ben a karthágói zsoldossereg megsemmisítő csapást mért rájuk. Ezzel a hadműveletek ismét Szicíliába tevődtek át. A rómaiak sikerei végül békekötésre kényszerítették Karthágót (Kr. e. 241), ennek értelmében Róma megkapta Szicíliát Siracusa és környékének kivételével, és a karthágóiak nagy összegű hadisarc fizetését vállalták. A vereség hatására a zsoldosok felkelést robbantottak ki Karthágóban, amit Róma újabb területek elfoglalására használt fel (Szardínia és Korzika). Ez tovább növelte a feszültséget a két állam között.