En mayo de 1526 se formaba la Liga de Cognac entre Francia, los Estados Pontificios, Venecia, Florencia y Milán para poner freno a la expansión del Sacro Imperio. El año siguiente las fuerzas imperiales de Georg von Frundsberg y las españolas de Carlos III de Borbón entraban en Italia, y pasando de largo frente a Bolonia avanzaban hacia Roma, la saqueaban y asediaban al papa Clemente y a gran parte del colegio cardenalicio en el castillo Sant'Angelo, mientras toda Italia se alborotaba: Odet de Cominges y Pedro Navarro comandaban el ejército francés en su ayuda hasta sitiar Nápoles y caían víctimas de la peste, Sigismondo Malatesta entraba en Rímini, Venecia ocupaba Rávena y Cervia, el duque de Ferrara tomaba Módena y Reggio, y los Bentivoglio y los Malvezzi amenazaban entrar en Bolonia.