Το 499 π.Χ. με την Ιωνική Επανάσταση, υποστήριξαν μαζί με την Αθήνα τις πόλεις της Ιωνίας στην εξέγερσή τους κατά των Περσών. Μετά την αποτυχία της επανάστασης, ο Πέρσης βασιλιάς Δαρείος Α΄, θέλοντας να εκδικηθεί για αυτή την ενέργεια, πολιόρκησε και κατέστρεψε την πόλη κατά την Περσική εκστρατεία του Δάτη και του Αρταφέρνη το 490 π.Χ. Κατά την καταστροφή της πόλης δεν έγιναν σεβαστοί ούτε οι ναοί της, καταστράφηκε ακόμη και ο μεγαλοπρεπής ναός του Απόλλωνα.