Panthers ekonomiska resurser var inte lika stora som de nya teamen, och Hornish bestämde sig för att gå till Penske för 2004, sedan Gil de Ferran avslutat sin karriär. Hans inledning i Penske var strålande med seger på Homestead, men sedan gick det sämre för både honom och teamet. Det mest använda skälet till det var att Toyotas motorer, som Penske använde, inte räckte till mot konkurrenternas Hondamotorer. En sjundeplats var inte det resultat som Hornish hade vant sig vid, men en viss förbättring kunde ses 2005, då han blev trea i mästerskapet, och bäste Toyotaförare. Efter att Toyota hoppat av IndyCar bytte Penske till Hondamotorer, och med dem var Hornish återigen en titelutmanare. Han körde om Marco Andretti på det sista varvet av 2006, och blev därmed den förste förare att överta ledningen på det sista varvet och ta segern. Även om den andra halvan av säsongen inte var lika stark som den första, klarade Hornish av att hålla undan och ta titeln, på samma poäng som tvåan Dan Wheldon, och bara två poäng före trean och stallkollegan Hélio Castroneves. Säsongen 2007 var inte lika lyckad som säsongen innan, och efter en seger och en femteplats avslutade Hornish sin formelbilskarriär, för att istället köra i NASCAR med Penske från och med 2008.