2011 wurde er von Präsident Barack Obama in dessen Beraterstab des Gesundheitsministeriums berufen. Im Januar 2013 hatte er als Reaktion auf den Amoklauf an der Sandy Hook Elementary School im Namen von "Doctors for America" einen offenen Brief an den Kongress geschrieben, in dem er diesen zu schärferen Waffengesetzen drängte. Als Murthy im November 2013 von Obama als Leiter des öffentlichen Gesundheitsdienstes („19th Surgeon General of the United States“) der Vereinigten Staaten vorgeschlagen wurde, startete die Waffenlobby eine Protestkampagne, die die Ernennung um über ein ganzes Jahr verzögerte. Mit 51 zu 43 Stimmen wurde er, nachdem man zuvor seine Eignung für das Amt angezweifelt hatte – man hielt den 37-Jährigen für zu jung und unterstellte mangelnde Erfahrung – vom US-Senat am 15. Dezember 2014 bestätigt. Murthys Nominierung für das Amt wurde von über hundert Organisationen aus dem Medizin- und Gesundheitssektor ausdrücklich begrüßt. Mit dem Amt bekleidete Murthy als Nichtkombattant zudem automatisch den militärischen Rang eines Vizeadmirals. Am 21. April 2017 wurde er von Präsident Donald Trump seines Amtes enthoben.