In der episodenhaften Dramedy begegnen einander in New York Jamie und James, ein schwules Paar, in dessen Beziehung es kriselt (James bereitet, ohne dass es Jamie realisiert, seinen Suizid vor); Sofia, eine Paartherapeutin, die trotz akrobatischem Sex mit ihrem Mann Rob noch nie einen Orgasmus hatte; und die junge Domina Severin, die unter ihrer Unfähigkeit leidet, eine tiefergehende persönliche Beziehung aufzubauen. Sie alle kommen zufällig einander näher: zunächst die beiden Schwulen und die Therapeutin in einer grotesk endenden Therapiesitzung, zuletzt alle in einem Club namens "Shortbus" in Brooklyn. Dieser Treffpunkt, eine Kombination von Varieté und Swingerclub für fröhlichen Gruppensex, erhebt den Anspruch, den ungebrochen liberalen, ja libertär-anarchistischen Zeitgeist in New York nach den Anschlägen des 11. September 2001 zu spiegeln. So fliegt die Kamera gleich zu Beginn des Films, ausgehend von den Füßen der Freiheitsstatue, über ein stilisiert animiertes Panorama der Stadt, hinein in die Wohnungen der gerade sexuell aktiven Protagonisten.