Durant la Copa América 2015, organisée au Chili, Cavani ne parvient pas à trouver le chemin des filets et l'Uruguay se fait éliminer lors des quarts de finale contre le Chili. Cavani écope même d'un carton rouge pour avoir frappé au visage Gonzalo Jara. Néanmoins, beaucoup de médias jugent son expulsion imméritée en raison du geste du joueur chilien, qui avait mis un doigt dans les fesses de l'attaquant. L'Uruguay s'incline sur le score de 1-0 après un but en seconde période, quatre ans après s’être imposé en Argentine.