Dwoma najważniejszymi momentami zwrotnymi w jej karierze były: śmierć męża i czwórki dzieci podczas epidemii żółtej febry w stanie Tennessee w roku 1867 oraz utrata całego majątku materialnego podczas wielkiego pożaru w Chicago w roku 1871. Obie te sytuacje skłoniły ją do podjęcia działalności społecznej. Mary Jones wstąpiła do związku zawodowego Knights of Labor (organizacji, na bazie której, przy znacznym udziale Jones powstał w roku 1905 Industrial Workers of the World). Działała także w United Mine Workers i w Socjalistycznej Partii Ameryki, dzieląc się swoim doświadczeniem i pomagając organizować strajki. Zyskała sławę jako organizatorka demonstracji żon i dzieci w imieniu pracowników przemysłu.