El 29 de enero de 1936 ascendió al rango de Cardenal Primado de la Argentina, y fue uno de los electores en el Cónclave papal de 1939 que eligió al Papa Pío XII. En noviembre de 1945, prohibió a los católicos argentinos apoyar partidos políticos o candidatos que promovieran la separación de la Iglesia católica del Estado Argentino, la eliminación de la enseñanza religiosa católica en las escuelas públicas, o la legalización del divorcio en las elecciones que se realizarían en febrero de 1946, con lo cual quedaba excluida la coalición política Unión Democrática que era la principal opositora a la candidatura de Juan Domingo Perón. En los años posteriores Copello mantuvo su apoyo al gobierno del presidente Perón hasta que el conflicto entre el gobierno y la Iglesia iniciado en 1954 hizo insostenible su posición. Después de participar de la primera reunión del Consejo Episcopal Latinoamericano (CELAM) de Río de Janeiro en 1955. Las relaciones que había tenido Copello con el gobierno peronista hizo que luego del derrocamiento de Perón por el golpe de Estado del 16 de septiembre de 1955 debiera retirarse de Argentina y pasar sus últimos años en la Curia Romana.