Mario Gomez debuterade i det tyska landslaget 2007. Han spelade VM 2010 och EM 2012 med Tyskland, men blev inte uttagen till VM-truppen 2014, detta då han var skadad under några månader och inte hittade sin form till dess. Efter oroligheterna i Turkiet, som skedde natten till den 16 juli 2016, meddelade han den 20 juli att han lämnar Istambulaget Beşiktaş. Den 17 augusti meddelade VfL Wolfsburg att man skrivit ett kontrakt med Gomez. Före andra delen av säsongen 2017/2018 återvände han till VfB Stuttgart.