Ради изоловања свог дугогодишњег непријатеља Француске, Католички краљеви су плански венчавали своју децу са члановима других владарских породица. Тако су шпански принчеви ступили у бракове са наследницама португалског и енглеског трона, као и династије Хабзбург. Пошто је Напуљско краљевство било у вазалном односу према Шпанији, Католички краљеви су одлучили да им пруже подршку у рату са Шарлом VIII у Италијанским ратовима. Као краљ Арагона, Фернандо је био увучен у сукоб против Француске и Венеције због превласти у Италији; ови сукоби су постали средиште Фернандо спољне политике. Током борби шпанске снаге су стекле репутацију непобедивости која се одржала до половине 17. века.