Under de 140 år som byggnaden tjänade som fängelse har många ledare i kampen för Irlands självständighet fängslats här av britterna. Robert Emmet satt fängslad här tills han avrättades för sin roll i det misslyckade upproret mot britternas styre 1803. Joseph Plunkett, en av de mer framstående ledarna för Påskupproret 1916, hör också till Kilmainham Gaols mer bemärkta fångar. Bara ett par timmar innan han avrättades gifte han sig med Grace Gifford i fängelsets kapell. Även James Connolly avrättades på Kilmainham Gaol.