Podruhé letěl za pět let. Raketoplán Columbia odstartoval z mysu Canaveral v půli ledna 2003 bez problémů. Na palubě bylo sedm astronautů: Richard Husband, Michael Anderson, Kalpana Chawlaová, David Brown, Laurel Clarková, Ilan Ramon z Izraele a William McCool. Během letu provedli 80 různých experimentů. Úspěch mise se však proměnil v katastrofu, když se nad Texasem během přistávacího manévru v atmosféře raketoplán rozpadl a celá posádka zahynula (více viz heslo Havárie raketoplánu Columbia).