Caffarelli hatte eine Holzbeinprothese erhalten, wurde ein Vertrauter Napoleons und machte dessen Ägyptische Expedition mit. Er half bei den Vorbereitungen dieser Unternehmung mit und wurde im Mai 1798 im Rang eines Général de brigade zum Chef des Geniewesens ernannt. Im Juni 1798 wirkte bei der Unterwerfung Maltas mit und widmete sich in der Folge neben militärischen Aufgaben auch den bei dieser Expedition angestellten Forschungen. So begleitete er Dominique-Vivant Denon bei dessen Besuchen von Theben und anderen berühmten Ruinenstätten. Auch gehörte er zu den Mitgliedern der von Napoleon gegründeten Commission des sciences et des arts. Mit der Armee marschierte er durch die Wüste nach Kairo, nahm am 21. Juli 1798 an der Schlacht bei den Pyramiden teil und zog vier Tage später mit den anderen französischen Soldaten in Kairo ein. Er verbesserte die Verteidigungsanlagen dieser Stadt sowie die Anbindung Alexandrias an den Nil und trug maßgeblich zur Gründung des Institut d’Égypte bei.