In Nordafrika wurde die Lightning ab November 1942 bei der 12th Air Force erstmals in großer Zahl eingesetzt. Besonders erfolgreich war sie als Jagdbomber gegen Bodenziele oder als Abfangjäger gegen deutsche und italienische Transportflugzeuge. Sie erwies sich zwar im Luftkampf mit Jagdflugzeugen der Achsenmächte als schwerfällig, spielte jedoch ab 1943 eine wichtige Rolle als Begleitjäger der US-Bomberverbände. Die Flieger der deutschen Luftwaffe gaben dem Flugzeug wegen seines eigenartigen Äußeren und der enormen Feuerkraft bald die Spitznamen „Doppelschwanz“, „Gabelschwanz“ oder „Gabelschwanzteufel“. 23 Piloten der deutschen Luftwaffe erzielten fünf oder mehr Abschüsse von P-38. Einige dieser P-38 konnten flugtauglich erbeutet oder wieder flugtauglich gemacht werden und wurden von der 2. Staffel des Versuchsverbands Oberbefehlshaber der Luftwaffe eingesetzt. Große Verluste erlitten die P-38-Einheiten in Europa am 10. Juni 1944 bei einem die Bombardierungen der Ploiești-Ölfelder unterstützenden Angriff. Hierbei sollte die 82nd Fighter Group (82nd FG) Sturzangriffe durchführen, während die 1st FG als Jagdschutz fungierte. Die 94 eingesetzten P-38 gerieten hierbei über einen rumänischen Flugplatz und wurden von einer großen Anzahl von IAR-80 abgefangen. Bei fünf rumänischen Verlusten gingen fast sämtliche Maschinen der 71st Fighter Squadron, einer Staffel der 1st FG, verloren.