Valtakaudellaan Isma'il pyrki juurruttamaan šiialaisuuden valtaamilleen alueilleen ja tukahduttmaan paikalliset suufilaiset veljeskunnat. Perinteisen näkemyksen mukaan nykyinen Iran šiialaistui hänen kaudellaan nopeasti etenkin ulkomailta tuotujen oppineiden avulla, mutta näkemys on sittemmin kyseenalaistettu. Iranin alueella oli ollut šiialaisia elementtejä jo ennen Isma'ilin valtakautta. Esimerkiksi Qom ja Mašhad olivat tärkeitä šiialaisten pyhiä paikkoja, mutta Iran oli ollut kuitenkin siihen asti pääasiassa sunnalainen ja šiialaisuuden keskus oli Etelä-Irakin kaupungeissa. Isma'il pyrki hyötymään turkkilaisheimojen šiialaisista suuntauksista etenemällä länteen, mutta vuonna 1514 hän kärsi tappion sunnalaisille osmaneille Čalderanin taistelussa Tabrizin luoteispuolella. Sodat osmaneja vastaan jatkuivat sittemmin vuosisatoja ja ne syvensivät šiialaisten ja sunnalaisten eripuraa. Chaldiranin taistelun jälkeen Isma'il alkoi surra ja juoda, jolloin hän alkoi myös menttää qizilbašien uskollisuuden. Isma'il kuoli Ardabilissa 24. toukokuuta 1524.