Po krótkich studiach w Kolonii Mikołaj rozpoczął działalność prawniczą – właśnie jako prawnik ściągnął na siebie uwagę Giordano Orsiniego, legata papieskiego w Niemczech. Orsini mianował go swoim sekretarzem – w tym czasie Mikołaj kontynuował rozległe studia. Badał wtedy przede wszystkim rękopisy, odkrył dwanaście nieznanych komedii Plauta. W roku 1431 został dziekanem koblenckiego Kościoła św. Floriana. Jako dziekan brał udział w Soborze w Bazylei w latach 1431–1437, a jego napisane w roku 1433 dzieło "De concordantia catholica" stało się ważnym zapisem działalności koncyliarystów działających na soborze, a także jednym z najważniejszych późnośredniowiecznych pism politycznych. To pismo i działalność na soborze przyniosły mu sławę prawnika, uczonego i teoretyka koncyliaryzmu. W następnych latach Mikołaj z nieznanych powodów odszedł jednak od koncyliaryzmu i związał się ze stronnictwem papieskim. Główną postacią stronnictwa papieskiego był w latach życia Kuzańczyka jego przyjaciel Julian Cesarini.