Madison Keys inizia la stagione agli Australian Open, dove viene sconfitta agli ottavi di finale dalla sorpresa del torneo Zhang Shuai. Sul cemento americano viene sconfitta al secondo turno da Nicole Gibbs a Indian Wells e nei quarti di finale di Miami da Angelique Kerber. Fallisce all'esordio del Volvo Car Open contro Laura Siegemund, prima di partecipare ai playoff di Fed Cup battendo nel primo incontro di singolare Daria Gavrilova. Viene sconfitta al terzo turno del torneo di Madrid dalla qualificata Patricia Maria Tig. La settimana successiva raggiunge la sua prima finale in un torneo Premier 5 a Roma dove si arrende alla sola Serena Williams. Al Roland Garros viene battuta agli ottavi di finale da Kiki Bertens. Inizia la stagione sull'erba all'AEGON Classic, dove conquista il titolo battendo in finale Barbora Strýcová. Con questo risulta entra per la prima volta nelle prime dieci giocatrici del mondo. Si ritira la settimana seguente dal torneo di Eastbourne. A Wimbledon raggiunge gli ottavi di finale dove viene sconfitta da Simona Halep. Raggiunge la terza finale della stagione alla Rogers Cup, dove viene superata nuovamente da Halep, battendo tra le altre Venus Williams. Si classifica quarta alle olimpiadi di Rio arrendendosi prima a Angelique Kerber e poi a Petra Kvitová. Si ritira prima dell'inizio del torneo dal Connecticut Open. Agli US Open viene sconfitta agli ottavi da una rientrante Caroline Wozniacki. Nello swing asiatico viene sconfitta all'esordio del torneo di Tokyo da Julija Putinceva; riesce a raggiungere i quarti di finale a Wuhan, battuta dalla sola Simona Halep, e la semifinale a Pechino, battuta da Johanna Konta. Si qualifica la settimana seguente raggiungendo la semifinale dei Generali Ladies Linz.