Nach der Regelung der Territorialfrage mit Venedig wollte Julius II. nun gegen die Eroberungspolitik Frankreichs in Italien vorgehen und zu diesem Zweck schloss er mit Kaiser Maximilian I., der Eidgenossenschaft, der Republik Venedig und König Ferdinand II. von Aragón am 4. Oktober 1511 die Heilige Liga. Das politische Ziel dieser neuen Koalition sollte die Vertreibung der Franzosen aus Italien sein. Abermals wurde Norditalien der Schauplatz blutiger Auseinandersetzungen: Frankreich gewann zwar unter Gaston de Foix die Schlacht bei Ravenna 1512, konnte aber die von Julius II. betriebene Vertreibung aus Norditalien nicht aufhalten (siehe Italienische Kriege). Dem Kirchenstaat gelang es abermals, mehrere Städte und Gebiete zurückzugewinnen.