Významnou roli v rozmach kraje dělaly cisterciácké kláštery u Nepomuku a v Plasích, benediktinský klášter v Kladrubech a ženský premonstrátský klášter v Chotěšově. Označením ekonomického rozmachu ve vrcholném středověku jsou královská města při obchodních stezkách do Bavorska – Domažlice, Plzeň, Klatovy, Stříbro a Sušice. Kraj zbohatl také z hornictví kovových rud včetně stříbra a zlata. Plzeňský kraj byl zřetelně ovlivněn husitským hnutím, udály se zde dvě významné vítězné bitvy husitů s křížovými výpravami, u Tachova roku 1427 a u Domažlic roku 1431. Roku 1680 postihla sever kraje nezdařená sedlácká vzpoura. Ještě slavnější je povstání Chodů vedené Janem Sladkým Kozinou v roce 1693. Při solním sčítání v roce 1702 bylo zjištěno v Plzeňském kraji 105 790 křesťanů a 836 židů, dohromady 106 626 obyvatel starších 10 let.