Alla fine del XIV secolo scoppiò una nuova guerra quando Girolamo Riario, nipote del papa Sisto IV e signore di Forlì ed Imola tentò di allargare il proprio dominio stringendo un'alleanza con lo stato pontificio e la repubblica di Venezia per impossessarsi di Ferrara. Dopo alterne vicende militari si arrivò alla pace di Bagnolo che lasciò Ferrara alla casa estense ma costrinse Ercole I d'Este a cedere Rovigo ed il Polesine a Venezia, rinunciando così ai territori a nord del Po. Nel XVI secolo Ferrara ritornò in guerra schierandosi contro la Repubblica di Venezia nella Lega di Cambrai.