Als sich Virginia im Rahmen der Sezession gegen die Unionsstaaten stellte, quittierte Garnett im April 1861 seinen Dienst und wurde Generaladjutant des virginischen Heeres, diente unter dem Kommando von General Robert Edward Lee und wurde im Juni des gleichen Jahres zum Brigadegeneral befördert. Bei der Schlacht am Rich Mountain am 11. Juli 1861 wurde er verwundet und verstarb am 13. Juli an den Folgen.