Osmaanien sulttaani Bayezid I piiritti Konstantinopolia vuosina 1397–1402. Keisari Manuel II kiersi Eurooppaa hakien apua Bysantille. Valtakunta pelastui mongolien hyökättyä samaan aikaan osmanien alueille. Osmanien valta elpyi pian. Sulttaani Murad II piiritti vuorostaan Konstantinopolia vuonna 1422. Osmanit valtasivat Thessalonikin vuonna 1430. Nyt keisari Johannes VIII Palaiologos haki apua lännestä ja hyväksyi tämän vuoksi kirkkojen yhdistymisen Firenzen kirkolliskokouksessa vuonna 1439. Osmaneja vastaan saatiin organisoitua unkarilaisten ja latinalaisten ristiretki, niin kutsuttu Varnan ristiretki, mutta se päättyi kristittyjen kannalta katastrofiin Varnan taistelussa vuonna 1444. Kirkkojen yhdistyminen julistettiin lopulta voimaan Konstantinopolissa vuonna 1452. Se ei kuitenkaan juurikaan toteutunut käytännössä yleisen vastustuksen vuoksi.