L'URSS entame rapidement des échanges secrets avec Cuba sur le moyen de prévenir une autre invasion et Khrouchtchev propose à Castro d'installer des missiles à Cuba, dans un but de manœuvre d'intimidation à l'égard des États-Unis. En septembre 1962, des batteries de missiles soviétiques sont installées : mais, dès le mois suivant, les missiles sont découverts par un avion espion et Kennedy exige leur démantèlement. La crise des missiles cause dans les relations internationales une tension extrême et fait craindre une guerre nucléaire. Castro va jusqu'à proposer à Khrouchtchev d'utiliser l'arme nucléaire contre les États-Unis en cas d'attaque sur Cuba. Des négociations américano-soviétiques, dont Castro est tenu à l'écart à son grand dépit, aboutissent finalement au démantèlement des missiles en échange de la promesse, de la part des États-Unis, de ne plus essayer d'envahir Cuba. La CIA tente ensuite à plusieurs reprises de faire assassiner Fidel Castro ; ce dernier affirme plus tard avoir échappé, au fil des ans, à 600 complots contre sa personne.