Im Jahr 1981 wurde sie Staatsanwältin in Los Angeles und galt als talentierte, ambitionierte und erfolgreiche Anklägerin. Im Jahr 1994 wurde die damals 40-jährige, die bereits 19 Verurteilungen in Mordverfahren erreicht hatte, zur Hauptanklägerin im Strafprozess gegen O. J. Simpson bestellt. Trotz einer anfangs als sehr aussichtsreich beschriebenen Beweislage wurde Simpson im darauffolgenden Jahr vom Mordvorwurf freigesprochen. Von Prozessbeobachtern wurden Clark und ihr Co-Ankläger Christopher Darden teils scharf kritisiert, etwa für die Tatsache, trotz einer von Rassismusvorwürfen geprägten Stimmung 9 schwarze Geschworene in einer Jury von 12 Personen akzeptiert zu haben. Die Schwester des Mordopfers, Denise Brown, beschrieb Clark als „sehr unsensible“ Person. So habe Clark bei einer Befragung ihrer Schwester Fotos des Tatorts offen zur Schau gestellt, auf denen ihre tote Schwester mit schwersten Halsverletzungen zu sehen gewesen sei.