Sul finire dell'aprile 1848, scoppiata la prima guerra d'indipendenza, la fregata lasciò Napoli e venne inviata in Adriatico. La squadra di cui la "Regina Isabella" faceva parte era composta, oltre che da essa, dalle pirofregate a ruote "Carlo III", "Guiscardo", "Ruggiero", "Roberto" e "Sannita", dalla fregata a vela "Regina", dalla pirocorvetta a ruote "Stromboli" e dal brigantino "Principe Carlo", sotto il comando del commodoro Raffaele De Cosa. Durante la navigazione verso nord le navi, il 5 maggio, fecero tappa ad Ancona, dove sbarcarono il generale Guglielmo Pepe e 5.000 uomini. Raggiunta poi Venezia il 16 maggio, la squadra incrociò tra le foci del Tagliamento e del Piave in attesa dell'arrivo delle navi sarde, e, pur senza combattere (vi era il divieto di aprire il fuoco se non attaccati), obbligò la flotta austroungarica a rinunciare al blocco navale della città.