Године 1950, је проглашен ајатолахом, што је највећи чин верског вође код исламских шиита. Током антивладиних демонстрација 1963. изјаснио се против аграрних реформи и западњачког владања Мухамеда Резе Пахлавија, због чега је одмах био послат у затвор. Пошто је насилно протеран из Ирана 1964. отишао је да живи у Ирак, но протерао га је и Садам Хусеин, па се 1978. сместио покрај Париза, одакле је агитирао за рушење шаха. Дана 1. фебруара 1979, две седмице након што је шах напустио Иран, Хомеини се вратио попраћен овацијама. Проглашен је верским вођом Иранске револуције и четири дана касније постављен је за члана владе. У новембру 1979. Хомеини је одобрио иранским милитантима напад на америчку амбасаду у Техерану. Референдумом из децембра 1979. проглашен је нови устав који је именовао Хомеинија доживотним политичким и верским вођом. Поново је постављен строги исламски закон. Одуговлачио је Ирачко-ирански рат и уз горчину прихватио УН-ово примјирје 1988.