Kanssakäyminen Euroopan kristityihin alkoi uudelleen vahvistua, mutta välit paikallisen muslimiväestön kanssa alkoivat vuorostaan kiristyä. Eurooppalaiset ymmärsivät Etiopian strategisen sijainnin lähes ainoana Euroopan ulkopuolisena kristillisenä alueena ja toivoivat maasta olevan hyötyä Jerusalemin valtaamisessa saraseeneilta kristityille. Somaliassa vaikuttanut Mahfuz ajoi muslimit ja Etiopian kristityt pyhään sotaan 1400–1500-lukujen vaihteessa, minkä kohteeksi erityisesti Shewan autonominen kuningaskunta joutui. Ahmad Ibn Ibrahim al-Ghazi jatkoi Mahfuzin aloittamaa pyhää sotaa, ja maaliskuussa 1529 hän kukisti keisari Lebna Dengelin. Se ei saanut häntä kuitenkaan lopettamaan, vaan hän halusi tuhota koko kristillisen Etiopian. Tässä hän onnistui hyvin, sillä hän sai aseellista tukea ottomaaneilta ja Punaisen meren takana eläviltä arabeilta. Lebna Dengel vetosi hädissään portugalilaisiin vuonna 1535, jotka toivat 400 musketein aseistettua sotilasta kristittyjen tueksi. Portugalilaissotilaita johti Cristóvão da Gama, joka oli kuulun merenkävijän Vasco da Gaman poika. Kristittyjen ja muslimien verinen sota pitkittyi, eikä se loppunut ennen kuin 1560. Sota vaati tuhansia ihmishenkiä ja useita arvokkaita rakennuksia ja asiakirjoja tuhoutui, mutta kristinusko ei hävinnyt.