L’expansion territoriale s’accélère vers Bagdad et l’empire ottoman, mais l’arrivée de Selim à la tête de l’empire ottoman qui interdit le chiisme, ainsi que la bataille de Çaldiran () marquent un coup d’arrêt. L’armée safavide ne connaissant pas l’usage des armes à feu, subit une cuisante défaite. Selim entre dans Tabriz — dont il se retire quelques mois plus tard en raison de querelles internes —, et annexe une grande partie du territoire safavide. Shah Ismaïl, dont l’ascendance divine est fortement remise en cause, se retire de la vie politique tandis que les relations avec les Turkmènes Qizilbash se dégradent. En 1515, l’installation des Portugais à Ormuz amorce un commerce florissant vers l’Europe.