Il fait partie des vingt-trois joueurs appelés à disputer la Coupe du monde 2010 en Afrique du Sud. Après une phase de poules laborieuse où l'Espagne se qualifie difficilement dans un groupe composé du Chili, de la Suisse et du Honduras, l'Espagne poursuit sa route vers la finale de la compétition. Lors de ces trois matchs à élimination directe, Iker Casillas se montre une nouvelle fois précieux, notamment contre le Portugal en huitièmes de finale et le Paraguay en quart de finale où il arrête un penalty d'Óscar Cardozo avant de sortir un nouvel arrêt décisif quelques minutes plus tard. Lors de la finale contre les Pays-Bas, il produit une nouvelle fois une excellente performance, gagnant deux face-à-face contre le Néerlandais Arjen Robben. Comme lors de l'Euro 2008, Iker Casillas garde sa cage inviolée lors de tous les matchs à élimination directe de la compétition et l'Espagne remporte pour la première fois de son histoire la Coupe du monde, devenant l'une des rares nations à avoir réalisé le doublé Euro-Coupe du monde coup sur coup.