Nel 1839, guidato dalla nostalgia nei confronti del paese natio, fece ritorno a Napoli, con l'obiettivo di fondare una scuola privata di chimica insieme a Macedonio Melloni. A 26 anni, nel 1840, sposò Luisa Cosenz, proveniente da una famiglia di militari e combattenti per l'unità d'Italia e sorella del generale garibaldino Enrico Cosenz. Le condizioni politico-sociali del suo tempo non resero possibile la realizzazione dei suoi progetti. Si trasferì pertanto nel Granducato di Toscana, a Pisa, dove gli fu offerta la cattedra di chimica presso l'università. Piria desiderava fondare un importante laboratorio di chimica, ma la carenza di finanziamenti (alcune volte dovette pagare lui stesso le spese dei suoi studi) ne impedì l'attuazione. A Pisa ebbe come allievi Stanislao Cannizzaro e Cesare Bertagnini. Altri suoi allievi furono Orazio Silvestri e Paolo Tassinari. Vista la grande fama e importanza che caratterizza gli allievi del Piria, la scuola pisana è considerata quella che, in Italia, ha fondato la chimica moderna. Piria fu anche coinvolto nelle vicende sociali e politiche del suo tempo. Nel 1848 prese parte, con il Battaglione universitario pisano, alla Prima Guerra d'Indipendenza, ma prima che iniziasse l'azione si congedò e fece ritorno a Pisa, riprendendo l'insegnamento della chimica. Il Battaglione universitario pisano ottenne un'importante vittoria a Goito insieme all'esercito piemontese. Lo zio, non approvando le sue scelte politiche, lo diseredò. Il 5 maggio 1849, a causa di dissapori con il governo toscano, che aveva deciso di ridurre i fondi economici per la sua università, si trasferì all'Università di Firenze. Nel 1851 e nel 1862 si recò a Londra in occasione di due Esposizioni Universali e durante tali soggiorni si documentò sull'organizzazione delle industrie chimiche inglesi.