Die Gegend von Giannitsa ist seit dem Ende des 7. Jahrtausends bzw. Anfang des 6. Jahrtausends v. Chr. (Neolithikum, Neusteinzeit) bewohnt. Entsprechende Überreste einer neolithischen Siedlung sind auf dem südlichen Hügel der Stadt in der Nähe des alten Markts gefunden worden. Auch in der Bronzezeit (3200 bis 1100 v. Chr.) blieb die Gegend von Giannitsa – vor allem das Gebiet der Ortschaft Archontiko – besiedelt. Aus der Eisenzeit (1100 bis 750 v. Chr.) datiert ein Grab, welches am westlichen Ausgang der Stadt in Richtung Edessa entdeckt wurde. Auch während der klassischen Antike war Giannitsa den Funden von Münzen nach besiedelt. In der Zeit der römischen Herrschaft über Makedonien (ab 168 v. Chr.) verlief hier die Via Egnatia, welche von Byzanz im Osten über Thessalonike nach Dyrrhachium und dann entlang der Adria nach Rom führte. Allerdings befand sich auf dem Boden des späteren Giannitsa keine bedeutende oder große Siedlung zwischen den östlich benachbarten Pella und Thessalonike und dem westlich benachbarten Edessa. Dies änderte sich auch nicht in den Anfangsjahren des Byzantinischen Reiches ab 395 n. Chr. Bei der Ausdehnung des ersten bulgarischen Zarenreiches im 9. und 10. Jahrhundert n. Chr. befand sich die vermutete Ortschaft im Grenzgebiet zwischen dem bulgarischen Territorium und dem Thema Thessalonike. Mit dem Fall von Konstantinopel 1204 im Rahmen des Vierten Kreuzzuges wurde die Region dem Königreich Thessalonike zugeschlagen und kam damit unter die Herrschaft des Bonifatius von Montferrat. Diese hielt aber nicht lange an: Bereits 1224 fiel das Königreich Thessalonike mit den meisten seiner Gebiete an das Despotat Epirus. Dieses konnte die Kontrolle bis zur Mitte des 14. Jahrhunderts aufrechterhalten. Durch den Vormarsch des serbischen Königs Stefan Dusan wurde die Kontrolle des Despotats von Epirus beendet und durch die des Königreich Serbiens ersetzt.