La situación política seguía marcada por el deseo francés bajo Carlos VIII de Francia de extenderse hacia el sur. La extensión de la casa real napolitana les daba pretensiones de sucederles, dado el parentesco. A pesar de haber devuelto a Fernando el Católico el Rosellón a cambio de su neutralidad y de las simpatías iniciales de Milán, enfrentada al rey de Nápoles, el temor de que Francia pasara a controlar Italia se extendió. La Guerra italiana de 1494-1498 le enfrentó a la Liga de Venecia, que unía las reivindicaciones aragonesas con el Papado, Milán, Venecia y el Emperador, deseos de impedir el control francés de Italia. Un ejército español fue levantado bajo el mando de Gonzalo Fernández de Córdoba, que se ganaría el apodo de "El Gran Capitán" al mando de los nacientes Tercios. Una enconada guerra en Calabria colocó en el trono al monarca de origen aragonés Fernando II de Nápoles, con el Tratado de Marcoussis de 1498.