Tuy nhiên, chính sách đầy tham vọng của ông lại chẳng mấy chốc khơi dậy sự thù địch từ La Mã. Những người La Mã đã đánh bại vua Philippos V của Macedonia trong cuộc chiến tranh Macedonia lần thứ 2 nhân danh "sự tự do của người Hy Lạp". Antiochos cũng thu nhận Hannibal Barca, người đang phải sống lưu vong sau khi bị La Mã đánh bại. Cuộc chiến tranh Antiochos (192-188 TCN) nổ ra khi liên minh Etolia cầu cứu vua nhà Seleukos khi bị người La Mã tấn công. Tuy nhiên, Antiochos III không đủ mạnh để để có thể làm đối trọng với các quân đoàn La Mã dầy dặn kinh nghiệm. Sau thất bại đầu tiên vào năm 191 TCN tại Thermopylae, Antiochos III đã phải nhận lấy thất bại quyết định tại Magnesia năm 189 TCN. Ông bị ép phải ký một hiệp ước Apamea hà khắc, trong đó ông phải từ bỏ tất cả các vùng đất ở châu Âu, nhường lại vùng Tiểu Á nằm ở phía bắc dãy núi Taurus cho vương quốc Pergamon, phải bồi thường một khoản chiến phí khổng lồ.