Po napadení Sovětského svazu nacistickým Německem 22. června 1941 území USSR postupně obsadila německá vojska. Na východě země se utvořilo silné partyzánské hnutí, v západní části měly silnou pozici ukrajinské nacionalistické kruhy, které viděly ve spolupráci s okupanty základ pro vznik samostatného státu. To však Adolf Hitler nezamýšlel a ukrajinské území bylo správně rozděleno na západní (Distrikt Halič v rámci Generálního gouvernementu) a východní část (Říšský komisariát Ukrajina). Na Ukrajině byl zaveden tvrdý okupační režim. Systematicky bylo vyvražďováno židovské obyvatelstvo a bolševičtí funkcionáři. Druhá světová válka způsobila zemi nesmírné škody. Rudá armáda získala nad územím USSR znovu kontrolu v letech 1943 a 1944.