Năm 1287, hoàng đế nhà Nguyên Hốt Tất Liệt phát động chiến tranh với Đại Việt lần thứ ba. Nguyễn Khoái tham gia thủy chiến Bạch Đằng giang, được thống soái quân Trần là Hưng Đạo Vương Trần Quốc Tuấn giao nhiệm vụ chia cắt đội hình thủy quân Nguyên do Ô Mã Nhi chỉ huy và nhử đối phương vào bãi cọc ngầm đã chuẩn bị từ trước. Khi phần lớn chiến thuyền quân Nguyên bị vướng cọc, Nguyễn Khoái dẫn quân phản công, ngăn không để đối phương rút lui. Thánh Dực quân chiến đấu kiên cường, hợp lực với các đạo quân Trần phá tan đội hình quân Nguyên, kết quả bắt sống một tướng chỉ huy của họ là bình chương Áo Lỗ Xích