Katastrofalne skutki miała natomiast następna, trwająca 14 lat wojna polsko-rosyjska 1654-1667, znana też jako „potop rosyjski”. W maju 1654 roku osłabiona powstaniem na Ukrainie Rzeczpospolita stanęła wobec potężnego najazdu rosyjskiego. Na Wielkie Księstwo Litewskie wkroczyły trzy armie, a na Ukrainę dodatkowo czwarta, która połączyła się z wojskami zaporoskimi. Największa, środkowa armia pod wodzą samego cara Aleksego I Romanowa, która liczyła ponad 40 tysięcy ludzi, uderzyła z Wiaźmy przez Bramę Smoleńską. Mające jej bronić wojska hetmana Janusza Radziwiłła, liczące zaledwie 8 tysięcy żołnierzy i pozbawione szansy na odsiecz, zostały wyparte przez oddziały Jakowa Czerkaskiego. 1 czerwca poddała się Biała, 3 czerwca Dorohobuż, a 23 czerwca rozpoczęto oblężenie Smoleńska, którego polska załoga skapitulowała dopiero 15 września. W tym czasie Czerkaski zdobył Orszę (7 sierpnia) i pobliskie miasteczko Kopyś (11 sierpnia), które uczynił swoją siedzibą. Do następnego roku Rosjanie zajęli ponad połowę terytorium Rzeczypospolitej, a dodatkowo do Polski wkroczyli Szwedzi (którzy chcieli uprzedzić atak rosyjski na Inflanty) rozpoczynając potop szwedzki. Rzeczpospolita olbrzymim wysiłkiem wyparła najpierw Szwedów, a następnie Rosjan. Jednak w wyniku wojny na zawsze straciła Smoleńsk i znów oparła się na twierdzy w Orszy.