마르키시오는 개막전에서 파르마를 상대로 결승골을 넣어 4-1 승리를 거둬 2012-13 시즌을 기분좋게 시작했다. 유벤투스의 레전드 안토니오 콘테의 지휘하에, 그는 이적생들인 아르투로 비달과 안드레아 피를로와 함께 좋은 효과를 거둔 미드필더진은 팬들과 언론으로부터 MVP라는 별명이 붙었다. 그는 밀란과의 홈 경기에서 늦은 시간에 두 골을 넣어 2-0 승리를 거뒀다. 한 경기에서 그가 1골 이상을 더 넣은 경기는 처음이었다. 11월 20일에, 그는 리그 경기에서 두 번째로 연이어 득점을 했고 팔레르모를 상대로 마지막 골을 넣어 자신의 한 시즌 당 최다 골인 4골을 넣어 기록을 경신하였다. 코파 이탈리아 8강전에서 볼로냐를 상대로 결승골이자 코파 이탈리아에서의 첫 골을 넣었다. 시즌 절반 동안에 그의 좋은 폼은 그를 오스카르 델 칼초의 올해의 이탈리아 선수상 후보에 올려놨고 올해의 팀에 포함되는 영광을 누리게 하였다. 3월 18일, 그는 피오렌티나를 상대로 헤딩골을 넣어 세 달 만에 득점을 성공하였고 0-5로 완파하였다. 그의 골은 일주일 전에 태어난 그의 둘째 아들을 위해 바쳤다. 그는 커리어 통상 200번째 경기에서 레체를 상대로 시즌 아홉 번째 골을 넣었다. 그는 유베가 칼리아리를 2-0 으로 이기고 밀란이 밀라노 더비에서 4-2로 패하며 준우승이 확정된후 그의 첫 스쿠데토 얻었다. 그는 리그와 컵 경기에서 모두 10골을 넣으며 시즌을 마쳤다.