Първият B-2 за бойна употреба (Spirit of Missouri, „Духът на Мисури“) е доставен на 17 декември 1993. В щата Мисури е разположена военновъздушната база Уайтман, където са постоянно базирани всички В-2, без 1, използван за тестове в базата Едуардс – „Spirit of New York“/„Духът на Ню Йорк“. Tам за пръв път са използвани и бомби със сателитно насочване. През 2001 самолетът е използван за удари над Афганистан, а през 2003 разположените на о-в Диего Гарсия B-2 излитат и бомбардират Ирак. В по-късните мисии до Ирак са били използвани и самолети, базирани в Мисури, в резултат на което някои мисии са били с продължителност 30 часа, а една от тях – 50 часа. По време на операция Свобода за Ирак от B-2 са пуснати общо 583 насочвани бомби.