Nannini debuterade i formel 1 för Minardi . 1988 gick han till Benetton. Han vann ett lopp, Japans Grand Prix 1989, efter att Ayrton Senna blivit diskvalificerad. Han var på väg att vinna i , men blev där trängd av banan av Senna. Nannini kom sedan trea i och kom då överens om ett kontrakt med Ferrari inför den följande säsongen. En vecka senare var han dock med i en helikopterkrasch vid familjens hem nära Siena. En av hans underarmar skadades svårt, men den återställdes med hjälp av mikrokirurgi. Däremot var Nanninis formel 1-karriär över men 1992 började han i stället tävla i italienska standardvagnar.