Draftován byl v roce 2001 jako celkově 71. v pořadí týmem Montreal Canadiens, za který hrál až do roku 2017. Na mezinárodní úrovni byl účastníkem několika mistrovství světa, z kterých si v roce 2006 přivezl stříbrnou a v roce 2011 bronzovou medaili. Zúčastnil se ZOH 2010 ve Vancouveru a 2014 v Soči (zde jako kapitán). Dne 22. června 2010 prodloužil smlouvu s týmem Montreal Canadiens na 6 let za 30 miliónů dolarů. První polovinu sezony 2012–2013 nastupoval při výluce v NHL za klub Rytíři Kladno. Byl kapitánem na MS 2016 v Rusku. Ke konci sezony 2017/2018 byl vyměněn do klubu Toronto Maple Leafs, ale po skončení ročníku se vrátil zpět do Montrealu. Na podzim 2018 odehrál svůj 1000. zápas v NHL, následně ho ze hry vyřadilo zranění. Po vzájemné dohodě s ním vedení klubu rozvázalo v listopadu smlouvu a zařadilo jej na listinu volných hráčů. Plekanec uvedl, že zvažuje návrat do České republiky. Po dvou týdnech se upsal prvoligovému klubu Rytíři Kladno, který mu umožnil i střídavé starty za extraligovou Kometu Brno. V červenci 2019 podepsal na sezónu 2019/2020 roční smlouvu s brněnskou Kometou. Po skončení brněnského angažmá přestoupil zpět do Kladna, kde v září 2020 získal dvouletou smlouvu.