No se sabe dónde comenzó el brote, pero la epidemia no se limitó a las colonias en la costa oriental, ni a las zonas devastadas por las hostilidades. El brote se extendió por todo el continente norteamericano. En 1775 ya estaba arrasando Boston, ocupada por los británicos y se extendió durante la invasión de Canadá por parte del Ejército Continental. Durante el asedio de Washington a Boston la enfermedad estalló entre los campamentos continentales y británicos. Muchos esclavos fugados que habían huido a las líneas británicas en el sur también contrajeron viruela y murieron. En el sur, llegó a Texas, y de 1778 a 1779, Nueva Orleans fue especialmente afectada debido a su área urbana densamente poblada. En 1779 la enfermedad se había extendido a México en el Virreinato de Nueva España y causaría la muerte de decenas de miles de personas. Al final, la epidemia había cruzado las Grandes Llanuras, llegando tan al oeste como la costa del Pacífico, tan al norte como Alaska y tan al sur como México, infectando prácticamente todas las partes del continente.