Selepas penaklukan dilakukan Empayar Sepanyol ke tanah Amerika, Doña Isabel diakui sebagai pewaris sah Moctezuma di mana baginda diberikan keistimewaan memiliki "encomienda" meskipun dari kalangan bangsawan peribumi"." Setelah kemangkatan suami maharajanya juga, beliau menjadi pasangan sedudukan dengan Hernán Cortés di mana hubungan mereka melahirkan seorang anak.