이 기간동안에 팔레르모는 교역의 중심지였다. 하지만 그리스인들과 카르타고인들 사이에 시칠리아 전쟁이 일었났고 이로인해 팔레르모에 혼란을 야기했다. 이후 팔레르모에서는 히메라 전투에서 패배한 하밀카르의 함대가 조직되기도 했다. 결국 팔레르모는 피로스 전쟁으로 인해 에페이로스의 지배자 피로스에게 넘어가 그리스 식민지가 되기도하였다. 그러나 후에 1차 포에니 전쟁에 참여한 로마인들은 30년 만에 팔레르모를 로마 공화정에 항복하게 했다. 로마 공화정의 집정관 마그누스 발레리아누스는 로마 원로원들에게 이 말을 했고 로마는 그말을 확실하게 했다."시칠리아섬에 카르타고인들을 남겨두지 말아라". 이 후에 팔레르모는 로마 무역에 중심지로 성장하기 전까지는 매우 조용한 시간을 보냈다. 로마 시대 동안에 팔레르모에 기독교가 전파되었다.