Perekonomiannya maju, dengan kehadiran beberapa bankir dari Toscana, termasuk Agostino Chigi, yang adalah teman Rafael dan pelindung kesenian. Sebelum wafatnya di usia muda, Rafael juga mendorong pelestarian reruntuhan kuno untuk yang pertama kalinya. Pergulatan antara Prancis dan Spanyol di Eropa menyebabkan penjarahan pertama kota ini dalam waktu kurang dari lima ratus tahun setelah penjarahan sebelumnya. Pada tahun 1527, Kaisar Landsknecht Karl V menjarah kota ini, secara tiba-tiba mengakhiri masa keemasan Renaisans di Roma.