Pierce wurde in der ersten Runde des NBA-Drafts 1998 an 10. Stelle von den Boston Celtics ausgewählt. Nach seinem Debüt wurde er aufgrund seiner Fähigkeit, Punkte zu erzielen, Rebounds zu holen sowie wegen zahlreichen spielentscheidenden Aktionen schnell zu einem der besten Spieler in der Eastern Conference. Gemeinsam mit Teamkamerad Antoine Walker führte er die Celtics 2002 zum ersten Mal in sieben Jahren in die Play-offs und dort bis in die Eastern Conference Finals. Im dritten Spiel dieser Serie führte er die Celtics zum größten Comeback-Sieg in der Geschichte der NBA Play-offs. Er erzielte im vierten Viertel 19 seiner insgesamt 28 Punkte und die Celtics konnten einen 21-Punkte-Rückstand aufholen und sich den Sieg sichern. Pierce gehörte in dieser Zeit zu den besten Scorern der Liga und erzielte zwischen 2000 und 2003 durchschnittlich mehr als 25 Punkte pro Spiel. 2005–06 waren es sogar 26,8 Punkte pro Spiel, doch die Celtics erreichten in diesem Jahr nicht die Play-offs. In diesem Jahr gelang ihm auch sein Karriere-Bestwert mit 50 Punkten gegen die Cleveland Cavaliers.