V roce 1648 v průběhu Chmelnického povstání vedeného Bohdanem Chmelnickým ukrajinské vojsko osvobodilo město. Podle sčítání lidu v roce 1654 v Starodubu žilo 538 kozáků. Od roku 1663 se město stalo vojensko-administrativním centrem Starodubského regimentu. V roce 1666 na prosbu starodubských obyvatel získalo město carský list, který potvrdil práva městské samosprávy.