Einem internationalen Kinopublikum wurde Rapace durch die Verfilmung der Millennium-Krimireihe des schwedischen Autors Stieg Larsson bekannt, in der sie die Rolle der Lisbeth Salander übernahm. Der Film zum ersten Band, "Verblendung", kam 2009 in die Kinos und brachte ihr eine Nominierung für den Europäischen Filmpreis und den schwedischen Guldbagge als beste Hauptdarstellerin ein. 2010 wurde sie außerdem für zahlreiche US-amerikanische Filmpreise nominiert. Rapace musste sich für diese Rolle nicht nur äußerlich verändern (ihre Haare wurden kurz geschnitten, die Gesichts-Piercings waren echt – das große Tattoo allerdings nicht), sondern auch Motorradfahren und Kickboxen lernen. 2009 und 2010 spielte sie die Lisbeth Salander auch in den beiden Fortsetzungen "Verdammnis" und "Vergebung".