Šafářová guanyà set títols individuals del circuit WTA i quinze en dobles. Individualment va arribar a disputar la final de Roland Garros 2015, cedint enfront Serena Williams. En dobles femenins va guanyar cinc títols de Grand Slam de cinc finals disputades, tots amb Bethanie Mattek-Sands com a parella, només li va mancar el torneig de Wimbledon per completar el Grand Slam. Això li va permetre ascendir fins al número 5 en el rànquing individual i a ocupar el número 1 del rànquing de dobles durant sis setmanes. En el seu palmarès també destaca la medalla de bronze en dobles femenins dels Jocs Olímpics de Rio de Janeiro de 2016 junt a Barbora Strýcová.