Следующим проектом актёра стала чёрная комедия братьев Коэн «После прочтения сжечь» (2008). Фильм был хорошо принят, а игра Питта была названа одной из самых забавных. В этом же году актёр сыграл главного героя в фильме «Загадочная история Бенджамина Баттона», который рождается старцем и проживает свою жизнь «наоборот», картина основана на одноимённом рассказе Фрэнсиса Скотт Фицджеральда. Брэд Питт получил вторую номинацию на премию «Оскар» и четвёртую на премию «Золотой глобус». Всего фильм получил 13 номинаций на «Оскар» и собрал в прокате 329 млн долларов.