Kuultuaan Granikosjoen tappiosta Persian kuningas Dareios III nimitti Memnonin johtamaan Vähän-Aasian puolustusta sillä välin, kun hän itse kokosi suurta armeijaa. Memnon tiesi ettei voittaisi makedonialaisia avoimessa taistelussa ja asettui puolustusasemiin Halikarnassoksen kaupunkiin, jota makedonialaiset alkoivat piirittää. Halikarnassoksen piiritys loppui, kun makedonialaiset valtasivat kaupungin verisen rynnäkön jälkeen. Memnon pääsi pakoon meriteitse ja osa hänen varuskunnastaan jäi kaupungin sisällä oleviin linnakkeisiin. Persialainen laivasto kokoontui Kosin saarelle ja jatkoi toimintaansa sieltä. Aleksanterin armeijan moraali oli laskenut piirityksen aikana niin, ettei hän halunnut yrittää linnakkeiden valtaamista. Armeija jatkoi matkaansa, paikalle jätettiin pieni varuskunta valvomaan persialaisia jotka toimivat Halikarnassoksesta käsin vielä vuonna 332 eaa. Aleksanteri siis epäonnistui selustansa turvaamisessa ja uhka Kreikkaan kohdistuneesta persialaisinvaasiosta säilyi puolentoista vuoden ajan.