Nach dem Ende des Ersten Weltkriegs war er im dritten Kabinett von Venizelos (Juni 1917 bis November 1920) zeitweise Verkehrsminister und Minister für Volksgesundheit. Nach der Niederlage bei den Parlamentswahlen vom November 1920, bei der die Komma Fileleftheron (KF) von Venizelos aufgrund des Wahlsystems zwar 50,2 Prozent der Stimmen, aber nur 118 der 369 Parlamentssitze erhielt, blieb Papanastasiou anders als Venizelos in Griechenland. In den folgenden Jahren übte er dann Kritik an den Regierungen der Volkspartei (Inoméni Antipolítevsis) von Dimitrios Rallis, Nikolaos Kalogeropoulos, Dimitrios Gounaris, Nikolaos Stratos und Petros Protopapadakis wegen deren Fehlverhalten im Griechisch-Türkischen Krieg von 1919 bis 1922. Zusammen mit anderen veröffentlichte er daraufhin auch ein „Demokratisches Manifest“, in dem er die Monarchie massiv angriff. Zusammen mit den anderen Unterzeichnern wurde er daraufhin inhaftiert.