En 1812, la ciudad fue destruida casi en su totalidad por un nuevo terremoto, el tercero en menos de dos siglos. Se dice que murieron más de 10 mil personas, y a raíz de esto, acontecida en plena guerra de Independencia, las autoridades religiosas, pro realistas en su inmensa mayoría, aprovechaban el fenómeno para sugestionar al pueblo, argumentando que el terremoto era un castigo divino contra los patriotas que intentaban emancipar a Venezuela, a lo que Bolívar percatado de tan nociva propaganda a favor del rey español, e indignado respondió con la célebre exclamación: "Si la Naturaleza se opone, lucharemos contra ella, ¡y haremos que nos obedezca!".