През 1939 г. Нацистка Германия и Съветският съюз нападат и окупират Полша, с което започва Втората световна война. Съветските войски анексират голяма част от източните земи на Полша. Голямата част от северните покорени територии са прибавени към площта на Беларуската ССР и днес съставляват част от Западен Беларус. Съветските власти в Беларуската ССР вече контролират територии, населявани от поляци, украинци, беларуси и евреи. През 1941 г. Германия нахлува в Съветския съюз. Брестката крепост е подложена на една от най-ожесточените атаки през войната. Статистически погледнато, Беларуската ССР е най-тежко ударената съветска република през войната. Тя остава окупирана от нацистите до 1944 г. През това време те унищожават 209 от 290 града в страната, 85% от беларуската промишленост и над 1 милион сгради. Немският Генерален план „Ост“ предвижда избиването, изселването и поробването на повечето беларуси с цел да се предостави жизнено пространство на изток за германците.