2016 spielte Keys dann ihre bisher mit Abstand konstanteste Saison, in der sie insgesamt sechs Siege gegen Top-10-Spielerinnen landen konnte. Nach einem weiteren Achtelfinaleinzug bei einem Grand-Slam-Turnier in Melbourne, stieß sie in Miami erstmals ins Viertelfinale vor, scheiterte dort jedoch wieder an Angelique Kerber. Im selben Monat wurde Mats Wilander als ihr neuer Trainer vorgestellt; doch nach nur acht Tagen trennte man sich wieder. Dennoch kam sie im Anschluss in Rom nach zwei Top-10-Siegen gegen Petra Kvitová in der zweiten Runde sowie Garbiñe Muguruza im Halbfinale in ihr erstes Endspiel bei einem Turnier der Premier-5-Kategorie, das sie gegen Serena Williams verlor. Sowohl bei den French Open als auch in Wimbledon erreichte sie danach die vierte Runde und feierte in Birmingham nach einem Endspielsieg über Barbora Strýcová bei ihrem zweiten Finalauftritt der Saison ihren zweiten Karrieretitel. Nach dem Einzug ins Finale des Rogers Cup in Montreal, das sie gegen Simona Halep verlor, kletterte Keys erstmals in die Top-10 der Weltrangliste. Bei den Olympischen Spielen in Rio de Janeiro erreichte sie im Anschluss im Einzelwettbewerb das Halbfinale, schied dort aber gegen Angelique Kerber aus und musste sich im darauffolgenden Spiel um Bronze Petra Kvitová geschlagen geben. Auch bei ihrem vierten Grand-Slam-Auftritt des Jahres in New York erreichte sie das Achtelfinale, auf das zum Saisonende in Wuhan ein Viertelfinale sowie nach einem Sieg über Petra Kvitová eine Halbfinalteilnahme in Peking folgten. Als Siebte der Weltrangliste, ihre bis heute höchste Platzierung im Ranking, qualifizierte sie sich erstmals für die WTA Championships 2016 in Singapur, wo sie nach einem Sieg über Dominika Cibulková und zwei Niederlagen gegen Simona Halep und Angelique Kerber in der Vorrunde ausschied.