วันที่ 1 ตุลาคม ค.ศ. 1949 เหมาได้ประกาศก่อตั้งสาธารณรัฐประชาชนจีน ซึ่งเป็นรัฐที่มีพรรคเดียวที่ถูกควบคุมโดยพรรคคอมมิวนิสต์จีน ในปีต่อมา เขาได้ส่งเสริมการควบคุมผ่านรณรงค์ต่อต้านเจ้าของที่ดิน การปราบปราม "ผู้ที่ต่อต้านการปฏิวัติ" และรณรงค์สามต่อต้านและห้าต่อต้าน และได้รับชัยชนะทางจิตวิทยาในสงครามเกาหลี ซึ่งแม้ว่าจะมีชาวจีนหลายล้านคนได้เสียชีวิตลงก็ตาม ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1953 ถึง ค.ศ. 1958 เหมาก็ได้มีบทบาทสำคัญในการบังคับใช้เศรษฐกิจที่ได้วางแผนเอาไว้ในประเทศจีน สร้างรัฐธรรมนูญฉบับแรกของสาธารณรัฐประชาชนจีน เปิดตัวโครงการอุตสาหกรรม และริเริ่มโครงการ"ระเบิดสองลูก หนึ่งดาวเทียม" ในอีกทางหนึ่ง ในปี ค.ศ. 1955-1957 เหมาได้เปิดตัวขบวนการซูฟานและรณรงค์ต่อต้านฝ่ายขวา ซึ่งมีผู้คนอย่าง 550,000 คนที่ถูกข่มเหงรังแกในช่วงหลัง ส่วนใหญ่ล้วนเป็นพวกปัญญาชนและผู้คัดค้าน ในปี ค.ศ. 1958 เขาได้เปิดนโยบายการก้าวกระโดดไกลไปข้างหน้า ที่มุ่งเป้าหมายไปที่เศรษฐกิจของจีนอย่างรวดเร็วจากภาคเกษตรกรรมสู่ภาคอุตสาหกรรม ซึ่งนำไปสู่ภาวะทุพภิกขภัยที่ร้ายแรงที่สุดในประวัติศาสตร์ และมีประชาชนเสียชีวิตถึง 20-46 ล้านคนในช่วงระหว่างปี ค.ศ. 1958 และ ค.ศ. 1962 ในปี ค.ศ. 1963 เหมาเปิดตัวขบวนการนักศึกษาลัทธิสังคมนิยม และในปี ค.ศ. 1966 เขาได้ริเริ่มการปฏิวัติทางวัฒนธรรมเป็นโครงการที่จะลบส่วนหนึ่งของ"การต่อต้านการปฏิวัติ" ในสังคมจีนซึ่งกินเวลานานถึง 10 ปี และที่ดูโดดเด่นที่สุดด้วยการต่อสู้ทางชนชั้นอย่างรุนแรง การทำลายศิลปวัตถุทางวัฒนธรรม และยกย่องบูชาต่อเหมาอย่างไม่เคยปรากฏมาก่อน มีประชาชนสิบล้านคนถูกรังแกข่มเหงในช่วงการปฏิวัติ ในขณะที่มีผู้เสียชีวิตจำนวนโดยประมาณตั้งแต่หลายแสนถึงล้านคนรวมไปถึงหลิว เส้าฉี ประธานคนที่สองแห่งสาธารณรัฐประชาชนจีน ภายหลังจากล้มป่วยมาหลายปี เหมาได้เกิดอาการหัวใจวายในปี ค.ศ. 1976 และถึงแก่อสัญกรรมเมื่ออายุ 82 ปี ในช่วงยุคสมัยเหมา ประชากรชาวจีนได้เติบโตเพิ่มขึ้นจากประมาณ 550 ล้านคนเป็นมากกว่า 900 ล้านคน ในขณะที่รัฐบาลไม่ได้บังคับใช้นโยบายการวางแผนครอบครัวอย่างเคร่งครัด จึงได้บังคับให้ผู้สืบทอดต่อจากเหมาอย่างนาย เติ้ง เสี่ยวผิง ต้องใช้นโยบายที่เข้มงวดเพื่อรับมือกับวิกฤตที่เกิดขึ้นมากเกินไป