Vakinaisesti alue asutettiin kuitenkin vasta 1500-luvun puolivälissä, jolloin Siikajokivartta sisämaahan päin leviävä asutus ulottui seudulle. Samoihin aikoihin alueelle tuli uudisasukkaita myös Savosta. Savolaisten voimakkaan uudisasutuksen vuoksi aluetta ruvettiin kutsumaan Siikasavoksi. Suomalaisten tulo pakotti alueella olleen saamelaisasutuksen siirtymään pohjoisen suuntaan. 1500-luvun lopulla pääasiassa itärajan tuntumassa käydyn Pitkä vihan aikana vienankarjalaisten hävitysretket ulottuivat Siikalatvan seuduille asti. Tämä rajoitti alueen väestömäärän kehittymistä. Alueelle saapui 1700-luvun alussa Savosta ja Kainuusta Oulujärven takaa pakolaisia, jotka etsivät turvapaikkaa ryöstö- ja hävitysretkiä tekeviltä vienankarjalaisilta. Alueen väestö sai toimeentulonsa pääasiassa kaski- ja vuoroviljelystä. Taloissa oli myös lampaita ja lehmiä runsaasti.