Busch wziął udział w Operacji Barbarossa, początkowo jako dowódca 16 Armii. Dowodzone przez niego oddziały zajęły Demiańsk i wzięły udział w blokadzie Leningradu. Następnie Busch zmuszony został do wycofania swoich oddziałów w wyniku ofensywy Armii Czerwonej. Zajął pozycje wzdłuż linii Staraja-Ostaszków i za obronę tej pozycji mianowany został feldmarszałkiem. W latach 1943-1944 dowodził Grupą Armii Środek, ale większość jego oddziałów została zniszczona podczas walk na Białorusi, głównie ze względu na strategiczne błędy Hitlera. W lipcu 1944 roku został odwołany i zastąpiony przez feldmarszałka Modela.