Zu Beginn des Bürgerkriegs half Nicholls bei der Aufstellung eines Infanterieregiments in Louisiana, das später dem Heer der Konföderierten Staaten unterstellt wurde. In diesem Regiment wurde er Hauptmann. Im weiteren Verlauf des Krieges stieg er bis zum Brigadegeneral auf. Während des Krieges verlor er seinen linken Arm und seinen linken Fuß. Nach dem Krieg setzte er seine Anwaltstätigkeit fort. Er war Mitglied der Demokratischen Partei und wurde von dieser zum Kandidaten für die 1876 anstehende Gouverneurswahl nominiert. Sein Gegenkandidat war der Republikaner Stephen B. Packard. Nicholls gewann die Wahl mit etwa 8000 Stimmen Vorsprung. Die Republikaner fochten die Wahl wegen Unregelmäßigkeiten an und ein Wahlausschuss erklärte Packard zum Sieger. Im Zusammenhang mit der umstrittenen Präsidentschaftswahl von 1876 zwischen Rutherford B. Hayes und Samuel J. Tilden wurde auf Bundesebene ein Kompromiss beschlossen. Neben dem Ende der Rekonstruktionspolitik wurde unter anderem auch Nicholls als Gouverneur von Louisiana anerkannt.