Когда Перон решил в 1973 году в третий раз баллотироваться в президенты Аргентины, он выдвинул свою супругу в вице-президенты. Вскоре после победы на выборах она направилась в официальную поездку по странам Европы, дважды исполняла обязанности президента, когда Перон сам выезжал за границу. Когда в июле 1974 года Хуан Перон скончался, Исабель Перон автоматически стала главой государства. В её поддержку выступили руководители всех основных политических партий Аргентины, включая Коммунистическую, профсоюзы и вооружённые силы. В своём обращении к нации она подтвердила свою решимость продолжать экономическую и социальную политику своего мужа. Срок её полномочий истекал 25 мая 1977 года, но она занимала должность президента Аргентины с 1 июля 1974 по 24 марта 1976 года. Смещена с должности в результате переворота, который организовал генерал Хорхе Рафаэль Видела. Находилась под домашним арестом, в 1981 году выслана в Испанию.