Ці літаки брали участь майже у всіх військових конфліктах з шістдесятих років, включаючи війну у В'єтнамі, операцію «Каньйон Ельдорадо» у Середземномор'ї, операції «Щит Пустелі», «Буря в пустелі», «Нескорена свобода» у Південно-Східній Азії. З початку дев'яностих RC-135 знаходяться у Південно-Східній Азії на постійній основі.