עם פרוץ מלחמת העולם הראשונה נוצרה ממשלת אחדות לאומית רחבה, בה כיהן כשר לענייני הודו, תחילה תחת הרברט הנרי אסקווית' ולאחר מכן תחת לויד ג'ורג'. ב-1917, לאחר כישלון המלחמה במסופוטמיה, בה היה אחראי על כוחות הודו, התפטר צ'מברלין מתפקידו. באפריל 1918 חזר לתפקיד שר בלי תיק בקבינט המלחמה ולאחר סיום המלחמה שב לתפקיד שר האוצר במסגרתו הנהיג את שיקום כלכלת המדינה לאחר המלחמה. ב-1921–1922 כיהן תקופה קצרה כראש המפלגה השמרנית, כלורד שומר החותם וכמנהיג בית הנבחרים (השר המקשר בין הקבינט לבית הנבחרים), אך לא הוביל אותה לבחירות.