1525-ben VII. Kelemen pápa hatalmi ellentétbe került V. Károllyal. Az eseményeket Charles de Lannoy nem volt képes megakadályozni. 1525. július 15-én Károly német zsoldos csapatai elfoglalták, kirabolták és porig égették az umbriai Narni városát. 1526-ban a pápa Ferenc királyhoz fordult, csatlakozott a Habsburg-ellenes cognaci ligához, a Milánói Hercegséggel, Firenzével, és Velencével együtt. A császár Georg von Frundsberg kapitányt erős német zsoldos sereggel Lombardiába küldte, 1527 elején csatlakozott hozzájuk spanyol seregeivel a két renegát, Philibert de Chalon-Arlay, Oránia hercege és Charles de Bourbon herceg, Montpensier grófja. A fizetetlenül hagyott német-spanyol fellázadtak, a franciák helyett Róma ellen vonultak. Május 6-án a várost elfoglalták, kirabolták, a pápát elfogták.