Si riscatta a luglio vincendo la finale del suo primo ATP 500 nel torneo di Washington, battendo per 5-7, 7-6, 6-4 Ivo Karlović nell'incontro decisivo dopo aver salvato un match-ball. La trasferta americana procede bene nel Masters 1000 di Toronto dove finalmente supera l'idolo di casa Raonic prima di perdere la semifinale contro la sua bestia nera Djokovic. Nishikori lo beffa anche nei quarti di finale alle Olimpiadi di Rio battendolo 7-6 al terzo set dopo che Monfils aveva sprecato 3 match-point. Al successivo Cincinnati Masters si ritira prima dell'incontro con Thiem per un problema alla schiena. In settembre arriva per la prima volta in semifinale agli US Open e si presenta all'incontro con Djokovic senza aver perso alcun set. Il serbo lo batte anche questa volta, con il punteggio di 3-6, 2-6, 6-3, 2-6. Osserva tre settimane di riposo e nella successiva trasferta asiatica arriva in semifinale a Tokyo e al terzo turno nel Masters di Shanghai. Costretto da un infortunio a una costola a saltare anche il Masters di Parigi-Bercy, partecipa per la prima volta in carriera alle ATP Finals, ma si ritira dopo le prime sconfitte nel round-robin contro Raonic e Thiem per il riacutizzarsi del dolore alla costola.