De l’achat de la Louisiane à la France en 1803 jusqu’aux derniers territoires cédés par le Mexique en 1853, les États-Unis acquièrent leurs frontières actuelles à l’Ouest (hormis l’Alaska) et s'assurent la possession d’une façade sur l’océan Pacifique. Ces nouveaux territoires sont quasiment inconnus des Européens mis à part la vallée du Missouri fréquentée par quelques aventuriers français, et une poignée d’implantations espagnoles dans le Sud-Ouest. La première étape de la conquête est l’exploration des terres à l’ouest du Mississippi, et elle est d’abord le fait des trappeurs et autres montagnards. En 1804, persuadé que l’expansion consoliderait la prospérité et les idéaux de la jeune démocratie américaine, le président Thomas Jefferson envoie les capitaines Lewis et Clark en reconnaissance vers l’océan Pacifique en passant par la vallée du Missouri. Leurs découvertes sont par la suite complétées par des expéditions militaires et scientifiques, comme celle de John Charles Frémont, qui prennent contact avec différentes tribus amérindiennes.