Od 1805 roku służył nieprzerwanie w Wielkiej Armii, otrzymując dowództwo nad różnymi dywizjami. W 1805 roku dowodził dywizją w IV Korpusie marszałka Jean-de-Dieu Soult'a, biorącym udział w wojnie z III koalicją antyfrancuską. W bitwie pod Austerlitz przeprowadził decydujące uderzenie na środek wojsk koalicji na płaskowyżu Pratzen. Na początku ataku Saint-Hilaire otrzymał poważną ranę w głowę, ale pomimo to utrzymał dowództwo do końca bitwy, za co otrzymał Krzyż Wielki Legii Honorowej. W latach 1806-1807 walczył w bitwach pod Jeną, Pruską Iławą i Heilsbergiem. Za swoją służbę otrzymał w 1808 roku tytuł hrabiego Cesarstwa Francuskiego i otrzymał dowództwo dywizji w nowo tworzonej Wielkiej Armii Niemiec z którą prowadził kampanię w południowych Niemczech i Austrii. 22 maja 1809 roku, w bitwie pod Aspern stracił nogę od uderzenia kuli armatniej, a 15 dni później zmarł na skutek tej rany. W 1810 roku Napoleon I rozkazał złożyć jego szczątki w Panteonie obok marszałka Lannes'a. Jego nazwisko wypisane jest na Łuku Triumfalnym w Paryżu.