Frequentò quindi un corso di dizione ed entrò a far parte del cast di "St. Elmo's Fire" (1985) di Joel Schumacher e di "Sesso, bugie e videotape" (1989) di Steven Soderbergh, che vinse la Palma d'oro al Festival di Cannes 1989. Con l'interpretazione della casalinga insoddisfatta nel film di Soderbergh, la MacDowell si prese una rivincita sui disastrosi esordi e intraprese una brillante carriera cinematografica, interprete sia di commedie romantiche come "Green Card - Matrimonio di convenienza", "Ricomincio da capo" e "Quattro matrimoni e un funerale", sia di ruoli più impegnativi, come la madre disperata di "America oggi".