Le pape Eugène IV organisa alors une croisade pour stopper l'avance turque dans les Balkans mais l'éclatante victoire des Ottomans sur les croisés à la bataille de Varna en 1444 scella le destin de Constantinople. Le jeune Mehmed II (r. 1444 – 1446; 1451 – 1481), qui devint sultan en 1451, décida de s’affirmer face à son entourage en s’emparant de la ville jamais vaincue. Lorsqu'il mit en chantier sur le Bosphore la forteresse de Roumeli Hissar en face d'Anadolu Hissar, l'empereur byzantin Constantin XI (r. 1448 - 1453) se prépara à soutenir un long siège. Il ne reçut que de maigres renforts occidentaux de ses créanciers génois et vénitiens. Constantinople n’était plus peuplée que de à habitants et sa population vivait dans la misère. Ses murailles étaient certes solides, mais les défenseurs étaient trop peu nombreux pour les tenir. Soumise à d'intenses bombardements, la ville fut emportée d'assaut le par les forces ottomanes. Le dernier empereur romain Constantin XI Paléologue mourut sur les remparts en défendant sa ville.