Tại Copa América 2019 tổ chức tại quốc gia láng giềng Brasil, Cavani có bàn thắng đầu tiên trong trận ra quân ở bảng C với chiến thắng 4-0 trước . Đến lượt trận cuối bảng C, anh đã ghi bàn thắng duy nhất giúp Uruguay vượt qua đương kim vô địch để giành quyền vào tứ kết gặp nhưng thất bại trước chính đối thủ ở lượt đá penalty dù Cavani có thực hiện thành công quả 11m ở lượt sút thứ hai.