Kaivos otettiin täysimittaiseen käyttöön vuonna 1526, vaikka jotkin vanhat tekstit viittaavatkin hopeasuonen löytyneen jo 1309. Kaivoksen käyttö tapahtui Ōuchi-klaanin suojeluksessa, ja sen toiminnasta vastasi hakatalainen kauppias Kamiya Jutei. 1530-luvun loppupuolella kaivoksessa otettiin käyttöön uusi sulatustekniikka, jonka seurauksena kaivoksen tuotto kasvoi huomattavasti. 1530-luvulta 1540-luvulle Ōuchi-klaani taisteli alueesta naapuriklaaniensa kanssa ja menetti kaivoksen lopulta Amago-klaanille 1550-luvulla. Kaivoksen omistaja vaihtui taas vuonna 1561, kun Mōri-klaani otti siihen kuuluvat maat hallintaansa. Kun Tokugawa Ieyasu nousi valtaan Sekigaharan taistelun jälkeen vuonna 1600, hän pakkolunasti Japanin kaikki kaivokset itselleen ja nimitti Okubo Nagayasun hallinnoimaan Iwamin hopeakaivoksen toimintaa.