Während des Mexikanisch-Amerikanischen Krieges von 1846 bis 1848 zeichnete sich Lee im Stab von General Winfield Scott aus. Mehrere Siege waren Ergebnis seiner Aufklärungsarbeit; z. B. setzte er Artillerie an Orten ein, die vom mexikanischen General Santa Anna als dafür unmöglich bezeichnet worden waren. Im Verlauf des Krieges zeichnete sich Lee durch außerordentliche Geschicklichkeit und Tapferkeit aus. Er erwarb sich das lang währende Vertrauen Scotts, der den jungen Offizier hoch schätzte und bewunderte. Lee kämpfte in den Schlachten von Chapultepec, Contreras, Cerro Gordo und Churubusco, wurde dabei einmal verwundet und erhielt als Anerkennung seiner Leistungen drei Brevet-Beförderungen.