Po unii lubelskiej w 1569 Mińsk wchodził w skład Rzeczypospolitej Obojga Narodów. W 1582 zbudowano murowany ratusz oraz powstało kolegium zakonu jezuitów. 24 i 27 lutego 1596 roku w Mińsku odbył się popis ochotniczych oddziałów z powiatów mińskiego, lidzkiego i połockiego udających się przeciwko powstańcom Nalewajki. Od 1599 co dwa lata, na przemian z Nowogródkiem, w Mińsku odbywała się wiosenna sesja Trybunału Głównego Wielkiego Księstwa Litewskiego (jesienna zawsze w Wilnie). W 1633 został zbudowany w Mińsku klasztor bernardynów. W czasie wojny z Moskwą 11 lipca 1655 miasto zajęły wojska moskiewskie. W 1656 rozpoczęto budowę klasztoru jezuitów. W 1659 powstała pierwsza apteka. W maju 1660 w mieście obradowali polscy komisarze planujący dalsze posunięcia w wojnie z Rosją. 27 czerwca doszło do bitwy pod Połonką, w której wojska Rzeczypospolitej odniosły zwycięstwo, po czym tej samej nocy z 28 czerwca na 29 czerwca Stefan Czarniecki wysłał w stronę Mińska 12 chorągwi pod dowództwem Pawła Borzęckiego. Następnie zwycięska armia dotarła do Mińska. W 1664 miasto trzy razy odwiedził król Jan II Kazimierz Waza. Pod koniec XVII wieku miasto było ufortyfikowane wałami ziemnymi, znajdował się w nim zamek starosty, murowany dwór Hlebowicza oraz liczne klasztory. W latach 1700–1710 wzniesiono nowy kościół jezuitów, od 1798 kościół katedralny pw. Imienia Najświętszej Maryi Panny.