Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości w 1918 roku w pałacu Saskim ulokowano Sztab Generalny Wojska Polskiego. Działał w nim także zespół pod dowództwem podpułkownika Jana Kowalewskiego, który złamał bolszewickie szyfry, co przyczyniło się do zwycięstwa nad Armią Czerwoną w wojnie z 1920 roku. W 1923 roku przed budynkiem od strony placu Saskiego ustawiono pomnik księcia Józefa Poniatowskiego. Dwa lata później arkady pałacu Saskiego zostały wybrane przez władze Polski jako miejsce lokalizacji Grobu Nieznanego Żołnierza, którego odsłonięcie odbyło się 2 listopada 1925 roku. W latach 1930–1937 pałac Saski był siedzibą Biura Szyfrów – w grudniu 1932 roku trzech współpracujących z nim matematyków: Marian Rejewski, Jerzy Różycki i Henryk Zygalski dokonało w murach budynku pierwszego złamania kodu niemieckiej maszyny szyfrującej Enigma. W 1938 roku należące do Tadeusza Czosnowskiego Biuro Budowlane T. Czosnowski i Ska dokonało gruntownego remontu elewacji pałacu.