В период правления Франциска I Клод де Гиз проявил себя хорошим солдатом и талантливым полководцем. Участвовал в сражении при Мариньяно (1515), где был серьёзно ранен, в осаде Фуэнтеррабиа (1521), в битвах при Эдене (1522) и Нёфшато (1523).