Baltimoren kautta kulkenut kauppa katkesi Yhdysvaltain vapaussodan aikana. Yhdysvaltain kongressi mahdollisti yksityishenkilöiden aseistaa omia laivojaan vuonna 1776, jonka jälkeen monet baltimorelaiset aloittivat toiminnan kaappareina. Baltimoresta muodostui samalla myös merkittävä laivanrakennuksen keskus. Yhdysvaltain laivaston ensimmäinen sota-alus "USS Constellation" rakennettiin Baltimoressa sodan jälkeen vuonna 1797. Sen saman niminen vuonna 1854 rakennettu seuraaja ja laivaston viimeinen purjelaiva on nykyisin ankkuroituna Baltimoren satamassa. Vapaussodan aikana Baltimore oli myös Siirtokuntien kongressin kokoontumispaikka brittien vallattua Philadelphian vuonna 1777. Vuoden 1812 sodan aikana kaupungin tuntumassa käytiin Baltimoren taistelu.