Вскоре Выговский напал на Киев и порубежные русские города. В 1658—1659 годах во главе Белгородского полка князь Ромодановский руководил военными действиями против Выговского, перешедшего на сторону Речи Посполитой, в ноябре 1658 года осаждал в Варве войска Григория Гуляницкого. Во время военных действий пытался сдерживать гнев промосковских казаков, которые мстили за жестокости гетмана, грабили и жгли города сторонников Выговского. Был одним из военачальников в Конотопской битве, взял крепость Борзну и, совместно с войсками Ф. Куракина и казаками атамана Беспалого наголову разбил объединённое войско татар и Выговского под Нежином, после чего новым гетманом был избран Юрий Хмельницкий, сын Богдана Хмельницкого.