Ривалство између Карла и младог француског краља почело је још од времена када су обојица били кандидати за круну цара Светог римског царства. То ривалство ће се наставити кроз скоро целу владавину оба владара који су учествовали увек као противници у Италијанским ратовима који су трајали између 1494. и 1559, који су започели као династичке размирице око Миланског војводства и Напуљске краљевине да би потом прерасли у опште борбе за превласт и територију њихових учесника, који су били, поред шпанског и француског краља, и Енглеска, Шкотска, Млетачка република, Папска држава, разни италијански градови-државе, као и Сулејман Величанствени и Османско царство.