Partida boierilor nemulțumiți, în frunte cu Dimitrie Racoviță, a vrut să-l detroneze cu ajutorul tătarilor. Dar Ghica, ajutat de turci și munteni, îi respinge. Odată cu războiul ruso-turc, Moldova a fost ocupată de ruși, iar el a fost nevoit să părăsească tronul pentru scurt timp, septembrie - octombrie 1739. Cu toate intrigile împotriva lui Constantin Mavrocordat, și cu sumele vărsate la Constantinopol, a fost înlocuit cu acesta în 1741. Recâștigă tronul Moldovei după 6 ani de surghiun și intrigi, dar numai pentru un an: 1747 - 1748, după care răscumpără tronul Țării Românești. Cheltuielile mari cu recâștigarea și menținerea domniei, l-au făcut să mărească tot timpul sarcinile țării. A reparat mai multe mănăstiri și a zidit mănăstirile Frumoasa și Pantelimon (București) și a înființat tot acolo și un spital. A murit ca domnitor la 3 septembrie 1752 și este înmormântat la mănăstirea Pantelimon (București).