Elokuussa 2011 Leno siirtyi tammikuuhun asti ulottuvalla lainasopimuksella VfB Stuttgartista väliaikaiseksi hätäkorvaajaksi Bayer Leverkuseniin, jonka maalivahdit René Adler ja Fabian Giefer loukkaantuivat kauden alla. Leno debytoi Bundesliigassa Werder Bremeniä vastaan 14. elokuuta 2011. Kauden mittaan Leno loisti peliesityksillään, ja lunasti paikkansa Leverkusenin ykkösmaalivahtina syrjäyttäen René Adlerin. Tammikuussa 2012 Lenon alun perin väliaikaisesta sopimuksesta Leverkusenin kanssa tehtiin vakituinen seuran ostettua hänet Stuttgartista. Sopimus on voimassa vuoteen 2017 asti. Syyskuussa 2011 Lenosta tuli nuorin Mestarien liigan lohkovaiheessa esiintynyt maalivahti. Leno pelasi kaikkiaan 300. ottelunsa Leverkusenin paidassa 14. huhtikuuta 2018 kun he voittivat Bundesliigassa Eintracht Frankfurtin 4-1. Kesällä 2018 Leno siirtyi edustamaan englantilaista Arsenalia. Hän pelasi ensimmäisellä valioliigakaudellaan 32 ottelua ja pelasi kaudella 2019–2020 joukkueensa 30 ensimmäistä valioliigaottelua, kunnes joutui loukkaantumisen vuoksi jättämään loppukauden väliin. Kaudella 2019–2020 hän pelasi 35 valioliigaottelua. Eurooppa-liigassa hän on pelannut Arsenal-vuosinaan yhteensä 15 ottelua.