Carlos enfrentou em 1665 uma grande crise sanitária: a Grande Praga de Londres. As mortes chegaram a sete mil na semana de 17 de setembro. O rei, sua família e a corte deixaram Londres em julho e foram para Salisbury, com o parlamento se reunindo em Oxford. Piorando a situação, mas por sua vez encerrando a peste, foi aquilo que posteriormente ficou conhecido como o Grande Incêndio de Londres, que começou em 2 de setembro de 1666. O fogo consumiu aproximadamente casas e 87 igrejas, incluindo a Catedral de São Paulo. Carlos e seu irmão Jaime, Duque de Iorque e Albany, participaram e comandaram os esforços para combater o fogo. O público culpou conspiradores católicos pelo incêndio, apesar dele ter se iniciado em uma padaria na Pudding Lane.