Durant la defensa d'Odessa, al setembre de 1941, l'U-2 es va utilitzar com a avió de reconeixement i com a bombarder lleuger i de curt abast. Les bombes, caigudes des d'un avió civil pilotat per Piotr Bevz, van ser els primers a caure en posicions enemigues d'artilleria. A partir de 1942 es va adaptar com un avió lleuger d'atac nocturn a posicions terrestres.