Angesichts der schwierigen Lage an der neu eröffneten rumänischen Front wurde Berthelot am 16. Oktober 1916 zum Chef der französischen Militärmission in Rumänien ernannt. Seine erste Aufgabe war, die Verteidigung der Hauptstadt Bukarest zu unterstützen. Er war maßgeblich an den Angriffsplänen auf die Donau-Armee, welche in der Schlacht am Argesch mündeten, beteiligt. Nach der verlorenen Schlacht und der Eroberung Bukarests durch die Truppen der Mittelmächte konzentrierte sich Berthelot auf die Reorganisation und Ausbildung der rumänischen Armee. Im Sommer 1917 gewannen die Truppen des Generals Alexandru Averescu die Schlacht von Mărăști und starteten eine Gegenoffensive mit dem Ziel, so viel rumänisches Territorium wie möglich zurückzuerobern. Dieser Feldzug wurde durch die starken Verluste in den Schlachten von Mărășești und Oituz gestoppt. Nach der russischen Oktoberrevolution wurden alle Truppen des Zarenreiches zurückbeordert. Rumänien, nun getrennt von seinen Verbündeten, sah sich gezwungen, im Dezember 1917 einen Waffenstillstandsvertrag mit den Mittelmächten abzuschließen. Dieser hatte zur Folge, dass die französische Militärmission abgebrochen werden musste und die Franzosen das Land verlassen mussten.