Während seiner Karriere gewann Bettini fünf Monumente des Radsports, nämlich einmal Mailand–Sanremo und je zweimal Lüttich–Bastogne–Lüttich und die Lombardei-Rundfahrt. Er wurde 2004 bei den Olympischen Sommerspielen in Athen Olympiasieger als er das olympische Straßenrennen gewann und in den Jahren 2006 und 2007 Radweltmeister. Seine Stärke bei den Klassikern unterstrich er durch den dreifachen Gesamtsieg beim Rad-Weltcup.