Город стал главным городом графства Триполи (латинское государство крестоносцев Леванта), простирающегося от Библоса до Латакии и включающего регион Аккар со знаменитым замком Крак-де-Шевалье. Триполи был также резиденцией епископа. Триполи был оживлённым портом и крупным центром шелкоткачества, насчитывающим до 4000 ткацких станков. Важными продуктами того времени были лимоны, апельсины и сахарный тростник. В течение 180 лет, во время франкского правления, окситанский был одним из языков, на которых говорили в Триполи и соседних деревнях. В то время в Триполи проживало разнородное население, включавшее западноевропейцев, греков, армян, маронитов, несториан, евреев и мусульман. В период крестовых походов, Триполи стал свидетелем роста внутреннего поселения, окружающего «гору паломника» (цитадель), в застроенный пригород, включающий основные религиозные памятники города, такие как: «церковь Гроба Господня горы паломника» (включающая шиитскую святыню), башенная церковь Святой Марии и церковь кармелитов. Государство было главной базой операций для военного ордена рыцарей-госпитальеров, который занимал знаменитый замок Крак-де-Шевалье (сегодня объект всемирного наследия ЮНЕСКО). Государство прекратило своё существование в 1289 году, когда оно было захвачено Мамлюкским султанатом во главе с Калаун аль-Мансуром. Сам Триполи пал в 1289 году после тяжёлой осады. Большая часть населения города была перебита, хотя многим удалось бежать на кораблях. Те, кто укрылся на соседнем острове Сен-Томас были захвачены мамлюками 29 апреля. Женщины и дети были взяты в качестве рабов, а 1200 заключенных были отправлены в Александрию, чтобы работать на строительстве нового арсенала султана. Триполи был стёрт с лица земли, и Калаун приказал построить новый Триполи в другом месте, в нескольких милях от старого, у подножия Мон-Пелерен.