Under 1100-talet fanns på platsen berberbyn Anfa, under medeltiden även känt som piratnäste. Staden förstördes år 1468 och 1515 av portugiserna, som sistnämnda år anlade en stad de kallade "Casa Branca" (vita huset). 1755 drabbades staden hårt av ett jordskalv, men den återuppbyggdes av den marockanske sultanen. Spanska och franska köpmän började slå sig ner vid Casablanca under 1800-talet, och år 1907 ockuperades staden av fransmännen. Från 1912 till 1956 tillhörde staden protektoratet Franska Marocko. Efter landstigningen i Nordafrika i november 1942 intog allierade grupper staden, och i januari 1943 ägde den så kallade Casablancakonferensen mellan Winston Churchill och Franklin D. Roosevelt samt deras militära rådgivare rum. Den 16 maj 2003 ägde en serie självmordsbombningar rum i staden, med sammanlagt 41 döda.