Karierę piłkarską Antonio Manicone rozpoczął w Interze Mediolan, którego jest wychowankiem w 1986. Nie mając większych szans na grę w pierwszej drużynie odszedł w 1986 do trzecioligowej Licaty. W 1987 został zawodnikiem czwartoligowego US Palermo, z którym rok później awansował do Serie C1. W 1989 przeszedł do drugoligowej Foggii, z którą dwa lata później rozgrywki Serie B. Nie zagrał jednak w pierwszej lidze, gdyż odszedł do drugoligowego Udinese Calcio, z którym rok później awansował do Serie A. W Udinese zadebiutował w Serie A 6 września 1992 w wygranym 2-1 meczu z Interem. W listopadzie 1992 powrócił do Interu. W barwach "nerroazurrich" zadebiutow96ał 3 stycznia 1993 w wygranym 4-0 meczu z Genoą. Ostatni raz w barwach "czarno-niebieskich" wystąpił 12 maja 1971 w przegranym 0-1 meczu ligowym z Romą. Z Interem zdobył wicemistrzostwo Włoch w 1993 oraz Puchar UEFA rok później (Manicone wystąpił w obu meczach finałowych z Austrią Salzburg). W Interze rozegrał 79 spotkań (59 w lidze, 11 w europejskich pucharach i 9 w Pucharze Włoch) oraz strzelił dwie bramki (1 w lidze i 1 w Pucharze UEFA z Borussią Dortmund).