Le , John Fitzgerald Kennedy était assassiné à Dallas, au Texas. Plusieurs historiens et chercheurs, à l'exemple de Thierry Lentz, Janette Habel ou Anthony Summers, pensent que l'organisation criminelle de Sam Giancana et la CIA étaient impliqués dans cet assassinat. Cette théorie repose sur les affirmations de son frère et de son neveu, Chuck et Samuel Giancana. Dans leur livre "Notre homme à la maison blanche ("ou "Double Cross") paru en 1992, ces derniers indiquent que l'assassinat à Dallas aurait été une opération croisée impliquant la CIA et le milieu. En effet, à la suite de l'échec de l'invasion de la Baie des Cochons, où la CIA avait tenté d'infléchir la décision présidentielle pour envahir l'île par les forces armées régulières, le président John Fitzgerald Kennedy avait obtenu la démission du directeur historique de l'agence, Allen Dulles, et de plusieurs de ses collaborateurs directs. En outre, il se promit de limiter sévèrement la puissance de l'agence à la suite des dysfonctionnements observés en la fusionnant dans le futur avec le FBI de J. Edgar Hoover. Au sein même de l'agence, le sentiment d'une trahison de la présidence et du procureur général se répandit.