Während Guanajuato wegen seiner abseitigen Lage vom mexikanisch-amerikanischen Krieg unberührt blieb, war es während des Reformkrieges 1858 zeitweise Sitz von Benito Juárez liberaler Regierung und wechselte dann achtmal den Besitzer. Während der französischen Intervention wurde die Stadt den Konservativen 1863 kampflos übergeben. Im Kaiserreich sorgten ausländisches Kapital und neue Technologien wie die Telegrafie für einen kurzfristigen Aufschwung, der sich auch nach der Rückeroberung durch Truppen von Juárez 1867 durch Verbesserung vor allem in der Infrastruktur äußerte. In den ersten Jahren der Regierung von Porfirio Díaz nach 1876 gab es außer der Anbindung an die Eisenbahn wenig Fortschritt, 1879 wurden 56.112 Einwohner in Stadt und Umgebung gezählt.