Med ekstra mod fra Andet slag ved Bull Run foretog Konføderationen sin første invasion af Nordstaterne, da general Lee førte 45.000 mand i Army of Northern Virginia over Potomac-floden ind i Maryland den 5. september. Lincoln leverede Popes tropper tilbage til McClellan, som udkæmpede et slag mod Lee ved Antietam nær Sharpsburg, Maryland, den 17. september 1862, den blodigste dag i De Forenede Staters militære historie. Lees hær, som her blev bremset, vendte tilbage til Virginia inden McClellan kunne ødelægge den. Antietam anses for at være en sejr til Unionen, fordi den stoppede Lees invasion af Nordstaterne og gav Lincoln en mulighed for at udstede sin Emancipationserklæring.