தற்போதைய உசுபெக்கிசுத்தான் பண்டைய காலத்தில் ஈரானிய-மொழி பேசும் திரான்சாக்சியானா பகுதியில் பட்டுப் பாதையில் பெரும் வளத்துடன் திகழ்ந்த சமர்கந்து, புகாரா, கீவா ஆகிய நகரங்களைக் கொண்டிருந்தது. இப்பகுதியின் ஆரம்பகாலக் குடியேறிகள் சிதியர்கள் ஆவர். இதன் ஆரம்பகால நாகரிகங்கள் கிழக்கு ஈரானிய நாடோடிகளால் உருவாக்கப்பட்ட குவாரெசும் (கிமு 8ஆம்–6ஆம் நூற்றாண்டுகள்), பாக்திரியா (கிமு 8ஆம்–6ஆம் நூற்றாண்டுகள்), சோக்தியானா (8ஆம்–6ஆம் நூற்றாண்டுகள்), பெர்கானா, மார்கியானா (கிமு 3ஆம்– கிபி 6ஆம் நூற்றாண்டுகள்) ஆகியவையாகும். இப்பிராந்தியம் பாரசீகப் பேரரசுடன் இணைக்கப்பட்டு, கிபி 7ஆம் நூற்றாண்டில் இசுலாமியப் படையெடுப்புடன் வீழ்ச்சியடைந்து, பெரும்பான்மையான மக்கள் இசுலாமியத்தைத் தழுவிக் கொண்டனர். 11ஆம் நூற்றாண்டில் உள்ளூரைச் சேர்ந்த குவாரசமியர் ஆட்சியின் கீழ் இருந்த இப்பகுதி, 13ஆம் நூற்றாண்டில் மங்கோலியர்களின் ஆட்சியின் கீழ் வந்தது. இன்றைய உசுப்பெக்கிசுத்தானின் சாரிசாப் நகரில் மங்கோலியப் பேரரசர் தைமூர் பிறந்தார். இவர் 14ஆம் நூற்றாண்டில் தைமூரிய வம்சத்தைத் தோற்றுவித்தார். 16ஆம் நூற்றாண்டில் இப்பகுதி உசுபெக் சாய்பானிதுகளினால் கைப்பற்றப்பட்டு, தலைநகர் சமர்கந்தில் இருந்து புகாராவிற்கு மாற்றப்பட்டது. இப்பகுதி கீவா, கோக்கந்து, புகாரா என மூன்று மாநிலங்களாகப் பிரிக்கப்பட்டன. இவை படிப்படியாக 19ஆம் நூற்றாண்டில் உருசியப் பேரரசுடன் இணைந்தன. தாஷ்கந்து உருசிய துர்க்கிசுத்தானின் முக்கிய அரசியல் மையமாகக் காணப்பட்டது. 1924 இல் சோவியத் ஒன்றியத்தின் குடியரசாக "உசுபெக் சோவியத் சோசலிசக் குடியரசு" என்ற பெயரைப் பெற்றது. 1991 இல் சோவியத் வீழ்ச்சிக்குப் பின்னர், 1991 ஆகத்து 31 இல் உசுபெக்கிசுத்தான் குடியரசாகத் தனிநாடாக விடுதலை பெற்றது.