Mais à cette époque, les difficultés proviennent essentiellement de l’insécurité liée aux guerres d’Italie. Dès le , la ville fait le dénombrement des hommes en état de porter les armes pour la défense de la ville, et en trouve 2200. Pour se prémunir contre tout enrôlement abusif, les gardiens de taureaux de Camargue fondent la "Confrérie de Saint-Georges", dans l'église de ce nom le de cette même année. En 1521, la ville des Saintes-Maries-de-la-Mer demande de l’aide pour se prémunir de pirates Turcs, puis vers 1526, la cité craint l'arrivée de Sinan le Juif un des lieutenant du corsaire Barberousse. L'année suivante, le , sur l'avis que des voiles barbaresques se sont montrées dans les parages, le conseil décide de renforcer de « huit bons hommes » et d'une pièce de canon la garnison de la tour du Balouard, aux embouchures du Rhône. Dans ces conditions dès 1524, les murailles de la ville sont renforcées. Le , dans l'appréhension d'une attaque par l'armée impériale, le conseil nomme une commission pour inspecter les remparts et en 1537, la réfection de la "tour des Mourges" est entreprise. Ces travaux militaires accentuent la détresse financière de la ville