ב-1399 נכבשה וארנה בידי צבאו של הסולטאן באיזיט הראשון, שליט האימפריה העות'מאנית, שהפך אותה למרכז צבאי חשוב. ב-1413 ניצל מנואל השני, קיסר האימפריה הביזנטית את תקופת בין המלכים של האימפריה העות'מאנית והצליח לכבוש את העיר. שנה מאוחר יותר נכבשה וארנה ונבזזה בידי הטטרים. ב-10 בנובמבר 1444 נערך ליד העיר קרב גדול בין העות'מאנים ובין צבא פולני-הונגרי (קרב וארנה). הקרב הסתיים בניצחון העות'מאנים ובמותו של ולדיסלאב השלישי מלך פולין. במהלך המאה ה-17 ביצרו העות'מאנים את העיר כחלק מבניית שרשרת מבצרים לאורך חופי הים השחור והדנובה. במהלך המלחמה העות'מאנית-רוסית (1787–1792) נערך צפונית מזרחית לעיר הקרב הימי בכף קאליאקרה אשר חרץ את גורל המלחמה לטובת הרוסים.