El sistema es compatible con la mayoría de los juegos para PlayStation Portable; pero la falta de puerto UMD la limita a los juegos que fueron lanzados en formato digital en PlayStation Network, a través de la PlayStation Store. Los títulos clásicos de PSOne fueron incompatibles con la consola en su fecha de lanzamiento; sin embargo Jack Tretton ha anunciado en el Electronic Entertainment Expo 2012 que estos estarán disponibles en poco tiempo para la Vita, lo cual se concretó después mediante una actualización de firmware. Ambas palancas análogas de la consola son compatibles con los juegos del PSP, pudiéndose ajustar la palanca derecha, para funcionar como la cruceta, la palanca izquierda o los botones de control (, , y ). Los gráficos de los juegos de PlayStation Portable se ven mejorados en la misma, con un filtro que suaviza la imagen (anti-alias), reduciendo la pixelación. Asimismo, la PlayStation Vita compatible con videos e historietas de PlayStation Store.