Redan under den romerska republiken var Palatinen ett bostadsområde med hög status. Under kejsartiden, då kejsarna residerade här, kom en allt större del av kullen att ingå i det komplex av luxuösa byggnader som utgjorde det kejserliga palatset. Palatium blev synonymt med kejsarens residens. Svenskans ord palats kommer från denna toponym. Byggnaderna på kullen skadades svårt vid den stora branden år 64, och efter det kunde kejsar Nero börja bygga det vidsträckta palatskomplex, Domus Aurea, som sträckte sig från Palatinen till Esquilinen. Detta ersatte det palats, Domus Transitoria, som förstörts i branden. Neros efterträdare övergav Domus Aurea, men Domitianus (8196) återupptog byggnadsarbetena på Palatinen. Då det stora flaviska kejsarpalatset (Domus Flavia och Domus Augustana) stod färdigt omfattade den romerska kejsarens residens byggnader och trädgårdar utspridda över hela kullen.