V kampani před referendem v roce 2016, v němž občané hlasovali o ukončení členství Spojeného království v Evropské unii, tzv. "brexit", podporovala stranu pro setrvání v EU (tzv. „"remainers"“). Tato strana prohrála proti odpůrcům členství v EU (tzv. „"brexiteers"“). Mayová se však před referendem neangažovala nijak výrazně a obecně je počítána mezi euroskeptické politiky. K euroskeptikům ji řadí mj. i její názor, že by Spojené království mělo odstoupit od Úmluvy o ochraně lidských práv a základních svobod. Relativně středová pozice v otázce vztahu s Evropskou unií byla jedním z důvodů, proč se o ní ihned spekulovalo jako o jednom z možných nástupců premiéra Davida Camerona, když ten po referendu oznámil, že zhruba do tří měsíců rezignuje.