Во время второй итальянской войны Людовик XII в 1500 году назначил Луи II командующим войсками на североитальянском театре военных действий. Во время битвы при Новаре Луи II разбил армию Миланского герцогства и пленил герцога Лодовико Сфорца. Посчитав свою задачу выполненной, Луи II вернулся во Францию, не приняв королевского предложения стать губернатором Милана. Был назначен губернатором Бургундии и адмиралом Гиени, а несколько позже еще и адмиралом Бретани. В 1503 году, когда французская армия терпела поражения от испанцев в Неаполитанском королевстве, Людовик XII собирался послать туда Луи II, но тот неожиданно слёг от лихорадки, и не принимал участия в завершающих этапах войны.