Mancini inizia la stagione 2005-2006 segnando nella prima partita di campionato contro la , ma successivamente il suo rendimento cala anche a causa di un infortunio. Nella seconda parte della stagione torna a esprimersi su livelli ottimi, riuscendo a reintegrarsi alla perfezione nella formazione della Roma e a segnare 18 gol (12 in Serie A, 3 in Champions League e altrettanti in Coppa Italia), record stagionale personale in Italia. Viene spesso impiegato anche nell'inedito ruolo di centravanti e col tempo diviene una delle colonne portanti del centrocampo romanista e una pedina essenziale del gioco di Spalletti basato sugli inserimenti degli incursori Mancini, Taddei e Perrotta negli spazi aperti dal capitano Francesco Totti.