1946年にAll-America Football Conference (AAFC)の一員としてチーム創設、1949年AAFCの破綻に伴い、1950年にNFLに参加した。現在、NFC西地区に所属している。チーム名は、サンフランシスコの東にあるサクラメントで1848年に砂金が発見されてカリフォルニアでゴールドラッシュが起き、金鉱で一攫千金を夢見る鉱山師が翌年に急増した1849年に因む（フォーティナイナーズ＝49ers='49年の人達）。ゴールドはチームカラーのひとつにもなっている。これまでにスーパーボウルに5回優勝している。この記録はダラス・カウボーイズと並んで歴代2位タイである。NFLに加入後1970年まで地区優勝を果たすことはなかったが、1980年代にはプレーオフを逃すことわずか2回で4回のスーパーボウル優勝を果たすなど1980年代を代表するチームであった。チームは3度のスーパーボウルMVPに輝いたジョー・モンタナ、長年プロボウルに選出されたロニー・ロット、史上最高QBレイティングを残したスティーブ・ヤング、歴代最多タッチダウンをあげたジェリー・ライスらによって1980年代と1990年代始めにスーパーボウル5回の優勝を誇った（内4回は1980年代、5回目は1994年、2012年に敗れるまでは5回の出場機会すべて優勝しNFL記録のスーパーボウル5連勝）。またザ・キャッチや第23回スーパーボウルの逆転タッチダウンドライブは有名なプレイとして知られている。