Reformationen genomfördes i Frankfurt 1530 och 1536 gick staden med i det protestantiska Schmalkaldiska förbundet ("Schmalkaldischer Bund"). Detta ledde till att Frankfurt blev indragen i det Schmalkaldiska kriget mellan förbundet och kejsaren 1546 till 1547. Frankfurt försonades dock med kejsaren och vid återigen uppblossande stridigheter 1552 stod Frankfurt istället på kejsarens sida och staden belägrades av protestantiska trupper, men höll stånd, dock inte tack vare den redan då föråldrade stadsmuren.