Il Collegio venne dotato dal suo fondatore di una solida base economica, così da garantirne l'autonomia finanziaria. Lo stesso cardinal Domenico ne redasse le costituzioni, riedite con qualche aggiunta fino al XX secolo. Nel 1459 il Collegio Capranica aprì le sue porte a una trentina di alunni, e venne affidato alle cure dell'Arciconfraternita romana del SS. Salvatore ad Sancta Sanctorum, di cui il cardinal Capranica era membro fin dal 1452. Alcuni anni dopo, nel 1478, fu il cardinale Angelo Capranica (1423-1478), fratello di Domenico, ad ottenere da Papa Sisto IV licenza di costruire una sede specifica per il Collegio, a fianco dell'antico Palazzo Capranica presso la chiesa di Santa Maria in Aquiro. Il titolo di “almo” ("che dà la vita"), di cui il Collegio si fregia, ricorda quei superiori e alunni che, durante il sacco di Roma del 1527, presso Porta Santo Spirito, sacrificarono la loro vita per la difesa del Pontefice. La biblioteca del Cardinale Domenico Capranica fu donata al Collegio. Attualmente la maggior parte dei manoscritti sono conservati presso il Fondo Rossi della Biblioteca Apostolica Vaticana.