Toen Duitsland in 1940 Nederland binnenviel, nam Den Uyl uit innerlijke overtuiging duidelijk afstand van het nationaalsocialisme, aldus zijn biografe Anet Bleich. Het kwam tot een definitieve breuk toen een Joodse vriendin, Leonie Norden, op transport naar Oost-Europa werd gesteld. In de loop van de oorlog keerde hij daarbij ook zijn gereformeerde achtergrond langzaam de rug toe. Den Uyl beschouwde zichzelf vanaf toen als agnost.