V roce 334 př. n. l. Alexandr napadl perskou říši a zvítězil nad Peršany v bitvě u Gráníku. Toto vítězství mu uvolnilo cestu k iónskému pobřeží, díky čemuž mohl osvobodit všechny zdejší řecké obce. Po uspořádání poměrů v Malé Asii postoupil na jih a přes Kilíkii pronikl do Sýrie, kde v roce 333 př. n. l. porazil perského velkokrále Dáreia III. v bitvě u Issu. Potom ovládl všechna fénická města a vstoupil do Egypta, kde narazil jen na slabý odpor, neboť Egypťané ho vítali jako osvoboditele z perského útlaku. V Amonově věštírně v oaze Siwá byl následně prohlášen za boha. Dáreios byl ochoten uzavřít s Alexandrem mír a Alexandr by se tak mohl s velkou slávou vrátit do Makedonie. Ale Alexandr byl odhodlaný dobýt celou Persii a ustanovit se vládcem světa. Ze Sýrie vytáhl na severovýchod do Mezopotámie a v bitvě u Gaugamél (331 př. n. l.) Dáreia opět porazil. Ten pak uprchl na východ, později byl však zavražděn vlastními lidmi, načež se Alexandr stal pánem celé perské říše.