พระโอรสผู้อ่อนแอทั้งสามพระองค์ของแคทเธอรีนทรงปกครองฝรั่งเศสในขณะที่บ้านเมืองระส่ำระสายจากการก่อความไม่สงบต่างที่เกิดขึ้นจากสงครามกลางเมืองและสงครามศาสนา ปัญหาความขัดแย้งต่างๆ ที่เกิดขึ้นมิได้อยู่ในความควบคุมของระบบพระมหากษัตริย์และเป็นปัญหาที่ใหญ่แม้แต่สำหรับพระมหากษัตริย์ผู้ทรงอำนาจ เมื่อแรกเริ่มแคทเธอรีนก็พยายามประนีประนอมกับฝ่ายอูเกอโนท์ (Huguenots) หรือชาวฝรั่งเศสที่นับถือนิกายโปรเตสแตนต์เมื่อมีการจลาจลเกิดขึ้น แต่ก็ไม่ทรงเข้าใจอย่างลึกซึ้งถึงปัญหาความขัดแย้งทางปรัชญาทางคริสต์ศาสนวิทยาและสาเหตุของขบวนการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้น ซึ่งทำให้พระองค์ไม่มีพระอุตสาหะพอที่จะพยายามแก้ไขสถานการณ์ได้อย่างสันติ และทรงใช้ไม้แข็งในการปราบปรามผู้ก่อความไม่สงบ พระองค์จึงทรงถูกประณามในเหตุการณ์ร้ายต่างๆ ที่เกิดขึ้นโดยเฉพาะเหตุการณ์การสังหารหมู่วันเซนต์บาโทโลมิว ในปี ค.ศ. 1572 ซึ่งเป็นผลให้อูเกอโนท์ถูกสังหารอย่างทารุณทั้งในปารีสและทั่วไปในประเทศฝรั่งเศส นักประวัติศาสตร์สันนิษฐานกันว่าในปารีสเองมีผู้เสียชีวิตประมาณ 2,000 คนและอีกประมาณ 5,000-10,000 คนในบริเวณอื่นทั่วฝรั่งเศส หลังจากนั้นก็มีเรื่องสยดสยองต่างๆ จากเหตุการณ์ในเอกสารที่แจกจ่ายกันในสมัยนั้นซึ่งเป็นต้นกำเนิด “ตำนานมืด” (The Black Legend) ของ “พระราชินีผู้ชั่วร้าย” จากปากเสียงของผู้เป็นปฏิปักษ์ต่อพระองค์ พระราชินีนาถแคทเธอรีนทรงถูกประณามว่าเป็น “Machiavellian Renaissance prince” ผู้ป้อนความกระหายอำนาจด้วยการอาชญากรรม, การวางยาพิษ และบางทีก็ถึงกับใช้อำนาจเวทมนตร์ “อากริพพา โดบินย์” (Agrippa d'Aubigné) กวีอูเกอโนท์ถึงกับขนานพระนามพระราชินีนาถแคทเธอรีนว่าเป็น “เชี้อโรคจากฟลอเรนซ์” (Florentine plague) ในคริสต์ศตวรรษที่ 19 นักประวัติศาสตร์จูลส์ มิเชลเลท์ (Jules Michelet) บรรยายพระราชินีนาถแคทเธอรีนว่าเป็น “หนอนที่หลุดออกมาจากหลุมศพของอิตาลี”