Dışişleri Bakanı olarak Vance, dış politikaya çatışma yerine müzakere ve silahların azaltılması odağında yaklaştı. Nisan 1980'de Vance, İran'daki Amerikan rehineleri kurtarmak için gizli görev olan Kartal Pençesi Operasyonu'nu protesto etmek için istifa etti. Yerini Edmund Muskie aldı.