Активні бойові дії почалися в 1763 — відразу після закінчення Франко-індіанської війни, північноамериканського театру Семирічної війни 1754–1763 рр., і були спровоковані командувачем британською армією генералом Амхерстом, який був схильний вважати індіанців завойованим народом. У травні 1763 індіанці атакували велику кількість британських фортів і поселень. Вісім з них було спалено, сотні прибулих на нові території англійських колоністів були захоплені в полон або вбиті, інші втекли на схід. До 1764 повстання в основному було придушене, але переговори з індіанськими племенами тривали ще два роки і, зокрема, привели до формальної заборони для англійських колоністів захоплювати землі індіанців на захід від гір Аппалачі. У ході придушення повстання індіанців Північної Америки англійцями було знову застосовано біологічну зброю. Перші випадки роздачі та продажу корінним жителям Америки зараженого одягу і тканин відомі ще в 1730-х роках. Тоді віспа знищила кілька племен. Цим досвідом і вирішив скористатися генерал Джеффрі Амхерст. За його наказом індіанцям в районі форту Пітт (сучасне місто Піттсбург) були видані ковдри, заражені вірусом віспи.