萨姆伯格在大学期间主修电影，并拍摄了几部实验电影，其中包括为的歌曲《猴子大战机器人》（）拍摄的音乐录影带。萨姆伯格在这部录影带中饰演主角“猴子”。2000年，萨姆伯格与两位朋友和组建了，三人一起拍摄制作自己的喜剧影片。2005年，YouTube成立后，三人的影片在网络上得以迅速传播，成为YouTube上的明星。好莱坞的经纪公司发现三人的才能之后与他们签下发展协议。萨姆伯格在同年成为《周六夜现场》节目的客座演员。而他在自己创办的喜剧网站TheLonelyIsland.com上主演的喜剧小品在一定程度上是促使他与经纪公司签约并最终进入《周六夜现场》节目组的重要因素。萨姆伯格加入《周六夜现场》之后仍然是寂寞孤岛乐队的成员之一，三人于2005年开始为节目撰写剧本。2009年，乐队发行了第一张专辑《》。萨姆伯格之后在众多戏剧电影、商业广告、音乐录影带中出镜，并主持了包括2009年MTV電影大獎等在内的一系列活动。2012年，萨姆伯格在哈佛大学的毕业纪念日（）上进行演讲。2012年9月，他主演了BBC第三台的喜剧《》，在其中饰演戴尔·艾希布里克（）一角。萨姆伯格还曾与亞當·山德勒两次合作，出演了电影《爸爸的好儿子》（2012年）和《精灵旅社》（2012年）。2013年，萨姆伯格制作了一部情景喜剧《神烦警察》并在其中担任主演。这部喜剧于2013年9月17日开始在福克斯广播公司播出。2014年初，这部喜剧获得第71屆金球獎“最佳音乐或喜剧类电视剧”，萨姆伯格也凭借在剧中的表现获得“最佳音乐或喜剧类电视剧男主角”。