Der Siebenjährige Krieg sowie der Unabhängigkeitskrieg zwölf Jahre danach brachte die Stämme an und jenseits der Frontier in existenzielle Bedrängnis. Dem Pontiac-Aufstand ab 1763 schlossen sich Stämme vom Gebiet der Großen Seen bis hinunter in die Region Kentucky und Tennessee an. Obwohl er koloniale Milizen und reguläre Einheiten stark in Bedrängnis brachte, scheiterte er letztendlich. Der Amerikanische Unabhängigkeitskrieg markierte schließlich das Ende indianischer Eigenständigkeit in der Region zwischen Großen Seen und Appalachen. Die Irokesen-Konföderation spaltete sich auf in einen neutralen Teil, eine Mehrheit, die auf Seiten der Briten kämpfte, und eine Minderheit, die auf Seiten der USA in den Krieg zog. Im Nordwestgebiet mündete der Unabhängigkeitskrieg in eine Serie von Indianerkriegen, die zeitweilig zwar Erfolge für die involvierten Stämme brachten, ein weiteres Vorrücken der Besiedlungsgrenze jedoch nicht dauerhaft verhindern konnte.