V roce 1805 tváří v tvář hrozbě Napoleonovy invaze do Anglie byl povolán, aby se postavil do čela britského válečného loďstva. 21. října 1805 v bitvě u Trafalgaru francouzsko-španělské loďstvo zničil, sám byl však v bitvě smrtelně zraněn. Osudný výstřel vyšel odněkud z lanoví francouzské lodě. Zasáhl Nelsona asi ve 13:15 hodin, právě když byl na velitelské palubě s kapitánem Thomasem Hardym. Kulka zasáhla epoletu na Nelsonově levém rameni a prošla do páteře. Nelson upadl na obličej na palubu, která byla ještě potřísněna krví jeho tajemníka. Těžce zraněný viceadmirál byl přenesen do kajuty v podpalubí. Svým kapesníkem si zakryl obličej a hodnostní označení, aby ho posádka nepoznala. Před svou smrtí se ještě dozvěděl, že bitva skončila vítězstvím jeho flotily. Těsně předtím, než v 16:30 hodin zemřel, pronesl slavná slova: "Polib mě, Hardy."