L'assedio e la presa di Roma da parte dei Visigoti di Alarico (408-410) avvenne durante il suo pontificato. Si trattò di un tragico avvenimento che derivava le sue profonde motivazioni dalla debolezza dell'impero, difeso ormai solo da saltuari e non coordinati interventi personali da parte di generali più o meno valorosi e retto da imperatori come Onorio che, dal suo rifugio ravennate, non si mostrò mai all'altezza della situazione ma anzi scaricò pavidamente la responsabilità della salvezza dello Stato sui senatori di Roma, che non potevano che offrire il pagamento di un inutile tributo. Quando, durante il primo assedio, il capo dei barbari aveva dichiarato che si sarebbe ritirato solamente a condizione che i romani gli avessero accordato una pace favorevole, un gruppo di senatori si recò da Onorio a Ravenna per tentare, se possibile, di negoziare la pace tra lui e i Visigoti. Anche papa Innocenzo si unì a questa ambasceria. Ma tutti i suoi tentativi di favorire la pace furono vani. I barbari ripresero allora l'assedio, e il 24 agosto del 410 penetrarono in Roma. Secondo Zosimo, i danni prodotti dalla peste e dalla carestia furono così tremendi, e l'aiuto divino sembrava così distante, che venne concesso il tacito assenso papale ad eseguire la tradizionale processione di senatori al Campidoglio proposta dal pagano Gabinio Barbaro Pompeiano.