В 1831 году вместе с братом Юзефом принял деятельное участие в ноябрьском восстании на территории Литвы. 18 марта 1831 года он был избран руководителем повстанческого правительства, спустя несколько дней, вступил в командование местными вооруженными отрядами, позже — объединённым отрядом повстанцев Литвы. Для целей восстания Кароль выделил значительную часть своего состояния. Император Николай I пообещал амнистию тем, кто покинет ряды восставших и своё расположение тем, кто будет поддерживать российский престол. В ответ на это Кароль Залуский публично сжёг манифесты императора на рынке в Упите.