En 1933, il entra dans les services gouvernementaux, travaillant dans plusieurs secteurs comme avocat lié au New Deal du président Franklin Delano Roosevelt, en commençant par l'Administration d'ajustement agricole. Hiss travailla également pour le comité Nye qui examinait et documentait la réalisation de bénéfices excessifs par des entrepreneurs militaires pendant la Première Guerre mondiale. Il travailla brièvement au Département de la Justice. En 1936, il intègre le Département d'État où il occupe un poste sous la direction de Cordell Hull. Il devient l'assistant du chef du département Extrême-Orient. En 1944, il est nommé directeur du bureau des missions politiques spéciales puis, en août-, il est secrétaire exécutif de la Conférence de Dumbarton Oaks destinée à mettre sur pied la future organisation des Nations unies. En , en tant que membre de la délégation américaine conduite par Edward R. Stettinius, Jr, Hiss prend activement part aux préparatifs de la Conférence de Yalta. Il a déclaré dans ses Mémoires avoir écrit le Conseil de Tutelle des Nations Unies en négociation avec Winston Churchill.