Il progetto originario del palazzo si deve ad Antonio da Sangallo il Giovane, per incarico del cardinale Alessandro Farnese (futuro papa Paolo III), che tra il 1495 e il 1512 aveva acquistato il palazzo Ferriz e altri edifici che sorgevano nell'area. I lavori, iniziati nel 1514, si interruppero per il sacco di Roma nel 1527 e furono ripresi nel 1541, dopo l'ascesa al papato del cardinal Farnese, con modifiche al progetto originario e ad opera dello stesso Sangallo. In particolare venne creata la piazza antistante.