Károly gyorsan beavatkozott, csapatai 1527-ben elfoglalták és teljesen kirabolták Rómát. (A „sacco di Roma” hatására a liga nem átallt az Oszmán Birodalommal szövetségre lépni, amely akkor épp Magyarországon harcolt Károly öccse, I. Ferdinánd osztrák főherceg ellen.) Ferenc, aki csak ebben az évben tudta megszerezni Anglia támogatását, Nápoly ostromára dobott át csapatokat genovai hajókon, ám az olasz város flottája hamarosan elárulta, seregeit járvány tizedelte, szárazföldi erősítését pedig megállították. Ferenc ilyen körülmények között belátta, hogy Itáliát nem szerezheti vissza, és béketárgyalásokba kezdett. 1529. augusztus 5-én köttetett meg részben a madridi egyezség mintájára cambrai-i béke, vagy a „Hölgyek békéje” ("Paix des Dames"; ugyanis Ferencet anyja, Savoyai Lujza hercegnő, Károlyt pedig nagynénje, Habsburg Margit savoyai hercegné, Németalföld kormányzója képviselte). Ebben a francia király lemondott Flandriáról és Artois-ról, illetve az 1521-ben elveszett Tournai-ról, de megtarthatta Burgundiát, és a két évvel azelőtt, Róma kifosztásakor meghalt III. Bourbon Károlynak adandó megalázó jóvátétellel sem tartozott a továbbiakban. Az egyezség rendelkezett a dauphin és öccse kiszabadításáról is kétmillió arany écu (escudo) váltságdíj fejében. A hercegek 1530-ban tértek haza; ugyanekkor VII. Kelemen Bolognában kibékült V. Károllyal, akit császárrá koronázott, Ferenc pedig feleségül vette Habsburg Eleonórát.