Mesolongi wurde vermutlich im frühen 16. Jahrhundert gegründet und erlangte vor allem während der Griechischen Revolution in den 1820er Jahren Berühmtheit. Die Stadt gilt bis heute als Symbol des griechischen Widerstands gegen das Osmanische Reich. Seit 1937 darf Mesolongi laut einer Verfügung des griechischen Königs Georgios II. aufgrund der historischen Bedeutung den Ehrentitel "Iera Poli" (Ιερά Πόλη ‚Heilige Stadt‘) führen.