Selv før kjøpet planla Jefferson ekspedisjoner for å undersøke og kartlegge landområdene. Han ansatte Lewis og Clark for «å utforske elven Missouri og dens hovedstrøm, og ved dens løp og kommunikasjon med vannene til Stillehavet; om det er Columbia, Oregon, Colorado eller hvilken som helst annen elv som kan tilby den mest direkte og anvendelige kommunikasjonen tvers over kontinentet med den hensikt å drive handel.» Jefferson instruerte også ekspedisjonen til å studere regionens innfødte stammer (inkludert deres moral, språk og kultur), vær, jord, elver, kommersiell handel, dyr- og planteliv.