לאחר טבח ליל ברתולומאוס הקדוש ב-1572, מאורע שבו נטבחו אלפי הוגנוטים (פרוטסטנטים צרפתיים), הביע פרנסואה את אי שביעות רצונו ממדיניות בית המלוכה. כאשר אחיו אנרי, דוכס אנז'ו הטיל מצור על עיר הנמל לה רושל (שבמערב צרפת) שהייתה מעוז ההוגנוטים, הביע פרנסואה את התנגדותו לפעולה זו, וקשר קשרי ידידות עם אנרי, מלך נווארה (אנרי הרביעי, מלך צרפת לעתיד) שהיה מנהיגם.