El 8 de noviembre de 2016, se convirtió en el nuevo técnico del Inter de Milán. En su debut en el banquillo "nerazzurri", consiguió un empate a dos frente al Milan. En su segundo partido, perdió contra el Hapoel Be'er Sheva, siendo eliminado en la fase de grupos de la Europa League. Sin embargo, a continuación encadenó 7 victorias consecutivas que permitieron al equipo lombardo situarse en 4º puesto al inicio de la segunda vuelta de la Serie A. En la Copa de Italia, el Inter fue eliminado por la Lazio, el anterior equipo de Pioli, en cuartos de final. En la Serie A, tras haber remontado de la 9ª a la 4ª posición al sumar 37 puntos en 16 partidos; el conjunto interista entró en barrena y sólo obtuvo 2 puntos en 7 encuentros, cayendo a la 7ª plaza. Finalmente, fue destituido el 9 de mayo de 2017, a causa de esta mala racha de resultados.