À la suite de la sécession de la Virginie, Wickham prend sa compagnie, les Hanover Dragoons, pour servir dans l'armée des États confédérés. Après avoir participé à la première bataille de Bull Run, Wickham est nommé par le gouverneur John Letcher en tant lieutenant colonel du 4th Virginia Cavalry en . Le , il subit une grave blessure à la suite d'un coup de sabre lors d'une charge de cavalerie à la bataille de Williamsburg. Avec cette blessure, il est capturé, mais rapidement libéré sur parole. En , il est promu colonel du 4th Virginia Cavalry. Lors de la bataille de Sharpsburg, il est de nouveau blessé, cette fois dans le cou par un éclat d'obus. Récupérant, il participe aux batailles de Chancellorsville, Brandy Station et Gettysburg.