Britannian ja Yhdysvaltojen välisen vuoden 1812 sodan syttyessä Buffalon asukasluku oli noin 1 500. Buffalosta tuli yhdysvaltalaisten päätukikohta Niagaran vastaisella rintamalla. Britit polttivat paikan vuonna 1813. Erien kanavan avautuminen vuonna 1825 johti Buffalon nopeaan kasvuun. Vuonna 1832 sen asukasluku oli jo 10 000. Liikenne Buffalon ja Eriejärven kautta osoittautui erityisen tärkeäksi Yhdysvaltojen sisällissodan puhjettua ja maan länsiosien kasvaessa. Buffalo oli myös osa niin sanottua maanalaista rautatietä, jota etelästä pakenevat orjat käyttivät heidän muuttaessaan Kanadaan.