Am ersten Tag des Zweiten Weltkriegs zum Air Commodore befördert, war Slessor als "Director of Plans" für die Planungen zu der nicht realisierten Operation Pike, der Bombardierung der sowjetischen Ölfelder im Kaukasus aufgrund des Hitler-Stalin-Paktes, zuständig. Im Frühjahr 1941 nahm er an den ABC-1-Gesprächen mit US-amerikanischen Militärs teil. Im Mai 1941 übernahm er als temporärer Air Vice Marshal den Befehl über die No. 5 Bomber Group. Im April 1942 wurde er zum "Assistant Chief of the Air Staff" ernannt und nahm als solcher an der Casablanca-Konferenz im Januar 1943 teil, auf der die Combined Bomber Offensive gegen das Deutsche Reich beschlossen wurde. Im Februar 1943, auf dem Höhepunkt der Atlantikschlacht, wurde Slessor zum Oberbefehlshaber des Coastal Command ernannt. Im Juni 1943 wurde er als Knight Commander des Order of the Bath (KCB) geadelt. Im Januar 1944 wurde er in den Mittelmeerraum versetzt, wo er Stellvertreter Ira C. Eakers als Oberbefehlshaber der "Mediterranean Allied Air Forces" und zugleich Commander-in-Chief der britischen Luftwaffeneinheiten in diesem Raum wurde. Im April 1945 wurde er zum "Air Member for Personnel" ernannt. Sein bis dahin temporärer Rang als Air Marshal wurde im Juni 1945 bestätigt.