Obserwatorium zostało założone w 1839 roku. W latach 1847-1852 w obserwatorium pracował pionier fotografii John Adams Whipple oraz astronom William Cranch Bond (dyrektor obserwatorium), którzy wspólnie użyli teleskopu Harvard’s Great Refractor do tworzenia obrazów Księżyca. Teleskop ten był w owym czasie największym przyrządem astronomicznym tego typu na świecie, a zdjęcia Księżyca przez niego wykonane otrzymały w 1851 roku nagrodę za wysoką jakość techniczną na Wystawie Światowej w Crystal Palace w Londynie. W nocy z 16 na 17 lipca 1850 roku w obserwatorium otrzymano pierwsze w historii zdjęcie gwiazdy. Był to dagerotyp gwiazdy Wega.