Cambridgen kaupunki perustettiin hallinnollisesti vuonna 1846 kolmesta eri kylästä, Old Cambridge, Cambridgeport ja East Cambridge. Vuonna 1793 oltiin puolestaan avattu West Boston Bridge eli nykyinen Longfellow Bridge -silta, joka yhdisti nyt ensimmäistä kertaa Cambridgen suoraan Bostoniin Charlesjoen toisella puolella. Irlannin suuren nälänhädän alettua vuonna 1845 Cambridgeen ja viereiseen Bostoniin saapui suuria määriä irlantilaisia siirtolaisia, joita asettui etenkin East Cambridgen alueelle. Heitä seurasivat myöhemmin siirtolaiset Italiasta, Puolasta ja Portugalista. North Cambridgen ja Cambridgeportin alueelle asettui puolestaan kanadanranskalaisia ja venäjänjuutalaisia siirtolaisia. Afroamerikkalaisia oli ollut kaupungissa pian kaupungin perustamisen jälkeen ja 1800-luvulla heitä muutti opiskelijoiksi kaupungin oppilaitoksiin. Bostonissa perustettu Massachusetts Institute of Technology eli MIT muutettiin Cambridgeen vuonna 1916.