Po převratu 27. března 1941 ho král jmenoval premiérem země a opětovně i vrchním velitelem ozbrojených sil. Byl ostře proti případnému spojenectví s fašistickými zeměmi a dokonce pohrozil králi Petru II., že pokud vláda spojenectví přijme, nařídí letectvu aby bombardovalo královský palác. I přesto, že předchozí vláda podepsala ve Vídni s Německem dohodu a nová vláda Dušana Simoviće vzkázala, že ji bude akceptovat, byla Jugoslávie na začátku dubna 1941 Německem, Bulharskem a Maďarskem nakonec napadena. Během tzv. dubnové války nebylo jugoslávské vojsko schopné invazní síly zastavit, či alespoň zpomalit. Navíc se v armádě zhroutila komunikace; Simović vydával rozkazy neexistujícím jednotkám a ani neměl informace o tom, kam se momentálně posouvá fronta. Poslední zasedání vlády, kterého se Simović účastnil, se konalo 13. dubna 1941 v Nikšići, téhož dne pak vláda opustila zemi. Novým vrchním velitelem vojsk se stal na Simovićův návrh Danilo Kalafatović, který byl rovněž pověřen vyjednáváním s Německem o případném příměří, které mělo být ustanoveno podle francouzského vzoru.