東洋汽船設立後の浅野総一郎は体調があまりよくなかったにも関わらず、ただちに渡米してサザン・パシフィック鉄道社長立会いの下、およびオリエンタル・アンド・オクシデンタル社（Oriental and Occidental）との提携を申し入れる。交渉は難航したものの、ついにサンフランシスコと香港間の航路を、パシフィック・メイルおよびオリエンタル・アンド・オクシデンタルの船舶6隻、東洋汽船の船舶3隻で共同運航するという形で設立する。浅野総一郎は次にイギリスに渡り、1897年（明治30年）にサー・ジェームズ・レイング社（Sir James Laing &amp; Sons Co.）とでサンフランシスコ航路用船舶3隻の建造契約を取り付ける。これが日本丸級貨客船（「日本丸」、「香港丸」、「亜米利加丸」）である。日本丸級貨客船は1898年（明治31年）11月から1899年（明治32年）1月にかけて相次いで日本に回航され、第一船の日本丸は明治31年12月15日に香港を出帆し、廈門市、上海、長崎、神戸、横浜およびホノルルを経由し、明治32年1月14日にサンフランシスコに到着、サンフランシスコ航路の第一歩を記した。もっとも、初期の経営はノウハウが未成熟だった事もあってパシフィック・メイル社に全面委託していたが、それがために日本人船客の不興を買う事もしばしばであった。一例としては、アメリカ向け航海での食堂メニューが「ホームワード」とされ、日本および香港向け航海でのメニューが「アウトワード」とされていた。また、サンフランシスコ航路に関わる当時の情勢として、ハワイ併合とそれに伴う移民や貨物の輸送制限がホノルルとサンフランシスコ間の航海で適用されたが、これらの負の要素にもかかわらず業績は上向きに推移した。当時、サンフランシスコ航路を利用した船客の中には、孫文 や野口英世 といった顔も見られた。1900年（明治33年）には、日本丸級貨客船3隻の予備としてイギリスから2隻の中型貨客船、「ロヒラ」と「ロセッタ」を購入し、それぞれ「ろひら丸」と「ろせった丸」と命名。両船ともサンフランシスコ航路には投入されなかったが、「ろせった丸」は1901年（明治34年）12月5日から始まった香港・マニラ航路に就航した。日露戦争では在籍船全てが軍に徴傭され、日本丸級貨客船は仮装巡洋艦として、「ろひら丸」と「ろせった丸」は病院船として軍務に服した。