All'inizio del Cinquecento alcuni straordinari maestri seppero raccogliere le inquietudini della nuova epoca trasfigurandole in opere di grande respiro monumentale e altissimi valori formali: Leonardo da Vinci, Michelangelo, Raffaello e il duetto Giorgione-Tiziano, tutti veri maestri universali, rinnovarono il modo di rappresentare la figura umana, il movimento e il sentimento a un livello tale da segnare un punto di non-ritorno che divenne il modello imprescindibile di riferimento per tutta l'arte europea, spiazzando la maggior parte dei vecchi maestri allora attivi. Chi non seppe rinnovarsi fu allontanato dai grandi centri, accontentandosi forzatamente di un'attività nei meno esigenti centri di provincia. Eventi tragici come il Sacco del 1527 portano alla dispersione degli artisti, garantendo però una nuova fioritura periferica. Di lì a poco un nuovo stile, nato da un'interpretazione estrema della Maniera moderna, conquistò l'Italia e l'Europa: il manierismo.