Ab 1861 war Manderson als Oberleutnant Mitglied des 19. Freiwilligenregimentes in Ohio. Nach der Schlacht von Shiloh, bei der er die Führung des Regiments übernommen hatte, wurde er zum Major und nach der Schlacht am Stones River schließlich zum Oberst befördert. Im Februar 1865 wurde ihm der Brevet-Rang des Brigadegenerals verliehen. Zwei Monate später beendete er seine militärische Laufbahn aufgrund von Kriegsverletzungen. Zurück in Omaha heiratete er Rebecca S. Brown, die Tochter des anerkannten Juristen James D. Brown und führte seinen Beruf als Anwalt fort. In einem Rennen um einen Sitz im Kongress musste sich Charles Manderson 1866 mit einer Stimme geschlagen geben.