Osmanská říše dobyla zdejší kraj v roce 1364 a místní pevnosti byly následně pobořeny na příkaz paši Laly Şahina. Přes snahy město islamizovat, zůstalo obyvatelstvo pravoslavné a vesměs bulharské. Jako jeden z důvodů se uvádí, že se město stalo v 15. století útočištěm bulharských uprchlíků z Albánie a Epiru. Místní křesťané se stali terčem muslimských zbojníků, kteří město v roce 1794 vypálili. Bulharské obrození začalo přinášet výsledky v roce 1847, kdy byl postaven kostel archandělů Michaela a Gabriela a při něm zřízena škola. V roce 1853 byla založena dívčí škola a zároveň jedna z prvních smíšených škol na území dnešního Bulharska. V roce 1869 zde Vasil Levski založil bulharský revoluční výbor, který pracoval až do roku 1876, kdy se město přidalo k Dubnovému povstání. Nicméně po týdenním odporu město padlo a turecká armáda zde zmasakrovala přes 300 obyvatel (dětí, žen a starců), kteří se ukryli ve zdejším kostele. Město bylo následně vypáleno a ohni podlehlo 350 domů; ze dvou tisíc původních obyvatel jich zde zůstalo 150. Peruštica byla osvobozena za rusko-turecké války 3. ledna 1878 a stala se součástí Východní Rumélie a později Bulharska.