Vuoden 2006 MM-kisoissa Del Piero ei ollut avausottelussa Ghanaa vastaan kentällä. Yhdysvaltoja vastaan hän tuli vaihdosta kentälle, kun 54 minuuttia oli pelattu. Joukkueen kolmannessa ottelussa Tšekkiä vastaan Del Piero oli koko ottelun ajan vaihtopenkillä. Ensimmäisen kerran aloituskokoonpanossa hän oli neljännesvälierässä Australiaa vastaan 26. kesäkuuta. Puolivälierässä Ukrainaa vastaan Del Piero istui vaihtopenkillä. Turnauksen välierässä Saksaa vastaan Italia joutui jatkoajalle. Kun 104 minuuttia ottelusta oltiin pelattu, Del Piero otettiin vaihdosta sisään. Ensin Fabio Grosso vei Italian 1–0-johtoon 119:nnella minuutilla ja Del Piero teki vielä 2–0-maalin jatkoajan lisäajalla. Loppuottelu Ranskaa vastaan venyi rangaistuspotkukisaan asti. 86:nnella minuutilla kentälle tullut Del Piero teki yhden Italian viidestä maalista.