У доба антике ова област је била постала значајна после освајања од стране античке Македоније. У каснијим епохама долази владавина Римљана, затим Византинаца и на крају Османлија. Иако су месни Грци били веома активни током Грчког устанка 1821. г, ово подручје поново постало део савремене Грчке тек 1881. г. 1947. године префектура Трикала је успостављена у данас непромењеним границама. некадашња префектура, а данас округ, је протеклих деценија била осавремењена.