Syrien modsatte sig oprettelsen af staten Israel i Palæstinamandatet og har anerkendt Staten Palæstina men ikke Israel (og i modsætning til Israels to andre større arabiske nabolande, Egypten og Jordan, har Syrien ingen fredsaftale med Israel). Sammen med andre arabiske lande og grupperinger har Syrien udkæmpet fire større krige med Israel: Den arabisk-israelske krig 1948, seksdageskrigen, Yom Kippur-krigen og Libanon-krigen 1982 (en del af Den libanesiske borgerkrig), desuden udmattelseskrigen og flere andre træfninger. Disse krige har i hovedsagen været militære nederlag, og den arabisk-israelske konflikt er langt fra løst. Som et resultat af an-nakba, "Katastrofen" i 1948, bor der i dag ca. 500.000 palæstinensiske flygtninge i Syrien, som Israel har nægtet retten til at vende tilbage. Mellem 10.000 og 25.000 syriske jøder flygtede også fra Syrien til Israel. Siden seksdageskrigen i 1967 har Israel også okkuperet Golanhøjderne, som af det internationale samfund er blevet regnet som en del af Syrien.