Plusieurs désaccords finissent néanmoins par naître entre l'Empereur et son archichancelier. Opposé à la conquête de l'Espagne, il est tenu à l'écart des décisions concernant les opérations militaires menées sur la péninsule ibérique, mais doit cependant les défendre à la tribune du Sénat en en accusant l'Angleterre de vouloir détruire les intérêts communs de l'Espagne et de la France : En 1809, alors que Napoléon est en Autriche à la tête de son armée, Cambacérès ne peut s'opposer à l'initiative de Joseph Fouché de mobiliser les troupes de gardes nationaux des départements du Nord, de Belgique et de Hollande pour contrer l'expédition anglaise de Walcheren, contre l'avis de l'Empereur. Celui-ci s'en prend vivement à Cambacérès, lui reprochant de ne pas avoir fait usage des pouvoirs qu'il lui a confiés. Dans les mois qui suivent, les conseils de l'archichancelier semblent de moins en moins écoutés. Alors que Napoléon lui fait part de son intention de divorcer de l'Impératrice Joséphine pour donner un héritier au trône, Cambacérès le contredit et défend l'Impératrice face à l'Empereur et au clan de la famille Bonaparte. Il doit pourtant s'y résoudre et c'est à lui qu'incombe la rédaction du sénatus-consulte qui officialise le divorce le . C'est lui qui est chargé de négocier la dissolution du mariage devant l'officialité de Paris. Dans les mois qui suivent, alors que la plupart des conseillers de Napoléon souhaitent un mariage avec une princesse autrichienne, Cambacérès continue de défendre l'idée d'un mariage avec une princesse russe. Le mariage autrichien l'emporte et l'Empereur épouse Marie-Louise d'Autriche. Le mariage civil est prononcé par l'archichancelier et le secrétaire d'État Hugues-Bernard Maret le dans la grande galerie des Tuileries, en présence de la famille impériale et de la Cour.