Nos séculos seguintes, o negócio das peles trouxe milhares de europeus às Grandes Planícies, caçadores de peles franceses, espanhóis, britânicos, russos e dos jovens Estados Unidos percorreram parte da região. Com a compra da Luisiana em 1803 e a subsequente Expedição de Lewis e Clark em 1804, as Grandes Planícies tornaram-se mais acessíveis. Um centro importante de venda de peles foi instalado em Fort Lisa à beira do rio Missouri no Nebraska, tendo estas primeiras implantações aberto a porta para uma vasta expansão para o oeste, com povoações em breve cobrindo a totalidade das Grandes Planícies.