Jeho působení v prezidentské funkci započalo 22. listopadu 1963 na palubě Air Force One směřujícího z Dallasu do Washingtonu, D.C., kde složil prezidentskou přísahu a nastoupil tak na místo po zavražděném Johnu F. Kennedym. V roce 1964 jako kandidát Demokratické strany v prezidentských volbách porazil republikánského kandidáta Barryho Goldwatera.