Iónie prosperovala i pod byzantskou nadvládou, v 6. století prožívá největší rozmach město Filadelfia, které mělo přezdívku "Neai Athenai" (Nové Atény), udrželo se zde i pohanské náboženství, které však v následujících letech zcela vymizelo. Iónie si udržela svou vyspělou kulturu, právě v Efesu kontinuálně existovaly antické umělecké dílny, ačkoli později se význam některých míst snížil, nejvyspělejším městem byla Filadelfie a také Thyatira, udržela se i Smyrna, Sardy, Efesos a Priéné, tehdy známá jako Sampson. Poté, co roku 1204 rozvrátili křižáci Byzantskou říši, patřila Iónie řeckému Nikájskému císařství, které v roce 1261 po dobytí Konstantinopole obnovilo Byzanc. Ještě před nastolením nikájské moci však Iónii vládl místní magnát Savvas Asidinos z města Sampson. Z Iónie, konkrétně z města Filadelfia, pocházel byzantský císařský rod Angelovců. Ve 14. století oblast ovládli Turci, kteří zde svou moc prosadili definitivně po dobytí Konstantinopole v roce 1453.