Његов нећак, Ђан Галеацо, умро је под сумњивим околностима 1495. године, тако да је Лудовико Сфорца званично постао милански кнез, 22. октобра исте године. Али, од тада, срећа га је напустила. Умрла му је жена 3. јануара 1947. након тешког порођаја. Лудовико се надао да ће брачном понудом успети да увуче цара Максимилијана I у италијанску политику и да ће тако моћи да манипулише између две стране, па је на тај начин био одговоран за почетак Првог италијанског рата. На самом почетку сукоба, Лудовико је успео да порази Французе у бици код Форнове. За ту битку је, за израду оружја, потрошено 80 тона бронзе, која је првобитно била намењена за његов коњанички кип који је Леонардо требало да направи. Међутим, смрт Шарла VIII није ублажила његове проблеме, јер је и нови француски краљ, Луј XII, поновио своја наследна права на Миланско Војводство, јер му је баба по оцу била Валентина Висконти, кћер Ђангалеаца Висконтија, првог миланског кнеза. Због свега тога је Лудовико абдицирао 1498, јер ниједна италијанска држава није хтела да му помогне, тако да је то постао парадокс, да је управо он, који је пре четири године позвао Французе у Италију, сада истеран од стране Француза. Лудовико је успео да побегне француској војсци 1499, али је у међувремену француска војска ушла у Милано.