14 июля 2012 года на командной тренировке в Лас-Вегасе Ирвинг получил перелом кисти правой руки, ему была сделана операция. Он успел восстановиться к началу своего второго сезона в НБА, однако в одной из игр начала сезона против «Даллас Маверикс» Ирвинг получил ещё одну травму, повредив указательный палец. Из-за этой травмы он был вынужден пропустить три недели. После возвращения в декабре 2012 года Кайри сломал челюсть в игре с «Милуоки Бакс». На следующую игру против «Нью-Йорк Никс» он вышел в чёрной защитной маске и установил личный рекорд результативности, набрав 41 очко. Этот результат также сделал его самым молодым баскетболистом в истории НБА, который преодолевал отметку в 40 очков на «Мэдисон-сквер-гарден». Предыдущий рекорд установил Майкл Джордан в 1985 году. В феврале 2013 года Ирвинг принял участие в своём первом матче всех звёзд НБА. Играя за команду Восточной конференции он набрал 15 очков, сделал 4 передачи и 3 подбора. Кроме того, Кайри вновь принял участие в матче новичков НБА, где набрал 32 очка за команду Шака. Также Ирвинг выиграл конкурс трёхочковых бросков. Свой второй сезон в НБА Ирвинг завершил с показателями 22,5 очка, 5,9 передач, 3,7 подборов и 1,5 перехвата в среднем за игру.