Изабела Кастиљска умрла је 1504. године. Њен муж Фердинанд покушао је одржати своју власт у Кастиљи. Кастиљски Кортес је крунисао Изабелину ћерку Хуану за краљицу Кастиље. Њен супруг, Филип I, припадао је династији Хабзбург као син Максимилијана I и Марије Бургундијске. Године 1506. Филип је проглашен краљем уместо Хуане која је била ментално болесна. Умро је исте године под непознатим околностима, највероватније од тровања које је наредио Фердинанд. Филипов син Карло имао је само шест година те је Кортес, иако нерадо, морао доделити регентску власт Фердинанду. Шпанија је сада била уједињена као персонална унија под Фердинандом Арагонским. Фердинанд је водио агресивну политику. Започео је шпанско освајање Наваре. Умешао се и у Италијанске ратове покушавајући да прошири шпански утицај на Апенинском полуострву. У Рату камбрејске лиге прикључио се светој лиги формираној за борбу против француске експанзије. Француска је 1516. године потписала примирје и повукла се из Милана. Шпанска контрола призната је и у северној Навари. Фердинанд је умро исте године. На шпански престо попео се син Филипа и Хуане, Карло I од Шпаније. Његово наследство обухватало је све шпанске поседе у новом свету и око Медитерана. Сем тога, наследио је и Холандију и Франш-Конте, али и Хабзбуршке територије у Немачкој (1519). Хуана, Карлова мајка, остала је почасна краљица Кастиље све до смрти 1555. године. Карло је сада био најмоћнији хришћански владар. Франсоа I Француски нашао се окружен хабзбуршким територијама. Године 1521. напао је шпанске поседе у Италији и Навари покренувши тако нов рат. Француска је доживела поразе у биткама код Бикоке, Павије и Ландријана те је Франсоа морао прихватити пораз.