Dopo il 1870, l'anno in cui Roma fu annessa all'Italia, l'edificio divenne una caserma dei bersaglieri, prima denominata "Caserma Serristori" e dopo il 1904 "Caserma Luciano Manara", prendendo il nome dall'eroe della Repubblica Romana del 1849. Dal 1920 il palazzo venne usato come civile abitazione. Nel 1927, l'edificio che ospitava la "Scuola Pontificia Pio IX", fondata dal Papa omonimo (r. 1846-1878) nel 1859, ubicata in Piazza Pia (all'ingresso di Borgo nei pressi del Tevere) e diretta dall'istituto religioso dei Fratelli di Nostra Signora della Misericordia, dovette essere abbattuto a causa dell'allargamento della piazza stessa. Due anni più tardi, in seguito ai Patti Lateranensi la Santa Sede riebbe la proprietà di Palazzo Serristori, e la scuola fu trasferita lì, con l'aiuto finanziario di Papa Pio XI e del comune di Roma. Il palazzo venne modificato dall'architetto Alberto Calza Bini per adeguarlo alla nuova funzione. Anche oggi la Scuola Pontificia Pio IX rimane una delle più importanti della città, ospitando circa un migliaio di studenti, divisi tra scuola primaria e secondaria, Liceo Classico e Scientifico. Dalla scuola dipendono anche la società sportiva "Fortitudo 1908", uno dei sodalizi romani più ricchi di tradizione, la cui sezione calcio (i cui membri erano soprannominati "i leoni di Borgo") si fuse con altre due squadre locali per fondare nel 1927 la , e la "Filodrammatica Roma", una compagnia amatoriale che ha annoverato fra i suoi membri alcuni tra i migliori attori italiani del XX secolo, come Renato Rascel, Amedeo Nazzari e Andreina Pagnani.