A principios de 1856 Costa Rica se vio obligada a afrontar la guerra conocida como la "Campaña Nacional de 1856-1857" para expulsar a William Walker del territorio centroamericano. En la primera fase de la contienda, en la que Mora acompañó a las tropas personalmente (delegó el gobierno al vicepresidente Francisco María Oreamuno), el ejército costarricense salió victorioso en las batallas de Santa Rosa, la de Sardinal y en la batalla de Rivas. Pero en los días siguiente surgió la peste del cólera, que comenzó a hacer estragos en las filas del ejército, que por decisión de Mora abandonó el territorio de Nicaragua y regresó a Costa Rica. Después la enfermedad se extendió por gran parte del país y mató a 10000 personas, casi la décima parte de la población costarricense de esa época.