Kalifornian kultaryntäys vuonna 1849 toi alueelle suuria määriä uusia siirtolaisia. Monet alueen tiloista pilkottiin ja myytiin uusille asukkaille. Santa Anassa maata osti vuonna 1869 William H. Spurgeon, joka laati myös kaupunkisuunnitelman. Kaupunki alkoi kasvaa nopeasti ja siitä kehkeytyi laakson taloudellinen keskus. Rautatie saapui vuonna 1877 ja hallinnollisesti Santa Anasta tehtiin kaupunki vuonna 1886. Vuonna 1889 osasta Los Angelesin piirikuntaa irrotettiin Orangen piirikunta ja Santa Anasta tehtiin uuden piirikunnan hallinnollinen keskus. Vuonna 1900 kaupungin asukasluku oli noin 49 000 ja se kasvoi edelleen huomattavasti toisen maailmansodan aikana. Vuonna 1950 sen asukasluku oli jo 210 000. Kasvuun vaikuttivat läheiset sotilastukikohdat, sekä moottoriteiden rakentaminen. Kasvu toi mukanaan myös omia ongelmiaan, kuten rikollisuuden lisääntyminen ja keskustan rappioituminen. Molempien ongelmien ratkaisemiseksi aloitettiin useita eri hankkeita 1980- ja 1990-luvuilla.