Il papato rinascimentale iniziò il suo declino quando la riforma protestante divise il cristianesimo occidentale in numerose denominazioni, mentre gli stati-nazione (come Francia e Inghilterra) iniziarono ad esercitare vari gradi di controllo sulla Chiesa nei loro territori. Contribuirono anche altri fattori: per esempio, all'inizio degli anni 1520, dopo decenni di spese smodate, la Chiesa romana era sull'orlo della bancarotta; nel 1527, gli eserciti dell'imperatore Carlo V saccheggiarono Roma, causando un crollo demografico nella città, la cui popolazione passò da 55.000 a 10.000 in un solo anno; nel 1533, Enrico VIII d'Inghilterra si separò dalla Chiesa cattolica per poter sposare Anna Bolena, dando inizio alla scisma anglicano. La concomitanza di questi eventi cambiò il volto della Chiesa, allontanandola dai valori umanistici, esemplificati da papi come Leone X e Clemente VII, in favore di quell'ortodossia religiosa che sarebbe diventata sinonimo di controriforma e Santa Inquisizione . Dopo il concilio di Trento del 1545, l'umanesimo un tempo incoraggiato dal papato rinascimentale venne considerato contrario agli insegnamenti della Chiesa.