In dieser Stellung war er auch bei Ausbruch des Ersten Weltkriegs. Mit seinem Regiment nahm Brandenburg an den Kampfhandlungen in Belgien teil und machte die Schlachten an der Marne und bei Ypern mit. Dort wurde er am 2. November 1914 durch einen Schuss in den Knöchelschuss verwundet und am 28. des Monats zum Hauptmann befördert, meldete sich Brandenburg nach mehrmonatigem Lazarettaufenthalt am 1. November 1915 zur Fliegertruppe und ließ sich zunächst als Beobachter, später zum Flugzeugführer ausbilden. Ab Juni 1916 in einem Bombergeschwader eingesetzt, erhielt er für seine Leistungen neben beiden Klassen des Eisernen Kreuzes im Januar 1917 das Ritterkreuz des Königlichen Hausordens von Hohenzollern mit Schwertern. Am 5. März 1917 wurde Brandenburg zum Kommodore des neuaufgestellten Kampfgeschwaders 3 der Obersten Heeresleitung (Kagohl 3) ernannt. In dieser Stellung führte er mehrfach Bombenangriffe gegen England durch – den ersten davon am 25. Mai 1917 mit 23 G.IV-Bombern – die dem Verband die Bezeichnung „England-Geschwader“ eintrugen. Eine bemerkenswerte Aktion war dabei ein Angriff mit siebzehn Großflugzeugen auf die englische Hauptstadt London am 13. Juni 1917, bei dem 4400 kg Bomben abgeworfen wurden, die einen Bahnhof, eine Themsebrücke, Docks und Lagerhäuser in Brand setzten. Bei diesem Angriff handelte es sich um einen der ersten deutschen Luftangriffe mittels Flugzeugen auf britisches Territorium überhaupt. Dafür wurde Brandenburg am 14. Juni 1917 im Hauptquartier in Kreuznach die höchste preußische Tapferkeitsauszeichnung, der Orden Pour le Mérite verliehen. Nach der Verleihung stürzte das Flugzeug Brandenburgs auf dem Rückflug zur Front während des Starts ab. Der Flugzeugführer Hans Ulrich von Trotha wurde getötet, Brandenburg selbst überlebte schwer verletzt und verlor das rechte Bein. Nach seiner Genesung übernahm er am 12. November 1917 abermals das Kagohl 3 und führte es bis zum Kriegsende.