Antiokia var den asiatiske handelens mest fornemme sted ved Middelhavet og ble prydet av keiserne med praktfulle byggeverk. Gjennom hyppige jordskjelv samt krig gikk byen etter hvert i forfall. Den persiske kong Khosrau I inntok og ødela byen i 538. Den ble gjeninntatt av kalif Umar ibn al-Khattab i 637, befridd av bysantinerne i 969 og havnet senere under Selevkidriket i 1084 og under korsfarne i 1098. Den ble en hovedstad for den normanniske fyrsten Bohemond I som grunnla fyrstedømmet Antiokia, ble deretter erobret og ødelagt av muslimene i 1268. Til slutt havnet Antiokia i hendene på tyrkerne i 1516 og tilhørte under osmansk tid det tyrkiske vilajetet Aleppo. Da Det osmanske riket falt sammen etter den første verdenskrig kom byen under fransk jurisdiksjon fra 1919 og fram til 1939 da provinsen Hatay ble gitt til Tyrkia. I provinsen ligger fjellet Musa Dagh som er kjent fra Franz Werfels roman "Die vierzig Tage des Musa Dagh" ("De førtito dagene på Musa Dagh", 1933) som handlet om overlevende fra det tyrkiske folkemordet på armenerne.