Nach seiner Aufnahme in die Cosa Nostra und seinem zwischenzeitlichen Aufstieg zu einem Anführer des „Chicago Outfit“ wurde Giancana 1959 zusammen mit anderen Mitgliedern der Organisation von der CIA mit der Ermordung Fidel Castros beauftragt, der im Januar 1959 die Macht auf Kuba übernommen hatte. Giancana selbst soll einmal die CIA und die Mafia als „zwei Seiten derselben Münze“ bezeichnet haben. Im Präsidentschaftswahlkampf 1960 spendete Giancana für Kennedy, der sich als Senator von Massachusetts um die Nominierung durch die Demokratische Partei bemühte. Daraus entstanden Gerüchte, die Mafia habe die Wahl im Bundesstaat Illinois beeinflusst und somit entscheidend zu Kennedys Erfolg beigetragen. Die Historiker Edmund F. Kallina und David Kaiser bezweifeln die Bedeutung von Giancanas Spende, über deren Herkunft Kennedy womöglich gar nichts wusste. Auch wenn Illinois an Kennedys Gegenkandidaten Richard Nixon gegangen wäre, hätte er die Wahl dennoch gewonnen.