In de middeleeuwen maakte het deel uit van het graafschap Vlaanderen en vervolgens van de Bourgondische en Spaanse Nederlanden. In de 16e eeuw was Hondschote bekend om zijn textielindustrie. Vooral saai (lichte, gekeperde wollen stof) werd hier gemaakt en bewerkt. De stad en zijn wevers vormden het zwaartepunt van de calvinistische rebellie die in de jaren 1560 uitbrak in het Westkwartier. Tijdens de Tachtigjarige Oorlog koos Hondschote na de Spaanse Furies (1572) de zijde van de opstandelingen.