ברמה הבינלאומית, ערך בופון את הופעת הבכורה שלו בנבחרת איטליה בשנת 1997. הוא זומן למספר שיא של חמישה טורנירי גביע העולם (1998, 2002, 2006, 2010 ו-2014) והיה שוערהּּ הבכיר של הנבחרת בארבעת האחרונים. במונדיאל 1998, שימש בופון שוער שלישי לג'אנלוקה פליוקה ולפרנצ'סקו טולדו. הוא היה שוערהּּ הראשון של נבחרת איטליה לכל אורך טורניר מונדיאל 2006 בו זכתה נבחרתו, כשהוא שומר על רשת נקייה בחמישה מתוך שבעת משחקיו וסופג שני שערים בלבד. בנוסף יצג בופון את נבחרת איטליה בארבעה טורנירי אליפות אירופה, באולימפיאדת אטלנטה 1996 ובשני טורנירי גביע הקונפדרציות, כשבשנת 2013 הוא מסיים עם נבחרתו במקום השלישי בטורניר. בשנת 2017 פרש מנבחרת איטליה לאחר שלא העפילו למונדיאל 2018.