1940年（昭和15年）7月22日，第二次近卫内阁成立，1940年（昭和15年）9月27日，三国同盟条约被签定。1941年（昭和16年）3月13日，为了庆祝同盟成立一周年访问了德国和意大利，归国途中，松冈在莫斯科签订了日苏中立条约，随即通过西伯利亚铁路回国，奠定了他外交事业的巅峰期。3月29日，他在柏林時和德國外交部長里賓特洛甫會面，里賓特洛甫向他建議進攻英國在東南亞殖民地，松岡回應相關計劃已正在進行，同時里賓特洛甫按希特勒要求沒有告訴松岡德國進攻蘇聯的計劃。为了保证日本的安全，他還曾想建立一个由日本，苏联，德国和意大利构成的同盟以平衡与英美为中心的势力。同时，駐美大使野村吉三郎和国务卿赫尔提出了日美谅解案，这个提案以日本陆军逐渐撤离中国大陆和放弃“日德意联盟”为条件换取美国对于满洲国的承认以及确保日本在南海资源的安全。1941年（昭和16年）4月22日，归国后的松冈对此提案的内容表示强烈反对。6月22日，因为苏德战争的爆发彻底断结了此前对“四国同盟”的构想。此后，松冈开始主张对苏宣战和对美强硬化等政策，当时以近卫文麿为首的内阁认为他已成为了日美谈判的障碍，連昭和天皇也希望松岡能辞職。首相近衛文麿希望松岡能自己辞職，但松岡拒絶。於是7月16日，近衛文麿第2次内閣總辞职，随后又马上重组新内阁，是為近衛文麿第3次内閣。第3次内閣進行了内閣改組，以預備役海軍大将豊田貞次郎出任外務大臣，取代松岡洋右，其他官員則和前次内閣時完全一様。