En 2007, George W. Bush et son conseiller Karl Rove l'incitent à changer de parti pour affronter la sénatrice démocrate Mary Landrieu lors des élections de 2008. Il rejoint alors le Parti républicain et se présente à nouveau au Sénat. Durant la campagne, il attaque la démocrate qu'il considère comme étant trop à gauche pour l'État. En retour, elle le critique pour son changement de parti et certains revirements. Alors même que John McCain, candidat républicain à la présidence des États-Unis, remporte largement la Louisiane, Kennedy est battu par Landrieu (45,8 % des voix contre 52,1 %).