Los Angelesin aluetta asuttivat vuosisatojen ajan tongva- ja chumash-alkuperäiskansat. Espanjalaiset löysivät paikan vuonna 1542, kun Juan Rodríguez Cabrillo purjehti Santa Monican lahdelle. 1700-luvulla espanjalaiset palasivat alueelle ja perustivat sinne San Gabriel Arcángelin lähetysaseman vuonna 1771. Sonorasta ja Mazatlánista tulleet uudisasukkaat perustivat vuonna 1781 Río de Porciúncula -joen lähelle kylän nimeltä El Pueblo de la Reina de los Ángeles ('Enkelien kuningattaren kylä').Meksiko itsenäistyi Espanjan vallasta 1820-luvulla, mutta suuremman muutoksen aiheutti Meksikon–Yhdysvaltain sota: Rio San Gabrielin taistelussa vuonna 1847 Meksiko yritti estää Yhdysvaltoja valloittamasta Los Angelesia ja Kaliforniaa, mutta Meksiko hävisi taistelun ja alue siirtyi Yhdysvaltain haltuun. Vuonna 1848 tapahtuneen Kalifornian kultaryntäyksen jälkeen alue liitettiin Yhdysvaltoihin.