Do các vấn đề liên quan đến thân thế pháp lý của anh trong Liên đoàn bóng đá Hoàng gia Tây Ban Nha, Messi đã bỏ lỡ trận mở màn La Liga, nhưng vào ngày 26 tháng 9, anh đã nhập quốc tịch Tây Ban Nha và đủ điều kiện để thi đấu. Mang áo số 19, anh dần khẳng định mình là sự lựa chọn hàng đầu ở vị trí tiền vệ cánh phải, tạo thành bộ ba tấn công với Ronaldinho và tiền đạo Samuel Eto'o. Anh có mặt trong đội hình xuất phát tại các trận đấu lớn như "Clásico" đầu tiên của anh với đối thủ Real Madrid vào ngày 19 tháng 11, cũng như chiến thắng trên sân khách trước Chelsea ở vòng 16 đội Champions League. Sau khi anh ghi 8 bàn trong 25 trận, bao gồm cả bàn đầu tiên của anh ở Champions League, chiến thắng 5–0 trước Panathinaikos vào ngày 2 tháng 11 năm 2005, mùa giải của anh sớm kết thúc trong trận lượt về với Chelsea vào ngày 7 tháng 3 năm 2006, khi anh bị rách cơ gân khoeo. Messi đã nỗ lực để lấy lại thể lực kịp thời cho trận chung kết Champions League, nhưng vào ngày 17 tháng 5, ngày diễn ra trận chung kết, anh cuối cùng đã không thể thi đấu. Anh rất thất vọng vì đã không ăn mừng chiến thắng cùng với câu lạc bộ trước Arsenal ở Paris, điều mà sau này anh cảm thấy nuối tiếc.