Podczas wojny secesyjnej opowiedział się po stronie Konfederacji. Przeprowadził kampanię w Nowym Meksyku, która miała doprowadzić do przejęcia kontroli nad Santa Fe Trail w kierunku Kolorado, a stamtąd otworzyć drogę do portów kalifornijskich. Jego przeciwnikiem w tych zmaganiach był pułkownik Edward Canby, dawny towarzysz broni. Sibley został zmuszony do odwrotu po przegranej bitwie o Glorieta Pass (zwanej także "Gettysburgiem Zachodu"), gdzie utracił swe tabory. Jednocześnie od zachodu nadciągnęły inne siły Unii, określane mianem "kolumny kalifornijskiej". Wycofanie się Sibleya do San Antonio udaremniło w roku 1862 aspiracje Konfederatów, by dotrzeć do Pacyfiku i sięgnąć po mineralne bogactwa Kalifornii.