Clinton została wybrana w 2000 roku na senatora ze stanu Nowy Jork i była pierwszą kobietą reprezentującą ten stan w Senacie. Po zamachach z 11 września 2001 roku zagłosowała za inwazją na Afganistan. W 2003 roku zagłosowała też za inwazją na Irak, jednak później przyznała, że ta decyzja była błędem i opowiadała się za wycofaniem amerykańskich sił z Iraku oraz głosowała przeciwko zwiększeniu kontyngentu w 2007 roku. Głosowała przeciwko ustawom dotyczącym reformy podatkowej George’a W. Busha z 2001 i 2003 roku oraz przeciwko nominacji Johna Glovera Robertsa i Samuela Alito na sędziów Sądu Najwyższego. Aby uniemożliwić nominację Alito stosowała obstrukcję parlamentarną. W 2006 roku została ponownie wybrana do Senatu.