Des de començaments de la dècada del 1960 participà com a dirigent del Partit Africà per la Independència de Guinea i Cap Verd en la Guerra d'independència de Guinea Bissau contra l'Imperi portuguès. L'ascens de Luis Cabral al lideratge va començar el 1973, després de l'assassinat a Conakry, Guinea, d'Amílcar Cabral, el destacat intel·lectual panafricà i fundador del PAIGC. Líder del partit, en aquells dies dedicat a la lluita per la independència del domini portuguès de Guinea Bissau (llavors coneguda com a Guinea portuguesa) i Cap Verd, es va enfrontar a Aristides Pereira, que després es convertiria en president de Cap Verd. La branca de Guinea Bissau del partit, no obstant això, va seguir Luís Cabral.