Κατά την αρχαιότητα και στις δύο όχθες του κατοικούσαν οι Αινιάνες. Το 995 ο Νικηφόρος Ουρανός νίκησε παρά τον ποταμό αυτόν τους Βούλγαρους. Κατά την Επανάσταση του 1821 δόθηκε στην περιοχή της γέφυρας πριν τις εκβολές του η Μάχη της Αλαμάνας, όπου και αιχμαλωτίσθηκε ο Αθανάσιος Διάκος. Μετά την απελευθέρωση της Ελλάδας ο ποταμός αυτός ήταν το πρώτο σύνορο του Ελληνικού Βασιλείου. Το 1941 ο Σπερχειός αποτέλεσε τη δεύτερη διασυμμαχική αμυντική γραμμή στην κάθοδο των Γερμανών.