La década de los años 1990, pasó rápidamente a la historia del club, por ser la década con más títulos conseguidos y por la obtención de los primeros torneos a nivel internacional. A mediados de 1990 se contrató al técnico croata Mirko Jozić, con quien el equipo ganó su primer bicampeonato, al consagrarse campeón de ese año. El 5 de junio de 1991, el club conquistó la Copa Libertadores 1991, tras derrotar a Olimpia de Paraguay por 3:0 en el Estadio Monumental, con dos goles de Luis Pérez y uno de Leonel Herrera, el primer equipo chileno en ganar un torneo internacional oficial. Ese mismo año, perdió la final de la Copa Intercontinental en Tokio por 0:3 ante el Estrella Roja de Belgrado. En el ámbito local, consiguió por primera vez un tricampeonato nacional, al ganar el campeonato de 1991. Al año siguiente Colo-Colo se tituló campeón de la Recopa Sudamericana al derrotar por penales a Cruzeiro de Brasil y de la Copa Interamericana al vencer al Puebla de México. En 1993 Jozić consiguió su último título en Colo-Colo al quedarse con el campeonato nacional.