All'indomani della Quarta Crociata (1204), il veneziano Marco Sanudo (nipote del doge Enrico Dandolo) prese il controllo di Milo e di molte altre isole delle Cicladi. Sanudo si dichiarò duca di Nasso, l'isola dove stabilì la sua capitale. Sanudo non fece del suo ducato un vassallo di Venezia, ma invece dichiarò lealtà all'imperatore latino. La dinastia di Sanudo sopravvisse a nove generazioni, poi fu succeduta dai Crispo. Entrambe le famiglie erano cattoliche. La maggior parte della popolazione invece era (ed è tuttora) greco-ortodossa. I due gruppi religiosi presto si unirono, cancellando le loro differenze. Il duca sostituì i vescovi ortodossi delle isole con i cattolici: il primo vescovo cattolico di Milo fu nominato nel 1253. Nel 1262, sotto il regno di Marco II Sanudo, Costantinopoli fu riconquistata dai Greci e l'Impero bizantino fu ristabilito sotto la guida di Michele VIII Paleologo. Nel tentativo di conquistare Costantinopoli Michele VIII Paleologo sferrò un attaccò al Ducato di Naxos inviando una flotta guidata dal suo ammiraglio Philanthropinos, usando il castello di Monemvasia. I Meli furono quindi incoraggiati a sollevarsi contro i Franchi grazie alla presenza della flotta bizantina. Essi furono guidati nella rivolta da un monaco dal nome ignoto. Essi riuscirono ad impadronirsi del castello a Plaka, scacciando i Franchi. I Veneziani però, con una flotta di sedici galere riconquistarono senza tante perdite il castello, stroncando la rivolta isolana. Nel 1323 Guglielmo I Sanudo regalò Milo al figlio minore Marco Sanudo, che divenne Signore di Milo. Dopo la sua morte salì al trono dell'isola la figlia Fiorenza I Sanudo, la Signora di Milo, l'ultima regnante della casata dei Sanudo.