Za Filipova syna Alexandra Velikého (356-323 př. n. l.) dosáhla Makedonie vrcholu své moci a svého největšího územního rozsahu. Pod záminkou odvetného tažení za perský vpád do Řecka před 170 lety se Alexandr vypravil v čele spojeného makedonského a řeckého vojska do Asie. Zde dosáhl nad Peršany, jímž vládl Dareios III., tří drtivých vítězství: v bitvách u Gráníku (334 př. n. l.), u Issu (333 př. n. l.) a u Gaugamél (331 př. n. l.). Přitom si podmanil Malou Asii, Sýrii, Egypt, Babylónii, Írán a hranice své říše posunul až do střední Asie a za řeku Indus. Tímto unikátním vojenským tažením vstoupil Alexandr do dějin jako jeden z největších vojevůdců. Zároveň tím započala nová historická etapa řeckých a vůbec světových dějin – helénismus. Řecká kultura pronikla díky Alexandrovým výbojům do nejzazších koutů tehdy známého světa.