Paus, Kaisar, dan Henry VIII dari Inggris kemudian bersekutu melawan Prancis dan peperangan berlanjut di Semenanjung Italia; namun, karena perhatian François dan Karl teralih ke pertempuran di Prancis timur laut, konflik di Italia menjadi konflik sampingan. Dalam Pertempuran Bicocca pada 27 April 1522, pasukan kekaisaran dan paus berhasil mengalahkan Prancis dan mengusir mereka dari Lombardia. Setelah itu, perang meluas ke daratan Prancis, sementara Venesia berdamai dengan musuh secara terpisah. Inggris melancarkan serangan ke Prancis pada tahun 1523, sementara Charles de Bourbon yang tidak menyukai upaya Prancis untuk merebut warisannya mengkhianati Prancis dan bersekutu dengan Kaisar. Upaya Prancis untuk merebut kembali Lombardia pada tahun 1524 gagal dan memberikan kesempatan kepada Bourbon untuk menyerang Provence.