Setelah berhasil menguasai bandar Goa di India pada 1510 dan merebut bandar Malaka di Semenanjung Malaya pada 1511, para pelaut Portugis melanjutkan pelayaran niaganya ke berbagai pelosok kepulauan Nusantara. Pemimpin-pemimpin orang Makassar di kawasan selatan Pulau Sulawesi beberapa kali mengungkapkan ketertarikan mereka terhadap agama Kristen pada abad ke-16. Permintaan tenaga misionaris Katolik ke Malaka tidak kunjung dikabulkan, mungkin karena ketiadaan rempah-rempah di daerah ini, dan masyarakat di kawasan selatan Pulau Sulawesi akhirnya memeluk agama Islam semenjak 1605. Setelah para saudagar Portugis dianugerahi hak monopoli niaga cengkih dari Sultan Ternate, komunitas Kristen Katolik pertama di kepulauan Nusantara akhirnya terbentuk di Halmahera pada 1534. Melalui jalur niaga kayu cendana antara Malaka dan Pulau Timor, saudagar-saudagar Portugis berhasil menyebarkan agama Kristen Katolik di Pulau Solor, Pulau Timor, dan Pulau Flores. Pada 1562, para misionaris Dominikan datang dari Malaka dan mendirikan sebuah gereja di Flores. Manado dijadikan pangkalan pertahanan Portugis dalam rangka menghadapi sepak terjang Kesultanan Ternate. Para misionaris Portugis mendakwahkan agama Kristen di kawasan utara Pulau Sulawesi antara 1563 dan 1570, namun daerah misi ini akhirnya ditinggalkan ketika orang-orang Portugis diserang bertubi-tubi selepas peristiwa pembunuhan Sultan Hairun di Ternate.