Шпанско царство знатно је увећано од периода Фердинанда и Изабеле. Астечко и царство Инка освојени су током Карлове владавине (1519-1521. и 1540-1558). Шпанска насеља оснивана су у Новом свету: Мексико Сити (1524), Флорида (колонизована 1560), Буенос Ајрес (1536), Нова Гранада (данашња Колумбија; 1530-тих година). И поред великих налазишта племенитих метала у новом свету, Шпанија је била у великој финансијској кризи. Османско царство претило је хабзбуршким поседима у Аустрији и северозападној Африци. Године 1560. Османлије су поразиле шпанску флоту код Туниса, а 1565. године освојена је стратешки значајна Малта. Витезови Светог Јована поражени су том приликом. Смрт Сулејмана Величанственог 1566. године охрабрила је Филипа да покрене рат против Османског царства. Османска флота поражена је 1571. године од стране флоте Свете лиге предвођене Хуаном од Аустрије у чувеној бици код Лепанта. Битка код Лепанта представља највећу поморску битку у европским водама још од римске битке код Акцијума која је 31. године п. н. е. вођена између Октавијана Августа и Марка Антонија. Пораз код Лепанта означио је крај османске доминације на мору. Османско царство већ је следеће године изградило нову флоту којима је штитило своју доминацију над афричком обалом и источним Медитераном. Примирје је потписано 1580. године.