Specializzata nella distanza dei 100 metri, sia nel dorso, che nella farfalla, che nello stile libero, ha vinto in carriera dodici medaglie in tre edizioni dei Giochi olimpici, da Atene 2004 a Londra 2012. Già campionessa del mondo sui 100 m dorso a Fukuoka 2001, nell'agosto del 2002, poco prima del suo ventesimo compleanno, divenne la prima donna a scendere sotto la barriera del minuto nei 100 m dorso, nuotando in 59"58 ai Campionati statunitensi di Fort Lauderdale. AI Giochi olimpici di Atene nel 2004, vinse due medaglie d'oro, due'argento e una di bronzo, quest'ultima nei 100 m stile libero. Alle Olimpiadi di Pechino del 2008, divenne la prima nuotatrice statunitense a vincere sei medaglie in una sola Olimpiade, e la prima donna a vincere un oro dei 100 dorso in due Olimpiadi consecutive. Con il bronzo vinto in staffetta a Londra 2012, è assieme a Jenny Thompson e Dara Torres, la nuotatrice più medagliata nella storia dei Giochi olimpici.