La famille Mitchell est sudiste de longue date. Un ancêtre de Margaret Mitchell a quitté l’Écosse pour venir s'installer dans le Comté de Wilkes (Géorgie), en 1777. Son grand-père paternel, Russell Crawford Mitchell, s'engage dans l'armée confédérée en et est sévèrement blessé à la bataille de Sharpsburg. Après la guerre civile, il fait fortune en vendant du bois de construction à Atlanta. Il eut 12 enfants de deux épouses, dont l'ainé est le père de Margaret Mitchell.