Auch das traditionell freundliche Verhältnis der Byzantiner zu Venedig schlug im 12. Jahrhundert unter Manuel I. Komnenos in Misstrauen, Verachtung und Hass um, nicht zuletzt durch die immer wieder auf byzantinischem Boden ausgetragenen Machtkämpfe der Dogenrepublik mit Pisa und Genua. Die Einheimischen empfanden das anmaßende Auftreten der sogenannten „Lateiner“ als Provokation und man betrachtete sich gegenseitig als Häretiker. Die explosive Stimmung entlud sich 1171 in den Lateinerpogromen, als die byzantinische Regierung zuerst den Besitz tausender Venezianer konfiszierte und sie anschließend einkerkerte. Angeblich wurde damals sogar der anschließend zu Verhandlungen angereiste Enrico Dandolo geblendet, doch ist dies fraglich. Trotz einem 1177 beschlossenen Frieden beeinträchtigte das Ereignis dieser "Lateinerpogrome" die Beziehung zwischen Konstantinopel und Venedig nachhaltig. Im Jahre 1203 nahm ein von Venedig ausgerüstetes und vom Dogen Dandolo geführtes Kreuzfahrerheer die Eroberung Konstantinopels in Angriff, unter dem Vorwand, die dortigen Thronstreitigkeiten zu klären (allerdings ist in der modernen Forschung bestritten worden, dass Venedig wirklich von Anfang an einen Angriff auf Byzanz geplant habe). Kaiser Alexios III. floh vor dem anrückenden Heer, und Isaak II. nahm, eingesetzt von den Kreuzfahrern, (wieder) Platz auf dem Thron. Die Kreuzfahrer blieben trotz „getaner Arbeit“ zunächst in der Stadt und warteten auf die versprochene reiche Belohnung. Als sie eine Moschee entdeckten – es gab ab 718 infolge der Niederlassung arabischer Händler eine muslimische Gemeinde in Konstantinopel – und sie anzündeten, zerstörte der dadurch entstandene Flächenbrand ein ganzes Stadtviertel.