ב־20 במרץ 2003 (19 במרץ בוושינגטון), תקפה ארצות הברית את עיראק כחלק ממאבקה ב"ציר הרשע" והדיחה את שלטונו של סדאם חוסיין. בעקבות דשדושה של ארצות הברית בעיראק, ממשל בוש נקט בגישה של בידוד ומשא ומתן לא ישיר עם מדינות הציר האחרות. מול איראן התנהל המשא ומתן עם שלוש המעצמות האירופיות גרמניה, בריטניה וצרפת (ה-EU3), תוך מעורבות של מתאם מדיניות החוץ של האיחוד האירופי חוויאר סולאנה. עם העברת הסוגיה הגרעינית לטיפול מועצת הביטחון של האו"ם הצטרפו רוסיה וסין למשא ומתן. המגעים עם קוריאה הצפונית מתנהלים במסגרת שיחות השש הכוללות את קוריאה הצפונית, קוריאה הדרומית, סין, יפן, רוסיה וארצות הברית. בין איראן וקוריאה הצפונית והמדינות שניהלו עימן משא ומתן הושגו מספר הסכמים שהופרו (בין היתר: הצהרת טהראן מאוקטובר 2003, הסכם פריז מנובמבר 2004 עם איראן, הצהרת ה-19 בספטמבר 2005 עם תום שיחות השש, הסכם ה-13 בפברואר 2007 בסבב החמישי של שיחות השש). ב-2 במאי 2011, חוסל אוסאמה בן לאדן, מנהיג ארגון הטרור אל-קאעידה, במהלך "מבצע חנית נפטון" על ידי יחידת הקומנדו אריות הים של הכוחות המזוינים של ארצות הברית, כ-50 ק"מ צפונית לאסלאמאבאד, בירת פקיסטן, ובכך ניתנה מכה קשה לטרור. ב-14 במאי 2011, חשף דו"ח סודי של צוות מומחים שמינתה מועצת הביטחון של האו"ם, כי קוריאה הצפונית ואיראן מפרות את הסנקציות שהטילה המועצה על שתיהן, באמצעות החלפה מתמשכת וסדירה של טכנולוגיות טילים בליסטיים, דרך "מדינה שלישית שכנה" (לדברי דיפלומטים -סין).