Manning e i Colts introdussero nella lega la loro nuova firma con l'attacco senza la mischia prima degli snap usandola efficacemente nella prima settimana con una vittoria sui Jets per 45–24. Due settimane dopo (le gare della seconda settimana non vennero disputate a causa degli attacchi dell'11 settembre), i Colts si portarono sul 2–0 con una vittoria su Buffalo, grazie alla prestazione di Manning con 421 yard passate. Il quarterback fu nominato AFC Offensive Player of the Week per questa gara. La settimana seguente, i Colts persero contro New England e continuarono il loro momento negativo perdendo anche le due gare successive. I Colts per un po' si ripresero, vincendo due gare, ma perdendo sette delle ultime nove, compresa una sconfitta casalinga 40-21 coi 49ers. Manning lanciò il suo massimo in carriera di intercetti in quella partita, con coach Jim Mora che affermò: "Playoff? non mi parlate di playoff. Mi state prendendo in giro. Playoff? Sto solo cercando di vincere una partita, un'altra partita" in conferenza stampa. Malgrado un record di 6-10, Manning terminò la stagione con 4.131 yard passate, 26 passaggi da touchdown e 4 touchdown su corsa con l'attacco che fu il secondo per punti della lega. Ad ogni modo, la difesa concesse il maggior numero di punti a partita e Jim Mora fu licenziato a fine stagione.