Roque Santa Cruz nahm an den Südamerikameisterschaften 1999, 2007, 2011 und 2015 teil. Bei den zwei erstgenannten Turnieren erreichte er mit der Nationalmannschaft Paraguays jeweils das Viertelfinale und erzielte in je vier Turniereinsätzen jeweils drei Tore. 2011 erzielte er in vier Turniereinsätzen ein Tor und drang mit der Mannschaft bis ins Finale vor, das Paraguay mit 0:3 gegen Uruguay verlor. 2015 bestritt er einschließlich des mit 1:6 verlorenen Halbfinales fünf Turnierspiele. Er nahm ferner an den Weltmeisterschaften 2002 in Japan und Südkorea, 2006 in Deutschland, 2010 in Südafrika und am Olympischen Fußballturnier 2004 in Athen teil, in dem er allerdings nicht eingesetzt wurde.