במהלך כהונתו בסנאט, בשנים 1849–1850, הוביל צ'ייס את הקו של מתנגדי העבדות. הוא התנגד לפשרת 1850, ולחוק קנזס נברסקה של 1854. לאחר חקיקתו של חוק קנזס נברסקה ואירועי קנזס המדממת שבאו אחריה, עזב צ'ייס את המפלגה הדמוקרטית כדי להקים את המפלגה הרפובליקנית יחד עם חברים שלעבר של המפלגה הוויגית המתדלדלת ומתנגדי עבדות מקרב חברי המפלגה האמריקנית. ניתן לראות במנשר "הפנייה אל הדמוקרטים העצמאיים" שנכתב על ידי צ'ייס וג'ושוע גידינגס, ופורסם בניו יורק טיימס ב-24 בינואר 1854, כטיוטה המוקדמת ביותר של עיקרי האמונה של המפלגה רפובליקנית.