Na začátku dubna 1862 byl překvapen generálem Albertem Sidney Johnstonem a přinucen k bitvě u Shilohu. Grantovi se podařilo udržet během jižanského útoku své pozice, druhý den převzít aktivitu a nakonec zvítězit. Bitva u Shilohu se s 25 000 oběťmi na obou stranách stala nejkrvavější bitvou celé války a celých dosavadních amerických dějin (počet obětí překonal celkové množství mrtvých v revoluci, válce z roku 1812 a mexické válce).