Согласно археологическим свидетельствам, следы обитания существуют с геометрического периода. О процветании Амфисы свидетельствуют укрепленный акрополь и городские стены, которые составляли центр оборонительной системы древнего города. В древности он был известен войной с Киррой из-за равнины Кирры, посвященной Аполлону. В Пелопоннесской войне амфиссяне приняли участие на стороне лакедемонян. В IV веке до н. э. между Амфисой и дельфийской амфиктионией произошел военный конфликт за контроль над дельфийским святилищем и землями. Эти события дали повод македонскому царю Филиппу II вмешаться в дела Южной Греции. Амфису обвинили в святотатстве, потому что они обрабатывали заповедную равнину Кирры и основали здесь поселение, объявили Третью Священную войну во главе с Филиппом II, который захватил и разрушил Амфису в 338 году до н. э. Город был восстановлен и воевал в составе Этолийский союза, чтобы отразить галльское нашествие на Балканы (279 год до н. э.) и наступление римлян, которые безуспешно осаждали город (190 год до н. э.). Население Амфисы выросло после победы римлян в сражении при Акциуме (31 год до н. э.). Амфиса оставалась важным городом до раннехристианского периода.