Clinton pasó sus primeros días como Secretaria de Estado comunicándose por teléfono con decenas de líderes mundiales e indicando que la política exterior de los Estados Unidos cambiaría de dirección: “Tenemos mucho daño que reparar.” Abogó por un papel más amplio en temas de la economía mundial para el Departamento de Estado y citó la necesidad de un aumento de presencia diplomática de EE. UU., especialmente en Irak donde el Departamento de Defensa había llevado a cabo misiones diplomáticas. Impulsó un mayor presupuesto de asuntos internacionales, proponiendo un incremento de 7% para el Departamento de Estado y otros programas internacionales en el presupuesto de la administración Obama de 2010. En marzo de 2009, Clinton prevaleció sobre el vicepresidente Joe Biden en un debate interno para mandar 21 000 militares más a la guerra de Afganistán. Una fractura en el codo y la subsecuente recuperación dolorosa causaron que Clinton cancelara dos viajes al extranjero en junio de 2009.