לאחר מותו של סבונרולה, הוכתר פיירו זודאריני כשליט לכל החיים בפירנצה. בתקופה זו הרפובליקה החלה להתאושש מן המשברים, ורמת השחיתות בה הייתה קטנה יחסית. בתקופה זו החל גם להתבלט ניקולו מקיאוולי. במהלך מלחמת ליגת קמברה, כבשו צבאות מדינת האפיפיור את פירנצה מחדש. עליהם פיקד הקרדינל ג'ובאני דה מדיצ'י, וכך נפתח עידן מדיצ'י השני בתולדות פירנצה. עם זאת, זמן קצר לאחר שכבש את פירנצה, נקרא הקרדינל ג'ובאני דה מדיצ'י חזרה לרומא. האפיפיור יוליוס השני מת, והוא נקרא להיות נוכח בקונקלווה. גובאני נבחר להיות אפיפיור תחת השם לאו העשירי, ובכך הפכה למעשה פירנצה למדינת חסות של מדינת האפיפיור. לאו מינה כשליט פירנצה את בן דודו ג'וליו דה מדיצ'י.