En février 2006, il devient le plus jeune basketteur à remporter le titre de meilleur joueur du All-Star Game, organisé cette année à Houston. Au cours du mois de mars, il devient le premier joueur de l'histoire de la NBA à obtenir trois fois d'affilée le titre de meilleur joueur de la semaine alors que les Cavaliers se dirigent vers les phases finales. James finit la saison régulière avec 31,4 points, 7,0 rebonds et 6,6 passes de moyenne.