Suốt nền Đệ Nhất Cộng hòa Việt Nam, Tổng thống Ngô Đình Diệm - một người Công giáo sùng đạo - đã có những chính sách tạo điều kiện cho Giáo hội Công giáo dấn thân phục vụ xã hội cách rộng rãi. Tháng 5 năm 1963 xảy ra biến cố Phật giáo khiến sau đó chính quyền Ngô Đình Diệm bị lật đổ và anh em ông bị ám sát vào ngày 2 tháng 11 cùng năm. Cuối năm 1959, Tòa Thánh cho thành lập Tòa Khâm sứ mới tại miền Nam Việt Nam, đặt tại thủ đô Sài Gòn. Giáo hội điều hành nhiều cơ sở giáo dục như Viện Đại học Đà Lạt, Viện Đại học Minh Đức, Trường Trung học Nguyễn Bá Tòng, Trường Trung học Hồ Ngọc Cẩn, hệ thống các trường của Dòng La San như Trường Trung học La San Taberd Sài Gòn và Trường d'Adran Đà Lạt. Ngày 23 tháng 4 năm 1975, Giám mục Phanxicô Xaviê Nguyễn Văn Thuận của Giáo phận Nha Trang được Tòa Thánh bổ nhiệm làm Tổng Giám mục hiệu tòa Vadesi, Tổng Giám mục phó của Tổng giáo phận Sài Gòn với quyền kế vị. Ông là cháu ruột của cựu Tổng thống Ngô Đình Diệm.