À partir de 1440, Cosme de Médicis lui confie la décoration du couvent San Marco, des pièces et des cellules individuelles des moines, travaux que dirige son ami Antonin de Florence qui deviendra archevêque de la ville en 1446. Angelico est le protagoniste de cette période artistique irremplaçable qui, sous le patronage des Médicis, atteint son apogée en 1439 avec le Concile de Bâle-Ferrare-Florence-Rome et pendant laquelle de grands travaux publics, dont le couvent San Marco, voient le jour.