Sınırlarını genişletmesi ve bu denli güçlenmesi Uzun Hasan’ı Osmanlılarla karşı karşıya getirdi. Akkoyunlular ile Osmanlılar arasındaki çatışmalar, Fatih Sultan Mehmed'in Trabzon İmparatorluğu üzerine yaptığı sefer sırasında başladı. Uzun Hasan da Trabzon imparatorunun kızıyla evliydi ve Osmanlı ordusunu durdurmak için Trabzon'a kuvvet gönderdi. Gedik Ahmed Paşa komutasındaki Osmanlı ordusu bu kuvvetlere yenildi. Fatih, 1461'de Trabzon'u aldıktan sonra Akkoyunluların üzerine sefere çıktı. Uzun Hasan 1473'teki Malatya Savaşı'nı kazanmasına rağmen Otlukbeli Savaşı'nda Fatih karşısında ağır bir yenilgiye uğradı. Bu yenilgiden sonra topraklarındaki siyasal ve askeri gücünü büyük ölçüde yitirdi. Fakat Uzun Hasan 1474-1478 yıllarında Gürcistan'a hücum etti. 1477'de Gürcü Çarı VI. Bagrat'la yapılan anlaşmaya göre Tiflis de dahil olmakla doğu Gürcistan Akkoyunlu egemenliğine girdi. Uzun Hasan’ın 1478'de ölmesinden sonra oğulları arasında başlayan taht kavgaları Akkoyunlu Devleti'ni iyice zayıflattı.