Syyskuun lopulla 2014 Santosista tuli Portugalin maajoukkueen päävalmentaja. Santosin johdolla Portugali hävisi vain yhden EM2016-karsintaottelun ja eteni lohkovoittajana EM-lopputurnaukseen. Lopputurnauksessa Portugali oli vaikeuksissa alkulohkossaan, jossa se pelasi kolme tasapeliä Islantia, Itävaltaa ja Unkaria vastaan. Joukkue selvisi pudotuspeleihin lohkokolmosena maalieronsa turvin. Pudostuspeleissä tiiviisti ja organisoidusti puolustanut Portugali oli vaikeuksissa maalinteon kanssa. Se kuitenkin pudotti jatkosta jatkoaikavoitolla 1–0 Kroatian ja rangaistuspotkukilpailussa Puolan. Välierissä Portugali voitti Walesin 2–0, mikä jäi joukkueen ainoaksi voitoksi turnauksessa varsinaisella peliajalla. Loppuottelussa Portugali haastoi isäntämaa Ranskan tiiviillä puolustuspelaamisella. Joukkue joutui pelaamaan lähes koko finaalin ilman loukkaantunutta kapteeniaan Cristiano Ronaldoa, mutta Santosin pelisysteemin avulla Portugali saikin lopulta tuloksia aikaan. Vaihdosta kentälle tulleen Éderin jatko-ottelumaali toi Portugalin historian ensimmäisen Euroopan mestaruuden. Santos kommentoi loppuottelun jälkeen, että hänelle kauneusarvot olivat toissijaisia. Tavoitteena oli voittaa, ja valita taktiikka, jolla se on mahdollista. Heinäkuussa 2016 Portugalin jalkapalloliitto teki Santosin kanssa vuoteen 2020 ulottuvan jatkosopimuksen.