1511年经他那个杰出的女儿，尼德兰摄政－奥地利的玛格丽特的外交才干，解除同法蘭西王國的盟约，召回法军中的德国雇佣军，同英国、西班牙和教皇结成新的神圣同盟，1513年在斯普尔斯战役中战胜法军，把路易十二的法军赶出意大利。但1515年法蘭西國王弗朗索瓦一世重新带兵出现在意大利平原，在马里尼亚诺战役中击溃了他的同盟者米兰公爵，根据《布鲁塞尔和约》，米兰归属法蘭西王國，维羅纳归属威尼斯，马克西米利安一世仅保有蒂罗尔地区。