Il primo presidente ufficiale fu Piero Sanguineti, mentre il primo allenatore fu Giuseppe Galluzzi. Il primo campionato disputato dai liguri fu quello del 1946-1947, in cui la Samp si piazzò al decimo posto. Per circa vent'anni i genovesi giocarono costantemente in Serie A, con risultati alterni, di cui il migliore nell'annata 1960-1961, in cui ottennero il quarto posto nel campionato. La Sampdoria si classificò sedicesima nel 1965-1966, retrocedendo in Serie B per la prima volta nella sua storia. Tuttavia, l'anno dopo vinse il campionato cadetto e tornò subito in Serie A.