Јустинијанова обнова није спасла царство од опасности које су му претиле са истока. Кршећи „вечити мир“ из 532, Персијанци почетком 540. нападају Антиохију, град разарају, а становништво расељвају. Велизар ће их потући на Еуфрату, али је Јустинијан приморан да 546, а затим и 562. године, с њима обнови мир који га све скупље кошта.