La saison 2012-2013 ne commence pas du bon pied. Dwyane Wade est toujours gêné par ses genoux, ce qui réduit son apport offensif. Il est également la cible de nombreuses critiques, certains lui conseillant de se retirer. Le 26 décembre 2012, en jouant les Bobcats de Charlotte, Wade a frappé Ramon Sessions dans l’aine. Le lendemain, Wade a été suspendu par la NBA pour un match. Le Heat connaît, lors de cette saison, le meilleur bilan de son histoire avec 66 victoires, grâce notamment à une série de 27 victoires consécutives. Il est sélectionné pour le All-Star Game 2013 à Houston. Wade a terminé la saison avec des moyennes de 21,2 points, 5 rebonds et 5,1 passes décisives.