Certains objets sont le résultat d'acquisitions menées expressément pour l'ouverture du musée en 2007, par exemple les porcelaines de Chine, achetées pour illustrer la place de Nantes dans l'histoire de la Compagnie des Indes. Depuis l'ouverture du musée, d'autres acquisitions sont effectuées selon les opportunités, et un appel a été fait en 2008 auprès de la population nantaise pour retrouver des objets liés aux guerres mondiales. Ces objets sont venus étoffer la partie consacrée à l'histoire contemporaine, notamment lors d'une refonte partielle des salles en 2016. 30 % des objets exposés concernent la Traite des Noirs et l'esclavage, domaines d'expertise du musée. Ces objets comprennent des livres de compte, des gravures, tableaux, figures de proue de bateaux, des objets de torture, des meubles ou encore des colliers de perles. Les périodes allant de l'Antiquité à la Renaissance sont traitées rapidement, car elles sont largement abordées par un autre musée de la ville, le musée Dobrée. Le château renferme cependant un bateau en bois du retrouvé dans le Brivet. Il possède aussi un plan-relief de Nantes au Moyen Âge, réalisé en 1859, et exposé dans la même salle que la tapisserie dite « des États de Bretagne », commandée en 1585. Le nantais est surtout illustré par des gravures et des documents écrits. L'importante séquence dédiée à l'image de la ville et à ses symboles regroupe des affiches publicitaires anciennes, des objets fabriqués pour des entreprises locales comme LU et Amieux Frères, ou encore une aquarelle de Turner et la partition de la chanson "Nantes" de Barbara. Plusieurs salles présentent la vie nantaise au , avec des meubles, des étoffes, de la vaisselle, et la période révolutionnaire est notamment illustrée par une peinture anonyme représentant les Noyades de Nantes. Parmi les autres pièces remarquables se trouve une grande maquette représentant le port de Nantes, réalisée pour l'Exposition universelle de 1900.