En 1541, et ce pour la quatrième fois, François prend les armes contre l’Empire, alors que Charles Quint attaque Alger. Le roi de France entre aux Pays-Bas qui sont en partie vidés de leurs troupes. La gouverneure, voyant le péril arriver à ses portes, convoque les états généraux, obtient les moyens de lever et chevaux et organise la résistance. Les Pays-Bas sont attaqués sur trois fronts par le duc d’Orléans, le duc de Vendôme et Christian III, mais la tentative échoue. Marie de Hongrie demande à Charles Quint de rentrer car elle sait qu’elle ne pourra pas soutenir une autre attaque.