Na zijn terugkeer in de VS gaf Brilliant colleges epidemiologie, "global health planning" en "economic development" aan de universiteit van Michigan en richtte diverse bedrijfjes en stichtingen op. Hij scheef twee boeken en tientallen artikelen over besmettelijke ziekten, blindheid en internationaal gezondheidsbeleid. In februari 1985 richtte hij samen met Steward Brand "The Well" op, een van de eerste virtuele gemeenschappen. In de jaren 80 begon dit als een Bulletin board system, en toen in de vroege jaren 90 commercieel internetverkeer werd toegestaan, ontwikkelde het zich tot zijn huidige vorm. Na de aanslagen van 11 september 2001 en de daarop volgende Antrax-dreigingen werkte Brilliant als "first responder" voor het Centers for Disease Control and Prevention (CDC), in het anti-bioterrorismeprogramma op het gebied van pokken. Na de tsunami van 2004 werkte hij als vrijwilliger in Sri Lanka.