Aktywną działalność polityczną podjął wraz z powrotem Charles’a de Gaulle’a do władzy i objęciem przez niego urzędu premiera. W 1958 powołany na dyrektora jego gabinetu. W latach 1959–1962 wchodził w skład nowo utworzonej Rady Konstytucyjnej. Działał w kolejnych ugrupowaniach ruchu gaullistowskiego, w tym w Unii Demokratów na rzecz Republiki, stając się w połowie lat 60. liderem tego środowiska politycznego. Od kwietnia 1962 do lipca 1968 w okresie prezydentury generała sprawował urząd premiera, kierując czterema kolejnymi gabinetami. Końcówka jego urzędowania przypadła na okres protestów społecznych zapoczątkowanych w maju 1968.