Pada September 331 SM, Raja Makedonia Aleksander Agung (336–323 SM) mengalahkan Raja Darius III dari Persia (336–330 SM) dalam Pertempuran Gaugamela, dan ia mungkin merebut kota Opis pada saat yang sama dengan Babilon. Beberapa tahun kemudian, Aleksander terpaksa kembali dari India setelah pasukannya membangkang di Sungai Hifasis. Pasukan Aleksander kembali membangkang di Opis pada musim gugur tahun 324 SM).