1436 року патріарх Йосиф II звів у сан митрополита Київського і всієї Русі найосвіченішого представника константинопольського духовенства Ісидора. Завдяки авторитету митрополита Ісидора союз православних і католиків проти коаліції Османської імперії і Орди 5 липня 1439 року було оформлено на Ферраро-Флорентійському вселенському соборі, де було визнано канонічність і католицької, і православної церковних організацій вірян. Папа Євгеній IV призначив Ісидора легатом католицьких провінцій Польщі, Литви та Лівонії, а 18 грудня 1439 року до православного титулу Ісидора додано рівний митрополичому титул кардинала Римської Церкви. Повертаючись із Флоренції, Ісидор на початку 1440 року направив з Буди окружне послання, в якому повідомив про визнання римською церквою канонічності православних і закликав християн різних конфесій до мирного співіснування, що допомогло литвинам поставити на посаду великого князя Литовського 13-річного Казимира (сина Софії Андріївни, колишньої православної, четвертої дружини Ягайла- Владислава), який побудував потім у Литві кілька православних церков Івана Предтечі. В 1440 — початку 1441 року Ісидор об'їжджав єпархії великого князівства Литовського (був у Перемишлі, Львові, Галичі, Холмі, Вільнюсі, Києві та інших містах). У березні 1441 року митрополит Ісидор приїхав до Москви, але йому не вдалося залучити москвичів до антимусульманского союзу. Меншість руських єпископів (6 з 18) виступили проти свого митрополита. Неканонічні дії християн у Москві призвели до вилучення північно-східних єпархій Руської митрополії зі Вселенської Православної Церкви. 1448 року єпископи (Ростовський, Суздальський, Сарайський, Пермський і Коломенський?) поставили єпископа Рязанського Іону митрополитом Київським і всієї Русі. Поставлення Іони вважається початком фактичної самостійності (автокефалії) північно-східних руських єпархій. Наступники Іони (від 1461) замінили титул «митрополит київський» на «митрополит московський».