Med njegovo vladavino je med Rusijo in Švedsko izbruhnila velika severna vojna. Zavezništvo Mazepe s carjem Petrom I. je povzročilo velike izgube kozakov in rusko vmešavanje v notranje zadeve Hetmanata. Ko je car zavrnil obrambo Ukrajine pred poljskim kraljem Stanislavom Leščinskim, zaveznikom švedskega kralja Karla XII. Švedskega, je Mazepa z nekaj zaporoškimi kozaki 28. oktobra 1708 prestopil na švedsko stran. Odločilna ruska zmaga v bitki pri Poltavi leta 1709 je pokopala vse Mazepove upe in švedske obljube po neodvisnosti zaporoških kozakov.