Po wybuchu wojny o niepodległość Grecji na żądanie władz tureckich potępił greckie powstanie, razem z całym Świętym Synodem. Wystąpienie zbrojne określił jako bunt nie tylko przeciwko sułtanowi, ale i przeciw woli Bożej. Mimo tego 10 kwietnia 1821, w dzień prawosławnej Paschy, został aresztowany, a następnie powieszony na bramie własnej siedziby. Jego ciało pozostawało w tym miejscu przez trzy dni, po czym zostało wydane tłumowi Żydów (tureckie władze celowo pragnęły w ten sposób podsycić antagonizm chrześcijańsko-żydowski), który dokonał jego profanacji, a następnie wrzucił szczątki do morza. Zwłoki patriarchy wydobyła z morza grecka załoga rosyjskiego statku. Przez kolejne pięćdziesiąt lat były one wystawione dla kultu (traktowane jak relikwie mimo braku formalnej kanonizacji) w greckiej cerkwi w Odessie. Następnie ciało Grzegorza V przewieziono do Grecji.