Flottan avseglade från Lissabon 28 maj 1588 under befäl av . Trots idoga försök av Englands viceamiral Francis Drake blev dock flottan aldrig besegrad, men lyckades inte heller uppnå sitt mål att invadera England. De spanska galeonerna var stora och svårmanövrerade, besättningen var tränad i att endast skjuta en gång och sedan göra sig redo för bordning, en taktik som hade visat sig mycket framgångsrik vid Slaget vid Lepanto. Den var däremot inte särskilt lyckad mot engelska flottan som var mer lättmanövrerad och hade en taktik som gick ut på att ge flera bredsidor innan eventuell bordning. Dessutom led spanska armadan av att ledaren för expeditionen, , var tämligen oerfaren beträffande sjöfart och krig. Vid stridigheter i Engelska kanalen förlorade spanjorerna 2 skepp, men vad som var viktigare för utgången var att efter en brandbåtsattack släppte många fartyg sina ankare vilket senare skulle visa sig katastrofalt då man inte kunde ankra vid en orkan som drabbade flottan utanför Irland där ca 50 av fartygen förliste. 67 av skeppen återkom till Spanien.