Biriuzov comandó esta unidad durante los siguientes tres años, algo excepcional entre los generales soviéticos, especialmente durante la Segunda Guerra Mundial. Los generales soviéticos raramente comandaban posiciones durante más de unos meses. La división de Biriuzov formaba parte del Frente de Briansk en el suroeste. Biriuzov era un comandante atento, en muchas ocasiones dirigiendo su división personalmente en la batalla. En el primer año de la Operación Barbarroja (junio de 1941) Biriuzov fue herido en cinco ocasiones, dos de ellas de gravedad. En abril de 1942 fue nombrado jefe de Estado Mayor del 48.º ejército, lejos del Frente de Briansk. Comandó esta unidad hasta noviembre de ese año, cuando fue destinado como jefe de Estado Mayor del 2.º ejército de Guardias. Mantuvo esta posición hasta abril de 1943, dirigiendo esta poderosa unidad durante la Operación Saturno, cuando el 2.º ejército de Guardias cooperó en la destrucción del 6º ejército alemán tras ser rodeado durante la Batalla de Stalingrado.