Территория вокруг Милаццо была заселена с эпохи неолита. В исторических документах Милаццо фигурирует с IX—VIII веков до н. э. Во времена Античности город назывался "Милы" (, ). Согласно легенде у города потерпел крушение Одиссей и встретился с циклопами. По свидетельству античных историков город был основан в 716 году до н. э. В 426 году до н. э. был захвачен Афинами, а в 315 году до н. э. — тираном Сиракуз Агафоклом. В 260 году до н. э., во время Первой Пунической войны, около города произошло морское сражение римского флота под командованием консула Гая Дуилия с карфагенским флотом (см. Битва при Милах). В 36 году до н. э. при Милах состоялось сражение между флотами Октавиана и Секста Помпея.