מטוסי F-16 נטלו חלק בתקיפות חיל האוויר הישראלי בסוריה נגד מטרות איראניות ומשלוחי נשק לחזבאללה. בעימות האווירי בין ישראל לסוריה ואיראן בפברואר 2018 נפגע מטוס F-16I בעת תקיפת שדה התעופה T-4 בסוריה, והתרסק בשטח ישראל. הטייסים נטשו באמצעות כיסא מפלט: אחד נפצע קשה והשני קל.