Македонський король Філіп II (350—336 до н.е.) завоював більшу частину Греції. У 338 році він утворив Коринфський союз, щоб звільнити греків у Малій Азії від персів, напавши в 336 році зі 10 000-ми військових. Після його смерті його син Александр Македонський розпорядився продовжити справу батька й перебрався через Дарданели в 334 році. Після завоювання Малої Азії Александр пішов на Левант, Єгипет і Месопотамію, розгромивши персів під керівництвом Дарія Великого в битві біля Гавгамел у 331 році й поборовши останній опір. Після смерті Александра у Вавилоні в 323 році імперія не мала призначеного наступника. Це призвело до її поділу на чотири: династію Антигонідів у Македонії, династію Атталідів в Анатолії, царство Птолемеїв у Єгипті та імперію Селевкідів над Месопотамією.