Mitscher dowodził "Hornetem" podczas Bitwy o Midway w dniach 4-6 czerwca, ale nie spisał się dobrze. Grupa lotnicza wysłana z "Horneta" jako jedyna nie odnalazła lotniskowców japońskich, z wyjątkiem jednego dywizjonu torpedowych Devastatorów, który samowolnie odłączył się od grupy, lecz z powodu braku eskorty myśliwskiej nad celem, stracił wszystkie 15 samolotów i 29 lotników. Reszta grupy nie odnalazła wroga i poszła w rozsypkę, po czym z braku paliwa stracono 14 samolotów i 2 pilotów. Zdaniem części autorów, Mitscher mógł sugerować lub polecić dowódcy grupy Stanhope Ringowi lot w rejon, gdzie miał nadzieję napotkać drugi zespół japońskich lotniskowców, którego jednak w ogóle nie było. Niektórzy autorzy sugerują, że później tuszował on wraz z Ringiem swój błąd, na co jednak nie ma jednoznacznych dowodów. Na konto Devastatorów należy jednak zapisać, że ściągnęły na siebie całą japońską eskortę, umożliwiając bombowcom nurkującym z "Yorktowna" i "Enterprise" zatopienie trzech japońskich lotniskowców i tym samym zwycięskie zakończenie bitwy. Niemniej, obecność pozostałych samolotów z "Horneta" nad celem mogła doprowadzić do zatopienia wszystkich lotniskowców i tym samym uratować amerykański USS "Yorktown". Wkład samolotów "Horneta" ograniczył się do skutecznego ataku na krążowniki "Mikuma" i "Mogami" po bitwie. Mitscher został zdjęty z dowództwa "Horneta" 30 czerwca, niecałe trzy miesiące przed zatopieniem lotniskowca w bitwie pod Santa Cruz (26 października).