Przełomem okazała się wojna 1512–1522, gdy wojska moskiewskie Wasyla III zdołały w 1514 roku zdobyć Smoleńsk. Po dwutygodniowym oblężeniu wojewoda smoleński Jerzy Sołłohub skapitulował 31 lipca 1514 roku i na drugi dzień oddał miasto Moskalom. Nieco ponad miesiąc później (8 września) wojska kniazia moskiewskiego poniosły wielką klęskę w drugiej bitwie pod Orszą, co zahamowało ich dalszy marsz na zachód. Sama Orsza pozostała przy Litwie i odtąd stanowiła główną graniczną twierdzę Rzeczypospolitej na wschodzie. Niemniej spektakularne zwycięstwo pod Orszą nie zostało wyzyskane i Moskwa utrzymała Smoleńsk.