Il motomondiale 2011 inizia con un settimo posto in Qatar, mentre per il suo primo podio con la Ducati, che rimarrà l'unico dell'anno, Rossi deve attendere Le Mans dov'è terzo al traguardo, alle spalle di Stoner e Dovizioso. Le grandi difficoltà che Rossi incontra nel cercare di domare l'irruenza della Desmosedici, ne falcidiano anche il corpo: su tutte, in Giappone cade e si ritira, subendo una frattura parziale al quinto dito della mano. A corollario di un anno negativo, il 23 ottobre 2011, durante il secondo giro del Gran Premio della Malesia, rimane coinvolto con Edwards nell'incidente che porta alla morte di Marco Simoncelli, suo amico, abituale compagno di allenamento oltreché rivale in pista. Due settimane dopo, chiuso con l'ennesimo ritiro dell'anno anche l'ultimo appuntamento di Valencia, conclude il campionato a un anonimo settimo posto; per la prima volta da quando gareggia nel motomondiale, inoltre, non riesce a vincere neanche una gara in stagione.