בשנת 1988 ניהל בוש מסע בחירות מוצלח והביס בבחירות לנשיאות את יריבו הדמוקרטי מייקל דוקאקיס. מדיניות החוץ בתקופת נשיאותו של בוש ידעה אירועים היסטוריים רבים: הפלישה האמריקאית לפנמה, מלחמת המפרץ, נפילת חומת ברלין, ונפילת מסך הברזל. בוש חתם על הסכם הסחר החופשי של צפון אמריקה, אשר יצר בין ארצות הברית, קנדה ומקסיקו (ההסכם אושרר רק לאחר שפרש מתפקידו). בוש זכה במהלך מלחמת המפרץ לפופולריות רבה, שנחלשה בגלל המיתון הכלכלי, הגרעון התקציבי, והפשיעה בערים. בשנת 1990 העלה את שיעורי המסים, למרות העובדה שהבטיח לציבור שלא יעשה זאת. הפרת ההבטחה הרחיקה ממנו שמרנים רבים, ובבחירות שנערכו בשנת 1992 הפסיד את הנשיאות, לאחר תקופת כהונה אחת, לביל קלינטון.