В 1492 году французский король Карл VIII вторгся в Италию, положив начало долгой череде войн с Испанией. Однако в 1494 году Венеция старалась сохранить суверенитет, с одной стороны, опасаясь, что крестовый поход, задуманный Карлом VIII, окончится неудачей и Венеция потеряет позиции на Средиземноморье, а с другой стороны, опасаясь усиления Карла VIII. В 1495 году Венеция участвовала в Первой итальянской войне на стороне антифранцузской коалиции и в составе союзных войск одержала победу над Францией при Форново. Венеции достались Бриндизи, Трани и Отранто. В 1499 году Венеция подписала Блуасский договор с Людовиком XII, преемником Карла VIII, по которому получила Кремону, Фаэнцу, Римини и Фано. В 1508 году, после отказа пропустить войска Максимилиана Австрийского, которые направлялись в Рим для коронации, Венеция объявила войну Священной Римской империи и захватила Горицию и Триест, которые остались в её владении и после подписания в июне того же года мирного договора.