En la primavera del 69 a. C., Lúculo decidió anteponerse a los planes de Mitrídates y Tigranes con la invasión de Armenia, que efectuó con 12.000 infantes y 3.000 jinetes. Dejó el gobierno del Ponto a su lugarteniente "Sornatius" y con la asistencia de Ariobarzanes II de Capadocia, y tras cruzar el río Éufrates, avanzó por Sophene, cruzó el Tigris y se dirigió hacia la capital del rey armenio, Tigranocerta. El rey armenio envió un ejército al mando de Mitrobarzanes para detener a Lúculo, pero el ejército armenio fue derrotado y sus fuerzas aniquiladas. Tigranes huyó de Tigranocerta y encargó la defensa a su oficial Mancaios (para los romanos Manceo, latín "Mancaeus"), retirándose al interior del país mientras reunía nuevas tropas. Lúculo asedió Tigranocerta con la esperanza de que el rey armenio intentara atacar a los sitiadores y forzar un combate decisivo. Cuando Tigranes reunió sus tropas, envió un contingente que pudo reforzar la ciudad y sacar a sus mujeres y concubinas, y animado por este éxito se presentó en la zona con 150.000 infantes, 55.000 jinetes y 20.000 arqueros y honderos. Sin embargo, Lúculo avanzó con su pequeña fuerza al encuentro de este ejército formidable, y cuando alguien le recordó que el día (el seis de octubre) era un día de mala suerte, él respondió: "Entonces yo lo haré un día afortunado". Tigranes fue completamente derrotado en la Batalla de Tigranocerta (69 a. C.). Se decía que Tigranes se había burlado de Lúculo porque sus hombres «eran demasiado escasos como para formar un ejército, pero demasiados para una embajada», poco antes de que los romanos aniquilaran sus huestes. La caída de Tigranocerta fue inevitable. La ciudad fue objeto de saqueo, pero sus habitantes se salvaron, y los griegos, que habían sido obligados a trasladarse allá desde Cilicia y Capadocia, pudieron volver a sus respectivas ciudades.