Am 20. Juni 1792 führte der wohlhabende, erfolgreiche und beim Volk beliebte Bierbrauer die Streitkräfte zur Legislative und vor die Tuilerien, um gegen das Veto des Königs, die Untätigkeit der Armee und vor allem gegen die Entlassung der girondistischen Minister zu demonstrieren. Er befehligte außerdem am 10. August 1792 die Nationalgarde bei der Erstürmung der Tuilerien und leitete am 21. Januar 1793 die militärische Absicherung der Hinrichtung Ludwigs XVI. Im Mai 1793 trat Santerre in die Armee ein und kämpfte bald darauf als Général de division gegen die Aufständischen der Vendée.