Missolonghi a été mentionné sous ce nom par le Vénitien Paolo Paruta (1540-1598), un historien et homme politique de la République de Venise à l'occasion de la Bataille de Lépante. Le nom « Missolonghi » est formé de deux mots italiens, « "mezzo" » et « "laghi" » qui signifient « au milieu des lacs », « endroit entouré de lacs ». Jusqu'en 1700, Missolonghi était sous le contrôle de la République de Venise et sa population était essentiellement composée de pêcheurs qui vivaient dans des maisons sur pilotis (en grec « "pelades" »).