Tras ser dejado de lado por José Pékerman en la convocatoria para el Mundial 2006, Agüero debutó en el primer amistoso de la Era Basile. Fue en la derrota frente a Brasil en el Emirates Stadium de Londres, el 3 de septiembre de 2006. Sergio ingresó por Carlos Tévez a los veinte minutos del segundo tiempo. Posteriormente disputó los amistosos frente a España (2006), Francia y Australia (2007), ingresando como suplente y sin anotar. Por competiciones oficiales, quedó fuera de la lista definitiva para la Copa América 2007 (lo que le permitió disputar y ganar el Mundial Sub-20), pero formó parte de las dos primeras convocatorias para las Eliminatorias. El 17 de noviembre, en el Estadio "Monumental" y frente a Bolivia, fue titular por primera vez en la Selección mayor y anotó su primer gol, abriendo el marcador a los 41 minutos mediante un cabezazo.