Участник Великой Отечественной войны с 1941 года. Встретив войну на прежней должности в штабе флота, С. Д. Зюзин добился перевода на корабли и в сентябре 1941 года назначен помощником командира эсминца «Урицкий». Корабль после нескольких выходов в море на сопровождение подводных лодок в октябре 1941 года ушёл на ремонт в Архангельск, и только в июле 1942 года вернулся к боевой работе. На борту эсминца участвовал в охранении союзных конвоев PQ-17 и PQ-18. С сентября 1942 года служил начальником штаба дивизиона истребителей подводных лодок Охраны водного района флота, в феврале-июле 1943 года временно командовал этим дивизионом. В составе дивизиона вёл активную боевую работу по конвоированию транспортов, поиску немецких подводных лодок, высадке и снятию с вражеского берега разведгрупп, по поиску и спасению экипажей поврежденных кораблей и сбитых лётчиков, по тралению морских мин, по перевозкам войск на полуострова Рыбачий и Средний. С его личным участием к началу 1944 года потоплены 4 транспорта и 1 был повреждён, на выставленных в море минах подорвались и затонули 2 сторожевых корабля и 1 транспорт, сбито 6 немецких самолётов.