ファーストレディになったルクレティアはかつての栄光を復元させる目的でホワイトハウスの家具の歴史について研究をしていた。しかし、彼女は1881年5月にマラリアに感染してしまい、プロジェクトは中断された。1881年7月2日にチャールズ・J・ギトーがワシントンの鉄道駅で夫を銃撃する事件（ガーフィールド大統領暗殺事件）が発生。ルクレティアはまだニュージャージー州の海辺のリゾート地で療養を続けていたが、特別列車でワシントンに戻った。ジェームズ・ガーフィールドは生きるために3ヶ月間戦い続け、ルクレティアも献身的な看護を行ったがそれも実らず、9月19日に亡くなった。未亡人となった彼女の悲しみ、夫に対する献身、そして不屈の精神は多くのアメリカ国民からの尊敬と同情を獲得した。ガーフィールドの死後、彼の遺族はオハイオ州にある農場へと帰った。