Maajoukkueurallaan Zanetti edusti Argentiinaa yli 140 kertaa. Vuoden 2002 MM-kilpailuissa hän pelasi Argentiinan kaikki kolme ottelua alusta loppuun. Hän oli myös mukana Atlantan olympialaisten hopeajoukkueessa vuonna 1996. Kapteeninnauhan hän sai vuonna 2007 Roberto Ayalan lopetettua maajoukkueuransa.