Im Amerikanischen Bürgerkrieg stieg er rasch zum Brigadekommandeur im konföderierten Heer auf, wurde in der Schlacht bei Gaines Mill (siehe Sieben-Tage-Schlacht) schwer verwundet und erhielt schließlich das Kommando über eine rein virginische Division im Korps von James Longstreet. Picketts Division war die Speerspitze von Robert E. Lees Schlussattacke bei Gettysburg, weshalb dieser ebenso tapfere wie auch verhängnisvolle Angriff als "Pickett's Charge" in die Geschichte einging. Im Zuge des Angriffs erlitt die Division hohe Verluste. Nach einigen kleineren Feldzügen im Süden Virginias kehrten Pickett und seine Division 1864 vor der Schlacht von Cold Harbor wieder zur Nord-Virginia-Armee zurück und kämpften mit ihr vor Petersburg.