Město založil v dubnu roku 331 př. n. l. Alexandr Veliký v místech, kde za vlád egyptských panovníků Tutanchamona a Ramesse II. stával námořní přístav pro obchod s egejskou oblastí. Alexandrie byla vybudována podle projektu architekta Deinokrata z Rhodu jako typické antické město, stala se novým centrem Egypta a po rozpadu Alexandrovy říše sídelní metropolí ptolemaiovské dynastie. Ptolemaios I. sem také nechal přenést tělo svého mrtvého vojevůdce. Z pohledu Řeků ovšem Alexandrie neležela v Egyptě, ale „u Egypta“, což ptolemaiovským panovníkům umožnilo oprostit se od faraonské tradice, vládnout Egyptu a přitom zůstat příslušníky antické civilizace s výraznými mocenskými ambicemi v řeckém světě. Byla především přístavním obchodním městem otevřeným směrem k severu a současně umožňujícím přes kanál spojující Nil s Rudým mořem i přístup k dále ležícímu Orientu. Město patřilo k hlavním střediskům helénistického světa. Alexandrijské múseion s proslulou knihovnou, která uchovávala až 700 000 svazků, se stalo centrem vědeckého bádání a vzdělanosti, v němž působili významní učenci z celého antického Středomoří. O významu města vypovídá i stavba majáku na ostrově Faru naproti alexandrijskému přístavu, počítaného mezi sedm divů světa. Ptolemaiovskou vládu ukončilo dobytí Egypta císařem Oktaviánem Augustem a následná sebevražda královny Kleopatry VII. v roce 30 př. n. l. Alexandrie se tak dostala pod římskou nadvládu.