Pada Pertempuran Gaugamela, Sisygambis dan keluarganya ditahan di dalam kereta bagasi di belakang tentara Aleksander. Ketika kavaleri Skinthia berhasil menembus pasukan Aleksander untuk mencapai mereka, ia menolak untuk merayakan apa yang pada mulanya menjadi kemenangan Persia. Quintus Curtius Rufus menginformasikan bahwa Sisygambis tidak akan pernah dapat memaafkan putranya Darius karena telah meninggalkan keluarganya di Issos. Setelah Darius terbunuh tak lama setelah kekalahannya di Gaugamela, Aleksander mengirim jenazahnya kepadanya untuk dimakamkan. Dipanggil untuk meratapi kematiannya, ia dilaporkan mengatakan, "Aku hanya memiliki seorang putra [Aleksander] dan ia adalah raja dari seluruh Persia".