Okres jej rządów przypadał na czas napięć pomiędzy katolikami a kalwinami francuskimi. Była oskarżana o to, że zaplanowała tzw. Noc św. Bartłomieja (1572), w czasie której dokonano mordu hugenotów francuskich. Oskarżenia te spopularyzowali ci hugenoci, którzy przetrwali pogrom. Niektórzy historycy twierdzą, że Katarzyna zaplanowała również poprzedzające pogrom morderstwo Gasparda de Coligny, lidera francuskich hugenotów. Oskarżenia te są przedmiotem sporu historyków.