Im selben Jahr kam Fagioli im überlegenen Team von Alfa Romeo in den Grand-Prix-Sport zurück und nahm an der Formel-1-Weltmeisterschaft teil. Er bildete mit Giuseppe Farina und Juan Manuel Fangio das „Team der drei F’s“. Seine Leistungen reichten aber nicht an die seiner Teamkollegen heran, obwohl er mit vier zweiten und einem dritten Platz als Muster der Beständigkeit immerhin den dritten Rang in der Saison 1950 belegte. Beim nicht zur Weltmeisterschaft zählenden Großen Preis von Pescara führte er bis eine Runde vor Schluss, bevor er mit Reifenproblemen auf den dritten Rang zurückfiel. Nachdem Fagioli beim Großen Preis von Frankreich 1951 seinen Wagen Fangio überlassen musste, quittierte er den Dienst bei Alfa Romeo. Immerhin wurde er mit diesem Erfolg der älteste Fahrer, der jemals einen Grand-Prix-Sieg erringen konnte.