Током турске владавине у овој области, због досељавања турског становништва и исламизације, живео је значајан број муслиманског становништва. За време турске владавине Скопље и Битољ су били средишта два ејалета. Долина Вардара, која је касније постала централни део Северне Македоније, била је у саставу Османског царства све до Првог балканског рата, уз изузетак кратког периода током 1878, када су је заузели Руси током Руско-турског рата 1877—1878. када је припала Бугарској. Током Илинденског устанка у јужном делу данашње Северне Македоније устаници су основали краткотрајну Крушевску републику.