Inizialmente narra le vicende di un gruppo di amici durante gli anni del college. Il protagonista è Mike Doonesbury che oltre a dare il nome alla serie è anche l'alter ego dell'autore e di chiare tendenze liberal. Altri coprotagonisti sono B.D., un conservatore che crede saldamente negli ideali americani tanto da averli serviti partecipando a tre guerre, dal Vietnam alle due Guerre del Golfo (1991, 2003), Boopsie, svampita moglie di B.D., Zonker Harris, un perdigiorno cronico che vive a scrocco degli amici. Altro personaggio fondamentale è Mark Slackmeyer, un commentatore radiofonico che permette a Trudeau di rappresentare l'attualità americana intervistando i personaggi del momento. La storia dei personaggi iniziata alla fine degli anni sessanta evolve col tempo per cui li vediamo crescere, vivere, invecchiare e in alcuni casi morire proprio come in una soap opera, definizione dello stesso autore.