Durant le mandat de Harrison, les Lakotas, auparavant confinés dans des réserves indiennes dans le Dakota du Sud s'agitèrent sous l'influence du chef religieux Wovoka qui les encouragea à participer à un mouvement spirituel appelé la Danse des Esprits ». Ignorant la nature exacte des croyances entourant ce mouvement religieux, de nombreux responsables à Washington pensèrent qu'il s'agissait d'un mouvement militant visant à pousser les Amérindiens à se soulever contre le pouvoir américain. Le , les hommes du de cavalerie affrontèrent les Lakotas à Wounded Knee. Au moins 146 Amérindiens dont de nombreux femmes et enfants furent tués et enterrés dans une fosse commune. Harrison ordonna au major-général Nelson Miles d'enquêter sur l'incident et déploya dans le Dakota du Sud. L'agitation cessa et Wounded Knee est considéré comme le dernier affrontement des guerres indiennes au . Harrison souhaitait encourager l'assimilation des Amérindiens dans la société blanche via un système qui permettait de distribuer les terres amérindiennes à des membres individuels des tribus car jusqu'alors le gouvernement fédéral les détenaient au nom des tribus. Cette idée, incarnée par le "Dawes Act" adoptée en 1887, était défendue par les réformateurs mais son effet final fut d'affaiblir les chefs de tribus et de permettre aux membres des tribus de vendre leurs terres à des spéculateurs et de garder l'argent.