Leta 42 pr. n. št. je Kleopatrin ljubimec postal Mark Antonij, eden od triumvirov. Rodili so se jima trije otroci. V boju za oblast med Markom Antonijem in Gajem Oktavijanom je ostala na strani Marka Antonija. V bitki pri Akciju 31 pr. n. št. je poveljevala egipčanskemu ladjevju na strani Antonija. Po porazu sta zbežala v Aleksandrijo. Potem ko je Oktavijan 30 pr. n. št. zavzel Egipt, je nekaj dni po samomoru Marka Antonija tudi sama storila samomor.