Khamenei a fost unul dintre liderii Iranului în timpul războiului Iran-Irak din anii 1980 și a dezvoltat legături strânse cu acum puternicile Gărzi Revoluționare pe care le controlează și ai căror comandanți sunt aleși și demiși de el. Gărzile revoluționare au fost folosite pentru a suprima opoziția lui. Khamenei a ocupat funcția de al treilea președinte al Iranului din 1981 până în 1989, devenind în același timp un aliat strâns al primului lider suprem, Ruhollah Khomeini. În cele din urmă, după ce Khomeini a avut un dezacord cu aparentul moștenitor al lui Hussein Ali Montazeri, Akbar Hashemi Rafsanjani a susținut că Khomeini l-a ales pe Khamenei ca succesor al său, în timp ce Adunarea de Experți a deliberat să-l aleagă pe următorul lider suprem. După moartea lui Khomeini, Khamenei a fost ales de Adunarea Experților ca noul lider suprem la 4 iunie 1989, la vârsta de 49 de ani. El este șeful slujitorilor Astan Quds Razavi din 14 aprilie 1979.