Από τη δεκαετία του 2000, η Ουίλιαμς ξεκίνησε να εμφανίζεται κυρίως σε δραματικές, ανεξάρτητες ταινίες για τις οποίες έλαβε διθυραμβικές κριτικές. Μια μεγάλη στιγμή στην καριέρα της ήταν η ταινία "Το μυστικό του Brokeback Mountain" (Brokeback Mountain, 2005), για την οποία έλαβε υποψηφιότητα για Όσκαρ Β' Γυναικείου Ρόλου. Στη συνέχεια εμφανίστηκε στις ταινίες "I'm Not There" (2007), "Η Συνεκδοχή της Νέας Υόρκης" (Synecdoche, New York, 2008) και "Το Νησί των Καταραμένων" (Shutter Island, 2010) σε σκηνοθεσία του Μάρτιν Σκορσέζε. Το 2010 πρωταγωνίστησε στο αισθηματικό δράμα "Blue Valentine" και για την ερμηνεία της έλαβε υποψηφιότητα για Όσκαρ Α' Γυναικείου Ρόλου. Το 2011 βραβεύτηκε με Χρυσή Σφαίρα Α' Γυναικείου Ρόλου για την ερμηνεία της στην ταινία "Επτά Μέρες με τη Μέριλιν" (My Week with Marilyn) και έλαβε μία ακόμη υποψηφιότητα για Όσκαρ Α' Γυναικείου Ρόλου. Το 2013 πρωταγωνίστησε στην ταινία φαντασίας "" (Oz: The Great and Powerful).