Saint-Domingue déclara également son indépendance en 1821 et commença à négocier son inclusion dans la République bolivarienne de Gran Colombia, mais fut rapidement occupée par Haïti, qui la gouverna jusqu'à une révolution en 1844. Après 17 ans d'indépendance, en 1861, Saint-Domingue redevint une colonie en raison de l'agression haïtienne, ce qui en fit la seule ancienne colonie que l'Espagne reprit. Cependant, le capitaine général José de la Gándara y Navarro rencontra une opposition à son occupation de l'île après que ses troupes furent confrontées à des soulèvements de guérilla et à la fièvre jaune. Au total, 10 888 des forces de Gándara tombèrent au combat contre la guérilla dominicaine. La maladie fut plus dévastatrice, faisant 30 000 morts.