Карл V желал вернуть завоёванный Франциском Милан и отнятую ещё Людовиком XI Бургундию, но уступал Франциску спорное королевство Наварру. Война велась одновременно во Фландрии, в Шампани, в Наварре, на море, в Италии. Первым открыл военные действия Франциск. Сначала успех был на его стороне: Роберт III де Ла Марк занял Люксембург, Франциск вступил во Фландрию; но 27 апреля 1522 года французы были разбиты при Бикокке, после чего Генрих VIII открыто стал на сторону Карла V, и они оба напали на Пикардию и Гиень.