Après la vente de la Louisiane aux États-Unis, le fort fut occupé par les troupes américaines vers 1805. En tant que première base militaire du Territoire de Louisiane nouvellement acheté à la France, le fort fut un point ou s'organisèrent et d'où partirent de nombreuses expéditions vers l'Ouest Américain, comme celle de Lewis et Clark (1804) puis celle de Pike (1806).