Nel 1520, a soli diciassette anni, Pierluigi Farnese e suo fratello Ranuccio erano già mercenari al soldo della Repubblica di Venezia. Il cardinale gli lasciò seguire questa via per fare un buon apprendistato militare in un esercito disciplinato che non creava disagio al pontefice. Il suo temperamento di guerriero, tuttavia, non ne fu a sufficienza appagato, così Pier Luigi passò sotto le insegne di Carlo V. Il Farnese restò al servizio dell'imperatore fino al 1527, anno del Sacco di Roma, al quale partecipò insieme ai lanzichenecchi. Mentre Ranuccio si ritirava a Castel Sant'Angelo per difendere il papa, Pier Luigi superava Ponte Sisto e poneva il suo quartier generale nel palazzo di famiglia, salvandolo così dalla devastazione.