Andretti reed 29 keer de Indianapolis 500. Hij vertrok drie keer vanaf poleposition en kon de race één keer winnen. Tijdens de race van 1969 vertrok hij vanaf de tweede startplaats, reed hij 116 ronden aan de leiding en finishte hij op de eerste plaats voor Dan Gurney en Bobby Unser. In de Amerikaanse pers is vaak sprake van de "Andretti vloek" omdat hij vaak met pech af te rekenen kreeg tijdens de belangrijkste race van het jaar. In 1994 reed hij de race voor de laatste keer. In 2003 probeerde hij terug te keren om zich een dertigste keer te kwalificeren voor de race, maar tijdens de voorbereidende trainingen had hij een zware crash waarna hij besloot om te stoppen.