Na het ontslag van Édouard Drouyn de Lhuys volgde Moustier hem in de regering-Bonaparte III op als minister van Buitenlandse Zaken op 2 oktober 1866, nadat eerder Charles de La Valette deze functie "ad interim" had waargenomen. De grote gebeurtenissen tijdens zijn ministerschap waren de Luxemburgse kwestie, de terugtrekking van de Franse troepen in Mexico, met de val van het Tweede Mexicaanse Keizerrijk en de moord op keizer Maximiliaan van Oostenrijk tot gevolg, en de Romeinse kwestie.