Nochmals unter Kaiser Justinian I. (527–565) wurde Konstantinopel prächtig ausgebaut (Hagia Sophia). Die Stadt war die mit Abstand reichste und größte Stadt Europas und des Mittelmeerraums und widerstand den beiden Belagerungen durch Araber in den Jahren 674–678 sowie &lt;a href="Belagerung%20von%20Konstantinopel%20%28717%E2%80%93718%29"&gt;717/18&lt;/a&gt; erfolgreich. Unter dem Druck der Seldschuken, die ab Mitte des 11. Jahrhunderts Kleinasien eroberten, verlor die Stadt zeitweise ihr östliches Hinterland. In dieser Situation erhielten die italienischen Städte, allen voran Venedig und Genua, Handelsprivilegien und ausgedehnte Wohnquartiere am Südufer des Goldenen Horns; die Genuesen ab 1267 in Pera am Nordufer. Zudem war 1054 die kirchliche Einheit zwischen der Römisch-Katholischen Kirche und der Orthodoxen Kirche zerbrochen. 1171 ließ Kaiser Manuel I. die Venezianer verhaften und ihr Eigentum konfiszieren. Venedig nutzte den Vierten Kreuzzug zur Rache, und 1204 eroberten Kreuzritter Konstantinopel. Die Stadt wurde geplündert, zahlreiche Einwohner wurden ermordet und Kunstwerke von unschätzbarem Wert gingen verloren. Auf rund 100.000 Einwohner reduziert, war die Stadt von 1204 bis 1261 die Hauptstadt des Lateinischen Kaiserreichs. 1261 gelang es Kaiser Michael VIII., Konstantinopel zurückzuerobern, doch hatte er sich noch zwei Jahrzehnte abermaligen Eroberungsplänen zu widersetzen. Die Stadt war seit dieser Zeit aber nicht mehr als das Zentrum einer Regionalmacht, deren Hinterland ab 1354 sukzessive von den Osmanen erobert wurde. Um 1400 bestand das Reich nur noch aus Konstantinopel mit seinem direkten Umland und kleinen Restgebieten im Norden (Thessaloniki) und Süden (Morea) Griechenlands. Noch einmal 1422 hielt die Stadt einer Belagerung durch Murad II. stand.