אינוקנטיוס השלישי שם לו למטרה ללחום נגד הכפירה ובמיוחד נגד הכת הקתרית שאנשיה ישבו בעיקר בדרום צרפת. ב-1207 הוא נידה את רמון השישי, רוזן טולוז על שלא נקט בצעדים נגד המינים הקתרים. ב-15 בינואר 1208 נרצח פטרוס מקאסטלנו, שליחו של האפיפיור שיום קודם לכן נפגש עם רמון השישי. ב-1209 החליט אינוקנטיוס השלישי לצאת למסע הצלב האלביגנזי נגד הקתרים. הוא פנה לעזרתו של פיליפ אוגוסט. הלה לא אבה לקחת חלק במסע צלב זה, ובמקומו נטל את המשימה סימון הרביעי דה מונפור. ב-22 ביולי 1209 כבשו הצלבנים את העיר בזייה, ומרבית תושביה נטבחו. סימון הרביעי דה מונפור המשיך וכבש את ערי רוזנות טולוז בזו אחר זו, והפך לרוזן טולוז. במסע זה נרצחו כ-80 אלף איש ובהם יהודים רבים, משום שנחשדו שבקרבתם לכופרים, ושהם בעצם מדיחים אותם לדעות שהוגדרו ככפירה על ידי הכנסייה.