Mnangagwa byl partyzánským vůdcem během občanské války v Rhodesii. Po uznání nezávislosti roku 1980 Mnangagwa zastával několik vysokých vládních pozic včetně pozice ministra vnitřní bezpečnosti. Během výkonu této funkce došlo k masakrům příslušníků etnické skupiny Ndebele. Během prezidentských voleb v roce 2008 vedl Mugabeho volební kampaň, při které násilně zastrašoval opozici, což donutilo kandidáta Hnutí pro demokracii Morgana Tsvangiraie ukončit kampaň a vyjednat s Mugabem dohodu o sdílení moci. V letech 2009 až 2013 zastával funkci ministra obrany, když se později stal ministrem spravedlnosti. Mnangagwa byl jmenován viceprezidentem v prosinci 2014 a byl považován za pravděpodobného následníka Roberta Mugabeho.