그의 전무한 군사 경험에도 불구하고, 교황 레오 10세는 1521년 그를 교회군 곤팔로니에레와 총사령관으로 임명하였으며, 이는 전통적으로 매번 만토바와 동맹이였던 제국을 상대로의 싸움을 피하게 되었다. 1526년에 코냑동맹전쟁이 벌어졌는데, 이때 페데리코는 이듬해 1527년 초에 샤를 드 부르봉이 이끄는 제국군(카를 5세의 용병)이 그의 영지를 통과하는 걸 막지 않았고, 이것이 간접적으로 로마 약탈(1527년)을 야기하였다.