Alexander Veľký dorazil do oblasti Afganistanu v roku 330 pred Kr., rok po porážke Dária III. v bitke pri Gaugaméle. Jeho armáda čelila v afgánskych kmeňových oblastiach veľmi silnému odporu, čo údajne komentoval slovami, že do Afganistanu je "ľahko napochodovať, no ťažko z neho vypochodovať." Hoci jeho výprava v Afganistane bola krátka, Alexander za sebou zanechal helénsky kultúrny vplyv, ktorý pretrval niekoľko storočí. Viaceré veľké mestá, ktoré boli v oblasti postavené, niesli meno "Alexandria". Po jeho smrti bolo jeho slabo súdržné impérium rozdelené. Seleukos, macedónsky dôstojník počas Alexandrovej kampane, sa vyhlásil za vládcu svojej vlastnej Seleukovskej ríše, zahŕňajúcej Perziu a Afganistan.