Außerdem war Caplan in der Reihe "Tru Calling – Schicksal reloaded!" zu sehen, mit Eliza Dushku in der Hauptrolle. Ab 2005 spielte sie in den Serien "Related" oder "The Class;" beide wurden jedoch nach einem Jahr eingestellt. 2008 gehörte sie zu den Hauptdarstellern des Films "Cloverfield". Sie spielte außerdem die Nebenfigur Amy Burley in der ersten Staffel der HBO-Serie "True Blood". Von 2009 bis 2010 stellte sie in der Sitcom "Party Down" die weibliche Protagonistin Casey Klein dar. Seit 2013 spielte sie an der Seite von Michael Sheen die Rolle der Virginia Johnson in der Showtime-Serie "Masters of Sex", die ihr 2014 ihre erste Emmy-Nominierung als "beste Hauptdarstellerin in einer Dramaserie" einbrachte. Die Serie endete 2016.