Le , les Rockies du Colorado échangent Huston Street aux Padres de San Diego en retour du lanceur gaucher des ligues mineures Nick Schmidt. Street lance 39 manches en 40 sorties pour les Padres en 2012 et conserve une brillante moyenne de points mérités de 1,85. C'est sa meilleure depuis sa première saison dans les majeures. Il enregistre 23 sauvetages et 47 retraits au bâton. À la mi-saison, il est le seul joueur des Padres invité à la partie d'étoiles 2012.