Südamerika war während des größten Teils der Erdneuzeit von den anderen Kontinenten isoliert. Damals bildeten sich einmalige Säugetierformen heraus, die zum Teil noch heute für Südamerika charakteristisch sind. Dazu zählen verschiedene Beuteltiere, die Gürteltiere, Ameisenbären und Faultiere. Die Neuweltaffen und Meerschweinchenverwandten gelangten ebenfalls sehr früh als Inselhüpfer auf den Kontinent. Die heutige Säugetierfauna der neotropischen Region besteht allerdings zum größten Teil aus Gruppen, die im Zuge des großen Amerikanischen Faunenaustauschs im Pliozän aus Nordamerika einwanderten. Als sich vor etwa drei Millionen Jahren die mittelamerikanische Landbrücke bildete, gelangten Paarhufer (Hirsche, Kamele, Nabelschweine), Unpaarhufer (Tapire), Hasen, Raubtiere (Katzen, Hunde, Marder, Bären, Kleinbären), Insektenfresser und die Nagerfamilien der Neuweltmäuse und Hörnchen aus Nordamerika nach Südamerika. Damals wanderten auch Rüsseltiere und Pferde ein, die jedoch später wieder verschwanden.