Estreou pela Seleção Uruguaia principal no dia 8 de setembro de 2014, dando assistência na vitória por 1 a 0 sobre a Coreia do Sul. De Arrascaeta foi incluído na Seleção Uruguaia para a Copa América de 2015 pelo técnico Óscar Tabárez. Ele recebeu a prestigiada camisa número 10, anteriormente usada pelo lendário Diego Forlán.