המלכים הקתוליים פיתחו מערכת נישואים פוליטיים אשר מטרתה העיקרית הייתה בידוד אויבתה האירופאית העיקרית - צרפת. ילדיהם של המלכים נישאו ליורשי העצר של פורטוגל, אנגליה ובית הבסבורג. בעקבות אותה האסטרטגיה, החליטו המלכים לתמוך בבית המלוכה האראגוני של נאפולי כנגד שארל השמיני, מלך צרפת כחלק מהמלחמות האיטלקיות. כמלך אראגון, פרננדו היה מעורב במאבק עם צרפת וונציה על השליטה באיטליה; מאבקים אלו היו עיקר מדיניות החוץ שלו כמלך. קרבות אלו ביססו את עליונות הצבאות הספרדים בשדה הקרב האירופאי, עליונות אשר תישאר בקרבם עד לאמצע המאה ה-17.