Активное участие его в борьбе за независимость Греции началось с 1820 г., когда он, по совету своего друга И. Каподистрии (в то время министра иностранных дел России), принял предложение членов «Филики этерия» (Дружеского общества) сделаться её председателем. 6 марта 1821 г. Александр Ипсиланти, воспользовавшись смертью господаря Валахии и Молдавии Александра Суцу, с группой этеристов перешёл через Прут и призвал народ дунайских княжеств к восстанию против Османского Халифата.