Partistriderna mellan guelfer, anförda av familjen della Torre, och ghibelliner, med familjen Visconti i spetsen, störde stadens lugn, så att den inte erhöll någon fast författning. Emellertid hade huset Visconti med kejsarnas hjälp utvidgat stadens och sin egen makt över flera av Lombardiets mest blomstrande städer, och 1395 blev Milano huvudstad i det då upprättade hertigdömet Milano under Gian Galeazzo Visconti, som köpte hertigvärdigheten av kejsar Wenzel. Då huset Visconti utslocknade på manssidan 1447 med Filippo Maria, valdes dennes måg Francesco I Sforza till hertig av Milano. 1499 erövrade Ludvig XII av Frankrike Milano, på vilket han gjorde anspråk som ättling av släkten Visconti på kvinnosidan, men han förlorade det under kriget mot den så kallade heliga ligan 1512. Frans I erövrade det på nytt 1515, men miste det åter 1521.