Η Νομαρχία Θεσσαλονίκης δημιουργήθηκε όταν η περιοχή ενσωματώθηκε στο Βασίλειο της Ελλάδος μετά τον Πρώτο Βαλκανικό Πόλεμο το 1914. Η έκτασή της ήταν τότε η μεγαλύτερη στην Ελλάδα, καλύπτοντας περίπου το 7% της Ελλάδας. Οι νομοί της Πέλλας, της Χαλκιδικής και του Κιλκίς, οι οποίοι αρχικά αποτέλεσαν τμήματα του Νομού Θεσσαλονίκης, χωρίστηκαν με αναγκαστικό νόμο το 1917, το 1924 και το 1934 αντίστοιχα, ενώ μετά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο συστάθηκαν επίσης με αναγκαστικό νόμο και οι νομοί Ημαθίας (1946) και Πιερίας (1949), παίρνοντας ο νομός την σημερινή του έκταση.