Ende April 1941 wird Amfissa im Rahmen des Unternehmens Marita durch die deutsche Wehrmacht im Zweiten Weltkrieg erobert und anschließend nach der Kapitulation Griechenlands italienischer Besatzung unterstellt. In der Umgebung von Amfissa (Agia Efthimia, Vounichora, Segditsa) kommt es zu Brandschatzungen von Dörfern und Erschießungen als Reaktion auf die rege Partisanentätigkeit. Nach dem Fall Mussolinis 1943 kommt Amfissa unter deutsche Besatzung, die im Oktober 1944 mit dem deutschen Rückzug aus Griechenland endet. Die bereits im Widerstand gegen die italienische und deutsche Besatzung vorteilhafte Landschaft rund um Amfissa, vor allem mit dem schwer zugänglichen Bergmassiv des Giona, ist auch im griechischen Bürgerkrieg zwischen 1946 und 1949 von Bedeutung: Amfissa wird Schauplatz vieler Kämpfe zwischen den linksgerichteten (kommunistischen) Rebellen und der rechtsgerichteten (monarchistisch-nationalistischen) Regierungsarmee.