À partir d'août 1940, la Cimade intervient dans le camp d'internement de Gurs, où sont enfermés de nombreux étrangers, républicains espagnols, Tziganes, communistes, réfugiés politiques, intellectuels allemands ayant fui le nazisme, notamment. La Cimade assiste également les Juifs fuyant les persécutions, en particulier en organisant leur accueil au Chambon-sur-Lignon dès 1940 avec l'aide des paroisses protestantes et en coordination avec le « Comité de Nîmes ». À partir de 1943 et l'occupation de la zone Sud, l'association étend son action en fabriquant de faux papiers d'identité, et en envoyant en Suisse des Juifs menacés de déportation. La Cimade a ainsi contribué à sauver des Juifs de la Shoah en organisant physiquement (déplacements clandestins en bus) ou en assistant administrativement (notamment grâce à l'obtention de faux papiers) leur fuite vers la Suisse, notamment vers les communes du lac Léman et la ville de Genève. Les convoyeurs de la Cimade travaillent notamment avec la filière de Douvaine pilotée par l'abbé Rosay.