En 1568, elle prend la tête du mouvement protestant et emmène le prince Henri de Navarre, son fils âgé de quinze ans, à La Rochelle que Jeanne administre dans tous les domaines, à l'exception des affaires militaires. Elle assure la communication avec les princes étrangers alliés, dont elle tente de conserver le soutien, surtout après la mort de Condé en mars 1569. Contrairement aux prévisions, le parti huguenot tient bon, et même après la défaite de Moncontour, Jeanne refuse de se rendre. Mais au début de 1570, elle doit s'incliner devant la volonté de négocier de ses coreligionnaires. Elle quitte La Rochelle en , pour revenir sur ses terres. Une fois la paix de Saint-Germain signée, elle proteste à cause de sa mauvaise application.