Sadoleto var en humanistisk präst, som genom "sacco di Roma" 1527 drevs att med allvar ägna sig åt kyrkliga angelägenheter. Under påven Paul III tillhörde han det humanistisk-katolska reformpartiet, men ådrog sig misstankar genom sin kritik av kyrkliga missförhållanden. Han visade sig emellertid som romersk-katolska kyrkans kanske främste samtida apologet genom sin skrivelse till Genève 1539, vilken besvarades av Jean Calvin och medverkade till dennes återkallande till Genève. Efter jesuitordens framträdande trädde Sadoleto mera i skuggan, men medverkade till att förbereda Trientkonsiliet.