Membre du Deutscher Werkbund dès 1912 et de son comité de direction à partir de 1920, ayant à son actif l'organisation de plusieurs expositions marquantes, sa réputation d'architecte et d'artiste est déjà bien établie lorsque débute, en 1927, sa relation d'une dizaine d'années avec Ludwig Mies van der Rohe. Elle participe notamment à la création de la Villa Tugendhat à Brno, et à celle des Villas Lange et Esters, à Krefeld. Toujours avec Mies, elle organise la participation allemande à l'Exposition internationale de 1929 à Barcelone. De 1931 à 1933, elle est directrice des ateliers de tissage de l’école du Bauhaus, dirigée alors par Mies van der Rohe. Néanmoins, Lilly Reich peine à poursuivre sa carrière pendant le régime du Troisième Reich. Au sortir de la guerre, elle travaille à la recréation du Werkbund, mais elle meurt en 1947.