Během posledních let existence po teritoriálním oddělení Východního Pruska od Německa Versailleskou smlouvou univerzita i Německá studentská unie zdůrazňovaly přináležitost k Německu a podporovaly německý nacionalismus. Čtyřsté výročí založení oslavila škola 10. července 1944 za přítomnosti říšského ministra Waltera Funka. O několik týdnů později, během nocí 26./27. a 29./30. srpna, byl Královec těžce bombardován britským královským letectvem. Od ledna do dubna 1945 bylo město dále devastováno východopruskou ofenzívou Rudé armády a závěrečnou bitvou o Královec. Když generál Otto Lasch podepsal 9. dubna kapitulaci, historické centrum města bylo útoky zničeno a 80 % univerzitních budov leželo v troskách. Profesoři a další učitelé uprchli do západních oblastí Německa, mnoho z nich bylo pak přijato na Univerzitu v Göttingenu.