Nach dem Sieg der Linken bei den Wahlen zur Abgeordnetenkammer von 1924 wurde Herriot zum ersten Mal Regierungschef und Außenminister. Er setzte sich für die internationale Abrüstung ein. In seiner Regierungszeit wurden die französischen Truppen aus dem Rheinland und dem Ruhrgebiet abgezogen und die Sowjetunion diplomatisch anerkannt. Herriot unterstützte die Ziele der von Coudenhove-Kalergi gegründeten Paneuropa-Union. Dagegen scheiterte sein Bestreben, im Elsass und in Lothringen den Einfluss der Kirche zurückzudrängen sowie die diplomatischen Beziehungen zum Vatikan abzubrechen, am innenpolitischen Widerstand. Aufgrund der Wirtschafts- und Finanzkrise, die Herriot nicht in den Griff bekam, musste er nach nur zehnmonatiger Regierungszeit im April 1925 zurücktreten.