Sixtus pontifikátusa nem szűkölködött a nemzetközi eseményekben, Franciaországban is fenekestül felfordult a trón öröklése. Sixtus trónra lépésekor úgy állt a helyzet, hogy a Szent Bertalan éjszakája utáni hugenotta mészárlással a katolikus uralkodó pontot tett a protestantizmusra. A francia Bourbon-ház egyik előkelő tagja, Henrik, Navarra uralkodója távol a párizsi udvartól protestánsként nevelkedett, és ő is jelen volt az 1572-es mészárlásnál, de megmenekült, amikor azt hazudta, hogy áttér a katolikus hitre. Sokáig nem is igazán bolygatták Henrik ügyét, de 1584-ben meghalt a francia trón örököse, és ezzel Henrik lett a trón várományosa. Sixtus azonnal követelte a trónörökössé avanzsált Henriktől, hogy vegye fel a katolikus hitet, különben nem fogja támogatni királlyá koronázását. Miután Henrik erről nem akart tudomást szerezni, és háborút háború után nyert meg, a pápa kiátkozta a későbbi uralkodót. Sixtus igyekezett II. Fülöp figyelmét is Franciaországra irányítani, de ez az angol hadjárat miatt nem volt túl hatékony. A pápa támogatta a francia Katolikus Liga létrehozását Henrik ellen, és annak nagybátyját, Bourbon Károly bíborost támogatták a francia trón elnyerésében. A gond csak az volt, hogy a bíboros akkor már Henrik rabságában tengődött, és 1590-ben meghalt. Az uralkodó nélkül maradt liga vesztésre állt, és a pápának is döntenie kellett, hogy valamilyen okból mégis Henrik mellé áll, vagy egy újabb királyságot veszít el a katolikus egyház. Sokáig húzta a döntést, és végül a halál váltotta meg a válaszadás nehézségétől.