Après quatre saisons de plus avec McLaren, il rejoint Mercedes Grand Prix en 2013. L'ère des moteurs turbo-hybrides qui débute en 2014 marque le départ d'une domination totale de l'écurie allemande et de son pilote, qui s'adjuge six titres mondiaux supplémentaires avec, pour commencer, un doublé en 2014 et 2015 au cours d'une rivalité intense avec son coéquipier Nico Rosberg, qui lui permet d'égaler son idole Ayrton Senna avec trois sacres. Après la retraite de Rosberg, qui le bat en 2016, Sebastian Vettel sur Ferrari devient son principal adversaire, qu'il finit par dominer en prenant le large après la mi-saison, en 2017 et en 2018. Lewis Hamilton conquiert deux nouveaux titres, en 2019 et 2020, égalant le record de Michael Schumacher. Le sur le Circuit de Barcelone lors des qualifications du Grand Prix d'Espagne, il atteint le chiffre historique de cent pole positions. Il peut obtenir voire dépasser le même nombre de victoires au cours de la même saison. En , il prolonge son contrat avec Mercedes jusqu'à la saison 2023.