Pada tanggal 5 Juni 2014, Nintendo mengumumkan bahwa Iwata tidak menghadiri E3 2014 karena alasan terkait kesehatan. Iwata kemudian mengeluarkan pesan publik kepada para pemegang saham pada tanggal 24 Juni yang menyatakan bahwa ia menjalani pembedahan minggu sebelumnya untuk menghilangkan tumor dalam saluran empedunya yang ditemukan saat pemeriksaan fisik rutin. Kira-kira 4 bulan setelah pemulihan dari operasi pembedahan yang sukses, ia kembali bekerja pada bulan Oktober. Pada saat itu, berat badannya menurun, namun ia mengaku merasa lebih sehat sebagai hasilnya. Iwata tampil di publik pertamanya saat pengumuman Nintendo Direct pada tanggal 5 November 2014, namun ia terlihat kurus dan pucat. Ia tampak tidak kecewa dengan penampilannya dan memperbarui avatar Mii miliknya sendiri yang digunakan dalam perangkat keras Nintendo pada bulan Juni 2015 untuk menunjukkan bahwa ia lebih ramping. Pada tanggal 28 Januari 2015, Iwata mengalami demam tinggi dan diduga terserang influenza; dan akhirnya pertemuan dengan para pemegang saham pun ditunda. Beberapa saat setelah menghadiri pertemuan pemegang saham yang berbeda pada tanggal 26 Juni, Iwata kembali jatuh sakit dan dirawat di rumah sakit. Meskipun dirawat di rumah sakit, Iwata tetap bekerja dari tempat tidurnya dan memberikan umpan balik tentang Pokémon Go ke Tsunekazu Ishihara. Ia kemudian meninggal karena komplikasi dengan tumor tersebut pada tanggal 11 Juli 2015 di usia 55 tahun. Sebuah pengumuman resmi tentang kematiannya dibuat oleh Nintendo pada keesokan harinya.