Op 7 oktober 1571 bracht de vloot van Spanje en een aantal Zuid-Europese bondgenoten, gecommandeerd door Juan van Oostenrijk, een halfbroer van Filips, de Ottomanen bij Lepanto aan de westkust van Griekenland een zware nederlaag toe. Dit is nog steeds een van de grootste zeeslagen uit de geschiedenis, die tot op de huidige dag in katholieke landen herdacht wordt met het luiden van het Angelus. De zege werd evenwel niet volledig uitgebuit omdat de Liga vrij snel weer uit elkaar viel wegens interne tegenstellingen. Het zou nog ruim een eeuw duren voordat het Ottomaanse Rijk definitief op de terugtocht werd gedwongen. Spanje kampte inmiddels met een ander probleem in Europa: de Opstand in de Nederlanden.