В канун Рождества 1664 года на лондонских домах стали появляться красные кресты — первые метки Великой эпидемии чумы. К лету смертоносная эпидемия значительно расширилась. 8 августа 1665 года занятия в Тринити-колледже были прекращены и персонал распущен до окончания эпидемии. Ньютон уехал домой в Вулсторп, захватив с собой основные книги, тетради и инструменты.