Im Senat saß Reid unter anderem im mächtigen Bewilligungsausschuss. Nach seiner Wiederwahl wurde Reid 1999 Teil der Fraktionsführung. Als "Assistant Whip" seiner Partei erarbeitete er sich überparteilich Respekt, den er auch nicht verlor, als er 2001 den bisherigen Republikaner Jim Jeffords davon überzeugte, sich der Fraktion der Demokraten anzuschließen. Anfang 2003 wurde Reid Whip der demokratischen Senatsfraktion und rückte damit an die zweite Stelle der Fraktionsführung auf. Nachdem der bisherige Fraktionsvorsitzende der Demokraten, Tom Daschle, bei der Wahl 2004 geschlagen worden war, während Reid ungefährdet wiedergewählt wurde, wurde Reid im Januar 2005 zum Fraktionsvorsitzenden gewählt und blieb das bis zu seinem Ausscheiden aus dem Senat Anfang 2017. Zunächst war Reid "Minority Leader", also Anführer der Minderheitsfraktion, und wurde nach der für die Demokraten erfolgreichen Wahl 2006 zum "Majority Leader" (Mehrheitsführer), was er von Anfang 2007 bis Anfang 2015 blieb, als die Republikaner nach der Wahl 2014 wieder die Mehrheit erlangten. Als "Majority Leader" wurde Reid am 3. Januar 2015 vom Republikaner Mitch McConnell abgelöst.