Године 1859, помогао је Пијемонту у рату против Аустрије, предводећи добровољачке јединице. У тим ратним сукобима његове снаге заузеле су места Варезе и Комо. У мају 1860. Гарибалди изводи свој највећи подухват и поход: освајање Сицилије и Напуља. Овога пута није имао владину подршку, али премијер Кавур и краљ Виторио Емануеле II нису се усудили да га зауставе. Краљ и премијер били су му спремни помоћи, али само под условом да се подухват покаже успешним. Дана 6. маја 1860. са 1.000 црвенокошуљаша (припадника Гаибалдијевих добровољачких снага) улази у место Марсала на Сицилији, а 11. маја Гарибалди се прогласио диктатором Сицилије у име краља Виторија Емануела II. У бици код Клатафимија 30. маја његове герилске снаге поразиле су регуларну војску напуљског краља. Након освајања Палерма премијер Кавур одлучио је Гарибалдију пружити помоћ, али тек тајну.