Keinginan Amerika Syarikat untuk meluas ke arah barat mencetuskan serantaian peperangan yang berlarutan dengan kaum Indian. Pembelian Louisiana dari wilayah tuntutan Perancis di bawah kepimpinan Presiden Thomas Jefferson pada tahun 1803 sedikit sebanyak menggandakan keluasan negara. Perang 1812 yang diisytiharkan terhadap Britain atas bermacam-macam ketidakpuasan hati antara kedua-dua pihak, sehingga berakhir dengan seri, mengukuhkan lagi semangat kebangsaan AS. Serangan mendadak tentera AS terhadap Florida berulang-ulang akhirnya memaksa Sepanyol untuk menyerahkan negeri itu dan wilayah Pantai Teluk lain yang dituntutnya pada tahun 1819. Penghalauan warga peribumi secara besar-besaran di rantau selatan pada 1830-an yang diberi nama "Jejak Bertangisan" ("Trail of Tears") merupakan contoh dasar penyingkiran Indian yang merampas tanah yang diduduki oleh orang pribumi. Amerika Syarikat mengilhakkan Republik Texas pada tahun 1845. Pada masa yang sama, konsep “Masa Depan Tersurat” ("Manifest Destiny") semakin mendapat sambutan hangat. Perjanjian Oregon 1846 dengan Britain membawa kepada penguasaan wilayah yang kini menjadi Barat Laut Amerika Syarikat. Kemenangan AS dalam perang Mexico memaksa Mexico menyerahkan negeri California dan sebahagian besar kawasan Barat Daya Amerika pada tahun 1848. Kerubut Emas California pada tahun 1848–49 mendorong lagi penghijrahan ke arah barat, dimudahkan lagi oleh pembinaan landasan kereta api baru yang pada masa yang sama memburukkan lagi perselisihan dengan pribumi Amerika. Sepanjang setengah abad lebih, hampir 40 juta ekor bison Amerika disembelih untuk kulit dan dagingnya serta memudahkan peluasan landasan kereta api. Kemerosotan populasi bison ini yang menjadi sumber utama untuk kehidupan kaum Indian dataran, menyebabkan kewujudan budaya pribumi teruk terjejas.