Dès le début du règne de Louis XII, il a la faveur royale : en 1499 et 1500, il se trouve aux côtés de Louis XII après la conquête de Milan, où il fait la connaissance d'un artiste tourangeau : Jean Poyer. Il y rencontre également François II Gonzague et Léonard de Vinci dont il fournit un portrait au premier et a des échanges artistiques avec le second, qui note dans un carnet . François Gonzague lui commande visiblement aussi un portrait du cardinal d'Amboise et un retable de dévotion à Saint Jean-baptiste. Selon Jean Lemaire de Belges, Jean Perréal a accompagné Louis XII pour y représenter les victoires du roi. Rien de ce qu'il a pu réaliser dans cette optique ne nous est parvenu.