Im Franzosen- und Indianerkrieg (1755–1763) standen sie auf französischer Seite. Im Winter 1757/58 steckten sich die Kickapoo-Krieger mit Pocken an und brachten die Epidemie in ihre Dörfer. Nach der Eroberung von Québec und Fort Niagara durch die Briten war der Krieg in Nordamerika für Frankreich verloren. Als die Franzosen abzogen, übertrugen die Kickapoo ihre Bündnistreue auf die spanischen Nachfolger in Missouri. 1763 oder 1764 zog eine Gruppe an den unteren Missouri River. Der Pontiacs Aufstand wurde von den Kickapoo begeistert unterstützt und sie überfielen 1771 zahlreiche englische Siedlungen, sogar noch nach dem Friedensschluss.