La revolución de mayo de 1682 puso a Golitsin en cabeza del "Posolki Prikaz", o ministerio de asuntos exteriores, y durante la regencia de la "zarevna" Sofía, hermanastra de Pedro I el Grande, llegó a ser amigo íntimo de ésta, convirtiéndose en el ministro principal del estado, entre 1682 y 1689, y guardián del gran sello, título concedido sólo a dos rusos antes que él, Afanasi Ordín-Nashchokin y Artamón Matvéyev. En los asuntos domésticos su influencia era insignificante, pero su política exterior estuvo distinguida por el Tratado de Nérchinsk de 1689, que definió la frontera de Rusia con China a lo largo del río Amur, y la paz con Polonia de 1683, por la cual Rusia recuperó Kiev. Por los términos del mismo tratado, accedió a la gran liga contra la Sublime Puerta, pero sus dos expediciones contra Crimea (1687 y 1689), la Primera Guerra de Crimea, no tuvieron éxito y lo hicieron extremadamente impopular.