Vanaf het 3e millennium v.Chr. ontstond op Kreta de Minoïsche beschaving die de Cycladische eilanden zou overheersen. De Minoërs zouden de handel in het oosten van de Middellandse Zee domineren en Santorini, ook Thera, was voor hen een belangrijke aanlegplaats, waarop de nederzetting Akrotiri ontstond. De Minoïsche uitbarsting, een enorme vulkaanuitbarsting op Santorini omstreeks 1620 v.Chr., zou mogelijk de ondergang van de Minoïsche beschaving hebben veroorzaakt of die hebben versneld. De legende van Atlantis zou van deze gebeurtenis zijn kunnen afgeleid. Later volgde de ondergang van de meeste beschavingen rond de middellandse zee. De Cycladen speelden hierna voor lange tijd geen rol meer in de geschiedenis, met uitzondering van het eiland Delos dat tot de komst van het christendom een belangrijke religieuze plek bleef.