La saison 2005-2006 se déroule sur le même rythme que la précédente. Alors que Wade augmente encore ses moyennes de points et de rebonds, sa franchise conserve son titre de champion de division. Wade est élu pour la seconde année consécutive dans le All-NBA Second Team, il sera à nouveau sélectionné pour le All-Star Game. Wade a terminé la saison régulière avec une moyenne de 27,2 points, 6,7 passes décisives, 5,7 rebonds et 1,9 interception. Au cours des playoffs, au premier tour, Miami a joué les Bulls de Chicago, néanmoins Wade a été grièvement blessé à la hanche au cours du match 5. Wade a mené le Miami à la victoire face les Pistons de Détroit, pour atteindre les premières finales NBA du joueur.