W tej drugiej wojnie angielsko-holenderskiej (1665-1667) zwyciężył po ciężkim boju w słynnej Czterodniowej Bitwie (czerwiec 1666), jednak ledwie uniknął katastrofy w bitwie pod North Foreland (sierpień 1666), co doprowadziło do konfliktu z Cornelisem Trompem doprowadzając w końcu do dymisji Trompa. De Ruyter wkrótce poważnie zachorował, jednak zdążył wyzdrowieć na czas, by objąć nominalne dowództwo nad flotą dokonującą najazdu na Medway w 1667. Najazd na Medway był kosztowną i wstydliwą porażką Anglii, w której stracono potężny okręt HMS „Royal Charles”. Klęska ta znacznie przybliżyła koniec wojny.