Guicciardini was advocaat van beroep, maar stapte in 1512 definitief over naar de politiek. Florence zond hem als gemachtigde naar het hof van Aragón. In dienst van de Medici-pausen Leo X en Clemens VII bekleedde hij belangrijke bestuursfuncties en was luitenant-generaal van de pauselijke troepen tot de plundering van Rome door de troepen van keizer Karel V in 1527.