イタリア代表では、U-19・U-20・U-21とA代表でプレーした。UEFA U-21欧州選手権2004で優勝し、2004年アテネオリンピックでは銅メダルを獲得した。2004年にA代表デビューしてから2017年の代表引退までにイタリア代表史上4番目に多い117キャップを獲得した。代表での21得点は、第二次世界大戦後のイタリア代表ミッドフィールダーで最多であり、に次ぐイタリア代表ミッドフィールダー史上2位の記録である。2006 FIFAワールドカップの優勝メンバーの1人でもあり、UEFA EURO 2008、FIFAコンフェデレーションズカップ2009、2010 FIFAワールドカップ、UEFA EURO 2012、FIFAコンフェデレーションズカップ2013、2014 FIFAワールドカップ、UEFA EURO 2016にも出場した。UEFA EURO 2012では大会優秀選手の1人に選ばれた。FIFAコンフェデレーションズカップでは通算2得点を記録しており、これはマリオ・バロテッリとジュゼッペ・ロッシと並んでイタリア代表最多得点である。2009年にフランスのスポーツ紙レキップは、世界で8番目に優れたミッドフィールダーにデ・ロッシを選出した。2007年にイタリア共和国功労勲章（カヴァリエーレ）を授章した。