Quan hệ giữa hai quốc gia bắt đầu từ giữa đến cuối thế kỷ XIX. Ban đầu, trong khi Iran rất cảnh giác với các lợi ích thuộc địa của Anh và Nga trong Ván cờ lớn, Hoa Kỳ được coi là một cường quốc nước ngoài đáng tin cậy hơn, và người Mỹ Arthur Millspaugh và Morgan Shuster thậm chí còn được Shahs bổ nhiệm làm tổng kho bạc. Trong Thế chiến II, Iran đã bị Anh và Liên Xô xâm chiếm, cả hai đồng minh của Hoa Kỳ, nhưng quan hệ vẫn tiếp tục tích cực sau chiến tranh cho đến những năm sau đó của chính phủ Mohammad Mosaddegh, người bị lật đổ bởi một cuộc đảo chính do CIA thực hiện và MI6 hỗ trợ. Tiếp theo đó là kỷ nguyên liên minh và hữu nghị rất chặt chẽ giữa chế độ của Shah Mohammad Reza Pahlavi và chính phủ Hoa Kỳ, sau đó là một sự đảo ngược và bất đồng kịch tính giữa hai nước sau Cách mạng Iran năm 1979. Trong thời kỳ này, Iran là một trong những đồng minh thân cận nhất của Hoa Kỳ.