Nel 1532 si impadronì, con un'abile manovra di copertura, della repubblica di Ancona: la costruzione a spese pontificie di una fortezza, in posizione dominante sulla città e sul porto, servì come cavallo di Troia per impadronirsi del potere nottetempo e soffocare sul nascere i tentativi di riprendere la libertà perduta. I denari pagati al papa dal cardinale che sarebbe stato il legato pontificio della città servirono a rimpinguare le casse papali depauperate dal sacco di Roma.