Leta 1214 je v bitki pri Bouvinesu jugovzhodno od Lilla francoski kralj Filip Avgust porazil vojsko flandrijskega grofa Fernanda, kateremu sta se pridružili vojski Anglije in Svetorimskega cesartva. Sledilo je obdobje lokalnih bojev za nasledstvo, od 1304 do 1369 je bila flandrijska grofija vključno z Lillom v rokah Francije. Po poroki flandrijske grofice "Marguerite de Male" z burgundskim vojvodom Filipom II. le Hardijem je pripadel Burgundskemu vojvodstvu, s tem pa je mesto pristalo ob boku Bruslju in Dijonu. Z vojvodom Filipom le Bonom je Lille postal administrativno in finančno središče. Leta 1477 je s smrtjo zadnjega burgundskega vojvoda in poroko "Marije Burgundske" z Maksimiljanom Avstrijskim grofija prešla v roke Habsburžanom, ob koncu vladavine svetorimskega cesarja Karla V. pa je z njegovim naslednikom Filipom II. Flandrija postala del Španskih Nizozemsk. 16. stoletje je Lille zaznamovala kuga, nagel razvoj tekstilne industrije in upori protestantov, ki so na severu ozemlja oblikovali Združene province Nizozemske, medtem ko je južni del z Lillom ostal katoliški. Leta 1667 je francoski kralj Ludvik XIV. uspešno vodil obleganje Lilla, katerega posledica je bila njegova priključitev k Franciji ob Aachenskem sporazumu leto dni kasneje. V letih 1708-1713, med vojno za špansko nasledstvo, je bil začasno okupiran s strani nizozemske. Leta 1804 je prevzel vodilno vlogo v začetku francoske revolucije nastalega departmaja Nord. Leta 1846 je dobil železniško povezavo s Parizom. Med prvo svetovno vojno, od oktobra 1814 do 1818, je bil okupiran s strani Nemčije, prav tako med drugo svetovno vojno (od maja 1940). Osvobojen je bil nekaj mesecev po izkrcanju zavezniških sil v Normandiji (1. do 5. september 1944).