Après l'armistice du 8 septembre avec les Alliés et l'invasion allemande du Nord et du Centre de la péninsule, la DC participe à la fondation du Comité de libération nationale (CLN) avec, entre autres, le Parti communiste italien (PCI) et le Parti socialiste italien (PSI). Les brigades démocrates-chrétiennes jouent alors un rôle majeur dans la Résistance antifasciste : sur les du CLN, environ se réclament de la DC. Malgré de fortes tensions, ils collaborent avec l'ensemble des résistants, y compris les omniprésentes Brigades Garibaldi, d'obédience communiste. Entretemps, le parti renforce continuellement son influence au sein des différents gouvernements d'union nationale, jusqu'à ce que Alcide De Gasperi en prenne la direction après la fin de la guerre, en décembre 1945.