עם העמקת הפלישה המוקדונית לתוככי האימפריה הפרסית, ניסה דריווש להילחם באלכסנדר בעצמו בקרב איסוס (333 לפנה"ס), אך הפסיד למרות יתרונו המספרי (בערך 5 ל-1 לטובת הפרסים). לאחר תוצאותיו ההרסניות של הקרב לצבא הפרסי, הציע דריווש לאלכסנדר, במטרה להשיג שלום, 10,000 טאלנטים, את כל אסיה הקטנה, וחלקים נוספים מהמזרח התיכון, אך אלכסנדר סירב. בלית ברירה, דריווש התחיל להתכונן לקרב נוסף והזעיק את כל עתודותיו. למרות יתרון מספרי גדול הוא הפסיד שוב בקרב גאוגמלה (331 לפנה"ס) ונמלט משדה הקרב. הוא נרצח על ידי אחד האחשדרפנים שלו בשם בסוס (Bessus) כמה חודשים אחרי קרב גאוגמלה, משום שאותו בסוס קיווה לזכות בחסדיו של אלכסנדר על ידי רציחתו של יריבו. הרצח לא עזר לבסוס, ואלכסנדר הגדול הוציא אותו להורג באשמת "בגידה במלכות" (כשהוא מתכוון לכך שבסוס אשם בבגידה בדריווש).