เมื่อจักรพรรดิดาไรอัสเสด็จสวรรคตในปีที่ 486 ก่อนคริสตกาล เซอร์ซีส พระราชโอรส ได้นำกำลังบุกกรีซอีกครั้ง ชัยชนะที่ช่องเขาเทอร์มอพิลีทำให้ฝ่ายเปอร์เซียสามารถยึดและเผาทำลายเอเธนส์ อย่างไรก็ตาม กองเรือเปอร์เซียพ่ายแพ้อย่างหนักในยุทธนาวีที่ซาลามิส และปีต่อมาพ่ายแพ้ในยุทธการที่พลาตีอา จึงเป็นการสิ้นสุดการบุกครองของฝ่ายเปอร์เซีย หลังจากนั้นกองทัพกรีกฉวยโอกาสนำกองเรือเข้าโจมตีฝ่ายเปอร์เซียต่อในยุทธนาวีที่มิเคลีและขับไล่ทหารเปอร์เซียออกจากเซสทอสและบิแซนเทียม การกระทำของแม่ทัพพอสซาเนียสในยุทธการที่บิแซนเทียมทำให้เกิดความบาดหมางในหมู่นครรัฐกรีกและสปาร์ตาและก่อให้เกิด "สันนิบาตดีเลียน" ซึ่งเป็นกลุ่มพันธมิตรต่อต้านฝ่ายเปอร์เซียที่นำโดยเอเธนส์ ฝ่ายสันนิบาตทำสงครามกับฝ่ายเปอร์เซียต่อเป็นเวลา 30 ปี หลังชัยชนะที่แม่น้ำยูรีมีดอนในปีที่ 466 ก่อนคริสตกาล เมืองในภูมิภาคไอโอเนียก็เป็นอิสระจากเปอร์เซีย แต่ความพ่ายแพ้ของฝ่ายสันนิบาตในการกบฏที่อียิปต์ทำให้การสงครามกับเปอร์เซียหยุดชะงัก การรบครั้งต่อ ๆ มาประสบความสำเร็จเพียงเล็กน้อย หลักฐานทางประวัติศาสตร์บางแห่งชี้ว่าในปีที่ 449 ก่อนคริสตกาล ทั้งสองฝ่ายได้ทำสนธิสัญญาสันติภาพคัลลิอัส ซึ่งเป็นจุดสิ้นสุดของสงครามกรีก-เปอร์เซีย