Во второй половине сентября 1939 года, в ходе польского похода РККА, Мендзыжец-Подляски был занят частями Красной Армии. В первой половине октября того же года, согласно договору о ненападении между Германией и Советским Союзом, город отошёл к немецкой зоне оккупации Польской Республики, в результате чего около 2 тысяч евреев бежало в Западные Украину и Белоруссию. В городе было образовано временное гетто, численность евреев, содержавшихся в котором, составила 20 тысяч человек. 25—26 августа 1942 года, под автоматные очереди и крики, служащими полиции порядка были согнаны на вокзал, погружены в поезда смерти и отправлены в лагерь смерти Треблинка-2 от 11 до 12 тысяч евреев.