Când al treilea Reich a invadat Uniunea Sovietică în iunie 1940, Stalin l-a mutat pe Timoșenko din postul de Comisar al Poporului pentru Apărare în funcția de Comandant al Frontului Centru pentru a conduce lupta de apărare și retragerea tactică de pe pozițiile de graniță către Smolensk. Armata Roșie a suferit pierderi mari, dar Timoșenko a reușit să salveze grosul armatei, pregătind-o pentru apărarea Moscovei. În septembrie, mareșalul a fost transferat în Ucraina, unde Armata Roșie suferise pierderi de 1,5 miilioane de oameni în încercuirile de la Uman și Kiev. Aici, Timoșenko a reușit să stabilizeze situația frontului.