Stosunki ze Stanami Zjednoczonymi pozostawały napięte w latach 90. XX w., w okresie rządów administracji Billa Clintona. W 1996 doszło do zamknięcia amerykańskiej ambasady w Malabo. Relacje między krajami uległy poprawie po 2001 i dojściu do władzy prezydenta George’a W. Busha. Państwa podjęły wówczas współpracę w dziedzinie gospodarczej i wojskowej. USA na początku XXI w. stały się największym inwestorem w Gwinei Równikowej, dokonując inwestycji głównie w sektorze naftowym. Po zamachach z 11 września 2001 państwa podjęły współpracę w dziedzinie wojskowej. USA zapewniły pomoc w zakresie szkolenia i zaopatrzenia gwinejskiego wojska w celu podejmowania przez nie skutecznych operacji antyterrorystycznych i współuczestniczenia w operacjach stabilizacyjnych razem z wojskiem amerykańskim.