Vanaf 155 raakte Vologases in conflict met Rome. De aanleiding was de zeggenschap over Armenië, die al veel vaker aanleiding voor conflicten had gegeven. Toen in 161 de Romeinse keizer Antoninus Pius werd opgevolgd door Marcus Aurelius en Lucius Verus, die het keizerschap deelden, viel Vologases Armenië aan. Het daar gelegerde legioen wist hij te verslaan en hij bezette Armenië en later ook Syria. Daarop trok Lucius Verus naar het oosten om de strijd aan te binden met Vologases (162). In 165 wist Verus de Parthen uiteindelijk te verdrijven uit Syrië en Armenië. Ook richtte hij verwoestingen aan in Parthië. Seleucia werd verwoest en het koninklijk paleis in de hoofdstad Ctesiphon werd in brand gestoken.. In Rome werd Verus geëerd als "Imperator", hoewel volgens sommigen de overwinning grotendeels te danken was aan zijn veldheer Avidius Cassius. Vologases was gedwongen vrede te sluiten met de Romeinen, maar daarvoor moest hij wel Mesopotamië aan hen afstaan (166).