El 20 de enero de 2010, Casilla firmó un contrato de ligas menores con los Gigantes de San Francisco, debutando con los Gigantes el 21 de mayo de 2010 contra su exequipo en Oakland, y se mantuvo con el equipo para el resto de la temporada hasta que ganaron la Serie Mundial de 2010. Regresó a los Gigantes para el año 2011 como miembro del bullpen y asumió el rol de cerrador del equipo después de que Brian Wilson fuera colocado en la lista de lesionados.