29 декабря 2009 года Мохаммед Абдель-Шафи дебютировал в составе сборной Египта в товарищеском матче против команды Малави. Он был достаточно неожиданно включён в египетскую заявку на Кубок африканских наций 2010 года, проходивший в Анголе. На этом турнире он забил свой первый гол, доведя счёт до крупного в принципиальном поединке против Алжира. В финале первенства Абдель-Шафи вышел на замену на 57-й минуте, внеся свой вклад в итоговую победу и завоевание чемпионского титула. На Кубке африканских наций 2017 в Габоне он отыграл лишь два матча группового этапа, а его команда сумела дойти до финала.