Nel 1860 Giuseppe Garibaldi, durante l'Impresa dei Mille, liberata la Sicilia, affidò a Depretis il governo dell'isola dietro suggerimento dell'ammiraglio Carlo Pellion di Persano. A metà luglio dello stesso anno Depretis si recò a Palermo per affrettare il plebiscito che avrebbe unito la Sicilia all'Italia, ma non vi riuscì per le resistenze fatte dai collaboratori di Garibaldi: alla metà di settembre rassegnò le dimissioni.