Las protestas egipcias de 2011 plantearon la mayor crisis de política exterior para la administración. Clinton estuvo en primer plano de la respuesta pública de EE. UU., evolucionando rápidamente de una valoración inicial de que el gobierno de Hosni Mubarak era “estable” a una posición de que tenía que haber una “transición ordenada a un gobierno democrático participativo”, y a una condena de la violencia en contra de los manifestantes. Obama también llegó a depender en los consejos, la organización, y conexiones personales de Clinton en respuesta a los acontecimientos. Mientras las manifestaciones se extendían por la región, Clinton estuvo en primer plano de una respuesta de EE. UU. que ella reconoció era a veces contradictoria, respaldando a algunos regímenes mientras apoyaba a los manifestantes en otros momentos.