La città venne occupata dai musulmani nel 904 e dai Normanni di Sicilia nel 1185, con notevoli distruzioni e perdite di vite umane in entrambe le occasioni. L'Impero bizantino ne perse realmente il controllo nel 1204, quando Costantinopoli venne conquistata dalla Quarta crociata. Salonicco e il territorio circostante (il Regno di Tessalonica), divennero il feudo più grande dell'Impero latino di Costantinopoli, che occupava gran parte della Grecia settentrionale e centrale. La città venne data dall'imperatore Baldovino I al suo rivale Bonifacio I del Monferrato, ma nel 1224 venne conquistata da Michele Ducas, il despota greco d'Epiro. La città venne ripresa dall'Impero bizantino nel 1246. Nel 1423 incapace di difenderla dalle invasioni dell'Impero ottomano, il despota bizantino Andronico Paleologo fu costretto a venderla alla Repubblica di Venezia, che la tenne fino a quando venne catturata dal sultano ottomano Murad II nel 1430.