Za wsparcie, jakiego udzielił Woodrowowi Wilsonowi podczas jego kampanii prezydenckiej w roku 1912, został wyznaczony sekretarzem stanu, jednak Wilson samodzielnie prowadził politykę zagraniczną i tylko formalnie „konsultował się” z Bryanem. Przed wybuchem I wojny światowej Bryan negocjował 28 koncyliacyjnych traktatów międzynarodowych zwanych "cooling-off treaty" które w większości ratyfikowano, ale żaden z nich nie dotyczył Niemiec. W czasie wojny domowej w Meksyku w roku 1914 Bryan popierał amerykańską interwencję wojskową (Bitwa o Veracruz (1914)).