In die Zeit von Jeffersons Präsidentschaft (1801 bis 1809) fielen einige entscheidende Marksteine für die Westausdehnung des US-Territoriums. Ein wichtiger Schritt war der Ankauf des Louisiana-Territoriums von Frankreich 1803. Bis in die ersten Jahrzehnte des 19. Jahrhunderts hinein galten die Präriegebiete westlich von Mississippi und Missouri sowie die dahinter gelegenen Rocky Mountains als die "Great American Desert". Eine planmäßige Erkundung dieses weitgehend unerforschten Gebiets nahm die Expedition von Lewis und Clark vor. Zwischen 1804 und 1806 gelangte sie über den Missouri-Verlauf bis ins Quellgebiet des Yellowstone River und erreichte über die Pässe der Rocky Mountains schließlich die Pazifik-Küste. Während ihrer Reise kam sie nicht nur in Kontakt mit bis dahin unbekannten Indianerstämmen wie zum Beispiel den Mandan, sondern entdeckte auch passierbare Routen über die Rocky Mountains. In den Folgejahrzehnten beteiligten sich auch US-amerikanische Gesellschaften zunehmend am Pelzhandel mit den Indianern – unter anderem die von John Jacob Astor gegründete American Fur Company sowie die Rocky Mountain Fur Company von William Henry Ashley und Andrew Henry. Letztere hatte ihren Sitz in St. Louis – einer expandierenden Handelsniederlassung, die 1764 von den Franzosen gegründet worden war. Der Pelzhandel sowie weitere Erkundungen von Waldläufern – etwa die Erkundung des Colorado-Gebiets durch Zebulon Pike 1806 oder das des Großen Salzsees im Norden Utahs durch Jim Bridger 1824 – waren wichtige Meilensteine hin zur Erschließung der westlichen Gebiete.