Příběh hry se odehrává v roce 1912 a hráč se vžije do role Bookera DeWitta, bývalého agenta detektivní společnosti Pinkerton. Booker se osobně zúčastnil bitvy u Wounded Knee, kde byli zmasakrováni indiáni kmene Siouxů. Tyto události na něm zanechaly šrám, který se snaží léčit pitím alkoholu a gamblingem, než je najat tajemnou dvojicí. Ta ho žádá, aby z létajícího města Columbia přivedl záhadnou dívku a splatil tak své dluhy.