Los cambios en las regulaciones de Campeonato de AAA con respecto al de Fórmula 1, llevaron a la compañía a trasplantar el gran motor a un Indy, el 375 Indy, para disputar las 500 millas de 1952. Tres nuevos carburadores Weber 40IF4C generaban una potencia de 400 CV (298 kW), la distancia entre ejes se alargó y el chasis y la suspensión se reforzaron. Aunque el monoplaza tuvo un buen desempeño en las pruebas europeas, no pudo cumplir con el desafío estadounidense, con solo uno de los cuatro 375 clasificados para la 500 millas. Ascari fue el piloto que clasificó el monoplaza para la carrera, comenzando desde el puesto 25 (salida de 33 participantes) con una velocidad de clasificación de 134.3 mph (la "pole position" fue ganada por el estadounidense Chet Miller, quien condujo su Kurtis Kraft-Novi sobrealimentado a 139.03 mph). El italiano se clasificaría en el lugar 31, completando solo 40 de las 200 vueltas antes de verse obligado a retirarse por un fallo en las ruedas, aunque se adjudicaría los restantes seis Grandes Premios de la temporada para ganar fácilmente su primer Campeonato Mundial con su compañero de Ferrari, Giuseppe Farina.