Benewens sy rolprentewerk, is Penn bekend as politieke en sosiale aktivis, veral vir sy kritiek op die regering van George W. Bush, sy kontak met die presidente van Venezuela en Kuba asook vir sy humanitêre werk ná Orkaan Katrina en die 2010-aardbewing in Haïti. Hy het ook koerante en tydskrifte gehaal met sy huwelike met die sangeres Madonna en die aktrise Robin Wright. Hy was ook ’n ruk lank in ’n verhouding met die Suid-Afrikaans gebore aktrise Charlize Theron.