I Nevada krydser I-80 gennem den nordlige del af staten. Den kører gennem Reno og derefter en række af mindre byer. På en stor del af turen gennem staten følger I-80 Truckee River og Humboldt River, der begge blev brugt meget under Guldfeberen i Californien i 1840'erne. Efter 660 kilometer krydser I-80 grænsen til Utah.