Am 3. Januar 1914 wurde er von Sultan Mehmed V. zum Kriegsminister des Osmanischen Reiches ernannt. Als Kriegsminister „säuberte“ Enver zunächst das Offizierskorps, indem er Generäle und Offiziere, die der Opposition gegen die Jungtürken verdächtig waren, massenhaft zwangspensionieren ließ. Außerdem erwirkte Enver im August 1914 das Zusammengehen mit Deutschland und Österreich-Ungarn im Ersten Weltkrieg, was im Herbst 1914 zum offiziellen Kriegseintritt des Osmanischen Reiches führte. Bis kurz vor Kriegsende leitete er die türkischen Militäroperationen als „Vizegeneralissimus“ – eigentlich als Oberbefehlshaber, dem jedoch nominell der Sultan als „Generalissimus“ übergeordnet war. Als die osmanische Großoffensive an der Kaukasusfront im Winter 1914/15, die Enver persönlich leitete, mit einem regelrechten Debakel endete, geriet das jungtürkische Regime schon zu Kriegsbeginn in eine prekäre Lage. Die osmanische Armee war nicht ausreichend für einen Winterfeldzug gerüstet und erlitt in der Schlacht von Sarıkamış große Menschenverluste. Die russische Armee eröffnete daraufhin im Frühjahr 1915, auf Sympathien unter der armenischen Bevölkerung zählend, die Gegenoffensive im Osten. Zur selben Zeit unternahmen die Briten einen Landungsversuch auf der Halbinsel Gallipoli unweit Istanbuls und setzten sich dort monatelang fest. Das militärische Ansehen Envers war in der Armee seither schwer angeschlagen, konnte jedoch durch spätere militärische Erfolge, insbesondere durch die Verteidigung Gallipolis, teilweise wiederhergestellt werden.