V roce 1556 Karel V. abdikoval a přenechal španělský trůn svému synovi Filipovi II. (1556–1598). Situace státu byla v době jeho nástupu relativně stabilní. Zabezpečení rozlehlých teritorií mimo Španělsko, stejně jako Filipův důraz na provádění politiky protireformace měly ale za následek zdlouhavé a stále nákladnější války. Vyčerpávající střetnutí s Francií bylo ukončeno mírem z Cateau-Cambrésis v roce 1559. Smrtí královny Marie I., provdané za Filipa, ztratilo Španělsko v Anglii svého spojence. V roce 1571 se Filip postavil do čela Svaté ligy, jež v námořní bitvě u Lepanta uštědřila ničivou porážku Osmanům. V roce 1581 byl Filip uznán portugalskými cortesy za krále. Sjednocením s Portugalskem s jeho koloniálním územím dosáhlo Španělsko svého největšího územního rozsahu a stalo se nejvýznamnější říší 16. století.