Ab dem zwölften Jahrhundert wurde paradoxerweise die Republik Venedig – einst bis etwa ins neunte Jahrhundert selbst ein Vorposten byzantinischer Kultur im Westen – zu einer ernsten Bedrohung für die Integrität des Reiches. Die gegen militärische Unterstützung beim Kampf gegen Normannen und Seldschuken verliehenen Handelsvorrechte versuchte Manuel I. durch Verhaftung aller Venezianer zurückzunehmen. Ein ähnliches Vorgehen erfolgte gegen die übrigen italienischen Händler. 1185 wurden zahlreiche "Lateiner" in einem pogromartigen Massaker umgebracht. Im selben Jahr erhoben sich die Bulgaren nördlich des Balkangebirges unter der Führung der Asseniden und konnten 1186 das Zweite Bulgarische Reich errichten. Dennoch erlebte Byzanz in dieser Zeit auch eine kulturelle Blüte. Unter den Kaisern Johannes II. Komnenos, dem Sohn des Alexios I., und dessen Sohn Manuel I. gelang es, die byzantinische Stellung in Kleinasien und auf dem Balkan zu festigen. Manuel I. hatte sich nicht nur mit den Angriffen des normannischen Königreiches in Süditalien und dem Zweiten Kreuzzug (1147–1149) auseinanderzusetzen, er betrieb auch eine ehrgeizige Westpolitik, die auf territoriale Gewinne in Italien und Ungarn abzielte; dabei geriet er in Konflikt mit Kaiser Friedrich I. Barbarossa. Im Osten konnte er gegen die Seldschuken Erfolge erzielen. Sein Versuch, ihr Reich völlig zu unterwerfen, endete allerdings in der Niederlage bei Myriokephalon 1176.