Der Durchbruch als Fernsehdarsteller gelang Cryer im Jahr 2003 mit der Sitcom "Two and a Half Men", für die er erneut mit Charlie Sheen und Ryan Stiles, aber auch mit Ashton Kutcher und Angus T. Jones vor der Kamera stand. Die Rolle des Tollpatsches Alan Jerome Harper brachte ihm in den Jahren 2006 bis 2008 drei Emmy-Nominierungen in Folge ein. Bei der Verleihung von 2009 konnte er dann den Emmy als bester Nebendarsteller in einer Comedy-Serie gewinnen. Mit einem Verdienst von 550.000 US-Dollar pro Folge gehörte Cryer zudem zu einem der bestbezahlten Comedy-Stars im US-Fernsehen. Die Serie endete im Februar 2015 nach 262 Folgen. Am 19. September 2011 erhielt er einen Stern auf dem Hollywood Walk of Fame in der Kategorie Fernsehen. Es handelt sich um die insgesamt 2449. Plakette.