V listopadu 2012 byl (s Michailem Kornijenkem) vybrán k ročnímu letu na ISS v Expedici 43/44/45/46 se startem v březnu 2015 v Sojuzu TMA-16M. Misi zahájil startem Sojuzu TMA-16M dne 27. března 2015. Na ISS žil a pracoval do 2. března 2016, kdy společně s Kornijenkem a Sergejem Volkovem přistál v Sojuzu TMA-18M v kazašské stepi. Mise Kornijenka a Kellyho trvala 340 dní, 8 hodin a 43 minut. Kelly tím získal prvenství mezi americkými astronauty v délce trvání kosmického letu, rekordní pro astronauty USA bylo i jeho celkových 520 dnů ve vesmíru. Rekordy nebyly samoúčelné, získání poznatků o chování lidského organismu při dlouhodobých letech může pomoci při budoucích letech za oběžnou dráhu Země.