Nel 1420 la Repubblica di Venezia acquisì il Friuli e pose fine al potere temporale del Patriarcato di Aquileia. Monfalcone fu presa il 14 luglio di quell'anno, dopo 3 giorni di assedio. Rimase sotto la Serenissima dal 1420 al 1797, nonostante alcune parentesi durante le quali Monfalcone venne controllata da altri Stati. Nel 1472, 1477 e 1499 il territorio subì tre incursioni dei Turchi ma la rocca e la città murata non furono conquistate. Durante la guerra della lega di Cambrai, sotto la guida di Antonio Loredan vengono respinte le forze imperiali guidate da Makor Sittic.