Su atención como pontífice se centró en la pacificación de Italia y la reconquista de Constantinopla, que había caído en manos turcas en 1453. Para ello el 15 de mayo de 1455 proclamó la bula de cruzada y envió delegaciones a Inglaterra y Alemania, a donde acudió como legado papal el cardenal Nicolás de Cusa. Francia, Portugal, Aragón y especialmente, por pesar sobre ellos mayor amenaza, a Hungría, a donde envió como legado papal al cardenal Juan Carvajal, que también visitó Alemania y Polonia. Para sufragar los gastos vendió su vajilla de oro y plata y objetos de arte al rey de Nápoles. En julio de 1456 un ejército heterogéneo, reclutado por Juan Carvajal y Juan de Capistrano y dirigido por Juan de Hunyadi, jefe del ejército húngaro, logró levantar el cerco de Belgrado, sitiado por el ejército del sultán turco, Mahomet II. El llamamiento de Calixto III a los príncipes cristianos para aprovechar la ocasión, sacando partido de la victoria, fue desoído. Los prelados alemanes protestaron contra los «gravamina» que Roma imponía con el pretexto de la cruzada y la Universidad de París apeló la bula de cruzada ante el concilio universal. El conflicto desencadenado por Giacomo Piccinino en Siena hizo que se derivase a él parte del dinero y tropas destinados a la cruzada. Ante ello, Calixto no dudó en dirigirse a persas y armenios, enemigos de los turcos, y respaldó a Jorge Castriota, "Skanderberg", príncipe albanés, que derrotó a los turcos en Tomorniza en septiembre de 1457. También la flota pontificia dirigida por el cardenal Ludovico Scarampo con apoyo napolitano venció a la turca en Metelino, pero los objetivos de la cruzada no se alcanzaron.