即位後はハンガリーと和睦、アナトリア半島のサファヴィー派を探し出し粛清して背後を固め、1514年に西アジアへ出陣、8月23日にイスマーイール1世と交戦した（チャルディラーンの戦い）。この戦いは一進一退だったが、最終的に大砲・鉄砲など火力を高めたオスマン帝国が勝利する。この後サファヴィー朝の追討を目指すも冬期に入ったため叶わず引き上げるが、サファヴィー朝の妨害を排除したことは大きな進展となり、1515年にオスマン帝国とサファヴィー朝の中間地帯に当たるクルディスタン（イラク北部）、抵抗勢力が根強い南アナトリアも制圧して領土を東へ拡大した。以後もセリム1世の戦術は火力中心となり、白刃と騎兵の突撃に頼る旧態依然とした他のイスラムの王朝の軍隊に対し、セリム1世は火砲を効果的に用い、次々と勝利を収めた。