Une blessure au vétéran joueur d'arrêt-court des Cardinals, Jhonny Peralta, durant l'entraînement de printemps en 2016 donne la chance à Aledmys Díaz d'amorcer la saison 2016 avec Saint-Louis. Il joue son premier match dans le baseball majeur le . Il connaît une excellente saison recrue qui lui vaut une invitation au match d'étoiles de mi-saison. En 111 matchs des Cardinals en 2016, Díaz compile 121 coups sûrs, 17 circuits et 65 points produits. Sa moyenne au bâton se chiffre à ,300. Il termine du vote de fin d'année désignant la meilleure recrue de la Ligue nationale.