Không hài lòng với vị trí của mình ở cánh phải – cùng với việc câu lạc bộ mua lại Zlatan Ibrahimović vào mùa hè ở vị trí tiền đạo trung tâm – Messi tiếp tục chơi như một số 9 ảo vào đầu năm 2010, mở đầu bằng trận đấu thuộc vòng 16 đội Champions League với VfB Stuttgart. Sau trận hòa lượt đi, Barcelona thắng trận lượt về với tỷ số 4–0 với hai bàn thắng và một pha kiến tạo của Messi. Tại thời điểm đó, anh trở thành tâm điểm chiến thuật của Barcelona dưới thời Guardiola một cách hiệu quả và tỷ lệ ghi bàn của anh đã tăng lên. Messi đã ghi tổng cộng 47 bàn thắng trên mọi đấu trường mùa giải đó, ngang bằng với kỷ lục của Ronaldo từ mùa giải 1996–97. Anh đã ghi tất cả bốn bàn thắng cho Barca trong trận tứ kết Champions League với Arsenal của Arsène Wenger vào ngày 6 tháng 4 để trở thành cầu thủ ghi bàn nhiều nhất mọi thời đại của Barcelona tại giải đấu này. Mặc dù Barcelona đã bị loại ở bán kết Champions League trước nhà vô địch Inter Milan, Messi đã kết thúc mùa giải với tư cách vua phá lưới (8 bàn thắng) năm thứ hai liên tiếp. Là vua phá lưới của La Liga với 34 bàn thắng (một lần nữa vượt qua kỷ lục của Ronaldo), anh đã giúp Barcelona giành được danh hiệu La Liga thứ hai liên tiếp chỉ với một trận thua duy nhất và giành Chiếc giày vàng châu Âu lần đầu tiên.