ב-1940 הציע ראש ממשלת יפן פומימרו קונואה למצואוקה את תפקיד שר החוץ בממשלתו וביולי 1940 נכלל בממשלה החדשה שהוקמה. מצואוקה היה תומך נלהב בברית עם גרמניה הנאצית ועם איטליה הפשיסטית, אותה ראה כמשקל-נגד כנגד ארצות הברית, וככזה היה לו תפקיד מרכזי בכינון ההסכם התלת-צדדי, שנחתם ב-27 בספטמבר 1940. לאחר חתימת ההסכם הוא השתדל להרגיע את ארצות הברית וברית המועצות שההסכם אינו פוגע ביחסים עמהם כל עוד לא ילחמו נגד גרמניה. מצואוקה המשיך לשחרר הצהרות בנוגע ליחסים עם ארצות הברית לעיתים קרובות, תוך שהוא מלווה את דבריו באזהרות מהידרדרות למלחמה. אזהרותיו נגד ארצות הברית הדורשות ממנו לשמור על נייטרליות פורשו כנובעות מלחץ של גרמניה שבקשה להפסיק את הסיוע של ארצות הברית לבריטניה. עם זאת, הצהרותיו נגד ארצות הברית נועדו גם להאבק נגד האמברגו של ארצות הברית נגד אספקת נשק ודלק ליפן.