Dias dos Santos kom på begynnelsen av 1970-tallet med i MPLA, som kjempet for uavhengighet fra kolonimaten Portugal, og var med i Forças Armadas Populares de Libertação de Angola (FAPLA). Etter at Angola ble selvstendig i 1975 har Dias dos Santos besatt en rekke militære og politiske stillinger. I 1984 ble han viseinnenriksminister og i 1986 visestatssikkerhetsminister. Fra 1996 kombinerte han oppgavene som viseinnenriksminister og sjef for landets politistyrker, fra 1999 som innenriksminister. Samme år ble han medlem av sentrakomiteen i MPLA. Dias dos Santos ble i 2002 utnevnt til statsminister, en post han hadde til 2008. I 2010 ble han visepresident.