ב-1665 התמודד צ'ארלס עם משבר בריאותי גדול: המגפה הגדולה של לונדון. מניין המתים במגפה הגיע לשיא של 7000 בשבוע של ה-17 בספטמבר. צ'ארלס, יחד עם משפחתו וחצר המלכות שלו, עזבו את לונדון לסולסברי והפרלמנט התכנס באוקספורד. כל הניסיונות של רשויות הבריאות של העיר לבודד את המגפה, נכשלו, והמגפה התפשטה במהירות.