Das 16. Jahrhundert leitete den Niedergang Gerresheims ein. 1568 kam es zu einem verheerenden Brand, bei dem das Rathaus, Gebäude des Stiftes, das Katharinenkloster, zwei Stadttürme, 22 Wohnhäuser und elf Scheunen vernichtet wurden. 1586 wurde Gerresheim in die Wirren des Truchsessischen Krieges hineingezogen. Am 6. April gelang es truchsessischen Soldaten, durch den Bau eines Damms die schützenden Sümpfe zu überwinden. Die Stadt und das Stift wurden in der Nacht zum Ostermontag ausgeplündert. Der evangelische Glauben wurde daraufhin in Gerresheim verboten. 1605 kam es erneut zu einem größeren Stadtbrand. Im Dreißigjährigen Krieg überfielen abermals protestantische Truppen die Stadt, 1624 die Brandenburger und 1635 die Schweden. Daraufhin festigte sich die katholische Tradition in Gerresheim nochmals.