Als er für die Republikaner in den Kongress gewählt wurde, wechselte er in das US-Repräsentantenhaus und vertrat dort vom 3. Januar 1983 bis zum 3. Januar 1991 seinen Heimatbundesstaat. Sein nächstes politisches Amt war das des Vizegouverneurs von Ohio. Nach seiner Wahl in selbiges übte er das Amt vom 14. Januar 1991 für vier Jahre bis 1995 aus; er war damit Stellvertreter von Gouverneur George Voinovich. 1994 wurde DeWine in den Senat der Vereinigten Staaten gewählt. Nachdem er von 1995 bis 2007 als Senator tätig gewesen war, wurde er von dem Demokraten Sherrod Brown abgelöst. Dieser hatte ihn zuvor am 7. November 2006 bei der Senatswahl geschlagen.