Flera viktiga historiska händelser är förknippade med byggnaden. Det inkluderar kröningen av Agustín de Iturbide och Ana María Huarte som kejsare av det självständiga Mexiko liksom begravningen av ett antal hjältar från det mexikanska frihetskriget. Kyrkan har också varit inblandad i flera politiska strider i landet, inklusive den om separationen mellan stat och kyrka samt stängningen av katedralen under Cristero-upproret. Katedralen var också scen för firanden under 200-årsjubileet av Mexikos självständighet.