1999 gründete er die Filmproduktionsfirma Kick the Machine und produzierte mit dieser den 27-minütigen Kurzfilm "Malee and the Boy," der dem Alltag eines Elfjährigen in der thailändischen Hauptstadt Bangkok folgt. Eine erste längere Regiearbeit lieferte Apichatpong mit dem Dokumentarfilm "Dokfa nai meuman" ab, der 2000 auf Filmfestivals weltweit gezeigt wurde. Der internationale Durchbruch gelang ihm mit dem Spielfilm "Blissfully Yours". Dieser wurde auf zahlreichen internationalen Filmfestivals gezeigt, vom Großteil der Kritiker gelobt und erhielt mehrere Auszeichnungen, unter anderem den "Prix Un Certain Regard" der Internationalen Filmfestspiele von Cannes 2002 und dem Preis für junges Kino auf dem Singapore International Film Festival. Die Hauptfigur des Films ist ein Burmese, der illegal in Thailand lebt und an einer Hautkrankheit leidet. Gezeigt wird, wie der Protagonist und seine Freundin einen Ausflug in die Wildnis unternehmen.