Em 1516 Odet recebeu o governo do Ducado de Milão, mas sua severidade logo tornou impopular a dominação francesa. Em 1521 teve sucesso na defesa do ducado contra as tropas espanholas do exército imperial, mas foi completamente derrotado em 22, na Batalha de Bicocca, sendo obrigado a abandonar o Milanesado. O motim das tropas suíças sob seu comando tinha, contra sua vontade, obrigado-o a abandonar a batalha.