Keď sa Messi začal stávať jedným z najlepších na planéte, zaistil si miesto u trénera Alfia Basileho v základnej zostave, v tíme, ktorý bol favoritom na víťazstvo na Copa América 2007 vo Venezuele. Založil víťazný gól pri víťazstve 4:1 v otváracom zápase nad Spojenými štátmi, a potom vybojoval penaltu pre tím v ďalšom zápase proti Kolumbii (4:2 výhra). Keď už mali postup do vyraďovacej fázy zabezpečený, začal Messi len na lavičke náhradníkov, prišiel na posledných 25 minút za stavu 0:0, a asistoval na jediný gól zápasu proti Paraguaju. Vo štvrťfinále, kde čelili Peru, strelil druhý gól pri výhre 4:0. V semifinále proti Mexiku (3:0) strelil gól na 2:0. Vo finále prehrala Argentína prekvapujúco 3:0 nad Brazíliou, ktorej chýbalo niekoľko najlepších hráčov. Po neočakávanej porážke vo finále nasledovala v Argentíne mohutná kritika ľudí, avšak Messiho nekritizovali kvôli jeho mladému veku a sekundárnemu postaveniu hviezdnemu hráčovi Juanovi Románovi Riquelmemu. Bol menovaný najlepším mladým hráčom turnaja CONMEBOLOM.