Maaorjat eivät tietenkään hyväksyneet elinolojensa jatkuvaa huonontumista. 1750-luvulta lähtien eri puolilla maata puhkesi talonpoikaiskapinoita, mutta paikalliset kapinat tukahdutettiin nopeasti. Vakavimmaksi kapinaksi kehittyi vuonna 1773 donilaisen kasakan Jemeljan Pugatšovin johtama kapinaliike. Kapinan ajankohta oli edullinen, sillä suuri osa Venäjän armeijasta oli kiinni sodassa Turkkia vastaan. Kapinan ydinjoukon muodostivat Jaikin varrella asuneet kasakat ja talonpojat. Kapinallisten määrä kasvoi nopeasti ja he saivat pian valtaansa kaikki Volgan alajuoksun seudut Kazaniin asti. Kapina huipentui vuonna 1774, kun Pugatšov yritti 20 000 miehen vahvuisen armeijansa kanssa vallata Kazanin. Kaupungin avuksi tulleet Venäjän hallinnon joukot löivät kapinalliset, mutta kapina jatkui. Pugatšovin vangitsemisesta luvattiin suuri palkkio, ja muutamien kärsittyjen tappioden jälkeen hänen omat apulaisensa vangitsivat hänet ja luovuttivat hallinnon edustajille. Pugatšov vietiin Moskovaan, missä hänet teloitettiin. Kapina kukistettiin, mutta sen jälkeenkään Katariina Suuri ei tehnyt uudistuksia maaorjien tilanteen parantamiseksi ehkäistäkseen vastaavan toistumisen. Maan johdossa ei ymmärretty kapinan olleen seurausta hirvittävistä sosiaalisista oloista.