König Friedrich II. begann sofort nach seiner Thronbesteigung 1740 den Ersten Schlesischen Krieg, in dem er Leopold zunächst als Befehlshaber eines Beobachtungskorps bei Brandenburg an der Havel, dann als Oberkommandierenden in Oberschlesien einsetzte. Im Mai 1742 nahm Leopold mit seinen Truppen an der siegreichen Schlacht bei Chotusitz teil. Zu einem dauernden, nur zeitweise unterbrochenen Zerwürfnis mit Friedrich kam es 1743, als dieser dem Prinzen Eugen von Anhalt-Dessau, einem Sohn Leopolds, den Abschied gab.