Sein Abschlussfilm an der Filmschule war ein Musikvideo, das ihm eine Verpflichtung als Musikvideo-Regisseur einbrachte. In der Folge konnte er sich als Werbefilm-Regisseur für große Agenturen und bekannte Marken etablieren. Seine surreale und oft düstere Bildsprache erregte die Aufmerksamkeit des Filmproduzenten Joel Silver, der ihn als Regisseur für den 2005 veröffentlichten Horrorfilm "House of Wax" engagierte. Collet-Serras zweiter Kinofilm war 2007 der europäische Fußballfilm "Goal II – Der Traum ist real!". Den Horrorthriller "Orphan – Das Waisenkind" (2009) drehte er ebenso für Joel Silvers Dark Castle Entertainment wie seinen nächsten Kinofilm "Unknown Identity", der unter dem Arbeitstitel "Unknown White Male" Anfang 2010 in Zusammenarbeit mit Studio Babelsberg in Berlin und Potsdam entstand. Die Hauptrollen in diesem Thriller spielen Liam Neeson, Diane Kruger und January Jones. Zahlreiche deutschsprachige Schauspieler sind beteiligt, unter anderem Sebastian Koch und Bruno Ganz. Zur internationalen Premiere war der Film ins Wettbewerbsprogramm der Berlinale 2011 eingeladen, wo er außer Konkurrenz lief.