Poparcie Stalina w walce o władzę zagwarantowało mu najwyższe stanowiska państwowe. 19 grudnia 1930 objął urząd przewodniczącego Rady Komisarzy Ludowych (premiera ZSRR) i wiernie realizował stalinowską politykę kolektywizacji. Od 23 listopada 1937 do 10 września 1939 był przewodniczącym Rady Ekonomicznej przy Radzie Komisarzy Ludowych ZSRR. W latach 1937–1938 zrealizował wielką czystkę w wojsku i partii komunistycznej. 3 maja 1939 roku, pozostając premierem zastąpił na stanowisku komisarza spraw zagranicznych Maksima Litwinowa. W decydującym dla Europy okresie kierował radziecką polityką zagraniczną. W nocy z 23 na 24 sierpnia 1939 roku podpisał w Moskwie z ministrem spraw zagranicznych Niemiec Joachimem von Ribbentroppem radziecko-niemiecki pakt o nieagresji, zwany paktem Ribbentrop-Mołotow. Układ ten był ważnym zabezpieczeniem dla Adolfa Hitlera i ułatwił rozpoczęcie II wojny światowej atakiem na Polskę 1 września 1939 roku. 28 września 1939 roku podpisał układ o przyjaźni i granicy z Niemcami. 5 marca 1940 na posiedzeniu Biura Politycznego Komitetu Centralnego partii podpisał decyzję o wymordowaniu 22 467 polskich oficerów, żandarmów, policjantów, osadników, ziemian i inteligentów więzionych w obozach NKWD.