L'escriptor i poeta Richard Monckton Milnes, baró de Houghton, va arribar a proposar-li matrimoni després de nou anys de festeig, però va rebre carabasses perquè la xicota considerà que el matrimoni col·lidiria amb la seva decisió de consagrar-se a la infermeria. Més endavant, el 1847, Florence Nightingale conegué a Roma Sidney Herbert, primer baró Herbert de Lea, un jove i brillant polític que havia estat ministre de Guerra (1845-1846) i ho tornaria a ser durant la Guerra de Crimea. Herbert era de viatge de noces quan es conegueren, i l'amistat amb el matrimoni Herbert li facilitaria la tasca d'infermeria a Crimea; posteriorment, Nightingale es convertiria en una consellera clau per a la seva carrera política. Tanmateix, hom l'acusaria de precipitar el 1861 la mort de Herbert, causada per la malaltia de Bright (un nom genèric per a diverses menes de nefritis crònica), per haver-lo pressionat excessivament en el seu programa de reformes sanitàries. Anys més tard, Nightingale mantingué també una estreta relació amb Benjamin Jowett, una figura molt important a la Universitat d'Oxford, i s'ha dit que ell hagués volgut casar-s'hi.