Durante le Guerre Napoleoniche mantenne il ducato neutrale. Dopo la battaglia di Jena le truppe francesi occuparono il ducato nel dicembre 1806 ed egli fu costretto a fuggire ad Altona con la famiglia, sotto la protezione danese. Nel luglio del 1807 lo zar siglò il trattato di Tilsit con Napoleone e Alessandro I stesso si impegnò perché il duca venisse restaurato nei propri domini. Dopo il fallimento della Campagna di Russia da parte di Napoleone, Federico Francesco fu tra i primi principi tedeschi a uscire dalla Confederazione del Reno il 14 marzo 1813 e ad imbracciare le armi contro la Francia, ma ancora una volta fu costretto a fuggire dalla propria residenza per una nuova invasione napoleonica.