Gegen die Regentschaft durch die Kaiserinmutter Anna von Savoyen, Alexios Apokaukos und Patriarch Johannes XIV. Kalekas erhob sich Johannes Kantakuzenos, ein alter Freund von Andronikos III., der sich in Thrakien zum Kaiser Johannes VI. ausrufen ließ und somit einen Bürgerkrieg auslöste. Kantakuzenos zog 1347 siegreich in Konstantinopel ein und musste von Johannes V. als Kaiser anerkannt werden. Es kam dann mehrmals zu Konflikten zwischen Johannes VI. und Johannes V., die letzterer schließlich 1354 für sich entscheiden konnte.