Ensimmäisen maailmansodan päättymisen jälkeen Yhdysvaltain merijalkaväen sotilaallinen toiminta siirrettiin 1930-luvun varrella Tyynellemerelle, koska Japanin keisarikunta oli omaksunut imperialistisen laajentumispolitiikan ja laivastoministeri Frank Knox uskoi, että Japanin sotilasmahti olisi vakava uhka Yhdysvaltain turvallisuudelle. Vuoden 1941 joulukuussa Pearl Harborin hyökkäyksen jälkeen Yhdysvallat liittyi toiseen maailmansotaan liittoutuneiden puolelle ja merijalkaväki mobilisoitiin Tyynellemerelle. Merijalkaväen toiminnalla oli ratkaiseva rooli Tyynenmeren sodan kulussa, ja merijalkaväki osallistui muiden muassa Guadalcanalin, Tarawan, Saipanin, Iwo Jiman ja Okinawan taisteluihin. Merijalkaväen miestappiot toisessa maailmansodassa olivat sen historian suurimmat: lähes 87 000 miestä kaatui tai haavoittui, ja 2 274 joutui akselivaltojen sotavangeiksi. Sodan päättymisen jälkeen merijalkaväessä palveli noin 485 000 miestä, ja se oli organisoitu kuudeksi divisioonaksi. Toisen maailmansodan päättyminen liittoutuneiden voittoon ja keisarillisen Japanin sotilasmahdin romahtaminen mahdollistivat merijalkaväen toiminnan Kaakkois-Aasiassa, mukaan lukien Taiwanissa, Laosissa, Thaimaassa ja Etelä-Vietnamissa.