Франческо был сыном Лодовико Сфорца и Беатриче д’Эсте. Когда во время Второй итальянской войны его отец был изгнан из Милана, то взял Франческо с собой ко двору императора Максимилиана I, который был женат на его кузине Бьянке. Франческо была уготована духовная карьера.