Kleiss wurde 1930 in Berlin geboren und verbrachte seine Jugend in Weimar. Er studierte an der Technischen Universität Berlin (TU Berlin) und wurde am 25. September 1959 mit seiner Dissertation "„Die öffentlichen Bauten von Cambodunum. Baubeschreibung und Rekonstruktion“" zum Dr.-Ing. promoviert. Im selben Jahr erhielt er das Reisestipendium des Deutschen Archäologischen Instituts, das es ihm ermöglichte, erstmals in den Iran zu reisen und dort zu forschen. Anschließend war Kleiss als Referent für Bauforschung bei der Abteilung Istanbul des DAI tätig und führte für dieses vermessungstechnische Arbeiten in den Grabungsstätten von Van durch. Dort entwickelte sich sein spezielles Interesse für die urartäische Architektur. 1962 wurde er nach Teheran versetzt und noch im selben Jahr unter Heinz Luschey stellvertretender Direktor der dortigen Abteilung des DAI. In dieser Position führte er zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen durch, insbesondere in der Provinz West-Aserbaidschan, wo er 1967 die urartäische Festung Bastam entdeckte, was als Meilenstein in der Erforschung der iranischen Eisenzeit gilt. 1971 wurde Wolfram Kleiss in der Nachfolge Luscheys zum Direktor gewählt, setzte seine Tätigkeit auch nach dem Regimewechsel des Jahres 1979 fort und hatte diese Position nahezu ein Vierteljahrhundert lang bis zu seiner Pensionierung im Jahr 1995 inne.