Das New Madrid County wurde 1812 gebildet. Benannt wurde es nach dem spanischen Distrikt während der Herrschaft der Spanier. Zu dieser Zeit hieß der Distrikt "Nuevo Madrid". Im 19. Jahrhundert war die Gegend bekannt durch die vielen Erdbeben und dem großen New-Madrid-Erdbeben von 1811, das die Magnitude 7 erreicht hatte.