I lavori di fortificazione vennero accelerati in seguito agli eventi della Guerra d'Italia del 1551-1559: il pontefice Paolo IV chiamò nel 1556 il re di Francia Enrico II a intervenire in Italia contro gli Spagnoli, promettendo l'investitura del regno di Napoli a uno dei figli. Il francese Carlo di Rohan-Gié duca di Guisa invase l'Abruzzo, e pur avendo conquistato Teramo e Campli, rimase bloccato dalla resistenza di Civitella del Tronto, e si ritirò perché gli Spagnoli erano intervenuti in favore del nuovo viceré Fernando Álvarez de Toledo duca d'Alba, figlio di Filippo II. Durante gli scontri, il duca d'Alba rilevò l'importanza strategica di Pescara, che avrebbe potuto costituire una seconda sentinella sul confine settentrionale, subito dopo la fortezza di Civitella del Tronto, e dunque i lavori vennero intensificati su ordine del nuovo sovrano. In un documento di Pedro Afán de Ribera duca d'Alcalà del 1560 si cita Pescara con duecento fuochi (circa mille abitanti), principalmente forestieri e con cinquanta famiglie che possedevano case e vigne; la maggior parte degli uomini erano usati come braccianti o forza lavoro per la costruzione del forte.