Com relação a Guerra Civil Síria, que começou em 2011, McCain repetidamente insistiu em que o governo dos Estados Unidos interviesse militarmente para apoiar as forças da oposição síria que lutavam contra as tropas do ditador Bashar al-Assad. Ele chegou a visitar alguns líderes rebeldes na Síria em maio de 2013, o primeiro senador a faze-lo, e defendeu armar grupos como o autoproclamado "Exército Livre da Síria" com armas pesadas e o estabelecimento de uma zona de exclusão aérea sobre o país. Após o Ataque químico de Ghouta, em 21 de agosto de 2013, McCain defendeu uma ação militar americana incisiva contra o governo Assad e em setembro votou em favor de dar ao presidente Obama autoridade para atacar a Síria. McCain, contudo, foi enfrentando mais oposição dos anti-intervencionistas dentro do próprio Partido Republicano, afirmando que senadores como Rand Paul e Ted Cruz e o congressista Justin Amash eram "pássaros malucos".