Všechny tyto vnitřní sváry negativně poznamenaly vztahy mezi východními a západními křesťany. Nedlouho po skončení ikonoklastické etapy byzantských dějin se událo Fotiovo schizma, v rámci něhož se papež a konstantinopolský patriarcha Fotios vzájemně exkomunikovali. Prohlubující se odcizení vyvrcholilo v roce 1054, kdy za patriarchy Michaela Kerularia došlo k církevnímu rozkolu označovanému jako tzv. Velké schizma. Roztržka byla završena v roce 1204 dobytím a vypleněním Konstantinopole za čtvrté křížové výpravy, načež bylo sídlo patriarchů dočasně přesunuto do města Nikaia. Ve 14. století nabylo na významu mystické učení hésychasmus, šířící se ponejvíce v asketickém prostředí mnišských komunit. Kromě toho byly podniknuty pokusy o překonání schizmatu, konkrétně v letech 1274 a 1439, jež ovšem ztroskotaly na odporu ortodoxních křesťanů.