Néanmoins, peu à peu, sa position s'affaiblit, et son isolement politique s'accroît. Se brouillant avec son père, Maximien Hercule, en 308, il doit aussi faire face à la sécession des provinces africaines, entraînées par Domitius Alexander dans la révolte puis dans l'alliance avec , maître depuis Trèves des provinces occidentales, et qui était peu à peu devenu un adversaire. L'effort de reconquête est nécessaire tant le ravitaillement de Rome est remis en cause. La mort de son fils, Valérius Romulus, le prive aussi des moyens d'assurer une continuité politique. Celle de Galère, en 311, lui offre un répit, car est éliminé son plus féroce adversaire, et s'ouvre dans la partie orientale de l'Empire une compétition entre ses héritiers politiques, Licinius et . Mais à l'automne 312 Constantin, qui désormais dispose en Occident de marges de manœuvres plus importantes que par le passé, engage une campagne militaire audacieuse pour éliminer ce proche rival. Il s'empare de l'ensemble de l'Italie du Nord, puis s'avance vers Rome. À proximité de la capitale, ses troupes, auxquelles il a fait adopter, comme signe protecteur, un symbole chrétien (le chrisme constantinien), l'emportent sur celles de Maxence, qui périt dans la fuite en franchissant le Tibre au pont Milvius.