En 2011, il est le joueur de troisième but régulier des Cardinals. En 148 parties au cours de la saison, il frappe pour ,264 avec un circuit et 28 points produits. Il réussit son premier circuit dans les majeures le 3 mai aux dépens du lanceur Clay Hensley des Marlins de la Floride. Descalso remporte la Série mondiale 2011 avec Saint-Louis. Il remporte la Série mondiale 2011 avec Saint-Louis et, dans une cause perdante, joue deux ans plus tard en Série mondiale 2013.