Ramos debuteerde op 26 maart 2005 in het Spaans elftal in de oefenwedstrijd tegen China. Hij verving Carles Puyol bij de rust. Zijn eerste interlanddoelpunten maakte hij op 13 oktober 2005 tegen San Marino in het kwalificatietoernooi voor het WK 2006. Ramos scoorde in dat duel twee keer. De verdediger behoorde tot de Spaanse selectie voor het wereldkampioenschap 2006 onder Luis Aragonés. Spanje werd in de achtste finale uitgeschakeld door Frankrijk. Ramos miste alleen minuten in het laatste groepsduel tegen Saoedi-Arabië, toen hij de gehele wedstrijd op de bank bleef. Spanje won met Ramos het EK 2008. In de finale werd Duitsland verslagen. Opnieuw miste Ramos alleen minuten in het laatste groepsduel, tegen Griekenland. Het was de tweede EK-titel in de geschiedenis van Spanje. Na het winnen van het EK 2008 mocht Spanje deelnemen aan de Confederations Cup in Zuid-Afrika. In de halve finale werd Spanje uitgeschakeld door de Verenigde Staten. Spanje ging uiteindelijk naar huis met een bronzen medaille. Ramos miste beide wedstrijden tegen Zuid-Afrika, in de groepsfase en de wedstrijd voor de derde plaats.