Seit dem Frühjahr 1621 diente Mansfeld dem geächteten Pfalzgrafen Friedrich (dem vertriebenen "Winterkönig" von Böhmen) als Heerführer im Kampf um die Kurpfälzer Stammlande gegen übermächtige Gegner – den Kaiser und dessen Verbündete (Spanien, Bayern und die Liga). Im Herbst musste Mansfeld die unhaltbar gewordene Oberpfalz aufgeben, zog aber zum Rhein und brachte der pfälzischen Festung Frankenthal, die von Truppen des spanischen Generals Córdoba belagert wurde, den ersehnten Entsatz (Oktober). Den Winter 1621/22 verbrachte er mit seinem Heer, das er aus dem Lande leben ließ und mittels Kriegsbeute fortlaufend verstärkte, im Elsass. Am 27. April 1622 schlug er bei Mingolsheim den bayerisch-ligistischen Generalleutnant Tilly, nutzte den Erfolg aber nicht aus. Am Tage darauf erhob der Pfalzgraf, noch immer königliche Würden beanspruchend, seinen Feldherrn in Bruchsal zum Fürsten. Für den geschlagenen Tilly, der rechtzeitig vom spanischen General Córdoba unterstützt wurde, rettete die schwere Niederlage des Markgrafen Georg Friedrich von Baden-Durlach bei Wimpfen (6. Mai 1622) die strategische Lage.