La dynastie des rois éacides, du peuple des Molosses y fonda un royaume puissant au , avec les autres peuples Chaones et Thesprôtes. Pyrrhus est un des membres de cette dynastie, ainsi qu'Olympias, la mère d'Alexandre le Grand. Le roi Pyrrhus est célèbre pour ses victoires coûteuses contre les Romains (280-274). On aurait tort de n'en retenir que les « "victoires à la Pyrrhus" », suivant l'expression inexacte de Tite-Live. Peu après Alexandre le Grand, Pyrrhus tente de sauver l'hellénisme occidental en Grande Grèce et en Sicile et lutte victorieusement contre Rome dont les habitants tremblent de voir au loin les fumées du camp épirote. Parallèlement, il fait campagne en Macédoine et porte la guerre jusque devant Sparte. Sa mort marque la fin de l'indépendance des cités grecques en Italie du Sud : Tarente se livre aux Romains dès 272. C'est dans cette période (deuxième moitié du et première moitié du ) que l'urbanisation s'accélère en Épire : les sites de Gitana, Kastritsa, Ammotopos et Cassopé sont particulièrement intéressants à visiter, du fait de la conservation de leurs remparts, des édifices publics comme les théâtres (Gitana, Cassopé), des maisons remarquablement conservées sur une grande hauteur (Ammotopos) et de l'urbanisme (Cassopé).