В боевых условиях впервые был применён в 1991 году (Война в Персидском заливе); участвовали в военных операциях на Ближнем востоке и на Балканах, в ходе этих операций F-15E наносили ракетные и бомбовые удары по военным объектам, аэропортам, бронетехнике и пехоте.