Ab dem 28. April 2001 war Mayer-Vorfelder Präsident des DFB. Von 1992 bis 1998 und erneut von 2002 bis 2007 war er Mitglied des FIFA-Exekutivkomitees. Seine Abwesenheit bei der Abstimmung über die Vergabe der Fernsehrechte für die Weltmeisterschaften 2002 und 2006 an die ISL und die Kirch-Gruppe im Jahr 1996 führte zu Kritik. Beim Wahlkampf um die FIFA-Präsidentschaft im Jahr 2002 unterstützte er Sepp Blatter. Nach dem Ausscheiden der deutschen Nationalmannschaft bei der Fußball-Europameisterschaft 2004 in Portugal und dem Rücktritt von Rudi Völler als Teamchef geriet Mayer-Vorfelder in die Kritik. Ihm wurde vorgeworfen, bei der Trainersuche einen Alleingang unternommen zu haben; sein selbstherrlicher Stil wurde kritisiert. Ab dem 23. Oktober 2004 führte er den DFB in einer Doppelspitze mit dem geschäftsführenden Präsidenten Theo Zwanziger, da eine Kampfabstimmung gegen dessen Kandidatur zwei Jahre vor der Fußball-Weltmeisterschaft 2006 verhindert werden sollte. Mayer-Vorfelder sagte auch zu, 2006 bei einem außerordentlichen DFB-Bundestag nicht zu kandidieren. Am 8. September 2006 endete daher seine DFB-Präsidentschaft. Bis März 2009 war er gewähltes Mitglied des UEFA-Exekutivkomitees. Von 2007 bis März 2009 war er auch Vizepräsident der UEFA.