De stad groeide uit tot een van de belangrijkste havensteden van de Verenigde Staten. Door middel van de Baltimore and Ohio Railroad werd een goede verbinding gecreëerd met het achterland voor de aanlevering van goederen. In Baltimore vielen aan het begin van de Amerikaanse Burgeroorlog de eerste dodelijke slachtoffers tijdens de Pratt Street-oproer (1861), toen Noordelijke soldaten op doortocht per trein naar het zuiden de stad kruisten. In 1904 werd bij de stadsbrand van Baltimore een gebied verwoest dat vrijwel geheel Downtown Baltimore besloeg. De handel en industrie zorgden ook in de 19e en 20e eeuw voor een sterke bevolkingsgroei, en met de Grote Afro-Amerikaanse volksverhuizing kwam de groei tot een record in de eerste helft van de 20e eeuw. In de tweede helft vertrokken veel rijkere Baltimoreanen naar de omliggende county, waardoor de stad te kampen kreeg met leegstand en armoede.