In de vroege morgen van 24 februari 1525 openden keizerlijke ingenieurs de bressen in de muren van Mirabello, waardoor de troepen van Lannoy het park binnen konden. Op hetzelfde moment deed Leyva een uitval vanuit Pavia met het restant van het garnizoen. In de daaropvolgende vier uur durende slag belemmerde de Franse zware cavalerie, die tien jaar daarvoor zo effectief was geweest tegen de Zwitsers in de Slag bij Marignano, haar eigen artillerie door de snelle opmars en werd omsingeld en afgesneden door landsknechten en d'Avalos' Spaanse haakbusschutters. Ondertussen zorgde een serie van lange infanterieaanvallen voor de nederlaag van de Zwitserse en Franse infanterie. De Fransen leden zware verliezen, het grootste deel van hun leger. Bonnivet, Jacques de la Palice, La Trémoille en Richard de la Pole sneuvelden, terwijl Anne van Montmorency, Robert van der Marck en Frans zelf krijgsgevangen werden gemaakt, samen met veel van zijn edelen. Al snel daarna hoorde hij dat John Stewart het grootste deel van zijn leger was verloren door desertie en naar Frankrijk was teruggekeerd zonder ooit Napels te bereiken. De overgebleven Franse troepen, afgezien van een garnizoen dat achterbleef om het Castello Sforzesco in Milaan te houden, trokken zich terug over de Alpen onder Karel IV van Alençon en bereikten in maart Lyon.