Nachdem der Achämenide "Dareios Kodomannos" als Dareios III. im Jahr 336 v. Chr. zum Großkönig des persischen Großreiches erhoben wurde, ernannte er Orontes II. zu seinem Nachfolger als Satrap von Armenien. Bei der Schlacht von Gaugamela 331 v. Chr. führte Orontes II. das armenische Aufgebot auf der Seite des Großkönigs in den Kampf gegen Alexander den Großen. Sein Schicksal nach der Schlacht bleibt ungewiss. Der siegreiche Alexander ernannte zunächst den Perser Mithrenes zu seinem Statthalter in Armenien, es ist allerdings unklar inwieweit dieser dort tatsächlich eine Herrschaft errichten konnte. Ebenso verhält es sich zu dem in der Reichsordnung von Babylon 323 v. Chr. ernannten Satrapen Neoptolemos.