Po nieudanych dla Włochów Mistrzostwach Świata 2010 Marcello Lippiego na stanowisku selekcjonera zastąpił Cesare Prandelli. Nowy trener powołał Cassano do kadry na swój pierwszy mecz przeciwko WKS i wielokrotnie podkreślał, że widzi w nim lidera włoskiej reprezentacji. Cassano przed spotkaniem otrzymał koszulkę z numerem 10. 10 sierpnia Włosi przegrali z WKS 0:1, a Cassano w 70. minucie został zmieniony przez Giuseppe Rossiego. 3 września gracz Sampdorii wystąpił w wygranym 2:1 pierwszym meczu eliminacji do Euro 2012 z Estonią, w którym strzelił pierwszą bramkę i asystował przy drugiej. 4 dni później strzelił bramkę w zwycięskim 5:0 spotkaniu z Wyspami Owczymi. Wraz z reprezentacją Włoch na Mistrzostwach Europy w 2012 r. zdobył wicemistrzostwo Europy grając we wszystkich 6 meczach i strzelając jedną bramkę w meczu grupowym z Irlandią. W lipcu 2012 ukarany przez UEFA za komentarz dotyczący homoseksualistów.