Den republikanske højrefløj beholdt et sikkert greb om partiapparatet, men erkendte, at man også måtte appellere til midtervælgerne, hvis præsidentposten skulle genvindes. Efter George W. Bushs snævre valgsejr i 2000 overtog partiet igen regeringsansvaret i 2001 og vandt efter endnu en tæt valgkamp i 2004 en periode mere, stadig med George W. Bush som præsident. Da der blev sået tvivl om Republikanernes og Bush-regeringens kompetence efter bl.a. tilbageslag i Irak, håndteringen af orkankatastrofen Katrina i New Orleans i 2005, og flere ledende Republikaneres ulovlige forbindelser til lobbyister, gik partiet kraftigt tilbage ved midtvejsvalget i 2006 og tabte flertallet i Repræsentanternes Hus. Partiet opstillede John McCain til præsidentvalget i 2008, og Sarah Palin blev som den første Republikanske kvinde udpeget til vicepræsidentkandidat. McCain led dog nederlag til den demokratiske kandidat Barack Obama, og republikanerne mistede desuden flertallet i begge Kongressens kamre. Allerede ved midtvejsvalget i 2010 genvandt partiet flertallet i Repræsentanternes Hus og fik stærkt reduceret dets mindretal i Senatet. Republikanerne var i mellemtiden blevet radikaliseret af den stærkt konservative Tea Party-bevægelse; adskillige af de Republikanske indvalgte havde opbakning fra bevægelsen. Imidlertid rummede resultatet potentiale for splittelse i partiet mellem de radikale medlemmer og partiets hovedstrøm, som dog også havde bevæget sig til højre.