O reino atingiu o seu zénite durante o reinado de (Mitrídates Eupátor ou Mitrídates, o Grande) , que durante muitos anos esteve em guerra com os romanos. Durante o seu governo, o reino incluía não só a Capadócia Pôntica, mas também as regiões costeiras desde a Bitínia, a ocidente, até à Cólquida, parte do interior da Paflagónia e a Arménia Inferior. Não obstante governar a Arménia Inferior (ou Pequena Arménia), Mitrídates VI era aliado do rei arménio da Grande Arménia Tigranes, o Grande, com quem casou a sua filha Cleópatra. Contudo, os romanos acabariam por derrotar Mitrídates e o seu genro Tigranes durante a Terceira Guerra Mitridática, o que levou a que o Ponto ficasse sob o domínio romano.