El principal enemigo del nuevo Irán fue el Imperio otomano. En 1514, los turcos otomanos obtuvieron una decisiva victoria en la Batalla de Chaldiran, la que ocuparon la capital de Tabriz. Estos obtuvieron el control del este de Anatolia y el norte del actual Irak. La batalla tiene gran importancia histórica ya que definió las fronteras otomanas-safavíes y suscitó que algunos jefes kurdos traspasasen su lealtad de los safávidas a los otomanos. Los conflictos por el control del Cáucaso e Iraq continuaron hasta 1639, cuando se firmó el Tratado de Zuhaby. Como resultado de la paz, se cedieron prácticamente todos los territorios occidentales al Imperio otomano.