Se nelle Ardenne e in Piccardia i francesi erano abilmente riusciti a stroncare l'invasione imperiale, in Italia la situazione era ben diversa. Il 27 aprile 1522 Odet de Foix conte di Lautrec aveva subito una cocente sconfitta da parte dell'armata ispano-pontificia comandata da Prospero Colonna nei pressi della Bicocca e dovette evacuare la Lombardia. Francesco II Sforza, appoggiato da Carlo V, rientrò a Milano in qualità di Duca, alla perdita di Milano seguì anche Genova, conquistata dagli imperiali nello stesso anno. I domini francesi nell'Italia Settentrionale furono cancellati nel giro di un anno. Ad aggravare ancor di più questa situazione, già profondamente compromessa, avvenne il passaggio del Connestabile di Borbone nelle file dell'esercito imperiale. Francesco I perdeva così quello che fino ad allora era stato il suo miglior generale, principale artefice della vittoria di Marignano e della difesa della Piccardia.