Nachdem er 1927 zum Generalleutnant befördert worden war, übernahm Honjō 1928 das Kommando über die 10. Division. 1931 wurde er schließlich Oberbefehlshaber der Kwantung-Armee. In dieser Position gehörte er wahrscheinlich zu den Führenden Köpfen bei der Planung und Ausführung des so genannten Mukden-Zwischenfalls. Er war auch einer der Hauptmotoren der folgenden, als Mandschurei-Krise bekannten Besetzung der Mandschurei. Er handelte hierbei großteils eigenmächtig und ohne offizielle Anweisung, was in Japan zu einer Regierungskrise führte, welche eine seine Ansichten unterstützende Regierung an die Macht brachte. Daher wurde er nach seiner Abberufung als Oberbefehlshaber der Kwantung-Armee 1932 in Japan als Nationalheld gefeiert, bis 1933 in den Obersten Kriegsrat aufgenommen, mit den verschiedensten Ehrungen versehen und im japanischen Adelssystem ("Kazoku") zum Baron ("Danshaku") ernannt.