Tras la expedición de Lewis y Clark, el gobierno de los Estados Unidos se esforzó por controlar efectivamente toda la región, puesto que el comercio a lo largo de los ríos Misisipi y Misuri todavía estaba controlado por comerciantes británicos y franceses y sus aliados indios, especialmente los sauk. Fort Bellefontaine fue reconvertido en un establecimiento militar estadounidense cerca de San Luis en 1804. En 1808 se construyeron dos nuevos fuertes militares que incorporaban sendas factorías comerciales, Fort Osage en el río Misuri y Fort Madison en el alto Misisipi. Durante la Guerra anglo-estadounidense de 1812-1815, los británicos y sus aliados indios derrotaron a las fuerzas norteamericanas en el alto Misisipi; tanto Fort Osage como Fort Madison fueron abandonados, al igual que varios fuertes construidos por los estadounidenses durante la guerra, incluyendo Fort Johnson y Fort Shelby, en Wisconsin. Tras que fuera confirmada la posesión estadounidense de la región por el Tratado de Gante, se edificaron o bien ampliar fuertes a lo largo de los ríos Misisipi y Misuri, incluidas la ampliación de Fort Bellefontaine y la construcción de Fort Armstrong (1816) y de Fort Edwards (1816) en Illinois, Fort Crawford (1816) en Prairie du Chien, Fort Snelling (1819) en Minnesota, y Fort Atkinson (1819) en Nebraska.