Григорий XIII внимательно следил за борьбой с Реформацией. Получив известие о кровавой резне, учинённой с согласия Екатерины Медичи над гугенотами в ночь св. Варфоломея (с 23 на 24 августа 1572 года), папа приказал отслужить благодарственный молебен. Понтификат Григория XIII — это период необычайно интенсивного развития папской дипломатии. Папские легаты действовали при дворах Франции, Испании, Португалии, в немецких княжествах, в Швеции и Польше, чтобы любой ценой сдержать процесс Реформации. Однако протестантизм утверждался во многих странах. Папа готов был даже поддержать тайный заговор, направленный на то, чтобы уничтожить английскую королеву Елизавету. Католические историки утверждают, что подобный заговор против папы планировала и сама королева Елизавета. Религиозная борьба носила совершенно бесчестный характер. Во времена Григория XIII развивалась миссионерская деятельность на завоёванных Испанией и Португалией заморских территориях. Иезуиты там вели энергичную работу. В 1575 году было начато строительство папского дворца на Квиринале. В XVII и XVIII веках он служил резиденцией папам, которые считали пребывание за влажными стенами Ватикана вредным для здоровья. Григорий XIII умер в возрасте 83 лет, будучи самым пожилым папой XVI столетия.