סנטיאגו דל אסטרו הביעה את תמיכתה במהפכת מאי שהובילה לעצמאות ארגנטינה, אך לא נטלה בה חלק פעיל. ב-1814 פוצלה האינטנדנסיה לשניים, סלטה וטוקומאן. סנטיאגו דל אסטרו וקטמרקה הוכפפו עתה לטוקומאן. ב-22 במרץ 1820 הכריז מושל טוקומאן, ברנבה אראוס, על כינונה של הרפובליקה הפדרלית של טוקומאן. סנטיאגו דל אסטרו התנגדה למהלך, וב-27 באפריל הכריז חואן פליפה איבארה על התנתקותה של העיר מטוקומאן וחבירתה לקונפדרציה המתגבשת של ריו דה לה פלאטה. אראוס שלח כוח צבאי לדיכויו של איבארה, אך הובס. איבארה נותר מושל סנטיאגו דל אסטרו למשך 30 השנים הבאות, עד מותו ב-1851. אחיינו של איבארה, מנואל טבואדה, החליף אותו, ושימש כמושל הפרובינציה עד מותו שלו ב-1871. טבואדה היה מקורב לנשיא ארגנטינה, ברטולומה מיטרה, ובתקופת שלטונו התחזק מעמדה של הפרובינציה. לאחר מותו של טבואדה ואובדן הכוח הפוליטי ירד בהדרגה מעמדה.