Sadio Mané debütierte am 25. Mai 2012 im Spiel gegen Marokko für die Nationalmannschaft des Senegals. Sein erstes Tor erzielte er im Juni 2012 gegen Liberia. Er nahm mit dem Senegal an den Olympischen Sommerspielen 2012 in London teil und kam dabei viermal zum Einsatz. Bei der Afrikameisterschaft 2015 wurde Mané für den senegalesischen Kader berufen und kam auf zwei Einsätze, als sein Team letztendlich mit 4 Punkten aus dem Turnier ausschied. Zwei Jahre später, bei der Afrikameisterschaft 2017, wurde er erneut für den Kader berufen; Mané erzielte in den ersten beiden Gruppenspielen gegen Tunesien und Simbabwe jeweils ein Tor. Im Viertelfinale, beim 0:0 n. V. gegen Kamerun, ging es ins Elfmeterschießen; Mané verschoss den letzten und entscheidenden Elfmeter, sodass der Senegal ausschied. Bei der Fußball-Weltmeisterschaft 2018 gehörte er zum senegalesischen Aufgebot. Dort führte Mané sein Team im ersten und zweiten Gruppenspiel als Kapitän aufs Feld. Im zweiten Gruppenspiel, dem 2:2 gegen Japan, traf er zum zwischenzeitlichen 1:0.