Greene blev født i Apponaug, Rhode Island, et af Caleb og Sarah Robinson Wicks Greenes ni børn. Hans familie havde rødder tilbage til grundlæggelsen af Rhode Island og til den amerikanske uafhængighedskrig, heriblandt general Nathanael Greene, Georges grandfætter. Caleb var en skibsreder og købmand med forstand på penge, men embargoloven fra 1807, som forbød amerikanske skibe at sejle varer til andre lande, og den Britisk-amerikanske krig (1812) bragte hans familie i økonomiske vanskeligheder. Den unge George gik på Wrentham Academy og derefter på latinskole i Providence og håbede at komme på Brown University der, men hans forarmede far kunne ikke få råd til det, så han rejste til New York og fik arbejde i en manufakturforretning på Pearl Street.