Diego Milito gjorde sin landslagsdebut år 2003 i en match mot Uruguay, då han gjorde två mål. 2006 blev han återigen målskytt för landslaget i en match mot Brasilien, och han spelade också för Argentina i Copa América 2007. Milito ingick i truppen till Fotbolls-VM 2010, men fick lite speltid, då förbundskaptenen Diego Maradona föredrog Gonzalo Higuaín som central spets.