Perioada de apogeu a republicii a fost marcată de conflictul cu Veneția, care începuse să se impună ca o mare putere navală după cea de-a patra Cruciadă. Prima confruntare a acestui conflict, desfășurată în apele Accrei, a fost decisă în 1257 în favoarea Veneției, care a câștigat astfel așezămintele comerciale din Accra. Împăratul Mihail al VIII-lea Paleologul, susținut de genovezi în lupta pentru recuperarea tronului său, a compensat politic dezechilibrul astfel rezultat prin acordarea de privilegii comerciale Genovei. Printre aceste privilegii se număra deschiderea de contoare comerciale pe coasta Asiei Mici, scutirea de vămi pe teritoriul Imperiului Bizantin și un monopol comercial în Marea Neagră, unde Veneția a fost practic exclusă. În Constantinopol genovezii au primit conform acestei decizii a împăratului o parte a cartierului venețian și Galata. În urma unui acord din 1288, comercianții genovezi se restabilesc în Accra.