II wojna światowa wstrząsnęła życiem mieszkańców Kałusza, wśród których przeważali górnicy, kupcy, rzemieślnicy. Sowieci zajęli miasto 21 września 1939 roku, a w 1940 wywieźli w głąb Rosji polskich mieszkańców miasta. Po wybuchu wojny sowiecko-niemieckiej miasto przeszło pod okupację niemiecką. W październiku 1941 roku Niemcy dokonali morderstw tysięcy Żydów z Kałusza i okolic, a w kwietniu 1942 roku wywieźli z miejscowego getta pozostałych do obozu w Bełżcu lub przeniesiono (w sierpniu) do obozu w Stanisławowie. Zaciąg Ukraińców do niemieckiej dywizji SS Galizien organizował w Kałuszu Ukrainiec Izydor Pigulak. 3 listopada 1943 roku Niemcy rozstrzelali w Kałuszu 18 ukraińskich uczniów szkoły handlowej, a 6 maja 1944 roku 42 innych Ukraińców. Kałusz został wyzwolony przez 11 Karpacką Dywizję Piechoty AK w ramach Akcji Burza. W roku 1945 po wytyczeniu nowych granic, polskich mieszkańców Kałusza przymusowo przesiedlono do Polski.