En 1340, au début de la guerre de Cent Ans, y fut livrée une bataille navale, la bataille de l'Écluse, durant laquelle la flotte anglaise d'Édouard III y détruisit 190 nefs françaises. Au cours de la guerre de Quatre-Vingts Ans, la ville fut assiégée à de nombreuses reprises : tombée aux mains des indépendantistes hollandais en 1576, elle fut reprise en 1587 par les Espagnols puis à nouveau occupée par les troupes de Maurice de Nassau en 1604. L'ingénieur Menno van Coehoorn fit enceindre la ville de bastions modernes en 1702, ce qui n'empêcha pas les Français de s'emparer de ce port en 1747 puis en 1794. Le lexicographe néerlandais Johan Hendrik van Dale vécut à L'Écluse de 1828 à sa mort en 1872, et y rédigea le « "Grand Dictionnaire du Néerlandais" ».