Em fevereiro de 1943 deixou o Ministério de Assuntos Exteriores, demitido pelo próprio Mussolini, e logo foi nomeado embaixador junto ao Vaticano. Como continuava sendo membro do Grande Conselho do Fascismo Ciano votou a favor da destituição de Mussolini na sessão de julho de 1943, o que levou à detenção do ditador por ordem do rei Vítor Emanuel III e a formação do governo presidido pelo general Pietro Badoglio. Para evitar ser preso sob a acusação de enriquecimento ilícito logrou fugir para a Alemanha com a ajuda da Embaixada Alemã, onde foi feito prisioneiro pelos nazistas. Esperando, provavelmente, que facilitassem sua ida para algum país neutro, Ciano forneceu aos alemães informações que foram muito úteis para levar a cabo a Operação Carvalho, destinada a libertar Mussolini de sua prisão no Gran Sasso, por um comando alemão liderado por Otto Skorzeny.