Nel 499 a.C., Atene sostenne la rivolta di Mileto, durante la quale avvenne il cosiddetto "sacco di Sardi". Questo evento fece reagire gli achemenidi che si contrapposero alla Grecia continentale attraverso le guerre persiane, nella prima metà del V secolo a.C., note come una delle guerre più importanti della storia europea. Durante la prima invasione persiano della Grecia, il generale Mardonio soggiogò la Tracia e la Macedonia, divenute successivamente, e a pieno titolo, parte integrante della Persia. Nel 480 a.C., i persiani distrussero Atene. Ma la guerra, alla fine, si trasformò in una sconfitta. Serse I, il successore di Dario, diede avvio la seconda invasione persiana della Grecia. In un momento cruciale del conflitto, quasi tutti i territori della Grecia continentale vennero invasi dai Persiani, tra cui tutti i territori a nord dell'Istmo di Corinto. Tuttavia, dopo le battaglie di Platea e Salamina, la Persia perse i suoi punti d'appoggio in Europa, e alla fine si ritirarono. La lotta continuò per diversi decenni dopo la cacciata greca della seconda invasione con numerose città-stato greche che formarono la lega di Delo, che alla fine si concluse nel 449 a.C. con la pace di Callia, la quale pose fine alle guerre greco-persiane. Nel 404 a.C., dopo la morte di Dario II, l'Egitto si ribellò sotto Amirteo. I successivi faraoni resistettero con successo ai tentativi persiani di riconquistare l'Egitto, fino al 343 a.C., quando venne riconquistato da Artaserse III.