Die Osmanen unter Sultan Bayezid I. Yıldırım eroberten große Teile in Ostanatolien und beseitigten Kadi Burhan al-Din. Bayezid I. nutzte die Ermordung von Kadi Burhan al-Din, um die Grenzen seines Landes um Kemah und Erzincan zu erweitern. Zunächst stand er in guten Beziehungen zu Timur Lenk, fügte aber 1401 Kemah dem noch jungen osmanischen Reich hinzu und platzierte osmanische Wachen in der Stadt, was zu Spannungen zwischen Bayezid und Timur führte. Timur eroberte daraufhin Kemah und gab den Ort an Mutahharten zurück. Bayezid I. verlor bei der Schlacht bei Ankara 1402 einen Teil seines Reiches an Timur und geriet sogar selbst in Gefangenschaft. Mit Timurs Rückzug aus Anatolien dominierten die Aq Qoyunlu den Ort Kemah und seine Umgebung. Nach dem Zusammenbruch des Ilchanats und der Besetzung durch die turkmenischen Qara Qoyunlu wurde Kemah zum Schauplatz von Kämpfen zwischen den Qara Qoyunlu und den konkurrierenden turkmenischen Aq Qoyunlu, wobei es öfters den Besitzer wechselte und zudem von Konflikten zwischen den Aq-Qoyunlu-Fürsten untereinander betroffen war. Dennoch setzten die Aq Qoyunlu 1473 trotz ihrer verlorenen Schlacht von Otlukbeli gegen die Osmanen ihre Herrschaft über Kemah fort, bis mit der Schwächung des Aq Qoyunlu-Staates zu Beginn des 16. Jahrhunderts die Safawiden 1503 die Herrschaft über Kemah und seine Region übernahmen. Nach dem Sieg des osmanischen Sultans Yavuz Selim über Schah İsmail in der Schlacht bei Tschaldiran belagerte und eroberte Akbıyıklı Mehmet Pascha auf Weisung des Sultans im Mai 1515 die Burg von Kemah, die von einer Rebellengruppe erobert worden war und das Umfeld terrorisierte. Daraufhin schloss sich Yavuz Sultan Selim persönlich der Belagerung an und fügte Kemah am 15. Mai 1515 den osmanischen Ländern hinzu. Danach gehörte die Stadt zu den osmanischen Winterquartieren, von wo aus die Eroberungs-Soldaten insbesondere aus Rumelien während der osmanischen Feldzüge gegen den Iran teilnahmen.