Gli anni 2000 segnarono una svolta per la carriera di Maldini e per il Milan, soprattutto grazie agli arrivi dell'allenatore Carlo Ancelotti e del difensore Alessandro Nesta dalla Lazio. Con Nesta, Maldini formava una coppia difensiva ben assortita e che per anni difenderà la porta rossonera, assieme all'estremo difensore Dida. Alla 28ª giornata del campionato 2002-2003, nel derby -Milan, Maldini venne sostituito per una frattura al setto nasale dopo la gomitata involontaria rifilatagli da Christian Vieri. Nelle partite successive al derby, Maldini ha indossato per circa un mese una maschera facciale protettiva. Il 28 maggio 2003, all'Old Trafford di Manchester, ha sollevato la UEFA Champions League a 40 anni esatti di distanza dal giorno in cui proprio suo padre Cesare si laureò campione d'Europa, anch'egli come capitano del Milan e anch'egli in Inghilterra (a Londra). Quel trofeo è stato inoltre il primo trofeo materialmente sollevato da Paolo Maldini in qualità di capitano. A questo trofeo è poi seguita la vittoria della Coppa Italia, ottenuta battendo in finale la . Nella stagione stagione 2003-2004, il Milan conquista il suo 17º Scudetto e nell'aprile 2004 Maldini è risultato 10º nell"'UEFA Golden Jubilee Poll", un sondaggio online condotto dalla UEFA per celebrare i migliori calciatori d'Europa dei cinquant'anni precedenti, e secondo calciatore italiano dopo Dino Zoff.