Erst im Mai 1941, im Rahmen der beginnenden britisch-freifranzösischen Offensive gegen Syrien, wurde die "Guépard" – zusammen mit zwei weiteren Zerstörern – in ihren ersten und einzigen Kampfeinsatz gegen Überwasserstreitkräfte verwickelt. Nach der alliierten Offensive lief der Zerstörer, zumeist zwischen Toulon und den im vichy-französisch kontrollierten Mandatsgebiet liegenden Häfen Beirut und Tripolis pendelnd, wiederholt ins östliche Mittelmeer aus. Während dieser Versorgungsfahrten, wobei zumeist Munition transportiert wurde, geriet die "Guépard", zusammen mit ihrem Schwesterschiff "Valmy", mehrfach ins Gefecht mit den britischen Blockadekräften vor Ort.