Cesó como vicepresidenta del Gobierno en junio de 2018, tras el éxito de moción de censura presentada por el Grupo Parlamentario Socialista contra Rajoy. Posteriormente, tras el anuncio de la renuncia de Mariano Rajoy a la presidencia del Partido Popular, Saénz de Santamaría presentó su candidatura para sucederle, obteniendo el mayor número de votos entre todos los candidatos de la primera vuelta de las elecciones primarias. Posteriormente Pablo Casado ganó la segunda vuelta. Santamaría renunció a su escaño el 10 de septiembre y ese mismo día anunció su retirada de la política.