Als Brigadegeneral kommandierte Mattis die "1st Marine Expeditionary Brigade" und anschließend die "Task Force 58" während der "Operation Enduring Freedom" im südlichen Afghanistan. Als Generalmajor hatte er von 2002 bis 2004 das Kommando über die 1. US-Marineinfanteriedivision während der Invasion des Irak 2003 und später auch während der Stabilisierungsoperationen im Rahmen der "Operation Iraqi Freedom".