Dalan sidang pleno Komite Pusat pada 19 Desember 1930, Alexey Rykov, Ketua Dewan Komisar Rakyat (setara dengan kepala pemerintahan di dunia Barat) digantikan oleh Molotov. Pada masa jabatannya, Molotov mengawasi pelaksanaan kolektivisasi pertanian yang dicanangkan oleh rezim Stalin. Ia mengikuti teladan Stalin dengan menggunakan kekerasan dan propaganda untuk menindas upaya perlawanan terhadap kolektivisasi yang dilancarkan oleh kelompok petani, termasuk dengan mendeportasi jutaan "kulak" (petani kaya) ke gulag. Orang-orang yang menjadi korban deportasi banyak sekali yang meninggal akibat kondisi alam yang buruk dan kelelahan. Molotov menandatangani "Hukum Buliran" dan secara langsung memimpin Komisi Luar Biasa untuk Pengiriman Gandum di Ukraina, yang dikabarkan telah menyita jutaan ton gandum dari kaum petani selama terjadinya bencana kelaparan yang kelak disebut sebagai "Holodomor" oleh bangsa Ukraina. Molotov juga mengawasi penerapan Rencana Lima Tahun Pertama untuk memesatkan proses industrialisasi.