Macmillan het aan Oxford studeer, maar sy studies onderbreek ten einde diens te doen in die Britse leër tydens die Eerste Wêreldoorlog. Hy het die rang van kaptein bereik en onder meer aan die Slag van die Somme deelgeneem. Ná die oorlog tree hy in diens by die uitgewery MacMillan Publishers, wat sy oupa opgerig het en waar hy direkteur was van 1920 tot 1940. Uit sy huwelik met lady Dorothy Cavendish is vier kinders gebore. Macmillan was 'n lid van die Konserwatiewe Party gewees en is as verteenwoordiger van dié party in 1924 tot lid van die Britse Laerhuis verkies. Hy bly ’n LP tot 1945, maar met ’n onderbreking tussen 1929 en 1931. Hy het vele ekonomiese studies geskryf waarin hy gereeld kritiek uitgespreek het teen die beleid van die Konserwatiewe regering. In 1940 word hy sekretaris van die minister van bevoorrading, in 1942 ondersekretaris van kolonies en in 1945 staatsekretaris van die Lugmag. In 1951 word hy minister van behuising, in 1954 minister van verdediging, in 1955 minister van buitelandse sake en later van finansies.