В 2000 году, после двухлетнего перерыва актёр снялся сразу в трёх знаковых фильмах. Первым стал триллер «Путь оружия», режиссёрский дебют сценариста Кристофера Маккуорри, который был сценаристом триллера «Подозрительные лица», затем последовала криминальная драма Стивена Содерберга «Траффик». Этот фильм, сюжет которого был построен на проблеме незаконного оборота наркотиков, был удостоен четырёх премий «Оскар» — и одну из них получил Дель Торо. Помимо этого за роль полицейского Хавьера Родригеса актёр был удостоен в общей сложности девятнадцати престижных наград и номинаций, в том числе премии BAFTA, «Золотой глобус» и приза за лучшую мужскую роль 51-го Берлинского кинофестиваля. И, наконец, третьим фильмом актёра этого года стала знаменитая гангстерская комедия Гая Ричи «Большой куш». В фильме Бенисио исполнил роль грабителя, у которого зависимость от азартных игр — Фрэнки Четыре Пальца.