Durante este tiempo, Murad II falleció el 2 de febrero de 1451 y dejó el trono a un joven que solo tenía una idea: apoderarse de Constantinopla. Prudente y metódico, Mehmed II, apodado «el Conquistador», comenzó por aislar diplomáticamente a Constantinopla por medio de la firma de tratados con los únicos susceptibles de acudir en su ayuda: Venecia y Juan Hunyadi. Luego, tras haber hecho dos distracciones militares, una en Morea y la otra en Albania para impedir todo envío de tropas, emprendió el trigésimo asedio de la ciudad, construyendo de marzo a agosto de 1452 una fortaleza denominada Rumeli Hisarı sobre la orilla europea, con el objetivo de impedir el aprovisionamiento civil y militar de la ciudad. Los embajadores de Constantino recorrieron Europa en busca de ayuda, pero no recibieron más que ánimos morales. El 15 de mayo de 1453, once días antes del asalto final, Venecia deliberaba todavía si debía o no enviar sus tropas. Mehmed II no dejó nada al azar y las fuerzas en presencia eran desproporcionadas para que el resultado del combate sea incierto. El asalto final empezó la noche del 28 al 29 de mayo. Al amanecer, los turcos entraron por una brecha en la ciudad. El emperador que defendía la puerta San Romano se lanzó seguido por dos o tres fieles y su cuerpo nunca fue encontrado. El último emperador de Bizancio había desaparecido al mismo tiempo que su imperio.