Im Zweiten Weltkrieg arbeitete er im Stab unter Generalmajor Henry H. Arnold in Europa. Zunächst wurde er, nunmehr im temporären Rang eines Obersts, im November 1939 als Beobachter des Army Air Corps nach England gesandt. Ab Mai 1942 war er Kommandeur der 8th Air Force und damit Leiter des Einsatzes der US-Luftstreitkräfte auf dem europäischen Kriegsschauplatz. Sie bestand zu einem Großteil aus Langstreckenbombern vom Typ Boeing B-17, den "Fliegenden Festungen" (Flying Fortress), von denen im Krieg über 12.000 gebaut wurden. Im Dezember 1942 wurde er Kommandeur der 12th Air Force in Nordafrika und im Februar 1943 Kommandeur aller alliierten Luftflotten in Nordafrika ("Northwest African Air Forces"). Später wurde er stellvertretender Oberbefehlshaber des "Mediterranean Air Command" unter Arthur Tedder. Im Januar 1944 übernahm er den Befehl über die "United States Strategic Air Forces in Europe", mit den Kommandeuren der 8th Air Force (stationiert in England) Generalleutnant Jimmy Doolittle und der 15th Air Force (stationiert in Italien) Generalleutnant Nathan F. Twining unter sich. Er war u. a. für die Langstreckenbomber verantwortlich, die im Rahmen der Combined Bomber Offensive den deutschen Nachschub und die Kriegsproduktion stören und nach Möglichkeit zerstören sollten. Ab Juli 1945 führte er von Guam aus im Rang eines Generals die "United States Strategic Air Forces in the Pacific", die strategische Bombardierung Japans, die schließlich in den Atombombenabwürfen auf Hiroshima und Nagasaki gipfelte.