Após a morte de Fernando II, em maio de 1859, Leopoldo passou a defender o estreitamento dos laços com o Reino da Sardenha. A despeito do relacionamento frio com seu sobrinho, o rei Francisco II, e da baixa impressão sobre seu início de reinado, o príncipe incentivou-o a fazer concessões liberais e estabelecer uma aliança militar com os Saboia. Finda qualquer possibilidade de entendimento com o Piemonte e frente ao avanço das tropas de Garibaldi, Leopoldo enviou duas cartas ao sobrinho, exortando-o a abandonar dignamente a coroa e evitar mais derramamento desnecessário de sangue. Em 31 de agosto, embarcou no navio sardo "Costituzione", com destino a Gênova e depois Turim. Após uma breve estadia em Paris, Leopoldo estabeleceu-se em Pisa, morrendo pouco depois, em 4 de dezembro de 1860.