Kennedy dibunuh tanggal 22 November 1963 di Dallas, Texas. Lee Harvey Oswald dituding sebagai pelakunya dan ditahan malam itu juga, namun Jack Ruby menembaknya sampai mati dua hari kemudian, sebelum pengadilan Oswald diselenggarakan. FBI dan Komisi Warren secara resmi menyimpulkan Oswald sebagai pembunuh tunggal. Akan tetapi, Komite Pembunuhan Istimewa DPR Amerika Serikat (HSCA) berpendapat bahwa investigasi tersebut tidak sepenuhnya benar dan Kennedy mungkin dibunuh akibat persekongkolan. Program kontroversial Kennedy berupa pengebom tempur TFX Departemen Pertahanan memaksa Kongres melakukan investigasi yang berlangsung sejak 1963 sampai 1970. Sejak 1960-an, informasi seputar kehidupan pribadi Kennedy perlahan terungkap. Rincian masalah kesehatan Kennedy semakin jelas, terutama sejak 1990-an. Walaupun awalnya dirahasiakan dari masyarakat, laporan bahwa Kennedy sering main wanita sudah mendapat sorotan pers. Kennedy menempati peringkat tinggi dalam penilaian opini publik.