Als Strafverteidiger erreichte er bis 2015 für seine Mandanten in 133 Fällen vor dem "cour d’assises" (dem für schwere Straftaten zuständigen Geschworenengericht) einen Freispruch. Diese ungewöhnlich hohe Zahl an Freisprüchen trug ihm in der Presse den Beinamen "« Acquittator »" ein (von "acquitter", „freisprechen“). Erste größere öffentliche Aufmerksamkeit erhielt Dupond-Moretti 2004 im Prozess um einen angeblichen Kindesmissbrauchs-Ring in Outreau. Zu seinen prominentesten Mandanten gehörten der Arzt Jean-Louis Muller, dem vorgeworfen wurde, seine Frau getötet und es als Suizid getarnt zu haben, und Abdelkader Merah, der wegen Mittäterschaft bei der Anschlagsserie in Midi-Pyrénées 2012 verurteilt wurde. Nach drei Jahrzehnten der Mitgliedschaft bei der Anwaltskammer Lille, wechselte Dupond-Moretti 2016 nach Paris, wo er mit Antoine Vey eine gemeinsame Kanzlei eröffnete. Mit einer Verfassungsbeschwerde "(question prioritaire de constitutionnalité)" vor dem Conseil constitutionnel erreichte er 2018 die Verpflichtung für Geschworenengerichte, ihre Urteile zu begründen.