Diversos hechos de armas han inmortalizado la bravura de estos soldados, pero el más memorable ocurrió el 6 de mayo de 1527 cuando se enfrentaron durante el saqueo de Roma a las tropas del emperador Carlos I integradas por diez mil lansquenetes, entre cinco mil y seis mil soldados españoles y un grupo irregular de italianos, comandados todos ellos por el condestable Carlos de Borbón. Lucharon ante la basílica de San Pedro y siguieron combatiendo mientras retrocedían hasta los escalones del altar mayor. Sobrevivieron solo 42 de los 189 guardias suizos; estos formaron un círculo alrededor del papa Clemente VII y lograron que escapara por un pasaje llamado Passetto di Borgo que conduce al castillo de Sant'Angelo. El capitán de la guardia, Caspar Röist, herido, buscó refugio en su casa, donde fue asesinado por soldados españoles frente a su esposa.