Ekim 1962'de Amerikan U2 casus uçakları Küba'daki Sovyet yapımı orta menzilli balistik füzelerin varlığını saptadılar. Küba'ya Sovyet füzelerinin yerleştirildiğinin ortaya çıkarılmasından sonra Kennedy füzelerin kaldırılmasını istedi ve Küba'nın ablukaya alınmasını emretti. On üç gün boyunca bir nükleer savaş tehlikesi yaşandı. Amerika Birleşik Devletleri kendi füzelerini Türkiye'den geri çekme güvencesi verince, Sovyet lideri bir açıklama yaparak füzelerin söküleceğini açıkladı (Küba Füze Krizi). Kennedy 10 ay sonra Kruşçev ile İngiltere başbakanı Harold Macmillan ile Nükleer Denemelerin Yasaklanması Antlaşması'nı imzalayarak dış politika alanındaki en büyük zaferini kazandı.