Quân đội Đức xâm lược Liên xô ngày 22 tháng 6 năm 1941, khởi động một cuộc chiến tranh tổng lực kéo dài trong bốn năm liền. Liên minh phe Trục ban đầu tiến nhanh trước những nỗ lực tuyệt vọng nhưng không hiệu quả của Hồng quân. Trận bao vây Kiev, thành phố được ca ngợi như một "Thành phố anh hùng", diễn ra bởi lo ngại sự kháng cự của Hồng Quân và dân chúng địa phương Hơn 600,000 binh sĩ Xô viết (hay một phần tư của Mặt trận phía Tây) bị giết hay bị bắt giữ tại đó. Dù đại đa số người Ukraina chiến đấu bên cạnh Hồng quân và cuộc kháng chiến Xô viết, một số thành phần quốc gia Ukraina bí mật lập ra một phong trào quốc gia chống Liên xô tại Galicia, Quân đội Nổi dậy Ukraina (1942) chiến đấu cùng các lực lượng Phát xít và tiếp tục chiến đấu với Liên bang Xô viết trong những năm hậu chiến. Sử dụng các chiến thuật chiến tranh du kích, những người nổi dậy thực hiện ám sát và khủng bố những người họ cho là đại diện, hay hợp tác ở bất kỳ mức độ nào với nhà nước Xô viết. Cùng lúc ấy một phong trào quốc gia khác chiến đấu bên cạnh quân Phát xít. Tổng cộng, số người Ukraine chiến đấu trong mọi cấp bậc Quân đội Liên xô được ước tính từ 4.5 triệu tới 7 triệu. Cuộc kháng chiến du kích của quân kháng chiến ủng hộ Liên xô tại Ukraina ước tính ở con số 47,800 người từ đầu cuộc xâm lược lên tới đỉnh điểm 500,000 người năm 1944; với khoảng 50 phần trăm trong số họ là người Ukraine. Nói chung, các con số lính của Quân đội Nổi dậy Ukraina rất không đáng tin cậy, thay đổi trong khoảng từ 15,000 tới 100,000 chiến binh.