Il bat son record avec 43 points, le 18 décembre, dans une défaite 147-144 en quadruple-prolongation contre les Pistons de Détroit. Le 3 janvier, il inscrit 40 de ses 42 points, après la mi-temps, pour mener les Bulls à une victoire 115-113 contre les Raptors de Toronto. Le 14 janvier, il marque 53 points, nouveau record en carrière, dans une victoire 115-111 en prolongation contre les 76ers de Philadelphie. Butler a également obtenu 10 rebonds et 6 passes décisives. Il devenaient le premier joueur des Bulls à marquer 50 points depuis Jamal Crawford en 2004. Il est élu pour jouer au NBA All-Star Game 2016, mais n'a pas pu jouer en raison d'une blessure, et a été remplacé par son coéquipier Pau Gasol. Butler a raté 11 parties en raison d'une blessure au genou, revenant sur les parquets, le 5 mars, contre les Rockets de Houston. En 34 minutes, il a enregistré 24 points, 11 rebonds, 6 passes décisives et 1 interception dans une victoire 108-100. Le 2 avril, il enregistre son premier triple-double en carrière avec 28 points et des records à 17 rebonds et 12 passes décisives dans une défaite 94-90 contre les Pistons de Détroit. Dans la partie finale de la saison, le 13 avril, Butler enregistre son second triple-double en carrière avec 10 points, 12 rebonds et 10 passes décisives contre les 76ers de Philadelphie.