Das Königreich Makedonien selbst, das im Alexanderzug und in den blutigen Diadochenkriegen zahllose Männer eingebüßt hatte, verlor dagegen zunächst an Bedeutung; es kam zu Thronwirren. Im Jahre 280 v. Chr. marschierte im Rahmen der Keltischen Südwanderung eine Armee von etwa 85.000 keltischen Kriegern nach Makedonien und Zentralgriechenland. Sie ließen sich jedoch, nachdem sie 277 von Antigonos II. Gonatas besiegt worden waren, in Thrakien (Tylis) und Anatolien nieder (Galater). Antigonos II. nutzte das Prestige, das er durch seinen Keltensieg erworben hatte, und etablierte sich auf dem Thron, und die Dynastie der Antigoniden konnte Makedonien noch einmal für über ein Jahrhundert zur Vormacht über Hellas machen; ihr Machtbereich schrumpfte aber infolge dreier Makedonisch-Römischer Kriege: Der tatkräftige König Philipp V. führte die ersten beiden dieser Kriege und verlor nach dem Ende des zweiten im Jahr 196 v. Chr. die Hegemonie über Griechenland. Sein Sohn und Nachfolger Perseus war der letzte Makedonenkönig: 168 v. Chr. erzwang Rom nach einem überaus blutigen dritten Krieg das Ende des antigonidischen Königtums und die Aufteilung Makedoniens in vier selbständige Gebiete. Diese wiederum wurden 20 Jahre später als Provinz "Macedonia" formal ins Römische Reich eingegliedert, das nun im östlichen Mittelmeerraum zur führenden Macht aufgestiegen war. Einiges spricht dafür, dass die meisten Makedonen während dieser Jahre entweder in den Kämpfen umkamen oder das Land verließen, um sich besonders in Kleinasien, teils auch in Ägypten niederzulassen. Nach Ausweis der Inschriften, die zwischen 168 und Augustus in der Gegend gesetzt wurden, scheint zumindest die makedonische Sprache außer Gebrauch geraten zu sein, und mutmaßlich traten nun Menschen aus Thrakien, Illyrien und Griechenland an die Stelle der Makedonen. Über die Geschichte Makedoniens in dieser Zeit ist allerdings nur wenig Sicheres bekannt.