Yhdysvaltain vapaussodan syttyessä Cambridge oli vielä pieni lähinnä maataloudesta elänyt kylä. 18. huhtikuuta 1775 hieman ennen Lexingtonin ja Concordin taisteluja William Dawes ratsasti kaupungin läpi varoittaakseen minuuttimiehiä Concordissa. Cambridgessa käytiin yhteenotto taistelujen jälkeen vetäytyviä brittijoukkoja vastaan. Brittien vetäydyttyä yhdysvaltalaiset takavarikoivat monia lojalistien tiloja Cambridgessä. George Washington käytti Craigie-Longfellowin taloa päämajanaan vuosina 1775–1776. Bostonin piirityksen aikana kaupunkiin rakennettiin linnoituksia, joista Fort Washingtonin jäänteet ovat edelleen näkyvissä Cambridgeportilla.