1465 schloss sich der Orden einer benediktinischen Reformbewegung, der Bursfelder Kongregation an – das Aufsichtsrecht ging von Siegburg auf Groß St. Martin in Köln über. 1476 wurde das Kloster im Burgundischen Krieg, dem zur selben Zeit auch die Burg Rolandseck zum Opfer fiel, gebrandschatzt und in großen Teilen zerstört – auch das Klosterarchiv ging verloren. Der anschließende Wiederaufbau unter Beibehaltung weiter Teile des Vorgängerbaus erfolgte bis zur Neuweihe der Kirche im Jahre 1481. 1583 im Truchsessischen Krieg wurde das Kloster erneut geplündert. Die Ankunft holländischer Soldaten veranlasste die Nonnen 1620 zur Flucht nach Köln, 1632 entkamen sie auf diese Weise den Truppen von Schweden. Am Ausgang des Dreißigjährigen Kriegs befand sich das Kloster, auch durch die permanent hohen Ausgaben für die Befestigung der Insel (starke Hochwasser 1651/1658), in einer finanziellen Notlage.