En 2005, il obtient le rôle de "Romain", photographe trentenaire atteint d'un cancer en phase terminale, dans "Le Temps qui reste" de François Ozon et qui marque un tournant dans sa carrière. Le film sera repris dans plusieurs pays. Melvil Poupaud est membre du jury au Festival du cinéma américain de Deauville. En 2006, il réalise "Melvil", où il se met en scène. Son film lui vaut sa troisième nomination pour le prix cinématographique, la Caméra d'or au Festival de Cannes en 2006. Melvil poursuit avec "Broken English" de Zoe R. Cassavetes, son premier film aux États-Unis, avec Parker Posey, Drea de Matteo, Justin Theroux et Gena Rowlands.