I New Orleans furono intensamente impegnati negli scontri navali della campagna di Guadalcanal, che si rivelò per loro una ben dura prova: tre unità della classe (, e ) furono tutte affondate il 9 agosto 1942 da unità navali giapponesi durante la pesante sconfitta statunitense nella battaglia dell'isola di Savo, il fu gravemente danneggiato dalle cannonate giapponesi durante la prima battaglia navale di Guadalcanal il 12 novembre 1942 mentre il e il accusarono gravi danni dopo essere stati centrati da siluri nel corso della battaglia di Tassafaronga il 30 novembre seguente. Le quattro unità superstiti della campagna di Guadalcanal operano poi in appoggio alle azioni anfibie nel teatro del Pacifico centrale, prendendo parte anche alla decisiva battaglia del Golfo di Leyte. Posti in riserva negli anni immediatamente seguenti la conclusione del conflitto, i quattro New Orleans superstiti furono radiati nel marzo 1959 e avviati alla demolizione lo stesso anno.