Leo X:n seuraajat Hadrianus VI ja Klemens VII saivat tuta koko protestanttisen liikkeen voiman, ja heidän päähuomionsa suuntautui paaviuden puolustamiseen kirkon rakentamisen kustannuksella. Rooman ryöstössä 1527 paavi Klemens VII pakeni Passetto di Borgoa pitkin Castel Sant'Angelon linnoitukseen, jossa hän piileskeli kuukausia. Rooman ryöstö hajotti Rafaelin kokoaman taiteilijaryhmän ja merkitsi täysrenessanssin kauden loppua, jonka jälkeen arkkitehtuurissa ja kuvataiteissa siirryttiin manierismina tunnetun uhmakkaan siirtymäkauden jälkeen lopulta barokkiin.