I oldtiden spilte øya en mindre rolle under perserkrigene. I 480 f.Kr. ble flåten til den persiske kongen Xerxes truffet av en storm og ble hardt ødelagt mot klippene på kysten av Skiathos. Etter dette blokkerte den greske flåten de nærliggende havområdene for å hindre flåteangrep og forsyninger til de persiske styrkene som kjempet mot 300 spartanere som sto heroisk imot ved passet ved Thermopylene. Den persiske flåten ble deretter beseiret ved Artemision og til sist ødelagt i slaget ved Salamis året etter. Skiathos forble i det athenske sjøforbundet inntil øya tapte sin uavhengighet. Byen ble ødelagt av Filip V av Makedonia i år 200 f.Kr.