С друге стране, настављањем Италијанских ратова, Карло је само делимично следио експанзионистичку политику свог деде Фернанда Католичког и Арагонске круне у тежњи за освајањем превласти на западном Средоземљу. Карло је у ратове на Апенинском полуострву ушао великим делом и због вечитог ривалства са својим другим архинепријатељем, француским краљем, Франсоаом I. Ти ратови ће се отезати унедоглед, и заједно са сукобима са Османским царством које је напредовало на Запад, постаће део наслеђа које је Карло годинама препуштао свом сину Филипу .