За сениорску репрезентацију Грчке је дебитовао на Олимпијским играма 2004. године у Атини, када су освојили 5. место. Ипак следеће године на Европском првенству у Србији и Црној Гори успевају да освоје златну медаљу победом над екипом Немачке у финалу у Београдској арени. Спанулис је просечно играо 10 минута по мечу уз скроман учинак. Ипак, већ следеће сезоне постаје значајан играч Грчке репрезентације на Светском првенству у Јапану. Поред Теодороса Папалукаса и Софоклиса Схорцијанитиса био је најзначајнији играч у победи над репрезентацијом САД у полуфиналу овог такмичења резултатом 101:95, када је постигао 22 поена. Ипак у финалу нису успели да победе Шпанију па су морали да се задовоље сребрном медаљом. Следећи успех са репрезентацијом је имао на Европском првенству 2009. године освајањем бронзане медаље. Спанулис је поново био водећи играч и постизао је просечно 14,1 уз 4,1 асистенцију по мечу.