1821 wechselte er die Seite und erklärte dem Rebellenführer Agustín de Iturbide seine Loyalität. Während des Mexikanischen Unabhängigkeitskrieges schloss sich Santa Anna zunächst als Oberst eines Regimentes dem aufständischen Agustín de Iturbide an. Sein Ansehen stieg enorm, nachdem es ihm gelungen war, die spanischen Kräfte aus der Hafenstadt Veracruz zu vertreiben. Iturbide belohnte Santa Anna dafür mit dem Generalsrang und ernannte ihn zum Gouverneur von Veracruz.