Пасля смерці Францыска II, якая настала ў 1560 годзе, Гіз утварыў трыумвірат з канетаблем Манмарансі і маршалам Сент-Андрэ, да якога затым далучыўся Антуан, кароль Наварскі. У сакавіку 1562 года Гіз уладкаваў масавае вынішчэнне пратэстантаў у Васі. З прычыны гэтай разні пачалася Першая гугеноцкая вайна, у якой спачатку поспех Гізу спрыяў: ён узяў Руан, разбіў гугенотаў пры Дро ў 1562 годзе, але пры аблозе Арлеана быў здрадліва застрэлены гугенотам Пальтро дэ Меры. Пасля яго сын, Генрых I, адзін з арганізатараў Варфаламееўскай ночы, адпомсціў за забойства бацькі, знішчыўшы главу гугенотаў, Гаспара дэ Каліньі.