Свою творческую деятельность Роа Бастос начал в 1940-х гг. в качестве журналиста газеты "El País", выходившей в Асунсьоне. Первым крупным произведением Роа Бастоса стал сборник рассказов «Гром среди ветвей», изданный в Аргентине в 1953. Опубликованный вслед за ним роман «Сын человеческий» (1960) не только принес автору признание, но и способствовал подъёму латиноамериканской романистики. Сюжет романа, являющегося сплетением небольших рассказов, посвящён революционным выступлениям парагвайских крестьян, прерванным началом Чакской войны. Устами героев автор говорит о её бессмысленности, так как «руками» Боливии и Парагвая решался конфликт интересов западных стран и США. В 1974 Роа Бастос заканчивает своё наиболее известное произведение — антидиктаторский роман «Я, Верховный», рассказывающий о правлении доктора Хосе Гаспара Родригеса де Франсия — Верховного диктатора Парагвая в 1816—1840 гг. После восстановления в Аргентине в 1976 режима военной диктатуры книга была запрещена, а сам писатель эмигрировал во Францию.