Osmanit valtasivat Tbilisin vuonna 1725 ja kymmenen vuotta myöhemmin se joutui jälleen Persian haltuun. Siitä tuli kuitenkin uuden Kartli-Kakhetin kuningaskunnan pääkaupunki vuonna 1762. Kaupunkiin syntyi vuosisadan lopussa pienteollisuutta, vaikka käsityö säilyikin edelleen vallitsevana tuotantomuotona. Tbilisiä kohtasi kuitenkin jälleen katastrofi: vuonna 1783 Georgia ja Venäjä solmivat Georgijevskin sopimuksen, joka teki maasta Venäjän protektoraatin. Tästä raivostunut Persian šaahi Aga Muhammad Khan tuhosi kaupungin Krtsanisin taistelussa vuonna 1795.