As próximas aventuras de Blake foram durante a Primeira Guerra Anglo-Holandesa. A guerra começou prematuramente com uma escaramuça entre a frota holandesa de Maarten Tromp e Blake ao largo de Folkestone em 29 de maio de 1652, a Batalha de Goodwin Sands. A guerra propriamente dita começou em junho com uma campanha inglesa contra as Índias Orientais Holandesas, o Báltico e o comércio de pesca de Blake, no comando de cerca de 60 navios. Em 5 de outubro de 1652, o vice-almirante holandês Witte Corneliszoon de With, subestimando a força dos ingleses, tentou atacar Blake, mas devido ao clima foi Blake quem atacou em 8 de outubro de 1652 na Batalha de Kentish Knock, mandando de With para a Holanda derrotado. O governo inglês parecia pensar que a guerra havia acabado e mandou navios para o Mediterrâneo. Blake tinha apenas 42 navios de guerra quando foi atacado e derrotado decisivamente por 88 navios holandeses sob Tromp em 9 de dezembro de 1652 na Batalha de Dungeness, perdendo o controle do Canal da Mancha para os holandeses. Enquanto isso, os navios mandados embora também foram derrotados na Batalha de Livorno.