1543 yılında Fransa'nın yardım talebi üzerine Barbaros Hayreddin komutasında 100 ilâ 160 arasında savaş gemisinden oluştuğu tahmin edilen donanma sefere çıktı. Osmanlı askerleri Fransızlar tarafından törenle karşılandı ve 20 Ağustos 1543 tarihinde Nice ele geçirildi. Fransız - Osmanlı askeri iş birliğinde Barbaros, Fransız donanmasının eksiklerinden çok defa sitem ediyordu, barut fıçıları zannettiği fıçılar aslında şarapla dolu idi. Toulon limanı geçici süreliğine Barbaros'un emrine verildi; bölgedeki kiliseler camiye çevrildi, Osmanlı parası geçerli kılındı ve Osmanlı askerlerinin ikâmeti sağlandı. 1544 yılında I. François, V. Karl ile barış yaptı ve Osmanlı deniz desteğine ihtiyaç kalmadı, 1546 yılında Barbaros Hayreddin öldü. Barbaros'un ölümünden sonra Fransız - Osmanlı yardımlaşması devam etti. Fas ile Mostaganem Muharebesi'ne kadar devam edecek çatışmalar başladı, Cezayir'de Fas saldırıları püskürtüldü. Barbaros sonrası dönemde Turgut Reis ile Piyale Paşa, Balear Adaları'na saldırılarda bulundu ve Korsika ile beraber Trablusgarp kıyıları ele geçirildi. 1560 yılında Kuzey Afrika'da Habsburg hakimiyetini pekiştirmek için, çok sayıda savaş gemisinden oluşan bir haçlı donanması oluşturuldu. Haçlı donanması Cerbe Adası'nı ablukaya aldı ve kale ele geçirildi, fakat Piyale Paşa beklenenden oldukça erken geldi ve 9 Mayıs 1560 tarihinde muharebe başladı. Muharebede Haçlı donanması hisar ile Osmanlı donanması arasında düzen almıştı, Osmanlı donanmasının düzeni ise yarım ay şeklinde idi. Osmanlı donanması Haçlı savaş düzenini parçalamayı başardı, deniz muharebesi sürerken Haçlı donanması komutanı Giovanni Andrea Doria kaçtı; Osmanlı donanması galip geldi ve Temmuz ayında Cerbe kalesi de ele geçirildi. Kalenin fethinden sonra İspanyol komutan Don Alvaro de Sande esir alındı. 26 veya 27 Eylül 1560 tarihinde Osmanlı donanması İstanbul'a geldi ve sevinç gösterileriyle karşılandı.