Nachdem 1941 die Wiedereinführung eines Zweikammersystems beschlossen wurde, wurde de la Rama, der vom damaligen, 1944 verstorbenen Präsidenten Manuel Quezon als der „Große Alte Mann des Südens“ "(‚Grand Old Man of the South‘)" bezeichnet wurde, bei den Senatswahlen am 11. November 1941 als Kandidat der Nacionalista Party zum Mitglied des Senats gewählt. Dieser trat jedoch nach dem Beginn der Besetzung der Philippinen durch das Japanische Kaiserreich bei der Schlacht um die Philippinen nach dem 8. Dezember 1941 nicht mehr zusammen.