La Hepburn tornò a Stratford nell'estate del 1960 per interpretare Viola ne "La dodicesima notte" e Cleopatra in "Antonio e Cleopatra". Il "New York Post" della sua Cleopatra disse che «[la] Hepburn offre una prestazione altamente versatile [...] per i suoi famosi manierismi sempre affascinanti da guardare». La stessa Hepburn era orgogliosa del ruolo. Il suo già notevole repertorio migliorò ulteriormente quando apparve in "Il lungo viaggio verso la notte" (1962) di Sidney Lumet, trasposizione sul grande schermo della omonima piece di Eugene O'Neill. Fu una produzione a basso budget e l'attrice, pur di parteciparvi, si accontentò di un decimo del compenso stabilito, tuttavia lo definì «una commedia molto bella e il personaggio della madre è tracciato con una tale sensibilità che interpretarlo è veramente una cosa che ispira. [...] Bastava riflettere, concentrarsi e leggere le battute». Pensò pure che la sua performance nel film fosse la migliore della sua carriera. Per questa interpretazione guadagnò un'altra candidatura agli Oscar e vinse il Prix d'interprétation féminine al 15º Festival di Cannes; lo stesso premio, per la categoria maschile, venne assegnato anche ai suoi comprimari Ralph Richardson, Jason Robards e Dean Stockwell, caso fino ad allora unico nella storia del Festival.