Zu Beginn des Mexikanisch-Amerikanischen Krieges kehrte Johnston zum texanischen Heer als Kommandeur des 1. Texas-Rifle-Volunteer-Regiments zurück. Es gelang ihm, die meisten der ihm unterstellten Soldaten vor der Schlacht von Monterrey im Dienst zu halten, obwohl deren Einberufungszeit abgelaufen war. Johnston kämpfte außerdem in der Schlacht von Buena Vista. Nach dem Krieg kehrte er wieder auf seine Plantage zurück.