El 6 de maig de 1527, les tropes imperials van assaltar Roma, i durant l'atac va morir Carles de Borbó, deixant a les tropes sense lideratge i mogudes per l'avaricia, que van saquejar la ciutat. Els nombrosos incidents d'assassinat, violació i vandalisme que van seguir van acabar amb els esplendors de la Roma renaixentista per sempre. Climent VII es va refugiar al castell de Sant'Angelo, on va esdevenir presoner durant set mesos. Per obtenir la llibertat va haver de pagar una gran quantitat de diners, 400.000 ducats. A més, les condicions incloïen la cessió de Parma, Piacenza, Civitavecchia i Mòdena al Sacre Imperi Romanogermànic (de fet, només es podia ocupar l'últim.) Al mateix temps, Venècia va aprofitar la seva situació per capturar Cervia i Ravenna mentre Sigismondo Malatesta tornava a Rimini.