Quwatli war seit den 1930er Jahren Mitglied des Nationalen Blocks, einer anti-französischen Koalition von arabischen Parteien in Syrien, und stieg innerhalb dieser Organisation schnell auf. Sein wichtigstes Ziel war die Loslösung von Frankreich. Nachdem Frankreich 1940 von deutschen Truppen besetzt worden war und die französische Mandatsverwaltung sich auf die Seite des Vichy-Regimes unter Marschall Philippe Pétain geschlagen hatte, kam Quwatlis den Achsenmächten zugeneigte Politik den Vichy-Behörden entgegen. Er leitete in Damaskus im Lauf des Putsches von Raschid Ali al-Gailani im Irak ein syrisches Komitee, das zu dessen Unterstützung Mittel sammelte. Britische Truppen marschierten mit freifranzösischer Unterstützung im Juli 1941 im Syrisch-Libanesischen Feldzug in Syrien ein. Quwatli floh, änderte aber bald seinen Standpunkt und konnte die britischen Behörden davon überzeugen, dass er der Mann sei, mit dem sie vorankommen würden. Mit anderen leitete er den Umbau des Nationalen Blocks in die Nationalpartei, seine Koalition gewann die Wahl von 1943 und er wurde im selben Jahr erstmals Staatspräsident.