Nel 1527 con un colpo di mano una fazione guidata da Antonio Scaramuccia e Jacopo Caronio prese il potere in città invocando la protezione di Pier Luigi Farnese, all'epoca signore di Valentano, che entrò in città nel mese di settembre. Papa Clemente VII, fuggito ad Orvieto dopo il Sacco di Roma, ordinò ai Farnese di restituire Castro alla Chiesa. Pier Luigi abbandonò la città che fu saccheggiata dal duca di Latera Gian Galeazzo Farnese il 28 dicembre dello stesso anno.