1596 und 1597 nahm Southampton an den Kriegszügen von Essex gegen Cádiz und die Azoren teil, bei denen er sich durch wagemutiges Vorgehen auszeichnete. 1598 hatte er am Hof einen Streit mit Ambrose Willoughby und begleitete später im selben Jahr den ersten Staatssekretär der Königin Robert Cecil, auf eine diplomatische Mission nach Paris. 1599 begleitete er Essex in den Nine Years War (1595–1603) nach Irland als Kavalleriegeneral, musste den Posten aber auf Anweisung der Queen zurückgeben und begleitete Essex stattdessen als Freund, der zwar – wie in den Berichten an Lord Cecil zu lesen war – die meiste Zeit einer Liebesaffäre mit einem Hauptmann Piers Edmunds widmete, aber sich auch im Gefecht auszeichnete, als er und seine Reiter einen Angriff der Iren bei Arklow im County Wicklow zurückschlugen. Auf Anweisung der Königin musste er nach London zurückkehren. Da er auch in die missglückte Verschwörung von Essex gegen die Queen verwickelt war (am Abend der Verschwörung ließ er im Globe Theatre Shakespeares "Richard II." spielen, in dem es um die Absetzung eines Königs geht), wurde er im Februar 1601 zum Tode verurteilt, was auf Verwendung von Lord Cecil hin aber in eine lebenslange Haft umgewandelt wurde. Außerdem wurden ihm seine Adelstitel aberkannt.