Una vez terminada la Reconquista en la península ibérica, los esfuerzos se centraron en evitar los ataques desde el norte de África. Con este objetivo, un año después de la muerte de Isabel la Católica, y debido a la decidida intervención del cardenal Cisneros, en septiembre de 1505 dirigió las tropas que conquistaron Mazalquivir, en la actual Argelia. Durante el reinado conjunto de Juana I y Felipe I un año después fueron suspendidas estas intervenciones en el Magreb, por lo que Diego trasladó sus propias tropas desde Málaga hasta Tremecén, donde sufrió una terrible derrota que lo obligó a retirarse hasta Mazalquivir. Unos años más tarde, en 1509, bajo la regencia de Fernando el Católico y, de nuevo, bajo las órdenes del cardenal Cisneros, asistió en la toma de Orán y de Bugía, ambas en la actual Argelia, y Trípoli, en la actual Libia. Estos éxitos militares le llevaron a ser nombrado como gobernador y capitán general de Mazalquivir y de Orán entre 1510 y 1512.