W 1962 roku doszło do nagłego zaostrzenia kontaktów ze Związkiem Radzieckim, z powodu umieszczenia rakiet radzieckich na terytorium Kuby. Wojskowi doradcy Kennedy’ego stanowczo domagali się zbrojnej interwencji, włącznie z użyciem broni jądrowej. Prezydent jednak nie zgodził się na ten pomysł, obawiając się nieprzychylnej reakcji światowej opinii publicznej i 21 października 1962 roku postanowił ogłosić blokadę morską Kuby. Chciał w ten sposób skłonić władze ZSRR do wycofania rakiet, co doprowadziło do najpoważniejszego kryzysu w relacjach amerykańsko-radzieckich po II wojnie światowej. Obawiając się ataku odwetowego i realnej groźby wybuchu III wojny światowej, prezydent i jego brat Robert Kennedy sprzeciwiali się inwazji na Kubę. Według sekretarza obrony Roberta McNamary 27 października prezydent zmienił zdanie; był gotów zaakceptować plan ataku na kubańskie bazy lotnicze i radzieckie wyrzutnie rakietowe. Ostatecznie jednak, dzięki wymianie depesz dyplomatycznych z Chruszczowem i negocjacjom Roberta Kennedy’ego z ambasadorem ZSRR, Anatolijem Dobryninem, udało się zawrzeć porozumienie. W jego myśl USA zadeklarowały, że nie dokonają w przyszłości inwazji na Kubę i wycofają wyrzutnie rakietowe z Turcji i Włoch, a w zamian Związek Radziecki wycofa rakiety z Kuby. Kryzys kubański zakończył się 28 października.