Zusammen mit Troizen soll Epidauros die Stadt Halikarnassos gegründet haben. Ende des 6. oder Anfang des 5. Jahrhunderts v. Chr. gründete man das berühmte Asklepieion von Epidauros. Während der Invasion des Xerxes stellte man acht Schiffe bei der Schlacht bei Artemision und zehn bei der Schlacht von Salamis. Außerdem schickte man ein Heer zur Verteidigung des Isthmus von Korinth und 800 Kämpfer zur Schlacht von Plataiai – sie standen in der Schlachtreihe den Baktrern gegenüber. Um 460 v. Chr. kam es zu einem Konflikt mit Argos. 458 v. Chr. kamen Korinth und Epidauros der Stadt Halieis gegen Athen zu Hilfe. Während Thukydides den Peloponnesiern den Sieg zu spricht behauptet Diodor, dass Athen die Oberhand behielt. Den Abfall Megaras von Athen unterstützte Epidauros zusammen mit Korinth und Sikyon. Im Sommer 430 v. Chr. landete ein athenisches Heer an der Küste von Epidauros, verwüstete das Land konnte die Stadt jedoch nicht erobern. Nachdem Athen im Sommer 425 v. Chr. das epidaurischen Land nochmals überfiel kam es im Sommer 423 v. Chr. zum Waffenstillstand zwischen Athen und den Peloponnesiern, den Amphias, der Sohn des Eupaiidas, für die Epidaurer unterzeichnete. 419 v. Chr. kam es zwischen Argos und Epidauros zum Krieg. Als Vorwand diente die epidaurische Weigerung Apollon Pythaios ein Opfer zu bringen. Bis ins Jahr 418 v. Chr. fiel Argos mehrmals ins Land ein und verwüstete ein Drittel der Ländereien. Sparta stationierte schließlich 300 Kämpfer in der Stadt. Ende 418 v. Chr. besetzte Athen die kleine Halbinsel auf der sich der Hera-Tempel von Epidauros befand und befestigte diese Stellung. Im folgenden Winter zwang Athen Sparta seine Truppen in Epidauros abzuziehen und dessen Mauern zu schleifen.