Nach der Russischen Revolution 1917 blieb Isserlis 1923 anlässlich einer Konzert- und Propagandareise russischer Musiker zusammen mit diesen im Ausland und zog nach Wien. In Österreich bestritt er seinen Lebensunterhalt als freischaffender Pianist und Komponist. Als Isserlis Anfang 1938 eine Konzertreise nach England machte, erfolgte der „Anschluss“ Österreichs an das Deutsche Reich, so dass Isserlis in England bleiben musste. Seiner Frau Rita und seinem einzigen Sohn George (1917–2012) gelang vier Monate später, unter den Bedingungen der Judenverfolgung, noch rechtzeitig die Ausreise.