Arpino was het schouwtoneel en de inzet van schermutselingen tussen de Romeinen en de Samnieten, totdat de stad door de eerstgenoemden veroverd werd in 305 v.Chr. Twee jaar later ontving de stad Romeinse burgerrechten "sine suffragio" en werd ze een prefectuur. In 188 v.Chr. verkregen de Arpinaten voorgoed de volwaardige Romeinse burgerrechten. Het belang van de stad groeide dermate dat haar grondgebied zich uitbreidde, zodat het in het noordwesten tot het huidige Casamari en in het zuiden tot Arce reikte. Gaius Marius, die een vooraanstaand burger van Arpino was, schonk zijn moederstad enkele gebieden die hij veroverd had in Gallia Narbonensis na de Slag bij Vercellae in 101 v.Chr. Ingevolge de "Lex Iulia" van 90 v.Chr. werd de stad samen met alle andere autonome steden van Italië bevorderd tot "municipium". Onder het bewind van Sulla begon Arpino's langzame neergang die zich voortzette tijdens de keizertijd.