S-a născut la Messina, într-o familie de origine grecească provenită din Constantinopol și stabilită în acest oraș sicilian după Căderea Constantinopolului (1453). Studii recente par să indice însă că familia s-a stabilit în Messina la sfârșitul secolului al XIV-lea. Maurolico a primit o educație solidă. Tatăl său, Antonio, era medic și studiase cu celebrul savant helenistic Constantin Lascaris, devenind mai târziu șef al Monetăriei orașului Messina. Familia Maurolico a avut o vilă în afara orașului.