Persembahan Milito yang cemerlang bersama Genoa membolehkannya untuk sering dipanggil ke pasukan kebangsaan dengan lebih kerap. Lebih-lebih lagi ketika pasukan Argentina di bawah kendalian Diego Maradona, di mana Milito dijadikan sebagai pemain gantian sebagai sandaran kepada perancangan Maradona. Setelah menempuh musim pertamanya di Inter, Maradona memilih Milito ke dalam skuad Piala Dunia 2010 di Afrika Selatan. Beliau telah beraksi dalam dua perlawanan Argentina di Piala Dunia sebelum mereka tersingkir kepada Jerman di peringkat suku akhir dengan kekalahan memalukan 4–0. Pada 1 Jun 2011, Milito dipilih oleh pengurus baru "Albiceleste", Sergio Batista ke dalam skuad kebangsaan Argentina bagi menghadapi kejohanan Copa América 2011 bersama dengan abangnya, Gabriel dan rakan sepasukannya di Inter, Javier Zanetti dan Esteban Cambiasso. Namun, beliau tidak diberi peluang untuk beraksi dalam mana-mana perlawanan dalam kejohanan tersebut yang menyaksikan Argentina tersingkir di peringkat suku akhir oleh Uruguay menerusi penentuan penalti.