A Központi Parancsnokság parancsnokaként Petraeus az Egyiptom és Pakisztán közötti, 20 országot felölelő térségben folyó amerikai katonai hadműveletek legfőbb irányítója lett, beleértve az iraki és afganisztáni háborút is. A terroristaellenes hadműveletekre vonatkozóan Petraeus egy új irányvonalat szorgalmazott, mert nem tartotta elegendőnek az antiterrorista különleges erők bevetését, hanem átfogóbb, katonai és politikai erőforrásokat is mozgósító megközelítést javasolt. Egy 2009-es interjújában kifejtette, hogy támogatja Obama elnök afganisztáni rendezési elképzelését és kifejtette, hogy a hétköznapi emberek szintjén is szükség van a megbékélésre.