De 21st Missouri werd in de herfst van 1862 opnieuw ingezet. Ze namen deel an de Slag bij Iuka en de Tweede Slag bij Corinth op 3 oktober en 4 oktober. Ze namen ook nog deel aan de beginfase van de Vicksburgveldtocht in december 1862. In 1863 hield het regiment zich voornamelijk bezig met garnizoenstaken. Ze beschermden de Noordelijke bevoorradingslijnen in Kentucky en Tennessee. In 1864 maakten ze deel uit van de derde divisie van het XVI Corps. Ze vochten in Meridian, de Red Riverveldttocht en tijdens de Slag bij Tupelo waar ze zich onderscheidden in hun strijd met de Zuidelijke cavaleristen van Nathan Bedford Forrest.