Die stadsgebied was reeds sedert die sesde eeu voor Christus blywend gevestig. Tussen 100 en 650 n.C. was Teotihuacán die oorheersende kulturele, ekonomiese en militêre sentrum van Meso-Amerika. Op die hoogtepunt van sy ontwikkeling het die stad vermoedelik 'n bevolking van tussen 100 000 en 200 000 gehad en was dus in sy tyd by verre die grootste stad in die Amerikas en een van die grootste stede in die wêreld. Van ongeveer 650 het sy invloed begin afneem, totdat die stad omstreeks 750 heeltemal verlaat is, maar die kulturele invloede het tot die Spaanse verowering van Meksiko voortgehou. Die Asteke, wat die ruïne in die Hoogland van Mexiko reeds as verlate plek gevind het, het dit as mitiese plek beskou en "Tēotīhuacān" genoem, wat beteken "waar 'n mens 'n god word".