Під час Коліївщини в 1768 році, під проводом Максима Залізняка і Івана Ґонти, в місті було винищено євреїв, українців-уніатів (греко-католиків) та польську шляхту, що тут ховалася — так звана «уманська різня». Перемога в Умані давала змогу повсталим поширити владу гайдамаків на довколишні міста і села, де вони встановлювали козацький устрій, формували нові загони, посилаючи їх в інші терени України. Царський уряд, боячись поширення народного руху на Лівобережну Україну, віддав наказ російським військам допомогти польській шляхті придушити гайдамаччину. Іван Гонта був закатований поляками у Сербах на Поділлі, а Залізняка заслано в Сибір, де він помер. Проте боротьба на цьому не припинилася. Загони Неживого, Журби та інших отаманів чинили запеклий опір російському війську. Лише наприкінці липня 1768 року сили повстанців були розбиті. Повстання гайдамаків 1768 року, поширення визвольного народного руху на Лівобережжя стало однією з причин знищення Росією Запорозької Січі 1775 року й запровадження кріпацтва в Україні. Містом продовжували володіти Потоцькі. Після придушення повстання Умань знову занепадає. Населення майже не залишилось, торгівля зачахла.