Im Mexikanisch-Amerikanischen Krieg besetzten die Truppen der Vereinigten Staaten das inzwischen weitgehend zerfallene Presidio 1846 ohne Kampfhandlungen. Nach dem Friedensschluss und der Abtretung Kaliforniens an die USA 1848 setzten Angehörige der US Army die Gebäude nur notdürftig in Stand. Da im selben Jahr der kalifornische Goldrausch innerhalb weniger Monate zu einer Verdreifachung der Bevölkerung geführt hatte, stufte Washington die Bedeutung Kaliforniens und San Franciscos höher ein und stellte Mittel für den Ausbau des Militärs zur Verfügung. Inzwischen hatte der Kommandant, Hauptmann Keyes, Probleme mit Deserteuren. Von seinen 57 Mann blieben ihm nur 15, alle anderen zogen in die Goldfelder. Zwischen 1853 und 1861 wurden Fort Point, die Befestigung auf der Insel Alcatraz und Fort Mason zum Schutz der Bucht von San Francisco errichtet. Ab 1862 richteten sich die Baumaßnahmen auf das Presidio selbst.