Manuel I va ser un home bastant religiós que va invertir una bona part de la fortuna del país en la construcció d'esglésies i monestirs, bé com a patrocini de l'evangelització de les noves colònies a través dels missioners catòlics. Aquest regnat també serà recordat per la persecució dels jueus i musulmans a Portugal, particularment entre els anys 1496 i 1498. Aquesta política extremista potser va ser posada en marxa per agradar als Reis Catòlics. Manuel va intentar d'acabar amb la distinció jurídica entre cristians vells i cristians nous, els convertits, i posar fi a la persecució continuada dels que acceptaven el bateig i la conversió. Això no va poder evitar però, una massacre de jueus a Lisboa, perpetrada el 1506.