Када је године 49. п. н. е. непријатељство његовог оца и Цезара прерасло у грађански рат, млади Секст се на почетку укључио у њега, већ је остао у Риму под заштитом маћехе Корнелије Метеле. Након што је Помпеј 48. п. н. е. поражен код Фарсала, Секст и Корнелија су му се придружили у краткотрајном егзилу на Лезбосу, али га нису пратили у Египат где је недуго потом убијен. Секст се после тога прикључио брату Гнеју и другим помпејанцима који су организовали отпор Цезару у Африци. Секст је после организовао помпејанско упориште на Балеарима. Након пораза помпејанаца код Тапса, Гнеј му се придружио на Балеарима те су заједно дигли антицезаровску побуну у Хиспанији, угушену у бици код Мунде 17. марта 45. п. н. е. Недуго након ње Гнеј је ухваћен и погубљен, али се Секст успео склонити на Сицилију где се испочетка издржавао пиратеријом.