Після Селевка II правив Селевк III Керавн, або Сотер (226—222 до н. е.). За допомогою одного зі своїх родичів, Ахея, він відвоював у пергамского царя значну частину Малої Азії, але незабаром був убитий. За правління Антіоха III Великого (222—187 до н. е.) монархія Селевкідів спочатку повернула своє колишнє політичне значення і могутність. Антіох відвоював Палестину і Фінікію у Птолемеїв, підкорив парфян, бактрійців та індійців і заявив претензії на всі землі на захід від Тавра та на узбережжі Геллеспонту. Однак, втручання римлян поклало край домаганням Антіоха, який у битві при Магнезії 190 до н. е. був розбитий вщент і назавжди знищив могутність Селевкідів, царство яких з тих пір залишалось обмеженим Тавром. За наступників Антіоха сирійська монархія вже не могла піднятися до колишнього ступеня могутності і повільно йшла до повного занепаду і розпаду.