En 1941, Karditsa est occupée par la Wehrmacht, mais celle-ci confie l'administration de la Thessalie à l'Italie fasciste. Le , les partisans grecs reprennent la vieille ville à l'issue de durs combats. C'est ainsi que Karditsa a été l'une des premières villes du sud-est européen à être libérée de l'Occupation. Durant la Guerre civile grecque, Karditsa est l'enjeu de nouveaux combats entre la résistance communiste et l'armée gouvernementale grecque. La paix ne revient qu'en 1949. Karditsa était le chef-lieu et le centre administratif, culturel et économique du nome de Karditsa avant la réforme Kallikratis de 2010.