Groot was de bloei na de ontdekking van Amerika door Christoffel Columbus. In september 1493 vertrok hij vanuit Cádiz voor de tweede keer naar Amerika. De Spaanse kroon maakte Sevilla het centrum voor de handel met Amerika, maar het lag ver van de kust aan de ondiepe en meanderende Guadalquivir. De schepen werden uitgerust en deels beladen in Sevilla, maar Cádiz werd ook aangedaan om de laatste proviand en lading in te nemen. Als thuisbasis van de Zilvervloot werd het vele malen door de Engelsen en Nederlanders aangevallen (o.a. ingenomen en geplunderd in 1596. De hoeveelheid lading via Cádiz begon die van Sevilla te overtreffen en in 1680 werd Cádiz de officiële haven voor de handel op Amerika. In 1717 kwamen daar belangrijke administratieve functies en handelsbelangen bij, de Spaanse kroon besloot deze te verhuizen van Sevilla naar Cádiz.