Über Manuels Leben vor der Machtübernahme in Thessaloniki ist kaum etwas bekannt. Er war ein Sohn des Sebastokrators Johannes Dukas. Seine Brüder Michael und Theodor waren nacheinander Herrscher über Epirus, einen griechischen Nachfolgestaat des Byzantinischen Reiches, das infolge der Eroberung Konstantinopels durch die Kreuzfahrer 1204 zerfallen war.