En mars 1966, Eddy Merckx dispute Paris-Nice, sa première course par étapes majeure. Il occupe la première place du classement général pendant une journée, avant de la céder à Jacques Anquetil et de terminer quatrième. Cinq jours plus tard, il s'impose une première fois sur la classique Milan-San Remo en battant onze coureurs au sprint. Au Tour des Flandres, il chute en pêchant par , montrant comme en d'autres occasions à ce stade de sa carrière ce qu'il . Paris-Roubaix est aussi un échec, à cause d'une crevaison. Encore sujet à des crampes lors des fins de longues courses, il est écarté de la victoire au championnat du monde pour cette raison. Après qu'il a rendu publique cette douleur récurrente devant les caméras de la télévision, un spectateur lui conseille une pommade qui le guérit définitivement de ses crampes. En fin de saison, il est battu de trois minutes par Anquetil au Grand Prix des Nations, ainsi que par Felice Gimondi, mais devance son coéquipier Roger Pingeon et Raymond Poulidor. Il frôle la victoire au Tour de Lombardie, battu seulement par Felice Gimondi après avoir été gêné par Vittorio Adorni sur le vélodrome Sinigaglia. Il termine l'année avec vingt victoires.