Históricamente, la región es el hogar tradicional de la tribu Pend Oreille. Por el curso alto del río, el valle del río Clark Fork, volvió en 1806 el grupo de Meriwether Lewis en el viaje de regreso de la Expedición de Lewis y Clark (1804-1806). El río lleva su nombre en honor de William Clark, el otro director de esa famosa expedición.