Akkoyunlu hükümdarı Uzun Hasan'ın ölümünden sonra Safevi hükümdarı Şah İsmail, İran'ı ve Doğu Anadolu'yu kontrol etmeye başladı. İki ülke arasındaki mezhep farklılıkları savaşa yol açtı. 1514 Selim Çaldıran Savaşı'da Safevi ordusunu yendi ve Doğu Anadolu'nun çoğunu ilhak etti. Kanuni Sultan Süleyman döneminde savaşlar devam etti. Süleyman'ın seferlerinden üçü İran'a doğru yapıldı. (1534–35, 1548–49, 1553–55) Savaş, 1555'te Amasya Antlaşması ile sona erdi. Orta ve Kuzey Irak'ın yanı sıra tüm Doğu Anadolu, Osmanlı İmparatorluğu'nun bir parçası oldu. Bu arada güney Irak, Osmanlı hükümdarlığına gönüllü olarak girdi.