Mais les conflits et les partages incessants affaiblissent année après année le pouvoir des ducs, faisant du Mecklembourg l'un des territoires les plus instables du Saint Empire : car le Mecklembourg-Schwerin est d'emblée la proie d'une série de luttes entre le duc et les barons. Les dettes catastrophiques contractées par Charles-Léopold, qui s'était allié à l'Empire russe contre le Royaume de Suède, provoquent une crise sans précédent ; l'empereur Charles VI doit intervenir, et en 1728 la cour impériale proclame l'incapacité du duc à régner. Son frère, Christian-Louis II, se voit confier la régence du duché. Ce prince, couronné duc "de jure" en 1747, fait signer en la Convention de Rostock, nouvelle constitution du duché : elle partage les pouvoirs entre le duc et l'aristocratie, au détriment des classes bourgoises. Pendant la guerre de Sept Ans, Frédéric II de Mecklembourg-Schwerin marque son hostilité envers les ambitions du roi de Prusse, ce qui provoque l'invasion de son duché par la Prusse. Au début des guerres révolutionnaires, Frédéric-François Ier conserve la neutralité, et en 1803 obtient la cession de Wismar du Royaume de Suède. En 1806, ses terres sont administrées de fait par l'Empire français, et en 1808 il est contraint de rejoindre la Confédération du Rhin. Mais il est l'un des premiers princes allemands se retourner contre Napoléon, à qui il avait pourtant fourni un contingent, et il s'illustre ensuite au cours de la Campagne d'Allemagne (1813).