Операција Барбароса је 1941. поново убацила Sd.Kfz. 251 у борбу на тлу Европе. У првим месецима похода на Совјетски Савез нису постојали проблеми са возилом (поучени искуствима из Француске немачки инжењери су побољшали возило и ојачали слабе тачке са механичке тачке гледишта). Међутим, у јесен су кренуле јаке кише и пред Припјатом су Немци улетели у велике мочваре. У припјатским мочварама возила су страдала у великом броју: отпадале су гусенице, возила би се заглибила и било је неопходно извући их јаким тегљачима). На Источном фронту појавиле су се и модификације са топовима 75 и 37 -{"mm"}-. Прве зиме на Источном фронту су се створили нови проблеми: због веома ниских температура и ослабеле логистике многе јединице су оставиле Sd.Kfz. 251 завејане у снегу током повлачења испред Москве током Московске Битке. Фалили су резервни делови, мотори су се замрзавали и отказивали, инструменти пропадали. Такође, кретање по дубоком снегу било је скоро немогуће (у зиму 1943. године су извршене промене на целокупном систему гусеница и механичким деловима са изласком нове верзије возила).