Me 321 "Gigant" powstał jako szybowiec przeznaczony do działań desantowych, nigdy jednak nie pełnił takiej funkcji. Po przekazaniu w lecie 1941 gotowych maszyn Luftwaffe, planowano przemieścić je do Francji w ramach przygotowań do inwazji na Wyspy Brytyjskie, później jednak w związku z inwazją na Związek Radziecki (plan Barbarossa) przeniesiono je na front wschodni. Maszyny "Grossraumlastenseglegruppe Me 321" (dywizjonu szybowców o dużym udźwigu) wykonywały tutaj loty transportowe, przewożąc paliwo w beczkach, amunicję, a nawet bomby dla bombowców nurkujących. Wskazane wcześniej niedogodności eksploatacji oraz niekorzystne warunki pogodowe zdecydowały o niewielkim ich wykorzystaniu. Istniały projekty wykorzystania ich do desantu np. na Maltę lub w rejonie Baku, a później do zaopatrywania wojsk niemieckich okrążonych pod Stalingradem. Zanim 11 Me 321 holowanych przez He 111Z dotarło na miejsce, bitwa stalingradzka była już praktycznie przegrana. Po raz ostatni użyto tych szybowców latem 1943.