Los años de la minoría de edad de Juan V fueron el escenario de la llamada segunda guerra civil bizantina. A la muerte de Andrónico III, la regencia fue atribuida a la emperatriz viuda Ana de Saboya (19 de noviembre de 1341). Poco después, el primer ministro durante el reinado de Andrónico III, el "megas domestikos" Juan VI Cantacuceno hizo valer su condición de amigo íntimo del emperador difunto para ocupar el cargo de tutor de la emperatriz en su tarea de regente. Sin embargo, un grupo de políticos influyentes se había agrupado en torno a la emperatriz viuda: dirigido por el megaduque Alejo Apocauco y por el patriarca Juan Calecas, esta facción política se opuso, con el apoyo de la propia emperatriz, a las ambiciones de Cantacuceno. Tras su intento fallido por controlar el rumbo de la regencia, Cantacuceno abandonó Constantinopla y se refugió en la ciudad tracia de Didimoteicos, donde se hizo proclamar emperador el 26 de octubre de 1341. Este acontecimiento marcó el principio del conflicto que opondría durante seis largos años a los partidarios de Juan V al usurpador Juan VI Cantacuzeno.