Durante l'assedio dei romani nel 212. a.C., Ortigia divenne l'ultimo quartiere di Siracusa a cadere in mano di Roma. Durante l'assedio il suo porto fu di fondamentale importanza per le sorti delle battaglie, perché era da lì che Cartagine, alleatasi con Siracusa, le mandava i rifornimenti di cibo, dunque i viveri e le forze necessarie per resistere all'assedio. Infatti con l'aiuto delle navi cartaginesi e con le geniali macchine da guerra di Archimede, i siracusani resistettero ad oltranza all'esercito romano che non poté fare altro che stare al di fuori delle mura aretusee. Dopo la festa di Artemide, approfittando della distrazione delle difese siracusane, assopite dopo i festeggiamenti, e con il tradimento di un cittadino che aprì loro i cancelli, i romani riuscirono ad entrare nella città e a conquistarla quartiere dopo quartiere. La storia ci ha narrato di come Archimede venne ucciso per errore da un soldato romano, il generale dei romani, Marco Claudio Marcello, si dice che rimase egli stesso sconvolto dall'uccisione del celebre matematico e si dice anche che pianse per la sorte della città che i suoi uomini avevano appena conquistato in nome di Roma. Passato il tempo della conquista, il generale nei primi anni del II secolo a.C. diede l'ordine che nessuno andasse ad abitare ad Ortigia, probabilmente perché, dato la sua strategica posizione difensiva, temeva si potesse organizzare una qualche rivolta al suo interno che potesse mettere in pericolo l'ordine nella città da poco tempo sotto il governo romano.