Le successeur de Trajan, Hadrien (117–138 ), réaffirma la frontière romano-parthe sur l'Euphrate et choisit de ne pas envahir la Mésopotamie du fait des ressources militaires maintenant plus limitées de Rome. Parthamaspatès s'enfuit après que les Parthes se furent révoltés contre lui ; pourtant les Romains le firent roi d'Osroène. Khosrô mourut lors de son conflit avec Vologèse III, ce dernier fut suivi par Vologèse IV (147–191 ) qui connut une période de paix et de stabilité. Cependant, la guerre des Romains contre les Parthes de 161–166 commença quand envahit l'Arménie et la Syrie, reprenant Édesse. L'empereur romain Marc Aurèle (161–180 ) ordonna à Marcus Statius Priscus d'envahir l'Arménie en 163 puis à Avidius Cassius de faire de même avec la Mésopotamie en 164 Les Romains capturèrent et rasèrent Séleucie et Ctésiphon mais durent se retirer car les soldats romains contractèrent la « peste antonine » (possiblement la variole) qui ravagea le monde romain.