Esordisce in nerazzurro il 6 gennaio 2000 in un incontro di campionato contro il , segnando il secondo dei cinque gol inflitti agli umbri. Diventa subito titolare fisso nel centrocampo di Marcello Lippi giocando da trequartista. Negli anni successivi viene impiegato spesso come esterno di centrocampo da Tardelli prima e Cúper poi, un ruolo che non gli si dimostra del tutto congeniale. Tuttavia è in grado di offrire alcune prestazioni di grande livello, come quella contro la Juventus il 9 marzo 2002, quando realizza due dei gol più belli della sua carriera che determinano il 2-2 finale. Nel maggio del 2002, dopo lo scudetto sfumato all'ultima giornata, Seedorf accettò a malincuore il suo trasferimento al Milan per 29 milioni di euro, nell'ambito di uno scambio di cartellini con il difensore Francesco Coco.