Trafficante tinha vários negócios em Cuba mas seu poder na ilha foi destroçado após a Revolução Cubana e a ascensão de Fidel Castro ao poder. Ele então financiou várias atividades anti-Castro, confessando isso sob juramento no Comitê de Assassinatos da Câmara dos Estados Unidos, em 1978, mas quando seu nome foi implicado nas teorias de conspiração envolvendo o assassinato de John F. Kennedy, algo que ele negou ter qualquer participação. Trafficante teria ficado enfurecido com Kennedy pois ele se recusou a invadir Cuba em 1961 e em 1962 para derrubar Castro.