Con l'aprirsi del XVI secolo e l'aggravarsi delle relazioni tra i potentati europei causa le Guerre d'Italia, il Papa decise di imitare il sovrano francese e di circondarsi di un fidato numero di mercenari elvetici preposti alla protezione della sua "sacra persona". Già Sisto IV aveva concluso nel 1479 un accordo con la Confederazione che prevedeva la possibilità di reclutare mercenari elvetici. Papa Giulio II arruolò 150 svizzeri come proprie guardie nel 1506. Dopo la strenua fedeltà dimostrata durante il Sacco di Roma (1527), la Guardia Svizzera Pontificia divenne una vera e propria istituzione del Papato.