År 1498 blev hertigen av Orléans kung av Frankrike, Ludvig XII, och han försökte återuppta sina fars anspråk på Milano. Han invaderade delstaten 1499 och störtade Ludovico Sforza. Fransmännen styrde hertigdömet till 1512 då de avhystes av Schweiz, som satte Ludovicos son Massimiliano på tronen. Massimilianos regeringstid varade inte särskilt länge då fransmännen, nu under Frans I invaderade området igen 1515 och behöll kontroll över området vid Slaget vid Marignano. Fransmännen tog Massimiliano som sin fånge, men blev återigen utdrivna 1521, denna gång av österrikarna som satte Massimilianos yngre bror Francesco II Sforza på tronen. Efter det franska nederlaget i Pavia 1525 som gjorde att den tyska-romerska kejsaren Karl V dominerade i Italien. Francesco anslöt sig till Förbundet i Cognac mot Karl V tillsammans med staterna Venedig, Florens, Kyrkostaten och Frankrike. Det ledde till att han blev utdriven ur Milano av kejserliga styrkor, men lyckas behålla andra städer i hertigdömet, och kom tillbaka till Milano efter Freden i Cambrai år 1529.