Na počátku 16. století byla valná část italských států okupována nebo byly vazaly Francie či Španělska, velmocí, jež dlouhodobě usilovaly o ovládnutí Evropy. Určité teritoriální expanze se zdařily i Papežskému státu, a to díky několika tažením papeže Julia II., jenž v roce 1506 dobyl města Bologna a Perugia. Ovšem i na podrobení apeninského poloostrova cizáky měl papež svou zásluhu, neboť roku 1512, když vyhnal Francouze za Alpy, se strategicky spojil s dalšími mocnostmi, a to především se Španělskem. Střetnutí mezi Francouzi a Španěly v boji o nadvládu nad poloostrovem pokračovalo ještě léta a vyvrcholilo v bitvě u Pavie (1525), v níž zvítězili slavní kastilští "tercios", a tím také začalo oslabování francouzských pozic v tak klíčovém regionu jako je Lombardie. Nakonec byla španělská hegemonie v Itálii stvrzena o tři desítky let později mírem z Cateau Cambrésis. Španělsko od té doby po více než jedno a půl století uplatňovalo svoji nadvládu nad celou jižní a ostrovní Itálií, nad Vévodstvím milánským a Stato dei Presidi na jihu Toskánska. Církevní stát, Velkovévodství toskánské, Janovská republika a další menší státy byly nuceny podporovat španělskou imperiální politiku. Vévodství savojské, jež se snažilo uplatňovat politiku rovnováhy mezi Francií a Španělskem, se v konečném důsledku stalo válečným polem obou mocností. Pouze Benátská republika si dokázala uchránit relativní nezávislost, ta však nebyla dostatečná a nedokázala městský stát uchránit před pozvolným ale nevyhnutelným úpadkem. Po uzavření utrechtského míru (1713), přešlo habsburské španělské dědictví do rukou rakouské větve této dynastie, jímž se mezitím podařilo etablovat se v Lombardii a následně také v Toskánsku (Habsbursko-Lotrinská dynastie). V prvních desetiletích 18. století si rakouští panovníci podrobili také Království neapolské, které však po porážce u Bitonta roku 1734 byli nuceni postoupit španělské větvi Bourbonů.