Mais cette politique impérialiste suscite bientôt l'hostilité des Romains qui viennent de vaincre au nom de la « liberté des Grecs » Philippe V lors de la deuxième guerre de Macédoine, et alors qu'Antiochos accueille à sa cour Hannibal Barca. La guerre antiochique (192-188) éclate quand la Ligue étolienne appelle à l'aide les Séleucides contre les Romains. Mais les forces d'Antiochos s'avèrent trop peu nombreuses pour faire face aux expérimentées légions romaines. Après une première défaite en 191 aux Thermopyles, Antiochos est définitivement vaincu en 189 à Magnésie du Sipyle. Il est contraint de conclure un traité très sévère en 188, la paix d'Apamée, qui remet définitivement en cause la présence séleucide en Anatolie, au profit notamment de Pergame.