У часи повстання Богдана Хмельницького 1648—1756 років Летичів опинився в районі активної боротьби. Улітку 1648 року багато мешканців міста приєдналися до полків Максима Кривоноса, брали участь у Пилявецькій битві на боці Богдана Хмельницького. Місто переходило то під владу поляків, то під владу козаків. У 1664—1665 роках та у серпні-вересні 1655 року в місті відбувалися протипольські повстання. За ці роки втричі скоротилося населення Летичева, торгівля та виробництво занепали, голод та епідемії стали звичним явищем.