پس از قتل سزار در سال ۴۴ پیش از میلاد، او از مارک آنتونی در برابر وارث قانونی سزار، گایوس ژولیوس سزار اوکتاویانوس، حمایت کرد. کلئوپاترا درگیر رابطهٔ عاشقانهٔ دیگری با مارک آنتونی شد و بنا بر اظهارات کنیز مرقب کلئوپاترا هرگز به صورت رسمی با آنتونی ازدواج نکرد چون آنتونی در روم دارای همسر بود و در روم تعدد زوجین عملی ناشایست بحساب می‌آمد ولی کلئوپاترا از آنتونی صاحب فرزند گردید. کلئوپاترا از مارک آنتونی دوقلویی به نام‌های کلئوپاترا سلن دوم و الکساندر هلیوس و پسر دیگری به نام بطلمیوس فیلادلفوس زایید. آنتونی پس از شکست در نبرد آکتیوم در برابر نیروهای اوکتاویان، خودکشی کرد. اندکی بعد نیز کلئوپاترا بنا بر رسم مصریان با گزش یک مار کبرا در ۱۲ اوت سال ۳۰ پیش از میلاد خودکشی کرد. پسر وی سزاریون که توسط پیروانش فرعون جدید مصر نامیده شده بود، تنها یازده روز بعد به دستور اوکتاویان کشته شد. بدین ترتیب مصر به یکی از استان‌های روم به نام آیگیپتوس تبدیل شد.