Kaum in Arequipa angekommen, erfuhr Almagro im Jahr 1537, dass der Inka-Herrscher Manco Cápac II. einen Aufstand begonnen hatte: Berichten zufolge waren die spanischen Siedlungen zerstört und Francisco Pizarro getötet worden. Das eingeschlossene Cuzco, das von Hernando Pizarro mit seinen Soldaten verteidigt wurde, war alles, was von der Kolonie übriggeblieben war.