После смерти Александра Македонского в 323 году до н. э. его военачальники разделили империю. По свидетельству Юстина и Диодора Сицилийского, Аркселаю досталась Месопотамия. Ею он, возможно, начал управлять еще при жизни царя Александра. При этом необходимо отметить, что сатрапия с таким названием упоминается впервые, поэтому не исключено, что при Ахеменидах её ещё не существовало. Возможно, сатрапия была образована Александром Македонским после битвы при Гавгамелах в 331 году до н. э. в целях контроля над путями, соединяющими страны Ближнего Востока с Центральной Азией.