Am 21. Oktober 2004 wurde Karami erneut Ministerpräsident. Zwei Wochen nach dem Attentat auf Rafiq al-Hariri, der am 14. Februar 2005 bei einem Sprengstoffanschlag in Beirut ums Leben kam, musste auf Druck öffentlicher Proteste zurücktreten. Die Opposition machte Syrien für den Terroranschlag verantwortlich und verlangten, dass das Nachbarland seine Truppen und das Geheimdienstpersonal aus dem Libanon abzieht, was das pro-syrische Kabinett Karamis ablehnte. Mehrere Oppositionsführer beschuldigten Karamis Regierung, in den Anschlag auf Hariri verwickelt zu sein. Trotz eines Versammlungsverbotes weiteten sich die Proteste in Beirut aus, und die Opposition kündigte an, ein Misstrauensvotum zu stellen. Angesichts des wachsenden Drucks erklärte Karami am 28. Februar 2005, dass seine Regierung zurücktreten werde, blieb aber geschäftsführend im Amt.