Casillas a millî takım ile ilk maçına 19 yaşındayken 3 Haziran 2000 tarihinde İsveç karşısında çıktı. Casillas Euro 2000'de yedek kaleci oldu ancak hiçbir maçta forma şansı bulamadı. Başlangıçta Santiago Cañizares'in yedeği olarak 2002 Dünya Kupası'nda kadroda yer aldı. Cañizares sakatlığı yüzünden kadrodan çekilmek zorunda kalınca Casillas birinci kaleci oldu. 21 yaşında turnuvanın en genç kalecilerinden biri oldu. Son 16 turunda İrlanda ile yaptıkları maçta iki penaltı kurtararak maça damga vurdu. 2002 FIFA Dünya Kupası'nda Güney Kore ile yaptıkları çeyrek final maçında yaptığı kurtarışlardan biri tüm zamanların en iyi 10 kurtarışı olarak FIFA tarafından onaylandı.