Pada 20 Oktober 2010, Presiden Barack Obama mengumumkan bahawa McDonough akan menggantikan Thomas E. Donilon sebagai Timbalan Penasihat Keselamatan Negara yang telah dinaikkan pangkat untuk menggantikan Jeneral James L. Jones sebagai Penasihat Keselamatan Negara. McDonough dilihat dalam sekeping foto Bilik Situasi Rumah Putih yang diambil semasa pemantauan operasi SEAL di Pakistan yang membunuh Osama bin Laden pada Mei 2011.