Tijdens de Eerste Wereldoorlog verwierf Von Mackensen naam en faam na de slagen bij Tannenberg en de Mazurische meren. Nadien werd hij ingezet als er een forse doorbraak verwezenlijkt moest worden, zoals in Łódź (1914) en Gorlice-Tarnów (1915). Zijn tactiek berustte op een aanval over breed front met inzet van een maximum aan middelen. Deze tactiek werd bekend als "Mackensen-falanx". In 1915 werd hij tot maarschalk bevorderd. Hij stond aan het hoofd van een interventiemacht bestaande uit Duitsers, Oostenrijkers en Bulgaren bij het tweede offensief tegen Servië en de inval in Roemenië. Na de val van Boekarest (1916) bleef hij in Roemenië als opperbevelhebber van het bezettingsleger. Op het einde van de oorlog werd hij door de Fransen geïnterneerd te Saloniki. Pas in 1919 zou hij naar Duitsland terugkeren.