Fin juin 1941, la Galicie entière est conquise par la Wehrmacht dans le cadre de l'invasion nazie de l'Union soviétique, à la suite de la rupture du pacte Hitler-Staline. Les nazis procèdent à un « nettoyage ethnique » et racial au détriment des Juifs et des Tziganes principalement. Ils intègrent la Galicie au « Gouvernement général » où ils mettent progressivement en œuvre la « solution finale » : les (12 % des habitants, environ au total) sont soit exécutés sommairement par les « commandos mobiles de tuerie », soit rassemblés dans des ghettos et camps de travaux forcés. Au cours des années suivantes, ces ghettos seront vidés par déportation vers les camps d'extermination nazis, notamment celui de Bełżec. Par ailleurs, et sont déportés en Allemagne comme travailleurs forcés. Seuls quelques milliers des Juifs galiciens ont survécu à l'occupation nazie, et des populations de villes entières, telles Brody ou Belz, ont été massacrées, avec un soutien de collaborateurs, surtout ukrainiens. En revanche l’OUN et l’UPA ukrainiennes, ainsi que l'Armia Krajowa polonaise et les organisations de partisans juifs, entrent en résistance contre les Allemands, mais occasionnellement s'affrontent aussi entre elles dans le chaos où se trouve plongée la région.