Το 1194, ο Ερρίκος ΣΤ΄ της Αγίας Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας κατέλαβε το Βασίλειο της Σικελίας και τις Συρακούσες. Στη συνέχεια, πέρασαν για ένα μικρό χρονικό διάστημα στη Δημοκρατία της Γένοβας (1205 - 1220). Ο Φρειδερίκος Β΄ Χοενστάουφεν ανακατέλαβε την πόλη και έκτισε σημαντικά ανάκτορα όπως το κάστρο του Μανιάκη στην Ορτυγία, τα επισκοπικά ανάκτορα και τα ανάκτορα του Μπελλόμο. Ο θάνατός του, το 1250, έφερε μεγάλη περίοδο αστάθειας και αναρχίας. Την Σικελία κυβέρνησε στην συνέχεια ο Οίκος των Καπετιδών-Ανδεγαυών (Ανζού) με τον Κάρολο τον Ανδεγαυό. Αυτοί εκδιώχθηκαν βίαια όταν ξέσπασε ο Σικελικός Εσπερινός (1282), επανάσταση που υποδαυλίστηκε από πράκτορες του αυτοκράτορα Μιχαήλ Η' Παλαιολόγου και από τον Οίκο της Βαρκελώνης που κυβερνούσε το Βασίλειο της Αραγωνίας. Κατά τον Σικελικό Εσπερινό, έγινε μεγάλη σφαγή των Γάλλων. Οι κάτοικοι των Συρακουσών ήταν πρωταγωνιστές στην εκδίωξη των Γάλλων, η οποία συντελέστηκε μέχρι το 1298, και δέχτηκαν σημαντικά προνόμια από τους Αραγωνέζους. Τότε οικοδομήθηκαν νέα ανάκτορα, όπως του Αμπέλα, του Κιαραμόντε και του Νάβα.