Nepriateľstvo sa začalo 12. apríla 1861, keď Konfederačné vojská vystrelili na pevnosť Sumter. Zatiaľ čo na západnom fronte zaznamenávala Únia významné trvalé zisky, na východnom fronte bol konflikt v rokoch 1861–1862 nejednoznačný. V septembri 1862 vydal Lincoln proklamáciu emancipácie, vďaka ktorej bolo ukončenie otroctva vojnovým cieľom. Na západe zničila Únia do leta 1862 riečne námorníctvo Konfederácie, potom veľkú časť západných armád, a zmocnila sa New Orleans. Úspešné obliehanie Vicksburgu Úniou z roku 1863 rozdelilo Konfederáciu na rieke Mississippi na dve časti. V roku 1863 sa vpád Konfederácie na sever vedenou Robertom E. Leeom skončil bitkou pri Gettysburgu. Úspechy na západe viedli v roku 1864 k tomu, že Ulysses S. Grant velil všetkým armádam Únie. Únia spôsobila čoraz silnejšiu námornú blokádu prístavov Konfederácie, zhromaždila zdroje a pracovné sily na útok na Konfederáciu zo všetkých smerov, čo viedlo k pádu Atlanty v prospech Williama Tecumseha Shermana a jeho pochodu k moru. Posledné významné bitky zúrili okolo obliehania Petersburgu. Leeov pokus o útek sa skončil jeho kapituláciou v Appomattox Court House, 9. apríla 1865. Keď sa vojna chýlila ku koncu, politická reintegrácia národa trvala ďalších 12 rokov, ktorá bola známa ako éra rekonštrukcie.