2008 nahm Reina mit der A-Nationalmannschaft an der Europameisterschaft 2008 in Österreich und der Schweiz teil und beendete sie als Europameister. Er kam bei diesem Turnier beim 2:1-Sieg gegen die Auswahl Griechenlands zum Einsatz. Bei der Weltmeisterschaft 2010 in Südafrika wurde er als zweiter Torhüter ohne Einsatz Weltmeister. Bei der Europameisterschaft 2012 in Polen und der Ukraine wurde Reina erneut mit der A-Nationalmannschaft Europameister, war aber erneut zweiter Torhüter hinter Iker Casillas. Bei der Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien war er wieder Ersatztorhüter hinter Casillas und kam im dritten – nach zwei Niederlagen unbedeutenden – Gruppenspiel gegen die Auswahl Australiens zu seinem einzigen Turnierspiel.