Castilla geriet in argentinisch-chilenische Kriegsgefangenschaft. Ihm gelang jedoch die Flucht aus einem Gefangenenlager in der Nähe von Buenos Aires. 1821 kehrte er nach Peru zurück. Nach seiner Desertion aus der spanischen Kolonialarmee bot er José de San Martín seine Dienste an, der ihn, ebenfalls im Rang eines Leutnants, in die im Entstehen begriffene peruanische Armee aufnahm. Als José de San Martín als Protektor Perus zurücktrat, wechselte Castilla auf die Seite von José de la Riva Agüero, der 1823 Präsident von Peru wurde. 1824 schloss Castilla sich der Unabhängigkeitsarmee von Simón Bolívar an. Er kämpfte in der entscheidenden Schlacht bei Ayacucho, die mit der Kapitulation der Spanier endete und Perus Weg in die Unabhängigkeit ebnete. 1825 wurde Castilla Gouverneur seiner Heimatprovinz Tarapacá. 1833 heiratete er Francisca Diez Canseco.