En 1855, il succède au général Carlo Filangieri comme lieutenant général du roi en Sicile et commandant en chef de l'armée. Devant le débarquement des Mille de Garibaldi à Marsala le , il envoie le général Francesco Landi au contact des Chemises rouges tandis qu'il concentre les troupes à Palerme pour protéger la ville d'un soulèvement populaire. Après l'échec de la bataille de Calatafimi, Ruffo est démis de ses fonctions et remplacé par Ferdinando Lanza.