No final do [, Serres foi uma área de produção de algodão, exportando à Alemanha, França, Veneza e Livorno. O metropolita (bispo ortodoxo grego) Gabriel fundou em 1735 a Escola Grega de Serres, que dirigiu até 1745. A escola foi mantida por doações de ricos comerciantes gregos, entre eles Ioannes Constas de Viena, com 10 800 florins, e o banqueiro e líder trágico da revolução grega da Macedônia Emmanuel Pappas, que doou 1 000 moedas de prata turcas. A escola funcionou também no período da revolução grega sob Argyrios Paparizou de Siatista. No início do , a cidade tornou-se um foco de agitação anti-Otomano, o que resultou na Revolta Ilinden-Preobrazhenie de 1903. Um exército búlgaro, comandado por Georgi Todorov, capturou Serres durante a Primeira Guerra Balcânica em 06 de novembro de 1912, mas foi forçado a se retirar por forças gregas comandadas por Constantino I, durante a Segunda Guerra dos Bálcãs em 11 de julho de 1913. Ela foi reocupada pela Bulgária em tanto na Primeira quanto na Segunda Guerra Mundial. Em 1943, sua população judaica foi deportada para Treblinka e dizimada.