Po smrti Kalvína v roce 1564 se stal jeho nástupcem a hlavou kalvínské větve reformačního hnutí. Jeho práce v Ženevě se skládala ze stránky duchovní, organizační i doktrinální. V protestantském hnutí v celé Evropě si získal vážnost jako skvělý řečník, humanista, organizátor. Zároveň neztrácel svůj zájem o francouzské poměry, jelikož ve Francii byla společnost ostře rozdělena mezi hugenoty a katolíky, z čehož vyplývala těžká politická a společenská krize, jejímž symptomem byla například krvavá Bartolomějská noc. Šokem pro něho byla pak konverze Jindřicha IV. Navarrského ke katolictví, když Jindřich byl až do své korunovace francouzským králem vůdcem hugenotů a ve styku s Bezou. Zemřel ve věku 86 let v Ženevě.