Parallel zu seinen Filmrollen begann Pichel, als Filmregisseur zu arbeiten. 1932 drehte er mit "Graf Zaroff – Genie des Bösen" seinen ersten Film als Co-Regisseur von Ernest B. Schoedsack. Während seine Filme in den 1930er-Jahren oft nur kostengünstig und durchwachsen inszeniert waren, stieg die Qualität seiner Produktionen mit seiner Verpflichtung zu 20th Century Fox in den 1940er-Jahren und ein paar seiner Filme wurden bei den Oscars berücksichtigt. Er inszenierte auch einige Filme mit religiöser Thematik wie "The Great Commandment", "Martin Luther" und "Day of Triumph". Nachdem seine Karriere als Filmregisseur an Fahrt gewann, war er nur noch selten als Schauspieler zu sehen, manchmal trat er in kleinen Rollen seiner eigenen Filme auf. Außerdem war er als Sprecher fürs Radio tätig und war als Erzähler in John Fords Filmen "So grün war mein Tal" und "Der Teufelshauptmann" zu hören. Für seinen Science-Fiction-Film "Endstation Mond" wurde auf der Berlinale 1951 mit dem Bronzenen Bären ausgezeichnet.