L’Argentine se vit contrainte d’enclencher la guerre dite du Brésil ou Guerre argentino-brésilienne (connue au Brésil comme "Guerra da Cisplatina", et ordinairement désignée en langue française par Guerre de Cisplatine) pour libérer les provinces Orientale et de Misiones, occupées par les Luso-brésiliens depuis la défaite qu’avait subie José Artigas et qu’avait consommée la bataille de Tacuarembó en 1820. Le conflit se mua en 1825 en guerre militaire ouverte engageant l’Argentine tout entière contre le Brésil, et fut conclu, en dépit des victoires de l’Argentine, au détriment de celle-ci en 1828. Dans cette guerre, Paz s’illustra avec son "Régiment de Chasseurs" dans la bataille de Ituzaingó, où il fit reculer les soldats brésiliens, puis, à la tête d’une centaine d’hommes seulement, força l’ennemi de se rendre, ce qui lui valut d’accéder au grade de général par disposition du général Carlos María de Alvear. Lorsque celui-ci se retira, il lui remit, à titre intérimaire, le commandement de l’Armée nationale ; Paz fut nommé chef d’état-major général, devenant ainsi le premier commandant général de carrière en Argentine. Une fois signée la paix avec le Brésil, Paz regagna Buenos Aires, où le général Juan Lavalle le nomma ministre de la Guerre. Cependant, il se consacra alors à constituer une armée destinée cette fois à lutter contre les caudillos de l’interieur, choisissant par là de prendre parti pour les unitaires.