W 1991 powstał, inspirowany piosenką „The Highway Patrolman” Bruce’a Springsteena, film "Indiański biegacz", opowiadający historię dwóch skłóconych ze sobą braci, w którym Penn zadebiutował jako reżyser i scenarzysta. Kolejne wyreżyserowane przez niego filmy według własnego scenariusza to: "Obsesja" (1995), dramat psychologiczny o zamożnym jubilerze, którego cały świat wali się po tym, jak jego ukochana córka ginie w wypadku spowodowanym przez pijanego kierowcę; "11.09.01" (2002), etiuda filmowa opowiadająca o starszym mężczyźnie, który nie potrafi pogodzić się ze śmiercią żony, dołączona do zbioru mającego upamiętnić zamachy 11 września w ich pierwszą rocznicę; "Wszystko za życie" (2007), ekranizacja książki Jona Krakauera pod tym samym tytułem, przedstawiającej dzieje amerykańskiego wędrowca Chrisa McCandlessa, który po studiach porzucił dotychczasowe życie i zainspirowany powieściami Jacka Londona oraz traktatami Henry’ego Davida Thoreau wyrusza w trwającą dwa lata podróż po Ameryce Północnej, która kończy się dla niego śmiercią głodową w alaskańskiej głuszy. Jest ona prawdopodobnie najpopularniejszym i najlepszym dziełem w reżyserskim i scenopisarskim dorobku Penna.