В августе 1803 "Canopus" был направлен к Тулону для присоединения к Средиземноморскому флоту, под команду Нельсона. Конна сменил в феврале 1805 капитан Фрэнсис Остен (), и "Canopus" стал флагманом контр-адмирала Томаса Луиса (). "Canopus" не присутствовал при Трафальгаре, будучи отправлен в Гибралтар с эскадрой Луиса для пополнения запасов. Вернулся в Англию в середине 1805, встал на ремонт в Плимуте. Работы были завершены в августе и обошлись в £31 804. В январе 1806 он присоединился к эскадре вице-адмирала Джона Дакворта в погоне за эскадрой Лессега (), и принял участие в бою при Сан-Доминго, 6 февраля, где сражался, в частности, с 74-пушечным "Diomède". Потери "Canopus" составили 8 убитых и 22 раненых. Томас Шортленд () стал капитаном "Canopus" в июле 1806 года и пошел в Средиземное море с эскадрой Дакворта, по-прежнему под флагом Луиса. Он принимал участие в попытке форсировать Дарданеллы 19 января, а также в последующих операциях в поддержку Александрийской экспедиции, в ходе которых 9 турецких кораблей были захвачены или уничтожены.