Toukokuun 1945 jälkeen Zápotocký nimitettiin ammattiliittojen keskuskomitean puheenjohtajaksi, puolueen keskuskomitean puheenjohtajiston jäseneksi ja parlamentin jäseneksi. Vuoden 1948 myrskyisissä tapahtumissa hän oli aluksi organisoimassa kuuluisaa tehtaiden neuvostojen kokousta. Tšekkoslovakian vallankaappaus 1948 nosti Zápotockýn varapääministerin paikalle kesäkuuhun 1948 asti. Sen jälkeen hän toimi vuoteen 1953 pääministerinä. Zápotockýn kansanomainen esiintyminen ja vaatimattomuus tekivät hänet suosituksi kansan parissa. Toisaalta hän otti osaa kommunistien vastustajien pidätyksiin ja stalinistisen järjestelmän luomiseen.