Wilkes ble i 1830 sjef for kart- og instrumentsamlingen i Washington, D.C., som han videreutviklet til et astronomisk institutt. I 1838 la han ut på en ekspedisjon for å undersøke Stillehavet og Sørishavet, samt nordvestkysten av USA. Han kartla Samoaøyene, undersøkte Fijiøyene og seilte 70 lengdegrader langs det antarktiske kontinent, der han oppdaget det som senere ble navngitt Wilkes Land.