Szlak oregoński został wkrótce pokazany rodzinom osadników przez traperów i innych pionierów Dzikiego Zachodu (1823). Droga ta stała się wkrótce często używana przez handlarzy futrami, misjonarzy oraz oddziały wojskowe. Równolegle podążali szlakiem osadnicy z rodzinami i dobytkiem, z których wielu dotarło nawet do Fort Vancouver w stanie Waszyngton. 16 maja 1842 z Elm Grove wyruszył pierwszy zorganizowany konwój wozów, liczący 100 osób. W kolejnych latach do Doliny Willamette (Oregon) przybyło 800 imigrantów. Wiele setek ludzi ciągnęło na zachód, co było spowodowane szczególnie gorączką złota w Kalifornii w roku 1849. Szlaku używano też podczas wojny secesyjnej, jednak stracił on na znaczeniu w roku 1869, kiedy to ruszyła Pierwsza Kolej Transkontynentalna.