בשנת 334 לפנה"ס יצא אלכסנדר למסע המלחמה הגדול שלו. לא ידוע איזה תפקיד רשמי מילא ארהידאוס בתקופה זו, אולם אלכסנדר לקח אותו עמו למסעותיו. ככל הנראה חשש מפני אצילים במוקדון שעלולים לנצל אותו כדי לחולל מרד. בשנת 323 לפנה"ס מת אלכסנדר מוות מסתורי בבבל.