José Ramón Machado sinh tại San Antonio de las Vueltas, thuộc tỉnh Las Villas, và đã theo học tại Camajuaní và Remedios. Ông là một bác sĩ y khoa chuyên nghiệp, tốt nghiệp Đại học Havana năm 1953. Machado tham gia phong trào cách mạng ngay sau cuộc đảo chính của Fulgencio Batista ngày 10/3/1952, trong khi vẫn là một sinh viên y khoa, và đã sớm thành viên của Phong trào 26 tháng 7 chống lại chế độ độc tài. Sau đó, dưới sự chỉ huy của Ernesto "Che" Guevara và sau đó là Fidel Castro, ông là một trong những nhà cách mạng ban đầu đã chiến đấu trong cuộc chiến tranh du kích ở Sierra Maestra. In 1958, được thăng cấp bậc Đại úy, ông được gửi đến tỉnh Oriente dưới sự chỉ huy của Raúl Castro như là một phần của kế hoạch nổi dậy tại mặt trận thứ hai. Ở đó, ông được chỉ định làm dịch vụ y tế du kích, thành lập một mạng lưới các bệnh viện và nhà phân phối, và được thăng cấp lên thiếu tá "comandante" (cấp bậc cao nhất trong quân đội nổi dậy của Castro).