Pactul Molotov-Ribbentrop a fost piatra fundamentală a relațiilor sovieto-germane până în iunie 1941, când Hitler, după ce a înfrânt Franța și (după părerea sa) a neutralizat Anglia, a hotărât să înceapă expansiunea în est. După atacarea URSS-ului de către Germania, Molotov a inițiat și a condus negocieri cu Anglia și mai târziu cu Statele Unite pentru formarea unei alianțe. În acest scop a călătorit la Londra, în 1941, și la Washington, în 1942. În 1942 a semnat Tratatul de alianță anglo-sovietic. A primit asigurările lui Franklin D. Roosevelt și Winston Churchill cu privire la crearea unui "al doilea front în Europa". Molotov l-a însoțit pe Stalin la Conferința de la Teheran din 1943, la Conferința de la Yalta din 1945 și la Conferința de la Potsdam, care a urmat înfrângerii Germaniei. A reprezentat Uniunea Sovietică la Conferința de la San Francisco, care a creat Organizația Națiunilor Unite. În timpul războiului, Molotov s-a dovedit, ca purtător de cuvânt al lui Stalin, un negociator tenace și un apărător ferm al intereselor sovietice.