Allo scoppio della guerra la "Manchester" era in servizio nelle Indie Orientali con il Quarto Squadrone Incrociatori, ma venne immediatamente richiamata in patria, dove arrivò il 25 novembre 1939. Servì quindi nella "Home Fleet" con base a Scapa Flow, con compiti di pattuglia nel Mare del Nord. Durante una di queste missioni il 21 febbraio 1940 catturò il mercantile tedesco "Wahehe". Partecipò poi alle operazioni della Campagna di Norvegia, durante la quale ottenne il suo primo Battle Honour. In seguito venne trasferita nell'estuario dell'Humber con compiti anti invasione fino al 15 settembre, quando venne distaccata nel Mediterraneo per partecipare all'Operazione Collar, un convoglio veloce diretto a Malta ed Alessandria d'Egitto. Il 27 novembre successivo partecipò alla Battaglia di Capo Teulada, senza ricevere danni. Il 13 dicembre la "Manchester" fu di ritorno in patria, dove passò i primi quattro mesi dell'anno successivo in cantiere per un raddobbo.