Setelah kematian Filipus, Aleksander mewarisi kerajaan yang kuat dan pasukan yang berpengalaman. Dia berhasil mengukuhkan kekuasaan Makedonia di Yunani, dan setelah otoritasnya di Yunani stabil, dia melancarkan rencana militer untuk ekspansi yang tak sempat diselesaikan oleh ayahnya. Pada tahun 334 SM dia menginvasi daerah kekuasaan Persia di Asia Minor dan memulai serangkaian kampanye militer yang berlangsung selama sepuluh tahun. Aleksander mengalahkan Persia dalam sejumlah pertempuran yang menentukan, yang paling terkenal antara lain Pertempuran Issus dan Pertempuran Gaugamela. Aleksander lalu menggulingkan kekuasaan raja Persia, Darius III, dan menaklukkan keseluruhan Kekasiaran Persia (Kekasiaran Akhemeniyah). Kekaisaran Makedonia kini membentang mulai dari Laut Adriatik sampai Sungai Indus.