Mexicaltzingo wurde 1542 von Indios besiedelt, die der Vizekönig von Neuspanien, Antonio de Mendoza, als Hilfstruppen für die spanischen Invasoren mitgenommen hatte, um Aufstände der im Mixtón-Krieg besiegten Caxcanes zu bekämpfen. Es ist nicht überliefert, wie viele Indios sich ursprünglich an diesem Ort niedergelassen hatten, aber im Laufe der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts kehrten viele von ihnen wieder in das Tal von Mexiko zurück, wo sich ihre ursprüngliche Heimat befand, so dass im Jahr 1605 in Mexicaltzingo nur noch etwa 60 Menschen lebten. Im Gegensatz dazu zählte die Nachbargemeinde Analco, die sich östlich der "Calzada Independencia Sur" befindet und in der sich die bei den Spaniern weniger privilegierten Indios angesiedelt hatten, zur selben Zeit rund 3000 Bewohner.