Um 1512 heiratete Thomas Cromwell Elizabeth Wykes. Wenig ist bekannt über seine Ehe, doch es ist sicher, dass zumindest zwei Töchter und ein Sohn das Kindesalter überlebten. Allerdings starben 1527/28 seine Frau und seine zwei Töchter Anne und Grace (vermutlich) an dem Fieber, das heute Englischer Schweiß genannt wird. Fortan war ihm nur noch sein Sohn Gregory geblieben, der ihm alles bedeutete und für dessen Wohl und Zukunft er alles tat.