Neben zahlreichen Großmanövern werden die Schiffe auch regelmäßig bei humanitären Katastrophen eingesetzt, so z. B. die "Mercy" nach dem Seebeben im Indischen Ozean 2004 oder die "Comfort" im Golf von Mexiko nach der Verwüstung durch Hurrikan Katrina. Die "Comfort" kam unmittelbar nach dem verheerenden Erdbeben am 12. Januar 2010 in Haiti zum Einsatz. Beide Schiffe wurden im März 2020 zur Ergänzung der Krankenhausversorgung während der COVID-19-Pandemie aktiviert. Die "Mercy" wurde nach Los Angeles, die "Comfort" nach New York entsandt. Ziel war hier die Unterstützung bei der Versorgung von nicht an COVID-19 erkrankten Personen.