Der Beginn der Reformation entzweite die Eidgenossen und schwächte ihre Position in den italienischen Streitigkeiten zwischen Habsburg, dem Papst und Frankreich. 1515 bezwang König Franz I. von Frankreich ein durch den Abzug zahlreicher Stände dezimiertes eidgenössisches Heer bei Marignano. Im Ewigen Frieden von 1516 gestand Franz I. den Eidgenossen und den Bündnern zwar ihre Eroberungen zu, das Eschental kam aber wieder zu Mailand. Damit war die Südgrenze der Eidgenossenschaft bis 1797 im Wesentlichen gefestigt. Die Erwerbungen der Eidgenossenschaft im Tessin wurden als sog. Ennetbirgische Vogteien von Landvögten als Gemeine Herrschaften verwaltet.