Nel XIII e nel XIV secolo il controllo bizantino fu più volte interrotto da periodi di governo bulgaro e serbo. Skopje divenne capitale dell'Impero serbo sotto Stefan Dušan, e, dopo la dissoluzione dell'impero, l'area diventò parte del dominio di governatori serbi indipendenti delle casate Mrnjavčević e Dragaš. Il dominio della casata Mrnjavčević includeva la parte occidentale dell'odierna Repubblica di Macedonia ed il dominio della casata Dragaš includeva la parte orientale. La capitale dello stato dei Mrnjavčević era Prilep. Si conoscono solo due figure della casata Mrnjavčević, il re Vukašin Mrnjavčević e suo figlio Marko. Il re Marko divenne un vassallo dell'Impero ottomano e morì non molto dopo nella Battaglia di Rovine.