בעת מרד אורלוב ב-1770 הגן צי העיר על מבואות מפרץ פטרס מפני צי הצבא העות'מאני. בעת מלחמת העצמאות היוונית הייתה העיר מרכז חשוב ומבוצר של המורדים היוונים בשלטון העות'מאני, והייתה בשנים 1821-1823 מושב הסנאט של יוון היבשתית המערבית. ב-1822 עמדה במצור עות'מאני. ב-15 באפריל 1825 החל מצור שני על העיר שנמשך כשנה תמימה עד ליציאתם של הכוחות החמושים מן העיר וכניעתה. למרות הכניעה ביצע הצבא העות'מאני בפיקודו של אבראהים פאשא (בנו של מוחמד עלי (שליט מצרים)) טבח באוכלוסיית העיר ובחמושים שעזבו אותה. עקב עמידתה ההירואית של העיר במצור הארוך והטבח שבסופו זכתה העיר במעמד של עיר קדושה (הייראס פוליס, ביוונית: Ιεράς Πόλεως Μεσολογγίου). יום הטבח מאוזכר מדי שנה ביום ראשון של הדקלים בטקס בהשתתפות גורמים רמי-דרג בממשל ובצבא יוון הנערך ב"שדות הגיבורים" בעיר.