Namnet "Wyoming" kommer från Munsee "xwé:wamənk", med betydelsen "vid den stora älvdalen". Enligt de första kända historiska relationerna beboddes dalen i början på 1600-talet av ett, förmodligen irokestalande, folk vilket förintades av irokesförbundet. Vid mitten av 1700-talet bodde lenaper, mahicaner, shawneer och andra i dalen. Från 1740 fanns där en herrnhutisk mission. Fransk-indianska kriget tvingade dock missionärerna på flykten.