W roku 1551, wojska Imperium Osmańskiego zamierzały zaatakować Birgu, lecz widząc nowe fortyfikacje - odstąpiły. 14 lat później, w 1565 r., Otomanie zaatakowali znów, tym razem dysponując potężniejszą siłą. Oblężenie, znane jako Wielkie Oblężenie Malty, trwało 3 miesiące, i w tym czasie Birgu poddane było intensywnemu ostrzałowi. Po odparciu wroga, fortyfikacje Birgu zostały naprawione, lecz miasto wkrótce straciło dużo ze swojego znaczenia, ponieważ Zakon przeniósł się do swojej nowej siedziby - Valletty, i zaczął budować tam nowe fortyfikacje.