Poco después de que se realizó la transferencia oficial de autoridad, el presidente Thomas Jefferson encargó la expedición de Lewis y Clark. La expedición partió de San Luis en mayo de 1804 a lo largo del río Misuri para explorar el vasto territorio. Había esperanzas de encontrar una ruta fluvial hacia el Océano Pacífico, pero el grupo tuvo que viajar por tierra en el Alto Oeste. Llegaron al Océano Pacífico a través del río Columbia en el verano de 1805. Regresaron y llegaron a San Luis el 23 de septiembre de 1806. Tanto Lewis como Clark vivieron en San Luis después de la expedición. Muchos otros exploradores, colonos y cazadores (como Ashley's Hundred ) tomarían más tarde una ruta similar hacia el oeste.