J. J. Abrams lui confie alors le rôle principal de sa nouvelle création : une série d'espionnage intitulée "Alias". La série, qui suit les aventures d'une étudiante recrutée par une division secrète de la CIA, fait ses débuts sur la chaîne ABC en 2001, et est acclamée par la critique. L'actrice décroche le Golden Globe 2002 de la Meilleure actrice dans une série télévisée dès la fin de la première saison, le Saturn Awards 2003 pour la troisième, et le Screen Actors Guild Awards 2005 pour la quatrième. Elle est également nommée, à quatre reprises, pour le Primetime Emmy Award de la meilleure actrice dans une série télévisée dramatique.