Vuonna 754 Roomasta tuli paavin hallitseman Kirkkovaltion pääkaupunki, ja sellaisena se pysyi muutamia lyhyehköjä välivaiheita lukuun ottamatta vuoteen 1870 saakka. Paavin istuin tosin sijaitsi vuosina 1325-1378 Ranskan Avignonissa, mutta silloinkin myös Rooma kuului Kirkkovaltioon. Rooman ryöstö tapahtui 1527, kun Pyhän saksalais-roomalaisen keisarikunnan keisari Kaarle V:n armeija alkoi taistella niin sanottua Cognacin liigaa vastaan ja valtasi Rooman. Ryöstössä kuoli tai pakeni noin 45 000 Rooman asukasta.