9 lipca 2010 r. podpisał nowy, czteroletni kontrakt wiążący go z Interem do czerwca 2014 r. Pomimo zdobycia z klubem w grudniu 2010 r. Klubowego Mistrzostwa Świata nie został nominowany do Złotej Piłki. W drugim sezonie Milito nie nawiązał do swych wcześniejszych dokonań, co wiązało się z kontuzjami jakie odnosił w okresie od lipca do kwietnia 2011 r. 22 września 2010 zdobył dwa gole w meczu z AS Bari. 29 maja 2011 r. strzelił bramkę w finałowym spotkaniu Pucharu Włoch z US Palermo zakończonym rezultatem 3:1. 11 grudnia 2011 r. otrzymał Bidone d'Oro przyznawany największemu rozczarowaniu roku. Strzelecką formę "El Principe" odzyskał w &lt;a href="Serie%20A%20%282011/2012%29"&gt;sezonie 2011/12&lt;/a&gt; w którym zdobył ogółem 26 bramek, w tym 24 w lidze, które dały mu drugie miejsce w klasyfikacji najlepszych strzelców. Warte przytoczenia są: dwa gole i asysta w potyczce z FC Parma (7 stycznia), trafienie w derbowym spotkaniu z Milanem (15 stycznia 2012), cztery gole w starciu z Palermo (1 lutego), hat-trick w dniu 1 kwietnia 2012 r. w meczu z Genoą (1 kwietnia) oraz hat-trick i asysta w drugim spotkaniu derbowym z Milanem (6 maja). 3 listopada 2012 r. zdobył dwie bramki w spotkaniu z Juventusem (3:1), które spowodowały, że zakończyła się 49 meczowa passa spotkań Juve bez porażki. Rok 2012 zakończył z dorobkiem 28 bramek w lidze, co było najlepszym osiągnięciem w Serie A. 14 lutego 2013 r. zerwał wiązadła krzyżowe podczas meczu z CFR Cluj, co wykluczyło go z gry do końca sezonu. Do gry w pierwszej drużynie powrócił 22 września 2013 w meczu z US Sassuolo i od razu, grając tylko przez 30 minut, zdobył dwa gole i raz asystował.