Im 16. und 17. Jahrhundert kam es wiederholt zu schweren Verwüstungen der Ortschaft. Während des Truchsessischen Krieges fanden im März 1583 auch in Mehlem Gefechte statt, bei denen ein Teil Dorfes in Flammen aufging. Der Dreißigjährige Krieg, Überschwemmungen und Verwüstungen führten noch stärker zur Verelendung der Bevölkerung. Am 13. und 16. Januar 1633 wurden beide Dorfteile durch schwedische Truppen unter General Baudissin geplündert und vollständig niedergebrannt. Auch die alte Kirche des Oberdorfes wurde zerstört und durch die heute noch vorhandene malerische Kapelle der Schmerzhaften Mutter ersetzt, die eine wertvolle alte Holzskulptur enthält, welche die Heilige Anna selbdritt darstellt. In Mehlem kam es in diesen Unruhezeiten auch wiederholt zu Hexenprozessen. Man machte für Unwetter und Misswuchs Hexen oder Hexenmeister verantwortlich und vollstreckte die Urteile auf dem Mehlemer Richtplatz, auf dem Rodderberg, später als der Amtmann eingegriffen hatte, im "Galgenfeld" in Lannesdorf. In dieser Zeit existierte noch der landtagfähige Sitz Nesselburg.