Boselli kannatti Italian liittymistä ensimmäiseen maailmansotaan ja toukokuussa 1915 Itävalta-Unkarille annetun sodanjulistuksen yhteydessä hän piti edustajainkamarissa tärkeän puheen, jossa kannatti täysien valtuuksien antamista pääministeri Antonio Salandralle. Kun Salandran hallitus kaatui Trentossa kärsityn sotilaallisen tappion seurauksena kesäkuussa 1916, 78-vuotias Boselli nimitettiin uudeksi pääministeriksi ja hän kokosi laajapohjaisen kokoomushallituksen. Hänellä oli kuitenkin vaikeuksia saada eri ryhmien yhteistyö sujumaan. Bosellin hallitus julisti 28. elokuuta 1916 sodan myös Saksalle. Bosellin hallitus sai 25. lokakuuta 1917 epäluottamuslauseen, aivan sattumalta samanaikaisesti kun maa kärsi suuren tappion Caporetton taistelussa, ja hän erosi viisi päivää myöhemmin.