Jefferson City se găsește la marginea de nord a , în partea sudică a fluviului Missouri, în apropierea centrului geografic a statului omonim, în regiunea cunoscută sub numele de . Se găsește în partea vestică a zonei viticole Missouri Rhineland, una din zonele viticole importante ale Vestului Mijlociu al Uniunii. Orașul este dominat de domul impozantei clădiri a statului, care se ridică pe o colină, privind spre fluviul Missouri dinspre nord. Celebrii exploratori Lewis și Clark au trecut pe la poalele acelei coline în timpul expediției lor istorice.