Wzmocnieni drugą wygraną konfederaci zaatakowali północ 55-tysięczną Armią Północnej Wirginii pod dowództwem Lee. 5 września przekroczyli rzekę Potomak i dostali się do Marylandu. Lincoln polecił połączyć armię Pope’a z armią McClellana. Do starcia doszło 17 września 1862 roku nad rzeką Antietam w pobliżu Sharpsburga w stanie Maryland. Armia Lee poniosła porażkę, ale wycofała się z łatwością dzięki odwlekaniu decyzji ataku przez McClellana, który mógł zniszczyć armię konfederatów. Taktycznie bitwa była remisem. Strategicznie i politycznie była to klęska Konfederacji, ponieważ wojskom Unii udało się powstrzymać jej ofensywę, przekreślona została także nadzieja Południa na uznanie niepodległości przez Francję i Wielką Brytanię. Dzięki temu zwycięstwu Lincoln poczuł się mocniejszy i mógł ogłosić tzw. „Proklamację Emancypacji”.