Pour son premier match officiel, Samuel réduit l'écart lors de la Supercoupe d'Italie disputée et perdue contre la Lazio de Rome à Pékin (1-2). Il inscrit son premier but en Serie A sur un penalty lors de la première journée contre Bari (1-1). En Ligue des champions, l'Inter tombe dans le même groupe que le Barça, ancien club d'Eto'o. Samuel doit attendre la sixième et dernière journée de phase de poule pour inscrire son premier but européen avec son nouveau club, à domicile face au Rubin Kazan (2-0). Toute la saison, Eto'o joue sur le côté gauche de l'attaque, son entraîneur José Mourinho lui préférant l'argentin Diego Milito dans l'axe. À un nouveau poste, Eto'o marque moins mais brille tout autant dans le jeu. En huitième de finale retour de C1 à Stamford Bridge contre Chelsea, le Camerounais offre la victoire à son équipe (0-1). Il récidive contre la Fiorentina en demi-finale retour de la Coupe d'Italie. Les Interistes remportent la finale contre l'AS Rome. Lors de la et dernière journée de championnat, l'Inter s'offre le "Scudetto" de son histoire, le cinquième d'affilée. Après un nul et une défaite en poule, l'Inter Milan retrouve le Barça en demi-finale de C1 et se qualifie pour la finale. Samuel Eto'o dispute sa troisième finale de Ligue des champions en cinq ans, après 2006 et 2009. L'Inter Milan remporte la compétition en battant le Bayern Munich (2-0). Samuel Eto'o devient donc le premier joueur de l'histoire à gagner deux années d'affilée le triplé championnat-coupe nationale-Ligue des champions avec deux clubs différents. Il entre également dans le cercle très fermé des joueurs ayant gagné deux Ligues des champions consécutives avec deux clubs différents.