A grave ameaça representada pelo crescente domínio otomano do Mediterrâneo foi revertida em uma das batalhas mais decisivas da história, com a destruição de quase toda a frota otomana na Batalha de Lepanto, em 1571, pela Liga Sagrada sob o comando do meio-irmão de Filipe. Dom João de Áustria. Uma frota enviada por Filipe, novamente comandada por Dom João, reconquistou Tunis dos otomanos em 1573. Os turcos logo reconstruíram sua frota e, em 1574, Uluç Ali Reis conseguiu recuperar Túnis com uma força de 250 galés e um cerco que durou 40 dias. Milhares de soldados espanhóis e italianos se tornaram prisioneiros. No entanto, Lepanto marcou uma reversão permanente no equilíbrio do poder naval no Mediterrâneo e o fim da ameaça do controle otomano. Em 1585, um tratado de paz foi assinado com os otomanos.