Mukaczewo istniało już w IX wieku, za czasów Wielkich Moraw. W X wieku należało do Rusi Kijowskiej. W 1018 zostało opanowane przez Węgry. W 1086 miasto ucierpiało od napadu Połowców. W 1241 miasto i okolice zostały spustoszone przez najazd mongolski. W XIII wieku na rozkaz króla Beli IV Wielkiego zbudowano zamek Palanka, który miał strzec wschodnich rubieży Królestwa Węgier. W latach 1396–1414 na mukaczewskim zamku z nadania króla Zygmunta Luksemburskiego miał siedzibę litewski książę Fiodor Koriatowicz, który osadził w okolicy miasta licznych Rusinów. W 1445 Mukaczewo zostało ogłoszone wolnym miastem królewskim; leżało wówczas w komitacie Bereg. W XVI wieku Mukaczewo stało się regionalnym ośrodkiem handlu i rzemiosła.