Hendrik II van Frankrijk zette de politiek van zijn vader voort. Hij steunde de Ottomanen in de Middellandse Zee en moeide zich in de Italiaanse politiek. Keizer Karel kreeg nu steun van Cosimo I de' Medici. Moegestreden gaf Karel de fakkel door aan zijn zoon Filips II van Spanje. Filips gooide de oorlog over een andere boeg en viel Frankrijk aan vanuit het noorden. De Slag bij Saint-Quentin (1557) en de Slag bij Grevelingen (1558) dwongen de Fransen tot de ondertekening van de Vrede van Cateau-Cambrésis (1559), het einde van de Italiaanse Oorlogen.