Rosecrans sai komentoonsa Unionin Mississippin armeijan vasemman sivustan toukokuussa 1862. Hän saavutti mainetta kenraalina, ja voitti useita taisteluita läntisellä taistelunäyttämöllä, kuten toisen Corinthin taistelun, jossa hän saavutti verisen voiton Konfederaation kenraali Earl Van Dornista, Stones Riverin taistelun ja Tullahoma-sotaretken. Hänen sotilasuransa päättyi Chickamaugan taisteluun 1863, jossa hän kärsi tappion ja vetäytyi Chattanoogaan, jonne Braxton Braggin Tennesseen armeija piiritti hänet. Tämän jälkeen Ulysses S. Grant siirsi hänet pois komennosta. Hän siirtyi Missouriin, jossa taisteli Sterling Priceä vastaan tämän ryöstöretkellä. Sodan jälkeen hän palveli ministerinä Meksikossa ja Ohion kuvernöörinä 1869.