Pian Midwayn taistelun jälkeen Spruance siirrettiin Tyynenmeren laivaston komentajana toimineen amiraali Chester W. Nimitzin esikuntapäälliköksi, missä tehtävässä hän osallistui useiden Tyynenmeren sodan operaatioiden suunnitteluun. Toukokuussa 1943 Spruance ylennettiin vara-amiraaliksi. Syyskuussa 1943 hänestä tuli Yhdysvaltain 5. laivaston komentaja keskiselle Tyynellemerelle. Gilbert- ja Marshallinsaarten operaation yhteydessä Spruance johti maihinnousua Gilbertsaarille marraskuussa 1943 ja Marshallinsaarille tammikuussa 1944. Hänet ylennettiin helmikuussa 1944 amiraaliksi. Kesällä 1944 Spruance johti hyökkäystä Mariaaneille ja saavutti suuren voiton japanilaisista Filippiinienmeren taistelussa, jossa hänen laivastonsa lentokoneet upottivat muun muassa lentotukialus "Hiyōn". Elokuusta 1944 tammikuuhun 1945 Spruance oli jälleen operaatioiden suunnittelijana Tyynenmeren laivaston päämajassa. Hän oli mukana suunnittelemassa Iwo Jiman ja Okinawan valtausoperaatiota, joiden yhteydessä hän palasi johtamaan 5. laivastoa, sekä sodan loppuvaiheessa toteutumatta jäänyttä maihinnousua Japanin pääsaarille.