Vào ngày 26 tháng 10 năm 1942, trong trận đánh quần đảo Santa Cruz, máy bay của nó một lần nữa lại gây hư hại cho chiếc "Enterprise" và phá hỏng chiếc "Hornet", chiếc Hornet sau đó bị bỏ lại và bị các tàu khu trục "Akigumo" và "Makigumo" đánh chìm. Tuy nhiên, cả hai chiếc "Shōkaku" và "Zuihō" đều bị hư hại nặng bởi các đợt không kích của Mỹ, và "Zuikaku" phải thu hồi những chiếc máy bay còn sống sót. Trong số 110 máy bay được các tàu sân bay Nhật tung ra, chỉ có 44 chiếc quay trở lại "Zuikaku".