Smrt hlavního podporovatele ligy Lorenza Medicejského roku 1492 předznamenala její rozklad. Lorenzo chápal výhodnost udržování rovnováhy mezi pěti mocnostmi v kontrastu ke snaze eliminovat nepřátele. I když liga nedokázala předejít francouzské invazi v roce 1494, jež zahájila italské války, dokázala aktivovat (jako Benátská liga) ozbrojený odpor proti Karlovi VIII. poté, co vyplenil Neapolské království. Armáda ligy zaútočila na Francouze u Fornova a ovládla bitevní pole, ale nedokázala předejít spořádanému francouzskému ústupu. Benátská aliance s Francií a Španělskem proti Milánu a Neapoli v druhé italské válce 1499–1504 však dala lize smrtící ránu.