Die Straße bestand bereits im Mittelalter und wird im Urkundenbuch der Stadt Magdeburg in den Jahren 1470 bis 1490 als "Papenstraße", im Sinne von Pfaffenstraße, erwähnt. Noch im Jahr 1803 findet sich in einer Veröffentlichung von Heinrich Rathmann die Bezeichnung Priesterstraße. Der Name Heiligegeiststraße ist erstmalig aus dem Jahr 1552 überliefert. Der Name bezieht sich dabei auf die Heilige-Geist-Kirche. Diese befand sich weiter nördlich an der Kuhstraße, der späteren Berliner Straße. Die Heiligegeiststraße verlief jedoch in ihrem westlichen Teil unmittelbar nördlich von zur Gemeinde gehörenden Pfarrhäusern und dem Friedhof, die so durch die Heiligegeiststraße von dem dazugehörigen nördlichen Gebiet um die Kirche getrennt waren. Der Name war allerdings zunächst wohl nur wenig gebräuchlich. 1651 findet sich eine Erwähnung als "Heiligegeistkirchenstraße". Zumeist wurde der westliche Teil in Akten jedoch als "Hinter des Heiligen Geistes Kirchhof" bezeichnet, während der östliche Teil zum Pfeifersberg gezählt wurde. Etwa ab 1755 wurde dann der Name "Heiligegeiststraße" verwendet. Die Bebauung der Straße wurde bei der Zerstörung Magdeburgs 1631 zerstört. Danach erfolgte über längere Zeiträume hinweg eine Neubebauung.