בשנת 1960 התמודדה שוב לסנאט וניצחה את המועמדת הדמוקרטית לושה קורמייר . זו הייתה הפעם הראשונה בתולדות ארצות הברית שבה שתי נשים התמודדו זו מול זו על מקום בסנאט. במהלך כהונתו של הנשיא ג'ון קנדי, טענה סמית כי על ארצות הברית להשתמש בנשק גרעיני נגד ברית המועצות. כתוצאה מכך, מנהיג ברית המועצות ניקיטה חרושצ'וב כינה את סמית "שטן בתחפושת אישה". בבוקר שלאחר רצח הנשיא קנדי בנובמבר 1963, נכנסה סמית לחדר הסנאט לפני תחילת הישיבות, והניחה ורד על שולחנו של קנדי כסנטור. כחברה בוועדת הביטחון, תמכה סמית במלחמת וייטנאם. כסנאטורית, סמית תמכה נחרצות בתוכנית החלל האמריקאית. ג'יימס וב, מנהל נאס"א, טען כי ארצות הברית לעולם לא הייתה מציבה אדם על הירח אלמלא סמית.