Krigen av 1812 markerte den endelige konfrontasjonen mellom de betydelige indianerstyrkene som forsøkte å stoppe videre inntrenging med britisk støtte. Det britiske krigsmålet omfattet opprettelsen av en uavhengig indiansk stat (under britisk beskyttelse) i Midtvesten. Amerikanske grensemilits under general Andrew Jackson beseiret indianerstammen creekerne (i dag kalt for muscogee-indianere) og åpnet Sørvesten, mens militsen under guvernør William Henry Harrison beseiret den indiansk-britiske alliansen i slaget ved Horseshoe Bend i 1814 i Alabama. Generelt bekjempet grensemilitsen indianerne med liten hjelp fra den amerikanske hæren eller de føderale myndighetene.