Negrín nousi pääministeriksi Francisco Largo Caballeron jälkeen toukokuussa 1937 tämän jouduttua luopumaan tehtävästään Barcelonan toukokuuksi kutsutun tasavaltalaisten keskinäisen valtataistelun jälkeen. Ennen pääministeriksi nimittämistään Negrin oli toiminut valtiovarainministerinä syyskuusta 1936 lähtien. Tehtävää hoitaessaan hän oli luovuttanut Espanjan kultavarantoa puolen miljardin dollarin arvosta Neuvostoliitolle vastineeksi sieltä saadusta aseavusta. Pääministerinä ollessaan Negrín jatkoi yhteistyötä Neuvostoliiton ja Espanjan kommunistisen puolueen kanssa aina sisällissodan loppuun saakka.