Den athenske strategien var til å begynne med anført av strategen, eller generalen, Perikles, som anbefalte athenerne å ikke møte de langt bedre spartanske hoplittene i åpen kamp, men heller satse på flåten. Den athenske flåten, som var den mest dominante i Hellas, gikk offensivt frem og vant flere slag ved Nafpaktos. I 430 f.Kr. brøt det ut pest i Athen. Pesten rammet hardt den tett befolkede byen, og ble i det lange løp avgjørende for krigens utfall. Pesten utslettet over 30 000 sivile, seilere, soldater, og til og med Perikles og hans sønner måtte bøte med livet. Grovt sett en tredjedel av Athens befolkning døde. Pesten var en katastrofe, som de aldri helt klarte å komme seg etter. Frykten for pesten var så omfattende at den spartanske invasjonen av Attika ble trukket tilbake. Moderne forskning har vist at pesten var Tyfus.