Osio ha un grande spazio di manovra quando anche in Italia si manifestano le conseguenze della grande depressione seguita al crollo della borsa di New York (29 ottobre 1929). Mentre le banche miste seguono il destino avverso della grande industria cui sono legate, ed entrano rapidamente in crisi di liquidità per la corsa dei clienti al ritiro dei propri risparmi, la BNLC fa presto a prenderne il posto attraverso la costituzione di apposite sezioni autonome (per il credito fondiario, per la cinematografia, per il credito agricolo, etc), e la rapida apertura di filiali in tutta Italia e all'estero (la prima a Madrid nel 1929). L'unico salvataggio industriale operato dalla BNLC è quello dell'industria dei marmi di Carrara, attuato senza che gli obblighi dell'istituto in tema di fondo di riserva vengano meno. Il decennio degli anni '30 è quindi quello di massimo splendore per la figura di Osio, che nel 1938 ha portato la "sua" banca a 98 filiali tra italiane ed estere e a depositi per un valore superiore ai due miliardi di lire. È il periodo in cui fa costruire la splendida villa romana di via Ardeatina (l'attuale casa del jazz), e la residenza estiva di Calagrande, sul monte Argentario, ma anche il peggiore dal punto di vista umano per le campagne ostili, non di rado denigratorie, che salgono dagli ambienti legati alle grandi banche miste, ormai private delle partecipazioni industriali e relegate dal 1933 a normali istituti di credito in mano all'IRI. La confederazione generale bancaria fascista, nella quale si riconosce la cosiddetta "alta" banca, non perdona a Osio la grande autonomia d'azione rispetto al governo ed anche alla Banca d'Italia. La "Banca Nazionale del Lavoro" (come l'istituto si chiama dal 1935), è addirittura l'istituto di fiducia di Mussolini per la politica estera e coloniale, e sono sue le sedi delle prime banche italiane operative in Eritrea e in Somalia.