Στη διάρκεια της τρίτης του Πατριαρχίας ξέσπασε η Ελληνική Επανάσταση του 1821, η οποία υπήρξε η κρισιμότερη περίοδος του Πατριαρχείου από την Άλωση της Κωνσταντινούπολης. Είναι γεγονός ότι πολύ πριν του έτους αυτού, οι Φιλικοί πολλές φορές χρησιμοποίησαν το όνομα του Πατριάρχη, όπως και του Τσάρου, ζητώντας έτσι κάποια ηθική συνδρομή αλλά και για το ηθικό των μυημένων. Προκειμένου μάλιστα να αποφύγουν τις υποψίες της Υψηλής Πύλης, διακήρυσσαν ότι οι Πελοποννήσιοι που βρίσκονταν στο Ιάσιο αποφάσισαν να ιδρύσουν στην Πελοπόννησο Μεγάλη Σχολή, για την οποία και ο Πατριάρχης Γρηγόριος Ε΄ είχε αποστείλει πολλές επιστολές προς οποιονδήποτε προύχοντα που θα μπορούσε να συνεισφέρει. Υπό το όνομα όμως της Σχολής οι Φιλικοί εννοούσαν την αναμενόμενη επανάσταση.