Katovuosina 1695–1697 Helsingin kuolleisuus kaksinkertaistui nälänhädän ja aliravitsemuksen seurauksena. Venäjän keisarikunnan voimistuminen ja Pietarin kaupungin perustaminen 1703 vaikuttivat merkittävästi Helsinkiin. Isovihan aika oli kaupungille rankkaa. Ensin vuonna 1710 kaupunkiin tuli rutto, joka surmasi noin puolet eli 650 kaupungin asukkaista – Kampin hautausmaalle haudattiin lisäksi noin 500 kuollutta ulkopaikkakuntalaista, yhteensä 1 185 ihmistä neljän kuukauden aikana. Vuoden 1713 Helsingin taistelun yhteydessä perääntyvä Ruotsin armeija poltti kaupungin, jottei vihollinen voisi käyttää sitä hyväksi, ja lopuksi venäläiset sotajoukot miehittivät hylättyä kaupunkia vuosina 1713–1721. Alue oli venäläisten hallussa vuoteen 1721, jolloin Uudenkaupungin rauha päätti isonvihan. Sodan jälkeen Helsinkiä alettiin rakentaa uudelleen vanhan asemakaavan mukaan. Kaupungin kehitys pysyi kuitenkin heikkona.