ในช่วงเริ่มต้นของสงครามโลกครั้งที่สอง กูเดรีอันได้นำกองพลน้อยยานเกราะในการบุกครองโปแลนด์ ในช่วงการบุกครองฝรั่งเศส เขาได้บัญชาการหน่วยยานเกราะที่เข้าโจมตีผ่านป่าอาร์แดนและเอาชนะการป้องกันของฝ่ายสัมพันธมิตรที่ยุทธการเซอด็อง เขาได้นำกองทัพยานเกราะที่สอง ในช่วงปฏิบัติการบาร์บาร็อสซา การบุกครองสหภาพโซเวียต การทัพได้ยุติลงด้วยความล้มเหลว ภายหลังจากเยอรมันได้ทำการรุกด้วยปฏิบัติการไต้ฝุ่นได้ล้มเหลวในการเข้ายึดกรุงมอสโก ซึ่งหลังจากนั้นกูเดรีอันได้ถูกปลดออก