2003’te Gainsbourg Naomi Watts, Sean Penn ve Benicio del Toro ile birlikte "21 Gram" filminde oynadı. 2006’da Gainsbourg Michel Gondry'nin "La Science des rêves" filminde Gael García Bernal ile birlikte yer aldı. 2007’de Todd Haynes’in yönettiği Bob Dylan hakkındaki "I'm Not There" adlı biyografik filmde Claire’I canlandırdı ve ayrıca film müzikleri içinde "Just Like a Woman" adlı Dylan şarkısının cover versiyonunu seslendirdi. 2009 yılında "Deccal" filmindeki rolüyle, 2009 Cannes Film Festivali’nde En İyi Kadın Oyuncu Ödülünü kazandı. Gainsbourg 2010 yılında yayımlanan Fransız/Avustralya ortak yapımı "The Tree" filmi ile Lars von Trier'ın "Melankoli" adlı bilim-kurgu filminde yer aldı. 2012 Şubat ayında 62. Berlin Uluslararası Film Festivali’nin jürisinde görev yaptı. Mayıs 2012’de Britanyalı müzisyen Pete Doherty ile birlikte rol aldığı "La confession d'un enfant du siècle" filminin galası yapıldı.