Als erster Inder überhaupt gab Karthikeyan 2005 sein Debüt in der Formel 1. Bei Jordan wurde er Teamkollege von Tiago Monteiro. Beim Großen Preis der USA kam er hinter Monteiro auf dem vierten Platz ins Ziel. Aufgrund von Reifenproblemen starteten allerdings nur sechs Fahrzeuge zu diesem Rennen. Im Gegensatz zu Monteiro erzielte er keine weiteren Punkte. Zwei elfte Plätze waren seine ansonsten besten Platzierungen in dieser Saison. In der Fahrerwertung belegte Karthikeyan schließlich den 18. Platz.