בעבר היה אזור העיר אינדפנדנס מיושב על ידי אינדיאנים משבטי הסיואן (Siouan) והאוסג' (Osage), שכינו את האזור "המעיין הגדול" ("Big Spring") על שם המעיינות הרבים המנקדים את הגבעות באזור. לאחריהם, במאה ה-18, התיישבו באזור צרפתים שמסרו בהסכם פונטנבלו (1762) את השטח לספרדים. האזור הפך לחלק מארצות הברית עם רכישת לואיזיאנה ב-1803. לואיס וקלארק תיעדו ביומנם את חנייתם ב-1804 במקום שעתיד להפוך חלק מהעיר אינדפנדנס, לשם איסוף שזיפים, פטל ותפוחי בר.