Одной из главных целей его понтификата была организация крестового похода против турок, захвативших в 1453 году Константинополь. Вопреки героическим усилиям, предпринятым им, ни один из государей Европы так и не откликнулся на призыв. Тем не менее, Каликсту удалось собрать сравнительно крупный флот под командованием кардинала Скарампо, который затем был использован для освобождения некоторых из Эгейских островов.