Nel tentativo di diventare la prima donna a difendere con successo l'oro olimpico negli 800 m, Mutola partecipa ai Giochi olimpici del 2004, finendo quarta e fuori dalla zona medaglie. Sofferente ad un tendine del ginocchio è in corsa fino all'ultimo per la vittoria, che va però a Kelly Holmes. Torna ad altissimi livelli nel 2006, quando vince il campionato del mondo indoor per la settima volta.