De snelle opeenvolging van Romeinse keizers en de uitbraak van de pest maakten het Romeinse Rijk kwetsbaar. Shapur viel voor een tweede maal aan, veroverde Armenia en drong Syria binnen (252-253). Bij Barbalissos stond hij tegenover een Romeinse macht van 60.000 man. Het eindigde in een totale nederlaag voor de Romeinen. Volgens Sjapoers inscriptie (Sjapoer I's Ka'ba-ye Zartosht) nam hij 37 steden in Mesopotamia en Syria in. Sjapoer liet Tiridates II van Armenië uit de weg ruimen en zette zijn eigen stroman op de troon.