Efter sejren i EM 2000 med landsholdet var Henry klar til at sætte sit præg på 2000-01-sæsonen. Til trods for færre mål og assists end i sin første sæson blev Henrys anden sæson hos Arsenal hans endelige gennembrud, da han blev klubbens topscorer. Med et af ligaens bedste angreb nærmede Arsenal sig hurtigt de evige rivaler Manchester United i kampen om ligatitlen. Henry var frustereret over, at fortsat ikke havde hjulpet klubben til at vinde titler og udtrykkede hyppigt sit ønske om at etablere Arsenal som et kraftværk.