Yhdysvaltojen johtama liittouma hyökkäsi Irakiin vuonna 2003. Sistani oli vuonna 2002 antanut fatwan muslimien yhtenäisyydestä Irakin ulkopuolisia uhkia vastaan, mutta huhtikuussa 2003 hän antoi toisen fatwan, jossa hän kehotti irakilaisia pidättäytymään vastarinnasta miehitysjoukkoja vastaan. Sodan jälkeen Sistanilla oli tärkeä asema uuden demokraattisen hallinnon pystytyksessä. Elokuussa 2004 Sistani matkusti Britanniaan sydänvaivojensa hoitoa varten. Samaan aikaan Najafissa syttyi yhteenottoja uskonoppineen Muqtada al-Sadrin kannattajien ja amerikkalaisten joukkojen välillä. Sadrin kaltaisen nuoremmat ja radikaalimmat uskonoppineet olivat aiemmin kirtisoineet Sistania, mutta elokuun lopulla Irakiin palanneen Sistanin onnistui silti neuvotella rauha taistelevien osapuolten välille. Kilpailu arvovallasta Sistanin ja Sadrin välillä on kuitenkin jatkunut edelleen.