Kansalaissodan syttyessä vuonna 49 eaa. Sextus jäi Roomaan pitämään huolta äitipuolestaan Cornelia Metellasta. Pompeius Vanhemman kärsittyä tappion Farsaloksen taistelussa, Sextus ja Cornelia tapasivat hänet Lesboksella, josta he jatkoivat matkaansa Egyptiin. Pompeius vanhemman murhan jälkeen Cornelia palasi Roomaan, mutta Sextus jatkoi vastarintaa Julius Caesaria vastaan. Kärsittyään tappion African provinssissa, veljekset pakenivat Espanjaan. Hävittyään Mundan taistelun ja Gnaeuksen kuoltua Sextus pakeni Sisiliaan.