Santee entstand nach der Vertreibung der Sioux Dakota Indianer aus Minnesota. Überlebende des Sioux Aufstandes wurden hier interniert. 1867 baute der Missionar Samuel D. Hinman die erste Kirche im Reservat, dort wo sich heute die „Most Merciful Savior Church“ befindet. Das Gebäude diente auch als Indianerschule. Bis 1870 baute er weitere Gebäude, wie eine eigene Schule und ein Krankenhaus. 250 Bewohner des Ortschaft nahmen den Christlichen Glauben an.