Sie spielte 2008 neben George Clooney in dem Drama "Ein verlockendes Spiel" und neben Viggo Mortensen in dem Westernfilm "Appaloosa". 2009 war sie in Hauptrollen in den Filmen "My One and Only", "New in Town" und "Fall 39" zu sehen, konnte jedoch mit keinem der Filme an frühere Erfolge anknüpfen. Im Jahr 2010 war Zellweger Mitglied der Wettbewerbsjury der 60. Berlinale. Aufgrund von Depressionen zog sie sich ab 2010 für sechs Jahre aus dem Filmgeschäft zurück und stand erstmals für den Thriller "Lügenspiel − The Whole Truth" (2016) an der Seite von Keanu Reeves wieder vor der Kamera und spielte die weibliche Hauptrolle in der Romanverfilmung "Genauso anders wie ich", die 2017 in die Kinos kam, allerdings von Kritik und Publikum weitestgehend unbeachtet blieb.