Peu après son arrivée au pouvoir, Emmanuel Macron déclare également que l'utilisation d'armes chimiques en Syrie serait une qui, si elle était franchie, ferait l'objet d'une «riposte immédiate». En mars 2018, Olivier Lepick, spécialiste des armes chimiques déclare : . Après à l’attaque chimique supposée de samedi à Douma, ville de la Ghouta orientale à l’est de Damas, la France participe le avec les États-Unis et la Grande-Bretagne à des bombardements aériens frappant des sites désignés comme participant à la fabrication d'armes chimiques. Le , dans le contexte de la bataille d'Afrine, Emmanuel Macron reçoit une délégation des Forces démocratiques syriennes à l'Élysée. Avec son prédécesseur François Hollande, il est le seul chef d'État à recevoir des représentants des forces kurdes syriennes. Cette visite provoque des tensions avec la Turquie, qui refuse l'offre de médiation faite par le président français. En mars 2019, le dernier réduit territorial de Daesch en Syrie tombe, mais le Gouvernement décide de ne pas rapatrier les djihadistes français, probablement sous la pression de l'opinion publique selon "Libération". Les tensions avec la Turquie s'approfondissent en 2019, ce qui conduit Emmanuel Macron à déclarer l'OTAN en situation de , puis à nouveau en 2020 avec l'investissement militaire d'Ankara en Libye aux côtés du gouvernement de Fayez el-Sarraj quand Paris est proche du général Haftar. Des tensions se font sentir de nouveau quand la Turquie envoie des navires militaires dans les eaux territoriales de l'île grecque de Kastellórizo ; cette action est officiellement revendiquée par la Turquie. En réaction, la France dépêche deux avions Rafale sur des bases proches pour soutenir la Grèce.