כאשר צבאות הדוכס מפררה ובני בריתו מן האימפריה הרומית הקדושה נכנסו לאיטליה ללא התנגדות, מצא עצמו קלמנס מבודד שנית. החיילים בזזו את מדינת האפיפיור. ב-6 במאי 1527 כבשו חיילי קרל החמישי את רומא ובמשך שמונה ימים בזזו החיילים (שלא קיבלו שכר) את העיר. מאורע זה מכונה ביזת רומא (Sacco di Roma). האפיפיור נמלט מבזיליקת פטרוס הקדוש והתבצר בטירת סנטאנג'לו שעל גדות הטיבר שם שהה עד 6 בדצמבר. בתאריך זה נמלט קלמנס, לאחר ששיחד מספר מפקדים מקומיים, לאורבייטו שמצפון לרומא. הוא שב לרומא ב-6 אוקטובר 1528, לאחר ששילם כופר נפש והגיע להסכם במסגרתו הפך לבן חסותו של קרל החמישי.