Bruni Tedeschi wurde an der Schauspielschule von Nanterre von Patrice Chéreau und Pierre Romans unterrichtet. Ihre erste Hauptrolle spielte sie 1987 in dem Film "Hôtel de France" von Patrice Chéreau. Danach sah man sie in zahlreichen Filmen, die sie oft als zerbrechliche und zerbrochene Frau zeigen. Sie debütierte 2003 als Regisseurin mit der Komödie "Eher geht ein Kamel durchs Nadelöhr…", die ihr „hartes Los“ als Industriellentochter ironisch thematisiert. Im Jahr 2004 war sie Jurymitglied der Berlinale.