Im Jahr 1115 kam die Gegend unter die Kontrolle der Chichimeken; später folgten andere Nahuatl-sprechende Stämme. Im 14. Jahrhundert kamen die Azteken, deren Reich in den Jahren 1519 bis 1521 von den spanischen Conquistadoren unter Hernán Cortés erobert wurde. Das Gebiet um Zacatlán wurde an Hernán López de Avila übergeben. Die heutige Stadt entstand jedoch erst ab dem Jahr 1562. Der Franziskanerorden gründete hier einen Konvent mit dem Ziel der Missionierung der Indianer, der jedoch im Jahr 1661 weltlichen Priestern unterstellt wurde. Im Kampf für die Unabhängigkeit Mexikos (1810–1821) tat sich vor allem der Großgrundbesitzer José Francisco Osorno hervor, der die Gegend um Zacatlán lange Zeit kontrollierte. Im Jahr 1847 erhielt Zacatlán die vollen Stadtrechte "(ciudad)".