Obviamente que sendo um jogador de futebol de tanta importância só poderia vir a ser regularmente chamado à Seleção. Sua carreira sempre estava no auge pois a cada jogo era um espetáculo dentro de campo, o que podia ser encarado como natural, pela habilidade, técnica e inteligência. Na Seleção, Del Piero foi importantíssimo na Euro 96, na Copa do Mundo de 1998 e na Euro 2000 (onde chegou à final). Na Copa do Mundo de 2006, foi super útil à Seleção, marcando gols decisivos como na semifinal contra a Alemanha na segunda etapa da prorrogação, liquidando de vez qualquer chance de reação da Seleção anfitriã e marcando um dos pênaltis na final, ajudando assim a conquistar o título da copa do mundo de 2006. Marcou presença na Euro 2004, onde também jogou as 3 partidas da fase final. Nas eliminatórias para a Eurocopa de 2008, Del Piero não foi tão importante para a Seleção, muito por culpa de Roberto Donadoni, técnico italiano, que não gostava muito dele. Apesar disso, Donadoni convocou-o para a disputa da Euro 2008 em junho, pois ele tinha sido artilheiro da Serie A com vinte e um gols.