El emperador oriental Juan VIII Paleólogo, presionado por los turcos otomanos, estaba dispuesto a aliarse con el oeste, y para ello arregló con el papa Eugenio IV que se discutiera sobre la reunión de nuevo, esta vez en el Concilio de Ferrara-Florencia. Después de varias largas discusiones, el emperador logró convencer a los representantes orientales para que aceptaran las doctrinas occidentales de filioque, el purgatorio y la supremacía del papado. El 6 de junio de 1439, un acuerdo fue firmado por todos los obispos orientales presentes, excepto uno, Marcos de Éfeso, que sostuvo que Roma continuaba tanto en la herejía como en el cisma. Parecía que el Gran Cisma de Oriente había terminado. Sin embargo, a su regreso, los obispos orientales encontraron que su acuerdo con Occidente era ampliamente rechazado por la población y por las autoridades civiles —con la notable excepción de los emperadores de Oriente que siguieron comprometidos con la unión hasta la caída de Constantinopla dos décadas después—. La unión firmada en Florencia nunca fue aceptada por las iglesias orientales.