Außenpolitisch galt Rubio 2011 als Hoffnung der Neokonservativen. Er äußerte 2011, die USA müssten weiter ein „Wächter an der Mauer des Weltfriedens“ sein, womit er sich gegen die im Jahr 2011 wachsende Strömung an der Basis seiner Partei stellte, die sich weniger Engagement des eigenen Landes in Übersee wünschte. In den Beziehungen zwischen Kuba und den Vereinigten Staaten wurde Rubio wie seine politische Mentorin Ileana Ros-Lehtinen zu den Hardlinern gerechnet; er bezeichnete beispielsweise die Kubanische Revolution als „Unfall der Geschichte“ und trat gegen jegliche Öffnung der US-amerikanischen Außenpolitik gegenüber Kuba ein. Im Zusammenhang mit dem Bürgerkrieg in Syrien nannte er die Politik Präsident Obamas mehrfach verfehlt und unzureichend. Er warf ihm vor, nicht frühzeitig gegen Präsident Baschar al-Assad interveniert zu haben und so eine Situation befördert zu haben, in der die syrische Opposition inzwischen von amerikafeindlichen Kräften wie al-Qaida dominiert sei.