Per ciò che concerne l'identità e la vita dell'autore sorgono difficoltà considerevoli. Quanto dichiarato dagli scrittori antichi, orientali ed occidentali, venne raccolto da Giuseppe Simone Assemani (B.O. i. 2072 14). Secondo questi resoconti Isacco visse sotto Teodosio II, ed era nativo di Amida (oggi Diyarbakır) oppure di Edessa (oggi Şanlıurfa). Parecchi scrittori lo identificarono con Isacco, il discepolo di Efrem il Siro menzionato nell'anonima "Biografia" di Efrem. Ma secondo il patriarca Bar Shushan (m. 1073), che fece una raccolta delle sue omelie, il suo maestro fu Zenobio, discepolo di Efrem. Si ritiene che Isacco si fosse trasferito ad Antiochia di Siria e fosse diventato abate in uno dei conventi nei pressi della città. Secondo Zaccaria Scolastico, Isacco visitò Roma e altre città. La Cronaca di Zuqnin dello Pseudo-Dionigi di Tell-Mahr ci informa che compose poesie sui Ludi Saeculares del 404, e che scrisse del sacco di Roma da parte di Alarico I nel 410. Inoltre commemorò la distruzione di Antiochia di Siria a causa di un terremoto nel 459, quindi sarebbe vissuto almeno fino al 460 circa. Purtroppo queste poesie sono andate perdute.