Nach dem Wahlsieg der Republikaner trat Seward 1861 in Lincolns Kabinett ein und wurde zu einem der wichtigsten Berater des Präsidenten während des Bürgerkrieges. Seine Aufgabe als Außenminister bestand vor allem darin, eine Intervention Großbritanniens und Frankreichs zugunsten der Konföderation zu verhindern. Großbritannien besaß ein wirtschaftliches Interesse am Fortbestand der Sklaverei, da sie die Einfuhr billiger Baumwolle für die eigene Textilindustrie sicherte. Frankreich sah in einer Spaltung und Schwächung der USA eine Chance, seine Einflusssphäre in Mexiko auszubauen (siehe Französische Intervention in Mexiko).