En 2008, Barkley reçoit l'investiture de l' pour l'élection sénatoriale. Il dispose de fonds de campagne nettement moins importants que ses principaux concurrents, le républicain sortant Norm Coleman et l'humoriste démocrate Al Franken. Le , il rassemble environ 15 % des suffrages, derrière les deux autres candidats à 42 %. Selon les sondages de sortie des urnes, il attire davantage de démocrates que de républicains, mais la majorité de ses électeurs n'auraient voté ni pour Coleman ni pour Franken si Barkley n'avait pas été candidat. Franken ne sera déclaré vainqueur de l'élection qu'en juin 2009, après un recomptage des bulletins et une bataille judiciaire.