El 21 de noviembre de 1739, el puerto fue capturado por el almirante inglés Edward Vernon. Este último saqueo dejó clara la vulnerabilidad del sistema de comercio español y provocó un cambio en este, pasando de pocas flotas compuestas por muchos barcos llevando mercancía entre unos pocos puertos a muchas flotas compuestas por pocos barcos intercambiando mercancías entre numerosos puertos. Además, se empezaron a utilizar rutas comerciales a través de Filipinas y el cabo de Hornos, dando la vuelta a África. La economía de Portobelo se resintió, no recuperándose hasta la construcción del canal de Panamá.