L'affaire du coup d'État du général Malet, alors que Napoléon est engagé en Russie à la fin de l'année 1812, affaiblit la position de Cambacérès. L'Empereur s'insurge contre les hauts dignitaires de son régime car l'affaire a fait apparaître la faiblesse de la légitimité impériale : ni Cambacérès ni aucun autre dignitaire n'a songé, alors que la mort de Napoléon en Russie est annoncée par les comploteurs, à proclamer son fils, le roi de Rome, empereur, ce qui aurait assuré l'hérédité de son trône. L'affaire Malet marque le début d'une certaine distance dans les relations entre Napoléon et son archichancelier. L'Empereur adopte alors une nouvelle forme de gouvernement en son absence avec la mise en place d'une régence assurée par l'impératrice Marie-Louise, assistée d'un Conseil des grands dignitaires. Pour autant, tel un , Cambacérès demeure proche du pouvoir et devient l'un des plus proches conseils de la jeune impératrice pour l'assister dans une tâche qui semble trop lourde pour elle au regard de son inexpérience.