Zamoyski war gegen zu großen Einfluss der Magnaten, die den polnisch-litauischen Thron einem Mitglied der österreichischen Linie der Habsburger anbieten wollten. Er unterstützte die Wahl Heinrichs von Valois zum König („Präsident“) der I. Republik. Während der Königswahl des Jahres 1575 war er einer der Befürworter des dem Haus Habsburg feindlich gesinnten Stephan Báthory. Zu dieser Zeit war er einer der einflussreichsten Politiker im Land, in dem er zusätzlich den Rang des Großkanzlers und Großhetmans der polnischen Krone innehatte. Er wurde bald einer der reichsten polnischen Magnaten. Er unterstützte eine gegen die Habsburger und die Osmanen gerichtete Politik des neuen Königs Báthory. Er nahm an dessen Krieg gegen das Zarentum Russland während des Livländischen Krieges teil.