En la Primera Batalla de Bull Run, Keyes comandó la 1ª Brigada, 1ª División (Tyler), y luego dirigió la Brigada Keyes, antes de asumir el mando de una división desde el 9 de noviembre de 1861 hasta el 13 de marzo de 1862. En agosto de 1861 fue ascendido al rango de general de brigada de voluntarios con fecha de 17 de mayo de 1861, tercer general de brigada del Ejército. El 14 de marzo de 1862, el presidente Lincoln emitió una orden por la que se convertía el Ejército del Potomac en cuerpo de ejército y Keyes recibía el mando del nuevo IV Cuerpo. Cuando el General de División George B. McClellan organizó la Campaña de la Península contra Richmond en la primavera de 1862, Keyes lideró de manera intachable.