1635年以降は、スペイン王によって任命されるヌエバ・エスパーニャ副王が統治者する植民地となった。首都はメキシコシティ。こうして、スペインによってヨーロッパ〜アメリカ〜アジアを結ぶ広大な貿易網が確立された。これらの地域にはローマ・カトリックが強制的に布教された。インディアンの反乱や、イギリスやフランス、アメリカなどの列強によって一部領土が奪われることがあったものの、メキシコを中心とするそのほとんどの領土はメキシコ独立まで保たれた。