Ostrov byl osídlen od mykénské doby, nejznámějším panovníkem starověké Ithaky někdy v 9. století př. n. l. byl král Odysseus, známý z Homérových eposů Ílias (Trójská válka) a Odyssea (návrat Odyssea právě na Ithaku). Ostrov nebyl politicky významný, ale patrně samostatný. Ve 2. století př. n. l. jej obsadili Římané, později byl součástí byzantské říše a ve 13. století jej obsadili Normané. Roku 1479 jej zpustošila turecká okupace a k jistému rozkvětu došlo až od benátského panství (od roku 1503). Krátce po francouzské revoluci byla Ithaka hlavním městem stejnojmenného francouzského departmentu, který zahrnoval také Kefalonii a Lefkadu. V letech 1798-1807 jej obsadila rusko-turecká koalice, po roce 1807 patřily ostrovy opět Francouzům, kteří přístav Vathy opevnili. Roku 1809 dobyli ostrov Britové a zřídili zde protektorát, odkud mohli Řekové organizovat povstání proti Turecku. Řecký odpor se však postupem času obrátil proti Britům a roku 1864 se ostrov připojil k Řecku. V roce 1953 postihlo ostrov silné zemětřesení.