I Mutsuki rimasero a lungo in prima linea nelle divisioni cacciatorpediniere della Marina imperiale, a dispetto delle deludenti prestazioni velocistiche (inferiori a quanto richiesto). Già durante gli anni trenta ricevettero alcune modifiche minori. Nel primo anno di guerra in Asia e Pacifico, organizzati nella 22ª, 23ª e 30ª Divisione, dettero modesto contributo alle vittoriose occupazioni delle Filippine e delle Indie olandesi; maggiore impiego conobbero sul versante orientale dell'immenso fronte oceanico, dove si svolsero operazioni di minore importanza e che in genere conobbero scarso contrasto da parte degli Alleati: tuttavia all'inizio della battaglia dell'Isola di Wake (11 dicembre 1941) andò perduto il . Sempre nella fase iniziale del conflitto i Mutsuki cominciarono a incrementare la deficiente dotazione contraerea e cinque navi furono convertite in trasporti d'assalto; addirittura lo "Uzuki" fu estesamente modificato per essere in grado di lanciare e recuperare chiatte motorizzate dalla poppa. Nessuna unità sopravvisse all'intenso e rischioso servizio, espletato dalle isole Salomone alle Filippine: eccettuati il "Minazuki" e lo "Uzuki", rispettivamente vittima di un sommergibile e di due motosiluranti, tutti gli altri esemplari furono affondati da attacchi aerei, che si rivelarono sempre letali a dispetto della crescente profusione di artiglieria contraerea leggera.