1892 nahm er als stellvertretender Expeditionsleiter an William Martin Conways Karakorum-Expedition teil, die ihn in das Gebiet des Baltoro-Gletschers und damit an den Fuß des K2 führte. Bruce wurde dabei von vier Gurkha-Soldaten begleitet, somit initiierte Bruce die Tradition, im asiatischen Hochgebirge auf einheimische Träger (später vor allem Sherpas und Hunzukuc) zurückzugreifen. 1895 begleitete er den britischen Bergsteiger Albert F. Mummery zum Nanga Parbat. Dieses Unternehmen, das mit dem Absturz Mummerys und seiner zwei Gurkha-Träger endete, gilt als Beginn des ernsthaften Bergsteigens an Achttausendern. 1907 unternahm er mit Tom Longstaff eine Expedition ins Garhwal-Himal. Eine Knieverletzung verhinderte seine Teilnahme an der Erstbesteigung des hohen Trishul. Während dieser Besteigung wurden erstmals Sauerstoffgeräte eingesetzt. Bereits 1921 für die Leitung vorgesehen, konnte Bruce schließlich 1922 seinen großen Traum verwirklichen und eine Expedition zum Mount Everest führen. Von 1923 bis 1925 war Bruce Vorsitzender des britischen Alpine Club. Er leitete ebenfalls die Britische Mount-Everest-Expedition 1924, aufgrund einer schweren Malaria-Infektion musste er jedoch die Leitung an Edward F. Norton abgeben und die Rückreise antreten.