В 1600 году началась военная кампания, увенчавшаяся битвой при Сэкигахаре. Во время неё Масамунэ получил подкрепление от Могами Ёсиаки по просьбе Ёсихимэ. Катакура Кагэцуна посоветовал Масамунэ подождать, пока вражеская армия не выдохнется. Клан Уэсуги напал на замок Каминояма, который защищал клан Могами, Наоэ Канэцугу удалось взять замок, и армия Могами бежала. Масамунэ отправил подкрепление для защиты Ёсихимэ, которая находилась в самом эпицентре событий. Во время осады Хасэдо Ёсиаки сражался бок о бок с кланом Датэ, чтобы выбить Уэсуги из Ямагаты. Токугава Иэясу победил в битве при Сэкигахаре, а Уэсуги отступил. После окончания войны Ёсихимэ отправила Масамунэ благодарственное письмо.