Saksan hyökättyä Neuvostoliittoon Kirponos nimitettiin kesäkuussa 1941 lounaisrintaman komentajaksi Ukrainaan. Hänellä oli käytössään muita rintamakomentajia vahvemmat joukot, sillä vihollisen hyökkäystä oli odotettu juuri tällä suunnalla. Sodan alkupäivinä hän teki vaihtelevalla menestyksellä vastahyökkäyksiä, mutta onnistui vain hidastamaan saksalaisten etenemistä, sillä neuvostojoukkojen osaaminen oli heikompaa ja paniikki johti sotilaiden joukkokarkaamisiin. Neuvostoliiton johtaja Josif Stalin ei antanut Kirponosille lupaa perääntyä Kiovasta, joten 16. syyskuuta Lohvitsassa kohdanneet Saksan 1. ja 2. panssariryhmä onnistuivat saartamaan Kirponosin 700 000 miehen joukot. Stalin ei vieläkään antanut hänelle lupaa murtautua ulos saartorenkaasta. Ollessaan perääntymässä Kirponos ja suuri osa hänen esikunnastaan jäivät Saksan 3. panssaridivisioonan kynsiin ja kaatuivat taistelussa 20. syyskuuta Lohvitsan piirin Drjukovštšinassa. Kiova kukistui muutaman päivän kuluttua.