Cavani wurde von Nationaltrainer Óscar Tabárez in das Aufgebot für die Fußball-Weltmeisterschaft 2010 berufen. In diesem Turnier erreichte er mit seiner Mannschaft das Halbfinale und bestritt alle Spiele, außer dem ersten Gruppenspiel. Im Spiel um Platz 3, das gegen Deutschland mit 2:3 verloren ging, erzielte Cavani den Treffer zum zwischenzeitlichen 1:1-Ausgleich. Bei der Copa América 2011 in Argentinien gewann er mit Uruguay den Titel. Außerdem erreichte er mit der A-Nationalmannschaft Uruguays den vierten Platz beim FIFA-Konföderationen-Pokal 2013. Im Spiel um Platz 3 gegen Italien verlor man im Elfmeterschießen. Edinson Cavani gelangen während des Turniers drei Tore, davon zwei gegen Italien. Bei der Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien gehörte er erneut dem Aufgebot Uruguays an. Er erreichte mit Uruguay das Achtelfinale, in dem man gegen Kolumbien mit 0:2 ausschied. Bei der Copa América 2015 war er ebenfalls Teil des uruguayischen Teams. Dort schied er mit der Celeste im Viertelfinale gegen Chile aus. Bei diesem Spiel wurde er mit einer Gelb-Roten-Karte des Feldes verwiesen, nachdem er seinen Gegenspieler Gonzalo Jara leicht touchiert hatte. Diese Körperreaktion Cavanis folgte aus einer groben Unsportlichkeit Jaras, der Cavani unmittelbar zuvor seinen rechten Mittelfinger ins Gesäß gedrückt und dabei einige Worte ins Ohr geflüstert hatte, die sich auf die tags zuvor infolge der Verursachung eines tödlichen Verkehrsunfalls erfolgte Verhaftung des Vaters von Cavani bezogen. Dieser unsportliche Vorfall sorgte im Anschluss vor allem in Uruguay aber auch international für erhebliche mediale Aufmerksamkeit.