2006年夏、2006 FIFAワールドカップ本大会出場を逃したウルグアイ代表監督に就任した。ベネズエラで開催されたコパ・アメリカ2007が初めての主要国際大会となり、ウルグアイは4位となった。2010 FIFAワールドカップ・南米予選では6勝6分6敗の勝ち点24で5位となり、北中米カリブ海予選で4位となったコスタリカとの大陸間プレーオフに回ったが、2戦合計2-1で勝利して本大会出場権を得た。南アフリカで開催された2010 FIFAワールドカップ本大会では開催国の南アフリカ、フランス、メキシコと同組となった。初戦のフランス戦では守備的な戦術を採用し、スコアレスドローに終わったが、2戦目の南アフリカ戦は3-0で快勝し、グループ首位で迎えた最終戦のメキシコ戦はカウンターからの得点で1-0と勝利した。3試合を無失点に抑えて勝ち点7を挙げ、1990 FIFAワールドカップ以来となる決勝トーナメント進出を果たした。決勝トーナメント1回戦では韓国に2-1で勝利し、準々決勝ではPK戦の末にガーナに勝利した。5試合で2点しか許さない堅守を武器に、40年ぶりに準決勝に到達したが、準決勝ではオランダに2-3で敗れて3位決定戦に回った。3位決定戦は1970 FIFAワールドカップと同じ顔合わせ（1970年大会時は西ドイツ）となり、ドイツに2-3で敗れて4位となった。