Au , le projet des Helvètes de s'installer dans la région inquiète certains peuples gaulois, en premier lieu les Séquanes et les Éduens. Ces derniers lancent un appel à leur allié romain. En sa qualité de proconsul des Gaules cisalpine et transalpine, Jules César intervient pour stopper cette migration. Les Helvètes sont défaits par les légions romaines à Bibracte en 58. Prenant conscience des dissensions entre peuples gaulois à la suite de cet épisode, Jules César y voit une opportunité pour sa carrière politique. Ainsi débute la guerre des Gaules, qui dure de 58 à 51. L'attitude des Santons durant cette série de campagnes est ambiguë ou partagée : si l’on retrouve la flotte santonne aux côtés des Romains lors de la campagne contre les Vénètes en 56, un contingent de guerriers santons et pictons combat à Gergovie en 52 Vercingetorix demande un renfort de pour l'armée de secours lors du siège d'Alésia.