Als im August 1841 das liberale Kabinett des Premierministers William Lamb, 2. Viscount Melbourne, keine parlamentarische Mehrheit mehr hatte, musste Palmerston mit zurücktreten und übernahm die Führung der Opposition im House of Commons. Nachdem Premierminister Peel am 25. Juni 1846 seine Entlassung eingereicht hatte, trat Palmerston in das am 3. Juli neugebildete Kabinett von Premierminister John Russell als Außenminister ein. Für seine vielgeschäftige, sich überall einmischende, oft unüberlegte Politik bekam er den Namen "Lord Firebrand" ("Feuerbrand"). Die Nachteile dieses Vorgehens traten ab 1846 verstärkt zu Tage: Frankreich und Russland ließen sich kaum noch diplomatisch einbinden, sondern setzten auf einen Isolationskurs Großbritannien gegenüber. Durch sein Eingreifen in den Zweiten Carlistenkrieg in Spanien, Militäroperationen gegen Sardinien, den Rio-Nunez-Zwischenfall, die Niederwerfung der Revolutionen in Sizilien, die er begünstigt hatte, sowie die Unterstützung für die Revolution in Ungarn überwarf sich Palmerston mit Frankreich, Spanien, Belgien, Österreich und Russland, während seine Parteinahme für Dänemark in der schleswig-holsteinischen Frage ihn zu Preußen in Gegensatz brachte.