בשנות התשעים המאוחרות, זמן קצר לאחר עלייתו של ארנסטו סדייו לנשיאות, פרץ המשבר הכלכלי החריף ביותר בתולדותיה של מקסיקו. מעמדה של המפלגה נפגע קשה, ובשנת 2000, לאחר שנמנעה הונאת בחירות, המפלגה הפסידה בבחירות לנשיאות בפעם הראשונה מאז הקמתה. מאז שנת 2006 והלאה החלה המפלגה להתחזק מחדש מבחינת מעמד במערכת הפוליטית המקסיקנית (בבחירות בשנת 2006 הייתה המפלגה בשפל היסטורי כאשר לא הצליחה להשיג את קולות רוב הבוחרים אף לא באחת ממדינות מקסיקו). בשנת 2009 ניצחה המפלגה בבחירות לפרלמנט ובשנת 2012 מועמדה של המפלגה, אנריקה פניה נייטו, ניצח בבחירות לנשיאות והיה הנשיא הראשון של מקסיקו מטעם המפלגה מאז נפילתה מהשלטון בשנת 2000. התנגדות למדיניות הכלכלית של ה-PRI גברה במהרה לאחר שעלו לשלטון והמחאות נגד כהונתו של פניה נייטו רק התגברו לאחר חטיפת הסטודנטים המוחים באיגואלה ב-2014. במהלך הבחירות לנשיאות בשנת 2018 (בהן ניצח אנדרס מנואל לופס אוברדור) מטעם מפלגת המהפכה הדמוקרטית, ה-PRI נחלה הפסד חריף אף יותר מההפסד של שנת 2006 כאשר השיגה תמיכה של 16.41% בלבד מכלל קולות הבוחרים ולא זכתה ברוב באף מדינה.