Do średniowiecza obszar dzisiejszego obwodu zamieszkiwali bałtyccy Prusowie, którzy w XIII wieku zostali podbici przez Krzyżaków. W wyniku germanizacji oraz osadnictwa niemieckiego do XVI wieku tereny obwodu stały się obszarem zamieszkanym w większości przez ludność niemiecką. Od zwycięstwa Polski w wojnie trzynastoletniej do podpisania traktatów welawsko-bydgoskich (m.in. w tutejszej Welawie, dzisiejszym Znamiensku) obszar znajdował się pod zwierzchnictwem polskim. Po hołdzie pruskim Królewiec stał się jednym z głównych ośrodków polskiego protestantyzmu i prężnym ośrodkiem polskiego drukarstwa. Wydawano tu polską literaturę religijną, w tym tzw. "Biblię Królewiecką" (pierwszy drukowany przekład Nowego Testamentu na język polski) oraz jedne z najstarszych polskich elementarzy. Po nadaniu przez króla Polski Zygmunta II Augusta przywilejów Uniwersytetowi Albrechta w 1560 (drugi najstarszy uniwersytet w Rzeczypospolitej po Akademii Krakowskiej), Królewiec stał się także jednym z wiodących polskich ośrodków uniwersyteckich. Polacy zamieszkiwali głównie Królewiec oraz współczesny przygraniczny pas południowy obwodu, który nawet początkowo po II wojnie światowej przyznany został Polsce, jednakże ostatecznie został wcielony do ZSRR. Względem Polaków prowadzono politykę germanizacji, zaostrzoną zwłaszcza po rozbiorach Polski.