Nepljujew war der Sohn des Nowgoroder Grundherrn Iwan Nikititsch Nepljujew (1672–1709) und seiner Frau Fürstin Marfa Petrowna Myschezka (1673–1715). 1711 heiratete er Feodosja Fjodorowna (1695–1740), Nichte des Schiffbauers Iwan Jurjewitsch Tatischtschew. 1715, als er bereits zwei Kinder hatte, wurde er per Ukas von 1714 einberufen zum Studium an der Nowgoroder Schule für Mathematik. Im Juni 1715 wurde er an die Schule für Navigation in Narwa versetzt und drei Monate später an die gerade eröffnete Marine-Akademie in St. Petersburg, an der er 1716 das Studium abschloss. Darauf wurde er als Gardemarin der Revaler Flotte zur weiteren Ausbildung nach Venedig abkommandiert. 1717–1718 nahm er am Venezianischen Türkenkrieg teil. Er setzte seine Ausbildung in Cádiz fort und kehrte 1720 nach St. Petersburg zurück. Dort bestand er in Anwesenheit Peters I. glänzend die Prüfung und wurde als Porutschik der Galeerenflotte Kommandeur aller Schiffe in St. Petersburg.