Peli sijoittuu Karibianmerellä sijaitsevaan kuvitteelliseen San Esperiton saarivaltioon. Pelaaja ohjaa CIA:n agentti Rico Rodriguezia, joka toimii San Esperiton diktaattoria vastaan taistelevan sissiliikkeen puolella. Peli on saanut nimensä Yhdysvaltain armeijan Just Cause -koodinimellä suoritetusta operaatiosta. Pelissä pelaaja pääsee käyttämään monia elokuvatyylisiä lisävarusteita, joiden avulla voi kiinnittyä esimerkiksi ajoneuvoihin. Pelimaailmassa pelaaja voi liikkua vapaasti ja tehdä varsinaisten juonellisten tehtävien ohella sivutehtäviä, joista voi ansaita esimerkiksi lisää aseita ja turvataloja. Sivutehtäviin kuuluvat esimerkiksi kylien valtaukset joko kapinallisille tai huumeliigalle.