しかし、アルメニア王国の崩壊を招いたのも、同じくティグラネスの治世であった。ティグラネスはポントスの王女を王妃に迎えることで、同盟関係となったポントスに遠大な西部国境の安全を任せようとした。ところがそのポントスがローマを相手にミトリダテス戦争を開始したため、アルメニアも対ローマ開戦を余儀なくされてしまった。さらに、判断力の低下していた晩年のティグラネスは側近の忠告にも耳を貸すことはなくなっていた。また、急激な領土の拡張にもアルメニア軍の練度は追いついていなかった。紀元前69年、ティグラノケルタの戦いでアルメニア軍はローマ軍に大敗し、3年後にアルメニアはローマに降伏した。その後、代償としてアルメニアは拡張領土のすべてを失った。