Im Jahr 1853 wurde er von Präsident Franklin Pierce zum amerikanischen Gesandten in China ernannt. Sein Zuständigkeitsbereich schloss neben China auch Japan, Siam und Korea ein. Es gelang ihm, trotz eines Bürgerkriegs in China, gute Handelsbeziehungen zwischen den USA und diesem Staat aufzubauen. Im Jahr 1854 trat er aber aus gesundheitlichen Gründen von diesem Amt zurück. Zwischen dem 7. März 1859 und dem 22. Dezember 1860 war McLane Botschafter in Mexiko. Das war eine schwierige Mission, weil nur ein Jahr zuvor wegen des mexikanischen Bürgerkriegs die diplomatischen Beziehungen zu Mexiko abgebrochen worden waren. Der Bürgerkrieg in diesem Land zwischen den Anhängern von Benito Juárez und dem von Frankreich unterstützten Kaiser Maximilian ging auch während McLanes Zeit als Botschafter weiter.