Именно Петро-бей возглавил в 1821 году Общегреческое восстание в пределах собственно Греции. В марте 1821 г. он поднял на борьбу с турками граждан морейского города Цимова. После чего выбил турок из города Каламата. Вскоре он возглавил «Мессенскую герузию», а затем — «Пелопоннесскую герузию». В течение 3 месяцев восстание охватило весь Пелопоннес, часть континентальной Греции, Крит, Кипр и ряд островов Эгейского моря. В 1823 году Петрос Мавромихалис был избран вице-президентом, а вскоре — президентом Временного правительства. Далее он был членом Административного комитета Греции и активным участником всех политических процессов. В конце 1820-х годов Петро-бей деятельно противостоял правительству Иоанна Каподистрии, которое проводило бестактно-самодержавную политику, не считаясь ни с народными избранниками — демогеронтами, ни с героями борьбы против турок. Тогда как семья Мавромихалисов положила на алтарь Освободительной войны 40 своих членов.