Tizenkétezer évvel ezelőtt az emberek a Missouri mentén a folyó éltető vizétől függtek és törzseik létfenntartásához, valamint a különböző szállításaikhoz nélkülözhetetlen volt a folyó. Több, mint tíz fontosabb amerikai indián törzs telepedett le a folyam mentén, melyeknek legtöbbje nomád életmódot folytatott és nem kis mértékben függtek a vidéken kóborló hatalmas bölénycsordáktól. Az első európaiak a 17. század végén kaparintották meg e földterületet és előbb spanyol, majd később francia kézbe került, míg végül az Egyesült Államok részévé vált Louisiana megvásárlásával. Az első felfedezők úgy tartották, hogy a folyó az Atlanti-óceánt és a Csendes-óceánt összekötő északnyugati átjáró része, ám amikor Lewis és Clark hosszában végigjárták a folyó folyását, akkor e legenda egy csapásra szertefoszlott.