Après l'assassinat de Philippe, Alexandre hérite d'un royaume puissant et d'une armée expérimentée. Reprenant le projet panhellénique de son père, il réunit la Macédoine et des cités grecques dans une coalition afin d'envahir l'empire perse. En 334, il débarque en Asie, démarrant une campagne qui dure dix ans. Il remporte une première victoire contre les satrapes perses au Granique qui lui offre l'Anatolie. Puis en 333, il défait le roi à Issos. Il entreprend la conquête de la Phénicie et marche jusqu'en Égypte où il est proclamé pharaon. La victoire à Gaugamèles en 331 lui offre la totalité de l'empire perse. Il mène ensuite une campagne contre les généraux perses insoumis et s'avance jusqu'au pays des Scythes. Il dirige enfin une dernière campagne au Pendjab et dans la vallée de l'Indus (Pakistan actuel) durant laquelle il remporte la bataille de l'Hydaspe ; mais en 326 ses soldats refusent d'avancer plus loin. Il meurt en 323 à Babylone probablement de maladie, à l'âge de trente-deux ans, avant d'avoir pu mener à bien ses projets de conquête de l'Arabie.