Als Oberbefehlshaber der Armee von West Virginia schlug er am 10. September die sezessionistischen Generale Floyd und Wise bei den Kampfhandlungen im Kanawha-Tal und behauptete sich während des Winters in West Virginia. Im Juli 1862 an Hallecks Stelle mit dem Kommando des Militärbezirks Mississippi betraut, schlug er am 3. Januar 1863 die in Murfreesboro stehende Hauptarmee der Konföderierten unter Braxton Bragg, erlitt aber bei der Schlacht am Chickamauga am 19. und 20. September eine Niederlage, infolge derer er nach Chattanooga ausweichen musste, wo er im Oktober durch General Thomas als Oberbefehlshaber der Cumberland-Armee abgelöst wurde. 1864 zum Chef des Missouridepartements ernannt, schied er 1866 gänzlich aus der Armee, wurde 1868 von Präsident Andrew Johnson zum Gesandten in Mexiko ernannt, aber von Ulysses S. Grant bald wieder abberufen; sein Nachfolger wurde Thomas H. Nelson.