"De rouille et d'os", tourné donc à la même époque, est quant à lui présenté lors de la du Festival de Cannes, en mai 2012. Cotillard y obtient les éloges des critiques pour son interprétation de Stéphanie, une dresseuse d'orques amputée des deux jambes qui décide de reprendre sa vie en main. L'actrice avait dû vaincre sa répulsion des animaux en captivité pour venir s'entraîner à interagir avec des orques au Marineland d'Antibes. Pour ce rôle, elle remporte de nombreuses récompenses dans l'année suivante comme le Globe de Cristal, ainsi qu'une cinquième nomination aux Césars, une quatrième aux SAG Awards, une troisième aux Golden Globes (sa première nomination pour le rôle principal dans un film dramatique), une deuxième aux BAFTAs et aux Critics' Choice Movie Awards, et une nomination au Prix Lumières.