L'histoire de la place débute au , lorsque le cardinal Alessandro Farnese, futur pape Paul III, achète un certain nombre de maisons près de la place pour les démolir, afin de créer suffisamment d'espace devant le palais qu'il venait de projeter par Antonio da Sangallo le Jeune. Les travaux commencent en 1514, ils ont été interrompus par le sac de Rome de 1527, et ont repris après l'élection du cardinal comme pape (sous le nom de Paul III). À partir de l'année 1546 les travaux passent sous la direction de Michel-Ange.