Ende des 12. Jahrhunderts setzte ein deutliches Auseinanderfallen des Byzantinischen Reiches ein. Die Bulgaren machten sich wieder unabhängig und eroberten 1198 Ohrid zurück. Danach wechselte mehrmals die Herrschaft über die Stadt. Infolge des Vierten Kreuzzuges zerfiel 1204 das Byzantinische Reich, im Westen von Ohrid setzte sich das Despotat Epirus durch; 1214 fiel die Stadt an dieses Land. In der Schlacht von Klokotniza im Jahre 1230 wurde der Despot von den Bulgaren geschlagen und Ohrid erneut bulgarisch. 1261 gelang der zweiten verbliebenen byzantinischen Macht, dem Kaiserreich Nikaia, die Rückgewinnung von Konstantinopel; nach und nach gewann es auch viele der ehemals byzantinischen Gebiete in Südosteuropa zurück, darunter auch Ohrid. Vor allem Karl I. plante mit Unterstützung Venedigs bis 1282 die Rückeroberung Konstantinopels. Nach der erfolgreichen Abwehr der westlichen Invasoren und trotz der Eroberung von Thessalien und Epirus setzte etwa 1285 und beschleunigt etwa 1330 der politische Niedergang von Byzanz ein. Die Kontrolle über den Westteil des Reiches entglitt der Zentrale zunehmend.