Vähintään yhtä tärkeä tekijä Italian renessanssin hiipumisessa kuin kirkon vastarintaliike, oli sarja ulkovaltojen hyökkäyksiä Italiaan, Italialaissodat, jotka jatkuivat vuosikymmeniä. Ne alkoivat 1494 Ranskan hyökkäyksellä, joka aiheutti laajaa hävitystä Pohjois-Italiassa ja päätti monen kaupunkivaltion itsenäisyyden. Tuhoisin isku oli 6. toukokuuta 1527, jolloin espanjalaiset ja saksalaiset joukot hävittivät Roomaa, mikä lopetti paavin roolin renessanssin suurimpana tukijana.