Het lukte Cavani en zijn landgenoten niet om op de Copa América 2015 hun titel te prolongeren. Uruguay verloor in de kwartfinale met 1–0 van Chili. Een jaar later op de Copa América Centenario moesten Uruguay en hij na de groepsfase naar huis. Cavani maakte eveneens deel uit van de Uruguayaanse selectie die deelnam aan het WK 2018 in Rusland. Hij scoorde twee keer in de achtste finales tegen regerend Europees kampioen Portugal (2–1). Hij liep een kuitblessure op in dat duel, waardoor de aanvaller ontbrak in de met 2–0 verloren kwartfinale tegen de latere wereldkampioen Frankrijk. De Copa América 2019 eindigde voor Cavani en de zijnen in de kwartfinale. Deze keer was Peru het struikelblok, na een beslissende strafschoppenreeks. Cavani scoorde in de groepsfase tegen Ecuador en Chili.