Segons el seu lloc web oficial, Khamenei va ser arrestat sis vegades abans de ser enviat a l'exili durant tres anys durant el regnat de Mohammad Reza Pahlavi. Després que la revolució iraniana enderroqués el sha, va ser objectiu d'un intent d'assassinat el juny del 1981 que va paralitzar el seu braç dret. Khamenei va ser un dels líders iranians durant la guerra entre l'Iran i l'Iraq dels anys vuitanta, i va desenvolupar estrets vincles amb els ara poderosos guàrdies revolucionaris que controla, i els comandants dels quals són elegits i destituïts per ell. Els guàrdies revolucionaris s'han desplegat per acabar amb la seva oposició. Khamenei va ser el tercer president de l'Iran del 1981 al 1989, mentre que es va convertir en un aliat proper del primer líder suprem, Ruhollah Khomeini. Poc abans de la seva mort, Khomeini tenia un desacord amb l’hereu que havia escollit -Hussein Ali Montazeri-, de manera que no hi va haver un acord sobre el seu successor quan Khomeini va morir. L' Assemblea d'Experts va elegir Khamenei com a líder suprem el 4 de juny de 1989, a l'edat de 50 anys. Segons Akbar Hashemi Rafsanjani, Khamenei era l’home que Khomeini havia escollit com a successor abans de morir. Khamenei és el cap dels servents d' Astan Quds Razavi des del 14 d'abril de 1979.