W starożytności wyspa została skolonizowana przez miasto-państwo Megara, a następnie osiedlanie na wyspie kontynuowali Rzymianie. W średniowieczu Astipalea należała do Bizancjum, którzy byli we władaniu wyspy aż do roku 1207 kiedy po IV wyprawie krzyżowej wyspa przeszła we władanie weneckiej rodziny "Qerini". W roku 1522 Astipalie zajęli Turcy, którzy władali wyspą aż do roku 1912, z wątkiem lat 1821–1828 kiedy zajęli ją Grecy w trakcie trwania greckiej wojny o niepodległość.