Marco Sanudo integrierte Serifos 1207 in das venezianischen Herzogtum Archipelagos und übertrug die Insel an venezianische Adelsfamilien. Die Familie Ghisi bekam die Hälfte, jeweils ein Viertel erhielten die Familien Giustiniani und Michieli. Der Familienanteil der Ghisi ging 1334 an Bragadini und anschließend an weitere über, während der Anteil der Giustiniani 1412 an die Micheli übertragen wurde. Mit den neuen Herren wurde auch der Erzabbau auf der Insel wieder aufgenommen und die intensive Förderung vorangetrieben. Unter den unmenschlichen Arbeitsbedingungen fanden tausende Sklaven den Tod. Ein Besitzstreit der venezianischen Familien um die Insel entbrannte, ehe 1537 die Flotte Chaireddin Barbarossas Serifos eroberte. Zunächst wurde die Insel gegenüber dem Osmanischen Reich tributpflichtig bevor sie ab 1566 endgültig Teil des Osmanischen Reiches wurde. Gleichzeitig wurde der Bergbau eingestellt. Dem portugiesischen Marrane Joseph Nasi wurde für seine Verdienste das Herzogtum Archipelagos von Sultan Selim II. übertragen. Vor dem Hintergrund des russisch-türkischen Krieges wurde Serifos mit der Orlow-Revolte von 1770–1774 russisch, kam jedoch durch den Frieden von Küçük Kaynarca wieder bis 1821 ans Osmanische Reich. In der Folge der Griechischen Revolution wurde Serifos nach dem Londoner Protokoll von 1829 wie die anderen Kykladeninseln Teil des neuen griechischen Staates.