Les États-Unis font la conquête de leur actuel Sud-Ouest (du Texas, Nouveau-Mexique, Arizona, Californie, Colorado, Utah, et Nevada) pendant leur guerre contre le Mexique, qui se termine au début de 1848. La même année, l'or est découvert en Californie, et la ruée qui s'ensuit peuple rapidement la région, sans que l'esclavage s'installe. La population étant suffisante, la Californie demande son admission comme État libre (non esclavagiste) en 1850 , ce qui remet en cause le compromis du Missouri. Un nouveau compromis est trouvé, la Californie est acceptée comme État libre, le Texas comme État esclavagiste, la question est laissée au choix des habitants pour les territoires du Nouveau-Mexique et de l'Arizona. Cette dernière politique, qui prend le nom de souveraineté populaire, est ensuite étendue aux territoires du Kansas et du Nebraska, ("Kansas-Nebraska Act", ordonnance Kansas-Nebraska) qui font partie de la région originellement couverte par le compromis du Missouri, pour lesquels ils étaient libres. Des troubles graves s'ensuivent au Kansas.