El 30 de mayo de 1861, Lewis Powell dejó su casa y viajó a Jaspe, Florida, donde se alistó en la Compañía I de la 2.ª Infantería de Florida. Fue aceptado porque mintió sobre su edad (dijo tener 19 años). La unidad de Powell luchó en marzo y abril de 1862 en la Campaña de la Península. Powell se convirtió en un soldado eficaz y endurecido en la batalla. Se ganó los elogios de sus oficiales al mando, y afirmó que cuando disparaba su rifle lo hacía para matar (nunca para herir). Se dice que llevaba consigo el cráneo de un soldado de la Unión, el cual usaba como cenicero. Cuando su alistamiento de un año expiró, Powell recibió una licencia de dos meses, tiempo durante el que regresó a casa a visitar a su familia. Se realistó en Jaspe el 8 de mayo de 1862. En noviembre, Powell cayó enfermo y fue hospitalizado en el General Hospital N.º 11 en Richmond, Virginia. Regresó al servicio activo a las pocas semanas, y luchó en la Batalla de Fredericksburg (11–15 de diciembre de 1862) cerca de Fredericksburg, Virginia. Su unidad fue entonces asignada al Tercer Cuerpo del Ejército de Virginia del Norte, recién organizado a principios de 1863. El Tercer Cuerpo entró en combate en la Batalla de Gettysburg, 1–3 de julio de 1863.