10 липня 1987 року призначений головою Ради Міністрів УРСР. Працював на цій посаді в складний період трансформації суспільно-політичного ладу, кризи й розвалу єдиного загальносоюзного народногосподарського комплексу. Проти Масола та його союзоцентристських поглядів активно виступало національно свідоме студентство, організувавши революцію на граніті. В результаті 23 жовтня 1990 року Верховна Рада України прийняла відставку В. Масола.