El ejército alemán invadió la Unión Soviética el 22 de junio de 1941, iniciando con ello cuatro años de incesante guerra. Durante la ocupación nazi de Ucrania las nuevas autoridades germanas establecieron una administración civil especial, el llamado "Reichskommissariat Ukraine", con la idea de colonizar estas tierras para en un futuro incorporarlas a Alemania. Las fuerzas del Eje inicialmente avanzaron contra los esfuerzos desesperados pero infructuosos del Ejército Rojo. En el sitio de Kiev, la ciudad fue aclamada como una «Ciudad Heroica», por la resistencia que ofrecieron tanto el Ejército Rojo como la población local. Más de 600 000 soldados soviéticos (una cuarta parte del frente occidental) murieron o fueron tomados como prisioneros. Aunque la gran mayoría de los ucranianos lucharon junto con el Ejército Rojo y los partisanos, la Organización de Nacionalistas Ucranianos creó una organización anti-soviética en Galicia, el Ejército Insurgente Ucraniano (1942) combatió a las fuerzas nazis ocupantes y continuaron luchando contra la Unión Soviética incluso años después de la guerra. Utilizando tácticas de guerra de guerrillas, los insurgentes asesinaron y atemorizaron a quienes percibían como representantes o aliados del Estado soviético. En la misma época, otro movimiento nacionalista luchó junto con los nazis, la Organización de Nacionalistas Ucranianos. En total, el número de ucranianos que lucharon en las filas del Ejército soviético se estima de 4,5 millones a 7 millones. Los guerrilleros partisanos en Ucrania se calculan en número de 47 800, desde el inicio de la ocupación, hasta 500 000 en su apogeo en 1944, con aproximadamente el 50 % de ucranianos nativos. Generalmente, las cifras del Ejército Insurgente Ucraniano no son muy confiables, variando desde 15 000 hasta más de 100 000.