В 49 году до н. э. Гней возглавил дипломатическую миссию в Египет (по данным некоторых источников, в это время у него был роман с царицей Клеопатрой). В 49—48 годах до н. э. Помпей командовал эскадрой в Ионическом море и пытался помешать Гаю Юлию Цезарю переправиться из Италии на Балканы, но потерпел неудачу. Узнав о поражении отца при Фарсале, он переправился в Африку, а потом в Испанию, которую сделал последним оплотом помпеянцев в этой войне (46 год до н. э.). Гней установил контроль над Бетикой и собрал большую армию, но в решающей битве с Цезарем при Мунде весной 45 года до н. э. он был разгромлен. Вскоре после этого Гней Помпей был настигнут врагами и убит.