Le "Cleopatra" se rend à Gibraltar au début de 1942 et, le , faut route pour Malte, où il est précocement endommagé par une bombe. Après des réparations, il est transféré à Alexandrie au début du mois de mars, rejoignant le 15e escadron de croiseurs. Il fut le vaisseau amiral de l'amiral Philip Vian lors de la Seconde bataille de Syrte, lorsque son groupe de quatre croiseurs légers et de 17 destroyers engagea une force italienne qui comprenait le cuirassé "Littorio", deux croiseurs lourds, un croiseur léger et 10 destroyers, tous envoyés pour intercepter un convoi pour Malte. Pendant l'engagement, les radars et les stations sans fil du "Cleopatra" furent détruits par un obus de 6 pouces tiré par le croiseur italien "Giovanni delle Bande Nere". D'autres rapports indiquent que les tourelles du "Cleopatra" furent également endommagées.