Op 14 november 2010, tijdens het Kabinet-Fillon II, werd zij benoemd tot minister van Buitenlandse Zaken, als opvolgster van Bernard Kouchner. In 2011 kwam Alliot-Marie in opspraak, omdat ze tijdens de Jasmijnrevolutie op vakantie was in Tunesië. Daar reisde zij met een vliegtuig van een goede kennis van de toenmalige president Ben Ali. Vervolgens stelde ze in de Assemblée nationale voor om Franse oproerpolitie naar Tunesië te sturen, om zo de revolutie neer te slaan. Na alle grote protesten in de Arabische Wereld oordeelde Nicolas Sarkozy dat zij door haar verkeerde oordeel de diplomatieke belangen van Frankrijk had geschaad. Op 27 februari 2011 bood Alliot-Marie haar ontslag aan. Ze werd opgevolgd door Alain Juppé.