En avril 2001, la Trans World Airlines est rachetée par American Airlines. Le , deux avions (le vol 77 et le vol 11) de la compagnie furent détournés par des terroristes. Le vol 11 s'écrasa sur la tour nord du World Trade Center et le vol 77 sur le Pentagone. Le , le vol 587 reliant New York à Saint-Domingue s'écrase au décollage faisant 265 morts. Le , Richard Reid se fait arrêter en essayant de faire exploser le vol 63 entre Paris et Miami. En avril 2002, American Airlines inaugure une nouvelle route aérienne entre New York et Tokyo, faisant ainsi sa quatrième entrée au Japon. Le , American Airlines célèbre le du premier vol commercial à l'aéroport international de Dallas-Fort Worth. En , Gerard Arpey devient l'actuel PDG d'AMR Corporation et d'American Airlines. En 2005, American Airlines inaugure sa plus longue route aérienne entre Chicago et Delhi. Le , American Airlines inaugure son premier vol vers la Chine avec un Boeing 777 en lançant son vol quotidien Chicago - Shanghai. En 2007, American Airlines emménage au nouveau Terminal 8 de l'aéroport international John-F.-Kennedy, après des travaux d'un coût de de dollars. En 2008, American Airlines devient le premier transporteur américain à proposer une connexion haut débit WiFi sur ses vols intérieurs