Va ser nomenat Primer Ministre de Portugal el 6 d'abril de 2002 succeint al socialista António Manuel Oliveira Guterres. La seva política es va veure marcada pel conservadorisme econòmic i el suport a la Guerra de l'Iraq, oposant-se així a l'opinió majoritària del seu país. El 2003 es reuní a les Açores juntament amb Tony Blair, José María Aznar López i George W. Bush. L'any següent fou elegit President de la Comissió Europea, i per tant no podia continuar sent Primer Ministre de Portugal, deixà com a successor al número dos del seu partit Pedro Santana Lopes, cosa que causà crispació entre la coalició governamental.