В момент нападения японцев на Пёрл-Харбор «Лексингтон» находился в 425 милях восточнее него, занимаясь доставкой пикировщиков «Виндикейтор» на остров Мидуэй. После Пёрл-Харбора американские авианосцы предприняли ряд рейдов на захватываемые японцами острова в Тихом океане, надеясь замедлить их продвижение. Истребительная эскадрилья «Лексингтона» перевооружалась с «Баффало» на «Уайлдкэты»; первые рейды провели «Йорктаун» и «Энтерпрайз». 20 февраля 1942 года «Лексингтон» попытался нанести удар по Рабаулу. Но ещё на подходе он был обнаружен японским разведывательным самолётом. Операцию пришлось свернуть, а на отходе авианосец подвергся удару базовой авиации. Японские бомбардировщики G4M атаковали в двух волнах. В первой волне участвовало 9 машин, все они были сбиты, из них семь истребителями. Вторую волну встретили только два истребителя и её машины смогли выйти в атаку на авианосец, но их атака завершилась безрезультатно. Тем не менее 6 из них были сбиты, в том числе 4 истребителями. 10 марта 1942 года «Лексингтон» вместе с «Йорктауном» нанесли удар по японскому десанту, высадившемуся у Лаэ и Саламуа на Новой Гвинее. В апреле 1942 года авианосец прошёл ремонт в Перл-Харборе, в процессе которого с него были сняты 203-мм орудия.