Lo scoppio del secondo conflitto mondiale nel settembre 1939 segnerà indelebilmente la storia della città. A difesa di Brześć vi erano infatti solamente quattro battaglioni di fanteria dell'esercito polacco guidati dal generale Konstanty Plisowski che dopo quattro giorni di intensi combattimenti furono costretti ad arrendersi alle truppe corazzate del suo omologo tedesco Heinz Guderian. Nel giorno stesso della resa della città (17 settembre 1939) le truppe sovietiche invasero a loro volta la Polonia e, in accordo alle clausole del patto Molotov-Ribbentrop, presero possesso della città. Da questa data iniziò per l'élite e la borghesia polacca cittadina un lungo periodo di persecuzioni e deportazioni perpetrate dalle autorità militari sovietiche.