Dňa 30. decembra 1922 podpísala Ukrajinská SSR Zmluvu o vytvorení ZSSR, čím sa stala spolu s Ruskou SFSR, Bieloruskou SSR a Zakaukazskou SFSR zakladajúcim členom Sovietskeho zväzu. Po zvyšok dvadsiatych rokov nasledovalo obdobie ukrajinizácie. Rozvinulo sa ukrajinské školstvo, vznikli ukrajinské univerzity a bolo podporované ukrajinskojazyčné oficiálne umenie. Sovietske vedenie sa držalo hesla „národný obsah sovietskou formou“. Politika sovietskej komunistickej strany sa však razantne zmenila na konci dvadsiatych rokov, kedy bola Komunistická strana Ukrajiny obvinená z „nacionalistickej úchylky“. Nasledujúcim čistkám padlo za obeť nielen mnoho ukrajinských politikov, ale aj spisovateľov, intelektuálov a ďalších popredných osobností verejného života. Katastrofická stalinská politika násilnej kolektivizácie spolu s veľkými suchami a prednostným zásobovaním priemyselných centier vyvolala na Ukrajine v rokoch 1932 až 1933 masový hladomor, ktorému padlo za obeť podľa odhadov 2,6 až 6 miliónov ľudí (niektoré zdroje uvádzajú 8-12 miliónov) . Počas stalinského teroru v 30. rokoch sa na Ukrajine uskutočnila industrializácia spojená so vznikom najvýznamnejších priemyselných centier krajiny. Po podpísaní Paktu Ribbentrop-Molotov došlo k rozsiahlym územným zmenám. Sovietsky zväz v septembri 1939 anektoval späť východnú časť Poľska, kde žila ukrajinská a bieloruská väčšina. Toto územie získalo Poľsko počas svojej vojny so ZSSR v rokoch 1919 až 1921, známej ako poľsko-boľševická vojna. K Ukrajinskej SSR bola pripojená západná časť Ukrajiny. V auguste 1940 bolo Rumunsko nútené pod hrozbou ultimáta vydať Sovietskemu zväzu Severnú Bukovinu a Besarábiu, ktoré boli až na severnú časť Besarábie pripojené k sovietskej Ukrajine. Z Ukrajinskej SSR sa naopak vyčlenila väčšina územia Moldavskej ASSR (dnešné Podnestersko), ktoré bolo pripojené k novovytvorenej Moldavskej SSR.