Die Siege Napoleons über Österreich und Preußen und die anschließende Besetzung Hamburgs Ende 1806 empfand Perthes als politische Katastrophe. Sein Wunsch, den deutschen Intellektuellen in ihrem staatenübergreifenden Widerstand gegen das dominante Frankreich eine Diskussionsplattform bereitzustellen, mündete 1810/11 in das Zeitschriftenprojekt "Vaterländisches Museum" ein, an dem u. a. Friedrich Schlegel, Joseph Görres und Jean Paul teilnahmen. Nach dem Scheitern des Russlandfeldzugs übernahm Friedrich Perthes leitende Funktionen in der Bürgergarde und beteiligte sich aktiv an der Vertreibung der französischen Besatzung im März 1813. Die zeitweilige Rückeroberung Hamburgs zwangen ihn und seine Familie zur Flucht; das Geschäft wurde mit allen Waren konfisziert. Die intensive militärisch-politische Zusammenarbeit mit Ferdinand Beneke, Karl Sieveking und Carl Georg Curtius gipfelte im August 1813 in der Bildung des „Hanseatischen Directoriums“ – einer Art Exilregierung, in der Hamburgs Interessen gegenüber den Verbündeten vertreten wurden. Friedrich Perthes setzte sich für die Bildung eines an die alte Hanse anknüpfenden norddeutschen Staatenbundes ein, um die Unabhängigkeit der Städte zu sichern. Ebenfalls untrennbar verbunden mit den Verhandlungen des Wiener Kongresses war die 1816 anonym herausgegebene Schrift „Der deutsche Buchhandel als Bedingung des Daseyns einer deutschen Literatur“ – hier leitete Perthes aus der zentralen Bedeutung von Wissenschaft und Literatur für die Identität der Deutschen die Notwendigkeit eines wirksamen Verlagsrechts ab.