Infantino entre au département juridique et commercial de l'UEFA en 2000, détaché au football professionnel. Il est nommé directeur de la division des affaires juridiques et des licences de clubs en janvier 2004 (jusqu'en 2007) puis petit à petit il gravit les responsabilités au sein de l'Organisation comme directeur général par intérim de février à , directeur de la gouvernance et de la division des affaires juridiques de 2007 à 2009. Lors de l'élection de Michel Platini comme président de l'UEFA en 2007, Gianni Infantino devient vite son homme de confiance et c'est ainsi qu'il prend le secrétariat général de l'UEFA en . Comme secrétaire général, Infantino réalise le fair-play financier et la mise en place d'un euro à 24 équipes pour la compétition de 2016. Gianni Infantino fut aussi le maître de cérémonie du tirage des Euro 2012 et 2016.