Bissau alkoi kehittyä vuonna 1941, jolloin siirtomaan hallinto siirrettiin sinne Bolamasta. Kaupunki sai uusia asukkaita eri puolilta maata ja seudun kanta-asukkaat pepelit jäivät vähemmistöksi. Guinea-Bissaun itsenäisyysliike sai alkunsa vuonna 1959 Pijiguitin telakan verilöylyyn päättyneestä lakosta. Maan itsenäisyyssodan aikana 1963–1974 kaupungin väestö kasvoi noin 25 tuhannesta 80 tuhanteen. Väestönkasvu on jatkunut voimakkaana itsenäistymisen jälkeen ja aiemmin erilliset asutukset kuten Antula, Bandim ja Intim ovat sulautuneet Bissauhun. Kaupunki on Guinea-Bissaun ylivoimaisesti suurin teollisuuskeskus, jossa asuu valtaosa maan palkansaajista.