Die US-Luftwaffe (USAF) setzte die Global Hawk erstmals im Afghanistan-Krieg ein, obwohl sie zu diesem Zeitpunkt noch nicht offiziell in Dienst gestellt worden war. Dabei traten Probleme mit der Datenverbindung auf, welche die Einsatzfähigkeit minderten und immer wieder zu Beinaheabstürzen führten. Am 30. Dezember 2001 ging eine Maschine über Afghanistan verloren; eine zweite stürzte am 10. Juli 2002 als Folge von Triebwerksproblemen über Pakistan ab.