2010 óta a negyedliteres géposztály helyébe lépő Moto2-ben szerepelt. Első szezonjában ötször állhatott fel a dobogóra, ennek köszönhetően év végén negyedik helyen zárt összetettben. Volt olyan időszak, amikor Lüthi sérült kulcscsonttal versenyzett, azonban szerencséjére egy versenyt sem kellett kihagynia. 2011-ben megszerezte első Moto2-es győzelmét Malajziában, ezzel 2006 után először állhatott a dobogó legfelső fokára. 2012-ben ismét szerzett egy győzelmet, majd a futamgyőzelem nélküli 2013 után 2014-ben négyszer állhatott pódiumra, kétszer a legfelső fokára. Világbajnoki éve óta először tudott egynél több futamot megnyerni, ez Japánban és Valenciában sikerült. 2016-ban négy futamgyőzelmet aratott, ez a bravúr 2005-ös bajnoki éve után jött össze ismét. A jó eredményeinek köszönhetően a szezont a 2. pozícióban zárta Johann Zarco mögött. Egy évre rá megismételte eredményét úgy, hogy csak kettő futamot nyert és az utolsó hétvégét ki is kellett hagynia, helyét Ricard Cardús vette át a szezonzáróra. Erre az eredményére felfigyelt a EG 0,0 Marc VDS és 2017. augusztus 24-én bejelentették, hogy a királykategóriában fog szerepeli 2018-ban. Az első MotoGP-s esztendője azonban botrányosan rosszul alakult. 19 hétvége során egyetlen világbajnoki pontot sem tudott szerezni és mivel csapata is kiszállt a szériából visszatért a Moto2-be, ahol ismét magára talált és a 3. helyen végzett az év végi összetett bajnokságban.