Po niemieckim ataku na ZSRR w miejscowym więzieniu NKWD wymordowało blisko 2,8 tys. osób, w tym wielu Polaków, przeważnie Ukraińców. Dzień po wycofaniu się Sowietów ukraińscy nacjonaliści urządzili w Łucku pogrom ludności żydowskiej. 25 czerwca 1941 Łuck został zaanektowany przez hitlerowców. W latach 1941–1944 miasto znalazło się pod okupacją niemiecką (jako część komisariatu Rzeszy Ukraina).