2012 wechselte Senna zum Team Williams, für das schon sein Onkel Ayrton an den Start gegangen war. Er ersetzte dort seinen Landsmann Rubens Barrichello. Beim zweiten Rennen, dem Großen Preis von Malaysia erzielte er mit dem sechsten Platz seine bis dahin beste Platzierung, die sein bestes Saisonergebnis blieb. Senna fuhr regelmäßig in die Punkteränge und schloss die Saison auf dem 16. Platz ab. Intern unterlag er Pastor Maldonado, der ein Rennen gewonnen hatte, mit 31 zu 45 Punkten.