En julio de 1779, España declaró la guerra a Gran Bretaña junto a Francia en apoyo a las colonias norteamericanas en su Guerra de la Independencia. El "Santísima Trinidad" fue el buque insignia de la flota española y tomó parte en las operaciones en el canal de la Mancha a finales del verano de ese año. En 1780, participó en la captura de un convoy inglés de 55 buques. En 1782 fue incorporado a la escuadra del Mediterráneo y participó en la batalla del cabo Espartel.