Semper toimi arkkitehtuurin professorina Dresdenissä 1834–1848. Hän suunnitteli Dresdeniin synagogan, oopperan ja taidemuseon. Vallankumousten leimaamana vuonna 1848 Semper pakeni Pariisiin ja siirtyi sieltä Lontooseen, missä hän osallistui muun muassa vuoden 1851 maailmannäyttelyyn sekä Victoria and Albert Museumin suunnitteluun. Vuosina 1855–1871 Semper opetti Zürichin polyteknillisessä korkeakoulussa ja suunnitteli sen uuden rakennuksen. Vuonna 1871 hän muutti Wieniin, jossa hän suunnitteli yhdessä Karl von Hasenauerin kanssa luonnontieteellisen ja taidehistoriallisen museon sekä Burgtheaterin ja Hofburgin Neue Burgin.