En juillet 2006, il participe à la Coupe du monde 2006 avec l'équipe de France, sa troisième après celles de 1998 et de 2002. Lors du match France-Togo du 23 juin 2006, Lilian Thuram bat le record de sélections précédemment détenu par Marcel Desailly avec 116 sélections. L'équipe de France atteint la finale et s'incline aux tirs au but contre l'Italie. Durant cette Coupe du monde, Thuram remporte 95 % de ses duels en défense. Quelques jours après la finale, Lilian Thuram revient sur l'incident opposant Zinédine Zidane au joueur italien Marco Materazzi pour le magazine culturel "Les Inrockuptibles". Il condamne le geste de son capitaine, mais dit le comprendre : "." Mais, il porte un jugement très sévère sur le comportement du défenseur italien" :" .