Lớn lên ở bang Ohio, chàng trai trẻ Grant sở hữu một tài năng thiên bẩm trong bộ môn cưỡi ngựa và điều này đã giúp anh rất nhiều trong sự nghiệp quân sự của mình. Ông được nhận vào học tại West Point và tốt nghiệp Học viện Quân sự này vào năm 1843. Trong chiến tranh Hoa Kỳ-Mexico, Grant đã cho mọi người thấy được ông là một người lính xuất chúng. Năm 1848, ông kết hôn với Julia Dent, và cùng với nhau họ có 4 người con. Grant đột ngột từ chức ở ủy ban quân đội vào năm 1854 và trở về sống trong sự nghèo khổ với gia đình của ông suốt 7 năm. Trong thời Nội chiến Hoa Kỳ, ông gia nhập quân đội Liên bang miền Bắc năm 1861 và chỉ huy chiến dịch Vicksburg. Ông đã giúp quân Liên bang giành quyền kiểm soát vùng sông Mississippi vào năm 1863. Sau khi giành thắng lợi trong chiến dịch Chattanooga, Tổng thống Abraham Lincoln phong ông chức Trung tướng. Trong suốt 13 tháng, ông đã đối đầu với Robert E. Lee trong hai chiến dịch đẫm máu là Overland và Richmond-Petersburg. Vào ngày 9 tháng 4 năm 1865, Lee đã phải đầu hàng quân của Grant tại vùng Appomattox. Một tuần sau đó, khi Lincoln bị ám sát, và Phó Tổng thống Andrew Johnson lên thay, vị tân Tổng thống đã đề Grant làm Thống tướng Lục quân Hoa Kỳ vào năm 1866. Tuy nhiên, sau này Grant lại công khai đối lập với Johnson trong các chính sách Tái thiết. Ông dùng những đạo luật được Quốc hội thông qua mặc cho sự phủ quyết của Tổng thống Johnson để bảo đảm quyền công dân cho những người gốc Phi từng làm nô lệ trước đây.