Helenistik Dönem, MÖ 331 yılında Büyük İskender'in doğu seferi sırasında bölgeyi, Gaugamela Savaşı'ndan kısa bir süre sonra Ahameniş İmparatorluğu'ndan alarak kendi imparatorluğuna dahil etmesiyle başlamıştır. İskender, Perslerin sistemini aynen devam ettirerek bölgeyi yine Orintidlerin yönetimine bırakmıştır. Ancak daha öncesinde neredeyse tamamen Persleşmiş bölge soyluları bu noktadan sonra Helenleşme başlamıştır. İskender'in ölümünden sonra bölge, Seleukos İmparatorluğu'nda kalmıştır. MÖ 163 yılında Seleukosların bir satraplığı olduğu ilan edildi. Bu dönemde Kummuh, artık Samosata (Antik Yunanca: Σαμόσατα) olarak anılmaya başlandı. Bazı sikkelerden hareketle Erken Helenistik Dönem'de Part İmparatorluğu'nun Ermenistan Krallığı'nın bir parçası olma ihtimali gibi güçlü bir ihtimal de bulunmaktadır. Değilse dahi etkisinin büyük olduğu düşünülebilir. Yine bu dönemde hem Pers hem de Grek kültürünün etkilerini taşıdığından iki kültürün birleştiği önemli bir nokta olmuştur.