Em 1859, na sequência de um outro governo de curta duração conservador, Palmerston e Russell tinham suas diferenças, e Russell aceitou servir como ministro das Relações Exteriores em um novo gabinete de Palmerston - geralmente considerado o primeiro verdadeiro Gabinete Liberal. Este período foi agitado particularmente no mundo fora da Inglaterra, vendo a unificação da Itália, a Guerra Civil Americana, e da guerra de 1864 em Schleswig-Holstein entre a Dinamarca e os estados alemães. Russel organizou a Conferência de Londres de 1864, mas não conseguiu estabelecer a paz na guerra. Seu mandato do "Foreign Office" foi notável para a famosa expedição em que ele defendeu a independência italiana: "O Governo de Sua Majestade vai voltar seus olhos, numa perspectiva gratificante de uma pessoa construindo o edifício de suas liberdades, e consolidando o trabalho de sua independência, em meio as simpatias e votos de felicidades da Europa" (27 de Outubro de 1860).