לאחר עלותו לשלטון, סיים וילהלם את הסכסוך עם רוזנות הסן-דרמשטדט, עקב רצונו לייצב את מצבה הכלכלי של הנסיכות. בשנת 1630 כרת וילהלם ברית עם גוסטב השני אדולף, מלך שוודיה, ולחם יחד עמו בקרב ברייטנפלד בשנת 1631. בשנת 1632 כרת בן דודו גאורג השני, רוזן הסן-דרמשטדט ברית עם פרדיננד השני, קיסר האימפריה הרומית הקדושה, ובעקבות כך קרא וילהלם לעזרת שוודיה, אולם גוסטב אדולף נהרג בקרב ליצן. לאחר שלום פראג בשנת 1635 ניסה וילהלם לכרות ברית עם צרפת, ובעקבות כך הוכרז כ"אויב האימפריה". כתוצאה מכך הותקפה רוזנות הסן-קאסל, ובשנת 1637 נכבשה הרוזנות על ידי כוחות הקיסר. כתוצאה מכך נאלץ וילהלם לברוח לרוזנות פריזיה המזרחית, שם מת בעיר לר ב-21 בספטמבר 1637.