Il battesimo in politica per Herman Cain arrivò nel 1993 quando, durante un dibattito televisivo, attaccò in studio l'allora presidente Bill Clinton per la sua proposta di riforma sanitaria. Il politico conservatore Jack Kemp fu così impressionato dall'intervento di Cain, che prenotò un volo per il Nebraska per incontrarlo e introdurlo nel mondo della politica. Ha così preso parte alla campagna elettorale di Bob Dole come consigliere economico per le elezioni presidenziali del 1996. Nel 2000 si candidò alle primarie del Partito Repubblicano, venendo però sconfitto dal futuro presidente George W. Bush. Nel 2004 si candidò come senatore del Congresso Federale correndo per il seggio in Georgia, proponendo nel suo programma politico leggi contro l'aborto e promuovendo programmi di equità etnica, ma venne battuto dal rivale democratico Johnny Isakson. Nel 2006 come autore e conduttore di un programma radiofonico sostenne il Partito Repubblicano alle elezioni presidenziali, opponendosi al ritiro delle truppe dall'Iraq e accusando i Democratici di ignorare le minoranze etniche del paese. Nel maggio del 2010 annunciò la sua candidatura alle primarie del partito repubblicano per le elezioni presidenziali, presentando un piano per il rilancio dell'economia statunitense, sintetizzato nello slogan "9-9-9" che corrisponde all'applicazione di una sola aliquota fiscale del 9% per ogni contribuente, per ogni corporation e per ogni bene di consumo.