Per la stagione 2012-2013 il nuovo allenatore è stato inizialmente il perugino Serse Cosmi, reduce dall'esperienza al Lecce, neo-retrocesso in Serie B. Dopo un pareggio in rimonta per 2-2 contro l'Udinese, il 24 settembre il Siena vince fuori casa contro l'Inter per 2-0 battendo un record: la squadra milanese, reduce da sei vittorie consecutive nei confronti del club bianconero, nella sua storia non aveva mai perso contro i toscani concedendo loro solo 4 punti (tutti pareggi) nei 16 precedenti. Il 16 dicembre 2012 il Siena, dopo la pesante sconfitta con la Fiorentina per 4-1, esonera Cosmi, sostituendolo con Beppe Iachini. Il ritorno in serie B arriva sancito dal pareggio del Genoa a Marassi contro l'Inter e che condanna il Siena al ritorno in cadetteria ancor prima del match dei toscani in casa del Napoli.