השפל הגדול העיב על המשך התפתחות החברה והיא נאלצה לסגור קווים בלתי רווחיים או למכור אותם למפעילים אחרים. ב-1933 נבחרה גרייהאונד לספק הרשמי לתחבורה של התערוכה העולמית של שיקגו (1933). למרות החובות בהם שקעה החברה היא הצליחה להתאושש כתוצאה ממדיניות הניו דיל וב-1935 הציגה רווח שיא של 8 מיליון דולר. ב-1936 אפיינה החברה והזמינה מחברת ג'נרל מוטורס אוטובוס שכולו עשוי מתכת, בעל הנעה קדמית, המסוגל להובלת 37 נוסעים בישיבה. אוטובוס זה, שכונה "Super Coach", הפך לאוטובוס-הדגל של החברה. ערב מלחמת העולם השנייה שירתו קווי גרייהאונד 4,700 תחנות ברחבי ארצות הברית והחברה העסיקה כ-10,000 איש. ב-1939 התקיימה התערוכה העולמית של ניו יורק (1939) וגרייהאונד נבחרה להיות "המוביל הרשמי" של התערוכה, דבר שהפך אותה לאחד מן הסמלים הלאומיים של אמריקה. התקופה הייתה תקופת מאבק בין אנשי חברות הרכבת לבין אנשי חברות האוטובוסים, המאבק כלל שביתות תכופות וניסיונות לרכוש קווי הסעה של אוטובוסים על ידי חברות רכבת.