ב-2018 חלה הסלמה בעימות בין איראן לישראל. בעימות אווירי בפברואר 2018 הפיל מסוק קרב AH-64D אפאצ'י לונגבו של טייסת 113 כלי טיס בלתי מאויש איראני מדגם סאעקה שחדר לשטח ישראל. בתגובה לניסיון החדירה תקף חיל האוויר את שדה התעופה T-4 בסוריה ממנו המריא הכטב"ם והשמיד את קרון הבקרה שלו. במהלך החזרה מהתקיפה הפיל חיל ההגנה האווירית הסורי מטוס F-16I סופה מעל שטח ישראל. הטייסים נטשו בשלום וחולצו. כתוצאה מכך עלתה הפעילות הישראלית נגד התבססות איראן בסוריה מדרגה וחיל האוויר שימש כמוציא לפועל של רוב התקיפות נגד מטרות איראניות וסוריות המיוחסות לישראל. ב-9 באפריל תקף חיל האוויר בשנית את שדה התעופה T-4, השמיד מטרות איראניות והרג 9–11 חיילים ממשמרות המהפכה האסלאמית. ב-29 באפריל חיל האוויר תקף והשמיד בונקרים ומחסני טילים איראניים, והשמיד כ-200 טילי קרקע-קרקע ומספר טילי קרקע-אוויר. בתקיפה נהרגו למעלה מ-19 חיילים במשמרות המהפכה האיראנית. ב-10 במאי, בתגובה לירי רקטות פג'ר-5 איראניות על ישראל, ביצע חיל האוויר את מבצע בית הקלפים: תקיפה נרחבת של עשרות מטרות ובסיסים של משמרות המהפכה האסלאמית וכוח קודס בסוריה. חרף האזהרה הישראלית, מספר סוללות נ"מ וטק"א של חיל ההגנה האווירית הסורי שיגרו למעלה מ-100 טילי קרקע-אוויר לעבר המטוסים הישראליים אך לא הצליחו לפגוע בהם, ובתגובה הן הושמדו. לדברי צה"ל, הייתה זו התקיפה הנרחבת ביותר של ישראל בסוריה מאז 1974. תקיפות חיל האוויר המשיכו גם ב-2019 וכללו בנוסף למשלוחי ומחסני טילים גם מטרות של כוח קודס האיראני וחזבאללה.