De Sanctis debuteerde op 30 maart 2005 in het Italiaans voetbalelftal, tegen IJsland. Hij deed dienst als reservekeeper tijdens onder meer het EK 2008 en het WK 2010. De Sanctis nam met Italië ook deel aan het EK voetbal 2012 in Polen en Oekraïne, waar de ploeg van bondscoach Cesare Prandelli de finale bereikte. Daarin verloor de "La Squadra Azzurra" met 4-0 van titelverdediger Spanje. De Sanctis kwam tijdens de eindronde niet in actie.