Den mest dramatiske konflikten var Siouxopprøret i Minnesota i 1862 da dakotaindianerne systematisk angrep tyske gårdsbruk i et forsøk på å fordrive dem fra området. Årsaken var de lokale myndighetene gang på gang hadde brutt sine løfter, og det var rasende og utsultede indianere som til sist grep til våpen. Over en periode på flere dager angrep dakotaindianerne Lower Sioux Agency (det administrative senteret for indianerreservatet), New Ulm og Hutchinson, drepte mellom 300 og 400 hvite nybyggere. Statens milits kjempet tilbake og Lincoln sendte inn flere føderale tropper. De påfølgende kampene ved Fort Ridgely, Birch Coulee, Fort Abercrombie, og Wood Lake ledsaget av krig i løpet av seks uker endte med nederlag for indianerne. Den føderale regjeringen stilte 425 indianere for retten for mord og 303 ble dømt til døden. Lincoln benådet de fleste, men 38 av lederne ble hengt.