Тиранинът Аристагор е подбудителят на въстанието на йонийските градове против Персия, което става и повод за Гръко-персийските войни. След кървавото потушаване на Йонийското въстание (499 – 494 г. пр. Хр), персийците ограбили и опожарили и опустошили Милет. Според Херодот оцелелите са изпратени в Суза Макар Херодот да твърди, че унищожението на Милет от персите е тотално, няколко десетилетия по-късно милетци се сражават при Микале (479 г. пр. Хр.). Едва след това градът е построен отново. Милет никога повече не съществува самостоятелно, а е или в състава на Делоския морски съюз, или на Персия. Когато е под персийска власт, градът е превзет със сила от Александър Македонски, след морската битка край Ладе през 334 г. пр. Хр. Текстове от папируси доказват, че Милет е изнасял зехтин за Египет. И в елинския период текстилното и бояджийското производство продължават да бъдат традиционни за Милет. Строят се нови градски стени, дебели два метра, които обхващат по-малка територия, но въпреки това населението на града нараства и съседните Пидаса и Миус се сливат с Милет.