Toen Kennedy zich in 1962 voor het eerst kandidaat stelde voor de Senaat, werd hem verweten niet genoeg ervaring te hebben voor deze functie. Volgens sommigen was de enige reden voor zijn kandidatuur zijn zoektocht naar roem. Bovendien zou hij de Senaatszetel, volgens sommigen, hebben gekocht met het vermogen van de familie Kennedy. Een gerucht dat ook zijn broer achtervolgde gedurende zijn politieke carrière. Desondanks werd Kennedy gekozen als senator voor Massachusetts in een speciale verkiezing. Die was nodig, omdat de zetel van zijn broer John was vrijgekomen nadat die tot president van de Verenigde Staten was gekozen. Spoedig nadat hij in de Senaat zitting had genomen, werd hij geconfronteerd met de moord op zijn broer John in 1963. In 1964 raakte hij ernstig gewond bij een vliegtuigongeluk, waarbij de piloot en een van Kennedy's assistenten om het leven kwamen.