Trong khi đang còn có các cuộc thảo luận về hành động được đề nghị chống Iraq, McCain là một người ủng hộ mạnh mẽ lập trường của Bush, gán cho Saddam Hussein nhãn hiệu là "một bạo chúa ngông cuồng tự đại..." Nhất mực nói rằng Iraq thực chất có vũ khí giết người hàng loạt, McCain nói rằng Iraq là "một mối hiểm hoạ hiện tại và thấy rõ đối với Hoa Kỳ." Do đó ông đã bỏ phiếu tán thành giải pháp chiến tranh chống Iraq vào tháng 10 năm 2002. Cả trước và ngay sau khi Chiến tranh Iraq khởi sự vào tháng 3 năm 2003, McCain đồng ý với những lời khẳng định của chính phủ Bush là các lực lượng Hoa Kỳ sẽ được đa số dân chúng Iraq đối xử như là những người đến giải phóng. Vào tháng 5 năm 2003, McCain bỏ phiếu chống Đạo luật giảm thuế để phát triển và tạo việc làm 2003 ("Jobs and Growth Tax Relief Reconciliation Act of 2003") khi ông cho rằng thật là không nên trong thời chiến. Đây là vòng thứ hai trong việc giảm thuế của Bush nhằm nới rộng và thúc đẩy vòng thứ nhất (McCain cũng đã bỏ phiếu chống vòng đầu). Vào tháng 11 năm 2003, sau một chuyến thăm Iraq, McCain công khai đặt vấn đề với Bộ trưởng Quốc phòng Donald Rumsfeld về việc điều hành cuộc chiến tại Iraq khi ông nói rằng "Tất cả mọi chiều hướng đều đi sai hướng" và rằng cần có thêm binh sĩ Hoa Kỳ để đối phó với tình trạng xấu tại Tam giác Sunni. Tháng 12 năm 2004, McCain thông báo thẳng thừng rằng ông đã mất tin tưởng Rumsfeld.