Altuve gab sein Debüt in der MLB am 20. Juli 2011. Am 20. August 2011 schlug er einen Inside-the-park-Home Run, den ersten seiner Karriere. Er beendete die Saison mit einem Batting Average von .276 mit zwei Home Runs und sieben Stolen Bases. In der Saison 2012 hatte Altuve seinen ersten Auftritt im MLB All-Star Game. 2014 spielte er für ein MLB-Auswahlteam bei der "MLB Japan All-Star Series". Im gleichen Jahr gewann er seinen ersten Silver Slugger Award sowie den "Luis Aparicio Award", der an den venezolanischen Spieler mit der besten individuellen Saison in der MLB geht.