Після проголошення незалежності Індонезії Натсір увійшов до складу Центрального національного комітету Індонезії. Займав пост міністра інформації в урядах Шаріра й Хатти. 3 квітня 1950 року за ініціативою Натсіра в Індонезії розпочався процес, в результаті якого федеративна Республіка Сполучені Штати Індонезії, утворена за підсумками Гаазької конференції круглого стола та яка складалась з 17 державних утворень, була перетворена на унітарну Республіку Індонезію. Від вересня 1950 до квітня 1951 року Натсір очолював індонезійський уряд.