Nel 2015 ritorna al cinema con un ruolo di spicco in "Mia madre" di Nanni Moretti, in cui interpreta il ruolo di una regista, alter ego dello stesso Moretti, impegnata nella realizzazione di un film sull'occupazione di una fabbrica, mentre la madre sta morendo in ospedale. La pellicola è stata presentata al 68º Festival di Cannes. Per tale interpretazione vince il quinto David di Donatello, il sesto Nastro d'argento e il nono Ciak d'oro come miglior attrice protagonista, e viene candidata ai Globi d'oro 2015 come miglior attrice, ricevendo inoltre diversi apprezzamenti anche dalla critica internazionale. Nel novembre 2015, sempre per questo ruolo riceve la candidatura all'European Film Award alla miglior attrice.