Der Krieg mit dem höchsten Blutzoll spielte sich aber zur gleichen Zeit nördlich von Mexiko ab. Seit den 1850er Jahren steuerten die USA auf einen Sezessionskrieg zu, der aus der Debatte über die Sklaverei in den Südstaaten entstand. Zunächst kam es zu einem lokalen Bürgerkrieg (Bleeding Kansas), bevor sich im Laufe der ersten Hälfte des Jahres 1861 als Reaktion auf die Wahl des Republikaners Abraham Lincoln zum Präsidenten, der als moderater Sklavereigegner galt, eine Reihe von Gliedstaaten sich aus dem Verband der USA lösten und einen Sonderbund, die CSA (Confederate States of America) bildeten. Um die Rebellion zu beenden, führten die Nordstaaten einen Krieg gegen Sonderbundstaaten, in dessen Verlauf das Ende der Sklaverei verkündet und deren Verbot schließlich in die Verfassung (13. Amendment) geschrieben wurde.