1539'da, Doğu Macaristan Krallığı'nın varisi I. János ile evlendi. 8 Temmuz 1540'te çiftin çocuğu, János Zsigmond Zápolya dünyaya geldi. Yaklaşık iki hafta sonra, 22 Temmuz'da I. János'ın ölmesi üzerine ülkenin yönetiminde hak sahibi olmak için Osmanlı Padişahı I. Süleyman'ın onayını aldı. Yaşananları duyan Avusturya Arşidükü I. Ferdinand, 1541 ağustosunda Budin'i kuşattı. 22 Haziran 1541'de Budin üzerine sefere çıkan I. Süleyman, burada I. Ferdinand'ın kuvvetlerini yenilgiye uğrattı. Sonrasında oğluyla birlikte Erdel'e yerleşen Izabela Jagiellonka, I. Süleyman tarafından György Martinuzzi'nin yerine buranın yöneticisi oldu. 19 Temmuz 1551 tarihinde Ferdinand ile yaptığı antlaşmayla birlikte Ferdinand'ın Macaristan ve Erdel toprakları üzerindeki hakimiyetini tanırken, Opole Dükalığı'nın yönetimi oğlu János'a verildi ve kendisi János'un naibesi olarak görevini sürdürdü. 1551'de Avusturya kuvvetlerinin Erdel'e girmesinin ardından buradan ayrıldı. 15 Eylül 1559 tarihinde, Gyulafehérvár'da vefat etti.