Zur Saison 2021 stieg Bastianini in die MotoGP-Klasse auf und pilotiert im Team Esponsorama Racing eine Ducati Desmosedici. Sein neuer Teamkollege ist sein letztjähriger Moto2-Hauptrivale um den Titel, Luca Marini. Seine Startnummer musste er von 33 zu 23 wechseln, da Brad Binder erstere Nummer bereits belegt. Die Saison begann für Bastianini mit einem zehnten, elften und neunten Platz.