De Reformatie en de daarop volgende godsdiensttwisten hadden voor de minderbroeders grote gevolgen. In 1578 werden ze, samen met de jezuïeten, uit de stad verdreven, met name door toedoen van de Staatse commandant Willem van Horne (1550-1580). Daarbij ging ook een groot deel van het archief verloren. Het klooster van hun ordegenoten op de Sint-Pietersberg (de naam "Slavante" ontstond later) werd zelfs compleet verwoest. Na de inname van Maastricht door Parma (1579) keerden ze naar hun klooster terug, waarschijnlijk samen met die van Slavante, dat pas decennia later herbouwd zou worden. De periode tot 1632, toen de stad werd ingenomen door Frederik-Hendrik, kenmerkte zich door relatieve voorspoed, waarbij de Sterre-der-Zee-devotie een hoge vlucht nam. In 1624 schonk het stadsbestuur een rijk versierd altaar, dat een plaats kreeg in de Sterre-der-Zeekapel, die waarschijnlijk al eerder was uitgebreid met een barokke koepel (gesloopt omstreeks 1880).