2016. szeptember 21-én mutatkozott be az Ajax felnőtt csapatában egy egy Willem II elleni kupamérkőzésen. Huszonöt perccel később egy sarokrúgást követően megszerezte első gólját is a csapatban, ezzel Clarence Seedorf után második legfiatalabb gólszerző lett a csapatban. 2017. május 24-én a legfiatalabb játékos lett 17 évesen és 285 naposan, aki európai kupadöntőben lépett pályára, miután a kezdőcsapatban kapott helyet a Manchester United ellen 2-0-ra elveszített Európa-liga-döntőben. 2018. december 17-én de Ligt megnyerte a Golden Boy-díjat, első védőként a díj történetében.