In den 1850er Jahren ließen sich hier erste Siedler nieder, die neben etwas Landwirtschaft hauptsächlich von durchziehenden Siedlern auf dem Weg nach Kalifornien lebten. 1869 baute die Central Pacific die erste transamerikanische Eisenbahnlinie entlang des alten Siedlerpfades. Im Zuge des Eisenbahnbaus wurde Reno am 9. Mai 1868 offiziell gegründet, dort entstand ein Depot. Benannt wurde es nach Jesse L. Reno, einem General der Nordstaaten im Amerikanischen Bürgerkrieg, der bei der Schlacht am South Mountain fiel. Die Stadt erlebte einen kontinuierlichen Aufschwung, der 1931 mit der Legalisierung des Glücksspiels in Nevada zum Boom wurde.