A partir de 1514, Guichardin devient un des "Otto di Guardia e Balia" (magistrats chargés de la police et de la justice criminelles) et l'année suivante, il entre au gouvernement où, grâce à ses services rendus aux Médicis, il devient avocat consistorial et gouverneur de Modène en 1516, avec l'élection au siège pontifical de Jean de Médicis, sous le nom de Léon X (1513-1521), dont il devient le conseiller. Son rôle de premier plan dans la politique émiliano-romagnole se renforce en 1517 lorsqu'il est nommé gouverneur de Reggio Emilia et de Parme, au moment précis du délicat conflit franco-impérial. En 1521, il est fait commissaire général de l'armée pontificale, alliée de Charles V contre les Français ; c'est pendant cette période qu'il développe l'expérience qui nourrira la rédaction de ses "Ricordi" et de la "Storia d'Italia". A la mort de Léon X, en 1521, Guichardin s'oppose au siège de Parme, ce qu'il rapporte dans sa "Relazione della difesa di Parma". Après l'élection au trône pontifical de Jules de Médicis, sous le nom de Clément VII, il est nommé gouverneur de Romagne, agitée par les luttes entre les puissantes familles de la région ; Guichardin y donne libre cours à ses dons diplomatiques remarquables.