Ve dnech 25. října a 26. října 1689 obsadil na krátkou dobu město rakouský generál Giovanni Norberto Piccolomini. Stalo se tak během závěru tzv. velké turecké války, která skončila pro Velkou portu katastrofou. Vzhledem k tomu, že nedokázal město udržet, tak jej alespoň vypálil, aby Turci nezískali zpátky z původního města nic. Skopje navíc tehdy devastovala epidemie cholery, která byla během války alespoň načas přerušena. Většina města tehdy byla srovnána požárem se zemí, následovala jeho rozsáhlá obnova. Nově ustanovená turecká správa vyhnala hajduky z města a jeho okolí, a ti se tak museli stahnout k severním hranicím s Rakouskem. Vpád do města nicméně znamenal značný pokles obyvatelstva, který Skopje překonalo až v první polovině 20. století. Úpadek města urychlila epidemie moru a cholery, dále také hospodářský úpadek Osmanské říše v 19. století.