Am 5. Oktober 1942 brach die "San Juan" zu einem weiteren Einsatz in den Südpazifik auf. Nach einem Zwischenstopp zur Ablieferung von Geschützen in Funafuti versenkte sie am 16. Oktober zwei japanische Patrouillenboote vor den Gilbertinseln. Nach dem Abladen japanischer Kriegsgefangener auf Espiritu Santo stieß das Schiff am 23. Oktober zur Kampfgruppe der "USS Enterprise (CV-6)". Zwei Tage später begann die Schlacht bei den Santa-Cruz-Inseln, bei der die "Enterprise" schwere Beschädigungen erlitt und der Flugzeugträger "USS Hornet (CV-8)" versenkt wurde. Durch einen Bombentreffer am Heck erlitt die "San Juan" Beschädigungen in Form von Wassereinbruch und einem defekten Ruder. Nach Reparaturarbeiten in Sydney kehrte das Schiff am 24. November 1942 in den Dienst zurück.