Zu Beginn des Zweiten Weltkrieges diente Crewe Hall als militärisches Trainingslager, Kaserne für die aus Dünkirchen zurückkehrenden Truppen und Lager für die US Army. 1942 wurde es Hauptquartier für die Artillerieoperationen in der Region Nordwest. Ab 1943 diente es als Kriegsgefangenenlager für deutsche Offiziere. 1946 wurde Crewe Hall als Bürogebäude verpachtet und wurde zum Hauptquartier der "Calmic Ltd", die später fast 800 Angestellte dort beschäftigte. Calmic stellte Hygieneartikel und medizinische Produkte, wie z. B. Tabletten, Cremes, Analgetika und antibiotische Aerosole dort her; sie bauten neben dem Herrenhaus Industriegebäude für eine Trocken- und Filteranlage und einen pharmazeutischen Verpackungsbereich. Nachdem der Wellcome Trust 1965 Calmic aufgekauft hatte, wurde in dem Herrenhaus das Hauptquartier der Wellcome Foundation für das Vereinigte Königreich und Irland eingerichtet. Es blieb dort bis zur Fusion mit Glaxo 1995. Wellcome stellte Flüssigprodukte, Tabletten, Cremes und antibiotische Aerosole in Crewe Hall her; das Herrenhaus selbst diente als Verwaltungssitz, aber das Stallgeviert wurde innen als Labor ausgebaut und die Industriegebäude wurden erweitert.