Pod tlakem reformace přistoupila římskokatolická církev k zahájení protireformace. Hlavním jejím nositelem byl především Ignácem z Loyoly založený jezuitský řád, jenž se snadno etabloval v jižním Německu a brzy zaujal vůdčí roli v procesu rekatolizace. Střední a severní Německo bylo v této době již zcela protestantské, zatímco jih a západ zůstával nadále převážně katolický. První ozbrojený konflikt mezi katolíky vedenými císařem a protestanty sdruženými v tzv. šmalkaldské lize vypukl v letech 1546 až 1547. Katolíci sice v této šmalkaldské válce zvítězili, avšak augšpurským mírem z roku 1555 byl císař nucen uznat protestantství ("Cuius regio, eius religio"). Tento neúspěch přiměl o rok později Karla V. abdikovat ve prospěch Ferdinanda I. Habsburské državy v Německu byly tímto odděleny od Španělska, jež připadlo Karlovu synovi, Filipovi II.