A Alemanha nazista invadiu a União Soviética em 1941 - a Fortaleza de Brest, que havia sido anexada em 1939, recebeu um dos golpes mais duros do início da guerra, com sua célebre defesa em 1941 sendo lembrada como um ato de heroísmo contra a agressão alemã. Estatisticamente, a RSS Bielorrussa foi a república soviética mais atingida pela guerra, e permaneceu sob o domínio nazista até 1944. Durante este período, a Alemanha destruiu 209 das 290 cidades da república, 85% da indústria do país, e mais de um milhão de edifícios. Estima-se que o número de vítimas tenha oscilado entre dois e três milhões (cerca de um quarto a um terço da população total), enquanto a população judaica do país foi totalmente devastada durante o Holocausto, e nunca mais se recuperou. A população da Bielorrússia só voltou a atingir os mesmos índices que apresentava antes da guerra em 1971.