Město založili Portugalci v roce 1687 jako opevněný přístav a obchodní centrum. V roce 1942 se stalo hlavním městem Portugalské Guineje. 24. září 1973 byla vyhlášena nezávislost Guineje-Bissau, ale Portugalci měli stále kontrolu nad některými regiony. Hlavním městem se proto stalo město Boe ve vnitrozemí. Po Karafiátové revoluci v roce 1974 Portugalsko uznalo nezávislost země a Bissau se stalo hlavním městem nové republiky. Ve městě se každoročně koná velký karneval.