Au début de la Première Guerre mondiale, la Grèce, pays neutre, traverse une grave crise politique entre partisans de la Triple-Entente et de la Triplice. Une partie des troupes évacuées des Dardanelles à l'automne 1915 est autorisée par Elefthérios Venizélos, le Premier ministre favorable à l'Entente, à s'installer à Thessalonique en vue de porter secours à la Serbie. En 1916, un total de soldats français, britanniques et serbes sont présents dans la ville. La présence alliée joue un rôle politique décisif : chassé du poste de Premier ministre, Venizélos quitte Athènes et rejoint Thessalonique le . Un « Gouvernement de défense nationale » y est organisé et Thessalonique devient capitale d'une région en révolte. Après l'« abdication » de Constantin I en juin 1917, Venizélos retourne à Athènes et Thessalonique perd son statut de capitale de la Grèce.