В борьбе римлян с карфагенянами Гиерон II был верным союзником Рима. Внук Гиерона, Гиероним, предпочёл союз с Карфагеном, но вскоре пал жертвой заговора, вызванного его надменностью и жестокостью. Власть пытался взять Адранодор, зять Гиеронима, а затем братья Гиппократ и Эпикид. Последовавшие смуты были подавлены карфагенянами, которые под предлогом освобождения города от тиранов заручились расположением народной массы. В 214 году до н. э. Марцелл подступил с римским войском к городу и осадил его с моря и суши. В 212 году до н. э. он овладел Эпиполами и Тихой, а осенью того же года, когда моровая язва (предположительно — чума) заставила карфагенский флот отплыть в Африку за новыми подкреплениями, сдались Ахрадина и Остров. Город был отдан на разграбление солдатам; большинство памятников искусства было перевезено в Рим. При взятии Сиракуз погиб великий математик Архимед.