Der Alfa Romeo 159 debütierte offiziell am 3. September 1950 beim XXI. Großen Preis von Italien, mit Nino Farina, der sowohl diesen Grand Prix als auch den Weltmeistertitel in der Saison gewann. Der zweite Fahrer war Juan Manuel Fangio, der das Rennen jedoch nicht beenden konnte. Mit diesem Wagen gelang es Alfa Romeo beinahe nahtlos an die vorangegangene Erfolgsserie des Tipo 158 anzuknüpfen.