O descobrimento de ouro na Califórnia, em 1849, revalorizou o papel do istmo como via de comunicação entre as costas oriental e ocidental dos Estados Unidos. Seis anos mais tarde, inaugurou-se a ferrovia, uma das mais promissoras fontes de divisas do governo colombiano, que o levou a empreender múltiplas e intermináveis negociações para a construção do canal, só iniciada em 1880. Em 1878, o francês Ferdinand de Lesseps, construtor do Canal de Suez, obteve uma concessão do governo da Colômbia, autorizando a sua companhia a iniciar as obras de abertura do canal. A companhia encarregada do vultoso empreendimento, de capital majoritariamente francês, interrompeu os trabalhos em 1889 e, em 1898, a obra foi definitivamente paralisada por causa da falência da empresa e problemas de saúde entre a classe trabalhadora (cujo número foi reduzido significativamente devido a doenças como febre amarela e a malária).