Desde que entraram em produção, os mísseis Hellfire provaram sua eficácia em combate na Invasão do Panamá, Guerra do Golfo, Operação Forças Aliadas, Operação Liberdade Duradoura no Afeganistão, e na Guerra do Iraque, onde eles foram disparados com sucesso a partir de helicópteros de ataque AH-64 Apache, AH-1 SuperCobra e OH-58 Kiowa, além de veículos aéreos não tripulados MQ-1 Predator.