Mit dem Ende des Ersten Weltkrieges kam es zum Aufruhr, bedingt durch die rumänische Besatzung. Die Krise brachte die Stadt dazu, mehr auf Tourismus zu setzen, der in der Zwischenkriegszeit einen Aufschwung erfuhr. Es entstand im Umfeld der Universität und der Klinik innerhalb des Stadtwaldes ("Nagyerdő" = Großer Wald) ein Zentrum für Erholung, Sport und Bildung. Die 1927 gegründete Sommeruniversität bot ein Programm für Allgemeinbildung, Weiterbildung und Sprachbildung an, kombiniert mit Erholung und einem Freizeit- und Sportprogramm. Es entstand ein überdachtes Schwimmbad, Ungarns erstes Sportstadion sowie der Zentralfriedhof. Die Nähe zum Reiseziel "Puszta" in Hortobágy brachte viele Besucher. 1944 war Debrecen zum zweiten Mal für eine kurze Zeit Hauptstadt und Regierungssitz von Ungarn, als sich hier am Ende des Zweiten Weltkrieges die provisorische Nationalversammlung konstituierte. Im selben Jahr startete die Rote Armee eine Offensive in Richtung Budapest, die Debrecener Operation.