Lisa deltog i förberedelserna för Lewis och Clarks expedition och blev samtidigt inspirerad till en egen. Från och med 1807 gjorde Lisa regelbundna resor upp längs Missourifloden och dess bifloder, med huvudsyftet att hitta ännu outnyttjade handelsmöjligheter och bra platser att grunda handelsstationer på. Redan på sin första resa grundade han, tillsammans med William Morrison och Pierre Menard en handelsstation vid Bighorn Rivers mynning i Montana. Platsen befästes, på grund av hotet från svartfotsindianernas konfederation, och blev senare känd som Fort Raymond.