Vuonna 1776 virginialaiset karkottivat kansannousulla siirtokunnan kuninkaallisen kuvernöörin lordi Dunmoren. Henry toimi tämän jälkeen Virginian konventin asettamassa komiteassa, joka luonnosteli siirtokunnalle sen ensimmäisen perustuslain. Hänet valittiin myös Virginian ensimmäiseksi kuvernööriksi kolme kertaa peräkkäin yhden vuoden mittaiselle kaudelle, mikä oli perustuslain sallima enimmäismäärä. Vapaussodassa Henry antoi kuvernöörinä tukensa George Washingtonille ja lähetti kenraali George Rogers Clarkin valloittamaan Illinoisin aluetta. Kuvernöörikautensa jälkeen Henry vetäytyi maatilalleen, mutta hänet kutsuttiin pian takaisin osavaltion johtoon. Hän toimi 1780–1784 ja 1787–1790 Virginian parlamentin johtavana edustajana ja 1784–1786 uudelleen kuvernöörinä. Hän kieltäytyi osallistumasta vuoden 1787 perustuslailliseen konventtiin ja oli sen jälkeen johtava Yhdysvaltain perustuslain ratifioimisen vastustaja Virginiassa, sillä hänen mielestään perustuslaki ei taannut osavaltioille tai yksilöille riittäviä oikeuksia. Paljolti hänen vaikutuksestaan perustuslakiin lisättiin luettelo kansalaisoikeuksista eli Bill of Rights, minkä jälkeen hänen suhteensa liittovaltioon muuttui hyväksyvämmäksi.