セルビアはマケドニアのプリレプ城砦を占拠して南に領土を広げるが、ウロシュ3世の前にブルガリアとビザンツの同盟という大きな壁が立ち塞がる。1324年頃からセルビアとブルガリアの関係は悪化しており、ウロシュ3世の義弟であるブルガリア皇帝ミハイル3世シシュマンはウロシュ3世の妹アンナ・ネダ（）を離縁してビザンツより王女を迎え入れていた。1329年春にブルガリアとビザンツはマケドニアに進出するセルビアに対抗して和約を結び、1330年春にブルガリアはワラキア公国、モルダヴィア公国、キプチャク・ハン国などより支援を取り付け、またセルビアもドゥブロブニクの仲介によってカタルーニャ傭兵を雇った。同年にブルガリアはセルビアに大規模な侵攻を行い、ウロシュ3世は自らの治世の中で最も重要な局面を迎える。7月28日にヴェルブジュドの戦いでブルガリアの援軍が到達する前に攻勢に出て大勝を収め、この戦いで重傷を負ったミハイル3世は戦後間も無く没した。東欧史の研究家であるG.オストロゴルスキはヴェルブジュドの戦いの重要性について、「バルカン史の転換点」と評した。