В Испании ещё не наступил мир, как агрессивный французский король Генрих II, взошедший на престол в 1547 году, немедленно объявил войну. Преемник Карла I Филипп II весьма решительно повёл войну, разбив французскую армию при Сен-Кантене в Пикардии в 1557 году и на следующий год нанеся поражение Генриху II при Гравелине. Като-Камбрезийский мир, подписанный в 1559 году, подтвердил притязания Испании на итальянские земли. Во время рыцарского турнира в честь подписания этого договора Генрих погиб от обломка копья капитана шотландской гвардии Габриэля Монтгомери. В последующие тридцать лет Францию сотрясали гражданская война и религиозные волнения, и она не могла противостоять Испании и Габсбургам стать главной политической силой в Европе. Не встречая серьёзного сопротивления со стороны Франции, Испания достигла апогея своего могущества и территориальных владений в период 1559—1643 годов.