בשנת 247 לפנה"ס הכריז מלך ארשק (ארסאקס), אשר שלט בשבט נוודים איראני בשם "פארני" (שם שהיחס שלו אל המילה "פרתים" עדיין נתון לוויכוח) על עצמאותו מן האימפריה הסלאוקית, באזורים נידחים של צפון איראן, ובכך ייסד את השושלת הפרתית. ניסיונות הסלאוקים, וביניהם סלאוקוס השני להכניע את הפרתים נכשלו עד שאנטיוכוס השלישי הצליח להכניעם, ושב וצירף את ארצם אל המדינה הסלאוקית בשנת 206 לפנה"ס. בשלב זה הייתה האימפריה הפרתית חלשה מכדי להחזיק בטריטוריה זו, אך תבוסת הסלאוקים לרומאים בקרב מגנסיה באסיה הקטנה בשנת 190 לפנה"ס הביאה לכך שבמאה השנייה לפנה"ס שבו הפרתים ותפסו את כל הטריטוריות שהיו שייכות להם ממזרח לסוריה. בעת שהפרתים השתלטו על העיר הראט (כיום באפגניסטן) שהייתה ממוקמת על דרך המשי לסין, הם השתלטו על מסחר בין המזרח והמערב, וכל הממלכות ההלניסטיות באזור, שהיו תלויות במסחר זה, נדונו להכבש על ידן. בין השנים 175 לפנה"ס ו-170 לפנה"ס כבשו המלכים הפרתים את כל אזור דרום הקווקז והשתלטו על ארמניה ובאקטריה.