Im Vorgriff auf den Bau der geplanten „Welthauptstadt Germania“ wurde zwischen 1939 und 1941 das Alsenviertel im Spreebogen weitgehend abgerissen. Der Bendlerblock am Landwehrkanal war Zentrum der Widerstandsgruppe des Attentats vom 20. Juli 1944. Im Zweiten Weltkrieg wurde Tiergarten durch alliierte Luftangriffe schwer getroffen. Das Hansaviertel wurde zu 98 Prozent zerstört. Der Bezirk war 1945 Schauplatz des Endkampfes bei der Eroberung Berlins durch die Rote Armee. Am 30. April 1945 wurde die sowjetische Flagge auf dem Reichstagsgebäude gehisst.