Contrairement au théâtre oriental de la guerre, Lincoln exerça un contrôle plus indirect sur les opérations qui se déroulaient à l'ouest des Appalaches. À la fin de l'année 1861, le président ordonna au général Don Carlos Buell, commandant le département de l'Ohio, et au général Henry Halleck, nommé commandant du département du Missouri en remplacement de Frémont, de coordonner leurs efforts avec les unionistes présents dans le Kentucky et à l'est du Tennessee. Le général Ulysses S. Grant attira rapidement l'attention de Lincoln en remportant la première victoire importante de l'Union à la bataille de Fort Henry avant de triompher à nouveau à Fort Donelson, ce qui lui valut une renommée nationale. Les confédérés furent repoussés sur le Missouri dès le début de la guerre à la suite de la bataille de Pea Ridge en . En avril de la même année, une flotte américaine commandée par le contre-amiral David Farragut captura l'importante cité portuaire de La Nouvelle-Orléans.