Während der Zeit des Dreißigjährigen Krieges von 1618 bis 1648 wurde Sinsheim mehrmals von marodierenden Truppen heimgesucht und unter der Bevölkerung herrschte Armut und Elend. Einige verlustreiche Schlachten fanden im Umland statt, z. B. die Schlacht bei Mingolsheim und die Schlacht bei Wimpfen im Jahr 1622, und der kaiserliche Feldherr Tilly verwüstete auch Sinsheim. Nach Tilly zogen die Schweden ein, anschließend kroatische Reiter, danach Franzosen. Im heutigen Ortsteil Reihen reduzierte sich die Bevölkerung von 300 zu Beginn auf 14 Personen zum Ende des Krieges. Ähnlich verlustreich ging es auch in Sinsheim selbst zu. In den Wirren des Krieges scheiterte auch ein letzter Versuch, das Sinsheimer Kloster neu zu gründen.