Lloris đã bắt đầu sự nghiệp của mình với CLB quê hương OGC Nice. Anh xuất hiện lần đầu của mình như là một thiếu niên trong tháng 10 năm 2005 và bắt đầu cùng OGC Nice tranh cúp Ligue 1. Xuất sắc tại câu lạc bộ trong ba mùa, Lloris chuyển đến Olympique Lyonnais sau khi từ chối một số câu lạc bộ tên tuổi khác, đáng chú ý là AC Milan. Lloris đã giành được nhiều giải thưởng cá nhân ngay trong mùa giải đầu tiên của mình với Lyon. Tại mùa thứ hai của mình ở đây, anh góp phần đưa Lyon vào đến vòng bán kết UEFA Champions League lần đầu tiên trong lịch sử câu lạc bộ, và giành được đề cử cho thủ môn xuất sắc nhất giải đấu. Anh chuyển tới Tottenham Hotspur kể từ mùa giải 2012-13 và có được vị trí á quân mùa giải UEFA Champions League 2018-19.