En 2000, il passe au sein de l'écurie française Prost Grand Prix, dirigée par son ami et ancien coéquipier Alain Prost. La monoplace, pour sa dernière année en moteur Peugeot, se révèle d'une très grande fragilité. Son manque de fiabilité mène à de très nombreux abandons alors même que Jean Alesi se retrouve à plusieurs reprises dans le top 6 dans ses courses pour pouvoir marquer. Prost Grand Prix ne marque aucun point au cours de la saison 2000. En 2001, la fin du partenariat avec Peugeot qui se retire définitivement de la Formule 1, permet à Prost de négocier l'achat d'un moteur Ferrari badgé Acer. Beaucoup plus stable, Alesi finit sixième à Monaco, après une course à rebondissements où les soucis de pneus le poussent à rentrer aux stands à quelques tours de la fin. Quelques semaines après, à Montréal, il termine cinquième. Après dix-huit mois marqués par des difficultés financières croissantes, l'ambiance se dégrade très nettement. Alesi quitte l'équipe dès la fin du Grand Prix d'Allemagne où, sixième, il marque le dernier point de l'écurie française.