Ngày 7 tháng 12 năm 1941, Hoa Kỳ tham chiến chống Phe Trục sau vụ tấn công Trân Châu Cảng bất ngờ của Nhật Bản. Chiến tranh thế giới thứ hai tiêu hao nhiều tiền của hơn bất cứ cuộc chiến nào trong lịch sử Hoa Kỳ, nhưng nó đã đẩy mạnh nền kinh tế bằng cách cung cấp sự đầu tư vốn và công việc làm trong khi đưa nhiều phụ nữ vào thị trường lao động. Các hội nghị của phe Đồng Minh tại Bretton Woods và Yalta đã phác thảo ra một hệ thống mới các tổ chức liên chính phủ mà đặt Hoa Kỳ và Liên Xô ở vị trí trung tâm trong những vấn đề nóng bỏng trên thế giới. Khi chiến thắng đạt được tại châu Âu, một hội nghị quốc tế năm 1945 được tổ chức tại San Francisco đã cho ra đời bản Hiến chương Liên Hợp Quốc mà đã bắt đầu có hiệu lực sau chiến tranh. Hoa Kỳ là nước đầu tiên phát triển vũ khí nguyên tử và đã sử dụng chúng trên hai thành phố Hiroshima và Nagasaki của Nhật Bản lần lượt vào ngày 6 và 9 tháng 8, buộc Nhật Bản phải đầu hàng vào ngày 2 tháng 9, kết thúc Chiến tranh thế giới thứ hai.