קרל זימן את מרטין לותר לועידת וורמס , שם נצטווה האחרון לחזור בו מדעותיו. לאחר שסירב, הוציא קרל אותו ואת מאמיניו מחוץ לחוק, אך לא הצליח להכחיד את הפרוטסטנטיזם. ב-1546 החלה מלחמת הדתות בגרמניה, הקרויה המלחמה השמלקלדית. קרל ובעלי בריתו הקתולים נלחמו כנגד אנשי ברית שמלקלדן הפרוטסטנטית, בראשות הקורפירסט יוהאן פרידריך מסקסוניה והרוזן פיליפ מהסן, אשר נסתיימה בניצחונו של קרל ב-1547.