A complexa situação política da década de 1520 frustrou os esforços de Clemente VII. Foram tempos de herança de desafios assustadores, incluindo: a Reforma Protestante de Martinho Lutero no norte da Europa; uma vasta luta pelo poder na Itália entre os dois reis mais poderosos da Europa, o Sacro Imperador Romano-Germânico Carlos V e Francisco I de França, cada um dos quais exigiu que o Papa escolhesse um lado; e invasões turcas da Europa Oriental, lideradas por Solimão, o Magnífico. Os problemas de Clemente foram exacerbados pelo divórcio contencioso do rei Henrique VIII de Inglaterra, que resultaria na ruptura entre Inglaterra e a Igreja Católica, e pela deterioração, em 1527, das relações com o imperador Carlos V, que conduziria ao violento Saque de Roma, durante o qual o papa foi preso. Depois de escapar do confinamento no Castelo Sant'Angelo, o papa — com poucas opções financeiras, militares ou políticas restantes — comprometeu a independência da Igreja e da Itália, aliando-se ao seu ex-carcereiro, o imperador Carlos V.