Dennoch begab sich Ephialtes mit seinem Gesinnungsgenossen Thrasybulos unmittelbar darauf in persische Dienste und gehörte mit diesem 334 v. Chr. als Befehlshaber einer griechischen Söldnertruppe dem Stab Memnons an, der das persische Heer gegen den beginnenden Alexanderzug anführte. Bei der Verteidigung von Halikarnassos tat sich Ephialtes durch hohe Courage, Körperkraft und Führungsqualitäten hervor. Er wollte den gefallenen makedonischen Kriegern die Bestattung verweigern, was Memnon jedoch erlaubte. Dann riet Ephialtes, einen Ausfall zu wagen, welcher Vorschlag angenommen wurde. Mit 2000 erlesenen Söldnern nahm er führenden Anteil an den deshalb ausbrechenden Gefechten und war zunächst erfolgreich, bis makedonische Veteranen das Blatt wendeten. Im entscheidenden Kampf vor der Stadtmauer wurde er schließlich getötet.