F-15E po raz pierwszy wzięły udział w walce podczas pierwszej wojny w Zatoce Perskiej. W trakcie tego konfliktu F-15E odniosły jedno zwycięstwo powietrzne: 14 lutego 1991 roku strącono śmigłowiec Mi-24 za pomocą bomby GBU-10 Od tamtego czasu regularnie brały udział w działaniach USAF-u na Bliskim Wschodzie (operacja Southern Watch, operacja Desert Fox, operacje Provide Comfort) aż po inwazję na Irak. Wykonywały także misje bojowe nad Jugosławią i Afganistanem, a w końcu nad Libią.