Het Seizoen 2005/2006 ging weer goed van start: Van Nistelrooij scoorde in de eerste vier wedstrijden. Hij was dit seizoen echter niet verzekerd van een basisplaats. Op 26 februari 2006 kwam het tot een botsing tussen Van Nistelrooij en trainer Alex Ferguson. Die dag speelde Manchester de finale van de League Cup 2006 tegen Wigan Athletic. In de wedstrijd posteerde Ferguson de Franse spits Louis Saha naast Wayne Rooney in plaats van Van Nistelrooij. Saha speelde een goede wedstrijd en de ploeg kwam eenvoudig op een 4-0 voorsprong, door doelpunten van Saha, Rooney (2x) en Cristiano Ronaldo. Toen in de 83e minuut Ferguson een dubbele wissel doorvoerde en duidelijk werd dat Van Nistelrooij ook geen invalbeurt gegund werd, werd Van Nistelrooij boos. Hij maakte zijn trainer uit voor "Cunt" en moest door teamgenoten tot kalmte worden gemaand. Dit accepteerde Ferguson niet en hij liet de spits op de transferlijst zetten. Uiteindelijk eindigde Van Nistelrooij dat seizoen toch nog als tweede op de topscorers lijst met 21 doelpunten. Pas in 2010 werd de relatie tussen Ferguson en Van Nistelrooij hersteld, nadat Van Nistelrooij zijn excuses aanbood voor het incident.