Na území Žitavy bylo objeveno několik archeologických nálezů z doby bronzové náležejících k tzv. Lužické kultuře, v 9. století se tu usadili západní Slované, jak to dokládají nálezy v okolí Ostritz. Současná urbánní krajina ovšem vznikla až během německé kolonizace organizované na přelomu 12. a 13. století z Míšeňského markrabství. První písemná zmínka o Žitavě z roku 1238 se zachovala v jedné z listin Kláštera Marienthal. Týká se Častolova ze Žitavy ("Chastoslaus de Sitavia"), což byl český šlechtic z rodu Ronovců, stoupenec krále Václava I., který se se svým mladším bratrem Jindřichem na Žitavsku usadil. Městská práva udělil Žitavě v roce 1254 Přemysl Otakar II., jenž určil její budoucí rozlohu tím, že na koni objel vytyčené území. Po vzniku Hornolužického šestiměstí bylo Karlem IV. zřízeno celní stanoviště, kterým se stal nově postavený hrad Karlsfried – sídlo žitavského fojta. Za nedostatečnou vojenskou podporu ve Šmalkaldské válce v letech 1546–1547 potrestal Ferdinand I. Habsburský Žitavu a další členy Šestiměstí v rámci tzv. ztrátou privilegií a pozemků. V průběhu třicetileté války pak postoupil Ferdinand II. Štýrský Horní i Dolní Lužici Saskému kurfiřtství jako splátku dluhu za vojensku pomoc. Za saské vlády došlo v roce 1757 během sedmileté války k ostřelování Žitavy rakouskými vojsky, které zničilo 80 % domů a navždy tak proměnilo tvář tohoto města.