Książę Fumimaro Konoe podał się do dymisji 18 października 1941. Cesarz Hirohito mianował tego samego dnia Tōjō na stanowisko premiera. Tōjō stanął na czele rządu, a zarazem pozostał w czynnej służbie wojskowej. Zyskał dzięki temu władzę dyktatorską i dowództwo nad japońskimi siłami zbrojnymi. , skutkiem czego Japonia przystąpiła do II wojny światowej. Tōjō ponosi odpowiedzialność za dalszą politykę ekspansji oraz za masowe ludobójstwo i zbrodnie wojenne popełniane na terenach Azji oraz Pacyfiku, wskutek których śmierć poniosło 8 milionów ludzi. Wydał m.in. rozkaz bezwzględnego traktowania wziętych do niewoli żołnierzy alianckich oraz mordowania schwytanych lotników, którzy według niego byli zbrodniarzami wojennymi. Popierał prowadzenie dalszych badań w obozach takich jak Jednostka 731, w których przeprowadzano eksperymenty na ludziach. W związku z niepomyślnym dla Cesarstwa Japonii przebiegiem wojny, ustąpił ze stanowiska premiera 22 lipca 1944.