Dopo una lunga trattativa, il 6 agosto 2015 il Chelsea cede Salah alla Roma per 5 milioni di euro, con la formula del prestito con opzione per il riscatto (fissato a 15,5 milioni di euro e avvenuto un anno dopo). Salah sceglie di indossare la maglia numero 11 e fa il suo esordio durante la prima giornata di campionato, nella trasferta contro il . Segna la prima rete in campionato alla 4ª giornata, nel pareggio contro il . Il 4 novembre 2015 realizza la prima rete in Champions League con la maglia della Roma; questo gol, messo a segno a 1 minuto e 40 secondi dall'inizio della partita, risulterà il più veloce segnato dal club capitolino in Champions League. Il 6 novembre 2016, nel match fra Roma e , valido per la dodicesima giornata della Serie A 2016-2017, mette a segno la prima tripletta in carriera.