Noti per le violente lotte intestine alla famiglia e da sempre aderenti al papato, raggiunsero la massima potenza e ricchezza agli inizi del XVI secolo, dimostrate sia dall'elevato numero dei membri della famiglia nel censo della città di Roma, fatto poco prima del sacco dei Lanzichenecchi del 1527, che dalle numerose volte (forse il maggior numero rispetto alle altre famiglie romane) in cui i suoi membri esercitarono il Conservatorato della città. Esponente di spicco della famiglia in questo periodo era il noto collezionista d'arte Ciriaco Mattei, che fece costruire la Villa Celimontana. La famiglia aveva cappelle gentilizie nelle chiese di San Francesco a Ripa, Santa Maria della Consolazione e Santa Maria in Aracoeli.