C-5 Galaxy je v službe United States Air Force od roku 1969. V tom čase bol používaný ako podpora amerických vojenských operácií vo všetkých hlavných konfliktoch, vrátane Vietnamu, Iraku, Juhoslávie a Afganistanu, rovnako ako podpora spriaznených krajín ako Izrael počas Jomkipurskej vojny a v operáciách NATO v druhej vojne v Perzskom zálive. C-5 Galaxy je tiež používané na distribúciu humanitárnej pomoci a podporu pre program Space Shuttle agentúry NASA.