Marraskuussa 1920 pääministeri Venizelos kärsi poliittisen tappion. Lisäksi Nikolaosin veljenpoika kuningas Aleksanteri oli kuollut apinanpureman aiheuttamaan verenmyrkytykseen. Nikolaosin vanhempi veli, Aleksanterin isä, Konstantin palasi Kreikkaan kuninkaaksi joulukuussa 1920. Käynnissä olleessa Kreikan–Turkin sodassa käynnistyi toinen vaihe, jossa kreikkalaiset joukot hyökkäsivät syvemmälle Anatoliaan. Muiden Kreikan prinssien tavoin Nikolaos osallistui Kreikan armeijassa näihin sotatoimiin. Elokuuhun 1922 mennessä turkkilaiset ajoivat kuitenkin kreikkalaiset pois mannermaalta Anatoliasta. Kuningashuone leimautui vahvaasti syylliseksi tappioon. Näin joutuivat Kreikan kuningashuoneen jäsenet jälleen poistumaan Kreikasta. Myös prinssi Nikolaosille ja hänen perheelleen alkoi toinen maanpakolaisuusjakso.