Ο Πολυπόταμος αναφέρεται ήδη από το 15ο αιώνα, ως τιμάριο του Θανάση Βαλαβάνη. Το χωριό ιδρύθηκε από Έλληνες που κατέφυγαν εκεί λόγω των διώξεων των Τουρκαλβανών. Οι διάλεκτοι των Ανατολικών Νοτιοσλαβικών γλωσσών εισάχθηκαν μετά τα μέσα του 19ου αιώνα. Κατά τη διάρκεια του Μακεδονικού αγώνα υπήρξαν σφοδρές συγκρούσεις μεταξύ Ελλήνων και Βουλγάρων (εξαρχικών) κατοίκων. Αποτέλεσμα των επιθέσεων και των αντεκδικήσεων μεταξύ των δύο πλευρών ήταν οι περισσότεροι κάτοικοι να μεταναστεύσουν. Στους αγώνες των Ελλήνων εκείνη την περίοδο, πρωτοστάτησαν οι Δημήτριος Αλαμπάκης, Μιχαήλ Αλαμπάκης, Κωνσταντίνος Βέγγου, Χρήστος Δίνες, Γεώργιος Καραφύλης, Βασίλειος Κίζος, Λάζαρος Κίζου, Φίλιππος Μιχαλίτσης, Σταύρος Νίκου, Μιχαήλ Πακάς, Ιωάννης Παπαϊωάννου, Δημήτριος Σαμπαήλης, Χρήστος Σαμπαήλης, Σταύρος Σάρρου και Νικόλαος Στέφου. Σημαντικοί Μακεδονομάχοι του Πολυποτάμου ήταν επίσης, ο Χρήστος Αποστόλου (σκοτώθηκε από Βούλγαρους), ο Ιωάννης Ζήσης (1850 - 1955), πρωτεργάτης της Επιτροπής Άμυνας, και ο παπα-Κωνσταντίνος, ο οποίος φιλοξενούσε μεταξύ άλλων και τον Παύλο Μελά (σκοτώθηκε από Βούλγαρους το Σεπτέμβριο του 1905). Μετά την απελευθέρωση του Πολυποτάμου (το 1912), και το τέλος του Ά Παγκοσμίου Πολέμου, κάποιες οικογένειες προσέφυγαν στη Βουλγαρία. Μετά τον εμφύλιο πόλεμο, αρκετοί κάτοικοι κατέφυγαν στη Γιουγκοσλαβία. Η παλιά του ονομασία ήταν Νερέτη.