K dalšímu angažování ve východních záležitostech přiměla Římany expanze ambiciózního seleukovského krále Antiocha III. v Malé Asii a v Řecku, s nímž v letech 192–188 př. n. l. vedli boj. Po římském vítězství v bitvě u Magnésie se Antiochos musel vzdát většiny svých území v Malé Asii. Tím se Římu podařilo neutralizovat všechny své potenciální soupeře a stal se tak nejmocnějším státem rovněž ve východním Středomoří. Poslední pokus o obnovení makedonské převahy v Řecku byl potlačen po vítězství Lucia Aemilia Paulla nad králem Perseem v bitvě u Pydny v roce 168 př. n. l. v průběhu třetí makedonské války. Makedonské království bylo následně rozděleno do čtyř států. Ve stejném roce byl římskou diplomacií odkázán do příslušných mezí také seleukovský král Antiochos IV. Epifanés, který se pokusil zmocnit Egypta.