Neljännen ristiretken seurauksena vuonna 1204 Kárpathoksesta tuli genovalaisten Louis ja Andreas Marescon omaisuutta. Tällöin saaresta alettiin käyttää nimeä "Scarpanto". Genovalaisten jälkeen vallan saarella ottivat venetsialaiset. Andréas Kornáros hallitsi Kárpathosta vuosina 1306–1311, jonka jälkeen Rodokselta saapuneet johanniittaritarit valtasivat saaren. Kuitenkin jo vuonna 1315 venetsialainen Kornáros-suku otti vallan saarella. Suvun valtakaudella Kárpathokselle rakennettiin useita kirkkoja ja linnoituksia. Suku oli vallassa aina vuoteen 1537 tai toisen lähteen mukaan vuoteen 1538 saakka, jolloin saari päätyi kaappari Hayreddin Barbarossan johdolla Osmanien valtakunnan osaksi. Osmanit eivät milloinkaan osoittaneet kiinnostusta saaren kehittämiseen, eivätkä myöskään milloinkaan asettuneet asumaan Kárpathokselle. Sen sijaan veronkerääjiä saarelle lähetettiin, jotka verot kerättyään poistuivat saarelta. Kárpathoksen asukkaat taistelivat 1820-luvulla käydyssä Kreikan vapaussodassa osmanivaltaa vastaan. Saarelaiset esimerkiksi tarjosivat kreikkalaisille sota-aluksille suojaa, varustivat niitä ja jopa korjasivat. Kárpathos liittyi vuonna 1823 osaksi itsenäistynyttä Kreikkaa, ja siitä tuli osa Santorínin eparkiaa (). Lontoon protokollassa vuonna 1830 Kárpathos yhdessä muiden Dodekanesian saarten kanssa kuitenkin katsottiin osaksi osmanien valtakuntaa.