Tony Shalhoub obtient son premier rôle au cinéma en 1986 dans "La Brûlure" de Mike Nichols avec Meryl Streep et Jack Nicholson. , explique l’acteur à Stephen Colbert en 2018. Mais le réalisateur décide finalement de couper ses scènes au montage et celui-ci apparaît seulement comme figurant dans un avion. Tony Shalhoub a plus de chance avec ses films suivants, notamment "Hold-up à New York" en 1990. Il y donne la réplique à Bill Murray dans une scène en taxi où il a dû inventer ses propres dialogues pour qu’ils ressemblent à . Par la suite, ses premiers rôles marquants lui sont offerts par les frères Joel et Ethan Coen : celui de Ben Geisler dans "Barton Fink", Palme d’or au Festival de Cannes en 1991, puis celui de Freddy Riedenschneider dix ans plus tard dans . Pour ce rôle d’avocat dans la Californie des années 1940, certains critiques américains pressentent une nomination de l’acteur aux Oscars. Celle-ci n’aura pas lieu, mais Tony Shalhoub se veut malgré tout reconnaissant envers les deux réalisateurs.