פרוץ מלחמת העולם הראשונה גרם לקרע בין סלנדרה לפטרונו הפוליטי ג'וליטי. בעוד ג'וליטי תמך בעמדה שעל איטליה להיות נייטרלית במלחמה, תמכו סלנדרה ושר החוץ שלו, סידני סונינו, בהצטרפות איטליה למלחמה לצד מדינות ההסכמה. סלנדרה החליט על הצטרפות איטליה למלחמה, וזאת על אף שהרוב בפרלמנט האיטלקי התנגד לכך נחרצות. סלנדרה טען שהתערבות איטליה במלחמה תביא לסיומה המהיר. מהר מאוד נוכח סלנדרה בטעותו והבין שלמעט השגים מוגבלים ביותר, לא הביאה הצטרפותה של איטליה למלחמה לשינויים גדולים. באביב 1916, לאחר המתקפה האוסטרית המוצלחת בטרנטינו בקרב אסיאגו, אולצה ממשלתו של סלנדרה להגיש את התפטרותה למלך איטליה, ויטוריו אמנואלה השלישי. לאחר סיום מלחמת העולם הראשונה התקרב סלנדרה לחוגי הימין הקיצוני באיטליה ואף הביע את תמיכתו בעליית בניטו מוסוליני לשלטון בשנת 1922. סלנדרה כתב מספר ספרים באיטלקית בנושאי כלכלה, מדינאות וחברה.