Perls studierte Kunstgeschichte in Freiburg im Breisgau, Wien, München und Berlin. Einer seiner Lehrer in Freiburg war Hans Jantzen. Als seine Mutter 1932 die Galerie Käthe Perls in Paris eröffnete, folgte Perls ihr. 1937 emigrierte er in die USA und gründete zusammen mit seinem Bruder Klaus die "Perls Galleries" in Manhattan. 1939 ging er nach Hollywood, wo er seine eigene Galerie eröffnete. Im Zweiten Weltkrieg war Perls Soldat der US-Army, 1944 war er als Infanterist in der Normandie stationiert und wurde beim Vorrücken in Deutschland als Übersetzer eingesetzt. In einem Banktresor in Eichstätt fand Perls zusammen mit dem Soldaten Martin Dannenberg eine maschinenschriftliche Kopie der Nürnberger Gesetze mit der Unterschrift Hitlers. Zurück in den USA verlegte er die Frank Perls Gallery nach Beverly Hills. Perls Spezialgebiete waren die Kölner Malerschule des 15. Jahrhunderts und die zeitgenössische Kunst, doch er erzeugte 1953 auch Aufsehen mit einer Retrospektive der Modeschöpferin Claire McCardell. Er deckte einige Kunstfälschungen auf und schon im Jahr 1967 unrechtmäßige Nachgüsse von Skulpturen Alberto Giacomettis.