Dans le contexte de la Guerre de Smalkalde, il remporte en 1547 la bataille de Mühlberg sur l'électeur de Saxe ainsi que plusieurs victoires sur les Français en Lorraine (mais il échoue à prendre Metz, dont Henri II s'est emparé lors de sa "Chevauchée d'Austrasie" en 1552), et sur les troupes pontificales en Italie. En 1556, il barre la route aux forces françaises qui menacent le Milanais et Naples, préparant la contre-attaque des Impériaux en Lorraine et en Picardie l'année suivante. Quelques années auparavant, il perdit aux côtés de Charles "Quint" le siège d'Alger (1541).