Преди пристигането на испанците, районът е населяван от местно коренно население, наречено "коюнче" (пясъчните хора). От 16 век на мястото изникват испански военни фортове, а на 20 март 1739 г. губернаторът на Чили Хосе Мансо де Веласко дава заповед за построяване на град, а на 26 май започва строежът на улиците. Първоначално той играе важна роля като испанско укрепление в Арауканската война срещу Мапуче, тъй като границата между враждуващите страни е течащата наблизо река Биобио. В началото Лос Анхелес е белязан от бедност и разруха, но през 20 век, когато земеделието и животновъдството започват да се развиват, градът се разраства и добива по-представителен облик. При чилийското земетресение през 1960 г. са разрушени 70% от града, а при земетресението през 2010 г. са разрушени част от оцелелите исторически постройки, както и много от модерните.