Вже в травні 1804 року уряд Еддінгтона подав у відставку і 10 травня 1804 Вільям Пітт знову став прем'єр-міністром країни. Уряд Пітта цього разу не мав сильної підтримки у парламенті і до того ж країна перебувала у постійній тривозі через загрозу вторгнення Наполеона. Завдяки зусиллям Пітта Велика Британія приєдналася до нового союзу Австрії, Росії і Швеції. Саме за часів другого прем'єрства Пітта Велика Британія одержала одну з найважливіших перемог над Францією у Трафальгарській битві і таким чином забезпечила безпеку країни і контроль над морськими шляхами навколо Європи. За цією перемогою, однак слідувала низка поразок коаліції у ході європейської кампанії Наполеона проти союзників Великої Британії. Несподівано, 23 січня 1806 року Вільям Пітт помер від хвороби печінки. Він був похований у Вестмінстерському абатстві.