Coby státní tajemník Zahraničního úřadu se podílel mj. na vyjednávání Hitlerova paktu se Stalinem (Pakt Ribbentrop–Molotov). Jako člen NSDAP a SS byl Weizsäcker také členem štábu H. Himmlera. V letech 1943 až 1945 byl vyslancem ve Vatikánu.