La zona de La Cruz fue lugar de duros combates entre las tropas argentinas al mando de Andrés Guazurary y las lusobrasileñas entre los años 1816 y 1821. El 22 de enero de 1817 fuerzas portuguesas al mando del brigadier Francisco das Chagas Santos destruyen el pueblo misionero de La Cruz, que fue saqueado e incendiado, quedando deshabitado. A finales de la guerra argentino-brasileña, en 1828 las tropas argentinas al mando de Estanislao López pasaron por las ruinas de La Cruz e Itaquí para recuperar las Misiones Orientales.