Francesco I fu protagonista col rivale Carlo V di una lunga lotta per l'egemonia continentale che ebbe in Italia il suo principale teatro. Col trattato di Noyon del 1516 alla Francia veniva confermato il possesso del Ducato di Milano e alla Spagna quello del Regno di Napoli. Questo accordo non bastò a spegnere le rivalità, che esplosero nuovamente nel 1519 con l'elezione a Imperatore del Sacro Romano Impero di Carlo V, già re di Spagna, Napoli, Sicilia, e Arciduca d'Austria. Nel 1521 le armate francesi scesero nuovamente in Italia con l'obiettivo di riconquistare il reame napoletano, ma furono sconfitte nelle battaglie della Bicocca, di Romagnano e di Pavia, durante la quale lo stesso Francesco I fu fatto prigioniero a Pizzighettone e condotto in Spagna per essere liberato con la firma del Trattato di Madrid (1526) dietro cessione di Milano agli Sforza sotto la protezione Imperiale nel 1525.