Κατά τον Β' Βαλκανικό Πόλεμο, στις 13 Ιουλίου 1913, η Ξάνθη απελευθερώθηκε για πρώτη φορά από τον ελληνικό στρατό. Ωστόσο η απελευθέρωση κράτησε μόλις 15 ημέρες, αφού με τη Συνθήκη Βουκουρεστίου (1913), όλη η Θράκη αποδόθηκε στη Βουλγαρία και ο ελληνικός στρατός υποχρεώθηκε μέχρι τις 10 Αυγούστου να εγκαταλείψει αυτά τα εδάφη. Η δεύτερη Βουλγαρική Κατοχή αποδείχτηκε ιδιαίτερα οδυνηρή. Με τη βεβαιότητα της μόνιμης και νομότυπης παρουσίας, η Βουλγαρία συνέχισε και ενέτεινε την πολιτική της εθνοκάθαρσης. Πολλοί κάτοικοι αναγκάστηκαν να εγκαταλείψουν τα σπίτια τους και μετακινήθηκαν σε περιοχές της Ανατολικής Μακεδονίας. Όσοι Έλληνες αντιστεκόταν, φυλακίζονταν και η περιουσία τους δημευόταν, ενώ πολλοί εξορίστηκαν στη Βουλγαρία. Πλήθος ιερέων διώχθηκαν και βασανίσθηκαν. Στη διάρκεια της δεύτερης Βουλγαρικής Κατοχής κλάπηκαν από τον κατοχικό βουλγαρικό στρατό, και κρατούνται έως σήμερα στη Βουλγαρία, τα κειμήλια από τη Μονή Παναγίας Καλαμούς και τη Μονή Παναγίας Αρχαγγελιώτισσας. Μάλιστα 33 μοναχοί της Μονής Παναγίας Καλαμούς αποτέλεσαν θύματα των θηριωδιών των Βουλγάρων κατακτητών κατά την περίοδο της κατοχής 1913-1919 καθώς εκτελέστηκαν από τον βουλγαρικό κατοχικό στρατό.