Philibert II. wuchs am französischen Hof auf und wurde nach zahlreichen rasch aufeinanderfolgenden Todesfällen innerhalb des Hauses Savoyen jung und vor allem unerwartet Herzog (1497–1504). Nach kurzer Ehe mit seiner minderjährigen Cousine "Yolande de Savoie", die schon bald verstarb, heiratete er Margarete von Österreich. Sie war die Tochter des römisch-deutschen Kaisers Maximilian I. aus dem Hause Habsburg und seiner ersten Ehefrau Maria von Burgund, der einzigen natürlichen Erbin des unterdessen aufgelösten und zwischen Habsburg und Frankreich aufgeteilten Herzogtums Burgund. Margarete amtierte auch als Statthalterin der burgundischen Niederlande. Während Philiberts Regierungszeit eroberte der französische König Ludwig XII. das Herzogtum Mailand (siehe Italienische Kriege). Savoyen war damit sowohl im Westen wie auch im Osten von Frankreich umklammert. Die herrschende Konstellation – Heirat einer österreichischen Prinzessin einerseits und die expansive Politik Frankreichs in Oberitalien anderseits – führte dazu, dass sich Savoyen von Frankreich abwandte und stattdessen freundschaftliche Beziehungen zu Österreich aufnahm. Philibert II., der sich gerne dem Vergnügen hingab, stand stark unter dem Einfluss seiner Ehefrau. Er verstarb jung und ohne Erben durch einen Jagdunfall.