Der französische Händler Pierre Laclède Liguest und sein aus New Orleans stammender Stiefsohn Auguste Chouteau gründeten Saint Louis 1763 als einen Handelsposten. Die eigentliche Stadtgründung fand am 15. Februar 1764 statt. Nach dem "French and Indian War" (1754–1763) war St. Louis unter spanischer Kontrolle, wurde jedoch – zusammen mit dem Rest von Louisiana – im Napoleonischen Krieg an Frankreich zurückgegeben.