En ce moment d'incertitude politique, un programme décoratif est décidé qui met l'accent sur la protection accordée par Dieu à son Église à certains moments de son histoire, décrivant des interventions miraculeuses contre des ennemis internes et externes, et s'appuyant sur le culte de l'Eucharistie, particulièrement cher au pontife. Pour André Chastel, le décor de la chambre d'Héliodore est consacré à la protection dont bénéficie l'Église de Rome et contient des allusions à la résistance de la papauté face à l'avancée des troupes françaises de Louis XII pendant la Guerre de la Ligue de Cambrai.