En 1993, Napolitano fue nombrada por el presidente Bill Clinton como Fiscal de los Estados Unidos para el Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Arizona. Como Fiscal Federal, se vio involucrada en la investigación de Michael y Lori Fortier, de Kingman, en conexión con el atentado de Oklahoma. Se pospuso para y ganó la posición de Fiscal General de Arizona en 1998. Su ocupación de fiscal general se enfocó en temas de protección al consumidor y reforzar el cumplimiento de la ley en general.