Poté se vrátila k práci pro OSN a usilovala o sesazení Taylora. Po jeho svržení stanula v čele Strany jednoty, která ji nominovala do prezidentských voleb v roce 2005, ve kterých nečekaně zvítězila nad slavným fotbalistou Georgem Weahem. Mandátu se ujala 16. ledna 2006 jako vůbec první žena na africkém kontinentu. Během její vlády se výrazně snížil státní dluh Libérie (Sirleafová úspěšně vyjednává mazání dluhů, které vytvořili liberijští diktátoři a tudíž za ně nejsou Liberijci odpovědní), ekonomika Libérie roste v řádech několika procent ročně a bylo realizováno množství rozvojových projektů, které obnovují základní infrastruktury. Sirleafová je také mimořádně schopná vyjednávat rozvojovou pomoc. Dále prosadila zákon o svobodě informací, který Libérie přijala jako první stát v Africe a zavedla povinnou školní docházku. Jsou jí dokonce přisuzovány zásluhy za zachování míru v Libérii, ve které se ještě dlouho po skončení 24 let dlouhé války pohybovalo mnoho ozbrojených skupin. V roce 2010 byla časopisem "Newsweek" zařazena mezi deset nejlepších světových vládců. Časopis "Time" ji v témže roce zařadil mezi 10 nejvýznamnějších žen světa. V roce 2011 Libérie přijala přes 100 tisíc uprchlíků z Pobřeží slonoviny, ve kterém tou dobou probíhala občanská válka. Za největší kontroverzi ve funkci prezidentky se považuje její opakovaná obhajoba zákona proti sodomii, o němž není jasné, jestli diskriminuje homosexuály. Prohlásila o něm, že je součástí liberijské kultury.