Manuilski opiskeli Pietarin yliopistossa. Hän liittyi Venäjän sosiaalidemokraattiseen työväenpuolueeseen vuonna 1903 ja osallistui vuoden 1906 Kronstadtin ja Viaporin kapinoiden järjestämiseen. Vuosina 1907–1917 hän asui pääosin maanpaossa Ranskassa ja suoritti tutkinnon Sorbonnen yliopistossa. Manuilski kuului Venäjän sosiaalidemokraattien sisäisissä kiistoissa eri vaiheissa otzovisteihin, "Vpered"-ryhmään ja sitten Mežraiontsy-ryhmään, jonka mukana hän siirtyi bolševikkeihin vuonna 1917. Lokakuun vallankumouksen jälkeen Manuilski toimi elintarvikeasioiden kansankomissariaatissa ja vuodesta 1918 eri tehtävissä Neuvosto-Ukrainan hallinnossa. Hänet valittiin joulukuussa 1921 Ukrainan kommunistisen puolueen ensimmäiseksi sihteeriksi, ja hän kuului sen politbyroohon vuosina 1920–1923 ja 1929–1952. Lisäksi hän kuului Neuvostoliiton kommunistisen puolueen (NKP) keskuskomiteaan vuosina 1923–1952.