Tham gia vào Chiến dịch quần đảo Mariana và Palau, "Houston" lên đường vào ngày 5 tháng 6 năm 1944 hộ tống cho các đơn vị tàu sân bay khi chúng tung ra các đợt không kích xuống quần đảo Mariana trong các ngày 12–13 tháng 6 và xuống quần đảo Bonin trong các ngày 15–16 tháng 6. Khi lực lượng của Đô đốc Richmond K. Turner đổ bộ lên Saipan vào ngày 15 tháng 6, Hạm đội Liên hợp Nhật Bản chuẩn bị tiếp cận hòn đảo này cho một "trận hải chiến quyết định". Hai hạm đội khổng lồ đụng độ nhau vào ngày 19 tháng 6, đưa đến cuộc đối đầu lớn nhất giữa hai lực lượng tàu sân bay của cuộc chiến tranh. Bốn đợt không kích quy mô lớn đã được phía Nhật Bản tung ra nhắm vào hạm đội Mỹ; nhưng chúng bị máy bay tiêm kích tuần tra chiến đấu, có sự trợ giúp của hỏa lực phòng không từ các tàu hộ tống, trong đó có "Houston", ngăn chặn.