In de 16e eeuw viel het gebied ten prooi aan de strijd tussen de Perzische Safawidische dynastie en het Ottomaanse Rijk. Na de Slag van de Toortsen in 1583 vestigde de laatste zijn macht over de stad, hetgeen werd vastgelegd in het Verdrag van Ferhad Pasja of Verdrag van Constantinopel (1590). De Perzen wisten echter in 1606 onder Abbas I hun macht over de stad te herwinnen, maar kwamen nu in aanvaring met de Russen, die onder Peter de Grote de stad tijdens de Russisch-Perzische Oorlog (1722-1723) bezetten en haar tot 1735 bezet hielden. Derbent werd in die tijd geleid door een lokale naib en de moslimgeestelijkheid. Het gevolg van Peters leger (zoals bijvoorbeeld Cantemir) leverde in die tijd de eerste Russische beschrijvingen van de stad en haar monumenten. Onder Russische bezetting werd op bevel van Peter begonnen met het herstel en de bescherming van gebouwen, werden ontwerpen voor een haven gemaakt en voedselzaken, ziekenhuizen en Russische factorijen geopend. Peter verleende de stad tevens vrije handel met Rusland en bevorderde de wijnbouw, wijnbereiding en de zijdeteelt. Met het Verdrag van Ganja werd de stad echter geretourneerd aan Perzië.