La défaite des Iraniens contre les Ottomans à Chaldoran en 1524 puis l’occupation de la capitale safavide, Tabriz, marquent un tournant dans l’histoire de la dynastie : le Shah ne peut plus être considéré comme une figure semi-divine, et son influence décroît sur un certain nombre des chefs Qizilbash. Les guerres ottomano-persanes continuent dans le Caucase et en Irak jusqu’en 1639, année où est signé le traité de Qasr-i-Chirin. Les frontières entre les deux puissances s'établissent sur une ligne qui changera peu jusqu’au début du .