Prima della stagione 2016, Peyton Manning annunciò il proprio ritiro mentre Brock Osweiler passò come free agent agli Houston Texans. Siemian fu così nominato quarterback titolare per l'inizio della stagione regolare, superando la concorrenza del veterano Mark Sanchez e del rookie scelto nel primo giro del Draft 2016 Paxton Lynch. Nella prima gara come titolare in carriera, Siemian passò 178 yard, un touchdown e subì due intercetti nella vittoria sui Panthers per 21-20. Nel terzo turno vinto contro i Cincinnati Bengals passò 312 yard e 4 touchdown senza subire intercetti, venendo premiato come giocatore offensivo della AFC della settimana e come quarterback della settimana. La sua annata si chiuse con 3.401 yard passate, 18 touchdown e 10 intercetti in 14 presenze, ma i Broncos, malgrado avere terminato con più vittorie che sconfitte (9-7) non riuscirono a qualificarsi per i playoff.