הוא המשיך להיות מן האורחים השכיחים ביותר בתוכניות האירוח של בקרי ימי ראשון, וניהל יחסים טובים יותר עם מנהיג המיעוט הרפובליקני בסנאט מיץ' מקונול. בהדרגה חזר להיות סנאטור בולט לאחר ההתאוששות מההפסד לאובמה ב-2008, אם כי תדמיתו ופועלו כרפובליקני-עצמאי פחתו. הוא היה לאחד המבקרים הקולניים ביותר של ממשל אובמה על טיפולו באחראים למתקפת הטרור בקונסוליה האמריקנית בבנגאזי ב-11 בספטמבר 2012, ובריאיון שנערך חמישה ימים אחר כך הצהיר שהוא סבור שמדובר במתקפה מתוכננת מראש והוא איננו חושב שמדובר באקט ספונטני שבוצע כתוצאה מהסרט "תמימות המוסלמים", כביקורת על דברי שגרירת ארצות הברית באומות המאוחדות סוזן רייס. מקיין ציין כי "רוב האנשים לא מביאים עימם רקטות נגד טנקים ונשק כבד להפגנות. זה היה מעשה של טרור". מקיין ועמיתו לינדזי גרהאם הודיעו כי יעשו כל שביכולתם לטרפד את מינויה הצפוי של רייס למזכירת המדינה של ארצות הברית במקומה של הילרי קלינטון במסגרת שינוי הרכב הקבינט של ארצות הברית בממשל ברק אובמה בעקבות הבחירות. מאמציהם של מקיין ושאר הסנאטורים הרפובליקנים לטרפד את מינויה של רייס נשאו פרי ובאמצע דצמבר 2012 הודיעה האחרונה כי היא מוותרת על מועמדותה לתפקיד, ואובמה החליט למנות לתפקיד את ג'ון קרי, חברו משכבר הימים של מקיין.