Dos "Gruppen" de la "Kampfgeschwader 100" (KG 100) es van equipar amb Do 217 el 1943, amb el II/KG 100 rebia el Do 217E-5, equipat per portar la bomba guiada Hs 293 i III/KG 100 el Do 217K-2, equipat amb la bomba guiada Fritz-X. El II/KG 100 va debutar en combat contra els vaixells de la Royal Navy al Golf de Biscaia el 25 d'agost de 1943, quan va danyar el HMS "Landguard", mentre que el 27 d'agost, un segon atac de 18 Do 217 va enfonsar el HMS "Egret" i va danyar el destructor HCMS "Athabaskan". Aquest atac va provocar la retirada temporal de les naus de la Royal Navy del Golf de Biscaia fins que els avions equipats amb arma guiada van ser transferits al Mediterrani després dels desembarcaments aliats a Salern.