Durante el Horizonte Temprano la región estuvo asimilada por la Cultura Pucará; en el Horizonte Medio, por la Cultura Tiahuanaco. Después dominaron los reinos aymaras. Con los años, toda la región quedó bajo el dominio del Imperio incaico. Alrededor de 1540, más o menos, llegaron los primeros españoles en busca de tierras para establecerse. Uno de los trece de la isla del Gallo, Juan de la Torre, capitaneó la dominación entre las montañas de Huaynaputina y Tixan. Con la fundación de la ciudad de Moquegua (1541) y se ubicó a sus primeras familias españolas, también se creó, al mismo tiempo, la Caleta de Ilo (hoy puerto de Ilo) allí en 1713, que sufrió el arribo de muchas embarcaciones piratas incluyendo a Francis Drake; se establecieron varios molinos para elaborar el trigo de la región. Moquegua se distinguió en la lucha por la independencia y por este motivo se le dio el título de ciudad (9 de enero de 1823). Un prócer moqueguano, el mariscal Domingo Nieto, peleó con valentía en las batallas de Junín y Ayacucho.