Die Pest raffte Ende des 16. Jahrhunderts 7.000 der 10.000 Einwohner dahin, nach erneuter Epidemie 1607 blieben nur noch 1.400 Spalatiner zurück. Weitere Kriege (Sechster Osmanisch-Venezianischer Krieg (um Kreta), 1645–1669, und Siebter Osmanisch-Venezianischer Krieg (Großer Türkenkrieg), 1684–1699) beeinträchtigten Spalatos Entwicklung und trugen zum Niedergang Venedigs und seiner Besitzungen bei. Immerhin gelang es General Leonardo Foscolo 1645, den Osmanen die Festung Klis wieder zu entreißen, die fortan osmanischen Einfällen ins Landgebiet der Stadt vorbeugen konnte. Doch 1657 drang noch einmal Hersekli Ahmed Paşa ins Landgebiet bis vor die Mauern der Stadt. Daraufhin errichtete der Festungsbaumeister Alessandra Maglio mächtige Bastionen und Wälle um die Stadt, wie sie Giuseppe Santini 1666 kartographisch erfasste.