Ptolemaiosten hallitsijasuvun sisäiset riidat heikensivät Egyptiä siinä määrin että maa joutui pian Rooman suojeluksen alaiseksi vaikka olikin virallisesti itsenäinen. Rooma oli tuolloin jo vallannut miltei koko kreikkalaisen maailman. Kun Ptolemaos XI:ä seurasi Ptolemaios XII Neos Dionysos jonka aikana Rooman valta kasvoi entisestään. Vuonna 59 eaa. Ptolemaios XII solmi ystävyyssopimuksen Rooman kanssa. Mutta vuonna 58 eaa. Ptolemaios XII syrjäytettiin sen jälkeen kun roomalaiset valtasivat Kyproksen jossa Ptolemaioksen veli oli hallitsijana. Tämän jälkeen hän joutui pakenemaan Roomaan ja hänen tyttärensä Berenike IV:stä tuli Egyptin hallitsija. Roomalaisten avustuksella Ptolemaios XII pääsi palaamaan Egyptiin vuonna 55 eaa. Ennen kuolemaansa vuonna 51 eaa. Ptolemaios XII nimitti tyttärensä Kleopatra VII:n ja poikansa Ptolemaios XIII:n seuraajikseen. Kleopatran aikana Egypti joutui lopullisesti Rooman valtapiiriin. Julius Caesarin kansalaissodan yhteydessä käytyjen taisteluiden aikana Ptolemaios XIII menetti henkensä ja Ptolemaios XIV seurasi häntä Kleopatra VII:n kanssahallitsijana. Kleopatra sai Rooman silloisen vallanpitäjän Julius Caesarin kanssa Ptolemaios XV:n josta tuli Kleopatran kanssahallitsija Ptolemaios XIV:n kuoltua vuonna 44 eaa. Julius Caesarin salamurhanjälkeen Kleopatra liittoutui Marcus Antoniuksen kanssa, mutta Octavianus kukisti heidät Aktionin taistelussa. Tappionsa jälkeen Kleopatra teki mieluimmin itsemurhan kun antautuisi vihollisilleen. Octavianus liitti Egyptin Roomaan Aegyptuksen provinssina.