Busquets membuat debut senior antarabangsa untuk Sepanyol pada bulan April 2009, dan sejak itu telah membuat lebih dari 120 penampilan untuk pasukan kebangsaan. Dia membantu negara memenangi kejohanan Piala Dunia 2010 dan Euro 2012, dan juga tampil di dua Piala Dunia lain dan benerapa Kejohanan Eropah.