L'inizio della stagione fu segnato dai gravi infortuni delle prime due scelte dei Bills nel Draft 2016, Shaq Lawson e Reggie Ragland, il secondo dei quali saltò l'intera annata. Col quarterback Taylor che ebbe una stagione più travagliata della precedente, il 27 dicembre, prima dell'ultimo turno, Rex Ryan fu licenziato dopo un bilancio di 15-16 in due stagioni. L'annata si chiuse con un bilancio di 7-9 al terzo posto nella division.