Néanmoins, après le massacre de Wassy le , les protestants prennent les armes, avec, à leur tête, le prince de Condé. De nombreuses villes tombent temporairement entre leurs mains. Ils sont battus à Dreux par le duc de Guise le . Tandis que Louis de Condé est fait prisonnier, le chef de l'armée catholique, Montmorency, est capturé par les protestants. Le , François de Guise met le siège devant Orléans, et y meurt le de trois coups de pistolet dans le dos. Le , avec le traité d'Amboise, une première paix fragile est établie. Le de la même année, est déclaré majeur mais la reine mère continue d'exercer le pouvoir en son nom.