1960 slopade den amerikanska Eisenhoweradministrationen frikostiga sockerimporter från Kuba, följt av en ekonomisk blockad som svar på uteblivna ersättningar för exproprieringarna. Det USA-stödda försöket att invadera Kuba vid Grisbukten bröt det redan ansträngda förhållandet mellan länderna och ledde till förhandlingar om handels- och försvarsutbyte mellan Kuba och Sovjetunionen. Avtal mellan försvarsminister Raúl Castro och Nikita Chrusjtjov om placering av sovjetiska kärnvapen på ön utlöste Kubakrisen. Utbildning och sjukvård nationaliserades 1961 och planekonomi infördes; den främsta konsekvensen av den radikala politiken blev att Kuba till isolerades från så gott som hela Latinamerika, en ställning som delvis brutits på senare år. 1940 års demokratiska konstitution förblev ur spel till 1976, då en socialistisk grundlag infördes. Den nyvalda nationalförsamlingen, som helt dominerades av kommunistpartiet, valde Castro till stats- och regeringschef med titeln president. Direkta val till parlamentet och en sekulär (snarare än en ateistisk) grundlag fastställdes 1992.