Im Juli 2016 überschritt die Summe des von Mattek-Sands im Profitennis gewonnenen Turnierpreisgeldes die Marke von 5 Mio. US-Dollar. Bei den Olympischen Spielen 2016 in Rio de Janeiro gewann sie mit Jack Sock die Goldmedaille im Mixed. Im Finale besiegten sie die Paarung Venus Williams und Rajeev Ram mit 6:73, 6:1 und [10:7]. Ihren dritten Grand-Slam-Titel feierte sie im September bei den US Open an der Seite von Lucie Šafářová mit einem Dreisatzsieg (2:6, 7:65, 6:4) gegen Caroline Garcia und Kristina Mladenovic.