1642 befehligte Piccolomini unter Leopold Wilhelm in Mähren und Schlesien gegen Torstensson. Nach mehreren habsburgischen Niederlagen, besonders nach der Niederlage am 2. November 1642 in der Zweiten Schlacht bei Breitenfeld, in der große Verluste an Soldaten zu beklagen waren und auch die Kriegskasse verlorenging, legte zunächst Leopold Wilhem den Oberbefehl nieder. Piccolomini übernahm als dessen Stellvertreter zunächst interimsweise das angeschlagene Heer, entsetzte Anfang 1643 noch das von den Schweden belagerte Freiberg in Sachsen und legte dann ebenfalls das Kommando nieder, um in spanische Dienste zu treten. Ab 1644 kämpfte er auf deren Seite in den Südlichen Niederlanden. Sein Erfolg dort hielt sich aufgrund unzureichender Vollmachten und Ressourcen in Grenzen, nach einigen Misserfolgen verlief erst der Feldzug von 1647 günstiger für das spanische Heer. Als man ihn im gleichen Jahr nach Spanien abberufen wollte, bat Piccolomini Ende 1647 um seinen Abschied.