Paralelamente, bajo la tutela de su abuelo Paulo III y del secretario Marcello Cervini y asistido entre otros por Niccolò Ardinghelli, Girolamo Dandini y Bernardino Maffei, comenzó su carrera en asuntos de estado: en 1538 desempeñaba una misión diplomática encaminada a conseguir una alianza entre Venecia, el Sacro Imperio Romano Germánico y la Santa Sede contra los turcos que amenazaban el Mediterráneo, y acompañaba al Papa en su viaje a Niza para conseguir la paz entre Carlos V y Francisco I de Francia, enfrentados en la guerra italiana de 1536-1538; al año siguiente viajaba a Toledo (España) para expresar sus condolencias por la muerte de la emperatriz Isabel y proponer infructuosamente el matrimonio del viudo Carlos V con la princesa Margarita de Francia, en un intento de rebajar la tensión franco-imperial, y en los años siguientes oficiaba como legado ante el rey de Francia en París y ante el emperador en Flandes en el contexto de la guerra del 42, organizaba el viaje de Gasparo Contarini y Tommaso Campeggi a la Dieta de Ratisbona y la apertura del Concilio de Trento, intervenía en el mismo, intentaba un acercamiento entre el papa y el emperador para aliarse juntos contra los luteranos, y supervisaba la formación del ejército pontificio que bajo el mando de su hermano Octavio debería intervenir en la guerra de Esmalcalda, y cuya participación en el conflicto resultó un fracaso. Fue por estas fechas que se le concedió la administración de Viseu (Portugal), que mantuvo entre 1547-52.