Les travaux de terrassements débutent, et l’hôtel est achevé en moins de deux ans, au début de l’année 1897. Il est administré par une société d’exploitation qui le nomme "Excelsior Hôtel Regina". Fidèle à sa promesse, la souveraine et sa suite viennent y séjourner du au , puis du au et une troisième et dernière fois du au . Durant la Première Guerre mondiale, il est réquisitionné et l’autorité militaire le transforme en un hôpital militaire. Le , il est racheté par une société immobilière qui l’appelle "Hôtel Regina". Le krach boursier de 1929 et la balnéarité naissante portent, après quelques années, un coup fatal aux hôtels collinaires, en particulier ceux de Cimiez. En 1934, il est déclaré en faillite puis vendu aux enchères ainsi que son mobilier l’année suivante. Le , une nouvelle société immobilière (dirigée par Victor Saglia) voit le jour sous le nom de copropriété « Le Regina », et les quatre cents chambres sont transformées en quatre-vingt-dix-huit appartements. De 1938 à 1943, le peintre Henri Matisse vécut au Régina, dans un vaste appartement - atelier. Pendant la Seconde Guerre mondiale, sous l'Occupation, ce sera le siège niçois de la Gestapo, où passera par exemple la peintre Charlotte Salomon.