אקפולקו הייתה קיימת כבר זמן רב לפני שהספרדים הגיעו אליה. יש שתי גרסאות לסיפור גילוי העיר בידי הספרדים. לפי הראשונה, ב-1523, כשנתיים לאחר כיבוש מקסיקו, הרנאן קורטס שלח משלחת למערב מקסיקו כדי שיחפשו זהב, אשר מצאה את היישוב הילידי. לפי הגרסה השנייה, העיר התגלתה על ידי ספינה קטנה בשם אל טפצ'ה סנטיאגו ב-1526. בתחילת שנות ה-30 של המאה ה-16 קורטס ייסד יישוב ספרדי באקפולקו במטרה להפוך אותו לעיר נמל מרכזית באזור. אקפולקו קושרה בדרך למקסיקו סיטי ב-1531, ורציף הנמל נבנה ב-1533.