Intiaanien suhteen Grant ajoi presidenttikausillaan rauhanpolitiikkaa. Grant pyrki amerikkalaistamaan intiaanit auttamalla heitä talojen rakentamisessa reservaatteihin ja kannustamalla heitä maanviljelyyn. Lisäksi Grant perusti intiaanien asemaa ajaneen Board of Indian Commissionersin. Se onnistui muun muassa saamaan Yhdysvaltoihin uuden lain, joka lopetti intiaaniasiamiesten poliittisen nimittämisen. Grantin hyvistä aikeista huolimatta intiaanien asema huononi hänen presidenttikautensa aikana edelleen: valkoiset uudisasukkaat, joilla oli takanaan liittovaltion tuki, ajoivat intiaanit yhä ahtaammalle, eivätkä intiaanit pystyneet maanviljelyyn heille määrätyillä huonoilla mailla. Tämän vuoksi intiaanit ja liittovaltion asevoimat ajautuivat usein aseellisiin konflikteihin, kuten kuuluisaan Little Bighornin taisteluun Montanassa.