O apogeu da Reforma católica, no entanto, se deu com os papas reformistas. O primeiro deles foi Adriano VI (1522-1523), que procurou moralizar os costumes da Cúria Romana e combater os desperdícios. Convocou a Dieta de Nuremberga na qual o seu legado reconheceu as culpas da Igreja e procurou estabelecer a união de França e Espanha. Sucedeu-lhe o Papa Clemente VII com um governo de onze anos (1523-1534). Inábil politicamente, aliou-se ao rei francês Francisco I que foi derrotado por Carlos V na disputa pelo cargo de Imperador Romano e por isto teve de suportar o Saque de Roma pelos Lansquenetes.