Le Casa a effectué de nombreuses missions à caractère humanitaire au fil des années : soutien aux populations des États-Unis (Ouragan Katrina), du Guatemala (Ouragan Stan), d'Haïti (effondrement d'une école, ouragans de 2008 et tremblement de terre de 2010), des Tonga (tsunami de 2009). En 2013, le Casa est mis en œuvre dans le cadre de l'opération Serval afin de procéder à des évacuations sanitaires. L'opération Barkhane, qui lui succède, voit la présence du Casa se renforcer dans la bande sahélienne. En mars 2015, deux appareils CASA effectuent un pont aérien vers le Vanuatu à la suite du passage du cyclone Pam. En juillet 2015, le C-160 Transall de La Réunion est remplacé par deux CN-235 300. En août 2015, un des avions participe à la recherche de débris présumés du vol 370 Malaysia Airlines. À la suite du passage du cyclone Winston sur les îles Fidji début 2016, 2 Casa venus de Nouméa et Tahiti sont déployés sur place pour distribuer l'aide humanitaire vers les îles éloignées. À partir d'août 2016, l'ensemble des CASA CN-235 de métropole est stationnée sur la base aérienne 105 Évreux-Fauville.