Nachdem sie in New York am Actors Studio bei Lee Strasberg Schauspiel studiert hatte, bestand sie auf anspruchsvolleren Rollen. Für ihre Charakterdarstellung einer mäßig talentierten Nachtclubsängerin in Joshua Logans "Bus Stop" (1956), der Adaption eines Bühnenstücks, bekam sie gute Kritiken. Für ihre Rolle in "Der Prinz und die Tänzerin" (1957) wurde sie mit einem David di Donatello und einem Étoile de Cristal ausgezeichnet. Die Komödie wurde von ihrer Filmproduktionsfirma realisiert, Laurence Olivier spielte die zweite Hauptrolle und führte auch Regie. Ihren größten Erfolg hatte sie in ihrer typischen Rolle als naive, laszive Blondine. Für Wilders "Manche mögen’s heiß" (1959) mit Jack Lemmon und Tony Curtis wurde sie mit einem Golden Globe als beste Hauptdarstellerin in Komödie oder Musical geehrt und wurde Zweite bei den Laurel Awards. Der Film gilt heute als die beste amerikanische Komödie aller Zeiten. George Cukors Komödie "Machen wir’s in Liebe" (1960) mit Yves Montand wurde trotz witzigen Plots und guter Kritiken kein kommerzieller Erfolg. Mit "Misfits – Nicht gesellschaftsfähig" (1961), nach dem Drehbuch ihres Ehemannes Arthur Miller, schaffte sie den ersehnten Wechsel ins Charakterfach. An der Seite von Clark Gable spielte sie eine Außenseiterin, die von ihren Mitmenschen enttäuscht wird. Regie in dem Westerndrama führte John Huston, der zu den stilbildenden Filmemachern des amerikanischen Kinos zählt. Ihre Leistung wurde von der Kritik gelobt; finanziell war der Film aufgrund der depressiven Grundstimmung jedoch ein Misserfolg. "Something’s Got to Give" (1962) blieb aufgrund Monroes Tod unvollendet.