1856 heiratete Barrios López’ Schwester Inocencia und wurde auf diese Weise ein Mitglied der gesellschaftlichen Elite des Landes und der Schwager von Francisco Solano López, der seinem Vater 1862 als Präsident nachfolgte. Daher überrascht es auch nicht, dass Barrios nach der Kriegserklärung López’ an Brasilien zum Oberkommandierenden der beiden Heeresverbände ernannt wurde, die ab Mitte Dezember 1864 von Alta Paraguay aus auf getrennten Wegen in das Gebiet des brasilianischen Bundesstaats Mato Grosso einfielen. Der Mato-Grosso-Feldzug der paraguayischen Streitkräfte war in strategischer Hinsicht kaum von Nutzen für das Land, er brachte allerdings bedeutende Mengen an Waffen und Munition sowie zehntausende Stück Vieh und sonstige Beute ein. Auch Barrios nahm die Gelegenheit wahr, sich persönlich zu bereichern und ließ große Mengen an geraubten Gütern für sich und seinen Schwager per Schiff nach Paraguay transportieren.