在亞歷塞斯都主教的教導和影響下，德米特里自認為東正教的保護者，有使命聯合混戰中的羅斯諸公國對抗金帳汗國。他挑戰金帳汗的權威，並在1380年於庫利科沃会战中大破馬麥汗的軍隊。儘管這場戰爭的勝果於數年後便因為脫脫迷失的遠征而抵消，但他成功洗刷了莫斯科公國一直以來向蒙古族獻媚的形象。1389年，德米特里在沒有金帳汗的允許下把大公之位傳給兒子瓦西里一世。瓦西里一世繼續了他父親的政策，而在被帖木尔攻擊後，他停止了向大汗納稅。1425年瓦西里一世去世後，其子瓦西里二世即位，隨即爆發莫斯科大公國內戰。1472年，因莫斯科大公國抗稅，大汗阿合馬率兵征討，結果失敗，失去對大公國的控制。1476年莫斯科大公伊凡三世拒绝向金帐汗国交纳年贡。1480年，金帐汗国大汗阿赫马德率军试图强渡乌格拉河未果，在乌格拉河畔和大公國對峙，史稱“乌格拉对峙”，而後於該年10月至11月之间，蒙古军队未采取坚决行动并撤退。这次對峙正式结束了鞑靼人的宗主地位，莫斯科大公國從金帳汗國獨立。伊凡三世在1485年滅特維爾大公國，將其他羅斯國家都納為附庸，接下來與立陶宛和喀山兩大國作戰互有勝負，1503年從立陶宛大公國處取得了立陶宛近三分之一的領土。1505年伊凡三世去世，他將大公位交給兒子瓦西里三世，瓦西里三世的統治並不太成功，對外作戰戰敗，國內矛盾加劇，他英年早逝，將大公位傳給幼子伊凡四世，由波雅爾們替大公母子輔政，伊凡四世在被攝政七年後親政，並在1547年加冕為全俄羅斯沙皇，建立俄羅斯沙皇國，莫斯科大公頭銜成為了沙皇頭銜的一部分。