En 1996, O'Neal quitte la Floride pour les Lakers de Los Angeles, où il joue aux côtés de Nick Van Exel, Eddie Jones, Cedric Ceballos ou encore la recrue Kobe Bryant. L'équipe est alors entraînée par Del Harris. Pour les débuts d'O'Neal avec les Lakers, l'équipe stagne. Alignant de bons résultats en saison régulière, ils ne parviennent pas à confirmer en séries éliminatoires, se faisant éliminer successivement par le Jazz de l'Utah (2 fois) et les Spurs de San Antonio. L'arrivée de Phil Jackson, l'ancien entraîneur des Bulls, au poste d'entraîneur est bénéfique pour O'Neal. Phil Jackson apporte son attaque en triangle et l'effet est immédiat : 67 victoires pour seulement 15 défaites. Lors de cette saison 1999-2000, O'Neal marque en moyenne 29,7 points par match, la meilleure moyenne de toute sa carrière, et devient le meilleur marqueur de la saison, devançant Allen Iverson. Il bat son record de points en marquant 61 points le jour de son anniversaire contre les Clippers de Los Angeles (durant cette rencontre, il prend aussi 20 rebonds, aucun pivot depuis Wilt Chamberlain n'avait réussi à marquer au moins 60 points et prendre au moins 20 rebonds). Il est élu co-MVP du All-Star Game avec Tim Duncan et MVP de la saison régulière en étant seulement à 1 voix de devenir le MVP de l'histoire à être élu à l'unanimité (un journaliste vote pour Allen Iverson).