Au cours des années 1848-1849, Mazzini a la possibilité, pour la première fois, d'occuper le premier rôle dans les évènements italiens. Le , il se rend en Italie où il est acclamé à Milan qui s'est insurgée contre les Autrichiens. Là, il s'entretient avec les chefs républicains avec qui il s'oppose, notamment Carlo Cattaneo, privilégiant l'indépendance italienne à la démocratie et à la république. Il quitte la ville après la défaite italienne de Custoza, celle-là même qui contraint Charles-Albert de Sardaigne accepter l'armistice signé par Salasco. Il se joint à un groupe de volontaires garibaldiens avant de rejoindre la Suisse puis la France.