遊戲內容的時間設定在《潛龍諜影V 原爆點》九年之後，即1984年。玩家将在阿富汗和安哥拉-扎伊尔边境进行冒险，以向九年前摧毁无国界军队MSF的神秘人物"Skull Face"复仇。游戏被设计成开放世界的形式，玩家可以自由探索阿富汗战争期间的阿富汗荒漠，以及安哥拉内战期间的非洲中部丛林，同时搜集资源建造和经营自己的母基地。游戏也包含了线上模式——「前进基地」(Forward Operating Base)，玩家可以潜入其他玩家的基地窃取资源和武器。