Am 22. Juli 1942 begannen mit der sogenannten Großen Aktion die Massendeportationen aus dem Warschauer Ghetto. Während der nächsten 52 Tage (bis zum 12. September) wurden rund 300.000 Menschen mit Zügen ins Vernichtungslager Treblinka transportiert. Die Deportationen wurden von fünfzig deutschen SS-Soldaten, 200 Soldaten der lettischen "Schutzmannschaften", 200 ukrainischen Polizisten und 2.500 Mitgliedern der jüdischen Ghetto-Polizei durchgeführt. Die Angestellten des Judenrats blieben als Belohnung für ihre Kooperation zusammen mit ihren Familien und Verwandten zunächst von den Deportationen verschont. Zusätzlich wurden im August 1942 Ghetto-Polizisten unter Androhung der eigenen Deportation gezwungen, fünf Ghetto-Insassen persönlich am Umschlagplatz „abzuliefern“. Am 18. Januar 1943 widersetzten sich Gefangene, darunter Mitglieder der "Jüdischen Kampforganisation" (ŻOB) unter Führung von Mordechaj Anielewicz, zum Teil mit Waffengewalt weiteren Deportationsversuchen der Deutschen. Endgültig zerstört wurde das Warschauer Ghetto vier Monate nach der Niederschlagung dieses Aufstands im Warschauer Ghetto. Einige der Überlebenden, die noch in Lagern in oder nahe der Stadt festgehalten wurden, wurden ein Jahr später während des größeren Warschauer Aufstands, der von der polnischen Widerstandsbewegung "Armia Krajowa" angeführt wurde, von den Deutschen getötet.