これらの爆撃機が東南アジアで用いられたのは1965年6月18日のことである。グアムのアンダーセン空軍基地から飛来した27機がベトコンの拠点に対し1,000ポンドおよび750ポンド爆弾による攻撃を行った。このミッションにおいて2機のB-52Fが空中衝突で失われ、もう一機は空中給油に失敗している。ミッションは一般的にセルと呼ばれる3機編隊で飛行し、地上部隊の火力支援要請に従うなども行った。爆弾は高度30,000フィートから投下され、地上からはB-52を見ることも聞くこともできなかったので気づけば大打撃を受けているということもあった。B-52は1968年のケサンの戦いや1972年のアンロクの戦いおよびでは篭城する敵をほぼ一掃するのに役立ち戦果をあげている。