Unos 200 aparatos servían en las filas de la Regia Aeronautica cuando se produjo la entrada de Italia en la II Guerra Mundial. De estos, 147 equipaban unidades en Italia el Archipiélago del Dodecaneso o y el Norte de África, 59 equipaban unidades del África oriental (solo 42 operativos) y el resto eran utilizados como unidades de transporte. Los primeros S.M.81 en entrar en acción fueron los estacionados en África Oriental Italiana tomando parte en el bombardeo de Adén . Su misión era la interceptación del tráfico marítimo enemigo y determinadas operaciones de apoyo a tierra (Conquista italiana de la Somalilandia británica). En septiembre de 1940 fueron particularmente activos en el bombardeo de Jartum y Port Sudan . Las bajas producidas en estas misiones y la imposibilidad de recibir refuerzos redujo la efectividad de los escuadrones allí situados. Así, el 10 de enero de 1941 solo había 26 SM.81 en servicio, cifra que se reduciría a 6 aparatos el 1 de febrero.