W Formule 1 zadebiutował w sezonie 1994 w zespole Sauber. Po śmierci Ayrtona Senny otrzymał ofertę zastąpienia go w zespole Williams, ale nie skorzystał z niej. W Sauberze ścigał się do roku 1996. Przed sezonem 1997 przeszedł do Williamsa, zastępując ówczesnego mistrza świata, Damona Hilla. Oczekiwania wobec Frentzena były spore, ale Niemiec był w konflikcie z Patrickiem Headem i w pierwszym sezonie startów w Williamsie zdołał wygrać tylko jeden wyścig. Mimo to wskutek dyskwalifikacji Michaela Schumachera za incydent w Grand Prix Europy w klasyfikacji końcowej sezonu wśród kierowców Frentzen zajął drugie miejsce. W sezonie 1998 nastąpił regres formy zespołu i Frentzen przed sezonem 1999 przeszedł do zespołu Jordan. W sezonie 1999 wygrał dwa wyścigi i miał realne szanse na zdobycie tytułu mistrza świata, a sezon ostatecznie zakończył na trzeciej pozycji w klasyfikacji kierowców i został uznany za objawienie sezonu. W sezonie 2000 wskutek dużej awaryjności samochodu zdobył tylko 11 punktów. W połowie sezonu 2001 stracił pracę w zespole Jordan, po czym przeniósł się do zespołu Prost. Rok później startował w zespole Arrows, a podczas Grand Prix Stanów Zjednoczonych wrócił do zespołu Sauber. W Sauberze ścigał się także w sezonie 2003, zdobywając podium w swoim przedostatnim wyścigu.