В начале войны бригадный генерал Уайз командовал вооружёнными силами юга во время сражения при Роанок-Айленд. Перед лицом превосходящего по силам противника он принял решение эвакуировать остров, чем вызвал ильное недовольство в правительстве. Затем его бригада была придана дивизии Теофилиуса Холмса и участвовала в сражении при Севен-Пайнс. До 1863 года он занимал различные командные должности в Северной Каролине и Вирджинии.