Santana mendukung pemberontakan Dominika melawan kekuasaan Haiti dan berperan sebagai jenderal selama Perang Kemerdekaan Dominika (1844-1856). Namun, ia adalah seorang royalis yang mendukung Monarki Spanyol. Tidak seperti lawan-lawan politiknya yang ingin mendirikan sebuah negara merdeka, Santana hendak menyatukan kembali Hispaniola dengan Imperium Spanyol. Maka ia menjadi sosok yang berperan dalam membentuk Capitanía General de Santo Domingo yang tunduk kepada Spanyol dan ia kemudian berkuasa sebagai gubernur jenderal. Ia mengasingkan dan memenjarakan sejumlah tokoh separatis dan nasionalis yang sebelumnya pernah menjadi rekannya pada masa perang kemerdekaan. Namun, akibat tekanan dari kelompok oposisi yang tengah merencanakan kudeta, ia terpaksa mengundurkan diri dari jabatannya. Ia wafat pada saat meletusnya Perang Restorasi Dominika yang kembali mengantarkan Dominika pada kemerdekaannya.