Уже с 1537 года Елизавета — при поддержке брата — на своих землях начала активно поддерживать введение протестантского вероучения, в то время как её зять Георг Бородатый на прочей саксонской территории оставался на позициях католицизма. Вскоре по рекомендации своего брата Филиппа Елизавета Гессенская была принята в Шмалькальденский союз — оборонительное объединение протестантских князей и сословий Германии, став тем самым единственной женщиной этого союза. В последовавшей Шмальканденской войне ей удавалось снабжать протестантов важной для ведения вооружённой борьбы информацией, что, однако, после поражения союза принесло ей обвинение в государственной измене. Вынужденная покинуть Рохлиц, Елизавета нашла пристанище в гессенской части Шмалькальдена, и с 1547 года жила в так называемом «Гессенском дворе». Пока её брат находился в имперском плену в Нидерландах, она вновь часто бывала в Касселе, взяв на себя воспитание детей Филиппа I.