Uzun Hasan unterhielt zudem gute Kontakte zum Kaiserreich Trapezunt. Als die Osmanen das Kaiserreich annektieren wollten, stand er auf der Seite des Kaisers. Diese Unterstützung half aber nicht, sodass die Osmanen Trapezunt am 26. Oktober 1461 einnahmen. Uzun Hasan und der osmanische Sultan Mehmet II. zogen 1473 in den Krieg. Zuerst konnten die Aq Qoyunlu die Osmanen bei einem Scharmützel nahe Malatya am 1. August besiegen. Jedoch unterlagen sie am 11. August 1473 in der großen Schlacht von Otlukbeli, in der laut Überlieferungen zehntausende Turkmenen den Tod fanden. Letztlich konnten die Osmanen den Krieg für sich entscheiden. Uzun Hasans ältester Sohn Oghurlu Mohammed Bey rebellierte während dieser Auseinandersetzung gegen den Vater. Er flüchtete zum osmanischen Sultan, wurde aber dann auf Geheiß Uzun Hasans getötet. Trotz der Niederlage der Aq Qoyunlu kam es jedoch nicht zur Abtretung von Territorien an das Osmanische Reich, wenngleich der Grundstein für die Verschiebung der Machtbalance in der Region zu Gunsten der Osmanen gelegt wurde. Der Euphrat bildete nun die Grenze zwischen den beiden Reichen. Die drohende Gefahr eines Krieges mit den Mameluken, eine Pestwelle und Rebellionen seiner Söhne und eines Bruders verhinderten zudem weitere militärische Auseinandersetzungen mit den Osmanen.