Margaret Mazzantini ist die Tochter des Schriftstellers Carlo Mazzantini und der irischen Malerin Anne Donnelly. Sie wuchs in Irland und der Toskana auf. Als Schauspielerin ist sie an Theater-, Film- und Fernsehproduktionen beteiligt. Eine größere Aufmerksamkeit hat sie jedoch durch ihre Romanveröffentlichungen erlangt. So schaffte es ihr erster Roman "Il catino di zinco" (dt.: "Die Zinkwanne") 1994 unter die Finalisten des Premio Campiello; und "Non ti muovere" (dt.: "Geh nicht fort"), das 2004 von ihrem Mann Sergio Castellitto verfilmt wurde, gewann 2002 den Premio Strega. Nach einigen Jahren veröffentlichte sie im November 2008 ihren Roman "Venuto al mondo" (dt.: "Das schönste Wort der Welt"), der sich mit der Geschichte Sarajevos seit den Olympischen Winterspielen 1984, während der Stadtbelagerung im Bosnienkrieg und der Nachkriegszeit auseinandersetzt. Der Roman wurde 2009 mit dem Premio Campiello ausgezeichnet. 2011 erschien ihr Roman "Mare al mattino" (dt.: "Das Meer am Morgen"), in dem sie das Ende des italienischen Kolonialismus in Libyen und das Ende der Gaddafi-Herrschaft anhand zweier Einzelschicksale darstellt.