Восшествие Карла на императорский престол лишило его поддержки союзников по Войне за испанское наследство, которые опасались объединения Австрии и Испании под единым скипетром. Эта война разгорелась за наследие испанских Габсбургов после того, как умер считавшийся наследником испанской короны баварец Иосиф Фердинанд из рода Виттельсбахов — сын австрийской принцессы Марии Антонии. По Утрехтскому миру (1713 год) из владений испанских Габсбургов за императором Карлом закреплялись только Испанские Нидерланды и Неаполитанское королевство (вскоре утраченное по результатам войны за польское наследство). Среди итальянских приобретений императора были герцогство Мантуя и остров Сардиния (который он в 1717 году променял на Сицилию).