Após os acontecimentos revolucionários de maio de 1937 em Barcelona, caiu o gabinete Largo Caballero e formou governo Juan Negrín, em princípio afim à sua política, sendo Prieto designado ministro de Defesa Nacional, embora, no seu foro íntimo, reconhecesse que a guerra não podia ser ganha por carecer a República do apoio das potências democráticas (durante o seu ministério, o acesso marítimo para os fornecimentos soviéticos ficou cortado pelos ataques dos submarinos italianos e a fronteira francesa estava fechada).