2006 följde övergången till Real Madrid men tiden i Spanien blev ett misslyckade med en Cassano som hade bristande disciplin och 2007 lånades ut till Sampdoria. I Sampdorna var den gamle Cassano tillbaka. Till VM 2006 togs Cassano inte ut av Marcello Lippi efter den dåliga säsongen i Madrid. Efter VM-slutspelet gjorde Cassano comeback och var med i EM-slutspelet 2008 för att återigen efter att Lippi kommit tillbaka försvinna från landslaget trots framgångar i klubblaget. Efter VM 2010 och Cesare Prandellis tillträde som förbundskapten kom Cassano återigen tillbaka i landslaget.