После формирования Доминиона Канада в 1867 году — его первый премьер-министр, вёл политику территориального расширения, в рамках которого правительству пришлось урегулировать конфликт с метисами Северо-Западной территории. Подал в отставку в 1873 году на фоне Тихоокеанского скандала, связанного с финанисрованием предвыборной кампании консерваторов частными интересантами. Вернулся к власти в 1878 году под протекционистскими лозунгами и оставался главой правительства до самой смерти в 1891 году. Реализовал планы постройки трансконтинентальной железной дороги, отстаивал прерогативы федерального центра в борьбе с провинциями. Правительство Макдональда подавило восстание метисов и индейцев в 1885 году, вело политику переселения канадских индейцев в резервации и культурной ассимиляции, но защищало культурные права франкоязычного меньшинства, а индейцам впервые предоставило избирательные права.