Den äldste sonen, tronarvingen Arthur, gifte sig under pompa och ståt med Katarina av Aragonien den 14 november 1501. Frågan om detta äktenskap fullbordades eller inte kom senare att bli en av de mest debatterade i den engelska historien, och av avgörande betydelse för den engelska reformationen. Det var denna tvistefråga som Katarinas senare äktenskap med Arthurs yngre bror Henrik kom att hänga på, och Katarina hävdade till sin död att de endast tillbringat sju nätter tillsammans och att äktenskapet aldrig fullbordades. Prinsen av Wales skickades strax efter bröllopet till Ludlow för att i Wales få träning i att regera. Här drabbades han oväntat av en sjukdom som kan ha varit svettsjukan som härjade i England under denna tid, och efter en kort tid med svåra influensaliknande symptom avled han. Enligt en källa var det kungen själv som berättade denna tragiska nyhet för Elizabeth av York, som då ska ha försökt trösta honom genom att säga att ”hans mor hade aldrig haft fler barn än endast honom, och att Gud … hade låtit honom behålla en vacker prins och två vackra prinsessor, och att Gud är där han är och vi är båda unga nog”.