Всю Луїзіану, включаючи пониззя Міссурі, купив американський президент Джефферсон у Франції в 1803 році, в результаті чого територія США зросла майже вдвічі. Дотоді вже було відомо про річку Колумбія, що протікає на східних широтах і була популярною думка про існування між Міссурі і Колумбією з'єднання або вузького волока. Мерівезер Льюїс і вирушили у свою знамениту експедицію 1804 року яка налічувала 33 особи і розміщувалася на трьох човнах. Хоча вони стали першими європейцями, які подорожували по Міссурі по всій її довжині і які дістались через річку Колумбія тихоокеанського узбережжя, виявити існування північно-західного проходу їм так і не вдалося. Мапи Льюїса і Кларка стали основою для майбутніх дослідників і мігрантів. Встановивши відносини з кількома індійськими племенами, їм вдалося зібрати досить багато інформації про клімат, екологію та геологію регіону. Багато сучасних географічних назв в верхів'ях Міссурі дали учасники цієї експедиції.