Im Oktober 2015 gewann er in Baku den Schach-Weltpokal 2015. Gegen Pjotr Swidler lag er im zunächst auf vier Spiele angelegten Finale bereits 0:2 zurück, konnte jedoch in den beiden folgenden Spielen ausgleichen und schließlich nach den Tie-Break-Partien mit 6:4 Punkten gewinnen. Mit der Finalteilnahme qualifizierte er sich gleichzeitig für das Kandidatenturnier zur Schachweltmeisterschaft 2016. Er gewann das Kandidatenturnier und spielte bei der WM 2016 als Herausforderer gegen Magnus Carlsen um den Weltmeistertitel, verlor aber gegen diesen im Tie-Break. Beim Kandidatenturnier zur Schachweltmeisterschaft 2018 erreichte er den dritten Platz. Beim Schach-Weltpokal 2021 erreichte er das Finale und spielte dort gegen Jan-Krzysztof Duda, der das Match mit 1½:½ Punkten gewinnen konnte. Mit seinem zweiten Platz ist Karjakin für das kommende Kandidatenturnier 2022 qualifiziert.