Ante la posibilidad de que Carlos I decidiera apoyar la mayor parte de las cargas de su imperio en el más rico de sus reinos, el de Castilla, lo cual no gustaba a los castellanos que no deseaban contribuir con oro, plata o caballos a guerras europeas que sentían ajenas, y enfrentados a un creciente absolutismo por parte del rey comenzó una sublevación que aún se celebra cada año llamada de los Comuneros, en la cual los rebeldes fueron derrotados. Carlos I de España y luego V de Alemania se convertía en el hombre más poderoso de Europa, con un imperio europeo que solo sería comparable en tamaño al de Napoleón. El emperador intentó sofocar la Reforma protestante en la Dieta de Worms, pero Lutero renunció a retractarse de su "herejía". Firme defensor de la Catolicidad, durante su reinado se produjo sin embargo lo que se llamó el Saco de Roma, cuando sus tropas fuera de control atacaron la Santa Sede después de que el papa Clemente VII se uniera a la Liga de Cognac contra él.