1600-tallets krige fik vidtrækkende følger for skolen. Ved Haderslevs store bybrand i 1627, der var en direkte konsekvens af Kejserkrigen, nedbrændte den første latinskolebygning sammen med store dele af resten af byen, og en afløser stod først klar ti år senere. Under Torstensson-fejden 1643-45 gik skolens formue tabt, og i de næste 150 år led skolen under kroniske økonomiske problemer, hvilket atter førte til fald i såvel lærer- som elevtal. Svenskekrigene 1657-60 og den deraf følgende pestepidemi kostede størstedelen af skolens lærere og elever livet. Samtidig førte det 17. århundredes strenge lutherske ortodoksi til indførelsen af de såkaldte "Leges Scholasticae" i 1655, der bl.a. førte til, at skolen blev en rent højtysk latinskole. Sproget dansk blev forbudt på skolens område indtil 1828, hvor faget dansk indførtes som undervisningsfag.