Il 20 febbraio 1865 Venancio Flores assunse ufficialmente il potere formando un governo provvisorio. In cambio dell'aiuto ricevuto, il 1º marzo dello stesso anno si schierò al fianco di Brasile ed Argentina dichiarando guerra al Paraguay di Francisco Solano López. Flores guidò quindi l'esercito verso i campi di battaglia paraguaiani prendendo parte alle battaglie di Estero Bellaco, di Tutuyí e Boquerón. Dopo la sconfitta alleata a Curupayty rientrò in Uruguay. Una volta rientrato in patria Flores si dedicò ad alcune riforme volte a stabilizzare la vita economica e sociale del paese. Nel 1866 fu emanato il Codice del Commercio, mentre l'anno seguente fu approvato il Codice Civile. Grande importanza fu data allo sviluppo delle comunicazioni e dei nuovi sistemi di trasporto. Nel 1867 fu infatti attivato il cavo telegrafico subacqueo tra Montevideo e Buenos Aires, mentre l'anno seguente fu inaugurata la prima linea di omnibus. Durante il governo di Flores furono inoltre assegnate le prime concessioni per la costruzione di linee ferroviarie.