Cubakrisen i 1962 ble et stort nederlag for Khrusjtsjov. Etter at USA i 1961 hadde støttet en mislykket invasjon i Grisebukta hadde Khrusjtsjov utplassert sovjetiske kjernevåpen og tropper på øya. John F. Kennedy og USA reagerte i oktober 1962, og la planer om å bombe de sovjetiske rakettbasene samtidig som de satte i verk en blokade av Cuba. Khrusjtsjov gikk høyt ut og erklærte at de amerikanske mottiltakene ville føre til krig mellom Sovjetunionen og USA, men etter noen dager gav han opp og erklærte at han skulle trekke alle kjernefysiske våpen bort fra Cuba.