Po wybuchu wojny secesyjnej Humphreys został (6 sierpnia 1861) awansowany do stopnia majora i mianowany naczelnym topografem Armii Potomaku generała majora George’a B. McClellana. Pracującego początkowo nad planowaniem fortyfikacji obronnych Waszyngtonu wysłano w marcu 1862 roku, wraz z armią McClellanna, na front w ramach tzw. kampanii półwyspowej. 28 kwietnia został mianowany generałem brygadierem czasu wojny, a 12 września objął dowództwo nowo utworzonej 3 Dywizji V Korpusu. W czasie bitwy nad Antietam jego dywizja była w odwodzie. Podczas bitwy pod Fredericksburgiem, dywizja musiała wytrzymać gwałtowny ogień konfederatów z pozycji na Marye’s Heights; dowódca korpusu, gen. bryg. Daniel Butterfield, napisał później: „Naprawdę nie wiem jak wyrazić mój podziw dla sprawności, odwagi i energii, jaką wykazali moi dowódcy dywizji, generałowie Sykes, Humphreys i Griffin”. Jako oficer z niewielkim doświadczeniem bojowym, Humphreys zagrzewał swych żołnierzy odwagą osobistą. Historyk Larry Tagg pisał: