カール5世は生涯フランス国王フランソワ1世・アンリ2世父子との戦争を繰り返すことになる。初めは1521年に北イタリアで争い、後にイタリア全土を戦火に投じることになる（イタリア戦争）。1527年にはカール5世のドイツ人傭兵（ランツクネヒト）達がローマで狼藉を働いた。これがローマ劫掠である。このような行為はカール5世の意図するところではなかったとされるが、実際はカール5世がランツクネヒト達に十分な報酬を支払わなかったことが原因だった。結果的にカール5世の軍勢を恐れた教皇クレメンス7世がイングランド王ヘンリー8世の結婚無効の申請を却下し、イングランドのローマ教会からの離反へとつながっていく。