Barksdale zog als junger Mann nach Columbus, Mississippi. Hier ließ er sich als Anwalt nieder und wurde Mitglied der Demokraten. Nach dem mexikanischen Krieg verließ er die Armee im Rang eines Captain 1847 und wandte sich der Politik zu. Vom 4. März 1853 bis zu seinem Rücktritt am 12. Januar 1861 gehörte er dem Repräsentantenhaus der Vereinigten Staaten an. 1861 trat er in die Armee der Konföderierten ein und wurde Colonel des 13. Mississippi-Regiments, mit dem er Richtung Osten beordert wurde, und kämpfte am 28. und 30. August 1862 bei der Zweiten Schlacht am Bull Run.