Шестог и осмог априла 1941. године пале су прве бомбе око железничке станице, главне улице према Хисару, срушена је ливница „Сава” и аутотранспортно предузеће „Беговић и Ђокић”. Немци су 12. априла 1941. године ушли у Лесковац и окупирали га. Дана 11. октобра 1943. године у селу Ображда, формирана је Прва јужноморавска бригада, од јединица првог јужноморавског партизанског одреда, са укупно 570 бораца. Ноћу 10/11. јула 1944. на импровизовано узлетиште на Радан планини долетео је генерал Коча Поповић, у склопу припрема Топличко-јабланичке операције. На истој планини је 20. маја 1944. године формирана 21. српска дивизија НОВЈ. Првобитно основана као Прва Српска дивизија, поднела је главни терет у току Топличко-јабланичке операције, којом је отпочела Битка за Србију. Лесковац је 6. септембра 1944. био мета савезничког бомбардовања, када су амерички бомбардери Б29 — око 50 авиона — бомбардовали град и рушили читаве квартове. Лесковац је том приликом претрпео велико разарање. Никада није установљен тачан број погинулих и рањених, а процене се крећу од 2 до 4,5 хиљаде страдалих. Лесковац је 11. октобра 1944. године ослободила 47. српска дивизија НОВЈ, током Нишке операције 1944. године.