Från 1589 inleds en period av konflikter inom Polsk-litauiska samväldet mellan kronan och kosackerna. Polackerna försökte med bestraffningar avstyra kosackernas anfall mot tatarerna och turkarna vilka vid den tidpunkten hade fredsavtal med det polsk-litauiska samväldet. Vidare infördes en kyrklig union mellan de katolska och ortodoxa kyrkorna. Följden av detta blev många militära konflikter mellan kosackerna och den polsk-litauiska armén, vilket utmynnade i Chmelnytskyj-upproret (1648- 1654). Under upproret hade Tjerkasy en viktig roll i försvaret mot den polsk-litauiska kronans styrkor. Ett försvar som leddes av nationalhjälten Bohdan Chmelnytskyj. Han står numera staty på Sjevtjenko-boulevarden. Upproret ledde till att det polsk-litauiska samväldet i omgångar förlorade kontrollen över delar av området. Redan 1648 kontaktade Chmelnytskyj ryssarna och hörde sig för om en eventuell union med dem. Ryssarna ansåg att tillfälligt inte var lämpligt. Men efter en lång tvekan som varade i flera år antog de hans förslag och röstade (1653) för en union med zaporizjakosackerna i en förening mellan Ryssland och delar av det område som nu är Ukraina och som då kallades Lillryssland. Detta ledde till det polsk-ryska kriget 1654–1667. Tjerkasy förblev polskt och fick i 1691 magdeburgska stadslagar. Först efter Polens andra delning i 1793 blev staden en del av Kejsardömet Ryssland och fick sina stadsrättigheter 1795. Staden var 1796–1923 en del av Guvernementet Kiev, en administrativ placering som fortsatte under Ukrainska SSRs förste år innan Kiev oblast bildades 1932.