W 2005 został mianowany szefem Komitetu Badawczego Partii Republikańskiej, którym pozostawał do 2007. Pence domagał się wówczas cięć budżetu federalnego przed wspieraniem finansowania pomocy ofiarom huraganu Katrina i był jednym z przeciwników wartego 700 miliardów dolarów planu finansowo-ratunkowego, mającego przeciwdziałać skutkom kryzysu finansowego w 2008. W 2009 został członkiem działającej w Kongresie proizraelskiej grupy AIPAC, a także jednogłośnie został wybrany na Przewodniczącego Konferencji Partii Republikańskiej. W 2011 Pence aktywnie działał na rzecz wspierania planu zakończenia przez rząd walki z pozbawieniem funduszy organizacji Planned Parenthood. W trakcie 12 lat pracy w Izbie Reprezentantów Mike Pence wprowadził 90 projektów ustaw i uchwał, jednakże żaden z nich nie stał się częścią prawa.