A la vez que el Imperio otomano se expandió por la costa sur mediterránea bajo el gobierno del gran sultán Selim I, los Reyes Católicos establecieron la Santa Inquisición. Muchos judeoconversos sefardíes huyeron a las provincias otomanas, instalándose en un primer momento en Constantinopla, Tesalónica, Sarajevo, Sofía y Anatolia; sin embargo, el sultán les instó a trasladarse a Palestina. En 1558 el sultán Solimán el Magnífico permitió a la conversa portuguesa Gracia Nasi a recolectar impuestos en Tiberíades y en las aldeas colindantes. Gracia Nasi concibió la ciudad como un refugio para judíos y obtuvo permiso para establecer una autonomía judía en la zona. En 1561 su sobrino Joseph Nasi, señor de Tiberíades, promovió que los judíos se trasladasen a la ciudad. Tras el acuerdo con el sultán mediante un firmán, él y Joseph ben Adruth reconstruyeron las murallas y comenzaron su industralización con seda, plantando moreras y atrayendo a artesanos. Se planteó la idea de trasladar a numerosos judíos desde los Estados Pontificios, aunque este proyecto se abandonó cuando el Imperio otomano y la República de Venecia se declararon la guerra.