Ab der Mitte des 16. Jahrhunderts diente der Weg drei Jahrhunderte lang hauptsächlich dem Transport von Silber aus den Silberstädten Mexikos wie Zacatecas, Guanajuato und San Luis Potosí nach Mexiko-Stadt. Der Weg dahin war durch karawansereiartige Forts (siehe Ojuelos de Jalisco) und durch Haziendas gegen Überfälle durch die Indios, v. a. durch die Guachichilen, gesichert. In Mexiko-Stadt erfolgte eine abschließende Registrierung des Silbers und dessen Verladung zum Weitertransport über die Häfen von Veracruz an der Golfküste bis nach Spanien bzw. Acapulco nach China. Mit dem allmählichen Rückgang der Silbergewinnung im 17./18. Jahrhundert, spätestens jedoch mit dem Beginn des Mexikanischen Unabhängigkeitskriegs (1810–1821) verlor der alte Handelsweg seine Bedeutung.