En la Segunda Guerra Mundial el Tercer Reich ocupó toda Galitzia. La ciudad de Leópolis se convirtió en la sede del Voivodato de Lwów. Inmediatamente después de Varsovia, fue el segundo centro cultural y académico más importante de la Polonia de entreguerras. Las tropas soviéticas se apoderaron de la ciudad en 1939 al comienzo de la Segunda Guerra Mundial, y más tarde la ocupó el ejército alemán desde el 29 de junio de 1941 al 27 de julio de 1944 fue retomada por el ejército soviético. A los 110 000 judíos que había a comienzos de la guerra, se les habían sumado unos 100 000 refugiados. En junio de 1941 empezaron una serie de matanzas, dirigidas por el Einsatzgruppe C y con la colaboración de los nacionalistas ucranianos, que en las semanas siguientes acabaron con 6 000 judíos. Al tiempo, las autoridades nazis crearon un campo de trabajos forzados, de donde fueron yendo sacados los más débiles para su exterminio. 200 000 fueron directamente ejecutados en las proximidades del campo y decenas de miles fueron enviados al campo de exterminio de Belzec. Durante la liquidación del campo en 1943, fueron asesinados también muchos judíos, sobreviviendo unos pocos en el alcantarillado.