Farsalos fra den historiske tid var bygd over fjellsiden i en høyde av rundt 160 meter og hvor dagens by ligger. Det var en av de fremste byene i Thessalia og hovedstaden i Fthias tetrark. I perserkrigene stilte byen seg på samme side som Athen. Tidlig på 300-tallet f.Kr. var byen en del av thessalianske fellesskap. Senere ble byen underlagt kongeriket Makedonia ved Filip II. Området ble en krigsskueplass hvor aitoliere og thessalianere førte krig mot makedonere, særlig under den andre og tredje makedonske krigene. Etter nederlaget for det makedonske kongedømmet ble Farsalos og hele området underlagt den romerske republikk. Området led mye under krigshandlingene ved de romerske borgerkrigene. Slaget ved Farsalos i 48 f.Kr. ved byen beseiret Julius Cæsar sin motstander Pompeius.