Wade 2005-06 sezonunda NBA'in en önemli oyuncularından biri haline geldi ve bu yıl kariyerinde 2. kez All-Star seçilme başarısı gösterdi. İlk beş başladığı 2006 NBA All-Star Maçı'nın son saniyelerinde Allen Iverson'ın çektiği şutu tipleyerek Doğu'nun Batıya karşı 122-120 galip gelmesinde önemli pay sahibi oldu. Ayrıca 30 dakika süre aldığı karşılaşmayı 9/11 saha içi isabetiyle 20 sayı atarak tamamladı. Wade 2005-06 normal sezonunu ise maç başına 27.2 sayı, 6.7 asist, 5.7 ribaunt ve 1.95 top çalma ortalamalarıyla oynayarak tamamladı.