Во время национально-освободительной войны на Украине 1648—1657 годов Стефан Немирич сражался на стороне Речи Посполитой. Под влиянием своего старшего брата Юрия Немирича Стефан перешел на службу в Гетманщину. В 1658—1659 годах — генерал от артиллерии Великого княжества Русского при поддержке брата Юрия и протекции гетмана Ивана Выговского после заключения Гадячского мира. Участвовал в битвах с русскими войсками и украинскими казаками, которые их поддерживали в 1658—1660 годах, в частности, в битве под Чудновом, где разбитые русские клали ему — представителю королю — под ноги оружие. В качестве компенсации за потерянные имения он получил в 1660 году командование двумя региментами гвардии, что должно было принести около 40 тысяч злотых годового дохода. После гибели своего старшего брата Юрия Немирича Стефан в 1659 году получил должность подкомория киевского. Его родовые имения были разорены казаками (1661) и русскими (1662). Стефан Немирич избирался послом сейма от Киевского воеводства в 1661 и 1662 годах.