W wyborach parlamentarnych w 1999 partia VLD została największą frakcją w parlamencie. Guy Verhofstadt sformował koalicję rządową z socjalistami, flamandzką partią zielonych oraz blokiem liberalnych i centrowych partii walońskimi. 12 lipca 1999 został mianowany premierem Belgii. Stanął na czele pierwszego od 1958 gabinetu, w którym nie znaleźli się członkowie chrześcijańskiej demokracji oraz pierwszym premierem rządu z działaczami partii zielonych w Belgii. W 2003 opowiedział się przeciwko inwazji na Irak.