Ses états de service les plus remarquables de la guerre se déroulent en tant que commandant en second pour son beau-frère John Hunt Morgan. Duke écrit par la suite un récit populaire du raid le plus célèbre de Morgan: le raid de Morgan de 1863. Il reprend le commandement de Morgan après la mort de ce dernier en 1864. À la fin de la guerre, Duke est parmi les gardes du corps du président confédéré Jefferson Davis après sa fuite de Richmond et sa course à travers Les Carolines.