Fra grænsen til Idaho fortsætter I-90 mod sydøst forbi byer som Missoula og Anaconda til Butte. På strækningen fra et stykke før Missoula til omkring Butte går vejen parallelt med floden Clark Fork, som er den største flod i Montana og motorvejen krydser floden adskillige gange undervejs. Ved Butte møder I-90 I-15, der går i nord-sydlig retning. Fra Butte går vejen mod øst gennem Bozeman til Billings. Kort før Bozeman ligger byen "Three Forks", hvor floderne Madison River, Gallatin River og Jefferson River mødes og danner USA's længste flod, Missourifloden. Ved Billings begynder I-94, som fortsætter mod nordøst mens I-90 fortsætter mod øst yderligere omkring 77 kilometer til byen Hardin, hvor den drejer skarpt mod syd og fører ind i Crow Indian Reservation. Kort inde i reservatet passeres "Little Bighorn National Monument", hvor George Armstrong Custer i Slaget ved Little Bighorn i 1876 led nederlag til en overlegen styrke af oprindelige amerikanere fra stammerne Sioux, Arapaho og Cheyenne.