Nell'aprile del 1846, allo scoppio della guerra con il Messico per il possesso del Texas e della California, il presidente James Knox Polk nominò Taylor comandante in capo dell'esercito statunitense. Sotto il suo comando le truppe, dopo aver passato il Rio Grande, riuscirono a sconfiggere i Messicani malgrado fossero in un rapporto per lui sfavorevole di 4 a 1. Durante la durata del conflitto Taylor riuscì a riorganizzare il suo esercito, piuttosto disorganizzato e indisciplinato, vincendo importanti battaglie a Monterrey (21-24 settembre 1847) e a Buena Vista (21-23 febbraio 1847), fatto che costrinse il governo messicano a sottoscrivere, il 2 febbraio 1848, il Trattato di Guadalupe Hidalgo, con il quale gli Stati Uniti acquisirono vastissimi territori, comprendenti Texas, California, Nevada, Utah, Nuovo Messico e Colorado.