Nel 531 i Persiani sasanidi sferrarono una grande offensiva nella Commagene, sperando di impadronirsi di Antiochia: ma, pur infliggendo una sconfitta a Belisario presso Callinicum (531), si ritirarono con pesanti perdite senza aver espugnato una città. La pace durò otto anni durante i quali Giustiniano I, per mezzo di Belisario, riuscì a impadronirsi del Nordafrica e di gran parte dell'Italia, compresa Roma. Nella primavera del 540 però Cosroe I, su pressanti richieste dei Goti che avevano tutto l'interesse per la loro stessa sopravvivenza a tenere occupato l'Impero su due fronti, decise di infrangere il trattato: invase dunque la Siria e la Mesopotamia, espugnando e distruggendo varie città inclusa Antiochia, la cui popolazione venne deportata in Persia. Poco dopo fu abbandonata dai Sasanidi e ripresa dai Bizantini (nel 542).