ב-1961 התעורר משבר הטילים בקובה, עם הנחתם של משגרי טילים סובייטים באי קובה, במרחק 145 ק"מ מחופי פלורידה. קנדי פעל בהצלחה לסיום המשבר באמצעים דיפלומטיים וזכה על כך להערכה רבה בעולם ובבית. בנובמבר 1963 נרצח הנשיא קנדי בעת ביקורו בדאלאס שבטקסס, על ידי לי הארווי אוסוואלד. במקומו הושבע סגנו, לינדון ג'ונסון, על האייר פורס 1. ג'ונסון המשיך את פעילותו של קנדי בקידום תוכנית החלל של ארצות הברית ובחקיקה של זכויות אזרח, אך החריף את המעורבות האמריקנית במלחמת וייטנאם בשונה מן המדיניות שנקט בה הנשיא קנדי.