A 17. században, előbb Bethlen Gábor, majd I. Rákóczi Ferenc, különböző ürügyekkel, a kollégium épületét a katolikus egyháznak adta át. Ekkor a kollégium átköltözött a Fő téri unitárius papi központba (a mai római katolikus plébánia épülete), ami huszontöt évig állt a rendelkezésükre. Az épületet csak jelentős javítások után tudták birtokba venni, de csak egy évig tudták használni, mert az 1697-es tűzvészben leégett. Az épület felújítását holland felekezetek is támogatták. A felújítás után sem indulthatott újra zökkenőmentesen az oktatás, mert a tanárok nagy része időközben áttért a lutheránus hitre, a diákok nagy része pedig a Rákóczi vezette kurucok oldalán vette fel a harcot a szabadságharcban.