Candidat à l'élection présidentielle de 2010 sous l'étiquette du jeune Parti vert ("Partido Verde"), Antanas Mockus prône « la continuité autrement ». Le quotidien "El País" relève qu'« il n’y a aucune différence majeure entre les programmes de Mockus et de Santos. Tous deux défendent le libéralisme économique et promettent de poursuivre la politique de sécurité du président sortant ». Il annonce, le , être atteint de la maladie de Parkinson, tout en maintenant sa candidature. Le 30 mai suivant, lors du premier tour de scrutin, il obtient 21,51 % des voix et se place en deuxième position, derrière le candidat uribiste Juan Manuel Santos (46,68 %). Bien que Mockus soit qualifié pour le second tour, son score est inférieur à ce qu'annonçaient les enquêtes d'opinion, qui le plaçaient au coude-à-coude avec Santos. Le , Santos est élu président de Colombie avec 69,13 % des voix, alors qu'Antanas Mockus recueille 27,47 % des voix.