Pour la seconde tentative de prendre Vicksburg, Grant réalisa sans succès une série de manœuvres le long du fleuve. Finalement en , les troupes nordistes progressèrent sur la rive ouest du Mississippi et traversèrent le fleuve avec les navires de David D. Porter. Ce mouvement fut facilité par les actions de diversion qui éloignèrent Pemberton. Après une série de batailles qui permirent la prise d'un nœud ferroviaire près de Jackson, Grant battit Pemberton lors de la bataille de Champion Hill. Deux assauts contre la forteresse de Vicksburg se soldèrent néanmoins par de lourdes pertes, et la bataille se transforma en un siège qui dura sept semaines. Alors que le siège débutait, Grant passa deux jours à boire. Pemberton se rendit le . Durant cette campagne, Grant se préoccupa des esclaves en fuite ou déplacés par les combats qui étaient menacés par les maraudeurs sudistes ; il les plaça sous la protection du brigadier-général John Eaton, qui les autorisa à travailler dans les plantations confédérées abandonnées pour soutenir l'effort de guerre.