Na Letní olympiádě v roce 2004 v Řecku získal bronzovou medaili. V dresu seniorské reprezentace se stal v roce 2006 mistrem světa. V červnu 2013 se zúčastnil Konfederačního poháru FIFA, kde v úvodním zápase vstřelil krásný gól z přímého kopu proti Mexiku. Itálie soupeře porazila 2:1, pro Pirla to byl jubilejní stý zápas v dresu národního A-týmu.