Diplômé de l'École d'administration d'Istanbul, il tint plusieurs postes dans l'administration ottomane, parmi lesquelles Gouverneur du Yémen en 1908. Il succède à son frère en tant que maire de Jérusalem en 1918 mais les Britanniques le remplacèrent par Raghib al-Nashashibi à la suite de son implication dans les Émeutes de Nabi Moussa en . Moussa Qassem al-Husseini appartient au mouvement des majlesiyoun d'Amin al-Husseini opposé à la famille des Nashashibis, se réclamant eux aussi de la direction des lieux de cultes et administration de Jérusalem. Il fut nommé Président du Comité exécutif arabe le et commença à militer, en tant que nationaliste palestinien, pour l'indépendance de la Palestine contre la présence britannique et contre l'immigration juive impulsée par le mouvement sioniste.