Το 120 π.Χ. τον διαδέχεται ο γιος του Μιθριδάτης ΣΤ΄ Ευπάτωρ (120-63 π.Χ.). επί βασιλείας του οποίου το βασίλειο του Πόντου έφτασε στο υψηλότερο σημείο της ακμής του και απέκτησε πολύ μεγάλη φήμη. Η παιδεία που δέχτηκε ο Μιθριδάτης από την Ελληνίδα μητέρα του, τη γυναίκα του αλλά και από τους Έλληνες αξιωματικούς, ιστορικούς, ποιητές, πολιτικούς και φιλοσόφους του περίγυρού του, τον κατέστησε γνωστό σε όλο τον πολιτισμένο κόσμο εκείνης της εποχής. Επιχειρώντας να πραγματοποιήσει τη φιλοδοξία του για την ίδρυση εξελληνισμένου ασιατικού κράτους, ήλθε αντιμέτωπος με την πανίσχυρη τότε ρωμαϊκή αυτοκρατορία και πραγματοποίησε εναντίον της 4 πολέμους, που είναι γνωστοί ως Μιθριδατικοί Πόλεμοι. Κατά τον Α΄ Μιθριδατικό πόλεμο (89-84 π.Χ.) ο Μιθριδάτης, έχοντας ως σύμμαχο το βασιλιά της Αρμενίας, Τιγράνη, εξόντωσε 80.000, περίπου, Ρωμαίους που βρίσκονταν στη Μικρά Ασία («Εφέσιος Εσπερινός», 88 π.Χ.), πήρε με το μέρος του την Αθήνα, τη Βοιωτία και τη Λακεδαίμονα, κατέλαβε τη Δήλο και ανάγκασε τον επικεφαλής των ρωμαϊκών δυνάμεων, Λεύκιο Κορνήλιο Σύλλα, να υπογράψει τη συνθήκη της Δαρδάνου. Κατά το Β΄ Μιθριδατικό Πόλεμο (83-81) ο Μιθριδάτης κατέλαβε τμήμα της Καππαδοκίας. Ο Γ´ Μιθριδατικός πόλεμος απέβησαν μοιραίοι για τον Πόντιο βασιλιά, γιατί, αφού υπέστη αρχικά ήττες από το Ρωμαίο ύπατο, Μάριο Αυρήλιο Κόττα, στη Χαλκηδόνα, δέχτηκε το τελικό χτύπημα από τον Γναίο Πομπήιο (64 π.Χ.) που κατέλαβε τη Σινώπη και τελευταία την Τραπεζούντα (63 π.Χ.).