Пасля смерці Сталіна ў 1953 годзе, Мікіта Хрушчоў стаў новым лідарам савецкай дзяржавы. З 20 сакавіка 1959 года Касыгін быў прызначаны на пасаду старшыні Дзяржаўнага камітэта па планаванні (Дзяржплан), пасаду ён будзе займаць крыху больш за год. Пасля Касыгін стаў першым намеснікам старшыні Савета Міністраў. Калі Хрушчоў быў зрушаны ў 1964 годзе, А. М. Касыгін і Леанід Брэжнеў сталі прэм'ерам і першым сакратаром ЦК КПСС адпаведна. Касыгін, нароўні з Брэжневым і Мікалаем Падгорным, Старшынёй Прэзідыума Вярхоўнага Савета СССР, былі членамі нядаўна створанага калектыўнага кіраўніцтва. Знаходзячыся на пасадзе старшыні Савета Міністраў СССР, дамагаўся правядзення эканамічных рэформаў, выкладзеных ім у дакладзе аб паляпшэнні кіравання прамысловасцю, удасканаленні планавання і ўзмацненні эканамічнага стымулявання прамысловай вытворчасці на Пленуме ЦК КПСС, які праходзіў у верасні 1965 года. Сутнасць гэтых рэформаў была ў дэцэнтралізацыі народнагаспадарчага планавання, павышэнні ролі інтэгральных паказчыкаў эканамічнай эфектыўнасці (прыбытак, рэнтабельнасць) і павелічэнні самастойнасці прадпрыемстваў. Гэтая рэформа, нароўні з яго больш адкрытай пазіцыяй па рашэнні Пражскай вясны (1968), зрабіла Касыгіна адным з самых ліберальных членаў вышэйшага кіраўніцтва.