Ab 2008 gehörte Isabell Klein dem erweiterten Kader der Handballnationalmannschaft an. Für Deutschland bestritt sie 91 Länderspiele in denen sie 102 Tore erzielte. Dem Kader für die Olympischen Spiele 2008 in Peking gehörte sie nicht an. Sie stand im Aufgebot der deutschen Nationalmannschaft für die Handball-Weltmeisterschaft der Frauen 2009 in China. Ab Oktober 2011 war sie Kapitänin der deutschen Frauen-Nationalmannschaft.