Nach einer Reparaturpause lief sie am 16. Oktober erneut in den Südpazifik aus. Dort beteiligte sie sich an der Schlacht um die Santa-Cruz-Islands, bei der ihr Schwesterschiff "USS Hornet" versenkt wurde. Die "Big E" war nun der einzige Träger in der US-Pazifikflotte und musste nach zwei Bombentreffern Nouméa für Notreparaturen anlaufen. Als ein erneuter japanischer Vorstoß die "Enterprise" zum Auslaufen zwang, waren noch Reparaturmannschaften der "USS Vestal" und 75 Mann der Company B des 3. Construction Bataillons an Bord, die weiter mit Reparaturen beschäftigt waren.