Poté, co Karel uzavřel mír s Františkem, soustředil se na potlačení protestantského odporu uvnitř své říše. V letech 1546 až 1547, známých jako Šmalkaldská válka, Karel a jeho spojenci bojovali proti spolku na územích ernestinského a albertinského Saska. Ačkoli vojenská síla spolku měla početní převahu, její velení bylo nekompetentní a nebylo s to shodnout se na definitivním bitevním plánu. I přesto, že papež Pavel III. stáhl své vojsko z císařské armády a o polovinu snížil svou finanční podporu, 24. dubna 1547 císařské vojsko sjednocené Karlem rozdrtilo ozbrojené síly spolku v bitvě u Mühlberka a mnoho z vůdců bylo zajato, především též Jan Bedřich Šlechetný. Filip Hesenský se pokusil vyjednávat, to však císař odmítl a v květnu se Filip vzdal. To teoreticky znamenalo, že se obyvatelstvo třiceti různých měst mělo vrátit ke katolictví, ve skutečnosti tomu tak ovšem nebylo. Tato bitva fakticky rozhodla o celkovém vítězství Karla, vzdorovala pouze dvě města. Mnoho knížat a hlavních reformátorů, mezi nimi Martin Bucer, však uprchlo do Anglie, kde přímo ovlivnili anglickou reformaci.