Kota di Derinkuyu terbentuk sepenuhnya pada masa Bizantium, yang ketika itu kerap digunakan sebagai perlindungan terhadap Muslim Arab selama peperangan Bizantium-Arab (780-1180). Derinkuyu terhubung dengan kota-kota bawah tanah lainnya melalui terowongan yang panjangnya bermil-mil. Beberapa artefak yang ditemukan di pemukiman bawah tanah tersebut berasal dari Periode Bizantium Tengah, yaitu pada abad ke-5 hingga ke-10. Kota-kota ini tetap dipakai oleh para penduduk asli Kristen sebagai tempat perlindungan terhadap serangan suku-suku Mongol di bawah pimpinan Timur Lenk pada abad ke-14.