Su interés por Aristóteles le llevó a traducir su "Política" (1548), y la defensa del sometimiento de las culturas inferiores que contiene este libro le influiría después a la hora de sostener la legitimidad de la Conquista de América en función de infundir a los indios una cultura superior y cristiana. En este mismo espíritu asistió a las lecciones del famoso Pietro Pomponazzi. Cuando el príncipe se retiró a Francia después del saqueo de Roma en 1527, Ginés se trasladó a Nápoles al lado del cardenal Cayetano (Tomás de Vio), quien le encargó la revisión del texto griego del "Nuevo Testamento". Acompañó a Génova al cardenal Francisco de los Ángeles Quiñones, encargado de cumplimentar a Carlos V, y el emperador quedó tan prendado de él que le nombró su cronista. Su papel contrario a las reformas eclesiásticas le llevó a combatir el pensamiento de Erasmo de Róterdam, cuya idea sobre el libre albedrío no compartía, y a refutar a Lutero. Defendió además a Catalina de Aragón, la hija de los Reyes Católicos y esposa española de Enrique VIII, en su obra "Antapologia pro Alberto Pio, comite Carpensi, in Erasmum Roterodamum" (Roma y París, 1532). En 1535 fue nombrado capellán y cronista por Carlos I. Regresó a España, donde posteriormente fue nombrado preceptor del futuro Felipe II. Antonio Ramírez de Haro, obispo de Segovia, hizo condenar la obra en que se sustentaban sus doctrinas sobre la conversión de infieles por las universidades de Salamanca y Alcalá, y Sepúlveda entonces se retiró de la corte a su pueblo natal de Pozoblanco, dedicándose a escribir las obras históricas que le han dado su gran reputación, y allí falleció.