В 2003 году был активным сторонником вторжения в Ирак. Именно Болтон, как предполагает конгрессмен от демократов Генри Уоксмэн, повлиял на решение Буша обвинить Ирак в намерении организовать поставки урана из Нигера. Эти обвинения, как утверждали критики президента, были частично основаны на документах, которые, как оказалось позже, были подделаны.