În timpul stăpânirii otomane în perioada cuprinsă între secolele XVI și XVII, importanța orașului a crescut (în mod similar cu alte orașe, cum ar fi Kruševac, Stalac și Leskovac). Prokuplje a prosperat prin legăturile sale comerciale cu Dubrovnik. În timpul Marelui Război Turc, la Prokuplje a avut loc o rebeliune masivă a sârbilor creștini care au venit în sprijinul trupelor austriece care avansau în zonă. Prokuplje a fost capturat de trupele austriece și de miliția sârbă în 1689, dar după contraofensiva otomană, a fost incendiat în timpul retragerii austriece în 1690, deși colonelul Antonije Znorić a dat alt ordin. Sârbii, care au sprijinit trupele austriece, după retragerea lor au început să emigreze din ce în ce mai mult din zonă, astfel că a rezultat o creștere a migrației albaneze musulmane în oraș, migrație uneori instigată de autoritățile otomane.