לאחר שהתקבל מידע מהימן על רצח היהודים באמצעות אנשי קשר מחוץ לגטאות, ולאחר שהחלו אקציות גירוש מהגטאות, החלו יושבי הגטאות, בעיקר צעירים ובהם חברי תנועות נוער, להתארגן לקראת התנגדות מזוינת. ההתנגדות היהודית בנשק כללה מרידות בגטאות ובמחנות הריכוז והעבודה; בריחה והברחת יהודים ליערות המדינות הבלטיות, בלארוס ואוקראינה; לחימה פרטיזנית ביערות; חברות במחתרות וביחידות התנגדות בבלגיה ובצרפת; שותפות במרד הסלובקי וכן בשורות הפרטיזנים של טיטו ביוגוסלביה; וכן הסתתרות והסתרה של יהודים. אסירים יהודים מרדו בטרבלינקה באוגוסט 1943, בסוביבור באוקטובר 1943 ובאושוויץ-בירקנאו באוקטובר 1944.