Durante la Pascua de 1916, el GPO sirvió como la sede de los líderes de la sublevación. Fue desde afuera de este edificio el 24 de abril de 1916, que Patrick Pearse leyó la Proclamación de la República de Irlanda. El edificio fue destruido por un incendio en el curso de la rebelión, a excepción de la fachada de granito, y no fue reconstruido hasta 1929, por el gobierno del Estado Libre de Irlanda. Una copia original de la Proclamación de la República de Irlanda se exhibió en el museo del GPO. El museo se cerró a fines de mayo de 2015 y fue reemplazado por un nuevo centro de visitantes para conmemorar el Alzamiento de 1916, 'GPO Witness History', en marzo de 2016. El edificio ha sido un símbolo del nacionalismo irlandés . En conmemoración del Alzamiento, una estatua que representa la muerte del héroe mítico Cúchulainn esculpida por Oliver Sheppard en 1911 se ubicó en el puesto de comando en el centro de la sala principal de GPO y ahora se encuentra en la parte frontal del edificio. La estatua apareció en la moneda irlandesa de diez chelines de 1966, que marca el quincuagésimo aniversario del Levantamiento. A pesar de su fama como un lugar icónico de la libertad irlandesa, la renta de la tierra para el GPO continuó pagándose a los propietarios ingleses y estadounidenses hasta la década de 1980.