Op 17 januari 2001 werd Filoni benoemd tot apostolisch nuntius voor Irak en Jordanië en tot titulair aartsbisschop van "Volturnum"; zijn bisschopswijding vond plaats op 19 maart 2001. In de hoedanigheid van nuntius maakte hij de Amerikaanse inval in Irak in 2003 mee en de val van Sadam Houssein. In 2006 werd hij nuntius voor de Filipijnen. Op 9 juni 2007 werd hij benoemd tot substituut op het staatssecretariaat van de Heilige Stoel, belast met de leiding van de zogeheten "tweede afdeling".