Nach der Ermordung Caesars 44 v. Chr. wandelte Claudius Nero sich zum Republikaner und unterstützte die Caesarmörder Marcus Iunius Brutus und Gaius Cassius Longinus. Er verlangte sogar eine Belohnung der Attentäter. 42 v. Chr. war er Prätor und wurde im November dieses Jahres von seiner viel jüngeren, erst 16-jährigen Gattin Livia der Vater des späteren Kaisers Tiberius. Nach der Niederlage der Caesarmörder bei Philippi (Herbst 42 v. Chr.) schloss er sich wohl aus opportunistischen Gründen der Partei des siegreichen Triumvirn Marcus Antonius an. 41 v. Chr. unterstützte er Lucius Antonius, den Bruder des Triumvirn, im Perusinischen Krieg und stellte sich dadurch gegen Octavian, den späteren Augustus. Im Winter 41/40 v. Chr. gehörte Claudius Nero zu jenen, die mit Lucius Antonius von den Heeren Octavians in Perusia belagert wurden. Als sich Lucius Antonius wegen Nahrungsmittelengpässen im Februar 40 v. Chr. ergeben musste, entfloh Claudius Nero über Praeneste nach Neapel. Er suchte den Kampf gegen Octavian weiterzuführen, wobei er Sklaven gegen das Versprechen der Gewährung ihrer Freiheit rekrutieren wollte. Nach dem Scheitern seiner Bemühungen setzte er seine Flucht mit Gattin und Sohn nach Sizilien zu Sextus Pompeius fort, wobei der kleine Tiberius seine Eltern beim geheimen Absegeln von Neapel beinahe durch lautes Geschrei verraten hätte.