En 1527, le pont joue un rôle important lors du sac de Rome par les lansquenets de Charles Quint : il est occupé par les armées impériales qui assiègent le château Saint-Ange où s'est enfermé le pape Clément VII. Celui-ci parvient à s'enfuir et à quitter la ville. Revenu l'année suivante, il se lance dans un vaste programme iconographique visant à redorer le blason pontifical. En particulier, il fait nettoyer les abords du pont Saint-Ange et abattre les bâtiments en ruine qui y mènent. En 1534, il place à l'entrée du pont, sur la rive gauche du Tibre, des statues de saint Pierre et de saint Paul, respectivement par Lorenzetto et Paolo Romano. Le piédestal de la première porte l'inscription () et celui de la seconde, ().