"Toxicity" var bandets andre studioalbumet og ble lansert i 2001. Albumet har blitt bandets mest-solgte album. Platen inneholdt singlen «Chop Suey!» som ble en stor hit på MTV og andre musikk-kanaler. Det ble utgitt fire singler fra albumet: «Chop Suey!», «Toxicity», «Aerials» og «Prison Song». «Prison Song» ble gitt ut som en promosingel, det vil si at det ikke ble laget noen musikkvideo i forbindelse med singelutgivelsen. Etter terrorangrepet på New York i 2001 ble «Chop Suey!» fjernet fra spillelistene til flere amerikanske radiostasjoner, på grunn av sangens kontroversielle tekst. «Chop Suey!» ble nominert til en Grammypris og ble bandets første grammynominasjon.