Nel 1941, sempre al comando della 6. Armata, prese parte alla campagna di Russia, nuovamente sotto von Rundstedt nel Gruppo d'armate Sud: l'obiettivo dichiarato di quella spedizione era la conquista dell'Ucraina, del bacino del Don e soprattutto dei pozzi petroliferi del Caucaso, in modo da privare la Russia sovietica dei suoi rifornimenti di oli minerali. La 6. Armata di Reichenau si distinse in questa campagna forzando il passaggio sul fiume Bug. A causa del sopraggiungere dell'inverno e delle difficoltà conseguenti alla progressiva sottrazione di forze che, in base ai nuovi ordini, dovevano divergere verso Mosca, il Gruppo d'Armate di von Rundstedt non poté raggiungere completamente gli obiettivi che si era prefissato. Per questo il Feldmaresciallo chiese a Hitler l'autorizzazione di far ripiegare le truppe per attestare il fronte più indietro. Hitler si rifiutò di concedere l'autorizzazione, esigendo che le truppe continuassero ad avanzare. Rundstedt non si sentì di obbedire a quest'ordine, e chiese di essere sostituito. Hitler allora nominò proprio Reichenau al suo posto. Ma anche il nuovo comandante, benché fedelissimo di Hitler, in sole ventiquattro ore dovette constatare l'impossibilità per le truppe di proseguire oltre, comunicando a Hitler: "i russi stanno penetrando nel fronte tedesco presidiato da forze troppo diluite e assolutamente inadeguate al loro compito. Se vogliamo evitare una catastrofe, dobbiamo raccorciare il fronte, cioè spostarlo indietro, dietro il Mius. Non c'è altra soluzione, mio Führer!". Hitler, dopo aver destituito von Rundstedt appena il giorno precedente, questa volta dovette cedere e autorizzare il ripiegamento.