במטרה לחדש את ימיה של נאפולי כמרכז אינטלקטואלי כפי שהייתה בתקופה הרומית, בשנת 1224 ייסד הקיסר פרידריך השני אוניברסיטה חשובה בעיר, אחת הוותיקות באירופה. בשנת 1262, מאבקים בין האימפריה הרומית הקדושה לאפיפיור אינוקנטיוס הרביעי הביאו להכתרתו של שארל הראשון הצרפתי כמלך נאפולי וסיציליה על ידי האפיפיור. בברכת האפיפיור, שארל הראשון הכריע בקרב את מנפרד, בנו של פרידריך השני, ותפס את השלטון. הוא העביר את בירת הממלכה מפלרמו שבסיציליה לנאפולי עצמה, וקבע את מקום מושבו בקאסטל נואובו, טירה גדולה אותה הקים בעיר. שארל, אשר רכש עניין רב באדריכלות ורצה בבנייתה מחדש של נאפולי כעיר בירה מלכותית, העסיק אדריכלים צרפתיים רבים אשר תחת חסותו אחראיים לרבות מהדוגמאות לאדריכלות גותית בעיר, כולל קתדרלת נאפולי. שלוות שלטונו של שארל הופרה לבסוף בשנת 1282 עם פריצתו של מרד בסיציליה, פעם מרכז הכובד של הממלכה. המרד, בהובלתם של גואלפים סיציליאניים, הביא לפרישתה של סיציליה מהממלכה והפיכתה לממלכה תחת כתר אראגון, כאשר השטח הנותר אורגן מחדש בתור ממלכת נאפולי. עימותים בין שתי הממלכות נמשכו אל תוך המאה ה-14 עד שבשנת 1302 נחתם הסכם שלום בין הצדדים כאשר האפיפיור בוניפקיוס השמיני הכיר במלכותו של פדריקו השני על סיציליה ושל שארל השני על נאפולי.