Vuonna 1967 McCain määrättiin palvelukseen USS "Forrestal" -lentotukialukselle, jolta lähtevät koneet osallistuivat Pohjois-Vietnamin ilmapommituksiin operaatio Rolling Thunderin aikana. McCain haavoittui USS "Forrestalin" tulipalon aikana, josta parannuttuaan hän palveli USS "Oriskany" -lentotukialuksella. 26. lokakuuta 1967 McCain oli suorittamassa tehtävää Hanoin yläpuolella Pohjois-Vietnamissa, kun hänen koneensa ammuttiin alas. McCain mursi kätensä ja toisen jalkansa hypättyään koneestaan. Maassa järveen pudonnut McCain jäi vietnamilaisten vangiksi. McCainia kuulusteltiin ja kidutettiin, mutta kaltoinkohtelu lopetettiin, kun vietnamilaiset saivat kuulla hänen olevan tunnetun amiraalin poika. Propagandatarkoituksissa vietnamilaiset tarjoutuivat vapauttamaan McCainin, mutta hän kieltäytyi tarjouksesta, elleivät vietnamilaiset vapauttaisi muita vankejaan ensin. Väkivaltainen kaltoinkohtelu alkoi kieltäytymisen jälkeen uudestaan. Kidutuksen lisäksi punatautiin sairastunut McCain yritti turhaan itsemurhaa vankeutensa aikana. McCain vapautettiin lopulta viiden ja puolen vuoden vankeuden jälkeen vuonna 1973. Hän kärsi vankeutensa aikana saamistaan vammoista loppuelämänsä. Yhdysvalloissa McCainia oli ottamassa vastaan presidentti Richard Nixon ja vankeusvuosien aikana auto-onnettomuudessa vammautunut vaimo. Vuonna 1977 McCain alkoi tapailla Cindy Lou Hensleytä, jonka kanssa hän avioitui erottuaan ensimmäisestä vaimostaan vuonna 1980. Vuonna 1981 McCainille myönnettiin Legion of Merit.