Nel frattempo che a Napoli si patteggiava, sempre nel 1480, Maometto II, seguito da una potente flotta cominciò a minacciare il Regno di Napoli. Era stato obbligato a togliere l'assedio di Rodi gloriosamente difeso dai cavalieri ospitalieri e comparve nel canale di Otranto, dove a proteggere Otranto vi erano soltanto mille combattenti, mentre altri 400 arrivarono da Napoli condotti da Francesco Zurolo. I cittadini fecero una valorosa difesa più dei soldati, ma contro il potente e numeroso esercito Ottomano non valse a nulla la loro costanza contro il perfido e crudele Gedik, comandante della a spedizione contro Napoli che alla fine riuscì ad occupare in meno di due mesi Otranto, dove venne massacrata la maggior parte della popolazione.