Die "Alhóndiga de Granaditas" sollte bereits 1810 im beginnenden mexikanischen Unabhängigkeitskrieg eine wichtige Rolle spielen. Nachdem der Aufruhr am 16. September im nahe gelegenen Dolores begonnen hatte, erreichten am 27. September ca. 25.000 Aufständische unter Führung von Miguel Hidalgo y Costilla die Provinzhauptstadt. Der "Intendente" Juan Antonio de Riaño y Barcena verschanzte sich mit seinen Truppen in dem Kornspeicher, welcher aber von den Rebellen gestürmt wurde, womit die reichste Stadt Mexikos in ihrer Hand war. Guanajuato und die "Alhóndiga" wurden so zu einem Symbol mexikanischer Unabhängigkeit, allerdings wurde nach dem Kampf die Stadt geplündert und viele Königstreue fanden den Tod. Bei der Rückeroberung durch Monarchisten zwei Monate später kamen dagegen viele Aufständische und Sympathisanten um.