Il 24 agosto 1942, nel quadro di un'operazione di rifornimento per Guadalcanal, il "Murasame" scortò con il "Samidare", lo "Harusame", il "Natsugumo" e la nave portaidrovolanti la corazzata , la quale peraltro non giocò alcuna parte nel corso della battaglia contro le Task force statunitensi. L'8 settembre uscì da Truk a difesa della nave portaidrovolanti "Kunikawa Maru", che esplorò le isole Salomone e le isole Santa Cruz per trovare luoghi idonei ad allestire basi sino al 24; il 19 condusse per suo conto la ricognizione dell'isola di Ndeni. Già lo stesso 24 il "Murasame" lasciò Truk e il 27 si fermò alle isole Shortland, posizione avanzata per le manovre navali giapponesi nelle Salomone meridionali: il 2 ottobre portò a termine una missione di trasporto truppe sull'isola, ma quella del 5 fu annullata dopo che, in un attacco aereo poco dopo la partenza, diverse bombe erano cadute molto vicine allo scafo. Il 7, dunque, il "Murasame" fece rotta per Truk, dove furono completate le riparazioni, e il 13 tornò alle Shortland, scortando subito un convoglio a Guadalcanal; il 16 si fermò nuovamente alle Shortland. Il 17 ripeté con successo un trasporto di fanteria e il 25 ottobre, con altri cacciatorpediniere e l'incrociatore leggero "Yura", avrebbe dovuto partecipare al bombardamento dell'aeroporto "Henderson Field", per appoggiare l'offensiva in corso a terra: invece fu impegnato nel salvataggio del contrammiraglio Tamotsu Takama (il comandante della 4ª Squadriglia) dal danneggiato "Akizuki" e poi trasse in salvo una parte dell'equipaggio dello "Yura" che, devastato da bombe d'aereo, dovette essere affondato. Il giorno successivo fu fatto uscire in mare per unirsi alla 2ª Flotta, impegnata nella battaglia delle isole Santa Cruz e fu messo a difesa, assieme al resto della 2ª Divisione più il "Kagero" e l"'Oyashio", alle corazzate e .