Le 27 juin, quelques jours après son de naissance, Pettitte lance contre les Indians de Cleveland et est atteint à la cheville gauche par une balle frappée par Casey Kotchman. Les Yankees, qui ont déjà perdu pour la saison un autre lanceur âgé de plus de 40 ans, Mariano Rivera, estiment que Pettitte sera absent pour six semaines, mais ce n'est que le 19 septembre qu'il revient au jeu. À son retour sur le monticule, il lance 11 manches sans accorder de point. Il termine la saison régulière avec cinq victoires, quatre défaites et une excellente moyenne de points mérités de 2,87 en 75 manches et un tiers lancées en 12 départs. Il est prêt pour les séries éliminatoires, où il amorce deux rencontres pour New York. Malgré sept bonnes manches, il encaisse la défaite dans le second match de la Série de division, perdu 3-2 par les Yankees contre les Orioles de Baltimore. Il débute la Série de championnat de la Ligue américaine le 13 octobre au Yankee Stadium contre Doug Fister et les Tigers de Détroit et n'alloue que deux points dans un match que New York perd finalement en manches supplémentaires.