Územie mesta je obývané nepretržite už od obdobia staroveku, čo dokazujú archeologické nálezy ako z obdobia Trákov, tak z obdobia Starovekého Ríma a stredoveku. V období bulharského národného obrodenia bola Peruštica významným osvetovým obrodeneckým strediskom. Peruštica je známa ako staré revolučné sídlo so slávnou účasťou v Aprílovom povstaní. Revolučný výbor bol v meste založený priamo Vasilom Levským a obyvatelia Peruštice sa v povstaní zúčastnili masovo. Po potlačení povstania však bolo mesto vypálené a stovky preživších obyvateľov, vrátane vodcov povstania, bolo ubitých. Obyvatelia Peruštice sa aktívne účastnili aj Septembrového povstania v roku 1923 a v priebehu druhej svetovej vojny sa z miestnych obyvateľov rekrutovalo množstvo partizánov pôsobiacich v antifašistickom odboji v rokoch 19411944. V roku 1959 bola k Peruštici pripojená neďaleká dedina "Pastuša" (), ktorá je aj v súčasnosti oddelene ležiacou štvrťou dnešného mesta. V roku 1969 získala Peruštica štatút mesta a v roku 1998 sa stala administratívnym centrom novovzniknutého okresu.