Hamilton gehörte der Demokratisch-Republikanischen Partei von Thomas Jefferson an. Dessen Nachfolger im Amt des Präsidenten, James Madison, berief Hamilton 1809 als Marineminister in sein Kabinett. In seiner Amtszeit wurden die ersten Marinekrankenhäuser eingerichtet. Hamilton blieb auch noch während der ersten Monate des Krieges von 1812 in seinem Amt. Seine Ideen zum Aufbau einer schlagkräftigen Marine fanden nicht die Zustimmung des Kongresses und des Präsidenten. Daher trat er Ende 1812 von seinem Amt zurück. Drei Zerstörer der US-Navy sind später nach ihm benannt worden.