Γεννήθηκε στην Αθήνα τον Αύγουστο του 1423. Γιος του Βασιλείου, καταγόταν από αρχοντική οικογένεια της Πόλης και ήταν εξάδερφος του ιστορικού της Άλωσης, Λαόνικου Χαλκοκονδύλη (γιος του Γεωργίου Χαλκοκονδύλη). Όταν το 1435 ο θείος Γεώργιος προσπάθησε με τη σύντροφό του Μαρία Μελισσηνή με τη βοήθεια του οθωμανού Μουράτ Β' να ανατρέψει τους Ατσαγιόλι, τους φλωρεντινούς δούκες της Αθήνας, η οικογένειά του εκδιώχθηκε από την Αθήνα. Κατέφυγε αμέσως στο Μυστρά, όπου ο μικρός Δημήτριος γνωρίστηκε με το Βησσαρίωνα τον Τραπεζούντιο. Σπούδασε φιλοσοφία, πιθανότατα δίπλα στο Γεώργιο Γεμιστό Πλήθωνα.