Bei der Wahl zum US-Senat am 7. November 2006 kandidierte er für den Sitz des nicht mehr antretenden Unabhängigen Jim Jeffords, der bis 2001 als Republikaner registriert war. Er gewann als Unabhängiger gegen den Kandidaten der Republikaner, Richard Tarrant, mit 65,4 Prozent der Stimmen die Wahl. Sanders trat sein Mandat im US-Senat am 3. Januar 2007 an und ist Mitglied der dortigen Fraktion der Demokraten. Bei der Wahl am 6. November 2012 wurde er mit 71 Prozent der Stimmen gegen den Republikaner John MacGovern wiedergewählt. Von Januar 2013 bis zum Ende der Senatsmehrheit der Demokraten im Januar 2015 führte er den Vorsitz im Kriegsveteranenausschuss.