В 1501 наряду с другими участниками Мельникского соглашения был изгнан из рады Великого княжества Литовского. В 1501 году вместо Семёна Гольшанского Станислав стал великим гетманом литовским. Но изначально занимал эту должность временно, пока из русского плена не возвратился бывший гетман Константин Острожский, захваченный во время Ведрошской битвы, в которой командовал литовским войском. В 1502 году русские войска осадили Смоленск. Станислав Кезгайло атаковал их тылы, что заставило их снять осаду и отступить. В 1503 Станислав передал гетманские полномочия Станиславу Кишке.