Большинство португальских экспедиций Эпохи Великих географических открытий начинались с Лиссабона в период с XV до начала XVII столетия, включая экспедицию Васко да Гамы в Индию в 1498 году. В 1506 году 3000 евреев были убиты в Лиссабонском погроме. XVI век стал золотым для Лиссабона: город был главным посредником в торговле между Европой и Африкой, Индией, Японией и позднее — Бразилией. Это позволило заработать большие богатства, эксплуатируя торговлю специями, рабами, сахаром, текстилем и другими товарами. В этот период наблюдается подъём стиля Мануэлино в архитектуре, который оставил следы во многих монументах XVI века (включая лиссабонскую Торре-де-Белен и монастырь Жеронимуш, которые внесены в Список объектов всемирного наследия ЮНЕСКО). Описание Лиссабона было написано Дамианом ди Гойшу в 16 веке и издано в 1554 году.