Tra aprile e maggio del 1941 il "Defender" operò incessantemente nelle acque del Mediterraneo orientale, coprendo il ripiegamento delle truppe britanniche dalla Cirenaica e partecipando all'evacuazione dei reparti alleati dalla Grecia e poi da Creta. All'inizio di giugno la nave fu assegnata allo Inshore Squadron, la formazione incaricata di garantire il flusso di rifornimenti alla guarnigione alleata di Tobruch, tagliata fuori e assediata dalle forze dell'Asse; il 29 giugno, mentre dirigeva su Tobruch, il "Defender" fu danneggiato da un attacco di velivoli italiani, mentre il cacciatorpediniere australiano che lo accompagnava fu affondato il giorno successivo sempre in un attacco aereo. Le operazioni dello Inshore Squadron continuarono sotto pesanti attacchi aerei dei velivoli dell'Asse: il 10 luglio il "Defender" salpò da Alessandria per Tobruch in coppia con il cacciatorpediniere di scorta a un convoglio di rifornimenti; il giorno seguente, mentre rientravano ad Alessandria da Tobruch, i due cacciatorpediniere finirono sotto attacco aereo e il "Defender" fu sfiorato da una bomba sganciata da un bombardiere Junkers Ju 88 tedesco. La detonazione dell'ordigno, avvenuta sotto lo scafo, causò estesi danni e portò all'allagamento delle sale macchina immobilizzando l'unità; il "Vendetta" prese a bordo l'intero equipaggio del "Defender" e tentò di rimorchiare la nave danneggiata, ma lo sforzo si rivelò insostenibile per l'apparato motore del vecchio cacciatorpediniere australiano che infine dovette desistere. Lo scafo del "Defender" fu quindi colato a picco con un siluro nella posizione 31° 45' N, 25° 31' E, a nord di Sidi Barrani.