Merasa percaya diri setelah mengalahkan Uni pada Pertempuran Bull Run Kedua, Lee melancarkan invasi ke utara yang berhasil dihentikan oleh McClellan dalam Pertempuran Antietam yang memakan banyak korban. Sementara pengganti McClellan, Jenderal Ambrose Burnside, menderita kekalahan oleh pasukan Lee yang lebih sedikit dalam Pertempuran Fredericksburg pada akhir 1862. Lee kembali menang dalam Pertempuran Chancellorsville pada Mei 1863, namun kehilangan ajudan pentingnya, Stonewall Jackson. Lee akhirnya mengalami kekalhan dalam Pertempuran Gettysburg pada 1-3 Juli 1863. Peristiwa ini adalah titik balik Perang Saudara Amerika. Uni kembali memperoleh keunggulan setelah Jenderal Ulysses S. Grant merebut Sungai Mississippi dalam Pertempuran Vicksburg. Akibatnya wilayah Konfederasi pun terpecah.