Den tyske hær besatte byen den 17. juni 1940. Da den lå ved en strategisk vigtig korsvej, blev Saint-Lô næsten fuldstændig ødelagt (95 % ifølge de fleste vurderinger) under slaget om Saint-Lô (en del af slaget om Normandiet) i 2. Verdenskrig, hvilket gav den betegnelsen "Ruinernes hovedstad" fra Samuel Beckett. Der blev endda stillet spørgsmål ved, om man skulle genopbygge den eller efterlade ruinerne som et vidnesbyrd om bombardementerne. Byen blev genopbygget og er et centrum for fransk gastronomi med fokus på produktion af præmieret, hakket lever.