Zowel tijdens de Poolse veldtocht, de verovering van de Benelux en Frankrijk en aan het oostfront wist hij grote successen te boeken. Guderian ontving in 1939 het Ridderkruis van het IJzeren Kruis, eenmaal met Eikenloof. In juli 1940 bevorderde hij van Generaal der Pantsertroepen naar zijn hoogste rang, Kolonel-generaal. Hij was een van de slachtoffers van de zuiveringen die Hitler onder de generaals doorvoerde na de mislukking van Operatie Barbarossa, waarmee de oorlog tegen de Sovjet-Unie begon. Guderian kreeg echter vrijwel meteen een andere hoge verantwoordelijke functie als inspecteur-generaal van de pantsereenheden. Hij werkte nauw samen met minister Albert Speer. In 1944 werd hij zelfs Chef Generale Staf, een benoeming die hem niet zoveel macht gaf als men zou denken, aangezien Hitler de opperbevelhebber van alle strijdkrachten was. Na een conflict met Hitler over de situatie aan het oostfront werd hij in maart 1945 ontslagen. Op 10 mei 1945 werd hij door de Amerikanen gevangengenomen. In 1948 werd hij vrijgelaten en tot zijn dood in 1954 sleet hij zijn verdere leven als schrijver van een autobiografie en adviseur bij het opzetten van een nieuw Duits leger, de latere "Bundeswehr".