Упродовж 1571 року Генріх Гіз на чолі католицької партії намагався збройно протидіяти посиленню впливу гугенотів на чолі із Гаспаром Коліньї. У 1572 році бере активну участь у Варфоломіївській ночі, під час якої за його наказом знищили низку очільників гугенотів. Водночас він надав притулок своїм родичам-протестантам, зокрема бабці Рене Французькій.