W rozpoczętej 22 czerwca 1941 roku wojnie z ZSRR, Manstein dowodził LVI Korpusem Pancernym. Pierwszego dnia wojny jego oddziały musiały pokonać 80 km i zdobyć wielki wiadukt drogowy nad doliną Dubissy pod Ejragołą. Zadanie zostało wykonane i po pokonaniu dalszych 240 km jego jednostki 26 czerwca zdobyły nieuszkodzone mosty w Dyneburgu i samo miasto. Później, po przełamaniu radzieckich pozycji nad jeziorem Ilmen nacierał w kierunku Leningradu. 12 września 1941 został mianowany dowódcą 11. Armii, której zadaniem było zdobycie Krymu.4 lipca 1942 roku padł Sewastopol, a Manstein został nominowany na feldmarszałka. Będąc dowódcą Grupy Armii „Don” wziął udział w nieudanej próbie przyjścia z pomocą okrążonym wojskom pod Stalingradem. Dowodząc Grupą Armii „Południe” Manstein ponownie pokazał swój talent dowódczy wygrywając w marcu 1943 roku trzecią bitwę o Charków. Wziął udział w operacji „Cytadela”, bitwie na Łuku Kurskim. Od tej chwili aż do jego dymisji, dowodzona przez niego Grupa Armii „Południe” brała udział w ciężkich walkach odwrotowych. 30 marca 1944 został zwolniony przez Hitlera z dowodzenia Grupy Armii „Południe” (przemianowana na Grupę Armii „Północna Ukraina”). Do końca wojny nie otrzymał już żadnego przydziału służbowego i przebywał w swoim majątku.