As relações entre os dois países começaram em meados do Século XIX. Inicialmente, enquanto o Irã era muito cauteloso com os interesses coloniais britânicos e russos durante o Grande Jogo, os Estados Unidos eram vistos como a potência mais confiável do Ocidente, e os americanos Arthur Millspaugh e Morgan Shuster foram ainda nomeados tesoureiros-geral pelos xás do tempo. Durante a Segunda Guerra Mundial, o Irã foi invadido pelo Reino Unido e a União Soviética, ambos aliados dos Estados Unidos, mas as relações continuaram sendo positivas após a guerra até os últimos anos do governo de Mohammed Mossadegh, que foi derrubado por um golpe organizado pela CIA. Isto foi seguido por uma era de estreita aliança entre o regime do xá Mohammad Reza Pahlavi e o governo americano, que por sua vez foi seguido por uma reversão dramática e hostilidades entre os dois países após a Revolução Iraniana de 1979.