Mesto je osídlené už od 3. tisícročia pred Kr., kedy sa nazývalo "Trikké", alebo "Trikka", podľa rovnomennej nymfy. Podľa mytológie tu žil a vládol Asklépios, boh lekárov. V klasickom staroveku tu bol Asklépiovi zasvätený chrám a mesto Trikka patrilo k najznámejším centrám asklépiovho kultu. Podľa Homéra sa Trikka zúčastnila Trójskej vojne. Táto bohatá mytológia je dôkazom toho, že Trikka bola počas mykénskej doby významným mestom a sídlom vládcu. V 5. stor. pred Kr. pripadla Peržanom, po oslobodení sa spojila s ďalšími mestami Tesálie. V 4. stor. oblasť ovládli Macedónci, v 2. stor. pred Kr. Rimania. Postupne sa tu začínalo šíriť kresťanstvo, čím upadal Asklépiov kult. Od roku 395 patrí Byzancií. V 4. a 5. stor. mesto dobyli Góti a Huni, v 6. stor. Slovania a v 10. stor. bola ovládaná Bulharmi. Po ich porážke sa opäť prinavrátila Byzancií. Od tejto doby sa používa dnešné meno "Trikala". V 13. stor. mesto pripadlo Európanom, no neskôr ho ovládol susedný grécky Epirský despotát a nakoniec opäť Byzancia. V roku 1393 mesto ovládli Turci. Počas tejto doby bola Trikala dôležitým centrom gréckej vzdelanosti, existovala tu grécka škola, kde vyučovali mnohí známi grécki vzdelanci, ako Dionysos Filosofos. V roku 1881 sa Trikala a celá Tesália a Epirus pripojili ku Grécku. Od tejto doby bola Trikala strediskom poľnohospodárstva, začiatkom 20. stor. tu prebiehali rôzne roľnícke povstania proti veľkostatkárom a v roku 1906 tu bol založený prvý poľnohospodársky spolok v Grécku.