Lothringenin herttuakunta oli alusta alkaen kiistakapula Ranskan ja Saksan välillä, mutta lopulta siitä tuli sadoiksi vuosiksi osa Pyhää saksalais-roomalaista keisarikuntaa. Ranska miehitti herttuakuntaa vuosina 1635–1648, 1670–1697 ja uudestaan Espanjan perimyssodan aikana. Puolan perimyssodan jälkeen Lothringenin hallitsijaksi tuli vuonna 1738 suurvaltojen sopimuksella entinen Puolan kuningas Stanisław Leszczyński, sillä Lothringen-suvun viimeinen herttua Frans III Stefan oli siirtynyt Itävallan Habsburgien perilliseksi. Leszczyńskin kuoltua vuonna 1766 herttuakunta liitettiin Ranskaan.