De Bono byl spoluzakladatelem fašistické strany, členem kvadrumvirátu jejích vůdců a účastníkem fašistického pochodu na Řím. V letech 1923 až 1924 se stal prvním vrchním velitelem tzv. černokošiláčů, tedy fašistické milice MVSN. V letech 1925 až 1929 byl generálním guvernérem kolonie Tripolsko a v letech 1929 až 1935 italským ministrem kolonií. Jako jeden z předních vojáků a politiků fašistické Itálie během válek v Libyi (1923–32) a v Habeši (1935–36) hrál De Bono ústřední roli ve válečných zločinech, které tam byly spáchány. Před koncem války ho Mussolini nechal popravit po vykonstruovaném procesu.