Il était le troisième fils de (c. 1564-1637), et d'Anne, fille de Sir Thomas Stanhope. Fils préféré de son père et doté de grandes capacités naturelles, Denzil Holles a grandi dans des circonstances avantageuses. Destiné à devenir l'un des antagonistes les plus redoutables du gouvernement arbitraire du roi Charles, il avait été son ami d'enfance. Le comte de Clare n'était pas un ami de l'administration Stuart, étant particulièrement hostile au duc de Buckingham ; et à l'accession de Charles au trône, les offres de faveur du roi ont été rejetées. En 1624, Holles est élu comme député de Mitchell en Cornouailles, en remplacement de son frère John qui a choisi de siéger dans une autre circonscription. En 1628, il est élu député de Dorchester . Il avait dès le départ un sens aigu des humiliations subies par la politique étrangère des rois Stuart. Écrivant au comte de Strafford, son beau-frère, le 29 novembre 1629, il condamne sévèrement la conduite par Buckingham de l'expédition à l'île de Ré et il s'est joint à la demande de destitution de Buckingham en 1628.