1942年（昭和17年）2月よりウィルソン・ブラウン提督が指揮する第11任務部隊の中核として南太平洋や珊瑚海で活動し、2月下旬のニューギニア沖海戦に参加、ラバウル航空隊と交戦した。つづいての空母ヨークタウン（""）と共にラエ・サラモアへの空襲を実施する。この時期の“レディ・レックス”は不敗のシンボルとして安心感を与えたが、手当り次第に巡洋艦や駆逐艦を集めて護衛してもらったので「まるでプリマドンナだ」という印象をもった乗組員もいたという。ヨークタウンは南太平洋に残って哨戒を続けたが、レキシントンは真珠湾に帰投して対空火器の増設を行った。