Embora a segurança dos cidadãos norte-americanos no Império Otomano, principalmente os missionários Cristãos e Judeus, fosse grande logo no início de seu trabalho, Morgenthau afirmou que o problema que mais o preocupou foi a Questão Armênia. Após a eclosão da guerra, em 1914, os Estados Unidos manteve-se neutro, de modo que a embaixada norte-americana – e, por extensão, Morgenthau. Além disso, ele representou muitos dos interesses dos Aliados em Constantinopla, uma vez que eles haviam retirado suas missões diplomáticas, devido às hostilidades. Quando as autoridades Otomanas começou o Genocídio armênio em 1914-1915, os cônsules americanos residentes em diferentes partes do Império inundaram a mesa de Morgenthau com relatórios quase a cada hora,