Houphouët-Boigny est aussi un des protagonistes du conflit biafrais. Jugeant le Nigeria comme potentiellement dangereux pour les États du « pré carré français », Jacques Foccart envoie en 1963, à Houphouët-Boigny, le lieutenant-colonel Raymond Bichelot en mission pour suivre de près l'évolution politique de ce pays. L’occasion d’affaiblir le géant anglophone se présente en mai 1967, lorsque le lieutenant-colonel Odumegwu Emeka Ojukwu entreprend la sécession du Biafra. Les hommes de la françafrique soutiennent alors les sécessionnistes qui, en passe d'être matés, peuvent, grâce aux mercenaires et armes fournis en masse depuis Abidjan par Jean Mauricheau-Beaupré (l’« homme de confiance » détaché par Foccart en Côte d’Ivoire), résister et engager une guerre civile particulièrement meurtrière. Vers la fin des années 1960, les États du « pré carré français » se désolidarisent subitement et ouvertement de la politique menée, dans cette affaire, par la Côte d'Ivoire et la France. Isolés sur la scène internationale, les deux pays décident d’interrompre leur assistance à Ojukwu qui finit par s’exiler en Côte d’Ivoire.