Santoríni oli asuttu jo kykladisen kulttuurin aikana. Se oli merkittävä keskus minolaisella kaudella. Tuolta ajalta on kaivettu esiin Akrotírin minolaisaikainen kaupunki, joka tunnetaan muun muassa lukuisista seinämaalauksistaan. Saaren kulttuuri tuhoutui kuuluisassa tulivuoren räjähdyksessä noin 1650–1600 eaa.