Cette victoire catholique amena plusieurs princes protestants à lever leur propre armée, et Tilly se rendit en 1621 vers la vallée du Rhin pour les y combattre, notamment le plus dangereux d'entre eux, Ernst von Mansfeld. Pendant les quartiers d'hiver, le Palatinat fut ravagé par ses soldats cantonnés dans un pays hostile. Le les deux armées s'affrontèrent et Tilly subit une des premières défaites de sa carrière à Wiesloch près de . Il fut alors rejoint par une armée espagnole et battit une autre armée, celle du margrave de Baden-Durlach à Wimpfen et à Höchst ; il ne put empêcher la jonction des armées de Mansfeld et de Christian de Brunswick qu'il était parvenu à tenir momentanément éloignées. Il prit Heidelberg puis Mannheim. À Heidelberg, plusieurs cargaisons de livres et de précieux manuscrits de la fameuse Bibliothèque palatine ont été volées, considérées comme butin de guerre et envoyées à Grégoire XV à Rome et se trouvent encore aujourd'hui dans la Bibliothèque vaticane. t'Serclaes était convaincu de contribuer à la cause du catholicisme en prenant aux protestants leur patrimoine intellectuel.