La 5 iulie 2018, Napoli a anunțat că l-a transferat pe Karnezis de la Udinese pentru 2,5 milioane de euro, jucătorul semnând un contract pe trei sezoane cu echipa. Pe atunci în vârstă de 32 de ani, Karnezis s-a luptat pentru postul de titular cu Alex Meret, un tânăr portar italian promițător, pentru locul de titular pentru echipa de pe Stadio San Paolo. La 17 august 2018, după mai multe meciuri mediocre făcute de Karnezis în amicalele de pregătire, și pentru că Meret se accidentase grav cu o lună în urmă, conducerea clubului a decis să îl achiziționeze pe David Ospina de la Arsenal FC, pentru a ocupa postul de titular la începutul sezonului 2018-2019. La 18 august 2018, în ciuda aducerii lui Ospina, a debutat pentru echipă într-un meci oficial într-o victorie scor 2-1 împotriva lui SS Lazio.