伊斯邁爾一世自登基之日起就致力于武力统一伊朗和向外拓展疆土。1503年－1508年经广泛战争几乎征服整个波斯、亚美尼亚和伊拉克大部。1510年，伊斯邁爾一世与另一位和伊斯邁爾一世共同滅亡了帖木兒王朝的中亚征服者，乌兹别克汗国汗昔班尼而激战于呼罗珊，伊斯邁爾一世靠著與帖木兒王朝的遺脈巴布爾結盟而获胜（昔班尼于是役阵亡）。伊斯邁爾一世向西推进的行为终于导致他与奥斯曼帝国的冲突。1514年在查尔迪兰战役中，伊斯邁爾一世被奥斯曼帝国苏丹塞利姆一世击败，他兩個妻子被塞利姆抓獲。对土耳其军事力量的共同担心使他向一些欧洲国家伸出橄榄枝（包括威尼斯、西班牙和匈牙利）。