Im 16. Jahrhundert wurde der "Kargopolski ujesd" gegründet, welcher sich vom See Latsche entlang des Flusses Onega erstreckte. Bis zum Ende des 17. Jahrhunderts war Kargopol, auf Grund seiner Lage an der Handelsroute von Moskau nach Archangelsk, eine der bedeutendsten Handelsstädte. Dies zeigte sich unter anderem daran, dass Kargopol eine der 19 Städte war, welche für den Unterhalt der Opritschnina aufkamen. Im 16. Jahrhundert war Kargopol zudem eine der wenigen Städte die das Recht auf den gewinnbringenden Salzhandel erhielten. Während des Polnisch-Russischen Krieges wurde die Region Kargopol mehrfach angegriffen und die Festungsstadt Kargopol zwischen 1612 und 1614 dreimal belagert.