ברית שמלקלדן חברה לצרפת, על אף היותה מדינה קתולית, ומאמצים שונים ברחבי גרמניה לערעור הברית נכשלו. כניעתו של פרנסואה לגרמניה, הובילה לפרישתו מן הברית, וקרל ניצל את ההזדמנות הזו. תחילה, ניסה את דרך המשא-ומתן בוועידת טרנטו ב-1545, אך ההנהגה הפרוטסטנטית חשה מאוימת בפני עמדתם של הקתולים בוועדה. ולכן, הם יצאו למלחמה השמלקלדית, כשבראשם הנסיך הסקסוני מאוריץ. בתגובה, פלש קרל לגרמניה בראש צבא ספרדי-הולנדי משולב, ברצון להשיב את השלטון האימפריאלי באזור. קרל הסב מפלה גדולה לצבא הפרוטסטנטי בקרב מילברג ב-1547, וב-1555, הוא חתם על שלום אאוגסבורג עם המדינות הפרוטסטנטיות, והשיב את הסדר על כנו בגרמניה. בהסכם הוסכם כי "זה אשר לו סמכות השלטון, לו סמכות קביעת הדת" (בלטינית: Cuius regio, eius religio), מכאן נבע כי הנסיכים הגרמנים יכולים לקבוע האם דת השטח שבשליטתם תהיה קתולית או פרוטסטנטית, ובכך היה למעשה אישור מחדש של עצמאות הנסיכים בשטחם. התערבותו של קרל בגרמניה תייגה אותו כמגנה של הנצרות הקתולית.