La Roma comenzó la temporada 2016-17 perdiendo la eliminatoria previa de la Champions contra el Oporto, por lo que quedó relegada a jugar la Liga Europa. En esta segunda etapa en el equipo romano, Spalletti se convirtió en el segundo entrenador con más partidos en el banquillo "giallorosso", superando a Fabio Capello (241). A pesar de un inicio algo irregular, el equipo se asentó en el 2º puesto de la tabla tras 8 jornadas de la Serie A, siendo además el equipo más goleador de la categoría y uno de los mejores del continente en este aspecto. El conjunto transalpino llegó hasta los octavos de final de la Liga Europa, donde cayó ante el Olympique de Lyon; mientras que en la Copa de Italia, fue apeado en semifinales por la Lazio. Finalmente, la Roma se aseguró el subcampeonato en la última jornada de la Serie A, con un nuevo récord de puntuación (87) y de goles a favor (90) para el equipo capitalino en una temporada. Sin embargo, solo dos días después, el club anunció que Spalletti no iba a continuar en la entidad.