כהונתו של לויד ג'ורג' בתור ראש ממשלה הייתה אפופה במאבקים ממושכים כגון: מהומות 1919 במצרים, מלחמת העצמאות של טורקיה, מלחמת העצמאות האירית ועוד. בשנת 1921 הוא ניהל חלופת מכתבים עם איימון דה ואלירה והשתתף בשיחות עם ארתור גריפית' ומייקל קולינס אשר הביאו בסופו של דבר לחתימת האמנה האנגלו-אירית אשר סיימה את מלחמת העצמאות האירית, הביאה להקמתה של מדינת אירלנד החופשית והפכה לגורם מרכזי במלחמת האזרחים האירית שפרצה זמן קצר לאחר מכן. לאחר היחלשות ממושכת של התמיכה השמרנית בממשלת הקואליציה, משבר צ'נקלה שיכנע סופית את הנהגת המפלגה השמרנית תחת אנדרו בונאר לואו לצאת מהקואליציה ולפרק את הממשלה. לויד ג'ורג' המשיך בפעילותו בשורות המפלגה הליברלית ונותר חבר הפרלמנט של הממלכה המאוחדת עד לפטירתו.