Während des Zweiten Weltkriegs musste neben dem Zivilverkehr ein umfangreicher Militärverkehr abgewickelt werden. Im Oktober 1944 passierten durchschnittlich 28 Militärzüge täglich den Bahnhof, die etwa 19.600 Wehrmachtsangehörige beförderten. Von der Nationalsozialistischen Volkswohlfahrt wurde eine Betreuungsstelle eingerichtet. Gegen Kriegsende wurde der Gepäcktunnel als Luftschutzraum für 1.425 Zivilisten und 735 Wehrmachtsangehörige eingerichtet, unterteilt mittels provisorischer Splitterschutzwände und ausgestattet mit Sanitätsbereichen in Holzverschlägen. Beim letzten schweren Bombenangriff auf Dresden am 17. April 1945, der besonders den nach dem 13. Februar noch intakt gebliebenen Verkehrseinrichtungen galt, erlitt der Bahnhof insbesondere im Bereich der nordöstlichen Ausfahrt schwere Zerstörungen.