Som militär och politiker var Frans mindre framstående. Han förlorade kampen om titeln tysk-romersk kejsare och fortföljde krigen i Italien där han led ett svårt nederlag i slaget vid Pavia och blev tillfångatagen av Karl V. Han hölls fången i Madrid och tvingades till betydande eftergifter i Italien och frigavs inte förrän hans bror och kronprinsen Henrik II utlämnats i utbyte. Väl tillbaka i Frankrike avsade Frans sig alla löften under förevändningen att de givits under tvång. Den nya gisslan fick köpas loss mot en stor summa pengar.