Alexander der Große traf 333 v. Chr. auf die persischen Streitkräfte und besiegte sie in den Schlachten von Issos und Gaugamela. Das Perserreich der Achämeniden wurde anschließend in das Alexanderreich annektiert. Die Griechen tolerierten die babylonische Kultur und erweiterten sie um das Theater und zusätzliche Errungenschaften der griechischen Zivilisation. Nach dem Tode Alexanders des Großen verwüsteten Kriege seiner zerstrittenen Heerführer das gesamte Gebiet. Plünderungen und Zerstörungen führten zu einer Hungersnot. Nach Verdrängung der griechisch-makedonischen Seleukiden übernahmen die iranischen Parther die Macht in Babylonien gegen Ende des 2. Jahrhunderts v. Chr.