Muslera foi chamado novamente pelo técnico Óscar Tabárez para representar o Uruguai como o primeiro goleiro da seleção na Copa América 2011, que foi realizada na Argentina. Ele foi selecionado como goleiro na partida das quartas-de-final contra a Argentina, em que o Uruguai passou nos pênaltis, com Muslera defendendo um pênalti de Carlos Tévez para vencer jogo. Uruguai passou e ganhou a Copa América, derrotando o Paraguai por 3-0 na final, no que foi o primeiro título de Muslera na Seleção.