Heinäkuussa 1774 Greene nai Catharine Littlefieldin, mutta ei juuri päässyt nauttimaan perhe-elämästä, sillä amerikkalaisten ja Britannian välit olivat kärjistyneet sodan partaalle. Siirtokunnat alkoivat valmistella aseellista vastarintaa ja Greene oli vuonna 1774 mukana perustamassa oman kotiseutunsa joukkoja. Sodan sytyttyä Rhode Island kokosi 1500 miehen vahvuisen prikaatin, jonka komentajaksi Greene nimitettiin prikaatinkenraalin palvelusarvolla. Nimitys kenraaliksi oli yksimielinen, vaikka hänellä ei ollutkaan sotilastaustaa. Greene liittyi Bostonin piiritykseen kesällä 1775. Piirityksen alkuvaiheessa Greene tapasi Siirtokuntien armeijan tulevan ylipäällikön George Washingtonin ja miesten välille syntyi elinikäinen ystävyys. Siirtokuntien armeijan perustamisen yhteydessä Greenestä tuli kenraalimajuri, ja hän oli valmis palvelemaan Washingtonin alaisuudessa.