Während des nun ausbrechenden Bosnienkrieges, der bis 1995 über 100.000 Menschenleben kosten und zur Vertreibung von etwa zwei Millionen Menschen führen sollte, lebte Izetbegović unter prekären Umständen im belagerten Sarajevo. Er zeigte sich nicht bereit, die Souveränität Bosniens oder die ethnische Aufteilung des Landes nach den Plänen der serbischen und kroatischen Nationalisten zuzulassen, zumal seine Seite – auch durch eine massive internationale Unterstützung – immer mehr an Stärke gewann. Nach anfänglich halbherzigen Zusagen und Hilfsmaßnahmen der UN und der internationalen Gemeinschaft verschärften die USA unter Bill Clinton und die internationale Staatengemeinschaft nach dem Massaker von Srebrenica im Juli 1995 ihren militärischen Druck auf Milošević und Karadžić und setzten auch Izetbegović unter politischen Druck. Auf einer Militärbasis in Dayton wurde in wochenlangen Verhandlungen das Dayton-Abkommen ausgehandelt, in dem US-Unterhändler Holbrooke Izetbegović bedrängte, den Interessen des serbischen und des kroatischen Präsidenten teilweise nachzugeben. Am Ende fand sich die bosnische Führung zur Unterzeichnung des Friedensvertrages in Paris gemeinsam mit dem kroatischen Staatspräsidenten Tuđman und dem serbischen Staatspräsidenten Milošević bereit.