Після смерті королеви Ізабелли, Фердинанд як єдиний монарх Іспанії зайняв агресивнішу політику, ніж він, як чоловік Ізабелли, розширивши сфери впливу Іспанії в Італії і спрямовану проти Франції. Спочатку під владою Фердинанда іспанські війська взяли участь у Війні Камбрейської ліги проти Венеції, де іспанські солдати воювали разом зі своїми французькими союзниками в Битві при Аньяделло (1509). Тільки через рік, Фердинанд взяв участь у Святій Лізі проти Франції, побачивши шанси на отримання Мілану — на який він мав династичні претензії і Наварри. Війна мала менший успіх, ніж проти Венеції, і в 1516 році, Франція погодилася на перемир'я, за яким Мілан залишився під її контролем і визнавала іспанський контроль над Верхньою Наваррою.