Swój szósty sezon w Formule 1 rozpoczął od wizyt na podium w trzech pierwszych wyścigach. Do Grand Prix Australii i Grand Prix Malezji startował z pierwszego pola. Pierwsze zwycięstwo w sezonie odniósł w Grand Prix Kanady i znalazł się w gronie siedmiu różnych zwycięzców w siedmiu pierwszych wyścigach. Dwa tygodnie później w wyścigu na ulicznym torze w Walencji na dwa okrążenia przed końcem uderzył w niego Pastor Maldonado, eliminując go z wyścigu. Kolejne zwycięstwo w sezonie odniósł w Grand Prix Węgier. Z wyścigu o Grand Prix Belgii odpadł zaraz po starcie, po kolizji spowodowanej przez Romaina Grosjeana. Tydzień później wygrał Grand Prix Włoch. W Grand Prix Singapuru startował z Pole Position, jednak nie ukończył wyścigu z powodu awarii skrzyni biegów. 26 września zespół Mercedes poinformował, że podpisał kontrakt z Hamiltonem na sezon 2013. Swoje ostatnie zwycięstwo w barwach zespołu Mclarena odniósł w Grand Prix USA. W ostatnim wyścigu sezonu jechał na prowadzeniu, kiedy zderzył się z Nico Hulkenbergiem. W bolidzie Brytyjczyka doszło do uszkodzenia zawieszenia i musiał wycofać się z wyścigu. W klasyfikacji generalnej zajął 4. miejsce, zdobywając 190 punktów. Na podium stawał siedmiokrotnie, tyle samo razy ustawiał swój bolid na pierwszym polu startowym. W punktowanej dziesiątce ukończył czternaście wyścigów.