A Space Shuttle korszakban mindkét indítóállás aktív volt. Az első indításra, az STS–1 első felszállására az LC–39A-ról került sor, amelyet még huszonnégy start követte megszakítás nélkül erről a platformról. Az LC–39B átalakítása később kezdődött és a tervek szerint azonos sztenderdek szerint lett átalakítva, mint az ikertestvére, aztán különböző megfontolások (például a Centaur–G rakéta kiszolgálása), valamint költségvetési megszorítások miatt kissé más lett a végeredmény, illetve utóbbi problémái miatt egészen 1986-ig elhúzódott a „B” átalakítása. Az LC–39B átépítése utáni első alkalmazása szomorú történelmi eseményhez köthető. Innen startolt el az STS–51–L repülés, amely 74 másodperccel a start után Challenger-katasztrófa néven vonult be a történelembe. A program újraindulása is ehhez az indítóálláshoz köthető, a Challenger katasztrófa utáni első repülés, az STS–26 is innen startolt 29 hónapnyi szünet után 1988-ban. További nevezetes startok voltak még a Hubble űrtávcső feljuttatására indított STS–31 repülés 1990. április 24-i startja, vagy a szintén történelmi, a hibásan felküldött Hubble szervizelését célzó STS-61 repülés felbocsátása 1993. december 2-án. Ugyanígy innen startolt az első, a Nemzetközi Űrállomás építését célzó repülés, az 1998. december 4-én. És végül innen indult az egész Space Shuttle–program sorsát megpecsételő STS–107, a Columbia űrrepülőgép tragédiával végződő repülése is.