Nekaj mesecev pred Kalojanovim kronanjem so vodje četrtega križarskega pohoda napadli Bizantinsko cesarstvo, osvojili Konstantinopel in ustanovili Latinsko cesarstvo. Bolgari so poskušali z njimi navezati prijateljske odnose, vendar so jih Latinci zavrnili in kljub temu, da je papež priznal njihovo državo, zahtevali njihovo ozemlje. Bolgari in bizantinska aristokracija v Trakiji so dobili skupnega sovražnika in sklenili zavezništvo pod pogojem, da Kalojana sprejmejo za svojega cesarja. Odločilna bitka med Bolgari in križarji se je dogajala 14. aprila 1205 pri Odrinu. Latinci so bili poraženi, njihov cesar Balduin I. pa ujet. Porazu, ki je pomenil hud udarec za mlado Latinsko cesarstvo, je sledil kaos. Bolgari so osvojili večino Trakije, vključno s Filipopolisom (Plovdiv). Bizantinsko plemstvo se je zaradi nepričakovanih bolgarskih uspehov zbalo za svoj položaj, se povezalo z Latinci in skupaj z njimi organiziralo zaroto proti Kalojanu. V Tǎrnovem so zaroto hitro odkrili. Sledilo je Kalojanovo kruto maščevanje Bizantincem v Trakiji, ki se je nadaljevalo s pohodom proti Latincem. Bolgari so jih leta 1206 premagali v bitki pri Rusionu in osvojili nekaj mest v vzhodni Trakiji. Naslednje leto je solunski kralj Bonifacij I. v bitki padel, Kalojana pa so pred začetkom napada na Solun umorili.