Brunelleschi se postupně vzdal veškeré ostatní umělecké činnosti, aby se mohl věnovat architektuře. Roku 1419 zahájil stavbu florentského nalezince ("Ospedale degli Innocenti" – Špitál neviňátek), který je považován za manifest renesanční architektury. Je zde užito sloupového arkadového průčelí se sloupy s korintskými hlavicemi, nad něž byla umístěna antická římsa. Nejde však o napodobení antické architektury. Brunelleschi se při tvorbě špitálu inspiroval románským slohem Toskánska, neboť nikdy neměl v úmyslu přímo napodobovat antické stavby, jak se někdy uvádí. Jeho cílem bylo vytvořit nový architektonický sloh s volným použitím prvků klasické architektury, zároveň však vycházející z románské a gotické toskánské architektury, a docílit tak nového pojetí harmonie a krásy.