1918年8月の後半、変異により毒性の高まったウイルスの流行が、アメリカのボストン、フランスのブレスト、シエラレオネのフリータウンという3つの港湾都市でほぼ同時に発生し、パンデミックの第2波が始まった。アメリカではボストン海軍工廠およびボストン近郊のから各地の軍事施設へと急速に感染が広がった。大戦による軍隊の移動にも助けられ、第2波は2カ月のうちに北アメリカ全土に拡大し、その後中央アメリカ、南アメリカにも到達した。ブレストで始まった流行は1918年9月末までにヨーロッパのほぼ全域に広がり、各国の軍事作戦も小康状態に陥った。ヨーロッパの第2波はロシアにも拡大し、ロシア内戦やシベリア鉄道を通じて北アジア全域へと持ち込まれた後、イラン（ペルシア）に達した。1918年9月にはインド、10月には中国と日本にまで到達した。1918年11月、第一次世界大戦の休戦協定に伴う祝賀行事がロンドンやリマ、ナイロビなどで感染拡大を招いたものの、第2波は1918年12月までに世界的にほぼ収束した。