Als Kellnerin fiel Macdonald eine Broschüre in die Hände, in der ein Casting für den Film "Trainspotting" angekündigt wurde. Der Film wurde zu ihrem Durchbruch. Für ihre Rolle in "The Girl in the Café" erhielt sie einen Emmy und eine Golden-Globe-Nominierung. Zwei weitere Golden-Globe-Nominierungen folgten 2011 und 2012 für die Nebenrolle als junge irische Mutter und Witwe in der US-amerikanischen Serie "Boardwalk Empire".