Entre la création du ghetto jusqu'en janvier 1942, des escadrons de la mort (Einsatzgruppen) allemands et lituaniens effectuent régulièrement des opérations surprises appelées "Aktionen", souvent pendant les fêtes juives. Les habitants du ghetto sont arrêtés et expulsés, généralement pour des exécutions ultérieures. Dans l"'Aktion" de Yom Kippour du , les Allemands ordonnent au Judenrat de mener les arrestations conduisant à la mort de ; des résidents découverts par la police juive sans permis de travail sont arrêtés et transférés sous garde allemande. Le même mois, les Allemands liquident le Petit Ghetto, où ils avaient relocalisé des individus « improductifs » (c'est-à-dire qui étaient vieux, malades ou autrement jugés inaptes au travail) ; la plupart des prisonniers sont emmenés à Ponary et abattus. Environ , dont sans papiers, restent dans le Grand Ghetto.