Na szosowych mistrzostwach świata w Sallanches w 1964 roku zdobył złoty medal w wyścigu ze startu wspólnego amatorów. Jeszcze w tym samym roku przeszedł na zawodowstwo. Już w 1966 roku, drugim roku jego kariery zawodowej, rozpoczął swoją serię wielkich zwycięstw. Wygrał 2 tzw. „monumenty kolarstwa” – Mediolan-San Remo i Tour des Flanders. W kolejnych latach, oprócz wielu wygranych klasyków, zdobył także trzy tytuły mistrza świata (na MŚ 1967, MŚ 1971 i MŚ 1974) oraz odniósł swoje pierwsze zwycięstwo w wyścigu wieloetapowym – Giro d’Italia (jako pierwszy Belg w historii). W 1969 roku po raz pierwszy wziął udział w Tour de France i zdominował cały wyścig w niecodzienny sposób – oprócz generalnej klasyfikacji, dzięki wygranym siedmiu etapom, jako pierwszy kolarz w historii zdobył także dwie pozostałe klasyfikacje – górską i sprinterską. Dzięki temu Belg już jako 24-latek wygrał praktycznie wszystko, co było do wygrania w świecie kolarskim. Ale „era Merckxa” dopiero się zaczynała i przypadała na jego członkostwo w zawodowych grupach Faema (1968–1970) i Molteni (1971–1975).