Em 6 de setembro, Biden foi oficialmente designado pela Convenção Nacional Democrata de 2012 como candidato à vice-presidência. Em meados de outubro, enfrentou o candidato a vice-presidente republicano, o representante Paul Ryan, no único debate vice-presidencial de 2012. Biden fez uma defesa emocional e agressiva do histórico do governo Obama e atacou energicamente a chapa republicana, em um esforço para recuperar o ímpeto de campanha perdido pelo desempenho desfocado de Obama no primeiro debate contra o candidato republicano Mitt Romney na semana anterior. Em 6 de novembro, Obama e Biden foram reeleitos com 332 votos no Colégio Eleitoral, com vantagem de 51-47% sobre Romney-Ryan no voto popular.