Ab 1835 kam es zu einer Annäherung an Russland, was zu einem Konflikt mit der britischen Vormachtstellung führte, dem sogenannten Great Game. Verschärft wurde diese Situation im Konflikt um Peschawar. Der Herrscher von Punjab Ranjit Singh genoss das britische Vertrauen und war nicht gewillt seine Ansprüche aufzugeben. In dieser Situation schrieb der britische Generalgouverneur von Kalkutta, Baron Auckland, einen scharfen Brief an Dost Mohammed, in dem er ihn aufforderte, seine Ansprüche auf Peschawar sowie seine Annäherung an Russland aufzugeben. Da dieser die Forderungen nicht erfüllte beschloss Lord Auckland, mit dem Manifest von Shimla vom 1. Oktober 1838 Dost Mohammed zu entmachten und den früheren Herrscher Schodscha Schah Durrani wieder einzusetzen. Um dieser Forderung Nachdruck zu verleihen, marschierten im Frühjahr ca. 16.500 britische und indische Truppen sowie ca. 35.000 Bedienstete und Familienmitglieder unter dem Kommando von General Keane über den Bolan-Pass nach Afghanistan ein. Es kam zum Ersten Anglo-Afghanischen Krieg. Am 30. Juli 1839 marschierte die britische Armee nach Kabul und nahm die Stadt kampflos ein. Dost Mohammed zog sich zurück in den Hindukusch. Im November 1840 ergab er sich den Briten. Der Resident William Macnaghten schickte ihn ins indische Exil.