Năm 1929, Tổng thống Hoover bổ nhiệm Stimson làm Bộ trưởng Ngoại giao. Stimson với mục đích phòng tránh một cuộc chạy đua hải quân đã giúp đàm phán và ký kết Hiệp ước Hải quân Luân Đôn. Ông phản đối cuộc xâm lược Mãn Châu bởi Nhật Bản, dẫn đến Học thuyết Stimson về việc không công nhận sự thay đổi lãnh thổ quốc tế sử dụng vũ lực. Sau khi Thế chiến II nổ ra ở châu Ấu, Stimson chấp nhận lời đề nghị của Tổng thống Franklin Roosevelt và trở thành Bộ trưởng Chiến tranh. Sau khi Hoa Kỳ tham gia vào cuộc chiến, Stimson chịu trách nhiệm kêu gọi và rèn luyện 13 triệu binh lính và phi công, quản lý việc đầu tư một phần ba GDP của Hoa Kỳ vào Lục quân và Không quân, giúp hình thành các chiến lược quân sự, và giám sát Dự án Manhattan nhằm chế tạo bom nguyên tử đầu tiên. Ông cũng ủng hộ Vụ ném bom nguyên tử xuống Hiroshima và Nagasaki. Giữa và sau cuộc chiến, Stimson kịch liệt chống đối Kế hoạch Morgenthau, vốn sẽ phi công nghiệp hóa và phân chía Đức thành các nước nhỏ hơn. Ông cũng ủng hộ việc tố tụng xét sử các tội phạm chiến tranh Đức Quốc xã, dẫn đến Tòa án Nuremberg.