Per la ricostruzione dell'edificio, venne avviata una raccolta di fondi che però furono in parte utilizzati per corrompere i contadini che stavano saccheggiando la città durante il Sacco di Roma del 1527. Il progetto originale di ricostruzione della chiesa fu ideato da Jacopo Sansovino, che però fuggì dalla città durante il sacco di Roma e non tornò mai più a finirla. I lavori furono così proseguiti da Antonio da Sangallo il Giovane, che ricostruì la chiesa. Nel 1530 un'alluvione del Tevere danneggiò nuovamente la chiesa. Solo nel 1692-1697 la chiesa fu completata con la facciata realizzata da Carlo Fontana e commissionata da monsignor Marcantonio Cataldi Boncompagni. Rispetto alla chiesa paleocristiana, quella rinascimentale ebbe un orientamento opposto, e l'ingresso principale fu rivolto verso la prestigiosa via del Corso, in luogo dell'antico transetto.