Una mica després Mehmet II va iniciar els preparatius per al setge de Constantinoble i va declarar que no faria la pau fins que la seva residència fos a Constantinoble. La ciutat fou bloquejada per terra i mar. L'artilleria era la més gran mai vista. Mentre es completava el setge, els otomans van ocupar Mesèmbria, Anquialos, Byzcon i altres ciutats. El 6 d'abril del 1453 Mehmet va aparèixer sota les muralles de la ciutat amb 258.000 homes. Grecs, venecians, genovesos, i altres auxiliars europeus defensaven la ciutat, i la marina cristiana era superior a l'otomana en capacitat operativa. La lluita va durar fins al 29 de maig del 1453. L'emperador, amenaçat per alguns geníssers, diuen que va dir: "No hi ha cap cristià que em vulgui tallar el cap?", i quasi al moment fou mort per dos turcs.