Het plan werd goedgekeurd en gefinancierd door grootmeester Antonio Manoel de Vilhena en nog datzelfde jaar werd er begonnen met de bouw. De complete bouw van het fort nam in totaal tien jaar in beslag. In 1757 werd een batterij kanonnen aan het fort toegevoegd. Het fort hield stand tijdens de Franse inname van Malta in 1798 tijdens de Tweede Coalitieoorlog. Het fort gaf zich pas over na de overgave van grootmeester Von Hompesch. Tijdens de Maltese opstand die volgde werd Fort Manoel onder schot genomen door de opstandelingen.