ב-29 בינואר 1863, תפס גרנט פיקוד אישי על הצבא ובחודשי פברואר ומרץ ניסה לקדם את צבאו דרך גישה ימית אל קטע הנהר מדרום לוויקסבורג תוך התחמקות מסוללות התותחים ששלטו עליו. הניסיון לא צלח, אולם החיילים החלו להתנסות יותר בתנאים קשים. ב-16 באפריל 1863, ציווה על האדמירל דייוויד פורטר להפליג דרומה תחת אש כדי להיפגש עם חייליו שצעדו דרומה ממערב לנהר המיסיסיפי. גרנט ציווה על קרבות הסחה, ובלבל את פמברטון כך שצבאו הצליח לעבור אל מזרח נהר המיסיסיפי. גרנט המשיך מזרחה ולכד את ג'קסון, בירת מיסיסיפי. צבאו התקדם אל ויקסבורג, ואז ניצח את צבאו של פמברטון ב-16 במאי, והכריח את פמברטון לסגת אל ויקסבורג. לאחר שאנשיו של גרנט תקפו את ביצורי ויקסבורג פעמיים, וספגו אבדות קשות, הוחלט על מצור במשך שבעה שבועות. פמברטון נכנע לגרנט ב-4 ביולי 1863.