Franco nimitti Serrano Súñerin tammikuussa 1938 sisäministerikseen, mutta tämän valta ulottui pian myös ulkopolitiikkaan. Virallisesti Serrano Súñerista tuli ulkoministeri lokakuussa 1940. Läheinen suhde Francoon teki hänestä muodollista asemaansa vaikutusvaltaisemman. Toisen maailmansodan alkupuolella Serrano Súñer oli Espanjan akselivaltoja myötäilleen ulkopolitiikan pääarkkitehteja. Hän ihaili varauksetta varsinkin Benito Mussolinin Italiaa, mutta natsi-Saksan johtajien kanssa hänellä oli erimielisyyksiä voimakkaasta saksalaismielisyydestään huolimatta. Hän auttoi Francoa pitämään Espanjan ulkona sodasta. Serrano Súñerin aloitteesta vuonna 1941 perustettiin espanjalaisista vapaaehtoisista muodostunut ”sininen divisioona”, joka osallistui Saksan sotaretkeen Neuvostoliittoa vastaan. Espanja ei kuitenkaan julistanut sotaa Neuvostoliitolle.