O "Northampton" operou principalmente com a Frota do Pacífico durante os tempos de paz, estando no caminho de volta para o Havaí durante o Ataque a Pearl Harbor em dezembro de 1941. Pelos meses seguintes ele patrulhou o Oceano Pacífico, escoltando as forças do Ataque Doolittle em abril de 1942 e lutando na Batalha de Midway em junho. O cruzador depois disso juntou-se às operações na Campanha de Guadalcanal, participando da Batalha das Ilhas Santa Cruz em outubro e resgatando sobreviventes do porta-aviões USS "Hornet". O "Northampton" também esteve presente na Batalha de Tassafaronga em dezembro, quando foi torpedeado duas vezes e afundou horas depois.