Då Pusjkin skrev sina dramatiska scener på 1830-talet var det alltjämt en utbredd uppfattning att Salieri verkligen hade mördat Mozart, så som han själv hade bekänt på sin dödsbädd. Rimskij-Korsakov utnyttjade först endast den andra scenen men byggde senare ut den till en hel opera. Operan är tillägnad minnet av Aleksandr Dargomyzjskij, som i sin opera "Stengästen" tonsatte Pusjkins text utan ändringar. Rimskij-Korsakov gjorde detsamma med "Mozart och Salieri" och resultatet blev en fortlöpande ariosostil. De två scenerna skulle ursprungligen ha sammanbundits av ett intermezzo men Rimskij-Korsakov övergav idén under arbetets gång. Tjajkovskij använde sig av "neoklassiska" inslag i några av sina operor men aldrig tidigare hade en komplett opera, om än en kort sådan, baserats på sådant material. Operan hade premiär den 7 december 1898 på Solodovnikovteatern i Moskva. Först 1927 uppfördes opera utanför Ryssland, då i London.