Il 1981 fu l'anno cruciale della sua carriera. Sempre al volante della Williams, si ribellò allo "status" di seconda guida e a Jacarepaguá superò il compagno Jones, ignorando gli ordini dai box e andando a vincere: i due piloti divennero nemici in casa. Reutemann, grazie a un'altra vittoria in Belgio e a numerosi piazzamenti, arrivò in testa alla classifica mondiale, lottando strenuamente con il giovane brasiliano della Brabham Nelson Piquet. Si arrivò all'ultima gara, il Gran Premio di Las Vegas, con l'argentino in vantaggio di un punto: durante le prove Carlos realizzò il miglior tempo e partì dalla pole ma, a causa del suo comportamento all'inizio dell'anno nei confronti di Jones, la Williams non lo aiutò sicché l'argentino, sotto pressione, non riuscì ad andare a punti, mentre a Piquet bastò un quinto posto per superare il rivale e diventare campione del mondo; . In merito la figlia Mariana, in un'intervista rilasciata subito dopo la morte del padre, sostenne che lui le aveva confidato che nella notte tra le qualifiche e la gara qualcuno a sua insaputa avrebbe stravolto l'assetto della sua macchina, peggiorandola sensibilmente e di fatto impedendogli di lottare per il titolo.