האזור שהפך לטריטוריה של אורגון היה מאוכלס במקור בידי אמריקאים ילידים. האזור נחקר על ידי האירופאים, תחילה בדרך הים. המסע המתועד הראשון שבמסגרתו נחקר המקום נערך בשנת 1543 על ידי הספרדים, וכלי שיט בריטיים ביקרו באזור זמן לא רב לאחר מכן. בהמשך הגיעו גם אמריקאים. בעקבותיהם החל מחקר יבשתי בידי משלחת לואיס וקלארק ודייוויד תומפסון, והחל להתפתח סחר בפרוות באזור. הסחר הוביל למתח בין בריטניה לארצות הברית, שתבעו שתיהן את השליטה על השטח.