בין פברואר למאי 1956 שימש מנדס פרנס שר בממשלת גי מולה, אך פרש על רקע המשבר המתמשך בנושא אלג'יריה. ב-1957 הוא התפטר מהנהגת מפלגתו בגלל התנגדותו לדה-גול, וב-1959 סולק ממנה, לאחר שנהפכה למפלגה פרו-גוליסטית. בהמשך הקריירה הפוליטית שלו כיהן לסירוגין כחבר פרלמנט מטעם מפלגות שמאל קטנות. הביע סימפתיה למרד הסטודנטים של מאי 1968, עמדה בלתי שכיחה אצל פוליטיקאים במעמדו.