Lidská přítomnost se na území dnešního parku začíná datovat před zhruba 11 tisíci lety, když v tomto regionu začali lovit a chytat ryby domorodí Američané. Během výstavby poštovního úřadu v Gardineru v Montaně koncem 50. let byl nalezen obsidiánový hrot zbraně cloviského původu, jehož stáří bylo zjištěno na uváděných 11 tisíc let. Tito Paleoindiáni z cloviské kultury používali značné množství obsidiánu nalezeného v Yellowstonu k výrobě řezacích nástrojů a zbraní. Hroty šípů vyrobené z yellowstonského obsidiánu byly nalezeny až v údolí řeky Mississippi, což ukazuje na existenci pravidelného obchodu s obsidiánem mezi místními kmeny a kmeny žijícími východním směrem. První bělošskou výpravou do této oblasti se stala Lewisova a Clarkova expedice z roku 1805, jenž se setkala s kmeny Nez Perce, Shoshone a Vraními Indiány. Při průchodu dnešní Montanou byli členové expedice srozuměni o yellowstonské oblasti na jihu, tu však nenavštívili.