Gravi erano invece le condizioni della chiesa di Costantinopoli che si trovava oramai stretta nella morsa dovuta all'avanzata degli ottomani di fede islamica. Papa Pio II, memore dei suoi studi in riva al Bosforo, tentò di correre in aiuto della capitale bizantina ma fu il suo successore, papa Eugenio IV ad organizzare una nuova crociata che tuttavia finì con la grave sconfitta colta dall'esercito cristiano nella Battaglia di Varna. Questa fu l'ultima crociata indetta da un pontefice. Nel 1453 Costantinopoli cadde definitivamente nella mani del sultano Maometto II, un evento che tradizionalmente segna la fine del medioevo e l'inizio della storia del cristianesimo in età moderna.