Στις 16 Νοεμβρίου 1963 διορίστηκε Υπουργός Εσωτερικών και μετά την εκλογή του Γκουστάβο Ντίαζ Ορντάζ στην προεδρία του Μεξικό το 1964 παρέμεινε σε αυτή τη θέση. Η θητεία του Ετσεβερία στο Υπουργείο Εσωτερικών σημαδεύτηκε από αυξανόμενη κυβερνητική καταστολή των αντιφρονούντων στο Μεξικό. Μεγάλος αριθμός δημοσιογράφων, πολιτικών και ακτιβιστών υπέστη λογοκρισία, άδικες συλλήψεις, βασανιστήρια και εξωδικαστικές εκτελέσεις στα πλαίσια του λεγόμενου «Βρώμικου Πολέμου» του Μεξικού. Το αποκορύφωμα όλων αυτών των αναταραχών υπήρξε η Σφαγή του Τλατελόλκο στις 2 Οκτωβρίου 1968, λίγες ημέρες μάλιστα πριν τη διεξαγωγή των Θερινών Ολυμπιακών του 1968 στην Πόλη του Μεξικού. Η σφαγή είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο 300 με 400 ανθρώπων και τη σύλληψη περισσότερων από 1.000. Τον επόμενο χρόνο ο Ετσεβερία προτάθηκε επίσημα ως υποψήφιος του Θεσμικού Επαναστατικού Κόμματος για τις προεδρικές εκλογές του 1970.