C XII по XVII век сведения о монастыре очень скудны — известно только о двух его архимандритах: Андреяне (1589) и Феодосии (1598). Некоторые сведения о судьбе обители есть в документах Смутного времени. Во время русско-польской войны в 1609 году польские войска расположились в пригородных монастырях, в том числе в Борисоглебском. В 1633 году монастырь был передан униатскому архиепископу Льву Кревзе, а по сведениям сохранившегося инвентаря от 1654 года, Смядынь уже называлась "«Жигимонтовой пустошью»". Известно, что Борисоглебский собор ещё существовал в 1680 году, так как он упоминается как ориентир при межевом споре, но, по-видимому, в это время он уже стоял в руинах.