Město leží nedaleko Boyomských vodopádů, na území rybářů z kmene Wageňa. Roku 1883 zde založil Henry Morton Stanley osadu "Falls Station", která byla roku 1892 přejmenována podle svého zakladatele: francouzsky "Stanleyville", vlámsky "Stanleystad". Roku 1898 se město stalo regionálním správním centrem. Po roce 1961 měl ve městě základnu svržený konžský premiér Antoine Gizenga, v roce 1964 zde proběhlo krvavé povstání Simba, které vedl maoista Christophe Gbenye. Prezident Mobutu Sese Seko rozhodl v rámci programu afrikanizace roku 1966 o přejmenování města na domorodý název "Kisangani". V době druhé konžské války sídlila v Kisangani povstalecká vláda, jíž předsedal Ernest Wamba dia Wamba, město a okolí bylo v důsledku bojů vážně poničeno.