Em 1668, assinou o Tratado de Lisboa que pôs fim à Guerra da Restauração com Portugal que já durava há 28 anos e que desgastava os dois países Ibéricos, e engajou a Espanha na Guerra de Devolução (1667-1668) contra Luís XIV de França. Maria Ana morreu de câncer no peito em 16 de maio de 1696.