בשנים הראשונות לאחר הקמתה, בראשית שנות ה-80 של המאה ה-18, התמודדו שלטונות מלכות המשנה עם מרידות חברתיות-פוליטיות שזעזעו את אזור האלטיפלאנו כולו ובהן אלו של טופאק אמארו השני (Túpac Amaru), תומאס קטארי (Tomás Katari) וטופאק קטארי (Tupac Katari). בשנת 1807 התמודדו בהצלחה המיליציות המקומיות של בואנוס איירס ושל מונטווידאו עם פלישות בריטיות, על אף אזלת ידו של חיל המצב הספרדי. מעט לאחר פרוץ משבר המלוכה הספרדית בעקבות כיבוש נפוליון את ספרד קמו חונטות מהפכניות במספר ערים, ובכך היוו את התקדים לשלטון עצמי. בשנת 1810 התחוללה מהפכת מאי בה הודח המשנה למלך סיסנרוס (Cisneros) בידי המהפכנים בבואנוס איירס. מלכות המשנה נקרעה בין הכוחות השונים: פרגוואי הכריזה על עצמאותה ב-1811, אזור האנדים היה תחת שליטת המלוכנים ממלכות המשנה של פרו, ובשאר השטח קמו כוחות מהפכניים. מושל מונטווידאו, אליו (Elío) נתמנה בידי הקורטס של קדיס למשנה למלך החדש, והיה תחת מצור של המהפכניים במונטווידאו. עם נפילת העיר ומנוסתו של אליו לספרד, חדלה מלכות המשנה מלהתקיים.