1666年9月英國發生倫敦大火，燒毀了當時為黑死病所苦的伦敦市。从而给了雷恩发挥才能的机会。他提出了全伦敦市灾后的修复方案，受到大地主的反对而未能实现。但是他担任了灾后复兴委员会的要员，在大火后的重建工程中，雷恩重建或监督了86座教堂中的51座，其中最优秀的作品莫过于圣保罗大教堂。从1675年开始重建，直到1710年才告完工，共花费了75万英镑。最后他在距起火点普丁巷61米处设立了一个纪念碑（The Monument），高61.5米，共有311阶，顶端为火焰饰围绕的圆球。其他的有格林威治天文台（1675年），剑桥图书馆（1676－1684年），切尔西医院（1682－1691年），汉普顿法院大楼（1689－1694年），肯辛顿宫（1689－1702年），巴尔巴勒议会大楼（1709－1711年）等。在美国，他的代表作只有弗吉尼亚州威廉与玛丽学院的主建筑。