Námětem díla je známá legenda o zjevení se kříže císaři Konstantinovi před bitvou u Milvijského mostu. Konstantinovi se v předvečer bitvy s proticařem Maxentiem na nebi objevil kříž s řeckým nápisem ""Εν τούτῳ νίκα" ("V tomto znamení zvítězíš""). Umělec zachytil uveden moment pohledem do císařova vojenského tábora, kde všichni zvedají zrak vzhůru na otevřené nebe, na kterém se na prosvětleném mraku objevil zářící kříž přidržovaný trojicí andělů. Na pozadí obrazu Raffael zachytil Řím s některými jeho historickými památkami v podobě, jakou měly počátkem 16. století -Andělský most či Andělský hrad. V případě někdejšího Hadriánova mauzolea jde o Raffaelovu představu, jak mohla stavba vypadat v dobách císaře Konstantina.