Nach den Ereignissen um den Yazoo-Skandal verließ Mathews Georgia und ließ sich im Mississippi-Territorium nieder. Dort heiratete er eine reiche Witwe. 1812 machte sein Name nochmals Schlagzeilen, als er von Präsident James Madison damit beauftragt wurde, eine Rebellion im Osten Floridas gegen die Spanier zu unterstützen. Ziel des Plans war die anschließende Eingliederung Floridas in die USA. Der Plan funktionierte, aber gleichzeitig hatte die Regierung in Washington beschlossen, die Pläne aufzuschieben. Eine Annexion Floridas schien zu diesem Zeitpunkt (wohl auch wegen des gleichzeitig ausgebrochenen Krieges mit England) politisch nicht opportun. Mathews wurde abberufen und war darüber dermaßen verärgert, dass er persönlich nach Washington reisen wollte, um den Präsidenten umzustimmen. Auf dem Weg dorthin erkrankte er aber in Augusta, Georgia. Dort starb er am 30. August 1812.