Nel febbraio 2018 entrò ufficialmente nel cast del film diretto da Quentin Tarantino, "C'era una volta a... Hollywood". La pellicola, tratta da una storia vera, racconterà la storia della "Family Manson" e degli omicidi da loro compiuti. Pitt interpreta lo stuntman Cliff Booth, accanto a lui nel cast anche Leonardo DiCaprio. La pellicola fu presentata in concorso alla 72ª edizione del Festival di Cannes, mentre l'uscita nelle sale cinematografiche, inizialmente prevista per il 9 agosto 2019, nel 50º anniversario della strage avvenuta al 10050 Cielo Drive, fu anticipata al 26 luglio 2019. Il regista definì il duo DiCaprio-Pitt come: «la coppia di star più eccitante dai tempi di Paul Newman e Robert Redford». Grazie a questa interpretazione vinse un Golden Globe e un Oscar come miglior attore non protagonista. Nello stesso anno fu protagonista del film fantascientifico "Ad Astra", diretto da James Gray e presentato in anteprima alla 76ª Mostra internazionale d'arte cinematografica di Venezia. Nel film interpreta Roy McBride, un ingegnere spaziale leggermente autistico in cerca di suo padre nella galassia.