Az igazi áttörést a második album, a "Toxicity" hozta meg számukra, amely 2001. szeptember 4-én jelent meg és az amerikai, illetve kanadai eladási listák élén nyitott. Az album a 2001. szeptember 11-ei terrortámadások ellenére is listavezető maradt, bár a megváltozott politikai légkör miatt több kritikai érte ilyen szempontból az albumot. Többek között a népszerű kislemez, a "Chop Suey!" kapcsán is, amelyet számos rádióadó nem adott le, mert dalszövege politikai szempontból kényes elemeket tartalmazott. ("I don't think you trust in my self-righteous suicide.") Mindezek ellenére az MTV továbbra is gyakran sugározta a belőle készült videóklipet, magát a zeneszámot pedig Grammy-díjra jelölték. 2001 vége és 2002 között a "Toxicity" és az "Aerials" című számok gyakran voltak hallhatóak a rádióban, előbbit pedig 2006 májusában a VH1 a 40 legjobb metal szám elnevezésű összeállításában a 14. helyre rangsorolta.