En la segunda guerra (empezada hacia el 220a.C.) Roma estuvo a punto de ser vencida y aniquilada por Cartago, la cual, dirigida por el famoso general Aníbal, atacó a la República en pleno corazón de Italia. Roma sufrió las peores derrotas militares de su historia (batallas de Trebia, Tesino, Trasimeno y Cannas, entre 217 y 216). La República encontrará en la figura de Escipión el Africano al guía que enfrentará a Aníbal. Durante esta guerra comenzó la penetración de Roma en Hispania y en la Galia transalpina. Finalmente, Escipión llevó la guerra a la propia Túnez, donde derrotó en forma inapelable a Aníbal en la batalla de Zama (202a.C.). De golpe el imperio cartaginés pasó a manos de Roma, que se transformó en la potencia dominante en el Mediterráneo Occidental.