Từ tháng 7 đến tháng 9 năm 1941, Budyonny là Tổng tư lệnh (главком, "glavkom") các lực lượng vũ trang Xô viết ở hướng Tây Nam kiêm Tư lệnh Phương diện quân Tây Nam có nhiệm vụ ngăn chặn cuộc tấn công của quân đội Đức Quốc xã từ hướng Ukraina. Lực lượng của Budyonny sau những thất bại ở Trận Uman và Kiev đã bị bao vây và tiêu diệt gần như hoàn toàn, khoảng 1,5 triệu lính Hồng quân đã chết hoặc bị bắt làm tù binh trong thất bại này của người Liên Xô.