Александар Македонски је 331. п. н. е. напустио Египат и кренуо је према Мезопотамији. Прешао је Еуфрат и Тигар готово без икаква отпора. Персијски цар Дарије III је сакупљао огромну војску из свих крајева свога царства. Планирао је да победи македонску војску помоћу вишеструко бројније персијске војске. Осим тога планирао је и да се коначна битка са македонском војском одвија у равници, где би могао да искористи бројчану надмоћ. Дарије је сачекао Александра у равници код Гаугамеле са далеко бројнијом восјком. У бици код Гаугамеле 331. п. н. е. Александар Велики је поново победио персијску војску. Дарије III је успео да побегне преко јерменских планина у Медију.Планирао је да сакупи у источним сатрапијама нову војску против Александра. Након битке Александар је крајем 331. п. н. е. заузео Вавилон.