Im Jahr 1990 wurde Kean Präsident der Drew University. Seit dieser Zeit engagierte er sich auch auf Bundesebene. Er arbeitete eng mit den Regierungen der Präsidenten George Bush senior, Bill Clinton und George W. Bush zusammen. Zeitweise war er im Bildungsausschuss des Präsidenten. Kean engagierte sich in vielen politischen Bereichen wie z. B. der Bildungs-, Umwelt- oder Außenpolitik. In der Außenpolitik unterstützte er unter anderem den Wandel in den Ostblockstaaten nach 1989. Nach den Terroranschlägen vom 11. September 2001 wurde Kean im Dezember 2002 von Präsident Bush als Nachfolger von Henry Kissinger zum Leiter der Untersuchungskommission zu den Anschlägen des 11. Septembers ernannt. Seine Amtsführung war politisch umstritten. Seine Kritiker warfen ihm unter anderem vor, er habe seine Position missbraucht, um für ein von ihm geschriebenes Buch Werbung zu machen. Am 22. Juli 2004 legte Kean den Abschlussbericht der Kommission vor, in dem er der CIA und dem FBI Mitschuld an den Anschlägen gab, weil diese Organisationen nicht genügend zu deren Verhinderung beigetragen hätten. Später war er Berater des Fernsehsenders ABC, der eine umstrittene Dokumentation über die Anschläge produzierte und ausstrahlte.