Après l'attaque allemande contre l'Union soviétique, Litvinov revient en grâce et Staline le nomme commissaire adjoint aux Affaires étrangères. Il est envoyé comme ambassadeur soviétique aux États-Unis entre 1941 et 1943 et contribue significativement au prêt-bail signé entre les gouvernements américain et soviétique en 1941.