Po odbyciu służby wojskowej od 1949 zaczął pracować jako sprzedawca w firmie IBM, gdzie szybko okazał się wyróżniającym się pracownikiem (w ciągu dwóch tygodni osiągnął roczny limit sprzedaży). W 1962 w Dallas założył własną firmę, Electronic Data Systems, świadczącą usługi przetwarzania danych. Firma w latach 60. otrzymała intratne kontrakty od rządu USA na informatyzację usług medycznych. Po tym, jak EDS weszła na giełdę w 1968, a cena akcji wzrosła z 16 USD do 160 USD za akcję w ciągu kilku dni dwutygodnik Fortune nazwał Perota „najszybszym, najbogatszym Teksańczykiem”. W 1984 pakiet kontrolny spółki za 2,4 mld USD odkupił General Motors. W 1988 założył firmę Perot Systems i stał się tzw. aniołem biznesu dla NeXT, firmy komputerowej założonej przez Steve'a Jobsa po odejściu z Apple Inc.. W 2009 sprzedał firmę koncernowi Dell za 3,9 mld USD. Podczas prezydentury George'a H.W. Busha sprzeciwiał się wojnie w Zatoce Perskiej oraz ratyfikacji Północnoamerykańskiego Układu Wolnego Handlu. Oprócz usług informatycznych był zaangażowany w wydobycie ropy naftowej i gazu ziemnego.