Krátce před smrtí, roku 1534 se tehdy již churavý a napůl ochrnutý František oženil s dánskou princeznou Kristinou (1521–1590), dcerou dánského krále Kristiána II. a neteří císaře Karla V. Manželství však zůstalo bezdětné (Kristin bylo v okamžiku svatby třináct a v okamžiku Františkovy smrti čtrnáct let) a tím vláda rodu Sforzů skončila. Františkova smrt předznamenala začátek Italských válek.