Una vez comenzada la guerra civil, pasó a encabezar en septiembre de 1936 el consejo de ministros formado tras el colapso del gobierno de José Giral (asumiendo igualmente la cartera de Guerra), convirtiéndose así en el primer líder obrero en desempeñar la jefatura de gobierno en España. Durante la guerra civil puso empeño en tratar de restablecer la autoridad en la zona republicana. Salió del gobierno tras las jornadas de mayo de 1937. Exiliado a Francia tras la derrota republicana, fue hecho prisionero del campo de concentración nazi de Sachsenhausen. Liberado en 1945, falleció meses más tarde, en París.