За дебютира през 1988 г. и изиграва цели 106 мача, като по този показател заема трето място в историята на националния отбор след Хавиер Санети (145) и Роберто Аяла (115). С екипа на „гаучосите“ Симеоне печели изданията на турнира Копа Америка за 1991 и 1993 година, след победи с по 2:1 съответно над и , като във финалната среща срещу колумбийците отбелязва втория победен гол. Играе и на три световни първенства през 1994, 1998 и 2002 г. Носител е на сребърен медал от Летните олимпийски игри през 1996 г., печели и Купата на конфедерациите през 1992 г. след победа на финала с 3:1 над .