Quando Benito Mussolini tomou o poder em 1922, Orlando inicialmente o apoiou, mas rompeu com o "Il Duce" sobre o assassinato de Giacomo Matteotti, em 1924. Depois que ele abandonou a política, em 1925, ele demitiu-se da Câmara dos Deputados, até que, em 1935, a marcha de Mussolini na Etiópia agitou o nacionalismo de Orlando. Ele reapareceu no centro das atenções políticas, quando escreveu uma carta de fã a Mussolini.