Chambers wurde in Philadelphia (Pennsylvania) geboren. Kurz danach zog die Familie nach New York. Er wuchs hauptsächlich auf Long Island und in Brooklyn auf. In seiner Autobiographie "Witness" (Zeuge) bezeichnete er seine Eltern als spießig. Chambers beschrieb sich selbst als Einzelgänger; seine Kindheit war überwiegend unglücklich. Nach dem High-School-Abschluss 1919 arbeitete er zwei Jahre in einer Bank. 1921 immatrikulierte er sich an der Columbia University. Er sei ein talentierter, aber schlampiger, undisziplinierter Student gewesen und habe nur selten die Vorlesungen besucht, erinnerten sich Dozenten später. Laut Chambers' Behauptungen in "Witness" war er eher am Untergang des Westens interessiert; andere Angelegenheiten schienen ihm belanglos. Sicherlich wurde dieses Thema gleich nach dem Ersten Weltkrieg weithin diskutiert. Wie Oswald Spengler glaubte Chambers, dass die „Zivilisation des Abendlandes“ am Ende sei. 1922 wurde er von der Hochschule verwiesen. Manche Quellen deuten an, er hätte ein blasphemisches Theaterstück geschrieben; andere sagen, der Grund sei mangelnder Vorlesungsbesuch gewesen. An der Columbia University entdeckte Chambers die Werke von Karl Marx und Lenin. Die russische Revolution war damals, 1921, hochaktuell. Bald entschied sich Chambers dafür, dass der Kommunismus der einzige richtige Weg sei.