Guillestre wurde im 12. Jahrhundert als Besitz der Bischöfe von Embrun erstmals urkundlich erwähnt. Es blickt auf eine wechselvolle Geschichte zurück und war durch seine Lage im Grenzgebiet zu Italien von den italienisch-französischen Kriegen betroffen. Daher verfügte der Ort auch über eine Festungsanlage, und noch heute erinnern die Stadttore an diese Zeiten. Während der Religionskriege wurde Guillestre am 5. September 1587 durch den protestantischen Heerführer François de Bonne, duc de Lesdiguières angegriffen. Am 30. Juli 1692 eroberte Viktor Amadeus II. von Savoyen die Stadt nach einer drei Tage dauernden Belagerung.