Η πρώτη φορά όπου αλώθηκε η πόλη ήταν το 1204 από τους Σταυροφόρους της Δ´ Σταυροφορίας, και επανακτήθηκε από τους Βυζαντινούς το 1261 από τον Μιχαήλ Η´ Παλαιολόγο. Η πόλη δεν κατάφερε ποτέ να ανακάμψει στην προηγούμενη ισχύ της μετά την άλωση της Δ´ Σταυροφορίας και τις δεκαετίες κακοδιαχείρισης που ακολούθησαν από τους Λατίνους ηγεμόνες. Αν και ανέκαμψε κατά ένα μικρό ποσοστό κατά τη διάρκεια της δυναστείας των Παλαιολόγων, η συνεχής απώλεια εδαφών από τους Οθωμανούς οι οποίοι ενδυναμώνονταν και επεκτείνονταν, έφερε την πόλη σε ιδιαίτερα δυσχερή θέση. Στις αρχές του 15ου αιώνα η βυζαντινή αυτοκρατορία είχε αποδυναμωθεί τόσο, ώστε το μόνο που απέμενε από αυτήν ήταν η ίδια η Κωνσταντινούπολη μαζί με τα περίχωρα της ως η πρωτεύουσα, καθώς και το Δεσποτάτο του Μοριά στην Πελοπόννησο -η αυτοκρατορία της Τραπεζούντας αποτελούσε αυτόνομη ηγεμονία από τον 14ο αιώνα-. Με τον τελευταίο αυτοκράτορα να είναι ο Κωνσταντίνος ΙΑ´ Παλαιολόγος, η πόλη τελικά αλώθηκε από τους Οθωμανούς το 1453 μετά από πολιορκία η οποία διήρκεσε σχεδόν 2 μήνες, και κατακτήθηκε από τις δυνάμεις του Μωάμεθ Β´ο οποίος την έκανε πρωτεύουσα της αυτοκρατορίας του.