Tra il 334 e il 331 a.C. Alessandro Magno, sconfitto Dario III nelle battaglie di Granico, Isso e Gaugamela, conquistò rapidamente l'impero persiano. L'impero di Alessandro si sciolse poco dopo la sua morte, e il generale di Alessandro, Seleuco I, cercò di prendere il controllo dell'Iran, della Mesopotamia, e poi della Siria e dell'Anatolia. Il suo impero venne conosciuto come l'Impero seleucide. Seleuco I venne ucciso nel 281 a.C. da Tolomeo Cerauno.