Już jako władca zabezpieczył wschodnią granicę imperium, podpisując pokój z Persją w Sarawie, przygotowując tym samym wojnę z I Rzeczpospolitą, która wybuchła w 1620. Wojska tureckie zostały pobite przez wojska polskie dowodzone przez hetmana wielkiego litewskiego Jana Karola Chodkiewicza w bitwie pod Chocimiem w dniach 2 września – 9 października 1621. W wyniku doznanej klęski Osman II rozpoczął prześladowania janczarów, widząc w nich głównych sprawców porażki. Nakazał zamknąć ich kawiarnie, podejrzewając, że stały się one miejscem spisku, starał się ograniczyć wpływy janczarów, ostatecznie chcąc zlikwidować tę formację. Pod wpływem jego politycznych przeciwników, w tym matki Mustafy, jego wuja dnia 13 maja 1622 wybuchł bunt, którego celem było obalenie Osmana II z tronu osmańskiego.