בשנת 1776, הקימו המתיישבים הספרדים מבצר באזור שער הזהב ומיסיון על שמו של פרנציסקוס מאסיזי בסמוך לו. הבהלה לזהב לאזור מדינת קליפורניה בשנת 1848, גררה עמה תקופה של התרחבות משמעותית לאזור, והביאה לעליית מספר התושבים בו בשנה אחת מ-1,000 ל-25,000. התרחבות זו הפכה את העיר לגדולה ביותר באזור החוף המערבי באותה התקופה. בשנת 1906, התרחשה בעיר רעידת אדמה חזקה, שהביאה לשריפות ענק ולהשמדתם של כשלושה רבעים מן העיר. למרות זאת נבנתה העיר מחדש והתאוששה במהירות, ותשע שנים לאחר ההרס התארחה בעיר התערוכה לכבוד פתיחתה של תעלת פנמה. במהלך מלחמת העולם השנייה שימשה סן פרנסיסקו כנמל להעברת חיילים מארצות הברית לחזית האוקיינוס השקט. לאחר המלחמה, חזרתם והתמזגותם של החיילים, ההגירה המסיבית למדינה, ועמדות יותר ויותר ליברליות בנושאים רבים בנוסף לגורמים נוספים הביאו את קיץ האהבה ואת התנועה לזכויות הלהט"ב לעיר. גורמים אלו הפכו את העיר למרכז האקטיביזם הליברלי החברתי בארצות הברית.