С раннего детства начал трудиться, помогая семье. В возрасте 16 лет начал работать в разносной торговле. В это же время побывал в городке "Newport News Point", штат Виргиния, в качестве продавца. В 1842 году он и его брат "Solon Huntington" из города Онеонта, штат Нью-Йорк, создали успешный бизнес, занимаясь торговлей до 1848 года. Узнав о процветании Американского Запада, Коллис отправился в Калифорнию, где зарекомендовал себя в Сакраменто в качестве торговца во время Калифорнийской золотой лихорадки. Здесь познакомился с Марком Хопкинсом (), поставлявшим в Калифорнию горное оборудование. В конце 1850-х годов Хантингтон и Хопкинс объединились ещё с двумя другими успешными бизнесменами — Леландом Стэнфордом и Чарльзом Крокером () с целью создания железнодорожной линии, которая бы связала Восток и Запад Америки. В 1861 году эти четыре предпринимателя (их называют «большой четверкой») объединили свои ресурсы и деловые качества, создав компанию "Central Pacific Railroad", ставшую звеном первой в Америке Трансконтинентальной железной дороги. Хантингтон провёл переговоры с Гренвиллом Доджем (), представлявшего железную дорогу Union Pacific Railroad о стыковке обеих дорог, что произошло 10 мая 1869 года. Соединение дорог было отпраздновано забиванием в шпалы золотого костыля ().