James Wilkinson wurde 1757 in Calvert County in der Province of Maryland als zweiter Sohn eines angesehenen Pflanzers geboren. Er erhielt Privatunterricht und studierte in Philadelphia Medizin, wo seine Studien durch den Unabhängigkeitskrieg unterbrochen wurden. Wilkinson trat in ein Schützenregiment ein und erhielt im September 1775 den Rang eines Hauptmanns. Unter Benedict Arnold nahm er an der Belagerung von Boston und der gescheiterten Invasion in Kanada teil. 1776 wurde er Adjutant von General Horatio Gates und diente unter George Washington in den Schlachten von Trenton und Princeton. Er war von 1777 bis 1778 brevetierter Generalmajor und 1778 kurzzeitig Minister im Kriegsausschuss der USA, bis er aufgrund seiner Verwicklung in die Conway-Kabale, eine Verschwörung, die auf eine Ersetzung Washingtons durch Gates als Oberbefehlshaber der Kontinentalarmee abzielte, zur Aufgabe beider Ränge gezwungen wurde. Trotzdem fand er 1779 als "clothier general" (Generalzeugmeister) wieder Verwendung. 1781 zog er sich im Zusammenhang mit Korruptionsvorwürfen aus der Armee zurück.