Gdy w 1546 wybuchła I wojna szmalkaldzka Jan Fryderyk pomaszerował na czele swych wojsk na południe, ale niespodziewana inwazja Saksonii przez młodszego kuzyna Maurycego z albertyńskiej linii Wettynów – który, mimo że protestant, również został zwerbowany przez cesarza – zmusiła go do powrotu. Udało mu się odebrać większość ziem i odeprzeć Maurycego, lecz nagle cesarz uderzył na północ i zaskoczył elektora. 24 kwietnia 1547 przegrał bitwę pod Mühlbergiem, gdzie odniósł poważną ranę ciętą twarzy (zniekształciła mu oczodół i lewy policzek). Karol V wziął go do no niewoli i kazał osadzić na zamku w Wormacji.