Často ještě dříve, než začaly skutečné války, zdecimovaly indiánskou populaci z Evropy zavlečené choroby. Jednalo se o nemoci jako neštovice, spalničky, zarděnky a jiné, na něž organismy domorodců neměly vypěstovanou žádnou imunitu. Evropané šířili tyto choroby zprvu nevědomky, ale posléze si všimli, že účinky nemocí mají na domorodce daleko zhoubnější vliv než na ně. V několika válkách toho následně chtěli využít. Nejznámějším příkladem je pokus o rozšíření neštovic během obléhání pevnosti Pitt za Pontiacova povstání. Jedná se o jeden z prvních případů použití biologických zbraní. Nicméně i Indiáni se snažili proti bělochům využít primitivní biologické zbraně - pokusili se otrávit studnu u Fort Ligonier v roce 1761, avšak s malým efektem. Naopak v letech 1757-1758 si sami mezi sebou roznesli neštovice, kterými se nakazili mj. při drancování pevnosti William Henry. Evropské nemoci si vyžádaly daleko více indiánských životů než přímé vojenské akce. Odhady se různí, ale mnohé indiánské kmeny takto ztratily i 90 % své populace, což mělo samozřejmě zcela zásadní vliv na vojenskou sílu domorodců.