A Liga foi inicialmente muito poderosa e impôs-se às forças francesas em Itália, mas logo se notaram as diferenças entre os seus membros, dando origem a conflitos que comprometeram a sua continuidade. A República de Veneza passou para o lado de Luís XII em 1512, enquanto a vitória francesa na Batalha de Marignano em 1515 forçou a Liga a render-se reconhecendo a supremacia francesa no norte de Itália.