21. července 1542 Pavel III. bulou "Licet ab initio" založil Congregatio Romanae et universalis Inquisitionis (tedy kongregaci římské inkvizice, dnes Kongregace pro nauku víry). Roku 1548 uvedl také v život švýcarskou gardu, čímž obnovil osobní stráž papeže, která zanikla během Sacco di Roma, vyplenění Říma, a jako výsledek uzavření barcelonského míru. Započal také výstavbu renesanční podoby baziliky sv. Petra; jako stavitele povolal Michelangela Buonarrotiho.