Während der späten Muromachi-Zeit war Hizen der Schauplatz vieler früher Kontakte zwischen Japan sowie portugiesischen und spanischen Kaufleuten und Missionaren. Hirado und später Nagasaki entwickelten sich zu wichtigen Zentren des Außenhandels, und ein großer Teil der Bevölkerung konvertierte zum Katholizismus. Von der Stadt Nagoya in Hizen aus leitete Toyotomi Hideyoshi die Invasion Koreas, nach der Unterdrückung ausländischer Kontakte und dem Verbot des Christentums fand der Shimabara-Aufstand ebenfalls in der Provinz Hizen statt.