Carlos foi coroado rei em Roma em 5 de janeiro de 1266. Aniquilou o exército de Manfredo e ocupou o Reino quase sem resistência. Sua vitória sobre o jovem sobrinho do rei da Sicília, Conradino, na Batalha de Tagliacozzo em 1268 fortaleceu seu governo. Em 1270, participou da Oitava Cruzada organizada por Luís IX e forçou o califa haféssida de Túnis a pagar um tributo anual a ele. Suas vitórias garantiram a liderança indiscutível entre os partidários italianos do papado (conhecidos como guelfos), mas sua influência nas eleições papais e forte presença militar na Itália perturbaram os papas. Eles tentaram canalizar suas ambições para outros territórios e o ajudaram a obter reivindicações sobre Acaia, Jerusalém e Arles por meio de tratados. Em 1281, o Papa Martinho IV autorizou Carlos a lançar uma cruzada contra o Império Bizantino. Seus navios estavam se reunindo em Messina, prontos para começar a campanha quando um motim – conhecido como vésperas sicilianas – estourou em 30 de março de 1282, o que pôs fim ao seu governo na ilha da Sicília. Foi capaz de defender os territórios continentais (o Reino de Nápoles) com o apoio da França e da Santa Sé. Carlos morreu enquanto fazia os preparativos para a invasão da Sicília.