Виждайки новите френски крепости, които са опит да наложат френската власт в района, Племената Охайо се обръщат към ирокезите и британците да спрат това. През 1754 г. Вирджиния изпраща 23-годишният тогава Джордж Вашингтон с отряд от 130 мъже да поиска от французите да премахнат укрепленията. Последвалата конфронтация води до избухването на Френската и индианска война (1754 – 1763). В тази война виандотите застават на страната на французите, а Племената Охайо запазват неутралитет, когато научават, че ирокезите са отстъпили Охайо на британците. През юли 1755 г. французите и техните съюзници разбиват армията на генерал Брадок до Форт Дюкен. След това във войната се включват и делаварите и шоуните, и в разрез с ирокезите нападат британските погранични селища в Пенсилвания и Вирджиния. Виандотите и други френски съюзници отиват на изток и воюват в Ню Йорк. След завръщането им по родните места те донасят със себе си в селата си едрата шарка, с която се заразяват при обсадата на Форт Уилям Хенри през 1757 г. Разразилата се епидемия през зимата на 1757 – 58 г. слага край на по-нататъшното участие на френските съюзници във войната. С превземането на Квебек и Форт Ниагара от британците през 1759 г. войната практически свършва. След падането на Монреал и превземането на Детройт през 1760 г., само Илинойс остава под френски контрол.