W latach 1648, 1665 i 1667 zamek oparł się Kozakom, a w 1676 r. atakom wojsk tureckich i tatarskich pod wodzą Ibrahima Szejtana. Przed 1675 r. z inicjatywy Mikołaja Hieronima Sieniawskiego hetmana polnego koronnego zamek otoczono czworobokiem fortyfikacji ziemnych typu nowoholenderskiego z czterema bastionami. W związku z wybuchem Powstania kuruców na Węgrzech, w dniu 6 maja 1703 roku na zamku w Brzeżanach doszło do spotkania kuruców i przywódcy chłopów węgierskich z księciem Franciszkiem II Rakoczym, w związku z czym 12 maja Franciszek Rakoczy podpisał tzw. "patent brzeżański" (nazywany też odezwą brzeżańską), w którym nawoływali Węgrów do zbrojnej walki przeciwko Austrii.