10 czerwca 1940 roku, w momencie ataku Włoch na Francję, okręt wchodził w skład 34. eskadry okrętów podwodnych 3. Flotylli w Mesynie (wraz z siostrzanymi „Pier Capponi”, „Giovanni da Procida” i „Tito Speri”). Dowództwo jednostki sprawował kmdr ppor. (wł. "capitano di corvetta") Nicola Maiorana. W 1940 roku okręt odbył cztery wojenne patrole na wodach nieopodal Malty i na północ od Bengazi. Podczas jednego z nich 1 sierpnia nieopodal Malty „Goffredo Mameli” wystrzelił pięć niecelnych torped w kierunku greckiego parowca „Roula” o pojemności 1044 BRT, po czym zatopił go ogniem artyleryjskim (na pozycji , załoga ocalała). We wrześniu jednostka patrolowała wybrzeża Cyrenajki wraz z „Tembien”, „Marcantonio Colonna” i „Berillo”. W pierwszej połowie listopada okręt przebywał na patrolu na południowy wschód od Malty (wraz z „Pier Capponi”, „Corallo”, „Fratelli Bandiera” i „Topazio”), jednak nie zauważył podążających z Egiptu na Maltę brytyjskich konwojów AN-6 i MW-3 oraz ich silnej osłony. Pod koniec listopada „Goffredo Mameli” znów wyszedł na patrol na zachód od Malty, także nie nawiązując kontaktu z wrogiem.