Poliittisesti Clooney on liberaali. Hän on vastustanut julkisesti Irakin sotaa ja arvostellut presidentti George W. Bushia. Clooney meni 2006 Sudanin Darfuriin tekemään videoraporttia alueen ongelmista sodan keskellä. Hän puhui julkisuudessa Darfurin kansanmurhaa vastaan ja perusti Not On Our Watch -järjestön auttamaan darfurilaisia. Hänet nimitettiin Yhdistyneiden kansakuntien rauhanlähettilääksi 2008.