6月6日、エンタープライズは今度もTG-58.3旗艦としてマリアナ諸島攻略支援のため、マジュロを出撃した。このときのTF-58は大型空母6隻、中型空母1隻、小型空母8隻から成る大艦隊になっていた。TF-58は6月11日からサイパン、グアム、ロタを空襲して、6月15日に始まった上陸を支援した。6月11日にサイパンへの攻撃を開始。戦闘機隊によるファイタースイープから始まった。この時の攻撃隊隊長はトラック空襲の時と同じくケイン中佐であった。彼にはこの時TF-58の指揮官であるミッチャー提督から直接「敵の忌まわしい喉を切り裂け」というメッセージが送られた。12日以降もサイパンへ激しい攻撃を行った。15日夜に日本軍の夜間航空攻撃を受け、魚雷数本がエンタープライズへ向け投下されたが全て回避した。ただし、味方機銃弾によりエンタープライズ艦上で数名の死傷者が出た。16日はグアム島オローテ飛行場を攻撃。翌日再攻撃をかけた。同日17日から接近してくる日本軍機動部隊の捜索を開始。日本軍機動部隊が絶対国防圏防衛のため出撃してくることは明らかになっており、決戦に向け乗組員の士気は高まった。18日、エンタープライズのトム・ハミルトン副長は演説でこう語った。「"ジャップに太平洋の半分をくれてやろう。海の底半分を"」。19日より日本軍機動部隊より攻撃隊が飛来。マリアナ沖海戦（米軍呼称フィリピン海海戦）が始まった。