В Иране 4 ноября 1979 года были захвачены сотрудники американского посольства, Вэнс пытался добиться их освобождения. Когда было решено провести военную операцию (см. Операция «Орлиный коготь») по освобождению заложников, Вэнс выступил против этого плана и в знак протеста ушел в отставку. Операция, начавшаяся 24 апреля, закончилась провалом — военный вертолет столкнулся со стоявшим на аэродроме самолетом. Погибли восемь американских солдат. Как писал впоследствии посол СССР в США, А. Ф. Добрынин, уход Вэнса в отставку вряд ли можно связывать только с иранскими событиями. «Скорее, этот эпизод стал лишь последней каплей, переполнившей чашу неудовлетворённости госсекретаря общим курсом администрации в условиях международной напряжённости и усиливающихся в этот период разногласий внутри администрации. В условиях, когда президент всё чаще отказывался поддерживать позицию госсекретаря, Вэнсу было трудно эффективно выполнять свои обязанности. Добровольная отставка Вэнса во многом символизировала и резкое изменение советско-американских отношений после Афганистана», — отмечал Добрынин. Поясняя причины решения уйти в отставку, Вэнс сказал, что дело тут не в единичном неудавшемся рейде по освобождению заложников, а в политике, которую этот рейд олицетворяет. Он говорил, что освобождение заложников должно вестись мирными средствами, путём переговоров, как в своё время именно так удалось вернуть невредимыми американских заложников в Северной Корее после захвата американского судна «Пуэбло». Вэнс сказал, что уходя с поста госсекретаря, он по-прежнему считает советско-американские отношения определяющими не только для двух стран, но и для всего мира.