Osaka und das Schloss Ōsaka-jō waren die Zentren der Provinz. In der Sengoku-Zeit, regierte der Miyoshi-Klan Settsu und die Nachbarprovinzen Izumi und Kawachi, bis sie durch Oda Nobunaga erobert wurden. Die Provinzen wurden danach durch Toyotomi Hideyoshi beherrscht. Der Rat der Fünf Regenten, der anschließend für dessen Sohn regieren sollte, zerstritt sich bald und als Ishida Mitsunari die Schlacht von Sekigahara verlor, fiel das Gebiet an Verwandte von Tokugawa Ieyasu.