Pierwszy lot prototypu miał miejsce 8 lutego 1935 roku. Już w tym samym roku seryjne egzemplarze zostały użyte w wojnie z Abisynią. Kolejnym konfliktem, w którym wzięły udział bombowce SM.81, była hiszpańska wojna domowa. Jednak tam ujawniła się poważna wada konstrukcyjna samolotu: bomby w komorze bombowej ułożone były w pozycji pionowej i spadając rozsypywały się na wszystkie strony, nie dając odpowiedniego skupienia pokrycia celu. Dyskwalifikowało to samolot jako bombowiec. Wadę tę usunięto dopiero w roku 1938, gdy i tak główne zadania bombowe w Hiszpanii przejęło lotnictwo niemieckie, a do służby w "Regia Aeronautica" wchodziły nowoczesne bombowce Savoia-Marchetti SM.79. Egzemplarze używane przez Włochów w Hiszpanii zostały później przekazane lotnictwu hiszpańskiemu.