En 331 , les troupes macédoniennes d'Alexandre le Grand soumettent l'empire perse de Darius III et s'emparent de la Mésopotamie, après les victoires d'Issos et de Gaugamèles. Une fois les campagnes d'Inde achevées en 324 , Alexandre, qui se présente comme le successeur des rois perses, retourne à Babylone, avec des projets pour cette illustre cité et sa région (restauration de monuments, de canaux), où il s'établit avant d'y mourir en 323