En , Calvin publie la première édition de son "Institutio Christianae Religionis" ou "Institution de la religion chrétienne". L'ouvrage est une "apologie", soit défense de la foi, et un exposé de la position doctrinale des réformés. Il cherche également à offrir une instruction de base pour toute personne intéressée par la religion chrétienne. L'ouvrage est la première expression de la théologie de Calvin. Par la suite, ce dernier amende son écrit et en propose plusieurs nouvelles éditions. Peu après la première publication de l'ouvrage, il quitte Bâle pour Ferrare en Italie, où il devient brièvement secrétaire de Renée de France. Il retourne à Paris en juin avec son frère Antoine pour régler les affaires de leur père. À la suite de l'édit de Coucy, qui donne six mois aux hérétiques pour se réconcilier avec la foi catholique, Calvin quitte définitivement la France. En août, il part pour Strasbourg, une ville libre du Saint-Empire romain germanique, qui devient donc une ville-refuge pour les protestants. Mais les affrontements entre troupes françaises et impériales l'obligent à se détourner de son chemin et il arrive à Genève.