Významnou úlohu hrál letoun U-2 během Karibské krize. V srpnu 1962 přivezl z Kuby U-2 patřící CIA snímky, odhalující stanoviště PLO charakteristické pro sovětské raketové základny. Po celou dobu krize létaly U-2 nad Kubou a dokumentovaly stav raketových základen. Došlo k jednomu sestřelu, kapitán Anderson byl sestřelen raketou SA-2 a další dva letouny byly ztraceny kvůli technickým závadám. Není bez zajímavosti, že jeden stroj byl nalezen v pralesích Latinské Ameriky. Pro lety nad Kubou se používala letadla z inventáře CIA, protože byla vybavena nejmodernějšími ECM prostředky a riziko sestřelu bylo v tomto případě vysoké.