De nabijgelegen zilvermijnen maakten Siena een belangrijk Europees financieel centrum. De stad werd getroffen door de Zwarte Dood in 1348. Ze was altijd in strijd met de Florentijnse Republiek en haar opvolger, het hertogdom Florence. Tijdens de laatste Italiaanse Oorlog (1551-1559) werd Siena belegerd door Florentijnen en Spanjaarden. Na achttien maanden van verzet gaf de Republiek Siena zich op 17 april 1555 over aan Spanje, waarmee na meer dan vierhonderd jaar een einde kwam aan de republiek.