Fondata nel 1912, il club ha vinto il suo primo titolo nel 1935. Il periodo di maggior successo è databile intorno agli anni sessanta quando il Santos conquistò, tra le altre, due Coppe Libertadores (nel 1962 e nel 1963) e altrettante Coppe Intercontinentali (sempre nel 1962 e nel 1963) oltre a una Supercoppa dei Campioni Intercontinentali (nel 1968). Protagonista assoluto di questi successi fu la stella del calcio brasiliano Pelé, che esordì nel calcio professionistico proprio tra le file del Santos nel 1956 rimanendovi fino al 1974. Il club ha vinto il Campionato Brasiliano nel 2002 con Robinho e Diego e poi nuovamente nel 2004. Nel 2011 il club, guidato dal talento emergente di Neymar, è tornato a conquistare la Coppa Libertadores battendo in finale il Peñarol.