Desmoulins osallistui elokuussa 1792 monarkian kumonneeseen kansannousuun. Ranskan oikeusministeriksi tullut Danton nimitti hänet ministeriönsä pääsihteeriksi. Desmoulins valittiin syyskuussa 1792 Pariisin edustajana kansalliskonventtiin, jossa hän liittyi radikaaliin Vuoripuolueeseen ja äänesti Ludvig XVI:n kuolemantuomion puolesta. Hän myös puolusteli syyskuun murhia. Desmoulins myötävaikutti jakobiinien ja girondistien välisen valtakamppailun lopputulokseen julkaisemalla toukokuussa 1793 "Histoire des Brissotins" (”Brissotiinien historia”) -nimisen poliittisen kirjasen, jossa Jacques Pierre Brissot’n johtamat girondistit kuvattiin vieraiden valtioiden agentteina. Girondistit erotettiin pian kansalliskonventista, minkä jälkeen Dantonin ryhmästä tuli vallankumouksellisten maltillisempi siipi. Desmoulins huolestui syksyllä 1793, kun girondistien johtajia alettiin tuomita kuolemaan ja teloittaa.