Die Aitoler sahen sich betrogen. War ihnen das Eingreifen der Römer gegen die Makedonen zunächst sehr willkommen gewesen, so suchten sie nun ein Bündnis mit dem Seleukidenreich unter Antiochos III., den sie als Verbündeten gegen die Römer nach Griechenland riefen. Rom konnte Antiochos und seine griechischen Verbündeten aber fast mühelos überwältigen (siehe Römisch-Syrischer Krieg). Die Aitoler wurden daraufhin 189 v. Chr. durch die Einnahme ihres wichtigsten Hafens Ambrakia besiegt und zu extrem hohen Zahlungen an Rom verpflichtet. Sie schlossen mit den Römern ein "foedus iniquum" ("ungleiches Bündnis"), mit dem sie faktisch die Oberhoheit Roms anerkennen mussten. Hierdurch und durch die sich anschließenden schweren inneren Unruhen wurde die politische Bedeutung des Bundes endgültig beseitigt. Nach dem Dritten Makedonischen Krieg wurde er 167 auf das ursprüngliche Stammesgebiet der Aitoler (Ätolien) begrenzt; im Bund übernahmen mit Rom verbündete Politiker die Macht, indem sie ihre Rivalen töteten oder deportierten.