Lors de la campagne de Virginie Septentrionale, la brigade de Barksdale est stationnée à Harpers Ferry, et ne participe donc pas à la seconde bataille de Bull Run. Lors de la campagne du Maryland, sa brigade est affectée à la division du major général Lafayette McLaws dans le premier corps d'armée du lieutenant général James Longstreet de l'armée de Virginie du Nord. C'est l'une des brigades qui attaquent Maryland Heights, entraînant la reddition de la garnison de l'Union à Harpers Ferry. À la bataille suivant d'Antietam, la division de McLaws défend les bois à l'ouest contre l'assaut de la division du major général John Sedgwick, sauvant le flanc droit confédéré. À la bataille de Fredericksburg, la brigade de Barksdale défend les quais de la ville contre les forces de l'Union qui tentent de traverser la rivière Rappahannock, scindant les forces d'infanterie et d'ingénieurs dans les bâtiments qui ont été réduits en amas de pierres par l'artillerie de l'Union.