Γεννήθηκε στη Σιάτιστα το 1793. Ο πατέρας του ήταν πλούσιος έμπορος και τον έστειλε να σπουδάσει στη Βουδαπέστη και στα Πανεπιστήμια της Λειψίας και του Γκέτινγκεν. Είχε χάσει τους γονείς του σε μικρή ηλικία και το 1808 πέρασε στην κηδεμονία ενός θείου του στη Βιέννη. Εκεί γνωρίστηκε με τον Θεόκλητο Φαρμακίδη και μαζί του διετέλεσε για σύντομο χρονικό διάστημα διευθυντής του περιοδικού Ερμής ο Λόγιος. Ήταν πνευματικός πατέρας του Δημήτριου Βερναρδάκη, ενώ κατείχε συλλογή ελληνικών δημοτικών τραγουδιών τα οποία την οποία εξέθεσε κατά την παρουσία του στη Βιέννη. Για ένα διάστημα φυλακίστηκε από τις αυστριακές αρχές για τη δράση του υπέρ των επαναστατών στην Ελλάδα. Το 1828 βρέθηκε στην Ιταλία όπου συνεχίσε τις σπουδές του στην ιστορία και στην αρχαιολογία και λίγο αργότερα (1830) γύρισε στην Ελλάδα, έφυγε ξανά και επέστρεψε οριστικά το 1834. Αρχικά υπηρέτησε ως δικαστής στον Αρείο Πάγο και ως βασιλικός επίτροπος της Ιεράς Συνόδου (1835-1843). Από τον πρώτο χρόνο ίδρυσης του Πανεπιστημίου Αθηνών και για είκοσι περίπου χρόνια (1840-1858) διετέλεσε καθηγητής του ιδρύματος όπου δίδαξε το μάθημα της Γενικής Ιστορίας. Εκλέχτηκε πρύτανης το ακαδημαϊκό έτος 1845-1846, ενώ το ακαδημαϊκό έτος 1849-1850 διετέλεσε κοσμήτορας της Φιλοσοφικής Σχολής. Όπως σχολιάζει ο Κωνσταντίνος Δημαράς, "«Η νεοσύστατη πολιτεία είχε ανάγκη από καλλιεργημένους ανθρώπους: η ευρεία μόρφωση του Μανούση,η οικονομική του άνεση, η γερμανομάθειά του, διευκόλυναν κατά πολύ την αξιοποίησή του[...]»".