Francisco I, nuevo rey de Francia, reemprendió sus aspiraciones sobre el ducado de Milán, como yerno de Luis XII, renovó la alianza con Venecia. Debido a su victoria sobre los suizos en Marignano, Francisco hizo su entrada en Milán en octubre de 1515. Y el papa León X, temiendo por la seguridad del dominio familiar sobre Florencia pactó con Francisco I la paz en la que devolvía Parma y Piacenza al ducado de Milán, y Módena y Reggio al duque de Ferrara. Pero el cardenal Mateo Schinner logró que el emperador, junto con los suizos y el oro inglés, emprendiera una campaña contra los franceses, que lo llevó a Milán. A pesar de su ventaja, Maximiliano temía de la fidelidad de los suizos, quienes habían traicionado a Ludovico el Moro, y con escasez de fondos y falto de una adecuada artillería, el 25 de marzo se retiró y abandonó a los suizos. La retirada de Maximiliano supuso la pérdida sus posiciones italianas en Brescia y Verona a manos de Venecia. Enfermo, su nieto el rey Carlos I de España firmó en su nombre la paz de Bruselas el 3 de diciembre de 1516, por la que Maximiliano renunciaba a los territorios ganados en Italia en favor de Venecia, conservando Roveredo y Riva, y abandonaba Lombardía a Francisco I, finalizando así las guerras de la Liga de Cambrai.