L'acquisto della Louisiana francese sotto la guida del presidente Thomas Jefferson nel 1803 raddoppiò quasi la dimensione della federazione. La guerra del 1812 contro la Gran Bretagna rafforzò il nazionalismo. Una serie di incursioni militari statunitensi in Florida portarono la Spagna a cedere altro territorio lungo la costa del golfo del Messico nel 1819. Ci fu l'annessione della Repubblica del Texas nel 1845. Nel 1846 fu siglato il trattato dell'Oregon con la Gran Bretagna, portando al controllo da parte statunitense sul nord-ovest americano. La vittoria degli Stati Uniti nella guerra contro il Messico nel 1848 (trattato di Guadalupe Hidalgo) portò all'annessione della California e di gran parte dell'odierno sud-ovest americano. La corsa all'oro tra il 1848 e 1849 portò a un'ulteriore migrazione verso occidente. La nuova rete ferroviaria rese più facile il trasferimento di coloni e l'aumento dei conflitti con i nativi americani. In mezzo secolo vennero abbattuti fino a quaranta milioni di bisonti americani per le pelli e la carne (quest'ultima risorsa primaria che scompariva dalle pianure), causando un grave contraccolpo in molte culture native.