זמן קצר בלבד לאחר תחילת כהונתו התעמת רייגן לראשונה עם שליט לוב, מועמר קדאפי. מטוסים אמריקאים הפילו באוגוסט 1981 שני מטוסי סוחוי לוביים במימי מפרץ סידרה שליד לוב, בעקבות נסיונותיו של קדאפי לספח את המפרץ ולהופכו לחלק מהמים הטריטוריאליים של לוב. בתקופת כהונתו השנייה של רייגן, באפריל 1986, הניחו טרוריסטים פצצה בדיסקוטק בברלין והרגו שלושה אנשים ובהם חייל אמריקאי אחד ופצעו רבים. עשרה ימים אחר כך הגיב רייגן בהפצצת ארמונו של קדאפי בלוב, בטענה שעקבות הטרוריסטים הובילו לקדאפי. המצבע להפצצת ארמונו של קדאפי נודע בשם הקוד "קניון אל דוראדו". קדאפי הצליח להימלט מארמונו ברגע האחרון ללא פגע, אך כששים לובים אחרים נהרגו ובהם מי שנטען כי היא בתו המאומצת של קדאפי.