En 1998, il devint sélectionneur de l'équipe nationale des États-Unis, après le renvoi de Steve Sampson. Arena était en fonction pendant la Coupe du monde 2002, où l'équipe atteignit les quarts de finale. Il fait son retour à la tête de l'équipe nationale, le , en remplacement de Jürgen Klinsmann, sa nomination étant annoncée le 22 novembre. Le , un peu moins d'un an après son intronisation, Arena démissionne du poste de sélectionneur en raison de l'élimination des États-Unis de la course à la Coupe du monde 2018. Il aura entre-temps remporté une troisième Gold Cup en juillet, s'ajoutant aux deux précédentes (2002 et 2005) remportées lors de son premier passage à la tête de la "Team USA".