Als er nach Syrakus zurückgekehrt war, betrieb er Mathematik und praktische Physik (Mechanik). Seine Wurfmaschinen wurden bei der Verteidigung von Syrakus gegen die römische Belagerung im Zweiten Punischen Krieg eingesetzt. Bei der Eroberung von Syrakus 212 v. Chr. nach dreijähriger Belagerung durch den römischen Feldherrn M. Claudius Marcellus wurde er sehr zum Bedauern von Marcellus, der ihn lebend gefangensetzen wollte, von einem römischen Soldaten getötet. Über die Umstände referiert Plutarch in seiner Biographie des Marcellus mehrere überlieferte Versionen, nach einer war er mit einem mathematischen Beweis beschäftigt und forderte einen beim Plündern der Stadt eindringenden Soldaten auf, ihn nicht zu stören, worauf der ihn erschlug. Sprichwörtlich wurden die Worte "Noli turbare circulos meos" (lateinisch für: „Störe meine Kreise nicht“), die Archimedes dabei gesprochen haben soll.