Podruhé odešel jako poražený grandslamový finalista z Wimbledonu 2018, kde svedl pětisetové bitvy ve čtvrtfinále i semifinále. Mezi poslední osmičkou hráčů vyřadil světovou dvojku, osminásobného šampiona turnaje a obhájce titulu Rogera Federera, přestože v žádném ze čtyř předchozích vzájemných utkání neuhrál ani jednu sadu a v průběhu utkání prohrával již 0–2 na sety. Ve třetím setu pak odvrátil Švýcarovi mečbol a průběh otočil, s výsledným poměrem gamů 13–11 v pátém rozhodujícím dějství. Vítězné semifinále proti Američanovi Johnu Isnerovi trvalo 6.36 hodin a pátá sada skončila vysokým poměrem 26–24. Po duelu Isner–Mahut z Wimbledonu 2010 tak představovalo druhý nejdelší wimbledonský zápas a třetí nejdelší v celé tenisové historii. Přemožitele nalezl až ve finále, v němž podlehl dvacátému prvnímu hráči žebříčku Novaku Djokovićovi ve třech setech. Do wimbledonského finále se probojoval jako první reprezentant Jihoafrické republiky, respektive Jihoafrické unie, od roku 1921, kdy do boje o titul postoupil Brian Norton (jihoafrický finalista z roku 1985 Kevin Curren reprezentoval Spojené státy). Vytvořil také wimbledonský rekord v počtu odehraných gamů ve dvouhře během jednoho ročníku, když jich odehrál 349 a překonal Roddickův výkon 331 her z roku 2009. Bodový zisk jej poprvé posunul do elitní světové pětky, jíž uzavíral na 5. místě.