11 сентября 2016 года Тотти вышел на поле в матче 3-го тура чемпионата Италии против «Сампдории» (3:2). Таким образом, он сыграл за «Рому» в 25-м сезоне Серии A и повторил рекорд бывшего игрока «Милана» Паоло Мальдини. Забил гол. И cтал, таким образом, первым игроком, кому удалось забить в 23-м сезоне Серии A подряд. 25 сентября Франческо поразил ворота «Торино» в матче чемпионата, этот гол стал 250-м, забитым нападающим в розыгрышах серии А. 20 октября он сыграл в матче Лиги Европы с венской «Аустрией»; этот матч стал 100-м, проведённым нападающим в еврокубках. В ноябре Тотти получил травму — растяжение мышцы бедра и пропустил несколько матчей.