2008 spielte Wiest in "Synecdoche, New York" an der Seite von Oscarpreisträger Philip Seymour Hoffman und von Samantha Morton. Die Tragikomödie von Charlie Kaufman wurde bei den Internationalen Filmfestspielen in Cannes uraufgeführt und lief dort im Wettbewerb um die Goldene Palme.