Blair trat 1861 in die Nordstaatenarmee ein und bekam unter General Ulysses S. Grant das Kommando einer Division, die unter anderem in der Schlacht um Vicksburg und in der Schlacht von Chattanooga mitkämpfte. Unter General William T. Sherman befehligte er eine Einheit in den letzten Schlachten um North Carolina, South Carolina und Georgia. Nach dem Krieg kandidierte er 1868 als Mitglied der Demokraten an der Seite von Horatio Seymour erfolglos für das Amt des US-Vizepräsidenten. Vom 20. Januar 1871 bis zum 3. März 1873 war er neben Carl Schurz US-Senator für Missouri. Danach fungierte er noch für kurze Zeit als Versicherungsbeauftragter dieses Staates, ehe er im Juli 1875 verstarb.