Området, som i dag udgør delstaten Wyoming, var oprindeligt beboet af et antal indianerstammer. Navnet Wyoming kommer fra lenape-ordet "xwé:wamənk", som betyder "ved den store flodsteppe", og som oprindeligt blev anvendt om dalen Wyoming Valley i Pennsylvania. Stammerne crow, arapaho, lakota, and shoshone var nogle af de oprindelige indbyggere, som de første hvide opdagelsesrejsende mødte, da de første gang kom til området. Selv om franske pelsjægere muligvis kom til områdets nordlige del i slutningen af 1700-tallet, var John Colter, et medlem af Lewis og Clark-ekspeditionen, sandsynligvis den første hvide amerikaner, som nåede til området i 1807. Hans beretninger om Yellowstone-området blev på den tid anset for at være fiktion. Den opdagelsesrejsende Robert Stuart opdagede South Pass i 1812, som senere blev en del af Oregon Trail. I 1850 opdagedes Bridger Pass, som senere blev anvendt som transportvej for jernbanen Union Pacific Railroad i 1868, og i det 20. århundrede af motorvejen I-80.