Během šedesátých let se McCarthy postupně stal prominentním odpůrcem Johnsonova postupu ve vietnamské válce. Poté, co Robert F. Kennedy odmítl požadavek skupiny protiválečných demokratů vyzvat Johnsona v demokratických primárkách v roce 1968, McCarthy vyhlásil svou kandidaturu na protiválečné platformě. Ačkoli mu byla původně dávána malá šance na výhru, ofenzíva Tet snížila podporu války a McCarthy skončil v primárkách v New Hampshire na druhém místě. Poté vstoupil do soutěže Kennedy a Johnson oznámil, že nebude usilovat o znovuzvolení. McCarthy i Kennedy každý vyhráli několik primárek, než byl Kennedy v červnu 1968 zavražděn. Demokratická národní konvence v roce 1968 nominovala viceprezidenta Huberta Humphreyho, Johnsonem preferovaného kandidáta.