Lors de la première guerre du roi du Pont Mithridate VI "Eupator", Mytilène capitule devant ses bateaux qui y capturent le consul romain Manius Aquilius Nepos ; en , Lucius Licinius Lucullus emporte la ville d'assaut ; à cette occasion, Jules César y gagne une couronne civique. La ville, dévastée par les Romains, est rebâtie par Pompée qui lui rend sa liberté ; à Rome, Pompée construit le premier théâtre permanent sur le modèle du théâtre hellénistique de la ville. Puis l'empereur Trajan qui adorait la ville, l'embellit. Strabon dit que la ville est « la plus grande de son temps » ; Cicéron et Vitruve retiennent son faste et sa beauté.