Recibió el mando de las tropas confederadas irlandesas, así como de refuerzos realistas ingleses llegados a Irlanda desde Francia. Sin embargo, a pesar de controlar casi la totalidad de Irlanda para agosto de 1649, Ormonde no pudo evitar la conquista de Irlanda realizada por Oliver Cromwell entre 1649 y 1650. Intentó reconquistar Dublín, pero fue desbandado en la batalla de Rathmines. Luego trató de detener a Cromwell mediante una línea de poblaciones fortificadas a través del país. Sin embargo, el New Model Army las capturó una tras otra, empezando por el asedio de Drogheda en septiembre de 1649. Además, Ormonde perdió la mayoría de las tropas inglesas y protestantes del bando realista cuando en mayo de 1650 se amotinaron y se pasaron al bando de Cromwell, con lo que le quedaron tan solo las tropas católicas irlandesas, que no confiaban en él. Perdió el mando a finales de 1650 y volvió a Francia en diciembre. El Acta para la colonización de Irlanda de 1652 promovida por Cromwell supuso para Ormonde la confiscación de todas sus tierras y bienes en Irlanda, y fue excluido del perdón dado a todos los realistas que se habían rendido antes de esa fecha.