הקטאיוס היה היחיד שהתנגד לפריצת המרד האיוני בשלטון הפרסי מבין חברי המועצה שהוקמה לדון בנושא, בהנהגת אריסטגורס, טיראן מילטוס. הוא טען שהמרד חסר סיכויי הצלחה, לאור עוצמתה של האימפריה הפרסית, אותה הכיר היטב. עמיתיו לא השתכנעו ובשנת 495 לפנה"ס, פרץ המרד בשיתוף מספר ערים יווניות (ביניהן אתונה), הביא לפלישת צבא פרס ונחשב לאירוע מכונן בפריצת מלחמת פרס–יוון. כשהבין שהוחלט למרוד, ניסה הקטאיוס להשפיע על האסטרטגיה בה ינקטו והציע לרכז את המאמץ בשליטה בים, המהווה יתרון ליוונים. לשם כך הציע להגדיל את צי הספינות באמצעות הכספים שהופקדו על ידי קרויסוס מלך לידיה במקדש ארטמיס באפסוס. הצעה זו התקבלה חלקית מבחינת מיקוד המאמץ להשגת השליטה בים, אם כי יתרון אסטרטגי זה לא הספיק כדי להתגבר על העדיפות המספרית ועוצמת הצבא הפרסי. לקראת פלישה פרסית מתקרבת למילטוס נתקיימה מועצה נוספת לדיון באפשרויות הפעולה. אריסטגורס הציע את סרדיניה או מירקינוס כשני יעדים אפשריים לבריחה ולייסוד מושבה חדשה. הקטאיוס התנגד לרעיון זה והציע להתבצר באי לרוס הסמוך למילטוס, עד אשר ינטשו הפרסים וניתן יהיה לשוב לעיר. המילטים דחו גם הצעה זו, מילטוס נפלה לאחר מצור והמרד דוכא. הקטאיוס נפטר כנראה בסמוך לסיום המרד.