Ma la mossa si rivelò sbagliata e anzi lo privò di un prezioso alleato, Venezia, che lo aveva aiutato concretamente sin dalla battaglia di Fornovo e non rendendogli certo l'aiuto di Firenze, di cui il Ducato di Milano era sempre stato fiero avversario fin dal XV secolo. Tutto ciò fu evidente alla seconda discesa in Italia del re di Francia: Luigi XII, alleatosi con Venezia, che a questo punto era desiderosa di vendicarsi del voltafaccia di Ludovico a Pisa, passò in Italia e, grazie anche alla rivolta del popolo milanese oppresso dalle tasse, conquistò il Ducato in breve tempo, occupandolo con le truppe francesi (settembre 1499). Di questa tragica discesa in Italia dei francesi, che inaugurò un periodo di guerra e invasioni straniere sulla penisola, Machiavelli incolpò direttamente Ludovico il Moro e la politica da lui portata avanti, un giudizio storico con cui furono concordi molti storici nei secoli, ma che oggi molti tendono a rivedere.