Als der bisherige CSU-Generalsekretär Karl-Theodor zu Guttenberg im Februar 2009 das Amt des Bundesministers für Wirtschaft und Technologie übernahm, wurde Dobrindt vom CSU-Vorsitzenden Horst Seehofer für das Amt des Generalsekretärs vorgeschlagen. Ab dem 9. Februar 2009 übte Dobrindt dieses Amt aus, das er am 15. Dezember 2013 wegen seiner bevorstehenden Ernennung zum Bundesminister niederlegte. Als Generalsekretär brachte Dobrindt die CSU auf einen Modernisierungskurs und galt als der „modernste Generalsekretär des Landes“. In seine Amtszeit fiel auch die Einführung einer Frauenquote in der CSU. Dobrindt gelang mit seinem Wahlkampf die Rückgewinnung der absoluten Mehrheit für die CSU bei der bayerischen Landtagswahl 2013. Auch Dobrindts Bundestagswahlkampf war ein Erfolg für die CSU, die bei der Bundestagswahl 2013 in Bayern mit 49,3 Prozent ein Plus von 6,7 Prozent im Vergleich zur Bundestagswahl 2009 erzielte.