לאחר מותה של המלכה איזבלה, נותר פרננדו מלכה היחיד של קסטיליה. הוא אימץ מדיניות חוץ אגרסיבית יותר מאשר בעת תקופתה של איזבלה, והרחיב את שטחי שליטתו באיטליה ונגד צרפת. הצעד הצבאי הראשון שביצע כמלכה היחידי של קסטיליה היה הצטרפותו למלחמת ליגת קמברה נגד ונציה, בו חייליו בלטו במיוחד בשדה הקרב לצד חיילי בעלת בריתו החדשה, צרפת. רק שנה לאחר מכן, הצטרף פרננדו לליגה הקדושה שהייתה נגד צרפת, מאחר שראה בכך הזדמנות לספח את מילאן ואת נווארה. המלחמה הייתה מוצלחת פחות מאשר זו נגד ונציה, וב-1516, הסכימה צרפת להסכם הפסקת אש, במסגרתו נותרה מילאן בשליטתה אך הסכימה להכיר בשליטה הספרדית בנווארה.