Στο στρατιωτικό επίπεδο συνέχισε τις πολεμικές επιχειρήσεις τού προκατόχου του στους Ιταλικούς πολέμους, όπου και κατάφερε περήφανη νίκη στο Μαρινιάνο το 1515 και εισήλθε θριαμβευτικά στο Μιλάνο. Στη συνέχεια συνήψε με τον Πάπα τη γνωστή Συνθήκη του Βιτέρμπο, με την οποία επέτυχε την εκχώρηση της Πάρμας και της Πλακεντίας, καταλήγοντας στην υπογραφή κονκορδάτου με το Βατικανό. Στην προσπάθειά του να αντιμετωπίσει τον κίνδυνο του Κάρολου Ε΄ (Κουίντου), ο οποίος βασίλευε στην Αγία Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία (Γερμανία) και στην Ισπανία, περικυκλώνοντας έτσι τη Γαλλία, επιχείρησε να διαπραγματευτεί μία συμμαχία με τον Ερρίκο Η΄ της Αγγλίας, χωρίς όμως αποτέλεσμα.