In politica internazionale, Santos si è dovuto occupare di una disputa con il vicino Nicaragua, che rivendica uno spostamento dei confini marittimi colombiani. Si tratta di un contenzioso aperto da lungo tempo riguardante il possesso del Dipartimento dell'Arcipelago di San Andrés, Providencia e Santa Catalina e delle acque dell'arcipelago dei Caraibi, ricche di giacimenti di idrocarburi. Il Trattato Esguerra-Barcenas del 24 marzo 1928, aveva sancito il riconoscimento della sovranità colombiana sull'Arcipelago di San Andrés e su tutti gli isolotti circostanti. Nel febbraio del 1980, la Giunta di ricostruzione nazionale guidata dal neo Presidente sandinista Daniel Ortega, annunciò che il Nicaragua considerava nullo il Trattato Esguerra-Barcenas, in quanto concluso in un'epoca in cui il Nicaragua era occupato dagli Stati Uniti e quindi non in grado di esprimere la reale volontà del paese. Nel 2001 la disputa arrivò davanti alla Corte Internazionale di Giustizia.