1939年5月にナチス・ドイツとの融和の為にアドルフ・ヒトラーの歓心を買おうと企図したスターリンによって、ユダヤ人であった外務人民委員（外相）のマクシム・リトヴィノフが解任された。モロトフは外務人民委員を兼務し、以降10年に渡ってソビエト連邦における外交の長として活動することになる。一方でユダヤ人であった妻のポリーナも交通人民委員を解任されている。8月には独ソ不可侵条約（モロトフ＝リッベントロップ協定）を締結し世界中を驚愕させ、これに基づいた9月のポーランド侵攻は第二次世界大戦の口火を切った。この協定にはポーランドの分割とバルト三国のソ連による併合を取り決めた秘密議定書が付属しており、モロトフはこれにもサインしている。また、ポーランド侵攻後に起きたポーランド軍将校の虐殺（カティンの森事件）には政治局の一員として賛成している。