Огромная империя Карла V расширялась. С самого начала своего правления (1519) он заявлял права на Милан и Бургундию. Остановить расширение империи Карла взялся король Франции Франциск I. В 1521 году развернулась новая, четвёртая по счету, Итальянская война. Папа поддержал Карла. Французы были разбиты при Бикокке, решающее сражение при Павии завершилось разгромом французов и пленением Франциска I. В Мадриде между Францией и Испанией был подписан мир, по которому Карл получал права на Бургундию, Артуа и Фландрию, а Франциск отказывался от всех притязаний на Италию.