Mike Bryan trat 2004, 2008 und 2012 bei den Olympischen Spielen für die Vereinigten Staaten an. 2004 in Athen war er gemeinsam mit Bob als Nummer 1 gesetzt und erreichte ohne Satzverlust das Viertelfinale. Dort unterlagen sie gegen die späteren Goldmedaillengewinner Fernando González und Nicolás Massú aus Chile in zwei Sätzen. Bei den Spielen 2008 in Peking gewannen sie nach einem Sieg über die Franzosen Arnaud Clément und Michaël Llodra die Bronzemedaille im Doppel. Im Halbfinale unterlagen sie den späteren Olympiasiegern Roger Federer und Stanislas Wawrinka aus der Schweiz. Im Jahr 2012 trat Mike Bryan nicht nur im Herrendoppel mit seinem Zwillingsbruder an, sondern diesmal auch im Mixed. An der Seite von Lisa Raymond erreichte er das Halbfinale, in dem sie Wiktoryja Asaranka und Max Mirny unterlagen. Im Spiel um Bronze besiegten sie anschließend die Deutschen Sabine Lisicki und Christopher Kas. Bob und Mike Bryan konnten zudem erstmals die Doppelkonkurrenz gewinnen; in zwei Sätzen besiegten sie im Finale Michaël Llodra und Jo-Wilfried Tsonga. Durch den Gewinn der Olympischen Goldmedaille komplettierten er und Bob damit auch ihren Karriere-Gold-Slam. Mit dem Turniersieg beim Masters in Monte Carlo 2014 gewann Mike Bryan als erster Spieler in der "Open Era" 100 Doppeltitel.