Seither veränderte sich der Katholizismus auf den Philippinen und nahm zunehmend eigenständige Züge an. Die Manila-Kathedrale blieb davon nicht unberührt, so wurden immer mehr einheimische Künstler beauftragt, die Innenräume zu konservieren oder neu zu gestalten. Bis zum Zweiten Weltkrieg entwickelte sich ein reges Treiben der Kunstschaffenden rund um die Manila-Kathedrale. Im Zweiten Weltkrieg bot die Kathedrale Schutz für Widerstandskämpfer gegen die japanische Okkupation von 1942 bis 1945. 1945 wurde die Kathedrale durch das Bombardement Manilas durch die US Air Force in der Schlacht um Luzon komplett zerstört.