Trapezuntban született. Szerzetes, majd nikaiai érsek lett. Ebben a minőségében elkísérte VIII. János bizánci császárt, aki Rómában a törökök ellen keresett segítséget. Besszáriónnak nagy része volt abban, hogy a görög ortodox egyház egyesülése a római egyházzal a Ferrarába összehívott, majd Firenzébe áthelyezett zsinaton 1439. július 6-án létrejött. Ugyanez év december 18-án IV. Jenő pápa bíborosi ranggal tüntette ki Besszáriónt, aki ettől kezdve állandóan Itáliában tartózkodott. 1450–1455 között V. Miklós pápa a bolognai legációval ruházta fel, II. Piusz pápa pedig a konstantinápolyi pátriárka címet adományozta neki. Rendkívül értékes könyvtárát Velencének adományozta, a Szent Márk téri Biblioteca Marciana könyvtár létesült belőle. 1472-ben Ravennában hunyt el 70 évesen.