În perioada iulie – septembrie 1941, Budionnîi a fost comandantul suprem ("главком", "glavkom") ale forțelor sovietice ale Direcției sud-vest (Frontul sovietic de sud-vest și Frontul sovietic de sud) care trebuiau să facă față atacului Germaniei Naziste în timpul invaziei Ucrainei începută în iunie. Aceste forțe au fost încercuite în timpul bătăliilor de la Uman și de la Kiev, fiind distruse în totalitate în poate cea mai mare înfrângere rusească din istorie. Aceste dezastre au costat Uniunea Sovietică pierderea a peste 1,5 milioane de oameni uciși sau luați prizonieri.