这座医院剛成立時只是一个小棚，於1812年战争期間用作军事医院。該院於1829年正式成為一永久性機構－約克綜合醫院－並選址於西姆科街和国王街的交界處。該院於1913年遷至現址，並於往後多年陸續進行多項擴建及改善工程。醫院的新大樓於2002年落成，而於1913年落成的舊大樓（前稱書院街翼）則成為「MaRS發現區」醫學研究機構的總部。