Alexandre, o Grande conquistou a Soguediana e a Báctria em ou , durante a sua campanha contra , e pôs fim à dinastia dos aqueménidas. Dois anos depois fundou uma cidade na margem direita do rio Oxo (Amu Dária), a que deu o nome de Tármita (; ou "Tirmidh", possivelmente uma deformação do nome do rei greco-báctrio Demétrio), atualmente Termez, a cidade de mais meridional do Usbequistão. O conquistador macedónio usou Maracanda (Samarcanda) entre 329 e como base das suas expedições militares na região e é possível que as suas famosas festas tenham ocorrido no que é hoje Afrassíabe. Uma dessas expedições foi a tomada da fortaleza conhecida como Rochedo Soguediano (ou Rochedo de , o nome do governador da fortaleza), até então considerada inexpugnável, para onde o líder local soguediano Oxiartes tinha enviado a sua esposa e filhas e onde muitos locais se tinham refugiado. Antes do ataque, Alexandre ofereceu uma capitulação honrosa e segura aos sitiados, o que estes recusaram por considerarem impossível tomar a fortaleza, ainda para mais com a neve espessa que cobria as suas escarpas. Depois da conquista da fortaleza, Alexandre apaixonou-se imediatamente por Roxana, filha de Oxiartes, descrita como a mulher mais atraente jamais vista à exceção da esposa de Dario, com quem se casou.