La squadra romana lo ha acquistato per una cifra di circa 3 milioni di euro. I biancocelesti avevano acquistato in precedenza il portiere argentino Juan Pablo Carrizo con l'intento di sostituire Angelo Peruzzi, ritiratosi dall'attività agonistica, ma a causa dei problemi legati al passaporto di Carrizo hanno dovuto acquistare Muslera, al quale è stata assegnata la maglia numero 1. È stato il quinto uruguaiano nella storia della Lazio. Ha esordito in Serie A il 15 settembre 2007 allo Stadio Olimpico di Roma nella partita Lazio-Empoli (0-0) (3ª giornata del campionato 2007-2008). Alla 7ª giornata, nella sua quinta partita consecutiva, è stato protagonista in negativo nella sconfitta casalinga contro il Milan per 1-5, commettendo errori decisivi. Nelle partite successive di campionato viene relegato in panchina, mentre torna titolare nella Coppa Italia nelle gare contro il Napoli e la . Salva la qualificazione contro il Napoli con un intervento nel finale, deviando sulla traversa il tiro che avrebbe portato le squadre ai supplementari. Alla 32ª giornata del campionato, il 6 aprile 2008, torna titolare in occasione del pareggio per 2-2 in casa del ; malgrado le due reti incassate, disputa una buona partita compiendo due parate impegnative. Viene di nuovo utilizzato nel turno di campionato successivo Lazio- ed è nuovamente protagonista di una papera che fissa il risultato sull'1-1 all'88'. Il tecnico della Lazio, Delio Rossi, lo relega in panchina per le due partite successive, affidando la porta laziale al quarantaquattrenne veterano Marco Ballotta, per poi schierarlo nuovamente titolare nella 36ª giornata, in casa contro il Palermo, gara in cui ha parato un rigore calciato da Amauri.