Den nuværende RC-135-flåde er de nyeste modifikationer af flytypen og modifikationerne strækker sig tilbage til starten af 1960'erne. I begyndelsen blev flytypen benyttet af Strategic Air Command (SAC) til rekognoscering, RC-135 har deltaget i samtlige konflikter USA's forsvar har deltaget i siden flyet indgik i tjeneste. RC-135 støttede operationerne i Vietnamkrigen, Operation El Dorado Canyon, Operation Urgent Fury, Operation Just Cause, Operation Deliberate Force, Operation Allied Force, Operation Desert Storm, Operation Enduring Freedom og Operation Iraqi Freedom. RC-135 har været fast udstationeret i Sydvestasien siden starten af 1990'erne. De var en hjørnesten i den kolde krig hvor de fløj rekognosceringstogter langs Warszawa-pagtens ydre grænser.