Saksan hyökättyä Neuvostoliittoon 22. kesäkuuta 1941 Brežnev oli evakuoimassa monia tärkeitä tehtaita, ennen kuin Dnepropetrovsk joutui Saksan armeijan valloittamaksi 26. elokuuta. Monen puolueen alemman johtoportaan johtajan tavoin Brežnev määrättiin puna-armeijan joukko-osaston poliittiseksi komissaariksi. Ukrainan jouduttua yhä enenevässä määrin natsi-Saksan ja sen liittolaisten, Ukrainassa pääasiassa romanialaisten, haltuun, ei alueilta, joilta oli jouduttu vetäytymään, tarvittu neuvostoliittolaista siviilihallintoa ja puoluejohdolla oli yhteiskunnallista kokemusta.