Grant blev officer 1843, deltog i mexikanska kriget 1845–1848 samt tog 1854 avsked som kapten på grund av alkoholproblem. Vid amerikanska inbördeskrigets utbrott inträdde han i unionens armé och satte upp ett frivilligt kompani och utnämndes till överste. I augusti samma år blev Grant brigadgeneral samt överbefälhavare i sydöstra Missouri och besegrade 7 november general Leonidas Polk i slaget vid Belmont. Under 1862 rensade han västra Kentucky från fiender, befordrades till generalmajor i den frivilliga armén, och erhöll i juli befälet över West-Tennessee. 1862 besegrade han en rebellarmé i slaget vid Shiloh och fortsatte obehindrat sin offensiv i Tennessee. 1863 erövrade han Vicksburg och delade således sydstaterna i två delar. Han deltog också i slaget vid Chattanooga.