Im Zweiten Weltkrieg richteten die ersten Luftangriffe auf Frankfurt am Main bis 1942 nur geringe Schäden an, doch ließ der Bund tätiger Altstadtfreunde vorsichtshalber ab Sommer 1942 den gesamten Baubestand der Altstadt fotografisch und zeichnerisch erfassen. Mit Beginn der Combined Bomber Offensive 1943 wurde auch Frankfurt zum Ziel von Flächenangriffen. Die "Goldene Waage" blieb zunächst noch unversehrt, obwohl die Angriffe am 4. Oktober 1943, am 29. Januar 1944 und am 18. März 1944 in unmittelbarer Nähe große Schäden verursachten. Der Luftangriff vom Mittwoch, den 22. März 1944 ließ die gesamte Altstadt zwischen Dom und Römer im Feuersturm untergehen und zerstörte auch die "Goldenen Waage." Brandbomben entzündeten das prachtvolle Fachwerk und ließen das Haus bis auf die Mauern des Sandstein-Sockels niederbrennen. Besonders tragisch war der Verlust vieler fest mit dem Gebäude verbundener, historisch wie materiell unersetzlicher Kunstschätze, darunter die aufwendig gearbeiteten Decken der verschiedenen Räume sowie der Kachelofen im ersten Stock. Der Großteil der vom Historischen Museum dort untergebrachten Ausstellungsstücke war zuvor jedoch ausgelagert worden und überstand den Krieg unversehrt.