Yhdysvaltain sisällissodan puhjettua Meagher liittyi kapteenina New Yorkin vapaaehtoisjoukkoihin ja osallistui Bull Runin taisteluun heinäkuussa 1861. Sen jälkeen hän kokosi Unionin armeijaan niin sanotun irlantilaisen prikaatin ja sai helmikuussa 1862 ylennyksen prikaatinkenraaliksi voidakseen komentaa kyseistä yksikköä. Meagher jätti komentajanpaikkansa prikaatin kärsittyä suuret tappiot Chancellorsvillen taistelussa toukokuussa 1863. Saman vuoden joulukuussa hänet nimitettiin Etowahin sotilaspiirin komentajaksi ja hän piti päämajaansa Chattanoogassa. Sisällissodan päätyttyä hänet nimitettiin Montanan territorion sihteeriksi. Koska territoriolle ei oltu nimitetty kuvernööriä, Meagher toimi myös vt. kuvernöörinä, kunnes kuoli heinäkuussa 1867 tapaturmaisesti hukkumalla Mississippiin.