בעת כהונתו של קנדי כנשיא הייתה מתיחות גבוהה במלחמה הקרה. קנדי העלה את מספר היועצים הצבאיים שנשלחו לדרום וייטנאם ב-18%. באפריל 1961 אישר את הפלישה למפרץ החזירים, במהלכה ניסה ה-CIA להדיח את הממשלה הקובנית של פידל קסטרו. הוא התנגד לתוכניותיהם של ראשי המטה לבצע התקפות מבוימות על שטח אמריקני כדי להכשיר את דעת הקהל למלחמה מול קובה. באוקטובר 1962 גילו מטוסי ריגול אמריקניים שהסובייטיים הקימו בסיסי טילים בקובה, וכתוצאה נוצר משבר בין המעצמות שהביא את העולם אל סף מלחמה גרעינית. בנושאי פנים תמך קנדי בהקמת חיל השלום ותמך בתנועה לזכויות האזרח של ארצות הברית. בנוסף פיקח על המרוץ לחלל – על ידי התחלת תוכנית אפולו. קנדי זכה לאורך השנים לפופולריות רבה, ונחשב בעיני רבים לאחד הנשיאים הגדולים בתולדות ארצות הברית. במהלך כהונתו זכה לשיעורי אהדה ממוצעים של 70% מהציבור, השיעור הגבוה ביותר.