תוכנית מעבורות החלל, שעסיקה רבות את מרכז מרשל, החלה את דרכה בחלל עם שיגורה של מעבורת החלל קולומביה למשימת STS-1 ב־12 באפריל 1981. במשך שנות ה־80 וה־90 עסק מרכז מרשל בתפעול וייצור חלקי מעבורת החלל שהיו באחריותו - רקטות ההאצה, המנועים הראשיים של המעבורות, ומכל הדלק החיצוני. המרכז עסק גם בפיתוח ספייסלאב - מעבדה ששוגרה בתוך תא המטען של המעבורת וה־IUS - שלב רקטי ששימש לוויינים וגשושיות ששוגרו בתוך מעבורת החלל להמשיך ליעדם. ב־28 בינואר 1986 שוגרה מעבורת החלל צ'לנג'ר למשימת STS-51-L. דקה ו־13 שניות לאחר השיגור התפוצצה המעבורת ו־7 אנשי צוותה נהרגו. בחקירת האסון התברר כי המעבורת התפוצצה בעקבות תקלה באחת מרקטות ההאצה, עליהם היה אחראי מרכז מרשל. בעקבות כך עברו רקטות ההאצה מספר שדרוגים ובדיקות במרכז מרשל, במהלכם קורקעו המעבורות. במעבורות חזרו לשירות רק בספטמבר 1988 עם שיגור משימת STS-26.