Myöhäiskeskiajalla Milanon herruudesta taistelivat della Torren ja Viscontin suvut. Della Torret olivat Pohjois-Italian mahtisuku 1200-luvulta 1400-luvulle, kunnes Viscontin suku syrjäytti heidät. Viscontit perustivat Milanon herttuakunnan ("Ducato di Milano") 11. toukokuuta 1395. Renessanssin aikana sitä johtivat Visconti- ja Sforza-sukujen herttuat. Herttuakunta kävi sotia Venetsiaa vastaan 1400-luvun alusta alkaen, kunnes 9. huhtikuuta 1454 osapuolten välillä solmittiin Lodin rauha. Vuonna 1494 alkoi niin kutsuttujen Italialaissotien sarja. Vuosina 1500–1512 ja 1515–1521 Milanoa hallitsivat ranskalaiset. 27. huhtikuuta 1522 kaupungin tuntumassa käytiin tuhansia kuolonuhreja vaatinut Bicoccan taistelu, jossa Espanjan joukot löivät ranskalaiset ja venetsialaiset. Nykyisin Bicocca on eräs Milanon pohjoisista kaupunginosista. Italialaissodat päättyivät huhtikuussa 1559 solmittuun Cateau-Cambrésisin rauhaan. Sen seurauksena pienten herttuakuntien autonomia heikkeni oleellisesti.