V roku 1453 bola Byzancia už len malá krajina obkľúčená Osmanskou ríšou. Sultánovi Mehmedovi II. zostávalo už len dobyť Konštantínopol, k čomu sa nakoniec odhodlal. I napriek odporu obrancov a drobnej podpore Západu mesto nedokázalo odolať a 29. mája 1453 padlo. Myšlienka cirkevnej únie tak upadla do zabudnutia a pokiaľ reálna únia niekedy v skutočnosti existovala, tak len posledné dni pred pádom Konštantínopola, keď sa ortodoxné a katolícke obyvateľstvo zúčastnilo veľkej procesie po meste. Novým patriarchom po páde mesta sa stal Gennadios Scholarios, ktorému Mehmed II. potvrdil patriarchálne výsady. Rímski pápeži síce následne vyvýjali niekoľko snáh o križiacke ťaženie proti Osmanom, no úspešní neboli. Konštantínopol a miestna grécka cirkev zostali v područí Osmanskej ríše až do jej zániku. Tvorila však významný kultúrny činiteľ v historickom vývoji gréckeho národa a udržovala v osmanskom podučí jeho súdržnosť.