Po napadnutí krajiny nacistickým Nemeckom v lete 1941 bol členom vrchného štábu (STAVKA), no kvôli viacerým neúspechom bol nahradeným pre štábne funkcie sa viac hodiacim Semionom Timošenkom. Buďonnyj bol najprv v júli až septembri 1941 poverený vedením Juhozápadného frontu, ktorý uskutočnil neúspešný protiútok pri Umani. Sovietske sily, ktorých väčšina bola v tejto operácii zničená, boli neúspešné najmä kvôli nevhodnej stratégii, ktorú pre útok zvolilo vrchné velenie. Pod neúspech sa podpísal aj nedostatok vlastných síl. Následne ako veliteľ juhozápadného frontu riadil, podľa Stalinových kategorických príkazov odmietajúcich ústup, obranu Kyjeva. Po zhodnotení situácie na fronte síce podobne, ako jeho predchodca gen. D. G. Pavlov, tiež zmenil názor a naliehal na Stalina aby umožnil jednotkám organizovaný ústup. Sovieti, ktorí v tomto úseku frontu nedisponovali žiadnymi obrnenými zálohami nemohli čeliť útokom nemeckých tankových skupín na svoje slabé krídla. Pre ústup už bolo neskoro a sovietska nepružná obrana umožnila Nemcom obkľúčiť vyše 1,5 milióna vojakov v obrovskom kotli. Buďonnyj bol na poslednú chvíľu z kotla letecky evakuovaný. Strata Kyjeva a rozvrat juhozápadného frontu boli katastrofickou porážkou červenej armády, ktorá Nemcom uvoľnila ruky pre útok na Moskvu.