Один з найдосвідченіших конкістадорів був Ернан Кортес, який на чолі відносно невеликого іспанського війська, але з місцевими перекладачами і за вирішальної підтримки тисяч тубільців, досяг іспанського завоювання імперії ацтеків у кампаніях 1519-21. Ці землі згодом стали віце-королівством Нова Іспанія, сьогоденна Мексика. Не менш важливе значення має іспанське завоювання інків Франсиско Пісарро, яке пізніше стане віце-королівством Перу. Після завоювання Мексики, чутки про золоті міста (Квівайра і Сібола в Північній Америці і Ельдорадо в Південній Америці) спонукали до спорядження низки інших експедицій. Багато з тих хто повернувся не знайшовши своєї мети, або знайшли її набагато менш цінною, ніж сподівалися. Дійсно, колонії Нового Світу почали приносити істотну частину доходів корони тільки зі створенням таких міст, як і Потосі (Болівія) і Сакатекас (Мексика), які засновані в 1546 році. До кінця 16 століття срібло з Америки становили одну п'яту від загального бюджету Іспанії. У 16 столітті, близько, 240,000 європейців досягло американських портів.