Нићифор је био најстарији законити син Михаила II Комнина Дуке и Теодоре од Арте. Верио се 1249. године Маријом, унуком цара Јована III Дуке Ватаца. Никејски цар доделио му је титулу деспота. Брак је склопљен 1256. године у Солуну, али је Марија умрла око 1258. године. Нићифор се у наредним годинама бори против византијског цара Михаила VIII Палеолога који 1261. године ослобађа Цариград латинске власти. Непосредно пре тога вођена је битка код Пелагоније у којој су Михаило Комнин и Нићифор поражени и присиљени на повлачење. Никејци заузимају већи део Епирске деспотовине 1259. године. Нићифор одлази на Апенинско полуострво где добија помоћ свог савезника, Манфреда Сицилијанског. Након још једног пораза, Михаило и Нићифор присиљени су на мир. Нићифор се оженио нећаком Михаила VIII, Аном Кантакузином.