La stagione 2016 fu contraddistinta dagli ultimi tentativi di mantenere la squadra a San Diego e fu anche l'ultima per il capo-allenatore Mike McCoy. Nel Draft 2016 i Chargers scelsero come terzo assoluto il defensive end Joey Bosa che, dopo uno disputa contrattuale e un infortunio a un tendine del ginocchio, saltò le prime quattro partite ma una volta sceso in campo finì col guidare tutti i debuttanti con 10,5 sack, venendo premiato come rookie difensivo dell'anno. Quella fu una delle poche note positive della stagione dei Chargers, assieme all'esplosione di Melvin Gordon dopo un primo anno sotto le media. Nella prima partita, malgrado un vantaggio di 21-3 alla fine del primo tempo a Kansas City contro i Chiefs, la squadra perse 33-27 ai supplementari. La stagione si concluse con bilancio di 5-11, con il punto più basso rappresentato dall'avere concesso ai Browns la loro unica vittoria stagionale nel penultimo turno.