II. Frigyes német-római császárnak és szicíliai királynak Bianca Lancia buscai őrgrófnővel folytatott házasságon kívüli kapcsolatából származó törvényesített fia. Apja elismerte törvényes fiának, és végrendeletében kinevezte a Szicíliai Királyság kormányzójává, amit bátyja, az új szicíliai király (1250), Konrád is elismert. Bátyja halála (1254) után annak fia, Konradin nevében gyakorolta tovább régensként a hatalmat, aki ekkor Németországban tartózkodott. Amikor 1258-ban elterjedt az a hír, hogy unokaöccse meghalt, királlyá kiáltotta ki magát, és 1258. augusztus 10-én Palermóban királlyá koronázták. A hír ugyan hamisnak bizonyult, de Manfréd nem mondott le királyi címéről. A Hohenstaufen-házzal szembenálló pápák kiátkozták Manfrédet, de ennek ellenére is meg tudta hosszú ideig őrizni a hatalmát, és legidősebb lánya, Konstancia házasságával, amelyet az aragón trónörökössel, Péterrel, II. Jakab aragóniai királynak és Árpád-házi Jolán magyar királyi hercegnőnek, II. András magyar király lányának a fiával kötött 1262-ben, sikerült nemzetközileg is elismertetni a királyságát. IV. Kelemen pápa azonban VIII. Lajos francia király fiának és IX. (Szent) Lajos öccsének, Károlynak, Anjou grófjának juttatta a királyságot, és ő a beneventói csatában 1266. február 26-án legyőzte Manfrédot, aki a csatában életét vesztette. Manfréd családját, feleségét, kiskorú gyermekeit a győztes fogságba vetette, fiait megvakíttatta, akik halálukig nápolyi fogságban maradtak, míg lányai később visszanyerhették a szabadságukat. Legidősebb lánya, Konstancia ekkor már aragóniai királynéként távol élt apjától, de családja veszte mély nyomot hagyott a lelkében, és csak az alkalomra várt, hogy visszavágjon az Anjouknak.