Diplomate et brillant causeur, Sainte-Croix est nommé ministre des Affaires étrangères du au dans le Gouvernement Louis XVI en remplacement de François Joseph de Gratet, jugé traître à la Patrie. Il ne remplit ses fonctions que durant dix jours, pendant lesquels il n'eut guère le temps que d'illustrer son courage et sa fidélité au roi, en particulier au cours de la journée du 10 août. Après cette courte carrière, il se réfugia à Londres et fut porté sur la liste des émigrés : ses biens furent entièrement confisqués.