Cuno kieltäytyi useasti ministerintehtävistä, mutta suostui marraskuussa 1922 ryhtymään kansleriksi. Hän sai tällöin liike-elämän ja teollisuuden vahvan tuen. Hänen hallituksensa ei onnistunut kuitenkaan hillitsemään voimakasta inflaatiota eikä saanut neuvoteltua tarvittuja helpotuksia Saksan maksettavaksi määrättyihin sotakorvauksiin. Kun Saksa ei kyennyt maksamaan korvauksia ajallaan, Ranska ja Belgia miehittivät Ruhrin alueen tammikuussa 1923. Cunon hallitus pyrki vastustamaan miehitystä passiivisella vastarinnalla. Maan talous ei kuitenkaan kestänyt tästä syntynyttä verorasitusta. Sosiaalidemokraatit onnistuivat aikaansaamaan epäluottamuslauseen Cunon hallitukselle elokuussa 1923, minkä jälkeen hän joutui eroamaan. Cuno palasi tämän jälkeen Hapagin johtokuntaan, jonka puheenjohtajaksi hänet valittiin vuonna 1926.