Comenzó su carrera jugando para el Danubio de Montevideo, donde jugó dos años antes de trasladarse al Palermo de Italia en 2007. Pasó cuatro temporadas en el club, anotando 44 goles en 109 apariciones en la liga. En 2010 fue traspasado al Napoli, equipo al que había llegado a préstamo, antes de comprarlo por un total de 19.000.000 de euros. En la temporada 2011-12, ganó su primer título en el club, la Copa de Italia, en la que fue el máximo goleador con cinco goles. Con Napoli, Cavani logró 33 goles en cada una de sus dos primera temporadas, seguido de 38 goles en su tercera temporada, donde también terminó como máximo goleador de la Serie A con 34 goles en la liga, esto le valió su nominación al Balón de oro 2013.