W drugiej połowie XVIII w. Podole było miejscem tragicznych wydarzeń w historii Rzeczypospolitej. W 1764 Rosjanie oblegali Kamieniec Podolski, jednakże skuteczną obroną dowodził Michał Kuczyński. W Barze 29 lutego 1768 została zawiązana konfederacja barska, po czym na zachodnim Podolu miały miejsce obrona Baru w 1768 i obrona Okopów Świętej Trójcy w 1769 przed Rosjanami. Na wschodnim Podolu w 1768 Kozacy przeprowadzili "rzeź humańską", w której śmierć poniosły tysiące Polaków i Żydów. W I rozbiorze Polski w 1772 zachodni skrawek regionu z Czortkowem przejęła Austria, reszta po II rozbiorze (1793) została włączona do Imperium Rosyjskiego jako gubernia podolska. Rok wcześniej położone na wschodnim krańcu Podola miasteczko Targowica zapisało się w historii jako rzekome miejsce zawiązania konfederacji targowickiej.