在同弗朗索瓦议和之后，查理开始专注于镇压帝国内的新教运动。从1546年至1547年，在施马尔卡尔登战争中，查理及其盟友同联盟为恩斯特系萨克森和阿尔布雷希特系萨克森的领土展开交战。虽然联盟在军力上占优，但其领袖却缺乏能力，并无法在战争计划上达成一致。虽然教宗保禄三世从帝国中撤军并将补贴金减半，在1547年4月24日，查理的帝国军队仍然在中击溃联盟军，并俘获了诸多联盟领袖，包括约翰·弗里德里希。菲利普试图进行谈判，但被查理拒绝，于是他也于5月投降。从理论上来说，三十个城市就此回归天主教，但事实上并非如此。这一战基本上奠定了查理在这一战争中的胜局：只有两座城市仍然在进行抵抗。许多诸侯和改革者（如马丁·比塞）则逃到了英格兰，并直接对英格兰宗教改革产生了影响。