26 Ağustos'ta UEFA Kulüp Futbolu Ödülleri'nin verilmesi için yapılan törende Milito, prestijli UEFA Yılın Futbolcusu ödülünü kazanarak bir önceki sezon Avrupa kulübünün en iyi forvet oyuncusu seçildi. Inter, geçen sezonki başarılarının ardından Roma'ya Supercoppa Italiana'yı kazandı. Ancak 2010 UEFA Süper Kupası'nda geçen sezonun UEFA Avrupa Ligi şampiyonu Atlético Madrid'e 2-0 yenildikleri maçta 90. dakikada kazandıkları penaltıyı gole çeviremedi. Ligdeki ilk maçına bir hafta sonra 30 Ağustos 2010 tarihinde Bologna karşısında çıkarken, Inter sezona golsüz beraberlikle başladı. 14 Eylül'de Milito, Şampiyonlar Ligi'nde yaptıkları Twente maçıdna yanlışlıkla kendi kalesine bir gol attı. Sekiz gün sonra 22 Eylül'de Milito, sezondaki ilk golünü Giuseppe Meazza Stadyumu'nda Serie A'ya yeni yükselmiş olan ve 4-0 yendikleri Bari'ye attı. Sonraki golünü ise 10 Kasım'da Lecce'ye atarken, 76. dakikada takımını öne geçirse de üç dakika sonra Uruguay millî takımı futbolcusu Rubén Olivera maçın skorunu belirleyen beraberlik golünü attı. Milito, bu maçta attığı golü üç gün önce dizinden sakatlanarak sezonu kapatan Walter Samuel'e adadığını söyledi.