Een late 1–0 overwinning van Tottenham op Burnley op 15 december 2018 was de honderdste Premier League-overwinning van Pochettino als trainer van Tottenham, in zijn 169ste wedstrijd. Alleen José Mourinho en Alex Ferguson bereikten sneller deze mijlpaal. In de Premier League lukte het Tottenham in het seizoen 2018/19 uiteindelijk niet om Manchester City en Liverpool bij te benen en eindigde Tottenham op de 4de plaats met 71 punten. In de Champions League overleefde Tottenham Hotspur op het nippertje een groep met FC Barcelona, Internazionale en PSV, waarna er in de achtste finales werd afgerekend met Borussia Dortmund (4–0 over twee wedstrijden). In de kwartfinales werd Manchester City op spectaculaire wijze uitgeschakeld (4–4, Tottenham maakte meer uitdoelpunten), waardoor "The Spurs" voor het eerst sinds 1962 de halve finales van de Champions League bereikten. Dankzij een hattrick van Lucas Moura in de halve finales tegen Ajax bereikte Tottenham voor het eerst in haar geschiedenis de finale van de Champions League. In die finale in Madrid was Liverpool met 2–0 te sterk. In de FA Cup werd Tottenham in het seizoen 2018/19 in de vierde ronde uitgeschakeld door Crystal Palace. In de League Cup van dat seizoen bleek de halve finale na een strafschoppenserie tegen Chelsea het eindstation te zijn. In het daaropvolgende seizoen leed Tottenham een 2–7 nederlaag tegen Bayern München in de Champions League en werd Tottenham Hotspur in de derde ronde van de League Cup na een strafschoppenserie uitgeschakeld door Colchester United, destijds spelend op het vierde niveau van Engeland. Na een 1–1 gelijkspel tegen Sheffield United op 9 november 2019 zakte Tottenham naar de veertiende plaats in de Premier League, waarna Pochettino op 19 november 2019 werd ontslagen. De 202 wedstrijden waarbij Pochettino als trainer op de bank van Tottenham Hotspur zat, werd een clubrecord. Hij werd opgevolgd door José Mourinho.