2014. május 27-én, sikeres munkáját látva a Tottenham szerződtette a kispadjára, ezzel a klub tizedik edzője lett tizenkét éven belül. A 2015–16-os idény nagyszerűen sikerült a Spurs számára, a bajnokságban a szezon hajrájáig harcban voltak a bajnoki címért a Leicester City-vel, és ezzel a UEFA-bajnokok ligája indulást is kiharcolták. A szezon végén Pochettino szerződését 2021-ig meghosszabbították. 2016-ban és 2018-ban 3., 2017-ben 2. lett a Premier League-ben csapatával, a 2018–19-es szezonban pedig Bajnokok Ligája döntőbe juttatta az együttest, amely ott a Liverpool ellen szenvedett 2–0-s vereséget. A 2019–20-as szezonban nem szerepelt jól a csapat a bajnokságban, amelyben csak a 14. helyen állt a 12. fordulót követően. A gyengébb eredmények miatt a klub vezetőség 2019. november 19-én menesztette Pochettinót, akinek irányításával 293 tétmérkőzésen 160 győzelmet és 60 döntetlent ért el a Tottenham, valamint 73 vereséget szenvedett.