1791年から1801年という長期間にわたって外務大臣を務めた。グレンヴィルは外交について最初は楽観視して、1791年8月の手紙でシストヴァ条約に喜び、1792年11月の手紙で対仏戦争の不参戦に賛同したが、イギリスが対仏戦争に巻き込まれた後に書いた手紙（1794年9月）では「フランス共和国の確立がヨーロッパの全ての政府の転覆を意味する」（）とし、「2つの政治制度が存在をかけている」（）という意見を述べた。そのためか、グレンヴィルは閣議で講和交渉が持ち上がるごとに強硬策を主張したという。このように、フランス革命戦争からナポレオン戦争初期までの対フランス強硬外交を主導した。小ピットは外交面に不得手なところがあり、グレンヴィルに頼る部分は大きかったという。グレンヴィルの強硬策は貴族院でも支持を受け、1800年初の戦争継続をめぐる動議は賛成92票、反対6票で可決された。