Vitorioso naquele conflito, em detrimento dos Habsburgos, ele não demoraria a se ver ameaçado pela criação de uma coalizão formada pela Áustria e Império Russo. Aliando-se à Grã-Bretanha, ele acabou por invadir preventivamente a Saxônia, em 1756, dando início à Guerra dos Sete Anos. Frederico resistiu com sucesso, durante essa guerra, aos esforços combinados da França, da Áustria e da Rússia. Durante este conflito, seu reino foi atacado por todos os lados, e Berlim foi ocupada duas vezes por tropas inimigas. Entretanto o rei, manobrando rapidamente por linhas interiores, obteve grandes vitórias, tais como nas batalhas de Rossbach, Leuthen e Praga. Ao final, estando a Prússia esgotada, Frederico II foi salvo pela morte da imperatriz russa, e a subida ao trono do czar Pedro III, que o admirava. Acabado o conflito, reorganizou com perseverança seus Estados, enfraquecidos pela guerra. Em 1772, aproveitando a primeira divisão da Polônia, Frederico II adquiriu a Prússia polonesa, território situado entre a Pomerânia e a Prússia oriental. É considerado um dos maiores chefes militares da história.