Pahin tuho Helsingin rautatieasemaa kohtasi jatkosodan loppupuolella helmikuussa 1944, jolloin Neuvostoliitto toteutti Helsingin suurpommitukset. Kolmena yönä pudotettiin yhteensä 16 490 pommia. Ensimmäiset keskikaupungin alueelle osuneet pommit putosivat rautatieasemalle 6. helmikuuta 1944 klo 19.22. Lisää pommeja putosi myöhemmin, jolloin rautatiehallituksen rakennus ja rautatiemuseo syttyivät tuleen. Pommeista kaksi oli ainakin tuhannen kilon pommeja. Lisäksi alueelle putosi kymmeniä miinapommeja ja useita palopommeja. Pommitus alkoi juuri yöjunien kiireisimpään lähtöaikaan. Kymmeniä ihmisiä haavoittui ja yksi kuoli pommien aiheuttamista sirpaleista. Lisäksi aseman aineelliset vahingot olivat valtavat.