Η Ισπανία ήταν τώρα ενωμένη υπό έναν μοναδικό κυβερνήτη, τον Φερδινάνδο Β´ της Αραγωνίας. Ως μοναδικός μονάρχης, ο Φερδινάνδος υιοθέτησε μια πιο επιθετική πολιτική από αυτή που είχε ως σύζυγος της Ισαβέλλας, διευρύνοντας την σφαίρα επιρροής της Ισπανίας στην Ιταλία, ενδυναμώνοντας την εναντίον της Γαλλίας. Ως κυβερνήτης της Αραγωνίας, ο Φερδινάνδος αναμείχθηκε στον αγώνα εναντίον της Γαλλίας και της Βενετίας για τον έλεγχο της Ιταλίας· αυτές οι συγκρούσεις έγιναν το κέντρο της εξωτερικής πολιτικής του Φερδινάνδου ως βασιλιά. Η πρώτη χρήση των Ισπανικών δυνάμεων από τον Φερδινάνδο ήρθε στον Πόλεμο της Ιεράς Συμμαχίας εναντίον της Βενετίας, όπου οι Ισπανοί στρατιώτες διακρίθηκαν στο πεδίο δίπλα στους Γάλλους συμμάχους τους στη Μάχη του Ανιαντέλο (1509). Μόνο ένα έτος μετά, ο Φερδινάνδος εισήλθε στην Ιερά Συμμαχία εναντίον της Γαλλίας, διαβλέποντας μια ευκαιρία να πάρει την Νάπολη — στην οποία έφερε μια δυναστική διεκδίκηση — και τη Ναβάρρα, που τη διεκδικούσε μέσω του γάμου του με τη Ζερμαίν της Φουά. Ο πόλεμος είχε μικρότερη επιτυχία από αυτόν εναντίον της Βενετίας και το 1516 η Γαλλία συμφώνησε ανακωχή, η οποία άφηνε το Μιλάνο υπό γαλλικό έλεγχο και αναγνώριζε την ισπανική ηγεμονία στη βόρεια Ναβάρρα. Ο Φερδινάνδος πέθανε αργότερα το ίδιο έτος.