Hernández connaît sa première saison perdante en 2000 avec 12 victoires et 13 défaites. Sa moyenne de points mérités, passée au-dessus de 4,00 l'année précente, s'élève à 4,51. Il ajoute cependant une victoire en Série de divisions, l'affrontement de première ronde des éliminatoires qui oppose New York et Oakland, puis deux victoires en deux départs en Série de championnat contre les Mariners de Seattle. En Série mondiale 2000, les Yankees sont opposés aux Mets de New York, champions de la Ligue nationale. Après huit victoires de suite en éliminatoires depuis le début de sa carrière, Orlando Hernández subit une première défaite. Les Yankees remportent néanmoins un troisième titre consécutif.