Защитники Галикарнаса ожесточённо оборонялись, предпринимая вылазки и сжигая осадные башни македонян. После затяжных боёв Александру всё-таки удалось пробить крепостные стены; тогда Мемнон поджёг город, а свои войска эвакуировал на Кос. Заняв Галикарнас, македоняне окончательно его разрушили по приказу царя (сентябрь 334 года до н. э.). С этого момента характер войны радикально изменился. Мемнон, назначенный главнокомандующим в этой войне (возможно, ещё во время обороны Галикарнаса), перенёс боевые действия с азиатского материка в Эгеиду, в тыл македонянам. Александр же распустил свои корабли, понимая, что на море персы в любом случае сильнее, и не имея достаточно денег, чтобы финансировать флот. Теперь его задачей было занять всё средиземноморское побережье, чтобы лишить персидские корабли их баз. Таким образом, оба противника действовали в тылу друг у друга.