Dziki Zachód zamieszkiwali Indianie, dla których biali ludzie stanowili poważne zagrożenie. W miarę możliwości stawiano im opór. Tubylcy wygrywali niektóre bitwy (np. nad Little Bighorn w 1876 roku), choć dysponowali znacznie prymitywniejszą bronią niż amerykańskie colty, czy winchestery. Jednak przybysze ze Starego Kontynentu zarówno pod względem liczebności, jak i wyposażenia mieli przewagę nad Indianami. Ponadto wielu rdzennych Amerykanów zmarło wskutek sprowadzonych przez Europejczyków chorób. Ci, którzy przetrwali, znaleźli się w trudnej sytuacji i w większości osadzani byli w rezerwatach. W krótkim czasie zdziesiątkować ich miały nieświadomie przywleczone przez Europejczyków choroby, załamanie tradycyjnych więzi społecznych i sposobów gospodarowania. Wskutek pandemii umrzeć mogło nawet 95% tubylczej ludności obu Ameryk (patrz książka Charlesa C. Manna "").