На початку свого правління йому довелось мати справу з двома претендентами на престол по імені Мустафа (, його дядько, і , брат), підтриманими Візантією та Венецією. Йому також довелось боротись в Анатолії з беями , Караманогуллари, й , які намагались відстояти свою незалежність від османів. За правління Мурада європейські хрестоносці взимку 1443-44 років дійшли до Софії. 1444 року, уклавши із Угорщиною і досягнувши угоди з Караманом, Мурад зрікся престолу на користь свого 12-річного сина Мехмеда II. Однак у листопаді йому довелось очолити армію, аби при Варні розгромити польсько-угорське військо. Повстання яничарів і діяльність Ґеорґа Кастріота Скандербеґа в Албанії змусили Мурада 1446 року повернутись на османський престол. Невдовзі війська Мурада захопили Морею та почали наступ в . У жовтні 1448 року відбулась битва на Косовому полі, в якій османське військо протистояло армії угорців і валахів під командуванням Яноша Гуньяді. Жорстока триденна битва завершилась повною перемогою Мурада та вирішила долю балканських народів — на декілька сторіч вони опинились під владою турків. 1449 та 1550 років Мурад здійснив два походи проти Албанії, які не принесли значних успіхів. Взимку 1450—1451 років Мурад захворів і 3 лютого 1451 року помер в Едірне.