Nach seiner Aufnahme in die Cosa Nostra und seinem zwischenzeitlichen Aufstieg zum Anführer des "Outfit" wurde Giancana 1959 zusammen mit anderen Mitgliedern der Organisation von der CIA mit der Ermordung Fidel Castros beauftragt, der im Januar 1959 die Macht auf Kuba übernommen hatte. Es gibt Hinweise, dass John F. Kennedy während seiner Präsidentschaft Beziehungen zu Giancana unterhielt. Unter Kennedy sollen die Versuche, Fidel Castro mit Hilfe der Mobster zu beseitigen, fortgeführt worden sein – der mehrstufige Plan (Operation Mongoose) geht zurück auf seine Initiative vom 30. November 1961.