Το 66 μ.Χ. μετά από μία πετυχημένη περιοδεία στην Ελλάδα με νίκες σε αρματοδρομίες και θεατρικούς αγώνες, το πιο εντυπωσιακό γεγονός της βασιλείας του ήταν η πυρκαγιά που έπληξε τη Ρώμη το 64 μ.Χ. Η πιθανή εμπλοκή του Νέρωνα σ’ αυτήν της έδωσε μυθικές διαστάσεις. Η πυρκαγιά άρχισε μια νύχτα του Ιουλίου του 64 μ.Χ. και γρήγορα εξαπλώθηκε στα οικήματα. Από τα δεκατέσσερα διαμερίσματα μόνο τα τέσσερα έμειναν ανεπηρέαστα από την πυρκαγιά. Οι απώλειες σε έργα τέχνης, παρμένα από τον ελληνιστικό κόσμο της Ανατολής, και σε κτήρια ήταν μεγάλες. Ο Τάκιτος, στα Annales, αναφέρει ότι η αιτία της πυρκαγιάς ήταν αμφίβολη. Όλοι οι υπόλοιποι ιστορικοί, όμως, συμφωνούν ότι ήταν έργο του Νέρωνα.