Auparavant, les principaux centres d’éducation étaient à Palerme, Messine et Trapani. Cependant, aucun d’entre eux ne détenait le "jus doctorandi" ou le droit de délivrer des diplômes (qui ne pouvaient être délivrés que par le Pape). En 1444, les quatre premières facultés de médecine, de philosophie, de droit canonique et civil, de théologie et d’arts furent créées. Les étudiants ont commencé à suivre des cours en 1445, mais ce n’est que deux siècles plus tard que l’université eu son propre établissement sur la Piazza Università. L'université se trouve encore aujourd’hui sur la Piazza, dans l’ancien bâtiment de l’hôpital de Saint Marc. Il fut complètement détruit par un tremblement de terre en 1693 et les étudiants ont été laissés sans endroit pour poursuivre leurs études. Dans l'attente qu’il ne soit reconstruit, les étudiants ont transféré des classes dans des huttes en bois près du port. Le nouveau bâtiment, conçu par Giovanni Battista Vaccarini, est un monument d’architecture baroque.