Meskipun Peña telah terbiasa dalam produksi independen sejak tahun 1994, dia bisa menerobos papan atas melalui perannya dalam dua film pemenang Best Picture Oscar yang Paul Haggis, yaitu film "Million Dollar Baby" (2004) yang di sutradarai oleh Clint Eastwood dan "Crash" (2005). yang disutradarai oleh Haggis sendiri. Meskipun kedua film tersebut mendapatkan pengakuan kritis, Peña mendapatkan perhatian oleh penampilannya yang sangat emosional pada film "Crash". Tahun berikutnya, ia berperan dalam serial pemenang Golden Globe, "The Shield". Kemudian pada tahun 2006, ia membintangi film Oliver Stone yang berdasarkan pada serangan teroris di Amerika Serikat 11 September 2001, "World Trade Center". Dia juga memiliki peran kecil pada film besutan Alejandro González Iñárritu's yang berjudul "Babel" yang mendapatkan nominasi Academy Award dan memenangkan Golden Globe. Ini memberikannya kesempatan yang jarang dimiliki oleh aktor lain yakni muncul pada tiga film nominasi Oscar secara berturut-turut. Dia juga membintangi film "Shooter" (2007) bersama Mark Wahlberg, sebagai agen pemula FBI Nick Memphis.