Kanuni döneminde önemli mücadele alanlarından biri de Azerbaycan oldu. Yavuz Sultan Selim zamanında Azerbaycan’a karşı kazanılan Çaldıran zaferine, Osmanlı ordularının Tebriz’e kadar ilerlemesine ve tüm Doğu Anadolu’nun Osmanlı egemenliğine geçmesine karşın Sefeviler ile kesin bir barış antlaşması imzalanmamıştı. Gerek Sefeviler, gerekse Osmanlı İmparatorluğu, birbirlerine kuşku ile bakıyorlardı. Güney Azerbaycan, Anadolu’yu ele geçirme planlarından vazgeçmediği gibi, Osmanlılar da Hint Okyanusu’na kuzeyden açılan iki körfezden biri olan Basra Körfezi'ne açılan Irak topraklarını ele geçirme emelleri besliyorlardı. Bu arada iki devlet arasında sınır olayları da eksik değildi; bir takım sınır görevlileri durmadan taraf değiştirmekteydiler. Bütün bu olaylar bir araya gelince 1533'te Sadrazam İbrahim Paşa, Sefevi seferiyle görevlendirildi, arkasından da padişah Safevi seferine çıktı (1534). "Irakeyn Seferi"denilen bu seferin en önemli ve kalıcı etkisi Bağdat dahil olmak üzere Irak topraklarının Osmanlılar’ın eline geçmesi oldu (1535). Böylece Hint Okyanusu'na açılan önemli körfezlerin ikisi de Osmanlılar'ın eline geçmiş oldu. Güney Azerbaycan savaşları 1555’teki Amasya Antlaşması ile sona erdi; antlaşma sonucu Azerbaycan ile merkezi Tebriz, bir kısım Doğu Anadolu toprakları Osmanlılar'ın eline geçti. Bu barış 1576 yılına kadar sürdü.