Il secondo mandato di Wilson fu segnato dall'ingresso degli Stati Uniti nella prima guerra mondiale e dalle sue conseguenze. Nell'aprile 1917, quando la Germania riprese la guerra sottomarina indiscriminata, Wilson chiese al Congresso di dichiarare guerra per rendere "il mondo sicuro per la democrazia". Con la legge Selective Service Act, la leva obbligatoria riuscì a mandare in Francia 10.000 soldati al giorno già nell'estate 1918. Sul fronte interno Wilson aumentò le tasse sul reddito, istituì il War Industries Board, una commissione che gestiva l'industria bellica, promosse la cooperazione sindacale, regolamentò l'agricoltura e la produzione alimentare attraverso la legge Lever e nazionalizzò il sistema ferroviario. Nel suo discorso sullo stato dell'Unione del 1915, Wilson chiese al Congresso quelle che divennero la legge sullo spionaggio del 1917 e la legge sulla sedizione del 1918, per reprimere le proteste contro la leva obbligatoria. La repressione fu in seguito intensificata dal procuratore generale A. Mitchell Palmer, includendo l'espulsione dei contestatori non cittadini statunitensi durante la prima "paura rossa" del 1919-1920. Wilson iniettò moralità nel suo internazionalismo, un'ideologia ora denominata "wilsoniana": una politica estera impegnata che invita la nazione a promuovere la democrazia globale. All'inizio del 1918 emanò i suoi principi per la pace, i "Quattordici punti ," e nel 1919, in seguito alla firma di un armistizio con la Germania, si recò a Parigi, concludendo il trattato di Versailles. Wilson intraprese un giro per la nazione con lo scopo di fare campagna a favore del trattato, che avrebbe comprendeva l'adesione degli Stati Uniti alla Società delle Nazioni, ma fu colpito da un ictus nell'ottobre 1919 che lo lasciò inabile e la ratifica del trattato fu respinta dal Senato.