Dal 19 gennaio 1944 venne trasferita al largo di Napoli con il 15º Squadrone incrociatori per appoggiare il previsto sbarco ad Anzio denominato operazione Shingle. Venne quindi inquadrata nella Forza d'attacco meridionale insieme alla USS "Brooklyn" e a cacciatorpediniere britannici e statunitensi. Il 22 gennaio, giorno degli sbarchi, bombardò le posizioni nemiche a terra rimanendo nella zona anche i giorni successivi e bombardando Formia il 27 gennaio. Il 17 febbraio, mentre navigava in direzione di Napoli per fare rifornimento e caricare munizioni, venne colpita da un siluro a guida acustica T5 lanciato dall'U-410. La "Penelope" affondò in dieci minuti, dopo essere stata colpita da un secondo siluro. Morirono 415 marinai mentre imbarcazioni partite dalla terraferma riuscirono a trarne in salvo 250.