2011. október 23-án, a MotoGP maláj nagydíján, Sepangban halálos kimenetelű balesetet szenvedett a verseny második körében. A Sepang International Circuit 11-es kanyarjában sodródott le a pályáról, és miután visszatért a pálya ideális ívére, a mögötte érkező Valentino Rossi és Colin Edwards már nem tudták elkerülni a balesetet. Az ütközés következtében Simoncelli bukósisakja leesett, majd a pilóta percekig eszméletlenül feküdt az aszfaltcsíkon. A versenyt azonnal piros zászlóval megszakították, Simoncellit pedig a pálya melletti mobil kórházba szállították. Bár 45 percig próbálták újraéleszteni, helyi idő szerint 16:56-kor hivatalosan is bejelentették, hogy belehalt sérüléseibe. Később, egy sajtótájékoztató keretében elmondták, hogy Simoncelli halálát súlyos nyaki, fej- és mellkasi sérülések okozták. A baleset további két érintettje közül Colin Edwardsnak kiugrott a válla, míg Valentino Rossi sértetlenül megúszta a balesetet.