Després de guanyar vuitanta carreres com a corredor aficionat, va passar al professionalisme el 29 d'abril de 1965, quan va signar amb Solo-Superia. La primera gran victòria va arribar a la Milà-San Remo un any després, després de fitxar pel Peugeot -BP-Michelin. En finalitzar la temporada de 1967 va fitxar pel Faema i va guanyar el Giro d'Itàlia, la primera victòria en una Gran Volta. Entre el 1970 i el 1974 va guanyar dues grans voltes cada temporada. El darrer doblet va coincidir amb la victòria al Campionat del món en ruta organitzat per la UCI, cosa que va convertir-lo en el primer ciclista en guanyar la Triple Corona de ciclisme. Merckx va batre el rècord de l'hora l'octubre de 1972, ampliant el rècord en gairebé 800 metres.Era conegut amb el sobrenom d"'El Caníbal", motiu suggerit per la filla d'un company d'equip quan el seu pare li va dir que Merckx no deixaria guanyar ningú. Merckx va aconseguir 525 victòries durant els seus divuit anys de carrera. És un dels tres ciclistes que ha guanyat els cinc 'Monuments' (Milà-San Remo, Tour de Flandes, París-Roubaix, Lieja-Bastogne-Lieja i Volta a Llombardia) i l'únic que els ha guanyat tots, dues vegades o més. Els altres dos són els també belgues Roger De Vlaeminck i Rik Van Looy. Merckx va tenir èxit a la carretera i també a la pista, així com en les grans curses per etapes i les curses d’un dia. Tot i el seu gran palmarès i ser considerat el ciclista més gran de la història, Merckx es va veure involucrat en tres casos de dopatge durant la seva carrera.