El 13 de junio de 2017, firmó un contrato de dos años como nuevo técnico de la AS Roma. El equipo italiano protagonizó un buen comienzo de temporada en la Serie A, con 9 victorias en las 11 primeras jornadas, siendo menos goleador pero también menos goleado respecto al curso anterior. Con 38 puntos en 16 jornadas, igualó el segundo mejor inicio de la historia del club en la Serie A. Al mando de la Roma, Di Francesco debutó en la Liga de Campeones como técnico, logrando el pase a octavos de final como primero de su grupo, por delante del Chelsea y del Atlético de Madrid. En cambio, el equipo italiano cayó en octavos de final de la Copa de Italia frente al Torino y concluyó la primera vuelta de la Serie A como 4º clasificado. La Roma de Di Francesco fue uno de los equipos revelación de la Liga de Campeones, ya que eliminó al FC Barcelona en cuartos de final y accedió a las semifinales de la máxima competición europea por segunda vez en su historia, 34 años después de la primera, siendo eliminado por el Liverpool en la antesala de la final (resultado global de 7-6). Finalmente, el equipo romano cerró la temporada obteniendo la 3ª posición en la Serie A.