In 1344 werd het dorp "Halwirth" of "Halfwirth" genoemd. Hol slaat op 'lage', hoewel ook wel 'heilige', 'afhellende' en 'halve' als verklaring voorkomt. In de late middeleeuwen kreeg de plaats door het vergraven van de Grote Heekt vanaf Jukwerd een verbinding met het Damsterdiep. In 1536 werd de plaats verwoest door troepen van Meindert van Ham. Bij de Sint-Maartensvloed van 1686 vielen in Holwierde 37 doden en bij de Kerstvloed van 1717 30 doden, waarop in 1718 de Vierburenpolder werd bedijkt en het gebied voor verdere watersnoden werd behoed. Holwierde vormde samen met Marsum een rechtsstoel. Op 16 november 1813 werd Holwierde net als de omliggende dorpen geplunderd door Franse troepen tijdens het Beleg van Delfzijl.