A l'aube de la saison 2007-2008, Shaquille O'Neal est transféré à Phoenix, laissant les clés du jeu offensif exclusivement à Wade. Mais ce dernier a commencé la saison le 14 novembre 2007. Malgré sa douleur au genou tout au long de la saison, Wade a été élu à sa quatrième participation consécutive au All-Star Game. Cependant, le Heat détient le pire bilan de la NBA. Les problèmes de genou de Wade ont conduit Pat Riley à mettre Wade sur la banc pour les 21 derniers matchs. Wade a obtenu en moyenne 24,6 points, 6,9 passes décisives, 4,2 rebonds et 1,7 interception.