2005 wechselte Coulthard zu Red Bull Racing, das aus Jaguar Racing hervorgegangen war, und erhielt mit Christian Klien und Vitantonio Liuzzi zwei Piloten, die sich das zweite Cockpit teilten. Coulthard ließ seine Teamkollegen deutlich hinter sich und erreichte mit vierten Plätzen als beste Resultate den zwölften Gesamtrang. 2006 war er erneut schneller als seine Teamkollegen Klien und Robert Doornbos, der die letzten drei Rennen an Stelle von Klien bestritt. Saisonhöhepunkt Coulthards war ein dritter Platz in Monaco, der die erste Podest-Platzierung von Red Bull Racing war. 2007 erhielt Coulthard mit Mark Webber einen neuen Teamkollegen, der ihn unter Druck setzte. Allerdings hielt Coulthard seinen Teamkollegen am Saisonende hinter sich und erzielte mit Platz zehn in der Meisterschaft die beste Gesamtplatzierung seiner Red-Bull-Zeit. 2008 drehte sich das Blatt bei Red Bull teamintern und Coulthard gelang es nicht mehr mit Webber mitzuhalten. Beim Großen Preis von Kanada stand Coulthard als Dritter zum letzten Mal in seiner Formel-1-Karriere auf dem Podest. Zwei Rennen später, bei seinem Heim-Grand-Prix in Silverstone gab Coulthard seinen Rücktritt aus der Formel 1 zum Saisonende bekannt. Seine letzte Saison beendete er auf dem 16. Gesamtrang.