In der italienischen Nationalmannschaft debütierte Panucci 1994. Sein erstes großes Turnier bestritt er jedoch erst mit 29 Jahren bei der WM 2002 in Japan und Südkorea. 2007 gab er nach drei Jahren Pause sein Comeback für Italien. Durch sein Tor in der Vorrunde der EM 2008 gegen Rumänien wurde Panucci mit 35 Jahren, zwei Monaten und einem Tag zum ältesten italienischen Nationalspieler, der ein Länderspieltor erzielte. Diesen Rekord musste er am 26. März 2019 an Fabio Quagliarella abgeben, der im Alter von 36 Jahren und 54 Tagen für Italien traf.