Su experiencia real como soldado no comenzó hasta que, como general, se encargó a la edad de 34 años de continuar el sitio de Ostende en septiembre de 1603. Alberto, decidido a borrar la derrota de Las Dunas mediante la expugnación del importante enclave costero neerlandés, otorgó el mando a Spínola. Desde el revés de la batalla de Nieuwpoort en 1600, la corte española buscaba un jefe militar que sustituyese al archiduque Alberto en el mando del Ejército de Flandes. Mientras continuaba el largo asedio, los holandeses atacaron Tirlemont, talaron la región de Bruselas y estuvieron a punto de tomar Maastricht. También cercaron La Esclusa, a cuyo socorro envió Alberto a Spínola al frente de seis mil soldados. Pese a que la plaza se daba por perdida por el estrecho sitio a la que la sometían los holandeses y a que el genovés compartía la opinión de que era imposible sostenerla, trató de hacerlo, siguiendo las órdenes del archiduque. La operación fue un fracaso. Ostende, sin embargo, cayó en sus manos en septiembre de 1604. Una vez concluido el dilatado asedio, Spínola decidió viajar a la corte vallisoletana para perfilar la campaña de 1605.