A korábban formálisan függetlenként kezelt Portugáliát IV. Fülöp (III. Fülöp portugál királyként) megpróbálta Spanyolország tartományává tenni és az addig jelentős előnyöket élvező portugál nemesek kiszorultak az udvarból. A két ország gazdaságilag is komoly problémákkal küzdött, Spanyolország pedig belebonyolódott a harmincéves háborúba. 1640-ben a portugálok fellázadtak és Braganza hercegét IV. János néven királlyá választották. Fülöp ebbe nem egyezhetett bele és erővel próbálta visszaterelni Portugáliát a Habsburg-uralom alá. A háború 28 évig tartott, de nagyrészt határmenti fosztogatásokból és portyákból, illetve néhány alulfinanszírozott inváziós próbálkozásból állt. Portugália a franciák és az angolok támogatását élvezte, de eközben háborúban állt a hollandokkal. Spanyolország azután sem volt képes elegendő pénzt és katonát előteremteni a döntő hadjáratra, hogy 1648-ban véget ért a harmincéves háború. IV. János halála után kiskorú, beteg fia, VI. Alfonz és a régensként uralkodó anyakirálynő belpolitikai problémákkal is küzdött. 1662-ben a spanyolok elfoglaltál Évorát, de a portugálok angol segítséggel kiszorították őket és több győzelmet arattak a csatatéren. Spanyolország végül 1668-ban elismerte Portugália függetlenségét.