En 2006, tomó las riendas del Genoa, al que ascendió a la Serie A en su primera temporada y mantuvo cómodamente en la élite al año siguiente. En 2009, el equipo "rossoblu" acabó 5º en la Serie A, el mejor puesto del club en 19 años, ganándose un puesto en la UEFA Europa League. Acostumbraba a jugar con un 3-4-3 con jugadores como Diego Milito o Thiago Motta y practicando un juego que suscitó alabanzas provenientes de todo el país, llegando a decir José Mourinho en su etapa en el Inter que Gasperini fue el entrenador que le puso en mayores dificultades. En la &lt;a href="Serie%20A%20%28Italia%29%202010-11"&gt;temporada 2010/11&lt;/a&gt;, y tras un pobre inicio con sólo 11 puntos en 10 partidos, a pesar de los fichajes de renombre realizados por el club (Luca Toni, Rafinha, Miguel Veloso y Kakha Kaladze), el entrenador italiano dimitió el día 8 de noviembre de 2010.