Den 1921 unter der Leitung von Michael Collins unterzeichneten anglo-irischen Vertrag, der u. a. die Teilung der Insel in einen unabhängigen Freistaat und ein weiterhin zum Vereinigten Königreich gehörendes Nordirland bedeutete, erkannten viele Iren, auch De Valera, nicht an. Dieser trat als Präsident zurück, worauf mit Arthur Griffith als Präsident der Irischen Republik und Michael Collins als Vorsitzender der britisch legitimierten Provisorischen Regierung zwei Regierungen folgten, und führte im darauf beginnenden irischen Bürgerkrieg die Rebellen gegen die neue, reguläre irische Armee an. Schon im August 1922 wurde William Thomas Cosgrave neuer Regierungschef, ab Inkrafttreten des Anglo-Irischen Vertrags unter dem Titel Präsident des Exekutivrats, nachdem Griffith und Collins (letzterer in einem Hinterhalt erschossen) beide im selben Monat verstorben waren. 1923 ordnete de Valera an, dass seine Leute die Waffen niederlegen, wodurch der Bürgerkrieg ein Ende fand. De Valera hatte gemeinsam mit Weggefährten entschieden, dass der Weg zur vollständigen irischen Unabhängigkeit nur auf parlamentarischem, nicht auf militärischem Wege gegangen werden könne, weshalb er in den nächsten Jahren der politische Widersacher Cosgraves wurde.