Portillo ha apoyado el Brexit, aunque también ha expresado la opinión de que en el sistema británico, donde el Parlamento es soberano, el referéndum del Brexit de 2016 "no encaja en absoluto con nuestro sistema" y que "el parlamento tiene derecho a interpretar" el resultado. En una discusión televisiva de 2016 dijo que "debido al catastrófico error cometido por David Cameron, NIgel Farage merece un lugar en la historia" porque "asustó al Primer Ministro para que celebrara un referéndum que luego perdió". También condenó el "Plan Checkers" de Theresa May de 2018 para las negociaciones de salida como "la traición más terrible, y si hubiera sido miembro del Gabinete, habría sido uno de los que habría renunciado durante el fin de semana". En otra ocasión, Portillo exclamó (como un experto en "This Week" ) que "salvo que la Sra. May entrara en un vagón de tren en el bosque de Compiègne, no podrían haber producido una rendición más humillante que la del Armisticio del 11 de noviembre de 1918".