Philipp versuchte nach der gescheiterten Expansion im Westen seine Herrschaft im Osten, genauer in der Ägäis, auf Kosten des zu dieser Zeit sehr schwachen Ptolemäerreiches auszubauen. Umstritten in der Forschung ist, ob Philipp dabei möglicherweise sogar zusammen mit dem Seleukidenherrscher Antiochos III. eine völlige Aufteilung des Ptolemäerreiches anstrebte (sogenannter Raubvertrag). Philipp geriet dabei in einen Konflikt mit der Handelsmacht Rhodos und dem Königreich Pergamon, die ihre wirtschaftlichen und territorialen Interessen durch ein mächtiges Makedonien bedroht sahen und darum die Römer um Hilfe baten. Diese wollten Philipp ohnehin dafür bestrafen, dass er sie inmitten des Zweiten Punischen Krieges angegriffen hatte, und griffen ohne Zögern zu den Waffen. Im daraufhin ausgebrochenen zweiten makedonisch-römischen Krieg (200–197 v. Chr.) verlor Philipp die entscheidende Schlacht 197 v. Chr. bei Kynoskephalai gegen die Römer unter der Führung von Titus Quinctius Flamininus. Im anschließenden Friedensvertrag wurde Philipp gezwungen, seine Flotte und wichtige Stützpunkte sowie die Hegemonie über Griechenland aufzugeben. Durch die Freiheitserklärung des Flamininus im Jahr 196 v. Chr. musste Philipp außerdem auf jede weitere Expansion in Griechenland verzichten, auch die makedonische Herrschaft im kleinasiatischen Karien fand damit ein Ende.