Hy het die uitbreiding van die Asteekse Ryk aangehou en het die gebied van Xoconosco in die huidige Chiapas tot die Landengte van Tehuantepec verower. Hy het onder andere die Zapoteke en Yopi verslaan. Onder Moctezuma II se regering het die Asteekse ryk sy grootste uitbreiding bereik. Vanaf 1519 het hy teen die Spaanse verowering van die Asteekse Ryk onder conquistador Hernán Cortés geveg, maar in 1521 het die Spanjaarde die hoofstad Tenochtitlan verower en Moctezuma II gevange geneem. Ná 'n onsuksesvolle opstand teen die Spanjaarde is Tenochtitlan vernietig en Moctezuma II gesneuwel. Moctezuma II is deur Cuitláhuac opgevolg.