Jefferson, sám vědec, podporoval expedice k prozkoumání a zmapování nové domény. Z nich byla nejvýznamnější Lewisova a Clarkova expedice. Jefferson hluboce věřil v republikánskou myšlenku a tvrdil, že republika by měla být založena na nezávislých farmářích a plantážnících; nedůvěřoval městům, továrnám a bankám. Také nevěřil federální vládě a soudcům a snažil se oslabit soudnictví. Nicméně měl protivníka v Johnu Marshallovi, federalistovi z Virginie. Ačkoli Ústava ustanovila Nejvyšší soud, jeho funkce byly nejasné. Teprve Marshall jako nejvyšší soudce v letech 1801–1835 definoval jeho funkce, zejména pravomoc zrušit akt Kongresu nebo státu, který porušil ústavu. Toto poprvé uplatnil roku 1803 v případu "Marbury vs. Madison".