Des chevaliers lépreux, maintenant de Saint-Lazare, arborant la croix verte à la place de l'étoile blanche des Hospitaliers, rouge des Templiers ou noire des Teutoniques, se retrouvent les armes en mains dans les combats de Terre sainte comme pour la prise d'Acre en 1191, la bataille de Gaza en 1244, au combat de Damiette, à la bataille de Mansourah en 1250. C'est en adoptant alors la règle augustinienne que l'Ordre est reconnu comme hospitalier par une bulle d'Alexandre IV fulminée le . Lorsque la ville d’Acre est perdue lors du siège de Saint-Jean-d'Acre en 1291, confirmant la perte des États latins d'Orient, le maître général de l'ordre, Thomas de Sainville, regroupe les restes de l'Ordre sur le Royaume de France, lui-même installant le siège de l'Ordre à la commanderie de Boigny-sur-Bionne.