Efter oktoberrevolutionen i 1917 og bolsjevikkernes magtovertagelse lykkedes det Lev Trotskij at få ham frigivet ved en udveksling med den britiske ambassadør, der var fængslet i Rusland. I januar 1918 kunne han vende tilbage til Moskva, hvor han omgående blev udnævnt til vice-folkekommissær for udenrigsanliggender under Trotskij. Straks efter at freden i Brest-Litovsk blev underskrevet i februar 1918 efterfulgte han Trotskij, da Trotskij havde talt for en mindre kompromisvenlig linje overfor Tyskland og centralmagterne. Som folkekommissær for udenrigsanliggender (udenrigsminister) deltog Tjitjerin i Genuakonferencen i 1922 og underskrev Rapallotraktaten samme år, der ersattede aftalen fra Brest-Litovsk og indebar, at Rusland fik tabte landområder tilbage, og at diplomatiske forbindelser blev genoprettet med Weimarrepublikken. I december samme år blev Sovjetunionen oprettet.