След това администрацията на Буш обръща вниманието си към Ирак. Джордж Буш твърди, че след атентатите от 11 септември не може да позволи Саддам Хюсеин да представлява заплаха за САЩ посредством оръжията за масово унищожение, които се подозира, че се намират в негово притежание или са в процес на производство в противоречие на санкциите на ООН. Буш обаче не успява да си осигури одобрение за нападение срещу Ирак в Съвета за сигурност на ООН, където Китай, Франция, Германия и Русия остават неубедени, че Ирак е заплаха и решава да поведе „коалиция на желаещите“ за свалянето на Саддам Хюсеин от власт. Ирак пуска в страната оръжейни инспектори на ООН през ноември 2002 година, които продължават работата си по оценяването на наличните оръжия за масово унищожение на Ирак, но администрацията на Буш решава да поведе войната и казва на оръжейните инспектори да напуснат страната четири дни преди да започне войната, въпреки че те искат повече време за изпълнение на работата си. Коалицията напада на 20 март 2003 г. и завладява страната за три седмици. САЩ и съюзниците им обаче не успяват да намерят никакви оръжия за масово унищожение в Ирак. Въпреки това на 1 май Джордж Буш каца на самолетоносача „Ейбрахам Линкълн“ с Lockheed S-3 Viking и изнася реч, застанал под надпис „Mission Accomplished“ („Мисията изпълнена“), с която обявява края на големите бойни операции в Ирак и победата на Съединените щати.