Začátkem války se vojska frontu bránila Rumunům v Moldávii, koncem července ustoupila za Dněstr, koncem srpna za Dněpr, pouze v Oděse zůstala Přímořská armáda. Do listopadu 1941 front ustoupil až k Donu. 28. listopadu front při úspěšném protiútoku osvobodil Rostov, ztracený 20. listopadu. Bylo to první velké město znovudobyté Rudou armádou. V lednu 1942 Jižní front společně s Jihozápadním frontem v Barvenkovsko-lozovské operaci postoupil o 100 km, ale poté sovětská ofenzíva uvázla. V květnu 1942 byla sovětská vojska v Barvenkovském výběžku zničena, Jihozápadní front ve zmatku utíkal na západ, Jižní front proto ustoupil za dolní Don.