2016年4月，他宣布将参加2016年NBA选秀大会。美国当地时间2016年6月23日进行的NBA选秀大会上，周琦在次轮第43顺位被休斯敦火箭选中。跟原本預測的首輪13順位和首輪23順位落差極大，這事令周琦一度陷入失意和迷茫，导致了他接下来在里约奥运会等赛事上也没有发挥出好的表现。2016年10月来华的火箭队的体能教练吉米为周琦制定了详尽的训练计划。2017年4月，周琦效力的新疆喀什古城队最终以4:0战胜广东东莞银行队夺得2016-17年中国男子篮球职业联赛总冠军，这是新疆队首次CBA夺冠，成为CBA历史上第六支总冠军球队。