Cabaran pertama bagi Selim I sebagai sultan adalah konflik di antara empayarnya dengan empayar Safavid di Parsi. Shah Ismail yang mempunyai orang Kurdish dan Azeri adalah penaung mazhab Syiah Islam di dalam wilayah itu yang bertentangan dengan mazhab Sunnah di dalam kerajaan Uthmaniyah. Selim telah menghapuskan risiko serangan dari Iran ke Anatolia apabila beliau menyerang kerajaan Mameluk di Mesir. Kemudian Selim telah memimpin tenteranya ke Iran pada tahun 1514 dan membuat kejutan kepada kerajaan Safavid dan Shah Ismail di dalam Pertempuran Chaldiran. Tentera Uthmaniyah telah berada di dalam bandar empayar Safavid iaitu Tabriz.