Bei den Kongresswahlen des Jahres 1796 wurde Clay im sechsten Wahlbezirk von Virginia in das damals noch in Philadelphia tagende US-Repräsentantenhaus gewählt, wo er am 4. März 1797 die Nachfolge von Isaac Coles antrat. Nach sieben Wiederwahlen konnte er bis zum 3. März 1813 acht Legislaturperioden im Kongress absolvieren. Seit 1803 vertrat er dort den 14. Distrikt seines Staates. Zwischen 1807 und 1809 war Clay Vorsitzender des Milizausschusses. Während seiner Zeit als Kongressabgeordneter wurde im Jahr 1800 die neue Bundeshauptstadt Washington, D.C. bezogen. Im Jahr 1803 wurde durch den von Präsident Jefferson getätigten Louisiana Purchase das Staatsgebiet der Vereinigten Staaten beträchtlich erweitert. In Clays Zeit im Kongress fiel auch der Beginn des Britisch-Amerikanischen Kriegs von 1812. Im Jahr 1804 wurde der zwölfte Verfassungszusatz ratifiziert. 1812 wurde er nicht wiedergewählt.