Samodzielną reżyserię rozpoczął filmem "Wystrzał" (1942), adaptacją noweli Aleksandra Puszkina. Z reguły sam pisał scenariusze do swoich filmów. Sławę i uznanie Castellani zdobył po wojnie jako autor takich obrazów jak: "Pod słońcem Rzymu" (1948), "Nadziei za dwa grosze" (1952, Złota Palma na 5. MFF w Cannes), "Romeo i Julia" (1954, Złoty Lew na 15. MFF w Wenecji) czy "Bandyta" (1961, Nagroda FIPRESCI na 22. MFF w Wenecji).