Si recò poi a Firenze, dove studiò con Marsilio Ficino. In seguito si trasferì prima a Ferrara e poi a Mantova al seguito dei suoi mecenati, i Cantelmo, esuli da Alvito in seguito all'invasione degli Spagnoli del feudo. Seguì i mecenati, convinti filo-angioini anche durante il regno degli Aragonesi a Napoli, in Francia, ai primi del Cinquecento: i Cantelmo intendevano chiedere il sostegno del Re di Francia per recuperare il feudo perduto. Tutto fu perduto, gli Spagnoli trionfarono ed ottennero il controllo del meridione d'Italia, trasformando il regno in un vicereame spagnolo. Mario Equicola seguì i suoi mecenati a Mantova, dove operò come segretario e uomo di fiducia sia di Sigismondo che di Margherita Cantelmo, sua moglie. Con complicità di Margherita riuscì ad entrare nelle grazie di Isabella d'Este, marchesa di Mantova ed amica della Cantelmo (lascerà ad Isabella la sua eredità, un convento), della quale divenne precettore.