Byen ble lagt ut og regulert av William Clark (som stod bak den berømte Lewis og Clarks ekspedisjonen). I 1827 ga han byen det nye navnet Paducah. Ifølge den lokale historiefortellingen var dette etter en Chickasaw høvding med navn «Paduke», med stammen «Paducahs», men dette blir bestridt av fagfolk på Chickasaw, som hevder at det ikke har eksistert en slik høvding, og ordet har ingen betydning på språket. I stedet er det sannsynlig at Clark ga byen navn etter Comanche (et eksonym for denne folkegruppen var på den tiden "Padoucas", fra den spanske transkriberingen av kaw-språket "Pádoka" eller omaha-språket "Pádoⁿka").