Bei Ausbruch des Mexikanisch-Amerikanischen Krieges war er Colonel des 2. Kavallerieregiments. Er führte eine Brigade der Army of Occupation bei den Schlachten von Palo Alto und Resaca de la Palma. Dann wurde er zum Brigadegeneral befördert und kommandierte eine Division bei der Schlacht von Monterrey. Er nahm an der Winfield Scott Expedition teil, wo er die reguläre 2. Division kommandierte und diese bei allen Schlachten von Veracruz bis Mexiko-Stadt anführte. Ferner wurde er beim Angriff auf Chapultepec verwundet. Nach dem Fall von Mexiko-Stadt wurde er zum Militärgouverneur von Veracruz ernannt. Am 2. März 1847 wurde Twiggs durch den Kongress ein Ehrendegen verliehen. Der Degen wurde nach der Eroberung New Orleans 1862 wiedergefunden und 1889 an Twiggs Familie zurückgegeben.