Per molto tempo membro della Lega dei Comunisti Jugoslava, Mladić iniziò la sua carriera nell'Armata Popolare Jugoslava nel 1965. Durante le guerre jugoslave ricoprì inizialmente l'incarico di ufficiale di alto livello dell'Armata Popolare Jugoslava, poi di capo di stato maggiore delle forze armate dell'esercito della Repubblica Serba di Bosnia ed Erzegovina durante la guerra in Bosnia, tra il 1992 ed il 1995. Nel 1995 venne accusato dal Tribunale Penale Internazionale per la Ex Jugoslavia di genocidio, crimini di guerra e crimini contro l'umanità. Come capo militare con responsabilità di comando, Mladić fu accusato dall'ICTY di essere responsabile dell'assedio di Sarajevo (5 aprile 1992 - 29 febbraio 1996) e del massacro di Srebrenica, il più grande genocidio in Europa dalla Seconda Guerra Mondiale. È stato spesso chiamato dalla stampa internazionale "Il macellaio di Bosnia"; un titolo riferito anche a Radovan Karadžić, ex presidente della Repubblica Srpska.