Ли решил воспользоваться разгромом Поупа и вторгнуться в Мэриленд, чтобы помочь этому штату выйти из состава Союза. Он также надеялся, что это вторжение приблизит вмешательство Англии и Франции в конфликт. Некоторые историки полагают, что результат вторжения был обратным: правительства Англии и Франции уже пришли к решению о необходимости посредничества, но вторжение Ли в Мериленд заставило их отложить эти замыслы и подождать последствий. 4 сентября Ли перешёл Потомак, а 9 сентября издал «Специальный приказ 191»: полагая, что противник ещё не готов к активным боевым действиям, он отправил три дивизии Джексона для захвата Харперс-Ферри, а остальную армию разместил в Камберлендской долине. Приказ Ли случайно попал в руки Макклеллана, и тот двинул Потомакскую армию в наступление. 14 сентября в ходе сражения у Южной горы Ли пытался остановить противника, но не смог и приказал отвести армию к Шарпсбергу. 17 сентября произошло сражение при Энтитеме. Эдвард Бонкемпер писал, что решение Ли войти в Мэриленд, решение разделить армию и решение дать бой у Шарпсберга едва не стоили ему армии, но его спасли некомпетентность Макклеллана, медлительность федерального генерала Бернсайда и везение (своевременное прибытие дивизии Э. Хилла). Генерал Александер потом говорил, что сражение при Энтитеме было ненужным; Ли сражался там, где можно было этого избежать, где он ничего не мог достичь, а потерять мог всё.