Il secolo di maggior splendore e fama per la città di Melegnano fu indubbiamente il Cinquecento perché fu permeato da una serie di eventi che proiettarono la cittadina nelle cronache nazionali. Nel 1512, il castello venne consegnato in feudo a Francesco Brivio col titolo di conte, la carica di capitano della milizia locale ed il ruolo amministrativo di vicario ducale. Nel 1515 a Melegnano si combatté la celebre battaglia tra le truppe di Francesco I di Francia e l'esercito dei mercenari svizzeri al soldo degli Asburgo d'Austria, per la supremazia sul ducato di Milano. Fu proprio questa battaglia a decidere in parte le sorti della guerra in Italia e in Europa dal momento che, con la vittoria dei francesi, Massimiliano Sforza, duca di Milano, venne costretto a cedere l'intero territorio del ducato a Francesco I ed il milanese tornava così sotto il dominio del regno di Francia. Fu a seguito della battaglia di Melegnano che i 13 cantoni che componevano la Repubblica Elvetica sottoscrissero un decreto di "Pace perpetua" con la Francia e si impegnarono ad una politica di neutralità che ancora oggi la Svizzera rispetta. L'episodio ebbe una notevole risonanza mediatica in Francia, dove addirittura Francesco I volle che la sua tomba a Saint-Denis riportasse un bassorilievo con l'episodio in questione.