Постоянно усиливалось давление османов во главе с тремя крупными военачальниками — Эртогрулом, Османом (1289—1326) и Орханом (1326—1359). Несмотря на некоторые удачные попытки Андроника II и Андроника III остановить их, в 1326 году Бурса пала перед османами, превратившими её в свою столицу. Затем была взята Никея (1329 год), за ней — Никомедия (1337); в 1338 году османы достигли Босфора и вскоре перешли его по приглашению самих же византийцев, настойчиво добивавшихся их союза в гражданской войне. В 1352—1354 году османы заняли полуостров Галлиполи и приступили к завоеваниям в Европе. Это обстоятельство привело к тому, что императорам пришлось искать помощи на западе. Иоанн V (1369 год) и затем Мануил II (1417 год) решились по политическим соображениям возобновить переговоры с Римом, а Иоанн VIII, чтобы предотвратить османскую опасность, предпринял отчаянную попытку — император лично явился в Италию (1437 год) и на Флорентийском соборе подписал с Евгением IV унию, которая по замыслу её инициаторов должна была положить конец разделению церквей (1439 год).