Nach dem Zerfall Österreich-Ungarns zum Ende des Ersten Weltkriegs wurde Mostyska zunächst Bestandteil der Westukrainischen Volksrepublik und nach dem Polnisch-Ukrainischen Krieg kam sie an Polen. Hier lag sie ab 1921 in der Woiwodschaft Lwów und wurde Zentrum des gleichnamigen "Powiats Mościska". In der Zeit lebten 2.300 Juden in der Stadt, etwa die Hälfte der zur anderen Hälfte vorwiegend polnischen Bevölkerung. Während des Zweiten Weltkriegs war die Stadt nach der Sowjetischen Besetzung Ostpolens ab September 1939 von der Sowjetunion besetzt, diese machten ihn zum Hauptort des "Ujesd Mostiska", ab Januar 1940 dann zur Rajonshauptstadt des gleichnamigen Rajons innerhalb der Oblast Drohobytsch. Nach dem Überfall auf die Sowjetunion im Juni 1941 wurde Mostyska dann bis 1944 von Deutschland besetzt. Die Deutschen errichteten ein Ghetto für die jüdische Bevölkerung und die 3000 Juden der Stadt wurden schließlich im Oktober 1942 in das Vernichtungslager Belzec deportiert.