En 1510, la France a formé une alliance fragile avec le Saint-Empire romain germanique au sein de la ligue de Cambrai contre Venise. maintient les bonnes relations de son père avec le roi , mais cette question divise ses conseillers et, peu après, il signe un pacte contradictoire avec d'Aragon contre la France. Le problème est résolu par la formation, en , de la Ligue catholique dirigée contre la France par le pape . rejoint cette coalition peu après et prépare une attaque anglo-espagnole en Aquitaine, visant à reprendre les territoires perdus durant la guerre de Cent Ans. L'offensive est un désastre qui détériore les relations entre les deux pays, mais le retrait français d'Italie apaise les tensions. remporte ensuite un grand succès diplomatique en convainquant l'empereur de rejoindre la coalition. Il obtient également du pape d'être couronné roi de France si est vaincu.