I en række slag, som kulminerede med slaget ved Vicksburg i 1863, lykkedes det Grant at bringe Mississippifloden under Unionens kontrol og dermed drive en kile ned gennem Sydstaterne. Efter endnu en vigtig sejr ved Chattanooga blev han i slutningen af 1863 udnævnt til øverstkommanderende for alle Unionens styrker. I 1865 overgav den vigtigste sydstatshær sig til Grant ved Appomattox Courthouse i Virginia.