Roku 1791 nahradil ve funkci ministra zahraničí Francise Osborna. Doba jeho působení v této funkci byla poznamenána francouzskými revolučními válkami. Grenville byl vůdcem skupiny, která prosazovala válku na kontinentu jako klíčovou podmínku vítězství, na rozdíl od frakce vedené Henrym Dundasem, která doporučovala zaměřit se na boj v koloniích. Grenville opustil úřad roku 1801 spolu s Pittem na protest proti stavu otázky emancipace katolíků.