Ia melakukan debut profesionalnya untuk Milan pada 2011, setelah beberapa musim bermain di tim junior klub, dan kemudian menjadi pemain reguler, ia bisa bermain sebagai bek kanan atau kiri, memenangkan dua gelar Supercoppa Italiana ketika di Milan. Ia bergabung dengan Juventus pada 2017, memenangkan dua gelar domestik di musim pertamanya bersama klub, diikuti oleh dua gelar Serie A berturut-turut dan Supercoppa Italiana. Di level internasional, De Sciglio melakukan debut di timnas senior pada Maret 2013 dan ia terpilih memperkuat skuat Italia untuk Piala Konfederasi FIFA 2013 (di mana ia memenangkan medali perunggu), Piala Dunia FIFA 2014 dan Kejuaraan Eropa UEFA 2016.