V září roku 1939 bylo město připojeno k sovětské Ukrajině, kdy bylo území meziválečného Polska rozděleno mezi nacistické Německo a SSSR. V sovětské Ukrajině se Drohobyč stal centrem Drohobyčské oblasti. Místní polští skauti vytvořili „Bílou kurýrní organizaci“, která na konci roku 1939 a na začátku roku 1940 propašovala stovky lidí ze Sovětského svazu do Maďarska přes sovětsko-maďarskou hranici v Karpatech. Během prvních týdnů nacistické invaze SSSR bylo město obsazeno nacistickým Německem. Jelikož měl Drahobyč významnou židovskou populaci, město se stalo místem velkého ghetta, které nacisti zlikvidovali v červnu roku 1943. Jednou z nejpozoruhodnějších osob zadržených a zabitých v ghettu byl Bruno Schulz. 6. srpna 1944 byl Drohobyč osvobozen od nacistů Rudou armádou.