En viktig händelse var hennes deltagande i Centennial Exposition i Philadelphia 1876. För utställningen skapade hon den monumentala, 1,4 ton tunga marmorskulpturen "The Death of Cleopatra", som gestaltar drottning Kleopatra VII i dödsvåndor. Om verket skrev konstnären J. S. Ingraham att det var den mest anslående skulpturen i den amerikanska sektionen av utställningen. Många i publiken uttryckte förfäran över den franka avbildningen av döden men skulpturen lockade 1000-tals med besökare. Kleopatra ansågs vara både en sensuell skönhet och en kvinna med demonisk kraft. Hennes självmord har skildrats både i konst, litteratur och film. Edmonia Lewis "The Death of Cleopatra" var nyskapande då den porträtterade den egyptiska drottningen på ett icke tillrättalagt och icke elegant sätt, ett brott från det viktorianska sättet att representera död på. Även om hennes vita samtidiga kollegor också skulpterande Kleopatra och andra liknande ämnen var Lewis mer benägen att granska förutsättningarna utifrån ras och kön på grund av att hon, precis som Kleopatra, var svart och kvinna. Dock avbildade hon Kleopatra som en vit kvinna. I många tidigare verk hade hennes till största delen vita publik ofta misstolkat hennes verk som självporträtt. För att undvika detta började hon gestalta sina kvinnliga figurer som typiskt vita européer.