Con l'ascesa di Serse I al trono l'Egitto si ribellò nuovamente, questa volta guidato dell'enigmatica figura di Psammetico IV, sovrano ribelle quasi sconosciuto e solo recentemente identificato. Serse I represse rapidamente tale rivolta dando prova di una particolare durezza, imponendo tributi pesantissimi e installando il fratello Achemene come satrapo, il quale tratto l'Egitto senza riguardi. Non esistono documenti originali egizi su questa drammatica fase dell'occupazione achemenide; poche iscrizioni di carattere privato lasciano intendere la conclusione di ogni collaborazione tra l'amministrazione persiana e i funzionari egizi. Serse I, che d'altronde non dimostrò mai un particolare interesse per l'Egitto, pose fine ai vari privilegi di cui aveva goduto l'Egitto sotto Dario I e aumentò la pressione fiscale, probabilmente per finanziare il secondo, grandioso tentativo di invadere la Grecia (480 a.C.). Inoltre promosse il culto del dio zoroastriano Ahura Mazdā a discapito delle divinità egizie tradizionali e sospese del tutto l'erezione di monumenti in stile egizio. Serse I fu ucciso nel 465 a.C. da Artabano: ebbe così inizio una crisi dinastica destinata a concludersi rapidamente con l'incoronazione di Artaserse I. Più di un secolo dopo, in epoca tolemaica, i testi egizi tramandavano il ricordo del faraone Serse I come di un sovrano senza gloria.