Començà un període de segles de sota l'Imperi Otomà. El Dodecanès formà part de la Wilaya de les illes. A la població li fou permès conservar diversos privilegis sota la condició que es mantingués sota govern otomà. Per l'edicte de Suleiman, pagà un impost especial a canvi d'un estatus autònom especial que prohibia els generals otomans ficar-se en els seus afers civils o maltractar-ne la població. Aquestes garanties, combinat amb una ubicació estratègica en l'encreuament de navegació mediterrània, varen permetre que les illes hi prosperessin. Tot i que les simpaties de la predominant població grega (només Rodes i Kos tenien comunitats turques) s'inclinaven fortament envers Grècia, els illencs no s'uniren a la Guerra d'independència de Grècia, continuant amb una semi-autonomia que la convertien en un arxipèlag de comerciants grecs dins de l'Imperi Otomà. El resultà ser un dels més pròspers per a les illes, i diverses mansions daten d'aquesta època.