In 1855 werd Labastida benoemd tot bisschop van Puebla-Tlaxcala. Hij haalde fel uit naar de liberalen die na de Revolutie van Ayutla dat jaar aan de macht kwamen, en veroordeelde de Wet-Lerdo en de Wet-Juárez, waarin een einde werd gemaakt aan het grootgrondbezit van de Rooms-Katholieke Kerk. In 1856 steunde hij Antonio Haro y Tamariz, die in Puebla in opstand was gekomen tegen de liberale regering. Na de overwinning van de liberalen in de Hervormingsoorlog (1858-1861) zag hij zich gedwongen het land te verlaten, en naar Europa te vluchten. In 1863 werd hij door paus Pius IX tot aartsbisschop van Mexico-Stad benoemd, en in het kielzog van de Franse interventie in Mexico. In Mexico-Stad werd hij met Juan N. Almonte en José Mariano Salas lid van het regentschap dat het zojuist gestichte Tweede Mexicaanse Keizerrijk moest besturen in afwachting van de komst van Maximiliaan van Habsburg. Op 17 november werd hij echter door de Franse bevelhebber François Achille Bazaine vervangen door bisschop Juan Bautista de Ormaechea van Tulancingo, nadat Labastida zich had verzet tegen de pogingen Napoleontische wetgeving met betrekking tot de kerk in te voeren. Ook viel hij later uit met keizer Maximiliaan toen deze besloot de godsdienstvrijheid in stand te houden. Na de val van het keizerrijk en de definitieve overwinning van de liberalen in 1867 vluchtte Labastida opnieuw naar Europa waar hij deelnam aan het Eerste Vaticaans Concilie, maar bleef titulair aartsbisschop van Mexico. In 1871 kreeg hij van president Benito Juárez toestemming om terug te keren.