Em 1513, Castiglione foi enviado a Roma pelo Duque de Urbino. No entanto, este perdeu o ducado em 1516 e Baldassare foi obrigado, então, a retornar para Mântua, junto ao marquês Francesco, e, em seguida, trabalhou também para marquês Federico Gonzaga. Em 1520, Castiglione foi enviado a Roma, conseguindo fazer com que Federico fosse nomeado capitão-geral da Igreja. No ano de 1524, foi nomeado pelo papa Clemente VII protonotário apostólico e enviado como núncio para a Espanha. No exercício de sua função foi repreendido por Clemente VII por não ter conseguido prever o oneroso Saque de Roma (1527). Responde com uma carta e é perdoado.