24 Şubat 1525 sabahının erken saatlerinde, İmparatorluk mühendisleri Mirabello'nun duvarlarında gedikler açarak Lannoy'un güçlerinin parka girmesine izin verdi. Aynı zamanda Leyva, garnizondan kalanlar ile Pavia'da ani saldırı yaptı. Sonraki dört saatlik savaşta, on yıl önce Marignano'da İsviçrelilere karşı çok etkili olduklarını kanıtlamış olan Fransız ağır süvarileri, hızlı bir ilerlemeyle kendi topçularını maskeledi ve landsknechts ve d'Avalos'un kitlesel İspanyol arkebüzerleri tarafından kuşatıldı ve parçalara ayrıldı. Bu arada, bir dizi uzun süreli piyade çatışması, İsviçreli ve Fransız piyadelerinin bozguna uğramasıyla sonuçlandı. Fransızlar, ordularının çoğunu kaybederek büyük kayıplar verdi. Gouffier, Jacques de la Palice, La Trémoille ve Richard de la Pole öldürülürken, Anne de Montmorency, Robert de la Marck ve François, bir dizi daha az soyluyla birlikte esir alındı. Savaştan sonraki gece Francis, Lannoy'a Paris'teki annesine teslim edilmek üzere bir mektup verdi ve bu mektupta başına gelenleri anlattı. Kısa süre sonra, nihayet John Stewart'ın ordusunun büyük bölümünü yıpratma ve firar nedeniyle kaybettiğini ve Napoli'ye ulaşmadan Fransa'ya geri döndüğünü öğrendi. Fransız kuvvetlerinin kırık kalıntıları, Milano'daki Sforza Kalesi'ni tutmak için bırakılan küçük bir garnizon dışında, Alençon'lu IV.Charles'ın itibari komutası altında Alpler boyunca çekildi ve Mart 1525'te Lyon'a ulaştı.