Verilöylyyn päättyneen Pindjiguitin telakan työläisten lakon jälkeen Cabral palasi vuonna 1959 Bissauhun suunnittelemaan Portugalin Guinean ja Kap Verden itsenäisyystaistelua. Vuonna 1960 PAIGC siirsi päämajansa Guinean pääkaupunkiin Conakryyn. Cabral toimi puolueen pääsihteerinä sen perustamisesta lähtien ja johti vuonna 1963 alkanutta Guinea-Bissaun itsenäisyyssotaa. Hän sai teoreettisista kirjoituksistaan muun muassa Nasser-palkinnon ja Joliot-Curie -mitalin sekä kunniatohtorin arvon Yhdysvaltojen Lincoln-yliopistossa ja Neuvostoliiton tiedeakatemiassa.