На территориях, присоединённых к Белорусской ССР в результате вторжения СССР в Польшу в сентябре 1939 года, 15 января 1940 года указом Президиума Верховного Совета БССР в западных областях вместо уездов были созданы районы. Районными центрами стали не только Пружаны, но и Шерешево, входившее ранее в Пружанский уезд, и Ружаны, которые были составной частью Коссовского уезда. 17 декабря 1956 года к району присоединена вся территория (8 сельсоветов) упразднённого Шерешевского района. 14 апреля 1960 года из Пружанского в Берёзовский район передана территория Малечского и Подкрайчевского сельсоветов. 25 декабря 1962 года к Пружанскому району присоединена большая часть территории упразднённого Ружанского района (7 сельсоветов, включая Ружаны).