Nel 1456, a ventitré anni, Callisto III lo creò cardinale diacono, titolare di Sant'Eustachio. Nel 1459 si trovava a Roma quando venne invitato al Concilio di Mantova indetto da Pio II per cercare di fronteggiare la potenza dei turchi Ottomani che avevano espugnato Costantinopoli nel 1453. Lungo il viaggio manifestò condizioni di salute precarie. Si fermò a Siena e a luglio arrivò a Firenze. Qui peggiorò fino alla morte, che avvenne il 27 agosto, a soli venticinque anni (secondo i "Reali del Portogallo", Giacomo morì a Firenze il 15 aprile 1459).