Allo scoppio delle guerre di religione francesi, Pfyffer si mise al soldo del partito cattolico comandato da Francesco I di Guisa. Nella Battaglia di Dreux (1562) furono gli svizzeri di Pfyffer ad assorbire l'urto della carica protestante, permettendo a Guisa di guidare la contro-carica che portò alla cattura di Luigi I di Borbone-Condé. Ben portatosi a Dreux, Pfyffer venne nominato colonnello del reggimento svizzero.