Op het WK 2010, was hij een onderdeel van de Oranje-selectie die de finale bereikte, waarin Nederland uiteindelijk na verlenging met 1-0 verloor van Spanje. Bij aanvang van het toernooi werd Van Persie gerekend tot een van de "Grote Vier" (samen met Wesley Sneijder, Rafael van der Vaart en Arjen Robben). Tijdens het eindtoernooi scoorde hij één keer in de zeven wedstrijden van Oranje.