Clemens politik betingades av motsättningen mellan kejsar Karl V och den franske kungen Frans I och den gick ut på att bevara kurians världsliga makt och huset Medicis gamla ställning. Clemens taktik var att försöka iaktta en neutral och emellan de båda rivalerna medlande hållning. Han trädde dock redan i slutet av 1524 i förbindelse med Frankrike. Slaget vid Pavia den 24 februari 1525 tvingade honom emellertid till förbund med Karl V den 1 april samma år. Fruktande, att dennes inflytande i Italien skulle växa sig alltför starkt, var Clemens redan följande år färdig att tillsammans med Frankrike, Republiken Venedig, Florens och Frans Sforza ingå den mot Karl riktade ligan i Cognac (22 maj 1526). Kriget utbröt sommaren samma år, ligans trupper blev slagna, och den 6 maj 1527 stormades och plundrades Rom, se Roms skövling. Clemens måste för sin frihet betala en oerhörd lösesumma, och medicéerna fördrevs från Florens. I november 1527 slöts dock fred, och Clemens VII återfick Kyrkostaten. Genom freden i Barcelona den 29 juni 1529 lovade Karl sin hjälp till medicéernas återinsättande i Florens, och den 24 februari 1530 krönte Clemens VII i Bologna Karl till kejsare.