En 1803, la compra de la Luisiana a Francia durante el mandato del presidente Thomas Jefferson, casi duplicó el tamaño de la nación, al mismo tiempo que la guerra anglo-estadounidense de 1812 fortaleció aún más el nacionalismo entre la población. Derrotado por el Reino Unido y tras su segunda y definitiva abdicación al trono francés en 1815, Napoleón Bonaparte intentó escapar a Estados Unidos, entonces rival del Reino Unido, pero fue capturado por las fuerzas británicas y deportado a Santa Helena. En 1819, una serie de incursiones militares en Florida obligó a España a ceder este y otros territorios de la costa del golfo. El sendero de lágrimas en la década de 1830 ejemplifica la política de Remoción India que despojó a varios pueblos indígenas de sus tierras. Estados Unidos se anexó la República de Texas en 1845, época durante la cual el concepto del Destino Manifiesto se popularizó. En 1846, la firma del Tratado de Oregón con el Reino Unido, le otorgó al país los actuales territorios del noroeste. Dos años más tarde, la victoria en la guerra contra México dio lugar a la cesión de California y la mayor parte del suroeste actual. La fiebre del oro de 1848 y 1849 estimuló aún más la migración hacia el oeste y los nuevos ferrocarriles facilitaron la reubicación de los colonos y el aumento de los conflictos con los nativos americanos. Durante medio siglo, hasta 40 millones de bisontes americanos fueron sacrificados por sus pieles y carne para facilitar la propagación de los ferrocarriles. La pérdida de los búfalos, una fuente principal de alimento para los indígenas de las llanuras, fue un golpe mortal para muchas culturas nativas.