A l'octubre de 1641, després d'una mala collita i un clima polític amenaçador, Phelim O'Neill va impulsar la rebel·lió, esperant rectificar diverses de les queixes dels terratinents catòlics irlandesos. No obstant això, una vegada que la rebel·lió estava en procés, el ressentiment dels nadius irlandesos de l'Ulster es va desbordar causant atacs indiscriminats a la població de colons, en el que es coneixeria com la Rebel·lió irlandesa de 1641. Els catòlics irlandesos van atacar les colonitzacions al voltant de l'illa, però especialment a Ulster. Els escriptors anglesos de l'època van estimar que va haver-hi sobre 100.000 víctimes protestants i William Petty, en la seva recerca de 1650 va calcular la mort de prop de 30.000 persones. No obstant això, recerques més recents basades en la revisió profunda de les deposicions dels refugiats protestants que van ser recol·lectades en 1642, proposen la xifra de 4.000 colons assassinats directament i sobre 12.000 persones que van poder haver mort de malaltia o privació després d'haver estat expulsats de les seves terres.