Когато Федерико става пълнолетен през 1521 г., нейната фигура на управляваща поражда известни разногласия и клевети (младият мъж е свързан с любовницата си Изабела Боскети, недолюбвана от Изабела). Синът ѝ я гони от политическия живот на Мантуа, отказвайки ѝ достъп до всякакви новини отвън, идващи до канцеларията. Може би това е причината, която кара Изабела да напусне града, за да отиде в Рим въпреки бурната политическа ситуация. През 1527 г. тя става свидетелка на Разграбването на Рим; нейният дом Палацо Колона, в който подслонява около 2000 души, е единствената сграда в целия град, която не е разграбена от наемните войници, благодарение на защитата от сина ѝ Феранте – началник на военна част в имперската армия. Изабела прави всичко възможно, за да защити бежанците, които въпреки това са обявени за заложници на имперската армия и за които е поискан откуп.