Vzrůst jeho moci však vyprovokoval Římany. Římské diplomacii se s pomocí pergamského krále Eumena II. nakonec podařilo Persea mezinárodně izolovat. Když proti němu Římané v roce 171 př. n. l. zahájili třetí makedonskou válku, většina jeho řeckých spojenců od něho odpadla. Zpočátku byl úspěšný na moři proti Pergamu a ve spojení s Ilýrií dokonce porazil Římany u Sykurionu v Thesálii. Nicméně 22. června 168 př. n. l. byl zničujícím způsobem poražen v bitvě u Pydny Luciem Aemiliem Paullem. Římská legie se tak opět prosadila proti makedonské falanze. Perseus byl později veden během Paullova triumfu Římem a roku 165 př. n. l. zemřel v římském zajetí. Jeho porážka znamenala fakticky konec vojensky organizovaného odporu Helénů proti Římu. Makedonský královský rod Antigonovců byl odstraněn a samotná Makedonie byla rozdělena do čtyř nezávislých a Římu přátelských států. V roce 149 př. n. l. se jistý Andriskos prohlásil za Perseova syna a krále Makedonie. Již o rok později byl ale Římany přemožen, načež se Makedonie stala oficiálně římskou provincií.