La Guerre de Trente Ans entraîne un pillage en 1621 par les troupes du duc Christian de Brunswick, puis, le l'assaut et le pillage par les troupes protestantes du landgrave Guillaume V, avec prélèvement d’une forte rançon. Au retour de la Bataille de Lützen (1632), Tilly s'en retourne vers Fritzlar, que les Hessois viennent juste de quitter, mais qu'ils reviennent occuper derechef sitôt que ce dernier a repris la route. Ils y demeurent jusqu'en 1648, malgré des menaces répétées de l'armée impériale. Le , les troupes de l'empereur, commandées par l'archiduc Léopold Guillaume et le général Piccolomini, occupent ainsi la ville, et le une armée suédoise sous drapeau royal, que les troupes impériales ne sont absolument pas prêtes à affronter, fait irruption. Une fois que les Suédois puis les Impériaux ont quitté la ville, les Hessois viennent la réoccuper. Puis en 1647, les troupes autrichiennes et bavaroises, commandées par les généraux von Gronsfeld et Melander, reviennent occuper Fritzlar, sont pris à partie par les Suédois et les Hessois commandés par le général Wrangel, et les Français commandés par Turenne, mais reprennent aussitôt la ville et ne la quittent qu'au printemps 1648. Les occupants hessois reviennent une dernière fois, le et évacuent définitivement la place. Lors de la paix de 1648, la population était passée de 2400 en 1618 à moins de 400, et il allait falloir encore 70 ans avant que la ville et le diocèse aient apuré les indemnités de guerre.