V lednu 1961 se stal 64. ministrem spravedlnosti Spojených států amerických. Jakmile Robert Kennedy nastoupil do úřadu ministra spravedlnosti, tak se pustil do nekompromisního boje proti organizovanému zločinu a rasové diskriminaci. Ministerstvo spravedlnosti se pod jeho vedením rychle stalo trnem v oku různým zločineckým organizacím. Pro prezidenta představoval Robert velkou oporu, neboť ho nebral jen jako ministra ve své vládě, ale také jako věrného poradce, kterému mohl ve všem naprosto důvěřovat. Síla jejich vztahu se projevila na několika krizích, se kterými se Kennedyho administrativa potýkala. Kromě pomoci při řešení krachu v Zátoce sviní a Karibské krize, také zařizoval odtrhnutí Kennedyů od Franka Sinatry. Sinatra byl totiž velmi úzce spojen jak s prezidentem, tak i s několika šedými eminencemi z řad zločineckých organizací. To byl více než racionální důvod, který by mohl ohrozit možné znovuzvolení Johna F. Kennedyho prezidentem. Byl to právě ministr spravedlnosti, kdo poslal agenty, aby pročesali dům Marylin Monroe krátce po její smrti a zjistili, zda tam není nějaký důkaz spojitosti mezi ní a prezidentem, se kterým měla poměr. Kennedyho rostoucí vliv na prezidenta z pozice ministra spravedlnosti odsouval stále více do pozadí viceprezidenta Lyndona B. Johnsona. I to byl důvod, proč se v kruzích Demokratické strany začalo spekulovat o tom, že by do prezidentských voleb šla strana s duem Kennedy &amp; Kennedy. Navíc se pomalu začalo počítat i s možností, že by Robert svého bratra v Oválné pracovně v roce 1969 vystřídal. Všechny tyto potenciální možnosti byly zmařeny v roce 1963, kdy byl John Fitzgerald Kennedy zavražděn. Necelých 11 měsíců po smrti bratra skončil RFK ve funkci ministra spravedlnosti.