Saint Charles (på franska "Saint-Charles"; på spanska "San Carlos"; ofta förkortat "St. Charles") är en stad i Saint Charles County i delstaten Missouri i USA, där den fungerar som huvudort ("county seat"). År 2010 hade staden en invånarmängd på 65,794, vilket gör den till den näst största staden i Saint Charles County. Saint Charles ligger strax nordväst om Saint Louis invid Missourifloden, och spelade under en tid en viktig roll i de Förenta staternas utbreddning västerut. Det är den tredje äldsta staden väst om Mississippi, och grundades 1765 under det franska namnet "Les Petites Côtes" (på engelska "The Little Hills"; på svenska "De små kullarna") av Louis Blanchette, en franskkanadensisk pälshandlare. Saint Charles var även den sista "civiliserade" punkten under Lewis och Clarks expedition år 1804.