抗日战争爆发后，宋任穷任八路军129师政训处副主任、政治部副主任。1938年3月，率骑兵团和一个独立支队奔赴冀南，开辟平原抗日根据地。历任八路军东进纵队政委，冀南军区司令员、政委，冀南区党委书记，冀南行政公署副主任、主任等职，期间先后光复广宗、平乡、永年、肥乡等县城。1940年，与陈再道率冀南部队十个团参加百团大战，主攻德西铁路东段。随后，指挥部队进行反扫荡战争。1943年8月，任129师副政委、代理政治部主任。1944年，担任冀鲁豫军区司令员、代理政委，冀鲁豫分局（平原分局）组织部部长、代理书记。1945年，在中共七大上当选中央候补委员。