Miután Murád 1595 elején meghalt, Mehmed herceg lett az új szultán, Szafije pedig fia uralkodása alatt az anyaszultána "(Valide Sultan)" címet viselte. Mehmed folytatta az apja által két évvel korábban megkezdett magyarországi háborút, és 1596-ban sikeresen elfoglalta Eger várát. A kormányzással azonban nem sokat foglalkozott, így a tulajdonképpeni hatalmat Szafije gyakorolta. Az anyaszultána politikai befolyása pedig folyamatosan nőtt, ami jövedelmei jelentős megnövelését is lehetővé tette számára. Hogy hatalmát biztosítsa, igyekezett gyengíteni riválisait, mindenekelőtt menyei, Halime és Handan szultánák befolyását. Döntő szerepet játszott azokban az udvari intrikákban, amelyek 1603-ban a trónörökös Mahmud herceg, valamint Yemişçi Hasan pasa, nagyvezír kivégeztetéséhez vezettek.