Con su compatriota Roger Federer se han enfrentado en 26 ocasiones con tan solo 3 triunfos de Wawrinka y 23 para Federer, Federer lidera 7–1 en Grand Slam, 17–0 en canchas duras, 1–0 en césped y 4–3 en tierra batida. Mientras la rivalidad es unilateral a favor de Federer, los dos han disputado algunos partidos destacados como la final del en la que Wawrinka regresó de un set abajo para derrotar a Federer en tres sets y ganar su primer título de Masters 1000. Wawrinka también derrotó a Federer en sets corridos durante los cuartos de final de camino a ganar su primer título en el Grand Slam parisino, aunque luego Federer lo revirtió con una victoria en sets corridos en las semifinales del . Federer derrotó a Wawrinka en cinco sets en las semifinales del camino a su 18º título de Grand Slam. Otros partidos destacados incluyen el y el , de los cuales Federer ganó en tres sets, en Federer ganó en cuatro sets y en las ATP World Tour Finals 2014 en el que Federer ganó en tres sets luego de salvar cuatro puntos de partido. Su encuentro más reciente fue en con Federer prevaleciendo en cuatro sets. A pesar de su rivalidad en cancha, ambos son buenos amigos fuera de ella y han jugado dobles juntos en numerosas ocasiones, especialmente cuando ganaron el oro olímpico de dobles en los y cuando ganaron la Copa Davis 2014.