השינוי המהותי באופיה ובמעמדה של העיר, לעומת התקופה הרומית, היה הפיכתה מעיר אלילית לעיר נוצרית. השלטון הביזנטי פיתח את איליה קפיטולינה הרומאית-אלילית, והפך אותה מעיר משנית לעיר נוצרית מרכזית מבחינה דתית ומנהלית (כשהמינהל כפוף להיררכיה הממסדית-דתית) ולמרכז עולמי לעלייה לרגל. בשלהי התקופה, בין השנים 614–628, נכבשה ירושלים בידי הפרסים.