Nach acht Legislaturperioden (30 Jahren) in der Abgeordnetenkammer wurde Casini bei der Parlamentswahl 2013 auf der Liste "Con Monti per l'Italia" in den Senat gewählt. Von 2013 bis 2017 war er Vorsitzender des Außenausschusses im Senat. Aus Anlass des Verfassungsreferendums 2016 überwarf er sich mit seiner Partei. Während die UdC gegen die Verfassungsänderung plädierte, sprach sich Casini dafür aus. Zusammen mit Gian Luca Galletti gründete er daraufhin die christdemokratische Splitterpartei "Centristi per l’Europa" (CpE). Von 2017 bis 2018 leitete Casini einen Banken-Untersuchungsausschuss. Die CpE traten zur Parlamentswahl 2018 auf der Liste "Civica Popolare" im Rahmen von Matteo Renzis Mitte-links-Bündnis an. Casini wurde als Vertreter des Wahlkreises von Bologna erneut in den Senat gewählt.