במהלך התפרקותה של יוגוסלביה התערבה ארצות הברית בסכסוכים לוחמניים וכלכליים כאחד בבלקן, בייחוד בסרביה, שנודעה אז כ"רפובליקה הפדרלית של יוגוסלביה" (אחת ממדינות שירשו את הרפובליקה הסוציאליסטית פדרלית של יוגוסלביה). ארצות הברית הטילה סנקציות הרפובליקה הפדרלית והובילה את מסע ההפצצות של ארגון האמנה הצפון-אטלנטית נגד יוגוסלביה ב-1999. בתקופה זו פרץ גל נוסף של הגירה סרבית, ופליטים סרבים רבים עקרו לארצות הברית. בשנות ה-2000 היחסים של ארצות הברית עם הרפובליקה הפדרלית של יוגוסלביה הושבו על כנם, אך מצב זה השתנה כאשר מונטנגרו פרשה מהאיחוד ב-2006, ולאחר מכן סרביה הייתה המדינה היחידה מבין הרפובליקה האחרונה של יוגוסלביה שקיימה עם ארצות הברית יחסים. קוסובו הכריזה באורח חד-צדדי על עצמאות מסרביה בפברואר 2008, מהלך בו הכירה ארצות הברית.