3 июня 2000 года дебютировал в сборной Испании в матче против Швеции в возрасте 19 лет и 14 дней. На Евро-2000 отправился в качестве запасного вратаря, на поле не выходил. Два года спустя на чемпионате мира в Японии и Корее Касильяс должен был стать дублёром Сантьяго Каньисареса. Но перед началом турнира Каньисарес получил травму и выбыл из состава. Должность основного голкипера сборной доверили Икеру Касильясу. В игре с ирландцами в 1/8 финала сыграл решающую роль в победе команды, отразив в серии послематчевых пенальти 2 удара. В четвертьфинале во время игры против Южной Кореи совершил сейв, который ФИФА оценила как один из десяти лучших сейвов всех времен. В квалификации Евро-2004 отыграл 8 поединков, где пропустил всего 4 гола, участвовал в двух стыковых матчах и сохранил свои ворота в неприкосновенности в поединке в Осло. В финальной стадии турнира Касильяс также был основным голкипером испанцев.