La carrière de Domenico connait une montée en puissance à la suite de l'accession au pouvoir du pape Pie II. Doyen de la collégiale de Cividale de 1442 à 1444, il est élu évêque de Torcello en 1448 puis accède à l'évêché de Brescia en 1464. Il s'approche rapidement du pape, jusqu'à appartenir au cercle rapproché de ses amis et conseillers, qui accompagnaient le souverain pontife lors de ses déplacements pour lui prodiguer l'aide dont il avait besoin. Domenico rédige diverses œuvres de défenses de l'autorité pontificale, dans un contexte global de remise en question de l'infaillibilité du Saint-Siège à la suite du concile de Constance et du concile de Bâle.