2005. július 4-én a spanyol hálóőr aláírt a "Vörösök"-höz, akik 6 millió fontot fizettek érte. Rafa Benítez azt állította róla, hogy ő Spanyolország legjobb kapusa. Reina a Liverpoolban a 2005–06-os BL-selejtezőben debütált a walesi The New Saints ellen. Beverekedte magát a Liverpool első számú csapatába, ezzel kiszorított a 2005-ös BL-döntő hősét, Jerzy Dudeket.