De Paúl debutoval v argentinské reprezentaci 11. října 2018 při vítězství 4:0 nad Irákem, a později se stal pravidelným členem základní sestavy pod manažerem Lionelem Scaloni; byl součástí týmu, který skončil třetí na turnaji Copa América 2019 poté, co v zápase o třetí místo porazil Chile 2:1.