Les C-46 retournèrent à la guerre, en servant en Corée et au Viêt Nam remplissant diverses missions pour l'USAF, que ce soit pour des missions de ravitaillement, de largage de parachutistes ou le transport d'agents clandestins. Le C-46 ne fut officiellement retiré des rangs de l'USAF qu'en 1968. le C-46 servit également dans les rangs de la Central Intelligence Agency (CIA). Le C-46 servit de support dans de nombreuses opérations clandestines à la fin des années 1940 et le début des années 1950, notamment lors des efforts pour ravitailler les troupes de Tchang Kaï-chek dans leur combat contre les troupes communistes de Mao en Chine ou en ravitaillant en armes et médicaments les forces françaises en Indochine via l'aérodrome de Gia Lam ou d'autres bases françaises. La CIA possédait sa propre « compagnie aérienne » pour ces opérations, Civil Air Transport (CAT), qui fut rebaptisée Air America en 1959. Le C-46 fut également utilisé, en 1961, lors de l'invasion avortée de la baie des Cochons.