Prilep tomó preeminencia en el sur, hasta la derrota y muerte en 1371 de su "déspota" Vukasin Mrnjavčević (hecho rey y co-gobernante de Serbia por Esteban Uroš V c. 1365) a manos de los otomanos permitió a Esteban Lazar tomar el control - a un mayor o menor grado - de la mayor parte del país, especialmente después de la derrota en 1373 de su rival más poderoso, el "župan" Nikola Altomanović. Lazar dirigió a los serbios en una de sus únicas victorias importantes sobre los otomanos, en 1386, a pesar de que fue menos éxito en Kosovo en 1389, en el cual perdió su vida. Su hijo Esteban Lazarević le sucedió, pero como un vasallo otomano que reconocería la soberanía del sultán. Él reinó hasta 1427, para ser sucedido a su vez por su primo Đurađ Branković, del cual el sultán desconfiaba hasta el punto de enviar varias expediciones de castigo contra el Despotado serbio, incluyendo la que casi lo aniquiló por completo en 1439. La conquista final de Serbia fue en junio de 1459, cuando su última capital, Smederevo, cayó en manos de los otomanos, por lo que su déspota se exilió a Hungría.