Lưỡng Hà bị Alexander Đại đế chinh phục vào năm 330 TCN, và nằm dưới thời kì đô hộ Hy Lạp hóa trong hai thế kỷ tiếp theo, với Seleucia là thủ đô từ năm 305 TCN. Vào thế kỷ 1 TCN, Lưỡng Hà rơi vào tình trạng hỗn loạn liên tục khi Đế quốc Seleukos bị suy yếu bởi người Parthia và Chiến tranh Mithridates. Đế chế Parthia tồn tại trong 5 thế kỷ, cho đến thế kỷ thứ 3 CN, và được tiếp nối bởi Đế chế Sasan. Sau những cuộc chiến không ngừng giữa người La Mã và người Parthia, rồi đến người Sasan; phần phía tây của Lưỡng Hà rơi vào tay Đế chế La Mã. Kitô giáo cũng như tôn giáo Manda du nhập vào Lưỡng Hà từ thế kỷ thứ 1 đến thế kỷ thứ 3 CN, và phát triển mạnh mẽ, đặc biệt là ở Assyria, trở thành trung tâm của Giáo hội phương Đông Assyria và truyền thống Kitô giáo Syria vẫn phát triển cho đến ngày nay. Một số vương quốc Tân-Assyria ra đời, cụ thể là Adiabene.