José Mourinho satte Santon på benken i Champions League-kampen mot Panathinaikos i september og i de tre kommende kampene, men Santon ble ikke byttet inn. 21. januar 2009 debuterte han, i kvartfinalen av Coppa Italia mot Roma, hvor han spilte hele kampen. Bare fire dager senere fikk han debuten sin i Serie A, i en 1-0-seier mot Sampdoria. Debuten i Europacup-sammenheng kom mot Manchester United, hvor han hadde ansvaret for å markere Cristiano Ronaldo. Santon fikk mye skryt for prestasjonen sin, og Ronaldo sa: «Jeg ble imponert av Santon, han er en veldig interessant kar og en stor fotballspiller». Totalt fikk Santon 13 seriekamper fra start og kom inn som innbytter i to den sesongen, og vant med det sin første store tittel, Serie A 2008–2009.