15. yüzyılın ikinci yarısı boyunca Ermenistan toprakları Türk kökenli Akkoyunluların elindeydi. Akkoyunlu hükümdarı Uzun Hasan 1478 yılında öldükten sonra bu devlet zayıflamaya başladı. Şah İsmail tarafından kurulmuş olan Safevi Devleti güçlenmeye başladı. 1501 yılında Akkoyunlular Safeviler tarafından büyük bir yenilgiye uğratıldılar. 1508 yılında Akkoyunlular tamamen yıkıldı. Safevilerin ilerlemesi 1514 yılında Osmanlılara karşı yaptıkları Çaldıran Muharebesi'ni kaybetmeleri sonucu yavaşladı. Ancak Osmanlı Devleti ile Safeviler arasındaki çekişmeler 16. ve 17. yüzyıl boyunca devam etti. Bunun sonucu olarak günümüzdeki Ermenistan toprakları defalarca bu iki ülke arasında el değiştirdi.