Kluczową rolę w jej karierze odegrała jednak dalsza współpraca z włoskim reżyserem Vittorio De Siką. Za główną rolę w jego "Matce i córce" (1960) otrzymała Oscara (jako druga Włoszka i pierwsza w historii aktorka za rolę w filmie nieanglojęzycznym) oraz nagrodę aktorską na 14. MFF w Cannes. Film został znakomicie odebrany przez krytyków i okazał się wielkim przebojem kasowym. Jakkolwiek dumna ze swoich osiągnięć Loren nie pojawiła się jednak na rozdaniu Oscarów wskazując na potencjalny stres. Od 1962 roku zagrała łącznie w pięciu bardzo udanych filmach tego reżysera. Wystąpiła m.in. w jego wielokrotnie nagradzanych komediach: "Wczoraj, dziś, jutro" (1963, Oscar dla filmu nieanglojęzycznego) i "Małżeństwo po włosku" (1964, druga nominacja aktorska do Oscara). W obydwu filmach partnerował jej Marcello Mastroianni, z którym Loren stworzyła stały ekranowy duet. Zagrali razem w 13 filmach na przestrzeni 40 lat. Przewodniczyła jury konkursu głównego na 19. MFF w Cannes (1966).