Bei der Wahl 1996 wurde sie erstmals in den US-Senat gewählt. Ihr Vorsprung war mit 5.788 von insgesamt 1,8 Millionen abgegebenen Stimmen äußerst gering, was zu einer erfolglosen Anfechtung des Ergebnisses durch ihren republikanischen Kontrahenten Woody Jenkins führte. Das Senate Rules Committee führte eine Untersuchung über mögliche Unregelmäßigkeiten durch, die am 1. Oktober 1998 einstimmig eingestellt wurde. 2002 und 2008 wurde sie wiedergewählt. 2002 gelang es ihr bei einer knappen Wahlentscheidung in der Stichwahl gegen die Republikanerin Suzanne Haik Terrell, gesellschaftspolitische Themen durch ihre Inszenierung als Fürsprecherin kleiner Leute gegen Großunternehmen zu überlagern, indem sie Position gegen bundespolitische Pläne bezog, die Zuckerbauern im südlichen Louisiana hätte schaden können. Von 2014 bis zu ihrem Ausscheiden aus dem Senat war sie dort Vorsitzende des Energieausschusses. Sie initiierte den "Gulf of Mexico Energy Security Act", die größte Einmalinvestition in Umweltschutz für die Golfküste.