ביוני 1941 יצא היטלר למערכה נגד ברית המועצות תוך הפרת הסכם ריבנטרופ-מולוטוב ("מבצע ברברוסה"). המועד המקורי למערכה נקבע לאפריל 1941, אולם נדחה ליוני. אחת הסיבות לדחייה הייתה המערכה לכיבוש יוגוסלביה ויוון על ידי כוחות הציר באביב 1941, שמטרתה הייתה למנוע התבססות של כוחות בעלות הברית בבלקן. דחייה זו הייתה גם אחת הסיבות לכך שהמבצע לא הצליח להשיג את יעדיו לפני כניסת החורף הרוסי הקשה של 1941–1942. ב-22 ביוני 1941 פלשה גרמניה הנאצית בסיוע כוחות צבא מפינלנד (מלחמת ההמשך), הונגריה ורומניה לברית המועצות, במבצע עצום שכונה בשם "מבצע ברברוסה". במהלך החודשים הראשונים התקדמו הגרמנים במהירות בכל הגזרות של החזית הסובייטית. בצפון הם הגיעו עד לפרברי לנינגרד והטילו עליה מצור שנמשך למעלה משלוש שנים. בדרום הם הצליחו לכבוש את אוקראינה כולה ואת חצי האי קרים. במרכז החזית הם הגיעו עד למרחק קצר מעיר הבירה מוסקבה, אולם לא הצליחו לכובשה, ונהדפו לאחור במתקפת נגד סובייטית מסיבית. ביוני 1942 יצאו הגרמנים למתקפה נוספת, מקרה כחול בעיקר בדרום החזית, במטרה להגיע לשדות הנפט שבקווקז. ובאוגוסט 1942 פתחו בקרב עיקש על העיר סטלינגרד ונכשלו.