Пісарро народився в містечку Трухільйо в іспанській провінції Естремадура. Різні джерела дають різні дати народження, від 1471 до 1478 року. Він був незаконнонародженим сином Гонсало Пісарро Родрігеса де Агілара, полковника інфантерії, що служив протягом Італійської кампанії та отримав багато нагород. Його матір'ю була Франсіска Гонсалес Матеос — уродженка Трухільйо, що була покоївкою його батька. Отже Франсіско був байстрюком і міг успадкувати лише дещицю майна батька. За такої скрутної обставини хлопець вирішив стати солдатом. По батьківській лінії, Франсіско був другим двоюрідним братом Ернана Кортеса, завойовника Мексики.