לאחר שהחלים, קיבל נלסון את הפיקוד בלואיוויל שהייתה תחת איום מצד כוחות הקונפדרציה בפיקודו של גנרל ברגסטון בראג. נלסון נהרג ב-24 בספטמבר 1862 בבית המלון Galt House בלואיוויל כאשר נורה בחזהו בידי קצין-עמית מצבא האיחוד, הבריגדיר גנרל ג'פרסון סי. דייוויס, שנפגע מנלסון מילולית במפגשים קודמים ולאחר שנלסון סטר לו במפגשם הנוכחי. נלסון נפטר כעבור דקות אחדות ונקבר בעיר הולדתו מייסוויל, קנטקי. דייוויס נעצר אך שוחרר תוך זמן קצר ומעולם לא נשפט על הריגתו של נלסון, ככל הנראה משום שהיה ידידו של מושל אינדיאנה אוליבר פ. מורטון (Oliver P. Morton). דייוויס המשיך לשרת בצבא האיחוד כמפקד קורפוס תחת פיקודו של ויליאם שרמן בזמן הצעדה אל הים.