Αφού οι Συντηρητικοί έχασαν τις γενικές εκλογές του 1880 και ο Ντισραέλι πέθανε το επόμενο έτος, ο Σώλσμπερυ εμφανίσθηκε ως ηγέτης των Συντηρητικών στη Βουλή των Λόρδων, με τον σερ Στάφορντ Νόρθκοουτ να ηγείται του κόμματος στη Βουλή των Κοινοτήτων. Ο Σώλσμπερυ έγινε πρωθυπουργός τον Ιούνιο του 1885, όταν παραιτήθηκε ο ηγέτης των Φιλελευθέρων Γουίλιαμ Γκλάντστοουν, και παρέμεινε στο αξίωμα μέχρι τον Ιανουάριο του 1886. Όταν ο Γκλάντστοουν εκδηλώθηκε υπέρ του αυτοδιοίκητου για την Ιρλανδία, ο Σώλσμπερυ αντιτάχθηκε σε αυτόν και σχημάτισε συμμαχία με τους αποσχισμένους Φιλελεύθερους Ενωτικούς, κερδίζοντας τις επόμενες γενικές εκλογές. Παρέμεινε πρωθυπουργός έως ότου οι Φιλελεύθεροι του Γκλάντστοουν σχημάτισαν κυβέρνηση με την υποστήριξη των Ιρλανδών Εθνικιστών, παρά το γεγονός ότι οι Ενωτικοί κέρδισαν τον μεγαλύτερο αριθμό ψήφων και εδρών στις γενικές εκλογές του 1892. Οι Φιλελεύθεροι, ωστόσο, έχασαν τις γενικές εκλογές του 1895 και ο Σώλσμπερυ έγινε και πάλι πρωθυπουργός, οδηγώντας τη Βρετανία σε πόλεμο εναντίον των Μπόερς, και τους Ενωτικούς σε μια ακόμα εκλογική νίκη το 1900, πριν παραιτηθεί υπέρ του ανιψιού του Άρθουρ Μπάλφουρ. Ο Ρόμπερτ Σώλσμπερυ πέθανε ένα έτος αργότερα, το 1903.