Dne 3. července 2021 vstřelil De Paúl úvodní gól čtvrtfinále Copy América proti Ekvádoru, které skončilo vítězstvím Argentiny 3:0. Ve finále turnaje proti Brazílii asistoval De Paúl Ángelu Di Maríovi na jedinou branku zápasu; Argentina získala svůj 15. titul na Copa América a prvního velký mezinárodní titul od roku 2008.