Roku 1802 bol menovaný arcibiskupom v Lyone a roku 1803 kardinálom a francúzskym vyslancom pápežského stolca. V roku 1804 sprevádzal pápeža Pia VII. ku korunovácii Napoleona do Paríža, kde v predvečer ceremoniálu celebroval cirkevný sobáš Napoleona a Joséphine de Beauharnais. V čase cisárstva bol veľkoalmužníkom ríše, grófom a senátorom. V roku 1806 bol zvolený za francúzskeho prímasa. Predsedal koncilu francúzskeho duchovenstva v Paríži roku 1810 a verejne sa rozhodol zastať pápeža v jeho spore s Napoleonom, následkom čoho potom žil vo vnútornom exile v Lyone. Roku 1814 utiekol so svojou sestrou Letiziou do Ríma. Po návrate Napoleona z Elby sa nakrátko vrátil do Paríža a bol menovaný pairom. Po bitke pri Waterloo opäť rýchlo emigroval do Ríma; tam žil úplne v súkromí, sústavne študoval vedy a umenia, obklopený len svojou preslávenou zbierkou umeleckých diel. Požiadavku francúzskej vlády, aby sa vzdal úradu arcibiskupa lyonského rozhodne odmietol, ale úrad de facto nevykonával. Časť svojej svetoznámej zbierky obrazov, ktorá pozostávala z viac než 20 000 diel, odkázal mestám Ajaccio a Lyon, zvyšok bol po jeho smrti vydražený.