Nel 1994 interpretò Caterina de' Medici nel film francese "La Regina Margot" di Patrice Chéreau, che la scelse dopo avere scartato Giulietta Masina e dopo il rifiuto di Monica Vitti. Il regista, tuttavia, secondo la stessa Virna Lisi, non la riteneva adeguata al ruolo. Il film, tratto dal romanzo omonimo di Alexandre Dumas padre, fu presentato al Festival di Cannes, ottenendo il Premio della giuria e il "Prix d'interprétation féminine", vinto proprio dall'attrice marchigiana. Per il film, del resto, Virna Lisi fece incetta di premi e riconoscimenti: fu candidata ai David di Donatello e vinse sia il Premio César (è stata la prima attrice non francese ad aggiudicarsi tale premio) sia il Nastro d'argento, in tutti e tre i casi concorrendo nella categoria riservata alla migliore attrice non protagonista.