פיגועי 11 בספטמבר היו נקודת מפנה ביחסי בוש-מקיין. במהלך הפיגועים, שבוצעו ב-11 בספטמבר 2001, מקיין שהה במשרדו שבקפיטול. לאחר שפונה מהקפיטול אל אזור אחר בוושינגטון הבירה, הופיע מקיין שבע עשרה פעמים בכלי התקשורת הלאומיים ובאריזונה כדי להגיב על ההתקפות. בימים שלאחר מכן, נהפך לאחד קולות ההנהגה הבולטים ביותר בארצות הברית, באומרו: "אם יש דבר שעל האמריקאים לדעת, זה שזה יהיה מאבק ארוך ... האמריקאים התרגלו לניצחונות מהירים. לא נקלענו למאבק ממושך שכזה מאז מלחמת וייטנאם". מקיין הצביע בעד חוק הפטריוט של בוש באוקטובר 2001. מקיין נהפך לתומך נלהב של בוש ודגל בשימוש באמצעים צבאיים נגד האחראים למלחמת אפגניסטן. לאחר שדגל בגישה חריפה נגד שלטון הטליבאן באפגניסטן, כולל שימוש בכוחות קרקע צבאיים, סיכם את מאמרו בוול סטריט ג'ורנל: "מלחמה היא עסק אומלל, בואו נעבור את זה כבר". יחד הסנאטור הדמוקרטי ג'ו ליברמן ניסחו את החוק שייסד את הוועדה לחקר אירועי 11 בספטמבר, בעוד הוא והסנאטור פריץ הולינגס נתנו את חסותם ל"חוק אבטחת התעופה והתעבורה", אשר הקים את רשות אבטחת התעבורה של ארצות הברית (TSA). ב-18 באוקטובר 2001 אמר מקיין בתוכנית האירוח "הלייט שואו עם דייוויד לטרמן" כי "ישנה אינדיקציה מסוימת, ואין לי את המסקנות, שמוצאה של מחלת הגחלת שהגיעה אלינו אולי - בדגש על אולי - מעיראק". להצהרה זו ניתן פומבי פחות משבוע לפני סדרת תחקירים של רשת הטלוויזיה ABC לפיהן דגימות ממתקפת האנתרקס מצביעות על כך שהן קשורות באופן ייחודי לעיראק.