1621 brach der Krieg im Rahmen des Dreißigjährigen Krieges erneut aus. In den Jahren 1624 und 1625 war er fast ganz auf die Belagerung und den Entsatz von Breda konzentriert. Er verlief zunächst ergebnislos, bis es den Niederländern unter Piet Pieterszoon Heyn gelang, die gesamte spanische Silberflotte zu erbeuten. Mit einem Teil der Beute finanzierte Friedrich Heinrich, Bruder und Nachfolger des Moritz von Nassau, unter anderem die Eroberung von ’s-Hertogenbosch (1629) und von Maastricht (1632). Eine Allianz mit Frankreich im Jahre 1635 zur Eroberung der Spanischen Niederlande war wenig erfolgreich, sondern führte im Gegenteil zum Verlust von Venlo, Roermond und anderen Städten an die Spanier.