Cheadle telah berkampanye untuk mengakhiri genosida di Darfur, Sudan. Cheadle dan John Prendergast ikut menulis buku tentang masalah ini berjudul "Not On Our Watch: The Mission to End Genocide in Darfur and Beyond". Dengan George Clooney, Brad Pitt, Matt Damon, David Pressman dan Jerry Weintraub, Cheadle ikut mendirikan Not on Watch, sebuah organisasi yang memfokuskan perhatian dan sumber daya global untuk menghentikan dan mencegah kekejaman massal. Cheadle dianugerahi penghargaan Kemanusiaan BET tahun 2007 untuk pekerjaan kemanusiaannya bagi rakyat Darfur dan Rwanda.