1500-luvulla Espanjasta tuli vähäksi aikaa Euroopan mahtavin valtio sen Amerikkojen valloitusten takia. Osmanien laivasto lyötiin 1571 Lepanton meritaistelussa. Valtakuntaan liitettiin Filippiinit 1564 ja Portugali 1580, mutta Englannin valloitus epäonnistui 1588 Espanjan Voittamattoman armadan hävittyä Englannin laivastolle. Huolimatta Amerikoista tuodusta kullasta Filip II:n aikana 1556–1578 valtiontalous romahti lukuisien sotien ja suunnattomien rakennushankkeiden vuoksi. Seuraavien hallitsijoiden aikana rappeutuminen jatkui ja lukuisia alueita menetettiin. Portugali irtosi unionista 1640 ja katalonialaiset kapinoivat.