Cosimon isä oli suurherttua Ferdinand II, joka kuoli vuonna 1670. Cosimo III osoittautui hyvin heikoksi hallitsijaksi. Hän joutui tekemään paljon myönnytyksiä pitääkseen Toscanan puolueettomana Ranskan kuningas Ludvig XIV:n aloittamissa sodissa. Toscanan laivasto tuki Venetsian menestyksekkäitä merisotatoimia suuressa Turkin sodassa 1680-luvulla, mutta Toscana ei juuri hyötynyt saavutetuista voitoista. Kohdattuaan valtiomiehenä ja yksityiselämässään pääasiassa vastoinkäymisiä Cosimo uppoutui yhä enemmän uskonnolliseen hurskauteen ja lahjoitti paljon varoja katoliselle kirkolle.