Malmström fick posten som EU-minister i statsrådsberedningen den 6 oktober 2006 efter den borgerliga segern i riksdagsvalet samma år. Hennes ansvarsområden innefattade institutionella frågor, EU:s budgetöversyn, Östersjöstrategin, EU-strategin för tillväxt och sysselsättning samt planering inför och samordning av det svenska ordförandeskapet i EU hösten 2009. I november 2009 nominerade den svenska regeringen Cecilia Malmström till ny svensk EU-kommissionär. Hon avgick som EU-minister den 22 januari 2010 och tillträdde den 10 februari tjänsten som EU-kommissionär med ansvar för inrikes frågor, som bland annat innefattar asyl- och migrationsfrågor och EU:s arbete mot den organiserade brottsligheten, i Kommissionen Barroso II.