15 kwietnia 1865 roku, kiedy dokonano zamachu na Lincolna, Grant miał przyjąć zaproszenie do loży prezydenckiej w teatrze, jednak na prośbę swojej żony odmówił. Następny prezydent Andrew Johnson traktował Granta jako potencjalnego rywala w wyborach prezydenckich w 1868 roku. Zgodził się wprawdzie objąć stanowisko pełniącego obowiązki sekretarza wojny, w miejsce odwołanego Edwina Stantona, ale zaraz się z tego wycofał, twierdząc, że nie chce się wdawać w spór na linii prezydent–Kongres. Przed wyborami Grant otrzymał propozycję nominacji prezydenckiej zarówno od Demokratów, jak i od Republikanów. Zgodził się kandydować z ramienia republikanów, wraz z Schuylerem Colfaxem. Grant zwyciężył w głosowaniu powszechnym i w Kolegium Elektorów, gdzie uzyskał 214 głosów (ok. 73%), wobec 80 głosów (ok. 27%) dla kandydata demokratów Horatio Seymoura.