Нисирос је насељен још током праисторије. Током раздобља старе Грчке полис Нисирос је био члан Делског савеза. У следећим вековима острвоје било у сфери блиског, али знатно моћнијег и развијенијег Родоса, да би у 2. веку п. н. е. пало у руке старог Рима. Касније је Нисирос био у оквиру Византије, да би га 1309. године преузели витезови Малтешког реда. 1522. године острво преузимају Турци османлије и под њима Тилос остаје вековима, али уз задржавање одређених привилегија. И поред тога месни Грци се нису мирили са страном владавином, па се становништво Нисироса укључило у Грчки устанак 20их година 19. века, али није било прикључено новооснованој Грчкој. 1912. године острво запоседа Италија, која га губи после Другог светског рата у корист Грчке. Пропадање острва било је неминовно у овим турбуленцијама 20. века, али се последњих деценија ово је донекле умањило развојем туризма.