Después de graduarse, Holmes fue comisionado como subteniente en el 7º de Infantería de los Estados Unidos. En 1838, Holmes alcanzó el rango de capitán. Durante sus primeros servicios, Holmes sirvió en Florida, el Territorio Indio y Texas. Holmes también sirvió en la Segunda Guerra Seminola, con distinción. En 1841, se casó con Laura Whetmore, con quien tendría ocho hijos. Durante la Guerra México-Estadounidense, fue ascendido a comandante de la batalla de Monterrey en septiembre de 1846. Este ascenso se debió a que Jefferson Davis fue testigo de sus valientes acciones allí. Recibió un ascenso completo a comandante de la 8ª Infantería de los Estados Unidos en 1855.