16至17世紀澳門成為日本（長崎）、琉球、菲律賓、摩鹿加群島等國的東南亞貿易中心，在葡萄牙沒落和日本鎖國影響後，其貿易港地位開始有所下降。而在其後的幾百年內，澳門一直是世界與中國和近鄰進行交流的根據地，即使是西班牙帝國主導時期也沒有改變。傳統說法指，1580年葡萄牙王位繼承戰爭爆發，西班牙將領阿爾瓦公爵攻占里斯本佔領了葡萄牙，西班牙國王腓力二世兼任了葡王，组成伊比利亞聯盟，接管了葡萄牙王國所有海外殖民地直到1640年葡萄牙脱離西班牙，澳門未曾投降西班牙，於是獲授「天主聖名之城」（）的稱號。澳門歷史上以中西交流馳名於世，明末清初的「西學東漸」中相當重要，亦曾在世界經濟的運轉中發揮重大作用。