A palota tervezésével Alessandro Farnese bíboros (a későbbi III. Pál pápa) eredetileg a fiatalabb Antonio da Sangallo építészt bízta meg, miután 1495 és 1512 között megvásárolta a Ferriz-palotát és a környéken álló egyéb épületeket. Az 1514-ben elkezdődött munkálatokat a Sacco di Roma 1527-ben megszakította, és csak 1541-ben folytathatták, Farnese bíboros pápaságra való emelkedése után, az eredeti terv módosításaival, ugyancsak Sangallo irányításával. Az előtte álló tér is ekkor jött létre.