На эпоху Ивана Грозного пришлось также начало завоевания Сибири. Немногочисленный отряд казаков Е. Тимофеевича, нанятый уральскими промышленниками Строгановыми для защиты от набегов сибирских татар, разбил войско сибирского хана Кучума и взял его столицу Кашлык. Несмотря на то, что из-за нападений татар мало кому из казаков удалось вернуться живым, распавшееся Сибирское ханство уже не восстановилось. Спустя несколько лет, царские стрельцы воеводы А. Воейкова подавили последнее сопротивление. Началось постепенное освоение русскими Сибири, мотором которого были казаки и поморские охотники за пушниной. В течение следующих десятилетий начали возникать остроги и торговые поселения, такие как Тобольск, Верхотурье, Мангазея, Енисейск и Братск.