El papat renaixentista va començar a declinar quan la Reforma Protestant va dividir el cristianisme occidental en denominacions, i a mesura que els estats nació (per exemple, França, Anglaterra) van començar a afirmar diferents graus de control sobre l'Església als seus territoris. També hi van contribuir altres factors; per exemple, a principis dels anys 1520, després d'anys de despesa immoderada, la Santa Església romana estava a punt de la fallida; el 1527, els exèrcits del sacre emperador romà Carles V van saquejar Roma, fent que la població de la ciutat disminuís de 55.000 a 10.000 en un sol any; i el 1533, Enric VIII d'Anglaterra es va separar de l'Església catòlica per poder casar-se amb Anna Bolena , iniciant la Reforma anglesa. De forma acumulada, aquests fets van canviar la complexió de l'Església, allunyant-la dels valors humanístics exemplificats per papes com Lleó X i Climent VII, cap a l'ortodòxia religiosa que es convertiria en sinònim de la Contrareforma i la Inquisició romana. Després del Concili de Trento, el 1545, l'Humanisme animat pel papat renaixentista va ser considerat com contrari als ensenyaments de l'Església.