Weil es an Geld für eine ausreichende Garnison fehlte, wurde die Festung Mainz 1792 im Ersten Koalitionskrieg den Franzosen kampflos übergeben. Mit der Belagerung von Mainz 1793 wurde die Festung von den preußischen und österreichischen Truppen zunächst zurückerobert und weiter ausgebaut. Seit Herbst 1794 war Andreas von Neu Gouverneur der Festung, die er in der Belagerung von 1795 auch erfolgreich halten konnte. Nachdem der Frieden von Campo Formio im Oktober 1797 den Ersten Koalitionskrieg beendete, zogen sich die österreichischen Truppen aus der Stadt zurück, die am 30. Dezember 1797 den Franzosen übergeben wurde. "Mayence", wie Mainz von 1798 an hieß, wurde später unter Napoleon zur wichtigsten Festung am Rhein, der neuen Ostgrenze Frankreichs. Hierzu wurde unter anderem von der französischen Geniedirektion das Fort Montebello errichtet. Die Bedeutung als sicheres Rückzugsgebiet bekam die Stadt in den Endtagen Napoleons auf besonders schlimme Art und Weise zu spüren: Beim Rückzug der Grande Armée im Herbst 1813 war Mainz die erste Rast auf französischem Boden. Viele Soldaten waren bereits zu diesem Zeitpunkt mit dem Fleckfieber infiziert und rasch konnte sich der „Typhus de Mayence“ in den engen Gassen von Mainz ausbreiten. Seit Anfang Januar 1814 hatten russische und preußische Truppen, später das "Deutsche Bundeskorps" unter Herzog Ernst von Sachsen-Coburg die Festung blockiert. Als sie am 4. Mai 1814 kapitulierte, war von den 30.000 eingeschlossenen Soldaten nur noch die Hälfte am Leben.