In den folgenden Bürgerkriegen spielte Agrippa eine entscheidende Rolle an der Seite seines Freundes Octavian als dessen wichtigster Feldherr, besonders nach dem Verrat des Quintus Salvidienus Rufus Salvius, der seit Apollonia ihr wichtigster Mitstreiter gewesen war. Nach der erfolgreichen Beendigung des Perusinischen Krieges gegen Fulvia und Lucius Antonius 40 v. Chr. gelang es Agrippa, zwischen Octavian und Marcus Antonius zu vermitteln. Octavian ernannte Agrippa zum "praetor urbanus", verbunden mit dem Auftrag, Italien gegen Sextus Pompeius zu verteidigen. Sextus Pompeius griff tatsächlich an, während Agrippa mit der Ausrichtung der "Ludi Apollinares" beschäftigt war. Obwohl Pompeius nach einer ersten Niederlage Unterstützung von Marcus Antonius erhielt, wurde er von Agrippa zurückgeschlagen.