"Portland" là con tàu đầu tiên có mặt tại hiện trường xảy ra vụ tai nạn chiếc khinh khí cầu bị rơi trên biển vào năm 1933, nơi nó đã phối hợp tìm kiếm cứu nạn những người còn sống sót. Nó thực hiện một loạt các cuộc tập trận hạm đội cùng những chuyến viếng thăm thiện chí tại khu vực Thái Bình Dương. Vào đầu Thế Chiến II, nó tham gia Trận chiến biển Coral và đã cứu vớt 722 người sống sót từ chiếc tàu sân bay . Sau đó nó tiếp tục tham gia Trận Midway, rồi hỗ trợ cho việc đổ bộ Thủy quân Lục chiến trong trận Guadalcanal, tiếp tục tham gia trận chiến Đông Solomons và trận chiến quần đảo Santa Cruz, nơi nó bị đánh trúng ba quả ngư lôi phóng từ máy bay nhưng bị tịt ngòi. Trong trận Hải chiến Guadalcanal vào cuối năm 1942, "Portland" bị hư hại nặng do trúng một quả ngư lôi phóng từ tàu khu trục Nhật Bản, buộc nó phải được sửa chữa tạm thời tại Australia và sửa chữa triệt để tại Xưởng hải quân Mare Island. Cho dù bị hư hại nó vẫn gây ra thiệt hại cho đối thủ là thiết giáp hạm "Hiei".