В 1348 году Сиену опустошила «Чёрная смерть», наступил период экономического застоя и религиозного квиетизма. Он дал католическому миру двух знаменитых святых — Екатерину и Бернардина Сиенских. Политическая жизнь в городе определялась в этот период острой борьбой, с одной стороны, между гвельфами и гибеллинами, а с другой — между местными нобилями и пополанами, свергнувшими в 1355 году тиранию Девяти, а затем сформировавшими сначала коалиционное правительство Двенадцати (1355—1368), а затем правительство Пятнадцати, или Реформаторов (1369—1385), что описал подробно в своей хронике местный летописец и торговец тканями Донато ди Нери. В эпоху кватроченто (XV век) Сиена окончательно уступила культурное и коммерческое первенство среди городов Тосканы своему извечному сопернику — Флоренции. В годы Итальянских войн, когда просторы Италии разоряли чужеземные армии, Сиеной тиранически правил Пандольфо Петруччи. Его семья сохраняла власть в своих руках до 1524 года.