Mehmet Shehu wurde als eines der vier Kinder von Scheich "(Shejh)" Ismail aus Mallakastra und Sulltana Alikaj aus Vlora geboren. Sein Vater war der Scheich der Tekke von Çorrush und am moslemischen Aufstand des Haxhi Qamili beteiligt. Mehmet Shehu besuchte die amerikanische Berufsschule in Tirana, die er 1932 abschloss. Anschließend erhielt er ein Stipendium für die Militärakademie in Neapel, die er aber bereits nach kurzer Zeit wegen kommunistischer Aktivitäten verlassen musste. Als Mitglied der Internationalen Brigaden nahm Shehu am Spanischen Bürgerkrieg teil und kehrte nach Internierung in Frankreich 1942 in das besetzte Albanien zurück. Dort wurde er Mitglied der am 8. November 1941 gegründeten Kommunistischen Partei Albaniens (KP) und beteiligte sich am Partisanenkampf gegen die deutschen und italienischen Besatzer.