През юни 1942 г. е назначен за командващ генерал на Европейския театър на операциите (ETOUSA) и е базиран в Лондон. През ноември е назначен също така за Главен командващ на Обединените експедиционни сили в Северно–Африканския театър на операциите (AFHQ). През февруари 1943 г. пълномощията му са разширени и вече обхващат Средиземноморския басейн и включват зоната на 8-а Британска армия, командвана от генерал Бърнард Монтгомъри. 8-а армия е напреднала и е готова да стартира Тунизийската кампания. Айзенхауер печели четвъртата си звезда и му се възлага командването на NATOUSA. След капитулацията на силите на Оста в Северна Африка, Айзенхауер остава начело на вече преименувания на Средиземноморски театър на операциите (МТО) като запазва ранга си и продължава командването на NATOUSA, вече под името MTOUSA. В тази си позиция той подготвя и наблюдава инвазията в Сицилия и навлизането в Италианския полуостров.