천연두가 유럽과 동남아시아에 도달한 시기는 다소 불분명하다. 구약성경이나 신약성경, 그리스 로마 시대 문헌들에는 명확히 천연두라고 판단할 수 있을 만한 기록이 없다. 그러나 혹자는 아테네 역병(에티오피아와 이집트에서 유래했다고 함)이나 기원전 396년 카르타고가 시라쿠사 공성전 당시 시라쿠사의 포위를 풀게 만들었던 전염병이 천연두라고 추측하기도 한다. 그러나 다수의 학자들은 천연두 같은 심각한 질병이 당대 지중해 세계에 존재했다면 히포크라테스에게 기록되지 않았을 리 없다는 데 동의하고 있다. 기원후 165년 ~ 180년 로마 제국을 휩쓴 안토니우스 역병이 천연두일 가능성이 있으며, 랭스의 니카시우스는 450년 한바탕 벌어진 천연두 유행에서 살아남고 천연두 환자의 수호성인이 된 것으로 보인다. 또 투르의 그레고리우스는 580년 오늘날의 프랑스와 이탈리아 지방에서 유사한 전염병 유행이 있었음을 기록하였고 이때 "바리올라()라는 말이 처음 사용되었다. 어떤 역사학자들은 7세기 ~ 8세기에 아랍 군대가 아프리카로부터 남서유럽으로 천연두를 옮겨왔다고 추측한다. 9세기 페르시아의 의사 무하마드 이븐 자카리야 아르라지(라제즈)가 《두창과 홍역의 서》()에서 최초로 천연두를 수두 및 홍역과 구분되는 질병임을 명확히 기록했다. 중세가 되면 천연두는 유럽에서 주기적으로 발발했지만, 인구가 증가하기 전까지는 뿌리박지는 못했었고, 인구 증가 이후 십자군 시대가 되어 더욱 활발해졌다. 16세기가 되면 천연두는 유럽 전역에 확실히 자리를 잡았다. 인도, 중국, 유럽의 거주지역에 전래된 천연두는 주로 아동들을 감염시켰으며 주기적으로 유행하여 감염자의 30% 정도를 죽였다. 유럽에 천연두가 자리잡은 것은 역사적으로 특별한 중요성을 지닌다. 유럽인들의 탐험과 식민의 시대(대항해시대)가 시작되자 천연두는 유럽인들과 함께 세계의 나머지 지역들로 퍼졌다. 16세기, 천연두는 세계 전역에서 중요한 이환 및 사망 요소가 되었다.