בשנת 1915 בעיצומה של מלחמת העולם הראשונה, חברה בולגריה למעצמות המרכז, וכתוצאה מכך הצליחה לספח את "מקדוניה הסרבית" בין השנים 1915–1918. לאחר תבוסת מעצמות המרכז בסיום המלחמה, חזרה מקדוניה לשלטון סרבי, והייתה חלק מממלכת יוגוסלביה. במהלך מלחמת העולם השנייה שוב הצטרפה בולגריה לגרמניה הנאצית, ולאחר כיבוש יוגוסלביה הורשתה לכבוש את מזרח ומרכז מקדוניה הסרבית. בניגוד לשטחי המולדת הבולגרית, היהודים שהיו בשטחים הכבושים בידי בולגריה ספגו את אימי השואה. 7,100 יהודים, כולל 2,000 ילדים, גורשו משטחי מקדוניה למחנה ההשמדה טרבלינקה, ורק 196 מהם שרדו. בסוף אוגוסט 1944 נסוגה בולגריה מהשטחים הכבושים של יוגוסלביה. לאחר כיבושה של יוגוסלביה בשנת 1941, נוספה מערב מקדוניה הסרבית לאיטליה, ומאז 1943 הייתה תחת חסותה הגרמנית כחלק מאלבניה הגדולה. בקיץ 1944 נסוגו הכוחות הגרמניים מיוון דרך סקופיה, והמיטו סבל וחורבן על העיר.