Im Frühjahr 1321 kam es in Südwales zum sogenannten Despenser War, einer Rebellion der englischen Marcher Lords gegen den königlichen Günstling Hugh le Despenser. Die Marcher Lords hatten die Unterstützung der Waliser aus ihren Herrschaften. Unter den Walisern in den Gebieten, die unter königlicher Verwaltung standen, war dagegen besonders Roger Mortimer of Chirk, einer der führenden Marcher Lords, verhasst. Der König forderte Gruffydd und seinen Verwandten Rhys ap Gruffydd im November 1321 auf, für ihn ein Heer aufzustellen, um die Rebellion niederzuschlagen. Dies setzte Gruffydd rasch um und begann mit Angriffen auf die Burgen der rebellischen Marcher Lords. Die Waliser eroberten dabei nicht nur Mortimers Burg Chirk, sondern mit Holt und Powis Castle auch andere Burgen der Marcher Lords. Gleichzeitig rückte der König mit einem Heer von Gloucestershire aus gegen die Marcher Lords vor. Von zwei Seiten angegriffen, brach deren Widerstand Anfang 1322 zusammen. Anschließend griffen von Gruffydd geführte Truppen die Besitzungen des rebellischen Earl of Lancaster in Nordwales an. Im selben Jahr führte Gruffydd ein walisisches Kontingent nach Schottland, wobei sein ältester Sohn "Gruffydd" starb.