Las tensiones entre los centros protestantes y el emperador Carlos V culminaron en la Guerra de Esmalcalda, que terminó con una rápida victoria del Emperador en la Batalla de Mühlberg. Debido a que Brenz había llamado a la resistencia contra el Emperador, tuvo que huir en diciembre de 1546 cuando las tropas imperiales tomaron la ciudad. Tras su vuelta, hizo una crítica aguda contra el Interim de Augsburgo ("Augsburger Interim"), con el que Carlos V pretendía resolver la cuestión religiosa en gran parte a favor de la Iglesia católica. El canciller imperial Granvella ordenó finalmente apresar a una delegación de personas de Schwäbisch Hall para forzar la entrega de Brenz. Gracias a un aviso anónimo, escapó por los pelos al apresamiento y huyó definitivamente de la ciudad el 24 de julio de 1548, dejando atrás a mujer e hijos. En los siguientes años se escondió bajo la protección del duque Ulrico de Wurtemberg en diferentes lugares, hasta que a partir de 1550/1551 pudo volver a aparecer en pública.