Первые походы Феофила в Сирию против багдадских халифов Аль-Мамуна (831 год) и Мутасима (837 год) были удачны; но затем Мутасим, справившись с другими врагами, жестоко отомстил Византии. Его вождь Афшин разбил Феофила, едва спасшегося от плена; сам Мутасим осадил и разрушил в 838 году византийскую твердыню в Малой Азии Аморий, родину императора, перебив и забрав в плен множество христиан. Храбрые начальники Амория, во главе с патрикием Аэтием, после долголетнего плена были преданы смерти за верность христианству (42 Аморейских мученика). Гибель родного города и поражение христиан сильно повлияли на Феофила; он заболел, и меньше чем за 4 года болезнь свела его в могилу. Согласно византийским источникам, умер император от «истечения желудка». Умирая, он, по преданию, примирился с православием, облобызав икону, которую поднесла ему Феодора.