Karel V., dedič kar štirih vladarskih dinastij (avstrijske, burgundske, kastiljske in aragonske), si je prizadeval to nehomogeno dediščino preoblikovati v enotno katoliško vladavino in se z njo postaviti v bran muslimanskim Turkom, ki so prodirali z juga. Pri tem je naletel na vrsto preprek. Potem ko si je pridobil cesarski naslov, je s svojim tekmecem, francoskim kraljem Francem I., bojeval štiri vojne za prevlado v Italiji. V cesarstvu je izbruhnil upor proti sprevrženi papeževi Cerkvi, nemški knezi pa so dodali zahteve po samostojnosti oblasti na svojih ozemljih. Ker papeži, za to pristojni, niso urejali verskih vprašanj, jih je poskušal reševati cesar na državnih zborih, kar pa je nasprotja le še povečevalo. Prišlo je do šmalkaldenske vojne med cesarjem in protestantskimi knezi, ki jo je cesar dobil. Ko pa se je ponovno spustil v urejanje verskih vprašanj in skušal povečati centralizacijo cesarstva, je povzročil med knezi še večji revolt, ki ga je podprl tudi mladi francoski kralj. Cesar se je razočaran in nemočen umaknil in prepustil vodenje Španije in Nizozemske sinu Filipu, cesarstvo pa bratu Ferdinandu.