Farnese związali się z dworem hiszpańskim. Ottavio (zm. 1586) był żonaty z Małgorzatą Parmeńską, naturalną córką cesarza Karola V. Ich syn Aleksander (zm. 1592) brał udział w bitwie pod Lepanto. W latach 1578-1590 był generalnym namiestnikiem Niderlandów. W 1680 godność tę otrzymał jego prawnuk, również o imieniu Aleksander (zm. 1689). Z rodziny tej pochodziło wielu kardynałów, m.in. Aleksander (zm. 1589 – jeszcze jeden tego imienia), pierworodny syn Piotra Alojzego. Zasłynął jako wielki humanista i mecenas sztuki. Zakończył budowę wielkiego pałacu Farnese w Rzymie.