Szybko przechodził kolejne etapy w systemie szkoleniowym Realu – w promocji do coraz wyższych drużyn „przeskoczył” zespół C, w Realu Madryt B zagrał tylko cztery mecze, po których powołano go do pierwszej drużyny. Zadebiutował w niej 12 września 1999 meczem przeciw Athletic Bilbao, będącej ulubioną drużyną jego ojca. Casillas zagrał w spotkaniu, ponieważ kontuzjowany był Bodo Illgner, a Albano Bizzarri nie cieszył się zaufaniem trenera. Spotkanie zakończyło się remisem 2:2. Jeszcze w tym samym sezonie Casillas – już jako podstawowy zawodnik zespołu – zdobył trofeum Ligi Mistrzów (Real pokonał 3:0 Valencię). Wówczas Casillas został najmłodszym w historii bramkarzem, który wystąpił w spotkaniu tej rangi – w dniu finału miał zaledwie 19 lat i 4 dni. Został powołany do reprezentacji Hiszpanii na Mistrzostwa Europy 2000.