Au milieu du siècle, la découverte d'or en Californie aboutit à une soudaine croissance et importance de San Francisco, et incite le gouvernement des États-Unis à y établir une réserve militaire de réservation. Par décret, le président Millard Fillmore établit le Presidio pour un usage militaire en novembre 1850. Pendant les années 1850 et 1860, les soldats affectés au Presidio combattent les amérindens en Californie, en Oregon, en Washington, et au Nevada. Le déclenchement de la guerre de Sécession, en 1861, souligne à nouveau l'importance des richesses de la Californie et l'importance militaire de la rade de San Francisco pour l'Union. Cela conduit, en 1862, à la première grande construction et expansion du programme au Presidio depuis son acquisition par les États-Unis.