Fou la primera capital de Cuba, des de la seva fundació el 1515 fins a 1556 i és coneguda com la Ciutat Heroïna de Cuba, títol que se li concedí pel suport del seu poble a les gestes independentistes dels cubans. Santiago de Cuba va ser atacada també per corsaris, pirates i filibusters, que cercaven les riqueses del territori. La Guerra dels Deu Anys va trobar un positiu suport a Santiago, a pesar de ser una comarca fortament defensada per la seva condició de centre politicoeconòmic.