Hoewel Lorenzo, in tegenstelling tot de paus, zich verbonden voelde met Karel V, sloot hij zich tijdens de plundering van Rome in 1527 uit solidariteit met de paus aan bij Clemens VII, die gevlucht was naar de Engelenburcht. Toen de paus besloot definitief uit Rome te vluchten en zich tijdelijk in Orvieto te vestigen, werd Lorenzo aangesteld als pauselijk legaat te Rome. Hier ondernam hij verschillende pogingen om de vrede te herstellen.