Орегон-Сити был основан в 1829 году сотрудниками Компании Гудзонова залива. Первым названием города был Уилламетт-Фолс, в 1842 году он был переименован в Орегон-Сити. 1844 году поселение получило официальный статус города, первое к западу от Скалистых гор. Орегон-Сити был центром торговли мехом и миссии миссионеров-методистов. Развитие Орегон-Сити продолжалось за счёт наземной миграции. Было построено несколько мельниц. После начала золотой лихорадки в Калифорнии в 1847 году часть населения Орегона уехала на юг, однако это стимулировало развитие промышленности и торговли. Несколько шахтеров вернулись в этот район после того, как прошла золотая лихорадка. К 1849 году население Орегон-Сити было более 900 человек.