Området (Donkosackernas land) präglades på 1500- och 1600-talen av konflikter mellan krimtatarer, donkosacker (med Tjerkassk som huvudstad), osmaner (med en fästning i Azov sedan 1471) och det framväxande ryska imperiet. Genom freden i Belgrad 1739 tillföll Azov Ryssland, som sedan dess har behållit staden. Till en början var Azov traktens viktigaste stad, men 1749 anlades en tullstation vid Rostov, som 1761 fick en fästning och 1797 stadsrättigheter. 1779 överflyttades 12 600 armenier från Krim till bosättningen Nachitjevan, som 1928 införlivades med staden Rostov. De nyerövrade områdena i södra nuvarande Ukraina kallades från 1764 Novorossijskaja (Nyryska) guvernementet, men bytte 1802 namn till Guvernementet Jekaterinoslav efter huvudstaden Jekaterinoslav, nuvarande Dnipro. I detta guvernement utgjorde Rostov en egen uezd från sin grundläggning 1797 och fram till 1887, då staden överfördes till det militärt förvaltade Don-området. Med järnmalm från Kryvyj Rih och stenkol från Donbass anlades 1846 ett gjuteri i Rostov, som 1859 började producera ångpannor och pumpar. På 1870-talet anlades järnvägar som förband Rostov med Charkiv, Voronezj och Vladikavkaz. Vid folkräkningen 1897 hade staden Rostov 119 500 invånare, 140 industriföretag och var en betydande exporthamn för spannmål, järnmalm och timmer. Det militärt förvaltade Don-området bestod fram till 1920, då Don oblast bilades, vilken 1924 blev Nordkaukasiska kraj inom Sydöstra oblast, men 1934 blev Azov-Svartahavs kraj. Slutligen bildades 1937 Rostov oblast. 1939 hade staden Rostov 500 000 invånare och Rostov oblast 2,95 miljoner. Staden Rostov drabbades hårt av andra världskriget (Slaget om Rostov, 1941–1943) och områdets folkmängd före kriget uppnåddes på nytt först 1954. I slutet av 1980-talet blev Rostov en miljonstad, men den tunga industrin klarade inte konkurrensutsättningen efter Sovjetunionens upplösning och år 2001 föll invånartalet på nytt under miljonen.