Molotov–Ribbentrop-sopimuksen mukaisesti Neuvostoliitto valtasi kaupungin toisen maailmansodan sytyttyä 1939. Saksa hyökkäsi Brestiin operaatio Barbarossan alussa 1941. Kaupunki pystyi vastustamaan hyökkäystä kuukauden. Brestin juutalaiset tuhottiin natsimiehityksen aikana. Brestin linnoituksen saksalaisia vastaan 1941 osoittaman vastarinnan kunniaksi kaupunki nimettiin Neuvostoliitossa sankarikaupungiksi.