Candidat pour le Sénat des États-Unis en 2008, il s'impose lors des primaires démocrates avant d'affronter le sénateur républicain sortant, Gordon Smith. Contre toute attente, dans un contexte de crise financière et en dépit de la popularité du sénateur sortant, Merkley parvient à remporter l'élection avec une petite avance de . Facilement réélu en 2014 contre Monica Wehby, il est grand favori en vue des élections de 2020.