Pada 334 SM - 331 SM Aleksander Agung, yang dalam kitab ajaran Zoroaster, "Arda Wiraz Nâmag", dijuluki "Aleksander terkutuk", mengalahkan Darius III dalam pertempuran-pertempuran di Granikos, Issos, dan Gaugamela, dan dengat gesit menaklukkan Kekaisaran Persia menjelang 331 SM. Kekaisaran Aleksander terpecah-belah tak lama setelah ia mangkat, dan panglima Aleksander, Seleukos I Nikator, berusaha memegang kendali atas Iran, Mesopotamia, dan kelak Siria serta Anatolia. Kekaisarannya dikenal sebagai Kekaisaran Seleukia. Pada 281 SM, ia tewas dibunuh Ptolemaios Keraunos.