W wyniku agresji radzieckiej na Polskę 17 września 1939 do Białoruskiej SRR przyłączono wschodnią część Mazowsza, część Podlasia, Polesia i Grodno. W latach 1941–1944 Białoruś była okupowana przez wojska niemieckie. W okresie II wojny światowej kilka milionów Białorusinów walczyło w Armii Czerwonej (w tym ok. 400 tys. – w partyzantce); próby tworzenia struktur państwowych pod patronatem niemieckim nie znalazły szerszego poparcia. Niemcy wymordowali bardzo licznych na Białorusi Żydów, a także co najmniej 750 tys. białoruskiej ludności cywilnej. Po zakończeniu wojny znaczna część Polaków została wysiedlona w nowe granice Polski. Łączne straty wojenne Białorusi należą do największych w Europie: 2,5 mln zabitych i zamordowanych (ok. 28% ludności); kraj poniósł także duże straty w majątku narodowym. W 1945 Ziemia Białostocka powróciła do Polski na mocy porozumienia z ZSRR.