Im Jahr 1981 wurde das Flugzeug in den Dienst der sowjetischen Streitkräfte gestellt, die offizielle Übernahme in die Bewaffnung wurde jedoch erst 1987 bekanntgegeben. Bereits von April bis Juni 1980 waren die beiden Prototypen "T-8-1D" und "T-8-3" in Afghanistan in einer Erprobungseinheit vom in der Provinz Herat gelegenen Flugplatz Shindand aus unter Einsatzbedingungen getestet worden. Bis zum 16. Mai 1980 absolvierten beide Su-25 mit den Piloten Wladimir Solowjow und Waleri Muzika des Forschungsinstituts der Luftstreitkräfte (NII WWS) 100 Flüge, davon waren 44 Gefechtseinsätze. Sie erhielten nach dem offiziellen Ende des als "Operation „Rhombus 1“" bezeichneten Testeinsatzes am 30. Dezember 1980 durchweg gute Kritiken, sodass ein schnellstmöglicher Einsatz im Kriegsgebiet angestrebt wurde, denn die Su-25 erwies sich für die Bedingungen des afghanischen Hochlandes besser geeignet als beispielsweise die für Bodenangriffe in den engen Bergtälern zu schnelle Su-17. Die ersten Vorserienflugzeuge "T-8-4" erhielt das in Aserbaidschan stationierte 80. Schlachtfliegerregiment im April 1981 und nach Ausbildung der Besatzungen wurde dessen 200. Staffel am 19. Juni 1981 mit zwölf Flugzeugen nach Shindand verlegt und einige Tage später erstmals eingesetzt. Während des Krieges wurden die Flugzeuge mit einem minimalen Wartungsaufwand und zum Teil von Feldflugplätzen aus eingesetzt. Die Su-25 hat sich bei der Bekämpfung der afghanischen Widerstandstruppen als äußerst effektiv erwiesen. Nach sowjetischen Angaben waren während des neunjährigen Einsatzes in Afghanistan (annähernd 60 000 Einsätze wurden ausgeführt) lediglich 22 Totalverluste zu verzeichnen. Weitere Einsätze der Maschinen in den 1980er Jahren fanden im Krieg des Irak gegen den Iran und im Bürgerkrieg in Angola und im Krieg zwischen Äthiopien und Eritrea statt. In den 1990er Jahren wurden Maschinen dieses Typs in Tschetschenien und in Mazedonien sowie in Peru gegen Drogenschmuggler eingesetzt.