Matheson pelasi kaudella 2015–2016 uransa kolme ensimmäistä NHL-ottelua Florida Panthersissa. Pääosan kaudesta hän pelasi AHL:n Portland Piratesissa. Hän kuului maailmanmestaruuden voittaneeseen Kanadan joukkueeseen MM-kilpailuissa 2016. Hän teki turnauksen kymmenessä ottelussa kaksi maalia ja antoi neljä maalisyöttöä. Hänet valittiin kilpailujen All Stars -joukkueeseen ja parhaaksi puolustajaksi. Syyskuussa 2020 Panthers kauppasi Mathesonin yhdessä Colton Sceviourin kanssa Pittsburgh Penguinsiin vaihdossa Patric Hörnqvistiin.