Integrante da Seleção Argentina desde 1999, teve poucas oportunidades com a equipe principal. Em sua passagem pelo time nacional, Palermo ficou destacado por perder três pênaltis no mesmo jogo, contra a Colômbia, na Copa América de 1999. Todavia, Palermo integrou a equipe nacional da Copa do Mundo de 2010, marcando seu primeiro gol em Mundiais na vitória sobre a Grécia, ainda na fase de grupos da competição.