מעמדו של ערפאת התערער במהלך האינתיפאדה השנייה, במהלכה הופרה תקופה של שקט יחסי, והפלסטינים חזרו לפעול בדרכים אלימות. מנהיגי ישראל האשימו את ערפאת בכך שארגן וליבה את האינתיפאדה, ובכך הפר את הסכם אוסלו (אם כי ראש השב"כ, יובל דיסקין, אמר ב-2009 כי מרואן ברגותי היה ). הם גם האשימו אותו בהסתה של הפלסטינים באמצעות מערכת החינוך ואמצעי התקשורת. בעקבות פיגוע התאבדות קשה במיוחד במלון פארק בנתניה, שבו נרצחו שלושים יהודים, רובם קשישים, במהלך ליל הסדר, פתחה ישראל במבצע חומת מגן במהלכו בוּדָד ערפאת במשכנו במוקטעה ברמאללה. למרות זאת נמנעה ישראל מלגרשו מהארץ, חרף איומים חוזרים ונשנים, ואף החלטה ממשלתית בנידון.