De economie van Santa Cruz is voornamelijk afhankelijk van de landbouw, onder andere suiker, katoen, soja en rijst worden er verbouwd. Recentelijk is aardgas ontdekt, deze ontdekking speelt een rol in de Boliviaanse Gasoorlog. In Santa Cruz bevindt zich de ijzermijn El Mutún, waar zich de grootste voorraad ijzererts en magnesium van de wereld bevindt. De exploitatie van deze mijn verloopt echter moeizaam.