L'armata della Lega Santa si scontrò infine con quella del nuovo imperatore ottomano, Selim II, presso il sito greco di Lepanto (vicino al golfo di Corinto), sbaragliandola e infliggendo così un durissimo colpo alla forza navale del nemico. I veneziani però, poco tempo firmarono una pace separata, e segreta, con l'Impero ottomano (la firma avvenne il 7 marzo 1573). Secondo alcune fonti, gli spagnoli guidati da Filippo II non vedevano positivamente una vittoria dei veneziani in quanto avevano come progetto il pieno dominio della penisola italiana e quindi venne meno la coesione tra i due principali alleati (a questa conclusione negativa avrebbe contribuito il forte ruolo commerciale giocato da Venezia nel Mediterraneo; un commercio che includeva su larga scala gli Infedeli ottomani).. Secondo altre fonti, però, la Lega Santa ebbe fine a causa della necessità veneziana di tutelare il proprio vitale commercio marittimo, che risentiva pesantemente della guerra con gli Ottomani.