Ayant continué sa progression, en club comme en sélection, il s'impose comme un titulaire du pays de Galles pour l'édition 2021 du Tournoi des Six Nations. Au sein d'un XV du Poireau qui ne fait pas partie des favoris après ses contre-performances lors de l'édition précédente, Rees-Zammit s'impose comme l'un des joueurs les plus en vue de son effectif, étant notamment élu meilleur joueur de la , étant auteur d'une passe décisive et un doublé, dont l'essai de la victoire contre l'Écosse. Il marque en tout quatre essais lors des quatre premières journées, pour autant de victoires, qui ménent les gallois au titre, malgré une défaite contre la France lors de la dernière journée. Le jeune ailier se voit également nommé parmi les 6 candidat au titre de meilleur joueur du tournoi, récompense qui est finalement attribuée à Hamish Watson.