Im Mittelalter entwickelte sich ein Städtchen, welches für das Hinterland das regionale Zentrum war und durch die Schifffahrt eine gewisse Bedeutung erlangte. Abwechslungsweise wurde Luino von einflussreichen Familien aus Mailand oder aus Como verwaltet. 1512–1515 war es Untertanenland der Eidgenossen, welche das Gebiet während ihrer Mailandfeldzüge kurzfristig erobert hatten. Nach der Niederlage in der Schlacht bei Marignano geriet es unter die Herrschaft Frankreichs. 1541 verlieh Karl V. der Stadt das Marktrecht und legte damit den Grundstein für den touristisch weit herum bekannten Wochenmarkt.