トム・キーン元ニュージャージー州知事が委員長を務めた9／11委員会が国家情報長官職を新設するよう勧告すると、ブッシュ大統領はこれに応じて2005年2月17日にネグロポンテを初代国家情報長官に任命した。4月21日に上院は98対2で彼を承認した。2007年1月、中東政策の変化と関連して、国家情報長官を退任し、2006年6月のロバート・ゼーリック退任後空席のままだった国務副長官に就任した。