S'opposant à la majorité des personnalités du Parti conservateur, il est l'une des principales figures du camp favorable au retrait du Royaume-Uni de l'Union européenne (« Brexit »), qui l'emporte lors du référendum du. Il est alors nommé secrétaire d'État aux Affaires étrangères et du Commonwealth dans le gouvernement de Theresa May. En désaccord avec elle sur la conduite du Brexit, il démissionne le .