Orlando toimi vuosien 1903 ja 1917 välillä muun muassa opetus-, oikeus- ja sisäministerinä. Pääministeriksi hän tuli 30. lokakuuta 1917, hetkellä jolloin Italiaa uhkasi tappio ensimmäisessä maailmansodassa. Itävalta-Unkarin joukot olivat Caporetton taistelussa murtaneet Italian puolustuslinjan ja uhkasivat edetä Pojoen tasangolle asti.