האתר השני בחשיבותו בעיר הוא הקתדרלה של ויטרבו. היא נבנתה בסגנון רומנסקי על ידי הלומברדים על חורבותיו של מקדש הרקולס. הקתדרלה נבנתה מספר פעמים מחדש החל מהמאה ה-16 וב-1944 היא ניזוקה קשות מההפצצות של בעלות הברית. מגדל הפעמונים הגותי הוא מהמחצית הראשונה של המאה ה-14 וניכרת בו השפעה של אומנים מסיינה. הקתדרלה היא מקום משכנו של הסרקופג של האפיפיור יוחנן העשרים ואחד.