El duque de Alba encontró escasa oposición en las tierras pontificias tomando varias plazas. Felipe II no quería se produjese una toma violenta de Roma como en 1527 , así que las tropas hispánicas tomaron la ciudad de Ostia, importante puerto de los Estados Pontificios, esperando cortar los suministros de Roma. Sin embargo, Enrique II envió a un gran contingente de tropas lideradas por el duque de Guisa para ayudar al Papa e invadir el reino de Nápoles. Un acuerdo secreto entre el monarca francés y el Papa acordó otorgar a los hijos de Enrique II el Milanesado y el reino de Nápoles.Las tropas españolas se replegaron perdiéndose Ostia y otras plazas hasta retroceder al Reino de Nápoles.