Seu destaque internacional só veio durante a disputa da UEFA Euro 2012, torneio onde tornou-se o principal jogador da Croácia, marcando dois gols logo na partida de estreia contra a República da Irlanda. No jogo seguinte, agora contra um adversário de mais expressão, a Itália, Mandžukić marcou mais um e garantiu o empate da sua seleção por 1-1. Com os três gols nos dois primeiros jogos, Mario fixou-se entre os artilheiros da Eurocopa.