1571 року починає вести перемовини з англійською королевою Єлизаветою I щодо укладання шлюбу. 1572 року після Варфоломійської ночі переходить в опозицію до короля. В тому ж році фактично заважає братові Генріху Анжуйському під час облоги Ла-Рошелі. Після від'їзду останнього до Речі Посполитої, королем якої він став. Водночас Франсуа сподівався стати королем Франції за відсутності брата Генріха. В цьому отримав підтримку сестри Маргарити та вступив в союз з Генріхом Наваррським.