Internationellt vann Ramos U19-EM 2004 innan han debuterade i det spanska landslaget 2005 som 18-åring. Han har sedan dess representerat sitt land i tre VM och två EM. Ramos var med i Spaniens "gyllene generation" som vann två raka EM, 2008 och 2012, samt VM 2010, vilket gav Spanien en historisk trippel. 2013 spelade Ramos sin hundrade landskamp och blev den yngsta manliga spelaren någonsin att uppnå det. Ramos har spelat flest landskamper för sitt land och är spanska landslagets kapten. Han har vunnit Champions League 2014, 2016, 2017 och 2018, och är den första försvararen som har gjort mål i två Champions League-finaler.