O primeiro "single" do álbum "Hold It Against Me" estreou na primeira colocação da "Billboard" Hot 100, tornando-se o quarto "single" número um de Spears no gráfico e fazendo dela a segunda artista na história a ter duas canções consecutivas de estreia no número um, depois de Mariah Carey. O segundo "single" "Till the World Ends" atingiu a posição de número três na "Billboard" Hot 100 em maio, enquanto o terceiro "single" "I Wanna Go" atingiu o número sete em agosto. "Femme Fatale" se tornou o primeiro álbum de Spears em que três de suas canções atingiram os dez primeiros postos da tabela. O quarto e último "single" "Criminal" foi lançado em setembro de 2011. O vídeo musical causou controvérsia quando os políticos britânicos criticaram Spears pelo uso de réplicas de armas durante as filmagens do vídeo em uma área de Londres, que tinha sido gravemente afetada pelos Tumultos na Inglaterra daquele ano. Representantes de Spears responderam brevemente, afirmando: "O vídeo é uma história de fantasia que caracteriza o namorado de Britney, Jason Trawick, que literalmente joga fora a letra de uma canção escrita três anos antes dos motins acontecerem." Em abril de 2011, Spears apareceu em um "remix" de "S&amp;M", uma canção de Rihanna originalmente gravada para o álbum "Loud". Ele atingiu o número um nos Estados Unidos no final do mês, dando à Spears seu quinto número um no gráfico da "Billboard". Numa lista de fim-de-ano da mesma revista, ela foi colocada no número catorze entre os Artistas do Ano, trinta e dois na lista de artistas da "Billboard" 200 e dez na lista de artistas da "Billboard" Hot 100.