Após a Revolução Cubana, desempenhou vários papéis-chave no novo governo, incluindo a revisão dos apelos e dos esquadrões de fuzilamento para os condenados como criminosos de guerra durante os tribunais revolucionários, a instituição da reforma agrária como ministro das indústrias, a liderança exercida em uma campanha de alfabetização nacional bem-sucedida, serviu tanto como presidente do banco nacional e diretor de instrução das Forças Armadas de Cuba e atravessou o globo como diplomata em nome do socialismo cubano. Tais posições também lhe permitiram desempenhar um papel central no treinamento das forças da milícia que repeliu a invasão da Baía dos Porcos, e levando mísseis balísticos soviéticos com armas nucleares para Cuba, o que precipitou a crise dos mísseis de 1962. Além disso, foi um prolífico escritor e diarista, compondo um manual seminal sobre guerrilhas, junto com um livro de memórias "best-seller" sobre sua jornada de motocicleta pelo continente sul-americano. Suas experiências e estudos sobre o marxismo-leninismo levaram-no a afirmar que o subdesenvolvimento e dependência do Terceiro Mundo eram resultados intrínsecos do imperialismo, do neocolonialismo e do capitalismo monopolista, que só poderiam ser solucionados pelo internacionalismo proletário e a revolução mundial. Ele deixou Cuba em 1965 para fomentar a revolução no exterior, primeiro sem sucesso no Congo-Kinshasa e depois na Bolívia, onde foi capturado por forças bolivianas assistidas pela CIA e sumariamente executado.