Bei der Wahl 2006 gewann Cardin den durch den altersbedingten Rückzug von Paul Sarbanes freigewordenen Sitz im Senat der Vereinigten Staaten. Sein Gegner von der Republikanischen Partei war der Vizegouverneur Marylands, Michael Steele. Cardin gehörte mehreren Ausschüssen an. Im August 2015 war er Mitglied des Foreign Relations Committee, des Committee on Environment and Public Works, sowie des Small Business and Entrepreneurship Committee.