Незабаром після свого обрання Інокентій III підпорядкував римський муніципалітет владі папи (префект став папським чиновником). Ініціював Четвертий хрестовий похід (1199—1204), який 1204 року поклав початок Латинської імперії в Константинополі. Підтримував створення 1198 року в Палестині Тевтонського ордена й надавав підтримку його першому Великому Магістрові — Генріху Вальпотові. Ініціював хрестовий похід проти альбігойців (1208). Тоді ж запровадив церковну інквізицію з місією проти альбігойців, призначивши її головою іспанця Домініка де Гусмана. 1212 року папа організував хрестовий похід дітей. На захоплених хрестоносцями землях Візантійської імперії підтримував проведення суворих заходів із примусового переходу православних під свою владу та прийняття греками латинських догматів. Дав початок встановленню на завойованій території режиму латинократії. Серед іншого, вимагав страт православних монахів, які відмовлялись латинізуватись.