Durante a Copa do Mundo FIFA de 2006, Buffon atuou em grande nível. Como ele sofreu apenas dois gols e ficou cinco jogos sem ter as redes balançadas, alcançou a marca de 453 minutos sem tomar gols. Os únicos tentos sofridos foram um gol contra de seu companheiro Cristian Zaccardo, contra os Estados Unidos, e um pênalti de Zinédine Zidane na final contra a França. A partida chegou a ir para a prorrogação, terminou em 1 a 1 e levou a uma disputa de pênaltis em que nem Buffon e nem Fabien Barthez conseguiram realizar defesas. O único a desperdiçar uma cobrança foi David Trezeguet, que chutou a bola no travessão, o que permitiu a Fabio Grosso cobrar e converter o pênalti decisivo para selar o título da "Azzuri". Devido às grandes atuações, Buffon recebeu o Prêmio Lev Yashin pelas suas defesas ao longo da competição. Em sete partidas na Copa, o goleiro sofreu apenas dois gols.