Under Roms skövling i maj 1527 förlorade Campeggio allting. Clemens, som flydde till Orvieto, lämnade honom efter sig som påvlig legat i staden, just när den politiska situationen i England krävde hans uppmärksamhet. Wolsey och Henrik VIII förväntade sig hans stöd för deras förslag att en påvlig med-legat skulle besluta om Henriks skilsmässa från Katarina av Aragonien i samarbete med Wolsey. Campeggio hade dock redan givit ett juridiskt utlåtande till påven som stödde äktenskapets giltighet.