לאחר מכן הובילו מנהיגי קובה מדיניות סוציאליסטית במדינה. בשנת 1952 ביצע הגנרל פולחנסיו בטיסטה הפיכה צבאית נגד הנשיא ואילץ אותו לצאת לגלות במיאמי, פלורידה. ההפיכה עוררה תנועה אנטי-אמריקאית בראשותו של פידל קסטרו, שהצליח להדיח את בטיסטה בשנת 1959 במהפכה הקובנית. קסטרו הלאים את העסקים האמריקאיים במדינה, בהם בנקים, בתי זיקוק לנפט, ומטעי סוכר וקפה. בתגובה יזמה ארצות הברית את הפלישה למפרץ החזירים, מבצע כושל שניסה למוטט את משטרו של קסטרו, במהלכו ה-CIA אימן ומימן מורדים קובנים. במהלך השנים ניסו אנשי ה-CIA להתנקש בקסטרו 8 פעמים.