Κατά τον Β' Βαλκανικό Πόλεμο, στις 13 Ιουλίου 1913, η Ξάνθη απελευθερώνεται για πρώτη φορά από τον ελληνικό στρατό. Ωστόσο η απελευθέρωση θα κρατήσει μόλις 15 ημέρες, αφού με τη Συνθήκη του Βουκουρεστίου, που υπεγράφη την ίδια χρονιά, όλη η Θράκη αποδίδεται στη Βουλγαρία και ο ελληνικός στρατός υποχρεώνεται μέχρι τις 10 Αυγούστου να εγκαταλείψει αυτά τα εδάφη. Η δεύτερη Βουλγαρική Κατοχή αποδείχτηκε ιδιαίτερα οδυνηρή. Με τη βεβαιότητα της μόνιμης και νομότυπης παρουσίας, η Βουλγαρία συνέχισε και ενέτεινε την πολιτική της εθνοκάθαρσης. Πολλοί κάτοικοι αναγκάστηκαν να εγκαταλείψουν τα σπίτια τους και μετακινήθηκαν σε περιοχές της Ανατολικής Μακεδονίας. Όσοι αντιστεκόταν, φυλακίζονταν και η περιουσία τους δημευόταν, ενώ πολλοί εξορίστηκαν στη Βουλγαρία. Στη διάρκεια της δεύτερης Βουλγαρικής Κατοχής κλάπηκαν από τον κατοχικό βουλγαρικό στρατό, και κρατούνται έως σήμερα στη Βουλγαρία, τα κειμήλια από τη Μονή Παναγίας Καλαμούς και τη Μονή Παναγίας Αρχαγγελιώτισσας. Μάλιστα 33 μοναχοί της Μονής Παναγίας Καλαμούς αποτέλεσαν θύματα των θηριωδιών των Βουλγάρων κατακτητών κατά την περίοδο της κατοχής 1913-1919 καθώς εκτελέστηκαν από τον βουλγαρικό κατοχικό στρατό.