1154 wurde Nantes an Heinrich II. übergeben, der in jenem Jahr den englischen Thron bestieg. 1203 fand die Grafschaft Nantes ihr Ende. Peter Mauclerc wurde 1213 vom französischen König Philipp II. August zum Herzog der Bretagne ernannt und machte Nantes zu seiner Hauptstadt. Er ließ Nantes mit Festungswerken umgeben und verteidigte die Stadt gegen Johann Ohneland. Die Stadt, die bis 1689 Hauptstadt der Bretagne blieb, entwickelte sich ab dem 14. Jahrhundert auch zu seinem wichtigen Seehafen. Während des Bretonischen Erbfolgekriegs (1341–64) stand die Stadt zuerst auf der Seite Johanns von Montfort, ergab sich jedoch im November 1341 Karl von Blois. Letztlich siegten aber die Montforts, wurden 1364 bretonische Herzöge und wählten Nantes als ihre Hauptresidenz. 1460 wurde in Nantes die Universität durch Herzog Franz II. von Bretagne gegründet und von Papst Pius II. bestätigt. Nach dem Tod der Anne de Bretagne (1477–1514) wurde die Bretagne der französischen Krondomäne angegliedert. Im Verlauf des 15. und 16. Jahrhunderts traten in Nantes wiederholt Epidemien auf.