En periode med 9 mål i 11 kampe i 2000-01 var nok til at overbevise Bayer Leverkusen til at skrive kontrakt med Berbatov i januar 2001. Berbatov havde en langsom start i sin Leverkusen-karriere med blot 16 mål i sine første 67 optrædener for klubben. Han fik dog en afgørende rolle i Leverkusens rolle i sæsonens udgave af Champions League. I sin første sæson med klubben, præsterede han udover en mindeværdig soloindsats mod Lyon med et fremragende stykke dygtighed, også et mål mod Liverpool i kvartfinalen. Berbatov spillede også en stor del af tiden i finalen mod Real Madrid, da han blev skiftet ind i stedet for Thomas Brdaric efter 38 minutter.