Поради приятелството на Карл III с френския крал в Савойското херцогство нахлуват швейцарските наемни войски, наети от папа Лъв X, на които Карл е отказал транзита през Франция. Френската армия, командвана от Джан Джакомо Тривулцио, заобикаля швейцарците, които напускат Пиемонт, извоюва блестяща победа в Битката при Мариняно на 13 септември 1515 г. и окупира Миланското херцогство. За Швейцария това е последната битка, в която тя се опитва да контролира събитията в региона. На 7 ноември 1515 г. осем кантона подписват Женевския мир с Кралство Франция – официалното начало на швейцарския неутралитет.