Isco kwam uit voor verschillende Spaanse jeugdelftallen. Op 15 mei 2012 werd hij door bondscoach Vicente del Bosque geselecteerd voor het nationaal elftal voor oefenwedstrijden tegen Servië en Zuid-Korea, maar speelde toen niet. Uiteindelijk debuteerde Isco op 6 februari 2013, tegen Uruguay. Hij viel na 60 minuten in voor Andrés Iniesta. Op 15 november 2014 volgde zijn eerste interlandtreffer in de EK-kwalificatiewedstrijd tegen Wit-Rusland. Isco werd op 17 mei 2016 opgenomen in de Spaanse voorselectie voor het Europees kampioenschap voetbal 2016 in Frankrijk. Isco behoorde echter niet tot de definitieve selectie die werd bekendgemaakt op 31 mei 2016.