Watts ganhou aclamação da crítica por seu trabalho no filme de suspense psicológico "Cidade dos Sonhos" de 2001, de David Lynch. No ano seguinte, recebeu o reconhecimento público pela participação na série de filmes de terror e suspense "O Chamado". Ela recebeu indicações para o Oscar de melhor atriz e pelo Screen Actors Guild para melhor performance de uma atriz num papel principal por sua interpretação de Cristina Peck no drama de Alejandro González Iñárritu, "21 Gramas", de 2003. Outros papéis notáveis ​​incluem o "remake" de "King Kong" de 2005, o filme policial "Eastern Promises" de 2007, e o suspense "The International", de 2009. Em 2010, Watts retratou Valerie Plame Wilson no drama biográfico "Fair Game". Por seu papel no drama espanhol "O Impossível", sobre o tsunami na Ásia em 2004, ela recebeu sua segunda indicação ao Oscar de melhor atriz principal na cerimônia do Oscar 2013.