ההיסטוריה האנושית המתועדת של הפארק החלה לפני כ־11,000 שנים, כאשר הפלאו-אינדיאנים הראשונים החלו לצוד ולדוג באזור. במהלך בנייתו של משרד הדואר בגרדינר (מונטנה) בשנות ה־50 התגלה ראש חץ העשוי מאובסידיאן, ומעריכים שגילו כ־11,000 שנים. תושבים ראשונים אלו מתרבות קלוביס השתמשו בכמויות משמעותיות של אובסידיאן שנמצא בפארק על מנת לייצר כלי חיתוך ונשק, וראשי חנית מאובסידיאן שמקורו בילוסטון נמצאו גם בעמק נהר המיסיסיפי, דבר המרמז על קשרי מסחר בין שבטי האינדיאנים המקומיים לבין שבטי האינדיאנים שממזרח. בזמן שמגלי הארצות הלבנים הראשונים הגיעו לאזור במהלך משלחת לואיס וקלארק ב־1805, הם פגשו בשבטים נז פרס, קרואו ושושוני. חברי המשלחת של לואיס וקלארק התוודעו אל החלק הדרומי של ילוסטון בזמן שחצו את השטח שבו שוכנת כיום מונטנה, אך לא חקרו אותו.