I oktober 1916 utnämndes han genom kejsarinnans inflytande till inrikesminister. Han uppträdde ytterst reaktionärt och försökte undertrycka det folkliga missnöjet med hjälp av polis och militär. Han utsattes för häftiga angrepp i riksduman och uteslöts ur oktobristpartiet. Huvudlösa åtgärder från hans sida i samband med livsmedelsoroligheterna i Petersburg i februari 1917 bidrog till att påskynda revolutionens utbrott i mars. Protopopov häktades då och satt fängslad i Peter-Paulsfästningen till september 1918, då han på bolsjevikregeringens order avrättades.