Το 429 π.Χ., χρονιά κατά την οποία η Αθήνα δοκιμαζόταν από τον λοιμό των Αθηνών, ο Περικλής στάθηκε μάρτυρας του θανάτου τόσο της αδελφής του, όσο και των δύο νόμιμων παιδιών του από την πρώτη του σύζυγο, του Ξάνθιππου και του πολυαγαπημένου του Πάραλου. Με το ηθικό ιδιαίτερα χαμηλό, έπεσε σε βαθιά θλίψη, και ούτε η συντροφιά της Ασπασίας μπόρεσε να τον παρηγορήσει. Λίγο πριν το θάνατό του, οι Αθηναίοι επέτρεψαν μια αλλαγή στο νόμο που αφορούσε την ιδιότητα του Αθηναίου Πολίτη του 451 π.Χ., κι έτσι μπόρεσε ο γιος του από την Ασπασία, ο Περικλής, που ήταν κατά το ήμισυ Αθηναίος, να αποκτήσει πλήρη πολιτικά δικαιώματα και να γίνει κληρονόμος του. Εντύπωση προκαλεί το γεγονός πως ήταν ο Περικλής εκείνος που είχε προτείνει το νόμο βάσει του οποίου πλήρη πολιτικά δικαιώματα είχαν μονάχα τα άτομα που είχαν και τους δύο γονείς Αθηναίους. Ο Περικλής απεβίωσε εξαιτίας του λοιμού το φθινόπωρο του 429 π.Χ.