År 1948 spelade Zápotocký en ledande roll i Pragkuppen då kommunisterna övertog makten och i juni 1948 blev han premiärminister och efterträdde därmed Klement Gottwald, som blev president. I mars 1953 avlöste Zápotocký Gottwald som president och förespråkade en mjukare form av statsstyre. Zápotocký fick dock mothugg från den stalinistiske Antonín Novotný.