Venne utilizzata a lungo da Leonello d'Este (che la impreziosì con il suo famoso studiolo di Belfiore) e poi dal successore, Borso d'Este. Durante la guerra con la Serenissima, nel 1493, venne occupata e fortemente danneggiata. I veneziani in alcune occasioni durante il conflitto si spinsero molto vicini alle Mura di Ferrara, che in quel periodo si trovavano più a nord, in corrispondenza del Castello Estense, ed occuparono anche la chiesa di Santa Maria degli Angeli ed il complesso della Certosa, un convento dove Borso aveva fatto costruire anche una sua palazzina. Fu quasi completamente distrutta da un incendio nel 1632.