Viele Hunderttausende Auswanderer nach Oregon und Kalifornien folgten, besonders nach dem Goldfund in Kalifornien 1848. Während dieser Zeit verbreitete sich die Cholera über die Prärie. Die steigende Zahl der Emigranten setzten die Indianerstämme im Westen immer mehr unter Druck und es kam vermehrt zu Spannungen zwischen Auswanderern und Indianern. Vermutlich eingeschleppte Masernerreger, die bei den Cayuse- und Umatilla-Indianern viele Todesopfer forderten, brachte diese gegen die weißen Siedler auf. 1847 verübten Cayuse- und Umatilla-Indianer das Whitman-Massaker am Missionar Marcus Whitman, seiner Familie und 15 weiteren Siedlern. Der folgende Cayuse-Krieg machte ein militärisches Engagement im pazifischen Nordwesten notwendig. Der Krieg endete 1855 mit der Niederlage der beteiligten Indianerstämme und deren Umsiedlung in Indianerreservate.