לואיס ונדל וילקי נולד באלווד, אינדיאנה, ב-18 בפברואר 1892, בן להנרייטה לבית טריש ולהרמן פרנסיס וילקי. שני הוריו היו עורכי דין, ואמו הייתה אחת מעורכות הדין הראשונות באינדיאנה. אביו נולד בגרמניה ואמו נולדה באינדיאנה להורים גרמנים. שני הסבים שלו לקחו חלק במרידות אביב העמים בגרמניה. משפחת טריש התיישבה בקנזס, אולם בגלל חברותם בתנועה לביטול העבדות, עברו לאינדיאנה לאחר פתיחת הטריטוריה לעבדות באמצע שנות החמישים. וילקי היה הרביעי מתוך שישה ילדים, ולמד לנאום בוויכוחים מסביב לשולחן האוכל.