Les protestes egípcies del 2011 van plantejar la crisi més gran de política exterior per a l'administració. Clinton va estar en primer pla de la resposta pública dels EUA, evolucionant ràpidament d'una valoració inicial que el govern de Hosni Mubàrak era "estable" a una posició que havia d'haver una "transició ordenada a un govern democràtic participatiu", i a una condemna de la violència en contra dels manifestants. Obama també va arribar a dependre als consells, l'organització, i les connexions personals de Clinton en la resposta als fets. Mentre les manifestacions s'estenien per la regió, Clinton va estar en primer pla d'una resposta dels EUA que ella va reconèixer que era de vegades contradictòria, recolzant a alguns règims mentre donava suport als manifestants en altres moments. Durant la guerra civil de Líbia el canvi de Clinton a favor de la intervenció militar va ser un viratge en superar l'oposició interna de l'administració i obtenir el suport de l'ONU i l'aprovació àrab per la intervenció militar a Líbia del 2011. Després va utilitzar a aliats dels EUA i el que ella va anomenar "poder de convocatòria" per mantenir units als rebels libis quan finalment van enderrocar el règim de Gadafi. Després de la reeixida missió dels EUA per matar Ossama bin Laden del maig del 2011, Clinton va tenir un paper principal en la decisió de l'administració de no publicar les fotos del líder d'al-Qaida mort. En un discurs del desembre del 2011 davant el Consell de Drets Humans de les Nacions Unides, va dir que els EUA advocarien pels drets dels gais, que "els drets dels gais són drets humans" i que "mai hauria de ser un crim ser gai." Aquest mateix mes es va efectuar la primera visita a Birmània d'un secretari d'Estat dels EUA des del 1955. Hillary Clinton es va reunir amb líders birmans i amb la cap de l'oposició Aung San Suu Kyi i va cercar donar suport a les reformes democràtiques birmanes del 2011.