Piksodaros yritti liittoutua Makedonian Filippos II:n kanssa, mutta epäonnistui. Aleksanteri Suuren valloitusten aikana persialaisten joukkojen päällikkö Memnon piti Halikarnassosta laivastonsa tukikohtana. Tämän seurauksena Halikarnassos oli yksi harvoja kaupunkeja, joka vastusti Aleksanteria, mikä johti piiritykseen (Halikarnassoksen piiritys) vuonna 334 eaa. Aleksanteri valtasi kaupungin lukuun ottamatta osaa sen linnoitteista, jonne osa asukkaista oli paennut, ja tuhosi sen. Tämän jälkeen hän eteni joukkoineen kohti Lyykiaa ja jätti loppujen puolustajien kukistamisen Adalle. Nämä voitettuaan Ada nousi jälleen kaupungin ja samalla koko Kaarian hallitsijaksi.