Външната политика на Франсоа I е много динамична и изпълнена с войни (виж Войни между Хабсбурги и Валоа), чиято основна цел е да се изравни баланса на силите в Европа. С нараснало самочувствие Франция претендира за равна тежест със Свещената Римска империя, но не успява да предотврати израстването на Хабсбургите като най-могъщ европейски род. През 1515 г. кралят спечелва голяма победа над швейцарците при Мариняно и временно завзема Миланското херцогство. След 1519 г. Франция се оказва заобиколена от три страни от владения на Хабсбургите – Нидерландия от север, Испания от юг и Франш-Конте от изток. Този „хабсбургски пръстен“ задушава Франция, прави я твърде уязвима и тя търси възможност за изнасяне на конфликта в друга посока. Затова Франсоа I продължава агресивните действия на своя предшественик в богата Италия, но търпи тежки поражения, като това при Павия през 1525 г. Тогава той е пленен, отведен в Мадрид и хвърлен в затвора, а накрая принуден да подпише тежък мир, според който Франция се отказва от много от своите претенции и признава завоеванията на Хабсбургите. Освободен, Франсоа безцеремонно нарушава обещанията си и подновява войната. Той проявява гъвкавост и дипломатическа находчивост, като не се колебае да потърси за съюз както протестантите в Германия, така и Османската империя. Въпреки всичко това Франсоа не успява да направи Франция толкова силна, колкото са неговите противници, и да ѝ даде сигурност и добри стратегически позиции.