1961 wurde Dole für die Republikanische Partei in das Repräsentantenhaus gewählt. Seit 1968 war er Mitglied des Senats für Kansas. Im Jahr 1976 war er Vizepräsidentschaftskandidat der Republikaner, verlor jedoch zusammen mit Gerald Ford gegen die Demokraten Jimmy Carter und Walter Mondale. 1980 und 1988 scheiterten eigene Präsidentschaftskandidaturen schon in den Vorwahlen. Von 1981 bis 1985 war er Vorsitzender des Ausschusses für Finanzen und von 1985 bis 1987 Vorsitzender des Sonderausschusses für Sicherheit und Zusammenarbeit in Europa. In den Jahren 1985 bis 1987 und von 1995 bis 1996 war er zudem Mehrheitsführer im Senat. 1987 mobilisierte er zusammen mit Senator Jesse Helms die Unterstützung der USA für die Befreiungsarmee RENAMO in Mosambik. 1996 war er Präsidentschaftskandidat der Republikaner, wofür er Anfang Juni 1996 sogar seinen Senatssitz aufgab, scheiterte jedoch erneut bei einer Wahl, dieses Mal gegen Bill Clinton. Im Februar 1999 wurde er von der damaligen US-Außenministerin Madeleine Albright zu den Rambouillet-Verhandlungen entsandt.