המערכה במדבר המערבי הסתבכה כאשר הגיעו ללוב כוחות קורפוס אפריקה בפיקודו של הגנרל ארווין רומל. בזירה זו הייתה עיקר הלחימה של פיקוד המזרח התיכון במשך כשנתיים, בהן נעו הכוחות הלוך ושוב על פני המדבר המערבי, עד לתבוסתו של רומל בקרב אל-עלמיין השלישי בנובמבר 1942. התנודות במערכה, שכללה ניצחונות ותבוסות, ותנועות שריון על פני שטח מדברי רחב היקף, הביאו ללחצים פוליטיים שהביאו לחילופי גברי בפיקוד אחת לכמה חודשים. ביולי 1941 החליף הגנרל קלוד אוקינלק את ויוול, שקיבל ממנו את פיקוד הודו, ובאוגוסט 1942 הוחלף אוקינלק בגנרל הרולד אלכסנדר. בחודש זה פוצל הפיקוד לשניים, לפיקוד המזרח התיכון, ופיקוד נפרד של "פרס ועיראק". בנובמבר 1942 נחתו כוחות ארצות הברית במדינות צפון אפריקה, במסגרת מבצע לפיד. בשלב זה רדפו כוחות הארמייה השמינית של הצבא הבריטי שהייתה הגוף הלוחם העיקרי של פיקוד המזרח התיכון, אחרי רומל המובס, אל תוככי תוניסיה. הארמייה השמינית הושמה תחת הפיקוד המשותף לבעלות הברית, ובמסגרת זו השתתפה במערכה בתוניסיה. במאי 1943 הובסו כוחות הציר בתוניסיה, והלחימה בשטחי המזרח התיכון וצפון אפריקה פסקה.