Jetzt versuchte Garibaldi, sein Einigungswerk auch in Süditalien voranzutreiben. Am 5. Mai 1860 segelte er mit tausend so genannten Rothemden von Genua aus nach Süden, um Sizilien und Neapel zu erobern („Zug der Tausend“). Am 11. Mai landete er bei Marsala, am Westzipfel Siziliens. In der Schlacht von Calatafimi schlugen seine Rothemden am 15. Mai 1860 die Truppen des dreifach überlegenen neapolitanischen Generals Landi. Ein darauf ausbrechender Volksaufstand kam ihm bei der Besetzung von Palermo entgegen. Er führte einen schnellen Vormarsch auf Messina und brachte nach seinem Sieg am 20. Juli bei Milazzo ganz Sizilien unter seine Kontrolle. Garibaldi ernannte sich im Namen von Viktor Emanuel II., dem König von Sardinien-Piemont, zum Diktator Siziliens. Der neapolitanische General Carlo Filangieri wollte noch 40.000 Soldaten in einem sizilianischen Brückenkopf bei Messina gegen die Eindringlinge zusammenziehen, doch der schwache König Franz II. konnte sich angesichts der Unzuverlässigkeit seiner Truppen nicht zu energischen Operationen durchringen.