Im Amerikanischen Bürgerkrieg wurde die Kontrolle des Flusses zu einem wichtigen strategischen Ziel beider Parteien. Die Konföderierten blockierten den Zugang des Mississippi vom Meer aus und konnten aus den Teilstaaten westlich des Flusses Nachschub bereitstellen. Der Sieg der Union in der Schlacht um Vicksburg 1863 beendete dies und stellte einen wesentlichen Schritt zur Niederschlagung der Konföderierten dar.