Η πόλη καταλήφθηκε από τους Οθωμανούς το 1371 (ή το 1383). Το 1530 είχε 143 χριστιανικά και 96 μουσουλμανικά νοικοκυριά. Κατά την Ελληνική Επανάσταση του 1821 οι Δραμινοί προσέφεραν τις υπηρεσίες τους στον εθνικό αγώνα, παρά τη δυσχερή θέση στην οποία βρίσκονταν, καθώς η Δράμα αποτελούσε στρατιωτικό κέντρο των Οθωμανών στη νότια Βαλκανική. Αξιομνημόνευτοι είναι ο γραμματικός του Δράμαλη Μανασής που έπαιξε διπλό ρόλο στη Μάχη των Δερβενακίων, η οικογένεια του Δήμου Νικολάου, ο οποίος πολέμησε σε πολλές μάχες, ο Μιχαήλ Δράμαλης, καθώς και ο οπλαρχηγός Δημήτριος Δράμαλης που πολέμησε στην Κρήτη. Σπουδαίος αγωνιστής του 1821, ήταν επίσης, ο υπαξιωματικός Νικόλαος Δράμαλης.