Chandler wechselte daraufhin an die DePaul University und spielte dort mit seiner Mannschaft in der Big East Conference der NCAA. In seinem ersten Jahr als sogenannter Freshman erzielte Wilson Chandler 10,6 Zähler je Spielrunde und kam auf starke 7,2 Abpraller pro Partie. Er wurde mehrere Male als Rookie der Woche der Big East Conference ausgezeichnet. Die Sophomore-Saison war für Chandler eine sehr erfolgreiche und so gelang es ihm, seine Statistiken in fast allen Kategorien zu steigern. Mit 14,7 PpS, 6,9 RpS und 1,4 Blocks pro Begegnung gehörte er zu den Leistungsträgern seiner Mannschaft. Er verließ jedoch DePaul und meldete sich anschließend zum NBA-Draft 2007 an.