1 апреля 1801 года Льюис был назначен президента Томаса Джефферсона. Проживая в президентском особняке, Льюис часто пересекался со значимыми политиками и деятелями искусств. Основной задачей Льюиса было снабжение президента информацией о политической обстановке в рядах армии США, в связи с наплывом офицеров-федералистов после принятия Джоном Адамсом в 1801 году . При планировании трансконтинентальной экспедиции Джефферсон остановился на кандидатуре Мериуэдера Льюиса. "(Подробнее см. Экспедиция Льюиса и Кларка)."