Am 25. August 1248 brach Karl zusammen mit Ludwig IX. in Aigues-Mortes zum Sechsten Kreuzzug nach Ägypten auf. Er nahm an der Belagerung von Damiette teil und verteidigte im Dezember 1249 das Feldlager der Kreuzfahrer vor al-Mansura. Am 8. Februar 1250 fiel Karls Bruder Robert von Artois bei einem unvorbereiteten Angriff auf die Stadt; in der anschließenden Schlacht am 11. Februar waren es nicht zuletzt Karls Führungsqualitäten, die den Sieg der Kreuzfahrer ermöglichten. Doch die Belagerung al-Mansuras musste aufgrund des durch Krankheiten stark geschwächten Heeres aufgegeben werden. Auf dem Rückmarsch nach Damiette gerieten Karl und Ludwig IX. am 8. April 1250 bei Fariskur in die Gefangenschaft der Mamluken.