La invasión al Uruguay por parte de Flores, y el apoyo recibido por sus dos vecinos motivó a López a exigir la retirada de las fuerzas extranjeras de ese país, y por otro lado, también el gobierno uruguayo pidió ayuda a López. Pero la estrategia de este en relación con la situación en el Uruguay fue poco coherente: privilegió los planes estratégicos y la resolución de conflictos de límites con el Brasil en su frontera norte, en lugar de acudir cuanto antes en auxilio del gobierno uruguayo. El 11 de noviembre de 1864 comenzó la Campaña del Mato Grosso, primera fase de la llamada Guerra del Paraguay.