Convocato per la Copa América 2015, disputatasi in Cile, il 20 giugno 2015 raggiunge le 100 presenze in nazionale: Messi è il più giovane calciatore argentino della storia a tagliare questo traguardo, quinto in generale dopo Javier Zanetti, Roberto Ayala, Javier Mascherano e Diego Simeone. Nonostante un percorso fatto di sole vittorie, la squadra di Martino si arrende anche in quest'occasione in finale, perdendo contro il Cile ai calci di rigore, dopo lo 0-0 dei tempi regolamentari. Nonostante il solo gol segnato al Paraguay su rigore, Messi è ritenuto il miglior calciatore dell'edizione: tuttavia, decide di non presentarsi a ritirare il premio.