Die Kolonie war während der gesamten Dauer des Ersten Weltkrieges umkämpft. Bis März 1916 gelang es der Schutztruppe, einen Landungsversuch britisch-indischer Truppen bei Tanga abzuwehren, mehrere Vorstöße in die britischen und belgischen Nachbargebiete zu unternehmen und den größten Teil des Gebietes gegen erste Angriffe aus Kenia zu halten. Im Jahr 1916 hatten die Alliierten dann stärkere Kräfte zusammengezogen und marschierten aus Kenia, Belgisch Kongo und Nyassaland in Deutsch-Ostafrika ein. Innerhalb weniger Monate hatten sie die Schutztruppe in den unwegsamen Süden des Landes zurückgedrängt. Nach schweren Kämpfen zog sich die Schutztruppe nach großen Verlusten unter ihrem Kommandeur Paul von Lettow-Vorbeck im November 1917 in das portugiesische Mosambik zurück, wo sie sich mehrmonatige Rückzugsgefechte mit alliierten Truppen lieferte. Im Oktober 1918 drang die Schutztruppe durch den Süden Deutsch-Ostafrikas in Nordrhodesien ein. Wegen der verspätet eingetroffenen Nachricht vom Waffenstillstand in Compiègne endete der Krieg in Ostafrika erst am 25. November 1918 mit einem Abkommen zur Überführung der Schutztruppe nach Deutschland.