У 1702 році Філіп був змушений залишити дружину і відправитися воювати в Неаполь у ході Війни за іспанську спадщину . Під час відсутності чоловіка Марія Луїза правила як регент з Мадрида. Королева показала себе дуже ефективним правителем, успішно здійснювала урядові зміни, наполягаючи на особистому і негайному розгляді всіх скарг. Нею всіляко заохочувалася реорганізація хунти; при цьому королева-регент надихала простих людей і цілі міста вносити пожертвування на ведення війни . Незважаючи на юний вік Марію Луїзу вихваляли не тільки в самому Мадриді, але і по всій Іспанії. Під час перебування її на посаді регента, королева щодня головувала в комітеті уряду, зустрічалася з послами, працювала протягом кількох годин з міністрами, листувалася з Філіпом і Савоєю, намагаючись запобігти її переходу до ворога .