Forlán debutoval v uruguajskom národnom futbalovom mužstve v roku 2002. Hral na Majstrovstvách sveta vo futbale 2002, kde strelil gól v zápase proti Senegalu. V semifinále Copa América v roku 2007 zaznamenal gól aj proti Brazílii, avšak v penaltovom rozstrele neuspel a Brazília vyhrala 5 : 4. Po turnaji získal isté miesto v základnej jedenástke. 17. júna 2008 strelil proti Čile tri góly pri výhre Uruguaja 6:0 v kvalifikačnom zápase na Majstrovstvá sveta vo futbale 2010, kam napokon Uruguaj postúpil.