Epeiros oli osa Bysantin valtakuntaa aina vuoteen 1204, jolloin neljännen ristiretken sotajoukot valtasivat Konstantinopolin. Bysantin valtakunta hajosi pienempiin valtioihin ja Mikael I Dukas perusti Epeiroksen despotaatin, joka säilyi vuoteen 1359. Silloin se liitettiin takaisin keisarikuntaan (ks. Nikaian keisarikunta). Serbialaiset ja albaanit käytännössä valloittivat alueen kuitenkin jo vuonna 1318.