Герцогское достоинство семья приобрела при Федерико II, 5 апреля 1530 года от императора Карла V, а спустя несколько лет, в 1536 году, после угасания рода Палеологов — к ним отошло также маркграфство Монферратское. Федерико II заказал Джулио Романо знаменитый палаццо дель Те и во многом способствовал улучшению внешнего облика Мантуи. В 1624 году Франческо IV перенес герцогскую резиденцию в новое место — на Виллу делла Фаворита, построенную архитектором Николо Себрегонди. Затем прямая линия пресеклась, и престол отошел боковой — герцогам Неверским в лице Шарля де Невера, владетельного князя Аршского. В XVII веке последний герцог Фернандо Карло Гонзага, впустивший в Мантую французский гарнизон и ставший в Войне за испанское наследство на сторону Франции, был лишен Австрией своих владений (1708).