Do 1648 r. województwo mińskie omijały wojny. Powstanie Chmielnickiego rozpoczęło dwudziestoletni okres zniszczeń, który doprowadził do znacznego zmniejszenia liczby ludności i upadku miast; niektóre z nich nie podniosły się już nigdy. Białoruska ludność wsi i miast przyłączyła się do powstania. W 1648 r. powiat mozyrski i rzeczycki zostały praktycznie w całości opanowane przez powstańców wspomaganych kozackimi wojskami Iwana Zołotareńki. Polacy i Żydzi, którzy nie zdołali ujść, zostali wymordowani. Należący do grupy zwolenników zdecydowanej rozprawy z powstaniem hetman Janusz Radziwiłł rozpoczął w 1649 r. krwawą kampanię wojsk litewskich. Pod Rzeczycą i Łojowem rozbił regularne oddziały wojsk kozackich. Odbił pozajmowane zamki, poskromił zbuntowane miasta. W Mozyrze urządził rzeź, łagodniej potraktował Bobrujsk, którego mieszkańcy stawiali mniejszy opór. Powstanie na Białorusi zostało praktycznie stłumione. Od 1654 r. tereny województwa stały się jedną z aren walk w wojnie Rzeczypospolitej z Rosją, trwającej z przerwami aż do 1667 r. Przez znaczną część tego czasu województwo znajdowało się we władaniu Rosjan. Dopiero rozejm andruszowski przywrócił pełną kontrolę Litwy nad województwem. W 1708 r. przez teren województwa przeszły w drodze na Ukrainę wojska szwedzkie Karola XII, dokonując zniszczeń, zwłaszcza w powiecie mińskim.