28 липня 1936 року 9 "S.81" прибули в Мелілью ставши першими італійськими літаками в громадянській війні в Іспанії. Вони використовувались для перекидання військ з Марокко в Іспанію, а пізніше для бомбардувань, зокрема 5 серпня змогли потопити республіканський крейсер. Італія продовжувала перекидати до Іспанії "S.81" і взимку 1937 року там вже діяли 3 групи оснащені цими літаками — 25-а, 34-а і 35-а. Вони брали участь в захопленні Більбао і Сантандера завдаючи ударів по портах. Важливу роль італійські бомбардувальники зіграли і в битві на річці Ебро. В періоди найактивніших боїв в Іспанії діяло до 100 "S.81". Після закінчення війни 64 "S.81" біло залишено франкістам.