Después del Saqueo de Roma en 1527 y la muerte de León X, el mecenazgo romano decrece. El pintor y cronista Giorgio Vasari cuenta cómo Baldassare Castiglione fue enviado por Federico II Gonzaga para conseguir que Romano creara pinturas y proyectos de arquitectura e ingeniería para el Ducado de Mantua. Romano aceptó tales ofrecimientos, y desarrolló el resto de su carrera en Mantua.