Thewlis spielte in zahlreichen Nebenrollen, bis er 1993 im Kinofilm "Nackt" seine erste Hauptrolle erhielt und für diese Rolle gleich mit dem Darstellerpreis der Internationalen Filmfestspiele von Cannes 1993 ausgezeichnet wurde. Im selben Jahr verkörperte er auch in der Krimiserie "Heißer Verdacht" neben Helen Mirren und Ciarán Hinds einen gestörten Killer. In den folgenden Jahren spielte er in mehreren Filmen verschiedene Haupt- oder Nebenrollen, wie z. B. "Black Beauty", "Restoration – Zeit der Sinnlichkeit" (1995), "Dragonheart" (1996) und "Sieben Jahre in Tibet". Aufgrund seines Mitwirkens in diesem Film erhielt er ein lebenslanges Einreiseverbot in die Volksrepublik China, ebenso wie sein Schauspielkollege Brad Pitt und Regisseur Jean-Jacques Annaud. Für seine Darstellungen gewann er mehrere Preise und wurde u. a. auch für einen British Independent Film Award nominiert.