Sein Erfolg bei Kritik und Publikum hat del Toro einige Angebote für Hauptrollen eingebracht, was sich erst mit einiger Verzögerung niederschlägt. An der Seite von Halle Berry hatte er eine größere Rolle in dem Drama "Eine neue Chance" übernommen, der in Deutschland im Juni 2008 in die Kinos kam. In einem Filmprojekt von Steven Soderbergh namens "Che" über den lateinamerikanischen Revolutionär Che Guevara übernahm del Toro die Titelrolle. Die Filmbiografie umfasst zwei Spielfilme, "Che – Revolución" hat die frühen Jahre, "Che – Guerrilla" die Jahre bis zu Guevaras Tod in Bolivien 1967 zum Thema. Die Premiere der Filme fand im Rahmen der Filmfestspiele von Cannes im Mai 2008 statt, wo del Toro für seine Rolle mit dem Darstellerpreis ausgezeichnet wurde.