Da sie in viele Staaten exportiert oder dort in Lizenz gebaut wurde, hat die F-16 auch an vielen Konflikten teilgenommen, die meisten davon im Nahen Osten. Am 7. Juni 1981 nahmen zwei Gruppen von jeweils vier israelischen F-16 am Angriff auf den irakischen Atomreaktor Osirak in der Nähe von Bagdad teil. Der gesamte Flug (965 km einfach) wurde unter absoluter Funkstille und im Tiefflug durchgeführt. Im folgenden Jahr, als Israel in den Libanon einmarschierte, griffen die israelischen Falcons unzählige Male syrische MiG-23 (NATO-Codename „Flogger“) an und gingen – bis auf ein einziges Mal – immer als Sieger aus den Luftkämpfen hervor. Im Zweiten Golfkrieg 1991 flogen die F-16 der US Air Force Angriffe auf irakische Bodentruppen und feste Ziele und hielten den Luftraum frei. In der sich anschließenden „Operation Southern Watch“, der Überwachung der Flugverbotszone im Südirak, kam es am 12. Dezember 1992 zum ersten BVR-Abschuss (Beyond Visual Range, englisch „außerhalb der Sichtweite“) einer feindlichen MiG-29 („Fulcrum“) mit der noch relativ neuen AIM-120-Rakete. Auch in allen folgenden Konflikten der 1990er-Jahre, beispielsweise im Kosovo-Krieg, während des Sturzes der Taliban in Afghanistan und schließlich während des Dritten Golfkriegs, setzte die US Air Force die F-16 als Jäger und zum Angriff auf jede Art von Bodenzielen ein.