Am 4. Dezember 2008 unterzeichnete Rentería einen Zwei-Jahres-Vertrag mit den San Francisco Giants über 18,5 Mio. US-Dollar mit einer Option für die Saison 2011. Die Saison 2010 begann er mit der hervorragenden Quote von 11 Hits in den ersten 19 „at-bats“. Durch verschiedene Verletzungen konnte er jedoch insgesamt nur 72 Spiele in dieser Saison absolvieren. Er erreichte jedoch mit den Giants die World Series 2010, die sie mit 4-1 gegen die Texas Rangers gewannen. Im fünften Spiel erzielte er einen spielentscheidenden Home Run mit 3 Runs. Das Spiel endete schließlich mit 3-1 für die Giants. Im Anschluss wurde Rentería auch zum MVP der World Series gewählt. Am 5. November 2010 entschlossen sich die Giants die Option für die Saison 2011 nicht wahrzunehmen. Rentería kündigte jedoch an, in der Saison 2011 noch spielen zu wollen. Die Giants offerierten einen Ein-Jahres-Vertrag über eine Million US-Dollar, den er jedoch ablehnte.