Bei der Wahl für den 2. US-Senatssitz für Ohio im November 2010 war er Kandidat der Republikaner für die Nachfolge des nicht mehr kandidierenden republikanischen Amtsinhabers George Voinovich und gewann dabei gegen den demokratischen Vizegouverneur von Ohio, Lee Fisher. Da er im Jahr 2016 erneut in seinem Amt bestätigt wurde, wird er auch für die nächsten sechs Jahre seinen Staat im US-Senat vertreten. Seine neue Amtszeit läuft bis zum 3. Januar 2023. Er hat schon verkündet, dass er 2022 nicht mehr kandidieren werde. Nach dem Sturm auf das Kapitol stimmte er für einen Freispruch für Trump im zweitem Amtsenthebungsverfahren gegen Donald Trump, jedoch stimmte er für die Bildung eines Untersuchungsausschusses, der sich mit dieser Erstürmung aus einander setzen sollte und von den Republikanern wegen Trumps Ablehnung und seiner Big Lie abgelehnt wurde und schließlich mit einem Filibuster verhindert wurde. Er war der einzige Senator der erst Trump freisprach, dann aber für diesen Ausschuss stimmte.