I tre slag (Granikos 334 f.Kr., Issos 333 f.Kr. og Gaugamela 331 f.Kr.) slog Alexander de persiske hovedhære, hvorefter det persiske rige brød sammen. Den sidste persiske konge, Dareios 3., myrdedes af Bessos på flugten med sine græske lejesoldater under ledelse af general Memnon. Alexander betragtede dem som forrædere mod den græske sag. I pauserne mellem fremrykningerne foretog Alexander også erobringer på andre fronter, bl.a. af Fønikien under stor blodsudgydelse (332 f.Kr.) og af Ægypten (332-31 f.Kr.). Kilderne fra antikken om Alexander den Store viser næsten alle, at Alexander var en mand, der formåede at gøre noget, som ingen andre kunne. Det var den almindelige opfattelse, at Alexander var en dygtig strateg og et politisk geni.