בתמורה לתוכנית ההתנתקות שבוצעה ב-2005 והביאה לנסיגתה של ישראל מרצועת עזה, העניק בוש מכתב לשרון ובו התחייב לפעול למניעת הפיכת האזורים שישראל נסוגה מהם לאיום ביטחוני על ישראל. בנוסף ישראל זכתה לתמיכתה של ארצות הברית לאחר שתדלנות ישראלית בארצות הברית, ובדומה לנסיגה מלבנון נערכו דיונים על קבלת סיוע לה. בדצמבר חתמו שתי המדינות על הסכם לשיתוף פעולה לאיתור הברחת חומר רדיואקטיבי (כולל הצבת מתקן לגילוי בנמל חיפה). לאחר ניצחון החמאס בבחירות למועצה המחוקקת הפלסטינית בתחילת 2006 תמכה ארצות הברית בעמדת ישראל השוללת כל משא ומתן עם הרשות. במהלך מלחמת לבנון השנייה תמכה ארצות הברית בעמדת ישראל שדרשה קבלת ערבויות לנסיגת חזבאללה. מאז השתלטות חמאס על רצועת עזה באמצע 2007 תומכת ארצות הברית בעמדת ישראל השוללת כל דיאלוג איתו בטרם יכיר בישראל. תמיכה זו נמשכה גם בתקופת מבצע עופרת יצוקה בה הכשילה ארצות הברית קבלת החלטות נגד ישראל במועצת הביטחון.