Первыми европейцами, ступившими на эту землю, стали члены португальской экспедиции под начальством Альвизе Кадамосто в 1457 году. Экспедиция была организована португальским инфантом Генрихом Мореплавателем. Однако первое поселение здесь было основано португальцами только в 1645 году. В 1886 году Зигиншор перешёл под власть Франции. С 1960 года — в составе независимого Сенегала. Во время войны за независимость Гвинеи-Бисау город подвергся обстрелу со стороны португальских войск (Зигиншор расположен в непосредственной близости от Гвинеи-Бисау, бывшей в то время португальской колонией), преследовавших скрывавшиеся там отряды ПАИГК.