Григорий III Мамма, будучи сторонником унии Византии с Римом, присутствовал на Ферраро-флорентийском соборе и горячо защищал необходимость церковного единения между Востоком и Западом. Такая позиция была расценена многими как измена православной церкви, что инициировало против него сильнейшее недовольство верующих, и он вынужден был удалиться в Рим, где и скончался в 1459 году.