Clinton iniziò a raggruppare delle forze per prendere Charleston, ritirando truppe da Newport per questo proposito. Clinton prese personalmente il comando di questa campagna, e il corpo di spedizione di 14.000 uomini salpò da New York sul finire di quell'anno. Dal 1780 Clinton aveva posto sotto assedio Charleston. Nel maggio successivo, lavorando con l'ammiraglio Arbuthnot, egli costrinse alla resa le truppe americane del generale Benjamin Lincoln rimaste bloccate dentro Charleston. Fu la più pesante sconfitta subita dagli americani durante la guerra d'indipendenza: quasi 6.000 soldati, tra cui la maggior parte dei reggimenti dell'Esercito continentale reclutati in Virginia, Carolina del Sud e Carolina del Nord, furono fatti prigionieri. Tuttavia la collaborazione tra Arbuthnot e Clinton durante l'assedio fu difficile e la loro faida interna perdurò per tutto il 1781, con disastrosi risultati per l'unità dell'alto comando britannico. Le relazioni di Clinton con Cornwallis si deteriorarono anch'esse durante l'assedio, migliorando invece dopo la resa degli americani e la partenza di Clinton alla volta di New York.