Néanmoins, ce fut le déclenchement des hostilités, connues sous le nom des Guerres des Trois Royaumes, qui donna à MacColla sa renommée. Le clan Donald, qui s'étendait sur le nord-ouest de l'Écosse et le nord-est de l'Irlande, prit le parti des Royalistes et des Confédérés. Leurs ennemis mortels, le clan Campbell, se rangèrent du côté des Covenanters écossais. Au début de la guerre, MacColla dut s'enfuir des Hébrides, qui étaient attaquées par une force militaire réunissant des Covenanters et les Campbell. Colla, son père, fut fait prisonnier par ces derniers. Au déclenchement de la Rébellion irlandaise de 1641, MacColla se trouva à Antrim, sous le commandement de Randal MacDonnell, marquis d'Antrim, chef des Donald irlandais. MacColla, qui était catholique, prit rapidement part aux combats contre les colons protestants. Il fut impliqué dans le massacre de civils protestants, mais il remporta aussi quelques victoires militaires notables. Mais il fut battu et blessé lorsqu'il tenta de s'emparer de Lisburn. Il fut sauvé par le , qui servit avec lui dans la plupart des campagnes suivantes en Écosse. En 1642, les Covenanters débarquèrent une armée en Ulster et en chassèrent les forces catholiques irlandaises.