Tras el atentado fallido en Addis Abeba contra el presidente egipcio Hosni Mubarak el 27 de junio de 1995 patrocinado por Sudán y la introducción de una nueva moneda en Eritrea en 1997, Meles hubo de enfrentarse con dos antiguos aliados que le desafiaban. Apoyó sublevaciones de los cristianos en Sudán y se enfrentó con el intento de invasión de Etiopía por parte de Eritrea en mayo de 1998 en una guerra terrible y cruenta, la Guerra entre Etiopía y Eritrea. Tras la ofensiva etíope del 12 de mayo de 2000, que amenazó Asmara (capital de Eritrea) y reconquistó el territorio perdido, se forzó a Eritrea a poner fin a la guerra, hecho que sucedió el 9 de junio, firmado el 18 en Argel tras el plan elaborado por la ONU y la OUA.