Historiallisesti St. Mary oli tärkeä Pohjois-Amerikan alkuperäiskansoille – etenkin ojibwayt verkkokalastivat sen koskista paljon siikoja. Tiettävästi ensimmäisenä eurooppalaisena joella kävi ranskalainen tutkimusmatkailija Étienne Brûlé vuonna 1622. Samalla vuosisadalla joenrannalle rakennettiin jesuiittojen lähetysasema (1668) ja kaksi ranskalaisten omistamaa turkisten kauppapaikkaa (1689), mutta ne autioituivat 1600-luvun lopulla käytyjen irokeesisotien aikana. Vuonna 1798 North West Company rakensi St. Maryn koskien ohi ensimmäisen kanavan, mutta amerikkalaiset tuhosivat sen vuoden 1812 sodassa.