第二次世界大戦が勃発すると、ホプキンスは、ルーズベルトの非公式な特使（その言動を議会や合衆国憲法に規制されない大統領直属の非合法工作員ともいうべき立場）として、カイロ会談、テヘラン会談、ヤルタ会談に同行し、チャーチルやスターリンら連合国首脳との調整役として活躍した。なお大戦中、ソビエト連邦要人と頻繁に接触していた（世界最大級の資本主義国家の要人でありながら、些細なスパイ嫌疑で自国民すら大量処刑していたソビエト政府に期待と信頼を寄せられるという不可解な立場にあった事を意味する）ため、ホプキンスに対し、いかなる経緯でこれほどまでにソ連側の信頼を得るに至ったのかという疑惑が向けられた。