1547年に父がピアチェンツァで貴族達に暗殺されると、パルマ公国はフェランテ1世に占領されたため、失地回復がオッターヴィオの最初の仕事となった（カストロ公領は弟オラーツィオが相続）。1550年に教皇ユリウス3世によりパルマは返還されたがピアチェンツァは失われたままだったため、翌1551年にスペインからフランスに離反して金羊毛騎士団勲章を放棄、代わりにフランス王アンリ2世より勲章を授与、第六次イタリア戦争を引き起こした。1556年に義弟に当たるスペイン王フェリペ2世と和睦してピアチェンツァも返還、1559年のカトー・カンブレジ条約で確認され、1度放棄した金羊毛騎士団勲章も取り戻したが、同時期に家族と離れ離れになり、1556年に息子がスペインへ人質として送られ、1559年には妻もネーデルラント17州の総督として赴任して行った。