Oikeusministerinä Kennedy taisteli Yhdysvaltain järjestäytynyttä rikollisuutta vastaan, ja hänen kaudellaan järjestäytyneeseen rikollisuuteen liittyvien tuomioiden määrä maassa nousi yhdeksänkertaiseksi. Kennedy ajoi myös afroamerikkalaisten kansalaisoikeuksia edistämällä heidän äänestämistään, koulunkäyntiään mustien ja valkoisten yhteisissä kouluissa sekä yleisten majapaikkojen käyttöään. Kennedy oli myös presidentin tärkein neuvonantaja ja luotettu mies. Kuuban ohjuskriisin aikana hän neuvotteli Neuvostoliiton kanssa neuvosto-ohjusten poistamisesta Kuubasta. Robert Kennedy kirjoitti Kuuban kriisistä kirjan "Kolmetoista päivää", josta on myöhemmin tehty elokuva.