In der Saison 2018 verteidigte Márquez den Titel erneut. Er begann die Saison mit dem zweiten Platz in Katar, nach Platz 18 in Argentinien lag er in der Gesamtwertung zunächst auf dem fünften Rang, gewann aber die nächsten drei Rennen in Folge. Unter anderem siegte Márquez beim Grand Prix of The Americas zum sechsten Mal in Serie und baute seine perfekte Bilanz dort weiter aus. Ab dem Großen Preis von Spanien übernahm er die Gesamtführung und gab sie bis zum Ende nicht mehr ab. Nach dem zweiten Platz in Katalonien stand Márquez bis zum Ende der Saison, sofern er ins Ziel kam, immer auf dem Podium. Einen weiteren Rekord stellte er beim Großen Preis von Deutschland auf dem Sachsenring auf, er gewann das Rennen seit 2010 klassenübergreifend zum neunten Mal in Serie. Mit dem Sieg in Japan war er durch den Ausfall von Andrea Dovizioso bei einem versuchten Überholmanöver gegen Márquez schließlich zum dritten Mal in Folge und zum fünften Mal insgesamt in der MotoGP-Klasse Weltmeister. Am Ende hatte er mit 321 Punkten 76 Punkte Vorsprung auf den WM-Zweiten Dovizioso.