Родство с Митридатом VI Евпатором вовлекло Тиграна в войну с римлянами. Осенью 73 года до н. э. войско Лукулла вступило в Понтийское царство, а в 72 году до н. э. Митридат, окончательно побеждённый римлянами в битве под Кабирой, был вынужден искать защиты у Тиграна, который отказался его выдать. По мнению армянского историка Я. А. Манандяна Тигран не только не готовился к войне с римлянами, но и был занят исключительно продолжением строительства Тигранакерта. Этот оптимизм и бездействие Тиграна во время Третьей Митридатовой войны, по мнению Я. А. Манандяна, стало его крупной политической ошибкой, повлёкшей за собой роковые последствия для его государства. Тигран не должен был допустить, в собственных же интересах, крушения Понта и должен был ещё до сражения под Кабирой оказать своему тестю, Митридату VI, помощь, предоставив ему вспомогательные войска.