Im Ersten Hugenottenkrieg (1562–1563) organisierte der Fürst von Condé eine Art Protektorat zugunsten der hugenottischen Gemeinden. Die Guisen (Anhänger des Herzogs von Guise) entführten den König und seine Mutter nach Paris. In der Schlacht bei Dreux wurde de Condé gefangen genommen, auf der anderen Seite Anne de Montmorency, der General der Regierungstruppen. Im Februar 1563 wurde Franz II. von Guise bei der Belagerung von Orléans ermordet; Katharina beeilte sich nun, einen Waffenstillstand abzuschließen, der im März zum Edikt von Amboise führte. Es war ein Religionsfriede, in dem den Hugenotten – ausgenommen Paris – freie Religionsausübung gestattet wurde.