I 1988 lanserte han sitt kandidatur til å etterfølge Reagan i presidentembedet og slo den demokratiske utfordreren Michael Dukakis i det påfølgende presidentvalget. Utenrikspolitikk ble drivkraften i hans presidentperiode; militæroperasjoner i Panama (1989) og Persiabukten (1991) bidro til å øke presidentens oppslutning på et tidspunkt da verden var i sterk forandring; Berlinmuren falt i 1989, og Sovjetunionen ble oppløst to år etter. Innenriks gikk Bush bort fra et valgløfte fra 1988 og hevet skattene i strid med Kongressens ønske. Som en følge av økonomiske nedgangstider tapte han presidentvalget i 1992 for den demokratiske kandidaten, Bill Clinton.