Na Copa América 2021 Messi zagrał w pełnym wymiarze czasowym we wszystkich meczach swojej kadry. Strzelił bramkę z rzutu wolnego w zremisowanym meczu z Chile. Dwukrotnie trafił w meczu z Boliwią i zdobył jedną bramkę w ćwierćfinałowym meczu z Ekwadorem. Argentyna dotarła do finału, w którym wygrała 1:0 z Brazylią po bramce Ángela Di María. Na całym turnieju Messi zdobył cztery gole i zaliczył pięć asyst, zostając najlepszym piłkarzem Copa América i zdobywając tytuł króla strzelców i asystentów.