Mazzola jugó para su país en las Copas del Mundo de 1966, 1970 y 1974. En 1966 la selección nacional fracasó al perder inesperadamente contra Corea del Norte, fracaso que Mazzola denunció fue debido a jugar drogados con ansiolíticos por alguien de la propia Federación para echar al entrenador. Su mayor desempeño fue en 1968 cuando Italia ganó el Campeonato Europeo y Mazzola fue miembro del Equipo del Torneo. Dos años después, Italia llegó a la Copa del Mundo de México en 1970 como uno de los equipos favoritos. El entrenador de Italia Ferruccio Valcareggi creía que Sandro Mazzola no podría jugar junto y al mismo tiempo con la otra estrella italiana Gianni Rivera, quién jugaba para el club rival de Mazzola, el Milan. Pero en la segunda ronda, él encontró la solución a la que llamó "staffetta", en el orden para que jugaran ambos. Mazzola iniciaba el primer tiempo mientras Rivera entraba en el medio tiempo. Con esta estrategia, Italia llegó hasta la final contra el Brasil de Pelé por primera vez en 32 años. El encuentro fue un brillante duelo entre ofensiva y defensiva, pero en el juego de ese día, Valcareggi abandonó su política de "staffetta" y solo utilizó a Mazzola el cual jugó todo el partido. Gianni Rivera finalmente entró a 8 minutos para terminar el partido. Dos de los jugadores estrellas italianos de gran técnica finalmente jugaron juntos cuando muchos creían que ellos solo podrían jugar juntos. Pero esto fue demasiado tarde. Brasil ganó 4-1. Cuatro años después. Ferruccio Valcareggi finalmente utilizó a los dos juntos en la Copa Mundial de 1974 en Alemania pero Italia fue eliminada en la primera ronda (etapa de clasificación).