Peli alkaa uudenvuoden aattona, Hyman Rothin syntymäpäivillä Kuubassa vuonna 1959. Kuuban presidentti julistaa lopettavansa viransa lopettaakseen vallankumouksen ja verenvuodatuksen. Kaduilla puhkeaa mellakka, ja Dominicin pitää auttaa Michael, Fredo sekä hänen pomonsa, ensimmäisen pelin päähahmo Aldo lentokentälle, jotta he pääsisivät takaisin New Yorkiin. Lennonjohtotornin päällä oleva tarkka-ampuja ampuu Aldon, ja muut pakenevat lentokoneeseen. Michael pahoittelee Aldoa Dominicille, ja sanoo että Dominic saa perustaa oman perheensä New Yorkiin.