Ab März 1941 verlegte die "Isis" um Afrika nach Alexandria. Auf dem Weg besuchte sie mit der "Encounter" St. Helena und unterstützte kurzzeitig Operationen gegen Italienisch-Somaliland. Ab Anfang April war sie dann Teil der in Alexandria stationierten „2nd Destroyer Flotilla“. Nach einem weiteren Malta-Geleit war der Zerstörer im April 1941 an der Evakuierung des griechischen Festlandes (Operation Demon) beteiligt. Im Mai 1941 wurde der Zerstörer zu einem weiteren Geleit herangezogen, das durch das gesamte Mittelmeer lief, um die bedrängte britische 8. Armee mit Kriegsgerät zu versorgen. Es folgten Ende Mai/Anfang Juni ununterbrochene Einsätze im Rahmen der letztlich erfolglosen Versuche, die Insel Kreta gegen deutsche Landungsoperationen (Unternehmen Merkur) zu verteidigen, und der anschließend notwendigen Evakuierung der alliierten Truppen.