Zur Saison 2018 wechselte der vormalige Kalex-Pilot innerhalb der Moto2-Weltmeisterschaft zu Speed Up Racing. Sein Teamkollege dort war der Brite Danny Kent, der im Saisonverlauf durch Quartararos früheren Teamkollegen Edgar Pons und den Italiener Tommaso Marcon abgelöst wurde. Nachdem er beim Saisonauftakt in Katar als 20. und beim zweiten Grand Prix in Argentinien als 22. ohne Punkte geblieben war, erzielte er beim dritten Rennen in Texas als 15. den ersten Zähler für sein neues Team. Nach einem zehnten Platz beim Großen Preis von Spanien, einem achten in Frankreich und einem elften in Italien erreichte er im Qualifying für den Großen Preis vom Katalonien, der am 17. Juni 2018 stattfand, die erste Pole-Position seit seiner Debüt-Saison. Diese setzte er im Rennen zu seinem ersten Grand-Prix-Sieg um. Zudem fuhr er erstmals in der Motorrad-Weltmeisterschaft die schnellste Rennrunde. Bei der Dutch TT zwei Wochen später erreichte er als Zweitplatzierter die nächste Podiumsplatzierung. Im weiteren Verlauf des Jahres verpasste Quartararo lediglich beim Großen Preis von Japan durch eine Disqualifikation die Punkteränge und wurde mit 138 Zählern Zehntplatzierter der Fahrerwertung. Damit schlug er Kent, der mit acht Punkten WM-25. und Pons, der mit einem Punkt 31. wurde, während Marcon punktlos blieb.