3 marca 1938 objął urząd wysokiego komisarza Palestyny (do 30 sierpnia 1944). Był to czas arabskiego powstania (1936–1939). MacMichael przez wiele lat służył w brytyjskiej administracji kolonialnej w Afryce i był bardzo pro-arabski. W ogóle nie dostrzegał problematyki żydowskiej na Bliskim Wschodzie. Zdecydowanie zwalczał nielegalną żydowską imigrację napływającą do Mandatu Palestyny, nie zwracając uwagi, że Żydzi uciekali przed Holocaustem. W 1942 odmówił wpuszczenia do Palestyny statku Struma, w wyniku czego sowiecki okręt podwodny zatopił statek z prawie 800 imigrantami na pokładzie. 8 sierpnia 1944 przeżył zamach przygotowany przez członków prawicowej żydowskiej organizacji paramilitarnej Lechi. Jego żona została wówczas ranna.