La saison 2017-2018 commence avec cinq buts en trois journées (deux doublés contre la Fiorentina et l'AS Roma, et un penalty contre la SPAL). Il marque un triplé historique face l'AC Milan lors de la de Serie A. En , il marque son avec l'Inter le lors d'une victoire 5 à 0 contre la Sampdoria, où il inscrit un quadruplé. L’Argentin devient, à 25 ans et 27 jours, le plus jeune joueur à atteindre le cap des cent buts en Serie A au siècle. La saison se termine à la place et le club retrouve la Ligue des champions à l'issue d'un match homérique face à la Lazio lors de la dernière journée (victoire 2-3 à Rome, dont un but de Mauro Icardi). L'Argentin est l'un des artisans de ce retour au premier plan, avec un titre de "capocannoniere" partagé avec Ciro Immobile (29 buts chacun).