Ke konci Kalifornské zlaté horečky začalo na Klamathu a jeho přítocích operovat množství zlatokopů. Na velkých jezerech na horním toku řeky fungovaly krátce parníky, ty byly ale ke konci 19. století nahrazeny železnicí. V 19. a 20. století začal být horní tok velmi intenzivně zemědělsky využíván a k zajištění dostatku vody na zavlažování bylo na řece vybudováno množství přehrad. V 60. letech minulého století začaly vznikat plány na zahrnutí řeky do většího záměru na vodní zásobování Centrálního údolí, ty ovšem nebyly nikdy realizovány.