La 3 ani de la Rebel Heart, pe 14 aprilie 2019, Madonna a dezvăluit numele celui de-al paisprezecelea album, Madame X. Prima melodie a albumului, la care a colaborat cu cântărețul columbian Maluma, se numește „Medellín” și a fost lansată pe 17 aprilie. Madonna a colaborat și la piesa "Soltera" de pe albumul "" lansat de Maluma în 2019. A anunțat și turneul Madame X, care a debutat la începutul lunii octombrie pe teritoriul Statelor Unite ale Americii în locații din New York, Chicago și Los Angeles și începând din 2020 și pe continentul european, iar concertele se desfășoară în săli de spectacol, nu pe stadioane sau arene, așa cum era în trecut. În mai, Madonna a cântat piesele „Like a Prayer” și „Future” alături de rapperul Quavo, din postura de invitată la Concursul Muzical Eurovision 2019. "Madame X" a fost lansat pe 14 iunie și a debutat pe locul întâi în "Billboard" 200. La repetițiile pentru următorul concert ce a avut loc la New York, din cadrul turneului, Madonna a suferit o accidentare la genunchiul stâng, în urma căruia și-a anulat trei concerte.