Stephanie Grisham wuchs in Colorado auf und besuchte die Colorado Mesa University, ohne einen Abschluss zu erlangen. Nach Pressejobs beim Verkehrsclub American Automobile Association und einer Agentur, bei denen sie jeweils wegen falscher Abrechnungen beziehungsweise wörtlicher Plagiate entlassen wurde, kam sie über einen Job für die Schulbehörde in Kontakt mit Tom Horne (R). Als dieser Generalstaatsanwalt wurde, stellte er Grisham als Sprecherin ein. Nach einigen weiteren Jobs in den Presseteams republikanischer Politiker stieß sie 2015 zum Wahlkampfteam von Donald Trump. Nach dessen Wahlsieg gehörte sie zu seinem „Transition Team“, das den Übergang auf die Regierung Trump organisieren sollte. Sie arbeitete als Mitarbeiterin des ersten Trump-Pressesprechers Sean Spicer. Von 2019 bis 2020 war sie neun Monate selbst Press Secretary of the White House und Direktorin für Kommunikation. Sie war die erste White House Press Secretary in der amerikanischen Geschichte, die keine einzige Pressekonferenz abhielt. Stattdessen gab sie konservativen News Outlets exklusive Interviews. Im April 2020 wechselte sie als Chief of Staff zur First Lady Melania Trump. Am 6. Januar 2021 trat sie von ihrem Posten zurück, kurz nach dem Sturm auf das Kapitol durch Trump-Anhänger.