Nenni oli lähtöisin maanviljelijäperheestä ja toimi nuoruudessaan lehtimiehenä. Vuonna 1911 hänet pidätettiin Italian ja Turkin välisen sodan vastaisen lakon järjestämisestä ja hän tutustui vankilassa Benito Mussoliniin. Myöhemmin hänestä tuli kuitenkin Mussolinin ja fasismin tiukka vastustaja. Nenni liittyi PSI:hin vuonna 1921 ja tuli puolueen äänenkannattajan "Avantin!" päätoimittajaksi. Hänet pidätettiin vuonna 1925 sosialistijohtaja Giacomo Matteottin murhaa käsitelleen kirjasen julkaisemisesta ja seuraavana vuonna hän pakeni Ranskaan. Nenni asui pitkään maanpaossa ja osallistui antifasistiseen toimintaan. Espanjan sisällissodan aikana hän oli vapaaehtoisiin kansainvälisiin prikaateihin kuuluneen Garibaldi-prikaatin poliittinen komissaari ja yksi sen perustajista. Gestapo pidätti hänet Vichyn Ranskassa vuonna 1940 ja hänet siirrettiin 1943 Italiaan, jossa häntä pidettiin vankina Ponzan saarella. Italian vallanvaihdoksen jälkeen hänet vapautettiin marsalkka Pietro Badoglion määräyksellä elokuussa 1943.