Koncem dubna 1805 byl povolán do Pittovy vlády jako ministr námořnictva. Jmenován byl na návrh rodiny Pittů, s níž byl přes svou manželku vzdáleně spřízněn, ve funkci nahradil svého bratrance vikomta Melvilla, který musel odstoupit kvůli obvinění ze zpronevěry. Charles Middleton byl ve věku 78 let historicky nejstarším ministrem námořnictva, ve funkci ale vyvinul nebývalou aktivitu a byl hlavním strůjcem strategie námořního tažení proti napoleonské Francii, které završil admirál Nelson vítěznou bitvou u Trafalgaru. Po náhlé smrti premiéra Pitta odstoupil s celou vládou, jeho nástupcem ve funkci prvního lorda admirality se stal pozdější premiér Charles Grey, který byl o čtyřicet let mladší než Middleton.