V 19. století začaly narůstat rozpory mezi americkým severem a jihem. Sever byl lidnatý (19 milionů obyvatel), industriální a odmítal otroctví. Jih byl méně osídlený (8 milionů obyvatel z toho polovina byli černí otroci), zemědělský (zejm. plantáže bavlny) a žil z otroctví. Hnutí, založené na protestantské teologii, které otroctví odmítalo, se nazývalo abolicionismus. Pozvolna se na severu otázka otroctví ovšem začala politizovat. Odpůrci otroctví založili i novou Republikánskou stranu. Její ústřední osobností se stal Abraham Lincoln. Když byl roku 1860 zvolen prezidentem, došlo k secesi (odtržení) jedenácti jižních států (Jižní Karolíny, Mississippi, Floridy, Alabamy, Georgie, Louisiany, Texasu, Virginie, Arkansasu, Severní Karolíny a Tennessee), které vyhlásily Konfederované státy americké. To nakonec vedlo k občanské válce (známé též jako válka Severu proti Jihu). Ta začala 12. dubna 1861 útokem konfederačních jednotek na americkou pevnost Fort Sumter v Jižní Karolíně. Zpočátku dosáhly jižní jednotky solidních úspěchů díky zkušenosti svého velitele Roberta Edwarda Leea, jeho vojska však byla roku 1863 poražena v klíčové bitvě u Gettysburgu. Armádu Unie, tedy Severu, nakonec přivedl k vítězství Ulysses S. Grant (budoucí prezident, v letech 1869–1877). Válka trvala do roku 1865. Po vítězství Severu musely všechny jižní státy ratifikovat třináctý dodatek ústavy, který otroctví zakazoval. Vítězství to však nebylo zdaleka definitivní. Nejenže byl Lincoln zavražděn, ale k moci se na jihu dostala frakce Demokratické strany zvaná Redeemers, která hlásala nadřazenost bělochů a zavedla rasovou segregaci (tzv. Zákony Jima Crowa). (O odstranění jejích posledních zbytků se vedl tuhý politický boj až do 60. let 20. století). Válka nicméně znatelně posílila federální moc a umožnila další expanzi..