Los tres hijos de Catalina reinaron en una etapa de constantes guerras civiles y religiosas en Francia. Los problemas que enfrentaba la monarquía eran complejos y de enormes proporciones. Al principio Catalina hizo concesiones a los rebeldes protestantes franceses, los hugonotes. Sin embargo, nunca comprendió las cuestiones teológicas que impulsaron su movimiento, por lo que más tarde la ira y la frustración la llevaron a aplicar líneas más duras en su política contra ellos. Como consecuencia, llegó a ser culpada de las incesantes persecuciones contra los hugonotes desarrolladas durante los reinados de sus hijos, en particular de la Matanza de San Bartolomé en 1572, en la que fueron asesinados miles de hugonotes en París y por toda Francia.