L'année suivante, elle est à l'affiche de "Chicago", adapté de la comédie musicale éponyme par le réalisateur Rob Marshall. Initialement approchée pour jouer le rôle de Roxie Hart, l'actrice insiste pour incarner celui de Velma Kelly à cause de la célèbre chanson "All That Jazz". Le film obtient un franc succès et fait l'ouverture de la Berlinale 2003. Il décroche également six Oscars, notamment celui du meilleur film, lors de la des Oscars le . Catherine Zeta-Jones est quant à elle primée avec l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle, reçu des mains de Sean Connery, son partenaire d"'Haute Voltige". Lors de cette soirée, aux côtés de la chanteuse et actrice Queen Latifah, elle chante "I Move On", une chanson extraite du film.