Οι κάτοικοι του Πολυγύρου συμμετείχαν στη μεγάλη επαναστατική κίνηση του 1821 και στις 17 Μαΐου του ίδιου χρόνου εκδιώκουν, προσωρινά, την τοπική τουρκική φρουρά. Σ' αυτές τις επιχειρήσεις διακρίθηκε ο Πολυγυρινός Μαυρουδής Παπαγεωργάκης και ο Ιωάννης Σταστάρης από τα χασικοχώρια, οι οποίοι συνέχισαν το αγώνα στη Νότια Ελλάδα, καθώς και ο οπλαρχηγός Ιωάννης Ν. Στυλούδης. Παρόλα αυτά, οι τουρκικές δυνάμεις, οι οποίες είχαν νικήσει τις ελληνικές δυνάμεις του Στάμου Χαψά στη θέση Κούτσουρο, κοντά στη Μονή Αγίας Αναστασίας Φαρμακολύτριας, τις 10 Ιουνίου 1821, και τις δυνάμεις του Εμμανουήλ Παπά και στη Μάχη της Ρεντίνας, έφτασαν στον Πολύγυρο, τον οποίο οι κάτοικοί του τον είχαν εγκαταλείψει, και τον πυρπόλησαν. Μέχρι το φθινόπωρο του 1821, η επανάσταση στη Χαλκιδική είχε καταπνιγεί. Σημαντικές προσωπικότητες της επανάστασης από τον Πολύγυρο ήταν ο Γεώργιος Χρυσηίδης, οι υπαξιωματικοί Χρήστος Μαυρουδής και Γεώργιος Παντούδης και ο ιατροχειρούργος Χρήστος Νικολαΐδης. Μετά την επανάσταση, κάτοικοι του Πολύγυρου οι οποίοι δεν είχαν καταφύγει στη νότια Ελλάδα επέστρεψαν και εγκαταστάθηκαν ξανά στον Πολύγυρο, ξαναχτίζοντάς τον.