Амфиполис има значение през Пелопонеската война, защото доставя дървен материл за корабостроенето и метали от мините в околността си. Градът е обсаден от Бразид, пълководец от Спарта. Предава се през 424 г. пр. Хр. Тук става Амфиполската битка (422 г. пр. Хр.), в която загиват военачалниците на спартанците Бразид и на атиняните Клеон.