Nel 1499 Luigi XII di Francia lanciò la seconda guerra d'Italia, invadendo la Lombardia e conquistando il Ducato di Milano. Poi raggiunse un accordo con Ferdinando I di Spagna per spartirsi Napoli. Nel 1502, forze francesi e spagnole coalizzate avevano preso il controllo del regno; il disaccordo sui termini della spartizione portò alla guerra tra Luigi e Ferdinando. Nel 1503, Luigi, essendo stato sconfitto alla battaglia di Cerignola e alla battaglia del Garigliano, fu costretto a ritirarsi da Napoli, che fu lasciata in mano al viceré spagnolo Gonzalo Fernández de Córdoba. Nel frattempo il papa Alessandro VI tentava di ritagliare uno Stato Borgia dalla Romagna attraverso le imprese del duca Valentino.