Во время Итальянских войн Альфонсо удалось сохранить своё государство благодаря гибкости политики и укреплённым стенам Феррары. Он вошёл в Камбрейскую лигу (1508) против Венеции и оставался союзником Людовика XII даже после того, как папа Юлий заключил с морской республикой мир. Его пригласили в новую коалицию Ватикана и Венеции против французов, но он отказался. Король Людовик взял его, де юре папского вассала, под свою протекцию. 10 апреля 1508 года Альфонсо уехал во Францию, чтобы навестить своего союзника, вернувшись оттуда 13 мая.