Nel 2016, è stato scelto da Donald Trump come vicepresidente, offrendo alla candidatura di Trump il sostegno cristiano e conservatore. Con lui, ha vinto le elezioni del novembre 2016 ed è entrato in carica come Vicepresidente degli Stati Uniti il 20 gennaio 2017. Mentre a seguito delle elezioni del novembre 2020 il presidente uscente e i suoi sostenitori contestano i risultati citando massicce frodi non confermate dalla giustizia, Pence è più o meno in disparte. Si rifiuta di rifiutare i risultati come presidente del Senato e, nonostante l'assalto a Capitol Hill da parte dei sostenitori di Trump su istigazione di Trump, consegna il risultato ufficiale dando la vittoria a Joe Biden. Kamala Harris gli succede come vicepresidente.