У фінальному поєдинку, який відбувся 26 червня 2016 року, збірна Аргентини другий рік поспіль зіграла зі збірною Чилі. Мессі не реалізував післяматчевий пенальті — аргентинці поступились 2:4 в серії (основний час — 0:0). Це була третя поспіль поразка Мессі у фіналі великого турніру з Аргентиною та його четверта загалом. Після матчу він заявив, що завершує виступи за збірну: «Я зробив усе, що міг. Я закінчую з міжнародної кар'єрою. Це моє рішення». Мессі посів друге місце в змаганні бомбардирів, поступившись Едуардо Варгаса, з п'ятьма голами, і з чотирма гольовими передачами став найкращим асистентом. Втім, нагороду «Золотий м'яч» як найкращий гравець, отримав Алексіс Санчес.