Entre las naciones históricas, el Chattahoochee sirvió como línea divisoria entre los territorios de los muscogee (creek) (al este) y los cheroquis (al oeste) en el Sureste. Los Estados Unidos llevaron a cabo la deportación de los nativos, para extinguir sus reivindicaciones territoriales y dar paso a la colonización europea-americana, mediante una serie de tratados, loterías de tierras y traslados forzosos que duraron de 1820 hasta 1832. Los muscogee fueron desalojados primero del lado sureste del río, y luego los cheroquis del noroeste.