Zur endgültigen Klärung des Verhältnisses zwischen Protestanten und Katholiken sollte wiederum das Konzil von Trient dienen, das der Papst nach Unterbrechung 1551 wieder einberufen hatte. An dieser zweiten Sitzungsperiode nahmen neben Erzbischof und Kurfürst Sebastian auch die Kurfürsten von Köln und Trier teil. Dort machte Sebastian wichtige Vorschläge zur Theologie und zur Kirche, verhielt sich aber diplomatisch, was politische Fragen anging. Er sicherte sich so das Wohlwollen des Papstes, der sogar erwog, Sebastian mit der Kardinalswürde auszustatten. Doch 1552 brachen in Deutschland neue Unruhen aus, darunter der so genannte Markgräflerkrieg. Sebastian und die anderen Kurfürsten reisten überstürzt in ihre Provinzen zurück. Nach der Niederlage des Kaisers 1552 schien die Gefahr gebannt, doch der Markgraf Albrecht Alcibiades von Brandenburg-Kulmbach begann, auf eigene Faust Krieg zu führen. 1552 fiel er in Mainz ein und verwüstete die Stadt.