7 февраля 1451 года удостоен сана кардинала-епископа Сабины. С июня 1451 года был Апостольским администратором епархии Червиа. 27 октября 1451 года участвовал в тайной консистории. В мае 1452 года как легат папы Николая V отбыл в Константинополь. Во главе отряда в 200 солдат в ноябре прибыл в окружённый турками город, 12 декабря в соборе Святой Софии напомнил о союзе Римско-католической и Православной церквей. В мае 1453 года участвовал в обороне Константинополя, был пленён, но избежал смерти, так как султану были представлены останки чужого трупа в кардинальском облачении. Оставаясь неопознанным, был отправлен в Малую Азию со многими незначащими заключёнными. Смог бежать, достиг Пелопоннеса, в ноябре 1454 года прибыл в Венецию, затем в Рим. В 1455 году участвовал в выборах папы римского. В марте 1455 года ушёл в отставку с должности Апостольского администратора Червии, в мае 1456-го стал архиепископом Никосии на Кипре. 20 апреля 1458 года получил титулярный сан патриарха Константинопольского. В августе 1458-го снова участвовал в выборах папы римского, а в октябре передал власть над митрополией Киевской и всея Руси своему ученику Григорию (Болгарину), впоследствии отрекшемуся от унии и вернувшемуся в подчинение патриарху Константинопольскому. 8 октября 1461 года стал деканом Священной коллегии кардиналов.