В средата на XII век в Леванта настъпва период на възход на селджукските емирства под ръководството на Имад ад-Дин Зенги и сина му Нур ад-Дин. Те завладяват Едеското графство и сериозно застрашават останалите кръстоносни държави; това подбужда свикването на Втория кръстоносен поход. Заплахата за Антиохия е голяма и кръстоносните водачи доброволно се подчиняват на Византия – през 1165 г. Мануил I Комнин лично присъства на възстановяването на византийския "протекторат" над васална Антиохия. След смъртта на Мануил суверенитетът на княжеството е възстановен, но след разгрома на йерусалимците в битката при Хатин започва период на залез на княжество Антиохия. То все още е независимо и ключово за християнския свят през 1190 г., когато там спира Третия кръстоносен поход, за да погребе част от останките на своя водач Фридрих Барбароса, удавил се в река Гьоксу.