Contribuția cea mai cunoscută a lui Florence a avut loc în timpul războiului din Crimeea. Condițiile din spitalele pentru soldații englezi răniți în Crimeea, descrise de primul reporter de război din istorie, William Russell, erau înfricoșătoare - lipsea îngrijirea medicală de specialitate iar igiena era inexistentă. Pentru a dezamorsa situația, guvernul britanic a hotărât să trimită pe cineva capabil care să se ocupe de acest serviciu și anume pe Florence Nightingale. Aceasta, însoțită de 38 dintre cele mai bune infirmiere formate de ea, a ajuns la spitalul de pe front pe 21 octombrie 1854. Bazele britanice erau amplasate în Scutari, (sau Üsküdar, o suburbie a Istanbulului), la 545 km de Crimeea.