Jedes Kapitel stellt einen anderen Journalisten des "French Dispatch" bei der Arbeit vor. Arthur Howitzer Jr., der Gründer und Chefredakteur der Zeitung, wird von Bill Murray gespielt. Die Rolle ist an den Gründer von "The New Yorker" Harold Ross angelehnt. Kunstreporterin JKL Berensen wird von Tilda Swinton gespielt, der inhaftierter Maler Moses Rosenthaler, über den sie schreibt, von Benicio del Toro. Die Französin Léa Seydoux spielt die Gefängniswärterin Simone, Adrien Brody einen intriganten Kunsthändler. Die Reisekolumne wird von dem „Radsportreporter“ Herbsaint Sazerac geschrieben, gespielt von Owen Wilson, Oscar-Preisträgerin Frances McDormand ist in der Rolle der Politjournalistin Lucinda Krementz zu sehen, die über den studentischen Revolutionär Zeffirelli berichtet. Anderson hatte sich für Timothée Chalamet, der diesen spielt, entschieden, nachdem er ihn in den Filmen "Lady Bird" und "Call Me by Your Name" gesehen hatte. „Ich wusste, dass er genau richtig war, und außerdem: Er spricht Französisch und sieht aus, als wäre er tatsächlich direkt einem Éric-Rohmer-Film entsprungen. […] die Nouvelle Vague hätte sicher einen Platz für ihn gehabt.“ Das zweite Kapitel „Revisions to a Manifesto“, in dem Chalamet spielt, nimmt die französischen Studentenproteste vom Mai 1968 auf.