Hittisarja "Teho-osasto" (1994–1999) teki Clooneysta tähden lähes yhdessä yössä. Hän esiintyi "Teho-osaston" tekemisen aikana ahkerasti myös monessa menestyselokuvassa. Vuonna 1999 hän jätti sarjan ja siirtyi kokonaan elokuviin. Hän sai Golden Globe -palkinnon parhaasta miespääosasta musikaali- tai komediaelokuvassa Coenin veljesten elokuvassa "Voi veljet, missä lienet?" (2000). Hänen ensimmäinen ohjaustyönsä oli "Salaisen agentin tunnustukset" (2002). Hän tuotti poliittisen draaman "Syriana" (2005) ja näytteli siinä, voittaen seuraavana vuonna Oscar-palkinnon parhaasta sivuosasuorituksesta. Hän loukkasi selkärankansa elokuvan kuvauksissa ja joutui kahteen leikkaukseen. Clooneyn seuraava ohjaustyö "Good Night, and Good Luck." (2005) toi hänelle Oscar-ehdokkuudet parhaasta ohjauksesta ja parhaasta alkuperäisestä käsikirjoituksesta. Clooney sai ensimmäisen miespääosa Oscar-ehdokkuutensa elokuvasta "Michael Clayton" (2007). Lisäksi Clooney oli elokuvasta muun muassa SAG- ja Golden Globe -ehdokkaana. Clooney voitti parhaan näyttelijän Golden Globe -palkinnon elokuvasta "The Descendants" (2011). Clooneyn tuottama "Argo" (2012) voitti parhaan elokuvan Oscar-palkinnon 2013.