Oppmuntret av plyndringen av Roma i 1527 gjorde florentinerne opprør, drev mediciene i landflyktighet og gjeninnførte republikken. Byen ble beleiret av Medici-styrker i årene som fulgte, og Michelangelo kom for å bistå Firenze ved å arbeide med å forsterke byens befestninger fra 1528 til 1529. Byen falt i 1530, og mediciene kom igjen til makten. Som motstander av det undertrykkende hertuglige Medici-styret forlot Michelangelo Firenze for godt midt på 1530-tallet. Assistentene ble igjen for å fullføre Medici-kapellet. Flere år senere ble Michelangelos lik ført tilbake fra Roma for å bli jordfestet i "Basilica di Santa Croce", og slik fikk mesterens oppfylt ønsket om å bli begravet i sitt elskede Toscana.