Από το 1940, όπου η Ιταλία εισήλθε επίσημα πια στο Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο με την πλευρά της Γερμανίας, η Λέρος υπέφερε από τις εναέριες επιδρομές της βρετανικής Royal Air Force. Ως αποτέλεσμα των άριστων αραξοβολιών που παρέχονταν στα θωρηκτά, λόγω του μεγάλου αριθμού όρμων και κολπίσκων, το νησί υπήρξε το δεύτερο πιο βομβαρδισμένο νησί του Δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου (μετά την Κρήτη). Στις 8 Σεπτεμβρίου του 1943, όταν η Ιταλία κατάλαβε πως δεν μπορούσε να συνεχίσει τον Πόλεμο στηρίζοντας τους Γερμανούς, υπέγραψε ανακωχή και πέρασε στη μεριά των Συμμάχων. Όταν βρετανικές ενισχύσεις έφτασαν στη Λέρο και τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, το νησί υπέφερε και άλλους βομβαρδισμούς, αυτή τη φορά από τους Γερμανούς. Από τις πρώτες αεροπορικές επιθέσεις ήταν αυτή κατά του ελληνικού &lt;a href="%CE%91/%CE%A4%20%CE%92%CE%B1%CF%83%CE%AF%CE%BB%CE%B9%CF%83%CF%83%CE%B1%20%CE%8C%CE%BB%CE%B3%CE%B1%20D-15"&gt;Α/Τ Βασίλισσα Όλγα D-15&lt;/a&gt; και του αγγλικού [(Intrepid)], τα οποία βυθίστηκαν την Κυριακή 26 Σεπτεμβρίου του 1943, ενώ ήταν αγκυροβολημένα στο Portolago, το σημερινό Λακκί. Ακολούθησαν δεκάδες επιδρομές των Ju 87 και Ju 88, επί 52 ημέρες. Τελικά το νησί της Λέρου καταλήφθηκε από τα γερμανικά στρατεύματα κατά τη Μάχη της Λέρου επιχείρηση "Taifun", με εναέριες και αμφίβιες εφόδους ανάμεσα στις 12 και 16 Νοεμβρίου του 1943. Οι δυνάμεις που ενεπλάκησαν ήταν αλεξιπτωτιστές, ένα τάγμα από την ελίτ μεραρχία του Βρανδεμβούργου. Τα πεζικά στρατεύματα υποστηρίζονταν από βομβαρδιστικά αεροπλάνα της "Luftwaffe". Ανάμεσά τους υπήρχαν και σμηναρχίες Ι. και ΙΙ. από Stuka-Wing 3. Η σμηναρχία I. λειτουργούσε από τη στρατιωτική βάση των Μεγάρων. Το νησί παρέμεινε υπό γερμανική κατοχή μέχρι και το τέλος του πολέμου.