המלחמות האיטלקיות אך תמו, כאשר צרפת נקלעה למשבר מבית שתוצאותיו מרחיקות לכת. למרות חתימתו, בשנת 1516 של קונקורדט בין צרפת ובין האפיפיור, אשר נתן לכתר כוח רב במינויים למשרות בכנסייה, צרפת הושפעה מן הרפורמציה הפרוטסטנטית, וניסיונם של כוחות רבים באירופה לנתק את אחיזתו של האפיפיור. מיעוט עירוני פרוטסטנטי, שכוחו גובר והולך (ואשר יכונה לימים הוגנוטים), סבל מדיכוי חריף תחת שלטון המלך אנרי השני. ריאקציה קתולית שהונהגה על ידי הדוכסים רבי הכוח מבית גיז, הגיעה לשיאה בטבח ההוגנוטים בשנת 1572 במה שמכונה "טבח ליל ברתולומאו הקדוש", אשר החל בסדרה של מלחמות הדת בצרפת שבמהלכן כוחות אנגלים, גרמנים וספרדים התערבו לטובת הצדדים היריבים על אדמת צרפת.