Le 7 avril 2017, en réaction au massacre de Khan Cheikhoun aux armes chimiques, il rappelle que et que leurs auteurs, doivent être . Sans imputer explicitement la responsabilité de l'attaque au régime de Bachar el-Assad, il affirme clairement que ce dernier doit être puni si sa responsabilité est démontrée. Il dénonce ensuite le bombardement de la base aérienne d'Al-Chaayrate mené par l'armée américaine contre l'armée syrienne, qu'il qualifie et accuse François Hollande et Angela Merkel, qui soutiennent cette initiative unilatérale des États-Unis, de , craignant . Le 20 avril 2017, il déplore le veto russe sur la résolution de l'ONU demandant une enquête sur l'attaque de Khan Cheikhoun, demandant que ne fassent pas . Jean-Luc Mélenchon condamne également la participation de la France aux frappes menées dans la nuit du 13 au 14 avril 2018, estimant notamment qu'elles sont contraires au droit international, et qu'elles ont été effectuées « sans mandat de l'ONU ». Il demande que soient montrées les preuves mentionnées par Emmanuel Macron concernant l'utilisation d'armes chimiques par Bachar el-Assad. Il appelle également à des sanctions contre la compagnie de cimenterie Lafarge, accusée d'avoir collaboré avec Daech en Syrie, affirmant : « cette compagnie doit être ou bien réquisitionnée, ou bien confisquée, mais une décision exemplaire doit être prise contre ceux qui complotent avec l'ennemi »