서유럽으로의 진출이 로마 공화정에 의해 저지되자 이번에는 북아프리카, 서아시아, 아라비아 지방으로 진출을 꾀했다. 기원전 203년경 시리아의 안티오코스 2세와 공모하여 이집트의 프톨레마이오스 5세의 영토를 약탈하고 로도스를 노렸으나 키오스 섬 앞바다에서 벌어진 해전에서 패했으며 이어서 로마와의 두 번째 전쟁을 치렀다. 이후 로마의 계속된 공격으로 인해 그의 영향력은 약해졌고 결국 로마의 요구에 따라 마케도니아 외에 다른 도시국가에 영향력을 잃었고, 전쟁 배상금으로 1,000 탈란트를 지불하고 아들인 디미트리오스와 인질, 그의 함대 대부분을 로마에 넘겨주었다. 이후로는 로마의 편에서 그리스 내의 반로마 세력의 격퇴를 지원했다.