L'empereur Justinien stabilisa les frontières orientales de l'Empire en acceptant de payer un tribut aux Perses sassanides après la bataille de Callinicum en 531 et réussit à reconquérir en partie l'Empire d'Occident, en chassant les Ostrogoths d'Italie et les Vandales d'Afrique du Nord. Sous l'empereur Héraclius (de 610 à 641), l'Anatolie fut organisée en "themata" (thèmes) permettant une défense en profondeur. Elle resta cependant exposée aux menaces de l'Empire perse puis du califat arabe et enfin aux invasions turques.