12 kwietnia 1434 roku zaproponowano kandydaturę Juana de Mella na biskupa Leónu, jednak nominacja ta nie doszła wówczas do skutku, gdyż dotychczasowy biskup Leónu, Alfonso de Cusanca, nie zaakceptował przeniesienia do diecezji Osma. Dopiero po jego śmierci Juan został ponownie mianowany biskupem tej diecezji. Juan de Mella pozostał jednak w Kurii Rzymskiej i wziął udział w Soborze Florenckim. Był członkiem komisji soborowej, która zredagowała tekst bulli "Laetentur coeli" ustanawiającej unię z Kościołem greckim. 6 kwietnia 1440 roku Eugeniusz IV przeniósł go do diecezji Zamora, jednak nadal rezydował w Rzymie. Diecezją zarządzał przez swego brata, Fernanda, biskupa pomocniczego. W latach 1455–1457 pełnił urząd regenta Kancelarii Apostolskiej.