Широко распространена гипотеза о том, что в Европу сифилис занесли матросы с кораблей Колумба из Нового Света (Америки), которые, в свою очередь, заразились от аборигенов острова Гаити:9. Многие из них затем присоединились к многонациональной армии короля Франции Карла VIII, который вторгся в Италию в 1494 году. В результате в 1495 году возникла вспышка сифилиса среди его солдат, когда они взяли Неаполь (см. Первая итальянская война). Вероятно, это стало одной из причин ухода из завоёванного королевства Карла VIII. В 1496 году его войско было разбито испанцами, и солдаты, возвращаясь домой, способствовали распространению заболевания:9. Эпидемия распространилась на Францию, Италию, Германию, Швейцарию, а затем проникла в Австрию, Венгрию, Польшу, что привело к гибели более чем 5 миллионов человек. Считается, что основными распространителями болезни были проститутки, чьими услугами пользовались моряки и солдаты. К 1500 году эпидемия распространяется по всей Европе и выходит за её пределы, фиксируются случаи заболевания в Северной Африке, Турции, также заболевание распространяется в Юго-Восточной Азии, Китае и Индии. В 1512 году в Киото происходит большая вспышка заболеваемости сифилисом. Сифилис был основной причиной смерти в Европе в эпоху Возрождения.