Con veinte años de edad, en 1837, emigró primero a Uruguay, y en 1838 a Lima, Perú, donde estableció una pastelería, y empezó a utilizar el equivalente español de su nombre italiano, "Domingo". En 1849 se trasladó a California por recomendación de su antiguo vecino, James Lick, quien había llevado 600 libras de chocolate a San Francisco en 1848 que vendió rápidamente. "Contagiado" por la "Fiebre del Oro de California", Ghirardelli pasó unos cuantos meses en los campos de oro cercanos a Sonora y Jamestown, antes de establecerse como comerciante en Hornitos, California.