他求学于君士坦丁堡，并于1423年前往伯罗奔尼撒听格弥斯托士·卜列东讲解柏拉图。剃度出家后，取名“贝萨里翁”（旧时埃及隐修士，其事贝萨里翁主教曾有述及）。1437年，贝萨里翁被皇帝任命为尼西亚的主教。他曾随拜占庭皇帝約翰八世·帕里奧洛格斯访问意大利，以寻求东正教会和天主教会之间的合一，以及帮助抵御奥斯曼帝国。他属于倾向于合一的少数派，回到希腊后因此而遭人嫉恨。在后来召开的佛羅倫斯大公會議上，他支持罗马天主教而得到教宗恩仁四世的青睐，于1439年获擢升为枢机。