Tras una seguidilla de roles breves y como actor de voz, en 2007 viajó a China para rodar "John Rabe" del director alemán Florian Gallenberger, un filme ambientado durante la segunda guerra sino-japonesa. Buscemi interpretó a un médico estadounidense a cargo de un hospital, papel que en 2009 le valió una candidatura a los Premios del cine alemán como mejor actor de reparto —una de las pocas veces que se nominó un actor extranjero—. A su vez, fue elogiado por su cameo como el padre de un soldado abatido en la Guerra de Irak en la cinta nominada al "The Messenger". El mismo año, protagonizó la comedia "Saint John of Las Vegas" haciendo el papel de un exjugador compulsivo que por negocios debe viajar a Las Vegas en una historia inspirada en el "Infierno" de Dante Alighieri. La película fue un fracaso en la taquilla —recaudando un total de 111 731 dólares— y la mayoría de los críticos la calificaron negativamente. Mick LaSalle del "San Francisco Chronicle" afirmó que el filme «era un guion malo que de alguna forma se transformó en una mala película con buenos actores» y Peter Travers de la "Rolling Stone" sostuvo que el director «no muestra ningún talento perceptible para los diálogos, humor y, especialmente, ritmo».