Ο παίκτης χειρίζεται τον πρωταγωνιστή Booker DeWitt (Τρόι Μπέικερ), ένα επονείδιστο μέλος του πρακτορείου Πίνκερτον, τραυματισμένο από τις πράξεις του κατά τη διάρκεια της Σφαγής του Πληγωμένου Γονάτου. Αντιμετωπίζοντας τεράστια χρέη εξαιτίας του τζόγου, έπειτα από συνεννόηση, πηγαίνει στην Columbia για να σώσει την Elizabeth (Κόρτνι Ντρέιπερ).