Asquith ledde den liberala regeringen in i kriget. Efter en spricka i kabinettet i maj 1915, som berodde på en kris i fråga om arméns tillgång på artilleriutrustning, blev han chef för en ny koalitionsregering, där ledande personer från oppositionen ingick i kabinettet. Hans insatser i krigföringen gjorde vissa liberaler och det konservativa partiet missnöjda. Motståndarna skyllde en serie politiska och militära misslyckanden (bland andra de misslyckade offensiverna vid Somme och Gallipoli 1915 och 1916 och påskupproret på Irland i april 1916) delvis på Asquith. Genom att arbeta för att ersätta premiärministern splittrade David Lloyd George liberalerna och den 5 december 1916 avgick Asquith. Lloyd George blev ny premiärminister i koalitionsregeringen två dagar senare.