Espanjan kuninkaallinen jalkapalloliitto valitsi Del Bosquen yksimielisesti Espanjan maajoukkueen päävalmentajaksi 15. heinäkuuta 2008. Sopimus oli kestoltaan kaksivuotinen. Del Bosque jatkoi Espanjan EM-kultaan luotsanneen Luis Aragonésin aloittamaa hyvää työtä. Joukkue eteni vuoden 2010 MM-kilpailuihin voittamalla karsinnoissa kaikki kymmenen otteluaan ja teki karsintojen kuluessa myös ennätyksen peräkkäisten voitettujen ja tappiottomien maaotteluiden määrässä. Ainoa tahra Del Bosquen Espanjan kilvessä vuonna 2009 oli Maanosaliittojen cupin tappiollinen välieräottelu Yhdysvaltoja vastaan. Espanja sijoittui kilpailussa lopulta kolmanneksi. Joulukuussa 2009 Del Bosquen sopimusta jatkettiin kahdella vuodella, joten hän valmentaa joukkuetta myös vuoden 2012 EM-kilpailuiden karsinnoissa. MM-lopputunauksessa Del Bosque sai jo kritiikkiä osakseen, kun Espanja hävisi avausottelunsa Sveitsille 1–0. Tahti kuitenkin parani jatkossa ja komeaa syöttöpeliä esittänyt Espanja eteni aina loppuotteluun saakka. Historiallinen ensimmäinen maailmanmestaruus Espanjalle ratkesi lopulta jatkoajalla Andrés Iniestan iskettyä voittomaalin Alankomaiden verkkoon.