Flamínio juntou nove legiões e marchou para Arímino para enfrentar Aníbal, que acreditava estar vindo caminho que todos os invasores utilizavam para chegar até Roma. Aníbal, porém, atravessou os Apeninos, provavelmente em algum ponto entre Bolonha e Pistoia (ou utilizando um percurso que, depois, o filho de Flamínio utilizaria para construir a Via Flamínia Menor) e seguiu para Roma. Flamínio conseguiu inverter precipitadamente a marcha de suas forças para defender a cidade. Em 27 de abril, no lago Trasimeno, os romanos, atrapalhados pela neblina, caíram numa terrível armadilha arquitetada por Aníbal. As legiões de Flamínio e uma parte da cavalaria de Cneu Servílio, que havia acabado de chegar, foram quase totalmente destruídas. A Batalha do Lago Trasimeno foi o último combate de Caio Flamínio, morto por um cavaleiro gaulês chamado Ducário. Seu corpo jamais foi recuperado.