International bekannt wurde Brühl durch die Hauptrolle des Alexander Kerner im Kinofilm "Good Bye, Lenin!" (2003), für die er vielfach ausgezeichnet wurde. Den Film sahen sechs Millionen Zuschauer weltweit im Kino. In Filmen wie "Merry Christmas" (2005) zeigte Brühl auch eine andere Seite von sich. Der Film "Salvador – Kampf um die Freiheit" (Spanien, 2006), für den Brühl überraschend die Titelrolle erhielt, war einer der größten Publikumserfolge des spanischen Filmjahres 2007. 2008 fanden unter anderem in Leipzig die Dreharbeiten für den Film "Lila, Lila" (nach dem gleichnamigen Roman von Martin Suter) statt. 2008 spielte er in Krabat den Altgesellen Tonda, einen guten Freund von Krabat. In Quentin Tarantinos Oscar-nominiertem Film "Inglourious Basterds" spielte er den deutschen Kriegshelden Fredrick Zoller. Seine Hauptrolle in dem spanischen Science-Fiction-Drama "Eva" brachte ihm 2012 in Spanien mehrere Nominierungen ein. 2013 spielte er in dem Formel-1-Motorsport-Drama "Rush – Alles für den Sieg" die Hauptrolle des jungen Niki Lauda, für die er eine Nominierung in der Kategorie Bester Nebendarsteller bei den Golden Globe Awards 2014 erhielt.