Eurooppalaisten tulo verotti vielä 1600- ja 1700-luvulla intiaaneja lähinnä eurooppalaisten tuomien tautien kuten isorokon johdosta, ja kahakoissa kuolleiden määrä oli melko pieni. Vuonna 1830 säädettiin laki, jonka pohjalta Mississippijoen länsipuolelle alettiin pian pakkosiirtää maan itäosan intiaaniheimoja kuten cherokeita ja seminoleja. Intiaaneja siirrettiin etenkin Oklahomaan, “Intiaaniterritorioon”. Kalifornian kultalöydöt 1840-luvulla aiheuttivat sen, että yhdysvaltalaiset alkoivat muuttaa suurin joukoin länteen, jolloin intiaaneja alettiin sielläkin siirrellä paikasta toiseen. Tästä seurasi useiden intiaaniheimojen ja yhdysvaltalaisten välisiä kahakoita ja sotia. Näistä tunnetuimpia on Little Bighornin taistelu, jossa intiaanit surmasivat kenraali Custerin joukot viimeiseen mieheen. Intiaanit joutuivat kuitenkin lopulta tappiolle ja heidät ajettiin asumaan reservaatteihin. Viimeisenä antautui apassipäällikkö Geronimo vuonna 1886. Intiaaneille myönnettiin Yhdysvaltain kansalaisoikeus lopulta vuonna 1924.