Le , Lopez est échangé aux Giants de San Francisco en retour du voltigeur John Bowker et du lanceur droitier Joe Martinez. En séries éliminatoires, il accorde un point mérité sur un coup sûr en quatre manches et un tiers lancées dans la Série de championnat de la Ligue nationale entre les Giants et les Phillies de Philadelphie, au cours de laquelle il effectue cinq sorties en relève et enregistre quatre retraits sur des prises. Il est déclaré lanceur gagnant du sixième duel de l'affrontement, qui permet aux Giants de passer en Série mondiale. Impeccable tant en Série de divisions contre Atlanta qu'en grande finale contre Texas, López gagne avec ses coéquipiers la Série mondiale 2010.