Manning a Colts představují novou "no-huddle offense" a v prvním týdnu využívají jejího efektu ke zdolání New York Jets 45:24. O dva týdny později (druhé kolo je odloženo kvůli událostem 11. září) vítězí Colts nad Buffalem Bills a Manning přihrává na 421 yardů. Nicméně následující týden Indianapolis prohrává s Patriots a ztrácí také dvě další utkání. Poté sice získávají dvě vítězství za sebou, ale ze zbývajících devíti utkání v sedmi prohrávají, včetně domácí porážky 21:40 se San Franciscem a Manning hází čtyři interceptiony. I přes zápornou bilanci 6:10 končí Manning sezónu s 4 131 naházenými yardy, 26 přihrávkami na touchdown a 4 běhacími touchdowny, protože ofenzíva je druhá nejlepší v lize. Bohužel obrana je nejhorší a po sezóně je trenér Jim Mora vyhozen.