Nach dem Tod seines älteren Bruders Moritz von Oranien folgte Friedrich Heinrich ihm 1625 als Statthalter der Niederlande nach. Er kämpfte während des Achtzigjährigen Krieges gegen die Spanier für die Unabhängigkeit der Niederlande. Ihm gelang es 1625 nicht, der belagerten Stadt Breda Entsatz zu bringen. Wegen seiner Erfolge bei der Eroberung von befestigten Städten (vor allem 1627 Grol, 1629 Herzogenbusch und 1632 Maastricht) bekam er das Epitheton: „Städtebezwinger“ ("stedendwinger"). Auf diplomatischer Ebene schloss er mit der Hilfe des niederländischen Gesandten François van Aerssen Bündnisse mit Dänemark, Schweden und Frankreich gegen Spanien. Dänemark trat maßgeblich auf sein Betreiben in den Dreißigjährigen Krieg ein, Gustav Adolfs Feldzüge unterstützte er ab 1631 finanziell. Friedrich Heinrich selbst hielt sich aber weitestgehend aus den Kämpfen des Dreißigjährigen Krieges heraus.