Первые контакты Церкви Востока с римо-католиками произошли во время крестовых походов, а с XIII века в местах присутствия Церкви Востока началась проповедь католических миссионеров. В патриаршество Мар Ябалахи III (1281—1318), монах Церкви Востока и посол хана Раббан Саума предпринял «экуменическое» путешествие на Запад, в ходе которого посетил Рим, где встречался с кардиналами и папой римским Николаем IV (1288—1292). Согласно средневековому источнику, в ходе визита в Рим Раббан Саума вёл богословские собеседования, служил литургию Аддая и Мария и принял причастие от папы на Вербное воскресенье 1288 года. В конце XIII началось, а в период патриаршества Тимофея II усилилось, проникновение Католической церкви на традиционную территорию Церкви Востока. В 1291 году началась миссия францисканца Джованни Монтекорвино в Китае, назначенного архиепископом Пекина. Такие эпизоды, как переход в начале XIV века онгутского вождя Горгуза (Георгия) (ум. 1298) перед смертью из «несторианства» в католичество, способствовали усилению напряжённости между Церковью и католическими миссионерами. В 1318 году папа Иоанн XXII основал церковную провинцию в Азии с центром в столице государства Хулагуидов Сольтание. В последний день работы Ферраро-Флорентийского собора 7 августа 1445 года была принята булла папы Евгения IV «Benedictus sit Deus» об объединении с несторианами Кипра.