Cruz conserve son invincibilité le en stoppant au son compatriote Jesus Ruiz. Il affronte ensuite le à Las Vegas Jose Cayetano, le même jour que le combat Mayweather contre Pacquiao et emporte la décision aux points à l'unanimité des juges à l'issue des 10 rounds. Le , il remporte une troisième ceinture dans une troisième catégorie de poids différente en battant aux points son compatriote Abner Mares pour le titre vacant WBA des poids plumes. Santa Cruz confirme ce succès le en battant par arrêt de l'arbitre au Kiko Martinez mais il perd ensuite aux points face au nord-irlandais Carl Frampton le . Il remporte cependant le combat revanche organisé le à Las Vegas puis bat Chris Avalos au le ; à nouveau Mares aux points le et Rafael Rivera également aux points le .