Thessaloniki-præfekturet () blev oprettet, da området blev annekteret af Grækenland under den første Balkankrig i 1913. På det tidspunkt var dets område det største præfektur i landet og dækkede ca. 7% af det samlede land. Præfekturerne Pella og Kilkis blev opdelt i henholdsvis 1930 og 1937, og efter Anden Verdenskrig, i 1947, blev Imathia og Pieria desuden oprettet fra land fra præfekturet Thessaloniki.