Само няколко дни след сватбата, на 24 август 1572 г., в Париж католиците извършват масово клане над хугенотите, известно като Вартоломеева нощ. Катерина Медичи до последно държи дъщеря си в пълно неведение за подготвения погром и дори допуска възможността ако Маргарита бъде убита заради брака си с хугенота Анри, това да послужи за дипломатическо оправдание за по-масова саморазправа с хугенотите. На 24 август обаче Маргарита запазва самообладание и успява да оцелее като по чудо, спасявайки живота на няколко хугеноти, в това число и този на съпруга си, който е принуден да приеме католицизма, за да спаси живота си.