Venne selezionato dalla NASA nel giugno 1998 e iniziò l'addestramento da astronauta. Inizialmente lavorò nell"'Astronaut Office Shuttle Operation Branch" come lead support astronaut al Kennedy Space Center. Nel dicembre 2002 venne assegnato alla missione STS-120 per trasportare il modulo Harmony, ma il disastro del Columbia causò il rinvio della missione. Nel luglio 2006 Poindexter fu assegnato come pilota della missione STS-122 dove venne trasportato ed installato il modulo Columbus sulla Stazione Spaziale Internazionale nel febbraio 2008.