En la Liga de Campeones, el Atlético venció en cuatro ocasiones en la fase de grupos y logró el pase a octavos de final, donde eliminó al PSV Eindhoven por penaltis (0-0 en ambos partidos). Posteriormente en cuartos de final superó al vigente campeón FC Barcelona (resultado global de 3-2) y en semifinales al favorito Bayern de Múnich (2-2, regla del gol de visitante) accediendo de nuevo a una final de Copa de Europa, la segunda en tres años. Simeone se convirtió en el primer entrenador argentino desde Héctor Cúper con el Valencia en alcanzar dos finales de Champions League. En la final, el Atlético de Simeone debió enfrentar de nuevo al Real Madrid, el cual finalmente logró levantar su undécimo título de campeón de Europa tras ganarle al conjunto colchonero 5-3 en la definición por penales luego de igualar 1 a 1 en los 90 minutos reglamentarios y en los 30 minutos de tiempo extra. Dicho cotejo se jugó el 28 de mayo de 2016 en el Estadio San Siro de Milán.