Le développement du feu grégeois par Kallinikos intervient à un moment critique de l'histoire byzantine. En effet, l'empire est affaibli par ses longues guerres avec les Sassanides alors qu'il doit faire face aux invasions musulmanes contre lesquelles il ne parvient pas à résister efficacement. En une trentaine d'années, la Syrie, la Palestine et l'Égypte tombent aux mains des Arabes. Vers 672, ceux-ci décident de prendre d'assaut la capitale impériale. Le feu grégeois est alors utilisé avec une grande efficacité contre les flottes musulmanes. Lors des deux sièges arabes de Constantinople (en 674-678 et en 717-718), cette arme joue un rôle majeur dans la victoire byzantine. Par la suite, les mentions de l'utilisation du feu grégeois dans des batailles navales contre les Arabes sont plus sporadiques. Cependant, il permit encore de remporter plusieurs victoires, notamment lors de l'expansion byzantine à la fin du et au début du . Son utilisation est aussi très courante dans les guerres civiles byzantines, notamment lors de la révolte des flottes thématiques en 727 et lors de la grande rébellion de Thomas le Slave en 821-823. Dans les deux cas, les flottes rebelles sont vaincues par la flotte impériale de Constantinople qui se sert du feu grégeois. Enfin, les Byzantins ont aussi fait usage de cette arme avec des effets dévastateurs contre les différents raids de la Rus' dans le Bosphore et plus particulièrement ceux de 941 et 1043 ; ainsi que durant la guerre contre l'Empire bulgare en 970-971 quand des navires utilisant du feu grégeois servent à bloquer le Danube.