Grant diende gedurende de Mexicaans-Amerikaanse oorlog onder generaals Zachary Taylor en Winfield Scott en vocht mee in de slagen bij Resaca de la Palma, Palo Alto (in het huidige Texas), Monterrey en Vera Cruz. Hij ontving tweemaal een vermelding voor getoonde moed: bij Molino del Rey en Chapultepec. De daaropvolgende zomer, op 31 juli 1854, ging hij met groot verlof. Zeven jaar burgerleven volgden, waarin Grant in alles wat hij aanpakte ongeveer even weinig succesvol was. Met zijn wedde uit het leger kocht hij een boerderij, die prompt failliet ging. In St. Louis werkte hij een tijdje als makelaar, maar werd ontslagen wegens gebrek aan succes. Uiteindelijk ging hij in de leerlooierij van zijn vader en broer werken als assistent.