Uma guerra final eclodiu com o filho e sucessor de Francisco, , em 1551. Henrique obteve sucesso inicial em Lorena, onde capturou Metz, mas as ofensivas francesas na Itália falharam. Carlos abdicou no meio desse conflito, deixando uma nova condução da guerra para seu filho, Filipe, e seu irmão, Fernando I, Sacro Imperador Romano.