Rees-Mogg war zudem in den Jahren vor und während der Kampagne vor dem Referendum über die weitere EU-Mitgliedschaft des Vereinigten Königreichs am 23. Juni 2016 einer der bekanntesten Verfechter des „Brexits“ und somit Gegner David Camerons. Obwohl Rees-Mogg einen „harten Brexit“, also einen Austritt ohne vertragliche Einigung befürwortete, unterstützte er ab dem 29. März 2019 den von Theresa May mit der EU ausgehandelten Vertrag. Als May nach dem Referendum zur Premierministerin gewählt wurde, gehörte er zu ihren innerparteilichen Kritikern. Als die Premierministerin am 14. November 2018 der Öffentlichkeit den Entwurf eines EU-Austrittsabkommens vorlegte, rief Rees-Mogg noch am selben Tag zu einem Misstrauensvotum gegen sie auf. Am 20. November 2018 forderte er in einer öffentlichen Rede seine konservativen Parteikollegen auf, Theresa May jetzt abzusetzen. Andernfalls bestünde die Aussicht, dass die Konservativen mit May an der Spitze in die Unterhauswahl 2022 zögen. Auf Kritik stieß die Entscheidung des „Brexit-Bannerträgers“, zwei Fonds seiner Firma Somerset Capital Management nicht in London aufzulegen, sondern in Dublin, innerhalb des Euro-Raums. Scharfe Kritik an ihm übte der konservative Abgeordnete Nicholas Soames.