עם הכיבוש הגרמני ב-18 במאי 1940, חלק מיהודי העיר נמלטו לצרפת ולבריטניה. ב-10 וב-14 באפריל 1941 ביצעו לאומנים פלמים פרו-נאצים פוגרום שבמהלכו נשרפו שני בתי כנסת (אירוע חריג בארצות המערב) ונבזזו חנויות רבות. החל מיוני 1942 שוגרו קרוב ל-1,500 גברים יהודים לצפון צרפת לבניית החומה האטלנטית, במסגרת ארגון טוט (Todt), בתנאי חיים ועבודה קשים ביותר. יהודי אנטוורפן שוגרו ברובם לקסרקטין דוסן במכלן והועברו בין 1942 ל-1944 ב-28 טרנספורטים לאושוויץ. אדמונד למברט הציל מספר יהודים מתושבי העיר והוכר כחסיד אומות העולם.