En 1653 los cosacos se aliaron con Rusia, que invadió los territorios orientales de la mancomunidad. En marzo de ese año, Radziwiłł fue nombrado voivoda de Vilna. El 17 de junio de 1654, ascendió del puesto de hetman de campo al de gran hetman de Lituania. Pese a estos nombramientos, la relación entre él y el rey se había deteriorado. A finales de agosto de 1654, Radziwiłł batió a los invasores rusos en la batalla de Szkłów; esta resultó ser su última victoria. Algunos días después, los rusos lo vencieron en la batalla de Szepielewicze. El invierno siguiente la contraofensiva lituana resultó un fracaso que concluyó con el infructuoso asedio de Maguilov.