到了正德、嘉靖两朝虽然开创了嘉靖革新的局面，但后世后期逐漸中衰，社會矛盾萌發，並面臨蒙古、倭寇兩大外患，加上1556年陕西省发生大地震，导致明朝国库连续两年亏空。明穆宗隆慶朝名臣名將薈萃，陸上與蒙古達成和議，史稱俺答封貢；海上開放民間貿易，史稱隆慶開關；因為這兩項措施，明朝又重現中興氣象，史稱隆慶新政。明神宗萬曆朝初期在名相張居正的輔政之下曾一度中興。後世計當時朝廷歲收，明朝的經濟規模可稱世界第一。惟至萬曆朝中期始，因立太子之爭，君臣關係緊張，終致皇帝怠政、官員腐化，關外女真興起，明朝開始走向衰敗。但萬曆年間，明朝仍取得了明緬戰爭的勝利、援助朝鮮擊敗日本的勝利。神宗去世后，儿子朱常洛登基，年号泰昌，史称明光宗。而光宗在位仅一个月去世，由儿子朱由校即位，年号天啟，也就是明熹宗。少年皇帝明熹宗事事信賴太監魏忠賢。