In der Qualifikation traten ab Oktober 2015 wieder alle 10 CONMEBOL-Mitglieder in Hin- und Rückspielen gegeneinander an. Die besten vier Mannschaften qualifizierten sich direkt, der Fünfte muss gegen ein Mitglied einer anderen Konföderation in Playoff-Spielen antreten. Uruguay startete mit einem Auswärtssieg in Bolivien und einem Heimsieg gegen Kolumbien, verlor dann aber in Ecuador, das als einzige Mannschaft die ersten vier Spiele gewann. Mit einem 3:0-Heimsieg im letzten Spiel des Jahres 2015 gegen Südamerikameister Chile konnte aber noch der zweite Platz erreicht werden. 2016 folgten vier Siege und je zwei Remis und Niederlagen. 2017 folgten dann je zwei Siege, Unentschieden und Niederlagen. Da sich die meisten Mannschaften außer den früh qualifizierten Brasilianern gegenseitig Punkte abnahmen, blieb der Kampf um die WM-Plätze bis zum letzten Spieltag offen. Im letzten Spiel gegen Bolivien, das keine Chance mehr hatte sich zu qualifizieren, gerieten sie dann durch ein Eigentor von Gastón Silva in der 23. Minute in Rückstand. Martin Caceres konnte aber in der 39. Minute ausgleichen, Edinson Cavani in der 41. die Uruguayer in Führung bringen und Rekordtorschütze Luis Suárez noch zwei Tore in der 60. und 75. Minute nachlegen. Kaiptän Diego Godín sorgte dann durch ein weiteres Eigentor für den 4:2-Endstand. Damit war Uruguay als Gruppenzweiter für die WM qualifiziert. Mit insgesamt 21 Toren in WM-Qualifikationsspielen ist Luis Suárez nun zusammen mit Lionel Messi bester südamerikanischer WM-Qualifikationstorschütze. Sie lösten damit in dieser Qualifikation den Argentinier Hernán Crespo als besten Südamerikaner ab, der in den Qualifikationen der Weltmeisterschaften 1998, 2002 und 2006 insgesamt 18 Tore erzielt hatte.