Пасля падзелу Рымскай імперыі Лесбас стаў часткай Візантыі. У раннюю хрысціянскую пару на ім было пабудавана 57 базілік. У перыяд іконаборства ўславіўся мясцовы манах Сімеон Мітыленскі. У 769 г. на востраў нападалі славяне. У 821 г., 881 г., 1055 г. — мусульмане. У 1128 г. — венецыянцы. Падчас чацвёртага крыжовага пахода дастаўся Бадуэну дэ Эно, але пасля 1224 г. трапіў пад кантроль Нікейскай імперыі. 17 чэрвеня 1355 г. імператар Іаан VI Кантакузін прызначыў архонтам Лесбаса генуэзкага пірата Франчэска Гатылусіа. Ён загінуў у 1384 г. падчас землятруса, але сям’я Гатылусіа кіравала востравам да сярэдзіны XV ст. У склад аўтаномнай дзяржавы Гатылусіа таксама ўваходзілі астравы Лемнас, Тасас і частка малаазіяцкага прыбярэжжа на поўнач ад сучаснага Ізміра. Варожасць паміж чальцамі сям’і прывяла да ўмяшання з боку Асманскай імперыі. У 1462 г. Мехмед II узяў у аблогу крэпасць у Мітылене і пасля бамбаванняў з вялікіх гармат вымусіў апошняга архонта Нікола здацца ў палон.