We wrześniu 1939 roku III Rzesza zaatakowała Polskę. W pierwszym tygodniu przeprowadzono dwa naloty bombowców nurkujących Junkers Ju 87 na konińską stację, czego skutkiem były ofiary wśród ludności cywilnej i pracowników kolei, uszkodzenie dworca i infrastruktury kolejowej oraz przerwanie połączenia kolejowego na linii wschód-zachód. W listopadzie, kolej w Wielkopolsce włączono do "Reichsbahndirektion Posen" i szybko rozpoczęto przywracanie przejezdności uszkodzonych we wrześniu linii. Latem 1940 roku w obliczu przygotowań do ataku Niemiec na ZSRR wprowadzono "Program Otto", który miał na celu rozbudowę i modernizację najważniejszych arterii komunikacyjnych, m.in. linii kolejowej Poznań – Konin – Kutno. Do 1943 roku okupant wybudował drugi tor na odcinku Poznań – Konin – Kutno oraz wzniósł m.in. w Koninie wiele obiektów służących kolei: nastawnie, parowozownię, wieżę ciśnień, obrotnicę i budynki dla kolejarzy. Również sama stacja została rozbudowana o dodatkowe tory do obsługi pociągów pasażerskich, towarowych oraz do prac manewrowych. W drugiej połowie 1943 szala zwycięstwa w wojnie zaczęła przechylać się na stronę aliantów, wskutek czego Niemcy wygaszali prace nad dalszymi inwestycjami w kolej. W styczniu 1945 roku do Konina wkroczyła Armia Czerwona, a w lutym na linii wschód-zachód zmieniono rozstaw szyn z 1435 na 1524 mm dla celów radzieckich transportów wojskowych.