Die erstmalige Erwähnung des antiken "Spoletium" als Gründung einer Colonia stammt aus dem Jahr 241 v. Chr. Nach der Schlacht am Trasimenischen See im Jahr 217 v. Chr. wurde Spoletium durch Hannibal angegriffen, der durch die Einwohner zurückgeschlagen werden konnte. Während des 2. Punischen Krieges war die Stadt eine Verbündete Roms. Während der Römischen Bürgerkriege litt sie jedoch unter den Truppen von Gaius Marius und Sulla. Sulla beschlagnahmte das Gebiet in und um Spoletium 82 v. Chr. nach seinem Sieg über Crassus. Seit dieser Zeit war die Stadt Garnison ("municipium"). Im 1. Jahrhundert wurde Spoleto Bischofssitz (heutiges Erzbistum Spoleto-Norcia).