W 1935 roku Weizman został ponownie wybrany na prezydenta Światowej Organizacji Syjonistycznej. Wraz z wybuchem w 1936 roku arabskiego powstania w Palestynie służył jako delegat w negocjacjach prowadzonych z różnymi stronami konfliktu izraelsko-arabskiego. Zażądał od Komisji Peela znalezienia schronienia dla milionów prześladowanych na całym świecie Żydów. Jako jeden z pierwszych zaproponował podzielenie Mandatu Palestyny na państwo arabskie i żydowskie. Podczas II wojny światowej Weizman był honorowym doradcą brytyjskiego Ministerstwa Zaopatrzenia i prowadził badania nad metodami produkcji kauczuku syntetycznego i benzyny syntetycznej. Równocześnie wspierał utworzenie Brygady Żydowskiej. 11 kwietnia 1942 roku stracił syna Michaela. Był on pilotem Royal Air Force i został zestrzelony nad Zatoką Biskajską. Po zakończeniu wojny cały region Bliskiego Wschodu przechodził bardzo duże zmiany. Weizman starał się za wszelką cenę uniknąć konfrontacji z brytyjskim rządem, wzywając do kontynuowania negocjacji w celu anulowania dekretów białych ksiąg. Jego umiarkowana polityka stała w sprzeczności z coraz bardziej radykalnym ruchem walki rozwijającym się w Mandacie Palestyny. Na tym tle doszło do głębokiego kryzysu między Weizmanem a przewodniczącym Agencji Żydowskiej, Dawidem Ben Gurionem. Stopniowo wpływ jego przywództwa malał, aż w 1946 roku Weizman zrezygnował z zajmowanego stanowiska. Pomimo to, w dalszym ciągu wykorzystywał swoje międzynarodowe znajomości i powiązania do lobbowania na rzecz utworzenia państwa żydowskiego. W marcu 1948 roku spotkał się z amerykańskim prezydentem Harrym Trumanem i zabiegał o poparcie Stanów Zjednoczonych dla utworzenia państwa żydowskiego. Weizman wniósł istotny wkład w tworzenie planu podziału Mandatu Palestyny i osiągnięcie uznania przez Stany Zjednoczone niepodległego państwa Izrael.