גם את מוקדמות מונדיאל 2010 צלחו רובן והולנד בקלות. כמה ימים לפני תחילת מונדיאל 2010 עצמו, רובן נפצע והיה חשש שלא יוכל לשחק במונדיאל, ומאמנו החדש ברט ואן מרוויק הבהיר כי לא יחפש לו שחקן מחליף ושהוא מאמין כי רובן יהיה כשיר. רובן בסופו של דבר אכן היה כשיר לשחק במונדיאל, והיה שותף מלא להישגי נבחרתו, אך לא שותף בשני המשחקים הראשונים בשלב הבתים, ורק נכנס כמחליף במחזור האחרון של שלב הבתים, בו ניצחה הולנד 1–2 את נבחרת קמרון. החל משמינית הגמר, רובן פתח בכל המשחקים. נבחרת הולנד המשיכה במהלך המונדיאל רצף של ארבעה עשר ניצחונות רצופים ממוקדמות המונדיאל ועד משחק הגמר, בו נשבר רצף זה, כאשר הולנד הפסידה לנבחרת ספרד משער של אנדרס אינייסטה בדקה ה-116. רובן כבש שני שערים במהלך המונדיאל. הראשון, בניצחון 2:1 על נבחרת סלובקיה בשמינית הגמר, השני בניצחון 3:2 על נבחרת אורוגוואי, שער שלמעשה העלה את נבחרת הולנד לגמר מונדיאל 2010, בו כאמור הפסידה לספרד. רובן היה מועמד לפרס כדור הזהב של המונדיאל, אך לבסוף זכה בפרס זה דייגו פורלאן.