Ông được bổ nhiệm làm Tổng Thư ký Liên Hợp Quốc vào năm 1961 sau khi người tiền nhiệm là Dag Hammarskjöld thiệt mạng trong một vụ rơi máy bay. Trong nhiệm kỳ đầu của mình, Thant tạo thuận lợi cho đàm phán giữa Tổng thống Hoa Kỳ John F. Kennedy và Chủ tịch Hội đồng Bộ trưởng Liên Xô Nikita Khrushchev trong Khủng hoảng tên lửa Cuba. Tháng 12 năm 1962, Thant ra lệnh tiến hành Chiến dịch Grand Slam, kết thúc nổi loạn ly khai tại Congo. Ông được tái bổ nhiệm làm Tổng thư ký vào ngày 2 tháng 12 năm 1966. Trong nhiệm kỳ thứ hai của mình, Thant nổi tiếng vì công khai chỉ trích hành vi của Hoa Kỳ trong Chiến tranh Việt Nam. Ông giám sát quá trình gia nhập Liên Hợp Quốc của một số quốc gia mới độc lập tại châu Phi và châu Á. Thant từ chối phục vụ nhiệm kỳ thứ ba và nghỉ hưu vào năm 1971, sau đó qua đời do ung thư phổi vào năm 1974.