Pela fase decisiva da Liga dos Campeões, distribuiu uma assistência para David Villa na derrota por 2–1 para o Arsenal no Emirates Stadium pelo jogo de ida das oitavas de final. No jogo de volta, marcou dois gols na vitória catalã por 3–1, eliminando o clube londrino do torneio, como já havia feito na temporada anterior, e classificando o "Barça" para as quartas-de-final. No jogo de ida, distribuiu uma assistência e iniciou a jogada do primeiro gol da equipe na goleada por 5–1 sobre o Shakhtar Donetsk. No jogo de volta, marcou o gol que garantiu a vitória do Barcelona por 1–0 e se tornou o maior artilheiro da história do clube em uma única temporada. No jogo de ida da semifinais, Messi marcou dois gols contra o Real Madrid em pleno Santiago Bernabéu, um escorando a bola entre as pernas do goleiro Iker Casillas após cruzamento de Ibrahim Afellay e outro após uma espetacular arrancada desde o meio-de-campo, passando por quatro marcadores e finalizando com a perna direita, decretando a vitória por 2–0 dentro do estádio do maior rival do clube. No jogo de volta, agora no Camp Nou, o simples empate por 1-1 garantiu a vaga dos catalães na final da Liga do Campeões, onde enfrentaram os ingleses do Manchester United, repetindo a final de 2009 do mesmo torneio. Messi realizou uma das grandes atuações na carreira na final, marcando o segundo gol, dos 3–1 da vitória catalã, após passe de Andrés Iniesta, num belo chute forte, raso, e sem chances para Edwin van der Sar agarrar, além disso, iniciou a jogada que culminou no terceiro gol. Com a vitória, Messi conquistou sua terceira Liga dos Campeões, após 2005–06 e 2008–09. Ao final da partida, foi eleito o Homem do Jogo, prêmio concedido pela UEFA ao melhor jogador da partida.