Setelah Serangan 11 September 2001 Uzbekistan dianggap sebagai seukutu strategis dalam kampanye AS untuk Perang melawan Terorisme karena sama-sama menentang Taliban. Uzbekistan menjadi tuan rumah bagi kehadiran pasukan AS sebanyak 800 orang di pangkalan Karshi-Khanabad, yang juga dikenal sebagai "K2", yang mendukung upaya yang dipimpin AS dalam invasi Afghanistan 2001. Langkah ini dikritik oleh Human Rights Watch yang mangatkaan bahwa pemerintah AS menomorduakan promosi hak-hak asasi manusia dibandingkan bantuan dalam Perang di Afghanistan. Hubungan AS-Uzbek memburuk pada Mei 2005 ketika pemerintah AS mengkritik reaksi pemerintah Uzbek terhadap protes di Andijan. Pada Juli 2005 pasukan AS meninggalkan Karshi-Khanabad.