Бісау засноване португальцями 1687 року як укріплений пост і центр работоргівлі. 1942 року місто стало столицею Португальської Гвінеї. 1973 року, після проголошення незалежності країни партизанами ПАІГК, столицею де-факто незалежних територій була оголошена Мадіна-ду-Бое. Бісау залишалось столицею окупованих португальцями регіонів, а де-юре — столицею всієї Португальської Гвінеї. 1974 року, після Революції гвоздик у Лісабоні, Португалія визнала незалежність Гвінеї-Бісау і дві території були об'єднані, а Бісау стало столицею нової незалежної держави. Бісау було місцем інтенсивних бойових дій на початку і в кінці Громадянської війни у Гвінеї-Бісау у 1998 та 1999 роках.