Lorsque Pizarro quitta Cuzco pour Lima et qu'Almagro partit mener une expédition au Chili, la ville était occupé par Gonzalo Pizarro et Juan Pizarro et par une garnison de quatre-vingt-dix hommes. Manco Inca, maltraité par les frères Pizarro tenta de s'échapper en 1535. Capturé, il est par la suite emprisonné avant de s'échapper une seconde fois. Il réunit alors une armée de 100 000 guerriers incas et assiégea Cuzco en 1536. Après dix mois de siège, Manco se retira dans la forteresse d'Ollantaytambo et Manco repoussa la bataille d'Ollantaytambo.