Saat Perang Schmalkaldic pecah pada tahun 1546, ia memulai penaklukan ke arah selatan, tetapi negerinya sendiri malah diinvasi oleh sepupunya sendiri Elektor Moritz. Hal ini menyebabkan ia terpaksa kembali. Ia lalu memukul mundur pasukan Maurice. Namun, pasukan Kekaisaran datang dengan tiba-tiba (Pertempuran Mühlberg pada 24 April 1547). Hal ini membuat pasukan Johann Friedrich kocar-kacir dan akhirnya dipaksa menyerah. Johann Friedrich sendiri mendapat luka sabetan di wajahnya. Ia lalu menjadi tawanan Kaisar Karl V dan dibuang ke Worms.