V 16. a 17. století se ve městě narodila řada pozoruhodných intelektuálních postav, např. vědec a historik Giovanni Aurispa, právníci Andrea Barbazio a Antonio Corsetto, nebo architekt Matteo Carnelivari: Král Ferdinand II. Aragonský nazval v roce 1503 Notu „město géniů“. V následujících letech expandovalo za své středověké hranice, byly postaveny nové budovy, kostely a kláštery. Vše však zničilo katastrofální zemětřesení 11. ledna 1693. Následkem zemětřesení se zhroutila i ekonomika města, která byla založena zejména na zemědělské produkci (víno, olej, obilí, rýže, bavlna) a proslulých rukodělných výrobcích.