2011 kehrte Karthikeyan mit dem spanischen Rennstall HRT in die Formel 1 zurück. Bei dem Rennstall arbeitete er erneut mit Colin Kolles, der in der Zwischenzeit zum HRT-Teamchef geworden war, zusammen. Karthikeyan erhielt bei seinem Comeback finanzielle Unterstützung des indischen Konzerns Tata, die ihm unter anderem wegen des ersten Großen Preises von Indien unterstützten. Beim ersten Rennwochenende in Australien scheiterte er an der 107-Prozent-Regel. An den nächsten sieben Rennen nahm er zwar teil, wurde allerdings überwiegend von seinem Teamkollegen Vitantonio Liuzzi distanziert. Nach dem Großen Preis von Europa wurde er durch Daniel Ricciardo ersetzt. Nachdem er bei einigen Freitagstrainings eingesetzt worden war, absolvierte Karthikeyan bei seinem Heim-Grand-Prix, dem Großen Preis von Indien, ein weiteres Rennen. Am Saisonende belegte er den 26. Platz in der Weltmeisterschaft.