Στον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, η περιοχή αποτελεί το σημαντικότερο κέντρο επιχειρήσεων των συμμάχων που μετά τις μάχες Σκρα-Κιλκίς-Λαχανά διασπούν το Μακεδονικό μέτωπο του Γερμανοβουλγαρικού Άξονα. Ακολουθούν οι ανταλλαγές πληθυσμών με Βουλγαρία (1919) και Τουρκία (1923), με αποτέλεσμα να αποχωρήσουν από την περιοχή οι κάτοικοι με βουλγαρική συνείδηση και οι μουσουλμάνοι και να εγκατασταθούν πρόσφυγες από Βόρειο και Ανατολική Θράκη, Μικρά Ασία, Καππαδοκία και Πόντο. Τη δεκαετία του 1920, σημειώνεται έξαρση ληστειών στην περιοχή, γεγονός που αποτυπώνεται στο ρεμπέτικο τραγούδι "Τούτ' οι μπάτσοι πού 'ρθαν τώρα" και αναφέρεται σε καταδίωξη ληστών το 1923. Τη δεκαετία του '30 έγιναν σημαντικά εγγυοβελτιωτικά έργα και αποξηράθηκαν οι δίδυμες λίμνες Αρζάν - Αματόβου, με σκοπό την αγροτική ανάπτυξη. Κατά το Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, η περιοχή υφίσταται τις οδυνηρές συνέπειες της Γερμανικής κατοχής και του Ελληνικού εμφυλίου πολέμου που ακολούθησε. Μετά το πέρας του εμφυλίου πολέμου, πολλοί κάτοικοι με σλαβική συνείδηση (που είχαν παραμέινει εκούσια το 1919), κατέφυγαν στην τότε Γιουγκοσλαβία. Από το 1949 έως και σήμερα η ανάπτυξη του νομού Κιλκίς είναι συνεχής και σήμερα συνιστά έναν σημαντικό πόλο ανάπτυξης και πολιτισμού της Μακεδονίας.