Der erste operative Einsatz des 240 mm Howitzer fand im Januar 1944 statt, als die Geschütze im Rahmen der Kämpfe der alliierten Landung bei Anzio von der 5. US-Armee erfolgreich eingesetzt wurden. Zusammen mit den im April 1944 nachgeführten 203-mm-Haubitzen bekämpften sie die Batterien der schweren deutschen Artillerie. Dazu zählten auch die bei den Alliierten als „Anzio Annie“ bekannten beiden deutschen 28-cm-Eisenbahngeschütze K 5. Diese wurden auf Grund des massiven Beschusses der Alliierten schließlich zurückgezogen. Das Feuer war präzise genug, um sogar so relativ kleine Ziele wie einzelne Kampfpanzer erfolgreich unter Beschuss nehmen zu können. Gelobt wurde ebenfalls die Möglichkeit, Schlüsselstellungen über eine größere Entfernung hinweg zu zerstören. In der Schlacht um Monte Cassino waren die Geschütze nach den alliierten Bomberangriffen an der endgültigen Zerstörung des Klosters auf dem Berg beteiligt. Hier wurden auch Geschütze an die britischen Streitkräfte (8. Armee) abgegeben und von diesen zum Einsatz gebracht.