Chafee wurde bei der Senatswahl 2000 wiedergewählt. Im Senat stimmte Chafee häufig gegen die konservative Mehrheit innerhalb der republikanischen Fraktion und gegen die Politik von Präsident George W. Bush. 2002 gehörte er als einziger Republikaner zu den 23 Senatoren, die gegen die Resolution stimmten, mit der Präsident Bush zum Irakkrieg autorisiert wurde. Da es ihm bei der Senatswahl 2006 nicht gelang, wiedergewählt zu werden, wurde er am 3. Januar 2007 von dem Demokraten Sheldon Whitehouse im Senat abgelöst.