Durant la Gran Guerra Sioux, esperitat pel descobriment d'or als Black Hill, Grant va entrar en conflicte amb el coronel George Armstrong Custer després que Custer testifiqués el 1876 sobre corrupció al Departament de la Guerra. Grant va ordenar la detenció de Custer per trencar el protocol militar i li va impedir liderar una campanya que es preparava contra els Sioux. Grant després es va estovar i va permetre a Custer lluitar sota les ordres del general de brigada Alfred Terry. Els guerrers Sioux liderats per Crazy Horse (Cavall Boig) van matar Custer a la Batalla de Little Big Horn, en la qual va ser la derrota més famosa de l'exèrcit en totes les guerres amb els indis. Dos mesos després, Grant va castigar Custer a la premsa, afirmant: “Considero la massacre de Custer com un sacrifici de soldats, dut a terme pel mateix Custer, que va ser del tot innecessari, totalment innecessari”. La mort de Custer va consternar la nació i va comportar que el Congrés aprovés el finançament per a dotar l'exèrcit de més soldats, dos forts més a l'Oest i, a més a més, va impedir als indis comprar armes.