À 17 ans et obéissant à son père, Santa Cruz rejoint l'armée royaliste espagnole en tant que lieutenant du régiment "Dragons d'Apollobamba ". Ainsi commença sa carrière militaire, au début des guerres d'indépendance hispano-américaines. En 1811, il a combattu à la bataille de Huaqui, à la suite de laquelle il a été promu lieutenant. Il a ensuite combattu sur les ordres du général Joaquín de la Pezuela dans les batailles de Vilcapugio et d'Ayohuma, en 1813.