גם בגבולה הדרומי של פולין נכונו לזיגמונט בעיות. פולין נגררה למלחמות של האצולה המקומית ושל בית הבסבורג האוסטרי כנגד הטטרים והעות'מאנים המוסלמים. זיגמונט היה להוט לסייע לאוסטריה והובטח לו שהוא יקבל שטחים שיסופחו לפולין בתמורה לעזרתו. הוא שיגר לנסיכות מולדובה צבא של שכירי חרב, שלחמו במלחמות מול רוסיה, אך ב-1620, הובסו הכוחות הפולנים וזיגמונט נאלץ לוותר על תביעותיו בנסיכות זו. הייתה זו מפלה, אך היא הסתיימה במשא ומתן לשלום והמוסלמים לא נחלו ניצחון של ממש. מטרתם העיקרית הייתה לפורר את האיחוד הפולני-ליטאי ובמטרה זו הם נחלו כישלון. בערך באותה תקופה ובמקביל למרידה בשוודיה, נלחם זיגמונט כנגד נסיכות מוסקבה. בתקופת קיומו של האיחוד, נאלצו הפולנים להתחשב באליטה של ההוסרים. אצל הרוסים התרחשו מלחמות פנימיות וזיגמונט היה מעורב בהן, כפי שעשתה שוודיה, אך הוא מעולם לא נטה לצד זה או אחר. בנקודת זמן מסוימת הזמינו הרוסים את בנו של זיגמונט, הנסיך ולדיסלב, להיות הצאר שלהם, אך זיגמונט לא התיר לו לקבל את ההצעה. מבחינתו הוא היה אמור להיות שליט רוסיה, ולמרות ששאיפתו זו לא התגשמה, הוא הצליח לזכות בשטחים נרחבים לטובת האיחוד הפולני-ליטאי. ברגע מסוים הכוחות הפולנים, בפיקודו של הגנרל סטניסלב ז'ולקייבסקי, אף כבשו את מוסקבה והחזיקו בקרמלין. משמעותו השלילית של עימות זה הייתה שכל איחוד רחוק טווח בין האיחוד הפולני-ליטאי לבין רוסיה הוא בלתי אפשרי ותוכניות בנוגע להרחבתה הסופית של המדינה הרוסית לא ינחלו הצלחה.