Az 1846-1848 közötti mexikói–amerikai háborút a demokraták támogatták, a whigek ellene voltak. A hivatásos katonákból és nagyszámú önkéntesből álló amerikai hadsereg döntő győzelmet aratott a mexikóiak fölött és 1848-ban bevonultak a fővárosukba is. A demokraták jelentős része egész Mexikót annektálta volna, de a déli államok ezt ellenezték, arra hivatkozva, hogy a lépéssel több millió vegyes rasszú polgár kerülne az országba és az USA megszűnne a fehérek köztársasága lenni. A háborút lezáró Guadalupe Hidalgó-i békével az Egyesült Államok elcsatolta Mexikó viszonylag ritkán lakott északi részét (Kaliforniát és Új-Mexikót). Az USA déli szomszédja Texasszal együtt területének 54%-át vesztette el. Egy évvel később, 1849-ben gazdag aranylelőhelyeket fedeztek el Kaliforniában, ami néhány hónap alatt mintegy 100 ezer szerencsevadászt vonzott az államba. 1846-ban az oregoni szerződéssel sikerült rendezni az addig vitatott északnyugati határszakaszt Brit-Kanada és az Egyesült Államok között.