ในปี พ.ศ. 2308 พระเจ้ามังระได้ประกาศสงครามกับอยุธยา ซึ่งก็เป็นอีกครั้งที่พระองค์ทรงเลือกใช้มังมหานรธา ถึงขนาดปรารภในที่ประชุมขุนนางว่า "การทำสงครามกับอยุธยาจะสำเร็จได้ต้องอาศัยมังมหานรธาเป็นผู้นำทัพอีกทางหนึ่ง" พระองค์แต่งตั้งเขาเป็นผู้คุมกองทัพฝ่ายใต้ 30,000 นายในการทำสงครามคราวนี้ ซึ่งมังมหานรธาก็สามารถสนองพระบรมราชโองการของพระเจ้ามังระได้เป็นอย่างดี แม้จะเดินทางช้าแต่กองทัพของเขานั้นกลับมีประสิทธิภาพมาก แม้กองทัพจากอยุธยาจะยกขึ้นมาต้านทานเขาก็ยังสงบนิ่งสามารถหาทางรับ และรุกตอบโต้ได้อย่างมีวินัย ทำให้ตลอดเส้นทางแทบไม่พ่ายแพ้แก่ผู้ใดเลย จนสามารถล้อมกรุงศรีอยุธยาเอาไว้ได้ใน พ.ศ. 2309 ก่อนเนเมียวสีหบดีจะยกมาสมทบในปีเดียวกัน กองทัพของทั้งคู่สามารถปิดล้อมเพื่อโดดเดียวอยุธยาจากการช่วยเหลือทั้งทางเหนือและใต้ได้อย่างสมบูรณ์ร่วม 14 เดือน แต่เขาต้องมาเสียชีวิตเพียงไม่กี่สัปดาห์ก่อนที่กองทัพพม่าจะประสบความสำเร็จในการพิชิตกรุงศรีอยุธยา