Fort de son titre de champion du monde Junior, de sa polyvalence et de ses bonnes prestations avec le Stade toulousain depuis le début de la saison 2018-2019, Romain Ntamack fait partie du groupe appelé par le sélectionneur de l'équipe de France pour disputer les deux premiers matchs du Tournoi des Six Nations 2019. Le , il joue son premier match avec le XV de France face au pays de Galles au Stade de France, en tant que titulaire au poste de centre pour l’ouverture du Tournoi des Six Nations. Le , le sélectionneur le repositionne au poste de demi d'ouverture pour affronter l'Écosse, associé à son coéquipier de club Antoine Dupont, alors que l'équipe de France doit se remettre de sa lourde défaite face au XV de la Rose à Twickenham deux semaines auparavant (44-8). Bien qu'il n'ait pas évolué à ce poste depuis le début de la saison, Romain Ntamack signe une belle performance et inscrit son premier essai sous le maillot bleu. La France s'impose avec le bonus offensif (27-10) et s'offre sa première victoire de l'année 2019.