Die kleine marxistische Partei Arbeitereinheit POUM und die in Katalonien mächtigen Anarchosyndikalisten vom CNT wandten sich 1937 gegen die Auflösung ihrer Parteimilizen zugunsten der republikanischen Armee, in der sie ihren Einfluss durch die Politoffiziere der ursprünglich relativ unbedeutenden Kommunistischen Partei schwinden sahen. Unter dem Druck Josef Stalins führte der PCE daraufhin zwischen dem 3. und dem 8. Mai 1937 in Barcelona eine Auseinandersetzung (""Krieg im Krieg"") mit der linksmarxistischen POUM, die als trotzkistisch diffamiert wurde, und der anarchistischen CNT. Dies nahmen die Kommunisten zum Anlass, eine Regierungskrise zu provozieren, in der Largo Caballero letztlich zum Rücktritt veranlasst und durch den Rechtssozialisten Juan Negrín ersetzt wurde. Im Kabinett Negrín übernahm Prieto das Verteidigungsministerium, obwohl er im Stillen nicht mehr davon überzeugt war, dass die Republikaner den Krieg gewinnen konnten, nachdem die Demokratien, allen voran Großbritannien, Frankreich und die USA die Republikaner isolierten, statt sie zu unterstützen. Während seiner Amtszeit blieben die Republikaner durch italienische U-Boot-Angriffe und die Schließung der französischen Grenze weitgehend von sowjetischen Nachschublieferungen abgeschnitten.