חרף סלידתו מהדמגוגיה הנאצית ומקיצוניותה, התמנה וייצזקר בשנת 1938 למזכיר המדינה במשרד החוץ הגרמני, תחת שר החוץ יואכים פון ריבנטרופ. באותה שנה יזם המשרד את גירוש היהודים אזרחי פולין. ב-1938–1939 פעל וייצזקר לוויתורים מצד בעלות הברית, אך עם זאת רצה שהן תהיינה תקיפות דיין כדי להניע את היטלר לנהוג בהיגיון. וייצזקר התנגד לפלישה המתוכננת לצ'כוסלובקיה, אך לא מטעמים מוסריים, אלא משום שחשש ממלחמה עולמית בה גרמניה תפסיד, כפי שנראה מתזכיר שכתב וייצזקר לריבנטרופ ב-19 באוגוסט:"שוב התנגדתי לכל התאוריה (ההתקפה על צ'כוסלובקיה) וציינתי כי עלינו להמתין שהאנגלים יאבדו עניין בצ'כים ויאפשרו לנו את הפעולה, ואז נוכל לבצעה ללא סיכון."וייצזקר מעולם לא שלח את התזכיר לריבנטרופ. יחד עם ראש האבווהר אדמירל וילהלם קנריס וראש המטה הכללי גנרל לודוויג בק, התנגד וייצזקר נחרצות למלחמה ב-1938, והיה שותף לקשר הלדר שסוכל בשל הסכם מינכן, ואף שלח מסרים ללונדון בדבר הקשר. הוא התנגד גם להתקפה על פולין, לכיבוש נורווגיה ודנמרק, למתקפה במערב ולפלישה לברית המועצות. מטרתו לא הייתה הדחת היטלר, כי אם למנוע מגרמניה תבוסה במלחמה, והוא אף שאף לשמור על הישגיו של הרודן. הוא קיים קשר רופף עם קבוצת קושרים אנטי-נאצית קיצונית יותר, שהתאגדה סביב הנס אוסטר, סגנו של קנריס, והנס ברנד גיזביוס, ושמה לה למטרה להפיל את המשטר הנאצי. המטרות השונות של שתי הקבוצות גרמו לחיכוכים רבים.