Iwonicz jako uzdrowisko wzmiankowane jest w 1578 w książce "Cieplice" przez Wojciecha Oczkę, nadwornego lekarza Stefana Batorego. W tych czasach należało on do Bobolów. Lekarz z Przemyśla Jan Sechkini w 1630 opisał walory wód iwonickich wraz z podaniem wskazań lekarskich. Źródła kąpielowe wspomniane były jeszcze w 1633 przez biskupa przemyskiego Firleja. W 1589 Iwonicz przeszedł do dóbr Rymanowskich przydzielonych na własność rodzinie Sienieńskich przejętych ideami reformacji i wspierających kalwinizm, a później braci polskich. Zbigniew Sienieński w 1599 zbudował w Iwoniczu zbór ariański. Przez Iwonicz przechodziły podczas wypraw wojennych wojska węgierskie (1474), tatarskie (1624), szwedzkie (1655–1656), siedmiogrodzkie (1657). W okresie rozbiorów Polski (1769–1772), na tych terenach toczyły się krwawe walki między wojskami carycy Katarzyny a Konfederatami Barskimi, wspieranymi przez miejscowych i właścicieli Uzdrowiska Ossolińskich.