נהר דטרויט וכל האזור סביבו נלקח מהצרפתים על ידי האימפריה הבריטית במהלך מלחמת הצרפתים והאינדיאנים ומאוחר יותר נתבע על ידי ארצות הברית במהלך המהפכה האמריקאית. במהלך מלחמת 1812, שימש הנהר כמחסום עיקרי בין טריטוריית מישיגן האמריקאית לבין קנדה העילית שבשליטת הבריטים, במיוחד במהלך המצור על דטרויט באוגוסט 1812, כאשר נפלה דטרויט לזמן קצר לידיהם של הבריטים. עם השלמת כרייתה של תעלת אירי ב-1817, שיצרה קשר נוח יותר בין ימת אירי לבין החוף המזרחי של ארצות הברית, הפך נהר דטרויט לנתיב שוקק עבור מתיישבים שנסעו לכוון צפון מישיגן ובמקביל חוותה העיר דטרויט עלייה חדה בגודל אוכלוסייתה. במהלך מלחמת האזרחים האמריקנית חשש האיחוד כי הקונפדרציה תתכנן מתקפה מכוון קנדה, שהייתה עדיין טריטוריה בריטית ונותרה נייטרלית במלחמה. החשש היה שהמתקפה עלולה לעבור את הנהר. מסיבה זו התנהלו סיורים אינטנסיביים לאורך הנהר אך בסופו של דבר הקרבות התנהלו הרחק ממנו ומתקפה כזו של הקונפדרציה מעולם לא התרחשה. עם תחילת המאה ה-20 חוותה העיר דטרויט תהליך תיעוש חסר תקדים. נהר דטרויט הפך להיות הנהר המסחרי העמוס ביותר בעולם וכונה "העורק המסחרי הגדול ביותר בעולם". ב-1907 עברו בנהר 61 מיליוני טונות של ספנות מסחרית. לשם ההשוואה, עברו באותה תקופה 16 מיליוני טונות בלונדון ו-18 מיליוני טונות בניו יורק.