Nella sua carriera da ministro degli Esteri, durante la quale ebbero luogo gravi e storici avvenimenti a livello internazionale quali la caduta del muro di Berlino (1989), la prima guerra del Golfo (1990-91) e la dissoluzione dell'Unione Sovietica (1991), fu impegnato assieme ai vari governi italiani nel processo di unificazione continentale - in particolare durante la presidenza italiana del Consiglio europeo nella seconda metà del 1990 - che porta nel 1992 al Trattato di Maastricht, di cui De Michelis è uno dei firmatari insieme a Giulio Andreotti.