Nach Stalins Tod blieb Mikojan unter Malenkow als Handelsminister Regierungsmitglied. Beim Machtkampf um Stalins Nachfolge unterstützte er Chruschtschow und wurde stellvertretender Ministerpräsident. Doch verlor er diesen Posten, weil Chruschtschow ihm vorwarf, in der Krise des Ungarnaufstandes von 1956 nicht richtig reagiert zu haben.