Гней Помпей смог собрать на Пиренейском полуострове большую армию и установить контроль над всей Дальней Испанией. Он не разделил командование с братом, что может говорить о слишком юном возрасте последнего; тем не менее Секст был поставлен во главе гарнизона Кордубы — стратегически важного города на реке Бетис. В конце 46 года до н. э. появившийся в Испании Цезарь именно по Кордубе нанёс первый удар. Секст, разбитый в конном сражении, обратился к Гнею за помощью, из-за чего тому пришлось прекратить осаду города Улипия. В результате Кордубу удалось удержать. Однако в марте 45 года до н. э. Гней был разгромлен при Мунде и вскоре погиб. Секст, узнав об этом, распределил все имевшиеся у него деньги между бежавшими из-под Мунды римскими всадниками и приказал горожанам начать с Цезарем переговоры о мире, а сам покинул Кордубу. По данным большинства источников, он бежал в Кельтиберию, к племени лацетанов, где у его семьи была многочисленная клиентела и где он мог переждать трудные времена; только Аппиан утверждает, что Секст «с небольшой кучкой людей разъезжал по океану, занимаясь разбоем». Предположительно этот автор ошибается.