Meade mengambil alih kepimpinan di Prospect Hall di Frederick, Maryland. Tentera Virginia Utara Lee sedang menyerang Pennsylvania dan, sebagai bekas komander kor, Meade tidak mempunyai banyak maklumat mengenai kedudukan tentera barunya. Hanya tiga hari berikutnya dia berhadapan dengan Lee dalam Pertempuran Gettysburg, 1 Julai hingga 3 Julai 1863, di mana dia memenangi pertempuran dalam apa yang di anggap titik perubahan bagi Perang Saudara Amerika Syarikat. Pertempuran bermula hampir sebagai kemalangan, akibat pertembungan tidak sengaja antara infantri Konfederate dan pasukan kalavari Union di Gettysburg pada 1 Julai. Menjelang pengakhiran hari pertama, dua kor infantri Union hampir musnah sepenuhnya, tetapi telah mengambil kedudukan ditempat yang baik. Meade mengejar baki Tenteranya ke Gettysburg dan dengan mahir menempatkan pasukannya bagi pertempuran bertahan, bertindak balas dengan pantas pada serangan sengit pada sebelah kiri, kanan, dan hadapan barisannya, berakhir dengan kegagalan serangan Lee pada bahagian tengah, yang dikenali sebagai Serbuan Pickett.