Alus osallistui Midwayn taisteluun, jossa sen TBD Devastator-torpedopommittajat kärsivät suuria tappioita. Torpedopommittajien tuho mahdollisti syöksypommittajien hyökkäyksen, jonka seurauksena keisarillisen Japanin laivaston lentotukialukset "Akagi", "Kaga" ja "Hiryū" tuhoutuivat. Elokuussa 1942 Guadalcanalin taistelussa alukseen osui useita keisarillisen Japanin laivaston ilmavoimien pommikoneista pudotettuja pommeja. Aluksen vauriot korjattiin Pearl Harborissa. Lokakuussa "Enterprise" osallistui Santa Cruzin saarten taisteluun, jossa se vaurioitui uudelleen ja joutui palaamaan telakalle korjattavaksi. Aluksen palattua palvelukseen sen kannelta lähteneet lentokoneet upottivat taistelulaiva "Hiein" ja muutamia muita, pienempiä sotalaivoja.