Miután kitört a második búr háború, Botha is fegyvert fogott. Ő ejtette fogságba, az akkor még csak egyszerű katona Winston Churchillt is, akivel később a háború után egy ebéd közben találkozott is. A vasútvonalak a britek kezeiben voltak, ezért Botha visszatért a gerilla taktikához. A búrok nagy bátorsággal és hazafiassággal harcoltak, de az elfogott briteknek gyakran nem kegyelmeztek Mindennapossá váltak a brit készletek kirablásai, melyeket Botha rendelt el. Az általa vezette erők verték szét a colensói és a Spion Kop-i csatában a brit erőket, fényes győzelmet könyvelve el. Nem sokkal ez után őt választották a búr hadsereg vezetőjévé. Ekkor viszont kezdett megfordulni a hadiszerencse és kénytelenek voltak 2 és fél év után békét kötni. 1902-ben kénytelen volt aláírni a békeszerződést. Botha tiltakozott a koncentrációs táborok ellen.