Akkoyunlu hükümdarı Uzun Hasan Erzincan'ı 1455 yılında aldı. Kaleyi yeniden onardı. Yöre Fatih Sultan Mehmet ile Uzun Hasan arasında çıkan Otlukbeli Savaşı'na kadar (11 Ağustos 1473) Akkoyunlar'ın elinde kaldı. Bu savaştan sonra Osmanlıların denetimine geçti. 1502 tarihinde Safevi tahtına gecen Şah İsmail Erzincan'ı karargâh yapmıştı. Anadolu'yu eline geçirmek isteyen Safeviler'e Yavuz Sultan Selim 23 Ağustos 1514'te Çaldıran Muharebesi'yle dur deyince, Erzincan tekrar Osmanlılar'ın yönetimine geçti. Yine Kanuni Sultan Süleyman 1534'te Tebriz Seferi, 1540'ta İran Seferi sırasında Erzincan'a uğramıştır.