Am 22. Juni 1941, dem Beginn der Operation Barbarossa, war Kusnezows 3. Armee als Teil der Westfront in Weißrussland stationiert. Seine Truppen wurden im Raum Grodno geschlagen und eingekesselt. Anfang Juli konnte er mit etwa 500 Mann seiner Formation aus dem Kessel von Wolkowysk ausbrechen und die sowjetischen Linien bei Rogatschew erreichen. Diese Leistung wurde von Stalin im Befehl Nr. 270 belobigt, Ende August erhielt er darauf den Oberbefehl der 21. Armee im Raum Gomel. In der Roslawl-Nowozybkower Operation geschlagen, wurde er mit seinen Truppen über Mosyr nach Süden abgedrängt und in der Schlacht um Kiew nochmals von den deutschen Truppen eingekesselt. Er entkam den Ring um Pirjatin und konnte mit Teilen seiner Armee in Richtung Sumy nach Osten ausbrechen. Darauf wurde er im Oktober 1941 als neuer Chef des Militärdistrikts von Charkow kurzfristig zum Kommandeur der neu formierten 58. Armee ernannt. Am 23. November erhielt er während der Schlacht um Moskau die Führung der 1. Stoßarmee bei Jachroma, die Anfang Dezember 1941 an der erfolgreichen Gegenoffensive über den Wolga-Moskau-Kanal teilnahm. Seine Einheiten befreiten zusammen mit der 30. Armee (General Leljuschenko) Klin und Solnetschnogorsk.