Maria voelde weinig voor deelname aan de reeds tientallen jaren durende oorlog van Spanje tegen Frankrijk, die ook door het Engelse parlement niet gewenst werd. Filips had Maria echter vooral gehuwd om Engeland tot bondgenoot te krijgen. Tijdens een kort verblijf in Engeland in het voorjaar van 1557 wist hij haar een oorlogsverklaring aan Frankrijk af te dwingen. Dit was de laatste keer dat zij haar echtgenoot zag. Filips' aandacht werd opgeëist door de vele problemen in zijn eigen land en door de toenemende dreiging van het Ottomaanse Rijk. Maria meende twee keer zwanger te zijn geworden, maar dat bleek ingebeeld te zijn. De zo gewenste katholieke troonopvolger kwam er dus niet. In 1558 stierf zij, vermoedelijk wegens een aandoening aan de hypofyse. Zij heeft nog moeten meemaken dat Calais, de laatste Engelse bezitting in Frankrijk, in 1558 verloren ging omwille van Filips' begonnen oorlog tegen Frankrijk.