Zu Beginn des Sezessionskrieges befand sich Cox, der zwischenzeitlich sechsfacher Vater war, nicht in guter gesundheitlicher Verfassung. Als erstes Kommando als Brigadegeneral der Freiwilligen wurde ihm daher der Befehl über ein Truppenausbildungslager bei Columbus übertragen. Später übernahm er die so genannte "Kanawha Brigade" im Department of the Ohio. Bald danach wurde die Brigade dem Department of Western Virginia zugeteilt und Cox nahm mit ihr erfolgreich am Kanawhatal-Feldzug unter Generalmajor George B. McClellan teil. 1862 wurde die Brigade nach Washington, D.C. verlegt und der von John Pope befehligten Army of Virginia zugeteilt. Sie war jedoch nicht an Popes Niederlage in der Zweiten Schlacht am Bull Run beteiligt. In der Folge wurde Cox mit seiner Brigade dem IX. Korps der Army of the Potomac angegliedert und war am Maryland-Feldzug beteiligt. Als der Kommandierende General Generalmajor Jesse L. Reno in der Schlacht am South Mountain getötet wurde, übernahm Cox das Kommando über das IX. Korps. Er bat Generalmajor Ambrose Burnside, der einen aus zwei Korps bestehenden Flügel der Armee befehligte, ihm nur das Kommando über eine Division zu überlassen, da er meinte, dass seine militärischen Fähigkeiten für die Leitung eines Korps nicht ausreichten. Burnside kam dem Wunsch von Cox nicht nach, behielt ihn aber unter Beobachtung. Für die schlechte Vorstellung der von Burnside kontrollierten Truppen in der Schlacht am Antietam trug Cox indes keine Verantwortung.