Under felttoget i Frankrike ble det åpenbart at den opprinnelige 37 mm-kanonen hadde liten effekt på franske og britiske stridsvogner. Panzer III ble derfor utstyrt med en 50 mm kanon, med lav utgangshastighet, som gjorde en bedre jobb. Et stykke ut i invasjonen av Sovjetunionen viste det seg at denne ikke var i stand til å trenge gjennom panseret på den sovjetiske T-34, og den ble erstattet av en kanon med høy utgangshastighet av samme kaliber. Da heller ikke dette viste seg tilstrekkelig, ble Panzer III tilslutt erstattet med en oppgradert variant av Panzer IV med en 75 mm kanon med høy utgangshastighet.