Iisalmen historian kuuluisimpia tapahtumia on vuonna 1808 käyty Koljonvirran taistelu, jota J.L. Runeberg kuvaa Vänrikki Stoolin tarinoissaan. Kaupungin lähihistorian dramaattisin hetki on Putkolan pamauksen nimellä tunnettu onnettomuus, jossa Iisalmen keskustassa sijainnut tavaratalo Putkola tuhoutui maali-, lakka- ja kaasupullovaraston räjähdettyä 14. syyskuuta 1965.