Первые два матча Кубка шести наций 2010 года против итальянцев и французов О’Коннелл пропустил из-за повреждения бедра, но доиграл остальные три встречи. В связи с полученной травмой паха и инфекцией он пропустил летнюю и осеннюю серии тест-матчей, выбыв из строя на 8 месяцев. Вернулся он только в декабре 2010 года в матче Кельтской лиги Magners против «Кардифф Блюз», а в Кубке Хейнекен через неделю сыграл в матче против «Оспрейз», однако его возвращение толком не состоялось, поскольку О’Коннелл был удалён с поля и получил четырёхнедельную дисквалификацию. Вернулся он только в матче против «Тулона», где «Манстер» потерпел поражение 16:32 и впервые за 13 лет выступлений в Кубке Хейнекен не преодолел групповой этап.