Ab 2002 bis 2004 war er als Hausdirigent am Orchestre National de Lyon unter David Robertson tätig, bei dem er auch für die beiden Jugendorchester des Hauses verantwortlich zeichnete. Von 2004 bis 2007 wurde er als zweiter Dirigent am Boston Symphony Orchestra engagiert, wo er im April 2005 seine ersten Konzerte in eigener Verantwortung dirigierte. Dazu zählte als zeitgenössische Musik die US-Premiere des Orchesterwerks "Gondwana" von Tristan Murail im Januar 2009, "Helios Choros II (Sun God Dancers)" von Augusta Read Thomas im Oktober 2009 und die Welt-Premiere von "Instances", dem letzten Orchesterwerk Elliott Carters. Noch im selben Jahr, im Oktober 2009, bekam Morlot eine Einladung an die Seattle Symphony als Gastdirigent. Seinen zweiten Auftritt in Seattle hatte er im April 2010. Durch die Folgen des Ausbruchs des Eyjafjallajökull 2010 musste er sein Gastspiel verkürzen und sein Programm als Gastdirigent ändern. Im Juni 2010 gab die Seattle Symphony bekannt, dass Morlot 2011 als Nachfolger von Gerard Schwarz die Stelle als 15. Musikdirektor des Orchesters antreten würde. Die Position war zunächst auf zwei Jahre bis 2012 mit einer Option bis 2016 befristet. Parallel zu seiner Tätigkeit in Seattle verpflichtete sich Morlot 2011 als Gastdirigent ans Opernhaus La Monnaie in Brüssel, wo er ab 2012 ebenfalls die Stelle eines Musikdirektors von Orchester und Oper übernahm. Morlot gab das Amt in Brüssel zum Ende des Jahres 2014 wieder ab, da er wegen der Entfernung beider Institutionen nicht beide Positionen zugleich befriedigend ausfüllen konnte.