Nach dem Rücktritt Ribots wegen des Ausscheidens der sozialistischen SFIO aus der Allparteienregierung, der Union sacrée, die seit Beginn des Ersten Weltkriegs Frankreich regierte, übernahm Painlevé im September 1917 für einige Wochen zusätzlich zur Leitung des Kriegsministeriums auch das Amt des Premierministers. In seine Amtszeit fiel die Konferenz der Alliierten in Rapallo, auf der ein gemeinsames Oberkommando in Form des Alliierten Obersten Kriegsrats vereinbart wurde, in dem Painlevé, der die französische Seite in Rapallo vertrat, Foch als französischen Repräsentanten etablierte. Im Gefolge der politischen Erschütterungen, die die schwere italienische Niederlage von Caporetto auslöste, verlor Painlevé im November 1917 die Unterstützung des Abgeordnetenhauses und trat zurück. Sein Nachfolger wurde Georges Clemenceau.