Manfredis erste filmische Regiearbeit war eine der vier Episoden von "L’amore difficile" (1962), doch sein Soloregiedebüt hatte er erst 1971 mit "Per grazia ricevuta". Für diesen Film wurde Nino Manfredi auf dem Filmfestival in Cannes 1971 mit dem Preis für das beste Erstlingswerk ausgezeichnet. Sein nächster, 1981 in Zusammenarbeit mit Alberto Lattuada entstandener Film "Nudo di donna" hatte nur mäßigen Erfolg.