Карл Плагге родился в прусской семье в Дармштадте 10 июля 1897 года; многие из его предков были военными врачами. Отец Карла умер в 1904 году, у него осталась жена и двое детей: Карл и его старшая сестра. После окончания классической Плагге был призван в Имперскую германскую армию. Он сражался в качестве лейтенанта в Первой мировой войне на Западном фронте, приняв участие в битвах на Сомме, при Вердене и во Фландрии. Будучи заключён в британский лагерь для военнопленных с 1917 по 1920 годы, он заболел полиомиелитом и стал инвалидом (с парализованной левой ногой). После освобождения Плагге хотел изучать медицину, но не смог позволить себе более длительную учебную программу из-за финансовых проблем. В результате вместо медицины он изучал химическое машиностроение в Техническом университете Дармштадта, который окончил в 1924 году. После окончания вуза он женился на Анке Мадсен, но из-за стеснённости в средствах им приходилось жить с матерью Плагге. Не имея работы, Плагге устроил дома фармацевтическую лабораторию.