O cruzador foi inicialmente designado para deveres de escoltas de diferentes forças tarefas centradas em porta-aviões, participando nessa função da Batalha de Midway em junho de 1942. Depois disso, o "Pensacola" deu suporte para várias operações na Campanha de Guadalcanal, envolvendo-se nas batalhas das Ilhas Santa Cruz em outubro e Tassafaronga em novembro, quando foi torpedeado por um contratorpedeiro japonês e seriamente danificado, precisando recuar até Pearl Harbor para passar por reparos. Seu período de consertos durou de janeiro a novembro de 1943.