Nell'estate del 2006 viene ingaggiato dalla Roma, con la quale sottoscrive un contratto fino al giugno 2009. Con la società capitolina vince la Coppa Italia (2006-2007) e la Supercoppa italiana (2007). Segna il suo primo gol in Serie A con la maglia della Roma contro l'Inter (vittoria della Roma per 3-1 a San Siro) e sigla la prima rete in UEFA Champions League sul campo dello . Il 6 dicembre 2009, al 77' minuto e con la maglia numero 77, realizza il gol che decide per 1-0 il derby della capitale contro la . L'11 aprile 2010 segna, di testa, nella gara contro l'Atalanta, la sua seconda rete in campionato. Il 3 giugno 2010 prolunga per un'altra stagione il proprio contratto con la . Durante l'ultimo anno della gestione Sensi, Cassetti prolunga nuovamente di un altro anno il suo contratto fino al 30 giugno 2012 per un compenso lordo di 1,8 milioni di euro più bonus per la stagione sportiva 2011-2012. Alla fine della stagione si ritrova svincolato.