Dokladem antického osídlení je zlatý poklad z Karpenisi pocházející ze 3. století př. n. l. Název města pochází z arumunského výrazu pro habr "kárpinu". V sedmnáctém století zde působil církevní učitel Eugenios Aitolos, který nechal postavit místní kostel. Součástí řecké osvobozenecké války byla bitva u Karpenisi 21. srpna 1823, v níž padl Markos Botsaris. V okolí Karpenisi probíhaly za druhé světové války boje s německými okupanty, které připomíná muzeum odboje ve vesnici Koryschades.