Sporné bydliště jeho rodiny ve Virginii a také všeobecná politická nespokojenost s Georgem Bushem a válkou v Iráku vedly k jeho prohře ve volbách do kongresu v roce 2006 a jeho odchodu ze senátu. Před tímto neúspěchem byl Santorum možným kandidátem v prezidentských volbách v roce 2008.