Après l'Occupation japonaise des Indes néerlandaises en 1942, Maria Ulfah Santoso quitte son travail de professeure et devient assistante de , futur ministre de la Justice d'Indonésie. En 1945, après le départ des Japonais de l'archipel et la proclamation de l'indépendance de l'Indonésie, elle devient membre du Comité de préparation pour l'indépendance. Le 12 mars 1946, elle devient la première femme nommée à un ministère en devenant ministre des Affaires sociales dans le second cabinet de Sutan Sjahrir. De par sa position, elle travaille au retour des personnes internées dans les camps japonais. Lors de la formation du troisième cabinet, elle garde son poste mais le perd lorsque celui-ci est dissous le 26 juin 1947. Elle devient alors directrice du secrétariat du Premier ministre Amir Sjarifuddin. Durant l'Operatie Kraai sur la ville de Yogyakarta, le 19 décembre 1948, son mari est tué à l'extérieur de Maguwo.