Els intents de Grant de viure pacíficament amb els natius americans va marcar un canvi de rumb radical del que havia estat la política de deportació dels indis, que s'havia practicat des de la dècada de 1830. Va nomenar Ely S. Parker, un indi seneca i membre de l'equip de confiança de Grant durant la Guerra Civil, com a Comissionat dels Afers Indis. “Els meus esforços en el futur seran dirigits”, va dir Grant en el seu segon discurs inaugural, “per un rumb humà, per portar els aborígens del país cap a influències benignes d'educació i de civilització. [...] Les guerres d'extermini [...] són desmoralitzadores i cruels”. La “política de pau” de Grant va ajudar a recol·locar emprenedors a treballar com a agents que representaven els Estats Units amb les tribus índies, al costat de missioners. El 1869, Grant va signar una llei establint una Junta de Comissionats Indis per controlar la despesa i reduir la corrupció a l'Agència dels Afers Indis. Dos anys més tard, va signar una llei que donava per acabat el sistema de tractat amb els indis: la llei ara tractava els individus natius americans com a tutelats del govern federal i deixava de negociar amb les tribus com a entitats sobiranes. Grant desitjava que les tribus índies fossin protegides en reserves i educades en la cultura i en l'estil de vida granger europeu, abandonant el seu estil de vida basat en un model caçador-recol·lector. Encara que, com el biògraf Jean Edward Smith va escriure, la política de pau de Grant va ser “remarcablement progressiva i humanitària” per al seu temps, aquesta últimament va desatendre les cultures natives, quelcom que els americans moderns veuen com “un greu error”.