Avec l'équipe malienne, Seydou Keita a participé à de nombreux matches. Depuis 2002, il figure régulièrement sur les terrains africains, prenant même le brassard de capitaine en l'absence de Mahamadou Diarra puis définitivement à la retraite de celui-ci. Keita a disputé sept Coupe d'Afrique des nations, en 2002 (6 matchs, 1 but), 2004 (4 matchs), 2008 (3 matchs), 2010 (3 matchs, 3 buts), 2012 (6 matchs, 1 but), 2013 (6 matchs, 3 buts) et 2015 (3 matchs, 0 but). À la suite de cette dernière édition, il décide de mettre momentanément son équipe nationale de côté.