Im Kabinett Washington war er von 1789 bis 1795 Finanzminister. Auf diesem Posten schlug er dem Kongress in mehreren Berichten Finanzreformen vor, die maßgeblich zum Aufbau der Wirtschaft der jungen USA beitrugen. Er initiierte 1790 die Gründung der "First Bank of the United States" und schuf damit die Grundlage für das heutige Federal Reserve System. Er bevorzugte Industrie und Handel, womit er sich in den agrarischen Südstaaten keine Freunde machte. Um 1792 bildete sich um ihn die Föderalistische Partei, die Gegenpartei zur Demokratisch-Republikanischen Partei Thomas Jeffersons, seines größten politischen Gegners. Auch nach seinem Rücktritt am 31. Januar 1795 blieb Hamilton ein bedeutender Politiker, jedoch läutete seine Kritik an dem föderalistischen Kandidaten John Adams während der Präsidentschaftswahl 1800 sein politisches Ende ein. Hamilton starb am 12. Juli 1804 an einer Verwundung, die er am Vortage aus einem Duell mit seinem langjährigen politischen Rivalen, dem amtierenden Vizepräsidenten Aaron Burr davongetragen hatte.