Osmanlı hükûmeti, 1562'deki antlaşmada yer alan koşullara göre yıllık vergisini ödemeyen Ferdinand'ın 1564 yılındaki ölümünün ardından Kutsal Roma İmparatoru olan II. Maximilian'dan hem eski borçların ödenmesini hem de kalan altı yıl için vergilerin ödenmesi teminatını istedi. Maximilian, İstanbul'a gönderdiği elçiyle bu koşulları yerine getirdi. Ancak karşılıklı sınır ihlalleri sonrasında, Semiz Ali Paşa'nın 28 Haziran 1565'teki ölümünün ardından sadrazamlığa gelen Sokollu Mehmed Paşa'nın tutumu üzerine Süleyman; 1 Mayıs 1566'da, yaklaşık 13 yıl aradan sonra, 72 yaşında 13. seferine çıktı. 27 Haziran'da Belgrad'a varan ve burada Sigismund Zapolya'nın kuvvetlerinin de katıldığı Osmanlı Ordusu, 2 Ağustos'ta Zigetvar'a vardı. Süleyman ise kuşatma yerine 5 Ağustos'ta varmış ve kuşatmanın görülebileceği bir tepede yer alan çadırına yerleşmişti. 7 Eylül 1566 gecesi, Zigetvar'ın alınmasından bir gün önce, kaynaklara göre gut, dizanteri, felç veya anjin sebebiyle öldü. Öte yandan Zigetvar'ın yanında Göle, Yanva, Lügos ve diğer bazı kaleler de ele geçirilmişti. Süleyman'ın ölümü 48 gün boyunca, 21 Ekim günü ordunun Zigetvar'dan ayrılışına kadar saklandı. Cenazesi, 28 Kasım'da Şeyhülislam Ebussuud Efendi'nin kıldırdığı namazın ardından Süleymaniye Camii'nde toprağa verildi. Süleyman'ın vefatının ardından yerine oğlu II. Selim geçti.