Smyrna gehörte ab 395 zum Byzantinischen Reich und war als Handelsplatz und Flottenstützpunkt wichtig. 654 n. Chr. wurde die Stadt von den Arabern angegriffen, 672/673 zeitweilig von ihnen besetzt. 1076 eroberten die Seldschuken unter Sultan Suleiman ibn Kutalmiş die Stadt. Der Pirat und Untergebene der Seldschuken Çaka Bey herrschte dann ab 1081 über Smyrna und eroberte von hier aus weitere Gebiete und Inseln. Als er 1092 von seinem Schwiegersohn und Nachfolger Suleimans, Sultan Kılıç Arslan I., getötet wurde, holten sich die Byzantiner unter Kaiser Alexios I. Smyrna zurück. Mit dem Abkommen von Nymphaion erhielt die Republik Genua unter anderem Handelsprivilegien in der Stadt, weil sie Byzanz bei der Rückeroberung Konstantinopels geholfen hatte. So kam Smyrna unter die Kontrolle der genuesischen Handelsfamilie Zaccaria. Die italienischen Händler aus Genua und Venedig siedelten sich vorzugsweise im "Fränkischen" Viertel Smyrnas an. 1317 griff Mehmed, der Bey der Aydınoğulları, Smyrna an und konnte den landeinwärts gelegenen Burghügel ("Pagos", die hellenistische Akropolis, heute Kadifekale genannt) einnehmen. Die untere Stadt mit dem Hafen und der dortigen neuen Festung blieb aber zunächst in genuesischer Hand. Seit dieser Zeit prägte sich bei den Türken für den Hafen und Umgebung der Begriff "Gâvur İzmir" (Ungläubiges Izmir).