Ab Dezember 1861 dann beteiligte sich Spanien zusammen mit Großbritannien und Frankreich an einer Intervention in Mexiko, zog sich jedoch wie England schon im April 1862 aus dem Unternehmen wieder zurück, da es die französischen Kriegsziele (Errichtung eines pro-französischen Regimes in Mexiko) nicht teilte. Auch mit Vietnam schloss Spanien 1862 Frieden. Stattdessen entsandte Königin Isabella II. eine Expedition nach Südamerika, diese Versuche zur Wiederherstellung der spanischen Herrschaft in Lateinamerika wurden daher auch als "Recuperación Isabelina" bezeichnet. Die spanische Besetzung der Guano-reichen Chincha-Inseln und ein Zwischenfall mit Peru führten 1864 zum Spanisch-Südamerikanischen Krieg, den Spanien in dieser Größenordnung nicht wünschte. O’Donnells Nachfolger Ramón María Narváez hatte Peru daher 1865 Frieden angeboten und auch Santo Domingo wieder aufgegeben, doch im Juni 1865 wurde Narvaez wieder durch O’Donnell ersetzt, und in Peru brach ein Bürgerkrieg aus, in deren Verlauf auch dort die Kriegspartei an die Macht kam. Chile, Bolivien und Ekuador verbündeten sich 1866 mit Peru. Mit der Bombardierung von Valparaíso (1866) und Callao erreichte Spanien nur den Protest Großbritanniens und der USA, die ihren Bürgerkrieg inzwischen beendet hatten, sowie eine Meuterei des spanischen Heeres, die zum erneuten Sturz O’Donnells führte. Den Abzug der spanischen Flotte feierten die Peruaner als Sieg, und nachdem die USA auch Frankreich zum Abzug aus Mexiko gezwungen hatten, vermittelten sie den Frieden zwischen Spanien und Peru. Dieser konnte wegen der seit dem Sturz Königin Isabellas 1868 ausgebrochenen Thronwirren erst 1871 in Washington unterzeichnet werden.