Em 1453, Constantinopla caiu sob os otomanos, mas Veneza conseguiu manter uma colônia na cidade e alguns dos antigos privilégios comerciais que tinha tinha sob os bizantinos. A despeito das recentes derrotas otomanas contra João Hunyadi da Hungria e Skanderbeg na Albânia, a guerra era inevitável. Em 1463, a fortaleza veneziana de Argos foi arrasada. Veneza firmou uma aliança com Matias Corvino da Hungria e atacou as ilhas gregas por mar e o Império Búlgaro por terra. Ambas as frentes, entretanto, viram os aliados forçados a se retirar, depois de várias vitórias menores. Operações reduziram-se sobretudo a escaramuças isoladas e guerrilha, até os otomanos moverem uma contra-ofensiva maciça em 1470. Isto arrebatou de Veneza sua principal possessão no mar Egeu, Negroponte. Os venezianos buscaram uma aliança com o xá da Pérsia e potências europeias, mas receberam somente apoio limitado e puderam fazer somente ataques de pequena escala em Antália, Halicarnasso e Esmirna. Os otomanos conquistaram o Peloponeso e lançaram uma ofensiva em terra veneziana, perto do importante centro de Údine. Os persas, junto com o emir caramaniano, foram severamente derrotados em Terdguin, e a república ficou sozinha na luta. Mais adiante, muito da Albânia foi perdida depois da morte de Skanderbeg. Entretanto, a heroica resistência de Escodra sob Antonio Loredan forçado os otomanos a retirar-se da Albânia, enquanto uma revolta em Chipre devolveu a ilha à família Cornaro e, subsequentemente, à Sereníssima República (1473). Seu prestígio parecia assegurado, mas Scutari caiu dois anos mais tarde, e o Friul era de novo invadido. Em 24 de janeiro de 1479, um tratado de paz era finalmente assinado com os otomanos. Veneza tinha a ceder Argo, Negroponte, Lemnos e Scutari, e pagamento anual de tributo de 10.000 ducados. Cinco anos mais tarde o acordo era confirmado pelo sucessor , , com a troca pacífica das ilhas de Zacinto e Cefalónia entre os dois lados.