Η πρώτη μνεία στη βυζαντινή Δραγαμεστό γίνεται από τον Κ. Ακροπολίτη στα 1250 μ.Χ., ο οποίος εξιστορεί τα γεγονότα των αραβικών επιδρομών του 9ου αιώνα. Μετά την Άλωση του 1204, ο Αστακός ακολούθησε τη μοίρα της Ακαρνανίας και υπάχθηκε στο Δεσποτάτο της Ηπείρου. Έκτοτε θα αλλάξει αρκετούς αφέντες: συμπεριελήφθη στο κράτος του Στέφανου Ντουσάν, πέρασε στα χέρια του Αλβανού Μπούα Σπάτα, ενδιάμεσα κατελήφθη προσωρινά από τον άρχοντα της Λευκάδας Λεονάρδο Τόκκο, ενώ αποτέλεσε μήλον της έριδος ανάμεσα στις ιταλικές οικογένειες των "Φόσκαρι" (ιταλικά Foscari) και των Τόκκων. Η πτώση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας και η εξάπλωση των Οθωμανών οδήγησαν στην υποδούλωση της περιοχής στην Υψηλή Πύλη. Το 1571 ο στόλος των Ιταλών και των Ισπανών ελλιμενίζεται στο μικρό λιμάνι της περιοχής και διώχνει –προσωρινά– τους Τούρκους. Η τελική Ναυμαχία της Ναυπάκτου (1571) πραγματοποιήθηκε στις εκβολές του Αχελώου, ανάμεσα στον κόλπο του Αστακού και τη θαλάσσια περιοχή των Εχινάδων. Η περιοχή διέρχεται μια σύντομη Βενετοκρατία από το 1684 ως το 1699, οπότε περνά και πάλι στα χέρια των Οθωμανών σύμφωνα με τη Συνθήκη του Κάρλοβιτς.