Az első Bull Run-i csatában dandárparancsnokként vett részt és a harcban megsebesült. A Közép- és Keletfloridai adminisztratív körzet parancsnoka lett, majd felépülése után, 1861 októberében hadosztályparancsnoki beosztást és vezérőrnagyi kinevezést kapott az Észak-Virginiai hadseregnél. 1862 elején megkapta a Kelet-Tennessee adminisztratív körzet és annak hadseregének irányítását. Augusztusban Braxton Bragg altábornaggyal együtt részt vett a konföderációs Heartland hadjáratban, mely Kentucky visszaszerzését célozta. A visszavonulást követően kinevezték altábornaggyá és Bragg Tennessee hadseregének hadtestparancsnoka lett. 1863. januárjában kinevezték a Trans-Mississippi adminisztratív körzet parancsnokának. A Mississippintúli hadszíntér azonban nagyban elszigetelődött a Konföderáció többi területéről az uniós hadseregek és a flotta előrenyomulásával a Mississippi-völgyében. Területét 'Kirby Smithség' néven emlegették. A Red River hadjáratban 1864 tavaszán az irányítása alá tartozó Richard Taylor altábornagy legyőzte a Nathaniel P. Banks vezérőrnagy parancsnoksága alatt a mexikói határ felé előrenyomuló hadseregét. 1865. május 26-án a texasi Galvestonban letette a fegyvert és a fenyegető letartóztatás elől külföldre szökött. Felesége eszközölte ki hazatérését. A háború után Smith a távíró- és vasútiparban dolgozott és főiskolai professzor lett.