Muslera'nın kariyerindeki en önemli dönüm noktası Güney Afrika'da düzenlenen 2010 FIFA Dünya Kupası oldu. Grup aşamasında hiç gol yemeyen Uruguaylı, Güney Kore ile oynanan ikinci tur maçının ardından yarı finaldeki Gana eşleşmesinde tüm dünyanın dikkatini üzerine çekti. 120. dakikada turnuvanın yıldızlarından Asamoah Gyan'ın kaçırdığı penaltı ile seri penaltı atışlarına geçilirken, bu atışlardan üçünü kurtaran Muslera, penaltılar esnasında köşe seçip atlamak yerine topu izleyerek hamle yapmasıyla bir süre konuşuldu. Uruguay'ın yarı finale gelişinde büyük pay sahibi olan genç kaleci, ülkesinin daha sonra oynadığı Hollanda ve Almanya maçlarında kalesinde gördüğü üçer gole engel olamadı. Fernando Muslera 2011 yazında oynanan Copa América'da gösterdiği müthiş performans ile ülkesi Uruguay'ı finale taşıyan isimlerden biri oldu. Uruguay'ın Arjantin'le oynadığı çeyrek final maçındaki müthiş performansı ve penaltılarda Tevez'in vuruşunu kurtarması, Muslera'nın kariyerindeki doruk noktalarından biri oldu. Final maçında da Paraguay'a karşı iyi bir performans sergileyen Muslera takımının Copa América'yı kazanmasında büyük bir pay sahibi oldu. Turnuvanın en iyi 2. kalecisi seçilmiştir. Muslera millî takımı Uruguay ile 2014 FIFA Dünya Kupası'na katılmış, İlk maçta 3 gol yese de diğer iki maçta başarılı olmuştur. Ayrıca kupanın en güzel golü seçilen golü olan ve 2. turda Kolombiyalı James Rodríguez'in şutundan yediği gol takımını turnuvanın dışına atmıştır.