Con la fondazione nel 1216/17 del "Castellum Kastri de Kallari", l'antenata più prossima dell'odierna Cagliari, ad opera di un gruppo di mercanti pisani e la successiva distruzione di Santa Igia nel 1258 da parte di una coalizione militare sardo-pisana, il centro cittadino si spostò nuovamente ad est. Al Castello e alla Marina, sede dei traffici commerciali, si aggiunsero i quartieri di Stampace e Villanova popolati dai profughi di Santa Igia. Nel tardo medioevo la Cagliari pisana contava circa 10.000-13.000 abitanti ma subì un calo demografico dopo la conquista aragonese quando, espulsi i pisani residenti (giugno 1326), il Castello rimase semidisabitato; questa situazione si protrasse fino a quando non fu terminato il trasferimento degli iberici (catalani, aragonesi, valenzani e balearici) dal nuovo borgo di Bonaria, da loro fondato durante la guerra contro Pisa. Nei secoli successivi la popolazione crebbe a ritmo sostenuto, soprattutto grazie all'immigrazione interna (dal resto della Sardegna) ed esterna (dalla Spagna, dall'Italia - in particolare genovesi, che trovarono impiego nelle attività portuali e mercantili - ma anche dalla Provenza), e nel 1578 si aggirava sui 10.000 abitanti. Nel 1485 si contavano 848 fuochi, ossia nuclei familiari tassabili, nel 1603 1.967 fuochi mentre nel 1678 erano saliti a 3.213, pari ad una popolazione stimata di rispettivamente di 5.088, 7.868 e 13.428 abitanti.