Dopo la Rivoluzione di Maggio, quando la nuova giunta di Buenos Aires decise di allestire una propria squadriglia navale per contrastare la flotta realista, Azopardo fu destinato al comando della stessa. Il 2 marzo 1811, sul fiume Paraná, ingaggiò il primo scontro navale della guerra d'indipendenza contro la flotta realista comandata da Jacinto de Romarate; nella battaglia di San Nicolás, Azopardo dovette piegarsi alle superiori forze del nemico, perdendo le sue tre imbarcazioni. A bordo del brigantino "Invencible" resistette a lungo, infliggendo gravi perdite alla flottiglia realista; morti i due terzi del suo equipaggio e ferito lui stesso, tentò di far saltare la santabarbara della propria imbarcazione, ma ne fu impedito.