En effet, au début du , la Méditerranée occidentale est pacifiée par les Espagnols au cours de la . Ces derniers ont mené les prises de nombreuses places en Afrique du Nord : Mers el-Kébir (1504), Peñón de Vélez de la Gomera (1508), Oran (1509), Béjaïa (1510), Alger (1510) et (1510). Néanmoins, dans les décennies qui suivent, la situation se dégrade. Les frères Arudj et Khayr ad-Din Barberousse installés à Djerba (1510) disputent le Peñón d'Alger de 1516 à 1529 et infligent à l'Espagne ses premiers revers. Après avoir repris le Peñón face à la ville d'Alger (1529), ils prêtent même hommage au sultan ottoman dont les possessions menacent dès lors directement les côtes espagnoles. Malte prend ainsi toute sa valeur dans la lutte pour le contrôle de la Méditerranée. De leur côté, pour les chevaliers, il est vital de retrouver un rôle actif et un établissement stable pour éviter que ses membres ne se dispersent et de manière à conserver leur légitimité de défenseurs de la chrétienté.