1937年9月，中共中央派董必武到武汉筹备八路军武汉办事处。当年10月，八路军武汉办事处在安仁里1号成立。当年12月，南京陷落，原八路军南京办事处的工作人员随南京国民政府的其他重要部门迁至武汉，并加入武汉办事处的工作当中，至此第十八军驻武汉办事处自此正式成立，通称为八路军武汉办事处，其地点迁至国民政府提供的大石洋行大楼，主要负责联络组织、军备供给、人才输送、组织抗日救亡活动等任务。当月新成立的中共中央长江局也搬入了该办事处。1938年1月1日，搬迁工作正式完成，该办事处正式对外办公。当月新四军军部迁往南昌，八路军武汉办事处接管了新四军驻汉办事处的所有工作。1938年10月，日军进逼武汉。当月20日，该办事处全体人员先后从武汉撤往重庆，成功抵达的人员另行成立八路军重庆办事处。1944年，飞虎队轰炸武汉日租界时将该建筑炸毁。中华人民共和国成立后，1978年，该建筑按照原样重建，1979年3月作为纪念馆对公众开放。2013年，八路军武汉办事处旧址被列为全国重点文物保护单位。