Im September 1918 wurde Kamenew von Leo Trotzki als Befehlshaber an die Ostfront des Bürgerkriegs versetzt. Für die erfolgreiche Leitung der Operationen gegen die Armeen Koltschaks im Frühjahr und Sommer 1919 wurde ihm später die Revolutionäre Ehrenwaffe verliehen. Bereits am 8. Juli 1919 war er als Nachfolger von Jukums Vācietis zum Oberkommandierenden der Roten Armee und Mitglied im Revolutionären Kriegsrat der Republik ernannt worden. Unter seiner Leitung wurden die Militäroperationen gegen Denikin und Wrangel und der Polnisch-Sowjetische Krieg geführt.