Trong màu áo Argentina, Messi là cầu thủ ra sân nhiều nhất và cũng là cầu thủ ghi nhiều bàn thắng nhất mọi thời đại của đất nước quê hương anh. Ở cấp độ trẻ, anh đã giành chức vô địch giải bóng đá trẻ thế giới năm 2005, kết thúc giải đấu với Quả bóng vàng và Chiếc giày vàng, giành tấm huy chương vàng Olympic tại Thế vận hội Mùa hè 2008. Phong cách rê bóng bằng chân trái của anh được so sánh với Diego Maradona, người đã mô tả Messi là truyền nhân của ông. Sau trận ra mắt đội tuyển vào tháng 8 năm 2005, Messi trở thành cầu thủ Argentina trẻ nhất thi đấu và ghi bàn tại FIFA World Cup vào năm 2006 và lọt vào trận chung kết Copa América 2007, nơi anh được vinh danh là cầu thủ trẻ xuất sắc nhất. Với tư cách là đội trưởng của đội tuyển từ tháng 8 năm 2011, anh đã dẫn dắt Argentina đến ba trận chung kết liên tiếp: FIFA World Cup 2014, nơi anh giành Quả bóng vàng, Copa América 2015 và 2016. Sau khi tuyên bố giã từ sự nghiệp thi đấu quốc tế vào năm 2016, anh đã thay đổi quyết định và đưa đất nước của mình giành quyền tham dự FIFA World Cup 2018, về đích ở vị trí thứ ba tại Copa América 2019 và giành chức vô địch Copa América 2021, giải đấu mà anh giành giải Quả bóng vàng và Chiếc giày vàng sau đó.