Khrusjtjov fortalte Mikojan om sin idé med at sejle sovjetiske missiler til Cuba. Mikojan var imod idéen, og var endnu mere imod at overgive kontrollen med missilerne til cubanerne. I begyndelsen af november 1962 - da Cubakrisen var på sit højeste - sendte den sovjetiske ledelse Mikojan til Havana for at hjælpe med at overtale Castro til at samarbejde med at fjerne de nukleare missiler og bombefly, som Sovjetunionen havde anbragt på øen. Lige før forhandlingerne med Castro begyndte blev Mikojan informeret om sin kones død i Moskva, og i stedet for at vende tilbage for at deltage i begravelsen valgte han at blive og sendte sin søn Sergo i stedet.