A Potomac és a beleömlő Shenandoah találkozásánál van Harpers Ferry, amelynek fegyverraktára ellen 1859-ben John Brown támadást intézett, hogy rabszolgafelszabadító felkelést indíthasson el. Ez volt a bevezetője az amerikai polgárháború legendás csatáinak, amelyeket a Potomac és mellékfolyói környékén vívtak. A déli Robert E. Lee tábornok kétszer is átkelt a folyón, az északi fővárost, Washingtont fenyegetve, és ezek a hadjáratok az antietami és gettysburgi csatában érték el csúcspontjukat.