Rycerze Szpitalnicy kontynuowali swoje akcje morskie przeciwko muzułmanom, a zwłaszcza piratom berberyjskim. Chociaż mieli jedynie kilka okrętów, szybko wywołali gniew Imperium Osmańskiego, niechętnie widzącego Rycerzy osiadłych w nowym miejscu. W lipcu 1551 roku Turcy nieskutecznie próbowali zająć Fort Saint Angelo, zaś później Mdinę, by w końcu opanować Gozo kilka dni później. Następnie pożeglowali do Trypolisu i zdobyli miasto w sierpniu. Po tym ataku Zakon starał się odbudować populację Gozo, oraz wzmocnił fortyfikacje Grand Harbour. Zbudowano kilka fortów, m.in. Fort Saint Elmo i Fort Saint Michael, a wokół tego ostatniego zaczęło powstawać miasto Senglea.