Efter et skadesplaget år i 1999 vendte Bonds tilbage i det nye årtusinde som en helt ny spiller. Væk var hurtigheden på baserne, men til gengæld havde et hårdt bodybuildingprogram gjort ham til en ren home run-maskine. I 2000 slog han 49 home runs, men den virkelige åbenbaring kom i 2001, hvor Bonds løftede nationens humør efter terrorangrebet ved at slå 73 home runs, en ny rekord. De følgende tre sæsoner slog han et lidt mere moderat antal (45-46), men til gengæld var hans batting average højere end nogensinde før. Han vandt da også MVP-prisen fire år i træk fra 2001 til 2004, og modstanderholdenes trænere var så bange for hans kræfter, at de ofte valgte bare at få deres pitcher til at kaste uden for strikezonen, så Bonds ikke fik chancen for at ramme bolden.