Under den indledende fase af Slaget om Frankrig da franske og britiske kampvogne udførte modangreb blev 88 mm-kanonen anvendt mod de tungt pansrede kampvogne såsom Char B og Matilda II, hvis frontpanser ikke kunne gennembrydes af de lette panserværnskanoner, som var til rådighed på daværende tidspunkt. Anvendelsen som panserværnsvåben blev mere almindelig i slagene i Nordafrika og i Sovjetunionen. 88 mm-kanonen var kraftig nok til at kunne gennemtrænge 150 mm panser på en afstand af to km eller mere, hvilket gjorde det til et enestående panserværnsvåben i den første del af krigen, og stadig formidabel mod alt andet end de tungeste kampvogne i slutningen af krigen. Den var nok mest effektiv i det flade og åbne terræn i Nordafrika og på Østfronten.