As duas frotas se confrontaram na manhã de 26 de outubro, no que ficou conhecido como a Batalha das Ilhas Santa Cruz. Aeronaves dos porta-aviões de ambos os lados se digladiaram em ferozes combates aéreos e também atacavam as embarcações do inimigo, que retaliavam com fogo de armas antiaéreas. Os Aliados tiveram de recuar quando um dos seus porta-aviões (o ) foi afundado e outro (o ) fora danificado gravemente. Os japoneses, contudo, não celebraram este fato pois eles também sofreram grandes perdas, com vários de seus aviões sendo derrubados e muitos pilotos morreram, além de três navios de guerra (incluindo um porta-avião) foram extensamente avariados. Apesar da vitória tática, a marinha do Japão sentiu mais suas perdas, perdendo vários pilotos veteranos e tripulações bem treinadas, enquanto os americanos podiam repor suas perdas (em termos de números e qualidade) muito mais facilmente. De fato, os japoneses nunca conseguiram substituir os bons pilotos que morreram em Guadalcanal e isso foi importante para o andamento da guerra como um todo. Danificados e exauridos, os porta-aviões japoneses não tomariam mais ações significativas pelo resto da campanha.