In 1810 werd Eyzaguirre tot burgemeester ("alcalde") van Santiago gekozen. In die functie schaarde hij zich achter de revolutionaire beweging die zich kantte tegen politieke situatie in Spanje, waar Napoleon I de legitieme koning had vervangen door zijn eigen broer, Jozef Bonaparte. In 1812 werd hij in het eerste Nationaal Congres van Chili gekozen. De nieuwe, bonapartistische, Spaanse regering, wilde echter de koloniale macht in Chili herstellen. Bij de aankomst van de Spaanse legers op Chileens grondgebied werd een "junta" (regering) gevormd waarin ook Eyzaguirre zitting nam (maart 1813 - maart 1814). Als lid van de "junta" richtte hij zowel de Nationale Bibliotheek als het Nationaal Instituut op. Van 11 januari tot 7 maart 1814 was Eyzaguirre als voorzitter van de Junta van de Regering "de facto" staatshoofd van Chili.