Yhdysvaltain liityttyä joulukuussa 1941 Pearl Harborin hyökkäyksen jälkeen toiseen maailmansotaan alus oli eteläisellä Tyynellämerellä. Kesästä 1942 alkaen seuraavan vuoden kesään "USS Indianapolis" oli Aleutteilla. Syksyllä 1943 aluksesta tuli Pearl Harboriin sijoitetun Yhdysvaltain 5. laivaston lippulaiva. Helmikuussa 1945 risteilijä oli mukana Tokioon iskeneessä lentotukialusryhmässä. Alus osallistui Iwo Jiman ja Okinawan taisteluihin keväällä 1945.