Sona kalan kardeşini de Yenişehir Muharebesi'nde ortadan kaldıran Yavuz Sultan Selim, Şehzadelik dönemlerinden beri yakından takip ettiği ve gittikçe tehlikeli olmaya başlayan Şah İsmail ile uğraşmaya başladı. Bir süre devam eden diplomatik ilişkiler yerini savaşa bıraktı. 1514'te İran Seferi'ne çıkan Osmanlı ordusu, 23 Ağustos'ta günümüz İran sınırlarında kalan Çaldıran'da Safevi ordusunu hezimete uğrattı. Ardından Azerbaycan ve İran içlerinde faaliyet gösteren Osmanlı ordusu yaklaşan kış sebebi ile önce Amasya'ya, oradan da yaklaşan Mısır savaşı yüzünden İstanbul'a döndü.