Libya mencoba memperbaiki hubungan dengan Amerika Serikat yang dipimpin oleh Presiden Jimmy Carter pada masa itu, salah satunya dengan mencoba menarik hati saudaranya, usahawan Billy Carter, tetapi pada tahun 1979, Amerika Serikat malah memasukkan Libya ke dalam daftar "Negara Pendukung Terorisme". Hubungan mereka semakin memburuk pada akhir tahun tersebut ketika para demonstran membakar kedutaan besar Amerika Serikat di Tripoli sebagai lambang solidaritas dengan para penyandera diplomat Amerika Serikat di Iran. Pada tahun berikutnya, pesawat tempur Libya mulai mencegat pesawat tempur Amerika Serikat yang terbang di Laut Tengah, sehingga menjadi pertanda hancurnya hubungan di antara kedua negara. Hubungan Libya dengan Lebanon dan kelompok-kelompok Syiah di berbagai belahan dunia juga memburuk akibat hilangnya imam Musa al-Sadr pada Agustus 1978 saat ia sedang mengunjungi Libya; Lebanon menuduh Khadafi telah membunuhnya atau memenjarakannya, tetapi ia menampik tuduhan tersebut. Sementara itu, hubungan dengan Suriah membaik, karena Khadafi dan Hafez al-Assad memiliki musuh bersama, yaitu Israel dan Mesir di bawah kepemimpinan Sadat. Pada tahun 1980, mereka menggagas penyatuan Libya dan Suriah, dan Libya berjanji akan melunasi utang Suriah sebesar £1 miliar kepada Uni Soviet; walaupun Assad akhirnya membatalkan rencana penyatuan tersebut akibat tekanan yang ia hadapi, mereka berdua tetap menjadi sekutu. Sekutu Libya lainnya adalah Uganda, dan pada tahun 1979, Khadafi mengirim 2.500 tentara untuk membantu Uganda mempertahankan rezim Presiden Idi Amin dari serangan balasan Tanzania. Misi tersebut gagal; 400 tentara Libya tewas dan sisanya terpaksa mundur. Khadafi kelak menyesali persekutuannya dengan Amin, dan ia secara terbuka mengkritiknya sebagai seorang yang "fasis" dan "pamer".