Vào tháng 10, 1962, lần đầu tiên "Enterprise" được phái đi làm nhiệm vụ trong một sự kiện khủng hoảng quốc tế. Sau khi khám phá ra Liên Xô xây dựng các trận địa bố trí tên lửa đạn đạo tầm trung mang đầu đạn nguyên tử tại Cuba, khiến đưa đến vụ Khủng hoảng tên lửa Cuba, Tổng thống John F. Kennedy ra lệnh tập trung lực lượng, và đến ngày 22 tháng 10 bắt đầu "cô lập" hàng hải hòn đảo Trung Mỹ này nhằm ngăn chặn việc vận chuyển thiết bị quân sự đến Cuba, và gây áp lực đòi hỏi phía Liên Xô tháo dỡ các tên lửa này. Năm tàu sân bay đã được huy động vào lực lượng hải quân phong tỏa hàng hải chung quanh Cuba, bao gồm "Enterprise" (trong thành phần Lực lượng Đặc nhiệm 135), , , và , được máy bay đặt căn cứ trên đất liền hỗ trợ. Đến ngày 28 tháng 10, vụ khủng hoảng được giải quyết theo con đường thương lượng hòa bình, sau khi Liên Xô công khai việc tháo dỡ các tên lửa khỏi Cuba và Hoa Kỳ bí mật đồng ý rút bỏ những tên lửa đạn đạo tầm trung PGM-19 Jubiter khỏi Ý và Thổ Nhĩ Kỳ.