Stanley combatté molte battaglie nel Missouri, tra le quali la battaglia di Wilson's Creek. Fu promosso velocemente ai gradi superiori, raggiungendo quello di generale di brigata nel settembre del 1861. Combattendo nel teatro di guerra dell'Ovest partecipò alle maggiori battaglie, tra le quali quelle di Corinth, Stones River e Chickamauga. Nel 1864, durante la Campagna di Atlanta, combatté sotto il comando di William Tecumseh Sherman e gli fu affidato il comando del IV Corpo d'armata nell'Armata del Cumberland. Dopo la conquista della città di Atlanta, Sherman inviò Stanley e il suo IV Corpo d'armata nel Tennessee, per proteggere lo Stato dall'invasione dell'Armata Confederata del Tennessee comandata da John Bell Hood.