Въпреки проточилите се преговори конфликтът между Рим и Антиох е неизбежен. В 192 г. пр.н.е. започва Римско-сирийска война, след като селевкидската армия, ръководена лично от цар Антиох Велики, дебаркира в Тесалия, централна Гърция, но там се натъква на изпратените от римския сенат легиони. Въпреки първоначалния успех и подкрепата от страна на беотийците и Етолийския съюз, през 191 г. пр.н.е. Антиох търпи поражение от римляните при Термопилите и е принуден да отстъпи в Мала Азия. Там, през 190 г. пр.н.е. е разгромен повторно в битката при Магнезия, Лидия, с помощта на Пергамското царство. Тази загуба принуждава Антиох да приеме мирните условия на противника – съгласно мира от Апамея (188 г. пр.н.е.) селевкидският цар се отказва от всички територии в Мала Азия на северозапад от планината Тавър, разпуска бойните слонове и част от армията си, дава синовете си като заложници в Рим и се задължава да изплаща огромни суми (15 хил. таланта) на Рим и съюзниците му като обезщетение за войната.