Wilkes blev 1830 chef för kart- och instrumentsamlingen i Washington, D.C., vilken av honom organiserades till ett astronomiskt institut. Han var ledare för United States Exploring Expedition, vilken under åren 1838–42 undersökte Stilla havet och Södra Ishavet samt USA:s nordvästkust. Han kartlade Samoaöarna, undersökte Viti Levu-öarna samt seglade 70 längdgrader längs Antarktis, varunder han upptäckte det efter honom uppkallade Wilkes land.