בשנת 205 לפנה"ס הוא קיבל פיקוד על הכוח הרומאי שלחם ביוון נגד פיליפוס החמישי, מלך מוקדון (המלחמה המוקדונית הראשונה). עם זאת, אותה תקופה החלה בעלת בריתה הקרובה ביותר של רומא בבלקן, הליגה האיטולית, לחוש שנטל המלחמה נופל בעיקר על כתפיה וכי הסובלות העיקריות ממנה הן הפולייס היווניות. לפיכך זמן קצר לפני שנחת סמפרוניוס ביוון חתמו האיטולים חוזה שלום נפרד עם המוקדונים. בראשית השנה נחת סמפרוניוס באפידמנוס עם 35 אוניות מלחמה ו-11,000 לוחמים. כוח מכובד, אולם לא מספיק כדי להכריע את מוקדון. סמפרוניוס שלח שליחים אל האיטולים בניסיון להחזיר אותם לברית עם רומא, אולם הם נאלצו לשוב כלעומת שבאו.