Miasto opowiedziało się po stronie Związku Pruskiego, na którego wniosek w 1454 król Polski Kazimierz IV Jagiellończyk ogłosił przyłączenie Prus, włącznie z miastem, do Korony Królestwa Polskiego, jednakże w 1455 przeszło na stronę krzyżacką, po czym było oblegane przez stronę związkową. Zamek został zniszczony przez pożar w 1455 r., później został odbudowany. Po zakończeniu wojny trzynastoletniej w 1466 miasto pozostało w państwie krzyżackim, znajdując się zarazem pod zwierzchnictwem polskim jako lenno. Po wypowiedzeniu posłuszeństwa przez Krzyżaków i wybuchu kolejnej wojny polsko-krzyżackiej osada była dwukrotnie zniszczona podczas bezskutecznego oblężenia zamku przez Polaków w 1520 i 1525. W 1521 zamek dostał pod zastaw Fabian von Lehndorff. Po wojnie miasto pozostało polskim lennem do 1657 jako część Prus Książęcych. W 1585 książę Jerzy Fryderyk Hohenzollern nadał Iławie pełne prawa miejskie oraz herb. W okolicach miasta urodził się pułkownik Krystian Kalkstein