Плифон умер в Мистре и был похоронен там по православному обряду, несмотря на свою репутацию еретика. В качестве даты его смерти часто называют 26 июня 1452 года, основываясь на анонимной записи на полях плифоновской рукописи, согласно которой «26 июня 15 индикта, в понедельник» скончался «учитель Гомостос» (). Авторство записи приписывают ученику Плифона Дмитрию Раулю Кавакису, известному своими «орфографическими фантазиями». В пользу данной датировки указывают также на заметки кардинала Виссариона Никейского (1403—1472), другого знаменитого ученика Плифона, который поместил поминальные стихи в честь митрополита Досифея Монемвасийского, умершего 1 сентября 1452 года, после аналогичных стихов в честь Плифона. Профессор Джон Монфазани ("John Monfasani") из университета Олбани, рассматривая более детально обстоятельства появления эпитафии Виссариона, а также уничтожения «Законов» Геннадием Схоларием (ок. 1400—1473), считает эту аргументацию неубедительной — по его мнению, Плифон пережил падение Константинополя и умер в 1454 году. Эту версию подтверждает и сделанное в 1457 году Георгием Трапезундским (1395—1472/3) замечание, что Гемист скончался три года назад. Более вероятным считает 1454 год и автор современной монографии о философии Плифона Войтех Хладки, тогда как другой современный исследователь Никита Синиоссоглу не верит в то, что Кавакис мог ошибиться в таком важном вопросе. В более ранней литературе встречаются и другие даты. К моменту смерти Гемист был очень стар, хотя уже его современники не знали точно, насколько. Георгий Трапезундский писал ("Comparationes philosophorum Aristotelis et Platonis"), что завершились «почти сто лет этой презренной жизни», а в 1450 году Схоларий сравнивал Плифона с Тифоном, греческим эквивалентом Мафусаила. Такая оценка от оппонентов Плифона перекликается с замечанием итальянского друга философа Франческо Филельфо, назвавшего его в 1441 году «довольно старым» ().