それから半年間の無所属を経て2015年8月9日、逝去したガッローネの後任であるマッシモ・フェレーロ会長の希望もあり、古巣サンプドリアに約5年ぶりに復帰を果たした。契約期間は2年間。ただし前回の退団に繋がったカッサーノの問題行動を鑑みて今後、カッサーノが問題行動を起こした場合、クラブ側に契約解除条項があると報じられた。復帰時に更生を誓っていたカッサーノだが、2016年5月8日の第37節の対ジェノア戦の敗戦後に会長の側近であるクラブ役員と激しく口論したと報じられ、クラブ側からの契約解除も報じられた。シーズン終了後の6月にサンプドリアは契約解除を通告したが、カッサーノはこれを拒否して残留を強行したため、クラブはトップチームから追放してプリマヴェーラ行きを命じた。2016年夏にクラブ側は国内外のクラブから届いたオファーをカッサーノに受け入れるよう勧めたが、これもカッサーノが拒否したため、クラブに2016-2017シーズンの選手登録も外され、施設の使用も制限されるなど戦力外とされた。