Zu Beginn des 18. Jahrhunderts befand sich das Safawiden-Reich im Niedergang. Im Kaukasus rebellierten sunnitische Stämme, darunter die Lesgier, und plünderten die Region um die Stadt. Im August 1721 entließ Schah Sultan Hosein den Fürsten der Lesgier, Daud Khan, aus dem Gefängnis in Derbent, in der Hoffnung, er würde ihm mit seinen dagestanischen Verbündeten gegen die Invasion der Afghanen ins persische Kernland helfen. Daud Khan setzte sich an die Spitze eines Stammesverbandes, der gegen die persische Herrschaft und die Schiiten kämpfte. Am 15. August 1721 belagerte er Şamaxı. Nachdem sunnitische Stadtbewohner eines der Stadttore für die Belagerer geöffnet hatten, wurden tausende schiitische Einwohner massakriert und die Stadt geplündert, auch russische Händler kamen zu Tode. Die Russen, die an der Eroberung von persischem Gebiet am Kaspischen Meer interessiert waren, nutzten diesen Vorfall, um im Jahre 1722 den Russisch-Persischen Krieg zu beginnen. 1723 wurde die Stadt kurzzeitig russisch besetzt, dann osmanisch bis 1735. 1742 wurde Şamaxı durch Nadir Schah von Persien zerstört. Nadir Schah ließ eine neue Stadt zehn Kilometer westlich bauen. Bald jedoch wurde die neue Stadt verlassen und das alte Şamaxı Residenz des Khans von Schirwan. 1805 wurden das Khanat und somit die Stadt Şamaxı vom Russischen Reich annektiert.