מגפת הדבר הגדולה פגעה בלונדון בקיץ 1665 והתיאטרון המלכותי, יחד עם כל סוגי הבידור הציבורי האחרים, נסגר בפקודת ראש העיר לונדון ומועצת העיר ב-5 ביוני. הוא נשאר סגור למשך 18 חודש, עד סתיו 1666, ובמשך הזמן הזה התבצעו בו לפחות אי-אילו שיפוצים פנימיים, כולל הרחבת הבימה. אף כי התיאטרון שרד בשרפה הגדולה של לונדון, שהשתוללה בעיר בספטמבר 1666, הוא נשרף כעבור שש שנים, ב-25 בינואר 1672.