Wie die F-15C/D erhielt die F-15E fortlaufend neue Upgrades, um die Kampffähigkeiten der Maschine zu bewahren und auszubauen. Besonders im Bereich der Luft-Boden-Kapazitäten wurde mit der Zeit eine breite Palette unterschiedlicher Waffensysteme integriert, wobei die JDAM- und Paveway-Serie zu den wichtigsten gehören (weitere Details siehe unten). Um die Kommunikation zu verbessern, wurde noch vor dem Afghanistankrieg eilig der „Fighter Data Link“ installiert, der dem Link 16 ähnelt, jedoch nicht so leistungsfähig ist. Um das Senden und Empfangen von großen Mengen an Bildmaterial zu ermöglichen, kann seit 1990 ein spezieller Behälter mit der Bezeichnung AN/ZSW-1 unter dem Rumpf montiert werden. Dieser stellt dann automatisch eine breitbandige Netzwerkverbindung zu kompatiblen Systemen her. Der LANTIRN-Behälter ist inzwischen größtenteils durch das modernere Sniper-XR-Modell ersetzt worden. Die Piloten der F-15E wurden aufgrund ihres Missionsprofils stets priorisiert mit den neusten Modellen von Nachtsichtgeräten ausgerüstet. Im Zeitraum von 2009 bis 2010 werden 145 Maschinen mit dem JHMCS-Pilotenhelm ausgestattet, der in Verbindung mit der neu integrierten AIM-9X die Luftkampffähigkeiten der "Strike Eagle" erheblich steigert. Ein neuer Sauerstoffgenerator eliminierte die Notwendigkeit, Gasflaschen mit flüssigem Sauerstoff mitzuführen.