Krestinsky gia nhập Đảng Lao động Dân chủ Xã hội Nga vào năm 1903 và đứng về phía Bolshevik. Sau cuộc Cách mạng tháng Hai lật đổ chế độ quân chủ ở Nga, ông đã chứng tỏ là một nhà tổ chức tài ba và được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng Bolshevik vào ngày 3 tháng 8 năm 1917 (Lịch Cũ). Ông còn là một thành viên của Ban tổ chức Trung ương Liên Xô (Orgburo) đầu tiên vào ngày 16 tháng 1 năm 1919 và Bộ Chính trị đầu tiên vào ngày 25 tháng 3 năm 1919. Ông còn là một thành viên của Ban Bí thư Trung ương Đảng vào ngày 29 tháng 11 năm 1919 và giữ cương vị Bí thư trách nhiệm của Đảng trong một năm rưỡi.