Bei den Kongresswahlen des Jahres 1792 wurde Preston im vierten Wahlbezirk von Virginia in das damals noch in Philadelphia tagende US-Repräsentantenhaus gewählt, wo er am 4. März 1793 die Nachfolge von Richard Bland Lee antrat. Nach einer Wiederwahl konnte er bis zum 3. März 1797 zwei Legislaturperioden im Kongress absolvieren. Im Jahr 1796 verzichtete er auf eine weitere Kandidatur. Nach dem Ende seiner Zeit im US-Repräsentantenhaus ließ sich Francis Preston in Abingdon nieder, wo er als Anwalt praktizierte. Während des Britisch-Amerikanischen Kriegs von 1812 war er Oberst einer Freiwilligeneinheit. In den Jahren 1812 bis 1814 gehörte er nochmals dem Abgeordnetenhaus von Virginia an, von 1816 bis 1820 war er Mitglied des Staatssenats.