1986 wechselte er überraschend von Brabham zu Williams-Honda. Dabei spielten auch finanzielle Gründe eine Rolle, wie Piquet freimütig bekannte: „Ich bekam von Bernie Ecclestone 1 Million Dollar und bat ihn um das Doppelte – immer noch viel weniger als Prost erhielt. Er bot mir 1,6 Millionen Dollar, plus tausend Dollar pro WM-Punkt und dachte es würde reichen, mich festzuhalten. Ich war nicht bereit darüber zu streiten, ging sofort zu Williams und sagte, ich sei zum Unterzeichnen bereit. Frank Williams’ Angebot betrug 3,3 Millionen Dollar plus zehntausend Dollar pro WM-Punkt.“ Ursprünglich von Frank Williams als Fahrer Nummer 1 engagiert, lieferte er sich zwei Jahre lang Duelle mit seinem Teamkollegen Nigel Mansell, der als Brite im britischen Williams-Team eine starke Position innehatte, wie Piquet nach seiner Ankunft feststellen musste. 1987 attackierte Piquet dabei Mansell auch abseits der Strecke in verschiedenen Interviews; neben wiederholten persönlichen Attacken (Piquet äußerte sich negativ und abfällig über Mansell sowie dessen Frau Roseanne) kritisierte er vor allem dessen angeblich mangelnden Fähigkeiten beim Testen und Abstimmen der Autos. 1986 gewann er das Auftaktrennen im brasilianischen Jacarepaguá und widmete diesen Sieg dem kurz zuvor schwer verunglückten Frank Williams. Beim Rennen in Ungarn gelang Piquet ein denkwürdiges Überholmanöver, als er am Ende der Zielgeraden den Kampflinie fahrenden Ayrton Senna außen überholte, sein übersteuerndes Auto dabei abfing und die Führung behauptete. Am Ende der Saison wurde er WM-Dritter, hätte aber mit einem Sieg im letzten Rennen die Meisterschaft noch gewinnen können. In einem dramatischen Saisonfinale in Adelaide hatten sowohl die beiden Williams-Piloten als auch McLaren-Pilot Alain Prost noch die Möglichkeit, den Titel zu erringen. Piquet wurde Zweiter knapp hinter Prost, der dadurch den Titel 1986 gewann.