I Knoxville kampagnen rykkede Burnside frem til Knoxville i Tennessee, men efter at Unionens generalmajor William S. Rosecrans blev besejret i Slaget ved Chickamauga, blev Burnside forfulgt af generalløjtnant James Longstreet, mod hvis tropper han havde kæmpet ved Marye's Heights. Burnside udmanøvrerede dygtigt Longstreet i Slaget ved Campbell's Station og nåede tilbage til sine stillinger og sikkerhed i Knoxville, hvor han kort blev belejret, indtil det konfødererede nederlag i Slaget ved Fort Sanders udenfor byen. Ved at fastholde Longstreets korps ved Knoxville bidrog han til general Braxton Braggs nederlag til generalmajor Ulysses S. Grant i Slaget ved Chattanooga. Tropper under generalmajor William T. Sherman marcherede af sted for at undsætte Burnside, men belejringen var allerede blevet hævet, og Longstreet trak sig tiltage, til sidst helt til Virginia.