2 ноября 2005 года он забил свой первый мяч в Лиге чемпионов в матче против «Панатинаикоса», благодаря чему «Барселона» выиграла со счётом 5:0. 22 февраля 2006 года в выездном матче против «Челси» Месси сбил с ног Асьер дель Орно, арбитр удалил защитника. После матча тренер «Челси» Жозе Моуринью раскритиковал Месси за то, что он «устроил представление на поле». 7 марта в ответном матче Лионель столкнулся с Вильямом Галласом и получил разрыв в нижней части двуглавой мышцы. Позже на одной из тренировок у Месси случился повторный разрыв, в итоге он не смог принять участие в финальном матче Лиги чемпионов, где «сине-гранатовые» обыграли «Арсенал» со счётом 2:1. Месси был сильно расстроен, из-за чего не вышел на церемонию награждения. В декабре итальянская газета "Tuttosport" наградила Лионеля премией Golden Boy как лучшего среди игроков моложе 21 года. Также в том сезоне Месси в составе своей команды выиграл чемпионат Испании. При Райкарде Месси играл в основном на левом фланге атаки.