Le , les espagnols attaquent les amiénois par surprise : des soldats déguisés en paysans viennent devant les portes des remparts avec des noix et des pommes. Des amiénois affamés ouvrent alors les portes et les espagnols s'emparent de la ville par la ruse. Après les six mois du siège d'Amiens, reprend la cité, met fin à ses privilèges et impose la construction d'une vaste citadelle qui pénalisera son développement. Son successeur, , séjourne à plusieurs reprises à Amiens pendant la guerre de Trente Ans. En 1636, puis en 1640, accompagné du cardinal de Richelieu, il y installe son quartier général pendant les sièges de Corbie et d'Arras. À l'issue du conflit, la Picardie est dévastée et la peste sévit. La Paix des Pyrénées repousse la frontière du royaume plus au Nord ; Amiens perd sa place de ville frontalière.