2004 legte er mit "Steve + Sky" sein Langfilmdebüt vor. Der internationale Durchbruch folgte im Jahr 2009 mit dem Film "Die Beschissenheit der Dinge", der seine Premiere auf dem Filmfestival von Cannes feierte und auch in Deutschland in die Kinos kam. Sein nächster Film "The Broken Circle" wurde 2013 auf der Berlinale mit dem Panorama Publikumspreis ausgezeichnet. Die Handlung beruht auf dem gleichnamigen Theaterstück von Johan Heldenbergh, der im Film auch die männliche Hauptrolle spielt. "Café Belgica" feierte seine Premiere 2016 in Sundance und kam im Juni des Jahres in die deutschen Kinos. Mit "Beautiful Boy" drehte van Groeningen seinen nächsten Film erstmals auf Englisch. Basierend auf den Erinnerungen von David und Nic Sheff erzählt der Film ein Familiendrama über den jahrelangen Kampf gegen die Sucht des Sohnes. Timothée Chalamet wurde für seine Rolle u. a. für den Golden Globe 2019 nominiert.