O primeiro uso operacional de mísseis de cruzeiro ocorreu durante a "Operação Tempestade no Deserto", na "Guerra do Golfo" em 1991. No decorrer da maior operação de bombardeio da História (35 horas), alguns bombardeiros B-52G da Força Aérea dos Estados Unidos (USAF) decolaram dos Estados Unidos e voaram até o norte da Arábia Saudita, de onde lançaram os seus mísseis AGM-86C ALCM, com ogiva convencional, contra alvos no sul do Iraque. Equipara-se a um pequeno avião subsônico não tripulado, que pode ser armado com uma ogiva nuclear de 200 kt, ou convencional de 450 kg. Para a navegação, utiliza um sofisticado sistema de navegação inercial TERCOM ("Terrain Contour Matching"), que utiliza um radar-altímetro para medir a distância do solo ao míssil. Para atualizar a rota em pontos pré-determinados, o sistema compara a imagem recebida do perfil do terreno abaixo com um mapa em relevo, digitalizado, inserido na memória de seu computador, antes do lançamento. Futuramente o AGM-86 será substituído pelo AGM-129 ACM (Advance Cruise Missile), de dimensões semelhantes, mas com alcance superior (3 000 km), maior precisão e características stealth, como um nariz mais plano e uma fuselagem menos detectável por radar ou infravermelho. Em 6 de Abril de 2017 os Estados Unidos, dispararam 59 mísseis Tomahawk contra uma base aérea na Síria durante a noite em resposta a um ataque químico contra civis sírios três dias antes que teria sido realizado por forças controladas pelo presidente sírio Bashar al-Assad, em luta para manter-se no poder, mergulhando o país em uma guerra civil desde 2011. No ataque, pelo menos 86 pessoas teriam sido mortas. Os mísseis foram lançados pelos destróieres americanos USS Ross e USS Porter, situados no leste do mar mediterrâneo e atingiram a base síria Al Shayrat, perto de Homs, por volta das 21h40min (hora de Brasília), 4h40min no horário local sírio.