W 1999 podczas konfliktu w Kosowie i natowskich nalotów zignorował powołanie do wojska, wyjechał do Czarnogóry, motywując to otrzymywanymi pogróżkami. W 2000 współtworzył Demokratyczną Opozycję Serbii, w której Partia Demokratyczna stała się jednym z dwóch głównych ugrupowań. Wspierany przez DOS Vojislav Koštunica w wyborach na urząd prezydenta Jugosławii w tym samym roku pokonał Slobodana Miloševicia. Zoran Đinđić stał się jednym z liderów masowych protestów w całym kraju, gdy kontrolowana przez władze komisja wyborcza odmówiła uznania tych wyników. W konsekwencji doszło do obalenia Slobodana Miloševicia, a następnie zwycięstwa DOS w wyborach parlamentarnych z 23 grudnia 2000. Zoran Đinđić powrócił wówczas do parlamentu, a 25 stycznia 2001 stanął na czele wielopartyjnego rządu.