Durante la campaña del Norte de Virginia, la brigada de Barksdale estaba destinada en Harpers Ferry (Virginia Occidental), y por ello no participó en la Segunda batalla de Bull Run. Durante la campaña de Maryland, su brigada fue asignada a la división del general Lafayette McLaws en el Primer Cuerpo del Ejército del Norte de Virginia del teniente general James Longstreet. Fue una de las brigadas que atacó Maryland Heights, que condujo a la rendición de la guarnición federal en la batalla de Harpers Ferry. En la batalla de Antietam, que se libró acto seguido, la división de McLaws defendió su posición en West Woods contra el asalto de la división del general John Sedgwick, salvando el flanco izquierdo de las líneas confederadas. En la batalla de Fredericksburg, la brigada de Barksdale defendió los muelles de la ciudad de las fuerzas de la Unión que intentaban cruzar el río Rappahannock, disparando después a la infantería y a las fuerzas de ingenieros federales desde los edificios que habían sido reducidos a escombros por la artillería de la Unión.