Durante alguns anos, Andretti manteve sua carreira concentrada nos Estados Unidos e disputou corridas de Fórmula 1 apenas esporadicamente com as equipes March, Lotus e Ferrari. Sua primeira vitória aconteceu na estréia com a equipe italiana, no Grande Prêmio da África do Sul de 1971. Nesse ano, foi vencedor da chamada Questor Race, que foi uma corrida que misturou carros e pilotos da F-1 e da USAC. Só em 1975 Andretti finalmente disputou uma temporada inteira de Fórmula 1, pela equipe americana Parnelli --- ainda assim, faltou a duas corridas. Em 1976, após a desistência da equipe americana de disputar a Fórmula 1, Andretti assinou contrato com a Lotus e participou do desenvolvimento dos Lotus 78 e 79, os carros-asa, que lhe deram o título de 1978 com seis vitórias. A vitória do campeonato, porém, foi parcialmente ofuscada pela morte do companheiro de equipe de Mario, Ronnie Peterson, no Grande Prêmio da Itália.