Após o pleito de 1920, o presidente eleito Warren G. Harding apontou Hoover como Secretário do Comércio; ele continuou a servir no governo do Presidente Calvin Coolidge após a morte de Harding em 1923. Hoover era um membro de gabinete incomumente ativo e visível publicamente, se tornando conhecido como "Secretário de comércio e Subsecretário de todos os outros departamentos". Ele foi influente no desenvolvimento de viagens aéreas e rádio. Hoover liderou a resposta do governo federal a Grande Inundação do Mississippi de 1927. Herbert Hoover então concorreu a nomeação republicana para a eleição presidencial de 1928 e facilmente derrotou o candidato democrata, Al Smith. Porém, logo após tomar posse, ocorreu a chamada "Quinta-Feira Negra", quando a Bolsa de Valores de Nova Iorque quebrou, e a Grande Depressão recaiu sobre o mundo, com os Estados Unidos entrando em pesada recessão. O colapso da economia americana dominou o mandato de Hoover. O presidente aprovou uma série de políticas para tentar melhorar a situação, mas se opôs a aprovar uma intervenção grande do governo na economia. Sua postura de intervenção limitada no setor econômico foi interpretada por muitos eleitores como indiferença e seu apoio a Lei Seca também não lhe rendeu muitos aliados. No fim, ele conseguiu passar alguns programas de obras públicas, como a construção da Represa Hoover. Na política externa, manteve a posição isolacionista de seus predecessores republicanos e assinou com as outras potências mundiais o Tratado Naval de Londres, limitando o tamanho das marinhas pelo globo, um foco do presidente que queria cortar gastos das forças armadas para reforçar programas domésticos.