In den Folgejahren erfuhr der Palast einige kleinere bauliche Veränderungen, die sich aber nicht wesentlich auf sein äußeres Erscheinungsbild auswirkten. In den 1720er Jahren wurden die zuvor kargen Flure und Korridore vom italienischen Maler Nicolau Nasoni (* 1691; † 1773) aus Siena künstlerisch ausgeschmückt. Von 1575 bis 1798 residierten insgesamt 21 Großmeister des Malteserordens in dem Gebäude, bevor die Inseln im Zuge der Ägyptischen Expedition widerstandslos von den Truppen Napoléon Bonapartes okkupiert wurden und der Orden nach Petersburg auswich (siehe auch Ferdinand von Hompesch zu Bolheim, letzter Großmeister auf Malta). Die französischen Soldaten plünderten und beschädigten den Großmeisterpalast. Die Schäden wurden jedoch zwei Jahre darauf von den Briten behoben, nachdem diese Malta nach kurzer Seeblockade besetzt und wenig später als Kronkolonie etabliert hatten.