Ήδη από το 1927, η Χωριστή ήταν ένα από τα κυριότερα καπνεργατικά κέντρα καθώς σε αυτόν τον τομέα απασχολούνταν 193 κάτοικοι του οικισμού. Τον Σεπτέμβριο του 1941, οι βουλγαρικές δυνάμεις Κατοχής προέβησαν σε ομαδικές εκτελέσεις ως αντίποινα για την εξέγερση της Δράμας, στην οποία η Χωριστή είχε κεντρικό ρόλο. Αργότερα, οι κάτοικοί της συμμετείχαν ενεργά στην Εθνική Αντίσταση στα πλαίσια του ΕΑΜ-ΕΛΑΣ (η Χωριστή αποτελούσε ήδη από τον Μεσοπόλεμο προπύργιο του ΚΚΕ καθώς στις εκλογές του 1936 το Παλλαϊκό Μέτωπο έλαβε εκεί ποσοστό της τάξης του 60,2%). Υπολογίζεται πως κατά τα τέλη της δεκαετίας του 1950 περίπου 400 κάτοικοι της Χωριστής μετανάστευσαν μαζικά στη Δυτική Γερμανία, ως επακόλουθο των αντίξοων συνθηκών που είχαν διαμορφωθεί εξαιτίας της Κατοχής.