Busch tog del i Operation Barbarossa, og den 8. september 1941 erobrede hans 16. armé Demyansk, inden den medvirkede ved belejringen af Leningrad. Trods et modangreb fra den Røde Hær holdt Buschs tropper linjen fra Staraya Russa til Ostashkov. Efter et modigt forsvar af sine stillinger blev han forfremmet til feltmarskal. Han havde kommandoen over Heeresgruppe Mitte i 1943 og 1944, men efter det katastrofale nederlag i Operation Bagration blev han afskediget af Hitler i begyndelsen af juli 1944 og erstattet med feltmarskal Walter Model.