Dal 25 al 29 gennaio 1941 buona parte delle unità di artiglieria della divisione, distaccate in Cirenaica, presero parte ai combattimenti per la difesa della linea Derna-Mechili. In seguito a cedimento del fronte, furono costretti a ripiegare per Barce e Bengasi e il 5 febbraio vennero accerchiata a nord di Agedabia. Ai primi di marzo i restanti reparti della grande unità vennero schierati in zona avanzata a difesa della stretta di El Agheila e passati all'offensiva, il 24 contribuirono a battere le truppe britanniche a Marsa el Brega e il 2 aprile entrarono ad Agedabia, dove assunsero la difesa della rotabile per Giada. Ripresa l'avanzata, il 12 aprile la Divisione si portò alla periferia di Tobruk e durante gli otto mesi di assedio alla cinta fortificata effettuò vari tentativi per conquistarla, tutti con esito negativo. Il 18 novembre gli inglesi, ripresero l'iniziativa nell'intento di ridurre la pressione contro le forze assediate, sottoponendo le unità della Divisione ad attacchi logoranti costringendole a ripiegare, il 10 dicembre, verso Ain el Gazala. Il 18, impegnata sul fronte di attacco inglese e minacciata di aggiramento da sud, la Divisione "Brescia" arretrò su Agedabia che raggiunse il 22 dicembre.