Entre los reclusos de ADX Florence se encuentran conocidas personas condenadas por terrorismo como Zacarias Moussaoui, Simón Trinidad, Ramzi Yousef, Faisal Shahzad, Ted Kaczynski (más conocido como Unabomber), Terry Nichols o Eric Rudolph; condenados por espionaje como Robert Hanssen o Kendall Myers; líderes de organizaciones criminales relacionadas con el narcotráfico como Haji Bagcho, Osiel Cárdenas Guillén o Juan García Ábrego; además de presos trasladados desde otras cárceles por asesinar a funcionarios de prisiones. Esta prisión también tiene a algunos asesinos en serie bajo custodia como es el caso de Michael Swango; aquí también se pueden encontrar a algunos reos condenados a muerte por el sistema federal, tal es el caso del coautor del Atentado a la Maratón de Boston, Dzhojar Tsárnayev. En esta prisión se encontraba recluido hasta su muerte uno de los principales líderes de la organización supremacista Hermandad Aria, Barry Mills. Finalmente, el narcotraficante mexicano Joaquín «El Chapo» Guzmán fue trasladado a la prisión a finales del mes de julio de 2019 desde el Centro Correccional Metropolitano de Nueva York, después de recibir cadena perpetua.