Arena palkattiin Steve Sampsonin seuraajaksi Yhdysvaltain jalkapallomaajoukkueen päävalmentajana lokakuussa 1998 maan menestyttyä sitä ennen heikosti Ranskan MM-kisoissa kesällä 1998. Arena toimi maajoukkueen peräsimessä vuoteen 2006 saakka ja hän on näin Yhdysvaltain maajoukkueen historian toiseksi pitkäaikaisin päävalmentaja. Arena valmensi maata kaksissa jalkapallon maailmanmestaruuskilpailuissa, Japanin ja Etelä-Korean kisoissa 2002, joissa Yhdysvallat eteni aina puolivälieriin saakka (maan paras MM-sijoitus sitten vuoden 1930), ja Saksan kisoissa 2006, joissa maa jäi alkulohkonsa hännille. Arenalla on hallussaan eniten voittoja Yhdysvaltain joukkueen päävalmentajana ja hän on johdattanut maan sen historian parhaalle sijalle FIFA-rankingissa (4. sija).