Hieron II:n seuraaja Hieronymos kuitenkin hylkäsi sopimuksen Rooman kanssa ja liittoutui sen sijaan Karthagon kanssa toisen puunilaissodan 218–202 eaa. aikaan. Hieronymos murhattiin pian, mutta karthagolaispuolue pysyi edelleen vallassa kaupungissa. Syrakusan johdossa seurasivat nyt Hippokrates ja Epikydes, jotka kummatkin saivat sotapäällikköinä ylimmän vallan. Rooma piiritti Syrakusaa konsuli Marcelluksen johdolla vuodesta 214 eaa. Roomalaiset linnoittautuivat kaupungin ympärille ja hallitsivat laivoillaan merta. Kerrotaan, että syrakusalaiset onnistuivat kuitenkin Arkhimedeen avulla sytyttämään laivat tuleen suurilla peileillä, kun laivasto yritti hyökätä itse kaupunkiin.