I middelalderen hadde den brede og seilbare elva stor betydning som en del av handelsruten mellom Østersjøen, via dragstedene over til Volga som førte videre til Orienten. Ved Ust-Izjora, hvor Neva møter elva Izjora, fant det kjente (om enn dårlig dokumenterte) Slaget ved Neva i 1240 sted mellom svenskene og russerne. Aleksander Jaroslavitsj, fyrste av Novgorod, vant slaget og tok tittelen "Nevskij" (som betyr «av Neva») etter dette.