Entworfen wurde die Ca.133 von Rudolfo Verduzio bei Caproni im Jahr 1934. Die Maschine basierte auf der Caproni Ca.101 von 1927. Der Erstflug erfolgte 1934 und die Serienproduktion begann 1935. Vom Flugzeug gab es sowohl zivile als auch militärische Varianten. Die Fluggesellschaft Ala Littoria flog eine Variante für maximal 16 Passagiere. Die Unterschiede zur Ca.101 waren unter anderem die Verkleidung der Motoren zur Verringerung des Luftwiderstands, Verkleidungen am Hauptfahrwerk, andere Landeklappen und ein geändertes Leitwerk. Die militärische Version kam bereits früh im Italienisch-Äthiopischen Krieg von 1935/36 zum Einsatz. Der Truppentransporter Ca.133T konnte bis zu 18 Soldaten aufnehmen. Einige Caproni Ca.133 wurden Mitte der 1930er-Jahre auch nach Österreich exportiert. Dort wurden sie unter anderem in der Bomberstaffel 1B des Fliegerregiment Nr. 2 der österreichischen Luftwaffe eingesetzt.