Vào tháng 3 năm 2009, Otamendi được gọi vào đội tuyển quốc gia Argentina dưới thời của huấn luyện viên Diego Maradona và cho ra sân trong trận giao hữu với Panama. Anh cùng đội tuyển Argentina góp mặt tại các giải đấu lớn là Copa América 2015, Copa América Centenario 2016, World Cup 2018, Copa América 2019 và Copa América 2021, trong đó thành tích cao nhất là chức vô địch Copa América 2021.