Исторически Зангезур представлял собой южную часть древнеармянской провинции Сюник. А. Рэдгейт отмечает, что обнаружение афинской монеты VI века до н. э. в Зангезуре свидетельствует о наличии торговых связей между Арменией и Малой Азией. На территории Зангезура обнаружены надписи царя Великой Армении Арташеса I (189—160 гг. до н. э.) на арамейском языке. В начале IV века Сюник, наряду с другими провинциями Армении, был обращён в христианство. Из двенадцати гаваров (уездов) Сюника в пределах Зангезура находились семь ("Чагук, Агахечк, Габанд, Багк или Балк, Дзорк, Аревик и Кусакан"). В начале V века здесь вёл проповедническую и просветительскую деятельность армянский учёный и просветитель Месроп Маштоц. С 428 года до начала VII века — часть Армянского марзпанства Персии. В середине VII века Зангезур, как и вся Армения, был захвачен арабами.