Trong thời kỳ Đức chiếm đóng 1939–1945, Poznań được hợp nhất vào Đệ tam Đế chế với tư cách là thủ phủ của "Reichsgau Wartheland". Nhiều cư dân Ba Lan đã bị hành quyết, bị bắt, bị trục xuất đến Tổng chính phủ hoặc bị sử dụng làm lao động cưỡng bức trong khi nhiều người Đức và Volksdeutsche đã được định cư trong thành phố. Dân số Đức tăng từ khoảng 5.000 người vào năm 1939 (khoảng 2% dân số) lên khoảng 95.000 người vào năm 1944. Dân số Do Thái trước chiến tranh khoảng 2.000 người hầu hết đã bị sát hại trong Holocaust. Một trại tập trung đã được thiết lập ở Pháo đài VII, một trong những pháo đài ngoại vi thế kỷ 19. Trại sau đó được chuyển đến Żabikowo ở phía nam Poznań. Chính quyền Đức Quốc xã đã mở rộng đáng kể ranh giới của Poznań bao gồm phần lớn diện tích ngày nay của thành phố. Hầu hết ranh giới mở rộng vẫn được giữ nguyên cho đến ngày nay. Vào ngày 23 tháng 2 năm 1945 sau trận Poznań, Poznań bị Hồng quân đánh chiếm, với sự hỗ trợ của quân tình nguyện Ba Lan. Thành cổ là điểm cuối cùng bị đánh chiếm, và giao tranh khiến phần lớn thành phố, đặc biệt là Khu Phố Cổ trở thành những đống đổ nát, kể cả các tượng đài lịch sử (ví dụ tượng Woodrow Wilson của Gutzon Borglum ở Poznan.).