Thebe raakte betrokken bij de Derde Heilige Oorlog. De invloed van Philippus II van Macedonië werd tijdens de volgende decennia steeds groter. Thebe organiseerde samen met Athene het verzet tegen Macedonië en ook na de Slag bij Chaeronea (338 v.Chr.) en na de dood van Philippus II in 336 v.Chr. bleef het zich verbeten verzetten. Dit leidde tot de definitieve ondergang van Thebe: de stad werd in 335 v.Chr. door Alexander de Grote totaal verwoest. Alleen de tempels en het huis van de dichter Pindaros, met een altaar van de Libische godheid Ammon, bleven gespaard.