1541. године догађај је убрзао његову одлуку, јер је изгубио Санта Круз де Кабо де Гуе. Шерифи северне Африке 1518. године прогласили су свети рат против неверника, заузевши 1524. године Маракеш (1549. године, напокон су поново успоставили Фез). Опколили су Сафим 1533. године, приморавши краља Жоаоа да напусти своје северноафричке територије. Истовремено је дошло до кризе у индијској држави, која се описује као «скуп територија, објеката, добара, људи и интереса, којима управља, управља или надгледа португалска круна у Индијском океану и суседним морима или на обали неке територије, од рта добре наде па до Јапана »(Луиз Филипе Тхомаз). У Индијском океану настала је османска опасност подстичући локалне поглаваре да се боре против Португалаца. Пасем и Калкута су напуштени. Трговачка рута Кабо почела је да слаби, јер се пут Лепанта полако оспособљавао. 1548. године Жоао III наредио је да се затвори фабрика у Антверпену. Било је кастиљанске конкуренције на Далеком истоку и Тихом океану, али највећа опасност долазила је од других сила као што је Француска.