Eurooppalaisten siirtolaisten mukana saapuneet taudit, joita vastaan intiaaneilla ei ollut immuniteettia, vähensivät heidän lukumääräänsä. 1600-luvun aikana Pohjois-Amerikan itärannikolla ja Suurten järvien alueilla riehuneet isorokko, kolera ja muut kulkutaudit levisivät niin preerioille kuin tasangoillekin 1700-luvulla ja romahduttivat intiaanien lukumääriä varsinkin seuraavan vuosisadan aikana. Espanjan ja Ranskan uudisasutus ei päässyt koskaan leviämään tasangoille, mutta Yhdysvaltoja alkuperäinen väestö ei kyennyt työntämään pois, vaan intiaanit joutuivat monien sotien jälkeen luovuttamaan maansa pala palalta ja siirtymään reservaatteihin. Viimeinen suuri taistelu käytiin joulukuussa 1890 Wounded Kneessä Etelä-Dakotassa.