Nikephoros war ein Cousin ("εξάδελφος") von Kaiser Johannes VI. Kantakuzenos. Zu Beginn des byzantinischen Bürgerkriegs im Oktober 1341 wurde er auf Befehl von Alexios Apokaukos, dem engsten Berater von Kaiserin Anna Palaiologina, zusammen mit anderen Mitgliedern der Familie Kantakuzenos in Konstantinopel gefangengesetzt. Als Johannes VI. am 31. März 1347 die Regierungsgewalt in der Hauptstadt übernahm, kam Nikephoros wieder frei.