Sein Debüt für die mexikanische Nationalmannschaft absolvierte Márquez am 5. Februar 1997 im Alter von nur 17 Jahren in Mexiko-Stadt gegen Ecuador, das die Gastgeber mit 3:1 gewannen. Márquez nahm unter anderem an der Weltmeisterschaft 2002 in Japan und Südkorea sowie am Konföderationen-Pokal 2005 in Deutschland teil. Bei der Weltmeisterschaft 2006 führte er das mexikanische Nationalteam als Kapitän über den Iran (3:1), Angola (0:0) und Portugal (1:2) ins Achtelfinale. Obwohl ihm gegen Argentinien, dem späteren Gegner der DFB-Elf, bereits in der 6. Minute das 1:0 gelang, verlor Mexiko das Spiel mit 1:2 nach Verlängerung und schied aus dem Turnier aus. Auch nach der Weltmeisterschaft blieb Rafael Márquez Kapitän der mexikanischen Nationalmannschaft und wird in seiner Heimat in Anlehnung an Franz Beckenbauer "Kaiser von Michoacán" genannt.