У 1443 році виступив у хрестовий похід проти османів. Попри початкові успіхи, 10 листопада 1444 об'єднане європейське військо під командуванням Владислава, зазнало жорстокої поразки в битві під Варною від армії османського султана Мурада II. Король, якому напередодні виповнилося 20 років, загинув у бою. Його голову Мурад II зберігав як воєнний трофей у скляній посудині; тіло так і не було знайдено. Після цього кілька десятиліть ходили чутки про те, що Владислав вижив у битві і вів відлюдницьке життя. Його наступник — молодший брат Казимир IV Ягеллончик — був коронований лише через три роки по смерті Владислава.