När general George Anson dog i kolera, under sin marsch mot upprorsmännen i maj 1857, blev Grant, som äldste befälhavare i Indien, kallad till Calcutta för att bli tillförordnad indisk överbefälhavare. Från Calcutta ledde han operationer mot upprorsmännen genom att sända trupper under Henry Havelock och James Outram för att befria Cawnpore och Lucknow. Trots att generalguvernören, , hade rekommenderat Grant till ordinarie innehavare av posten som överbefälhavare var redan utnämnd till Ansons efterträdare.