Til tross for at hun personlig motsatte seg Irak-krigen, hadde ikke Biden ønsket at mannen hennes skulle gå til valg ved 2004-valget, til det punktet hvor hun avbrøt ett strategimøte som diskuterte muligheten ved å gå inn i en badedrakt med ordet «NO» på magen. Men etter George W. Bush's gjenvalg i 2004, oppfordret hun igjen mannen sin til å stille som president. Senere sa hun: "Jeg gikk i svart en hel uke. Jeg kunne bare ikke tro at han vant, fordi jeg følte at ting allerede var så ille. Jeg var så imot Irak-krigen. Og jeg sa til Joe, 'Du må endre dette, du må endre dette.'" Under Joe Bidens mislykkede kampanje for å bli den demokratiske presidentkandidaten i 2008, fortsatt hun å undervise gjennom uken, og ble med ham på valgstand i weekender. Hun sa at hun ville ha tatt en aktivistisk rolle i å ta opp utdanning som sitt viktigste fokus som en potensiell førstedame. Hun uttalte også at hun ikke ville søke å bli inkludert i kabinettmøter, og at "Jeg sier at jeg er upolitisk, hvis det i det hele tatt er mulig å være gift med Joe i 30 år."