Quando Napoleão invadiu a Alemanha em 1806, dando início à guerra entre o Império Francês e a Prússia, Guilherme apoiou os seus parentes prussianos, apesar de ser, em nome, um vassalo francês. Recebeu o comando de uma divisão prussiana e participou na Batalha de Jena. Os prussianos perderam essa batalha e Guilherme viu-se forçado a render-se com as suas tropas de forma pouco honrosa em Erfurt, no dia a seguir à batalha. Guilherme foi capturado e tornou-se prisioneiro de guerra, mas acabaria por ser libertado pouco tempo depois. No entanto, Napoleão castigou-o pela sua traição e retirou-lhe o seu principado. Como prisioneiro perdoado, Guilherme não pôde voltar a participar nas hostilidades. Após a assinatura do Tratado de Paz de Tilsit, passou a receber uma pensão do governo francês como compensação.