En 1812, le général comte Grouchy reçoit le commandement d'un des trois corps de cavalerie de la Grande Armée. Il commande le de cavalerie lors de la campagne de Russie. Il passe le premier le Dniepr et combat à Krasnoï, à Smolensk et à la Moskowa. C'est à lui que l'on doit le succès de cette dernière bataille, dans laquelle il reçoit un biscaïen dans la poitrine, voit son fils blessé à ses côtés et a un cheval tué sous lui. Lors de la retraite de Moscou, Grouchy combat à Maloyaroslavets sous les ordres de Eugène de Beauharnais, reçoit l'ordre de couvrir l'armée, et a l'honneur de sauver à Viazma une partie de l'artillerie française. Remplacé à l'arrière-garde par Davout, Grouchy aurait reçu le commandement de l'escadron sacré, unité de cavalerie composé d'officiers, qui protège l'Empereur durant la retraite. Rentré en France à la fin de 1812, il se fâche avec Napoléon en 1813, ce dernier voulant le maintenir à la tête de la cavalerie alors que Grouchy souhaite un commandement dans l'infanterie. Il renvoie alors ses ordres de service au ministre et se retire dans ses terres ; mais bientôt les frontières françaises sont envahies, et le général Grouchy, oubliant tout ressentiment personnel, écrit à l'Empereur pour lui redemander du service. C'est encore la cavalerie de la Grande Armée qu'on lui confie : Grouchy arrête l'ennemi dans les plaines de Colmar, joint l'Empereur à Saint-Dizier, après avoir défendu contre les alliés le passage des Vosges, prend une part des plus glorieuses aux combats de Brienne, de La Rothière et de Vauchamps, à Montmirail, et est blessé à Troyes qu'il reprend à l'ennemi. Blessé de nouveau très grièvement à Craonne, il doit quelque temps renoncer au service.