Regiunea s-a unit cu imperiul islamic după Bătălia de la Yarmouk (636) din timpul cuceririi musulmane a Siriei. În 661, după asasinarea califului Ali, Muawiyah I a devenit califul necontestat al lumii islamice după ce a fost încoronat în Ierusalim. În 691, Cupola Stâncii a devenit prima mare lucrare de arhitectură islamică din lume. Umayyazii au fost înlocuiți de Abbasizi în 750. Din 878 regiunea a fost condusă din Egipt de către conducători semi-autonomi timp de aproape un secol, începând cu Ahmad ibn Tulun și terminând cu conducătorii dinastiei Ikhshididă care au fost îngropați în Ierusalim. Fatimidii au recucerit regiunea în 969. În 1073, Palestina a fost cucerită de către Marele Imperiu Seljuk, doar pentru a fi recuperată de către Fatimidi în 1098, de la care au cucerit regiunea cruciații în 1099. Controlul cruciat al Ierusalimului și a celei mai mari părți din Palestina a durat aproape un secol până la înfrângerea lor de către forțele lui Saladin în 1187, după care cea mai mare parte din Palestina a fost condusă de către Ayyubizi. Un stat cruciat rămas de-a lungul orașelor de coastă nordice a supraviețuit timp de un secol, dar, în ciuda celor șapte cruciadele ulterioare, cruciații nu mai erau o putere semnificativă în regiune. Sultanatul mameluc a fost creat în mod indirect în Egipt, ca urmare a celei de-a șaptea cruciade. Imperiul Mongol a ajuns în Palestina pentru prima dată în 1260, ca urmare a incursiunilor mongole în Palestina ale generalului nestorian creștin Kitbuqa, incursiuni care s-au terminat odată cu bătălia de la Ain Jalut (3 septembrie 1260). Începând cu 1486, s-au dat lupte între mameluci și turcii otomani pentru controlul asupra Asiei de Vest, otomanii capturând Palestina în 1516.