Auch Mezzogiornos Kinoauftritte waren vor allem durch die Zusammenarbeit mit großen Regisseuren geprägt. Sein Debüt in diesem Medium gab er im Jahre 1975 in Jean-Louis Comollis "La Cecilia". In seiner fast zwanzig Jahre umspannenden Filmkarriere spielte er u. a. den mittleren der "Drei Brüder" (neben Philippe Noiret und Michele Placido) in Francesco Rosis gleichnamigen Drama, in Jean-Jacques Beineix' Drama "Der Mond in der Gosse" (neben Gérard Depardieu), in Patrice Chéreaus "Der verführte Mann – L’Homme blessé", in Dino Risis Komödie "...und das Leben geht weiter", in Werner Herzogs Bergsteiger-Drama "Cerro Torre – Schrei aus Stein", in "Jenatsch" (nach Conrad Ferdinand Meyer) und "Zwischensaison" – jeweils unter der Regie von Daniel Schmid – sowie in Marco Bellocchios provokantem Drama "Die Verurteilung", das 1991 auf der Berlinale einen Silbernen Bären gewann.