Dopo la presa del potere dell'ottobre, nel 1918 Frunze divenne Commissario Militare per la Provincia di Voznesensk. Nei primi tempi della Guerra Civile Russa, venne nominato capo del Gruppo di Armate Meridionale. Dopo aver sconfitto l'ammiraglio Kolčak e l'Armata Bianca a Omsk, Lev Trockij (capo dell'Armata Rossa) gli diede il comando completo del Fronte Orientale. Frunze in tale veste si occupò di liberare il nativo Turkestan dagli insorti Basmachi e dalle truppe Bianche. Catturò Khiva in febbraio e Bukhara in settembre, instaurando la Repubblica Popolare del Khorezm al posto del Khanato di Khiva e dell'Emirato di Bukhara. Nel novembre del 1920, Frunze riprese la Crimea, e riuscì a spingere il generale bianco Vrangel' e le sue truppe fuori dalla Russia. Guidò anche la sconfitta del movimento anarchico di Nestor Machno in Ucraina, ed il movimento nazionalista di Symon Petliura. In un'altra azione militare riuscì anche a liberare la Valle di Fergana, che era occupata dai controrivoluzionari.