Након опсаде Тира Александар је флоту поверио Хефестиону. Задатак је био да се крећу према Гази. Била је то мешовита флота разних нација, па је требало стрпљења да би се флота одржала заједно. У бици код Гаугамеле 331. п. н. е. Хефестион је командовао телесном гардом и био је рањен. Када је Хефестион тачно постао телохранитељ није познато. Треба напоменути да то нису били телохранитељи у модерном значењу те речи, него фактички краљеви ађутанти. Након Гаугамеле Александар је намеравао да се помири са Персијанцима, а Хефестион га је подржавао у таквој непопуларној политици.