In 1958, vlak voor de nakende presidentsverkiezingen, diende O'Donnell als politiek assistent voor senator Kennedy. In 1960, toen John F. Kennedy verkozen werd, werd hij officieel aangesteld als "Special Assistent of the President" (speciaal assistent van de president). Hij was de topman in het Witte Huis en presidentieel hoofdadviseur, samen met zijn collega Dave Powell. Gedurende een ambtstermijn van drie jaar adviseerde O'Donnell de president. Dit ging over de toenmalige Vietnamoorlog, de Cubacrisis evenals de Varkensbaai-invasie.