สถานีเปิดเมื่อวันที่ 28 กรกฎาคม พ.ศ. 2426 ต่อมาเมื่ออาคารหลักแรกถูกเพลิงไหม้จากเหตุการณ์แผ่นดินไหวครั้งใหญ่คันโต พ.ศ. 2466 การถไฟแห่งชาติญี่ปุ่นได้สร้างอาคารที่เห็นในปัจจุบันขึ้น เมื่อ พ.ศ. 2470 รถไฟใต้ดินโตเกียว (ปัจจุบันคือโตเกียวเมโทร) ได้เปิดทางรถไฟใต้ดินสายแรกของญี่ปุ่นจากสถานีนี้ไปยังสถานีอาซากูซะ หลังสงครามโลกครั้งที่สอง บริเวณหน้าสถานีอูเอโนะได้กลายเป็นศูนย์กลางของตลาดมืด