ב-20 בינואר 1989 הושבע בוש לנשיאות ארצות הברית, והחליף את רונלד רייגן. הוא נכנס לבית הלבן בתקופה של שינוי גדול בתולדות האנושות. חומת ברלין נפלה סמוך לתחילת כהונתו וברית המועצות התפרקה ב-1991. הוא הורה על תקיפות צבאיות בפנמה ובמפרץ הפרסי, ובשלב מסוים נרשמה נשיאותו כבעלת דירוג שיא של 89 אחוזי תמיכה.