ב-1953 החל פידל קסטרו בפעילות נגד השלטון. פעולותיו נכשלו, והוא נאסר, ולאחר מכן הוגלה. ב-1956 שב לקובה, והחל בלוחמת גרילה נגד צבאו של בטיסטה, עד להשלמתה של המהפכה הקובנית בשנת 1959 ועלייתו לשלטון. קסטרו הפך את קובה למדינה קומוניסטית, ומבעלת ברית של ארצות הברית, היא הפכה ליריבתה המרה. ארצות הברית ניתקה את יחסיה הדיפלומטיים עם קובה, והטילה עליה אמברגו. המתיחות בין המדינות הגיע לשיאה בפלישה למפרץ החזירים ב-1961 ובמשבר הטילים ב-1962.