В Великую Отечественную войну вступил в звании генерал-майора 30 июня 1941 года, когда после шестидневного пешего марша принял свой первый бой на Юго-Западном фронте. Участвовал в Львовско-Черновицкой и в Киевской стратегических оборонительных операциях. Как и все части Красной Армии, летом 1941 года корпус в тяжелых оборонительных боях понёс значительные потери, однако А. И. Лопатин как командир корпуса был отмечен командованием за умение держать в руках управление корпусом в самой тяжелой обстановке и за стойкость в обороне. Он был выдвинут на повышение: с 30 октября 1941 года — командующий 37-й армией, наступавшей на направлении главного удара в Ростовской наступательной операции Южного фронта в ноябре—декабре 1941 года. Позднее участвовал в Барвенково-Лозовской наступательной операции.