Einem größeren Publikum wurde Jentsch durch die weibliche Hauptrolle in Hans Weingartners Film "Die fetten Jahre sind vorbei" bekannt, der 2004 beim Internationalen Filmfestival in Cannes mit dem Preis der Jury ausgezeichnet wurde. 2005 erhielt Jentsch für ihre Darstellung der stillen, ernsten und willensstarken Widerstandskämpferin Sophie Scholl in Marc Rothemunds kammerspielartigem Drama "Sophie Scholl – Die letzten Tage" auf der 55. Berlinale den Silbernen Bären als beste Schauspielerin, den Deutschen Filmpreis als beste Hauptdarstellerin und den Europäischen Filmpreis als beste Darstellerin. 2009 war sie in der Titelrolle von Hermine Huntgeburths Literaturverfilmung "Effi Briest" zu sehen. 2014 spielte sie in dem Drama "Die Auserwählten" unter der Regie von Christoph Röhl eine junge Lehrerin, die Ende der 1970er Jahre an der Odenwaldschule einem Netzwerk pädophiler Lehrer auf die Spur kommt.