Budowla została wzniesiona na miejscu, gdzie w 1881 został śmiertelnie ranny w wyniku zamachu car Aleksander II i stąd właśnie pochodzi popularna nazwa cerkwi – "na Krwi". Prace rozpoczął w 1883 Aleksander III dla upamiętnienia swojego ojca i trwały one do 1907. Sobór wzniesiono według projektu Alfreda Parlanda i Ignatija Małyszewa. W 1930 świątynia została zamknięta i planowano ją zburzyć, 26 lat później uzyskała status zabytku. Ponownie otwarto ją w 1997 po niemal 30-letnich pracach konserwatorskich. Dziś jest jedną z głównych atrakcji turystycznych Petersburga.