Hirkanija se omenja tudi v obdobju osvajanj Aleksandra Makedonskega. Hirkanijci so se na perzijski strani borili v bitki pri Gavgameli leta 331. pr. n. št., po smrti zadnjega ahemenidskega kralja Dareja III. pa so se številni perzijski plemiči, med njimi tudi Artabaz II., umaknili v Hirkanijo, kjer so se predali Aleksandru.