החל משנת 1921 ועד לפלישה הנאצית לברית המועצות ב-1941 הייתה סימפרופול בירת הרפובליקה האוטונומית של קרים. במהלך מלחמת העולם השנייה נכבשה העיר על ידי הצבא הגרמני ב-1 בנובמבר 1941. במהלך הכיבוש הגרמני, שנמשך כשנתיים וחצי, ביצעו הנאצים כמה מעשי טבח באוכלוסייה של העיר - כ-22 אלף איש נרצחו בה. האוכלוסייה היהודית של העיר (כ-14,000 איש) הושמדה כליל בדצמבר 1941 על ידי איינזצגרופן ד' בפיקודו של אוטו אולנדורף, גם בעת הזו נמצאו צדיקים בודדים שהצילו יהודים ובהם טטיאנה זלנסקיה שהצילה ילדה יהודייה והוכרה כחסידת אומות העולם.