Im Vietnamkrieg setzte Nordvietnam ebenfalls die Flugabwehrrakete S-75 ein. Schon 1965 wurden kurz nach dem Beginn der US-Luftoffensive Operation Rolling Thunder die ersten Anlagen installiert. Obwohl US-amerikanische Aufklärer die Installationen ausmachen und identifizieren konnten, wurden diese nicht angegriffen, bis erste Verluste zu verzeichnen waren (erster Abschuss Juli 1965). Die S-75 war ein zentraler Bestandteil der integrierten nordvietnamesischen Luftverteidigung zur Bekämpfung hochfliegender Ziele. Auch John McCain, später US-amerikanischer Präsidentschaftskandidat, wurde im Oktober 1967 von einer S-75 abgeschossen. 1972 waren 65 S-75-Stellungen in Nordvietnam verteilt. Während der US-Operation Linebacker II im Dezember 1972, bei der die USA in elf Tagen rund 740 Angriffe mit B-52-Bombern und etwa 1200 Angriffe mit anderen Kampfflugzeugen auf die Städte Haiphong und Hanoi flogen, konnte die nordvietnamesische Luftverteidigung 15 B-52-Bomber und 10 sonstige Kampfflugzeuge mit S-75 abschießen.