בשנת 2003 הכריז על מועמדותו לנשיאות ארצות הברית. בתחילה היה המועמד המוביל לקראת הבחירות המקדימות. הוא הדגיש את ניסיונו הצבאי הקרבי, בייחוד לאור חוסר הניסיון הצבאי הן של המועמדים הדמוקרטיים האחרים (למעט הגנרל וסלי קלארק) והן של בוש. עם התחזקותו של הווארד דין החלה מועמדותו להיחלש. בתקופה זו, בה המלחמה בעיראק הגיעה לשפל בפופולריות שלה, פגעו בו העובדה שהצביע בסנאט בעד הענקת יד חופשית לג'ורג' בוש (הבן) לצאת למלחמה, והתפתלויותיו בניסיון להסביר את הצבעתו זו.