המאבקים הבין-גושיים לא פסחו על אמריקה הלטינית בתקופת המלחמה הקרה, והם הגיעו לשיאם במשבר הטילים בקובה ב-1962. במהפכה הקובנית ב-1959 הודח שליט קובה הפרו-אמריקני פולחנסיו בטיסטה, ואת מקומו תפס פידל קסטרו, שביצע שורה של רפורמות אגרריות והלאמות. מדיניות זו הביאה לניתוק היחסים בין המדינות ולהטלת אמברגו אמריקני. את הוואקום שנוצר מילאה ברית המועצות, שהייתה לבת בריתה של קובה, וב-1961 הודיע קסטרו על אימוץ הקומוניזם. ההידרדרות ביחסים הייתה מהירה, ולאחר כישלון הפלישה למפרץ החזירים הוצבו בקובה טילים סובייטים שהיו עלולים להצית מלחמה גרעינית. החשש האמריקני מפני עליית משטרים קומוניסטיים נוספים שינה את אופי מעורבותה ביבשת, והיא עסקה לא פעם בהפלת משטרי שמאל או בסיכול עלייתם. כך, למשל, סייעה בלכידתו של צ'ה גווארה בבוליביה ב-1967, תמכה בהפיכה הצבאית בצ'ילה נגד הנשיא המרקסיסטי סלוודור איינדה ב-1973, והעניקה סיוע כספי וצבאי למחתרת הקונטראס שפעלה נגד המשטר הסנדיניסטי בניקרגואה בשנות ה-80.