Дэвід Кэмеран выступіў за правядзенне рэферэндуму аб членстве Вялікабрытаніі ў складзе ЕС. Падчас дэбатаў перад рэферэндумам выступаў за захаванне Вялікабрытаніі ў складзе ЕС. Паводле вынікаў рэферэндуму аб членстве Брытаніі ў ЕС, які адбыўся 23 чэрвеня 2016 года, перамогу атрымалі прыхільнікі выхаду каралеўства з Еўрапейскага саюза. Пасля апублікавання вынікаў прэм’ер-міністр Дэвід Кэмеран выступіў са зваротам да нацыі, дзе паведаміў пра сваю адстаўку.