Historie zdejšího osídlení sahá do 6. tisíciletí př. n. l.. Za osmanské nadvlády se zde nacházela pastevecká vesnice Kayılar, pojmenovaná podle turkického kmene Kayı. V roce 1912 se sídlo stalo součástí řeckého státu a změnilo název na Kailaria. Po řecko-turecké válce bylo turecké obyvatelstvo vyhnáno a nahradili je Pontští Řekové. V roce 1927 dostala vesnice nový název Ptolemaida podle makedonského diadocha Ptolemaia I. Sótéra, který má na náměstí pomník. V roce 1942 obdržela Ptolemaida městská práva. Město je střediskem těžby hnědého uhlí, nacházejí se v něm čtyři tepelné elektrárny a pátá je ve výstavbě.