Byen ble grunnlagt av den spanske conquistadoren Alonso de Mendoza i 1548 og var en viktig stasjon på ruta fra sølvgruvene i Potosí til Lima i Peru. Opprøret mot den spanske kolonimakten i Chuquisaca, det nåværende Sucre, i 1809 ble innledningen til Sør-Amerikas frihetskamp. Året etter den avgjørende seieren under den peruanske uavhengighetskrigen, i frihetsslaget ved Ayacucho i Peru i 1824, befridde Antonio de Sucre Bolivia, og byen fikk navnet "La Paz de Ayacucho".