Le sandjak est peu touché par la Première Guerre mondiale au Moyen-Orient où les habitants se dérobent à la conscription ottomane mais, après l'évacuation de l'Irak par la armée ottomane, à l'issue de la campagne de Mésopotomie, l'armée britannique occupe Deir ez-Zor en et confie le pouvoir à deux frères du clan al-Dendal qui se rendent rapidement impopulaires. L'émir hachémite Fayçal ibn Hussein refuse le partage du Moyen-Orient entre Français et Britanniques prévu par les accords Sykes-Picot et charge Ramadan al-Shallash, officier issu d'un clan arabe de Zor, d'organiser la résistance aux Britanniques dans cette région. Après deux ans d'occupation, les Britanniques se retirent mais ce sont les Français qui, ayant mis fin au Royaume arabe de Syrie et contraint Fayçal à l'exil qui occupent désormais Deir ez-Zor à la fin de 1921. La frontière entre le mandat français en Syrie et au Liban et le mandat britannique en Mésopotamie est fixée en 1923 entre Boukamal et Al-Qaïm.