31 декабря 1909 года назначен пермским губернатором. В этот период участвовал в подготовке Пермской губернии к трем юбилеям — 50-летию отмены крепостного права (1911), 100-летию Отечественной войны(1912), 300-летию дома Романовых (1913). Летом 1910 года Лопухин принимал меры по нераспространению эпидемии холеры в губернии: по его распоряжению было проверено санитарное состояние городов, закрыты торговые заведения, нарушавшие санитарные нормы, оборудованы специальные бараки для заболевших. 28 февраля 1911 года покинул пост, отправившись на лечение.