Zur Saison 2020 stieg Márquez in die MotoGP-Klasse auf und fuhr im Repsol-Honda-Werksteam. Sein Teamkollege war sein älterer Bruder und amtierender Weltmeister Marc Márquez. Bei seinem Debüt, dem Großen Preis von Spanien in Jerez, fuhr Álex Márquez als Zwölfter in die Punkte. Da Marc Márquez sich im gleichen Rennen schwer verletzte und bis zum Saisonende ausfiel und durch Testfahrer Stefan Bradl ersetzt wurde, wurde Álex Márquez zur Nummer eins im Team. Sein erstes Podium erzielte Márquez mit Rang zwei hinter Danilo Petrucci beim Großen Preis von Frankreich in Le Mans. Beim folgenden Großen Preis von Aragon fuhr er mit Rang zwei hinter Álex Rins erneut aufs Podium. Eine Woche später, beim Großen Preis von Teruel, stürzte er auf Rang sieben liegend. In den verbleibenden vier Rennen der Saison gelangen ihm nur noch mit Rang zwölf beim Großen Preis von Portugal WM-Zähler. Mit 74 Punkten belegte er den 14. Platz im WM-Endklassement.