V roce 1503 dobyla Ismá‘ílova vojska Irák, v roce 1508 Fárs (starověkou Persidu) a o dva roky později Chorásán a Herát, čímž byly kontury hranic novověké Persie v hrubých rysech vytyčeny. Tyto úspěchy však zastínila v srpnu 1514 porážka v bitvě na Čaldiránské rovině, v níž nad safíovským jezdectvem triumfovala osmanská artilerie sultána Selima I. (1512–1520). Sám Ismá‘íl musel z bitvy uprchnout a celý jeho harém padl do rukou vítězů; dobyto bylo i sídelní město Tabríz spolu se severním Irákem. Boj s Osmany na západě se měl stát hlavním zahraničněpolitickým problémem téměř všech bezprostředních šáhových nástupců.