Parhaiten Piacentini tunnetaan fasismin vallan aikana Roomaan suunnittelemistaan näyttävistä kohteista. Niitä ovat muun muassa vuosina 1932–1935 rakennettu Rooman Sapienza-yliopiston uusi kampusalue ("Città universitaria") ja yhdessä Attilio Spaccarellin kanssa suunniteltu Pietarinkirkolle johtava Via della Conciliazione -katu, joka toteutettiin vuosina 1936–1950. Muita tämän kauden töitä ovat Sacro Cuore di Cristo Re -kirkko Roomassa (1920–1934), Piazza della Vittoria -aukio Bresciassa (1927–1932), Museo Nazionale della Magna Grecia -museorakennus Reggio di Calabriassa (1932–1941) ja Generali-yhtiön talo Jerusalemissa (1935). Piacentini saavutti viimeistään 1930-luvun jälkipuoliskolla Italian johtavan arkkitehdin aseman, sillä hänen katsottiin luovan fasismin olemusta kuvaavaa arkkitehtuuria. Hän johti Rooman esikaupunkialueelle 1938–1942 rakennetun EUR-mallikaupungin suunnittelua ja toimi hankkeen pääkomissaarina diktaattori Benito Mussolinin toiveesta. Piacentini oli myös Sapienza-yliopiston kaupunkisuunnittelun professori.