In 1806 benoemde keizer Frans II van Oostenrijk Karel tot opperbevelhebber van het Oostenrijks leger en tot hoofd van de krijgsraad. Karel reorganiseerde het leger en zette de aanval op de Franse troepen in. In eerste instantie behaalde hij veel successen, maar die werden overschaduwd door de latere nederlagen bij Abensberg, Landshut en Eckmuhl. Daarna won de aartshertog de grote Slag bij Aspern-Eßling. Niet lang daarna vocht hij in de Slag bij Wagram, waarin de Oostenrijkers werden verslagen. In deze laatste twee gevechten had Napoleon meer dan 50.000 man verloren. Aan het eind van de campagne gaf de aartshertog al zijn militaire functies op.