Berangkat dari Mesir pada tahun 331 SM, Aleksander pergi menuju ke timur ke Mesopotamia (sekarang Irak utara) dan sekali lagi mengalahkan Darius dalam Pertempuran Gaugamela. Lagi-lagi Darius terpaksa kabur dan meninggalkan arena pertempuran, Aleksander mengejarnya sampai ke Arbela. Gaugamela akan terbukti sebagai pertempuran terakhir dan paling menentukan antara Aleksander dan Darius. Aleksander lalu bergerak menuju Babilonia dan menaklukkan kota tersebut.