V roku 2003 sa stal členom najvyššieho vedenia Komunistickej strany Kuby. V rokoch 20092012 bol ministrom pre vyššie vzdelávanie, potom sa stal podpredsedom kubánskej vlády. Dňa 24. februára 2013 bol zvolený prvým viceprezidentom Štátnej rady a stal sa tak pravdepodobným nástupcom kubánskeho prezidenta Raúla Castra. Jeho nástupníctvo bolo v roku 2013 potvrdené aj samotným Castrom v súvislosti s jeho ohláseným odchodom z funkcie prezidenta v roku 2018. Ako viceprezident reprezentoval Kubu na zahraničných cestách. Dňa 19. apríla 2018 bol zvolený novým kubánskym prezidentom, čím sa stal prvým vodcom, ktorý sa priamo nezúčastnil kubánskej revolúcie v roku 1959.