Après la crise des missiles cubains et ce qu'il a pris comme une trahison de Khrouchtchev qui a donné son accord au retrait des missiles sans consulter Castro, Che Guevara est devenu sceptique quant au rôle de l'URSS. Comme révélé dans son dernier discours à Alger, il en est venu à la conclusion que l'hémisphère nord, mené par les États-Unis dans l'ouest et l'URSS dans l'est, exploite l'hémisphère Sud. Il soutient le Viêt Nam du Nord dans la guerre du Viêt Nam et encourage les peuples des autres pays en voie de développement à prendre les armes et à créer « de nombreux Viêt Nam ». Cependant, aussi bien Guevara que Castro sont partisans d'un « front anti-impérialiste uni » et tentent à plusieurs reprises de réconcilier l'Union soviétique et la Chine. Finalement, c'est surtout les leçons de l'échec de la guérilla de Salta rendant la perspective d'une révolution dans le Cône Sud-Américain improbable qui entraîne à nouveau Guevara sur le champ de bataille. Comme le dit Manuel Piñeiro, des services secrets cubains, à propos de la mort au combat de ses proches amis Masetti et Peña, « l'idée que pendant que cela s'était passé, lui se trouvait ici dans un bureau le perturbait. »