1942年（昭和17年）8月7日、アメリカ軍はガダルカナル島とフロリダ諸島に上陸してガダルカナル島の戦いがはじまった。瑞鳳出撃準備が間に合わないため、第二航空戦隊（飛鷹、隼鷹、龍驤）より龍驤を第一航空戦隊に臨時編入し、空母3隻（翔鶴、瑞鶴、龍驤）を基幹として南東方面へ進出する。24日、アメリカ海軍の第61任務部隊と交戦した（第二次ソロモン海戦）。翔鶴・瑞鶴より発進した第一次攻撃隊37機（指揮官関衛翔鶴飛行隊長：翔鶴《艦戦4、艦爆18》、瑞鶴《艦戦6、艦爆9》）は翔鶴隊がエンタープライズを、瑞鶴隊がサラトガを攻撃した。零戦3と艦爆17機を喪失、零戦3と艦爆1機が不時着するという被害だった。第二次攻撃隊36機（指揮官高橋定瑞鶴飛行隊長：翔鶴《艦戦3、艦爆9》、瑞鶴《艦戦6、艦爆18》）はアメリカ軍機動部隊を発見できず空振りとなり、艦爆4が行方不明、艦爆1機が不時着した。この戦闘で日本軍は3隻（空母龍驤、駆逐艦睦月、輸送船金龍丸）を喪失、2隻（軽巡神通、水上機母艦千歳）が中破した。アメリカ海軍は空母エンタープライズが損傷したのみで、輸送船団（第二水雷戦隊護衛）のガ島揚陸を阻止して勝利を収めた。瑞鶴は直掩の零戦をアメリカ軍機と間違えて対空戦闘を行ったが、誤射で墜落した機はなかったという。ブカ島に零戦隊を派遣後、9月5日にトラック泊地へ帰投した。15日に出撃し、23日帰投。