Roku 1348 pandemie moru vyhladila třetinu italského obyvatelstva, poloostrov se z této rány však pozoruhodně rychle zotavil a pokračoval v kulturním rozkvětu, který je znám jako italská renesance, jíž se Itálie vrátila ke svým antickým kořenům (mj. i díky příchodu řecky mluvících učenců po pádu Konstantinopole, tedy po ovládnutí Byzance Turky). Italská renesance se obvykle dělí na trecento (14. století), quattrocento (1420–1500) a cinquecento (16. století), jež značí vrcholnou renesanci a pozvolný přechod k manýrismu. V oblasti myšlení se italská renesance projevila humanismem (Francesco Petrarca), novou lehkostí a hravostí (Giovanni Boccaccio) ale i pragmatickými úvahami o správě věcí veřejných (Niccolò Machiavelli). V literatuře vznikla spisovná italština, zejména díky Dante Alighierimu. Počátky přírodních věd propátrával zejména Leonardo da Vinci. Zdaleka největší vliv měla italská renesance na malířství (Fra Angelico, Sandro Botticelli, Masaccio, Michelangelo Buonarroti, Piero della Francesca, Raffael Santi, Tizian, Tintoretto, Paolo Veronese), sochařství (Donatello) a architekturu (Donato Bramante a jeho Bazilika svatého Petra v Římě, vila La Rotonda Andrea Palladia, katedrála Santa Maria del Fiore ve Florencii). Jako mecenáši a podporovatelé vědy a umění vynikli Cosimo Medicejský a jeho syn Lorenzo I. Medicejský. Renesanční rozkvět, kulturní i obchodní, vyvrcholil v 16. století, načež dostal několik ran – nejprve vzestup Osmanské říše a portugalský objev nové námořní cesty do Asie narušily obchodní hegemonii námořních republik – Benátek a Janova. Poté se zámořskými objevy posílené Španělsko rozhodlo mocensky realizovat na severu Itálie. Proti němu se postavili rakouští Habsburkové, což vedlo k tzv. italským válkám (1494–1559). Ty vzaly italským republikám jejich samostatnost, nejprve ve prospěch Španělska (1559–1713) a později Rakouska (1713–1796). Výsledkem byla periferizace a zaostávání jak severu Itálie, tak zvláště jejího jihu.