Во время гражданской войны между Помпеем и Цезарем Мессала Руф примкнул к последнему. Начиная с 48 года до н. э. он был легатом в армии Гая Юлия. Известно, что в 47 году до н. э. Марка Валерия осаждал в Мессане взбунтовавшийся V легион; после этого и Марку, и его коллеге Публию Корнелию Сулле пришлось бежать. Позже Мессала принял участие в африканском походе Цезаря, и после битвы при Тапсе (апрель 46 года до н. э.) ему было поручено занять Утику. Возможно, он участвовал и в испанской кампании 45 года до н. э.