Phản đối việc chính quyền Pháp truất ngôi và lưu đày vua Thành Thái, Ngô Đình Khả từ quan về nhà làm ruộng. Sau khi cha mất, anh cả và anh thứ ba của Ngô Đình Cẩn đều lần lượt ra làm quan lớn. Anh cả Ngô Đình Khôi được bổ nhiệm làm Tổng đốc Nam Nghĩa trong khi người anh thứ ba Ngô Đình Diệm được bổ nhiệm làm tỉnh trưởng tỉnh Bình Thuận trước khi trở thành thượng thư trẻ nhất trong triều đình nhà Nguyễn vào năm 1933. Do bất mãn trước sự cai trị của Pháp nên chỉ vài tháng sau khi được sắc phong làm thượng thư, ông Diệm nối gót cha từ quan trở về làm một thường dân, trong khi ông Khôi vẫn giữ chức cho tới khi Nhật vào Đông Dương mới về hưu, rồi bị Việt Minh ám sát năm 1945. Người anh thứ hai, Phêrô Máctinô Ngô Đình Thục, về sau được bổ nhiệm làm Tổng giám mục Tổng Giáo phận Huế. Anh trai thứ tư, Ngô Đình Nhu, là cố vấn chính trị và đồng thời là nhà chiến lược chính trị của chính quyền tổng thống Diệm. Em trai út Ngô Đình Luyện trở thành một nhà ngoại giao sau khi gia đình họ Ngô thâu tóm nền chính trị miền Nam. Trong số sáu người anh em trai, chỉ có ông Thục và ông Luyện là tránh khỏi bị hành quyết hoặc ám sát trong các biến động chính trị tại Việt Nam.