In december 1905 kwamen de liberalen weer aan de macht. Campbell-Bannermann werd naast minister van Financiën ook eerste minister en leidde zijn partij in 1906 naar een grote verkiezingsoverwinning. Tijdens zijn regering kwamen belangrijke sociale hervormingen tot stand zoals de invoering van een ziekteverzekering en een ouderdomspensioen. In de buitenlandse politiek verwezenlijkte hij in 1907 de Engels-Russische Entente door middel van het Verdrag van Sint-Petersburg. In 1908 kwam een regeling voor zelfbestuur van Zuid-Afrika tot stand. Erg ziek, moest hij op 3 april 1908 aftreden. Hij werd opgevolgd door Herbert Henry Asquith. Campbell-Bannermann overleed, 71 jaar oud, in 10 Downing Street, de ambtswoning van de Britse premier.