La famiglia Medici ha dato anche i natali a tre pontefici della Chiesa cattolica: papa Leone X, figlio di Lorenzo il Magnifico e Clarice Orsini, fu l'ultimo successore di Pietro l'Apostolo ad essere semplice diacono al momento dell'elezione, portò alla corte pontificia lo splendore e i fasti tipici della cultura delle corti rinascimentali. Il 3 gennaio 1521 scomunicò Martin Lutero con la bolla pontificia "Decet Romanum Pontificem". Poi ci fu papa Clemente VII, cugino di Leone X, che negò il divorzio ad Enrico VIII d'Inghilterra e dovette subire lo Scisma anglicano; inoltre, durante il suo papato vi fu il Sacco di Roma del 1527. Entrambi i papi furono grandi mecenati nella tradizione di famiglia. Il terzo papa mediceo, Leone XI, regnò invece per meno di un mese nell'aprile del 1605. La famiglia conta anche due importanti regine consorti di Francia: Caterina de' Medici, una delle più potenti ed influenti regine francesi e l'ultima discendente diretta del Magnifico, e Maria de' Medici, figlia del granduca Francesco I de' Medici e nonna di Luigi XIV, detto "il Re Sole".