Octavio fue el segundo hijo de Pedro Luis Farnesio, duque de Parma y Piacenza, nieto del papa Paulo III y hermano del cardenal Ranuccio Farnesio. Se casó con Margarita de Austria y Parma, la hija ilegítima de Carlos V (Carlos I de España). Octavio tenía 15 años, mientras que Margarita, recientemente enviudada por la muerte de Alejandro de Médicis, tenía 16. Al principio, la novia veía con disgusto a su joven marido, pero después de la expedición a Argel (1541), de la que Octavio volvió herido, su odio se tornó en amor.