ביולי 2001 מונה טופמולר למאמנה של באייר לברקוזן. טופמולר הביא את לברקוזן לצמרת הכדורגל הגרמני בעונת 2001/02, אך סיים עמה במקום השני הן בבונדסליגה, הן בגביע הגרמני, והן בליגת האלופות, שם הפסידה באייר לברקוזן 2-1 לריאל מדריד בגמר ליגת האלופות 2002. על אף האכזבה בכך שהקבוצה סיימה כסגנית בכל שלושת המפעלים בהם התמודדה, נבחר טופמולר כמאמן השנה בגרמניה לשנת 2002. בעונת 2002/03 לברקוזן הציגה יכולת רחוקה מאוד מזו שהציגה בעונה הקודמת, והתמודדה בתחתית הבונדסליגה. בגין התוצאות החלשות, פוטר טופמולר מהקבוצה בפברואר 2003.