Pada saat Proklamasi Kemerdekaan Indonesia, Leimana sedang bertugas di Tangerang. Seusai tewasnya 30 orang kadet TKR dalam peristiwa Lengkong, Leimena merawat sejumlah korban luka dan selama menjalankan tugas ini Leimena bertemu Soekarno yang menjenguk korban. Dua bulan setelah peristiwa ini ia diundang untuk menjadi Menteri Muda Kesehatan dalam Kabinet Sjahrir II. Awalnya ia menolak karena tugasnya sebagai dokter, tetapi kawannya Amir Sjarifuddin mendorongnya untuk menerima tawaran tersebut. Leimena ditunjuk sebagai Menteri Kesehatan dalam Kabinet Amir Sjarifuddin I yang dibentuk tanggal 3 Juli 1947, dan terus menjabat sebagai Menkes sampai jatuhnya Kabinet Wilopo pada tahun 1953. Selama periode revolusi, Leimena juga berperan dalam pendirian Parkindo tahun 1947 dan menjadi anggota pimpinan partai. Belakangan Leimena ditunjuk menjadi Ketua Umum Parkindo seusai Kongres III Parkindo April 1950.