León X como italiano y como pontífice se esforzó para impedir la invasión francesa de la península italiana; sin embargo el nuevo rey Francisco I de Francia resultó vencedor de la Batalla de Marignano que permitía a los franceses reconquistar el ducado de Milán. Temeroso León X de que la victoria francesa hiciera peligrar su posición en Roma, ideó entrevistarse con el rey francés en la ciudad de Bolonia. Las relaciones entre la Santa Sede y Francia quedaron reguladas por el Concordato de Bolonia de 1516, que supuso el fin del galicanismo (independencia de la Iglesia en Francia respecto del papa y, en cambio, sujeción a la autoridad del Estado) que implicaba la Pragmática Sanción de Bourges; el rey recibió el poder de nombrar obispos y otros altos cargos, comprometiéndose el papa a validar sus nombramientos.