Le soulèvement de Leipzig au mois d'octobre 1813 marqua la fin de l'autorité de Napoléon en Allemagne. Vaincues, les troupes françaises se replièrent à Mayence sur le Rhin, où elles pouvaient se reposer en vue de la poursuite des opérations. Mais pour la population, ce fut une catastrophe car l'armée amenait avec elle une épidémie de typhus. L'épidémie fit jusqu'au printemps 1814 environ parmi les soldats et dans la population (soit près de 10 % des habitants) dont le préfet André Jeanbon Saint-André. Mayence fut à nouveau encerclée et assiégée par les armées de la coalition russo-prussienne. Malgré la disette, les Français tinrent la ville encore presque six mois jusqu'à la signature du traité de Paris : ils évacuèrent alors Mayence (4 mai 1814) : c'était la fin de 16 années de présence française ininterrompue en Rhénanie. On en voit encore les traces dans les cimetières, le parler et le folklore local. Mais surtout, la cité aristocratique n'était plus qu'une grande ville bourgeoise, la perte de la fonction de siège électoral n'étant guère compensée par la fonction administrative que les Français avaient entendu attribuer à Mayence. La ville fut reléguée au rang de métropole régionale, une déchéance dont elle ne se releva qu'à l'issue de la Seconde Guerre mondiale, d'ailleurs une fois encore à l'initiative des Français, dont le secteur d'occupation comprenait la Rhénanie.