O Papa Adriano VI experimentava problemas de saúde durante os meses finais de sua vida, inspirando os cardeais para começar as articulações politicas. Francisco I da França enviou um grande exército no norte da Itália, em 1522, e com a expectativa de alavancar essa força para efeito da eleição do cardeal francês Jean de Lorena, ou mais provavelmente um cardeal italiano pró-francês, como Niccolò Fieschi. No entanto, seu exército sofreu uma grande derrota na Batalha de Bicocca antes do conclave. Em qualquer caso, os três cardeais franceses foram ordenados por Francisco I de se apressar para Roma.