In 1465 werd in Napels met veel praal het huwelijk gesloten tussen hem en Ippolita Maria van de machtige familie Sforza. De Spaanse "inwijkeling" Alfonso leek ingeburgerd in de Italiaanse vorstendommen. Dit was schijn. In Noord-Italië bleek snel dat Alfonso zich in een wespennest had gestoken. Alfonso werd meegesleurd in intriges van zijn schoonfamilie Sforza in Milaan. Napels geraakte in oorlog met het hertogdom Florence en de republiek Venetië. Hij moest zich verzoenen met paus Sixtus IV en, later, om de ruzie met paus Alexander VI Borgia bij te leggen, huwelijkte hij zijn buitenechtelijke dochter Sancha (1478-1506), dochter van zijn minnares Trogia Gazzella, uit met Jofre Borgia, zoon van de paus. Ook de Turkse vloot kwam even dreigen in Calabrië. De grootste bedreiging voor Napels waren evenwel de snel oprukkende Franse legers van koning Karel VIII, tijdens de Italiaanse oorlog die raasde door Noord- en Midden-Italië. De Franse koning Karel VIII had zijn zinnen gezet op de koningstitels van Napels en van Jeruzalem.