Do kolejnej wojny doszło w roku 1500, kiedy to Iwan III, tytułujący się od kilku lat „panem całej Rusi”, dokonał inwazji Siewierszczyzny i Smoleńszczyzny. Wojska litewskie doznały druzgocącej klęski w Bitwie nad Wiedroszą; w latach 1500–1502 oddziały moskiewskie kilkakrotnie oblegały Smoleńsk, zdobyły Orszę, spaliły Witebsk i grasowały na Połocczyźnie. Aleksander zawarł antymoskiewski sojusz z mistrzem inflanckim Wolterem von Plettenbergiem, ale skończył się on klęską krzyżaków. Sprzymierzony z Aleksandrem han ordy nogajskiej Szach Achmet osiągnął sukcesy podczas dywersyjnych rajdów na Siewierszczyźnie, ale okazały się one przejściowe gdy Aleksander, w roku 1501 koronowany na króla Polski, poświęcił się sprawom koronnym. Przez kolejne dwa lata usiłował on doprowadzić do rozmów pokojowych z Moskwą, ale dopiero kolejne bezskuteczne oblężenie Smoleńska jesienią 1502 skłoniło Iwana III do odwrotu i rozpoczęcia negocjacji.