Yksi Jeffersonin ensimmäisen presidenttikauden suurimmista saavutuksista oli Louisianan territorion ostaminen Ranskalta 15 miljoonalla dollarilla. Louisianan osto lähestulkoon kaksinkertaisti Yhdysvaltain pinta-alan. Lisäksi Jefferson järjesti Lewisin ja Clarkin tutkimusretken, jonka ansiosta Pohjois-Amerikan länsiosista saatiin piirrettyä karttoja ja kerättyä tietoja. Vuoden 1804 vaaleissa Jefferson uusi virkansa voittamalla federalistien ehdokkaan Charles Pinckneyn yli 70 prosentin kannatuksella. Toisella kaudellaan Jefferson yritti pitää Yhdysvallat erillään Euroopassa käydyistä Napoleonin sodista. Kun Ranska ja Iso-Britannia kuitenkin alkoivat häiritä yhdysvaltalaisia kauppalaivoja, Jefferson päätti asettaa maat kauppasaartoon vuonna 1807. Päätös aiheutti suurta epäsuosiota yhdysvaltalaisten keskuudessa ja vaurioitti vakavasti maan taloutta. Laki kumottiin vasta seuraavan presidentin James Madisonin aikana vuonna 1808.