Spinte verso una riforma della Chiesa e della sua organizzazione si ebbero già tra la fine del XV e l'inizio del XVI secolo, soprattutto con la predicazione di Girolamo Savonarola. A metà del XVI secolo le divisioni all'interno dell'ortodossia romana erano divenute incolmabili, il movimento che iniziò come una accesa protesta contro il degrado morale della corte papale e di tutta la gerarchia ecclesiastica culminò nell'organizzazione di una chiesa parallela. Per controbattere ed arginare il diffondersi della Riforma protestante nacque la volontà di ridefinire il ruolo della Chiesa. Le 95 tesi di Lutero, lo scandalo della vendita delle indulgenze promossa da papa Giulio II e da papa Leone X, le riflessioni di Erasmo da Rotterdam, i precari equilibri politici negli stati ancora feudali del nord Europa, la pressione turca a oriente, tutte queste ed altre ancora furono le cause di quello sfogo dei nervosismi internazionali che fu il Sacco di Roma del 1527.