W czasach starożytnych Salerno było kolonią rzymską. W 646 zostało zdobyte przez Longobardów. W 839 stało się stolicą księstwa Salerno, wtedy też założono słynną szkołę medyczną w Salerno, w której przetłumaczono wiele arabskich i żydowskich dzieł medycznych. Najsłynniejszym tłumaczem działającym w tej szkole był Konstantyn Afrykańczyk, żyjący w XI wieku. Uczelnia uważana jest za jeden z pierwszych średniowiecznych uniwersytetów. Szkołę zamknięto w 1811. Około 1075 miasto zostało zajęte przez Normanów. 25 maja 1085 w Salerno zmarł papież Grzegorz VII. Po XI wieku wchodziło w skład Królestwa Sycylii. W czasie II wojny światowej w okolicy miasta wylądowały wojska alianckie w trakcie operacji Avalanche.