Lyttelton sert dans la Seconde guerre des Boers comme commandant de la brigade en Afrique du Sud à partir du 9 octobre 1899. Il devient temporairement officier général commandant la division en février 1900, et commande la division. Il participe à la bataille de Spion Kop en janvier 1900 et à la bataille de Vaal Krantz en février 1900, menant au soulagement de Ladysmith plus tard ce mois-là . Promu lieutenant général pour service distingué sur le terrain le 22 mars 1900, Lord Roberts dans sa dépêche se référait à Lyttelton comme un officier «avec une grande froideur sous le feu, et des connaissances et des ressources tactiques considérables ... un excellent commandant dans le champ.". Il commande les troupes du Natal jusqu'en juin 1902, date à laquelle il devient commandant en chef de toute l'Afrique du Sud après la fin de la deuxième guerre des Boers le mois précédent. Dans ce poste, Lyttelton et sa femme cherchent à rétablir les relations avec la communauté boer. Dans la liste des honneurs d'Afrique du Sud publiée le 26 juin 1902, Lyttelton est fait chevalier commandeur de l'Ordre du Bain (KCB).