Am 10. August 2005 gab Jeanine Pirro bekannt, bei der US-Senatswahl im Staat New York als Republikanerin zunächst in den Vorwahlen und anschließend gegen die amtierende demokratische Senatorin in erster Amtszeit, Hillary Clinton, anzutreten. Andere Republikaner, die bei den Vorwahlen antraten, waren John Spencer, ehemaliger Bürgermeister von Yonkers, William Brenner, ein Anwalt aus dem Sullivan County, sowie Staatsanwalt Edward Cox, Schwiegersohn des ehemaligen US-Präsidenten Richard Nixon. Während ihrer Antrittsrede leistete sich Pirro einen Fauxpas, weil sie, während sie die zehnte Seite ihrer vorbereiteten Rede nicht finden konnte, eine Sprechpause von 32 Sekunden einlegen musste. Dies schadete ihrer Kampagne, noch bevor sie richtig begonnen hatte.