Bol spoluzakladateľom Srbskej demokratickej strany v Bosne a Hercegovine. V rokoch 1992 až 1996 bol prvým prezidentom bosnianskej Republiky Srbskej. Medzinárodný trestný tribunál pre bývalú Juhosláviu (ICTY) ho obvinil z vojnových zločinov vrátane genocídy voči civilistom z radov bosnianskych Moslimov a bosnianskych Chorvátov počas vojny v Bosne (19921995). Spolu s Ratkom Mladičom sa mu pripisuje hlavná zodpovednosť za masaker v Srebrenici, kde srbské ozbrojené sily povraždili vyše 8 000 civilistov. Od roku 1995 bol na úteku, až kým ho 21. júla 2008 nezadržali srbské bezpečnostné sily v Belehrade. Počas svojho skrývania si nechal narásť dlhé vlasy a bradu s fúzmi, pričom pracoval ako lekár na súkromnej klinike v Belehrade a používal falošné meno Dragan Dabić.