Nel 1495 l'Orsini iniziò a servire la repubblica di Venezia, prima come comandante in seconda e poi dal 1498 come capitano generale delle milizie Veneziane. Nella seconda guerra d'Italia occupò Cremona e Ghiera d'Adda (1499) che erano state concesse a Venezia dal re Luigi XII di Francia in cambio dell'appoggio della repubblica alla sua conquista del Ducato di Milano. Alla caduta del regno dei Borgia nel 1503, l'Orsini occupò Rimini e Faenza, le cui famiglie nobiliari avevano richiesto di entrare a far parte della repubblica di Venezia.