Pendant qu'Alexandre se languit à Parme, le danger turc se fait toujours plus pressant. En , les Ottomans envahissent Chypre, royaume rattaché à la république de Venise, déclenchant ainsi la quatrième Guerre vénéto-ottomane. Ils conquièrent rapidement Nicosie avant de se heurter à la forteresse vénitienne de Famagouste. Atteint par ces événements, le pape (1566-1572) en appelle à la chrétienté entière pour la création d'une Sainte-Ligue destinée à combattre la flotte turque qui devenait peu à peu maîtresse de la Méditerranée.