En el siglo XIX el valle del río Clark Fork estaba habitada por la tribu de nativos americanos de los flathead. En 1806 fue explorado por Meriwether Lewis en el viaje de regreso desde el Pacífico de la Expedición de Lewis y Clark. El río lleva su nombre en honor de William Clark, el otro director de esa expedición. Un segmento medio del río en Montana antiguamente era conocido como el río Missoula.