Issa wurde bei der Wahl 2000 ins Repräsentantenhaus der Vereinigten Staaten gewählt. Er vertrat dort bis 2013 den 48. Kongresswahlbezirk, der damals große Teile des San Diego County umfasste. Nach dem Neuzuschnitt der Wahlkreise in Folge des United States Census 2010 wechselte er in den neuen 49. Kongresswahlbezirk, der geographisch weitgehend seinem alten entsprach und zusätzlich Teile des Orange County, aber keinen Teil des Riverside County mehr umfasste. Der neue Wahlkreis war weniger republikanisch dominiert. Nachdem die Republikaner bei der Wahl 2010 die Mehrheit im Repräsentantenhaus gewonnen hatten, war Issa von 2011 bis 2015 Vorsitzender des Committee on Oversight and Reform, das zur Aufsicht über Regierungshandeln dient. Dabei ging er aggressiv gegen die Regierung Obama vor, darunter gegen den Attorney General Eric Holder und das Regierungshandeln beim Bengasi-Anschlag 2012, als er Barack Obama vorwarf, die Gefahr für die von Islamisten überfallenen Botschaftsangehörigen heruntergespielt zu haben.