22 Haziran 1941'de başlayan Barbarossa Harekatı'nın ilk safhalarında Alman güçleri, Rusların kalın zırha sahip ağır tank KV-1 ve eğimli zırha sahip orta tank T-34 modelleriyle karşı karşıya geldi. Panzer IV'ün ilk modellerindeki 7,5 cm L/24 bu tanklara karşı etkili değildi. Almanlar bu tehditlere karşı 7,5 cm'lik uzun namlulu, yüksek mermi çıkış hızına sahip L/43 ve L/48 toplarına geçişi hızlandırdılar. 7,5 cm L/43, T-34'ün zırhını 1.600 metreye kadar mesafelerde, bir çok atış açısından delebiliyordu. Yeni L/43 topa sahip Ausf. F2 modellerinin ceheye sevkiyatı 1942 ilkbaharında başladı. Yaz aylarında yapılan saldırılarda L/43 topa sahip 135 Panzer IV kullanıma hazırdı. Bu esnada Panzer IV Ausf. F2, T-34 ve KV-1'e karşı ateş gücü üstünlüğü olan tek Alman tankıydı. Haziran 1942 ile Mart 1943 arasındaki muhrarebelerde kritik rol oynayan bu model ile Panzer IV, Alman zırhlı tümenlerinin ana silahı oldu. Eylül 1942'de hizmete giren Tiger I henüz yeterli sayıda değildi, yeni bir model olduğu için geliştirme süreci sonlanmamıştı ve hala çözülmesi gereken problemleri vardı. Panther ise Mayıs 1943'e kadar cephede yer almayacaktı. Bu dönemde Alman kuvvetlerinin Panzer IV kullanım sıklığı kaybedilen tank sayısında da kendini gösteriyordu; 1942'de Doğu Cephesi'nde 502 Panzer IV kaybedilmişti.