Am 30. Oktober 2007 erklärte sie, im Jahr 2008 für einen Sitz im Senat der Vereinigten Staaten zu kandidieren. Die republikanische Mandatsinhaberin Elizabeth Dole war bundesweit bekannt und gut vernetzt, weshalb die meisten potenziellen Kandidaten der Demokraten absagten. Hagan sagte ihre Kandidatur erst auf Drängen Hunts und Chuck Schumers zu und gewann die parteiinterne Vorwahl gegen vier Mitbewerber mit 60 Prozent der Stimmen. Bei der Wahl am 4. November 2008 setzte sie sich gegen Dole in dem strukturell eher konservativen Bundesstaat mit 52,7 zu 44,2 Prozent durch. Sie hatte ihre Verbundenheit mit dem Bundesstaat gegen Doles lange Abwesenheit gesetzt und von der zeitgleichen Präsidentschaftswahl profitiert, in der Barack Obama auch die Mehrheit der Wähler North Carolinas gewann, insbesondere dank einer hohen Wahlbeteiligung von Afroamerikanern. Hagan gehörte dem Gremium ab dem 3. Januar 2009 an und war Mitglied der Ausschüsse für Streitkräfte, Banken und Bauen, Kleinunternehmen sowie Gesundheit und Soziales. Ab 2013 war sie Vorsitzende von zwei Unterausschüssen. Am Ende des sechsjährigen Mandats verlor sie den Sitz bei der Senatswahl im November 2014 an den republikanischen Kandidaten Thom Tillis. Sie schied am 3. Januar 2015 aus dem Senat aus. Im Frühjahr 2015 war sie Fellow der Harvard Kennedy School. Anschließend arbeitete sie als politische Beraterin einer Washingtoner Lobbyfirma.