La svolta arrivò alla fine della stagione 2001-2002, quando, il 21 luglio dell'estate seguente, Maurizio Zamparini subentrò all'allora patron Franco Sensi acquistando il pacchetto azionario di maggioranza. In sole due stagioni il club tornò in massima serie dopo 31 anni di assenza e a 32 anni dalla promozione precedente. Nell'anno del ritorno in Serie A, il Palermo, guidato dal tecnico Francesco Guidolin, da matricola si qualifica, per la prima volta nella sua storia, alla Coppa UEFA, traguardo ottenuto anche nelle due annate successive. Sotto la guida di Delio Rossi, nella stagione 2009-2010 la squadra torna a centrare l'obiettivo europeo e batte diversi record. In due occasioni manca la qualificazione ai preliminari della UEFA Champions League per soli due punti di distacco dal quarto posto: nel primo caso nella Serie A 2005-2006 (dopo la sentenza su Calciopoli) e nel secondo caso proprio nella Serie A 2009-2010. Nella stagione 2010-2011 i rosanero raggiungono la terza finale di Coppa Italia della loro storia, a distanza di 32 anni da quella precedente, ma subiscono ancora una sconfitta, stavolta contro l'.