หลังจากสำเร็จการศึกษาจากประเทศอังกฤษ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าเฉลิมพลทิฆัมพร ได้เสด็จกลับประเทศไทย แล้วทรงเข้ารับราชการทหารในกองทัพบก โดยทรงบรรจุเข้ารับราชการในกองบัญชากาญชาการกองทัพบก พระยศว่าที่ร้อยตรี หลังจากนั้นได้โอนไปเป็นข้าราชการตำรวจ สังกัดกองบังคับการตำรวจนครบาลธนบุรี กองบัญชาการตำรวจนครบาล จนกระทั่งถึงปี พ.ศ. 2491 หลังจากนั้นได้โอนกลับไปรับราชการทหารที่กองทัพบก จนกระทั่งเกษียณอายุราชการในขณะมีพระยศพันเอก สังกัดศูนย์การทหารม้า และนอกจากนี้เมื่อครั้งที่รับราชการทหาร พระองค์ยังเป็นหัวหอกสำคัญในการตามล่านายปรีดี พนมยงค์ ในช่วงเหตุการณ์รัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2490 โดยพระองค์เป็นผู้แจ้งขอเครื่องบินเพื่อติดตามโจมตีปรีดีและคณะ ที่ได้หลบหนีไปทางน้ำ ซึ่งทางคณะรัฐประหารก็ได้จัดการให้ตามที่พระองค์ต้องการ จากนั้นพระองค์เจ้าเฉลิมพลทิฆัมพรพร้อมด้วย พ.ท.ละม้าย อุทยานานนท์ (ยศในขณะนั้น) จึงได้ขึ้นเครื่องบินของกองทัพอากาศจากดอนเมืองมุ่งตรงไปสมุทรปราการเพื่อติดตามโจมตีเรือลี้ภัยของปรีดีและคณะ และได้ทำการบินค้นหาตั้งแต่ปากน้ำลึกเข้ามาในลำน้ำเจ้าพระยา และบินกว้างออกไปทั่วปากอ่าวแล้วล้ำลึกออกไปในทะเล แต่ก็ไม่สามารถตรวจพบเรือของปรีดีได้ เพราะสภาพอากาศที่มืดคลุ้มไปทั่ว ประกอบกับลมที่พัดแรงอย่างผิดปกติ ทำให้ทัศนะวิสัยเลวร้ายลงจนเครื่องบินไม่สามารถปฏิบัติการค้นหาได้ จนสุดท้ายปรีดี พนมยงค์ สามารถหลบหนีออกไปจากประเทศไทยได้สำเร็จ