Pada tahun 215 SM, dengan pandangan Filipus pada Illiria, memicu pembentukan aliansi dengan musuh Roma, Hannibal dari Kartago, yang membawanya kepada aliansi Romawi dengan Liga Akhaia, Rodos dan Pergamum. Perang Makedonia Pertama pecah pada tahun 212 SM, dan berakhir secara tidak jelas pada tahun 205 SM. Filipus terus berperang melawan Pergamum dan Rodos untuk menguasai Aegea (204-200 SM) dan mengabaikan tuntutan Romawi untuk tidak melakukan intervensi di Yunani dengan menyerang Attika. Tahun 198 SM, ketika Perang Makedonia Kedua meletus, Filipus dikalahkan di Kinoskefala oleh prokonsul Romawi Titus Quinctius Flamininus dan Makedonia kehilangan semua wilayahnya di Yunani. Yunani Selatan pada saat itu benar-benar dibawa menuju lingkup pengaruh Romawi, meskipun tetap mempertahankan otonomi nominal. Akhir dari Makedonia Antigonid datang ketika putra Filipus V, Perseus, dikalahkan dan ditangkap oleh Romawi dalam Perang Makedonia Ketiga.