La Unión no esperó a que Maryland decidiera si se unía a la Confederación. Esto, porque Virginia fue uno de los que sí lo hizo. Si Maryland hubiera hecho lo mismo, la capital, Washington D. C., localizada entre ambos estados, habría quedado completamente rodeada por la Confederación. Por eso, la Unión lo invadió inmediatamente después del inicio de la guerra, y por eso participó en la contienda como un estado del Norte. Sin embargo, muchos de sus hombres huyeron y se unieron a las tropas de la Confederación. Fue también escenario de numerosas batallas, de las cuales se destaca la de Antietam, donde murieron en un día más de 22 mil soldados (12 mil nordistas y el resto sudistas). En 1864 aprobó una nueva Constitución que abolía la esclavitud e imponía penas severas para quienes apoyaron a la Confederación.