Com o Egito e a Macedônia enfraquecidas, o Império Selêucida passou a agir de forma mais agressiva, colecionando sucessos no mundo grego. Quando Roma deixou a Grécia depois do final da Segunda Guerra Macedônica, acreditou (assim como seus aliados) ter deixado para trás uma paz estável. Porém, ao enfraquecer a última potência adversária dos selêucidas, o legado romano foi justamente o oposto. Não apenas os aliados romanos na guerra contra Filipe passaram a buscar ajuda contra os selêucidas, mas o próprio Filipe buscou uma aliança com Roma. A situação ficou ainda pior quando Aníbal se tornou o principal conselheiro militar do imperador selêucida e, segundo os romanos, acreditava-se que os dois planejavam a conquista militar direta não apenas da Grécia, mas da própria Roma. Os selêucidas eram muito mais poderosos que os macedônicos jamais haviam sido, pois controlavam a maior parte do que havia sido o poderoso Império Aquemênida ("Pérsia") e seu território se aproximava muito do que havia sido o do império de Alexandre, o Grande. Temendo o pior, os romanos começaram uma grande mobilização, praticamente deixando as recém-pacificadas Hispânia e Gália Cisalpina e reforçando a guarnição da Sicília para o caso de uma invasão selêucida. Este temor era compartilhado pelos aliados gregos dos romanos, que praticamente ignoraram Roma nos anos seguintes à Segunda Guerra Macedônica. Uma grande força romano-grega foi mobilizada sob o comando do grande herói da Segunda Guerra Púnica, Cipião Africano, e partiu para a Grécia, dando início à guerra.