Il 27 maggio 2016 viene annunciato come nuovo allenatore del , in sostituzione di Louis Van Gaal. Il 7 agosto vince subito la Community Shield battendo per 2-1 i campioni d'Inghilterra del di Claudio Ranieri e il 26 febbraio 2017 vince la Coppa di Lega per 3-2 contro il . Il 13 marzo, nella FA Cup, i "Red Devils" vengono eliminati dal Chelsea di Antonio Conte ai quarti di finale, mentre nelle settimane seguenti, in campionato non riescono ad andare oltre il sesto posto. Il 24 maggio, al termine di un lungo percorso cominciato a settembre con la fase a gironi, arriva a disputare la finale di Europa League: la squadra mancuniana si impone per 2-0 contro l', vincendo il trofeo per la prima volta nella sua storia; per Mourinho si tratta della seconda affermazione personale, dopo quella con il Porto del 2003, e del trofeo numero 17 su 25 finali disputate. Inoltre, in virtù del successo nella seconda competizione europea, si qualifica di diritto alla Champions dell'anno successivo.