"Henry W. Tucker" luân phiên những đợt tuần tra chống tàu ngầm tại các vùng biển Đài Loan và Việt Nam cho đến tháng 4, 1965, khi nó tham gia Chiến dịch Market Time dọc bờ biển Việt Nam, một hoạt động tuần tra giám sát vận tải hàng hải ven biển nhằm ngăn chặn việc vận chuyển vũ khí và tiếp liệu từ Bắc vào Nam Việt Nam. Nó đã nả pháo xuống một vị trí tập trung quân của đối phương tại khu vực phía Đông Nam Sài Gòn vào ngày 16 tháng 5, trở thành chiếc tàu chiến Hoa Kỳ đầu tiên bắn hải pháo hỗ trợ trong cuộc chiến tại Nam Việt Nam. Trong khuôn khổ cuộc Chiến tranh Việt Nam, chiếc tàu khu trục còn phục vụ canh phòng máy bay cho tàu sân bay tại Trạm Yankee trong vịnh Bắc Bộ, tham gia các Chiến dịch Sea Dragon và Market Time, hoạt động tìm kiếm và giải cứu (SAR: Search and Rescue) những phi công bị bắn rơi.