Em 3 de março de 2018, após seu último jogo em casa na temporada regular contra a Califórnia, onde ele registrou 26 pontos e um recorde de sua carreira de 20 rebotes em uma vitória por 66-54 sobre a Califórnia, o técnico Sean Miller homenageou Ayton, bem como Rawle Alkins e Allonzo Trier, com a confirmação de que todos eles estariam entrando no Draft da NBA de 2018 no final desta temporada. Em 9 de março, Ayton registraria 32 pontos, o recorde de sua carreira, com 14 rebotes na vitória por 78-67 na prorrogação contra o UCLA. Ele empataria o recorde da carreira no dia seguinte ao lado de conseguir 18 rebotes no jogo do Pac-12 Championship contra o USC, onde os Wildcats venceram por 75-61. Ayton seria eleito o jogador mais valioso do torneio Pac-12 durante o evento. No final da temporada regular, Ayton foi nomeado Jogador do Ano do Pac-12 e Calouro do Ano, além de tornar-se membro da primeira equipe All-Pac-12 (em termos de votação regular e votação pela Associated Press) e ser eleito o vencedor do Prêmio Karl Malone. Ele também foi eleito um consenso All-American do time principal. Além disso, Ayton foi um dos três calouros a fazer parte do All-American First Team, juntando-se a Marvin Bagley III e Trae Young como os calouros mais consensuais dos membros do First Team em uma temporada.