Italian sotaretken aikana ja myöhemmin, kun paavin kuuria kamppaili Fredrik I:n kanssa, Manuel yritti vietellä paavia vihjailemalla mahdollisesta unionista idän ja lännen kirkkojen välillä. Vaikka vuonna 1155 Hadrianus olikin ilmaissut halunsa muodostaa tällainen unioni katolisen ja ortodoksisen kirkon kesken, toiveet pitkäikäisestä paavin ja Bysantin välisestä liitosta kohtasivat ylitsepääsemättömiä ongelmia. Hadrianus IV ja hänen seuraajansa vaativat oman ylivertaisen uskonnollisen asemansa tunnustamista kaikkialla kristikunnassa ja toivoivat kohoavansa Bysantin keisarikunnan hallitsijan yläpuolelle sen sijaan, että olisivat olleet riippuvuussuhteessa sen keisareihin. Manuel taas tahtoi omasta puolestaan virallisen tunnustuksen hänen maallisesta vallastaan sekä idässä että lännessä. Näitä ehtoja ei kyennyt hyväksymään kumpikaan osapuoli, ja vaikka Manuel olisikin hyväksynyt ne, keisarikunnan kreikkalaiset kansalaiset olisivat torjuneet välittömästi kirkkojen välisen unionin, kuten he tekivät kolmesataa vuotta myöhemmin, kun ortodoksinen ja katolinen kirkko yhdistyivät paperilla vähäksi aikaa paavin alaisuudessa. Vaikka Manuel osoitti ystävällisyytensä roomalais-katolista kirkkoa kohtaan, ja hän suhtautui kohteliaasti kaikkiin paaveihin, häntä ei koskaan kunnioitettu myöntämällä hänelle "augustus"-arvonimi. Ja vaikka Manuel lähetti kahteen otteeseen (1167 ja 1169) lähetystönsä paavi Aleksanteri III:n luo tarjoten tälle kreikankielisen ja latinankielisen kirkon yhdistymistä, tämä kieltäytyi vedoten ongelmiin, joita sellaisesta unionista seuraisi. Lopulta sopimukseen pääseminen osoittautui liian vaikeaksi, ja kirkot pysyivät erillään.