Em 1482-1484 esteve envolvido numa Guerra com a República de Veneza, aliada ao Papa Sixto IV, um Della Rovere, que sempre procurou vingar-se de Hércules, a Guerra de Ferrara, originada pelo monopólio do sal. Hércules alcançou a paz com a cedência de Polesine, e Ferrara escapou à destruição ou à absorção pelos estados Pontifícios, embora a guerra tenha sido uma humilhação para Hércules, que esteve gravemente doente enquanto os exércitos sitiantes destruíam os bens dos Este nas redondezas. Após este episódio, permaneceu neutral durante as guerras de Itália (1494-1498), tentando melhorar as relações com o Papado. Foi com relutância que concordou no casamento de seu filho Afonso com Lucrécia Bórgia, filha do Papa Alexandre VI, um casamento que trouxe notáveis doações territoriais.