Όταν υπηρετούσε ως παπικός απεσταλμένος (nuncio) στην Ισπανία, ανέπτυξε αντι-ισπανικά αισθήματα. Αυτά αργότερα χαρακτήρισαν την εξουσία του, με αποτέλεσμα το Παπικό κράτος να ηττηθεί στον Ιταλικό Πόλεμο των ετών 1551-59. Αρχικά ο Καράφα είχε διοριστεί επίσκοπος του Κιέτι, αλλά έπειτα παραιτήθηκε για να ιδρύσει με τον άγ. Γκαετάνο, κόμη του Κιέτι τη "Συγκέντρωση των Κανονικών Κληρικών". Τον ανακάλεσαν στη Ρώμη, όπου τον έκαναν αρχιεπίσκοπο της Νάπολης. Ήταν ο δημιουργός της Ιεράς Εξέτασης και αντιπαρατέθηκε σε κάθε διάλογο με το αναδυόμενο στην Ευρώπη Προτεσταντικό κίνημα.