Asetuttuaan Firenzeen suku nautti hyvistä suhteista hallitsevan Medici-sukuun. Jacopo Buonaparte oli Medici-sukuun kuuluvan paavi Klemens VII:n neuvonantaja ja ystävä. Jacopo oli myös Rooman vuoden 1527 ryöstön todistaja ja kirjoitti näiden silminnäkijähavaintojensa pohjalta yhden tärkeimmistä tätä tapahtumaa kuvaavista historiallisista dokumenteista. Kaksi Jacopon veljenpojista, Pier-Antonio Buonaparte ja Giovanni Buonaparte, kuitenkin otti osaa Medicin vastaiseen kapinaan vuonna 1527. Heidät karkotettiin Firenzestä, mutta he saivat luvan palata Alessandro de' Medicin luvalla. Jacopon veli Benedetto Buonaparte pysyi poliittisesti puolueettomana