Après le départ de Larkin pour les États-Unis en 1914 à la suite du lock-out, James Connolly dirige l'ITGWU jusqu'à son exécution en 1916 à la suite de l'insurrection de Pâques. William X. O'Brien en devient ensuite le meneur et reste secrétaire général pendant de nombreuses années. Tout au long de la Première Guerre mondiale, l'ITGWU s'oppose à l'implication de l'Irlande dans le conflit et soutient fermement la cause nationaliste. Plusieurs membres de l'ITGWU sont aussi engagés dans l'Irish Citizen Army et jouent un rôle de premier plan dans l'insurrection de Pâques, tandis que le Syndicat des Transporteurs mène une grève nationale qui paralyse la tentative de conscription britannique en Irlande en 1918