В период второго срока Джефферсона истёк срок конституционного запрета на обсуждение запрета работорговли, утверждённого на Филадельфийском конвенте до 1808 года, и в 1807 году депутатами от северных штатов в Конгресс было внесено предложение о запрете работорговли, поддержанное Джефферсоном, но резко осуждённое южанами, заявившими о прерогативе штатов в запрете работорговли. Принятое в 1808 году компромиссное решение запрещало работорговлю на федеральном уровне, но обязывало правительство распоряжаться обнаруженными контрабандными рабами в соответствии с законами данного штата. В итоге это привело не к исчезновению работорговли, а только к уменьшению её объёмов.