Lors des élections de 2008, elle se présente à la succession du républicain Pete Domenici au Sénat des États-Unis. Durant la primaire républicaine, elle affronte son collègue conservateur Steve Pearce. La campagne devient un affrontement entre l'aile conservatrice et l'aile modérée du parti. Peu avant l'élection, alors que Wilson est distancée par Pearce, Domenici lui apporte son soutien. Elle est toutefois battue par Pearce qui remporte la primaire avec environ 51 % des voix contre 49 % pour Wilson.