La crescente importanza del porto di Pescara a dispetto di quello di San Vito chietino, celebre viatico della fiera di Lanciano, dirottò gli interessi della Corte a Pescara, consentendo ai Lercaro e agli Spinola di estrarre olio dal porto pescarese. Nel 1503, in seguito agli eventi della Guerra d'Italia del 1499-1504, gli spagnoli conquistarono il regno di Napoli, ponendovi a capo un viceré di loro fiducia ed occupando tutti i posti di comando; sempre in quel periodo, nel 1509, Vittoria Colonna acquisisce il titolo di marchesa di Pescara, sposando Fernando Francesco d'Avalos, che nel 1525, alla guida di 1500 archibugieri italo-spagnoli, sarà uno dei protagonisti della vittoriosa battaglia di Pavia combattuta contro i francesi guidati dal re Francesco I di Francia in persona, imprigionato in seguito agli scontri.