1871 wurde Medill als Kandidat der kurzlebigen und lokalen "Fireproof Party" zum Bürgermeister von Chicago gewählt. Dieses Amt bekleidete er zwischen 1871 und 1873. In jener Zeit litt die Stadt noch schwer unter den Folgen der Brandkatastrophe, die im Oktober 1871 kurz vor Medills Amtsantritt die Stadt verwüstet hatte. Medill reorganisierte die Polizei und die Feuerwehr der Stadt. Außerdem wurden Feuerschutzmaßnahmen in Häusern vorgeschrieben. Damals wurde auch die erste öffentliche Bücherei gegründet. Im Jahr 1872 unterstützte er die Wiederwahl von Präsident Ulysses S. Grant. Dabei entzweite er sich mit seinem langjährigen Weggefährten in der Zeitungsbranche, Horace Greeley, der sich von Grant distanzierte und selbst als Liberalrepublikaner für die Präsidentschaft kandidierte. Medill war auch ein Anhänger der Prohibition und untersagte den Alkoholausschank an Sonntagen. Das stieß auf massiven Widerstand in weiten Teilen der Chicagoer Bevölkerung. Im August 1873 trat er aus gesundheitlichen Gründen vorzeitig zurück. Er übertrug die Amtsgeschäfte für die letzten dreieinhalb Monate seiner Amtszeit dem Stadtrat Lester L. Bond, der während dieser Zeit die Stadt kommissarisch regierte.