Owen Roe O’Neill kuului vanhaan O’Neillin ylimyssukuun, joka oli vaikuttanut varsinkin Ulsterin alueella vuosisatojen ajan. Hän oli kuuluisan kapinajohtaja Hugh O’Neillin veljenpoika. Hän palveli 30 vuotta Espanjan armeijassa, kunnes palasi kotimaahansa Englannin sisällissodan aikana. Ulsterissa oli puhjennut lokakuussa 1641 katolisten kansannousu, joka suuntautui alueelle edellisten vuosikymmenten aikana asettuneita englantilais- ja skotlantilaistaustaisia maanomistajia vastaan. Seuraavana vuonna Irlannin katoliset järjestäytyivät ja perustivat niin sanotun Kilkennyn konfederaation. Owen Roe O’Neill saapui paikalle heinäkuun 1642 lopussa, jolloin Sir Phelim O’Neill luovutti hänelle ylipäällikkyyden pohjoisessa Irlannissa. Hän joutui kuitenkin pian kiistoihin muiden konfederaation johtajien kanssa. O’Neillin tavoitteena oli palauttaa Irlannin itsenäisyys säilyttämällä muodollinen uskollisuus Englannin kuninkaalle, kun taas monet muut konfederaation johtajista tavoittelivat Irlannille omaa perustuslakia ja uskonnonvapauden turvaamista Englannin kruunun alaisuudessa. O’Neillin kuuluisin voitto oli Englannin liittolaisena toimineen skottilaisen kenraali Robert Monron joukkojen lyöminen Benburbin taistelussa 5. kesäkuuta 1646. Yhdessä paavin lähettilään Rinuccinin kanssa O’Neill painosti konfederaation kumoamaan Englannin kanssa tehdyn rauhansopimuksen. Konfederaation oli lopulta liittouduttava Englannin rojalistien kanssa keropäitä vastaan.