Dopo l'elezione del fratello alle presidenziali del 1960 divenne "Attorney general" (equivalente al Ministro della Giustizia italiano), carica che mantenne per tutto il periodo della presidenza di John Fitzgerald Kennedy (1961 - 1963). Svolse il ruolo di consigliere nella crisi dei missili cubani. Nel 1964, dopo l'assassinio di suo fratello, lasciò il governo per candidarsi al Senato. In quel periodo si avvicinò al movimento per i diritti civili di Martin Luther King, che aveva avuto buoni rapporti con John.