Az Anatólia délnyugati partvonalához húsz kilométernél is közelebb fekvő Rodosz elfoglalása biztos kikötőt jelentett a keresztény hajóknak és jó kiindulópontot a muzulmánok elleni harchoz. A rend a Dodekanészosz-szigetcsoport számos tagját is ellenőrzése alá vonta, és kicsi, de ütőképes flottájával rendszeresen támadta a muzulmán hajókat. Az Oszmán Birodalom 1453-ban elfoglalta Konstantinápolyt, és nagyszabású terjeszkedésbe kezdett, amelynek útjában állt a sziget és a rend.