גרגוריוס התשיעי ייסד את מוסד האינקוויזיציה של הכס הקדוש במטרה למלא את החלטות הוועידה הלטרנית הרביעית בנוגע למלחמה בכפירה, עיקר מאמצי האינקוויזיציה כוונו כנגד הקתרים, הקרויים גם אלביגנזים, שהיו כת דתית בעלת מאפיינים גנוסטיים, שפעלה באזורים שונים באירופה במאות ה-11 עד ה-13. הכנסייה הקתולית ראתה בכת זו כת מינות, וכדי להתמודד עם התפשטותה בחבל לנגדוק, החלה במסע הצלב האלביגנזי במטרה להשמיד את הכת, לאחר שחבל לנגדוק הוכפף למלך צרפת, הוקמה בנובמבר 1229, בטולוז, אינקוויזיציה שנועדה להוביל את תהליך דיכוי שרידי מרכזי התמיכה של הקתריזם. האפיפיור גרגוריוס התשיעי נתן לאינקוויזיציה סמכויות רחבות ביותר והיא התחילה ב-1233 מסע חסר רחמים נגד אחרוני הקתרים, שבמהלכו הקתרים שנחשפו הועלו על המוקד ואפילו הוצאו גופות מקברן, כדי לשרוף אותן על המוקד. מסדר הדומיניקנים היה הבסיס להפעלת האינקוויזיציה ולחבריו נתנו סמכויות חקירה אך לא ענישה, אלו ניתנו לשלטונות החילוניים שגזרו על האשמים בכפירה את העונש על פי החוק - בדרך כלל עונש מוות.