In 1499 vergezelde Cisneros het hof van de Spaanse Inquisitie naar Granada en voegde zich daar bij aartsbisschop Talavera in diens initiatieven om de Moren te bekeren tot het christendom. Talavera had tot dan toe de meer vriendelijke methode van langzame bekering middels educatie gebruikt, maar Cisneros ging verder met een iets directere aanpak. Hij dwong de Moren tot massale bekeringen en verordende de verbranding van alle Arabische manuscripten die niet met de geneeskunde van doen hadden. De verontwaardiging van de niet bekeerde "mudejares" groeide uit tot een open opstand die bekend werd als de "eerste rebellie van de Alpujarras". De opstand werd echter neergeslagen en de mudejaren kregen de keuze tussen bekering of verbanning. De meerderheid stemde erin toe zich te laten dopen en in 1500 rapporteerde Cisneros dat "er nu niemand in de stad is, die geen christen is, en alle moskeeën zijn kerken". Hiermee had hij echter een niet oplosbaar probleem gecreëerd dat niet zou eindigen totdat in 1609 alle "morisco's" uit Spanje werden verbannen. De moslims zouden zich Cisneros hierdoor herinneren als een tiran.