Als offensichtlicher Gegner der Regierung von Heinrich III. spielte Cantilupe eine führende Rolle in der Rebellion von 1258, die schließlich zum Zweiten Krieg der Barone führte. Cantilupes Neffe Peter de Montfort, ein Sohn einer seiner Schwestern, gehörte zu den sieben Baronen, die im April 1258 die Rebellion initiierten. Bei der Parlamentsversammlung in Oxford im Juni 1258 wurde Cantilupe von der Adelsopposition als einziger Geistlicher in das Komitee der 24 gewählt, das die Provisions of Oxford ausarbeitete. Nach der Anerkennung der Provisions durch den König wurde Cantilupe als eines der Mitglieder des neuen Staatsrats gewählt, der den König beraten sollte und der de facto den König weitgehend entmachtete. Im Januar 1259 war Cantilupe zusammen mit Earl of Winchester einer der Führer der Delegation, die Richard von Cornwall, dem Bruder des Königs und gekrönten römisch-deutschen König, nach Saint-Omer entgegenreiste. Die Delegation verbot ihm die Überfahrt nach England, bis er die Provisions of Oxford anerkannte. Als Heinrich III. im Herbst 1259 nach Frankreich reiste, wurde Cantilupe zu einem der Räte ernannt, die während der Abwesenheit des Königs die Regentschaft führen sollten. Als Heinrich III. 1261 seine Macht zurückgewann und die Gültigkeit der Provisions of Oxford bestritt, blieb Cantilupe ein treuer Unterstützer Montforts und ein Verfechter der Provisions. Als Erzbischof Bonifatius von Canterbury 1262 ins Exil ging, wurde Cantilupe, auch aufgrund seiner langen Amtszeit, Führer der englischen Bischöfe. Er unterzeichnete mit die Briefe, in denen die Adelsopposition ihre Stellung vor dem als Schlichter angerufenen französischen König Ludwig IX. erläuterte. Sein Neffe Thomas de Cantilupe gehörte der Delegation der Adelsopposition an, die zum französischen König nach Amiens reiste.