Mulder poursuit sur sa lancée en 2005, sa première saison à Saint-Louis. Au sein d'une brillante rotation de lanceurs partants complétée par Chris Carpenter, Jeff Suppan, Matt Morris et Jason Marquis, il cumule 205 manches de travail et affiche une moyenne de points mérités de 3,64 en 32 départs. Il mérite 16 victoires contre 8 revers, avec trois matchs complets dont deux blanchissages. Les Cardinals écartent facilement les Padres de San Diego au premier tour éliminatoire et Mulder est le gagnant de la seconde partie, où il n'alloue qu'un point en 6 manches et deux tiers. Le parcours de Saint-Louis se termine par l'élimination face aux Astros de Houston en Série de championnat. Mulder est battu deux fois par le partant Roy Oswalt des Astros et termine cette série avec deux défaites et une moyenne de 3,09 en 11 manches et deux tiers sur la butte.