Svoj prvý reprezentačný gól strelil Villa v zápase proti Slovensku 16. novembra 2005 na Tehelnom poli. Hral na MS 2006 v Nemecku, kde zaznamenal tri góly. Do výberu Španielska sa dostal aj pre EURO 2008, kde zaznamenal prvý hetrik turnaja v zápase proti Rusku. So svojimi 4 gólmi dopomohol španielskemu výberu k zisku titulu majstrov Európy po dlhých 44 rokoch a stal sa aj kráľom strelcov. Hovorilo sa o jeho prestupe do Realu Madrid CF alebo do niektorého z anglických klubov. Nakoniec sa za 40 miliónov € upísal FC Barcelone.