Bereits 2009 debütierte sie mit der Tragikomödie "Creative Nonfiction" als Schauspielerin, Regisseurin und Drehbuchautorin. Doch war es der Spielfilm "Tiny Furniture" (2010), gedreht mit einem Kleinstbudget von 25.000 $, der ihre Karriere in Gang setzte. Sie gewann damit den "Independent Spirit Award" (bestes erstes Drehbuch), den "New Generation Award" der Los Angeles Film Critics Association und den "Independent Visions Award" am Sarasota Film Festival. Diese ersten Kritikererfolge ebneten ihr den Weg zu einem Vertrag mit HBO für die Fernsehserie "Girls", bei der sie gleichzeitig als Produzentin, Drehbuchautorin, Regisseurin und Hauptdarstellerin mitwirkt. Dafür wurde sie bei der Primetime-Emmy-Verleihung 2012 für drei Emmys in den Kategorien "Outstanding Lead Actress in a Comedy Series", "Outstanding Directing in a Comedy Series" und "Outstanding Writing in a Comedy Series" nominiert. 2013 gewann Dunham für "Girls" den Golden Globe Award als beste Serien-Hauptdarstellerin in einer Komödie oder einem Musical.