Urodził się ok. 1700 roku w Tulonie. Z pochodzenia Normandczyk, był wnukiem brata słynnego żeglarza Abrahama Duquesne. W 1714 wstąpił do marynarki wojennej i zrobił w niej szybką karierę, zostając w 1746 roku majorem i komendantem portu w Tulonie. W roku 1752, z protekcji swojego przyjaciela Rolland-Michel Barrina, byłego gubernatora Nowej Francji, został powołany na to stanowisko, a także otrzymał tytuł markiza. W czasie swego urzędowania rozbudował system fortów w dolinie rzeki Ohio, ugruntowując francuską obecność w Luizjanie – najważniejszą pozycją był Fort Duquesne, nazwany od jego nazwiska. Francuska ekspansja terytorialna spowodowała zaniepokojenie w koloniach brytyjskich i stała się jedną z głównych przyczyn kolejnej wojny francusko-brytyjskiej. Do pierwszych starċ doszło już w roku 1754 – początkowo Francuzi odparli Brytyjczyków usiłujących zająć Fort Duquesne. 24 czerwca 1755 roku przybył z posiłkami jego następca Pierre-François de Rigaud, który otwarcie krytykował go za koncentrację sił jedynie w dolinie Ohio, przy zaniedbaniu innych możliwych kierunków brytyjskiej ofensywy. Krytyka ta była uzasadniona, lecz odpowiedzialność za taki stan rzeczy ponosił nie tylko gubernator, lecz i dwór, który wydawał odpowiednie instrukcje. Rozgoryczony Duquesne udał się do Francji, gdzie złożył wyjaśnienia ministrowi marynarki, które zostały przyjęte tym chętniej, że 9 lipca 1755 r. Francuzi pokonali armię brytyjską w bitwie nad Monongahelą, co zdawało się wskazywać na słuszność jego polityki.