Mavromichalis è nato ad Atene nel 1850, nella rinomata famiglia Mavromichalis di Mani, la quale aveva combattuto durante la Guerra d'indipendenza greca. Egli fu eletto, per la prima volta, al Parlamento Ellenico nel 1879 e ricoprì la carica di ministro degli Interni (1895-1897, 1902-1903 e 1905) e ministro della guerra (1904-1905), prima di diventare Primo ministro della Grecia, in seguito alla rivolta Goudi e la caduta del governo di Dīmītrios Rallīs nel 1909.