Am 18. Februar 1546 verstarb Martin Luther, und Melanchthon hielt die lateinische Grabrede. Er verfasste auch eine viel rezipierte Biografie des Reformators ("Historia Lutheri"), „eine in humanistischer Eleganz verfasste Würdigung der Leistungen Luthers“. Im Sommer des gleichen Jahres begann der Schmalkaldische Krieg.