Durant la seva privança, va participar en 1667 en les negociacions del Tractat de Madrid, es va produir la Guerra de Devolució, que tingué com a conseqüència el Tractat d'Aquisgrà (1668), que va suposar la pèrdua d'algunes ciutats als Països Baixos Espanyols, però es va recuperar per a la monarquia el Franc Comtat i el mateix any es reconeixia oficialment la independència de Portugal. En general, les seves polítiques van ser desencertades i van tenir l'oposició de la població, en són exemples les prohibicions de les curses de braus i les representacions teatrals, però també dels regnes de la monarquia, Nithard va fer poc cas dels consells territorials i, a més, els seus èxits van ser escassos. La seva condició d'estranger i de membre dels jesuïtes li van fer guanyar molts enemics a la cort, el seu major detractor va ser el fill bastard de Felip IV, Joan Josep d'Àustria, que havia estat allunyat expressament de Madrid pel possible temor que pogués arrabassar-li la corona al seu germanastre. Després de dues proves fallides que intentaren posar fi a la vida Nithard, es va intentar fer arrestar a Joan Josep, però aquest va aconseguir refugiar-se a Catalunya. El 1669 va dur a terme un cop d'Estat, conjuntament amb el partit contrari a Nithard, amb èxit va marxar sobre Madrid. La reina Maria Anna es va veure obligada a cedir i va destituir al jesuïta i el va fer fora de territori hispànic, el va enviar Roma com a ambaixador extraordinari. Allà va ser bisbe d'Agrigent i, posteriorment, Arquebisbe d'Edessa, essent nomenat cardenal l'any 1672 pel Papa Climent X.