1989年、ナゴルノ・カラバフ自治州でアルゼバイジャン人とアルメニア人の間に緊張が起こったため、サルキシャンはナゴルノ・カラバフ共和国自衛軍委員会の委員長となり、その後1990年にアルメニア国民議会議員に選出された。彼はナゴルノ・カラバフ戦争においていくつかの戦闘を組織し、アルメニア軍創設者の一人と考えられている。1993年にはアルメニアの国防相となり、1995年には国家安全保障局長、1996年には安全保障担当大臣となった。その後、1999年にはロベルト・コチャリャン大統領のもとで大統領府長官となり、その後も国家安全保障会議書記や国防相を歴任し、2007年には首相となった。1999年に発生したワスゲン・サルキシャン首相暗殺事件においては、コチャリャンとともに事件を裏で操っていたとの主張が、政敵によってなされている。