Cristiano Zanetti begann im Alter von fünf Jahren mit dem Fußballspielen. In seiner Jugend spielte er, wie sein Vorbild Diego Maradona, ausschließlich auf der Position der "Nummer 10". Mit dem Beginn seiner Profikarriere 1993 bei der AC Florenz rückte Zanetti ins zentrale Mittelfeld. Sein Serie-A-Debüt feierte er am 14. Mai 1995 beim 2:1-Auswärtssieg der "Fiorentina" bei Foggia Calcio. 1996 wechselte er zur AC Venedig und musste sich in den folgenden Jahren zunächst über Provinzklubs wie der AC Reggiana und Cagliari Calcio in der Serie A hocharbeiten. Im Sommer 1999 wechselte Cristiano Zanetti zur AS Rom. Dort war er Stammspieler der Mannschaft, die 2001 unter Trainer Fabio Capello die italienische Meisterschaft gewann.