La Russia aveva occupato la regione cinese della Manciuria all'indomani della ribellione dei Boxer del 1900, e sia gli Stati Uniti, sia il Giappone sia la Gran Bretagna erano alla ricerca di un modo per porre fine a questa presenza militare russa nella regione. La Russia dapprima annunciò di ritirare le sue forze nel 1902, ma ritrattò e anzi cercò di espandere la sua influenza in Manciuria a scapito delle altre potenze. Roosevelt non era propenso a all'utilizzo dell'esercito statunitense per intervenire in una regione così remota, ma il Giappone si preparava alla guerra contro la Russia al fine di cacciarla dalla Manciuria. Quando scoppiò la guerra russo-giapponese nel febbraio 1904, Roosevelt parteggiava per i giapponesi ma cercò di agire come mediatore nel conflitto. Sperava di sostenere la politica della porta aperta in Cina e impedire a entrambi i paesi di emergere come potenza dominante nell'Asia orientale. Durante il 1904 il conflitto si protrasse incerto, ma i giapponesi ottennero un vantaggio decisivo dopo aver conquistato la base navale russa a Port Arthur nel gennaio 1905. A metà del 1905 Roosevelt convinse le parti a incontrarsi in una conferenza di pace negli Stati Uniti, a Portsmouth (New Hampshire), a partire dal 5 agosto. La sua persistente ed efficace mediazione portò alla firma del trattato di Portsmouth il 5 settembre, ponendo fine alla guerra. Per i suoi sforzi, Roosevelt fu insignito del premio Nobel per la pace 1906. Il trattato di Portsmouth portò al ritiro delle truppe russe dalla Manciuria e diede al Giappone il controllo della Corea e della metà meridionale dell'isola di Sachalin.