Mit der Einstellung der beiden Prädikanten war die Grundlage zur Entwicklung einer evangelischen Kirche in Frankfurt am Main gelegt. 1530 bekannte sich die Stadt auf dem Reichstag zu Augsburg offen zum Protestantismus und schaffte 1533 die katholische Messe vollständig ab. Die Einführung der Reformation in Frankfurt war damit unumkehrbar geworden. Nach einigem Zögern trat Frankfurt 1536 dem Schmalkaldischen Bund bei und schloss sich der Augsburgischen Konfession an. Im Schmalkaldischen Krieg musste Frankfurt sich jedoch im Dezember 1546 den Kaiserlichen unterwerfen und nach dem Augsburger Interim die drei Stiftskirchen St. Bartholomäus, St. Leonhard und Liebfrauen sowie das Dominikanerkloster und das Karmeliterkloster an die katholische Kirche zurückgeben. Rat und Bürgerschaft blieben fortan bis zum Ende des Heiligen Römischen Reiches 1806 lutherisch und kaisertreu. Im Juli 1552 während des Fürstenaufstandes belagerten protestantische Truppen unter Führung Moritz von Sachsens drei Wochen lang die protestantische Stadt, die durch Truppen des katholischen Kaisers unter Führung des Obersten Konrad von Hanstein erfolgreich verteidigt wurde. Frankfurt wahrte dadurch sein lutherisches Bekenntnis und zugleich seine Privilegien als Messeplatz und als Wahl- und Krönungsort der Römischen Kaiser. Ab 1562 wurden fast alle Kaiser in Frankfurt nicht nur gewählt, wie schon vorher üblich, sondern auch feierlich gekrönt.