Antietamin taistelussa hän komensi XI armeijakuntaa Popen alaisena. Burnside ei kuitenkaan saavuttanut taistelussa menestystä, sillä hänen joukkonsa hyökkäsivät yhtä ainoaa etelävaltiolaisten miehittämää siltaa vastaan. Nykyisin paikka on nimeltään Burnsiden silta. Hänen taitamaton menettelynsä aiheutti Antietamin taistelun päättymisen ratkaisemattomana, sillä hänen hyökkäyshaluttomuutensa aiheutti sen että A. P. Hillin divisioona ehti paikalle Harpers Ferrystä ja torjui unionin armeijan läpimurron. Taistelun jälkeen McClellan siirrettiin pois komennosta, ja Burnsidesta tuli Potomacin armeijan ylipäällikkö 7. marraskuuta 1862. Hän otti komennon vastahakoisesti vastaan, ja Abraham Lincoln painosti häntä etenemään aggressiivisesti ja 14. marraskuuta käynnistämään hyökkäyksen konfederaation pääkaupungin Richmondin valtaamiseksi. Eteneminen päättyi unionin nöyryyttävään tappioon Fredericksburgin taistelussa 13. joulukuuta. Tammikuussa 1863 Burnside käynnisti uuden kampanjan kenraali Leetä vastaan, mutta sateet ja muta estivät hyökkäyksen. Seurauksena useita upseereita joutui sotaoikeuteen ja Lincoln erotti Burnsiden 26. tammikuuta kirjeellä ja määräsi tilalle Joseph Hookerin.