Habil diplomat som han var, spelade Leo trots sin svaga ställning med mycken skicklighet med de makter som tävlade om huvudinflytandet i Italien. I striden mellan Frankrike och den heliga ligan höll han sig neutral. I slutet av sin regering ingick han (1521) ett förbund med kejsar Karl V och lyckades med hans hjälp erövra Parma och Piacenza åt Kyrkostaten samt besätta hertigens av Ferarra område, då han mitt under sina triumfer avled.