Hagia Sofia byla postavena na popud byzantského císaře Justiniána, a to na místě, kde stály již dříve dva basilikální chrámy Boží Moudrosti (řecky sofia) z let 335 a 415. Architekty stavby byli Isidor z Milétu a Anthémios z Trallu a byla vysvěcena 27. prosince 537, na vnitřní výzdobě mozaikami a freskami se pracovalo dalších více než sto let. Dodnes je nejvýznamnější památkou byzantské architektury, symbolem celého Istanbulu. Již roku 558 se její kopule při zemětřesení zřítila, další zemětřesení v letech 989 a 1346 neměla tak ničivý účinek. Chrám byl v této době také sídlem konstantinopolského patriarchy. Po dobytí Konstantinopole 4. křížovou výpravou byl chrám Boží Moudrosti sídlem latinského patriarchy konstantinopolského.