V dubnu téhož roku byl jmenován předsedou prozatímní vlády Kypru, ministrem zahraničí. Po londýnských a ženevských jednáních, v nichž se Británie vzdala Kypru jako své kolonie, byl 13. prosince 1959 zvolen prezidentem Kyperské republiky a Kypr se stal 97. členem OSN. V pozici prezidenta Kyperské republiky zastával nezávislou politiku a blízké vztahy udržoval se státy východního bloku. V roce 1966 s jeho pověřením odjel do Československa předseda kyperského parlamentu Glafkos Klerides, který v Praze vyjednal nákup zbraní pro nově se formující policejní jednotky Makaria. Roku 1973, když zahájil své třetí funkční období, musel čelit pokusu svatého synodu zbavit ho funkce prezidenta pro přílišnou pokrokovost arcibiskupského stolce. Teprve 5. července 1973 uznal svatý synod Makaria za hlavu kyperské ortodoxní církve. Makarios udržoval s Československem dobré vztahy a na podzim roku 1974 byla naplánována jeho návštěva Prahy, během níž mu měl být udělen řád Bílého lva a čestný doktorát Univerzity Karlovy. K tomu již ale nedošlo. Dne 15. července 1974, kdy na ostrově došlo k vojenskému převratu a k vylodění tureckých vojsk v severní části ostrova (ačkoliv na ostrově žilo jen 18% Turků). Makarios uprchl z bombardovaného prezidentského paláce v Nikósii a 17. července odletěl do Londýna. V pětiměsíčním exilu se zasazoval o mírové vyřešení situace na Kypru a o odchod všech cizích vojsk. Dne 7. prosince 1974 se vrátil do vlasti a opět se ujal prezidentské funkce, kterou vykonával až do smrti.