Když byl dědičným velkovévodou, silně se Karel spřátelil se spisovateli Fanny Lewaldovou a Hansem Christianem Andersenem, jejich blízký vztah byl však přerušen v roce 1849 kvůli válce proti Dánsku o Šlesvicko-Holštýnsko (Prusko-dánská válka). 8. července 1853 jeho otec zemřel a pětatřicetiletý Karel Alexandr se stal velkovévodou; zastavil však ústavní nastoupení na trůn až do Goetheho narozenin, 28. srpna 1853.