Po sformowaniu w czerwcu 1941 rozwinął się na linii: Kamieniec Podolski, Soroki, Orgiejew, Komrat, Izmaił przeciw niemieckiej Grupie Armii „Południe” (3 i 4 Armia rumuńska, 11 Armia niemiecka). Toczył walki obronne i odwrotowe na Ukrainie, początkowo w rej. Krzywego Rogu potem Zaporoża. W ciężkich walkach zmuszony został do powolnego odwrotu przez wojska rumuńskie i 11 Armię niemiecką. Po zwycięstwie Grupy Armii „Środek” pod Humaniem, gdzie zniszczona została duża część wojsk sąsiedniego Frontu Południowo-Zachodniego (07/08.1941), jego wojska musiały wycofać się za Dniepr. Pozostawiono jednak silną załogę w Odessie, która broniła się jeszcze przez dwa miesiące. Po otrzymaniu posiłków (nowe 6 i 12 Armia) Front Południowy wytrzymał nad Dnieprem do początków września kiedy to wojska niemieckiej 11 Armii zdobyły przyczółki i przebiły się w rejon Krymu. Próby przeciwuderzeń na tyły tej armii w końcu września zakończyły się klęską, gdy z kolei na tyły Frontu uderzyła 1 Grupa Pancerna gen. Kleista (kocioł pod Melitopolem). Do 5 października 1941 większość wojsk Frontu – 9 i 18 Armia uległa likwidacji. Resztki Frontu Południowego wycofały się za rzekę Mius.