W 2016 roku wraz z reprezentacją Portugalii zwyciężył w turnieju Mistrzostw Europy rozgrywanych we Francji. João Mário wystąpił we wszystkich siedmiu meczach swojej drużyny. 10 listopada 2017 roku zaliczył pierwszego gola dla reprezentacji, po tym jak pokonał bramkarza Arabii Saudyjskiej w trakcie meczu towarzyskiego. Rok później znalazł się w kadrze na Mistrzostwa Świata w Piłce Nożnej 2018. Podobnie jak w trakcie Euro, João Mário wystąpił we wszystkich spotkaniach drużyny, jednak tym razem Portugalia zakończyła udział na 1/8 finału po porażce z Urugwajem.