Kun Pohjois-Virginian armeijan komentaja kenraali Joseph E. Johnston haavoittui Seven Pinesin taistelussa kesällä 1862, otti Lee armeijan johtonsa. Armeijansa johdossa Lee torjui aggressiivisen strategiansa ansiosta seitsemän päivän taisteluissa Unionin kenraali George McClellanin hyökkäykset. 29.–30. elokuuta Lee löi kenraali John Popen joukot toisessa Bull Runin taistelussa. Tämän jälkeen Lee hyökkäsi Marylandiin, jossa McClellanin joukot hyökkäsivät Leetä vastaan. Hyökkäystä seuranneessa taistelussa kuoli yhden päivän aikana yli 22 000 sotilasta; päivä on yhä Yhdysvaltain historian verisin. Valtavista tappioista huolimatta Lee ei perääntynyt, vaan jäi odottamaan uutta hyökkäystä jota ei kuitenkaan koskaan tullut.