El 2013, en la seva primera visita a Los Angeles, De Caestecker va obtenir un paper regular en la sèrie de televisió "Marvel's Agents of SHIELD". Aquest mateix any, va ser escollir per protagonitzar ella pel·lícula de debut en la direcció de Ryan Gosling, "Lost River", que es va estrenar a concurs a la secció Un Certain Regard al Festival de Cannes 2014, i es va estrenar als Estats Units el 10 d'abril de 2015.