En 1960, la CIA recruta un ex-agent du FBI Robert Maheu, qui devint plus tard le bras droit du milliardaire Howard Hugues à Las Vegas, pour approcher Roselli. Maheu se fit passer pour le représentant d'une corporation international qui voulait tuer Castro parce qu'il avait essuyé d'énormes pertes avec la fermeture de leurs casinos. Roselli introduisit Maheu auprès de deux hommes qui se présentaient sous le pseudonyme de "Sam Gold" et "Joe". "Sam Gold" était Giancana, "Joe" était Santo Trafficante Jr de Tampa en Floride. Trafficante était un des parrains les plus puissants de l'ère pré-révolutionnaire cubaine. L'agence donna aux mafieux six pilules pour assassiner Castro. Durant plusieurs mois, des anti-castristes cubains en lien avec la mafia tentèrent, sans succès, de mettre les pilules dans la nourriture de Castro. En 1961, après l'échec de la CIA lors de l'invasion de la baie des cochons, les tentatives d'assassinat continuèrent, lesquelles inclurent celle d'une équipe de tireurs d'élite, entrainés par Roselli dans une base secrète à Florida Keys. Une des légendes du FBI, William "Wild Bill" King Harvey, prit la suite des efforts de Roselli. Beaucoup d'historiens affirment que l'obsession des Kennedy pour éliminer Castro continua jusqu'à la crise des missiles cubains en ou les responsables politiques de la maison blanche prirent conscience que la diplomatie devait impérativement prendre le pas sur l'action clandestine pour éviter tout risque d'un conflit généralisé et ce, afin d'obtenir un climat de détente cordiale avec l'URSS .