El 1942, Lubetkin va ajudar a fundar el Bloc Antifeixista Sionista d'esquerres. Aquesta seria la primera organització de resistència del Gueto de Varsòvia en enfrontar-se en combat a l'exèrcit nazi. Com a fundadora de la ŻOB, va servir al consell polític de la comunitat jueva de Varsòvia, al Comitè Nacional Jueu (Żydowska Komitet Narodowy, ŻKN), i va formar part també del Comitè de coordinació, una organització que comprenia el ŻKN i el Bund. Durant els anys d'activitats clandestines, el nom de «Cywia» es va convertir en la paraula clau de Polònia en les cartes enviades pels diversos grups de resistència tant de dins com fora del Gueto de Varsòvia. Va ser una de les líders de l'Aixecament del Gueto de Varsòvia i una de les només 34 combatents que va sobreviure a la guerra. Després de dirigir el seu grup de lluitadors supervivents a través de les clavegueres de Varsòvia amb l'ajuda de Simcha «Kazik» Rotem el 10 de maig de 1943, va continuar les seves activitats de resistència fora del gueto. Va participar en la Insurrecció de Varsòvia el 1944 i va lluitar a les unitats de l'Armia Ludowa. Tot i que les forces jueves serien devastades pels alemanys, Lubetkin i altres supervivents van refugiar-se en un hospital que estava disposat a amagar-los. L'1 de març de 1945, va intentar emigrar a Palestina amb el líder partisà Abba Kovner. Aquest viatge no va tenir èxit ja que l'única ruta disponible estava bloquejada, fet que va comportar que Lubetkin tornés a Varsòvia.