Im Dreißigjährigen Krieg wurde Magdeburg durch kaiserliche Truppen unter dem Feldherrn Tilly der Katholischen Liga am 20. Mai 1631 (10. Mai nach julianischem Kalender) erobert und ging anschließend in Flammen auf („Magdeburger Hochzeit“). Dieser Vorgang erlangte unter dem Begriff "Magdeburgisieren" traurige Berühmtheit. Dabei wurden bis auf wenige tausend Menschen die Einwohner durch die einrückenden Truppen sowie den Brand getötet. Die Stadt wurde weitgehend zerstört und fast völlig entvölkert. Mit 20.000 (nach anderen Angaben bis zu 30.000) Toten gilt dies als das größte Einzelmassaker des Dreißigjährigen Krieges. 205 Flugschriften und 41 illustrierte Flugblätter berichteten über die Ereignisse in und um Magdeburg. 1635 wurden die Stadt und das Erzstift im Frieden von Prag dem sächsischen Prinzen August überlassen, der bereits 1628 zum Administrator gewählt worden war. Im Westfälischen Frieden 1648 wurde das Erzstift Magdeburg dem Kurfürstentum Brandenburg als Anwartschaft zugesprochen, die aber erst nach dem Tod des kursächsischen Administrators eingelöst werden sollte. Von 1626 bis 1678 war Otto von Guericke Mitglied des Rates der Stadt und von 1646 bis 1676 Bürgermeister von Magdeburg. Er war gleichzeitig Physiker, erfand die Kolbenluftpumpe und führte ab 1654 die berühmten Vakuumversuche mit den Magdeburger Halbkugeln aus.