Aikojen kuluessa Kalkhedon on kuulunut useille eri valtakunnille kuten Persialle, Bithynialle, Rooman valtakunnalle ja Bysantille. Vuonna 451 siellä pidettiin Khalkedonin kirkolliskokous. Neljännen ristiretken aikana kaupunki vahingoittui pahoin, ja lopulta Osmanien valtakunnalle, jotka valloittivat sen vuonna 1353, tasan sata vuotta ennen vastarannalla sijainnutta Konstantinopolia.