Након почетка операције Барбароса, Епишев је постао одговоран за организацију отпора Немцима. Мобилисао је харковску милицију чији је био комесар и организовао партизанске формације. Пре него што је град освојен од непријатеља у октобру 1941. године, евакуисан је на Урал, где је именован за првог секретара партијског одбора у Нижњем Тагилу и као такав је био задужен за обнављање фабрика оружја пребачених са линије фронта.