Nel 602 l'esercito romano impegnato nei Balcani a contrastare le invasioni di Slavi e Avari, scontento nei confronti di Maurizio, si rivoltò all'autorità imperiale e, capeggiato dal centurione Foca, si impossessò della capitale nominando nuovo Imperatore Foca; pochi giorni dopo Maurizio e la sua famiglia vennero trucidati. Cosroe II usò l'assassinio del suo benefattore come pretesto per iniziare una nuova guerra contro i Romani. Nei primi anni di guerra i Persiani ottennero successi senza precedenti, occupando tutte le città-fortezza della Mesopotamia e del Caucaso a oriente dell'Eufrate. Essi vennero favoriti dalla rivolta del generale romano Narsete contro Foca e dall'utilizzo da parte di Cosroe di un pretendente che sosteneva di essere Teodosio, il figlio di Maurizio e il legittimo erede al trono. Foca venne assassinato nel 610 da Eraclio, che salì al potere. Nel frattempo i Persiani, dopo aver completato la conquista della Mesopotamia e del Caucaso, nel 611 invasero la Siria e entrarono in Anatolia, occupando Cesarea. Dopo aver espulso i Persiani dall'Anatolia nel 612, Eraclio lanciò una controffensiva in Siria nel 613 ma venne sconfitto presso Antiochia da Shahrbaraz e Shahin e la posizione romana collassò. Nel decennio successivo i Persiani riuscirono a conquistare la Palestina e l'Egitto, e a devastare l'Anatolia. Nel frattempo, gli Avari e gli Slavi approfittarono della situazione per invadere i Balcani, portando l'Impero romano sull'orlo del collasso.