Ca parte a Macedoniei, Salonic a făcut parte din Imperiul Roman, iar mai târziu din Bizantin - până ce Constantinopolul a fost capturat în Cruciada a patra (1204). Orașul a devenit capitală a Regatului Cruciat al Salonicului, până ce a fost cucerit de despotatul bizantin al Epirusului în 1224. A fost recuperat de Imperiul Bizantin în 1264, dar, neputând să-l susțină împotriva Imperiului Otoman, despotul bizantin Andronikos Palaeologus a fost forțat să-l vândă Veneției, care l-a păstrat sub autoritatea sa până în 1430.