La Palice wurde nach Calais geschickt und verhandelte den Frieden mit dem späteren Kaiser Karl V., der zu dieser Zeit Herzog der Burgundischen Niederlande war. Als die Teilnehmer nicht zu einem Ergebnis kamen, kehrte er unter dem Kommando von Marschall Lautrec nach Italien zurück und war Befehlshaber der französischen Hauptlinie in der Schlacht bei Bicocca (27. April 1522), in der er von Colonna geschlagen wurde. La Palice wurde erneut in die Pyrenäen geschickt, anschließend zum erfolglosen Versuch, Marseille vor der Belagerung durch Charles III. de Bourbon-Montpensier zu bewahren. Nach der Eroberung von Avignon zog er nach Mailand, das die Spanier aufgegeben hatten. Am 28. Oktober 1524 begann La Palice an der Seite des Königs die Belagerung von Pavia, das von Antonio de Leyva verteidigt wurde. Als die kombinierte kaiserlich-spanische Armee ankam, kam es am 25. Februar 1525 zur Schlacht bei Pavia. La Palice wurde von deutschen Landsknechten während des Kampfes gefangen genommen und einige Zeit später hingerichtet.