Daarna begon hij bij de Ford Motor Company, waar hij de vervormbare stuurkolom en de veiligheidsgordel in auto's sterk propageerde en zich in november 1960 opwerkte tot "president" van Ford, de op een na hoogste positie binnen het concern. McNamara was de eerste persoon van buiten de familie Ford die deze functie bekleedde. Een maand later werd hij, op 45-jarige leeftijd, gevraagd om minister van Financiën te worden. Hij weigerde onmiddellijk, maar na enige aarzeling accepteerde hij wel het ministerschap voor Defensie, een functie die hij vervulde van 21 januari 1961 tot en met 29 februari 1968. Hij diende onder de presidenten John F. Kennedy en Lyndon B. Johnson en maakte de Vietnamoorlog en Cubacrisis mee.