Am 5. November 2002 wurde Cornyn als Nachfolger von Phil Gramm zum US-Senator für Texas gewählt. Mit 54,7 Prozent der Stimmen setzte er sich gegen den ehemaligen Bürgermeister von Dallas, Ron Kirk, durch. Durch den vorzeitigen Rücktritt von Gramm konnte Cornyn sein Amt bereits einen Monat früher als üblich antreten. Nach dem sechsjährigen ersten Mandat wurde er bei der Wahl 2008 mit 54,8 Prozent der Stimmen gegen Rick Noriega wiedergewählt. Bei der Wahl 2014 erhielt Cornyn 61,6 Prozent gegen den Demokraten David Alameel.