La crisi più acuta della prima parte della sua amministrazione riguardò la guerra della confederazione degli avvocati (1768–1772), che portò alla prima spartizione della Polonia (1772). A seguito di quest'ultimo evento, nel suo regno si assistette a una serie di riforme introdotte dal Grande Sejm del 1788–1792 e culminate con la promulgazione della Costituzione del 3 maggio 1791. I nuovi provvedimenti legislativi, che suscitarono vari mugugni da parte dell'aristocrazia più gelosa della propria invero elevatissima capacità d'azione, vennero aboliti anche per via dell'intervento della confederazione di Targowica e della guerra russo-polacca del 1792, la quale spianò direttamente le porte alla seconda spartizione (1793), all'insurrezione di Kościuszko (1794) e alla terza e ultima frammentazione (1795), che segnò la scomparsa della Confederazione come Stato autonomo nel continente. Privato di ogni potere significativo, Poniatowski abdicò nel novembre 1795 e trascorse gli ultimi anni della sua vita come prigioniero di lusso nel Palazzo di Marmo di San Pietroburgo.