У средњем веку ову област контролишу Византија, Бугарска, Угарска и напослетку Османско царство. Српска држава Стефана Немање је у једном кратком периоду управљала овом облашћу или је област била под влашћу Видинског кнеза који је вазал Српске . После Маричке битке 1371. и Косовског боја 1389. у овој области учврстило се Османско царство, све до Аустријско-турског рата завршеног 1718. године, када северни део ове области постаје део Тамишког Баната. Након Београдског мира Тимочка Крајина поново постаје део Османског царства. Током Првог српског устанка цео овај крај ће бити ослобођен, али ће са крахом устанка он поново пасти у руке Османлија. Са Другим српским устанком северозападни делови Тимочке Крајине, као што је Пореч, биће од 1815. део Кнежевине Србије, док ће остали делови бити припојени аутономном књажеству Српском 1833. године. Године 1867. за време владавине кнеза Михаила Обреновића и Кладово је предато Србији. Словенско становништво које се настанило у раном средњем веку готово је ишчезло до 15. века. Тада три српске и једна влашка струја насељавају област.