Crispistä tuli uudelleen Depretisin hallituksen ulkoministeri huhtikuussa 1887, ja Depretisin pian kuoltua hän kohosi itse pääministeriksi 29. heinäkuuta samana vuonna, ottaen samalla itselleen myös sisä- ja ulkoministerin salkut. Häntä syytettiinkin diktatoriseen asemaan pyrkimisestä. Crispin hallitus toteutti liberaaleja uudistuksia, kuten kunnallisen äänioikeuden merkittävän laajennuksen, aluehallinnon tehostamisen ja julkisen hyväntekeväisyyden irottamisen kirkon valvonnasta. Oikeusministeri Giuseppe Zanardellin ansiosta kuolemanrangaistus lakkautettiin ja lakot laillistettiin. Kotimaisen tuotannon suojelemiseksi hallitus asetti protektionistisia tullimaksuja ja tariffeja, joiden seurauksena kulutustuotteiden hinnat kuitenkin nousivat. Ulkopolitiikassa Crispi teki hyvin epäsuosituiksi muodostuneita valintoja. Hän pyrki vahvistamaan vuonna 1882 solmittua kolmiliittoa Saksan ja Itävalta-Unkarin kanssa. Suhteet Ranskaan heikkenivät Ranskan vallattua Tunisian Italian nenän edestä, joten vuonna 1889 Crispin hallitus katkaisi kauppasopimusneuvottelut Ranskan kanssa ja kieltäytyi osallistumasta Pariisin maailmannäyttelyyn samana vuonna. Ranska, Italian tärkein kauppakumppani, vastasi asettamalla italialaisia tuotteita vastaan tähdättyjä suojatulleja, joiden seurauksena maiden välinen kauppa supistui alle puoleen aiemmasta. Tämä pahensi Italiassa vallinnutta taloudellista kriisiä, jolloin monet tuotannon alat romahtivat hetkessä ja pankit kaatuivat. Tariffisota Ranskan kanssa jatkui vuoteen 1898. Kun Crispin hallitus suuren valtiontalouden alijäämän vuoksi joutui nostamaan veroja, se sai parlamentilta epäluottamuslauseen ja erosi 31. tammikuuta 1891.