Ved utbruddet av krigen og under slaget om Storbritannia hadde han kommando over No. 12 (Fighter) Group. I 1942 ble han øverstkommanderende for RAF Fighter Command, en stilling han hadde inntil han ble øverstkommanderende for allierte luftstyrker ved invasjonen i Normandie. Leigh-Mallory ble drept i en flystyrt på vei til Ceylon og var den høyest rangerte britiske offiser som ble drept i krigen.