Коли розгорівся конфлікт між Марком Антонієм і Октавіаном, Клеопатра встала на бік Антонія. Вона також стала його коханкою, а пізніше - дружиною і народила йому дітей. Проте політика Антонія, який відверто взяв шлюб з Клеопатрою, подарував їй Крит і Кілікію, викликала обурення в Римі. Між недавніми союзниками, Антонієм і Октавіаном, почалась війна. Об'єднані сили Клеопатри і Антонія у вирішальній битві біля мису Акції 2 вересня 31 року до н. е. були розбиті, а Антоній і Клеопатра сховались в Александрії.