Na počátku vzestupu této rodové větve stál Sir William Cavendish (1505-1557), který zastával funkce u dvora, v roce 1546 byl povýšen do šlechtického stavu a za vlády Jindřicha VIII. zbohatl při rozprodeji majetku zrušených klášterů. Jeho syn William (1552–1626) byl prostřednictvím manželství své sestry Anne vzdáleně spřízněn s rodem Stuartovců a po nástupu Jakuba I. na anglický trůn získal titul barona (1605) a hraběte z Devonshire (1618). Byl také místodržitelem v hrabství Derby a tento úřad zastávali jeho potomci s třemi krátkými přestávkami až do roku 1950. Jeho pravnuk William Cavendish, 4. hrabě z Devonshire (1640–1707), aktivně podpořil Slavnou revoluci a v roce 1694 získal titul vévody z Devonshire.