Kun Etelä-Carolina erosi Unionista vuonna 1861, Gregg auttoi organisoimaan 1. Etelä-Carolinan vapaaehtoiset, ja palveli rykmentin ensimmäisenä everstinä. Hänestä tuli prikaatikenraali ja hän palveli A. P. Hillin keveyssä divisioonassa. Hänen prikaatillaan oli merkittävä osa Hillin hyökkäyksessä unionin linjoille Gaines’ Millin taistelussa. Gregg sai mainetta toisessa Bull Runin taistelussa, kun hänen sotilaansa torjuivat kuusi unionin hyökkäystä, ja hän palveli Robert E. Leen Marylandin taistelussa. Fredericksburgissa Greggiä ammuttiin selkään hyökkäyksessä, jossa kenraalimajuri George Meade läpäisi kevyen divisioonan linjan. Gregg kuoli kaksi päivää myöhemmin. Hänet on haudattu Elmwoodin hautausmaalle Columbiaan, Etelä-Carolinaan.