Nach der Machtergreifung der NSDAP Anfang 1933 wollte Hitler alles auflösen, was einem Einheitsstaat im Weg stehen könnte, so auch die katholischen Einrichtungen und Verbände. Ab 1935 versuchte die NS-Propaganda, die Kirche vor dem Volk möglichst schlecht dastehen zu lassen. Die Nationalsozialisten verkürzten die Oberschulzeit um ein Jahr, was in der Ursulinenschule finanzielle Probleme durch die Verringerung des Schulgeldes zur Folge hatte. 1940 erhielt die Schule einen Anruf, in dem mitgeteilt wurde, dass die Schule ab dem neuen Schuljahr von der Stadt geleitet würde. Bei der Operation Millennium und den weiteren Luftangriffen auf das Ruhrgebiet im Zweiten Weltkrieg wurde das Schulgebäude fast vollständig zerstört. Die Schwestern mussten sich einen neuen Wohnort suchen. Die meisten wurden in andere Ursulinenorden aufgenommen, nur drei blieben bis zum Ende des Krieges und wohnten in dieser Zeit im Marienhospital. Nach dem Einzug der Amerikaner sicherten die drei Schwestern die Überreste des Schulgebäudes, das dort später wieder aufgebaut wurde.