En octobre 2009, Christopher Horner s'engage pour les saisons 2010 et 2011 avec l'équipe RadioShack, créée par Lance Armstrong et son entourage, et dirigée par Johan Bruyneel. Il commence l'année 2010 avec une deuxième place au Tour de Sardaigne derrière Roman Kreuziger, puis prend part à Paris-Nice () et au Critérium international (). En avril, il prend le départ du Tour du Pays basque en partageant le statut de leader de RadioShack avec Andreas Klöden, et devient rapidement leader unique. Remonté à la deuxième place du classement général après la quatrième étape, il détrône Alejandro Valverde de la première place en gagnant la dernière étape disputée contre-la-montre. Horner remporte ainsi sa première course par étape en Europe, et le principal succès de sa carrière. Il aborde la semaine suivante les classiques ardennaises en étant désigné leader de l'équipe RadioShack. Comme d'autres favoris de cette course, il s'y rend en voiture, partant d'Espagne en compagnie de son coéquipier Tomas Vaitkus, en raison de l'interdiction de vol qui touche une partie de l'Europe à la suite de l'éruption de l'Eyjafjöll en Islande. Il prend la dixième place de cette classique. Trois jours plus tard, il est septième de la Flèche wallonne. Le dimanche suivant, il prend la septième place de Liège-Bastogne-Liège, terminant à plus d'une minute du vainqueur Alexandre Vinokourov en compagnie d'Andy Schleck, Igor Antón, Alejandro Valverde et Alberto Contador. En juin, il termine à la neuvième place d'un Critérium du Dauphiné remporté par son coéquipier Janez Brajkovič et enchaîne avec une neuvième place sur le Tour de France. Il termine dix-huitième du classement mondial UCI.