La petición de socorro de los mamertinos, un grupo de mercenarios que se habían adueñado de Mesina, hizo que el avance romano continuara hacia Sicilia, donde chocó con los cartagineses. Tras ganar la primera guerra púnica, a tres bandas, entre Roma, Cartago, y Siracusa, Roma se anexionó la mayor parte de la de isla. Pronto la siguieron Cerdeña y Córcega, ante la debilidad de Cartago durante la Guerra de los Mercenarios, y la propia Siracusa, tras la caída de su tirano Hierón II de Siracusa, y su famoso sitio. Convertida en una de las principales potencias del Mediterráneo, junto a Cartago y los reinos helénicos, Roma practicó una política exterior cada vez más importante. Datan de esa época las Guerras Ilirias, en el Adriático, y los primeros serios choques con Macedonia y las tribus de la Galia.