Weinreich gründete und leitete von 1925 bis 1939 in Wilna das "Yidisher Visnshaftlekher Institut (YIVO)". Wilna fiel aufgrund des Deutsch-sowjetischen Nichtangriffspaktes 1939 an Litauen, das dann von der UdSSR okkupiert wurde, und Weinreich emigrierte in die USA. Ab 1940 führte er das YIVO in New York als "YIVO Institute for Jewish Research" weiter und lehrte als Professor für Literaturgeschichte am City College in New York.