I løpet av sin ungdom ble Aleksander undervist av filosofen Aristoteles fram til han var 16 år. Etter at hans far Filip ble myrdet i 336 f.Kr. etterfulgte Aleksander ham på tronen, og arvet et sterkt kongedømme og en erfaren og slagkraftig hær. Han ble også hærfører for Hellas, og benyttet denne autoriteten å sette i gang sin fars panhellenitiske prosjekt ; å lede grekerne i erobringen av Perserriket. I 334 f.Kr. invaderte han akamenidedynastiet Perserriket, erobret Anatolia, og gjennomførte et hærtog som varte i ti år. Aleksander brøt persernes makt i flere avgjørende slag, mest kjent er slagene i Issos og Gaugamela. Han beseiret til sist den persiske kong Dareios III og erobret Akamenideriket i sin helhet. Til slutt strakte hans rike seg fra Adriaterhavet i Europa til Induselven i Asia.