W trwającej w Rzymie wojnie domowej Kleopatra poparła zwolenników Oktawiana Augusta i Marka Antoniusza. W 42 roku p.n.e. osobiście poznała tego drugiego, czego skutkiem był długoletni związek uczuciowy. W późniejszym konflikcie pomiędzy Oktawianem a Antoniuszem opowiedziała się za kochankiem, z którym miała troje dzieci: bliźnięta Aleksandra Heliosa i Kleopatrę Selene oraz syna Ptolemeusza Filadelfosa. Oktawian w bitwie pod Akcjum w 31 roku p.n.e. pokonał połączone siły Antoniusza i Kleopatry, po czym wkroczył do Egiptu. Kleopatra po nieudanych pertraktacjach ze zwycięzcą, polegających na dążeniu do zapewnienia władzy w Egipcie swoim potomkom, 12 sierpnia 30 roku p.n.e. popełniła samobójstwo.