Au lendemain de la Révolution de Mars 1848, il fut élu au Parlement de Francfort, où il siégea à l'extrême-gauche (faction de Donnersberg). Le , il se fit le porte-parole du mouvement radical qui demandait la validation de l'élection de Hecker, en fuite depuis l'échec de son insurrection républicaine du mois d'avril. En tant qu'avocat, il assura en la défense de Gustav Struve, un ami de Hecker qui avait tenté à son tour de mener un soulèvement républicain en . En défendant Hecker et Struve, Brentano gagna la sympathie des radicaux badois. Élu maire de Mannheim en janvier puis en , il fut à chaque fois invalidé par le gouvernement libéral modéré de Bekk, qui se méfiait de cet agitateur et de son réseau de clubs démocrates radicaux.