Mimo że w 1604 roku był przeciwnikiem popierania Dymitra Samozwańca, w czasie wojny polsko-rosyjskiej stanął na czele wyprawy na Moskwę. 10 września 1611 pospieszył z nieudaną odsieczą oblężonej polskiej załodze moskiewskiego Kremla, ścierając się z powstańcami moskiewskimi. Druga próba odsieczy w 1612 też nie zakończyła się powodzeniem. W latach 1613–1615 przeprowadzał działania osłonowe Smoleńska, dzięki czemu to miasto pozostało w granicach Rzeczypospolitej. W roku 1615 wraz z innymi wyznaczonymi przez sejm komisarzami uczestniczył pod Smoleńskiem w rokowaniach z przedstawicielami Moskwy. W 1617 został wodzem naczelnym wyprawy królewicza Władysława, która zamierzała odbić Moskwę. 11 października 1617 Chodkiewicz zdobył Dorohobuż, na leże zimowe zapadł w Wiaźmie. W Tuszynie jego wojska zasiliło 20 000 kozaków pod wodzą hetmana Piotra Konaszewicza-Sahajdacznego. Jednak pomimo ponawianych prób zdobycia stolicy Rosji wyprawa zakończyła się niepowodzeniem (nieudany nocny szturm 10/11 października 1618). W 1617 roku po zawarciu rozejmu w Dywlinie Chodkiewicz zaczął porządkować sprawy rodzinne.