Il 1706 fu l'anno peggiore della guerra per le Corone borboniche. Filippo V cercò di reagire all'invasione dell'anno precedente assediando Barcellona, ma le operazioni militari non ebbero l'esito sperato: l'assedio non fu vittorioso e un esercito anglo-portoghese invase la Spagna, conquistando anche Madrid in giugno. Maria Luisa, ormai diciottenne, era stata ancora una volta nominata reggente e si distinse per ardore e forza d'animo nella difesa della capitale, abbandonandola per Burgos solo quando tutto apparve inutile. La sua presenza fu determinante, allora, a convincere Filippo V a non lasciare la Spagna per rifugiarsi in Francia, come gli veniva consigliato da più parti. Nell'aprile 1707 le truppe spagnole guidate dal maresciallo di Francia James Fitz-James, duca di Berwick, sconfissero quelle anglo-portoghesi nella battaglia di Almanza, consentendo la liberazione di Madrid. Filippo V poté così rientrare nella capitale, dove quattro mesi più tardi, il 25 agosto, Maria Luisa diede alla luce il loro primo figlio, Luigi Ferdinando, cui altri seguiranno nel giro di pochi anni.