Pierwsze dowody na istnienie tutaj katedry pochodzą z końca XVI i początku XVII w. Są to dwa freski pędzla Matteo Pereza d'Aleccio (1547–1616) w pałacu Wielkiego Mistrza w Valletcie. Widać na nich kościół przypominający włoski styl romański, z pojedynczą nawą, wysoko sklepionym dachem i masywną dzwonnicą przy jednym z boków. 11 stycznia 1693 starą katedrę zniszczyło trzęsienie ziemi, obejmujące swym zasięgiem cały centralny obszar basenu Morza Śródziemnego. Przetrwała tylko absyda z tyłu budowli, której konstrukcję kilkanaście lat wcześniej (1681) wzmocnił podczas przebudowy maltański architekt Lorenzo Gafà (1638–1703).