美因茨不是宗教改革的中心，虽然大主教阿尔布雷希特不反对新教的主意，但同时他依靠贩卖赎罪卷歛財，而这正是路德特别批评的。1552年施马尔卡尔登战争波及美因茨，这是美因茨第一次正式与新教接触。三十年战争中美因茨被新教的瑞典军队占领，但新教始终无法在美因茨立足。三十年战争还未结束瑞典军队就不得不退出美因茨，此后天主教又占上风。新教徒在市内不准获得市民权。