Amfissa ist bereits seit antiker Zeit besiedelt. Zum Zeitpunkt des Trojanischen Krieges war sie bereits von Ätoliern bewohnt. Als Gründer gelten in der griechischen Mythologie Andraimon (Sohn des Oxylos) oder Amphissa (eine Geliebte des Apollon). Ab dem 8. Jahrhundert v. Chr. sind Handelsbeziehungen mit Korinth und Städten der nordwestlichen Peloponnes (heutiges Achaia) überliefert. Im 7. Jahrhundert v. Chr. wurde Amfissa zu einem Stadtstaat umgestaltet, welcher von den ozolischen Lokrern bewohnt wurde und zugleich Hauptstadt der ozolischen Lokris war. 653 v. Chr. verlassen Einwohner Amfissas und der Umgebung Griechenland und siedeln sich in Süditalien an (Magna Graecia). Sie gründeten dort die Kolonie der episephirischen Lokrer, die heutige italienische Ortschaft Locri. 590 v. Chr. wird die Nachbarstadt Krissa, westlich von Delphi, am Ende des ersten heiligen Krieges (600–590 v. Chr.) durch ein Bündnis von Athen, Sikyon und Thessalien zerstört; Amfissa war an diesem bewaffneten Konflikt in seiner unmittelbaren Nachbarschaft nicht beteiligt. In der Zeit des Zweiten Peloponnesischen Krieges zwischen 431 v. Chr. und 404 v. Chr. beteiligten sich die Einwohner Amfissas auf Seiten Spartas gegen Athen und den Attischen Seebund. 357 v. Chr. ziehen die Einwohner Amfissas gegen die Phoker zur Befreiung Delphis und können Kirrha, die Hafenstadt Delphis zeitweilig erobern, werden von den Phokern unter deren Feldherren Philomelus zurückgeschlagen. Die bewaffneten Konflikte mit den östlichen Nachbarn, den Phokern, traten wiederholt auf. Nach dem Tod von Philomelus fielen die Phoker 352 v. Chr. erneut in die ozolische Lokris ein und bedrängten erneut Amfissa. Die Unterstützung Amfissas für die Phoker sowie die landwirtschaftliche Nutzung von Gebieten der Ebene von Krissa, welcher der amphiktyonischen Liga und Delphi ausschließlich zustanden, führt im Rahmen des Vierten Heiligen Krieges 338 v. Chr. zur Zerstörung der Stadt durch den makedonischen König Philipp II.