Союз был образован во время первой итальянской войны 1494—1498 годов, когда войска французского императора Карла VIII вторглись в Италию, не встречая никакого сопротивления. Скорость, с которой французы продвигались по Италии, жестокость, которую они проявляли в захваченных городах, напугали итальянские государства. Людовико Сфорца, герцог Милана, понимая, что Карл не успокоится аннексией Неаполитанского королевства, но ставит целью также захват Миланского герцогства, обратился к папе с предложением создать союз. Папа Александр VI предполагал, что участие в войне против Франции позволит ему обеспечить феодальные владения своим сыновьям. Папа согласился, и 31 марта 1495 года был создан союз, вошедший в историю под названием «Священная Лига 1495 года», или «Лига Венеции». Союз объединил несколько противников французской гегемонии в Италии: Папскую область, Сицилийское королевство в лице Фердинанда II Арагонского, римского императора Максимилиана I, миланского герцога Людовико Сфорца, Королевство Англии и Венецианскую республику. Венеция присоединилась к союзу, видимо, с целью в дальнейшем использовать эту организацию для борьбы против Османской империи, ведь французская экспансия в Италии, на самом деле, не противоречила интересам Венецианской республики. Лига поручила кондотьеру Франческо II Гонзага, который был маркизом Мантуи, набор армии и изгнание французов с Апеннинского полуострова. 1 мая 1495 года армия Священной Лиги приступила к боевым действиям против французских войск.