Ambientato nel 2102, 25 anni dopo la caduta delle bombe, questo prequel costituisce il primo gioco interamente online della saga. I giocatori interpreteranno uno dei sopravvissuti del Vault 76, Vault di controllo progettato per aprirsi dopo 25 anni dalla chiusura e spingere gli abitanti a colonizzare nuovamente la Virginia Occidentale. Il gioco è stato presentato durante l'E3 del 2018 ed è uscito il 14 novembre 2018. Il DLC gratuito Wastelanders sposta il gioco in avanti di un anno, nel 2103 (26 anni dopo le bombe).