Після Брестської унії (1596 р.) посилився гніт корінного населення, що призвело до нових повстань проти шляхти. 1594 р. Хмільник захопили козацькі загони Северина Наливайка. 1637 р. в місто увійшли козаки на чолі з Павлом Бутом. У період Визвольної війни українського народу (1648—1657  рр.) повстанські загони приєднувались до військ Богдана Хмельницького. Не раз замком оволодівали загони Максима Кривоноса. Місто часто було ареною боїв між козацькими і польсько-шляхетськими військами, що спустошувало місто.