I USA-mesterskapet i friidrett innendørs 1999 kom han på 2.-plass på 60 meter, og i VM i friidrett innendørs 1999 vant han 60 meter med ny mesterskapsrekord: 6,42. Den 16. juni 1999 satte han ny verdensrekord på 100 meter under et stevne i Athen, og ble med det den første sprinteren i verden som innehadde verdensrekorden på 60 meter innendørs og 100 meter samtidig. Han forsvarte VM-tittelen sin på 100 meter i VM i friidrett 1999, der han vant tre gullmedaljer; han vant 100 meter på 9,80, 200 meter på 19,90 og deltok på USAs stafettlag som vant 4 x 100 meter på 37,59. Greene ble da den første mannlige utøveren som vant både 100 og 200 meter i samme VM. Han vant også 200 meter i USA-mesterskapet i friidrett utendørs 1999. Han avsluttet sesongen med 2.-plass på 200 meter i IAAF Grand Prix Final, bak brasilianske Claudinei da Silva.