Die ersten Einsätze erfolgten ab dem 4. September 1942. Im Bestand der Stalingrader, der Don-, der Zentral-, der Weißrussischen und schließlich der 1. Weißrussischen Front nahm sie an der Schlacht von Stalingrad (1942/1943), der Schlacht bei Kursk 1943, an der Rückeroberung der Ukraine östlich des Dnepr und Ostweißrusslands, an der Forcierung des Dnepr, der Operation Bagration, der Weichsel-Oder-Operation, der Ostpommern- und der Berliner Operation teil. Bis zum Sommer 1944 hatte sich die Zahl der Flugzeuge im Bezug zum Anfangsbestand verzehnfacht. Im Frühjahr 1945 bestand die 16. Luftarmee aus etwa 28 Fliegerdivisionen und fünf selbstständigen Fliegerregimentern mit insgesamt 3.033 Flugzeugen. Im Einzelnen waren das 1.548 Jagd- und 687 Schlachtflugzeuge, 533 Tag- und 151 Nachtbomber sowie 114 Aufklärer. Befehlshaber waren Generalmajor P. S. Stepanow (August–September 1942) und Generalmajor S. I. Rudenko (Oktober 1942–Mai 1945; im Januar 1943 zum Generalleutnant und im Mai 1945 zum Generaloberst befördert).