À partir de 2002, Mitch McConnell est vice-président du groupe des sénateurs républicains au Sénat (""). À l'approche des élections sénatoriales de 2006, il entend prendre la tête du groupe républicain, Bill Frist n'étant pas candidat à sa réélection. Alors qu'il espérait devenir chef de la majorité républicaine, les élections sont remportées par les démocrates. Il est néanmoins désigné chef du groupe républicain au Sénat sans opposition, prenant la tête d'un groupe minoritaire qui comprend sur 100.