A Anatólia foi invadida pelo Império Sassânida Persa e depois que os persas foram expulsos pelas forças bizantinas, Pérgamo foi reconstruído em escala muito menor pelo imperador . Em 663/4, Pérgamo foi capturada pela invasão dos árabes pela primeira vez. Como resultado dessa ameaça contínua, a área de assentamento se retraiu para a cidadela, que era protegida por um muro de 6 metros de espessura, construído de spolia. Não muito tempo depois, Pérgamo foi saqueado novamente pelos exércitos de Maslama ibne Abdal Malique em 716. Foi novamente reconstruída e reforçada depois que os árabes partiram para sitiar Constantinopla em 717.