Single sulung album itu, "Hold It Against Me" memulakan debutnya di nombor satu pada "Billboard" Hot 100, menjadi single keempat Spears dalam carta untuk mendapat tempat pertama dan menjadikannya artis kedua dalam sejarah untuk mempunyai dua debut berturut-turut di nombor satu, selepas Mariah Carey. Single kedua "Till the World Ends" mendapat tempat ketiga di "Billboard" Hot 100 pada bulan Mei, manakala single ketiga " I Wanna Go " mencapai angka ketujuh pada bulan Ogos. "Femme Fatale" menjadi album pertama Spears di mana tiga lagunya mencapai tempat sepuluh teratas dalam carta. "Criminal", single yang keempat dan terakhir dikeluarkan pada bulan September 2011 dan video muziknya telah menyebabkan kontroversi di kalangan ahli politik British yang mengkritik Spears menggunakan senjata replika semasa penggambaran video di kawasan London yang telah terjejas teruk oleh rusuhan England pada tahun 2011. Pihak pengurusan Spears secara ringkas menjawab, menyatakan, "Video itu adalah cerita fantasi yang menampilkan kekasih Britney, Jason Trawick, yang secara harfiah memainkan lirik lagu yang ditulis tiga tahun sebelum rusuhan berlaku." Pada bulan April 2011, Spears muncul dalam remix lagu Rihanna " S &amp; M ". Ia mencapai nombor satu di Amerika Syarikat pada lewat bulan itu, memberikan Spears lagu nombor satu kelima pada carta itu. Pada 2011 senarai Akhir Tahun "Billboard" ' Spears telah menduduki tempat keempat belas dalam carta Artis Terbaik, tiga puluh dua pada "Billboard" 200 artis dan sepuluh di "Billboard" Hot 100 artis.