Tot i els designis del seu marit en el testament, durant la primera etapa de regència, la reina confià en el seu confessor Juan Everardo Nithard, que l'havia acompanyada des d'Àustria quan es casà amb Felip IV, i el designà membre de la Junta de Govern el 1666. Durant aquest període es signa en 1667 el Tractat de Madrid, es produeix la Guerra de Devolució amb França, iniciada el 1667 i finida l'any següent en la pau d'Aquisgrà. El mateix any es reconeixia oficialment la independència de Portugal. Nithard, com a confessor, influí sobre Marianna. Aconseguí que la reina fes que el nomenessin Inquisidor general, però per la seva condició d'estranger i el fet de ser jesuïta, li feren guanyar molts enemics. El seu major detractor fou el fill bastard de Felip IV, Joan Josep d'Àustria, allunyat de la cort per la mateixa Marianna després de la mort de Felip IV sota el temor que li pogués arrabassar la corona a Carles. Joan Josep, conjuntament amb el Partit Aristocràtic, intentà dues vegades eliminar Nithard sense èxit i finalment es retirà a Aragó, des d'on intentarà marxar sobre Madrid el 1669. La reina es veié obligada a cedir davant les pressions i destituí el jesuïta, que es veié obligat a sortir de territori hispànic.