ブラジルで開催されたコパ・アメリカ2021グループリーグ開幕戦のチリ戦で、フリーキックから得点を決めた。このゴールにより、クリスティアーノ・ロナウドが持つキャリア通算フリーキック得点数56を超え、現役サッカー選手で最も多くのフリーキックゴールを記録した。6月28日、グループリーグ第4戦のボリビア戦に4-1で勝利したメッシは、ハビエル・マスチェラーノが持つアルゼンチン代表最多出場記録を超える148試合目の出場を果たした。7月10日、アルゼンチンは決勝で開催国のブラジルを1-0で破り、メッシはA代表初タイトルを手にした。7試合で4ゴール5アシストを記録し、ブラジルのネイマールとともに大会最優秀選手に選ばれた。