2016 yılında Pepe, kariyerindeki üçüncü Avrupa Şampiyonası'na katılma hakkı kazandı. 2016 Avrupa Futbol Şampiyonası'nda yarı finalde oynanan Galler maçı dışında bütün maçlarda 90 dakika forma şansı buldu. Finalde, Fransa'yı uzatmalarda yenen Portekiz tarihinde ilk kez Avrupa Futbol Şampiyonu oldu. Pepe ise performansı ile maçın adamı seçildi. Turnuva sonunda ise kariyerinde üst üste üçüncü kez turnuvanın en iyi kadrosuna seçildi ve bu sefer 11 kişiden oluşturulan bu kadroda Raphaël Guerreiro, Joshua Kimmich ve Jérôme Boateng ile defans dörtlüsünü oluşturdu. Bu başarı sonucunda Portekiz Rusya'da düzenlenen 2017 FIFA Konfederasyonlar Kupası'na davet edildi. Grup maçlarının hepsinde 90 dakika forma giyen Pepe, yarı finalde Şili karşısında forma şansı bulamadı. Rakiplerine yarı finalde penaltılarla elendiler. Üçüncülük maçında forma giyen futbolcu, 90+1. dakikada attığı golle maçı uzatmalara götüren isim oldu. Portekiz maçı uzatmalarda kazanıp turnuvada bronz madalya kazandı.