פירוס הביא את אפירוס לשיא גדולתה ותפארתה. הוא אף חש חזק מספיק להתערב במלחמת ירושה שפרצה במוקדון עקב מותו של פיליפוס הרביעי, מלך מוקדון שהיה חשוך בנים. שני אחיו של פיליפוס, אנטיפטרוס הראשון ואלכסנדר החמישי פתחו במלחמה על הכתר, ואלכסנדר הזעיק את פירוס לעזרתו. בתמורה לסיפוח מספר חבלי ארץ ממוקדון לאפירוס, סייע פירוס לאלכסנדר להביס את אנטיפטרוס. הדיאדוך ליסימכוס ניסה להתערב לטובת אנטיפטרוס, אולם נכשל. פירוס חש עצמו חזק יותר מכל שליט הלניסטי אחר, וכאשר בשנת 281 לפנה"ס פרצה מלחמה בין טאראנטום לרפובליקה הרומית, מיהר פירוס להתערב לטובת טאראנטום. הוא יצא לחצי האי האיטלקי עם חיל משלוח גדול, שכלל גם פילי מלחמה, ופתח את מלחמת פירוס. פירוס הביס את הרומאים בקרב הרקלאה ובקרב אסקולום, אולם אבדותיו בקרבות היו כה כבדות, עד שהנחילו את המושג "ניצחון פירוס". לאחר מכן החליט פירוס לצאת למסע לסיציליה, כדי לעזור לערים היווניות שם כנגד קרתגו. הוא הנחיל לקרתגים תבוסות כואבות, אולם בשל בגידת הערים היווניות בעלות בריתו, נאלץ לעזוב את סיציליה ולחזור לאיטליה.