Le 48th Alabama Infantry entre en service à Auburn, en Alabama, et est placé dans la brigade du général William B. Taliaferro avec le 47th Alabama Infantry. Le premier commandant du régiment est le colonel James Lawrence Sheffield, qui démissionne à l'automne de 1864. Le capitaine John W. Wiggington, qui a été promu commandant à l'automne 1864, est le commandant du 48th Alabama lors de sa reddition à Appomattox. Pendant la guerre, il combat lors des batailles telles que Cedar Run, la seconde bataille de Bull Run, et celle d'Antietam. Il est décimée à Fredericksburg du 11 au 15 décembre 1862. Avec la 47th Alabama Infantry, il est placé dans la brigade d'Alabama, en janvier 1863.