Do NBA został wybrany z 1. numerem w drafcie 1982 przez Los Angeles Lakers. W zespole tym spędził całą karierę (1982-1994). Był ważnym ogniwem mistrzowskiej drużyny Lakers w latach 80. Przez wszystkie lata gry stanowił wsparcie dla Magica Johnsona w systemie gry zwanym „Showtime”, bardzo często to właśnie Worthy odbierał podania typu „no-look pass” od Magica. W finale NBA w 1988, w meczu numer 7 zaliczył jedyne w karierze triple-double i został wybrany MVP finałów. W 1990 oraz 1991 został zaliczony do III składu All-NBA. Od połowy lat 80. grał w specjalnych okularach chroniących zranione oko.