Durant la Guerra de Successió polonesa (1733-1738) Carles Manuel III donà suport al pretendent Estanislau Leszczyński. Després del tractat d'aliança signat a Torí el 28 d'octubre de 1733 marxà sobre el Ducat de Milà i la Llombardia, que foren ocupades sense grans pèrdues. No obstant això, quan el Regne de França va intentar convèncer a Felip V d'Espanya d'unir-se a la coalició aquest demanà rebre el ducat de Milà i Màntua a canvi. Això no fou acceptable per a Carles Manuel III, ja que constituïa la reconstrucció d'un nou domini espanyol a la península Itàlica. Finalment tan sols fou cedit el ducat de Màntua al Regne d'Espanya, i l'exèrcit piemontès sortí victoriòs de dues batalles a Crocetta i Guastalla, tot i que en ser signat el tractat de pau entre Carles VI del Sacre Imperi Romanogermànic i Lluís XV de França Carles Manuel va haver d'abandonar la Llombardia, si bé va rebre a canvi Langhe, Novara i Tortona.