1878 wurde er im Seminar der armenischen Diözese von Schuschi aufgenommen. Zwei Jahre später musste Karekin aus finanziellen Gründen wieder in die Dorfschule zurückkehren. 1882 besuchte er mit Unterstützung von Verwandten die Geworg-Akademie in Etschmiadsin. 1888 wurde er als Diakon in die Bruderschaft von Etschmiadsin aufgenommen. 1892–1897 führte er seine Studien in Deutschland fort in Leipzig, Halle und Berlin. 1897 wurde er in Leipzig zum Dr. phil. promoviert. Im selben Jahr erhielt er in Etschmiadsin die Priesterweihe. 1899 wurde er zum Generalvikar von Tiflis ernannt. 1902 bis 1904 war er Schuldirektor in Jerewan. 1905 wurde er Rektor des Priesterseminars in Etschmiadsin. 1911 forschte er in der Handschriftensammlung des armenischen Hl. Jakobsklosters in Jerusalem. 1917 wurde er zum Bischof von Jerewan geweiht. 1918 nahm er an den Abwehrschlachten gegen die türkische Invasionsarmee von Bach-Aparan, Sardarabad und Karakilisse teil. 1920 bekleidete Karekin den Lehrstuhl für armenische Kunst und Archäologie an der Staatsuniversität von Jerewan. 1927 wurde Bischof Karekin zum Prälaten der armenisch-apostolischen Diözese von Russland, der Krim und Neu-Nachitschewan gewählt. 1934 bereiste er den Mittleren Osten, Europa und die Vereinigten Staaten. In den USA wirkte er schließlich als Primas der armenisch-apostolischen Kirche.