Die ersten Pläne für den Bau des endgültigen Doms wurden von Peter Vogl und Johannes Hagen, zwei Jesuiten bayerischer Herkunft mit Architekturkenntnissen, in Auftrag gegeben, die diese Pläne zur königlichen Genehmigung nach Spanien schickten, die 1753 von König Ferdinand VI. angenommen wurde. Später wurde der Bau von Matías Vásquez de Acuña und Francisco Antonio de Barros geleitet, wobei letzterer durch den italienischen Architekten Gioacchino Toesca ersetzt wurde. Mit der Grundsteinlegung am 1. Juli 1748 hatten die Bauarbeiten jedoch bereits begonnen. Ein Brand am 22. Dezember 1769 verursachte jedoch am Dom große Bauschäden, für die er repariert und wieder aufgebaut werden musste seine Fassade vom Architekten Toesca, der rund 20 Jahre an diesem Prozess gearbeitet hat. Die Arbeiten wurden nach der Unabhängigkeit Chiles vom spanischen Kolonialreich fortgesetzt und waren 1830 fast abgeschlossen. 1840 erhob Papst Gregor XVI. die Kathedrale durch die Ernennung des ersten Erzbischofs von Santiago zur Metropolitankathedrale.