Erfolgreicher zeigte sich zunächst Ludwigs Nachfolger Franz I., der gleich zu Beginn seiner Herrschaft 1515 den glänzenden Sieg bei Marignano erfocht und erneut Mailand in Besitz nahm. Dies wurde zunächst auch von Spanien 1516 im Vertrag von Noyon anerkannt, doch ergab sich eine völlig neue Lage durch die Wahl Karls V. von 1519 (Franz I. hatte selbst gegen ihn kandidiert), da dies zur Vereinigung Spaniens, der habsburgischen Lande und des Reichs in Personalunion führte und so Frankreich plötzlich ein Gegner gegenüberstand, der das Land von zwei Seiten umfassen und außerdem über enorme Ressourcen aus den neu entdeckten Kolonialgebieten verfügen konnte. Karl V. erklärte denn auch die Vereinbarungen von Noyon sofort für nichtig und die Italienkriege traten, nachdem Karl 1521 sich noch auf dem Reichstag zu Worms mit der ausbrechenden Reformation in Deutschland hatte beschäftigen müssen, mit seinem Aufbruch von dort nach Italien in eine neue Phase.