Miután visszatért a 2008-as Európa-bajnokságról, Mertesacker ismét hiányzott a szezon elejéről, térd sérülés és betegség miatt. Szeptemberben tért vissza a kezdőcsapatba. Gólt szerzett a Német Kupa elődöntőjének a visszavágóján a rivális Hamburg ellen, hosszabbításban 4-2-re nyertek. A következő mérkőzéseken mindig szerepelt, egy sérülés miatt kénytelen volt kihagyni a UEFA-kupa elődöntő második mérkőzését a Hamburg ellen. Később kiderült, hogy szalag szakadás történt a jobb bokájában amit műteni kellett. Kihagyta az UEFA-kupa döntőt, amit elvesztettek a Shakhtar Donetsk ellen, a győztes Német Kupa döntőt is kénytelen volt kihagyni.