Franciszek I wkrótce po wstąpieniu na tron francuski zaangażował się z pasją w wojnę o terytoria włoskie, mając początkowo za sojuszników jedynie Wenecjan. Jego celem było odzyskanie utraconego przez Ludwika XII w roku 1512 Księstwa Mediolanu. Jeszcze w 1515 r. Franciszek na czele wojsk francuskich przekroczył Alpy, zadał broniącym Mediolanu oddziałom szwajcarskim klęskę w bitwie pod Marignano i zdobył Mediolan. Do końca roku 1516 udało się Franciszkowi zawrzeć traktaty pokojowe z papieżem Leonem X, Hiszpanią i cesarzem Maksymilianem I, wymuszając na nich uznanie francuskiego panowania nad Mediolanem. Szczególnie korzystne dla Francji były warunki traktatu z królem Hiszpanii Karolem Habsburgiem, podpisanego w 1516 r. w Noyon; Karol, panujący w Hiszpanii jako Karol I, zobowiązał się płacić Franciszkowi roczną daninę za Królestwo Neapolu w wysokości 100 tysięcy dukatów, zrekompensować sprzymierzonym z Francją d'Albretom utratę większej części Królestwa Nawarry (zajętej w 1512 r. przez króla Aragonii Ferdynanda i włączonej przez niego do Hiszpanii), oraz poślubić córkę Franciszka I. W wypadku niedotrzymania warunków traktatu z Noyon Karol zobowiązywał się oddać Nawarrę, Neapol i Artois.