Am 23. September 2014 wurde Santos neuer Nationaltrainer seines Heimatlandes, nachdem Portugal unter Vorgänger Paulo Bento das erste Qualifikationsspiel zur Europameisterschaft 2016 gegen Albanien verloren hatte. Durch sieben Siege in den ausstehenden sieben Spielen qualifizierte sich Portugal im Anschluss souverän für die Endrunde. Das Turnier begann jedoch enttäuschend: Nach drei Unentschieden gegen Island, Österreich und Ungarn gelang nur dank des neuen Modus als Gruppendritter die Qualifikation für die K.-o.-Runde. Auch im Anschluss wurde Santos’ wenig spektakuläre Defensivtaktik kritisiert: Sowohl im Achtelfinale gegen Kroatien als auch im Viertelfinale gegen Polen gelang Portugal kein Sieg nach 90 Minuten. Stattdessen zog man erst nach Verlängerung bzw. Elfmeterschießen in die nächste Runde ein. Durch einen 2:0-Sieg im Halbfinale gegen Wales erreichte Portugal zum zweiten Mal nach 2004 das Endspiel. Dieses entschied Portugal mit 1:0 nach Verlängerung gegen den favorisierten Gastgeber Frankreich für sich und gewann erstmals den Europameistertitel. Daraufhin wurden Santos und die Nationalmannschaft in der Heimat mit dem Orden für Verdienst ausgezeichnet.