Mithridates laajensi valtakuntaansa ympäri Mustanmeren rantoja, ja hän ajautui kolmesti sotaan Rooman valtakuntaa vastaan. Ensimmäisessä sodassa (89 eaa.–85 eaa.) hän valtasi suuren osan Vähää-Aasiaa ja Rooman valtakunnalle kuuluneet osat, jolloin hänen sanotaan teloittaneen 80 000 roomalaista. Mithridates valtasi myös Kreikan, mutta konsuli Sulla kukisti hänen joukkonsa vuonna 85 eaa., ja Mithridateen oli luovuttava valloituksistaan. Toinen sota (83 eaa.–81 eaa.) oli suppeampi laajuudeltaan. Kolmannessa sodassa (73 eaa.–63 eaa.) roomalaiset sotapäälliköt Lucullus ja Pompeius kukistivat Mithridateen perusteellisesti. Mithridates surmasi tai surmautti itsensä jouduttuaan poikansa Farnakes II:n syrjäyttämäksi.