Anscheinend wurde Perusia nach dem von 91–88 v. Chr. dauernden Bundesgenossenkrieg das römische Bürgerrecht verliehen. Es besaß den Status eines Municipiums und einen eigenen Senat, aber wohl kein eigenes Münzwesen. Im Perusinischen Krieg (Winter 41/40 v. Chr.) verschanzte sich dort der gegen Octavian (den späteren Kaiser Augustus) kämpfende Konsul Lucius Antonius, der Bruder des Triumvirn Marcus Antonius. In der eng von Octavian und seinen Generälen eingeschlossenen Stadt brach eine so furchtbare Hungersnot aus, dass der "perusinische Hunger" ("fames Perusina") sprichwörtlich wurde. Nach der Kapitulation der Stadt begnadigte Octavian zwar Lucius Antonius und dessen Heer, ließ aber alle Ratsherren Perusias mit Ausnahme eines einzigen hinrichten. Dass er aber über 300 Senatoren und Ritter am 15. März 40 v. Chr., dem Todestag Caesars an einem Altar habe abschlachten lassen, der dem zum Gott erhobenen Verstorbenen erbaut worden war, hält der Althistoriker Jochen Bleicken für unglaubwürdig. Die zur Plünderung freigegebene Stadt brannte nieder und wurde dabei fast vollständig zerstört. Ob das Feuer absichtlich gelegt wurde oder ungeplant infolge eines vereinzelten Brandfalls – ein vornehmer Perusiner namens Cestius Macedonicus hatte aus Verzweiflung sein Haus angezündet – entstand, war nicht zu eruieren. Später ordnete Augustus den großzügigen Wiederaufbau der Stadt an, und sie erhielt nun den Namen "Augusta Perusia". Auch gab der Kaiser ihr eine neue Verfassung, so dass seither Duumvirn als leitende Beamte Perusias fungierten. In der Folgezeit gelangte die Stadt nicht mehr zu ihrem einstigen Glanz. Unter Kaiser Trebonianus Gallus, der von 251–253 regierte, bekam sie immerhin des Status einer Kolonie verliehen. Der genauere Zeitpunkt der Christianisierung Perugias ist nicht bekannt; die Reihenfolge und Amtszeiten der ersten Bischöfe der Stadt sind ebenso unsicher.