Toisessa maailmansodassa Odessa torjui vuonna 1941 aluksi 73 päivän ajan Saksan ja Romanian sotajoukot, mutta vaurioitui pahoin tässä Odessan taistelussa. Saksalaiset valtasivat kaupungin 16. lokakuuta 1941. Miehitysaikana partisaanit piileskelivät kaupungin kalkkikivisen kallioperän luolastoissa ja kaupungin katakombeissa.