Karthikeyan teki paluun Formula 1:een kaudella Hispania-tallissa. Kesäkuun lopulla HRT ilmoitti korvaavansa Karthikeyanin australialaisella Daniel Ricciardolla loppukauden kisoissa lukuun ottamatta syksyllä ajettua Intian osakilpailua. Karthikeyanin paras sijoitus kauden aikana oli 17:s sija. Hän sai jatkosopimuksen kaudelle 2012, jolloin parhaaksi sijoitukseksi jäi Monacon GP:n 15:s sija. Talli vetäytyi kauden 2012 jälkeen, joten Karthikeyanin ura F1:ssä tuli päätökseensä.