Dank seiner ingenieurtechnischen Kenntnisse spezialisierte sich Calatrava auf die Konstruktion von Brücken. Berühmt geworden ist der Puente del Alamillo in Sevilla, eine Schrägseilbrücke, die der Architekt für die Expo 92 entwarf. Calatrava ist zudem bekannt für Um- und Neubauten oft futuristisch wirkender Bahnhöfe: Bahnhof Zürich Stadelhofen (1990), eines seiner bedeutendsten Frühwerke, Bahnhof Liège-Guillemins (2009), Bahnhof Lyon-Saint-Exupéry TGV (1994), PATH (2016). Ein neuer Calatrava-Bau beim Zürcher Bahnhof Stadelhofen, in Form eines Dreiecks, soll 2022 fertig sein.