פרנבזוס שרת תחת פיקודו של גיסו ממנון, במהלך כיבוש האימפריה הפרסית בידי אלכסנדר הגדול. השניים לחמו נגד אלכסנדר הגדול במהלך המצור על הליקרנסוס. אלכסנדר הצליח לכבוש את העיר בשנת 334 לפנה"ס, אולם אך בקושי. לאחר מכן קיבל המלך דריווש השלישי את הצעתו של ממנון לפלוש בראש צי אל איי יוון, וכך להכריח את אלכסנדר לחזור לאירופה. פרנבזוס שימש כסגנו של ממנון במהלך מבצע זה. היה להם יתרון מכריע על פני המוקדונים: הצי הפרסי היה גדול וחזק ומנה 300 - 400 ספינות קרב ו-10,000 - 15,000 שכירי חרב ששירתו כנחתים שאפשר היה לנצלם להשתלטות על ערי החוף והאיים. הם הצליחו לכבוש את כיוס, לאחר מכן השתלטו על מספר ערים בלסבוס והטילו מצור על עיר הבירה של האי מיטילנה. הצי הפרסי החזק הטיל מורא על פולייס רבות באיים הקיקלאדיים, וחלק מהפולייס נקנו בעזרת שוחד נדיב. מצב המוקדונים הלך והחריף. אולם בסוף יולי או בתחילת אוגוסט של שנת 333 לפנה"ס, נפטר ממנון והוריש את הפיקוד לפרנבזוס. פרנבזוס מינה את אאוטופרדטס כסגנו, והמשיך בכיבוש לסבוס. הוא סיים בהצלחה את המצור על מיטילנה, אולם נראה שהמלך איבד עניין באסטרטגיה הימית, והורה לפרנבזוס לחזור לסוריה. פרנבזוס פירק את ציו והחיילים נשלחו אל המלך שהיה זקוק להם בקרב איסוס.