Urodziła się w Ochsner Baptist Medical Center w Baton Rouge w stanie Luizjana, podczas gdy jej ojciec, chirurg dr John Draper Witherspoon, był studentem szkoły medycznej przy Tulane University; urodził się w Georgii i służył jako porucznik w rezerwie United States Army Reserve do 2012 i prowadził prywatną praktykę jako otolaryngolog. Jej matka, dr Mary Elizabeth „Betty” Witherspoon (z domu Reese), pochodziła z Harriman w Tennessee, uzyskała łącznie trzy stopnie naukowe, w tym stopień naukowy doktora i profesora pielęgniarstwa na Uniwersytecie Vanderbilt. Witherspoon to potomkini w linii prostej Johna Witherspoona, który podpisał Deklarację Niepodległości Stanów Zjednoczonych jako przedstawiciel New Jersey i jedyny duchowny. Jej starszy brat John Draper podjął pracę jako agent nieruchomości.