Als Nachfolger Samora Machels, der bei einem Flugzeugabsturz in den Lebombobergen starb, wurde er 1986 Parteichef und Staatspräsident. In jener Zeit herrschte der Mosambikanische Bürgerkrieg. Chissano führte Verhandlungen mit den RENAMO-Rebellen, die 1992 zum Friedensschluss führten. Er sorgte 1990 auch für eine neue Verfassung, die den Weg für Mehrparteienwahlen und freien Markt ebnete, und verbesserte die Beziehungen zu Südafrika.