W czasach kolonialnych był przedmiotem sporów między Hiszpanami i Anglikami. Na przełomie XVII i XVIII w. we wschodniej części przesmyku miała miejsce nieudana próba założenia szkockiej kolonii. W 2. połowie XIX wieku, po odkryciu złota w Kalifornii, przez Przesmyk Panamski przeprowadzono linię kolejową. Od 1914 przecięty Kanałem Panamskim.