Aufgrund ihrer Lage waren die beiden Städte von nahezu allen Kriegen betroffen, die sich in den folgenden Jahrhunderten im griechisch-kleinasiatischen Raum abspielten. 512 v. Chr. eroberte der Perserkönig Dareios I. die Stadt. Während des Ionischen Aufstands wurden beide Städte von den Persern belagert und eingenommen, woraufhin Teile der Bevölkerung auf andere griechische Schwarzmeerkolonien wie das gleichfalls von Megara gegründete Mesembria auswichen. Nach den (aus persischer Sicht) erfolglosen Feldzügen gegen Griechenland wurde Byzantion oligarchisch. 478 v. Chr. wurde es vom Spartaner Pausanias eingenommen. Dieser herrschte dort zwei Jahre, wurde dann aber von der Bevölkerung vertrieben. Seit 476 hatte Byzantion eine Demokratie als Regierungsform.