Dopo il disastro di Mentana e sotto la minaccia di uno scontro con la Francia, il 27 ottobre 1867, Vittorio Emanuele II, dopo il fallimento di Enrico Cialdini, chiese a Menabrea di formare un governo che rimase in carica fino al 14 dicembre 1869, a capo di tre gabinetti consecutivi. Fu in questa posizione che si trovò a contrastare i tentativi di Giuseppe Garibaldi di togliere Roma al Papato.