Участник Крымской войны 1853—1856 годов и непосредственно обороны г. Севастополя. Участвовал в форсировании Дуная у Браилова и осаде Силистрии в ходе Дунайской кампании 1854 года; за эти операции награждён соответственно орденами Св. Анны 3-й степени с мечами и Св. Владимира 4-й степени с мечами. В октябре 1854 года командирован князем Горчаковым к командующему Южной армии А. С. Меншикову в качестве курьера, а в январе 1855 года Горчаков, принявший командование Южной армией, сделал Мезенцова своим адъютантом. В этом качестве Мезенцов отличился весной при обороне Севастополя и в апреле был произведён в штабс-капитаны с награждением золотой полусаблей «За храбрость». После сражения на Чёрной речке награждён орденом Св. Станислава 2-й степени с мечами. В 1856 году, когда Горчаков принял командование Западной и Средней, а затем Первой армией, адъютант последовал за ним.