La embajada de España ante la Santa Sede es la misión diplomática permanente más antigua del mundo. Fue creada en 1480 por el rey Fernando el Católico siendo su primer embajador Gonzalo de Beteta, caballero de la Orden de Santiago. Entre los resultados políticos de esta actividad diplomática destacan el apoyo papal a la Reconquista de Granada, el reparto del Nuevo Mundo entre España y Portugal a través de la "Bula Inter Caetera" en 1493 (véase Tratado de Tordesillas) y la Liga Santa para la lucha contra el Imperio otomano que culmina en la victoria de Lepanto en 1571.