Da den forsigtige McClellan undlod at følge op på sejren ved Antietam, blev han udskiftet med generalmajor Ambrose Burnside. Burnside blev snart besejret i Slaget ved Fredericksburg den 13. december 1862, hvor over 12.000 Unionssoldater blev enten dræbt eller såret under gentagne udsigtsløse frontalangreb mod Marye's Heights. Efter slaget blev Burnside udskiftet med generalmajor Joseph Hooker. Hooker kunne heller ikke besejre Lees hær, selv om hans hær var mere end dobbelt så stor. Han blev ydmyget i Slaget ved Chancellorsville. i maj 1863. Han blev udskiftet med generalmajor George G. Meade under Lees anden invasion af Nordstaterne i juni 1863. Meade besejrede Lee i Slaget ved Gettysburg (1. til 3. juli 1863), det blodigste slag i hele krigen, som nogle gange betegnes som krigens vendepunkt. Picketts angreb den 3. juli huskes ofte som Konføderationens højvandsmærke, ikke blot fordi det signaliserede afslutningen på Lees plan om at true Washington DC nordfra, men også fordi Vicksburg i Mississippi, Konføderationens nøglestilling langs Mississippi floden, faldt den følgende dag. Lees hær havde 28.000 døde og sårede mod Meades 23.000, men Lincoln var utilfreds med, at Meade ikke energisk forfulgte Lee under tilbagetrækningen, og efter Meades resultatløse efterårskampagne besluttede Lincoln at vende sig mod det vestlige operationsområde efter nyt lederskab.