Hans første store succes var udstillingen af hans "Prometheus' befrielse" fra 1864, der gjorde et overvældende indtryk ved udstillingen på Charlottenborg i 1865. Værket er kaldt for Blochs hovedværk i "Salmonsens Konversationsleksikon" af Sigurd Müller. Maleriet, der var efter bestilling fra Georg I af Grækenland til slottet i Athen, viser selve det øjeblik, hvor Prometheus befries af Herkules fra den ørn, som hakkede i ham; endnu hviler kæmpens legeme på de brat skrånende klippeblokke, men lænkerne er bristede ved klangen af Herakles' bue, og ørnen ligger gennemboret af pilen. Udstillingen i 1865 på Charlottenborg blev et tilløbsstykke, og i maleriet kunne danskerne spejle sig og drømme om genrejsning efter det ulykkelige udfald af krigen i 1864. Maleriet gav Carl Bloch sit gennembrud; både folkeligt og i kunstnerkredse. Han blev valgt til medlem af Kunstakademiet efter denne succes, og bestillinger begyndte at indløbe.