Da krigen mod Sverige indledtes i 1657, fik Bille kommandoen over hæren i hertugdømmerne, efter sigende dog egentlig mod kongens vilje. Han savnede lige så vel som kongen blik for den fare, der truede fra Karl X Gustaf i Polen, og manglede også energi til at handle på egen hånd. Da han havde fået ordre til at angribe Bremen Stift, hvis ikke krigsrådet udtalte sig derimod, gik han i midten af juni over Elben med største delen af hæren og underkastede sig hurtig stiftet. Efterretningerne om den svenske hærs fremmarch fra Polen tvang ham dog snart til at gå tilbage til Glückstadt. Hæren koncentreredes nu i det sydvestlige Holsten for at dække marsklandene. Den kunne dog ikke holde stillingen mod de svenske, den manglede officerer, proviant og penge, og anførerne var indbyrdes uenige. For at lette provianteringen deltes hæren i to dele: rytteriet gik til Rendsborg og derfra til Frederiksodde, det sidste hævdede Bille dog var sket uden hans samtykke. Bille selv søgte først at holde Itzehoe, trak sig derefter tilbage til Glückstadt og indskibede sig endelig efter kongelig ordre til Ribe den 2. september. Herfra sejlede han omkring Jylland til Frederiksodde, der allerede belejredes af svenskerne. Ved stormen på Frederiksodde den 24. oktober fik Bille, der viste stort personligt mod, flere sår i hovedet, hans svoger Mogens Kaas søgte at bringe ham over til Fyn, men hindredes af modvind, og de faldt begge i svensk fangenskab, hvor Bille døde. Liget førtes siden af svenskerne under store æresbevisninger over til Fyn, men begravedes først den 6. november 1660 i Odense.