In der Antike gehörte das heutige Präfekturgebiet überwiegend zum Königreich Epirus. Nach der Niederlage von Epirus gegen das Römische Reich übernahmen die Römer sukzessive die Kontrolle über das heutige Präfekturgebiet. Nach der Seeschlacht von Actium (Aktio) wurde in der Nähe der heutigen Präfekturhauptstadt Preveza Nikopolis gegründet. Mit der Reichsteilung 395 n. Chr. fällt das Gebiet der heutigen Präfektur an das Oströmische, das spätere Byzantinische Reich. Die Byzantiner können bis zum Jahr 1204 im Wesentlichen die heutige Präfektur kontrollieren. Mit der Eroberung Konstantinopels 1204 im Rahmen des Vierten Kreuzzuges und dem nachfolgenden (zeitweiligen) Zerfall des Byzantinischen Staates in Kreuzfahrerstaaten und byzantinisch dominierte Nachfolgestaaten wird das heutige Präfekturgebiet Bestandteil des Despotats Epirus. Diese politische Struktur wird im 14. und 15. Jahrhundert durch das Osmanische Reich abgelöst, welches die Kontrolle über das heutige Präfekturgebiet bis zum Ersten Balkankrieg 1912 behält. Die im Rahmen der Griechischen Revolution 1821 ausgebrochenen Unruhen wurden durch das Osmanische Reich niedergeschlagen. Besondere Bekanntheit erlangten bei diesen Auseinandersetzungen die „tanzenden Frauen von Zalongo.“