Die Saison 2015 startete er mit dem Viertelfinaleinzug bei den Australian Open. Im Anschluss gewann er zum nunmehr dritten Mal in Folge das Turnier in Memphis. Im weiteren Saisonverlauf konnte er noch die Turniere in Barcelona, wo er seinen Titel verteidigte, und das Turnier in Washington, D.C. für sich entscheiden. Bei den French Open erreichte er das Viertelfinale, das er gegen Jo-Wilfried Tsonga in fünf Sätzen verlor, in Wimbledon und bei den US Open schied er jeweils früh aus. 2016 war Nishikori wieder etwas erfolgreicher bei großen Turnieren. Er erreichte in Melbourne das Viertelfinale gegen Đoković, wo er in drei Sätzen ausschied, bei den US Open schied er gegen den späteren Turniersieger Stan Wawrinka im Halbfinale in vier Sätzen aus. Bei Masters-Turnieren erreichte er in Miami und in Toronto die Endspiele, die er jeweils gegen Novak Đoković in zwei Sätzen verlor. Dazu kommen zwei weitere Halbfinals in Madrid und Rom. Auch bei den ATP World Tour Finals erreichte er das Halbfinale, wo er ebenfalls Đoković unterlag. Zuvor setzte er sich in der Gruppe gegen Stan Wawrinka und Marin Čilić durch. Die Saison beendete er auf dem fünften Rang der Weltrangliste.