Les Japonais préparant une fois encore une offensive terrestre à Guadalcanal, les forces navales des vice-amiraux Nagumo et Kondō ont reçu la mission d'empêcher les forces aéronavales américaines de prêter main-forte aux "marines". Compte tenu des dispositions d'esprit du vice-amiral Halsey, qui envoie depuis Nouméa au commandant supérieur à la mer, le contre-amiral Kinkaid qui vient d'être renforcé par le retour de l' le message , la bataille était inévitable. Elle eut lieu au large des îles Santa Cruz, du 25 au 27 octobre. L' qui portait la marque du contre-amiral Murray a subi, le premier, de graves dégâts qui l'ont immobilisé. Malgré la puissante défense contre avions du cuirassé moderne qui avait rallié depuis une dizaine de jours la Task Force de l', ce porte-avions a aussi été endommagé, et le contre-amiral Kinkaid qui y avait sa marque a décidé de se retirer vers l'est. Ayant encaissé de nouveaux coups venant du porte-avions "Jun'yō", qui venait de rallier la japonaise, l' a dû être abandonné et a été coulé par des destroyers japonais dans la nuit du 26 au 27. Bien que les porte-avions japonais et le croiseur lourd "Chikuma" aient été endommagés, les Japonais ont crié victoire, mais le total de leurs pertes de personnel volant atteignait, après quatre batailles aéronavales, 50 % de leurs effectifs présents à Pearl Harbor dix mois plus tôt. Le vice-amiral Nagumo ne s'y est pas trompé en notant dans son rapport que si victoire il y avait, ce n'était pas une victoire écrasante, or il fallait des victoires écrasantes pour espérer en la victoire finale contre la puissance américaine. Quant à l'offensive terrestre japonaise, elle avait échoué, à la bataille d'Henderson Field.