На почетку грађанског рата управо је Афраније од Хиспаније учинио једно од главних помпејевих упоришта. Тамо је Цезару пружао жесток отпор, али се код Илерде морао предати. Пуштен је на слободу под условом да више не диже оружје против Цезара, али је под страховитим притиском пријатеља и родбине то обећање прекршио и поновно се прикључио Помпеју, учествујући у бици код Фарсале. Након Помпејевог пораза Афраније је побегао у Африку, прикључивши се анти-цезаровској војсци Тита Лабијена. Цезар је тамо наредио својој војсци да га не заробљава. Након битке код Тапса је заједно с Фаустом Сулом покушао побећи у Хиспанију. Цезарови војници су га ухватили, али је приликом побуне убијен.