La miniserie parla degli ultimi anni prima dell'arresto avvenuto nel 2006 da parte della polizia di stato. "L'ultimo Padrino" è la storia del "Gruppo Duomo", i migliori uomini della Squadra antimafia di Palermo con un unico obiettivo: catturare l'uomo più latitante della storia del crimine, appunto Bernardo Provenzano, soprannominato lo "Zio". Dopo la cattura di Totò Riina il potere è lasciato a Provenzano, l'uomo che partendo da Corleone come il predecessore "capo dei capi", è arrivato in alto alla cupola mafiosa facendo fuori uno dopo l'altro i concorrenti e partecipando attivamente alle stragi e agli omicidi che hanno segnato la storia dell'Italia negli ultimi anni, dall'attentato di Capaci in cui morì Giovanni Falcone, a quello di Via D'Amelio in cui perse la vita Paolo Borsellino, agli innumerevoli ai danni dei politici e agli uomini dello Stato che si contrapposero al potere di Cosa Nostra.