בשנת 1927 נפרדו דרכיהם של מועדון הכדורגל ומועדון ההתעמלות. באותה תקופה החל מועדון הכדורגל איינטרכט פרנקפורט להצליח מאוד ולזכות בתארים אזוריים רבים, אך לא הצליח לזכות באליפויות הארציות. איינטרכט פרנקפורט הגיעה לגמר אליפות גרמניה לשנת 1932, שם הפסידה 0–2 לבאיירן מינכן. בשנת 1933, עם עליית הרייך השלישי, בוצע ארגון מחדש של מבנה הליגות בגרמניה, והוקמו 16 ליגות מחוזיות הנקראות גאוליגה, שבסיומן נפגשות הקבוצות המנצחות לאליפות הארצית. איינטרכט פרנקפורט סיימה לרוב בצמרת הטבלה של הגאוליגה שלה, ובשנת 1938 זכתה באליפות הגאוליגה של מחוז דרום מערב. לאחר מלחמת העולם השנייה בוצע שוב ארגון מחדש של מבנה הליגות בגרמניה, ואיינטרכט פרנקפורט שובצה באוברליגה הדרומית, בה זכתה באליפויות בשנים 1953 ו-1959. הזכייה באליפות האוברליגה הדרומית בשנת 1959 הקנתה לפרנקפורט כרטיס לגמרים הארציים, ובמשחק הגמר הסופי ניצחה הקבוצה 2–3 את יריבתה קיקרז אופנבך, וזכתה באליפות גרמניה בפעם היחידה בתולדותיה. בזכות הזכייה הזו באליפות השתתפה איינטרכט פרנקפורט בגביע אירופה לאלופות לשנת 1960 והגיעה עד לגמר, בו הפסידה 3–7 לריאל מדריד, בגמר שנחשב לאחד הטובים בהיסטוריה, בו הובקעו רביעייה על ידי פרנץ פושקש ושלושער על ידי אלפרדו די סטפנו, בעוד שלפרנקפורט הבקיע ריכרד קרס שער אחד וארווין שטיין הבקיע צמד.