Onder de invloed van zijn vroegere leraar, adviseur en vriend Georg Helt en door zijn vriendschappen met Maarten Luther en Philipp Melanchthon bekeerde George zich na de dood van zijn moeder in 1530 tot het lutheranisme. In 1534 voerde George III als een van de laatste vorsten van Anhalt de Reformatie door in zijn gebieden. Nadat de latere keurvorst August van Saksen in 1544 als diocesaan administrator van het prinsbisdom Merseburg de Reformatie doorvoerde, werd George in 1545 in de Dom van Merseburg door Maarten Luther persoonlijk tot coadjutor van Merseburg aangesteld. Na het protestantse verlies in de Schmalkaldische Oorlog werd Merseburg opnieuw katholiek en verloor George in 1549 zijn ambt van coadjutor. Hij trok zich vervolgens terug in het kasteel van Warmsdorf, waar hij zijn laatste levensjaren doorbracht. Na de dood van zijn broer Johan IV werd George in 1551 samen met zijn broer Joachim regent van het vorstendom Anhalt-Zerbst, in naam van hun minderjarige neven Karel, Joachim Ernst en Bernhard VII.