El 1921 en al divisió entre els partidaris i contraris al tractat anglo-irlandès, va recolzar el Tractat Anglo-Irlandès., fent costat a Michael Collins i situant-se contra la majoria de l'IRA, en el conflicte civil posterior. Va servir com a general en l'Exèrcit irlandès en la Guerra Civil Irlandesa i va ser una de les principals figures de l'estratègia de l'Estat Lliure d'Irlanda en la seva ofensiva contra les forces republicanes de l'IRA. Com a Comandant de l'exèrcit al sud-oest, va ser un dels artífexs de l'estratègia de l'Estat Lliure des desembarcaments marítims per atacar les zones republicanes. Al juliol de 1922 va aconseguir prendre amb èxit la ciutat de Limerick, abans de ser aturat pels republicans en la Batalla de Killmallock al sud de la ciutat. Les enemistats que va adquirir durant la guerra civil acompanyarien a Eoin O'Duffy al llarg de tota la seva carrera política.