Espanjan maajoukkueessa Reina pelasi ensi kerran 17. elokuuta 2005 ystävyysottelussa Uruguayta vastaan. Espanja voitti ottelun maalein 2–0. Hän kuului joukkueen kokoonpanoon vuoden 2006 MM-kilpailuissa, mutta ei pelannut minuuttiakaan. Vuoden 2008 EM-kilpailuissa, jossa Espanja voitti mestaruuden, Reina torjui alkulohkon viimeisessä ottelussa Kreikkaa vastaan. Hän kuului Espanjan maailmanmestarijoukkueeseen 2010 ja Euroopan-mestareihin 2012, muttei päässyt pelaamaan kummassakaan turnauksessa. MM-kilpailuissa 2014 hän pelasi alkulohkopelin Australiaa vastaan. MM-kilpailuissa 2018 hän istui kaikki ottelut vaihtopenkillä. Kaikkiaan hän on pelannut 36 A-maaottelua, joiden joukossa on kaksi MM- ja yhtä monta EM-karsintaottelua.