Le Drian wurde nach der Wahl von François Hollande zum Staatspräsidenten und der Benennung von Jean-Marc Ayrault zum Premierminister von diesem am 16. Mai 2012 Verteidigungsminister in dessen Kabinett. Er übte dieses Amt auch in allen folgenden Regierungen (Ayrault II, Valls I, Valls II, Cazeneuve) aus. In seine Amtszeit fällt unter anderem der Rückzug der französischen Truppen aus dem ISAF-Einsatz in Afghanistan 2012, die Militärintervention in Mali 2013 und deren Fortsetzung in der Opération Barkhane in der Sahelzone seit 2014. Ebenso verantwortete er als Verteidigungsminister die französischen Luftschläge in Syrien, die nach den Terroranschlägen am 13. November 2015 in Paris verstärkt wurden.