1914年9月，U-21号在福斯湾摧毁了英国巡洋舰，成为史上第一艘用自推进式鱼雷击沉舰船的潜艇。同年晚些时候，它还在英吉利海峡和爱尔兰海击沉了几艘运输船，并全数符合当时生效的。1915年初，U-21号被转移至地中海，以支援奥斯曼帝国抵抗英法联军在达达尼尔战役中的进攻。抵达地中海后不久，它便击沉了正在加里波利半岛炮击奥斯曼阵地的英国战列舰和。1916年它在地中海取得了进一步的成就，包括于2月击沉法国装甲巡洋舰。