עם פתיחת המלחמה נגד גרמניה הנאצית כללה החזית 4 ארמיות בדרג האופרטיבי הראשון ועוד 2 ארמיות בעתודה. היא נדרשה להגן על חזית ברוחב כ-900 ק"מ בצפון-מערב אוקראינה. בשלבים הראשונים של הפלישה הגרמנית הצליחו כוחות החזית, שכללו כוחות שריון חזקים, להאט את התקדמות קבוצת ארמיות דרום הגרמנית, ואף לערוך מספר התקפות נגד על האגף הדרומי של הכוח הגרמני, אך ספגו אבדות כבדות מאוד. בקרב אומן ולאחר מכן בקרב קייב (אוגוסט-ספטמבר 1941) הצליחו הגרמנים לכתר ולהשמיד את מרבית היחידות שהשתייכו לחזית.