Hornatá a zalesněná země se zmiňuje v Homérově "Iliadě" popisující trójskou válku, kde vystupuje tamní král Teuthras a jeho adoptovaný následník Télefos. Mýsie byla obývána obyvateli thráckého původu, později byla ovládána Frýgijci, Řeky a Peršany. Od roku 282 př. n. l. se stala jádrem peragamské říše s centrem ve městě Pergamon, jejíž vládci Attalovci ji v roce 133 př. n. l. odkázali Římu a území se pak stalo součástí provincie Asie.