Friedrich hatte die schwierige Aufgabe, sein weit verstreutes Land durch den Dreißigjährigen Krieg zu führen. Trotz des Konflikts um die Besetzung des Erzbistums Bremen erneuerte er 1623 die Union von 1533 mit Dänemark, in der sich beide Herzöge zu gegenseitiger Hilfeleistung verpflichteten. Als Christian IV. 1625 zum Oberst des antikaiserlichen Niedersächsischen Reichskreises gewählt wurde, stürzte das Friedrich in einen Loyalitätskonflikt zwischen dem dänischen König, seinem Lehnsherrn im Herzogtum Schleswig, und dem Kaiser, seinem Lehnsherrn im Herzogtum Holstein. Nach Christians Niederlage gegen Tilly und Wallenstein in der Schlacht bei Lutter wurden die herzoglichen Gebiete ebenso besetzt wie die königlichen. Um sich von Einquartierungen und Plünderungen freizukaufen, bot Friedrich den siegreichen Feldherren unter Umgehung von König Christian an, Friedrichstadt den kaiserlichen Truppen zur Verfügung zu stellen. Christian reagierte auf diesen Treuebruch mit der Belagerung der herzoglichen Schlösser. Als sich 1629 Friedrichs Untertanen auf der Insel Nordstrand weigerten, kaiserlichen Truppen Quartier zu gewähren, besetzte Christian auch die Insel und ließ sich als einzigem Landesherr huldigen. Durch den Lübecker Frieden am 22. Mai 1629 erhielt Friedrich zwar seine Länder zurück, sein Versuch, die Unabhängigkeit von Dänemark zu erreichen, scheiterte jedoch. Das „Verhältnis der beiden Landesherren [war jedoch] nachhaltig gestört“.