На северо-западе города находятся руины древнего города Плеврона, упоминаемого Гомером в «Илиаде» и разрушенного царём Деметрием II Этолийским. Новый город играл важную роль в Этолии. Впервые упомянут Месолонгион в описании битвы при Лепанто, которая произошла близ Навпакта в 1571 году. Из рыбацкого поселения Месолонгион, благодаря своему положению у входа в залив Патраикос, приобрел большое значение как торговый порт. В 1726 году было открыто вице-консульство Венеции в Месолонгионе. В 1770 году Месолонгион поддержал Пелопоннесское восстание. В Греческую революцию Месолонгион был под начальством Александра Маврокордатоса главным операционным пунктом в Западной Греции; в октябре 1822 года турки напали на него, началась первая осада Месолонгиона, в конце 1823 года — вторая осада Месолонгиона, в апреле 1825 года — третья осада Месолонгиона.