Métrophane II fait face à cette opposition virulente, destitue plusieurs évêques qu'il considère comme « schismatiques » pour les remplacer par des prélats favorables au concile de Florence. En 1443, l'empereur Jean VIII Paléologue organise une dispute théologique entre deux évêques latins et Marc d'Éphèse mais les deux partis s'attribuent la victoire. La même année, les trois autres patriarches orthodoxes d'Alexandrie, Jérusalem et Antioche, bien que leurs délégués aient souscrit à l'Union des Églises, lancent un anathème contre Métrophane II. S'estimant mal soutenu par l'empereur Jean VIII dans cette nouvelle épreuve, il tombe malade, démissionne et meurt dit-on de chagrin le . Faute de patriarche effectif jusqu'en 1445, la cause de l'union fut privée de guide.