Боролся с казаками. В частности, в 1637—1638 годах руководил подавлением казацко-крестьянских восстаний, возглавляемых Павлюком, Яковом Острянином и Гуней. В декабре 1637 года разгромил повстанческое войско Павлюка в битве под Кумейками. В августе 1638 года вынудил капитулировать казацко-крестьянское ополчение Дмитрия Гуни. После подавления восстания получил на Украине обширные земельные владения. В 1646 году после смерти Якуба Собесского Николай Потоцкий был назначен каштеляном краковским, а затем после смерти Станислава Конецпольского и новым великим гетманом коронным, то есть главнокомандующим польскими военными силами.