Santiago Arzamendia war sowohl berechtigt für die argentinische als auch für paraguayische Nationalmannschaft spielberechtigt, entschied sich aber im September 2018 für letztere. Am 27. März 2019 debütierte er bei der 2:4-Testspielniederlage gegen Mexiko für die A-Nationalmannschaft der "Albirroja". Im selben Jahr nahm er an der Copa América in Brasilien teil, wo er in allen vier Spiele der Auswahl in der Startformation stand.