Sebbene la sicurezza dei cittadini americani, per lo più missionari cristiani e gli ebrei, fosse una delle principali preoccupazioni nell'Impero Ottomano all'inizio del suo incarico, Morgenthau dichiarò che il problema più preoccupante fosse la Questione Armena. Dopo lo scoppio della guerra, gli Stati Uniti rimasero neutrali, così l'ambasciata americana - e quindi Morgenthau - rappresentò molti degli interessi degli Alleati a Costantinopoli, in quanto questi avevano ritirato le loro missioni diplomatiche a seguito delle ostilità. Poiché le autorità ottomane avevano iniziato la campagna di sterminio degli armeni nel 1914-1915, la scrivania di Morgenthau veniva sommersa, quasi ogni ora, dai rapporti dai consoli americani residenti in diverse parti dell'Impero, documentando i massacri e le marce di deportazione che stavano avvenendo.