Als strenggläubiger Sunnit verfolgte er die Aleviten und die Schiiten im osmanischen Herrschaftsbereich. Das schiitische Persien unter dem Safawidenschah Ismail I. unterstützte die verfolgten Glaubensbrüder massiv. Im nun folgenden Krieg besiegte Selim am 23. August 1514 die Safawiden in der entscheidenden Schlacht bei Tschaldiran (auch Çaldıran, in Ost-Anatolien). Selim nahm die safawidische Hauptstadt Täbris ein und brachte viele hochqualifizierte Handwerker von dort nach Istanbul. Weil die Janitscharen nur ungern gegen Muslime kämpften und wegen des Wintereinbruches brach er den Feldzug ab. Danach wandte er sich gegen die in Ägypten herrschenden Mamluken. In einem groß angelegten Feldzug vertrieb er sie 1516 nach der Schlacht von Marj Dabiq bei Haleb (Aleppo) zunächst aus Syrien und Palästina, um dann das mamlukische Heer bei der Schlacht von Raydaniyya vor Kairo zu schlagen und am 22. Januar 1517 die ägyptische Hauptstadt zu erobern. Der letzte Mamlukensultan Tuman Bay lehnte einen Vasallenstatus ab und wurde hingerichtet.