אנשיו של טיילור התקדמו אל הריו גראנדה במרץ 1846. רפובליקת טקסס, עם היווסדה מתוך המהפכה הטקסנית, טענה לשליטה של שטחים בתוך מקסיקו שהיו פי 2 מגודלה בפועל. עם סיפוחה השטחים המסוכסכים שנטענו לבעלות בידי טקסס נטענו לבעלות בידי הממשלה האמריקאית. ניסיונותיו של פולק לנהל משא ומתן עם מקסיקו נכשלו, והמלחמה נראתה בלתי נמנעת. במקור, ההנהגה הדמוקרטית תמכה בפרוץ המלחמה במטרה לספח כמה שיותר שטחים מידי מקסיקו ולהפוך את כל תושביה הלא לבנים בשטחים המסופחים לעבדים. האלימות פרצה לאחר כמה שבועות, כשחיילים אמריקנים הותקפו בידי מקסיקנים מצפון לנהר. לאחר ששמע פולק על התקרית, הודיע במאי לקונגרס שהחלה מלחמה מול מקסיקו, מלחמה שהובילה להתרעמות מצד המפלגה הוויגית של ארצות הברית. באותו החודש, פיקד טיילור על כוחות אמריקנים בקרבות בפאלו אלטו ובראסקה דה לה פלמה. אף על פי שהיה בנחיתות מספרית, הצליח הצבא האמריקני לנצח את הצבא המקסיקני בפיקודו של הגנרל מריאנו אריסטה, והכריח אותם לחזור אל מעבר לריו גראנדה. הניצחונות הפכו אותו לגיבור לאומי, ובתוך כמה שבועות קודם לדרגת מייג'ור גנרל. העיתונות השוותה אותו לג'ורג' וושינגטון ולאנדרו ג'קסון, הגנרלים שהפכו לנשיאים, אולם טיילור סירב לנסות לרוץ. במכתב טען שלעולם לא חשב על כך, ושרק אדם לא שפוי ינסה לרוץ לנשיאות. במהלך המלחמה לחם תחת פיקודו של טיילור יוליסס סימפסון גרנט, לימים הנשיא ה-18 של ארצות הברית. בהמשך הביע גרנט את דעתו לגבי ההנהגה הצבאית של טיילור: