À la mort de son père Michel II Doukas vers 1268, Nicéphore hérite de la possession de l'Epire, mais il se voit obligé de traiter avec Charles de Sicile qui vient d'éliminer Manfred . En 1274, les forces de l'empire byzantin, en guerre contre Charles d'Anjou, pénètrent dans le territoire du despotat en violation de l'accord de 1264. Nicéphore réagit en signant un accord avec Charles et conclut une alliance avec lui en 1276. La coalition de Charles d'Anjou, de Nicéphore, et de Jean Doukas de Thessalie, gagne plusieurs villes incluant Butrinto en 1278. Ironiquement, tout en étant allié avec un monarque catholique et en étant eux-mêmes catholiques, Nicéphore et Jean ont protégé les opposants à l'Union des deux églises. En 1279 Nicéphore se reconnait le vassal de Charles I et lui rend Butrinto. Avec la défaite de Charles peu après, Nicéphore perd ses possessions albanaises au profit des Byzantins. La coalition disparait suite aux Vêpres siciliennes en 1282, qui ont été en partie fomentées par Michel VIII et qui ont fait perdre à Charles I d'Anjou la Sicile, son autorité n'étant maintenue que dans le royaume de Naples.