El resto del siglo XIX significó un decaimiento del Cusco en todo sentido. Así, desde fines del siglo XVIII hasta los años 1870, la población de la ciudad disminuirá sensiblemente de 40 mil habitantes a poco más de 13 mil. Se atribuye a esta disminución la extensiva participación de cusqueños en las guerras por la independencia así como las plagas (tifoidea entre 1855 y 1856, viruela en 1885) que azotaron a una ciudad que, en la misma época, se ganó la fama de ser una de las ciudades más sucias de América según viajeros y cronistas tanto peruanos como extranjeros. Asimismo, en el ámbito económico, con la apertura de los mercados ocurrida luego de la independencia y la importación de textiles ingleses, la industria textil cusqueña - principal industria de la localidad - languideció al no poder competir con el principal producto importado de Inglaterra durante la revolución industrial a pesar de que, hacia 1830, se inició una ligera industrialización a través de la exportación de lana de alpaca y ovino y la instalación en 1861 de la primera planta textil del Perú en el cercano distrito de Lucre. En 1872 se instaló la primera de seis cervecerías que se instalarían en la región y que daría lugar, posteriormente, a la Cervecería del Sur.