Dempsey diangkat menjadi ayam jantan Piala Dunia FIFA 2006 untuk Amerika Serikat dan mencetak satu-satunya gol Amerika Serikat dari seluruh turnamen tersebut, pada kekalahan 2–1 dari Ghana dalam pertandingan tahap grup akhir. Ia mencetak tiga gol di Piala Konfederasi FIFA 2009, masing-masing satu melawan Mesir, Spanyol, dan Brasil, dan membantu Amerika Serikat meraih peringkat "runner-up". Gol tunggal Dempsey pada Piala Dunia FIFA 2010 terjadi dalam pertandingan seri 1–1 melawan Inggris, menjadikannya orang Amerika Serikat kedua yang mencetak skor dalam Piala Dunia berganda. Pada pertandingan pembuka dari Piala Dunia FIFA 2014 melawan Ghana, Dempsey mencetak skor pada 30 detik setelah "kickoff", gol tercepat kelima dalam sejarah Piala Dunia; ia juga menjadi orang Amerika Serikat pertama yang mencetak skor dalam tiga Piala Dunia berturut-turut. Ia merupakan pencetak gol papan atas di Piala Emas CONCACAF 2015, mencetak tujuh gol untuk Amerika Serikat pada kemenangan turnamen mereka dan mencetak skor gol terbanyak yang dicetak oleh orang Amerika Serikat di pertandingan tersebut. Pada 22 Juli 2017, pada sebuah semifinal Piala Emas CONCACAF 2017 melawan Kosta Rika, Dempsey menyamaui rekor Landon Donovan untuk pencetak skor papan atas sepanjang masa dengan gol ke-57nya. Donovan sendiri menyebut rekor Dempsey "terlalu impresif", menyatakan bahwa Dempsey mencetak penalti yang lebih rendah dan mencapai rekor tersebut dalam penampilan yang lebih sedikit .