Im Zuge des EU-Mitgliedschaftsreferendum im Vereinigten Königreich 2016 leitete Cummings den Wahlkampf für die Kampagnenorganisation "Vote Leave", die sich für den EU-Austritt des Vereinigten Königreichs („Brexit“) einsetzte. Cummings galt als Erfinder des griffigen Slogans "Vote Leave Take Back Control" („Stimmt für den Austritt, gewinnt wieder die Kontrolle zurück“), mit dem "Vote Leave" ins Rennen ging. Außerdem war er hauptverantwortlich für die sehr umstrittene Kampagne, bei der ein roter Bus mit der Aufschrift "We send the EU £350 million a week – let’s fund our NHS instead" („Wir senden jede Woche 350 Millionen Pfund an die EU – lasst uns stattdessen unser nationales Gesundheitssystem finanzieren“) medienwirksam durch das Land tourte. Die Aussage war in dieser Form nachweislich falsch, hatte aber nach Meinung von Beobachtern bedeutenden Einfluss auf das Ergebnis der Abstimmung.