La Rebelión de Taiping a mediados del siglo fue la primera instancia importante de sentimiento antimanchú. En medio del descontento social generalizado y el empeoramiento de la hambruna, la rebelión no solo planteó la amenaza más grave para los gobernantes Qing, sino que también se la ha llamado la "guerra civil más sangrienta de todos los tiempos"; durante su curso de catorce años entre 1850 y 1864, murieron entre 20 y 30 millones de personas. Hong Xiuquan, un candidato fallido del servicio civil, en 1851 lanzó un levantamiento en la provincia de Guizhou y estableció el Reino Celestial Taiping con el propio Hong como rey. Hong anunció que tenía visiones de Dios y que era el hermano de Jesucristo. La esclavitud, el concubinato, el matrimonio arreglado, el consumo de opio, los pies vendados, la tortura judicial y el culto a los ídolos estaban prohibidos. Sin embargo, el éxito condujo a disputas internas, deserciones y corrupción. Además, las tropas británicas y francesas, equipadas con armas modernas, habían acudido en ayuda del ejército imperial Qing. No fue sino hasta 1864 que los ejércitos Qing bajo Zeng Guofan lograron aplastar la revuelta. Después del estallido de esta rebelión, también hubo revueltas de los musulmanes y los miao de China contra la dinastía Qing, especialmente en la Rebelión Miao (1854-1873) en Guizhou, la Rebelión de Panthay (1856-1873) en Yunnan y la Rebelión de los dunganes (1862-1877) en el noroeste.