Under stora nordiska kriget, då manskapet uppgick till över 1.100 man, blev regementet år 1700 överfört till Baltikum, deltog 1701 i slaget vid Düna, 1702 i Kliszów, 1706 i Fraustadt, samt 1708 i Holowczyn och Malatitze. Regementet deltog 1709 i slaget vid Poltava, där det ställdes upp i infanteriets vänstra flygelkolonn, vilken anfördes av generalmajor Sparre. Regementets ena bataljon kvarhölls vid reduttlinjen och blev avskuren från huvudstyrkan, och kom tillsammans med generalmajor Roos övriga trupper att retirera till belägringsverken vid Poltava, där samtliga tillfångatogs. Den andra bataljonen kom igenom reduttlinjen och stod i andra striden närmast vänstra flygelbataljonen av svenskarnas slagordning. Bataljonen föll sedan i fångenskap vid Kapitulationen vid Perevolotjna. Krigsfångarna skickades därefter till Moskva, Geroda, Weronitz och Schleffsk, där de användes till tvångsarbete – större delen av soldaterna omkom under krigsfångenskapen. Regementets dåvarande regementschef Anders Lagercrona undkom krigsfångenskap och följde kung Karl XII till Bender. Under Lagercronas tid i Bender förlorade han kungens anseende. Han åtalades för att ha försnillat pengar ur regementes kassa. Regementet fick omedelbart sättas upp på nytt och rekrytera manskap och deltog 1710 förgäves i försöket att rädda Reval. År 1716 deltog regementet vid försvaret under anfallet mot Strömstad, och skickades 1719 till Västerbotten för att försvara det egna landskapet. Eftersom trakten hyst tusentals finländska flyktingar, vilka härjat och rövat mat och lämnat socknar utblottade, saknades proviant när ryssarna anföll 1720 – soldaterna levde på barkbröd. Rapporteringen om ryssarnas antågande kom för sent och regementet hade inte hunnit till Umeå när staden brändes ner 1720.