Mas em Pádua e em Nápoles, ele entrou em contato com a Companhia de Jesus e ingressou na ordem em 1559. Em 1560, Possevino foi acompanhado pelo general jesuíta Diego Lainez a Saboia de Emanuele Filiberto, onde apoiou a Igreja Católica contra os hereges e fundou as escolas jesuítas em Chambery, Mondovì e Turim. Em seus esforços para aproximar os valdenses, ele debateu (1525-1599), o emissário de Calvino à comunidade reformada italiana. Ao combater a influência de Genebra de Calvino cada vez mais, ele gravitou para a França. Isso foi no início das Guerras da Religião, onde ele procurou reunir os católicos de Lyon, juntamente com o pregador jesuíta Edmond Auger. Ele publicou um tratado sobre a Missa, "Il sacrificio dell'altare" (1563) e debateu sobre reformadores de Genebra como Pierre Viret e o calvinista italiano Niccolò Balbani. Para a comunidade mercantil italiana de Lyon, ele forneceu livros católicos, por exemplo, o catecismo de Pedro Canísio e várias outras obras em italiano. Durante esse período, ele foi preso e resgatado de seus captores huguenotes por seguidores influentes. Em 1565, ele defendeu com sucesso sua ordem no Colóquio em Bayonne, antes do menino rei Carlos IX e do futuro rei Henrique IV, que permaneceu amigo por toda a vida. Em 1569, ele escreveu "Il Soldato cristiano" para o papa Pio V, que o imprimiu em Roma e distribuiu às tropas papais na batalha de Lepanto. Ele serviu como reitor do colégio jesuíta de Avinhão e depois de Lyon, onde recebeu o general jesuíta Francis Borgia em 1571, em uma viagem da Espanha para Roma. Ele esteve lá durante o massacre do dia de São Bartolomeu. Durante esses anos militantes, ele primeiro concebeu o plano de suas obras bibliográficas da Contra-Reforma, como afirma na introdução da Bibliotheca selecta .