Decembra 1545 se je v Trentu končno začel koncil, ki ga je Karel tako dolgo pričakoval. Toda njegovi upi na teološko rešitev verskega spora so splahneli, ko se protestantski teologi koncila niso hoteli udeležiti. Karel se je tedaj odločil za vojno. Papež mu je ponudil pomoč v denarju in četah. Karel je na svojo stran pridobil močnega protestantskega vojvodo Mavricija Saškega, kateremu je za sodelovanje obljubil volilno kneževino Saško, v kateri je vladal Mavricijev ernestinski bratranec Ivan Friderik I., eden od voditeljev šmalkaldenske zveze. Protestanti so želeli cesarja prehiteti in so septembra 1546 začeli šmalkaldensko vojno, toda bili so premalo odločni in enotni. Cesarjev brat Ferdinand I. in Mavricij sta v protinapadu zavzela volilno Saško. Cesar je izobčil oba voditelja šmalkaldenske zveze (Ivan Friderik I. in Filip Hessenski). Naslednjo pomlad je prišla iz Italije cesarjeva najemniška vojska in aprila 1547 v bitki pri Mühlbergu na Labi dosegla odločilno zmago.