Эскизный проект Р-21 создавался совместно с ленинградскими конструкторскими бюро (КБ) разрабатывавшими подводные лодки (ЦКБ-16, главный конструктор Исанин Н. Н.) и шахтные ПУ (КБ-1 в ЦКБ-34, главный конструктор Е. Г. Рудяк). В начале 1959 года обострилась международная обстановка в результате так называемого «Берлинского кризиса». Руководство страны потребовало резкого ускорения темпов создания ракет Р-14 и Р-16. По словам М. К. Янгеля, после его доклада Н. С. Хрущёву тот сказал: «Это то, что нам нужно. Если ракета Р-16 будет создана, оборона страны будет поставлена на прочную основу». Согласно постановлениям Совмина от 13 мая 1959 года ускорялись работы по созданию ракет Р-14 и Р-16 в ОКБ-586, и принято решение о передаче всех работ по морской тематике в СКБ-385 В. П. Макеева.