Parce que le Columbia était à la même latitude que le cours supérieur du Missouri, on crut dans un premier temps que Gray et Vancouver avaient découvert le passage du Nord-Ouest : une carte de 1798 montre même une ligne pointillée reliant le Columbia et le Missouri. Cependant, lorsque les explorateurs américains Meriwether Lewis et William Clark ont cartographié les vastes terres méconnues de l'Ouest américain dans leur expédition par voie terrestre entre 1803 et 1805, ils n'ont trouvé aucun passage entre les cours d'eau. Organisée après le rachat de la Louisiane à la France par le gouvernement de Thomas Jefferson, cette expédition conduisit Lewis et Clark à traverser les montagnes Rocheuses, construire des pirogues et pagayer sur la rivière Snake pour atteindre le Columbia près des actuelles « Tri-Cities » dans l'État de Washington. Ils ont sondé quelques kilomètres en amont, jusqu'à l'île de Bateman, avant de descendre le cours du Columbia, concluant leur voyage à l'embouchure du fleuve et établissant le Fort Clatsop, un éphémère camp qu'ils ont occupé moins de trois mois.