Buller se tornou chefe das tropas britânicas posicionadas em Aldershot em 1898. No ano seguinte, no início da Segunda Guerra dos Bôeres, ele foi designado comandante da Força de Campo Natal. Ao ver a lista de tropas que seriam posicionadas sob seu comando, ele comentou que se não fosse capaz de vencer com elas, mereceria uma expulsão. No final de Outubro, ele chegou ao campo. Ele foi derrotado na Batalha de Colenso, durante o que ficaria conhecido mais tarde como Semana Negra. Derrotas nas batalhas de Magersfrotein e Stormberg também envolveram tropas sob seu comando. Devido a preocupações com a sua performance e relatórios de campo negativos, ele foi substituído em Janeiro de 1900 como comandante geral na África pelo Lorde Roberts. Ele permaneceu como segundo em comando, e sofreu mais dois revéses durante suas tentativas de quebrar o cerco a Ladysmith, nas batalhas de Spion Kop e Vaal Krantz. Em sua quarta tentativa, Buller foi vitorioso na batalha de Tugela Heights, erguendo o cerco em 28 de fevereiro de 1900, um dia após Piet Cronje se render ao Lorde Roberts após a batalha em Paardeberg. Após o Lorde Roberts tomar Bloemfontein em 13 de março, Buller previu corretamente que os Bôeres teriam que passar às táticas de guerrilha dali em diante. Mais tarde, ele foi bem-sucedido ao flanquear tropas Bôeres em Biggarsberg, Laing's Nek e Lydenburg. Os veteranos de Bullers venceram a batalha de Bergendal, a última ação da guerra.