Zpočátku byl předurčen pro dráhu duchovního, avšak skonem bratra Ludvíka (1536) se stal dědicem trůnu a tudíž byl vzděláván především v politice a vojenství. Vstoupil do služeb císaře Karla V., jenž byl bratrem Eleonory Kastilské, třetí manželky svého děda krále Manuela I. Portugalského. V době italských válek mezi Francií a Španělskem Francouzi anektovali téměř celé jeho dědičné země. Jedinou nadějí na jejich znovunabytí byla služba u císaře Karla V., soka Francie. V jeho službách se pak účastnil bitev u Ingolstadtu (1546) a Mühlberka (1547), a také pozdějších tažení proti Francouzům (Mety a Bra, 1552). V roce 1553 se stal guvernérem a velitelem císařského a španělského vojska ve Flandrech a po bitvě u Renty na podzim roku 1554 vyhnal Francouze z Artois. V roce 1556 jej císař jmenoval místodržícím habsburského Nizozemí. V obnovených bojích proti Francouzům za Karlova nástupce Filipa II. roku 1557 zcela rozdrtil francouzské vojsko vedené Gaspardem z Coligny v Bitva u Saint-Quentin. V následném cateau-cambrésiském míru znovunabyl svá panství s výjimkou města Ženevy a několika pevností. V letech 1574 a 1575 získal navíc panství Pinerolo a Asti.