Στην διάρκεια των Περσικών επιδρομών στην Άμφισσα κατέφυγε ο άμαχος πληθυσμός των Φωκικών πόλεων που κατέστρεψαν οι Πέρσες, όπου ήταν ασφαλείς χάρις στο φρούριο της, ενώ οι Οπούντιοι Λοκροί ήταν από τους λίγους μη Πελοποννήσιους, μαζί με τους συγγενείς και γείτονες τους Φωκείς και τους Θεσπιείς, οι οποίοι ακολούθησαν τον Λεωνίδα στις Θερμοπύλες για την υπεράσπισή της Ελλάδας από την επιδρομή των Περσών. Στη ναυμαχία στο Αρτεμίσιο το 480 π.Χ., συνέβαλλαν με επτά πεντηκοντόρους. Μετά την ναυμαχία, οι Πέρσες υπέταξαν την Οπούντια Λοκρίδα, που δεν είχε την δύναμη να αντιμετωπίσει μόνη της τον στρατό του Ξέρξη. Στην μάχη των Πλαταιών, οι υποταγμένοι Οπούντιοι, αναγκάζονται να πολεμήσουν στο πλευρό των Περσών και μαζί με τους Μακεδόνες, τους Θεσσαλούς και τους Φωκείς που βρέθηκαν στην ίδια κατάσταση, αλλά και τους Θηβαίους, που όμως ήταν και οι μόνοι που είχαν πολιτικούς λόγους να θέλουν να επικρατήσουν οι Πέρσες.