Nel 1859, dopo il breve governo conservatore, Russel acconsentì a divenire ministro degli esteri nel nuovo esecutivo Palmerston (considerato solitamente il primo vero governo liberale). Questi anni furono particolarmente intensi per il susseguersi di eventi cruciali nel mondo come il compimento dell'Unità d'Italia, la Guerra civile americana e quella dello Schleswig-Holstein tra Danimarca e stati tedeschi. Il suo incarico divenne famoso per la lettera che egli scrisse in difesa dell'indipendenza italiana inviato alla corte di Vittorio Emanuele II: "Il governo di Sua Maestà rivolgerà il suo sguardo alla gratificante prospettiva di un popolo che sta costruendo il grande edificio delle proprie libertà e sta consolidando il proprio processo d'indipendenza, augurando simpatie e benefici in Europa" (27 ottobre 1860).