Gananoquen perustajana pidetään Yhdysvalloista paennutta lojalistia Joel Stonea, joka saapui sinne vuonna 1793. Stone rakensi ensin jauhomyllyn ja laajensi sitten toimintaansa metsänhakkuuseen ja kaivostoimintaan. 1800-luvun alkuun mennessä Gananoquejoen varrelle oli rakennettu jo useita vesivoimalla toimivia sahoja, työkalu- ja vaunuverstas sekä nahkatehdas. Kylästä tuli myös tärkeä pysähdyspaikka kuljetusreitillä, joka johti Montréalista Saint Lawrencea pitkin Kingstoniin. Vuoden 1812 sodassa amerikkalaiset hyökkäsivät sinne Benjamin Forsythin johdolla ja polttivat kanadalaisten asevaraston.