Vuonna 334 eaa. Aleksanteri Suuri hyökkäsi Persiaa vastaan ja kukisti Dareioksen Issoksen ja Gaugamelan taisteluissa. Dareios kuoli vuonna 330 eaa. minkä jälkeen Aleksanteri Suuresta tuli Persian uusi kuningas. Aleksanterin kuoleman jälkeen vuonna 323 eaa. hänen valtakuntansa jaettiin ns. diadokkien kesken. Aleksanterin sotapäällikkö Seleukos I sai lopulta Persian haltuunsa ja julistautui kuninkaaksi vuonna 305 eaa. Seleukidien hallitsijasuku hallitsi Persiaa aina parthialaisten valloitukseen saakka.