Im Jahr 2001 spielte sie in der kurzlebigen Fernsehserie "The Ellen Show" erneut eine (diesmal von Anfang an offen lesbische) Hauptrolle. Im selben Jahr moderierte sie im November die Emmy-Verleihung. Das Saalpublikum reagierte auf ihre Moderation der Show, die kurz nach den Anschlägen vom 11. September stattfand, mehrmals mit Beifall. Im Jahr 2003 bekam DeGeneres eine Anfrage von Andrew Stanton. Dieser bat sie, die Hauptfigur Dory in seinem neuen Animationsfilm "Findet Nemo" zu sprechen, da er ihre Stimme und Sprechweise beim Verfassen der Dialoge im Kopf gehabt hätte. Kritiker bewerteten den Film mehrheitlich sehr positiv und hoben dabei unter anderem die Leistung der Hauptsprecherin hervor. Für ihre Rolle als Dory erhielt DeGeneres einen Annie Award und einen Kids Choice Award in der Kategorie "Bester Sprecher in einem animierten Spielfilm" sowie einen Saturn Award in der Kategorie "Beste Nebendarstellerin". Seit dem Jahr 2003 moderiert DeGeneres mit "The Ellen DeGeneres Show" ihre eigene Talkshow, die 59 Emmys gewann und bereits 2519 Folgen umfasst (Stand: 4. Januar 2019). Nach einer Beziehung mit der Schauspielerin Alexandra Hedison in den Jahren 2000 bis 2004 lernte DeGeneres Portia de Rossi kennen, mit der sie seit dem 16. August 2008 verheiratet ist.