В свою очередь к 1559 году Драгут причинил европейцам такой урон, не побоявшись даже совершить набег на побережье Испании, что король Филипп II организовал самую крупную морскую экспедицию за пятьдесят лет, чтобы изгнать пиратов из Триполи. Рыцари-госпитальеры присоединились к испанской эскадре, которая состояла из 54 галер и несла 14 тысяч человек. Эта неудачная кампания закончилась морской битвой в мае 1560 года, когда османский адмирал Пияле-паша разбил флот европейских держав у острова Джерба, захватив или потопив около половины их кораблей. Поражение у Джербы была катастрофой для христиан, эта битва ознаменовала высшую точку османского господства в Средиземноморье. После битвы у Джербы не оставалось сомнений, что турки снова нападут на Мальту. Этот остров имел огромное стратегическое значение для долгосрочных планов османов, поскольку мог служить плацдармом для захвата Сицилии, а Сицилия, в свою очередь, могла стать базой для вторжения в Неаполитанское королевство. В августе 1560 года обстановка накалилась настолько, что Жан де Ла Валетт отправил приказ всем рыцарям Ордена, находившимся не на Мальте, чтобы они готовились вернуться на Мальту, как только получат вызов. Турки совершили стратегическую ошибку, не перейдя в наступление сразу после Джербы, когда испанский флот был практически уничтожен: пятилетняя отсрочка позволила Испании восстановить свои силы.