Les Ottomans sont divisés entre les fils de Bayezid et les Byzantins en profitent pour reprendre quelques territoires dont Thessalonique. Néanmoins, ils sont bien trop faibles pour espérer lancer une véritable reconquête de leurs anciennes possessions. L'avènement de Mourad II en 1421 marque la fin de ce bref répit. Pour punir les Byzantins d'avoir soutenu un prétendant au trône, il assiège Constantinople, mais ne peut s'en emparer. L'année suivante, il assiège Thessalonique dont il s'empare en 1430. Pour sauver son empire, Jean VIII Paléologue (1425-1448) fait de nouveau appel à l'Occident et signe l'Union des Églises au concile de Florence pour s'assurer du soutien de la papauté. Toutefois, une nouvelle armée occidentale est défaite à Varna en 1444 et la perspective d'une aide occidentale s'éloigne. L'arrivée au pouvoir de Mehmed II en 1451 met directement en péril la survie même de l'Empire. Le nouveau sultan s'est en effet fixé pour objectif la ville de Constantinople. Après de longs préparatifs, il vient mettre le siège devant Constantinople au début du mois d', avec une armée d'au moins soutenue par une puissante marine ainsi qu'une artillerie nombreuse. En face, les (dont ) sont largement surpassés en nombre et s'ils parviennent à résister durant près de deux mois, ils finissent par succomber lors de l'assaut final lancé le . Constantin XI (1448-1453) est tué lors des derniers combats et, en s'emparant de Constantinople, Mehmed II met fin à plus de d'histoire byzantine. Trois petits états byzantins subsistent encore quelques années : le despotat de Morée qui est pris en 1460, l'empire de Trébizonde pris en 1461 et la principauté de Théodoros qui succombe en 1475.