אנשי יאמטו התיישבו לראשונה במיטו בסביבות המאה ה-4, ובתקופת הייאן התיישב במקום אחד מענפי שבט טאירה והקים שם עיר-טירה. במהלך המאות שלאחר מכן התחלפה השליטה בטירת מיטו מספר פעמים, ובמאה ה-17 כבש את הטירה טוקוגאווה איאיאסו לאחר קרב סקיגהארה. העיר נותרה תחת שליטתו הישירה של השוגון עד רסטורציית מייג'י במאה ה-19. מיטו הייתה מקום מושבה של אסכולת מיטו – אסכולת קונפוציאניזם שהטיפה לאימוץ ההשכלה המערבית כדי לקדם את יפן בזירה הבינלאומית, וכדי לקדם את רעיון הייחודיות היפנית בעולם.