Nel cinquecento la signoria di Milano su Piacenza fu sostituita da un'alternanza di vari governi, in larga parte francesi e pontifici; nel 1499, a seguito della discesa in Italia del re di Francia Luigi XII e della conquista di Milano, la città venne occupata dalle truppe francesi. Nel 1510, dopo che papa Giulio II aveva rinnegato l'alleanza con i francesi sciogliendo di fatto la Lega di Cambrai e alleandosi con la Repubblica di Venezia in funzione antifrancese, la città venne conquistata da parte delle truppe papali. La città venne ripresa dai francesi nella primavera del 1511. Nel 1512, nonostante la vittoria nella battaglia di Ravenna, le truppe di Luigi XII abbandonarono l'Italia, permettendo al papa di rioccupare la città, mentre Milano veniva occupata da truppe svizzere.