W seniorskiej reprezentacji Włoch Pepe zadebiutował 11 października 2008 w zremisowanym 0:0 meczu z Bułgarią w ramach eliminacji do Mistrzostw Świata 2010. W 2009 Marcello Lippi powołał go do kadry na Puchar Konfederacji, a w 2010 na Mistrzostwa Świata. Z obu tych imprez Włosi odpadali w rundzie grupowej.