Zwei Jahre später gewann er bei der Nachwahl für den Senat der Vereinigten Staaten am 5. November 2002 eines der beiden Mandate Missouris gegen Jean Carnahan, die Witwe des bei einem Flugzeugabsturz ums Leben gekommenen Senators Mel Carnahan, und füllte dadurch die restliche Mandatszeit Carnahans bis Januar 2007 aus. Der Wahlausgang war lange unklar gewesen und von starken Spendeneinnahmen auf beiden Seiten geprägt gewesen, wobei Talent Unterstützung aus dem Weißen Haus erhalten hatte. Bei der nächsten regulären Wahl 2006 trat er gegen die Demokratin Claire McCaskill an und wurde von ihr am 7. November 2006 in einem Kopf-an-Kopf-Rennen geschlagen. Seine finanziellen Mittel für den Wahlkampf überstiegen, auch dank Mithilfe des Vizepräsidenten Dick Cheney beim Spendensammeln, die seiner Gegenkandidatin.