בשנת 1508 הקים האפיפיור יוליוס השני את ליגת קמברה, שחבריה: צרפת, מדינת האפיפיור, ספרד והאימפריה הרומית הקדושה, הסכימו לתקוף את הרפובליקה של ונציה ולחלק ביניהם את שטחיה היבשתיים. מלחמת ליגת קמברה שפרצה כתוצאה מהקמת ליגה זו, הייתה ערבוביה של בריתות צבאיות. הצרפתים הביסו את הצבא הוונציאני בקרב אניידלו, כבשו שטחים נרחבים, אך האפיפיור יוליוס השני, שכעת ראה בצרפת איום רציני, פרש מהליגה ועבר להיות בעל ברית של ונציה. לאחר שנה של מלחמה על רומאניה, הוא הצהיר על הקמתה של ליגה קדושה כנגד צרפת, שעד מהרה הצטרפו אליה אנגליה, ספרד והאימפריה הרומית הקדושה. הצרפתים גורשו מצרפת ב-1512, למרות ניצחונם בקרב ברוונה בראשית אותה שנה, בהותירם את מילאנו בידיו של מקסימיליאן ספורצה ושכירי החרב השווייצרים שלו. למרות זאת, התפרקה הליגה הקדושה על רקע חלוקת השלל וב-1513 חברה ונציה לצרפת והן הסכימו על חלוקת לומברדיה בניהן. הפלישה הצרפתית למילאנו בשנת 1513 נבלמה בקרב נובארה (Novara), שלאחריו באה סדרה של תבוסות לברית הצרפתית. אף על פי כן פרנסואה הראשון, מלך צרפת ניצח את השווייצרים בקרב מארגניאנו (Melegnano) ב-1515 והסכמי השלום שסיימו את המלחמה הותירו את צרפת ואת ונציה כשולטות בצפון איטליה.