Са успоном раног хришћанства римски епископ је осим религиозног све више добијао и политички значај, поставши папа. Тако је Рим постао центар Католичке цркве. Након Аларихове пљачке Рима 410, Гејсерихове пљачке Рима 455. и пада Римског царства 476. године, у Риму су се смењивале византијска управа и пљачкања од стране германских варвара. У средњем веку број становника је смањен на само 20.000, а град се свео на групу насељених зграда које су се налазиле између великих површина рушевина и вегетације. Рим је номинално остао део Византијског царства све до 752. године када су Лангобарди коначно уништили равенски егзархат који је био центар византијске снаге у Италији. Пипин Мали је 756. године дао папи световну јурисдикцију над Римом и околним областима и на тај начин је основана Папска држава.