In de 15de eeuw kwam er een einde aan de universiteit toen Constantinopel viel na het beleg door de Ottomanen. Met de val van Constantinopel (1453) werd de universiteit zwaar geplunderd en hebben een groot aantal Griekse geleerden moeten vluchten. Een deel van de boeken hebben ze me kunnen nemen, terwijl een groot deel van de achtergebleven boeken zijn vernietigd of kwijtgeraakt. De nieuwe heerser sultan Mehmet II stichtte echter al snel een nieuwe nieuwe universiteit en omdat veel Griekse leraren en medewerkers van de oude universiteit hier opnieuw emplooi vonden beschouwen velen dit als een voortzetting van de oude Griekse universiteit.