В 1543 году французский король Франциск I объявил о вступлении в беспрецедентный альянс с османским султаном Сулейманом Великолепным для оккупации контролируемой Испанией Ниццы совместно с турецкими силами. Английский король Генрих VIII, который был более враждебно настроен против Франции, чем сердит на императора за препятствование разводу, присоединился к Карлу и вторгся во Францию. Несмотря на то, что испанская армия потерпела громкое поражение в битве при Черезоле и сдала Ниццу, с вступлением в войну Генриха дела пошли лучше, и Франция была вынуждена подписать мир. Австрийцы под командованием младшего брата Карла Фердинанда продолжили войну с Османской империей на востоке. После поражения Франции Карл взялся за решение старого вопроса: борьба с Шмалькальденским союзом.