В 1971 году дебютировал в чемпионате мира Формулы-1, уже в дебютной гонке занял третье место на Гран-при Канады 1971 года. Был заявлен на Гран-при США того же года, но вместо этого стартовал в гонке чемпионата USAC. В 1972—73 годах продолжил выступления в североамериканских чемпионатах, победил в гонке Инди-500 1972 года на автомобиле McLaren и стал чемпионом Кан-Ам за рулём &lt;a href="Porsche%20917/30"&gt;Porsche 917/30&lt;/a&gt;, одержав 6 побед в 8 гонках. В 1974 году команда «Пенске» перешла в чемпионат мира Формулы-1 и Донохью стал её единственным пилотом в этом чемпионате. В 13 стартах сезонов 1974—75 годов Марк набрал четыре очка за два пятых места. На тренировке перед Гран-при Австрии 1975 года на стартовой прямой на его автомобиле лопнула шина, машина вылетела за пределы трассы, попутно сбив двух судей, один из которых скончался. Сам Марк был отправлен в больницу, где спустя три дня умер от повреждений головного мозга.