南北戦争勃発から数ヵ月後の1861年8月31日、ミードは大尉から志願兵の准将へ昇進した。これはペンシルベニア州知事アンドリュー・カーティンの強い推薦に基づいていた。戦争初期に徴兵されたペンシルベニア予備役兵連隊の第2旅団指揮官に任官され、当初はワシントンD.C.周辺の防塞化工事で有能さを示した。その旅団は半島方面作戦でジョージ・マクレラン少将のポトマック軍に加わった。七日間の戦いの一つ、グレンデイルの戦いでミードは腕、背中、横腹に重傷を負った。北バージニア方面作戦と第二次ブルランの戦いのときには、完全ではないが快復しており、その旅団を率い、バージニア軍のアービン・マクドウェル軍団に割り当てられた。ミードの旅団はヘンリーハウスヒルで英雄的な陣地死守を行い、撤退する北軍のしんがりを守った。数日後のメリーランド方面作戦の開始時、ポトマック軍第1軍団第3師団の指揮任務を受け、サウス山の戦いで目立った働きをした。ミードの旅団がサウス山の高地を強襲したとき、上官の軍団指揮官ジョセフ・フッカーは、「ミードを見ろ！このような部隊を連れて、このように率いればどんなものにも勝てる！」という叫び声を聞いた。アンティータムの戦いでは、負傷したフッカーに代わって第1軍団の指揮に就いたが、これはマクレラン自らがミードより上級の他の将軍達を差し置いて選定したものだった。この戦いでも活躍したが、太腿に負傷した。