מסוף המאה ה-14 ועד סוף המאה ה-18 הייתה טביליסי תחת שליטה זרה ואף נשרפה לאפר מספר פעמים. בשנת 1386 נכבשה ונבזזה על ידי טימור לנג ומספר פעמים נוספות במהלך הפלישות הטימוריות לגאורגיה. בשנת 1444 נכבשה העיר ונבזזה על ידי מוזפאר אלדין ג'יהאן שאה (Muzaffar al-Din Cihan Şah), השאה של תבריז ומנהיג הקראקויונלו. בשנים 1477–1478 נכבשה טביליסי על ידי אוזון האסן, סולטאן האק קויונלו. בשנת 1522 נכבשה טביליסי בידי האימפריה הספווית, אולם שוחררה מאוחר יותר על ידי דוד העשירי מלך ממלכת כארתלי. בתקופת שלטונו נבנו מחדש ושוקמו חלקים רבים של העיר. החל מהמאות ה-17 וה-18 הפכה טביליסי שוב למטרה נחשקת על ידי העות'מאנים והפרסים הקג'ארים. ארקלה השני, מלך ממלכת כארתלי-קאחתי, ניסה מספר פעמים ואף הצליח לשחרר את טביליסי מידי הפרסים, בראשותו של מוחמד ח'אן קג'אר (محمد خان قاجار), אולם בסופו של דבר, למרות הברית שכרת ארקלה עם הרוסים, נשרפה העיר לאפר בשנת 1795 בתום קרב עקוב מדם. תוצאת הקרב הובילה להרס מוחלט של טביליסי, ורבים מתושביה נהרגו בקרבות רחוב. אלפי פליטים נמלטו למחוזות אחרים של המדינה.