W 202 p.n.e., wykorzystując kryzys w Egipcie, Antioch (w porozumieniu z władcą Macedonii Filipem V) rozpoczął V wojnę syryjską. W 200 p.n.e. zwyciężył pod Panion i zajął Celesyrię, Fenicję oraz Palestynę. Następnie skierował swoją uwagę na Azję Mniejszą, próbując zająć tamtejsze posiadłości Ptolemeuszy. W 196 p.n.e. zdobył przyczółki w Tracji wywołując protesty (na razie tylko dyplomatyczne) Rzymu. W 192 p.n.e. Antioch zaangażował się w konflikty w Grecji, zostając sprzymierzeńcem prowadzącego antyrzymską politykę Związku Etolskiego. Jednak jego niewielki korpus ekspedycyjny (oraz siły etolskie) został pokonane przez Rzymian w 191 p.n.e. pod Termopilami i Antioch zmuszony był wycofać się do Azji. Tutaj w 190 p.n.e. został pokonany przez rzymskie siły i ich pergamońskiego sojusznika Eumenesa II w bitwie pod Magnezją. Zawarty potem w 188 p.n.e. w Apamei pokój zmuszał Antiocha do rezygnacji z terenów na zachód od gór Taurus, zapłaty ogromnej kontrybucji i likwidacji swoich słoni bojowych. Był to koniec zachodnich ambicji Seleucydów. Rok później Antioch zginął podczas zamieszek wywołanych jego próbą złupienia świątyni Bela w Elymaidzie.