In 1902 werd Protopapadakis verkozen in het Parlement van Griekenland als lid van de conservatieve "Nationalistische Partij", die later opging in de "Volkspartij". Hij werd minister van Economie en in het kabinet van Dimitrios Gounaris was hij van 1921 tot 1922 minister van Justitie. In 1922, tijdens de Grieks-Turkse Oorlog van 1919-1922, nam Gounaris ontslag na een motie van wantrouwen in het parlement. Voorlopig nam Nikolaos Stratos het premierschap waar, terwijl Protopapadakis door koning Constantijn I gevraagd werd om een regering te vormen. Hij slaagde in zijn opdracht en op 22 mei 1922 legde de regering de eed af. Op 10 september 1922 kwam aan zijn premierschap een einde door een militaire staatsgreep.