El llac és cèlebre per la Batalla del llac Trasimè i la victòria obtinguda per Anníbal sobre el cònsol romà Gai Flamini el 217 aC, una de les derrotes més importants dels romans al llarg de la seva història. Anníbal havia acampat a Faesulae i l'exèrcit romà era a Arretium; Anníbal es va moure cap a la vall de l'Arno i va passar prop de les forces romanes en direcció a Roma (per Perúsia); els romans el van seguir; quan Anníbal havia passat Cortona i era prop de la riba nord del llac, es va assabentar que els romans el seguien, va decidir esperar-los, ja que ocupava una posició dominant als anomenats monts "Cortonenses" (avui muntanyes Gualandro). Flamini va avançar l'endemà i fou atacat per tots costats; quedaren sorpresos els romans, que van patir una matança; el mateix cònsol Flamini va morir i la major part dels seus soldats van morir a mans dels cartaginesos. Un grup de sis mil romans va poder ocupar un turó, però va quedar aïllat i l'endemà es va rendir a Maharbal. Van morir setze mil romans. Al lloc central de la batalla, hi havia un rierol que encara avui dia es diu "Sanguineto". La batalla fou escrita per Livi i Polibi, especialment pel primer.