В 1524 году, заняв Милан, французский король Франциск I приказал своей армии под командованием Джона Стюарта, герцога Олбани и кондотьера Ренцо ди Чери, аристократа из рода Орсини, начать вторжение в Неаполитанское королевство. Асканио выступил против французов и воевал с ними до 1525 года, когда после битвы при Павии, французы был вынужден отступить с земель неаполитанцев. С началом войны Коньякской лиги в 1526 году он также участвовал в сражениях на стороне императора. В 1527 году присутствовал при разграблении Рима, во время которого город подвергся катастрофическому разорению.