Under Første opiumskrig (1839–42) kom Macao i et så stort forfald, at portugiserne tænkte på at opgive kolonien. For at fremme dens handel erklærede den portugisiske regering den 28. februar 1846 Macao for en frihavn, men lagde skat på alle mellem Macao, Hongkong og Kanton sejlende skibe. Macao fik et dårligt rygte som følge af den såkaldte "kuli-handel", der senere blev forbudt.