In 502 v.Chr. steunde Naxos de Ionische Opstand en werd als straf daarvoor in 490 door een Perzisch expeditieleger onder Datis verwoest. Van deze catastrofe zou het eiland zich nooit meer herstellen. In de slagen bij Salamis en Plataeae streed het aan de zijde van de verenigde Grieken. Daarna was het een eerder weerspannig lid van de Delisch-Attische Zeebond: het feit dat deze tegen de Perzen gerichte alliantie onder de hegemonie van Athene gekomen was, werd door de Naxiërs niet in dank afgenomen. Na een lange belegering verloren zij hun onafhankelijkheid en moesten met lede ogen toezien hoe Atheense "cleruchen" zich op hun eiland kwamen vestigen. De Atheense vlootvoogd Chabrias versloeg de Spartaanse vloot in de zee-engte tussen Naxos en Paros. In 376 trad Naxos toe tot de Tweede Delisch-Attische Zeebond, en in de Diadochentijd was het lid van een eilandenbond, die achtereenvolgens onder Egyptische, Macedonische en Rhodische invloed stond, totdat het uiteindelijk vanaf 41 v.Chr. bij het Romeinse Rijk werd ingelijfd.