Vuonna 1991 Penn teki debyyttinsä ohjaajana elokuvalla "The Indian Runner", joka perustuu Bruce Springsteenin kappaleeseen "Highway Patrolman". Myöhemmin hän on ohjannut kolme pitkää elokuvaa. Elokuvien "Emily on poissa" ja "Kunniasanalla", joista ensiksi mainittu ilmestyi vuonna 1995 ja jälkimmäinen vuonna 2001, pääosaa esittää Jack Nicholson. Tositapahtumiin perustuvan vuoden 2007 elokuvan "Erämaan armoille" pääosassa on Emile Hirsch, joka esittää vaeltaja Christopher McCandlessia. Penn osallistui myös episodielokuvan "11'09"01" tekoon. Elokuva koostuu yhdestätoista eri ohjaajien lyhytelokuvasta, jotka käsittelevät syyskuun 11. päivän terrori-iskuja.