לאחר כיבוש קונסטנטינופול בידי הסולטאן מהמט השני החלו העות'מאנים בביצוע טרנספר של אוכלוסיות בכל רחבי הבלקן, תוך אסלום מואץ של האזור באמצעות ישובם של בני שבטים טורקיים ובכלל זה טטרים. החל מאמצע המאה ה-17, תהליך שקיעתה של האימפריה העות'מאנית אשר לווה במשבר כלכלי והחלשות מנגנון השלטון המרכזי, הביא להידרדרות הדרגתית גם בעיר דרמה אשר סבלה ממשבר כלכלי ודמוגרפי. לאחר המלחמה העות'מאנית-רוסית (1877–1878) נותרה העיר בחזקת האימפריה העות'מאנית. ב-1895 תקופת שלטונו של עבדול חמיד השני נבנתה מסילת רכבת שנתיבה עבר דרך העיר ובשילוב הסחר הגואה בטבק, גרמו להאצת הפיתוח הכלכלי בדרמה. בראשית המאה ה-20 מנתה אוכלוסיית העיר 14,000 נפשות. ב-1912 במהלך מלחמת הבלקן הראשונה נכבשה העיר מידי העות'מאנים, על ידי צבא ממלכת בולגריה וב-1 ביולי 1913 במהלך מלחמת הבלקן השנייה נכבשה על ידי צבא ממלכת יוון.