1940, då Nazityskland intog Frankrike, fängslades Mendès France på grund av Vichyregimen och dömdes på falska grunder för fanflykt, men kunde senare fly och som stridsflygare gå med i flygvapnet under general Charles de Gaulle. 1944 ingick han som ekonomiminister i de Gaulles regering, varmed han var representant för Frankrike i Bretton Woodskonferensen, då han deltog i bildandet av Världsbanken. Som motkrav på att Frankrike skulle få ta lån ställdes att ett visst antal Hollywoodfilmer skulle importeras. Hans uppgift som minister blev att sanera ekonomin, och han förde en politik som brukar betecknas som socialisering, vilket han drev igenom med stöd av socialdemokrater och kommunister - de senare ansåg emellertid att detta ytterst var kapitalistiska åtgärder. På grund av att Mendès France förordade keynesianska statliga ingripanden i ekonomin, hamnade han i kollision med finansminister René Pleven som var anhängare av marknadsekonomi, varmed samarbetet i regeringen inte kunde fortgå. de Gaulle tog ställning för finansministern, och då avgick Mendès France.