Il clan ebbe un ruolo importante nell'isola fin dai primi anni del periodo Muromachi, quando aiutò a combattere gli oppositori dello shogunato Ashikaga nell'isola di Kyūshū. Il nome di Nabeshima fu però adottato solo nel tardo XV secolo, quando Shōni Shigenao si stabilì a Hizen, e più precisamente a Nabeshima (oggi parte di Saga, nell'omonima prefettura). Più tardi, durante il periodo Sengoku (1467–1603), i Nabeshima furono uno dei molti clan che si contesero il controllo dell'isola: come servitori del clan Ryūzōji, si scontrarono contro il clan Ōtomo, ma senza esito favorevole, soprattutto dopo la morte di Ryūzōji Takanobu nella battaglia di Okitanawate del 1584. Qualche anno dopo, i Nabeshima si schierarono poi con Toyotomi Hideyoshi nella sua campagna di Kyūshū del 1587; Nabeshima Naoshige fu quindi premiato per i suoi sforzi con la regione di Saga come suo feudo; partecipò anche alle guerra Imjin tra il 1592 e il 1598.