Im Jahre 904 eroberten und zerstörten Sarazenen die Stadt nach nur dreitägiger Belagerung. 1185 wurde sie durch sizilianische Normannen erobert und verwüstet. Ab 1204 war Thessaloniki Hauptstadt eines kurzlebigen fränkischen Königreichs unter Bonifatius I., Markgraf von Montferrat, im Rahmen des 4. Kreuzzugs. Hagios Demetrios und die Hagia Sofia wurden vorübergehend zu katholischen Kirchen. Von 1224 bis 1242 residierten in Thessaloniki die Despoten von Epiros, 1227 ließ sich hier Fürst Theodoros I. Angelos (ein Vetter des Kaisers Alexios III.) zum Gegenkaiser krönen. In der Zwischenzeit wurde die Stadt dem Bulgarischen Reich des Zaren Iwan Assen II. einverleibt. 1246 wurde die Stadt wieder dem Byzantinischen Reich eingegliedert.