Luego de este periodo de apogeo el imperio entró en declive por diversos problemas, siendo el principal la confrontación por el trono entre los hijos de Huayna Cápac: los hermanos Huáscar y Atahualpa, que derivó incluso en una guerra civil. Entre los incas la viruela acabó con el monarca Huayna Capac, provocó la guerra civil previa a la aparición hispana y causó un desastre demográfico en el Tahuantinsuyo. Finalmente Atahualpa vencería en 1532. Sin embargo su ascenso al poder coincidió con el arribo de las tropas españolas al mando de Francisco Pizarro, que capturaron al inca y luego lo ejecutaron. Con la muerte de Atahualpa en 1533 culminó el Imperio incaico. Sin embargo, varios incas rebeldes, conocidos como los «Incas de Vilcabamba», se rebelaron contra los españoles hasta 1572, cuando fue capturado y decapitado el último de ellos: Túpac Amaru I.