Mit der für die Bulgaren und das zweite bulgarische Reich unter Zar Iwan Assen II. siegreichen Schlacht von Klokotniza 1230 wurde geographische Region Makedonien unter die Kontrolle des zweiten bulgarischen Reiches gestellt. 1259 fielen mit der Schlacht von Pelagonien die südlichen Anteile der geographischen Region Pelagonien wieder an das byzantinische Reich. 1321 brach im byzantinischen Reich ein Bürgerkrieg aus, der auch den Süden der Region Makedonien betraf. Im Zuge dieses Bürgerkriegs wurden landwirtschaftliche Betriebe und Besitzungen zerstört. 1330 führte der bulgarische Herrscher Michail Schischman Assen einen Feldzug gegen Nordostmakedonien, der gegen den serbischen König gerichtet war, scheiterte jedoch in der Schlacht bei Welbaschd. Die bereits im byzantinischen Bürgerkrieg sichtbar gewordenen Unruhen setzten sich mit Aufständen in den Städten Pelagoniens fort. Der prominenteste dieser Aufstände war die Zeloten-Herrschaft in Thessaloniki von 1342 bis 1349, der zur weitgehenden Entmachtung des byzantinischen Adels und Klerus in Thessaloniki führte.