Tussen 1899 en 1909 was hij vier keer eerste minister (de eerste keer van 14 april 1899 tot 25 november 1901, de tweede keer van 27 juni tot 11 juli 1903, de derde keer van 19 december 1903 tot 29 december 1904 en de vierde keer van 21 december 1905 tot 29 juli 1909). Een van zijn belangrijkste daden was de organisatie en de versterking van het leger. Hij richtte een modern leger op en de marine kreeg nieuwe, modernere uniformen. Theotokis zorgde voor assistentie tijdens de strijd in Macedonië en hij was bekend wegens zijn kalm en weloverwogen buitenlands beleid enkele jaren voor de Eerste Balkanoorlog.