La sua autorità venne però minata dalle influenze dell'harem, in particolare dalle pressioni della madre e in seguito della sua sposa favorita Safiye Sultan. Durante il regno di Selim II ad assicurare la stabilità dell'impero si era adoperato l'abile e potente gran visir Mehmet Sokollu, ma questi venne assassinato nell'ottobre 1579. Il regno di Murad III fu caratterizzato dai primi segni del declino politico ed economico dell'impero ottomano, nonché da guerre contro l'Impero safavide (Guerra ottomano-safavide (1578-1590)) e l'Impero asburgico (c.d. "Lunga Guerra").