Baginda disokong Giuseppe Garibaldi dalam Ekspedisi Seribu (1860-1861), yang mengakibatkan kejatuhan pesat Kerajaan Dua Sicilia di selatan Itali. Walau bagaimanapun, baginda menghentikan tindakan Garibaldi apabila baginda tiba bersedia untuk menyerang Rom yang pada ketika itu masih di bawah Negeri-Negeri Paus, kerana ia adalah di bawah perlindungan Perancis. Pada tahun 1860, melalui plebisit tempatan, Toscana, Modena, Parma dan Romagna memutuskan untuk menyebelahi Sardinia-Piedmont. Vittorio Emanuele kemudian berarak kemenangan dalam Marche dan Umbria selepas menang Pertempuran Castelfidardo (1860) ke atas tentera Paus, baginda diisytihar "wajib kucil" dari Paus yang memerintah di sana..