Milito melakukan penampilan sulungnya untuk pasukan kebangsaan Argentina pada 31 Januari 2003 ketika menentang Honduras. Bahkan dalam perlawanan itu juga, beliau menjaringkan gol pertamanya untuk Argentina. Seterusnya, beliau menjaringkan gol kedua dan ketiganya pada 16 Julai 2003 dalam aksi menentang Uruguay. Namun, beliau tidak banyak beraksi untuk pasukan Argentina buat tahun-tahun berikutnya dan tidak layak untuk dipilih ke skuad Piala Dunia 2006. Beliau dapat mewakili pasukan Argentina ke kejohanan Copa América 2007. Beliau mula beraksi pada saingan peringkat kumpulan menentan Colombia selepas Hernán Crespo mengalami kecederaan sebelum beliau menjaringkan gol untuk Argentina. Argentina berjaya mara ke final kejohanan tersebut sebelum kecundang di tangan Brazil dengan skor 3–0.