Durante la Revolución egipcia de 2011, Musa declaró su oposición al gobierno autoritario de Mubarak, que sería finalmente derrocado. Luego de diez años en la Liga Árabe, Musa dejó su cargo para postularse como candidato a la presidencia de Egipto para las elecciones de 2012, siendo uno de los candidatos favoritos según encuestas.