La región mixe permaneció alejada de los acontecimientos ocurridos durante la Guerra de Independencia de México, aunque sí hubo momentos en los que participaron en conflictos regionales. La guerra de Revolución tampoco tuvo incidencia directa en la región, si bien algunos personajes que participaron en dicho conflicto determinaron en gran medida el periodo posterior conocido como caciquismo. En 1938, se estableció de forma oficial el Distrito Mixe, con el municipio de Zacatepec como sede de las autoridades legales, políticas y agrarias. Este distrito agrupa a 17 de los 19 municipios mixes del estado de Oaxaca.