Økt spenning med Mexico førte til at Grants enhet ble flyttet til Louisiana det året som en del av Army of Observation under kommando av generalmajor Zachary Taylor. Da utbruddet av den meksikansk-amerikanske krigen kom i 1846 gikk styrkene inn i Mexico. Han var ikke fornøyd med sitt ansvarsområde som kvartermester så Grant kom seg frem til frontlinjene og ble med på slaget hvor han deltok som en "de facto" kavalerimann i Slaget ved Resaca de la Palma. Styrkene fortsatte sin fremrykking inn i Mexico. Ved Monterrey demonstrerte Grant sine hestekunnskaper som ordonnans gjennom snikskytterbefengte gater på hesteryggen med kun en stigbøyle i bruk.