An der Stelle der benachbarten armenischen apostolischen St.-Sarkis-Kathedrale stand vor der arabisch-islamischen Eroberung von Damaskus 636 ein syrisch-orthodoxes Kloster, dessen Kirche den Märtyrern Sergios und Bakchos geweiht war und lange Zeit von Armeniern und die syrischen Christen gemeinsam genutzt wurde, dann aber armenische Kirche war. Später entstand am Ort der heutigen Kathedrale St. Paul eine syrische Kirche mit Moses dem Äthiopier als Schutzheiligem, die spätestens seit 1662, als sich ein Teil der syrischen Christen mit Rom uniert hatte, zwischen syrischen Orthodoxen und syrischen Katholiken umstritten war: Manchmal saß hier ein orthodoxer und manchmal ein katholischer Bischof. Führende Kontrahenten waren in den 1660er Jahren der katholische Ignatius Andreas Akhidjan aus Aleppo und der orthodoxe Ignatius Abdul Masih I. 1829 setzte sich in der Kirche an der Geraden Straße schließlich die syrisch-katholische Kirche durch, und die syrisch-orthodoxe Kirche musste sich zunächst ein neues Gotteshaus in der Hanania-Straße, später dann die Georgskathedrale an der Bāb-Tūmā-Straße bauen. 1848 wurde unter Bischof Jakob Eliani die alte Moses-von-Äthiopien-Kirche abgerissen und an ihrer Stelle eine neue, größere Kathedralkirche gebaut, die nun nicht mehr dem Moses von Äthiopien geweiht war, sondern an die Bekehrung des Paulus erinnerte. Bereits zwölf Jahre danach, am 9. Juli 1860, wurde die Kirche beim Massaker im Christenviertel von Damaskus gebrandschatzt und so der südliche Teil des Gebäudes zerstört, doch danach wieder aufgebaut und 1863 wiedereröffnet.