Il 1494 segna la fine della politica dell'equilibrio e l'inizio di una serie di conflitti tra Francia e Asburgo per il primato nella penisola, noti come guerre d'Italia. La pace di Cateau-Cambrésis del 1559 segna la "fine della libertà italiana" e l'inizio dell'egemonia asburgica: la Spagna asburgica otterrà Regno di Napoli, Sicilia, Sardegna, e Ducato di Milano; il Sacro Romano Impero, retto dall'Austria asburgica, continuerà ad avere giurisdizione sui feudi Italiani del nord; le realtà indipendenti come Stato Pontificio e Repubblica di Venezia dovranno fare i conti con la presenza di Spagna e Austria nel paese. Questo quadro muterà in parte con le guerre di successione del Settecento, quando l'Austria prenderà il possesso di Milano e insedierà rami cadetti della sua casata negli altri feudi dell'Italia imperiale. Si passerà così, nel quadro della dominazione asburgica, da un primato spagnolo a uno austriaco, cui l'Italia porrà fine solo con il Risorgimento (1848-1871) e le guerre di indipendenza.