Trong cuộc bầu cử Tổng thống năm 1988, Bush đã vượt qua ứng cử viên Đảng Dân chủ Michael Dukakis để trở thành Phó Tổng thống đương nhiệm đầu tiên được bầu làm Tổng thống sau 152 năm. Trong nhiệm kỳ Tổng thống của mình, ông đã có nhiều chính sách đối ngoại quan trọng với tầm ảnh hưởng quốc tế. Bush đã điều hành đất nước giải quyết những vấn đề còn tồn đọng trong những năm cuối của Chiến tranh Lạnh và là nhân vật chủ chốt giúp tái thống nhất nước Đức. Ngoài ra, ông đã lãnh đạo nước Mỹ trong cuộc xâm lược Panama và Chiến tranh Vùng Vịnh nhằm chấm dứt sự chiếm đóng của Iraq ở Kuwait. Bush đã đàm phán và ký Hiệp định thương mại tự do Bắc Mỹ (NAFTA), tạo ra một khối thương mại bao gồm Hoa Kỳ, Canada, và Mexico mặc dù Hiệp ước này vẫn chưa được phê chuẩn cho đến khi ông rời nhiệm sở. Trong các vấn đề đối nội, ông đã từ bỏ lời hứa của mình trong chiến dịch tranh cử Tổng thống năm 1988 bằng cách ký một dự luật tăng thuế nhằm giúp giảm thâm hụt ngân sách liên bang. Ngoài ra, Bush cũng đã ký Đạo luật Bảo vệ Người Mỹ Khuyết tật năm 1990, và bổ nhiệm David Souter và Clarence Thomas vào Tòa án Tối cao Hoa Kỳ. Bush đã thất bại cuộc bầu cử Tổng thống năm 1992 trước ứng cử viên Đảng Dân chủ Bill Clinton sau khi một loạt các sự kiện xảy ra như suy thoái kinh tế hay sự thay đổi bầu không khí chính trị tại Mỹ thời sau Chiến tranh Lạnh.