Le 15 juin 1944, la campagne des Mariannes commence avec l'invasion américaine de Saipan. Anticipant l'invasion, le 13 juin 1944, le commandant de la "6e flotte", le vice-amiral Takeo Takagi, ordonna à tous les sous-marins japonais disponibles de se déployer à l'est des îles Mariannes. Sa révision étant récemment terminée, le "I-6" partit de Yokosuka à destination des eaux au large de Saipan le 16 juin 1944. À 22h33 ce soir-là, le cargo japonais armé "Toyokawa Maru" de 5 123 tonneaux - membre du Convoi 3606, composé de quatre navires marchands escortés par trois navires de défense côtière et un chasseur de sous-marins, qui avait quitté Ogasawara dans les îles Bonin le 14 juin 1944 à destination de Yokosuka - aperçut le "I-6" faisant surface près du convoi. Le "Toyokawa Maru", le prenant par erreur pour un sous-marin ennemi, a donné l'alerte, a viré brusquement vers le "I-6" et l'a éperonné sur son côté tribord juste derrière sa tour de contrôle. Le "I-6" a pris une forte gîte, a chaviré et a coulé quelques minutes plus tard, et le "Toyokawa Maru" a poursuivi en larguant des grenades sous-marines et en mitraillant l'eau où le "I-6" avait coulé. Aucun des 104 membres de l'équipage du "I-6" n'a survécu.