En el seu palmarès destaquen 23 títols de Grand Slam, setze de dobles masculins i set de dobles mixts. Va esdevenir professional l'any 1998, i el 2003 ja fou número 1. Els germans Bryan foren nomenat la millor parella masculina de la dècada del 2000, van completar el "Golden Slam" després de guanyar la medalla d'or als Jocs Olímpics de Londres 2012, i també el "Golden Masters" ja que van ser la primera parella en guanyar tots nou torneigs de categoria Masters. També van guanyar la Copa Davis amb l'equip estatunidenc l'edició de 2007.