Z poslední cesty se Kolumbus vrátil 17. listopadu 1504. Zanedlouho na to, 20. května 1506 zemřel v Valladolidu obklopen svými syny. Dodnes historici vedou spory o to, zda umíral v přesvědčení, že plavbou na západ dosáhl břehů jihovýchodní Asie, či zda si ke konci života uvědomil, že objevil nový kontinent. Kolumbus byl pohřben ve Valladolidu, ale později byly jeho ostatky přeneseny do kláštera La Cartuja v Seville a nakonec na žádost jeho syna Diega roku 1542 do Santo Dominga na Hispaniole (v dnešní Dominikánské republice). Po okupaci ostrova Francouzi roku 1795 byly ostatky přeneseny do Havany na Kubě, po válce o nezávislost na Španělsku roku 1898 byly opět uloženy v Seville, v katedrále.Důležitým konfliktem konce 19. století byla pro Karibik Španělsko-americká válka. Válku vyprovokovaly Spojené státy podporující nezávislost Kuby a očekávající rozsáhlé územní zisky na úkor španělských zámořských držav. Jako "casus belli" posloužilo podezření, že španělští agenti potopili americkou válečnou loď "USS Maine" (příčina jejího potopení je záhadou dodnes). USA poslaly Španělsku ultimátum, které na ně reagovalo vyhlášením války. Střetnutí probíhalo naprosto jednostranně a skončilo zničující porážkou Španělska, které muselo po ztrátě většiny svých velkých válečných lodí přistoupit na pařížskou mírovou smlouvu, v jejímž rámci předalo Spojeným státům Kubu, Portoriko a část Španělské Východní Indie, zbytek Španělské Východní Indie byl prodán Německu. Mezi roky 1898 a 1934 zasahovaly USA do politického vývoje regionu svými intervencemi známými jako tzv. banánové války.Jižní a Střední Amerika prodělaly několik pohraničních konfliktů a staly se bojištěm studené války (viz Karibská krize a americká invaze na Grenadu). Dále se zvyšuje propast mezi chudými a bohatými. Některé státy konkrétně v oblasti Návětrných ostrovů (Grenada, Svatá Lucie a Svatý Vincenc a Grenadiny) projevily v minulosti záměr o integraci do většího celku.