Durante l'occupazione napoleonica, a partire dal 1798, la popolazione scacciò la guarnigione francese. Goethe cita rapidamente Sezze nel suo "Viaggio in Italia", avendola incontrata nel suo itinerario nella campagna di Roma. Il paese, come molti altri dell'area pontina, fu interessato dal brigantaggio postunitario e nel 1866, in un battaglione di zuavi pontifici inviato sul luogo, trovò rifugio John Suratt, l'unico tra gli assassini di Lincoln che riuscì sfuggire alla cattura. Nel 1870, dopo la presa di Roma, il Sezze entrò a far parte del Regno d'Italia. Il paese fu duramente colpito dall'epidemia di influenza spagnola del 1918, a seguito della quale nel comune fu istituita la Colonia Agricola Pontina. Negli anni Trenta, nella pianura di Sezze ebbe sede un campo di volo a vela in cui nel 1939 si svolsero delle prove di valutazione per gli alianti da usare durante le Olimpiadi di Tokio del 1940, che poi non si tennero a causa della guerra. Nel 1944 l'abitato fu sottoposto a diversi bombardamenti, che colpirono duramente, fra l'altro, le chiese di San Sebastiano e Rocco, rasa al suolo e mai più ricostruita, e di Sant'Andrea; nel bombardamento che colpì quest'ultima chiesa, il 21 maggio 1944, morirono 71 persone. Come numerosi comuni pontini e del frusinate, dopo l'arrivo degli Alleati anche Sezze fu vittima delle cosiddette marocchinate. Il 28 maggio 1976, durante un comizio che si teneva nel paese, il giovane sezzese Luigi Di Rosa rimase ucciso in una sparatoria in cui fu implicato Sandro Saccucci, in un episodio che si può iscrivere negli anni di piombo.