Charles nahm an den Italienkriegen gegen die Habsburger teil und wurde 1507 von König Ludwig XII. mit der Statthalterschaft über Genua betraut. Am 14. Mai 1509 kämpfte er, nachdem er zum Ritter geschlagen worden war, in der Schlacht von Agnadello gegen Venedig und nahm anschließend an der Einnahme von Cremona und Padua teil. Im Januar 1515 wurde ihm vom neuen König Franz I. der erbliche Herzogstitel verbunden mit der Pairswürde für Vendôme verliehen. Im September desselben Jahres kämpfte Charles in der Schlacht bei Marignano, in deren Folge Frankreich das Herzogtum Mailand einnehmen konnte. 1518 übernahm er die Regierung der Picardie.