Junto com Meriwether Lewis, Clark liderou a Expedição Lewis e Clark de 1804-1806 em razão da Compra da Louisiana até o Oceano Pacífico, o primeiro grande esforço para explorar e mapear muito do que agora é o Oeste dos Estados Unidos e para fazer valer as reivindicações americanas sobre o Pacífico Noroeste. Antes da expedição, ele serviu em uma milícia e no Exército dos Estados Unidos. Depois disso, ele serviu em uma milícia e como governador do Território do Missouri. De 1822 até sua morte em 1838, ele atuou como Superintendente de Assuntos Indígenas.