Đầu tháng 5, Binh đoàn Potomac vượt sông Rapidan và tiến vào khu vực Wilderness thuộc quận Spotsylvania. Tại đó, những rừng cây rậm rạp đã vô hiệu hoá lợi thế về hỏa lực pháo binh của miền Bắc, và Robert E. Lee đã bất ngờ công kích quyết liệt vào quân của Grant và Meade. Trận Wilderness kéo dài 2 ngày kết thúc bế tắc về chiến thuật, cả hai bên đều bị tổn thất nghiêm trọng. Tuy nhiên, không giống như những người tiền nhiệm, Grant không rút lui sau trận chiến; mà tiếp tục đưa quân đội tiến về phía đông nam để bắt đầu chiến dịch đẩy Lee vào thế phòng thủ qua một chuỗi trận đánh đẫm máu, và ngày càng tiến sát Richmond. Grant biết rằng lực lượng hùng hậu của mình cùng với lợi thế nhân lực của miền Bắc có thể chịu đựng được một cuộc chiến tranh tiêu hao tốt hơn quân đội Lee và cả Liên minh miền Nam. Mặc dù Grant đã phải chịu tổn thất nặng nề—khoảng 55.000 quân—trong chiến dịch, nhưng Lee lại phải chịu thiệt hại về tỷ lệ quân số cao hơn, và đó là những thiệt hại không thể thay thế được.