V roce 1805 přešla přes pohoří po řece Columbii, která byla dlouho jedinou cestou jak pohoří překonat, expedice Lewise a Clarka. Obchod na dolním toku Columbie před expedicí neexistoval, významně se o něj ale zasloužil David Thompson ze společnosti Hudson Bay Company a také jeho kolega Simon Fraser. Osadníci a obchodníci, kteří expedici následovali, tak museli překonat už pouze jednu překážku - Kaskádové peřeje v roklině řeky Columbie, které jsou nyní skryty pod Bonnevillovou přehradou. Před dlouhou dobou se pohoří říkalo „hory u kaskád“, později pouze „Kaskády“. Jméno „Kaskádové pohoří“ jako první použil skotský botanik David Douglas. Na zpáteční cestě Lewise a Clarka zahlédla jejich skupina bílý vrcholek, který pojmenovali po Thomasi Jeffersonovi, který expedici sponzoroval, Mount Jefferson.