Under den tyske besættelse af Tjekkoslovakiet blev pragerne undertrykt og forfulgt af nazisterne. Politikere (heriblandt premierminister Alois Eliáš), universitetsprofessorer, studerende og mange andre blev myrdet, fængslet eller sendt i koncentrationslejre. Prag blev mål for adskillige allierede bombetogter, hvoraf den mest ødelæggende fandt sted 14. februar 1945. Ved denne bombning blev store dele af byen ødelagt med over 700 dødsofre samt næsten 1.200 sårede. Prag-opstanden indledtes 5. maj 1945, da byens tjekkiske befolkning med hjælp af en sovjetisk overløberdivision af tidligere Waffen-SS-soldater gjorde oprør mod den nazityske besættelsesmagt. Samme dag ankom den amerikanske general Patton med den tredje armé bestående af 150.000 soldater til Plzeň, blot få timers kørsel fra Prag, samtidig med at marshal Ivan Konevs sovjetiske hær stod på grænsen til Mähren. Patton var stemt for at befri Prag, men måtte rette sig efter instruktioner fra general Eisenhower. Eisenhower bad om tilladelse til at rykke frem hos den sovjetiske øverstkommanderende, men fik her at vide, at russerne ikke havde brug for amerikansk hjælp. Ifølge aftalen på Jaltakonferencen tilhørte Bøhmen den del, der skulle befris af den røde hær. Sovjetiske tanks nåede omsider frem til Prag 9. maj 1945, dagen efter Tysklands kapitulation. Kampene på tjekkisk område ophørte først 12. maj, og da havde den tyske besættelse kostet 270.000 tjekkoslovakiske indbyggere livet, herunder 77.297 tjekkoslovakiske jøder, hvis navne er indskrevet på murene i Pinkas-synagoen i Prag.