Ende 1862 wurde Banks als Nachfolger von General Benjamin Franklin Butler zum Oberbefehlshaber in Louisiana ernannt und begab sich per Schiff nach New Orleans, das sich seit dem Frühjahr in der Hand der Unionstruppen befand. Von hier aus leitete er im Sommer 1863 die Operationen gegen die konföderierte Festung Port Hudson am rechten Mississippi-Ufer, deren Kapitulation er schließlich erzwingen konnte. Damit (und mit dem Fall von Vicksburg wenige Tage zuvor) stand das gesamte Mississippi-Tal unter der Kontrolle der Union, und die Konföderation war in zwei Teile gespalten. Anschließend befehligte Banks eine Expedition an die texanische Küste, um die französischen Interventionstruppen in Mexiko von einer möglichen Invasion abzuhalten.