Takket være et dansk reisestipend kunne Mommsen i 1844 besøke Frankrike, og ikke minst Italia, der han studerte romerske innskrifter. I 1847 var han tilbake i Tyskland, og arbeidet som journalist under marsopprøret i 1848. Høsten samme år fikk han et ekstraordinært professorat i Leipzig, og kunne nå endelig slå inn på en vitenskapelig karrierevei. Han begynte et omfattende publikasjonsarbeid, men var også politisk aktiv i det liberale "Deutschen Verein". Under det saksiske maiopprøret i 1849 agiterte han og kollegene Moriz Haupt og Otto Jahn for en saksisk forfatning. Alle tre ble stilt for retten anklaget for høyforræderi, og til tross for at de ble frikjent, mistet de sine stillinger. I 1851 fikk Mommsen en undervisningspost i romerrett i Zürich, men vendte tilbake til Tyskland i 1854 og fikk tilslutt et professorat i Berlin.