Am 10. Mai 2010 wurde Azpilicueta von Vicente del Bosque für den erweiterten Kader der spanischen A-Nationalmannschaft zur Fußball-Weltmeisterschaft 2010 in Südafrika nominiert. Für den endgültigen Kader wurde er aber nicht nominiert. 2011 gewann er mit der U-21-Nationalelf die U-21-EM-Endrunde in Dänemark mit einem 2:0 gegen die Schweiz. Am 6. Februar 2013 gab er sein Debüt für die spanische A-Nationalmannschaft beim 3:1-Sieg gegen Uruguay. Rund ein halbes Jahr später nahm er mit der spanischen Mannschaft am Konföderationen-Pokal in Brasilien teil und erreichte das Endspiel, das man mit 0:3 gegen Brasilien verlor. Dabei wurde er im Finale zu Beginn der zweiten Hälfte eingewechselt.