En 2008, Catherine Deneuve retrouve le réalisateur Arnaud Desplechin pour le drame familial aux allures bergmaniennes, "Un conte de Noël", dans lequel elle joue le rôle d'une femme atteinte d'une leucémie rare nécessitant une greffe de moelle osseuse et dont le seul à être un donneur compatible parmi toute sa famille est son fils, banni de la famille, à qui elle n'hésite pas à dire qu'elle ne l'a jamais aimé. Présenté en compétition lors de la du festival de Cannes en 2008, le film ne reçoit pas de récompense mais Catherine Deneuve y obtient un prix spécial du jury pour l'ensemble de sa carrière (conjointement avec Clint Eastwood) ; elle remercie alors spécifiquement Arnaud Desplechin, soulignant qu'elle aura et, à propos du film, se dit . La même année, Catherine Deneuve présente également à Cannes, dans la section Un certain regard, le documentaire expérimental "Je veux voir" des cinéastes Joana Hadjithomas et Khalil Joreige, qui raconte la découverte du Liban par une actrice française. Le tournage, qui laisse une grande part à l'improvisation, a lieu peu de temps après le conflit israélo-libanais de 2006 et est, pour Deneuve, une manière de . Sorti la même année, la comédie "Mes stars et moi" est le film que Catherine Deneuve regrette le plus d'avoir tourné. Également en 2008, l'actrice apparaît dans le clip illustrant la chanson "Figures imposées" du chanteur Julien Doré.