1810 kommandierte der mittlerweile schwer an Rheuma und einem Lungenleiden erkrankte Marschall die 65.000 Mann starke französische Portugalarmee, mit der er trotz des Debakels in der Schlacht von Buçaco am 27. Oktober 1810 Wellingtons Heer bis nach Lissabon zurückdrängte. Die von den Briten errichteten „Linien von Torres Vedras“, ein 40 Kilometer langes Verteidigungssystem, vermochte er jedoch nicht zu überwinden und musste sich unter schweren Verlusten aufgrund fehlenden Nachschubs schließlich im Februar/März 1811 wieder nach Spanien zurückziehen. In dieser Situation eskalierte sein ohnehin seit geraumer Zeit schwelender Streit mit dem ihm unterstellten Marschall Ney, den Masséna kurzerhand entließ. Sein Versuch, Wellington durch einen überraschenden Vorstoß doch noch zu schlagen, scheiterte in der Schlacht bei Fuentes de Oñoro (3./5. Mai 1811). Kurz darauf wurde er seines Kommandos enthoben und von Marschall Marmont abgelöst. In den großen Feldzügen 1812/1813 erhielt er aufgrund seiner ruinierten Gesundheit kein Kommando.