Lors de la constitution du second gouvernement Pompidou, en 1966, le général de Gaulle le nomme ministre des Affaires sociales, en la plaçant à la tête d'un grand ministère regroupant le ministère du Travail et celui de la Santé, qu'il s'agit d'intégrer l'un à l'autre. Il occupe ce poste jusqu'aux événements de Mai-68. Dans la mouvance du "gaullisme de gauche", il s'oppose au conservatisme du cabinet du Premier ministre, au premier rang Édouard Balladur. Après les élections législatives de 1967, Jacques Chirac, qui vient d’être élu député en Corrèze, est nommé auprès de lui secrétaire d’État, chargé de l'emploi. À ce poste, il met en place plusieurs réformes qui contribuent au développement du modèle français d’État-providence.