Kun näennäisesti itsenäinen Slovakian tasavalta perustettiin Saksan tuella Tšekkoslovakian miehityksen jälkeen maaliskuussa 1939, sen pääministeriksi tuli aluksi Slovakian kansanpuolueen johtaja Jozef Tiso, joka antoi Tukalle varapääministerin salkun. Siirryttyään presidentiksi Tiso nimitti Saksan toiveesta Tukan pääministeriksi 27. lokakuuta 1939. Heinäkuusta 1940 alkaen Tuka oli samalla myös ulkoministeri. Lisäksi hänestä tehtiin Bratislavan yliopiston rehtori. Tukan ja Tison välille syntyi valtataistelu, sillä Tukan mielestä Tiso oli liian maltillinen eikä tarpeeksi sitoutunut Saksan politiikkaan. Tuka ilmoitti kesäkuussa 1941 Tisoa kuulematta Slovakian julistaneen sodan Neuvostoliitolle ja länsiliittoutuneille. Tukan hallitus vainosi Slovakian juutalaisia ja luovutti lopuksi heidät saksalaisten perustamille tuhoamisleireille. Tukaa on sanottu liikkeellepanevaksi voimaksi slovakkihallinnon osallisuudessa holokaustin toimeenpanoon. Vuonna 1942 hän vaati jopa lisäämään juutalaisten karkotuksia. Tuka erosi pää- ja ulkoministerin tehtävistä Slovakian kansannousun jälkeen 5. syyskuuta 1944. Hänen seuraajakseen tuli Štefan Tiso.