Leijonborg ble nestleder i Folkpartiet i 1990, og året etter ble han parlamentarisk leder. Han overtok som partileder etter Maria Leissner i 1997. Etter et svakt 1998-valg gikk Folkpartiet sterkt frem ved valget i 2002, og ble Riksdagens tredje største. Etter det borgerlige flertallet i 2006 ble FP med i Fredrik Reinfeldts regjering, og Leijonborg ble først utdanningsminister og så høyskole- og forskningsminister. Leijonborg gikk av som partileder i 2007.