2010. december 20-án bejelentették, hogy Cassano az AC Milan csapatánál folytatja karrierjét. Három és fél éves szerződést kötöttek. 2011 novemberében szívproblémák léptek fel nála, ami miatt sokáig nem játszhatott, végül a szezon végén tért vissza. Részt tudott venni a 2012-es Eb-n is.