1494年，法兰西國王查理八世侵犯意大利，开启了长达半个世纪的意大利战争，为了寻求对付法兰西王国的同盟者，馬克西米利安一世娶了米蘭斯福尔扎家族的瑪麗亞，还同阿拉贡的费尔南多二世结成双重的儿女亲家。1495年同教皇、西班牙、威尼斯、米兰结成同盟，次年赶走入侵意大利的法军。1499年，瑞士联邦不服从帝国法令，他下令征讨，但他还没有动身，前锋已经被瑞士人夜袭而大败，只好承认瑞士独立。实际上，德意志诸侯害怕他扩大权力，甚至准备串通起来废黜他，他只好同意将帝国权力交给议会，满足做一个虚君，有段时间他竟然异想天开的想去竞选教皇。但他终于渡过了难关，在1504年的王朝战争中得胜，重振声威。1508年2月，教皇儒略二世授予其神圣罗马帝国皇帝称号，自此羅馬人民的國王当选后即成为神圣罗马帝国皇帝，无须去罗马接受教皇加冕。同年和教皇国、法国、西班牙组成康布雷同盟，对威尼斯共和国开战，战胜后他获得维羅纳、维琴察和伦巴第的帕多瓦。