В 1204 г. Солун е завладян от кръстоносците, участвали в Четвърти кръстоносен поход, и е провъзгласен за столица на Солунското маркграфство. В 1207 г. цар Калоян е пред вратите на Солун и е напът да превземе града, но внезапна смърт го покосява и обсадата е свалена. В 1224 г. градът преминава във владение на Епирското деспотство. В 1235 г. цар Иван Асен II подчинява Епирското деспотство и териториите му стават васални на България. След смъртта на цар Иван Асен II българската държава отслабва и в 1246 г. Никейската империя присъединява Солун. Османските войски под ръководството на Хайредин паша превземат Солун през април 1387 г. след дълга обсада, започнала в 1383 година. Малко след това турците връщат града на Византия. По-късно, при нашествията на османските турци в района, поради невъзможност да защитава Солун Мануил II Палеолог го предава на Венеция в 1423 година. Градът остава във венециански ръце до 29 март 1430 г., когато е превзет от султан Мурад II след продължила осем години блокада по суша. През 1492 г., след гоненията срещу сефарадските евреи в Испания, част от тях се заселват в Солун. Градът се превръща в един най-големите еврейски центрове не само на Балканите.