Клан Сатакэ стал вассалами Тоётоми Хидэёси в 1590, и Ёсисигэ послал свои силы для оказания помощи в кампании Одавара. Когда же в 1600 между Токугавой Иэясу (с 1590 — могущественным соседом Сатакэ в Канто, бывшей вотчины Ходзё) и Исидой Мицунари разгорелся конфликт, Ёсинобу колебался. Сначала он решил присоединиться к коалиции Исиды, и отправил сообщения Уэсуги Кагэкацу, но, в последний момент, передумал и присоединился к Токугаве. После битвы при Сэкигахаре, Ёсисигэ смог заступиться за Ёсинобу, когда Токугава хотел наказать того за его нерешительное поведение.