Il est élu président de la République au quatrième tour de l'élection présidentielle de 2006, devenant ainsi le premier ancien communiste élu au palais du Quirinal. En 2011, alors que l'Italie est confrontée à une sévère crise économique et financière, il obtient la démission du président du Conseil Silvio Berlusconi, puis nomme pour lui succéder l'économiste Mario Monti. Cette période voit alors s'accroître, d'une manière encore inédite, l'importance du pouvoir du chef de l'État.