Als Fahrer waren anfänglich – wie beim Vorgängermodell Coloni C4B – Enrico Bertaggia und Alex Caffi vorgesehen. Beide erschienen zum Großen Preis von Mexiko Ende März 1992. Da zu dieser Zeit die beiden S921 allerdings noch nicht einsatzbereit waren, zog Andrea Sassetti die Meldung seines Teams zurück. Nachdem Bertaggia und Caffi daraufhin mehrmals öffentlich ihre Unzufriedenheit über die Entwicklung des Teams geäußert hatten, wurden sie entlassen. Sassetti ersetzte sie für die folgenden Rennen durch Roberto Moreno sowie den britischen Debütanten Perry McCarthy, der erst zum Großen Preis von Spanien die Superlizenz erhielt. In der Folgezeit versuchte Sassetti, an McCarthys Stelle wieder Enrico Bertaggia zu melden, der zwischenzeitlich neue Sponsoren gefunden hatte. Da Andrea Moda allerdings die maximal zulässige Anzahl an Fahrerwechseln bereits vollzogen hatte, ließ die FISA einen weiteren Wechsel nicht zu. McCarthy wurde daraufhin zum ungeliebten Kind des Teams. Sassetti benachteiligte ihn in der Folgezeit konsequent, sodass McCarthy kaum zum Fahren kam. Seine Rolle erinnerte an die Claudio Langes’ bei EuroBrun 1990.