Al-Musawi studierte schiitische Theologie an der Universität Nadschaf im Irak, wo er besonders von dem iranischen Kleriker Ajatollah Ruhollah Chomeini beeinflusst wurde. Er wurde auch in der Hawza durch Muhammad Baqir as-Sadr beeinflusst, dessen Vorlesungen er besuchte. 1978 kehrte er in den Libanon zurück und half vier Jahre später dabei, die Widerstandsbewegung Hisbollah zu bilden, um gegen die israelische Besatzung des Südlibanons zu kämpfen. Er wurde von vielen westlichen Beobachtern als Drahtzieher für zahlreiche Anschläge verantwortlich gemacht, einschließlich des Anschlags auf den US-Stützpunkt in Beirut 1983, bei dem 299 Soldaten Frankreichs und der Vereinigten Staaten ums Leben kamen. 1991 wurde al-Musawi zum Generalsekretär der Hisbollah gewählt und löste damit Subhi at-Tufaili ab.