No obstante, la penetración romana en el Oriente helenístico no se produjo sin resistencia, y los romanos precisaron no menos de tres guerras para doblegar al rey del Ponto, Mitrídates VI, en el sigloI a. C. El general Cneo Pompeyo Magno suprimió en el 63 a. C. el debilitado reino seléucida, reducido al territorio de Siria, reorganizando el Oriente, según el orden romano. El mundo helenístico se convirtió desde entonces en el campo de batalla donde se definieron las ambiciones de los diversos generales de la República romana, como sucedió en Farsalia, Filipos o Accio, donde se impuso finalmente Octaviano.