Sebagai pemain bola sepak kebangsaan Argentina pula, Messi merupakan penjaring gol terbanyak negara. Di peringkat belia, beliau memenangi Piala Dunia Remaja FIFA 2005, bersama dengan anugerah kasut emas dan bola emas, memenangi pingat emas dalam acara bola sepak Sukan Olimpik 2008. Selepas melakukan debut senior pertama beliau pada bulan Ogos 2005, Messi merupakan pemain Argentina termuda untuk bermain dan menjaringkan gol semasa kejohanan Piala Dunia FIFA 2006 berlangsung, dan mara ke perlawanan akhir Copa América 2007, di mana beliau dinamakan sebagai pemain muda terbaik kejohanan. Messi diberi penghormatan sebagai kapten pasukan kebangsaan pada bulan Ogos 2011, dan sejak itu beliau memimpin pasukan Argentina untuk tiga perlawanan akhir berturut-turut; Piala Dunia FIFA 2014, di mana beliau juga memenangi anugerah bola emas, serta kejohanan Copa América 2015 dan 2016.