Luego sirvió como General de la Unión en la Guerra de Secesión, que empezó en 1861. Allí sirvió en el Ejército del Potomac. Como tal fue al principio general de brigada. En la batalla de Williamsburg él recibió por su brillante actuación el apodo "Hancock, el Magnífico". Participó en muchas otras batallas como la de Antietam Fredericksburg y Chancellorsville. En noviembre de 1862 consiguió ascender a mayor general. Se destacó su actuación en la batalla de Gettysburg durante el 1 de julio de 1863, donde organizó la retirada de las tropas a Cemetery Hill. Eso fue decisivo para que la Unión pudiese vencer en esa batalla en los siguientes días. Tuvo un papel primordial en rechazar el ataque de la Confederación en esa batalla el 3 de julio, que también fue decisivo para poder vencerlo en esa batalla, aunque cayó herido durante el combate. Por su actuación en esa batalla fue aplaudido por el congreso.