En août 2016, l'écurie Manor Racing annonce qu'Esteban Ocon remplace dorénavant Rio Haryanto en Formule 1. Comme numéro permanent en Formule 1, il choisit le avec lequel il a remporté son premier titre de champion de France minimes de karting en 2007. Qualifié en dix-septième position pour son premier Grand Prix, en Belgique, il devient le plus jeune pilote français au départ d'une épreuve de Formule 1 ; il termine seizième à un tour du vainqueur Nico Rosberg. Lors du Grand Prix de Malaisie, il bat pour la première fois de la saison son équipier Pascal Wehrlein en qualification ; il finit seizième de la course après avoir reçu une pénalité. Une semaine plus tard au Japon, pour la première fois de la saison, il bat son coéquipier sur l'intégralité du weekend. Au Grand Prix du Brésil, il se qualifie vingtième mais démarre la course dernier à cause d'une pénalité pour avoir gêné Jolyon Palmer. Au terme d'une course mouvementée et animée par la pluie, Ocon obtient son meilleur résultat de la saison grâce à une douzième place. Il finit vingt-troisième du championnat du monde des pilotes avec aucun point.