Pada 25 Juli 2007 ia menandatangani kontrak dengan Fiat Yamaha dan menjadi rekan Valentino Rossi untuk musim 2008 dan 2009. Pada seri pertamanya di kelas MotoGP 2008 ia langsung merebut pole position, dan membuat ia menjadi orang kedua yang melakukan itu sejak Max Biaggi melakukannya pada tahun 1998. Tiga seri berikutnya ia mempertahankan pole position-nya dan memenangi kelas MotoGP untuk pertama kali di sirkuit Estoril, Portugal. Di seri selanjutnya di MotoGP Grand Prix of China ia mengalami kecelakaan hebat pada sesi latihan sehingga membuatnya tidak bisa membalap secara fit di balapan tersebut, walaupun akhirnya secara brilian ia mampu finis keempat saat lomba. Selanjutnya di seri Le Mans, lagi-lagi Lorenzo mengalami kecelakaan di sesi latihan bebas, namun secara brilian pula ia bisa balapan dan finis kedua. Kesialan belum berakhir dari Lorenzo saat ia kembali lagi mengalami kecelakaan di seri Mugello, dan puncaknya di Sirkuit Catalunya saat ia lagi-lagi terjatuh dan akhirnya menyebabkannya gagal mengikuti balapan.