Toutefois, cette alliance ne devait pas lui profiter longtemps. Malgré l’alliance conclue en 1221-1222 avec les Bulgares, Théodore Comnène Doukas se sentit suffisamment assuré de ses assises en Épire et en Thessalie pour conclure que la Bulgarie était le dernier obstacle vers la conquête de Constantinople. Aussi, au mois de décida-t-il de rompre son alliance et d’envahir la Bulgarie avec une armée considérable. Pris par surprise, Ivan Asen II n’eut que le temps de réunir quelques milliers de soldats. L’affrontement décisif eut lieu le près du village de Klokotnica. L’armée de Théodore fut anéantie et seule une petite fraction de son armée put s’enfuir sous les ordres du frère de Théodore, Manuel.