W roku 1666, wraz z rekonstrukcją Londynu po wielkim pożarze, został mianowany „Komisarzem na rzecz Odbudowy Miasta Londyn” ("Commissioner for Rebuilding the City of London"). Tego samego roku przystąpił z pomocą trzech mierniczych (jednym z nich był Robert Hooke) do dokumentacji strefy zniszczonej przez pożar. Wren narysował nowy plan całego miasta, przewidując szerokie aleje promieniście wychodzące z głównego placu, jednak właściciele gruntów nie dopuścili do realizacji tego zamierzenia. Wren kierował odbudową 51 kościołów. Pomimo obciążenia tyloma obowiązkami, pozostał profesorem tytularnym katedry astronomii w Oxfordzie.