Grimani engage la République de Venise dans les guerres d'Italie en 1521 et est le seul allié de François à ne pas l'abandonner. Après la défaite française de Bicocca, il s'inquiète de l'issue de la guerre mais meurt le (de retour du palais des Doges où il assiste aux noces d'un petit-fils), laissant à son successeur Andrea Gritti le soin de négocier avec Charles Quint.