מוקדון נותרה ממלכה שולית יחסית עד עלותו לשלטון של פיליפוס השני, מלך מוקדון, שביסס את שלטונה של מוקדון במרבית יוון. בנו של פיליפוס, אלכסנדר הגדול, הפך את מוקדון לאחת האימפריות הגדולות ביותר בעולם העתיק. אלכסנדר מת ללא יורשים, ועם מותו פתחו מפקדי צבאו, שכונו בשם "דיאדוכים" ("יורשים"), בסדרת מלחמות, שבסופן נפלה מוקדון בידי השושלת האנטיפטרידית, שהוחלפה עד מהרה בידי השושלת האנטיגונידית. שלטונם של האנטיגונידים היה ברוטלי בהרבה מזה של הארגאידים, אולם תחת הנהגתם הממלכה נותרה יציבה יחסית עד כיבושה בידי רומא בשנת 168 לפנה"ס בתום המלחמה המוקדונית השלישית.