بعد وفاة الإسكندر في 323 قبل الميلاد، تلا ذلك حروب ملوك طوائف الإسكندر، وتقسيم إمبراطورية الإسكندر قصيرة العمر، ظلت مقدونيا مركزًا ثقافيًا وسياسيًا يونانيًا في منطقة البحر الأبيض المتوسط إلى جانب مصر البطلمية والإمبراطورية السلوقية ومملكة بيرغامون. شاركت مدن مهمة مثل بيلا وبدنا وأمفيبولس في صراعات على السلطة للسيطرة على الإقليم. أُسّسَت مدن جديدة، مثل سالونيك، التي أسّسها كاساندر (سميت باسم زوجته ثيسالونيكي المقدونية). بدأ تراجع مقدونيا مع الحروب المقدونية وصعود روما كقوة متوسطية رائدة. في نهاية الحرب المقدونية الثالثة عام  168 قبل الميلاد، ألغيت المَلَكية المقدونية واستبدلت بالدول العميلة الرومانية. أعيد إحياء الملكية لفترة قصيرة خلال الحرب المقدونية الرابعة في 150-148 قبل الميلاد، قبل أن تنتهي بإنشاء مقاطعة مقدونيا الرومانية.