La complexa situació política dels anys 1520 va frustrar els esforços de Clement. Heretar reptes sense precedents, inclosa la reforma protestant de Martí Luter al nord d'Europa; una gran lluita de poder a Itàlia entre els dos reis més poderosos d'Europa, l'emperador del Sacre Imperi Romanogermànic Carles V i Francesc I de França, cadascun dels quals exigia al Papa que escollís un bàndol; i les invasions turques d'Europa de l'Est dirigides per Solimà el Magnífic, els problemes de Climent es van agreujar amb el divorci contenciós del rei Enric VIII d'Anglaterra, cosa que va provocar que Anglaterra se separés de l'Església Catòlica; i el 1527, es van agreujar les relacions amb l'emperador Carles V, cosa que va conduir al violent saqueig de Roma, durant el qual Climent va ser empresonat. Després d'escapar del confinament al castell de Sant'Angelo, Climent —amb poques opcions econòmiques, militars o polítiques que quedaven— va comprometre la independència de l'Església i d'Itàlia aliant-se amb el seu antic carceller, Carles V.