A spanyol hatalom ellen 1526-ban a Medici-pápa, VII. Kelemen kezdeményezésére az olasz városok Franciaországgal szövetkeztek, és a pápa állt az ún. cognaci liga élére. V. Károly császár – hogy a pápát megbüntesse – 1527 májusában a serege lerohanta Rómát. A reneszánsz Rómát majdnem teljesen elpusztító Sacco di Roma az idők beteljesedésének jele volt a kortársak szemében. A pápa a rabló hadak elől az Angyalvárba menekült és kénytelen volt alávetni magát V. Károlynak; a pápaság pedig, mint világi hatalom a továbbiakban csak alárendelt szerepet játszott.