Początek drugiej połowy XVII wieku był, jak w całej Rzeczypospolitej tak i w Drohiczynie, niespokojny. 3 lipca 1652 roku miał miejsce proces przed sądem grodzkim, w którym szlachcic ziemi drohickiej Hieronim Chalecki oskarżył ihumena monasteru o spowodowanie rozruchów i wystąpień przeciwko religii katolickiej i narodowi polskiemu, utrzymywanie kontaktów z Bohdanem Chmielnickim oraz organizowanie procesji i manifestacji fetujących, które zostały rozpędzone przez chorągwie wojewody podlaskiego. W roku 1656 Drohiczyn zniszczyli Tatarzy, a w 1657, podczas potopu szwedzkiego Szwedzi, Kozacy i, ostatecznie paląc miasto, a wraz z nim monaster i cerkiew św. Spasa, książę siedmiogrodzki Jerzy II Rakoczy.