In 1939 werd Stettinius voorzitter van de "War Resources Board" van president Franklin Delano Roosevelt. In 1941 en 1942 was hij belast met het toezicht op de uitvoering van de Leen- en Pachtwet en in 1944 was hij minister van buitenlandse zaken. Hij was aanwezig tijdens de Conferentie van Jalta, in 1945, als belangrijkste adviseur van Roosevelt.