Ο Χαρίσιος Τράντας, που θεωρείται ο πρώτος προύχοντας της πόλης, έκτισε μεγαλοπρεπή οικήματα και στόλισε την πόλη με πλατάνια και κρήνες. Το 1664 θεμελίωσε το ναό του Αγίου Νικολάου, που αποτελεί και τον πολιούχο της πόλης. Ο ναός ανακαινίστηκε το 1721. Το 1668 ιδρύεται η βιβλιοθήκη και η σχολή της Κοζάνης. Από τα οικοδομήματα ξεχωρίζει το δημαρχείο, ο μητροπολιτικός ναός του Αγίου Νικολάου και τα αρχοντικά των Γ. Λασσάνη (στην ομώνυμη πλατεία) και Γ. Βούρκα. Το 1675 ιδρύεται η Σχολή της Κοζάνης, μετέπειτα Στοά, ένα Πανεπιστήμιο ανεπτυγμένο πνευματικά. Ο σπουδαιότερος καθηγητής ήταν ο Ευγένιος Βούλγαρης. Η Στοά αποτέλεσε φυτώριο πνευματικών ανθρώπων την περίοδο του ύστερου Νεοελληνικού διαφωτισμού όπως ο Χαρίσιος Μεγδάνης, Γεώργιος Σακελλάριος, Μιχαήλ Πεδικάρης, Γεώργιος Λασσάνης και άλλοι πολλοί. Κατά τον 18ο αιώνα, όπως ξένοι περιηγητές αναφέρουν, ο πληθυσμός της Κοζάνης ήταν ελληνικός και με αυξητικές τάσεις. Η λεηλασία της πόλης το 1803 από τον Ασλάν Μπέη διέκοψε παροδικά την ανάπτυξή της. Οι κάτοικοι της Κοζάνης συμμετείχαν στην επανάσταση του 1821. Σπουδαίος αγωνιστής της επανάστασης του 1821 ήταν ο Ιωάννης Τσόντζας, που μετείχε της υπεράσπισης των Ψαρών. Άλλοι Κοζανίτες αγωνιστές του 1821 ήταν οι Μιχαήλ Ιωάννου, Εμμανουήλ Χατζηκωνσταντίνου, Κωνσταντίνος Ναουμίδης, Ιωάννης Τιάλιος, Γεώργιος Μάρανδος και Ιωάννης (Νάνος) Μπαρούτας. Σύμφωνα με την απογραφή του 1904, στην πόλη κατοικούσαν 12.350 Έλληνες, από τους οποίους οι 350 ήταν βλαχόφωνοι.