Vivió en los últimos años del Imperio Inca y participó en la conquista inca de la región de Moxos. Durante la guerra civil entre Huáscar y Atahualpa, Manco Inca apoyó al primero; por lo que acabada la guerra con la victoria del bando atahualpista tuvo que esconderse de las represalias del ejército de Atahualpa en el Cuzco. Cuando recibió la noticia de la captura de Atahualpa a manos de los españoles decidió ofrecerles ayuda creyendo que lo liberarían de las «malignas tropas de Quito». A cambio de entregarles Cuzco los españoles lo nombraron emperador Inca, pero a causa de los múltiples abusos que cometían contra él y su pueblo, decidió escapar y rebelarse.