Когато през 1835 започва войната за независимост, Хюстън е назначен за генерал-майор в армията, а през март 1836, след като подписва Декларацията за независимост на Тексас, става главнокомандващ. На 21 април Хюстън оглавява армията при сражението при Сан Хасинто и нанася съкррушително поражение на числено превъзхождащата мексиканска армия. На следващия ден в плен попада и мексиканският президент Санта Ана, който е принуден да подпише Договорите от Веласко, с които признава независимостта на Тексас (единствено мексиканското правителство не ратифицира договорите).