Nach dem Aufenthalt in Wien kehrte sie am 17. August 1802 wieder nach Neapel zurück. Die europäischen Staaten verfolgten die Machtzuwächse von Napoleon, die mit der Bestimmung Napoleons zum französischen Kaiser am 18. Mai 1804 ihren Höhepunkt erreichten, mit Sorge. Im Jahre 1805 wandte sich Napoleon wieder Italien zu; er krönte sich mit einer Krone mit der Inschrift "Rex totius Italiae" "(König ganz Italiens)". Im dritten Koalitionskrieg eroberte er Neapel und setzte zuerst seinen Bruder Joseph Bonaparte und vier Jahre später seinen Schwager Joachim Murat auf den Thron von Neapel. Die königliche Familie war gezwungen, im Februar 1806 nach Sizilien zu flüchten. Auf Druck der britischen Regierung dankte Ferdinand I. von Neapel-Sizilien 1812 zugunsten seines Sohnes Francesco I. Gennaro ab. Die Königin wurde aufgefordert, Sizilien zu verlassen und zu ihrer Familie nach Wien zurückzukehren.