Прагнув до відродження Ватикану як могутньої держави. При ньому розвинувся непотизм. У своїй політиці керувався перш за все інтересами Чезаре та інших синів. Розв'язав конфлікт між Іспанією та Португалією, який стосувався їхніх колоніальних володінь — 4 травня 1493 року видав буллу, яка поділила нововідкриті землі (фактично ввесь світ поза Європою) між цими країнами. Під час Італійських воєн лавірував між різними сторонами залежно від особистої вигоди. Його політика сприяла іноземним вторгненням в Італію. З 1497 року допомагав Чезаре в його намаганнях створити сильну державу в Центральній Італії. У боротьбі з політичними супротивниками охоче вдавався до вбивств. За чутками, що їх розповсюджували супротивники, вступив у кровозмісні стосунки з власною дочкою. Джерелом таких чуток вважаються розповіді першого чоловіка Лукреції Борджіа, Джованні Сфорца, якого примусили до розлучення через імпотенцію Джованні. У 1497 році, не маючи змоги розправитися з відлученим ним від церкви Савонаролою, який вимагав скинути злочинного та розбещеного папу, Александр VI активно допомагав його супротивникам, яким вдалося захопити та стратити Савонаролу. Папа всіма засобами збирав гроші — конфісковував майно багатих людей, торгував церковними посадами. Ці кошти, а також збори від ювілейного 1500 року та хрестоносної десятини Александр VI використав для завоювання Романьї, яка лише номінально залежала від папи. У 1501—1503 роках папі вдалося подолати наймогутніші феодальні родини папської області — Колонна і Орсіні. Правління Александра VI сильно підірвало авторитет пап і католицької церкви в цілому.