I 2004 vendte hun tilbake til politikken som miljøvernminister i Anders Fogh Rasmussens regjering, noe hun var frem til 2007. Hedegaard var minister for nordisk samarbeid 2005–2007, klima- og energiminister 2007–2009 og minister for FNs klimakonferanse i København i 2009. Hun var også innvalgt i Folketinget, men møtte ikke så lenge hun var minister. Fra 2010 til 2014 var hun EU-kommissær for klimaspørsmål.