Prvej útočnej vlny operácie Barbarossa sa zúčastnilo len 51 letuschopných Bf 110. Všetky patrili len 3 jednotkám: ZG 26, Schnellkampfgeschwader 210 a ZG 76. Bf 110 poskytli nemeckej armáde cennú podporu útokmi na ťažké obranné pozície protilietadlového delostrelectva. Pilotmi Bf 110 na východnom fronte bolo dosiahnuté veľké množstvo pozemných zásahov. K najúspešnejším patrili napríklad poručík Eduard Meyer, ktorý za to získal rytiersky kríž železného kríža 20. decembra 1941 za 18 vzdušných víťazstiev a 48 lietadiel zničených na zemi a taktiež za 2 zničené tanky. Nadporučík Johannes Kiel dosiahol skóre 62 zničených lietadiel na zemi, 9 tankov a 20 diel. Neskôr potopil ponorku a tri motorové torpédové člny.