Després de la victòria francesa a la Batalla de Marignano el 1515, el derrotat Maximilià Sforza, els seus mercenaris suïssos i el cardenal bisbe de Sió es van retirar al castell. Tanmateix, el rei Francesc I de França va continuar a Milà i els seus soldats van col·locar mines sota els fonaments del castell, amb la qual cosa els defensors es van retre. El 1521 la Torre del Filarete va explotar durant un període en el qual va ser utilitzada com a dipòsit d'armes. Quan Francesc II Sforza va reprendre breument al poder a Milà, va tenir la fortalesa restaurada, ampliada i parcialment adaptada com a residència per a la seva esposa, Cristina de Dinamarca.