Nelle prime ore del mattino del 24 febbraio 1525, i guastatori imperiali aprirono delle brecce nelle mura del parco Visconteo consentendo alle forze di Lannoy di entrare nel parco. Allo stesso tempo Leyva uscì da Pavia con ciò che rimaneva della guarnigione. Nella successive quattro ore della battaglia, la cavalleria pesante francese, che si era dimostrata così efficace contro gli svizzeri a Marignano dieci anni prima, nascondendo la propria artiglieria da una rapida avanzata, venne circondata e frammentata dai lanzichenecchi e dagli archibugieri spagnoli (i celebri "tercios") di d'Avalos. Nel frattempo, una serie di prolungati scontri di fanteria portò alla disfatta della fanteria svizzera e francese. I francesi subirono perdite enormi, la maggior parte delle loro forze. Bonnivet, Jacques de La Palice, La Trémoille e Richard de la Pole vennero uccisi, mentre Anne de Montmorency, Robert de la Marck e lo stesso Francesco furono fatti prigionieri insieme a una serie di nobili minori. La notte dopo la battaglia, Francesco diede a Lannoy una lettera da consegnare a sua madre a Parigi, in cui raccontò quello che gli era accaduto: "Per informarvi di come il resto della mia cattiva fortuna sta procedendo, tutto è perduto per me salvo l'onore e la vita, che è salva". Poco dopo, apprese che il duca di Albany aveva perso la maggior parte delle sue truppe, fra perdite e diserzioni, ed era tornato in Francia senza mai aver raggiunto Napoli. I resti sbandati delle forze francesi, a parte una piccola guarnigione lasciata a guardia del Castello Sforzesco a Milano, si ritirarono attraverso le Alpi sotto il comando nominale di Carlo IV di Alençon, raggiungendo Lione nel marzo 1525.