Oxfordin asutus yltää saksien aikoihin. Siellä oli nunnaluostari 700-luvulla, ja ensimmäiset kirjalliset maininnat ovat anglosaksisissa kronikoissa vuodelta 911. Normannien maihinnousun aikoihin kaupungissa oli noin tuhat taloa. Normannit rakensivat sinne linnoituksen vuonna 1072. Oxfordin yliopisto mainitaan 1100-luvun kirjoituksissa. Keskiajalla opiskelijoiden ja kaupunkilaisten välillä oli paljon kahnauksia, joissa kuoli ihmisiä molemmista ryhmistä. Tunnetuin tapaus sattui vuonna 1355, kun opiskelijoiden ja tavernan pitäjän välille syttynyt riita kehittyi kolmen päivän mittaiseksi mellakaksi, jossa kuoli 93 ihmistä. Kun kuningatar Maria I yritti palauttaa Englannin protestantismista takaisin katoliseksi, Oxfordissa surmattiin kolme kuuluisaa protestanttia: Oxfordin marttyyreiksi kutsutut Thomas Cranmer, Nicholas Ridley ja Hugh Latimer.