Wambach war Mitglied des Kaders der USA für die WM in Deutschland. Im ersten WM-Spiel gegen Nordkorea gab sie die Vorlage zum 1:0 und wurde zur Spielerin des Spiels gewählt. Im letzten Gruppenspiel gegen Schweden erzielte sie den Anschlusstreffer zum 1:2-Endstand. Durch diese Niederlage wurden die USA nur Gruppenzweiter und trafen im Viertelfinale auf Brasilien. In jenem Spiel gelang Wambach in der 122. Minute per Kopfball der Ausgleichstreffer zum 2:2; im Elfmeterschießen gewannen die USA mit 5:3. Das Tor wurde von der FIFA zusammen mit neun anderen Toren für die Wahl zum „Tor des Turniers“ nominiert und auf FIFA.com zum schönsten Tor gewählt. Auch im Halbfinale gegen Frankreich gelang ihr ein entscheidendes Tor und mit ihrem 121. Länderspieltor verbesserte sie sich auf den vierten Platz der Rangliste der besten Torschützinnen. Dies war zudem ihr 12. WM-Tor, womit sie mit Michelle Akers gleichzog. Im Finale gegen Japan gelang ihr in der 104. Minute der zwischenzeitliche 2:1-Führungstreffer und damit ihr 13. WM-Tor. Da Japan noch ausgleichen konnte und das anschließende Elfmeterschießen mit 3:1 gewann, bei dem Wambach als einzige US-Spielerin erfolgreich war, reichte es nur zum zweiten Platz. Mit ihrem vierten Turniertor wurde sie zum dritten Mal nacheinander beste Torschützin des US-Teams bei einer Weltmeisterschaft.