În Războaiele Italiene, Alfonso a reușit să-și păstreze poziția printre celelalte puterile prin flexibilitate și vigilență și prin fortificațiile de neegalat ale Ferrarei. El a intrat în Liga din Cambrai împotriva Veneției și a rămas aliat al regelui Ludovic al XII-lea al Franței chiar după ce Papa Iulius al II-lea a făcut pace cu Veneția. Când bolognesii s-au răzvrătit împotriva lui Iulius și au răsturnat statuia din bronz a Papei, Alfonso a primit bucățile și le-a transformat într-un tun numit "La Giulia", pe care l-a așezat pe meterezele castelului. În 1510 Iulius l-a excomunicat și a adăugat Ferrara Statelor Papale. Alfonso a luptat cu succes împotriva armatelor venețiene și papale, câștigând bătălia de la Polesella, capturând Bologna și jucând un rol major în victoria franceză din Bătălia de la Ravenna (1512). Aceste succese s-au bazat pe artileria din Ferrara, produsă în propria sa turnătorie, care era cea mai bună din vremea lui.