Рост влияния и престижа Федеральной Лиги обеспокоил как центральное правительство в Буэнос-Айресе (своим федерализмом), так и португальцев в Бразилии (своим республиканством). В августе 1816 года, при попустительстве правительства Буэнос-Айреса, началось Португальско-бразильское вторжение в Восточную полосу, и в январе 1817 года португальские войска вошли в Монтевидео: комендант Мигель Баррейро сдал столицу без боя. Разозлённый политикой Буэнос-Айреса, Артигас объявил войну центральному правительству. Его союзники по Федеральной Лиге — губернатор провинции Энтре-Риос Франсиско Рамирес и губернатор провинции Санта-Фе Эстанислао Лопес — смогли победить «унитаристов», однако после этого подписали договоры с новым правительством в Буэнос-Айресе, что шло вразрез с принципами Артигаса. Он порвал с прежними союзниками и в итоге был разбит португальцами. К концу 1818 года войска Артигаса окончательно вынуждены были оставить Восточный берег. Франсиско Рамирес заявил, что «с Артигасом и его системой надо покончить!». Войска Рамиреса стали преследовать Артигаса, у которого остался лишь небольшой отряд, и к сентябрю 1820 года оттеснили его в провинцию Мисьонес, к той её части, которая подчинялась Парагваю.