In 2016 verdedigde Zarco zijn titel in de Moto2. Ditmaal won hij races in Argentinië, Italië, Catalonië, Duitsland, Oostenrijk en Maleisië alvorens hij na deze laatste overwinning de eerste coureur ooit werd die zijn Moto2-titel met succes verdedigde. In 2017 maakt Zarco de overstap naar de MotoGP-klasse, waarin hij voor het team Tech 3 uitkomt op een Yamaha. In 2019 maakte Zarco de overstap naar KTM. Na tegenvallende resultaten en een slechte race op het "thuiscircuit" van KTM besloot Zarco zijn ontslag in te dienen bij KTM. Hier werd gehoor aan gegeven en na de eerstvolgende race gingen Zarco en KTM uit elkaar. Zarco was vastberaden dat zijn tijd in de MotoGP nog niet voorbij was en dit leidde er toe dat hij de laatst drie races van het MotoGP seizoen 2019 mocht rijden voor LCR Honda  in 2020 tekende hij bij het onafhankelijke team Avintia Racing waar hij goede resultaten boekte op zijn 2019 Ducati. Zarco viel op door zijn snelle tijden in de vrije trainingen en de kwalificaties. Deze goede resultaten zorgde er voor dat hij een contract aangeboden kreeg bij Pramac Racing, waar hij nu in ieder geval tot het einde van seizoen 2022 blijft rijden.