Am 20. Februar 2021 konnte sie erneut die Australian Open gewinnen, wo sie sich im Finale gegen Jennifer Brady mit 6:4 und 6:3 durchsetzte. Es war ihr vierter Grand-Slam-Titel. Bei den French Open 2021 zog sich Ōsaka nach der ersten Runde aus dem Turnier zurück. Ihr war zuvor mit einem Turnierauschluss gedroht worden, nachdem sie nach ihrem Auftaktsieg mit Verweis auf ihren mentalen Gesundheitszustand nicht an der beim Turnier verpflichtenden Pressekonferenz teilnahm und angekündigt hatte, auch im weiteren Verlauf des Turniers der Presse nicht zur Verfügung zu stehen. Im Juni 2021 sagte Ōsaka ihre Teilnahme am Turnier in Wimbledon ab. Bei der im selben Jahr abgehaltetenen Eröffnungsfeier der Olympischen Sommerspiele in Tokio entzündete sie im Olympiastadion als letzte Fackelläuferin das olympische Feuer. Als Mitfavoritin im Einzel gehandelt, schied Ōsaka im Achtelfinale gegen die Tschechin Markéta Vondroušová mit 1:6 und 4:6 aus.