Filipe levou os reinos espanhóis para a fase final das guerras italianas. Um avanço espanhol dos países baixos para a França, levou à importante vitória na Batalha de St. Quentin, em 1557. Os franceses foram derrotados novamente na Batalha de Gravelines, em 1558. O Tratado de Cateau-Cambresis resultante em 1559 garantiu Piemonte ao Ducado de Saboia e Córsega à República de Gênova. Tanto Gênova quanto Saboia eram aliados da Espanha e, embora Saboia posteriormente tenha declarado sua neutralidade entre a França e a Espanha, Gênova permaneceu um aliado financeiro crucial para Filipe durante todo o seu reinado. O tratado também confirmou o controle direto de Filipe sobre Milão, Nápoles, Sicília e Sardenha. Portanto, todo o sul da Itália estava sob domínio direto espanhol. A Sicília e Nápoles eram vice-reis da Coroa de Castela, enquanto a Sardenha fazia parte da Coroa de Aragão. No norte, Milão era um ducado do Sacro Império Romano, mantido por Filipe. Ligado ao Reino de Nápoles, o Estado de Presidi, na Toscana, deu a Filipe a possibilidade de monitorar o tráfego marítimo para o sul da Itália. O Conselho da Itália foi criado por Filipe para coordenar seu governo sobre os estados de Milão, Nápoles e Sicília. Por fim, o tratado encerrou as guerras de Franco-Habsburgo de 60 anos pela supremacia na Itália. Também marcou o início de um período de paz entre o Papa e Filipe, à medida que seus interesses europeus convergiam, embora as diferenças políticas permanecessem e os contrastes diplomáticos acabassem ressurgindo.