En huitième de finale, comme lors du quart de finale de la saison 2004-2005, l'OL affronte le PSV Eindhoven. Deux victoires par un but à zéro et quatre buts à zéro permettent au club d'affronter le Milan AC, finaliste de l'édition précédente, au tour suivant. Après un match nul zéro partout lors du match aller, le score au match retour est de un but partout jusque dans les dernières minutes. Il aurait permis aux Lyonnais de se qualifier, mais les Milanais marquent deux buts en fin de match, et éliminent les Lyonnais, qui, comme l'année précédente, peuvent nourrir d'immenses regrets, ayant été tout proches d'accéder aux demi-finales pour la première fois de leur histoire.