Le 22 juin 1941, la Biélorussie est envahie par l'Allemagne nazie : Brest est une nouvelle fois l'enjeu de durs combats. La Seconde Guerre mondiale est pour le pays un désastre. La forte minorité juive est alors anéantie : près de disparaissent dans les ghettos organisés par les forces d'occupation allemandes ou sont assassinés par les Einsatzgruppen, ce qui représente 90 % de la population juive du pays. Les villages chrétiens seront des centaines à être entièrement incendiés, pour un soldat allemand tué par les partisans, dix otages civils étaient pendus ou fusillés, femmes et enfants inclus. Aucun des belligérants ne respecte les conventions de Genève. Les grandes villes sont presque entièrement détruites, et au total la population est décimée à hauteur de 25 %. Minsk est reprise le 3 juillet 1944 par les troupes soviétiques, dans le cadre de l'opération "Bagration", et l'ouest de la Biélorussie peu de temps après. Environ 98 % du patrimoine et des monuments historiques du pays sont détruits.