Im Dezember 2012 benannte US-Präsident Barack Obama Kerry als seinen Kandidaten für die Nachfolge Hillary Clintons als US-Außenminister. Die zuvor als Favoritin auf das Amt geltende Susan E. Rice, damals UN-Botschafterin der USA, hatte nach Kritik an ihren Äußerungen zum Bengasi-Anschlag auf eine mögliche Nominierung verzichtet. Am 29. Januar 2013 bestätigte der Senat Kerrys Nominierung mit 94 zu drei Stimmen, nachdem sich zuvor bereits der Senatsausschuss für auswärtige Beziehungen einstimmig für ihn ausgesprochen hatte. Am 1. Februar 2013 wurde er als 68. Außenminister der Vereinigten Staaten vereidigt. Aufgrund seiner eigenen Kriegserlebnisse gilt Kerry als Gegner militärischer Gewalt.