Laut Lehrmeinung hängt eine Fehlverteilung des Chromosom 21 während der Eizellbildung mit dem mütterlichen Alter sowie mit der Häufigkeit und der Verteilung von Rekombinationsereignissen zusammen. Dagegen sind äußere Ursachen wie ionisierende Strahlung umstritten. So löste 1987 der Berliner Humangenetiker Karl Sperling Kontroversen aus mit seiner These, der Reaktorunfall von Tschernobyl 1986 habe in Deutschland eine ungewöhnlich hohe Zahl von Down-Syndrom-Fällen im Folgejahr verursacht. Trotz Folgestudien und -veröffentlichungen wurde seinen Schlussfolgerungen „heftig widersprochen“, sie sind nicht als geltender Forschungsstand anerkannt.