Em nome de David Cameron, Leadsom apoiou em 2013 e 2014, com os seus parceiros da União Europeia, concessões para manter o Reino Unido na Comunidade. Quando esses esforços fracassaram, Leadsom passou a apoiar o Referendo proposto sobre a adesão do Reino Unido da União Europeia e tornou-se um dos membros mais visíveis da campanha "Leave".