Vào tháng 9 năm 1666, vua anh Charles II truyền lệnh cho ông lãnh đạo việc chữa cháy trong vụ Đại hỏa hoạn Luân Đôn, trong khi Thị trưởng khi ấy là Thomas Bloodworth không làm gì. Mặc dù chức vụ này hầu như không có quyền lực chính trị, những hoạt động và tài năng lãnh đạo của ông đều đáng chú ý. Một nhân chứng đương thời ghi nhận trong một bức thư đề ngày 8 tháng 9 (năm 1666) như sau: "Công tước xứ York đã giành được con tim của nhân dân qua việc ông liên tục dồn tâm trí một cách không mỏi mệt cả ngày lẫn đêm để giúp dập tắt trận cháy".