Antonio Grimani doce iken 1522'de Venedik Cumhuriyeti Büyük İtalya Savaşları'nın bir safhası olan İtalya Savaşı (1521-1526)'na I. François'nin Fransa Kralığı ile tek müttefiklik yapan devlet olarak katıldı. Bu savaşta bir tarafta Kutsal Roma-Germen İmparatorluğu imparatoru V. Karl (Şarlken), İngiltere Kralığı kralı VIII. Henry, Papalık Devleti Papa X. Leo ve diğer bazı küçük İtalya şehir-devletlerinin kurduğu ittifaka karşı Kral I. François idaresinde Fransa Krallığı ile Venedik Cumhuriyeti'nden oluşan ittifak vardı. 22 Nişan 1522'de kuzey İtalya'da yapılan Bicocca Muharebesi'de Fransız Vikont da Lautrec Odet de Foix komutası altında olan birleşik Fransa Krallığı ve Venedik Cumhuriyeti ordusu Prospero Colonna komutasındaki birleşik İmparatorluk, İspanya Krallığı, Papalık Devleti ordusuna yenildi ve Fransa ve Venedik ordusu Milano Düklüğü'nü imparatorluğa bırakıp Lombardiya'dan çekilmek zorunda kaldı ve bu ordudan kalanlar Venedik topraklarına sığındı. Doçe Antoio Grimani'nin bu duruma uğraşması gerekmekte idi ama hayatı elvermedi ve öldü. Yerine 20 Mayıs 1523'de Venedik Doçesi seçilen Andrea Gritti bu devletinin savaşa katılmasından çekindi. Temmuz 1523'de Andrea Gritti ve imparator V. Karl temsilcileri arasında imzalanan Worms Anlaşması ile Venedik Cumhuriyeti bu savaştan çekildi. Bunadan sonra Fransa Krallığı ve Kral I. François müttefiksiz olarak imparator ve müttefikleri ordularına karşı tek başına savaşmak zorunda kaldı ve Pavya Muharebesi'de Fransa'nın yenilmesi ve 14 Ocak 1526 Madrid Anlaşması ile Fransa'nın İtalya'dan çekilmesi ile İtalya Savaşı (1521-1526) sona erdi.