El 5 de junio de 2014 Nintendo anunció que Iwata no estaría presente en la E3 2014 por motivos médicos. Iwata emitió posteriormente un comunicado público a los accionistas el 24 de junio indicando que la semana anterior se había sometido a una operación quirúrgica para eliminar un tumor en su vía biliar que le habían descubierto durante un examen físico rutinario. Tras unos cuatro meses de recuperación de esta operación, en octubre volvió al trabajo. Durante este tiempo perdió una cantidad notable de peso, pero afirmó que gracias a eso se sentía más saludable. Hizo su primera aparición pública tras la operación en un anuncio en Nintendo Direct el 5 de noviembre, donde se le veía «demacrado y pálido». Aparentó tomarse el tema con calma e incluso actualizó su mii en junio de 2015 para reflejar su nuevo aspecto más delgado. El 28 de enero de 2015 sufrió una fiebre alta y creyó que tenía gripe, lo que le obligó a posponer una reunión con los accionistas. En un momento sin determinar durante una junta de accionistas posterior celebrada el 26 de junio, se sintió enfermo de nuevo. Falleció el 11 de julio, a la edad de 55 años, a causa de las complicaciones médicas derivadas del tumor. Nintendo emitió el comunicado oficial de su muerte al día siguiente.