Os Estados Unidos entraram na Segunda Guerra Mundial em dezembro de 1941 e Lee foi designado em agosto para servir na Guerra do Pacífico, sendo inicialmente nomeado como oficial comandante da Divisão de Couraçados Seis. Ele comandou uma força tarefa que interceptou embarcações da Marinha Imperial Japonesa que tentavam recapturar posições previamente perdidas, que resultou em um confronto noturno na noite de 14 para 15 de novembro, durante a Batalha Naval de Guadalcanal. Lee, a bordo da sua capitânia, o couraçado USS "Washington", impediu o avanço japonês e conseguiu afundar o couraçado "Kirishima".