Griechische Kolonisten gründeten hier im 5. Jahrhundert v. Chr. eine Hafenstadt mit Namen „Neapolis“. Diese gehörte später zur karthagischen und nach der Schlacht von Zama (202 v. Chr.) bzw. nach der endgültigen Niederlage Karthagos im Dritten Punischen Krieg (149 bis 146 v. Chr.) endgültig zur römischen Einflusssphäre. Im Jahr 365 n. Chr. wurde Neapolis durch einen Tsunami, welcher vermutlich von einem Erdbeben auf Kreta ausgelöst wurde, zerstört. Zu dieser Zeit war in Neapolis ein wichtiger Erwerbszweig die Produktion von Garum. In der Spätantike übernahm Byzanz die Kontrolle über die Region und überzog das Land mit Festungsbauten. Die Araber eroberten das Kap Bon im Jahr 674, doch nur wenige Jahrzehnte später griffen auch die Normannen die Stadt an und plünderten sie wiederholt. Im Jahr 1148 legte Roger II. einen befestigten Platz an, um das benachbarte Hammamet zu belagern. Im Zuge der Rückeroberung der Iberischen Halbinsel durch die Christen "(reconquista)" siedelten sich wiederholt Flüchtlinge (darunter auch viele Juden) auf der Halbinsel Cap Bon an; dadurch entwickelte sich Nabeul zu einem bedeutenden Zentrum für Handwerk und Handel im Mittelmeerraum.