La saison 2005-2006 démarre péniblement pour Ginóbili, qui souffre de plusieurs blessures aux pieds et aux chevilles qui l'empêchent de retrouver son niveau de jeu. Ses statistiques s'en ressentent et l'empêchent également de participer au NBA All-Star Game 2006, où son coéquipier Tony Parker fait ses grands débuts. Les Spurs sont éliminés au stade des demi-finales de la Conférence Ouest durant les playoffs NBA 2006.