Während des Ersten Weltkrieges war Seydoux maßgeblich an den wirtschaftlichen Kriegsführung, der Wirtschaftsblockade gegen Deutschland beteiligt. Aufgrund der wirtschaftspolitischen Erfahrungen, die Seydoux in dieser Position gesammelt hatte, war es wenig überraschend, dass er nach dem Krieg Leiter der zum 1. Mai 1919 neugeschaffenen Wirtschaftsabteilung im Quai d’Orsay, der "Sous-direction des relations commerciales", wurde. In Seydoux’ Zuständigkeitsbereich gehörte auch die Frage der deutschen Reparationen an die Siegermächte des Ersten Weltkriegs, eines der zentralen Probleme der internationalen und deutsch-französischen Beziehungen der Zwischenkriegszeit. Soweit es sein Gesundheitszustand erlaubte, nahm er in leitender Funktion an den Reparationskonferenzen in Spa (Juli 1920), Brüssel (Dezember 1920), London (März und Mai 1921), Cannes (Januar 1922), Genua (April–Mai 1922) und London (Juli bis August 1924), die zum Dawes-Plan führte, teil.