Період процвітання закінчився 1430 року, коли Салоніки та вся Македонія були захоплені Османською імперією. Окрім подій Грецької революції, наприкінці 19 століття Кілкіс став одним із центрів розгорнутої Боротьби за Македонію. Лідерами збройних загонів Кілкісу були Георгіос Самарас, Іоанніс Доранліс та Петрос Кукідіс. евангелія Траяну-Жзуку та Катерина Стампулі керували госпіталізацією македонських бойовиків. Попри те, що болгарам вдалось встановити контроль над містом, значну допомогу грекам надавала родина фанаріотів Хатзіапостолі, яким належали угіддя та великі ферми. Останні нерідко ставали прихистком для македонських бойовиків.