1924 stellten die Sozialdemokraten erstmals die Regierung und Stauning wurde Regierungschef ("Statsminister") dieser sozialdemokratischen Minderheitsregierung. Aufgrund einer Wahlniederlage musste die Regierung jedoch schon 1926 wieder zurücktreten. 1929 siegten die Sozialdemokraten erneut bei den Wahlen und blieben zusammen mit der sozialliberalen Partei "Det Radikale Venstre" bis 1940 mit Stauning als Regierungschef Regierungspartei. Während dieser Zeit gelang es der Koalitionsregierung, Dänemark aus der Weltwirtschaftskrise zu führen und die dänische Wirtschaft zu sanieren. Unter Staunings Führung wurde Dänemark zu einem sozialen Wohlfahrtsstaat. Die daraus resultierende gesellschaftliche Stabilität war mit ein Grund dafür, dass faschistische und kommunistische Strömungen dort keinen so großen Zulauf fanden wie in anderen europäischen Ländern. Als Pazifist versuchte Stauning gegenüber dem Deutschen Reich strikte Neutralität zu wahren. Als deutsche Truppen Dänemark besetzten, rief er seine Landsleute zur Besonnenheit auf. Sein hohes Verhandlungsgeschick war mit ein Grund dafür, dass Dänemark trotz der deutschen Besatzung eine relativ große Selbstbestimmung behielt. In der unter der deutschen Besetzung ab 1940 regierenden Allparteienregierung fungierte Stauning als Regierungschef.