1893 yılında "Headington United" adıyla kurulan kulüp, 1960 yılından beri günümüzde kullandığı ismi kullanmaktadır. Oxford, English Football League'e 1962 yılında Southern Football League'i kazanarak çıktı. 1968 yılında ise Football League Second Division'a yükseldi. 1976 yılında ligden düşen kulüp, 1984 ile 1986 yılları arasında iki lig atladı ve Football League First Division'a yükseldi. Aynı zamanda 1986 yılında EFL Cup'ı da finalde kazandı. Oxford, bu sonuçla UEFA Kupası'nda mücadele etmeye hak kazandı ancak UEFA'nın İngiliz kulüplerine verdiği 5 yıllık "Avrupa kupalarına katılmama" cezası nedeniyle İngiltere'yi Avrupa kupalarında temsil edemedi. 1988 yılından beri Football Conference ligine düşmeyen kulüp, bu durumu 2006 yılında yaşadı. Dört sene sonra yani 16 Mayıs 2010 tarihinde Wembley Stadyumu'nda oynanan play-off maçında York City'i 3-1 yendi ve Football League Two ligine yükselmeye hak kazandı. 2015-16 sezonunu ise 3. sırada bitirerek 2016-17 sezonunda Football league One liginde mücadele etmeye başladı.