Lisa deltok i forberedelsene til Lewis og Clarks ekspedisjon og ble samtidig inspirert til en egen. Fra og med 1807 foretok Lisa jevnlige reiser opp langs Missourifloden og dens bielver, med hovedformål å finne fortsatt uutnyttede handelsmuligheter og gode steder å anlegge handelsstasjoner på. På sin første reise grunnla han sammen med William Morrison og Pierre Menard en handelsstasjon ved Bighorn Rivers munning i Montana. Stedet ble befestet på grunn av trusselen fra svartfotindianernes konføderasjon, og blv senere kjent som Fort Raymond.