Po miesiącu przerwy, „Enterprise” został skierowany 15 lipca 1942 roku na południowy Pacyfik, gdzie dołączył do zespołu operacyjnego TF 61, wspierającego 8 sierpnia desant morski na wyspie Guadalcanal w archipelagu Wysp Salomona. 24 sierpnia 1942 roku „Enterprise” wziął udział w powietrzno-morskiej bitwie koło wschodnich Wysp Salomona. Jego samoloty prowadziły rozpoznanie i wzięły udział w zatopieniu lekkiego lotniskowca „Ryūjō”. Sam „Enterprise” padł ofiarą ataku samolotów z lotniskowców „Shōkaku” i „Zuikaku” i został uszkodzony 3 bezpośrednimi trafieniami bomb oraz kilkoma bliskimi wybuchami, odnosząc najpoważniejsze uszkodzenia z okrętów amerykańskich w tym starciu i tracąc 74 zabitych i 95 rannych. Jedna z bomb przebiła tylny podnośnik samolotów i wybuchła w hangarze, dwie wybuchły na pokładzie lotniczym. Załoga okrętu zdołała jednak opanować sytuację, mimo kilkustopniowego przechyłu i pożarów, i powrócił on do Pearl Harbor o własnych siłach.