Większy rozgłos przyniosła kompozytorowi muzyka do filmu Petera Webbera "Dziewczyna z perłą" w 2003 r. Film zdobył na świecie wiele nagród i nominacji, a sam Desplat został nominowany do Złotego Globu, nagrody BAFTA i Europejskiej Nagrody Filmowej. Kompozycja ta przyniosła mu uznanie krytyków i rozgłos w Hollywood. W 2004 Desplat napisał muzykę do m.in. filmu "Narodziny" z Nicole Kidman, a w 2005 do takich filmów jak "Syriana" Stephena Gaghana (druga nominacja do Złotego Globu) i "Firewall". Kompozytor nie rezygnował jednak z komponowania do filmów europejskich. W 2005 uznanie przyniosła mu muzyka do filmu "W rytmie serca" Jacques’a Audiarda. Desplat zdobył za nią swojego pierwszego Cezara, a także Srebrnego Niedźwiedzia na 55. MFF w Berlinie i nagrodę Étoile d'Or.