Nel periodo del Risorgimento Villafranca è stata coinvolta in quasi tutte le fasi salienti dell'epoca; sia per la posizione vicino al Mincio che per la strada postale tra Mantova e Verona (due città del Quadrilatero) che la attraversava. Nel 1848 (prima guerra d'Indipendenza) fu sede del quartier generale piemontese (presso l'albergo "Il Sole") e da palazzo Gandini Morelli Bugna poi Bottagisio il generale toscano Cesare de Laugier osservava il volgersi in sconfitta della battaglia di Custoza. Nel 1859 fu sede del quartier generale austriaco (ospitando anche l'imperatore Francesco Giuseppe) e l'11 luglio dello stesso anno ospitò (presso il palazzo Bottagisio, oggi in via Pace) l'incontro tra Francesco Giuseppe e Napoleone III, che in quel giorno firmarono l'armistizio di Villafranca, che concluse la seconda guerra d'Indipendenza. Nel 1866 fu coinvolta nella terza guerra d'Indipendenza, in particolare il 24 giugno 1866, ai margini della città, in direzione di Verona, nei pressi dell'attuale via Quadrato, si svolse uno scontro tra la 16ª divisione di fanteria comandata dal principe Umberto di Savoia e la cavalleria austriaca; la fanteria italiana si dispose a "quadrato" respingendo gli assalti del nemico.