Na Euro 2012 po pokonaniu w rzutach karnych Portugalii Hiszpanie awansowali do finału. W serii jedenastek Casillas obronił strzał João Moutinho. Wraz ze swoją drużyną obronił tytuł Mistrzów Europy, wygrywając finałowy mecz z Włochami 4:0. Był to zarazem 100. zwycięski mecz Casillasa dla reprezentacji Hiszpanii.