Prezydent złożył przysięgę 10 lipca, a wkrótce po objęciu urzędu zaaprobował „Kompromis 1850 roku”. Decyzja ta była niepopularna zarówno w stanach północnych, jak i południowych – na Północy zwolennicy niewolnictwa chcieli zająć fort w Charleston, natomiast abolicjoniści pomagali uciekającym czarnoskórym niewolnikom. Mimo to, jesienią prezydent podpisał ustawę „Kompromisu 1850”. Ponadto Fillmore zadbał o rozbudowę infrastruktury na Zachodzie, co dobrze współgrało z ówczesną gorączką złota w Kalifornii. Oprócz tego wsparł ustawy pocztowe, obniżające opłaty, co sprzyjało rozwojowi handlu.