1941年（昭和16年）12月に太平洋戦争（大東亜戦争）が勃発すると、牟田口は第18師団長として開戦直後のマレー作戦、シンガポール攻略戦の指揮を執った。指揮下の佗美支隊が先行してコタバルに強襲上陸を行い、橋頭堡を確保、1942年（昭和17年）1月3日、要衝クアンタンを占領した。牟田口廉也ら師団主力はマレー半島東海岸への敵前上陸作戦も計画されたものの、1月22日、すでに第25軍がクルアンに進出した頃、前線からおよそ1,000km後方のシンゴラに上陸、1月29日にクルアンに到着した。シンガポールの戦いにおいて牟田口は、テンガーの飛行場を占領する際、肉薄したオーストラリア兵の手榴弾により左肩を負傷したが、血まみれになりながらも作戦を指揮した。