Tras coordinar sus fuerzas y lograr escapar de la vigilancia de los españoles, sitió la ciudad del Cusco. También encargó a su hermano Quizu Yupanqui atacar simultáneamente la ciudad de Lima desde su campamento en el distrito de San Juan de Lurigancho en el cerro San Cristóbal para evitar la llegada de refuerzos españoles al Cusco. Pero la alianza española-indígena, tras sufrir incontables bajas, rompe el cerco de Lima y abre el camino para los refuerzos españoles desde Lima hacia el Cusco por lo que Manco Inca decide un repliegue estratégico hacia Vilcabamba, estableciendo allí un gobierno "de facto".