La expulsión de los moriscos en 1610 implicó la salida de Mequinenza de unas 265 personas (78 hombres, 100 mujeres, 35 chicos, 27 chicas y alrededor de 25 niños) con destino al norte de África. Su consecuencia fue que la industria y la agricultura sufrieron un importante retroceso. Joao Bautista Labaña, matemático y cartógrafo portugués visita la población en 1611 para la creación de un mapa del reino de Aragón. Labaña ofrece una pequeña descripción de la villa y del castillo mequinenzano:""Mequinenza es una villa del marqués de Aitona, situada donde el Segre es absorbido por el Ebro, al pie de un montículo muy alto, donde dicho marqués tiene un castillo muy bien restaurado, con buenas habitaciones, rodeado de murallas medio derruidas que descienden hasta el Ebro y rodean al pueblo, que tiene unos 100 vecinos. El Ebro siempre baja muy sucio y el Segre muy claro. Y en un largo espacio todo el mundo percibe el color de las aguas. Al lado de los dos ríos hay algunas huertas. Las del Ebro riegan a través de una esclusa"."Diversos brotes de peste asuelan la población en 1648 y especialmente entre 1651 y 1652 documentándose con especial virulencia en Caspe, y una plaga de langostas se abatió sobre los campos en 1687. En el año 1697 Fray Miguel de Salas escribe el libro "Vida de Santa Agathoclia, virgen y mártir, patrona de Mequinenza". Ya en la segunda mitad del , durante el reinado de Carlos II, se desarrollaron industrias de cría del gusano de seda, a partir del cultivo intensivo de moreras plantadas en las medianas del río Segre que continuarían hasta la llegada de la Guerra de Sucesión en 1705.