太平洋戦争開戦後も中国に駐屯した。1943年（昭和18年）9月に南方へ転用され、ニューブリテン島に渡った。第17歩兵団司令部・歩兵第81連隊など隷下部隊の約1/3はブーゲンビル島へ分遣され、1944年（昭和19年）7月に独立混成第38旅団へ改編されて師団から除かれた。第8方面軍隷下に移った師団はニューブリテン島中心地のラバウルやツルブにて連合軍の攻撃に耐えてニューブリテン島の戦いを展開、1945年（昭和20年）8月の終戦を迎えた。持久戦の間に2個混成連隊と師団捜索隊（2代目。第51師団捜索第51連隊の残存人員で編成）が新たに編合された。