Γεννήθηκε το 1872. Το καλοκαίρι του 1891 γνωρίστηκε με τον Παύλο Μελά, γιο του μεγαλέμπορου Μιχαήλ Μελά και ανθυπολοχαγό τότε του πυροβολικού. Ο Μελάς και η Δραγούμη παντρεύτηκαν τον Οκτώβριο του 1892 και απέκτησαν δύο παιδιά, το Μιχαήλ (χαϊδευτικά Μίκης) το 1894 και τη Ζωή το 1898. Αλληλοσυμπληρούμενοι, η Ναταλία εκτιμούσε την παιδικότητα που χαρακτήριζε το Μελά, την οποία επιδείκνυε συναναστρεφόμενος τα παιδιά του, και τον στήριζε στις αποφάσεις του, ενώ ο Μελάς τις λογικές συμβουλές της και λυπόταν που δεν αισθανόταν άξιος να διαδραματίσει το ρόλο του προστάτη της. Κατά τον πόλεμος του 1897 υπηρέτησε ως εθελόντρια νοσοκόμα στο πλωτό νοσοκομείο "Θεσσαλία", όπου νοσηλεύθηκε και ο σύζυγός της. Ο Μελάς ανέπτυξε αντάρτικη δράση υπέρ των ελληνικών συμφερόντων στη Μακεδονία και σκοτώθηκε τον Οκτώβριο του 1904 στη Στάτιστα, ένα χωριό της Καστοριάς.