Rice galt als Favoritin auf die Nachfolge Hillary Clintons als Außenministerin, die sich nach der gewonnenen Wiederwahl Obamas aus der Politik zurückgezogen hatte. Mitte Dezember 2012 gab Rice jedoch bekannt, nicht als mögliche Nachfolgerin Clintons zur Verfügung zu stehen. Zuvor hatte die Republikanische Partei damit gedroht, ihre mögliche Ernennung im Senat zu verhindern. Rice war nach dem Bengasi-Anschlag am 11. September 2012 in die Kritik geraten, da sie den Vorfall noch Tage später als spontanen Protest bewertet hatte.