Ο Μέσος Μεσαίωνας στη λεκάνη της Αδριατικής Θάλασσας έφερε περαιτέρω εδαφικές αλλαγές, όπως η Νορμανδική κατάκτηση της νότιας Ιταλίας, τερματίζοντας τη Βυζαντινή παρουσία στην Ιταλική χερσόνησο τον 11ο και το 12ο αιώνα (περιοχή που θα αποτελούσε το Βασίλειο της Νάπολης 1282) και ο έλεγχος σημαντικού τμήματος των ανατολικών ακτών της Αδριατικής από το Βασίλειο της Ουγγαρίας, μετά από μια προσωπική ένωση μεταξύ Ουγγαρίας και Κροατίας το 1102. Την περίοδο αυτή η Δημοκρατία της Βενετίας άρχισε να επεκτείνει τα εδάφη και την επιρροή της. Το 1202 η Δ΄ Σταυροφορία εξετράπη για να καταλάβει το Ζαντάρ κατ 'εντολή των Ενετών - η πρώτη περίπτωση όπου δύναμη Σταυροφόρων επιτέθηκε σε Καθολική πόλη - πριν προχωρήσει στη λεηλασία της Κωνσταντινούπολης. Το 13ο αιώνα η Βενετία κατέστη κορυφαίο ναυτικό κράτος. Στο μεγαλύτερο μέρος του 12ου και του 13ου αιώνα η Βενετία και η Δημοκρατία της Γένοβας ενεπλάκησαν σε πολέμους με αποκορύφωμα τον Πόλεμο της Κιότζια (1378-1381), που έδιωξε τους Γενοβέζους από την Αδριατική. Εξάλλου η Συνθήκη του Τουρίνου του 1381, που τερμάτισε τον πόλεμου, υποχρέωνε τη Βενετία να αποκηρύξει τις αξιώσεις της επί της Δαλματίας, μετά την απώλεια εδαφών προς την Ουγγαρία το 1358. Την ίδια χρονιά ιδρύθηκε στο Ντουμπρόβνικ η Δημοκρατία της Ραγούζας ως πόλη-κράτος, μετά την απελευθέρωσή της από την Ενετική κυριαρχία.