1774 war die Avenida, damals noch als "Calle San Gregorio" bekannt, die nördliche Grenze von Buenos Aires. Nach der britischen Invasion am Río de la Plata 1806 wurde sie nach Pío Rodríguez benannt. Rodríguez sollte damit für seine Rolle in der Verteidigung der Stadt geehrt werden. 1810 erklärte Argentinien seine Unabhängigkeit von Spanien und die Avenida wurde umbenannt in "Calle Estrecha" (die "Schmale Straße"). 1822 wurde sie erstmals verbreitert und erhielt ihren heutigen Namen. Im Zuge der Stadtumgestaltung, initiiert vom Bürgermeister Torcuato de Alvear, wurde sie in den 1880er Jahren nochmals erweitert. Seit 1967 ist die Avenida Santa Fe eine Einbahnstraße und führt von Westen nach Osten.