5 Ağustos 1852'de Sadrazamlıktan ayrıldıktan sonra 1853'te dördüncü kez Hariciye Nazırlığına getirildi. Bu sırada Rusya kendini Ortodoks Hristiyanlarının hamisi ve Kudüs'te kutsal yerleri koruması istekleri ile Osmanlı Devleti'ne baskı yapmaya başladı. Çar I. Nikolay, Finlandiya Genel Valisi olan Prens Aleksandr Menşikov'u özel elçi olarak bu baskıyı bir antlaşmaya döndürmek için İstanbul'a göndermişti. Mustafa Reşid Paşa Hariciye Nazırı olarak buna karşı koydu. İngiltere ve Fransa'yı Osmanlı Devleti'nin yanına çekmeyi başardı. 1853-1856 Osmanlı-Rus Savaşı veya Kırım Savaşı Rusların Eflak ve Buğdan'ı işgal etmesi ve Dobruca'yı alması ile başladı. Serdar-ı Ekrem Ömer Lütfi Paşa komutasındaki Osmanlı Orduları ve tarafsızlık iddia eden ama büyük bir kuvvet ile Tuna Nehri kuzeyinde bulunan Avusturya politik gücü dolayısıyla Ruslar Eflak-Buğdan'ı terk ettiler ve tarafsız Avusturya güçleri bu arazileri girip Osmanlı-Rus ordularını karşı karşıya gelmekten men ettiler. 30 Kasım 1853'te Rus donanması Sinop Baskını yaptı ve baskının hemen ardından İngiliz ve Fransız Donanmaları Karadeniz'e girdiler. İngiliz, Fransız, Sardunya ve Osmanlı Orduları koordinasyon yapıp Eylül 1854'te bu Ordular Kırım'a çıkıp Rusların Karadeniz Donanma Üssü olan Sivastopol kuşatmasına başladılar.