В очередной итальянской войне герцог Урбинский командовал венецианскими войсками, в следующей — войсками Святого Престола, оба раза без особого успеха. Делла Ровере участвовал в битве при Бикокке (1522), проигранной французами и венецианцами, а в кампании 1527 года не смог помешать действиям наёмников Карла V, разграбивших Рим.