Knox blev født i Strathroy, Ontario og uddannet fra University of Western Ontario. Han flyttede senere til Boston, Massachusetts for at optræde på teateret med Boston Repertory Theatre. Efter at selskabet afvikling sig efter Wall Street-krakket i 1929, vendte Knox tilbage til London, Ontario, hvor han i de næste to år arbejdede som reporter for The London Advertiser, før han flyttede til London, England, hvor han medvirkede i flere film i 1930'erne. Han spillede overfor Jessica Tandy i Broadway-produktion i 1940 af "Jupiter Laughs", og i 1944 blev han valgt af Darryl F. Zanuck til at medvirke i "Wilson", den biografiske film om USAs præsident Woodrow Wilson, som han vandt en Golden Globe Award og var nomineret til Oscar for bedste mandlige hovedrolle. Men under McCarthyismen blev han sortlistet af Hollywood-filmstudiebosserne, og han vendte tilbage til Storbritannien.