El 3 de diciembre de 2020, los Lakers acuerdan una extensión de contrato con LeBron por dos años y $85 millones. El 18 de febrero de 2021, fue elegido por décimo séptima vez para disputar el All-Star Game que se celebró en Atlanta. El 20 de marzo, en la derrota ante Atlanta Hawks, sufrió un esguince de tobillo que le mantuvo fuera de las pistas varias semanas. Finalmente regresó el 30 de abril, después de perderse 20 encuentros, siendo la primera vez en su carrera que se perdía tantos partidos consecutivos. Ya en primera ronda de playoffs, los Lakers perdían ante Phoenix Suns (2-4), rompiendo la racha de 14 primeras rondas invicto de James.