Как грек, сочувствовал начавшейся в марте 1821 года революции в Греции, но как дипломат и карьерист не решался действовать энергично и оставался на службе, когда Россия, во время вооружённого выступления под руководством князя Александра Ипсиланти, приняла явно враждебное Греции положение. Видимо, Каподистрия надеялся на то, что развитие событий в конце концов заставит Александра I согласиться на «понудительные меры» против Порты. Весной 1822 года, несмотря на решительные возражения Каподистрии, Александр I принял предложение австрийского министра иностранных дел Клемента Меттерниха о проведении в Вене конференции держав по Восточному вопросу. Считая, что дальнейшее согласование дипломатических шагов России с австрийской политикой будет иметь неблагоприятные последствия для Греции, Каподистрия решил отстраниться от этих дипломатических мероприятий и не принимать участия в их подготовке и обсуждении на служебных докладах. В мае 1822 года император во время частной аудиенции, данной Каподистрии, предложил ему отправиться снова «для поправления здоровья» на воды, оставшись формально при своей должности (отставку он получил в 1827 году). Графу был пожалован орден Св. Владимира I степени. Ранее был награждён орденом св. Александра Невского.