Con la fuga di Alessandro IV da Roma, Manfredi ebbe campo libero per estendere il suo potere: nel 1258 si proclamò re di Sicilia e l'anno seguente sposò Elena Ducas, che gli portò in dote i territori dell'Epiro; entro il 1260 la maggior parte d'Italia era controllata da forze ghibelline, molte delle quali faceva ora capo direttamente di Manfredi stesso. Intanto papa Urbano IV, successore di Alessandro IV, portò avanti numerose trattative con diversi nobili europei, promettendo la corona di Sicilia a chi tra essi avesse accettato di combattere Manfredi. Quando nel 1262 il pontefice rinnovò la scomunica a Manfredi e questi in risposta organizzò un infruttuoso tentativo di rapimento, Urbano incalzò Carlo d'Angiò, fratello di Luigi IX di Francia, che accettò la proposta del pontefice e discese in Italia con il suo esercito. Nel 1265 l'Angiò fu incoronato Carlo I di Sicilia e nel 1266 sconfisse e uccise Manfredi nella battaglia di Benevento. Due anni dopo, a seguito della battaglia di Tagliacozzo, Carlo fece catturare e decapitare il poco più che sedicenne Corradino, figlio di Corrado IV, ultimo erede diretto della dinastia staufica.