A differenza di tutti i bombardieri strategici della seconda guerra mondiale, dei quali raccoglie l'eredità, i B-52 eliminarono la maggior parte dell'armamento antiaereo, mantenendo inizialmente soltanto la postazione del mitragliere di coda e finendo con il rimuoverla del tutto nelle ultime versioni. I B-52 dalle versioni A fino alla F imbarcavano un armamento di coda composto da 4 mitragliatrici Browning M2.50 da 12,7 mm, con il mitragliere che sedeva in coda. Questo tipo di armamento si dimostrò relativamente efficace specialmente nel corso dell'Operazione Linebacker II quando venne impiegato contro i MiG nordvietnamiti nel corso della guerra del Vietnam. Ciò nonostante, a partire dalla versione G il mitragliere è stato spostato in una postazione della cabina anteriore, dalla quale si controllano le mitragliatrici in remoto, mentre i modelli versione H furono dotati di un singolo cannone M61A1 Vulcan da 20 mm, del tipo utilizzato su molti caccia USAF.