En 2008, Mitch McConnell reçoit l'investiture républicaine en réunissant 86,09 % des voix lors de la primaire républicaine. Pour l'élection sénatoriale de novembre, notamment handicapé par la crise économique, il se retrouve dans une course serrée face au démocrate Bruce Lunsford. En effet, si les sondages lui donnent une confortable avance durant l'été, les candidats sont au coude-à-coude à l'approche de l'élection. Désormais leader des républicains au Sénat, McConnell est une cible privilégiée des démocrates qui dépensent plusieurs millions de dollars contre lui. Il est reconduit pour un cinquième mandat avec 52,97 % des suffrages, mais il s'agit de son élection la plus serrée depuis 1990. Le même jour, le républicain John McCain remporte l'État face à Barack Obama avec environ 58 % des voix.