År 1921 blev Nansen Nationernas förbunds första högkommissarie för flyktingar, och denna ställning utnyttjade han för att skapa Nansenpasset för att hjälpa statslösa flyktingar. Det blev efterhand erkänt av de flesta stater. Samma år organiserade han nödhjälpen till de miljontals ryssar som drabbats av hungersnöd. I detta projekt hade han Vidkun Quisling som medarbetare. Efter kriget mellan Turkiet och Grekland bidrog han till fredsavtalet i Lausanne 1923 och till utväxling av fördrivna folkgrupper. Till följd av folkmordet på armenierna i Turkiet var de flesta i den stora armeniska befolkningen fördrivna, och Fridtjof Nansen engagerade sig på 1920-talet särskilt för att skaffa hjälp till de armeniska flyktingarna.