Na Batalha de Isso, em , seu primeiro confronto direto com Dario, dispôs suas forças da mesma maneira de Grânico e novamente ordenou que sua falange central avançasse na vanguarda. Alexandre pessoalmente comandou o ataque da infantaria, colocando em retirada o inimigo. Na batalha decisiva em Gaugamela, Dario dispôs várias bigas para quebrar as linhas das falanges. Alexandre dispôs suas tropas em linhas, com o centro avançando em um ângulo mais para frente, o que quebrou a coesão do ataque inicial das bigas, obrigando-as a saírem de formação. Assim, o centro das linhas de Dario foram quebradas e ele novamente teve que fugir para salvar a própria vida.