Le grand vestibule est accessible depuis la cour d'honneur et la montée d'un petit escalier. Il est éclairé par les baies vitrées du rez-de-chaussée et de l'étage. Il abrite notamment le bureau de l'huissier de l'hôtel. La porte de gauche permet d'accéder à l'antichambre, puis au bureau du ministre et à la salle des Accords ; celle de droite permet d'accéder par un escalier de service aux étages et aux différentes administrations du ministère. Le vestibule est sévère et sobre en comparaison avec les salons d'apparat ; . En bas de l'escalier figure une plaque commémorative en marbre qui honore la mémoire des employés du ministère du Travail morts pour la France pendant les deux guerres mondiales ; on y relève notamment le nom du ministre Jean-Baptiste Lebas, mort en déportation en 1944. Deux cérémonies annuelles présidées par le ministre en exercice ont lieu chaque année, le 8 mai et le 11 novembre, en présence de membres de l’Association de la mémoire des anciens combattants et victimes de guerres des Affaires sociales (AMAC).