Piccolomini war in der zweiten Hälfte des Dreißigjährigen Krieges an fast allen erfolgreichen Aktionen der Kaiserlichen beteiligt, wie etwa dem Sieg bei Nördlingen im September 1634. Ab 1635 befehligte er ein kaiserliches Hilfskorps auf Seiten der spanischen Habsburger gegen die Franzosen. Am 4. Juli 1635 gelang ihm in den Spanischen Niederlanden der Entsatz der von Franzosen und Holländern belagerten Stadt Löwen. 1636 drang er gemeinsam mit Johann von Werth in Nordfrankreich ein, erzwang den Übergang über die Somme, nahm Compiègne ein und bedrohte Paris. Diese Chance wurde jedoch strategisch nicht genutzt. Seinen größten Schlachtenerfolg errang Piccolomini am 17. Juni 1639 bei Diedenhofen in Lothringen, wo er ein französisches Heer unter Maréchal Feuquières vernichtend schlug. Für diesen Sieg in einer der letzten großen Schlachten des Dreißigjährigen Krieges wurde er vom spanischen König Philipp IV. (als König von Neapel dieses Namens der III.) mit dem Herzogtum Amalfi belohnt und belehnt.