El març de 2016 guanyà el Torneig de Candidats del Campionat del món de 2016 i s'enfrontà el novembre de 2016 a Nova York amb el vigent campió del món Magnus Carlsen. Kariakin derrotà a Fabiano Caruana a la darrera ronda en 42 moviments amb la variant Rauzer de la defensa siciliana, i d'aquesta forma liderà en solitari el Torneig de Candidats amb 8½ punts de 14 partides. Kariakin perdé el Campionat del món d'escacs de 2016 contra Magnus Carlsen després de dotze partides a ritme clàssic amb empat a 6 punts i quatre partides de desempat a ritme ràpid amb victòria final per Carlsen per 1 a 3.