Cuando los alemanes invadieron la Unión Soviética en junio de 1941, Stalin asumió personalmente la Comisaría para la Defensa, envió a Timoshenko a dirigir el Grupo de Ejércitos Centro, que sostenía la defensa del frente alrededor de Smolensk. Sufrió grandes bajas durante la retirada, con el fin de retrasar el ataque alemán a Moscú, lo que permitió mejorar las defensas de la capital. En diciembre fue transferido al frente ucraniano, donde el Ejército había sufrido millón y medio de bajas en la bolsa de Kiev. Aquí pudo estabilizar el frente.