Puis c'est le retour des conflits avec la guerre de Cent Ans. Geoffroy d'Harcourt, chevalier possédant des franchises dans le Nord-Cotentin, trahit le roi de France et prête hommage à . En réaction, les barons Percy, Bacon et La Roche-Tesson sont décapités à Paris et leurs têtes seront exposées à Saint-Lô pendant deux ans. Les Anglais débarquent à Saint-Vaast-la-Hougue le ; entame sa chevauchée et après avoir pris et incendié Valognes, pillé Carentan, Torigni, il se dirige vers Saint-Lô le . Jean Froissart la décrit « la grosse ville de Saint-Leu en Constentin, […] pour le temps estoit durement riche et marchande ». La ville est alors de nouveau pillée, et Édouard s'empare de l'or, de l'argent, de mille tonneaux de vin et du drap à foison. Puis elle est frappée par la grande peste en 1347.