Im Juli 2010 führte sie Regie bei dem Historiendrama "W.E.", für das sie auch das Drehbuch geschrieben hatte. Der Film behandelt die kontroverse Affäre zwischen dem britischen König Eduard VIII. und der Bürgerlichen Wallis Simpson. "W.E." hatte seine offizielle Premiere im September 2011 bei den Internationalen Filmfestspielen von Venedig. Der Film und Madonnas Regie wurde größtenteils positiv aufgenommen. Das im Film verwendete Lied "Masterpiece" wurde bei den Golden Globe Awards 2012 in der Kategorie „Bester Song“ ausgezeichnet.