Di Giannantonio gjorde VM-debut 2015 i Moto3 vid Valencias Grand Prix där han hoppade in som ersättare för Andrea Locatelli hos Gresini Racing. Till Roadracing-VM 2016 fick Di Giannantonio kontrakt som förare på en Honda hos Gresini för hela Moto3-säsongen. Redan i årets sjätte Grand Prix kom han på prispallen genom att ta andraplatsen i Italiens GP på Mugellobanan. Han tog två pallplatser till och kom på sjätte plats i VM. Roadracing-VM 2017 fortsatte han i samma team, tog fem pallplatser och kom femma i VM. Även 2018 tävlade Di Giannantonio för Gresini Honda. Han tog sin första Grand Prix-seger när han den 5 augusti 2018 vann Tjeckiens Grand Prix. Han vann också Thailands GRand Prix och kom på andra plats i Roadracing-VM 2018 efter Jorge Martín.