In den 1850er Jahren war Lyon in die Unruhen in Kansas im Vorfeld des Bürgerkrieges verwickelt („Bleeding Kansas“), was seine republikanische Parteigängerschaft festigte. Im März 1861 wurde er Kommandant (im Rang eines Hauptmanns) des staatlichen Arsenals in St. Louis, das damals bezüglich der Sympathien für Union oder Konföderation zweigeteilt war. Der Gouverneur Claiborne F. Jackson sympathisierte mit den Konföderierten, deren Milizen sich im Camp Jackson (Missouri) unter General D. M. Frost sammelten. Schließlich marschierte Lyon mit seinen Truppen des 2. Missouri-Infanterie-Regiments und neu aufgestellten (meist deutschstämmigen) freiwilligen Milizen in das Camp und erzwang dessen Übergabe. Es kam zu Unruhen in St. Louis, während derer Lyon am 10. Mai auf protestierende Menschenansammlungen schießen ließ – 75 Menschen wurden verwundet, 28 getötet.