植民地のサン＝ドマングでは、ジャコバン派による奴隷制廃止の後にフランス側に戻った黒人の将軍トゥーサン・ルーヴェルチュールがイギリス軍やスペイン軍と戦ってサン＝ドマングを回復。さらにはスペイン領サントドミンゴに侵攻してスペイン領の奴隷を解放した後に全イスパニョーラ島を統一し、1801年7月7日に自身を終身総督とする自治憲法を制定して支配権を確立していた。ナポレオンはサン＝ドマングを再征服するために、義弟のルクレール将軍をサン＝ドマング植民地に送った。ルクレール将軍は熱病、ゲリラ戦に苦戦しながらも騙し討ちでトゥーサンを捕えてフランス本国に送り、トゥーサンは獄死した。さらに1803年4月、アメリカ合衆国にルイジアナ植民地を売却した（ルイジアナ買収）。しかし、奴隷制を復活したことにサン＝ドマングの黒人は強く怒り、1803年11月18日のヴェルティエールの戦いでフランス軍は大敗を喫し、1804年1月1日にジャン＝ジャック・デサリーヌが指導するフランス領サン＝ドマングはハイチ共和国として独立した（ハイチ革命）。これは、ナポレオンのフランスにとって最初の大規模な敗北となった。