Lo squilibrio creato a oriente dalle campagne in Europa occidentale fu subito colto dai Persiani, che tra il 540 e il 562 invasero l'Armenia e la Siria, occupando momentaneamente anche la metropoli di Antiochia. Nel 562 Giustiniano riuscì a ottenere la pace con la Persia al prezzo di un grave tributo. Nel (542-546) una gravissima epidemia di peste (la cosiddetta peste di Giustiniano) flagellò Costantinopoli e l'intero Impero, che subì una forte flessione demografica. Pochi anni più tardi (559) la capitale veniva salvata a stento da un'orda di invasori unni e slavi.