אירועי המהפכה במצרים ב-2011 היוו את התקופה המאתגרת ביותר לממשל אובמה מבחינת מדיניות חוץ. התגובה הציבורית של קלינטון לאירועים התפרסמה במהירות והתבססה על הערכה מוקדמת כי ממשלת חוסני מובארכ יציבה, ועמדה על כך שיש צורך ב"מעבר שלטוני מסודר דמוקרטית", וגינתה את האלימות נגד המפגינים. אובמה הסתמך על עצתה וקשריה של קלינטון בכל הנוגע לתגובות האמריקאיות להתפתחויות בקהיר. כשמחאות האביב הערבי התפשטו לרחבי האזור, ניצבה קלינטון בחזית התגובה האמריקאית. מצד אחד היא הכירה בהפגנות וברצונות לשלטונות חדשים, אך מצד שני היו מקרים בהם תמכה במשטרים שנגדם התנהלו מחאות.