Il suo interesse per Aristotele lo portò a tradurre in latino varie opere dello Stagirita (e.g. "Parva naturalia" 1522, "Politica" 1548). Il pensiero aristotelico avrebbe esercitato un influsso duraturo su Sepulveda. Soprattutto il concetto di “schiavo per natura” elaborato nel libro della Politica (Aristotele, "Politica" I, 4-5) avrebbe influito sulle sue posizioni filosofiche. Frequentò anche le lezioni di Pietro Pomponazzi. Dopo il sacco di Roma nel 1527, Sepulveda si trasferì a Napoli presso il cardinal Caetano (Tommaso de Vio), che lo incaricò di rivedere il testo greco del Nuovo Testamento.