הראשונים שהתיישבו במיזולה היו אינדיאנים בני שבט הסאליש. האזור כונה בפיהם "נמיסולטקו", ושם זה היווה בסיס לשמה המודרני של העיר. בשנת 1805, במהלך מסעם של לואיס וקלארק נפגשו האינדיאנים לראשונה במתיישבים האירופאים בארצות הברית.