Szelim hidzsázi és jemeni expedíciói már sikeresebben alakultak, emellett 1571-ben Szelim elfoglalta Ciprust – ahonnan kedvenc bora származott – és Tuniszt is. A kis győzelmeket azonban nagy vérveszteség követte. 1571. október 7-én Szelim hajóhada a lepantói csatában súlyos vereséget szenvedett a Don Juan de Austria, II. Fülöp spanyol király hadvezére által vezetett flottától. A csata, mely során az egyesült spanyol, velencei és pápai hajóhad vereséget mért a török flottára, a Földközi-tengeri török hódítás feltartóztatásaként értelmezhető. A győzelmet azonban hosszú távon nem sikerült kiaknázni, Miksa távol tartotta magát az első nemzetközi törökellenes szövetségtől.