Коммагенское царство вновь появилось в истории после битвы при Гавгамелах в 331 г. до н. э. и завоевания Персии Александром Македонским. Затем на рубеже III и II вв. до н. э. царство попало под власть Селевкидов. В 163 до н. э. небольшое Коммагенское царство со столицей в Самосате отделилось от державы Селевкидов. История Коммагенского царства не отмечена особыми значительными событиями. Царям Коммагены удавалось удерживать на протяжении двух веков свою независимость. Только после смерти Антиоха III Коммагенского (не путать с Антиохом III Великим) Коммагена была присоединена к римской провинции Сирия.