Bei der Wahl im November 2000 wurde Santorum gegen Ron Klink wiedergewählt. Beim Versuch einer zweiten Wiederwahl scheiterte er am 7. November 2006 deutlich. Sein Herausforderer Bob Casey gewann mit einem Vorsprung von 18 Prozentpunkten, was die höchste Niederlage eines amtierenden Senators seit 30 Jahren war. Für seine Niederlage wurden neben einer für die Republikaner allgemein ungünstigen politischen Stimmung (gegen George W. Bush und den Irakkrieg) verschiedene umstrittene Entscheidungen und Äußerungen verantwortlich gemacht.