En 1851, Potter Palmer visite la ville de Chicago qui ne compte alors que habitants. Il décide de s'y installer, vend son commerce de Lockport et en ouvre un nouveau à Chicago, en 1852. Son entreprise est un succès et alors que s'annonce la guerre de Sécession, il a une idée qui va le rendre vraiment riche. Il pressent que la production de biens et de matières premières va souffrir du conflit à venir. Il investit toute sa fortune pour acheter des tissus en coton et en laine et les stocke dans divers entrepôts. Son intuition était la bonne, les prix de ses stocks ne cessent d'augmenter alors que la guerre fait rage. Il est bientôt à la tête d'une fortune de plusieurs millions de dollars de l'époque. En 1865, il commence par acheter une propriété sur State Street dont il fait un nouveau magasin. Son exemple est suivi par d'autres commerçants à qui Potter Palmer vend des terrains pour un bon prix. À la fin des années 1860, il vend son magasin à son associé Marshall Field et se concentre sur l'immobilier. Avant que le grand incendie ne frappe la ville en 1871, Potter Palmer possède 95 bâtiments de valeur en ville qui seront tous détruits lors de la catastrophe.