В 1960—1969 гг. при президенте де Голле — военный министр (самое продолжительное пребывание в должности со времён маркиза де Лувуа при Людовике XIV). В 1961 г. участвовал в подавлении Путча генералов, вооруженного мятежа французских частей расквартированных в Алжире против политики президента де Голля направленной на предоставление Алжиру независимости. Активно содействовал в проводимой де Голлем политике, направленной на развитие национальной ядерной программы, как средства давления при достижении национальных внешнеполитических целей: освобождения страны от опеки Вашингтона, занятие более самостоятельной позиции в НАТО и повышение престижа Франции в Западной Европе. При этом общественность возлагает на Мессмера ответственность за последствия первых ядерных испытаний в Алжире для французского контингента, смертность от которых оценивается в 30 тысяч человек.