Bei Beginn des Zweiten Weltkriegs wurde Otto Freundlich, obwohl ihm als Jude nationalsozialistische Verfolgung drohte, als Deutscher in Frankreich interniert, zunächst in das Pariser Sammellager im Stadion Colombes, dann nach Blois und ins nahegelegene Francillon-par-Villebarou. Versuche u. a. von Auguste Herbin und Berthe Weill, später auch Paul Westheim, seine Entlassung zu erwirken, schlugen fehl. Anfang 1940 war er nacheinander in den Lagern Marolles, Fossé und Cepoy interniert, wurde im Februar des Jahres dann vorübergehend entlassen und bemühte sich erneut um seine Einbürgerung in Frankreich. Einige Monate später wurde er erneut interniert, diesmal im Pariser Buffalo-Stadion, von wo aus er nach Bassens gebracht wurde. Nachdem man ihn dort im Juni 1940 gehen ließ, fand er eine Unterkunft im Hotel Galamus in dem Pyrenäen-Dorf Saint-Paul-de-Fenouillet im Bereich des Vichy-Regimes – allerdings unter Hausarrest und polizeilicher Kontrolle. Dort stieß Jeanne Kosnick-Kloss im September wieder zu ihm. Versuche, in die Vereinigten Staaten zu gelangen, schlugen fehl. Im Dezember 1942 versuchte er den laufenden Deportationen von Juden durch Rückzug in das Nachbardorf Saint-Martin-de-Fenouillet zu entkommen, wo ihn eine Bauernfamilie versteckte. Als im Februar 1943 nach einem Anschlag auf deutsche Offiziere eine verstärkte Verhaftungsaktion durch die französische Polizei begann, wurde Otto Freundlich von einem Dorfnachbarn als Jude denunziert und am 23. Februar 1943 verhaftet. Nach einem Zwischenaufenthalt im Lager Gurs und im Sammellager Drancy bei Paris wurde er in einem Transport von rund 1000 Juden nach Polen deportiert. Er wurde vermutlich auf dem Weg dorthin oder im Vernichtungslager Sobibor, wo der Zug am 10. März ankam, ermordet. Ein genaueres Todesdatum ist nicht nachweisbar.