En octubre de 1987 regresó al Inter de Milán, que pagó tres mil millones de liras por recuperar su pase, y firmó por tres años. En la temporada 1988-89 se proclamó campeón de la Serie A, la última de Giovanni Trapattoni, donde el club hizo un récord de 58 puntos y Serena fue "", con veintidós goles. El 30 de noviembre de 1989, el Inter jugó la Supercopa italiana contra la Sampdoria y el futbolista anotó uno de los goles del triunfo. Allí convirtió, además, su primer "hat-trick", algo que hizo el 21 de octubre de 1990 en un triunfo por 6-3 frente al Pisa. En esta, su cuarta y última etapa, disputó 153 encuentros y marcó 62 tantos. En 1991, tras quedar libre, desarrolló «ansias de venganza» hacia su antiguo club y firmó con el A. C. Milan. Tuvo problemas de lesiones, ganó tres títulos nacionales y se retiró en 1993. Jugó solamente diecisiete partidos y no hizo goles.