В 1990 году де Бур дебютировал в составе сборной Нидерландов. Первоначально его карьера в сборной складывалась не очень удачно: на чемпионате Европы 1992 и чемпионате мира 1994 Франк не был игроком основного состава (провёл два и четыре матча соответственно), а Евро-1996 защитник пропустил из-за травмы.