Den overbefolkede og skitne byen opplevde mange pestepidemier gjennom århundrene. Det siste store utbruddet var også et av de verste etter Svartedauen. Pesten i 1665 drepte anslagsvis 75 000–100 000 mennesker, en femtedel av byens befolkning. Samuel Pepys skrev om pesten i sin dagbok. Den 4. september 1665 skrev han: «Jeg har bodd i byen inntil mer enn 7400 døde på en uke, av dem omkring 6000 av pesten, og få lyder var hørbare dag eller annet annet enn klokkeklang».