Na deze jaren van succes kwam hij in het westen in conflict met de Romeinen, toen hij in 202 v.Chr. na de nederlaag van zijn bondgenoot Philippus V van Macedonië zo veel mogelijk van diens gebied wilde annexeren. Vooral zijn invallen (196 v.Chr.) op Europese bodem, met de bedoeling Thracië en Griekenland te veroveren, schoten bij de Romeinen in het verkeerde keelgat. Ook verleende hij asiel aan Hannibal (196), die na zijn nederlaag in de Tweede Punische Oorlog Carthago ontvlucht was. Op verzoek van de Aetolische Bond stak hij daarna als "bevrijder" naar Griekenland over, maar werd verslagen bij Thermopylae in 191 v.Chr.; teruggekeerd naar Azië werd hij nog eens bij Magnesia verslagen door Lucius Cornelius Scipio Asiaticus. Na deze zware nederlagen werd hem in 188 v.Chr. in het Frygische Apamea de Vrede van Apamea opgelegd, waarbij hij afstand deed van het gehele westelijke deel van zijn rijk; bovendien legden de Romeinen hem een enorme oorlogsschatting op en moest hij zijn krijgsvloot en zijn krijgsolifanten uitleveren. Pergamon werd door de Romeinen beloond als bondgenoot met de status van Romeinse vazalstaat.