Maajoukkuetasolla De Gea oli Espanjan alle 21-vuotiaiden kapteeni, ja voitti nuorten Euroopan-mestaruuskilpailut vuosina 2011 ja 2013. Hän esiintyi myös vuoden 2012 kesäolympialaisissa. Hän pelasi ensimmäisen kerran miesten joukkueessa vuonna 2014 ja valittiin maan kokoonpanoon sen vuoden maailmanmestaruuskilpailuihin. De Gea oli Espanjan ykkösmaalivahti vuoden 2016 Euroopan-mestaruuskilpailuissa ja vuoden 2018 maailmanmestaruuskilpailuissa.