Във връзка с това, че река Колумбия се намира на една и съща географска ширина с река Мисури, предположението за връзка между тях остава доста време популярно. На британска карта от 1798 г. тази връзка е била показана с пунктирна линия. За установяването на истината през 1803 г. двамата американски изследователи Мериуедър Луис и Уилям Кларк предприемат поход на запад от устието на Мисури. Те преодоляват Скалистите планини, спускат се по река Снейк и на 16 октомври 1805 г. достигат до река Колумбия и по нея на 15 ноември 1805 г. – Тихия океан. В устието на реката смелите пътешественици построяват форт Клатсън, в който зимуват, след което през септември 1806 г. се завръщат в устието на Мисури. По този начин Луис и Кларк стават откриватели на долното течение на голямата река, но течението нагоре от устието на река Снейк е неизвестно.