Kiedy rozpoczęła się wojna pomiędzy stanami Foote otrzymał 29 czerwca 1861 roku awans na komandora. W ciągu pierwszych dwóch lat konfliktu Foote dowodził Eskadrą Missisipi, z powodzeniem organizując i prowadząc do boju swą flotyllę w licznych bitwach i potyczkach zachodniego teatru wojny. Jakkolwiek był oficerem US Navy, eskadra rzeczna podlegała dowództwu wojsk lądowych. Na początku 1862 roku − wówczas w randze "oficera flagowego" (odpowiednik dzisiejszego stopnia kontradmirała) − współdziałał z generałem Ulyssesem Grantem w walkach o Fort Henry nad rzeką Tennessee. Mimo ciężkich uszkodzeń, jakich doznała jedna z kanonierek, Foote zdołał szybko opanować fort. Kilka dni później Grant i Foote podjęli działania przeciwko Fortowi Donelson nad rzeką Cumberland. Mając nadzieję na powtórzenie sukcesu odniesionego pod Fortem Henry, generał Grant kazał Foote'owi zaatakować baterie fortu. Jednak działa Fortu Donelson były lepiej rozstawione niż w Forcie Henry. Trzy kanonierki Foote’a odniosły uszkodzenia, w tym flagowa USS „St. Louis”, a on sam odniósł lekką ranę stopy, którą zlekceważył. Za udział w walkach pod fortami Henry i Donelson Foote odebrał list dziękczynny Kongresu. Po zaleczeniu rany Foote dołączył do sił generała Johna Pope’a prowadzącego działania przeciw wyspie nr 10 na rzece Missisipi. W lipcu 1862 roku otrzymał drugie podziękowanie Kongresu, a wkrótce oficjalny awans na stopień kontradmirała.