Messi otvoril sezónu 2015/2016 dvoma gólmi z priamych kopov v Superpohári UEFA proti Seville. Zápas skončil 5-4 po predĺžení. 16. septembra sa stal najmladším hráčom v histórii Ligy majstrov UEFA, ktorý odohral v tejto súťaží 100 zápasov. Bolo to proti AS Rím pri remíze 1:1. Po zranení kolena sa vrátil na ihrisko 21. novembra v zápase proti Realu Madrid pri výhre 4:0 vonku. 20. decembra získal Messi piatu trofej v roku 2015, keď Barcelona vyhrala Majstrovstvá klubov FIFA vo finálovom zápase proti River Plate 3:0 v Jokohame. 30. decembra strelil gól pri svojom 500. zápase za Barcelonu Realu Betis pri výhre 4:0.