После битке код Велбужда 1330. године, када је Стефан Дечански потукао бугарског цара Михајла Шишмана, Ниш је поново ушао у састав Србије. У доба кнеза Лазара (1371—1389) Нишка тврђава је била обновљена, а 1386. Ниш су први пут освојили Турци, а тврђаву разорили. У доба српске деспотовине, од 1402-1427, деспот Стефан Лазаревић је освојио Ниш и обновио тврђаву. Била је то последња обнова средњовековног нишког утврђења, пошто је Ниш 1428. године коначно потпао под турску власт. На самом почетку турске власти — Нишка тврђава је два пута страдала. Новембра 1443. године удружена српско-угарска војска, предвођена деспотом српским — Ђурђем Бранковићем и Јанком Хуњадијем, ослободила је Ниш и продрла до Софије, а у повратку, јануара 1444. године, поново је прошла кроз Ниш. Деспот Ђурађ и Хуњади су 1454. поново продрли до Ниша, рушећи га и палећи.