Một khu định cư lớn của Pháp nằm trên đảo Hispaniola, nơi Pháp thành lập thuộc địa của Saint-Domingue ở phía tây thứ ba của đảo vào năm 1664. Biệt danh là "Hòn ngọc Antilles", Saint-Sebastue trở thành thuộc địa giàu có nhất vùng Caribbean do sản xuất nô lệ trồng mía. Nó có tỷ lệ tử vong nô lệ cao nhất ở Tây Bán Cầu. Một cuộc nổi dậy nô lệ năm 1791, cuộc nổi dậy nô lệ thành công duy nhất từng bắt đầu Cách mạng Haiti, dẫn đến tự do cho nô lệ của thuộc địa vào năm 1794 và một thập kỷ sau đó, độc lập hoàn toàn cho đất nước, tự đổi tên thành Haiti. Pháp cũng cai trị một thời gian ngắn phần phía đông hòn đảo, nay là Cộng hòa Dominica.