Después, en su natal estado de Veracruz, fue derrotado en la Batalla de Cerro Gordo, en buena medida debido a que su artillería atacó a los centinelas del ejército estadounidense, revelando su posición. El grueso del ejército estadounidense evitó el camino donde Santa Anna pretendía atraparlos y atacó al ejército mexicano desde varios flancos, causando su derrota. Tras evacuar la capital del país, Santa Anna se exilió de nuevo, esta vez en Colombia.