Byen blev grundlagt i 1764 af den franske pelsjæger og pelshandler Pierre Laclède. Han grundlagde en handelsstation på stedet. På dette tidspunkt lå byen i Louisiana-territoriet, der var under spansk kontrol; dog var de fleste indbyggere franskmænd. I 1803 solgte Napoleon Louisiana-territoriet til USA, og i 1804 Lewis og Clark-ekspeditionen fra St. Louis.