Seu desempenho chamou a atenção da equipe Benetton, embalada por 2 anos de grande sucesso e pronta para figurar entre as principais equipes. Durante o campeonato de 1988, Nannini subiu ao pódio por duas vezes. Em 1989, um acidente com seu compatriota e companheiro de equipe Emanuele Pirro no GP da Alemanha o colocou como o principal piloto da escuderia. Nannini obteve resultados expressivos, mas seu grande momento foi no Japão. Enquanto detinha a 3ª posição, os líderes Ayrton Senna e Alain Prost envolveram-se em um acidente, deixando a liderança para o italiano. Senna ainda voltaria à pista e recuperaria a liderança, mas seria desclassificado por cortar a chicane, dando assim a primeira (e única) vitória da carreira do italiano na Fórmula 1. Terminou a temporada em sexto lugar, com 32 pontos.