Hlavní sférou jeho zájmu se po nástupu do úřadu musela stát zahraniční politika. Jeho pozice nebyla jednoduchá, protože dosud se jako senátor i jako viceprezident zabýval hlavně vnitřní politikou. Roosevelt navíc neměl potřebu s ním projednávat věci týkající se zahraniční politiky. Hned na začátku musel projít množství dokumentů, zjistit mnohé úplně nové skutečnosti (jaltská dohoda ohledně podmínek vstupu SSSR do války s Japonskem) a zároveň pracovat s lidmi, které vybral Roosevelt a kteří stejně jako on věřili v politiku ústupků vůči SSSR (např. státní tajemník James Byrnes). Na straně spolupráce se SSSR za v podstatě jakoukoli cenu byla i většina dobového amerického tisku a co hůře, i veřejnost (Gallupův průzkum v srpnu 1945 zjistil, že 54 % veřejnosti věří v dobrou spolupráci se Sovětským svazem).