Americká občanská válka poškodila jeho tabákovou farmu, zvláště, když stát Maryland v roce 1864 opustil otroctví. V tomto roce se poprvé setkal s Boothem, který plánoval unesení prezidenta Lincolna. Mudd byl spatřen ve společnosti ostatních spolupachatelů atentátu na Abrahama Lincolna. I přesto ale jeho vina zůstává nejasná.