El Pacto Ribbentrop-Mólotov rigió las relaciones soviético-alemanas hasta junio de 1941, cuando Hitler, habiendo ocupado Francia y neutralizado Gran Bretaña, giró hacia el este y atacó la Unión Soviética. Mólotov tuvo la responsabilidad de decirle al pueblo soviético del ataque, cuando él en lugar de Stalin anunció la guerra. Su discurso, transmitido por radio el 22 de junio, caracterizó a la Unión Soviética en un papel similar al articulado para Gran Bretaña por Winston Churchill en sus discursos durante los comienzos de la guerra. El Comité de Defensa del Estado fue establecido poco después del discurso de Mólotov; Stalin fue elegido presidente y Mólotov, vicepresidente. Tras la invasión alemana, Mólotov, llevó a cabo urgentes negociaciones con Gran Bretaña y, más tarde, con los Estados Unidos para establecer alianzas de guerra. Tomó un vuelo secreto a Glasgow, Escocia, donde fue recibido por Eden. Desde allí tomó un tren hacia Londres para discutir con el Gobierno británico la posibilidad de abrir un segundo frente contra Alemania. Después de firmar el Tratado anglo-soviético el 26 de mayo de 1942 Mólotov fue a Washington, D.C., Estados Unidos y se reunió con el presidente de los Estados Unidos, Franklin D. Roosevelt y ratificó un Tratado de Préstamo y Arriendo entre la URSS y los Estados Unidos. Los británicos y el Gobierno de los Estados Unidos, se comprometieron, aunque vagamente, a abrir un segundo frente contra Alemania. En su vuelo de regreso a la URSS, su avión fue atacado por cazas alemanes y luego por cazas soviéticos.