Pendant la campagne de qualifications à l'Euro 2012, pendant laquelle les Allemands remportent tous leurs matchs, il dispute 9 des 10 matchs, inscrit 5 buts et réalise 7 passes décisives. Il termine ainsi meilleur passeur des éliminatoiresPour son entrée dans la compétition, l'Allemagne de Mesut Özil, grande favorite avec l'Espagne et les Pays-Bas, s'impose face au Portugal de son ami Cristiano Ronaldo par le plus petit des écarts (1-0). Il est élu Homme du match. Pour la deuxième rencontre, Mesut Özil et les siens rencontrent la redoutable équipe des Pays-Bas défait lors de son premier match contre le surprenant Danemark (1-0). Malgré un début de rencontre en faveur des Bataves, la Mannschaft, emmenée par un bon Mesut Özil qui trouve le poteau sur une belle reprise, inverse la tendance pour s'imposer sur le score de 1-2. Contre le Danemark, il se met une fois de plus en lumière en offrant le but de la victoire à Lars Bender en fin de match (1-2). L'Allemagne, avec 9 points sur 9 possibles, file vers les quarts de finale où elle affronte la Grèce dans une rencontre qui n'aura jamais été autant au centre de l'actualité économique de la zone euro. Le allemand est encore à son aise durant ce match puisqu'après s'être créé plusieurs occasions de but sans réussite, il est passeur décisif sur l'ouverture du score de Philipp Lahm avant de déposer un maître coup sur la tête de Miroslav Klose pour le troisième but de la victoire allemande 4-2. Pour la deuxième fois de la compétition, il remporte le prix de l'Homme du match. Lors de la demi-finale, les Allemands peinent à se montrer à leur niveau. Menés 0-2 après une grosse demi-heure et un doublé de Mario Balotelli, ils ne parviennent pas à réagir et souffrent jusqu'à la fin du match où le stratège allemand réduit le score sur penalty (1-2). Il est nommé dans l'équipe-type de l'Euro où il finit co-meilleur passeur à égalité avec Andreï Archavine, Steven Gerrard et David Silva avec 3 passes décisives.