El terrible Saco de Roma obligó a Polidoro a huir de la ciudad. Se refugió en el sur de Italia, donde está documentada su presencia en Nápoles en octubre de 1528, trabajando en su especialidad, las fachadas. Posteriormente marchó a Mesina, donde se estableció. Allí facturó un "Camino del Calvario" (Capodimonte, anterior a 1534), con evidentes citas del "Spasimo de Sicilia" de Rafael, aunque obviando cualquier intento de clasicismo. Al contrario, se apoya en referencias flamencas y germánicas presentes en Mesina, llegando incluso a los efectos caricaturescos en las figuras.