לאחר המלחמה סנטה אנה נאבק לשמור על שלטונו בתוך מקסיקו לנוכח מרידות ממושכות. בהמשך השתמש במכירת שטחים לארצות הברית (רכישת גדסדן) במטרה להעשיר את הממשל המקסיקני ואת האליטה השלטת. אף על פי שהצליח להפיל את המרידות לעצמאות ברחבי מקסיקו, לא הצליח לשמור על שלטונו לנוכח מהפכה ליברלית בראשותו של בניטו חוארס ולבסוף פגש בהתנגדות מקרב האליטה של מקסיקו סיטי, הודח ושלח לגלות בקובה, אשר עודנה הייתה מושבה של האימפריה הספרדית. במהלך המלחמה הפרנקו-מקסיקנית חבר לממשלת הבובות הצרפתית של מקסימיליאן הראשון, קיסר מקסיקו אך לא צלח במטרתו להשיב לעצמו סמכות ומעמד פוליטי בהנהגת מקסיקו. סנטה אנה שב למקסיקו בשנות השבעים כאשר ניתנה לו חנינה בידי הנשיא סבסטיאן לרדו דה טחאדה.