Il Klamath è uno dei più importanti fiumi della costa occidentale del Nordamerica a sud del Columbia in cui ha luogo la migrazione del salmone. L'uomo ha abitato stabilmente il bacino del fiume negli ultimi 7.000 anni. Prima dell'intervento dell'uomo sul suo corso, il fiume era in grado di sostenere una natura abbondante e rigogliosa e le vaste paludi di acqua limpida presenti nella porzione superiore del bacino costituivano un rifugio per migliaia di uccelli migratori. I primi europei ad aver visitato la regione furono cacciatori di pellicce della Hudson's Bay Company negli anni venti dell'Ottocento, che tracciarono la "Siskiyou Trail" lungo il Klamath ed il Trinity per giungere alla valle del Sacramento. Gli ultimi giorni della Corsa all'oro della California vide crescere il numero di minatori che giunsero nella regione del Klamath in cerca di oro. Battelli a vapore solcarono per un breve periodo le acque dei grandi laghi presente nella porzione superiore del bacino prima che nella zona giungessero gli agricoltori, nel XIX e XX secolo. Lo sviluppo di attività industriali nelle regioni superiori del bacino condusse alla costruzione di numerose dighe, che hanno determinato un'alterazione della portata del fiume a valle, oggetto anche di recenti contestazioni.