Anastasiádis oli ehdolla helmikuun 2013 presidentinvaalissa. Ensimmäisellä kierroksella hän sai noin 45 prosenttia äänistä. Anastasiádis ilmoitti kannattavansa tiukkaa talouskuria velkakriisissä olevalle Kyprokselle. Anastasiádis voitti presidentinvaalien toisella kierroksella vasemmiston ehdokkaan Stávros Malásin 57,5 prosentin äänisaaliilla. Hänet valittiin vuonna 2018 toiselle viisivuotiskaudelle voitettuaan presidentinvaalien toisella kierroksella vasemmistolaisen haastajansa ääniosuudella. Voittoa pidettiin luottamuksen osoituksena hänen stabiilille johtajuudelleen ensimmäisen viisivuotiskautensa aikana.