Chafee trådte ind i USA's senat i 1999, da faderen, senator John Chafee, døde. Han blev valgt til Senatet ved kongresvalget i 2000, men tabte valget i november 2006 til demokraten Sheldon Whitehouse. I senatet har Chafee ofte gjort sig bemærket med liberale standpunkter, eksempelvis i spørgsmål om abortrettigheder, homoseksuelles rettigheder og retten til ægteskab mellem personer af samme køn. Han har stemt mod amerikansk involvering i Irak under Irakkrigen og opfordret til en plan for tilbagetrækning. Som en af de få republikanere stemte han mod olieeftersøgning i naturreservatet Arctic National Wildlife Refuge i Alaska.