Keldish diede un contributo fondamentale al programma spaziale sovietico mettendo a punto i calcoli per le traiettorie dei satelliti artificiali e delle sonde spaziali lunari e interplanetarie. Sostenne Sergej Pavlovič Korolëv e il suo progetto di sbarco umano sulla Luna. Quando il progetto fallì, spinse per l'invio di sonde automatiche che avrebbero dovuto riportare sulla Terra campioni di rocce; la sonda Luna 16 riuscì nell'intento e i sovietici poterono tentare di far credere che non c'era mai stato il progetto di uno sbarco umano sulla Luna da parte dell'URSS. Negli ultimi anni della sua attività sostenne lo sviluppo dello space shuttle Buran.