Die ersten Siedler im späteren Panola County ließen sich in den frühen 1930ern nieder. Die früheste bekannte weiße Siedlung in der Gegend wurde 1833 von Daniel Martin gegründet. Martins Familie war aus Missouri hierhergezogen, um sich der von Stephen F. Austins Kolonie in Texas anzuschließen. Ein weiterer früher Siedler war Isaac Reed, der sich in der Gegend von Clayton niederließ. Weitere Siedler kamen im Zug des Texanischen Unabhängigkeitskriegs gegen Mexiko 1836. Nach dem Ende des Unabhängigkeitskriegs lebten etwa 50 Familien in der Region. Die Mehrheit der Neuzuzügler stammte aus Tennessee, North Carolina, South Carolina und Alabama. Mit ihnen hielt auch die Sklaverei Einzug in der Gegend. Im Jahr 1846 belief sich die Anzahl der Sklaven auf 574. In den 1840er-Jahren wurde auch die Grenze zwischen den USA und der neugeschaffenen Republik Texas neu justiert. Eine Kommission aus Vertretern beider Länder legte die Grenzmarkierung exakt fest und markierte sie mit einem Granitstein. Das westlich davon gelegene Gebiet war als Bestandteil von Texas ausgewiesen, dass östliche als Gebiet der USA. Bis heute markiert dieser historische Grenzstein den Grenzverlauf zwischen dem Panola County und dem zu Louisiana gehörenden De Soto Parish.