Четвёртый бой авианосцев произошёл 25 октября 1942 года, когда японцы предприняли очередную попытку отбить у американской морской пехоты аэродром Гендерсон на острове Гуадалканал. Поддержку с воздуха обеспечивали 200 самолётов с двух эскадренных авианосцев «Сёкаку» и «Дзуйкаку», среднего авианосца «Дзуньё» и лёгкого авианосца «Дзуйхо». Американский флот мог противопоставить им только «Хорнет», недавно вышедший из ремонта «Энтерпрайз» и базовые самолёты с аэродрома Гендерсон. В результате обмена ударами были выведены из строя японские авианосцы «Сёкаку» и «Дзуйхо» и тяжело повреждён «Хорнет», лишившийся хода. Вскоре после этого был повреждён «Энтерпрайз», однако не утратил способности действовать самолётами. После этого оба американских авианосца стали уходить из зоны боевых действий. Японские самолёты сумели найти уходящие авианосцы и добились попадания в «Хорнет», после чего обречённый корабль был добит эсминцами сопровождения.