San Giuliano kuului ikivanhaan sisilialaiseen aatelissukuun. Valmistuttuaan oikeustieteen tohtoriksi hän toimi vuodesta 1876 synnyinkaupunkinsa Catanian kaupunginraadin jäsenenä, vuosina 1879–1882 kaupungin pormestarina ja vuodesta 1882 Catanian edustajana Italian edustajainhuoneessa. Hän putosi edustajainhuoneesta vuoden 1904 vaaleissa, mutta sai seuraavana vuonna nimityksen senaattoriksi. San Giuliano toimi 1899–1900 posti- ja lennätinministerinä sekä 1905–1906 ulkoministerinä, jolloin hän lähetti edeltäjänsä Emilio Visconti-Venostan edustamaan Italiaa Algecirasin konferenssiin. San Giuliano oli Italian suurlähettiläänä Lontoossa 1906–1910 ja Pariisissa hetken aikaa vuoden 1910 alussa. Huhtikuussa 1910 hänet kutsuttiin ulkoministeriksi Luigi Luzzattin hallitukseen. Syksyllä 1911 hän löysi tekosyyn Italian sodalle Turkkia vastaan, kun turkkilaiset olivat surmanneet erään italialaisen Tripolitaniassa. Italia onnistui sodassa valloittamaan Tripolitanian kokonaan itselleen. San Giuliano osallistui myös ensimmäisen Balkanin sodan jälkeen Albanian asemaa koskeneisiin neuvotteluihin.