Lors des élections sénatoriales de, Mark Pryor est le seul candidat démocrate à battre un sénateur sortant membre du Parti républicain, en l'occurrence Tim Hutchinson, dont la popularité auprès de l'électorat conservateur est entachée par son divorce durant son mandat. Pryor fait ainsi son entrée au Sénat en et est réélu en . Candidat à un troisième mandat, il n'obtient que 39,4 % des voix lors des élections sénatoriales du . Il est battu par le jeune républicain Tom Cotton, alors représentant fédéral, qui l'emporte avec plus de 56 %.