Under Jeffersons første embedsperiode blev Monroe sendt til Frankrig for at bistå Robert R. Livingston under forhandlingerne om Louisiana-købet. Monroe blev derefter udpeget til ambassadør i Storbritannien fra 1803 til 1807. I 1806 forhandlede han en traktat med Storbritannien, som skulle erstatte Jay-traktaten fra 1794, men Jefferson afviste den som utilfredsstillende, da traktaten ikke indeholdt et forbud mod den britiske flådes praksis med at presse britiske-fødte amerikanske søfolk til tjeneste om bord på britiske krigsskibe. Som følge heraf bevægede de to lande sig nærmere mod Krigen i 1812.