Hopkins serviu como um importante conselheiro de política externa e diplomata durante a II Guerra Mundial. Ele foi um dos principais dirigentes do programa Lend-Lease  que enviou US$ 50 bilhões em ajuda para os Aliados; Winston Churchill, em suas memórias, dedica-se a um verdadeiro panegírico para este "líder natural dos homens" que tinha "uma alma inflamada". Hopkins lidou com "prioridades, produção, problemas políticos com aliados, estratégia—em suma, com tudo o que pode preocupar um presidente". Ele participou de importantes conferências das potências Aliadas, incluindo a Conferência do Cairo, a Conferência de Teerã, a Conferência de Casablanca, e a Conferência de Yalta. Sua saúde declinou após 1939, devido ao câncer de estômago, e Hopkins morreu em 1946, aos 55 anos.