卡斯泰尔萨拉桑历史上长期为朗格多克与阿基坦交界处的一个普通村落，中世纪中期，图卢兹伯爵在此修建军事城堡以阻止外敌的入侵，其城堡于中世纪末因加龙河洪水而被冲毁，后部分复建。法国宗教战争期间，卡斯泰尔萨拉桑驻扎了大批天主教徒，当地的宗教建筑在其顽强抵御下大部分得以保留。法国大革命后，卡斯泰尔萨拉桑被设为一个地区行署驻地，先属于上加龙省，1808年被划入新成立的塔恩-加龙省内并成为一个副省会。工业革命时期，连接波尔多和图卢兹的铁路经过此地并设站，当地随之出现了多处工厂，其中卡斯泰尔萨拉桑造币厂建立于1914年，其印制的纸币下方均带有“C”字样。二战时期属于维希傀儡政权的统治范围，1944年春天遭到親衛隊第2師的屠杀。1968年五月风暴期间，卡斯泰尔萨拉桑当地学生举行了大规模的罢课和游行。