Nach der Wahl von George W. Bush zum US-Präsidenten wurde er im Januar 2001 erneut Verteidigungsminister. Nach den Terroranschlägen am 11. September ließ Rumsfeld im Dezember 2001 US-Streitkräfte in Afghanistan einmarschieren und war einer der stärksten Befürworter der amerikanischen Invasion des Irak im März 2003. Als Mitglied der neokonservativen Denkfabrik PNAC hatte er sich schon 1998 dafür eingesetzt, „Saddam Husseins Regime von der Macht abzulösen“.