Kiedy w 1939 r. Niemcy napadli na Polskę, wielu Polaków z Wieruszowa wzięło udział w obronie ojczyzny. Polskich cywilów wielokrotnie Niemcy rozstrzeliwali i wywozili do obozu Auschwitz. W 1939 r. Niemcy zaczęli prześladować 2400 Żydów zamieszkujących wówczas Wieruszów. W październiku 1941 r. utworzyli getto (między ulicami Dąbrowskiego, Kilińskiego a Nadrzeczną), zamykając w nim 3400 Żydów z miasta i okolic. 26 sierpnia 1942 r. wszyscy z getta zostali wywiezieni do obozu Birkenau. 86 osób niezdolnych do transportu Niemcy zamordowali w nocy z 26 na 27 sierpnia 1942 r. w budynku mykwy. W ramach operacji wiślańsko-odrzańskiej w walkach o miasto uczestniczył między innymi 6 Gwardyjski Korpus Pancerny Armii Czerwonej. W momencie oswobodzenia miasta od Niemców w 1945 r. liczba mieszkańców wynosiła niewiele powyżej 2000 osób.