Od roku 1987 působí jako fotbalový trenér. FC Porto dovedl k titulu mistra Portugalska v roce 1999 a k vítězství v Taça de Portugal 2000 a 2001. S AEK Athény vyhrál řecký fotbalový pohár 2002, s PAOK FC se stal v roce 2010 řeckým vicemistrem. V letech 2010–2014 vedl řeckou reprezentaci, největším úspěchem bylo čtvrtfinále mistrovství Evropy ve fotbale 2012 a osmifinále mistrovství světa ve fotbale 2014. Od roku 2014 je trenérem portugalské reprezentace, s níž získal v roce 2016 titul mistra Evropy. Portugalci pod jeho vedením skončili také třetí na Konfederačním poháru FIFA 2017 a kvalifikovali se na mistrovství světa ve fotbale 2018. Santos získal Cenu Alfa Ramseyho pro evropského trenéra roku 2016. Je rovněž nositelem portugalského vyznamenání Ordem do Mérito.