Sesaat sebelum ulang tahunnya yang ke-36, sebuah pernikahan akhirnya diatur baginya oleh saudaranya Raja Henri II dari Prancis dan mantan pelamarnya Felipe II sebagai bagian dari persyaratan yang ditetapkan dalam Perjanjian Cateau-Cambrésis yang ditandatangani oleh para duta besar yang mewakili kedua raja tersebut pada tanggal 3 April 1559. Suami yang terpilih untuknya adalah sekutu Felipe, Emanuele Filiberto, Adipati Savoia, Pangeran Piemonte. Pada saat itu, Marguerite digambarkan sebagai seorang "perawan dari keturunan yang bagus dan sangat cerdas".