Karami war ein Teil der islamischen Linken in der libanesischen Politik. Während der 1950er-Jahre war er ein Anhänger des Panarabismus des ägyptischen Präsidenten Gamal Abdel Nasser. Er wurde am 19. September 1955 durch Camille Chamoun erstmals zum Ministerpräsidenten ernannt. Im folgenden Jahr hat er sich allerdings mit Chamoun ernsthaft wegen dessen Ablehnung des Abbruchs der diplomatischen Beziehungen mit Frankreich und dem Vereinigten Königreich ob deren Angriff auf Ägypten während der Sueskrise 1956 zerstritten. Er hingegen war gegen Chamoun während der Libanonkrise 1958, einem Aufruhr durch Nasseristen im Mai 1958, die beträchtliche Unterstützung innerhalb der muslimischen Bevölkerung genossen. Er versuchte, die Regierung zu übertölpeln und Libanon in die neue Vereinigte Arabische Republik Syriens und Ägyptens einzubringen. Als im September Chamoun den Aufstand mit Hilfe amerikanischer Truppen eingedämmt hatte, bildete Karami eine Regierung der nationalen Einheit unter dem neuen Präsidenten Fuad Schihab.