A Frente Sudoeste estava no principal eixo de ataque do Grupo de Exércitos Sul alemão, durante a Operação Barbarossa. No início da guerra com a Alemanha, a Frente continha os 5º, 6º, 26º e 12º exércitos soviéticos. Os 16º e 19º exércitos permaneceram na reserva, atrás das forças avançadas. Essas forças participaram de batalhas de tanques no oeste da Ucrânia e foram cercadas e destruídas na Batalha de Uman e na Batalha de Kiev em agosto e setembro de 1941.