196 v. Chr. baute Antiochos III. seine Position in Kleinasien erheblich aus, wo er die früheren Küstenbesitzungen der Ptolemaier eroberte, den Hellespont überquerte und sich in Thrakien festsetze. Dadurch geriet er in Konkurrenz zu den Römern, die zeitgleich in Griechenland Fuß fassten und Philipp V. besiegen konnten. Mehrjährige Verhandlungen zwischen Römern und Seleukiden über eine zukünftige Interessengrenze brachten keine Ergebnisse. Antiochos verbündete sich mit dem Aitolischen Bund und landete 192 auf dessen Einladung in Griechenland, wodurch er den Römisch-Syrischen Krieg auslöste. Zwar konnte er zunächst einige Gebiete in Mittelgriechenland für sich gewinnen, doch wurde er von den Römern am Thermopylenpass geschlagen. Nach mehreren Niederlagen zu See verlor er 190 auch die entscheidende Schlacht bei Magnesia in Kleinasien. Daraufhin musste Antiochos im Frieden von Apameia 188 alle seleukidischen Gebiete in Thrakien und Kleinasien außer Kilikien an Roms Alliierte, vor allem Rhodos und Pergamon, abtreten. Zusätzlich hatten die Seleukiden über Jahre hinaus hohe Tributzahlungen an Rom zu entrichten. Beim Versuch, eine außerordentliche Tempelsteuer einzutreiben, wurde Antiochos 187 v. Chr. im Iran von empörten Einheimischen getötet, als er nahe Susa ein Bel-Heiligtum plündern lassen wollte.