De Bourgondiërs hadden uiteindelijk de strijd om de macht in Frankrijk opgegeven en zich mede door hun gebiedsuitbreiding naar het noorden op de Nederlanden gericht. Onder Karel V en vooral onder zijn zoon Filips II verschoof het zwaartepunt echter naar de overige gebieden, vooral Spanje. Het bestuur werd daarbij overgelaten aan een landvoogd. Ook voor de Habsburgers waren de economische sterke Nederlanden echter van groot belang. Dat de Nederlanden deel uitmaakten van het Habsburgse rijk betekende ook dat deze gewesten betrokken raakten in de Frans-Habsburgse oorlogen (1521–1559). Frankrijk zag zich plotseling omsingeld door het huis Habsburg. Deze strijd beheerste de Europese politiek gedurende een groot deel van de zestiende eeuw; pas in 1559 kwam hier met de vrede van Cateau-Cambrésis een einde aan, al duurde de Frans-Habsburgse rivaliteit nog twee eeuwen langer. In die strijd wist Karel ook de gewesten in het noorden van de Nederlanden te veroveren, waarna deze zogenoemde XVII Provinciën middels de Transactie van Augsburg en de Pragmatieke Sanctie uiteindelijk tot een vergaand onafhankelijke eenheid werden gemaakt.