Дэвид Кэмерон выступил за проведение референдума о членстве Великобритании в составе ЕС. В ходе дебатов перед референдумом выступал за сохранение Великобритании в составе ЕС. 23 июня 2016 года этот референдум состоялся. По итогам референдума о членстве Британии в ЕС, победу одержали сторонники выхода королевства из Европейского союза. После опубликования результатов премьер-министр Дэвид Кэмерон выступил с обращением к нации, где сообщил о своей отставке, которая произойдёт до начала октября 2016 года. Само проведение референдума было повсеместно названо катастрофической ошибкой Кэмерона. После референдума его обвинили в разделении партии и страны. Кэмерон планировал использовать референдум как рычаг давления в переговорах Евросоюзом по многим вопросам, не устраивавшим Великобританию. Он был так уверен в победе сторонников остаться в ЕС, что даже приказал прекратить предварительную оценку последствий выхода из союза.