האנטרפרייז נמנתה עם אוניות הצי שהשתתפו במערכה על גוודלקנל. במהלכו, בקרב איי שלמה המזרחיים, נגרם לה נזק, אך היא תוקנה והשתתפה עם נושאת המטוסים הורנט בקרב איי סנטה קרוז. לאחר תיקון הנזקים שנגרמו לה בקרב זה שבה אנטרפרייז לגוודלקנל ומטוסיה מילאו תפקיד חשוב בסיכול המאמץ היפני לשגר אספקה לאי.