Dowodzona przez płk. Stanisława Maczka jednostka wzięła udział w walkach na południowym odcinku polskiej obrony, początkowo jako mobilny odwód Armii „Kraków”. Wysłana na front w rejon przełęczy beskidzkich, 3 września brygada stoczyła całodzienną bitwę pod Jordanowem. Mimo olbrzymiej przewagi niemieckiej, jednostkom 10. brygady w tej i kolejnych potyczkach udało się zadać im spore straty nie tracąc przy tym spójności bojowej. 7 września brygada została wycofana z frontu i skierowana do odwodu Armii „Małopolska” w rejon Rzeszowa. Po utracie miasta jednostka przebiła się w rejonie Jarosławia przez linie niemieckie i dotarła w rejon Lwowa, gdzie w dniach 14–17 września uczestniczyła w obronie miasta. Po agresji ZSRR jednostka otrzymała rozkaz wyrwania się w kierunku na tzw. przedmoście rumuńskie, a następnie wobec postępów Armii Czerwonej – przekroczenia granicy z Węgrami. 19 września ok. 1,5 tysiąca żołnierzy brygady wraz z resztą ciężkiego sprzętu przekroczyło granicę na Przełęczy Tatarskiej i trafiło do obozów internowania.