Ab 2004 wurde er durch seine Rolle als John Locke in der Fernsehserie "Lost" bekannt. Dafür gewann er bei der Primetime-Emmy-Verleihung 2007 den Preis als "Bester Nebendarsteller" in einer Dramaserie. Zudem wurde er für diese Rolle mit einem Saturn Award ausgezeichnet. Nach "Lost" plante O’Quinn, zusammen mit Michael Emerson eine eigene Serie zu produzieren. Nachdem sich das US-Network NBC im Jahr 2010 die Rechte an dem Projekt mit dem Titel "Odd Jobs" gesichert hatte, wurde schließlich aber doch kein Pilotfilm produziert. In "Hawaii Five-0", der Neuauflage der 1970er-Krimiserie "Hawaii Fünf-Null", trat er seit 2011 wiederkehrend als "Joe White" in Erscheinung. Seit Mitte 2012 war O’Quinn als "Arthur Manchester" in der zweiten Staffel von "Falling Skies" zu sehen. Es folgten vor allem weitere Serienengagements.