Клинтонова је 2000. изабрана као прва жена на функцију сенатора савезне државе Њујорк, те је тако постала једина прва дама која је тражила место у изборном уреду. Након Напада на Светски трговински центар, подржала је Рат у Авганистану. Такође је гласала за Ирачку резолуцију 2002. године којом се настојало убрзати повлачење америчких трупа из Ирака (за што је касније изразила жаљење). Одиграла је водећу улогу у истраживању здравствених проблема с којима су се суочили они први на удару 11. септембра. Гласала је против Бушевих пореских олакшица, те против бушења у Арктичком националном резервату дивље природе (). На место сенаторке поново је изабрана 2006. године. На председничким изборима 2008, освојила је више делегата него иједна претходна кандидаткиња; страначку (демократску) номинацију изгубила је од Барака Обаме, с тим да је добила више гласова.‍