Garibaldi bereitete jetzt auch das Ende der bourbonischen Herrschaft in Süditalien vor. Am 5. Mai 1860 segelte der Zug der Tausend von Genua aus nach Süden, um das Königreich Sizilien und Neapel zu erobern. Am 11. Mai landete Garibaldi bei Marsala, am Westzipfel Siziliens. In der Schlacht von Calatafimi schlugen seine Rothemden am 15. Mai 1860 die Truppen des dreifach überlegenen neapolitanischen Generals Francesco Landi. Ein ausbrechender Volksaufstand in Palermo begünstigte seinen schnellen Vormarsch auf Messina. Nach der Schlacht von Milazzo (17. bis 24. Juli) befand sich ganz Sizilien unter seiner Kontrolle. Der neapolitanische General Carlo Filangieri versuchte noch 40.000 Soldaten in einem Brückenkopf bei Messina gegen die Eindringlinge zusammenziehen, doch der schwache König Franz II. konnte sich angesichts der Unzuverlässigkeit seiner Truppen nicht zu energischen Operationen durchringen. Der kampflose Einzug Garibaldis in Neapel erfolgte am 7. September. Am 1. Oktober 1860 besiegten seine Truppen in der Schlacht am Fluss Volturno das zahlenmäßig weit überlegene Heer des Königreich beider Sizilien; damit war das Ende des Königreichs Neapel besiegelt.