Η Μαύρη Πανώλη ερήμωσε τη Βενετία το 1348 και μια ακόμη φορά, μεταξύ 1575 και 1577. Σε διάστημα τριών ετών, σκότωσε περίπου 50.000 ανθρώπους. Το 1630, η πανώλη σκότωσε το ένα τρίτο των 150.000 πολιτών της Βενετίας. Η Βενετία άρχισε να χάνει τη θέση της ως κέντρου διεθνούς εμπορίου το τελευταίο διάστημα της Αναγέννησης, καθώς η Πορτογαλία έγινε ο κύριος μεσολαβητής της Ευρώπης, στο εμπόριο με την Άπω Ανατολή, πλήττοντας τα θεμέλια του μεγάλου πλούτου της Βενετίας, ενώ η Γαλλία και η Ισπανία πολέμησαν για την ηγεμονία επί της Ιταλίας κατά τους Ιταλικούς Πολέμους (1494–1559), περιθωριοποιώντας, έτσι, την πολιτική της επιρροή. Παρά ταύτα, η Βενετική αυτοκρατορία ήταν μεγάλος εξαγωγέας αγροτικών προϊόντων και, μέχρι τα μέσα του 18ου αιώνα, σημαντικό βιομηχανικό κέντρο.