Uit vrees van dekades se aanvalle deur die Asteke het die Tlaxcalteke met die Spaanse conquistadores onder Hernán Cortés saamgesluit om die Asteekse ryk te verower en hul bydraes was belangrik tydens die verowering van die Asteekse hoofstad Tenochtitlan. Hulle het die Spanjaarde gehelp om die vallei van Anahuac te bereik en het 'n belangrike kontingent van die invalmag gestel. Tenochtitlan is uiteindelik vernietig, deur die hedendaagse Meksikostad oorbou en Meksiko het as Nieu-Spanje deel van die wêreldwye Spaanse Ryk geword.