Tijdens vrijwel zijn gehele heerschappij was hij verwikkeld in de Italiaanse Oorlogen. Door zijn goede diplomatieke en militaire vaardigheden ging dit hem jarenlang goed af. In de Oorlog van de Liga van Kamerijk (1508) tegen Venetië kreeg hij van paus Julius II het opperbevel over de pauselijke troepen. De Venetianen sloten echter vrede met de paus en vergezelden hem in de strijd tegen Frankrijk. Alfonso werd uitgenodigd eraan deel te nemen, maar weigerde. Hierop werd ook hem de oorlog verklaard en werd hij zelfs geëxcommuniceerd. Hij verloor Modena en Reggio, maar boekte later een aantal overwinningen. In de Slag bij Ravenna van 1512 streed hij succesvol aan de zijde van Lodewijk XII van Frankrijk. De overwinning bracht hem echter geen werkelijk voordeel.