Od 2009 jest podstawowym bramkarzem reprezentacji Urugwaju. Drużyna prowadzona przez selekcjonera Óscara Tabáreza w latach 2010–2013 po wielu dekadach słabszych występów powróciła do światowej czołówki, zdobywając kolejno IV miejsce na Mundialu 2010, Copa América 2011 oraz IV miejsce w Pucharze Konfederacji 2013. Muslera na każdym z tym turniejów grał w pierwszej jedenastce.