När Sovjetunionen invaderade Polen 1939 införlivades delar av östra Polen med Vitryska SSR. När Nazityskland bröt Molotov–Ribbentrop-pakten och invaderade Sovjetunionen i operation barbarossa sommaren 1941 erövrades Vitryska SSR snabbt av tyskarna, som under ockupationen mördade i stort sett hela den judiska befolkningen och utsatte den belarusiska civilbefolkningen för svåra umbäranden. När Röda armén återerövrade Belarus 1944 deporterades en kvarts miljon människor till Polen och tiotusentals sändes till Gulag. Som ett resultat av den tyska utrotningspolitiken och de sovjetiska deportationerna förlorade Belarus hälften av sin befolkning under andra världskriget. Befolkningen återhämtade inte sin förkrigsnivå förrän 1971.