ในการพยายามควบคุมดัชชีแห่งมิลาน (Duchy of Milan) ที่ทรงอ้างสิทธิจากการเป็นพระปนัดดาทางพระบิดาของวาเล็นตินา วิสคอนติ (Valentina Visconti) พระเจ้าหลุยส์ทรงเริ่มการทำศึกในสงครามอิตาลี (Italian Wars) หลายครั้งและทรงได้รับความสำเร็จในการยึดมิลานในปี ค.ศ. 1499 จากลุดโดวิโค สฟอร์ซา (Ludovico Sforza) และใช้เป็นที่ตั้งมั่นของฝรั่งเศสอยู่ 12 ปี ความสำเร็จที่ยิ่งใหญ่ที่สุดคือชัยชนะที่ทรงได้รับต่อเวนิสในยุทธการอญาเดลโล (Battle of Agnadello) ในปี ค.ศ. 1509 แต่หลังจากนั้นตั้งแต่ปี ค.ศ. 1510 สถานะการณ์ก็เริ่มเลวร้ายลง โดยเฉพาะเมื่อสมเด็จพระสันตะปาปาจูเลียสที่ 2 ผู้ทรงเป็นนักการทหารผู้มีความสามารถทรงเข้าครอบครองวาติกันและก่อตั้ง “สันนิบาตคาทอลิกอิตาลี” (Catholic League) เพื่อป้องกันการขยายอำนาจของฝรั่งเศสในอิตาลี ในที่สุดฝ่ายฝรั่งเศสก็ถูกขับออกจากมิลานในปี ค.ศ. 1513