En 1914 volvió a ser ministro de Justicia con el gobierno de Antonio Salandra. Nombrado ministro de Interior en 1916, fue elegido primer ministro al año siguiente, el 29 de octubre de 1917, al caer el gabinete de Paolo Boselli como consecuencia de la grave derrota italiana en Caporetto. Orlando había sido un activo partidario de la entrada de Italia en la Primera Guerra Mundial, puesto que los aliados le habían prometido significativas concesiones territoriales al reino italiano, a expensas de Austria-Hungría y el Imperio otomano. Apodado el "primer ministro de la Victoria" tras el triunfo en Vittorio Veneto de 1918, Orlando encabezó la delegación italiana enviada a Francia en la conferencia de paz de 1919.