Założony w 1749 przez Francuzów jako L'Hôpital. W latach 1791–1803 Port-au-Prince było ośrodkiem walk wyzwoleńczych. Kilkakrotnie niszczony przez trzęsienia ziemi (m.in. w 1751 i 1770). W okresie podziału państwa 1807–20 stolica jego południowej części (Republiki Haiti), a od 1820 stolica zjednoczonego Haiti. W latach 1915-1934 okupowany przez USA. 12 stycznia 2010 miasto nawiedziło kolejne trzęsienie ziemi, które zniszczyło większą jego część. W wyniku trzęsienia ziemi zginęło ok. 250 tys. osób, a ponad milion osób straciło dach nad głową. Krótko po trzęsieniu ziemi wybuchły zamieszki w mieście, w których uczestniczyło ponad tysiąc osób.