Riket nådde sin höjdpunkt under Justinianus I (527–565) då en betydande del av de områden som hade gått förlorade för romarna i samband med Västroms upplösning på 400-talet återerövrades. På 600-talet inleddes ett långvarigt krig med sasaniderna, vilket utarmade rikets finansiella resurser, även den Justinianska pesten var en betydande anledning till rikets gradvisa minskning i makt och kontroll. Den ekonomiska nedgången öppnade i det längre perspektivet vägen för imperiets upplösning. Efter nederlaget mot seldjuker i slaget vid Manzikert år 1071 försvagades riket allvarligt och efter det fjärde korstågets plundring av Konstantinopel, som följde på erövringen av staden 1204, återhämtade sig riket aldrig helt trots att staden återtogs 1261. Dess undergång skedde slutligen med Konstantinopels fall för Osmanska riket 1453. Precis som Västroms fall 476 brukar avse slutet på antiken och början av medeltiden brukar det östromerska rikets fall 1453 ses som slutet på medeltiden och början av, eller åtminstone en stor bidragande orsak till, den europeiska renässansen.