Як і у інших володарів Епохи Відродження у Юлія ІІ перепліталися власні, державні інтереси та меценатство. Його політика була направлена як на відвоювання областей втрачених Олександром VI так і на посилення Папської держави. На початку свого понтифікат Юлій II у посадив у в'язницю Цезаре Борджія. Щоб відвоювати території втрачені Олександром VI приєднується до союзу укладеного Луї XII та Імператором Священної Римської Імперії Максиміліаном І 10 грудня 1508 року в Камбре проти Венеції. Так була утворена Ліга Камбре до якої приєднався теж Фердинанд II Арагонський, що зменшила вплив Венеції на півночі Італії. Поразка венеціанських військ у битві під Аґнаделло 15 травня 1509 році поставило під питання силу Венеціанської республіки. У 1510 р. Юлій ІІ забрав регіон Романья у Венеціанської республіки. 4 жовтня 1511 року Юлієм ІІ, Імператором Священної Римської Імперії Максиміліаном І, Венеціанською республікою та Фердинандом II Арагонським була створена Священна Ліга. Політичною метою її було витіснення французів з Італії. Перші битви закінчилися поразками для Священної Ліги однак Папській державі вдалося завоювати цілі області (див. Італійські війни).