De Rossi U19-es, U20-as, U21-es és felnőttszinten képviselte hazáját, részt vett a 2004-es olimpián is, ahol bronzérmet nyert. Válogatottbeli debütálása óta 99 mérkőzésen játszott. 16 góllal ő a legtöbb válogatott gólt lövő olasz középpályás. Részt vett a 2006-os labdarúgó-világbajnokságon, amelyet megnyertek, de ott volt a 2008-as labdarúgó-Európa-bajnokságon, a 2009-es konföderációs kupa olasz keretében, a 2010-es labdarúgó-világbajnokságon, az ezüstéremmel zárult 2012-es labdarúgó-Európa-bajnokságon, a 2013-as konföderációs kupa olasz keretében és a 2014-es labdarúgó-világbajnokságon is. Bekerült a 2012-es Európa-bajnokság álomcsapatába is. 2009-ben az L'Épique francia sportmagazin a világ 8. legjobb középpályásának választotta.