Die Zugehörigkeit zum modernen Griechenland trat erst als Folge des Zweiten Balkankriegs 1913 und den diesen beschließenden Frieden von Bukarest ein. Zuvor war Serres seit dem späten 14. Jahrhundert unter Herrschaft des Osmanischen Reiches, die 1912 mit der osmanischen Niederlage im Ersten Balkankrieg 1912 endete. Zwischen dem ersten und zweiten Balkankrieg wurde Serres von Bulgarien kontrolliert. Im Ersten Weltkrieg war die Region Schauplatz von schweren Kämpfen zwischen den Mächten der Entente einerseits und den Mittelmächten, vor allem Bulgarien, andererseits. Die griechische Neutralität veranlasste 1916 den Rückzug griechischer Truppen zunächst von den Befestigungen des Roupel-Passes, im weiteren Verlauf des Jahres auch die kampflose Räumung des gesamten Gebietes, welches nachfolgend von bulgarischen Streitkräften kontrolliert wurde. Zwischen den bulgarischen und den englischen sowie französischen Truppen der Entente-Staaten (Saloniki-Front) kam es im weiteren Verlauf des Krieges wiederholt zu schweren Kämpfen, an denen sich ab 1917 mit dem Kriegseintritt Griechenlands unter Eleftherios Venizelos auch griechische Truppen beteiligten. 1918 gelang den Entente-Streitkräften durch eine Offensive die Erzwingung des Rückzugs der vorwiegend bulgarischen aber auch deutschen Truppen.