Nel corso della guerra nel Pacifico i DUKW furono usati dall'esercito in Nuova Guinea, a Bougainville ed a Kwajalein. In base all'esperienza di Kwajalein, in cui l'esercito aveva trasportato a terra pezzi di artiglieria e munizioni con un'efficienza molto maggiore di quella fornita dai LST, i marines decisero di adottare anche loro questo veicolo. Il primo utilizzo dei DUKW da parte dei marines fu a Peleliu (settembre 1944) e, ormai pienamente convinti della loro utilità, li integrarono nei loro piani operativi nella campagna delle isole Marianne. Nell'invasione delle Filippine furono usate tredici compagnie a pieno organico. A Iwo Jima cooperarono sia compagnie dell'esercito sia compagnie dei marines per lo sbarco di pezzi di artiglieria e di rifornimenti, operando sulla sabbia nera che non permetteva il movimento di altri veicoli, grazie alla possibilità di ridurre la pressione degli pneumatici. La battaglia di Iwo Jima chiese un pesante tributo ai DUKW, con la perdita del 50% che parteciparono all'operazione. Infine parteciparono anche alla sanguinosa battaglia di Okinawa.