Auf Singapurs abrupte Unabhängigkeit 1965 folgend, wurde Rajaratnam der erste Außenminister des südostasiatischen Stadtstaats. Während seiner Amtszeit als Außenminister verhalf Rajaratnam Singapur zum Beitritt zu den Vereinten Nationen und später 1970 zur Bewegung der Blockfreien Staaten. Auch war er am Aufbau des Foreign Service und der Knüpfung wichtiger diplomatischer Verbindungen und Kontakte zu anderen Ländern maßgeblich beteiligt, wodurch es Singapur gelang international Anerkennung für die Souveränität des jungen Staates zu sichern. Außenpolitisch verfolgte Rajaratnam eine Politik der Selbsthauptung, um Singapurs Unabhängigkeit zu gewährleisten, eine Politik welche insbesondere angesichts außenpolitischer Konfliktpotenziale der damaligen Zeit große Relevanz genoss. Zu diesen Konfliktpotenzialen gehörten unter anderem die Gefahr, in den Konfrontasi-Konflikt in den 1960er Jahren hineingezogen zu werden, sowie der Abzug der letzten britischen Truppen aus Südostasien in den 1970er Jahren, welcher Singapurs militärische Fähigkeit zur Selbstverteidigung dramatisch schwächte. Rajaratnam bleibt als einer der "fünf Gründungsväter" der Association of Southeast Asian Nations (ASEAN) von 1967 in Erinnerung. Als Sri Lanka in den späten 1960er Jahren ASEAN beitreten wollte, war es Rajaratnam, der diesem Unterfangen aufgrund Sri Lankas interner Probleme skeptisch gegenüberstand und den Beitrittsprozess blockierte. Ende der 1970er Jahre war Rajaratnams Politik auf internationaler Ebene durch seinen Versuch geprägt, internationale Aufmerksamkeit auf die Invasion Kambodschas durch Vietnam zu lenken.