En début de saison 2012, le Dominicain est éliminé en demi-finale des Championnats du monde en salle d'Istanbul ( de sa série en 46 s 83). En mai, à Doha, lors du meeting Qatar Athletic Super Grand Prix, première étape de la Ligue de diamant 2012, il boucle son en 44 s 88, terminant deuxième de la course derrière l'Américain LaShawn Merritt (44 s 19). Le 11 mai lors du Qatar Athletic Super Grand Prix de Doha, étape de la ligue de diamant 2012, il échoue à la seconde place en 44 s 88 derrière l'Américain LaShawn Merritt 44 s 19 (MPMA et record du meeting). Fin mai, il remporte le des Fanny Blankers-Koen Games d'Hengelo, portant son record personnel à 44 s 45 et signant la troisième meilleure performance mondiale de l'année. Il s'impose ensuite en 45 s 24 le , à l'occasion du meeting Adidas Grand Prix de New York, de la ligue de diamant 2012, où il devance notamment les expérimentés Jeremy Wariner et Chris Brown. Le , à Barcelone, il remporte les championnats du monde juniors, en 44 s 85, devant l'Américain Arman Hall et l'Australien Steven Solomon. Luguelín Santos participe début aux Jeux olympiques de Londres. Il y remporte la médaille d'argent du en terminant deuxième de la finale en 44 s 46, derrière le Grenadin Kirani James (43 s 94) et devant le Trinidadien Lalonde Gordon.