Menneisyydessä Pohjois-Makedonian alue on kuulunut useaan eri valtakuntaan. Antiikin aikana nykyisen Pohjois-Makedonian alue kuului kreikkalaiseen kulttuuripiiriin ja Makedonian valtakuntaan ja myöhemmin Rooman valtakuntaan. 500–600-luvuilla Makedonian alue joutui Bysantin valtakunnan haltuun, ja nykyisin alueella asuvat slaavilaiset kansat muuttivat sinne. Osmanit valloittivat Makedonian 1400-luvulla, ja se kuului Osmanien valtakuntaan vuosisatojen ajan. Balkanin sotien (vuosina 1912–1913) ja Osmanien valtakunnan hajoamisen jälkeen Makedonian laajempi alue jaettiin Kreikan, Bulgarian ja Serbian kesken.