Alfonso amat mahir dalam bidang perang dan pembentukan perancangan perang—beliau pernah cuba untuk menutup semua haluan laut dari Lautan Hindi ke Lautan Atlantik, Laut Merah, Teluk Parsi, dan Lautan Teduh, yang membentuk sebuah "mare clausum" (laut tertutup) di bawah kawalan Portugis untuk menentang Empayar Uthmaniyah, puak Islam dan juga puak Hindu. Semasa mengembangkan Empayar Portugal, Alfonso cetuskan sebuah pertempuran yang dinamakan Perang Uthmaniyah–Portugal, yang berlangsung selama bertahun-tahun. Banyak pertikaian dan pertengkaran Uthmaniyah–Portugal terjadi di Lautan Hindi, di Teluk Parsi untuk dapat kawalan haluan perdagangan rempah, dan di persisiran India. Kehebatan beliau dalam bidang perang dan kempen-kempen menentang Kerajaan Uthmaniyah dan lain-lain menyebabkan Portugal menjadi empayar raya pertama di dunia. Beliau pernah mengalahkan tentera darat dan laut yang lebih hebat daripada beliau. Contohnya, penaklukan Hormuz pada tahun 1507 menentang pihak Parsi berjaya dengan tujuh buah kapal armada. Beliau juga merupakan individu utama dalam peristiwa penaklukan Goa pada tahun 1510 dan penaklukan Melaka pada tahun 1511. Beliau dilantik sebagai laksamana Lautan Hindi, dan ketua "pelayaran laut Arab dan Parsi" pada 1506.