Sức tàn phá to lớn của B-52 được thể hiện rõ nhất ở trận Khe Sanh: đầu năm 1968 khi quân đội Nhân dân Việt Nam định dùng hai sư đoàn lập trận địa bao vây để tiêu diệt căn cứ tiền tiêu của vài tiểu đoàn lính thuỷ đánh bộ Mỹ tại miền núi phía tây tỉnh Quảng Trị để lập lại một Điện Biên Phủ mới. Nếu Khe Sanh thất thủ sẽ có một tiếng vang chính trị, quân sự rất bất lợi cho chính phủ Mỹ. Tại đây, máy bay B-52 đã liên tục ném số lượng bom cực lớn vào các trận địa bao vây của Quân đội Nhân dân Việt Nam (khoảng 100.000 tấn bom trong chưa đầy 3 tháng) và đã gây ra tỷ lệ thương vong rất lớn. Loại máy bay này là vũ khí quyết định để Khe Sanh đứng vững. Bởi các trận ném bom cày xới của B-52, Quân đội Nhân dân Việt Nam không thể đánh dứt điểm tiêu diệt Khe Sanh mà chỉ có thể bao vây tiêu hao quân Mỹ bằng pháo kích. Khi vòng vây của Quân đội Nhân dân Việt Nam được rút bỏ, quân Mỹ đếm thấy 1.600 xác đối phương trong các hầm hố, chiến hào đổ sập trên các triền núi và cánh rừng gần Khe Sanh và theo Mỹ ước tính, số người chết hoặc bị thương của quân đội Nhân dân Việt Nam trong trận bao vây này là khoảng 1 vạn người, một phần khá lớn là do bom B-52 gây ra.