Swoją przygodę ze sportem rozpoczął od futbolu amerykańskiego. Za namową swojego starszego brata rozpoczął jednak treningi sprinterskie, które bardzo szybko przyniosły znakomite efekty. Co prawda w pierwszej dużej imprezie, w jakiej wystartował – lekkoatletycznych Mistrzostwach Świata w 1995 w Göteborgu odpadł już w ćwierćfinale biegu na 100 metrów, ale już dwa sezony później zdobył swój pierwszy tytuł mistrza świata na dystansie 100 m z czasem 9,86 sek (Ateny 1997). Od tego momentu rozpoczęła się jego totalna dominacja na tym dystansie. Tytuł mistrzowski Greene bronił jeszcze dwukrotnie – na Mistrzostwach Świata w 1999 w Sewilli oraz w 2001 w Edmonton. Jakby na potwierdzenie dominacji w 1999 w Atenach ustanowił rekord świata na dystansie 100 m – 9,79 sek., który był lepszy od poprzedniego rekordu Donovana Bailey'go aż o 0,05 sek. Na Igrzyskach Olimpijskich w 2000 w Sydney, Greene zdobył złoty medal na dystansie 100 m oraz w sztafecie 4 x 100 metrów (startował również na 200 metrów w eliminacjach olimpijskich dla amerykańskich lekkoatletów, ale z powodu kontuzji biegu nie ukończył i w efekcie nie wystartował na tym dystansie w Sydney).