Krátce po dobytí Tenochtitlánu začali španělští conquistadoři podnikat první výpravy ze Ciudad de México za účelem rozšíření nově nabytého panství a zajistit větší zdroje bohatství pro španělskou korunu. Ze začátku průzkumníci využívali systém cest původních indiánských národů, které byly využívány pro výměnu zboží mezi mezoamerickými kulturami (centrální a jižní Mexiko) a pueblovými indiány (sever Mexika a jihozápad USA). Na konci 16. století se severní cesta ustálila a dostala název Camino Real de Tierra Adentro. V koloniálním období nesloužila pouze pro transport zboží a materiálu (především stříbro z dolů v Guanajuatu, Zacatecas a San Luis Potosí), využívali ji i misionáři a noví osadníci.