מימי הקיסר קונסטנטינוס, בראשית התקופה הביזנטית, עלתה קרנה של העיר כקדושה לנצרות, והפכה מרכז דתי חשוב במהלך המאה הרביעית לספירה. זאת, בזכות הקמת כנסיית הקבר וכנסיות נוספות במקום. כיבוש ירושלים בידי הפרסים, בשנת 614, הביא להפוגה קצרה בשלטון הנוצרי-ביזנטי אשר שרר בה. בשנת 628, שבו הביזנטים לשלוט בירושלים למשך עשר שנים בלבד, עד כיבושהּ בידי הערבים.