Em 1646, após a morte da Imperatriz Maria Ana da Espanha, Filipe IV pediu a mão de Maria Ana em casamento para o Príncipe das Astúrias, Baltasar Carlos, herdeiro espanhol. O Imperador Fernando III imediatamente aceitou a proposta, pois a união parecia oferecer vantagens para as negociações de paz em Vestfália, pois significava a preservação e o fortalecimento dos dois ramos da Casa Habsburgo. A noiva de onze anos e o noivo de dezesseis anos pareciam ansiosos. Baltasar Carlos explicou a Maria de Jesus de Ágreda, a confidente espiritual de seu pai, que desde cedo desejava que sua prima um dia se tornasse sua esposa, apesar de nunca tê-la conhecido pessoalmente: "Sou o homem mais feliz do mundo com o meu noivado", escreveu ele em 20 de julho de 1646. "Não pode haver melhor escolha para uma noiva do que a arquiduquesa". Mas o noivado foi de curta duração. Em outubro, Baltasar Carlos estava viajando com seu pai para a frente de guerra catalã quando ficou doente e morreu rapidamente. Sua morte precipitou uma grave crise dinástica que catapultou Maria Ana para um papel ainda mais importante na política da família e do Estado.