Nel 1997 Madonia venne condannato all'ergastolo in primo grado come mandante della strage di Capaci (in cui rimasero uccisi il giudice Giovanni Falcone, la moglie Francesca Morvillo e gli agenti della scorta Vito Schifani, Rocco Dicillo e Antonio Montinaro) in quanto membro della "Cupola regionale" di Cosa Nostra: ad inchiodarlo, le dichiarazioni del collaboratore di giustizia Leonardo Messina il quale affermava che il boss nisseno avrebbe partecipato nel settembre-ottobre 1991 a delle riunioni di vertice nelle campagne di Enna in cui venne deciso l'attentato. Sempre con le stesse accuse, Madonia fu tra gli imputati nel terzo processo per la strage di via d'Amelio (denominato "Borsellino ter") in cui persero la vita il giudice Paolo Borsellino e gli agenti della scorta Emanuela Loi, Eddie Walter Cosina, Claudio Traina, Vincenzo Li Muli e Agostino Catalano. Il 9 luglio 2003 lo stralcio del Borsellino ter e parte del procedimento per la strage di Capaci, entrambi rinviati dalla Cassazione alla Corte d'assise d'appello di Catania, vennero riuniti in un unico processo perché avevano imputati in comune: nel corso di questo nuovo procedimento, vennero ascoltati in aula i nuovi collaboratori di giustizia Calogero Pulci e Ciro Vara, ex fedelissimi di "Piddu" Madonia che confermarono la sua partecipazione alle riunioni della "Cupola regionale" in cui vennero decise le stragi; per queste ragioni, nel 2006 Madonia venne condannato all'ergastolo per entrambe le stragi, sentenza divenuta definitiva nel 2008.