בבחירות של 1988, תמך קנדי במושל מסצ'וסטס, מייקל דוקאקיס. בסתיו, הפסיד דוקאקיס לג'ורג' הרברט ווקר בוש, אולם קנדי נבחר מחדש לסנאט ברוב גדול. קנדי נותר סנאטור עוצמתי. הוא הגיש ב-1988 חוק שאסר על אפליה במכירת דיור וחיזק את האכיפה. ב-1989, לאחר משא ומתן עם ממשל בוש, הצליח להעביר את אחד החוקים המשמעותיים בקריירה שלו - החוק להגנת הנכים (Americans With Disabilities Act), שאסר על אפליה של אנשים עם מוגבלויות והשפיע רבות על מקומות העבודה ומערכת החינוך. החוק היה חשוב לו אישית, בעיקר בגלל אחותו רוזמרי ומצבו של בנו. בסוף שנות השמונים לחמו קנדי והאץ' מול הסנאטור ג'סי הלמס, למען מימון מחקר בנושאי איידס ומתן טיפול לאנשים דלי הכנסה. בסוף נובמבר 1989, נסע קנדי לראות את חומת ברלין, שנפלה זה מכבר. הוא נאם במקום בו נאם אחיו את נאומו "אני ברלינאי", ואמר שחבל שג'ון לא ראה את נפילת החומה.