Shepstone het in 1833 met Maria getrou, die dogter van Charles Palmer, kommissaris-generaal in Kaapstad, en het ses seuns en drie dogters gehad. Een van sy seuns het by Isandhlwana gesneuwel; van die ander seuns was HC Shepstone (gebore 1840) sekretaris vir naturellesake in Natal van 1884 tot 1893; Theophilus was adviseur vir die Swazi's (1887-1891); en AJ Shepstone (gebore 1852) het in verskeie naturelle-ekspedisies diensgedoen, as assistent-kommissaris in Zoeloeland, in die Boere-oorlog van 1899-1902, en het in 1909 die sekretaris vir naturellesake (vir Natal) geword, en sekretaris van die Natalse naturelletrust. ‘n Jonger broer van Sir Theophilus, John Wesley Shepstone (gebore 1827), het tussen 1846 en 1896 verskeie ampte in Natal beklee insake die administrasie van naturellesake.