Die Orphan Brigade nahm an vielen Schlachten, Gefechten und Scharmützeln während des Bürgerkriegs teil, unter anderem in der Schlacht von Shiloh. Am 2. Januar 1863 erlitt die Brigade in der Schlacht am Stones River sehr hohe Verluste. Der Kommandeur, Brigadegeneral Roger Hanson, wurde am 2. Januar 1863 in der Schlacht am Stones River tödlich verwundet, seinem Nachfolger Brigadegeneral Benjamin Hardin Helm ereilte während der Schlacht von Chickamauga am 20. September 1863 das gleiche Schicksal.