Cardenal ditahbiskan menjadi seorang imam Katolik pada 1965 di Managua. Ia pergi ke Kepulauan Solentiname dan di sana ia mendirikan sebuah komunitas Kristen, hampir seperti biara, yang akhirnya terbentuk sebagai koloni seniman. Di situlah bukunya yang terkenal "El Evangelio de Solentiname" ("Injil dari Solentiname") ditulis. Cardenal bekerja sama erat dengan Front Pembebasan Nasional Sandinista, berjuang dalam melawan rezim Anastasio Somoza Debayle. Pada 19 Juli 1979, hari kemenangan Revolusi Nikaragua, ia diangkat menjadi Menteri Kebudayaan oleh pemerintahan Sandinista yang baru. Ia menduduki jabatan ini hingga 1987, ketika departemennya ditutup karena alasan-alasan ekonomi. Ketika Paus Yohanes Paulus II mengunjungi Nikaragua pada 1983, dengan terbuka Sri Paus memaki Cardenal, yang berlutut di hadapannya di landasan bandara Managua, karena melawan perintahnya untuk mengundurkan diri dari pemerintahan.