Initiiert durch Li Shizeng, wurde die Academia Sinica am 9. Juni 1928 in der Republik China (mit Niederlassungen in Peking und Shanghai) offiziell gegründet. Sein Weggefährte Cai Yuanpei, der nach der Revolution von 1911 erster Erziehungsminister der Republik gewesen war, wurde ihr Präsident. Im Zuge des Bürgerkrieges und dem Einmarsch japanischer Streitkräfte, zog die Academia Sinica mehrmals um. Nachdem im Jahre 1949 die Kommunisten die Kontrolle über das Festland gewonnen hatten, wurde die Academia Sinica von der republikanischen Regierung in Taiwan neu etabliert. In den folgenden Jahren der politischen Instabilität ging ihre Entwicklung nur schleppend voran.