Politisch spielte Prinz Eugen vor dem Ausbruch des Spanischen Erbfolgekrieges noch kaum eine Rolle. Auf die Entscheidungen des Kaisers, die schließlich zum Krieg führten, nahm er keinen direkten Einfluss. Möglicherweise hat aber sein Drängen vor dem Abschluss des Bündnisses Österreichs mit Großbritannien und den Niederlanden dazu beigetragen, die Auseinandersetzung mit einem Angriff in Oberitalien zu beginnen. Im Jahr 1700 wurde Eugen zum Oberbefehlshaber in Italien ernannt. Das Vorhaben war organisatorisch schlecht vorbereitet. Eugen gelang es, seine Truppen über die Alpen zu führen. Er besiegte die zunächst überrumpelten französischen Truppen 1701 in den Schlachten bei Carpi und Chiari. Im Jahr 1702 folgte der Handstreich von Cremona und die Schlacht bei Luzzara. Im Laufe der Auseinandersetzung zeigte sich, dass die Behörden in Wien nicht in der Lage waren, für ausreichenden Nachschub zu sorgen. Dies verhinderte den vollständigen Sieg auf diesem Kriegsschauplatz. Gleichzeitig sah er Österreich durch das Bündnis Frankreichs mit Bayern und den aufständischen Ungarn akut bedroht.