Tại Mặt trận miền Tây, quân miền Bắc thu được nhiều thắng lợi liên tiếp, và đến tháng 7 năm 1862 đã giành được quyền kiểm soát sông Mississippi sau cuộc vây hãm Vicksburg, chia cắt Liên minh miền Nam ra làm hai và tiêu diệt phần lớn quân đội miền Nam trên mặt trận này. Nhờ vào những thành công tại miền Tây của mình, Ulysses Simpson Grant đã nhận chức tổng chỉ huy quân đội tại miền đông vào năm 1864, ông bố trí các đội quân của William Tecumseh Sherman, Philip Sheridan và nhiều lực lượng khác để tấn công miền Nam trên tất cả các hướng, nhằm gia tăng lợi thế của phe miền Bắc về mặt nhân lực. Grant tái cơ cấu lại quân đội miền Bắc, và đặt các tướng khác làm chỉ huy các sư đoàn trong đội quân hỗ trợ cho cuộc tiến công của ông vào Virginia. Đến năm 1864, quân miền Bắc với nhiều lợi thế về địa hình, quân lực, kỹ nghệ, tài chính, kế hoạch chính trị và tiếp vận bắt đầu chiếm ưu thế đối với quân miền Nam. Grant đánh nhau nhiều trận chiến tiêu hao khốc liệt tại vùng Virginia với tướng Lee trong Chiến dịch Overland vào mùa hè năm 1864 nhằm chiếm Richmond, tuy nhiên khi vấp phải sự kháng cự quyết liệt của đối phương, ông liền thay đổi kế hoạch của mình và dẫn đến cuộc vây hãm Petersburg mà đã gần xóa sổ phần còn lại của đội quân của tướng Lee. Trong khi đó, Sherman chiếm được Atlanta, Georgia và tiến quân ra phía biển, phá hủy toàn bộ cơ sở vật chất hạ tầng của Liên minh miền Nam trên đường đi. Khi cố gắng bảo vệ Petersburg thất bại, quân đội miền Nam rút lui nhưng đã bị truy kích và đánh bại, cuối cùng Lee phải đầu hàng Grant tại làng Appomattox Court House thuộc Virginia vào ngày 9 tháng 4 năm 1865 - đây là thời điểm chấm dứt cuộc chiến tương tàn giữa hai miền Nam Bắc Hoa Kỳ.