Durant son mandat, Pierce mit son veto au financement d'infrastructures publiques, plaida en faveur d'une réduction des droits de douane et appliqua avec fermeté le "Fugitive Slave Act". Influencée par les idéaux expansionnistes du mouvement "Young America", l'administration Pierce négocia l'achat Gadsden avec le Mexique et s'opposa aux intérêts britanniques en Amérique centrale, mais elle échoua en revanche à obtenir de l'Espagne la cession de Cuba. Le gouvernement américain fut sévèrement critiqué après la publication par plusieurs de ses diplomates du manifeste d'Ostende qui prévoyait d'annexer Cuba par la force si nécessaire. La popularité de Pierce dans les États abolitionnistes du Nord s'effondra après l'adoption de l'acte Kansas-Nebraska et les violences qui amenèrent un gouvernement esclavagiste au pouvoir dans le Kansas en violation du compromis de 1820.