M107 переважно застосовувалися за своїм прямим призначенням — для ураження цілей, що знаходяться на максимальній відстані від вогневих позицій. Стрільба велася по командних пунктах, вузлах зв'язку, базах та колонах забезпечення, районах зосередження військ Північного В'єтнаму та В'єтконгу. Артилерійські батареї M107 мали гарну маневреність, тому швидко змінювати свої вогневі позиції й перебували поза межами засобів ураження контрбатарейної боротьби, роль яких зазвичай виконували радянські 130-мм гармати М-46, яким СРСР забезпечував В'єтнам. Особливо ефективно проявили себе M107 під час облоги Ке-Сан, забезпечуючи артилерійську підтримку військ, що тримали протягом півроку оборону.