DePalma reed de Indianapolis 500 tien keer. Tijdens zijn tweede deelname in 1912 kwam hij aan de leiding van de race in de derde ronde. Hij leidde de race 196 ronden en gaf op twee ronden voor het einde van de race nadat zijn Mercedes met een mechanisch defect te kampen had. De race werd dat jaar gewonnen door Joe Dawson, die de laatste twee ronden aan de leiding reed. Drie jaar later won DePalma de Indy 500 alsnog nadat hij vanaf de tweede startplaats was vertrokken. Hij kwam in de 135e ronde aan de leiding van de race en reed zijn Mercedes naar de overwinning.