Μετά τη Στάση του Νίκα, που είχε ως συνέπεια την καταστροφή του προγενέστερου ναού της Αγίας Σοφίας, ο ναός χρησίμευσε ως πατριαρχικός για πέντε χρόνια. Κατά την εποχή αυτή φιλοξένησε τη Σύνοδο του 536 στην οποία καταδικάστηκαν οι μονοφυσιτικές πλάνες του Πατριάρχη Ανθίμου Α΄. Με τον ναό σύμφωνα με τα "Πάτρια Κωνσταντινουπόλεως" συνδέθηκαν αργότερα διάφορες προσωπικότητες της Βυζαντινής Εποχής, όπως ο Μιχαήλ Ραγκαβέ, προτού γίνει αυτοκράτορας, ο Καίσαρ Βάρδας και πολλοί μάγιστροι. Επί αυτοκράτορα Αλεξίου Α' Κομνηνού (1081-1118) αφαιρέθηκαν οι χρυσές θύρες του ναού, καθώς και άλλα πολύτιμα αντικείμενα, προκειμένου να ενισχυθεί το ελλειμματικό κρατικό ταμείο και να εξασφαλιστούν οι απαραίτητοι οικονομικοί πόροι για την αντιμετώπιση της νορμανδικής επιθετικότητας. Για αποζημίωση παραχωρήθηκε στον ναό ετήσια βασιλική χορηγία. Αργότερα, κατά την περίοδο κατάληψης της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους, ο ναός λειτούργησε ως ρωμαιοκαθολικός. Μετά την άλωση, το 1484, πάνω στα ερείπια του ναού ανεγέρθηκε τζαμί με την ονομασία Acem Aga Mescidi, το οποίο σήμερα είναι και αυτό ερειπωμένο.