Током Другог светског рата зграду гимназије је користио немачки генералштаб, док се школа налазила у тескобној згради Државне реалке у Узун Мирковој 14, заједно са Другом мушком гимназијом чија је зграда настрадала за време Априлског бомбардовања. Ученице су у пролеће 1941. године полагале матуру у Трећој мушкој реалној гимназији, а потом је школа престала са радом.