Sesudah memenangkan Perang Makedonia III pada tahun 167 atau 166 SM, Republik Romawi menyerahkan Pulau Delos kepada negara-kota Athena. Orang Athena kemudian mengusir sebagian besar penduduk asli Pulau Delos. Bangsa Romawi menghancurkan Korintus pada tahun 146 SM sehingga status Pulau Delos sebagai pusat dagang utama di Yunani agak sedikit pulih. Kemakmuran dari perdagangan, kegiatan pembangunan, dan jumlah populasi Pulau Delos menurun drastis sesudah diserang bala tentara Mitridates VI, Raja Pontos, pada tahun 88 dan tahun 69 SM, dalam perang antara Kerajaan Pontos dan Republik Romawi. Andaikata tidak diserang Pontos pun, Pulau Delos tetap saja akan ditinggalkan orang secara perlahan-lahan sesudah Republik Romawi dapat berdagang secara langsung dengan Dunia Timur. Hubungan langsung Republik Romawi dengan Dunia Timur inilah yang mengetepikan peran Pulau Delos sebagai salah satu titik persinggahan utama di jalur dagang yang membentang jauh sampai ke Tiongkok.