En 1476, lors de la bataille de San Germano contre l'armée de Louis XI, appuyé par Pietro dal Verne et Ludovico Gonzaga, il met en déroute les Français avant de préparer l'hivernage au pied des Alpes. Après l'assassinat de Galeazzo Sforza et l'échec des conjurés dans leur tentative de prise de pouvoir, les héritiers ses déchirent. Sanseverino est envoyé à Gênes pour mater une révolte. À la tête des troupes génoises, il remporte sur Sforzino, le fils naturel de Francesco Sforza, la bataille de Due Gemelli en 1478 avant de revenir à Milan où une guerre civile fait rage. En 1480, il réclame une augmentation de salaire qui lui est refusée. Ludovico il Moro, jusqu'alors attentif à ses conseils et à son jugement, s'éloigne de lui. En 1482, il quitte le duché, ne respectant pas les clauses de son contrat. Abandonné par les capitaines, il est seul avec sa "condotta et" pourchassé par des contingents. Il rejoint alors Venise qui recrute des forces armées pour mener la guerre de Ferarre.