Когда США вступили во Вторую мировую войну в декабре 1941 году, Лемей был в звании майора ВВС США и командовал 305-й оперативной группой бомбардировщиков B-17. В сентябре 1943 года Лемей стал первым командиром 3-й воздушной дивизии, которая активно принимала участие в налёте на Швайнфурт и Регенсбург. В этой операции принимало участие 146 бомбардировщиков B-17, а потери составили 24 самолёта.