Когда в 1861 году началась Гражданская война, Вандербильт попытался пожертвовать свой самый большой корабль, «Вандербильт», флоту США. Однако секретарь флота (т.е. министр военно-морских сил) Гидеон Уэлс отказался, считая его слишком дорогим в эксплуатации и обслуживании и надеясь, что война окажется недолгой. У Вандербильта не было другого выбора, кроме как сдать корабль в аренду Военному Министерству по цене, установленной брокерами. Когда броненосец конфедератов «Вирджиния» (известный на севере также как «Мерримак») внес опустошение в силы северян в битве на Хэмптонском рейде, военный министр Эдвин Стэнтон и президент Авраам Линкольн обратились к Вандербильту за помощью. В этот раз он успешно пожертвовал корабль флоту северян, вооружив его тараном и укомплектовав отборными офицерами. Это помогло сдержать «Вирджинию», после чего Вандербильт превратил его в крейсер для охоты на рейдерский корабль «Алабама», капитаном которого был Рафаэль Сэмс. Вандербильт также финансировал снаряжение крупной экспедиции в Нью-Орлеан. Но он потерял своего младшего и любимого сына и наследника Джорджа Вашингтона Вандербильта, который, окончив Военную Академию США, тяжело заболел и умер, так и не увидев битвы.