Bu sırada toprakların kamulaştırılmasından zarar gören ABD şirketlerinin baskısıyla ABD hükûmeti, Küba'ya karşı ekonomik ambargo uygulamaya başladı. Ekonomisi tek ürüne dayalı bir ülke olan Küba, öteden beri ABD'ye sattığı şekeri SSCB'ye satmaya başladı. ABD şirketlerinin elindeki rafineriler, şeker karşılığında SSCB'den alınan ham petrolü işlemeyi reddedince Castro bu rafinerileri devletleştirdi. Bu gelişme ABD ile Küba'nın arasını daha da açtı. Devrimden sonra ABD'ye kaçan ve John F. Kennedy yönetiminden silah ve mali destek sağlayan Kübalıların Nisan 1961'de giriştiği Domuzlar Körfezi Çıkarması başarısızlıkla sonuçlandı. Castro, çıkarmanın ardından yayımladığı Havana Bildirisi ile ilk kez Küba'nın sosyalist politikalar izleyeceğini dünyaya duyurdu. 1962'de SSCB'nin Küba'ya balistik füzeler yerleştirmesi ve John F. Kennedy'nin Küba'yı deniz ablukasına almasıyla dünya bir nükleer savaşın eşiğine geldi. Bunalım; ancak ABD'nin Küba'da hükûmeti devirmek için artık girişimde bulunmayacağına söz vermesi ve SSCB'nin Türkiye'deki Amerikan füze rampalarının kaldırılması karşılığında nükleer silahlarını Küba'dan geri çekmeyi kabul etmesiyle atlatılabildi. Bununla birlikte Merkezi İstihbarat Örgütü (CIA) Castro'ya yönelik suikast planları hazırlamayı sürdürdü.