Ayant choisi de quitter libre la Lazio de Rome à la fin de son contrat en , il rejoint librement l'Inter Milan au , comme il l'annonce à la fin du mois de mai. Il joue son premier match sous ses nouvelles couleurs le 19 août 2018, lors de la première journée de la saison 2018-2019 de Serie A contre l'US Sassuolo. Il est titulaire et son équipe s'incline par un but à zéro. Il inscrit son premier but avec les "Nerazzurri" dès sa deuxième apparition, le 26 août suivant contre le Torino FC, en championnat. Les deux équipes se partagent les points (2-2). En concurrence avec João Miranda et Milan Škriniar en défense centrale, c'est avec ce dernier qu'il est le plus souvent associé par l'entraîneur Luciano Spalletti. De Vrij s'impose comme un titulaire dès sa première saison et se fait notamment remarquer lors du derby de la Madonnina contre le grand rival du Milan AC le 17 mars 2019 en inscrivant un but, contribuant à la victoire de l'Inter par trois buts à deux. Si l'Inter fait un parcours honorable en terminant quatrième de Serie A, l'équipe déçoit en coupe d'Europe en étant éliminée dès la phase de groupe de la Ligue des champions puis en étant éliminée en huitième de finale de la Ligue Europa lors de la double confrontation face à l'Eintracht Francfort (0-0 puis défaite 0-1).