Nach der Sezession von Virginia stellte Wickham seine Kompanie, die "Hanover Dragoons," in den Dienst der Konföderiertenarmee. Der Gouverneur John Letcher (1813–1884) ernannte Wickham nach der Ersten Schlacht bei Manassas im September 1861 zum Lieutenant Colonel im 4. Kavallerieregiment von Virginia. Am 4. Mai 1862 erlitt Wickham mehrere Säbelverwundungen bei einem Kavallerieangriff während der Schlacht von Williamsburg. In seinem verletzten Zustand wurde er gefangen genommen, aber schnell auf Ehrenwort wieder freigelassen. Im August 1862 erhielt er eine Beförderung zum Colonel im 4. Kavallerieregiment von Virginia. Bei der Schlacht bei Sharpsburg wurde er erneut verwundet, dieses Mal durch Granatsplitter am Hals. Nach seiner Genesung nahm er an den Schlachten von Chancellorsville, Brandy Station und Gettysburg teil. General Wade Hampton III. (1818–1902) machte die Ausfälle von Wickhams 4. Kavallerieregiment von Virginia bei Brandy Station für den Tod seines Bruders, Lieutenant Colonel Frank Hampton (1829–1863), verantwortlich. Am 9. September 1863 wurde Wickham zum Brigadegeneral befördert und übernahm das Kommando über eine Brigade in der Division unter Fitzhugh Lee (1835–1905). Wickham nahm am 11. Mai 1864 an der Schlacht an der Yellow Tavern teil. Generalmajor James Ewell Brown Stuart (1833–1864) wurde während der Kampfhandlungen tödlich verwundet. Sein letzter Befehl hieß: