Les EC-121 ont servi en Asie du Sud-Est pendant la guerre du Viêt Nam entre 1965 et 1974 comme précurseurs du Boeing E-3 Sentry, notamment en soutien aux chasseurs de l'USAF engageant les intercepteurs MiG nord-vietnamiens lors des opérations "Rolling Thunder" et "Linebacker I"/"II". Le EC-121 était surnommé « "Connie" » (diminutif de "Constellation") par les pilotes de l'Air Force et « "Willie Victor" » par ceux de la marine, basé sur une version argotique de l'alphabet phonétique.