Pada tahun 1941 beliau juga dilantik sebagai Panglima Tertinggi OB West, menggantikan "Generalfeldmarschall" Gerd von Rundstedt, tetapi setahun kemudian melepaskan jawatannya atas alasan kesihatan. Namun, sesetengah sumber mendakwa beliau telah dipaksa bersara selepas mengkritik kerajaan kerana menceroboh Soviet Union pada 22 Jun 1941. Seorang konspirator utama dalam Plot 20 Julai, beliau telah dicalonkan sebagai Panglima Tertinggi Wehrmacht didalam kerajaan pasca Nazi jika plot itu berjaya. Pada 8 Ogos 1944, selepas dibicarakan oleh "Mahkamah Rakyat" ("Volksgerichtshof"), Witzleben telah dihukum gantung sampai mati di Penjara Plötzensee, Berlin.