Přesto, že milovala katolíka, vévodu Jindřicha I. z Guise, a sama se hlásila ke katolickému vyznání, byla přinucena provdat se 18. srpna 1572 za Jindřicha Navarrského, syna navarrské královny a přesvědčené protestantky Johany III. Toto manželství mělo harmonizovat rozbouřené vztahy mezi hugenoty a katolíky. Jindřich, vyznáním hugenot, zůstal po velkou část svatebního obřadu mimo katedrálu. Snoubenci se dívali přímo před sebe, ani jednou na sebe nepohlédli. Šest dní po svatbě, na den sv. Bartoloměje, došlo k masakru hugenotů, Bartolomějské noci. Jindřich uprchl do Navarry a svoji manželku zanechal v Paříži. Stala se více méně vězněm ve svém vlastním domově. Bylo jí sice za nějaký čas dovoleno odjet za manželem, ale jejich manželství bylo skandální. Ani jeden z nich se nesnažil skrývat své další milenecké vztahy. Ona sama měla poměr s Josefem Bonifácem de la Mole, Jacquesem de Harlay a Bussym d’Amboise. Po nemoci, kterou prodělala v roce 1582, se vrátila do Francie na dvůr svého bratra Jindřicha III. Ten ji ale obvinil z nemorálního života a donutil opustit své sídlo.