Hendrik VIII van Engeland ondertekende op 1 juli 1543 het verdrag van Greenwich, dat bepaalde dat de toen zes maanden oude Maria als ze tien jaar werd naar Engeland zou komen om te trouwen met zijn zoon Eduard VI van Engeland. De katholieke kardinaal Beaton Earl of Lennox begeleidde haar op 27 juli 1543 naar Stirling Castle met 3500 gewapende mannen om haar te beschermen tegen protestanten. Ze werd er op 9 september 1543 in de kapel tot koningin gekroond. Kort voor de kroning hielden de Engelsen Schotse kooplieden uit Frankrijk aan en namen hun koopwaar in beslag. Het Parlement van Schotland verbrak daarop in december het verdrag van Greenwich. Hendrik VIII stuurde zijn leger om Maria tot het beloofde huwelijk te dwingen. In mei 1544 nam de Engelse graaf van Hertford - de latere hertog van Somerset - Edinburgh in en de Schotten evacueerden Maria naar Dunkeld. In mei 1546 vermoordden protestanten Beaton. Op 10 september 1547 verloren de Schotten de Slag bij Pinkie Cleugh en Maria vluchtte drie weken naar Inchmahome Priory en smeekte koning Hendrik II van Frankrijk om hulp. Die bood een bondgenootschap aan, bezegeld met een huwelijk van Maria met zijn driejarige kroonprins Frans. In februari 1548 namen de Engelsen Haddington in en de Schotten brachten Maria naar Dumbarton Castle. In juni landde een Frans leger te Leith en na een belegering heroverden ze Haddington. Op 7 juli 1548 keurde het Schotse parlement in een nonnenklooster het huwelijk van Mary met Frans goed en Maria reisde via Roscoff in Bretagne naar het Franse hof, waar ze opgevoed werd.