Després de la seva derrota a Wimbledon, Xaràpova va tenir tres setmanes sense cap torneig per preparar la seva primera participació en uns Jocs Olímpics d'estiu. A més, va ser escollida pel Comitè Olímpic Rus per ser portabandera de la delegació russa en la cerimònia d'inauguració dels Jocs Olímpics. Xaràpova, que era la tercera cap de sèrie, va començar la seva participació en els Jocs enfrontant-se a la tennista israeliana Shahar Pe'er i la va derrotar en dos sets 6-2, 6-0. A la segona ronda es va enfrontar a la britànica Laura Robson a qui va vèncer en dos sets 7-6(5), 6-3. A la tercera ronda Xaràpova va guanyar a l'alemanya Sabine Lisicki en tres sets 6–7(8), 6–4, 6–3. Als quarts de final es va enfrontar a la belga Kim Clijsters i la va derrotar en dos sets 6-2, 7-5. A les semifinals es va enfrontar contra la també russa Maria Kirilenko i la va vèncer en dos sets 6-2, 6-3. A la final va jugar contra l'estatunidenca Serena Williams i va perdre amb un contundent 6-0, 6-1, en 63 minuts de joc. Amb aquest resultat Xaràpova va aconseguir una medalla de plata en la seva primera participació en uns Jocs Olímpics i, a més, va pujar fins a la segona posició del rànquing WTA.