Немачка је 22. јуна 1941. напала СССР, а Белорусија се прва нашла на удару. Након само месец дана, Вермахт је окупирао целокупну територију Белорусије. Током трогодишње окупације, Белорусија је доживела страховита разарања. До темеља је разрушено 209 градова (од укупно 290), 85% индустрије је уништено, а погинуло је између 2 и 3 милиона људи (што је чинило око трећину тадашњег становништва), уништено је и преко милион грађевина. На подручју Белорусије налазило се 287 концентрационих логора кроз које је прошло више милиона људи. Јеврејска заједница је током Холокауста у Белорусији била збрисана са лица земље и никада се није опоравила. Белорусија се вратила на предратни број становника тек 1971. године.