Jeho váhavá politika mezi Španělskem a Francií, kdy dal nakonec přednost francouzské straně, vedla k Sacco di Roma v roce 1527. Řím byl napaden a vyloupen vojsky císaře Karla V. a papež se dostal do zajetí. Posléze se Klement VII. musel Karlu V. vyplatit ze zajetí a zároveň se musel smířit s okupací části Itálie pod Karlem V.