Efter att ha suttit fängslad en period för oppositionell aktivitet gentemot Kubas president Gerardo Machado blev Guillén medlem i Kubas kommunistiska parti 1937. Som journalist rapporterade han på plats från spanska inbördeskriget. Han levde många år i exil, men återvände till sitt hemland efter den kubanska revolutionens seger 1959. I över 25 år var Guillén ordförande för det kubanska författarförbundet, och ansågs ofta som Kubas nationalskald. Han tilldelades Stalins fredspris 1954, Internationella Botevpriset 1976, och blev den förste att tilldelas Kubas nationella litteraturpris 1983.