William Johnsons framgångsrika affärsverksamhet och hans goda relationer till sina irokesiska grannar gjorde att han 1745 blev kolonin New Yorks indianagent för Irokesförbundet, ett uppdrag som tidigare hade utförts av flera pälshandlare i Albany. Som indianagent ökade hans inflytande över irokeserna eftersom han fick tillgång till medel från kolonin för att regelbundet betala dem för deras tjänster. Under Kung Georgs krig försökte han organisera irokesiska strids- och spaningspatruller i området vid Champlainsjön, men då irokesförbundet under detta krig försökte iaktta neutralitet hade han bara begränsad framgång. När Londonregeringen beslöt att skapa ett från Storbritannien finansierat indiandepartement utnämndes Johnson 1755 till dess indianagent och året därpå blev han chef för det nya departementets norra avdelning. Fransk-indianska krigets första år kännetecknades av en rad brittiska motgångar och Johnsons inflytande bland irokeserna minskade i motsvarande mån. När krigslyckan vände steg också hans inflytande och irokeserna strömmade till britternas hjälp. Efter kriget försökte han införa ett system där Indiandepartementet reglerade handeln med indianerna, men systement fick inte officiellt stöd och förföll. Efter Pontiacs krig fick han fria händer att genomföra fredsförhandlingarna med de besegrade indianerna och ingen brittisk hämnd utkrävdes. Som indianagent hade han stora inkomster från sin tjänst, genom det då sedvanliga sättet att få en viss procent av alla kronomedel som han förvaltade i ersättning.