Meksiko itsenäistyi Córdovan sopimuksella vuonna 1821 ja Santa Barbarasta tuli osa Meksikon hallitsemaa Kaliforniaa. Meksikon–Yhdysvaltain sota syttyi vuonna 1846 ja 4.–5. elokuuta kommandööri Robert Stocktonin johtamat yhdysvaltalaisjoukot valtasivat kaupungin. Meksikolaisten onnistui vallata kaupunki takaisin pienltä yhdysvaltalaisvaruskunnalta 1.–2. lokakuuta, mutta yhdysvaltalaiset joukot valtasivat sen lopullisesti joulukuussa. Virallisesti sota päättyi vuonna 1848 ja Santa Barbarasta tuli muun Kalifornian ohella osa Yhdysvaltoja. Saman vuoden alussa Keski-Kaliforniasta oli löydetty kultaa, mikä johti kultaryntäykseen Kaliforniaan. Alueen asukasluku kasvoi ja 9. syyskuuta 1850 Kaliforniasta tuli uusi Yhdysvaltojen osavaltio. Santa Barbaran asukasluku oli vuonna 1860 2 351. Southern Pacific Railroad-rautatien valmistumisen myötä vuonna 1887 Santa Barbaraa alettiin mainostaa rantalomakohteena. Vuonna 1900 kaupungin asukasluku oli kasvanut lukemaan 6 587. 1900-luvun alkupuolella Santa Barbara oli myös merkittävä amerikkalaisen elokuvateollisuuden keskus, mutta elokuvientuotannon painopiste siirtyi sittemmin Los Angelesiin. 29. kesäkuuta 1925 kaupunkiin iski 6,8 Richterin maanjäristys, joka surmasi 12 henkilöä ja tuhosi monet kaupungin rakennuksista. Monet tuhoutuneet rakennukset rakennettiin sittemmin uudeestaan Espanjan siirtomaavallan aikaiseen tyylliin. Vuonna 1930 kaupungin asukasluku oli 33 613 ja vuonna 1999 91 900.