В начале войны 6-я стрелковая дивизия в составе 28-го стрелкового корпуса 4-й армии одной из первых приняла на себя удар передовых частей войск противника под Брестом. Её части подверглись массированным ударам авиации и артиллерии противника и не смогли занять предназначенные им по плану районы обороны. Лишь незначительная часть дивизии вместе с пограничниками, опираясь на укрепления Брестской крепости, смогли оказать сопротивление наступавшим 45-й и части сил 31-й пехотных дивизий врага. Командованием и штабом дивизии принимались меры по сбору остатков дивизии, приведению их в боевую готовность и организации отпора врагу. 23 июня удалось собрать три боеспособные группы, которые использовались для занятия обороны в 4 км севернее Бреста. Таким образом, 6-я стрелковая дивизия уже в первые дни войны, понеся огромные потери в личном составе, материальной части и артиллерии, перестала существовать как боеспособное организованное соединение. После выхода из окружения с 1 по 12 июля она находилась на переформировании в районе Краснополье (Витебской обл.). Из её остатков был сформирован сводный отряд (до усиленного стрелкового полка), который воевал в составе 4-го воздушно-десантного корпуса. С августа дивизия вела боевые действия в составе 45-го стрелкового корпуса 13-й армии Брянского фронта, вела тяжёлые оборонительные бои в районе города Кричев на реке Сож. В октябре части дивизии участвовали в Орловско-Брянской оборонительной операции, вели боевые действия в окружении. Под натиском превосходящих сил противника части дивизии с боями отходили в направлении города Ливны, затем заняли оборону на реке Сосна в районе нас. пунктов Новая Деревня и Новый Тим (Орловская обл.). В декабре они перешли в наступление, продвинулись с боями к р. Воронеж, где закрепились и вели упорные бои по удержанию захваченных позиций и расширению плацдарма на правом берегу реки. В период зимнего наступления 1942 года она участвовала в освобождении города Балаклея.