Agüero foi convocado para a Copa América de 2021, que inicialmente seria disputada na Colômbia e na Argentina, mas depois de muitos problemas políticos na Colômbia e a alta de casos de COVID-19 na Argentina acabou que o torneio foi disputado no Brasil. Agüero participou de 4 jogos na competição não tendo marcado gols, mas a sua seleção acabou vencendo o torneio por 1-0 contra o Brasil no Maracanã.