Quando a Alemanha nazista invadiu a URSS, em junho de 1941, Khrushchov ainda estava no seu posto em Kiev. Stalin o nomeou comissário político, e ele serviu em várias frentes como intermediário entre os comandantes militares locais e os governantes políticos em Moscou. Stalin usou Khrushchov para manter os comandantes com rédea curta, enquanto os comandantes procuravam fazê-lo influenciar Stalin. Enquanto os alemães avançavam, Khrushchov trabalhou com os militares na tentativa de defender e salvar Kiev. Deficiente por ordens de Stalin de que em nenhuma circunstância a cidade deveria ser abandonada, o Exército Vermelho foi logo cercado pelos alemães. Enquanto os alemães declararam ter feito 655 mil prisioneiros, segundo os soviéticos, homens de escaparam da armadilha. Fontes primárias diferem sobre o envolvimento de Khrushchov neste ponto. Segundo o marechal Gueorgui Júkov, Khrushchov persuadiu Stalin a não evacuar as tropas de Kiev. Entretanto, Khrushchov observou em suas memórias que ele e o marechal Semyon Budyonny propuseram a redistribuição das forças soviéticas para evitar o cerco até que o marechal Semyon Timoshenko chegasse de Moscou com ordens para que as tropas mantivessem suas posições. O biógrafo inicial de Khrushchov, Mark Frankland, sugeriu que a fé de Khrushchov em seu líder foi abalada pelos reveses do Exército Vermelho. Ele declarou em suas memórias: