Ele serviu como primeiro-ministro da França no governo de Gaulle depois que Michel Debré renunciou, de 14 de abril de 1962 a 10 de julho de 1968, e até hoje é o primeiro-ministro francês mais antigo na Quinta República. Sua nomeação foi polêmica porque ele não era membro da Assembleia Nacional. Em outubro de 1962, ele foi derrotado em um voto de censura, mas de Gaulle dissolveu a Assembleia Nacional. Os gaullistas venceram as eleições legislativas e Pompidou foi reconduzido ao cargo de primeiro-ministro. Em 1964, ele enfrentou uma greve de mineiros. Ele liderou a campanha legislativa de 1967 da União dos Democratas pela Quinta República para uma vitória estreita. Pompidou era amplamente considerado o responsável pela resolução pacífica do levante estudantil de maio de 1968. Sua estratégia era quebrar a coalizão de estudantes e trabalhadores negociando com sindicatos e empregadores..