A cidade prosperou durante o governo dos déspotas, como Estêvão Lazarević, filho de Lázaro Hrebeljanović, governante sérvio que perdeu a vida na Batalha do Cosovo. As suas antigas muralhas, castelos, igrejas e portos foram refortificados, o que ajudou a resistir à pressão das forças otomanas durante quase 70 anos. Nessa altura, com uma população entre 40 e os 50 mil habitantes, Belgrado tornou-se uma cidade de refúgio para pessoas em fuga do domínio dos otomanos nos Balcãs. Durante o reinado de Jorge da Ráscia, quando a maior parte do território do despotado ficou sob jugo otomano, Belgrado pediu ajuda ao Reino da Hungria. O ataque das forças otomanas, para as quais Belgrado constituía um obstáculo no caminho para a Europa Central, ocorreu em 1456 e culminou na batalha do Cerco de Belgrado (1456), na qual o exército sérvio, sob o comando de João Corvino venceu.