I 1960 ble Dean Rusk utnevnt til utenriksminister, og han tiltrådte i januar 1961. Rusk trodde på bruken av militær inngripen for å kjempe mot kommunismen. Under Cubakrisen var han i begynnelsen for et militært angrep, men foretrakk senere en diplomatisk løsning. Han var ytterst skeptisk til en amerikansk krigsinnsats i Vietnam, men forandret mening og gikk inn for dette. Hans offentlige forsvar av USAs engasjement i Vietnamkrigen gjorde at han ofte ble mål for antikrigsprotestene. Han ble også utsatt for kritikk fra amerikansk pro-israelsk hold da han sa at USS «Liberty»-episoden under Seksdagerskrigen hadde vært et målrettet israelsk angrep, og ikke et uhell.