Im 15. Jahrhundert, 1451 und 1464 wütete die Pest in der Stadt. – Nach Einführung der Reformation wurde in Stettin die erste weltliche Hochschule Pommerns, das Pädagogium, gegründet. 1570 fand hier der Stettiner Friedenskongress statt, der den Nordischen Siebenjährigen Krieg beendete. Herzog Johann Friedrich (reg. 1569–1600) baute das Schloss zu einer Residenz im Renaissancestil aus und verlieh ihm im Wesentlichen das heutige Erscheinungsbild. 1637 starb hier Herzog Bogislaw XIV. als letzter Greifenherzog.