Nach dem Ende des Ersten Weltkriegs investierten vor allem die Geschäftsmänner John B. Waterman, C. W. Hempstead und Walter D. Bellingrath in den Hafenausbau und gründeten 1919 die Reederei "Waterman Steamship Corporation", die zu einer der größten im Südosten der Vereinigten Staaten wurde. Zusammen mit anderen Unternehmern betrieben sie erfolgreich Lobbyarbeit für den Bau der "Alabama State Docks", der 1922 erfolgte. Im Jahr 1927 wurde die 16 Kilometer lange Cochran Bridge erbaut, die die fünf in die Mobile Bay fließende Flüsse überspannte. Sie verkürzte die Reisezeit zur östlichen Seite der Bucht erheblich und beförderte die weitere wirtschaftliche Entwicklung. Die Great Depression bewältigte die Stadt besser als andere Orte in Alabama wie zum Beispiel Birmingham. Dies lag daran, dass Mobiles wichtigste Exportgüter Baumwolle und Holz weniger anfällig für die verheerenden Kursschwankungen der Börse waren, die am Schwarzen Donnerstag 1929 die Weltwirtschaftskrise ausgelöst hatten. Dennoch litt auch der Arbeitsmarkt in Mobile unter der Krise, so dass im Rahmen des New Deals die "Works Progress Administration" zur Arbeitsbeschaffung im Jahr 1938 mit dem Bau des Bankhead Tunnels unter dem Mobile River begann. Die Konstruktion der eine Kilometer langen Unterführung wurde drei Jahre später abgeschlossen.