Yhdysvaltain ilmavoimat suoritti 1990-luvulla B-2 Spirit -koneilla pommitusharjoituksia Tyynenmeren saaristojen yllä, mutta ensimmäisen kerran konetyyppiä käytettiin taistelutilanteessa vasta vuoden 1999 Kosovon sodassa, kymmenen vuotta koneen ensilennon jälkeen. Kosovon sodassa koneet osallistuivat NATO:n pommitusoperaatioihin ja suorittivat peräti 31-tuntisia pommituslentoja, joissa ne lensivät Whitemanin lentotukikohdasta Jugoslavian liittotasavaltaan ja samalla pudottivat ensimmäistä kertaa sotahistoriassa satelliittiohjattuja JDAM-täsmäpommeja. Sodan ensimmäisen kahdeksan viikon aikana pommittajat tuhosivat 33 prosenttia jugoslavialaisista kohteista. Arvion mukaan kuusi B-2 -konetta suoritti koko sodan aikana 45 pommituslentoa, ja ne pudottivat yhteensä 656 JDAM-pommia.