早在马其顿王国的腓力二世在公元前四世紀中葉不断的把古希腊城邦纳入治下之前，馬其頓已有对古波斯阿契美尼德王朝武力入侵征服的野心，在公元前338年馬其頓把古希腊城邦彻底纳入其治下之后（除开斯巴达），在前336年就集结了由阿塔修斯统帅的五万军队渡过赫勒斯滂海峡，武力入侵当时属于古波斯阿契美尼德王朝在小亚细亚的领土疆域，但不幸腓力二世這時在女儿的婚宴上被刺杀，之后腓力二世之子亚历山大大帝成功登上王位和镇压反叛，之后沿袭父亲腓力二世的对阿契美尼德王朝的武力入侵征服，在前334年—前330年间亚历山大大帝的五万馬其頓大军经过格拉尼库斯河战役、米利都围城战、哈利卡那索斯圍城戰、伊苏斯战役、泰爾圍城戰、加薩圍城戰、高加米拉战役、波斯門戰役、粟特岩山战役九场战役之后，波斯王大流士三世在逃跑的途中被贝苏斯刺杀，阿契美尼德王朝灭亡，其领土疆域大部分成为马其顿帝国的一部分。公元前323年亞歷山大大帝逝世，马其顿帝国很快在前322年至前301年的一共八场继业者战争，之后就分崩离析。亚历山大大帝其中一個部屬將領塞琉古一世经过继业者战争，最终在公元前312年自立塞琉古帝国，以塞琉西亚和安条克为中心，统治波斯地区。