Swoje pierwsze stanowisko w administracji rządowej otrzymał w 1940 r., kiedy Winston Churchill mianował go parlamentarnym sekretarzem w ministerstwie zaopatrzenia. W 1942 r. został podsekretarzem stanu w ministerstwie ds. kolonii. W latach 1942–1945 był ministrem-rezydentem w Afryce Północno-zachodniej. Pod koniec II wojny światowej był również doradcą politycznym przy gen. Haroldzie Alexandrze, głównodowodzącym wojsk alianckich na obszarze śródziemnomorskiego teatru działań wojennych. W maju 1945 wraz z generałem Robertsonem, oficerem sztabowym Alexandra, doprowadził do wydania kilkudziesięciu tysięcy chorwackich, słoweńskich i serbskich kobiet, dzieci oraz żołnierzy z formacji ustaszy i czetników w ręce pościgowych oddziałów partyzantów Tity oraz 50 000 Kozaków, byłych żołnierzy III Rzeszy wraz z kobietami i dziećmi w ręce Sowietów. Rezultatem rozkazu Robertsona, wydanego z inspiracji Macmillana, a poza wiedzą Alexandra, była tzw. masakra bleiburska i rzeź Kozaków w Lienzu.