Ashley flyttade till Missouri redan innan det hade blivit amerikanskt genom Louisianaköpet 1803. Han bosatte sig i Saint Louis och skapade en smärre förmögenhet genom kruttillverkning. Under 1812 års krig utnämndes han till brigadgeneral i milisen. När Missouri 1820 blev en stat i unionen valdes han till dess förste viceguvernör.