Луи XII продължава италианската политика и напада Милано. Той също не постига трайни успехи, но настройва против страната си Испания, Свещената римска империя и италианските републики. Едва при Франсоа I д'Ангулем (1515 – 1547) идват по-трайни успехи: победата при Мариняно (1515), сключването на Болонския конкордат с папата (1516) и завладяването на Милано. Франсоа I води общо пет войни с Хабсбургите, с които отслабва силите на страната без да постигне особен успех. Те включват пленяването му при Павия (1525) и съюза с османците (1543), който нарушава всички неписани правила на християнските владетели. Той спомага да новия възход на френските крале, затвърден с договора от Крепи (1544). Друг фактор в полза на Франция е започналата Реформация в Германия. Новият крал Анри II (1547 – 1559) се притича на помощ на протестантите след поражението им при Мюлберг. Оттам започва последната война между Хабсбургите и Валоа (1552 – 1559). Тя се води с променлив успех: след поражението при Сен Кантен през 1557 г. Франция обявява банкрут, но след това превзема Кале – последната английска крепост на континента. Мирните договори Като-Камбрези през април 1559 г. запазват Кале за Франция, но тя признава пълния провал на своите италиански амбиции.