Au début du , Clark quitte l'armée active et va s'installer à La Nouvelle-Orléans. C'est là, dans le courant de 1803, que lui parvient le message de Lewis, devenu secrétaire particulier du président Thomas Jefferson. Son ancien compagnon lui propose de partager avec lui le commandement d'une expédition, organisée par Jefferson lui-même, dans le but d'explorer les territoires à l'ouest du Mississippi et de son affluent le Missouri. En fait, la véritable mission du voyage est de découvrir une voie de communication avec l'océan Pacifique en empruntant le Missouri.