Entre juliol i setembre de 1941, Budionni va ser Comandant en Cap (главком, "glavkom") de les Forces Armades Soviètiques de la Direcció Sud-oest (Fronts Sud-oest i Sud, encarant la invasió alemanya d'Ucraïna. La invasió formava part de l'Operació Barbarroja, llançada el 22 de juny. Les forces de Budionni es van trobar envoltades durant la Batalla d'Uman i la Batalla de Kíev. Aquests encerclaments van resultar en 1,5 milions de baixes, entre morts i presoners. És un dels majors desastres de la història militar.