Tháng 6 năm 1941, Mekhlis được bổ nhiệm làm Chủ nhiệm Tổng cục Chính trị và sau đó là Thứ trưởng Bộ Dân ủy Quốc phòng. Ông được phong quân hàm Chính ủy Tập đoàn quân bậc 1, tương đương quân hàm Đại tướng. Ngày 20 tháng 1 năm 1942, Mekhlis được cử làm Đại diện Đại bản doanh tại Phương diện quân Krym vào lúc lực lượng này đang tham gia chiến dịch bán đảo Kerch nhằm giải vây cho lực lượng Liên Xô đang bảo vệ Sevastopol. Và từ đấy tai vạ bắt đầu giáng lên đầu Tập đoàn quân Krym khi sự lộng quyền và kém khả năng của Mekhlis càng ngày càng bộc lộ. Phương pháp chỉ huy của ông này đã được đánh giá tại Hội nghị quân sự cấp cao tháng 5 năm 1942 của Đại bản doanh Liên Xô là quan liêu, giấy tờ, hình thức chủ nghĩa, kiêu ngạo và bất tuân thượng lệnh. Khi đánh giá Tư lệnh phương diện quân D. T. Kozlov thì Mekhlis không tiếc lời chê bai ông này là con người "tẻ nhạt", "lười thâm nhập thực tế", "không quan tâm đến hoạt động quân sự", "thường truy vấn quân nhân để trừng phạt", "tự cho mình có thẩm quyền quyết định mọi chuyện" và hơn nữa là "một kẻ nói dối nguy hiểm" và yêu cầu Stalin thay người khác làm tư lệnh. Những động thái đó của Mekhlis đã có tác hại to lớn đến việc chỉ huy quân đội khi hai lãnh đạo đứng đầu Phương diện quân Krym tập trung để đánh nhau nhiều hơn là đánh địch. Bộ Tham mưu của Phương diện quân nhiều lần đã điên đầu không biết Kozlov hay là Mekhlis là chỉ huy của Phương diện quân, và những cuộc tranh cãi vô bổ giữa hai người đứng đầu của đơn vị đã để mất vô số thời gian quý báu. Đồng thời, những cuộc "trừng phạt" các tướng lĩnh "không nghe lời" và việc lộng quyền, tự ý ra lệnh theo ý mình của Mekhlis đã gây nên những thất bại không đáng có cho Tập đoàn quân Krym. Kết quả: từ khởi đầu đầy hứa hẹn, chiến dịch Kerch trở thành một thảm họa trong đó Phương diện quân Krym mất đến 15 vạn binh sĩ thương vong cùng 1.600 pháo cối, 217 xe tăng.