紀元前250年には二度目の執政官に選出された。同僚執政官はルキウス・マンリウス・ウルソ・ロングスであり、ウルソも2回目の執政官であった。この年、ローマ軍はプロコンスル（前執政官）のルキウス・カエキリウス・メテッルスの指揮の下、パノルムスの戦いで輝かしい勝利をあげている。この勝利で戦争の終結も近いと考え、ローマは二人の執政官を4個軍団と艦船200隻と共にシケリア（シチリア）へ派遣した。レグルスはシケリアにおけるカルタゴの最重要都市であるリリバエウム（Lilybaeum、現在のマルサーラ）を攻撃した。しかし強襲は失敗し多くの兵を失ったため、戦法を封鎖に切り替えた（リルバイウムの戦い）。