Disputa con l'Argentina la Copa América 2021, tenutasi in Brasile. Nella terza gara dell"'Albiceleste", disputata e vinta contro il , sale al primo posto della classifica di presenze in nazionale, uguagliando Javier Mascherano con 147 partite giocate. L'11 luglio, ancora prima della finale, la CONMEBOL lo elegge miglior giocatore della manifestazione alla pari di Neymar; poche ore dopo gioca e vince la finale (contro i padroni di casa), che vede gli argentini trionfare per 1-0 grazie al gol di Ángel Di María. Non andando a segno nella partita decisiva, Messi conclude la competizione a quota 4 reti, di cui 2 nel successo per 4-1 contro la ai gironi, vincendo anche il titolo di miglior marcatore alla pari del colombiano Luis Díaz.