A escravidão era uma das principais causas de desunião. Embora houvesse opiniões opostas até nos Estados da União, a maioria dos soldados do norte era indiferente ao assunto da escravidão, enquanto os confederados travavam a guerra principalmente para proteger uma sociedade do sul da qual a escravidão era parte integrante. Do ponto de vista anti-escravidão, a questão era principalmente sobre se o sistema de escravidão era um mal anacrônico que era incompatível com o republicanismo. A estratégia das forças anti-escravidão era a contenção, parar a expansão e, assim, colocar a escravidão no caminho da extinção gradual. Os interesses dos escravos no Sul denunciaram essa estratégia como uma violação de seus direitos constitucionais. Os brancos do Sul acreditavam que a emancipação dos escravos destruiria a economia do Sul, devido à grande quantidade de capital investido em escravos e ao medo de integrar a população negra ex-escrava. Em particular, os Sulistas temiam uma repetição dos "horrores de Santo Domingo", em que quase todos os brancos, incluindo homens, mulheres, crianças e até muitos que simpatizavam com a abolição, foram mortos após a bem-sucedida revolta de escravos no Haiti. O historiador Thomas Fleming aponta para a frase histórica "uma doença na mente do público" usada pelos críticos dessa ideia e propõe que ela contribuiu para a segregação na era de Jim Crow após a emancipação. Esses temores foram exacerbados pela recente tentativa de John Brown de instigar uma rebelião armada de escravos no Sul.