Em 8 de novembro de 2006, após as eleições gerais, George W. Bush anunciou sua intenção de indicar Gates para assumir a Secretaria de Defesa, com a saída de Donald Rumsfeld. Em dezembro de 2006, Gates foi confirmado unanimemente pelo Senado. Durante seu discurso de confirmação, Gates afirmou que os Estados Unidos 'não estavam ganhando nem perdendo com a Guerra no Iraque'. No dia seguinte, Gates foi confirmado pelo Senado com margem de erro de 95-2, sendo que os senadores republicanos Rick Santorum e Jim Bunning derm os dois últimos votos restantes e os senadores Elizabeth Dole e Joe Biden não votaram. Em 18 de dezembro de 2006, Gates foi investido como Secretário de Defesa pelo Chefe da Casa Branca Josh Bolten e posteriormente pelo Vice-presidente Dick Cheney no Pentágono.