במהלך טורניר מונדיאל 2006 בופון היה בכושר מצוין, וקבע שיא כשספג שני שערים בלבד בשבעה משחקים, כשהוא שומר בחמישה מהם על רשת נקייה. בנוסף, הוא שמר על רשת נקייה 453 דקות ברציפות, 64 דקות פחות מהשיא שקבע שוער העבר של נבחרתו, וולטר זנגה, במונדיאל 1990. השערים היחידים שהוא ספג היו שער עצמי מרגליו של כריסטיאן זקארדו בתיקו 1-1 נגד נבחרת ארצות הברית במחזור השני בשלב הבתים, ושער בפנדל מרגליו של זינדין זידאן בגמר נגד נבחרת צרפת. בופון הציל בתוספת הזמן נגיחה של זידאן, שזכה בסוף הטורניר בפרס כדור הזהב, והמשחק נגמר בתוצאה 1-1 והמשיך לדו-קרב בעיטות עונשין, בו אף אחד מהשוערים, בופון או פביאן בארטז, עצר בעיטה. ההחמצה היחידה הייתה של דויד טרזגה, והפנדל שהעניק לבופון ונבחרת איטליה את הגביע היה פנדל שנבעט על ידי פאביו גרוסו. במהלך הטורניר נבחר בופון כשחקן המצטיין במשחק הניצחון 0–1 על נבחרת אוסטרליה בשלב שמינית הגמר, ובסופו של הטורניר זכה בפרס יאשין המוענק לשוער המצטיין של הטורניר, לאחר שסיפק 40 הצלות במהלכו. בופון נבחר בסוף הטורניר גם לנבחרת הטורניר.