Seus três filhos reinaram na França em uma época de guerra civil e religiosa quase constante. Os problemas enfrentados pela monarquia eram complexos. Inicialmente, ela aceitou uma solução de compromisso e fez concessões aos rebeldes huguenotes, como ficaram conhecidos os protestantes na França. Ela não conseguia, no entanto, compreender as questões teológicas por trás da revolta e, mais tarde, recorreu a políticas de linha dura, com frustração e raiva, contra os rebeldes. Por conta disso, chegou a ser responsabilizada pelas perseguições excessivas realizadas sob o reinado de seus filhos, em especial pelo massacre de São Bartolomeu, no qual milhares de huguenotes foram mortos em Paris e em toda a França.