Σε διεθνές επίπεδο, εκπροσώπησε την ομάδα της Αργεντινής στο Παγκόσμιο Κύπελλο U-20 της FIFA το 2005 και το 2007, κερδίζοντας και τα δύο πρωταθλήματα. Έπαιξε στους Ολυμπιακούς Αγώνες του Πεκίνου το 2008, σημειώνοντας δύο γκολ στον ημιτελικό με 3-0 εναντίον της Βραζιλίας. Ο Αγουέρο επιλέχθηκε για να εκπροσωπήσει την Αργεντινή στο Παγκόσμιο Κύπελλο Ποδοσφαίρου 2010, το Κόπα Αμέρικα 2011, το Παγκόσμιο Κύπελλο Ποδοσφαίρου 2014, το Κόπα Αμέρικα 2015 και το Κόπα Αμέρικα Σεντενάριο, φτάνοντας στους τελικούς των τελευταίων τριών πρωταθλημάτων. Έχει γίνει γνωστός με το ψευδώνυμο "Κουν" ("Kun"), το οποίο χρονολογείται από την παιδική του ηλικία και του δόθηκε από την γιαγιά του. Προήλθε εξαιτίας μιας ομοιότητας με τον χαρακτήρα Kum Kum από το αγαπημένο τηλεοπτικό πρόγραμμα του όταν ήταν παιδί.