У листопаді — грудні 1941 року успішно провів контрнаступ під Ростовом-на-Дону, здобув перемогу в Єлецькій операції. Ростовська операція (1941) була однією з перших успішних наступальних операцій Червоної Армії у війні, поряд з Єльнінскою операцією і битвою за Москву. У травні 1942 року керував Харківською операцією, під час якої його війська були оточені і зазнали поразки. Командуючи Сталінградським фронтом Тимошенко зупинив противника і не допустив його виходу до Волги (липень — вересень 1942 року).