Mesa, der er uddannet historiker, var en populær tv-journalist, kendt for sin troværdighed og upartiskhed. Hans popularitet fik præsidentkandidaten (MNR) Gonzalo Sánchez de Lozada til at vælge Mesa som sin vice-præsidentkandidat ved valget i 2002. Ved præsidentvalget blev Sánchez-Mesa valgt, og Mesa indtog embedet som vicepræsident den 6. august 2002. Som vicepræsident blev Mesa hurtigt involveret i de vanskelige politiske drøftelser om udnyttelsen af Bolivias naturgasressourcer. Gasspørgsmålet udviklede sig til egentlige uroligheder i landet der til sidst tvang Sánchez de Lozada til at træde tilbage og forlade landet, hvilket medførte, at Mesa den 17. oktober 2003 overtog Bolivias præsidentembede.