Paus Clemens VII (1523-1534), neef van Leo X, steunde Frans I van Frankrijk in de Italiaanse Oorlogen. Dit had zware gevolgen voor de Kerkelijke Staat. In 1527 werd Rome geplunderd en in 1530 was hij verplicht Karel van Habsburg tot keizer te kronen. Clemens VII was grotendeels verantwoordelijk voor de sterke verspreiding van de Reformatie in de noordelijke Europese landen. Door zijn afwachtende en diplomatieke houding, en zijn categorische weigering om op verzoek van de keizer een algemeen concilie bijeen te roepen, verknoeide de paus niet alleen een mogelijkheid de verzoening tussen de Kerk en de Reformatie te realiseren, zijn onhandige optreden in de echtscheiding van Hendrik VIII van Engeland, die hij in 1533 excommuniceerde, leidde ook tot de afscheiding van de Anglicaanse Kerk. Hij toonde evenmin sympathie voor de hervormingsbewegingen die binnen de Kerk al actief waren, en die later zouden leiden tot de stichting van religieuze orden als de jezuïeten, ursulinen en kapucijnen.