W 1942 powrócił do Warszawy. Do stolicy przywiózł informacje o eksterminacji Żydów na kresach wschodnich. Po masowej deportacjach z getta warszawskiego latem 1942, Żydowska Organizacja Bojowa podjęła 12 września decyzję o organizacji zbrojnego oporu w innych dużych gettach na terenie kraju. Mordechaj Tenenbaum został skierowany do getta w Białymstoku, w celu przygotowania powstania, w razie próby likwidacji getta. Inicjatywa spotkała się początkowo z niechęcią Efraima Barasza (przewodniczącego białostockiego Judenratu) oraz pozostałej społeczności żydowskiej, wobec przekonania, że getto białostockie pozostanie nietknięte w związku ze swoją wysoką produktywnością przemysłową. Mimo trudności podziemna siatka została utworzona i rozpoczęto gromadzenie broni, pozyskiwanej od jednostek partyzanckich z okolic Białegostoku i przemycanej do getta oraz kradzionej żołnierzom niemieckim. W nocy z 15 na 16 sierpnia 1943 Niemcy przystąpili do ostatecznej likwidacji getta. Działania te spotkały się z oporem kilkuset słabo uzbrojonych młodych ludzi dowodzonych przez Mordechaja Tenenbauma i Daniela Moszkowicza. Powstanie mimo ciężkich walk i wielu ofiar skończyło się niepowodzeniem.