In augustus 2004 haalde Internazionale de toen achttienjarige Guilherme Siqueira weg bij Ipatinga. In januari 2006 werd hij voor zes maanden uitgeleend aan SS Lazio. Op 11 augustus 2006 trok hij naar Udinese. Hij speelde er 22 competitiewedstrijden. In augustus 2008 werd hij uitgeleend aan AC Ancona. In juli 2010 werd hij uitgeleend aan het Spaanse Granada CF. In juli 2011 tekende hij een vierjarig contract bij Granada. Op 20 maart 2013 scoorde hij een doelpunt in het Camp Nou tegen FC Barcelona. Tijdens het seizoen 2013/14 werd hij verhuurd aan SL Benfica. Daarmee won hij dat seizoen zowel het landskampioenschap, de Taça de Portugal als de Taça da Liga. Ook bereikte Siqueira dat jaar de finale van de Europa League met de Portugese club, die door middel van een strafschoppenreeks verloren ging.