1572. augusztus 17-én Párizsban férjhez adták a Bourbon-házból származó, protestáns vallású Henrik navarrai királyhoz (a későbbi IV. Henrik francia király). Menyegzőjüket használta fel anyja, a vakbuzgó katolikus Medici Katalin és a Guise hercegek pártja a hugenották tömeges lemészárlására (Szent Bertalan-éj). (Margitnak állítólag több szeretője is volt, mind házasságuk alatt, mind pedig annak felbontása után. Közülük a legismertebbek: Joseph Boniface de La Môle, Jacques de Harlay és Louis de Bussy d'Amboise)