Pizarro valamikor az 1470-es években született a mai Extremadura autonóm közösségben fekvő Trujillo városkában, Gonzalo Pizarro Rodríguez de Aguilar (1446–1522) és Francisca González Mateos törvénytelen gyermekeként. Apja gyalogsági ezredes volt, aki Navarrában és az itáliai hadjáratokban szolgált Gonzalo Fernández de Córdoba herceg parancsnoksága alatt. A "Hosszú" vagy "Félszemű" mellékneveket viselő apja soha nem ismerte el Franciscót fiának. Anyja egy helybeli szegény lány volt, aki később férjhez ment és házasságából származó fia, Francisco Martín de Alcántara később Pizarro (vagyis féltestvére) társa volt a perui expedíció során. Francisco apja révén rokonságban állt az azték birodalmat meghódító Hernán Cortés-zel. Szűkös körülmények között nőtt fel, gyerekként disznókat őrzött és nem kapott iskoláztatást, élete végéig írástudatlan maradt. Fiatalon katonának állt és Itáliában harcolt, majd 1502-ben, miután még mindig szegényen visszatért Spanyolországba, úgy döntött, hogy az Újvilágban próbál szerencsét és Hispaniolába hajózott. 1509-ben csatlakozott Alonso de Ojeda expedíciójához, aki a mai Kolumbia partjainál az Urabá-öbölben próbált kolóniát létesíteni. Az út balul sült el, a harcias indiánok magát Ojedát is megsebesítették, aki visszatért Hispaniolába és Pizarróra bízta a csapat maradékát, amíg a kolóniát végképp fel nem számolták.