Den 11 september 2001 slog al-Qaida-terrorister till mot World Trade Center i New York och Pentagon i närheten av Washington, D.C. vilket dödade nästan tre tusen människor. Som svar inledde Bushadministrationen det globala kriget mot terrorismen. I oktober 2001 ledde amerikanska styrkor en invasion av Afghanistan och avlägsnade den talibanska regeringen och al-Qaidas träningsläger. Talibaner fortsatte att utkämpa ett gerillakrig. År 2002 började Bushadministrationen att trycka på för ett regimskifte i Irak på kontroversiella grunder. Utan stöd av Nato eller ett uttryckligt FN-mandat för militär intervention, organiserad Bush "de villigas koalition" ("Coalition of the Willing"): koalitionsstyrkorna invaderade Irak 2003 och avsatte diktatorn Saddam Hussein. År 2005 orsakade Orkanen Katrina svår förödelse längs en stor del av Gulfkusten och ödelade New Orleans.