Ese mismo año, protagonizó la victoria francesa en Marignano, ganando el Milanesado para Francia a los suizos. En 1522 fue enviado a recuperar Milán, que había caído en manos del Sacro Imperio Romano Germánico en 1521, que contaba con los servicios de Colonna al mando general del ejército. Volvió a salir derrotado en Bicoca, donde luchó al mando de Odet de Lautrec. Murió en combate por el control del ducado milanés en la batalla de Pavía el 25 de febrero de 1525.