Diego Reyes membuat debut untuk pasukan kebangsaan Mexico pada kejohanan Copa América 2011 tetapi Mexico menggunakan skuad bawah-22 tahun pada kejohanan itu. Beliau membuat debut penuh pada 25 Mac 2013 dalam perlawanan kelayakan Piala Dunia FIFA 2014 menentang Amerika Syarikat. Reyes juga mengambil bahagian dalam Piala Konfederasi FIFA 2013. Beliau hanya bermain pada perlawanan menentang Jepun di mana pasukannya menang 2-1.