Pod koniec pierwszej kadencji Granta na Kubie wybuchła wojna dziesięcioletnia przeciw Hiszpanii (w 1868). Amerykańska opinia publiczna solidaryzowała się z ruchem wyzwoleńczym i domagała się wsparcia militarnego od rządu. Sekretarz stanu proponował mediację, jednak prezydent postanowił ogłosić neutralność Stanów Zjednoczonych, co miało być odwetem za podobne działanie Hiszpanii wobec Konfederacji w czasie wojny secesyjnej. Hamilton Fish odmówił ogłoszenia takiego stanowiska, a wkrótce potem zmarł sekretarz wojny, główny zwolennik neutralności USA wobec sytuacji na Kubie. Z tego powodu prezydent złagodził swoje stanowisko, co było krytykowane przez społeczeństwo amerykańskie. Mimo tego projekt rezolucji trafił do Kongresu na początku 1870 roku. Hamilton Fish, obawiając się wojny z Hiszpanią, nakłonił prezydenta, by wystąpił z orędziem sprzeciwiającym się takiej uchwale. Grant wygłosił przemówienie, dzięki czemu 16 czerwca Kongres odrzucił rezolucję. W 1873 roku stosunki amerykańsko-hiszpańskie uległy znacznemu pogorszeniu, kiedy okręt amerykański, wspierający ruch niepodległościowy, został zatrzymany przez Hiszpanów (tzw. incydent Virginius). 50 członków załogi zostało rozstrzelanych, a reszta aresztowana. Dzięki negocjacjom sekretarza stanu udało się uniknąć zerwania stosunków dyplomatycznych i konfliktu zbrojnego, a Hiszpania zapłaciła 80 tys. dolarów odszkodowania i zwróciła statek.