Mongolivallan väistyttyä alkoi Keski- ja Etelä-Ukrainaan muodostua riippumattomia venäläis-tataarilaisia kasakkayhteisöjä, jotka taistelivat tataareja ja turkinsukuisia kansoja vastaan etelässä. Lopulta 1648 kasakoiden johtaja, hetmani Bohdan H’melnytskyi (), aloitti kapinan ja vapaustaistelun puolalaisia vastaan ja perusti itsenäisen kasakkahetmanaatin, mutta joutui lopulta tukeutumaan ulkopoliittisesti Venäjän tsaariin ja pyytämään tältä tukea solmimalla liiton 1654 Venäjän tsaarin Aleksein kanssa. Sopimuksen tuloksena kasakat tunnustivat Venäjän yliherruuden Ukrainaan ja saavat sotilaallista tukea Venäjältä, mikä johti Venäjän ja Puolan väliseen sotaan. Sota päättyi Andrusovon rauhaan 1667, jossa Puolan oli luovutettava Venäjän hallintaan Dneprin itäpuolinen Ukraina (, 'vasen ranta') sekä Kiova. Rajan itäpuolella olevat kasakkayhteisöt jäivät tsaarin, kun taas länsipuolella olevat Puolan kuninkaan alamaisiksi.