Santi Cazorla byl do seniorské španělské reprezentace poprvé povolán 17. května 2008, kdy ho trenér týmu Luis Aragonés zařadil do nominace na Mistrovství Evropy 2008 v Rakousku a Švýcarsku. Za tým debutoval 31. května 2008 v přípravném utkání proti Peru (výhra 2:1). Na samotném šampionátu se do hry dostal vždy jako střídající hráč. V základní skupině proti Rusku, Švédsku a Řecku. Rovněž ve čtvrtfinále proti Itálii, kdy v penaltovém rozstřelu proměnil svůj pokus. Ve vítězném finálovém zápase proti Německu si zahrál posledních 25 minut.