Clayton Keller wurde in Chesterfield geboren, wuchs allerdings in Swansea im angrenzenden Bundesstaat Illinois auf. In seiner Jugend spielte er unter anderem für die "St. Louis Junior Blues", bevor der Angreifer im Jahre 2012 an das prestigeträchtige Internat Shattuck-Saint Mary’s wechselte. Dort war er zwei Jahre in regionalen Highschool-Ligen aktiv, bevor er zur Saison 2014/15 ins USA Hockey National Team Development Program (NTDP), die zentrale Talenteschmiede des US-amerikanischen Eishockeyverbands USA Hockey, aufgenommen wurde. Mit den Junioren-Auswahlen des NTDP nahm Keller fortan am Spielbetrieb der United States Hockey League (USHL) teil, der höchsten Juniorenliga der Vereinigten Staaten, und vertrat sein Heimatland parallel dazu regelmäßig auf internationalem Niveau, da die Teams des NTDP auch als Nachwuchs-Nationalmannschaften fungieren. So gewann der Mittelstürmer im Laufe der kommenden zwei Jahre eine Silbermedaille bei der World U-17 Hockey Challenge 2014 sowie eine Gold- und eine Bronzemedaille bei den U18-Weltmeisterschaften 2015 und 2016. Nach seinem zweiten Jahre im NTDP, nach dem er aus dem Programm aus Altersgründen ausschied, wählten ihn die Arizona Coyotes im NHL Entry Draft 2016 an siebter Position aus.