Garda Elvețiană a fost angajată în principal pentru serviciul de pază al papei, participând însă și la numeroase lupte. Dintre acestea merită amintită, în primul rând, confruntarea armată din 6 mai 1527 din timpul jefuirii Romei (așa numitul „Sacco di Roma”, 1527) de către trupele contestatarului duce de Bourbon, sacrificiul Gărzilor Elvețiene permițând papei Clement al VII-lea să-și salveze viața. Din 189 elvețieni au scăpat atunci cu viață numai 42, mai precis cei care, în ultimul moment, l-au însoțit pe pontif în fuga sa de-a lungul Pasajului Borgo (Borgo, cartier al Romei), pasaj ce leagă Vaticanul de Castelul Sant'Angelo. O lună mai târziu, pe 5 iunie, Clement al VII-lea s-a predat.