Un cop finalitzada la Segona Guerra de Nàpols, Cisneros insisteix en la necessitat d'ocupar els ports de Berberia, i, per evitar objeccions de Ferran el Catòlic, s'ofereix a anticipar les despeses de l'expedició, i l'abril de 1504 es decideix la conquesta del nord d'Àfrica. La conquesta de la zona atribuïda a la Corona d'Aragó s'inicià amb la presa de Mers el-Kebir en 1505, i amb l'ajut dels plànols proporcionats per Girolamo Vianello continuà amb la presa d'Orà el 1509, Bugia i Trípoli el 1510 i les submissions d'Alger, Ténès i Dellys, imposant el protectorat de la Corona de Castella sobre l'Emirat de Tlemcen el 24 d'abril de 1510. Sentint-se molt malalt durant la presa d'Orà, es va retirar secretament a Alhama de Almería, on va rebre un tractament en el balneari de la localitat.