Населення Шаргорода не мирилось з соціальним і релігійним гнобленням. Воно брало активну участь у повстанських загонах Кшиштофа Косинського й Северина Наливайка. Під час Визвольної війни українського народу 1648—1654 років Шаргород опинився в зоні частих боїв. На початку серпня 1648 року загони Максима Кривоноса штурмом оволоділи Шаргородом. Містечко увійшло до Брацлавського полку Данила Нечая. Його населення активно допомагало війську Б. Хмельницького в боротьбі проти польської шляхти.