В отборочных играх к чемпионату Европы 2008 Де Росси был игроком основного состава. В сборной он получил номер 10, переданный ему ушедшим из национальной команды Тотти. Де Росси провёл 1 матч за сборную с капитанской повязкой (игра с ЮАР 17 октября 2007 года). В первом матче чемпионата Европы Де Росси неожиданно не был включён главным тренером команды, Роберто Донадони, в основной состав. После поражения итальянцев 0:3 Де Росси провёл все оставшиеся матчи; забил гол в игре со сборной Франции, став лучшим игроком матча. В четвертьфинале с Испанией Де Росси не забил послематчевый пенальти, а итальянцы проиграли.