La progression de Sigel et de Butler fut rapidement bloquée et Grant se retrouva seul pour affronter Lee durant une série de sanglantes batailles formant ce qui fut appelé l'. Après avoir passé le mois d' à regrouper l'armée du Potomac, Grant traversa le fleuve Rapidan et engagea Lee à la bataille de la Wilderness qui dura trois jours sans qu'aucun des belligérants puisse revendiquer la victoire. Lee se replia en bon ordre mais le commandant nordiste, contrairement à ses prédécesseurs, était déterminé à poursuivre son offensive et il attaqua le flanc droit confédéré au nœud routier de Spotsylvania le . Durant les treize jours de l'affrontement, Grant tenta de percer les lignes sudistes et lança ce qui fut l'un des assauts les plus violents de la guerre contre le ' (« l'Angle Sanglant »). Malgré ses efforts, les Sudistes tinrent leurs positions et il tenta à nouveau de les prendre par le flanc à la bataille de North Anna. Ces derniers s'étaient cependant solidement retranchés et Grant manœuvra pour attaquer au nœud ferroviaire de Cold Harbor le . Durant les premiers jours de cette bataille qui se prolongea sur treize, les assauts de l'Union se brisèrent sans effets sur les défenses confédérées. Les terribles pertes, dans le mois qui suivit la traversée de la Rapidan, valurent à Grant le surnom de « Boucher ». Les pertes de Lee étaient inférieures avec mais le Sud n'était plus en mesure de les remplacer. Le coûteux assaut du à Cold Harbor fut le second des deux affrontements de la guerre que Grant regretta visiblement. Sans que Lee s'en rende compte, Grant se retira de Cold Harbor et progressa vers le sud pour soutenir Butler qui tentait de traverser la James River à Bermuda Hundred pour attaquer Petersburg et obliger Lee à dégarnir son flanc nord pour protéger ce nœud ferroviaire reliant Richmond au reste de la Confédération.