Konkrete Bevölkerungszahlen werden erstmals mit einem überlieferten Herdstellenverzeichnis von 1525 zugänglich, das 224 Haushalte verzeichnet. Bei einer angenommenen durchschnittlichen Haushaltsgröße von fünf Personen plus Gesinde entspricht das etwa 1.200 Einwohnern. Trotz der Heimsuchung durch mörderische Infektionskrankheiten – "Englischer Schweiß" (sudor anglicus) im Jahre 1529, Pest 1571, 1585, 1597 und 1612 – zählte die Bevölkerung im Jahr 1620 1.600 Personen. Durch den Dreißigjährigen Krieg und weitere Pestepidemien 1625 und 1635 schrumpfte sie auf 540 Einwohner im Jahre 1640. 1670 zählte die Stadt etwa 1.060 Bewohner, und erst 1810 wurde die Zahl von 1600 Einwohnern wieder überschritten. 1840 wurden dann 2.000 Personen erreicht, woran sich in der Folgezeit nicht viel änderte: Die Beschreibung des Oberamts Weinsberg vermeldet für den 3. Dezember 1858 2.080 Bewohner. 1907, nach der 1903 erfolgten Eröffnung der Königlichen Heilanstalt, lebten 3.097 Einwohner in Weinsberg, davon 654 in der Heilanstalt.