1522 року османам після тривалої облоги вдалось захопити Родос. У цей час змінюється обличчя міста: будуються мечеті, громадські лазні та маєтки із яскравими рисами середньовічної архітектури Сходу. Греки були змушені залишити укріплене місто і переселятися у передмістя. Також Родос поступово втратив свої виключні торговельні позиції, перетворившись на ринок збуту сільськогосподарської продукції внутрішніх районів острова та та прилеглих невеликих островів. Острів та місто знаходились під владою османів до подій Грецької війни за незалежність у 19 столітті.