Em 22 de junho de 1941, com a Operação Barbarossa, a invasão alemã da União Soviética, Lepiel foi capturada pelo avanço rápido das tropas alemãs, em 3 de julho. Embora a população judaica de Lépel já tivesse chegado a 3.379 (53,7%) em 1897, em 1941 esta diminuiu para apenas 1.919, ou 13,6% das pessoas da cidade. As autoridades de ocupação alemãs criaram um gueto administrado por um judenrat. Em 28 de fevereiro de 1942, quase todos os 1.000 residentes que permaneceram no gueto foram mortos por um Einsatzgruppen. Durante a Operação Bagration, a ofensiva estratégica soviética do verão de 1944 na Bielorrússia, Lepiel foi libertada em 3 de julho.