Trong tuần lễ hoạt động đầu tiên của con tàu, nhiều thủy thủ đã đe dọa binh biến qua việc từ chối rời phòng ăn dưới hầm; sự cố được tháo dỡ khi các sĩ quan đe dọa một cách hài hước sẽ dùng dây lôi cổ họ ra khỏi phòng. Sau khi hoàn tất việc chạy thử máy trên biển, con tàu trải qua những hoạt động đầu tiên trong chiến tranh như một tàu hộ tống vận tải tại Bắc Đại Tây Dương. "Napier" cùng với tàu chị em "Nestor" được điều sang Địa Trung Hải, đến nơi vừa kịp lúc để tham gia cuộc triệt thoái khỏi đảo Crete. Chiếc tàu khu trục được điều đến Port Said trong hai tháng rưỡi, phục vụ như tàu chỉ huy cho cuộc phòng thủ cảng vào ban đêm, trong khi được sửa chữa và tái trang bị vào ban ngày. Sau khi hoàn tất vào tháng 8, nó đảm trách vai trò soái hạm của Chi hạm đội Khu trục 7. Trong thời gian còn lại của năm, "Napier" tham gia hộ tống các đoàn tàu vận tải đi lại tại Địa Trung Hải và Hồng Hải cũng như vận chuyển binh lính giữa Cộng hòa Síp và Haifa.