Det vakte debatt da Brende fikk permisjon fra Stortinget for å tiltre Verdens økonomiske forum i 2007, ettersom det normalt ikke gis permisjon fra vervet som stortingsrepresentant. Han var direktør med spesielt ansvar for regionale samlinger og regjeringer. Sommeren 2009 tiltrådte han som generalsekretær i Norges Røde Kors. Brende ledet Røde Kors' utplassering av et norsk feltsykehus og aksjon i Haiti etter det største jordskjelvet i regionen på over 200 år, 12. januar 2010. Fra 2009 var Brende også styreleder i Mesta. I mars 2011 gikk han over til stilling som administrerende direktør i Verdens økonomiske forum.