Во время Крымской войны в качестве адъютанта главнокомандующего отдельным Кавказским корпусом был в Александропольском отряде и участвовал в сражениях при Баяндуре и Курюк-Дара, за Баяндурское сражение был 14 мая 1854 года удостоен ордена св. Анны 2-й степени, а за Курюк-Дара получил 27 февраля 1855 года императорскую корону к этому ордену. В октябре 1854 года был переведён в Тенгинский пехотный полк, но прослужил в нём недолго. При назначении Н. Н. Муравьёва главнокомандующим на Кавказе Дмитрий Иванович публично выступил оппонентом последнего, написав ему письмо в защиту Ермолова. Вынужденный покинуть Кавказ, Святополк-Мирский в 1855 году находился в Крыму в составе Азовского пехотного полка, в сражении с англо-французами на Чёрной речке был ранен, однако остался в строю и был назначен командиром 2-го батальона Одесского егерского полка, 19 ноября 1855 года произведён в полковники (со старшинством от 20 августа того же года), 11 сентября назначен командиром пехотного генерал-фельдмаршала Дибича-Забалканского полка.