Manchester United một lần nữa lên ngôi vô địch vào mùa giải 1999–2000 và 2000–01. Đội về thứ ba ở mùa 2001–02, trước khi đòi lại chức vô địch vào mùa 2002–03. Họ giành chức vô địch Cúp FA 2003–04 khi hạ Millwall 3–0 trong trận chung kết tại Sân vận động Thiên niên kỷ ở Cardiff. Vào mùa giải 2005–06, Manchester United lần đầu tiên sau một thập kỷ không vượt thể vượt qua vòng bảng UEFA Champions League, nhưng vẫn về đích ở vị trí thứ nhì ở Premier League và giành chức vô địch Cúp Liên đoàn 2006 trước Wigan Athletic. Họ trở lại ngôi vương tại Giải Ngoại hạng vào các mùa giải 2006–07 và 2007–08, đồng thời hoàn tất cú đúp với chiến thắng 6–5 trong loạt luân lưu trước Chelsea trong trận Chung kết UEFA Champions League 2008 trên Sân vận động Luzhniki ở Moskva. Đây cũng là trận đấu thứ 759 của Ryan Giggs cho câu lạc bộ, vượt qua kỷ lục của Bobby Charlton. Vào tháng 12 năm 2008, câu lạc bộ giành chức vô địch FIFA Club World Cup 2008, nối tiếp bằng danh hiệu vô địch Cúp Liên đoàn 2009, cùng chức vô địch Ngoại hạng thứ ba liên tiếp. Mùa hè năm đó Cristiano Ronaldo được bán sang Real Madrid với giá 80 triệu bảng Anh. Vào năm 2010, Manchester United đánh bại Aston Villa 2–1 để bảo vệ thành công chức vô địch Cúp Liên đoàn, đồng thời cũng là lần đầu tiên họ bảo vệ thành công chức vô địch một giải đấu cúp.