1857 und 1858 war Stämpfli Vorsteher des Finanzdepartements, 1859 zum zweiten Mal Bundespräsident und Aussenminister. Nach dem raschen Ende des Sardinischen Kriegs, in welchem Österreich dem Königreich Sardinien-Piemont und Frankreich unterlag, versuchte Stämpfli, zunächst auf diplomatischem Wege, die savoyischen Provinzen Chablais und Faucigny der Schweiz anzugliedern. Auf dem Höhepunkt der Krise, des Savoyerhandels, drängte er auf eine militärische Besetzung Hochsavoyens. Dieses Vorhaben stiess im Parlament auf hartnäckigen Widerstand. Seine Bundesratskollegen Friedrich Frey-Herosé und Jakob Dubs setzten ihre Forderung durch, wonach die Schweiz sich in dieser Frage neutral verhalten müsse. In einer umstrittenen Volksabstimmung im April 1860 sprachen sich die Bewohner Hochsavoyens für den Anschluss an Frankreich aus.