İlk defa 1821 yılında Mora Yarımadasında Osmanlı Devleti'ne karşı çıkan isyanların üzerine Yunan siyasetine karıştı. 1822 yılında Rusya'nın dışişleri bakanlığından ayrıldı. 1827 yılında Mora'daki isyancıların kurduğu Yunan meclisi Kapodistrias'ı Avrupa'da en iyi tanınan Yunan asıllı diplomat olması nedeniyle Yunanistan'a vali (Yunanca:"Kivernitis") olarak seçti. Yunanistan henüz Osmanlılardan bağımsızlığını kazanmadan önce 1828 yılı Ocak ayında Mora Yarımadası'na ayak basarak bu görevi üstlendi. Fakat henüz Yunanistan'ın bağımsızlığı uluslararası düzeyde tanınmadan bir suikast sonucu öldürüldü.