Po vyhlášení nezávislosti došlo k pohraničním konfliktům s Polskem a Maďarskem, stejně jako k nepokojům v německých oblastech země. Problém nepřátelských sousedů se Československo, zvláště jeho dlouholetý ministr zahraničí Edvard Beneš, pokusilo vyřešit spojenectvím zvaným Malá dohoda, systémem spojeneckých smluv s Francií a od roku 1935 i smlouvou se Sovětským svazem. Sudetští Němci, žijící převážně v pohraničních oblastech přilehlých k Německu a Rakousku, se v důsledku Velké hospodářské krize, masivní nezaměstnanosti (která však postihla všechny národnosti) a od roku 1933 také intenzivní nacistické propagandy radikalizovali a začali požadovat odtržení od Československa. Tyto snahy reprezentovala Sudetoněmecká strana ("Sudetendeutsche Partei, SdP") vedená Konradem Henleinem. Na nátlak Německé říše (posílené tzv. anšlusem Rakouska v březnu 1938) a evropských mocností Francie, Spojeného království a Itálie bylo v září roku 1938 Československo Mnichovskou dohodou donuceno postoupit Německu rozsáhlé pohraniční oblasti (tzv. Sudety). Mnichovská dohoda bývá také označována jako Mnichovská zrada či Mnichovský diktát, jelikož zástupci československé strany nebyli přizváni k jednání a Německá říše zároveň hrozila vojenským přepadením Československa. Přitom se platná vojenská aliance Československa s Francií ukázala jako zcela neúčinná. Kromě postupného záboru sudetských oblastí Německem (mnohdy s početným českým obyvatelstvem) připadly jižní oblasti Slovenska a Podkarpatské Rusi s maďarsky mluvícím obyvatelstvem Maďarsku. Malou část československého území, zejména oblast Těšínska, zabralo Polsko. Název takto okleštěného státního útvaru se začal psát se spojovníkem (Česko-Slovensko). Pro zbývající krátké období od Mnichovské dohody až do úplného rozbití Československa v březnu 1939 se vžilo označení druhá republika.