Lorsque Lyndon B. Johnson est élu vice-président des États-Unis, Blakley est nommé pour le remplacer au Sénat, du au . Candidat pour terminer le mandat de Johnson, il arrive en deuxième position de l'élection partielle, derrière le républicain John Tower. Il devance de peu le représentant Jim Wright, considéré comme le favori de l'élection avant que les syndicats ne lui préfèrent . Au second tour, il est battu par Tower qui réunit contre pour Blakley (50,6 % contre 49,4 %). Aidé par son score dans les grandes villes, Tower devient le premier sénateur républicain du Texas depuis la Reconstruction. Une partie de l'électorat démocrate a préféré porter ses suffrages sur Tower pour battre Blakley, un démocrate conservateur, et réorienter le parti plus à gauche.