MacDill ble bygd i 1939 og het da noen måneder "Southeast Air Base, Tampa". Under Cubakrisen i oktober 1962 ble det stasjonert en rekke flystyrker der som om nødvendig skulle gå til aksjon mot Cuba. Planene for den innledende fase omfattet kraftige angrep herfra mot missilbatterier i Mariel, Sagua La Grande, San Diego de los Vegas og Pinar del Rio, og flybaser ved Santa Clara, Los Baños og San Julián. Cubakrisen endte uten noe generelt angrep.