Durante el verano de 1942, gran parte de los judíos del gueto fueron deportados al campo de exterminio de Treblinka. En enero del año siguiente, cuando los alemanes reanudaron las deportaciones, la Żydowska Organizacja Bojowa organizó la resistencia armada. Los judíos comenzaron, pues, a construir búnkeres e introdujeron armas al gueto. El 19 de abril, cerca de dos mil soldados al mando de Jürgen Stroop, "SS- und Polizeiführer", llegaron con tanques y órdenes de liquidar el gueto. Esperaban derrotar con rapidez a los judíos que se levantasen, puesto que estarían pésimamente armados, pero, en cambio, la sublevación, el mayor acto de resistencia judía durante el Holocausto, se prolongó durante cuatro semanas. Los alemanes tuvieron que llegar incluso a incendiar el lugar, lanzar gases nocivos a los búnkeres y disparar ráfagas contra los judíos para poder deportarlos a Majdanek y después a Treblinka. De acuerdo con el Museo Estadounidense Conmemorativo del Holocausto, «esta en apariencia vana lucha [...] se convirtió en una de los sucesos más importantes de la historia del pueblo judío».