Amb l'amenaça romana d'Orient acabada, Úmar va donar instruccions a Saad per tal que posés fi a les negociacions i involucrés els exèrcits perses. L'Imperi sassàsnida era encara una potència formidable, amb importants reserves en soldats, i els àrabs aviat es van trobar davant d'un enorme exèrcit persa amb tropes procedents de tots els racons de l'imperi, sota el comandament dels seus generals més importants. Entre les tropes, eren temibles els elefants de guerra, que el comandant persa portava amb ell amb l'únic propòsit de vèncer els musulmans. En tres mesos, Saad va derrotar l'exèrcit persa en la Batalla d'al-Qadisiyya, i va acabar amb el domini efectiu de l'Imperi Sassànida a l'oest de Persis. Aquesta victòria és àmpliament considerada com un punt d'inflexió decisiu en el creixement de l'islam: amb el gruix de les forces perses derrotades, Saad més tard conqueriria Babilònia, Kusi, Bahrahxer i Madein. Ctesifont, la capital imperial de l'Imperi Sassànida, cauria al març després d'un setge de tres mesos.