Im Königreich Sizilien herrschte seit 1266 das Haus Anjou, eine Nebenlinie des französischen Königshauses. Seit der sizilianischen Vesper 1282 war die Herrschaft der Anjous jedoch auf das unteritalienische Festland begrenzt, weshalb ihr Reich für diesen Zeitraum oft als Königreich Neapel bezeichnet wird. Sizilien wurde seit 1296 von Friedrich aus dem Hause Aragon beherrscht, der alle Rückeroberungsversuche der Anjous abwehren konnte. In Neapel regierte seit 1309 Robert von Anjou, ein Lehnsmann sowohl des Papstes (für das Königreich Neapel) als auch des römisch-deutschen Königs (für die Provence und Forcalquier). Während sich Robert oberflächlich um gute Beziehungen zu Heinrich bemühte, unterstützte er teils verdeckt, teils offen dessen Gegner in Oberitalien. Ein von der Kurie angestoßenes Heiratsbündnis zwischen den Häusern Luxemburg und Anjou, wodurch ein Ausgleich erzielt werden sollte, wurde vom Herbst 1310 bis in den Sommer 1312 verhandelt. Das Vorhaben scheiterte jedoch, nicht zuletzt weil Robert seine Forderungen in die Höhe schraubte und an seiner Unterstützung für die Guelfen in Reichsitalien festhielt. Robert hatte sich ohnehin längst mit Florenz arrangiert, das der Italienpolitik Heinrichs feindlich gegenüberstand. Doch nicht nur gemeinsame politische Ziele verbanden Neapel und Florenz, Robert war zudem von der florentinischen Finanzkraft abhängig. Robert schickte wiederholt Söldner nach Norden, die gegen kaiserliche Truppen kämpften. Ganz offen geschah dies im Mai 1312 in Rom.