En 1804, quand Lewis et Clark ont rencontré la tribu, le nombre des Mandans avait été fortement réduit par les épidémies de variole et les attaques de bande d’Assiniboines, de Lakotas et d’Arikaras (avec qui ils s’allieront plus tard, pour lutter contre les Lakotas). À ce stade, les neuf villages, s’étaient regroupés en deux villages. L'expédition Lewis et Clark a trouvé hospitalité dans les villages du Haut-Missouri ou l'expédition s'est arrêtée pour l'hiver. En l'honneur de leurs hôtes, l'expédition a baptisé le camp qui a alors été construit, Fort Mandan. C'est là que Lewis et Clark ont rencontré pour la première fois Sacagawea, une Shoshone qui avait été la captive des Hidatsas et de son mari, le trappeur Toussaint Charbonneau. Ceux-ci se joignirent à l'expédition et Sacagawea guida l'expédition à l'ouest vers l’océan Pacifique. Après leur retour dans les villages Mandans, Lewis et Clark ont ramené le chef mandan (Coyote ou Big White) à Washington pour rencontrer le président Thomas Jefferson. Par la suite, le chef Sheheke a été tué dans un combat avec les Hidatsas en 1812.