ב-27 בפברואר 2016 כבש גריזמן את השער היחיד בניצחון קבוצתו על ריאל מדריד, בדרבי של מדריד. ב-13 באפריל כבש גריזמן צמד מול ברצלונה, במשחק הגומלין של רבע גמר ליגת האלופות, ובכך הבטיח את העפלת קבוצתו לשלב הבא. ב-3 במאי הוא כבש במשחק הגומלין של חצי גמר ליגת האלופות, מול באיירן מינכן, באליאנץ ארנה. במשחק זה הפסידה אתלטיקו 1–2, אך עלתה לגמר עקב יתרון שערי חוץ. בגמר ליגת האלופות, מול ריאל מדריד, החטיא גריזמן בעיטת עונשין בדקה ה-47. המשחק תם בתוצאת שוויון 1–1, ולאחר תוספת זמן ניגשו שתי הקבוצות לדו-קרב בעיטות עונשין, בו הפסידה אתלטיקו 3–5.