La révolution cubaine en janvier 1959 est un grave revers pour les États-Unis et une menace pour plusieurs des gouvernements d'Amérique latine en proie à une guérilla communiste. Début 1960, Eisenhower autorise la CIA à préparer une invasion du pays par des réfugiés cubains. Fidel Castro nationalise l'économie du pays, sans dédommagement des anciens propriétaires, le plus souvent américains. Les Américains ripostent par des mesures d'embargo commercial, jusqu'à l'interdiction complète des exportations vers Cuba décrétée le 19 octobre 1960. La rupture des relations diplomatiques intervient le 3 janvier 1961. Kennedy, récemment arrivé au pouvoir, autorise en avril 1961 la tentative de débarquement à la Baie des Cochons des réfugiés cubains, mais l'opération tourne très vite au désastre. Les Américains montent alors l'opération Mongoose dans le but de déstabiliser le régime cubain par tous moyens y compris par le recours à des assassinats politiques orchestrés par la CIA. En 1961 Cuba participe à la première conférence du mouvement des pays non-alignés. Cuba est exclu de l'OEA en janvier 1962 à l'issue de la des ministres des Affaires étrangères de ses membres, au motif que la forte présence de l'Union soviétique à Cuba et le soutien affiché par Fidel Castro aux révolutions communistes dans plusieurs pays d'Amérique latine constituent des dangers forts pour l'unité et la solidarité entre les pays de l'hémisphère.