През май 1942 г. Тимошенко ръководи Югозападния и Южния фронт в Харковската битка, която започва обещаващо, но завършва с тежко поражение за Червената армия заради недоброто обезпечение на фланговете на настъпващите войски и ненавременната заповед за отстъпление на частите, застрашени от обкръжение. При последвалите реорганизации на съветското командване Тимошенко губи поста си начело на Югозападното направление, но остава командващ фронт. Невъзстановени от загубите в предходните сражения, войските му са принудени да отстъпят от Източна Украйна под натиска на немците в началото на юли 1942 г. За няколко дни Тимошенко командва отбраната на подстъпите към Сталинград, в големия завой на Дон. През есента на 1942 г. му е дадено командването на Северозападния фронт, начело на който остава до март 1943 г. Впоследствие до капитулацията на Германия през май 1945 г. Тимошенко служи като представител на Ставката и координатор на бойни операции в различни участъци на Източния фронт.