El regnat de Carles I d'Espanya i V del Sacre Imperi Romanogermànic va significar una reactivació de les guerres d'Itàlia, substanciant-se en la consecució d'una decisiva presència a la Itàlia del Nord amb la conquesta del Ducat de Milà (Batalla de Pavia, 1525). Les aliances estables amb Gènova -des del «canvi de bàndol» d'Andrea Doria el 1528-, els ducats de Savoia -Casa de Savoia, el territori del qual va estar ocupat molt de temps pels francesos-, Mòdena (Casa d'Este) i Toscana -des de la reposició dels Mèdici, 1531- i el manteniment de relacions canviants amb el Papat i la República de Venècia -ue van arribar a aliar-se en moments clau, com la Batalla de Lepant, 1571-, van caracteritzar les relacions internacionals durant el llarg període següent, després que els territoris italians van correspondre a Felip II per les «abdicacions de Brussel·les», amb el que Itàlia va ser governada pels Habsburg de Madrid.