En début de saison 2005-2006, il remporte la Supercoupe de l'UEFA face au CSKA Moscou. Il s'illustre en marquant un doublé lors de la rencontre. Néanmoins, le joueur français peine à s'imposer comme un titulaire indiscutable au sein de l'équipe dirigée par Rafael Benítez. Il est le plus souvent positionné au poste d'ailier droit, ce qui le rend moins efficace qu'à son poste de prédilection, à savoir attaquant de pointe. Le , Djibril Cissé subit une nouvelle fracture du tibia-péroné, à la jambe droite cette fois, lors d'un match avec l'équipe de France contre la Chine, la veille même du départ pour la Coupe du monde en Allemagne. Il décide peu de temps après de rejoindre l'Olympique de Marseille, club pour lequel il a toujours clamé son intérêt. L'OM l'accueille alors et ce malgré son indisponibilité d'au moins six mois.