Di dalam sebuah upaya untuk mendapatkan kendali Wilayah Adipati Milan, yang warisannya ia dapatkan dengan hak nenek paternalnya Valentina Visconti, Louis berangkat ke beberapa kampanye Italia. Di medan Perang Italia 1499–1504, ia berhasil mengamankan Milan sendiri pada tahun 1499 dari musuhnya, Ludovico Sforza, dan wilayah tersebut tinggal di dalam kekuasaan Prancis selama 12 tahun. Suksesnya yang besar muncul di dalam perang dengan Venice, dengan kemenangan di medan Perang Agnadello pada tahun 1509. Keadaan menjadi lebih sulit untuknya dari tahun 1510 keatas, terutama setelah Julius II,paus pejuang yang hebat, mengendalikan Vatikan dan membentuk "Liga Suci" untuk menentang ambisi-ambisi Prancis di Italia. Prancis akhirnya diusir dari Milan oleh Swiss pada tahun 1513.