З липня 1940 року ескадра брала участь у битві за Британію, зазнавши значних втрат, особливо під час проведення Бліца. KG 54 також надавала серйозну підтримку діям Крігсмаріне, німецькому флоту, в ході битви за Атлантику. З червня 1941 з початком операції «Барбаросса», вторгненням до Радянського Союзу і по жовтень 1942 року бомбардувальна ескадра брала участь у боях на Східному фронті. У 1943 році ескадра билася на Середземномор'ї, на Близькому Сході, у Північно-Африканській кампанії, на італійському фронті. У першій половині 1944 року пілоти KG 54 брали участь в операції «Штайнбок» зі стратегічного бомбардування південної Англії. З червня 1944 року, з початком вторгнення союзників до континентальної Європи, вона підтримувала німецькі війська в боях за плацдарми, а потім билася на Західному фронті до жовтня 1944 року, коли була розформована остання група бомбардувальників ескадри. Деякі з них були перетворені на винищувальні групи і продовжували змагатися в 1945 році.