В мае 2016 года Мануэль был включён в состав немецкой сборной на Евро-2016. Во время турнира он не пропустил ни одного гола во всех трёх матчах группового этапа против Украины, Польши и Северной Ирландии. Его серия без пропущенных мячей продолжилась и в матче 1/8 финала против сборной Словакии. В четвертьфинале против итальянской сборной Нойер всё же пропустил гол в свои ворота, его автором стал Леонардо Бонуччи, реализовавший удар с пенальти. Нойер установил рекорд, не пропустив ни одного гола на крупном турнире в течение 557 минут. Предыдущим рекордсменом был его соотечественник Зепп Майер, который не пропускал на протяжении 481 минуты. Матч с итальянцами закончился ничьей после основного времени, в дополнительном также не удалось определить победителя. В серии пенальти Мануэль помог своей команде победить, отразив удары от двух игроков сборной Италии, причём одним из них был Бонуччи, ранее забивший Нойеру. Мануэль был определён лучшим игроком того матча. Германия завершила своё выступление на Евро-2016 в полуфинале, где сильнее оказалась сборная Франции, которая благодаря дублю Антуана Гризманна одержала победу 2:0.