כאמור, לנוכח עליית הלאומיות האיטלקית ממלכת שתי הסיציליות נתפסה בתור מכשול ארכאי ומיושן העומד בפני איחודה של איטליה. בשנת 1860 הוביל הגנרל האיטלקי ג'וזפה גריבלדי את מסע האלף לנאפולי. צבא מתנדבים לאומני בהנהגת גריבלדי הביס את הכוחות של ממלכת שתי הסיציליות והביא את נאפולי תחת שלטון איטליה המאוחדת. עם השלמת כיבוש העיר, הכוחות של גריבלדי לקחו 443.2 מיליון מטבעות זהב מהבנקים של הממלכה המפורקת, והעבירו אותו כתרומה לאוצר הלאומי האיטלקי. כניסתה של נאפולי תחת כנפי איטליה המאוחדת הביאה למשבר כלכלי מתמשך. נאפולי, אשר הפכה מעיר בירה לעיר פריפריה, סבלה מגל עזיבה חסר תקדים. למרות זאת, לכל אורך המאה ה-19 וראשית המאה ה-20 נאפולי הייתה עדיין לעיר הגדולה באיטליה עם כחצי מיליון תושבים בשנת 1881 ומעל 750,000 בשנת 1911. רק לקראת אמצע המאה ה-20 רומא ומילאנו עברו אותה במספר תושביהן.