Luis de Ávila y Zúñiga war Sohn des Grafen von Risco und schloss eine vorteilhafte Ehe mit einer Angehörigen des Hauses Zúñiga und Marquesa von Mirabel, wodurch er Verbindungen zum kastilischen Adel anknüpfen konnte. Er genoss das Vertrauen Karls V., der ihn zum Großkomtur des Alcántaraordens ernannte. 1535 begleitete er den Kaiser auf den Tunisfeldzug und 1541 auf die gescheiterte Expedition gegen Algier. Sodann kommandierte er 1546–47 einen Teil der spanischen Reiterei Karls V. während dessen Krieg gegen den Schmalkaldischen Bund sowie 1552 die Kavallerie vor Metz, als sich der Kaiser erfolglos dieser Stadt wieder zu bemächtigen suchte. Kurz danach kehrte er in seine Heimatstadt zurück und besuchte von dort aus öfters Karl V. im Kloster von Yuste, wohin sich der Kaiser nach seiner Abdankung 1556 zurückgezogen hatte. 1558 stand er auch am Totenbett Karls V. Dessen Sohn, König Philipp II. von Spanien, diente er als Gesandter bei den Päpsten Paul IV. und Pius IV., um auf eine Wiederaufnahme des Konzils von Trient zu drängen.