En el año 336 a. C., a los 20 años de edad, el hijo de Filipo II fue proclamado rey de Macedonia como Alejandro III, siendo reconocido como el gobernante de toda la Hélade tras su aplastante victoria sobre Tebas dos años más tarde. Durante su breve reinado, que duró apenas 13 años hasta el 323 a. C., realizó la conquista más rápida y espectacular de toda la Antigüedad. El pequeño reino balcánico, en alianza con algunas "polis" griegas, se convirtió inesperadamente en el imperio más grande de la época, tras sojuzgar al Imperio persa de Darío III. Este soberano aqueménida fue derrotado en cuatro años (334–330) tras tres batallas: en el río Gránico, en Issos y en la llanura de Gaugamela. Durante los cuatro años siguientes (hasta el 327 a. C.) Alejandro se dedicó a la lenta y difícil conquista de las satrapías de Asia Central, además de asegurar, en el 325 a. C., la dominación macedónica en el valle del río Indo. En ese momento Alejandro, presionado por sus agotadas tropas, hubo de renunciar a proseguir con su epopeya, regresando a lo que se había convertido en el núcleo de su imperio, Mesopotamia. En ese momento sus dominios se extendían desde el Danubio al Indo y desde Egipto hasta el Sir Daria.