Cass osallistui vuoden 1812 sotaan, jonka aikana hän yleni prikaatikenraaliksi. Sodan jälkeen hän toimi 1813-1831 Michiganin territorion sotilas- ja siviilikuvernöörinä. Cass erosi kuvernöörin tehtävistään vuonna 1831 ottaakseen vastaan nimityksen sotaministeriksi Andrew Jacksonin kabinettiin, jossa hän toimi vuoteen 1836. Cassilla oli keskeinen rooli intiaanien pakkomuuttopolitiikan toteuttamisessa. Sotaministerin paikalta erottueen hän toimi Yhdysvaltain suurlähettiläänä Ranskaan vuosina 1836–1842.