Ab etwa 1250 begann die Herrschaft der Staufer in Sizilien zu bröckeln. Nach der Absetzung König Friedrichs I. (als Friedrich II. auch römischer König und Kaiser) durch Papst Innozenz IV. auf dem Konzil von Lyon regierte Friedrich zwar zunächst in Sizilien weitgehend unangefochten weiter. Nach seinem Tod 1250 und dem Tod seines Sohnes Konrad I. 1254 existierte mit dessen Sohn Konrad II. (genannt Konradin) nur noch ein unmündiger, zweijähriger Nachfolger, für den Manfred, unehelicher, aber nachträglich legitimierter Sohn Friedrichs, die Regentschaft übernahm. Der Papst erkannte diese Erbfolge nicht an und belehnte 1255 den englischen Prinzen Edmund mit dem Königreich, der seine Ansprüche jedoch nicht durchsetzen konnte. 1258 ließ sich Manfred selbst zum König von Sizilien krönen und konnte zunächst die Herrschaft in Sizilien stabilisieren. 1265, nach dem Verzicht Edmunds, belehnte Papst Clemens IV. Karl von Anjou mit dem Königreich Sizilien, der 1266 Manfred in der Schlacht bei Benevent schlagen konnte, wobei Manfred starb. 1268 unterlag Konradin beim Versuch, Sizilien für die Staufer zurückzuerobern, und wurde in Neapel hingerichtet.