In der A-Nationalmannschaft debütierte er am 26. März 2005 gegen China. Damit war er der erste 18-jährige Debütant seit Torwart Juan Acuña 1941. Mit Spanien nahm er an der WM 2006, der EM 2008, dem Konföderationen-Pokal 2009 der WM 2010 und an der EM 2012 teil. Während Spanien bei der WM 2006 nach einer sehr guten Vorrunde im Achtelfinale am späteren Vize-Weltmeister Frankreich scheiterte, begann 2008 eine einzigartige Siegesserie: Spanien gewann die Europameisterschaft und Weltmeisterschaft hintereinander und verteidigte den EM-Titel 2012. Lediglich 2009 war man beim Konföderationen-Pokal nur Dritter geworden. Bis auf drei Ausnahmen spielte Ramos in allen Turnieren in der Startelf. Während er zunächst als rechter Außenverteidiger agierte, wurde er bei der EM 2012 in der Innenverteidigung eingesetzt. Sergio Ramos wurde 2010 nach der WM ins elfköpfige All-Star-Team gewählt. Während der EM 2012 war es im Halbfinale gegen Portugal zum Elfmeterschießen gekommen. Sergio Ramos verwandelte seinen Elfmeter im Stile von Antonín Panenka. Am 22. März 2013 bestritt Ramos im WM-Qualifikationsspiel gegen Finnland sein 100. Länderspiel, führte dabei die spanische Mannschaft als Spielführer aufs Feld, erzielte das 1:0 und löste Lukas Podolski als jüngsten europäischen „Hunderter“ ab. Am 8. September 2015 gelang ihm als drittem Spieler nach Iker Casillas und Xavi der 100. Länderspielsieg.