Quezon vocht tijdens de Filipijns-Amerikaanse Oorlog aan de zijde van generaal Emilio Aguinaldo voor de onafhankelijkheid van de Filipijnen. Na de overgave van Aguinaldo in 1901 rondde hij zijn studie rechten af en werkte hij eerst als advocaat en vervolgens als openbaar aanklager. In 1905 begon hij zijn politieke carrière als gouverneur van zijn geboorteprovincie Tayabas. Twee jaar later werd hij gekozen in de Filipijnse Assemblee. Tussen 1909 en 1916 was Quezon een van de twee Filipijnse afgevaardigden in het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden. Hij speelde in die hoedanigheid een grote rol bij de totstandkoming van de Jones Law, waarin de Filipijnen onafhankelijkheid werd beloofd. Direct na de goedkeuring van deze wet keerde hij terug naar de Filipijnen, waar hij werd gekozen tot president van de nieuw opgerichte Filipijnse Senaat. Vanaf 1922, toen hij president werd van de dominerende Nacionalista Party, was hij de onbetwiste leider van de Filipijnse politiek. In 1934 kregen de Filipijnen door veranderde politieke omstandigheden in de Verenigde Staten, en na intensief lobbywerk door Quezon, een veel grotere mate van autonomie toegekend. Bovendien zouden de Filipijnen binnen tien jaar onafhankelijk worden. Quezon werd daarop in 1935 gekozen tot president van het Gemenebest van de Filipijnen. In 1941 werd hij, kort voor de uitbraak van de Tweede Wereldoorlog in de Filipijnen, herkozen voor een tweede termijn. Na de Japanse invasie vluchtte Quezon naar de VS, waar hij een regering in ballingschap formeerde. Quezon overleed in 1944, kort voor de herovering van de Filipijnen door Amerikaanse troepen.