Defour werd onder bondscoach Vandereycken een vaste waarde bij de nationale ploeg, maar successen bleven uit. België wist zich in 2008 niet te plaatsen voor het EK in Oostenrijk en Zwitserland en miste in 2010 ook het WK in Zuid-Afrika. Vandereycken werd aan de deur gezet en assistent Frank Vercauteren nam het roer over. Maar toen de malaise bij de Rode Duivels te groot werd, stapte Vercauteren op en werd Dick Advocaat bondscoach. Defour miste in die periode heel wat interlands door een langdurige blessure. Toen Georges Leekens in mei 2010 als bondscoach terugkeerde, werd ook Timmy Simons teruggehaald als verdedigende middenvelder. Simons en Defour waren Leekens' eerste keuze voor die positie.