El posterior regnat de Felip IV va intensificar la implicació d'Espanya en la Guerra dels Trenta Anys (1618-1648), en què la posició estratègica de Venècia al voltant del Camí dels espanyols o Ruta dels Terços era important, així com la disputa d'un enclavament alpí pròxim: la vall de la Valtellina (1620-1639). Malgrat tot, l'antiga potència mediterrània havia entrat en una irremissible decadència, connectada amb la crisi del segle XVII i el desplaçament definitiu de l'eix econòmic cap a l'Atlàntic. No va tornar a haver-hi grans campanyes navals com les que van associar a Espanya, Venècia i els Estats Pontificis en la Lliga Santa. (Batalla de Lepant de 1571), encara que sí escaramusses localitzades.