2016 wechselte Wehrlein in die Formel 1 und erhielt ein Stammcockpit bei Manor Racing. Wie schon in der DTM wählte er die 94 als seine Startnummer. Bei seinem Debüt in Australien wurde er 16. Seinen einzigen Punkt in der Saison erzielte er als Zehnter in Österreich. Er beendete seine erste Formel-1-Saison auf dem 19. Gesamtrang.