Isovihan aikana 1714–1721 Oulu muun Pohjois-Pohjanmaan tavoin kärsi pahoin toistuvista venäläisjoukkojen ryöstöistä ja terrorista. Oulua puolustamaan oli määrätty porvarikaarti. Maaliskuussa 1715 venäläiset polttivat jo pahoin rappeutuneen Oulun linnan. Koko Pohjois-Pohjanmaa köyhtyi ja pakolaisia vaelteli Oulun alueella runsaasti. Oululaiset porvarit ja säätyläiset pakenivat Ruotsin Länsipohjaan ja Tukholmaan. Sotavuosina viisi prosenttia kaupungin väestöstä vietiin orjiksi Venäjälle, heistä suurin osa lapsia. Yksi heistä oli Kristoffer Mikkelinpoika Toppelius, joka vuosien kuluttua pääsi palaamaan kotiseudulleen. Kristofer oli Zacharias Topeliuksen isän isoisä, ja aiheena Koivu ja tähti -satuun. Suvun kotitalo, Toppeliuksen talo on yhä jäljellä Torikadulla.