Altro importante conflitto nel suo regno fu la Guerra polacco-moscovita, conosciuta anche col nome popolare di Dymitriade. Sigismondo e molti magnati polacchi tentarono di sfruttare la guerra civile moscovita (Periodo dei torbidi) ed il Massacro di Deulino per ottenere alcune concessioni territoriali a favore della Confederazione (soprattutto il Voivodato di Smoleńsk). Ad ogni modo, questa guerra incrementò le tensioni tra Polonia e Russia senza apportare nuovi territori e rompendo per sempre la prospettiva di una Confederazione polacco-lituano-moscovita.