Po wybuchu wojny Wielka Brytania wydała 13 maja 1861 r. proklamację o neutralności. Palmerston uznał, że oficjalne uznane Konfederacji za niepodległe państwo byłoby zdecydowanie przedwczesnym działaniem, niemniej przyjął nieoficjalnych reprezentantów Południa. Na słowa amerykańskiego sekretarza stanu Williama Sewarda, że każdy, kto uzna Południe za niepodległe państwo, zostanie uznany za wroga Stanów Zjednoczonych, Palmerston odpowiedział wzmocnieniem sił zbrojnych w Kanadzie. Wiadomość o zwycięstwie konfederatów nad Bull Run w lipcu 1861 r. Palmerston przyjął z satysfakcją, niemniej nie chciał, mimo nacisków i perswazji, oficjalnie uznać Skonfederowanych Stanów, dopóki ich niezależności nie zagwarantuje przebieg działań wojennych. W 1862 r., po porażce Południa pod Antietam, Palmerston odrzucił propozycję cesarza Napoleona III, aby uznać Konfederację. Do końca wojny w 1865 r. Palmerston nie uznał niepodległości Południa.