Nach Ausbruch des Sezessionskrieges stellte er für das konföderierte Heer das 2. South Carolina-Infanterieregiment auf, dessen Kommandeur er wurde. Am 13. Februar 1862 wurde er zum Brigadegeneral befördert. Schon vorher war er zum Brigadekommandeur ernannt worden. In dieser Funktion nahm er am Halbinsel-Feldzug, der Zweiten Schlacht am Bull Run, der Schlacht am Antietam und der Schlacht von Fredericksburg teil. 1863 kämpfte er bei Chancellorsville, Gettysburg und nahm an der Schlacht am Chickamauga teil. Im Mai 1864 zum Generalmajor befördert, übernahm er das Kommando über eine Division der Nord-Virginia-Armee im Korps von Generalleutnant James Longstreet. Kershaws Division war an den Schlachten in der Wilderness, bei Spotsylvania Court House, von Cold Harbor und der Belagerung von Petersburg beteiligt. Er war unter den Generalen, die nach den Gefechten am Saylor’s Creek in Gefangenschaft gerieten.