Francesco nahm Mailand nach der Niederlage der Franzosen in der Schlacht bei Bicocca 1522 selbst in Besitz und trat 1526 der Liga von Cognac gegen Kaiser Karl V. (regierte 1519–1555) bei. Er war unpopulär aufgrund seiner Steuererhebungen. 1533 heiratete er als schwer kranker Mann per procurationem die erst zwölfjährige Nichte des Kaisers Christina von Dänemark. Da er jedoch bereits am 24. Oktober 1535 starb, endete mit ihm die direkte männliche Linie der Sforza. Das Herzogtum Mailand ging an den Kaiser über.