A partida do compatriota e até então capitão da equipe Patrick Vieira durante a janela de transferências do verão europeu de 2005 significou que Henry seria agora o novo capitão. Juntamente com a responsabilidade de ser o artilheiro da equipe, ele seria o responsável por liderar um time muito jovem durante a temporada 2005–06. Precisamente em 17 de outubro de 2005, Henry se tornou o maior artilheiro de todos os tempos do Arsenal com os dois gols anotados contra o Sparta Praga, pela Liga dos Campeões, e assim quebrando o recorde de Ian Wright, que marcou 185 gols. Em 1 de fevereiro de 2006, ele marcou um gol no West Ham, fazendo seu gol número 151 no Campeonato Inglês e quebrando o recorde histórico de gols pela Liga nacional, que pertencia a Cliff Bastin. Ainda assim, o Arsenal não conseguiu vencer a liga novamente, mas alguma esperança restava na Champions League, já que os "Gunners" seriam finalistas do torneio. Porém, o jogo da grande final foi frustrante para os ingleses, que acabaram perdendo para o Barcelona de virada por 2 a 1, sofrendo o 2° gol a poucos minutos do fim.