В межсезонье московский клуб расстался с рядом высокооплачиваемых игроков, не имевших твёрдого места в основном составе: команду покинули защитники Янбаев и Шишкин, полузащитник Н’Динга, нападающие Шкулетич, Хенти и Майкон. Единственным новичком в составе «красно-зелёных» стал польский защитник Мацей Рыбус. В первом матче сезона «Локомотив» уступил в матче на Суперкубок России принципиальному сопернику — «Спартаку» — в дополнительное время со счётом 1:2. Уже в начале сезона в команде возникли проблемы с составом: вдобавок к защитникам Чорлуке и Виталию Денисову, получившим тяжёлые травмы ещё в конце предыдущего сезона, во втором туре из-за серьёзного повреждения колена выбыл Ари, и команда осталась вообще без номинальных нападающих. Тем не менее, роль форварда стал эффективно исполнять перуанский полузащитник Джефферсон Фарфан, а в конце августа на правах аренды до конца сезона с правом выкупа в «Локомотив» перешёл автор победного гола на Евро-2016 португалец Эдер. «Локомотиву» удалось обыграть основных конкурентов и завершить первый круг чемпионата на первом месте, а к зимнему перерыву после 20-го тура команда нарастила отрыв от второго места до восьми очков. «Красно-зелёные» достигли лучшего в своей истории результата в Лиге Европы, выиграв свою группу и дважды взяв верх над «Ниццей» в 1/16 финала еврокубка; в следующем раунде, однако, «Локо» ничего не смог противопоставить будущему победителю ЛЕ — мадридскому «Атлетико», потерпев два крупных поражения. Вылет из Лиги Европы позволил команде сосредоточить усилия на внутреннем первенстве, и 5 мая после домашней победы над «Зенитом» в матче 29-го тура, добытого благодаря голу Эдера в концовке матча, «Локомотив» в третий раз стал чемпионом России