König wurde nun sein zweitgeborener Sohn Alexander. Nach dem Tod Alexanders am 25. Oktober 1920 und einer überraschenden Wahlniederlage Venizelos’ im November forderten die royalistischen Parteien Konstantins Rückkehr aus dem Exil. Nach einem Plebiszit, in dem sich die Mehrheit der Wähler für seine Rückkehr aussprach, kehrte Konstantin nach Griechenland zurück und wurde am 19. Dezember 1920 zum zweitenmal König. Das Land befand sich auch nach Ende des Ersten Weltkriegs weiterhin im Krieg und kämpfte in Kleinasien gegen die Türkei (Griechisch-Türkischer Krieg). Konstantin übernahm umgehend den Oberbefehl über die Streitkräfte und begab sich an die Front nach Kleinasien. Im August 1921 befahl Konstantin seinen Truppen eine Großoffensive auf Ankara, doch in der Schlacht am Sakarya erlitten sie eine empfindliche Niederlage. Die Türken gingen zum Gegenangriff über und drängten die griechische Armee allmählich an die Küste zurück. Die politische und finanzielle Lage Griechenlands verschlechterte sich zunehmend, und im August 1922 musste sich die Armee endgültig aus Kleinasien zurückziehen. Die geschlagene Armee, angeführt von Offizieren, die Venizelos nahestanden, forderte den Rücktritt der Regierung und des Königs. Am 27. September 1922 dankte Konstantin abermals ab und überließ den Thron seinem Sohn Georg.