V roce 2003 se stal členem nejvyššího vedení Komunistické strany Kuby. V letech 2009–2012 byl ministrem pro vyšší vzdělávání, pak se stal místopředsedou kubánské vlády. Dne 24. února 2013 byl zvolen prvním viceprezidentem Státní rady a stal se tak pravděpodobným nástupcem kubánského prezidenta Raúla Castra – jeho nástupnictví bylo v roce 2013 potvrzeno i samotným Castrem v souvislosti s jeho ohlášeným odchodem z funkce prezidenta v roce 2018. Jako viceprezident reprezentoval Kubu na zahraničních cestách. Dne 19. dubna 2018 byl zvolen novým kubánským prezidentem, čímž se stal první hlavou státu, která se neúčastnila kubánské revoluce v roce 1959. Bylo plánováno, že na následujícím sjezdu Komunistické strany v dubnu 2021 nahradí Castra i na pozici tajemníka strany.