Tại Đại hội Đảng Cộng sản lần thứ 8 diễn ra ngày 16 đến 19 tháng 4 năm 2021, ông dự kiến sẽ thay thế Raúl Castro trong cương vị Bí thư thứ nhất Đảng Cộng sản Cuba. Vào ngày 19 tháng 4 năm 2021, ông chính thức trở thành Bí thư thứ nhất sau khi Raúl Castro từ chức. Ông là người đầu tiên ngoài anh em Castro giữ vị trí này kể từ cuộc Cách mạng Cuba năm 1959. Theo BBC, Díaz-Canel sẽ trung thành với các tư tưởng của hai anh em Castro. Ông sẽ phải đối đầu với một nền kinh tế đã bị giảm sút 11% từ COVID-19 cũng như chịu ảnh hưởng từ cấm vận của Hoa Kỳ.