Trong suốt sự nghiệp của mình, Messi đã tham gia vào nhiều hoạt động từ thiện nhằm hướng đến trẻ em dễ bị tổn thương, một phần bắt nguồn từ những khó khăn y tế mà anh phải đối mặt trong thời thơ ấu của mình. Kể từ năm 2004, anh đã đóng góp thời gian và tài chính của mình cho Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc (UNICEF), một tổ chức mà Barcelona cũng có mối liên hệ mạnh mẽ. Messi giữ vai trò đại sứ thiện chí của UNICEF kể từ khi được bổ nhiệm vào tháng 3 năm 2010, hoàn thành nhiệm vụ thực địa đầu tiên của mình cho tổ chức này 4 tháng sau đó khi anh đến Haiti để nâng cao nhận thức của cộng đồng về hoàn cảnh của trẻ em đất nước này sau trận động đất. Từ đó, anh đã tham gia vào nhiều chiến dịch của UNICEF nhằm mục tiêu phòng chống HIV, giáo dục và hòa nhập xã hội cho trẻ em khuyết tật. Để chúc mừng sinh nhật đầu tiên của con trai mình, vào tháng 11 năm 2013, Messi và Thiago đã tham gia một chiến dịch công khai nhằm nâng cao nhận thức về tỷ lệ tử vong ở trẻ em có hoàn cảnh khó khăn.