Seusai Revolusi Kuba, Guevara mengemban berbagai peranan penting dalam pemerintahan Castro. Peran-peran tersebut meliputi peninjauan banding dan hukuman tembak mati untuk orang-orang yang divonis melakukan kejahatan perang oleh pengadilan revolusioner, pelaksanaan reformasi agraria dalam kapasitasnya sebagai menteri perindustrian, serta penggalakkan kampanye melek huruf di seluruh Kuba. Selain itu, ia menjabat sebagai direktur pengarahan angkatan bersenjata Kuba dan presiden bank nasional, dan ia berkeliling dunia sebagai perwakilan resmi Kuba. Guevara juga turut andil dalam melatih militer yang akhirnya berhasil menghalau Invasi Teluk Babi, dan ia mendukung pengiriman misil-misil balistik bersenjata nuklir milik Uni Soviet ke Kuba yang berujung pada Krisis Misil Kuba tahun 1962.