Nach dem Eintritt der USA in den Ersten Weltkrieg im April 1917 übernahm er den Befehl über die neugegründete Marine Corps Base Quantico. Im Juni des folgenden Jahres wurde er an die Front in Frankreich geschickt, wo er zunächst eine Brigade der 32nd Infantry Division führte. Nach kurzer Zeit übernahm er den Befehl über die der 2nd Infantry Division angeschlossene "4th Marine Brigade" und schließlich, noch im Juli 1918, über die 2nd Infantry Division. Er war der erste Offizier der Marines auf einem solchen Posten. Mit seiner Division nahm Lejeune im Herbst 1918 an der Schlacht von St. Mihiel und der Maas-Argonnen-Offensive teil. Nach dem Waffenstillstand nahm die Division an der Besetzung des Rheinlandes teil, Lejeune blieb ihr Kommandeur bis zum August 1919. Neben anderen Auszeichnungen erhielt er nach dem Krieg die Army Distinguished Service Medal und die Navy Distinguished Service Medal.