Ο ναός της του Θεού Σοφίας της Θεσσαλονίκης χτίστηκε κατά τα μέσα του 7ου αιώνα στη θέση μιας μεγάλης παλαιοχριστιανικής βασιλικής, που καταστράφηκε, πιθανόν από σεισμό, στις αρχές του συγκεκριμένου αιώνα. Το 1204, όταν με την Δ΄ Σταυροφορία κυριεύθηκε η πόλη από τους σταυροφόρους, η Αγία Σοφία μετατράπηκε στον καθολικό καθεδρικό ναό της Θεσσαλονίκης, κατάσταση που διήρκησε μέχρι το 1224 όταν η πόλη κατελήφθη από τα στρατεύματα του δεσποτάτου της Ηπείρου. Υπήρξε ο μητροπολιτικός ναός της πόλης από το 1246, όταν η Θεσσαλονίκη περιήλθε στα χέρια της Αυτοκρατορίας της Νίκαιας, μέχρι το 1523/24 οπότε και μετατράπηκε σε τζαμί από τους Οθωμανούς μετά από ενέργειες του Ιμπραήμ Πάργαλη πασά. Ο ναός υπέστη σημαντικές ζημιές από πυρκαγιά το 1890, όσο ήταν ακόμη τζαμί. Την αποκατάσταση των ζημιών κατά τα έτη 1907-1909, στη διάρκεια της οποίας αποκαλύφθηκε το ψηφιδωτό του τρούλου, ανέλαβε ο βυζαντινολόγος Κάρολος Ντηλ, με οδηγίες του οποίου έγινε και η διακόσμηση των υπόλοιπων επιφανειών του ναού που διατηρείται μέχρι σήμερα. Στις 29 Ιουνίου του 1913, και ενώ είχε μεσολαβήσει η απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης από τον ελληνικό στρατό, ο ναός έγινε εκ νέου τόπος ορθόδοξης χριστιανικής λατρείας μετά από τελετή καθαγιασμού που πραγματοποιήθηκε από τον τότε μητροπολίτη Θεσσαλονίκης Γεννάδιο Αλεξιάδη και τους μητροπολίτες Καμπανίας και Αμισού. Ο Ναός υπέστη σοβαρή καταπόνηση από τον σεισμό του 1978 και η αποκατάσταση των ζημιών διήρκεσε περίπου είκοσι χρόνια, ο δε τρούλος αποκαταστάθηκε το 1980. Το 1981 βρέθηκαν πίσω από τα στασίδια του δεξιού χορού, τα λείψανα του Αρχιεπισκόπου Θεσσαλονίκης Βασιλείου (9-10ος μ.Χ αι.) καθώς εντός των καθεδρικών ναών ήταν σύνηθες να ενταφιάζονται επίσκοποι.