19 września 1939 Wilno zajęła Armia Czerwona. 26 października 1939 Sowieci przekazali miasto Litwinom (okupacja litewska Wileńszczyzny), lecz 15 czerwca 1940, ponownie je zajęli. 14 lipca 1940 zaczęły się wywózki na Syberię. W czasie wojny prześladowania i deportacje objęły ok. 35 tys. mieszkańców Wileńszczyzny, głównie polskiego pochodzenia. 22 czerwca 1941 Niemcy zbombardowali miasto, a 24 czerwca 1941 Wilno zajął Wehrmacht. Wycofujący się Sowieci zamordowali co najmniej kilkuset więźniów z wileńskich więzień i aresztów. W latach 1941–1944 we wsi Ponary niemiecka SS i litewskie Ypatingasis būrys (YB) zamordowało ok. 100 tys. osób, w tym 72 tys. Żydów i około 1,5–2 tys. Polaków. 7 lipca 1944 skoncentrowana pod miastem polska Armia Krajowa rozpoczęła atak na Wilno (operacja Ostra Brama). W kilka dni po nadejściu Armii Czerwonej NKWD aresztowało wszystkich polskich żołnierzy i oficerów oraz wydarło Wilno z rąk polskich. Następnie Litwę razem z Wilnem ponownie włączono do Związku Radzieckiego. Po 1944 większość polskich mieszkańców została przesiedlona. Od tego czasu w Wilnie zaczęli masowo osiedlać się Litwini i Rosjanie.