Engagé comme son père et son beau-père du côté de la maison de Lancastre pendant la guerre des Deux-Roses, Humphrey Stafford prend part à la bataille de St Albans le et est grièvement blessé, tout comme son père, tandis que le duc de Somerset est tué pendant les combats. Il meurt vers 1458 soit de ses blessures, soit de la peste. En raison de sa mort prématurée, son jeune fils Henry hérite des titres de son grand-père à la mort de ce dernier en 1460.