Tijdens de presidentsverkiezingen in 2016 omschreef Graham Trump als "idioot" en een "mafketel". Na diens aantreden als president groeide Graham uit tot een van Trumps belangrijkste steunpilaren in de Senaat. Hij verdedigde een groot deel van Trumps beleid. Hooguit op het terrein van de buitenlandse politiek was hij soms kritisch. Zo veroordeelde hij Trumps besluit in oktober 2019 om de Amerikaanse troepen terug te trekken uit Syrië. Zijn steun voor Trump maakte Graham tot een belangrijk doelwit voor de Democraten tijdens de Senaatsverkiezingen in 2020. Zijn opponent Jaime Harrison vormde uiteindelijk geen echte bedreiging. Na de presidentsverkiezingen zou Graham de minister van Binnenlandse Zaken van Georgia, zijn partijgenoot Brad Raffensperger, hebben verzocht om poststemmen ongeldig te verklaren, zodat Trump als winnaar naar voren zou komen in de staat. Na de bestorming van het Capitool door Trump-aanhangers nam Graham afstand van de president. Op de Senaatsvloer sprak hij: "Ik denk dat hij een belangrijke president is geweest. Maar vandaag kan ik enkel zeggen: ik doe niet meer mee, genoeg is genoeg".