У 1804—1806 роках Кларк разом з Мерівезером Льюїсом очолив першу в історії експедицію, що вийшла сушею до Тихого океану. Метою експедиції було дослідження Луїзіани, яку США купили у Франції в 1803 році, встановлення торгових відносин з корінним північноамериканським населенням на річці Міссурі, а в переспективі — встановлення прав США на володіння північно-західними територіями і Орегонського землями до того, як це зробили б європейські держави. Організатором експедиції президент США Томас Джефферсон призначив свого особистого секретаря Льюїса, а Льюїс призначив Кларка співорганізатором. Формально Кларк підкорявся Льюїсу, але реально виконував незалежну функцію одного з організаторів експедиції, котра відповідала за складання карт, поповнення запасів експедиції і полювання. Експедиція стала відомою як експедиція Люїса і Кларка .