Walker ei pysynyt kauan paikallaan, ja kihlattunsa kuoleman jälkeen hän muutti 1849 Kalifornian kultaryntäyksen aikana San Franciscoon. Kaliforniaan muutti tuohon aikaan seikkailijoita ja onnenonkijoita, joiden joukossa Walker oli kotonaan. Hän eli San Franciscossa jonkin aikaa lakimiehenä ja toimittajana, kunnes päätti perustaa vuonna 1853 Meksikoon oman tasavallan. Walkerin esikuvana oli venezuelalaissyntyinen Narciso López, joka johti palkkasotureiden hyökkäystä Kuubaan tavoitteenaan irrottaa se Espanjasta ja liittää Yhdysvaltoihin. Yhdysvalloissa oli muutenkin vallalla niin sanottu Manifest Destiny -ajattelu, jonka mukaan Yhdysvaltain kohtalona ja kutsumuksena oli laajentuminen.