Из-за долгой изоляции Южной Америки в палеогене и неогене, нотоунгуляты, как и многие другие южноамериканские группы млекопитающих, смогли беспрепятственно развиваться и занять многочисленные экологические ниши. В целом, возникло около 13 семейств и более чем 100 родов. Однако, как и другие южноамериканские эндемики, большинство нотоунгулятов вымерло после появления сухопутного сообщения между Южной и Северной Америкой в позднем плиоцене — они не смогли конкурировать с пришедшими североамериканскими видами. Одним из немногих конкурентоспособных родов оказались токсодоны, пережившие фаунообмен обоих американских континентов. Они вымерли на несколько миллионов лет позже в конце плейстоцена, а вместе с ними исчез и отряд нотоунгулятов.