En 2001 sort "Mulholland Drive". Avec ce film qui revient à son esthétique et ses expérimentations habituelles, Lynch reçoit les louanges de la critique, le Prix de la mise en scène à Cannes et le César du meilleur film étranger. Lors de la production, il aurait poussé assez loin le : il aurait refusé de donner des informations à ses producteurs sur le film et la rumeur affirme qu'il leur aurait fait parvenir un scénario sous scellés, voué à être détruit après le tournage. Il aurait considéré à l'époque son producteur français Studiocanal, également chargé de la vente internationale de ses œuvres, comme . Le film est un succès, atteignant les de dollars de recettes.