Saksan hyökättyä Jugoslaviaan huhtikuussa 1941 Nedić osallistui lyhyen ja tappiollisen puolustustaistelun johtoon. Saksa jakoi valloitetun Jugoslavian: osa serbialueista liitettiin Itsenäiseen Kroatian valtioon, loput jäivät Saksan sotilashallinnon alle. Ensimmäistä Serbiaan perustettua nukkehallitusta, niin sanottua komissaarineuvostoa johti entinen ministeri Milan Aćimović. Saksalaiset halusivat tilalle arvovaltaisemmalta vaikuttavan hallituksen, joten 29. elokuuta 1941 perustettiin Nedićin johtama kansallisen pelastuksen hallitus. Useat ministereistä kuuluivat Zboriin. Nedić toivoi voivansa hillitä saksalaisten ja erityisesti Kroatian Ustaša-hallinnon serbeihin kohdistamaa vainoa ja terroria, mutta Saksa ei antanut hänen hallitukselleen paljoakaan todellista valtaa edes Serbiassa. Hän onnistui kuitenkin torjumaan Saksan vaatimuksen serbijoukkojen lähettämisestä rintamalle liittoutuneita vastaan.