In 1206 kreeg hij van de paus een missietaak in de Languedoc, waar hij samen met cisterciënzers de Kathaarse ketters moest bestrijden. Deze monniken bereikten weinig door hun hooghartige optreden en luxueuze uitstraling. Dominicus begon daarom in alle eenvoud te prediken. Volgens Dominicus moest ketterij namelijk bestreden worden door predikers die met hun eenvoudige leefstijl hun woorden geloofwaardigheid en autoriteit verschaften. Dominicus' prediking had aanvankelijk een zeker succes. Eind 1206 stichtte hij te Prouille (hedendaags Fanjeaux) een vrouwenklooster, het eerste klooster van de latere dominicanessen. Rome probeerde met de zg. Albigenzische Kruistochten (1209-1229) een einde te maken aan het katharisme. In veel ingenomen steden kwamen geen grote aantallen katharen voor. De kathaarse parfaits konden gemakkelijk ontsnappen naar andere plaatsen. Talrijke toevluchtsoorden bleven onaangetast. Toch mag het belang van de kruistochten niet onderschat worden. Gewoonlijk zochten de katharen bescherming bij lokale heren die hun welgezind waren. Als deze ten val kwamen, verloren de katharen hun beschermheer en vertoonden ze zich ook niet meer in die omgeving. De Languedoc was niet langer een gastvrije plaats voor de katharen. Deze kruistochten hebben de weg vrijgemaakt voor de Inquisitie.