Sądy inkwizycyjne na Sycylii istniały w sposób nieprzerwany od końca XIII wieku, początkowo jako część inkwizycji papieskiej, a od 1500 roku jako część inkwizycji hiszpańskiej. Inkwizycja sycylijska jako samodzielna instytucja powstała dopiero w wyniku usamodzielnienia się miejscowego trybunału inkwizycji hiszpańskiej po wojnie o sukcesję hiszpańską. Było to skutkiem przejścia Sycylii spod władzy Hiszpanii pod władzę najpierw Habsburgów austriackich (1720), a następnie Burbonów (1734). Jej niezależność od wielkiego inkwizytora oraz hiszpańskiej Rady Inkwizycji w Madrycie potwierdził papież Klemens XI w 1720 roku.