Em novembro a situação francesa havia se deteriorado consideravelmente. Carlos, Henrique VIII e o Papa firmaram uma aliança contra Francisco a 28 de novembro. A Odet de Cominges, Visconde de Lautrec e governador francês de Milão, foi encomendada a tarefa de resistir às forças papais e imperiais; apesar disto, foi derrotado por Prospero Colonna e, nos finais de novembro, tinha sido expulso da cidade e se retirara para um grupo de povoados perto do rio Adda. Ali Lautrec se reforçou com a chegada de mercenários suíços; mas sem recursos disponíveis para pagar-lhes, teve que abandonar seus desejos de atacar as forças imperiais de imediato. A 27 de abril de 1522 atacou, finalmente, o exército combinado papal e imperial na Batalha de Bicocca. Havia planejado valer-se da sua superioridade em artilharia para tomar vantagem, mas os suíços, impacientes para enfrentar o inimigo, se interpuseram entre seus canhões e fizeram carga contra os arcabuzeiros espanhóis que ali se achavam entrincheirados. Na contenda resultante, os suíços foram derrotados pelos espanhóis, que não perderam nenhum de seus efetivos, comandados por Fernando de Ávalos, Marquês de Pescara, e por uma força de lansquenês, comandada por Georg Frundsberg. O moral veio abaixo, e os suíços se retiraram para seus cantões; Lautrec, a quem restaram escassas tropas para continuar a campanha, abandonou a Lombardia. Colonna e de Ávalos, já sem oposição, sitiaram Gênova, capturando a cidade a 30 de maio.