Seit der Bildung der Regierung Valls I am 2. April 2014 bekleidete er das Amt des französischen Innenministers, auch im Kabinett Valls II. Als solcher war er der verantwortliche Minister für die Maßnahmen in Folge der verschiedenen islamistischen Anschläge in Frankreich 2015 und 2016 (unter anderem 7. Januar 2015 in Paris, 13. November 2015 in Paris, 14. Juli 2016 in Nizza) und für die Handhabung des seit November 2015 bestehenden Ausnahmezustands. Nach dem Anschlag in Nizza rief Cazeneuve alle "patriotischen Franzosen" dazu auf, sich zum freiwilligen Polizeidienst zu melden. Jeder der wolle, könne sich der bis dahin 12.000 Mann starken operativen Reserve anschließen.