Biệt danh El Guaje ("Đứa trẻ" theo tiếng Asturias) do nổi tiếng chơi bóng với những đứa trẻ lớn hơn anh nhiều tuổi. Villa tuy dính chấn thương nặng khi còn nhỏ nhưng đã bắt đầu sự nghiệp chuyên nghiệp của mình với Sporting de Gijón vào năm 2001. Anh chuyển đến Real Zaragoza sau hai mùa giải, nơi anh có trận ra mắt tại La Liga, giành Copa del Rey và Supercopa de España. Anh gia nhập Valencia vào năm 2005 với phí chuyển nhượng 12 triệu euro và giành được một danh hiệu Copa del Rey khác. Ở tuổi 28, Villa ghi được 28 bàn thắng tại giải VĐQG và được chuyển đến Barcelona với giá 40 triệu euro vào năm 2010, nơi anh giành chức vô địch La Liga và UEFA Champions League đầu tiên, đồng thời ghi bàn trong trận chung kết năm 2011. Anh rời câu lạc bộ vào năm 2013 với mức phí chuyển nhượng trị giá 5,1 triệu euro để đến Atlético Madrid, tại đây anh tiếp tục giành được một danh hiệu La Liga. Sau một mùa giải duy nhất thi đấu cho đội bóng thủ đô Tây Ban Nha, Villa đến gia nhập New York City, nơi anh trở thành cầu thủ ghi nhiều bàn thắng của câu lạc bộ, giành giải MLS MVP cho cầu thủ xuất sắc nhất năm 2016. Năm 2018, Villa tuyên bố rời New York để đầu quân cho Vissel Kobe của Nhật Bản.