Nach Ausbruch des Bürgerkrieges wurde William Felix Brantley als Captain der Wigfall Rifles gewählt. Diese Kompanie diente als D-Kompanie erst beim 15., später beim 29. Mississippi-Regiment. Im 29. Mississippi-Regiment wurde Brantley zum Colonel befördert. In dieser Funktion kommandierte er das Regiment in den Schlachten von Murfreesboro, Chickamauga, Chattanooga und während des Atlanta-Feldzuges mit Auszeichnungen. Nach der Verwundung des Kommandeurs der Brigade, Samuel Benton, wurde William Felix Brantley am 26. Juli 1864 zum Brigadegeneral befördert. In dieser Funktion führte er die Brigade bis zur Kapitulation unter Joseph E. Johnston in North Carolina.