Si Justinien avait mené une politique militaire offensive à l'Ouest, il dut pendant des années mener une politique défensive à l'Est où le roi Khosro (531-579) s'était déjà emparé de plusieurs villes pour étendre l'empire perse. Une première guerre, dite guerre d'Ibérie, se termina par la « paix éternelle » de 532, au terme de laquelle les Romains gardaient le contrôle de la Lazique (rive orientale de la mer Noire dans la Géorgie d'aujourd'hui), coupant ainsi l'accès des Perses à la mer Noire, mais acceptant de verser à ceux-ci la somme de solidi d'or par an. La paix devait durer huit ans, jusqu'à ce que Khosro envahisse la Mésopotamie romaine, s'empare d'Antioche et reprenne la Lazique l'année suivante. S'ensuivit une longue guerre larvée pendant laquelle Khosro s'empara de plusieurs places fortes pour les abandonner aussi rapidement après versement de tributs. Un traité fut signé en 545, d'une durée de cinq ans. Justinien s'engageait à payer un tribut de 400 solidi d'or par an. En 556, un nouvel accord fut signé à Daras, cette fois pour une durée de cinquante ans ; il redonnait la Lazique à Constantinople en retour d'une somme de solidi d'or.