Первоначально Ортис подписал контракт с «Сиэтл Маринерс» в 1992 году, но так и не сыграл за команду ни одной игры, и в 1996 году был обменян в «Миннесоту Твинс», где провёл следующие шесть сезонов. В 2003 году «Твинс» отказались от его услуг и он перешёл в «Ред Сокс», где и провёл оставшуюся часть своей карьеры. В Бостоне его стали называть «величайшим клатч-хиттером в истории „Бостон Ред Сокс“» и в 2004 году он помог команде впервые за последние 86 лет одержать победу в Мировой серии, в 2007 и 2013 году ещё дважды с командой становился чемпионом. Причём в 2013 году он стал самым ценным игроком Мировой серии.