Reus ha trascorso la sua carriera giovanile al Borussia Dortmund, prima di andare al Rot Weiss Ahlen. Si è unito al Borussia Mönchengladbach nel 2008, dove ha avuto la sua stagione di maggior successo nel 2009, quando, facendo 18 gol e 8 assist in Bundesliga, ha aiutato la sua squadra ad assicurarsi un posto nella UEFA Champions League della stagione successiva. Reus è entrato a far parte del al termine di quella stagione, aiutando il club a raggiungere la finale di Champions al suo primo anno in giallonero. Con il Dortmund, Reus ha vinto la DFL-Supercup nel 2013, nel 2014 e nel 2019 e la DFB-Pokal nel 2017 e nel 2021.