Cheadle on kampanjoinut aktiivisesti Darfurin kansanmurhan lopettamisen puolesta. Vuonna 2007 hän kirjoitti aiheesta kirjan "Not on Our Watch: The Mission to End Genocide in Darfur and Beyond" yhdessä ihmisoikeusaktivisti John Prendergastin kanssa ja toimi dokumenttielokuvan "Darfur Now" tuottajana. Samana vuonna Black Entertainment Television (BET) palkitsi hänet Humanitarian of the Year -palkinnolla. Cheadle on ottanut kantaa myös ympäristökysymyksiin. Vuonna 2010 hänet nimitettiin Yhdistyneiden kansakuntien ympäristöohjelman (UNEP) hyväntahdon lähettilääksi.