Nel gennaio 1935 divenne governatore dell'Eritrea e commissario dell'AOI, e il 3 aprile comandante delle operazioni italiane in Etiopia durante la seconda guerra italo-etiopica e delle forze d'invasione dall'Eritrea, conosciuta anche come "Fronte nord" (il Fronte sud era la Somalia). De Bono ebbe, sotto il suo comando diretto, una forza di nove divisioni d'esercito in tre corpi d'armata: il I, il II ed il corpo eritreo.Il 3 ottobre le forze al suo comando passarono il confine. Il 6 ottobre presero Adua. Poco dopo De Bono entrò nella città di Axum, importante sotto il profilo storico e religioso. Dopo questi iniziali trionfi, ad ogni modo, la sua avanzata rallentò di molto a causa delle difficoltà d'approvvigionamento e del terreno aspro e privo di vie di comunicazione.