Rzeczpospolita szlachecka początkowo konsekwentnie odmawiała podjęcia rozmów z Kozakami na równorzędnych warunkach. Szlachta widziała w nich zbuntowanych chłopów i swawolników, będących źródłem „nierządu domowego” i łamiących układy z sąsiadami, dlatego odmawiała przyznania Kozakom jakichkolwiek praw (poza pewnymi przywilejami, którymi cieszyli się rejestrowi). Jednocześnie jednak nie była zdolna do podjęcia bardziej zdecydowanych kroków wobec Zaporożców – z czasem Kozacy stali się zbyt silni. Poza tym byli w pewien sposób potrzebni Rzeczypospolitej w chwilach trwogi wojennej i najazdów tatarskich, kiedy okazywali swe walory bojowe. Taki stan zrodził poważne napięcia, które rozładowywały się na polach bitewnych. Począwszy od 1592 r. Ukrainą naddnieprzańską wstrząsały powstania kozackie, skierowane, jak twierdzili sami powstańcy, nie tyle przeciwko Rzeczypospolitej, ile jej urzędnikom i magnatom (1593–1594 powstanie Krzysztofa Kosińskiego, 1594–1596 powstanie Semena Nalewajki zgniecione przez hetmana Stanisława Żółkiewskiego, 1625 powstanie Marka Żmajły zakończone ugodą, 1630 powstanie Tarasa Fedorowicza również zakończone ugodą, 1637 powstanie Iwana Pawluka, 1638 powstanie Huni i Ostrzanina, zgniecione przez hetmanów Stanisława Koniecpolskiego – zaciekłego wroga Kozaczyzny – i Mikołaja Potockiego). Bunty kozackie udawało się skutecznie tłumić przy pomocy armii koronnej do 1648 r. W tymże roku wybuchło powstanie Kozaczyzny pod wodzą Bohdana Chmielnickiego. Kozaków wspierali Tatarzy krymscy. Zapoczątkowało ono długą wojnę, prowadzoną ze zmiennym szczęściem, w której początkowo Rzeczpospolita poniosła dotkliwe porażki (w 1648 r. pod Żółtymi Wodami, Korsuniem i Piławcami). Dopiero w 1651 r. armii polsko-litewskiej udało się odnieść zwycięstwo nad Zaporożcami, w dużej mierze wskutek dość niespodziewanej ucieczki Tatarów oraz małoduszności samego Chmielnickiego (trzydniowa bitwa pod Beresteczkiem).