Seine 1468 begonnenen Feldzüge gegen das Fürstentum Karaman, das sich der osmanischen Macht durch einen Pakt mit den türkmenischen Akkoyunlu entziehen wollte, wurden 1474 mit der Einverleibung des Beyliks in den Osmanischen Staat erfolgreich abgeschlossen. Die Ostgrenze seines Reiches sicherte Mehmed II., indem er die mit dem Osmanischen Reich konkurrierende, von Uzun Hasan geführte und mit der Republik Venedig verbündete Akkoyunlu-Föderation 1473 in der Schlacht von Otlukbeli mit seiner mit Feuerwaffen ausgestatteten Armee endgültig schlug. Im Friedensschluss wurde der Euphrat als Westgrenze des Akkonyulu-Staates festgesetzt. Damit erschien die Ostgrenze des Osmanischen Reiches gesichert. Im Südosten diente weiterhin das türkmenische, mit Mehmed II. durch dessen Ehefrau Sitti Hatun verbundene Beylik Dulkadir als „Pufferstaat“ zum Staat der Mamluken.