Nach ersten Grabungsergebnissen war der Burgberg bereits in prähistorischer Zeit besiedelt. Durch Münzprägungen ist die Stadt seit dem 2. Jahrhundert v. Chr. belegt. 67 v. Chr. wurde der ehemalige Pirat Tarkondimotos I. von Pompeius zum König von Anazarbos ernannt. Er starb in der Seeschlacht von Actium, wo er auf der Seite von Marcus Antonius kämpfte. Nach dem Tode König Tarkondimotos’ II. übernahm Rom die direkte Herrschaft. Die Siedlung erhielt 19 v. Chr. von Augustus die Stadtrechte und wurde kurz darauf in das römische Reich eingegliedert. 260 n. Chr. wurde Anazarbos durch den sassanidischen König Schapur I. erobert. Die Heiligen Tharakos, Probus und Andronikos erlitten um 304 in Anazarbos das Martyrium und galten danach als Schutzheilige von Kilikien. Ihre Reliquien wurden schließlich durch Bischof Auxentius nach Mopsuestia überführt.