Renata jako księżna Ferrary była gorącą protektorką proreformacyjnych kół intelektualnych we Włoszech, w związku z czym została poddana silnym naciskom ze strony Rzymu. Restrykcjami inkwizycji rzymskiej objęte zostało także księstwo rządzone przez dynastię D'Este. Dwór książęcy był bezpiecznym schronieniem dla włoskich i zagranicznych protestantów (w 1536 Ferrarę odwiedził sam Kalwin). Ponieważ miejscowy inkwizytor Girolamo Papini był blisko związany z dworem, Kongregacja Świętego Oficjum wysłała do Ferrary własnych komisarzy. Pod ich naciskiem książę Ercole zgodził się na egzekucję jednego z czołowych włoskich protestantów, Fanino Faniniego (1550). W 1554 księżna Renata oficjalnie złożyła katolickie wyznanie wiary i wyrzekła się protestantyzmu. Było to odstępstwo taktyczne, księżna bowiem kategorycznie odmawiała w uczestniczeniu w katolickich obrzędach i to pomimo nacisków męża. Próbowała również wychowywać młodsze córki w kalwinizmie. Po śmierci męża i pod wpływem nacisków syna w 1560 roku powróciła do Francji. Tam Renata już oficjalnie przeszła na Kalwinizm i popierała Hugenotów w swoich dobrach. Noc św. Bartłomieja przeżyła dzięki opiece Katarzyny Medycejskiej ale pomimo nacisków dworu odmówiła przejścia na katolicyzm. W swoich w Montargis udzielała pomocy i ochrony Hugenotom. Jej pogrzeb odbył się według liturgii kalwińskiej ku wielkiemu niezadowoleniu dzieci.