Sein Debüt als Regisseur gab er im Jahre 1998 mit der Literaturverfilmung "The Acid House". Zwei Jahre später inszenierte er den Gangsterfilm "Gangster No. 1" mit Malcolm McDowell in der Hauptrolle. Für diese Produktion war McGuigan 2001 für den Fassbinder-Preis nominiert. 2002 drehte er den Fernsehfilm "Little Angels", gefolgt von dem Historienfilm "The Reckoning". Im Jahre 2004 entstand mit "Sehnsüchtig" das Remake des französischen Filmes "Liebe und Lüge". Hier arbeitete er zum ersten Mal mit dem Schauspieler Josh Hartnett zusammen. Diese Zusammenarbeit wiederholte sich zwei Jahre später, als McGuigan mit "Lucky Number Slevin" seinen zweiten Gangsterfilm drehte. 2009 inszenierte er mit "Push" einen Science-Fiction-Film, daran anschließend wandte er sich wieder vermehrt dem Fernsehen zu. So war McGiugan zum Beispiel von 2010 bis 2012 als Regisseur an der Fernsehserie "Sherlock" beteiligt. Für "Ein Skandal in Belgravia" erhielt er 2012 eine Nominierung für einen Prime Time Emmy Award, und für "Sherlock – Ein Fall von Pink" eine British-Academy-Television-Award-Nominierung.