La réponse romaine à ce massacre fut immédiate et Mithridate fut vaincu en 85 av. J.-C. par Sylla et expulsé de Grèce l'année suivante lors de la Première Guerre Mithridatique. Kohn conteste légèrement cette affirmation, suggérant qu'un général romain, Fimbria, avait vaincu Mithridate en 84 av. J.-C. tandis que Sylla et son armée avaient vaincu les Grecs, qui s'étaient alliés à Mithridate, en 85 av. J.-C. Quelques années plus tard, un général romain Murena envahi les terres de Mithridate, déclenchant la Seconde Guerre Mithridatique, dans la région de du fleuve Kizilirmak. Mithridate est sorti victorieux de cette rencontre vers 82 av. J.-C. Pendant les années 70 av. J.-C., Mithridate a de nouveau combattu Rome, maintenant contre le général romain Lucullus qui l'a forcé à quitter le royaume du Pont Euxin. Il a été contraint de fuir en Arménie où il a cherché refuge auprès de son gendre, le roi Tigranes I « le Grand » d'Arménie, qui, après avoir refusé de se rendre aux Romains, a également été conquis par Lucullus et son armée. Tigranakert est tombé aux mains des Romains au cours de cette campagne après une bataille à l'automne 69 av. J.-C., l'année suivante, Lucullus a tenté de continuer la conquête de l'Arménie, cependant, son armée n'était pas préparée pour cette région montagneuse et son climat. Une deuxième bataille a eu lieu à Artaxata en 68 av. J.-C., où Mithridate devait à nouveau être vaincu. Malgré cela, Lucullus et son armée ont été forcés de se retirer dans la vallée de l'Euphrate. En 66 av. J.-C., Lucullus est rappelé à Rome et Pompée reprend le commandement. L'Arménie a été conquise la même année. Enfin en 64-63 av. J.-C., Pompée a poussé Mithridate dans la péninsule de Crimée où il s'est suicidé mettant fin à la troisième guerre mithridatique.