Clooney bắt đầu sự nghiệp diễn xuất với một vai trên sóng truyền hình vào năm 1978, ông nhận được nhiều sự chú ý sau vai diễn bác sĩ Doug Ross trong phim truyền hình dài tập "ER" từ năm 1994 tới năm 1999 và nhận được hai đề cử cho giải Primetime Emmy. Trong thời gian làm phim "ER", ông đã nhận được nhiều lời đề nghị tham gia thủ vai chính trong nhiều bộ phim, có thể kể đến phim siêu anh hùng "Batman &amp; Robin" (1997) và phim hài "Out of Sight" (1998), một bộ phim đánh dấu lần làm việc đầu tiên giữa ông và đạo diễn Steven Soderbergh, một người về sau đã cùng cộng tác với ông trong suốt một thời gian dài. Đến năm 1999, ông đóng vai chính trong bộ phim "Three Kings", một bộ phim chế nhạo cuộc Chiến tranh Vùng vịnh được dư luận khen ngợi.