В июне 2000 года Клэптон осуществил свою давнюю мечту — совместно с Би Би Кингом выпустил блюзовый альбом "Riding with the King". В марте 2001 года Клэптон выпустил сольный альбом "Reptile", получивший положительные отзывы критики и имевший большой коммерческий успех (было продано более двух с половиной миллионов копий). Через месяц после терактов 11 сентября Клэптон появился на концерте в Нью-Йорке, выступая вместе с Бадди Гаем. Клэптон выступил на концерте Party at the Palace, посвящённому золотому юбилею королевы Елизаветы II в июне 2002 года на территории Букингемского дворца, исполнив композиции «Layla» и «While My Guitar Gently Weeps». 29 ноября 2002 года в Королевском Альберт-Холле состоялся концерт в честь Джорджа Харрисона, умершего годом ранее от рака лёгких, где Клэптон был не только исполнителем, но и музыкальным директором. В концерте приняли участие Пол Маккартни, Ринго Старр, Джефф Линн, Том Петти и The Heartbreakers, Рави Шанкар, Гэри Брукер, Билли Престон, Джо Браун и Дхани Харрисон.