1998 trat Ensign bei der Wahl zum US-Senat an, verlor jedoch gegen den demokratischen Mandatsinhaber Harry Reid, der bei insgesamt 416.000 abgegebenen Stimmen – mit Nachzählung – 428 mehr erhalten hatte. Beide Seiten hatten im Wahlkampf 8 Millionen Dollar ausgegeben. Ensign trat bei der Senatswahl 2000 erneut an und konnte sich diesmal gegen den Demokraten Ed Bernstein durchsetzen; auf Ensign entfielen 55 Prozent der Stimmen, auf Bernstein 40. Ensign nahm damit den Sitz des ausscheidenden Senators Richard Bryan (Demokraten) ein. Bei der Senatswahl 2006 trat Ensign gegen den Demokraten Jack Carter, Sohn des früheren US-Präsidenten Jimmy Carter, an. Ensign konnte die Wahl mit 55 Prozent der Stimmen für sich entscheiden, auf Carter entfielen 41 Prozent. Ensign und der zweite Senator für Nevada, Reid, entwickelten trotz unterschiedlicher Parteizugehörigkeit eine freundschaftliche Beziehung und setzten sich regelmäßig gemeinschaftlich für die Belange Nevadas ein. So setzten sich beide gemeinsam gegen ein Atommüllendlager in Yucca Mountain und Restriktionen der Glücksspielbranche ein.