ג'ונסון היה מנהיגו העיקרי של המחנה בעד פרישה במשאל העם על חברות הממלכה המאוחדת באיחוד האירופי (2016), והסתמן כמועמד מוביל להחליף את מנהיג המפלגה השמרנית, דייוויד קמרון, שהתנגד לפרישת בריטניה מהאיחוד והתפטר לאחר זכיית מחנה הפרישה במשאל העם. ב-30 ביוני, לאחר שעמיתו לשעבר מייקל גוב הודיע אף הוא על התמודדות למשרה, הכריז כי לא יתחרה. תרזה מיי שנבחרה בסופו של דבר לראשות המפלגה ולראשות הממשלה, מינתה ב-13 ביולי 2016 את ג'ונסון לשר החוץ בממשלתה החדשה.