O primeiro contato de Andretti com a Fórmula 1 foi em 1965, quando conheceu Colin Chapman, dono da equipe Lotus, que estava disputando as 500 Milhas de Indianápolis com o piloto escocês Jim Clark. O ítalo-americano revelou seu interesse em disputar a categoria maior do automobilismo mundial e ouviu de Chapman: "quando estiver pronto, me avise". Em 1968 Andretti considerou que estava pronto, e estreou na categoria fazendo a pole position para o Grande Prêmio dos Estados Unidos em Watkins Glen.