Dès les années suivantes, l'histoire de la ville est intimement mêlée à celle de Rome. En 308, Maximien qui avait renoncé au pouvoir en 305, profite d'une absence de son gendre Constantin pour usurper la pourpre et se faire proclamer empereur. Il met la main sur le trésor et s'installe à Arles. Devant la réaction de Constantin qui descend avec ses troupes par la Saône et le Rhône, il cherche refuge dans Marseille dont les remparts peuvent faire illusion. Pris et livré à l'empereur, il est épargné une première fois, mais de nouvelles intrigues obligent Constantin à se débarrasser de lui. Constantin fait ensuite abattre toutes les statues et les monuments élevés en l'honneur de Maximien (310). Puis la victoire de Constantin sur Maxence le 28 octobre 312 au pont de Milvius va bouleverser la destinée de la ville d'Arles.