Im Jahr 1525 (oder 1561) gründeten die Spanier in unmittelbarer Nachbarschaft die Stadt Huajuapan. Während des Mexikanischen Unabhängigkeitskrieges (1810–1821) wurde die Stadt von spanischen Truppen belagert, doch hielt sie 111 Tage lang stand. Am Ende trugen die Belagerten mit Hilfe eines von José María Morelos entsandten Entsatzheeres den Sieg davon. Im Jahr 1884 erhielt Huajuapan die Stadtrechte.