Henry Middleton war von 1774 bis 1775 Delegierter auf dem Kontinentalkongress und leitete als Präsident den Konvent vom 22. Oktober 1774 bis zum 10. Mai 1775 während der Abwesenheit von Peyton Randolph, der seine Aufgabe erst am 10. Mai 1775 wieder übernehmen konnte. Zur Vorbereitung auf die zu erwartenden Auseinandersetzungen mit den Briten gab er seine Position im Konvent zugunsten seines Sohnes Arthur Middleton auf, der später zu den Unterzeichnern der Amerikanischen Unabhängigkeitserklärung gehören sollte. In den Jahren 1775 und 1776 gehörte er dem für Sicherheitsfragen zuständigen Council of Safety an, im gleichen Zeitraum daneben auch dem Provinzialkongress von South Carolina (Provincial Congress of South Carolina). 1776 gehörte er zu einem Ausschuss, der die Aufgaben und Gliederung einer zukünftigen Regierung ausarbeiten sollte (Committee to prepare a form of government). Während der Übergangsregierung von 1776 bis 1778 gehörte er der gesetzgebenden Versammlung (Legislative Council) an, von 1778 bis 1780 dem Senat von South Carolina.