En 1349, la ville se retrouva rattachée au royaume de France à la suite du transfert (et non rachat) du Dauphiné à la couronne de France et Grenoble devint capitale provinciale. La présence entre 1447 et 1456 du dauphin, le futur Louis, renforça ce statut de ville parlementaire avec la création du troisième Parlement de France. La ville devint également le siège de garnisons, à la frontière avec le duché de Savoie. Elle s'affirma comme la principale ville de la province. Lors des guerres d’Italie, la noblesse dauphinoise se distingua particulièrement sous la figure de Bayard, le « chevalier sans peur et sans reproche ».