13 сентября 1939 года, в ходе операции «Вайс», части вермахта овладели городом, однако уже 25 сентября, согласно договору о ненападении, его территория вошла в зону советской зоны оккупации Польши. Двумя неделями спустя Мендзыжец-Подляски, согласно договору о дружбе и границе между СССР и Германией, вошёл в состав новообразованного генерал-губернаторства. В 1940 году в городе были образованы 6 исправительно-трудовых лагерей для 2 тысяч проживавших в нём евреев, а также юденрат и еврейская полиция.