Najważniejszą sprawą dla gabinetu Johnsona była wojna wietnamska. W lutym 1965 nakazał pilotom bombowców B-52 naloty na teren Wietnamu Północnego, a trzy miesiące później stwierdził, że Stany Zjednoczone nie wycofają się z tego rejonu, ponieważ był zwolennikiem „teorii domina”, według której jeśli komunizm zwycięży w Wietnamie, to może ogarnąć całą Azję Południowo-Wschodnią i Australię. Pod koniec 1965 roku rząd amerykański podjął próbę rokowań pokojowych: wiceprezydent Hubert Humphrey spotkał się z premierem ZSRR Aleksiejem Kosyginem w Nowym Delhi, a ambasador USA przy ONZ Arthur Goldberg – z premierem brytyjskim Haroldem Wilsonem, prezydentem Francji Charles’em de Gaulle’m i papieżem Pawłem VI. W marcu 1967 roku, na wyspie Guam doszło do spotkania Lyndona Johnsona z premierem Wietnamu Południowego Nguyễnem Cao Kỳ i dowódcą wojsk amerykańskich Williamem Westmorelandem. Generał i premier, podobnie jak Pentagon, domagali się od prezydenta kontynuacji wojny. W społeczeństwie amerykańskim rosło zniechęcenie działaniami militarnymi, w których, tylko w 1967 roku zginęło ponad 9500 żołnierzy, i która pochłonęła 25 miliardów dolarów. Pod koniec 1966 roku w USA odbyły się wybory do Kongresu, legislatur stanowych i na gubernatorów. Demokraci ponieśli dotkliwą porażkę, co było wyraźnym sygnałem dla Johnsona, że społeczeństwo jest przeciwne wojnie. W 1968 nasiliły się protesty i demonstracje, tym bardziej po zabójstwach Martina Luthera Kinga (marzec) i Roberta F. Kennedy’ego (czerwiec). Spowodowało to olbrzymią falę niepopularności prezydenta, który coraz wyraźniej zdawał sobie sprawę, że nie może wygrać wojny wietnamskiej. Gdy na przełomie stycznia i lutego 1968 roku doszło w Wietnamie do ofensywy Tết, Johnson został poproszony o powołanie kolejnych rezerwistów, lecz odmówił obawiając się zaostrzenia sytuacji wewnętrznej USA.