Hoewel zijn vader zich kort voor zijn overlijden bekeerde tot het calvinisme, koos Frans II na het Bloedbad van Wassy-sur-Blaise op 1 maart 1562 in de Hugenotenoorlogen partij voor de katholieken. In 1562 nam hij deel aan de succesvolle belegering van Rouen, dat op 26 oktober ingenomen werd. Op 19 december van datzelfde jaar vocht hij aan de zijde van de katholieken in de Slag bij Dreux, die gewonnen werd door de hugenoten. Bij deze veldslag schoot Frans zichzelf per ongelukkig dood toen hij de lading van zijn pistool wilde controleren.