Městu se během koloniálního období přezdívalo "„Vstupní brána do Karibiku“". Většina výprav španělských conquistadorů v první polovině 16. století na americký kontinent začínala právě ze Santa Dominga. Hernán Cortés odsud vyplul do dnešního Mexika, kde dobyl Aztéckou říši. Ze Santa Dominga vyplul i např. Vasco Núñez de Balboa, který jako první Evropan dosáhl Tichého oceánu z amerického pobřeží. V roce 1586 město dobyl anglický korzár Francis Drake.