În timpul domniei lui Constantin I, episcopul de Roma a căpătat atât importanță religioasă, cât și politică, până la urmă ajungând să fie cunoscut drept Papă și stabilind Roma ca centru al Bisericii Catolice. În urma jefuirii Romei din 410 de către Alaric I și căderii Imperiului Roman de Apus în 476 d.Hr., Roma a alternat între Imperiul Bizantin și jafurile barbarilor goți și vandali. Populația orașului a scăzut la un număr de doar 20.000 de oameni în timpul Evului Mediu Timpuriu, reducând orașul cândva înfloritor la grupuri de clădiri locuite, dispersate de-a lungul unor arii extinse de ruine și vegetație. Roma a făcut în mod nominal parte din Imperiul Bizantin până în 751 d.Hr., când lombarzii au abolit Exarhatul de Ravenna. În 756 Pepin cel Scurt i-a oferit papei jurisdicție lumească asupra Romei și zonelor limitrofe, creând astfel Statele Papale.