Bysanttilaisella ajalla Thessalonike kärsi goottien, slaavien, persialaisten ja saraseeniarabien hyökkäyksistä. Kaupungin muurit pelastivat sen usein. Kaupunki kärsi myös vaurioita maanjäristyksessä vuonna 620. Normannit valtasivat kaupungin vuonna 1185. Neljännen ristiretken vuonna 1204 seurauksena Thessalonike päätyi ristiretkeläisten käsiin, ja sen ympärille muodostettiin Thessaloniken kuningaskunta. Bysantti sai alueen takaisin valtaansa vuonna 1246. Keskiajalla kaupungin nimi muuttui italialaiseen muotoon "Salonichi" tai "Saloniki", joka säilyi käytössä 1900-luvulle saakka. Keskiajan latinankielisissä teksteissä esiintyy myös muoto "Salonicia".