Jakmile Osmané konsolidovali svoji říši, v roce 1422 neúspěšně oblehli Konstantinopol, poté vtáhli do Řecka a zpustošili Peloponés. Po sedmiletém obléhání si roku 1430 podrobili rovněž Soluň. Manuelův nástupce Jan VIII. Palaiologos se tudíž odhodlal k novému vyjednávání s papežem, kvůli čemuž odcestoval do Itálie. V roce 1439 byla sjednána florentská unie, na základě níž se ortodoxní církev podřídila autoritě Říma, avšak většina východních křesťanů se s tímto aktem odmítla ztotožnit. Z podnětu papeže byla uspořádána nová křížová výprava proti Turkům, na níž se podíleli vládcové Uherska, Polska, Srbska a Albánie. Nicméně vojsko protiosmanské aliance drtivě podlehlo sultánovi Muradovi II. v bitvě u Varny v roce 1444, takže Byzanc pozbyla naděje na záchranu.