Sua primeira partida como titular pela temporada foi pela La Liga, na vitória contra o Villarreal por 2–1. Messi deu uma assistência para o gol de Griezmann, mas saiu da partida no inicio do segundo tempo por dor na coxa esquerda. Em 6 de outubro, o argentino fez seu primeiro gol pela temporada, de falta, contra o Sevilla, partida em que o Barcelona ganhou por 4–0 No dia 19 de outubro, marcou seu segundo gol na temporada, contra o Eibar, onde o Barcelona venceu por 3–0. Foi a primeira vez que o trio Messi, Suárez e Griezmann jogaram 90 minutos juntos, com todos eles marcando seus respectivos gols. Em 29 de outubro, "Leo" fez 2 gols e deu 2 assistências contra o Real Valladolid, em uma partida que o Barcelona ganhou por 5–1. Ele fez seu primeiro "hat-trick" na temporada no dia 9 de novembro, contra o Celta de Vigo, pelo Campeonato Espanhol, numa partida em que o Barcelona ganhou por 4–1. Em jogo importante contra o Atlético de Madrid, pela La Liga, o atacante marcou o gol da vitória do Barcelona por 1–0 nos minutos finais. Em 2 de dezembro, Lionel Messi ganhou sua 6º Bola de Ouro e se tornou o maior vencedor do prêmio. No dia 7 de dezembro, após receber seu prêmio, "Leo" marcou seu segundo "hat-trick" na temporada, contra o Mallorca, partida em que Barcelona ganhou 5–2. Pelo último "El Clássico" da década, Messi não marcou e o Barcelona empatou em 0–0 contra o Real Madrid, empate sem gols que não acontecia á 17 anos. Pela última partida do ano de 2019, marcou contra o Aláves, jogo em que o Barça ganhou por 4–1. Messi terminou o ano com 50 gols, sendo esta a sexta vez consecutiva que terminou um ano com 50 gols ou mais.