Nelson est candidat à sa réélection en novembre 2006. D'abord considéré comme une cible des républicains, sa réélection est presque assurée après la victoire de Katherine Harris aux primaires républicaines. En effet, Harris est une personnalité clivante et mène une très mauvaise campagne : elle a des difficultés à lever des fonds, voit plusieurs de ses collaborateurs démissionner et multiplie les gaffes. Également impliquée dans un possible scandale de corruption avec l'homme d'affaires Mitchell Wade, la républicaine ne reçoit que peu de soutien de l'establishment du parti. De son côté, Nelson n'a pas d'opposant dans la primaire démocrate et est considéré comme un démocrate modéré, ayant plus souvent voté avec George W. Bush que tous les autres démocrates de Floride. Il est largement réélu avec 60,3 % des voix contre 38,1 % pour Harris.