Im September 1320 wurde Manuel Palaiologos nachts in Konstantinopel von Gefolgsleuten seines älteren Bruders (und späteren Kaisers) Andronikos ermordet, die dessen Geliebte zu bewachen hatten und ihn irrtümlich für einen Nebenbuhler hielten. Der Dichter Manuel Philes verfasste auf ihn ein Grabgedicht. Die Trauer über den tragischen Verlust seines Sohnes führte dazu, dass Michael IX. wenig später, am 12. Oktober 1320, im Alter von nur 43 Jahren ebenfalls starb. Als Andronikos II. seinem Enkel Andronikos III. daraufhin die Thronfolge entziehen wollte, entfachte dieser einen achtjährigen Bürgerkrieg.