При начале военных действий Джонсон вернулся на родину и весной 1862 года был назначен военным губернатором Теннесси, с чином бригадного генерала. Избранный в 1864 году вице-президентом Союза, он вступил в эту должность 4 марта 1865 года; во время принятия присяги в качестве вице-президента Джонсон был пьян и произнёс несуразную речь, где превозносил своё «народное» происхождение и даже негативно отозвался о самодержавии в России, которое являлось, по его мысли, антиподом американской демократии. По настоянию Линкольна покинул инаугурационную церемонию. Через месяц с небольшим, вследствие убийства Линкольна (15 апреля 1865), Джонсон стал президентом (1865—1869). Заговорщики планировали после покушения на Линкольна убить также Джонсона и государственного секретаря Уильяма Сьюарда, но им удалось только изранить последнего. Джордж Атцеродт, которому было поручено заколоть вице-президента, не отважился напасть на него и провёл это время в пивной; впрочем, он был казнён вместе с тремя другими заговорщиками.