Bereits unter Antoninus Pius (138–161) erfolgte die Verlegung von Vexillationen der "XVI Flavia Fidelis" in das von den Parthern bedrohte Syrien nach Seleukia Pieria. Im Jahr 161 wurde eine Legion von Parthern aufgerieben. Im folgenden Partherkrieg des Lucius Verus (162–166) wurde die Flavia Firma erstmals seit einem halben Jahrhundert wieder im größeren Maßstab militärisch eingesetzt. Bei diesem Feldzug wurden große Teile Mesopotamiens erobert. Später nahm die Legion wohl an den Feldzügen von Septimius Severus (194 und 197–198) und Caracalla (216/217) teil, bei denen unter anderem die parthische Hauptstadt Ktesiphon erobert wurde. Während der severischen Dynastie scheint sich die Legion besonders bewährt zu haben, denn sie führte die ehrenden Beinamen "Severiana" und "Pia Fidelis."