Bis zur endgültigen Eroberung des serbischen Despotats durch die Osmanen im Jahre 1459 blieb Smederevo dessen Hauptstadt. Unter den Osmanen wurde es Verwaltungssitz des Sandschak Smederevo, verlor diese Stellung aber an das 1521 eroberte Belgrad. Nach dem Frieden von Passarowitz gehörte Smederevo von 1718 bis 1738 zum Erzherzogtum Österreich, danach wurde es wieder an das Osmanische Reich abgetreten. 1806 eroberten serbische Aufständische im Ersten Serbischen Aufstand die Stadt. Smederevo sollte bis 1807 Hauptstadt des aufständischen Serbiens werden, als es diese Stellung wieder an Belgrad verlor. 1854 wurde die serbisch-orthodoxe Stadtkirche "Hl. Großmärtyrer Georg" nach vier Jahren Bauzeit fertiggestellt.