Wojna rozpoczęła się w 1521 r., kiedy z pomocą francuską król Nawarry Henryk d’Albret zaatakował hiszpańską Nawarrę a pan Sedanu Robert de la Marck uderzył na Luksemburg. Po stronie antycesarskiej wystąpił również książę Geldrii, Karol d’Egmont. W odpowiedzi cesarski dowódca Henryk III von Nassau-Breda zaatakował północno-wschodnią Francję, bezskutecznie oblegając Mézières (obecnie część Charleville-Mézières), ale nieco później zdobywając Tournai. Henryk d’Albret został wyparty z Nawarry hiszpańskiej, a we Włoszech Francuzi utracili Mediolan, który otrzymał Franciszek II Sforza. Pogorszyła się również międzynarodowa sytuacja Franciszka I. Po stronie Karola opowiedział się Henryk VIII i papież. 27 kwietnia 1522 r. armia francusko-szwajcarska poniosła klęskę pod Bicocca niedaleko Mediolanu. Francuzi musieli wycofać się za Alpy.