Manteuffel nimitettiin vallankumousvuoden aikana 8. marraskuuta 1848 sisäministeriksi kenraali Friedrich Wilhelm von Brandenburgin johtamaan Preussin hallitukseen. Manteuffelilla oli keskeinen rooli vanhoillisen perustuslain säätämisessä joulukuussa 1848 ja sen muuttamisessa entistä vanhoillisemmaksi tammikuussa 1850. Marraskuussa 1850 hän siirtyi ulkoministeriksi ja solmi Itävallan kanssa Olmützin sopimuksen. Joulukuussa 1850 kuningas Fredrik Vilhelm IV nimitti Manteuffelin ministeripresidentiksi (pääministeriksi), ja hän jatkoi myös ulkoministerinä. Manteuffel kannatti itsevaltiutta ja pyrki jarruttamaan perustuslailliseen hallintoon siirtymistä. Ulkopolitiikassa hän kuunteli Preussin lähettiläänä Saksan liiton liittopäivillä toiminutta Otto von Bismarckia. Manteuffel joutui väistymään hallituksen johdosta, kun prinssi Vilhelm tuli veljensä sijaishallitsijaksi marraskuussa 1858. Pääministerikautensa jälkeen Manteuffel oli vuosina 1859–1860 maapäivien edustajainhuoneen jäsenenä ja vuodesta 1866 herrainhuoneen elinikäisenä jäsenenä.