この地域は古くから水源と肥沃な土地に恵まれていたが、1620年ころスペイン人の植民者たちが初めてこの地域を知るようになったときには、チャルーア族とマプチェ族（スペイン人たちは「アラウカノ族」と記録した）が住んでいた。その後ほどなくして、植民都市ブエノスアイレスとコルドバを結ぶ交易路に沿いの中継地となり、1626年1月3日に、この辺りでスペイン人たちが紛失した羊皮紙を見つけたという話にちなんで「羊皮紙」を意味するペルガミーノと名付けられたが、この言葉はマプチェ族の言葉で「赤い土」という意味にも通じていた。1700年には最初の入植が始まったが、この地域から放逐された先住民たちによって攻撃が繰り返されたため、1749年には砦が築かれるに至った。しかし、その後も襲撃は続き、1751年8月8日にこの集落は破壊された。その後も、この場所はブエノスアイレス政府の関心を引き続け、1769年には、フアン・ゴンサレス (Juan González) 司令官は村の再建を命じた。その再建が成功すると、近くのの助任司祭によって1779年にパリッシュ（小教区）が設けられ、、さらに1784年には、新たに設けられたリオ・デ・ラ・プラタ副王領の下、一帯にパルティードが設定された。ペルガミーノの砦は五月革命後の独立戦争初期の戦闘において何度も重要な役割を果たし、1815年には、新生アルゼンチンの国家元首であった最高執政官に対して大佐が率いた反乱の現場となった。アルバレス・トマス大佐のクーデターによって、分割自治指向に傾斜していたデ・アルベアルの短期政権が倒されたことで、やがてアルゼンチンへと発展していくリオ・デ・ラ・プラタ連合州は解体の危機を免れた。