Македонски владар Александар Велики је 330. п. н. е. освојио регион, који је неколико пута мењао владаре током Ратова дијадоха и каснијих Сиријских ратова. На крају је пао под Селеукидско царство између 219-200 п. н. е. У 116. п. н. е., Селеукидски грађански рат је довео до независности појединих региона, укључујући краљевину Хасмонејаца. Од 110. п. н. е., Хасмонејци су проширили своју власт над великм делом Палестине, стварајући јудејско - самарићанско - едомско - итурејско - галилејски савез. Између 73-63. п. н. е., Римска република проширује свој утицај у региону у Трећем митридатском рату, и дели Хасмонејско царство на пет делова. Трогодишње проповедање Исуса, које је кулминирало његовим распећем, процењује се да је трајало у периоду 28-30 н. е. (мањина научника оспорава постојање историјског Исуса). Хадријан је 132. спојио провинције Јудеју, Галилеју и Паралију да би формирао нову покрајину Сирију Палестину, а Јерусалим је преименован у „Елија Капитолина”. Између 259-272, регион пада под власт Луција Септимија Одената краља Палмирског царства. Након победе Хришћанског цара Константина Великог, у грађанским ратовима Тетрархије, почела је христијанизација Римског царства, а Јелена мајка цара Константина 326. је посетила Јерусалим и почела са изградњом цркава и храмова. Палестина је постала центар хришћанства, и привлачила је бројне монахе и религиологе. Током овог периода Самарићански устанци су довели до скоро потпуног нестанка самих Самарићана. Палестину је 614. анектирала друга персијска династија Сасаниди, чија власт је трајала до повратка византијске контроле 628.