Koncem první světové války zorganizoval v Oděse masovou demonstraci 200 000 Židů na počest vydání Balfourovy deklarace. Na pozvání Chajima Weizmanna pak navštívil Pařížskou mírovou konferenci, na které přednesl projev v hebrejštině. 6. října 1919 se usadil v mandátní Palestině a předsedal Sionistické komisi, organizoval rozvoj hebrejského školství. Na jaře 1921 odjel dočasně do USA, kde vedl kampaň na finanční podporu Židovského národního fondu, jehož předsedou byl v letech 1923-1941. V této funkci se podílel na výkupech půdy pro židovské osidlování, zejména v ucelených blocích jako Jizre'elské údolí, Emek Chefer, Haifský záliv nebo Bejt Še'an. Výměra pozemků kontrolovaných Židovským národním fondem v tomto období vzrostla z 22 000 na 561 000 dunamů (z 22 na 561 kilometrů čtverečních). V roce 1925 byl Usiškin jedním ze sionistických činovníků, kteří slavnostně odhalovali areál Hebrejské univerzity v Jeruzalému. Ve 30. letech 20. století se účastnil vyjednávání s britskými úřady ohledně budoucnosti židovského osidlování v Palestině, vystupoval proti závěrům Peelovy komise (v tomto bodu oponoval i Davidu Ben Gurionovi) a takzvané Bílé knize. Pro své tvrdé vystupování byl znám jako Iš ha-Barzel (איש הברזל, "Železný muž"). Koncem 30. let 20. století na jeho počest došlo v Horní Galileji k založení bloku pěti židovských osad (takvané Usiškinovy pevnosti). Zemřel roku 1941.