Le régiment subit de lourdes pertes au cours de la campagne de Virginie du Nord, combattant contre les confédérés de Stonewall Jackson lors de la bataille de Groveton, et participe à plus d'action lors de la seconde bataille de Bull Run. Au cours de la campagne du Maryland, le 2nd Wisconsin attaque à Turner's Gap pendant la bataille de South Mountain, puis de nouveau subit des pertes élevées dans le champ de maïs à Antietam.