Im Markgräflichen Krieg wurden 1553 die Siedlungen außerhalb der Stadt aufgegeben, um Bayreuth besser verteidigen zu können. 1495 und 1602 wütete in Bayreuth die Pest, der jeweils nahezu 20 Prozent der Bevölkerung zum Opfer fielen. Im Jahr 1605 vernichtete ein durch Nachlässigkeit entstandener großer Stadtbrand 137 von 251 Häusern, 1621 folgte ein weiterer großer Stadtbrand, dem auch das Rathaus auf dem Marktplatz zum Opfer fiel. Auch durch Plünderungen in der Endphase des Dreißigjährigen Kriegs, der die Stadt um nahezu 30 Prozent entvölkerte, hatte Bayreuth schwer zu leiden.