En 2008, Youkilis connaît la meilleure saison de sa carrière avec 29 circuits, 43 doubles, 115 points produits et une moyenne au bâton de ,312. Il honore à la mi-saison sa première invitation au match des étoiles et termine au vote déterminant le joueur par excellence de la saison en Ligue américaine, derrière son coéquipier Dustin Pedroia et Justin Morneau des Twins du Minnesota. Il frappe pour ,333 en 7 matchs avec 2 circuits et 6 points produits en Série de championnat 2008 mais les Red Sox voient leur nouveau parcours vers la Série mondiale freiné par les Rays de Tampa Bay. Le 16 octobre, dans le de la finale de la Ligue américaine, les Sox accomplissent le spectaculaire retour de l'histoire des éliminatoires en comblant un déficit de 0-7 pour battre Tampa 8-7 et c'est Youkilis qui marque le point gagnant.