Arciprete della basilica romana di Santa Maria Maggiore, divenne legato a latere per la città e il distretto di Urbino l'11 giugno 1631. Optò quindi per la diaconia di Sant'Agata alla Suburra il 24 novembre 1632. Prefetto della Sacra Congregazione per la Propaganda Fide dal dicembre del 1632, rimase in carica sino alla sua morte. Dimissionario dalla legazione di Urbino, divenne legato ad Avignone dal 21 febbraio 1633, anno in cui con suo fratello, il cardinale Francesco, pose la propria residenza nel suo nuovo palazzo di piazza Quattro Fontane dove egli contribuì all'apertura del Teatro Barberini e dove fu generoso mecenate di artisti e letterati tra i quali Naudé, Holste e Bouchard che contribuirono alla formazione della sua grande biblioteca ed egli stesso si dilettò nella poesia in lingua latina. Abate commendatario di Subiaco dal 1633, dal 28 luglio 1638 fu Camerlengo di Santa Romana Chiesa rimanendo in carica sino alla sua morte. Optò quindi per la diaconia di Santa Maria in Via Lata dal 10 novembre 1642. Cardinale protodiacono, divenne legato "a latere" per le legazioni di Bologna, Ferrara e Romagna dal 1º dicembre 1642. Assieme al fratello Taddeo, generale dell'esercito pontificio, venne incaricato della supervisione delle operazioni militari durante la Guerra di Castro. La guerra si concluse disastrosamente nella battaglia di Lagoscuro del 1644 con la resa delle truppe papali. Papa Urbano VIII morì poco dopo.