Nicolaus försökte efter Konstantinopels fall 1453 förgäves få ett korståg till stånd. I en bulla avkrävde han att alla furstar skulle ställa upp för kristendomen, och att inga offer var för ringa. Men korstågens dagar var förbi, och några städer, som Venedig och Genua, knöt istället nya handelskontakter med hedningarna.