Si Justiniano había emprendido una política militar ofensiva al oeste durante años, debió llevar una política defensiva al este, donde el rey Cosroes I (531-579) ya se había apoderado de varias ciudades para extender el Imperio sasánida. La primera guerra terminó con una victoria sasánida decisiva en la batalla de Calinico y la firma de una «paz eterna» en 532, al término de la cual los bizantinos mantuvieron el control de Lázica (en la orilla oriental del mar Negro, en la actual Georgia), con lo cual cortaron el acceso de los persas al mar Negro, aunque aceptaron pagarles la suma de 11 000 sólidos de oro anuales. La paz duró ocho años hasta que Cosroes invadió la Mesopotamia romana, capturó Antioquía y retomó Lazia el año siguiente. Tras una larga guerra no declarada, durante la cual Cosroes tomó el control de varias plazas fuertes para abandonarlas tan pronto recibía tributos, se firmó un tratado en 545, con una duración de cinco años. En él, Justiniano se comprometió a pagar un tributo de 400 sólidos de oro por año. En 556, se firmó un nuevo acuerdo en Dara, esta vez, con una duración de cincuenta años, que restauraba Lázica a Constantinopla a cambio de 30 000 sólidos de oro.