Latvian hallitus nimitti Dombrovskisin maan EU-komissaariksi vuonna 2014. Junckerin komissiossa hän toimi eurosta ja työmarkkinavuoropuhelusta vastaavana komissaarina sekä yhtenä komission varapuheenjohtajista. Dombrovskisin salkkuun lisättiin rahoitusmarkkina-asiat kesällä 2016 Britannian EU-komissaarin Jonathan Hillin erottua komissiosta Brexit-kansanäänestyksen jälkeen.