Nachdem Scheckter nach Ablauf der Saison 1980 zurückgetreten war, wurde Didier Pironi in der Formel-1-Weltmeisterschaft 1981 Villeneuves neuer Teamkollege. Villeneuve beklagte sich im Lauf der Saison wiederholt über das seiner Meinung nach schlechte Ferrari-Chassis 126CK. In den ersten drei Rennen der Saison in den USA West, Brasilien und Argentinien sahen weder Villeneuve noch Pironi die Zielflagge. Beim erstmals ausgetragenen Großen Preis von San Marino erzielte Villeneuve seine letzte Pole-Position. Im Rennen fuhr er zusätzlich die schnellste Runde. Zum Sieg reichte es jedoch nicht, da er bei wechselnden Wetterbedingungen auf die falschen Reifen gesetzt hatte. Er wurde Siebter. Nach einem vierten Platz in Belgien gewann Villeneuve in Monaco und Spanien zwei Rennen in Folge. Es waren zugleich die ersten Siege für einen Ferrari mit Turbomotor. In Spanien ging er vom siebten Platz ins Rennen und übernahm die Führung in der 14. Runde. Mehrere Fahrer lagen bis zum Rennende direkt hinter ihm. Villeneuve hatte sein Auto so abgestimmt, dass er auf den Geraden der Schnellste war, während er sich in den Kurven gegen seine Kontrahenten mit besser liegenden Fahrzeugen verteidigte. Beim Zieleinlauf lagen die ersten fünf Fahrer innerhalb von 1,24 Sekunden. Dieser Sieg war zugleich Villeneuves letzter Formel-1-Sieg. In den folgenden sechs Rennen blieb Villeneuve ohne Punkte. Erst beim vorletzten Saisonrennen in Kanada erzielte er mit einem dritten Platz eine weitere Podest-Platzierung. Beim letzten Rennen in Las Vegas fiel er an dritter Stelle liegend mit einem technischen Defekt aus. Zu diesem Zeitpunkt war der unwissende Villeneuve von der Rennleitung wegen Überfahrens seiner Startmarkierung bereits disqualifiziert worden. Mit 25 Punkten beendete er die Weltmeisterschaft auf dem siebten Platz, während Pironi mit neun Punkten Dreizehnter wurde.