Het Molotov-Ribbentroppact hield stand in de Sovjet-Duitse relaties tot juni 1941. Hitler, die Frankrijk deels had bezet en naar eigen denken het Verenigd Koninkrijk had uitgeschakeld, richtte toen zijn blik naar het oosten en viel de Sovjet-Unie binnen. Molotov was ook verantwoordelijk voor het informeren van de Sovjetbevolking dat het land werd aangevallen, toen hij de oorlog uitriep in plaats van Stalin. Na de invasie voerde Molotov spoedonderhandelingen met het Verenigd Koninkrijk en later met de Verenigde Staten om oorlogsallianties af te sluiten, waarbij hij in 1941 naar Londen reisde en in 1942 naar Washington D.C. In 1942 ondertekende hij het Anglo-Sovjetverdrag met het Verenigd Koninkrijk, waarmee de relaties tussen beide landen voor 20 jaar werden vastgelegd. Hij bereikte ook overeenstemming met Franklin Delano Roosevelt en Winston Churchill om een "tweede front" te openen in Europa. Hij vergezelde Stalin naar de conferenties van Teheran (1943), Jalta (1945) en Potsdam (nadat Duitsland de oorlog had verloren). Hij vertegenwoordigde daarnaast de Sovjet-Unie bij de Conferentie van San Francisco, waar de Verenigde Naties werden opgericht. Zelfs tijdens de periode dat het geallieerde verbond gold, stond Molotov bekend als een harde onderhandelaar en vastberaden verdediger van de belangen van de Sovjet-Unie, waarbij hij de wensen van Stalin uitvoerde.