Klemens VII yritti ajaa itsenäistä liittopolitiikkaa keisari Kaarle V:n ja Ranskan kuninkaan Frans I:n välisissä taisteluissa. Klemens VII liittoutui Ranskan kanssa, sillä hän pelkäsi Kaarle V:n vaikutusvallan kasvua Italiassa. Liittoutumisesta seurasi Rooman hävitys 1527 ja Klemens vangittiin puoleksi vuodeksi. Rauha solmittiin saman vuoden marraskuussa, jolloin Klemens vapautettiin.