Als Rhodos 227 v. Chr. von einem Erdbeben heimgesucht wurde, unterstützte Prusias die betroffenen Einwohner der Insel. Mit den Rhodiern verbündet führte er Krieg gegen Byzantium, vermochte aber seine Eroberungen nicht zu behaupten, sondern musste sie 220 v. Chr. zurückgeben. Vier Jahre später, 216 v. Chr., besiegte er den keltischen Stamm der Aigosagen. Während des ersten makedonisch-römischen Kriegs war er mit König Philipp V. gegen Pergamon verbündet. Er erweiterte damals das Gebiet Bithyniens in einer Serie von Kriegen gegen den pergamenischen König Attalos I. und gegen Herakleia Pontike am Schwarzen Meer.