1523년 카트린의 재종조부(再從祖父) 줄리오 데 메디치가 교황 클레멘스 7세로 즉위했고 카트린은 리카르디 궁에서 생활하게 되었다. 당시 클레멘스 7세는 카를 5세와 대립중이었고 로마는 1527년 카를 5세의 군대에게 파괴되었다(로마 약탈). 이어진 피렌체 시민의 반란 등 피렌체의 복잡한 정치적 상황 탓에 카트린은 여러 수녀원에서 난을 피하며 많은 질곡을 겪었다. 피렌체가 안정을 되찾자 클레멘스 7세는 카트린을 다시 로마로 데려왔고 카트린의 신랑감 찾아주기에 나섰다.