およそ200年のペルシアの統治の後、ゼラは紀元前334年のグラニコス川の戦いに勝利したマケドニア帝国のアレクサンドロス3世の支配下に入る。紀元前332年にアレクサンドロスが没して帝国が分裂した後、ゼラはセレウコス朝シリアの支配下に入った。セレウコス朝は200年にわたってゼラを支配したが、紀元前100年頃にセレウコス朝の支配力は弱体化し、カッパドキア人はローマに援助を求めた。スッラが率いるローマ軍とポントス王ミトリダテス6世の間に勃発した第一次ミトリダテス戦争においてローマ軍は勝利を収める。紀元前67年にミトリダテスは同盟者であるアルメニア王国のティグラネス2世の援軍とともに再びゼラを攻撃したことで第三次ミトリダテス戦争が始まり、グナエウス・ポンペイウスが率いるローマ軍はミトリダテスに勝利を収め、紀元前63年にミトリダテスは自害する。ローマの支配以前のゼラについて、ストラボンは町はペルシアの神々を祭る場所として扱われ、住民は支配者である祭司と多数の神殿奴隷で構成されていたと記している。ローマがポントスと結んだ和約において、ゼラはポンペイウスから市民組織とエパルキア（属領、土地）を授与され、神殿の私領から都市に転換した。