เมื่อมีพระชนมายุได้ 21 สุลต่านเมห์เหม็ดที่ 2 ก็ทรงตีกรุงคอนสแตนติโนเปิลแตกเมื่อวันที่ 29 พฤษภาคม ค.ศ. 1453 ซึ่งเป็นการสิ้นสุดของจักรวรรดิไบแซนไทน์ หลังจากนั้นพระองค์ก็ทรงดำเนินการศึกต่อไปและทรงได้รับชัยชนะในเอเชียซึ่งเป็นการรวมอานาโตเลีย และทรงได้รับชัยชนะในยุโรปไปจนถึงเบลเกรด พระปรีชาสามารถทางด้านการบริหารคือการผสานระบบการบริหารของจักรวรรดิไบแซนไทน์ให้เข้ามาอยู่ในระบบเดียวกับจักรวรรดิออตโตมัน