Écarté du pouvoir, Cambacérès rentre à Paris le et se voit notamment radié de l'Institut. Il perd également son titre de duc de Parme. Sous la Première Restauration, il cherche à se faire oublier et refuse de conspirer avec ceux qui préparent un éventuel retour de l'Empereur, y compris lorsque commence le vol de l'aigle et le débarquement de ce dernier au Golfe-Juan le . Il est pourtant réintégré dans toutes ses dignités par Napoléon et reprend lors des Cent-Jours le poste de ministre de la Justice qu'il avait occupé pendant le Directoire et qu'il n'a d'autre choix que d'accepter : . Napoléon lui adjoint le conseiller d'État Antoine Boulay de la Meurthe pour l'épauler dans sa tâche. Dès le retour au pouvoir de l'Empereur, Cambacérès se distingue en signant avec les autres ministres Gaudin, Decrès, Fouché, Caulaincourt, Maret, Carnot et le maréchal Davout un texte dans lequel ils enjoignent à Napoléon de tenir ses engagements en suivant pour seule voie de gouvernement , sans provoquer la guerre ni commettre d'actes arbitraires. Le , Cambacérès est nommé président de la Chambre des pairs. Son pouvoir est néanmoins limité : la présidence du conseil de gouvernement en l'absence de l'empereur est cette fois confiée à son frère Joseph Bonaparte. Après la défaite de Waterloo et la chute définitive de Napoléon, Cambacérès est une nouvelle fois mis au ban de la société. Il est dénigré par une campagne de presse en partie orchestrée par François-René de Chateaubriand et les milieux ultraroyalistes et qui repose sur son homosexualité supposée. Sa carrière politique s'achève.