זמן קצר לאחר המגפה הגדולה אירע אסון נוסף - השרפה הגדולה. אולם מעז יצא מתוק, והשריפה הגדולה של העיר הביאה לקיצה של המגפה. ביום ראשון, ה-2 בספטמבר 1666 בשעה אחת לפנות בוקר, פרצה השרפה הגדולה של לונדון בסמטת פודינג בדרום העיר. בשל הרוחות החזקות התפשטה האש במהירות וכילתה את מרבית בתי העיר. הרוח נחלשה רק ביום רביעי בשבוע, והאש כובתה ביום חמישי. אולם בשל התחזקות הרוחות פרצה האש בשנית באזור טמפל. לבסוף רק שימוש באבק שרפה ופיצוץ שארית בתי העיר סביב אזור השריפה אפשר השתלטות על האש. האנדרטה לשריפה הגדולה של לונדון נבנתה כהנצחה לאירוע.