Bei der Wahl 2006 gewann Kyl mit einem Anteil von 53,3 Prozent gegen den Demokraten Jim Pederson. Am 19. Dezember 2007 trat er die Nachfolge Trent Lotts als Whip der Minderheitsfraktion (minority whip) an. Time 100 zählte ihn zu den einflussreichsten Menschen 2010. Im Februar 2011 gab Kyl bekannt, sich bei der Senatswahl 2012 nicht erneut um sein Mandat zu bewerben. Er schied am 3. Januar 2013 aus dem Senat aus. Ihm folgte der bisherige republikanische Kongressabgeordnete Jeff Flake nach.