Quan l'Alemanya Nazi va envair la URSS el 22 de juny de 1941, els alemanys no van tancar la Lavra, però van confiscar tot que el Soviet no havia fet. Durant aquest temps es va fundar l'ucraïnesa església ortodoxa autocèfala. Els alemanys van donar suport a aquesta església i amb energia hi van transferir algunes propietats ortodoxes. Tanmateix, la Lavra de Potxàiv rebutjava provocar un cisma. En comptes d'això, el 1941 es va convertir en el centre del moviment "Autonomista", el qual va reclamar subordinació jurisdiccional a Moscou mentre alhora era lliure d'actuar independentment de Moscou ja que el Patriarca de Moscou era sota control soviètic. Durant la segona guerra mundial la política soviètica cap a la religió aparentment va canviar. Restablert el patriarcat, l'església ortodoxa russa va agafar una forta posició pro-soviètica contra els nazis i va participar en la resistència en territoris sota ocupació nazi. Sent un centre molt visible de l'església ortodoxa, va impedir que la Lavra tingués una funció activa, no obstant això va proporcionar refugi a la població local de la persecució nazi. L'agost de 1944 l'Exèrcit Roig va alliberar Volínia i els soldats van respectar els seus murs.