Кроме того, в 1804 году Бартон поддержал значимую экспедицию Льюиса и Кларка, целью которой было исследование западной части Северной Америки. Бартон не принимал непосредственного участия в экспедиции, но он учил её участников правильно собирать, документировать и называть согласно правилам таксономии найденные предметы. После возвращения исследователей Бартон в 1806 году приступил к оценке проб, однако прежде чем он смог закончить свою работу, он вскоре внезапно умер от туберкулёза в 1815 году.