Ca președinte, Pierce a încercat simultan să aplice standarde neutre pentru slujbele de stat, satisfăcând în același timp diversele elemente ale Partidului Democratic cu clientelism, efort care la scară generală a dat și i-a întors pe mulți din partid împotriva sa. El a fost un expansionist adept al , care a semnat the Achiziția Gadsden prin care s-a obținut teritoriu de la Mexic și a efectuat o tentativă eșuată de a cumpăra Cuba de la Spania. A semnat tratate comerciale cu Regatul Unit și cu Japonia, în timp ce Cabinetul său își reforma departamentele și îmbunătățea responsabilitatea funcționarilor, dar aceste succese au fost umbrite de frământările politice din timpul președinției sale. Popularitatea i-a scăzut abrupt în statele din Nord după ce a susținut Legea Kansas-Nebraska, prin care se anula Compromisul Missouri, în timp ce mulți albi din Sud continuau să-l susțină. Adoptarea legii a condus la conflicte violente pe tema expansiunii sclaviei în Vestul American. Administrația lui Pierce a avut și mai mult de suferit după ce mai mulți diplomați ai săi au lansat prin care cereau anexarea Cubei, document criticat pe scară largă. El se aștepta să fie renominalizat de către democrați la , dar a fost abandonat de partidul său și candidatura nu a fost aprobată. Reputația sa în Nord a avut și mai mult de suferit în timpul Războiului Civil American după ce a devenit un critic acerb al președintelui Abraham Lincoln.