Lors des guerres indiennes, les Cheyennes furent les victimes des assassins du massacre de Sand Creek pendant lequel la milice du Colorado sous les ordres du colonel John Chivington tua 133 Cheyennes, dont plus d'une centaine de femmes et d'enfants. Ceci lança les Cheyennes dans une guérilla de représailles contre les Blancs, notamment les "Dog Soldiers (Hotamétaneo'o)". Pour répliquer à ces raids, le de cavalerie commandé par le lieutenant-colonel George Armstrong Custer attaqua le matin du sur la Washita (Oklahoma) un camp Cheyenne accusé de raids dirigés par le chef Black Kettle. Ce dernier, rescapé du massacre de Sand Creek, prônait la paix entre les Blancs et les Amérindiens. Environ une soixantaine de Cheyennes furent tués, dont approximativement la moitié étaient des femmes et des enfants. Quelques années plus tard, les Cheyennes du Sud accepteront de partager une réserve avec les Arapahos en Oklahoma. Les Cheyennes du Nord, et quelques Cheyennes du Sud participèrent à la bataille de Little Bighorn (). Avec les Lakotas et une petite bande d'Arapahos, ils écrasèrent George Armstrong Custer et son contingent de près de la rivière Little Bighorn, tuant ou blessant , dont Custer lui-même et 215 de ses hommes.