Vakuuttavien peliesityksiensä ansiosta Liverpoolin päävalmentaja Jürgen Klopp hankki Kariuksen vuonna 2016. Siirtosumma oli 4,7 miljoonan punnan arvoinen, ja sopimuksen pituudeksi määritettiin viisi vuotta. Avauskaudellaan hän pelasi kymmenen valioliigaottelua ja seuraavalla kaudella 19. Kauden 2017–2018 Mestarien liigan loppuottelussa Karius päästi kolme maalia Real Madridin voittaessa lukemin 3-1. Hän teki ottelussa kaksi henkilökohtaista virhettä, joiden katsottiin suorasti johtaneen Karim Benzeman ja Gareth Balen tekemiin maaleihin. Hetki ennen ensimmäistä maalia Karius sai kovan iskun päähänsä törmäyksessä Madridin Sergio Ramosin kanssa aiheuttaen lääkärinlausunnon mukaan aivotärähdyksen ja sen myötä visuospatiaalisen hahmotushäiriön. Hän oli pelannut kauden kaikki Mestarien liigan ottelut.