בופון שיחק כשוער הנבחרת בכל משחקי טורניר יורו 2012. הוא שמר על רשת נקייה בניצחון 0–2 על נבחרת אירלנד במשחק השלישי של שלב הבתים, וכן בשלב רבע הגמר נגד נבחרת אנגליה, בו ניצחה איטליה בתוצאה 2–4 בתום דו-קרב בעיטות עונשין בו עצר בופון בעיטה מרגליו של אשלי קול. בשלב חצי הגמר של הטורניר נגד נבחרת גרמניה ביצע בופון מספר הצלות מרהיבות, כשרק פנדל של מסוט אוזיל בתוספת הזמן של המחצית השנייה מכניע אותו. המשחק הסתיים בניצחון 1–2 של נבחרת איטליה ובהעפלה למשחק הגמר של הטורניר. בנוסף, הניצחון בשלב חצי הגמר הקנה לנבחרת איטליה את ההעפלה לטורניר גביע הקונפדרציות 2013, מאחר שנבחרת ספרד העפילה לטורניר בשל זכייתה בטורניר מונדיאל 2010. במשחק הגמר הפסידה איטליה לנבחרת ספרד בתוצאה 4-0. בשל הופעותיו נבחר בופון בפעם השנייה ברציפות לנבחרת הטורניר.