Samen met scenarioschrijver Eric Overmyer, met wie Simon eerder al had samengewerkt aan "Homicide: Life on the Street" en "The Wire", bedacht hij de serie "Treme". De dramareeks speelde zich af in New Orleans, net na de verwoestende doortocht van orkaan Katrina in 2005. De serie focuste zich op de muziekscene in de wijk Tremé en de politieke corruptie die met de wederopbouw van de stad gepaard ging. Verscheidene acteurs die aan "The Wire" hadden meegewerkt, vertolkten ook een rol in "Treme". Onder meer Wendell Pierce, Clarke Peters, Jim True-Frost en James Ransone werkten aan beide series mee.