En 1851, Baltimore acquiert le statut de « ville indépendante » après sa séparation avec le comté de Baltimore. Durant la guerre de Sécession, alors que les habitants du Maryland étaient majoritairement nordistes, la population de Baltimore était plutôt du côté des sudistes. Une émeute éclata en 1861 entre les soldats nordistes et les sudistes. Les premiers occupèrent la ville jusqu'à la fin de la guerre. L'économie de Baltimore fut gravement touchée, comme toutes les villes plus ou moins attachées aux sudistes et conquises par les nordistes. Néanmoins, elle retrouva rapidement sa prospérité grâce à son activité portuaire et à l'afflux massif d'Américains en provenance des États du sud ou bien encore d'immigrants européens. La plupart étaient attirés par la promesse de hauts salaires proposés par le secteur industriel qui se développait depuis peu dans la ville, en particulier dans le domaine de l'acier qui prit par la suite une place prépondérante dans l'économie baltimorienne.