A los 19 años fue elegido como secretario de la Sociedad de la Igualdad, club de inspiración francesa, y desempeñó un papel protagónico en la insurrección contra el gobierno de Manuel Bulnes en 1851. Vicuña Mackenna sirvió como ayudante de campo al mando del regimiento "Valdivia" en la insurrección liderada por el coronel Pedro Urriola cuando esta estalló el 20 de abril de 1851. Apresado por su participación, se fugó de la cárcel vestido de mujer y, tras cabalgar durante cuatro días junto al político y militar José Miguel Carrera Fontecilla, arribó a La Serena. Allí se sumó a las fuerzas revolucionarias y asumió como gobernador de Illapel durante algunos días. Sin mayores conocimientos ni experiencia militar, sus tropas sufrieron una aplastante derrota en el valle de Aconcagua. Obligado a huir a la residencia de sus padres, pocos meses después salió a cumplir su primer destierro político.