Желая освободиться от ливонского и шведского контроля торговых путей на балтийском направлении, связывавших Русь с Европой, Иван IV начал Ливонскую войну. Её начало протекало для Москвы весьма успешно, однако вследствие Люблинской унии силы противников возросли. Враги наступали и на южном направлении — в 1569 году был отражён турецко-крымский поход под Астрахань, однако в 1571 году крымскому хану удалось сжечь Москву, нанеся колоссальный ущерб. Повторный завоевательный поход крымцев и турок, поставивший острый вопрос о независимости Руси, был отбит в следующем году в битве при Молодях. Помимо войны против всех, Русское царство было ослаблено эпидемиями, а также внутренними распрями нелояльных царской власти бояр. Ливонская война тем временем пришла из Балтики и Литвы на русскую землю. Лишь отчаянная оборона Пскова от войск С. Батория позволила заключить в 1582 году худой мир. За прочный выход к Балтийскому морю России суждено было бороться ещё более века, а торговые отношения с Англией и Голландией осуществлялись через Белое море: сначала через Холмогоры, а затем в связи с увеличением товарооборота с 1584 года через новооснованный порт Архангельск.