Nach dem deutschen Angriff auf die Sowjetunion wurde Panevėžys wie schon im Ersten Weltkrieg von deutschen Truppen besetzt und wurde zu einem Gebietskommissariat innerhalb des Reichskommissariats Ostland. Während der Besatzungszeit durch die deutschen Truppen wurde die jüdische Bevölkerung der Stadt nahezu vollständig ermordet: bereits im Juli und August 1941 über 10.000 Menschen. Dabei fielen dem „Einsatzkommando 3“ unter Führung Karl Jägers (Einsatzgruppe A) allein am 23. August 1941 1312 jüdische Männer, 4602 Frauen und 1609 Kinder zum Opfer. Beim Rückzug der deutschen Truppen wurde die Stadt zusätzlich stark zerstört. Nach Kriegsende setzte die sowjetische Führung auf die zunehmende Industrialisierung der Stadt. Insbesondere in den 1960er und 1980er Jahren wurden viele große Unternehmen gegründet. Durch verkehrsgünstige Lage und Bau der Eisenbahn entwickelte sich Panevėžys immer mehr zu einem Industriezentrum. Aufgrund des steigenden Wohnungsbedarfs bei Arbeitern wurden insbesondere in den 1960er Jahren viele Plattenbauten errichtet.