Persian sotaretken alkaessa Aleksanterilla oli kolme osastoa hypaspisteja. Yhteen osastoon kuului noin 1000 miestä, ja sitä johti "khiliarkhos". Ei tiedetä tarkkaan, miten hypaspistit oli varustettu, mutta suuremmissa taisteluissa he taistelivat osana falangia ja tuolloin heidän varusteensa olivat varmasti samat kun muiden jalkaväkiosastojen. Toisaalta hypaspistit taistelivat yleensä jalkaväkifalangin ja ratsuväen välissä, joten heidän oli pystyttävä liikkumaan nopeasti, jotta he pysyisivät ratsuväen mukana. Heidän varusteensa on siis saattanut olla kevyempää kun falangin sotilailla. Hypaspistit olivat myös aina mukana kun Aleksanteri otti mukaansa osan armeijastaan jotain erikoistehtävää varten. Yksi osasto oli niin sanottu kuninkaallinen henkivartiosto "agema". Persian sotaretken alkaessa hypaspisteja johti Parmenionin poika Nikanor, joka kuoli vuonna 330 eaa. Nikanorin jälkeen hypaspistien komentajaksi nimitettiin, ilmeisesti molossien kuningashuoneeseen kuulunut, Neoptolemos. Kuninkaallisen osaston komentajina toimivat Admetos (kaatui Tyroksen piirityksessä), Hefaistion (Gaugamelan taistelussa) ja Seleukos.