Quest'ultima militò numerose volte nella massima serie nazionale tra il 1919 ed il 1946, perdendo anche una finale scudetto contro la Novese nel Campionato FIGC 1921-22. Nel 1946 fondendosi con la Società Ginnastica Andrea Doria diede i natali alla formazione genovese della Sampdoria. Questo può anche spiegare perché la squadra blucerchiata vanti in questo quartiere il suo maggiore bacino di tifosi; la fondazione dell'U.C. Sampdoria fu decisa proprio a Sampierdarena, nel corso di una riunione tenutasi al Bar Roma di piazza Vittorio Veneto. Gli incontri di calcio della Sampierdarenese si sono disputati dentro i confini di Sampierdarena fino al 1927: inizialmente nel campo di Piazza d'Armi del Campasso (attuale via Porro), poi presso la "Fornace", nell'attuale Via Carlo Rolando, poi su un terreno di gioco nel quartiere della Coscia ed infine nello stadio di Villa Scassi. Con la demolizione di quest'ultimo le attività furono spostate allo stadio del Littorio della vicina Cornigliano e, dopo la fine della seconda guerra mondiale, allo stadio di Marassi.