Победа Карла у претходном рату уплашила је Италијане. Папа, Млеци, Фиренца и Милано, заједно са Француском образовали су 22. маја 1526. године Свету лигу. И овај рат се завршио повољно по Карла. Мир је закључен 3. августа 1529. године. Француска се одрекла Италије и права сизеренства у Фландрији и Артоау, али је добила Бургундију. С папом се Карло измирио у Барселони 29. јуна, а са Миланом и Венецијом закључио мир у Болоњи 23. децембра. Франсоа се није помирио са поразом те је 1543. године закључио савез са турским султаном Сулејманом Величанственим против Шпаније. Био је то догађај без преседана. Енглески краљ Хенри VIII стао је на страну Шпанаца. Шпанска војска поражена је у бици код Черезоле, али је Хенри имао више успеха у Савоји те је Француска приморана да прихвати мировне услове. Аустријанци предвођени Карловим братом Фердинандом наставили су да се боре са Османлијама на истоку. Сада се Карло могао посветити борби против Шмалкалдског савеза. Шмалкалдски савез основан је 1531. године ради одбране протестантизма и остварења самоуправе. Савезу су припадали протестантски градови, тако да је постао озбиљна сметња политици цара Карла. Карло је покушао да преговара са протестантима 1545. године преко сабора у Тренту, али је протестантско руководство, на челу са Морисом Саксонским, Карлу објавило рат. У бици код Милберга (1547) Карло односи велику победу. Мир је закључен 1555. године. Аугзбуршким миром утврђен је принцип "Cuius regio, illius religio" (чија је земља, његова је и религија). Шпанија је постала заштитник католицизма у Светом римском царству. Године 1526. Карло се оженио Изабелом Авиз, сестром Јована III од Португала. Године 1556. абдицирао је и шпански престо поверио свом сину Филипу II, а светоримски брату Фердинанду. Умро је 1558. године у манастиру.