In der Antike war Mytilene bedeutend wegen des Hafens. Erwähnenswert ist die Belagerung der Stadt im Jahr 406 v. Chr. durch die spartanische Flotte unter Kallikratidas, der den Feldherrn Konon mit dem Gros der athenischen Flotte im Hafen eingeschlossen hatte. Die Athener sandten eine Hilfsflotte und konnten die Eingeschlossenen in der Schlacht bei den Arginusen befreien. Während des Alexanderzuges wechselte Mytilene dann mehrfach den Herren und erlebte zeitgleich eine Stasis, die schließlich in einer Versöhnung endete, die inschriftlich dokumentiert ist.