中華民国成立後，他歷任北京政府總統府秘書、蒙藏事務局参事、蒙藏院参事。1914年9月至1915年6月，陈毅作为北京政府全权专使顾问，参与了签订《中俄蒙协约》的恰克图谈判。1915年（民国4年）6月，他任烏里雅蘇台佐理員。1917年（民国6年）12月，他任庫倫办事大員。1919年12月，库伦办事大员被裁撤，陈毅奉调回到北京，改任将军府豫威将军。1920年（民国9年）8月，他任西北籌邊使兼西北邊防司令兼督辦外蒙善後事宜。9月，他轉任庫烏科唐鎮撫使。