Rome dirige aussi son attention vers l'empire séleucide d'Antiochos III. Antiochos, après avoir mené des campagnes en Bactriane, en Inde, en Perse et en Judée, se tourne vers l'Asie mineure et la Thrace afin de conquérir quelques villes côtières, une action qui l'entraîne dans un conflit contre Rome, qui cherche à défendre ses intérêts. Une armée romaine dirigée par Manius Acilius Glabrio bat les Séleucides à la bataille des Thermopyles et les force à évacuer la Grèce. Les Romains remportent ensuite deux batailles navales, puis une bataille terrestre décisive à Magnésie du Sipyle. La paix d'Apamée (-188) qui met fin à la guerre antiochique voit Rome émerger en tant que principale puissance du bassin méditerranéen.