Zur Saison &lt;a href="Primera%20Divisi%C3%B3n%202013/14"&gt;2013/14&lt;/a&gt; wechselte Isco zum spanischen Rekordmeister Real Madrid. Er unterschrieb einen Fünfjahresvertrag bis Juni 2018. In seinem Ligadebüt für die "Königlichen" erzielte Isco den 2:1-Siegtreffer gegen Betis Sevilla. Gleich in seiner ersten Saison gewann er unter Carlo Ancelotti die &lt;a href="UEFA%20Champions%20League%202013/14"&gt;UEFA Champions League 2013/14&lt;/a&gt; und war dabei mit 12 Einsätzen und drei Toren einer der Leistungsträger. Obwohl er in keiner seiner ersten fünf Spielzeiten in Madrid weniger als 30 Ligaspiele bestritt und aufgrund seiner starken Technik, Ästhetik und Ruhe am Ball zum Publikumsliebling avancierte, war Isco selten ein unangefochtener Stammspieler. Speziell in den Spielzeiten &lt;a href="Primera%20Divisi%C3%B3n%202016/17"&gt;2016/17&lt;/a&gt; und &lt;a href="Primera%20Divisi%C3%B3n%202017/18"&gt;2017/18&lt;/a&gt; kämpfte er sich jeweils erst gegen Saisonende zurück in die Startformation. Im September 2017 verlängerte er seinen Vertrag vorzeitig bis 2022. Er war ein wichtiger Bestandteil der Mannschaft, die unter Trainer Zinédine Zidane zwischen 2016 und 2018 drei weitere Champions-League-Titel gewann und stand bei den Finalspielen 2017 und 2018 in der Startelf. 2017 und 2020 gewann er mit dem Klub zudem die spanische Meisterschaft.