Mit Ausbruch des Ersten Weltkriegs machte das Regiment am 2. August 1914 mobil. Unter dem Jubel der Bevölkerung und dem Gesang des Deutschlandliedes erfolgte der Ausmarsch vom Welfenplatz aus. Als Teil der 38. Infanterie-Brigade der 19. Division marschierte das Regiment in das neutrale Belgien ein und nahm zunächst an der Eroberung von Lüttich teil. Daran schloss sich der weitere Vormarsch nach Frankreich an. In der Folge kämpfte der Verband bei St. Quentin, an der Marne und bei Reims. Während der Stellungskämpfen an der Aisne wurde das Regiment ab 28. März 1915 der 37. Infanterie-Brigade unterstellt und Ende April 1915 an die Ostfront verlegt. Hier nahm es u. a. an der Bug-Offensive teil. Mitte September 1915 folgte die kurzzeitige Rückverlegung an die Westfront und die Teilnahme an der Herbstschlacht in der Champagne. Von Mitte Oktober 1915 bis Mitte Mai 1916 kam es wieder in den Stellungskämpfen an der Aisne zum Einsatz. Das Regiment verlegte dann wieder an die Ostfront und wurde hier am 15. Juni 1916 um eine 2. und 3. MG-Kompanie erweitert. Nach Kämpfen am Stochid kehrte der Verband an die Westfront zurück und war hier bis Kriegsende im Einsatz. Dort nahm das Regiment u. a. an der Schlacht an der Aisne, den Kämpfen um Verdun, der Deutschen Frühjahresoffensive 1918, der Schlacht bei Noyon sowie den Stellungskämpfen in Lothringen und dem Rückzug von der Veslefront hinter die Aisne teil.