Byen ble grunnlagt under navnet Tenochtitlan av aztekerne i 1325, på det som da var en øy i Texcocosjøen. Den var hovedstaden deres fram til 1521, da den ble angrepet og lagt i ruiner av de spanske conquistadorene under ledelse av Hernán Cortés. Spanjolene bygde den opp igjen og gjorde den til hovedstad i visekongedømmet Ny-Spania. I kolonitida var den en av de viktigste byene i Amerika. Da Mexico ble selvstendig i 1821, fortsatte byen å være hovedstad i det nye landet, og ble etter hvert forskjønnet og bygd ut. På 1900-tallet opplevde byen en meget sterk befolkningsvekst. Mexico by arrangerte de olympiske sommerleker i 1968. I 1985 ble byen rammet av et kraftig jordskjelv som drepte flere tusen mennesker. Den er i dag et av Nord-Amerikas viktigste økonomiske sentre, og rangeres som en av verdens ti rikeste byer.