Στο Κόπα Αμέρικα του 2021 Μέσι και Αργεντινή έφτασαν στην κορυφή που για την εθνική ομάδα ήταν απομακρυσμενη για 28 χρόνια. Στις 14 Ιουνίου 2021, ο Μέσι σκόραρε με απ' ευθείας φάουλ στην ισοπαλία 1–1 με τη Χιλή στην εναρκτήρια συνάντηση. Στις 18 Ιουνίου έδωσε την ασίστ στο μοναδικό γκολ του αγώνα στη νίκη με αντίπαλο την Ουρουγουάη. Στις 28 Ιουνίου, κατέρριψε το ρεκόρ του Χαβιέρ Μασεράνο για τις περισσότερες εμφανίσεις με την εθνική της Αργεντινής με 148, όταν αγωνίστηκε στη νίκη με 4–1 επί της Βολιβίας, σημειώνοντας δύο γκολ και έχοντας μία ασίστ. Στις 3 Ιουλίου, έδωσε δύο ασίστ και σκόραρε ένα τέρμα (απ' ευθείας φάουλ) στη νίκη με 3–0 επί του Εκουαδόρ στα προημιτελικά της διοργάνωσης. Στον ημιτελικό με την Κολομβία είχε μία ασίστ και σημείωσε το πρώτο πέναλτι για την ομάδα του (ισοφαρίζοντας σε 1-1 τη σειρά), διαδικασία που οδηγήθηκε ο αγώνας μετά το ισόπαλο αποτέλεσμα. Στις 10 Ιουλίου, η Αργεντινή νίκησε στο "Μαρακανά" τους οικοδεσπότες της Βραζιλίας με 1–0 στον τελικό, δίνοντας στον Μέσι τον πρώτο του μεγάλο διεθνή τίτλο (μετά το χρυσό μετάλλιο στην Ολυμπιάδα του 2008) και τον πρώτο της Αργεντινής από το 1993, καθώς και τον 15ο συνολικά τίτλο Κόπα Αμέρικα της "αλμπισελέστε" (ρεκόρ που μοιράζεται μαζί με την Ουρουγουάη). Ο Μέσι συμμετείχε άμεσα σε 9 από τα 12 γκολ της ομάδας, σημειώνοντας τέσσερα και βοηθώντας σε πέντε. Αναδείχτηκε ως καλύτερος παίκτης της διοργάνωσης και κορυφαίος σκόρερ. Επίσης ήταν πρώτος στις ασίστ (πέντε) και πρώτος στα βραβεία "παίκτη του αγώνα" (τέσσερα). Όλες αυτές οι πρωτιές αποτελούν μοναδικό επίτευγμα σε οποιαδήποτε διεθνή διοργάνωση εθνικών ομάδων σε ατομικό επίπεδο.