Die makedonische Kontrolle hält nur noch weniger als ein halbes Jahrhundert an. Lamia tritt nach der Abwehr des Einfalls der Kelten 279 v. Chr. an den Thermopylen durch Streitkräfte des ätolischen Bundes diesem bei, so dass ein Teil des heutigen Fthiotida unter ätolische Kontrolle kommt. Die Römer suchen 191 v. Chr. das Gebiet im Rahmen des Römisch-Syrischen Krieges erstmals heim. Die Zweite Schlacht bei den Thermopylen zwischen einer römischen Streitmacht und Streitkräften der Seleukiden endet mit der Niederlage der Letzteren und deren Rückzug nach Kleinasien (Friede von Apameia, 188 v. Chr.). Im gleichen Jahr 188 v. Chr. zerschlagen die Römer durch Einnahme der ätolischen Hauptstadt Amvrakia (heutiges Arta) den ätolischen Bund. Die gesamte Region des heutigen Fthiotida fällt damit wieder unter die Oberhoheit des Königreich Makedoniens; diese verbleibt jedoch nur noch 20 Jahre. Im dritten makedonisch-römischen Krieg (171–168 v. Chr.) zieht der makedonische König Perseus 170 v. Chr. seine Truppen aus Thessalien zurück und überlässt den Bereich der heutigen Präfektur Fthiotida der römischen Kontrolle. Diese dauerte bis zur Zweiteilung des Römischen Reiches 395 n. Chr. an. Während der Kontrolle des römischen Reiches war die Region der heutigen Präfektur Fthiotida jedoch nicht durchgängig befriedet. 268 n. Chr. ziehen die Goten im Rahmen der Völkerwanderung bis auf die Peloponnes und passieren dabei die Region des heutigen Fthiotida, vor allem den Thermopylen-Pass. Mit der Teilung des römischen Reiches in einen westlichen und östlichen Teil 395 n. Chr. fällt Griechenland und damit auch Fthiotida an Ostrom, dem späteren byzantinischen Reich.