Sau một thời gian ngắn làm nhiệm vụ hộ tống vận tải, "Hughes" gia nhập lực lượng hải quân tại Guadalcanal, nơi nó hộ tống cho tàu sân bay trong suốt chiến dịch. Trong Trận chiến quần đảo Santa Cruz, nó đã bắn rơi một máy bay đối phương và trợ giúp vào việc bắn rơi hai chiếc khác. Cho dù đã chiến đấu dũng cảm nổi bật, "Hornet" bị đánh trúng và bị đắm vào ngày 27 tháng 10. Sau đó "Hughes" gia nhập Lực lượng Đặc nhiệm 16 vào ngày 10 tháng 11, và tham gia trận Hải chiến Guadalcanal trong vai trò hộ tống cho tàu sân bay . Nó tiếp tục vai trò hộ tống trong các chiến dịch cho đến cuối tháng 2 năm 1943.