Hat góllal gólkirályi címet nyert a 2005-ös ifjúsági labdarúgó-világbajnokságon, ahol két döntőbeli góljával segítette Argentínát világbajnoki címhez. Röviddel ezután állandó tagja lett a felnőtt válogatottnak. 2006-ban minden idők legfiatalabb argentin világbajnoki résztvevője lett, majd 2007-ben ezüstérmet szerzett a Copa Americán. 2008-ban Pekingben olimpiai aranyérmet nyert, 2021-ben megnyerte Copa Américát. Utóbbi az első trófea, melyet az argentin válogatottal nyert. Messi az első játékos, aki a BL 1992 óta íródó történetében egy mérkőzésen öt gólt szerzett. Ezt a 2012. március 7-i Barcelona–Bayer Leverkusen mérkőzésen érte el.