פרנצ'סקו נולד ב-4 בפברואר 1495, והיה בנם השני של לודוביקו ספורצה, דוכס מילאנו ושל ביאטריצ'ה ד'אסטה. ב-1499 במרוצת המלחמות האיטלקיות אביו, שגורש ממילאנו אחרי פלישת לואי השנים עשר, מלך צרפת לאיטליה, לקח איתו את פרנצ'סקו אל חצרו של מקסימיליאן הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה (שנישא לביאנקה מריה ספורצה - בת דודו של פרנצ'סקו). אביו, לודוביקו ספורצה נתפס בידי הצרפתים ב-1500 ומת ב-1508 אחרי שישב במשך שמונה שנים בכלא הצרפתי במצודת העיר לוש שבעמק הלואר.