בין השנים 1795 ו-1822 סנטו דומינגו, כמו מרבית שטחה של מדינת הרפובליקה הדומיניקנית של ימינו, עברו ידיים רבות. היא נמסרה לצרפת ב-1795, נכבשה על ידי מורדים מהאיטי ב-1801, חזרה לידי צרפת ב-1802 וחזרה לידי ספרד ב-1809. ב-1821 היא הפכה לבירת רפובליקת האיטי הספרדית, שאוחדה עם האיטי כעבור חודשיים.