Tam bu dönemde Mayıs 1453'te Osmanlılar İstanbul'u fethettiler. Papa bunu Hristiyanlığa büyük bir darbe olarak gördü. Hristiyanlığın en büyük ve kültürel olarak gelişmiş şehri; Hristiyanlığı Roma'nın resmi dini yapan İmparator' Konstantin'in şehri 1000 yıl sonra Müslüman ellerine geçmekte idi. Papa V. Nicolaus yeni bir Haçlı Seferi yapmak için birçok vaizler verdi. Fakat bir iki yüzyıl önce Haçlı Seferlerin fiyaskoları ve özellikle o günlerdeki İtalyan devletleri atrasında bulunan devamlı çekişme ve ihtilaf bu lafların tümüyle boşa gitmesi ile sonuçlandı.