A embarcação foi colocada na escolta de transportes de tropas e de porta-aviões no início de 1942, enquanto em agosto foi colocado para participar da Campanha de Guadalcanal, participando da Batalha do Cabo Esperança em outubro e depois da Batalha Naval de Guadalcanal no mês seguinte. Nesta última, o "San Francisco" acidentalmente disparou contra o cruzador rápido e matou o contra-almirante Norman Scott, enquanto o próprio "San Francisco" foi seriamente danificado por disparos japoneses que também mataram o contra-almirante Daniel J. Callaghan. O navio sobreviveu e retornou para São Francisco em dezembro e permaneceu em reparos até fevereiro de 1943.