In 89 v.Chr. viel hij de Romeinse provincie binnen. Mithridates legers veroverde in een vrij korte tijd de Romeinse gebieden in Klein-Azië. Hij werd door de plaatselijke Griekse bevolking als redder binnengehaald. Toen Mithridates in mei 88 v.Chr. de stad Ephese veroverde, gaf hij daar het bevel tot het uitmoorden van de gehele Romeinse bevolking in Azië. Naar schatting werden er 80.000 Romeinen gedood. Rome stuurde Lucius Cornelius Sulla, die Mithridates terug dreef naar zijn koninkrijk.