Efter Venedigs föredöme utvecklades Dubrovnik till en aristokratisk republik och blev mäktig genom sin handelsflotta som var en av de största på Medelhavet. På 1500-talet färdades stadens köpmän både till Indien och till Amerika. Republikens område utgjorde dock aldrig mer än 1 375 km2. Pest och upprepade jordskalv (1520, 1521, 1536, 1639 och 1667) hemsökte staden och efter jordskalvet 1667, som förstörde stora delar av staden, återvann den aldrig sitt forna välstånd.