As execuções e castigos praticados pelos espanhóis favoreceram a unidade dos setores libertários. Um grupo de patriotas refugiado em Casanare, chefiado por Francisco de Paula Santander, iniciou a luta armada, com apoio de Simón Bolívar. Em 1819, realizou-se o Congresso de Angostura (hoje Ciudad Bolívar, na Venezuela), com delegados de Casanare e algumas províncias venezuelanas, no qual foi proclamada a criação da República da Grã-Colômbia, formada pelo que anteriormente fora o vice-reinado de Nova Granada. No mesmo ano Bolívar invadiu Nova Granada e derrotou os espanhóis na Batalha de Boyacá, em 7 de agosto. Seguiram-se a Batalha de Carabobo (Venezuela), em 1821, e a Batalha de Pichincha (Equador), em 1822, também vencidas por Bolívar.