Od 1755 był stolnikiem wielkim litewskim, a następnie w latach 1756–1764 starostą przemyskim. W latach 1755–1758, przebywając na dworze petersburskim, nawiązał romans z księżną Katarzyną Aleksiejewną, przyszłą cesarzową Rosji. Związany z Familią Czartoryskich, stał się jej kandydatem na króla Polski po śmierci Augusta III. Z osobistym poparciem Katarzyny II i przy wojskowej interwencji Rosji został wybrany na króla na sejmie elekcyjnym w 1764. Wbrew oczekiwaniom cesarzowej, usiłował zmodernizować i wzmocnić znajdującą się w trudnej sytuacji politycznej Rzeczpospolitą. Rozpoczął realizację programu Familii, czyli wzmocnienia władzy królewskiej i reformy ustroju państwa. W 1765 założył w Warszawie Szkołę Rycerską mającą kształcić przyszłych kadetów. Formował stałą polską służbę dyplomatyczną. Jego wysiłki reformatorskie spotkały się z opozycją zewnętrzną ze strony Prus, Imperium Habsburgów i Imperium Rosyjskiego, w których interesie leżało utrzymanie słabej pozycji Rzeczypospolitej; a także z opozycją wewnętrzną, głównie w kręgach konserwatywnej magnaterii. Reformatorskie działania króla doprowadziły do interwencji Rosji, rzekomo w obronie ustroju Rzeczypospolitej i praw dysydentów. W odpowiedzi na wkroczenie wojsk rosyjskich zawiązała się antykrólewska i antyrosyjska konfederacja w Barze (1768–1772), co nasiliło kryzys w państwie. Następstwem klęski konfederacji był I rozbiór Polski w 1772.