Neljännen ristiretken (1201–1204) päätteeksi Venetsian tasavalta liitti Kytheran lähialueineen valtakuntaansa. Venetsia antoi Kytheran Marco Venierin perheen hallittavaksi vuonna 1207, jonka jälkeen saari sekä Länsi-Kreeta oli perheen hallussa useiden vuosien ajan. Samaan aikaan saarella siirryttiin feodaaliseen järjestelmään. Venetsian valtakaudella saari tunnettiin nimellä "Cerigo". Bysantti hallitsi Kytheraa vuodet 1275–1308. Tänä aikana saarella valtaa piti Peloponnesoksen Monemvasiasta kotoisin ollut Pavlos Notarás. Venierin perhe häädettiin saarelta, mutta se palasi vuonna 1308 ja otti vallan takaisin. Venierien tarkoituksena oli asuttaa Kythera uusilla perheillä. Vuonna 1316 Peloponnesoksen Mánin niemimaalta saapuikin useita uusia perheitä Kytheralle. Saaren Bysantin-aikainen pääkaupunki Agíos Dimitríos, joka nykyisin tunnetaan nimellä Palaióchora, taantui. Chóraan eli saaren nykyiseen pääkaupunkiin puolestaan asettui yläluokkaa. Notarákset poistuivat sittemmin saarelta. Kytheralla asui 1500-luvulla arviolta 4 000 ihmistä. Saarelle rakennettiin hyökkäysten torjumiseksi kolme linnoitusta: Chóra eli nykyinen pääkaupunki, Agíos Dimitríos eli nykyinen Palaióchora sekä Káto Chóra Mylopótamoksessa.