Bevor Margaret Qualley die Rolle der "Jill Garvey" in der HBO-Serie "The Leftovers" annahm, war sie in einer kleinen Rolle im Film "Palo Alto" aus dem Jahre 2013 zu sehen. 2016 übernahm sie eine Rolle in dem Film "The Nice Guys". Ein Rückgriff auf ihre Tanzausbildung ist die Hauptrolle in dem Werbeclip "Kenzo World", Idee und Regie von Spike Jonze, 2016. In Hideo Kojimas Computerspiel "Death Stranding" spielte sie die Rollen von Lockne und Mama. In Quentin Tarantinos Tragikomödie Once Upon a Time in Hollywood spielte sie die Rolle der "Pussycat". In dem Film "My Salinger Year" von Philipe Falardeau aus dem Jahr 2020 nach dem gleichnamigen Roman von Joanna Rakoff spielte Margaret Qualley die Hauptrolle der Joanna Rakoff. Der Film lief als Eröffnungsfilm bei den 70. Filmfestspielen in Berlin.