Aleppon merkitys kaupan keskuksena laski 1700-luvun puolivälin jälkeen, mikä vaikutti myös İskenderunin kaupankäynnin vähenemiseen. Kauppa elpyi 1800-luvulla Krimin sodan ja puuvillan kasvaneen viennin takia. Suot estivät edelleen itse kaupungin kasvua ja paikkaa kuvailtiin "Syyrian parhaaksi satamaksi", sen kaupungin tai sataman kehittämiseen ei sijoitettu juurikaan työtä tai rahaa. Kaupungin kehittäminen jäi lähes yksinomaan ulkomaalaisten kauppiaiden sijoitusten varaan. Kaupungissa oli vuonna 1859 vain noin 1 000 asukasta ja vuosisadan vaihteessa noin 7 000. Ensimmäinen maailmansota kasvatti kaupungin strategista merkitystä. Sen valtausta ehdotettiin, mutta britit toteuttivat tämän suunnitelman sijaan Gallipolin maihinnousun. Ensimmäisen maailmansodan jälkeen Osmanien valtakunta hajosi ja Franklin-Bouillonin sopimuksella İskenderunista tuli osa Ranskan hallitsemaa Syyriaa. Kaupungista ja sitä ympäröivästä alueesta tuli turkkilaisten autonominen alue. Sinne myös muutti suuri joukko armenialaisia, jotka seurasivat muualta Anatoliasta vetäytyviä ranskalaisia. Ranskalaiset rakensivat kaupunkiin sähköverkon - ja mikä vielä tärkeämpää -, he kuivattivat sitä ympäröivät suot, mikä vähensi malariaa.