Dopo la morte di Wahunsunacock nel 1618, le ostilità aumentarono sotto il potere di suo fratello, Opechancanough, che cercò invano di scacciar via gli Europei, capeggiando il Massacro indiano del 1622 e quello del 1636. Questi tentativi generarono delle forti rappresaglie degli Inglesi, che ebbero come risultato la quasi eliminazione della tribù. La Confederazione Powhatan fu largamente distrutta nel 1646. Con l'espansione coloniale che continuava, molti membri si integrarono con gli Europei e con la gente di origine Africana.