Osmanien muodostama uhka jatkoi kasvuaan ja vuonna 1439 osmanit asettivat Ishak Beyn edustajakseen Pristinassa ja hallitsivat kaupunkia kokonaan vuoteen 1455 mennessä. Serbian kuninkaiden palatsi tuhottiin ja sen tilalle rakennettiin muita rakennuksia, kuten Pazar-moskeija. Alueen hallinnollinen keskus siirrettiin Pristinasta Vučitrniin, mutta se säilytti taloudellisen merkityksensä paljolti sen ragusalaisen siirtokuntansa ansiosta. 1500-luvulla kaupungissa matkailleet kuvailivat sitä rikkaaksi. Kaupunki kärsi mittavat tuhot suuren Turkin sodan aikana ja etenkin vuonna 1689, jolloin itävaltalaiskenraali Piccolomini valtasi Pristinan ja Skopjen serbien ja katolilaisten albaanien tukemana. Itävaltalaisten vetäytyessä 1690 heidän mukanaan pohjoiseen lähti suuri osa alueen serbitaustaisesta väestöstä osmanien kostotoimien pelossa. Saman tapainen muuttoaalto käynnistyi myös Itävallan–Turkin sodan aikana vuonna 1737. Serbien tilalle muutti islamin uskoisia albaaneja Albaniasta. 1700-luvulla Pristinaa hallitsivat sittemmin osmanien alaisuudessa noin vuosisadan ajan gjinollien albaanisuku. 1800-luvulla kaupungissa oli noin 9 000-12 000 asukasta ja kaupungin taloudellinen merkitys väheni. Vuonna 1910 Pristinassa oli yhteensä 4 00 taloutta ja sen asukkaat muodostuivat albaaneista, serbeistä, juutalaisista, romaneista ja tšerkesseistä. Talouksista 3 200 oli muslimeja, 531 ortodoksisia ja 65 juutalaisia.