Jego debiut na wielkim ekranie to niewielka rola aktora-geja w hollywoodzkim filmie kryminalnym "Tajemnice Los Angeles" ("L.A. Confidential", 1997). W 2003 roku odebrał australijską nagrodę TV – Fugly. W 2001 roku trafił na srebrny ekran w serialu kryminalnym CBS "Obrońca" ("The Guardian", 2001–04), w którym grał rolę prawnika specjalizującego się w prawach dzieci. Za tę rolę był nominowany do nagrody Złotego Globu. Magazyn "People" ogłosił go jednym z 50. Najpiękniejszych Ludzi Świata 2002 roku. Zwrócił na siebie uwagę w dramacie komediowym "Księga miłości" ("Book of Love", 2004) w roli nauczyciela historii w szkole dla dziewcząt, oraz w filmie "Diabeł ubiera się u Prady" ("The Devil Wears Prada", 2006) z Meryl Streep i Anne Hathaway, gdzie wystąpił w roli dziennikarza. Od 2008-2015 roku odtwarzał postać tytułowego bohatera serialu "Mentalista", Patricka Jane, za tę rolę był nominowany do nagród Emmy (2009) i ponownie do Złotego Globu (2010), przyniosła mu też międzynarodową sławę. W filmie Chciwość (Margin Call) wcielił się w postać Jareda Cohena i otrzymał w 2011 r., wraz z pozostałymi aktorami, nominację do Nagrody Gotham: Najlepsza obsada. Podczas pracy przy serialach Simon Baker poznawał tajniki pracy reżyserskiej, kilkukrotnie stanął po przeciwnej stronie kamery, a następnie podjął się sprostać wyzwaniu podwójnej roli aktora i reżysera w filmie Breath. Baker jest także współproducentem tego, powstałego w oparciu o nowelę australijskiego pisarza Tima Wintona, filmu. Projekt został zaanonsowany przez aktora w 2015 r. podczas festiwal w Cannes.