Em 1964, Mario se naturalizou norte-americano, e no mesmo ano estreou no campeonato da USAC, uma categoria precursora da Fórmula Indy. Em 1965 obteve sua primeira vitória, no "Hoosier Grand Prix", foi o terceiro colocado nas 500 Milhas de Indianápolis e sagrou-se campeão da categoria. No ano seguinte foi campeão outra vez. A primeira (e única) vitória na prova mais tradicional do automobilismo mundial veio em 1969, ano em que também conquistou o tricampeonato.