Les Séismes de mai 2012 en Émilie-Romagne ont abord causé des dommages à certaines salles du palais (Sala di Manto, Galleria dei Mesi, Corridor del Bertani). Le bâtiment, fermé à partir du 20 mai 2012, n'a ensuite été rouvert aux visites touristiques que partiellement, car il a fallu effectuer d'importants travaux de restauration dans la "Corte Nuova", l'aile du bâtiment la plus endommagée par les tremblements de terre. Les dégâts causés le 29 mai ont été beaucoup plus graves : en plus d'aggraver les dégâts du tremblement de terre du 20, ils ont touché le clocher de le basilique palatine de Sainte-Barbara et le château Saint-Georges, dans lesquels, même marginalement, la fameuse "La Chambre des Époux" d'Andrea Mantegna a été abîmée, nécessitant des restaurations.