Az 1981-es elnökválasztáson baloldali győzelem született, Fabiust kinevezték költségvetési miniszterré, 1983-ban pedig az iparügyekért és a tudományos kutatásért felelős miniszterré Pierre Mauroy kormányában. 1984. július 17-én 37 évesen lett Franciaország történetében a legfiatalabb miniszterelnök. A nehéz nemzetközi helyzet ellenére a modernizáció útját választotta. Kormányfői tevékenységére két esemény vetített árnyékot: a Rainbow Warrior elsüllyesztése és a transzfúziós botrány. 1984–85-ben hemofíliában szenvedő betegek HIV és hepatitis C-vírussal fertőzött vérkészítményt kaptak. Öten meghaltak, ketten munkaképtelenné váltak. Fabiust, Georgina Dufoix-t az akkori szociális ügyekért és a nemzeti szolidaritásért felelős miniszterasszonyt valamint az egészségügyi minisztert bíróság elé idézték. Fabiust és Dufoix-t felmentették. A Központi Hematológiai Intézet (CNTS) igazgatóját 5 évi fegyházra és 500 000 frank pénzbüntetésre ítélték.