Der Zweite Weltkrieg beendete die Karriere der DC-5 jedoch vorzeitig, und die Fluggesellschaften zogen ihre Bestellungen nach und nach zurück. So wurden nur ein Prototyp, vier DC-5 für die KLM und sieben als R3D bezeichnete Maschinen für die US Navy und das US Marine Corps gebaut. Die niederländischen DC-5 wurden bei der Evakuierung Javas eingesetzt. Eine DC-5 der KLM wurde von der japanischen Heeresluftwaffe erbeutet, eine zweite ging durch einen Landeunfall verloren. Die zwei anderen DC-5 der KLM wurden von den United States Army Air Forces übernommen und dort als C-110 bezeichnet. Die letzte C-110 wurde verkauft und tauchte 1948 in Israel auf, wo sie bis zu ihrer Verschrottung 1955 bei den Luftstreitkräften eingesetzt wurde.