En 1527, une forte faction emmenée par Antonio Scaramiccia et Giacomo (Jacopo) Caronio tente de pendre le pouvoir et organise un coup d'État. Il demande la protection de Pierre Louis Farnèse qui accepte en entre pacifiquement dans la ville, accueilli avec joie par les habitants. Les lansquenets qui saccagent Rome oblige Clément VII à fuir Orvieto. Il découvre alors la situation et ordonne à Pierre Louis de quitter Castro. Pierre Louis quitte la ville en novembre et immédiatement après, le pape demande à Gian Galeazzo Farnèse, cousin de Pierre Louis et seigneur de Latera, d'infliger une punition exemplaire aux habitants de Castro