Müller commence la saison 2015-2016 par la Supercoupe d'Allemagne, perdue aux tirs au but contre le VfL Wolfsburg. Lors de la première journée de championnat, il inscrit un doublé contre Hambourg. Malgré ses bonnes performances, de nombreuses rumeurs de transfert affirment que Müller voudrait quitter Munich, pour aller notamment à Manchester United. Le Bayern finit par obtenir sa prolongation, au prix d'une substantielle revalorisation qui jusque là en son principe était refusée par le club phare de Bavière. Le , Müller joue son en Bundesliga avec le Bayern et inscrit un doublé face au Bayer Leverkusen. En Ligue des champions, il inscrit un doublé contre l'Olympiakos et totalise trente buts, devenant le premier allemand à enchaîner huit saisons en marquant au moins un but dans la compétition. Formant une redoutable paire d'attaque en compagnie de Robert Lewandowski, Müller devient plus décisif que les années passées en championnat et finit l'exercice avec vingt buts. Pour la quatrième fois consécutive, il remporte la Bundesliga. Le parcours en Ligue des champions s'arrête néanmoins en demi-finale contre l'Atlético Madrid. Au niveau international, Müller clôt les éliminatoires de l'Euro 2016 avec neuf réalisations et finit deuxième meilleur buteur derrière son coéquipier du Bayern, Lewandowski. Naturellement convoqué pour l'Euro, il fait figure de grand favori avec la Mannschaft, championne du monde en titre et espère briller. Malgré un parcours sans faute et des performances convaincantes, les Allemands sont stoppés en demi-finale par la France, pays hôte, sur le score de 2-0. Müller, comme à l'Euro 2012, quitte la compétition sans avoir inscrit le moindre but.