Danh tiếng của tướng Grant bắt đầu nổi năm 1862 khi ông chỉ huy cuộc tấn công và hạ được hai đồn Henry và Donelson của quân miền Nam. Năm sau, ông chiến thắng vẻ vang tại Vicksburg, tạo thế an toàn dọc sông Mississippi cho quân miền Bắc, lúc bấy giờ cũng đã chiến thắng tại Gettysburg; và đẩy quân miền Nam từ thế thắng sang thế thua. Năm 1864 khi được cử làm chỉ huy trưởng quân đội miền Bắc, tướng Grant mở nhiều cuộc tấn công liên tiếp gây thiệt hại cho quân miền Nam. Cuộc Nội chiến Hoa Kỳ chấm dứt khi tướng Grant chấp nhận tướng Robert E. Lee của quân miền Nam ra đầu hàng tại tòa án vùng Appomattox. Sử gia J.F.C. Fuller mô tả Grant là "tướng giỏi nhất ở lứa tuổi của ông, và là tay chiến thuật giỏi nhất của bất cứ lứa tuổi nào". Kỹ thuật dụng binh của tướng Grant trong trận Vicksburg được nhiều quân sự gia dùng để nghiên cứu và giáo huấn sĩ quan.