Однако затем Исмаил сталкивается с турецким султаном Селимом I Явузом, который выступает против него под лозунгом защиты правоверных от шиитов. 23 августа 1514 года при Чалдыране происходит решительная битва. Исход её решила турецкая артиллерия (300 пушек), которую шах презирал, ибо считал недостойным воина "«прятаться в укреплении из пушек»". В результате он, кинувшись с мечом в руке под турецкий огонь, едва не попал в плен: его конь упал, и его спасло только мужество одного из его приближённых, выдавшего себя за шаха. Кызылбаши понесли огромные потери и были наголову разбиты. Турки взяли Тебриз, и только вспыхнувшие в Анатолии волнения янычар спасли Исмаила от полного краха. В результате, однако, были утеряны Армения и Арабский Ирак.