Die von Ulrich Zwingli 1519 eingeleitete Reformation (→ Reformation und Gegenreformation in der Schweiz) in Zürich breitete sich im Mittelland aus und führte zu grossen Spannungen zwischen den verschiedenen Kantonen. Nach dem religiös begründeten Ersten und Zweiten Kappelerkrieg kam es 1531 im Zweiten Kappeler Landfrieden (→ Landfriedensbünde der Schweiz) zum Kompromiss: Zürich, Bern, Basel, Schaffhausen und Teile von Graubünden blieben reformiert; die "Urkantone", Luzern, Zug, Solothurn und Freiburg blieben katholisch. 1541 setzte Johannes Calvin in Genf die Reformation durch, das durch sein Wirken zum «reformierten Rom» wurde. Trotzdem kam es noch zweimal in den Villmergerkriegen von 1656 und 1712 zu militärischen Auseinandersetzungen zwischen den beiden Konfessionsgruppen unter den Orten. Die Zwinglianer und Calvinisten vereinigten sich 1536 im Helvetischen Bekenntnis und begründeten damit die reformierte Kirche, die sich über England, Schottland und die Niederlande weltweit verbreitete.