Er kam in einer griechischen Familie zur Welt, die nach der türkischen Eroberung Konstantinopels nach Sizilien geflüchtet sein soll, wie sein erster Biograph, ein gleichnamiger Neffe, behauptet. Dies ist allerdings unrichtig, da die Familie Mauroli seit der Zeit der Sizilianischen Vesper in Messina nachweisbar ist. Sein Vater Antonio Mauroli war Münzmeister in Messina, die Mutter stammte aus der Messineser Familie Spatafora, die seit Beginn des 15. Jahrhunderts dem venezianischen Adel angehörte und häufig den venezianischen Konsul in Messina stellte. Grundkenntnisse in Griechisch und Astronomie vermittelte ihm sein Vater, der Schüler von Konstantin Laskaris gewesen war. 1521 wurde Francesco vom Erzbischof Antonio De Lignamine zum Priester geweiht, neben kirchlichen Pfründen wie im Basilianerkloster San Nicandro trug Privatunterricht in Grammatik und Rhetorik zum Lebensunterhalt bei und ermöglichte ihm seine wissenschaftlichen Studien. Von 1528 bis 1532 unterrichtete er im Auftrag der Stadt Messina Mathematik und Geometrie im Karmelitenkloster. Anfangs der 20er Jahre des 16. Jahrhunderts hat Francesco selbst den Familiennamen Mauroli nach Art der Humanisten zu "Maurolycus" umgeformt, wohl in Anlehnung an den sizilianischen Historiker und Dichter Lykos. Als Giovanni Ventimiglia 1540 Stratigote von Messina wurde, begann die freundschaftliche und für Maurolico förderliche Verbindung mit der Familie der Marchesi von Gerace, die bis zum Tode von Giovannis Sohn Simone andauern sollte.