Na de Normandische verovering van de stad, werd zij bestuurd door bisschoppen. In de jaren 1194-1197 werd de stad geplunderd door Duitse soldaten tijdens en na de verovering van het eiland door keizer Hendrik VI. In 1232 kwam de stad in opstand tegen Hendriks zoon Frederik II. Frederik II bouwde later een groot kasteel in Catanië en resideerde in de stad om de dominantie van de bisschoppen te beëindigen. Catanië was een van de belangrijkste centra van de Siciliaanse Vespers, een opstand tegen het Huis Anjou-Sicilië in 1282. Na de opstand ging Sicilië behoren tot het koninkrijk Aragon. In de 14e eeuw won Catanië aan belang omdat de stad werd verkozen als zetel van het parlement en de koninklijke zetel van het eiland. Catanië verloor aan belangrijkheid in de vroege 15e eeuw toen Sicilië werd gedegradeerd tot een provincie van het grotere Koninkrijk Aragon, maar de stad behield een deel van haar autonomie en privileges. In 1434 stichtte koning Alfons V van Aragón het "Siciliae Studium Generale", de oudste universiteit van Sicilië. Met de vereniging van de staat Castilië met de staat Aragon in het begin van de 16e eeuw, werd Sicilië een deel van het Spaanse imperium. De stad kwam in opstand tegen Spanje in 1516 en 1647.