Philippes perd toute importance, remplacée dans les sources par ses anciennes dépendances, Drama et le port de Kavala, tandis que ce qui reste de l'Empire byzantin est impuissant à se défendre. En 1282-1283, les Serbes de Stefan Uroš II Milutin atteignent la mer Égée en prenant Serrès et Kavala. L'empereur Andronic II, après une contre-offensive infructueuse, pactise en mariant sa fille au souverain serbe en 1299. De 1308 à 1311, la région est entièrement dévastée par les compagnies catalanes, qui n'échouent que devant Kavala et Thessalonique. Drama et Kavala sont impliquées dans la guerre civile qui oppose, de 1341 à 1347, en Thrace et en Macédoine, Jean Cantacuzène aux tuteurs du nouvel empereur, le jeune Jean V Paléologue. L'allié de Jean Cantacuzène puis son adversaire, Étienne Dušan de Serbie, profite du conflit pour s'emparer à nouveau de la Macédoine orientale et se créer un accès à la mer à Kavala. En 1354, le prétendant au trône de Byzance, Mathieu Cantacuzène, y est capturé par les Serbes. Après la défaite à Samokov d'une coalition bulgaro-serbe contre les Turcs, en 1372 les villes de Macédoine serbe Drama, Kavala et Philippes tombent aux mains des Ottomans.