Dopo aver conseguito la laurea, il giovane Piccolomini si stabilì a Siena come docente, ma nel 1431 accettò il posto di segretario di Domenico Capranica, vescovo di Fermo, che si trovava allora in viaggio per il Concilio di Basilea e in polemica contro il nuovo papa Eugenio IV, che intendeva non riconoscergli la nomina a cardinale. Arrivato a Basilea nel 1432, il giovane Piccolomini mostrò la sua abilità politica e diplomazia servendo Capranica e diversi altri signori e figurando tra i dodici scrittori dei brevi apostolici. Nel 1435 venne inviato dal cardinale Niccolò Albergati, legato di Eugenio al concilio, prima ad Arras per pacificare francesi e borgognoni in guerra fra di loro (il trattato di Arras); poi in missione segreta in Scozia presso Giacomo I, missione durante la quale ebbe due figli illegittimi. Piccolomini visitò l'Inghilterra oltre alla Scozia, in un viaggio costellato di pericoli e vicissitudini di cui lasciò un prezioso resoconto. Nel frattempo il Concilio di Basilea cominciò a manifestare in modo più violento le tendenze conciliariste elaborate durante il Concilio di Costanza. Papa Eugenio IV, preoccupato, decise di trasferire la sede ufficiale del Concilio a Ferrara (1437), ove poteva tenere più sotto controllo l'operato dei Padri conciliari. Buona parte dei padri rifiutò la decisione di Eugenio, dando origine al cosiddetto «piccolo scisma d'Occidente». Piccolomini, benché laico, fu nominato funzionario del Concilio nel 1436 e, dopo l'aperta rottura avvenuta nel 1437, passò dalla parte dei conciliaristi svolgendo missioni a Strasburgo, Costanza, Francoforte e Chambéry. Nell'autunno del 1439 appoggiò l'elezione dell'ex duca di Savoia Amedeo VIII (antipapa col nome di Felice V), del quale divenne segretario particolare, e nel 1440 scrisse il "Libellus dialogorum de generalis concilii authoritate", vero e proprio "pamphlet" a difesa dell'autorità conciliare.