Kiedy hitlerowskie Niemcy napadły na ZSRR w czerwcu 1941 roku, Chruszczow znajdował się w Kijowie. Po inwazji Stalin mianował go komisarzem politycznym. Chruszczow służył na wielu frontach jako pośrednik między miejscowymi dowódcami wojskowymi i przywódcami politycznymi w Moskwie. Po przegranej przez ZSRR bitwie o Kijów udało mu się wycofać z otoczonego miasta. W trakcie starcia o ukraińską stolicę, wraz z marszałkiem Siemionem Budionnym, bezskutecznie apelował do Stalina o wcześniejszą ewakuację ludzi z miasta, co zostało przez radzieckiego przywódcę zignorowane. Biografowie Chruszczowa uważają, że podczas tej bitwy Chruszczow przeżył duży wstrząs i polityczne otrzeźwienie, co wpłynęło na jego negatywne nastawienie do osoby Stalina.