Die beiden Söhne Ludovicos, Massimiliano und Francesco Maria, flohen nach Deutschland; Ersterer wurde 1512 von den Schweizern in Mailand wieder eingesetzt, nach der vernichtenden Niederlage seiner Verbündeten in der Schlacht bei Marignano 1515 trat er jedoch seine Rechte an Franz I. (regierte 1515–1547) gegen eine Rente von 30.000 Dukaten ab und starb 1530 in Paris. Der zweite Sohn Francesco Maria nahm Mailand nach der Niederlage der Franzosen bei La Bicocca 1522 in Besitz, trat später dann der italienischen Liga gegen Kaiser Karl V. (regierte 1519–1555) bei. Er war unpopulär aufgrund seiner Steuererhebungen, und sein Tod am 24. Oktober 1535 markierte das Ende der direkten männlichen Linie der Sforza. Das Herzogtum ging an den Kaiser über.