L'année 2017 est particulièrement riche : en janvier, elle défend le drame indépendant "Where is Kyra?", écrit et réalisé par le cinéaste nigérien Andrew Dosunmu. Ce projet lui permet de retrouver un premier rôle, secondée par Kiefer Sutherland. En mai, elle revient à la télévision, vingt ans après sa dernière apparition à l'écran, pour le téléfilm historique "The Wizard of Lies", consacré à la vie de Bernard Madoff et produit par HBO. Robert De Niro joue le rôle principal, tandis que Pfeiffer interprète Ruth Madoff. Une interprétation qui lui permet de renouer avec les hauteurs de la critique, elle reçoit une nomination au Primetime Emmy Award de la meilleure actrice dans un second rôle dans une mini-série ou un téléfilm et pour le Golden Globe de la même catégorie. En octobre, elle fait partie du casting de l'attendue septième réalisation de Darren Aronofsky, "Mother!", avec Jennifer Lawrence dans le rôle principal. Et enfin, en novembre, elle fait partie de la large distribution réunie par Kenneth Branagh pour son adaptation du classique d'Agatha Christie, "Le Crime de l'Orient-Express".