Als Mitglied des Quadrumvirats war De Bono einer der führenden militärischen Führer beim faschistischen Marsch auf Rom. 1923 bis 1924 wurde er erster Generalkommandant der faschistischen Miliz MVSN. 1925 bis 1929 war er Generalgouverneur der Kolonie Tripolitanien und 1929 bis 1935 italienischer Kolonialminister. Als einer der führenden Militärs und Politiker des faschistischen Italiens während der Kriege in Libyen (1923–32) und Abessinien (1935–36) spielte De Bono eine zentrale Rolle bei den dort verübten Kriegsverbrechen.