"4 Minutes" albümün çıkış single'ı olarak 17 Mart 2008'de Warner Bros. Records tarafından yayımlandı. Pek çok eleştirmen "4 Minutes"i överlerken bazıları ise şarkıda Timberlake'in değil de Madonna'nın konuk sanatçı gibi olduğunu belirttiler. "4 Minutes" yirmi bir ülkede bir numara olarak dünya çapında bir başarı elde etti. Şarkı Madonna'nın Birleşik Krallık'taki on üçüncü bir numaralı single'ı oldu ve ülkedeki listelerde bir kadın sanatçıya ait en yüksek bir numaralı single sayısına ulaşıldı. "4 Minutes" ABD'de "Billboard" Hot 100 listesinde üç numaraya kadar yükselerek Madonna'nın otuz yedinci ilk ona giren single'ı oldu ve daha önce Elvis Presley'de bulunan rekoru kırdı. Şarkının video klibinde Madonna ve Timberlake şarkı söylüyorlar ve önüne çıkan her şeyi yutan siyah bir perdeden kaçıyorlar. Klibin sonunda perde, Madonna ve Timberlake'i yutuyor. Şarkı 51. Grammy Ödülleri'nde En İyi Pop Vokal İş Birliği dalında adaylık elde etti.