Nel campionato di Serie A 2006-2007 l'Empoli ha chiuso al settimo posto, realizzando 54 punti (record assoluto per la società toscana) e conquistando per la prima volta nella sua storia il diritto a partecipare alla Coppa UEFA. Sempre nella stagione 2006-2007 l'Empoli è riuscito a raggiungere i quarti di finale della Coppa Italia (altro traguardo storico per la società). La prima esperienza europea per la squadra toscana dura solo 2 partite. Luigi Cagni fa scendere in campo squadre rimaneggiate, con l'intento di mantenere i titolari riposati per il campionato. Nel 1º turno di Coppa UEFA l'Empoli affronta gli svizzeri dello . Nell'andata al Castellani l'Empoli riesce a prevalere per 2-1, mentre nella partita di ritorno in Svizzera esce sconfitto dallo stadio Letzigrund con il punteggio di 3-0. A seguito di un negativo inizio in campionato e malgrado una vittoria a Milano contro il Milan, campione d'Europa in carica per 1-0, il presidente Fabrizio Corsi esonera l'allenatore Luigi Cagni e lo rimpiazza a fine novembre con Alberto Malesani. Cagni torna sulla panchina dell'Empoli il 31 marzo 2008, ma non riesce a risollevare le sorti della squadra. Nell'ultima giornata il pareggio del Catania contro la Roma per 1-1 rende inutile la vittoria sul Livorno poiché i toscani si ritrovano a un punto dietro i siciliani e a pari punti l'Empoli sarebbe salvo per via degli scontri diretti favorevoli. L'Empoli si classifica 18º in classifica e retrocede in Serie B.