Fangio már az Alfa Romeóval is rendkívül sikeresen versenyzett 1950-ben. 1950-ben a világbajnokságot a második helyen fejezte be, csapattársa Giuseppe Farina mögött. (Abban az évben mind a hat európai Forma 1-es versenyt egy Alfa Romeo nyerte, vagy Fangioval, vagy Farinával a volánnál.) Első világbajnoki címét 1951-ben szerezte meg. Az 1952-es sorozatban szépen szerepelt egészen az olasz monzai futamig, ahol nyaksérülést szenvedett. A baleset után gyorsan visszatért a versenyzéshez, mikor első futamán egy Lancia D24-gyel megnyerte e 200 mérföldes La Carrera Panamericana országúti versenyt. Az 1954-es évad első felében, a Mercedes megjelenéséig a Maseratinál, utána az új csapatnál versenyzett. A tizenkét futamból nyolc (a világbajnokság nyolc futamából hatot) megnyert. Ebben az évben a továbbfejlesztett Mercedes-Benz W196 autóval versenyzett. Az 1955-ös (a Le Mans-i katasztrófa miatt szomorú emlékű) szezonban megszerezte második világbajnoki címét, és a Mercedesé lett az összes elsőség abban az évben.