Zusammen mit Michail Kornijenko verweilte er ab dem 28. März 2015 knapp ein Jahr auf der ISS, um im Rahmen der NASA Twins Study die Auswirkungen der Schwerelosigkeit auf den menschlichen Körper für einen längeren Zeitraum zu testen. Kelly war dabei Bordingenieur der ISS-Expeditionen 43 und 44 und übernahm am 11. September 2015 das Kommando der ISS-Expeditionen 45 und 46. Am 15. Oktober 2015 war Kelly insgesamt 381 Tage im All und löste damit Michael Fincke als weltraumerfahrensten NASA-Astronauten ab. Die Rückkehr zur Erde zusammen mit Kornijenko erfolgte am 2. März 2016 mit dem Raumschiff Sojus TMA-18M und dessen Kommandanten Sergei Wolkow.