Dès son accession au pouvoir en 336 av. J.-C., Alexandre, alors âgé de vingt ans, reprend à son compte les projets de conquête forgés par son père Philippe II. Mais il est immédiatement confronté à une révolte des cités grecques. Il soumet les Thébains en détruisant leur cité puis sécurise la frontière septentrionale en battant les Triballes et les Illyriens. En 334, il entame la conquête de l'Asie aux dépens des Perses achéménides. Grâce à l'excellence tactique de l'armée macédonienne et à ses capacités stratégiques, il fait de son « petit royaume » le maître de l'immense empire achéménide à l'issue de trois grandes victoires contre l'armée perse au Granique, à Issos et à Gaugamèles. Il prend la suite de Darius III comme souverain de l'empire perse, faisant de lui le roi des Macédoniens, le chef ("hégémon") de la ligue de Corinthe, le roi d'Asie et le pharaon d'Égypte. Après avoir vaincu le roi du Pendjab à la bataille de l'Hydaspe, Alexandre s’avance jusqu'aux confluents de l'Indus mais son armée refuse d'avancer plus loin. Les autels qu'il fait construire sur les rives de l'Hyphasis marquent l'extrémité est de son empire. À la fin de son règne, une campagne contre l'Arabie se prépare, tandis qu'une flotte de guerre phénicienne doit s'assurer le contrôle de la Méditerranée, de la mer Rouge et du golfe arabo-persique. Il meurt à Babylone en juin 323 sans avoir pu consolider son immense empire.