1998 produzierte Melfi mit "Park Day" seinen ersten Film. Sein Regie- und Drehbuchdebüt gab Melfi 1999 mit dem Filmdrama "Winding Roads". Der Film "St. Vincent" aus dem Jahr 2014, bei dem Melfi Regie führte, wurde im Rahmen der Golden Globe Awards 2015 als "Bester Film" nominiert.