A seguito della ferita ricevuta dal generale Joseph E. Johnston nella battaglia di Seven Pines, il 1º giugno 1862, Lee assunse il comando dell'Armata della Virginia Settentrionale, la sua prima opportunità di comandare un esercito sul campo. Subito lanciò una serie di attacchi nelle battaglie dei Sette Giorni, contro le forze unioniste del generale George B. McClellan che minacciavano Richmond, la capitale confederata. Gli attacchi di Lee comportarono pesanti perdite della Confederazione dovute a maldestre prestazioni tattiche dei suoi subordinati ma le sue aggressive iniziative innervosirono McClellan. Dopo il ritiro di McClellan, Lee sconfisse un altro esercito unionista nella seconda battaglia di Bull Run (chiamata dalla Confederazione "Seconda Manassas"). Invase poi il Maryland, sperando di rifornirsi e possibilmente influenzare le elezioni del Nord in cui si discuteva di mettere fine alla guerra. McClellan venne in possesso di un ordine smarrito che rivelava i piani di Lee e manovrò per portarsi con forze superiori ad Antietam prima che l'Armata di Lee potesse essere radunata. Nella più cruenta giornata della guerra, Lee respinse gli assalti unionisti ma si ritirò in Virginia con la sua Armata decimata.