Saksa miehitti Varsovan ja piti sitä hallussaan tammikuuhun 1945 saakka. Siitä tuli Saksan miehitysalueen Puolan kenraalikuvernementin Varsovan piirin keskus. Miehityksen aikana kaupungin puolalaisväestöä pakkosiirrettiin orjatyövoimaksi Saksaan ja muualle Saksan miehittämille alueille. Juutalaisväestö eristettiin ghettoon, josta heitä siirrettiin jatkuvasti keskitys- ja kuolemanleireille. Kaupungissa eli kuitenkin koko sodan ajan vastarintaliike ja siellä syntyi kaksi kansannousua. Varsovan geton kansannousu oli jäljellä olevan juutalaisväestön yritys vastustaa natsien lopullista ratkaisua keväällä 1943. Taas Varsovan kansannousussa vastarintajoukot yrittivät vapauttaa kaupungin saksalaismiehityksestä ja asettaa itsenäisen hallituksen ennen Neuvostoliiton puna-armeijan saapumista syyskesällä 1944. Saksalaiset tukahduttivat molemmat kansannousut verisesti ja kostivat jälkimmäisen tuhoamalla lähes koko kaupungin. Sodan aikana kaupunki menetti noin 800 000 sotaa edeltäneestä 1 300 000 väkiluvustaan ja sen rakennuksista ja infrastruktuurista tuhottiin noin 85 prosenttia.