Anschließend wandten sich die Perser nach Süden und eroberten 614 Jerusalem mitsamt dem "Heiligen Kreuz", welches angeblich der christlichen Ehefrau Chosraus, Schirin, übergeben wurde. Dabei hatte der persische General Schahrbaraz offenbar die Juden zum Kampf gegen die Christen aufgefordert; es kam wohl zu einigen schweren Gräueltaten, die später auf christlicher Seite nicht vergessen wurden, obwohl die Perser ihre Unterstützung der Juden 617/18 einstellten und nun offenbar die miaphysitischen Christen favorisierten, die seit langer Zeit im Streit mit den orthodoxen Kaisern lagen. Die Perser fielen 616 schließlich in Ägypten ein, wo Niketas nur hinhaltenden Widerstand zu leisten vermochte. Das Land wurde bis 619 erobert und dann administrativ in das Sassanidenreich integriert, womit die Kornkammer des oströmischen Reiches in persischer Hand war – eine Katastrophe, der der Kaiser zunächst hilflos zusehen musste. Bereits eine bald nach dem Fall Jerusalems in großer Stückzahl geprägte Silbermünze "(Hexagrammon)" mit der einzigartigen Aufschrift "Deus adiuta Romanis" („Gott, hilf den Römern!“) mag die verzweifelte Situation des Reiches illustrieren.