Zu Beginn des Dreißigjährigen Krieges war Knyphausen im Auftrage des neugewählten Königs von Böhmen, des Pfalzgrafen Friedrich V., in Norddeutschland tätig (Herbst 1619), anscheinend als Verbindungsmann zu den Hansestädten. Dann diente er im Pfälzischen Kriege (1620–1623) als pfälzischer Obrist im Söldnerheer des Herzogs Christian von Braunschweig-Wolfenbüttel. Unter dem Oberbefehl des 22-jährigen Welfenherzogs, den man bald den "tollen Halberstädter" nennen sollte, war Knyphausen als Obrist über ein Regiment zu Fuß an der Schlacht bei Höchst (10. Juni 1622) gegen die Truppen von Johann T’Serclaes von Tilly und Gonzalo Fernández de Córdoba beteiligt: Beim Angriff auf Höchst, das sich nicht hatte ergeben wollen, wurde er vier Tage vor der Schlacht verwundet; später rettete er sich in die Reichsstadt Frankfurt. 1623 schloss Knyphausen sich dem Welfen wieder an und erlebte so, wieder als Obrist, die katastrophale Niederlage gegen Tilly in der Schlacht bei Stadtlohn (6. August 1623), bei der auch sein eigenes Regiment vernichtet wurde. Herzog Christian suchte Knyphausen für den Ausgang der Schlacht verantwortlich zu machen, ließ ihn sogar zum Tode verurteilen und auf der "Schenkenschanz" (bei Nimwegen) gefangensetzen; doch eine erneute Untersuchung erwies Knyphausens Unschuld. Im Niedersächsisch-dänischen Kriege (1625–1629) diente Knyphausen im Söldnerheer des Grafen Ernst von Mansfeld als Obrist und General-Wachtmeister. Doch in der Schlacht an der Dessauer Elbbrücke (25. April 1626), wo Mansfelds Angriff auf den Wallenstein'schen Brückenkopf scheiterte, geriet Knyphausen in kaiserliche Gefangenschaft, aus der er nach mehr als einem Jahr entfliehen konnte.