Após estrear na Seleção Brasileira aos 18 anos, foi considerado o sucessor a longo prazo de Ronaldo. Na ausência do "Fenômeno", coube a ele levar o Brasil ao título da Copa América de 2004, recebendo o prêmio de melhor jogador e recebendo a Chuteira de Ouro como artilheiro da competição, com sete gols. Ele também conquistou a Copa das Confederações FIFA de 2005, sendo novamente melhor jogador e artilheiro, dessa vez com cinco gols. Na Copa do Mundo FIFA de 2006, a única que disputou, Adriano fez parte do bastante elogiado "quadrado mágico" da Seleção ao lado de Ronaldo, Ronaldinho e Kaká. No entanto, o quarteto decepcionou na Alemanha e não obteve êxito na conquista do hexacampeonato.