Początkowo papież szukał porozumienia z cesarzem Fryderykiem; zapowiedział, że nie konsekruje antycesarskiego kandydata na arcybiskupa Trewiru oraz wysłał przedstawicieli na ślub cesarskiego syna Henryka VI z Konstancją, dziedziczką tronu Sycylii. Niebawem doszło jednak do zerwania stosunków z cesarzem – papież odmówił koronacji Henryka na współcesarza, popadł w konflikt z cesarzem odnośnie do zawłaszczania dóbr po zmarłych duchownych, nie zaakceptował także ostatecznie nominata cesarskiego na arcybiskupstwo Trewiru i powołał własnego arcybiskupa. W odpowiedzi cesarz Fryderyk polecił synowi zajęcie zbrojne Państwa Kościelnego i odcięcie papieża od świata w Weronie razem z kurią. Urban w odpowiedzi wsparł nieudany bunt antycesarski w Cremonie, następnie wahał się i czasowo szukał porozumienia. Nie doszło jednak do zgody i Urban podjął decyzję o ekskomunice cesarza. Na wieść o tym popierające cesarza władze Werony nakazały papieżowi opuścić miasto; wyjechał on do Ferrary, w drodze zachorował i niebawem zmarł; pochowano go w tamtejszej katedrze. Podobno jego śmierć przyspieszyła wiadomość o klęsce krzyżowców w bitwie pod Hittinem.