Po wejściu do służby okręt został ostatecznie wykończony 1 lipca 1863 roku. 6 sierpnia dotarł do Vicksburga, miasta, które po oblężeniu kończącym kampanię na Missisipi, znajdowało się od miesiąca w rękach wojsk Unii. Głównym zadaniem „Neosho” w tym czasie było zapewnienie bezpieczeństwa żeglugi i przeciwdziałanie atakom resztek wojsk konfederackich w tym rejonie. Podczas jednego z patroli na Missisipi, 8 grudnia 1863 roku, okręt ruszył na pomoc statkowi handlowemu „Henry Von Phul”, zaatakowanemu przez lądową baterię konfederatów. Pomiędzy 12 marca a 22 maja 1864 roku, wraz z innymi okrętami, uczestniczył w ekspedycji na Red River admirała Davida Dixona Portera.