Впервые упоминается в исторических документах в 1593 году. Название поселения происходит от горы Лысой и речки Лыски. В 1622 году по универсалу короля Сигизмунда III она перешла во владения Даниловича и тогда же получила Магдебургское право. В 1630 году казаки, крестьяне, городская беднота выгнали из города и его окрестностей польскую шляхту и присоединились восставшим отрядам под руководством Тараса Трясилы. Лысянка сыграла значительную роль в национально-освободительной войне 1648—1657 годов. Тогда был создан Лысянский казацкий полк, впервые упомянутый в 1649 году летописцем Самовидцем. В 1664—1665 годах Лысянщина стала одним из центров крестьянско-казацкого восстания во главе с казацкими предводителями Вареницей и Сулимкой. В 1665 году по приказу гетмана Тюри в Лысянку прибыл карательный отряд, но в боях с повстанцами он потерпел поражение. В 1674 году Лысянка была разорена татарами. В 1702—1704 годах лысянские крепостные участвовали в антифеодальном восстании под руководством Семёна Палия, поддерживали гайдамацкое восстание 1750 года. В районе Лысянки произошло восстание 1761 года. В 1768 году Лысянка стала одним из важных очагов антифеодального восстания под названием Колиивщина: в июне в урочище Добрый состоялась встреча вожаков восстания Максима Зализняка и Семёна Неживого.