El estallido de la Guerra Civil le sorprendió en Madrid. Serrano se encontraba en la capital junto a su familia debido al reciente fallecimiento de su padre. Tras comprobar la difícil situación que existía en la ciudad por el fracaso de la sublevación, aceptó el ofrecimiento del político y exministro republicano Ramón Feced de que se alojara con él en su vivienda, lo que le ofrecía una cierta garantía frente a posibles peligros. A pesar de su condición de parlamentario, no pasó mucho tiempo hasta que fue detenido. Posteriormente sería recluido en la Cárcel Modelo por las autoridades republicanas, donde ya se encontraban presos numerosos derechistas y falangistas. Estaba allí cuando el 22 de agosto de 1936 una turba violenta asaltó la prisión y provocó una matanza de prisioneros; a pesar de ser un político conocido y de que fueron asesinados muchos de sus conocidos, Serrano Suñer logró librarse de la muerte. Allí fue testigo del fusilamiento de dos amigos suyos: los falangistas Fernando Primo de Rivera y Julio Ruiz de Alda. Meses después consiguió a través de amigos ser trasladado bajo custodia a una clínica privada, por una presunta o real úlcera gástrica. El ministro sin cartera Manuel de Irujo habría autorizado el traslado a la clínica. El 20 de enero de 1937 logró evadirse vestido de mujer y se refugió en la legación diplomática de los Países Bajos, desde donde, con un falso salvoconducto de militar republicano, llegó hasta Alicante para reunirse tanto con su mujer como con sus hijos, José y Fernando. Trasladado al consulado argentino, posteriormente embarcaría en un buque de guerra argentino —el destructor Tucumán— que le llevaría a Marsella.