Castelli fue reemplazado en el mando del Ejército del Norte por el abogado y también líder independentista Manuel Belgrano quien inició una Segunda Expedición al Alto Perú. Luego de derrotar a las tropas "realistas" al mando del general realista Pío Tristán en Tucumán y Salta las tropas argentinas volvieron a entrar a Potosí el 21 de junio de 1813. Belgrano nombró como gobernador de Potosí al coronel Urraz, de Cochabamba al coronel Álvarez de Arenales y de Santa Cruz al coronel Warnes, como presidente de Charcas nombró a Francisco Antonio Ortiz de Ocampo. Sin embargo Belgrano tampoco tuvo éxito en esta campaña porque fue derrotado por el Ejército Realista, ahora al mando del Brigadier Joaquín de la Pezuela, en las batallas de Vilcapugio el 1 de noviembre de 1813 y Ayohuma, trece días después. Como consecuencia de estas derrotas, el Alto Perú volvió al control realista, bajo el virreinato del Perú y Belgrano se retiró a Jujuy.