Spahn ble medlem av CDU i 1995. Han ble medlem av Forbundsdagen ved valget i 2002, da han selv var 22 år, og ble gjenvalgt ved valgene i 2005, 2009 og 2013. I perioden 2009 til 2015 var han helsepolitisk talsmann for CDU/CSU i Forbundsdagen. Spahn ble utnevnt som parlamentarisk statssekretær i finansdepartementet 13. juli 2015.