En ese clima contrario a la religión musulmana, muchos súbditos de religión musulmana que residían en los reinos cristianos huyeron de las persecuciones religiosas y se refugiaron en Ceuta. Según el Tratado de Monteagudo de las Vicarías (1291, entre Castilla y Aragón), la ciudad queda en la zona de influencia de Castilla. En 1305, siendo parte del Reino nazarí de Granada, la ciudad entra en el juego de la política mediterránea de Castilla. En 1415, el rey Juan I de Portugal, con sus hijos Eduardo, Pedro y Enrique "el Navegante", emprende en la zona la primera aventura ultramarina de ese país europeo.​ El 21 de agosto de ese año desembarcan en las actuales playas de San Amaro, salen victoriosos de la batalla de Ceuta y conquistan la ciudad, lo que dispara los proyectos de conquista territorial de Enrique. Desde esa fecha, pierde su autonomía y debe obedecer al poder del Reino de Portugal, Tras la muerte del rey Sebastián I de Portugal en 1578, el Reino de Portugal tras una crisis sucesoria se incorporó a la Monarquía Hispánica en 1580.