Током Стогодишњег рата (1337—1453) Лоара је представљала границу између Француске и Енглеске. Трећина становника умрла је од куге која је задесила ово подручје 1348. и 1349. године. Енглези су победили Французе 1356. године и Аквитанија је постала енглеска 1360. Године 1429. Јованка Орлеанка победила је Шарла VII. Њено спречавање опсаде Орлеана на Лоари представљало је прекретницу у рату. Прва штампарија отворена је 1477. године у Анжеу, а у том периоду изграђен је и замак Ланже. За време владавине Франсоа I (1515—1547), италијанска ренесанса имала је снажан утицај на регион и дубоко је укорењена у архитектури и култури овог краја, посебно међу елитом и њиховим замцима. Тридесетих година 15. века реформационе идеје стигле су у долину Лоаре и 1560. године су католици удавили неколико стотина протестаната у реку. Током верских ратова од 1562. до 1598. године, Орлеан је служио као упориште Хугенота, али су протестанти 1568. године дигли у ваздух орлеанску катедралу. Године 1572, на дан Светог Вартоломеја, извршен је масакр над Хугенотима, где је убијено око 3000 припадника ове вере, а затим су католици стотине Хугенота удавили у Лоару.