Yhdysvallat suhtautui Kuuban uuteen hallintoon aluksi rauhallisesti, mutta varsin pian tilanne muuttui täysin. Batistan hallintoon kohdistuneet teloitukset horjuttivat jo vakavasti Yhdysvaltain luottamusta Castroon. Ulkomaisten teollisuusyritysten ja öljy-yhtiöiden kansallistaminen vuonna 1960 katkaisi välit Yhdysvaltoihin. Yhdysvallat lopetti sokerin ostot Kuubasta, jonka taloudelle puolestaan sokerin vienti oli elintärkeää ja Yhdysvallat ylivoimaisesti suurin kuubalaisen sokerin ostaja. Tässä tilanteessa Kuuba kääntyi sosialististen maiden puoleen ja näin alkoi Kuuban ja Neuvostoliiton yhteistyö, joka ei tosin aina sujunut hankauksitta. Kylmän sodan kiristyessä Kuubasta tuli suurvaltojen välisten kiistojen välikappale. Yhdysvaltalaiset organisoivat kuubalaisten pakolaisten huhtikuussa 1961 tekemän epäonnistuneen Sikojenlahden maihinnousun tavoitteenaan syrjäyttää vallankumoushallinto. Operaation epäonnistuminen oli vakava arvovaltatappio Yhdysvaltain juuri virkaan astuneelle presidentille John Kennedylle. Vuonna 1962 Kuuba erotettiin Amerikan valtioiden järjestöstä (OAS), koska Yhdysvaltain ajaman päätöksen mukaan ”marxilais-leniniläinen linja oli ristiriidassa amerikkalaisen järjestelmän periaatteiden kanssa”.1960-luvun alussa Kuuba oli maailmanpolitiikan näyttämönä Kuuban ohjuskriisissä (15.10.-20.11.1962). Ohjuskriisin lauettua povattiin yleisesti Kuuban ja Neuvostoliiton suhteiden kylmenemistä, mutta jo keväällä 1963 Castro teki ensimmäisen vierailunsa Neuvostoliittoon ja tapasi puoluejohtaja Nikita Hruštšovin.