Kennedy var omedelbart efter sitt tillträde som president bland annat ansvarig för försöket att invadera Kuba via Grisbukten 1961. Året efter inträffade den så kallade Kubakrisen, sedan Sovjetunionen försökt etablera kärnvapenramper på ön. Krisen avblåstes sedan Kennedy isolerat Kuba och hotat med krig om kärnvapenbestyckade fartyg passerade en utsatt gräns, och förhandlade därefter om avveckling av missilförsvaren på Kuba och i Turkiet (där USA hade föråldrade kärnvapenmissiler). I gengäld lovade USA också att inte invadera Kuba så länge Castroregimen inte utgjorde ett hot.