Ungeachtet dessen war das Gebiet bis zum Ausbruch der Texanischen Revolution nur dünn besiedelt. Auch nach der Unterzeichnung des Vertrags von Velasco, in dem Mexiko die Unabhängigkeit der Republik Texas anerkannte, blieb die Oberherrschaft über das Gebiet nördlich des Rio Grande strittig. Bislang hatten mexikanische Ranch-Großgrundbesitzer das zum mexikanischen Bundesstaat Tamaulipas zählende Gebiet als Weideland genutzt. Aus diesem Grund beanspruchte Mexiko dort weiter die Oberherrschaft. Eine endgültige Klärung brachte erst der Mexikanisch-Amerikanische Krieg zwischen 1846 und 1848. Bereits im Januar 1846 marschierte eine Streitmacht unter dem Kommando von General Zachary Taylor in das umstrittene Territorium zwischen dem Nueces River und dem Rio Grande ein und errichtete gegenüber Matamoros einen Vorposten – Fort Texas. Im Verlauf des Krieges wurde das Fort in Fort Brown umbenannt. Während des Krieges war das Gebiet des späteren Countys Schauplatz dreier bewaffneter Zusammenstöße: dem Gefecht bei Las Rucias am 25. April 1846, der Schlacht bei Palo Alto (8. Mai 1846) und der Schlacht bei Resaca de la Palma (9. Mai 1846).