Bei der Wahl zum Senat 1984 gelang es ihm als einzigem Republikaner, einen Mandatsinhaber der Demokratischen Partei zu besiegen: In einer knappen Entscheidung setzte er sich in einer zum Klassiker gewordenen aggressiv-humorvollen Kampagne mit wenigen tausend Stimmen Vorsprung gegen Walter Huddleston durch, nachdem Huddleston am Anfang des Wahlkampfs einen Zustimmungswert von 68 Prozent erreicht hatte. Dabei war McConnell der erste Republikaner seit 1968, der eine bundesstaatsweite Wahl in Kentucky gewinnen konnte. Fünfmal wurde McConnell seitdem wiedergewählt; bei der Wahl 2002 erreichte er mit 65 Prozent der Stimmen die größte Mehrheit, die je ein Republikaner in Kentucky errungen hat. Damit überflügelte er den bisherigen Rekord seines Mentors, Senator Cooper. Seine demokratische Konkurrentin Lois Combs Weinberg, die Tochter des ehemaligen Gouverneurs Bert Combs, war trotz einer soliden Wahlkampfstrategie mit dem Nachteil in die Auseinandersetzung gegangen, die parteiinterne Vorwahl nur knapp mit 1000 Stimmen Vorsprung gewonnen zu haben. McConnell gelang es selbst Gewerkschafter auf seine Seite zu bringen, indem er seine machtvolle Position dazu nutzte, Ressourcen nach Kentucky zu leiten. Gegen seinen Herausforderer Bruce Lunsford erreichte McConnell bei der Wahl 2008 – zeitgleich mit der Wahl Barack Obamas zum Präsidenten – einen deutlich knapperen Sieg mit etwa 53 zu 47 Prozent der Stimmen.