Price początkowo był przeciwny secesji Missouri, ale gdy Francis Blair i gen. Nathaniel Lyon zajęli należący do milicji stanowej Camp Jackson w Saint Louis, Price zmienił przekonania. W maju 1861 roku został mianowany przez gubernatora Jacksona dowódcą nowo utworzonej Gwardii Stanowej Missouri. Prowadził swych młodych rekrutów (którzy przezywali go pieszczotliwie „Papciem”) w kampanii, która miała zapewnić przynależność Missouri do Konfederacji. Jedną z najważniejszych bitew tej kampanii była I bitwa pod Lexington, podczas której Price pokonał siły Unii płk. Mulligana i zajął miasto dla Południa, aczkolwiek tylko tymczasowo.