Em 1822, retorna a Quito com a desculpa que estaria acompanhando seu pai. A cidade andina, recentemente libertada, recebeu a visita de Simón Bolívar e Manuela o conheceu durante um baile oferecido em homenagem a ele e nesta ocasião, o "Libertador das Américas" por ela se apaixona, passando os dois a viverem como amantes. A ativista passa a ser um personagem ativo no conflito que exigia a libertação do Equador. Por motivo do falecimento de seu pai, Saénz retorna a Lima e neste contexto lutou junto a Antonio José de Sucre em Ayacucho, sendo a única mulher que passaria à história como heroína desta batalha. Logo depois, seguiu para Bogotá junto de Bolívar. Tendo conquistado sua confiança através de suas atividades como militante na causa de emancipação desses países, Simón Bolívar a nomeou membro do Estado-Maior do Exército de Libertação. Em 1828, Manuela salvou seu amante de um ataque orquestrado por Francisco de Paula Santander afrontando seus conspiradores enquanto o Libertador fugia pela janela. Após este acontecimento, Bolívar a enalteceu como: "A Libertadora do Libertador." Os dois continuaram suas campanhas por libertação juntos até o ano de 1830 quando Bolívar faleceu devido a um quadro de tuberculose.