こうして北イタリアに勢力基盤を築き上げると、ハンニバルはさらに勢力を拡大すべく紀元前217年の春に南下を開始し、エトルリアに侵入する。これに対し、ローマでは新たな執政官グナエウス・セルウィリウスとガイウス・フラミニウスが再びハンニバルの進路を阻もうと進軍するが、トラシメヌス湖畔の戦いで敗北、2人の執政官は戦死した。この勢いに乗じてローマの同盟都市に離反を促すため、ハンニバルは南イタリア（マグナ・グラエキア）へ向かった。ハンニバルは「戦勝を材料として同盟都市を離反させ、その上でローマを滅ぼす」という戦略を立てていた。戦勝の中でローマ本軍とその捕虜には厳しく接する一方、同盟都市の捕虜は丁重に遇してローマからの離反を促すメッセージを託して即時釈放するなど、工作を重ねていたのである。そうした戦いの中、不衛生な沼沢地の行軍などにより、疫病で左目の視力を失った。