Dopo la Rivoluzione di novembre del 1918 Karlsruhe divenne la capitale dello Stato del Baden. La città inoltre ha ospitato anche, come ai tempi della monarchia, la sede del "Landeskommissärbezirk Karlsruhe", il commissario distrettuale di Karlsruhe. Durante la Seconda Guerra Mondiale e l'espansione tedesca, l'Alsazia venne affiliata al Baden nel "Gau Baden-Elsaß", il previsto Reichsgau dell'Alto Reno, il cui capoluogo divenne proprio la città di Karlsruhe. Durante la Wagner-Bürckel-Aktion vennero deportati circa 6.000 ebrei che vivevano in questo Reichsgau verso il campo di concentramento di Gurs. Allo stesso modo, famiglie di Sinti e Rom residenti in particolare nel "Dörfle" furono radunati nel maggio 1940 presso il "Polizeipräsidium am Marktplatz" e deportati dapprima al forte di Hohenasperg e in seguito al Campo di concentramento di Auschwitz.