L'anno successivo, Sesto si unì alla resistenza contro Cesare nella provincia d'Africa: assieme a Cecilio Metello Scipione, Catone Uticense, il fratello Gneo e altri senatori pompeiani, si preparò a opporsi a Cesare e al suo esercito. Cesare vinse la prima battaglia a Tapso (46 a.C.) contro Metello Scipione e Catone, che si suicidarono. Dopo Tapso lo scontro si spostò in Spagna. Gneo e Sesto riorganizzano i loro piani militari: Cordova, centro principale della Spagna Ulteriore, fu occupata da Sesto, mentre Ulia venne assediata a lungo da Gneo. Entrambi i centri inviarono richieste d'intervento a Cesare, che sferrò un primo attacco a Ulia e un secondo a Cordova. Nel 45 a.C. in Spagna Cesare batté anche Gneo e Sesto nella battaglia di Munda. Gneo fu giustiziato, mentre Sesto riuscì a sfuggire di nuovo alla morte, riparando in Sicilia.