El primer Thompson en ser producido en serie fue el Modelo 1921 (Model 1921). Estaba disponible para uso civil, aunque su elevado precio resultó en pocas ventas. Los Thompson Modelo 1921 se vendieron en pequeñas cantidades al servicio postal estadounidense (para proteger al correo de una racha de asaltos), seguidos por varios departamentos de policía de los Estados Unidos y ventas internacionales menores a diversos ejércitos, policía civil, gendarmería y fuerzas paramilitares, principalmente en América Central y América del Sur. También fueron adquiridos por el IRA a través de simpatizantes en los Estados Unidos y fue utilizado en eventos posteriores como la Guerra de Independencia Irlandesa y en la Guerra Civil Irlandesa. Los Thompson fueron empleados limitadamente por el Cuerpo de Marines de los Estados Unidos (sólo utilizaron el modelo M1928), con el cual los Marines intervinieron en una serie de conflictos en América Central, particularmente en Nicaragua, donde era común que los Marines emplearan el Thompson M1928 en combates a corta distancia y para contrarrestar las emboscadas llevadas a cabo por los guerrilleros del EDSN al mando de Augusto Sandino.