En tant que commandant de l'armée, Grant dut gérer la question de l'intervention française au Mexique menée par l'empereur français Napoléon III pour établir un régime favorable aux intérêts français en Amérique latine. Profitant du fait que les Américains étaient occupés par la guerre de Sécession, l'armée française s'empara de Mexico en 1862 et établit un empire mexicain avec Maximilien à sa tête. Le gouvernement américain considérait qu'il s'agissait d'une violation de la doctrine Monroe et Johnson demanda à Grant de faire pression sur Paris en déployant commandés par Sheridan à la frontière du Texas. Ce dernier reçut l'ordre de tout faire pour obtenir l'abdication de Maximilien et le départ des Français tout en maintenant la neutralité américaine. Il offrit ainsi à Benito Juárez, l'ancien dirigeant mexicain renversé par les Français. Lors d'une réunion du Cabinet, Johnson suggéra que Grant soit envoyé sur la frontière mexicaine ; il s'agissait d'une tentative pour l'évincer du paysage politique nationale et ce dernier, peu dupe, refusa. En compromis, il envoya Sherman, devenu lieutenant-général, à sa place. L'armée française s'était complètement retirée en 1866 et Maximilien fut exécuté par Juárez en 1867.