1952-ben Ascari a Formula–1 élmenői közül egyedüliként elindult a világbajnokságba beszámító, de az európai futamoktól szinte teljesen eltérő mezőnyt felvonultató indianapolisi 500-on, de nem sikerült célba érnie. Az év hátralévő részében a Ferrari Tipo 500-assal uralta a mezőnyt. Megnyerte mind a hat futamot, valamint mindegyik versenyen ő futotta a leggyorsabb kört. Majdnem megszerezte a maximális pontszámot, de mivel akkoriban a leggyorsabb körökért is pont járt, amiért egyszer osztoznia kellett, így egy fél ponttal lemaradt róla. Az 1953-as évad első három versenyét zsinórban megnyerte, ezzel együtt sorozatban kilenc könnyű győzelmet aratott. A sorozat a bajnokság negyedik futamán szakadt meg, Franciaországban, amikor nagy küzdelemben végül csak a negyedik lett. Az évben még két versenyt nyert, így megszerezte második világbajnoki címét.