Als Schauspieler wurde Milland zunehmend unzufrieden mit den eher seichten Drehbüchern, die man ihm anbot, und nahm daher Billy Wilders Angebot an, in dem Film "Das verlorene Wochenende" (1945) einen alkoholkranken Schriftsteller zu spielen, der während eines Wochenendes gegen seine Sucht ankämpft. Für diese Darstellung erhielt Ray Milland 1946 den Oscar als "Bester Hauptdarsteller" und wurde mit dem Darstellerpreis auf den Filmfestspielen von Cannes 1946 ausgezeichnet. Die nachfolgenden Filme, darunter "Goldene Ohrringe" (1947) an der Seite von Marlene Dietrich, konnten nicht an die Qualität des vorherigen Erfolgs anschließen, und mit dem Ende der Dekade verebbte seine Karriere allmählich. Unter der Regie von Alfred Hitchcock drehte Ray Milland 1953 "Bei Anruf Mord", in dem er den verbrecherischen Ehemann von Grace Kelly darstellte. Ab 1955 versuchte sich Ray Milland auch als Regisseur. Er inszenierte den Western "Ein Mann allein", bei dem er, wie auch in seinen späteren Regiearbeiten, auch die Hauptrolle übernahm. Weitere selbstinszenierte Filme folgten: "Geheimzentrale Lissabon" aus dem Jahr 1956, "Safeknacker Nr. 1" von 1958, sowie "Panik im Jahre Null" (1962) und "Hostile Witness – Im Netz gefangen" (1968).