סדרה של שבטי ילידים שכנו באזור מסביב שנת 7000 לפנה"ס, כשהאחרונים היו הטימבישה (Timbisha) סביב שנת 1000 לספירה; שנהגו לנדוד בין מחנות החורף בעמקים ושטחי ההרים בקיץ. קבוצה של אמריקנים ממוצא אירופי שהניחה מלכודות לבעלי חיים בעמק ב-1849 בזמן שחיפשה דרך קיצור לשדות הזהב בקליפורניה היא שנתנה לעמק את שמו, אף על פי שרק אחד מבני קבוצתם מת שם. כמה עיירות רפאים קמו לזמן קצר בשלהי המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20 בזמן שכרו זהב וכסף באזור. המחצב היחיד שהיה רווחי לאורך זמן היה בוראקס, ששונע מהעמק באמצעות קרונות שנגררו על ידי 18 פרדות ושני סוסים. העמק הפך מאוחר יותר לנושא של ספרים, תוכניות רדיו, סדרות טלוויזיה וסרטים. התיירות התרחבה בשנות ה-20 של המאה ה-20 כאשר אתרי נופש נבנו סביב סטובפייפ ולס (Stovepipe Wells) ופרנס קריק. המונומנט הלאומי עמק המוות הוכרז ב-1933 ושטחו הורחב משמעותית והפך לפארק לאומי ב-1994.