Mohamed Elneny speelde in de jeugd bij Al Ahly. In 2010 werd hij getransfereerd naar Al Moqaouloun al-Arab, waar hij tot 19 competitieoptredens kwam in zijn eerste seizoen in het betaald voetbal. Op 10 maart 2012 maakte de Egyptische voetbalbond bekend dat de competitie werd stopgezet na de stadionramp in Port Said; zijn laatste wedstrijd in het seizoen 2011/12 speelde Elneny derhalve reeds op 28 januari. FC Basel nodigde Elneny uit op zijn trainingskamp tussen 14 en 24 januari 2013, waar hij meespeelde in een oefenwedstrijd tegen het Roemeense Steaua Boekarest. Hij slaagde erin trainer Murat Yakin te overtuigen van zijn kwaliteiten: op 29 januari 2013 tekende hij een contract dat hem tot juni 2013 aan de Zwitsers verbond. Op 10 februari 2013 maakte hij in de Zwitserse competitie zijn debuut tegen FC Sion (3–0 winst). Na 74 minuten viel hij in voor de Ivoriaan Geoffrey Serey Die; zijn landgenoot Mohamed Salah was tevens een van de invallers en ook een van de drie doelpuntenmakers. Vier dagen later maakte Elneny zijn Europees debuut in de UEFA Europa League tegen het Oekraïense Dnipro Dnipropetrovsk. Hij viel dertien minuten voor tijd in voor Fabian Frei. FC Basel won de wedstrijd met 2–0 dankzij doelpunten van Valentin Stocker en Marco Streller. Sindsdien was hij met Basel elk seizoen actief in de Europa League of Champions League. In 2013, 2014 en 2015 werd het landskampioenschap behaald. Na een succesvolle periode bij Basel heeft hij interesse van vele Engelse topclubs. Hij koos voor Arsenal. Hij tekende een contract tot medio 2020.