Orhan Gazi, beyliğin başına geçmeden önce Yarhisar tekfurunun kızı Holofira ile evlendi; 1326'da babasının ölümü ile beyliğin başına geçti ve aynı yıl Bursa'yı fethederek başkent yaptı. İlerleyen yıllarda İznik'i kuşattı fakat Bizans İmparatoru III. Andronikos'un karşı saldırıya geçmesi üzerine kuşatmayı kaldırdı. İki taraf, 1329'da Maltepe Muharebesi'nde karşılaştı; savaşın kazananı Osmanlılar oldu ve böylece Kocaeli Yarımadası'nın fethi tamamlanarak Bizans'ın Anadolu toprakları ile bağlantısı kesildi. 1331'de İznik, 1337'de İzmit ele geçirildi. 1345 yılına gelindiğinde Karesioğulları Beyliği, Osmanlı topraklarına katıldı. Beyliğin alınması ile Anadolu Türk siyasi birliğinin sağlanması yolundaki ilk adım atıldı ve Osmanlı, Karesioğulları'nın donanmasından yararlandı. Ayrıca beyliğin konumu sayesinde Rumeli'ye geçiş kolaylaştı. Orhan Gazi, 1346'da İoannis Kantakuzenos'un kızı ile evlendi ve 1347'de Bizans tahtına geçmesini sağladı. Bizans'a, Balkan devletleri ile yaptığı savaşlarda asker yardımında bulundu. Yardımların karşılığı olarak kendisine 1353'te Gelibolu Yarımadası'ndaki Çimpe Kalesi verildi. Böylece Osmanlılar, Rumeli'deki ilk topraklarını kazandılar.