Η Άλωση της Κωνσταντινούπολης, συνέβη επί της παποσύνης του. Παρά τα γράμματα του Μεγάλου Μαγίστρου Ζαν ντε Λαστίκ των Ιωαννιτών Ιπποτών της Ρόδου αλλά και τις επικλήσεις για την ανάκτηση της Κωνσταντινούπολης από τον Έλληνα καρδινάλιο Βησσαρίωνα δεν κατάφερε να υποκινήσει της ποθούμενη σταυροφορίας σε μια διαιρεμένη Ιταλία κι Ευρώπη που μόλις έβγαινε από τον Εκατονταετή πόλεμο. Για τη στάση του αυτή τον κατηγόρησαν τόσο ο αυτοκράτορας Φρειδερίκος Γ΄ της Αγίας Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας όσο και ο Δούκας Φίλιππος Γ΄ της Βουργουνδίας ο επιλεγόμενος Καλός. Ωστόσο μετά τη γραπτή έκκληση του αυτοκράτορα Κωνσταντίνου ΙΑ Παλαιολόγου, έστειλε πρώτα τον καρδινάλιο ελληνικής καταγωγής Ισίδωρο που επιχείρησε χωρίς επιτυχία την εφαρμογή της Ένωσης των Εκκλησιών με τη Θεία Λειτουργία στην Αγία Σοφία στις 12 Δεκεμβρίου 1452 και μετά έδωσε εντολή να αποπλεύσουν 10 πολεμικά πλοία από Γένοβα, Νάπολη και Βενετία, πού όμως απέπλευσαν πολύ αργά.