Rusia și-a continuat creșterea teritorială tot secolul al XVII-lea, perioadă care a reprezentat epoca cazacilor. Cazacii erau războinici organizați în comunități militare, asemănătoare piraților și pionierilor din Lumea Nouă. În 1648, țăranii din Ucraina s-au alăturat cazacilor zaporojeni în rebeliunea împotriva Poloniei-Lituaniei în timpul Răscoalei lui Hmelnițki din cauza oprimării sociale și religioase de care sufereau sub dominație polonă. În 1654, liderul ucrainean Bogdan Hmelnițki a cerut protecția țarului rus Alexei I pentru Ucraina. Alexei a acceptat oferta, ceea ce a dus la un alt război ruso-polon. În cele din urmă, Ucraina a fost împărțită de-a lungul Niprului, lăsând partea de vest, Ucraina de pe malul drept, sub dominație polonă, iar partea de est (Ucraina de pe malul stâng și Kievul) sub stăpânirea Rusiei. Mai târziu, în 1670-71, cazacii de la Don conduși de Stenka Razin au inițiat o revoltă majoră în Regiunea Volga, dar trupele țarului i-au învins pe rebeli.