Entraîneur en 1999 de l'Inter Milan, Roy Hodgson déclare en 2014 : . Pour la saison 1999-2000, Pirlo fait l’objet d'un prêt à la Reggina. Pour la première saison de son histoire en Serie A, l'équipe phare de Calabre a déjà disputé deux matchs avant son arrivée. Au sein d'un effectif de 22-23 ans de moyenne d'âge, Pirlo s'épanouit et apporte une réelle valeur ajoutée. La présence de son ami d'enfance Baronio favorise son intégration rapide. L'entraîneur Franco Colomba se souvient de sa première apparition :  , le seul but de la rencontre. La semaine suivante, à domicile face à Piacenza. Le numéro 30 est à l'avant-dernière passe sur coup franc : la Reggina s'impose à nouveau 1-0. Pirlo est désormais titulaire et ouvre son compteur but de la tête contre le Parme AC de Buffon, mais la Reggina fait du surplace. De la à la journée, les "Amaranto" enchaînent dix matchs sans victoire, devenant relégable. Le , la Reggina se déplace à San Siro pour y affronter l'AC Milan, champion en titre. Auteur de l'ouverture du score, puis impliqué sur l'égalisation de Kallon, Pirlo est le grand bonhomme de la rencontre (2-2). Les bons résultats s'enchaînent. La Reggina ne perd que trois fois en 18 matchs et même une seule fois de la à la journée. À quatre journées du terme du championnat, la Reggina pointe à une inattendu place. Andrea Pirlo réalise une saison pleine, avec 28 apparitions, pour 19 titularisations, et six buts inscrits, dont trois sur coup franc. Des statistiques honorables malgré un temps de jeu réduit en fin de saison en raison de la fatigue pour une première saison en tant que titulaire. Il est positionné soit "trequartista" (meneur de jeu) soit en "mezzala" (milieu relayeur).