V květnu 2000 vydal Cale první z řady archivních alb složených z avantgardní hudby nahrané v šedesátých letech; neslo název '. Následovala alba ' (2001), ' a ' (obě 2002); to vše bylo završeno box setem ' vydaném v roce 2005. V roce 2001 přispěl klavírem do písně „“ z alba ' velšské skupiny a zpíval v písni „“ z alba ' britského moderátora a klavíristy Joolse Hollanda. V roce 2002 zpíval a hrál na klavír v písni „“ z alba ' amerického zpěváka Gordona Gana a je rovněž spoluautorem písně „“, kterou rovněž zpívá, z alba ' projektu . Rovněž byl vypravěčem ve filmu ' výtvarníka a režiséra Dave McKeana. S dalším novým vlastním materiálem přišel v květnu 2003, kdy vydal u EMI Records pětipísňové EP '. Album bylo inspirováno teroristickými útoky v září 2001, kdy Cale bydlel blízko místa činu. V říjnu téhož roku přišel s novým plnohodnotným albem ', jehož název vznikl jako jazyková hříčka z homo sapiens. Album v písních a mezi nimi obsahovalo různé rušivé elementy, jako například italské hlasy, a spolu s Calem jej produkoval Nick Franglen.