歴代藩主の中で最も有名なのが、幕末に藩主となった直弼である。嘉永3年（1850年）、兄直亮の死去により藩主となった。13代将軍徳川家定の将軍継嗣問題で南紀派に属し、一橋慶喜ら一橋派と対立し徳川家茂の14代将軍就任に貢献する。安政5年（1858年）に大老に就き、勅許を得ず日米修好通商条約に調印、これを口実として詰問に出た旧一橋派要人を隠居させ、併せて言論人への死罪等を含む安政の大獄といわれる強権の発動を行った。結果、反発を招き、万延元年（1860年）に桜田門外の変で水戸藩浪士らに暗殺された。同年、藩主に就いた次男の直憲は、文久2年（1862年）に直弼の罪を問われ10万石を減封された。