Οι Φράγκοι που συμμετείχαν στην Δ΄ Σταυροφορία κατέλαβαν την Κωνσταντινούπολη και ίδρυσαν την Λατινική Αυτοκρατορία (1204), ο ίδιος υπηρέτησε τον Βονιφάτιο τον Μομφερρατικό. Ο Μιχαήλ Α΄ εγκατέλειψε σύντομα τον Βονιφάτιο και κατέφυγε στην Ήπειρο, ανακηρύχτηκε κυβερνήτης της περιοχής αφού παντρεύτηκε την κόρη ενός τοπικού μεγιστάνα. Η Ήπειρος έγινε σύντομα τον καταφύγιο όλων των Ελλήνων που αντιστάθηκαν στους Λατίνους κατακτητές. Την ίδια περίοδο προσπάθησε να αντισταθεί στους Σταυροφόρους που επιτέθηκαν στην Πελοπόννησο αλλά σε εκστρατεία την διετία (1207 - 1209) ηττήθηκε στην Μάχη του ελαιώνα του Κούντουρα. Ο Μιχαήλ Α΄ ήθελε να εξασφαλίσει τις κατακτήσεις του στην Ήπειρο γι'αυτό ξεκίνησε διαπραγματεύσεις με τον πάπα Ιννοκέντιο Γ΄ και έκλεισε συνθήκες με την Λατινική Αυτοκρατορία και την Δημοκρατία της Βενετίας. Την ίδια περίοδο πλήρωσε τα λύτρα για την απελευθέρωση του ξαδέλφου του Αλέξιου Γ΄ και σύμφωνα με μετέπειτα ιστορικούς ο Αλέξιος νομιμοποίησε τον ίδιο και τους απογόνους του ως κυβερνήτες της Ηπείρου. Ο Μιχαήλ Α΄ συμμάχησε με τους Βουλγάρους και επιτέθηκε στο Βασίλειο της Θεσσαλονίκης αλλά σύντομα με την επέμβαση του Λατίνου αυτοκράτορα Ερρίκου της Φλάνδρας άλλαξε στάση και υπερασπίστηκε την Θεσσαλονίκη από τις Βουλγαρικές επιδρομές. Την ίδια εποχή τα στρατεύματα του κατέλαβαν για σύντομο χρονικό διάστημα την Κομητεία των Σαλώνων, προσπάθησε να ανακτήσει το Δυρράχιο και την Κέρκυρα από την Βενετία αλλά απέτυχε (1213 - 1214). Δολοφονήθηκε στον ύπνο του (1215), τον διαδέχθηκε ο ετεροθαλής αδελφός του Θεόδωρος Κομνηνός Δούκας.