Im Januar 1941 konnte Antonow sich schließlich von seiner Lehrtätigkeit lösen und wurde stellvertretender Stabschef des Kiewer Militärbezirkes. Als Chef der Abteilung für Organisation und Mobilmachung arbeitete er eng mit Oberst Hovhannes Baghramjan, später Marschall der Sowjetunion, zusammen. Nach dem deutschen Überfall im Juni 1941 war Antonow zunächst Stabschef der Südfront, wo ihm nach mehreren Rückschlägen im November 1941 ein Gegenangriff zur Befreiung von Rostow gelang (Schlacht um Rostow), was Antonow die Beförderung zum Generalleutnant einbrachte. Im Mai 1942 nahm er an der Schlacht bei Charkow teil. Nach der Verwendung als Generalstabschef der Nordkaukasusfront ab Juli 1942 sowie der daraus gebildeten Schwarzmeergruppe wurde er im November Stabschef der Transkaukasusfront.