Napoleon richtete sein Auge auf Neapel-Sizilien, da er das Herrschaftsgebiet im Mittelmeer als eine vorteilhafte strategische Position ansah. Im Jahre 1798 entschied sich das Königspaar von Neapel-Sizilien vorsorglich, der zweiten Koalition gegen Frankreich beizutreten. Im November des gleichen Jahres drang eine neapolitanische Armee bis nach Rom vor; sie wurde von den Franzosen vernichtend geschlagen. Inzwischen war Napoleons Flotte vor der ägyptischen Küste in der Seeschlacht bei Abukir (1. August 1798) durch den englischen Admiral Horatio Nelson entscheidend besiegt worden. Zu Lande siegten hingegen die Franzosen. General Jean-Étienne Championnet besetzte im Januar 1799 Neapel. Die königliche Familie war schon Ende Dezember 1798 nach Sizilien geflohen. Im sizilianischen Exil verfolgte Maria Karolina die politischen Entwicklungen in Neapel.