Pendant les guerres de religion, il forme un « triumvirat » catholique avec le duc de Guise et Saint-André. Pris à Dreux (1562), il se rapproche après la paix de son neveu protestant, Coligny, ayant contribué à la signature de la paix d'Amboise (1563). Même au plus fort des guerres de religion, et investi militairement du côté catholique, il sauvera de l'exécution plusieurs artistes protestants en obtenant leur grâce auprès du Roi.