As forças suíças viram-se cedo envolvidas nas Guerras Italianas entre os Valois e os Habsburgo pelo domínio do norte de Itália. Quando o poder do Ducado de Milão se desvaneceu por causa destas guerras, os suíços conseguiram finalmente se fazer com o Tesino completo. Em 1500 ocuparam as fortalezas de importância estratégica de Bellinzona, que o rei Luis XII de #o França, que governava Milão naquela época, cedeu definitivamente em 1503. De 1512 em adiante, os confederados lutaram no bando do Papa Julio II e seu Une Santa contra os franceses nos territórios ao sul dos Alpes. Depois de alguns sucessos temporões, e depois de ter conquistado grande parte do território do Ducado de Milão, foram derrotados finalmente pelo exército francês na Batalha de Marignano em 1515, o que pôs fim às intervenções militares da Confederação, excetuando os serviços mercenários baixo bandeiras estrangeiras. O resultado destas manobras foi a obtenção do Tesino como região administrativa comum da Confederação e a ocupação do vale do rio Adda (Valtelina, Bormio e Chiavenna) pelas "Drei Bünde", que seguiriam dependendo dos Grisones até 1797, com uma breve interrupção durante a Guerra dos Trinta Anos.