Karachi nådde en hög position som hamn vilket gjorde att britterna erövrade staden 3 februari 1839. Tre år senare införlivades den med Brittiska Indien som ett distrikt. Britterna insåg vikten av Karachi som en naturlig hamn för Indus naturtillgångar och Karachi utvecklades snabbt till en livlig hamnstad. Ett berömt citat av Charles James Napier är: "Would that I could come again to see you in your grandeur!" ("Hoppas jag kan komma hit igen och se dig i din storslagenhet"). Napiers citat visade sig nästan vara en profetia eftersom det var under Brittiska Indien som Karachi snabbt växte då hamnen utvecklades. När Sepoyupproret bröt ut 1857 allierade sig det 21:a medborgarinfanteriet sig med rebellerna och gick med i kriget 10 september 1857. Britterna återtog snabbt kontrollen över Karachi och besegrade motståndet.