El M3 37 mm entró en combate por vez primera durante la defensa de Filipinas en diciembre de 1941. Fue un factor importante en la Campaña de Guadalcanal, donde fue empleado exitosamente contra los tanques y las tropas japonesas. Continuó siendo efectivo contra los tanques japoneses durante el transcurso de la guerra, ya que éstos tenían un blindaje delgado y rara vez atacaban en grandes grupos. El peso ligero del cañón facilitaba su transporte a través de terreno accidentado; por ejemplo, al ser atacados por tanques japoneses en Betio durante la Batalla de Tarawa, los marines fueron capaces de levantar al M3 37 mm sobre el malecón de 1,5 m. Mientras que los proyectiles de alto poder explosivo y los botes de metralla demostraron ser útiles para detener las cargas de los soldados japoneses, el M3 37 mm apenas era ligeramente efectivo contra las fortificaciones debido a su pequeño proyectil de alto poder explosivo. Su efectividad general y facilidad de empleo hizo que el cañón quedara en servicio con los Marines y algunas unidades del Ejército en el Frente del Pacífico hasta el final de la guerra. Descontentos con el escudo inusualmente bajo del M3 37 mm, algunas unidades de los Marines lo agrandaron para ofrecer mejor protección. Estas extensiones a veces tenían un borde superior irregular, para supuestamente mejorar el camuflaje. Un kit estándar fue probado en 1945, pero nunca fue suministrado.