Het volgende grote evenement in het leven van de nu kardinaal was de kruistocht tegen de Moorse stad Oran in Noord-Afrika, waarbij hij in zijn religieuze overtuiging werd bijgestaan door Ferdinands uitzicht op politiek en materieel gewin. Een eerste expeditie, de uitgerust werd op kosten van Cisneros zelf, veroverde in 1505 de Arabische havenstad Mers-el-Kebir (Spaans: Mazalquivir), terwijl op 16 mei 1509 een krachtige zeemacht – geleid door de inmiddels zeventigjarige Cisneros zelf – vanuit de haven van Cartagena vertrok richting Noord-Afrika, waarna de rijke stad Oran in slechts één dag in Spaanse handen viel. Cisneros keerde terug naar Spanje en probeerde van de koning de kosten van de expeditie terug te krijgen en zo een hernieuwde expeditie te financieren. Hoewel Ferdinand zich weliswaar tevreden toonde met de behaalde veroveringen, was hij geenszins van plan de plannen van Cisneros voor een grotere kruistocht tegen Noord-Afrika te financieren, aangezien zijn voornaamste interesse op dat moment uitging naar zijn Italiaanse gebieden. In diezelfde jaren had de krijgszuchtige paus Julius II, uit angst voor de groeiende macht van Frankrijk, namelijk de oorlog verklaard aan koning Lodewijk XII. Om zich te verdedigen had de paus de Heilige Liga (oktober 1511) in het leven geroepen, bestaande uit een alliantie van de Venetiaanse Republiek, de Helvetische Confederatie, Engeland en Spanje. De voorkeur van koning Ferdinand ging er derhalve naar uit om de Heilige Stoel te verdedigen, in plaats van oorlog te voeren met de moslims in Noord-Afrika. Gedurende deze lange historische episode bleef Cisneros altijd vierkant achter deze enigszins controversiële paus staan, en steunde al diens beslissingen.