Οι μετριοπαθείς απόψεις του και η γενική εκτίμηση προς το πρόσωπό του, οδήγησαν το Εθνικό Αρμενικό Συμβούλιο της Τιφλίδας, να του αναθέσει την 9η Ιουνίου του 1918 την ευθύνη συγκρότησης κυβέρνησης συνασπισμού. Ο Κατσαζνουνί δεν κατάφερε να προσελκύσει προσωπικότητες από τις υπόλοιπες αρμενικές πολιτικές δυνάμεις - οι οποίες αρνήθηκαν τη σύμπραξη με το κόμμα των Ντασνάκ - και εν τέλει σχημάτισε στις 30 Ιουνίου του 1918 την πρώτη αρμενική κυβέρνηση με τον ίδιο στο αξίωμα του πρωθυπουργού. Η κυβέρνηση του Κατσαζνουνί εγκαταστάθηκε στο Γερεβάν στις 19 Ιουλίου, με τον ίδιο να δηλώνει πως το στόχος του ήταν η ικανοποιητική αντιπροσώπευση όλων των εθνικών κοινοτήτων του νέου κράτους. Ο Κατσαζνουνί, ο οποίος διετέλεσε πρωθυπουργός για έναν χρόνο, προσανατολίστηκε προς την κατεύθυνση της εγκαθίδρυσης μιας κοινοβουλευτικής δημοκρατίας, ωστόσο τόσο οι προσπάθειές του ιδίου όσο και του διαδόχου του, Αλεξάντερ Χαντισιάν, τορπιλίστηκαν από την κομμουνιστική εξέγερση του Μαΐου του 1920 στο Αλεξαντρόπολ - που υποστηρίχθηκε και από τη μουσουλμανική μειονότητα της χώρας - και την εξαιρετικά βίαιη καταστολή της. Ενδιάμεσα, μετά την αποχώρησή του από την πρωθυπουργία μετέβη στο εξωτερικό, ασχολούμενος με τις διπλωματικές επαφές του νεοσύστατου κράτους. Ο Κατσαζνουνί αναφέρεται ως ένας από τους λίγους Αρμένιους πολιτικούς που αντιμετώπισαν με επιφύλαξη τις αρμενικές εδαφικές απαιτήσεις στη Συνδιάσκεψη Ειρήνης του 1919 (που εκτός των έξι λεγομένων αρμενικών βιλαετίων της ανατολικής Οθωμανικής Αυτοκρατορίας περιλάμβαναν ακόμη την Κιλικία, την Τραπεζούντα και το λιμάνι της Αλεξανδρέττας), φοβούμενοι πως αυτές θα προκαλούσαν τη σφοδρή αντίδραση των Τούρκων εθνικιστών.