В 1521 году, когда Гримани стал дожем, Венецианская республика была вынуждена выступить на стороне короля Франции Франциска I в Итальянской войне 1521—1526 годов. После поражения французских войск при Бикокке, Гримани попытался начать мирные переговоры с императором Священной Римской империи Карлом V, однако заключить мир удалось уже его преемнику — Андреа Гритти. Впрочем, под бременем нараставших семейных ссор из-за раздела наследства между детьми и внуками старый дож практически перестал заниматься государственными делами. Он уже решился подать в отставку, но судьба опередила его: 5 мая 1523 года, когда он возвращался в свой дворец со свадьбы племянника, ему стало плохо. Через два дня он умер. Венецианцы, которые ещё не забыли поражение 1499 года и бегство того, кого они считали виновником этого позора, с радостью встретили это известие.