En 1956, lors de son XIVe Congrès, tenu au Havre, le PCF le désigne pour être secrétaire administratif de l'Union des étudiants communistes (UEC) nouvellement créée, formant alors un tandem avec Philippe Robrieux, de sept ans son cadet. Serge Depaquit est chargé des tâches administratives de l'organisation étudiante, dont les dirigeants sont, par nature, appelés à changer régulièrement (Jeannette Pienkny, etc.). Il joue un peu le rôle de mentor de dirigeants plus jeunes. La dénonciation du stalinisme sous Khrouchtchev au XXe congrès du Parti communiste de l'Union soviétique en 1956, ainsi que l'influence de Laurent Casanova font de lui un tenant des idées novatrices au sein du Parti communiste français, l'UEC prenant de plus en plus le parti pris des krouchtéviens. C'est ainsi qu'à partir de 1959-1960, il soutient les positions du Parti communiste italien dirigé par Palmiro Togliatti et au sein du PCF, celles de Casanova et Servin mis sur la touche au début de l'année 1961 (Voir Affaire Servin-Casanova). Casanova, à la surprise de Depaquit et Robrieux, soutient l'initiative de l'UNEF qui propose de renouer avec l'UGEMA, la branche universitaire du FLN. Depaquit, qui reste l' "éminence grise" de l'UEC, prend alors parti pour « l'insoumission » contre la guerre d'Algérie. L'année suivante, il convainc le bureau de l'UEC, avec l'appui "a posteriori" de Casanova, de feindre l'« auto-critique » afin de permettre aux jeunes de garder le contrôle de l'UEC. Ainsi, au XVIe Congrès du PCF (1961), le nouveau secrétaire général de l'UEC, Jean Piel, prétend se soumettre à la ligne du PCF.