1921年7月，他与毛泽东作為長沙代表参加在上海召開的中国共产党第一次全国代表大会（在大會召開之前，幾位主要代表認為何不應出席大會，以某項工作緊急為理由，請何先行返湘處理，未實際出席大會。詳張國燾《我的回憶》），时年45岁。1921年8月，与毛泽东创办湖南自修大学。第一次国共合作时期，任中国国民党湖南省党部执行委员和监察委员、湖南省法院陪审员、惩治土豪劣绅特别法庭成员、《湖南民报》馆馆长等职。1927年5月，长沙“马日事变”后，赴上海转入地下工作，与谢觉哉、徐特立等创办中共印刷机构“聚成印刷公司”，任经理。1928年6月，赴苏联莫斯科，参加在那里举行的中國共產黨第六次全國代表大會。9月入莫斯科中山大学，与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。1930年7月回上海，任共产国际救济总会和全国互济会主要负责人。