Gergely protestánsok elleni küzdelmeinek legvitatottabb fejezete minden bizonnyal Franciaországban zajlott le. 1572. augusztus 24-én éjjel Párizs tanúja lehetett a véres Szent Bertalan éji mészárlásnak, amelyben az ország hugenotta nemesei halálukat lelték. A IX. Károly asszisztálásával lezajlott mészárlást a pápai udvarban kitörő örömmel fogadták. Gergely "Te Deum"ot celebrált az örömteli hírek hallatán, sőt, három freskó is megörökíti az események dicsőséges voltát a pápai palotában. A protestáns hugenották bukására az egyházfő még emlékérmet is kibocsátott, amelynek egyik oldalán az ő arcképe volt, míg a másikon egy kivont kardú angyal látható a "Vgonotorium Strages" felirattal (latinul: Hugenotta öldöklés).