Anfang des 19. Jahrhunderts hatten die Briten, als Eigentümer des späteren Kanadas, und die Vereinigten Staaten vereinbart, die Gebiete westlich der Rocky Mountains gemeinsam zu besiedeln, doch wenige Jahre nachdem die ersten amerikanischen Pioniere eingetroffen waren, beschlossen die beiden Staaten 1846 im Oregon-Kompromiss, das Gebiet entlang des 49. Breitengrads zu teilen. Die Besiedelung der südlichen, US-amerikanischen Hälfte begann damit erst richtig und der Oregon Trail wuchs an Bedeutung. Ab 1847 zogen auch die Angehörigen der Kirche Jesu Christi der Heiligen der Letzten Tage ("Mormonen") auf dem Trail über die Berge, zweigten dann aber auf dem Mormon Trail zum Großen Salzsee ab. Als 1849 der kalifornische Goldrausch ausgebrochen war, entwickelte sich aus dem Oregon Trail der California Trail, der bis über die Rocky Mountains mit der bekannten Route identisch war und erst danach südlicher verlief. Die Zeit der Trecks und des Oregon Trails war schlagartig zu Ende, als 1869 die erste transkontinentale Eisenbahnverbindung vollendet wurde. Der Trail wurde 1978 in das National Trails System aufgenommen.