I superstiti dell'esercito romano a Canne furono relegati in Sicilia, con il divieto di allontanarsi da lì prima della fine della guerra. Il cambio di fronte di Geronimo attirò nuove truppe romane alle porte di Siracusa. Anche i Cartaginesi mandarono truppe sull'isola e fra Palermo, Siracusa, Agrigento e Enna, Roma e Cartagine si affrontarono direttamente in battaglie e assedi, alternandosi a tratti nel controllo dell'isola. Determinante per le sorti della guerra fu la presa di Siracusa (212 a.C.) da parte delle forze del console Marco Claudio Marcello, provocata soprattutto dal tradimento di alcuni nobili o, secondo altri, di un mercenario spagnolo in campo per i Cartaginesi. La conquista di Siracusa costò molto ai Romani, sia per le caratteristiche topografiche della città, sia per l'ingegno di Archimede e dei suoi specchi ustori, sia per le notevoli fortificazioni, a partire dal Castello Eurialo, fatto costruire dal tiranno Dionigi I (430 a.C.–367 a.C.) a protezione del fronte occidentale dell'altipiano dell'Epipole. Anche il grande matematico, fisico e inventore fu ucciso, pare contro il volere di Marcello.