Über das peruanische Kernland hinaus umfasste das Inkareich zum Zeitpunkt seiner Entdeckung und Eroberung durch den Konquistador Francisco Pizarro Gebiete in den heutigen Staaten Bolivien und Ecuador und bis nach Chile und Argentinien. Die Eroberung des Inka-Reichs führte zur raschen Unterwerfung der Indianerkulturen in den zentralen Andengebieten. Die Vasallenvölker der Inkas setzten den Fremden keinen Widerstand entgegen, da sie ohnehin unter Fremdherrschaft gestanden hatten. Einen größeren militärischen Abwehrversuch unternahm 1536 nur Manco Cápac II., der von den Spaniern eingesetzte Inka-Herrscher. Er konnte aus Cusco, der von den Spaniern eingenommenen Hauptstadt des Inka-Reichs, fliehen und stellte eine gigantische Armee aus früheren Untertanen auf, mit der er Cusco belagerte und sogar Lima bedrohte. Nach dem Scheitern des Aufstands organisierte er in der Region von Vilcabamba ein Rückzugsgebiet und gründete dort ein Exilkönigreich. 1544 wurde er von sieben Anhängern Diego Almagros ermordet, denen er Zuflucht gewährt hatte. Die Mörder wurden von den Indianern gestellt und getötet. Der letzte Inka, Túpac Amaru, wurde 1572 von den Spaniern in einer Handstreichaktion aus Vilcabamba entführt und anschließend hingerichtet.