Mimo kierowanych przez lokalne parlamenty represji wobec protestantów reformacja zdobywała we Francji coraz więcej zwolenników, którzy dzięki wsparciu z Genewy byli coraz lepiej zorganizowani. Zwano ich hugenotami. Poszukując nowych instrumentów do zwalczania protestantyzmu król Francji Henryk II Walezjusz chciał utworzyć we Francji inkwizycję na wzór hiszpański, tj. jako zorganizowaną, państwowo-kościelną instytucję. Papież Paweł IV wyraził zgodę i w 1557 mianował trzech inkwizytorów generalnych Francji, którzy mieli zorganizować nowy trybunał. Zostali nimi francuscy kardynałowie Odet de Coligny de Châtillon, Charles de Lorraine-Guise i Charles de Bourbon-Vendôme. Projekt ten zakończył się jednak całkowitym fiaskiem, bo parlament paryski nie wyraził na niego zgody, a po śmierci Henryka II (1559) nie miał już ciągu dalszego. Co więcej, w 1561 kardynał Odet de Coligny de Châtillon, jeden z inkwizytorów generalnych, oficjalnie przyjął kalwinizm i dołączył do obozu hugenotów. Dekret regentki Katarzyny Medycejskiej z 1560 wykreślił herezję z listy przestępstw, kładąc kres sądowym represjom za herezję (na krótko wznowiono je w latach 1568–1570 i 1585–1589). W 1562 wybuchły we Francji wojny religijne między katolikami i hugenotami które trwały z przerwami do 1598. W ich trakcie dochodziło z obu stron do wielu aktów przemocy i pozaprawnych form represji wobec przeciwników religijnych. Najsłynniejszym takim wydarzeniem jest Noc św. Bartłomieja w 1572, gdy w Paryżu katolicy wymordowali około 2 tysięcy hugenotów. Finałem tych wojen był edykt nantejski z 1598 gwarantujący hugenotom swobodę kultu.