Kapten Arthur C. Davis menggantikan Murray pada 30 Juni 1942. Setelah sebulan istirahat dan perbaikan, "Enterprise" dan krunya berlayar pada 15 Juli 1942 ke Pasifik Selatan, di mana ia bergabung dengan gugus tugas TF 61 untuk mendukung pendaratan amfibi di Kepulauan Solomon pada 8 Agustus. Selama dua minggu berikutnya, "Enterprise" dan pesawatnya menjaga jalur komunikasi laut di barat daya Solomon. Pada 24 Agustus, gugus tugas Jepang yang kuat ditemukan sekitar utara dari Guadalcanal, dan TF 61 diperintahkan mengirim pesawat untuk menyerang. Ini adalah pertama kalinya Grim Reaper dari VF-10 dikerahkan dari "Enterprise di" bawah komandan James H. Flatley, yang kemudian dikenal sebagai "Pemimpin Reaper." Dalam Pertempuran Solomon Timur ini, kapal induk ringan ditenggelamkan, dan pasukan Jepang yang dimaksudkan untuk invasi Guadalcanal dipaksa mundur. "Enterprise" mendapat kerusakan paling banyak dari kapal-kapal Amerika lain; tiga serangan bom yang mengenainya dan empat bom lain yang nyaris kena, menewaskan 74, melukai 95, dan menimbulkan kerusakan serius padanya. Kerja keras dan cepat oleh pihak-pihak yang menangani kerusakan dan memperbaiki agar dia bisa kembali ke Hawaii dengan kekuatannya sendiri.