ルイストンを訪れた最初のヨーロッパ人は1803年デイビッド・トンプソン遠征隊のメンバーだった。トンプソンはイギリス領北アメリカ（現在のカナダ）のハドソン湾会社のために毛皮交易基地を設立できる場所を探しており、アイダホでは初の白人入植地となるマッケンジー・ポストを設立した。しかしこの地域にいたネズ・パース族インディアンの男達はビーバーを罠で捕らえるのが女達の仕事と考え、部族全体が回遊性であり、女達は既に十分に捕らえたと考えたので、この基地は失敗することになった。1805年10月にはルイス・クラーク探検隊がこの地域を訪れた。後にルイストンの町となる場所にはネズ・パース族インディアンの集落があった。ルイスとクラークは1806年の太平洋からの帰り道でもこの地域を通過した。