Obwohl er selbst Mitglied der Republikanischen Partei war, wurde er im Anschluss 1961 vom neugewählten demokratischen Präsidenten John F. Kennedy als Nachfolger von Allen Welsh Dulles zum Direktor der Central Intelligence Agency (CIA) sowie zugleich zum Director of Central Intelligence ernannt. Als solcher war er nach der von seinem Vorgänger eingeleiteten fehlgeschlagenen Invasion in der Schweinebucht auf Kuba im April 1961 später als Mitglied des Executive Committee (EXCOMM) während der Kubakrise im Oktober 1962 einer der wichtigsten Berater von Präsident Kennedy. Dabei war er der Erste, der unerlässliche Informationen vorlegte, dass die Sowjetunion die Stationierung von Kernwaffen auf Kuba plante. Kurz danach wurde seine Prognose durch Luftbildaufnahmen von Lockheed U-2-Aufklärungsflugzeugen bestätigt. Dies führte zum Höhepunkt der Konfrontation zwischen der UdSSR und USA während der Kubakrise. In seine Amtszeit fiel 1963 auch die Gründung des "National Intelligence Programs Evaluation Staff", der Vorgängerin des National Intelligence Resources Board (NIRB).