Mit der Teilung des Imperium Romanum wurde die Region byzantinisch. Erst unter byzantinischer Herrschaft vom 4. bis 7. Jahrhundert n. Chr. gelangte die Stadt erneut zu Ansehen. Als Konstantinopel zur Hauptstadt des Oströmischen Reiches wurde, wurde die bis dahin gesamte entlegene Grenzregion zum Vorhof des neuen Staatszentrums. In Nessebar wurden Basiliken gebaut und der Handel wiederbelebt. Die Festungsanlagen wurden ausgebaut und der Ort zum wichtigen Flottenstützpunkt umgewandelt. 717 trafen hier die Gesandten des byzantinischen Kaisers Leo III. auf den bulgarischen Fürst Terwel, der schließlich mit seinen Truppen dem Zweiten arabischen Angriff auf Konstantinopel ein Ende bereitete. Aus der byzantinischen Zeit (5.–6. Jahrhundert) stammen die ältesten Kirchen Nessebars.