Впервые игра была продемонстрирована прессе на выставке Е3 2018 за «закрытыми дверями»; игровой процесс был описан в различных статьях от журналистов. Помимо этого, вскоре был опубликован геймплей пре-альфа версии игры. По сравнению с "Serious Sam 3: BFE", в игре появились возможность управления транспортом и монстрами, новые виды оружия и противников. Так, игрок будет иметь возможность ездить на мотоцикле, комбайне и мехе. В игре также присутствуют улучшения для оружия, которые можно найти при изучении уровней. Эти улучшения добавляют альтернативный режим стрельбы, либо улучшают урон и скорострельность. Также в "Serious Sam 4" есть возможность носить по оружию в каждой руке и стрелять по-македонски.