В свой единственный космический полёт Лорел Кларк отправилась 16 января 2003 года на борту «Колумбии» в качестве научного специалиста в составе научно-исследовательской миссии STS-107. Эксперименты Кларк относились к биологии — она исследовала развитие растений в невесомости. Полёт продолжался 15 дней, 22 часа и 21 минуту. При возвращении на Землю Лорел Кларк и другие 6 астронавтов погибли в катастрофе шаттла «Колумбия», за 16 минут до расчётного времени посадки. Последним сообщением друзьям и родным от Лорел стало её электронное письмо, отправленное с «Колумбии» за день до гибели.