Die Eroberung Zyperns durch das Osmanische Reich am 1. August 1571 bot den christlichen Mächten in Europas Anlass, die direkte Konfrontation mit der osmanischen Flotte zu suchen. Um das weitere Vordringen der Osmanen ("„Türkengefahr“") einzudämmen, schlossen sich Spanien, Venedig und Genua unter Vermittlung von Papst Pius V. zur Heiligen Liga zusammen und entschlossen sich, eine gemeinsame Flotte in das östliche Mittelmeer zu entsenden. Unter dem Oberbefehl Don Juans wurden die Osmanen am 7. Oktober 1571 in der Seeschlacht von Lepanto geschlagen. Diese gilt als größte Galeerenschlacht der Geschichte und endete mit der fast völligen Vernichtung der osmanischen Flotte. Trotz des Sieges lehnte Philipp ein weiteres Vorgehen gegen die Osmanen ab, verhielt sich zunächst defensiv und erlaubte Don Juan, der in der christlichen Welt als Bezwinger der Osmanen gepriesen wurde, erst 1573 die Aufnahme des Kampfes gegen die mit den Osmanen verbündeten Korsaren in den nordafrikanischen Barbareskenstaaten. Von Neapel aus eroberte die spanische Flotte Tunis, das jedoch bereits 1574 von den Osmanen zurückgewonnen werden konnte.