העמק הגדול מילא תפקיד חשוב במהלך מלחמת האזרחים האמריקנית, בעיקר אזור עמק שננדואה, פערי בלו רידג', אזורי הפידמונט הסמוכים והשלוחה הצפונית אל תחומי גטיסברג. אתרים מתקופת מלחמת האזרחים כוללים את הארפרס פרי במערב וירג'יניה, אנטיאטם במרילנד, מנאסס בווירג'ניה, צ'יימברסברג בפנסילבניה; המערכה בעמק שננדואה ב-1862 בצפון וירג'יניה, מערכות העמק של 1864, גם כן בווירג'יניה; קרבות צ'טנוגה בטנסי ומערכת גטיסברג, בואכה פנסילבניה.