Hillary Clinton anunció el 22 de julio de 2016, que había seleccionado a Kaine para ser su candidato a vicepresidente, y la Convención Nacional Demócrata de 2016 lo nombró el 27 de julio. A pesar de ganar la mayoría del voto popular, la dupla Clinton–Kaine perdió el Colegio Electoral, y concedieron la victoria al dúo republicano de Donald Trump y Mike Pence el 8 de noviembre de 2016. Kaine buscó con éxito la reelección a un segundo mandato en el Senado en 2018, derrotando al republicano Corey Stewart.