Po wyborze na Stolicę Piotrową, nadal prowadził mnisze życie, poświęcając się modlitwie i studiom. Starał się zwalczać luksus, panujący na dworze papieskim; zmniejszył dziesięciny i potępił kumulowanie beneficjów. Papież od samego początku pontyfikatu dążył do unii z Kościołem bizantyńskim – nakłonił króla Cypru Piotra I, do zorganizowania krucjaty aleksandryjskiej. Wprawdzie udało się zdobyć Aleksandrię (w 1365), lecz nie udało się jej utrzymać, zatem wyprawa nie osiągnęła swojego celu. Ponadto w 1364 roku, papież musiał podpisać traktat pokojowy z władcą Mediolanu, Bernabo Viscontim i wypłacić mu ogromne odszkodowania.