La ruta a través de las Cascadas Altas, las Cascadas Occidentales y las montañas Klamath constituye la mayoría del curso del río, que lo lleva desde el árido clima de los altos desiertos de su cuenca alta hasta el clima del bosque templado lluvioso alimentado por las lluvias del Pacífico. Desde la confluencia con el río Scott, el Klamath corre generalmente hacia el oeste por la vertiente meridional de las montañas Siskiyou, hasta que gira bruscamente hacia el sur, cerca de la ciudad de Happy Camp. Allí, discurre hacia el suroeste sobre rápidos de aguas bravas en el Bosque Nacional Klamath, recibiendo al río Salmon, y pasando por la comunidad no incorporada de Orleans. En Weitchpec el río alcanza el punto más meridional de su curso y vira otra vez bruscamente hacia el norte cuando recibe al río Trinity. La confluencia con el Trinity también marca el punto donde la corriente del Klamath reduce notablemente su velocidad. Durante el resto de su discurrir fluye generalmente hacia el noroeste por el Valle Hoopa y las reservas indias yurok, pasando la ciudad de Klamath y desembocando en el mar a al sur de Crescent City. La boca del río Klamath está en Requa, en una zona compartida por la reserva yurok y el Parque nacional Redwood, y es un popular lugar para la pesca deportiva. La boca y las secciones próximas del río se ven afectadas por el oleaje provocado por los tsunamis oceánicos, lo que ha provocado algunas muertes durante los tsunamis del Pacífico de 1964 y de 2011. El estuario del río Klamath está protegido por la «Política de bahías y estuarios de California» ("California Bays and Estuaries Policy").