Beim Ausbruch des Dreißigjährigen Krieges (1618–1648) begann für Tilly eine steile Karriere als Feldherr der Katholischen Liga. Er kämpfte am 8. November 1620 in der Schlacht am Weißen Berg gemeinsam mit dem kaiserlichen Feldmarschall Charles Bonaventure de Longueval und unterwarf das westliche Böhmen mit der Eroberung von Pilsen im März 1621. Dann wandte er sich mit einem Söldnerheer gegen Graf Peter Ernst II. von Mansfeld, der die evangelischen Pfälzer Stammlande (zunächst die Oberpfalz) gegen den kaiserlich-bayerisch-katholischen Gegenschlag verteidigte. Nachdem Tilly im Sommer 1621 monatelang von Mansfeld bei Waidhaus im Oberpfälzer Wald aufgehalten worden war, folgte er seinem Gegner im Herbst 1621 in die Rheinpfalz nach. Am 27. April 1622 wurde Tilly in der Schlacht bei Mingolsheim von Peter Ernst II. von Mansfeld geschlagen, besiegte dann aber den Markgrafen Georg Friedrich von Baden-Durlach am 6. Mai in der Schlacht bei Wimpfen.