Isabel entstammte der schottischen Familie Macduff. Sie war eine Tochter von Colban, 7. Earl of Fife und von dessen Frau "Anna". Ihre Mutter war vielleicht eine Tochter von Alan Durward. Isabel wurde mit John Comyn, 7. Earl of Buchan verheiratet. Ihr Mann geriet während des Kriegs mit England in der Schlacht bei Dunbar 1296 in englische Gefangenschaft. Er wurde 1297 freigelassen und kehrte nach Schottland zurück. Isabel wird dabei erstmals erwähnt, als sie während dieser Zeit die englischen Besitzungen ihres Mannes verwaltet haben soll. Die Ehe mit Comyn blieb kinderlos.