V roku 1937 bol Keitel povýšený na generála a po nacistami zinscenovaných aférach Wernera von Fritscha (obvineného z homosexuality) a Wernera von Blomberga (ktorý sa oženil s bývalou prostitútkou) na ministerstve obrany v nasledujúcom roku sa dostal do funkcie náčelníka generálneho štábu Wehrmachtu (OKW). V roku 1938 sa podieľal na improvizovanom vstupe nemeckých vojsk do Rakúska (tzv. Anšlus), v marci pripravoval spolu s ďalšími dôstojníkmi vojenské riešenie Sudetskej krízy, ktorá sa skončila rozdelením Československa v marci 1939 a obsadením Čiech a Moravy nemeckými jednotkami. Ako jeden z hlavných veliteľov nemeckých ozbrojených síl sa podieľal na vedení všetkých významných bojových operácií druhej svetovej vojny.