בשנת 311 לפנה"ס, הבינה קרתגו את האיום הצפוי לה מצד הטיראן החדש של סירקוסאי אגתוקלס, וצבא קרתגי גדול נשלח לסיציליה פעם רביעית בפיקוד מפקד בשם חמילקרת. בקרב יבשתי שנערך ליד הנהר הימרה, ניצחו הקרתגים את היוונים, והיה זה מקרה נדיר בו צבא קרתגי מנצח בקרב יבשתי צבא מערבי כלשהו. אגתוקלס נמלט חזרה לעירו, ובהמשך החליט לפעול בדרך מדהימה ולא צפויה, הוא הפליג מסיציליה היישר לאפריקה, ונחת קרוב אל קרתגו. ערים רבות ערקו לצדו, אולם הוא לא הצליח להטיל מצור יעיל על קרתגו כיוון שנמל קרתגו נותר פתוח והקרתגים קיבלו אספקה שוטפת ממושבותיהם השונות. בהתחשב בתנאים אלו, כעבור ארבע שנים נמלט אגתוקלס בחשאי מאפריקה, מפקיר את חייליו לגורלם. המלחמה האחרונה בין היוונים לקרתגים הייתה מלחמת פירוס. לאחר שהביס את הצבא הרומי במספר קרבות, נענה פירוס מלך אפירוס לבקשת היוונים בסיציליה והפליג אל האי כדי לשים קץ לשלטון קרתגו בו. הקרתגים איבדו במהרה את כל מושבותיהם באי, פרט לליליבאום שאותה חיזקו וביצרו. התקפותיו של פירוס על העיר נכשלו, והוא נאלץ לבסוף לסגת. שנתיים אחר כך רוב ציו הושמד בקרב מול הצי הקרתגי.