תחת שלטון בנו של סלאוקוס השני, אנטיוכוס השלישי, נאלצה הממלכה הסלאוקית להתמודד עם עליית כוחה של רומא. אנטיוכוס, אשר עלה לשלטון לאחר הכהונה הקצרה של אחיו ב-223 לפנה"ס, תמך בחניבעל, אשר בעת ביקור באנטיוכיה ב-195 לפנה"ס ניסה להתסיס את הערים היווניות כנגד רומא. לאחר ההפסד במלחמה לרומא ושלום אפאמיאה, התבסס מעמדה של רומא כמעצמה החזקה ביותר בים התיכון.