В 1436 году патриарх Иосиф II возвёл в сан митрополита Киевского и всея Руси наиболее образованного представителя константинопольского духовенства Исидора. Благодаря авторитету митрополита Исидора союз православных и католиков против коалиции Османской империи и Орды 5 июля 1439 года был оформлен на Ферраро-Флорентийском вселенском соборе, где была признана каноничность и католической, и православной церковных организаций верующих. Папа Евгений IV назначил Исидора легатом католических провинций Польши, Литвы и Ливонии, а 18 декабря 1439 года к православному титулу Исидора был добавлен равный митрополичьему титул кардинала Римской Церкви. Возвращаясь из Флоренции, Исидор в начале 1440 года направил из Буды окружное послание, в котором сообщил о признании римской церковью каноничности православных и призвал христиан разных конфессий к мирному сосуществованию, что помогло литвинам поставить на должность великого князя Литовского 13-летнего Казимира (сына Софьи Андреевны, бывшей православной, четвёртой жены Ягайло-Владислава), построившего затем в Литве несколько православных церквей Иоанна Предтечи. В 1440 — начале 1441 года Исидор объезжал епархии великого княжества Литовского (был в Перемышле, Львове, Галиче, Холме, Вильне, Киеве и других городах). В марте 1441 года митрополит Исидор приехал в Москву, но ему не удалось привлечь москвичей к антимусульманскому союзу. Меньшинство русских епископов (6 из 18) выступили против своего митрополита. Неканоничные действия христиан в Москве привели к извержению северо-восточных епархий Русской митрополии из Вселенской Православной Церкви. В 1448 году епископы (Ростовский, Суздальский, Сарайский, Пермский и Коломенский?) поставили епископа Рязанского Иону в митрополиты Киевские и всея Руси. Поставление Ионы считается началом фактической самостоятельности (автокефалии) северо-восточных русских епархий. Преемники Ионы (с 1461) заменили титул «митрополит киевский» на «митрополит московский».