מאוכזב משיתוף הפעולה עם ויטוריו אמנואלה השני וראש ממשלתו קאבור, החליט גריבלדי לפתוח במערכה עצמאית ב-1860 שתביא בסופו של דבר לשחרורה ולאיחודה של איטליה. הוא הפליג מג'נובה ב-6 במאי עם כאלף איש לבושים בחולצות אדומות ששימשו להם כמדים, והחל במסע מלחמה שכונה "מסע האלף". הוא הגיע עמם למרסלה שבסיציליה ב-11 במאי. תושבי סיציליה, במיוחד האיכרים והסוחרים, נהרו לצבאו והצטרפו לשורותיו שגדלו באופן ניכר. אנשי החולצות האדומות וגריבלדי בראשם כבשו את פלרמו בירת סיציליה ממלך נאפולי, וב-19 באוגוסט חצו את מצר מסינה ועברו לדרום איטליה היבשתית. בספטמבר הדיחו גריבלדי וכוחותיו את מלך נאפולי וכבשו את העיר נאפולי עצמה. הקרב על הנהר וולטורנו נגד חיילים משרידי צבא נאפולי הסתיים בניצחון מכריע של גריבלדי, וכתוצאה מכך עברה ממלכת שתי הסיציליות לידיו, והוא העבירה במהירות לשלטונו של מלך פיימונטה, ויטוריו אמנואלה השני.