Thíra oli asuttu jo kykladisen kulttuurin aikana. Akrotíri oli merkittävä keskus minolaisella kaudella. Saaren kulttuuri tuhoutui kuuluisassa tulivuoren räjähdyksessä noin 1650–1600 eaa. Räjähdyksessä on nähty yhteyksiä Atlantis-myyttiin. Antiikin aikana nykyinen Thíra, alun perin "Kalliste" (”Kaunein”) ja myöhemmin "Thera", asutettiin uudestaan. Se oli spartalaisten siirtokunta ja sen keskus oli Theran kaupunki. Roomalaisella ajalla Santorínin saaret toimivat karkotuspaikkana. Bysanttilaisen ajan jälkeen saari oli venetsialaisten vallassa vuodesta 1207 ja siitä tuli osa Náxoksen herttuakuntaa. Tuona aikana koko saariryhmä sai nimen ”Santa Irini” eli Santoríni Thirasíassa vuonna 304 eaa. kuolleen Pyhän Irene Thessalonikalaisen mukaan. Turkkilaiset valtasivat saaren vuonna 1537. Saari vapautui turkkilaisten vallasta vuonna 1821 ja pian tämän jälkeen siitä tuli osa itsenäistynyttä Kreikkaa. Tämän jälkeen saari toimi jälleen karkotuspaikkana toiseen maailmansotaan saakka.