Como senador, McGovern foi um exemplo do liberalismo americano moderno. Ele se tornou mais conhecido por sua oposição aberta ao crescente envolvimento dos EUA na Guerra do Vietnã. Ele encenou uma breve candidatura na eleição presidencial de 1968 como substituto do assassinado Robert F. Kennedy. A subsequente Comissão McGovern-Fraser alterou fundamentalmente o processo de nomeação presidencial, aumentando o número de caucuses e primárias e reduzindo a influência de membros do partido. A Emenda McGovern-Hatfield tentou acabar com a Guerra do Vietnã por meios legislativos, mas foi derrotado em 1970 e 1971. A campanha presidencial de 1972 , de base remota e de base de McGovern, triunfou ao obter a indicação democrata, mas deixou o partido dividido ideologicamente e a fracassada escolha da vice-presidência de Thomas Eagleton minou a credibilidade de McGovern. Na eleição geral, McGovern perdeu para o titular Richard Nixon em uma das margens mais esmagadora da história eleitoral dos Estados Unidos. Embora reeleito para o Senado em 1968 e 1974, McGovern foi derrotado em sua candidatura ao quarto mandato em 1980.