Setelah kemerdekaan dari Spanyol tahun 1821, wilayah ini menjadi bagian dari Meksiko. Di bawah kepemimpinan Meksiko, sistem misi secara bertahap berakhir dan tanahnya mulai diswastanisasikan. Tahun 1835, seorang berkebangsaan Inggris, William Richardson mendirikan rumah independen pertama, dekat sebuah penjangkaran kapal di sekitar daerah yang saat ini bernama Portsmouth Square. Bersama dengan Alcalde Francisco de Haro, ia memaparkan sebuah tata jalan untuk perluasan permukiman, dan kota Yerba Buena mulai menarik pendatang dari Amerika Serikat. Komodor John D. Sloat mengklaim California sebagai bagian dari Amerika Serikat pada 7 Juli 1846 ketika Perang Meksiko-Amerika, dan Kapten John B. Montgomery tiba untuk mengklaim Yerba Buena dua hari kemudian. Yerba Buena berganti nama menjadi San Francisco satu tahun kemudian, dan Meksiko secara resmi melepaskan teritorinya ke Amerika Serikat pada akhir perang. Meski lokasinya yang cocok sebagai pelabuhan dan pangkalan laut, San Francisco masih menjadi permukiman kecil dengan geografi yang tidak bersahabat.