Im Herbst 1863 wurde Grant zum Oberbefehlshaber der in Chattanooga von den Südstaatlern belagerten Unionsstreitkräfte ernannt. Grant sorgte zunächst für den Ersatz des glücklosen William S. Rosecrans (dieser hatte die Schlacht am Chickamauga verloren) durch General George H. Thomas und schaffte es, den Belagerungsring zu durchbrechen. In der Schlacht von Chattanooga schlugen seine Truppen die konföderierte Tennessee-Armee von den Höhenzügen der Missionary Ridge und dem Lookout Mountain in die Flucht. Die Konföderierten wichen bis nach Dalton in Georgia aus. Dadurch waren Kentucky und Tennessee gesichert. Georgia sowie der gesamte Südosten des Sezessionsgebietes waren andererseits in ihrem Rücken bedroht.