In Zürich lernte das Ehepaar 1852 Richard Wagner kennen, zu dem eine enge Freundschaft entstand. Otto Wesendonck unterstützte den politischen Flüchtling Richard Wagner, der sich 1849 an den Aufständen in Dresden beteiligt hatte, finanziell äußerst großzügig und ermöglichte ihm bis 1858, in Zürich zu leben und zu arbeiten.