Rhodoksen kaupunkivaltio ei suostunut vuonna 166 eaa. liittoutumaan Rooman valtakunnan kanssa Makedonian kuningas Perseusta vastaan. Rooma rankaisi Rhodosta julistamalla Deloksen saaren, joka oli Rhodoksen suojelualue, vapaasatamaksi. Rhodos menetti tämän vuoksi satamatullit, jotka olivat merkittävä tulonlähde saarelle. Vuonna 164 eaa. Rhodos sitten solmi liiton Rooman valtakunnan kanssa. Runsaat sata vuotta myöhemmin Rhodos päätyi tukemaan Pompeiusta Julius Caesaria vastaan. Julius Caesarin murhaajat, roomalaiset Gaius Cassius Longinus ja Marcus Brutus, pyysivät Rhodokselta apua taisteluunsa senaattia vastaan. Rhodoslaisten kieltäydyttyä avunannosta Gaius Cassius Longinus valloitti ja ryösti saaren vuonna 43 eaa. Hän upotti Rhodoksen laivaston ja siirrätti saarelta Roomaan 3 000 patsasta. Ainoastaan kuvanveistäjä Lysippoksen Helioksen vaunuja kuvaava veistos sai jäädä kaupunkiin, koska se painoi liikaa. Kun Rooma paloi vuonna 64 jaa., tuhoutuivat miltei kaikki saarelta tuodut taideaarteetkin.