Untuk musim 2005, Wheldon kembali bertahan bersama tim Andretti. Usai start dari posisi kesebelas, Wheldon memimpin sebanyak 158 dari 200 lap untuk memenangi lomba pembuka musim di Homestead-Miami Speedway. Setelah itu, Wheldon melanjutkan catatannya untuk memenangkan lomba berturut-turut di Grand Prix St. Petersburg (menjadi lomba jalan raya kota pertama yang dimenanginya) dan Indy Jepang 300 untuk musim kedua berturut-turut. Salah satu yang menjadi sorotan musimnya adalah Indianapolis 500 di mana ia saling berebut posisi terdepan dengan pembalap wanita Danica Patrick sampai Patrick kemudian melambat karena kehabisan bahan bakar. Wheldon lantas menyalip Patrick dan memimpin di sisa tujuh lap untuk menjadi pembalap Britania pertama sejak Graham Hill pada 1966 yang berhasil memenangi lomba Indianapolis 500. Konsistensi Wheldon ditunjukan di enam lomba berikutnya dengan berhasil meraih enam kali finis posisi enam besar. Dalam lomba di Pikes Peak International Raceway, Wheldon meraih kemenangan kelimanya musim ini (setelah memimpin 67 lap) untuk menyamai rekor kemenangan terbanyak dalam satu musim yang dicatat Sam Hornish, Jr. sebanyak lima kali di musim 2002. Pada lomba di Chicagoland Speedway, ia memimpin lomba sebanyak 88 lap dan berhasil memenangi lomba untuk kali keenam di musim tersebut sekaligus melewati rekor Honish. Wheldon berhasil mengunci gelar dengan hanya menjalankan satu lap di sesi latihan bebas di Watkins Glen International. Karena poin untuk peraih finis terakhir lomba diberikan 12 poin maka secara matematis Wheldon sudah unggul 102 poin dengan satu lomba tersisa. Dengan finis di tempat ketujuh pada lomba penutup musim di California Speedway, Wheldon menutup musim 2005 dengan total 628 poin. Di akhir musim ia diberikan penghargaan sebagai 'British Competition Driver of the Year' dari majalah "Autosport".