ב-5 בספטמבר 1998, במשחק הראשון במוקדמות יורו 2000, בו פתח לואיס אנריקה בהרכב, הפסידה ספרד ל. בעקבות הפסד זה פוטר קלמנטה מאימון הנבחרת ומונה במקומו חוסה אנטוניו קמאצ'ו. ב-5 ביוני 1999 הבקיע לואיס אנריקה שלושער ראשון ויחיד במדי הנבחרת, במשחק בו הביסה ספרד את 6:0. ב-4 בספטמבר כבש שער לרשתה של ועזר לספרד לנצח 3:1. לואיס אנריקה פתח ב-6 מ-8 משחקי שלב המוקדמות ועזר לנבחרתו להעפיל לטורניר הגמר מהמקום הראשון בבית. מנובמבר 1999 ספרד החלה להתכונן ליורו באמצעות מספר משחקי ידידות, בהם פתח לואיס אנריקה, עד שנפצע ונותח במרץ 2000. בשל השיקום מהניתוח, שנמשך מספר חודשים, נאלץ להיוותר מחוץ לסגל נבחרתו לטורניר.