מקיין תמך בפלישה האמריקאית אל פנמה ב-1989. מקיין שיתף פעולה עם הסנאטור הדמוקרטי אל גור מטנסי בחקיקת "חוק בקרת טילים ופרוליפרציה" מ-1989, שהטיל סנקציות על חברות ומדינות העוסקות בסחר או בפיתוח של מערכות טילים בליסטיים בין-יבשתיים. השניים המשיכו לשתף פעולה בחקיקת "חוק אי-הפצת נשק לאיראן ולעיראק" מ-1992 (הידוע בשם "חוק גור-מקיין"), שהטיל עונשים על סוחרים ותאגידים המסייעים לאיראן או לעיראק ברכישת טכנולוגיית טילים.