Na území Budyšína pobývaly již ve 3. století našeho letopočtu východogermánské kmeny, v 9. století se tu usadil západoslovanský kmen Milčanů, jehož potomky jsou Lužičtí Srbové. Roku 1075 daroval císař Jindřich IV. Budyšínsko loajálnímu českému knížeti Vratislavu II. V roce 1158 bylo říšské léno Horní Lužice císařem Fridrichem I. Barbarossou definováno jako vedlejší země Království českého, zachovalo si ale povahu relativně samostatné územní jednotky. Po roce 1243 byla Horní Lužice spravována panovnickým rodem Askánců vládnoucím v Braniborském markrabství. V roce 1319 začalo období vlády českých králů z dynastie Lucemburků, kteří tolerovali vznik Hornolužického šestiměstí a Budyšínu poskytli důležitá privilegia. Za nedostatečnou vojenskou podporu ve Šmalkaldské válce v letech 1546–1547 potrestal Ferdinand I. Habsburský Budyšín a další členy Šestiměstí v rámci tzv. ztrátou privilegií a pozemků. V průběhu třicetileté války pak postoupil Ferdinand II. Štýrský Horní i Dolní Lužici Saskému kurfiřtství jako splátku dluhu za vojenskou pomoc. Za saské vlády proběhla v Budyšíně změna městského uspořádání a postupná industrializace. Temnou stránkou budyšínské minulosti ve 20. století je někdejší pobočný tábor koncentračního tábora Groß-Rosen, v letech 1945–1950 potom zvláštní tábor sovětské okupační mocnosti a jejího Lidového komisariátu vnitřních záležitostí (NKVD).