Nella stagione 2005-2006 arriva Luciano Spalletti che lo impiega come trequartista e al termine della stagione viene chiamato per il . Nella stagione successiva realizza otto reti in campionato, favorendo il secondo posto dei giallorossi. Segna però nella gara vinta per 3-1 in casa dei campioni d'Italia dell'Inter. Risulta inoltre, con quattro gol, capocannoniere della Coppa Italia, vinta sempre contro i nerazzurri in finale con una vittoria per 6-2 all'andata e una sconfitta per 2-1 al ritorno; Perrotta segna una rete in entrambe le gare. Il gol all'Olympiakos in Champions League (competizione dove la Roma esce ai quarti) porta il computo totale a 13 reti in stagione, suo record.