2016年美洲國家盃決賽裏，智利互射十二碼擊敗阿根廷，梅西不幸踢失，2014年世界杯和2015年美洲杯以及2016年美洲國家盃連續三次與國家隊冠軍擦身而過的沉痛打擊讓梅西賽後宣布退出國家隊，引發阿根廷舉國上下挽留，新教練親赴巴塞隆納游說，總統更親自致電慰留。2016年8月中旬，梅西宣佈回歸國家隊并将参与2018年世界盃的比赛。只不過在這屆世盃中，於16強僅以3-4敗於該屆世界盃冠軍的法國。2021年7月10日，梅西率领阿根廷队在巴西美洲杯决赛中1:0击败东道主巴西队，夺得其成年国家队大赛首冠。梅西在本届美洲杯中打进四球送出五次助攻，荣膺赛事金靴、助攻王和最佳球员奖。