Er war seit 1686 stellvertretender Kanzler von Litauen und seit 1689 Großkanzler von Litauen. Er diente dem König Jan III. Sobieski, der auch sein Onkel war, als Diplomat. Zwischen 1688 und 1689 nahm er am Krieg gegen die Osmanen teil. Er ließ seit 1694 den Palast Radziwill, den heutigen polnischen Präsidentenpalast, umgestalten. Nach dem Tod Sobieskis unterstützte er bei der Königswahl 1697 den französischen Prinzen François Louis de Bourbon, prince de Conti. Letztlich setzte sich aber der Kurfürst von Sachsen August II. durch. Radziwill arrangierte sich mit den neuen Verhältnissen und bemühte sich um funktionierende Beziehungen zum neuen König. Er unterhielt eigene Machtmittel und hatte unter anderem hugenottische Söldner angeworben. Ihm wurde vom litauischen Reichstag im Jahr 1700 die Vormundschaft über die Prinzessin Neuburg übertragen. Die daraus resultierenden Streitigkeiten waren ein Grund für einen Bürgerkrieg in Litauen. Nachdem August II. 1706 während des Großen Nordischen Krieges entthront worden war, galt Radziwill als der reichste Magnat zeitweise als aussichtsreicher Kandidat für dessen Nachfolge. Karl XII. von Schweden entschied sich aber für Stanislaus I. Leszczyński. August II. kehrte 1709 auf den Thron zurück. Der loyale Radziwill verdrängte die oppositionellen Fürsten Sapieha von der Macht.