In erster Ehe war Manuel mit Eufemia, einer Tochter des serbischen Fürsten Stefan Nemanjić verheiratet. Die Ehe blieb vermutlich kinderlos, Eufemia starb 1225. Danach heiratete Manuel Maria, die Tochter des bulgarischen Zaren Iwan Assen II. Diese Verbindung brachte ihm 1230 die Herrschaft über Thessaloniki und Thessalien ein. Als sein Bruder Theodor im nämlichen Jahr Bulgarien angegriffen hatte, im März bei Klokotniza eine vernichtende Niederlage gegen Ivan erlitt, gefangen und geblendet wurde setzte der Zar Manuel als Nachfolger in den verbliebenen Gebieten des Despotats Epirus ein. Manuel konnte allerdings nur den Osten in Besitz nehmen, während sich im eigentlichen Epirus sein Neffe Michael II. als Fürst durchsetzte.