W pierwszym okresie II wojny światowej na Pacyfiku, „Isokaze” osłaniał lotniskowce japońskiego Zespołu Uderzeniowego adm. Chūichi Nagumo, począwszy od ataku na Pearl Harbor 7 grudnia 1941. W styczniu 1942 eskortował lotniskowce z Japonii do wysuniętej bazy Truk, po czym osłaniał je podczas ataków na Rabaul i Kavieng (20-23 stycznia 1942), ataku na Darwin w Australii (19 lutego), Zatokę Staring na Celebes (21 lutego), Cilacap (5 marca) i podczas rajdu na Ocean Indyjski (27 marca-kwiecień 1942). W międzyczasie, 7 marca osłaniał pancerniki „Kongō” i „Haruna” bombardujące Wyspę Bożego Narodzenia.