Au début des années 1840, les premiers colons blancs traversent les plaines pour s'implanter dans l'Oregon. C'est la création de la piste de l'Oregon, qui sera utilisée durant des années. Les migrations s'intensifient en 1849, avec la découverte d'or en Californie et la ruée qui s'ensuivit : des milliers de migrants traversent les territoires de chasse des Amérindiens. La piste est large de plusieurs centaines de mètres. Les migrants prélèvent le bois et la nourriture dont ils ont besoin sur leur passage dans les environs, abattant et faisant fuir le gibier et rasant les arbres alentour. Très rapidement, elle est marquée par des tombes de migrants morts durant le voyage et de carcasses d'animaux. Les Sioux voient donc d'un mauvais œil cette route. Le pire se produit quand en 1849, les migrants transmettent aux Amérindiens le choléra. L'épidémie se répand dans les plaines comme une traînée de poudre, frappant de plein fouet les Cheyennes, les Sioux, les Kiowas, les Comanches, les Blackfeet, les Osages… Les tribus sont décimées et de plus en plus méfiantes vis-à-vis des Blancs.