Gegen den Zusammenbruch der indianischen Bevölkerung konnte die Regierung mangels Schutzimpfungen bis in das zweite Drittel des 19. Jahrhunderts nur wenig unternehmen; später kam es zu Pockenimpfungen, wie etwa 1837 an der Pazifikküste Washingtons. Diese Epidemien verbreiteten sich oftmals Jahrzehnte vor der eigentlichen Besiedlung, zumal die Indianer kaum Widerstandskraft gegen die ihnen unbekannten Krankheiten besaßen. Die Pocken dezimierten bereits etwa ab 1775 die indianischen Einwohner an der Pazifikküste, so, wie sie es schon ab dem 16. Jahrhundert im Osten getan hatten. Insgesamt wurde die Zahl der Indianer vor und während der Kolonisierung durch eingeschleppte Krankheiten, dann durch Unterernährung, Alkohol, gewaltsame Umsiedlungen, Kriege, Traumatisierung und Zerstörung der sozialen Verbände stark verringert, zahlreiche Gruppen verschwanden ganz oder lösten sich in anderen Verbänden auf. Allein bei der Umsiedlung von 70.000 Indianern aus dem Südosten erreichten rund 20.000 den Bestimmungsort nicht oder starben kurz darauf. Verheerend wirkte sich auch der Goldrausch in Kalifornien aus. Zwischen 1850 und 1906 sank die dortige indianische Bevölkerung von 100.000 auf 20.000 Menschen.