Mehmed palasi valtaan vuonna 1451 ja teki pari vuotta myöhemmin lopun Bysantin valtakunnasta valtaamalla Konstantinopolin vuonna 1453 piirityksen jälkeen. Mehmed jatkoi valloittamalla loputkin Bysantin jäljellä olevat kaupungit Anatoliassa ja Balkanilla. Mehmedin aikana osmanien valtakunta laajeni myös Krimin niemimaalle ja se valloitti lisää alueita Balkanilla ja Anatoliassa. Osmanien valloitukset Euroopassa saatiin kuriin väliaikaisesti Nándorfehérvárin (nykyinen Belgrad) piirityksen epäonnistuttua.