במהלך מלחמות הדת בצרפת הייתה קלוד, שהייתה מאוד קשורה לאמה, נוכחת בקנוניית אמבואז ובטבח ליל ברתולומאוס הקדוש. קלוד ניסתה למנוע את נישואי אחותה מרגריט דה ולואה, נסיכת צרפת לאנרי, מלך נווארה, אולם כשלה בכך, וב-21 בפברואר 1575 מתה במהלך לידת בתה קלאודיה.