Римску власт касније је наследила Византија, под којом Епир проводи неколико векова мира. Значај Епира нагло нараста падом Цариграда под Крсташе у Четвртом крсташком рату 1206. године. У области Епира крсташка власт се није успоставила, па се развила Епирска деспотовина, са којом је Немањићка Србија имала доста додира. Она је трајала до 1340. године, када је поново потпала под власт Византије. Позна Византија је већ тад била у расулу, па је до 1479. године највећи део Епира пао у руке Турака Османлија. Млеци су једино дуже држали неколико малих лука на јонској обали.