På 300-talet e.Kr. fungerade staden som huvudstad för den romerska provinsen Euphratensis och som en av Syriens viktigaste städer. Procopius beskrevs staden som den viktigaste i Mellanöstern. Staden var då emellertid redan kraftigt förfallen när Julianus Apostata under samma århundrade samlade sina trupper där, före avfärden inför hans sista strid i Mesopotamien. Den sasanidiske kungen Khosrau I erövrade orten efter att den byzantinske kejsaren Justinianus I underlåtit att försvara den. Abbasidkalifatets Harun al-Rashid återlämnade staden i slutet av 700-talet, och därefter var staden omväxlande i händerna på byzantinare, araber och turkiska folk. Korstågsriddarna erövrade staden på 1100-talet från seldjukerna, men ayyubidernas sultan Saladin återerövrade den år 1175. Manbij blev senare högkvarter för den mongoliske härföraren Hulagu, vars styrkor slutligen förstörde staden.