Nel 1998, dopo aver conquistato la Coppa dei Campioni della CONCACAF e la Coppa Interamericana, viene chiamato alla guida della squadra nazionale statunitense. Sotto la sua guida la nazionale centra vittorie di prestigio ( e fra le vittime illustri) e, soprattutto, la qualificazione ai quarti di finale del Mondiale nippo-coreano del 2002. Anche nell'ultimo quadriennio i risultati della nazionale si confermano di livello molto alto, come attestano la qualificazione ai mondiali di Germania (con Arena primo tecnico della storia a partecipare a 2 mondiali con gli Stati Uniti) e il raggiungimento dell'8º posto nel Ranking mondiale per nazionali stilato dalla FIFA. Con 71 vittorie nell'arco della sua gestione, è attualmente il commissario tecnico di maggior successo nella storia della nazionale statunitense. Alla fine del 2006, alla scadenza del contratto, la federazione statunitense decide di non rinnovare la collaborazione con Arena, preferendo assumere Bob Bradley come nuovo coach.