זמן קצר לאחר אישור תוכנית החלוקה של האו"ם ב–29 בנובמבר 1947, לפיה "מנשייה ואבו כביר הוצאו מתחום המובלעת (של יפו שנועדה להיות ערבית) ונותרו בשטח המדינה היהודית" התרוקן האזור ממרבית תושביו הערבים והיהודים והפך לזירת מלחמת התשה יומיומית. מגגות הבתים בשכונה, לרבות מצריח מסגד חסן בק, צלפו הערבים בעוברים ושבים ברחובות תל אביב וגרמו לאבדות רבות בנפש. לאור האיומים הרבים על תושביה היהודים של תל אביב החליט ארגון האצ"ל לכבוש את השכונה. הלחימה הגיעה לשיאה בכיבוש מנשייה בידי האצ"ל בסוף אפריל 1948 כשבמקביל להתקפה משודרת תעמולה מטעם האצ"ל ברדיו המקומי, בערבית, המבטיחה לאוכלוסייה האזרחית גורל דומה לזה של תושבי דיר יאסין אם לא תעזוב את השכונה. בלחץ הבריטים הועברה מנשייה מידי האצ"ל לידי כוחות "ההגנה" שהשלימו במבצע חמץ את כיבוש יפו בסוף אפריל 1948. יפו נכנעה ב-13 במאי 1948 24 שעות לפני הכרזת מדינת ישראל. בשבועות הראשונים לאחר סיום המערכה נותרה השכונה ריקה מתושבים, כשחלק קטן מהמבנים והתשתיות הרוס כתוצאה ממתקפת האצ"ל, שבציר הפריצה שלו לכיוון הים עבר מבית לבית תוך קדיחה של פרצות בקירות הבתים, ומבנים רבים אחרים מוזנחים. השכונה לא הופגזה לא מהאוויר ולא מהיבשה.