Obwohl Parmenion weiterhin wichtige Aufgaben übernahm, so war er bei Issos wieder Kommandeur des linken Flügels, war doch andererseits die Tendenz Alexanders unverkennbar, sich vom Einfluss des alternden Generals zu lösen, dem er vielleicht auch vorwarf, seinen eigenen Ruhm zu schmälern. Dennoch erfüllte Parmenion alle Aufgaben, die ihm aufgetragen wurden; nach der Schlacht von Issos gelang es ihm sogar, den persischen Staatsschatz in Besitz zu nehmen. Alexander scheint auch nicht an seiner Loyalität gezweifelt zu haben, denn auch bei Gaugamela kommandierte Parmenion die Truppen der linken Flanke, die während der Schlacht hart bedrängt wurden. Beim Zug nach Persepolis befehligte Parmenion die Nachhut. Er habe Alexander auch von der Brandschatzung des persischen Königspalastes abgeraten, doch wollte Alexander wohl ein Zeichen im Sinne des propagierten „Rachefeldzugs“ gegen Persien setzen.