Pierwsze osady, to okres 4500–1500 p.n.e. Zapewne byli to Pelazgowie, przybywający tu z terenu obecnej Tesalii. Od ok. 1500 p.n.e. osiedlali się tu Trakowie, po których zachowały się fragmenty miejsc kultu religijnego i murów cyklopowych. Przy końcu VIII w p.ne. lub w początkach VII w p.n.e. przybyli tu osadnicy z Samos i od tej pory mówimy o greckiej ciągłości etnicznej, gdy tradycja i ciągłość kulturowa sięgają także okresu Traków – stąd nazwa wyspy. Kolejni osadnicy przybyli z Lesbos i z Azji Mniejszej. Od 508 r p.n.e. wyspa popadła w zależność od Persji, wkrótce potem od Aten, następnie Macedonii. W 168 p.n.e., tj. po bitwie pod Pidną życzliwą protekcją objęło ją Imperium Rzymskie, do którego włączono Samotrakę w 70 p.n.e. W 49 n.e. przybył tu Paweł z Tarsu, odtąd rozwijało się także chrześcijaństwo. Od IV w obiekty kultów przedchrześcijańskich ulegały dewastacji. Po podziale imperium, wyspa weszła w skład Bizancjum, co jednak nie chroniło przed niszczącymi najazdami pirackimi. W latach 1204-1355 Samotraką zawładnęli kolejno Wenecjanie i Genueńczycy, ci ostatni pozostawiając znaczące obiekty architektury obronnej. Po okresie kolejnych, licznych najazdów i zmian administracji, poczynając od roku 1457 wyspa trafiła pod wielowiekową okupację Imperium Osmańskiego. W 1821 r. wojska osmańskie dokonały tu rzezi, jednej z wielu identycznych, planowo realizowanych w wielu miejscach dawnego Bizancjum, z najbardziej znaną z nich Masakrą ludności wyspy Chios. Śmierci uszło wtedy jedynie ok. 100 mieszkańców Samotraki, ukrytych w pieczarach i około 300, spośród osób uciekających przez morze. Wyzwolenie i trwałe wejście w skład Grecji przyniósł rok 1912, dzięki stoczonym w bezpośrednim sąsiedztwie Samotraki bitwom morskim, znanym jako Bitwa u przylądka Elli, następnie kolejna bitwa koło Lemnos (1913).