Pałac Michajłowski został otwarty 11 września 1825 roku, a dzień później sprowadził się do niego Wielki Książę Michał Pawłowicz wraz z małżonką, Eleną oraz córką. Pałac robił wielkie wrażenie. Angielski dyplomata hrabia Granville, który w 1826 r. wizytował Petersburg opisywał go jako budowlę unikatową, która według niego przewyższa wszystko co widział w Tuileries i innych rezydencjach monarszych. Pałac stał się ważnym miejscem na kulturalnej mapie stolicy nad Newą. Co tydzień organizowano koncerty, a Wielka Księżna wkrótce udostępniła niektóre sale pałacowe uzdolnionym studentom, którzy mogli tutaj pobierać lekcje muzyki. Kilkanaście lat później miały one stać się zalążkiem powstania Konserwatorim Petersburskiego. Wielki Książę Michał, znany z zamiłowania do wojska, spotykał się tutaj z oficerami, stąd prowadził także akcje pomocy weteranom wojennym. Na spotkaniach w pałacu bywali najwięksi twórcy kultury, m.in. Aleksander Puszkin, Fiodor Tiutczew, Wasilij Żukowski, Aleksandr Iwanow, Karl Briułłow, Iwan Ajwazowski, ale także politycy i dyplomaci, np. Otto von Bismarck. Latem Pałac Michajłowski obsługiwało 300 służących, zimą ta liczba zwiększała się do 600. Wielki Książę Michał zmarł w 1849 r., a pałac przeszedł na własność jego żony Eleny. Utrzymała ona znaczenie tego miejsca jako ważnego centrum kultury i sztuki. Jej salon nadal był odwiedzany przez muzyków, pisarzy, poetów i polityków. W czasie Wojny krymskiej (1853–1856) Wielka Księżna otwarła w pałacu szpital dla rannych żołnierzy.