La Capitanía General de Guatemala fue la segunda en importancia del virreinato y fue fundada por orden de Carlos I en 1536. Hacia 1609, la Real Audiencia dictaminó que el virrey de Nueva España no debería ser, en ningún caso, el gobernador de Guatemala. Esto supuso un gran avance en la autonomía de la región. La primera capital del reino fue Gracias a Dios, en Honduras, pero en 1549 fue trasladada a lo que hoy es Antigua Guatemala. En 1773 una serie de terremotos provocan el cambio de la capital, por lo que el nuevo emplazamiento destinado para albergar la sede de la Capitanía fue Nueva Guatemala de la Asunción. La promulgación de la Constitución de Cádiz abre en la Capitanía una nueva etapa de liberalismo, con lo que lograron aún más libertad e independencia del resto de España.