Ακολούθησε το διάστημα των σλαβικών επιδρομών στην ευρύτερη περιοχή κατά το τέλος του 6ου και στις αρχές του 7ου αι. μ.χ.. Στο διάστημα αυτό δεν διασώζονται στοιχεία για την τύχη της πόλης, αν και θεωρείται πιθανή η κατάληψή της από τους επιδρομείς για ορισμένες δεκαετίες. Το 879 η πόλη αναφέρεται για πρώτη φορά με το σημερινό της όνομα και ήταν έδρα Επισκόπου. Η πόλη καταλήφθηκε προσωρινά από τους Βουλγάρους του τσάρου Σαμουήλ. Το 1082 η πόλη καταλήφθηκε από τους Νορμανδούς, υπό τον Βοημούνδο του Τάραντα, που επιδιόρθωσε τα τείχη της πόλης για να απωθήσει αντεπίθεση του αυτοκράτορα Αλέξιου Κομνηνού. Η πόλη απελευθερώθηκε από τον Αλέξιο Κομνηνό το 1108. Τον 13ο αιώνα με την εγκαθίδρυση του Δεσποτάτου της Ηπείρου τα Ιωάννινα ήταν το δεύτερο σημαντικότερο αστικό κέντρο της Ηπείρου, μετά την Άρτα. Ο ιδρυτής του Δεσποτάτου Μιχαήλ Α’ Κομνηνός Δούκας συνέβαλε στην εγκατάσταση στην πόλη επιφανών οικογενειών από την Κωνσταντινούπολη που είχαν διαφύγει λόγω της Άλωσης του 1204 από τους Σταυροφόρους. Από το 1337-1340 ο Ανδρόνικος Γ' Παλαιολόγος με τη βοήθεια του Ιωάννη Καντακουζηνού καταλύουν το Δεσποτάτο της Ηπείρου και τα Ιωάννινα περιέρχονται υπό βυζαντινό έλεγχο. Το 1367 τα Ιωάννινα ελέγχονται από τον Σέρβο Θωμά Πρελούμπο που οι Γιαννιώτες ονόμασαν Δεσπότη, όμως τελικά κατηγορήθηκε για τις τυραννικές του μεθόδους. Μέχρι την κατάκτηση από τους Τούρκους το 1430, παρόλο που η πόλη περιήλθε σε Σέρβους και Ιταλούς ηγεμόνες (Οίκος των Τόκκων), γνώρισε σημαντική οικονομική και πνευματική άνθιση.