אלכסנדר הגדול הגיע לאזור אפגניסטן בשנת 330 לפנה"ס, לאחר שהביס את דריווש השלישי של פרס שנה קודם לכן, בקרב גאוגמלה. הצבא שלו חווה התנגדות קשה מאוד באזורים השבטיים האפגנים, שעליהם נאמר ש"אפגניסטן היא מקום שקל הכנס לתוכו אך קשה לצאת ממנו". על אף שפלישתו לאפגניסטן הייתה קצרה, אלכסנדר השאיר מאחוריו השפעה הלניסטית חזקה שנותרה מאות שנים אחריו. מספר ערים גדולות נבנו באפגניסטן באזור שנקרא "אלכסנדריה" כולל העיר "אלכסנדריה של הארים" (הראט של היום), "אלכסנדריה על הטראנק" (ליד קנדהר), "אלכסנדריה אד-קווקזום" (ליד העיר בגראם של ימינו) ואחרונה "אלכסנדריה אסכטה" (חוג'נד, בצפון הארץ). לאחר מותו של אלכסנדר, האימפריה הנרחבת שלו התפרקה לחלקים. סלאוקוס הראשון, מפקד צבאי מקדוני בזמן כיבושיו של אלכסנדר הגדול, הכריז על עצמו כשליט של ממלכה עצמאית, הממלכה הסלאוקית, שהייתה מורכבת מפרס ואפגניסטן.