Antonio Cassano maakte zijn debuut in het Italiaans voetbalelftal op 12 november 2003 in een vriendschappelijke wedstrijd tegen Polen (3–1 verlies). Cassano nam met Italië deel aan het Europees kampioenschap voetbal 2012 in Polen en Oekraïne, waar de ploeg van bondscoach Cesare Prandelli de finale bereikte. Daarin verloor de "La Squadra Azzurra" met 4–0 van titelverdediger Spanje. Cassano moest in de finale na de eerste helft plaatsmaken voor Antonio Di Natale. Ook voor het wereldkampioenschap voetbal 2014 in Brazilië werd Cassano geselecteerd door Prandelli. Hij speelde mee in de verloren duels tegen Costa Rica en Uruguay.