Pierwsze loty bojowe samoloty R-5 lotnictwa radzieckiego wykonały podczas walk wewnętrznych z basmaczami w Środkowej Azji we wrześniu 1931 roku oraz kolejnych latach. Następnie w czasie wojny domowej w Chinach w 1933 roku walczyły po stronie sił komunistycznych. W latach 1936–1937 stosowano je w lotnictwie republikańskim w czasie wojny domowej w Hiszpanii. W 1938 roku samoloty te uczestniczyły w walkach w czasie konfliktu granicznego pomiędzy Związkiem Radzieckim a Japonią w rejonie jeziora Chasan. W 1939 brały udział w walkach na pograniczu Mongolii między wojskami japońskimi, a połączonymi siłami radziecko-mongolskimi nad rzeką Chałchyn-Goł. Samoloty te uczestniczyły również w walkach w czasie wojny zimowej. Samoloty R-5 i R-Z zostały także użyte w trakcie agresji na Polskę w 1939 roku.