Avant toute intervention sur le sol italien, s’assure par prudence de la neutralité de la Russie et de la passivité britannique. Le , à la suite d'un ultimatum adressée au royaume de Piémont-Sardaigne quant au désarmement de ses troupes, l’Autriche lui déclare la guerre. La France engagée par son alliance défensive avec le Piémont-Sardaigne honore le traité et entre en campagne militaire contre l'Autriche. prend lui-même la tête de l'armée. Après les batailles de Montebello, de Palestro, de Magenta et de Solférino en mai et juin 1859, décide de suspendre les combats en raison des pertes françaises importantes. Il craint aussi que le conflit ne s'enlise alors que se mobilise la Prusse le . Après une rencontre au sommet entre les empereurs François-Joseph et à Villafranca, l'Autriche accepte de céder la Lombardie mais obtient de garder la Vénétie. Le traité de paix est signé à Zurich le mais Cavour, insatisfait de l'armistice, active les foyers révolutionnaires italiens par l’entremise de Garibaldi. De juillet 1859 à avril 1860, des duchés italiens se rallient les uns et les autres dans un mouvement unitaire, soutenu par l'opinion publique, et le roi de Sardaigne, Victor-Emmanuel. L'expédition des Mille menée par Garibaldi, qui débute en mai 1860, permet l'annexion du royaume des Deux-Siciles. Le , le Royaume d'Italie est proclamé et Victor-Emmanuel devient roi d'Italie.