Από τον 4ο αιώνα π.Χ., τα περισσότερα από τα νησιά είχαν απορροφηθεί στην Μακεδονική Αυτοκρατορία. Κάποια παρέμειναν υπό τον έλεγχο του Βασιλείου της Μακεδονίας μέχρι το 146 π.Χ., όταν η ελληνική χερσόνησος προσαρτάται σταδιακά από τη Ρώμη. Μετά από 400 χρόνια ειρηνικής ρωμαϊκής κυριαρχίας, τα νησιά πέρασαν στην κυριαρχία της Ανατολικής Ρωμαϊκής ή Βυζαντινής Αυτοκρατορίας. Υπό την κυριαρχία του Βυζαντίου αποτέλεσαν, από τα μέσα του 8ου αιώνα, το θέμα της Κεφαλληνίας. Τα νησιά ήταν συχνός στόχος των επιδρομών των Σαρακηνών, και από τα τέλη του 11ου αιώνα παρατηρήθηκαν αρκετές νορμανδικές και ιταλικές επιθέσεις. Κατά το έτος 1185, τα περισσότερα από τα νησιά πέρασαν στον έλεγχο του Γουλιέλμου Β΄ της Σικελίας. Αν και η Κέρκυρα και η Λευκάδα παρέμειναν υπό βυζαντινό έλεγχο, η Κεφαλλονιά και η Ζάκυνθος, συγκρότησαν την Παλατινή Κομητεία Κεφαλληνίας και Ζακύνθου μέχρι το 1357, όταν η οντότητα αυτή συγχωνεύθηκε με τη Λευκάδα και την Ιθάκη για να δημιουργηθεί το Δουκάτο της Λευκάδας υπό Γάλλους και Ιταλούς δούκες. Η Κέρκυρα, οι Παξοί και τα Κύθηρα προσαρτήθηκαν από την Γαληνοτάτη Δημοκρατία της Βενετίας το 1204, μετά τη διάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας από την Τέταρτη Σταυροφορία. Τα νησιά αυτά έγιναν σημαντικές υπερπόντιες αποικίες της Βενετίας και χρησιμοποιήθηκαν ως σταθμοί για το θαλάσσιο εμπόριο της Βενετίας με το Λεβάντε.