Ses prestations en Ligue des champions pendant la saison 2015-2016 lui offrent une notoriété grandissante en Europe. Ainsi, en quart de finale, contre le FC Barcelone, lors du match retour, il délivre une passe décisive à son coéquipier Antoine Griezmann. En demi-finale, contre le Bayern Munich, lors du match aller, il marque le but de la victoire sur un exploit individuel, après avoir dribblé quatre joueurs adverses. Il dispute ensuite la finale que son club perd aux tirs au but contre le Real Madrid. Saúl Ñíguez réussit durant ce match son tir au but. En fin de saison, son contrat est prolongé jusqu'en 2021. Il est assorti d'une clause libératoire de 80 millions d'euros.