Der Film beginnt mit einer Rückblende von Kennedys Präsidentschaft in den Jahren 1960 bis 1963, zeichnet wichtige politische Ereignisse nach und liefert somit einen Hintergrund für die folgende Handlung. Das Intro wird abgeschlossen durch Originalaufnahmen von Kennedys Besuch in Dallas am 22. November 1963 (dem Tag des Attentats), in denen auch Teile des Zapruder-Film zu sehen sind. Als die Schüsse gefallen sind, wechselt der Handlungsort nach New Orleans, wo Jim Garrison (Kevin Costner) Bezirksstaatsanwalt ist. Zunächst werden sämtliche Kontakte Oswalds in New Orleans überprüft, aber nachdem die Ermittlungen zu nichts führen, stellen Garrison und sein Team die Ermittlungen ein. Gleichzeitig beginnt die Warren-Kommission mit der Untersuchung des Attentates auf John F. Kennedy.