Op 20 juli 2012 tekende Dybala een driejarig contract bij US Palermo. Clubvoorzitter Maurizio Zamparini introduceerde hem als de nieuwe Sergio Agüero. Op 2 september maakte Dybala zijn debuut in de Serie A in de uitwedstrijd tegen SS Lazio (3–0 nederlaag). Bij een 2–0 achterstand verving hij na een uur spelen Jasmin Kurtić. Dybala maakte zijn eerste doelpunt(en) in de twaalfde speelronde van het seizoen tegen UC Sampdoria: op 11 november maakte hij de enige twee doelpunten van de wedstrijd, allebei op aangeven van Franco Brienza. In de rest van het seizoen – Dybala speelde in zijn eerste jaar 27 wedstrijden – was hij nog eenmaal trefzeker. In de &lt;a href="Serie%20B%202013/14"&gt;Serie B 2013/14&lt;/a&gt; (Palermo degradeerde in juni 2013 uit de hoogste competitie van Italië) kende Dybala zijn meest succesvolle periode in maart 2014, toen hij in vier competitieduels drie doelpunten maakte en tweemaal een assist gaf. Gedurende het seizoen speelde hij 28 competitieduels, waarvan 26 met een plaats in het basiselftal. In mei 2014 promoveerde Palermo na één jaar afwezigheid weer naar de Serie A. In het &lt;a href="Serie%20A%202014/15"&gt;seizoen 2014/15&lt;/a&gt; speelde Dybala 34 wedstrijden, waarin hij dertien doelpunten maakte en tien assists gaf. Eenmaal maakte hij in een wedstrijd meer dan één doelpunt: op 6 januari 2015 was hij tweemaal trefzeker in de met 5–0 gewonnen thuiswedstrijd tegen Cagliari (regulier doelpunt en een benutte strafschop). Een kwartier voor tijd werd hij vervangen door Andrea Belotti.