1938年，出席中共中央军委华北分会会议。2月中旬回到陕西延安。3月，受中共中央委派赴莫斯科向共产国际交涉。7月，正式接替王稼祥任中国共产党驻共产国际代表。1940年3月26日，回到延安，参加中共中央书记处工作，分管中共中央组织部、青委、妇委。9月，开始负责领导陕甘宁边区工作。1941年出席中共中央政治局会议，筹备中国共产党第七次全国代表大会；同年7月，任中共中央秘书长。同年8月，任中央调查局副局长、党务研究室主任兼根据地组组长，促进三三制的落实。1942年4月，开始负责领导陕甘宁边区总学委会的整风运动，并具体领导精兵简政工作。1943年3月，任弼时与毛泽东、刘少奇组成中央书记处，并为中央组织委员会成员，具体负责陕甘宁和晋西北的工作；次月直接管理八路军西安办事处工作；年底出任政治工作委员会主任。1944年，他连续主持经济座谈会，领导陕甘宁的经济建设、金融贸易及平抑物价。同年5月，主持起草《关于若干历史问题的决议》的工作，总结四中全会到遵义会议期间中央领导路线问题。