Am Karfreitag, dem 22. März 1622 führte er einen Angriff auf die Siedlungen vor Jamestown und tötete 347 Kolonisten. Diese wiederum suchten nach Vergeltung, was einen zehnjährigen bewaffneten Konflikt auslöste. Im Frühling 1644 unternahm Opechancanough seinen letzten Angriff und tötete 500 Kolonisten, wurde dabei aber gefangen genommen. Er wurde später in Jamestown von einem Gefängniswärter ermordet.