В 1531 году принимал участие в походе Франсиско Писарро против инков. Писарро сделал де Сото одним из своих капитанов. Когда Писарро и его люди впервые столкнулись с армией Атауальпы у Кахамарки, Писарро послал де Сото с пятнадцатью людьми пригласить Атауальпу на встречу. Когда Писарро на другой день напал на Атауальпу, де Сото был во главе одной из трёх групп солдат. Испанцы захватили Атауальпу. Де Сото был послан в лагерь армии инков, где его люди разграбили палатки Атауальпы.