Wolfowitz’ Karriere in Politik und Lehre reicht weit zurück, wobei er immer wieder zwischen beiden Feldern wechselte. Bereits 1966/67 war er Regierungsangestellter. Von 1970 bis 1973 lehrte er in Yale. In dieser Zeit stand er den Social Democrats USA (SDUSA) nahe, die aus dem rechten Flügel der Socialist Party of America (SPA) hervorgegangen waren; später war er Mitglied der Demokratischen Partei, ehe er sich den Republikanern anschloss. Vier Jahre – von 1973 bis 1977 – diente er in der Arms Control and Disarmament Agency, wo er an Abrüstungsverhandlungen mit der Sowjetunion mitwirkte und sich mit Fragen der Nichtweiterverbreitung von Nuklearwaffen beschäftigte. Dies war auch Gegenstand seiner Dissertation „Nukleare Proliferation im Nahen Osten: Politik und Wirtschaft der nuklearen Wasserentsalzung“ in Chicago. In seiner Dissertation setzte sich Wolfowitz nachdrücklich gegen Kernwaffen unter israelischer Kontrolle ein, weil die arabischen Staaten ebenfalls atomar aufzurüsten versuchen würden. Von 1977 bis 1980 war Wolfowitz „Deputy Assistant Secretary of Defense for Regional Programs“ und wirkte an der Schaffung jener Einrichtung mit, aus der später das United States Central Command (US-Zentralkommando) entstand. Zudem initiierte Wolfowitz das strategische Programm zur globalen Dislozierung von Marinestreitkräften, offizieller Darstellung zufolge zwölf Jahre später das „Rückgrat“ der „Operation Desert Shield“ (s. Zweiter Golfkrieg). Zwischen 1981 und 1982 fungierte er als Director of Policy Planning im Außenministerium. Danach war er von 1982 bis 1986 als Nachfolger von Richard Holbrooke Staatssekretär für Ostasien- und Pazifik-Angelegenheiten ("Assistant Secretary of State for East Asian and Pacific Affairs") im Außenministerium sowie von 1989 bis 1993 Staatssekretär für politische Fragen im Verteidigungsministerium.