Després de la victòria d'Espanya sobre França l'any 1559 i l'inici de les guerres religioses de França, les ambicions de Felip van créixer. L'Imperi Otomà havia amenaçat des de feia temps els límits dels dominis dels Habsburg al Nord-oest d'Àfrica i d'Àustria i, com a resposta, Isabel i Ferran havien enviat expedicions al nord d'Àfrica, conquerint Melilla (1497) i Orà l'any 1509. Carles va preferir combatre els otomans a través d'una estratègia considerablement més marítima, obstaculitzant els desembarcaments otomans als territoris venecians a l'est del Mediterrani. Només en resposta a la fustigació contra les costes mediterrànies espanyoles, Carles va encapçalar personalment els atacs contra els assentaments al nord d'Àfrica, com a la Jornada de Tunis l'any 1535 i la Jornada d'Alger l'any 1541. L'any 1565, els espanyols van derrotar un desembarcament otomà a l'estratègica Illa de Malta, defensada pels Cavallers de Sant Joan. La mort de Solimà I el Magnífic a l'any següent i la seva successió pel menys capacitat Selim II, va envalentir Felip, que va decidir portar la guerra a les terres otomanes. L'any 1571, una expedició naval mixta (amb la República de Gènova, Venècia i els Estats Pontificis) encapçalada pel fill il·legítim de Carles, Joan d'Habsburg i Blomberg va aniquilar la flota otomana a la Batalla de Lepant (1571), una de les més cèlebres de la història naval. L'èxit cristià, sense comprometre l'hegemonia naval otomana a la Mediterrània Oriental, sí que va aconseguir alleujar la pressió sobre el Mediterrani Occidental, i va permetre que es mantingués el seu "statu quo" durant els següents segles.