Após a Revolução Cubana de 1959 e a ascensão de Fidel Castro ao poder, as relações sofreram uma progressiva deterioração. O Governo cubano expropriou terras e empresas de investidores dos Estados Unidos, e em resposta o Governo dos EUA adotou um plano de derrubar o regime criado por Castro, que resultou na fracassada invasão da Baía dos Porcos. O episódio criou condições concretas para a cooperação entre Cuba e a União Soviética, que iria perdurar por três décadas. A relação cubano-estadunidense se deteriorou de vez na Crise dos Mísseis, que culminou na expulsão de Cuba da Organização dos Estados Americanos (OEA) e a imposição de um embargo dos Estados Unidos a Cuba. A CIA tentou também eliminar o líder cubano diversas vezes.