Cusanus werd geboren als zoon van een wijnhandelaar in het Moezelstadje Kues. Na zijn basisopleiding studeerde hij rechten aan de Ruprecht-Karls-universiteit in Heidelberg en behaalde in 1423 de doctorsgraad canoniek recht aan de Universiteit van Padua. Na enige tijd in Keulen trad hij in dienst van de bisschop van Trier. In 1430 werd hij tot priester gewijd. Namens de bisschop nam hij deel aan het Concilie van Bazel, waarvoor hij in 1433 zijn "Concordantia catholica" schreef. In Keulen begon hij zich in allerlei wetenschapsgebieden te verdiepen. Cusanus maakte vanaf 1437 vooral naam als pauselijk legaat (gevolmachtigd gezant). In 1448 creëerde paus Nicolaas V hem tot kardinaal. In 1451 bezocht Cusanus de Nederlanden om de toestand van de Kerk te onderzoeken. Hij was in 1450 tot bisschop van Brixen benoemd, maar hertog Sigismund van Oostenrijk verdreef hem in 1459 uit zijn bisdom. De paus excommuniceerde de hertog in 1460, maar Cusanus kon niet naar Brixen terugkeren. Hij stierf in ballingschap in de Umbrische stad Todi in 1464. Zijn lichaam werd begraven in de San Pietro in Vincoli te Rome, maar zijn hart werd later overgebracht naar het door hem opgerichte Cusanusstift te Kues. Deze stichting bestaat nog steeds en behoort tot de best bewaarde middeleeuwse bibliotheken met handschriften van Cusanus en andere belangrijke middeleeuwse auteurs zoals Ramon Llull en Meester Eckart.