Với việc MI-5 giải tán, Sainteny chính thức trở thành một nhà chính khách và đứng giữa vòng xoáy chính trị giữa Việt Nam, Pháp và Trung Quốc. Chính trong thời gian này, qua các cuộc tiếp xúc với các thủ lĩnh chính trị người Việt, đặc biệt là với Hồ Chí Minh. Trong thời gian này, ông dần chuyển từ thái độ kiên quyết giữ quyền thuộc địa của Pháp tại Đông Dương sang thái độ ôn hòa hơn. Đầu năm 1946, ông được cử làm Đại diện, thay mặt Pháp trong cuộc đàm phán Pháp - Việt và cùng với Chủ tịch nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, Hồ Chí Minh ký tên vào bản Hiệp định sơ bộ ngày 6 tháng 3 năm 1946, mở đầu mối quan hệ giữa Việt Nam Dân chủ Cộng hòa và Cộng hòa Pháp. Ông cũng tháp tùng Phái đoàn Việt Nam sang đàm phán tại Hội nghị Fontainebleau và chuyến viếng thăm của Chủ tịch Hồ Chí Minh tại Pháp từ 24 tháng 4 đến 19 tháng 9 năm 1946.