Η εποχή της Αναγέννησης σηματοδοτεί για την Λυών μία περίοδο οικονομικής ανάπτυξης, ιδίως στην αρχή του 16ου αιώνα, χάρη στην άφιξη τραπεζιτών από τη Φλωρεντία και στην ανάπτυξη του εμπορίου του μεταξιού. Οι συγκρούσεις των καθολικών με τους Ουγενότους όμως, που κορυφώθηκαν την Νύχτα του Αγίου Βαρθολομαίου, το 1572, οδήγησαν πολλούς εμπόρους στην μετανάστευση προς τη Γένοβα και έβαλαν φρένο στην ανάπτυξη της πόλης.