Na de dood van Ferdinand II van Aragon volgde zijn kleinzoon Carlo I in 1516 hem op als koning van het toen in personele unie verenigde Spanje. Tussen 1519 en 1521 veroverde Hernán Cortés het Azteekse Rijk en deed Ferdinand Magellaan de eerste zeilreis rond de wereld. Het onderkoninkrijk Nieuw-Spanje werd gesticht. In 1532 begon Conquistador Francisco Pizarro met de verovering van het Incarijk, het Onderkoninkrijk Peru werd gecreëerd. In Europa was Karel verwikkeld in de Italiaanse Oorlogen tegen Frankrijk en bondgenoten, waarbij ook alle Nederlanden veroverd werden (voltooid in 1543) en de Reformatieoorlogen, zoals de Schmalkaldische Oorlog.