Logró escapar del Cuzco en compañía del Willaq Umu en abril de 1536,valiéndose de la ambición del hermano de Francisco,Hernando Pizarro, dirigiéndose a Calca donde llamó a todos los curacas,generales,nobles que le eran fieles e hizo el siguiente juramento: «Yo estoy determinado a no dejar cristiano en vida en toda la tierra y para eso quiero poner cerco en el Cusco; quien de vosotros pensará servirme, servirme en esto, ha de poner sobre tal caso la vida; beba por estos vasos y no con otra condición» tras lo cual se inició la Guerra de reconquista inca para la cual juntó entre 100000 a 200000 soldados del collasuyo,antisuyo y contisuyo,dirigiéndose en dos direcciones: hacia la recién fundada Lima y el Cuzco,a este último puso bajo asedio entre 1536 a 1537 y recapturó la fortaleza de Sacsayhuamán donde estuvo a poco de conseguir su objetivo final,sin embargo los españoles mediante un ardid rompieron el cerco de la fortaleza así como también el largo asedio originó falta de provisiones que sumado a la llegada del ejército de Almagro de Chile por la retaguardia motivaron a Manco Inca a retirarse a Ollantaytambo y luego a Vilcabamba desde donde dirigió la resistencia.Desde donde supo por las tribus antis del amazonas que los españoles marchaban hacia él por lo que salió a su encuentro y los venció en Ongoy.