W trakcie bitwy u Wschodnich Wysp Salomona w sierpniu 1942 roku „Enterprise” został trafiony trzema bombami z samolotów lotniskowców „Shōkaku” i „Zuikaku”, jego Dauntlessy przyczyniły się jednak wówczas do zatopienia lekkiego lotniskowca „Ryūjō”. Po dwumiesięcznej naprawie, w październiku 1942 roku wziął natomiast udział w bitwie koło wysp Santa Cruz, gdzie podczas wysoce skoordynowanych japońskich ataków zdołał wprawdzie wymanewrować dziewięć atakujących torped, został jednak ponownie trafiony dwoma bombami. Mimo trafienia bombami, dzięki bardzo dobrej organizacji amerykańskiego systemu ograniczania uszkodzeń bojowych, okręt był w stanie nadal prowadzić operacje lotnicze. Samoloty Air Group Ten „Enterprise'a” zdołały nawet wyłączyć z walki lotniskowiec „Zuihō”. Japońskie samoloty pokładowe przeprowadziły serię skoordynowanych ataków na „Horneta”, w rezultacie których okręt został wielokrotnie trafiony torpedami i bombami, a także dwoma japońskimi bombowcami których piloci świadomie naprowadzili swoje maszyny celem uderzenia w amerykański okręt, co stanowiło zwiastun przyszłych ataków kamikaze z końcowego etapu wojny. W rezultacie japońskich ataków, ciężko uszkodzony CV-8 całkowicie utracił zasilanie, wobec czego załoga opuściła okręt. Eskortującym go amerykańskim niszczycielom mimo wielokrotnych ataków torpedowych i artyleryjskich, nie udało się zatopić okrętu, toteż płonąca jednostka została pozostawiona zbliżającym się siłom japońskim, które zadały jej ostateczny "coup de grâce". „Hornet” zatonął ostatecznie 27 października 1942 roku.