Ismail eroberte so Aserbaidschan und Täbris, das er 1501 zur Hauptstadt seines in der Entstehung befindlichen persischen Reichs machte. Mit seiner Krönung im Jahre 1501 erneuerte er den traditionellen Titel des "Schâhinshâh-i Irân" (König der Könige des Iran), welcher mit dem westlichen Begriff des Kaisers zu vergleichen ist. 1503 eroberte Ismail den Irak, 1508 Fars und 1510 Chorasan und Herat, wo er die Usbeken unter Mohammed Scheibani bei Merw besiegte. Nach der Niederlage in der Schlacht bei Tschaldiran 1514 gegen die Osmanen, die von Selim I. angeführt wurden und über eine überlegene Artillerie verfügten, verlor er 1516 den Nordirak und Ostanatolien, konnte dafür aber 1517 Georgien erobern. Daraufhin versuchte Ismail mit einigen europäischen Staaten eine Allianz gegen die Osmanen einzugehen. 1516 empfing er eine Gesandtschaft von König Ludwig II. aus Ungarn und später auch von Karl V. aus dem Heiligen Römischen Reich. In einem Brief an Karl V. wundert sich Ismail darüber, dass die Europäer sich untereinander bekriegten, anstatt sich gegen die Osmanen zu verbünden.