Ihm folgte sein Sohn Piero nach, der keine der Qualitäten seines Vaters hatte und eine Reihe politischer Fehler machte. Als Karl VIII. von Frankreich nach Italien kam, um Neapel zu erobern (Beginn der Italienischen Kriege), entschied Piero Neapel zu unterstützen, obwohl die traditionellen Sympathien des Volks auf der Seite des französischen Königs waren. Und als Karl auf Florentiner Territorium eintraf und Sarzana besetzte, ging Piero in sein Lager und bat ihn um Entschuldigung. Der König verlangte die Abtretung Pisas, Livornos und anderer Städte, was Piero gestattete. Bei seiner Rückkehr nach Florenz am 8. November 1494 fand er die Opposition gestärkt und seine Popularität gesunken, insbesondere als die Nachricht von den skandalösen Abtretungen an Karl bekannt wurde. Ihm wurde der Zugang zum Palast verwehrt, und das Volk begann "Popolo e libertà" entgegen den Medici-Ruf "Palle palle" (nach den Kugeln auf dem Medici-Wappen) zu rufen. Mit einer kleinen Eskorte floh er aus der Stadt, kurz darauf auch sein Bruder Giovanni. Am selben Tag erhob sich Pisa gegen die Florentiner und wurde von Karl besetzt.