W 1926 w czasie zamachu majowego opowiedział się po stronie Józefa Piłsudskiego. W latach 1926–1930 szef gabinetu ministra spraw wojskowych, od 25 sierpnia do 4 grudnia 1930 – wicepremier w rządzie Józefa Piłsudskiego, a następnie (do 1932) – wiceminister spraw zagranicznych. Od 2 listopada 1932 minister spraw zagranicznych, samodzielnie kierował polską polityką zagraniczną aż do wybuchu II wojny światowej. Starał się stosować politykę równowagi w stosunkach między dwoma wielkimi sąsiadami Rzeczypospolitej – ZSRR i Niemcami. Przyczynił się do zawarcia z ZSRR (25 lipca 1932 w Moskwie) paktu o nieagresji i podpisania (26 stycznia 1934 w Berlinie) deklaracji o niestosowaniu przemocy z Niemcami. Przez przeciwników oskarżany o prowadzenie polityki proniemieckiej i antyfrancuskiej. Spowodował włączenie do Polski Zaolzia po układzie monachijskim, a przed aneksją Czecho-Słowacji przez Niemcy. Jesienią 1938 i wiosną 1939 zdecydowanie odrzucił składane Polsce przez Niemcy propozycje, w których jako rekompensatę za zgodę na przyłączenie Gdańska do Rzeszy i zbudowanie eksterytorialnej autostrady przez polskie Pomorze do Prus Wschodnich Niemcy proponowali udział Polski w pakcie antykominternowskim, wspólną wojnę z Rosją Sowiecką oraz przedłużenie paktu o nieagresji z 10 do 25 lat. Doprowadził do zawarcia w 1939 sojuszu z Wielką Brytanią. Po agresji sowieckiej na Polskę, w nocy z 17 na 18 września 1939 ewakuował się wraz z rządem do Rumunii, gdzie został internowany. Generał Władysław Sikorski pod wpływem otoczenia (m.in. Stanisława Kota) uniemożliwił jego wyjazd na Zachód, pomimo wydanej wizy angielskiej. Władze rumuńskie nie wydały go Niemcom. W Rumunii napisał tom pamiętników "Ostatni raport". Zmarł w Stănești 5 czerwca 1944. Jego drugą żoną była Jadwiga Salkowska, która wydała jego wspomnienia.