Nascut a Bolonya, Serlio va viatjar a Roma el 1514, on va treballar a l'estudi de Baldassare Peruzzi. Allà va romandre fins que el Saqueig de Roma (1527) va produir la suspensió de totes les obres. Igual que Peruzzi, va començar la seva carrera com a pintor. Va viure a Venècia entre 1527 i 1540, però va deixar poques empremtes en aquella ciutat.