Василий Григорьевич являлся выходцем из незнатной дворянской семьи Грязновых; его отец, "Григорий Васильевич Грязной-Ильин", с 1519 года состоял на службе у князя А. И. Старицкого. Впоследствии и сам Грязной начал свою карьеру на службе у князей Старицких. Позднее был, по словам Ивана Грозного, «"мало что не в псарях"» у князя Ю. А. Пенинского в Алексине. После присоединения Алексина к опричным владениям, в 1566 году поступил на царскую службу, зачислен в опричники. С этого момента начался его небывалый взлёт. Поручился по князю Охлябинине (1566). Во время похода в Ливонию в 1567 году находился в числе голов в государевом полку. В 1568 году вместе с А. Вяземским и Малютой Скуратовым участвовал в санкционированных царём нападениях на дома знатных людей и похищении их жён. Совместно с Малютой Скуратовым принял участие в суде и расправе над удельным князем Владимиром Андреевичем Старицким. К 1570 году занял главенствующее положение в руководстве опричным террором. Обладавший живым воображением и своеобразным чувством юмора, Грязной понравился царю, который приблизил опричника к престолу. Под 1570 годом имеется упоминание о том, что Грязной занимал чин думного дворянина «"из опричнины"». В 1571 году находился в числе дворян государева стана, участвовавших в походе царских войск на Серпухов в ходе отражения крымского похода на Москву хана Девлет-Гирея.