Dopo alcuni mesi di scarsa attività, Kondō fu nominato comandante in capo di una sortita in massa della 2ª Flotta che, una volta caduto l'aeroporto di Guadalcanal in mano alla 17ª Armata, doveva intercettare la flotta statunitense che sarebbe giunta in soccorso e annientarla. Le forze che salparono il 24 ottobre (nonostante il fallimento delle operazioni a terra) erano imponenti e riunivano quattro portaerei, quattro navi da battaglia, tredici incrociatori tra pesanti e leggeri e una folta scorta di cacciatorpediniere, senza contare un distaccamento di battelli e gli stormi aerei della marina basati a Rabaul; Kondō mantenne le sue insegne sull'incrociatore "Atago" e anche la complessa articolazione in gruppi autonomi delle sue forze. Il 26 ottobre egli si scontrò con le Task force 16 e 17 vicino alle isole Santa Cruz, di nuovo solo con un'aliquota delle decine di navi in mare: a costo di gravi perdite tra gli aviatori e di danni pesanti alla "Shokaku", la portaerei fu affondata, lasciando la marina statunitense con la sola nell'intero scacchiere del Pacifico sud-occidentale. Tuttavia, questa vittoria non ebbe altre ripercussioni strategiche e la stremata componente aeronavale nipponica fu ritirata.