En 1907, le secrétaire en chef pour l'Irlande a proposé la reconstitution de l'université de Dublin. Un « Comité de défense de l'Université de Dublin » a été créé et a réussi à faire campagne contre toute modification du statu quo, tandis que le rejet de l'idée par les évêques catholiques a assuré son échec au sein de la population catholique. Les évêques s'inquiétaient surtout des vestiges de "Catholic University of Ireland", qui seraient intégrés dans une nouvelle université qui, en raison du Trinity College, ferait partie de l'Église anglicane. Finalement, cet épisode a conduit à la création de l'Université nationale d'Irlande. Le Trinity College était l'une des cibles des forces de l'Armée des volontaires et des citoyens lors de l'insurrection de Pâques de 1916, mais il a été défendu avec succès par un petit nombre d'étudiants unionistes, dont la plupart étaient membres du "Officers' Training Corps". De à , la Convention irlandaise s'est réunie au Collège pour tenter d'aborder les conséquences politiques de l'insurrection de Pâques. Par la suite, après l'échec de la Convention à parvenir à un « accord substantiel », l'État libre d'Irlande a été créé en 1922. Dans la période qui a suivi l'indépendance, le Trinity College a souffert d'une relation froide avec le nouvel État. Le , le Provost, A.J. McConnell, a souligné dans un article de l'Irish Times que certaines bourses du Conseil de comté financées par l'État excluaient le Trinity College de la liste des établissements agréés. Cela, suggérait-il, constituait une discrimination religieuse, interdite par la constitution.