En 1855, il présente un portrait à l'Exposition universelle de Paris. Ensuite, il néglige la peinture d'histoire pour se consacrer davantage aux scènes de genre. En 1855, Nicaise De Keyser succède à Gustave Wappers en devenant directeur de l'Académie royale des beaux-arts d'Anvers, fonction qu'il exerce jusqu'en 1879.