Pour le premier Grand Prix de l'année en Australie, il s'élance en sixième position à plus de sept dixièmes de seconde de la McLaren de Lewis Hamilton et termine deuxième, intercalé entre les McLaren de Button et Hamilton. Une semaine plus tard, en Malaisie, Sebastian Vettel part cinquième et se hisse jusqu'en quatrième position quand il est percuté par Narain Karthikeyan à dix tours de l'arrivée : une crevaison le fait chuter en onzième position et rétrograder à la sixième place du championnat. En Chine, il n'atteint pas la dernière phase des qualifications et s'élance en onzième position, sa plus mauvaise performance depuis le Grand Prix du Brésil 2009 où il était parti quinzième ; au terme du premier tour de course, il est quatorzième et doit se résoudre à une remontée pour finir cinquième, juste derrière Lewis Hamilton et Mark Webber. Lors du Grand Prix de Bahreïn, il réalise le quatrième hat-trick de sa carrière et revient en tête du championnat. En Espagne pour le retour en Europe, il termine sixième après avoir reçu une pénalité pour avoir ignoré un drapeau jaune en début de course. Lors du Grand Prix de Monaco, Vettel termine quatrième grâce à une stratégie décalée tandis que son coéquipier Mark Webber remporte l'épreuve.