Вперше M3 був використаний в травні 1942 року англійськими військами в Північній Африці. За рахунок відносно потужної броні і озброєння вони, незважаючи на всі свої недоліки, були практично єдиним типом танків, здатним на рівних боротися з німецькими танками. У липні-серпні 1942 року під Ель-Аламейном їх називали «Остання єгипетська надія». Але вже до кінця 1942 року, коли в німецькі війська надійшла велика кількість танків Panzerkampfwagen IV, а також новітні Panzerkampfwagen VI «Tiger», їх бойова цінність знизилася. До 1944 року він був майже повсюдно замінений у частинах танком M4 Sherman, але невелика кількість «Грантів» використовувалося в 1944 році в Південно-Східній Азії. На шасі M3 також у великій кількості випускалися САУ (найвідоміша з них М7 Priest) та інші спеціалізовані машини.