ב-1565 לחם נגד הטורקים בהונגריה, וכאשר שב לצרפת הפך לאחד ממנהיגי הקתולים במלחמות הדת בצרפת נגד ההוגנוטים. הצטיין בקרב ז'רנאק (13 במרץ 1569) ובקרב מונקונטור (3 באוקטובר של אותה שנה). בשנת 1570 ביקש להינשא למרגריט דה ולואה, בתה של קטרינה דה מדיצ'י ואחותו של שארל התשיעי, מלך צרפת, אך ללא הצלחה. באוקטובר של אותה שנה נשא לאישה את קטרינה מקלב, בתו של פרנסואה דוכס נבר. בעצת דודיו תכנן את רצח מנהיג ההוגנוטים, אדמירל גאספאר דה קוליני, שבו ראה את האחראי לרצח אביו. מאורע זה היווה את תחילת טבח ליל ברתולומאוס הקדוש (24 באוגוסט 1572), שבו נרצחו אלפי הוגנוטים. בשנת 1575 נפצע בקרב ובשנת 1576 ארגן את הליגה הקתולית כדי לחדש את המלחמה בהוגנוטים.