Mit der Unterzeichnung des Vertrags von Guadalupe Hidalgo wurde das Gebiet Teil der USA. Nur wenige Tage später – am 8. Februar 1848 – erfolgte die Gründung des Cameron County. Benannt wurde es nach Ewen Cameron, einem Offizier in der Armee der Republik Texas. Erster Verwaltungssitz war die nahe Fort Brown gelegene Ortschaft Santa Rita. Nach einer erneuten Abstimmung im Dezember 1848 wurde jedoch das neugegründete, unmittelbar neben dem Fort gelegene Brownsville als County Seat bestimmt. Lagebedingt entwickelte sich vor allem der Handel in den ersten Jahren zur bestimmenden Kraft. Brownsville fungierte einerseits als Anlaufpunkt, um Schmuggelware über den Rio Grande zu bringen, andererseits als Stützpunkt zur Weiterverschiffung amerikanischer Güter den Fluss hinauf. Die kalifornischen Goldfunde von 1848 spülten weitere Siedler in die Region. Bis 1850 war die Einwohnerzahl des County auf 8.451 Personen angestiegen. Die frühe Geschichte des Landkreises war stark von Landstreitigkeiten bestimmt um das Territorium alteingesessener spanischer und mexikanischer Grundbesitzer. Die Rechtsstreitigkeiten um die Gültigkeit von Titeln zog sich bis weit in die zweite Hälfte des 19. Jahrhunderts.