«Боевое крещение» винтовка получила в ходе индонезийско-малайзийской конфронтации 1962—1966 годов, где использовалась специальными подразделениями британской армии. Однако мировую известность М16 получила в ходе Вьетнамской войны, где широко применялась армиями США и Южного Вьетнама.