כבר לפני הגעת הנצרות לרומא, נחשבו "גבעת הוותיקן" (לטינית Vaticanus Mons) וה"אגר וותיקנוס" (Ager Vaticanus) בו שכנה, כאזורים מקודשים או לפחות בלתי יאים למגורים. ייתכן שבגבעה השוכנת על הגדה הימנית של הטיבר, אל מול שבע הגבעות של רומא, היה יישוב אטרוסקי בשם "ותיקום" (Vaticum). בתקופה הרומית שימש המקום לעבודת האלה הפריגית קיבֶלֶה (Cybele, יוונית Κυβέλη) או "האם הגדולה" (Magna Mater) בגלגולה הרומי, ושל בנה אטיס (Attis). בתקופת אגריפינה (14 לפנה"ס עד שנת 33 לספירה) נוקזה הגבעה וסביבתה וניטעו בה גנים בתחילת המאה ה-1. בשנת 40 לספירה החל קליגולה להקים קרקס במקום בו משתרעת כיום כיכר פטרוס הקדוש. הקרקס הושלם על ידי נירון קיסר ונקרא על שמו. האובליסק שבכיכר המתנשא לגובה של 25.5 מטר, הובא אליה מהליופוליס שבמצרים על ידי קליגולה, על מנת לקשט את הקרקס, והוא השריד הגלוי היחיד שנותר ממנו. לאחר השרפה הגדולה של רומא בשנת 64 לספירה, נהגו הרומאים להוציא להורג נוצרים בקרקס זה בשל אמונתם, ולפי המסורת נצלב בו גם פטרוס הקדוש. בשנת 326 נבנתה כנסייה ראשונה - הבזיליקה הקונסטנטינית - במקום בו נטען כי פטרוס הקדוש קבור. מתקופה זו החל אכלוסו של המקום וארמון נבנה בסמוך לו בתחילת המאה ה-5.