С 25 июня 1941 г. по 17 июля 1944 г. был оккупирован немецкими войсками. На территории города (июль 1941 — 2 ноября 1942) находилось гетто. Из установленного комиссией ЧГК общего числа в 4991 человек, погибших за три года оккупации в Дрогичине и ближайших населённых пунктах, евреев было 3338 — в том числе жители самого Дрогичина, беженцы, а также евреи, перемещённые в Дрогичин из других гетто. Город освобождён войсками 1-го Белорусского фронта в ходе операции «Багратион».