1991 drehte Payne seinen Debütfilm "The Passion of Martin". Die satirischen Komödien "Citizen Ruth" (1996) und "Election" (1999) steigerten seinen Bekanntheitsgrad. 2002 inszenierte er die Tragikomödie "About Schmidt" mit Jack Nicholson in der Rolle eines Geschäftsmannes, der mit seinem Renteneintritt in eine Existenzkrise gerät. Für seinen Film "Sideways", den er wie alle seine vorherigen Filme zusammen mit Jim Taylor verfasste, erhielt er 2004 insgesamt 34 Auszeichnungen. "The Descendants – Familie und andere Angelegenheiten (The Descendants)" mit George Clooney in der Hauptrolle eines gebeutelten Familienvaters war ein großer Kritikerfolg und erhielt insgesamt fünf Oscar-Nominierungen. "Nebraska", in dem Bruce Dern als seniler Rentner durch den Mittleren Westen irrt, konnte daran anknüpfen und erhielt sechs Nominierungen. Ende August 2017 eröffnete Payne mit der Science-Fiction-Tragikomödie "Downsizing" die 74. Internationalen Filmfestspiele von Venedig.