Im Schmalkaldischen Krieg wurde Weinsberg am 21. Dezember 1546 von Kaiser Karl V. ohne Kampfhandlungen eingenommen. In der Folge lagen von November 1549 bis Oktober 1551 spanische Truppen in der Stadt. Danach kehrte für mehrere Jahrzehnte Ruhe ein, die nur durch den Durchzug von Infektionskrankheiten – "Englischer Schweiß" "(sudor anglicus)" im Jahre 1529, Pest in den Jahren 1571, 1585, 1597 und 1612 – gestört wurde.