Lie valittiin 1939 Norjan kauppaministeriksi ja myöhemmin samana vuonna kansanhuoltoministeriksi. Saksan miehittäessä Norjan 1940 hänestä tuli Lontoossa toimineen Norjan pakolaishallituksen ulkoministeri ja kantava voima. Toisen maailmansodan jälkeen Lie jatkoi ulkoministerinä 1945–1946. 1. helmikuuta 1946 Lie valittiin ensimmäiseksi viralliseksi YK:n pääsihteeriksi. Hän johti n sääntöjen laatimista. Hän tuki sekä Israelin että Indonesian luomista ja yritti saada Neuvostoliiton joukot vetäytymään Iranista ja tulitauon Kashmiriin. Hän sai Neuvostoliiton vihat YK:n asetettua Korean sodassa etelän puolelle. Hän vastusti Espanjan jäsenyyttä YK:ssa Francon diktatuurin vuoksi ja tuki Kiinan kansantasavallan jäsenyyttä YK:ssa tasavallan joukkojen vetäydyttyä Taiwanille.