Bei Ausbruch des Ersten Weltkriegs machte der Verband am 2. August 1914 als Teil der 50. Infanterie-Brigade der 25. Division mobil. Es marschierte in das neutrale Belgien ein und beteiligte sich hier an den Kämpfen bei Longlier und Neufchâteau. Daran schloss sich die Schlacht an der Maas sowie an der Marne an. Am 11. Oktober 1914 war das Regiment in Stellungskämpfe bei Damremy-Soyécourt/Vesle-Somme-Avre verwickelt. Am Abend des 17. Dezember 1914 wurde die 17. Reserve-Division im Stellungskrieg bei Roye zwischen Saint-Mard und dem damaligen Saint-Aurin, das heutige "L’Échelle-Saint-Aurin" nachdem es mit dem einstigen Nachbarort L’Échelle verschmolz, durch die 25. Division abgelöst. Die Stellung des Infanterie-Regiment „Lübeck“ (3. Hanseatisches) Nr. 162 übernahm das Infanterie-Regiment „Prinz Carl“ Nr. 118. Am 7. März änderte sich das Unterstellungsverhältnis. Das Regiment kam nun zur 112. Infanterie-Brigade der neugebildeten 56. Infanterie-Division. Zunächst noch an der Westfront eingesetzt, verlegte das Regiment im Mai 1915 an die Ostfront und beteiligte sich hier u. a. an den Schlachten bei Gorlice-Tarnów und Lemberg. Ende Juni 1915 erfolgte die Rückverlegung an die Westfront. Zunächst noch in Reserve gehalten, kam das Regiment Ende September in der Herbstschlacht in der Champagne zum Einsatz. Am 25. September war es in Kämpfe bei Sommepy-Tahure verwickelt. Daran schloss sich bis Ende April 1916 Stellungskämpfe in der Champagne an. Ende Mai 1916 trat es dann in die Kämpfe um Verdun ein. Dort kämpfte es am 5. August am Thiaumont-Rücken. Nach Stellungskämpfen in Flandern und Artois nahm das Regiment an der Schlacht an der Somme teil. Während der anschließenden Stellungskämpfe in der Champagne erhielt das Regiment eine 2. und 3. MG-Kompanie.