Οι κάτοικοι της Έδεσσας συμμετείχαν στην επανάσταση του 1821. Σπουδαίοι αγωνιστές της επανάστασης του 1821 ήταν ο Δημήτριος Τρούπκος και ο Παναγιώτης Ναούμ, ο οποίος συμμετείχε στις Εθνοσυνελεύσεις της Ερμιόνης, της Τροιζήνας, του Άργους και του Ναυπλίου, ως πληρεξούσιος, καθώς επίσης και οι αδερφοί του Δημήτριος και Αντώνιος Ναούμ, οι οπλαρχηγοί Νικόλαος Αθανασίου και Αναστάσιος Δημητρίου και ο αξιωματικός Δημήτριος Κωνσταντίνου. Σημαντικός Εδεσσαίος αγωνιστής ήταν και ο σημαιοφόρος Ιωάννης Μάρκου. Τις δεκαετίες του 1860 και 1870 η Έδεσσα έγινε πεδίο συγκρούσεων μεταξύ Πατριαρχικών και Εξαρχικών. Οι Εξαρχικοί απαιτούσαν την τέλεση των εκκλησιαστικών ακολουθιών στη βουλγαρική γλώσσα και, όταν το αίτημα απορρίφθηκε από το Μητροπολίτη Αγαθάγγελο και τον Τούρκο Καϊμακάμη, κατέλαβαν το 1870 το μητροπολιτικό ναό των Αγίων Αναργύρων και τον μετέτρεψαν σε εξαρχικό μέχρι το 1912. Κατά την περίοδο 1892-1894 ολοκληρώνεται η κατασκευή της σιδηροδρομικής γραμμής Θεσσαλονίκης και η Έδεσσα συνδέεται πλέον με τρένο με τη Θεσσαλονίκη, τη Βέροια, τη Φλώρινα και το Μοναστήρι.