Po raz pierwszy w zawodach Indianapolis 500 samochody Lotus wzięły udział w 1963. Kierowcami byli Dan Gurney i Jim Clark. Lotusy 29 były słabsze od amerykańskich konkurentów, ale mimo to Clark ukończył zawody na drugim miejscu, za Parnellim Jonesem. W 1964 roku Clark ruszał do wyścigu z pole position, ale odpadł z powodu awarii zawieszenia. W 1965 roku Clark, startujący z drugiej pozycji, wygrał wyścig. Było to pierwsze zwycięstwo w Indianapolis 500 samochodu z silnikiem umieszczonym centralnie. W 1966 roku Clark był drugi. W 1967 roku obaj kierowcy Lotusa (Graham Hill, Jim Clark) odpadli z powodu awarii tłoka. W zawodach z roku 1968 Graham Hill startował z drugiej pozycji, ale nie ukończył wyścigu. Ostatnim rokiem, w którym w zawodach Indianapolis 500 ścigał się Lotus, był rok 1969, ale Art Pollard nie dojechał w tym wyścigu do mety. Lotus powrócił do wyścigu Indianapolis 500 w roku 2012 w charakterze dostawcy silników, ale napędzane silnikami brytyjskiej firmy Dallary Jeana Alesiego i Simony de Silvestro odpadły z rywalizacji jako dwa pierwsze samochody