En 1697, a conseqüència del tractat de Rijswick es va produir la divisió d'Hispaniola entre Santo Domingo i Saint-Domingue. Des de 1795-1822 la ciutat va canviar de comandament diverses vegades. Va ser cedida a França el 1795 per la pau de Basilea, que tancava la Guerra Gran ocupada per la rebels esclaus haitians el 1801, recuperada per França el 1802, i novament recuperada per Espanya el 1809. El 1821 Santo Domingo es va convertir en la capital de l'estat independent de l'Haití Espanyol. Dos mesos més tard el nou estat va ser ocupat per Haití. La ciutat i la colònia va perdre gran part de la població espanyola com a conseqüència d'aquests esdeveniments.