รัฐบาลสมัครพยายามแก้ไขรัฐธรรมนูญปี 2550 อย่างแข็งขัน ผลทำให้ พธม. กลับมาชุมนุมอีกในเดือนพฤษภาคม 2551 เพื่อเดินขบวนต่อต้านรัฐบาล พธม. กล่าวหาว่ารัฐบาลพยายามนิรโทษกรรมให้ทักษิณซึ่งเผชิญกับข้อกล่าวหาการฉ้อราษฎร์บังหลวง กลุ่มยังยกประเด็นรัฐบาลสนับสนุนการขึ้นทะเบียนปราสาทพระวิหารเป็นแหล่งมรดกโลกของกัมพูชา ทำให้เกิดการลุกลามของ กรณีพิพาทชายแดนกับกัมพูชา ซึ่งทำให้มีการบาดเจ็บล้มตายทั้งสองฝ่าย ในเดือนสิงหาคม พธม. ยกระดับการประท้วงและเข้ายึด ทำเนียบรัฐบาล ทำให้ประเทศกลับเข้าสู่วิกฤตการเมืองอีกครั้ง ต่อมาเกิด เหตุการณ์ นปช. ปะทะกับกลุ่มพันธมิตรฯ 2 กันยายน พ.ศ. 2551 มีผู้เสียชีวิต 1 ราย ได้แก่ ณรงค์ศักดิ์ กรอบไธสง ขณะเดียวกัน ศาลรัฐธรรมนูญวินิจฉัยว่าสมัครมีความผิดฐานการขัดกันของผลประโยชน์เนื่องจากรับงานในรายการโทรทัศน์ทำอาหาร ทำให้เขาพ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีในเดือนกันยายน จากนั้นสภาผู้แทนราษฎรเลือก สมชาย วงศ์สวัสดิ์ รองหัวหน้าพรรคพลังประชาชน เป็นนายกรัฐมนตรีคนใหม่ สมชายเป็นน้องเขยของทักษิณและ พธม. ปฏิเสธเขาและประท้วงต่อไป ใน การสลายการชุมนุมของ พธม. หน้าอาคารรัฐสภาในเดือนตุลาคม 2551 จนทำให้ผู้ประท้วง อังคณา ระดับปัญญาวุฒิ และ เมธี ชาติมนตรีเสียชีวิต ปรากฏว่า สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง เสด็จไปร่วมงานศพด้วย