Nombrado gobernador de Cuyo, con sede en la ciudad de Mendoza, puso en marcha su proyecto: tras organizar al Ejército de los Andes, cruzó la cordillera del mismo nombre y lideró la emancipación de Chile, en las batallas de Chacabuco y Maipú. Luego, utilizando una flota organizada y financiada por Chile, y luego de recibir instrucciones del Senado de Chile, atacó al centro del poder español en Sudamérica, la ciudad de Lima, y declaró la independencia del Perú en 1821. Finalizó su carrera de las armas luego de producida la Entrevista de Guayaquil con Simón Bolívar, en 1822, donde le cedió su ejército y la meta de finalizar la liberación del Perú.