Hauptsächlich wurde die M107 während des Vietnamkriegs eingesetzt, wo sie als weitreichende Unterstützungswaffe (Feuerreichweite bis zu 33 km) die amerikanischen Operationen unterstützte. Unter anderem lieferten sie sich Feuerduelle mit nordvietnamesischen Geschützen über die entmilitarisierte Zone zwischen Nord- und Südvietnam hinweg. Bei der Schlacht um Khe Sanh unterstützten die Geschütze die eingeschlossenen Marines aus den Feuerbasen "Rockpile" und "Camp Carrol".