Eine ihrer bekanntesten Rollen ist die der Mutter der Hauptfigur "Cole" (Haley Joel Osment) im Thriller "The Sixth Sense", für die sie 2000 als "Beste Nebendarstellerin" für einen Oscar nominiert war. Bei den Golden Globes 2007 war Collette gleich zweimal nominiert, nämlich für den Fernseh-Zweiteiler "Tsunami – Die Killerwelle" als auch für die Kinokomödie "Little Miss Sunshine". 2007 wurde sie in die Wettbewerbsjury der 60. Filmfestspiele von Cannes berufen. Von 2009 bis 2011 war Collette als Hauptdarstellerin in der von Diablo Cody entwickelten Fernsehserie "Taras Welten" des US-Senders Showtime zu sehen. Die Rolle einer unter dissoziativer Identitätsstörung leidenden Frau brachte ihr einen Emmy, einen Golden Globe sowie weitere Preise und Nominierungen ein. Für die 2019 bei Netflix veröffentlichte Miniserie Unbelievable wurde Collette bei den Golden Globe Awards 2020 als beste Nebendarstellerin nominiert.