В ходе восстания Хмельницкого на Подолье распространилось полково-сотенное устройство. На Восточном Подолье образованы Брацлавский и Кальницкий полки. Весной 1653 года польский отряд под начальством Чарнецкого стал опустошать Подолье. Хмельницкий в союзе с татарами двинулся против него и встретился с ним под местечком Жванцем, на берегу реки Днестра. Положение поляков вследствие холодов и недостатка продовольствия было тяжёлое; они принуждены были заключить довольно унизительный мир с крымским ханом, чтобы только разорвать союз его с Хмельницким. После этого татары с польского позволения стали опустошать Подолье. При таких обстоятельствах Хмельницкий снова обратился в Москву и стал настойчиво просить Русского царя о принятии его с черкасами в подданство. года был созван Земский собор, на котором вопрос о принятии Богдана Хмельницкого с войском запорожским в подданство был решён в утвердительном смысле. Но позже по Андрусовскому перемирию Подолье осталось в составе Речи Посполитой. Область сильно пострадала и обезлюдела от разорительных крымскотатарских набегов во время польско-турецкой войны 1672—1676 годов. С 1672 по 1699 годы Подолье находилось в составе Османской империи, где образовывало Подольский эялет с центром в Каменце. По Карловицкому миру снова отошло Речи Посполитой.