Acheson forsvarede de anklagede fra sit ministerium under senator Joseph McCarthys anti-kommunistiske undersøgelser og vakte McCarthys vrede. Acheson var indblandet i optakten til Vietnamkrigen og overtalte præsident Harry Truman til at sende rådgivere og anden støtte til de franske styrker i Indokina under den første indokinesiske krig, selvom han senere rådede præsident Lyndon B. Johnson til at forsøge at forhandle sig til en fredsaftale med Nordvietnam. Under Cubakrisen bad præsident John F. Kennedy Acheson om råd og placerede ham i den strategiske rådgivergruppe ExComm.