169 v. Chr. drang der Seleukidenkönig Antiochos IV. siegreich in Ägypten ein. Dieser militärische Fehlschlag für die Ptolemäer führte zum Sturz von Lenaios und Eulaios. Neue führende Persönlichkeiten wurden Komanos und Kineas, die nun Ptolemaios VI. maßgeblich berieten. Letzterer reiste nach Friedensvermittlungen zu seinem Onkel Antiochos IV. und handelte mit ihm einen Vertrag bislang unbekannten Inhalts aus. Die Alexandriner akzeptierten diese Abmachung nicht und erhoben in einem Staatsstreich Ptolemaios VIII. zum (Gegen-)König, wobei die in Alexandria verbliebene Kleopatra II. ihre Stellung als Königin behielt. Nach einem erfolglosen Angriff auf Alexandria kehrte der Seleukidenherrscher im Herbst 169 v. Chr. nach Syrien zurück, woraufhin Ptolemaios VI. sich mit Unterstützung seiner Schwestergemahlin Kleopatra II. mit seinem jüngeren Bruder (bzw. mit der hinter Ptolemaios VIII. stehenden Fraktion) aussöhnte. Damit begann erneut die Dreierregierung. Im nächsten Jahr rückte Antiochos IV. wieder gegen Alexandria vor, als sich die aufstrebende Weltmacht Rom, die gerade den Dritten Makedonisch-Römischen Krieg gewonnen hatte, in den Konflikt einschaltete. Auf das Ultimatum des Gaius Popillius Laenas musste der Seleukidenkönig im Juli 168 v. Chr. aus Ägypten abziehen.