Nel 214 a.C. fu inviato in Sicilia come console durante la sommossa dei Siracusani. Attaccò Leontini ed assediò Siracusa, ma l'abilità del matematico Archimede respinse a più riprese gli attacchi portati dalle truppe romane contro la città. Dopo un assedio durato due anni (in cui gli venne per due volte confermato il comando come proconsole) l'esercito romano riuscì ad aprirsi il varco nella città, catturandola nel 212 a.C. nonostante l'arrivo di rinforzi cartaginesi. All'alba, infatti, forzato l'Esapilo, Marcello, entrato in città con tutto l'esercito, spinse ciascuno a prendere le armi e portare aiuto alla città ormai occupata. Epicide dall'Isola, che i Siracusani chiamano Naso, partì con marcia veloce in direzione degli scontri, convinto di poter ricacciare i Romani. Ma quando incontrò i cittadini spaventati, li rimproverò di accrescere la confusione. E quando vide che i luoghi intorno all'Epipoli erano pieni di soldati romani, fece retrocedere i suoi verso l'Acradina.