在德克萨斯，休斯顿先是代表纳科多奇斯（Nacogdoches）参与了1833年公约的修订，然后又开始积极参与德州的各项政治活动。休斯顿积极参加反对墨西哥的得克萨斯独立运动，1836年，得克萨斯宣布独立，休斯顿也当选为军队的指挥官。在经历了阿拉莫和戈利亚德的战役后，休斯顿逐渐控制了剩下的德克萨斯民兵。在圣哈辛托战役，休斯顿以少胜多，一举击败了墨西哥总统桑塔·安纳所率领的军队并俘虏了总统本人。这一仗的胜利使得得克萨斯的独立获得承认，9月休斯顿被选为德克薩斯共和国的首任总统。为了纪念他，1836年成立了休斯顿市并将其作为共和国的首都。38年第一届总统任期结束，41年时休斯顿又再度竞选并供职到1844年。