תלמי הראשון, מייסד השושלת, היה אחד ממצביאיו של אלכסנדר הגדול ומקדוני במוצאו. לאחר מותו של אלכסנדר הגדול בשנת 323 לפנה"ס, הוא מונה לנציב (סטראפ) מצרים, ובשנת 305 לפנה"ס הכריז על עצמו כמלך מצרים ונטל את השם "סוֹטֵר" (מילולית, מושיע). המלכה האחרונה לבית תלמי הייתה קלאופטרה השביעית, שנודעה כמאהבתו של יוליוס קיסר ומאוחר יותר גם של מרקוס אנטוניוס. קלאופטרה הצליחה לשמור על עצמאותה של מצרים, אך התאבדה לאחר תבוסתו של אנטוניוס בקרב אקטיום (31 לפנה"ס) וניצחונו של אוגוסטוס. לאחר מותה הסתיים שלטונו של בית תלמי, ומצרים הפכה לפרובינקיה רומית.