Во время войны в Южной Италии, да и впоследствии, Мануил предлагал Святому Престолу унию Восточной и Западной церквей. В 1155 году папа Адриан поддержал эту идею, но тут союзники натолкнулись на ряд проблем. Адриан IV, как и его преемники, требовали признания своего религиозного авторитета всеми христианами, к их числу относился и византийский император, который не должен был повторять политику своего западного соседа. Мануил же желал признания своей светской власти на Востоке и Западе. Исходящие требования не удовлетворяли ни одну из сторон. Если прозападный император и принял бы условия унии, греческое население и духовенство империи сказало бы своё твёрдое «нет», что и произошло почти триста лет спустя. Несмотря на дружбу с Папой, Мануил не был удостоен титула Август. Дважды (в 1167 и 1169 годах) отправленное посольство к папе Александру III, предлагавшее объединение церквей, натолкнулось на отказ с его стороны, ибо он боялся последствий такого решения. В итоге уния так и не состоялась, православная и католическая церковь остались разъединенными.