Trzy lata po zdobyciu Konstantynopola Mehmed II poniósł klęskę z rąk Hunyadyego w trakcie odsieczy Belgradu, ale nie zatrzymało to ekspansji Osmanów. W roku 1459 zaanektowali oni Serbię, a w latach 1460 i 1461 udało im się podbić odpowiednio Despotat Morei oraz Cesarstwo Trapezuntu, i tym samym zlikwidować ostatnie pozostałości panowania bizantyńskiego. Przy okazji podboju Trapezuntu zaanektowano też państwo Dżandarydów. W roku 1461 Osmanów zaatakował hospodar wołoski Wład III (1448, 1456–1462, 1476), jednak odwetowy najazd sułtana w następnym roku doprowadził do osadzenia na Wołoszczyźnie podporządkowanego mu Radu (1462–1473, 1473–1474, 1474 i 1474–1475). W roku 1463 Mehmed podbił Królestwo Bośni, ale w odpowiedzi na jego dawne terytorium wkroczyli Węgrzy. Jednoczesne zajęcie Argos doprowadziło do wybuchu drugiej wojny z Wenecją, która po zajęciu Szkodry i Durrës wspierała walczącego z Osmanami na terenie Albanii Skanderbega (zm. 1468). W roku 1468 Mehmed II zajął terytoria Karamanidów, jednak podporządkowane im niegdyś plemiona nadal podnosiły bunty w imieniu pretendentów z ich rodu, którzy byli popierani przez władcę Ak Kojunlu, Uzun Hasana (1452–1478). Ten ostatni zawarł sojusz z Wenecją i Osmanowie stanęli w obliczu jednoczesnego ataku z zachodu i wschodu. To zagrożenie zniknęło, dopiero gdy Mehmed pokonał Uzun Hasana w decydującej bitwie pod Başkentem w 1473 roku. W roku 1478 Osmanowie zdobyli Szkodrę i ostatecznie podporządkowali sobie Albanię, co przypieczętował pokój z Wenecją zawarty w następnym roku. Podczas swojego panowania Mehmed II zmusił do uznania swojej zwierzchności także kolonie genueńskie nad Morzem Czarnym, a w roku 1475 Chanat Krymski. W roku 1480 jego armia zaatakowała Rodos i zajęła Otranto na południu Włoch, jednak planowanemu atakowi na Rzym zapobiegła śmierć Mehmeda II w następnym roku.