העיר נוסדה על בסיס מחנה של הוועדה לקביעת הגבול בין שטחי פורטוגל וספרד (כיום גבול ברזיל-אורוגוואי) שהוקם באזור ב-1797. ב-1828 התמקמו במקום שכירי חרב מגרמניה שנשכרו להילחם במלחמת ארגנטינה–ברזיל והחליטו להשאר במקום, תוך הפיכתו למוקד של קולוניאליזם גרמני. ב-1857 הוכרזה סנטה מריה כעיר.