Renesanční rozkvět, kulturní i obchodní, vyvrcholil v 16. století, načež dostal několik ran - nejprve vzestup Osmanské říše a portugalský objev nové námořní cesty do Asie narušily obchodní hegemonii námořních republik - Benátek a Janova. Nakonec smrtelnou ránu rozkvětu zasadily italské války (1494–1559), v nichž sváděly boj o nadvládu nad Itálií Španělsko a Francie. Španělští Habsburkové postupně ovládli Sardinii, Sicílii, Neapolsko a Milánsko. Po válce o španělské dědictví připadly jejich državy v Itálii rakouské větvi Habsburků a Bourbonům. V Toskánsku dlouho vládl rod Medici, který však v 18. století rovněž vystřídali rakouští Habsburkové. Výsledkem byla periferizace a zaostávání jak severu Itálie, tak zvláště jejího jihu.