במאה ה-17 כבשה האימפריה העות'מאנית את דרום אוקראינה. ב-1648 תקופה פתחו הקוזאקים, בהנהגת בוגדן חמלניצקי, במרד נגד השלטון המרכזי. הם טבחו באוכלוסייה הקתולית, האוניאטית והיהודית, במה שנודע בקרב האחרונים כגזירות ת"ח-ת"ט. חמלניצקי חיפש בעלי-ברית נגד הכתר הפולני-ליטאי, ולבסוף הגיע לסיכום עם הצאר. אוקראינה ממזרח לדנייפר, שהייתה תחת הסיץ' הזפורוז'י, נעשתה לגרורה של מוסקובי ב-1654. הגדה המערבית נותרה בשלטון הכתר. בין השנים 1649- 1794 נהנתה מרכז אוקראינה מסוג של אוטונומיה תחת השלטון הרוסי. שורה של שליטים מקומיים ניהלו את ענייניה, האחרון שבהם היה קיריל רזומוסקי.