Rodos'a sığınmış olan Hospitalier Şövalyeleri korsancılık ile Osmanlı ticaretine zarar vermekteydi. Rodos'u daha önce II. Mehmed'in orduları kuşatmış lakin alamamıştır. I. Selim'in de kuşatmaya genelde olumsuz baktığı tarihçilerce bildirilir. Rodos'u almadan, Suriye ve Mısır'ı idare etmenin imkânsız olduğunu düşünen Kanuni Sultan Süleyman, Belgrad'ı fethettikten sonra (1521), Rodos'a yönelmiştir. Rodos Kalesi beş ay kadar canla başla direnmesine rağmen, muazzam bir Osmanlı donanması ve ordusu karşısında teslim olmayı kabul etmek zorunda kalmıştır. Şövalyeler canları ve malları güvencesi karşılığında teslimiyeti kabul etmiş, Girit'e çekilmelerine izin verilmilştir. Daha sonra Papa'nın da onayıyla Malta'ya yerleşmişlerdir. Rodos'la beraber On İki Ada ve Bodrum Kalesi de teslim olmuştur.