La segunda expedición fue la de Juan Bautista de Anza (1775-76), que entró en Alta California por el sudeste (cruzando el río Colorado cerca de Yuma, Arizona) y continuó el rastro de Portolá a partir de la Misión San Gabriel Arcángel. Los exploradores de Anza encontraron más fácil viajar por varios valles interiores, en lugar de limitarse a la costa. En su viaje hacia el norte, Anza recorrió el valle de San Fernando y el valle del Salinas. Después de desviarse a la costa para visitar el Presidio de Monterrey, Anza volvió al interior, siguiendo el Valle de Santa Clara hasta el extremo sur de la bahía de San Francisco y recorriendo el lado este de la península de San Francisco. Esta se convirtió en la ruta preferida (aproximadamente la moderna U.S. Route 101), y se corresponde más estrechamente con el oficialmente reconocido como Camino Real.