У 1531 році взяв участь у поході Франсіско Пісарро проти інків. Пісарро зробив де Сото одним зі своїх капітанів. Коли Пісарро і його люди вперше зіткнулися з армією інки Атауальпи біля Кахамарки, Пісарро послав де Сото з п'ятнадцятьма людьми запросити Атауальпу на зустріч. Коли Пісарро наступного дня напав на Атауальпу, де Сото був на чолі однієї з трьох груп солдатів. Іспанці захопили Атауальпа. Де Сото був посланий у табір армії інків, де його люди розграбували намети Атауальпи.