Nach seinem Sieg im Byzantinischen Bürgerkrieg zwang Johannes Kantakuzenos seine Gegner zu einer Übereinkunft, durch die er Mitkaiser neben Johannes V. und alleiniger Regent während dessen Minderjährigkeit wurde. Als Teil dieses Arrangements wurde die etwa 13-jährige Helena am 28. oder 29. Mai 1347 mit dem knapp zwei Jahre älteren Johannes V. verheiratet. Das Paar hatte vier Söhne, darunter die späteren Kaiser Andronikos IV. und Manuel II., und mindestens zwei Töchter.