Na de uitbraak van de Schmalkaldische Oorlog werd Willem naar Straatsburg gestuurd, waar hij bij geneeskundige Johann Winter von Andernach verbleef en Frans leerde. In 1547 werd hij door zijn vader terug naar Kassel gehaald en stond hij de regeringszaken af aan Willem en zijn moeder om zich in keizerlijke gevangenschap te begeven. Willem en zijn moeder kregen voor de regeringszaken bijstand van een regentenraad. In 1548 verzette Willem zich tegen de Interim van Augsburg en nam hij aan het hoofd van de Hessische troepen deel aan een veldtocht tegen keizer Karel V. Bij het Verdrag van Passau in 1552 kwam zijn vader terug vrij, maar ook daarna bleef Willem deelnemen aan de regeringszaken. In 1562 vertegenwoordigde hij zijn vader bij de verkiezing van aartshertog Maximiliaan van Oostenrijk tot Rooms-Duits koning in Frankfurt.