Selim I marsitti armeijansa safavideja vastaan ja pyysi sotaretkelleen tukea al-Ghaurilta. Egyptiläiset eivät kuitenkaan olleet kovin innokkaita tukemaan Selimin sotaretkeä, vaan al-Ghauri toivoi kahden valtakunnan kuluttavan toisiaan mahdollisesti pitkässä sodassa. Odottamatta Selim I sai kuitenkin huomattavan voiton safavideista Čalderanin taistelussa vuonna 1514, ja osmanit varmistivat näin valtansa Anatoliassa. Voitto safavideista mahdollisti Selimin toimet mamelukkeja vastaan. Osmanien uhkaama al-Ghauri marsitti heinäkuussa 1516 armeijansa Aleppoon, jossa mamelukit ottivat vastaan osmanien lähettiläitä. Selimin tarkoituksena oli ilmeisesti ollut aluksi toinen sotaretki safavideja vastaan, mutta nyt hän päättikin kääntyä mamelukkeja vastaan. Osapuolet kohtasivat toisensa Mardž Dabiqin taistelussa lähellä Aleppoa 24. elokuuta 1516. Huomattavasti pienempää armeijaa komentaneet mamelukit kärsivät taistelussa huomattavan tappion. Taistelun aikana mahdollisesti halvauksen saanut al-Ghauri putosi hevosensa selästä ja sai surmansa. Hänen ruumistaan ei löydetty koskaan.