Die Stadt wurde vom Seleukidenherrscher Antiochos I. wohl auf dem Wege eines Synoikismos gegründet, existierte aber als Siedlung bereits zuvor. Einige Zeit trug sie auch den Nebennamen "Pythopolis". Dank ihrer Brücke und ihrer Lage an der wichtigen Handelsstraße entlang dem Mäander erlangte die Heimatstadt des Sophisten Diotrephes insbesondere in römischer Zeit überregionale Bedeutung, die sich in der mehrfachen Abbildung der monumentalen Mäanderbrücke auf Münzprägungen der Stadt im 3. Jahrhundert n. Chr. widerspiegelt. Nach Titus Livius zog 189 v. Chr. der Konsul Gnaeus Manlius Vulso während seines Kampfes gegen die Galater durch die Stadt, die in der Kaiserzeit zur Festung ausgebaut wurde. Im Winter 113 besuchte Kaiser Trajan Antiochia, das insbesondere unter den Kaisern Decius, Valerian und Gallienus im Zusammenhang mit den Sassanideneinfällen eine zentrale strategische Rolle bekommen haben dürfte. In christlicher Zeit war Antiochia Bischofssitz, noch heute besteht ein Titularbistum. Die Stadt wird im Zusammenhang mit der Schlacht bei Antiochia am Mäander (1211) noch im Mittelalter als befestigt beschrieben; wann sie aufgegeben wurde, ist ungewiss.