Kayesin ja Koulikoron välisen rautatien valmistuttua siirtomaan pääkaupunki siirrettiin vuonna 1908 Bamakoon. Rautatieyhteys Senegalin Thièsiin valmistui vuonna 1923. Kayes sai osittaisen itsehallinnon vuonna 1919 ja täydet kaupunginoikeudet vuonna 1956. Vuonna 1960 siitä tuli Kayesin alueen keskus. Kaupungin merkitys liikennesolmuna kasvoi 2000-luvun alussa, jolloin Malin ulkomaankauppa siirtyi Norsunluurannikon sisällissodan takia Abidjanista Dakarin satamaan. Bamakon, Kayesin ja Dakarin välinen päällystetty maantie valmistui vuonna 2004.