Nachdem er durch Kaiser Ferdinand I. als „poeta laureatus“ geehrt worden war und am 2. Mai 1564 in den Adelsstand erhoben wurde, wurde er Botschafter in den Diensten der Kaiser Maximilian II. und Rudolf II. und unternahm von 1567 bis 1586 Reisen nach Frankreich, in die Schweiz, nach Italien und England. In Paris widmete er sich von neuem den Wissenschaften, vor allem der Jurisprudenz. Als Freund der Hugenotten musste er jedoch nach der Schlacht bei Moncontour 1569 fliehen, geriet aber in französische und spanische Gefangenschaft. Während man in seiner Heimatstadt annahm, er sei gefallen, hielt er sich allerdings drei Monate lang in Besançon und ein Jahr lang in Genf auf, wo er sich zum Calvinismus bekehrte. Er machte Bekanntschaft mit dem pfälzischen Kurfürsten Friedrich III., der ihn mit der Übertragung der Psalmen Davids beauftragte. Die ersten 50 Psalmen erschienen unter dem Titel "Die Psalmen Davids in deutsche Gesangsreymen nach französischer Melodey und Silbenart zusammengebracht von Melisso samt dem biblischen Text, auch jechlicher Psalmen kurzer Inhalt und Gebetlein. Heidelberg 1572".