Nachdem Lauda seine Formel-1-Karriere zum Ende der Weltmeisterschaft 1985 endgültig beendet hatte, wurde Keke Rosberg, der Formel-1-Weltmeister der Saison 1982, 1986 neuer McLaren-Teamkollege von Prost. Zwar entschied Prost das Duell gegen Rosberg, der die Formel 1 nach dieser Saison verlassen sollte, deutlich für sich, in der Titelentscheidung musste er sich jedoch mit den Williams-Piloten Nigel Mansell und Nelson Piquet, die Honda-Motoren verwendeten, auseinandersetzen. Beim Großen Preis von San Marino führte Prost das Rennen deutlich an. Drei Kurven vor der Ziellinie merkte er, dass ihm der Treibstoff ausging. Er schaffte es dennoch, das Auto ins Ziel zu lenken, und feierte seinen ersten Sieg in dieser Saison. Beim Großen Preis von Deutschland ging Prost abermals das Benzin aus. Auf Platz vier liegend blieb er auf der Zielgeraden liegen. Prost stieg aus seinem Auto aus und versuchte es über die Ziellinie zu schieben. Es gelang ihm zwar nicht, da jedoch genügend Piloten überrundet waren, wurde er als Sechster gewertet. Mit insgesamt drei Siegen kam Prost als Zweiter mit sechs Punkten Rückstand auf Mansell zum Saisonfinale, dem Großen Preis von Australien in Adelaide. Mansell lag spät im Rennen vor Prost, der wegen eines Reifenschadens einen Boxenstopp absolviert hatte. Mansell war damit in der Lage, den Titel für sich zu entscheiden. Allerdings erlitt der Brite einen Reifenschaden bei Höchstgeschwindigkeit. Piquet, Mansells Teamkollege, der das Rennen zu diesem Zeitpunkt anführte, wurde daraufhin zu einem Sicherheitsstopp an die Box geholt. Prost übernahm dadurch die Führung des Rennens und entschied es für sich. Damit übernahm er zudem die Führung in der Weltmeisterschaft und verteidigte seinen Titel. Er hatte nur zwei Punkte Vorsprung auf Mansell, der in dieser Saison mit fünf Siegen die meisten Rennen gewonnen hatte. Erneut hatte Prost bei mehr als elf Rennen Punkte erzielen können und es gingen elf Podest-Platzierungen in die Wertung ein.