W seniorskiej kadrze reprezentacji Włoch De Sanctis zadebiutował 30 marca 2005 roku w zremisowanym 0:0 meczu z Islandią. W maju 2008 roku Roberto Donadoni powołał wychowanka Pescary do 23-osobowej kadry „Squadra Azzura” na mistrzostwa Europy. Na turnieju tym Włosi odpadli w 1/4 finału, natomiast De Sanctis pełnił rolę trzeciego bramkarza. W 2012 r. został wicemistrzem Europy, choć ani razu nie pojawił się na boisku.