W 1240 na miejscu starszego grodu pruskiego, Krzyżacy zbudowali zamek obronny, wokół którego rozwinęła się osada. W 1315 osada otrzymała prawa miejskie według prawa chełmińskiego. W 1414 została zdobyta przez wojska polskie. W 1454 po prośbie Związku Pruskiego król Polski przyłączył Prusy z Krzyżborkiem do Polski, jednakże w 1455 miasto musiało się poddać Krzyżakom. Po pokoju toruńskim pozostało w rękach krzyżackich, jednakże jako polskie lenno. Przed 1525 Krzyżbork był siedzibą jednego z czternastu archiprezbiteratów diecezji warmińskiej. Po wypowiedzeniu posłuszeństwa Polsce przez Krzyżaków i wybuchu kolejnej wojny polsko-krzyżackiej zajęty w 1520 przez Polaków. Po 1525 pozostało pod zwierzchnictwem polskim jako część Prusy Książęcych (do 1657). Miasto położone poza głównymi szlakami komunikacyjnymi pozostawało na uboczu rozwoju gospodarczego Królestwa Prus i liczba jego mieszkańców nie przekraczała w ciągu historii 2000 osób.