Shepherd został zakwalifikowany do grona astronautów NASA w 1984. W 1986 jego przeszkolenie Navy SEALa okazało się przydatne dla NASA, która włączyła go do grupy prowadzącej operacje ratunkowe po katastrofie wahadłowca Challenger. Następnie jako specjalista misji uczestniczył w trzech wyprawach wahadłowców: STS-27 (1988), STS-41 (1990), podczas której m.in. umieszczono na orbicie sondę Ulysses, oraz STS-52 (1992).