阿拉贡的费尔南多二世统治的西班牙与法国的关系很少是和睦的。1493年，他根据与法国国王夏尔八世签订的吞并了鲁西永和。此后他一直与夏尔八世及其继承人争夺在意大利的利益，导致一场长期无结果的意大利战争。1494年夏尔八世入侵意大利并赶走了那不勒斯国王阿方索二世，后者是阿拉贡的费尔南多二世的侄子。费尔南多与主要的意大利城邦及神圣罗马帝国皇帝马克西米连一世结盟，于1496年迫使夏尔八世完全从意大利撤出，并把阿方索二世之子费迪南多二世推上那不勒斯王位。1501年，那不勒斯的费迪南多二世去世，王位由其叔父费德里科继承；然而阿拉贡的费尔南多二世与夏尔八世的继承人路易十二签订秘密条约瓜分了那不勒斯。路易十二获得坎帕尼亚（包括那不勒斯城本身）和阿布鲁齐，而费尔南多获得普里亚和卡拉布里亚。这个协定转眼就瓦解了。1504年，阿拉贡的费尔南多二世的大将冈萨罗·费尔南德斯·德·科尔多瓦从法国人手中夺取了那不勒斯。