Боротьба за Сицилію була її основною причиною. Приводом послужило втручання карфагенян в боротьбу мамертинців в Мессані проти сиракузького тирана Гієрона II. Римляни, що побоювалися, що заняття карфагенянами Мессани спричинить захоплення Сиракуз, почали військові дії і в 264 до н. е. захопили Мессану. З 263 до н. е. Сиракузи стали союзниками Риму. У 262 до н. е. римляни узяли Акрагант. Протягом перших років війни римлянам удалося створити флот, який в 260 до н. е. під керівництвом консула Гая Дуїлія здобув морську перемогу при Мілах. Після нової морської перемоги біля мису Екном в 256 до н. е. римське військо під керівництвом Марка Регула висадилося біля міста Клупеї в Африці. Проте десант був розбитий, і з 254 до н. е. військових дії концентрувалися в західній частині Сицилії. У 251 до н. е. римляни захопили Панорм, але спроби узяти Лілібей (облога з 250 до н. е.) і Дрепанум не мали успіху. Ці міста були захоплені римлянами лише в 242 до н. е. Полководцеві Карфагена Гамількару Барці вдалося завдати римлянам ряд ударів в 247—241, але поразка флоту Карфагена при Егадських островах в 241 до н. е. вирішила результат війни. Мир було укладено на умовах відмови Карфагена від частини Сицилії і островів, які лежали між Італією і Сицилією і належали Карфагену, на користь Риму, а також видачі переможцям полонених і виплати грошової контрибуції у розмірі 3200 талантів в десятирічний термін.