Außenpolitisch tat sich Pius V. als eigentlicher Architekt der Heiligen Liga im Kampf gegen die Türken hervor, die er zusammen mit Spanien und Venedig gründete. Eine Allianz dieser Mächte schien auf Grund ihrer teils diametral entgegenlaufenden Interessen nahezu unmöglich, entsprechend langwierig und zäh gestalteten sich die Verhandlungen unter Führung Pius’ V. In seine Amtszeit fiel der Sieg christlicher Flotten über die Türken bei Lepanto im Jahr 1571.