Ο γερμανικός στρατός κατέλαβε την πόλη το 1915, κατά τη διάρκεια του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Το Μάρτιο του 1918 υπογράφηκε στην πόλη η συνθήκη του Μπρεστ - Λιτόφσκ ανάμεσα στη Σοβιετική Ρωσία και τις Κεντρικές Δυνάμεις, τερματίζοντας τον πόλεμο μεταξύ τους. Όμως αυτή η συνθήκη ακυρώθηκε αργότερα από μετέπειτα συνθήκες. Μετά τον Πολωνο-σοβιετικό Πόλεμο, το 1921, το Μπρεστ-Λιτόφσκ εντάχθηκε στη νεοσύστατη Δεύτερη Πολωνική Δημοκρατία. Το 1939, η Γερμανία εισέβαλε στην Πολωνία και κατέλαβε την πόλη τις 17 Σεπτεμβρίου, μετά από τετραήμερη μάχη. Ο σοβιετικός στρατός εισέβαλε και αυτός στην Πολωνία στο τέλος του Σεπτέμβρη. Με το Γερμανοσοβιετικό Σύμφωνο μη Επίθεσης, η πόλη, μαζί με το 52% της Πολωνίας, εντασσόταν στη Σοβιετική Ένωση. Στις 22 Ιουνίου 1941, οι Γερμανοί επιτέθηκαν στο Μπρεστ την πρώτη μέρα της επιχείρησης Μπαρμπαρόσα. Το φρούριο της πόλης άντεξε στην επίθεση για έξι ημέρες, αλλά εγκαταλελειμμένοι από τον σοβιετικό στρατό, όλοι του οι υπερασπιστές πέθαναν. Οι Γερμανοί δημιούργησαν ένα γκέτο στη πόλη όπου απομόνωσαν το Εβραϊκό πληθυσμό της πόλης, περίπου 21.000 άτομα, μέχρι που εκτελέστηκαν το φθινόπωρο του 1942. Μόνο εφτά Εβραίοι επέζησαν από τη σφαγή. Η πόλη απελευθερώθηκε τις 28 Ιουλίου 1944. Για την αντίσταση που προέβαλε στον γερμανικό στρατό, στο οχυρό απονεμήθηκε ο τίτλος του «οχυρού-Ήρωας» το 1965.