Die nächsten Karriereschritte waren in 1664 die Ernennung zum Dekan von York und zum Kaplan von St Paul’s Cathedral. Die Kathedrale war renovierungsbedürftig, und Sancroft traf sich im Sommer 1666 mit Architekten, um die Planungen zu besprechen. Christopher Wren und John Evelyn schlugen eine repräsentative Kuppel vor; Sancroft, der Venedig und Rom gesehen hatte, unterstützte sie. Der Große Brand von London verwandelte St Paul’s im September 1666 in eine Ruine. Sancroft hielt eine Bußpredigt, die auf Wunsch des Königs gedruckt wurde. Eine Renovierung der Kathedrale hielt Sancroft nicht länger für realistisch. Er rechnete damit, dass Karl II. die Gelder für repräsentative Architektur bereitstellen würde, und regte einen Neubau an. Christopher Wren bevorzugte einen großen Zentralbau, aber Sancroft modifizierte die Planungen so, dass bereits während der Bauzeit Gottesdienste in dem Gebäude möglich sein sollten. Er war kontinuierlich mit dem Neubau von St Paul’s befasst, warb Gelder ein und spendete auch aus seinem Privatvermögen dafür. Zweimal schlug er eine Ernennung zum Bischof aus (Chester 1668, Chichester 1669).