עם עלותו לכס המלוכה ובטרם היה בידיו זמן לתפוס את מושכות השלטון הובס הצבא הפרסי על ידי הצבא המוסלמי בקרב אל-קאדסיה שהתרחש בין 634 ל-640, ולפי רוב הדעות ב-636. פרטים רבים לגבי הקרב אינם ידועים, כמו סדרי הגודל של הכוחות הלוחמים והמיקומים של אירועים שונים במהלך הקרב, אך עם סופו נשבר כוחה של האימפריה הסאסנית ועיר הבירה קטסיפון נפלה לידי הלוחמים המוסלמים. יזדגרד נאלץ לפתוח במנוסה מפני הכובשים הערבים מזרחה לכוון מדי, כאשר המוסלמים כבשו את מדי הוא ברח עד לטורקמניסטן ונלחם בעזרת הטורקים בצבא המוסלמי בנהר אוקסוס, אך הפסיד. הוא נרצח על ידי אלמוני בשנת 651 בעיר גאיור קלה (פרסית مرو) שהייתה עיר ונווה מדבר באזור הידוע כטורקמניסטן. שרידי האימפריה היו הבסיס לאימפריה הסמאנית - הישות המדינית הפרסית הראשונה לאחר הכיבוש המוסלמי.