Die antike Stadt war durch ihre starke Befestigung der im Kampf nie verlorene Rückhalt der Karthager auf Sizilien und ihre Operationsbasis zu Land und zur See. Sie trotzte 368 v. Chr. dem Angriff von Dionysios, wurde 340/339 der Ausgangspunkt der Expedition gegen Syrakus und Timoleon und nach der Schlacht am Krimisos die Zuflucht der geschlagenen Karthager. Als Pyrrhos I. 279 v. Chr. ganz Sizilien erobert hatte, verteidigten die Karthager ihren letzten Stützpunkt Lilybaion mit solcher Hartnäckigkeit, dass der König die Belagerung nach zwei Monaten aufgeben musste. Die Unternehmung der Karthager gegen Messina, die den Ersten Punischen Krieg entfesselte, ging von Lilybaion aus. Es blieb, verstärkt durch die dorthin verpflanzten Selinuntier, während des ganzen Krieges die Operationsbasis der Karthager und trotzte der Belagerungskunst der Römer die gesamten neun Jahre lang (250 bis 241) bis zu seinem Ende. Nachdem durch den Friedensvertrag von 241 v. Chr. ganz Sizilien samt Lilybaion an die Römer abgetreten worden war, diente es denen in gleicher Weise wie zuvor den Karthagern. Deren Handstreich gegen Lilybaeum 218 v. Chr. zu Beginn des Zweiten Punischen Krieges scheiterte.