1939年以后，历任第2舰队、中国方面舰队、横须贺镇守府司令长官，太平洋战争开始时，古贺在进攻香港战役中指挥海军作战。于1942年5月1日晋升海军大将。1943年山本五十六阵亡后，于4月21日接任联合舰队司令长官。当时美军逐渐掌握战争主动权，古贺主张采取守势，联合舰队以游擊戰法进行舰队决战，重组联合舰队编制，试图改变战事逐渐变得困难的状况。美军发动吉爾伯特及馬紹爾群島戰事以及轰炸联合舰队的基地特鲁克岛时，古贺保守的策略，不支援、不解救海岛守备队，试图保存舰队实力。美军空袭帕劳时，从帕劳撤退往达沃在1944年3月31日飞机事故中死亡（日本海军内部称为海軍乙事件）。死后追授元帅。