Атентат на њега, 22. новембра 1963. године се често сматра кључним моментом америчке историје 1960-их. Званична верзија је да га је убио бивши маринац Ли Харви Освалд у Даласу, приликом званичне политичке посете Тексасу, мада постоје сумње да се ради о завери.