อินิเอสตาลงเล่นให้กับทีมชาติสเปนตั้งแต่ชุดเยาวชนอายุไม่เกิน 16 ปี, 19 ปี และ 21 ปี ก่อนที่เขาจะติดทีมชาติชุดใหญ่ในปี พ.ศ. 2549 โดยได้รับเลือกให้ติดทีมชาติในการแข่งขันฟุตบอลโลก 2006 อีกทั้งเขายังมีส่วนช่วยให้สเปนได้แชมป์ในการแข่งขันฟุตบอลชิงแชมป์แห่งชาติยุโรป 2008 โดยลงเล่นทุกนัดในการแข่งขัน อีกทั้งยังได้รับเลือกให้เป็นผู้เล่นในทีมยอดเยี่ยมของการแข่งขันด้วย ต่อมาอินิเอสตาได้ติดทีมชาติในการแข่งขันฟุตบอลโลก 2010 และเป็นผู้เล่นสำคัญที่ทำประตูชัยให้กับสเปนในการแข่งขันนัดชิงชนะเลิศกับเนเธอร์แลนด์ และได้รับตำแหน่งผู้เล่นทรงคุณค่าของนัดนั้นด้วย อีกทั้งยังเป็นหนึ่งในผู้เล่นของทีมยอดเยี่ยมในการแข่งขัน ต่อมาในฟุตบอลชิงแชมป์แห่งชาติยุโรป 2012 อินิเอสตาพาสเปนคว้าแชมป์ 2 สมัยติดต่อกัน และได้รับเลือกให้เป็นผู้เล่นที่ดีที่สุดในการแข่งขัน นอกจากนั้นยังได้รับตำแหน่งผู้เล่นทรงคุณค่าถึง 3 นัด (รวมไปถึงนัดชิงชนะเลิศกับอิตาลี)