Sebastian aloitti Formula 1 -uransa BMW Sauberin testi- ja varakuljettajana vuonna 2006, tallin edellisen varakuljettajan Robert Kubican noustua kilpakuljettajaksi. Hän ajoi BMW Sauberilla testikuljettajan roolissa ensimmäisen kerran kauden Turkin GP:n aikana, jolloin hänestä tuli siihen asti nuorin GP-viikonloppuun osallistunut kuljettaja 19 vuoden ja 53 päivän iässä. Vettel ajoi 2. harjoitusten parhaan kierrosajan Turkissa. Kaudella Vettel teki debyyttinsä virallisena kilpakuljettajana debytoidessaan Yhdysvaltain GP:ssä samalla korvaten edellisessä kilpailussa rajussa ulosajossa loukkaantuneen Robert Kubican. Hän sijoittui uransa ensimmäisessä kilpailussaan kahdeksanneksi ja sai heti yhden MM-pisteen, mikä teki hänestä kaikkien aikojen nuorimman pisteille ajaneen kuljettajan. Edellinen ennätys oli Jenson Buttonin hallussa. Vuoden 2014 Australian GP:ssä Vettelin ennätyksen rikkoi Daniil Kvjat. Kilpailun jälkeen Vettel palasi BMW Sauberilla testi- ja varakuljettajaksi.