לאחר גילוי אמריקה החלו הספרדים בהתיישבות בכמה מן האיים בים הקריבי, כמו קובה. במקביל החלו הקונקיסטאדורים הספרדיים לנחות ביבשת עצמה, לשם הובאו על ידי הצי הספרדי: הרנאן קורטס השתלט על האימפריה האצטקית, בשטחה של מקסיקו היום, ופרנסיסקו פיסארו הביס את אימפרית האינקה, בשטחה של פרו הנוכחית. הצי הספרדי הוביל מגלי ארצות גם לאמריקה הצפונית: חואן פונסה דה ליאון נחת בפלורידה ב-1519 ואלונסו אלברז דה פינדה הגיע לטקסס ב-1521. בשנת 1519 יצאה מספרד המשלחת הראשונה בהיסטוריה שמטרתה הייתה להקיף את כדור הארץ, בפיקוד פרדיננד מגלן הפורטוגזי. מגלן נהרג בקרב בפיליפינים, והמסע הושלם על ידי חואן סבסטיאן אלקנו ב-1522.