Ottomaanit rakensivat nykyisen kaupungin vuonna 1867 Eufratin alueen paimentolaisten hillitsemiseksi. Se oli hallintoalueen keskus, kuvernöörinistuin ja ympäröiviä maaseutuja kiertävien partioiden tukikohta. Vuonna 1915 sadattuhannet pakenivat armenialaisten kansanmurhaa Deir ez-Zoriin. Tuhansia heistä pakotettiin kuitenkin kuolemanmarssille kaupungin läheisyydessä olleille keskitysleirille.