Nella stagione 1990-1991 la Sampdoria conquistò da «"outsider"» uno storico scudetto, epilogo di un'annata che vide Pagliuca protagonista di numerosi interventi decisivi: su tutti, spicca il rigore parato a Lothar Matthäus nella vittoriosa trasferta contro l'Inter, in cui l'estremo difensore dei genovesi salvò a più riprese il risultato. La respinta sul "penalty" di Matthäus consolidò la fama di "para-rigori" che Pagliuca aveva iniziato a costruirsi nei mesi precedenti, quando in Coppa Italia ne aveva parato uno alla a partita in corso e tre al Torino dopo i tempi supplementari; il trofeo sarà poi vinto dalla , che negherà il "double" alla Sampdoria sconfiggendola in finale. Tra gli altri episodi degni di nota, si ricorda il concitato finale della gara di andata contro il Torino in campionato, persa per 2-1: spintosi in avanti alla ricerca del pari, Pagliuca centrò il palo con un colpo di testa, azione comunque viziata da un presunto fuorigioco che esacerbò gli animi; al termine della partita, una veemente polemica del portiere nei confronti dell'arbitro fu punita con due giornate di squalifica. Il rendimento profuso nel corso della stagione valse a Pagliuca la 6ª posizione nella classifica IFFHS dei migliori portieri del 1991, la candidatura al Pallone d'oro (21º posto) e l'esordio in nazionale.