À son arrivée au pouvoir, Jefferson était déterminé à démanteler le programme fédéraliste des années 1790. Son administration réduisit les impôts, les dépenses budgétaires ainsi que la dette nationale et annula les lois sur les étrangers et la sédition. Dans le domaine de la politique étrangère, les réussites les plus importantes de Jefferson furent l'achat de l'immense territoire de la Louisiane à la France en 1803, l'application d'un embargo commercial à l'encontre des Britanniques et des Français et le refroidissement des relations avec Londres, les États-Unis s'efforçant de faire respecter leur neutralité dans un contexte troublé par les guerres napoléoniennes en Europe. Jefferson ordonna la fondation d'une académie militaire et il utilisa la marine pour protéger les navires marchands américains des pirates barbaresques en Afrique du Nord. Il élabora également un plan visant à mettre les ports américains à l'abri d'une invasion étrangère par l'utilisation de petites canonnières — une précaution qui s'avéra inutile lors du déclenchement de la guerre de 1812. Il autorisa enfin l'expédition Lewis et Clark afin d'explorer le territoire de Louisiane et le Nord-Ouest Pacifique.