Simeone oli yksi Argentiinan maajoukkueen johtavista pelaajista. Uraan mahtui kuitenkin myös ikävämpiä hetkiä, joista yksi sattui MM-kisoissa 1998. Ottelussa Englantia vastaan David Beckham sai punaisen kortin potkaistuaan Simeonea, joka reagoi tilanteeseen varsin näyttävästi. Ottelun jälkeen hän myönsi liioitelleensa reaktiotaan. Seuraavassa ottelussa Alankomaita vastaan Simeone itse joutui jättämään kentän loukkaannuttuaan taklaustilanteessa. Hän lopetti maajoukkueuransa vuoden 2002 MM-kisoihin, joissa hän pelasi avauskokoonpanossa kahdessa Argentiinan kolmesta ottelusta.