Nel 1988 ingaggiò una forte campagna per la successione di Reagan, sconfiggendo l'avversario, il democratico Michael Dukakis. Bush condusse il suo mandato presidenziale soprattutto sulla politica estera: nel 1989 cadde il Muro di Berlino e due anni dopo l'Unione Sovietica si sciolse definitivamente. Attivò operazioni a Panama e nel Golfo Persico. In politica interna, d'altro canto, non mantenne la promessa della famosa dichiarazione «read my lips: no new taxes» (leggete le mie labbra: nessuna nuova tassa) e per questo perse le elezioni presidenziali del novembre 1992, vinte dal democratico Bill Clinton.