La città di Osaka ed il Castello di Osaka furono i centri principali della provincia. Durante il periodo Sengoku il clan Miyoshi governò Settsu e le vicine Izumi e Kawachi fino a che non vennero conquistati da Oda Nobunaga. Le province vennero in seguito governate da Toyotomi Hideyoshi. I reggenti del figlio di Hideyoshi presto lottarono tra loro e quando Ishida Mitsunari perse la Battaglia di Sekigahara, l'area venne data ai parenti di Tokugawa Ieyasu.