Польський національний, соціальний та релігійний гніт викликав масове невдоволення місцевого руського (українського) населення, що зрештою виливалося у криваві бунти та селянсько-козацькі повстання. Найвідомішим таким виступом було Повстання Наливайка — козацького отамана з містечка Гусятина. Під час визвольної війни 1648—1657 років під проводом Богдана Хмельницького на Тернопільщині відбулися ключові для війни Збаразька облога та Зборівська битва. Після переможного для українців перебігу останньої було укладено Зборівський договір, котрий дав початок незалежної української держави — Гетьманщини. Проте територія сучасної Тернопільської області до складу цієї держави так і не ввійшла.