В 1497 году из-за изменения политической ситуации (см. Итальянские войны) союз Борджиа с семьей миланских Сфорца рухнул. В марте 1497 года Джованни в спешке покинул Рим. Говорили, что Лукреция предупредила Джованни о том, что его хотят убить. Возможно, приказ об убийстве Джованни был лишь слухом, но отношения его с семьей Борджиа сильно испортились ещё раньше, когда он, по некоторым сведениям, пытался шпионить на своих родственников против неаполитанцев в 1494—1495 годах, а в 1496 году сбежал из Рима, чтобы не участвовать в войне Александра VI против Орсини.