В марте 1921 во время дискуссии о профсоюзах, развернувшейся после выступления Троцкого относительно необходимости расширения прав профсоюзов, Коллонтай совместно с А. Г. Шляпниковым возглавила «рабочую оппозицию». «Рабочая оппозиция» предлагала передать управление всем народным хозяйством Всероссийскому съезду производителей, объединённых в профсоюзы, считающиеся высшей формой организации рабочего класса. Программа «рабочей оппозиции» была представлена в выпущенной к X съезду РКП(б) брошюре Коллонтай «Рабочая оппозиция», осуждённой в ленинской резолюции «О синдикалистском и анархистском уклоне в нашей партии». Несмотря на постановление X съезда партии о единстве партии, продолжала защищать идеи «рабочей оппозиции». После последнего предупреждения, вынесенного на XI съезде РКП(б) в 1922, и окончательного разгрома группы, Коллонтай была вынуждена отказаться от платформы «рабочей оппозиции». Резкое ухудшение отношений с Лениным явилось тяжёлым ударом для Коллонтай.