בראשית תקופת כהונתו זו בסנאט עסק קריטנדן בהרגעת האלימות בטריטוריית קנזס. כמתנגד לחוק קנזס נברסקה של 1854 התנגד קריטנדן גם לביטול פשרת מיזורי, אלא אם כן תסכמנה מדינות הצפון לוותר על מניעת העבדות מצפון לקו הרוחב 36°30′. בראשית 1856 הוא הציע לשלוח את הגנרל וינפילד סקוט לטריטוריית קנזס כדי להבטיח את הגינותה של מערכת הבחירות שם, אך ההצעה נחסמה על ידי ממשל פרנקלין פירס. הוא לא הסכים עם כל הצעות החוק של רוברט טומבס לאפשר את כינוסה של ועידה חוקתית בטריטוריה, אך תמך בכך כצעד להשכנת שלום. הוא התייחס לאשרורים, הן של חוקת טופיקה והן של חוקת לקומפטון כבלתי תקפים, ונשא את אחד הנאומים המרשימים ביותר בקריירה שלו בו הוא התנגד לזו האחרונה. הצעת החוק הנגדית שלו, שעל פיה הייתה אמורה חוקת לקומפטון להיות מוגשת מחדש לאשרור, זכתה לתמיכת הרפובליקנים, אך בסופו של דבר היא לא התקבלה. כה חזקה הייתה השפעתו של קריטנדן לאחר הצעדים שהוא נקט בשאלת קנזס, עד שאברהם לינקולן חש שתמיכתו של קריטנדן בסטיבן דאגלס עלתה ללינקולן בניצחון לבחירות לסנאט של 1858.