Unterschätzt hatten Mahmud und die Zentralregierung die Bedeutung der griechischen Unabhängigkeitsbewegung, etwa um die Philiki Etaireia (Gesellschaft der Freunde). Der Beginn der griechischen Revolution 1821 traf Mahmud völlig unvorbereitet während des Kampfes gegen Ali Pascha. Die Bewegung der Griechen von Morea im Süden Griechenlands nahm er zunächst nicht ernst. Nachdem sich die Entschlossenheit der Aufständischen herausgestellt hatte, soll Mahmud kurzfristig die Tötung aller Griechen in seinem Reich erwogen haben. Wenn dies auch nicht ausgeführt wurde, so kam es doch zu begrenzten Griechenverfolgungen. 1822 fand das Massaker von Chios statt, das 25.000 Tote forderte und bei dem 45.000 Griechen als Sklaven verkauft wurden. Obwohl der Patriarch Gregorios von Konstantinopel die Aufständischen exkommunizierte und so die Treue zum osmanischen Thron demonstrierte, wurde er hingerichtet. In Teilen des Reiches wurden weitere einflussreiche griechische Personen getötet. Teilweise gingen Pogrome und Kriegshandlungen auf beiden Seiten ineinander über.