Kreikkalaisessa mytologiassa Nisyroksen saari sai alkunsa, kun Poseidon löi kolmikärjellään irti osan Kosin saaresta ja heitti sillä gigantti Polybotesta. Saaren tuliperäiset ilmiöt selitettiin maan alle jääneen Polyboteen toiminnalla. Nisyroksen alkuperäisinä asukkaina pidettiin perinteessä kaarialaisia, kunnes sen asuttivat Herakleen pojan Thessaloksen johtamat doorilaiset. Varhaisin maininta nimestä Nisyros on Homeroksen "Iliaan" laivaluettelossa, jossa Nisyros esiintyy Troijan sotaan osallistuneiden joukossa Thessaloksen poikien johdolla.