Al estallar la guerra civil, el presidente Lincoln nombró a Banks como uno de los primeros generales de importancia "política", por encima de los habituales de West Point, que inicialmente estaban resentidos con él, pero que llegaron a reconocer su influencia en la administración de la guerra. Después de sufrir una serie de ignominiosos reveses en el valle del río Shenandoah a manos de Stonewall Jackson, Banks reemplazó a Benjamin Butler en Nueva Orleans como comandante del Departamento del Golfo, encargado de la administración de Luisiana y de tomar el control del río Mississippi. Pero no logró reforzar a Grant en Vicksburg, y manejó mal el asedio de Port Hudson, tomando su rendición solamente después de la caída de Vicksburg. Luego lanzó la Campaña de Red River, un intento fallido de ocupar el este de Texas que motivó su retiro. Banks era criticado regularmente por los fracasos de sus campañas, sobre todo en tareas tácticas importantes como el reconocimiento. Banks también desempeñó un papel decisivo en los esfuerzos de reconstrucción temprana en Luisiana, que Lincoln pretendía que sirvieran de modelo para actividades posteriores de este tipo.