Erfolg war Santaolalla mit der Arbeit an Ang Lees Drama "Brokeback Mountain" beschieden, zu dem er die am Country orientierte Filmmusik und die beiden Balladen "„A Love That Will Never Grow Old“" und "„No One’s Gonna Love You Like Me“", interpretiert von Emmylou Harris bzw. Mary McBride, beisteuerte. Bei der Oscarverleihung 2006 konnte er sich in der Kategorie "Beste Filmmusik" gegen die Konkurrenz durchsetzen. Ferner gewann Santaolalla den Satellite Award für "„A Love That Will Never Grow Old“" gemeinsam mit dem britischen Lyriker Bernie Taupin. In derselben Kategorie konnte sich der Argentinier bei der Verleihung der Golden Globe Awards 2006 behaupten und erhielt eine Nominierung in der Kategorie "Beste Filmmusik". Im selben Jahr kreierte er auch die Filmmusik zu Niki Caros Drama "Kaltes Land" mit Charlize Theron und Frances McDormand. 2006 folgte die vierte Zusammenarbeit mit Alejandro González Iñárritu, für den er das musikalische Thema seines Films "Babel" komponierte. Die moderne Parabel auf den biblischen Turmbau, bei der er unter anderem mit dem Japaner Ryuichi Sakamoto zusammenarbeitete, brachte Santaolalla 2007 erneut den Oscar und den BAFTA Award, sowie eine Nominierung für den Golden Globe ein. Auch bei "Babel" verzichtete Santaolalla im Gegensatz zu Oscar-nominierten Kollegen wie Alexandre Desplat ("Die Queen") oder Philip Glass ("Tagebuch eines Skandals") auf pompöse Orchesterklänge und knüpfte vom musikalischen Stil her an seine vorangegangenen Kompositionen zu "Amores Perros" und "21 Gramm" an.