Maldini memulai debutnya bersama Timnas Italia pada tahun 1988, menikmati karier timnasnya selama 14 tahun sebelum pensiun pada tahun 2002 dengan menorehkan 7 gol dan 126 penampilan, yang merupakan suatu rekor penampilan pada waktu itu, yang hanya dapat dilampaui oleh Fabio Cannavaro pada 2009 dan Gianluigi Buffon pada 2013. Maldini menjadi kapten timnas Italia selama 8 tahun dan memegang rekor penampilan sebagai kapten timnas Italia sebanyak 74 kali, sampai kemudian diambil alih sekali lagi oleh Cannavaro, pada 2010. Bersama timnas Italia, Maldini berpartisipasi dalam Kejuaraan Eropa UEFA sebanyak 3 kali dan Piala Dunia FIFA sebanyak 4 kali. Meskipun dia tidak memenangi 1 turnamen pun bersama timnas Italia, tetapi dia pernah membawa timnas Italia mencapai final pada Piala Dunia FIFA 1994 dan Kejuaraan Eropa UEFA 2000, dan semifinal Piala Dunia FIFA 1990 dan Kejuaraan Eropa UEFA 1988. Dia terpilih dalam tim all-star pada setiap turnamen-turnamen ini.