Kaupungin perustivat Genovalaiset kauppiaat 1100-luvulla ja se sai nimensä myöhemmiltä omistajiltaan osmaneilta. Kaupunki toimi usein tapahtumapaikkana Venäjän ja Turkin välisissä sodissa. Venäjä valtasi kaupungin 1809 ja se liitettiin Venäjään laillisesti Bukarestin rauhassa 1812. Myöhemmin 1800-luvulla se liitettiin Moldovan ruhtinaskuntaan Venäjän hävittyä Krimin sodan, mutta Venäjä valtasi sen takaisin 1878. Venäjän vallankumouksen aikana Romania miehitti alueen ja liitti sen maahansa 1918. Toisen maailmansodan jälkeen se liitettiin tällä kertaa Neuvostoliittoon osaksi Ukrainan sosialistista neuvostotasavaltaa. Vuodesta 1991 Izmajil on ollut osa Ukrainaa.