Una grave minaccia alla signoria degli Este arrivò, nel XV secolo, con la cosiddetta guerra di Ferrara, che si svolse dal 1482 al 1484. Promotore ne fu Girolamo Riario, nipote di papa Sisto IV e signore di Forlì ed Imola. Girolamo, che voleva espandere il proprio dominio, promosse un'alleanza tra lo Stato pontificio e la repubblica di Venezia, nel tentativo di impossessarsi di Ferrara. Nonostante qualche successo militare, la pace di Bagnolo non comportò però le modifiche che Sisto IV e Girolamo Riario desideravano.