En 2017, comenzó a entrenar al Villarreal Club de Fútbol "B", hasta que fue requerido para hacerse cargo del primer equipo a partir del 25 de septiembre de 2017. Con 4 victorias y un empate en sus 5 primeros partidos de Liga al mando del Villarreal, protagonizó el mejor inicio de un entrenador del conjunto amarillo en Primera División. El equipo concluyó en 5.º puesto la primera vuelta de la Liga y fue eliminado en octavos de final de la Copa del Rey ante el Leganés por la regla del gol de visitante. Finalmente, logró dejar al Villarreal en la 5.ª posición al término de la Liga, clasificándose para la siguiente edición de la Liga Europa, por lo que renovó su contrato. Sin embargo, estos buenos resultados no se repitieron en la temporada siguiente. El 10 de diciembre de 2018, Calleja fue cesado de su puesto, dejando al equipo en 17.º lugar de la clasificación, con 14 puntos en 15 jornadas de Liga. Sin embargo, el 29 de enero de 2019, tras 50 días de su marcha, se confirmó su vuelta al Villarreal, alcanzando la permanencia. El 20 de julio de 2020, tras terminar la Liga como 5.º clasificado con el equipo castellonense, fue reemplazado por Unai Emery.