Sucedió a su padre en 1563 como Duque de Guisa y Gran Maestre de Francia. Luchó contra los turcos en Hungría en 1565, y a su vuelta, se convirtió en uno de los líderes de la facción católica en las guerras de religión contra los protestantes (hugonotes). Luchó en las batallas de Saint-Denis, Jarnac y Moncontour.