הצי הוונציאני היה חיוני לשילוח כוחות במסגרת מסע הצלב הרביעי, אך כאשר לא עמדו הצלבנים בתשלום בעבור השימוש בספינות, הציע הדוג'ה אנריקו דאנדולו כי התמורה לשירותי הרפובליקה תהיה מצור צלבני על זארה, שמרדה בוונציה ב-1183. לאחר השלמת משימה זו נשלחו הצלבנים לתקוף את קונסטנטינופול, כנקמה על טבח האזרחים הוונציאנים שישבו בה ב-1182. העיר נכבשה ונבזזה ב-1204. האימפריה הביזנטית, שקודם לכן עמדה בכמה התקפות של פולשים מוסלמים על אסיה הקטנה וחבל הבלקן, לא הצליחה להשיב לעצמה את מעמדה, ובסופו של דבר נכבשה על ידי הטורקים העות'מאנים. הוונציאנים, שליוו את הצלבנים, נטלו לעצמם נתח נכבד מהביזה. ידועים במיוחד פסלי סוסי מרקוס הקדוש, שנשלחו לוונציה והוצבו בחזית בזיליקת סן מרקו. בין 1205 ל-1207, לאחר נפילת האימפריה הביזנטית, השתלטה רפובליקת ונציה על טריטוריות בים האגאי, ביניהן האיים כרתים ונגרופונטה (כיום אביה).