קנדי תמך במדיניות תגובה גמישה, שנוהלה בידי מזכיר ההגנה רוברט מקנמארה, ונועדה להקטין את אפשרות המלחמה בגלל טעויות. ממשלו פתר בצורה דיפלומטית את משבר הטילים בקובה ונמנע מלהסלים את משבר ברלין השני. ב-1961 הקים קנדי את חיל השלום, הסוכנות לבקרה ולפירוק מנשק וסוכנות לברית כלכלית עם אמריקה הלטינית. ב-7 באוקטובר 1963 חתם על האמנה למניעת ניסויים גרעיניים באטמוספירה, בחלל החיצון, ותחת פני המים שאותה קיבלו גם ברית המועצות והממלכה המאוחדת.