Während des Unabhängigkeitskampfes von 1821 bis 1827 bekleidete er einige bedeutende Ämter in der Verwaltung. Während dieser Zeit entstand eine Freundschaft zum bekannten Schriftsteller und Unterstützer der griechischen Unabhängigkeitsbestrebungen Lord Byron. Als dieser am 19. April 1824 in Messolongi verstarb, hielt Trikoupis die Grabrede, die in mehrere Sprachen übersetzt wurde.