V staroveku bola rieka považovaná za hranicu medzi Európou a Áziou. Od 9. do 12. storočia stávala na brehu rieky chazarská, neskôr staroruská pevnosť Sarkel, ktorá kontrolovala prenášanie lodí medzi Donom a Volgou. V súčasnosti je toto mesto zatopené Cimľjanskou priehradou a medzi Donom a Volgou je vybudovaný vodný kanál. Pomenovanie dala rieka aj donským kozákom, ktorí osídlili úrodné nížiny okolo Donu v 16. a 17. storočí. Toto miesto bolo počas druhej svetovej vojny svedkom ťažkých bojov operácie Uran, jedného zo zlomov v priebehu vojny.