La defensa de la cristiandat era una de les missions atribuïdes al rei Alfons. Des de 1444 advertí a diverses corts, entre elles l'anglesa i la borgonyona, la seva intenció d'encapçalar una croada contra els turcs. Quan Alfons de Borja va ser elegit Papa sota el nom de Calixt III (1455) volgué iniciar una croada contra els turcs: només dos anys abans havia caigut Constantinoble, i el perill islàmic cada dia era major per a l'Església. Malgrat això, els esforços de Calixt no assoliren el seu objectiu; sent el rei Alfons un dels qui no actuà prou acordadament amb Calixt, confessant que no tenia diners per assumir-la, motiu pel qual les relacions entre ambdós foren molt tibants. Quan el 1454 Alfons reclamà la croada, al·legant que ja ha negociat la coordinació d'albanesos, serbis i hongaresos, tampoc no es materialitzà cap campanya. El pontificat de Calixt III hauria estat exemplar pel seu zel extraordinari i perseverant en la defensa de la cristiandat davant l'amenaça otomana, així com per la seva enèrgica lluita contra l'heretgia; però mostrà una gran inclinació a la protecció dels seus parents i familiars, nomenant a alts càrrecs eclesiàstics diversos familiars que no es mostraren dignes, provocant una forta animadversió a Roma i als Estats Pontificis contra els catalans, els quals havien arribat a tenir un clar predomini (un escriptor contemporani, tot parlant de Roma, va exclamar «No s'hi veuen sinó catalans»).