W latach 1924–1991 Witebsk znajdował się w Białoruskiej SRR. W okresie wielkiego terroru NKWD zamordowało ponad 10 tysięcy mieszkańców miasta. Masowe groby znaleziono w piwnicach Soboru Zaśnięcia NMP w Witebsku oraz w pobliżu wsi Chajsy, Łużasna i Palai. Wśród zamordowanych byli między innymi artyści: malarz Jafim Minin, bracia malarz Krzysztof Darkiewicz i historyk sztuki Piotr Darkiewicz, skazani pod bezpodstawnym zarzutem działania w Polskiej Organizacji Wojskowej i rozstrzelani 4 listopada 1937 r. (zobacz operacja polska NKWD). Podczas II wojny światowej, w latach 1941–1944 okupowany przez wojska niemieckie, był rejonem zaciętych walk radziecko-niemieckich i został niemal całkowicie zniszczony, a miejscowi Żydzi wymordowani.