Ήταν έτοιμος να καταλάβει την Ορλεάνη από τους Ουγενότους, όταν πληγώθηκε από έναν Προτεστάντη δολοφόνο, τον Ζαν ντε Πολτρό ντε Μερέ. Οι γιατροί άρχισαν αφαιμάξεις, αλλά απεβίωσε 6 ημέρες μετά στο σατώ Κορνεΰ. Δεν ήταν η πρώτη απόπειρα εναντίον του· ένα κυνηγετικό ατύχημα το Μάιο του 1560 είχε σχεδιαστεί, όπως πληροφόρησε ο Νίκολας Θροκμόρτον την Ελισάβετ Α΄ της Αγγλίας, αλλά ένας από τους 5 συνωμότες το αποκάλυψε. Ο Ζαν ντε Πολτρό στην κατάθεσή του ενέπλεξε τον Γκασπάρ ντε Κολινύ, αλλά αργότερα ανακάλεσε και ο Κολινύ αρνήθηκε την ευθύνη. Παρ' όλα αυτά ο γιος του δούκα του Γκιζ περιήλθε σε διαμάχη με τον γιο του Κολινύ, η οποία κορυφώθηκε με τη σφαγή του Αγ. Βαρθολομαίου.