Enmig d'una escalada de tensions amb Mèxic, la unitat de Grant es va desplaçar a Louisiana com a part de l'exèrcit d'observació sota les ordres del general de divisió Zachary Taylor. Quan la Guerra Mexicana-Americana va esclatar el 1846, l'exèrcit va entrar a Mèxic. Tot i que era intendent, Grant va liderar una càrrega de cavalleria a la Batalla de Resaca de la Palma. A la Batalla de Monterrey va demostrar les seves habilitats eqüestres oferint-se voluntari per transportar un despatx per uns carrers on s'hi havien col·locat de forma alineada diferents franctiradors, galopant penjat d'un costat del cavall, posant l'animal com a escut entre ell i l'enemic. El president James K. Polk, recelós per la creixent popularitat de Taylor, va dividir les seves forces enviant part de la seva tropa (entre les quals la unitat de Grant) a formar un nou exèrcit sota les ordres del general de brigada Winfield Scott. L'exèrcit de Scott va desembarcar a Veracruz i va avançar cap a Ciutat de Mèxic, fins que als afores de la ciutat es va topar amb les forces mexicanes en les batalles de Molino del Rey i Chapultepec. Grant era intendent, i com tal s'encarregava de les provisions i no li corresponia entrar en combat, però com que desitjava fer-ho, al final li van deixar formar part de missions perilloses. A Chapultepec, uns homes sota la direcció de Grant van arrossegar un canó obús desmuntat fins a l'agulla d'un campanar d'una església, el van muntar de nou, i van bombardejar una tropa mexicana que es trobaven a prop. La seva valentia i la seva iniciativa li van comportar promocions provisionals i va exercir temporalment de capità mentre tenia el rang de tinent. Finalment, l'exèrcit de Scott va entrar a la ciutat i els mexicans al cap de poc van acceptar el tractat de pau.