Erste Spuren von einer Besiedlung der Gegend durch amerikanische Ureinwohner werden auf die Zeit um 7500 v. Chr. datiert und damit gehört dieser Ort zu den ältesten teilweise bewohnten Plätzen in Tennessee. Im 18. Jahrhundert kamen die ersten europäischen Entdecker in die Gegend, in der sich bereits die Overhill Cherokee in einigen Dörfern entlang des Little Tennessee River angesiedelt hatten. Dazu gehörte auch der Ort Tanasi, dessen Ortsname für den Namen des Staates Tennessee Pate gestanden hat. Weiterhin Chota, die Hauptstadt der Cherokee im 18. Jahrhundert, sowie Tuskegee, der Geburtsort von Sequoyah, dem Cherokee-Silberschmied und berühmten Erfinder der Cherokee-Silbenschrift. Tuskegee befand sich südlich des britischen Forts Loudoun. Dieses Fort war von den Engländern im Jahr 1756 in der Hoffnung errichtet worden, von den Cherokee Unterstützung während des Siebenjährigen Krieges in Nordamerika zu erhalten. Das "Tellico Blockhouse", ein amerikanischer Vorposten am Little Tennessee River, war im Jahre 1794 gebaut worden, um den Frieden zwischen den Cherokee und den immer schneller vordringenden amerikanischen Siedlern sicherzustellen. Im Jahr 1819 wurde dann im sogenannten "Calhoun-Vertrag" von den Cherokee das Land, welches das heutige Monroe County umfasst, an die Vereinigten Staaten abgetreten. Kurz nach der Abtretung wurde das Monroe County gegründet.