Das ursprüngliche, antike Armenien geriet zumeist jeweils unter die Herrschaft der Mächte, die den Iran beherrschten, der Seldschuken, Choresm-Schahs, der mongolischen Ilchane, der Timuriden, der Qara Qoyunlu und der Aq Qoyunlu. Das Gebiet wurde durch ständige Kriegszüge verheert und durch Abwanderung nach Kleinasien, die Krim und die Ukraine entvölkert. In dieser Zeit wurde auch die Schicht der armenischen Feudalherren, der Nachararen, die bislang einen Puffer zwischen den muslimischen Oberherren und ihren Untertanen bildeten, Schritt für Schritt weitgehend vernichtet. Zuletzt geriet es unter die Herrschaft der Safawiden. Nach der Schlacht bei Tschaldiran 1514 wurden die Kaukasusregion mit Georgien, Armenien und Aserbaidschan, Mesopotamien und die angrenzenden iranischen Gebiete Gegenstand der Expansion des Osmanischen Reiches und mehrerer Kriege zwischen Osmanen und Safawiden. Schließlich wurde 1639 im Vertrag von Qasr-e Schirin die Grenze zwischen den beiden Reichen in etwa dort festgelegt, wo noch heute die Grenze zwischen dem Irak und der Türkei einerseits und dem Iran, der zu Aserbaidschan gehörenden Autonomen Republik Nachitschewan und der Republik Armenien andererseits verläuft. Der östliche Teil des armenischen Siedlungsgebietes, einschließlich des Territoriums der heutigen Republik Armenien, verblieb unter persischer Herrschaft, der der Safawiden und ihrer Nachfolger.