בעת הפלישה הגרמנית, המכונה מבצע ברברוסה, שימש בודיוני כמפקד "החזית הדרום מערבית" שעמדה מול קבוצת ארמיות דרום שעליה פיקדו גרד פון רונדשטט וראש מטהו אריך פון מאנשטיין. באוגוסט 1941 נראה ריכוזם העצום של הכוחות הסובייטיים שעליהם פיקד בודיוני כמטרה מפתה. כוחותיו של בודיוני התרכזו באזור קייב, והיוו כשליש מסדר הכוח הלוחם של הצבא האדום כולו. הגנרלים של היטלר ניסו לשכנעו כי עליו לנסות ולייצב קו באוקראינה, על מנת לרכז את כוחותיו למבקע שיכבוש את מוסקבה עוד לפני תחילת החורף. היטלר סבר כי כיבוש אוקראינה הוא מטרה חשובה לא פחות, בשל ערכה הכלכלי. הוא הורה לפאנצר גרופא בפיקודו של היינץ גודריאן לפנות דרומה, ליצירת מערכת כיתור ענקית שתכתר את כוחותיו של בודיוני, ותכבוש את אוקראינה. פנייתו של גודריאן דרומה, ישירות לעורפן של הארמיות עליהן פיקד בודיוני הייתה בבחינת הפתעה טקטית. בודיוני מצא את כוחותיו מכותרים והיה חסר אונים כנגד המצב שנתהווה. בשתי מערכות, קרב אומן וקרב קייב, כשל בודיוני בארגון כוחותיו, ואלו כותרו, בטבעת שנסגרה ב-16 בספטמבר. בודיוני עצמו הוטס אל מחוץ לחזית ב-13 בספטמבר. הכוחות שנסגרו בכיס קייב הושמדו לחלוטין. הצבא האדום ספג מאות אלפי הרוגים ולמעלה מ-600,000 שבויים. רובם של השבויים סבלו מיחס בלתי אנושי, מהתעללות ומהרעבה מכוונת, ורק מעטים מהם שבו לביתם. מערכת קייב נחשבת לאחת התבוסות הגדולות ביותר במלחמת העולם השנייה.