5. března 1861 se stal ministrem zahraničí v Lincolnově kabinetu. Když se mu nepovedlo spolu s dalšími republikány zabránit odtržení Konfederace od Spojených států, snažil se alespoň znemožnit její mezinárodnímu uznání. Přes počáteční neúspěchy se mu během americké občanské války podařilo ukončit výstavbu válečných lodí Konfederace ve Velké Británii. V dubnu 1865 se stal obětí spiknutí, jehož hlavním cílem bylo zavraždění prezidenta Lincolna. Seward sám vyvázl se zraněním. Po skončení občanské války mu nevyšla expanze do Karibiku a Střední Ameriky, roku 1867 ale USA získaly Midway. Během francouzské intervence v Mexiku se Spojené státy jeho zásluhou angažovaly úspěšně na straně Mexika. Jmenuje se po něm Sewardův poloostrov a město Seward na Aljašce.