Podle tehdy platných zákonů vykonával po většinu své kariéry popravy stětím mečem (vyšší šlechta), sekerou čí oběšením. V roce 1789 navrhl Joseph Ignace Guillotin Národnímu sněmu použití nově vyvinutého popravčího zařízení, které nejlépe naplňovalo myšlenky revoluce tím, že mohlo být humánně použito na kohokoliv bez rozdílu věku, pohlaví či společenského postavení. Gilotinu navrhl lékař Antoine Louis na základě podobných strojů, které se tou dobou již úspěšně používaly např. v Německu či Anglii. Systém gilotiny byl konzultován právě se Sansonem, který jí také jako první úspěšně odzkoušel na prasatech a mrtvých tělech. Historicky první popravu gilotinou pak vykonal 25. dubna 1792 na loupeživém vrahovi Nicolasi Jacques Pelletienovi. K nejvýznamnější popravě, kterou Sanson provedl, došlo 21. ledna 1793, kdy byl sťat král Ludvík XVI. odsouzený Národním konventem za velezradu. Den před popravou obdržel Sanson několik anonymních zpráv o plánovaném únosu krále do bezpečí. Byl připraven králi pomoci tím, že nebude únoscům bránit v jeho záchraně. K žádnému narušení popravy však nedošlo, Sanson musel krále popravit a podle příkazu jeho hlavu ukázat divákům. Během Velké francouzské revoluce vedl Sanson několik dalších významných poprav jako např. Ludvíka Filipa II. Orleánského, 22 girondistů, Charlotty Cordayové, Jeana Sylvaina Baillyho, Jacques-René Héberta, Georgese Dantona, Camilla Desmoulinse, Maximilliena Robespierra, Louise de Saint-Justa, Georgese Couthona a dalších.. V Paříži se stal známou postavou a byl označován jako "Velký Sanson".