Sisiliasta kotoisin ollut Crispi toimi aluksi asianajajana Napolissa, jossa hänestä tuli kumouksellinen tasavaltalainen. Hän osallistui vuoden 1848 vallankumoukseen Sisiliassa ja toimi vallankumoushallinnon edustajakokouksessa, kunnes kuningas Ferdinand II vuonna 1849 palautti Bourbonien vallan Sisiliaan. Crispi pakeni tällöin Torinoon, jossa hän toimi lehtimiehenä. Kun hänen epäiltiin sekaantuneen Giuseppe Mazzinin vuoden 1853 vallankumousyritykseen Milanossa, hän joutui lähtemään kokonaan Italiasta, ensin Maltalle, sitten Ranskaan ja lopulta Mazzinin luo Lontooseen. Yhdessä Mazzinin johtamien tasavaltalaisten kanssa Crispi suunnitteli Italian yhdistymisen käynnistyvän Sisiliasta alkavalla kapinalla. Hän matkusti vuonna 1859 kahdesti väärällä passilla Sisiliaan valmistelemaan kansannousua. Hän myös suostutteli Giuseppe Garibaldin nousemaan toukokuussa 1860 maihin Sisiliassa tuhannen vapaaehtoisen kanssa ja avustamaan kansannousua. Garibaldin miehet saivat nopeasti koko saaren valtaansa. Kun Garibaldi julistautui Sisilian diktaattoriksi, Crispistä tuli hänen asettamansa hallituksen sisäministeri.