В начальный период похода Александра в Азию, Птолемей не был особо заметен, хотя безусловно он сопровождал царя в течение всего этого периода. До 330 года до н. э., когда он занял почётную должность царского телохранителя (так называемого соматофулакса; ) вместо Деметрия, замешанного в заговоре Филоты, его имя упоминается только дважды. В битве при Иссе его называют уже в числе полководцев, хотя и на вторых ролях. Во время сражения в Воротах Персеиды Птолемей руководил отрядом в 3000 человек, захватившим персидский лагерь. Самостоятельные боевые задачи Александр стал поручать Птолемею после битвы при Гавгамелах. В Бактрии он послал его в погоню за Бессом. По свидетельству Арриана, Птолемей проскакал за четыре дня расстояние, которое обычно преодолевают за десять дней, захватил Бесса в одном из селений, и доставил к Александру. При подавлении восстания в Согдиане Александр разделил всё войско на пять частей, и одной из них поручил командовать Птолемею. Также заметную роль Птолемей проявил как командир одного из подразделений армии при взятии укреплённого места, получившего название «Скалы Хориена».