Durante o final do Período Muromachi, a província foi o lugar de diversos contatos entre japoneses e missionários e mercadores portugueses e espanhóis. Hirado, e mais tarde Nagasaki, se tornaram grandes centros de comércio exterior, e uma grande porcentagem da população se converteu ao Catolicismo Romano. Toyotomi Hideyoshi dirigiu as invasões da Coreia a partir da cidade de Nagoya, em Hizen, e após a supressão de contatos externos e a proibição do cristianismo ("Kirishitan"), a Rebelião de Shimabara aconteceu em Hizen.