Die Konstruktion der SM.81 beruhte auf dem 18-sitzigen Passagierflugzeug SM.73. Der Erstflug der militärischen SM.81 erfolgte am 8. Februar 1935. Bis 1938 wurden 530 Stück gebaut. Während des Italienisch-Äthiopischen Krieges war das Muster bereits im Truppendienst bei der Regia Aeronautica. Im Spanischen Bürgerkrieg wurde die SM.81 als erstes Bombenflugzeug der Nationalisten eingesetzt.