Niewiele pewnego wiadomo o wczesnej młodości artysty, jego wykształceniu i podróżach, jedynie analiza historyczna wpływów artystycznych dopuszcza przypuszczenia co do jego bardziej bezpośrednich kontaktów ze sztuką niderlandzką. Podczas pobytu w Konstancji, podczas obywającego się tam XVII soboru powszechnego, otrzymał zlecenie wykonania ołtarza dla kościoła św. Leonarda w Bazylei. To jego dzieło, "Heilsspiegelaltar", powstałe ok. 1430-35, uchodzi za jedno z jego najważniejszych; z pierwotnie 16 części ołatrza zachowało się do dziś jedynie 9 fragmentów, rozproszonych po muzeach w Bazylei, Berlinie i Dijon. Witz zamieszkał w Bazylei – od 1434 jako członek cechu, a od 1435 jako jej oficjalny obywatel; w 1443 nabył dom przy ulicy Freienstrasse, gdzie mieściło się także jego atelier. W 1444 stworzył na zamówienie arcybiskupa Genewy i późniejszego kardynała, François de Mies, ołtarz do tamtejszej katedry – "Petrusaltar" – zawierający na lewym skrzydle epokowe dla malarstwa pejzażowego dzieło "Cudowny połów" „z pierwszym bodaj w dziejach pejzażem, który można topograficznie zidentyfikować. [...] ... malarz znad Neckaru, wykształcony zapewne w Niederlandach, przedstawił nabrzmiałe symboliczną treścią "Chodzenie po wodach jeziora Genezaret" na tle szczytów, które otaczają Leman”. Znamienne w tym obrazie ołtarzowym jest także definiowanie światła poprzez operowanie cieniem i walorem. Obecnie "Cudowny połów" znajduje się w genewskim Musée d'art et d'histoire.