L'URSS entame rapidement des échanges secrets avec Cuba en vue de prévenir une autre invasion : Khrouchtchev propose à Castro d'installer des missiles à Cuba, pour intimider les États-Unis. En septembre 1962, les batteries de missiles soviétiques sont mises en place, mais leur présence est découverte et Kennedy exige leur démantèlement. La crise des missiles entraîne une tension internationale extrême et fait craindre une guerre nucléaire ; Castro va jusqu'à proposer à Khrouchtchev d'utiliser l'arme atomique contre les États-Unis en cas d'attaque sur Cuba. Des négociations américano-soviétiques, dont Castro est tenu à l'écart, aboutissent finalement au démantèlement des missiles. Les États-Unis promettent de leur côté de renoncer à envahir Cuba. La CIA tente ensuite à plusieurs reprises de faire assassiner Castro, qui affirmera avoir échappé à .