Fue el primer presidente en mantener una línea nacionalista, convencido de que el país tenía que manejar su propia moneda y su crédito, y, sobre todo, debía tener el control de sus transportes y de sus redes de energía y explotación petrolera. Para ello proyectó un Banco Central estatal, para así nacionalizar el comercio exterior, manejado por las exportadoras de cereales, fundó YPF y dictó controles a las concesiones de empresas extranjeras que manejaban los ferrocarriles. El historiador del radicalismo Gabriel del Mazo dice que el gobierno de Yrigoyen se caracterizó por su «Plan de Tierra y Petróleo». Además de la defensa del patrimonio nacional, Yrigoyen procuró contener el expansionismo de los grandes grupos económicos extranjeros que actuaban en el país. Frente a la agresiva política intervencionista de Estados Unidos en América Latina, defendió el principio de la no intervención, llegando a ordenar en un caso que los barcos de guerra argentinos saludaran al pabellón de la República Dominicana y no al de Estados Unidos, que habían izado el suyo en la isla en el marco de la invasión de 1916.