Der Wagen gab noch Ende der Saison 1950 sein Debüt in der Formel 1. Alberto Ascari fiel damit beim Großen Preis von Italien im Monza aus. 1951 wurde der 375F1 zum ersten Siegerwagen von Ferrari in der Formel 1 und die Scuderia zum starken Gegner von Alfa Romeo und deren Spitzenwagen, dem Tipo 159. José Froilán González gewann den Großen Preis von Großbritannien in Silverstone und Ascari nur 14 Tage später den Weltmeisterschaftslauf um den Großen Preis von Deutschland auf dem Nürburgring. Beim Großen Preis von Italien im September desselben Jahres konnte nur Felice Bonetto im Alfa Romeo mit den Werkswagen der Scuderia mithalten. Ascari siegte vor González und Bonetto. Luigi Villoresi und Piero Taruffi komplettierten mit den Rängen vier und fünf den totalen Heimtriumph von Ferrari. Den Titel des Fahrerweltmeisters holte sich aber Juan Manuel Fangio für Alfa Romeo. Am Schluss fehlten Ascari sechs Punkte auf den Titel.