Santa Cruz estreou na Seleção Profissional do Paraguai com 17 anos, na Copa América de 1999, onde foi o artilheiro da equipe com três gols. Ele também marcou 1 na Copa do Mundo de 2002, sendo esse gol de cabeça, após receber cruzamento de Arce no jogo de estréia contra a seleção da África do Sul.