במהלך הבחירות המקדימות לנשיאות ארצות הברית חידש מקיין את מעמדו כאנדרדוג פוליטי. בדיוק כמו בבחירות הנשיאותיות ב-2000, הוא התנייד על אוטובוס בחירות בשם "שיחת אקספרס ישירה" ועשה שימוש רב בכלי התקשורת, כדוגמת עימותי בחירות ואירועי נתינת חסות. בדצמבר 2007, הבחירות המקדימות במפלגה הרפובליקנית היו הפכפכות: אף אחד מהמועמדים לא הוביל במירוץ ולכל אחד מארבעת המועמדים העיקריים (מקיין, מיט רומני, רודי ג'וליאני ומייק האקבי) אסטרטגיית בחירות שונה. גורל מסע הבחירות של מקיין נקשר במידה רבה במצב בעיראק. עוד ב-2006 קרא מקיין לתגבור משמעותי כוחות ארצות הברית בעיראק. עמדה זו לא הייתה פופולרית, ותרמה לירידה בכוחו בתחילת 2007, שכללה מלבד ירידה בסקרים גם ירידה בתרומות וקיצוץ חד בפעולות מטה הבחירות. אולם בסוף השנה, כאשר התגבור אותו ביצע לבסוף ממשל בוש הצליח להוריד את רמת האלימות בעיראק, עלתה שוב קרנו של מקיין. מקיין התמקד בניסיון לנצח בניו המפשייר, בה ניצח ב-2000 את ג'ורג' בוש בתקווה שניצחון שם ישמש כמקפצה להמשך ההתמודדות.