Zijn eerste slag in de Italiaanse Oorlog verloor hij van de Fransen bij Seminara in 1495. Het jaar daarna wist hij de Fransen terug te drijven naar Calabrië. In 1498 keerde hij kort in Spanje terug om een Moorse opstand neer te slaan. In de daaropvolgende Italiaanse Oorlog werd hij benoemd tot aanvoerder van de Spaanse Alliantie en oogstte hij voor zijn manier van oorlog voeren veel lof. Toen koning Federik I van Napels eenmaal was afgezet, voerden Spanje en Frankrijk een guerrillaoorlog tegen elkaar om het bezit van het koninkrijk. Uiteindelijk versloeg Gonzalo de Córdoba de Fransen en werd bij het Verdrag van Lyon de vrede getekend tussen beide partijen.