Matsangaissa fue miembro del Frente de Liberación de Mozambique desde 1972 y luchó en la guerra de independencia contra el gobierno colonial portugués. Tras la independencia en junio de 1975 y la instauración de un régimen comunista en el país, Matsangaissa fue destinado a Dondo, donde enfrentó acusaciones judiciales y fue expulsado del ejército y enviado a un campo de reeducación en Gorongosa. Fue liberado a principios de 1977 durante una incursión en el país por parte de las fuerzas armadas de Rodesia (actual Zimbabue). Los regímenes de "apartheid" de Rodesia y Sudáfrica que buscaban desestabilizar al gobierno mozambiqueño para impedir que continuara dando apoyo a los movimientos africanos insurgentes dentro de sus propios territorios, ayudaron a fundar la Resistencia Nacional Mozambiqueña (abreviada como RENAMO) y pusieron a Matsangaissa al mando de la misma en un intento de indigenizar al movimiento. Matsangaissa lideró la RENAMO hasta el 17 de octubre de 1979, cuando fue asesinado por las fuerzas armadas mozambiqueñas durante una incursión en su ciudad natal, Gorongosa, provincia de Sofala.