Trotz einer Herzoperation im November 2011 und fünfmonatiger Pause wurde er 2012 von Nationaltrainer Cesare Prandelli in den italienischen Kader für die Europameisterschaft berufen. Im Turnier war Cassano neben Mario Balotelli Stammspieler im italienischen Sturm. Im letzten Vorrundenspiel gegen Irland (2:0) erzielte Cassano das erste Tor und wurde anschließend zum "Man of the Match" ernannt. Mit seiner Mannschaft erreichte der Stürmer das Finale, in dem Italien Spanien unterlag.