Terwijl hij het binnenlands bestuur grotendeels overliet aan kardinaal Georges d'Amboise, kreeg Lodewijk de handen vrij om het Italiaanse avontuur van zijn zwager voort te zetten. Omdat zijn grootmoeder een Visconti was, meende de koning aanspraak te kunnen maken op het vorstendom Milaan, dat hij in 1499 veroverde tijdens de Italiaanse Oorlog van 1499–1504. Daarna bezette hij, samen met Ferdinand II van Aragón, het koninkrijk Napels, dat hij toch in 1504 aan zijn bondgenoot moest afstaan. Al leek er zo een einde te komen aan de Italiaanse Oorlogen, toch laaiden de vijandelijkheden weer op door de ambities van paus Julius II, die geheel Italië wilde veroveren en bij zijn Pauselijke Staat inlijven. Daartoe wilde hij eerst alle "barbaren" uit Italië verdrijven, en in de eerste plaats de Fransen. Dit leidde tot de Oorlog van de Liga van Kamerijk. De grote Italiaanse veroveringen gingen zo voor Frankrijk verloren na de Slag bij Novara.