Weil Kaiser Karl V., abgesehen von seinen österreichischen Erblanden, über viele an Frankreich angrenzende Territorien herrschte (namentlich Spanien, die Niederlande und die Freigrafschaft Burgund), fühlte sich Franz eingekreist. Diese Einkreisung zu durchbrechen und die Macht seines Rivalen zu schwächen, war das zentrale Motiv seiner Außenpolitik. Er führte mehrere Kriege mit dem Ziel, das Herzogtum Mailand zu erobern und so die Oberhoheit über Norditalien zu gewinnen. Es begann eine Fortsetzung der Italienischen Kriege. Im Jahr 1521 erreichte Karl V. einen zu seinen Gunsten ausfallenden Bündniswechsel von Papst Leo X. Auf diese Weise gelang es Karl am 19. November 1521, den Franzosen Mailand zu entreißen. Die Sforza kehrten nach Mailand zurück. Ein persönliches Erscheinen des Königs in Italien wurde aus französischer Sicht immer dringender.