Kaarlen hallitsijakausi oli sotaisa: Ranskan kuningasta Frans I:tä vastaan hän kävi yhteensä neljä sotaa. Turkkilaisten hyökkäyksiä oli torjuttava useaan kertaan. Wormsin valtiopäivillä 1521 Kaarle oli esittänyt kielteisen kantansa uskonpuhdistukseen, mutta taistelujen myötä (muun muassa Schmalkaldenin sota) hän joutui taipumaan sopimukseen uskonvapaudesta, joka vahvistettiin Augsburgin uskonrauhassa 1555. Hänen hallitsija­kaudellaan espanjalaiset myös valloittivat laajoja alueita Keski- ja Etelä-Amerikassa.