Испания таким образом объединилась под властью одного правителя, Фердинанда II Арагонского. Став единственным монархом, Фердинанд стал проводить более агрессивную политику, чем он мог позволить, будучи мужем Изабеллы, включив в сферу испанского влияния Италию, усилив её перед французской угрозой. В качестве правителя Арагона Фердинанд был вовлечён в борьбу против Франции и Венеции за контроль над Италией; эти конфликты стали определяющими во внешней политике короля Фердинанда. Первым вкладом Фердинанда стало вовлечение испанских войск в войну Камбрейской лиги против Венеции, в которой испанские солдаты отличились, сражаясь вместе с французскими союзниками, в битве при Аньяделло (1509). Годом позже Фердинанд вступил в Священную лигу против Франции, увидев возможность получить и Неаполь, на который у него сохранялись династические права, и Наварру, права на которую он приобрёл путём женитьбы на Жермен де Фуа. Эта война была не так успешна, как против Венеции, и в 1516 году Франция согласилась на перемирие, при этом Милан перешёл под контроль Франции, а Франция в свою очередь признала власть Испании в Северной Наварре. Позже в том же году Фердинанд умер.