Efectivamente, Manco Inca no tardó en enfrentarse a los españoles al darse cuenta de la verdadera entraña de estos invasores, muy ávidos de metales preciosos e inclinados a cometer villanías y a faltar la palabra empeñada. Así, en 1536 puso sitio al Cuzco, cercando a un grupo de españoles y sus aliados indígenas, y a la vez envió parte de su ejército, al mando de Titu Yupanqui, a sitiar la recientemente fundada población española de Lima, además de enviar una expedición "de castigo" contra los huancas por su "traición" al imperio. Tras meses de asedio, los españoles y sus aliados rompieron el cerco del Cuzco y tras tomar la fortaleza o templo de Saqsayhuamán recuperaron el control de la ciudad. Los ejércitos del inca que atacaban Lima, también se desbandaron (1538).