José Ramón Machado wurde in San Antonio de las Vueltas, gelegen in der ehemaligen Provinz Las Villas und heute zum Municipio Camajuaní gehörend geboren und ging in Camajuaní und Remedios zur Schule. An der Universität Havanna graduierte er 1953 zum Doktor der Medizin. Machado folgte direkt nach dem Staatsstreich Fulgencio Batistas am 10. März 1952 der aufkommenden revolutionären Bewegung, während er noch Medizinstudent war und war eines der ersten Mitglieder der Bewegung des 26. Juli, um dessen Diktatur zu bekämpfen. Später, unter dem Kommando von Che Guevara und danach unter Fidel Castro, war er einer der originärsten Kämpfer, die in der Guerilla in der Sierra Maestra kämpften. 1958 wurde er zum Capitán befördert dem Kommando von Raúl Castro entsandt, der gerade versuchte, eine 2. Front am Rande der Sierra Cristal zu eröffnen. Dort wurde er bei den Medizinischen Diensten eingesetzt und etablierte ein Netzwerk aus Krankenhäusern und Arzneimittelausgabestellen und wurde in den Rang eines Majors ("Comandante") befördert, was den höchsten Rang der Rebellenarmee darstellte.