Năm 1942, Eisenhower được bổ nhiệm tướng tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu ("European Theater of Operations") và đóng quân tại Luân Đôn. Tháng 11, ông cũng được Tổng hành dinh Lực lượng Đồng minh mới bổ nhiệm làm tư lệnh tối cao Lực lượng Viễn chinh Đồng minh cho Mặt trận Hành quân Bắc Phi. Từ "viễn chinh" bị loại bỏ ngay sau khi ông được bổ nhiệm vì các lý do an ninh. Tháng 2 năm 1943, quyền tư lệnh của ông được nới rộng là tư lệnh Tổng hành dinh Lực lượng Đồng minh băng ngang qua vùng lòng chảo Địa Trung Hải bao gồm cả Lục quân 8 của Anh do tướng Bernard Law Montgomery chỉ huy. Lục quân 8 của Hoa Kỳ tiến qua sa mạc phía tây từ phía đông và sẵn sàng mở Chiến dịch Tunisia. Eisenhower lấy được ngôi sao thứ tư của mình (tức là được thăng cấp đại tướng) và bỏ quyền làm tư lệnh Mặt trận Hành quân châu Âu để làm tư lệnh Mặt trận hành quân Bắc Phi. Sau khi các lực lượng phe Trục bị đánh bại tại Bắc Phi, Eisenhower giám sát chiến dịch xâm chiếm Sicilia và đất liền Ý.