Em 22 de novembro de 1963, Kennedy foi assassinado em Dallas. O vice-presidente Lyndon B. Johnson rapidamente foi empossado presidente logo após a morte de Kennedy. Lee Harvey Oswald, um marxista e ex-fuzileiro, foi preso como sendo o provável atirador que baleou o presidente, mas antes que ele pudesse ser levado a julgamento, ele mesmo acabou sendo assassinado por Jack Ruby, dois dias mais tarde. O FBI e a Comissão Warren concluíram que Oswald agiu sozinho no seu complô para matar JFK, mas muitas pessoas contestam isso e acreditam que Kennedy foi vítima de uma conspiração. Após sua morte, várias das propostas de Kennedy que estavam paradas no Congresso acabaram sendo aprovadas, incluindo a Lei de Direitos Civis e a Lei de Receitas de 1964. Apesar do curto governo, muitos americanos viam em Kennedy um ícone das esperanças e aspirações do país, e em algumas pesquisas de opinião ele ainda é valorizado como um ótimo líder. Historiadores e acadêmicos frequentemente o classificam como um dos melhores presidentes da história da nação. Sua vida pessoal também tem sido o foco de considerável interesse sustentado após revelações públicas na década de 1970 de suas doenças crônicas de saúde e relações extraconjugais.