Il 24 luglio 2009, Holliday venne scambiato con i St. Louis Cardinals per Clayton Mortensen, Shane Peterson e Brett Wallace. A fine stagione divenne free agent per un breve periodo, prima di firmare un contratto con i Cardinals il 5 gennaio 2010. Durante le World Series 2011 fu costretto a saltare gara 7 (che assegnò la vittoria a lui e la squadra) a causa dello slogatura del polso destro rimediata nella partita precedente.