A Mosel-menti Kuesban született Henne Krebs hajós kereskedő gyermekeként. Később szülővárosának latinosított nevét (Cusa) vette fel. A deventeri kolostori iskola elvégzése után a heidelbergi egyetemen filozófiát, Páduában kánonjogot, fizikát, és matematikát tanult. Raimundus Lullust tekintette mesterének. Rövid ideig Mainzban volt ügyvéd, majd az egyházi pályára lépett. A Trieri főegyházmegye képviselőjeként részt vett a bázeli zsinaton (1431-1438), ahol az egyetemes zsinat elsőbbségét hangsúlyozta a pápával szemben (konciliarizmus), de a klérus és a szerzetesség fegyelmének lazulását látva megváltoztatta nézetét, és IV. Jenő pápa mellé állt. Síkra szállt a keresztény egyházak újraegyesítésének, és az egyházi fegyelem megszilárdításának gondolata mellett. Vezetője volt 1438-ban a bizánci udvarba küldött pápai követségnek, majd VIII. János bizánci császár követeit is ő kísérte Bizáncból Itáliába. Az elkövetkező években apostoli vizitátor, majd pápai legátus volt a német birodalmi gyűléseken. 1448-ban V. Miklós pápa bíborossá emelte, majd 1450-től a Brixeni egyházmegye püspöke lett. IV. Jenő pápa és V. Miklós pápa törekvéseit támogatva egyházi reformokat szorgalmazott, és a német egyházmegyékben sikerült is ezeket bevezetnie. 1458-ban lemondott a püspökségről és Rómába ment, ahol fontos diplomáciai feladatokat teljesített és terveket dolgozott ki az egyház megújítására. Reformtörekvései miatt 1460-ban Zsigmond, tiroli herceg fogságba vetette, amiért II. Piusz pápa kiközösítette a herceget. 1464-ben halt meg az umbriai Todiban. Kérésére testét Rómában, szívét pedig Kuesban, az általa alapított „Cusanusstift” (Szent Miklós-kórház) kápolnájának oltárában helyezték el. Ez a karitatív intézmény máig fennáll, és Cusanus bíboros céljait igyekszik megvalósítani.