Dans le cadre de l'élection présidentielle de 2004, il est le principal dirigeant de la révolution orange, qui conduit à l’organisation d'un deuxième second tour, où il bat Viktor Ianoukovytch avec 52 % des suffrages. Depuis cette campagne, son visage apparaît abîmé par une forme extrême de chloracné provoquée par une intoxication ; il existe une controverse sur les causes de cette intoxication, plusieurs expertises confortant la thèse d'une tentative d'empoisonnement à la dioxine.