Het oorspronkelijke paleis werd gebouwd door keizer Tiberius in de eerste helft van de 1e eeuw n.Chr. Het gebouw verrees op de Palatijn, waar Tiberius zelf was geboren. Hier stonden al de huizen en tempels die Augustus had laten bouwen. Caligula (en mogelijk ook Nero) breidde het complex uit, waarna het gedeeltelijk werd verwoest bij de Grote brand van Rome in het jaar 64. Domitianus liet het paleis herstellen en bouwde er zijn grote Domus Flavia naast. Bij aardbevingen in de 9e eeuw raakten de paleizen op de Palatijn zwaar beschadigd en werden afgebroken. In 1564 liet Alexander Farnese de jongere zijn "Farnesische Tuinen" op de plaats van de Domus Tiberiana bouwen. In 1860 werd de heuvel eigendom van Napoleon III van Frankrijk, die de eerste systematische opgravingen liet uitvoeren.