Militært og politisk var Frans’ regime likevel ikke preget av suksess. Han forsøkte og feilet med å bli den nye keiseren av det tysk-romerske riket, og han drev en rekke kriger i Italia, se "De italienske kriger". Han klarte å beseire sveitserne i slaget ved Marignano, noe som gjorde det mulig for ham å erobre den italienske bystaten Milano.