מסי פיתח קשר הדוק עם רונאלדיניו, וביחד עם חלוץ הקבוצה, סמואל אטו, יצרו השלושה משולש התקפי מרשים, אשר זכה לכינוי R.E.M, ראשי תיבות של שמות משפחתם של שלושת השחקנים: Ronaldinho, Eto, Messi, כשם להקת הרוק "אר.אי.אם.". ב-2 בנובמבר כבש מסי את שערו הראשון בליגת האלופות בניצחון הביתי 0–5 על פנאתינאיקוס. ב-19 בנובמבר, עת שיחק לראשונה במשחק קלאסיקו נגד ריאל מדריד, באצטדיון סנטיאגו ברנבאו, בישל מסי שער לאטו, והיה חלק מניצחון 3–0 בסנטיאגו ברנבאו, משחק הזכור בזכות תשואות הקהל המדרידאי לרונאלדיניו. בדצמבר העניק העיתון האיטלקי "טוטוספורט" את תואר "נער הזהב" למסי, תואר המוענק לשחקן הצעיר הטוב באירופה. ב-29 בינואר 2006 נכנס מסי כמחליף במשחק נגד מיורקה, ולאחר כעשר דקות בלבד, כבש את הצמד הראשון בקריירה שלו וכך סייע לקבוצתו לנצח 3–0. במשחק הראשון של שמינית גמר ליגת האלופות נגד צ'לסי, אשר נערך באצטדיון סטמפורד ברידג', קצר מסי שבחים על הופעתו. במשחק הגומלין, קרע מסי את שריר הירך הימנית, ונעדר עד תום עונה זו. עד פציעה זו, השכיל מסי לכבוש ששה שערי ליגה ב-17 משחקים, וכן שער אחד בשש הופעות בליגת האלופות. ברצלונה המשיכה וזכתה הן באליפות הליגה והן בליגת האלופות, בפעם השנייה בתולדותיה, אחרי ניצחון 2–1 במשחק הגמר על ארסנל.