Die Flussschleife und die angrenzenden Hügelketten "Rattlesnake Mountains" und "Wahluke Slope" waren in prähistorischen Zeiten und auch nach dem Kontakt mit den Weißen von Indianern besiedelt. Die ältesten Spuren sind Steinwerkzeuge der Paläo-Indianer vor rund 10.000 Jahren, im 19. Jahrhundert lebten, jagten und fischten die Wayampam, Yakama, Colville, Umatilla und Nez Percé am Fluss und in seiner Umgebung. Im Gebiet liegen über 150 identifizierte archäologische Fundorte, nur wenige sind bisher ausgegraben. Die ersten Weißen im Gebiet waren die Teilnehmer der Lewis-und-Clark-Expedition 1805. Um 1860 wurde eine Fähre über den Fluss im Norden des heutigen Schutzgebietes eingerichtet. Erst ab 1870 siedelten sich nennenswerte Zahlen Weiße im Gebiet an und gründeten die beiden Orte Hanford und White Bluffs, die Besiedelung blieb dünn. Im Dezember 1942, nur Tage nach der ersten kontrollierten nuklearen Kettenreaktion durch Enrico Fermi, wählte die Bundesregierung das Gebiet als Standort für die Atomwaffenproduktion aus; die rund 1500 im Gebiet lebenden Familien verkauften freiwillig oder wurden enteignet, abgefunden und umgesiedelt.