Im Gebiet des County lebten vor der ersten Ansiedlung von europäisch stämmigen Siedlern ursprünglich Tonkawa, später kamen Comanche und Kiowas hinzu, bevor 1846 etwa 140 im Mainzer Adelsverein organisierte deutsche Siedler mit Fredricksburg die erste Ansiedlung gründeten. Diese beantragten im Dezember 1847 beim Staat Texas die Einrichtung eines neuen County, das unter dem heutigen Namen am 23. Februar 1848 aus Teilen des Bexar County und Travis County gebildet wurde. Die Verwaltungsorganisation wurde am 3. Juni gleichen Jahres abgeschlossen. Benannt wurde es nach Robert Addison Gillespie (1815–1846), einem Offizier im Mexikanisch-Amerikanischen Krieg, der bei der Schlacht von Monterrey fiel.