En 1960, Duke accepte un poste au sein de l'administration Kennedy, (lui et JFK sont liés d'amitié) et devient chef du protocole du Département d'État des États-Unis au rang d'ambassadeur et le restera jusqu'en 1965. Fervent partisan de l'égalité des droits, "il démissionne du Metropolitan Club de Washington après que ce dernier ait refusé d'intégrer des diplomates noirs" en 1961. Sa tâche la plus notable au cours de ce mandat sera de superviser les funérailles de John F. Kennedy auxquelles de très nombreux dirigeants du monde ont participé, le .