1856 war er Außenminister sowie 1856–1857 Finanzminister unter Präsident Ignacio Comonfort. Er verkündete in dieser Zeit das "Ley Lerdo" bekannte "Ley de Desamortización de Fincas Rústicas y Urbanas" (Gesetz zur Auflösung des landwirtschaftlichen und städtischen Besitzes), das einen Zwangsverkauf sowohl der kirchlichen Besitztümer – außer den für den kirchlichen Dienst notwendigen Gebäude wie Kirchen, Klöster und Ausbildungsstätten – als auch der staatlichen und städtischen Besitztümer – außer Regierungsgebäuden, Schulen und Gefängnissen – zugunsten des nationalen Fiskus bewirken sollte. Infolge des Reformkrieges und der französischen Intervention zwischen 1858 und 1867 wurde die Umsetzung des Gesetzes weitgehend unterbrochen und erfolgte im Wesentlichen erst unter Porfirio Diaz.