Der habsburgisch-französische Gegensatz, der sich nach 1477 um Burgund und das Herzogtum Mailand ergab, zog die Eidgenossenschaft als Hauptlieferantin von Söldnern an beide Kriegsparteien sowie als eigenständige Macht in einen Konflikt auf europäischer Ebene. In den Ennetbirgischen Feldzügen im Rahmen der Mailänderkriege zwischen 1499 und 1525 fand die militärische Bedeutung der Eidgenossenschaft sowohl ihren Höhe- als auch ihren Endpunkt. Die Feldzüge nach Italien blieben vorerst siegreich und brachten der Eidgenossenschaft die Herrschaft über das Tessin und das Veltlin sowie das Protektorat über das Herzogtum Mailand. Der Beginn der Reformation entzweite die verschiedenen Orte der Eidgenossenschaft jedoch noch stärker als bisher und schwächte ihre Position in den italienischen Streitigkeiten zwischen Habsburg, dem Papst und Frankreich. 1515 bezwang der französische König Franz I. ein durch den Abzug zahlreicher Kantone dezimiertes eidgenössisches Heer bei Marignano. Die Dreizehn Orte schlossen 1516 den Ewigen Frieden und 1521 ein Soldbündnis mit dem Königreich Frankreich ab und erhielten dafür Pensionen, Zoll- und Handelsvergünstigungen und politischen Beistand bei inneren und äusseren Konflikten. Ausserdem wurde ein Grossteil der Ennetbergischen Gebiete endgültig den Eidgenossen zugesprochen.