El 15 de diciembre del 2012, varias agencias de noticias informaron que el presidente Barack Obama podría nombrar a Kerry para suceder a Hillary Clinton como secretaria de Estado, después de que Susan Rice, ampliamente vista como la elección preferida de Obama, retiró su nombre de la consideración citando un proceso de confirmación politizado tras las críticas de su respuesta al ataque de Bengasi en 2012. El 21 de diciembre, Obama propuso la nominación que recibió comentarios positivos. Su audiencia de confirmación tuvo lugar el 24 de enero del 2013, ante el Comité de Relaciones Exteriores del Senado, el mismo panel donde por primera vez trabajó en 1971. El comité votó unánimemente en aprobarlo el 29 de enero del 2013, y el mismo día en que el pleno del Senado lo confirmó en una votación de 94-3. En una carta al gobernador de Massachusetts, Deval Patrick, Kerry anunció su renuncia al Senado efectiva al 1 de febrero.