De Venetianen hadden de handen boven de regio Romagna gehouden en kwamen zo in conflict met paus Julius II. Dit leidde in 1508 tot de Oorlog van de Liga van Kamerijk (1508-1516) tegen Venetië, waarin de paus, Lodewijk XII van Frankrijk, Maximiliaan I en Ferdinand II van Aragón samenkwamen om de republiek te vernietigen. Na de Slag bij Agnadello in 1509 leek het zo ver. Dankzij de bekwame Andrea Gritti kon het ergste worden vermeden. Hij heroverde Padua in juli 1509. De paus zag het gevaar in van een te machtig Frankrijk en ging akkoord met onderhandelingen, die zullen leidden tot een Venetiaans-pauselijke alliantie (1510–1511). De tijd dat het duurde stond Venetië langs de goede kant van de alliantie, maar als het vernam dat ze na de oorlog niets zouden terugwinnen, kozen ze partij voor Frankrijk. Met het Verdrag van Brussel (1516) kreeg de "Serenissima" haar bezittingen op het vasteland tot aan de Adda terug. Hoewel het verlies was verkeerd, betekenden de oorlog het einde van de Venetiaanse expansie.