Kabar kemakmuran Malaka sampai pula ke telinga Raja Portugal Manuel I, maka diutuslah Admiral Diogo Lopes de Sequeira berlayar ke Malaka guna menjalin persekutuan dagang dengan penguasanya sebagai wakil Portugal di timur India. Sequeira tiba di Malaka pada 1509 dan menjadi orang Eropa pertama yang memijakkan kakinya di Malaka sekaligus di Asia Tenggara. Mula-mula kedatangannya disambut baik oleh Sultan Mahmud Syah, namun tak lama kemudian kemalangan datang menyusul. Persaingan umum di kalangan pemeluk Islam dan Kristen dikobarkan oleh sekelompok Muslim Goa di lingkungan istana setelah Goa ditaklukkan oleh Bangsa Portugis. Komunitas dagang Muslim internasional meyakinkan Mahmud bahwa Bangsa Portugis adalah ancaman maut. Oleh karena itu Mahmud kemudian menangkap beberapa anak buah Sequeira, membunuh sisanya, dan berupaya menyerang keempat kapal Portugis yang akhirnya sanggup meloloskan diri. Belajar dari pengalaman di India, Bangsa Portugis menyimpulkan bahwa penaklukanlah satu-satunya cara untuk dapat menancapkan kukunya di Malaka.