DePalma war sofort im Automobilrennsport erfolgreich. 1911 gewann er das erste Meisterschaftsrennen auf der Milwaukee Mile. Er verlor die 500 Meilen von Indianapolis 1912 auf dramatische Weise: Nachdem er fast das komplette Rennen von der dritten Runde an angeführt hat – er führte 196 der 200 Runden – brach an seinem Mercedes ein Kolben. Zu diesem Zeitpunkt waren nur noch zwei Runden zu fahren. Sein Mechaniker und er mussten das Fahrzeug ins Ziel schieben, und DeParlma belegte am Ende den zwölften Rang. Im weiteren Verlauf der Saison konnte er sich den Meistertitel sichern. Am 5. Oktober 1912 wurde er bei einem Unfall beim Vanderbilt Cup auf der Milwaukee Mile fast getötet. Er verbrachte lange Zeit im Krankenhaus, erholte sich aber und konnte ab dem Frühjahr 1913 wieder Rennen fahren. In diesem und im darauffolgenden Jahr gewann er mit einem Mercedes den Vanderbilt Cup, im März 1914 mit einer Durchschnittsgeschwindigkeit von 120 km/h auf der 473 km langen Strecke. Sein Preisgeld waren 3000 Dollar.