Als lid van de oppositionele conservatieve fractie was ze van 1999 tot 2010 schaduwminister onder de opeenvolgende partijleiders William Hague, Iain Duncan Smith, Michael Howard en David Cameron. In 2002 en 2003 was ze ook partijvoorzitter. Van 11 mei 2010 tot en met 13 juli 2016 was ze minister van Binnenlandse Zaken in de kabinetten Cameron I en Cameron II. Tot aan 4 september 2012 was May tevens minister van Vrouwenzaken en Gelijkheid. In die functie verklaarde zij zich voorstander van de invoering van het homohuwelijk in het Verenigd Koninkrijk. Bij het referendum over het EU-lidmaatschap van het Verenigd Koninkrijk in 2016 behoorde ze tot de tegenstanders van een brexit.