Натан Леопольд родился 19 ноября 1904 года в Чикаго и был одним из трёх детей еврейских богачей Натана Леопольда-старшего (2 июля 1860 — 4 апреля 1929) и Флоренс Формен (12 июня 1868 — 17 октября 1921). Родители поженились в 1892 году. У Леопольда-младшего было два брата: Сэмюэль и Формен. Семья имела немецкие корни — бабушка и дедушка Натана по отцовской линии, Сэмюэл Фройденталь Леопольд и Бабетта Гутман, эмигрировали в США из Германского союза после революции 1848 года. Леопольд был вундеркиндом — первые слова он начал произносить, когда ему было всего 4 месяца, а его IQ в конечном итоге был оценён в 210 (хотя тогдашняя оценочная система IQ сильно отличается от современной). На момент убийства он уже получил степень бакалавра в Чикагском университете с почестями Фи-бета-каппы и планировал начать исследования в Гарвардской школе права после семейного отъезда в Европу. Он довольно хорошо говорил на 15 языках и, как орнитолог, даже добился национального признания. В своё время ему и нескольким другим орнитологам удалось обнаружить древесницу Киртланда — птицу, находящуюся на грани исчезновения и на тот момент не наблюдавшуюся в Чикаго уже больше полувека.