安提阿教区为基督教最古老的教区之一。根据传统说法，安提阿的主教座堂是由使徒圣伯多禄（他也是第一位教宗）创建的。根據《新約聖經》《使徒行傳》所記載，安提阿教會是使徒保羅第一次採用“基督徒”這個稱呼來指耶穌基督的追隨者。在451年卡尔西顿公会议之后，安提阿城的主教被升格为牧首，其所辖教区称为安提阿牧首区。在阿拉伯征服之前，安提阿牧首的辖区包括叙利亚、小亚细亚和美索不达米亚。7世纪伊斯兰教兴起之后，安提阿牧首辖区的人民大多改信伊斯兰教，牧首本人也受阿拉伯帝国的哈里发辖制。14世纪时，牧首驻地迁至大马士革。1453年君士坦丁堡的陷落，使君士坦丁堡正教会失去了任何实在的领导地位，安提阿牧首区遂与其它奥斯曼帝国境内的古老东正教牧首区一样成为独立的“自主教会”，君士坦丁堡牧首仅具有平等中的首席的地位。