מדיניות החוץ של גרגוריוס השלושה עשר הייתה מכוונת נגד הפרוטסטנטים. הוא עודד את פליפה השני מלך ספרד לשלול את הכתר מאליזבת הראשונה מלכת אנגליה. אומנם לא היה לו חלק בטבח ליל ברתולומאוס הקדוש, אך אחרי רצח זה ערך ברומא טקס הודיה לאלוהים על הצלת צרפת וכס האפיפיור מן הסכנה הגדולה, והורה לטבוע מטבע מיוחד לציון תבוסתם והשמדתם של ההוגנוטים.