La obra arquitectónica es encargada al prestigioso Federico Aparici Soriano y a su ayudante Enrique Fort, quienes llevan a cabo la remodelación de algunos edificios existentes en la finca y la construcción de otros nuevos. El edificio principal de la finca, el Palacio de los Duques de Santoña, queda fuera del recinto sanitario y se convierte en la residencia inicial de los Hermanos Hospitalarios. También fuera del recinto hospitalario (justo al lado del edificio principal del palacio), en una construcción más pequeña, se establece un Cuartel de la Guardia Civil. El 4 de agosto de 1895 comienzan las obras del hospital, construyendo un complejo hospitalario formado por ocho edificios de estilo neomudéjar y neogótico (que aún perduran en la actualidad) rodeados de espléndidos jardines, al estilo de las instituciones sanitarias más vanguardistas del momento. Sin haber finalizado las obras de construcción, el 9 de septiembre de 1898, debido a la debacle en la Guerra de Cuba, Diego Fernández Vallejo ofrece las instalaciones del hospital para acoger a 375 soldados heridos que retornaban de la guerra. El 20 de junio de 1899 finalizan las obras de construcción y se inaugura formalmente el complejo hospitalario con el nombre de Asilo de San José (posteriormente denominado Hospital Fundación Instituto San José, desde 1996) en honor al fallecido José Manuel Fernández Vallejo Fláquer (hijo de Diego Fernández Vallejo).