Aquest fet va ser crucial, atès que, perquè Alexandre pogués avançar cap al cor de l'imperi, havia d'assegurar-se la rereguarda, mitjançant la conquesta de l'Orient Pròxim i Egipte, encara sota domini persa, tasca que va emprendre a principis del 332 aC amb el setge de Tir que va resistir sis mesos. El 331aC va derrotar definitivament el rei persa a la Batalla de Gaugamela, el rei fugí i fou assassinat l'any següent pels seus propis oficials. Llavors Alexandre es dirigí ràpidament a Egipte on, després de vèncer el que quedava de l'exèrcit persa, es proclamà "Fill d'Amon" i reorganitzà els seus territoris per tal donar-los major cohesió. Posteriorment reprengué la conquesta d'un Imperi Persa que no governaria mai més sobre Egipte. Alexandre el Gran d'aquesta manera expulsava l'Imperi Persa d'Egipte i fundava una nova dinastia, la Dinastia Macedònica.