Después de que Yeldon se fue a la NFL, Henry asumió el cargo de corredor titular en 2015. Jugó en los 15 juegos, y estableció récords de la SEC con 2,219 yardas y 28 touchdowns en 395 acarreos. Además, anotó al menos un touchdown en cada juego. Durante la victoria de Alabama por 45-40 sobre Clemson en el Juego de Campeonato CFP de 2016, corrió para 158 yardas y tres touchdowns en 36 acarreos. Al finalizar la temporada, Henry ganó el Trofeo Heisman, superando a los finalistas Christian McCaffrey y Deshaun Watson. Ganó muchos otros premios, incluidos el premio Doak Walker, el premio Walter Camp y el premio Maxwell. Se declaró elegible para el Draft de la NFL de 2016 al concluir su temporada júnior.