Prost memulai kariernya dengan McLaren pada tahun 1980 bersama pembalap Irlandia John Watson. Pada debutnya di Argentina ia finish di tempat keenam yang berarti langsung mencetak poin di balapan perdananya, sesuatu yang dicapai oleh hanya segelintir pembalap. Prost menambahkan empat poin lagi selama musim 1980, dengan mencetak poin di Brasil, Inggris, dan Belanda. Prost finish di posisi 15 dalam klasemen kejuaraan pembalap, dengan poin yang setara dengan mantan juara dunia Emerson Fittipaldi. Meskipun menjalani musim debutnya dengan gemilang, Prost mencatatkan juga beberapa kecelakaan. Salah satunya adalah saat ia patah pergelangan tangannya dan menderita gegar otak ringan. Pada akhir musim, walaupun memiliki dua tahun tersisa di kontraknya, ia meninggalkan McLaren dan hengkang ke Renault. Prost mengatakan bahwa ia pindah ke Renault adalah akibat terlalu sering disalahkan sebagai penyebab kecelakaan.