In einer scharfen Auseinandersetzung mit den pro-deutschen Konservativen und König Karl I. setzte Brătianu ab 1914 als Ministerpräsident (seit 1916 auch Außenminister) die Neutralität Rumäniens im Ersten Weltkrieg durch. Das Defensivbündnis mit dem Dreibund verpflichtete Rumänien nicht zum Eingreifen. Bis zum August 1916 gelang es ihm sogar, den Kriegseintritt auf der Seite der Alliierten durchzusetzen. Ziel dieses Vorgehens war die Einverleibung Siebenbürgens und weiterer ungarischer Gebiete nach einem Sieg über Österreich-Ungarn. Ein entsprechendes Abkommen wurde ebenfalls im August 1916 mit den Alliierten geschlossen, worauf rumänische Truppen in Siebenbürgen einmarschierten. Schnell brach jedoch die Armee durch eine Gegenoffensive der Mittelmächte zusammen und das Land wurde nahezu komplett von deutschen Truppen besetzt. Brătianu wurde abgesetzt und von einer deutschfreundlichen Regierung vor Gericht gestellt. Nach dem Ende des Krieges stand er im November 1918 als Ministerpräsident und Außenminister jedoch wieder an der Spitze der Regierung, ließ am 13. Dezember 1918 regierungsfeindliche Demonstrationen in Bukarest niederschießen und nahm auf Seiten der Siegermächte an der Pariser Friedenskonferenz teil. Dort wurden die 1916 zugesagten Gebietsgewinne Rumäniens nicht vollständig umgesetzt, was zu energischen Protesten Brătianus und im Oktober 1919 zu seinem Rücktritt führte.