Il primo incontro in Serie A è datato 31 ottobre 2004 (Serie A 2004-2005): vinse il , 2-1. L'ultimo derby dello Stretto disputato nella massima serie è stato giocato il 18 aprile 2007, che, originariamente previsto il 4 febbraio, era stato successivamente rinviato a seguito degli scontri di Catania all'occasione del derby di Sicilia tra e (altre rivali) e che valse come sfida salvezza nel 2006-2007: la , che fu penalizzata dopo l’epilogo del processo di Calciopoli, al termine della stagione regolare si salvò e rimase in Serie A, vincendo 3-1, il Messina invece retrocesse in Serie B. L'annata precedente, il 30 aprile 2006, la e il Messina si giocarono la permanenza per l'anno 2005-2006 e anche in quell'occasione vinsero gli amaranto, per 3-0, rimanendo nella massima categoria e condannando i peloritani alla retrocessione, poiché, in seguito a tale sconfitta, il Messina si era trovato a -6 punti dal concorrente , con gli scontri diretti a sfavore, a due giornate dal termine del campionato. Tuttavia, questa fu successivamente annullata, sempre per le vicende dello scandalo del calcio italiano del 2006: per i giallorossi infatti, al termine di quella partita, divenne aritmetica la discesa nel campionato cadetto, con il 18º piazzamento finale, ma, a seguito del declassamento d'ufficio della nella seconda serie nazionale, con l'ultimo posto in classifica, il Messina, miglior retrocesso, raggiunse il 17º posto che gli valse la riammissione.