Il donna des preuves d’un véritable talent aux sièges de la Rochelle et de Fontarabie, (1638), au secours de Casal comme chef de l’avant-garde française, à la prise de Salses (), de Rivesaltes en 1639, et de Perpignan, ou encore aux combats devant Barcelone en 1641, à la bataille de Llorens. Comme diplomate, il mérite encore bien davantage d’être apprécié et connu. Il signa le avec les représentants de la Catalogne, le Pacte de Céret qui apportait l'aide de la France à la Catalogne révoltée contre la monarchie espagnole. Il rédigea les articles de la soumission de la Catalogne au roi, le et il signa le le traité que le roi accepta à Péronne, le suivant. En 1643 à Brisach pour contenir la garnison des weymariens qui s’était mutinée. En 1644 il remplit une mission secrète à Bruxelles auprès de Don Francisco de Melo. Le , il reçoit les lettres de provisions royales qui le nomment gouverneur des villes et châteaux d’Auxonne en considération des emplois considérables qu’il avait remplis et où il s’était signalé « "par sa générosité, valeur et bonne conduite" ». « "Cette place, qui commandait les frontières de la Franche-Comté, avait alors une réelle importance et les fonctions de gouverneur n’étaient pas seulement une honorifique sinécure" ». En 1651, pendant la Fronde, il se démet de ses fonctions de gouverneur d'Auxonne au profit du duc d'Épernon, devenu gouverneur de Bourgogne en remplacement du prince de Condé avec qui il avait échangé le gouvernement de Guyenne. Pendant les neuf ans que dura cette situation, Du Plessis-Besançon fut, en 1655, pendant trois ans, employé comme ambassadeur à Venise. Toutes ces missions de diplomatie montrent la confiance sans limites qu'avait Mazarin dans le tact de cet agent.