Después de la victoria francesa en la Batalla de Marignano en 1515, el derrotado Maximiliano Sforza, sus mercenarios suizos y el Cardenal Obispo de Sión se retiraron en el castillo. Sin embargo, el rey Francisco I de Francia siguió en Milán y sus soldados colocaron minas bajo los cimientos del mismo, con lo cual los defensores se rindieron. En 1521 la Torre del Filarete explotó durante un período en que fue utilizada como depósito de armas. Cuando Francisco II Sforza retomó brevemente al poder en Milán, restauró y amplió la fortaleza, que en parte fue adaptada como residencia para su esposa, Cristina de Dinamarca.