September 1941 wurde er, zum Generalmajor befördert, Stellvertretender Kommandeur unter George S. Patton im I Armored Corps, das die Operation Torch, den Gegenangriff gegen Rommels Afrikafeldzug, durchführte. In dieser Funktion begleitete er Patton durch ganz Nordafrika und Sizilien. Nach der Landung in Anzio (Operation Shingle) Januar 1944 übernahm er das II Corps. Keyes absolvierte den ganzen Italienfeldzug, focht bei Monte Cassino, und übernahm die Ostküste, die rechte Flanke der US Fifth Army General Clarks, und nach dem Durchbruch der Gotenlinie der British Eighth Army von Montgomery, und beendete den Krieg an der jugoslawischen Grenze stehend.