Świętojerska międzywojenna, podobnie jak okoliczne ulice, miała handlowy charakter, i była zamieszkana głównie przez ludność żydowską. W listopadzie 1940 na odcinku od Nalewek do ulicy Ciasnej znalazła się w obrębie getta. W grudniu 1941 wyłączono z niego odcinek na wschód od ulicy Bonifraterskiej. Przy ulicy działało jedno z największych niemieckich przedsiębiorstw produkcyjnych w dzielnicy zamkniętej – tzw. szop szczotkarzy w którym pracował, a następnie na terenie którego w powstaniu w getcie warszawskim grupą powstańców dowodził Marek Edelman. W bunkrze Szymona Kaca przy Świętojerskiej 36 ukrywał się i zginął poeta warszawskiego getta Władysław Szlengel.