Från 600-talet f.Kr. var Palermo en av Karthagos främsta stödjepunkter på Sicilien, vilket ledde till att staden 397 f.Kr. plundrades av Dionysios I av Syrakusa.. Under Första puniska kriget var Palermo operationsbas för kartagernas flotta och erövrades av romarna 254 f. Kr. Under kejsar Augustus blev Palermo romersk koloni. Under folkvandringstiden lydde staden under vandaler och ostgoter, innan den 535 erövrades av Östrom. 831 intogs Palermo av araberna och 1072 av normanderna, som 1130 gjorde Palermo till huvudstad i Kungariket Sicilien. Sedan Manfred av Sicilien stupat i slaget vid Benevent 1266 tillföll Palermo och Sicilien huset Anjou. Den mot ätten Anjous välde riktade Sicilianska aftonsången startade i Palermo.