En 1438, il fait partie de la délégation de savants accompagnant l'empereur Jean VIII Paléologue au concile de Ferrare en Italie. Ils arrivent à Venise en février, puis à Ferrare en mars. Bessarion est désigné avec le métropolite d'Éphèse Marc Eugénikos pour défendre la position de l'Église grecque. Il prononce le discours inaugural le . Si au départ il persiste à condamner l'addition du filioque au symbole de Nicée par l'Église latine, sa position évolue devant les arguments du dominicain Jean de Montenero, et il plaide pour la réconciliation des Églises devant la délégation grecque en avril 1439. Le il lit la version grecque du décret d'Union des Églises à Santa Maria del Fiore. La version latine est lue par le cardinal Giuliano Cesarini.