Durante a década de 1980, os Estados Unidos apoiaram o ditador anticomunista panamenho Manuel Noriega, embora este fosse acusado de abusos, corrupção e até tráfico de drogas. Em maio de 1989, Noriega anulou o resultado das eleições que havia elegido Guillermo Endara para presidente, o que irritou os Estados Unidos. Bush estava preocupado com os interesses americanos no Panamá, especialmente na questão do Canal Panamenho. O presidente decidiu enviar 2 000 soldados para perto do país para exercícios, o que violava um tratado entre as duas nações. As tensões continuaram a subir e soldados panamenhos acabaram abrindo fogo contra militares americanos. Em resposta, em dezembro de 1989, Bush ordenou uma invasão militar ao Panamá para destituir Noriega (a "Operação Justa Causa"). Esta foi a maior mobilização militar americana desde o Vietnã e a primeira ação militar que não acontecia no contexto da Guerra Fria, por parte dos Estados Unidos, em mais de quarenta anos. A invasão não foi muito difícil e em questão de dias, tropas norte-americanas já controlavam a Cidade do Panamá e o Canal. Em 3 de janeiro de 1990, duas semanas após o começo da invasão, Noriega se rendeu e foi levado para os Estados Unidos para responder por seus crimes. Cerca de 23 soldados americanos foram mortos na invasão e outros 394 ficaram feridos. O historiador Stewart Brewer argumentou que a invasão "representou uma nova era na política externa americana" porque Bush não justificou a invasão sob a Doutrina Monroe ou a ameaça do comunismo, mas sim com o fundamento de que era do melhor interesse dos Estados Unidos.