La cittadina è stata colpita più volte da violenti terremoti. Il primo, avvenuto a soli vent'anni dalla fondazione della città, fu il terremoto del reatino del 1298, che ebbe epicentro nei pressi di Leonessa e la colpì gravemente, distruggendo in parte la chiesa di San Francesco e l'annesso convento (oggi sede del Museo Civico). Ad esso fece seguito un secondo terremoto ai primi di dicembre del 1315. Nel 1454 un nuovo terremoto danneggiò la cittadina. Il terremoto dell'Aquila del 1703 fu distruttivo: nel territorio leonessano furono rasi al suolo numerosi villaggi e rimasero uccise 800 persone. Il terremoto del 1979 della Valnerina ha causato diversi danni anche significativi, ma senza vittime come anche quello di Colfiorito del 1997. Anche il terremoto del 2016 di Amatrice-Arquata del Tronto-Accumoli non ha causato vittime, ma solo danni superficiali ad alcune case nonostante la vicinanza con l'epicentro.