Debiut Diega Milito w reprezentacji nastąpił 30 stycznia 2003 r. w spotkaniu z Hondurasem. 16 lipca "El Principe" strzelił dwie bramki w meczu z Urugwajem. W 2007 r. wystąpił na Copa America 2007 jako zmiennik Hernana Crespa. Był także uczestnikiem Mistrzostw Świata rozgrywanych w 2010 r. w RPA. W reprezentacji Argentyny dotychczas wystąpił w 25 spotkaniach i strzelił 4 gole.