En 1527, cuando las fuerzas imperiales bajo el mando de Carlos de Borbón saquearon Roma, Campeggio se refugió en el castillo de Sant'Angelo con el papa Clemente y su séquito; cuando este consiguió salir y marchar a Orvieto y Viterbo, permaneció en la ciudad como legado papal, teniendo una participación importante en las gestiones llevadas a cabo para la devolución de la ciudad a los Estados Pontificios.