Molotov-Ribbentrop-pagten satte rammen for de sovjetisk-tyske relationer indtil juni 1941, hvor Hitler, som havde besat Frankrig, og uskadeliggjort Storbritannien, vendte fokus mod øst og iværksatte invasionen af Sovjetunionen. Molotov var ansvarlig for at fortælle det sovjetiske folk om angrebet, da han i stedet for Stalin erklærede krigen. Hans tale, som blev transmitteret på radio 22. juni, karakteriserede Sovjetunionen i en rolle som var lig den rolle, som Winston Churchill havde beskrevet for Storbritannien i sine tidlige taler under krigen. Den statslige forsvarskomité blev dannet kort efter Molotovs tale, Stalin blev valgt som formand og Molotov viceformand.