Mequinensa no evita la pesta del 1348, que ocasiona moltes víctimes en aquesta ocasió i també en els rebrots epidèmics des del 1380. Arran d'això, del 1381 al 1387, l'infant Joan roman en diverses ocasions al Castell. El 1410, després de la mort sense descendència de Martí l'Humà i durant les disputes successòries que van desembocar en el Compromís de Casp, els partidaris del comte Jaume d'Urgell van organitzar el seu propi parlament al Castell de Mequinensa, en oposició al d'Alcanyís, encapçalat pels lleials a Ferran d'Antequera. Diferents guerres com la Guerra Civil Catalana (1462-1472), la Guerra de Secessió (1640-1652) i la Guerra de Successió (1705-1714) també van assolar la població i el castell.