Dopo il crollo del governo liberale, lord Salisbury tornò nuovamente al governo con la carica di Primo Ministro ma la sua attenzione continuò ad essere rivolta innanzitutto alla politica estera. Per gran parte del tempo che trascorse con la carica di Primo Ministro, infatti, egli non occupò contestualmente anche la carica di First Lord of the Treasury, incarico tradizionalmente riservato ai primi ministri, ma preferì invece quello di Segretario di Stato per gli affari esteri e del Commonwealth. Con questo incarico egli fu in grado di giostrare accuratamente gli affari di politica estera del Regno Unito, inaugurando la famosa politica nota come "splendido isolamento". Tra gli importanti eventi di questa sua premiership ricordiamo la partizione dell'Africa, culminata nella Crisi di Fashoda e nella Seconda guerra anglo-boera.