La Liga de Cambrai de 1508 inicialmente estaba enfocada a frenar el expansionismo de la República de Venecia, pero una vez alcanzado su propósito el papa pactó alianzas para expulsar a los franceses de Italia, y el rey francés respondió con la convocatoria de Conciliábulo de Pisa para deponer al papa Julio II. Sin embargo, el Papa respondió convocando el Concilio de Letrán V y formó una Santa Liga de Blois en octubre de 1511. A pesar de la victoria francesa en Rávena en abril de 1512, su general Gastón de Foix falleció durante la batalla, y asediado el reino francés por distintos enemigos, los franceses se vieron obligados a retirarse de Milán. Las derrotas francesas de Novara, Guinegate y Dijon hicieron capitular a Luis XII, que falleció el 1 de enero de 1515. Le sucedió su yerno Francisco I, que continuó las pretensiones sobre Milán. La victoria francesa en Marignano en septiembre de 1515 puso de nuevo Milán en manos del rey, y la paz llegó con el tratado de Bruselas de 1516.