ב-1701 יצא דה ברוין למסעו הגדול השני שהחל ברוסיה. המלחמה באירופה (1701–1714) מנעה מסע ביבשה, דרך גרמניה ופולין, ודה ברוין נאלץ לעשות את דרכו בספינת סוחר שהקיפה את נורווגיה ושטה בים ברנץ ובים הלבן עד נמל ארכנגלסק. בדרכו למוסקבה עבר בצפון-מערב רוסיה ותיעד בכתוב ובאיור את אנשי השבטים הנודדים בטונדרה הארקטית, הסאמויידים . במוסקבה הוצג בפני הצאר פטר הגדול, החליף עימו דברים בהולנדית ואף התבקש לצייר את אחייניותיו של השליט. בתוך כך יצא לסיור בוורונז', ככל הנראה לראות את המספנה החדשה שהקים הצאר על הנהר שם. בסוף אפריל 1703 עזב את מוסקבה בדרכו לפרס בהפלגה במורד נהר מוסקבה, נהר אוֹקָה והוולגה עד לאסטרחן בשפך לים הכספי. דה ברוין התעכב בניז'ני נובגורוד במהלך ימי הפסחא, ובאמצעותו הובאו לידיעת המערב תיאורים של מרכז המסחר הרוסי הגדול שעל הוולגה. מאסטרחן הפליג לאורך חופו המערבי של הים הכספי עד דרבנט, שם נכנס לגבולות פרס ואת המשך דרכו עשה ביבשה. אחרי ביקור בארדביל חצה את הרי אלבורז, עבר בקוֹם ובכאשאן והגיע בדצמבר 1703 לאספהאן הבירה. שם שהה כמעט שנה כאורחו של נציג חברת הודו המזרחית ההולנדית, ובתוך כך בילה כשלושה חודשים בפרספוליס, צייר את אתריה והקדיש בספרו מקום נרחב לתיאוריהם. הציורים שהפיק בפרספוליס עוררו עניין רב, ובמשך מאה השנים שאחרי כן היו היחידים הזמינים במערב. בשהותו בפרס השיג דה ברוין עותק של השאהנאמה (אפוס המלכים) של פֿירדוסי ופרסם תרגום מקוצר שלו בתוך ספר מסעותיו.