In de opstand onder leiding van Bonnie Prince Charlie die in 1744 begon, wilde George Murray in eerste instantie niet zijn medewerking verlenen. Pas toen Bonnie Prince Charlie in september 1744 met zijn leger Blair Castle in Perthshire naderde, gaf George Murray zijn steun aan Bonnie Prince Charlie en werd hij benoemd tot luitenant-generaal in het jacobitische leger. Het pardon van regeringszijde in 1725 was voor een aantal prominente jakobieten waaronder Bonnie Prince Charlie reden tot wantrouwen en George Murray kreeg de rang dan ook enkel op basis van zijn militaire ervaring. Bonnie Prince Charlie vond George Murray arrogant en op zijn beurt had George Murray geen vertrouwen in Charlies vaardigheden als militair tacticus.