Die Stadt wurde am 4. August 1740 von Gouverneur José Antonio Manso de Velasco gegründet. 1747 wurde die Universität von San Felipe gegründet. Der spätere chilenische Präsident José Joaquín Pérez Mascayano studierte an dieser Universität Rechtswissenschaften. Das Tal des "Río Aconcagua" mit der Schlacht von Chacabuco 1817 spielt eine große Rolle im chilenischen Unabhängigkeitskampf.