Oprindelig var Missouri-området en del af Louisiana-territoriet og dermed en del af den franske koloni Ny Frankrig. Ved Louisiana-købet i 1803 erhvervede USA området, og i 1821 blev Missouri en delstat i USA som en del af Missourikompromiset. Missouri blev kaldt "Gateway to the West" (indgangsporten til vesten), fordi delstaten ofte var et afgangssted for nybyggere på vej vestpå. Det var også start- og slutpunktet for Lewis og Clark-ekspeditionen.