En junio de 2012, Di Francesco fue nombrado nuevo entrenador del US Sassuolo, con el que fue campeón de la categoría de plata en la temporada 2012-13 y por lo tanto logró el primer ascenso de la historia del equipo a la Serie A. Fue cesado en sus funciones en enero de 2014, a causa de la mala racha de resultados del conjunto verdinegro (era 18º tras 21 jornadas del Calcio).