Гиз је један од главних покретача покоља протестаната извршеног 1572. године (Бартоломејска ноћ). Стекао је незаслужену популарност међу француским католицима победама у мањим биткама код Дормана (1575) и Оноа (1587). Године 1588. подигао је устанак у Паризу против краља Анрија III. Устанак је завршен неуспехом, а Анри Гиз је заробљен. Краљ Анри је наредио да га погубе (25. децембра 1588).