Mikael Appelgren gjorde 35 landskamper för svenska U21-landslaget när han spelade för IFK Skövde. Debut i A-landslaget gjorde han 2011 i en EM-kvalmatch mot Israel. Först avancerade han till att bli ordinarie reserv bakom Mattias Andersson. Han blev uttagen till VM 2017 i Frankrike tillsammans med Andreas Palicka sedan Mattias Andersson slutat i landslaget. Efter säsongen 2016/2017 erhöll Appelgren Svenska Handbollförbundets prestigefulla utmärkelse Årets handbollsspelare i Sverige. Vid EM 2018 i Kroatien tog Appelgren silvermedalj med Sveriges landslag. Senare samma år blev det guldmedalj i tyska cupen, DHB-Pokal, med Rhein-Neckar Löwen då cupen avgjordes under Final Four i Hamburg. Han blev säsongen 2017/2018 korad till Årets målvakt i Handball-Bundesliga.