1935年12月，蒋廷黻离开清华大学，以非中国国民党员的学者身分加入国民政府，任行政院政务处长。1936年8月26日，他被任命為中华民国驻苏联大使。1938年1月1日，駐蘇大使蔣廷黻奉召回國，5月12日，復任政務處長。1941年秋，代理行政院秘書長。1943年10月21日，離開重慶赴美出席聯合國善後救濟總署（簡稱“聯總”）的成立，1944年6月19日，就到大西洋城參加籌辦會議，並主持第一委員會，7月，与孔祥熙一同出席布雷顿森林会议；年底11月1日回重慶後提案成立行政院善後救濟署（簡稱“行總”）任署長，之後的一年，聯總不斷削減對中國資助的預算，財政部和中央銀行也對其阻撓，宋子文更是想要讓行總的執行長劉鴻生架空蔣廷黻。1946年10月1日，被解除行總署長的職務，之後他賦閒在上海常和朋友討論另外組黨的事。