A pesar de no ser prolífico de cara al gol, Agüero tuvo otra buena temporada en la 2009-10, y fue aclamado por sus actuaciones claves en la temporada más exitosa del Atlético después de una década. El 3 de noviembre del 2009, anotó dos goles al Chelsea en un empate 2 a 2 por la Champions League en el Vicente Calderón. Los "Colchoneros" fueron eliminados de forma temprana en la competencia, pero les sirvió para alcanzar la final de la Europa League, donde Agüero asistió en dos goles anotados en el tiempo extra para derrotar al club inglés Fulham. También el Kun lideró al Atleti a alcanzar la final de la Copa del Rey, a pesar de que esta vez no fueron victoriosos, perdiendo ante el Sevilla en el Camp Nou el 19 de mayo.El 27 de agosto del 2010, el Atlético ganó la Supercopa de Europa derrotando a los favoritos para el título, el Inter de Milán, por 2 a 0. Agüero dio la asistencia para el primer gol por parte de José Antonio Reyes, y aseguró la victoria anotando el segundo. El 4 de enero del 2011, el club confirmó por su página web que Agüero firmó su renovación de contrato hasta 2014. El día siguiente, fue confirmado como el nuevo segundo capitán, detrás de Forlán. La temporada 2010-11 fue sin dudas la más exitosa para Agüero en el Atlético, convirtiendo 20 goles en la liga por primera vez en su carrera. Desde marzo hasta mayo del 2011 estuvo en una racha de siete goles consecutivos, una marca que ningún otro jugador en Europa pudo igualar. Las últimas apariciones de Agüero para el Atlético fueron ante Mallorca el 21 de mayo, un partido donde alcanzó dos hitos. En una victoria por 4 a 3, anotó su primer hat-trick de su carrera, su segundo gol siendo el número 100 con el Atlético. Sin embargo, su poca celebración en sus goles dio especulación de que su marcha del club iba a ocurrir pronto.