Nella prima gara del 2016, in Qatar, giunge secondo. Nel successivo Gran Premio d'Argentina, viene travolto dal compagno di squadra Iannone nel corso dell'ultimo giro, mentre era in seconda posizione; riesce comunque a tagliare il traguardo al 13º posto. Anche nel successivo Gran Premio è protagonista incolpevole con Pedrosa di un incidente che lo costringe al ritiro. Nell'appuntamento spagnolo di Jerez, un guasto alla pompa dell'acqua lo pone fuori dai giochi. In Germania giunge terzo. In Austria e Giappone conclude secondo. In Malesia vince dopo essere partito dalla pole position, ottenendo la sua seconda vittoria in MotoGP e l'undicesima vittoria in carriera, dopo un digiuno durato ben sette anni. l'ultima vittoria del pilota romagnolo risaliva infatti al 26 luglio 2009, quando vinse nel Gran Premio di Gran Bretagna. Conclude la stagione al 5º posto con 171 punti.