, bien qu'auparavant satrape d'Arménie, n'a aucune expérience impériale. Néanmoins, il prouve son courage la première année de son règne d'empereur en forçant personnellement Bagoas à avaler un poison. En 334, alors que Darius vient juste de réussir à re-soumettre l'Égypte, Alexandre attaque en Asie Mineure. En réponse à l'agression macédonienne, les satrapes de l'ouest se mobilisent et viennent à la rencontre de l'envahisseur. et plusieurs de ses satrapes font appel à des mercenaires grecs pour renforcer ses armées. Il subsiste de nombreuses interrogations sur le rôle des mercenaires grecs dans la décadence de la puissance militaire perse d'après les récits des différentes sources. L'armée perse essuie alors une première défaite au Granique face aux troupes Macédoniennes aguerries à la bataille. S'ensuivent les défaites aux batailles d'Issos (332), de Gaugamèles et de Babylone (331). Les populations conquises par les Macédoniens apparaissent plutôt soulagées de la libération du joug perse selon différents auteurs. Poussant toujours plus loin, Alexandre marche ensuite sur Suse qui capitule et restitue un vaste trésor. Le conquérant se dirige alors vers l'est en direction de Persépolis qui se rend au début de 330. Darius trouve alors refuge à Ecbatane et rassemble une armée autour de lui. De Persépolis, Alexandre va ensuite vers Pasargades un peu plus au nord, où il traite avec respect la tombe de . Il se dirige ensuite vers Ecbatane. En chemin, des satrapes de se rendent à Alexandre devant les rapports de force défavorables. Lors de la fuite de , les satrapes les plus proches du roi semblent avoir organisé un complot autour de sa personne. est assassiné par plusieurs de ses satrapes, qui se rendent à Alexandre ou bien retournent dans leur province pour se faire proclamer roi. Sur ordre d'Alexandre, les honneurs sont rendus au corps du souverain qui est acheminé vers Persépolis pour y être inhumé.