בינואר 1438 כינס אאוגניוס ועידה אקומנית בפרארה, במסגרתה נידה את "מורדי ועידת בזל", שמצידה נידתה את האפיפיור עצמו. בתגובה אימץ שארל השביעי, מלך צרפת גרסה של מסקנות ועידת בזל שעירערו על סמכותו הכוללת של הכס הקדוש, אך עמדתו לא נתמכה על ידי שליטי אנגליה, דוכסות בורגונדיה, מילאנו, בוואריה, קסטיליה ואראגון, שהסירו את תמיכתן מוועידת בזל. בנובמבר בחרה הוועידה את אמדאו השמיני, דוכס סבויה לאנטי-אפיפיור שכיהן בשם פליקס החמישי. בתגובה הכיר אאוגניוס בטענתו של אלפונסו החמישי, מלך אראגון לכתר ממלכת נאפולי וצימק מאוד את הכוחות הפוליטיים התומכים בוועידת בזל. מזכירו של פליקס החמישי, אנאה סילביו ברתולומאו פיקולומיני (לימים האפיפיור פיוס השני), נשלח כנציג של ועידת בזל לכינוס קיסרי שנערך בפרנקפורט בשנת 1442 שם פגש את פרידריך השלישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. הקיסר, שהתרשם מפיקולומיני הציע לו לשמש כמזכירו בקנצריה הקיסרית בווינה. בווינה זכה פיקולומיני לחסות הקנצלר של הקיסר, קספר שליק. בהשפעת שליק עבר מהמחנה של האנטי-אפיפיור פליקס, שסיכויו להצליח נראו לו קלושים, למחנה תומכיו של האפיפיור אאוגניוס הרביעי והצליח לשכנע את הקיסר להצטרף לקואליציה שארגן האפיפיור ב-1444 על מנת להביס את האימפריה העות'מאנית במסגרת מסע צלב חדש (בעקבות צעד זה זכה פיקולומיני לפטור מעונש כנסייתי על מעשיו בעבר בוועידת בזל, כולל על תפקידו בהכתרת האנטי-אפיפיור פליקס). למסע הצלב הצליח אאוגניוס לגייס שיתוף פעולה נרחב שכלל את ממלכת פולין, ממלכת הונגריה, ממלכת קרואטיה, כתר בוהמיה, הדוכסות הגדולה של ליטא, נסיכות ולאכיה, נסיכות מולדביה ומדינת המסדר הטבטוני ובסופו של דבר גם כוחות של האימפריה הרומית הקדושה. אולם קואליציה זו ניגפה בקרב וארנה (10 בנובמבר 1444) ומסע הצלב התפזר.