Комагена је највероватније добила назив по старом називу за Самосату, Кумух. Краљевство је било тампон држава између Јерменије, Партије, Сирије и Римске републике. Владари Комагене били су сродници јерменских краљева из династије Оронтида. Територија Краљевства одговара површини данашњих турских вилајета Адијамана и Газијантепа. Мало је познато о Комагени пре почетка 2. века п. н. е. Комагена је била једна од Сиријско-хетитских држава. Кумух се први пут помиње у асирских текстовима. Краљ Саргон II освојио ју је 708. године п. н. е. У 6. веку п. н. е. Комагена је у саставу Ахеменидског царства све док Александар Македонски у 4. веку п. н. е. Након распада Александровог царства, Комагена је ушла у састав грчко-сиријског Селеукидског царства. Хеленистичка Комагена граничила се са Киликијом на западу и Кападокијом на северу. Око 162. године п. н. е. сатрап Птолемеј је искористио смрт селеукидског владара Антиоха IV Епифана да се избори за независност. Птолемејева династија била је у сродству са партијским краљевима преко Митридата I Калиника који се оженио грчко-сиријском принцезом Лаодиком VII Теом. Митридат Калиник је прихватио јерменско сизеренство током владавине Тиграна II Великог. Митридатов и Лаодикин син, Антиох I Теос од Комагене владао је државом од 70. до 38. године п. н. е. Антиох је био савезник Помпеја у рату против Митридата VI од Понта (64. п. н. е). За узврат, Римска република признала је Комагени независност. Након смрти комагенског краља Антиоха III (17. година н. е.) цар Тиберије је анектирао Комагену и прикључио је провинцији Сирији.