בלילה שבין 18 ביולי ו-19 ביולי 64 פרצה ברומא השרפה הגדולה. השריפה החלה באזורים מאוכלסים בצפיפות, אשר בהם היו בתי מגורים שהתנשאו אף לגובה 3 או 4 קומות, ועשויים מעץ. לדברי היסטוריונים אחדים היה נירון בחופשה בעיר מולדתו אנציו בעת השריפה, ולא מיהר לשוב. האש בערה במשך כשבוע, והחלה השמועה כי בעת השריפה עמד נירון על אחת מגבעות רומא, צפה בשריפה בעודו מנגן בלירה ושר, אם כי ככל הנראה לא היה בסיס לשמועה זו. בתקופה מאוחרת יותר, שונה הסיפור ונאמר על נירון שניגן בכינור למרות שהכינור, במתכונתו המוכרת כיום, טרם הומצא אז. על פי טקיטוס נירון כלל לא שהה ברומא בזמן שפרצה השריפה, אם כי מקורות כסווטוניוס ודיו קסיוס טוענים כי נירון הוא שהצית את האש. אך הסיפור המקובל ביותר היום הוא, שלפני שנירון נהיה קיסר הוא רצה להיות אמן, ולהופיע לפני קהל כך שביום השריפה נירון בכלל הופיע בפני קהל (על אף התנגדותם של יועציו מאחר שמקצועות כמו אמנים, ושחקנים היו שווים לזנות באותה תקופה) בעודו מנגן בלירה, ושר את קינת העיר טרויה בזמן שרומא עולה בלהבות. ההמונים, אשר חיפשו אשם בשריפה, ראו בנירון את האחראי, כאשר המניע - רצונו בשטח שנשרף לבניית ארמונותיו, ולאחר מכן לקרוא לעיר רומא "נירופוליס" על שמו.