Hij was de oudste zoon en opvolger van Attalus I en zette na de dood van zijn vader uit zelfbehoud diens beleid van collaboratie met de Romeinen verder. Zo was hij in grote mate verantwoordelijk voor de aanvaring tussen de Romeinen en Antiochus III de Grote (196 tot 192 v.Chr.), zoals zijn vader ook al had gedaan met Philippus V van Macedonië. Hij stichtte in 190 v.Chr. Hieropolis. In de zogenaamde Syrische oorlog tegen Antiochus steunde hij de Romeinen met zijn vloot, en hij onderscheidde zich in de Slag bij Magnesia (189). Dit optreden werd, door de Vrede van Apamea, beloond met aanzienlijke gebiedsuitbreiding voor Pergamon, dat er de Thracische Chersonesus en een groot deel van Klein-Azië bij kreeg. Hij genoot sindsdien ook het volle vertrouwen van de Romeinse Senaat, en zijn oorlogen met Prusias I van Bithynië (186 tot 183 v.Chr.) en met Pharnaces van Pontus (183 tot 179 v.Chr.) werden door de Romeinen in zijn voordeel beëindigd. Op die manier werd Pergamon onder Eumenes' regering een regionale grootmacht, ook al bleek het uiteindelijk niet meer dan een pion in het politieke schaakbord waarin Rome het spel leidde.