Von Gagern fait son véritable retour en politique à l'occasion de la Révolution de Mars. Dès l'annonce de la chute de la monarchie en France, il présente une motion à la seconde chambre de Hesse-Darmstadt pour demander la convocation d'un parlement national allemand (). Figure prééminente du Parlement de Francfort, dont il est le premier président, il y défend l'option monarchiste et prussophile de la solution petite-allemande, à laquelle se rallie la majorité libérale modérée. Mais l'opposition croissante des radicaux, contre lesquels il refuse l'adoption du suffrage universel, et le refus de la couronne impériale par le roi Frédéric-Guillaume IV de Prusse font échouer sa politique. Il démissionne en mai 1849 mais continue à soutenir la politique unioniste de la Prusse. En 1850, il prend part, avec le grade de major, à la première guerre des duchés au Schleswig.