Gute Beziehungen hatte Karl Anton auch zu Prinz Wilhelm von Preußen. Nachdem dieser die Regentschaft übernommen hatte, übertrug er Karl Anton am 5. November 1858 „das Präsidium des Staats-Ministeriums“, d. h. das Amt des preußischen Ministerpräsidenten, und bat ihn, seine „Vorschläge über die Zusammensetzung des neuen Ministeriums baldmöglichst vorlegen zu wollen“. Er war damit Chef der Regierung in der Zeit der Neuen Ära. Bereits am folgenden Tag erklärte sich Wilhelm mit den vorgelegten Vorschlägen des Ministerpräsidenten einverstanden und ernannte Eduard von Flottwell zum Innenminister, Rudolf von Auerswald zum Minister ohne Geschäftsbereich, Alexander von Schleinitz zum Außenminister, Eduard von Bonin zum Kriegsminister, Robert von Patow zum Finanzminister, den Grafen von Pückler zum Landwirtschaftsminister und Moritz August von Bethmann-Hollweg zum Kultusminister. Zwei Minister übernahm Karl Anton aus der vorherigen Regierung: Handelsminister August von der Heydt sowie Justizminister Ludwig Simons, die somit von Wilhelm „in ihren bisherigen Ämtern bestätigt“ wurden. Politisch stand Karl Anton dem gemäßigten Liberalismus der Wochenblattpartei nahe. Im Inneren versuchte er diese Reformen im liberalen Sinn durchzuführen. Im Äußeren zielte sie auf eine Vereinigung der deutschen Staaten ab. Insbesondere die europäische Krise infolge des Krieges in Italien ließ seine deutschlandpolitischen Pläne scheitern. Zwischen 22. November 1858 und 28. Juni