Au début de l'année 1808, il est nommé lieutenant-général de l'Empereur et reçoit le commandement des hommes qui composent l'armée d'Espagne. Murat doit occuper Madrid et attendre les ordres de Napoléon. Il se rend vite compte que la présence des Français est mal vécue par la population espagnole. Celle-ci se révolte en mars et le roi abdique en faveur de son fils Ferdinand. À Bayonne, Napoléon force le père à revenir sur son abdication. Indignée, la population de Madrid se soulève le 2 mai ("Dos de mayo"). L'insurrection est violemment réprimée par Murat le lendemain. C'est le début de la guerre d'indépendance espagnole. abdique en faveur de Napoléon qui, au grand désespoir de Murat, confie le trône à son frère Joseph, roi de Naples. Murat doit choisir entre la couronne du Portugal et celle de Naples.