Mendès France was een fel tegenstander van het fascisme en nationaalsocialisme, zowel in eigen land als in het buitenland (Duitsland, Italië). Aan het begin van de Tweede Wereldoorlog werd hij gevechtsvlieger en te Syrië gedetacheerd. Toen de Franse nederlaag tegen nazi-Duitsland in juni 1940, Mendès France was op dat moment met verlof in Frankrijk, vrijwel zeker was, vluchtten 27 parlementariërs, waaronder Mendès France, en anderen met het schip "Massilia" van Marseille naar Casablanca (Marokko). Mendès France was net als generaal Charles de Gaulle ervan overtuigd dat de oorlog vanuit de Franse koloniën moest worden voortgezet. Het in juli 1940 geïnstalleerde Vichy-regime van maarschalk Philippe Pétain veroordeelde de actie van de vluchtelingen als "desertie." Op last van Pétain arresteerde de Franse resident in Marokko Mendès France en werd hij gevangengezet. In 1941 weet Mendès France te ontsnappen en wist naar Londen te ontkomen en sloot hij zich aan bij de Vrije Fransen van generaal De Gaulle. Hij nam dienst bij de luchtmacht van de Vrije Fransen "(Forces Aériennes Françaises Libres)". Hij nam als piloot actief deel aan gevechten en aan het Bombardement van Lotharingen. In oktober 1943 coördineerde hij bombardementen op Parijse voorsteden. In 1943 benoemde De Gaulle hem tot commissaris van Financiën van het "Comité Français de la Libération Nationale", gevestigd in Algiers (Algerije). Hij nam in 1944 deel aan de onderhandelingen over het systeem van Bretton Woods, waar een overeenkomst werd gesloten die leidde tot de oprichting van het IMF, de Wereldbank en het opnieuw invoeren van de gouden standaard.