En 1920, après l'écroulement de l'Empire ottoman, allié de l'Allemagne pendant la Première Guerre mondiale, il fut élu président du Congrès national syrien. Le , le Congrès déclara l'indépendance de la Syrie sous la forme d'une monarchie constitutionnelle avec Faiçal pour roi. Il devint premier ministre durant cette courte période avant l'occupation française consécutive aux accords Sykes-Picot. Au cours de son mandant, Hachem Atassi prit pour ministre des Affaires étrangères Abd ar-Rahman Chahbandar, un des leaders de la révolte arabe contre l'Empire ottoman pendant la Première Guerre mondiale. Il le chargea de nouer des alliances avec l'Europe dans l'espoir (finalement déçu) d'empêcher l'installation du mandat français. La France mit bientôt fin à l'indépendance syrienne. Le haut-commissaire Henri Gouraud donna un ultimatum au roi Fayçal réclamant la cession d'Alep à l'armée française, le démantèlement de l'armée syrienne, l'instauration du franc français en Syrie et la dissolution du gouvernement Atassi. La résistance fut vaine et le gouvernement fut dissous le après que l'armée française eut défait l'armée syrienne à la bataille de Maysaloun et imposé le mandat français.