A 2010-es wimbledoni teniszbajnokságon Nicolas Mahut-vel vívott mérkőzése több rekordot megdöntött. Az utolsó játszma eredménye 70–68 lett. A találkozó három napon át folyt (2010. 22–24.) és 665 percig tartott – azaz 11 óra és 5 percig –, ezzel a tenisztörténelem leghosszabb mérkőzése lett. Isner 112 ászt ütött – Mahut 103-at –, amivel szintén rekordot döntött: korábban soha nem ütött ennyi ászt senki egy mérkőzésen.