Die Expansion der Eidgenossenschaft in Richtung Oberitalien erfolgte zur Sicherung der Alpenpässe. Dadurch wurde die Eidgenossenschaft in die komplizierten italienischen Kriege zwischen Habsburg, Frankreich, Venedig, dem Papst, Spanien und den verschiedenen italienischen Potentaten verwickelt. Aus jener Zeit stammt auch die Schweizergarde, die der Papst Julius II. 1506 gründete. Bis 1513 gelang den Eidgenossen die Eroberung des heutigen Tessins und schliesslich sogar von Mailand, über das sie die Schutzherrschaft ausübten. Nach der Niederlage gegen Frankreich in der Schlacht bei Marignano 1515 endete die militärische Dominanz über Oberitalien. Der politische Mythos der Unbesiegbarkeit der Schweizer war widerlegt und es offenbarte sich die politische Zerstrittenheit der Orte untereinander. Dadurch wurde ab 1515 eine wirksame Aussenpolitik verhindert, und es begann die Phase des «Stillsitzens» (heute Neutralitätspolitik). Die Dreizehn Orte schlossen 1516 den Ewigen Frieden und 1521 ein Soldbündnis mit dem Königreich Frankreich ab und erhielten dafür Pensionen, Zoll- und Handelsvergünstigungen und politischen Beistand bei inneren und äusseren Konflikten. Ausserdem wurde ein Grossteil der Ennetbergischen Gebiete endgültig den Eidgenossen zugesprochen.