El 23 de novembre s'assegurà la primera plaça al seu grup de la Lliga de Campions, guanyant a l'AFC Ajax per 0-4, a falta d'una jornada per disputar. A la Copa del Rei va eliminar a Real Murcia, UE Llevant, Atlético de Madrid i Sevilla FC, classificant-se per a la final que es disputaria el 20 d'abril contra el FC Barcelona. A la final, un gol de Cristiano Ronaldo a la pròrroga va donar el títol al conjunt blanc, després de disset anys sense aconseguir-lo. A la lliga, només va perdre un partit a la primera volta, contra el FC Barcelona, que li va prendre la primera posició durant El Clàssic, i es va mantenir segon, ben distanciat del tercer. Al mercat d'hivern va aconseguir la cessió del davanter togolès Emmanuel Adebayor. El 16 de març va eliminar a l'Olympique Lyonnais als vuitens de final de la Lliga de Campions, amb un resultat global de 4-1, arribant als quarts de final set anys després. A la lliga, dues derrotes decisives davant el CA Osasuna i l'Sporting de Gijón van distanciar al conjunt blanc del primer classificat, el FC Barcelona. El 13 d'abril es classificaren per a les semifinals de la Lliga de Campions en eliminar al Tottenham Hotspur FC per un global de 5-0. A les semifinals van caure eliminats davant el FC Barcelona, després d'una polèmica actuació arbitral. Amb la lliga gairebé decidida i eliminats de la Lliga de Campions, el club blanc va començar a preparar la següent temporada, amb el fitxatge de Nuri Sahin el 9 de maig i Hamit Altıntop el 19. El 18 de maig l'equip va visitar Llorca per recolzar la població damnificada pel terratrèmol de l'11 de maig. També hi jugà un partit amistós contra una selecció de futbolistes murcians.