Gleich nach seiner Königssalbung am 25. Januar 1515 stand der junge König vor seiner ersten (kriegerischen) Herausforderung: Er hatte von seinem Vorgänger Ludwig XII. den Streit mit den Eidgenossen um das Herzogtum Mailand geerbt. Als Enkel der mailändischen Prinzessin Valentina Visconti erhob Ludwig XII. Anspruch auf das Herzogtum Mailand. Allerdings ging nach dem Aussterben der Visconti die Herrschaft im Herzogtum Mailand nicht auf den französischen König, sondern auf die Sforza über. Nach der kurzzeitigen Eroberung von Mailand verlor Ludwig XII. seinen italienischen Besitz in der Schlacht bei Novara. Franz I. verfolgte daher das Ziel der Rückgewinnung der italienischen Position. Das Angebot von einer Million Kronen blieb ebenso erfolglos wie diplomatische Verhandlungen – ein bereits fertiger Vertrag wurde nur von den westlichen Schweizer Orten Bern, Freiburg und Solothurn sowie der Stadt Biel, nicht aber von den übrigen eidgenössischen Ständen anerkannt. Daraufhin kam es am 13. September 1515 zur Schlacht bei Marignano, in der der junge König dank seines taktischen Geschicks und der überlegenen Feuerkraft seiner Artillerie einen glänzenden Sieg errang. Mailand ging in französischen Besitz über, Frankreich galt als der militärisch stärkste Staat Europas. Der sogenannte "Ewige Frieden" vom 29. November 1516 versprach Franz I. dauerhaften Zugriff auf das Söldnerpotenzial der Eidgenossenschaft.