Малерб происходил из знатной семьи. Отец его был гугенотом, но после Варфоломеевской ночи без колебаний перешёл в лоно католицизма. Франсуа учился в находившихся под влиянием протестантизма университетах Базеля и Гейдельберга. Первые стихи Малерба относятся к 1575 году («Слёзы на кончину Женевьевы Руссель», "Les Larmes sur la mort de Genevieve Roussel"). В 1576 году оставил отчий дом и попытался самостоятельно сделать карьеру. Перебрался в Прованс и поступил на службу к герцогу Генриху Ангулемскому (, бастарду Генриха II) в качестве секретаря. Через год после гибели своего покровителя, в 1587 году, посвятил королю Генриху III свою первую поэму «Слёзы Святого Петра» ("Les Larmes de Saint-Pierre"), выдержанную в традициях уходящего с литературной сцены петраркизма и написанную под прямым влиянием итальянского поэта Луиджи Тансилло. Генрих III благосклонно принял дар и наградил поэта; два года спустя, в 1589 году, монарх был убит.