Philippe II meurt assassiné en 336 av. J.-C., alors qu'il nourrit le projet de partir à l'assaut de l'empire perse. Son projet est mis à exécution par son fils Alexandre à partir de 334. En une dizaine d'années, il parvient à la suite d'une série de victoires d'ampleur à détruire l'empire achéménide et à dominer un territoire allant de l’Égypte jusqu'au monde indien, bouleversant l'ordre politique de cette partie du monde. Il entend en conserver le contrôle, et y fonde de nombreuses cités, ouvrant la voie à une nouvelle phase d'expansion du monde grec, cette fois-ci en direction des terres orientales. Sa mort prématurée en 323 av. J.-C. laisse aux Gréco-Macédoniens la suprématie sur les contrées des plus anciennes civilisations antiques.