1510 kam Isborsk zum Großfürstentum Moskau. Die Christi-Geburt-Kirche im Isborsker Kreml wurde im 16. Jahrhundert errichtet. 1581–1582 gehörte es infolge des Livländischen Krieges zur Polnischen Adelsrepublik, bevor es gemäß Vertrag von Jam Zapolski an Moskau zurückgegeben wurde.