Nel 1982 debuttò alla regia con il lungometraggio Smithereens, che fu il primo film americano indipendente in concorso al Festival di Cannes 1982. Questo film fu scritto dallo sceneggiatore Ron Nyswaner, che sarebbe stato candidato al Premio Oscar per la sceneggiatura di "Philadelphia" nel 1994. Il suo secondo film "Cercasi Susan disperatamente" segnò il debutto di Madonna nel mondo del cinema e fu il primo grande successo di Susan Seidelman. Inoltre, grazie a questo film acquisirono notorietà Rosanna Arquette e Aidan Quinn.