Under okkupasjonen av Norge ble Holst, tross svekket helse, tidlig med i den norske motstandsbevegelsen Milorg. Han ble i 1941 rekruttert av sin svoger, yrkesoffiseren Lars Heyerdahl-Larsen, fikk snart viktige oppgaver og ble kjent som kanskje den mest aksjonsorienterte mannen i Sentralledelsens sekretariat. Fra 1942 arbeidet Holst som kurér, etablerte Milorgs dekningstjeneste (leiligheter der motstandsfolk gikk i dekning før «eksport» til Sverige) og hadde nær kontakt med kjente motstandsmenn som Ole Borge (benevnt som «stor O») og Jens Christian Hauge. Ifølge historikeren, professor Tore Pryser, var Holst sentral i Hauges innføring i motstandsarbeidet: «På mange måter var det faktisk Holst som lærte opp den uerfarne Hauge.»