Mit der Zeit wurde er einer der bekanntesten Politiker in Kentucky und Gegenspieler von Henry Clay. Zwischen 1807 und 1813 vertrat er Kentucky als Mitglied der Demokratisch-Republikanischen Partei im US-Senat. Dort sprach er sich 1812 gegen den Krieg mit England aus, den Clay heftig unterstützte. Von 1816 bis 1819 fungierte er als Secretary of State von Kentucky. Im Jahr 1819 schloss sich Pope Andrew Jackson an und unterstützte diesen in den folgenden Jahren. Zwischen 1825 und 1829 war Pope Mitglied des Senats von Kentucky. Nachdem Jackson 1829 sein Amt als neuer US-Präsident angetreten hatte, ernannte er seinen Freund Pope zum neuen Territorialgouverneur von Arkansas.