Bereits als Zwölfjähriger bekam er kleine Bühnenrollen am Broadway. Seine erste Filmrolle hatte er im Jahr 2000 in "The Newcomers". Im folgenden Jahr wählte ihn Regisseur Michael Cuesta für die Hauptrolle in seinem Filmdrama "L.I.E." aus. Für seine Darstellung eines Halbwaisen, dessen Vater im Gefängnis landet und der daraufhin in die Obhut eines Pädophilen gegeben wird, erhielt Dano mehrere Preise und weltweit sehr positive Rezensionen. In den folgenden Jahren hatte er mehrere größere Nebenrollen in Hollywoodproduktionen. Besonders bekannt wurden seine Darbietungen in zwei oscarprämierten Filmen, dem Roadmovie "Little Miss Sunshine" (2006) und "There Will Be Blood" (2007), für die Dano verschiedene Auszeichnungen erhielt. Ähnlich erfolgreich für ihn war das Jahr 2013, als er Rollen in den beiden Filmen "Prisoners" und "12 Years a Slave" übernahm. Im Januar 2018 stellte Dano auf dem Sundance Film Festival sein Regiedebüt "Wildlife" vor.