El primer uso importante de estos agentes se produjo el 22 de abril de 1915, en la Segunda Batalla de Ypres en Bélgica. Los alemanes abrieron 168 toneladas de gas de cloro en las tropas francesas, canadienses y británicas, lo que creó una nube de gas químico arrastrada por el viento que abrió una brecha en las líneas. Sin embargo, los alemanes no estaban preparados para explotar la apertura. En 1917, los alemanes también introdujeron el agente fosgeno. Para entonces, ambas partes habían dominado las técnicas de los nuevos agentes de asfixia, como el difosgeno, la cloropicrina y el perfluoroisobuteno, que permitieron realizar numerosos ataques. Al final de la Primera Guerra Mundial, el fosgeno era responsable de aproximadamente el 80% de todas las muertes relacionadas con ataques químicos.