Beim Hussiteneinfall 1431 wurde das Städtchen zum ersten Mal völlig zerstört. Die Kriegserklärung des Markgrafen Albrecht Achilles an die Stadt Nürnberg führte 1449 zum Ersten Markgräflerkrieg. Da das Heer Albrechts die Reichsstadt nicht vollständig einschließen konnten, brachen Nürnberger Truppen immer wieder aus und verwüsteten die markgräflichen Städte und Dörfer. Sie "„…branten den markt am maisten zu Erlang und brochten ein grossen raub“", berichtet ein Nürnberger Chronist. Kaum hatte sich die Stadt erholt, griff Herzog Ludwig der Reiche von Bayern-Landshut 1459 den Markgrafen an. Erlangen wurde erneut überfallen und ausgeplündert, diesmal von bayerischen Truppen. In der Folgezeit erholte sich die Stadt. Von den Bauernkriegen 1525 blieb Erlangen verschont. Auch die Einführung der Reformation 1528 verlief friedlich. Als jedoch Markgraf Albrecht Alkibiades 1552 den Zweiten Markgräflerkrieg auslöste, wurde Erlangen erneut von den Nürnbergern überfallen und teilweise zerstört. Man erwog sogar, die Stadt vollständig zu schleifen. Da Kaiser Karl V. über Albrecht die Reichsacht verhängte, gliederten sich die Nürnberger Erlangen in ihr Hoheitsgebiet ein. Im Januar 1557 starb Albrecht. Sein Nachfolger, Georg Friedrich I., beantragte, die kaiserliche Sequestration über das Fürstentum Kulmbach aufzuheben und konnte bereits einen Monat später die Regierung wieder übernehmen. Unter seiner Herrschaft erholte sich die Stadt von den Kriegsschäden und blieb unbehelligt bis weit in den Dreißigjährigen Krieg hinein.