In de late twaalfde en de dertiende eeuw kwamen er steeds meer katharen in de Languedoc. Paus Innocentius III begon kruistochten tegen deze afvalligen. Onder leiding van Simon de Montfort werden Béziers, Carcassonne en ook Toulouse op wrede wijze overwonnen in de vlakte van Muret (1213). Het eerste Franse klooster van de Dominicanen die in het verband van de daar reeds bestaande Inquisitie tegen deze ketterij predikten bevond zich te Toulouse. Omstreeks 1230 werd de stad zetel van een universiteit.