Di Natale pelasi ensimmäisen kerran Italian maajoukkueessa Giovanni Trapattonin kutsusta 20. marraskuuta 2002 harjoitusottelussa Turkkia vastaan. Ensimmäinen maali syntyi 18. helmikuuta 2004, neljännessä maaottelussa Tšekkejä vastaan. Seuraavan kerran Di Natale nähtiin maajoukkueessa vuonna 2006 vuoden 2008 EM-kisojen karsinnoissa. Hän teki muun muassa kaksi maalia Ukrainaa vastaan EM-karsinnoissa, kun Italia voitti ottelun maalein 1–2. Kaiken kaikkiaan hän pelasi kahdeksan karsintaottelua ja teki niissä kaksi maalia. Roberto Donadoni nimitti Di Natalen myös Italian EM-kisajoukkueeseen, joka teki ennen kisoja 30. toukokuuta 2008 Belgiaa vastaan kaksi maalia, kun Italia voitti harjoitusottelun maalein 3–1. Vuoden 2008 EM-kilpailuissa Di Natale pelasi kisoissa yhden ottelun puolivälierissä Espanjaa vastaan tultuaan vaihdosta kentälle. Ottelu eteni lopulta aina rangaistuspotkukilpailuun saakka, jossa Di Natale epäonnistui potkussaan Daniele De Rossin tavoin ja Espanja voitti maalein 4–2.