Το 1449 ο πατέρας του αρρώστησε τόσο βαριά που η εξουσία πέρασε ουσιαστικά στο Ντομένικο, αφού ο μεγαλύτερος αδελφός του Φραντσέσκο είχε ήδη πεθάνει. Σύμβουλός και γραμματέας του ήταν ο βυζαντινός λόγιος Δούκας. Το 1450 δέχτηκε επίθεση από το στόλο των Οθωμανών αλλά το νησί, παρά τις απώλειες, άντεξε και κράτησε τη διοίκηση σε χέρια χριστιανών. Το 1453 μετά την Άλωση, έστειλε το Δούκα στην Κωνσταντινούπολη για την καταβολή του ετήσιου φόρου υποτελείας. Ο Μωάμεθ Β' του ζήτησε περισσότερα και του δωσε σε αντάλλαγμα και τη Λήμνο, όπου οι Γκατιλλούζιο κατείχαν ως τότε μονο το λιμάνι του Κότσινου.