בעקבות צו של המלך קרלוס הרביעי ב-1799 הפכה העיר למרכז חשוב של הכתר הספרדי. עם זאת, כעבור שנים ספורות, ב-1810 החלה מלחמת העצמאות של מקסיקו. באותה שנה, תקף כוח בהנהגתו של חוסה מריה מורלוס את העיר ושרף אותה, לאחר שהביס את מפקד המלוכנים באזור. בעקבות עצמאות מקסיקו ב-1821 נפסק המסחר עם הפיליפינים וחשיבות אקפולקו כנמל ירדה. חשיבותה עלתה מחדש במהלך הבהלה לזהב בקליפורניה באמצע המאה ה-19, כששימשה תחנה בנתיב מהחוף המזרחי לקליפורניה דרך פנמה.