In Kerrys Amtszeit unterstützten die USA die Rebellen im Bürgerkrieg in Syrien zunächst nicht militärisch, sondern nur finanziell. Nach dem Giftgaseinsatz in der Region Ghuta war Kerry von der Schuld des Präsidenten Baschar al-Assad überzeugt und forderte eine Militärintervention. Ebenso verglich er Assad mit Adolf Hitler und Saddam Hussein. Bei seinem Amtsbesuch in der Türkei reagierte er empört, als Ministerpräsident Recep Tayyip Erdoğan Zionismus mit Faschismus gleichsetzte. Bei einem Besuch in Israel forderte Kerry einen Baustopp der Siedlungen in Beit El. Kerry lobte den Umsturz in Ägypten 2013 und bezeichnete diesen als „Wiederherstellung der Demokratie“. Während der Krimkrise 2014 verurteilte Kerry Putins Intervention auf der Krim und drohte im März mit dem Ausschluss aus der G8.