Pierwszą ważniejszą rebelią, która miała miejsce na terytorium przesmyku, poprowadził bliski współpracownik Simóna Bolívara – José Domingo Espinar. Jako Mulat uzyskał znaczne poparcie wśród biednej, kolorowej populacji departamentu. Udało mu się przejąć kontrolę nad miastem Panamą i ogłosić niepodległość 26 września 1830 roku. Wydarzenie to spotkało się z opozycją ze strony bogatej ludności białoskórej, która obawiając się powtórzenia rasowej przemocy z rewolucji haitańskiej poprosiła o pomoc wojska kolumbijskie. Rebelię tę zakończył w drugiej połowie 1831 roku kolumbijski pułkownik Juan Eligio Alzuru.