Nel maggio del 1629 Luigi XIII, terminata in patria la riconquista di La Rochelle, senza dichiarare formalmente guerra alla Spagna scese in Italia, sconfisse Carlo Emanuele presso il colle del Monginevro (Susa e Chiomonte), liberò Casale dall'assedio, occupò la fortezza di Pinerolo e con il trattato di Susa impose ai Savoia di astenersi dalle ostilità contro il ducato di Mantova. L'intervento diretto dei francesi sul fronte monferrino provocò la reazione di Ferdinando II che inviò parte delle truppe di Albrecht von Wallenstein in Italia i supporto all'armata spagnola comandata da Ambrogio Spinola. Approfittando del rientro in patria di Luigi XIII, in settembre l'esercito imperiale al comando di Rambaldo XIII di Collalto scese nella penisola attraverso la Valtellina (territorio già interessato da scontri tra francesi e spagnoli sin dal 1620 - v.si Guerra di Valtellina) muovendo in direzione di Mantova. L'avanzata dei lanzichenecchi, apparentemente inarrestabile nonostante la resistenza dell'armata gonzaghesca, fu notevolmente rallentata proprio dalla peste che covava tra le fila dei tedeschi e che ne decimò il numero. Mantova cadde il 18 luglio 1630: la maggior parte dei cittadini furono torturati e uccisi; dappertutto venne appiccato il fuoco; in ultimo arrivò la peste. In ultimo, i soldati tedeschi furono richiamati in patria dall'imperatore che aveva sposato in seconde nozze Eleonora Gonzaga.