Grâce à la puissance naissante des Médicis en 1439, Cosme de Médicis obtient le transfert du concile de Ferrare à Florence où il tient sa dernière phase en présence du pape Eugène IV, de l'empereur Jean VII Paléologue et du patriarche de Constantinople, ainsi que de nombreux évêques et prélats de l'Église latine et grecque, dont le cardinal Bessarion. À cette époque, des efforts considérables sont déployés pour réformer et rationaliser le clergé, les institutions monastiques et l'organisation du diocèse florentin en général. Le collège Eugène fondé par le pape, une école de clercs qui joue un rôle de premier plan dans l'histoire religieuse de la ville au cours des siècles à venir. C'est également dans la première moitié du que Florence retrouve sa passion de la bibliophilie et des bibliothèques prestigieuses comme la bibliothèque Laurentienne et celle du . Par les Médicis, l'église San Lorenzo devient presque la deuxième cathédrale de la ville, enrichie non seulement par la magnifique architecture de Filippo Brunelleschi mais également par un nombreux chapitre très riche. Grâce au mécénat de Cosme de Médicis, Michelozzo entreprend d’importants travaux au couvent San Marco où Fra Angelico peint ses célèbres fresques.