1966年、サンフランシスコで結成されたサンタナ・ブルース・バンドが前身である。その後サンタナと改名し、1969年にコロムビア・レコードと契約してデビュー。それと同時期にウッドストック・フェスティバルに出演し、大きな話題となった。当時のメンバーにはグレッグ・ローリーがいた。ラテン・ロックのアルバムであるファーストからは「ジンゴー」が話題になった。セカンド・アルバム『天の守護神』（1970年）がビルボード誌のアルバム・チャートで1位を獲得。「ブラック・マジック・ウーマン」はロック・クラシックスとなった。他に「僕のリズムを聞いとくれ」、「イヴィル・ウェイズ」もよく知られた人気曲である。1971年のアルバム『サンタナIII』ではニール・ショーンが加入してツイン・ギター編成となるが、ジャズ・ロック色を強めたアルバム『キャラバンサライ』（1972年）発表後、大幅なメンバー・チェンジが起こる。新たにトム・コスターらが加入した。またカルロス・サンタナはソロとして、バディ・マイルズやジョン・マクラフリンらと共演アルバムを発表している。