Το 2012 ο Ρέντσι ήταν υποψήφιος για την ηγεσία της κεντροαριστερής πολιτικής Συμμαχίας ""Ιταλία. Κοινό Καλό"." Το σύνθημά της προεκλογικής του εκστρατείας ήταν "Τώρα!". Ήρθε δεύτερος, συγκεντρώνοντας το 39,1% των ψήφων, ενώ αρχηγός εγινε ο Μπερσάνι (60,9%). Τότε κυκλοφόρησαν φήμες για την ίδρυση ενός νέου κόμματος από τον Ρέντσι, που σταμάτησαν όταν εξελέγη γραμματέας του Δημοκρατικού Κόμματος, τον Δεκέμβριο του 2013. Την 22η Φεβρουαρίου 2014 ο Ματέο Ρέντσι έγινε ο 56ος Πρωθυπουργός της Ιταλίας, και σε ηλικία 39 ετών ήταν ο νεαρότερος Πρωθυπουργός στην πολιτική Ιστορία της χώρας. Τον Μάιο του 2014 ηγήθηκε του κόμματος στις εκλογές για το Ευρωπαϊκό Κοινοβουλίο, και κατάφερε μεγάλη επιτυχία συγκεντρώνοντας το 40,8% των ψήφων (31 από τις 73 έδρες). Η Κυβέρνηση του Ρέντσι πρότεινε κάποιες συνταγματικές τροποποιήσεις, που όμως καταψηφίστικαν στο Ιταλικό συνταγματικό δημοψήφισμα του 2016, με ποσοστό 59,1% που ψήφισε "Όχι" έναντι του 40,9% που ψήφισε "Ναι". Κατόπιν αυτού, ο Ρέντσι υπέβαλλε την παραίτησή του από τη θέση του Πρωθυπουργού, στον Πρόεδρο Σέρτζιο Ματαρέλα. Αντικαταστάθηκε από τον Πάολο Τζεντιλόνι, που έγινε ο 57ος Πρωθυπουργός της Ιταλίας.