In den 1930er Jahren wurden 20 von 21 Kirchen von den Sowjets eingerissen, die Stadt verlor einen Großteil ihrer historischen Bausubstanz. Wieder an Bedeutung gewann sie im Zweiten Weltkrieg, als nach dem deutschen Überfall im Sommer 1941 zahlreiche Unternehmen aus dem Westen der Sowjetunion nach Orenburg evakuiert wurden. Dies löste in der Stadt einen großen Industrialisierungsschub aus, der in der Folgezeit anhielt und heute noch zu bemerken ist. Zwischen den 1930er und 1960er Jahren verdoppelte sich die Einwohnerzahl. In Orenburg bestand das Kriegsgefangenenlager "369", "Čkalow", für deutsche Kriegsgefangene des Zweiten Weltkriegs.