À la fin du , le christianisme y est déjà bien implanté. L'empereur romain Théodose I institue religion d'état la variante orthodoxe de cette nouvelle foi et proscrit la variante arienne (édit de Thessalonique). Par la suite Méthone doit se relever à plusieurs reprises des pillages des invasions barbares : gothiques au , slaves au , arabes au , normandes au et franco-vénitiennes au . À l'issue de cette dernière, le croisé Boniface I de Montferrat inclut Méthone dans son Royaume de Thessalonique en 1204 mais la petite cité est « libérée » (du point de vue grec) par un État grec, l'Épire, au bout de vingt ans, en 1224. À la fin du et au début du , Grecs et Turcs ottomans se disputent la possession de la ville, qui est finalement prise par les Turcs sous Murad II.