W roku 1507 Uzbecy zajęli Chorasan aż do Meszhedu włącznie. W roku 1510 Esma'il pokonał i zabił w bitwie pod Merwem chana Uzbeków Muhammada Szejbaniego (1500 – 1510), jednak podejmowane później we współdziałaniu z Baborem próby podboju Azji Środkowej nie przyniosły rezultatu. Głównymi rywalami Esma'ila byli jednak sunniccy Osmanowie. W roku 1514 sułtan Selim (1512 – 1520) pokonał Esma'ila w bitwie na równinie Czałdyran, która nie tylko doprowadziła do utraty szeregu terytoriów na wschodzie, ale podważyła półboski status przywódcy safawijje i naruszyła tym samym szczególną więź pomiędzy nim a Kyzyłbaszami, a przez to miejsce bezwzględnego posłuszeństwa zajęła zwyczajna niesubordynacja dbających głównie o interesy własnego plemienia koczowników. Walki z Uzbekami i Osmanami miały stanowić trwały element historii Safawidów, podobnie jak generalnie przyjazne stosunki z Wielkimi Mogołami. Pierwsze lata panowania małoletniego syna Esma'ila, Tahmaspa (1524 – 1576), były okresem wojny domowej o sprawowanie regencji pomiędzy plemionami Kyzyłbaszy. Kiedy Tahmasp objął samodzielną władzę dążył do ograniczenia wpływów Kyzyłbaszy poprzez promowanie na wyższe stanowiska Persów oraz tworzenie oddziałów niewolnych żołnierzy, tzw. gholamów. Tahmasp zmierzał także do oparcia państwa na nowych ideologicznych podstawach umiarkowanego imamizmu i poczynił ogromne wysiłki w kierunki nawrócenia swoich poddanych na to wyznanie. Po wieloletniej wojnie z Osmanami zawarł z nimi pokój w Amasji w roku 1555, stabilizując tym samym wschodnią granicę. W sumie "to panowanie Tahmaspa skonsolidowało safawidzkie rządy, zdefiniowało granice Persji i rozpowszechniło szyizm w Iranie".