En 2010, Casillas capitaneó a la selección campeona del mundo. En la final de la Copa del Mundo disputada ante Holanda el 11 de julio de 2010 en Johannesburgo, tuvo una portentosa actuación, con dos intervenciones decisivas en dos mano a mano con Arjen Robben, en los minutos 62' desviando con el pie su remate y en el 83', adelantándose al disparo del neerlandés. A lo largo del campeonato, realizó actuaciones destacadas en octavos ante Portugal, en cuartos de final ante Paraguay con la parada del penalti de Cardozo y en semifinales ante Alemania. Cabe destacar que al igual que en las Eurocopas 2008 y 2012, Iker no recibió ningún tanto en los cruces eliminatorios. A nivel individual, recibió el «Guante de Oro» como mejor portero del campeonato y fue incluido en el «Equipo de las Estrellas», compuesto por los mejores once jugadores del torneo.