Уже в войнах за Италию в 1504 году Испанией был завоеван Неаполь. Наследницей Фердинанда и Изабеллы была их старшая дочь Хуана, вышедшая замуж за Филиппа I, сына императора Максимилиана I Габсбурга. Когда Филипп в 1506 году умер молодым, а Хуана сошла с ума, опекуном её сына Карла кастильскими сословиями назначен был Фердинанд, в 1509 году завоевавший Оран и в 1512 году присоединивший к Испании Наварру. После смерти Фердинанда (1516) кардинал Химéнес принял регентство до прибытия молодого короля Карла I, который в 1517 году стал управлять лично. Карл из дома Габсбургов в 1519 году становится под именем Карла V также императором Священной Римской империи.