Clintonová bola zvolená do amerického senátu v roku 2000, ako prvá Prvá dáma vo verejnej funkcii a prvá žena – senátorka za štát New York. Po teroristických útokoch z 11. septembra 2001 hlasovala za schválenie vojny v Afganistane. Tiež hlasovala za rezolúciu v Iraku (hlasovanie neskôr oľutovala). Hrala významnú úlohu pri vyšetrovaní zdravotných problémov, ktorým čelili záchranári, zasahujúci počas útokov. Hlasovala proti Bushovmu znižovaniu daní. V roku 2006 bola znovu zvolená do senátu. 20. januára 2007 oficiálne oznámila, že sa bude uchádzať o kandidatúru na prezidentku USA vo voľbách v roku 2008. Po neúspechu v primárnych voľbách Demokratickej strany sa stala ministerkou zahraničných vecí USA vo vláde svojho protikandidáta a víťaza volieb, prezidenta Baracka Obamu.