1810 wurde er zum Bürgermeister ("Alcalde") von Santiago gewählt. Zu dieser Zeit erhob sich Widerstand in Chiles Bevölkerung gegen den neuen König Spaniens, Joseph Bonaparte, der von Napoléon Bonaparte als Herrscher von Frankreichs Gnaden eingesetzt worden war. Der Chilenische Unabhängigkeitskrieg begann: Anhänger der traditionellen spanischen Monarchie bildeten am 18. September 1810 eine Junta, die gegen die neuen spanischen Herren eintrat und für Spanien die Rückkehr der Dynastie sowie für Chile mehr Unabhängigkeit gegenüber der Kolonialmacht forderten. Die Aufständischen bildeten einen ersten Nationalkongress, dem auch Eyzaguirre angehörte; als die Rebellion unter José Miguel Carrera aber in bewaffneten Kampf gegen die spanischen Truppen mündete, kam diese erste Form eines Vor-Parlaments zu einem jähen Ende.