Les forces suïsses es van veure aviat involucrades en les Guerres d'Itàlia entre els Valois i els Habsburg pel control del nord d'Itàlia. Quan el poder del Ducat de Milà es va esvair a causa d'aquestes guerres els suïssos van aconseguir finalment el control del Ticino complet. El 1500 van ocupar les fortaleses d'importància estratègica de Bellinzona, que el rei Lluís XII de França, que governava Milà en aquella època, va cedir definitivament el 1503. De 1512 en endavant, els confederats van lluitar en el bàndol del Papa Juli II i la seva Lliga Santa contra els francesos en els territoris al sud dels Alps. Després d'alguns èxits primerencs, i després d'haver conquerit gran part del territori del Ducat de Milà, van ser derrotats finalment per l'exèrcit francès a la Batalla de Marignano el 1515, la qual cosa va posar fi a les intervencions militars de la confederació, exceptuant els serveis mercenaris sota banderes estrangeres. El resultat d'aquestes maniobres va ser l'obtenció del Ticino com a regió administrativa comú de la confederació i l'ocupació de la vall del riu Adda (Veltin, Bormio i Chiavenna) per les " Drei Bunde ", que seguirien depenent dels Grisons fins al 1797, amb una breu interrupció durant la Guerra dels Trenta Anys.