In China trat er der kurz zuvor gegründeten Kommunistische Partei Chinas bei und engagierte sich in den von Zhang Guotao geführten Gewerkschaften. Er war ein guter Sprecher und hatte Organisationstalent. Gemeinsam mit Liu Shaoqi organisierte er die mächtigen Streiks in den Kohleminen von Anyuan im Jahre 1922, wobei er zahlreiche neue Parteimitglieder anwarb. Im Jahre 1924 führten die von Li organisierten Streiks zu einer vorübergehenden Stilllegung der Minen. Auch die Demonstrationen in Shanghai am 30. Mai 1925, die zum Schusswaffeneinsatz durch die englische Polizei, mehreren Todesopfern und zur Bewegung des 30. Mai führte, wurden von Li Lisan organisiert. Im Jahre 1926 verbrachte er den Großteil seiner Zeit mit der Gewerkschaftsarbeit in Hubei. Im Jahre 1927 wurde er auf dem 5. Parteitag in das Zentralkomitee der Partei gewählt. Nach dem Bruch der Ersten Einheitsfront nahm er am Nanchang-Aufstand teil und floh nach dessen Scheitern nach Hongkong. Im Dezember 1927 wurde er Nachfolger des beim Guangzhou-Aufstand ums Leben gekommenen Zhang Tailei in der Funktion als Vorsitzender des Parteikomitees für Guangdong. Auf dem VI. Parteitag, der aus Sicherheitsgründen im Juni 1928 in Moskau stattfand, wurde Li wieder in das Politbüro der Kommunistischen Partei gewählt und dominierte die Parteipolitik, wenngleich Xiang Zhongfa den Posten des Generalsekretärs innehatte. In der Folge leitete er die Propagandaabteilung und organisierte die Partei – entgegen der Lehre Lenins – in Aktionskomitees um. Darüber hinaus versuchte er, seinen Einfluss in der Partei und im mittlerweile gegründeten Jiangxi-Sowjet mit Hilfe seiner guten Beziehungen zur Komintern zu festigen.