Μετά την ήττα του αδελφού του στην Μάχη της Κλοκοτνίτσας (1230) και την σύλληψη του από τους Βούλγαρους ο πεθερός του Ιβάν Ασέν του επέτρεψε να κυβερνήσει την Αυτοκρατορία της Θεσσαλονίκης, την πόλη και τα περίχωρα της. Ο άλλος αδελφός τους Κωνσταντίνος ορίστηκε Διοικητής στην Αιτωλία και Ακαρνανία. Σε κάποια στιγμή προσπάθησε να κλείσει συμφωνία με τον πάπα Γρηγόριο Θ΄ αλλά στην εποχή του έληξε το μακρόχρονο σχίσμα με την εκκλησία της Νίκαιας (1232). Ο Μανουήλ κυβέρνησε ειρηνικά μέχρι την χρονιά που ο πεθερός του Ιβάν Ασέν Β΄ χήρεψε, παντρεύτηκε την κόρη του αιχμάλωτου αδελφού του Θεόδωρου τον οποίο είχε τυφλώσει και τον απελευθέρωσε (1237). Ο Θεόδωρος αν και τυφλός επιτέθηκε στην Θεσσαλονίκη και την ανακατέλαβε από τον αδελφό του με δόλο τοποθετώντας αυτοκράτορα τον μεγαλύτερο γιο του Ιωάννη. Ο Μανουήλ ζήτησε την στήριξη του ισχυρού Πρίγκιπα της Αχαΐας Γοδεφρείδου Β΄ Βιλλεαρδουίνου αλλά χωρίς αποτέλεσμα, τελικά δραπέτευσε στην Μικρά Ασία.