Der Dreißigjährige Krieg brachte 1621 eine Plünderung durch Truppen des Herzogs Christian von Braunschweig, und am 9. September 1631 die Eroberung und Plünderung durch protestantische Truppen des hessischen Landgrafen Wilhelm V., verbunden mit der Erpressung schwerer Kontributionszahlungen. Auf seinem Rückzug nach der Schlacht von Breitenfeld kam Tilly nach Fritzlar, das die Hessen rechtzeitig verlassen hatten, nach seinem Weiterzug jedoch sofort wieder besetzten. Sie blieben bis 1648, obwohl mehrfach von kaiserlichen Truppen zum zeitweiligen Abzug gezwungen. Am 14. August 1640 besetzen kaiserliche Truppen unter Erzherzog Leopold Wilhelm und General Piccolomini die Stadt, und am 20. August erschien eine schwedische Armee unter Feldmarschall Johan Banér, dem die Kaiserlichen allerdings nicht zur großen Schlacht entgegenzutreten bereit waren. Nach Abzug der Schweden und der Kaiserlichen kehrten die Hessen zurück. 1647 besetzten kaiserliche und bayrische Truppen unter den Generalen von Gronsfeld und Melander die Stadt aufs Neue, wurden von Schweden und Hessen unter General Wrangel und Franzosen unter Turenne vertrieben, kehrten jedoch alsbald zurück und zogen erst im Frühjahr 1648 wieder ab. Wieder kamen hessische Besatzer in die Stadt, die sie erst am 31. August 1648 endgültig räumten. Bei Kriegsende 1648 war die Bevölkerung der Stadt von 2400 im Jahre 1618 auf nur noch 400 gesunken, und es dauerte 70 Jahre, ehe Stadt und Stift die Schulden der Kriegsjahre abgetragen hatten.