En el siglo XVI, las condiciones que habían asegurado la expansión del dominio latino en las Cícladas dejó de existir. La flota veneciana perdió su superioridad en el mar Egeo y durante la guerra turco-veneciana entre 1499 y 1503 el poderío otomano invadió muchas de las islas con consecuencias destructivas. La paz de 1503 no dio fin a la actividad de los piratas musulmanes, que continuaron afectando a la economía de las islas. Por otra parte, durante las primeras décadas del siglo XI, los graves problemas dinásticos habían surgido, mientras que la mala salud de la población había comenzado, debido principalmente al agua, que no era apta para beber, deterioro de las enfermedades contagiosas que aparecieron en el Mediterráneo oriental. Finalmente, los abusos de los gobernadores de las islas dieron lugar a quejas de los habitantes, que pidieron el cambio de gobernante, ya que a menudo sentían que el prestigio del debilitado estado veneciano no los cubría.