Monopost MP4-21 zahájil sezónu v rukou zkušených pilotů Kimiho Räikkönena a Juana Pabla Montoyi, ale již po krátké době bylo zřejmé, že své cíle tento vůz nejspíše nesplní, neboť rychlostně velmi zaostával za svým předchůdcem. Největším problémem monopostu byl minimální vývoj oproti původní navržené verzi způsobený odchodem Adriana Neweye k tým Red Bull Racing. Sezóna 2006 se tak stala po deseti letech dalším rokem bez jediného vítězství stříbrných šípů. Nejlepším umístěním nového vozu byla druhá místa v Austrálii, Monaku, Itálii a Maďarsku. Po Grand Prix USA – kde jsme se stali svědky kuriózní nehody způsobené kolumbijským jezdcem – též přišel šok, když vedení týmu oznámilo nahrazení Juana Pabla testovacím jezdcem Pedrem de la Rosou.