Chapman est nommé stoppeur des Reds le 20 mai 2012 et il termine de la Ligue nationale pour les sauvetages avec 38 en 43 occasions. Du 26 juin au 4 septembre, il réalise un record de franchise avec 27 sauvetages en 27 occasions consécutives. Il présente une excellente moyenne de points mérités de 1,51 en 71 manches et deux tiers lancées, au cours desquelles il enregistre 122 retraits sur des prises, soit en moyenne 15,3 par 9 manches au monticule. Il gagne cinq parties contre cinq défaites. Invité à son premier match d'étoiles, Chapman est un des deux releveurs avec Craig Kimbrel des Braves d'Atlanta à recevoir des votes au scrutin désignant le gagnant du trophée Cy Young du meilleur lanceur de la saison. Il prend la du vote. De plus, il prend le du vote désignant le joueur par excellence de l'année dans la Ligue nationale.