V roku 1204 pápež vyhlásil križiacku výpravu, aby oslobodil Svätú zem, ktorú neboli schopní Byzantínci dobyť naspäť. Po nezdaroch sa však križiaci obrátili proti miestnemu obyvateľstvu a Konštantínopol bol počas štvrtej križiackej výpravy vydrancovaný a obsadený križiakmi. Križiaci vtedy zničili a odniesli najpozoruhodnejšie antické diela. Križiaci tu založili Latinské cisárstvo a celé vtedajšie územie Rímskej ríše si rozdelili. Benátčania, ktorí ovládli mesto, tu postavili veľa stavieb, dodnes sa však zachovala iba ich veža v Galate a kostol, ktorý bol však premenený na mešitu. V meste tak môžeme obdivovať aj taliansku architektúru. Slobodné grécke štáty ako Trapezus a Epirus však trvali na vyhnaní Európanov a z ich iniciatívy bola Byzantská ríša v roku 1261 obnovená. Prvý cisár bol Michal VIII. Počas tohto obdobia mesto zažíva svoju poslednú slávu, no rúško tajomnosti už nemalo. V tom období sa tu vystriedalo viacero významných panovníckych rodov, ako Dukovci, Angelovci, Komnenovci a Palaiologovci, za ktorých zažila byzantská kultúra najväčší rozmach od čias antiky. Ríšu však postupne ničili Osmanskí Turci.