Vào đầu tháng 10, "Murasame" tham gia hai chuyến vận chuyển tốc độ cao "Tốc hành Tokyo" đến Guadalcanal và Lae, và đã bị hư hại nhẹ vào ngày 5 tháng 10 trong một cuộc không kích gần Shortlands, buộc phải quay trở về Truk để sửa chữa. Từ cuối tháng 10 đến cuối tháng 11, "Murasame" thực hiện thêm chín chuyến "Tốc hành Tokyo". Vào ngày 25 tháng 10 năm 1942 nó trợ giúp vào việc cứu vớt thủy thủ đoàn của tàu tuần dương "Yura", vốn bị hư hại nặng do không kích, và vào ngày hôm sau tham gia Trận chiến quần đảo Santa Cruz dưới quyền chỉ huy của Đô đốc Takeo Kurita. Trong trận Hải chiến Guadalcanal thứ nhất vào đêm 12–13 tháng 11 năm 1942, "Murasame" đã trợ giúp vào việc đánh chìm tàu khu trục USS "Monssen" cùng làm hư hại tàu tuần dương hạng nhẹ USS "Helena", và có thể đã phóng ngư lôi trúng chiếc USS "Juneau". Tuy nhiên, trong quá trình trận đánh, một phát đạn pháo đã bắn trúng nồi hơi phía trước, nên nó lại phải quay trở về Truk để sửa chữa. Nó tiếp tục tuần tra chung quanh Truk cho đến cuối năm, và quay về Yokosuka để sửa chữa vào giữa tháng 1 năm 1943.