הדוכסות הוקמה בשנת 1505 כתוצאה מלחמת לנדסהוט והתקיימה עד 1799 או 1808. במה שנקרא "Kölner Spruch" (פסק הדין של קלן) נוצרה הדוכסות מן השטחים מצפון הדנובה שהשתייכו לדוכסות בוואריה-לנדסהוט, ונמסרו לאוטו היינריך ופיליפ, בניו של רופרכט מפפאלץ, בישוף פרייזינג. בזמן שהם היו קטינים, את סבא פיליפ, הנסיך הבוחר מפפאלץ, קבע את דוכסות עד מותו בשנת 1508, ואחריו בוחר פרידריך השני. אוטו היינריך הרחיב מאוד את טירת נויבורג, ובעקבות השיפוצים היקרים וכמה עימותים שהיו לו הגיע כמעט לידי פשיטת רגל. בספטמבר 1546 נכבשה נויבורג על ידי כוחותיו של קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה במהלך המלחמה השמלקלדית, בעקבות תמיכתו של אוטו היינריך בברית שמלקלדן, ולאחר שלום פסאו הוחזר אוטו היינריך לשלטונו. בשנות ה-50 של המאה ה-16 הקים אוטו היינריך את הספרייה הפלטינית. בשנת 1556 מת דודו פרידריך השני, הנסיך הבוחר מפפאלץ, ואוטו היינריך עלה לשלטון במקומו, ובעקבות כך בשנת 1557 אוטו היינריך ויתר על פפאלץ נויבורג לוולפגנג, רוזן פפאלץ-צווייבריקן. בנו הבכור של וולפגנג, פיליפ לודוויג, נוסד בשנת 1569 את "בית פפאלץ-צווייבריקן-נויבורג", שממנו נפרד בשנת 1614 "בית פפאלץ-זולצבאך".