1940 року Голсі отримав звання віце-адмірала та командування авіаносцем «Ентерпрайз». Коли японці завдали удару по Перл-Гарбор, авіаносець Голсі перебував поблизу острова Вейк. На початку 1942 року його літаки атакували захоплений японцями Вейк, а потім базу на острові Марка. Вільям Голсі за рішучість у битві за острів Вейк був нагороджений медаллю «За видатні заслуги» ВМС США, третьою за рангом нагородою на флоті.