Він не зупинився після "зібрання" практично всіх земель Північно-Східної Русі та заявив про свої претензії на землі колишньої Київської Русі, в першу чергу Київ, Полоцьк і Вітебськ. Скориставшись із виступу частини українських та білоруських феодалів на чолі з князем Михайлом Глинським проти великого князя литовського, розпочав війну проти Литовсько-Руської держави, яка увінчалась взяттям Смоленська у 1514 році. Проте 8 вересня того ж року московські війська зазнали тяжкої поразки під Оршею від русько-литовської армії, на чолі з князем Костянтином Острозьким, яка надовго спинила московську експансію на захід. За перемир'ям, укладеним у 1522 році Смоленськ відійшов до Московії, проте здобути Полоцьк та Вітебськ Василію так і не вдалось.