שנות חייו המאוחרות של פרננדו השני הוקדשו למחלוקות עם מלכי צרפת בדבר השליטה באיטליה, שרשרת האירועים המכונה המלחמות האיטלקיות. ב-1494 פלש שארל השמיני מצרפת לאיטליה וגירש את דודנו של פרננדו, אלפונסו השני, מכס מלכות נאפולי. פרננדו חבר עם מספר נסיכים איטלקיים ועם מקסימיליאן הראשון, קיסר האימפריה הרומית הקדושה על-מנת לגרש את הצרפתים עד 1496 ולהמליך על הכתר הנפוליטני את בנו של אלפונסו, פרננדו. ב-1501, לאחר מות פרדיננדו השני, מלך נאפולי ועלייתו של דודו פדריקו לכס הנפוליטני, חתם פרננדו מאראגון על הסכם עם לואי השנים עשר, מלך צרפת, יורשו של שארל השמיני, שזה עתה סיים לממש את תביעותיו לדוכסות מילאנו, ולפיו יחולק השטח ביניהם כשנאפולי, קמפניה ואברוצו יעברו לשלטון צרפתי ופרננדו יקבל את פוליה וקלבריה. ההסכם התפרק במהרה ובמהלך השנים שבאו אחריו לחם גונזלו פרננדז מקורדובה, מצביאו הדגול של פרננדו, במלך צרפת, עד שכבש מידיו את נאפולי ב-1504.