Viele politische Beobachter nannten Frist als möglichen Kandidaten der Republikaner für das Amt des US-Präsidenten, nachdem er die Testabstimmung während eines republikanischen Parteitags 2006 gewonnen hatte. Am 29. November 2006 gab er jedoch bekannt, nicht für die Präsidentschaft zu kandidieren. Als Begründung nannte er seine engen Verbindungen zur unbeliebten Regierung Bush. Bei der Senatswahl 2006 trat er – gemäß seinem ursprünglichen Versprechen – nicht wieder an und schied daher am 3. Januar 2007 aus dem Senat aus. In sein Mandat folgte ihm sein Parteifreund Bob Corker.