W 1498 książę Orleanu zasiadł na tronie francuskim jako Ludwik XII i natychmiast zgłosił swoje pretensje do Mediolanu. W 1499 najechał zbrojnie Mediolan i wyrzucił dotychczasowego księcia Ludwika Sforzę. Francuskie panowanie trwało do 1513, kiedy to z pomocą najemników szwajcarskich wyparł Francuzów syn wyrzuconego Ludwika Maksymilian. Panowanie Maksymiliana nie trwało długo, gdyż już w 1515 doszło do kolejnej inwazji francuskiej, tym razem z inicjatywy nowego króla Franciszka I. Próba wyparcia Francuzów doprowadziła do bitwy pod Marignano, zakończonej klęską Szwajcarów i uwięzieniem wspieranego przez nich księcia Maksymiliana. Wielkie zwycięstwo w znaczącym stopniu umocniło francuskie panowanie nad Mediolanem. W 1521 wybuchła kolejna wojna włoska, a w rok później doszło do bitwy pod La Bicocca, zakończonej zwycięstwem wojsk austriacko-hiszpańskich. Skutkiem tej bitwy młodszy brat Maksymiliana zasiadł na tronie w Mediolanie jako Franciszek II Sforza.