Розташування Манґлісі в густонаселеному кавказькому регіоні неподалік від торгових і воєнних шляхів обумовило етнічну розмаїтість його мешканців. Корінне населення давнього селища складали грузини. За античної доби тут жили греки, незначна частка яких залишилась і після зникнення грецьких колоній. Крім них у Манґлісі у різні періоди постійно мешкали вірмени й осетини. З XIX сторіччя у селищі помітно зросла частка російського населення як за рахунок військових, так і за рахунок мирних переселенців (молоканів), деякий час воно навіть становило етнічну більшість. Після Варшавського повстання на Кавказ були відправленні у заслання поляки, частина яких також оселилась у Манґлісі. Крім того, у селищі постійно реєстрували незначну частку євреїв. Значний відтік росіян відбувся під час Південноосетинської війни. Наприклад, перепис 1970 року показав, що у Манґлісі на той час було 75 % грузинів, 12 % росіян, 8 % греків, 3 % вірмен і 2 % інших етнічних меншин (азербайджанців, курдів, євреїв). А в 1999 році основними етнічними групами в Манґлісі були грузини (65 %), греки (14 %) і вірмени (12 %). За віросповідання мешканці Манґлісі також були неоднорідні. Грузини і росіяни разом творили православну більшість, крім них у містечку в різні періоди жили католики, юдеї, мусульмани і послідовники вірменської церкви.