Al torneo olimpico di Rio 2016, del Potro torna ai vertici del tennis mondiale battendo al primo turno il numero uno del mondo Novak Đoković in due set 7-6, 7-6, al secondo il portoghese João Sousa e ai quarti il giapponese Tarō Daniel per 6-7, 6-1, 6-2. In semifinale riesce ad avere la meglio dopo quasi quattro ore su Rafael Nadal per 5-7, 6-4, 7-6, una vittoria definita epica sul sito della BBC. In finale perde dal campione uscente Andy Murray dopo una partita molto equilibrata durata quattro ore e 6 minuti e terminata 5-7, 6-4, 2-6, 5-7.