Im Konsistorium vom 23. Februar 1801 nahm ihn Pius VII. "in pectore" ins Kardinalskollegium auf, die Berufung und die Zuweisung der Titelkirche "Santa Maria in Via " wurden erst im August des Folgejahres bekanntgegeben. 1802 wurde er zudem zum Kardinalprotektor des "Collegio Maronita" und des "Collegio Greco" berufen. Kardinal Di Pietro begleitete den Papst auf dessen Frankreichreise anlässlich der Krönung von Napoleon Bonaparte am 2. Dezember 1804. Am 24. Mai 1805 wurde er zum Präfekten der Kongregation "De Propaganda Fide" ernannt. Als Pius VII. im Jahr 1807 Rom verlassen musste, beauftragte er Di Pietro als Apostolischen Delegaten der Stadt mit der Führung der Regierungsgeschäfte. Die Ernennung wurde im Juni 1809 nochmals bestätigt. Als er im Dezember desselben Jahres zusammen mit Kardinal Ercole Consalvi nach Frankreich gebracht wurde, übergab er die Regierungsgeschäfte Emmanuele De Gregorio. Nachdem er 1810 die zweite Ehe Napoleons für unkanonisch erklärte, verbot der Kaiser ihm und anderen Kardinälen das Tragen ihrer Amtskleidung („Schwarze Kardinäle“). Im selben Jahr zog er sich nach Semur-en-Auxois zurück, wo sich auch die Kardinäle Giulio Gabrielli und Carlo Oppizzoni aufhielten. Im Februar 1811 wurde Di Pietro, gerade zum Apostolischen Delegaten in Frankreich ernannt, nach Paris zurückgebracht und gemeinsam mit Kardinal Gabrielli und Emmanuele De Gregorio in Vincennes inhaftiert. Erst drei Monate nach Unterzeichnung des Konkordats von Fontainebleau am 25. Januar 1813 kam er wieder frei und ging ins Exil nach Auxonne.