Ivan 4. bragte Rusland ind i den langstrakte livlandske krig mod bl.a. Polen-Litauen, Sverige og Danmark om kontrol og adgang til Østersøkysten, hvilket endte med, at Rusland måtte fraskrive sig rettighederne til Livland. Året efter måtte Ivan 4. ved Plussa-traktaten slutte fred med Sverige, hvor Rusland mistede Narva og sydkysten af den finske bugt, som var Ruslands eneste adgang til Østersøen. Det lykkedes dog Ivan at annektere Kasan-khanatet, Astrakhan-khanatet og Sibir-khanatet, hvilket i vidt omfang hindrede de asiatiske nomadefolk adgang til Europa gennem Volga og Uralbjergene. Med de østlige erobringer fik Rusland en stor muslimsk befolkningsgruppe, tatarerne, og Rusland blev derved en multietnisk stat. I denne periode fik handelsfamilien Stroganov et fast fodfæste i Uralbjergene og rekrutterede russiske kosakker til at kolonisere Sibirien.