Ved udgangen af oktober 1941 havde nazisterne myrdet alle de internerede i de lille ghetto. Fra dette tidspunkt skulle kun 12.000 jøder forblive i den store ghetto for at opfylde de tyske militære og økonomiske behov. I virkeligheden var der 20.000. Tyskerne udførte systematiske "Aktionen" eller massive myrderier, for at reducere antallet af syge og ældre og for at opfylde kvoterne for det samlede antal af internerede. Disse "Aktioner" blev gennemført regelmæssigt fra oprettelsen af ghettoen indtil januar 1942. Perioden fra januar 1942 til marts 1943 blev opfattet som stabilisering af ghettoen, da de tyske myrderier i ghettoen faldt. Fra 6. august til 5. september 1943 blev der imidlertid deporteret 7.130 jøder til Estland efter ordre af Heinrich Himmler. Under overvågning af Oberscharführer Bruno Kittel blev ghettoen "likvideret" mellem den 23. og 24. september 1943 og størstedelen af den jødiske internerede blev enten sendt til Vaivara koncentrationslejr i Estland, dræbt i skoven ved Paneriai eller sendt til udryddelseslejrene i det tysk-besatte Polen.