Kaloyan memanfaatkan peristiwa penaklukan Konstantinopel oleh Tentara Salib Keempat pada tahun 1204. Ia merebut benteng-benteng di Makedonia dan Trakia serta mendukung pemberontakan warga lokal melawan tentara salib. Ia berhasil mengalahkan Kaisar Latin Baldwin I dalam Pertempuran Adrianopel pada 14 April 1205. Baldwin ditangkap dan meninggal di penjara Kaloyan. Kaloyan kemudian kembali melancarkan kampanye militer melawan tentara salib dan merebut atau menghancurkan banyak benteng mereka. Ia dijuluki Kaloyan sang Pembantai Romawi karena pasukannya membantai dan menawan ribuan orang "Romaioi" (atau orang Yunani lokal). Ia meninggal secara misterius selama Pengepungan Thessalonika pada tahun 1207.