Door zijn titelwinst steeg Nishikori meer dan honderd plaatsen op de ranglijst en naderde hij de top 100. Dat stelde hem in staat deel te nemen aan grotere toernooien, vaak ook zonder kwalificaties te hoeven spelen. Zo debuteerde hij in maart 2008 op het Masterstoernooi van Indian Wells. In twee sets verloor Nishikori van de Kroaat Marin Čilić (2–6, 4–6). Op het grastoernooi van Queen's bereikte hij de derde ronde, waarin hij voor het eerst tegenover Rafael Nadal stond. Het was Nishikori's eerste wedstrijd tegen een van de "Grote Vier". Nadal won de wedstrijd, maar Nishikori was in staat één set te winnen (4–6, 6–3, 3–6); na afloop gaf Nadal aan onder de indruk te zijn van het spel van Nishikori, en voorspelde hij hem – terecht – een toekomstige plaats in de "top 10 of zelfs top 5". De top 10 bereiken behoorde overigens ook tot Nishikori's persoonlijke doelstellingen. Twee weken na het toernooi van Queen's maakte Nishikori zijn grandslamdebuut in het enkelspel op Wimbledon 2008. In de eerste ronde speelde hij tegen de Fransman Marc Gicquel, maar na beide een set te hebben gewonnen moest Nishikori wegens een blessure opgeven. Hij herstelde van zijn blessure en maakte in augustus 2008 dankzij een wildcard zijn debuut op de Olympische Zomerspelen, die plaatsvonden in Beijing. In drie sets verloor Nishikori van de Duitser Rainer Schüttler.