Κατά την διάρκεια των δύο πρώτων αιώνων της ενετικής διοίκησης τα επεισόδια και οι συγκρούσεις από τους ορθόδοξους κρητικούς ήταν συχνές έναντι των καθολικών Ενετών. Η βοήθεια των κρητικών από την Αυτοκρατορία της Νίκαιας ήταν συχνή. Δεκατέσσερις συγκρούσεις αριθμούνται μεταξύ του 1207 και την τελευταία κύρια σύγκρουση της Δημοκρατίας του Αγίου Τίτου το 1360. Έκτοτε και παρ' όλες τις συχνές επιδρομές των Τούρκων το νησί δέχτηκε τον ενετικό ζυγό και άνοιξε την πόρτα για την Ιταλική Αναγέννηση. Ως αποτέλεσμα προκλήθηκε μια καλλιτεχνική και λογοτεχνική αναγέννηση στην Κρήτη που αποτυπώνεται με την ίδρυση της Κρητικής Σχολής, που αποκορυφώθηκε με τα έργα του Ελ Γκρέκο, καθώς και με τα λογοτεχνικά αριστουργήματα Ερωτόκριτος του Βιτσέντζου Κορνάρου και Ερωφίλη του Γεωργίου Χορτάτση γραμμένα με χρήση του τοπικού ιδιώματος. Επίσης αναδείχθηκαν σημαντικοί επιστήμονες και μελετητές όπως ο Μάρκος Μουσούρος, ο Φραγκίσκος Μπαρόκιος, ο Νικόλαος Καλιάκης, o Ανδρέας Μουσάλος και άλλοι.