Im Zweiten Weltkrieg war die Stadt ebenfalls hart umkämpft. In der Kesselschlacht bei Smolensk im Spätsommer 1941 wurde Smolensk besetzt und fast vollständig zerstört. Tausende Bewohner der Stadt kamen ums Leben oder wurden zwischen 1941 und 1943 zur Zwangsarbeit in den deutschen Machtbereich gebracht. Im März 1943 besuchte Adolf Hitler die Stadt. Der Hitler-Gegner Fabian von Schlabrendorff, der im Stab der Heeresgruppe Mitte in Smolensk Dienst tat, schmuggelte vor dem Rückflug Hitlers eine Bombe in das Flugzeug; doch wegen der niedrigen Temperaturen im Frachtraum explodierte der Sprengsatz nicht. Wenige Wochen später wurden in Smolensk die ausländischen Beobachter untergebracht, die Reichspropagandaminister Joseph Goebbels als Zeugen für das Massaker von Katyn hatte kommen lassen.