Vznikem Polsko-litevské unie však také vznikl v oblasti středovýchodní Evropy státní útvar, který v dané oblasti dominoval zhruba do nástupu dynastie Romanovců na ruský trůn počátkem 17. století. Jediným konkurentem byla pro unii Osmanská říše a Krymský chanát s nimiž polští králové sváděli prakticky neustálé boje v prostoru dnešní Ukrajiny. Nová unie však musela nejprve vyřešit spor s nepřítelem, který byl společný jak Polákům tak také Litevcům. Byly jím vojenské řády Německých rytířů a Mečových bratrů, které ovládaly oblast jihovýchodního Baltu a blokovaly tak Polsku i Litvě přístup k životně důležité dopravní tepně, jíž v té době bylo pro obě země Baltské moře. Spor s řádem Křižáků vyplnil prakticky celé 14. století a po řadě drobných srážek i větších vojenských akcí došlo roku 1410 k rozhodujícímu střetnutí v bitvě u vesnice Grunwald. V této bitvě, kterou zná polská historie jako bitvu u Grunwaldu a Litevci jako Źalgiris porazila spojená polsko-litevsko-rusko-tatarská vojska spojené síly Řádu německých rytířů a roku 1411 byl podpisem Prvního toruňského míru započat poslední úsek boje s řádem. Grunwaldská bitva však nebyla plně využita a Polsko získalo pouze území Chelminska a Dobrzynska, kontrola nad přístupem k Baltu však zůstala i nadále v rukách řádu. Definitivně byla moc křižáků zlomena teprve jejich porážkou ve třináctileté válce, která trvala od roku 1453 do roku 1466. Tehdy bylo nejenom výrazně omezeno území řádového panství, ale došlo i k přesunutí sídla velmistra z Malborka do Královce. Sám velmistr pak holdoval polskému králi a to v Krakově roku 1525 a stal se jeho přímým vazalem. Poslední velmistr řádu z rodu Hohenzollernů pak přešel z katolictví k protestantizmu a ještě později se z území řádu začal formovat moderní pruský stát, v němž Hohenzollernové sehráli klíčovou roli.