Wilkinson sai varhaiskoulutuksensa isoäitinsä palkkaamalta yksityisopettajalta. Wilkinson opiskeli lääketiedettä Philadelphiassa Pennsylvanian yliopistossa. Hän piti lyhyen aikaa praktiikkaa kotiseudullaan, mutta lopetti sen pian ja liittyi 1775 mukaan Yhdysvaltain itsenäisyyssotaan. Palveltuaan jonkin aikaa kivääripataljoonassa Marylandin miliisissä Wilkinson nimitettiin siirtokuntien armeijan kapteeniksi. Hän palveli kenraalimajuri Nathanael Greenen adjutanttina Bostonin piirityksessä ja otti osaa Dorchester Heightin linnoittamiseen 1776. Samana vuonna Wilkinson osallistui myös kenraali Benedict Arnoldin johtamaan Quebecin sotaretkeen.