С августа 1941 года — участник Великой Отечественной войны. В первые дни войны был командующим ВВС 21-й армии, затем — командующий ВВС Центрального фронта. С августа 1941 года — начальник штаба ВВС Красной армии, вскоре одновременно стал заместителем командующего ВВС. В марте — мае 1942 года — командующий ударной авиационной группой № 2. С мая 1942 — первый заместитель командующего ВВС РККА и член Военного Совета ВВС РККА. Ворожейкин неоднократно выезжал на фронты и участвовал в руководстве действиями советской авиации по прорыву блокады Ленинграда, в Великолукской наступательной операции, в Курской битве. С сентября 1944 года и почти до конца войны в качестве представителя Ставки ВГК по авиации координировал действия авиации 2-го, 3-го и 4-го Украинских фронтов. Участник Белградской, Будапештской, Балатонской и Венской операций.