De la Rúa ejerció su primer mandato como senador nacional en representación de la Capital Federal desde el 25 de mayo de 1973 hasta el golpe de estado del 24 de marzo de 1976, que implicó la disolución del Congreso. Al momento de su juramentación se comprometió a apoyar las leyes que fueran «de carácter popular», al tiempo que aseguraba que buscaría representar un «control democrático» sobre el oficialismo. El 27 de mayo, dos días después de asumir, votó a favor de la liberación de los presos políticos, cumpliendo una de sus principales promesas de campaña. Durante su primer período como senador fue uno de los principales dirigentes de la oposición radical a las sucesivas y breves administraciones peronistas, finalizando con el gobierno de María Estela Martínez de Perón (1974-1976). Destaca de su gestión parlamentaria la redacción y defensa de la Ley de Acefalía Presidencial, que fue aprobada el 11 de julio de 1975 tras un intenso debate y que en 2001 se emplearía para reemplazarlo a él como presidente tras su renuncia. En su defensa del proyecto el 8 de julio De la Rúa trazó un panorama crítico de la situación del gobierno de Martínez de Perón, acusando al gobierno de aislarse y cuestionando la situación económica del país después del reciente Rodrigazo. La ley mantenía el orden de sucesión presidencial establecido pero reemplazaba el llamado a nuevas elecciones directas por una convocatoria a la Asamblea Legislativa (senadores y diputados) que deberían elegir un nuevo presidente entre los legisladores y gobernadores, garantizando de este modo que la presidencia solo pudiera ser ocupada por alguien que hubiera accedido previamente a un cargo electo.