Ginóbili passe le début de sa carrière de basketteur en Argentine et en Italie, où il cumule les honneurs individuellement et en équipe. Son temps au sein de l’équipe italienne du Kinder Bologne est particulièrement productif : il gagne deux fois le titre du meilleur joueur dans la Ligue A et réalise un triplé championnat, la coupe et l'Euroligue en 2001. Il est sélectionné en dans la Draft 1999 de la NBA et est considéré comme un des plus gros « vols de repêchage » de tous les temps, compte tenu de son futur statut de joueur "All Star". En raison de ce mauvais choix de repêchage, Ginóbili retourne en Italie et ne se joint aux Spurs qu’en 2002. Il ne prend pas beaucoup de temps à s’établir en tant que joueur-clé pour son équipe, et a depuis cumulé quatre titres (championnat de la NBA) en plus d’être nommé dans l’équipe All-Star de la NBA en 2005 et 2011. Durant la saison 2007-2008, il a été nommé "NBA Sixth Man of the Year", trophée remis au joueur ne faisant pas partie du cinq majeur de son équipe et s’étant le plus démarqué durant la saison.