Il commence sa carrière à l'Ajax Amsterdam où il évolue lors des cinq premières années de sa carrière. Avec le club néerlandais, il remporte plusieurs trophées, dont trois titres de champion des Pays-Bas en 2011, 2012 et en 2013. Grâce à ses bonnes performances, il est recruté en 2013 par l'Atlético de Madrid. Dès sa première saison, il remporte la Liga et atteint la finale de la Ligue des champions contre le Real Madrid (défaite 4-1). Après un prêt à Southampton, il rejoint en 2015 le club londonien de Tottenham Hotspur. Il s'impose rapidement comme un patron en défense, formant avec son coéquipier belge Jan Vertonghen l'une des meilleures charnières centrales de Premier League, permettant aux "Spurs" d'être la meilleure défense du championnat en 2016 et en 2017. En 2019, il permet aux Spurs de rallier la finale de la Ligue des champions pour la première fois de son histoire face au Liverpool FC (défaite 0-2).