Als Gegner des Abolitionismus und Sympathisant der Südstaaten nahm er noch vor seiner Amtseinführung entscheidend Einfluss auf die Urteilsfindung des Obersten Gerichtshofs im Fall "Dred Scott v. Sandford". Er bewies damit nicht nur seine sklavereifreundliche Haltung, sondern verletzte auch das Prinzip der Gewaltenteilung. Seine Voreingenommenheit für den Süden schlug sich in der Zusammensetzung des Kabinetts und im Spoilssystem nieder. Wegen seiner Gegnerschaft zu Stephen Douglas entfremdete Buchanan sich immer mehr von großen Teilen der Partei. Gemäß der "Jacksonian Democracy" unternahm er wenig gegen die Wirtschaftskrise von 1857, während er im Konflikt mit den Mormonen unter Brigham Young seine Befugnisse stärker ausnutzte und den Utah-Krieg zu einer Verhandlungslösung führte. Im gewalttätigen Verfassungskonflikt von Bleeding Kansas, bei dem es um die Sklaverei in den Territorien ging, stellte sich Buchanan hinter die antiabolitionistische Lecompton-Regierung und nahm entsprechend Einfluss auf den Kongress. Dabei kam es zu Bestechungen, die später von der Covode-Kommission untersucht wurden. Für Buchanan blieb der Kongressausschuss zwar ohne rechtliche Folgen, aber sein Ansehen erlitt erheblichen Schaden. Bis zur Präsidentschaftswahl 1860 hatte Buchanan, der nicht wieder antrat, die Demokraten so gespalten, dass sich Nord- und Südstaatenflügel auf keinen gemeinsamen Kandidaten einigen konnten und der Republikaner Abraham Lincoln das Rennen machte.