C'est finalement sa troisième collaboration avec le réalisateur Steven Soderbergh, le thriller psychologique "Effets secondaires", qui lui permet de renouer avec un projet de premier ordre. Présenté à la Berlinale 2013, le long-métrage est reçu avec des critiques positives et fonctionne correctement au box-office. Ce rôle de psychiatre vénéneuse se distingue nettement de ses dernières partitions et lui permet de proposer un aspect plus sombre de l'image séductrice qui l'avait menée au sommet.