I 1988 fremsatte han sit kandidatur som efterfølger til Reagan i præsidentembedet og slog den demokratiske udfordrer Michael Dukakis i det efterfølgende præsidentvalg. Udenrigspolitik blev drivkraften i hans præsidentperiode; militæroperationer i Panama i 1989 og Den Persiske Bugt i 1991 bidrog til at forøge præsidentens opbakning på et tidspunkt, da verden var under stærk forandring: Berlinmuren faldt i 1989, og Sovjetunionen blev opløst to år senere. Indenrigspolitisk fraveg Bush et valgløfte fra 1988 og hævede skatterne i strid med Kongressens ønske. Som en følge af økonomiske nedgangstider tabte han præsidentvalget i 1992 til den demokratiske kandidat Bill Clinton.