W 1596 dowodził obroną Kadyksu, gdy port został zaatakowany przez siły angielsko-holenderskie pod wodzą Charlesa Howarda. Źle wyekwipowane i wyszkolone oddziały hiszpańskie uległy atakowi angielskiemu. Aby zapobiec przejęciu przez Anglików galeonów gotowych do podróży do Indii Zachodnich, Medina-Sidonia wydał rozkaz ich spalenia. Straty sięgnąć mogły nawet 20 mln dukatów, ale król uznał posunięcie za słuszne.