Bondscoach Marcelo Bielsa liet Isla in 2007 debuteren in het Chileens voetbalelftal tijdens de Copa Sudamericana, waar een jeugdelftal Chili vertegenwoordigde. Ook nam hij in dat jaar deel aan het wereldkampioenschap voetbal onder 20, waar de troostfinale tegen Australië werd gewonnen. Met het A-elftal kwalificeerde Isla zich voor het wereldkampioenschap voetbal 2010, waar bondscoach Bielsa hem mee naartoe nam en als basisspeler aan het toernooi liet beginnen. Isla speelde mee in dertien interlands in het kwalificatietoernooi voor het wereldkampioenschap voetbal 2014 in Brazilië, waarvan zes verloren werden. Op het kampioenschap in de zomer van 2014 nam Isla het met Chili op tegen het Nederlands voetbalelftal, Spanje en Australië, waarna zijn ploeg in de achtste finale verloor van Brazilië. Isla maakte ook deel uit van het elftal dat de Copa América 2015 won, de eerste prijs in de geschiedenis van het Chileens elftal. In de kwartfinale tegen Uruguay maakte hij het enige en winnende doelpunt. Isla won een jaar later ook de Copa América Centenario met zijn landgenoten.