Clark nacque in Virginia nel 1752 da una famiglia modesta. George aveva 9 fratelli tra cui William Clark più giovane di lui di 18 anni e futuro eroe della Spedizione di Lewis e Clark. Inizia la propria carriera come esploratore ed agrimensore, esplorando territori del futuro Kentucky che verranno all'epoca annessi allo Stato della Virginia. Di indole coraggiosa, durante la sua permanenza alla frontiera si convince che gli attacchi dei nativi alle carovane dei pionieri nascondono in realtà la mano degli inglesi, alloggiati presso un forte lungo il fiume Ohio. Convinto che occorresse conquistarlo per porre fine al loro potere convince il governatore della Virginia a dargli forze sufficienti e viene quindi nominato tenente-colonnello con il permesso di reclutare truppe.