Durante su segundo período como ministro de Asuntos Exteriores (en 1910), a la Crisis de Agadir le siguió el conflicto con el Imperio otomano. Tras las primeras victorias del ejército italiano en Libia, no le fue posible implantar un sencillo protectorado por la decisión del presidente del Consejo de Ministros, Giovanni Giolitti, que prefirió la conquista y anexión completas del territorio. Esto prolongó la contienda, y San Giuliano tuvo que lidiar con los roces que esto causó con otras naciones de Europa.