En 1966, Sam Giancana fut forcé de laisser tomber la gestion des casinos sud-américains pour avoir pris de trop grosses commissions sur leurs bénéfices. Il s’exila au Mexique. sur ordre de Tony Accardo, afin de réduire la publicité vis-à-vis de la presse et des autorités, et pour mener à bien les opérations criminelles au Mexique dans le domaine du jeu. Par la suite, en compagnie de son second et adjoint, Richard Cain, un ancien agent de la police de Chicago, recruté en 1960 pendant la préparation de l'opération de la baie des cochons par la CIA sous la couverture d'une fausse agence de détective privée, Sam Giacana se livra au trafic d'armes et de stupéfiants sur l'ensemble de l'Amérique du Sud grâce à l'alliance nouée avec la CIA depuis l'époque cubaine, et également au Moyen-Orient, au Liban et en Iran. Exerçant la vie d'un parrain exilé à la retraite, il conservait toujours d'étroites liaisons avec Carlo Gambino, Santos Trafficante, Carlos Marcello et Johnny Roselli. Il fut également mis en relation avec Michele Sindona et Mgr. Marcinkus, le directeur de la Banque du Vatican, l'IOR.