Depois de algumas batalhas iniciais, que já revelaram sérias deficiências dos selêucidas, Antíoco tentou usar a força romana contra ela própria na Batalha de Termópilas (exatamente como haviam feito os 300 espartanos séculos antes contra o poderoso Império Persa). Porém, assim como os espartanos, os selêucidas perderam a batalha e foram forçados a abandonar a Grécia. Os romanos, não satisfeitos, perseguiram os selêucidas e cruzaram o Helesponto, a primeira vez que um exército romano pisou na Ásia. O enfrentamento decisivo foi a Batalha de Magnésia, que acabou como uma vitória total para os romanos. Os selêucidas pediram a paz e Roma forçou Antíoco a ceder todas as suas conquistas recentes perante os gregos. Embora ainda controlassem um grande território, esta derrota marcou o começo do fim do Império Selêucida, que teve que enfrentar súditos cada vez mais agressivos no oriente (os partas) e no ocidente (os gregos), além da sempre inquieta Judeia no sul. Seu império se desintegrou para uma fração de sua glória anterior no século seguinte, quando foi eclipsado pelo ascendente Reino do Ponto. Depois de Magnésia, Roma deixou a Grécia uma vez mais, assumindo (e desejando) que a falta de uma potência grega garantiria uma paz estável. Mais uma vez o resultado foi o oposto.