Angelopoulos erhielt in Athos eine wissenschaftliche Ausbildung und zog sich dann einige Jahre als Eremit zurück. Im Jahr 1784 stieg er zum Erzbischof von Smyrna auf. Am 1. Mai 1797 wurde er gewählter ökumenischer Patriarch von Konstantinopel. Nach dem Ägyptenfeldzug Napoléon Bonapartes wurde im Osmanischen Reich gemutmaßt, dass die Griechen mit den Franzosen insgeheim im Bündnis stünden. Dies ließ einige Türken den Kopf Gregors fordern. Mit Billigung des Sultans Selim III. wich das Kirchenoberhaupt auf den Berg Athos aus, bis sich die Wogen geglättet hatten und er seine Amtsgeschäfte wieder ausüben konnte.