Als einer von zwei Spielern, die (außer den schon gesetzten Spielern) 2017 gemittelt die beste Elo-Zahl hatten und am Weltpokal oder Grand Prix 2017 teilgenommen hatten, qualifizierte er sich für das Kandidatenturnier im März 2018, das er mit 9 Punkten aus 14 Partien gewann. Dadurch qualifizierte er sich als Herausforderer des Weltmeisters und trat im November 2018 gegen Magnus Carlsen an. Die 12 regulären Partien endeten alle remis, doch im Tiebreak hatte Caruana mit 0:3 in Schnellpartien gegen Carlsen das Nachsehen.