Allié à la papauté, il s'empare de Naples et de la Sicile, en battant Manfred et Conradin à Bénévent (1266) et à Tagliacozzo (1268). Il étend son pouvoir dans les Balkans et devient en 1277 le prétendant au trône de Jérusalem. La colère suscitée par la présence française déclenche les Vêpres siciliennes en 1282. Charles est chassé de la Sicile par une coalition des Siciliens avec , et sa flotte est défaite dans la baie de Naples en 1284. Premier roi de Naples de la dynastie angevine, il est le créateur d'un éphémère empire méditerranéen.