Nach einer enttäuschenden Sophomoresaison, in der Lyles zum Ende der Saison hin aus der Rotation der Jazz fiel, wurde er am Draftabend 2017 zusammen mit den Draftrechten an Tyler Lydon für die Draftrechte an Donovan Mitchell zu den Denver Nuggets transferiert. Lyles spielte eine gute Saison 2017/18 und erzielte Karrierebestwerte von 9,9 Punkte bei 49 % Wurfquote aus dem Feld und 38 % von der Dreierlinie. Im Sommer 2019 wechselte Lyles zu den San Antonio Spurs, wo er oft als Center startete und in der Saison 2019/20 auf 6,4 Punkte und 5,7 Rebounds pro Spiel kam.