El río Misuri fue también un hito importante dado que dividía el noreste de Kansas del oeste de Misuri. Las fuerzas esclavistas de Misuri cruzarían el río en Kansas y desataron el caos durante Bleeding Kansas, lo que lleva a la continua tensión y hostilidad, existente aún hoy día, entre Kansas y Misuri. Otro conflicto militar significativo en el río Misuri durante este período fue la batalla de Boonville de 1861, que no afectó los nativos americanos, sino que más bien fue un punto de inflexión en la guerra civil estadunidense que permitió a la Union tomar el control del transporte en el río, desalentando al estado de Misuri de unirse a la Confederación.