Im Dritten Makedonisch-Römischen Krieg standen sich der römische Feldherr Lucius Aemilius Paullus und der Makedonische König Perseus in der Schlacht bei Pydna gegenüber. Nach dieser verlorenen Schlacht flüchtete Perseus mit seinem Gold nach Amphipolis, Aemilius Paullus nahm die Stadt ein und setzte ihn gefangen, womit das Makedonische Königreich endete. Im Jahre 167 v. Chr. verhandelte die Senatskommission in Amphipolis über die Aufteilung der Gebiete und die Stadt wurde zum Protektorat Roms erklärt.