En 1839 se exilió en Montevideo, donde cuatro años más tarde se casó con la montevideana Amelia Álvarez, hija del doctor Julián Álvarez, con la que tuvo nueve hijos. Durante este período, continuó ejerciendo la medicina y además se mantuvo en contacto con el General Juan Lavalle y otros importantes personajes opositores de Rosas. Tal confianza tenía en él Lavalle, que lo nombró delegado junto con Florencio Varela, el Goyo Gómez, Valentín Alsina y Juan José Cernadas, para la firma de un acuerdo con Bouchet-Martigny, cónsul de Francia. Durante el Bloqueo anglo-francés del Río de la Plata, se preparó para desembarcar del buque de guerra francés, junto con Juan Bautista Alberdi, en Buenos Aires. Al ser derrotados los franceses, Portela debió escapar al Brasil, donde vivió hasta el derrocamiento de Rosas, en 1852.