23 listopada 1940 roku Antonescu podpisał układ o dołączeniu Rumunii do paktu trzech. W styczniu 1941 r. stłumił pucz Żelaznej Gwardii. W czerwcu podczas spotkania z Adolfem Hitlerem powiedział, że armia rumuńska jest gotowa wziąć udział w walkach na froncie wschodnim. Liczył, że dzięki obecności w obozie zwycięzców (jakimi miały być państwa Osi) Rumunia odzyska Besarabię i północną Bukowinę, które utraciła na rzecz ZSRR po ultimatum sowieckim 26 czerwca 1940 roku. Wypełniając swe zobowiązania w sojuszu z Niemcami, rozpoczął w 1941 roku wojnę z ZSRR. Podczas jego rządów tysiące Żydów z Besarabii i Bukowiny zostało deportowanych do Transnistrii, gdzie urządzono obozy śmierci. Większość Żydów, którzy znaleźli się w tych obozach, nie przeżyło wojny. W okresie rządów Antonescu w Rumunii zginęło od 280 tysięcy do 380 tysięcy Żydów. Gdy 12 kwietnia 1944 roku dotarła do niego propozycja sowiecka dotycząca zaprzestania działań wojennych, pozostawił ją bez odpowiedzi.