In Italien bedrohte Spanien die Vormachtstellung Österreichs, um seine verlorenen Gebiete zurückzugewinnen. Spanische Truppen landeten 1717 auf Sardinien und 1718 auf Sizilien. Dagegen bildete sich eine Quadrupelallianz, an der sich Großbritannien, die Niederlande, Frankreich und Österreich beteiligten. Daraus ging der Krieg der Quadrupelallianz hervor. Im Seekrieg wurden die Spanier in der Seeschlacht vor Kap Passero von den Briten besiegt. Die Armee des Kaisers eroberte Sizilien zurück. Am Ende tauschte Karl VI. Sardinien gegen Sizilien ein. Die Insel wurde mit Neapel vereinigt. Der spanische Prinz Carlos erhielt die Anwartschaft auf Parma, Piacenza und die Toskana. Dennoch war die Macht der Habsburger in Italien so stark wie seit Karl V. nicht mehr.