Saksalaisten miehitettyä Kreikan keväällä 1941 italialaiset miehittäjät vangitsivat Tsaldáriksen. Hänen onnistui kuitenkin paeta vankeudesta, ja hän siirtyi maanpakolaisuuteen Egyptiin. Metaxáksen diktatuurikauden ja Toisen maailmansodan aikaisen saksalaismiehityksen jälkeen Tsaldáriksesta tuli uudelleenperustetun Kansanpuolueen johtaja. Puolue voitti kiistellyt ensimmäiset sodanjälkeiset vaalit maaliskuussa 1946 puolueen ollessa keskeisessä osassa oikeistolaisessa vaaliliitossa. Vaalien jälkeen huhtikuussa 1946 hänestä tuli Kreikan pääministeri hallitukseen, joka istui aina tammikuuhun 1947. Tsaldáriksen hallituskauteen ajoittuu kreikkalaisittain kaksi merkittävää tapahtumaa: Kreikan sisällissodan käynnistyminen ja hallitusmuotoa koskeva kansanäänestys. Kommunistit eivät olleet osallistuneet maaliskuun 1946 parlamenttivaaleihin, vaan aloittivat välittömästi vaalien jälkeen sissisodan Kreikan pohjoisosissa. Hänen hallituksensa aikana maassa suoritettiin syyskuussa 1946 kansanäänestys, jossa ratkaistiin monarkian jatkuminen. Kuningaskunnan kannattajat, joihin Tsaldáriksen Kansanpuoluekin kuului, voittivat vaalit, ja näin kuningas Yrjö II yli viiden vuoden maanpakolaisuuden jälkeen palasi Kreikkaan hallitsevana kuninkaana.