Em 23 de março de 2015, Cruz anunciou formalmente que iria concorrer nas eleições presidenciais de 2016 dos Estados Unidos. Ele desistiu da campanha em maio de 2016 após resultados desfavoráveis nas prévias do seu partido. Durante o governo de Donald Trump, Ted Cruz foi um dos principais e mais ardorosos apoiadores do presidente. Em janeiro de 2021, ele provocou controvérsia no mundo político ao se opor a certificação da eleição de Joe Biden na eleição de 2020; Cruz foi duramente criticado por espalhar diversas teorias da conspiração infundadas de que a eleição tinha sido roubada de Trump. Quando milhares de apoiadores de Donald Trump invadiram e vandalizaram o Capitólio motivados pelas informações falsas promovidas por Cruz e outros, o senador texano foi criticado por ambos os lados do espectro político por sua responsabilidade no incidente.