Desde finales de 1943, P-51B y C (complementados con "P-51D" desde mediados de 1944) fueron utilizados por las USAAF para escoltar a los bombarderos en incursiones sobre Alemania, mientras que en la Segunda Fuerza Aérea Táctica de la RAF y en la Novena Fuerza Aérea de las USAAF fueron usados como cazabombarderos, papeles en los que el "Mustang" ayudó a asegurar la superioridad aérea aliada en 1944. El "P-51" también fue utilizado por las fuerzas aéreas aliadas en los teatros del norte de África, Mediterráneo, Italia y el Pacífico. Durante la Segunda Guerra Mundial, los pilotos de "Mustang" afirmaron haber destruido 4950 aviones enemigos. Entre los aviones aliados, el total de victorias de "Mustang" en la Segunda Guerra Mundial fue el segundo, detrás del Grumman F6F Hellcat.