Den 11. september 2001, åtte måneder inn i Bushs første presidentperiode ble USA rammet av et omfattende terrorangrep. Bush erklærte krig mot terror, et internasjonalt felttog som inkluderte krigen i Afghanistan, som startet samme år som terrorangrepet, og som pågår fortsatt, samt Irak-krigen, som pågikk fra 2003 til 2010. I tillegg til en offensiv utenrikspolitikk for fremming av nasjonal sikkerhet, fremmet også Bush endringer innen økonomi, helse, utdanning og velferd, samt et forslag til tillegg til grunnloven for forbud mot likekjønnede ekteskap. Bush gjennomførte omfattende skattekutt, og signerte innføringen av PATRIOT Act, No Child Left Behind Act , Partial-Birth Abortion Ban Act, innførte dekning av medisinutgifter for seniorer omfattet av Medicare, samt finansiering av et program for bekjempelse av aids kjent som PEPFAR. Bush annonserte at USA ikke kom til å implementere Kyoto-avtalen til bekjempelse mot global oppvarming, framforhandlet av president Clintons regjering i 1997, hvor totalt 178 land var blitt enige, men hvor avtalen aldri ble ratifisert av USAs senat.