În anul 334 î.Hr. tânărul rege al Macedoniei, Alexandru cel Mare, traversează, în fruntea unei modeste armate, Hellespontul. În pofida uriașelor resurse ale imperiului, Darius III (336 î.Hr.-330 î.Hr.), ultimul suveran ahemenid, se dovedește incapabil să facă față impetuozității lui Alexandru, pierzând bătăliile decisive de la Issos (333 î.Hr.) și Gaugamela (331 î.Hr.). Darius al III-lea este asasinat în Bactria de către un general al său care va fi torturat și ucis de Alexandru. Întregul Imperiu Persan este cucerit de Alexandru cel Mare, devenind o parte a lumii elenistice.