Über zwanzig Jahre lang wurde Monroes Botschaft von 1823 kaum weiter beachtet. Die Wirkung der Doktrin blieb zunächst sehr schwach, da die USA nicht das militärische Potenzial hatten, sie durchzusetzen. Der Unabhängigkeitskampf der früheren spanischen Kolonien erwies sich in ganz Süd- und Mittelamerika als erfolgreich, die Ängste Washingtons vor einer französisch-spanischen Expedition als unbegründet. Das Verhältnis zu Russland, das einer Siedlungsgrenze am 55. Breitengrad zustimmte, entspannte sich und die Frage der Unabhängigkeit Griechenlands wurde 1830 im Londoner Protokoll endgültig beantwortet. Erst ab 1845 griff Präsident Polk die Erklärung Monroes wieder auf und verwahrte sich gegen eine Einmischung europäischer Mächte in Texas und Kalifornien, ehemals mexikanischer Gebiete, die sich unter Anführung nordamerikanischer Siedler von Mexiko losgerissen hatten. Texas wurde 1845 in die Vereinigten Staaten aufgenommen. Die militärische Hegemonie der USA manifestierte sich mit ihrem Sieg über Mexiko 1848 infolge des Mexikanisch-Amerikanischen Kriegs; ökonomisches Einflusspotenzial gewannen sie erst nach dem Bürgerkrieg. Bei der Inthronisation Kaiser Maximilians I. in Mexiko 1864, die im Rahmen der mexikanischen Unternehmung Napoléons III. erfolgte (1861–1867) und die auch der Verbreitung und Durchsetzung des monarchischen Prinzips auf dem amerikanischen Kontinent gegenüber der republikanischen Idee Vorschub leisten sollte, waren die Vereinigten Staaten wegen des Bürgerkriegs zwar zunächst nicht in der Lage, ihre Prinzipien durchzusetzen. Unmittelbar nach dem Ende des Sezessionskrieges 1865 nahmen sie den Kampf gegen europäische Einflüsse aber wieder auf, verlangten mit Erfolg den Abzug der französischen Truppen aus Mexiko und erreichten so die Entmachtung Maximilians, der 1867 in Mexiko hingerichtet wurde.