1899 befehligte Lyttelton, zum Major-General befördert, kurzzeitig die 2. Brigade in der Garnison Aldershot. Beim Ausbruch des Zweiten Burenkrieges im Herbst 1899 ging er nach Südafrika, wo er die "4th Infantry Brigade" innerhalb der Natal Field Force übernahm. Nach der Schlacht von Spion Kop löste er im Februar 1900 seinen bisherigen Vorgesetzten Francis Clery temporär als Kommandeur der "2nd Division" ab und wurde im März für seine Verdienste beim Entsatz des belagerten Ladysmith zum lokalen Lieutenant-General befördert. Später führte er die "4th Division" und diente bis zum Ende des Krieges 1902 in Natal. Er erhielt für seine Dienste in Südafrika zahlreiche Auszeichnungen, darunter den KCB, und wurde acht Mal mentioned in dispatches. Nach Kriegsende wurde er General Officer Commanding im gesamten Südafrika, was er bis 1904 blieb.