La proclamarea Imperiului, în 1804, MacDonald îi ia apărarea lui Moreau, care se opunea schimbării de regim și astfel cade în dizgrație. Între 1807 și 1809 este în serviciul Neapolelui, dar revine în armata franceză în 1809, la declanșarea Războiului celei de-a Cincea Coaliții, servind în „Armata din Italia”, sub comanda viceregelui Italiei, prințul Eugène. Este rănit la Piave și apoi cucerește Laibach și Graz. Rolul său în cadrul bătăliei de la Wagram este foarte important, MacDonald conducând atacul final, care a fixat centrul austriac. Pentru conduita sa în timpul campaniei din 1809, generalul primește bastonul de Mareșal al Imperiului, pe 12 iulie 1809, devenind Duce de Taranto în decembrie. MacDonald este trimis apoi în Spania, comandând „Armata Cataluniei” între 1810 - 1811 și înregistrând două succese la Cervera și Manresa, dar fiind înfrânt la Larisbal și Valls (ianuarie 1811). În timpul campaniei din Rusia, comandă Corpul X (prusac) al Marii Armate și acoperă liniile de comunicație în zona baltică. După defecțiunea prusacilor, se repliază la Königsberg și Danzig.