Le marquisat, du fait de son rôle géostratégique alpin, devient un enjeu pour les comtes de Savoie. Dès le , il existe un différend entre Manfred II et le comte, se concluant par un hommage du marquis au comte. Cet hommage est renouvelé soixante ans plus tard par Manfred III. Cependant, la famille de Saluces tente régulièrement de récupérer son autonomie. Ainsi vers 1210, la marquise Adélaïde se fait reconnaître feudataire du dauphin du Viennois, maison déjà en conflit avec celle de Savoie. Cette dualité se termine partiellement en 1413 par l'hommage au comte Amédée VIII de Savoie, jusqu'en 1483 où le marquis Louis II entre en guerre contre le duc Charles de Savoie. En 1536, lors de la huitième guerre d'Italie, le duché de Savoie et le marquisat sont occupés par les troupes de François. À la fin du conflit opposant le roi français à l'empereur Charles Quint, le duc de Savoie recouvre sa souveraineté sur Saluces. Toutefois, la France, ayant hérité du Dauphiné depuis 1349, réclame aussi le droit de suzeraineté, rendant la question insoluble entre les deux prétendants.