Para buscar protección frente a la amenaza de los turcos otomanos, visitó al Papa y aceptó la unión de las iglesias griega y romana, lo que se ratificó en Florencia en 1439. En dicho viaje estuvo acompañado por Jorge Gemisto Pletón, un filósofo neoplatónico que tendría una gran influencia sobre el mundo académico italiano, así como sobre el Renacimiento en toda Europa occidental. La unión de las iglesias fracasó, pero gracias a su prudente política ante el Imperio otomano logró conservar Constantinopla y en 1432 resistió un asedio del sultán Murad II.