Pronikání bělochů na západ nabralo na intenzitě, přesto územní expanze znovu nebyla jedinou příčinou válek (například Pontiacova vzpoura nebyla způsobena spory o území, ale především netaktní britskou politikou). Indiáni si nicméně začali uvědomovat, že jim hrozí trvalá ztráta území a případně "suverenity" a snažili se organizovat do větších celků, které by dokázaly lépe čelit euroamerické materiální, organizační a nyní už i početní převaze. To se projevilo za války s kmenem Yamasee, během Pontiacova povstání a za severozápadní války. Ve všech těchto konfliktech utrpěli běloši množství porážek a převahu získali jen za cenu těžkých ztrát a nasazením značných sil. Indiáni se kromě toho pokoušeli využít ve svůj prospěch nepřátelství mezi jednotlivými bělošskými národy. Ve francouzsko-indiánské válce tak většina domorodců podporovala početně slabší a přátelštější Francouze proti Britům. Naopak během americké války za nezávislost stála větší část domorodců na pro ně přijatelnější britské straně. Přesto byly indiánské úspěchy jen dočasné. Výsledkem bojů v 18. století bylo posunutí faktické hranice do oblasti Velkých jezer, západního Ohia a místy až k řece Mississippi.