Lorsque Perceval fut assassiné en mai 1812, George, le prince régent tenta successivement de nommer quatre hommes pour lui succéder, mais aucun ne parvint à former un ministère. Liverpool, qui n'était que le cinquième choix du prince régent pour le poste, accepta cette mission à contrecœur le 8 juin 1812 : formellement désigné dans un premier temps par le cabinet pour succéder à Perceval, et alors que Lord Castlereagh était nommé leader de la Chambre des communes, un vote défavorable à la Chambre basse contraignit les deux hommes à donner leur démission. Le prince régent estima cependant qu'il était impossible de former une coalition différente et confirma Liverpool dans ses fonctions de chef du gouvernement le 8 juin. Son ministère rassemblait un certain nombre de futurs grands dirigeants britanniques, tels que Lord Castlereagh, George Canning, Arthur Wellesley, Robert Peel et William Huskisson. Liverpool se forgea une réputation de politicien habile, capable d'unir les ailes libérales et réactionnaires du Parti conservateur, ce que ses successeurs Canning, Goderich et Wellington eurent toujours beaucoup de mal à faire.