Yhdysvaltain ilmavoimien 8. lentoarmeijan komentajan Ira Eakerin alaisuudessa koneen käytössä tehtiin virhe, kun hävittäjät määrättiin pommittajien välittömäksi suojaksi. Tämä tarkoitti konetyypin ominaisuuksien puutteellista hyödyntämistä ja esti aloitteellisen vihollisen hävittäjävoimien etsinnän, vaikka samalla toikin turvallisuudentunteen pommittajien miehistöille. Tammikuussa 1944 Jimmy Doolittle otti komennon ja asetti tavoitteeksi Luftwaffen hävittäjävoimien tuhoamisen toimimalla aktiivisesti niitä vastaan sekä maassa että ilmassa, jolloin Mustangin ominaisuudet ja pitkä toimintasäde pääsivät oikeuksiinsa. Paitsi että Mustang oli erinomainen saattohävittäjä, se tuhosi myös lukuisia lentokoneita kentilleen ja huoltokuljetuksia rauta- ja maanteillä. Kun yhdysvaltalaiset valtasivat Iwo Jiman helmikuussa 1945, P-51:t saattoivat myös B-29-pommikoneita lennoille Japaniin.