Les discrepàncies polítiques de Carles Pi i Sunyer amb les autoritats de l'època van provocar que perdés la feina en diverses ocasions; no obstant, amb l'adveniment de la Segona República, sortí elegit diputat per Barcelona i va iniciar una imparable carrera política. El 1932 ingressà oficialment a l'Esquerra Republicana i es feu càrrec de la conselleria de Finances de la Generalitat de Catalunya. El 1933 fou durant dos mesos ministre de treball del govern espanyol de Martínez Barrio. L'1 de febrer de 1934 fou elegit alcalde de Barcelona fins que fou empresonat al vaixell Uruguay pel fets d'octubre. Aquella situació causà un gran daltabaix a la família. La mare, l'oncle August Pi i Sunyer, i Pere Grases, secretari particular de Carles Pi i Sunyer, es van encarregar de la logística i les gestions amb els advocats. Els fills recordaven les constants anades i vingudes amb llanxa al vaixell presó, fins que el pare va aconseguir la llibertat condicional el 1935. El febrer de 1936, amb el triomf del Front d'Esquerres, fou reintegrat amb tots els honors al seu càrrec d'alcalde de Barcelona.