A finales del siglo XI, el emperador Alejo I Comneno (r. 1081-1118) movió la residencia oficial a este palacio, y tanto él como su nieto Manuel I Comneno (r. 1143-1180) realizaron varias remodelaciones, fortificando el palacio y creando nuevas dependencias. A Manuel I se le acredita la construcción de un muro exterior, y de varias y espléndidas salas, como la sala de Irene (llamada así por la emperatriz Irene de Hungría) y la Casa Valiosa. En esta época comenzó a conocerse al complejo palaciego como "Palacio Nuevo". Únicamente persiste la llamada prisión de Anemas en cuanto a edificios y estructuras de la época. Tras la Cuarta Cruzada, los emperadores del Imperio latino prefirieron el palacio de Bucoleón, pero tras la reconquista de la ciudad en el 1261, los emperadores de la dinastía Paleólogos restauraron el complejo de Blanquerna y la fijaron como su residencia principal. El palacio de los Porfirogenetas, que data de finales del siglo XIII, a pesar de estar más al sur del complejo principal, también se le relaciona con él. Es el único ejemplo de palacio bizantino intacto de Constantinopla.