サヴォナローラは9月21日にフェラーラの中流階級に生まれた。彼の祖父は著名な内科医兼博学者で、叔父のミケーレ・サヴォナローラは占星術師として知られる人物であった。父の意向で祖父の跡を継ぐためにに入学し、芸術の学位を取って医学校に進学する準備をする。しかしファエンツァで聞いた説教の影響で、父の家を捨てて22歳の時にボローニャにてドミニコ会に入信し、修道士となる。1482年にフィレンツェのサン・マルコ修道院に転任し、後に修道院長となる。説教壇から激烈な言葉でフィレンツェの腐敗ぶりやメディチ家による実質的な独裁体制を批判し、信仰に立ち返るよう訴え、市民を感激させた。サヴォナローラが広く民衆の支持を集めることができた背景として、その著作がフィレンツェの印刷業者たちに次々と印刷されていったという印刷技術の影響も指摘されている。信奉者は次第に増え、メディチ家当主のロレンツォ・デ・メディチも、死の間際（1492年）にサヴォナローラを招いて罪を告白したと言われている（捏造ともいわれる）。1494年、フランス軍が侵攻してくると、それを予言していたということで信望が高まる。メディチ家はフランスへの対応を誤ったことからフィレンツェを追放され、サヴォナローラが共和国の政治顧問となって政治への影響力を強める。これ以降、神権政治が行われることになった。