לאחר מותו של פרדיננד ב-1494 פלש לאיטליה שארל השמיני, מלך צרפת, בהסתמכו על תביעת בית אנז'ו לכתר נאפולי, תביעה אותה ירש אביו. פלישה זו החלה את המלחמות האיטלקיות. שארל השמיני גירש את אלפונסו השני, מלך נאפולי ב-1495, אך עד מהרה הוכרח לסגת עקב התערבותו של פרננדו השני, מלך אראגון לטובת שאר בשרו, בנו של אלפונסו, פרדיננדו השני, מלך נאפולי. פרדיננד קיבל את מלכות נאפולי, אך מת ב-1496 והניח את הכתר לדודו, פדריקו הרביעי, מלך נאפולי. הצרפתים לא ויתרו על תביעתם, וב-1501 הוסכם בין הצדדים הלוחמים על חלוקת הממלכה בין צרפת ואראגון, בהתעלם מתביעתו של פדריקו לכתר. העסקה לא יצאה לפועל, והמלחמה התחדשה. בסופו של דבר השתלטה אראגון על הממלכה ב-1504.