Roomalaiset jättivät Britteinsaaret 400-luvulla, jolloin keskus siirtyi paikallisten haltuun. Asutus oli siirtynyt Normannivalloituksen aikaan 1066 Irwell- ja Irkjokien yhdyskohtaan. Kaupunki kävi paljon kauppaa Pohjanmeren kaupunkien kanssa, ja mm. Hansaliittoon luotiin yhteydet. Flaamilaisten vaikutuksesta kaupunkiin alkoi kehittyä tekstiiliteollisuutta. Manchesteriin ilmestyi myös katedraali 1400-luvulla.