Deși siguranța cetățenilor americani în Imperiul Otoman, în mare parte evrei și misionari creștini, a ocupat o pondere mare a începuturilor activității sale ca ambasador, Morgenthau a spus că era cel mai preocupat de chestiunea armenească. După izbucnirea războiului în 1914, SUA au rămas neutre, astfel că ambasada americană și prin extensie Morgenthau reprezentau și multe dintre interesele Aliaților în Constantinopol (Istanbul), deoarece aceștia își retrăseseră misiunile diplomatice din cauza ostilităților. În timp ce autoritățile otomane au declanșat genocidul armean în 1914–1915, consulii americani aflați în diferite părți ale Imperiului au inundat biroul lui Morgenthau cu rapoarte aproape la fiecare oră, documentând masacrele și marșurile de deportare care aveau loc. Pus în fața dovezilor acumulate, el a informat oficial guvernul SUA despre activitățile guvernului otoman și a cerut Washingtonului să intervină.