L'afer de Xipre presentava altre tipus de complicacions; la conquesta portava a la guerra amb Venècia i Sokollu s'hi oposava perquè suposava que la república s'aliaria amb la corona castellana-aragonesa i amb el Papa, el que els permetria reunir una força naval molt important contra l'Imperi, i en canvi era partidari d'intervenir a Castella en suport dels moriscs revoltats (el 15 d'abril de 1570 va ordenar al "beglerbegi" d'Alger d'aportar ajut als rebels moriscs). Piyale Pasha, Lala Mustafà Paixà i Josep Nasi en canvi, es pronunciaven per la guerra i van acabar per imposant el seu punt de vista mercès al "shaykh al-Islam" Ebu Suud, un partidari habitual de Sokollu que aquesta vegada va donar suport als seus rival per mitjà d'una "fatwa" que justificava la violació del tractat vigent amb Venècia. Com Sokollu havia previst es va formar l'aliança cristiana coneguda com la Santa Aliança. Durant tota la campanya Sokollu va mantenir contacte amb el batlle venecià Marc Antoni Barbaro, del que era amic. Després de la batalla de Lepant va fer construir 150 galeres (hivern de 1571 a 1572) i va entregar al kapudan paixà Kulič Ali, pocs mesos després del desastre, una flota més poderosa que abans. L'illa de Xipre va quedar en mans dels otomans. El 1573 es va ajustar la pau amb Venècia.