2005 verfilmte sie mit "Die Bestie im Herzen" einen eigenen Roman. In dem Film wird eine von Giovanna Mezzogiorno gespielte, schwangere Synchronsprecherin von lange verschütteten Kindheitserinnerungen an einen Missbrauch durch den verstorbenen Vater bedrängt. Zu den zahlreichen Auszeichnungen für den Film gehörte eine Nominierung für den Oscar als Bester fremdsprachiger Film. Im Januar 2008 hatte Comencinis Komödie "Bianco e nero" Premiere, ein Film über die Liebe eines Italieners zu einer seit zehn Jahren in Italien lebenden senegalesischen Frau. Im März 2009 kam Enzo Monteleones Verfilmung von Comencinis Theaterkomödie "Due partite" in die italienischen Kinos, mit Margherita Buy in einer der Hauptrollen. 2011 erhielt sie für das in den italienischen Alpen angesiedelte Liebesdrama "Quando la notte" erneut eine Einladung in den Wettbewerb der 68. Internationalen Filmfestspiele von Venedig.