הטורניר הרשמי הראשון בו השתתפה פרגוואי היה אליפות דרום אמריקה החמישית שנערכה בשנת 1921. במשחקה הראשון בטורניר, הפתיעה פרגוואי את אורוגוואי, שזכתה קודם לכן שלוש פעמים באליפות דרום אמריקה, וניצחה אותה 1-2. פרגוואי הפסידה ביתר משחקיה בטורניר וסיימה במקום האחרון. שנה לאחר מכן השתתפה פרגוואי בקופה אמריקה 1922. היא סיימה בתיקו עם ברזיל המארחת ולאחר מכן ניצחה את צ'ילה ואורוגוואי. במשחקה האחרון נזקקה פרגוואי לתיקו נגד ארגנטינה על מנת לזכות בטורניר, אולם פרגוואי הפסידה 2-0, כאשר שחקניה עוזבים את המגרש במחאה על כדור עונשין מ-11 מטרים שנפסק נגדם. בעקבות ההפסד סיימו פרגוואי, ברזיל ואורוגוואי עם אותו מספר נקודות ותוכננו משחקי פלייאוף בין שלוש הנבחרות על מנת לקבוע את זהות האלופה. אורוגוואי פרשה ובכך התמודדה פרגוואי מול ברזיל במשחק על האליפות. פרגוואי הפסידה 3-1 וכך סיימה במקום השני בטורניר. בשלושת הטורנירים הבאים סיימה פרגוואי במקום השלישי. בקופה אמריקה 1929 סיימה פרגוואי בפעם השנייה במקום השני בטורניר.