Schon bevor er Papst wurde, sah Piccolomini im Erstarken der Türken die Gefahr der islamischen Expansion und rief zur Abwehr der Türken auf, die am 29. Mai 1453 Konstantinopel eroberten und Griechenland besetzt hatten. Auf dem Frankfurter Reichstag, den er als kaiserlicher Kommissar leitete, beschwor er in einer dreistündigen Rede am 15. Oktober 1454, eine Art Europa-Armee aufzubauen und führte erstmals seit der Karolinger-Zeit wieder den Begriff „Europa“ ein, wobei er zusätzlich die Bezeichnungen Christenheit und „Vaterland“ verwendete.