Isma'ilista tuli safavidien dynastian perustaja hänen johtaessaan vuonna 1499 joukon kizilbaš-sotureita Gilanista ensin Šervanšah-dynastian pääkaupunkia Bakua vastaan ja myöhemmin myös Ak Kojunlu-ruhtinaita vastaan. Näin Luoteis-Persian hallitsijaksi noussut Isma'il kruunautti itsensä šaahiksi Tabrizissa laajentaen myöhemmin vielä valtakuntaansa Irakin ja Iranin ylängön alueille. Hän teki myös kaksitoistašiialaisuudesta valtakuntansa valtionuskon. Ennen pitkälti sunnalainen Persia šiialaistui ja šiialaisuudesta tuli myös Persian asukkaiden identiteetin tärkeä osa, joka erotti heidät sunnalaisista ryhmistä, kuten turkkilaisista, uzbekeista ja paštuista. Isma'ilin onnistui lyödä vihollisensa uzbekit vuonna 1510 käydyssä Mervin taistelussa, mutta lopulta hän menetti alueensa Itä-Anatoliassa hänen kärsittyään tappion osmaneille Čalderanin taistelussa vuonna 1514. Isma'il kuoli vuonna 1524. Hänen seuraajakseen nousi tuolloin vain kymmenvuotias Tahmasp I. Kizilbašien eri ryhmittymän kamppailivat vaikutusvallasta ja uzbekit tekivät uusia hyökkäyksiä Persiaan. Čalderanin taistelun jälkeen musketteja ja kenttätykistöä hankkineen Persian armeijan onnistui kuitenkin ajaa uzbekit Amudarjan taakse. Tahmasp kuoli vuonna 1576 ilman selvää seuraajaa, mistä heräsi jälleen valtakamppailu.