2016 erreichte sie zwei Einzelfinals in 's-Hertogenbosch und Hongkong, unterlag jedoch jeweils gegen Coco Vandeweghe und Caroline Wozniacki. Bei den Australian Open sowie den French Open kam sie in die dritte Runde. Aufgrund zehn Erstrundenniederlagen fiel sie bis zum Saisonende in der Weltrangliste wieder auf Platz 42 zurück. Im Doppel bildete Mladenovic fortan mit ihrer Landsfrau Caroline Garcia eine feste Paarung. Nach zunächst zwei verlorenen Finals in Sydney und Dubai, gewannen die Beiden dreimal in Folge auf Sandplatz in Charleston, Stuttgart, Madrid und krönten ihre Zusammenarbeit anschließend mit dem Sieg vor heimischer Kulisse bei den French Open, wo sie im Finale Jekaterina Makarowa und Jelena Wesnina schlugen. Im Anschluss kamen sie auch bis ins Endspiel der US Open, unterlagen dort jedoch, ebenso wie im Endspiel von Peking Lucie Šafářová und Bethanie Mattek-Sands. Ende des Jahres standen teilten sich die Beiden Platz zwei der Doppelweltrangliste und qualifizierten sich damit für die WTA Championships 2016 in Singapur, wo sie im Halbfinale erneut von Šafářová und Mattek-Sands gestoppt wurden. Dennoch wurden die Beiden von der WTA zum Doppel des Jahres gewählt. Bei den Olympischen Spielen in Rio de Janeiro erreichte sie nach einem Erfolg gegen Aleksandra Krunić die zweite Runde, in der sie an Madison Keys scheiterte. Enttäuschend war das Abschneiden der French Open-Siegerinnen im Damendoppel, wo Garcia und Mladenovic an Nummer zwei gesetzt bereits in Runde eins gegen das japanische Duo Misaki Doi und Eri Hozumi ausschieden. Im Mixed-Wettbewerb ging sie zusammen mit Pierre-Hugues Herbert als an Position zwei gesetztes Doppel an den Start, doch auch in dieser Disziplin folgte bereits zum Auftakt das Aus gegen Roberta Vinci und Fabio Fognini.