Slaget ved Gettysburg regnes ofte som vendepunktet i krigen. Meade beseiret Lee i et tredagersslag utkjempet av 160 000 soldater med 51 000 døde og sårede. Det startet som en trefning om morgenen 1. juli da brigader fra Henry Heaths divisjon møtte først Bufords kavaleri og så John F. Reynolds I Corps. Da Unionens XI Corps ankom, ble de og I Corps slått av Ewells og Hills korps som ankom fra nord og ble presset tilbake gjennom byen og inntok defensive stillinger på høyereliggende område sør for byen. 2. juli satte Lee i gang to massive angrep mot den venstre og høyre flanken til Meades hær. Voldsomme kamper raste ved Little Round Top, Devil's Den, Wheatfield, Peach Orchard, East Cemetery Hill og Culp's Hill. Meade klarte å reorganisere sine forsvarere langs indre linjer, og de slo tilbake den konfødererte fremrykningen. 3. juli satte Lee i gang Pickett's Charge mot Unionens sentrum, og nesten tre divisjoner ble slaktet. På dette tidspunktet hadde Stuart returnert, og han utkjempet en uavgjort kavaleriduell øst for hovedslagmarken i et forsøk på å angripe Unionen i ryggen. De to arméene ble stående i stillingene den 4. juli (samme dag som slaget ved Vicksburg endte i seier for Unionen), før Lee beordret en retrett tilbake over Potomac til Virginia.