Die Stadt wurde 1854 von der New England Emigrant Aid Company gegründet und nach dem Abolitionisten Amos Adams Lawrence benannt. Die "New England Emigrant Aid Company" war Teil der Anti-Sklaverei-Bewegung und siedelte deshalb gezielt Einwanderer an, die gegen Sklaverei waren. Dies waren zu dieser Zeit auch Deutsche. Ziel war, das noch nicht zum Bundesstaat verfasste Kansas-Territorium bei der vorhersehbaren Konstituierung als Bundesstaat auf die Seite der Gegner der Sklaverei zu bringen. Zum Zeitpunkt der Stadtgründung gab es nämlich in der Union gleich viele Bundesstaaten für und gegen die Sklaverei (jeweils 13). Lawrence war auch Teil der Underground Railroad, eines Netzwerkes, das geflohene Sklaven versteckte und transportierte. Aufgrund der mehrheitlich gegen die Sklaverei gestellten Bevölkerung wurde Lawrence wiederholt Ziel von Überfällen durch Befürworter der Sklaverei (Bleeding Kansas). 1856 belagerte der sklavereifreundliche Sheriff von Douglas County, Samuel J. Jones, die Stadt eine Woche lang, ohne anzugreifen, kehrte dann aber später zurück, um die Büros der abolitionistischen Zeitungen "Herald of Freedom" und "Kansas Free State" zu zerstören. Ein Verteidiger der Stadt war der Abolitionist John Brown, der später durch eigene gewaltsame Überfälle auf Sklaverei-Befürworter zur Ikone des Abolitionismus wurde. Im Bürgerkrieg war Lawrence Schauplatz eines Massakers, bei dem 183 Stadtbewohner von konföderierten Guerillatruppen unter William Clark Quantrill ermordet und ein großer Teil der Stadt niedergebrannt wurde. Bei beiden Überfällen auf die Stadt wurde das von der "New England Emigrant Aid Company" betriebene Hotel ("Free State Hotel") niedergebrannt, das allerdings jedes Mal wieder aufgebaut wurde und heute noch in Betrieb ist (unter dem Namen "Eldridge Hotel"). Diese Ereignisse spiegeln sich im Wappen der Stadt wider, das einen Phönix zeigt, der sich aus der Asche der Stadt erhebt.