Kuuluisimpia syrakusalaisia on tieteilijä Arkhimedes. Hänen monia keksintöjään käytettiin kaupungin puolustukseen roomalaisia vastaan. Syrakusa oli tuolloin Karthagon liittolainen toisessa puunilaissodassa. Kaupunki kesti piiritystä kaksi vuotta ennen kuin se vallattiin 212 eaa. Tämän jälkeen Syrakusa toimi Sisilian roomalaisen provinssin pääkaupunkina. Siitä tehtiin roomalainen colonia vuonna 21 eaa.