争いの末キリキアはセレウコス朝シリアの支配域となる。セレウコス朝の初代王セレウコス1世は、このキリキアの西部沿岸地にセレウキア（現トルコ・シリフケ）という名の街を建設する。しかししばらく支配は安定したものではなく、まもなくプトレマイオス朝エジプトのプトレマイオス2世との領土争いが起き、キリキアを含むアナトリア半島の南岸部を失う（第1次シリア戦争など）。しかしその後セレウコス朝のアンティオコス2世はマケドニアのアンティゴノス2世と同盟を結んでエジプト戦いを挑み、小アジア海岸地域の奪還に成功する（第2次シリア戦争、紀元前260年 - 紀元前253年）。その後シリアは領土拡大に動き、小アジアの西・南沿岸部をすべて制圧する。しかし、当時シリアはハンニバルを亡命者として受け入れていたためにローマと対立し、ついにはローマと戦って敗れてしまう（前192年～前189年マグネシアの戦い）。この敗戦による賠償でシリアはトロス山脈西部より以西をすべて失い、キリキア地方西部はロドス領となる。