Auf der Berlinale 2010 stellte Franco den Film "Howl – Das Geheul" vor, in dem er unter der Regie von Rob Epstein und Jeffrey Friedman den Dichter Allen Ginsberg verkörpert. Im selben Jahr spielte er unter der Regie von Danny Boyle in "127 Hours". In dem Drama porträtiert er den Bergsteiger Aron Ralston, der 2003 bei einer Canyon-Wanderung in Utah verunglückte und nur überlebte, weil er sich selbst einen Arm amputierte. Franco erreichte durch seine Darstellung 2011 erneut eine Golden-Globe-Nominierung, gewann den Independent Spirit Award sowie seine erste Oscar-Nominierung. Im selben Jahr moderierte er gemeinsam mit Anne Hathaway die 83. Oscarverleihung.