O Rappahannock é um rio importante na história inicial dos Estados Unidos, pois o seu vale era uma área de ocupação de povos indígenas. Durante a era colonial, os primeiros assentamentos na Colônia da Virgínia foram formados ao longo do rio. Foi o centro de um grande teatro de batalha na Guerra Civil Americana, onde dezenas de milhares de tropas a lutarem entre si. Cerca de escravos afro-americanos escaparam do outro lado do rio para as linhas e a liberdade da União, após a primeira Batalha de Fredericksburg. Devido ao significado do rio como obstáculo aos movimentos norte-sul, o Rappahannock efetivamente funcionou como a fronteira do teatro oriental da guerra, entre o "Norte" (a União) e o "Sul" (Estados Confederados da América).