W marcu 1980 został kapłanem w stołecznej i patriarchalnej diecezji Apostolskiego Kościoła Ormiańskiego – Ararat. W czerwcu 1983 zaczął pełnić obowiązki biskupa tej diecezji, a 23 października tego roku patriarcha Wasken I Baldżian udzielił mu sakry biskupiej. W listopadzie 1992 został podniesiony do godności arcybiskupiej. Jako biskup i arcybiskup Karekin Nersisjan odznaczył się aktywnością przy podnoszeniu Armenii z ruin po trzęsieniu ziemi w 1988, a także przy duchowej odbudowie Armenii po okresie sowieckim.