Piero de’ Medici war vielseitig interessiert. Er befasste sich mit Dichtung, sammelte wertvolle Handschriften und kümmerte sich erfolgreich um den Wiederaufstieg der darniederliegenden Medici-Bank. Politischer Sachverstand zählte dagegen nicht zu seinen Stärken. So zeigte er sich zwischen 1492 und 1494, als Karl VIII. von Frankreich einen Krieg gegen Neapel anbahnte, in seiner dynastischen Beziehung zu den Orsini gefangen. Über sie wurde er an Neapel gebunden, während er gegen die Franzosen stand und gegen den bedrängten Mailänder Regenten Ludovico Sforza, der sie ins Land rief.