Au sud-est du Saint-Empire, les forces ottomanes du sultan Soliman le Magnifique avançaient. La politique expansionniste du souverain turc se retourna contre le royaume de Hongrie. À l'été 1521, ses troupes assiégèrent Belgrade et s'emparèrent de la ville jusqu'au . Le roi , beau-frère de Ferdinand depuis le « double mariage » de 1515, était devenu majeur en 1522 ; il ne disposait pas d'une armée de métier pour défendre les frontières contre l'envahisseur. Son épouse Marie était en demande d'aide de sa part auprès de ses frères Charles et Ferdinand, mais en vain. Le , une force hongroise mal préparée subit une défaite écrasante à la bataille de Mohács ; et son commandant, l'archevêque Pál Tomori, moururent dans les combats.