1831 gründeten die drei ehemaligen Partner wieder ein Unternehmen und sie stiegen in den Handel auf dem Santa Fe Trail mit dem mexikanischen Nuevo Mexico ein. Auf ihrem ersten Handelszug wurde Jedediah Smith von Komantschen erschlagen, das Unternehmen nach Verkauf der Waren in Santa Fe liquidiert. Jackson entschloss sich dazu, den Handel mit den mexikanischen Gebieten fortzusetzen, und zog nach Tucson im heutigen Arizona. Von hier folgte er zum Gila River und an diesem zum Colorado River der Route von Juan Bautista de Anza, der die Region 1775 als erster Spanier betreten hatte. Er war der erste Amerikaner in dieser Region. Von hier zog er zunächst zur Mission San Luis Rey, dann nach San Diego. Den Winter 1831/32 reiste er in Kalifornien umher und besuchte die Mission San Gabriel Arcángel, Monterey und kam nördlich bis nach San José und Santa Clara. Ob er San Francisco erreichte, ist umstritten. In Kalifornien kaufte er rund 600 Maultiere und etwa 100 Pferde, die hier billig, bei den Pelzjägern in den Rocky Mountains aber begehrt und teuer waren.