Ve středověku se ostrov opět stal cílem mnohých zájmů a tak se na něm střídali vládci. Nejprve ostrov patřil italskému státu Pise, pak Janovské republice. Přístavní město Calvi je jedním z možných rodišť „Janovana“ Kryštofa Kolumba. Ve středověku se také na ostrově začaly pěstovat jedlé kaštany a olivy. V italských válkách získala ostrov v 16. století Francie, ale po uzavření mírové smlouvy byl ostrov navrácen opět městské republice Janov (italsky "Repubblica di Genova)". Po obvodě celého ostrova postavili Janované obranné věže, které chránily ostrov před nájezdy muslimských pirátů ze Severní Afriky. Počet obyvatel se v důsledku bojů a únosů do otroctví značně snižoval. V roce 1676 přijeli na ostrov řečtí exulanti, jimž zde Janované udělili azyl.