Von Mai 1941 bis April 1942 war er Kommandant des Schweren Kreuzers "USS San Francisco" und anschließend, zum Rear Admiral ernannt, Chef des Stabes beim "Commander, South Pacific Force". Im November 1942 wurde als Kommandeur der "Task Group (TG) 67.4" eingesetzt, die während der Seeschlacht von Guadalcanal, eine japanische Kampfgruppe vor Guadalcanal davon abhalten sollte, das dortige Flugfeld Henderson Field anzugreifen. Obwohl der Gegner überlegen war, befahl er den Angriff auf den japanischen Verband. Trotz schwerer Verluste unter anderem durch Eigenbeschuss gelang es den Amerikanern, die Japaner zum Abdrehen zu zwingen. Callaghans Flaggschiff, die "USS San Francisco", wurde relativ früh getroffen und die Brückenbesatzung einschließlich Admiral Callaghan und den meisten Führungsoffizieren getötet. Der verwundete Fernmeldeoffizier Lieutenant Commander Bruce McCandless übernahm das Kommando über das Schiff und führte das Gefecht weiter.