Vid nästa parlamentsval den 7 maj 2015 blev Cameron omvald med god marginal och kunde nu bilda en egen majoritetsregering med 330 mandat. Ett av löftena i valkampanjen var att det skulle hållas en folkomröstning om Storbritanniens medlemskap i EU. En förhandling med EU om en ny relation som blev klar i februari 2016 var utgångspunkt för folkomröstningen som hölls den 23 juni 2016. Alternativen i folkomröstningen blev kända som Brexit, för att lämna EU, och Remain, för att vara kvar i unionen med de omförhandlade villkoren. Resultatet blev ca 52% för Brexit och ca 48% för Remain. Dagen efter folkomröstningen meddelade Cameron att han skulle avträda som premiärminister till partikonventet i oktober samma år. Ett partiledarval utlystes till den 9 september, men redan den 11 juli när det stod klart att enbart Theresa May återstod som kandidat till posten valdes hon till ny partiledare. Den 13 juli lämnade David Cameron in sin avskedsansökan till drottningen för att lämna väg för sin efterträdare Theresa May. Cameron satt kvar i underhuset till 12 september när han meddelade att han skulle lämna sin plats i parlamentet med omedelbar verkan.