W 2005, występując w parze z Juanem Sebastiánem Verónem w pomocy Interu zdobył Puchar Włoch. Osiągnięcie to powtórzył w roku 2006, po finale z AS Roma (3:1), w którym zdobył pierwszego gola oraz w 2010 i 2011. W 2006, 2007, 2008, 2009 i 2010 Cambiasso zdobył z Interem mistrzostwo Włoch. 11 maja 2006 zdobył imponującą bramkę w meczu rewanżowym finału Pucharu Włoch z AS Roma. 9 września 2006 zaliczył kapitalny występ z Fiorentiną (3:2) strzelając dwie bramki i asystując przy trzeciej. 7 listopada 2007 w meczu Champions League z CSKA Moskwa dwukrotnie pokonał bramkarza rywala. Podczas derbów Mediolanu 23 grudnia 2007 rozstrzygnął losy spotkania zdobywając bramkę na 2:1 dla Interu. W sezonie 2008/09 na skutek kontuzji stoperów Interu został przekwalifikowany na pozycję środkowego obrońcy, a z zadań tych wywiązywał się dobrze. Przez pierwszą część tego sezonu Cambiasso był bardzo widoczny, zwłaszcza w destrukcji. W drugiej części zabrakło mu sił na ciągłe bieganie za przeciwnikami, za to strzelił wszystkie swoje bramki. Jego wpływ na grę zespołu był jednak mniejszy niż sezon wcześniej.23 marca 2009 przedłużył umowę z Interem do czerwca 2014 r. z tytułu której otrzymuje rocznie 4 mln euro. W pierwszym meczu 1/8 LM z Chelsea F.C. w 2010 ustalił wynik spotkania na 2:1, a bramkę tę uznaje za swą najważniejszą. 24 listopada 2010 trafił zwycięską bramkę w pucharowym meczu z FC Twente (1:0). 9 stycznia 2011 w starciu z Catanią zdobył 2 bramki. 8 maja 2011 zaliczył w meczu z Fiorentiną 300 oficjalny występ dla Nerazzurrich i 30 trafienie. 10 grudnia wobec dyskwalifikacji Javiera Zanettiego był kapitanem Interu w meczu z "Violą". Po remisie 2-2 w Mediolanie 4 marca 2012 także z Catanią zakrył twarz ręcznikiem, ponieważ płakał z powodu gwizdów kibiców, które rozległy się na stadionie, gdy schodził z boiska. 30 marca 2013 r. otrzymał w meczu z Juventusem pierwszą w karierze czerwoną kartkę za faul na Sebastianie Giovinco.