Nel gennaio 2006, dopo essere stato vicino al passaggio alla Fiorentina, si trasferisce al Manchester United. A Manchester formerà con Rio Ferdinand una delle migliori coppie di difensori centrali del campionato inglese per gli anni a venire. Campione d'Inghilterra e d'Europa al termine della stagione 2007-08, vince anche il titolo mondiale: autore di un gol in semifinale contro il Gamba Osaka, viene espulso nella finale (con la Liga Quito) per aver colpito un avversario con una gomitata. A conclusione dell'annata 2008-09 sfiora il bis continentale: nell'ultima partita del torneo (in cui il difensore serbo ha realizzato un gol, contro l'Inter nel ritorno degli ottavi), la sua squadra viene battuta dal Barcellona. Nominato capitano dei mancuniani nella stagione 2009-10 (in seguito al ritiro di Gary Neville), disputa nel 2011 la terza finale di Champions in 4 anni: gli inglesi perdono ancora contro i "blaugrana".