Ihren ersten kleinen Filmauftritt absolvierte Perrine 1971 in dem James-Bond-Film "Diamantenfieber". 1974 gelang ihr an der Seite von Dustin Hoffman in "Lenny" der internationale Durchbruch. Für die Rolle der Honey Bruce wurde sie jeweils für den Oscar, den Golden Globe und den British Academy Film Award als beste Hauptdarstellerin nominiert und letztlich mit dem British Academy Film Award als beste Nachwuchsdarstellerin ausgezeichnet. Bei den Internationalen Filmfestspielen von Cannes 1975 erhielt Perrine den Preis als Beste Darstellerin. An diesen Erfolg konnte Valerie Perrine jedoch nie wieder anknüpfen.