Reese Witherspoon és la segona filla de John i Betty Witherspoon, de la família de John Witherspoon, que va signar la Declaració d'Independència dels Estats Units d'Amèrica. El seu pare era cirurgià militar especialitzat en otorrinolaringologia i la seva mare infermera. Passa els quatre primers anys de la seva vida a Wiesbaden a Alemanya on el seu pare estava destinat en aquell temps. Després la família torna als Estats Units i s'instal·la a Nashville (Tennessee).