L'avvento del protestantesimo, in particolare del calvinismo, vide l'intervento spagnolo nelle Fiandre, al quale si ribellarono le città dei Paesi Bassi, che l'8 novembre 1576, a Gand, strinsero un'alleanza fra le Diciassette Province dei Paesi Bassi (Pacificazione di Gand), accordandosi per il mantenimento della tolleranza religiosa e per il proseguimento comune della lotta contro le forze spagnole ammutinate presenti nella regione. Nel 1577 i calvinisti radicali presero il potere e fecero di Gand una Repubblica calvinista, nella quale i cattolici vennero sistematicamente perseguitati e numerosi furono gli atti di iconoclastia. Il 23 gennaio 1579 Gand aderì all'Unione di Utrecht, promossa da Guglielmo d'Orange, e nel 1581, assieme al resto delle Fiandre, siglò l'Atto di abiura, ovvero la dichiarazione ufficiale di indipendenza dei Paesi Bassi dalla Spagna di Filippo II. Quest'ultimo reagì inviando nella regione Alessandro Farnese, duca di Parma e già vincitore di Lepanto, che grazie a duri assedi e all'abilità diplomatica, riprese a una a una tutte le città delle Fiandre, tra cui anche Gand (17 settembre 1584), ponendo termine al predominio protestante e restaurando definitivamente in tutta la regione la sovranità spagnola e, con essa, la religione cattolica.