Tijdens Operatie Barbarossa vormde het 6e Leger een onderdeel van Heeresgruppe Süd. Aanvankelijk verliepen de gevechten in het voordeel van de Duitsers. In 1941 nam het deel aan de omsingeling van Russische troepen bij Kiev, waarbij meer dan 600 000 Russen werden gevangengenomen. Tijdens de wintergevechten hield het 6e Leger stand aan de Donets. Toen de Russen op 12 mei 1942 hun zomeroffensief lanceerden, wist het 6e Leger de aanval af te slaan. Op 28 juni 1942 ging Fall Blau van start, waarbij de olievelden van de Kaukasus het doel vormden. Tijdens de gevechten in Stalingrad werd het 6e Leger omsingeld en volledig vernietigd. Op 3 februari 1943 gaven de laatste overlevenden zich over aan het Rode Leger. Het was de eerste maal dat een compleet Duits leger werd vernietigd.