Anche nel 2021 fa il suo esordio stagionale all'ATP Cup, nella fase a gironi vince con Alex de Minaur e viene sconfitto da Stefanos Tsitsipas, ma la Spagna passa comunque il turno e nella semifinale persa 3-0 contro l'Italia viene battuto da Berrettini. Al primo turno dell'Australian Open viene eliminato a sorpresa dal nº 85 del ranking Radu Albot. Al successivo torneo di Montpellier raggiunge la finale, la prima dopo quella vinta a Doha nel 2019, e viene sconfitto in tre set da David Goffin. Arriva in finale anche a Doha dopo aver eliminato il nº 4 del mondo Dominic Thiem e il nº 8 Rublev, nell'incontro per il titolo perde in due set da Nikoloz Basilashvili. A Dubai cede in tre set negli ottavi a Jannik Sinner il quale lo elimina anche nella semifinale di Miami, dopo che Bautista aveva sconfitto seccamente nei quarti il nº 2 del mondo Daniil Medvedev. Dà il via alla stagione europea sulla terra battuta a Monte Carlo e viene eliminato al terzo turno da Rublev, mentre a Barcellona patisce la terza sconfitta in poco più di un mese contro Sinner. Dopo le eliminazioni subite contro il riemergente John Isner al secondo turno a Madrid e contro Rublev al terzo turno degli Internazionali d'Italia, perde al secondo turno del Roland Garros contro il nº 150 ATP Henri Laaksonen.