Последњи сукоб је избио 1551. године, када је Анри II који је наследио свог оца, Франсоа који је умро 1547, објавио рат Карлу у намери да поврати француску превласт у Италији. Офанзива на Лорену је Анрију донела прве успехе, али је две године касније, 1553. био поражен у бици код Марчана. Међутим, 1556. године, Карло абдицира у корист свог сина Филипа и свог брата, Фернанда, који ће постати Филип II од Шпаније и Фердинанд I, цар Светог римског царства, тако да се пажња премешта на Фландрију где је Филип заједно са Емануелом Филибертом од Савоје победио Французе код Сент Квентина. Уласком Енглеске у рат фрацуска војска је успела да освоји Кале, и да преплави шпанске поседе у Фландрији. Без обзира на то, Анри је ипак био приморан да прихвати мир из Като Камбрезија којим се одрекао било каквог даљег полагања права на Италију.