Na zijn dood in 281 v.Chr. viel de stad aan het Seleucidische Rijk toe. Tijdens de oorlogen tussen Seleucus Callinicus en Ptolemaios Euergetes ging het over van de Seleuciden naar de Ptolemaëen. Of deze laatsten de stad vrij lieten of dat het zichzelf onafhankelijk maakte is ongewis; in ieder geval trad Lysimacheia toe tot de Aetolische Bond. In 287 v.Chr. werd de stad zwaar beschadigd door een aardbeving, die de Romeinse historicus Justinus vermeldt. In 277 werden bij Lysimacheia invallende Galliërs verslagen door de Macedonische koning Antigonus II Gonatas. Omdat de Aetoliërs niet in staat waren de stad de nodige bescherming te bieden, werd het opnieuw verwoest in 197 v.Chr. door de Thraciërs tijdens de Tweede Macedonische Oorlog. Antiochus de Grote herbouwde de plaats, verzamelde de verstrooide en slaaf gemaakte inwoners en trok van alle kanten kolonisten aan met genereuze beloften. Deze restauratie lijkt echter onsuccesvol te zijn geweest en onder de Romeinse heerschappij verviel Lysimacheia meer en meer.