V italských válkách si Alfonso zachoval svou nejistou pozici mezi soupeřícími mocnostmi díky flexibilitě a bdělosti a bezkonkurenčnímu opevnění Ferrary; vstoupil do ligy z Cambrai proti Benátkám a zůstal spojencem francouzského krále Ludvíka XII. i poté, co papež Julius II. uzavřel mír s Benátkami. Když se Boloňští vzbouřili proti Juliovi a svrhli Michelangelovu bronzovou sochu papeže z výšky brány, Alfons přijal střepy a přepracoval je jako dělo "La Giulia", které postavil na hradby hradu: v roce 1510 jej Julius exkomunikoval a prohlásil, že jeho léna propadají, čímž se Ferrara připojila k Papežskému státu; Alfons poté úspěšně bojoval proti Benátkám a papežské armádě, zvítězil v bitvě u Poleselly, získal Bolognu a sehrál hlavní roli ve francouzském vítězství v bitvě u Ravenny (1512). Tyto úspěchy byly založeny na Ferrarském dělostřelectvu vyrobeném v jeho vlastní slévárně, která byla nejlepší své doby. Na obou portrétech od Tiziana pózuje s rukou přes ústí jednoho ze svých děl.