Den pavelige sveitsergardens mest kjente slag kom i 1527, ved invasjonen og plyndringen av Roma. Omtrent hele Sveitsergarden ble massakrert på trappen til Peterskirken. Av 189 vakter overlevde bare 42, men deres mot sikret at Pave Klement VII unnslapp ned "passeto", en indre korridor i muren som går fra Vatikanet til Castel Sant'Angelo.