К 1508 г., сделавшись владетелем всех земель государства Ак-коюнлу Узун-Хасана (также деда Исмаила по материнской линии), Исмаил стал соседом прежних владений Бейкары, занятых шейбанидами, и вступил с ними в войну; в 1510 г. шейбаниды были изгнаны из Хорасана в Трансоксанию. С Османской империей началась война из-за того, что османский султан Селим I казнил 40 тысяч шиитов, живших в подвластной ему Анатолии (1513). В 1514 г. близ местечка Чалдыран Селиму удалось разбить сефевидскую армию и захватить Тебриз. Однако ввиду чрезвычайно холодной зимы 1514—1515 гг., а также изнурения османского войска, Селим I не продолжил вторжение в Иран и покинул Азербайджан, ограничившись взятием Восточной Анатолии и Месопотамии. После смерти Селима (1519) Исмаил завоевал Грузию, однако фанатичная вера кызылбашей в непобедимость Исмаила сильно пошатнулась после поражения Сефевидов в вышеуказанной Чалдыранской битве.