В 1755 году был избран епископом Иерисским и Святогорским, а в 1767 году был избран митрополитом Фессалоникийским, где прослужил до своего избрания патриархом Константинопольским 11 апреля 1769 года. Со временем избрания Феодосия II на патриарший престол совпало окончание т. н. Орловского восстания, безуспешность которого привела к началу репрессий в отношении греческого православного населения в Османской империи, оказавшего содействие русским войскам по благословению бывшего патриарха Серафима II и других представителей духовенства.