Takagi ascendió al rango de vicealmirante el 1 de mayo de 1942. Fue nombrado comandante de la fuerza especial de portaaviones —"Shōkaku" y "Zuikaku"— que estaba previsto utilizar durante la Operación Mo, que finalmente no se llevó a cabo. Ello, sin embargo, le convirtió en uno de los principales comandantes de la Batalla del Mar de Coral, estando al frente de la fuerza de portaaviones que intervino en los combates. En noviembre de 1942 Takagi fue nombrado comandante del Distrito de guardia de Mako —la mayor base naval japonesa en Formosa— y en abril de 1943 fue puesto al frente del Distrito de guardia de Takao. Unos meses después después, el 21 de junio, fue nombrado comandante de la 6.ª Flota de la Armada Imperial —compuesta principalmente por submarinos—, con base en las islas Marianas. Sus fuerzas sufrieron fuertes pérdidas durante la Campaña de las Islas Gilbert, entre finales de 1943 y comienzos de 1944. Takagi había situado su cuartel general en la isla de Saipán, pensando que sería una buena posición para mandar sus unidades. Sin embargo, los norteamericanos desembarcaron en la isla el 15 de junio de 1944 y desde ese momento se vio atrapado por el ataque de las fuerzas americanas. Se cree que Takagi murió durante la Batalla de Saipán, aunque se desconoce su paradero final: no está claro si intentó salir de la isla en un submarino, o si se suicidó en el interior de la jungla. El 6 de julio mandó al exterior su último mensaje, tras haber solicitado repetidamente ser evacuado.