Im Jahr darauf gelang Siegemund der endgültige Durchbruch auf der WTA Tour. War der Saisonstart auf Hartplatz mit dem Einzug in die dritte Runde bei den Australian Open 2016 nach einem Sieg über Jelena Janković bereits erfolgreich verlaufen, so machte sie sich mit dem Erreichen des Viertelfinals in Charleston sowie, aus der Qualifikation kommend, der dritten Runde von Madrid vor allem als Sandplatzspezialistin einen Namen. Ihr alles überragender Erfolg war jedoch die Finalteilnahme beim Porsche Tennis Grand Prix 2016 in Stuttgart, wo sie nacheinander mit Simona Halep, Roberta Vinci und Agnieszka Radwańska drei Top-10-Spielerinnen in Folge schlug, ehe sie im Endspiel gegen Angelique Kerber unterlag. Nach Erstrundenniederlagen in Paris und Wimbledon, gelang Siegemund in Båstad nach einem Sieg über Kateřina Siniaková in ihrem zweiten Finale ihr erster Titelgewinn auf der WTA Tour. Bei den Olympischen Spielen in Rio de Janeiro erzielte sie im Einzel nach Erfolgen über Zwetana Pironkowa, Zhang Shuai und Kirsten Flipkens das Viertelfinale, wo sie sich der späteren Goldmedaillengewinnerin Monica Puig geschlagen geben musste. Im Doppel trat sie gemeinsam mit Anna-Lena Grönefeld an, dort scheiterte sie aber bereits zum Auftakt an Swetlana Kusnezowa und Darja Kassatkina. Nachdem sie auch in New York zum ersten Mal in die dritte Runde kam, erzielte sie die Woche darauf mit Rang 26 ihre höchste Platzierung in der Weltrangliste. Zudem gewann sie dort mit Mate Pavić den Titel im Mixed. Die ungesetzte Paarung war dort erstmals angetreten; Pavić und sie hatten sich zusammengetan, da beide auf der Suche nach einem Mixed-Partner waren.