Participó en la Revolución de 1868 que destronó a Isabel II, pero no consiguió que condujera a la proclamación de la República. Fue diputado en las inmediatas Cortes constituyentes, en las que destacó por su capacidad oratoria, especialmente a raíz de su defensa de la libertad de cultos (1869). Siguió defendiendo la opción republicana dentro y fuera de las Cortes hasta que la abdicación de Amadeo I provocó la proclamación de la Primera República Española (1873). Durante el primer gobierno republicano, presidido por Estanislao Figueras, ocupó la entre el 12 y el 24 de febrero, (volvería a ocuparlo de manera interina entre el 7 y el 11 de junio) desde la que adoptó medidas como la eliminación de los títulos nobiliarios o la abolición de la esclavitud en Puerto Rico. Pero el régimen por el que tanto había luchado se descomponía rápidamente, desgarrado por las disensiones ideológicas entre sus líderes, aislado por la hostilidad de la Iglesia, la nobleza, el Ejército y las clases acomodadas, y acosado por la insurrección cantonal, la reanudación de la guerra carlista y el recrudecimiento de la rebelión independentista en Cuba. La presidencia fue pasando de mano en mano —de Figueras a Pi y Margall en junio y de este a Salmerón en julio— hasta que en septiembre, las Cortes Constituyentes le nombraron presidente del Poder Ejecutivo de la República.