Op 11 februari 2009 debuteerde Piqué in het Spaans nationaal elftal. In een oefenwedstrijd tegen Engeland startte hij in de basis. In een WK-kwalificatiewedstrijd tegen Turkije maakte hij zijn eerste doelpunt voor Spanje. In juni 2009 behaalde Piqué met Spanje de derde plaats op de Confederations Cup. Hij behoorde tot de Spaanse selectie voor het WK 2010. Daar kroonde Spanje zich tot wereldkampioen, want in de finale won het van Nederland met 0–1 na verlengingen.