La città fu fondata dal re Seleucide Antioco I probabilmente attraverso un sinecismo, ma esisteva già prima come insediamento. Per qualche tempo ebbe anche il nome di Pythopolis. Grazie al suo ponte e alla sua posizione sull'importante via commerciale lungo il Meandro, la città, la quale dette i natali al sofista Diotrefe, acquisì soprattutto in epoca romana rilevanza nazionale, cosa che si riflesse nella ripetuta rappresentazione del ponte monumentale sul Meandro sulla monetazione della città nel 3 ° secolo. Chr. Secondo Tito Livio il console Gneo Manlio Vulsone durante la sua lotta contro i Galati nel 189 a.C. attraversò la città , la quale nell'epoca imperiale fu trasformata in fortezza. Nell'inverno del 113 l'imperatore Traiano visitò Antiochia, che potrebbe aver svolto un ruolo strategico centrale, soprattutto con gli imperatori Decio, Valeriano e Gallieno, in connessione con le invasioni sasanidi. Nei tempi cristiani Antiochia fu vescovato, e anche oggi è una sede titolare. La città venne descritta come fortificata ancora nel Medioevo nel contesto della battaglia di Antiochia sul Meandro, svoltasi nel 1211 fra le forze dell'impero di Nicea e i turchi selgiuchidi; la data del suo abbandono è incerta.