M3 kampvognen kom første gang i kamp i 1942 under Felttoget i Nordafrika. Britiske Lee og Grant kampvogne var i kamp med Erwin Rommels styrker i det katastrofale slag ved Gazala den 27. maj. De fortsatte med at være i indsats i Nordafrika indtil afslutningen af dette felttog. Et kampvognsregiment M3'ere blev anvendt af 1. US panserdivision i Nordafrika. I kampagnen var der tilfredshed med M3'erne mekaniske pålidelighed, deres gode pansring og ildkraft. På alle disse tre områder var den bedre end samtidige britiske kampvogne, og kunne bekæmpe tyske tanks og anti-tank kanoner. Den høje profil og den lave placering af 75 mm kanonen var alvorlige taktiske ulemper, da det forhindrede at kampvognen kunne kæmpe fra en nedgravet position. Brugen af nittet panser forårsagede et problem, som man kaldte "afskalning". Hvis en M3 blev ramt af en fjendtlig granat kunne nitterne blive slået ud, og fare rundt inde i skroget som projektiler. Senere modeller blev svejset smmen for at fjerne dette problem. M3 kampvognen blev udskiftet med M4 Sherman kampvogne, så snart de blev tilgængelige, og inden M3 kampvogne blev indsat i Europa efter maj 1943.