До середины XX века основу экономики острова составляло сельское хозяйство (в частности, производство тростникового сахара). Однако к середине 1960-х приоритеты поменялись в сторону индустриализации и туризма. Так, революция 1959 года на Кубе способствовала значительному перераспределению потока американских туристов и формированию Американских Виргинских островов как туристического центра. На острове был построен крупнейший в регионе нефтеперерабатывающий завод, на котором производилась перегонка нефти из Венесуэлы. Санта-Крус также известен производством местного рома под торговой маркой Cruzan. По сравнению с островами Сент-Томас и Сент-Джон, туризм на Санта-Крусе менее развит, но, тем не менее, формирует значительную часть экономики острова.