Nel 1848, due anni dopo la sua ascesa al trono dovette fronteggiare le sollevazioni liberali e giovanili che, come nel resto d'Europa, si manifestarono anche a Modena con la richiesta di una costituzione liberale. In un primo momento pensò di rispondere con la repressione e fece piazzare i cannoni attorno al Palazzo ducale, ma quando giunse la notizia che un gruppo di volontari partito da Bologna stava dirigendosi verso Modena in aiuto agli insorti modenesi, dopo avere emanato un editto col quale si promettevano riforme e amnistie per i detenuti politici e per gli esuli, nominò una reggenza provvisoria del ducato e, con la moglie Aldegonda e lo zio arciduca Ferdinando, fuggì da Modena e si rifugiò a Bolzano. Motivò questa fuga con la volontà di evitare un inutile spargimento di sangue. La Reggenza nominò un governo provvisorio presieduto da Giuseppe Malmusi che, trovandosi in difficoltà di fronte al persistere dei disordini, chiese aiuto a Carlo Alberto di Savoia, che inviò a Modena un contingente di soldati e un Commissario straordinario nella persona del conte Ludovico Sauli, ma le vicende della Prima guerra d'indipendenza italiana costrinsero i Sardi ad abbandonare Modena, che fu occupata dagli Austriaci. Francesco V ritornò pertanto nei territori di Modena e Reggio e riprese il governo del ducato con modalità più autoritarie di prima.