Die Einführung des venezianischen Feudalsystems und der Versuch, die Orthodoxie einzuschränken, führte zwischen 1211 und 1367 zu zahlreichen Aufständen. Es werden 27 größere oder kleinere, lokal begrenzte Erhebungen sozialen und nationalen Charakters erwähnt. Der Aufstand von 1363 bis 1366 ging von venezianischen Siedlern aus, die gegen eine als willkürlich empfundene Steuerpolitik Venedigs opponierten. Auch Erdbeben störten die wirtschaftliche Entwicklung der kretischen Städte erheblich, so gab es am 8. August 1303 starke Zerstörungen in "Retimo" durch ein schweres Beben und einen dadurch wahrscheinlich ausgelösten Tsunami. Die größte Gefahr für die Vormachtstellung Venedigs im östlichen Mittelmeer bedeutete jedoch der Fall Konstantinopels an das Osmanische Reich am 29. Mai 1453.