Le problème le plus urgent était celui de l’Asie mineure. En 1326, Orkhan qui avait succédé à Osman parvint à conquérir Brousse, assiégée depuis des années. L’année suivante, ce fut au tour de Lopadion de subir le même sort. Réagissant à ces succès, Andronic III tenta une opération de secours qui se termina par la défaite de Pélékanon, le 10 juin, au cours de laquelle l’empereur blessé dut retourner à Constantinople. Nicée se rendit le 2 mars 1331 et Orkhan mit presque aussitôt le siège devant Nicomédie. Andronic III tenta alors d’acheter la paix en versant un tribut de 12 000 hyperpères aux Ottomans pour garantir la sécurité des forteresses entre Nicomédie et la capitale, ce qui n’empêcha pas ceux-ci de s’emparer de Nicomédie en 1337.