Не оминула Берестейщину й національно-визвольна боротьба українського народу 1648—1657 років. У вересні 1648 року після появи в околицях Берестя невеликого козацького загону почалося повстання в Бересті, внаслідок якого було повалено шляхту та заявлено про приєднання до української козацької держави. У жовтні 1648 року повстало населення Пінська, яке оборонялося три дні і завдало польсько-литовській армії Януша Радзивілла значних втрат. Також відбулися повстання в Турові, Янові, Кобрині. Повстання в Бересті було придушене лише в січні 1649 року польським військом на чолі з гетьманом литовським Радзивіллом, місто було захоплене і сильно спустошене. У 1649 році в Бересті відбулося ще одне повстання, під час якого загинуло 2 тис. жителів міста. Після польської окупації міста полковник Війська Запорізького Думинський організовував у Бересті за вказівкою Хмельницького підпільну повстанську мережу доки не був арештований влітку 1651 року та згодом страчений.