Durante la Battaglia dello Jutland il 31 maggio 1916, condusse, come nave ammiraglia, il First Cruiser Squadron del contrammiraglio Robert Keith Arbuthnot. La Prima Squadra Incrociatori formava il fianco destro dello schieramento del naviglio sottile britannico, davanti alla Grand Fleet. La "Defence" era posta a destra del centro della linea britannica. Alle 17:47, La "Defence", e la , le due navi alla testa della squadra, avvistarono una squadra di incrociatori tedeschi, il II. Aufklärungsgruppe ed aprirono il fuoco. Le loro salve caddero troppo corte e due incrociatori virarono a sinistra per inseguire le navi tedesche, tagliando la rotta davanti al , che fu costretto a virare per evitare la collisione. Subito dopo, avvistarono l'incrociatore leggero che andava alla deriva, e si avvicinarono per colpirlo. Quando le due navi britanniche si avvicinarono a 5.000 m dal "Wiesbaden" furono avvistate alle 18:05 dall'incrociatore da battaglia e da quattro navi da battaglia che erano ad una distanza inferiore a 7.300 m. Le navi tedesche aprirono un intenso fuoco sui due incrociatori britannici ed il "Defence" fu colpito da sue salve consecutive che innescarono l'esplosione della santabarbara della torretta principale di poppa dei cannoni da 233 mm. L'incendio si propagò ai depositi delle cariche dei cannoni da 191 mm che esplosero in sequenza. La nave esplose alle 18:20 uccidendo tutto l'equipaggio; compreso tra 893 ed 903 uomini.