Em 12 de fevereiro de 1942, o navio tornou-se a nau-capitânia da Frota Combinada liderada pelo almirante Isoroku Yamamoto. Este era um veterano da Batalha de Tsushima, na Guerra Russo-Japonesa, e também o principal responsável pelo planejamento do Ataque a Pearl Harbor, desejando um confronto decisivo contra os Estados Unidos no Atol Midway. O "Yamato" participou de alguns jogos de guerra e então partiu para a Baía de Hiroshima em 27 de maio, junto com o grupo de couraçados de Yamamoto. Decifradores norte-americanos estavam cientes das intenções do almirante e a subsequente Batalha de Midway, travada entre 3 e 7 junho, mostrou-se desastrosa para a força de porta-aviões japoneses, com 4 navios e 332 aeronaves destruídas. Yamamoto exerceu o comando geral das forças a partir da ponte de comando do "Yamato", porém seu plano havia dispersado seus navios a fim de atrair os norte-americanos para uma armadilha, com o grupo de couraçados estando muito distante para poder participar da batalha. O almirante emitiu ordens no dia 5, para que as embarcações restantes voltassem para o Japão, assim o "Yamato" recuou até a Ilha de Hashira antes de voltar para Kure.