Staden var ett viktigt kultcentrum under antiken, och låg under romersk tid utefter en viktig handelsväg mellan Medelhavet och Mesopotamien. Senare förstördes staden av flera erövrare, mest fullständigt av mongolerna på 1200-talet. Därefter låg staden öde tills sent 1800-tal, då orten åter började befolkas, först av invandrade tjerkesser. Under 1900-talet växte Manbij till en av norra Syriens största och viktigaste tätorter med sitt läge strax väster om Eufrat.