Deși au existat unele revolte în insula Sicilia împotriva lui Ferdinand al II-lea, sfârșitul regatului a survenit în urma Expediției celor O Mie din 1861, condusă de Garibaldi cu ajutorul regatului Piemont-Sardinia condus de dinastia de Savoia. Expediția a avut ca rezultat o serie de înfrângeri ale armatelor siciliene în fața trupelor din ce în ce mai numeroase ale lui Garibaldi. După căderea orașului Palermo și a Siciliei, el a debarcat în Calabria și a avansat spre Napoli, în timp ce piemontezii invadau regatul dinspre Marche. Ultimele bătălii au fost cea de la Volturnus (1860) și asediul Gaetei, unde regele Francisc al II-lea se adăpostise, în așteptarea unui ajutor francez care nu a mai sosit. Ultimele orașe care au rezistat expediției lui Garibaldi au fost Messina (care a capitulat la 13 martie 1861) și Civitella del Tronto (care a capitulat la 20 martie 1861). Regatul celor Două Sicilii a fost dizolvat și anexat de noul regat al Italiei, înființat în același an.