Από τον Ιούλιο του 1941 δρούσαν στην Μακεδονία τα αντιστασιακά σώματα «Αθανάσιος Διάκος» και «Οδυσσέας Ανδρούτσος». Η πρώτη μαζική εξέγερση του ελληνικού λαού, η οποία έλαβε καθαρά μαχητικό και επαναστατικό χαρακτήρα, συνέβη στην περιοχή της Δράμας, όπου η Βουλγαρική διοίκηση επιχειρούσε με μεθοδικότητα τον εκβουλγαρισμό των κατοίκων. Ο πληθυσμός αντέδρασε στην προσπάθεια αφελληνισμού και στις 28 προς 29 Σεπτεμβρίου 1941 ο λαός της Δράμας και των γύρω χωριών εξεγείρεται και καταλύει τις βουλγαρικές αρχές. Η αυθόρμητη αυτή εξέγερση, καταπνίγεται από τις Βουλγαρικές κατοχικές δυνάμεις που εκτελούν ομαδικά 3.000 εξεγερμένους στην πόλη της Δράμας και στα γύρω χωριά.. Τα γεγονότα της Δράμας είχαν συγκλονιστική επίδραση σε ολόκληρο τον υπόδουλο ελληνικό λαό και σε συνδυασμό με τις καθημερινές εκτελέσεις από τους Γερμανούς, γίνεται κοινή συνείδηση ότι μόνο με τον ένοπλο αγώνα ήταν δυνατό να αντιμετωπιστεί ο κατακτητής. Έτσι δημιουργούνται οι αντιστασιακές οργανώσεις, με μεγαλύτερες το ΕΑΜ, τον ΕΔΕΣ και την ΕΚΚΑ, αλλά και άλλες μικρότερες όπως η ΠΕΑΝ και η ΕΟΚ. Στις 25 Νοεμβρίου του 1942 ενωμένες αντιστασιακές δυνάμεις του ΕΛΑΣ του Άρη Βελουχιώτη και του ΕΔΕΣ του Ναπολέοντα Ζέρβα, με συντονισμό από Βρετανούς πράκτορες της οργάνωσης SOE, ανατίναξαν την σιδηροδρομική γέφυρα του Γοργοποτάμου. Στην επιχείρηση έλαβαν μέρος 86 αντάρτες του ΕΛΑΣ, 52 του ΕΔΕΣ και 14 Αγγλοι κομάντος, ενώ την γέφυρα υπερασπιζόταν μία φρουρά αποτελούμενη από εκατό Ιταλούς στρατιώτες και πέντε Γερμανούς, οι οποίοι διέθεταν βαρύ οπλισμό. Η επιχείρηση της γέφυρας του Γοργοποτάμου αποτελεί μία από τις σημαντικότερες πράξεις αντίστασης στην κατεχόμενη Ευρώπη την περίοδο του Δευτέρου Παγκοσμίου Πολέμου, καθώς καθυστέρησε τους Γερμανούς (σε συνδυασμό με την γενικότερα πετυχημένη αντίσταση) και έτσι οι Σοβιετικοί είχαν χρόνο να αναδιοργανωθούν στο Ανατολικό Μέτωπο και τελικά να αντεπιτεθούν.