През 1508 г. Юлий ІІ се обединява с Франция и империята в т. нар. Камбейска лига, която едва не унищожава Венецианската република. Активните военни действия продължават по времето на Франсоа І и Карл V. Особено известна е битката при Павия през 1525 г., в която Франсоа е победен и заловен. За да се откупи, той се отказва от всичките френски претенции в Италия. Още през същата година обаче армията му отново нахлува в Ломбардия, подкрепена от Венеция, новия папа и Милано. В тези времена става ясно, че италианските държави не могат сами да се отърсят от чуждото влияние. Те подкрепят ту Франция, ту Испания и империята, а Италия е полето, където тези сили се сражават. Непрекъснатото движение на чужди армии разорява или поне отслабва част от италианските държави. Най-тежко на италианците се отразява разграбването на Рим от германските войници на 4 май 1527 г. – нещо, което не е случвало от векове. Военните действия продължават по същия начин и през 30-те и 40-те години с единствен резултат – още по-голямото отслабване на Италия.