Tommaso Parentucelli oli syntyjään kirurgin poika Sarzanan pikkukaupungissa. Hän toimi aluksi opettajana. Kirkolliselle uralle siirryttyään hän kohosi Bolognan arkkipiispaksi ja roomalaisen Santa Susannan titulaarikirkon kardinaaliksi. Hän oli eloisa puhuja ja hänellä oli tarkka muisti. Hän osallistui vuoden 1439 Firenzen kirkolliskokoukseen, jossa hän kiinnostui humanistisista aatteista, kirjallisuudesta ja antiikin filosofioista. Häntä alettiin pitää “kirjallisuuden tukipylväänä”. Hänen kirjalliseksi neuvonantajakseen nousi firenzeläinen kirjakauppias Vespasiano da Bisticci. Parentucelli piti välttämättömänä koota lännen kirkolle suuri kirja-aarteisto, jollainen Bysantin kirkolla oli. Sen perustaksi muodostui Boccaccion yksityiskirjasto "Biblioteca Mariana" Venetsiassa. Tavoite oli oikea-aikainen, sillä Nikolaus V:n paavikaudella vuonna 1453 Bysantti kukistui.