Јануара 2000. године, Нова демократија улази у коалицију ДОС и на листи те коалиције учествује на савезним изборима септембра исте године. Након пада Слободана Милошевића са власти, 5. октобра 2000. године, долази до ванредних избора за Скупштину Србије у децембру исте године. На тим изборима, ДОС осваја апсолутну већину посланичких места. 25. јануара 2001. године, Душан Михајловић ступа на дужност потпредседника Владе Републике Србије задуженог за унутрашње послове (у овом периоду није постојала функција министра унутрашњих послова, па је Михајловић обављао ту дужност као потпредседник владе). На тој функцији је остао и након атентата на председника владе Зорана Ђинђића, када је формирана нова влада на челу са Зораном Живковићем.