Il est souvent associé à d'autres sénateurs républicains conservateurs atypiques comme John McCain, qui est l'un de ses mentors, ou Chuck Hagel. En 2004, Lindsay Graham est promu colonel de réserve dans l'armée de l'air par le président George W. Bush. En 2008, il est réélu sénateur pour un deuxième mandat, face au démocrate Bob Conley. Proche de la famille Bush, il défend des positions interventionnistes sur les questions de politique étrangère.