Nach einer knappen innerparteilichen Nominierung – er setzte sich erst in der Stichwahl mit vier Prozentpunkten Vorsprung gegen Don Yarborough durch – wurde er 1962 gegen den Republikaner Jack Cox zum Gouverneur von Texas gewählt und amtierte von 1963 bis 1969. Als solcher wurde er am 22. November 1963 beim Attentat auf John F. Kennedy schwer verletzt, da er im selben Auto saß. Seine neben ihm sitzende Ehefrau blieb unverletzt. Während seiner Amtszeit als Gouverneur sah er sich einer nur schwachen republikanischen Opposition gegenüber, so dass seine Demokratische Partei bei den Staatswahlen von 1964 und 1966 jeweils über 70 Prozent der Stimmen erhielt.