В 169 году до н. э., во время Третьей Македонской войны, Гай Попиллий вместе с эдилицием (бывшим эдилом) Гнеем Октавием отправился в Грецию с сенатским постановлением, освобождавшим греческие полисы от произвольных поборов со стороны римских должностных лиц. Целью этой миссии было склонить колеблющиеся общины на сторону Рима, но она оказалась не слишком успешной. Затем Гай Попиллий был направлен совместно с Гаем Гостилием и Гаем Децимием в Египет, куда в это время вторгся Антиох Эпифан. Задачей посольства было положить конец Шестой Сирийской войне, не допустив чрезмерного усиления Селевкидов. Поскольку Рим не хотел подтолкнуть Антиоха к союзу с Персеем, послы некоторое время выжидали на Делосе; узнав об окончательном разгроме македонян в битве при Пидне, Гай Попиллий со своими спутниками направился в Египет, чтобы потребовать от Антиоха вывести войска.