Król Zygmunt I Stary podarował Sapieżyszki rodowi Sapiehów, który wybudował tu kościół i pałac (niezachowany). Andrzej Sapieha na pocz. XVII wieku sprzedał miejscowość Grzegorzowi Massalskiemu. Jego syn Aleksander miał córkę, która wstępując do zakonu bernardynek w Kownie, zapisała Sapieżyszki na rzecz klasztoru. W 1655 roku wojska moskiewskie spaliły miejscowość. Po III rozbiorze Rzeczypospolitej władze pruskie po 1795 roku dokonały kasaty zakonu i przejęły Sapieżyszki na własnością rządu pruskiego. W tym czasie Sapieżyszki wchodziły w skład prowincji Prusy Nowowschodnie. W latach 1807-1815 Sapieżyszki wchodziły w skład Księstwa Warszawskiego. Po klęsce Napoleona Sapieżyszki od 1816 roku do upadku Powstania listopadowego w 1832 roku wchodziły w skład Królestwa Polskiego. W 1825 roku otrzymały prawa miejskie, które Rosjanie odebrali ukazem z 28 sierpnia 1870 w ramach represji po powstaniu styczniowym. Do 1920 leżały w powiecie mariampolskim. W dniu 10 października 1920 r. na podstawie umowy suwalskiej miejscowość znalazła się w składzie Litwy kowieńskiej. W związku z zalewaniem domów, miejscowość obecnie znajduje się na terenie położonym wyżej, a miejsce dawnej zabudowy wyznacza jedynie gotycki kościół. W 1942 roku zbudowano kościół w wyżej położonej części miejscowości. Po 1945 roku Sapieżyszki znalazły się w składzie ZSRR. W tym czasie Sapieżyszki stały się siedzibą kołchozu specjalizującego się w hodowli ziemniaków oraz zbudowano dom kultury z platformą widokową. Od 1990 roku w Republice Litwy.