במהלך מלחמת העולם הראשונה שירת קלייטון במטה המודיעין הבריטי בקהיר, ופעל במסגרת "הלשכה הערבית". ב-1914 שלח לקיצ'נר תזכיר סודי שבו הציע כי בריטניה תשתף פעולה עם הערבים נגד האימפריה העות'מאנית. הוא קיבל דרגת בריגדיר גנרל, ומונה לאחראי על המודיעין. בתפקיד זה פעל באופן קרוב לדמויות כלורנס איש ערב והאמיר חוסיין בניהול המרד הערבי. בספרו שבעת עמודי החוכמה שיצא לאור ב-1935 מספר שנים לאחר מותו של קלייטון, כתב לורנס על תפקידו החשוב של קלייטון בניהול המרד, ועל האופי הנבון שבו ניהל את המגעים עם הערבים שפעלו במסגרת המרד.