Současné sídlo vzniklo až za Bulharského knížectví, kdy se zde začali usídlovat přistěhovalci z blízkého okolí, a podle prvního sčítání lidu v Bulharsku v roce 1881 zde žilo 86 obyvatel. Pro další rozvoj byla klíčová výstavba mostu přes řeku a vybudování silnice spojující Orchanii a Vracu v roce 1887. Přesto zůstala ves malá a v roce 1888 zde zjistili pouze 76 domácností. Zlom nastal v roce 1893, kdy byla zahájena výstavba trati Sofie-Roman, která byla zprovozněna 20. února 1897. Na počátku 20. století zde byly kromě obytných domů postaveny veřejné budovy. V roce 1900 v Mezdře žilo 311 obyvatel a jejich počet se zdvojnásobil po balkánských válkách přistěhováním obyvatel z Kičeva, takže v roce 1920 tu žilo 1 015 obyvatel. V té době zde bylo zřízeno i prestižní německé gymnázium. Na město byla Mezdra povýšena v roce 1949.