Nel 2005 recitò con Angelina Jolie in "Mr. &amp; Mrs. Smith", dove interpretavano una coppia di coniugi annoiati che poi scoprono essere ciascuno un assassino inviato a uccidere l'altro, il film guadagnò 478 milioni di dollari in tutto il mondo, divenendo uno dei più grandi successi dell'anno. l'anno successivo recitò in "Babel", vincitore di un Oscar come miglior colonna sonora, che definì una delle migliori decisioni della sua carriera. Di grande rilievo fu poi la sua interpretazione in "L'assassinio di Jesse James per mano del codardo Robert Ford", presentato alla Mostra del cinema di Venezia e per il quale Pitt si aggiudicò la Coppa Volpi per la migliore interpretazione maschile. Nel 2008 lavorò con i fratelli Coen in "Burn After Reading - A prova di spia", ancora accanto all'amico George Clooney. Nello stesso anno fu inserito dalla rivista "Forbes" al secondo posto degli attori più pagati al mondo con un compenso di 35 milioni di dollari, e al primo posto dal sito "McAfee" come celebrità più pericolosa del web, ovvero quelle pagine dietro i cui nomi si nascondono tentativi di phishing, malware e pagine che sono cariche di software dannosi.