No início do século XVI, a partir do desembarque de Hernán Cortés, a civilização asteca foi invadida e conquistada pelos espanhóis. Introduzida de forma acidental pelos conquistadores espanhóis, a varíola devastou a Mesoamérica em 1520, matando milhões de astecas, incluindo o imperador, e foi-lhe creditada a vitória de Hernán Cortés sobre o império asteca. O território tornou-se parte do império espanhol, sob o nome de Nova Espanha. Grande parte da identidade, tradições e arquitetura do México foram criados durante o período colonial.