Поселение было основано в 1896 году как шахтёрский посёлок. В 1915 году Талкитна стала штаб-квартирой , которая строила Аляскинскую железную дорогу, в то время население посёлка возросло до тысячи человек. В 1919 году прокладка железной дороги была окончена, и население Талкитны стало убывать, в 1959 году в Талкитне жило лишь около 80 человек. В 1964 году было закончено строительство автомобильной дороги от Анкориджа до Талкитны. В том же году поселению был причинён значительный ущерб Великим Аляскинским землетрясением, хотя Талкитна находилась примерно в 180 километрах от эпицентра.