Pada awal tempoh itu, beliau telah meluluskan rancangan CIA untuk menyerang Cuba. Selepas pencerobohan ternyata menjadi kegagalan, Krisis Peluru Berpandu Cuba bermula. Semasa krisis, Cuba banyak membeli peluru berpandu nuklear dari Kesatuan Soviet. Kennedy mengarahkan kapal-kapal Tentera Laut Amerika Syarikat untuk mengelilingi Cuba. Beliau mengakhiri krisis itu secara aman dengan membuat perjanjian dengan Kesatuan Soviet. Mereka bersetuju bahawa Kesatuan Soviet akan berhenti menjual senjata nuklear ke Cuba. Sebagai balasan, A.S. akan mengambil peluru berpandu keluar dari Turki dan berjanji untuk tidak menyerang Cuba lagi.