Zoogeographisch gesehen gehört Südamerika zur Neotropischen Region, die auch Mittelamerika und Westindien umfasst. Der südamerikanische Kontinent war während des größten Teils der Erdneuzeit von den anderen Kontinenten isoliert. Damals bildeten sich einmalige Säugetierformen heraus, die zum Teil noch heute für Südamerika charakteristisch sind. Dazu zählen verschiedene Beuteltiere, die Gürteltiere, Ameisenbären und Faultiere. Die Neuweltaffen und Meerschweinchenverwandten gelangten ebenfalls sehr früh (vermutlich von Afrika aus) als Inselspringer auf den Kontinent und brachten eine große Fülle einheimischer Arten hervor. Die übrige heutige Säugetierfauna der Neotropischen Region besteht allerdings zum größten Teil aus Gruppen, die im Zuge des großen Amerikanischen Faunenaustauschs vor etwa 3 Millionen Jahren aus Nordamerika einwanderten. Damals wanderten Paarhufer (Hirsche, Kamele, Nabelschweine), Unpaarhufer (Tapire), Hasen, Raubtiere (Katzen, Hunde, Marder, Bären, Kleinbären), Spitzmäuse und die Nagerfamilien der Neuweltmäuse und Hörnchen aus Nordamerika nach Südamerika ein. Darüber hinaus gelangten damals auch die Rüsseltiere und Pferde nach Südamerika, die jedoch im Zuge der Quartären Aussterbewelle am Ende des Pleistozän wieder verschwanden. Mit ihnen verschwanden auch zahlreiche andere Großtiere, wie die Riesenfaultiere, Glyptodonten, Toxodonten, "Macrauchenia" und die Säbelzahnkatze Smilodon. War Südamerika bis vor 12.000 Jahren ein Kontinent der Giganten, so ist heute der Mittelamerikanische Tapir das größte Landsäugetier des Kontinents. Jaguar und Brillenbär stellen die größten Landraubtiere dar.