Bagian terakhir dari kehidupan Ferrando sebagian besar diambil dengan perselisihan dengan raja-raja Prancis yang berurutan atas kendali Italia, yang disebut Peperangan Italia. Pada tahun 1494, Charles VIII dari Prancis menyerbu Italia dan mengusir Alfonso II, yang merupakan sepupu pertama Ferrando yang pernah dihapus dan putra tiri saudari Ferrando, dari takhta Napoli. Ferrando bersekutu dengan berbagai pangeran Italia dan dengan Kaisar Maximilian I untuk mengusir Prancis pada tahun 1496 dan menempatkan putra Alfonso Ferrante II dari Napoli, di atas takhta Napoli. Pada tahun 1501, setelah kematian Ferrante II dan aksesi pamandanya Federico, Ferrando menandatangani perjanjian dengan penerus Charles VIII, Louis XII, yang baru saja berhasil menegaskan hak warisnya kepada Kadipaten Milan, untuk membagi Napoli di antara mereka, dengan Campania dan Abruzzo, termasuk Napoli sendiri, jatuh ke tangan Prancis dan Ferrando mengambil Puglia dan Calabria. Kesepakatan itu segera runtuh dan, selama beberapa tahun berikutnya, jenderal besar Ferrando, Gonzalo Fernández de Córdoba berjuang untuk merebut Napoli dari Prancis, yang akhirnya berhasil pada tahun 1504.