Pratiquant une politique extérieure expansionniste et interventionniste, Kadhafi annexe "de facto", en 1973, la bande d'Aozou, au Tchad, ce qui lui vaut l'inimitié de la France et entraîne la Libye dans une longue période d'implication dans le conflit tchadien, jusqu'en 1987. Durant la guerre ougando-tanzanienne en 1978-1979, il envoie pour soutenir Idi Amin Dada, en guerre contre la Tanzanie, qu'il essaye alors d'envahir. Mais ceux-ci ne parviendront pas à empêcher la défaite de l'armée ougandaise, qui entraîne le renversement du dictateur ougandais en . L'année suivante, le président tchadien, Goukouni Oueddei, déclare à Tripoli la fusion de son pays et de la Libye, suscitant la réprobation de la France, le Tchad étant traditionnellement considéré comme un bastion de la « Françafrique ». Le conflit entre Paris et Tripoli, qui soutient toujours Oueddei, renversé par Hissène Habré en , persiste tout au long des années 1980-1990. Paris accuse en effet Kadhafi d'ingérence au Tchad, et envoie à deux reprises l'armée soutenir Hissène Habré contre l'avancée des forces de Oueddei, soutenues par l'armée libyenne (opération Manta, lancée en 1983, puis opération Épervier, lancée en 1986 et prorogée en 2004). La France a cependant toujours nié avoir été impliquée dans la tentative d'assassinat dont, selon le magistrat italien Rosario Priore et l'ex-président de la République Francesco Cossiga, Kadhafi est l'objet en . L'implication de Kadhafi dans le conflit tchadien se termine très mal pour la Libye, qui subit une véritable déroute militaire en 1987 et doit conclure un accord de paix avec Hissène Habré.