Les démocrates choisirent James Middleton Cox, également originaire de l'Ohio pour briguer la présidence et le secrétaire à la marine, Franklin Delano Roosevelt pour la vice-présidence. La question de savoir si les États-Unis devaient rejoindre la Société des Nations fut le sujet majeur de la campagne de même que la poursuite du Progressisme. Harding réalisa une « campagne de perron », typique de l'époque, dans laquelle le candidat ne faisait pas campagne mais recevait des délégations et faisait des discours depuis sa propre maison à Marion dans l'Ohio. En revanche, Coolidge entama une tournée de campagne dans le Sud supérieur et le Nord-Est des États-Unis. Le 2 novembre 1920, Harding remporta une victoire écrasante avec 60 % du vote populaire et gagna tous les États à l'exception de ceux du Sud. Il gagna également le Tennessee devenant ainsi le premier républicain à remporter un État du Sud depuis la Reconstruction.