En 1503, mientras la situación se complicaba, el papa murió, siendo elegido como sucesor un cardenal de la familia Della Rovere, con el nombre de Julio II. Se trataba del principal antagonista desde hace años de los de Borja o Borgia dentro de la Iglesia. César Borgia cayó en desgracia y terminaría sus días en Navarra, con sus tierras reincorporadas al papado. Bolonia fue saqueada en 1506 y definitivamente reintegrada en los Estados Pontificios. Su hermano Francesco Maria I della Rovere ganó también el trono ducal vacante de Urbino. Temeroso del beneficio que sacaba Venecia de la lucha en Italia, el papa reunió a las potencias contra ella en la Guerra de la Liga de Cambrai en 1508 y recuperó Rávena. Sin embargo, el juego de alianzas se complicó, con el Papado uniéndose a una Venecia derrotada en Agnadello y luego salvada por la intervención francesa en Marignano. En 1516, los contendientes aceptaron volver al mapa previo a esta lucha.