In 1810 trokken de onafhankelijkheidsstrijders van Miguel Hidalgo het gebied binnen, en wisten de Spanjaarden in de slag bij Monte de las Cruces te verslaan. Daarna trok hij zich echter terug uit het gebied. De rest van de onafhankelijkheidsoorlog ging grotendeels aan de deelstaat voorbij, hoewel er hier en daar guerrillalegertjes rondtrokken. Bij de eerste grondwet van 1824 werd de deelstaat Mexico opgericht. Melchor Ocampo Múzquiz was de eerste gouverneur van de deelstaat. Múzquiz was echter in een machtsstrijd verwikkeld met Lorenzo de Zavala, wat voor veel onrust zorgde. De hoofdstad bevond zich oorspronkelijk in Texcoco maar werd in 1830 verplaatst naar Toluca. De staat verloor twee derde van zijn grondgebied doordat in 1849 de deelstaat Guerrero en in 1869 Morelos en Hidalgo uit zijn grondgebied werden gevormd. Een groot deel van de veldslagen tijdens de Hervormingsoorlog (1858-1861) en de daaropvolgende Franse interventie in Mexico (1861-1867) werden op het grondgebied van de staat Mexico uitgevochten. De rust keerde weer tijdens het Porfiriaat. De energieke gouverneur José Vicente Villada deed rond 1900 veel voor de economie en het onderwijs van de staat.