Olleessaan paluumatkalla kahdeksannelta ristiretkeltä Tunisista, jossa hän oli ollut kuninkaan mukana, hän putosi hevosensa selästä Italian Calabriassa erääseen jokeen. Hän oli raskaana viidennellä kuukaudella ja odotti siten viidettä lastaan. Tämän putoamisen jälkeen lapsi syntyi keskosena ja kuoli hetkeä myöhemmin. Voimattomana ja kuumeisena Isabella kuoli 28. tammikuuta 1271, juuri 24 vuotta täytettyään. Koska kuolema tapahtui kaukana kotimaasta, hänelle suoritettiin "mos Teutonicus" –hautaaminen, jossa luut erotellaan herkemmin mätänevästä lihasta.