Giustiniano richiamò Belisario a Costantinopoli per rendergli onori. Nel frattempo l'Italia era scombussolata da lotte dinastiche tra gli ostrogoti. Questa instabilità politica dell'Italia diedero a Giustiniano l'opportunità di invadere e l'imperatore scelse nuovamente Belisario come generale per la spedizione. Belisario sbarcò in Sicilia con 7500 uomini e sull'isola incontrò solo della resistenza simbolica. Dopo aver ristabilito l'ordine dopo un ammutinamento nel Nord, Belisario sbarcò nell'Italia continentale trovando la stessa resistenza simbolica già vista in Sicilia. Tuttavia, giunto a Napoli, dovette guidare le truppe per un assedio alla città di Napoli, poiché la guarnigione a difesa della città rifiutava di arrendersi; l'assedio durò diversi mesi. Mentre il re ostrogoto Vitige si trovava a Ravenna, Belisario fu invitato a Roma dal papa per conquistare la città. Vitige radunò perciò un esercito enorme, alcuni resoconti parlano di 150.000 uomini, per assediare Roma. Belisario fortificò Roma e nel 537 dovette difendere la città dall'assedio dall'attacco ostrogota. Un anno e nove giorni dopo, Vitige dimostrò la sua totale incapacità di re e Belisario mostrò invece la sua genialità come comandante e generale. L'esercito gotico cercò nel 538 di assediare Rimini. In aiuto di Belisario venne mandato in Italia il generale Narsete. Dopo la distruzione di Milano nel 539 e dopo aver constatato i problemi nel comando di Narsete, Giustiniano, sollecitato da Belisario, richiamò a Costantinopoli il generale. La guerra continuò, trasformandosi in una guerra fatta più che di battaglie di assedi, ed ebbe fine solamente quando Belisario fece finta di accettare l'offerta per diventare il nuovo Imperatore romano d'Occidente. Grazie a questa falsa accettazione, Belisario riuscì a rimuovere Vitige dal comando dell'esercito ostrogoto.