Le nouveau régime dans lequel il s’apprête à jouer un rôle éminent se met en place. Le , il est nommé ministre de l’Intérieur, poste qu'il conserve jusqu’en . En cette qualité, le lendemain du coup d'État, il est un des plus ardents partisans politiques du rétablissement de l'Empire. Il paraît que Victor de Persigny demande aux préfets de faire crier « Vive l'Empereur » au lieu de « Vive le Président » lors des visites officielles de Louis-Napoléon Bonaparte. Il occupe aussi les fonctions de ministre du Commerce et de l'Agriculture de à . Puis il est ambassadeur à Londres de 1855 à 1858 et de 1859 à 1860. Il est rappelé au ministère de l'intérieur de 1860 à 1863. Il y contrôle la presse et décide de la ligne des journaux officieux du régime comme "Le Constitutionnel" ou "Le Pays". Ses idées, comme celles du prince Napoléon, cousin de l'empereur, sont favorables aux révolutionnaires italiens bien qu'en 1859 il se soit prononcé contre la guerre d'Italie ; il presse l'empereur de leur abandonner Rome. C'est Victor de Persigny qui trouvera les moyens pour financer les travaux haussmanniens à Paris.