Kennedys første væsentlige beslutning blev en international pinlig affære for ham og hans administration. "Invasionen i Svinebugten" var et amerikansk planlagt og finansieret invasionsforsøg på med bevæbnede eksilcubanere i det sydvestlige Cuba at vælte Fidel Castro-regeringen i 1961. USA's tidligere præsident Dwight D. Eisenhower havde givet projektet sin principielle godkendelse den 17. marts 1960. Kennedy "arvede" således et problem, han ikke var tryg ved. Den cubanske kontraspionage, hvis agenter havde infiltreret alle kontrarevolutionære grupper af betydning, fungerede perfekt. Invasionsforsøget mislykkedes og markerede et antiklimaks for anti-cubanske aktioner foretaget af USA. Kennedy var mest optaget af de politiske konsekvenser, og han mistede tilliden til efterretningstjenesten og de militære chefer. Nogle få betroede rådgivere med broderen Robert i spidsen blev herefter hans væsentligste medarbejdere i udenrigspolitiske spørgsmål. Udadtil tog han det fulde ansvar for forløbet og udpegede sin bror, Robert, som formand for en kommite, der skulle undersøge årsagerne til denne fiasko.