Nadat de laatste Hohenstaufse koning gedood werd, nam de Franse Karel van Anjou de stad en het eiland over. Karel verplaatste de hoofdstad van zijn rijk naar Napels. Palermo verloor aan betekenis en de armoede van de bevolking leidde in 1282 tot volksopstand die de Siciliaanse Vespers wordt genoemd. Door deze opstand eindigde het bewind van Karel van Anjou in Sicilië. De woede van de bevolking richtte zich op de Fransen, van wie er alleen al in Palermo 2000 werden gedood.