W 1512 Tatarzy krymscy, działając w porozumieniu z królem Polski, przeprowadzili serię najazdów łupieżczych na południowe tereny Wielkiego Księstwa Moskiewskiego. Wysunięte czambuły dotarły nawet pod Riazań. W drodze powrotnej na Krym Tatarzy, wypełniając postanowienia sojuszu, oddali w Kijowie Polakom i Litwinom 1/3 swoich łupów. Stało się to wystarczającym powodem dla Wasyla III, by zacząć wojnę. Rosjanie w początkowej fazie wojny podeszli pod Smoleńsk, Połock, Witebsk, Borysław, Orszę, Brasław, Mińsk i Druck. Po utracie Smoleńska w 1514 roku armia polsko-litewska przypuściła kontrofensywę. Doszło do bitwy pod Orszą 8 września 1514 roku. Wojska Wasyla III zostały pokonane, lecz Zygmuntowi nie udało się odbić miasta. 1515 roku chanem krymskim został Mehmed I Girej. Zygmunt Stary zawarł z nim przymierze, w wyniku czego chan krymski zaatakował Moskwę. W 1518 roku armia moskiewska podjęła nieudaną wyprawę na Połock. Rok później, po sojuszu moskiewsko-tatarskim, armia polsko-litewska została pokonana pod Sokalem. W 1520 roku Korona porozumiała się z Tatarami i obie armie rozpoczęły wyprawę, która dotarła do Moskwy (ucieczka cara). W 1522 roku podpisano rozejm na 5 lat, granica miała przebiegać tak, jak postanowiono w 1508 roku, a Smoleńsk miał zostać przy Moskwie.