Spanoulis spielte in der Vergangenheit für fast alle griechischen Junioren-Nationalmannschaften und gewann mit diesen eine Reihe von Auszeichnungen. Sein Debüt bei der Herren-Nationalmannschaft gab Spanoulis am 3. September 2001 bei einem Spiel gegen die Nationalmannschaft Serbiens. Bei der Partie, die Griechenland mit 79-67 gewann, erzielte Spanoulis 10 Punkte. Zu seinen größten Erfolgen zählt der Gewinn der Europameisterschaft 2005. Bei der Basketball-Weltmeisterschaft 2006 erreichte Spanoulis mit Griechenland das Finale und errang dort die Silbermedaille. Bei der Europameisterschaft 2009 konnte er mit dem dritten Platz die dritte Medaille seiner Karriere gewinnen.