Els conflictes amb els indis es van succeir durant tot el i van involucrar la majoria de les ètnies. Els més importants van ser la Guerra de Tecumseh, la Guerra de Black Hawk, el Camí de les Llàgrimes, les guerres contra els navajos i els apatxes a Nou Mèxic i Arizona, i contra els xeienes i els arapaho a Colorado. Hi va haver altres conflictes destacats, com la guerra de Red Cloud al Territori del riu Powder, la resistència dels modocs a Califòrnia, la Guerra de les Black Hills, on va ocórrer la batalla de Little Big Horn, etc. El 1890, els nadius —ja molt minvats— van rebre a través d'una "Dansa dels esperits" una profecia que anunciava la tornada dels antics costums. El desembre d'aquest mateix any es va produir la massacre de Wounded Knee, que alguns autors consideren el final de les "Guerres índies". Amb la mort dels principals caps, com Cavall Boig i Bou Assegut, es va considerar els nadius com una raça en extinció. Els supervivents foren sotmesos a una política d'assimilació. Al final del , el culte al peiot va aparèixer com una nova religió alternativa.