בראשית המאה ה-7, נפתחה מלחמה חדשה בין הצדדים. הפרסים החלו לחדור את תחומי האימפריה הביזנטית, וניסיונם לכבוש את ארץ ישראל זכה לאהדת היהודים, שרצו לפרוק מעליהם את עול האימפריה הביזנטית הנוצרית. בשנת 614 אף כבש המלך הפרסי ח'וסרו השני את סוריה ואת ארץ ישראל, ובכללה העיר ירושלים, אך לאחר כשנה נטשו הפרסים את ארץ ישראל, והתמקדו בבניית ארצם וחיזוקה. ב-628 כבשו הביזנטים מחדש את הארץ. באותה תקופה כבש הקיסר הרקליוס את דרכו לכיוון פרס דרך הים השחור והגיע להסכם צבאי נוח בו בין השאר קיבל בחזרה את השליטה בירושלים. למרות הבטחתו שלא לפגוע ביהודים על התחברותם לפרסים, נכנע הרקליוס ללחץ, והנוצרים ערכו טבח ביהודים, שדילדל מאוד את אוכלוסיית היהודים בארץ. מאז ועד תחילת המאה ה-20 היישוב היהודי לא היווה גורם מדיני מרכזי בארץ ישראל.