Během invaze na západ byla již "Totenkopf" dobře vyzbrojená a organizovaná jednotka. Divize se prvních bojů zúčastnila v Belgii a Francii, kde spáchala na samotě La Paradis masakr, při němž byli postříleni zajatí britští vojáci. Na začátku tažení na východ útočila divize na Litvu a poté na Leningrad. Ten však zůstal nedobyt a Sověti vrhli Němce zpět, přičemž divize Totenkopf zůstala do konce roku obklíčena v Děmjanském kotli. Odtud na jaře 1942 prorazila obklíčení a vedla do podzimu obranné boje. Jelikož měla již 60% ztráty, byla poslána na odpočinek a doplnění do Francie. Počátkem roku 1943 se zúčastnila znovudobytí Charkova, v červenci se zúčastnila bitvy u Kurska. Poté již vedla obranné boje až do roku 1944, kdy byla odeslána k posílení německého útoku na Budapešť. Válku ukončila v Rakousku.