W 1545 rozpoczął się Sobór trydencki, częściowo dzięki staraniom Karola. Dzięki reformie kościoła, rozpoczętej przez sobór, Karol zdołał poprawić swoją pozycję w Niemczech. W czerwcu 1546 r. Karol zwołał sejm do Ratyzbony. Tam, za obietnicę elektorstwa i patronatu nad dwoma arcybiskupstwami (Magdeburga i Halberstadtu) Karol przeciągnął na swoją stronę księcia Maurycego Saskiego. W lipcu cesarz zaatakował Związek Szmalkaldzki, rozpoczynając I wojnę szmalkaldzką. Wojska związku wycofały się z południa Niemiec. Decydujące zmagania rozegrały się w Saksonii. Książę Maurycy najechał ziemie swojego krewniaka, elektora Jana Fryderyka. Elektor zebrał jednak wojska i wyparł konkurenta, sam zagrażając Lipskowi. Wtedy nadciągnęły armie cesarskie. 24 kwietnia 1547 r. pod Mühlbergiem wojska Karola zadały Janowi Fryderykowi całkowitą klęskę. Tytuł elektorski przeszedł na Maurycego.