1 января 1897 года (после смерти Лобанова-Ростовского) назначен управляющим Министерством иностранных дел; с 13 апреля того же года — министр иностранных дел. Назначение его в Германии было воспринято как акт до некоторой степени враждебный Германии: Муравьёв считался славянофилом. К периоду его управления министерством относится греко-турецкая война (1897), во время которой Россия вела туркофильскую политику; она организовала европейскую блокаду Крита, причём русские и другие европейские суда стреляли по инсургентам — христианам. После поражения Греции Россия, однако, содействовала признанию автономии Крита. Политикой Муравьёва на юге Балканского полуострова и в Македонии посеяны у христианского населения семена недоверия к России.