Bei der Parlamentswahl 2005 bewarb sich Leadsom im Wahlkreis Knowsley South in Merseyside vergeblich um einen Sitz im britischen Unterhaus. Erfolgreich war ihre Kandidatur im Jahr 2010 im Wahlkreis South Northamptonshire, den sie bei den Wahlen 2015 und 2017 verteidigen konnte. Premierminister Cameron berief Leadsom im April 2014 als Staatssekretärin in seine Regierung: zunächst übernahm sie als "Economic Secretary" den Bereich Ökonomie im Finanz- und Wirtschaftsministerium, ab Mai 2015 war sie als "Minister of State" im Ministerium für Energie und Klimawandel für den Energiebereich zuständig. Ab Juli 2016 zählte Leadsom als Ministerin für Umwelt, Ernährung und ländlichen Raum "(Secretary of State for Environment, Food and Rural Affairs)" zum ersten Kabinett May. Nach einer Regierungsumbildung übernahm Leadsom im Juni 2017 die miteinander verbundenen Positionen des Lord President of the Council und des Leader of the House of Commons. Am 22. Mai 2019 trat sie wegen ihrer Unzufriedenheit mit dem Brexit-Kurs von May von diesen Ämtern zurück. Bereits im Wahlkampf vor dem EU-Mitgliedschaftsreferendum im Vereinigten Königreich 2016 war Leadsom als entschiedene Befürworterin eines EU-Austritts des Vereinigten Königreiches aufgetreten.