Spruance 1943-ban megkapta a Central Pacific Force parancsnokságát, ami 1944-es átszervezésekor az 5. Flottává alakult, melynek első parancsnoka így szintén ő lett. Parancsnokként vett részt több csendes-óceáni csatában, ő vezényelte a Gilbert-szigetek invázióját, Szaipan, Guam és a Mariana-szigetekhez tartozó Tinian elfoglalását, később Ivo Dzsima és Okinava invázióját. 1944. júniusában tengernaggyá, 1945-ben a Csendes-óceáni Flotta főparancsnokává nevezték ki.