La politique extérieure de s’inscrit dans la continuité des guerres d’Italie menées par ses prédécesseurs. Pendant toute la durée de son règne, le roi n’a de cesse de revendiquer ses droits sur le duché de Milan reçu en héritage de son arrière-grand-mère. Son règne est également dominé par sa rivalité avec Charles d'Autriche, devenu roi d’Espagne puis empereur sous le nom de Charles Quint. Leur rivalité se concrétise par quatre guerres au cours desquelles enregistre succès et défaites, mais interdit à son ennemi impérial de concrétiser ses rêves de recouvrer le duché de Bourgogne.