Fort Sumterin pommituksen jälkeen Pickett lähti Oregonista kotiinsa taistelemaan Etelävaltioiden puolelle huolimatta siitä, että hän vastusti orjuutta. 16. maaliskuuta 1861 hän liittyi Etelävaltioiden tykistöön. Kuukaudessa hänet nimitettiin everstiksi Rappahannock-linjalle Fredericksburgiin, kenraalimajuri Theophilus H. Holmesin komentoon. Holmes vaikutti siihen, että Pickettistä tuli prikaatinkenraali 14. tammikuuta 1862. Pickettin ensimmäinen taistelukomennus oli Virginian niemimaan taisteluissa, joissa hän johti Gamecocks-prikaatia. Hänen prikaatinsa taisteli hyvin Williamsburgissa, Seven Pinesissa ja Gaines' Millissä. Gaines' Millissä Pickett ammuttiin hevosen selästä ja hän sai luodin olkapäähänsä. Hän oli kolme kuukautta sivussa taisteluista, ja käsi oli kipeä vielä vuoden kuluttua. Hän palasi armeijaan syyskuussa 1862 ja sai komentoonsa kaksi prikaatia käsittävän divisioonan armeijakunnassa, jota komensi hänen vanha Meksikon-toverinsa, kenraalimajuri James Longstreet. Pickett ylennettiin kenraalimajuriksi 10. marraskuuta. Hänen joukkonsa eivät olleet mukana kunnon taisteluissa ennen Gettysburgia. Fredericksburgissa joulukuussa he joutuivat pieniin yhteenottoihin jenkkien kanssa, mutta eivät kokeneet tappioita. Longstreetin koko armeijakunta oli poissa 1863 käydystä Chancellorsvillen taistelusta, ja otti osaa Suffolkin kampanjaan. Ennen Gettysburgin kampanjaa Pickett rakastui virginialaiseen teinityttöön LaSalle ”Sallie” Corbelliin (1843–1931), ja matkusti tämän luokse Suffolkista useita kertoja. Vaikka Sallie väitti heidän tavanneen 1852, Pickett nai lopulta tämän 13. marraskuuta 1863.