Sebagai pemain tim nasional Argentina, Messi menjadi pemain dengan penampilan dan gol terbanyak sepanjang masa bagi timnas Argentina. Di tingkat remaja, ia memenangkan Kejuaraan Dunia Remaja FIFA 2005, menyelesaikan turnamen dengan meraih penghargaan Bola Emas dan Sepatu Emas, dan mendapatkan medali emas Olimpiade pada Olimpiade Musim Panas 2008. Setelah melakukan debut di timnas senior pada Agustus 2005, Messi menjadi pemain Argentina termuda yang bermain dan mencetak gol di Piala Dunia FIFA tepatnya pada tahun 2006, dan mencapai final Copa América 2007, di mana ia dinobatkan sebagai pemain muda terbaik pada turnamen tersebut. Sebagai kapten tim sejak Agustus 2011, ia memimpin Argentina ke tiga final berturut-turut, yakni Final Piala Dunia FIFA 2014, di mana ia memenangkan Bola Emas, serta Final Copa América 2015 dan 2016. Setelah mengumumkan pensiun dari timnas pada tahun 2016, ia membatalkan keputusannya tersebut dan memimpin negaranya pada ajang Piala Dunia FIFA 2018, finis ketiga di Copa América 2019, dan menjuarai Copa América 2021.