Deux semaines après l'attaque japonaise à Pearl Harbor, le "Yorktown" transite par le Canal de Panama pour renforcer la flotte du Pacifique qui se trouve en mauvaise posture. Le premier combat du "Yorktown" aura lieu début , durant le Raid sur les îles Gilbert et Marshall. Tout de suite après, le porte-avions fait route vers le Pacifique Sud, où il participe à une série de raids et d'opérations dont le point culminant est la bataille de la mer de Corail au début du mois de mai. Durant cette bataille, dans laquelle il fut bombardé par l'ennemi, les avions du "Yorktown" ont attaqué deux porte-avions japonais, le "Shōhō" – qui fut coulé – et le "Shōkaku" – qui fut gravement endommagé.