Amerikanernas iver att föranledde en lång rad indiankrig. Louisianaköpet av franskproklamerade territorium under president Thomas Jefferson 1803 fördubblade nästan landets storlek. 1812 års krig som förklarades mot Storbritannien över olika missförhållanden som ledde till ett vapenstillestånd, förstärkte den amerikanska nationalismen. En rad amerikanska militära intrång i Florida ledde till att Spanien avträdde det och andra territorier kring Mexikanska golfen 1819. Tårarnas väg på 1830-talet exemplifierade tvångsförflyttningspolitiken av indianer vilket gjorde att ursprungsbefolkningen fördrevs från sin mark. USA annekterade Republiken Texas 1845. Begreppet Manifest Destiny populariserades under denna tid. Oregonfördraget 1846 med England ledde till amerikansk kontroll av dagens nordvästra USA. Den amerikanska segern i mexikanska kriget resulterade i att Kalifornien avträddes 1848 och mycket av dagens sydvästra USA. Guldrushen i Kalifornien 1848–1849 sporrade den västra migration ytterligare. Nya järnvägar gjorde omlokalisering lättare för bosättare och ökade konflikter med indianer. Under över ett halvt sekel slaktades upp till 40 miljoner amerikanska bisonoxar eller bufflar, för skinn och kött och för att underlätta järnvägens utspridning. Förlusten av buffel, en primär resurs för prärieindianerna, var ett existentiellt hot för många infödda kulturer.