بعد نهاية الإمبراطورية الآشورية سيطر الميديون على أربيل أولاً ثم تم دمجها في الإمبراطورية الأخمينية قبل أن تصبح جزءًا من إمبراطورية الإسكندر الأكبر بعد معركة غوغميلا التي دارت بالقرب من أربيل عام 331 قبل الميلاد. في وقت لاحق، بعد تقسيم الإسكندر الأكبر من قبل جنرالاته (المعروف باسم ديادوتشوي)، سميت المدينة بأرابيلا أو أربيلا وكانت جزءًا من مملكة الهلنستية السلوقية. قاتلت الإمبراطورية الرومانية والفرثية للسيطرة على أربيل، أو أربيرا كما كانت تُعرف في تلك الفترة. أصبحت أربيلا مركزًا مسيحيًا مهمًا. خلال الفترة الساسانية، كانت أربيل مقر المرزبان (المحافظ). في عام 340 بعد الميلاد تعرض المسيحيون في أربيل للاضطهاد وفي عام 358 استشهد المحافظ بعد أن اعتنق المسيحية. تأسست مدرسة نسطورية في أربيل من قبل مدرسة نصيبين في c. 521. خلال هذه الفترة كانت أربيل أيضًا موقعًا لمعبد النار الزرادشتية.