Pour les fédéralistes, l'achat est par ailleurs anticonstitutionnel, et cette énorme dépense n'éviterait pas un conflit avec l'Espagne. Un groupe de fédéralistes mené par le sénateur Timothy Pickering avance même l'idée d'une confédération du Nord et en propose la présidence au vice-président Aaron Burr, pourvu que New York se joigne à la sécession. Alexander Hamilton, s'oppose aussi à l'achat. L'hostilité entre Burr et lui, qui s'accroît encore lors des élections de 1801, aboutit au duel au cours duquel il perd la vie.