Der Reichtum machte die Stadt zum Ziel von Barbareskenpiraten aus Algerien, die hier im 16. Jahrhundert mehrmals auf Beutezüge ausgingen, aber abgewehrt wurden, sowie zum Ziel feindlicher Attacken der Engländer. Letztere zerstörten im April 1587 unter Francis Drake die im Hafen befindliche spanische Flotte, wodurch die Armada erst ein Jahr später in See stechen konnte. Im Juli 1596 plünderten und verbrannten die Engländer unter Charles Howard, dem Earl von Essex und Walter Raleigh auch die Stadt selbst, äscherten die spanische Flotte erneut ein und zogen mit großer Beute ab. Im Rahmen des Englisch-Spanischen Krieges von 1625 scheiterten die Engländer beim Versuch, die Stadt zu erobern. 1649–1651 herrschte in Cádiz eine große Epidemie. Während des nächsten Englisch-Spanischen Krieges wurde Cádiz vom englischen Admiral Robert Blake von 1655 bis 1657 blockiert. Ein vom Herzog von Ormonde und Sir George Rooke unternommener Angriff im Jahr 1702 scheiterte.