Die Strecke ist Teil der in diesem Abschnitt 1872 eröffneten Verbindung von Thessaloniki nach Kosovska Mitrovica. Gebaut hat sie die Chemins de fer Orientaux (CO). Damals gehörte das Gebiet noch zum Osmanischen Reich. Es kam 1913 nach dem Zweiten Balkankrieg zu Griechenland. Bis 1915 betrieb die CO die Strecke, zum 3. Oktober 1915 wurde der Betrieb – zusammen mit den anderen nun auf griechischem Territorium gelegenen Strecken der CO – auf die Chemins de fer Franco-Helléniques übertragen. 1919 übernahm sie die Staatsbahn (damals: Sidirodromoi Ellinikou Kratos). 1962 wurde der Hauptbahnhof Thessaloniki in Betrieb genommen und die drei alten Kopfbahnhöfe – darunter auch der der CO – für den Personenverkehr aufgegeben. Der alte Bahnhof der CO blieb als Güterbahnhof aber weiter in Betrieb. 1994 wurde die Strecke elektrifiziert. Schon 2018 war zwischen den Bahnhöfen Polikastro und Idomeni eine neue Trasse im Bau, die für eine zulässige Höchstgeschwindigkeit von 160 km/h ausgelegt wird und die 2020 noch nicht fertiggestellt ist.