In Deutschland wurde die Mannschaft in eine Gruppe mit dem späteren Weltmeister Italien, Tschechien sowie den USA gelost. Im ersten WM-Spiel ihrer Geschichte verloren sie mit 0:2 gegen Italien. Das zweite Spiel gewannen sie gegen die höher eingeschätzten Tschechen mit 2:0. Dabei gelang Asamoah Gyan bereits in der 2. Spielminute das erste WM-Tor für die Ghanaer. Nach einem 2:1 gegen die USA erreichten sie als Gruppenzweiter das Achtelfinale, in dem sie auf Titelverteidiger Brasilien trafen und mit 0:3 verloren. Das 1:0 war der 15. WM-Treffer des Brasilianers Ronaldo, womit er bis zum 8. Juli 2014 erfolgreichster Torjäger der WM-Geschichte wurde.