Pada 3 Juli 2021, De Paúl mencetak gol pembuka dalam kemenangan 3–0 atas Ekuador pada perempat final Copa América 2021 di Brasil. Pada pertandingan final turnamen melawan tuan rumah Brasil, umpan panjang De Paúl membuat Ángel Di María mencetak satu-satunya gol dalam pertandingan tersebut, membuat Argentina meraih rekor gelar Copa América terbanyak dengan 15 gelar dan gelar internasional utama pertama mereka sejak 2008.