L'attitude bienveillante de Grant envers les Amérindiens marqua une évolution radicale par rapport aux politiques de ses prédécesseurs. Il nomma Ely S. Parker, un Seneca et ancien membre de son état-major, au bureau des Affaires indiennes et déclara : . La « politique de paix » de Grant visait à remplacer les hommes d'affaires qui servaient d'intermédiaire entre les tribus et le gouvernement par des missionnaires. Il souhaitait que les tribus soient regroupées pour leur protection dans des réserves indiennes supervisées par des blancs afin qu'ils renoncent à leur mode de vie nomade traditionnel et s'assimilent à la société américaine. En 1869, il créa un comité chargé de superviser les dépenses et de réduire la corruption du bureau des Affaires indiennes et deux ans plus tard, il approuva une législation mettant fin au système des : les Amérindiens relevaient à présent des législations du gouvernement fédéral et les tribus n'étaient plus considérées comme des entités souveraines. Bien que peu populaire aujourd'hui, la « politique de paix » était jugée très progressiste pour l'époque et elle vit sa conclusion dans le "Dawes Act" de 1887. Elle permit de réduire les affrontements sur La Frontière mais l'industrialisation de la chasse au bison, encouragée par les administrateurs locaux, aggrava les relations avec les Indiens des Plaines. Les Sioux et les autres tribus de l'Ouest acceptèrent le système de réserves mais la ruée vers l'or dans les Black Hills et l'installation de colons blancs dans la région provoqua une guerre à la fin du second mandat de Grant. Le conflit mit fin à la bonne entente entre Grant et le chef sioux Nuage rouge.