Po smrti Ptolemaia IV. sjednal Filip v roce 203 př. n. l. tajnou dohodu se seleukovským králem Antiochem III., v níž si králové zřejmě rozdělili území ptolemaiovského Egypta v Sýrii a na pobřeží Malé Asie. Makedonská expanze v Egejském moři, v Thrákii a v Kárii ovšem vyburcovala okolní státy, především Pergamon a Rhodos. V roce 201 př. n. l. jejich námořnictva zvítězila nad Filipovou flotilou u Chiu a poblíž Mílétu, zatímco Římané v téže době završili svoje vítězství nad Kartágem ve druhé punské válce. Na výzvu Rhoďanů, Athéňanů a Attala I. předložil římský senát Filipovi ultimátum, v němž požadoval opuštění dobytých území. Protože to Filip odmítl, vypověděli mu Římané tzv. druhou makedonskou válku, v níž se na stranu obnovené protimakedonské aliance přidali rovněž Aitólové. Po několika letech nerozhodných bojů a diplomatických jednání byla v roce 197 př. n. l. dosud nepřemožitelná makedonská falanga přesvědčivě poražena v bitvě u Kynoskefal v Thesálii, kde podlehla flexibilnější bojové taktice římských legií.