Recevant le commandement de l'armée du Cumberland, il combat contre le général confédéré Braxton Bragg à la bataille de Stones River ; il l'emporte à nouveau sur Bragg lors de la brillante campagne de Tullahoma, repoussant les confédérés hors du Middle Tennessee. Ses mouvements stratégiques obligent alors Bragg à abandonner la ville cruciale de Chattanooga, mais la poursuite de Bragg par Rosecrans se termine par la bataille sanglante de Chickamauga, où son ordre malencontreux ouvre une brèche dans la ligne de l'Union, Rosecrans et un tiers de son armée étant poussés à la retraite. Assiégé dans Chattanooga, Rosecrans est relevé de son commandement par Grant.