Бойове хрещення Су-25 відбулось під час війни в Афганістані. Перші бойові вильоти стались в кінці квітня 1980 року. Після розвалу СРСР літаки Су-25 були застосовані у війні в Абхазії, в Карабаському конфлікті між Вірменією та Азербайджаном в 1992–1994 рр, в зіткненнях на кордоні між Таджикістаном і Афганістаном в 1993–1994 роках на тлі громадянської війни в Афганістані. Російські війська використовували Су-25 під час громадянської війни в Чечні. Українські військові використовували Су-25 під час війни на Сході України. Також Су-25 увійшли до арсеналу російського контингенту в Сирії.