I landslaget var Nesta i hög grad delaktig då Italien tog silver i Europamästerskapet i fotboll 2000 och när de vann VM 2006 i Tyskland. I det sistnämnda spelade dock Nesta endast gruppspelet efter att ha erhållit en skada mot Tjeckien och ersattes av Marco Materazzi. I slutet av juni 2012 skrev Nesta på ett ett-årskontrakt med den kanadensiska fotbollsklubben Montreal Impact som sedan 2012 spelar i MLS. Den 20 oktober 2013 annonserade Nesta slutet på sin karriär som fotbollsspelare.