Током Другог светског рата, Кајтел се показао као слаб и опрезан: покушао је да наговори Хитлера да одустане од инвазије на Француску и противио се Операцији Барбароса. Оба пута се супротставио Хитлеру лично и тражио је оставку: "Фирер" му ју је одбио дати. Године 1942. поновно се супротставио Хитлеру, и то како би бранио фелдмаршала фон Листа, чија се војска покушавала извући од бесмислене и крваве борбе на Кавказу. Кајтелова одбрана фон Листа била је последњи чин у којем се он супротставио Хитлеру, јер од тада више није имао примедбу нити на једну "Фирерову" наредбу, нити му је противречио. Његове колеге су му се због свега тога обраћале са "Лакајтел" ("Мали улизица"). Потписао је многе наредбе сумњиве легалности по законима рата, од којих је најпознатија озлоглашено "Комесарско наређење", и дао Химлеру слободне руке у спровођењу своје расне политике и спровођењу терора у освојеним руским територијима. Такође је позната његова заповест о убијању свих заробљених француских пилота, чланова Нормандско-Нименске јединице, који су се борили у или за Совјетски Савез, уместо да буду третирани као ратни заробљеници. Такође је потписао наредбу за стрељање 100 Срба за једног убијеног немачког војника због устанка у Србији. Кајтел је такође био важна личност у заташкавању преврата који је требало да се догоди после Јулске завере 1944, чији је задатак био да убије Хитлера и промени тренутну хијерархију у војсци. Он је такође седео у Суду части који је предао многе официре, укључујући и фелдмаршала фон Вицлебена, Фрајслеровом озлоглашеном "Фолксгерихтсхофу".