Iskandar Agung dan angkatan Macedonia tiba ke Afghanistan pada 330 SM selepas menewaskan Darius III dari Parsi setahun lebih awal dalam Pertempuran Gaugamela. Meneruskan penjajahan ringkas Iskandar, negeri pengganti yang Empayar Seleucid dikawal rantau ini sebagai salah satu wilayah timur sehinggalah 305 SM, apabila mereka memberikan banyak kepada India Empayar Maurya sebagai sebahagian daripada perjanjian perikatan . The Mauryans diperkenalkan Buddha dan dikawal kawasan selatan Hindu Kush sehingga mereka digulingkan kira-kira 185 SM. Kemerosotan mereka bermula 60 tahun selepas pemerintahan Ashoka berakhir, yang membawa kepada Yunani penaklukan semula di rantau ini oleh Yunani-Bactria. Sebahagian besar tidak lama lagi berpecah dari Yunani-Bactria dan menjadi sebahagian daripada Kerajaan Indo-Yunani. Indo-Yunani dikalahkan dan diusir oleh Indo-Scythia di lewat abad ke-2 SM.