Im Jahr 2021 stellte Gyllenhaal mit "The Lost Daughter" ihren ersten Spielfilm fertig, bei dem sie als Regisseurin, Drehbuchautorin und Koproduzentin fungierte. Die Romanverfilmung nach Elena Ferrante mit Olivia Colman in der Hauptrolle wurde in den Wettbewerb um den Goldenen Löwen der 78. Filmfestspiele von Venedig eingeladen.