Το 331 π.Χ., κατά τη διάρκεια της Μάχης των Γαυγαμήλων μεταξύ του Αχαιμενίδη ηγεμόνα Δαρείου Γ΄ της Περσίας και του Αλεξάνδρου του Μέγα, οι Μήδοι, οι Αλμπάνοι, οι Σακάσιοι και οι Κάδοι πολέμησαν μαζί με τον στρατό του Μεγάλου Αχαιμενίδη Βασιλιά στο στρατό του Ατροπάτη. Μετά από αυτόν τον πόλεμο, που είχε ως αποτέλεσμα τη νίκη του Μεγάλου Αλεξάνδρου και την πτώση της Αχαιμενιδικής Αυτοκρατορίας, ο Ατροπάτης εξέφρασε την πίστη του στον Αλέξανδρο. Το 328-327 π.Χ., ο Αλέξανδρος τον διόρισε κυβερνήτη της Μηδίας. Μετά το θάνατο του Αλεξάνδρου του Μέγα το 323 Π.Χ., οι κατακτήσεις της Μακεδονίας χωρίστηκαν μεταξύ των διαδόχων στη Συμφωνία της Βαβυλώνας. Η πρώην αχαιμενιδική σατραπεία της Μηδίας διαιρέθηκε σε δύο πολιτείες: Το μεγαλύτερο (νότιο) μέρος - η Μείζων Μηδία ("Media Magna") ανατέθηκε στον Πείθων, έναν από τους σωματοφύλακες του Αλεξάνδρου.