Heinäkuussa 1863 Grant, joka oli tuolloin niittänyt mainetta sinnikkäänä ja päättäväisenä johtajana, saavutti yhden uransa merkittävimmistä voitoista, kun hän kukisti Konfederaation joukot Vicksburgin taistelussa. Grant oli ensin yrittänyt hyökätä Vicksburgin linnoitusta vastaan pohjoisesta, mutta huomattuaan tämän toivottamaksi hän marssitti joukkonsa Mississippi-joen toiselle puolelle. Hän löi Konfederaation puolustuksen Jacksonissa sekä Champion Hillillä ja pääsi piirittämään Vicksburgia. Kuuden viikon piirityksen jälkeen linnoitus antautui. Maaliskuussa 1864 Lincoln nimitti Grantin kenraaliluutnantiksi ja koko Unionin armeijan komentajaksi. Grant siirrettiin Washingtoniin, jossa hänen toivottiin saavan paras kokonaiskuva sodasta. Grant päätti kuitenkin pian lähteä Washingtonista sotakentälle kenraali George Meaden joukkojen tueksi. Grantin ja Meaden johtamat joukot kärsivät suuria tappioita Wildernessissä, Spotsylvaniassa ja Cold Harborissa, jonka takia demokraattien lehdistö antoi Grantille liikanimen "The Butcher" (). Grant kuitenkin jatkoi sotaretkeään ja sai saarrettua Konfederaation armeijan pääjoukot Richmondissa huhtikuussa 1865. 9. huhtikuuta Konfederaation joukkojen komentaja Robert E. Lee antautui ja sisällissota päättyi. Viisi päivää myöhemmin presidentti Abraham Lincoln salamurhattiin Ford's Theatherissa. Myös Grant oli kutsuttu mukaan teatteriin, mutta hän oli kieltäytynyt. Salamurhan jälkeen presidentiksi nousi orjuutta kannattanut Andrew Johnson.