ในช่วงวัยเด็ก อเล็กซานเดอร์ได้รับการประสาทวิชาโดยแอริสตอเติลถึงอายุ 16 ปี พระเจ้าพีลิปโปสผู้บิดาทรงนำแว่นแคว้นกรีกส่วนใหญ่ให้มาอยู่ภายใต้การปกครองของมาเกโดนีอา เมื่อพีลิปโปสถูกปลงพระชนม์ในปี 336 ก่อนคริสตกาล เจ้าชายหนุ่มก็ขึ้นครองอาณาจักรอันแข็งแกร่งและบัญชากองทัพที่ชาญสมรภูมิ อเล็กซานเดอร์ได้ตำแหน่งจอมทัพแห่งกรีซและใช้อำนาจนี้ดำเนินตามแผนการพิชิตเปอร์เซียของพระบิดา ในปี 334 ก่อนคริสตกาล ทรงรุกรานจักรวรรดิเปอร์เซียของราชวงศ์อะคีเมนิด และเริ่มดำเนินปฏิบัติการต่อเนื่องซึ่งกินเวลากว่าสิบปี เมื่ออเล็กซานเดอร์พิชิตอานาโตเลีย ก็ทรงได้รับชัยชนะอย่างขาดลอยในยุทธการหลายครั้ง ทรงนำทัพข้ามซีเรีย, อียิปต์, เมโสโปเตเมีย, เปอร์เซีย และแบกเตรีย ศึกที่โด่งดังที่สุดคือยุทธการที่อิสซัสและยุทธการที่กอกามีลา ในที่สุดพระองค์สามารถโค่นล้มกษัตริย์เปอร์เซีย พระเจ้าดาไรอัสที่ 3 และพิชิตทั้งจักรวรรดิเปอร์เซียได้ ทำให้ ณ จุดนี้ อาณาเขตของพระองค์แผ่ตั้งแต่ทะเลเอเดรียติกไปจนถึงแม่น้ำบีอาส