Die Verhandlungen über einen Bau der Main-Weser-Bahn begannen 1841. Nach mehrfacher Unterbrechung der Verhandlungen wurde am 6. Februar 1845 ein Staatsvertrag zwischen der Freien Stadt Frankfurt, dem Großherzogtum Hessen-Darmstadt und dem Kurfürstentum Hessen-Kassel geschlossen, der zur Gründung einer gemeinsamen Staatsbahn, einer Kondominalbahn, führte. Damit waren die rechtlichen Voraussetzungen für eine Bahn über Marburg, Gießen und Friedberg geschaffen, die zwar topografisch einfacheres Gelände nutzte, aber mehrfach Staatsgrenzen durchschnitt. Der Südabschnitt nahm folgenden Verlauf: Nach der Ausfahrt aus dem Frankfurter Main-Weser-Bahnhof verlief die Strecke etwa parallel zur damals im Bau befindlichen Taunusstraße, über die heutige Friedrich-Ebert-Anlage und Hamburger Allee in die kurhessische Stadt Bockenheim, weiter über die Frankfurter Gemarkung bei Hausen und das kurhessische Eschersheim, ins Frankfurter Bonames. Nach Verlassen der heutigen Frankfurter Stadtgrenzen verlief die Strecke, mit Ausnahme der Durchquerung des frankfurterischen Dortelweil, über großherzoglich-hessisches Gebiet bis Friedberg und Gießen. Zwischen diesen beiden Städten wird mit Bad Nauheim eine kurhessische Enklave im großherzoglichen Oberhessen durchquert. Der Staatsvertrag verpflichtete die beteiligten Regierungen auf ihrem Staatsgebiet den notwendigen Geländeerwerb zu tätigen. Der Bau der Strecke wurde durch die bürgerliche Revolution von 1848 und eine Finanzkrise des Großherzogtums Hessen beeinflusst.