במהלך ימי הביניים הייתה אסטיפליה חלק מהאימפריה הביזנטית עד לשנת 1207, כאשר בעקבות מסע הצלב הרביעי הפכה לאחוזה פיאודלית של משפחה ונציאנית עד לשנת 1522. בשנה זו נפלה אסטיפליה, ביחד עם שאר איי הדודקאנס, לידי האימפריה העות'מאנית. בין 1648 ל-1668 במהלך מלחמת כרתים שבו הוונציאנים וכבשו את האי, ובין 1821 ל-1828 במהלך מלחמת העצמאות היוונית הייתה אסטיפליה בידיים יווניות, עד ששבה ונמסרה לטורקים.