La paix entre Charles Quint et est rompue et les hostilités reprennent dès 1542. Irrité par l'influence française en Écosse, se rapproche de l'empereur, même si ce dernier lui reproche son éloignement du catholicisme. Une invasion de la France est planifiée pour 1543 mais décide au préalable d'éliminer la potentielle menace écossaise. Cela lui permettrait également d'imposer la réforme protestante dans une région encore largement catholique et d'unifier les deux couronnes en mariant son fils Édouard à Marie, la fille du roi d'Écosse , la future Marie Stuart qui vient à peine de naître. Cette campagne, qui se poursuit sous le règne d' (qui est placé sous la protection d'Edward Seymour, comte d'Hertford) est surnommée le "" (« rude séduction »). Les Écossais sont battus lors de la bataille de Solway Moss le et meurt le des suites de la bataille. Le régent d'Écosse James Hamilton signe le traité de Greenwich prévoyant le mariage mais l'accord est rejeté, en , par le Parlement écossais qui renouvelle de plus son alliance avec la France. organise une nouvelle offensive et ses troupes, dirigées de façon particulièrement impitoyable par Hertford, incendient Édimbourg, en , avant d'être battues à Ancrum Moor, en . Les hostilités se prolongent après la mort d' jusqu'en 1551.