Paikan nimi mainitaan ensi kerran kirjallisissa lähteissä vuonna 1285. Saksaksi Rēzekne on "Rositten". Tästä tulee ensimmäinen venäjänkielinen nimi "Rozitten" (Розиттен), joka vaihtui vuonna 1893 muotoon Režitsa ja 1917 nykyiseen muotoonsa Rezekne (Резекне), joka sama kuin latinalainen muoto Rezekne. Puolaksi nimi on "Rzeżyca" ja viroksi "Räisaku". Latgallin murteella sen nimi on "Rēzne". Paikalla ollut ritarikunnan asutus tuhoutui liiviläissodissa ja seutu siirtyi Puola-Liettuan hallintaan vuonna 1582, minkä jälkeen paikalle rakennettiin uusi kaupunki. Se sai Puolalta 1600-luvulla niin sanotut Magdeburgin oikeudet, jotka perustuivat vanhaan saksalaiseen lakiin ja antoivat kaupungille tietyt itsehallinnolliset oikeudet vastaten siis kaupunkioikeuksien saamista.