Stavitel mostu není známý, ale první most byl dřevěný. Roku 115 př. n. l. byl most přestavěn konzulem Marcusem Scaurusem na kamenný a stal se součástí Via Flaminia. V roce 78 př. n. l. se na Campus Martius nedaleko mostu odehrála bitva mezi Quintem Lutatiem Catulem a Marcem Aemiliem Lepidem, v němž zvítězil Catalus. Další bitva se u mostu odehrála v roce 312, kdy se v bitvě u Milvijského mostu střetl Konstantin I. Veliký a Maxentiem. Maxentius v boji o císařský trůn, během bitvy spadl do Tibery a utopil se. Vítěz, Konstantin Veliký poté vládl Římu dalších 25 let. V roce 538 byl Milvijský most místem další bitvy, když se Belisar pokoušel připojit Ostrogóty k Justiniánově Byzantské říši. Poslední významnější událostí na tomto místě bylo střetnutí mezi rodem Orsiniů a Collonů v roce 1335. Most byl poté rekonstruován mnichem jménem Acuzio.