В 1933 году был представлен грузовик Isotta-Fraschini 110C. с лицензионным 6-цилиндровым дизелем (12214 см3, 110 л. с.), просторной кабиной и обтекаемым оперением фирмы Caproni. А со следующего года началось производство тяжелого грузовика Isotta-Fraschini D80. Этот автомобиль выпускался как в гражданском, так и армейском исполнении. С 1940 года к этой модели добавился среднетоннажный D65 с бескапотной кабиной расположенной над двигателем. Производство грузовых автомобилей позволило компании остаться на плаву. Италия к этому времени начала вести активную экспансионистскую политику, где была задействована армия: Эфиопская кампания 1935-36 годов, участие в гражданской войне в Испании (1936—1939), оккупация Албании в 1939 году, вступление страны во Вторую мировую войну, Греческая и Северо-Африканская кампании требовали от армии значительного количества грузовых автомобилей. Не забыли в Isotta-Fraschini и о двигателях. Авиационными двигателями оснащались итальянские военные самолёты, судовыми — торпедные катера. Более того, компания подключилась к производству стрелкового оружия. В конце 1943 года компания, располагавшаяся в Милане, оказалась на территории вновь образованной марионеточной Итальянской Социальной Республики.