Schwesig var fra 2009 minister for arbeid, likestilling og sosialsaker i delstaten Mecklenburg-Vorpommern. Hun ble 13. november 2009 valgt som en av fem stedfortredende ledere i SPD i Tyskland. Manuela Schwesig ble i forbindelse med valget i 2009 oppnevnt som medlem av Frank-Walter Steinmeiers kompetanseteam. Ved valget i 2013 fikk hun en tilsvarende posisjon i kanslerkandidat Peer Steinbrücks kompetanseteam, med ansvar for kvinne- og familiepolitikk, utvikling av Tysklands østlige deler, demografi og inkludering.