1499年にフランスのルイ12世がミラノ公国の権力抗争に介入して北イタリアに侵攻（第一次イタリア戦争）、スフォルツァ家がミラノから追放される。シャルル8世のイタリア遠征は失敗に終わるが、フランスによるイタリア戦争は16世紀を通して継続的に行われることになる。1535年、ミラノ公国はスペイン王国（スペイン・ハプスブルク朝）に服従、1700年のスペイン・ハプスブルク朝断絶後は、スペイン継承戦争を経てラシュタット条約（1707年）によってオーストリア（オーストリア・ハプスブルク家）がミラノ公国を支配することとなった。