Ihren Durchbruch als Schauspielerin feierte Lysette 2014 als wiederkehrende Nebenfigur "Shea", Yogalehrerin und Bekannte der Hauptfigur "Maura Pfeffermann", in der Prime-Video-Produktion "Transparent", wobei Lysette zunächst für "Davina", die beste Freundin der Hauptfigur, vorsprach. Durch ihre Verpflichtung in "Transparent" hatte Lysette auch öffentlich ihr Coming-out als Transfrau. Ein Handlungsstrang in der dritten Staffel, in dem Shea eine Beziehung mit dem heterosexuellen cisgender Mann "Josh" (Jay Duplass) führte, wurde von mehreren US-Medien als wichtiger Schritt zur Erhöhung der Sichtbarkeit von Transgender-Personen im Fernsehen bezeichnet. Lysette und Duplass wurden hierbei besonders für eine Szene gelobt, in der sich "Shea" wegen ihrer HIV-Infektion mit "Josh" streitet. Über Lysettes schauspielerische Leistung, die sie laut eigenen Angaben bei Minustemperaturen drehte und nach deren Dreh sie kurzzeitig ihre Stimme verlor, da sie schreien musste, äußerten sich neben vielen Zuschauern unter anderem auch Laverne Cox und die Sängerin Sia öffentlich positiv. Lysette reichte ihre Darstellung in der Episode für eine Nominierung bei der Primetime-Emmy-Verleihung 2017 in der Kategorie "Beste Gastdarstellerin in einer Comedy-Serie" ein, die Branchenblätter "Variety" und "The Hollywood Reporter" schätzten ihre Chancen für eine Nominierung als gut bis hoch ein, Lysette wurde allerdings letztlich nicht berücksichtigt.