Nach dem Frieden von Paris 1763 trat d’Estaing der Marine im Rang eines Leutnants bei. Bei Ausbruch des Amerikanischen Unabhängigkeitskrieges wurde er 1775 zum Vizeadmiral befördert, und er erhielt das Kommando über ein Geschwader in Nordamerika. Seine militärischen Erfolge in diesem Krieg waren anfangs eher bescheiden. Durch seine zögerndes Vorgehen vor dem Delaware konnte ihm Admiral Howe entkommen. Im August 1778 gelang es ihm in der Bucht von Naragansett fünf britische Fregatten zu zerstören. Eine Schlacht mit Howe, der inzwischen sein Geschwader verstärken konnte, wurde von Schlechtwetter verhindert. Im Dezember desselben Jahres versuchte er vergeblich, die von Barrington besetzte Insel St. Lucia zurückzuerobern. Im Gegenzug gelang es ihm jedoch im Juli 1779, die Insel Grenada zu nehmen. In der darauffolgenden Seeschlacht von Grenada konnte er die Briten unter Admiral John Byron abwehren. Eine Rückeroberung der Insel durch die Engländer wurde zwar so verhindert, aber durch sein zögerndes Verhalten nach der Schlacht blieb den Briten eine eindeutige Niederlage erspart. Im August attackierte er die Engländer in Savannah, welches sie dann 29. Dezember 1778 einnahmen. Auch wenn es gemeinsam mit amerikanischen Bodentruppen nicht gelang, die Stadt zu erobern, wurden die Briten gezwungen, ihre Truppen zu stärken. Daher wurde Rhode Island geräumt und dabei der britische Flottenstützpunkt in der Bucht von Naragansett aufgegeben.