Aan het eind van 1950 werd een bijgewerkte versie ontwikkeld, de 159, die in gebruik werd genomen voor het Formule 1 seizoen van 1951. Deze versie had een vernieuwde achterophanging, vernieuwde pendelas en de motor werd opgevoerd tot ruim 425pk bij 9600 toeren. Voor die tijd was dit een ongekend hoog vermogen en om dit te bereiken dienden er grotere superchargers toegepast te worden. Dit in combinatie met het rijke brandstofmengsel vereist voor methanol maakte het verbruik van de 159 erg hoog: zo'n 125 tot 175 liter per 100 km. De Britse Grand Prix op Silverstone was destijds de eerste Formule 1 Grand Prix ooit die niet gewonnen was door een Alfa, puur vanwege het feit dat Fangio en Farina beiden een extra keer moesten stoppen voor brandstof. De Alfa's waren echter nog steeds met afstand de snelste en Fangio werd tweede. Overwinningen werden geboekt op de Grand Prix van Zwitserland, Frankrijk en Spanje en Fangio pakte met zijn Alfa de wereldtitel. Op de een na laatste GP van 1951, de italiaanse Grand Prix op Monza, introduceert Alfa Romeo een nieuwe versie bekend als de 159M. De "M" staat voor Maggiorata ("uitgebreid").