Nykyisen Kansas Cityn alueen alkuperäisasukkaita eli intiaaneja olivat kansat. Ensimmäiset eurooppalaistaustaiset alueella olivat Lewisin ja Clarkin tutkimusretkikunnan Meriwether Lewis ja William Clark. Lewis ja Clark leiriytyivät Kansas- ja Missouri -joen yhtymäkohdan paikkeilla vuonna 1804. Vuonna 1821 Francois Chouteau avasi puolestaan paikalle American Fur Company -yhtiön varaston. Sen tuhouduttua tulvassa vuonna 1826 uusi paikka valittiin läheisen lauttareitin vierestä. Samalle paikalle kehittyi sittemmin Kansas Town. Vuonna 1832 John Calvin McCoy perusti lähistölle kaupan ja pian myös Westport-nimisen kaupungin. Kansas Town ja Westport kasvoivat molemmat Kalifornian kultaryntäyksen siirtolaistulvassa, mutta vuonna 1849 alueelle iski asukasluvun puolittanut koleraepidemia. Kaupunki kuitenkin toipui ja vuonna 1853 Kansas Townista tehtiin hallinnollisesti kaupunki. Hieman ennen Yhdysvaltain sisällissotaa kysymys orjuudesta jakoi yhdysvaltalaisia voimakkaasti ja ajoittain tilanne kärjistyi myös väkivallaksi, josta Kansasin ja Missourin osavaltioiden raja-alue oli erityisen tunnettu. Sisällissodan aikana paikalla käytiin Westportin taistelu vuonna 1864.