Clay gjorde sig tidig känd som anhängare till en utvidgad tullskyddslagstiftning, och ägnade stort intresse i utrikespolitiska frågor. Han var 1811–1812 ledare för det parti som genomdrev krigsförklaringen mot Storbritannien och deltog efter kriget i fredsförhandlingarna. Han arbetade även efter 1818 för att USA skulle erkänna sydstaternas självständighet.