קונסטנטינוס הרחיב את מלחמת יוון–טורקיה לנוכח נפילת כוחות אנטי-טורקים בחזיתות שונות בתוך מלחמת העצמאות הטורקית. הכוחות היוונים כבשו שטחים שהובטחו תחילה לאיטליה במלחמת העולם הראשונה והקיפו את קונסטנטינופול שהייתה תחת שלטון צבאי בריטי. במהלך חלק נרחב מהמלחמה פעל קונסטנטינוס מתוך אמונה בעליונותו המוחלטת של צבא יוון על פני צבא טורקיה, אשר נוסד זמן קצר קודם לכן ממתנדבים. לאחר כיבוש כל החוף המערבי של אסיה הקטנה, קונסטנטינוס הורה לצבא היווני לתקוף את המטכ"ל של הצבא הטורקי ומקום מושבה של האספה הלאומית הגדולה של טורקיה; אנקרה. ההתקדמות היוונית החלה להיעצר כאשר הצבא הטורקי הצליח להתארגן לכדי כוח סדיר תחת פיקודו של איסמט פאשא ולבלום את הכוחות היוונים. במאי 1921 לקח קונסטנטינוס את הפיקוד ומונה למפקד המערכה על אסיה הקטנה. הכוחות היוונים המשיכו בהתקדמותם, ובשיא התקדמות הצבא היווני, כוחותיו היו במרחק של 40 קילומטרים בלבד מהעיר אנקרה עצמה. לנוכח התחזקות הכוחות הטורקים ומתיחת קווי האספקה היווניים מעבר ליכולת הצבא, מנהיג תנועת העצמאות הטורקית, מוסטפא כמאל, הורה על מתקפת נגד מרכזית שהניסה את הכוחות היוונים מזרחה והביאה שנה לנפילת כל כוחותיהם באסיה הקטנה ולהבערת סמירנה (איזמיר) באש (הנסיך פבלוס, לימים פבלוס, מלך יוון, היה לויטננט על סיפונה של הסיירת 'אלי' וראה את פינוי סמירנה שבוצע בעזרת אוניות מלחמה בריטיות וצרפתיות).