Unter seiner Regierung wurden in Genua wichtige öffentliche Bauwerke erstellt, namentlich die Modernisierung des Hafens und der Campanile der Kathedrale von Genua. Ottaviano war sehr darum bemüht, seine Machtstellung zu konsolidieren und gleichzeitig die politischen Verhältnisse zu stabilisieren. Insbesondere gegenüber seinen politischen Widersachern zeigte er sich versöhnlich und großmütig. Er verstand es, der Stadt Genua beträchtliche Autonomie zu bewahren und ihre wirtschaftlichen Interessen zu schützen. Mit der Wiederaufnahme der Herrschaftskriege um Mailand nach der Kaiserwahl von Karl V. gingen die ersten Bedrohungen für Genua aber wieder von innenpolitischen Gegenspielern aus. 1520 gelang es Ottaviano einen Staatsstreich von Alessandro Fregoso zu vereiteln Im folgenden Jahr, 1522, konnte ein von spanischen Infanteristen unterstützter Aufstand der Adorno-Fraktion niedergeschlagen werden. Der Fall Mailands im November 1521 verschärfte die Situation erneut. Nach der Niederlage der Franzosen bei Bicocca am 27. April 1522 wurde Genua von einer Seeblockade durch die kaiserlichen Armeen erfasst. Die Belagerung begann am 20. Mai 1522. Ende des Monats wurde Ottaviano vom Markgrafen von Pescara gefangen gesetzt und, in der Hoffnung auf Zahlung eines Lösegelds, nach Aversa in Kampanien, später nach Ischia deportiert. Auf Ischia verblieb er in Gefangenschaft bis zu seinem Tod Mitte Mai 1524. Es ist umstritten, ob er eines natürlichen Todes starb oder vergiftet wurde.