Mitte des 3. Jahrhunderts kam es wiederum zu einer großen Pandemie, der Cyprianischen Pest. Auch hier ist umstritten, ob es sich um eine erneute Rückkehr derselben Krankheit handelte oder um einen völlig neuen Erreger. Um das Jahr 292 brach abermals eine Reihe nicht enden wollender Pockenepidemien aus. Eusebius von Caesarea (260–340) erwähnt in seiner Kirchengeschichte eine Seuche, die unter Diokletian im Jahre 302 ausbrach und wodurch tausende Menschen erblindeten.