Beim Kandidatenturnier zur Schachweltmeisterschaft 2016 erzielte er den zweiten Platz. Im April 2016 gewann Caruana die Meisterschaft der Vereinigten Staaten. Im April 2017 wurde er Zweiter beim Grenke Chess Classic vor Weltmeister Magnus Carlsen und hinter Lewon Aronjan. Im Dezember 2017 gewann er die London Chess Classics nach einem Sieg im Tiebreak über Ian Nepomniachi.