Název Chiloé znamená v jazyce původních obyvatel z kmene Huilliche „země racků“. Ostrov byl podle archeologických nálezů osídlen již před sedmi tisíci lety, pro Španěly jej zabral roku 1558 guvernér Chile García Hurtado de Mendoza, který založil město Castro. Byl zaveden systém encomiend, zrušený po povstání domorodců v roce 1712. Po vyhlášení nezávislosti Chile se ostrov odmítl k novému státu připojit a zůstal baštou zbytků koloniální armády, která kapitulovala až roku 1826. V roce 1960 bylo západní pobřeží ostrova vážně poničeno vlnou tsunami vzniklou v důsledku velkého chilského zemětřesení.