Clooney è anche noto per il suo attivismo sociale, dal 2008 è uno dei Messaggeri di Pace delle Nazioni Unite. Il lavoro umanitario di Clooney si estende al tentativo di risoluzione per il conflitto del Darfur, alla raccolta di fondi per il terremoto di Haiti del 2010, fino all'aiuto per le vittime dello tsunami del 2004 e dell'11 settembre 2001. Nel 2017 ha venduto la Casamigos, azienda produttrice di tequila, alla Diageo per un miliardo di dollari.