Новый кризис произошел между Папой Римским и новым королем Франции Франциском I, который хотел вернуть Милан и Неаполитанское королевство. Затем Лев создал новую лигу с императором и королем Испании и получил поддержку англичан. Франциск I вторгся в Италию в августе и 14 сентября выиграл битву при Мариньяно. В октябре Лев вывел свои войска из Пармы и Пьяченцы, сосредоточив их на защите Рима и Флоренции.