Für die Saison 1951 entwickelte Alfa Romeo den 158 zum Tipo 159 Alfetta weiter. Der Rahmen und die Aufhängungen wurden überarbeitet; einzelne Exemplare des 159 erhielten eine De-Dion-Hinterachse. Der 1,5 Liter große Reihenachtzylindermotor erhielt wiederum neue Kompressoren. Die Bruttoleistung des Motors stieg dadurch auf 425 PS, allerdings schluckten allein die Kompressoren etwa ein Drittel davon. Der Benzinverbrauch von bis zu 170 Litern auf 100 km machte ein zeitaufwendiges Nachtanken während der Rennen unumgänglich, beeinträchtigte die Flexibilität und erschwerte durch das hohe Gewicht die Fahrbarkeit des Autos bei vollen Tanks. Stammfahrer des Alfa-Werksteams waren Juan Manuel Fangio, Giuseppe Farina und Consalvo Sanesi; hinzu kamen unterschiedliche Gastfahrer bei einzelnen Rennen. Zu ihnen gehörte unter anderem Paul Pietsch, der vor dem Krieg unter anderem für Alfas Konkurrent Auto Union gefahren war und beim Großen Preis von Deutschland einmalig mit dem dritten Werks-Alfa an den Start ging.