Le , après la victoire de la gauche plurielle aux élections législatives anticipées consécutives à la dissolution parlementaire décidée par le président Chirac, il est nommé ministre des Affaires étrangères par celui-ci, sur la proposition du nouveau Premier ministre socialiste Lionel Jospin. Il reste à ce poste durant les cinq ans que durent le gouvernement Jospin et la troisième cohabitation, soit jusqu'en . Il l'est notamment pendant la Guerre du Kosovo en 1998-1999. Il co-préside avec le ministre britannique Robin Cook la conférence de Rambouillet où fut tenté, sans succès, de régler diplomatiquement la question du Kosovo. C'est durant cette période qu'il définit également la notion et l'utilisation du terme d' pour qualifier les États-Unis. L'action d'Hubert Védrine au Quai d'Orsay fut appréciée aussi bien par la gauche que par la droite. Jacques Chirac écrira à ce propos dans ses Mémoires :