Po wojnie włosko-tureckiej (1911–1912) wyspa znalazła się pod władzą Włoch jako część Dodekanezu. Władzę Włoch nad Rodosem usankcjonował Traktat w Lozannie w 1923 roku, na podstawie którego nastąpiła wymiana ludności między Grecją i Turcją. W czasie panowania włoskiego dokonano wielu modernizacji infrastruktury na wyspie, budując szpitale, wodociągi, elektrownię, remontując zabytki, ograniczając malarię i wznosząc liczne budynki w typowym dla faszystowskich Włoch stylu modernistycznym. W 1936 r. na ok. 130 tys. mieszkańców wyspy, 7 tys. stanowili Włosi. Po kapitulacji Włoch 8 września 1943 roku pierwszym garnizonem włoskim na Dodekanezie, który poddał się aliantom już w tym samym dniu, był ten na wyspie Kastelorizo. Następnego dnia na Rodos zrzucono spadochroniarzy, na czele których stał lord George Jellicoe. Jego zadaniem było przekonanie włoskiego admirała Inigo Campioniego do przejścia na stronę Brytyjczyków. Negocjacje zostały przerwane, gdy niemiecki generał Ulrich Kleemann wydał rozkaz ataku na garnizon włoski, który skapitulował po dwóch dniach. Okupacja wyspy przez wojska nazistowskich Niemiec miała istotne znaczenie w bitwie o Dodekanez w 1943 roku. W tym okresie Niemcy zamordowali około 2 tys. żyjących dotąd na wyspie Żydów. 8 maja 1945 roku, po bezwarunkowej kapitulacji Niemiec podpisanej na pobliskiej wyspie Symi, siły zbrojne Wielkiej Brytanii wyzwoliły wyspę Rodos i rozpoczęły pomoc żywnościową dla mieszkańców. 28 października 1947 wyspa Rodos na mocy pokoju paryskiego z 1947 wraz z całym Dodekanezem została przekazana Grecji.