Im Zuge der Auseinandersetzungen zwischen Frankreich und den Habsburgern auf der Apenninenhalbinsel (siehe: Italienische Kriege) hatte Cosimo I. de’ Medici (reg. 1537–74), der mit den Habsburgern verbündete Herzog der Toskana, im April 1555 das mit den Franzosen verbündete Siena nach einer längeren Belagerung zur Kapitulation gezwungen. Der Fall der Stadt bedeutete auch das Ende der bis dahin unabhängigen Republik Siena (siehe: Geschichte Sienas). Der Großteil ihres Territoriums wurde im Juli 1557 vertraglich Cosimo I. zugestanden, wodurch auch dessen Staatsbildung zum Abschluss gebracht wurde. Die eingangs bereits genannten Hafen- und Festungsstädte behielt der spanische König Philipp II. (reg. 1556–98) allerdings zurück und bildete daraus den Stato dei Presidi. Dieser stand fortan unter der Oberhoheit des Königreichs Neapel, welches als spanisches Nebenland von einem Vizekönig regiert wurde. Der neu gebildete Kleinstaat war ein weitgehend autarker Stützpunkt für die spanische Flotte und diente zunächst vorwiegend der Abwehr der Türken und Barbaresken im westlichen Mittelmeer.