Jako premiér se Rajoy musel mimo jiné potýkat s otázkou snahy Katalánska o nezávislost na Španělsku a o republikánské zřízení. Během jeho vlády byla vypsána v Katalánsku dvě referenda o nezávislosti: v roce 2014 a v roce 2017. V rámci druhého uvedeného druhého referenda se rozhodl pro rázný postup; během průběhu referenda jeho vláda nařídila civilní gardě znemožnit hlasování, což vedlo k potyčkám a zraněním demonstrantů. Následně omezil katalánskou autonomii a pohrozil jejím odebráním pro případ, že Katalánsko svou nezávislost skutečně vyhlásí, což se také stalo. Předseda katalánské regionální vlády Carles Puigdemont byl posléze ještě v době Rajoyovy vlády obviněn z povstání a uchýlil se do Belgie. Pak se přes Finsko a Dánsko dostal do Německa, které jej doposud nevydalo k trestnímu stíhání.