Le , il décolle à bord du Soyouz TMA-16M. Avec le Russe Mikhaïl Kornienko, il séjourne pendant près d'un an à bord de l'ISS, participant aux expéditions 43, 44, 45 et 46. Il est commandant de ces deux dernières expéditions. Le , les deux hommes reviennent sur Terre à bord de Soyouz TMA-18M, après avoir passé 340 jours dans l'espace. Il a effectué trois sorties extra-véhiculaires pendant cette mission. Sa mission est très médiatisée et Scott Kelly devient très populaire sur les réseaux sociaux, car il partage des centaines de photos de sa dernière mission.