Během druhé světové války bylo Skopje obsazeno vojsky Osy. Nejprve do města vstoupila po krátké a prohrané dubnové válce bulharská armáda. Bulharská okupační správa nad Makedonií a ve Skopje se pokoušela místní obyvatelstvo získat prostřednictvím velkolepých slibů a investic. Byla zde otevřena knihovna, divadlo a univerzita. Místní židovská komunita, kterou tvořilo okoli tří tisíc lidí, byla nicméně v souladu s rasovými i jinými zákony deportována do Německa. Značný počet transportů se uskutečnil v březnu 1943. V témže roce partyzáni uskutečnili rekordní počet sabotážních akcí proti okupantům. Bulharská okupace města trvala až do 9. září 1944. Dne 13. listopadu 1944 poté město osvobodila partyzánská armáda.