Bologna Üniversitesi ve Floransa'da yüksek eğitim gördü. 1422'de İlahiyat üzerinden üniversite diplomasi aldı. Bağlı olduğu Bologna Piskopos Nicola Albergati onun bilimsel yeteneğinden çok etkilendi. Parentucelli'ye patron olup onu kendi desteğine aldı. Ona mali imkanlar sağlayarak Almanya, Fransa ve İngiltere'de bir tur yapmasını sağladı. Ayrıca bilimsel çalışmalarına devam etmek için destek de yaptı. Her gittiği yerde Parentucelli, kitap satın alıp kitap toplayıcılığa başladı. Satın aldığı kitapları da okuduğunu gösteren günümüze kadar kalan bazı kitaplarında kendi eli ile yazılmış yan yazılar bulunmaktadır. 1431-1449 döneminde Avrupa Katolik kilisesinin "17 Ekümenik Konsil" akımı ile toplanan Basel, Ferrara ve Floransa Konsillerine katkıda bulundu; sonuncusu olan Floransa Konsili'na delege olarak katıldı.