Bei den Kongresswahlen des Jahres 1998 wurde Napolitano im 34. Wahlbezirk von Kalifornien in das US-Repräsentantenhaus in Washington, D.C. gewählt, wo sie am 3. Januar 1999 die Nachfolge von Esteban Edward Torres antrat. Nach bisher elf Wiederwahlen zwischen dem Jahr 2000 und 2020 kann sie ihr Amt bis heute ausüben. Ihre neue Legislaturperiode im Repräsentantenhauses des 117. Kongresses läuft bis zum 3. Januar 2023. Zwischen 2003 und 2013 vertrat sie dort den 38. Distrikt ihres Staates. Seit 2013 ist sie Abgeordnete für den 32. Wahlbezirk Kaliforniens. In ihre Zeit als Kongressabgeordnete fielen die Terroranschläge am 11. September 2001, der Irakkrieg und der Militäreinsatz in Afghanistan. Grace Napolitano sitzt bzw. saß im "Committee on Natural Resources" und im Ausschuss für Verkehr und Infrastruktur sowie in fünf Unterausschüssen. Außerdem gehörte sie unter anderem Mitglied des International Conservation Caucus. Sie ist gegen militärische Interventionen der USA in fremden Ländern.