En 1847, il voyage en Suisse et plus précisément à Genève pour prendre soin de ses grands-parents alors que la situation est tendue en raison de la guerre du Sonderbund. Il poursuit ensuite sa route vers Paris. Dans cette ville ainsi qu'à Francfort-sur-le-Main, il aide durant un an à soigner les blessés de la révolution française de 1848 et de la révolution de mars en Allemagne. C'est alors que les coutumes et les traditions militaires commencent à exercer une grande fascination sur Appia qui porte dorénavant son intérêt sur la médecine militaire et l'amélioration de l'aide aux victimes de guerre. Après le décès de son père, il se rend en 1849 avec sa mère à Genève et y pratique en tant que chirurgien. Dans le cadre de son activité relative aux questions de médecine militaire, il développe notamment un appareil visant à l'immobilisation d'un bras ou d'une jambe cassée pendant le transport d'un blessé. En outre, il écrit un document sur les soins chirurgicaux des blessures de guerre. En 1853, il épouse Anne Caroline Lasserre, qui donne naissance à deux fils (Paul et Adolphe) et deux filles (Hélène et Marie). Son fils Adolphe Appia est scénographe et metteur en scène, pionnier des théories du théâtre moderne.