Le 1 novembre 2009, le troisième match de la saison 2009-2010, Wade a enregistré son 10 000e point en carrière lors d’une victoire 95-87 contre les Bulls de Chicago. Le 12 novembre, Wade réalise un dunk spectaculaire sur Anderson Varejão. LeBron James a considéré le dunk comme "probablement top 10 de tous les temps". Wade est apparu dans le All-Star Game 2010 de la NBA, où il a été nommé MVP avec 28 points, 11 passes décisives, 5 interceptions et 6 rebonds. Le 17 février 2010, Wade s’est foulé le mollet, quittant le match, mettant fin à sa série personnelle et à la série record de la franchise de 148 matchs consécutifs avec au moins 10 points. Pour la saison, Wade a cumulé en moyenne 26,6 points avec 6,5 passes décisives, 4,8 rebonds, 1,8 interception et 1,1 contre. Il a mené son équipe à un bilan de 47-35 et la cinquième place du classement en prévision des playoffs.