Leonelloa seurasi Ferraran herrana hänen veljensä Borso (k. 1471), joka sai vuonna 1452 keisari Fredrik III:lta Modenan ja Reggion herttuan sekä vuonna 1471 paavi Paavali II:lta Ferraran herttuan arvon. Borson seuraajaksi tullut kolmas veli Ercole I (k. 1505) jatkoi taiteiden suosimista ja toimi muun muassa runoilija Matteo Boiardon mesenaattina. Ercole I:n poika Alfonso I (k. 1534) oli merkittävä sotapäällikkö Cambrain liigan sodassa Venetsiaa vastaan. Alfonson riitaannuttua paavinistuimen kanssa paavi Julius II riisti häneltä vuonna 1510 Modenan ja vuonna 1512 Reggion herttuakunnat ja seuraavat paavit Leo X ja Klemens VII yrittivät viedä häneltä Ferrarankin, mutta hän sai keisari Kaarle V:n tuella menettämänsä alueet takaisin vuoden 1527 Rooman ryöstön jälkeen. Alfonso I:n pojanpoika Alfonso II kuoli vuonna 1597 lapsettomana ja määräsi perillisekseen serkkunsa Cesaren. Paavi Klemens VIII ei tunnustanut Cesarea ja liitti vuonna 1598 Ferraran herttuakunnan suoraan omaan hallintaansa.