Il remporte 13 victoires durant la saison 2010 et maintient une moyenne de points mérités de 3,14 en 223 manches et un tiers lancées. Il réussit quatre matchs complets dont deux blanchissages. En séries éliminatoires, il limite les Braves d'Atlanta à un seul point en six manches et deux tiers dans le second match de la Séries de divisions. Les releveurs des Giants gaspillent l'avance avant que San Francisco ne prévale en manches supplémentaires mais Cain n'est pas impliqué dans la décision. En Série de championnat de la Ligue nationale, le droitier est le lanceur gagnant dans le match #3 entre les Giants et les Phillies de Philadelphie. Le 28 octobre, dans le deuxième match de la Série mondiale 2010, Cain blanchit les Rangers du Texas en sept manches et deux tiers, ne leur accordant que quatre coups sûrs. Il est le lanceur gagnant dans cette partie et est quelques jours plus tard couronné champion de la Série mondiale avec ses coéquipiers.