Santa Cruzin saarten asukkaat ovat melanesialaisia, parilla saarella polynesialaisia. Saarilta on viety kopraa. Hallinnollisesti Santa Cruz kuuluu Salomonsaariin. Santa Cruzin saaret löysi Álvaro de Mendaña 1595; englantilainen Philip Carteret havaitsi ne uudestaan 1767. Englanti otti saariston haltuunsa 1898. Toisen maailmansodan aikaan saariston edustalla käytiin Santa Cruzin saarten taistelu.