Efter en kort periode med dominans af det latinske kongerige Thessalonica blev området igen byzantinsk indtil osmannernes erobring i 1430. I den osmanniske periode var halvøen vigtig for dets guldminedrift . I 1821 startede den græske uafhængighedskrig, og grækerne i Chalkidiki gjorde oprør under kommando af Emmanouel Pappas, et medlem af Filiki Eteria og andre lokale krigere. Oprøret gik langsomt og usystematisk. Oprøret var begrænset til halvøerne på Mount Athos og Kassandra. Et af hovedmålene var at sinke den osmanniske hærs ankomst fra Istanbul, indtil revolutionen i syd (hovedsageligt Peloponnes ) blev stabil. Endelig resulterede oprøret i en afgørende osmannisk sejr i Kassandra. De overlevende, blandt dem Papas, blev reddet af den psarsiske flåde, som primært førte dem til Skiathos, Skopelos og Skyros. Ottomanerne svarede med gengældelse, og mange landsbyer blev brændt.