Em 1527 Roma foi invadida e violentamente saqueada por tropas rebeldes de Carlos V, imperador do Sacro Império. O papa fugiu, e Florença se revoltou novamente contra os Medici, banindo-os. Em seguida a cidade foi assediada, e nesse período Michelangelo foi empregado pelo governo local em obras de engenharia, projetando fortificações. Esta década e a seguinte foram especialmente difíceis para ele. Seu pai morrera em 1521 e em seguida seu irmão favorito. Michelangelo se preocupava com o avanço dos anos e temia a morte, e ainda se envolveu em assuntos familiares para assegurar a perpetuação do nome Buonarroti. Em sua vida afetiva se ligou fortemente a homens jovens, em especial a Tommaso dei Cavalieri, trocando calorosa correspondência e escrevendo-lhes poesias de grande qualidade, tratando do tema do amor na tradição de Petrarca e expressando ideias neoplatônicas. Essas ligações e esses testemunhos materiais têm sido considerados por grande número de estudiosos como evidências de homossexualidade, mas para uma minoria influente, da qual participa Gilbert Creighton, editor da Britannica, é provável que ele estivesse mais preocupado em encontrar um filho adotivo e que seu transbordamento emocional não passasse de retórica literária. Em 1530 os Medici conseguiram impor definitivamente seu governo em Florença, Michelangelo voltou ao projeto das tumbas da família e produziu duas esculturas, um "Gênio da Vitória", que se tornou um protótipo para os escultores maneiristas, e um "David", às vezes identificado também como "Apolo". Em 1534 deixou a cidade pela última vez, a chamado do novo papa, Paulo III, passando a residir em Roma, embora tenha sempre alimentado a esperança de poder voltar e terminar seus projetos inacabados.