Durante la guerra di secessione il fiume fu spesso utilizzato come barriera e linea difensiva per il movimento delle truppe. Esso costituì per le truppe dell'Unione un ostacolo particolarmente difficile nei tentativi di penetrare nella Virginia meridionale. Il controllo del fiume passò più volte dall'una all'altra parte nel corso della guerra. Tra le battaglie importanti combattute lungo il fiume vi furono quella di Fredericksburg e le due Battaglie di Rappahannock Station. La linea difensiva del fiume fu infine aggirata da Ulysses S. Grant nella Campagna Terrestre del 1864, che portò alla vittoria finale dell'Unione.