Von entscheidender Bedeutung für die Hamburger Orgellandschaft war Arp Schnitger, der als führender Orgelbauer Norddeutschlands im Zeitalter des Barock gilt. „Schnitgers Werk hat auf den modernen, historischen Vorbildern verpflichteten Orgelbau weltweit stilbildend gewirkt.“ Schnitger hatte seit 1682 eine große Werkstatt in Neuenfelde bei Hamburg. Von dort aus wurden seine Orgeln bis nach England, Russland, Spanien und Portugal exportiert. Den Durchbruch seiner Karriere erlebte der Meister mit dem Orgelneubau in St. Nikolai. Hier stellte Schnitger von 1682 bis 1687 eine viermanualige Orgel mit 67 Registern auf, die seinen Ruhm begründete und zu seiner Zeit das größte Instrument in Deutschland war. Die größte Pfeife, das tiefe C im Pedal des Prinzipal 32′ aus englischem Zinn, wog 860 Pfund. 1842 fiel die Kirche mit der Orgel dem Stadtbrand zum Opfer.