Pályafutása tizenhét szezonját mind az Internazionale színeiben játszotta, tehát egycsapatos játékos, négy Serie A-címet nyert (1963, 1965, 1966 és 1971), kétszeres Bajnokcsapatok Európa-kupája-győztes (1964 és 1965) és két Világkupát (1964 és 1965), az 1964-65-ös szezon gólkirálya és legjobb csatára lett. Az olasz labdarúgó-válogatottal megnyerte a labdarúgó-Európa-bajnokságot 1968-ban, az 1970-es világbajnokságon döntőbe jutott. Visszavonulása után az olasz nemzeti televízióban (RAI) dolgozik labdarúgásanalizálóként is kommentátorként. Mazzola széles körben minden idők egyik legismertebb olasz labdarúgója.