Był, podobnie jak jego poprzednik Juliusz II, przeciwnikiem Francji i skupiał swoje działania na sojuszach antyfrancuskich. W 1513 roku przystąpił do Ligi z Malines, w skład której wchodził Maksymilian I Habsburg, Hiszpania i Anglia. Francja wprawdzie wstrzymała poparcie dla soboru w Pizie, jednak gdy władzę objął Franciszek I Walezjusz, pokonał on wojska Ligi w bitwie pod Marignano i podbił Mediolan. Leon postanowił się wówczas spotkać z królem francuskim w Bolonii i podpisać porozumienie. Wprawdzie Stolica Apostolska zobowiązała się oddać Parmę i Piacenzę, to papieżowi udało się zatrzymać Mediolan i przede wszystkim podpisać konkordat, który ostatecznie unieważnił Sankcję pragmatyczną z Bourges. Nadawał on jednak królowi Francji możliwość powoływania wszystkich wyższych urzędów kościelnych. Prowadził także drugą wojnę, w 1516 roku, w której chciał mianować księciem Urbino, swojego bratanka Wawrzyńca II – pomimo początkowego sukcesu, wojna zakończyła się fiaskiem politycznym i finansowym. W tym samym roku miał miejsce zamach na życie papieża (miał zostać otruty), zorganizowany przez kardynała Alfonsa Petrucciego. Jego współpracownikami byli kardynałowie: Bandinello Sauli i Adriano Castello. Petrucci został skazany na śmierć, natomiast Sauli i Castello zostali pozbawieni godności kardynalskich.