Fue fundada el 15 de agosto de 1539 bajo el nombre de "La muy noble y leal ciudad de los Caballeros de León de Huánuco", por el comandante español Gómez de Alvarado y Contreras, en las pampas de Huánuco Viejo, antigua comarca Yarowilca, de la que fue trasladada al valle del Huallaga por el capitán Pedro Barroso, debido a los continuos ataques del ejército Yarowilca mandado por Illa Túpac. Huánuco tuvo importante participación durante la guerra de la independencia y en la guerra con Chile. En Huánuco, se organizaron múltiples batallones de guerrillas y montoneros que combatieron a los chilenos en la Campaña de la Breña, los más destacados de estos cuerpos de guerrilla estaban comandados por el coronel Leoncio Prado.