במהלך שנת 2013 דומה היה כי מקיין שב לתדמיתו כרפובליקני-עצמאי. במרץ הוא הוקיע את הבדלנות הרפובליקנית והגדיר אותה כנסחפת, תוך שכינה את הסנאטורים ראנד פול וטד קרוז ואת חבר בית הנבחרים ג'סטין עמאש כ"ציפורים תימהוניות". באפריל התבטא כי "יש מספר רגעים בהם אני חש שיש לי הרבה יותר במשותף עם מדיניות החוץ של הנשיא אובמה מאשר עם מדיניות החוץ של מפלגתי שלי". במאי יצא מקיין למסע בלתי-פורמלי לסוריה בעיצומה של מלחמת האזרחים בסוריה, וחצה את גבול סוריה-טורקיה מהעיר קיליס שבדרום טורקיה. מקיין, כתומך קולני בהתערבות צבאית מצד ארצות הברית בסכסוך המזוין בין ממשלת סוריה למורדים, נועד עם הגנרל סלים אידריס מהצבא הסורי החופשי ומורדים אחרים. הוא קרא לחמש את המורדים בנשק כבד ולהקמת אזור אסור לטיסה מעל שמי סוריה. בעקבות דיווחים על כך ששניים מהמורדים עמם נועד אחראים לחטיפתם של 11 צליינים לבנוניים אשתקד, מקיין התווכח בפומבי על זהויות האנשים עמם נועד ואמר כי לא נפגש ישירות עם האחראים לחטיפה לכאורה. אחרי המתקפה הכימית בע'וטה באוגוסט, קרא מקיין שוב להתערבות צבאית אמריקאית כבדה נגד ממשלתו של נשיא סוריה בשאר אל-אסד, והתאונן על כך שהפעולות שנוקט ממשל אובמה הן כמו "דקירת דמשק עם סיכה". בראשית ספטמבר 2013, לאחר פגישה עם אובמה בבית הלבן, הוא ביקש מהקונגרס לתמוך בבקשתו של אובמה לנקוט בפעולות צבאיות נגד סוריה. התפתחויות אלה הצביעו על כך שמקיין שיפר ושיקם את יחסיו עם הנשיא אובמה בפרט ועם ממשלו בכלל, וכן עם מנהיג הרוב הדמוקרטי בסנאט הארי ריד והסנאטור הדמוקרטי הבכיר צ'אק שומר.