Em 1224, Andrônico foi enviado para a região do rio Escamandro, recém recuperada do Império Latino, de modo a organizar sua administração como "exisotes". Isto foi provavelmente antes de ser feito grande doméstico. Em 1233, foi enviado como chefe de uma expedição contra o governante semi-independente de Rodes, o césar Leão Gabalas, a quem forçou a reconhecer a suserania nicena. Em 1241, Andrônico seguiu João III Vatatzes em suas campanhas na Macedônia, e no cerco de Tessalônica. A campanha foi interrompida, contudo, devido a invasão mongol da Ásia Menor, forçando Vatatzes a contentar-se com o reconhecimento de sua autoridade pelo governante da cidade, João Comneno Ducas, que tinha anteriormente clamado o título imperial para si. Em dezembro de 1246, após a captura final de Tessalônica, Andrônico foi deixado para trás na cidade como seu governante e como governador-general (pretor) de todas as possessões nicenas ganhas na Macedônia, enquanto Vatatzes retornou para Ásia Menor. Durante seu mandato, seu filho mais velho, o futuro imperador Miguel VIII Paleólogo, veio para servir sob ele nas cidades de Serres e Melecino.