Otranto capituló ante las fuerzas cristianas en 1481. Y libre de los turcos, el papa prosiguió el engrandecimiento de su familia para conseguir para su sobrino Girolamo Riario un principado en Romaña, y se alió con Venecia, para repartirse los territorios del duque Hércules de Ferrara. Venecia entró entonces en la dinámica política italiana tras haber firmado la paz con el sultán otomano en 1479, finalizando así una guerra de diciséis años (1463-1479), pero esto motivó otra alianza para impedirlo formada por Florencia, Milán, Nápoles, Mantua y Bolonia. Sin embargo, el papa cambió de bando para intentar obtener para su sobrino una mejor parte de Ferrara, pero los venecianos continuaron la guerra (1482-1484), hasta que sus enemigos pactaron la paz de Bagnolo (1484) sin conocimiento del papa, y en la que Venecia obtuvo ganancias territoriales en la región de Rovigo, días antes de la muerte del propio papa.