После восхождения Генриха на престол Диана всецело захватила власть в свои руки. Де Пуатье фактически заменила законную королеву Екатерину Медичи, став истинной правительницей государства. Как отмечает Ги Шоссинан-Ногаре, никогда в истории монархии никакой фаворитке не удавалось достичь такого абсолютного и эффективного воздействия на королевскую особу, а тем более убедить иностранных государей в своем всемогуществе, как Диане де Пуатье. Она не только расставила своих людей на главных постах государства, но и активно вмешивалась в международные отношения. Фаворитка вела переписку с иностранными послами и даже Папой Римским. По совету Дианы король подписал Като-Камбрезийский мир, положивший конец Итальянским войнам и закрепивший границы Франции. Кроме того, существует мнение, что именно она внушила королю ненависть к гугенотам.