El 1956, Mikoian ajudà a Khrusxov a organitzar el Discurs Secret que Khrusxoc pronuncià al XX Congrés del Partit, on denuncià el culte a la personalitat de Stalin. Va ser ell, i no Khrusxov, qui va pronunciar el primer discurs anti-estalinista al XX Congrés. El 1957, Mikoian rebutjà recolzar un intent de Malenkov i Mólotov per retirar a Khrusxov del poder; assegurant encara més la seva posició com un dels aliats més propers de Khrusxov. Donà suport a Khrusxov a causa del seu decidit suport a la desestalinització i la seva creença que un triomf dels complotadors hagués donat ales a unes purgues semblants a les que van tenir lloc a la dècada de 1930.