開戦当時、「レキシントン」はミッドウェー島へ飛行機の輸送任務を行っていた、開戦を受けて「レキシントン」以下第12任務部隊は真珠湾に引き返し、臨時編成の艦隊を仕立ててウェーク島の救援に急行するも、12月23日に陥落して救援は成らなかった。1942年1月11日、日本の潜水艦伊号第六潜水艦（伊6）の雷撃により「サラトガ」が損傷したため、「レキシントン」は「サラトガ」に代わってウィルソン・ブラウン中将（アナポリス1902年組）の第11任務部隊に移り、マーシャル・ギルバート諸島機動空襲ではウェーク島を攻撃することになっていたが、随伴の給油艦ナチェス("USS Neches, AO–5") が日本潜水艦伊号第七二潜水艦（伊72）の雷撃で失われ、攻撃は中止された。2月から3月にかけては、第11任務部隊はニューギニア方面で戦闘を行い、3月10日には空母「ヨークタウン」 ("USS Yorktown, CV-5") を基幹とするフランク・J・フレッチャー少将（アナポリス1906年組）のと合同でラエ、サラモアに上陸した日本軍を、104機の艦載機による南からのオーエンスタンレー山脈を越えた攻撃で痛めつけた（ラエ・サラモアへの空襲）。その後「レキシントン」を含む第11任務部隊は真珠湾で整備ののち珊瑚海に向かい、ポートモレスビー攻略を狙う日本艦隊との間で珊瑚海海戦を戦う。しかし、「レキシントン」は空母「翔鶴」および「瑞鶴」の艦載機の攻撃で大きな損害を受け、やがて激しい爆発を起こして消火しきれないほど炎上。シャーマンは総員退艦を令し、乗組員を退去させたあと、「レキシントン」は駆逐艦 ("USS Phelps, DD-360") の魚雷により処分された。アメリカ軍は、日本軍のポートモレスビー侵攻を最終的に断念させたことで、戦略的勝利を得ることができた。