В XVI—XVII веках территория Савойского герцогства стала ареной борьбы французских королей и Габсбургов за преобладание в Италии. После Филиберта II престол занимал его брат Карл III Добрый. При нём Савойя в войнах со швейцарцами (1530—1536), имевшими несправедливое притязание на жалование, обещанное его предками, потеряла в 1533 году Женеву и Валлис, перешедшие под защиту Швейцарского союза, а в 1536 году Берн захватил Ваадт и Шабле. Также его племянник, французский король Франциск I, объявил претензии на права своей матери Луизы Савойской. В 1531 году угас маркграфский дом Салуццо, земли которого должны были перейти герцогству Савойскому, но император Карл V передал их дому Гонзага в Мантуе. Вслед за этим началась война между императором и Францией. В 1536 году французы во время войны заняли Турин, затем почти весь Пьемонт и Савойю. По Ниццкому перемирию 1538 года Савойя была разделена между Францией и императором, за французами остался Турин. Сам герцог провёл оставшуюся часть жизни фактически в изгнании, при дворах своих родственников. Он умер в 1553 году.