בשנת 1240 הפכה פולאצק לממלכה וסאלית של נסיכות ליטא. הדוכס הגדול של ליטא, ויטניס (Vytenis), סיפח את העיר בשנת 1307. פולאצק קיבלה אוטונומיה מסוימת, והיא הראשונה שסופחה לדוכסות הגדולה של ליטא. בסיפוח העיר שימרו הליטאים על ערוץ הסחר של נהר הדווינה בידיהם. בשנת 1498 קיבלה העיר זכויות מגדבורג. באיחוד הפולני-ליטאי הייתה פולאצק בירת מחוז פולאצק, ועל מעמדה זה שמרה עד 1772, מועד חלוקת פולין הראשונה. בתקופה היותה בירת מחוז פולאצק הייתה העיר נתונה להתקפות, ובשנת 1563 כבש אותה הצבא הרוסי תחת פיקודו של איוואן האיום. רק בשנת 1579 שבה העיר לידי האיחוד הפולני-ליטאי. בשנת 1654 כבשו הרוסים שוב את העיר, אך בשנת 1660 שבו הפולנים וכבשו את העיר במהלך מלחמת רוסיה–פולין (1654–1667)