La prima partita della storia della Reggina in Serie A è contro la allo Stadio delle Alpi di Torino: finisce 1-1. Alla fine della stagione i reggini guadagnano la salvezza: l'allenatore è Franco Colomba; in rosa vi sono giocatori quali Andrea Pirlo, Roberto Baronio e Mohammed Kallon. La squadra si salva con una giornata d'anticipo rispetto alla fine della stagione, il 7 maggio 2000 (Reggina - Verona 1-1). Nella stagione 2000-01 la squadra amaranto è ancora allenata da Franco Colomba. Alla prima giornata di campionato, in casa contro l', vince per 2-1 in rimonta, poi inanella otto sconfitte consecutive (dalla seconda alla nona giornata), ma riesce a recuperare e a chiudere tredicesima con 37 punti, a pari merito con Lecce e Verona. In base ad una peggiore classifica avulsa deve giocare lo spareggio per non retrocedere contro il Verona: dopo aver perso per 1-0 nella città veneta il 21 giugno 2001, vince tre giorni dopo a Reggio Calabria per 2-1. Ciò non basta ad evitare la retrocessione, in virtù del gol segnato in trasferta dai veronesi. Un evento raro della stagione è il gol realizzato dal portiere Massimo Taibi in occasione della partita Reggina-Udinese del 1º aprile 2001.