ב-16 באוקטובר 1529 התחתן אוטו היינריך עם סוזנה מבוואריה, בתם של אלברכט הרביעי, דוכס בוואריה וקוניגונדה מאוסטריה, ואלמנתו של קזימיר, מרקיז ברנדנבורג-ביירוית, אך לא היו להם ילדים. אוטו היינריך הרחיב מאוד את טירת נויבורג, ובעקבות השיפוצים היקרים וכמה עימותים שהיו לו הגיע כמעט לידי פשיטת רגל. בספטמבר 1546 נכבשה נויבורג על ידי כוחותיו של קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה במהלך המלחמה השמלקלדית, בעקבות תמיכתו של אוטו היינריך בברית שמלקלדן, ולאחר שלום פסאו הוחזר אוטו היינריך לשלטונו. בשנות ה-50 של המאה ה-16 הקים אוטו היינריך את הספרייה הפלטינית. בשנת 1556 מת דודו פרידריך השני, הנסיך הבוחר מפפאלץ, ואוטו היינריך עלה לשלטון במקומו.