Étudiant à l'Université de l'Arkansas, il remporte le titre du 200 m des Championnats NCAA en plein air 2004 et 2005. Auteur de la deuxième meilleure performance de l'année 2005 en 19 s 89 lors du meeting de Londres, il dispute sa première compétition internationale majeure à l'occasion des Championnats du monde 2005 d'Helsinki. Il y remporte la médaille d'argent du 200 m en 20 s 20, devancé par son compatriote Justin Gatlin. En fin de saison, l'Américain se classe troisième de la finale mondiale de l'IAAF tenue à Monaco. En 2006, Wallace Spearmon remporte son premier titre national sur 200 mètres. Vainqueur des meetings américains de New-York et d'Eugene (20 s 27), il établit plusieurs temps inférieurs à 20 secondes, signant notamment 19 s 90 au meeting de Lausanne. Deuxième de la finale mondiale de Stuttgart, il se distingue lors de la Coupe du monde des nations d'Athènes en remportant le 200 m en 19 s 87 — devant Usain Bolt — ainsi que le relais 4 × 100 mètres avec ses compatriotes Kaaron Conwright, Tyson Gay et Jason Smoots. En fin de saison 2006, il établit le temps de 19 s 65 sur 200 mètres lors du meeting de Daegu, signant un nouveau record personnel et devenant alors le troisième meilleur « performeur » de tous les temps derrière ses compatriotes Michael Johnson et Xavier Carter.