Le passage aux Cardinals donne à Preston Wilson l'occasion de jouer pour la première fois en séries éliminatoires. Il est limité à 7 coups sûrs en 13 matchs mais est membre de l'équipe des Cardinals championne de la Série mondiale 2006. Dans le match de la Série de championnat de la Ligue nationale entre les Cardinals et les Mets de New York, Wilson cogne un double contre le lanceur étoile Tom Glavine, brisant en manche une égalité de 2-2 dans un match gagné 4-2 par Saint-Louis. Il ajoute le second de ses deux points produits en éliminatoires lors du match de la Série mondiale contre Détroit, alors qu'il réussit un simple en manche contre le lanceur Fernando Rodney, faisant marquer le point qui donne temporairement une avance de 4-3 aux Cardinals, ces derniers remportant finalement la rencontre 5-4.