Открытое противостояние началось в 1521 году, когда имперские войска вторглись в Северную Францию, а французы двинули свои войска на помощь наваррскому королю. Испанская армия разбила наваррцев и вернула Памплону. На севере Франции после разорения нескольких небольших городов и взятия Турне к концу года Карлу все же пришлось отступить. Главным достижением Карла однако стала дипломатическая победа: ему удалось склонить к союзу римского папу и английского короля. В ноябре 1521 года французы были выбиты из Милана, а в апреле следующего года они были наголову разбиты при Бикокке. В то же время англичане атаковали Бретань и Пикардию. В 1523 году из войны вышла Венеция — союзник Франции. Французское королевство оказалось в тяжёлом положении.