סנטמריה, יליד מונטווידאו, החל את הקריירה המקצועית בקבוצת נסיונל הפועלת בעיר. הוא שיחק בקבוצה במשך תשע שנים, בהן זכה עימה בחמש אליפויות אורוגוואי. בשנת 1957, כשהיה בן 28, עבר לשחק בליגה הספרדית, במדי קבוצת הפאר ריאל מדריד, אותה אימן אז הארגנטינאי לואיס קרניליה, וכבר בעונתו הראשונה השלים זכייה ראשונה באליפות ספרד ובגביע אירופה לאלופות, כשפתח בהרכב קבוצתו בניצחון 3-2 על מילאן בהארכה במשחק הגמר. בזכות הזכייה, היה סנטמריה לכדורגלן האורוגוואי הראשון, והיחיד עד כה, שזוכה בתואר זה. עונה אחר כך הפסידה ריאל את האליפות בספרד אך זכתה בגביע אירופה בפעם השנייה ברציפות. סנטמריה פתח בהרכב במשחק הגמר בו ניצחה קבוצתו 2-0 את סטאד ריימס. ב-1960, הפעם עם מיגל מוניוס כמאמנה, ריאל השלימה זכייה שלישית ברציפות בתואר, כשסנטמריה שוב פותח בהרכב בניצחון 7-3 על איינטרכט פרנקפורט במשחק הגמר. בשנים אלו שיתף סנטמריה פעולה עם שחקנים מהגדולים בהיסטוריה של המועדון, כמו אלפרדו די סטפנו ופרנץ פושקש. עם פתיחת עונת , בזכות הזכייה בתואר האירופי, השתתפה ריאל במהדורה הראשונה בהיסטוריה של הגביע הביניבשתי. במשחק הגמר הכפול פגשה ריאל את פניארול, יריבתה הגדולה של נסיונל, הקבוצה בה גדל סנטמריה. לאחר שוויון 0-0 במונטווידאו, הביסה ריאל את פניארול 5-1 באצטדיון סנטיאגו ברנבאו והייתה לראשונה שזוכה בתואר. באותה עונה השיבה ריאל לעצמה את תואר האליפות, בדרך לחמש זכיות רצופות בתואר. לכולן היה שותף סנטמריה, שקנה לעצמו מקום קבוע בחוליית ההגנה של ריאל. בעונת ריאל גם השלימה זכייה בדאבל, לאחר שזכתה בגביע הספרדי.