Ainda em 2000, Capriles se aproximou-se do International Republican Institute (IRI), organização vinculada ao Partido Republicano dos Estados Unidos. Desde então, passou a ser conhecido como um dos principais opositores do governo venezuelano. Em 2002, Capriles Radonski participou ativamente do Golpe de Estado contra o presidente Hugo Chávez. Acusado de ter se omitido quando partidários anti-Chávez invadiram a embaixada de Cuba, em Baruta, e espancaram Ramón Rodríguez Chacín, então Ministro do Interior e Justiça, foi preso por quatro meses, de forma preventiva por escapar à justiça, e julgado em 2004, absolvido em 2006, em novembro de 2008, o processo foi reaberto e permanece em curso. Em 2004, seria reeleito com quase 80% dos votos.