Saksan valloitettua Puolan syksyllä 1939 OUN:lle sallittiin avoin toiminta ja OUN-M:n edustajat osallistuivat ukrainalaisalueiden saksalaismieliseen paikallishallintoon. Yhteistyö Saksan kanssa jatkui myös Saksan hyökättyä Neuvostoliittoon kesällä 1941, mutta vähemmän lojaalissa muodossa. OUN-B:n johto julisti 30. kesäkuuta 1941 omin päin muodostaneensa Lvivissä Jaroslav Stetskon johtaman itsenäisen Ukrainan hallituksen. Saksa ei hyväksynyt Ukrainan itsenäisyyttä ja pääosa järjestön johdosta pidätettiin. Melnyk ja Bandera viettivät suurimman osan sota-ajasta keskitysleireillä Saksassa, mutta paikallistasolla OUN:n kumpikin siipi jatkoi yhteistyötä saksalaisen miehityshallinnon kanssa. OUN:n jäsenet myös avustivat saksalaisia "Einsatzgruppen"-ryhmiä juutalaisten joukkomurhaamisessa. Toisaalta OUN-B siirsi vuosina 1942–1943 pääosan toiminnastaan uuteen vastarinta-armeijaan UPA:an, joka taisteli sekä Neuvostoliiton että ajoittain myös Saksan armeijaa vastaan. UPA suoritti myös itsenäisesti puolalaisten joukkomurhia Länsi-Ukrainassa vuosina 1943–1944. OUN-M:n aloitteesta Saksa perusti vuonna 1943 ukrainalaisia vapaaehtoisia varten SS-divisioona Galitsian, joka soti Saksan armeijassa pelkästään Neuvostoliittoa vastaan. Myös OUN-B ryhtyi tukemaan divisioonaa, joka sodan lopussa otti nimen Ukrainan kansallinen armeija. UPA:n jäänteet jatkoivat pienimuotoista sissisotaa Ukrainan syrjäseuduilla 1950-luvun puolelle saakka.