Zapojil se účinně do boje o moc, který vypukl po Stalinově smrti v roce 1953 a ještě téhož roku se stal jeho nástupcem. I přes svou někdejší blízkou spolupráci se Stalinem pronesl 25. února 1956 na XX. sjezdu KSSS na uzavřeném jednání projev "Kult osobnosti a jeho důsledky", v němž poodhalil a odsoudil diktátorské praktiky svého předchůdce. Jeho vlastní domácí politika, jejímž cílem bylo zlepšení životů obyčejných občanů, byla často neefektivní, a to zejména v oblasti zemědělství. Spoléhal se na raketovou obranu a nařídil velké snížení rozpočtu konvenčních sil armády. Navzdory těmto škrtům je Chruščovova vláda považována za jedno z nejnapjatějších období studené války, které vyvrcholilo Karibskou krizí.