Vuonna 1702, Espanjan perimyssodan aikana, Vendôme sai ranskalais-espanjalaisen armeijan komentajuuden Italiassa Catinatin ja François Villeroin epäonnistuttua. Hän todisti olevansa taitavan vastustajansa, serkkunsa prinssi Eugen Savoijilaisen vertainen, ja voitti tämän lopulta Cassanon taistelussa vuonna 1705.