Zwischen 1957 und 1959 wurde die "Oriskany" vorübergehend außer Dienst gestellt und im San Francisco Naval Shipyard modernisiert. Es wurden neue Dampfkatapulte installiert. Nach mehreren Testfahrten war das Schiff mehrfach im fernen Osten. Im Zusammenhang mit der Anlandung US-amerikanischer Truppen in Südvietnam führten Flugzeuge des Trägers im April 1965 mehr als 12.000 Luftangriffe durch. 1966 führte ein Unfall mit einem hitzeerzeugenden Täuschkörper, der zur Ablenkung infrarotgesteuerter Raketen diente, zu einem schweren Brand an Bord, bei dem 44 Mitglieder der Besatzung ums Leben kamen. Kaum repariert, leistete sie der "USS Forrestal" Unterstützung, der ein ähnliches Schicksal widerfuhr, als sie im Golf von Tonkin in Brand geriet ("siehe auch: Forrestal-Katastrophe"). Danach wurden von der "Oriskany" aus weiterhin Einsätze über Vietnam geflogen. Bei einem solchen wurde John McCain am 26. Oktober 1967 abgeschossen und verbrachte die darauffolgenden sechs Jahre in nordvietnamesischer Kriegsgefangenschaft.