Sammen med Meriwether Lewis ledet Clark Lewis og Clarks ekspedisjon fra 1804 til 1806 igjennom området som er innbefattet i Louisiana-kjøpet til Stillehavet, og gjorde krav på den nordvestre delen av Stillehavet for USA. Før oppdagelsesreisen tjenestegjorde han i en militia og United States Army. Deretter tjenestegjorde han i en militia og som guvernør av Missouri-territoriet. Fra 1822 inntil hans død i 1838 tjenestegjorde han som «Superintendent of Indian Affairs».