Während des Mexikanischen Unabhängigkeitskrieges fiel die Stadt anfangs an die Rebellen, wurde jedoch schon im Februar 1811 wieder von den Royalisten besetzt. Durch die kriegerischen Ereignisse kam es zunächst auch zu einem jahrelangen Stillstand des Silberabbaus. 1835 stellte sich die Bevölkerung der Stadt gegen die mexikanische Regierung. Antonio López de Santa Anna (1794–1876) schlug die Miliz der Stadt im Mai 1835 und erlaubte seiner siegreichen Armee Zacatecas anschließend zwei Tage lang zu plündern. Auch in den folgenden Jahrzehnten war die Stadt immer wieder Zankapfel in den Bürgerkriegen zwischen Liberalen und Konservativen.