Pitt apoia a ONE Campaign, uma organização destinada a combater a AIDS e a pobreza nos países em desenvolvimento. Ele narrou a série de televisão "Rx for Survival: A Global Health Challenge" (2005), do Serviço Público de Radiodifusão, que aborda problemas de saúde atuais ao redor do globo. No ano seguinte, Pitt e Angelina Jolie voaram para o Haiti, onde visitaram uma escola financiada pela Yéle Haïti, uma instituição de caridade fundada pelo músico haitiano Wyclef Jean. Em maio de 2007, Pitt e Jolie doaram um milhão de dólares a três organizações no Chade e no Sudão dedicadas às pessoas afetadas pelo conflito na região de Darfur. Junto com Clooney, Matt Damon, Don Cheadle, David Pressman e Jerry Weintraub, Pitt é um dos fundadores da Not On Our Watch, uma organização que tenta chamar a atenção dos meios de comunicação para parar e prevenir "atrocidades em massa", como ocorreu em Darfur.