Mendès France valittiin uudelleen Ranskan parlamenttiin. Hän yritti muodostaa hallitusta vuonna 1953, mutta ei saanut tarpeeksi kannatusta. Ranska oli vaikeuksissa entisten siirtomaidensa kanssa Indokiinassa ja Pohjois-Afrikassa. Mendès France oli kolonialismin purkamisen kannattaja. Indokiinan sodassa ranskalaiset joukot hävisivät Điện Biên Phủn taistelun kommunistiselle vapautusliike Việt Minhille. Joseph Lanierin hallituksen erottua Mendès France valittiin pääministeriksi kesäkuussa 1954. Nuori François Mitterrand, Ranskan tuleva presidentti, toimi hänen hallituksena sisäministerinä.