Thessaloniki ble rundt 1500 et sentrum for sefardiske jøder som ble fordrevet fra spansk territorium i 1492 etter Alhambradekretet utstedt av Ferdinand Isabella. Den osmanske sultanen og mange fordrevne jøder slo seg ned i Thessaloniki som lå innenfor sultanens imperium. Thessalonikis befolkning vokste fra rundt 1500 og innbyggerne var for en stor del jødiske. De var en viss innvandring av jøder fra andre deler av Balkan til Thessaloniki særlig etter at sultanen på 1800-tallet mistet herredømmet over Bulgaria, Serbia og Hellas mens Thessaloniki forble osmansk. Jødene søkte da tilflukt i områder under osmansk kontroll. Fra middelalderen av innvandret enkelte askenaser til Thessaloniki. Etter pogromene i Russland i 1881 og 1903 søkte en del jøder fra Russland tilflukt. Thessaloniki kom under gresk herredømme i 1913 etter Balkankrigene. Før første verdenskrig hadde byen rundt 150.000 innbyggere hvorav omtrent halvparten var jødiske. Etter at Thessaloniki ble innlemmet i Hellas søkte myndighetene å «hellenisere» byen. Etter første verdenskrig gjorde tilstrømming av etniske grekere fra det østlige Trakia og fra Anatolia til at jødene ble i mindretall i Thessaloniki som fikk en overveiende etnisk gresk befolknin. Blant etniske grekere vokste det i mellomkrigstiden frem nasjonalistiske og tildels antisemittiske bevegelser som angrep jødiske innbyggere.