Im 18. Jahrhundert war die Region von unterschiedlichen Indianerstämmen bewohnt – darunter Tawakoni, Kickapoo und andere, zur Großfamilie der Wichita-Völker gehörende Stämme. 1826 erhielt David G. Burnet von der mexikanischen Regierung eine Besiedlungserlaubnis für das Gebiet. Die ersten texanischen Siedler ließen sich zu Anfang der 1830er-Jahre in der Region nieder. 1835 wurde südwestlich des heutigen Palestine Fort Houston erbaut. Während des Feldzugs von General Antonio López de Santa Anna zur Niederschlagung des Texanischen Unabhängigkeitskampfes wurde auch die Region in Mitleidenschaft gezogen. Viele Siedler der westlich angrenzenden Gebiete zogen sich nach Fort Houston zurück – auch aufgrund von Indianerattacken. Am 19. Mai 1836 griffen Comanche und Kiowa das im Limestone County gelegene Fort Parker an und töteten beziehungsweise entführten eine Reihe derjenigen, die sich nicht nach Fort Houston oder an andere Orte in Sicherheit gebracht hatten. Unter letzteren befand sich auch Cynthia Ann Parker – die Mutter des letzten Comanche-Kriegshäuptlings Quanah Parker. Eine Strafexpedition unter General Thomas J. Rush im Jahr 1838 beendete schließlich die Indianerkämpfe in Osttexas.