從一小群游牧狩獵採集者開始聚集算起，美洲原住民已在科羅拉多河流域定居至少8000年以上。在1000年至2000年前，美洲大陸分水嶺是大型農業文明的發源地之一，此地的文明被認為是高度發展的北美原住民文化之一，但由於嚴重的乾旱及土地使用不當等因素，這些高度文明最終消失了。今天定居在此處的大多數原住民都是大約1000年前開始就在這定居的其他族群後裔。歐洲人於16世紀首次來到科羅拉多河系，當時來自西班牙的探險家開始繪製地圖並主張該地區為其殖民地，最終此區域於1821年墨西哥獨立後成為墨西哥領土的一部分。歐洲人和美洲原住民之間的早期接觸通常僅限於上游的及沿著下游的零星貿易往來等。在1846年科羅拉多河流域大部分地區成為美國領土的一部分後，河川仍有一大部分走向未知而成為傳言或人們猜測的樣貌。19世紀中葉以後，有數支探險隊開始繪製科羅拉多河地圖，其中一支由约翰·威斯利·鲍威尔率領，而這支是第一支穿越大峽谷急流的探險隊。美國探險家後來挖掘到許多寶貴的資訊，而這些資訊之後被用來開發科羅拉多河，以便能航行及供水。下游流域的大規模移民定居始於19世紀中後期，蒸汽船的使用提供人們來往於加利福尼亞灣及河流沿岸多個登陸點，靠著這些登陸點，人們在此處將貨物轉由經由陸路送至內陸區。自1860年代開始，黃金與白銀的淘金潮吸引眾多探礦者前往科羅拉多河流域上游部分地區探索。