Im November 1959 wurde er zum Wahlkampfmanager seines Bruders für die Präsidentschaftswahl in den Vereinigten Staaten 1960. Nach dem Sieg von John F. Kennedy 1960 berief dieser seinen Bruder als Justizminister in sein Kabinett. In diese Zeit fielen die Invasion in der Schweinebucht und die Kubakrise, in deren Verlauf er sich zum engsten Berater des Präsidenten entwickelte. Außerdem tat er sich als engagierter Bekämpfer des organisierten Verbrechens hervor und galt, trotz anfänglicher Vorwürfe von Vetternwirtschaft, bald als eines der effizientesten Regierungsmitglieder.