Hay muchas historias sobre el origen de la ciudad, pero cuenta el relato que fue fundada durante la dominación turca, en el s. XVI. Por su situación estratégica en el Golfo de Patras, es la puerta al Golfo de Corinto y domina el Peloponeso; lo que ha hecho de ella un punto de combate estratégico a lo largo de la historia. Su economía está basada en la pesca en la laguna: primero en pequeño formato y después se convirtió en un gran centro naval. Ya en el s.XVIII los barcos de Mesolongi eran famosos por su capacidad para surcar los mares hasta el Océano Atlántico.