Suuren levinneisyytensä takia F-16:t ovat osallistuneet muutamiin konflikteihin, joista useimmat Lähi-idässä. Vuonna 1981 neljä israelilaista F-16-hävittäjää osallistui hyökkäykseen, jossa tuhottiin Osirakin ydinvoimala lähellä Bagdadia. Seuraavana vuonna Libanonin miehityksen aikana israelilaiset F-16:t joutuivat usein taisteluun syyrialaisten lentokoneiden kanssa ja voittivat yhtä kertaa lukuun ottamatta. Israelin F-16-koneita käytettiin myöhemmin rynnäkkökoneenakin Libanonissa sijainneita kohteita vastaan. Persianlahden sodan aikana liittoutuneiden ilmavoimien F-16:t osallistuivat iskuihin Irakia vastaan.