Toen Harry Truman in juli 1945 zijn kabinet herindeelde werd James Byrnes benoemd tot minister van Buitenlandse Zaken. Met deze functie had hij een belangrijk aandeel in de Conferentie van Potsdam en de Vrede van Parijs. Ook kreeg Byrnes te maken met de Griekse president Constantinos Tsaldaris die in Amerika een belangrijke bondgenoot zag in de Griekse Burgeroorlog. Door zijn diplomatieke inzet in en rondom de Irancrisis werd hij in 1946 uitgeroepen tot "TIME Person of the Year".