Nel 2016 i Rams, tornati a Los Angeles, scelsero come primo assoluto nel Draft il quarterback Jared Goff ma fu Keenum ad essere nominato titolare per l'inizio della stagione regolare. Dopo una netta sconfitta contro i 49ers nella prima partita, in cui la sua squadra non segnò nemmeno un punto, i Rams vinsero tre partite consecutive, contro Seattle, Tampa Bay e Arizona. Nella sconfitta della settimana 6 contro i Detroit Lions, Keenum stabilì un record di franchigia con 19 passaggi completati consecutivamente. La settimana seguente contro i Giants al Twickenham Stadium, Keenum fu intercettato quattro volte e New York vinse per 17-10. A fine gara tuttavia, l'allenatore Jeff Fisher annunciò la sua decisione di mantenere Keenum come titolare della squadra. Tuttavia, il 15 novembre 2016, Keenum fu sopravanzato da Jared Goff nelle gerarchie per la gara contro i Miami Dolphins.