Jesse Eisenbergs genombrottsroll var som den neurotiske Culumbus i skräckkomedin "Zombieland", i vilken han spelade mot Woody Harrelson. Filmen utspelar sig under en roadtrip genom ett USA som ligger i ruiner efter en zombie-apokalyps och blev en överraskande stor succé. 2010 spelade han Facebook-skaparen Mark Zuckerberg i filmen "The Social Network". Rollen gav honom mycket goda recensioner samt ett stort antal nomineringar till prestigefulla priser, bland annat i kategorierna "bästa manliga huvudroll" vid Oscarsgalan och "bästa manliga huvudroll - drama" vid Golden Globe-galan. Den 29 januari 2011 var Eisenberg värd för TV-programmet Saturday Night Live med Nicki Minaj som gästartist. Under öppningsmonologen medverkade även Facebook-grundaren Mark Zuckerberg.