Khalkiin paikka on ollut asuttu viimeistään helladisella kaudella. Varhaisin maininta kaupungista on Homeroksen "Iliaan" laivaluettelossa, jossa se esiintyy yhtenä aitolialaisista kaupungeista, joka lähetti laivoja Troijan sotaan. Khalkiin sijainti oli strateginen, sillä se hallitsi alueen merenkulkua ja kauppaa. Viljava tasanko oli hyvä maanviljelykseen. Khalkis mainitaan peloponnesolaissodan yhteydessä 400-luvulla eaa., ja se oli olemassa ainakin 200-luvulle eaa. saakka. Kaupunki oli ilmeisesti lakannut olemassa ensimmäiselle vuosisadalle jaa. tultaessa.