עם פרוץ מלחמת האזרחים האמריקנית ב-1861 קולומבוס הפכה לאחד המרכזים התעשייתיים החשובים ביותר של קונפדרציית המדינות של אמריקה והייתה ספקית גדולה של צבא הקונפדרציה. ב-16 באפריל 1865 התרחש בעיר קרב קולומבוס בין כוחות צבא האיחוד וצבא הקונפדרציה, אשר עדיין לא הגיעו אליהם השמועות על כניעת הקונפדרציה שבוע לפני כן ורצח אברהם לינקולן יומיים לפני כן. צבא האיחוד ניצח בקרב, שנחשב לקרב האחרון במלחמה, ולאחריו השמיד כמה מפעלים בעיר.