Тем временем держава Ахеменидов переживала период кризиса. Частые восстания, сепаратизм сатрапов, дворцовые перевороты и другие внутренние проблемы наложились на неблагоприятный внешнеполитический фон. Неудачи в греко-персидских войнах осложняли положение центральной власти в западных сатрапиях, в первую очередь в Египте. К последнему всё больший интерес стал проявлять Карфаген; особую опасность представляло стремительное возвышение Македонии, под властью которой в 337 г. до н. э. объединилось подавляющее большинство полисов Балканской Греции. Трения между Македонией и Персией усиливались и уже в 336 г. до н. э. македонский царь Филипп II начал военные действия против Ахеменидов под предлогом освобождения греческих городов от персидской власти. После двухлетнего перерыва, связанного с убийством Филиппа II и внутренними неурядицами, кампания возобновилась. Македонская армия под руководством Александра III Великого, оснащённая лучшим на тот момент вооружением, начала свой знаменитый восточный поход. Нанеся поражение персидской армии в битвах при Гранике и при Иссе, войско Александра вступило в Месопотамию. 1 октября 331 г. до н. э. состоялось генеральное сражение у Гавгамел (Арбел). В решающий момент царь Дарий III бежал и битва оказалась проигранной персами. Захватив Арбелы (совр. Эрбиль), Александр двинулся на Вавилон. К тому времени город восстановил мощные укрепления и был готов к длительной осаде. Местным сатрапом был Мазей — бывший сатрап Киликии, отличившийся при Гавгамелах натиском на фланг Пармениона; командование гарнизоном и распоряжение царской казной осуществлял Багофан. Вместе с тем, после поражения при Гавгамелах, Дарий III бежал в Мидию, что поставило под вопрос дальнейшее существование его государства. Мазей отошёл в Вавилон, население которого испытывало значительную неприязнь к Ахеменидам и персидской власти в целом. Посчитав бесперспективным дальнейшее сопротивление, сатрап принял решение сдать город без боя.