Etter valget i 2013 ble hun som første kvinne i Tyskland utnevnt til landets forsvarsminister i regjeringen Merkel III, og fortsatte i samme verv i regjeringen Merkel IV. Den 17. juli 2019 gikk hun av som forsvarsminister og ble erstattet av Annegret Kramp-Karrenbauer. På grunn av en del høyreekstrem aktivitet blant soldatene mente hun Bundeswehr hadde et holdningsproblem. Hun utfordret offiserene og det konservative byråkratiet da hun brukte eksterne konsulenter. Parlamentet innledet undersøkelser av tildelingen av gunstige konsulentkontrakter. Hun ble upopulær i Bundeswehr etter at kaserner og kontorer ble gjennomsøkt for eventuelle Wehrmachteffekter. Under von der Leyen økte forsvarsbudsjettet med omkring 30 % fra 32 til 43 milliarder euro. Internt i forsvaret var hun en omstridt forsvarsminister.