Le , Castro signe une prolongation de contrat de 60 millions de dollars pour 7 saisons avec les Cubs. Il joue tous les matchs (162) de la saison 2012 des Cubs de Chicago et est le joueur de la Ligue nationale qui compte le plus de présences officielles au bâton (646). Castro frappe pour ,283 de moyenne avec 14 circuits et 78 points produits, des records pour lui. Il compte 183 coups sûrs dont 12 triples, le second plus haut total des majeures après Angel Pagan des Giants de San Francisco. Il réussit 22 vols de buts mais est le joueur des majeures le plus souvent retiré en tentative de vol, soit 13 fois. Il est invité au match des étoiles 2012 pour la en deux ans.