Orontes II. folgte nicht direkt auf seinen Vater als Satrap (König) von Armenien, sondern erst von 336–331 v. Chr. als Nachfolger des persischen Thronfolgers und späteren Königs Dareios III. Er nahm mit seinen armenischen Truppen (40.000 Mann und 7000 Reiter) am 1. Oktober 331 v. Chr. auf der Seite von Großkönig Dareios III. an der Schlacht von Gaugamela gegen Alexander den Großen teil, die zur Niederlage und Zerschlagung des Persischen Reiches führte, und fiel selbst in der Schlacht. Auf Orontes II. folgte dessen Sohn Mithrenes I. als Satrap (König) von Armenien (331–317 v. Chr.) allerdings nicht mehr als persischer Vasall, sondern im Dienst von Alexander dem Großen, dem er sich als Kommandant von Sardes nach der Schlacht am Granikos ergeben hatte und auf dessen Seite er bei Gaugamela – unter anderem gegen seinen eigenen Vater – gekämpft hatte, worauf er von Alexander in das Amt seines gefallenen Vaters eingesetzt wurde.