A menção histórica mais antiga à região data da terceira dinastia de Ur, quando o rei Sulgi mencionou a cidade de Urbilum — o nome antigo da atual Arbil. Todas as grandes capitais assírias de Assur, Nínive, Ninrude e Dur Xarruquim se situam na zona onde o Grande Zabe desagua no Tigre e a bacia hidrográfica do Grande Zabe foi gradualmente integrada nos impérios Assírio Médio e Neoassírio. Ninrude, a capital do império até , situava-se apenas a 10 km da foz do Grande Zabe. O rei assírio construiu um canal chamado "Patti-Hegalli", que levava água do rio para irrigar as terras em redor de Ninrude; esse canal foi restaurado pelos seus sucessores e Assaradão . O canal corria ao longo da margem direita do Grande Zabe e atravessava a escarpa rochosa através de um túnel que ainda é visível. Depois da queda do Império Neoassírio, os Medos tomaram o controlo da área e mais tarde foi a vez dos Aqueménidas, a partir de A Batalha de Gaugamela (), uma das batalhas decisivas para a queda do Império Aqueménida nas mãos de Alexandre, o Grande, supostamente teve lugar a norte do Grande Zabe, nos arredores de Mossul. Depois da morte de Alexandre em , a área passou a ser controlada pelos Selêucidas.