Del Ponte untersuchte seit August 2011 Menschenrechtsverletzungen in Syrien als Mitglied der «Independent International Commission of Inquiry on the Syrian Arab Republic», die vom UN-Hochkommissariat für Menschenrechte (UNHCHR) eingesetzt worden ist. In dieser Funktion sagte Del Ponte Anfang Mai 2013 gegenüber dem Tessiner Fernsehen RSI zu den Giftgasanschlägen in Aleppo zwei Monate zuvor: «Wir haben Zeugenaussagen von Ärzten, Flüchtlingen in benachbarten Ländern und Spitalmitarbeitern, dass chemische Waffen verwendet wurden – nicht von der Regierung, aber von der Opposition» (die u. a. von den USA, Grossbritannien, Katar und Saudi-Arabien unterstützte Freie Syrische Armee). Die Art und Weise der medizinischen Behandlung der Opfer lege den dringenden Verdacht nahe, dass Sarin eingesetzt worden sei. Zur Aufklärung wurden am 19. August 2013 UN-Chemiewaffen-Inspektoren nach Syrien geschickt, deren Arbeit allerdings auf einen nur zwei Tage später folgenden zweiten Giftgasanschlag umgelenkt wurde. Im Oktober 2017 trat Del Ponte von ihrer Position als UNO-Sonderermittlerin in Syrien zurück. Als Begründung gab sie fehlende politische Unterstützung und Stagnation in ihrer Arbeit an. Sie warf der UN vor, keine Lösung zu wollen.