Der erste Kampfeinsatz führte die "North Carolina" nach Guadalcanal. Am 7. August, zu Beginn der Schlacht um Guadalcanal, war sie das einzige Schlachtschiff, das die Flugzeugträger USS "Saratoga", USS "Enterprise" und USS "Wasp" begleitete. Sie sicherte den Verband gegen feindliche Überwasserstreitkräfte und sorgte zudem für Luftabwehr. Während der Schlacht bei den Ost-Salomonen am 24. und 25. August hatte die "North Carolina" ihre Feuertaufe, als sie mindestens sieben japanische Flugzeuge abschoss und die Tauglichkeit von schnellen Schlachtschiffen als Flugzeugträgereskorten bewies. Am 15. September wurde das Schlachtschiff aber von einem Torpedo des japanischen U-Boots I-19 getroffen, das kurz zuvor den Flugzeugträger "Wasp" so schwer beschädigt hatte, dass er später versenkt werden musste. Die Explosion des Torpedos riss unterhalb des vorderen Geschützturms ein drei mal zehn Meter großes Loch in die Backbordseite. Trotz des Eindringens von fast 1000 Tonnen Wasser und einer Schlagseite von 5,5° blieb die "North Carolina" einsatzfähig und konnte mit 26 Knoten weiterhin die USS "Hornet" begleiten. Vier Tage später wurden in Tongatabu Notreparaturen durchgeführt, um das Schiff für die Überfahrt nach Hawaii hochseefest zu machen. Am 21. September lief es in Richtung Pearl Harbor aus, wo die "North Carolina" neun Tage später eintraf und am 10. Oktober in Trockendock der Pearl Harbor Naval Shipyard ging. Die endgültigen Reparaturen des Schadens waren am 9. November 1942 abgeschlossen.