Lahir dan dibesarkan di Brasil, Pepe memilih untuk bermain untuk tim nasional Portugal, dan telah bermain sebanyak 118 kali sejak debutnya pada tahun 2007. Ia bermain di tiga Piala Dunia FIFA dan empat Kejuaraan Eropa UEFA, dan merupakan anggota tim yang memenangkan Kejuaraan Eropa UEFA 2016, juga mencapai semifinal Kejuaraan Eropa UEFA 2012.