Michael Andretti begann seine Karriere 1980 in der Formel Ford, in welcher er bereits 1981 die Meisterschaft gewann. Dies wiederholte er 1982 in der Super Vee. 1983 nahm er zusammen mit seinem Vater und dem Franzosen Philippe Alliot erstmals am 24-Stunden-Rennen von Le Mans teil und beendete dieses als Dritter. Im selben Jahr feierte er sein Debüt in der IndyCar World Series, in der er 1986 die ersten Siege für sich verbuchen konnte. 1987 gewann er auf dem Michigan International Speedway sein erstes 500-Meilen-Rennen. 1991 gelang es ihm, die Saison als Champion abzuschließen, im selben Jahr unterschrieb er einen Testfahrervertrag bei McLaren. Mit Ayrton Senna als Teamkollegen fuhr er 1993 für McLaren erst- und letztmals in der Formel 1. Außer dem dritten Platz beim Großen Preis von Italien und 7 Punkten in der Fahrerweltmeisterschaft konnte er dort jedoch keine Erfolge erzielen und wurde durch Mika Häkkinen ersetzt. So kehrte er ein Jahr später, 1994, wieder ins Champ Car zurück. 2003 beendete er seine aktive Rennfahrerkarriere mit insgesamt 42 Siegen. Allerdings startete Andretti noch zweimal, 2006 und 2007, beim 500-Meilen-Rennen von Indianapolis; 2006 wurde er dabei Dritter hinter seinem Sohn Marco. Die meisten Rennen fuhr er für das Team von Paul Newman (&lt;a href="Newman/Haas%20Racing"&gt;Newman/Haas Racing&lt;/a&gt;).