Pre Dareia bola porážka začiatkom jeho konca, keďže Alexandrovi vojaci zajali i celú jeho rodinu a rozprášili armádu. Po Alexandrovom odmietnutí všetkých ponúk na zmier bolo jasné, že sa schyľuje k rozhodujúcemu stretu. Ten sa odohral 1. októbra roku 331 pred Kr., kedy sa v bitke pri Gaugaméle proti sebe postavili 50 tisícová grécka a 250 tisícová perzská armáda. Napriek dlho nerozhodnému stavu sa šťastie priklonilo k menej početnému, no lepšie organizovanému macedónskemu vojsku. Víťazstvo Alexandra znamenalo zánik Perzskej ríše a Dareios bol nútený útekom do hôr chrániť si svoj život.