Pope blev født i Louisville, Kentucky som søn af Nathaniel Pope, en prominent føderal dommer i det tidlige Illinois Territorie og en ven af advokaten Abraham Lincoln. Han var svoger til Manning Force langt ude i familie med Mary Todd Lincoln. Han fik eksamen fra West Point i 1842 og blev udnævnt til midlertidig sekondløjtnant i de topografiske ingeniørtropper. Han grjode tjeneste i Florida og hjalp med til at kortlægge den nordøstlige grænse mellem De Forenede Stater og Canada. Han kæmpede under Zachary Taylor i Slaget ved Monterrey og Slaget ved Buena Vista under den Mexicansk-amerikanske krig, hvilket henholdsvis gav han en midlertidig forfremmelse til premierløjtnant og kaptajn. Efter krigen arbejdede Pope på som kortlægger i Minnesota. I 1850 demonstrerede han at det var muligt at sejle på Red River. Han gjorde tjeneste som chefingeniør i militærdepartementet New Mexico fra 1851 til 1853 og brugte resten af tiden før borgerkrigen på at kortlægge for en mulig ruteføring af den første transkontinentale jernbane.