De 1901 a 1904, Wilson atuou como cirurgião júnior, zoólogo e artista de expedição, partindo na Expedição "Discovery" em 6 de agosto de 1901. Eles chegaram à Antártica em janeiro de 1902. Em 2 de novembro, Wilson, Scott e Ernest Shackleton partiram em uma jornada que, na época, foi a jornada mais ao sul alcançada por qualquer explorador. O grupo tinha cães, mas eles não tinham experiência em usá-los e a comida trazida para os cães tinha estragado. Com muitos dos cães mortos, eles voltaram no dia 31 de dezembro, atingindo a latitude 82°17'S. Eles viajaram 300 milhas (480 km) mais ao sul do que qualquer um antes deles e estavam a apenas 480 milhas (770 km) do Polo.