Am 16. April 1915 für den Heeresdienst reaktiviert, übernahm Leopold an der Ostfront den Oberbefehl über die 9. Armee. Er trat an die Stelle von August von Mackensen und unterstand dem Generalfeldmarschall Paul von Hindenburg. Seine Operationen zielten auf Warschau. Am 5. August wurde Warschau kampflos eingenommen. Am 9. Februar 1916 konnte Leopold seinen 70. Geburtstag in Slonim, seinem neuen Hauptquartier, begehen. Im Sommer 1916 wurde Hindenburg aus dem Osten abberufen und mit der Führung des ganzen deutschen Feldheeres beauftragt. An seine Stelle trat am 29. August Leopold als Oberbefehlshaber Ost. Am 1. August 1916 erhielt er den Rang eines preußischen Generalfeldmarschalls. Seine Machtbefugnis musste nach Süden schrittweise erweitert werden. Sie reichte schließlich von der Ostsee bis zu den Karpaten. Während der Kerenskioffensive im Juli 1917 hatte er auch das Oberkommando über die schwer bedrängte österreichisch-ungarische Heeresgruppe „Böhm-Ermolli“, welche neben der k.u.k. 2. und 3. Armee auch die deutsche Südarmee umfasste. Nach Ausbruch der Revolution in Russland begannen am 26. November 1917 die Friedensverhandlungen mit den Sowjets, die nach dem erneuten deutschen Vormarsch bis zum 3. März 1918 zum Friedensvertrag von Brest-Litowsk gezwungen werden konnten. Leopold wurde, zusammen mit Hindenburg und Mackensen, mit dem Großkreuz des Eisernen Kreuzes ausgezeichnet.