1498年查理一世的儿子成为了法国国王路易十二，他立即寻求成为米兰公国的继承人。1499年，他入侵米兰，并很快驱逐了当时的公爵卢多维科·斯福尔扎。法国统治米兰直至1513年被瑞士人驱逐为止，而瑞士人就将卢多维科的儿子马克西米连·斯福尔扎推上王位。马克西米连在位时间并不是太长。由弗朗索瓦一世率领的法军于1515年再次入侵米兰，并在马里尼亚诺战役中打败瑞士人重夺米兰，并俘获了马克西米连。1521年法军又被奥地利驱逐，这次奥地利将马克西米连的弟弟推上公爵之位，成为弗朗西斯高二世。