DeKalb County wurde am 9. Januar 1836 auf Beschluss der State Legislature aus Land der Cherokee-Indianer gebildet, das diese kurz zuvor im Vertrag von New Echota abgetreten hatten. Viele von ihnen weigerten sich, ihre Heimat zu verlassen und wurden in den folgenden Jahren auf dem Pfad der Tränen nach Westen deportiert. Benannt wurde es nach General John Baron DeKalb, einem deutschamerikanischen General, der im Amerikanischen Unabhängigkeitskrieg diente und bei der Schlacht bei Camden tödlich verwundet wurde. Wie viele andere Countys im Norden von Alabama war es gegen die Sezession der Südstaaten. Während des folgenden Bürgerkriegs fanden hier keine Gefechte von Bedeutung statt, jedoch kampierte die Unionsarmee beim Anmarsch zur Schlacht von Chattanooga in der kleinen Ortschaft Valley Head. Im Jahr 1876 wurde Fort Payne der insgesamt sechste County Seat und ist es bis heute. Im April 2011 starben bei einem Tornado Outbreak, der den amerikanischen Südosten mit historisch einmaliger Stärke traf, 33 Menschen im County.