Anfänge eines Vorläuferbaus am Ort der heutigen melkitischen Kathedrale werden auf das 3. Jahrhundert datiert. Im 14. Jahrhundert wurde Damaskus Sitz des Griechischen Patriarchen von Antiochien, in dessen Nachfolge sich die melkitische griechisch-katholische Kirche sieht. Das jetzige Grundstück wurde 1830 durch die melkitische Kirchengemeinde von jüdischen Vorbesitzern erworben. Der Verkauf des Grundstücks der ehemaligen Synagoge im äußersten Osten des damaligen jüdischen Viertels von Damaskus erfolgte, nachdem die jüdische Gemeinschaft der Karäer in Damaskus ausgestorben war. Die heutige melkitische Kirche in Damaskus wurde auf dem Baugrund der vormaligen karäischen Synagoge in den Jahren von 1833 bis 1834 errichtet, nachdem der osmanische Sultan Mahmud II. in Verbindung mit den Tanzimat-Reformen 1830 den Neubau christlicher Kirchen gestattet hatte. Bei einem Massaker an Christen in Damaskus im Zuge des Krieges im Libanongebirge wurde die Kirche im Jahre 1860 schwer beschädigt, danach jedoch wieder aufgebaut und 1864 wiedereröffnet.