Toen grootmeester Foulques de Villaret van de Johannieterorde het eiland in haar bezit nam in 1315 werd er al gestart met kleine fortificaties. Onder het grootmeesterschap van Juan Fernandez de Heredia werd er gestart met de bouw van het huidige kasteel. Bij de bouw werden vele stenen gebruikt van de nabije ruïne van het Asklepieion. Door enkele gevechten met het Osmaanse Rijk en de Egyptische mammelukken werd het kasteel verder uit gebreid door de jaren heen. Ook na de Val van Constantinopel bleef de Orde de zeestraat bewaken. In 1457 werd het eiland aangevallen door een Ottomaanse legermacht. Na 23 dagen verliet de aanvallende legermacht het eiland vanwege onbekende redenen.