Les Giants commencent la saison 2011 en mode mineur, perdant chez les rivaux de Washington 14 à 28 lors d'un match très émouvant pour les fans des deux équipes puisqu'il se déroule le jour du anniversaire des attentats du 11 septembre. Manning compléte 18 passes sur 32 tentées pour un gain de mais une passe intercepté vers Ryan Kerrigan lors du quart-temps coûtera très chère à son équipe, puisque l'interception est retournée pour un TD . Néanmoins, les Giants gagnent leurs trois prochains matchs dont celui joué contre les autres rivaux des Philadelphia Eagles. Pendant cette série, Manning s'améliore, lançant pour 8 pour une seule interception.