Durante las guerras confederadas que comenzaron a continuación, uno de los logros más destacados de O'Moore fue conseguir reclutar para el bando irlandés a Owen Roe O'Neill del servicio español en 1642. O'Moore se puso al frente de las fuerzas confederadas emplazadas en los actuales Condado de Laois y Offaly, que permanecieron pacíficos, y ayudó a forjar alianzas con Inchiquin en 1647 y Ormonde en 1648. Sin embargo, esta gran alianza no fue capaz de contener la invasión de Cromwell (1649–53), durante la que se estima que fue asesinada un tercio de la población irlandesa, en un intento de genocidio proyectado por Cromwell.