W czasie akcji konfiskaty kosztowności cerkiewnych w 1922 z soboru wyniesione zostały utensylia liturgiczne. W latach następnych do świątyni trafiały resztki wyposażenia niektórych zamykanych moskiewskich cerkwi. W latach 30. XX wieku, w odróżnieniu od większości świątyń prawosławnych w Związku Radzieckim, cerkiew nie została zamknięta dla kultu, chociaż w 1935 pojawił się projekt jej adaptacji na kino. W 1938, po zniszczeniu poprzedniego soboru patriarszego (soboru w Moskwie–Dorogomiłowie), "locum tenens" Patriarchatu Moskiewskiego, metropolita Sergiusz (Stragorodski) zdecydował o przeniesieniu głównej katedry Kościoła do cerkwi w Jełochowie. Sobór już wcześniej spełniał niektóre funkcje świątyni patriarszej: to w nim, nie zaś w Dorogomiłowie, odbywały się chirotonie biskupie. W tejże świątyni w 1941 metropolita wezwał prawosławnych mieszkańców Związku Radzieckiego do obrony kraju przed agresją III Rzeszy. Sergiusz, wybrany w 1943 na patriarchę Moskwy i całej Rusi, został po swojej śmierci pochowany w tejże świątyni.