Iniciada la Guerra de las Soberanías, Giraldo se enfrentó a los insurgentes liberales liderados por Tomás Cipriano de Mosquera que intentaban tomarse Antioquia: organizó la tercera división del "Ejército de la Confederación" ordenada por el gobierno central para hacerle frente a Mosquera, nombrando como jefe al general Braulio Henao y a Joaquín Posada Gutiérrez como comandante general. En enero de 1862 renunció a la presidencia estatal y emprendió la campaña para proteger a Antioquia de los rebeldes; sin embargo, cayó muerto durante la Batalla de Santa Bárbara de Cartago, donde sus fuerzas fueron masacradas.