Klement VII. se spojil s Francii, Benátskem, Florencií a Anglií proti Karlu V., který se snažil obnovit císařskou moc. Jeho snahy vyústily ve vyplenění Říma císařskými žoldáky – v Sacco di Roma. V jeho rodném městě vypukly nepokoje, které vyústily ve svržení Medicejských. Kateřina se stala rukojmí republiky a zůstala jí až do roku 1530, kdy vládu nad městem převzal opět Klement VII.