En 1857, il crée la "Banca delle quattro legazioni". En 1858, il collabore à l'activité du comité bolonais de la « "Società nazionale". » Entre le et le , il succède à Farini comme Premier ministre. S'opposant à l'expédition de Garibaldi à Aspromonte, Minghetti réussit à négocier un accord avec la France, puissance protectrice des états pontificaux. Avec la convention franco-italienne du , le royaume d'Italie s'engage à respecter l'indépendance du « patrimoine de Saint Pierre » et de la défendre, même par la force, de toute attaque extérieure (mais pas de l'intérieur), Napoléon III quant à lui, doit retirer ses troupes dans un délai de deux ans de façon à laisser le temps nécessaire à l'armée pontificale de s'organiser. Le transfert de la capitale à de Turin à Florence provoque une grande contestation à Turin ce qui pousse Victor-Emmanuel II à exiger la démission de Minghetti.