Custer desenvolveu uma boa reputação militar durante a guerra civil nos Estados Unidos. O primeiro grande combate que participou foi a Batalha de Bull Run, em 21 de julho de 1861, próximo de Washington, D.C.. Sua associação com vários oficiais de alta patente durante o conflito ajudou a catapultar sua carreira, além de suas habilidades como comandante de cavalaria. Custer recebeu um mandado ("brevet") de general de brigada aos 23 anos, uma semana antes da Batalha de Gettysburg, onde ele liderou um ataque de cavalaria contra uma tropa confederada que pretendia reforçar os companheiros no ataque de Pickett. Custer foi mais tarde ferido na batalha de Culpeper, na Virgínia, em 13 de setembro de 1863. Em 1864, ele recebeu uma comendação por bravura, além de mais um mandado, o promovendo, em caráter temporário, para major-general. Na conclusão da Campanha de Appomattox (março-abril de 1865), onde ele e suas tropas desempenharam um papel fundamental, Custer estava presente quando o general Robert E. Lee se rendeu para Ulysses S. Grant, em 9 de abril de 1865.