Понтификатът на Инокентий IV е белязан с усилената борба на Ватикана за утвърждаването на върховенството на църковната власт над светската. Инокентий IV продължава политиката на своите предшественици срещу отлъчения от църквата император Фридрих II и я довежда докрай. Дори след като през 1245 г. Вселенски събор провъзгласява смъкването на императора, папа Инокентий IV го обявява за еретик и остава отявлен враг на Хоенщауфените до края на живота си, което има фатални последствия за папската политика в Египет и допринася за неуспеха на Седмия кръстоносен поход. След свалянето на императора между рицарите в Египет настъпват разногласия и раздори, което става причина за завладяването на Египет от селджукските турци през 1244 г. Седмият кръстоносен поход е организиран от Инокентий IV през 1248 г. и завършва през 1254 г. с пълен разгром на рицарите начело с френския крал Луи IX при Мансура.