Im Dreißigjährigen Krieg siegten 1636 in der Schlacht bei Wittstock am "Scharfenberg" die Schweden über kaiserliche und sächsische Truppen. 1638 brach die Pest in Wittstock aus. 1.500 Menschen, das war die Hälfte der Bevölkerung, starben. Kurfürst Friedrich Wilhelm von Brandenburg besuchte 1658 die Stadt. 1681 wurde Wittstock Poststation auf der Postroute Berlin–Güstrow. Die Reisezeit nach Berlin betrug damals 24 Stunden. Erneut zerstörte 1716 ein großer Stadtbrand zwei Drittel der Stadt. Um die Bevölkerungsverluste der letzten Jahrzehnte auszugleichen, wurden 1750 Kolonisten aus Württemberg und der Pfalz in und um Wittstock angesiedelt.