En ce qui concerne la cité romaine en elle-même, le siège et le sac qui s'ensuit ont des conséquences plus profondes. La population a grandement souffert des privations. Déjà déclinante depuis le , fragilisée par les sacs de 410 et de 455, Rome ressort épuisée de cette épreuve. Sa population continue de chuter et, à la fin de la guerre, elle n'est guère supérieure à habitants. Si Totila a renoncé à démanteler les murailles sous la pression de Bélisaire, qui a d'ailleurs immédiatement restauré les pans en partie détruits, les destructions opérées ainsi que le pillage appauvrissent la cité. Cet impact est aggravé par le troisième siège que subit la ville entre 549 et 550. À l'image de l'impact plus global du conflit sur l'Italie, cet épisode confirme le déclin de Rome, de l'aristocratie romaine qui fuit en masse la ville et de l'Italie en général comme cœur de la puissance impériale.