Wegen der hohen Durchschnittsgeschwindigkeiten galt Monza immer als sehr gefährlich. Windschattenduelle auf den langen Geraden führten mitunter zu schweren Unfällen. So verunglückten im Laufe der Zeit eine Reihe von Rennfahrern, aber auch viele Zuschauer tödlich. Bereits am 9. September 1922, bei einem Training zum Großen Preis von Italien, verunglückte der deutsche Rennfahrer Gregor „Fritz“ Kuhn tödlich. Ursache war ein gebrochenes Speichenrad. Er war der erste tödlich Verunglückte in Monza. 1928 kam es zum bis heute schwersten Unglück im italienischen Motorsport (und dem schwersten bis zur Le-Mans-Katastrophe 1955). Emilio Materassi und mindestens 22 Zuschauer kamen ums Leben. 1954 ereilte den österreichischen Motorradweltmeister Rupert Hollaus das Schicksal, als er im Training zum Rennen der 125-cm³-Klasse sein Leben verlor. 1955 starb der italienische zweimalige Fahrerweltmeister Alberto Ascari bei privaten Testfahrten in Monza. Im Jahr 1961 verunglückte der deutsche Ferrari-Pilot und WM-Anwärter Wolfgang Graf Berghe von Trips nach einer Kollision im Rennen. Sein Wagen tötete dabei auch 15 Zuschauer.