בצעירותו נודע מנואל בחיבה לספרות ולימוד שפות וכבר בגיל שש ידע לדבר ולכתוב בפורטוגזית וצרפתית. ב-1 בפברואר 1908 בעת נסיעתו של מנואל עם אביו קרלוש, מלך פורטוגל ואחיו לואיש פיליפה, נסיך הכתר של פורטוגל בכיכר מרכזית בליסבון עם שובם ממסע ציד, נורו לעברם יריות מתוך הקהל שהצטופף בצדי הדרך. אביו המלך מת מיד, ואחיו נפצע אנושות ומת זמן קצר לאחר מכן. עקב מותם מנואל עלה על כס המלוכה בעודו בן 18 בלבד. באותו הזמן הייתה מלכת פורטוגל אמלי בדרכה לנסיעה ברכבת אשר התעקבה. מאוחר יותר התגלה כי על הקרון שבו נועדה המלכה לשבת במהלך הנסיעה הושם מוקש. עם הכתרתו של מנואל השני למלך פורטוגל, תוארו הרשמי המלא היה כך: "בחסד האלוהים, מלך פורטוגל והאלגרבשים על צידו הזה של הימים ומעבר להם באפריקה, אדון גינאה, הכיבוש, הניווט והסחר עם אתיופיה, ערב, פרס והודו."