Efter påvarnas exil i Avignon (1309–1378) och den följande påveschismen (1378–1417) började en ny uppgång. De följande århundradena präglades av en intensiv byggverksamhet, och framför allt skapades stora sakrala monument. Den gamla "Petersbasilikan" från 300-talet revs och ersattes av Bramantes och Michelangelos väldiga Peterskyrka (invigd 1626). Renässansens och barockens påvar var ofta lidelsefullt intresserade av konsten och lockade mängder av konstnärer, arkitekter, skulptörer och musiker till staden. I sammanhanget bör Giovanni Lorenzo Bernini och Francesco Borromini nämnas. Staden plundrades och brändes 1527 av Karl V:s styrkor under Roms skövling, "Sacco di Roma".