После смерти королевы Изабеллы Фердинанд, став единственным монархом (1502—1516), стал проводить ещё более агрессивную политику. Он выступил на стороне Франции против Венеции в битве при Аньяделло (1509). Годом позже Фердинанд вступил в Священную лигу против Франции, претендуя на Неаполитанское королевство, с которым у него имелись династические связи, и на Королевство Наварру через женитьбу на Жермен де Фуа. Эта война была не столь успешна. В 1516 году Франция согласилась на перемирие. Милан перешёл под контроль Франции, а Франция признала власть Испании в Северной Наварре.