Захоплення турками Константинополя та відкриття Америки негативно відбилося на становищі морських республік Італії. Від кінця 15 ст. зазнала істотних змін структура морських європейських торговельних шляхів: з'явилися нові маршрути, на яких панувала Іспанія, і водночас були порушені традиційні — середземноморсько-чорноморські (контроль над ними встановила Османська імперія). Послабленням італійських міст-держав першим скористався король Франції Карл VIII Валуа, який у 1494 здійснив похід через весь Апеннінський півострів з півночі на південь і завоював Неаполітанське королівство. У 1500 у володіння французької корони потрапив також Мілан. У 1512 Священна ліга (воєнно-політичний союз Іспанії, Англії, Венеції, Швейцарії та Папської держави) звільнила Італію від французького панування. Проте вже від 2-ї пол. 16 ст. владу на італійських землях, за винятком Венеціанської республіки, Папської держави та Савойського герцогства, почав перебирати на себе мадридський двір. Іспанська присутність в Італії супроводжувалася масовими пограбуваннями, обтяжливими контрибуціями. Це призвело до того, що Італія втратила роль активного фактора тогочасної європейської політики. На її території Франція воює зі Священною Римською імперією, лютує інквізиція, жертвами якої стали Дж.-Ф. Бруно, А. Палеаріо, П. Карнезеккі та інші визначні мислителі й учені.