Huấn luyện đội dự bị Jimmy Murphy đảm nhiệm cương vị huấn luyện viên trong thời gian Busby hồi phục sức khỏe và đội hình thay thế lọt vào chung kết Cúp FA, nơi họ thất bại trước Bolton Wanderers. Để bù đắp thiệt thòi của đội bóng, Liên đoàn bóng đá châu Âu mời đội tham dự Cúp C1 châu Âu 1958–59 cùng đội vô địch Anh năm đó là Wolverhampton Wanderers. Mặc dù được sự chấp thuận từ phía FA, Football League không cho đội tham dự giải. Busby tái thiết lại câu lạc bộ trong thập niên 1960 bằng việc ký hợp đồng với Denis Law và Pat Crerand, những người kết hợp với thế hệ cầu thủ trẻ kế cận của đội – trong đó có George Best – giành Cúp FA 1963. Mùa giải tiếp theo họ có được vị trí thứ ba ở giải quốc gia, và sau đó giành chức vô địch vào các năm 1965 và 1967. Vào năm 1968, Manchester United trở thành câu lạc bộ Anh đầu tiên (và câu lạc bộ Vương quốc Anh thứ hai) giành được chức vô địch Cúp C1 châu Âu khi đánh bại Benfica 4–1 trong trận chung kết với đội hình gồm ba cầu thủ châu Âu xuất sắc nhất năm: Bobby Charlton, Denis Law và George Best. Matt Busby rời câu lạc bộ vào năm 1969 và được thay thế bằng huấn luyện viên đội dự bị và cựu cầu thủ Manchester United Wilf McGuinness.