Trotz seiner persönlichen Bindungen zum Süden der Vereinigten Staaten aufgrund seines langjährigen Lebens in South Carolina stellte Lieber sich während des Bürgerkrieges auf die Seite der Nordstaaten. Sein Sohn Oscar Montgomery (1830–1862) trat hingegen in die Konföderierten-Armee ein und starb am 27. Juni 1862 in Richmond aufgrund von Verletzungen, die er sich in der Schlacht von Williamsburg zugezogen hatte. Seine Söhne Hamilton (1835–1876) und Guido Norman (1837–1923) dienten in den Truppen der Nordstaaten. Während des Krieges wirkte Lieber als Berater von Präsident Lincoln und des Kriegsministeriums der Vereinigten Staaten. Im Rahmen dieser Tätigkeit verfasste er den Lieber Code, der am 24. April 1863 von Lincoln unterzeichnet wurde. Nach dem Ende des Bürgerkrieges erhielt er den Auftrag, die Aufzeichnungen und Akten der Regierung der Konföderierten Staaten von Amerika zu sammeln und zu archivieren. Von 1870 bis zu seinem Tod im Jahr 1872 in New York wirkte er als diplomatischer Unterhändler in Verhandlungen zwischen den USA und Mexiko.