Đĩa đơn đầu tiên của album "Hold It Against Me" ra mắt ở vị trí quán quân trên bảng xếp hạng "Billboard" Hot 100, trở thành đĩa đơn thứ tư của Spears trên bảng xếp hạng và giúp cô trở thành nghệ sĩ thứ hai trong lịch sử có hai đĩa đơn đạt vị trí số một ngay trong tuần đầu, sau Mariah Carey. Đĩa đơn thứ hai "Till the World Ends" đạt vị trí thứ 3 trên bảng xếp hạng "Billboard" Hot 100, trong khi đĩa đơn thứ ba "I Wanna Go" đạt vị trí thứ 7. Thành tích này đã giúp "Femme Fatale" trở thành album đầu tiên trong sự nghiệp của Spears có 3 đĩa đơn lọt vào top 10 trên bảng xếp hạng này. Đĩa đơn thứ tư và cuối cùng từ album "Criminal" được phát hành vào tháng 9 năm 2011. Video ca nhạc của nó đã gây nên nhiều tranh cãi khi các chính trị gia tại Anh chỉ trích việc Spears dùng súng lục trong quá trình quay phim tại Luân Đôn, một trong những khu vực bị ảnh hưởng xấu bởi cuộc nổi dậy năm 2011 tại đây. Sau đó, quản lý của Spears đã trả lời ngắn gọn, rằng "Video này là một câu chuyện tưởng tượng với bạn trai của Britney, Jason Trawick, mà theo nghĩa đen là xuất phát từ lời bài hát đã được viết từ 3 năm trước, khi những cuộc bạo động chưa xảy ra." Tháng 4 năm 2011, Spears góp giọng trong phiên bản phối lại của bài hát của Rihanna "S&amp;M". Nó đứng ở vị trí số một tại Hoa Kỳ vào cuối tháng, đem về cho Spears đĩa đơn quán quân thứ 5 trên bảng xếp hạng. Trong danh sách cuối năm 2011 của "Billboard", Spears đứng vị trí thứ 14 trong danh sách Nghệ sĩ của năm, thứ 32 trong Top nghệ sĩ "Billboard" 200 và thứ 10 trong Top nghệ sĩ "Billboard" Hot 100.