Som ung mann tjenestegjorde Boone i det britiske militæret under den franske og indianske krig (1754–1763), som var en kamp om kontrollen over landet vestenfor Appalachene. I 1755 var han vognkjører under general Edward Braddocks forsøk på å drive franskmennene ut av Ohio Country, som endte med katastrofe i slaget om Monongahela. Boone vendte hjem etter nederlaget, og den 14. august 1755 giftet han seg med Rebecca Bryan, som var fra en nabogård i Yadkin Valley. I starten av ekteskapet bodde paret i en hytte på farens gård. De fikk ti barn sammen.