Antiochos se ocitl na vrcholu své moci. Z vrcholu však vede cesta pouze dolů. Poté, co jeho bývalý spojenec Filip V. byl v roce 197 př. n. l. poražen Římany, Antiochos se rozhodl chopit příležitosti k expanzi do Řecka. Povzbuzen vyhnaným kartaginským vojevůdcem Hannibalem vytvořil alianci s nespokojeným aitólským spolkem a vpadl do Řecka. Toto rozhodnutí však přispělo k jeho pádu. Invaze do Řecka naprosto selhala, když jeho vojsko podlehlo Římanům v bitvě u Thermopyl v roce 191 př. n. l. Když nad ním Římané zvítězili i na půdě Asie v bitvě u Magnésie o rok později, byl nucen s nimi uzavřít mír. Podle dohody z Apameie (188 př. n. l.) musel vyklidit veškerá svá evropská území a rovněž musel odstoupit všechna území v Malé Asii severně od pohoří Taurus římskému spojenci Pergamu. Kromě toho musel zaplatit také obrovské válečné kontribuce.