Der internationale Durchbruch als Filmemacher gelang Zeitlin 2012 mit seinem Spielfilmdebüt "Beasts of the Southern Wild", zu dem er erneut gemeinsam mit Dave Romer die Filmmusik schuf. Das mit Laiendarstellern besetzte Fantasy-Drama berichtet von einem naturverbundenen afroamerikanisches Mädchen, das mit ihrem schwerkranken Vater im abgelegenen Sumpfland Louisianas aufwächst und mit einem heraufziehenden Sturm konfrontiert wird. Das Drehbuch basierte ursprünglich auf dem Theaterstück "Juicy and Delicious" der befreundeten Autorin Lucy Alibar, das beide im Rahmen der Drehbuchwerkstatt des Sundance Film Institute umschrieben und ihnen 2010 den Nachwuchspreis („NHK Award“) beim Sundance Film Festival einbrachte. Die aus verschiedenen unabhängigen Quellen finanzierte, 1,3 Mio. US-Dollar teure Produktion, die Zeitlin nicht als Fortsetzung, sondern als "„eine Art Weiterführung“" zu "Glory at Sea" beschrieb, wurde Ende Januar 2012 im Wettbewerb des Sundance Film Festival uraufgeführt. "Beasts of the Southern Wild" wurde mit dem Hauptpreis für den besten Spielfilm ausgezeichnet. Die US-amerikanischen Kritikerin Manohla Dargis lobte den Film als einen der besten, die in zwei Jahrzehnten auf dem Sundance Film Festival aufgeführt worden seien. Es handle sich um eine "„magische, realistische Fabel“" sowie "„Helden-Reise, in einen in herrlicher Weise mythologisierten Teil von Süd-Louisiana [...]“" spielend. Zeitlins Film gewann weitere Auszeichnungen auf internationalen Festivals, darunter die Caméra d’Or für den besten Debütfilm auf den 65. Internationalen Filmfestspielen in Cannes im Mai 2012. 2013 wurde "Beasts of the Southern Wild" für vier Oscars nominiert, darunter Zeitlin selbst als bester Regisseur und gemeinsam mit Lucy Alibar für das beste adaptierte Drehbuch.