En 1682, Pidou est nommé ambassadeur à la République de Gênes. Après avoir été témoin d'une aide navale fournie à l'armada espagnole par la ville italienne alors que la France se trouve engagée dans la guerre des Réunions avec la Monarchie catholique espagnole, Louis XIV décide alors de "punir" la cité. C'est le Bombardement de Gênes de 1684. Après être mal traité et mal accueilli par le doge de Gênes, François Pidou quitte ses fonctions pour être envoyé comme émissaire à Madrid où il tiendra son deuxième titre d'ambassadeur.