Après un essai infructueux au FC Barcelone à l'âge de , Balotelli signe à l'Internazionale en 2006 en prêt avec option d'achat de pour des parts du joueur. En , l'Inter active la clause d'achat et acquiert en plus les restants pour supplémentaires où il opte pour le numéro 45. Le , à l'occasion du du Sheffield FC, Balotelli participe à un match amical entre les deux équipes, au sein du stade de Sheffield, Bramall Lane. Le match se solde par une victoire de l'Inter par (5-2), incluant notamment un doublé de Balotelli. Mario fait ses débuts pour l'équipe première et en Serie A le , remplaçant David Suazo dans une victoire (2-0) contre Cagliari. Trois jours plus tard, il est pour la première fois titulaire dans un match de Coupe d'Italie contre Reggina, marquant un doublé et contribuant à une victoire finale (4-1). En outre, la renommée de Balotelli prend une dimension nationale après son doublé dans le match retour des quarts de finale de la Coupe d'Italie, contre la Juventus, résultant en une victoire (3-2) de l'Inter. Il marque son premier but en championnat en contre l'Atalanta. À la fin de la saison, l'Inter remporte la Serie A 2007-2008 avec , soit trois de plus que son dauphin, l'AS Rome. Au niveau personnel, Balotelli participe à de Serie A pour et de Coupe pour autant de buts malgré la défaite des siens en finale face à l'AS Rome (2-1).