Sinh ra và lớn lên ở Brasil, Pepe chọn thi đấu cho đội tuyển quốc gia Bồ Đào Nha, và đã có 118 lần ra sân kể từ lần đầu tiên vào năm 2007. Anh đã thi đấu tại ba kỳ FIFA World Cup và bốn kỳ Giải vô địch bóng đá châu Âu, và là thành viên của đội bóng đã giành chức vô địch Euro 2016, ngoài ra cũng đi đến vòng bán kết của Euro 2012.