La sua prosa e la lezione che offre sono considerate una delle più alte espressioni del Rinascimento italiano. Soggiornò in molte corti, tra cui quella di Francesco II Gonzaga a Mantova, quella di Guidobaldo da Montefeltro a Urbino e quella di Ludovico il Moro a Milano. Al tempo del sacco di Roma fu nunzio apostolico per papa Clemente VII. La sua opera più famosa è "Il Cortegiano", pubblicata a Venezia nel 1528 e ambientata alla corte d'Urbino, presso la quale l'autore aveva potuto vivere pienamente la propria natura cortigiana. Tema cardine del libro è la trattazione, in forma dialogata, di quali siano gli atteggiamenti più consoni a un uomo di corte e a una "dama di palazzo", dei quali sono riportate raffinate ed equilibrate conversazioni che l'autore immagina si tengano durante serate di festa alla corte dei Montefeltro attorno alla duchessa Elisabetta Gonzaga.