V začetnih fazah ameriške invazije na Afganistan A-10 niso sodelovali, kasneje pa je bilo več eskadrilj vključenih v kampanjo proti Talibanom in Al Kaidi. Iz oporišč v Afganistanu in Pakistanu so pričeli delovati marca 2002, sodelovali so denimo v operaciji Anakonda in tudi kasneje v bojih proti ostankom islamskih sil.