Gli attuali RC-135 sono l'ultima evoluzione dell'originale gruppo di aeromobili che risalgono ai primi anni sessanta. Inizialmente impiegati dallo Strategic Air Command per la ricognizione, gli RC-135 da quando sono diventati operativi sono sempre stati impiegati in tutti i conflitti armati che hanno interessato gli Stati Uniti. Sono stati impiegati durante la Guerra del Vietnam, l'operazione Eldorado Canyon nel Mediterraneo, l'operazione Urgent Fury a Grenada, l'invasione statunitense di Panama del 1989, le operazioni nei Balcani nel corso dell'operazione Deliberate Force e Allied Force. Sono stati utilizzati anche nei recenti conflitti in Asia nel corso delle operazioni Desert Shield, Desert Storm, Enduring Freedom e Iraqi Freedom. Gli RC-135 hanno mantenuto una presenza costante in medio oriente a partire dai primi anni novanta.