Claudio si distinse nella Battaglia di Marignano (1515) e impiegò molto tempo per riprendersi dalle ventidue ferite che ricevette sul campo. Combatté poi nel 1521 a Fuenterrabia e Luisa di Savoia scrisse che la conquista di quel luogo si ebbe per merito suo; nel 1523 divenne governatore dello Champagne e di Borgogna, dopo la sconfitta nella battaglia di Neufchâteau delle truppe imperiali che avevano invaso quella provincia. Il 17 maggio 1525 organizzò un massacro di 20.000 agricoltori che combattevano nella guerra dei contadini tedeschi in Lupstein vicino a Saverne, Lorena.