במלחמת 1812, כאשר האיץ הנשיא מדיסון באנשי המפלגה הפדרליסטית להצטרף ל"תמיכה המאוחדת" כנגד בריטניה במלחמה שבה לא היו להם סיבות רבות לשתף בה פעולה, הוא הטיל על דירבורן תפקיד פיקודי בכיר בגזרה הצפון-מערבית שהשתרעה מנהר הניאגרה ועד חוף ניו אינגלנד. כמי שלחם במלחמת העצמאות והגיע לדרגת קולונל, חיבב מדיסון את דירבורן ששירת כמזכיר המלחמה תחת הנשיא ג'פרסון ובמיוחד סייע לו לנסח את "חוק הממסד הצבאי לעתות שלום", שבאמצעותו סולקו קצינים פדרליסטים רבים ממערך הקצונה. כתוצאה מכך בחירתו של מדיסון בדירבורן לפקד על הזירה הצפון-מערבית לא התקבלה בברכה על ידי רוב הפדרליסטים. דירבורן היה אז בן 61, סבל מעודף משקל, התנהל באיטיות ובחוסר ביטחון, והוא חש שמשימתו להשרות ביטחון בקרב האנשים תחת פיקודו תהיה קשה עליו. במרץ הוא נחבל קלות עקב נפילה והוצע שהוא ייקח לעצמו זמן להחלמה. עם פרוץ המלחמה הוא בילה זמן רב יותר בבוסטון, מתוך חשש שלו היה שותף סגן הנשיא אלברידג' גרי, שהפדרליסטים יזממו פעם נוספת להתבדל מארצות הברית בחלקה הצפון-מזרחי והיה מוכן למסד מלוכה "בסגנון בית הנובר" כמשקל נגד מולם.