Od XVI do XVII w. doszło do serii powstań kozaków zaporoskich przeciwko Koronie. Pierwsze w latach 1591–1593 pod wodzą Krzysztofa Kosińskiego. Drugim 1595–1597 dowodził Seweryn Nalewajko. Oba powstania zakończyły się klęską. Najważniejsze powstanie pod przewodnictwem Bohdana Chmielnickiego, zakończone ugodą perejasławską (1654) pomiędzy Hetmanatem i carem Rosji Aleksym I, podporządkowującą Ukrainę Naddnieprzańską carowi. Konsekwencją była długoletnia (1654-1667) wojna Rzeczypospolitej z Rosją, która zakończyła się przejęciem Ukrainy Lewobrzeżnej z Kijowem przez Rosję. Ukraina Lewobrzeżna zachowała autonomiczny system rządów Hetmanatu, sukcesywnie po bitwie pod Połtawą (1709) ograniczany przez carów, aż do całkowitej likwidacji w 1764.