À Constantinople, Eudoxie devient la maîtresse du futur empereur Alexis V Doukas Murzuphle. Lorsque les Croisés de la Quatrième Croisade prennent d'assaut Constantinople le , elle se réfugie avec sa mère et Alexis V en Thrace, puis auprès de son père Alexis III, à Mosynopolis où la province est restée fidèle à l'Empereur. Dans un premier temps, les relations entre les deux hommes sont cordiales, si bien qu'Alexis III donne son accord pour qu'Alexis Doukas épouse Eudoxie, mais l'entente ne dure pas. Voyant en lui un rival, Alexis III tend une embuscade à Alexis V puis lui fait crever les yeux. Alexis V est ensuite capturé et condamné à mort par les Croisés.