Han blev ledare för Partido Popular 1990 och bidrog med sin mittenorientering till partiets seger i valen 1996, då socialisternas långa maktinnehav bröts. Valen 2000 blev en ny framgång, då partiet fick egen majoritet i parlamentet. Som premiärminister verkade han för ett närmare samarbete med USA, utförsäljning av statliga företag och ledde in Spanien i Irakkriget 2003. Hans mandatperiod präglades av ekonomiska framgångar, då Spaniens BNP var den näst snabbast växande i EU, samtidigt som arbetslöshet och inflation grasserade. Bombdåden i Madrid 2004, som genomfördes mitt under årets valrörelse, bidrog till att försvaga hans redan sköra maktställning. Sedan regeringen felaktigt hävdat att terroristorganisationen ETA, som utsatt Aznar för en mordförsök 1995, skulle ha genomfört dådet, förlorade regeringen valet. Han avgick som ordförande för partiet samma år.