Zúčastnil se konferencí Velké Trojky (Winston S. Churchill, Josif V. Stalin a Franklin D. Roosevelt) v Teheránu a na jaltské konferenci. Měl velkou zásluhu na dobrých vztazích západních spojenců s komunistickým stalinistickým Sovětským svazem. Během jeho poslední volební kampaně v roce 1944 byl již jeho zdravotní stav velmi špatný. Celkové fyzické vyčerpání doprovázely také psychické potíže v podobě depresí a projevy arteriosklerózy. Roosevelt dle očekávání ve volbách zvítězil a 20. ledna 1945 byl slavnostně uveden do úřadu. Tehdy však již jen minimálně vnímal své okolí, projevoval se u něj nápadný třes rukou a často byl duchem zcela nepřítomen. V tomto katastrofálním zdravotním stavu odcestoval na jaltskou konferenci. Na neblahém výsledku této konference se zcela jistě podepsal právě i jeho zdravotní stav a Roosevelt byl po návratu do USA napadán tiskem i veřejností za to, že západní mocnosti v jednáních tolik ustupovaly Sovětskému svazu.