Seine nächste Regiearbeit, "Le Créateur" (1999), über einen Schriftsteller, der um des besseren Schreibens willen zum Mörder wird, erwies sich bei Kritikern wie Publikum als Flop. Für die Rolle des Mediziners in Michel Devilles "Tagebuch eines Landarztes" war Dupontel im Jahr 2000 in der Kategorie Bester Hauptdarsteller erneut für den César nominiert. Noch im selben Jahr kam er in der Rolle eines Polizisten in Bertrand Bliers hochkarätig besetzter Filmkomödie "Les Acteurs" zum Einsatz, die in das mehr oder weniger echte Leben von französischen Schauspielgrößen wie Jean-Paul Belmondo, Jean-Claude Brialy, Alain Delon und Gérard Depardieu eintaucht. 2002 hatte er neben Monica Bellucci und Vincent Cassel eine der drei Hauptrollen in Gaspar Noés Vergewaltigungsdrama "Irreversibel" inne. Der rückwärts erzählte und wegen seiner expliziten Gewaltszenen kontrovers diskutierte Film hatte bei den Internationalen Filmfestspielen von Cannes seine Premiere und lief im Wettbewerb um die Goldene Palme.