В 1911 году после убийства Столыпина был назначен Министром внутренних дел по рекомендации В. Н. Коковцова. При Макарове было введено законом 9 июня 1912 года положение о земских учреждениях в губерниях: Астраханской, Оренбургской и Ставропольской и городовое положение в городе Новочеркасске. Образована Холмская губерния, выделенная из ведения варшавского генерал-губернатора. В декабре 1912 года после Ленской стачки был уволен по настоянию демократически настроенных депутатов Думы и прессы. В историю вошла фраза Макарова на заседании Государственной Думы 11 мая 1912 года по поводу Ленского расстрела: «Так было, так и будет!»