Первые поселения людей на острове Сент-Томас были отмечены еще во время второго плавания Христофора Колумба. В основном, это были представители индейских племен Таино, Араваков и Карибов. Однако основание и дальнейшее развитие города связано с Датской Вест-Индской компанией, которая занималась торговлей в датских колониях Вест-Индии. Город был основан в 1671 году по указу датского короля Кристиана V. Изначально, город назывался Тапхус (), что переводилось как «пивные холмы» или «пивные дома», но уже в 1691 году получил свое современное название в честь Шарлотты Амалии Гессен-Кассельской, супруги Кристиана V. В 1672 году началось сооружение Форта Кристиан, который защищал город со стороны гавани. К началу XVIII века, в городе проживало уже около 3000 белых поселенцев. Производство сахара и работорговля составляли основу экономики. В 1764 году город получает статус порто-франко, что в значительной степени усиливает его экономический потенциал. В 1778 году военная мощь города была усилена постройкой двух фортификационных сооружений — Bluebeard’s Castle и Blackbeard’s Castle, с башен которых хорошо простреливался вход в порт и гавань. В течение XIX века происходит развитие города как транзитной точки на морских путях между Северной и Южной Америкой. В начале 20-го века США, обеспокоенные немецкой экспансией в карибском бассейне, выразили интерес в приобретение Датских Вест-Индских территорий. Виргинские острова были приобретены в 1917 году за 25 миллионов долларов. С того момента и до 1931 года, Шарлотта-Амалия находился в управлении администрации флота США. Позже, Шарлотта-Амалия становится столицей Американских Виргинских островов. Во время второй мировой войны город был военно-морской базой, прикрывающей гражданское судоходство в Карибском море. Революция 1959 года на Кубе способствовала значительному перераспределению потока американских туристов и формированию Шарлотта-Амалии как туристического центра.