Założona w 1548 roku przez Alonso de Mendozę na miejscu osady Indian o nazwie Chuquiago. Z początku pełna nazwa miasta brzmiała "Pueblo Nuevo de Nuestra Señora de la Paz" (Miasto Matki Boskiej Pokoju). Pierwsze próby zniesienia dominacji hiszpańskiej to krwawo stłumione powstanie z 16 lipca 1809 dowodzone przez Pedro Domingo Murillo powieszonego na głównym placu miasta. Zmiana nazwy nastąpiła w 1827 roku dla uczczenia decydującej o niepodległości Boliwii bitwy pod Ayacucho, wygranej przez wojska gen. Sucre przeciw armii hiszpańskiej.