Im Jahr 2009 wurde Mayorkas von Präsident Barack Obama zum Direktor der US-amerikanischen Staatsbürgerschafts- und Einwanderungsbehörde (USCIS) ernannt. Am 20. Mai 2009 ging die Nominierung beim Senat ein; am 7. August 2009 wurde die Nominierung vom Senat durch Stimmabgabe bestätigt. Er leitete die Bemühungen der US-Regierung zur Rettung verwaister Kinder nach dem Erdbeben in Haiti im Januar 2010 sowie die Weiterentwicklung einer Abteilung für Opfer von Straftaten.