Nach der ungarischen Niederlage in der Schlacht bei Mohács im Jahre 1526 wurde die Stadt mit der Burg zum Schauplatz des Kampfes um den ungarischen Thron: 1528 wurde die von den Zápolyas verteidigte Burg teilweise durch Verrat von den Truppen Ferdinands I. erobert und die Stadt schwer beschädigt. In dieser Zeit verbreitete sich in der Stadt die Reformation, die nach der Schlacht am Weißen Berg im Jahre 1620 durch böhmische Flüchtlinge noch verstärkt wurde. Die Jesuiten kamen im Jahr 1647, um der Reformation entgegenzuwirken. Die Stadt wurde zwar nie von den Türken oder ihren Vasallen erobert; sie verwüsteten in den Jahren 1599 und 1663 aber das weitere Umland. Trentschin wurde mehrmals von den ungarischen Aufständischen in Mitleidenschaft gezogen, wie 1604 von Stephan Bocskays Heer oder 1624 von den Aufständischen von Gábor Bethlen. Obwohl Emmerich Thökölys Aufstand die Stadt nicht erreichte, kam die größte Last erst 1704, als Franz II. Rákóczis aufständisches Heer das Umland kontrollierte, die Kaiserlichen jedoch die Stadt mit der Burg. Die Blockade von der Seite der Kuruzzen dauerte vier Jahre. In dieser Zeit verbreitete sich Hunger, und am 14. Mai 1708 brannten 195 Häuser nieder. Am 3. August 1708 erlitten die Aufständischen in der Schlacht bei Trentschin mit den kaiserlichen Truppen eine empfindliche Niederlage und mussten zurücktreten. Diese katastrophale Periode endete mit zwei Pestepidemien von 1710 und 1715: bei der ersten büßte die Stadt mehr als 1000 Einwohner ein, bei der zweiten kamen „lediglich“ 222 Einwohner ums Leben. Nach einem anderen Brand im Jahr 1790 brannte neben der Innenstadt auch die Burg aus. Im August 1813 kam hingegen eine große Flut, bei der 44 Einwohner ums Leben kamen.