La evidencia más antigua que se conoce de la presencia humana en Mazatán son los llamados vestigios chanchutos (fósiles de grano de maíz, cerámica, viviendas), a la que se le atribuye una antigüedad de más de 5000 años. A lo largo de la historia, el territorio mazateco ha tenido diversas comunidades sedentarias dedicadas a la agricultura y a la pesca. Durante el periodo preclásico mesoamericano se establecieron varios centros ceremoniales por los Mokayas ubicados en el sureste y norte del municipio. El centro ceremonial San Carlos fue un importante centro ceremonial el cual fue el causal de la desaparición del máximo centro ceremonial de la época; el Paso de la Amada entre los años 900 a. C. y 800 a. C. aproximadamente. En la época de la conquista Mazatán estaba a cargo bajo el curato de Tuxtla Chico, pasando tiempo después como anexo del municipio de Tapachula y aparece bajo el patrocinio de la Virgen Margarita Concepción. En el México independiente Mazatán solo es una colonia y se convierte en municipio de Chiapas en 1942.