Митридат търси убежище при своя съюзник и роднина Тигран, след като е победен от римляните. „"Царя на царете"“ в крайна сметка влиза в директен сблъсък с Рим. Римският главнокомандващ Луций Лукул, настоява Митридат да бъде изгонен от Армения и да му бъде предаден. Да се съгласи с подобно искане, значело да приеме статута на подчинен на Рим, и затова Тигран отказва. В отговор реакцията на Лукул е да атакува толкова внезапно, че Тигран е хванат неподготвен. Позовавайки се на римските историци, човека, който пръв се осмелил да донесе новините за внезапната атака на римляните бил екзекутиран. В крайна сметка Митробазан (Mithrobazanes) един от генералите на Тигран му съобщава за наближаващите римляни. Тигран е толкова впечатлен от куража на генерала си, че назначава Митробазан за главнокомандващ на армията която да се изправи срещу Лукул – Митробазан обаче е победен и убит. След тази загуба Тигран се оттегля на север в Армения да се прегрупира, като оставя Лукул свободен да постави Тигранакерт под обсада. Когато Тигран събира голяма армия той се връща да се изправи срещу окупаторите. На 6 октомври 69 пр.н.е. много по-голямата армия на Тигран е победена от римската армия предвождана от Лукул в битката при Тигранакерт. Жителите на града (повечето, от които са принудително преселени в града от Тигран) подтикват недоволната градска стража да отвори вратите на столицата за римляните. Научавайки за това Тигран изпраща 6000 души кавалерия в града, които да спасят жените му и някои от неговите вещи. Тигран успява да се измъкне с малък ескорт.