Nach der Eroberung von Konstantinopel im Vierten Kreuzzug und der Errichtung des Lateinischen Kaiserreiches wurde der Titel im Nachfolgestaat des alten Byzantinischen Reiches, dem Kaiserreich Nikaia, zu einer Art Ehrentitel, den sich Michael VIII. Palaiologos, der Herrscher dieses Reiches, vorbehielt zu verleihen. Nachdem Konstantinopel 1261 wieder in byzantinischen Besitz überging, erhielt das Amt seine alten Funktionen und Aufgaben wieder. Auch Ausländer konnten das Amt erreichen, wie der von der italienischen Halbinsel stammende Licario, der für Michael VIII. mehrere Inseln in der Ägäis eroberte, oder auch Roger de Flor, der Befehlshaber der Katalanischen Kompanie. Mitte des 14. Jahrhunderts wurde der Megas Doux mit weiteren Aufgaben betraut, die früher in der Obhut anderer Amtsträger lagen, und stieg somit zum ersten Minister des Reiches auf. Alexios Apokaukos wirkte in dieser Funktion für den Basileus Johannes V. Palaiologos während des großen Bürgerkriegs von 1341-1347 gegen Johannes VI. Kantakouzenos. Der letzte und vielleicht auch bekannteste Megas Doux war Loukas Notaras, der bis zum Fall Konstantinopels 1453 im Amt blieb.