Sepanjang karier militernya, Aleksander memenangkan setiap pertempuran yang ia pimpin secara langsung. Kemenangan pertamanya melawan bangsa Persia di Asia Kecil dalam Pertempuran Granikos pada 334SM diwujudkan dengan mengirimkan kontingen kavaleri kecil sebagai pengalih perhatian agar pasukan infanterinya dapat menyeberangi sungai, dan disusul oleh serbuan dari kavaleri ""hetairoi"". Aleksander memimpin serbuan kavaleri dalam Pertempuran Isos pada 333SM, sehingga Raja Persia Darius III dan tentaranya terpaksa melarikan diri. Meskipun jumlah pasukannya lebih unggul, DariusIII lagi-lagi terpaksa mundur akibat kekalahan dalam Pertempuran Gaugamela pada 331SM. Sang Raja Persia kemudian ditangkap dan dihukum mati oleh seorang satrap Baktria sekaligus kerabatnya, Besos, pada 330SM. Aleksander lalu memburu dan menghukum mati Besos di sebuah tempat yang sekarang berada di Afganistan, sesambil menguasai kawasan Sogdia. Dalam Pertempuran Hidaspes pada tahun 326SM (sekarang di Punjab), gajah-gajah perang Raja Puru dari Paurawa mengancam pasukan Aleksander, alhasil Aleksander memerintahkan pasukannya untuk membentuk barisan terbuka, mengepung gajah-gajah, dan menjatuhkan pengendali gajah dengan menggunakan tembiang "sarissa". Ketika pasukan Makedonia mengancam akan melakukan pemberontakan pada 324SM di Opis, Babilonia (sekarang di dekat Baghdad, Irak), Aleksander malah menawarkan gelar-gelar militer Makedonia dan tanggung jawab yang lebih besar kepada para perwira Persia, sehingga pasukannya terpaksa memohon pengampunan dalam perjamuan makan yang diadakan untuk merukunkan kembali Persia dan Makedonia.