El poder de los «imperiales» no se afianzó en Castilla sin vencer una fuerte oposición en la guerra de las Comunidades, que evidenció la centralidad de los reinos españoles en el Imperio de Carlos. A pesar de su triunfo en las guerras de Italia frente a Francia, el fracaso de la idea imperial de Carlos V (en gran medida causado por la oposición de los príncipes protestantes alemanes) llevó al emperador a planificar la división de sus Estados entre su hermano Fernando I (Archiducado de Austria e Imperio germánico) y su hijo Felipe II (Flandes, Italia y España, junto con el imperio ultramarino). La alianza entre los Austrias de Viena y los Austrias de Madrid se mantuvo entre 1559 y 1700. La hegemonía española se vio incluso incrementada con la unión ibérica con Portugal, mantenida entre 1580 y 1640; y fue capaz de enfrentarse a conflictos abiertos por toda Europa: las guerras de religión de Francia, la revuelta de Flandes (1568-1648, que terminó con la división del territorio en un norte protestante -Holanda- y un sur católico -los Países Bajos Españoles-) y el creciente poder turco en el Mediterráneo, frenado en la batalla de Lepanto de 1571. El dominio de los mares fue desafiado por holandeses e ingleses, que consiguieron resistir a la llamada Armada Invencible de 1588. Dentro de España se sofocaron con dureza las alteraciones de Aragón (1590) y la rebelión de las Alpujarras (1568). Esta fue una manifestación de la no integración de los moriscos, que no encontró solución hasta su radical expulsión de 1609, ya en el siguiente reinado, que en zonas como Valencia causó una grave despoblación y la decadencia de la productiva agricultura característica de este grupo social.