1909 wurde Fletcher vom Staatsparlament Floridas in den Senat der Vereinigten Staaten gewählt, wo er sein Mandat am 4. März dieses Jahres antrat. In der Folge wurde er viermal als Senator bestätigt, bei seiner letzten Kandidatur 1932 sogar ohne Gegenkandidaten. Im Kongress bekleidete er zahlreiche hohe Ämter; unter anderem war er von 1916 bis 1919 Vorsitzender des Handelsausschusses, wobei er auch den Unterausschuss zur Untersuchung der Titanic-Katastrophe leitete. 1932 stand er dem Bankenausschuss vor, der die Ursachen des "Wall Street Crash" von 1929 zu ergründen suchte. Aus der Tätigkeit des Ausschusses heraus entwickelte sich ein Prozess zur Reform des amerikanischen Finanzsystems; unmittelbare Folgen waren zwei Aktiengesetze (der Securities Act von 1933 und der Securities Exchange Act von 1934) sowie die Gründung der Securities and Exchange Commission 1935.