Uma de suas mais polêmicas declarações se deu durante a Crise dos mísseis de Cuba, em outubro de 1962, quando, como chefe do estado-maior da força aérea, teve grandes discussões com o presidente Kennedy e o secretário de defesa Robert McNamara, ao enfatizar que Cuba deveria ser bombardeada nuclearmente e os Estados Unidos deveriam ir à guerra contra a URSS. Mesmo após os soviéticos retirarem os mísseis que haviam instalado em território cubano e preferirem uma solução pacífica para a situação, LeMay chamou o episódio, que quase levou o mundo a uma guerra nuclear, de 'a maior derrota de nossa história'.