Guevara oli Fidel Castron johtaman 26. heinäkuuta -liikkeen jäsen. Liike otti vallan Kuuban presidentti Fulgencio Batistalta vuonna 1959 Kuuban vallankumouksen jälkeen. Guevarasta tuli Kuuban uudessa valtahierarkiassa toinen heti Castron jälkeen. Hän toimi lyhyen aikaa kansallispankin johtajana sekä teollisuusministerinä, mutta siirtyi takaisin vallankumoukselliseen toimintaan. Hän yritti tuloksetta käynnistää vallankumouksia useissa maissa, erityisesti Kongon demokraattisessa tasavallassa ja Boliviassa. Toimiessaan Boliviassa pienen sissiryhmän johdossa hän jäi Bolivian armeijan yksikön vangiksi 8. lokakuuta 1967. Bolivialaiset teloittivat Guevaran seuraavana päivänä.