Le commerce du sel, puis l'expansion commerciale vers la Méditerranée orientale, entraînèrent une forte croissance de la ville. Après la croisade, que Venise détourna sur Constantinople, la République s'empare des richesses de l'Empire byzantin et constitue son propre empire maritime constitué par la plupart des îles grecques et dalmates. Elle le complète en conquérant la Dalmatie continentale, l'Istrie et un vaste domaine entre les Alpes et le Pô, incluant les cités de Bergame, Brescia, Vérone, Padoue, Trévise et Udine. Elle entre en conflit avec Gênes, sa grande rivale en Italie du nord et en Méditerranée. L'apogée de cette lutte est la quatrième guerre génoise, autrement nommée guerre de Chioggia. Venise sortit vainqueur du conflit, mais très épuisée. Le traité de Turin, en 1381, ne lui fut pas particulièrement avantageux : malgré sa victoire, Venise dut renoncer à des territoires et concéder certains droits à sa rivale. Elle perdait Trévise et la Dalmatie qui revenait au roi de Hongrie. Cependant elle conservait ses institutions et ses principales colonies.