W dniu 17 kwietnia 1961 roku, 1400 kubańskich opozycjonistów wyszkolonych przez CIA do inwazji na Kubę zaatakowało wyspę, wydarzenie to nazwane zostało inwazją w Zatoce Świń. Guevara nie odgrywał kluczowej roli w obronie wyspy, mimo to historycy są zgodni co do tego, że jego działalność wpłynęła pozytywnie na rozwój militarny wyspy. Tadeusz Witold Szulc stwierdził, że Che przygotował do wojny 200 tys. kubańskich kobiet i mężczyzn. W sierpniu 1961, podczas konferencji ekonomicznej Organizacji Państw Amerykańskich w Punta del Este w Urugwaju, skierował przez Richarda N. Goodwina, młodego sekretarza Białego Domu, podziękowania wobec prezydenta Johna F. Kennedy’ego. Brzmiały one „Dzięki za Zatokę Świń. Przed inwazją, rewolucja była chwiejna. Teraz jest silniejsza niż kiedykolwiek”.