Im November 2004 verkündete Kamsky seinen Rücktritt vom Rücktritt und nahm an der US-Meisterschaft in San Diego teil, wo er im Mittelfeld landete. 2005 wurde Kamsky beim mit 500.000 US-Dollar dotierten und außerordentlich stark besetzten Open von Minneapolis geteilter Zweiter. Im Dezember belegte er beim Schach-Weltpokal 2005 Platz 9 und qualifizierte sich damit für die Kandidatenkämpfe zur Weltmeisterschaft 2007. 2006 gewann er nach Stichkampf das World Open in Philadelphia. Im selben Jahr wurde er nach Wesselin Topalow Zweiter beim renommierten M-Tel Masters in Sofia, ebenfalls geteilter Zweiter im darauffolgenden Jahr. In den Kandidatenkämpfen 2007 in Elista bezwang Kamsky zunächst Étienne Bacrot deutlich mit 3,5:0,5, unterlag dann in der zweiten Runde Boris Gelfand mit 1,5:3,5. Ende 2007 feierte Kamsky seinen größten sportlichen Erfolg seit seiner Rückkehr zum Schach: In Chanty-Mansijsk gewann er durch einen Finalsieg über Alexei Schirow (2,5:1,5) den Weltpokal 2007 (in den Runden zuvor besiegte er unter anderem Pjotr Swidler, Ruslan Ponomarjow und Magnus Carlsen) und qualifizierte sich dadurch für das Kandidatenfinale im Februar 2009 gegen Wesselin Topalow, in dem der Herausforderer des Weltmeisters für die Weltmeisterschaft 2010 ermittelt wurde. Dieses Match, das vom 17. bis zum 26. Februar 2009 in Sofia stattfand, verlor er mit 2,5:4,5 (+1 =3 −3).