In den 1840ern schritt die Besiedlung des Gebiets voran. Am 24. März 1846 wurde Anderson County aus Teilen des Houston County neu geschaffen. Benannt wurde es nach Kenneth Lewis Anderson, dem letzten Vizepräsidenten der Republik Texas. Als Verwaltungssitz wurde ein Areal in der Nähe von Fort Houston bestimmt – das heutige Palestine. Die Stadt begann mit einem Postamt und dem Plan für einen Gerichtssitz; 1848 zählte sie 210 Einwohner. Die neugegründete Stadt entwickelte sich jedoch bald zum dominierenden Zentrum des neuen Bezirks; bereits 40 Jahre zählte sie fast 6000 Bewohner. Im County stieg die Bewohnerschaft von 1850 bis 1860 von 2.884 auf 10.398 an; die Anzahl unfreier Sklaven erhöhte sich im selben Zeitraum von rund 600 auf 3.668. Die meisten Zuzügler kamen aus den Südstaaten sowie aus Missouri. Wirtschaftlich bildete Landwirtschaft den Schwerpunkt – darunter die Produktion von Baumwolle. Während des Bürgerkriegs unterstützte die Bewohnerschaft des County fast einhellig die Sache der Konföderation. Der aus Palestina stammende John H. Reagan war als Postminister Kabinettsmitglied der Konföderierten Regierung. Wie in vielen anderen Südstaaten-Regionen leistete auch die Bewohnerschaft des Anderson County gegen die Politik der Rekonstruktion und die damit verbundene Umsetzung der Sklavenemanzipation hinhaltenden Widerstand.