Der Dreißigjährige Krieg erreichte die Uckermark im Jahre 1626. Erschwerend ergaben sich 1629 und 1630 erhebliche Missernten und ab 1630 außerdem die Pest; in Prenzlau fielen ihr etwa 30 % der städtischen Vorkriegsbevölkerung zum Opfer. Am Ende des Krieges waren von den 222 Flecken und Dörfern der Uckermark annähernd 40 % völlig zerstört und menschenleer. Der kurfürstliche Versuch der Wiederbesiedlung erfolgte u. a. durch Anwerbung von Holländern, denen als Reformierten und Mennoniten freie Religionsausübung zugesichert wurde. Durch den Schwedisch-Polnischen Krieg (1655–1660) musste die Uckermark ab 1658 erneut Rückschläge hinnehmen: Während 1657 noch 2219 von den Bauern bestellte Hufen gezählt wurden, waren es 1660 nur noch 598. 1674 wurde die Uckermark nach kurzer Friedenszeit in den brandenburgisch-schwedischen Krieg (1674–1679) hineingezogen und durch Einquartierung von Soldaten und Plünderungen wiederum schwer geschädigt.