Clintonin seuraaja George W. Bushin hallintokausi muuttui syyskuun 11. 2001 -iskujen seurauksena, jolloin Yhdysvallat lähti laajasti kansainvälisesti tuettuna lopettamaan Talibanin vallan Afganistanin operaatiolla. Vuonna 2002 Bushin hallinto julkaisi kansallisen turvallisuusstrategian, jossa maa varasi oikeuden iskeä maita vastaan, jotka saattaisivat olla uhaksi USA:lle. Uuden doktriinin julkaisemisen jälkeen Yhdysvallat jatkoi hyökkäämällä Saddam Husseinin Irakiin ilman YK:n mandaattia. Sotaa vastustivat myös monet länsimaat, kuten Saksa ja Ranska. Bushin kaudella Yhdysvallat jättäytyi Kioton ilmastosopimuksen ulkopuolelle. Bushin kaudella USA aloitti myös suunnitelmat ohjuspuolustusjärjestelmän rakentamisesta Eurooppaan, mikä kiristi USA:n ja Venäjän välejä.