Chalkedon war lange hin- und hergerissen zwischen den Interessen Spartas und Athens, obwohl es von Gründung an Mitglied des Delisch-Attischen Seebundes war. Chalkedon konnte immer wieder Zeiten der Unabhängigkeit gegen Athener, Spartaner und Perser erkämpfen, war aber während des Alexanderzugs mit Persien verbündet. Die Unabhängigkeitspolitik der Stadt führte sie früh in Kontakt zu Rom, an dessen Seite es im dritten makedonisch-römischen Krieg stand und Schiffe bereitstellte. Durch Mithridates VI. (* ca. 134 v. Chr.; † 63 v. Chr.) wurde die Stadt teilweise zerstört, später aber zurückerobert.