Después de completar sus estudios de doctorado, Lothrop trabajó realizando excavaciones de campo en Yucatán y Guatemala contratado por la División de Historia de Carnegie. Su investigación resultó en la publicación en 1924 de la monografía de su mapeo de las ruinas mayas de Tulum. Desde 1924 y hasta el fin del colapso bursátil de 1929, Samuel Kirkland Lothrop fue empleado por el Museo del Indio Americano. Fue también durante 1929 que se casó con su segunda mujer, Eleanor Bachman, de Filadelfia. Su trabajo mientras trabajaba para el museo se centró también en Latinoamérica, y durante ese tiempo estableció una relación con Fernando Márquez Miranda. Fue a través de esta relación que Lothrop era uno de los pocos extranjeros a quienes se les autorizó conducir excavaciones en territorio argentino.