W momencie ataku Hitlera na ZSRR okręg kijowski został przekształcony we Front Południowo-Zachodni, a Kirponos objął nad nim dowodzenie. Nie był w stanie efektywnie przeciwdziałać szybkim atakom niemieckiej Grupy Armii „Południe”. Pomimo kontrataków, podległy mu front w ciągu kilku tygodni został wyparty przez Niemców pod Kijów, a jedyną zasługą Kirponosa (o ile bardziej nie podległych mu generałów: Bagramiana i Purkajewa) był fakt, że dowodzony przez niego front nie został przerwany, a jego sztab zachował łączność ze Stawką i podległymi mu armiami. Podczas bitwy o Kijów został on jednak rozczłonkowany, armie otoczone i rozbite niespodziewanym atakiem prawego skrzydła niemieckiej Grupy Armii „Środek” (w sumie w niemieckie ręce trafiło ponad 660 tys. radzieckich żołnierzy, 3700 dział i blisko 900 pojazdów pancernych). Niemal do końca bitwy, w myśl „życzenia” Stalina Kirponos był przeciwny oddaniu Kijowa i ewakuacji za Dniepr. Kiedy 18 września Stalin wydał w końcu rozkaz odwrotu, było już za późno – 15 września gen. Kirponos wraz ze swoim sztabem został zamknięty przez niemieckie zagony pancerne w wielkim kotle pod Kijowem wraz z siłami 5, 21, 26 i 37 Armii. Odmówił ewakuacji drogą powietrzną i pozostawienia frontu bez pisemnego rozkazu. Zginął kilka dni później wraz z najbliższymi członkami swojego sztabu – generałami: Tupikowem i Pisariewskim – podczas nieudanej próby wyrwania się z okrążenia k. chutoru Drjukowszczyna na pn.-zach. od Połtawy. Pochowany w miejscu śmierci, we wrześniu 1943 został ekshumowany i przeniesiony do Kijowa. Obecnie spoczywa w Alei Poległych Bohaterów w Kijowie. Od wielu lat istnieje hipoteza, że ciężko ranny zginął śmiercią samobójczą.