Babasının ölümü üzerine tahta çıkan II. Mehmed, ilk iş olarak babasının Venedikliler, Cenevizler, Macarlar ve Sırplar ile yaptığı barış anlaşmalarını yeniledi. Ardından İstanbul'u kuşattı, 29 Mayıs 1453'te şehri fethetti ve ülkenin başkenti yaptı. Böylece Ortodoks Kilisesi'ni de himayesi altına aldı. Fetih, tarihçiler tarafından Orta Çağ'ın sonu ve Yeni Çağ'ın başlangıcı sayılan olaylardan biri olarak kabul edilir. 1460'ta Mora Despotluğu'na, 1461'de Trabzon İmparatorluğu'na son verdi. Balkanlar'da Osmanlı topraklarını genişletmeye devam etti. 1468'de, Karamanoğulları Beyliği'ni ortadan kaldırdı. Karamanoğulları'nı koruyan ve Venedik'le iş birliği yapan Akkoyunlu hükümdarı Uzun Hasan'ı Otlukbeli Savaşı'nda yendi. Böylece devletin sınırlarını Fırat Nehri'nin batısındaki Anadolu topraklarına kadar genişletmiş oldu. Girit hariç Ege Denizi'ndeki tüm adalardaki Venedik hâkimiyetini sonlandırdı. Sadrazam Gedik Ahmed Paşa'nın Toroslar'ı ve Akdeniz kıyılarını ele geçirmesiyle Memlûklar ile sınır komşusu oldu. Yine Gedik Ahmet Paşa'nın Kırım'a yaptığı seferler ile Kefe, Sudak ve Kırım Hanlığı, Osmanlı himayesine girdi. Böylece Karadeniz'deki Ceneviz hâkimiyeti sonlandırıldı ve deniz, bir Türk gölü hâline geldi. II. Mehmed, döneminde çıkardığı kanunları "Fatih Kanunnamesi" adıyla kitaplaştırdı. 1480'de düzenlenen Otranto Seferi sonucunda Napoli Krallığı'nın elinde bulunan Otranto, Osmanlı topraklarına katıldı. Fakat 1481'de II. Mehmed'in vefatı sonucunda sefer yarım kaldı. Osmanlı birliklerinin geri çekilmesi üzerine Otranto, Napoli Krallığı tarafından yeniden ele geçirildi.