עבודתו כללה תצפיות טלסקופ, רישום ותיאור של טבעות שבתאי ואת תגליתו של ירחו טיטאן, המצאת שעון המטוטלת ושיטות אחרות לבקרת זמן. בפיזיקה פיתח את התאוריה לפיה טיבו של האור גלי ואינו מורכב מחלקיקים, בניגוד לתיאורו של אייזק ניוטון, הדמות המרכזית בימיו הראשונים של המדע הממוסד. בכך היה בר הפלוגתא המרכזי לפרדיגמה האופטית שנתקבעה באותן שנים והייתה תקפה עד ניסוי שני הסדקים שהגה וביצע תומאס יאנג ב-1801, בו הוכחה תפיסת האור כגל של הויגנס כנכונה. הוא פרסם מחקרים רבים ומשמעותיים נוספים באופטיקה ובמכניקה, ועבודה חלוצית בענף ההסתברות בניסוח מתמטי של משחקי מזל. בשל כל אלה מזוהה כאחת מדמויות המפתח במהפכה המדעית ובהגות המודרנית.