Le 9 décembre 1853, O'Regan est nommé évêque de Chicago par le pape Pie IX. Il refuse d'abord cette nomination, craignant que son maigre parcours académique ne le rende inapte à cette fonction, mais il l'accepte ensuite après avoir reçu un mandat du Saint-Siège en juin 1854. Il est consacré le 25 juillet 1854 en la cathédrale de Saint-Louis par l'archevêque Kenrick en présence des évêques co-consécrateurs Jacques Van de Velde et John Henni. Après une période de grande fatigue nerveuse, O'Regan est solennellement installé à l'évêché de Chicago le 3 septembre suivant. Il initie rapidement la construction d'une nouvelle résidence épiscopale, achevée en 1856 mais détruite par le Grand incendie de 1871.