V prosinci 2003 byl zařazen do posádky letu STS-118, naplánovaného na rok 2003. Po havárii raketoplánu Columbia byl let nadlouho odložen. Na oběžnou dráhu proto vzlétl až 8. srpna 2007 v raketoplánu Endeavour. Cílem mise byla doprava a montáž různých dílů Mezinárodní vesmírné stanice a experimenty v laboratoři SpaceHab. Během montážních prací podnikli astronauti čtyři výstupy do otevřeného vesmíru, Williams se účastnil tří z nich. V otevřeném vesmíru strávil celkem 17 hodin a 47 minut. Let trval 12 dní, 17 hodin a 56 minut, raketoplán přistál 21. srpna 2007.