Отказ колониальных властей вести переговоры с ФРЕЛИМО и подавление любых мирных форм протеста привели к тому, что 25 сентября 1964 года фронт призвал население к всеобщему вооружённому восстанию против португальской колониальной власти. С самого начала фронт поддерживал тесные контакты с повстанческими группами Анголы (МПЛА) и Гвинеи-Бисау (ПАИГК).