На протяжении последующих десятилетий за обладание землями региона Македонии велись практически непрерывные войны между Болгарией, Сербией, Фессалоникой, Эпиром и Никейской империей. Некоторое время (1207—1214) в Северной Македонии существовало полунезависимое княжество севастократора Стреза. В 1215 году большая часть земель региона Македонии была аннексирована Эпирским деспотатом, в 1224 году Эпиру удалось захватить Фессалонику. Однако в Клокотницком сражении в 1230 году войска эпирского деспота Феодора Ангела были разбиты армией болгарского царя Ивана Асеня II, что привело к вхождению всей географической Македонии (кроме Фессалоники) в состав Второго Болгарского царства. Но уже в конце 1240-х гг. началась активная экспансия Никейской империи, в результате которой Фессалоника и большая часть южной Македонии перешли под её контроль. В 1258 году сербские войска на некоторое время захватили Скопье и Прилеп. В 1257 году Константин I Тих, сын боярина Тиха из Скопье был избран боярами новым царём. В последующей войне прежний царь Мицо Асень был разбит и в 1261 году бежал в Никейскую империю к Михаилу VIII Палеологу. Константину Асену удалось захватил снова Скопье и Прилеп.