McKeithen trat sein neues Amt am 12. Mai 1964 an. Nach einer Verfassungsänderung und einer dadurch möglich gewordenen Wiederwahl im Jahr 1968 konnte er bis zum 9. Mai 1972 im Amt bleiben. In dieser Zeit förderte er die wirtschaftliche Entwicklung seines Staates. Er lockte viele Firmen von außerhalb seines Staates nach Louisiana. Damals wurde auch gegen viele Widerstände der Superdome in New Orleans erbaut. Für die Beschäftigten im öffentlichen Dienst wurde eine Zusatzversicherung eingeführt. Außerdem wurden in diesem Bereich ethnische Standards vorgeschrieben. In seiner Amtszeit wurde auch das Straßennetz des Staates weiter ausgebaut. Seine größten Erfolge hatte McKeithen allerdings auf dem Gebiet der Rassenpolitik. Durch seine umsichtige und moderate Politik konnten Rassenunruhen wie in anderen Südstaaten der USA vermieden werden. Das ist umso erstaunlicher, weil McKeithen ursprünglich ein Anhänger der Rassentrennung war und erst im Laufe der Zeit umschwenkte. In New Orleans ernannte er zwei Afroamerikaner zu Richtern. Das hatte es seit dem Ende der Rekonstruktionspolitik Ende der 1860er Jahre nicht mehr gegeben. Der populäre Gouverneur konnte eine Verfassungsänderung durchsetzen, die ihm (und allen zukünftigen Gouverneuren von Louisiana) eine zweite zusammenhängende Amtszeit ermöglichte.