אף על פי שהוא נודע כמלך מתון יחסית, שבניגוד לקודמיו לא שלט בפולייס ביוון באמצעות שכירי חרבו, הרי שבערים רבות התעוררה התקווה להחזיר את הכוח בבלקן לידיים יווניות ולא מוקדוניות. הנואם והמצביא האתונאי כרמונידס פתח במסע תעמולה אנטי-מוקדוני ברחבי יוון, ובסתיו 268 לפנה"ס הוכרזה סופית ברת צבאית של אתונה ספרטה ומצרים נגד מוקדון. מעשי האיבה החלו כבר באביב של שנת 267 לפנה"ס, והמלחמה זכתה לכינוי "המלחמה הכרמונידית". עד מהרה הופיע בחופי אטיקה צי מצרי בפיקוד פטרוקלוס, אולם הוא היה מוגבל ביכולותיו. אנטיגונוס ניתח את המצב במהירות, וניצל היטב את יתרונותיו. צבאותיו נעלו בפלופונסוס את הצבא הספרטני, והמלך אראוס הראשון שהיה אחד מעמודי התווך של הקואליציה האנטי-מוקדונית, נהרג בקרב. הצי המצרי הובס בקרב ימי, והיות שהצי האתונאי היה קטן וחלש ולספרטה לא היה צי, הצי המוקדוני שלט למעשה בימים. כמו כן אנטיוכוס השני פתח במתקפה על מצרים, בעידודו של אנטיגונוס. בנו של פירוס, אלכסנדר השני, מלך אפירוס אמנם הפר את בריתו עם אנטיגונוס ופלש שוב למוקדון, אולם אנטיגונוס הביס אותו והוא הודח ממלכותו בידי בני עמו.