I 1767 ble de innflytelsesrike jesuittene utvist fra det spanske rike, noe som sterkt preget kolonien. Jesuittene hadde lånt ut penger til kjøpmenn og jordeiere, og den påfølgende gjeldsinndrivelsen var smertelig for store deler av befolkningen. Motsetningsforholdet mellom "criollos" og "peninsulares", sammen med generell misnøye, skattetrykk og til sist Napoleons inntog i Spania, utløste uavhengighetskampen fra 1810 av. Oppdagelsen av en sammensvergelse i flere byer i "Bajío"-området førte til at presten Miguel Hidalgo i sin "grito de la independencia" i kirken i Dolores Hidalgo erklærte Spania krig, og fikk med seg store menneskemengder. En hær på 80 000 mann gjorde etterhvert store landevinninger og erobret alle byene i den rike, vestre delen av landet. Avgjørelsen om ikke å ta Mexico by i 1811 var imidlertid skjebnesvanger, og snart slo de spanske regjeringsstyrkene tilbake og erobret de fleste byene. I den opprørske byen Guanajuato trakk spanjolene lodd om hvem av byens borgere som skulle tortureres og henrettes. Miguel Hidalgo og en rekke opprørsledere ble drept, og hodene ble utstilt til skrekk og advarsel. Motstandskampen fortsatte imidlertid i avsidesliggende områder, og i 1813 møttes en riksforsamling i byen Chilpancingo i Guerrero for å bli enige om en grunnlov for den framtidige staten. Her ble blant annet kravet om opphevelse av slaveriet fremmet. Den nye lederen for motstanden var Jose Maria Morelos y Pavon, som ble skutt i Ecatepec i 1815. Omslaget kom endelig da den spansktro generalene Vicente Guerrero skiftet side, og dermed framtvang en spansk evakuering i 1821.