Nach einer mehrmonatigen Tätigkeit beim brasilianischen FC São Paulo wurde Osorio im Oktober 2015 als Cheftrainer der mexikanischen Fußballnationalmannschaft verpflichtet. Beim FIFA-Konföderationen-Pokal 2017 erreichte seine Mannschaft das Halbfinale gegen Weltmeister Deutschland, verlor dieses aber mit 1:4. Im Spiel um Platz 3 gegen Europameister Portugal, das seine Mannschaft mit 1:2 nach Verlängerung ebenfalls verlor, fiel er während der Verlängerung durch ehrverletzende Worte und aggressives Verhalten gegenüber den Spieloffiziellen auf und wurde daraufhin von der FIFA für sechs Pflichtspiele, u. a. beim CONCACAF Gold Cup 2017 gesperrt. Mit der mexikanischen Nationalmannschaft gewann er im Jahr 2019 den CONCACAF Gold Cup.