À la mi-février 1810, Balmis, pressé par l’offensive du général français Sébastiani sur Malaga et fuyant les attaques britanniques contre les côtes d’Andalousie, prit donc précipitamment le départ de Cadix vers Veracruz. Le mouvement indépendantiste ayant gagné en ampleur entre-temps, les conditions en Nouvelle-Espagne avaient changé, et celle-ci n’était plus la paisible colonie qu’il avait quittée en 1805. Certes, celui qui avait été son ennemi, le vice-roi Iturrigaray, avait été destitué et remplacé par Francisco Javier de Lizana, archevêque de Mexico, puis celui-ci remplacé à son tour par Javier de Venegas. Mais Balmis crut devoir s’engager aux côtés des troupes espagnoles qui résistaient à l’invasion française dans quelques villes, comme Valladolid ou Xalapa. Dans de telles circonstances, il n’y avait plus guère pour Balmis, au regard de ses objectifs scientifiques et sanitaires, d’actions qu'il pût entreprendre efficacement.