Ihren ersten Kampfeinsatz hatte sie 1655 gemeinsam mit 14 weiteren Kriegsschiffen, die im Hafen des nordafrikanischen Porto Farina, "tunesisch: Ghar El Melh", erfolgreich die Barbaresken-Korsaren bekämpften. Das Gefecht führte zur Zerstörung der gesamten Piratenflotte und bedeutete für die "Newcastle" einen ersten Erfolg einer langen Liste von Kriegsschiffen dieses Namens in der Navy. 1657 war sie an Admiral Robert Blakes gewagtem Angriff auf Santa Cruz de Tenerife beteiligt. 1665 kam sie in der Seeschlacht bei Lowestoft und 1666 beim St. James’s Day Fight zum Einsatz. 1673 nahm die Newcastle an der Seeschlacht vor Texel teil. Während der Glorious Revolution (1688) lief die "Newcastle", unter dem Kommando von George Churchill (1654–1710), frühzeitig auf die Seite von William of Orange (dem späteren König William III.) gemeinsam mit fast der gesamten Navy über.