Gemist-Pleton towarzyszył cesarzowi Janowi VIII Paleologowi na sobór we Florencji, w 1439 roku, jako jego osobisty doradca polityczno-teologiczny. Będąc osobą świecką nie uczestniczył osobiście w obradach soborowych. Nie uniknął natomiast sporów z innymi przedstawicielami Kościoła bizantyńskiego przybyłymi wraz z cesarzem na sobór. Do publicznej dysputy zmusił go Jerzy Scholar, późniejszy patriarcha Konstantynopola i jego zajadły przeciwnik. Przeciw Pletonowi występowali też Teodor Gaza i Jerzy z Trapezuntu. Kontrowersja istniejąca wśród Greków jeszcze przed ich wyjazdem na sobór, w warunkach wspólnego zamieszkiwania całej delegacji, osiągnęła swój punkt kulminacyjny. Adwersarze nie kryli przed katolickimi słuchaczami istoty sporu, który dotyczył pierwszeństwa Platona lub Arystotelesa w wykładzie wiary chrześcijańskiej. Gemist-Pleton zajmował w tych dyskusjach stanowisko zdecydowanie platońskie i antyarystotelesowe. Sprzymierzeńca znalazł w biskupie Nicei Bessarionie, również platoniku, ale bardziej umiarkowanym, starającym się znaleźć płaszczyznę uzgodnienia obydwu systemów filozoficznych.