Nannini wist zich in zijn debuutseizoen voor Benetton gelijk te profileren, met goede resultaten in de kwalificaties, een snelste ronde in Duitsland, en twee podiumposities als derde in Groot-Brittannië en Spanje. In 1989 wist hij constanter naar kampioenschapspunten te grijpen, en zou uiteindelijk zijn debuutzege vieren tijdens de Grand Prix van Japan datzelfde jaar. Tijdens die race reed hij achter de McLarens van Ayrton Senna en Alain Prost toen die twee botsten. Senna kon doorrijden en kon Nannini nog voorbijrijden. Hij werd achteraf echter gediskwalificeerd waardoor Nannini zijn eerste en enige Grand Prix won. Nannini maakte in 1990 in snelheid wederom stappen vooruit, echter bleek de auto op cruciale momenten onbetrouwbaar te zijn. Hij behaalde drie podiumplaatsen, met zijn beste resultaat in Duitsland waar hij als tweede eindigde. Een week na de Grand Prix van Spanje dat jaar, was hij betrokken in een helikoptercrash waardoor hij een blessure aan zijn hand opliep. Dankzij microchirurgie wist hij te herstellen maar zijn Formule 1-carrière was ten einde.