Nach der Unabhängigkeit war Mnangagwa unter Robert Mugabe Staatssicherheitsminister (1980–1988) und damit für den Geheimdienst verantwortlich. Er gehörte zu den Urhebern der Gukurahundi-Operation, bei der nach 1980 rund 20.000 Oppositionelle, meist Ndebele, getötet worden sein sollen. Er war Justizminister (1988 bis 2000 und 2013 bis 2017), Minister für ländlichen Wohnungsbau und soziale Verbesserungen (2005 bis 2009) und Verteidigungsminister (2009 bis 2013). Während des Zweiten Kongokrieges ab 1998 gehörte er zur Leitung des Unternehmens "Osleg" (kurz für "Operation Sovereign Legitimacy"), das in der kongolesischen Provinz Kasaï Diamantenminen ausbeuten durfte. 2002 empfahl eine Untersuchungskommission der Vereinten Nationen Sanktionen gegen Mnangagwa. Bereits bei der Parlamentswahl 2000 hatte er den Wahlkreis "Kwekwe Central" gegen den Kandidaten der Oppositionspartei Movement for Democratic Change verloren; er wurde jedoch von Mugabe als Abgeordneter ernannt und zum "Speaker" des House of Assembly gewählt. 2008 war er für den Ablauf der Präsidentschaftswahl verantwortlich, die Mugabe in der ersten Runde verlor. Nachdem der Gegenkandidat Morgan Tsvangirai bedroht und drangsaliert worden war, gab dieser auf, und Mugabe wurde erneut gewählt. 2014 wurde Mnangagwa anstelle der entlassenen Joice Mujuru Vizepräsident Simbabwes.