Acht Jahre später, am 18. Juli 1203, wurde er für sechs Monate aus seinem Kerker geholt und erneut auf den Thron gehoben, nachdem der Vierte Kreuzzug die Stadt erreicht hatte. Da er jedoch sowohl körperlich als auch geistig durch die Gefangenschaft geschwächt war, übernahm sein Sohn Alexios IV. die tatsächliche Regierung. Isaak und Alexios wurden am 25. Januar 1204 wegen ihres Nachgebens gegenüber den Kreuzfahrern durch einen Aufstand des Generals Alexios Murtzouphlos gestürzt, der wenige Tage später selbst den Thron bestieg. Isaak starb am 28. Januar unter ungeklärten Umständen, wahrscheinlich wurde er vergiftet.