לאחר פרוץ מלחמת העולם השנייה, שירת כרופא בואפן אס אס. השתתף בפלישה הגרמנית לברית המועצות. בשנת 1942 חלה בשחפת והועבר לטיפול בבית חולים בגרמניה. לאחר שהחלים נשלח לשרת כרופא באושוויץ בירקנאו. השתתף בביצוע סלקציה של האסירים המגיעים למחנה ושלח אל תאי הגזים את הזקנים, החולים והילדים. בשנת 1943 מונה לסגן הרופא הראשי של המחנה. בספטמבר 1944 הועבר למחנה אושוויץ-מונוביץ לתפקיד הרופא הראשי של המחנה. בינואר 1945, עם פינוי המחנה מפני הצבא האדום המתקרב, ברח הורסט פישר לברלין. שם שירת בתפקיד מנהלי במפקדה של האס אס.