Artaphernes terlibat dalam upaya Persia menghadapai Pemberontakan Ionia. Dia berhasil menaklukan beberapa negara kota Yunani di Ionia yang memberontak terhadap Persia sebelum akhirnya memperoleh kemenangan telak dalam Pertempuran Lade pada tahun 494 SM, yang menghentikan pemberontakan tersebut. Seusai pemberontakan, Artaphernes melakukan perundingan dengan orang-orang Ionia dan menyepakati kesepakatan damai.