La toma de Constantinopla por los turcos en 1453 marcó el inicio de problemas financieros y políticos para Venecia. La expansión naval de Portugal por la costa atlántica africana y el descubrimiento de América por España desplazaron la atención de las grandes corrientes comerciales del Mediterráneo al océano Atlántico, de manera que el tráfico comercial veneciano empezó a perder importancia en Europa de modo lento pero inevitable. Además Venecia se vio obligada a sostener una lucha agotadora contra el joven Imperio otomano transformado ya en potencia mundial. Aunque al principio los mercaderes venecianos mantuvieron ante el Imperio otomano los privilegios otorgados por los bizantinos, la guerra se hizo inevitable debido a la expansión terrestre otomana desde 1470, que amenazaba los enclaves comerciales de Venecia. En 1489, Venecia conquistó el Estado cruzado de Chipre, pero ello significó más un intento de bloquear el poder otomano que de aumentar las conquistas propias.