Safíovskou vládu hned od počátku ohrožovali dva nebezpeční soupeři – osmanští Turci na západě a Uzbekové vedení Muhammadem Šajbáním na severovýchodě. Zatímco v případě druhých dosáhl Ismá‘íl rozhodného vítězství roku 1510 u Herátu, střetnutí s osmanským sultánem Selimem I. pro něj skončilo katastrofou – v bitvě na Čaldiránské rovině bylo jeho vojsko rozdrceno a Osmané dobyli dokonce i safíovské sídelní město Tabríz. Tato porážka zbrzdila na jistý čas expanzi nově vzniklého státu.