Prost memulai karier F1-nya bersama tim McLaren pada musim di GP Argentina. Ia sukses meraih kemenangan lomba perdananya dirumahnya sendiri di GP Prancis 1981 bersama tim Renault dengan mengalahkan John Watson dari tim McLaren. Selama membalap bersama Renault Prost berhasil mengemas sembilan kemenangan lomba. Dari musim sampai musim , Prost membalap bersama tim McLaren. Di tim ini ia sukses meraih 30 kemenangan lomba dan tiga kali gelar juara dunia pada 1985, 1986 dan 1989. Di tim ini juga ia membangun rivalitas ketat dan sering kali berujung pada kontroversi dengan pembalap Brasil Ayrton Senna salah satunya yang terjadi di GP Jepang 1989.