1525 bis 1526 diente Nägeli als Hauptmann im Müsserkrieg, um den Heerführer Gian Giacomo Medici aus dem Veltlin zu vertreiben. 1531 im zweiten Kappelenkrieg verteidigte er mit 2.000 Mann die bernische Grenze bei Aigle. Ab 1529 war er ein Förderer der Reformation in Murten, Neuenburg, Payerne und Avenches, doch bekämpfte er die Wiedertäufer. 1536 eroberte er als bernischer Feldhauptmann mit 6.000 Mann die Waadt von den Savoyern und beendete die Belagerung der Stadt Genf, die gerade die Reformation eingeführt, den Bischof vertrieben und sich von Savoyen losgesagt hatte. In den folgenden Friedensverhandlungen vermittelte der gebildete Nägeli, der Deutsch, Französisch und Latein sprach, zwischen Genf und Savoyen. Deshalb war er 1537 auch bei Franz I. in Paris. 1563 bis 1564 nahm er an den Friedensverhandlungen von Lausanne teil, in denen er weitsichtig für Bern die eroberten Gebiete Pays de Gex und Thonon an Savoyen zurückgab, um eine spanisch-französische Militärintervention gegen Bern zu vermeiden.