A equipe foi fundada em 1946 como membro fundador da All-America Football Conference (AAFC) e ingressou na NFL em 1949, quando as ligas se fundiram. Os 49ers foram a primeira franquia de esportes profissionais das ligas principais sediada em São Francisco. O nome "49ers" vem dos garimpeiros que chegaram ao norte da Califórnia na Corrida do Ouro de 1849. A equipe é legal e corporativamente registrada como San Francisco Forty Niners. A equipe começou a jogar no Kezar Stadium, em San Francisco, antes de se mudar para o Candlestick Park, em 1970, e depois para o Levi's Stadium, em Santa Clara, em 2014.