Dopo un anno di inattività, il 27 novembre 2017 diventa allenatore del , per prendere il posto dell'esonerato Cristian Bucchi. Al debutto vince il turno di Coppa Italia contro il , andando così agli ottavi di finale; il Sassuolo, però, sarà eliminato da tale competizione in trasferta dall'. Iachini, alla sua prima partita del campionato di Serie A col club neroverde, esce sconfitto per 3-0 sul campo della Fiorentina, ma poi seguono tre vittorie di fila contro , , e un pareggio in casa della Roma alla fine del girone di andata. Con due partite d'anticipo, nel girone di ritorno, conduce la squadra aritmeticamente alla salvezza e, in classifica finale, si piazza in 11ª posizione con 43 punti.