Hefaistion seurasi Aleksanterin mukana, kun tämä valloitti Persian valtakunnan. Aleksanterin ja Hefaistionin ystävyyttä korostetaan monessa lähteessä. Muun muassa he uhrasivat yhdessä Troijassa. Tunnettu anekdootti kertoo, että Issoksen taistelun jälkeen Dareios III:n vaimo Statira luuli Hefaistionia Aleksanteriksi ja kumarsi tämän edessä. Issoksen jälkeen Hefaistion johti muun muassa Aleksanterille antautuneiden foinikialaisten laivastoa. Ennen Gaugamelan taistelua Hefaistion nimitettiin yhdeksi Aleksanterin seitsemästä henkivartijasta ("somatophylakes").