El destructor fue inmediatamente trasladado a Truk, a donde llegó a finales de agosto. Durante la Batalla de las Salomón Orientales del 24 de agosto el "Ayanami" escoltó a una Flota del grupo de apoyo a Guadalcanal. De hecho, fue asignado a numerosas misiones de transporte del "Tokyo Express" con destino a distintas localizaciones de las Islas Salomón durante los meses de octubre y noviembre. La última misión del "Ayanami", durante el 14 y el 15 de noviembre, coincidió con la denominada "Segunda Batalla Naval de Guadalcanal" durante la cual quedó asignado a la fuerza de escolta bajo el mando del Vicealmirante Shintarō Hashimoto (con el buque insignia en el Crucero ligero "Sendai"). Cuando la "Task Force 64" del Almirante norteamericano Willis A. Lee fue descubierta junto a la Isla de Savo, Hashimoto situó sus barcos en el sentido de las agujas del reloj alrededor de la isla pero envío al "Ayanami" solo y en dirección contraria para tratar de interceptar a las unidades enemigas. Los barcos de Lee fueron localizados y se dio la orden de atacar entre la Armada japonesa; El "Ayanami" se convirtió en una de las tres puntas del ataque inicial (junto con el grupo de Hashimoto, y otro grupo dirigido por el Vicealmirante Susumu Kimura en el crucero ligero "Nagara". El "Ayanami" fue avistado primero por el destructor norteamericano "Walke", aunque poco después el Crucero "Nagara" también fue descubierto por cuatro destructores. El fuego procedente desde el "Ayanami", el "Nagara" y el "Uranami" hundió dos de los 4 destructores, dejó fuera e combate a otro y averió gravemente a otro, provocando un levado número de pérdidas en la primera fase de la batalla. El "Ayanami" también causó graves daños en el Acorazado "South Dakota", junto con repetidos disparos procedentes del acorazado "Kirishima".