בשנת 192 לפנה"ס פרצה מלחמה נוספת נגד ממלכה הלניסטית, האימפריה הסלאוקית, ונגד בני בריתה האיטולים ביוון. המלחמה נערכה באסיה הקטנה יוון ובים האיגאי ורומא נעזרה רבות ברודוס ובפרגמון. קרב מגנסיה, שנערך בשנת 189 לפנה"ס, סיים את המלחמה בניצחונה של רומא. כמו במלחמה הקודמת, הניצחון הרומי כמעט ולא לווה בסיפוח שטחים, אך ההסדרים הפוליטיים והמדיניים שעקבו אחריו ובייחוד ההגבלות שהוטלו על הסלאוקים, לא רק שהכניסו את אסיה הקטנה לתחום השפעתה של רומא, אלא גם חרצו את גורלה של הממלכה הסלאוקית לטווח הרחוק.