In 1899 brak de Tweede Boerenoorlog uit tussen de Zuid-Afrikaansche Republiek en het Britse Rijk. Botha diende in eerste instantie als assistent van generaal Lucas Meyer in noordelijk Natal. Al snel bleek hij een generaal met gevierde talenten en behaalde hij indrukwekkende overwinningen bij de Slag bij Colenso en de Slag bij Spionkop. Een andere noemenswaardige prestatie was het gevangennemen van de toenmalige oorlogsjournalist Winston Churchill.