De opdracht tot de bouw van deze kerk kwam in 1912 van paus Pius X, die met de bouw van deze kerk de 1600ste verjaardag van het Edict van Milaan wilde herdenken. De paus zelf betaalde de bouwkosten. De kerk werd gebouwd op de plaats waar volgens de overlevering, het edict - dat godsdienstvrijheid schonk aan de Romeinen - in 313 werd afgekondigd. De bouw was in 1913 voltooid. De bediening van de kerk werd toevertrouwd aan de Stigmatijnen. In 1964 verhief paus Paulus VI deze kerk tot "basilica minor". Een jaar later werd de basiliek een titelkerk. De kerk is gebouwd in neo-romaanse stijl. Aan de voorzijde is een "portico" met zes ionische zuilen. Op de fries erboven is de tekst aangebracht: "An. Chr. MCMXIII Pius X P.M. in memor. pacis a Constantino eccl. datae Cruci SS. DD. ab edicto a. MDC" ("In het jaar des Heren 1913 heeft paus Pius X, ter nagedachtenis aan de vrede van Constantijn, deze kerk gewijd aan het Heiligste Kruis, ter gelegenheid van de zestienhonderdste jaardag van het Edict"). Boven aan de voorgevel is een mozaïek te zien, waarop drie scènes zijn afgebeeld die te maken hebben met de stichting van de kerk. In het midden betreft dat de "Triomf van het Kruis", ter linker zijde de afkondiging van het Edict, en ter rechterzijde de overwinning van Constantijn in de Slag bij de Milvische Brug.