Nel frattempo la nobiltà ghibellina, pur avendo aiutato il Moro nella sua scalata al potere, gli era divenuta sempre più invisa e aveva trovato in Ascanio Sforza il difensore dei suoi interessi. Il Moro, persuaso dal Sanseverino, ordinò l'arresto del fratello e il suo esilio a Ferrara. Furono esiliati anche Pietro Pusterla, Giovanni Borromeo, Antonio Marliani e molti altri illustri esponenti della fazione ghibellina. In aprile si ruppe l'alleanza stipulata pochi mesi prima, dal momento che Sisto IV si alleò con i veneziani attaccando Costanzo Sforza a Pesaro; il Moro inviò Roberto Sanseverino in aiuto dei fiorentini, mentre Ferdinando di Napoli inviò truppe a supporto di Costanzo e il figlio Alfonso, duca di Calabria, riuscì a catturare Siena con l'aiuto dei ghibellini senesi scacciando i guelfi, ma fu poi richiamato in patria a causa della brutale conquista di Otranto da parte dell'Impero ottomano. La minaccia turca pose fine alle ostilità in Toscana e il 1º ottobre il Sanseverino tornò a Milano. Il Moro richiamò il fratello e i nobili milanesi esiliati pochi mesi prima, che lo convinsero a giustiziare il Simonetta.