Tras ello, Witos sirvió como primer ministro de Polonia en 1920-1921, en 1923, y finalmente en 1926. En este último periodo su ejercicio duró unos pocos días, pues fue derrocado por el Golpe de Mayo de ese mismo año. Después de este suceso, Witos entró a la oposición contra el régimen Sanacja dentro de una coalición denominada literalmente "Centroizquierda" (en polaco "Centrolew") entre 1929 y 1930. Dicha coalición fue perseguida activamente por parte del régimen Sanacja y así Witos fue arrestado, debiendo expatriarse a Checoslovaquia tras su liberación en 1933.