Nach dem Anschluss an das nationalsozialistische Reich 1938 wurde die Schule in „3. Staatliche Oberschule für Jungen“ umbenannt. Den Namen „Keplerschule“ erhielt sie 1942. Im August 1943 wurden im Keller Luftschutzräume eingerichtet und ab dem 9. Oktober musste ein andauernder Bereitschaftsdienst anwesend sein. 1944 wurden durch Bombentreffer in der Nähe Fenster zersplittert. Der Unterricht musste in die Lichtenfelsgasse (Bundesgymnasium und Bundesrealgymnasium Lichtenfels) verlegt werden. Der Schulbetrieb wurde 1945 stillgelegt und russische Truppen quartierten sich im Gebäude ein. Am 8. Oktober wurde die Schule als 3. Bundesrealgymnasium wiedereröffnet. Auch die Schulen „2. Bundesrealgymnasium“ und „3. BRG für Mädchen“ wurden in demselben Schulgebäude untergebracht. Der neue Schultyp "Lateinrealschule" wurde 1948 eingeführt, der entweder Latein oder Französisch als zweite Fremdsprache in der 5. Klasse (= 9. Schulstufe) vorsah, und die Realschule hatte nun weniger Englischstunden, dafür wurden Mathematik und Darstellende Geometrie (DG) ausgebaut. Nach 13 Jahren Mehrfachbelegung hatte das BRG Keplerstraße das Schulgebäude 1958 wieder für sich allein. Im Rahmen des Schulorganisationsgesetz wurde 1962 Gruppenunterricht auf Englisch eingeführt und die Oberstufe wurde als "Naturwissenschaftliches Realgymnasium" bzw. "Mathematisches Realgymnasium" geführt. DG wurde auf die 7. und 8. Klasse reduziert.