Romo connaît une excellente saison 2010 alors qu'il conserve une moyenne de points mérités de 2,18 en 62 manches lancées. Les Giants font appel à lui à 68 reprises, lui confiant en cours de saison le rôle de préparer l'entrée du stoppeur Brian Wilson, une mission où il est préféré à son coéquipier Jeremy Affeldt. Il est crédité de cinq victoires, contre trois défaites et totalise 70 retraits sur des prises. Sa saison est couronnée par la conquête de la Série mondiale par San Francisco. Il connaît des difficultés en Série de division contre les Braves d'Atlanta, accordant trois points en seulement deux tiers de manches lancés dans ce premier tour éliminatoire. Il est cependant crédité de la victoire dans le troisième match de la série. Par la suite, Romo est impeccable en Série de championnat et en Série mondiale, n'accordant aucun point en trois sorties contre Philadelphie et en une présence au monticule contre Texas. À l'initiative de son coéquipier releveur Brian Wilson, Romo arborait en 2010 une épaisse barbe noire, incitant plusieurs spectateurs à populariser le slogan « Fear The Beard » (« Craignez la barbe ») et à porter de fausses barbes aux matchs locaux de l'équipe.