Wychował się w Nowym Orleanie. Od 10. roku życia grał na saksofonie altowym i klarnecie, którego lekcji udzielał mu Lorenzo Tio (instrumentalista, teoretyk i nauczyciel gry na klarnecie). Pierwsze muzyczne szlify zdobywał w grupach Eagle i Tuxedo. W latach 1912-1919 współpracował z Kidem Orym. W 1917 grał również w zespole Fate'a Marable'a na statkach wycieczkowych pływających po Missisipi. W 1920 przeniósł się do Chicago, gdzie zaangażował się do zespołu Joe „Kinga” Olivera. Lata 20. to bardzo płodny okres w twórczości Doddsa. Dokonał wówczas nagrań z większością ówczesnych sław jazzu. Grał w wielu zespołach. Wraz ze swoim młodszym bratem, perkusistą Warrenem „Baby” Doddsem, stanowił trzon grup Hot Five i Hot Seven Louisa Armstronga. Współtworzył również King Oliver's Creole Jazz Band oraz nagrywał z zespołem Jelly'ego Roll Mortona, Red Hot Peppers. W 1930 – w rezultacie wielkiego kryzysu zapoczątkowanego przez krach na Wall Street – Dodds, podobnie jak wielu muzyków, popadł w kłopoty finansowe. Mimo to nie opuścił Chicago, które w latach 30. utraciło jazzowy prymat na rzecz Nowego Jorku. W 1938 wrócił do studia nagraniowego, wykorzystując fakt, iż styl nowoorleański ponownie stał się popularny.