Масачусетс је имао значајну улогу у историји САД. Путници брода Мејфлауер () основали су 1620. на подручју данашњег Плимута једну од првих енглеских колонија у Северној Америци. Најстарија високошколска установа у САД, Универзитет Харвард, основан је 1636. Суђења вештицама из Сејлема, која су се десила 1692. у Сејлему и околним градовима, један су од најзлогласнијих случајева масовне хистерије у америчкој историји. У 18. веку, протестантско Прво велико буђење је почело са проповедаонице свештеника Џонатана Едвардса у Нортемптону. Крајем 18. века, Бостон је био познат као „Колевка слободе“, због агитације која је довела до Америчке револуције и независности Сједињених Америчких Држава од Велике Британије. Генерал Хенри Нокс је 1777. основао Оружарницу Спрингфилд, која је током индустријске револуције катализовала многа важна технолошка достигнућа. Устанак фармера западног Масачусетса из 1786, познат као Шејсова побуна, довео је до одржавања Уставне конвенције, на којој је проглашен Устав САД. Пре америчког грађанског рата, Масачусетс је био центар трансцендентализма и аболиционистичког покрета. Колеџ Монт Холиоке, први колеџ за жене у САД, отворен је 1837. у граду Саут Хадли, у долини реке Конектикат. Крајем 19. века, у западном Масачусетсу, у градовима Спрингфилд и Холјок, настали су олимпијски спортови кошарка и одбојка. Масачусетс је 2004. постао прва држава која је законски признала истополне бракове, након пресуде Врховног суда. Многи истакнути амерички политичари су пореклом из Масачусетса, укључујући и чланове породица Адамс и Кенеди.