Vijf jaar nadat hij een punt zette achter zijn actieve loopbaan werd Setién aangesteld als trainer bij de club waarvoor hij het meest gespeeld had, Racing Santander. Na een korte periode bij Polideportivo Ejido en een paar jaar zonder club was hij in 2006 enkele maanden bondscoach van Equatoriaal-Guinea. Hierop werd hij trainer bij Logroñés en in juni 2009 stelde Lugo hem aan als verantwoordelijke. Bij Lugo zou hij zes seizoenen actief blijven als trainer. Setién werd in oktober 2015 door Las Palmas aangesteld als opvolger van Paco Herrera. In zijn tweede seizoen liet de coach weten Las Palmas te gaan verlaten in de zomer van 2017. In die zomer stelde Real Betis hem aan als trainer, met een contract voor drie seizoenen. Betis eindigde in het seizoen 2017/18 op de zesde plaats, waarmee de club zich kwalificeerde voor de UEFA Europa League. Na afloop van het seizoen 2018/19 besloot Setién om Betis achter zich te laten. Na het ontslag van Ernesto Valverde werd Setién in januari 2020 aangesteld als nieuwe trainer van Barcelona. Hij tekende een contract tot en met het seizoen 2021/22. Nadat Barcelona onder zijn leiding op de tweede plaats eindigde in de Primera División, in de kwartfinale van de Copa del Rey uitgeschakeld werd door Athletic Bilbao en in de kwartfinale van de Champions League met 2–8 verloor van Bayern München, werd Setién in augustus 2020 ontslagen.