Die geographische Lage des Gebietes der heutigen Präfektur Fthiotida als Durchgangsstation vom Norden in den Süden Griechenlands, vor allem verkörpert durch den Thermopylen-Pass, bedingt, dass das Gebiet der heutigen Präfektur Fthiotida wiederholt Schauplatz wichtiger geschichtlicher Ereignisse war. Eines der ersten hervorgehobenen Ereignisse war die Schlacht bei den Thermopylen 480 v. Chr. bei Beginn des zweiten Perserkrieges, welche mit einer Niederlage der griechischen Stadtstaaten unter dem Spartanerkönig Leonidas I. endete. Das Gebiet von Malis kam nach 426 v. Chr. unter spartanische Kontrolle, als die Malier die Spartaner um Hilfestellung bei ihrem Krieg gegen die Oitaier baten. Die Spartaner gründeten darauf hin Heraklia Trachis und brachten die Malis sowie die Malier unter ihre Kontrolle. Im korinthischen Krieg 395–387 v. Chr. verloren die Spartaner die Kontrolle über die Landschaft Malis. Der Vormarsch des makedonischen Königs Philipp II. wurde von den Athenern am Thermopylenpass 351 v. Chr. noch mittels einer Blockade gestoppt. Durch die Niederlage der griechischen Stadtstaaten in der Schlacht von Chaironeia 338 v. Chr. fiel das Gebiet der heutigen Präfektur Fthiotida an das Königreich Makedonien.