Stefan Lazarević (ca. 1377–1427), der serbische Despot ließ Belgrad als neuen Mittelpunkt seines Reichs durch gewaltige Bauwerke in der Oberen und Unteren Stadt weiter verstärken. Innerhalb des alten Kastells entstand das Schloss des Despoten und am Ufer der Save wurde der Kriegshafen erweitert. Später erhielt das ungarische Reich Belgrad zurück. Die Ungarn unter Königs Sigismund konnten die Festung gegen die Osmanen halten, die bis Anfang der zweiten Hälfte des 15. Jahrhunderts den größten Teil Serbiens erobert hatten. Für die Osmanen stellte Belgrad ein großes Hindernis auf dem Weg nach Mitteleuropa dar, das sie deshalb zu erobern trachteten. Sie griffen die Stadt am 4. Juli 1456 an und belagerten sie (Belagerung von Belgrad (1456)), konnten sie jedoch nicht einnehmen. Nach weiteren 65 Jahren gelang die Eroberung unter Führung von Süleyman I. am 28. August 1521 dann jedoch. So wurde Belgrad im 16. Jahrhundert ein wichtiger Stützpunkt der Osmanen für ihre Feldzüge gegen den Westen und blühte als Handelsort auf. Die Festung ließen die Herrscher unangetastet, erst unter der österreichischen Besatzung 1717–1739 wurde sie zu einer der stärksten militärischen Befestigungen in Europa ausgebaut.