Em 12 de março de 1560, a Liga Sagrada capturou a ilha de Djerba, que tinha uma localização estratégica e podia controlar as rotas marítimas entre Argel e Trípoli. Em resposta, Solimão enviou uma frota otomana de 120 navios sob o comando de Piale Paxá, que chegou a Djerba em 9 de maio de 1560. A batalha durou até 14 de maio de 1560, e as forças de Piale e Dragute Arrais (que se juntaram a Paxá no terceiro dia da batalha) conquistaram uma vitória esmagadora na Batalha de Djerba. A Liga Sagrada perdeu 60 navios (30 galés) e 20 mil homens, e Giovanni Andrea Doria mal conseguiu escapar com um pequeno navio. Os otomanos retomaram a Fortaleza de Djerba, cujo comandante espanhol, D. Álvaro de Sande, tentou escapar com um navio, mas foi seguido e, finalmente, capturado por Dragute Arrais. Em 1565, os otomanos enviaram uma grande expedição a Malta, que sitiou vários fortes da ilha, levando alguns deles. Os espanhóis enviaram uma força de socorro, que finalmente expulsou o exército otomano da ilha.