Am 11. September 2001 befand sich Laura Bush auf dem Weg zum Senatsausschuss für Erziehung, um dort zu den Ergebnisse der Georgetown University-Konferenz vorzutragen, als sie von den Terroranschlägen auf das World Trade Center erfuhr. Die Anhörung wurde daraufhin abgesagt und auf einer kurzfristig einberufenen Pressekonferenz sprach sie den Angehörigen der Anschlagsopfer und den Rettungskräften tröstende Worte aus. Nur wenige Minuten später wurden sie und alle anderen Personen, die sich in diesem Moment in Capitol Hill aufhielten, wegen des Einschlags der Boeing 757 in das Pentagon, evakuiert. Als eine der ersten Maßnahmen nach den Anschlägen vom 11. September veranlasste sie, dass eine methodistische Geistliche ihren traumatisierten Mitarbeiterstab betreute. In der Folgezeit erschien Laura Bush der Öffentlichkeit mit einem veränderten Rollenverständnis als First Lady. So gehörte sie zu den ersten hochrangigen Offiziellen, die sich in den Tagen nach dem Ereignis äußerten, so am 18. September in der populären "Oprah Winfrey Show". Sie reiste durch die Vereinigten Staaten und besuchte Trauerzeremonien, Familien von Opfern und Schulen. Die Presse bezeichnete Laura Bush in den folgenden wiederholt als “caretaker in chief” („Chefbetreuerin“) und “comforter in chief” („Cheftrösterin“). Der Historiker Michael Beschloss lobte Laura Bush dafür, dass sie in dieser Krise wie ein Staatsoberhaupt agiert habe, wozu der Präsident aufgrund seiner Funktion als politischer Manager nicht immer in der Lage sei. Er verglich ihr Verhalten mit dem von Elisabeth II. während des Zweiten Weltkriegs.