Τότε έφτασαν οι Οθωμανοί Τούρκοι του Βαγιαζήτ Α΄ οπότε θα αρχίσει η σκοτεινή περίοδος της τουρκοκρατίας (1393-1833). Η τουρκική κατοχή στην περιοχή Υπάτης-Λαμίας-Δομοκού θα διακόπτεται μόνο βραχύβια, ανάλογα με τα προβλήματα που αντιμετώπιζε το Οθωμανικό κράτους (ήττα από τους Μογγόλους του Ταμερλάνου το 1402, εμφύλια σύγκρουση των Οθωμανών για τη διαδοχή 1402-1421, πόλεμοι με Ούγγρους, Πολωνούς και δυτικούς σταυροφόρους στα βόρεια Βαλκάνια το 1396 και 1444). Η Λαμία και η Υπάτη θα επανέλθουν στη βυζαντινή κυριαρχία μόνο για μικρά χρονικά διαστήματα (1402-1414 / 1422-1423). Μια τελευταία προσπάθεια θα γίνει από τον Κωνσταντίνο ΙΑ΄ Παλαιολόγο το 1444-1446, όταν ο τελευταίος αυτοκράτορας, τότε ως Δεσπότης του Μορέως, θα επεκτείνει τον έλεγχό του μέχρι τη Θεσσαλία συμμαχώντας με τους δυτικούς στρατούς που εισέβαλαν στο οθωμανικό έδαφος νότια του Δούναβη. Μετά την ήττα των χριστιανικών στρατών στη Μάχη της Βάρνας το 1444, ο Παλαιολόγος θα δεχτεί την εισβολή του οθωμανικού στρατού υπό τον Τουραχάν και θα υποχωρήσει στην Πελοπόννησο. Από το 1414 και η Μαρκιωνία της Βοδονίτσης υποτάχθηκε στους Τούρκους, ενώ το 1470, μετά την πτώση της βενετικής Χαλκίδας, πέρασε οριστικά στην κυριαρχία τους και η περιοχή Πελασγίας-Πτελεού, ως το τελευταίο βενετικό προπύργιο στη Στερεά. Έτσι ολόκληρη η σημερινή Φθιώτιδα θα αποτελέσει από το 1470 οθωμανικό έδαφος αδιαλείπτως μέχρι το 1833.