2020年12月31日のサンアントニオ・スパーズ戦にて、NBA史上初の1000試合連続で2桁得点を記録した。2021年2月18日のブルックリン・ネッツ戦では、カリーム・アブドゥル＝ジャバーとカール・マローンに次ぐ3人目となる、キャリア通算35,000点を達成した。また36歳50日での達成は史上最年少となった。4年連続オールスターゲームのキャプテンに選ばれた。同年3月20日のアトランタ・ホークス戦で相手チームと接触した際に足首を捻挫し、キャリア最長の20試合以上の欠場することになった。同年4月30日に復帰した。レブロンはトロント・ラプターズとの試合の後再び欠場することとなったが、レギュラーシーズン最後の2試合には復帰した。今シーズンは72試合中45試合に出場、1試合平均25.0得点・7.7リバウンド・7.8アシスト・シュート成功率は51.3％を記録した。また17シーズン連続で平均25得点以上をマークし、NBA史上最多記録となった。