Als Alexander der Große 331 v. Chr. nach Mesopotamien vorstieß, hatte Atropates das Kommando sowohl über die medischen Truppen, als auch über Hilfskontingente der Kadusier, der Albaner und der Sakesiner inne, Völker, die nördlich von Medien im Gebiet des heutigen Aserbaidschan siedelten. In der Schlacht von Gaugamela erlitt die persische Armee eine entscheidende Niederlage gegen die Makedonier. Dennoch entschied sich Alexander nach dem Tod des Dareios, auf bewährte persische Führungskräfte beim Aufbau der Verwaltung zurückzugreifen, sehr zum Unwillen vieler seiner makedonischen Mitkämpfer. In diesem Zusammenhang wurde auch Atropates mit der Verwaltung der Satrapie Medien beauftragt. Anfang 324 v. Chr. brachte Atropates den von ihm überwundenen Usurpator Baryaxes nach Pasargadai zu Alexander, der Baryaxes hinrichten ließ. Im Rahmen von Alexanders makedonisch-persischer Verschmelzungspolitik wurde Atropates’ Tochter 324 v. Chr. in Susa mit Perdikkas vermählt.