Після Жовтневого заколоту, під час першої окупації Херсона більшовиками, парафіяльну школу було закрито. У 1922 році собор пограбовано більшовиками. У 1930 році собор закрито радянською владою «за проханнями робітників». 1938 року зруйновано верхню частину собору — баню та дзвіницю. Богослужбову літературу та ікони спалено більшовиками на вогнищі, яке розклали біля входу до собору. Нижню частину собору більшовики облаштували під господарський склад. 1941 року, в період німецької окупації Херсона, коли в міській адміністрації Херсона працювали члени ОУН (р), собор було знову відкрито. Відбулось повторне освячення культової споруди. Після витіснення німецьких окупантів підрозділами РСЧА собор продовжував свою роботу. Однак вже у 1962 році собор призначили до повторного закриття, і лише завдяки стійкості громади та наполяганням парафіян у різних інстанціях, завдяки особистій поставі протоієрея Олексія Олексієнка та парафіяльного старости Олексія Пилиповича Замараєва, собор вистояв.