1908'de Henry Campbell-Bannerman'ın görevinden istifa etmesi üzerine başbakan oldu. Asquith, Almanların zaferinin İngiltere için bir felaket olacağını bilmesine karşın, I. Dünya Savaşı'na katılmakta çekimser kaldı. Almanların Belçika'yı işgal etmesinin kamuoyunda yarattığı tepki sonucunda kararını değiştirdi. Çanakkale harekâtının başarısızlıkla sonuçlanması (Ocak 1916), Batı cephesi'nde herhangi bir ilerleme olmaması ve İrlanda'da başlayan Paskalya Ayaklanması (Nisan 1916) siyasi durumunu zora soktu.Ülkedeki genel hoşnutsuzluğa ek olarak basının aleyhine başlattığı sert kampanya sonucunda Aralık 1916'da istifa etti.