L'Empire de Nicée était dorénavant reconnu comme une puissance bien établie. Le beau-frère et successeur de Théodore Laskaris, Jean III Doukas Vatatzès (1192-1254), devait en faire la plus forte puissance de la région, avec un territoire s'étendant de la Turquie moderne à l'Albanie. Ce fut sous son règne que la rivalité entre le despotat d'Épire et l'Empire de Nicée pour la reconquête de Constantinople atteignit son apogée. Après avoir ajouté à son propre royaume de Thessalonique une partie de la Thrace et Andrinople, Théodore Ange semblait prêt d'atteindre son but. C'était toutefois compter sans le nouveau tsar des Bulgares, Jean Asên II (1218-1241) qui ambitionnait aussi de conquérir Constantinople et de créer un empire byzantino-bulgare. Les deux empereurs ouvrirent les hostilités et l'armée de Théodore fut anéantie à Klokotnitsa. Rapidement, Jean Asên reprit la Thrace et la Macédoine conquises par Théodore de même qu'une partie de l'Albanie. Ensuite, le nouveau roi serbe, Stefan Vladislav, épousa une fille de Jean Asên lequel étendait ainsi l'influence bulgare sur la quasi-totalité des Balkans.