Nel 1984 è stato inserito nel gruppo astronauti della NASA. Nel 1986 la sua qualifica di Navy SEAL è tornata utile nelle operazioni di salvataggio dopo il disastro del Challenger. Shepherd è stato specialista di missione in tre voli dello Shuttle: STS-27 (1988), STS-41 (1990) (nella quale è stata lanciata la sonda Ulysses) ed STS-52 (1992).