Lors du premier Grand Prix de Corée du Sud de l'histoire, il est victime de la casse de son moteur alors qu'il menait la course et voit Alonso, avec lequel il est à égalité de points, prendre une avance de 25 points. Il se ressaisit à Interlagos où il gagne en partant deuxième derrière Nico Hülkenberg. Avant l'ultime Grand Prix, il est troisième du championnat, derrière Fernando Alonso et son équipier Mark Webber, à 15 points du pilote Ferrari. Lors du Grand Prix d'Abou Dabi, Vettel profite des erreurs de Webber (parti à la faute, il touche un rail de sécurité et est contraint de changer de pneumatiques plus tôt que prévu) et d'Alonso (qui change son train de pneus juste après Webber, ayant calqué sa stratégie sur l'Australien). Il bénéficie de l'aide inattendue de Vitaly Petrov, sixième, qui contient Alonso et Webber derrière lui durant toute la course. Vettel remporte ainsi la course et devient le plus jeune champion du monde de l'histoire à 23 ans 4 mois et 11 jours. Il termine sa saison avec le plus grand nombre de pole positions (10), de victoires (5, égalité avec Alonso), de podiums (10, égalité avec Alonso et Webber) et de tours en tête (382) en 2010 et établit le nouveau record de points en une saison (256 points).