Mit Beginn des Krieges 1806 wurde Beyme, wenn auch nicht de iure, so doch de facto Leiter der Geschäfte des Kabinetts, weswegen er von manchen für die Niederlagen von Jena und Auerstedt mitverantwortlich gemacht wurde. Die Feindschaften Steins und Hardenbergs hatten auch hierin ihre Ursache. 1807 wurde er kurzfristig Präsident des Kammergerichts. Nach der Entlassung Steins ernannte man ihn 1808, auf dem Höhepunkt seiner Karriere, zum Preußischen Großkanzler („Chef de Justice“, Leitender Justizminister). Nach zwei Jahren – am 4. Juni 1810 – wurde er auf Betreiben Karl August von Hardenbergs entlassen und zeitweilig in den Ruhestand versetzt. Während der Freiheitskriege war er Zivilgouverneur von Pommern. Im Juni 1816 wurde er von Hardenberg in die Immediatkommission für die Justiz der Rheinprovinzen, im März 1817 in den Staatsrat und im November an die Spitze des neuen Ministeriums für Gesetzesrevision berufen. 1816 erhielt er den erblichen Adel (von Beyme). 1819 verlieh ihm der König den Roten Adlerorden I. Klasse mit Eichenlaub (anders Sarig: „II. Klasse“), nachdem er zuvor bereits das Eiserne Kreuz am weißen Bande erhalten hatte. Im Dezember 1819 trat er aus Protest gegen die Karlsbader Beschlüsse und die Entlassung Wilhelm von Humboldts gleichzeitig mit Hermann von Boyen zurück.