האהדה כלפיו במדינות הצפון צנחה לאחר שתמך בחוק קנזס נברסקה, שביטל את פשרת מיזורי. הלבנים בדרום המשיכו לתמוך בו. העברת החוק הובילה לוויכוח מר לגבי העבדות במערב האמריקני, ששיאו היה ב"קנזס המדממת". ממשל פירס נפגע עוד יותר כשכמה דיפלומטים בתוכו דרשו את סיפוח קובה בצורה שנויה במחלוקת. פירס ציפה לקבל את מועמדות מפלגתו בשנית במהלך הבחירות של 1856, אולם מפלגתו סירבה לתמוך בו. במהלך מלחמת האזרחים האמריקנית, היה פירס מתנגד גדול לנשיא אברהם לינקולן. הוא היה שתיין כל חייו, ומת משחמת הכבד ב-1869.