Methymna oli usein sodassa myös naapurinsa Mytilenen kanssa. Myös peloponnesolaissodassa se oli yleensä aina vastakkaisella puolella kuin Mytilene. Se ei liittynyt muiden lesboslaisten kaupunkien kapinaan Ateenaa vastaan sodan aikana vuonna 428 eaa., eikä kärsinyt Ateenan kostosta, joka kohtasi Mytileneä. Näin se sai pitää vanhan oikeutensa osallistua Deloksen meriliiton toimintaan sotalaivoilla rahan sijasta. Spartalaiset valtasivat kaupungin hieman ennen Arginusain taistelua.