Nella stagione 2010-11 gli Spurs decidono di cambiare le rotazioni e Ginóbili parte così in quintetto base in 79 partite su 80 (entrambi record personali): a causa del minutaggio ridotto del veterano Duncan, Ginóbili diventa la stella indiscussa della squadra, che con le sue giocate, la porta a lungo ad avere il miglior record della NBA, prima di un pessimo finale di stagione. La grande annata dell'argentino si tradurrà sia nella convocazione al suo secondo All-Star Game sia alla scelta nell'All-NBA Third Team. Gli Spurs arrivano comunque ai playoff con il record di 61 vittorie e 21 sconfitte (migliore della Western Conference) secondo solo al 62-20 dei Chicago Bulls, ma, a sorpresa, vennero eliminati subito al primo turno dai Memphis Grizzlies complice anche un serio infortunio al gomito subito da Ginóbili, che però riuscì lo stesso a giocare ottime partite sempre in doppia cifra.