Ein erster Schwerpunkt in der Außenpolitik, bei der sich Grant während beider Amtszeiten eng mit Außenminister Fish abstimmte, war die Karibik. 1868 war in Kuba der Zehnjährige Krieg ausgebrochen. Obwohl die amerikanische Öffentlichkeit überwiegend mit den um ihre Unabhängigkeit von Spanien kämpfenden kubanischen Rebellen sympathisierte, wollte Grant die USA aus diesem Konflikt heraushalten, um sich weiter von den Folgen des Bürgerkriegs zu erholen. Der Kongress scheiterte damit, mit einer Resolution den Unabhängigkeitskampf anzuerkennen, nachdem der Präsident in einer Botschaft an ihn seine ablehnende Position bestärkte. Verhandlungen mit Spanien über einen Erwerb Kubas verliefen erfolglos. Im Verlauf des Zehnjährigen Krieges kam es zur Virginius-Krise zwischen Spanien, den USA und dem Vereinigten Königreich. Auslöser war der ehemalige Blockadebrecher USS Virginia, der, in Virginius umgetauft und im Besitz eines US-Staatsbürgers, die Rebellen auf Kuba mit Waffen und anderen Gütern versorgte und im Oktober 1873 von der spanischen Marine nach Beschuss aufgebracht wurde. Die Besatzung, unter ihnen amerikanische und britische Staatsbürger, wurde in Santiago de Cuba festgesetzt und wegen Piraterie vor ein Standgericht gestellt. Anfang November 1873 wurden mehrere Dutzend der Besatzungsmitglieder, darunter der US-amerikanische Kapitän Joseph Fry, hingerichtet. Grant räumte der Angelegenheit im Kabinett höchste Priorität ein, blieb bei seinem Kurs der Nichtanerkennung des kubanischen Kriegszustands und unterstützte Fish bei Verhandlungen mit dem spanischen Minister Don José Polo de Barnabé. Im Dezember 1873 vereinbarten sie, dass die restlichen Gefangenen und das Schiff der US Navy zu übergeben und die Familien der hingerichteten Amerikaner durch Spanien zu entschädigen sind. Dafür sagte Grant zu, untersuchen zu lassen, ob die Virginius berechtigt gewesen war, unter amerikanischer Handelsflagge zu fahren.