В 1804—1806 годах Кларк вместе с Мэриуэзером Льюисом возглавил первую в истории экспедицию, вышедшую по земле к Тихому океану. Целью экспедиции было исследование Луизианы, приобретённой у Франции в 1803 году, установление торговых отношений с коренным североамериканским населением на реке Миссури, а далее — заявление прав на владение США северо-западными территориями и Орегонскими землями до того, как это сделали бы европейские державы. Организатором экспедиции президент США Томас Джефферсон назначил своего личного секретаря Льюиса, а Льюис назначил Кларка со-организатором. Формально Кларк подчинялся Льюису, но реально выполнял независимую функцию одного из организаторов экспедиции, отвечавшим за составление карт, пополнение запасов экспедиции и охоту. Экспедиция эта сейчас известна как Экспедиция Льюиса и Кларка.