העיר נוסדה בשנת 1577 על ידי הכובש היהודי-ספרדי אלברטו דל קנטו. העיר היא העיר העתיקה ביותר בצפון המדינה שנוסדה לאחר הכיבוש הספרדי. ארבע עשר שנים לאחר מכן הקימו קבוצה מתושבי סלטיו, כפר נפרד בשם סן אסטבן דה נואבה טלקסקאלה (San Esteban de Nueva Tlaxcala), ובו עסקו בחקלאות.