Während der 1640er-Jahre leistete Wexford große Unterstützung für die Konföderation Irland. Eine Flotte von konföderierten Kaperschiffen war im Hafen von Wexford stationiert, die von dort aus englisch-parlamentarische Schiffe überfielen und einen Teil ihrer Beute an die Konföderation in Kilkenny abtraten. Während der darauffolgenden Rückeroberung Irlands durch Oliver Cromwell wurde die Stadt erobert, geplündert und zum größten Teil niedergebrannt.