Po smrti Ptolemaia IV. roku 204 př. n. l. se v Egyptě rozpoutal boj o regentství, při nezletilosti nástupce Ptolemaia V. Epifana. Konflikt začal vraždou manželky mrtvého krále Arsinoe III., kterou spáchali ministři Agotoklés a Sosibius. Osud Sosibia je nejasný, možná byl odstraněn Agotoklém, který prokazatelně regentství chvíli držel, než byl zlynčován a ubit k smrti rozlíceným alexandrijským davem. Regentství pak přecházelo z jednoho ministra na druhého a království se ocitlo v takřka úplném rozvratu. Antiochos III. Megás, který se při nerozhodnosti Ptolemaia IV. udržel u moci, se rozhodl využít tohoto zmatku v Egyptě a uspořádal druhou invazi do Koile Sýrie. Přesvědčil Filipa V. Makedonského, aby se k němu připojil a vtrhl do Malé Asii (což posléze vedlo, shodou okolností, ke druhé makedonské válce mezi Makedonií a Římany). Antiochos zahájil pátou syrskou válku roku 202 př. n. l. a rychle postupoval kupředu. V bitvě u Pania, nedaleko řeky Jordán, uštědřil Egypťanům rozhodující úder, po němž získal důležitý přístav Sidón. Sýrii dobyl v roce 198 př. n. l. a pokračoval útokem na Kilíkii a Kárii. Ptolemaios V., když se konečně propracoval k moci, musel učinit bolestný kompromis - aby se mohl plně věnovat potlačení domorodé vzpoury, podepsal v roce 195 př. n. l. s Antiochem III. mírovou smlouvu, v níž se zřekl Sýrie a souhlasil s tím, že si vezme Antiochovu dceru Kleopatru I. Pátá syrská válka tak byla první, ve které se Seleukovci dočkali triumfu a získali konečně Koile Sýrii.