Sa carrière est surtout marquée par ses performances et son rôle clé en équipe nationale. Ce buteur prolifique et spectaculaire est de 2002 à 2014 l'un des cadres de la sélection, dont il est le meilleur buteur historique avec 71 buts. Il est finaliste de la Coupe du monde 2002 (soulier d'argent), troisième des Coupes du monde 2006 (soulier d'or) et 2010, finaliste de l'Euro 2008 et demi-finaliste de l'Euro 2012, et enfin champion du monde en 2014. Lors de la demi-finale du mondial 2014 contre le Brésil, le , Klose inscrit son en phase finale de Coupe du monde, établissant ainsi le nouveau record de buts marqués en Coupe du monde. Il est également le seul joueur à avoir disputé quatre demi-finales de Coupe du monde (quadruple médaillé) et le deuxième joueur de l'histoire à avoir disputé 24 matches en phase finale.