Velkým stoupencem řádu sv. Lazara byl jeruzalémský král Balduin IV. (1173–1184), sám trpící malomocenstvím, pod jehož velením Lazariáni vybojovali své nejslavnější bitvy. Po Balduinově smrti však byli křesťané v bitvě u Hattínu (1187) poraženi sultánem Saladinem, který záhy na to obsadil Jeruzalém. Území Jeruzalémského království se opět zvětšilo až po třetí křížové výpravě, ale hlavní město zůstalo v rukou Saladina a jeho nástupců. Centrem řádu sv. Lazara se proto stalo město Akkon, před jehož branou vyrostl nový špitál pro malomocné. Členy řádu byli původně jen nemocní leprou, ale postupem času se jejich podíl stále zmenšoval. Proto se také řád začal rychleji šířit, mj. také do Evropy, kde začal pod papežskou ochranou zakládat komendy. Do Jeruzaléma se spolu s ostatními rytířskými řády vrátil až roku 1229, kdy město opět dobyl římský král Fridrich II. Šlo ale jen o krátkodobou epizodu, protože o patnáct let později, roku 1244, se metropole dostala do rukou Turků. V roce 1244 v bitvě u La Forbie padli všichni zúčastnění lazariáni. Následná křížová výprava do Egypta (1249–1250) vedená francouzským králem Ludvíkem IX. Svatým s cílem podkopat tureckou moc skončila katastrofou bitvy u Al Mansurah a královým zajetím. Následně křesťané ztráceli v zámoří jednu pozici za druhou a roku 1291 padla i jejich poslední velká bašta, město Akkon.