W okresie wielkich odkryć geograficznych (XV-XVII wiek) z Lizbony, a ściślej z jej portu Belém, wyruszyło wiele wypraw morskich, które przyczyniły się do rozwoju królestwa i jego stolicy. W kwietniu 1506 roku w mieście miał miejsce kilkudniowy pogrom, w którego wyniku zamordowano kilka tysięcy Żydów przymusowo nawróconych na katolicyzm.