Die ersten Einsätze der He 177 flog die &lt;a href="Kampfgeschwader%2050"&gt;I. Gruppe/Kampfgeschwader 50&lt;/a&gt; im Januar 1943 für die Versorgung der 6. Armee in Stalingrad. Dabei gingen fünf Flugzeuge verloren. Ab November 1943 flog das Kampfgeschwader 40 vom Flugplatz Bordeaux-Mérignac aus Seekampfeinsätze über dem Atlantik und dem Mittelmeer. Am 26. November 1943 versenkte eine He 177 mit einer funkferngesteuerten Gleitbombe Henschel HS 293 den britischen Truppentransporter "Rohna" () vor der algerischen Küste. Das Schiff sank innerhalb einer Stunde und mit ihm ungefähr 1138 Menschen, davon 1015 US-Soldaten. Acht der angreifenden Heinkel He 177 wurden abgeschossen. Die ersten Bombereinsätze wurden im Januar 1944 von der &lt;a href="Kampfgeschwader%20100"&gt;I./Kampfgeschwader 100&lt;/a&gt; beim Unternehmen Steinbock geflogen. Die letzten Einsätze führte das Kampfgeschwader 1 an der Ostfront im Juli 1944 während der sowjetischen Operation Bagration gegen Panzerverbände der Roten Armee durch. Wegen Treibstoffmangel wurden keine weiteren Einsätze mehr geflogen und die verbliebenen Flugzeuge des KG 1 im August nach Mitteldeutschland zurückgeflogen und abgewrackt. Das Geschwader wurde anschließend aufgelöst. Nach 1945 wurden in Frankreich noch zwei Exemplare der He 177 mit vier einzelnen Triebwerkgondeln als He 274/AAS 01 für die französische Luftwaffe fertig gebaut, wovon jedoch nur eine Maschine je flog.