Bei Ausbruch des Sezessionskriegs unterstellte Clayton seine Truppen dem Kommando des konföderierten Heeres und erhielt selbst das Kommando über alle Alabama-Truppen, die in und um Pensacola, Florida, stationiert waren. Nachdem er im März 1861 dort eingetroffen war, bildete er aus den Truppen das 1. Alabama-Infanterie-Regiment und bildete es fast ein Jahr lang aus. Im Januar 1862 ging er zurück nach Alabama und organisierte die 39. Alabama-Brigade, die er auch kommandierte, als diese mit der Brigade von Generalmajor Gardner zusammengeführt wurde. Anschließend unterstanden beide General Bragg bei dessen Kentucky-Feldzug 1862. Bei der Schlacht von Murfreesboro vom 31. Dezember 1862 bis zum 2. Januar 1863 wurde Clayton verwundet und nach seiner Genesung zum Brigadegeneral befördert. Anschließend übergab man ihm die ehemalige Brigade von Generalleutnant Stewart, bestehend aus dem 18. 32., 36., 38. und 58. Alabama-Regiment, mit dem er vom 19. und 20. September 1963 an der Schlacht am Chickamauga sowie vom 23. bis 25. November 1863 an der Schlacht von Chattanooga teilnahm. Einige Zeit danach wurde er zum Generalmajor befördert und bekam das Kommando von A. P. Stewarts ehemaliger Division übertragen, mit der er bis April 1865 an allen wichtigen Gefechten in Tennessee teilnahm.