Setahun setelah Darius I dari Persia () melancarkan serangan ke Eropa melawan orang-orang Skitia, Paionia, Trakia, dan beberapa negara-kota Yunani di Balkan, jenderal Persia Megabazos menggunakan cara diplomasi untuk membujuk AmintasI agar bersedia menjadi vasal Kekaisaran Akemeniyah, sehingga dimulailah periode Makedonia Akemeniyah. Hegemoni Akemeniyah sempat terganggu oleh Pemberontakan Ionia (499–493SM), tetapi jenderal Persia Mardonius berhasil mengembalikan kekuasaan Akemeniyah di Makedonia. Makedonia diberikan otonomi yang besar dan tidak pernah dijadikan satrapi (semacam provinsi) Akemeniyah, tetapi wilayah tersebut tetap dituntut untuk menyediakan pasukan kepada Akemeniyah. AleksanderI memberikan dukungan militer Makedonia kepada Xerxes I () selama invasi Yunani kedua pada 480–479 SM, dan pasukan Makedonia bahkan bertarung di pihak Persia dalam Pertempuran Plataia pada tahun 479SM. Setelah kemenangan besar Yunani di Salamis pada 480SM, AleksanderI ditugaskan sebagai diplomat Akemeniyah dengan tugas mengusulkan perjanjian perdamaian dan persekutuan dengan Atena, tetapi tawaran tersebut ditolak mentah-mentah. Tak lama sesudahnya, pasukan Akemeniyah terpaksa mundur dari daratan Eropa, alhasil berakhirlah kekuasaan Persia di Makedonia.