五十三年（1788年），安南西山軍的阮惠推翻後黎朝，奪取皇位。國王黎維祁叩關求救。孫士毅率師佈防鎮南關，向乾隆帝奏報其事。乾隆帝表彰孫士毅識輕重、知大體，令其與雲南總督烏大經兵分兩路攻打安南，送黎維祁歸國復位。孫士毅所率之兩廣兵勢如劈竹，攻破昇龍（今越南河內市），比烏大經的雲南兵更為迅速。乾隆帝大喜，封為一等謀勇公，賜紅寶石頂，但為孫士毅推辭。乾隆帝冊封黎維祁為安南國王之後，命孫士毅其班師，但孫士毅卻貪圖軍功逗留安南。次年正月，阮惠趁春節之機突襲昇龍，黎維祁逃入鎮南關，清軍大敗，倉猝退入關內。乾隆帝以孫士毅不遵詔班師，罷封爵，並撤紅寶石頂、雙眼花翎，解除總督職，命駐鎮南關治事。不久召還京師，授兵部尚書，充軍機大臣。是年冬，命署四川總督，旋代兩江總督。時徐州黃河決口，築毛城鋪壩堰，救援災民，俱稱旨意。五十六年（1791年），召授吏部尚書，協辦大學士。同年，清廷與廓爾喀發生戰爭，命助四川總督籌餉，饋運無缺，以功復賜雙眼花翎，授文淵閣大學士兼禮部尚書，暫代四川總督。六十年春，湖南苗人起事，攻入四川秀山境內，四川總督孫士毅同成都將軍觀成率兵鎮壓。嘉慶元年（1796年），湖北白蓮教教徒起事，侵入四川酉陽境內，孫士毅率兵鎮壓，屢次獲勝，封三等男爵。六月，卒於红岩堡軍中，四川將軍觀成代統孫士毅軍，追赠公爵爵位，諡文靖。其孫孫均袭其伯爵之位。