בשנת 1444 יצא ולדיסלב למסע צלב נגד הטורקים בשיתוף עם יאנוש הוניאדי, כוחות ממדינת האפיפיור, ונעזר בסיוע צבאי מהרפובליקה של ונציה. ב-10 בנובמבר התקיפו הטורקים את המערך הנוצרי בקרב וארנה, אולם בתחילה הצליחו הכוחות ההונגרים לבלום אותם. לרגע היה נראה שהצבא הנוצרי עומד בפני ניצחון מזהיר, והסולטאן כמעט שנטש את שדה הקרב. אולם אז, כשהוא מתעלם מעצתו של הוניאדי, הסתער ולדיסלב הצעיר, בראש 500 אבירים, על האמצע העות'מאני וניסה ללכוד את הסולטאן מוראט השני. ולדיסלב הוקף בידי היניצ'רים ונהרג. חיל הפרשים הפולני איבד את רוחו, ונמחץ על ידי העות'מאנים.