Après la victoire de Péta en sur les troupes de Mavrokordatos et la reddition du Soúli en septembre, il dirigea le premier siège de Missolonghi avec le général Kioutachi, à partir de . Contre l'avis de son subordonné, il préféra essayer de réduire la ville par une capitulation au lieu de la prendre d'assaut ; les Grecs avaient en parallèle ouvert des négociations séparées avec Youssouf Pacha, le général ottoman qui commandait la garnison de Patras et la flottille turque qui assurait le blocus de la ville. La rivalité entre les deux généraux permit aux Grecs de faire trainer les négociations et de gagner du temps. Ils purent ainsi être renforcés et ravitaillés, alors que la situation devenait de plus en plus difficile dans le camp de Vryonis, l'hiver avançant, et ses communications avec ses bases d'Épire étant progressivement coupées. Il finit par ordonner un assaut général le soir de Noël , qui échoua car les Grecs avaient été prévenus. Vryonis dut lever le camp le ; retardé par la crue de l'Achéloos et les troupes grecques, il ne put rejoindre Amphilochie que le , et gagna de là Prévéza par bateau.