Las fuerzas suizas se vieron pronto involucradas en las Guerras Italianas entre los Valois y los Habsburgo por el dominio del norte de Italia. Cuando el poder del Ducado de Milán se desvaneció a causa de estas guerras, los suizos consiguieron finalmente hacerse con el Tesino completo. En 1500 ocuparon las fortalezas de importancia estratégica de Bellinzona, que el rey Luis XII de Francia, que gobernaba Milán en aquella época, cedió definitivamente en 1503. De 1512 en adelante, los confederados lucharon en el bando del Papa Julio II y su Liga Santa contra los franceses en los territorios al sur de los Alpes. Tras algunos éxitos tempranos, y tras haber conquistado gran parte del territorio del Ducado de Milán, fueron derrotados finalmente por el ejército francés en la Batalla de Marignano en 1515, lo que puso fin a las intervenciones militares de la Confederación, exceptuando los servicios mercenarios bajo banderas extranjeras. El resultado de estas maniobras fue la obtención del Tesino como región administrativa común de la Confederación y la ocupación del valle del río Adda (Valtelina, Bormio y Chiavenna) por las "Drei Bünde", que seguirían dependiendo de los Grisones hasta 1797, con una breve interrupción durante la Guerra de los Treinta Años.