Die Ursprünge von Ennis gehen zurück auf das Jahr 1240, als Donnchadh Ó Briain, König von Thomond, auf einer Insel im Fergus mit dem Bau einer Kirche begann. Die Kirche wurde bald darauf den Franziskanern überlassen, die sie zu einem Kloster, der Ennis Friary, mit einer Klosterschule ausbauten. Im 14. Jahrhundert lebten und studierten dort bereits ca. 1000 Mönche und Schüler. Um das Kloster herum entwickelte sich während des Mittelalters allmählich eine recht bedeutende Ansiedlung. Aufgrund seiner zentralen Lage und Bedeutung wurde Ennis 1565 zur Hauptstadt der neu gegründeten Grafschaft Clare erhoben. Im Jahr 1610 erhielt die Stadt schließlich das Marktrecht. Während der religiösen Konflikte des 17. Jahrhunderts wurden das Kloster und die Schule aufgelöst. Zu Beginn des 19. Jahrhunderts hatten sich Betriebe der Textilindustrie sowie Brauereien und Brennereien in Ennis niedergelassen. Aber Epidemien und die "Große Hungersnot" der 1840er-Jahre beeinträchtigten die Entwicklung der Stadt erheblich. Zwischen 1840 und 1860 verlor die Stadt etwa ein Viertel ihrer Bevölkerung.