W 1451 r. ponownie otwarto mennicę. W 1485 r. w Lipsku podpisano traktat, który dzielił posiadłości Wettynów pomiędzy braci Albrechta i Ernesta, rozpoczynając trwały podział rodu na linie albertyńską i ernestyńską. Lipsk przypadł Albrechtowi. W latach 1482–1496 wzniesiono w Lipsku kościół św. Tomasza. W 1496 miał miejsce w Lipsku ślub polskiej królewny Barbary Jagiellonki z księciem Jerzym Brodatym. W 1497 Lipsk otrzymał przywilej organizowania targów. W 1547 w ramach I wojny szmalkaldzkiej miasto oblegał książę elektor Jan Fryderyk I. Zniszczone zostały wówczas przedmieścia. W połowie XVI wieku miasto przyjęło reformację. Za panowania elektora Augusta Wettyna do osadnictwa w mieście zachęcano mieszkańców Niderlandów. W XVII w. Lipsk ucierpiał znacznie w wyniku działań wojny trzydziestoletniej. W latach 1631 i 1642 Szwedzi dwukrotnie odnieśli zwycięstwo nad siłami Świętego Cesarstwa Rzymskiego w bitwach pod Breitenfeld, które od 1999 jest dzielnicą Lipska. W pierwszej połowie XVII w. miasto odwiedził późniejszy król Polski, Jan Sobieski. W latach 1680–1681 z powodu epidemii zmarło ok. 3000 mieszkańców miasta. W 1683 Lipsk połączono traktem pocztowym z Wolnym Miastem Norymbergą. W 1693 został oddany do użytku gmach opery.