Wielka zaraza, która zaatakowała Londyn w 1665, doprowadziła do tego, że władze miejskie zostały zmuszone do wydania nakazu zamknięcia Theatre Royal i innych instytucji teatralnych 5 czerwca. Budynek pozostawał nieczynny przez 18 miesięcy, aż do jesieni 1666. W okresie tym przeszedł niewielką modernizację. Mimo tego, że udało mu się przetrwać Pożar Londynu w 1666, spłonął sześć lat później, 25 stycznia 1672.