Participó en la guerra de la Liga de Cambrai (en Italia) en el ejército de Fernando el Católico. Fue virrey de Sicilia (1507-1509) y Nápoles (1510-1522). Como jefe de los ejércitos de la Santa Liga, en 1512 repuso a los Médici en Florencia tras el conocido Saqueo de Prato (el primer suceso de armas español que pasó a nutrir la Leyenda Negra). Con sus victorias en Novara y La Motta (1513) expulsó a los franceses del norte de Italia y sitió Venecia, apartándola de su alianza con Francia.