Verstappen aloitti kauden Toro Rossolla, mutta siirtyi kesken kauden Red Bullille korvaten Daniil Kvjatin. Verstappenista tuli F1:n historian nuorin Grand Prix -voittaja Espanjassa 15. toukokuuta 2016, kun hän voitti heti ensimmäisen Red Bullilla ajamansa kilpailun 18 vuoden ja 228 päivän ikäisenä. Monacossa Verstappen osui aika-ajossa seinään ja joutui lähtemään kilpailuun varikkosuoralta. Hänen kilpailunsa keskeytyi kierroksella 36 hänen ajettuaan päin ratakaidetta. Verstappen ajoi toisen kerran palkintopallille Itävallan GP:ssä ollen toinen. Verstappen oli toinen myös Britannian GP:ssä ja kolmas Saksan GP:ssä. Belgiassa Verstappenista tuli historian nuorin eturivistä startannut kuljettaja 18 vuoden ja 332 päivän ikäisenä rikkoen Ricardo Rodríguezin yli 55 vuotta vanhan ennätyksen. Kilpailussa Verstappen rikkoi autonsa etusiiven ja pohjan kolaroidessaan Ferrari-kuljettajien kanssa. Maalissa Verstappen oli yhdestoista. Malesian ja Japanin GP:ssä hän oli toinen. Sateisessa Brasilian GP:ssä Verstappen sijoittui kolmanneksi ajaen myös kilpailun nopeimman kierroksen historian nuorimpana kuljettajana. Verstappen keräsi kauden aikana 204 pistettä ja sijoittui sarjan viidenneksi.