V roku 1991 bol menovaný generálnym tajomníkom OSN a 1. januára 1992 do tohto úradu nastúpil. Počas svojho úradu bol kritizovaný za nezvládnutie OSN zasiahnuť v Rwande, počas Rwandskej genocídy, taktiež bol kritizovaný zato, že nedosiahol intervenciu OSN počas občianskej vojny v Angole. V roku 1996, keď mu skončilo prvé funkčné obdobie, navrhli tri africké krajiny rezolúciu, ktorá by mu umožňovala zotrvať v úrade ešte na druhé funkčné obdobie. USA však tento návrh vetovali. Butrus Ghálí sa tak stal prvým a zatiaľ jediným generálnym tajomníkom OSN, ktorý slúžil iba jedno funkčné obdobie.