Był synem papieża, Pawła III i jego metresy, najprawdopodobniej arystokratki o nazwisku Ruffina. W młodości odwrócił się od ojca i sprzymierzył się z jego wrogami – Colonnami i Cesarstwem. Służył w armii Karola V Habsburga i brał udział w Sacco di Roma w 1527 roku, a także w walkach w północnych Włoszech w latach 1528-1529. Po elekcji jego ojca, Pierluigi wstąpił na służbę do Państwa Kościelnego i wkrótce potem, w sierpniu 1535 roku został wysłany z misją dyplomatyczną do swojego dawnego protegowanego – Karola V. Pomimo znakomitych relacji z cesarzem, z powodu impulsywnego charakteru kondotiera, misja ta zakończyła się niepowodzeniem. W następnym roku został mianowany gonfaloniere i dowódcą wojsk papieskich. Ponadto, wiosną 1538, otrzymał we władanie księstwo Castro.