Pendant la guerre de Sécession, Walthall entre dans l'armée confédérée en tant que lieutenant dans le le , et est promu lieutenant-colonel le . Il se bat avec son régiment lors de la bataille de Mill Springs le . Walthall est élu colonel du le et combat lors du siège de Corinth et lors de l'offensive confédérée du Heartland. Commandant des brigades de l'armée du Tennessee durant le mois de novembre 1862, il est nommé brigadier général le .