Najpoważniejszym powstaniem było powstanie w latach 1648–1655 pod przywództwem Bohdana Chmielnickiego. Objęło terytorialnie Naddnieprze, Wołyń, Podole, Ruś Czerwoną po Zamość i znaczny obszar Wielkiego Księstwa Litewskiego. Bezpośrednim powodem wybuchu powstania Chmielnickiego była niezgoda sejmu na podwyższenie liczby Kozaków rejestrowych, co obiecał Kozakom planujący wojnę z Imperium Osmańskim król Władysław IV. Na podstawie ugody zborowskiej (1649) Kozacy uzyskali system autonomicznych rządów określanych jako Hetmanat (Hetmańszczyzna) lub "Wojsko Zaporoskie". Talent dowódczy i sojusz z Chanatem Krymskim pozwoliły Chmielnickiemu na zorganizowanie Hetmanatu jako faktycznie niezależnego państwa.