En 1858, à la tête de la Cour suprême, il soutient le parti libéral à la suite de la succession prévue par la Constitution de 1857, lorsque le président modéré Ignacio Comonfort fut contraint de démissionner par les conservateurs. Juárez pris la tête du camp libéral et fut élu président du gouvernement. Les conservateurs, opposés à la réforme libérale, firent sécession après le départ de Comonfort, déclenchant la guerre de la réforme (1858 – 1860). Il traversa la guerre civile entre libéraux et conservateurs, puis l'expédition française (1862-67), qui a été soutenue par les conservateurs mexicains. N'abandonnant jamais ses fonctions bien que contraint à l'exil dans des zones du Mexique non contrôlées par les Français, Juárez lia le libéralisme au nationalisme mexicain et affirma qu'il était le chef légitime de l'État, même après son renversement en tant que président de la République par les conservateurs en . Sous la régence puis sous le Second Empire, il prend les armes et refuse de reconnaître l'empereur Maximilien Ier. Lorsque le Second Empire mexicain, soutenu par les Français, tomba en 1867, la République mexicaine avec Juárez en tant que président fut rétablie.