Le , après son départ du ministère de la Défense, il devient « directeur unique » du Parti social d'unité nationale (« Parti de la U »). Álvaro Uribe arrivant à la fin de son second mandat et ne pouvant se représenter malgré une popularité record (plus de 70 % d'opinions favorables), Juan Manuel Santos est choisi pour porter les couleurs du Parti de la U à l'élection présidentielle de 2010.