Il 28 luglio 2016 viene annunciato il suo ingaggio da parte della Ducati per il campionato successivo, che segna dopo due stagioni di distacco il rientro del ravennate nel mondiale delle derivate di serie. Il 26 febbraio 2017, in occasione di Gara 2 del round d'apertura del campionato a Phillip Island, conquista il podio arrivando 3º a ridosso di Jonathan Rea e del compagno di squadra Chaz Davies, dopo esser stato in tredicesima posizione nel corso del primo giro e aver condotto poi la gara per alcune tornate. Il 18 giugno in gara 2 a Misano, dopo esser scattato dalla decima piazza, vince per la prima volta in sella alla Panigale; questo successo equivale alla centesima vittoria per un pilota italiano nel Mondiale Superbike, venti delle quali ottenute proprio da Melandri. Va vicino a ripetersi il 21 ottobre in Gara 1 a Jerez, quando parte dalla pole e transita in testa a quattro tornate dal termine, ma, appena dopo aver fatto segnare il giro più veloce, è costretto al ritiro a causa di un guasto meccanico. L'indomani in Gara 2, al termine di una complicata rimonta agguanta il secondo posto alle spalle di Jonathan Rea. Termina la stagione in quarta posizione con 327 punti ottenuti.