จักรวรรดิซิลูซิดดำรงต่อไปจนกระทั่งขัดแย้งกับสาธารณรัฐโรมัน กลายเป็นสงครามโรมัน–ซิลูซิดใน 192 ปีก่อนคริสตกาล ความพ่ายแพ้ในสงครามครั้งนี้ บวกกับสงครามกับจักรวรรดิพาร์เธีย การลุกฮือของชาวยิว และความขัดแย้งภายใน ทำให้จักรวรรดิซิลูซิดอ่อนแอลง กลางศตวรรษที่ 2 ก่อนคริสตกาล ดินแดนส่วนใหญ่ของจักรวรรดิซิลูซิดถูกพิชิตโดยจักรพรรดิมิทริเดทีสที่ 1 แห่งพาร์เธีย ในขณะที่ฝั่งตะวันออกเฉียงเหนือของจักรวรรดิแยกออกไปเป็นอาณาจักรกรีก-แบคเตรีย อย่างไรก็ตาม กษัตริย์ราชวงศ์ซิลูซิดยังคงปกครองดินแดนที่หลงเหลืออยู่ในซีเรีย จนกระทั่งถูกสมเด็จพระเจ้าไทกราเนสมหาราชโจมตีใน 83 ปีก่อนคริสตกาล และถูกผนวกเป็นส่วนหนึ่งของโรมโดยปอมปีย์ใน 63 ปีก่อนคริสตกาล