Als angeheirateter Neffe von Richard Plantagenet, 3. Duke of York spielte Neville eine Schlüsselrolle in den Rosenkriegen. Er benutzte seinen Einfluss und seine Bekanntheit, um den Einfluss des Herzogs von York unter Heinrich VI. zu steigern, obwohl er dessen Unterstützung zeitweise aussetzte, als er 1460 vor dem Parlament den Thron für sich beanspruchte. Neville wurde nach dem Tod seines Vaters in der Schlacht von Wakefield im Jahr 1460 der größte und einflussreichste Landbesitzer in England. Durch die Unterstützung seines Militärs, insbesondere bei der Schlacht von Towton, die mit einem überwältigenden Sieg der Yorkisten endete, setzte er Eduard IV. auf den Thron. Die beiden hatten eine sehr enge Beziehung während der ersten Regierungsjahre Edwards, als Neville für ihn die Lancastrischen Rebellionen in den nördlichen Grafschaften niederschlug. Neville übte ab 1460 das Amt des Lord Warden of the Cinque Ports aus.