De Vrij fait son retour sur les terrains le , pour la première journée de championnat lors de la victoire de la Lazio contre l'Atalanta Bergame (3-4). Il marque son premier but en Serie A le , lors du déplacement pour affronter le Chievo Vérone et les deux équipes se partagent les points (1-1). En il se blesse au métatarse, ce qui lui vaut d'être absent pendant plus d'un mois. Il est de nouveau apte à jouer le pour le match face à la Sampdoria Gênes en championnat, où il retrouve une place de titulaire. Partie que la Lazio remporte (1-2). Le il est auteur d'une bonne performance contre l'US Palerme en délivrant deux passes décisives, la première sur l'ouverture du score de Ciro Immobile en remisant de la tête à la suite d'un corner, et l'autre pour Keita Baldé. Les "Biancocelesti" s'imposent finalement par six buts à deux au terme de la rencontre. Le suivant, il se montre à nouveau décisif lors du match spectaculaire remporté par son équipe (7-3) face à la Sampdoria Gênes, en marquant un but. Auteur une nouvelle fois d'un bon parcours en Coppa Italia avec son équipe, il se retrouve à jouer la finale le , une nouvelle fois face à la Juventus Turin et la Lazio s'incline à nouveau (2-0). Il achève l'exercice 2016-2017 en ayant joué 31 matchs et marqué deux buts toutes compétitions confondues.