Zu Beginn der Saison 2021 gewann Medwedew mit Russland den ATP Cup im Finale gegen Italien. Insgesamt konnte er alle seine vier gespielten Einzelpartien während des Turniers gewinnen. Bei den Australian Open kam Medwedew ohne Satzverlust in die dritte Runde, wo er trotz 2:0-Satzführung Filip Krajinović erst im fünften Satz mit 6:0 besiegen konnte. Im Viertelfinale gewann er gegen Andrei Rubljow, im Halbfinale gegen Stefanos Tsitsipas jeweils glatt in drei Sätzen. Medwedew hatte damit saisonübergreifend 20 Spiele in Folge gewonnen und dabei – mit Ausnahme des zu diesem Zeitpunkt inaktiven Roger Federer – auch alle Top-10-Spieler mindestens einmal besiegen können. Das Finale der Australian Open verlor er dann nach umkämpftem ersten Satz jedoch gegen Novak Đoković recht deutlich in drei Sätzen in weniger als zwei Stunden. Knapp einen Monat später konnte Medwedew das Finale von Marseille gewinnen und rückte dadurch erstmals auf Platz 2 des ATP-Rankings vor. Beim Masters von Miami kam er als topgesetzter Spieler bis ins Viertelfinale, wo er gegen Roberto Bautista Agut in zwei Sätzen verlor. Dies war seine dritte Niederlage im dritten Aufeinandertreffen gegen den Spanier.