Kun USA:n sisällissota syttyi, Armistead matkasi itään ja sai nimityksen majuriksi, mutta ylennettiin nopeasti everstiksi 57. Virginian jalkaväkirykmenttiin. Hän palveli länsi-Tennesseessä, mutta palasi pian itään Robert E. Leen komentamaan Pohjois-Virginian armeijaan. Hän taisteli prikaatikenraalina Leen alaisena Seven Pinesissä, Seven daysin taistelussa (missä hänet valittiin johtamaan nuolenkärkenä veristä ja järjetöntä hyökkäystä Malvern Hilliin) ja toisessa Bull Runin taistelussa. Antietamin taistelun jälkeen hän oli kenraalimajuri George Pickettin joukoissa Fredericksburgissa. Hän oli James Longstreetin joukoissa lähellä Norfolkia, Virginiassa kesällä 1863, eikä ollut mukana Chancellorsvillessä.