Busch tomó parte en la Operación Barbarroja y el 8 de septiembre de 1941 su XVI Ejército tomó Demiansk antes de tomar parte en el sitio de Leningrado. A pesar de un contra ataque del Ejército Rojo, las tropas de Busch mantuvieron el frente desde Staraya Russa hasta Ostashkov. Después de una valiente defensa de su posición fue ascendido a mariscal de campo. Comandó el Grupo de Ejércitos Centro en 1943 y 1944 pero después de la desastrosa derrota de junio de 1944, fue destituido por Hitler a principios de julio de 1944 y remplazado por el mariscal Walther Model.