Il 12 maggio 2015 Caruana annuncia l'intenzione di lasciare la federazione italiana per rappresentare di nuovo gli Stati Uniti e di lavorare con il Chess Club and Scholastic Center of Saint Louis. Il 26 maggio 2015 vince il Grand Prix FIDE 2014-2015 e si qualifica a giocare il torneo dei Candidati al Campionato del mondo di scacchi 2016 che si disputerà a Mosca dal 10 al 30 marzo 2016. Il 26 giugno passa ufficialmente alla Federazione statunitense e incomincia la collaborazione con il Maestro Internazionale inglese Lawrence Trent, che diventa il suo manager. Il 5 luglio vince per la terza volta il torneo Sparkassen Chess Meeting di Dortmund con 5,5 punti su 7 disponibili, il primo torneo che vince con la bandiera della nazionale statunitense. In ottobre si piazza al secondo posto nella Coppa europea di scacchi per club, ancora con la SOCAR di Baku. In novembre vince a Saint Louis (Missouri) lo scontro Champions Showdown, battendo Hikaru Nakamura 10-8.