Το 1519, ο Κάρολος Ε', ήδη βασιλιάς της Ισπανίας από το 1516, εξελέγη αυτοκράτορας της Αγίας Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας και έτσι η Γαλλία βρέθηκε περικυκλωμένη από τα κράτη των Αψβούργων. Το 1522 οι αυτοκρατορικοί εκδίωξαν τους Γάλλους από το δουκάτο του Μιλάνου, υπό γαλλική κυριαρχία από το 1515 με τον προηγούμενο πόλεμο της Συμμαχίας του Καμπραί. Έτσι, το 1524, ο Φραγκίσκος Α', που πρόσφατα είχε υποστεί δύο ήττες από τα αυτοκρατορικά και ισπανικά στρατεύματα στις εκστρατείες του κατά του Καρόλου στο βασίλειο της Ναβάρρας και στις Κάτω Χώρες, διέσχισε με τον στρατό του τις Άλπεις για να ανακτήσει τα εδάφη του στην Ιταλική χερσόνησο.