Bij de Vierde Kruistocht in 1204 werd de stad door de kruisvaarders ingenomen en grondig geplunderd. De meeste in eeuwen verzamelde schatten, waarvan vele nog uit het keizerlijke Rome afkomstig waren, werden naar West-Europa versleept, vernietigd of omgesmolten. De meeste kostbaarheden gingen naar Venetië, waar ze vandaag de dag nog zijn te zien. De Venetianen waren ook de initiatiefnemers voor deze plundertocht, want ze wilden deze gelegenheid aangrijpen om de handelsconcurrentie van Constantinopel uit te schakelen. De Venetianen hadden aangeboden de Kruisvaarders met hun handelsvloot naar het Midden-Oosten te vervoeren en Constantinopel als 'tussenstop' te gebruiken. Eenmaal ontscheept bij de stad wist de meegereisde doge van Venetië, Enrico Dandolo, de Europese ridders over te halen om de 'ketterse' Byzantijnen uit te plunderen. Hoogstwaarschijnlijk was dit dan ook het vooropgezet voornemen van de Venetianen. Over het hervatten van het oorspronkelijke doel van de kruistocht: de bevrijding van Jeruzalem van de moslims, werd niet meer gesproken. De stad bleef tot 1261 in Latijnse handen, waarna de Grieken erin slaagden de stad weer te heroveren.