Окръгът е образуван на 4 февруари 1864 г. и е наименуван по името на индианското племе нез пърс, обитаващо тези райони. Три години по-рано, през 1861 г. в устието на река Клиъруотър е основан град Люистън, наименуван в чест на Мериуедър Луис, един от двамата ръководители на Експедицията на Луис и Кларк и от 1863 градът е столица на територия Айдахо. От 1865 г. е административен цантър на окръг Нез Пърс, а столицата на новообразувания същата година щат Айдахо е преместена от Люистън в Бойзи, в района на който са открити големи златни находища. Повече от половината от територията на окръга (източната част) е заета от индианския резерват „Нез Пърс“.