Pour sa deuxième année en NBA, malgré des débuts difficiles dus à une blessure lors de son premier match de pré-saison, il parvient à retrouver son niveau de jeu et est finalement choisi pour participer au All-Star Game 2010 qui se déroule à Dallas le 14 février. Il est également le premier joueur à être sélectionné à la fois pour le Rookie Challenge, le et le . Il obtient toutefois l'autorisation de la NBA d'être exempté du et ainsi de ne pas jouer trois jours d’affilée au . Il ne peut défendre son titre au pour cause de douleur à la hanche droite. Lors du , il inscrit 8 points, 4 passes et 3 interceptions en 15 minutes de jeu. Touché encore une fois par une blessure, il revient à temps pour qualifier son équipe pour les playoffs NBA 2010 grâce à un dernier mois de compétition - où il réalise sa meilleure performance à la marque avec 39 points face aux Celtics de Boston - ponctué d'un titre de joueur du mois de la conférence Est. Les Bulls de Chicago s'inclinent au premier tour contre les Cavaliers de Cleveland sur le score de 4 victoires à 1. Les statistiques de Derrick Rose sur cette série sont de 26,8 points, 3,4 rebonds, 7,2 passes en 42 minutes 4.