Einige der Ortsteile wurden schon von den Etruskern bewohnt, wie Funde bei "Villa Sagraia" und "Bellona" am "Monte Murlo" (818 m, nahe Preggio bei Umbertide) zeigen. Nach der Schlacht am Trasimenischen See 217 v. Chr. wurde der Ort von den Truppen Hannibals stark beschädigt. Der Hauptteil des Ortsnamens entstammt wahrscheinlich dem römischen Namen "Lisus" oder "Licius", der Namenszusatz "Niccone" entstand durch den im Ortsgebiet gelegenen gleichnamigen Fluss. Der Ortsteil "Niccone" nahe der Mündung des Flusses Niccone in den Tiber gehört allerdings zur Gemeinde Umbertide. In der Zeit unter byzantinischer Herrschaft entstand der sogenannte "Corridoio bizantino" (Byzantinischer Korridor), ein befestigter Korridor von Rom zum Exarchat von Ravenna, um sich vor dem östlich gelegenen Spoleto und den westlich gelegenen Territorien der Langobarden zu schützen. Hierbei standen sich jeweils Burgenpaare gegenüber, auf dem Gemeindegebiet von Lisciano Niccone waren dies jeweils die Burgen von "Pierle" und "Lisciano" sowie "Reschio" und "Sorbello". Im Jahr 1202 unterwarfen sich die Grafen "Del Monte" des Castello di Lisciano der Herrschaft aus Perugia, die zu dieser Zeit dem Kirchenstaat unterstanden und die Stadtmauern zwischen dem 12. und 14. Jahrhundert errichteten. Nach kurzer Zeit unter der Herrschaft der "Casali di Cortona" aus dem naheliegenden Cortona kehrte der Ort 1479 zum Kirchenstaat zurück, bei dem er bis zur Einheit Italiens 1861 verblieb. Von diesem Zeitpunkt bis zu den 1950er Jahren lebten im Ort durchschnittlich um die 2000 Einwohner, danach fand ein Bevölkerungsschwund statt, so dass heute nur noch etwa ein Drittel der damaligen Bevölkerung den Ort bewohnt.