Au niveau international, Agüero représente l'Argentine avec les moins de 20 ans durant les coupe du monde des moins de 20 ans en 2005 et 2007, remportant les deux tournois et le prix du meilleur buteur de la compétition dans la seconde. Agüero remporte par ailleurs la médaille d'or aux Jeux olympiques de Pékin en 2008. Avec l'équipe A, Sergio Agüero est actuellement le troisième meilleur buteur de l’histoire de sa sélection (42 buts) devant Diego Maradona (34 buts). Il participe à trois Coupes du monde, en 2010, 2014 et 2018, ainsi qu'à la Copa América de 2011, 2015, 2016 et 2019.