Der erste Einsatz für die amerikanischen F-15 fand im Zweiten Golfkrieg statt. Insgesamt wurden 96 F-15C/D und 48 F-15E eingesetzt. Die F-15C/D flog rund 2.200 Einsätze und sammelte dabei etwa 7.700 Flugstunden. Die Maschinen schossen 34 feindliche Flugzeuge ab, praktisch immer mit der AIM-7 im BVR-Kampf, und hatten dabei keine eigenen Verluste zu verzeichnen. Die F-15E "Strike Eagle" war ausschließlich mit Luft-Boden-Missionen betraut, weshalb es auch zum Verlust von zwei Maschinen durch Beschuss vom Boden kam. Der einzige Luftsieg wurde auf kuriose Weise mit einer lasergelenkten Präzisionsbombe erzielt. Diese sollte auf einen stehenden Hubschrauber abgeworfen werden, jedoch hob dieser kurz nach dem Abwurf überraschend vom Boden ab. Der Waffensystemoffizier (WSO) ließ sich nicht verwirren und passte den Laserstrahl des LANTIRN-Pods der Flugbewegung des Hubschraubers an, so dass die Waffe letztendlich ihr Ziel in der Luft traf.