Zu einem schweren Rückschlag kam es am 8. Oktober 1871. Beim Großen Brand in Chicago wurden trotz feuersicheren Bau alle Manuskripte und die bis dahin größte und bedeutendste Sammlung an marinen Wirbellosen zerstört. Von diesem Schlag erholte sich William Stimpson nie wieder vollständig. Trotzdem bemühte er sich, seine Arbeit fortzuführen.