В марте 1495 года Максимилиан I присоединился к антифранцузской Священной лиге, в которую также вошли Испания, Венецианская республика, герцогство Миланское и Папская область. При этом Максимилиан сумел договориться о перемирии с Венецианской республикой, с которой Империя долго конфликтовала из-за принадлежавших Габсбургам торговых городов на Адриатическом побережье, которые Венеция пыталась аннексировать. Однако в итоге в 1494 году в Италию вторглась армия короля Франции Карла VIII, которая практически без сопротивления захватила Неаполитанское королевство. Это положило начало длительным Итальянским войнам, почти полвека определявшим политику основных европейских государств. Но Карлу так и не удалось закрепиться в Италии, поскольку армии Лиги удалось изгнать Карла VIII из Италии.