Sotto l'influsso del cardinale Matthäus Schiner nel 1509 la Confederazione rinunciò all'alleanza con la Francia per sottoscrivere un trattato con la Santa Sede di papa Giulio II, che intendeva rompere il dominio francese sulla Lombardia. Con le battaglie di Pavia del 1512 quella di Novara e la spedizione di Digione del 1513, la Confederazione riuscì di fatto ad avere il controllo sulla Lombardia, ponendo sul trono di Milano il duca Massimiliano Sforza. Fino alla sconfitta di Marignano i Confederati ebbero parte sia con operazioni autonome, con l'estensione del controllo sul Ticino meridionale, Lugano, Mendrisio e Locarno e valli, sia come mercenari nei vari eserciti coinvolti nel conflitto. A queste azioni si aggiungono la sottomissione della val d'Ossola e l'occupazione da parte della Lega Grigia di Valtellina, Chiavenna e Bormio.