Après avoir décliné la direction de la Cinémathèque française en 1999, il est appelé par Gilles Jacob, élu président, au poste de délégué artistique du Festival de Cannes, à la suite du départ précipité d'Olivier Barrot. Thierry Frémaux négocie cependant de ne pas devoir quitter la tête de l'Institut Lumière. Officiellement chargé de la programmation des films depuis la , il désigne fin 2003 les consultants et membres des deux comités de sélection qu'il dirige, l'un consacré aux longs métrages français et l'autre aux œuvres étrangères. Après le départ de Véronique Cayla, directrice générale, pour la direction du CNC, il est promu, en 2007, délégué général, chargé à la fois du contenu artistique mais aussi de l'intendance et de la gestion administrative et logistique du festival.