Ritarikunta pyrki valloittamaan pakanallisen Liettuan ja käännyttämään sen kristinuskoon, mutta se ei onnistunut. Sota Liettuaa vastaan kesti vuodesta 1283 vuoteen 1421 tai 1422. Vuonna 1410 ritarikunta kärsi suuren tappion Tannenbergin taistelussa (Grunwaldin taistelussa) Puolaa ja Liettuaa vastaan. Ritarikunta hallitsi Preussia ja Baltiaa käytännössä itsenäisenä ritarikuntavaltiona aina 1500-luvulle saakka. Länsi-Preussin se kuitenkin menetti Puolalle vuonna 1466.