Souhaitant être candidat aux élections sénatoriales du Nebraska en 2008, pour succéder au républicain Chuck Hagel qui ne se représente pas, il démissionne de son poste de secrétaire à l'Agriculture, le , plus d'un an avant le scrutin. Le , avec 58 % des voix, il est élu au Sénat des États-Unis pour y représenter le Nebraska, contre 40 % au candidat démocrate Scott Kleeb. Il ne se représente pas en .