Eind 1265 arriveerde Karel van Anjou met een leger van 30.000 man in Italië. Hij veroverde verschillende sterk Ghibellijnse gebieden van Manfred in Noord-Italië en werd in januari 1266 in Rome gekroond tot koning van Sicilië, waarbij de paus overigens afwezig was. Op 20 januari 1266 staken de troepen van Karel daarna de rivier Liri over om het koninkrijk Sicilië te veroveren. Na enkele kleine, onbelangrijke veldslagen, volgde er op 26 februari 1266 een belangrijke veldslag waarbij de troepen van Karel van Anjou en Manfred elkaar troffen. Dit was de Slag bij Benevento, waarbij de troepen van Manfred verslagen werden. Manfred weigerde echter te vluchten, reed met zijn paard in het midden van zijn vijanden en werd daarbij gedood. Hij sneuvelde nabij de Ponte Leproso. Manfreds lichaam werd op het slagveld begraven, waarna er een hoge hoop stenen op hem werd geplaatst. Later werd met de toestemming van de paus zijn lichaam opgegraven, waarna Manfred aan de rivier Garigliano herbegraven werd.