Jogaram 25 vezes, com Federer liderando por 18-7. Eles se encontraram sete vezes em torneios do "Grand Slam", com o suíço liderando por 5-2. Suas duas mais famosas reuniões do "Grand Slam" aconteceram em 2009. O primeiro foi nas semifinais de Roland Garros, onde Federer venceu um confronto de cinco "sets" quando estava a caminho do primeiro título parisiense de sua carreira. A segunda foi na final dos EUA, onde Del Potro venceu o então pentacampeão em cinco "sets", terminando a série deste de vinte vitórias nos "Grand Slams". Nas semifinais da Olimpíada de Londres 2012, Federer venceu por 19-17 no último "set" para garantir a medalha de prata olímpica. Eles também se enfrentaram três vezes na final do ATP da Basileia com del Potro prevalecendo nas duas primeiras ocasiões em 2012 e 2013 e Federer campeão na última vez em 2017 num jogo com três "sets".