İmparatorluğun Asya cephesindeki sorunlar Avrupa cephesinden daha derindi. Gerçi Anadolu'daki hiçbir beylik Osmanlı ile boy ölçüşebilecek güçte değildi ama dinsel ve etnik duyguların öne çıktığı başka sorunlar vardı. İran, Azerbaycan ve Ermenistan'da politik bir güç haline gelen Akkoyunlular bir sorun oldu. Asya Türkmenleri, kendilerinden uzakta Balkan sınırlarında doğmuş Osmanlı'ya nazaran kendilerini Akkoyunlulara daha yakın hissediyorlardı. Ayrıca Türkmen oymakların hemen hepsi Şii olmasının da rolü önemliydi. Fatih, Akkoyunluların hükümdarı Uzun Hasan'ı Otlukbeli savaşında bozguna uğrattı. Ancak tarikatların ve sufilerin büyük saygınlığa sahip olduğu bu halklar arasında bir süre sonra, Erdebil'de doğan yeni bir Şii hanedanı kolan Safevi devleti kurulacaktı.