17世紀の明清交代期には、清が台湾の鄭氏政権対策として遷界令を発して貿易を禁じ、また日本も鎖国をひいてポルトガル船を締め出したために、一時期マカオは没落した。また、1581年から1640年の期間、スペイン王がポルトガル王を兼ねる同君連合の状態にあり（スペイン帝国）、これによりオランダとの間でマカオの戦いも起きた。また、1640年のポルトガル王政復古戦争など、本国の動乱により海外拠点の経営の弛緩が見られた。その後、鄭氏が清に降伏すると貿易は再開される。