Hij vertrok naar Philadelphia zonder werk. Hij gaf publieke lezingen en ging weer publiceren, voornamelijk op zijn eigen kosten. Zijn boek "Medical Flora, a manual of the Medical Botany of the United States of North America" (1828-1830) werd zijn belangrijkste werk. In "Herbarium rafinesquianum" beschreef hij verschillende nieuwe planten. Ook raakte hij geïnteresseerd in de verzamelingen van de Expeditie van Lewis en Clark. Daarin gaf hij onder meer wetenschappelijke namen aan de witvoetmuis ("Peromyscus leucopus") en het muildierhert ("Odocoileus hemionus"). Ook de stompstaarteekhoorn ("Aplodontia rufa") en de Europese bulvleermuis ("Tadarida teniotis") hebben hun wetenschappelijke naam oorspronkelijk van Rafinesque gekregen. In totaal heeft hij zeven zoogdiersoorten en elf zoogdiergeslachten ("Tadarida, Eidolon, Muntiacus, Vampyrum, Cynomys, Geomys, Mazama, Oreamnos, Nycticeius, Eptesicus" en "Odocoileus") hun huidige wetenschappelijke namen gegeven.