Dopo l'armistizio di Villafranca dell'11 luglio 1859 che segnò la fine della Seconda Guerra d'Indipendenza e le dimissioni di Cavour dal governo, il politico piemontese entrò a far parte del gabinetto La Marmora come ministro degli Interni. Grazie a lui il governo ottiene poteri straordinari, che gli consentirono di governare senza il consenso del Parlamento: ne approfittò per far ridisegnare al governo i confini del Piemonte, con l'annessione della Provincia di Novi e della ex Provincia di Bobbio, evitando il passaggio per la Camera con il R.D. n. 3702 del 23 ottobre 1859, noto come Decreto Rattazzi, che inoltre ridisegnava la geografia amministrativa sarda, dividendo lo Stato in province, circondari, mandamenti e comuni, creando un'amministrazione fortemente centralizzata sul modello francese. Lasciato il portafoglio dell'Interno il 21 gennaio 1860, Rattazzi, venne eletto il 7 marzo 1861, dopo le elezioni parlamentari indette per consentire ai deputati dell'Italia centrale e meridionale di entrare a far parte del Parlamento, primo Presidente della Camera dopo l'Unità d'Italia. In quella veste diresse la discussione parlamentare sulla proclamazione del Regno d'Italia e poi quella dell'intitolazione degli atti del governo.