Zunächst verbündete sich Mailand unter Ludovico Sforza mit Frankreich zwecks Eroberung Neapels. Anschließend kämpfte Frankreich an der Seite der Schweiz gegen Mailand und besetzte dieses 1500. Die Schweiz erhielt 1503 Bellinzona. Parma und Piacenza wurden päpstlich. Nachdem Neapel 1504 spanisch geworden war und Spanien per Heirat an Habsburg gebunden war, kämpften Frankreich und Habsburg gemeinsam mit dem Papst gegen Venedig, das Bergamo und Brescia vorübergehend wieder verlor (1509). Anschließend verbündete sich der Papst mit Habsburg und England gegen Frankreich, das Mailand 1512 wieder räumen musste. Das Veltlin wurde 1512 von den Graubündnern besetzt; der Papst verlor Parma und Piacenza. 1515 gewann Frankreich unter Franz I. mit seinem Sieg über die Schweizer bei Marignano Mailand zurück. 1516 erkannte Spanien die französische Herrschaft über Mailand an; der neue (habsburgische) König Karl I. (Kaiser Karl V.) fühlte sich aber nach seiner Thronbesteigung im gleichen Jahr nicht daran gebunden. 1525 besiegte Karl Franz bei Pavia, worauf Mailand und Genua im Frieden von Madrid 1526 wieder (formal) unabhängig wurden. 1535 fiel Mailand endgültig an Habsburg, und mit der Erbteilung 1556 wurde es spanisch. Parma und Piacenza wurden 1545 zum Herzogtum Parma; Modena und Mantua blieben unabhängige Herzogtümer, während Brescia und Bergamo venezianisch blieben.