Pod koniec wojny secesyjnej w 1865 roku miała miejsce próba zabicia go jako część zamachu, który pozbawił życia Lincolna. Zamachowiec ciężko ranił syna Sewarda, Fredericka, a samemu Sewardowi zadał kilka ran nożem w okolicy głowy i karku. Seward został ciężko ranny, jednak w przeciwieństwie do Lincolna zamach przeżył. Z tego zdarzenia do końca życia na twarzy pozostały mu blizny.