En 2018-2019, pour son premier match de Ligue des champions avec l’Inter Milan, il inscrit un but de volée face à Tottenham depuis l'extérieur de la surface. Cette réalisation est élue plus beau but de la première journée des phases de poules. Il marque ensuite face au PSV Eindhoven, Barcelone et à nouveau face au PSV. L'Inter finit du groupe et est reversée en Ligue Europa. Le , pour la de Serie A, Icardi marque un but décisif à la du match contre l'AC Milan, permettant aux "Nerazzurri" de gagner le Derby della Madonnina sur le score de 1-0 Le , le club annonce qu’il lui retire le brassard de capitaine. Au terme de la saison, il cumule 124 buts en 219 matchs toutes compétitions confondues en l'espace de six ans, qui font de lui le huitième meilleur buteur de l'histoire du club. Depuis sa découverte de la Serie A en 2012-2013, le natif de Rosario compte 121 buts à son compteur, un record sur cette période.