Logo na sua primeira temporada, cravou seu nome na história do clube conquistando a tríplice coroa (Campeonato Italiano, Copa da Itália e Liga dos Campeões da UEFA) sob o comando do português José Mourinho. Dos 100 gols da equipe, Milito marcou 32, sendo que quatro deles decidiram os títulos da equipe. Diego marcou o único gol da vitória da Inter sobre a Roma, que garantiu o sexto título da Copa da Itália, o gol da vitória por 1 a 0 sobre o Siena, que coroou o quinto "Scudetto" consecutivo da Inter e os dois da vitória por 2 a 0 sobre o Bayern de Munique, na final da Liga dos Campeões. No dia 26 de agosto de 2010, Milito foi eleito o melhor atacante e melhor jogador do futebol europeu na temporada 2009–10. Ele recebeu o prêmio na cerimônia de sorteio dos grupos da Liga dos Campeões 2010–11. Marcou também um gol na vitória sobre o Barcelona por 3 a 1, na semifinal da Liga dos Campeões.