欧州戦線のP-38は次いでイタリア戦線に転戦した。イタリア本土を空襲する連合軍爆撃機の護衛任務に就いたが、1943年9月2日にはナポリ北方で、72機のB-25を護衛していた74機のP-38Gが、迎撃してきた145機のドイツ軍、イタリア軍迎撃戦闘機と大空中戦を戦い、10機のP-38を失いながらも29機のメッサーシュミット Bf109、Fｗ190、MC.202などを撃墜し、B-25は全機無事に爆撃任務を遂行して帰還している。その後のアヴァランチ作戦でサレルノ付近の海岸に上陸した連合軍を空から支援した。ドイツ空軍は連日100機にものぼる大編隊で橋頭保を空爆したが、P-38はイギリス軍のスピットファイアと連日その迎撃に出撃し、300機のドイツ軍戦闘機や輸送用グライダーを撃墜し、連合軍によるナポリ占領に大きく貢献した。その後、イタリア戦線には全天候型のP-38Jが配備されて、さらに活躍の機会が広がったが、1944年4月ごろにはイタリアのドイツ空軍は制圧されており、北アフリカ戦線と同様にP-38は対地攻撃で猛威をふるい、4月11日には40機のP-38がたった1日で84両の機関車と油槽車43両を撃破、道路や鉄道橋も破壊して、敗走するドイツ軍陸上部隊を立ち往生させた。イタリアのドイツ軍は1945年5月2日に降伏したが、イタリア戦線でP-38は延べ44,296機が出撃し、4,004機の敵機と会敵、そのうち731機を撃墜、343機を撃破して、撃墜率は15.2%に達した。一方で損失は、あらゆる原因で131機であり損失率は3.3%であった。