Le conflit dominant de son règne fut la guerre de Sept ans scandinave (1563 – 1570), au cours de laquelle il tenta en vain de conquérir la Suède gouvernée par le roi fou (1563). Cette guerre d'usure devint extrêmement coûteuse, les territoires de Scanie furent ravagés par les Suédois et la Norvège fut presque perdue. Au cours de cette guerre, de Danemark conduit personnellement son armée sur le champ de bataille, mais sans grand résultat. Ce conflit armé endommagea ses relations avec ses conseillers. Toutefois des troubles internes à la Suède et la prise en charge de l'administration danoise par le ministre des Finances stabilisa la situation. La guerre se termina par un qui permit au Danemark d'obtenir la paix en sauvant la face, et signa le traité de Stettin (1570), qui n'apporta que peu d'avantages au Danemark mais démontra les limites de la puissance militaire danoise.