Seinen ersten großen Erfolg feierte De Palma 1976 mit dem Horrorthriller "Carrie – Des Satans jüngste Tochter", der auf dem Buch Carrie von Stephen King basiert. In den folgenden Jahren drehte er eine Reihe von weiteren Thrillern. Große Erfolge bei Kritik und Publikum feierte er vor allem mit den zwei Gangsterfilmen "Scarface" und "The Untouchables – Die Unbestechlichen" Mitte der 1980er Jahre und 1996 mit "". De Palma wurde zwischen 1981 und 2001 allerdings auch fünfmal für die Goldene Himbeere als schlechtester Regisseur des Jahres nominiert. Nach der Verfilmung des James-Ellroy-Romans "Die schwarze Dahlie" im Jahr 2006 machte De Palma mit "Redacted" (2007) wieder auf sich aufmerksam. Die Geschichte vom Alltag eines amerikanischen Grenzpostens im Irak, der mit der Vergewaltigung und Ermordung eines irakischen Mädchens und dessen Familie konfrontiert wird, füllte der Filmemacher mit Material aus Videobildern, Überwachungskameras und Material aus YouTube und iChat auf. "Redacted" feierte seine Welturaufführung auf den 64. Filmfestspielen von Venedig, wo er im Wettbewerb um den Goldenen Löwen vertreten war und als Mitfavorit gehandelt wurde. Zwar ging der Hauptpreis an Ang Lee für seinen Beitrag "Gefahr und Begierde," doch wurde De Palma mit dem Silbernen Löwen für die beste Regie ausgezeichnet.