En 1494, à la mort de Ferdinand I, roi de Naples, le roi de France Charles VIII, réclamant l'héritage angevin, pénètre en Italie. C'est le début de la première guerre d'Italie (1494-1497). Les Français sont à Naples en , mais ils en sont rapidement chassés et Ferdinand II de Naples, le petit-fils de Ferdinand I, récupère son trône. En 1500, Louis XII et Ferdinand II d'Aragon décident par le traité de Grenade d'attaquer simultanément de le royaume de Naples pour se le partager, mais, dès 1502, les Français et les Aragonais se brouillent. Finalement, en 1504, Louis XII renonce à Naples et Ferdinand II peut donc régner sur un royaume de Sicile réunifié.