ב-2 ביוני 1794 מת אחיו אדולף פרידריך הרביעי, דוכס מקלנבורג-שטרליץ ללא ילדים, וקרל עלה במקומו לשלטון. כשליט, עודד קרל מגמות חקלאיות חדשות, הקים משטרה חדשה, ויישם חוק חינוך חובה ברחבי הדוכסות. בתקופת המלחמות הנפוליאוניות שמר קרל על נייטרליות, אולם לאחר קרב ינה וקרב אאורשטדט הצטרף קרל לקונפדרציה של הריין. לאחר תבוסת נפוליאון ברוסיה, פרש קרל מהקונפדרציה של הריין, והצטרף למדינות הקואליציה השישית, והשתתף בקרב לייפציג. בקונגרס וינה קיבל קרל יחד עם בן דודו פרידריך פרנץ הראשון, דוכס מקלנבורג-שוורין, מעמד של דוכס גדול.