Mit Hilfe französischer Beamter errichtete Karl eine zentralisierte und effiziente Verwaltung. Auf die Bevölkerung wurde ein enormer Steuerdruck ausgeübt, was wiederholt zu Revolten führte, die jedoch zunächst unterdrückt werden konnten. 1282 kam es zur sogenannten Sizilianischen Vesper: Die Bürger Palermos erhoben sich gegen Karl und vertrieben diesen von der Insel. Peter III., König von Aragon, der durch seine Heirat mit einer Tochter Manfreds mit dem Hause Hohenstaufen verwandt war und an dessen Hof viele sizilianische Adlige nach Karls Machtübernahme Zuflucht gesucht hatten, wurde nach seiner Landung auf Sizilien zum neuen König gekrönt. Den Anjou verblieb lediglich das Königreich Neapel, was 1302 im Frieden von Caltabellotta bestätigt wurde.