דמניסי הייתה מיושבת עוד מתקופת הברונזה הקדומה. במאה השישית נבנית במקום קתדרלה אורתודוקסית נוצרית בשם - "דמניסיס סיוני" (סיוני של דמניסי, להבדיל מקתדרלת סיוני שבטביליסי. המילה סיוני פירושה ציון). דמניסי מוזכרת לראשונה במאה התשיעית כרכושו של האמיר הערבי של טביליסי. העיר שוכנת במקום אסטרטגי בנקודת מפגש על דרך המשי וכך בימי הביניים היא הפכה למרכז מסחרי משמעותי בגאורגיה. בשנת 1080 נכבשה העיר על ידי הסלג'וקים, אך מאוחר יותר, בין השנים 1125–1123, שוחררה על ידי מלכי גאורגיה דוד הבנאי ודמטרה הראשון. במאה ה-14 נפלה דמניסי קורבן לסדרת פלישות הרסניות של הצבאות הטורקו-מונגוליים, בהנהגת טימור לנג, ונהרסת כליל. לאחר שנבזזה שוב על ידי הטורקמנים בשנת 1486, העיירה לא התאוששה והיא הפכה לכפר קטן.