ซันตานาเริ่มมีชื่อเสียงกับการเล่นเพลงในแบบละตินร็อก ได้รับการกล่าวขวัญเป็นศิลปินแนวหน้าคลื่นลูกใหม่ไฟแรง และมีชื่อเสียงขึ้นมาในทศวรรษที่ 70 จากเทศกาลดนตรีวูดสต็อก มีผลงานเพลงที่รู้จักกันมาจนปัจจุบันนี้ ได้แก่ "Black Magic Woman", "Oye Como Va", "Europa", "Jingo", "Samba Pa Ti", "Corazon Espinado", "El Farol" เป็นต้น โดยที่ซันตานาเป็นผู้ที่เล่นกีตาร์เอง มีเอกลักษณ์เป็นของตัวเอง เต็มไปด้วยสีสันและเครื่องประกอบจังหวะมากมาย และหลายเพลงเป็นเพลงบรรเลง ได้ร่วมงานกับนักดนตรีระดับโลกหลายคน เช่น อีริค แคลปตัน และได้มีชื่อบรรจุไว้ในร็อกแอนด์โรลฮอลออฟเฟม ด้วย