Oltre all'intento di non farsi più coinvolgere nelle guerre continentali, una ben più importante ragione spinse la Serenissima ai margini della politica europea. Con il Cinquecento era iniziato il periodo che avrebbe visto Venezia perdere il primato dei mari e dei commerci con l'Oriente. Da una parte le scoperte e le imprese geografiche - la circumnavigazione dell'Africa e la Colonizzazione delle Americhe - spostavano l'asse europeo fuori dal Mediterraneo verso le potenze atlantiche: il Portogallo e la Spagna e più tardi l'Olanda, la Francia e l'Inghilterra. Dall'altra l'Impero Ottomano, dopo la conquista di Costantinopoli, cercava di espandersi nelle isole del Mediterraneo orientale, nel Nordafrica e nei Balcani.