L'espansione dell'Impero ottomano in Grecia provocò nel 1463 la prima guerra turco-veneziana che permise a Venezia di conquistare Modone, Imbro, Taso, Samotracia e Atene grazie anche all'aiuto del principe albanese Scanderbeg. Gli iniziali successi veneziani furono fermati da Maometto II che nel 1470 assediò Negroponte conquistandola e dopo aver perso anche gran parte delle Cicladi nel 1479 Venezia firmò la pace con gli ottomani. Le pretese di Ercole I d'Este sul Polesine e la creazione di nuove saline nelle Valli di Comacchio fecero scoppiare la guerra del sale che si concluse nel 1484 con la vittoria veneziana. Nel 1489 fu annessa l'isola di Cipro, precedentemente uno stato crociato, ceduto dalla sua ultima sovrana, la veneziana Caterina Corner. Nel 1495 Venezia riuscì a espellere Carlo VIII dall'Italia grazie alla battaglia di Fornovo, respingendo il primo di una serie di assalti francesi. Temporaneamente a inizio del XVI secolo furono venete pure Cremona, Forlì, Cesena, Monopoli, Bari, Barletta, Trani.