Ab Mai 1918 war Preobraschenski Vorsitzender des Präsidiums des Regionalkomitees für das Uralgebiet und als Inhaber dieses Postens direkt in die Ermordung der Zarenfamilie verstrickt. Von 1920 bis 1921 war er Sekretär des Zentralkomitees und Mitglied des Politbüros der Kommunistischen Partei. Ab 1922 war Preobraschenski dann Vorsitzender des Komitees für Finanzen und Mitglied des Rates der Volkskommissare der RSFSR. Zudem war er Chef des Volkskommissariats für Erziehung und von 1920 bis 1930 ein führender Ökonom in der Sowjetunion. Er entwickelte den Plan zur Industrialisierung des Landes und war ein Gegner der NÖP. Seit 1924 war Preobraschenski einer der Herausgeber der Parteizeitung Prawda und unterstützte in dieser Eigenschaft Leo Trotzki und die Linksopposition in der kommunistischen Partei. 1927 wurde Preobraschenski wegen des Betriebs einer illegalen Druckerei erstmals aus der Partei ausgeschlossen. Im Folgejahr wurde er wieder in das Uralgebiet geschickt, wo er in einigen Planbüros arbeitete. Im Sommer 1929 veröffentlichte Preobraschenski gemeinsam mit Karl Radek und Iwar Smilga einen Brief, in dem die Verfasser ihren Bruch mit der Ideologie und der Organisation des Trotzkismus verkündeten.