Par une série de traités signés entre 1770 et 1835, l’État annexa progressivement tous les territoires pourtant revendiqués par les Amérindiens, contraints d’aller s’installer plus à l’ouest. Au début du , les grandes plantations de tabac et de coton se développèrent, particulièrement dans le centre et l’ouest de l’État, dont Nashville devenue la capitale en 1843. Esclavagiste, le Tennessee tenta dans un premier temps d’éviter la sécession et, dirigé par le gouverneur Isham Harris, il fut le dernier État à rejoindre la Confédération sudiste. La région constitua l’un des principaux champs de bataille de la guerre de Sécession ; des combats très importants se déroulèrent à Fort Donelson, Chattanooga, Franklin et Nashville. Premier État sudiste à être réadmis dans l’Union, en , il échappa à la difficile période de la « Reconstruction ». Le Ku Klux Klan, société secrète sudiste, naquit dans le Tennessee dès 1865.