Mesan alue kuului Meksikoon maan itsenäistyttyä Espanjasta ja Yhdysvallat valtasi alueen Meksikon–Yhdysvaltain sodan aikana. Amerikkalaisvalta alueella oli kuitenkin pitkään heikko, kunnes armeija päätti puuttua siirtolaisten ja intiaanien väliseen kahakointiin alueella. Yhdysvaltain armeija kävi taisteluja apasseja vastaan ja heidän kuuluisa päällikkönsä Geronimo antautui vasta vuonna 1886. Ennen Geronimon antautumista joukko mormoneja Utahista ja Idahosta oli asettunut nykyiseen Mesaan vuonna 1878. Siirtolaiset alkoivat viljellä maata käyttäen hyödykseen hohokamien aikanaan rakentamia kanavia. Kaupungin pääelinkeinoja olivat pitkään sitrushedelmien ja puuvillan viljely. Vuoteen 1940 mennessä Mesa oli kasvanut Arizonan toiseksi suurimmaksi kaupungiksi, jonka asukasluku oli noin 7 000.