Setelah Happy Endings, pada 2006 ia membintangi film Trust the Man, Stranger than Fiction, Monster House, World Trade Center, dan Sherrybaby. Dalam Trust the Man, yang juga menampilkan Julianne Moore, David Duchovny, dan Billy Crudup. ia memerankan Elaine, yang berkencan dengan Tobey (karakter Crudup), selama tujuh tahun dan mulai merasa bahwa sudah waktunya baginya untuk menetap dan memulai sebuah keluarga. Film ini tidak berhasil secara kritis dan finansial. Dalam Stranger than Fiction, Gyllenhaal memainkan calon pasangan dari Harold Crick, yang dimainkan oleh Will Ferrell. Penampilannya dalam film ini mendapat ulasan yang baik; Mike Straka dari Fox News menulis: "Gyllenhaal tidak pernah lebih seksi dalam film apa pun sebelumnya dan interaksinya dengan Ferrell akan mendorongnya ke lebih banyak film A-list, meninggalkan hari-hari indie-nyadi belakang, tidak diragukan lagi." Dia kemudian menyuarakan Elizabeth "Zee" di film horor animasi Monster House. Gyllenhaal berperan sebagai Allison Jimeno, istri petugas Otoritas Pelabuhan Will Jimeno, di World Trade Center oleh Oliver Stone, yang diangkat dari serangan 11 September di New York City. Dia mengatakan ini sebagai "salah satu film yang paling dia suka". Film ini mendapat ulasan yang bagus dan terbukti sukses internasional, menghasilkan AS$ 162 juta di seluruh dunia. Dalam Sherrybaby, Gyllenhaal memerankan seorang pencuri yang kecanduan obat bius yang mencoba memperbaiki hidupnya setelah keluar dari penjara dengan harapan ia bisa berdamai dengan putrinya. Untuk film ini, Gyllenhaal meraih nominasi Golden Globe Best Actress keduanya, dan memenangkan penghargaan kategori Aktris Terbaik di Festival Film Internasional Stockholm 2006.