Saari asutettiin uudelleen 300- ja 400-luvuilla jaa. Arabimerirosvot ottivat haltuunsa pian sekä Kytheran että Kreetan. Merirosvojen valtakausi vaikutti myös antikytheralaisten elämään. Tämän jälkeen aina neljänteen ristiretkeen (1202–1204) saakka saaren historiasta tiedetään vain vähän. Saari kuului Bysantin valtakuntaan vuoteen 1204 saakka, jolloin saari luovutettiin venetsialaiselle Iakovos Viarokselle (myös Jacopo Viaro). Toisen lähteen mukaan Viaro valloitti saaren vuonna 1205. Venetsialaiset halusivat saaren saadakseen turvallisen reitin Egeanmerelle ja sieltä pois. Saarelle sijoitettiin 1200-luvun lopulla pieni varuskunta. Bysantille Antikythera kuului jälleen vuosina 1275–1293.