Soužití mezi kolonisty a domorodým obyvatelstvem bylo vcelku pokojné, dokud se v roce 1922 moci v Itálii nechopil fašistický režim Benita Mussoliniho. Byla zavedena segregace a Eritrejci mohli v rámci správy zastávat jen nižší posty; agrární reformy nadále probíhaly, byly ale omezeny na farmy v majetku Italů, kterých bylo v zemi podle odhadů až 70 000. Itálie brala kolonii jako základnu k útoku na Etiopii a podle toho také území spravovala. Tisíce Eritrejců tak muselo narukovat v polovině 30. let do armády kvůli přípravě na invazi do Etiopie, po jejímž dobytí se Eritrea stala součástí takzvané Italské východní Afriky. Italská vláda skončila roku 1941, kdy v rámci druhé světové války britská vojska zvítězila nad Italy v bitvě u Kerenu a úspěšně obsadila eritrejské území.