Námetom diela je známa legenda o zjavení sa kríža cisárovi Konštantínovi pred bitkou pri Mulvijskom moste. Konštantínovi sa v predvečer bitky s proticisárom Maxentiom na nebi objavil kríž s gréckym nápisom „"Εν τούτῳ νίκα"“ („"V tomto znamení zvíťazíš"“). Umelec zachytil uvedený moment pohľadom do cisárovho vojenského tábora, kde všetci dvíhajú zrak dohora na otvorené nebo, na ktorom sa na presvetlenom mraku objavil žiariaci kríž pridržiavaný trojicou anjelov. Na pozadí obrazu Raffael zachytil Rím s niektorými jeho historickými pamiatkami v podobe, akú mali začiatkom 16. storočia – Anjelský most či Anjelský hrad. V prípade niekdajšieho Hadriánovho mauzólea ide o Raffaelovu predstavu, ako mohla stavba vyzerať v časoch cisára Konštantína.