Reinhard Heydrich fue asesinado en Praga (1942) en el marco de la "Operación Antropoide", quedando vacantes sus cargos. Por ello, el 30 de enero de 1943 Himmler le otorgó a Kaltenbrunner la jefatura de la Oficina Central de Seguridad del Reich y de la SD, nombrándole con el grado de general y convirtiéndole así en su mano derecha. También ocupó la presidencia de la Interpol, de la que Heydrich también había sido presidente hasta su muerte. Si bien no demostró ser más astuto que Reinhard Heydrich, sí era un incansable perseguidor de objetivos; su tenacidad e incisiva gestión incluyó incluso el intento de asesinato del médico personal y protegido de su superior, el doctor Felix Kersten por sospechas de traición y colaboracionismo con la resistencia. A finales de año organizó los preparativos para llevar a cabo la Operación Weitsprung (Unternehmen Weitsprung), un intento de asesinar a los líderes aliados (Stalin, Churchill y Roosevelt) durante la Conferencia de Teherán, en noviembre de 1943. No obstante, toda la Operación acabaría siendo descubierta por la Inteligencia soviética y el plan fracasó