Serbian kiihkokansallismieliset pyrkivät luomaan serbivaltion Bosniaan vaikka väkivalloin vapauttamalla ja puhdistamalla alueita muista kansoista. Tämä esiteltiin usein pyhänä taisteluna muun muassa islamia vastaan. Karadžić suunnitteli ja johti yhdessä Ratko Mladićin kanssa bosniakkeihin ja kroaatteihin kohdistuneet etniset puhdistukset ja Srebrenican kansanmurhan. Sodan aikana Karadžić pyöritti Bosniassa pulan keskellä tuottoisaa mustan pörssin kauppaa. Karadžić piti Jugoslavian presidenttinä toiminutta Slobodan Miloševićia petturina, sillä Milošević lopetti tuen Bosnian serbivähemmistölle nähtyään, ettei siitä ollut hänelle enää poliittista ja taloudellista hyötyä.