Nel marzo 2013, Okoye annunciò la sua intenzione di giocare nella National Football League, malgrado non aver mai giocato a football americano né alla scuole superiori né all'università; affermò che quattro squadre della NFL avevano espresso interesse nei suoi confronti e di aver intenzione di firmare dopo il Draft NFL 2013. Okoye il 27 aprile 2013 firmò coi San Francisco 49ers. Fu svincolato il 27 agosto 2013, salvo rifirmare il giorno successivo per fare parte della squadra di allenamento. Fu svincolando definitivamente il 31 agosto 2015.