Toisen puunilaissodan 218–202 eaa. aikaan Leontinoi oli jälleen edesauttamassa Syrakusan kukistumista. Deinomenes murhautti Hieronymoksen kaupungissa, ja Hippokrates ja Epikydes aloittivat sieltä hieman myöhemmin avoimen sotansa Roomaa vastaan. Marcellus valtasi kaupungin vuonna 215 eaa. Tämä johti Rooman välirikkoon Syrakusan kanssa, mikä johti lopulta Syrakusan itsensä piiritykseen ja valtaukseen 214–212 eaa..