În mandatul său din Senat (1849–1855), Chase a fost un vârf de lance al curentului antisclavie. A vorbit cu iscusință despre Compromisul din 1850 și despre Legea Kansas-Nebraska din 1854. Adoptarea Legii Kansas-Nebraska și violențele din Kansas ce i-au urmat, l-au convins pe Chase de inutilitatea încercărilor de a-i influența pe democrați.