Entre 1995 y 1999, y entre 2001 y 2004, Demis se convirtió en el principal goleador de la selección de fútbol de Grecia: logró 17 goles. Su debut con la selección se produjo ante Rusia el 26 de abril de 1995. Es uno de los cinco máximos goleadores de la historia de Grecia. Sin embargo, en 1999, junto con Michalis Kasapis y Ilias Atmatsidis, Nikolaidis se retiró de la selección nacional, protestando por una injusticia cometida en la Super Liga de Grecia. Dos años después, cuando el seleccionador Vasilis Daniil fue despedido tras una más que decepcionante serie de resultados, Demis regresó a la selección. En su regreso, Nikolaidis anotó un gol en el empate de Grecia en Inglaterra, durante la clasificación para el Mundial de 2002. El nuevo técnico, Otto Rehhagel, centró el ataque de la selección griega en Demis Nikolaidis, y logró la clasificación directa para la Eurocopa de 2004, que posteriormente ganarían.