Vuonna 1539 Luther ja Justus Jonas ajoivat uskonpuhdistuksen lopullisesti läpi Leipzigissa. Leipzig joutui myös vuosina 1546 ja 1547 niin sanottuun Schmalkaldenin sotaan, jossa Leipzigin ja Saksin osalta oli kyse ennen kaikkea protestanttisuuden saamisesta tasavertaiseksi katolisuuden kanssa. Sodan myötä vaaliruhtinas vaihtoi puolta Albrectin sukulinjan puolelle, jonka herttuakunnassa Leipzig sijaitsi. Näinä vuosina Leipzigille oli tunnusomaista erityisesti tasainen elinolosuhteiden paraneminen. Yhä merkittävämpänä kauppa- ja messukaupunkina Leipzig nautti myös porvariston vaurastumisesta. Jo 1500-luvulla saatiin aikaan juomavesiverkosto. Vuonna 1650 alkoi ilmestyä kuudesti viikossa sanomalehti "Einkommende Zeitungen", joka oli maailman ensimmäinen päivälehti.