Op buitenlands gebied maakte hij onmiddellijk grote indruk door tijdens de Oorlog van de Liga van Kamerijk in 1515 de Slag bij Marignano voor de poorten van Milaan te winnen en op die manier de controle over Lombardije te verwerven. In 1521 kwam het opnieuw tot spanningen tussen Frankrijk en de Habsburgers om de heerschappij in Noord-Italië. Tijdens de Italiaanse Oorlog van 1521-1526 verloor hij in 1525 de Slag bij Pavia en werd gevangengenomen door Karel V, die intussen keizer van het Heilige Roomse Rijk was geworden. Hij was verplicht de Vrede van Madrid (1526) te tekenen.