Geboren in Ost-Thrakien als Theofanes Stylianos Mavromatis lebte er als junger Mann in der griechischen Hauptstadt Athen und im ägyptischen Alexandria. Er war in seinen jungen Jahren als Hauslehrer, Übersetzer und Schauspieler tätig. Über seine Kontakte zur albanischen Diaspora wurde er früh ein Anhänger der albanischen Nationalbewegung Rilindja. 1906 ging er in die Vereinigten Staaten nach Boston, um dort die albanische Emigrantengemeinde für die Nationalbewegung zu mobilisieren. Noli arbeitete für verschiedene Zeitschriften und engagierte sich vor allem für die Gründung einer orthodoxen albanischen Kirche in den USA, weil die orthodoxen Albaner sich von der griechischen Kirche, der sie bis dahin angehörten, unterdrückt fühlten. Er wurde am 8. März 1908 vom russischen Bischof in New York City zum Priester geweiht und zelebrierte im selben Jahr am 22. März erstmals die Liturgie in albanischer Sprache. Von 1908 bis 1912 absolvierte Noli ein Studium in Harvard und kehrte dann nach Europa zurück, um auch dort die albanische Unabhängigkeitsbewegung zu unterstützen. 1913 kam er zum ersten Mal in das gerade unabhängig gewordene Albanien. Während des Ersten Weltkriegs hielt er sich wieder in den USA auf, wo er der Vorsitzende des albanischen Vereins Vatra wurde. Damit war er praktisch das Oberhaupt der albanischen Diaspora in Nordamerika. Nach dem Krieg konnte er den amerikanischen Präsidenten Woodrow Wilson dazu bewegen, sich bei den Pariser Friedensverhandlungen für die albanische Unabhängigkeit auszusprechen, die dann auch erreicht werden konnte. Mit der Aufnahme Albaniens in den Völkerbund 1920 war der junge Staat international anerkannt. Auch dieser Erfolg war wesentlich ein Verdienst Nolis.