Israel var det första flygvapen att använda sina plan i strid när en F-16A sköt ner en syrisk Mil Mi-8-helikopter i användning av PLO över Libanon i slutet av april 1981. I juni samma år flög åtta flygplan eskorterade av åtta F-15 Eagle i Operation Opera till Irak och i en precisionsattack slog de ut den irakiska kärnreaktorn i Osirak. En månad senare sköt en israelisk F-16 ner ett fientligt jaktplan, i det här fallet en MiG-21, för första gången. Under Libanonkriget 1982 sköt israeliska F-16 ner 44 syriska flygplan och helikoptrar utan egna förluster. Efter att det syriska flygvapnet till följd av svåra förluster dragits ur striderna i Libanon har F-16 i första hand använts som attackplan av det israeliska flygvapnet, och har spelat en aktiv roll i striderna på Gazaremsan i samband med Al-Aqsa-intifadan, samt i operationer över Libanon.