Durch ihre Lage nahm die Stadt immer eine wichtige strategische Position ein, vor allem während der Italienischen Kriege (1494–1559). Nach einer letzten Belagerung wurde die seit einiger Zeit von Frankreich gehaltene Stadt im Sommer 1553 auf Befehl Kaiser Karls V. als Vergeltung für eine Niederlage bei Metz zerstört: die Mauern wurden geschleift, die Straßen aufgerissen und umgepflügt, der Boden mit Salz unfruchtbar gemacht. Die Bevölkerung verließ die Stadt, nur die Bewohner eines kleinen Stadtteils außerhalb der Stadtmauern, jenseits des Flusses Lys gelegen und daher Saint-Martin-outre-eaux („… jenseits der Wasser“) genannt, blieben und übernahm vermutlich um 1800 für sich den alten Namen Thérouanne. Teile des Portals der Kathedrale und die Kolossalstatue des "Grand Dieu de Thérouanne" wurden in die Kathedrale von Saint-Omer gebracht.