Daraufhin wurde Odessa von 1941 bis 1944 von rumänischen und deutschen Truppen besetzt. Die Stadt war ab Dezember 1941 Sitz des rumänischen Hauptquartiers von Transnistrien. Während der Besatzungszeit wurden etwa 60.000 Einwohner ermordet oder deportiert, die meisten waren Juden. Besonders das Massaker vom 23. bis zum 25. Oktober 1941 blieb in Erinnerung. Bei einer Explosion im rumänischen Hauptquartier in Odessa starben insgesamt 61 Personen, einschließlich des rumänischen Generals Glogojeanu. Ministerpräsident Ion Antonescu gab daraufhin den Befehl, als Vergeltung für jeden getöteten Offizier 200 und für jeden Soldaten 100 Juden oder Kommunisten zu töten. Daraus entwickelte sich ein Massaker, bei dem etwa 30.000 Juden getötet wurden. Der erste von mehreren Kriegsverbrecherprozessen gegen zunächst 38 Täter begann unmittelbar nach Kriegsende am 14. Mai 1945 in Bukarest, mit Haftstrafen bis zu 25 Jahren.