Nachdem im Ergebnis der Reformation der Deutsche Orden in das weltliche Herzogtum Preußen umgewandelt worden war, wurde 1525 der letzte Ordenskomtur Graf Quirin Schlick erster Amtshauptmann in Osterode. 1592 wurde die Osteroder Stadtschule eröffnet. Während des Dreißigjährigen Krieges besetzten schwedische Truppen von 1628 bis 1629 die Stadt, Schwedenkönig Gustav Adolf hielt sich dort auf. In den Jahren von 1633 bis 1643 war Osterode an den Herzog Johann Christian von Liegnitz-Brieg und von 1643 bis 1672 an die Grafen von Pfalz-Simmern verpfändet. Im Schwedisch-Polnischen Krieg hatte die Stadt zwischen 1654 und 1660 unter dem Durchzug der kämpfenden Parteien zu leiden. An den Pestepidemien der Jahre 1708 und 1711 starben in Osterode 51 Einwohner. 1737 nahm eine Salzfaktorei ihren Betrieb auf. Russische Truppen unter ihrem Generalmajor Treiden quartierten sich im Siebenjährigen Krieg zwischen 1758 und 1763 mehrfach ein. Durch einen Großbrand wurde Osterode 1788 zu großen Teilen vernichtet. Als Zeichen der Wiederbelebung der Stadt ist die Eröffnung einer Tabakfabrik im Jahre 1800 zu werten. Auch die Napoleonischen Kriege hinterließen in Osterode historische Spuren. Im Jahre 1807 hielten sich zunächst der Preußische König Friedrich Wilhelm III. und seine Gemahlin, Königin Luise, auf ihrer Flucht nach Königsberg in der Stadt auf, danach nahm Napoleon bei seinem Marsch auf Russland Quartier in der Burg.