Tras independizarse de España en 1821, la zona pasó a formar parte de México. Bajo el dominio mexicano, el sistema misionero gradualmente llegó a su fin y las tierras comenzaron a ser privatizadas. En 1835, el inglés William Richardson erigió la primera casa independiente, cerca de una zona de anclaje alrededor de lo que hoy es Portsmouth Square. Junto al alcalde Francisco de Haro, Richardson trazó un plan urbano para expandir el poblado, y la ciudad, llamada Yerba Buena, comenzó a atraer colonos estadounidenses. El comodoro John D. Sloat reclamó California para los Estados Unidos el 7 de julio de 1846 durante la guerra mexicano-estadounidense, y el capitán John B. Montgomery llegó a Yerba Buena para reclamarla dos días después. Yerba Buena fue renombrada San Francisco al año siguiente, y México oficializó la cesión del territorio a los Estados Unidos al final del conflicto. A pesar de su atractiva localización como puerto y base naval, San Francisco era aún un pequeño poblado con una inhóspita geografía.