איטליה נכנסה למלחמה ביוני 1940, אז גם החל הקרב על הים התיכון. מספטמבר 1941 עד מאי 1944 הועברו אליו כ-62 צוללות גרמניות, כשהן חומקות בעד הבסיס הימי הבריטי בגיברלטר. הצוללות הגרמניות שפעלו בים התיכון הטביעו 24 אוניות מלחמה של בעלות הברית (12 משחתות, 4 סיירות, 2 נושאות מטוסים ואוניית מערכה אחת) ו-94 אוניות סוחר (בתפוסה של 449,206 טון). אף אחת מהצוללות הללו לא שבה יותר לגרמניה, מאחר שכולן טבעו בקרב או הוטבעו בכוונה תחילה על ידי צוותיהן בסוף המלחמה.