Syyskuussa 1999 McCain ilmoitti osallistuvansa republikaanipuolueen presidenttiehdokaskisaan. Hänen päävastustajansa oli puolueen suosikkiehdokkaana pidetty George W. Bush. McCain sai aluksi merkittävän voiton New Hampshiren esivaaleissa mutta jättäytyi pois kisasta kärsittyään huomattavan tappion esivaalien niin sanotun supertiistain aikana maaliskuussa vuonna 2000. Bush voitti sittemmin myös vuoden 2000 presidentinvaalit. McCain äänesti vaalien jälkeen esimerkiksi presidentin ajamia veroleikkauksia vastaan mutta tuki aluksi Afganistanin ja Irakin sotaa vastauksena syyskuun 11. päivän terroriteoille. Sodan pitkittyessä hän alkoi kuitenkin myös kritisoida presidentti Bushin ja puolustusministeri Donald Rumsfeldin sotapolitiikkaa.