638 fiel Hebron unter islamische Herrschaft. Diese dauerte, bis die Kreuzfahrer unter Gottfried von Bouillon 1100 Hebron einnahmen. Hebron wurde als eigenständige Herrschaft ins Königreich Jerusalem eingegliedert. Die Kreuzfahrer richteten auf dem Machpela-Gelände ein Augustinerkloster ein und errichteten um 1120 im südlichen Teil des Komplexes eine Kirche St. Abraham, die zur Kathedrale des wiedererrichteten Bistums Hebron erhoben wurde. Nach ihr nannten sie die Stadt auch St. Abraham. Der Ayyubidensultan Saladin eroberte Hebron nach seinem Sieg bei Hattin 1187 zurück. Seit der Vertreibung der Juden aus Spanien 1492 gab es in Hebron auch wieder eine starke jüdische Gemeinde mit Hunderten von Mitgliedern. Die Mamluken regierten die Stadt, bis sie 1516 unter die Herrschaft des Osmanischen Reiches fiel. Am Sukkot des Jahres 1517 führte der Stellvertreter des osmanischen Sultans und Herrscher von Jerusalem, Murat Bey, ein Massaker an den Juden von Hebron durch und plünderte sie aus. Nur wenigen gelang die Flucht nach Beirut.