El 1917, Eoin O'Duffy es va unir als Voluntaris Irlandesos i va participar activament en la Guerra d'independència irlandesa. Va començar com a comandant de la secció de la Companyia Clones, després capità, després comandant i finalment nomenat brigadier el 1919. Va cridar l'atenció de Michael Collins, qui el va inscriure a la Germandat Republican Irlandesa (IRB) i va donar suport al seu ascens en la jerarquia del moviment. Al febrer de 1920, juntament amb Ernie O'Malley, va participar en la primera captura d'una caserna policial en Ballytrain, en Monaghan. Va ser empresonat en diverses ocasions però es va convertir en comandant de l'IRA el 1921. Al maig d'aquest mateix any es va convertir en Teachta Dála del Sinn Féin per Monaghan.