Червертий політ до МКС для С. Келлі розпочався стартом на кораблі «Союз TMA-16M» 27 березня 2015 року. Він був бортінженером екіпажу МКС-43 і 44 та командиром експедицій-45/46. 21 грудня 2015 року здійснив свій третій вихід у відкритий космос, який тривав 3 год. 16 хв. Перебування Скотта на борту МКС спільно з росіянином Михайлом Корнієнком тривало майже рік — на Землю вони повернулися кораблем «Союз TMA-18M» 2 березня 2016 року. Тривалість перебування в космічному польоті С. Келлі та М. Корнієнка склала 340 діб, що стало рекордним періодом безперервного перебування людей на МКС.