Portland sai nykyisen nimensä vuonna 1786 ja se kukoisti kaupankäynnillä brittien ja ranskalaisten kanssa. 1800-luvun alussa kaupunki kärsi taantumasta, mutta se elpyi vuoden 1812 sodan myötä teollisuuden ja paikallisten telakoiden kysynnän kasvun avulla. Vuosien 1820 ja 1831 välillä Portland oli Mainen osavaltion pääkaupunki. Noin viidennes paikallisista osallistui Yhdysvaltain sisällissotaan vuosien 1861 ja 1865 välillä. 4. heinäkuuta 1866 kaupunkia hävitti suuri tulipalo, jonka jälkeen kaupunki kuitenkin jälleenrakennettiin.