Im Zuge der Italienischen Kriege seit 1495 wurden Spanien und Frankreich zunehmend Machtkonkurrenten. Frankreich versuchte mehrfach Mailand zu annektieren und so die Oberhoheit in Italien zu erlangen. Unter der Regierung Franz I. kam es zu heftigen Auseinandersetzungen mit Kaiser Karl V., der seinen Besitz in Süditalien (Neapel) zu verteidigen suchte. Franz’ Offensivkriege blieben letztlich ohne Folgen.