Han vant over Richard Nixon i det meget jevne presidentvalget i 1960. Som 43-åring var han den yngste som hadde blitt valgt til vervet, den nest yngste presidenten gjennom tidene, etter Theodore Roosevelt, og den eneste katolikken. I Kennedys presidentperiode forsøkte USA å styrte Fidel Castros regime på Cuba gjennom den mislykkede invasjonen av Grisebukta i 1961. Året etter utplasserte Sovjetunionen raketter med kjernefysiske ladninger på Cuba, noe som utløste Cubakrisen og en blokade av Cuba. Romkappløpet begynte med Kennedys initiativ til Apollo-programmet. Andre utslag av den kalde krigen var byggingen av Berlinmuren og det amerikanske engasjementet i Vietnamkrigen. Innenrikspolitisk fikk borgerrettsbevegelsen, som fremmet afroamerikaneres likeverd og rettigheter, gjennomslag i større grad enn før.