Em 1527, a política ambígua seguida pelo segundo papa da família Mécic, o Papa Clemente VII, resultou num dramático saque da cidade pelas tropas imperiais de Carlos V do Sacro Império, que devastou a cidade durante dias. Muitos dos cidadãos foram assassinados ou procuraram abrigar-se fora das muralhas. O próprio papa aprisionou-se no Castel Sant'Angelo. O saque marcava, assim, o fim da era de maior esplendor da Roma moderna.