Im Jahr 1921 unterstützte O’Duffy den anglo-irischen-Vertrag, der die Schaffung eines irischen Freistaates unter konstitutioneller Anbindung an Großbritannien vorsah. Im irischen Bürgerkrieg, der zwischen Befürwortern und Gegnern des Vertrages ausgefochten wurde, kämpfte O’Duffy auf Seiten der regulären irischen Truppen. Er eroberte die Stadt Limerick im Juli 1922, wurde dann allerdings in der Schlacht von Kilmallock südlich der Stadt gestoppt.