Wiederholt wurde die Straße von Armeen benutzt. In ihrem Einzugsbereich fanden große Schlachten statt (Breitenfeld 1631 und 1642, Lützen, Roßbach, Hochkirch, Bergen, Jena und Auerstedt, Bautzen, Großgörschen, Leipzig und Hanau). Nach der Niederlage Napoleons erlosch die Bedeutung der Straße, als durch die Verkleinerung des sächsischen Staatsgebietes nach dem Wiener Kongress der Straßenzwang zugunsten Leipzigs nicht mehr zu halten war. Der Todesmarsch vom KZ Adlerwerke Frankfurt zum KZ Buchenwald lief im März 1945 von Frankfurt bis Hünfeld auch über die Via Regia.