À Boston, la carrière de celui qui est surnommé "Big Papi" prend son envol. Nommé joueur par excellence de la célèbre série de championnat 2004 entre Boston et les Yankees de New York, Ortiz met fin à la disette de des Red Sox en remportant les Séries mondiales de 2004 dans la foulée. Il ajoute ensuite deux autres titres en 2007 et 2013 à son palmarès, et est de nouveau joueur par excellence de la Série mondiale en 2013.