Em 2013, Kelly foi designado pela NASA para uma missão de um ano no espaço, num programa conjunto da agência americana com a Roscosmos russa, nesta que foi a mais longa permanência contínua de um norte-americano em órbita, junto com o cosmonauta russo Mikhail Kornienko. A missão iniciou-se em 27 de março de 2015, com o lançamento da Soyuz TMA-16M do Cosmódromo de Baikonur em direção à ISS, como integrante das Expedições 43 e 44, além das expedições futuras 45 e 46, com retorno à Terra programado apenas para março de 2016.