În primul său sezon din Spania, atacantul uruguayan reușește să înscrie 25 de goluri și să obțină "Trofeul Pichichi". După alte două sezoane petrecute cu succes alături de Villarreal, Forlán ajunge la cota 54 de goluri marcate în 106 meciuri. În anul 2007, se mută la Atlético Madrid, unde devine din nou golgheterul campionatului spaniol, câștigând pentru a doua oară "Trofeul Pichichi". Forlán este al doilea fotbalist după brazilianul Ronaldo care obține în două rânduri această distincție. Uruguayanul înscrie două goluri și este desemnat omul meciului în Finala UEFA Europa League 2010, contribuind decisiv la câștigarea acestei competiții de către Atlético Madrid în fața echipei Fulham din Anglia. Forlan activează la Atlético Madrid patru ani, jucând în total în 134 de partide și înscriind 74 de goluri.