Henderson menyertai Sunderland pada usia lapan tahun dan membuat penampilan pertama untuk pasukannya pada November 2008. Beliau menghabiskan enam bulan secara pinjaman di Coventry City pada tahun 2009 sebelum kembali ke Sunderland. Pada tahun 2011, Henderson menandatangani kontrak bersama Liverpool dan membuat penampilan pertamanya pada bulan Ogos 2011 dan memenangi Piala Liga Bola Sepak Inggeris pertamanya bersama kelab pada tahun 2012. Pada tahun 2015, beliau dilantik sebagai kapten Liverpool dengan menggantikan Steven Gerrard. Sejak itu, Henderson memenangi Liga Juara-Juara UEFA, Piala Super UEFA, dan Piala Dunia Kelab FIFA pada tahun 2019. Pada tahun 2020, Henderson juga membawa Liverpool menjulang gelaran Liga Perdana Inggeris 2019–20 iaitu kejuaraan liga pertama kelab tersebut dalam 30 tahun. Sejak mencapai prestasi ini, Henderson secara beransur-ansur mendapat pengiktirafan sebagai pemimpin yang baik dan bahkan membuat perbandingan dengan salah satu pemain terhebat Liverpool, Steven Gerrard.