Persialaissotien aikaan vuonna 480 eaa. lokrislaiset ja fokislaiset Delfoin asukkaat mukaan lukien vetäytyivät Amfissaan turvaan, kun persialaiset lähestyivät aluetta. Vuonna 426 eaa. Amfissa tuki Spartan sotaretkeä Naupaktosta vastaan. Kolmannessa pyhässä sodassa kaupunki tuki Delfoin vallanneita fokislaisia.