1539 wurde die Reformation endgültig durch Luther und Justus Jonas in Leipzig eingeführt. Leipzig war vom Schmalkaldischen Krieg 1546 und 1547 betroffen, in dem es für Leipzig und Sachsen vorrangig um die Gleichstellung der protestantischen Konfession ging. Infolge des Krieges, in dem Herzog Moritz auf kaiserlicher (katholischer) Seite stand, wechselte die Kurwürde in Sachsen von der ernestinischen an die albertinische Linie, in deren Herzogtum Leipzig lag. In diesen Jahren war die Entwicklung Leipzigs vor allem durch die sich stetig verbessernden Lebensbedingungen gekennzeichnet. Als immer bedeutendere Handels- und Messestadt profitierte Leipzig dabei vom wohlhabenden Leipziger Handelsbürgertum. Bereits im 16. Jahrhundert entstand eine Trinkwasserversorgung. 1650 erschienen erstmals die Einkommenden Zeitungen sechsmal pro Woche. Sie gelten damit als älteste Tageszeitung der Welt.