Rumsfeld fue nombrado Secretario de Defensa por segunda vez en enero de 2001 por el presidente George W. Bush. Como Secretario de Defensa, Rumsfeld desempeñó un papel fundamental en la invasión de Afganistán y en la guerra de Irak, conflictos bélicos donde murieron cientos de miles de civiles. Antes y durante la guerra de Irak, afirmó que Irak tenía un programa activo de armas de destrucción masiva; sin embargo, nunca se encontraron dichas armas ni indicios de las mismas. Un informe del inspector general del Pentágono descubrió que el principal asesor político de Rumsfeld "desarrolló, elaboró y luego difundió entre los altos responsables de la toma de decisiones evaluaciones de inteligencia alternativas sobre la relación entre Irak y Al Qaeda, que incluían algunas conclusiones que no coincidían con el consenso de la Comunidad de Inteligencia". El mandato de Rumsfeld fue controvertido por el uso extendido de tortura y el escándalo de torturas y abusos de prisioneros de Abu Ghraib. Rumsfeld fue perdiendo apoyo político y dimitió a finales de 2006. En sus años de retiro, publicó una autobiografía, "Known and Unknown", así como el libro "Rumsfeld's Rules: Leadership Lessons in Business, Politics, War, and Life". Murió el 29 de junio de 2021, a la edad de 88 años.