Kennedy meggyilkolásának napján közvetlenül az elnök mögötti autóban utazott, Dallasban. Közvetlen szemtanúja volt a gyilkosságnak. Miután az elnököt halottnak nyilvánították, Jackie Kennedy-vel együtt ment vissza az Air Force One-ra, az elnök koporsójával együtt. Johnson elnök első dolga volt, hogy magához hívta O'Brien-t és az ügynevezett "ír maffia" másik tagját, Kenny O'Donnell-t, hogy megkérje őket, hogy dolgozzanak vele a következő adminisztrációban. Ugyan O'Brien soha nem állt közel Johnsonhoz és kifejezetten nem kedvelte, a Fehér Házban dolgozott neki továbbra is.