Κατέστειλε σκληρά την εξέγερση του Μπορντώ, μια αγροτική εξέγερση κατά των βασιλικών φόρων, αλλά δεν μπόρεσε να εμποδίσει τον Φραγκίσκο του Γκιζ να προκαλέσει νέες συγκρούσεις με την Ισπανία, τόσο με τον Κάρολο Ε' όσο και με τον διάδοχό του στον θρόνο της Ισπανίας Φίλιππο Β'. Κατά τη διάρκεια της πρώτης σύγκρουσης το 1552 κατέλαβε το Μετς αλλά το 1557 ηττήθηκε και συνελήφθη στη μάχη του Σαιν-Κεντέν (Ιταλικός Πόλεμος (1551–1559)). Όταν ελευθερώθηκε, συνέβαλε σε μεγάλο βαθμό στην ολοκλήρωση της Συνθήκης του Κατώ-Καμπρεζί το 1559 που έθεσε οριστικό τέλος στους Ιταλικούς πολέμους.