С 1941 года на южном участке Восточного фронта. 1 июня 1942 года он был произведен в генерал-майоры. В составе в качестве начальника штаба 17-й армии участвовал в наступлении на Кавказ. 1 июня 1943 года Фридрих Зикст был произведен в генерал-лейтенанты. С 29 июня 1943 года он командовал 50-й пехотной дивизией в оборонительных боях и отступлении с Кубанского плацдарма (Голубая линия) в Крым. 1 мая 1944 года он был тяжело ранен осколком снаряда в Крыму, его выздоровление заняло несколько месяцев. 1 ноября 1944 года он вступил в командование 5-й егерской дивизией в составе 2-й армии. Дивизия сражалась в битве за Восточную Пруссию в феврале 1945 года и в составе 9-й армии в битве при Одере. 18 апреля 1945 года он вступил в должность командующего 101-й армейского корпуса как преемник генерала В. Берлина. Корпус оборонял рубежи канала Гогенцоллернов на участке реки Эльба. Капитулировал перед английскими войсками в составе 21-й армии в окрестностях города Людвигслуст.