Ekim 1990'da, Rusya Federasyonu'nun isyancı parlamentosu, Kozırev'i dışişleri bakanı olarak atamak için oy kullandı. 1991'deki başarısız Sovyet darbe girişiminden sonra, Yeltsin'in Yegor Gaydar ve Anatoli Çubays'ın de bulunduğu genç reformcular ekibinde buldu ve Batı liberal-demokratik ideallerini paylaştı. 39 yaşında Rusya dışişleri bakanı oldu. Rusya bağımsız bir devlet ve birçok yönden Sovyetler Birliği'nin halefi olduğu sırada Boris Yeltsin'in güvenini kazandı ve korudu. Kozırev, Soğuk Savaş sonrası dünyanın oluşumunda Rusya'yı Batı ile ortak yapmaya çalıştı. Rusya'nın düşmüş bir süper güç olmaktan çok uluslararası politikada büyük bir güç olarak görülmesi konusunda ısrar ederken, ABD ile çatışmalarda işbirliğini vurguladı. Amerika Birleşik Devletleri ile yapılan büyük silah kontrol anlaşmalarını ve nükleer silahların yayılmasının önlenmesini destekledi. Ayrıca birçokları tarafından komünizm sonrası Rusya'da liberalizm ve demokrasi için en önemli seslerden biri olarak görüldü.