Hollandalı yıldız daha sonra Güney Afrika'nın ev sahipliği yapacağı 2010 FIFA Dünya Kupası'nda mücadele edecek Hollanda millî takımı kadrosuna Mayıs, 2010 tarihinde teknik direktör Bert van Marwijk tarafından dahil edildiği açıklandı. Van Persie turnuvadaki ilk maçına Danimarka ile yaptıkları ve 2-0 kazandıkları karşılaşmada çıktı. Turnuvadaki gruplardaki ikinci maçlarınıda Japonya'ya karşı 1-0 kazandıktan sonra 24 Haziran tarihinde Kamerun'u 2-1 yendiler ve o bu maçta takımının 2. golünü atarak takımının maçı kazanıp gruptan lider olarak çıkmasında pay sahibi oldu. Daha sonra Hollanda sürpriz bir şekilde Brezilya ve Uruguay'yı eleyerek 2010 FIFA Dünya Kupası Finali'ne yükselme başarısı gösterdi. Van Persie ve arkadaşları finalde İspanya'ya normal süresi 0-0 biten maçta uzatmada Andres Iniesta'nın attığı golle 1-0 mağlup olarak turnuvayı 2. sırada tamamlamayı başardılar. Hollandalı oyuncu turnuva boyunca forma giydiği 7 maçta 1 gol atarak kendisinden bekleneni pek de veremeyerek kupayı noktaladı.