Mario Balotelli se zúčastnil Mistrovství Evropy ve fotbale 2012 a nastoupil v základní sestavě hned v prvním utkání základní skupiny C 10. června 2012 a zároveň šlágru skupiny proti favoritovi celého šampionátu Španělsku (remíza 1:1). Ve 37. minutě dostal žlutou kartu. V 53. minutě obral o míč Sergia Ramose a běžel sám na bránu, potom ale nepochopitelně zpomalil, Ramos jej dostihl a míč mu čistě vypíchl. Trenér Prandelli jej vzápětí v 57. minutě vystřídal, na hřiště šel Antonio Di Natale.