Le 12 août 2012, il signe une tribune dans "Le Figaro" exhortant le président de la République, François Hollande, à agir auprès du président russe, Vladimir Poutine, pour « lâcher » le régime syrien de Bachar el-Assad. Après les attentats du 13 novembre 2015 à Paris, François Fillon se déclare favorable à une « coalition mondiale » incluant le Hezbollah, les Kurdes, le gouvernement irakien et le régime syrien de Bachar el-Assad. Il se déclare cependant opposé à tout soutien aux groupes rebelles syriens, notamment à l'Armée syrienne libre (ASL), affirmant que et que l'ASL . Luc Mathieu, journaliste international à "Libération", ainsi qu'Antoine Krempf de Radio France et les journalistes Patrick Cohen et David Thomson considèrent cette déclaration comme étant factuellement fausse, les affrontements entre rebelles et djihadistes de l'EI ayant en réalité fait des milliers de morts depuis 2013. Se rapprochant alors de Vladimir Poutine, François Fillon soutient l'intervention russe dans la guerre civile syrienne, et refuse d'employer le terme de « crimes de guerre » pour désigner les massacres de civils par le pouvoir de Damas et les forces russes lors de la bataille d'Alep. Il est alors l'une des rares personnalités politiques françaises à se déclarer favorable à une alliance avec le régime de Bachar el-Assad. En revanche, il désapprouve l'annexion de la Crimée par la Russie, qui doit selon lui être . Plusieurs des proches de Fillon sont russophiles, tels que l’ancien séguiniste Jean de Boishue, agrégé de russe, et sa « plume » Igor Mitrofanoff. Le 7 janvier 2017, Bachar el-Assad salue la position de François Fillon sur la Syrie et déclare que : . Ce dernier réagit quatre jours plus tard en qualifiant Bachar el-Assad de et de , et en indiquant qu'il .