Fuentesin ensimmäinen romaani "La región más transparente" julkaistiin 1958. Se yhdisteli yhteiskunnallista kommentaaria ja sisäistä pohdintaa, ja sen ansiosta Fuentes sai heti hyvän kirjallisen maineen. Hän jättikin tämän jälkeen työnsä Meksikon hallinnossa ja keskittyi vain uraansa kirjailijana. Fuentesista tuli 1950- ja 1960-luvuilla radikaali, ja hän liittyi kommunistiseen puolueeseen. Hän kannatti Kuuban vallankumousta ja vieraili Kuubassa pian Fidel Castron voiton jälkeen. Siellä hän alkoi kirjoittaa kolmatta romaaniaan "Artemio Cruzin kuolemaa".