Regementet deltog 1709 i Slaget vid Poltava där det led stora förluster. Drygt 200 man följde Karl XII till Bender, resterande delar av regementet föll i fångenskap den 1 juli 1709, i samband med Kapitulationen vid Perevolotjna. Södermanlands regemente återuppsättas i Sverige 1710. Efter att regementet var återuppsatt i Sverige kom det att delta Stora nordiska kriget deltog i slaget vid Gadebusch, vilket regementet även tilldelades som segernamn. Efter Gadebusch marscherade den svenska hären, vilken bland annat bestod av Västgöta regemente, västerut. Då både förplägnad och ammunition sinade tvingades Magnus Stenbock med sin kvarvarande armé att kapitulera den 6 maj 1713 vid Tönnigen i norra Tyskland, något som kom att kallas för Stenbocks kapitulation vid Tönnigen. Kapitulationen resulterade i att flera svenska regementen upplöstes och hamnade i dansk fångenskap, där bland annat hela Södermanlands regemente. Regementet återuppsattes senare samma år i Sverige igen. Ett av de mest uppmärksammade slagen som Södermanlands regemente har utkämpat är slaget vid Stäket under stora nordiska kriget då man i närheten av Saltsjöbaden utanför Stockholm, år 1719 med 800 soldater slog tillbaka en överlägset större rysk armé på 6.000 man.