La seva vocació de militar va fer que el rei castellà el posés al capdavant d'una esquadra de naus per combatre els pirates del Mediterrani el 1568. L'èxit de la repressió a la sublevació dels moriscos del Regne de Granada el 1569 li va permetre donar proves de les seves dots de militar. Fou llavors quan el rei castellà li concedí el comandament suprem de la flota de la Lliga Santa, formada pels regnes hispànics, la República de Venècia i la Santa Seu, contra l'Imperi Turc el 1570, que acabà amb la decisiva victòria de la Batalla de Lepant, gràcies al seu bon criteri de buscar la flota turca per enfonsar-la en comptes d'esperar.