Zygmunt I na początku panowania popadł w konflikt z litewskim magnatem Michałem Glińskim, co uniemożliwiło skuteczną obronę wschodnich granic Wielkiego Księstwa Litewskiego: w lipcu 1514 roku wojska Wielkiego Księstwa Moskiewskiego zdobyły Smoleńsk – najważniejszą twierdzę w dorzeczu górnego Dniepru i opanowało około jednej trzeciej terytorium Litwy. Dalszą ekspansję Moskwy powstrzymało zwycięstwo wojsk unii jagiellońskiej w bitwie pod Orszą 8 września 1514 roku, jednakże Litwa zmuszona została do zawarcia niekorzystnego rozejmu 14 września 1522 roku w Moskwie.