In 1524 verdreef Karel III de Franse troepen uit Lombardije en in 1525 vocht hij in de Slag bij Pavia. Vervolgens kreeg hij van de keizer het bevel over een gemengd Spaans-Duits leger om paus Clemens VII te straffen voor zijn steun aan koning Frans van Frankrijk. Hij slaagde er niet in om zijn leger van geld en voedsel te voorzien en Karel kon zijn leger enkel samenhouden door een plundering te beloven. Hoewel Karel V inmiddels een wapenstilstand met Clemens VII had gesloten, marcheerde het leger verder naar Rome. Op 6 mei 1527 bestormden de troepen de stad, waarbij Karel om het leven kwam. Door de dood van Karel was er geen enkele controle meer over het leger, wat resulteerde in de Plundering van Rome.