Поруч із виконанням функцій, притаманних кожній спец. службі, ДПУ використовувалося керівництвом КП(б)У і як знаряддя боротьби з політичною й ідейною опозицією та як інструмент масового терору. Ця тенденція посилилася наприкінці 1920-х – поч. 1930-х рр., коли ДПУ проводило розслідування, за результатами яких відбулися резонансні судові процеси (див. "Шахтинської справи" процес 1928; "Промислової партії" процес 1930; "Спілки визволення України" справа 1929–1930; "Трудової селянської партії" справа 1930; "Українського національного центру" справа 1930–1931; "Весна"; "Української військової організації" справа 1933), за якими засуджено багато представників гуманітарної, технічної і військової інтелігенції. ДПУ залучалося до проведення хлібозаготівельних кампаній, примусової колективізації сільського господарства, розкуркулення, придушення селянських виступів під час голодомору 1932–1933 в УСРР та ін. репресивних державних заходів, наслідками яких були великі людські втрати.