Nach der Eroberung des Baltikums durch die deutsche Wehrmacht 1941 bildete Dünaburg einen wesentlichen Stützpunkt zum Schutz der Ostgrenze des Reichskommissariat Ostlands in dem die NS-Zivilverwaltung unter Leitung von Hinrich Lohse bis zu ihrem Abzug 1944 die Besatzungsmacht ausübte. Ihr Ziel war die rasche 'In-Wert-Setzung' der besetzten Gebiete für die deutsche Kriegswirtschaft sowie die Judenvernichtung. Gebietskommissar der NS-Zivilverwaltung in Dünaburg war von 1942 bis 1944 Hermann Riecken. Im Juni 1940 marschierte die Rote Armee in Lettland ein. Nach dem Angriff des Deutschen Reiches am 22. Juni 1941 war die Düna eine wichtige natürliche Verteidigungslinie. Durch den Handstreich der Brandenburger unter Hans-Wolfram Knaak gelangten jedoch die wichtigen Dünabrücken unzerstört in die Hand der Wehrmacht. Deshalb verlor die Dünaburger Zitadelle ihre militärische Bedeutung. Beim Abzug brannte die Rote Armee große Teile der Stadt nieder. Die Juden aus Daugavpils und weiteren Kleinstädten wurden in einem Ghetto konzentriert. Dieses wurde zum zweitgrößten Vernichtungslager für Juden in Lettland. Im Stadtteil Mežciema wurde das Stammlager 340 eingerichtet. Durch den Vormarsch der Roten Armee wurde die Stadt im Juli 1944 erneut Frontgebiet. Um die zur Festung erklärte Stadt verteidigungsfähig zu machen, wurde unter anderem das jüdische Ghetto dem Erdboden gleichgemacht. In den drei Jahren deutscher Besatzung wurde praktisch die gesamte jüdische Bevölkerung der Stadt ermordet. Nach der Rückkehr der Roten Armee bestand nun das Kriegsgefangenenlager "292" für deutsche Kriegsgefangene.