En se constitue la Ligue de Cognac. Les États italiens souhaitant restaurer l'équilibre entre le roi de France François Ier et l'empereur Charles Quint devenu trop puissant à leurs yeux, s'associent au roi de France et à Henri VIII contre Charles Quint et le Saint-Empire romain germanique. Rapidement la guerre tourne à l'avantage des impériaux et, suite au sac de Rome de 1527, le pape Clément VII décide de quitter la Ligue de Cognac et de faire la paix avec Charles Quint.