Desde el 2006, Guzan se ha establecido como el segundo portero de la selección de fútbol de , detrás de Tim Howard. Debutó en las eliminatorias al mundial 2010 en el partido de vuelta contra (EE. UU. había ganado el partido de ida por 8-0, prácticamente asegurando su clasificación). Luego de este partido, fue titular en dos partidos más de la fase clasificatoria luego de que Estados Unidos asegurara su avance a la fase final; estos incluyeron la derrota 2-1 contra y la victoria 2-0 sobre . Cuando Howard fue suspendido para el partido contra en San Salvador por acumulación de tarjetas amarillas, Guzan fue titular y ayudó al equipo a conseguir un resultado clave de 2-2. Guzan también fue titular en la victoria de Estados Unidos sobre por 3-0 en la Copa Confederaciones 2009. Guzan formó parte del equipo que viajó a Sudáfrica para la Copa del Mundo de 2010, aunque no jugó ningún partido.