Väl i Venedig författade Aretino en satirisk skrift mot påven, om Sacco di Roma eller "Roms skövling" 1527, och en fredsappell riktad till tysk-romerska rikets kejsare Karl V. I Venedig fick han snart tillträde till överklassen. Han åtnjöt dogen Andrea Grittis beskydd, återknöt kontakten med Tizian och knöt vänskapsband med Sansovino. Den blomstrande boktryckarkonsten i det tidiga 1500-talets Venedig skapade ideala villkor för Aretinos litterära verksamhet och för den snabba och allmänna spridningen av hans skrifter och brev. Med sin vassa penna blandade han sig i olika republikers och staters politiska angelägenheter och hade kontakt med såväl kejsare Karl V, som drömde om världsherravälde, som kung Frans I av Frankrike som trodde han kunde bli kejsare. Pietro Aretinos vän Ariosto gav honom epitetet "flagello dei principi" (furstarnas gissel) i sin episka dikt "Orlando furioso" 1532, och kallade honom samtidigt "il divino" (den gudomlige). Från 1535 försåg Pietro Aretino sina tryckalster med mottot: "Veritas odium parit" (Sanningen frambringar hat) och visade därmed att han och samtiden hade tagit ett steg ut ur den medeltida narrtradition som tillät narren att ostraffat yttra "sanningen". Enbart genom sin litterära verksamhet lyckades i vilket fall Aretino skrapa ihop en betydande förmögenhet. Han benämnde sig själv "condottiere della penna", en pennans kondottiär, vilket betydde att han sålde sina stridbara litterära tjänster till den som betalade bäst. Från 1538 gav han med jämna mellanrum ut sina brevsamlingar i bokform. Det är till exempel känt från brev till Michelangelo, att han erbjöd sig som rådgivare vad gällde det teologiska idéinnehållet till altarmålningen i Sixtinska kapellet. Michelangelo ville dock vara så fri som möjligt från innehållsliga riktlinjer vilket sårade den temperamentsfulle Aretino mycket.