Carlos V revitalizou o conceito medieval da monarquia universal e passou a maior parte de sua vida defendendo a integridade do Sacro Império Romano desde a Reforma Protestante, a expansão do Império Otomano e uma série de guerras com a França. Sem capital fixa, ele fez 40 viagens, viajando de país para país, e estima-se que ele tenha passado um quarto de seu reinado na estrada. As guerras imperiais foram travadas por Lansquenete alemães, Terços espanhóis, cavaleiros da Borgonha e condottieri italianos. Carlos V tomou emprestado dinheiro de banqueiros alemães e italianos e, para pagar tais empréstimos, tendo contado com a economia proto-capitalista dos Países Baixos e com os fluxos de metais preciosos da América do Sul para a Espanha, que eram a principal fonte de sua riqueza, mas também a causa da inflação generalizada. Ele ratificou a conquista espanhola dos impérios asteca e inca pelos "conquistadores" espanhóis Hernán Cortés e Francisco Pizarro, bem como o estabelecimento de Klein-Venedig pela família alemã Welser em busca do lendário El Dorado. Para consolidar o poder em seu reinado inicial, Carlos suprimiu duas insurreições espanholas (a Revolta dos Comuneiros e as Germanías) e duas rebeliões alemãs (Revolta dos Cavaleiros e Guerra dos Camponeses).