Η πόλη παρέμεινε σημαντική καθ 'όλη τη μέση βυζαντινή περίοδο (7ος-12ος αιώνας). Μετά την εξέγερση του Νικηφόρου Μελισσηνού, οι Τούρκοι σύμμαχοί του κατέλαβαν την πόλη το 1081 και την έκαναν πρώτη πρωτεύουσα του Σελτζουκικού Σουλτανάτου του Ρουμ, μέχρι την ανακατάληψή της από την Α΄ Σταυροφορία το 1097. Μετά την Άλωση της Κωνσταντινούπολης από τους Σταυροφόρους της Τέταρτης Σταυροφορίας και την ίδρυση της Λατινικής Αυτοκρατορίας (1204), η πόλη έγινε πρωτεύουσα της Αυτοκρατορίας της Νίκαιας και έδρα του Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως εν εξορία μέχρι την επανακατάκτηση της Πόλης το 1261. Μεταξύ των 46 επισκόπων που καταγράφει ο Le Quien ("Oriens Christianus", τόμ. I, 639–56), οι πιο αξιοσημείωτοι είναι: ο Θέογνις, ο πρώτος γνωστός επίσκοπος, που αφορίστηκε το 325, ο Αναστάσιος τον 6ο αιώνα, ο Πέτρος, ο Θεοφάνης ο Γραπτός (συγγραφέας της Οκτωήχου), ο Ιγνάτιος ο Διάκονος και ο Γρηγόριος Ασβεστάς τον 9ο αιώνα, ο Ευστράτιος στις αρχές του 12ου αιώνα και ο Βησσαρίων ο Τραπεζούντιος τον 15ο αιώνα.