Флоренс Харриман участвовала в Версальской мирной конференции, а по возвращении в США была сторонницей американского участия в Лиге Наций и работала от имени различных международных организаций мира. В 1920 году она стала членом , где проработала до 1950-х годов; в 1922 году стала основателем и первым президентом женского Национального демократического клуба ("Woman's National Democratic Club"). Как сообщалось в прессе, Харриман, потеряла бо́льшую часть своего состояния во время Великой депрессии. Ей пришлось разделять свой дом в Вашингтоне с хорошо оплачиваемыми гостями. Одним из таких жильцов в первый год правления Администрации президента Рузвельта стала первая женщина − член Кабинета министров США, министр труда Фрэнсис Перкинс. В 1932 году, когда выдвинула кандидатуру Франклина Рузвельта на пост Президента США, Харриман не поддержала его. Позже она стала одной из самых сильных его сторонников на .