במרבית דרשותיו החל משנות ה-60, האשים ח'ומייני את ארצות הברית בניסיון לפגוע באסלאם, בכך שהשאה, הממשלה והכוחות המזוינים האיראניים הם סוכנים אמריקניים. כך למשל ב-1964 הוא קבע בנאום: "מקור כל צרותינו הוא אמריקה. מקור כל צרותינו הוא ישראל. ישראל שייכת לאמריקה. גם חברי הפרלמנט שלנו שייכים לאמריקה. אמריקה קנתה את כולם". הוא טבע את המונח "השטן הגדול" בהפגנה לפני השגרירות האמריקנית בטהראן (ימים ספורים לפני שביית הנמצאים בה).