Durante la seconda guerra sannitica (326-304 a.C.), l'esercito romano, nel tentativo di prestare soccorso a Luceria, assediata dai Sanniti, subì una grave sconfitta nella Battaglia delle Forche Caudine (321 a.C.). Ben presto Roma comprese l'importanza strategica dell"Apulia" (corrispondente alla sola parte centro-settentrionale dell'attuale Puglia, mentre la penisola salentina costituiva la "Calabria"), ma l'occupazione della regione, nel III secolo a.C., non fu agevole soprattutto per la resistenza di Tarentum e Brundisium. Nel 216 a.C. a Canne (Barletta) l'esercito romano patì contro i Cartaginesi di Annibale la sua peggiore sconfitta.