Semisopochnoin saari ei ole luultavasti koskaan ollut asuttu lukuun ottamatta kauttakulkijoita ja saarelle pelastautuneita haaksirikkoutuneita. Saarelle tuotiin 1800-luvulla naaleja turkistarhausta varten, mutta vuonna 1997 ne poistettiin saarelta. Vuonna 1867 Yhdysvallat osti Semisopochnoin yhdessä muiden Aleuttien saariketjuun kuuluvien saarten ja muun Alaskan kanssa. Tuohon saakka saari kuului Venäjään. Semisopochnoi ei kärsinyt, toisin kuin jotkin muut Aleuttien saaret, toisen maailmansodan taisteluista. Saarella toimi vuosina 1971–1973 valvonta-asema, joka liittyi Yhdysvaltojen läheisellä Amchitkan saarella suorittamiin ydinkokeisiin.