Il destino manifesto ebbe gravi conseguenze per i nativi americani degli Stati Uniti d'America, poiché l'espansione continentale significò l'occupazione delle loro terre. Gli Stati Uniti continuarono la pratica europea di riconoscere solo limitati diritti sulla terra alle popolazioni indigene. Con una politica formulata in gran parte da Henry Knox, Segretario della Guerra nel corso della Presidenza di George Washington, il governo statunitense cercò di espandersi ad ovest solo attraverso l'acquisto legale, tramite trattati, dei territori indiani.