Ebbe un ruolo significativo nelle sequele del Concilio di Firenze (1438 - 1445), in cui si oppose al tentativo di riconciliazione portato avanti dall'imperatore Giovanni VIII Paleologo, dal patriarca Giuseppe II di Costantinopoli e da papa Eugenio IV. La sua posizione riteneva la Chiesa di Roma scismatica ed eretica per l'apposizione del "Filioque" nella formulazione del Credo niceno e per le pretese di giurisdizione universale su tutta la Chiesa. Fu l'unico vescovo orientale a rifiutare di sottoscrivere i decreti del sinodo; perciò gli studiosi di entrambe le confessioni, da prospettive differenti, lo considerano in larga parte responsabile per l'effimera durata della cosiddetta «Unione di Firenze», che Marco considerò sin dall'inizio falsa e irrealizzabile.