Die katholische Präsenz in der Region geht zurück auf die französische Jesuitenmission des 17. Jahrhunderts. Unterbrochen durch die Niederlage Frankreichs im Kolonialkrieg 1763, wurde sie ab 1832 durch Priester der Kongregation vom Heiligen Kreuz erneuert. Edward Sorin CSC gründete die University of Notre Dame und baute, als Ersatz für eine ältere Kapelle, 1848 den Vorgängerbau der heutigen Basilika. Deren Planung begann 1870, der Grundstein wurde 1871 gelegt. 1875 konnte die erste heilige Messe in der Kirche gefeiert werden. Nach einer tiefgreifenden Restaurierung 1988–1991 verlieh ihr Papst Johannes Paul II. am 17. Januar 1992 den Basilika-Titel.