Posteriormente, en 1960, el 22 de mayo a las 15:00 horas, la ciudad —y todo el sur de Chile— fue sacudida por el terremoto más intenso del que se tenga registro moderno en el mundo, con un pico máximo de 10 grados en la escala sismológica de magnitud de momento (esos fueron los medidos, ya que los medidores se rompieron al tope máximo de 10 grados). Esta catástrofe —conocida como el terremoto de Valdivia— tuvo efectos negativos en una extensión relevante de Chile, y la formación de tsunamis que afectaron hasta Hawái y Japón. El terremoto destruyó gran parte de la ciudad, principalmente dañando los edificios de concreto construidos en las décadas anteriores, afectando menos a las más abundantes construcciones de madera y de poca altura. El maremoto que siguió al terremoto derrumbó a varias de las fortalezas de origen español en la costa valdiviana. El terremoto cambió la fisonomía de la ciudad y sus alrededores, dejando inutilizada partes de la misma para construcciones debido al hundimiento del terreno, dando origen a numerosos humedales en zonas urbanas.