Nykyisen Latakian paikalla sijaitsi Ugaritin alainen foinikialainen asutuskeskus, joka tunnettiin nimellä Ramitha. Vuonna 327 eaa. Seleukos I Nikator perusti paikalle äitinsä Laodiken mukaan nimeämänsä Laodikeian kaupungin. Se oli Antiokian, Apamean ja Seleukeian ohella yksi tuolloisen Syyrian tärkeimmistä kaupungeista. Pompeius valloitti kaupungin Roomalle vuonna 64 eaa., ja sittemmin se kärsi tuhoja valtakunnan sisäisissä levottomuuksissa. Itä-Rooman keisari Justinianus I teki kaupungista Theodoriaksen provinssin pääkaupungin. Lopulta arabit valloittivat kaupungin islamin leviämiseen johtaneiden sotien aikana. Ristiretkeläiset tunsivat Latakian sataman nimellä La Niche. He liittivät kaupungin Antiokian ruhtinaskuntaan taistellen sen hallinnasta Bysantin valtakunnan kanssa. Satama vaihtoi myös käsiä muslimien ja ristiretkeläisten välillä, kunnes ristiretkeläiset karkotettiin alueelta lopullisesti vuonna 1287. Kaupungin merkitys oli samaan aikaan huvennut Tripolin, Aleksandrettan ja Payasin kustannuksella. Vielä vuonna 1355 Ibn Battuta vaikuttui sen koosta ja hyvästä satamasta, mutta 1400-lukuun mennessä se oli pienempi kuin Beirut tai Tripoli, ja suuri osa kaupungista raunioitui.