La constitue le fer de lance du Groupe d'armées Sud lors de l'invasion de l'URSS en 1941. Peu après sa promotion au rang de Generalfeldmarschall, von Reichenau meurt dans un accident d'avion lors de son transport à l'hôpital après une attaque cardiaque, en . Il est remplacé par son ancien chef d'état-major, le "General der Panzertruppen" Friedrich Paulus. Paulus mène la à la victoire lors de la Seconde bataille de Kharkov au printemps 1942. Cette victoire scelle par ailleurs le sort de la , puisque cet élément pèse dans le choix que fait ensuite l'OKH de l'utiliser pour attaquer Stalingrad.