W lipcu, po zakończeniu Mistrzostw Świata w RPA, Prandelli objął po Marcello Lippim posadę selekcjonera reprezentacji Włoch. W pierwszym meczu pod wodzą nowego szkoleniowca 10 sierpnia 2010 Włosi przegrali towarzyskie starcie z WKS 0:1. Na to spotkanie Prandelli powołał do kadry między innymi pomijanych przez Lippiego Antonia Cassano, Maria Balotellego oraz Amauriego. W półfinale Mistrzostw Europy 2012 Włochy pokonały Niemców 2:1, dwa gole strzelił Mario Balotelli. W finale Euro 2012 drużyna włoska uległa broniącej tytułu Hiszpanii 0:4. Później prowadził kadrę podczas Pucharu Konfederacji 2013 gdzie Włosi w swojej grupie zajęli drugie miejsce dając się wyprzedzić tylko Brazylii, a w półfinale ponownie nie udało się pokonać Hiszpanii tym razem dopiero po rzutach karnych. W meczu o trzecie miejsce również w rzutach karnych tym razem okazali się lepsi od zespołu Urugwaju. Poprowadził również tym razem bez powodzenia kadrę podczas Mistrzostwa Świata 2014, gdzie Włochy trafiły do grupy śmierci i już drugi raz z rzędu na mundialu odpadli w pierwszej fazie rozgrywek. Po zwycięstwie w ładnym stylu 2:1 z Anglią przegrali kolejne dwa mecze (dwukrotnie po 0:1) z Kostaryką i Urugwajem. Po ostatnim meczu przeciwko Urugwajczykom podał się do dymisji, a wraz z nim do dymisji podał się również prezes krajowej federacji piłkarskiej Giancarlo Abete..