Após a derrota de Antíoco Magno na Batalha de Magnésia pelo Império Romano entre 190–, ele serviu como refém de seu pai em Roma de 189 a , onde aprendeu a admirar as instituições e políticas romanas. O seu irmão Seleuco IV substituiu-o por Demétrio I Sóter, e depois disso, Antíoco viveu em Atenas e estava lá quando seu irmão foi assassinado em . Seleuco foi assassinado pelo usurpador Heliodoro em setembro de , mas logo quando Antíoco Epifânio, com a ajuda de Eumenes II de Pérgamo, saiu de Atenas, viajou através da Ásia Menor e chegou à Síria, o destituiu em seguida. O herdeiro legítimo de Seleuco IV, Demétrio Sóter, era ainda refém de Roma, o que deu mais vantagem a Antíoco para tomar o trono.