Allerdings hatte Alfonso das Unglück, das Königreich Neapel als Spielball der europäischen Mächte vorzufinden. Die kinderlose neapolitanische Herrscherin Johanna II. hatte zunächst Alfons V. von Aragon, seinen Großvater, später aber Ludwig III. von Anjou zum Erben eingesetzt und damit zwei der damals um die europäische Hegemonie bestrebten Königshäuser auf den Plan gerufen, die in der Folge in Italien ihre Kämpfe mit ständig wechselnden Verbündeten austrugen (Italienische Kriege). Nach Johannas Tod hatte dann auch Papst Kalixt III. ein begehrliches Auge auf das Königreich geworfen. Der erste Borgia-Papst wollte das päpstliche Lehen seiner eigenen Familie zuschanzen, weshalb er sich weigerte, Alfonsos Vater, den unehelich geborenen Ferrante (Ferdinand I.) zu belehnen. Nur sein rascher Tod und die Wahl des mit Ferrantes Vater befreundeten Enea Silvio Piccolomini zum Papst Pius II. ermöglichten die Belehnung. Aber wo Alfonsos Vater Hartnäckigkeit und Tatkraft zeigte, verfiel Alfonso in Unentschlossenheit. Da Ferrante die Entmachtung seines Schwiegersohnes, des Herzogs von Mailands, nicht tatenlos hinnehmen wollte, „erbte“ Alfonso in Ludovico Sforza, dem Usurpator des Herzoghutes, einen gerissenen und skrupellosen Gegner, der vor nichts zurückschreckte. Der 1492 als Alexander VI. zum Papst gewählte Rodrigo Borja (ital. Borgia) nahm die Pläne seines Onkels Kalixt wieder auf und hoffte aus dem Streit zwischen Franzosen und Spaniern als lachender Dritter hervorzugehen.