Nel 1958 vinse le elezioni e divenne presidente della Repubblica. Fu presidente tra il 1958 e il 1964. Un mese dopo, Fidel Castro prese il potere a Cuba. L'ex presidente Lázaro Cárdenas ebbe una controversia con il presidente López Mateos per aver partecipato il 26 luglio 1959 al primo anniversario della Rivoluzione cubana, ma ha cercato di andare nel 1961, durante Invasione della baia dei Porci.