Ön var under den förhistoriska tiden en mäktig stat, speciellt under tyrannen Polykrates hov. När han regerade byggdes bland annat Eupalinos tunnel. Under samma tid föddes Pythagoras, upphovsmannen till Pythagoras sats, på ön. Han har sedermera givit namn åt Pythagorion, en stad som ligger på ön. Dess historia har emellanåt varit krigisk med olika styren och flera sammandrabbningar, tills den i samband med Balkankrigen år 1912 blev en del av Grekland.