Zunehmend entwickelte er jedoch eine Gegnerschaft zu dem neuen Reformkurs in der KPdSU und zu den Absichten Ministerpräsident Nikolai Ryschkows, erste marktwirtschaftliche Elemente in das Wirtschaftssystem einzuführen. Boris Jelzin bezeichnete ihn 1988 als Reformbremser und verlangte seine Abwahl. Am 19. September 1989 sprach sich Ligatschow bei einem Besuch von DDR-Politbüromitglied Günter Mittag gegen eine Öffnung der ungarischen Grenze aus. Der Streit zwischen den Lagern spitzte sich beim XXVIII. Parteitag der KPdSU vom Juli 1990 zu, bei dem Gorbatschow eine deutliche Mehrheit für sein Reformprogramm erhielt. Der nunmehr 70-jährige Ligatschow fiel auch bei der Wahl zum Stellvertretenden Generalsekretär mit 776 Ja- und 3642 Nein-Stimmen deutlich durch und verlor seinen Posten als Mitglied des Politbüros und als Sekretär des ZK.