In Folge des 11. September 2001 drängten vor allem Dick Cheney und Paul Wolfowitz den Präsidenten mit später als fehlerhaft erkannten Geheimdienstberichten zu biologischen und Chemiewaffen im Irak, Saddam Hussein endgültig auszuschalten. Mit seiner State of the Union Address am 29. Januar 2002 beginnend sprach Bush bis zum März des Folgejahres 164 Mal öffentlich zum Irak und setzte ihn auf eine Achse des Bösen mit Iran und Nordkorea. In diesen Reden warf er Saddam Hussein stets vor, zu versuchen, Massenvernichtungswaffen zu erlangen, Terrorismus aktiv zu unterstützen, die eigene Bevölkerung zu unterdrücken, auch mit Giftgasangriffen, und die Region insgesamt zu destabilisieren. Neben diesen Gründen für eine Invasion des Iraks führte er an, dass eine Demokratisierung des Irak sich positiv auf den ganzen Nahen Osten inklusive Israel und Palästina auswirke. Am 11. Oktober 2002 erreichte er eine breite Zustimmung im Kongress zu einer Invasion des Irak, wobei auch die Demokraten mehrheitlich dafür votierten. Der UN-Sicherheitsrat verabschiedete am 8. November 2002 einstimmig auf amerikanische Initiative die Resolution 1441, welche dem Irak ein letztes Ultimatum stellte, Waffeninspekteuren der Internationalen Atomenergieorganisation unbeschränkten Zugang zu allen Anlagen zu geben. Der Vorwurf wurde schon damals skeptisch aufgenommen und ließ sich später nicht beweisen. Sein stetig wachsender Druck auf den Irak gipfelte schließlich im März 2003 im Irakkrieg mit der Invasion des Iraks durch britische und amerikanische Truppenverbände. Die Truppen des Irak wurden innerhalb weniger Wochen besiegt und das Land besetzt mit dem erklärten Ziel, dort Voraussetzungen für eine demokratische Regierung zu schaffen.