קנדי התפטר מהוועדה כדי לנהל את מסע הבחירות של אחיו ג'ון במהלך הבחירות לנשיאות של 1960. לאחר היבחרו של ג'ון, מונה לתובע הכללי, והיה היועץ הקרוב ביותר לנשיא במהלך כהונתו. הוא נודע בתמיכתו בתנועה לזכויות האזרח, במאבקו מול הפשע המאורגן והמאפיה, ובמעורבותו במדיניות החוץ האמריקנית כלפי קובה. לאחר רצח אחיו, כיהן בממשל ג'ונסון למשך כמה חודשים. לאחר מכן התפטר ורץ לסנאט מטעם מדינת ניו יורק ב-1964, וניצח את הסנאטור הרפובליקני, קנת קיטינג.