Ensimmäisen maailmansodan jälkeen Sèvresin rauhansopimuksen mukaan kaupunki ympäristöineen luovutettiin Kreikalle. Turkki ei kuitenkaan rauhansopimusta hyväksynyt, ja Kreikkakin hyökkäsi Smyrnasta syvemmälle Turkkiin. Syyskuussa 1922 Turkin armeija Mustafa Kemalin johdolla syyllistyi Smyrnassa kreikkalaisten ja armenialaisten vainoon. Turkin armeija sytytti 13. syyskuuta 1922 kaupungin kreikkalais- ja armenialaiskaupunginosat palamaan, mikä tunnetaan Smyrnan suurena palona. Arviolta 30 000 ihmistä sai surmansa. Satoja tuhansia jäi kodittomaksi ja lähti pakolaiseksi Kreikkaan. Arviot vainoissa ja tuhopoltossa surmansa saaneista vaihtelevat. Surmansa saattoi saada jopa 100 000 kaupunkilaista. Lausannen sopimuksen mukaan Kreikan ja Turkin välillä suoritettiin pakollinen väestönvaihto. Kun kreikkalaisten lisäksi myös tuhopoltosta selvinneet armenialaiset muuttivat pois kaupungista, siitä tuli etnisesti lähes puhtaasti turkkilainen.