Крестьянская война 1773—1775 годов снова вызвала Панина на военное поприще: благодаря стараниям Потёмкина и Никиты Ивановича Панина, императрица после смерти Бибикова, в 1774 году поручила Панину начальство над всеми войсками против Пугачёва и над губерниями Казанской, Оренбургской и Нижегородской. Среди восставших распространился слух, будто Панин как «брат дядькин его императорского высочества», едет «встречать с хлебом-солью государя» Петра Фёдоровича, за которого выдавал себя атаман. Вскоре после назначения армия Пугачёва была разбита, а сам он пленён. Панин обратил особенное внимание на устройство разорённых губерний, на ослабление возникшего голода и вообще на беспорядки в управлении: неспособность и бездеятельность администрации, лихоимство и пр.