Po wybuchu powstania Chmielnickiego służył w chorągwi pancernej pod komendą rotmistrza Marka Gdeszyńskiego, którego był prawą ręką. W 1649 roku brał udział w obronie Zbaraża. Już po kilkunastu dniach obrońcom zaczęło brakować jedzenia i wody pitnej (Kozacy wrzucali do wody zwłoki poległych). Obrońcy nie mieli złudzeń co do możliwości długiej obrony i dlatego postanowili poinformować króla o swoim położeniu i prosić o pomoc. Wysłano kilka osób, które miały dostarczyć królowi listy pisane po francusku i zaszyte w ubraniach. Zostały one schwytane, jedna z nich została ścięta, drugiej wyłupiono oczy i poobcinano ręce. Pomimo tego Skrzetuski zgłosił się na ochotnika i w przebraniu chłopa wydostał się z oblężonego Zbaraża. Nieznana jest data opuszczenia obozu, jak również trasa, jaką przebył. Skrzetuski musiał przebyć około 46 kilometrów zanim dostał się do króla. 7 sierpnia dotarł do Jana Kazimierza. Skrzetuski dokonał tego czynu dzięki doświadczeniu, kondycji fizycznej, znajomości mowy ruskiej i obyczajów kozackich. Powiadomił króla, że obrońcom starczy żywności tylko na sześć dni.