L'S-75 raggiunse la fama internazionale quando il 1º maggio 1960 abbatté un aereo spia statunitense in volo al di sopra dei territori dell'Unione Sovietica. Schierato a Cuba durante la celebre crisi missilistica, il 27 ottobre 1962 abbatté un altro U-2 in volo sull'isola caraibica.