Il met ensuite en scène en 2006 "La Graine et le Mulet", qui évoque le parcours d'un ouvrier d'origine maghrébine qui désire se reconvertir dans la restauration dans le port de Sète. Ce troisième opus du réalisateur met une fois encore en évidence son talent de peintre du quotidien et de conteur bienveillant, avec un côté proche du cinéma social. Il reçoit un accueil triomphal à la Mostra de Venise 2007, où il se voit décerner le grand prix du jury. La comédienne Hafsia Herzi obtient le prix de la meilleure jeune actrice. Après avoir obtenu le prix Louis-Delluc 2007, Kechiche écarte à nouveau, de manière aussi inattendue que la première fois, trois des grands favoris aux César, en 2008 : "La Môme" d'Olivier Dahan, "Un secret" de Claude Miller et "Le Scaphandre et le Papillon" de Julian Schnabel. "La Graine et le mulet" gagne en effet les quatre mêmes statuettes que "L'Esquive", trois ans auparavant, dont celui du meilleur espoir féminin pour Hafsia Herzi. Des récompenses égales aux critiques de la presse, très unanimes, les "Cahiers du cinéma" classeront même le film comme l'un des meilleurs de la décennie et déclarèrent que c'est la jonction entre le cinéma d'auteur et populaire, laissé vacant par Maurice Pialat. Succès commercial également avec un million d'entrées en France.