Op de Australian Open 2012 maakte Nishikori zijn debuut in de tweede week van een grandslamtoernooi. In de vierde ronde van het toernooi won hij voor de tweede maal op rij van de top 10-speler Tsonga, nu in een vijfsetter. Andy Murray versloeg Nishikori vervolgens in de kwartfinale in drie sets. Nishikori was de eerste Japanner in tachtig jaar tijd die de kwartfinale bij de mannen bereikte – Kimiko Date zorgde in de jaren 90 overigens wel voor meervoudig grandslamsucces bij de vrouwen, met drie halve finales op drie verschillende grandslamtoernooien. Op Wimbledon 2012 verbeterde Nishikori zijn eerdere resultaten door de derde ronde te bereiken, waarin hij verloor van Del Potro. Op zijn tweede Olympische Spelen, nu als geplaatste speler, won hij in de derde ronde van de als vierde geplaatste Ferrer, hun tweede ontmoeting sinds de partij op de US Open die in vijf sets naar Nishikori ging; in de kwartfinale verloor Nishikori wederom van de Argentijn Del Potro. In het najaar van 2012 won Nishikori zijn tweede ATP-titel. Op het toernooi van Tokio versloeg hij Milos Raonic in de finale tijdens hun eerste onderlinge ontmoeting (7–6, 3–6, 6–0). Niet eerder won een Japanner het toernooi in eigen land, georganiseerd sinds 1973. Mede door zijn titelwinst steeg Nishikori naar de vijftiende plaats op de wereldranglijst.