Als Amateur gewann er 1951 den nationalen Titel im Mannschaftszeitfahren. Defilippis begann seine Profikarriere 1952 beim italienischen Team Legnano. Bereits in seinem ersten Jahr als Profi konnte er eine Etappe beim Giro d’Italia für sich entscheiden und fuhr zwei Tage im Rosa Trikot. In den Folgejahren gewann er mehrere Etappen bei der Tour de France und der Vuelta a España, 1958 den Klassiker Giro di Lombardia, wurde zweimal Italienischer Meister und schließlich 1961 Vizeweltmeister im Straßenrennen. Im August 1962 gewann er die Fernfahrt München–Zürich, die nach einer Unterbrechung von 10 Jahren erstmals wieder veranstaltet wurde. Im Jahr 1964 beendete Defilippis seine aktive Profi-Karriere.