A partire dal XIII secolo, la Valle del Messico è stata il cuore della civiltà azteca; qui la capitale della Triplice alleanza azteca, la città di Tenochtitlan, fu costruita su isole nel lago Texcoco. La Triplice Alleanza formò un impero tributario che espanse la propria egemonia politica ben oltre la Valle del Messico, conquistando altre città di tutto il Mesoamerica. Al suo apice, la cultura azteca vantava ricche e complesse tradizioni mitologiche e religiose, oltre ad aver raggiunto la capacità di realizzare notevoli manufatti architettonici e artistici. Nel 1521 Hernán Cortés, conquistò Tenochtitlan e sconfisse la Triplice alleanza azteca che al momento si trovava sotto la guida di Montezuma II (vedi Conquista dell'impero azteco). Successivamente, gli spagnoli fondarono il nuovo insediamento di Città del Messico sul sito della capitale azteca in rovina; da qui poi procedettero con il processo di colonizzazione dell'America Centrale.