Der Überlieferung nach wirkte bereits der Apostel Petrus in Otranto, sodass in römischer Zeit hier eine christliche Gemeinde entstand. Das Erzbistum Otranto wurde im 7. Jahrhundert als "Bistum Otranto" errichtet. Papst Konstantin I. hielt sich im Jahr 709 auf seiner Reise nach Konstantinopel mehrere Monate in Otranto auf. Im 11. Jahrhundert wurde das Bistum Otranto zum Erzbistum erhoben. Die Bistümer Castro di Puglia, Ugento, Alessano, Gallipoli und Lecce wurden dem Erzbistum Otranto als Suffraganbistümer unterstellt. Im August 1480 wurde der damalige Erzbischof Stefano Pendinelli (1451–1480) während des osmanischen Otranto-Feldzugs getötet, 800 Männer, die sich weigerten, dem Christentum abzuschwören, wurden im selben Jahr hingerichtet.