A inicis de la Primera Guerra Mundial, Grècia, estat neutre, va travessar una greu crisi política entre partidaris de la Triple Entesa i de la Triple Aliança. Una part de les tropes evacuades dels Dardanels a la tardor de 1915 fou autoritzada per Elefthérios Venizelos, primer ministre, favorable a l'Entesa, a instal·lar-se a Tessalònica per rescatar Sèrbia. El 1916, un total de 400.000 soldats francesos, britànics i serbis eren a la ciutat. La presència aliada va exercir-hi un rol polític decisiu: enderrocat com a primer ministre, Venizelos abandonà Atenes el 26 de setembre de 1916. S'hi va organitzar un Govern de defensa nacional i Tessalònica es convertí en la capital d'una regió revoltada. Després de l'abdicació de Constantí I al juny de 1917, Venizelos tornà a Atenes i Tessalònica va perdre l'estatus de capital de Grècia. L'agost de 1917, tot el centre de la ciutat fou devastat per un incendi catastròfic: 9.500 edificis es cremaren i hi hagué 70.000 damnificats. La reconstrucció de la ciutat va fer possible una reestructuració completa del seu plànol i de la seua organització espacial.