K první operační plavbě "Enterprise" vyplula pod velením Vincenta P. DePoixe dne 12. ledna 1962. Následně se ve Středomoří připojila k americké 6. flotile. V době kubánské krize v říjnu roku 1962 se loď podílela na blokádě Kuby. V roce 1964 vytvořily "Enterprise" a dva křižníky s jaderným pohonem, USS "Long Beach" a USS "Bainbridge", první námořní eskadru tvořenou čistě plavidly s jaderným pohonem. Svaz pojmenovaný "Task Force One" následně provedl operaci Sea Orbit – obeplutí planety bez doplnění paliva či zásob.