En 2007, Isaac Makwala remporte la médaille d'or du relais 4 × 400 m lors des Jeux africains d'Alger, après avoir atteint les demi-finales sur 400 mètres. En 2008, il remporte la médaille d'argent sur lors des championnats d'Afrique d'Addis-Abeba, où il établit un nouveau record personnel en 45 s 64. Il n'est cependant pas retenu pour les Jeux olympiques de 2008. Auteur de 20 s 73 sur 200 mètres en 2009, il participe aux championnats du monde de Berlin où il s'incline dès les séries. En 2010, il remporte la médaille d'argent du 4 × 400 m aux championnats d'Afrique de Nairobi.