Die Täufer aus den Niederlanden erregten in der Stadt soziale Unruhen, so dass der Rat strafend gegen sie einschritt. 1543 trat der Kölner Fürsterzbischof Hermann V. (der aus dem Hause Wied stammte) zum Luthertum über, schickte Prediger nach Andernach und verlangte vom Rat deren Anstellung. Nach der Abdankung Hermanns V. im Jahre 1547 gingen dessen Nachfolger gegen die Lutheraner vor, die sich jedoch in der Stadt halten konnten. 1573 überwies Fürsterzbischof Salentin (der aus dem Hause Isenburg stammte und auch in dieses zurückkehrte) dem Rat 1000 Gulden zur Erneuerung der bereits 1433 erwähnten Lateinschule. Der Rat hatte seine Bitte mit dem Wunsch begründet, die Kinder „in der waren rechten catholischen Religion“ zu erziehen. Als 1582 auch der Kölner Fürsterzbischof Gebhard I. (der aus dem Hause der Reichserbtruchsesse von Waldburg stammte) zum Protestantismus übertrat, kam es erneut zu einer für die Altgläubigen bedrohlichen Lage. Der Rat ließ das Kölner Tor schließen. Es kam jedoch zunächst zu keinen Auseinandersetzungen mit dem Erzbischof, der bereits im Jahr darauf abgesetzt wurde und vor seinem Nachfolger Ernst (der aus dem Haus Wittelsbach stammte) in die Niederlande fliehen musste. In der Folge kam es dann aber während des "Kölnischen Kriegs" (1583–1588), auch "Truchsessischer Krieg" genannt, zu einem Überfall auf die Stadt durch niederländische Truppen unter dem brabanter Heerführer Olivier van den Tempel. Er war im Auftrag Gebhards aus den Niederlanden an den Rhein gekommen, um dessen Nachfolger Ernst zu bekämpfen und im südlichen Teil des Erzstifts Soldaten zu werben. Der Angriff mittels einer Petarde auf die Kornpforte (Rheintor), die dabei teilweise zerstört wurde, scheiterte am Widerstand der Andernacher Bürger.