Nový panovník po přeslici pocházel z rodu Visconti (babička z otcovy strany byla Valentina Visconti). Začal uplatňovat nárok na Milánské vévodství a napadl proto Itálii, kde se potom v letech 1499–1513 odehrávaly kruté boje (tzv. druhá až čtvrtá "Italská Válka"). Po dobytí Milána roku 1499/1500 se Ludvík dohodl se španělským Ferdinandem II. Aragonským a obsadil také Neapolské království. Ferdinand Aragonský však změnil názor, obrátil se proti Ludvíkovi a Neapol dobyl sám. Následovala léta komplikovaných španělsko-francouzských jednání a bojů o Itálii. Roku 1504 uznala Francie španělskou nadvládu v Neapoli, ale ponechala si Milánsko.