1929年（昭和4年）10月、アメリカで世界恐慌が起こる。翌年には日本にも影響は波及し多大な影響を受け生糸などの価格が崩落した。この不況状態は1932年（昭和7年）ごろまで続く。1936年（昭和11年）に日本は第二次ロンドン海軍軍縮会議から脱退し、12月にワシントン海軍軍縮条約が失効したことで両国の軍縮協力関係は終わった。1937年（昭和12年）から始まった日中戦争はさらに日米関係を悪化させ、10月25日にはフランクリン・ルーズベルト大統領が防疫演説()を行い、日本を侵略国であると批難した。また12月12日にアメリカの砲艦パナイ号が、長江を航行中に日本軍の爆撃によって沈没したことはアメリカの反日感情を大きく悪化させた（パナイ号事件）。1938年（昭和13年）7月26日にアメリカが日米通商航海条約の廃棄を通告し、1939年（昭和14年）1月26日に失効したことで日米関係は開国以来の「無条約時代」に突入した。7月22日に大本営政府連絡会議で「対米戦争」を考慮に入れた「世界情勢ノ推移ニ伴フ時局処理要綱」が採択された。9月にはドイツのポーランド侵攻により第二次世界大戦が勃発し、両国関係はいよいよ微妙となっていった。1940年（昭和15年）にはアメリカから密使が送られ「日米諒解案」の調整が始まった。しかしフランス領インドシナ北部への進駐（仏印進駐）や9月27日に締結された 日独伊三国同盟はアメリカをさらに刺激した。