Sua grande estreia na comédia foi em 2000, no filme "Shanghai Noon", ao lado de Jackie Chan. O filme arrecadou 100 milhões de dólares no mundo inteiro. Sua fama continuou a crescer após fazer uma cômica dupla de modelos com Ben Stiller em "Zoolander", (2001). Gene Hackman tomou conhecimento do desempenho de Wilson em "Shanghai Noon" e o indicou para atuar em "Behind Enemy Lines", um filme de drama baseado na Guerra da Bósnia.