Cantacuzinii apar pentru prima dată în timpul domniei lui Alexie I Comnenul, atunci când un membru al familiei a făcut parte din armata care a luptat împotriva cumanilor. În perioada domniei Comnenilor, membrii familiei sunt atestați documentar ca militari de rang înalt: "sebastos" Ioan Kantakouzenos a fost ucis în Bătălia de la Miriokefalon, în timp ce nepotul său probabil, "cezarul" Ioan Kantakouzenos, s-a căsătorit cu Irene Angelina, sora lui Isaac al II-lea Angelos. În perioada celei de-a Patra Cruciade, Cantacuzinii erau printre cei mai mari proprietari de pământuri din imperiu.