1942年には地中海でハープーン作戦などに参加した。地中海でペデスタル作戦（マルタへの補給作戦）参加中の1942年8月12日夜、カイロはイタリア潜水艦アクスムの雷撃を受けた。アクスムは4本の魚雷を放ち、カイロのほか軽巡洋艦ナイジェリアとタンカー オハイオにも命中した。カイロには2本の魚雷が命中して大破し、乗員の救助後駆逐艦によって沈められた。