C'est poussé par sa conviction que la guerre est inévitable entre le Japon et les États-Unis qu'Ishiwara organise, en 1931 avec Seishirō Itagaki, l’incident de Moukden (ou incident de Mandchourie), de l’invasion de la Mandchourie et la création du Mandchoukouo. Ces évènements créent les conditions de la guerre sino-japonaise et de la guerre du Pacifique. Cependant, en 1941, six mois après Pearl Harbour, en raison de son opposition publique au général Tōjō Hideki et de ses critiques constantes à l'égard de la stratégie suivie par l'Armée impériale (il est partisan de la paix avec la Chine et d'une alliance avec l'Allemagne en vue d'attaquer l'URSS), il est limogé. Après la capitulation japonaise en , malgré son rōle de premier plan dans la marche vers la guerre et la militarisation du Japon, il n'est pas inculpé en tant que criminel au procès de Tokyo mais seulement appelé à témoigner à la barre.