Испанцы использовали это поселение в качестве отправной точки расширения своих владений в Северной и Южной Америке, в ходе которого они завоевали другие острова Карибского бассейна и значительную часть американского континента. Санто-Доминго был изначально политическим и культурным центром испанских владений в Новом Свете, но спустя несколько десятилетий его значение начало снижаться, когда испанцы всё в большей степени сосредотачивали своё внимание на материке после завоевания Мексики, Перу и других регионов нынешней Латинской Америки. Тем не менее "Ciudad Colonial" оставался важным историческим местом.