ב-27 במאי 2016, מונה מוריניו למנג'ר מנצ'סטר יונייטד כאשר החליף את לואי ואן חאל. הוא חתם על חוזה לשלוש עונות בקבוצה. ב-7 באוגוסט, ניהל מוריניו את משחקו הרשמי הראשון כמנג'ר מנצ'סטר יונייטד בניצחון 1–2 על לסטר סיטי במגן הקהילה. ב-14 באוגוסט, ניהל מוריניו את משחק הליגה הראשון שלו כמנג'ר יונייטד בניצחון 1–3 על בורנמות'. ב-27 בפברואר 2017, זכה מוריניו עם יונייטד בגביע הליגה האנגלי לאחר ניצחון 2–3 על סאות'המפטון. ב-24 במאי 2017 זכה מוריניו עם יונייטד באליפות הליגה האירופית לאחר ניצחון 0–2 על אייאקס במשחק הגמר.