En 2009, il lance Clive Owen et Naomi Watts aux quatre coins du monde, sur la piste d'une multinationale aux agissements douteux dans "L'Enquête", un thriller dont il a également composé la musique. Il retourne en Allemagne l'année suivante pour réaliser "Trois" (2010), film dramatique qui se retrouve en compétition à la Mostra de Venise. Il s'associe ensuite aux Wachowski avec qui il coscénarise et coréalise "Cloud Atlas", adaptation très ambitieuse du roman éponyme de David Mitchell. Le tournage débute en , et Tykwer réalise les séquences correspondant à trois des six époques dépeintes dans le film, toutes ancrées dans le passé (XIX et XX siècle). Polyvalent sur le projet, il participe également à la composition de la musique originale. Il retrouve les sœurs Wachowski sur le tournage de la série "Sense8", diffusé sur Netflix, pour laquelle il réalise les segments de Berlin et Nairobi, et dont il compose également la bande-son.