Depardon wurde auf dem Bauernhof seiner Eltern geboren. 1956 begann er eine Berufslehre bei einem Fotooptiker in Villefranche-sur-Saône und machte im Folgejahr einen Fernkurs zur Erlangung des Berufstitels "opérateur photographe". 1958 wurde er Lehrling und danach Assistent von Louis Foucherand in Paris. 1960 wurde Depardon Mitarbeiter der Agentur Dalmas. Am 3. September 1960 erschien in "Paris Match" erstmals eine mit seinem Namen veröffentlichte Reportage. Ab März 1962 bis August 1963 leistete er seinen Militärdienst als Kriegsberichterstatter im Algerienkrieg ab. Er arbeitete für die militärische Propagandazeitschrift TAM ("Terre Air Mer"). 1964 dokumentierte er den Vietnamkrieg. Zusammen mit Hubert Henrotte, Hugues Vassal, Léonard de Remy und Gilles Caron gründete er 1966 die bis 1999 bestehende Fotoagentur Gamma. In den folgenden Jahren arbeitete er in Krisengebieten wie Biafra, Kambodscha und dem Tschad. Für seine Reportage über Chile gewann er 1973 zusammen mit seinen Mitarbeitern Chas Gerretsen und David Burnett die Robert Capa Gold Medal. Seine Reportage aus dem Tschad, die von 1975 bis 1977 entstand, wurde mit dem Pulitzer-Preis ausgezeichnet. Er verließ Gamma 1978, um sich der Fotografen-Agentur Magnum anzuschließen.