Strax innan "Operation Barbarossa" den 22 juni 1941 blev Guderian befälhavare över Panzergruppe 2. Tidigt under operationen dekorerades Guderian med riddarkorset med eklöv. Guderian förde med stor framgång befälet över sin pansargrupp under Operation Barbarossa och deltog i flera stora framgångsrika inringningsoperationer mot Röda Armén. Guderian befann sig på ständig kollisionskurs med sin chef Hans Günther von Kluge, som förordade en mer försiktig strategi. Efter kontroverser med Hitler i samband med slaget om Moskva vintern 1941-1942 avsattes Guderian.