เมื่อวันที่ 22 พฤศจิกายน ค.ศ. 1963 เขาได้ถูกลอบสังหารในแดลลัส รัฐเท็กซัส รองประธานาธิบดี ลินดอน บี. จอห์นสัน ได้เข้ารับตำแหน่งประธานาธิบดี เมื่อเคเนดีได้เสียชีวิตลง ลี ฮาร์วีย์ ออสวอลด์ ผู้นิยมมาร์กซิสต์และอดีตนาวิกโยธินสหรัฐ ถูกจับกุมด้วยข้อหาก่ออาชญากรรมต่อรัฐ แต่เขาก็ถูกยิงและเสียชีวิตโดยแจ็ก รูบี สองวันต่อมา สำนักงานสอบสวนกลาง(FBI) และคณะกรรมการวอร์เรนต่างสรุปกันว่า ออสวอลด์เป็นผู้กระทำแต่เพียงผู้เดียวในการลอบสังหาร แต่มีกลุ่มต่างๆ ได้โต้แย้งต่อรายงานวอร์เรนและเชื่อว่าเคเนดีเป็นเหยื่อของการสมรู้ร่วมคิด ภายหลังจากเคเนดีเสียชีวิต รัฐสภาสหรัฐได้รับข้อเสนออันมากมายของเขารวมทั้งกฎหมายสิทธิพลเมืองและกฎหมายสรรพากร ปี ค.ศ. 1964 เคเนดีได้รับการจัดดับสูงสุดในการสำรวจความคิดเห็นต่อประธานาธิบดีสหรัฐกับนักประวัติศาสตร์และสาธารณชนทั่วไป ชีวิตด้านส่วนตัวของเขายังเป็นจุดรวมของการได้รับความสนใจที่ยั่งยืนอย่างมากมาย ภายหลังจากการเปิดเผยต่อสาธารณชนในช่วงปี ค.ศ. 1970 เกี่ยวกับสุขภาพของเขาที่เจ็บป่วยเรื้อรังและการคบชู้สาว