У мыса Трафальгар он принял бой с эскадрой Нельсона, в котором был разбит и попал в плен, после того, как его флагманский корабль, потеряв все мачты был сдан. Находился в Англии в качестве военнопленного до апреля 1806 года. Был отпущен под честное слово, что не будет более воевать против Британии. Будучи полностью деморализован и боясь гнева Наполеона за срыв экспедиции в Англию и потерю флота, покончил жизнь самоубийством. Относительно самоубийства, некоторые историки выражают сомнения (Робер Уврар, Виллиан Слоон и др.), так как адмирал Вильнёв скончался от шести ножевых ударов, что было отмечено в полицейском отчёте. Версии относительно убийства Вильнёва циркулируют во французской прессе и литературе начиная с 1826 года, когда вышла книга воспоминаний некоего Робера Гиийемара, в которой он приводит рассказ от первого лица с описанием сцены убийства адмирала некими иностранцами под командой французского морского офицера. Согласно отчету французской полиции адмирал был найден в комнате постоялого двора, где он ожидал дальнейших распоряжений Наполеона, касательно его дальнейшей службы. По мнению полиции Вильнёв погиб в результате суицида, так как на столе его комнаты, закрытой изнутри на ключ, было найдено прощальное письмо, адресованное жене. Официальной церемонии похорон не было. Место захоронения доподлинно неизвестно.