הנסיך וולפגנג נפגש עם מרטין לותר בשנת 1521 בדיאט באאוגסבורג, ויישם את הרפורמציה הפרוטסטנטית בשטחיו, והיה הנסיך השני של האימפריה הרומית הקדושה לעשות זאת לאחר פרידריך החכם מסקסוניה. הוא גם היה חבר מוביל של הליגה הפרוטסטנטית בברית טורגאו ובברית שמלקלדן נגד המדיניות של קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה. במהלך המלחמה השמלקלדית איבד וולפגנג זמנית את נחלותיו, אולם קיבל אותן בחזרה בשלום פסאו. בשנת 1562 ויתר וולפגנג על אנהלט-קתן לבני דודיו יואכים ארנסט וברנהרד השביעי מאנהלט-צרבסט, ועם מותו של ברנהרד בשנת 1570, כל השטחים של אנהלט התאחדו רשמית תחת שלטונו של יואכים ארנסט.