Manuel aktywnie wspierał rozwój portugalskiego imperium handlowego. Sfinansował podróże Vasco da Gamy, Pedra Alvareza Cabrala, Gaspara Corte-Real, Francisco de Almeida oraz Alfonsa de Albuquerque. Portugalscy żeglarze odkryli drogę morską do Indii, a Portugalia stała się jednym z ówczesnych imperiów, wzbogacając się na handlu zamorskim. Korzystając z bogactwa, Manuel wybudował wiele budynków królewskich (w tzw. stylu manuelińskim) i sprowadził na swój dwór uczonych i artystów. Ustanowił też szereg praw mających na celu zwiększenie władzy króla i szlachty. Wydał również zbiór praw nazywanych Ordynacjami Manuelińskimi. Będąc człowiekiem niezwykle religijnym, sponsorował misjonarzy (takich jak np. Francisco Alvarez) oraz wspierał budowę klasztorów i kościołów. Prześladował Żydów portugalskich, wydalając ich z kraju lub siłą zmuszając do przechrzczenia, szczególnie w latach 1496 - 1498, aczkolwiek masakra Żydów w Lizbonie miała miejsce w roku 1506. Dążył do połączenia pod swoim berłem monarchii półwyspu Iberyjskiego, ale zamiar ten nie powiódł się ze względu na śmierć jego trzech kolejnych żon oraz syna, Miguela.