Cromwell foi eleito membro do parlamento pelo círculo eleitoral de Huntingdon em 1628, e por Cambridge, no Pequeno (1640) e Longo Parlamentos (1640–49). Participou na Guerra civil inglesa, ao lado dos Parlamentaristas. Chamado de "Old Ironsides", foi rapidamente promovido da liderança de uma simples tropa de cavalaria para um dos comandantes principais do "New Model Army", onde desempenhou um papel de destaque na derrota das forças realistas. Foi um dos signatários da sentença de morte do rei Carlos I em 1649, e, como membro do "Rump Parliament" (1649–53), dominou a Comunidade da Inglaterra. Foi escolhido para assumir o comando da campanha inglesa na Irlanda durante 1649–50. As suas forças derrotaram a coligação entre os Confederados e os Realistas, e ocuparam o país – terminando, assim, com as Guerras confederadas irlandesas. Durante este período, foram redigidas uma série de Leis Penais contra os católicos romanos (uma minoria significativa na Inglaterra e na Escócia, mas uma grande maioria na Irlanda), e grande parte das suas terras foram confiscadas. Cromwell também liderou uma campanha contra o exército escocês entre 1650 e 1651, liderando os "Roundheads" contra os Cavalheiros (Cavaliers), saindo vitorioso principalmente pelo fato do seu exército ter um modelo chamado "New Model Army" que tinha uma hierarquia baseada na meritocracia, ou seja, as altas patentes só eram alcançadas por merecimento.