En julio de 2004, fue transferido al club portugués Fútbol Club Oporto por 8 millones de euros, para ocupar el puesto de Deco que había sido fichado por el F. C. Barcelona. Diego nunca encontró una posición estable en el equipo mientras fue técnico el neerlandés Co Adriaanse, por lo que en la mayoría de encuentros permaneció en el banquillo de los suplentes, perdiéndose la oportunidad de ser convocado para participar en la Copa Mundial de Fútbol de 2006. En su primera temporada con el Oporto, obtuvo la Supercopa de Portugal tras derrotar por marcador de 1:0 al Sport Lisboa e Benfica, ese mismo año el club (campeón de la Liga de Campeones 2003-04 disputó la Copa Intercontinental ante el Once Caldas (campeón de la Copa Libertadores 2004), el encuentro finalizó 0:0 durante los 90 minutos por lo que se extendió hasta la tanda de penales, donde el equipo portugués superó por 8:7 al Caldas. En la temporada 2005-06 anotó un gol en diecinueve encuentros y el Oporto obtuvo el título de la Liga Portuguesa con setenta y nueve puntos.