Tijdens de Mexicaanse Onafhankelijkheidsoorlog vocht hij aan de zijde van de Spanjaarden, maar tegen het eind van de oorlog liep hij over naar de rebellen. Hij werd in 1829 vicepresident onder Vicente Guerrero. De twee konden politiek gezien niet met elkaar overweg, en toen Bustamante buitengewone bevoegdheden werd toegekend om een ophanden zijnde Spaanse interventie af te slaan maakte hij daar gebruik van door zelf de macht te grijpen. Met Lucas Alamán voerde hij een nieuw centralistisch systeem in. Hij onderdrukte Guerrero en diens aanhangers in de zg. Oorlog van het Zuiden, waarbij Guerrero om het leven kwam. De liberalen schilderden Bustamante af als een machtswellustige monarch en moordenaar van een nationale held. Antonio López de Santa Anna sloot zich bij hen aan, en ze slaagden erin Bustamante te verjagen.