ב-19 בפברואר 1974 מונה לתת מזכיר המדינה לעניינים מדיניים של מזכיר המדינה הנרי קיסינג'ר. לאחר מלחמת יום הכיפורים והסכמי הפרדת הכוחות פעל לכינון הסכם שלום בין ישראל למצרים. ביולי 1974 נשלח לקפריסין כדי לחפש פתרון למשבר שהחל כאשר ארגון קפריסאי יווני לאומני בשם אאוקה אשר רצה לספח את האי ליוון הדיח בהפיכה צבאית את נשיא קפריסין הארכיבישוף מקאריוס השלישי, הפיכה שהובילה לפלישת טורקיה לאי חמישה ימים לאחר מכן, זאת תוך שהוא מתזז בין אתונה לאנקרה כדי להפיג את המתיחות בין שתי המדינות. על המשבר כתבו ב-25 ביולי 1974 צמד בעלי הטור רולנד אוונס ורוברט נובק כך: "קיימת האפשרות כי יוון הייתה מגיבה לפלישה הטורקית לקפריסין בפלישה משלה לטורקיה לולא הלחץ שהפעיל תת-המזכיר סיסקו באתונה", הוסיפו וכתבו:" בשפה הכי לא דיפלומטית, סיסקו הבהיר לגנרלים היוונים כי ארצות הברית תנטוש אותם להשמדתם הבלתי נמנעת אם יתקפו את טורקיה. התדהמה שהכתה בגנרלים מדבריו של סיסקו הובילה לנסיגה מרעיון זה, מה שלמעשה הבטיח את נפילתם ביום שלישי". למעשה הדילמה שהציב סיסקו בפני הגנרלים של החונטה הצבאית ביוון גרמה לבחירה שלהם באפשרות שלא לתקוף את טורקיה. ב-23 ביולי נחתם הסכם הפסקת האש עם טורקיה וב-24 ביולי שב קונסטנדינוס קרמנליס מהגלות והחזיר את הממשל הדמוקרטי ליוון. בשנת 1976 עזב אחרי 14 שנה את מחלקת המדינה והתמנה לנשיא האמריקן יוניברסיטי בוושינגטון די. סי..