Lemieux lief am 27. Dezember 2000 nach 44-monatiger Pause wieder in einem NHL-Spiel auf. Beim 5:0-Erfolg der Penguins gegen die Toronto Maple Leafs gelangen ihm auf Anhieb ein Tor und zwei Torvorlagen. Fünf Wochen nach seinem Comeback nahm er am NHL All-Star-Game 2001 teil. Insgesamt absolvierte er in der &lt;a href="NHL%202000/01"&gt;NHL-Saison 2000/01&lt;/a&gt; 43 Partien für die Penguins, dabei gelangen ihm 76 Scorerpunkte. Der Schnitt von 1,77 Punkten pro Spiel war ein Ligabestwert. In den Play-offs 2001 scheiterten die Penguins im Eastern-Conference-Finale an den New Jersey Devils. Obschon Lemieux lediglich 43 von maximal 82 Spielen bestritt, wurde er am Saisonschluss sowohl für die Hart Memorial Trophy als wertvollster Spieler, als auch für den Lester B. Pearson Award, der an den besten Spieler der Liga vergeben wird, nominiert. Beide Trophäen erhielt jedoch Joe Sakic von der Colorado Avalanche. Zusätzlich wurde er in das NHL Second All-Star-Team gewählt.