Dopo essersi laureato, Bayona inizia a lavorare nel campo dei videoclip e degli spot pubblicitari, successivamente realizza una serie di cortometraggi; "Mis vacaciones" (1999) e "El Hombre Esponja" (2002). Nel 2004 gli viene offerto lo script di "The Orphanage", dopo aver accettato di dirigerlo chiede aiuto a Guillermo Del Toro, che offre di co-produrre la pellicola. "The Orphanage" viene presentato al Festival di Cannes 2007, dove ottiene dieci minuti di applausi. Il film, oltre ad essere stato apprezzato dalla critica, è stato un successo commerciale in Spagna e in Europa, superando, a livello di incassi, "Il labirinto del fauno" di Del Toro. Per il suo lavoro, Bayona si è guadagnato il Premio Goya per il miglior regista esordiente.