Он также сыграл героическую роль во время обороны Константинополя от армии османского султана Мехмеда Фатиха в 1453 году. Согласно , Димитрий вместе с зятем Никифором Палеологом командовал отрядом из 700 мужчин, которые обороняли район Церкви Святых Апостолов. Британский византинист Стивен Рансиман сообщал, что Димитрий Кантакузин защищал участок Константинопольских стен рядом с Мраморным морем.