Di Natale nam onder leiding van bondscoach Cesare Prandelli met Italië deel aan het EK 2012 in Polen en Oekraïne. Hierop haalden de Italianen de finale. Ze verloren die met 4-0 van titelverdediger Spanje. Di Natale speelde vijf wedstrijden dit toernooi en scoorde in de eerste groepswedstrijd, ook tegen Spanje.