Miejsce, na którym stoi Palazzo Vilhena, było pierwotnie zajęte przez zabudowę z okresu punickiego, a następnie przez bizantyjski fort, przebudowany później na zamek (znany w średniowieczu jako "Castellu di la Chitati"). Wewnętrzne mury zamku zostały rozebrane w XV wieku, a pozostała część, w latach 30. XVI wieku, została przekształcona w pałac przez Wielkiego Mistrza Philippe’a Villiers de L’Isle-Adam. Pałac nazywano "Palazzo Giuratale", został siedzibą rady komunalnej Mdiny, znanej jako "Universita". Budynek został mocno uszkodzony podczas trzęsienia ziemi w roku 1693.