เมื่อสุขภาพของเหมาเริ่มย่ำแย่ลงในปี ค.ศ. 1971 และ ค.ศ. 1972 และภายหลังจากการเสียชีวิตของหลิน เปียวที่ถูกตราหน้าว่าเป็นคนทรยศจนเป็นที่น่าอับอายของจีน โจวได้รับเลือกให้ดำรงตำแหน่งเป็นรองประธานที่หนึ่งแห่งพรรคคอมมิวนิสต์ที่เว้นว่างไว้โดยคณะกรรมการส่วนกลางที่ 10 ในปี ค.ศ. 1973 และถูกกำหนดให้เป็นผู้สืบทอดตำแหน่งต่อจากเหมา (บุคคลที่สามที่ถูกกำหนดเอาไว้รองลงจากหลิว เส้าฉี และหลิน) แต่ยังคงต้องต่อสู้กับแก๊งออฟโฟร์ในการช่วงชิงการเป็นผู้นำของจีน การปรากฏตัวต่อสาธารณะครั้งสำคัญและครั้งสุดท้ายของเขาคือ การประชุมครั้งแรกของสภาประชาชนแห่งชาติครั้งที่ 4 เมื่อวันที่ 13 มกราคม ค.ศ. 1975 ซึ่งเขาได้นำเสนอรายงานการทำงานของรัฐบาล จากนั้นเขาได้หลุดพ้นจากสายตาของสาธารณชนเพื่อไปรักษาพยาบาลและเสียชีวิตในอีกหนึ่งปีต่อมา ความโศกเศร้าเสียใจของประชาชนที่เพิ่มมากขึ้นอย่างมากมายมหาศาลซึ่งการเสียชีวิตของเขาได้ปลุกปั่นให้ประชาชนชาวปักกิ่งหันไปโกรธแค้นต่อแก๊งออฟโฟร์ จนนำไปสู่กรณีเทียนอันเหมิน ปี ค.ศ. 1976 แม้ว่าโจวจะได้รับการสืบทอดตำแหน่งโดยฮั่ว กั๋วเฟิง ในฐานะรองประธานคนที่หนึ่งและได้รับการแต่งตั้งให้เป็นผู้สืบทอดตำแหน่งเป็นผู้นำของจีน แต่เติ้ง เสี่ยวผิง พันธมิตรของโจวก็สามารถเอาชนะแก๊งออฟโฟร์ทางการเมืองลงได้และเข้ามาแทนที่ฮั่วจนกลายเป็นผู้นำที่ยิ่งใหญ่ ในปี ค.ศ. 1978