Când germanii au invadat URSS în iunie 1941, Hrușciov era încă la post în Kiev. Stalin l-a numit comisar politic, iar Hrușciov a fost prezent pe mai multe fronturi ca intermediar între comandanții militari și conducătorii politici de la Moscova. Stalin l-a folosit pe Hrușciov pentru a-și ține comandanții în frâu, în vreme ce aceștia din urmă încercau să-l influențeze pe Stalin prin intermediul său. Pe măsură ce germanii înaintau, Hrușciov a colaborat cu armata într-o încercare de a apăra și de a salva Kievul. Handicapată de ordinele lui Stalin ca orașul să nu fie abandonat sub nicio condiție, Armata Roșie s-a văzut în curând încercuită de germani. În timp ce germanii afirmau că au luat 655.000 de prizonieri, conform sovieticilor, 150.541 de oameni din 677.085 au scăpat din încercuire. Izvoarele istorice dau date diferite privind implicarea lui Hrușciov în acest moment. Mareșalul Gheorghi Jukov scria, la câțiva ani după ce Hrușciov l-a concediat în 1957, acesta din urmă îl convinsese pe Stalin să nu evacueze trupele din Kiev. Hrușciov scria, în schimb, în memoriile sale, că el și mareșalul Semion Budionnîi au propus redesfășurarea forțelor sovietice pentru a evita încercuirea până la sosirea mareșalului Semion Timoșenko de la Moscova cu ordine pentru soldați de a menține poziția. Mark Frankland, autorul unei mai vechi biografii a lui Hrușciov, sugerează că credința acestuia în conducătorul țării a fost atunci zdruncinată pentru prima oară de înfrângerile Armatei Roșii. Hrușciov scria în memoriile sale: