Amb la perspectiva de guerra amb Prússia, Monrad va formar un govern després de la renúncia del seu rival, Hall, per desacords amb Cristià IX. Com a president del Consell (primer ministre, 1863-1864), Monrad va ser el líder danès durant la primera part de la Segona Guerra de Slesvig, contra la Confederació Germànica dirigida per Otto von Bismarck. Monrad es va convertir en la figura més important, sovint única, en la presa de decisions del gabinet ministerial. Tot i això, en moments crítics de la guerra, Monrad es mostrà indecís. Així, durant un armistici, va deixar que el rei decidís sobre una proposta de pau a la Conferència de Londres per dividir Slesvig segons la divisió lingüística entre majories de parlants danesos i alemanys. El rei, que tenia una esperança poc realista de mantenir una unió personal amb els ducats, va rebutjar la proposta, la conferència va acabar sense cap resultat i es va reprendre la guerra, que dugué a una derrota militar més. A continuació, el rei va destituir Monrad i el seu govern. La pau de Viena va provocar la pèrdua de gran part del territori de la monarquia, inclòs gairebé tot Slesvig. Dinamarca va quedar relegada a una potència menor. En el que s'anomenà "discurs de la bogeria," Monrad va fer un discurs al parlament per continuar amb la resistència i contra la ratificació del tractat de pau, encara que fos una «bogeria».