Південна Америка була ізольована, як острівний континент, протягом багатьох мільйонів років, і тому мала широкий спектр ссавців-ендемиків, хоча багато з них вимерло під час Великого міжамериканського обміну близько 3 мільйонів років тому. Родини, що пережили обмін: велетенські лінивці, гліптодонти, Pampatheriidae і Notoungulata; всі з них, крім Notoungulata мали експансію до Північної Америки. У плейстоцені, Південна Америка практично не зазнала зледеніння, окрім гірського заледеніння в Андах (Патагонський льодовиковий щит), мегафауна майже не зазнала втрат. На початку голоцену, вся мегафауна вимерла. Їх дрібні родичі залишилися, в тому числі Vermilingua, Folivora, Dasypodidae; Сумчасті Нового світу: Didelphimorphia, Paucituberculata, і Dromiciops (насправді більше пов'язані з австралійськими сумчастими). Сьогодні найбільшими наземними ссавцями, що залишилися в Південній Америці є дикі лами: гуанако і вікуньї та їх одомашнені аналоги лама і альпака. Інші відомі виживші педставники мегафауни: тапіри, нанду, ягуари, удави, анаконди, каймани, і велетенські гризуни на кшталт капібари. Зникли: