Syyskuussa 1918 Kamenev nimitettiin sisällissodan itärintaman komentajaksi ylipäälliköksi siirtyneen Ioakim Vatsetisin tilalle, jolloin hän sai vastuun operaatioista Tšekkoslovakian legioonaa ja sittemmin amiraali Aleksandr Koltšakin valkoista armeijaa vastaan. Kamenev johti syksyllä 1918 puna-armeijan menestyksekästä etenemistä Volgalta Uralille ja valtasi 31. joulukuuta valkoisten entisen pääkaupungin Ufan. Koltšak valtasi menettämänsä alueet tilapäisesti takaisin vastahyökkäyksellään keväällä 1919, mutta Kamenev onnistui pysäyttämään hänen etenemisensä ja pakotti valkoiset perääntymään toistamiseen Uralin taakse. Kamenev erotettiin toukokuussa 1919 lyhytaikaisesti itärintaman komentajan tehtävistä ylipäällikkö Vatsetisin ja tätä tukeneen sotakomissaari Lev Trotskin toiveesta sotilasjohdon keskinäisten erimielisyyksien vuoksi, mutta Vladimir Lenin järjesti pian hänet takaisin aiempaan asemaansa. Kun Vatsetis vaati keskeyttämään menestyksekkään etenemisen itärintamalla, hänet erotettiin ylipäällikkyydestä ja Kamenev nimitettiin 3. heinäkuuta 1919 hänen tilalleen. Ylipäällikkönä Kamenev oli bolševikkipuolueen bolitbyroon ja vallankumouksellisen sotaneuvoston päätösten alainen, ja hänellä oli ajoittain erimielisyyksiä Trotskin kanssa. Kamenevin alkusyksystä 1919 etelärintamalle suunnittelema suurhyökkäys epäonnistui. Kun valkoisten offensiivit kaikilla rintamilla saatiin torjuttua, Kamenev saattoi lopulta johtaa bolševikit voittoon sisällissodassa, joka tosin jatkui valtakunnan itäosissa vielä useamman vuoden. Hänen ylipäällikkyyskaudelleen osui myös vuonna 1920 käyty Puolan–Neuvosto-Venäjän sota. Kamenev suunnitteli Puolaa vastaan suunnatun hyökkäyksen, jonka puolalaiset kuitenkin onnistuivat lyömään takaisin puna-armeijan komentajien tekemien taktisten virheiden vuoksi.