Durante la época prehispánica, en suelo tlahuaquense se establecieron aldeas agrícolas como Terremote Tlaltenco. En 1222 un grupo de filiación nahua fundó Cuitláhuac —la actual San Pedro Tláhuac— en un islote entre los dos lagos. Al momento de la Conquista española, alrededor de los lagos se hallaban establecidos los cuitlahuacas, mixquicas y xochimilcas. Entre la época colonial y el siglo XIX, Tláhuac cambió de dominio entre Xochimilco y Chalco. Durante la Revolución mexicana los pueblos del sur de Tláhuac apoyaron el levantamiento de Emiliano Zapata; al concluir la guerra, todos fueron dotados de tierras ejidales, algunas de las cuales siguen siendo cultivadas hasta la primera década del siglo XXI. Tláhuac se constituyó como municipio independiente en 1924, cuando se separó por segunda ocasión de Xochimilco, ahora por gestión del senador Severino Ceniceros. Recibió la categoría de delegación en 1928, cuando se suprimió el régimen municipal del Distrito Federal.