עם הצטרפותה של ש"ס לממשלת הליכוד בראשות נתניהו בשנת 2009 מונה ישי לשר הפנים. בתפקיד זה פעל לגירושם של עובדים לא חוקיים מישראל וכנגד ההסתננות מאפריקה לישראל. נמתחה עליו ביקורת ציבורית עקב אחריותו על שירותי הכבאות וההצלה אשר התקשו להתמודד עם שרפת הענק בכרמל בשנת 2010. לאחר שנתבקש לחקור את העניין על ידי ממשלת ישראל, קבע מבקר המדינה כי ישי נושא באחריות מיוחדת לכשלים שנמצאו במערך שירותי הכבאות וההצלה בישראל.