Dans le cadre de la guerre civile syrienne, il semble d'abord s'engager dans un processus débouchant sur une intervention militaire aérienne au cas où le régime de Bachar el-Assad franchirait la « ligne rouge » qu'il définit en 2012, à savoir l'emploi d'armes chimiques contre la population civile des zones rebelles. À la grande surprise de ses alliés, essentiellement de la France qui avait déjà annoncé des frappes conjointes à la suite des attaques au gaz sarin du 21 août 2013 qui font entre , il suspend puis annule le les opérations de représailles prévues. Barack Obama se dit « très fier » de cette décision par laquelle il souhaite marquer une rupture avec la tradition interventionniste américaine, et se référer à la communauté internationale pour ce genre d'intervention ; elle est toutefois vécue comme une véritable trahison par François Hollande et considérée comme un abandon de la Syrie à Vladimir Poutine par les critiques de la stratégie du président des États-Unis.