O Irã e os EUA possuíam uma relação instável desde a Revolução Iraniana e a crise de reféns, e as tensões continuaram devido a questões como o programa nuclear iraniano e o alegado patrocínio iraniano ao terrorismo. Em seu mandato, Obama focou em negociações com o Irã sobre o status de seu programa nuclear, trabalhando com os outros países do P5+1 para adotar um acordo multilateral. A posição de Obama diferiu dramaticamente da posição mais agressiva de seu antecessor Bush, bem como das posições declaradas pela maioria dos rivais de Obama na campanha eleitoral de 2008. Em junho de 2013, Hassan Rouhani venceu a eleição presidencial iraniana e pediu a continuação das conversações sobre o programa nuclear de seu país. Em novembro de 2013, o Irã e o P5+1 anunciaram um acordo provisório, e, em abril de 2015, os negociadores anunciaram que um acordo quadro havia sido alcançado. Segundo os termos acordados, o Irã concordou em impor limites ao seu programa nuclear e fornecer acesso aos inspetores da Agência Internacional de Energia Atómica, enquanto os EUA e outros países concordaram em reduzir as sanções contra o Irã. Enquanto Obama saudou os resultados das negociações como sendo um passo rumo a um mundo mais esperançoso, o acordo recebeu ampla oposição dos republicanos que, juntamente com o premiê israelense Benjamin Netanyahu, se opuseram fortemente às negociações e tentaram sem sucesso aprovar uma resolução no Congresso que o rejeitasse.