Portekizlilerin temsil ettiği dış tehlike, Memlûk Devleti'nin zayıflamasına sebep olmuştu. Ancak diğer bir dış tehlike daha vardı ki bu tehlike Gavri'nin saltanatının son zamanlarında büyümüş ve Memlûk Devleti'nin yıkılması ile neticelenmiştir. Memlûk Devleti açısından bu yeni tehlike Osmanlılardı. Kuruluşundan beri devamlı genişleyen ve kuvvetlenen Osmanlı Devleti, 16. yüzyılın başlarında bu genişleme siyasetinde bir yol ayrımına gelmiş bulunuyordu. Bu yüzyılın başlarında Anadolu Türk siyasi birliğini tesis etmişler, Balkanlar'da hâkimiyetlerini pekiştirmişler ve Avrupa ortalarına ulaşmışlardı. Artık önlerinde iki seçenek vardı, ya Avrupa'da Avrupalılar ve Hristiyanlar aleyhine yayılmaya devam edecekler ya da Avrupa'da vardıkları hudut ile yetinecekler ve buna mukabil doğudaki Müslüman devletler aleyhine genişleyeceklerdi. I. Selim, bunlardan ikincisini tercih etti. Osmanlıların İran ve Irak'ta hâkim Safevî Devleti ile olan siyasi ve dinî çekişmesinin en üst noktasına ulaştığı bu 16. yüzyıl başında I. Selim, doğu siyasetine ağırlık vererek 1514 yılında Çaldıran'da I. İsmail'e karşı kesin bir zafer kazandı. Osmanlılar, bu zaferden sonra Cezîre ve Musul bölgelerinde hâkimiyetlerini kuvvetli bir şekilde tesis ettiler. Ancak, eskiden beri Memlûk Devleti ile siyasi ve iktisadi münasebetleri olan bu bölgenin Osmanlıların eline geçmesi onları sadece Memlûkler ile komşu yapmamış, Osmanlılar böylece Memlûkleri Kuzey Suriye ve Irak'tan kıskaca almışlardı.