Mexès a római klubnál töltött nehéz első szezon után a kispadon kezdte a 2005-06-os bajnokságot, a középhátvéd poszton Sammy Kuffour játszott. Az átigazolás körüli szabálytalanságok miatt a klubot 2005 júliusában eltiltották az átigazolásoktól, csak szabad játékost igazolhatott, ám az eltiltást augusztusban ideiglenesen felfüggesztették. Mivel Kuffour a ghánai nemzeti válogatottban szerepelt, Mexès egyre inkább helyet kapott a csapatban, mivel az eltiltás miatt a klub nem tudott új játékost igazolni. Hamarosan Luciano Spalletti csapatának kulcsjátékosává vált. „Sammy” Kuffour visszatérte után Mexes megtartotta posztját. A Roma 10 UEFA-kupa mérkőzéséből 9-ben helyet kapott. Játszott a 2005–2006-os olasz labdarúgókupa döntőjében. Miután csapata csak az ötödik helyet szerezte meg úgy tűnt, hogy a következő évben az UEFA-kupában fognak játszani. A 2006-os olasz labdarúgóbotrány miatt azonban a Roma a második helyet kapta meg, így Mexès a Bajnokok Ligájában játszhatott a Roma színeiben.