Jakab uralkodása alatt nézeteltérések támadtak Velencével, amely fő ellenfelei között tartotta számon Genovát és minthogy a Gattilusi-hatalom Leszboszon Genovát képviselte, ezért sérültek a térségben Velence érdekei. I. Teodór idején már nemcsak a török támadások fokozódtak a sziget ellen, de Leszbosz megint belebonyolódott a bizánci belharcokba, ezúttal a Trapezunti Császárság oldalán. Teodór idejére esik Konstantinápoly eleste is, mely után a család leszboszi uralmának helyzete kilátástalanná kezdett változni. Teodór ekkor békére törekedett az Oszmán Birodalommal és adófizetést is vállalt, csakhamar azonban meghalt és II. Mehmed már nyíltan igényt támasztott Leszboszra.