En este contexto, con apenas treinta años, Benedetto Accolti consiguió que Clemente VII le creara cardenal en el , previo pago de una fuerte suma de dinero del que el papa estaba tan necesitado en vísperas de la inminente guerra. Dos días después recibió el capelo y el título de San Eusebio, y al día siguiente fue testigo del Saco de Roma, en el que las tropas imperiales asaltaban la ciudad eterna y asediaban al papa y a su séquito durante varios meses en el Castillo Sant'Angelo.