2009年10月4日の総選挙でPASOKが勝利した為、10月6日新首相に就任した。しかし2010年になり財政赤字の隠蔽を公表し、国債が格下げされるなどギリシャ経済は危機に陥った（2010年欧州ソブリン危機を参照）。3000億ドルという巨額の対外債務を抱えたギリシャの財政は危機的状況に陥っており、パパンドレウは「今回の信頼喪失で我々の主権が一部失われた」と述べてヨーロッパ連合に政治的な支援を要請するなど、政権発足後半年もしないうちに非常に困難な政権運営を余儀無くされた。