Sin första landskamp gjorde han i mars 2007 i en match där det blev 0-1 mot Danmark. Under fotbolls-EM 2008 var han Tysklands reservmålvakt. Efter Jens Lehmann hade slutat efter turneringen hade Enke chansen att bli landslagets nya förstemålvakt. Han spelade i 6 av 11 landskamper efter EM, men missade bland annat båda VM-kvalmatcherna mot Ryssland. Den första, i september 2008, på grund av en handfraktur, och den andra, i oktober 2009, på grund av en bakterieinfektion i magen (campylobacter). Han ersattes av Bayer Leverkusens René Adler. Enke tog det hårt, men han hade kommit tillbaka i klubblagsträning i oktober. Landslagstränaren Joachim Löw hade tydligt signalerat att han åter var favorit som förstemålvakt i VM 2010 i Sydafrika. Han blev dock inte uttagen till landskamperna 14 november mot Chile och 18 november mot Elfenbenskusten, eftersom han bara hade spelat två matcher med sitt klubblag efter infektionen.