Vào ngày 7 tháng 4 năm 1945, "Isokaze" đã hộ tống cho thiết giáp hạm "Yamato" khởi hành từ vùng biển nội địa Nhật Bản trong Chiến dịch Ten-Go, hoạt động cuối cùng mang tính tự sát để tấn công lực lượng Đồng Minh ngoài khơi Okinawa. Nó bị máy bay của Lực lượng Đặc nhiệm 58 Hải quân Mỹ tấn công, và bị đánh chìm bằng hải pháo ở cách 280 km (150 dặm) về phía Tây Nam Nagasaki, ở tọa độ . Trong số những người trên tàu, 20 người đã chết, số còn lại được các tàu khác cứu thoát.