Zvláštní vztahy se Spojenými státy pokračovaly i po nástupu Johna Kennedyho. Macmillan byl jeho spojencem v době karibské krize a Kennedy s ním tento problém denně telefonicky konzultoval. V druhém funkčním období akceleroval i proces dekolonizace v subsaharské Africe. V dubnu 1960 zastavil vývoj balistických raket Blue Streak, pro jejich zranitelnost případnými útočníky a jednal s americkým prezidentem o koupi amerických raket Polaris. Byl také hnacím motorem podpisu dohody o částečném zastavení zkoušek jaderných zbraní mezi Spojenými státy, Velkou Británií a Sovětským svazem.