Hendrik Verwoerd nimitti Bothan apulaissisäministeriksi vuoden 1958 hallitukseensa, ja kolmen vuoden päästä Botha yleni täydeksi ministeriksi. Vuonna 1966 Bothasta tuli maan puolustusministeri, jona hän toimi 14:n vuoden ajan. Bothan ministeriaikana Etelä-Afrikka päätti osallistumisesta Angolan sisällissotaan. Bothan puolustusministerikautena maan puolustusbudjetti kasvoi 20-kertaiseksi, ja kansainvälisen kauppasaarron vuoksi maa tuli aseiden osalta käytännössä omavaraiseksi.