W czasie wojen napoleońskich kraj Fryderyka Franciszka ogłosił neutralność, ale po bitwie pod Jeną i Auerstedt wojska francuskie zajęły Meklemburgię. Książę wraz z rodziną udał się na wygnanie do Danii. W lipcu 1807 roku rosyjski car Aleksander I wyjednał u Napoleona przywrócenie władzy Fryderykowi Franciszkowi. Warunkiem było przystąpienie Meklemburgii do Związku Reńskiego i wejście w orbitę zależności od Cesarstwa Francuskiego. Po nieudanej kampanii rosyjskiej Fryderyk Franciszek w marcu 1813 wystąpił ze Związku Reńskiego i opowiedział się po stronie koalicji antyfrancuskiej, ale musiał ponownie wyjechać z kraju. W trzydziestą rocznicę objęcia władzy, 17 czerwca 1815 roku, został podniesiony do godności wielkiego księcia.