In der Zwischenzeit war in Deutschland zwar der Gegenkönig Wilhelm von Holland gestorben, doch eine Rückeroberung der Herrschaft für die Staufer war vollkommen illusorisch geworden. Deshalb verzichtete Manfred auf die deutsche Königswürde, obwohl er sie nur stellvertretend für Konradin beansprucht hatte. Ebenfalls entgegen den Ansprüchen Konradins ließ er sich am 10. August 1258 in Palermo zum König von Sizilien krönen. Weil Manfred den Papst nicht als seinen Lehnsherrn anerkennen wollte, wurde er 1259 mit dem Bann, sein Königreich mit dem Interdikt belegt. Von neuem brach der Kampf aus, in dem Manfred bei Montaperti am 4. September 1260 über die Florentiner siegte und ganz Tuscien seiner Herrschaft unterwarf. Rom zu erobern gelang ihm jedoch nicht. Im Gegenzug belehnte Clemens IV. 1265 Karl I. von Anjou, den Bruder des französischen Königs Ludwig IX., mit Sizilien. Das französische Königshaus zeigte sich wesentlich williger, seinen Anspruch auf Sizilien durchzusetzen, als zuvor das englische: Im Januar 1266 brach ein französisches Heer von Rom aus zum Kreuzzug gegen Manfred auf. Am 26. Februar 1266 kam es zu der entscheidenden Schlacht bei Benevent, in der Manfred fiel. Da er unter dem Bann stand, wurde sein Leichnam nicht in geweihtem Boden, sondern im Felsental am Fluss Garigliano begraben. Damit endete die Stauferherrschaft in Süditalien.