Vuoden 2000 presidentinvaalikampanjassa Powell oli George W. Bushin ulkopoliittinen neuvonantaja. Voittonsa jälkeen Bush nimitti Powellin ulkoministeriksi. Senaatti vahvisti valinnan yksimielisesti. Ulkoministeriaikanaan Powellista tuli vähiten matkustanut ulkoministeri 30 vuoteen. Syyskuun 11. päivän terroritekojen jälkeen Powellin roolista tuli tärkeä muiden maiden kanssa, ylläpitääkseen kestävän aseman terrorisminvastaisessa sodassa.