Von 1984 bis 1985 war er Präsident des NATO-Rates und Präsident des Ministerrates der Westeuropäischen Union. Als Außenminister stand er für eine Ausgleichspolitik zwischen Ost und West und entwickelte Strategien für eine aktive Entspannungspolitik und die Weiterführung des Ost-West-Dialogs mit der UdSSR, sowie das Zusammenwachsen der EG. Besonders ab 1987 warb Genscher für eine „aktive Entspannungspolitik“ als Antwort des Westens auf die sowjetischen Bemühungen. Er hatte großen Anteil an der europäischen Einigung und am Gelingen der deutschen Wiedervereinigung, über die er 1990 mit seinem Amtskollegen aus der DDR, Markus Meckel verhandelte. Anfänglich stand er den konsequenten Wiedervereinigungsplänen Bundeskanzler Kohls abwartend gegenüber. Im Spätsommer 1989 erreichte er die Ausreiseerlaubnis für diejenigen Bürger der DDR, die in die bundesdeutsche Prager Botschaft geflüchtet waren. Er setzte sich auch für eine wirksame Unterstützung der politischen Reformprozesse vor allem in Polen und in Ungarn ein. Dazu traf er im Rahmen eines Polenbesuchs im Januar 1988 den Vorsitzenden der Solidarność, Lech Wałęsa, dem er Unterstützung der polnischen Opposition bei ihrem Eintreten für demokratische Reformen zusicherte. Die dafür eingesetzten Mittel führten dazu, dass seine und Bundeskanzler Helmut Kohls Politik mitunter auch als Scheckbuchdiplomatie bezeichnet wurde. Genscher beteiligte sich an dem ersten (Bonn), zweiten (Berlin) und dritten (Paris) Außenministertreffen der 2 + 4-Gespräche über die äußeren Aspekte der deutschen Einheit. Im November 1990 unterzeichnen Genscher und sein polnischer Amtskollege Krzysztof Skubiszewski in Warschau den deutsch-polnischen Grenzvertrag über die Festlegung der Oder-Neiße-Linie als polnische Westgrenze.