Depretis valmistui lakimieheksi vuonna 1834 Paviasta ja viljeli sen jälkeen muutaman vuoden ajan sukutilaansa sekä toimi asianajajana kotiseudullaan Stradellassa. Hän ryhtyi Italian yhdistymisliikkeen ja Giuseppe Mazzinin kannattajaksi, ja vallankumousvuonna 1848 hänet valittiin Sardinian kuningaskunnan vastaperustettuun parlamenttiin. Hän ei kuitenkaan osallistunut Mazzinin vuonna 1853 masinoimaan epäonniseen kansannousuyritykseen Milanossa. Depretis kuului parlamentin vasemmisto-oppositioon, ja vastusti Sardinian pääministeriksi tullutta Camillo Cavouria. Hän perusti "Il Diritto" -nimisen sanomalehden vasemmiston äänenkannattajaksi. Vuonna 1859 Depretis nimitettiin vastikään Sardiniaan liitetyn Brescian kuvernööriksi. Seuraavana vuonna hänet lähetettiin Sisiliaan, jonka Giuseppe Garibaldin vapaaehtoisjoukot olivat juuri vallanneet, tarkoituksenaan varmistaa Sisilian liittäminen yhdistyvään Italiaan.