1921 wurden große Teile der Altstadt durch ein Erdbeben zerstört. Es dauerte Jahre, bis sie sich wieder erholte. Stark dazu bei trugen die italienischen Vorbereitungen für den Italienisch-Äthiopischen Krieg (1935–1936). Aus diesem Grund wurde auch die 74 km lange Massaua-Asmara-Seilbahn errichtet, die von hier ihren Ausgang nahm. 1940 war der Hafen von Massaua der best ausgebaute zwischen Alexandria und Kapstadt. Nach der italienischen Niederlage im Zweiten Weltkrieg plünderte die Britische Verwaltung die Anlagen und verkaufte sie als Kriegsbeute und Reparationsleistung. Dies und der Aufstieg des Konkurrenzhafens Assab führte die Stadt in eine ökonomische Krise, die nach der Föderation mit Äthiopien 1952 und dessen kolonialer Politik noch verschärft wurde. Die äthiopische Marine errichtete hier ihr Hauptquartier und es entstand ein US-Stützpunkt. Aufgrund der repressiven Politik Äthiopiens verließ ein erheblicher Teil der moslemischen Bevölkerung die Stadt.