Humphrey se déclara candidat après le retrait de Johnson. Les primaires démocrates de 1968 se résumèrent alors à un affrontement à trois entre Humphrey, Kennedy et McCarthy. Kennedy récupéra très vite une partie de l'électorat progressiste et pacifiste de McCarthy et obtint également le soutien des pauvres et des ouvriers. De fait, il arriva en tête dans plusieurs primaires mais fut assassiné en juin par Sirhan Sirhan, un nationaliste arabe. Avec l'aide de Johnson, Humphrey décrocha l'investiture à la convention nationale démocrate qui s'était réunie à Chicago à la fin du mois d'août. Des heurts violents entre la police et des manifestants opposés à la guerre du Viêt Nam perturbèrent le déroulement de la convention. Dans les sondages effectués immédiatement après la nomination du candidat démocrate, Humphrey perdait au scrutin général par 20 points d'écart face à son adversaire républicain.