L'insofferenza dei leventinesi verso il dominio esercitato dai feudatari milanesi (cui i Canonici del Duomo di Milano appaltavano l'amministrazione della valle) sfociò nella stipulazione di un'alleanza difensiva con le valli vicine (la Valle di Blenio e la Valle Riviera → Patto di Torre). Una rivolta capeggiata dall"'avogadro" di Airolo Alberto Cerro contro Ottone Visconti è segnalata nel 1290. Nel 1403, i vallerani si legano con un trattato di comborghesia al Canton Uri e al Canton Obvaldo (legati, a loro volta, dal Patto confederale dal 1291): il Trattato segnò il distacco della Leventina dal Ducato di Milano. Nel 1422 Milano riconquistò temporaneamente la valle (→ Battaglia di Arbedo), ma nel 1439 le armate milanesi, spinte da urani e leventinesi, abbandonarono definitivamente la regione e cedettero ogni diritto su di essa nel 1466 (→ Battaglia di Giornico). La Leventina, conservando una larga autonomia, venne integrata nel Canton Uri. La popolazione forniva una parte delle truppe urane (26 leventinesi ogni 100 urani): gli ufficiali erano leventinesi, guidati da un capitano generale (anch'egli vallerano) presente nel Consiglio di guerra urano. I leventinesi affiancarono gli urani nelle campagne militari all'interno della Confederazione e all'estero (come a Marignano). Con il passare degli anni i leventinesi si videro riconosciute sempre maggiori libertà e prospettarono la parificazione con gli abitanti di Uri. La tendenza si invertì però a metà del Settecento, quando le prerogative del Parlamento di Leventina vennero sempre più limitate.