Anfang Februar 2012 bestätigte HRT Karthikeyan als Stammpiloten für die Formel-1-Weltmeisterschaft 2012. Wie im Vorjahr scheiterten Karthikeyan und auch sein Teamkollege, in dieser Saison Pedro de la Rosa, beim Saisonauftakt, dem Großen Preis von Australien, an der Qualifikation und wurden auch nachträglich nicht zum Rennen zugelassen. Ein Rennen später in Malaysia schaffte Karthikeyan die Qualifikation und fiel durch zwei Kollisionen auf. Zunächst kollidierte er mit Jenson Button, der durch seinen Boxenstopp hinter ihn zurückgefallen war, anschließend berührte er Sebastian Vettel, der ihn überrundete. Während Karthikeyan jeweils weiterfuhr, mussten die anderen zwei Piloten zu Reparaturstopps an die Box. Für die Kollision mit Vettel wurde er nachträglich mit einer Durchfahrtsstrafe belegt. Beim Großen Preis von Monaco erzielte er mit einem 15. Platz seine bis dahin beste Platzierung für HRT. Er war bei dem Rennen jedoch der letzte Pilot von denjenigen, die das Ziel erreichten. Am Saisonende belegte Karthikeyan den 24. Platz der Fahrerwertung. HRT stellte nach Ende der Saison den Rennbetrieb ein.