Single utama album ini "Hold It Against Me" debut di nomor satu di "Billboard" Hot 100, menjadi lagu nomor satu keempat Spears di tangga lagu ini dan membuatnya menjadi artis kedua dalam sejarah yang mempunyai single debut di nomor satu, setelah Mariah Carey. Single kedua "Till the World Ends" berada di nomor tiga di "Billboard" Hot 100 pada bulan Mei, ketika single ketiganya "I Wanna Go" berada di nomor tujuh pada bulan Agustus. "Femme Fatale" menjadi album pertama Spears yang tiga lagunya dari satu album berada di sepuluh besar di tangga lagu tersebut. Single keempat dan terakhir berjudul "Criminal" dirilis pada September 2011. Video musiknya menyebabkan kontroversi ketika politisi-politisi Inggris mengkritik Spears atas penggunaan replika senjata ketika pengambilan gambar video ini di sebuah area di London yang telah berefek buruk atas Kerusuhan Inggris 2011. Manajemen Spears kemudian merespons, menyatakan, "Video ini adalah cerita fantasi bersama kekasih Britney, Jason Trawick, yang secara harfiah lirik lagu ini ditulis tiga tahun sebelum kerusuhan itu terjadi." Pada bulan April 2011, Spears muncul di sebuah remix dari lagu Rihanna "S&amp;M". Lagu ini kemudian berada di nomor satu di AS pada bulan ini, menjadi lagu nomor satu kelima Spears di tangga lagu ini. Di daftar "Billboard"s 2011 Year-End, Spears berada di nomor empat belas Artists of the Year, tiga puluh dua di "Billboard" 200 artists dan sepuluh di "Billboard" Hot 100 artists.