John Pope est élu à la Chambre des représentants du Kentucky en 1802, il sert de nouveau à la Chambre de 1806 à 1807. Pope est élu au Sénat américain sous l’étiquette du Parti républicain-démocrate. Il occupe ce poste de 1807 à 1813, et sert comme président pro tempore du Sénat au cours du onzième Congrès. Pope est un homme de conviction qui ne transige pas facilement malgré les risques politiques. Son opposition à l'entrée en guerre des États-Unis dans la Guerre anglo-américaine de 1812 et à Henry Clay leader des partisans de la guerre lui coûte son poste de sénateur en 1813. Il est choisi comme secrétaire d'État du Kentucky de 1816 à 1819, sous le gouverneur Gabriel Slaughter. Il sert en tant que membre du Sénat du Kentucky entre 1825 et 1829.