Il presidente Jefferson pertanto avviò una serie di esplorazioni allo scopo ufficiale di mappare il territorio per loro sconosciuto. La prima di queste spedizioni fu quella affidata nel 1804 a Lewis e Clark con il compito di scoprire la sorgente del fiume Missouri e quindi raggiungere la costa occidentale. La seconda spedizione fu quella della esplorazione del Red River avviata nel 1806, e la terza fu affidata a Zebulon Pike.