"Mustin" khởi hành vào ngày 17 tháng 8 cùng với Lực lượng Đặc nhiệm 17, được hình thành chung quanh tàu sân bay , để tham gia chiến đấu tại khu vực Tây Nam Thái Bình Dương. Lực lượng bảo vệ cho các hướng tiếp cận phía Nam đến Guadalcanal trong giai đoạn đầu của Trận Guadalcanal, rồi không kích xuống Buin, Faisi và Tonolai. Trong Trận chiến quần đảo Santa Cruz vào ngày 26 tháng 10, nó đã cứu vớt 337 người sống sót từ "Hornet", rồi đánh đắm chiếc tàu sân bay bằng một loạt ngư lôi. Chiếc tàu khu trục đã trả thù phần nào cho chiếc tàu sân bay khi bắn rơi năm máy bay đối phương trong trận chiến.