Nach der Aufteilung des Alexander-Reiches unter den Generälen des makedonischen Eroberers fielen in den Jahren ab 312 v. Chr. die oberen Satrapien an Seleukos I., der seine Herrschaft später auf Syrien und Kleinasien ausdehnte. Zu seinem Reich und dem seiner Seleukiden genannten Nachfolger gehörte auch die Satrapie Armenien, die das Bergland nördlich von Mesopotamien zwischen Taurus und Kleinem Kaukasus umfasste. Die Herrscher Armeniens, die der persischen Familie der Orontiden entstammten, gewannen eine unabhängige Stellung und nahmen den Königstitel an. Ab 212 v. Chr. brachte der Seleukidenherrscher Antiochos III. (223–187 v. Chr.) die Seleukidenherrschaft in den oberen Satrapien wieder zur Geltung und zwang die letzten Orontidenherrscher zunächst zur Anerkennung seiner Oberhoheit, bis er das Land unter seine direkte Herrschaft brachte und zwei Statthalter mit dem Titel „Strategos“ einsetzte. Ein kleinerer Teil im Südwesten, die Sophene wurde unter die Herrschaft des Zariadris gestellt; der verbleibende größere Rest wurde als „Großarmenien“ (lateinisch: Armenia Maior) unter die Statthalterschaft des Artaxias gestellt. Nachdem Antiochos III. bei seiner weiteren Expansion in Konflikt mit den Römern geraten war, musste er nach der Niederlage in der Schlacht bei Magnesia (189 v. Chr.) den demütigenden Frieden von Apameia abschließen. Als Folge der Niederlage des Antiochos machten sich Zariadris und Artaxias (I.) unabhängig und nahmen den Königstitel an. Hauptstadt von Sophene wurde Arsamosata um Arazan.