Cuando Carlos I de España saqueó Roma en 1527 los florentinos se aprovecharon del tumulto para restablecer la república; tanto Alejandro como Hipólito de Médici huyeron junto con el resto de los Médici y sus partidarios principales, incluyendo al regente del Papa, el cardenal Silvio Passerini. Miguel Ángel, entonces ocupado creando una capilla fúnebre para los Médici se encargó al principio de fortificar Florencia en apoyo de la República; más tarde huyó de la ciudad.