De naam van Niezijl verwijst naar de nieuwe "zijl" (zijl = sluis). Oorspronkelijk lag iets ten westen van het huidige Niezijl een zeesluis, de "Bomsterzijl". Tijdens de Sint-Elisabethsvloed van 1421 bleek al dat deze sluis onvoldoende veiligheid bood. Het duurde daarna echter nog meer dan honderd jaar voordat een nieuwe sluis, Niezijl, werd gebouwd. Tegelijk met de bouw van de sluis werd ook het Niezijlsterdiep gegraven om de afwatering te verbeteren. In de Tachtigjarige Oorlog vormde de Bomsterschans bij Niezijl een tijdlang het enige steunpunt van de Staatsen in de provincie Groningen. Verschillende Spaanse pogingen om de schans te veroveren (onder andere vanuit Kommerzijl) mislukten, zie Beleg van Niezijl (1581).