Filippo il Bello fu dichiarato maggiorenne nel 1494, ma morì tuttavia nel 1506. Erede divenne Carlo V d'Asburgo, anch'egli in tenera età come quando fu nominato il suo predecessore. Il dominio rimase in mano a un consiglio provvisorio, il quale nel 1515 dichiarò prematuramente il duca già maggiorenne. Carlo entrò presto in conflitto con il re di Francia Francesco I, anche perché questo voleva riconquistare il Ducato di Borgogna. Nella pace di Cambrai del 1529, Carlo dovette rinunciare al possesso del Ducato di Borgogna, riuscendo però a mantenere i ricchi Paesi Bassi borgognoni. Francesco I rinunciò anche alla sovranità feudale sulle Fiandre borgognone e sull'Artois. Ciò risolse alcuni punti controversi e permise alla Borgogna, negli anni Trenta del Cinquecento, di non assistere ai conflitti militari tra Carlo e Francesco I, che ebbero luogo principalmente in Italia. La guerra scoppiò di nuovo nel 1542 per il possesso del Ducato di Gheldria e, nel trattato di Crépy, i due governanti raggiunsero di nuovo la pace nel 1544.