Villa debutoval v národním týmu v roce 2005. Od té doby se účastnil tří důležitých turnajů, stal se nedílnou součástí španělské reprezentace, když vyhrála Euro 2008 a MS 2010. Na světovém šampionátu dal 3 góly, na Euru 2008 získal Zlatou kopačku pro nejlepšího střelce turnaje. Je prvním španělským fotbalistou, který kdy dal v reprezentaci víc než 50 gólů a je historicky nejlepším španělským střelcem. Zároveň na MS dal více gólů než kterýkoli jiný španělský fotbalista.