Juan de Valdés a étudié à l'université d'Alcalá de Henares, grand centre de l'humanisme de Renaissance en Espagne, fondé par le cardinal Cisneros. Issu d'une famille de juifs convertis au christianisme et anoblie, il était le frère d'Alfonso de Valdés, qui deviendra conseiller de Charles Quint. Durant sa jeunesse, il a côtoyé le mouvement des "Alumbrados" ou illuminés, déclaré hérétique par l'Inquisition. Ce mouvement défendait une religion intérieure illuminée par le Saint-Esprit dont l'intervention guidait la lecture et la compréhension des Écritures. Le jeune Valdès côtoya le cercle illuministe d’Escalona au sein duquel il avait des liens privilégiés avec le prédicateur Francisco Ruiz de Alcaraz, peu de temps avant que celui-ci ne soit condamné par l'Inquisition. Ce mouvement se propage surtout dans le milieu des "conversos" (Juifs des Royaumes Ibériques convertis). Ce milieu, dont il est issu, est un réceptacle aux écrits d’Érasme et de Luther. Son frère Alonso est le secrétaire de Charles Quint. Il interprète le sac de Rome de 1527 comme un châtiment divin punissant les péchés du Pape et des hauts dignitaires de l’Église. Les deux frères lisent Érasme puis Luther et sont en étroite correspondance avec le penseur de Rotterdam.