El gigante estadounidense comenzaría su temporada jugando en como el 2° cabeza de serie. Debuta en segunda ronda con una derrota ante Bobby Reynolds por 6-3, 4-6, 3-6. En el primer Grand Slam del año, el debuta como el 16° cabeza de serie y vence en primera ronda a Benjamin Mitchell por 6-4, 6-4, 7-6(1). En segunda ronda, gana un partido épico y polémico ante David Nalbandian por 4-6, 6-3, 2-6, 7-6(5), 10-8. En tercera ronda pierde ante Feliciano López por 3-6, 7-6(3), 4-6, 7-6(0), 1-6. Luego juega la ante Suiza de visitante y sobre tierra batida. En el segundo punto de la serie, Isner enfrentaba a Roger Federer a quien venció sorpresivamente por 4-6, 6-3, 7-6(4), 6-2. Luego con la serie definida juega el quinto punto ante Marco Chiudinelli y lo derrota por 6-3, 6-4.