Namun keagungan Antiokhos tidak bertahan lama. Setelah kekalahan bekas sekutunya Philippos di tangan Romawi pada 197 SM, Antiokhos kini melihat kesempatan untuk berekspansi ke Yunani. Didorong oleh jenderal Kartago, Hannibal, dan setelah membangun aliansi dengan Liga Aitolia yang merasa tidak puas, Antiokhos pun menyerang Yunani. Malangnya, keputusan ini menyebabkan kejatuhannya: ia dikalahkan oleh pasukan Romawi di Thermopylae (191 SM) dan pada Magnesia (190 SM), dan dipaksa untuk mengadakan perdamaian dengan Romawi melalui Perjanjian Apamia (188 SM) yang memalukan – yang memaksanya untuk melepaskan semua wilayahnya di Eropa, menyerahkan semua daerah di sebelah utara Asia Kecil, Pegunungan Taurus, kepada Pergamum, dan menyetujui pembayaran ganti rugi yang sangat besar. Antiokhos meninggal pada 187 SM dalam sebuah ekspedisi lain ke timur; dengan ekspedisi ini ia berusaha mengumpulkan uang untuk membayar ganti rugi tersebut.