Messi, 2005 FIFA 20 Yaş Altı Dünya Kupası'nda final maçı da dâhil olmak üzere 6 golle gol kralı oldu. Kısa bir süre sonra Arjantin millî futbol takımında forma giymeye başladı. Arjantin formasıyla 2006 FIFA Dünya Kupası'na katıldı ve 2007 yılında Copa América'da ikincilik yaşadı. Ardından 2008 Yaz Olimpiyatları'nda Arjantin Olimpiyat Takımı'yla altın madalya kazandı. Arjantin 2010 FIFA Dünya Kupası'nda çeyrek finalde elenirken Messi turnuvayı 3 asistle tamamladı. Ülkesinin ev sahipliği yaptığı 2011 Copa América'da da mücadele etse de Arjantin, çeyrek finalde turnuvaya veda etti. 9 Aralık 2012 tarihinde, Gerd Müller'in bir takvim yılı içerisinde atmış olduğu 84 gollük rekoru egale etti. Arjantin millî takımı ile en çok gol atan futbolcu unvanına sahiptir.