W lipcu 1940 Matsuoka objął stanowisko ministra spraw zagranicznych w rządzie księcia Fumimaro Konoe. Był jednym z inicjatorów japońskiej polityki ekspansji w Azji, którą określił mianem "nowego ładu w wielkiej Azji Wschodniej". Był autorem, podpisanego we wrześniu 1940 roku w Berlinie, Paktu Trzech między faszystowskimi Niemcami i Włochami a Japonią. Dążył do wprowadzenia do grona państw Osi także ZSRR i podziału świata na cztery strefy wpływów - Europę, Związek Radziecki, Azję Wschodnią i kontynent amerykański. Po niepowodzeniu tych starań zawarł 13 kwietnia 1941 w Moskwie pakt japońsko-radziecki o neutralności.