Laget grundades 1946 som ett expansionslag i All-American Football Conference och anslöt till NFL 1949 när de båda ligorna slogs ihop. Namnet "49ers" kommer från guldgrävarna som anlände i norra Kalifornien under 1849 års guldrush. Man spelade sina hemmamatcher på Kezar Stadium i San Francisco innan man flyttade till Candlestick Park 1970 och sedan till Levi's Stadium 2014.