Murió asesinado el 22 de noviembre de 1963 en Dallas, Texas, crimen por el que fue arrestado Lee Harvey Oswald, asesinado dos días después por Jack Ruby, por lo que no pudieron someterlo a juicio. La Comisión Warren concluyó que Oswald había actuado solo en el asesinato. Sin embargo, el Comité Selecto de la Cámara sobre Asesinatos estimó en 1979 que pudo existir una conspiración. El tema ha sido muy debatido y existen múltiples teorías sobre el magnicidio.