In 2008 speelde Vandeweghe voor het eerst op een WTA-hoofdtoernooi, op het toernooi van Indian Wells, samen met landgenote Melanie Oudin. Zij stond in 2016 voor het eerst in een WTA-finale, op het toernooi van Indian Wells, samen met landgenote Bethanie Mattek-Sands – hier veroverde zij haar eerste titel, door het koppel Julia Görges en Karolína Plíšková te verslaan. Later dat jaar deed zij, met Mattek-Sands aan haar zijde, mee aan de Olympische spelen in Rio de Janeiro – zij bereikten er de tweede ronde. Tot op heden(mei 2018) won zij drie WTA-titels, de meest recente in 2018 in Miami, samen met de Australische Ashleigh Barty.