Han har länge varit ordinarie i landslaget. Sedan han gjorde sin internationella debut den 5 februari 1997 mot Ecuador, har han varit det mexikanska landslagets viktigaste spelare och kapten. Som kapten i landslaget spelade han alla Mexikos fyra matcher i Världsmästerskapet i fotboll 2002. Mexikos förbundskapten Ricardo La Volpe tog ut Rafael Márquez till den mexikanska VM-truppen 2006. Rafa spelade alla fyra matcher och gjorde Mexikos enda mål mot Argentina i Världsmästerskapet i fotboll 2006. Han är den mest kände aktive mexikanske fotbollsspelaren, och efter Världsmästerskapet i fotboll 2006 förlängde han sitt kontrakt med FC Barcelona med 4 år. Kontraktet gick ut i juni 2010, då valde han att inte förlänga nå mer och flytta till USA där han hamnade i den amerikanska storklubben New York Red Bulls.