In die Herrschaftszeit des osmanischen Sultans Mehmed I. (1413–1421) fällt die Umwandlung der Sophienkirche in eine Moschee. Nach dem Fall Konstantinopels im Jahr 1453 wurde die jüdische Bevölkerung Ohrids in die neue osmanische Hauptstadt deportiert. 1462 eroberte der albanische Widerstandskämpfer Gjergj Kastrioti (genannt "Skanderbeg") mit seinen Verbündeten die Stadt. Doch einige Jahre später eroberte sie Sultan Mehmed II. zurück. 1466, als Mehmed eine Festung in Elbasan errichten ließ, ordnete er die Deportation der christlichen Bevölkerung Ohrids dorthin an. Davon waren auch der Erzbischof von Ohrid, "Dorotej", und ein Teil des Klerus betroffen. Außerdem ließ Mehmed die St.-Kliment-Kirche, Sitz der Erzbischöfe von Ohrid, in eine Moschee umbauen. Diese "Imaret-Moschee" betrieb auch eine Armenküche (). Neuer Bischofssitz wurde die Heilige-Gottesmutter-vom-Spital-Kirche, in der auch die Reliquien des Heiligen Kliments aufbewahrt wurden. Um 1568 wurde die Stadt durch ein Erdbeben schwer zerstört.