Với tư cách là một sư đoàn trưởng trong Tập đoàn quân Main của Thượng tướng Bộ binh Falckenstein, Manteuffel đã tham gia trong trận Langensalza. Ông cũng đánh thắng quân đội Bayern trong trận Waldaschach vào đầu tháng 7. Khi Falckenstein được thuyên chuyển sang chiến trường Böhmen giữa Phổ và Áo, Manteuffel thay ông ta làm Tổng tư lệnh Tập đoàn quân Main vào tháng 7 năm 1866. Được lệnh tiến hành các chiến dịch chống các bang Nam Đức, Manteuffel đã thực hiện nhiệm vụ một cách quyết đoán. Ông buộc thành phố Frankfurt phải giao nộp 30 triệu florin chiến phí cho Phổ, nhưng hội đồng thành phố thà để để Frankfurt bị tàn phá còn hơn phải nộp chiến phí. Và, vào ngày 23 tháng 7 năm 1866, Manteuffel hành binh đến sông Tauber. Vào ngày 24 tháng 7, ông đánh bại quân Baden trong một trận đánh gần Werbach, và đánh thắng liên quân Áo - Nassau - Hesse - Württemberg gần Bischofsheim. Vào ngày 25 tháng 7, ông đập tan toàn bộ Quân đoàn VIII của Liên minh Đức trong trận Gerchsheim, và quân đội Bayern trong trận Helmstadt và Roßbrunn. Tiếp theo các thắng lợi của mình, ngày 27 tháng 7, ông dừng chân trước Würzburg và pháo kích thành công vào Marienberg, trước khi hai bên ngưng chiến. Những chiến thắng nhanh chóng của ông đã khiến cho các đồng minh Nam Đức không thể chi viện cho Áo, và tạo điều kiện cho Phổ sáp nhập một số bang nhỏ. Manteuffel đã cai trị thành phố Frankfurt một cách bạo ngược, và bị thị dân ở đây căm phẫn.&lt; Thành công của ông trong các chiến dịch năm 1866 đã khiến cho ông được tặng thưởng Huân chương Quân công của Phổ, nhưng do quan điểm chính trị bảo hoàng và niềm tin Công giáo cuồng nhiệt của ông, quốc hội coi ông là phản động và từ chối thưởng lương cho ông như các tướng lĩnh khác.