Er begann seine Karriere im Jahr 1995, in deren Verlauf er auf der PSA World Tour 55 Mal im Finale stand und 27 Titel gewann. Zweimal konnte er die Weltranglistenführung übernehmen: Von September bis einschließlich Dezember 2001 und nochmals für einen Monat im Februar 2006. Zu seinen größten Erfolgen gehören die beiden Siege bei der Einzelweltmeisterschaft 2002 und 2006. Hinzu kommen zahlreiche weitere Titel: Bereits 2000 gewann er die PSA Super Series Finals. 2001 und 2003 wurde er als Kapitän mit der australischen Nationalmannschaft Weltmeister. Er nahm außerdem noch 2007, 2009 und 2011 an den Mannschaftsweltmeisterschaften teil. 2004 gewann er an der Seite von Landsfrau Rachael Grinham den Weltmeistertitel im Mixed. Bei den Commonwealth Games errang Palmer insgesamt drei Gold-, zwei Silber- sowie vier Bronzemedaillen. Bei den Spielen 2006 vor heimischer Kulisse in Melbourne unterlag er im Finale Peter Nicol. Bei den British Open konnte er 2001, 2003, 2004 und 2008 insgesamt vier Titel gewinnen. Damit gehört David Palmer zu den erfolgreichsten Squashspielern der Geschichte. Bei der Weltmeisterschaft 2011 in Rotterdam beendete David Palmer, der aufgrund seiner starken Physis den Spitznamen „the Marine“ erhielt, nach einer Niederlage im Viertelfinale gegen Karim Darwish seine professionelle Karriere. In der Weltrangliste stand er zu diesem Zeitpunkt auf Position Neun. Trotz dessen nahm er nochmals 2013 mit der australischen Mannschaft an der Weltmeisterschaft sowie 2014 und 2018 an den Commonwealth Games teil.