Gioca la prima gara in Nazionale il 2 maggio 1979 contro l'Austria: la partita è valida per le qualificazioni agli Europei del 1980 ai quali Preud'homme partecipa, senza però mai scendere in campo (il titolare è infatti Jean-Marie Pfaff); è comunque vice-campione continentale. Dopo altre due gare eliminatorie in vista dei Mondiali del 1982, ai quali invece non partecipa, torna in Nazionale solo in occasione dei Mondiali del 1990, che lo vedono titolare; singolare è in questo periodo la richiesta, presentata alla FIFA e al Comitato Organizzatore, di poter indossare occhiali da sole per proteggere gli occhi durante le partite pomeridiane. Tale domanda, in un primo momento presa in considerazione dagli organismi competenti, viene successivamente respinta. Titolare anche nei Mondiali del 1994, dove ha ottenuto il Premio Yashin come migliore portiere della competizione, termina a fine anno la militanza nella squadra nazionale.