1958 ernannte Hendrik Frensch Verwoerd Botha zum stellvertretenden Innenminister, 1961 wurde er Minister für "Community Development and Coloured Affairs" (deutsch etwa: „Gemeinwesenentwicklung und Colouredfragen“). 1966 wurde er zum Vorsitzenden der NP in der Kapprovinz gewählt. Im gleichen Jahr wurde Verwoerd ermordet, sein Nachfolger Balthazar Johannes Vorster ernannte Botha zum Verteidigungsminister. Botha setzte auf Verteidigung zu Lasten von Diplomatie und Handel, der Verteidigungshaushalt stieg auf 20 % des nationalen Budgets, Südafrika beteiligte sich mit teilweise geheimen Operationen am Unabhängigkeitskrieg und dem nachfolgenden Bürgerkrieg in Angola.