Ve starověku místo, kde leží moderní Dušanbe nebo poblíž, bylo osídleno různými říšemi a národy, včetně lidí moustérienských nástrojů, různých neolitických kultur, Achaimenovské říše, Řecko-baktrijského království, Kušánské říše a Hefalitů. Ve středověku se objevily další sídla poblíž současného Dušanbe, jako byl Hulbuk a jeho slavný palác. Od 17. století do počátku 20. století rostlo Dušanbe v tržní vesnici, kterou občas ovládali béjové z Hisoru, Balchu a nakonec Bucharský emirát. Brzy po ruské invazi v roce 1922 se město v roce 1924 stalo hlavním městem Tádžické autonomní sovětské socialistické republiky, což zahájilo rozvoj Dušanbe a také rychlý populační růst, který pokračoval až do tádžické občanské války na začátku 90. let 20. století. Po válce se město stalo hlavním městem nezávislého Tádžikistánu a pokračovalo ve svém růstu a rozvoji v moderní město.