Epistola-trattato inviata a Francesco Zabarella, filosofo padovano, il "De Tyranno" (basato sull'omonimo trattato di Bartolo da Sassoferrato e sul "Polycraticus" di Giovanni di Salisbury) riflette sulla nascita della tirannide e sulla liceità dell'assassinio del tiranno stesso. Indotto a fare questa riflessione su spunto del giovane Antonio dell'Aquila, studente padovano che aveva chiesto al Salutati la liceità dell'assassinio di Giulio Cesare, e dalla volontà di difendere la scelta dantesca di porre Bruto e Cassio nelle fauci di Lucifero, Coluccio ammette la liceità di un tale gesto nei confronti di un despota, ma negandola però al generale romano, in quanto «fu un benemerito capo di stato, che fu tradito dagli stessi uomini che erano stati da lui beneficiati».