Франсоа I (1515 – 1547) води общо пет войни с Хабсбургите, през които отслабва силите на страната без да постигне особен успех (виж Войни между Хабсбурги и Валоа). През войната от 1521 – 1526 г. е разбит при Павия и пленен, като се налага да отстъпи много земи, за да се откупи. Едва в петата война от 1542 – 1544 г. Франция получава надмощие, като нарушава всички неписани правила на международните отношения и се съюзява с Османската империя. През 1543 г. френско-османски флот атакува Ница и я превзема, което всява паника в цялото западно Средиземноморие. Освен това Франсоа отстъпва пристанището Тулон като квартира на османците. Според договора от Крепи Франция отново е първостепенна сила в Европа.