Azpilicueta werd begin 2013 door bondscoach Del Bosque opgeroepen voor het Spaans voetbalelftal en maakte op 6 februari zijn debuut in een vriendschappelijke interland tegen Uruguay. Hij speelde de hele wedstrijd. In juni werd hij opgenomen in de Spaanse selectie voor de FIFA Confederations Cup 2013, waar hij twee wedstrijden speelde, waarvan een de finale tegen Brazilië. De wedstrijd werd verloren met 3–0. Azpilicueta speelde op het wereldkampioenschap voetbal 2014 mee in twee groepswedstrijden, waaronder het openingsduel tegen Nederland (1–5 verlies). Op 17 mei 2016 werd hij opgenomen in de Spaanse selectie voor het Europees kampioenschap 2016 in Frankrijk. Spanje werd in de achtste finale uitgeschakeld door Italië (2–0).