1512'de Yavuz Sultan Selim tahta geçtikten sonra idam ettirdiği sadrazam Koca Mustafa Paşa yerine kayınbiraderi olan Hersekzade Ahmed Paşa'yı dördüncü kez sadrazam tayin etti. Bu sedaret dönem sırasında Yavuz Sultan Selim'in Şah İsmail'e karsı çıktığı İran Seferi'ne katıldı. Çaldıran Muharebesi'nin kazanılması ve ordunun Tebriz'i alıp kışın yaklaşması nedeniyle geri çekilmesi sırasında yeniçeriler arasında karışıklık çıktı. Yeniçeriler Yavuz Sultan Selim'in arzu ettiği gibi Anadolu'da bir kışlak mevkide kışı geçirip ertesi yıl yine İran'a taarruza geçmek istemediklerini ayaklanmaya çok yakın bir tarzda bildirdiler. Yavuz Sultan Selim bunun sadrazam Hersekzade Ahmed Paşa'nın kışkırtması dolayısıyla olduğunu iddia edip bundan onu sorumlu tuttu. 28 Ekim 1514'te sadrazamı tutuklattırdı ve vazifesinden azletti.