Im wachsenden Staatenbund der Eidgenossenschaft gehörte Luzern zu den einflussreichen Stadtorten. Als die Reformation nach 1520 die Eidgenossenschaft spaltete, wurden die meisten Städte reformiert, Luzern aber blieb katholisch. Nach dem Sieg der Katholiken über die Reformierten in der Schlacht bei Kappel 1531 dominierten die katholischen Orte die Eidgenossenschaft. Trotz des militärischen Sieges im Ersten Villmergerkrieg 1656 verschoben sich die Gewichte zu Gunsten der reformierten Städte wie Zürich, Bern und Basel, die im Zweiten Villmergerkrieg 1712 die Katholiken besiegten. Die führende Stellung Luzerns in der Eidgenossenschaft war damit vorbei. Im 16. und 17. Jahrhundert wurden die Kriege und Seuchen immer seltener, die Bevölkerung nahm vor allem auf dem Land kräftig zu, während die Stadt innerhalb der Mauern kaum wuchs.