W 1265 papież Klemens IV, jako prawny suweren Królestwa Sycylii (królestwo było teoretycznie lennem papieskim), po trwających kilka lat rokowaniach, przekazał prawa do niego Karolowi Andegaweńskiemu, bratu króla Francji Ludwika IX Świętego), po czym koronował Andegawena na króla Sycylii. Po koronacji Karola papież zwołał "krucjatę" przeciwko Manfredowi i Karol Andegaweński z wojskami francuskimi najechał na kontynentalną część królestwa. Manfred usiłował zebrać sojuszników spośród mieszkańców Rzymu i gibelinów, jednak nie doczekał się pomocy. Do bitwy między wojskami Manfreda a Andegawena doszło pod Benewentem 26 lutego 1266. Część hrabiów włoskich zdradziła Manfreda, którego wojska zostały pokonane, a on sam zginął na polu bitwy. Po śmierci Manfreda władzę w królestwie Sycylii objął Karol I Andegaweński.