2002 schuf O’Farrill auf Anregung von Wynton Marsalis im Lincoln Center das "Afro-Latin Jazz Orchestra", dessen Leitung er übernahm. Das Debütalbum dieser Formation, "Noche Involvidable", wurde 2006 für einen Grammy nominiert. Mit dem zweiten Album des Ensembles, dem seinem Vater gewidmeten "Song for Chico", erhielt er 2009 den Grammy Award for Best Latin Jazz Album. 2011 veröffentlichte O’Farrill mit dem Afro-Latin Jazz Orchestra das Album "40 Acres and a Burro", das für den "Grammy Award for Best Large Jazz Ensemble Album" 2012 nominiert wurde. Mit dem Album "The Offense of the Drum" gewann er mit dem Orchestra bei den Grammy Awards 2015 zum zweiten Mal in der Kategorie "Bestes Latin-Jazz-Album". Die dritte Auszeichnung erhielt er 2017 für seine Komposition "The Afro Latin Jazz Suite"; ein Grammy Award 2018 folgte für seine Komposition "Three Revolutions" zusammen mit Chucho Valdés. Als "bestes Latin-Jazz-Album" wurde 2021 "Four Questions" ausgezeichnet.