Nur 13 Jahre später eroberten die Osmanen die Stadt und verloren sie 1520 wieder an die Safawiden. Am 25. August 1548 konnten die Osmanen die Stadt endgültig erobern. Van wurde erst zu einem Sandschak in der Provinz Erzurum und um 1570 ein eigenständiges osmanisches Eyâlet. 1875 wurde es schließlich zur Hauptstadt des Vilâyets Van, welche damals noch großteils armenisch und assyrisch bevölkert war und zu den sechs armenischen Vilâyets zählte. Im Jahre 1894 kam es zu Massakern an der christlichen Zivilbevölkerung unter dem osmanischen Sultan Abdülhamid II. Die Massaker von Diyarbakir 1895 griffen auch auf Van über. Dadurch wurde die nichtmuslimische Bevölkerung erstmals stark dezimiert.