Al març de 1966, Merckx va disputar la seva primera gran cursa per etapes com a ciclista professional, la París-Niça. Va liderar la cursa durant una etapa, abans de perdre'l en favor de Jacques Anquetil i finalitzar en la quarta posició general. La Milà-Sanremo, primera participació en un dels monuments de ciclisme, va ser la següent cursa disputada per Merckx. A "la" "classicissima" va aconseguir arribar en el grup principal a l'inici de l'ascensió final del Poggio. Va atacar en la pujada i va reduir el grup a només onze ciclistes, inclòs ell. En l'esprint final Merckx fou el més ràpid, per davant d'Adriano Durante i Herman van Springel. En les setmanes posteriors va competir al Tour de Flandes i la París-Roubaix, lès clàssiques de llambordes més importants. En la primera va caure i en la segona va punxar un pneumàtic. Al Campionat del Món de carretera de 1966 fou dotzè en la cursa en línia després de patir rampes en els primers quilòmetres. Va acabar la temporada de 1966 amb un total de 20 victòries, incloent la seva primera victòria en unca cursa per etapes, el Circuit de Morbihan.