W lutym 2009 roku trener reprezentacji Marcello Lippi stwierdził, że Santon zasługuje na powołanie i 28 maja 2009 roku powołał go do kadry dorosłej reprezentacji Włoch na towarzyskie spotkanie z Irlandią Północną. 4 czerwca 2009 roku trener włoskiej kadry ogłosił skład na Puchar Konfederacji, w którym znalazł się Santon. Na boiskach w Republice Południowej Afryki występował z numerem 2. W seniorskiej reprezentacji Santon zadebiutował podczas wygranego 3:0 meczu z Irlandią Północną, kiedy to rozegrał pełne 90 minut.