Au moment de l'attaque de Pearl Harbor, l"Uzuki" rejoint le division de destroyers ( escadron de porte-avions - "Kidō Butai") et est déployé depuis Haha-jima, dans les îles Ogasawara, dans le cadre de l'invasion de Guam. Il retourne à Truk au début du mois de pour couvrir les débarquements des forces japonaises lors de l'opération "R" à Kavieng, en Nouvelle-Irlande, le , retournant à Truk un mois plus tard. En mars, l"Uzuki" couvre les débarquements des forces japonaises lors de l'opération "SR" dans le nord des îles Salomon, dans les îles Lae et de l'Amirauté. Le destroyer est réaffecté dans la flotte le . Lors de la bataille de la mer de Corail du 7 au , l"Uzuki" est affecté à l'escorte du pétrolier "Hoyo Maru" dans la région des Shortland, avant de retourner à l'arsenal naval de Sasebo pour une remise en état le . À la fin de juin, alors basé à Truk, il est chargé d'escorter des convois transportant des équipes de construction d'aérodromes jusqu'à Bougainville et à Guadalcanal, tout en patrouillant aux alentours de Rabaul. Lors de l'invasion de Buka (21-), l"Uzuki" est mitraillé par des avions alliés, tuant 16 membres d'équipage. Le , l"'Uzuki" quitte Rabaul pour sauver des survivants du croiseur "Kako", coulé par un sous-marin américain. À la fin du mois d'août, au cours d'un « Tokyo Express » vers Guadalcanal, le destroyer est endommagé à la suite d'une attaque de bombardiers B-17 Flying Fortress de l'US Air Force, retournant à Sasebo le pour des réparations.