Сэм Хьюстон родился в окрестностях Лексингтона (округ Рокбридж, штат Виргиния), пятым из десяти детей в семье плантаторов, выходцев из Ольстера шотландского происхождения. Отец, также Сэмюэл, был майором, участником войны за независимость. После смерти отца мать с семьёй переехала в Мэривилл (штат Теннесси). В 1809 году Сэмюэл убежал из дома и какое-то время прожил в племени индейцев чероки. В 1812 году вернулся в Мэривилл, где основал первую школу в Теннесси. Участвовал в войне с Великобританией 1812—1814 годов, затем в войне с индейцами мускоги, в одном из сражений которой получил серьёзное ранение. Во время войны Хьюстон познакомился с генералом Эндрю Джексоном, будущим президентом США.