Miasto zostało założone w okolicach greckiej kolonii Kios w końcu III wieku p.n.e. przez króla Bitynii Prusjasza I pod nazwą Prusa i stało się jednym z ważniejszych miast królestwa, a przez długi czas jego stolicą. Wykopaliska archeologiczne jednak wskazują, że już wcześniej istniała w tym miejscu osada (odkryto ślady osadnictwa z okresu 5000-3500 lat p.n.e.). Miasto rozwinęło się w okresie przynależności do cesarstwa rzymskiego, a następnie do Bizancjum, kiedy to stworzono tu warunki do handlu jedwabiem. Miało tu swoją siedzibę biskupstwo. W 1075 Prusa została zajęta przez Seldżuków, a w 1096 odzyskana przez chrześcijan po I wyprawie krzyżowej. Po zdobyciu Konstantynopola przez krzyżowców miasto weszło w skład Cesarstwa Nicei, a po odzyskaniu stolicy w 1261 roku ponownie w skład Cesarstwa Bizantyjskiego. W 1308 roku miasto zdołało jeszcze odeprzeć tureckie oblężenie. 6 kwietnia 1326, po dziesięcioletnim oblężeniu, Prusa została zdobyta przez Osmanów i stała się pierwszą stolicą rodzącego się Imperium Osmańskiego. W roku 1402, po najeździe wojsk Timura, stolicę przeniesiono do Adrianopola. Ponowny szybki rozwój miasta rozpoczął się w latach 60. XX wieku.