1921 erhielt Wolfram Humperdinck die Stelle als Opernspielleiter am Landestheater in Neustrelitz. Hier starb sein Vater im gleichen Jahr, nachdem er am dortigen Theater den Proben sowie der Premiere des von ihm inszenierten "Freischütz" beigewohnt hatte, an den Folgen eines Schlaganfalls. Nach weiteren Stationen als Opernspielleiter am Nationaltheater Weimar, am Landestheater Oldenburg, am Stadttheater Hagen, an den Städtischen Bühnen Wuppertal sowie am Opernhaus Königsberg, übernahm er 1933 die Positionen des Oberspielleiters, Dramaturgen und stellvertretenden Intendanten an der Leipziger Oper.