През 1267/8 г. Никифор I онеследява баща си като владетел на Епир и му се налага да се справи с Карл I Анжуйски, който отстранява Манфред и в 1272 г. превзема Драч. Когато византийците застават срещу интересите на Никифор по време на кампанията срещу Карл, епирският деспот започва преговори с Карл I Анжуйски и в 1276 г. сключва съюз. Съглашението на Карл I Анжуйски, Никифор I Комнин и доведения му брат Йоан I Дука завзема няколко градове, включително и Бутринт в 1278 г. Противоречив е фактът, че докато е в съюз с католическия монарх Карл, Никифор и Йоан действат в подкрепа на анти-униатските фракции във Византия като им предоставят убежище от гоненията на Михаил VIII Палеолог. През 1279 г. Никифор се признава за васал на Карл и предава Бутринт на своя сюзерен. След последвалото поражение на Карл Анжуйски от византийците, Никифор губи владенията си в днешна Албания. Съглашението понася тежък удар при избухването на анти-анжуйското въстание в Сицилия, известно като Сицилианската вечерня (1282 г.). Брожението е подстрекавано частично и от Михаил VIII. В резултат Карл I Анжуйски загубва Сицилия, успявайки да запази единствено Неаполитанското кралство.