1508 starb Guidobaldo, und Francesco Maria folgte ihm auf den Thron. Sein Onkel Julius II. unterstützte ihn bei der Wiedergewinnung von Senigallia und ernannte ihn 1509 zum "Capitano generale della Chiesa", dem Oberbefehlshaber aller Truppen des Kirchenstaats. Er kämpfte in den Italienischen Kriegen der Liga vom Cambrai und der Heiligen Liga. 1511 ermordete er den Kardinal Francesco Alidosi in Ravenna.