L'incompliment del tractat per part del rei de França, una vegada alliberat, i el reinici de les hostilitats després de la formació de la Lliga de Cognac contra l'emperador, convertia als Orange en uns dels vassalls imperials més interessats en doblegar a Francesc I. D'altra banda, la seva recent trajectòria l'havia consagrat com un destacat general, incorporat a la fi de 1526 a les tropes de Georg von Frundsberg que poc després van protagonitzar el sac de Roma. En aquesta situació, el príncep va assumir el càrrec de Virrei de Nàpols juntament amb el de capità general de les tropes imperials a Itàlia, convertint-se així en un dels protagonistes de la lluita contra el papa i el rei de França, capturant a la Batalla d'Aversa l'exèrcit francès de Miquel Antoni de Saluzzo que s'hi havia refugiat després del fallit intent del Setge de Nàpols.