Andrew O’Brien urodził się w Harrogate. Zarówno naukę, jak i karierę rozpoczynał w tamtejszej szkole, która nosi nazwę St. John Fisher Catholic High School. Pierwszym klubem w karierze Irlandczyka był Bradford City. Zaczynał w kadrze juniorskiej, ale kilka lat później zadebiutował jako senior w pierwszej drużynie. W 1997 zaliczył debiut w Premier League, w meczu przeciwko Queens Park Rangers. Od marca 2001, czyli przed Mundialem 2002, został kupiony za 200.000 funtów do Newcastle United FC. Zagrał w nim łącznie 120 meczów i zdobył 6 goli. 13 czerwca 2005 podpisał kontrakt z Portsmouth FC. Kwota, jaką musiały zapłacić władze tego klubu wyniosła 200.000 funtów. W nowym zespole zadebiutował 13 sierpnia 2005 w meczu przeciwko Tottenhamowi Hotspur. W 2007 roku O’Brien odszedł do Bolton Wanderers F.C. W 2010 roku został wypożyczony do Leeds United. W 2011 roku został wykupiony przez Leeds. W 2012 przeszedł do Vancouver Whitecaps FC. W 2014 zakończył karierę.