Nach einer kurzen Modelkarriere folgte Lily-Rose Depp ihrem Vater in die Filmbranche. Ihre erste Filmrolle erhielt sie in "Tusk" von Kevin Smith, dem Vater ihrer Freundin Harley Quinn Smith. In "Yoga Hosers", dem zweiten Teil der "True North Trilogie" von Kevin Smith, übernahm sie eine Hauptrolle an der Seite von Harley Quinn Smith. Im Film "Die Tänzerin", der im Rahmen der Internationalen Filmfestspiele von Cannes 2016 seine Premiere feierte, ist sie in der Rolle von Isadora Duncan zu sehen, einer US-amerikanischen Tänzerin und Choreografin, die eine Wegbereiterin des modernen Ausdruckstanzes war.