Vào ngày 11 tháng 7 năm 2016, Højbjerg gia nhập câu lạc bộ nước anh Southampton trong một hợp đồng năm năm với mức phí ước tính là 12,8 triệu bảng. Anh ra mắt ở Ngoại Hạng Anh vào ngày 13 tháng 8 khi mùa giải bắt đầu với trận hòa 1 -1 với Watford, diễn ra ở phút thứ 55 thay cho James Ward-Prowse. Neil Johnston của BBC Sport đã viết rằng ông "tốc độ và sự khẩn cấp" vào các Thánh, "không ngại bắn và rất chăm chỉ". Mặc dù anh đã chơi tất cả năm trận đấu trên đường tới Chung kết EFL Cup 2017, Højbjerg là người thay thế không được sử dụng trong trận đấu tại Sân vận động Wembley, mà Southampton đã thua 3-2 trước Manchester United.