Adorján az ellenséges környezetben akkor érezhette igazán egyedül magát, amikor kiderült, hogy V. Károly birodalmi terveihez akarja felhasználni egykori tanítómestere pápai hivatalát. Amikor Adorján kijelentette, hogy független politikát akar, megromlott a császár és a pápa kapcsolata is. Pedig Adorján egyik legfőbb célkitűzése volt, hogy a keresztény világot újra egyesítse, ugyanis az ambiciózus I. Szulejmán szultán Nándorfehérvár elfoglalása után komolyan fenyegette Rodoszt, az egyik utolsó keresztény védőbástyát a Földközi-tenger medencéjében. Miközben a törökök elleni hadjárat érdekében szövetséget kötött a császárral Franciaország ellen, 1522. október 24-én a johanniták által hősiesen védelmezett Rodosz elesett.