Em 1546 foi encarregue de liderar ("condotta") o exército Veneziano, o qual já anteriormente fora comandado por seu pai durante as Guerras Italianas. Após a morte de Júlia de Varano (1547), voltou a casar, em 14548, desta vez com Vitória Farnésio, filha de Pedro Luís Farnésio, Duque de Parma e Placência, e neta do Papa Paulo III. Esta aliança permitiu a aproximação de duas famílias que, graças ao nepotismo papal, haviam adquirido grande poder político e social na Itália renascentista. Mais tarde, foi feito governador Papal de Fano, recebendo o título de "capitano generale" (comandante em chefe) dos Estados Pontifícios, bem como o de Prefeito de Roma.