W reprezentacji Włoch zagrał 70 razy i zdobył 22 bramki. Pierwszy mecz w koszulce Azzurrich rozegrał przeciwko Brazylii 12 maja 1963 – miał wówczas zaledwie 20 lat. Wziął udział w trzech finałowych turniejach MŚ (1966, 1970 i 1974), w 1970 zdobywając tytuł wicemistrzowski. Mazzola jest także mistrzem Europy z 1968.