334 v. Chr. war Halikarnassos das letzte Bollwerk der Perser gegen den Eroberungszug Alexanders des Großen in Kleinasien (siehe Belagerung von Halikarnassos). Memnon von Rhodos baute Stadt und Hafen als Operationsbasis der persischen Flotte aus. Durch ein Dekret des Großkönigs Dareios III. war er inzwischen Oberbefehlshaber. Gegen die Stadt ließ Alexander Belagerungstürme und Mauerbrecher einsetzen. Nach hartnäckigen Kämpfen zogen sich die Truppen Memnons auf den Hafenbereich zurück und verteidigten den Stützpunkt bis ins folgende Jahr 333 v. Chr. Die Neutralisierung von Halikarnassos bedeutete für Alexander den Abschluss der Eroberung der Westküste Kleinasiens.