Status města získala Mostyska v roce 1244, kdy patřila do polsko-litevské unie. V roce 1404 obdržela Mostyska tzv. Magdeburské právo. V roce 1498 byla Mostyska napadena turecko-tatarskými oddíly a celá zničena a vypálena. Aby bylo urychleno obnovení města, byla Mostyska v roce 1500 osvobozena na 8 let od placení všech daní. Po dělení Polska v roce 1772 připadla do habsburské Haliče a zde se později stala významným střediskem haličských Židů. Po konci první světové války připadla do druhé Polské republiky. V té době zde žilo zhruba 2300 Židů, kteří tak tvořili přibližně polovinu obyvatelstva. Na začátku druhé světové války obsadil Mostysku v rámci své invaze Sovětský svaz. V letech 1941–1944 byla Mostyska obsazena nacistickým Německem. Němci zde založili ghetto, ale v říjnu 1942 nakonec jeho 3000 obyvatel deportovali do vyhlazovacího tábora Belzec.