Il film espone i fatti immediatamente precedenti all'assassinio del Presidente degli Stati Uniti John Fitzgerald Kennedy e le successive indagini ad opera del procuratore distrettuale di New Orleans all'epoca dei fatti, Jim Garrison, che dubita della tesi ufficiale successiva all'indagine della Commissione Warren, la quale stabilì che Lee Harvey Oswald fu il solo esecutore materiale dell'attentato. Si tratta del più celebre e di successo dei tre film di Stone dedicati alle figure di Presidenti americani (gli altri sono "Gli intrighi del potere - Nixon" con Anthony Hopkins nella parte del Presidente omonimo e "W." con Josh Brolin nel ruolo di George W. Bush).