1494 marschierte der französische König Karl VIII. in Italien ein, und zwischen dem Heiligen Römischen Reich und Frankreich begannen die jahrzehntelangen Italienkriege. Bereits im folgenden Jahr wurden die französischen Truppen von der venezianischen Liga wieder vertrieben. 1499 wurde ein weiterer Versuch gestartet, Italien einzunehmen, diesmal mit Hilfe der Herrscher von Neapel und Aragonien. Nachdem beide Mächte 1502 ausfielen, musste Frankreich sich erneut zurückziehen, hielt aber den Norden um Mailand. In der Zwischenzeit erkannte Papst Julius II. die Venezianer als größere Gefahr. So verbündeten sich das Papsttum, Frankreich, Spanien und das Reich und bekämpften 1508/09 die Venezianer erfolgreich. Im Jahr darauf einigte sich der Papst mit Venedig und sah Frankreich als Feind an. 1513 wurden die Truppen des französischen Königs Ludwig XII. vertrieben, und 1515 eroberte sein Nachfolger Franz I. Mailand zurück.