Весной 1300 года был послан с миссией в Рим, которая окончилась неудачей. В ответ на дерзкое поведение посланца государя Папа оскорбил Ногаре. После гибели канцлера Пьера Флоте в битве при Куртре (1302 год) Гийом Ногаре стал главным советником короля Франции и . Он принял деятельное участие в конфликте Филиппа «Красивого» с Папой Бонифацием VIII. 12 марта 1303 года Ногаре обратился с ходатайством к королю. Обвиняя Папу в симонии, ереси, «"краже имущества у бедняков"», разжигании войны и других прегрешениях, Ногаре предложил себя в качестве обвинителя Бонифация VIII на церковном Соборе. Летом этого же года отправился в Италию, где совместно с врагом Папы, Шьяррой Колонна, отрядом в триста всадников и наёмными пехотинцами участвовал в захвате папского дворца в Ананьи и аресте самого понтифика. Бонифаций был подвергнут оскорблениям: бытует легенда, что то ли Колонна, то ли Ногаре дал пощёчину Папе, не сняв с руки латной перчатки. Даже после смерти Бонифация Ногаре продолжал требовать созыва церковного Собора для обвинения покойного в ереси. Сохранилось его письмо, адресованное королю, в котором Ногаре призывает Филиппа быть последовательным и идти до конца в вопросе осуждения Папы. Новый Папа, Бенедикт XI, готовился отлучить Ногаре от Церкви, но умер, не успев совершить задуманное. 27 апреля 1311 года Ногаре получил отпущение уже от Климента V за конфликт с Бонифацием VIII: он должен был покаяться и совершить ряд паломничеств по святым местам во Франции и Испании, однако эти условия Ногаре не выполнил.