Im 18. Jahrhundert baute Frankreich dort ein System von Handelsposten auf, um den Handel zwischen Europäern und Indianern zu kontrollieren. 1754 brach der Franzosen- und Indianerkrieg zwischen Großbritannien und Frankreich aus, in dessen Folge der Pariser Frieden geschlossen wurde und Frankreich 1763 die Kontrolle über das heutige Ohio an die Briten abtrat. Die Königliche Proklamation von 1763 verbot das Besiedeln des neu gewonnenen Landes. Sie verlor allerdings nach der amerikanischen Unabhängigkeit von der britischen Krone an Gültigkeit, woraufhin 1787 das Nordwestterritorium erschlossen wurde, das neben dem Gebiet des heutigen Ohio auch die Gebiete weiterer Bundesstaaten umfasste. Das neue Territorium war das erste Gebiet der Vereinigten Staaten, in dem die Sklaverei offiziell verboten wurde. Als Vorgriff auf die kommende Staatsgründung wurde später das Indiana-Territorium gegründet, das nur noch das heutige Ohio sowie Teile des heutigen Michigan umfasste.