Aufgrund seiner starken Leistungen bei Inter Mailand wurde Santon am 4. Juni 2009 von Nationaltrainer Marcello Lippi in den Kader für den Konföderationen-Pokal 2009 in Südafrika berufen. Am 6. Juni 2009 kam er beim 3:0-Sieg gegen Nordirland zu seinem Debüt in der Italienischen Nationalmannschaft und stand über die volle Distanz auf dem Platz. Auch im folgenden Test gegen Neuseeland war er aktiv. Obwohl er beim Konföderationen-Pokal ohne Einsatz blieb, nominierte ihn Lippi in den Folgemonaten weiterhin. Für die Weltmeisterschaft 2010 wurde er nicht berücksichtigt, kam im November 2010 und im März 2011 unter Cesare Prandelli allerdings erneut zum Einsatz.