1621. március 31-én apja halála után foglalta el a spanyol trónt. Uralkodása harmadik évében, 1623-ban miniszterére, Olivares hercegre bízta a kormányt, és az ő követelésére a hanyatló Spanyolország az osztrák Habsburgok oldalán részt vett a harmincéves háborúban. Népelnyomó uralma ellen több felkelés is kitört, melyek közül a portugáliai sikerrel is járt, és 1640-ben az ország függetlenségének helyreállítására vezetett. A gyengülő Spanyolország ellen a felemelkedő Franciaország az 1648-as vesztfáliai békeszerződés után is folytatta a háborút, amelynek végén, 1659-ben a Fácánok szigetén a Mazarin által diktált feltételekkel megkötötték a pireneusi békeszerződést. IV. Fülöp legidősebb élő leányát, Mária Terézia infánsnőt feleségül adták a győztes XIV. Lajos francia királyhoz. Ez a következő évtizedekben újabb Spanyolország elleni francia háborúk jogalapját teremtette meg.