Mora y del Río werd in 1877 tot priester gewijd en was vanaf 1893 achtereenvolgens bisschop van Tehuantepec, Tulancingo en León. In 1908 werd hij aangewezen als aartsbisschop van Mexico-Stad. Hij sprak zich uit tegen de Mexicaanse Revolutie en de antiklerikale artikelen uit de Mexicaanse Grondwet van 1917. Hij was een verklaard tegenstander van president Plutarco Elías Calles (1924-1928). De ruzies tussen Mora y del Río en Calles waren een van de aanleidingen van het uitbreken van de Cristero-oorlog in 1926.