Manfredo organizó entonces una coalición con la Italia central y norte contra el poder papal. Así, junto a los gibelinos de Siena derrotó a los güelfos de Florencia el 4 de septiembre de 1260. Los florentinos reconocieron a Manfredo como protector de la Toscana. Después, el nuevo Papa, Urbano IV, solicitó la ayuda de Carlos I de Anjou, hermano de Luis IX de Francia, ofreciéndole la corona de Sicilia a cambio de que expulsase a Manfredo de los territorios del papado al sur de Italia. Manfredo, vista la alianza, publicó el "Manifiesto a los Romanos", en donde reclamaba la autoridad, ya no solo sobre Italia, sino sobre todo el imperio. El 26 de febrero de 1266, en la Batalla de Benevento, Manfredo fue derrotado y muerto por las tropas francesas.