1571, im August, begann der militärische Niedergang der Republik Venedig „Serenissima“ (italienisch: "Serenissima Repubblica di San Marco", Erlauchteste Republik des Heiligen Markus). Nach einjährigem zähen Abwehrkampf verlor die Republik Venedig die Insel Zypern an die Osmanen. Klar folgte auch Venedig dem Aufruf von Papst Pius V. an die christlichen Mittelmeerländer, in einer Heiligen Liga der osmanischen Expansion entgegenzutreten, der bereits Spanien unter Philipp II., die Seerepublik Genua, alle oberitalienischen Herzogtümer, die Stadtrepublik Lucca und die Malteser Ritter angehörten. Der oberste Kriegsherr der Stadt, Doge Alvise Mocenigo I., war sogar in der Lage, aus dem Arsenal umgehend 110 der insgesamt 211 Schiffe der abendländischen Flotte unter dem Oberbefehl von Don Juan de Austria beizustellen, die im Oktober 1571 bei Lepanto auf die osmanische Flotte traf. Doch es sollte das letzte Mal sein, dass die stolze Republik im Konzert der Mächtigen eine Rolle spielte. In der Seeschlacht erlitten die Osmanen unter dem Befehlshaber Kaptan-i Derya Ali Pascha, der dabei den Tod fand, zwar eine vernichtende Niederlage. Doch seine finanziell und militärisch begrenzten Ressourcen und die schwindende Unterstützung durch Philipp II. zwangen Venedig 1573, Zypern in einem Separatfrieden endgültig den Osmanen zu überlassen.