Karthágó ereje nem tört meg, virágzó kereskedelme pótolta a veszteségeket. Új, gazdag területeket hódítottak meg Hispánia partvidékén. Az értékes fémlelőhelyek közelében megalapították Carthago Novát. Kiváló képességű hadvezér került a pun seregek élére, Hannibál, aki Róma esküdt ellensége volt. Róma tartott Hannibáltól, ezért szövetséget kötött a karthágói területek közelében fekvő Saguntum hispániai várossal. Hannibál ezt megtámadta, mire Róma hadat üzent. Ezzel a lépéssel tulajdonképpen saját városát kényszerítette háborúra. Hannibál váratlanul akart Itáliára törni, ezért a hosszabb szárazföldi utat választotta. Hispánia hegyi törzseiből verbuvált zsoldos gyalogsággal, numídiai lovassággal és harci elefántokkal indult el Hispániából. Átkelt a Pireneusokon, majd az Alpokon. Hat hónapos menetelés után, i. e. 218 őszén, húszezer gyalogossal és hatezer lovassal érkezett meg Észak-Itáliába úgy, hogy csak három elefántja maradt meg. A Trebbia folyó mellett megverte a meglepett római seregeket, és a terület lakóiból feltöltötte hadait. Áttelelt, de nem tudta a gallokat rávenni a Róma elleni általános felkelésre. I. e. 217 tavaszán Etruriában a Trasimenus-tó mellett ütközött meg a római seregekkel, és katasztrofális vereséget mért rájuk.