Pius V zdecydowanie wspierał katolików we Francji i poparł regentkę Katarzynę Medycejską w walce z hugenotami. Jednakże w 1570 roku zawarto traktat pokojowy, zapewniający hugenotom wolność religijną. Był także inicjatorem Świętej Ligi przeciwko Turcji i krótko przed śmiercią świętował sukces – flota Ligi złożona z okrętów weneckich i hiszpańskich 7 października 1571 odniosła pod Lepanto zwycięstwo nad siłami sułtana Selima II. Z wdzięczności Maryi, ustanowił dzień 7 października, świętem Matki Boskiej Różańcowej (początkowo pod nazwą „Matki Boskiej Zwycięskiej”). W 1570 papież ekskomunikował królową Anglii Elżbietę I. Działanie takie spowodowało ochłodzenie stosunków z Hiszpanią i Francją i wręcz zantagonizowanie stosunków z cesarzem Maksymilianem II, który dodatkowo nie opowiedział się stanowczo przeciw protestantom, na co papież odpowiedział nominacją na księcia Toskanii dla Kosmy Medyceusza. Sam Pius V skazał na śmierć 40 włoskich protestantów.