Le rude apprentissage qu'il subit lors de la désastreuse campagne de 1522, marquée par la défaite de La Bicoque, lui fut utile. Sa compagnie revenue en Gascogne, il fut fait enseigne d'une compagnie de gens de pied. Il manifesta des talents de tacticien qui lui valurent les compliments du maréchal de Lautrec lors d'une escarmouche devant Saint-Jean-de-Luz en 1523. Homme d'armes en 1525 à la bataille de Pavie, il fut fait prisonnier sur le champ de bataille, mais trop pauvre pour être rançonnable, il fut relâché. Dès 1527, il participa en Italie à une expédition de Lautrec au cours de laquelle il fut blessé à deux reprises. Il participa ensuite au siège de Naples en 1528, mais la mort de Lautrec et la déroute de l'armée française (frappée par la peste) l'obligèrent à rentrer en Gascogne. Plusieurs années passèrent pendant lesquelles il fut seulement gendarme dans la compagnie du roi de Navarre. En 1534, la création par François I de légions nationales lui permit de devenir lieutenant d'une compagnie languedocienne. En 1536, Monluc contribua à la mise en déroute de l'armée de Charles Quint, qui avait envahi la Provence et assiégeait Marseille. À la tête d'une petite troupe, il organisa une expédition nocturne - on dirait aujourd'hui une opération commando - qui détruisit le moulin d'Auriol, que les Impériaux avaient réquisitionné pour s'approvisionner en farine. Charles Quint dut enfin se retirer de Provence, ses puissantes troupes ayant été décimées par les épidémies de dysenterie et la malnutrition (les Français avaient pratiqué la politique de la terre brûlée en détruisant les récoltes et les moulins et en empoisonnant de nombreux points d'eau).