W reprezentacji rozegrał ponad 40 spotkań. Znalazł się w kadrze na Copa América 2007 oraz na Mistrzostwach Świata w 2010, gdzie był kapitanem zespołu. Diego Lugano był również kapitanem Urugwaju na Copa América 2011, gdzie razem z drużyną zajął pierwsze miejsce na tym turnieju, a on sam otrzymał nagrodę Fair Play.