Solo nel 1243 i cardinali riuscirono ad eleggere Innocenzo IV come nuovo papa; il pontefice cercò immediatamente un accordo con l'imperatore, promettendo di ritirare la scomunica se Federico avesse restituito i territori pontifici conquistati, ma i negoziati terminarono in un nulla di fatto. La situazione cambiò quando nel 1244, a seguito di alcune sconfitte militari in Italia centrale e settentrionale, l'imperatore fu costretto a richiamare il contingente militare che presidiava Roma; Innocenzo approfittò subito della fine dell'assedio per lasciare l'Urbe e rifugiarsi a Lione, sotto la protezione del re di Francia, dove convocò un concilio nel 1245 nel quale confermò la scomunica di Federico II dichiarando decaduta la sua potestà imperiale. Intanto Federico era impegnato a combattere contro i comuni lombardi, decisi a mantenere la propria indipendenza: la campagna si concluse malamente con la sconfitta nella battaglia di Parma del 1248, dopo la quale l'imperatore fu costretto a ripiegare nei propri possedimenti siciliani e a rinunciare ai suoi piani di sottomissione dell'Italia. Rientrato in Puglia, morì di un'infezione intestinale nel 1250.