Als Sohn spanischer Eltern – der Vater war Krankenpfleger und später Bankangestellter – wurde Jose Emilio Santamaria in Uruguays Hauptstadt Montevideo 1929 geboren. Mitte der 1940er Jahre schloss er sich – als Stürmer – Nacional Montevideo an. Der athletische und kopfballstarke Akteur entwickelte sich in den 1950er Jahren zu einem der besten Mittelläufer der Welt. Mit Nacional gewann er in der Primera División in den Jahren 1950, 1952, 1955, 1956 und 1957 fünf Mal die Meisterschaft und nahm mit der Nationalmannschaft als Titelverteidiger an der Fußballweltmeisterschaft 1954 in der Schweiz teil. Sein Debüt in der Nationalmannschaft gab er am 6. April 1952 beim 6:1-Erfolg gegen Panama bei den Panamerikanischen Meisterschaften in Santiago de Chile. In den Turniertagen in der Schweiz kam er mit der "Celeste" nach Erfolgen in der Gruppe 3 über die Tschechoslowakei (2:0) und Schottland (7:0) und dem Viertelfinalsieg mit 4:2 Toren gegen England bis in das Halbfinale gegen den Turnierfavoriten Ungarn. Nach großem Kampf verloren die "Himmelblauen" am 30. Juni in Lausanne mit 2:4 Toren in der Verlängerung nach zwei Toren von Sándor Kocsis und unterlagen dann auch noch am 3. Juli in Zürich im Spiel um Platz 3 mit 1:3 Toren gegen Österreich. Der Verteidiger von Nacional hatte in allen fünf WM-Spielen sein Können gezeigt und damit wie Angreifer Juan Schiaffino die "Aufkäufer" aus den Profiligen von Italien und Spanien auf sich aufmerksam gemacht. Am 1. April 1957 absolvierte er dann mit der Partie gegen die chilenische Auswahl bei den Südamerikameisterschaften 1957 sein letztes von 20 Länderspielen, in denen er einen persönlichen Torerfolg nicht vorweisen konnte.