Ещё одним турниром, в финале которого сыграл Месси, стал Кубок Америки 2015, который проходил в Чили. Под руководством нового тренера Херардо Мартино Аргентина считалась одним из претендентов на победу в турнире. Первый матч с Парагваем закончился ничейным счётом 2:2, а Месси забил с пенальти. Этот мяч стал единственным голом Лионеля на турнире. После минимальной победы над сборной Уругвая Месси провёл свой 100-й матч за сборную в поединке с Ямайкой, который аргентинцы также выиграли. Он стал пятым аргентинцем, достигшим отметки в 100 матчей за основную национальную сборную. На турнире Месси проявил себя как настоящий лидер команды, превратившись из «символического капитана» в человека, ведущего команду за собой. В четвертьфинальном матче со сборной Колумбии аргентинцы после нулевой ничьей в основном и дополнительном времени смогли победить по итогу серии пенальти, Месси реализовал свой удар. В полуфинале со сборной Парагвая (6:1) Месси отличился как плеймейкер, сделав три голевые передачи.