Miasto Senglea i jego fortyfikacje zostały zbudowane jako efekt ataku osmańskiego na Maltę i Gozo w 1551 r. Po odparciu najeźdźców Rycerze św. Jana uświadomili sobie potrzebę zbudowania większych instalacji ochronnych, i już rok później rozpoczęto budowę dwóch fortów. Pierwszym z nich był Fort Saint Elmo na końcu półwyspu Sciberras (teraz Valletta), a drugim był Fort Saint Michael, zbudowany na półwyspie znanym jako "l'Isola". W roku 1553 rozpoczęto opasywanie całego półwyspu fortyfikacjami, wewnątrz których rozwinęło się później miasto. Zostało nazwane Senglea, na cześć rządzącego Wielkiego Mistrza Claude'a de la Sengle.