1943年5月30日に中将に昇進し、中部太平洋艦隊司令官に任命。この時指揮下にある兵力は正規空母6隻、軽空母5隻、護衛空母7隻、戦艦12隻、巡洋艦15隻、駆逐艦65隻、潜水艦10隻、上陸作戦用輸送船33隻、戦車揚陸艇 (LST) 29隻、タンカー22隻、陸軍航空隊爆撃機90機、海軍爆撃機・偵察機66機、海兵隊航空機200機という膨大なものであった。旗艦はスプルーアンスの故郷の名を冠する重巡洋艦「インディアナポリス」（CA-35）に定めている。この船は巡洋艦戦隊旗艦クラスの設備しか備えておらず、これだけの大艦隊を指揮するには収容能力が小さかったが、指揮・命令系統のスリム化を図る上で幕僚の数を「インディアナポリス」に収容できる範囲に制限する効果があった。スプルーアンス以下幕僚32人が乗船したが、32人という数はハルゼーの幕僚の半分程度の規模だった。この少数精鋭主義の幕僚陣をカール・ムーア大佐が参謀長として束ねた。ギルバート・マーシャル諸島の戦い（コードネーム「ガルヴァニック作戦」）の攻略戦を指揮した。1944年2月10日、大将に昇進。この頃、旗艦を新鋭戦艦「ニュージャージー」（BB-62）に移した。トラック島攻撃の際、戦艦「ニュージャージー」・「アイオワ」以下巡洋艦2隻、駆逐艦4隻を直率し、航空攻撃で撃ち漏らした日本の艦隊の追撃を行っている。