La Febre de l'or de Califòrnia, va produir la migració de viatgers de tot el món per diverses rutes, la qual cosa convertia Panamà en la via més curta i factible entre l'est i l'oest del continent americà, i feú reprendre la idea de la construcció de vies de comunicació com canals i ferrocarrils per al pas de mercaderies i passatgers. Els drets per a la construcció i administració de l'obra per part dels Estats Units en territori panameny van ser negociats pel govern de Bogotà a través del Conveni Paredes-Stephens. El 28 de gener de 1855 s'inaugura el Ferrocarril de Panamà per part del president de la Nova Granada, el panameny José de Obaldía. Una de les obres d'enginyeria més importants d'aquesta època, que travessava l'istme, i convertia a la Ciutat de Panamà en la primera gran metròpoli que va tenir Colòmbia. Sota el lideratge de William J. Aspinwall, John L. Stephens i James L. Baldwin, es completa la construcció del ferrocarril, tot i les grans dificultats per causa del clima i les malalties.