במאי הופיעה מדונה כאורחת גמר האירוויזיון 2019 בישראל, תל אביב עם להיטה "Like a Prayer" ו-"Future" עם הראפר קוואבו. הופעתה זכתה לביקורות מעורבות בעיקר בשל הצגתה מסר פוליטי שכלל על גבה של רקדנית דגל פלסטין לצד דגל ישראל על גבו של רקדן אחר אשר שילבו ידיים, מה שהציג קריאה להסכם שלום בסכסוך הישראלי-פלסטיני. הדבר נגד את חוקי האירוויזיון הדורשים מהמשתתפים להימנע מהצהרות פוליטיות. ב-17 בספטמבר יצאה לסבב הופעות של 75 הופעות לקידום האלבום "Madame X Tour" ברחבי תיאטרונות בצפון אמריקה ואירופה אשר במהלכו, יישמה מדיניות ללא שימוש בטלפון נייד במטרה "למקסם את אינטימיות של המופע". בסיומו, גרף כ-51.4 מיליון דולר הכנסות ומדונה הוגדרה כאמן התשיעי עם סבב ההופעות המרוויח ביותר של 2020 וכאמנית במקום השני ברשימה. במרץ 2020 הודיעה כי אובחנה כחיובית למחלת הקורונה ותרמה כמיליון דולר לקרן ביל ומלינדה גייטס לסיוע במימון מחקר ליצירת חיסון חדש.