W okresie II wojny światowej mieszkańcy miasteczka aktywnie uczestniczyli w polskiej konspiracji niepodległościowej, działali w Armii Krajowej oraz brali udział w powstaniu wileńskim i wyzwoleniu Wilna w 1944 r. Po II wojnie światowej większość polskich mieszkańców, w tym całą miejscową inteligencję przymusowo wysiedlono w nowe granice Polski. W tym czasie miasteczko po agresji sowieckiej 17 września 1939 r. było kolejno okupowane przez ZSRR (do 26 października 1939 r.), Republikę Litewską i ponownie wraz z tym państwem przez ZSRR (do ataku Niemiec na ZSRR 22 czerwca 1941 r.), Niemcy (do 1944 r.), a później w składzie Litewskiej Socjalistycznej Republiki Radzieckiej należało do ZSRR do 1991. W okresie II wojny światowej katolicka i żydowska ludność Nowej Wilejki była poddawana represjom ze strony zmieniających się okupantów m.in. Szaulisi z Sonderkommando SS wymordowali tu 1159 Żydów, a węzeł kolejowy był wykorzystywany przez Sowietów do formowania transportów Polaków na Syberię i Kazachstanu, nawet jeszcze na początku lat pięćdziesiątych. Ten tragiczny epizod upamiętnia znajdujący się na stacji parowóz ze składem wagonów.