Năm 1600, Trận chiến Sekigahara bắt đầu. Vào lúc này, Masamune nhận được quân tiếp viện từ Mogami Yoshiaki theo yêu cầu của Yoshihime. Katakura Kagetsuna khuyên Masamune chờ quân đội địch kiệt sức. Trong khi đó, gia tộc Uesugi đã tấn công thành Kaminoyama được bảo vệ bởi gia tộc Mogami, Naoe Kanetsugu thống lĩnh đội quân chiếm lấy thành và quân đội của gia tộc Mogami chạy trốn. Masamune gửi quân tiếp viện đến bảo vệ Yoshihime, khi đó bà đang ở giữa trận chiến. Trong Cuộc vây hãm Hasedō, Yoshiaki chiến đấu cùng với gia tộc Date để trục xuất gia tộc Uesugi khỏi Yamagata. Tokugawa Ieyasu chiến thắng trong Trận Sekigahara, gia tộc Uesugi xin hàng và rút lui. Sau trận chiến, Yoshihime đã gửi thư cảm ơn tới Masamune.