À la fin du , l'économie de la ville se diversifia avec l'entrée dans la deuxième révolution industrielle. La reconstruction après le Grand incendie de 1871 et le développement du chemin de fer stimulèrent les besoins en acier. En 1889, les entreprises de sidérurgie fusionnèrent pour former l'Illinois Steel Company qui réunissait environ . Une nouvelle concentration intervint en 1901 lorsque l'U.S. Steel annexa l'Illinois Steel. Les usines sidérurgiques transformaient le minerai de fer qui provenait de Mesabi par navire. Elles utilisaient le coke qui était acheminé par train depuis le Midwest et la Pennsylvanie. La sidérurgie et les besoins en matériel contribuèrent développement des industries mécaniques : Chicago produisait des machines agricoles, des équipements pour les automobiles, des wagons ("Pullman Company"). La confection pour homme était dynamique jusque dans les années 1920. La chimie se spécialisa dans le traitement de l'eau, la production d'acide sulfurique et les phosphates. Les laboratoires Abbott produisaient de la pénicilline pendant la Seconde Guerre mondiale. Les industries agro-alimentaires restèrent florissantes (transformation des céréales, conditionnement de la viande, etc.).