Eine besondere Rolle spielte die Hochschule zur Zeit der amerikanischen Revolution. 1768 wurde der Schotte John Witherspoon Präsident des College. Unter seiner Führung entwickelte sich das College zum pädagogisch wohl fortschrittlichsten Amerikas. Witherspoon führte etwa Geschichte in das Studiencurriculum ein und verbreitete in seinen Vorträgen die Ideen der aufklärerischen Common-Sense-Philosophie. Als sich die Konflikte zwischen den Kolonien und dem englischen Mutterland verschärften, fielen revolutionäre Ideen in Princeton so auf geistigen Nährboden. Witherspoon selbst war 1776 einer der Unterzeichner der Unabhängigkeitserklärung, und viele seiner Studenten zählten zu den führenden Persönlichkeiten der Revolutionszeit und der frühen Republik, so etwa aus der Abschlussklasse von 1771 James Madison, Gunning Bedford, Jr., Philip Freneau und Hugh Henry Brackenridge, aus der Klasse von 1772 Aaron Burr, Aaron Ogden, Henry Lee und William Bradford. Bei der verfassungsgebenden Philadelphia Convention 1787 fanden sich unter den 55 Delegierten neun Princeton-Absolventen, Yale und William &amp; Mary stellten nur vier, Columbia und Harvard drei.