Ο Καλός Αγρός (έως το 1927 γνωστός ως Οσμανίτσα) περιήλθε στην Ελλάδα κατά τη διάρκεια των Βαλκανικών Πολέμων, ενώ αργότερα εγκαταστάθηκαν σε αυτόν Έλληνες πρόσφυγες από τις περιοχές της Θράκης και της Μικράς Ασίας. Την περίοδο της Κατοχής πέρασε - μαζί με την υπόλοιπη Ανατολική Μακεδονία και το μεγαλύτερο κομμάτι της Θράκης - υπό βουλγαρικό έλεγχο. Στα τέλη Σεπτεμβρίου του 1941, ένοπλοι του χωριού συμμετείχαν στην εξέγερση της Δράμας, πυρπολώντας το τοπικό κτήριο της βουλγαρικής διοίκησης και διώχνοντας στρατιωτικό απόσπασμα που κατείχε μια οδική γέφυρα. Ακολούθησαν σκληρά αντίποινα από τη βουλγαρική πλευρά που περιλάμβαναν την καταστροφή αρκετών σπιτιών του οικισμού και την εκτέλεση 25 ή 26 νέων ανδρών, εκ των οποίων οι 22 ήταν κάτοικοι του Καλού Αγρού.