In de aanlop naar het referendum over het lidmaatschap van de Europese Unie in 2016 voerde Letwin, die bekend staat als pro-EU, campagne voor ‘remain’. Direct na het referendum benoemde Cameron hem tot minister belast met de voorbereiding van Brexit. Omdat duidelijk was dat er op korte termijn een nieuwe premier benoemd zou worden (Cameron had zijn aftreden aangekondigd) was het volgens Letwin niet mogelijk om echte voorbereidingen te treffen. Letwin kwam niet terug in het kabinet van Camerons opvolger Theresa May.