År 1999 vann Casillas U20-VM med Spanien. Han är idag den målvakt som spelat flest matcher för det spanska landslaget någonsin, före Andoni Zubizarreta, vilken spelade 126 landskamper. En av Casillas räddningar under kvartsfinalen mot Sydkorea i VM 2002 listades av Fifa som en av de 10 bästa räddningarna någonsin. Casillas spelade sin 100:e landskamp den 14 november 2009.