После смерти в 1560 году Франциска II Гиз образовал триумвират с коннетаблем Монморанси и маршалом Сент-Андре, к которому затем примкнул Антуан, герцог Вандомский. В марте 1562 года Гиз устроил массовое избиение протестантов в Васси. Вследствие этой резни началась Первая гугенотская война, в которой Гизу сначала сопутствовала удача: он взял Руан, разбил гугенотов при Дрё в 1562 году, но при осаде Орлеана был застрелен гугенотом Польтро де Мере.