Lo Stato ha avuto un ruolo storico, culturale e commerciale molto significativo nella storia americana. Plymouth è stato il sito della colonia fondata nel 1620 dai Padri Pellegrini, i passeggeri della Mayflower. La Harvard University, fondata nel 1636, è il più antico istituto di istruzione superiore negli Stati Uniti. Nel 1692, la città di Salem e le zone circostanti hanno vissuto uno dei maggiori episodi di isteria di massa negli Stati Uniti, le streghe di Salem. Nel tardo XVIII secolo, Boston è diventata nota come la "Culla della Libertà" per l'agitazione che da lì ha portato alla rivoluzione americana e all'indipendenza degli Stati Uniti dalla Gran Bretagna. Nel 1777, il generale Henry Knox ha fondato la Springfield Armory, che durante la rivoluzione industriale ha catalizzato numerosi importanti progressi tecnologici, tra cui le parti intercambiabili. Nel 1786, la Shays' Rebellion, una rivolta populista guidata da veterani scontenti della guerra rivoluzionaria, ha portato direttamente alla convenzione costituzionale degli Stati Uniti.