1945 kehrte er in die Tschechoslowakei zurück und wurde im selben Jahr Generalsekretär der KSČ. In dieser Funktion war er maßgeblich an der Bekämpfung der bürgerlich-demokratischen Parteien und der Machtübernahme der Kommunisten im Februar 1948 beteiligt und für die Verfolgung zahlreicher Gegner der Kommunisten verantwortlich. Am 8. September 1951 wurde er als Generalsekretär entlassen und erhielt den Posten eines stellvertretenden Ministerpräsidenten. Am 23. November 1951 wurde er im Zuge der Field-Affäre verhaftet und des Hochverrats angeklagt. Die Motivation dürfte einerseits darin zu sehen sein, dass Gottwald sich eines potentiellen Rivalen entledigen wollte, außerdem spielte ein durch das sowjetische Vorbild einer angeblichen Ärzteverschwörung inspirierter Antisemitismus eine wichtige Rolle. Slánský war wie die Mehrzahl seiner Mitangeklagten jüdischer Herkunft. In dem nach ihm benannten Schauprozess im November 1952 wurde er in einem Schauprozess vor dem neu errichteten Staatsgericht zusammen mit Außenminister Vladimír Clementis, Otto Fischl, Josef Frank, Ludvík Frejka, Bedřich Geminder, Vavro Hajdů, Evžen Löbl, Artur London, Rudolf Margolius, Bedřich Reicin, Otto Katz, Otto Šling und Karel Šváb als angeblicher „Leiter eines staatsfeindlichen Verschwörungszentrums“ angeklagt, zum Tode verurteilt und am 3. Dezember 1952 zusammen mit zehn weiteren Mitangeklagten durch Hängen im Prager Gefängnis Pankrác hingerichtet. Ihre Leichen wurden verbrannt. Mitarbeiter der Staatssicherheit streuten die Asche auf ein Feld außerhalb Prags.