In 1930 werd Kaganovitsj lid van het Politbureau en partijsecretaris van Moskou. In 1931 en 1932 was hij actief betrokken bij de dekoelakisatie op het platteland, waaronder in de Oekraïne, waar hij onder meer toezicht hield op deportaties van 'koelakken' en confiscaties van de graanoogst leidend tot een van de grootste hongersnoden in de geschiedenis. Deze hongersnood resulteerde in miljoenen doden, variërend tussen de zes en acht miljoen. Deze hongersnood werd later de 'Holodomor' genoemd. Kaganovitsj werd in 1935 volkscommissaris (minister) van Transport en Zware Industrie. In 1939 werd hij volkscommissaris van Brandstof en was hij aanwezig bij het sluiten van het Molotov-Ribbentroppact, het niet-aanvalsverdrag tussen nazi-Duitsland en de Sovjet-Unie. Van 1940 tot 1941 was hij volkscommissaris voor de olie-industrie.