העיר הותקפה פעמיים במהלך הפלישות הבריטיות לריו דה לה פלטה, כחלק מהמלחמות הנפוליאוניות. ב-1806 הבריטים הצליחו לפלוש לעיר, אך צבא ממונטווידאו בהנהגת סנטיאגו דה ליניירס הביס אותם תוך זמן קצר. במהלך השלטון הבריטי הקצר, המשנה למלך של ריו דה לה פלטה, רפאל סוברמונטה הצליח לברוח לקורדובה וייעד אותה להיות הבירה החדשה. בואנוס איירס חזרה להיות הבירה לאחר שחרורה, אך סוברמונטה לא היה יכול להישאר בתפקיד המשנה למלך. דה ליניירס, שנבחר כמשנה למלך החדש, חימש את העיר כדי להתכונן לניסיונות פלישה, והדף ניסיון בריטי ב-1807. ההתחמשות הפרה את האיזון החברתי בארגנטינה לטובת הקריאולים ועל חשבון הפנינסולרים. הסוחר הפנינסולר מרטין דה אלסגה ניסה להפיל את שלטונו של ליניירס ולהחליפו בחונטה, אולם צבאות קריאולים מנעו זאת ממנו. למרות זאת, דווקא הקריאולים הם אלו שהפילו את שלטונו של המשנה למלך החדש, בלטסר אידלגו דה סיסנרוס ב-25 במאי 1810. האירוע ידוע כמהפכת מאי, וכיום נחוג בארגנטינה המודרנית. האירוע הזה החל את מלחמת העצמאות של ארגנטינה, והותיר בבואנוס איירס צבאות רבים שנלחמו במרכזי מלוכנים רבים, ברמות שונות של הצלחה. העצמאות הרשמית מספרד הוכרזה ב-1816 בקונגרס טוקומן.