Im selben Jahr wurde Johanna 25 und damit mündig, doch lag die tatsächliche Herrschaft in der Hand ihres Mannes, der 1351 gekrönt wurde, und seiner Günstlinge. 1354 wurde mit der Unterstützung von Papst Innozenz VI. ein Krieg gegen König Ludwig von Sizilien begonnen, der die Eroberung der Insel Sizilien, die den Anjous in der sizilianischen Vesper (1282) einst verloren gegangen war, zum Ziel hatte. Bis in den Sommer des Jahres wurde fast die gesamte Insel einschließlich Palermo eingenommen. Im September 1356 folgte Messina, wo Johanna und ihr Ehemann feierlich einzogen. Dennoch verfiel die Macht Johannas und ihres Mannes zunehmend. Das Land wurde von unzähligen Söldnerbanden heimgesucht und ihre Vettern von Anjou-Durazzo befanden sich in offenem Aufstand gegen sie. Dabei hatten sie den Grafen Ludwig von Durazzo-Gravina in einen Kerker werfen lassen, in dem er wenig später starb. 1355 wurden sie sogar vom Papst exkommuniziert, nachdem sie nicht mehr im Stande waren, die üblichen jährlichen Zahlungen an ihren Lehnsherrn zu leisten. Auch auf Sizilien verschlechterte sich die Lage, nachdem Friedrich III. mit der Unterstützung Aragóns eine Gegenoffensive startete und 1361 Messina zurückeroberte. Im Jahr darauf starb Ludwig von Tarent († 26. Mai 1362) und 1365 dessen allmächtiger Minister Niccolo Acciaiuoli, womit nicht nur Sizilien wieder verloren ging, sondern auch das Königreich in den Zustand der Anarchie herabsank. Am 31. März 1373 unterzeichnete Johanna mit Friedrich III. den Frieden von Aversa, in dem sie Sizilien aufgeben und sich lediglich mit einer Oberlehnsherrschaft über die Insel abfinden musste.