Nel periodo che intercorse fra l'acquisto della Louisiana e la firma del trattato di Adams-Onís, gli Stati Uniti avviarono una serie di esplorazioni dei nuovi immensi territori acquisiti, sia a fini scientifici che commerciali. Fra queste merita ricordare la Spedizione di Lewis e Clark (1804-1806) e la Spedizione Pike (1806-1807). La prima partì da Pittsburgh e raggiunse la costa del pacifico presso l'attuale Astoria nell'Oregon attraversando i territori del nord della Louisiana e dell'Oregon.