במקביל, הממלכה הסלאוקית ניסתה להתפשט מערבה. לאחר מספר עימותים בינה לבין הרומאים, השלטון הסלאוקי נקלע למצוקה גדולה, אחרי תבוסה מוחצת, אשר ספג מידי הרומאים בקרב מגנסיה (190 לפנה"ס), והסכם אפאמיאה הקשה שנכפה על הממלכה הסלאוקית. אנטיוכוס השלישי ויורשיו, בעיקר אנטיוכוס הרביעי, נאלצו להתמודד עם משבר מדיני וכלכלי חריף שנכפה עליהם, כתוצאה מהפיצויים הגדולים שהיו צריכים לשלם לרומאים, קריעת שטחים מהאימפריה, והגבלת כוחם הצבאי. השלטון ניסה לחזק את זיקת המחוזות השונים של ממלכתו, אך ניסיונות אלה הביאו למרידות תכופות בארמניה ובמסופוטמיה, והיוו קרקע נוחה למרידה היהודית ביהודה. גם מאבקי כוח פנימיים של הטוענים לכתר הסלאוקי פגעו רבות ביכולת המשילות של האימפריה. בשל הצלחת המורדים בשדה הקרב, ובשל קשייו של השלטון הסלאוקי לאכוף את מרותו ביהודה, השלטון העדיף להתפשר עם היהודים, ולתת להם אוטונומיה דתית, שהפכה ברבות השנים לעצמאות מדינית.