Hon avancerade till IndyCar Series säsongen 2005 och blev fyra redan i sin fjärde start på Twin Ring Motegi. Det följande racet var Indianapolis 500. Där skapade Patrick stor uppståndelse genom att kvala in som fyra och genom att leda tävlingen under 17 varv, då hon hade valt en okonventionell bränslestrategi. Hennes insats skulle dock inte räcka till för att vinna, utan hon blev omkörd av Dan Wheldon, Vitor Meira och Bryan Herta mot slutet av tävlingen, efter att ha försökt spara bränsle för att överhuvudtaget komma i mål. En gul flagga mot slutet på grund av en krasch av Sébastien Bourdais räddade hennes fjärdeplats. Det var den överlägset största framgången för en kvinna på en racingbana, och hon blev känd över hela USA i efterspelet till loppet.