המועדון הוקם ב-1878 ונקרא מועדון הכדורגל ניוטון הית' LYR, שינה את שמו למנצ'סטר יונייטד ב-1902 ועבר לשחק באולד טראפורד ב-1910. ב-1968, תחת הדרכתו של המאמן מאט באזבי, הייתה מנצ'סטר יונייטד לקבוצה האנגלית הראשונה שזוכה בגביע אירופה לאלופות, עשור לאחר האסון האווירי במינכן בו נהרגו שמונה משחקני הקבוצה. המאמן המצליח ביותר בתולדות הקבוצה הוא הסקוטי סר אלכס פרגוסון, שהוביל את המועדון לזכייה ב-38 תארים מאז החל בתפקידו ב-6 בנובמבר 1986 ועד סיומו ב-8 במאי 2013.