Aufgrund plötzlicher Todesfälle war Johanna die alleinige Erbin der vereinten Kronen Spaniens, womit sich Philipp I. nun in Spanien in einer ähnlichen Situation wie zuvor sein Vater in Burgund befand: Er war der Prinzgemahl der Erbtochter. Deren beider Sohn wiederum, der spätere Kaiser Karl V., trat 1515 die Herrschaft im burgundischen Flandern und im Jahr darauf im Königreich Spanien an. Damit vereinte er mehrere Kronen und noch mehr Ansprüche, die als Fundament für den Versuch dienten, eine dynastische Universalmonarchie mit habsburgischer Hegemonie über Europa zu begründen. Frankreich sah sich eingekesselt: Im Süden lag das iberische Kerngebiet der aufsteigenden Großmacht Spanien. Im Norden und Osten entlang der Grenze Frankreichs zum Heiligen Römischen Reich fand sich die bunte Agglomeration von Territorien, die als burgundisches Erbe unter die Herrschaft Habsburgs gelangt waren. Das Bestreben der französischen Krone, sich aus der drohenden Umklammerung durch die habsburgischen Besitzungen zu lösen, um das Haus Habsburg als Konkurrenten um die Vorherrschaft in Europa auszuschalten, mündete in einem weiteren 240 Jahre lang andauernden kriegerischen Konflikt zwischen den Habsburgern und Frankreich: der habsburgisch-französische Gegensatz. Dieser erstreckte sich von den italienischen Kriegen (1494–1559) über den Dreißigjährigen Krieg (1618–1648) bis hin zum Spanischen Erbfolgekrieg (1701–1714) und endete in den Abkommen von Utrecht 1713, Rastatt und Baden 1714. Die Friedensschlüsse von Utrecht, Rastatt und Baden brachten den Durchbruch für ein europäisches System, das auf der Vorstellung des Gleichgewichts und der Austarierung politischer Interessen beruhte.