ב-9 במרץ 1865 מונה מקולוק על ידי הנשיא אברהם לינקולן כמזכיר האוצר ה-27 של ארצות הברית. על מינויו הוחלט בעיקר בשל השפעתו על הבנקים המדינתיים הקיימים. בבוקרו של היום בו נרצח הנשיא לינקולן הוא העיר, "מעולם לא ראיתי את מר לינקולן כה עליז ומאושר... הנטל בו הוא נשא במשך ארבע שנים ארוכות, שבו הוא נשא בגבורה הירואית, הוסר מעל כתפיו. באופן מעשי המלחמה הסתיימה. האיחוד היה בטוח". מקולוק המשיך לכהן כמזכיר האוצר גם בקבינט של הנשיא הבא, אנדרו ג'ונסון עד לתום נשיאותו ב-1869.