Il conserva cette charge pendant tout le cours de la Guerre napolitaine : après la défaite sévère infligée par l'armée autrichienne à la bataille de Tolentino, alors que Joachim Murat avait installé son quartier général à Teano, Macdonald leva à Naples de nouveaux renforts et les replia sur la ligne du Garigliano. Là il repoussa les avant-gardes autrichiennes mais fut forcé de se replier sur la ligne du Volturno, un peu au-dessus de la grande forteresse de Capoue. Au cours de son repli il fut surpris près de Mignano dans la nuit du par un raid du futur lieutenant-feld-maréchal Constantin d'Aspre, qui fit prisonniers une grande partie de ses soldats peut-être 6.000 napolitains.