Nishikori kam 2012 bei den Australian Open bis ins Viertelfinale, in dem er sich jedoch Andy Murray klar mit 3:6, 3:6, 1:6 geschlagen geben musste. Auch bei den Olympischen Spielen erreichte er das Viertelfinale des Einzelwettbewerbs. Er verlor die Partie gegen Juan Martín del Potro. Im Doppel scheiterte er mit Gō Soeda bereits in der Auftaktrunde. Seinen zunächst größten Erfolg feierte er im Oktober mit dem Gewinn der Japan Open, als er als erster Japaner seit 40 Jahren dort triumphierte. Gegen Milos Raonic gewann Nishikori mit seinem vierten Matchball 7:6, 3:6 und 6:0. Im Jahr 2013 folgte mit dem Sieg in Memphis der zweite Titel bei einem Turnier der Kategorie ATP World Tour 500.