Kurz nach Studienende erhielt Hesse seinen ersten künstlerischen Großauftrag vom Deutschen Hygiene-Museum in Dresden, der eine 10-jährige freiberufliche Tätigkeit einleitete. Es war ein 32 Meter langer Wandfries in Öl zu malen, der die „Ernährungsgeschichte der Menschheit“ darstellen sollte. Dies kam nicht nur Hesses Vorliebe für die großflächige Wandmalerei entgegen, sondern sicherte auch teilweise seinen Unterhalt für ein Leben in der Kunststadt Dresden. Das große Wandfries wurde jedoch später ein Opfer des vernichtenden Luftangriffes auf Dresden. Weitere Aufträge des Hygiene-Museums standen zunächst in Aussicht, und so wurde und blieb bis zu seinem Lebensende die Residenz an der Elbe die Wahlheimat Alfred Hesses.