Die Saison 2010 begann Posey beim Triple-A-Team Fresno Grizzlies. Am 29. Mai wurde er ins Team der Giants berufen und spielte zunächst als First Baseman. Für seine Leistungen im Juli 2010 wurde er als Player of the Month und als Rookie of the Month der National League ausgezeichnet. Nachdem die Giants Molina zu den Texas Rangers transferiert hatten, übernahm er Anfang August die Aufgabe des Starting Catchers. Mit den Giants zog er in die World Series 2010 ein und gewann diese gegen die Texas Rangers. Für seine Leistungen während der gesamten Saison wurde er als Rookie of the Year der National League ausgezeichnet.