V antickém Řecku byl ostrov důležitým náboženským centrem. Byly zde kyklopské chrámy kultu božských dvojčat Kabeirů, které uctívali už Pelasgové. Účastníkem zdejších tajemných obřadů byl například Filip II. Makedonský. Dosud se zachovala "Svatyně velkých bohů" nedaleko obce Paleopolis, kde byla roku 1863 nalezena Níké Samothrácká, dva a půl metru vysoká socha okřídlené bohyně vítězství s chybějící hlavou. Sámothraké byla členem Délského spolku, po jeho rozpadu patřila Makedoncům. Po bitvě u Pydny ostrov nakrátko obnovil svou nezávislost, pak ho postupně ovládali Římané, Byzantinci, Benátčané a Turci. Za řecké války za nezávislost proběhlo na Sámothraké protiosmanské povstání, po jehož potlačení bylo zavražděno na tisíc ostrovanů. Součástí Řecka se stal ostrov po Balkánských válkách roku 1913. Za druhé světové války bylo Sámothraké krátce okupováno Bulharskem.