Während der Eroberung Mexikos durch die Spanier gingen die Tlaxcalteken nach anfänglichem Widerstand ein Bündnis mit Hernán Cortés und seinen Konquistadoren ein. Bei der Eroberung der aztekischen Hauptstadt Tenochtitlán spielten sie eine Schlüsselrolle, da sie die Spanier beim Erreichen des Tals von Mexiko unterstützten und den Hauptteil der Angriffsstreitmacht bildeten. Aufgrund dieser Allianz mit der spanischen Krone während der Eroberung Mexikos genossen die Tlaxcalteken unter der spanischen Kolonialherrschaft viele Privilegien gegenüber den anderen indigenen Völkern, wie etwa die Erlaubnis zum Tragen von Waffen, zum Reiten von Pferden, zum Führen von Adelstiteln sowie zu einer weitgehend autonomen Verwaltung ihrer Siedlungen.