Первыми поселенцами на территории современного города были индейцы народы чумаши. Город был создан вокруг одной из первых миссий Сан-Луис-Обиспо-де-Толоса, направленных в Калифорнию, в 1772 году. Земли, на которых находится город, перешли под управление США в 1846 году. Однако во времена золотой лихорадки большую часть земли продолжали удерживать мексиканцы, которые создали экономику, в значительной степени основанную на производстве шкур и сала. В 1860-х земли, используемые в сельском хозяйстве, сильно пострадали во время засухи. Мексиканские землевладельцы продали свои земли, после чего территория около Сан-Луис-Обиспо стала известна производством говядины и молочных продуктов. В конце 19 века через город была проведена железная дорога, по которой транспортировалась нефть из местных месторождений на берег Тихого океана.