Praljak liittyi Kroatian armeijaan maan itsenäistyttyä vuonna 1991, ja hänet ylennettiin kenraalimajuriksi. Jugoslavian hajoaminen johti veriseen sotaan. Serbian tuolloinen presidentti Slobodan Milošević ja Kroatian presidentti Franjo Tudjman kävivät vuonna 1991 salaisia neuvotteluja Bosnian jakamisesta maiden kesken. Neuvotteluja kroatialaisten kanssa kävi myös Bosnian serbiarmeijan komentaja Ratko Mladić. Mladićin joukot hyökkäsivät bosnialaisia vastaan vuonna 1992, ja Tudjmanin kroaatit alkoivat vallata Tudjmanin Kroatian historiallisiksi osiksi väittämiä alueita seuraavana vuonna. Samana vuonna Praljakista oli tehty Bosnian kroaattiarmeijan (HVO) päällikkö. Bosnian kroaattiarmeija rahoitettiin, ja sen käskyt annettiin Kroatiasta käsin. Kroaattien joukot vangitsivat jopa 10 000 muihin kansallisuuksiin kuulunutta henkilöä valtaamillaan alueilla. Vangit joutuivat väkivallan ja raiskausten uhreiksi, minkä lisäksi osa surmattiin. Suurin osa joukkojen uhreista oli bosniakkeja, mutta heidän joukossaan oli myös serbejä ja romaneja. Praljak tiesi sotilaidensa vangitsevan muslimeja Prozorissa kesällä 1993, ja hänen tiedossaan oli myös, että vankeja aiottiin surmata. Tästä huolimatta hän ei ryhtynyt toimiin estääkseen joukkojaan. Praljak oli myös yksi Mostarin piirityksen avainhenkilöistä. Mostarin piiritys oli aikanaan uutisoidumpia kroaattien sotilastoimia sodassa, ja sen aikana tuhoutui esimerkiksi kaupungin 1500-luvulla rakennettu kuuluisa kivisilta.