A finales de 2006, Spalletti fue elegido como el Entrenador del Año de la Serie A y, en los meses siguientes llevó a la Roma a los cuartos de final de la Liga de Campeones por primera vez en su historia, después de una victoria 2-0 sobre el Olympique de Lyon en el Stade de Gerland en la primera ronda eliminatoria. En los cuartos de final, a pesar de un prometedor 2-1 en la ida; la Roma se desmoronó increíblemente, siendo derrotada por 7-1 a manos del Manchester United de Sir Alex Ferguson en Old Trafford. El equipo, sin embargo, consiguió convertirse en el primero en derrotar al Inter de Milán de Roberto Mancini en todas las competiciones de ese año, con un 1-3 en el Stadio Giuseppe Meazza, un partido que los "nerazzurri" debían ganar para ser matemáticamente campeones del Scudetto contra el único rival que tenían en el campeonato. Los "giallorossi" terminaron la Liga como subcampeones, aunque a 22 puntos de distancia del campeón, el Inter de Milán. Asimismo, los hombres de Spalletti ganaron la Copa de Italia contra el Inter, con un resultado global de 7-4, un rotundo 6-2 en el partido de ida en Roma seguido de una ajustada derrota por 2-1 en Milán. Fue el primer trofeo importante en la carrera de Spalletti, que solo había ganado una "Copa de Italia de la Serie C" con el Empoli. Pero todavía quedaba por añadir otro trofeo con los romanos a su vitrina, derrotando, una vez más, al Inter de Milán (0-1) para hacerse con la Supercopa de Italia de 2007.