Jesienią 1804 r. Charbonneau przebywał na terytoriach Mandanów w okolicach dzisiejszego Bismarck w Dakocie Północnej. Jego ówczesną żoną była Indianka z plemienia Szoszonów Sacajawea. Gdy w listopadzie zatrzymała się na leża zimowe wśród Mandanów amerykańska wyprawa badawcza, na której czele stali Meriwether Lewis i William Clark, Charbonneau zaoferował swoją pomoc i oboje z Sacajaweą zostali zatrudnieni jako przewodnicy i tłumacze. Ekspedycja Lewisa i Clarka wyruszyła na zachód w kwietniu 1805, a wraz z nią nowo narodzony Jean-Baptiste Charbonneau.