В 1627 О’Нил подал королю проект вторжения испанских войск в Ирландию и основания там независимого государства под покровительством испанской короны. В 1641 году, на фоне разрастающейся революции в Англии, в Ирландии началось очередное восстание, позволившее О’Нилу и прочим эмигрантам вернутся на родину. 24 сентября 1642 собравшиеся в Килкенни представители подвластных восставшим графств провозгласили создание независимого государства — Католической федерации Ирландии. Оуэн О’Нил, ставший одним из командующих конфедератской армией, представлял наиболее радикальную партию, выступавшую за полную независимость страны. В 1646 году О’Нил выступил против мирного соглашения лидеров Конфедерации с графом Ормондом, английским королевским командующим в Ирландии. В сентябре того же года его войска захватили Килкенни и разогнали Верховный совет Конфедерации. Новый совет под председательством папского легата Джиованни Ринуччини разорвал мир с Ормондом, под предлогом отсутствия гарантий прав католиков.