Později následovala první válka v Castro, ve které se Francescova Modena přidala k Benátkám a Florencii a postavila se na stranu parmských vévodů proti papeži Urbanovi VIII. z rodu Barberini. Válka skončila pro Modenu bez zvláštního zisku. Ze Španělska znovu nepřišla žádná pomoc a tak se František spojil na základě jednání s kardinálem Mazarinem s Francií. Když se mu však nepodařilo dobýt Cremonu, a protože se situace třicetileté války zdála pro Španělsko příznivá, hledal vévoda dohodu opět se Španělskem. K opětovnému spojenectví s Francií se vrátil s tím, že oženil svého syna a dědice Alfonse IV. d'Este s Laurou Martinozzi, Mazarinovou neteří.