O "Lexington" estava no mar durante o ataque a Pearl Harbor em dezembro de 1941, levando aeronaves para o Atol Midway. Sua missão foi cancelada e ele retornou uma semana depois. O navio então foi enviado a fim de criar uma distração para uma força que estava indo tentar quebrar um cerco na Ilha Wake, atacando instalações japonesas nas Ilhas Marshall. Wake foi forçada a se render antes da força chegar, com a missão sendo cancelada. Outro ataque contra Wake em janeiro de 1942 também precisou ser cancelado quando um submarino japonês afundou um petroleiro que reabasteceria as embarcações na volta. O "Lexington" foi enviado para o Mar de Coral no mês seguinte com o objetivo de bloquear qualquer avanço japonês na área. Ele foi avistado por aeronaves de reconhecimento enquanto aproximava-se de Rabaul, porém suas aeronaves derrubaram a maioria dos bombardeiros japoneses que o atacaram. O navio atacou com sucesso embarcações inimigas junto com o USS "Yorktown" na costa da Nova Guiné em março.