Después de la secularización del estado mexicano empezó su decadencia, y pasó a la jurisdicción civil en 1834.También el arribo de numerosos inmigrantes por la "fiebre del oro" causó problemas.Por su parte, la naciente localidad de Yerba Buena, posterior ciudad de San Francisco, terminaría por rodear a la misión.El gobierno estadounidense devolvería las instalaciones a la Iglesia católica en 1857.