En 2001, la consécration arrive avec son premier titre lors du Championnat du monde 2001 en France. Victime d'une déchirure du tendon d'Achille en , il ne peut défendre son titre au Mondial 2003 au Portugal. Pour son retour en 2004, le succès ne sera pas au rendez-vous puisque les bleus terminent de l'Euro 2004 puis des JO d'Athènes. L'année suivante, Guillaume Gille remporte sa troisième médaille internationale, le bronze lors du Championnat du monde 2005 en Tunisie. En 2006, après 6 éditions et autant de désillusions, l'équipe de France réussit enfin un Championnat d'Europe et de la plus belle des manières puisque Guillaume et les « Costauds » remportent la médaille d'or de l'Euro 2006. Dès lors, la malédiction est rompue et, revanchards après la cruelle défaite en demi-finale du Championnat du monde 2007 en Allemagne, Guillaume et les Bleus ne laisseront plus que des miettes à leurs adversaires : la consécration avec le titre de champion olympique en 2008, un deuxième titre de champion du monde en 2009 (Guillaume est auteur de très bon matchs, notamment en demi-finale face au Danemark où il a réussi à compenser l'absence de Didier Dinart en défense et être très performant en attaque), de nouveau champion d'Europe en 2010 et enfin un second titre olympique en 2012, Guillaume ayant dû déclarer forfait pour le mondial 2011 à la suite d'une blessure musculaire. En 2012, il met fin à sa riche carrière internationale sous le maillot bleu, un mois après son deuxième titre olympique.