A seguito delle dimissioni di Matteo Renzi da Presidente del Consiglio, per la bocciatura della riforma costituzionale Renzi-Boschi al referendum costituzionale, l'11 dicembre 2016 è stato designato come Ministro dell'Interno dal Presidente del Consiglio incaricato Paolo Gentiloni nel suo nuovo governo. Il giorno successivo giura nelle mani del Presidente della Repubblica Sergio Mattarella nel governo Gentiloni, succedendo ad Angelino Alfano.