Kr. e. 334-ben Mithridatész, a király veje csatát vesztett a Granikosz folyó mellett, Kr. e. 333-ban pedig maga a király elhamarkodott menekülésének volt köszönhető Alexandrosz Isszoszi győzelme. Édesanyja, felesége és három gyermeke Alexandrosz hatalmába került, akit Dárajavaus hasztalan iparkodott békére bírni. A döntő ütközet Gaugaméla mellett zajlott le Kr. e. 331. október 2-án; ez megnyitotta a győztes Alexandrosznak az utat Szusziana és a tulajdonképpeni Perzsia felé. A perzsa király Ekbatanába (Média) menekült, majd amikor Alexandrosz üldözőbe vette, az északi tartományokban keresett menedéket. Menekülése közben Bésszosz, Baktria szatrapája, a királyt hatalmába kerítette. Alexandrosz személyesen sietett Dárajavaust megmenteni, de Bésszosz – miután a perzsa király vonakodott őt menekülésében követni – Dárajavaust halálosan megsebesítve, gyámoltalanul kocsiján magára hagyta. Alexandrosz lovasai haldokló állapotban leltek rá; egyike a makedónoknak üdítő italt nyújtott neki, s ezt Dárajavaus megbízta azzal, hogy Alexandrosznak fejezze ki köszönetét a családjával szemben tanúsított nagylelkűségért. Alexandrosz is csakhamar odaért, de ekkor már a perzsa király halott volt (Kr. e. 330). A holttestet elküldte Sziszügambisznak, hogy azt Perszepoliszban, a perzsa királyok temetkezési helyén temesse el.