En la temporada 2010-11, Popovich incluye como titular a Ginóbili en 79 de sus 80 partidos disputados en la temporada regular. En consecuencia Ginóbili fue el mejor jugador de los Spurs y uno de los mejores de la NBA en ese año (octavo en la clasificación del MVP), juega su segundo All-Star Game y es elegido en el tercer quinteto de la NBA. Pero sufre una lesión en el último partido de la temporada. Pese a jugar semi-lesionado y promediar 20,6 puntos y 4,2 asistencias durante la serie ante Memphis Grizzlies, incluyendo 33 puntos en el quinto juego, su equipo queda eliminado en primera ronda en seis partidos.