Am 15. Mai 1919 besetzten griechische Truppen nach der osmanischen Niederlage im Ersten Weltkrieg die Stadt und stießen von hier aus weiter nach Anatolien vor. Der Anteil der griechischen Bevölkerung stieg rasant an. Unmittelbar nach Beginn der Invasion wurden türkische und andere muslimische Zivilisten der Region durch die griechischen Truppen umgebracht. Allein am ersten Tag der Invasion wurden etwa 1.000 Zivilisten getötet. Auf Drängen der osmanischen Regierung reiste eine Untersuchungskommission der Pariser Verhandlungsdelegationen ein, die später Griechenland für schuldig befand. Im folgenden Jahr wurde die Stadt im Vertrag von Sèvres Griechenland zugesprochen, aber im Zuge der griechischen Niederlage im Griechisch-Türkischen Krieg („Kleinasiatische Katastrophe“) am 9. September 1922 von den Türken zurückerobert. Am 13. September 1922 brach im Armenierviertel ein Feuer aus (Brand von Izmir), das sich rasch über die Viertel der Griechen und Ausländer („Franken“) ausbreitete und einen großen Teil der Stadt vernichtete. Bei den damit einhergehenden Auseinandersetzungen wurden mindestens 25.000 meist griechische und armenische Zivilisten getötet und etwa 200.000 vertrieben (vergleiche hierzu beispielsweise die Augenzeugenberichte des armenischen Arztes Garabed Hatscherian, des amerikanischen Diplomaten George Horton oder des Franzosen René Puaux). Ein Teil der griechischen Bevölkerungsmehrheit wurde noch von den Engländern aus der Stadt evakuiert, die meisten verbliebenen Zivilisten, darunter auch der orthodoxe Erzbischof Chrysostomos Kalafatis, fielen anschließenden Gewalthandlungen zum Opfer. Viele der Griechen emigrierten nach Athen, wo heute noch der Stadtteil Nea Smyrni („Neu-Smyrna“) an ihre Herkunft erinnert. Die 1733 gegründete Evangelische Schule von Smyrna brannte ab. Auch die St.-Stepanos-Kirche wurde zerstört.