תחת הטראומה של כיבוש קונסטנטינופול, שנתיים קודם לכן, קרא האפיפיור קליקסטוס למסע צלב להצלת הנצרות מפני פלישת האימפריה העות'מאנית לאירופה. האפיפיור הפנה את משאבי העיר רומא להצטיידות והתארגנות צבאית ושלח את הנונציו (שגרירים) שלו לחצרותיהם של שליטי אירופה (אנגליה, צרפת, הונגריה, פורטוגל, אראגון והאימפריה הרומית הקדושה) על מנת לארגן קואליציה צבאית נוצרית מאוחדת. הפרי העיקרי של קריאה זו למסע צלב הייתה המצור על בלגרד (בין ה-4 ל-22 ביולי 1456), בהובלת יאנוש הוניאדי, שבלם את התקדמות העות'מאנים לתוך אירופה. ההוראה של האפיפיור לצלצל בפעמוני הכנסיות בצהרי היום על מנת להזעיק את המאמינים להתפלל למען מגיני העיר בעת המצור, הפכה לצלצול ניצחון ולנוהג קבוע עד ימינו. ב-1457 הנהיג את חג ההשתנות ב-6 באוגוסט לזכר הניצחון.