No Manchester United, Van der Sar teve uma das passagens mais vitoriosas da carreira. Conquistou vários títulos, com destaque a quatro Campeonatos Ingleses (2006–07, 2007–08, 2008–09 e 2010–11), uma Liga dos Campeões (2007–08) e um Mundial de Clubes (2008). No título da Liga dos Campeões, Van der Sar foi considerado o destaque da final: na decisão por pênaltis contra o Chelsea, após 1 a 1 no tempo normal e na prorrogação, o goleiro defendeu a cobrança decisiva de Nicolas Anelka, definindo o triunfo do Manchester United na série de cobranças, por 6 a 5. Com tal feito, não só foi escolhido o melhor jogador daquela final, mas também o melhor goleiro da temporada europeia de futebol em 2007–08.