Dans le cadre du référendum de 2016 sur le maintien du Royaume-Uni dans l'Union européenne, Chris Grayling se positionne ouvertement en faveur d'une sortie et fait activement campagne notamment aux côtés du leader du parti UKIP, Nigel Farage ; il a fait partie du Comité de campagne du parti Vote Leave (parti créé en faveur du Brexit), qui a emporté la majorité lors du Référendum sur l'appartenance du Royaume-Uni à l'Union européenne.