Sa seconde collaboration avec Williams sera encore plus fructueuse que la première. De retour dans la familière voiture marquée du numéro 5 rouge, Mansell remporte cinq victoires en 1991, dont la plus mémorable est celle obtenue en Espagne à l'issue notamment d'une célèbre ligne droite avalée roue contre roue avec Ayrton Senna. Mais le Britannique est quelque peu irrégulier dans ses performances, commettant certaines erreurs dont la plus célèbre demeure celle survenue lors du dernier tour du Grand Prix du Canada, sur le circuit Gilles-Villeneuve. Mansell domine aisément la course, jusqu'à la dernière épingle, où il entreprend de saluer la foule, bras gauche levé, "oubliant" ainsi de rétrograder. La Williams aborde le virage à faible allure, mais en sixième vitesse, ce qui provoque le calage du moteur Renault. Incapable de relancer sa machine à temps, Nigel voit la Benetton Ford de Nelson Piquet lui souffler la victoire, et finira même à la sixième place. Le pilote britannique ne pourra empêcher Senna de remporter en fin d'année un troisième sacre mondial, et devra se contenter pour la troisième fois du titre honorifique de vice-champion du monde.