De Egyptische protesten in 2011 en de uitbraak van de Arabische Lente waren het grootste onderwerp gedurende Clintons ministerschap. Aanvankelijk steunde de Amerikaanse regering de Egyptische president Hosni Mubarak nog, maar de regering riep al snel op tot een ordelijke overgang naar een democratische staat. Toen er opstanden uitbraken in verschillende andere Arabische landen, was Clinton een van de belangrijkste woordvoerders van de Amerikaanse regering. Zij zei zich te herkennen in de kritiek dat de Verenigde Staten sommige regimes stuurden, terwijl ze af wilden van andere machthebbers. Met betrekking tot Libië veranderde Clinton van mening en werd een pleitbezorger van militaire interventie in dat land.