Mit dem 1492 ausgebrochenen Moskauisch-Litauischen Krieg begann eine längere Folge militärischer Konflikte zwischen dem Moskauer Staat und seinem westlichen Nachbarn Polen-Litauen. Der benachteiligte orthodoxe Adel der östlichen Gebiete Litauens versprach sich mehr Vorteile und Macht bei einem Übertritt zum Großfürstentum Moskau. So schlossen sich zwischen 1487 und 1493 mindestens vier Fürstenhäuser aus den Ostprovinzen des Großfürstentums dem Moskauer Staat an. Ende der 1490er Jahre verließen dann die Fürsten Semjon Belski, Semjon und Iwan Moschaijski und Wassili Schemjatitsch den litauischen Verbund. Immer wieder kam es zu Grenzkonflikten zwischen beiden Reichen. Zu Beginn des Zweiten Litauisch-Russischen Krieges (1500–1503) erlitt das litauische Heer in der Schlacht an der Wedrosch nordöstlich von Smolensk eine schwere Niederlage. Es gelang der litauischen Heerführung in der Folgezeit nicht, eine Koordinierung der Kampfhandlungen mit den Verbündeten (Livländischer Orden, Khan Achmat der Großen Horde) zu erreichen. Am Ende des Krieges musste Litauen 1503 die Gebiete Tschernihiw, Nowgorod-Sewers, Gomel, Brjansk, Putiwl, Starodub und Mzensk an Moskau abtreten. So hatte Iwan III. zum Ende seiner Herrschaft alle Voraussetzungen geschaffen, um sich als Großfürst von ganz Russland zu bezeichnen, da er das Gebiet der ganzen Rus, bis auf die von Litauen eroberten Gebiete zum neuen russischen Staat vereinigte.