До 1527 г. строителство води Антонио Сангало, един от асистентите на Браманте в работата му по базиликата „Св. Петър“. Той построява величествено триетажно здание, през парадния вход на което, разположен в центъра, се открива поглед към прекрасния вътрешен двор, а оттам чрез аркада - към Тибър. Работата е прекъсната от разграбването на Рим през 1527 г.. Когато през януари 1534 г. кардинал Александро става папа, вече като папа Павел III, той наема Микеланджело да направи фасада с дължоки корнизи и да коригира двора. Централният прозорец Микеланджело коригира когато кардинала става папа, добавяйки архитрав, за да поддържа най-големия герб с папска тиара, който някога Рим е виждал. Имало е и идея да се построи мост, който да свърза Палацо Фарнезе с намиращата се на противоположния бряг на реката вила Фарнезина, принадлежаща на същото семейство.