O que restou do exército paraguaio recuou paro o seu território, perseguidos por forças aliadas invasoras na parte sul do Paraguai cuja invasão começou em abril de 1866 na campanha de Humaitá, imediatamente encontrando o aparato defensivo paraguaio centrado em quatro fortificações (o chamado "Quadrilátero") e visando obstruir o avanço em direção a Assunção tanto por terra quanto pelo rio Paraguai. Uma longa série de batalhas custou um enorme número de perdas em ambos os lados, até que chegaram a um impasse nas operações após a Batalha da Curupaiti. As doença fizeram mais vítimas do que os combates: uma epidemia de cólera foi acrescentada às condições precárias de saúde e alimentação.