Tüm iç karışıklıklar, veba salgını, depremler, İtalyan ve Türkmenlerle girilen çatışmalar Trabzon İmparatorluğu'nu zayıf düşürmüş ve Panaret'in Kronik'inde "felaket" olarak adlandırılan Gürcistan'ın Timur tarafından işgali gerçekleşmiştir. 15. yüzyıla girerken de Osmanlı Devleti ile Trabzon İmparatorluğu artık sınır komşusu olmuşlardır. Aynı dönemde Türkmenler de Giresun'a girmişlerdir. Trabzon, Osmanlı tarafından ilk kez 1440'larda kuşatılmışsa da alınamamıştır. Yine akabinde Şeyh Cüneyd önderliğindeki Türkmenler, Trabzon'u kuşatmışlarsa da geri çekilmek zorunda kalmışlardır. Son olarak Fatih Sultan Mehmed 1461 yılında 140.000 kişilik ordusuyla gelerek yaklaşık 1 aylık bir direnişten sonra şehri teslim almıştır.