1804年，受美國總統托馬斯·傑斐遜派遣，美國陸軍軍官梅里韦瑟·刘易斯和威廉·克拉克率隊從聖路易斯出發，遠征西部地區。探險隊沿密蘇里河逆流而上向西，並於此年5月抵達太平洋海岸。1806年9月23日探險隊勝利返回聖路易斯，探險隊兩位領導劉易斯和克拉克均居住於聖路易斯。此後聖路易斯成為各種探險家，西進墾荒者和毛皮生意人的集散地。