Syyskuun 11. päivän terrori-isku oli käänteentekevä tapahtuma koko Bushin presidenttikaudelle. Iskun jälkeen Bush pyrki esiintymään vahvana johtajana vastaamaan terrorismin uhkaan sotilaallisella voimalla. Bushin julistamasta sodasta terrorismia vastaan tuli hänen presidenttikautensa hallitseva ulkopoliittinen linja. Sodan tavoitteeksi muodostui Bushin hallinnon puheissa ääri-islamistinen Al-Qaida -järjestön ja sen tukijoiden kukistaminen sekä syyskuun iskuista vastuun ottaneen Osama bin Ladenin vangitseminen.