Với cuộc xâm lược của Đức vào Liên Xô năm 1941, nhân lực của Hải quân Liên Xô đã giảm mạnh vì nhu cầu nhân sự cho các cuộc chiến trên bộ để ngăn chặn đà tiến vũ bảo của quân Đức. Tuy nhiên, Isakov vẫn được giữ lại tạm thời phục vụ trong Hạm đội Cờ đỏ Phương Bắc của Liên Xô cho đến năm 1942 khi ông trở thành một chỉ huy ở Phương diện quân Bắc Kavkaz, nơi các lực lượng Đức đang cố gắng xâm nhập các mỏ dầu của thành phố Baku. Ông chịu trách nhiệm cho cuộc đổ bộ hải quân thành công của lực lượng Liên Xô trên bán đảo Kerch (Chiến dịch Kerch-Eltigen). Ngày 4 tháng 10 năm 1942, Isakov bị thương trong một cuộc không kích của quân Đức ở Tuapse, bị cắt cụt chân, và trong suốt thời gian còn lại của cuộc chiến phải dưỡng thương trong một bệnh viện dã chiến. Sau chiến thắng, trong một bữa tiệc mừng cho Bộ Chính trị và các nguyên soái vào ngày 24 tháng 5 năm 1945, Stalin đã đi bộ đến bàn của ông để nâng ly chúc mừng.