L'esordio della 375 F1 avvenne al Gran Premio d'Italia 1950 con due vetture affidate ad Alberto Ascari e Dorino Serafini. Al primo passaggio sul traguardo Ascari transita secondo dietro l'Alfa di Farina, giro dopo giro i due di testa fanno il vuoto dietro di sé e al 15º giro Ascari passa in testa ma un giro dopo il pilota milanese è costretto al ritiro a causa della rottura di un cuscinetto lasciando così via libera a Farina che vincerà gara e mondiale. Tuttavia alcuni giri dopo Ascari riprende il volante a bordo della vettura di Serafini, che si era fermato per un cambio gomme, e dopo una rimonta forsennata conquisterà il secondo posto finale.