בשנת 1886 איחד את הכוחות עם הלאומנים האירים בראשות צ'ארלס סטיוארט פרנל וזכה בבחירות. הוא שב לתפקיד ראש הממשלה (ואיחד אותו, למשך כהונתו, עם תפקיד הלורד שומר החותם), כאשר מטרתו המוצהרת חקיקת חוק "שלטון בית" לאירלנד. היה זה האחרון (והכושל) מבין מסעי הצלב הגדולים של איש זה. אירלנד הייתה עד אז חלק בלתי נפרד מבריטניה הגדולה. חוק איחוד הפרלמנטים משנת 1800 הביא לכך שמאה חברי פרלמנט אירים יצטרפו לפרלמנט בוסטמינסטר, אך לא הביא לכך שהאירים יקבלו את השלטון האנגלי. ניגודי הדת (קתולים לעומת פרוטסטנטים) והתרבות, מרידות בלתי פוסקות, ורעב תפוחי האדמה הגדול באירלנד בשנות הארבעים של המאה התשע עשרה, שהביא לטינה מרה של האירים כלפי שליטיהם האנגלים, גרמו להעלאת דרישות ל"שלטון בית", שהיה למעשה ייסודו של פרלמנט אירי, שידון בענייניה של אירלנד, תוך שמירת המסגרת של המונרכיה הבריטית. בתחילה הועלה הרעיון בצורה מתונה מפי המנהיג הפרלמנטרי אייזיק באט, אך לאחר מכן באופן נמרץ ואגרסיבי בידי "המלך הבלתי מוכתר של אירלנד", צ'ארלס סטיוארט פרנל. גלאדסטון, אשר בתחילה התנגד לשלטון הבית, מצא עתה מטרה חדשה להילחם עליה, וכהרגלו, הקנה לה אופי של מאבק מוסרי, בין חירות האדם ובין אלו השואפים לכבלו.