En 1554 fue nombrado mariscal de Francia durante la Guerra italiana de 1551-1559. Posteriormente luchó al frente de un ejército francés en defensa de la república de Siena contra Cosme I de Médici. El 11 de junio de 1554 obtuvo una victoria pírrica en Pontedera, pero al no poder recibir refuerzos de la flota bajo el mando de su hermano Leone (muerto de un disparo de arcabuz cerca de Castiglione della Pescaia) se vio obligado a retirarse a Pistoia. El 2 de agosto su derrota en la batalla de Marciano supuso el fin de la independencia de Siena.