Margaret Brennan begann ihre journalistische Karriere bei der Sendung "Wall Street Week with Louis Rukeyser" auf CNBC. Bei CNBC und teilweise auch NBC berichtete sie zu Verbraucherfragen, insbesondere während der Weltwirtschaftskrise ab 2007. Brennan arbeitete dann bei Bloomberg Television, wo sie zunächst von den Weltfinanzmärkten berichtete. Sie war dann für vier Jahre Reporterin, die die Berichterstattung vom US-Außenministerium abdeckte. Ab 2012 berichtete sie für CBS News aus Washington, D.C., ab 2017 als Reporter im Weißen Haus. Seit dem Februar 2018 moderiert sie die Sendung "Face the Nation". Im gleichen Jahr wurde Margaret Brennan für ein Interview mit einem Vater der Opfer des Parkland Schulmassakers mit dem Emmy geehrt.