Em 1579, começaram as negociações para o casamento de Francisco com Isabel I de Inglaterra. O duque de Anjou foi de fato o único dos pretendentes estrangeiros de Isabel a cortejá-la pessoalmente. Ele tinha 24 anos e Isabel 46. Apesar da diferença de idade, os dois logo se tornaram muito próximos, Isabel o apelidou de "sapo". Enquanto alguns acreditam que esse apelido surgiu de um brinco em forma de sapo que ele lhe dera, "sapo" tem sido um apelido pouco lisonjeiro para os franceses há séculos. Ela gostava muito dele, sabendo que ele provavelmente seria seu último pretendente. Entre os membros do Conselho Privado de Isabel, apenas William Cecil, Lorde Burghleye e Tomás Radclyffe, 3.º Conde de Sussex apoiaram o esquema do casamento de todo o coração. Os conselheiros mais notáveis, entre os quais Roberto Dudley, 1.º Conde de Leicester e Francis Walsingham, se opuseram fortemente, até alertando a rainha sobre os riscos do parto na idade dela. E também, caso ela morresse enquanto casada com o herdeiro francês, seus reinos poderiam cair sob o controle francês. Ao comparar a partida de Isabel e Francisco com a partida do protestante Henrique de Navarra e da católica Margarida de Valois, que ocorreu na semana anterior ao Massacre da noite de São Bartolomeu, que custou a vida a mais de 6,000 protestantes franceses, Walsingham levantou o espectro de tumultos religiosos na Inglaterra no caso do processo de casamento. Isabel aceitou seu conselho franco, muitas vezes indesejável, e reconheceu suas fortes crenças em uma carta, na qual ela o chamava de "seu mouro [que] não pode mudar de cor".