Der erste Gefechtseinsatz fand am 14. April 2018 im Rahmen des Luftangriffs auf Damaskus und Homs statt. Hierbei feuerten zwei Bomber vom Typ B-1B insgesamt 19 JASSMs (AGM-158A) auf eine Forschungseinrichtung nahe Damaskus ab, die an der Erforschung und Produktion von chemischen Waffen beteiligt gewesen seien soll.