W 1914 zerwał współpracę z mienszewikami, przechodząc po wybuchu I wojny światowej do frakcji międzydzielnicowców. Po rewolucji lutowej i obaleniu caratu powrócił w czerwcu 1917 do Rosji i przyłączył się do frakcji bolszewików. Jeden z kierujących Bolszewicką Organizacją Wojskową w armii rosyjskiej. Po nieudanej próbie przejęcia władzy przez bolszewików w lipcu 1917 (tzw. "dni lipcowe") aresztowany przez Rząd Tymczasowy i osadzony w Krestach, uwolniony na początku września 1917, po tzw. puczu Korniłowa. W październiku 1917 sekretarz Piotrogrodzkiego Komitetu Wojskowo-Rewolucyjnego. Był jednym z organizatorów ataku na Pałac Zimowy w Petersburgu, jako dowódca oddziałów, które zajęły Pałac, aresztował Rząd Tymczasowy. 8 listopada 1917 wybrany do pierwszej Rady Komisarzy Ludowych jako członek Komitetu Wojskowego i Morskiego. Od końca 1917 do początku 1918 dowodził wojskami rewolucyjnymi przeciw kozackiemu atamanowi Aleksiejowi Kaledinowi i frontem bolszewickim przeciw wojskom Ukraińskiej Republiki Ludowej. W tym samym czasie wspierał, poprzez dostarczanie wyposażenia, anarchistyczne oddziały dowodzone przez swoją dawną znajomą – Marię Nikiforową. Tzw. Wolna Drużyna Bojowa (ros. Вольная боевая дружина) współpracowała kilkukrotnie z bolszewikami w działaniach przeciwko Ukraińskiej Republice Ludowej oraz oddziałom Białych. W późniejszym okresie, kiedy dowództwo bolszewickie uznało Rewolucyjną Powstańczą Armię Ukrainy za wroga, Antonow-Owsjenko dalej wyrażał poparcie dla anarchistów, przez co jego pozycja polityczna osłabła.