Il nuovo boss Santo Trafficante Jr. cementò subito il suo potere con il pugno di ferro. Santo Jr. divenne presto uno dei boss più potenti di tutta la nazione, alleato con le Cinque famiglie, soprattutto la famiglia Lucchese e la famiglia Bonanno. Era anche un forte alleato di Gaetano Lucchese, suo mentore e vecchio amico di suo padre Santo Sr. Assieme a Carlos Marcello, boss di New Orleans e John Roselli, capo della Chicago Outfit, avrebbe preso parte nel 1960, ad un complotto della CIA per uccidere Fidel Castro, che aveva costretto le famiglie e le organizzazioni criminali a ritirarsi da Cuba. Si sospetta anche di un suo coinvolgimento con l'omicidio Kennedy, in quanto socio di Jack Ruby, assassino di Lee Harvey Oswald. A livello criminale, Santo Jr. estese l'influenza della famiglia Trafficante in tutta la Florida, con profonde ramificazioni nel traffico di stupefacenti, gioco d'azzardo e prostituzione. Durante la sua vita, non andò mai in carcere e morì, nel 1987, per cause naturali.