29. toukokuuta Cesare Prandelli nimitti Di Natalen Italian maajoukkueeseen vuoden 2012 EM-kilpailuihin. Di Natale palasi tämän myötä Italian maajoukkueeseen sitten vuoden 2010 MM-kisojen. Hän pelasi ennen kisoja harjoitusottelun Venäjää vastaan, jonka Italia hävisi maalein 3–0. Ennen kisajoukkueeseen valintaa Di Natale ilmoitti lopettavansa jalkapallouransa EM-kisoihin. Kisoissa Di Natale tuli avausottelussa vaihdosta kentälle Espanjaa vastaan ja onnistui heti maalinteossa. Italia eteni kisojen päätteeksi aina loppuotteluun saakka, jossa se kohtasi toistamiseen Espanjan. Italia kuitenkin hävisi loppuottelun maalein 4–0 ja sai EM-hopeaa.