Chris Duncan est un choix de première ronde des Cardinals de Saint-Louis en 1999. Il fait ses débuts dans le baseball majeur avec cette équipe le 10 septembre 2005. Après 9 parties jouées en fin de saison, il dispute sa saison recrue pour les Cardinals en 2006 et maintient une moyenne au bâton de ,293 avec 22 circuits et 43 points produits en 90 matchs. Il frappe un circuit comme frappeur suppléant dans le de la Série de championnat de la Ligue nationale contre les Mets de New York et participe avec Saint-Louis à la conquête de la Série mondiale 2006.