Historia KSC sięga początków lat 60. XX wieku i jest związana z zainicjowaniem amerykańskiego programu lotów załogowych. Pierwotnie kosmodrom nosił nazwę "Launch Operations Directorate" (LOD) i podlegał on Centrum Lotów Kosmicznych imienia George’a C. Marshalla (MSFC). W lipcu 1962 roku wyodrębniono LOD jako jednostkę równorzędną z MSFC, podległą bezpośrednio centrali NASA w Waszyngtonie oraz zmieniono jego nazwę na "Launch Operations Center". Pierwszym dyrektorem centrum został dr Kurt H. Debus. 29 listopada 1963, dla uczczenia pamięci zamordowanego w zamachu prezydenta, kosmodrom przemianowano na Centrum Kosmiczne Johna F. Kennedy’ego (ang. "John F. Kennedy Space Center", w skrócie KSC).