1522 versuchten die Osmanen die Festung Klis oberhalb Spalatos einzunehmen, was mit Unterstützung des Erzbischofs Tommaso de Nigris (Toma Nigris) abgewehrt werden konnte. Die spalatinischen Humanisten &lt;a href="Marko%20Maruli%C4%87"&gt;Marcus Marulus Spalatensis (Marko Marulić/Marco Marulo)&lt;/a&gt; und Franciscus Natalis (Franjo Božičević Natalis) untermauerten die antiosmanische Stimmung in der Stadt. Petar Kružić (Peter Krusitsch), Hauptmann der Festung Klis, hatte sich mehr als 20 Jahre lang osmanischer Angriffe erwehrt, als er 1537 im Zuge des Vierten Osmanisch-Venezianischen Krieges (1537–1540) fiel und mit ihm die Festung, die fortan als osmanischer Vorposten für Angriffe auf Spalato diente. Im Zuge des Fünften Osmanisch-Venezianischen Krieges (um Zypern) fielen 1571 mit Solin und Kamen (Sasso di Spalato) Teile des Landgebietes der Stadt an die Türken. Ein Versuch der Rückeroberung schlug fehl.