In 1861 werd Peirce brigadegeneraal in de Massachusetts State Militia. Zijn overste was generaal-majoor Benjamin F. Butler die zijn basis had in Fort Monroe in Virginia. Peirce was de Noordelijke aanvoerder tijdens de Slag bij Big Bethel in juni 1861. Op 13 december 1861 werd Peirce kolonel van het 29th Massachusetts Infantry Regiment. Zijn regiment was gestationeerd in Fort Monroe en nam dus deel aan de Slag bij Hampton Roads. Hij werd voor de krijgsraad gedaagd omdat hij burleske shows organiseerde voor zijn troepen en wegens incompetentie. Van beide aantijgingen werd hij vrijgesproken. Hij nam deel aan de Schiereilandveldtocht en de Zevendagenslag. Op 30 juni 1862 verloor hij zijn rechterarm tijdens de Slag bij Glendale. Het was pas in november dat hij terugkeerde naar actieve dienst en deel nam aan de Knoxvilleveldtocht. Zijn regiment keerde daarna, met de rest van het IX Corps terug naar Virginia en vocht in de Slag bij Cold Harbor. Tijdens de Tweede slag bij Petersburg had hij een brigade onder zijn bevel. Tussen 1 augustus en 18 september 1863 en 10 januari en 16 maart 1864 had hij eveneens de leiding over een brigade. Op 4 november 1864 werd Peirce eervol ontslagen uit actieve dienst wegens het verlies van zijn rechterarm en mentale problemen. Hij keerde terug naar Assonet. In 1880 was hij gedurende één jaar lid van de Freetown Board of Selectman.