Francesco, però, non aveva alcuna intenzione di rispettare le restanti disposizioni del trattato di Madrid. Il 22 marzo, con la benedizione del papa, proclamò che non era vincolato dal trattato di Madrid perché firmato sotto costrizione. Papa Clemente VII, che nel frattempo si era convinto che il crescente potere dell'imperatore era una minaccia per la propria posizione in Italia, inviò emissari a Francesco ed Enrico VIII proponendo un'alleanza contro Carlo. Enrico, non avendo ricevuto nulla dal trattato di Madrid, fu ricettivo alle offerte. Nel mese di maggio, Francesco e il papa lanciarono la guerra della Lega di Cognac nel tentativo di richiedere il territorio che i francesi avevano perso. Il sovrano inglese, respinto nel suo tentativo di avere la firma dell'alleanza in madrepatria, non si sarebbe unito fino al 1527. La guerra si sarebbe rivelata infruttuosa, ma Francesco e il suo successore, Enrico II, avrebbero continuato a far valere le loro pretese su Milano con il resto delle guerre d'Italia, rinunciando solo dopo la pace di Cateau-Cambrésis del 1559.