Skender Hyseni bedrev studier i engelska språket och litteraturvetenskap vid Pristina universitet. Han blev en tidig partimedlem i Kosovos demokratiska förbund. Under hela 1990-talet var han en nära medarbetare till Ibrahim Rugova och var också hans närmaste rådgivare. Hyseni deltog vid fredskonferensen i Rambouillet 1999. Efter Kosovokriget var han en ledande företrädare i diskussionerna om Kosovos statusfråga. Hyseni utvaldes till ledamot av Kosovos parlament och innehade ministerrollen i departamentet för kultur, ungdom och sport samt var utrikesminister för den självutnämnda republiken Kosovo.