In 2016 maakte Wehrlein zijn Formule 1-debuut voor het Manor F1 Team. Tijdens de Grand Prix van Oostenrijk behaalde hij met een tiende plaats zijn eerste WK-punt en tevens het eerste punt voor Manor onder deze naam. Hiermee leek Manor de tiende plaats in het constructeurskampioenschap veilig te stellen, maar nadat Sauber-coureur Felipe Nasr met een negende plaats in de voorlaatste Grand Prix in Brazilië als negende eindigde en zo twee punten behaalde, werd Manor teruggewezen naar de elfde en laatste positie. Wehrlein zelf eindigde zijn debuutseizoen op de negentiende plaats in het klassement.