一方、サファヴィー朝の成功は、オスマン帝国の支配下にありながら、中央集権的な帝国からは政治的に疎外されていた東部・中部アナトリアの遊牧民に帝国からの離反の傾向を呼び起こした。1514年、オスマン帝国スルタンのセリム1世はアナトリアの不安を一度に取り除く決意を固め、アナトリア東部のチャルディランでサファヴィー朝軍と会戦した（チャルディラーンの戦い）。イスマーイール1世はこの戦いでもこれまでの遊牧民同士の戦いと同じような戦法で決戦に臨むが、よく組織された歩兵と大量の火砲を装備したオスマン軍の前に惨敗した。