En juin 1757, Bernis remplace Antoine Louis Rouillé comme secrétaire d’Etat des Affaires étrangères. Son ministère est d’abord placé sous les meilleures auspices, compte tenu des premières victoires françaises de la guerre de Sept ans. Mais il se rend vite compte que la France n’est pas en état de sortir victorieuse du conflit, et a la naïveté de faire part de ses doutes à Choiseul, alors ambassadeur de France à Vienne. La défaite de Rossbach le 5 novembre 1757 signe un tournant de la guerre. Dès lors, Bernis ne va cesser de prôner une issue rapide et pacifique du conflit pour limiter les pertes françaises. La marquise de Pompadour et Choiseul se retournent alors contre lui pour défendre la poursuite de la guerre et gagner en influence auprès du roi. En octobre 1758, Bernis redouble de naïveté en offrant au roi sa démission et son remplacement par Choiseul : il espère en retour se voir confier la direction d’un comité central des ministres qui travaillerait à une restauration des finances de la monarchie. Le 30 novembre, Bernis reçoit la barrette de cardinal, négociée avec Rome depuis plusieurs mois. Mais le 13 décembre 1758, Louis XV fait parvenir au nouveau cardinal une lettre de cachet qui lui enjoint de s’exiler dans l’une de ses abbayes de province. Choiseul prend alors la tête des Affaires étrangères, la France s’enfonce dans la guerre et signe en 1763 le traité de Paris qui la prive de l’essentiel de ses possessions coloniales au profit de l’Angleterre.