Als Ludwig am 1. Januar 1515 starb, wurde Renés Neffe Franz I. dessen Nachfolger. Von ihm erhielt er am 11. Februar 1515 das Amt des Gouverneurs und des Großseneschalls der Provence. Der König, der von Ludwig XII. den Streit mit den Eidgenossen um das Herzogtum Mailand geerbt hatte (siehe Italienische Kriege), schickte René als Botschafter in die Schweiz. Im September 1515 nahm er an der Schlacht bei Marignano teil. Aufgrund seiner Teilnahme an diesem Krieg ernannte Franz I. seinen Onkel mit Patentbrief vom 31. Oktober 1519 zum Großmeister von Frankreich.