A partire dal 1514 Leone X, con un cambio di rotta, si avvicinò alla Francia attraverso una politica matrimoniale: il fratello, Giuliano de' Medici, sposò Filiberta di Savoia, zia del probabile successore al trono francese. L'anno successivo, grazie alla vittoria di Marignano, il nuovo re di Francia, Francesco I, riconquistò Milano, grazie all'appoggio degli alleati veneti guidati dal celebre condottiero Bartolomeo d'Alviano; in questo caso il papa si trovò in grandi difficoltà: da un lato, per ragioni "familiari" aveva dovuto sostenere i francesi, dall'altro, però, per salvare almeno in apparenza il suo ruolo di protettore di Massimiliano Sforza, aveva inviato un limitato contingente a Milano. Nel dicembre dello stesso anno a Bologna Leone X incontrò Francesco I, per cercare di trovare una soluzione alle controversie religiose tra Chiesa romana e gallicana. Il risultato dell'incontro fu il Concordato di Bologna (1516) con il quale venne sancita la superiorità del pontefice sul concilio, mentre al re francese fu concessa la facoltà di nominare vescovati, arcivescovati, abbazie e priorati in Francia. Questa fu l'occasione per Leone di discutere anche della situazione politico-territoriale dello Stato Pontificio: in cambio della protezione del sovrano francese su Firenze, e del suo sostegno all’espansione medicea in Italia centrale, il pontefice rinunciò a Parma e Piacenza - confluite nei possedimenti del Ducato di Milano - e si impegnò a restituire Modena e Reggio alla famiglia Este.