Position stratégique, le fort est un enjeu important de la guerre de Quatre-Vingts Ans et il est conquis à plusieurs reprises entre 1566 et 1575. La reddition de Middelbourg le est signée à Fort Rammekens entre le général espagnol Cristobal de Mondragón et Guillaume le Taciturne. Entre 1585 et 1616, le Fort Rammekens devient une possession anglaise : le fort est échangé pour trente ans avec Flessingue et Brielle contre hommes envoyés par pour soutenir les Provinces-Unies.