Au cours de la guerre américano-mexicaine , il dirige le bataillon Mormon de Santa Fe, en Californie, établissant ce qui est devenu connu comme la route carrossable de Cooke, qui deviendra plus tard la route du sud de la Californie pendant la ruée vers l'or californien. Il reçoit un brevet de lieutenant-colonel pour son service en Californie. Au commandement du 2nd U.S. Dragoons, il vainc les apaches Jicarilla à Ojo Caliente, Nouveau-Mexique, en 1854, participe en 1855 à la bataille d'Ash Hollow contre les sioux, et est envoyé maintenir la paix lors du Bleeding Kansas en 1856 - 1857. Connaissant Brigham Young, Cooke prend part à l'expédition de l'Utah de 1857-58, après quoi il est promu colonel et reçoit le commandement du 2nd U.S. Dragoons. Il est observateur de l'armée américaine lors de la guerre de Crimée, et commande le département de l'Utah de 1860 à 1861.