Laajentaakseen hallituspohjaa taantumuksellisten hovipiirien ulkopuolelle Nikolai II nimitti Protopopovin sisäministeriksi Boris Stürmerin hallitukseen 1. lokakuuta 1916. Protopopov oli kuitenkin kokematon hallinnollisissa tehtävissä, ja ryhtyessään hallitusvastuuseen hän menetti puoluetoveriensa luottamuksen. Pitkälle edennyttä kuppaa sairastanut Protopopov alkoi lisäksi osoittaa merkkejä henkisestä epävakaudesta ja lähentyi Rasputinia, jolla väitettiin olevan mystisiä parantajankykyjä. Nikolai II alkoi pian katua Protopopovin nimitystä, mutta keisarinna Aleksandra suojeli tätä. Protopopovista tuli keisarinnan ja Rasputinin suosikkina erittäin vihattu Venäjällä. Hän ei kyennyt lievittämään kaupunkeja sota-aikana vaivannutta elintarvikepulaa. Helmikuun vallankumouksen puhjettua Protopopov määräsi poliisit käyttämään kovia otteita mellakoiden tukahduttamisessa, mikä vain lisäsi yleistä tyytymättömyyttä ja levottomuuksia. Vallankumouksen jälkeen Protopopov vangittiin Pietari-Paavalin linnoitukseen. Bolševikkien noustua valtaan hänet siirrettiin Tagankan vankilaan Moskovaan, ja ammuttiin lopulta salaisen poliisin tšekan määräyksestä.