Альфонсо, ставший герцогом после смерти отца в 1505 году, первоначально дружил с новым папой Юлием II, но после 1510 года был вынужден в союзе с Францией тратить много сил на спасение своего герцогства от папской экспансии, из-за этого он даже был отлучён от церкви (см. Война Камбрейской лиги). В 1512 году Феррара едва не пала под натиском папской армии.