Jove i ambiciós, pretengué conquerir el Regne de Nàpols fent valer els drets heretats per la seva família a través del ducat d'Anjou. El 1492 firmà el tractat d'Etaples amb Enric VII d'Anglaterra, el 1493 el Tractat de Barcelona amb Ferran II d'Aragó i el tractat de Senlis amb Maximilià I d'Habsburg. El 1494, a la mort de Ferran I de Nàpols, Carles VIII pendrà el títol de rei de Nàpols i penetra a Itàlia, origen de les Guerres d'Itàlia. Entrà a Florència el novembre sense resistència el desembre ho feu a Roma. A Nàpols hi arribà el 1495. Amb l'impuls de Ferran el Catòlic i el Papa Alexandre VI es crearà la Lliga de Venècia, que agrupà a més dels Estats Pontificis i la Corona d'Aragó, el ducat de Milà, la República de Venècia i el Sacre Imperi Romanogermànic contra el Regne de França.