1972 debütierte Eschenbach als Dirigent mit einer Aufführung der 3. Sinfonie von Anton Bruckner in Hamburg. Dirigieren sollte hierauf bald zum Schwerpunkt seiner Tätigkeit werden. So war Eschenbach in den Jahren 1979 bis 1981 Generalmusikdirektor der Staatsphilharmonie Rheinland-Pfalz in Ludwigshafen am Rhein und von 1982 bis 1985 Chefdirigent des Tonhalle Orchesters Zürich. 1988 bis 1999 war er Leiter des Houston Symphony Orchestra, dessen Ehrendirigent "(Conductor Laureate)" er heute ist. Von 1995 bis 2003 war Christoph Eschenbach "Music Director" des "Ravinia Festival", des Sommerfestivals (Sommerresidenz) des Chicago Symphony Orchestra. Von 1998 bis 2004 hatte er die Leitung des NDR Sinfonieorchesters inne; von 1999 bis 2002 war er zudem Künstlerischer Leiter des Schleswig-Holstein Musik Festivals. Anschließend übernahm er 2003 bis 2008 als "Music Director" die Leitung des Philadelphia Orchestra und war zeitgleich von 2000 bis 2010 "Directeur musical" des Orchestre de Paris. Von 2010 bis 2017 oblag Christoph Eschenbach die künstlerische Leitung des National Symphony Orchestra in Washington, D.C. und dessen Spielstätte John F. Kennedy Center for the Performing Arts. Er verfolgt zudem eine rege internationale Gastdirigententätigkeit. Für das beste klassische Sammelprogramm erhielt er den Grammy 2014. 2016 dirigierte er "The Turn of the Screw" an der Mailänder Scala.