카시야스는 2000년 6월, 19세의 나이에 스페인 국가대표팀 경기에 처음 출전했다. 현재까지 그는 167 경기에 출전해 스페인의 최다 국가대표팀 경기에 출전한 기록을 지니고 있으며, 역대공동 6번째로 많은 경기에 출전한 남자 선수이기도 하고, 공동 유럽 역대 최다 출장 선수이기도 하다. 그는 2002년 FIFA 월드컵에서 국가대표팀의 주전 수문장을 맡았고, UEFA 유로 2004와 2006년 FIFA 월드컵에도 참가했다. 2008년, 그는 스페인 국가대표팀 주장으로 선임되었고, UEFA 유로 2008에서 조국을 44년만의 유럽 정상으로 이끌었다. 카시야스 주장의 체제 하에, 스페인은 2010년에 사상 첫 FIFA 월드컵 우승을 거두었고, 2012년에는 유럽 정상을 방어했다. 2014년 FIFA 월드컵에서 카시야스는 국가대표팀 동료 샤비와 함께, 스페인을 대표로 4번째 FIFA 월드컵에 참가해 안도니 수비사레타와 페르난도 이에로와 함께 이 부문에서 어깨를 나란히 했다.