În 1810, an în care Miguel Hidalgo y Costilla a inițiat prima tentativă a Mexicului de cucerire a independenței față de Spania, Santa Anna s-a alăturat armatei spaniole coloniale. În 1811, Santa Anna a fost rănit în brațul sau mâna stângă de o săgeată în timpul unei campanii în orașul Amoladeras, din statul San Luis Potosí. În 1813, Santa Anna a luptat în Texas împotriva expediției Gutiérrez-Magee, și la bătălia de la Medina, în care curajul său a fost remarcat. A fost rapid promovat; a devenit sublocotenent în februarie 1812, și locotenent până la sfârșitul anului. După rebeliune, tânărul ofițer a fost martor la politica de contrainsurgență a comandantului său Arredondo, aceea de execuții în masă. Istoricii au speculat că Santa Anna și-ar fi modelat propriile politici și propriul comportament din timpul Revoluției Texane pe baza experienței de sub comanda lui Arredondo.