La plus grande partie de la politique étrangère de Hayes fut consacrée à l'Amérique latine. En 1878, à la suite de la guerre de la Triple-Alliance, il arbitra un litige frontalier entre l'Argentine et le Paraguay. Hayes régla la dispute en attribuant la région du Gran Chaco au Paraguay et ce dernier le remercia en renommant une ville (Villa Hayes) et un département (Presidente Hayes) en son honneur. Hayes était également préoccupé par le projet de Ferdinand de Lesseps, le constructeur du canal de Suez, visant à construire un canal à travers l'isthme de Panama qui appartenait à la Colombie. Selon lui, « Notre intérêt commercial est supérieur à celui de tous les autres pays, de même que les relations du canal avec notre pouvoir et notre prospérité en tant que Nation. (...) Les États-Unis ont le droit et le devoir d’affirmer et de maintenir leur autorité d’intervention sur n’importe quel canal interocéanique qui traverse l’isthme ». Inquiet d'une possible répétition de l'intervention française au Mexique de 1866, Hayes était déterminé à appliquer fermement la doctrine Monroe. Dans un message au Congrès, il exprima son opinion sur le canal : .