El 11 de junio de 2010, Lugano jugó su primer partido por copas mundiales ante Francia en Ciudad del Cabo, donde realizó un correcto encuentro junto al también defensor central Diego Godín durante un juego que terminó 0–0. Sin embargo, Uruguay consiguió un valorable Cuarto puesto, luego de perder 3–2 contra la Selección Alemana. Posteriormente en 2011, Diego fue partícipe del título obtenido de la Copa América en Argentina, donde cumplió un rol fundamental como capitán, jugando todos los partidos, además de ser incluido en el equipo ideal del torneo.