Luchó bajo el mando de Zachary Taylor en la batalla de Monterrey y en la batalla de Buena Vista durante la Guerra entre México y los Estados Unidos en donde fue ascendido a teniente y capitán agregados. Tras la guerra Pope trabajó en Minnesota como topógrafo. En 1850 demostró la viabilidad de la navegación en el río Rojo. De 1851 a 1853 fue jefe de ingenieros en el departamento de Nuevo México trabajando para la construcción del Pacific Railroad.