Alexander vertrok uit Egypte in de lente van 331 v.Chr. om zijn veldtocht in Azië te hervatten. Hij was zelfverzekerder geworden door de nederlaag van Pharnabazus en vertrouwde in de capaciteiten van Antipater, die de Spartanen van Agis III moest weten te verslaan. Toen Alexander opnieuw door Tyrus trok, ontving hij een nieuwe Atheense delegatie die van de koning de vrijlating van de Griekse huurlingen, die bij de Granicus gevangengenomen waren, verkreeg. Hij profiteerde van deze tussenstop om de financiën van de veroverde gebieden te regelen. Hij vertrouwde de militaire kas toe aan Harpalus. Op het einde van de lente ging het Macedonische leger verder naar de Eufraat. Ze staken deze rivier eind juli bij Thapsacus via een pontonbrug van boten over. De satraap Mazaius trok zich terug naar het noorden, naar Nisibis. Hij stak de Tigris over op 20 september 331 v.Chr. en kwam zo langs het Macedonische leger. Alexander ging toch verder naar het zuiden met de Tigris aan zijn rechterhand. Na vier dagen gemarcheerd te hebben hoorde hij dat het Perzische leger, dat veel groter was dan het zijne, hem opwachtte bij de vlakte van Gaugamela, niet ver van Arbela (nu Erbil). Alexander behaalde de overwinning na een cavaleriecharge op het Perzische centrum. Darius vluchtte naar Ekbatana in Medië.