דה סיסטי, שהפגין יכולת גבוהה בפיורנטינה ובמרכז הקישור של הנבחרת, היה לחלק חשוב בסגל האיטלקי לקראת מונדיאל 1970 במקסיקו. הוא פתח בהרכב כל משחקיה של איטליה בטורניר. בשלב הבתים, איטליה גברה 1-0 על , והסתפקה בתוצאות שוויון 0-0 מול ו כדי להעפיל מהמקום הראשון. ברבע הגמר דילגה הנבחרת מעל המארחת עם ניצחון 4-1, וחצי הגמר היה אחד מהמשחקים הגדולים שידע טורניר גביע העולם, כשאיטליה גברה על בתוצאה 4-3 לאחר הארכה, במשחק שזכה לכינוי "משחק המאה". דה סיסטי זכה למקום בהרכב גם במשחק הגמר בו הפסידה איטליה 4-1 ל.