Nominato arcivescovo d'Arles nello stesso anno, nel 1562 lasciò la carica al cardinale Ippolito II d'Este per divenire arcivescovo di Lione (1564-1573). Qui, nei suoi nove anni di episcopato, incoraggiò quanti s'impegnavano a restaurare la fede cattolica, a cominciare dai gesuiti cui nel 1567 affidò il Collège de la Trinité (oggi Collège-lycée Ampère) dopo che una congiura protestante aveva tentato di impadronirsi di nuovo della città: la cospirazione fallì e numerosi riformati furono esiliati mentre venivano compilate liste di persone sospette. Cinque anni dopo, il 31 agosto 1572, la notizia del massacro della Notte di san Bartolomeo a Parigi riportò d'attualità quelle liste e provocò i cosiddetti "Vespri lionesi" con l'uccisione di un migliaio fra quanti vi erano elencati.