Tornata a Norfolk il 16 giugno 1941, la "Mississippi" iniziò i preparativi per un servizio di pattuglia nell'Atlantico settentrionale. Fu assegnata come scorta ad un convoglio, salpato da Newport, Rhode Island, diretto alla base di Hvalfjörður, in Islanda. Il 28 settembre salpò nuovamente per l'Islanda e trascorse i successivi due mesi a proteggere la spedizione. Due giorni dopo l'attacco di Pearl Harbor, la "Mississippi" lasciò l'Islanda facendo rotta verso il Pacifico. Arrivata a San Francisco il 22 gennaio 1942, trascorse i sette mesi successivi tra esercitazioni lungo la costa e missioni di scorta ai convogli. All'inizio di maggio, gli originali cannoni da 127 mm furono rimossi, sostituiti da mitragliere contraeree. Il 6 dicembre, dopo aver partecipato ad esercitazioni al largo delle Hawaii, scortò le navi trasporto truppe dirette alle Figi, tornando a Pearl Harbor il 2 marzo 1943. Il 10 maggio lasciò Pearl Harbor per prendere parte alla campagna delle isole Aleutine. Il 22 luglio bombardò Kiska, in quel momento occupata dai giapponesi, che la evacuarono pochi giorni dopo. Dopo una revisione nella base di San Francisco, la "Mississippi" partì da San Pedro il 19 ottobre per unirsi alle flotta che preparava l'invasione delle Isole Gilbert. Il 20 novembre, mentre la "Mississippi" era impegnata in bombardamenti contro Makin, una delle sue torrette principali esplose. Nell'incidente, di dinamiche molto simili al precedente, rimasero uccisi 43 uomini.