Hay poca información confiable sobre el área en el siglo XVI, justo después de la conquista española del Imperio Azteca. Algunos declaran que el primer asentamiento español fue fundado por Álvar Núñez Cabeza de Vaca en 1530, cerca de Huépac. Otros dicen que Francisco Vázquez de Coronado fundó una villa a orillas del Río Yaqui en 1540 en su camino hacia el norte. Otros dicen que la primera presencia española no fue sino hasta 1614, hecha por misioneros tales como Pedro Méndez y Pérez de Rivas, trabajando en conjunto con los mayos. A diferencia de Mesoamérica en el centro de México, no había centralización social o económica en el área de Sonora, debido al colapso de los centros de población en el siglo XV. Las cinco culturas del pasado se habían dividido en varias etnias fracturadas. No había un imperio u otro sistema que cooperara con los españoles con propósitos de dominio. Además, hubo resistencia yaquí al entrometimiento español en sus tierras, lo cual mantuvo a los españoles fuera del área hasta el siglo XVI. A pesar de que hubo exploración del área con las expediciones del siglo XVI, no fue posible un asentamiento español permanente hasta el establecimiento del sistema de misiones.