25 Temmuz 1492 yılında papa VIII. Innocentius'un ölümü üzerine papa olarak VI. Alexander seçilir. Önceki adı Kardinal Rodrigo Borgia olan yeni papa ve Borgia ailesi ile Caterina'nın geçmişten gelen iyi ilişkileri bulunuyordu. Önceki papa tarafından desteklenen Fransa kralı VIII. Charles Napoli Krallığı üzerinde hak iddia etmiş ve İtalya'ya girerek dört yıl sürecek olan İtalya Savaşlarını başlatmıştır. Roma yolu üzerinde önemli bir konumda bulunan Forli'nin geniş çaplı bir işgale dayanamayacağını düşünen Caterina tarafsız kalmaya çalışır. Yeni papa VI. Alexander Fransa'nın işgal girişimine karşı çıkar. Caterina Napoli Krallığı ve Papalık Devleti safını seçerek Fransızlara karşı direnişe geçer.