Des Walker fikk sin debut for i en kamp mot da han kom inn som innbytter for Tony Adams. Han etablerte seg som midtstopper på landslaget under ledelse av Bobby Robson, til tross for konkurranse med Adams, Terry Butcher og Mark Wright. Han var også en del av Englands tropp til VM i fotball 1990 i Italia og gjorde seg bemerket sammen med blant andre Paul Gascoigne. Han deltok deretter i EM i fotball 1992, men denne turneringen endte med skuffelse for England.