Odboj proti španělské nadvládě vedli především Simón Bolívar a Francisco de Paula Santander v sousední Venezuele. Bolívar vstoupil se svými revolučními vojsky do Nové Granady v roce 1819. Po rychlé vojenské kampani, která skončila 7. srpna 1819 bitvou u Boyacá, Novou Granadu dobyl. Kongres 26 delegátů z Venezuely a Kolumbie, který do města Angostura (dnes Ciudad Bolívar) vojevůdce Bolívar svolal, pak vyhlásil republiku Velká Kolumbie, která zahrnovala všechna území místokrálovství Velká Granada (oficiální název zněl "República de Colombia", přídavné jméno „Velká“ se k názvu státu přidává, aby se předešlo záměně se současnou Kolumbií).