Muslera debütierte am 10. Oktober 2009 in der WM-Qualifikationspartie in Quito gegen Ecuador unter Trainer Óscar Tabárez in der uruguayischen A-Nationalmannschaft. Bei der Fußball-Weltmeisterschaft 2010 in Südafrika belegte er mit Uruguay als Stammtorhüter der A-Nationalmannschaft den vierten Platz. Als einzige Mannschaft neben Portugal überstand die Mannschaft die Vorrunde ohne Gegentreffer. Außerdem hielt Muslera im Elfmeterschießen gegen Ghana im Viertelfinale zwei Elfmeter. Während des Turniers stellte er einen neuen Rekord für uruguayische Torhüter während eines WM-Turniers auf: er blieb 337 Minuten in Folge ohne Gegentor. Der alte, von Ladislao Mazurkiewicz aufgestellte Rekord von 270 Minuten ohne Gegentor stammte aus dem WM-Turnier von 1970. 2011 gewann er mit Uruguay die Copa América. 2013 belegte er mit der Celeste den vierten Platz beim FIFA-Konföderationen-Pokal. Bei der Weltmeisterschaft 2014 in Brasilien gehörte er erneut dem Aufgebot Uruguays an. Muslera war wie bereits bei der WM 2010 in Südafrika erster Torwart und erreichte mit Uruguay das Achtelfinale, in dem sein Team Kolumbien mit 0:2 unterlag. 2015 nahm er mit der Celeste an der Copa América in Chile teil, bei der Uruguay im Viertelfinale ausschied.