ש"י עגנון הוא ללא ספק הדמות המוכרת ביותר שהתגוררה בתלפיות מאז ועד ימינו. מסכת בתיו ודירותיו כמעט טראגית: הוא עלה לארץ ישראל בשנת 1908, אך שלוש שנים לאחר כן עקר לגרמניה והשתקע בהמבורג. בשנת 1924 נשרפה שם ספרייתו הגדולה, ובעקבות הטראומה נטש את גרמניה ושב ארצה. כאן התגורר עגנון בירושלים ובתל אביב חליפות, עד שהשתקע בירושלים, אך בשנת 1927 התמוטטה הדירה בה גר בשכונת זיכרון משה ברעידת האדמה הקשה שהייתה באותה שנה והוא ניצל אך בקושי. בעקבות כך פנה עגנון לתלפיות ושכר דירה מידי חברו הטוב, האדריכל פריץ קורנברג. אך גם עתה לא צלחה דרכו של עגנון. שנתיים בלבד לאחר שהשתקע בתלפיות, עלו ערבים על ביתו בפרעות תרפ"ט; ביתו נבזז ונשרף, ואתו ספרייתו המחודשת בת שלושת אלפים ספרים. גם הפעם ניצל עגנון בנס. על אירוע קשה זה כתב לאשתו: