Katalin négy trónváltozást és számtalan szerencsétlenséget ért meg. Franciaország legnagyobb nevei, vagyonai és sorsai hányódtak ide-oda a katolikusok és hugenották közti harcokban, egyedül ő tartotta meg változatlanul a maga helyét és a Valois-házat a trónon. De a harcoknak még nem volt vége, és ő már kezdett öregedni. Alig két évvel a Szent Bertalan-nap után jobban félt a hugenottáktól, mint valaha. Azt jósolták neki egyszer, hogy Saint-Germain közelében fog meghalni. Nem is utazott el soha az ottani kastélyba, s mivel a Louvre a Saint-Germain-l’Auxerrois-templom egyházközségéhez tartozott, saját palotáját távolabb, a Saint-Eustache-templom egyházközségének területén kezdte építtetni (ezt nevezték később Tuileriáknak). 1589. január 1-jén azonban megfázott, és úgy érezte, hogy közeleg a vég. Január 5-én végrendelkezett, s hamarosan megérkezett hozzá a király első gyóntatója. Az anyakirályné a fiatal pap neve iránt érdeklődött. "„Julien de Saint-Germain, asszonyom!”" – hangzott a válasz. Katalin némán visszahanyatlott párnáira, s még ezen a napon kiszenvedett. A blois-i kastélyban halt meg, ahol a látogatók még ma is megtekinthetik állítólagos egykori boszorkánykonyháját. A testét rejtő szarkofágot Saint-Denis-ben helyezték örök nyugalomra, ahol azonban a francia forradalom alatt a sírrablók súlyosan megkárosították.