В 1553 году здание перешло в руки герцога Гиза, который распорядился о практически полной перестройке особняка. От дворца Гизов до наших дней дошла часовня и караульный зал (), где в XVI веке проходили собрания Католической лиги. Возможно, именно здесь была задуманы Варфоломеевская ночь и восстание 1588 года. При Марии де Гиз, последней прямой наследнице старшей ветви дома Гизов, в особняке был основан блистательный театр, в постановках которого в частности участвовали Корнель, Лермит, Шарпантье.