Ensimmäinen maailmansota keskeytti Orient Expressin liikenteen vuodesta 1914 vuoteen 1918. Vuonna 1919 otettiin käyttöön sodan hävinneen Saksan alueen poliittisista syistä kiertänyt reitti Pariisista Lausannen, Milanon, Venetsian, Triesten, Belgradin ja Sofian kautta Istanbuliin. Tätä reittiä kulkenut juna sai nimekseen Simplon Orient Express Simplonin tunnelin mukaan. Alkuperäinen Orient Express palasi entiselle reitilleen vuonna 1921. Ruhrin miehityksen aikana 1920-luvun puolivälissä syntyi aluksi tilapäisluonteisesti vaihtoehtoista reittiä kulkenut juna josta muodostui idän pikajunien kulta-aikana 1930-luvulla Arlberg Orient Express. Juna kulki Pariisista, Zürichin, Innsbruckin ja Wienin kautta Budapestiin ja sieltä vuoropäivin Bukarestiin tai Belgradin kautta Ateenaan. Kaikilla kolmella junalla oli makuuvaunuyhteys Calaisin ja Pariisin välillä.