После смерти своего отца Донельсон жил со своей тётей Рейчел Джексон и её мужем Эндрю Джексоном. Он поступил в военную академию Вест-Пойнт по её окончании служил вместе с Джексоном во Флориде. Затем он покинул армии, изучал право и открыл адвокатскую практику в Нашвилле. Он помогал Джексону во время президентской кампании, а когда Джексон стал президентом, Донельсон стал его личным секретарём. Когда Джексон покинул пост, Донельсон вернулся в Теннесси, но не ушёл из политики. В 1844 году президент Тайлер назначил Донельсона поверенным в делах в Республику Техас, и Донельсон играл важную роль на переговорах по присоединению Техаса. В 1846 году президент Полк назначил Донельсона послом в Пруссию. В 1856 году партия "Know Nothing" избрала его кандидатом в вице-президенты, но его кандидатура не прошла на выборах. Донельсон так же участвовал в Конституционном конвенте 1860 года. Он не участвовал в Гражданской войне, но один из его сыновей погиб в сражении при Чикамоге в 1863 году.