Из крупных дел политического характера, которые сопровождала Служба по защите конституционного строя и борьбе с терроризмом, выделяются «Болотное дело» по факту столкновений с оппозицией во время «Марша миллионов» 6 мая 2012 года, сопровождение дела оппозиционера Михаила Саввы, обвинённого в 2013 году в мошенничестве при получении грантов от правительства Краснодарского края, дело сенатора Рауфа Арашукова и дело об убийстве Бориса Немцова (сотрудниками Второй службы была арестована группа подозреваемых) и дело бывшего вице-премьера России Альфреда Коха о контрабанде культурных ценностей