Sa saison débute par une victoire dans le Community Shield face à Chelsea le . En Premier League, Liverpool a plus de mal que la saison précédente, avec 5 défaites sur les journées et une place au classement. L'Espagnol est nommé Homme du match face à Chelsea malgré la défaite 1-0 en 1/2 finale aller, avec plusieurs arrêts de haut niveau. Lors du match retour, il réitère cette performance durant de la séance de tirs au but, avec 2 arrêts sur les 3 tentatives des Blues. En finale, Liverpool retrouve l'AC Milan, 2 ans après le miracle d'Istanbul. Mais les Reds s'inclinent 2-1 face aux Italiens. Pepe Reina termine la saison avec 26 clean sheets en 51 matchs toutes compétitions confondues et remporte un Golden Glove en Premier League. Le , il prolonge son contrat avec Liverpool jusqu'en 2012.