Als, nach zwei Versuchsumbauten, die Royal Navy sich 1937 zum Umbau aller Schiffe der Klasse zu Flugabwehrkreuzern entschied, wurde die "Carlisle" ab 1939 als drittes Schiff umgebaut und kam im Januar 1940 nach Ausbruch des Weltkriegs als fünfter Flakkreuzer der Klasse wieder in Dienst. Nach Einsätzen vor Norwegen wurde der Kreuzer Ende Mai 1940 zur Mittelmeer-Flotte verlegt. Im Dezember 1940 erlitt die "Carlisle" bei ihren Einsätzen im Roten Meer zur Sicherung von Konvois nach Ägypten einen Schaden an einer Propellerwelle, der ihre Einsatzfähigkeit mit der Flotte behinderte. Die notwendige Reparatur wurde verschoben, da dringender Bedarf an den Luftverteidigungsfähigkeiten des Kreuzers bestand. Ab dem 22. Mai 1941 kam die "Carlisle" bei der Verteidigung Kretas zum Einsatz und erhielt etliche Treffer. Nach Reparatur in Alexandria blieb der Kreuzer bis März 1942 im östlichen Mittelmeer im Einsatz. Von Mai bis Juli verlegte der Kreuzer dann um Afrika zurück in die Heimat, wo er bis zum März 1943 überholt und modernisiert wurde.