Đinh Gia Khánh sinh tại Thái Bình, quê quán xã Lạc Khoái, huyện Gia Viễn, tỉnh Ninh Bình. Ông đỗ tú tài ban sinh ngữ tại Trường Bưởi (Hà Nội). Khi ông đang học dở năm thứ nhất đại học Luật thì Cách mạng tháng Tám nổ ra, ông tham gia Việt Minh. Tháng 9 năm 1945, ông trở lại làm giáo sư trung học, giảng dạy triết học và Anh ngữ tại Trường Bưởi. Tháng 12 năm 1946, chiến tranh Việt-Pháp bùng nổ, ông đứng trong hàng ngũ Việt Minh tham gia kháng chiến chống lại quân đội Pháp, có thời kỳ làm báo trong quân đội Việt Minh. Tháng 4 năm 1947, ông giảng dạy tại Trường trung học Hàn Thuyên (Bắc Ninh). Năm 1951, giảng dạy tại Trường Sư phạm, Khu học xá Nam Ninh, Trung Quốc. Từ tháng 9 năm 1956, ông về nước giảng dạy văn học và Hán-Nôm tại "Khoa Ngữ văn", trường Đại học Tổng hợp Hà Nội (nay là Đại học Khoa học Xã hội và Nhân văn, Đại học Quốc gia Hà Nội) và gắn bó với nơi này, trở thành một trong những giáo sư tài năng, uyên bác.