Le jour même de l'assassinat en cours de mandat de John F. Kennedy, le , il accède à la présidence des États-Unis en sa qualité de vice-président. Il termine la présidence de Kennedy, puis est élu sur son propre nom, l'emportant largement à l'élection présidentielle de 1964. Son mandat est marqué par de violentes émeutes raciales et des assassinats politiques, notamment ceux de Malcolm X, Martin Luther King et Robert Francis Kennedy. Johnson conçoit le programme politique de « "Great Society" », qui comprend des lois qui soutiennent les droits civiques des minorités, la radiodiffusion publique, la protection de l'environnement, l'aide à l'éducation. Il lance un programme de « guerre contre la pauvreté », créant ainsi le Medicare et le Medicaid et signe en 1965 le "Voting Rights Act". Le comportement dominateur de Johnson est resté célèbre, notamment son fameux « traitement Johnson », par lequel il s'imposait physiquement à ses interlocuteurs, et dont il a souvent abusé même face aux plus influents hommes politiques pour les forcer à accepter ses législations.