I 1999 ble Simeone kjøpt opp av SS Lazio, som var klubben Internazionale slo ut i finalen i UEFA-cupen 1997/98. Klubben var da ledet av den svensk treneren Sven-Göran Eriksson, og Simeone inngikk i et større argentinsk innslag i Lazio som bestod av Néstor Sensini, Matías Almeyda, Hernán Crespo og Juan Sebastián Verón. I 1998/1999-sesongen hadde Lazio vært nær ved å ta "Scudetto", og i hans første sesong for klubben vant Lazio seriemesterskapet med kun ett poengs margin foran Juventus. Sesongen ble også kronet med finaleseier både i Coppa Italia, og med finaleseier i Supercoppa samt UEFA Super Cup 1999 i begynnelsen av den påfølgende sesongen.