הממצאים המוקדמים ביותר באתר, בדמות מעגן ונקרופוליס, הם מהמאה ה-11 לפנה"ס, וקבורת ילדים בכדים כנעניים מעידה על השפעה פיניקית. העיר החלה לגדול במאה ה-8 לפנה"ס בזכות הסחר המשגשג עם ערי הלבנט, במיוחד הפיניקיות, אסיה הקטנה ומצרים העתיקה. לקראת סוף המאה הייתה קפריסין לחלק מאזור ההשפעה האשורי, ומלכי ערי המדינה באי נאלצו להעלות לה מס. בתמורה זכו ערי האי בחופש חלקי לנהל את ענייניהם. החל במאה ה-6 לפנה"ס הלכה סלמיס והפכה לעיר החשובה בקפריסין, והייתה הראשונה שטבעה מטבעות משלה, החל בשנת 515 לפנה"ס. העיר לקחה חלק חשוב במרד האיוני נגד הפרסים, וקרב סלמיס הימי והיבשתי התחולל סמוך לה בשנת 497 לפנה"ס, והכריע את גורל המרד. חודשים ספורים לאחר הקרב השתלטו הפרסים על האי. אווגוראס הראשון, מלך סלמיס בין השנים 410-374 לפנה"ס, היה בן בריתן של אתונה העתיקה ושל מצרים. הוא הצליח להתנער משלטון פרס, השתלט על האי כולו ושעבד את צור וצידון, ואולי אף את דור שבארץ ישראל. בשנת 343 לפנה"ס, בימי בנו, אווגוראס השני, שב ארתחשסתא השלישי, מלך פרס, וכבש את קפריסין. בשנת 332 לפנה"ס כבש אלכסנדר הגדול את האי, ועם מותו השתלט עליו תלמי הראשון. ניקוקראון מלך סלמיס, שימש כמלך בובה באי עד שסר חינו בשנת 311 לפנה"ס, ותלמי הראשון אילצו להתאבד יחד עם בני משפחתו. תלמי העביר את מוקד השלטון בקפריסין לפאפוס שבדרום-מזרחו של האי, וסלמיס ירדה מגדולתה. בשנת 306 לפנה"ס התחולל מול חופי העיר קרב ימי ובמהלכו הביס דמטריוס הראשון מלך מוקדון את תלמי, והשתלט על קפריסין.