În 1499, nou încoronatul rege al Franței Ludovic al XII-lea, susținând în continuare drepturile sale asupra ducatului de Milano ca nepot al prințesei milaneze, Valentina Visconti, și asupra regatului de Neapole ca descendent al Casei de Anjou, a pornit războiul italian din 1499-1501. A trimis în peninsula italiană o armată puternică în aprilie 1500 care a reușit să ocupe Milano, detronându-l pe ducele Ludovic Sforza și pe fratele lui Ascanio Sforza. Având intenția de a revendica și regatul Neapolelui, a căutat o alianță cu singura putere militară din regiune capabilă de a se opune: regatul Aragonului. Regelui aragonez Ferdinand al II-lea i-a oferit posibilitatea de împărți Neapolele între ei. Ideea nu era nouă: deja în 1497, Carol al VIII-lea al Franței i-a făcut lui Ferdinand aceeași propunere în timpul războiului italian din 1494-1498, deși nu s-a ajuns la niciun consens.