В начале своего правления ему пришлось иметь дело с двумя претендентами на престол по имени Мустафа (Лже-Мустафа, его дядя, и Кучук Мустафа, брат), поддержанными Византией и Венецией. Ему также пришлось бороться в Анатолии с беями Гермияногуллары, Караманогуллары, Ментешегуллары и Исфендиярогуллары, которые пытались отстоять свою независимость от османов. В правление Мурада европейские крестоносцы зимой 1443-44 годов дошли до Софии. В 1444, заключив сегедский мирный договор с Венгрией и достигнув соглашения с Караманом, Мурад отрёкся от престола в пользу своего 12-летнего сына Мехмеда II. Однако в ноябре ему пришлось возглавить армию, чтобы при Варне разгромить польско-венгерское войско. Восстание янычар и деятельность Георга Кастриота Скандербега в Албании вынудили Мурада в 1446 году вернуться на османский престол. Вскоре войска Мурада захватили Морею и начали наступление в Албании. В октябре 1448 года состоялась битва на Косовом поле, в которой османское войско противостояло армии венгров и валахов под командованием Яноша Хуньяди. Ожесточённое трёхдневное сражение закончилось полной победой Мурада и решило судьбу балканских народов — на несколько веков они оказались под властью турок. В 1449 и 1450 годах Мурад предпринял два похода против Албании, которые не принесли значительных успехов. Зимой 1450—1451 годов Мурад заболел и 3 февраля 1451 года скончался в Эдирне.