Während des Mahdi-Aufstands besetzte das Königreich Italien am 5. Februar 1885 die Stadt, die bis zur Absetzung des ägyptischen Gouverneurs am 2. Dezember als italo-ägyptisches Kondominium verwaltet wurde. Es wurde trotz der italienischen Niederlage von Dogali gegen die abessinische Armee Hauptstadt eines italienischen Protektorats, aus dem 1890 die Colonia Eritrea entstand. Der Hafen wurde unter italienischer Herrschaft stark ausgebaut, ein Krankenhaus errichtet. Unter italienischer Herrschaft wurde die Stadt befestigt und es entstand ein neuer, europäisch geprägter Stadtteil auf der Insel Taulud. Hauptstadt der Kolonie blieb Massaua bis 1897, als es diese Funktion an Asmara verlor. Daraufhin schrumpfte die Bevölkerung von Massaua massiv.