Am 14. Dezember 1798 war MacDonald wieder Herr über Rom. Er bekam Anfang des Jahres 1799 das Kommando über die Truppen, die Neapel eroberten, erhielt aber den Befehl, das Land wieder zu räumen, als sich anderenorts die französischen Truppen zurückziehen mussten. 1799 eilte er Jean-Victor Moreau in Oberitalien entgegen, ließ sich aber auf die zwei Tage dauernde Schlacht an der Trebbia ein, in der er von Alexander Wassiljewitsch Suworow vernichtend geschlagen wurde. Dadurch fiel die ganze Lombardei in die Hände der Verbündeten. MacDonald musste verletzt nach Paris zurückkehren.