Begin 1527 vielen Franse troepen Noord-Italië binnen, maar omdat het keizerlijke leger al jaren niet meer betaald was ging het eigenmachtig over tot het plunderen van Rome, op een schaal die sinds de tijd van de Vandalen niet meer was voorgekomen. Deze ramp voltrok zich op 6 mei 1527 en ging de geschiedenis in als de "Sacco di Roma". De Franse troepen plunderden op hun beurt de stad Pavia en sloegen beleg voor de poorten van Napels. Mede doordat Genua onder leiding van admiraal Andrea Doria overliep naar het keizerlijke kamp, konden de Franse troepen in juni 1529 door de keizerlijke legers vernietigend verslagen worden.