В 1998 году как лидер коалиции «Оливковое дерево» стал преемником Романо Проди на посту премьер-министра Италии. После выхода Партии коммунистического возрождения из коалиции, 9 октября 1998 года правительство Проди получило в парламенте вотум недоверия, и 21 октября приступило к исполнению своих полномочий первое правительство Д’Алема. Одним из важнейших его решений во внешней политике стала поддержка военной операции НАТО против Югославии. 13 июня 1999 года состоялись выборы в Европейский парламент и одновременно местные выборы, на которых победила партия Берлускони Вперёд, Италия. Хорошие результаты показал список Бонино и новая партия Демократы, а Левые демократы Д’Алемы потерпели неудачу. 24 сентября Джулио Андреотти оправдан судом по делу об убийстве журналиста . 11 октября 1999 года был опубликован так называемый «архив Митрохина» с материалами о деятельности советской разведки в Италии, 23 октября суд Палермо снял с Андреотти обвинения в наличии связей с мафией. 18 декабря 1999 Д’Алема подал в отставку, а 22 декабря 1999 года приступило к работе его второе правительство. 17 апреля 2000 года левоцентристы вновь потерпели поражение на выборах, на сей раз региональных, и под грузом политической ответственности Д’Алема принял решение об отставке — 25 апреля он передал власть второму правительству Амато.