Nel 2016 il club compì un notevole percorso in Copa Libertadores. Superato il turno preliminare contro i paraguaiani del Club Guaraní (sconfitti 1-0 in Ecuador e inutilmente vittoriosi per 2-1 in patria per via della regola dei gol fuori casa), l'Independiente del Valle fu inserito nel gruppo 5 con Atlético Mineiro, Colo-Colo e Melgar. Con tre vittorie, due pareggi e una sconfitta in sei incontri, chiuse al secondo posto in classifica, a due lunghezze dall'Atlético Mineiro, qualificandosi agli ottavi di finale. Qui ebbe la meglio sul quotato River Plate, campione in carica, battendolo per 2-0 in Ecuador e perdendo per 1-0 al Monumental di Buenos Aires. Il club devolse l'intero incasso dell'ottavo di finale di andata del 28 aprile 2016 contro il River Plate (221.397 dollari) in favore delle vittime del terribile terremoto che il 16 aprile precedente aveva colpito le province di Manabí ed Esmeraldas e fece altrettanto in occasione della partita di andata dei quarti di finale del 17 maggio contro i messicani dell'UNAM Pumas. Il 24 maggio successivo l'Independiente del Valle eliminò l'UNAM Pumas prevalendo per 5-3 ai tiri di rigore (2-1 per gli ecuadoriani nella gara di andata e 2-1 per i messicani nel ritorno) e ottenne così, alla terza partecipazione in Copa Libertadores, la propria prima storica qualificazione alle semifinali, dove affrontò il Boca Juniors, che il club ecuadoriano sconfisse per 2-1 in Ecuador dopo essere passato in svantaggio e per 3-2 alla Bombonera dopo essere passato in svantaggio dopo quattro minuti di gioco ed essersi portato sul 3-1 dopo sette minuti di gioco della ripresa. In finale l'Independiente del Valle fu battuto dai colombiani dell'Atlético Nacional per 1-0 nella finale di ritorno, dopo il pareggio per 1-1 all'Estadio Olímpico Atahualpa di Quito.