Krestinski was advocaat en later ook journalist. In 1903 werd hij lid van de Russische Sociaaldemocratische Arbeiderspartij, waar hij zich al snel aansloot bij de Bolsjewistische factie. Na de Februarirevolutie (1917) en de val van de tsaar toonde hij zich al snel een capabel organisator. Op 3 augustus 1917 werd hij tijdens een geheim partijcongres gekozen in het 21-koppige Centraal Comité van de Communistische Partij van de Sovjet-Unie, waarvan hij van 1918 (met een onderbreking) tot en met 1921 tevens hoofdsecretaris was. Krestinski gold in die periode als een belangrijk vertrouweling van Lenin. Op 18 februari 1919 werd hij gekozen in het vijfkoppige tweede politbureau, samen met Lenin, Stalin, Trotski en Kamenev, welke richting moest geven aan de koers van de communistische partij.